CZ20013592A3

CZ20013592A3 - Deriváty aminů

Info

Publication number: CZ20013592A3
Application number: CZ20013592A
Authority: CZ
Inventors: Takashi Fujita; Kunio Wada; Minoru Oguchi; Hidehito Honma; Toshihiko Fujiwara
Original assignee: Sankyo Company, Limited
Priority date: 1999-04-07
Filing date: 2000-04-06
Publication date: 2002-03-13
Also published as: NZ514662A; HK1039940A1; RU2221796C2; NO20014847D0; ZA200108174B; EP1167366A1; CA2369971A1; US20030078426A1; DE60044342D1; NO20014847L; ES2343104T3; HUP0200996A2; EP1167366A4; IL145759A; AU3670800A; US6562849B1; KR100588284B1; IL145759A0; TW550264B; TR200103183T2

Description

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká derivátů aminů nebo jejich farmakologicky přijatelných solí, které mají vynikající účinky při zlepšováni odolnosti k inzulínu, snižování množství cukru v krvi, protizánětlivé účinky, imunoregulační účinky, inhibiční účinky vůči aldosreduktase, inhibiční účinky vůči 5-lipoxygenase, inhibiční účinky vůči vzniku lipidových peroxidů, aktivační účinky vůči PPAR, účinky proti osteoporéze, antagonistické účinky vůči leukotrienu, vliv na přeměnu tukových buněk, inhibiční vliv na proliferaci rakovinných buněk a antagonistické účinky vůči vápníku.

Dále se předkládaný vynález týká preventivního a/nebo terapeutického činidla obsahujícího jako aktivní složku uvedené deriváty aminů nebo jejich farmakologicky přijatelné soli pro nemoci, jako je cukrovka, hyperlipémie, obezita, nesnášenlivost glukosy, hypertenze, tuková cirhóza, diabetické komplikace (včetně retinopathie, nefropathie, neuropathie, kataraktů a koronárních onemocnění), aterosklerosa, těhotenská cukrovka, syndrom polycystických vaječníků, kardiovaskulární onemocnění (jako je ischemická choroba srdeční), poškozeni buněk vyvolané aterosklerosou nebo ischemickou chorobou srdeční (jako je poškození mozku vyvolané apoplexií), dna, zánětlivá onemocnění (včetně artritidy, bolesti, pyrexie, revmatické artritidy, zánětlivé enteritidy, akné, spálenin od slunce, lupénky, ekzému, alergických onemocnění, astma, gastrointestinálních vředů, kachexie, autoimunitních onemocnění a pankreatitidy), rakovina, osteoporéza a karaktů.

Dále se předkládaný vynález týká farmaceutických prostředků obsahujících kombinaci uvedených derivátů aminů nebo jejich farmakologicky přijatelných solí a alespoň jednoho druhu RXR aktivátoru, sulfonylmočovinového činidla, činidla • ·· · • · · · •· · • ·· · • ·· ······ inhibuj ícího oí-glukosidasu, aldosreduktasu, biguanidinového činidla, činidla inhibujícího syntézu skvalenu, činidla podporujícího vylučování

II, činidla inhibujícího protinádorového činidla a zejména preventivních a/nebo komplikace související činidla statinové fibratové

LDL, angiotensinu angiotensin,

FBPasu (a enzym činidla s výhodou protinádorových léčebných činidel na s cukrovkou).

Dosavadní stav techniky

V současnosti inhibuj ícího sloučeniny, sloučeniny, antagonisty přeměňuj ící inhibuj ícího činidel a cukrovku nebo byly oxazolidinové sloučeniny a použitelná pro prevenci nebo cukrovka a hyperlipémie.

Například jsou oxazolidinové deriváty, které snížení hladiny cukru a lipidů v krvi, popsány v (1) patentové patentové sloučeniny přihláškách, předkládaného vynálezu v tom, že dlouhou alifatickou uhlovodíkovou thiazolidinové sloučeniny, jako činidla podobně popsány léčení různých nemocí, jako je přihlášce (Kokai)

Č. Hei 7-101945 a (2) přihlášce tak, jak mají odlišnou j sou způsobuj í Japonské Japonské

č. Hei 7-165735. Nicméně tyto patentově nárokovány v uvedených strukturu od sloučenin podle oxazolidindion nese poměrně skupinu (sloučeniny podle thiazolidindion- nebo předkládaného vynálezu mají oxazolidindion- methylovou skupinu) benzimidazolovou nebo imidazopyridinovou skupinu, poměrně malé substituenty, jako .ny podle předkládaného vynálezu izol nebo imidazopyridin a musí zahrnovat a ačkoliv mohou zahrnovat každá skupina má uhlovodíky obsahovat substituent je poměrně velký nebo aryl).

Dále jsou azolidindionové cukrovce, popsány v (3) U.S.

deriváty, které

Patentu č. 5 985 jsou musí a jejich ami no s kup i nu působí proti

884. Nicméně sloučeniny tak, jak jsou patentově nárokovány v uvedené přihlášce, také mají odlišnou strukturu od sloučenin podle předkládaného vynálezu v tom, že nemají benzimidazol nebo imidazopyridin, které nesou aminoskupinu.

Dále jsou thiazolidindionové sloučeniny schopné kontrolovat uspokoj ivě hladinu přihlášce tak, jak cukru v krvi popsány v (4) (Kokai) č. Hei 5-213913.

Japonské

Nicméně také mají vynálezu v tom, j sou patentově nárokovány strukturu od sloučenin podle že v případě, že obsahují také požadován piperidin, a poměrně malé.

v uvedené odlišnou patentové sloučeniny přihlášce, předkládaného benzimidazolovou strukturu, pak je v tom, že jejich substituenty jsou

Podstata vynálezu jejich původci novou

Výsledkem rozsáhlých studií farmakologické aktivity trvající předkládaného vynálezu, strukturu, mají vynikající účinky snižování množství ma j í odolnosti k inzulínu, protizánětlivé účinky, vůči aldosreduktase, imunoregulační účinky, inhibiční účinky vůči inhibiční účinky vůči účinky vůči PPAR, účinky inhibiční vliv na syntézy derivátů aminů a mnoho let, zjistili že derivátů aminů, které mají při zlepšování cukru v krvi, inhibiční účinky 5-1ipoxygenase, vzniku lipidových peroxidů, aktivační účinky proti osteoporéze, antagonistické vůči leukotrienu, vliv na přeměnu tukových buněk, rakovinných buněk a s tím, že mají mírné protinádorové aktivity, proliferací vůči vápníku vysoký stupeň antagonistické účinky vedlejší účinky a mají což vedlo ke vzniku předkládaného vynálezu.

Dalším předmětem předkládaného vynálezu je poskytnutí preventivního a/nebo terapeutického činidla obsahujícího jako aktivní složku uvedené deriváty aminu nebo jejich farmakologicky přijatelné soli pro nemoci, jako je cukrovka, hyperlipémie, obezita, nesnášenlivost glukosy, hypertenze, tuková cirhóza, diabetické komplikace nefropathie, neuropathie, aterosklerosa, těhotenská • ·« · ♦ · · •· · • · • · • ·· ··· ·· vaječníků, kardiovaskulární choroba srdeční), poškození ischemickou chorobou srdeční (včetně retinopathie, kataraktů a koronárních onemocnění), cukrovka, syndrom polycystických onemocnění (jako je ischemická buněk vyvolané aterosklerosou nebo zánětlivá revmatické od slunce, (jako je poškození mozku vyvolané onemocnění artritidy, lupénky, (včetně zánětlivé ekzému, artritidy, enteritidy, alergických apoplexií), dna, bolesti, pyrexie, akné, spálenin onemocnění, astma, gastrointestinálních vředů, autoimunitních onemocnění a pankreatitidy), kachexie, rakovina, osteoporéza a katarakty.

Dalším předmětem předkládaného vynálezu je kombinaci farmaceutických prostředků obsahujících derivátů alespoň činidla, inhibuj iciho aminů nebo jejich farmakologicky jednoho druhu RXR aktivátoru, činidla inhibujiciho aldosreduktasu, poskytnutí uvedených přijatelných solí a sulfonylmočovinového statinové sloučeniny, činidla fibratové sloučeniny, činidla činidla činidla, skvalenu, angiotensinu angiotensin,

FBPasu (a a-glukosidasu, biguanidinového inhibujiciho syntézu podporujícího vylučování LDL, činidla inhibujiciho enzym protinádorového činidla a činidla zejména s výhodou protinádorových a/nebo léčebných činidel na cukrovku

II, antagonisty přeměňuj ící inhibuj iciho činidel a preventivních nebo komplikace související s cukrovkou).

Předkládaný vynález se týká vzorce I:

(i) aminu obecného

Ri je karbamoyl (který případně nese jeden nebo více substituentů a popsaných dále), thiokarbamoyl (který případně

nese jeden nebo více substituentů a popsaných dále), sulfonyl (který nese jeden substituent a popsaný dále) nebo karbony 1 (který nese jeden substituent a popsaný dále);

R₂ a R₃ jsou stejné nebo různé a každé z nich je vodík, C1-C10 alkyl, C₆-C₁₀ aryl (který případně nese 1 až 3 substituenty β popsané dále) nebo C₇-C₁₆ aralkyl (který v arylové části případně nese 1 až 3 substituenty β popsané dále);

Wi, W₂ a W₃ jsou stejné nebo různé a každé z nich je jednoduchá vazba nebo Ci-C₈ alkylen;

X, Y a Q jsou každé kyslík nebo síra;

Z je =CH- nebo dusík;

Ar je benzen nebo naftalen;

L představuje 1 až 4 substituenty na cyklu Ar a každý ze substituentů je vodík, Ci~C₆ alkyl, C_s-C₁₀ aryl (který případně nese 1 až 3 substituenty β popsané dále) nebo C₇-Ci₆ aralkyl (který v arylové části případně nese 1 až 3 substituenty β popsané dále);

substituent a představuje (i) Ci-C₁₀ alkyl, (ii) Ci~C₆ halogenalkyl, (iii) C₃-Ci₀ cykloalkyl, (iv) C₆-Ci₀ aryl (který případně nese 1 až 3 substituenty γ popsané dále) , (v) C₇-C16 aralkyl (který v arylové části případně nese 1 až 3 substituenty γ popsané dále), (vi) C₄-Cu cykloalkylkarbonyl, (vii) C₇-Cn arylkarbonyl (který v arylové části případně nese 1 až 3 substituenty γ popsané dále), (viii) C8~C1₇aralkylkarbonyl (který v arylové části případně nese 1 až 3 substituenty γ popsané dále), (ix) aromatický heterocyklus (který případně nese 1 až 3 substituenty γ popsané dále), (x) aromatická heterocyklická karbonylová skupina (která případně nese 1 až 3 substituenty γ popsané dále) , (xi) Ci-C₆alkylsulfonyl, (xii) Ci-C_s halogenalkylsulfonyl, (xiii) C₆-Ci₀arylsulfonyl (který v arylové části případně nese 1 až 3 substituenty γ popsané dále) nebo (xiv) C₇-Ci₆ aralkylsulfonyl (který v arylové části případně nese 1 až 3 substituenty γ popsané dále);

substituent β představuje (i) Οχ-Cg alkyl, (ii) Cx~C₆halogenalkyl, (iii) Cx-Cg alkoxyl, (iv) halogen, (v) hydroxyl, (vi) C₆-C₁₀ aryl (který případně nese 1 až 3 substituenty δ popsané dále), (vii) C₇-C_ie aralkyl (který v arylové části případně nese 1 až 3 substituenty δ popsané dále), (viii) kyanoskupina, (ix) nitroskupina nebo (x) aminoskupina (která případně nese jeden až dva substituenty δ popsané dále);

substituent γ představuje (i) Ci-C₆ alkyl, (ii) Cx-C₆halogenalkyl, (iii) Cx-C₆ alkoxyl, (iv) halogen, (v) hydroxyl, (vi) kyanoskupina, (vii) nitroskupina, (viii) a C₃-C₁₀cykloalkyl, (ix) C₆-Ci₀ aryl (který případně nese jako substituenty 1 až 3 C_x-Cg alkyly, Οχ-Cg halogenalkyly, Cx-C₆alkoxyly nebo halogeny), (x) C₇-C₁₆ aralkyl (který případně nese v arylové části jako substituenty 1 až 3 Ci-C₆ alkyly, Ci-C₆ halogenalkyly, Cx-Cg alkoxyly nebo halogeny) , (xi) C_x-C₇alifatický acyl, (xii) Cx~C₇ alifatický acyloxyl, (xiii) aminoskupina, (xiv) di-(Cx-C₆ alkyl) amin nebo (xv) Cx-C₄alkylendioxyl;

substituent δ představuje (i) Οχ-Ο₁₀ alkyl, (ii) C₆-C₁₀ aryl (který případně nese jako substituenty 1 až 3 Οχ-Cg alkyly, Cx-Cg halogenalkyly, Cx-C₆ alkoxyly nebo halogeny) , (iii) C₇-C₁₆aralkyl (který případně nese v arylové části jako substituenty 1 až 3 C_x-Cg alkyly, Cx-C₆ halogenalkyly, Cx-C₆ alkoxyly nebo halogeny), (iv) Cx~C₇ alifatický acyl, (v) C₄-Cxx cykloalkylkarbonyl, (vi) C₇-Cxx arylkarbonyl (který případně nese v arylové části jako substituenty 1 až 3 Cx-C₆ alkyly, Cx-Cg halogenalkyly, Cx~C₆ alkoxyly nebo halogeny) , (vii) C₈-C₁₇aralkylkarbonyl (který případně nese v arylové části jako substituenty 1 až 3 Cx-C₆ alkyly, Cx-C₆ halogenalkyly, Cx~C₆alkoxyly nebo halogeny), (viii) aromatická heterocyklická karbonylová skupina (která případně nese jako substituenty 1 až 3 Ci-Cg alkyly, Ci-C₆ halogenalkyly, Ci-C₆ alkoxyly nebo halogeny);

nebo její farmakologicky přijatelné soli.

V předkládané přihlášce:

„karbamoyl označuje H₂N(C=O)- a v případě, že tato skupina nese jeden nebo dva substituenty, jeden nebo dva atomy vodíku na dusíku jsou nahrazeny substituenty.

„Thiokarbamoyl označuje H₂N(C=S)~ a v případě, že tato skupina nese jeden nebo dva substituenty, jeden nebo dva atomy vodíku na dusíku jsou nahrazeny substituenty.

„Alkyl označuje jednovaznou skupinu vzniklou odejmutím jednoho atomu vodíku z přímého nebo rozvětveného alifatického uhlovodíku.

„Aryl označuje jednovaznou skupinu vzniklou odejmutím jednoho atomu vodíku vázaného k cyklu aromatického uhlovodíku.

„Aralkyl označuje jednovaznou skupinu, ve které je jeden atom vodíku z popsaného alkylu nahrazen popsaným arylem.

„Alkylen označuje dvojvaznou skupinu vzniklou odejmutím dvou atomů vodíku z atomu uhlíku přímého nebo rozvětvého alifatického uhlovodíku.

„Halogenalkyl označuje jednovaznou skupinu, ve které je jeden nebo více atomů vodíku popsaného alkylu nahrazeno halogenem.

„Cykloalkyl označuje jednovaznou cyklickou alifatickou uhlovodíkovou skupinu, která je případně kondenzovaná.

„Cykloalkylkarbonyl jednovaznou skupinu, ve které je popsaný cykloalkyl substituován karbonylem.

„Arylkarbonyl označuje jednovaznou skupinu, ve které je popsaný aryl substituovaný karbonylem.

„Aralkylkarbonyl označuje jedvaznou skupinu, ve které je popsaný aralkyl substituován karbonylem.

„Aromatický heterocyklus označuje monocyklický nebo polycyklický heterocyklus, který je aromatický a obsahuje 1 až heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající z kyslíku, dusíku a síry.

„Aromatická heterocyklická karbonylová skupina označuje jednovaznou skupinu, ve které je popsaný aromatický heterocyklus substituován karbonylem.

„Alkylsulfonyl označuje jednovaznou skupinu, ve které je popsaný alkyl substituovaný sulfonylem.

„Arylsulfonyl označuje jednovaznou skupinu, ve které je popsaný aryl substituovaný sulfonylem.

„Aralkylsulfonyl označuje jednovaznou skupinu, ve které je popsaný aralkyl substituovaný sulfonylem.

„Alkoxyl označuje jednovaznou skupinu vzniklou odejmutím atomu vodíku z hydroxylu alkoholu s přímým nebo rozvětveným řetězcem.

„Dialkylaminoskupina označuje jednovaznou skupinu , ve které jsou dva popsané alkyly, které jsou stejné nebo různé, vázány k atomu dusíku.

„Alkylenedioxyl označuje dvojvaznou skupinu, ve které jsou oba konce alkylenové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem substituovány atomy kyslíku.

„Alifatický acyl označuje jednovaznou skupinu, ve které je popsaný alkyl substituovaný karbonylem.

„Alifatický acyloxyl označuje jednovaznou skupinu, ve které je atom kyslíku vázán ke karbonylu popsaného alifatického acylu.

„C_m-C_n označuje, že skupina obsahuje m až n atomů uhlíku.

V případě, že R₂, R3 nebo substituent a nebo δ představují „C1-C10 alkyl, „Cx-Cio a „alkyl odpovídají uvedené definici. Tato skupina zahrnuje methyl, ethyl, propyi, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, terc-butyl, pentyl, sec-pentyl, isopentyl, 2-methylbutyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, hexyl,

4-methylpentyl (isohexyl), 3-methylpentyl, 2-methylpentyl,

1-methylpentyl (sec-hexyl), 3,3-dimethylbutyl,

2,2-dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl,

1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, heptyl,

1-methylhexyl,

5-methylhexyl,

1-methylheptyl,

4-methylheptyl,

2-methylhexyl, 3-methylhexyl, 4-methylhexyl,

1-propylbutyl, 4,4-dimethylpentyl, oktyl,

2-methylheptyl, 3-methylheptyl,

5-methylheptyl, 6-methylheptyl,

1-propylpentyl,

3-methyloktyl,

1-propylhexyl,

1-methylnonyl,

2-ethylhexyl,

4-methyloktyl,

2-ethylheptyl,

3-methylnonyl,

5,5-dimethylhexyl, nonyl,

5-methyloktyl, 6-methyloktyl,

6,6-dimethylheptyl, decyl,

8-methylnonyl, 3-ethyloktyl,

3,7-dimethyloktyl nebo 7,7-dimethyloktyl.

R₂ a α jsou s výhodou Cj-Cg alkyl, výhodněji Ci-C₆ alkyl. R₃ a δ jsou s výhodou Ci-C₈ alkyl, výhodněji Ci-C₆ alkyl, ještě výhodněji

Ci-C₄ alkyl, ještě výhodněji Ci-C₂ alkyl a nejvýhodněji methyl.

V případě, že R₂, R₃ nebo L představují „C₆-Ci₀ aryl (který případně nese 1 až 3 substituenty β popsané dále), v případě, že substituent oí představuje „C₆-Ci₀ aryl (který případně nese 1 až 3 substituenty γ popsané dále) a v případě, že substituent β představuje „C₆-C₁₀ aryl (který případně nese 1 až 3 substituenty δ), „C₆-Ci₀ a „aryl mají význam, který byl definován výše a vyjádřeni „která případně nese 1 až 3 substituenty β, „která případně nese 1 až 3 substituenty γ a „která případně nese 1 až 3 substituenty δ znamená, že skupina nemá žádný substituent β, γ nebo δ nebo, že skupina nese 1 až 3 substituenty β, γ nebo δ, které jsou stejné nebo různé. Arylová část zahrnuje fenyl, indenyl nebo naftyl.

V případě, že R₂, R₃ nebo L představují „C₇-Ci₆ aralkyl (který případně nese na arylové části 1 až 3 substituenty β popsané dále), v případě, že substituent α představuje „C₇-Ci₆aralkyl (který případně nese na arylové části 1 až 3 substituenty γ popsané dále) a případě, že substituent β představuje „C₇-Ci₆ aralkyl (který případně nese na arylové části 1 až 3 substituenty δ popsané dále), „C₇-C₁₆, „aralkyl a vyjádření „který případně nese 1 až 3 substituenty β„,„který případně nese 1 až 3 substituenty γ„ a „který případně nese 1 φφ φφ · · ·· φ · · Φ Φ Φ Φ Φ Φ φφφ

Λ · ·® φ Φ Φ Φ Φ

XV φφφ® · · 9 Φ ® Φ .«•Φ · Φ ΦΦ» ··«· φ® ®·φ ΦΦΦ Φ· ΦΦΦ až 3 substituenty δ Uvedená aralkylová indenylmethyl, 2-naftylethyl,

1- naftylpropyl,

2- fenylbutyl,

2-naftylbutyl,

5-naftylpentyl,

V případě,

1-fenethyl,

1- fenylpropyl,

2- naftylpropyl,

-fenylbutyl,

3- naftylbutyl, de f inován výše.

naftylmethyl,

1-naftylethyl,

-fenylpropyl,

1-fenylbutyl,

1-naftylbutyl,

5-fenylpentyl, mají význam, který byl část zahrnuje benzyl,

2- fenethyl,

2-fenylpropyl,

3- naftylpropyl,

4-fenylbutyl,

4-naftylbutyl,

6-fenylhexyl nebo 6-naftylhexyl. že Wi, W₂ nebo W₃ představuje „Ci-Cg alkylen, „Ci-C₈ a „alkylen mají význam který byl definován výše. Tato skupina zahrnuje methylen, methylmethylen, ethylen, propylen, trimethylen, 1-methylethylen, tetramethylen, 1-methyltrimethylen, 2-methyltrimethylen, 3-methyltrimethylen,

1-methylpropylen, 1,1-dimethylethylen, pentamethylen,

1-methyltetramethylen, 2-methyltetramethylen, 3-methyltetramethylen, 4-methyltetramethylen, 1,1-dimethyltrimethylen,

2,2-dimethyltrimethylen, 3,3-dimethyltrimethylen, hexamethylen, 1-methylpentamethylen, 2-methylpentamethylen,

3-methylpentamethylen, 4-methylpentamethylen, 5-methyl-

1,1-dimethyltetramethylen, 2,2-dimethyltetra-

3,3-dimethyltetramethylen, 4,4-dimethyltetra- heptamethylen, 1-methylhexamethylen, 2-methylhexa-

5-methylhexamethylen, 3-ethylpentamethylen, oktamethylen, 2-methylheptamethylen, 5-methylheptamethylen, pentamethylen, methylen, methylen, methylen,

2- ethylhexamethylen, 2-ethyl-3-methylpentamethylen nebo

3- ethyl-2-methylpentamethylen. Preferován je Ci-C₆ alkylen s přímým řetězcem, preferovanější je C!-C₄ alkylen s přímým řetězcem a ještě preferovanější je Ci-C₂ alkylen s přímým řetězcem. Co se týká W_3z nejpreferovanější je methylen.

V případě, že L nebo substituent β nebo γ představují „Ci-C₆ alkyl, „Ci-Cg a „alkyl mají význam, který již byl uveden. Tato skupina zahrnuje methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, terc-butyl, pentyl, sec-pentyl, isopentyl,

2-methylbutyl, neopentyl,

·«	• ·	v 9	• 4 ·
• «	4		4	• 4	• 4	*		•	• 4
•		• 4		4	«	•		4
•	•		4 ·	•	•	• ·		4
« ·♦··	•	• 4	4	• • 4 4	• • 4 »	•	• 4	•	• 4

1- ethylpropyl, hexyl, 4-methylpentyl (isohexyl),

3-methylpentyl, 2-methylpenthyl, 1-methylpentyl (sec-hexyl),

3,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl,

1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl nebo

2- ethylbutyl. S výhodou se jedná o C_x-C₄ alkyl a ještě výhodněji o Ci~C₂ alkyl.

V případě, že substituenty α, β nebo γ představují „Ci-C_ehalogenalkyl, „Ci-C₆ a „halogenalkyl mají význam, který již byl uveden. Tato skupina zahrnuje trifluormethyl, trichlormethyl, difluormethyl, dichlormethyl, dibrommethyl, fluormethyl, 2,2,2-trifluorethyl, 2,2,2-trichlorethyl,

2- bromethyl, 2-chlorethyl, 2-fluorethyl, 2-jodethyl,

3- chlorpropyl, 4-fluorbutyl, 6-jodhexyl nebo 2,2-dibromethyl. S výhodou se jedná o C1.-C4 halogenalkyl a ještě výhodněji C1.-C2 halogenalkyl.

V případě, že substituenty α nebo γ představují „C₃-C₁₀cykloalkyl, „C3-C10 a „cykloalkyl mají význam, který již byl uveden. Tato skupina zahrnuje cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, norbornyl nebo adamantyl. S výhodou se jedná o cyklopropyl, cyklohexyl nebo adamantyl, a výhodněj i o cyklohexyl nebo adamantyl.

V případě, že substituenty α nebo δ představují „C₄-Cn cykloalkylkarbonyl, „C₄-Cn a „cykloalkylkarbony1 mají význam, který již byl uveden. Tato skupina zahrnuje cyklopropylkarbonyl, cyklobutylkarbonyl, cyklopentylkarbony1, cyklohexylkarbonyl, cykloheptylkarbonyl, norbornylkarbony1 nebo adamantylkarbonyl a s výhodou C₄-C₇ cykloalkylkarbonyl.

V případě, že substituent a představuje „C7-CH arylkarbonyl (který případně nese v arylové části 1 až 3 substituenty γ, které jsou popsány dále), „C₇-Cn, „arylkarbonyl a „případně nese 1 až 3 substituenty γ mají významy, které již byly uvedeny. Arylkarbonylová část zahrnuje benzoyl, 1- nebo 2 - indankarbonyl nebo 1- nebo 2-naftoyl a s výhodou benzoyl.

4«··

4 44

444

44 ·

44

444444 •44 • 04

V případě, že substituent „Cg-Ci7 až 3 „c₈-c₁₇,

4-fenylbutyryl, naftylacetyl, se jedná o fenyl -C₂-C₅ „aromatický které (x představuje aralkylkarbonyl (který případně nese v arylové části substituenty y, které jsou popsány dále), „aralkylkarbonyl a „případně nese 1 až 3 substituenty y mají významy, které již byly uvedeny. Aralkylkarbonylová část zahrnuje fenylacetyl, 3-fenylpropionyl, 5-fenylpentanoyl, 6-fenylhexanoyl,

4-naftylbutyryl nebo 6-naftylhexanoyl, s výhodou fenyl-C₂-C₇ alkylkarbonyl a ještě výhodněji o alkylkarbonyl.

V případě, že substituent a představuje heterocyklus (který případně nese 1 až 3 substituenty y, jsou popsány dále), „aromatický heterocyklus a „případně významy, které již byly část zahrnuje 5- členné jako je furyl, thienyl, oxazolyl, isoxazolyl, triazolyl nebo heterocyklické skupiny, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl nebo členné aromatické heterocyklické skupiny, nebo 6- člené aromatické uvedeny. aromatické ž 3 substituenty γ mají Aromatická heterocyklická heterocyklické pyrazolyl, isothiazolyl,

6- členné skupiny, imidazolyl,

1,2,3-oxadiazolyl, aromatické pyrrolyl, thiazolyl, thiadiazolyl;

jako je pyranyl, pyrazinyl; nebo 7jako je azepinyl a s výhodou 5heterocyklické skupiny.

V případě, že substituent a představuje „aromatickou heterocyklickou karbonylovou skupinu (která případně nese 1 až 3 substituenty y, které jsou popsány dále), „aromatická heterocyklická karbonylová skupina a „případně nese 1 až 3 substituenty y mají významy, které již byly Aromatická heterocyklická karbonylová část aromatický heterocyklický karbonyl, jako thienylkarbonyl, imidazolylkarbonyl, thiazolylkarbonyl, 1,2,3-oxadiazolylkarbonyl, pyrrolylkarbonyl, oxazolylkarbonyl, již byly uvedeny, zahrnuje 5- členný je furylkarbonyl, pyrazolylkarbonyl, isoxazolylkarbonyl, isothiazolylkarbonyl, triazolylkarbonyl nebo ·· 9· 99 9

99 ♦ · · * ♦ ♦ ♦ · ·· · * ♦ ··

9 9 9 9 9 9 9 99

9 9 9 9 9 99

9999 99 999 999 99999 thiadiazolylkarbonyl; 6- členný aromatický karbonyl, jako je pyranylkarbonyl, nikotinoyl, heterocyklický isonikotinoyl, pyridazinylkarbonyl, pyrimidinylkarbonyl nebo pyrazinylkarbonyl; nebo 7- členný aromatický heterocyklický karbonyl, jako je azepinylkarbonyl a s výhodou se jedná o 5nebo 6- členný aromatický heterocyklický karbonyl.

V případě, že substituent a představuje „Ci-C₆ alkylsulfonyl, „Ci-Cg a „alkylsulfonyl mají významy, které již byly uvedeny. Alkylsulfonyl zahrnuje methansulfonyl, ethansulfonyl, butansulfonyl, terc-butansulfonyl, propansulfonyl, isobutansulfonyl, pentansulfonyl, isopropansulfonyl, sec-butansulfonyl, isopentansulfonyl,

2-methylbutansulfonyl, neopentansulfonyl,

1-ethylpropansulfonyl, hexansulfonyl, 4-methylpentansulfonyl, 3-methylpentansulfonyl, 2-methylpentansulfonyl, sulfonyl, 2,2-dimethylbutansulfonyl, sulfonyl, 1,2-dimethylbutansulfonyl,

3.3- dimethylbutan-

1,1-dimethylbutan-

1.3- dimethylbutan- sulfonyl, 2,3-dimethylbutansulfonyl nebo 2-ethylbutansulfonyl, s výhodou se jedná o Ci-C₄ alkylsulfonyl, výhodněji se jedná o

Ci-C₂ alkylsulfonyl a nejvýhodněji methansulfonyl.

V případě, že substituent a představuje „Ci-C₆ halogenalkylsulfonyl, „Ci-C₆ a „halogenalkylsulfonyl mají významy, které již byly uvedeny. Tato skupina zahrnuje trifluormethansulfonyl, trichlormethansulfonyl, difluormethansulfonyl, dichlormethansulfonyl, dibrommethansulfonyl, fluormethansulfonyl, 2,2,2-trifluorethansulfonyl,

2,2,2-trichlorethansulfonyl, 2-bromethansulfonyl, 2-chlorethansulfonyl, 2-fluorethansulfonyl, 2-jodethansulfonyl,

3-chlorpropansulfonyl, 4-fluorbutansulfonyl, 6-jodhexansulfonyl nebo 2,2-dibromethansulfonyl, s výhodou se jedná o Ci-C₄ halogenalkylsulfonyl, výhodněji o Ci-C₂halogenalkylsulfonyl a nejvýhodněji trifluormethansulfonyl.

V případě, že substituent a představuje „C₆-Ci₀arylsulfonyl (který případně nese v arylové části 1 až 3 ·♦ ·♦

9 ♦ ♦

·· • · · • ♦ substituenty γ, které jsou popsány dále), „C₆-Ci₀, „arylsulfonyl a „případně nese 1 až 3 substituenty γ mají významy, které již byly uvedeny.

Arylsulfonylová část zahrnuje fenylsulfonyl, indenylsulfonyl nebo naftylsulfonyl, a s výhodou se jedná o fenylsulfonyl.

V případě, že substituent α představuje „C₇-C₁₆aralkylsulfonyl (který případně nese v arylové části 1 až 3 substituenty γ, které jsou popsány dále), „C₇-Ci₆, „aralkylsulfonyl a „případně nese 1 až 3 substituenty γ mají významy, které již byly uvedeny. Aralkylsulfonylová část zahrnuje benzylsulfonyl, naftylmethylsulfonyl, indenylmethylsulfonyl, 1-fenethylsulfonyl, 2-fenethylsulfonyl, 1-naftylethylsulfonyl, 2-naftylethylsulfonyl, 1-fenylpropylsulfonyl, 2-fenylpropylsulfonyl, 3-fenylpropylsulfonyl, 1-naftylpropylsulfonyl, 2-naftylpropylsulfonyl, 3-naftylpropylsulfonyl,

1- fenylbutylsulfonyl, 2 - fenylbutylsulfonyl, 3-fenylbutylsulfonyl, 4-fenylbutylsulfonyl, 1-naftylbutylsulfonyl,

2- naftylbutylsulfonyl, 3-naftylbutylsulfonyl, 4-naftylbutylsulfonyl, 5-fenylpentylsulfonyl, 5-naftylpentylsulfonyl,

6-fenylhexylsulfonyl nebo 6-naftylhexylsulfonyl, s výhodou se jedná o fenyl-Ci-C₆ alkylsulfonyl, a ještě výhodněji o fenyl-Ci-C₄ alkylsulfonyl.

V případě, že substituent β nebo γ představuje „Cx-Cg alkyl, „Ci-Ce a „alkyl mají významy, které již byly uvedeny. Tato skupina zahrnuje skupinu, která sestává z 1 až 6 atomů uhlíku ve skupinách popsaných pro případ, kdy R₂, R3 nebo substituent α nebo δ představuje „Ci-C₁₀ alkyl”, s výhodou se jedná o Ci-C₄ alkyl a ještě výhodněji se jedná o Cx-C₂ alkyl.

V případě, že substituent β nebo γ představuje „Cx-C₆alkoxyl, „Ci-C₆ a „alkoxyl mají významy, které již byly uvedeny. Tato skupina zahrnuje methoxyl, ethoxyl, propoxyl, isopropoxyl, butoxyl, isobutoxyl, sec-butoxyl, terc-butoxyl, pentyloxyl, isopentyloxyl, 2-methylbutoxyl, neopentyloxyl, 1-ethylpropoxyl, hexyloxyl, 4-methylpentyloxyl,

♦ ♦		99	e	•	99		Φ
9 9	♦	9	• ·	• ·	9	♦	• ·
•		99	9	f	9	•	9
*	•	9 ·	9	•	9 9	•	9
•	9	•	•	•	•	•	9
		99		999			999

3-methyl-pentyloxyl,

2.2- dimethylbutoxyl,

1.3- dimethylbutoxyl, s výhodou se jedná o C!-C₂ alkoxyl.

2-methylpentyloxyl,

1,1-dimethylbutoxyl,

2,3-dimethylbutoxyl

Ci-C₄ alkoxyl a ještě

3,3-dimethylbutoxyl,

1,2-dimethylbutoxyl, nebo 2-ethylbutoxyl, výhodněji se jedná o

V případě, že substituent β nebo γ představuje „halogen, pak se jedná o fluor, chlor, brom nebo jod. S výhodou se jedná o fluor, chlor nebo brom a ještě výhodněji o fluor nebo chlor.

V případě, že substituent γ nebo δ představuje „C₆-Ci₀ aryl (který případně nese jako substituenty 1 až 3 Ci-C₆ alkyly, Ci-C₆ halogenalkyly, Ci-C₆ alkoxyly a halogeny), Ci-C₆ alkyly, Ci-C₆ halogenalkyly, Ci-C₆ alkoxyly a halogeny jako substituenty zahrnují ty, které byly popsány výše v jednotlivých definicích pro každou z uvedených skupin. Kromě nesubstituovaného arylu, který byl popsán výše jako arylová část, zahrnuje tato skupina substituenty, jako je 4-methylfenyl, 4-methylnaftyl,

3.4- dimethylfenyl, 2,3,4-trimethylfenyl, 4-propylfenyl,

4-propylnaftyl, 2-, 3- nebo 4-(trifluormethyl)fenyl, 2-, 3nebo 4-(trifluormethyl)naftyl, 3,4-bis(trifluormethyl)fenyl,

2.3.4- tris(trifluormethyl)fenyl, 4-(tetrafluorpropyl)fenyl,

4-(tetrafluorpropyl)naftyl, 4-methoxyfenyl, 4-methoxynaftyl,

3.4- dimethoxyfenyl, 2,3,4 -trimethoxyfenyl, 4-propoxyfenyl,

4-propoxynaftyl, 4-fluorfenyl, 4-fluornaftyl, 3,4-difluorfenyl nebo 2,3,4-trifluorfenyl, s výhodou se jedná o fenyl (který případně nese jako substituenty 1 až 3 Ci~C₆ alkyly, Ci-C₆halogenalkyly, Ci-C₆ alkoxyly a halogeny), výhodněji fenyl (který případně nese jako substituent jednu skupinu vybranou z Ci-C₆ alkylů, Ci-C₆ halogenalkýlů, Ci-C₆ alkoxylů a halogenů) a nejvýhodněji se jedná o fenyl.

V případě, že substituent γ nebo δ představuje „C₆-C₁₀aralkyl (který případně nese jako substituenty 1 až 3 Ci-C₆alkyly, C!-C₆ halogenalkyly, Ci-C₆ alkoxyly a halogeny), Ci-C₆alkyly, Ci~C₆ halogenalkyly, Ci-C₆ alkoxyly a halogeny jako substituenty zahrnují ty, které byly popsány výše

9«	99	•	9	99
	9 ·	• 9	• 9	9 9	• 9
«	M	•	•	9 9
*	9 ·	•	•	• ·
999 9				*9

v jednotlivých definicích pro každou z uvedených skupin. Kromě nesubstituovaného aralkylu, který byl popsán výše jako aralkylová část, zahrnuje tato skupina také skupiny, které nesou substituenty, jako je

2,3,4-trimethylbenzyl, 4-methylfenethyl, fenethyl, 4-(4-methylfenyl)butyl, 2-, 34-methylbenzyl,

2,3,4-trimethylnebo 4-(trifluormethyl)benzyl, 3,4-bis(trifluormethyl)benzyl, 2,3,4-tris(trifluormethyl)benzyl, 4-(tetrafluorpropyl)benzyl, 4-(trifluormethyl)fenethyl, 3,4-bis(trifluormethyl)fenethyl, 2,3,4-tris(trifluormethyl)fenethyl, 4-(tetrafluorpropyl)fenethyl,

4- [4-(trifluormethyl)fenyl]butyl, 4-[4-(tetrafluorpropyl)- butyl, 6-[4-(trifluormethyl)fenyl]hexyl, 6-[4-(tetrafluorpropyl) fenyl] hexyl , 2-, 3-, nebo 4-(trifluormethyl)naftylmethyl, 4-(tetrafluorpropyl)naftylmethyl, 4-[4-(trifluormethyl) naftyl] butyl , 4-[4-(tetrafluorpropyl)naftyl]butyl,

4-methoxybenzyl, 2,3,4-trimethoxybenzyl, 4-methoxyfenethyl,

2.3.4- trimethoxyfenethyl nebo 4-(4-methoxyfenyl)butyl,

4-fluorbenzyl, 2,3,4-trifluorbenzyl, 4-fluorfenethyl,

2.3.4- trifluorfenethyl nebo 4-(4-fluorfenyl)butyl, s výhodou se jedná o fenyl-Ci-C₆ alkyl (který případně nese v arylové části jako substituenty 1 až 3 Ci-C₆ alkyly, Ci-C₆halogenalkyly, C_x-C₆ alkoxyly a halogeny), výhodněji fenyl-Ci-C₄alkyl (který případně nese v arylové části jako substituenty 1 až 3 Ci-C₆ alkyly, Ci~C₆ halogenalkyly, Ci-C₆ alkoxyly a halogeny), ještě výhodněji fenyl-Ci-C₂ alkyl (který případně nese v arylové části jako substituenty 1 až 3 C!-C₆ alkyly, Ci-C₆ halogenalkyly, Ci-C₆ alkoxyly a halogeny), ještě výhodněji fenyl-Ci-C₂ alkyl (který případně nese v arylové části jako substituenty 1 až 3 Cx-C_s alkyly, 0χ-0₆ halogenalkyly, Ci~C₆alkoxyly a halogeny) a nejvyhodněji fenyl-Ci-C₂ alkyl.

V případě, že substituent γ nebo δ představuje „C1-C7 alifatický acyl, „C1-C7 a „alifatický acyl mají významy, které již byly uvedeny. Tato skupina zahrnuje formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl,

• 0	• 0	•	9	«·
• ·	•	0	• 0	9 9	9	0	• 0
•		0	•	9	•
0	•	«	0	0	•	9
• 990	• 0	«0 9	• 0 0	♦ 9		90

hexanoyl, akryloyl, methakryloyl nebo krotonoyl, s výhodou se jedná o C1-C5 alifatický acyl, ještě výhodněji o C1-C3 alifatický acyl a nejvýhodněji se jedná o acetyl.

V případě, že substituent γ představuje „C^-Cy alifatický acyloxyl, „C1-C7 a „alifatický acyloxyl mají významy, které již byly uvedeny. Tato skupina zahrnuje formyloxyl, acetyloxyl, propionyloxyl, butyryloxyl, isobutyryloxyl, valeryloxyl, isovaleryloxyl, pivaloyloxyl, hexanoyloxy1, akryloyloxy1, methakryloyloxyl nebo krotonoyloxyl, s výhodou se jedná o Ci-C₅ alifatický acyloxyl, výhodněji se jedná o C_x-C₃ alifatický acyloxyl a nejvýhodněji se jedná o acetyloxyl.

V případě, že substituent γ představuje „di-(Ci-C₆ alkyl)amin, „Ci-C₆ a „dialkylamin mají významy, které již byly uvedeny. Tato skupina zahrnuje dimethylamin, diethylamin, dipropylamin, diisopropylamin, dibutylamin, dipentylamin, dihexylamin, N-methyl-N- ethylamin nebo W-ethyl-N-isopropylamin, s výhodou se jedná o di- (C1-C4 alkyl)amin a ještě výhodněji se jedná o di-(C_x-C₂ alkyl)amin.

V případě, že substituent γ představuje „C!-C₄alkylendioxyl, „C1-C4 a „alkylendioxyl mají významy, které již byly uvedeny. Tato skupina zahrnuje methylendioxyl, ethylendioxyl, trimethylendioxyl, tetramethylendioxyl nebo propylendioxyl, s výhodou se jedná o Ci-C₃ alkylendioxyl a ještě výhodněji se jedná o Ci-C₂ alkylendioxyl.

V případě, že substituent δ představuje „C₇-Cn arylkarbonyl (který případně nese jako substituenty 1 až 3 Ci-C₆ alkyly, C^-Ce halogenalkyly, Ci-C_s alkoxyly a halogeny), Ci-C₆ alkyly, Ci-C₆ halogenalkyly, Ci-C₆ alkoxyly a halogeny jako substituenty zahrnují ty, které byly popsány výše v jednotlivých definicích pro každou z uvedených skupin. Kromě nesubstituovaného C₇-Cu aromatického acylu, který byl popsán výše jako arylkarbonylová část, zahrnuje tato skupina také skupiny, které mají substituenty jako je 4-methylbenzoyl,

4-methylnaftoyl, 3,4-dimethylbenzoyl, 2,3,4-trimethylbenzoyl,

4-propylbenzoyl, 4-propylnaftoyl,

• 9	99	•	•	9·
9 9	9 9	9 9	9 9	9	•	99
9	99	9	9	9	9
9	9 ·	9	•	•	9
9999	99	999	999	99		• 9

2-, 3- nebo 4-(trifluormethyl ) benzoyl , 2, 3- nebo

3,4-bis(trifluormethyl)benzoyl,

4-(trifluormethyl)naftoyl,

2,3,4-tris(trifluormethyl)benzoyl, 4 -(tetrafluorpropyl)benzoyl, 4-(tetrafluorpropyl)naftoyl, 4-methoxybenzoyl, 4-methoxynaftoyl, 3,4-dimethoxybenzoyl, 2,3,4-trimethoxybenzoyl, 4-propoxybenzoyl, 4-propoxynaftoyl, 4-fluorbenzoyl, 4-fluornaftoyl, 3,4-difluorbenzoyl nebo 2,3,4-trifluorbenzoyl, s výhodou se jedná o benzoyl (který případně nese jako substituenty 1 až 3 Ci~C₆ alkyly,

Ci-C₆ halogenalkyly, Ci-C₆ alkoxyly a halogeny) a výhodněji se jedná o benzoyl (který případně nese jako substituent jeden Ci-C₆ alkyl, Ci~C₆ halogenalkyl, Ci-C_s alkoxyl nebo halogen).

V případě, že substituent δ představuje „C₈-Ci₇aralkylkarbonyl (který případně nese v arylové části jako substituenty 1 až 3 C^-Cg alkyly, Ci-C₆ halogenalkyly, C!-C₆alkoxyly a halogeny), Ci-C₆ alkyly, C_x-C₆ halogenalkyly, C!-C₆alkoxyly a halogeny jako substituenty zahrnují ty, které byly popsány výše v jednotlivých definicích pro každou z uvedených skupin.

Kromě nesubstituovaného

Cs-C₁₂ aromatického alifatického acylu, který byl popsán jako aralkylkarbonylová část v definici substituentu a, zahrnuje tato skupina také skupiny, které mají substituenty jako je 4-methylfenylacetyl, 4-(4-methylfenyl)butyryl, 6-(4-methylnaftyl)hexanoyl, 2-, 3nebo 4-(trifluormethyl)fenylacetyl, 4-(tetrafluorpropyl)fenylacetyl, 4-[4-(trifluormethyl)fenyl]butyryl, 6-[4-(trifluormethyl) fenyl]hexanoyl, 4-(trifluormethyl)naftylacetyl,

6-[4-(trifluormethyl)naftyl]hexanoyl, 4-methoxyfenylacetyl,

4-(4-methoxyfenyl)butyryl, 6-(4-methoxynaftyl)hexanoyl,

4-fluorfenylacetyl, 4-(4-fluorfenyl)butyryl nebo

6-(4-fluornaftyl)hexanoyl, s výhodou se jedná o fenyl-C₂-C₇alkylkarbonyl (který případně nese v arylové části jako substituenty 1 až 3 Ci-C₆ alkyly, Ci-C₆ halogenalkyly, Ci-C₆alkoxyly a halogeny), výhodněji se jedná o fenyl-C₂-C₇alkylkarbonyl (který případně nese jako substituenty 1 až 3

Ci-C₆ alkyly, Ci-C₆ halogenalkyly, Ci-C₆ alkoxyly a halogeny) a nejvýhodněji se jedná o fenyl-C₂-C₇ alkylkarbonyl (který případně nese jako substituent jeden Ci-C₆ alkyl, Ci-C₆halogenalkyl, Ci-C₆ alkoxyl nebo halogen).

V případě, že substituent δ představuje „aromatickou heterocyklickou karbonylovou skupinu (která případně nese jako substituenty 1 až 3 Ci~C₆ alkyly, Ci~C₆ halogenalkyly, Ci-C₆alkoxyly a halogeny), Ci-C₆ alkyly, Ci-C_e halogenalkyly, Cý-Cg alkoxyly a halogeny jako substituenty zahrnují ty, které byly popsány výše v jednotlivých definicích pro každou z uvedených skupin. Kromě nesubstituované heterocyklické karbonylové skupiny, která obsahuje nesubstituovanou heterocyklickou část popsanou jako aromatická heterocyklická karbonylová skupina definici substituentu a, skupiny, které mají substituenty zahrnují methylfurylkarbonyl, methylthienylkarbonyl, methylpyrrolylkarbonyl, methylnikotinoyl, (trifluormethyl)furylkarbonyl, (trifluormethyl)thienylkarbonyl, (trifluormethyl)pyrrolylkarbonyl, (trifluormethyl)oxazolylkarbonyl, (trifluormethyl)thiazolylkarbonyl, (trifluormethyl)nikotinoyl, (tetrafluorpropyl)furylkarbonyl, (tetrafluorpropyl)thienylkarbonyl, (tetrafluorpropyl)pyrrolylkarbonyl, methoxyfurylkarbonyl, methoxythienylkarbonyl, methoxypyrrolylkarbonyl, methoxynikotinoyl, fluorfurylkarbonyl, fluorthienylkarbonyl, fluorpyrrolylkarbonyl nebo fluornikotinoyl, s výhodou se jedná o 5- nebo 6- člennou aromatickou heterocyklickou karbonylovou skupinu (která případně nese jako substituenty 1 až 3 Ci-C₆alkyly, Ci-C₆ halogenalkyly, Οχ-Cg alkoxyly a halogeny), výhodněji se jedná o 5- nebo 6- člennou aromatickou heterocyklickou karbonylovou skupinu, která nese jeden nebo dva substituenty (které jsou případně vybrány z 1 až 3 Ci~C₆alkylu, 0χ-0₆ halogenalkylů, Οχ-Cg alkoxylů a halogenů) a nejvýhodněji se jedná o 5- nebo 6- člennou aromatickou heterocyklickou karbonylovou skupinu, která nese jeden nebo dva substituenty (z nichž jako substituent je jeden případně C_x-C₆ alkyl, Ci-C₆ halogenalkyl, Ci-C₆ alkoxy1 nebo halogen).

Podle definice substituentů γ a δ uvedené -výše, v případě, že substituent a představuje „C₆-Ci₀ aryl (který případně nese 1 až 3 substituenty γ) , skupiny, které mají substituenty γ zahrnují 2-, 3- nebo 4-methylfenyl, dimethylfenyl, trimethylfenyl, 2-, 3- nebo 4-isopropylfenyl,

2.3- , 2,4- nebo 3,4-diisopropylfenyl, 2,4,6- nebo

3,4,5-triisopropylfenyl, 2-, 3- nebo 4-(trifluormethyl)fenyl, bis(trifluormethyl)fenyl, tris(trifluormethyl)fenyl, methoxyfenyl, dimethoxyfenyl, 2-, 3- nebo 4-fluorfenyl, 2,3-,

2.4- nebo 3,4-difluorfenyl, 2,4,6- nebo 3,4,5-trifluorfenyl,

2-, 3- nebo 4-chlorfenyl, dichlorfenyl, trichlorfenyl, hydroxyfenyl, 2-,

3- nebo 4-kyanofenyl,

2-,

- nebo

4-nitrofenyl, adamantylfenyl, cyklopropylfenyl, bifenyl, cyklohexylfenyl, (methylfenyl)fenyl, [ (trifluormethyl)fenyl]fenyl, (methoxyfenyl)fenyl, (fluorfenyl)fenyl, (chlorfenyl)fenyl, benzylfenyl, (methylbenzyl)fenyl, [(trifluormethyl)benzyl]fenyl, (methoxybenzyl)fenyl, (fluorbenzyl)fenyl, (chlorbenzyl)fenyl, acetylfenyl, acetyloxyfenyl, aminofenyl, dimethylaminofenyl, diethylaminofenyl, 3,4- nebo 2,3-methylenedioxyfenyl, 3,4nebo 2,3-ethylenedioxyfenyl, methylnaftyl, dimethylnaftyl, trimethylnaftyl, triisopropylnaftyl, methyl)naftyl, dimethoxynaftyl, chlornaftyl, nitronaftyl, adamantylnaftyl, (trifluormethylfenyl)naftyl, isopropylnaftyl, (trifluormethyl)naftyl, tris(trifluormethyl)naftyl, fluornaftyl, dichlornaftyl, cyklopropylnaftyl, fenylnaftyl, diisopropylnaftyl, bis (trifluormethoxynaftyl, trifluornaftyl, kyanonaftyl, difluornaftyl, trichlornaftyl, cyklohexylnaftyl, (methylfenyl)naftyl, (methoxyfenyl)naftyl, (fluorfenyl)naftyl, (methylbenzyl)naftyl, (methoxybenzyl)naftyl, (chlorfenyl)naftyl, benzylnaftyl, [(trifluormethyl)benzyl]naftyl, (fluorbenzyl)naftyl, (chlorbenzyl)21 ···· • 9 99

999 ·9

999999 naftyl, acetylnaftyl, acetyloxynaftyl, aminonaftyl, dimethylaminonaftyl, diethylaminonaftyl, methylenedioxynaftyl nebo ethylenedioxynaftyl, s výhodou se jedná o fenyl (který případně nese 1 až 3 substituenty y) , výhodněji se jedná o fenyl (který případně nese jeden nebo 2 substituenty y) a nejvýhodněji se jedná o fenyl (který případně nese jeden substituent γ).

V případě, že substituent a představuje „C₇-C₁₆ aralkyl (který případně nese 1 až 3 substituenty y) , skupina, která má substituenty γ zahrnuje methylbenzyl, dimethylbenzyl, trimethylbenzyl, isopropylbenzyl, diisopropylbenzyl, triisopropylbenzyl, 2-, 3- nebo 4 -(trifluormethyl)benzyl, bis(trifluormethyl)benzyl, tris(trifluormethyl)benzyl, methoxybenzyl, dimethoxybenzyl, fluorbenzyl, difluorbenzyl, trifluorbenzyl, chlorbenzyl, dichlorbenzyl, trichlorbenzyl, hydroxybenzyl, kyanobenzyl, nitrobenzyl, cyklopropylbenzyl, cyklohexylbenzyl, adamantylbenzyl, fenylbenzyl, (methylfenyl)benzyl, [(trifluormethyl)fenyl]benzyl, (methoxyfenyl)benzyl, (fluorfenyl)benzyl, (chlorfenyl)benzyl, benzylbenzyl, (methylbenzyl)benzyl, [(trifluormethyl)benzyl]benzyl, (methoxybenzyl)benzyl, (chlorbenzyl)benzyl, acetylbenzyl, aminobenzyl, dimethylaminobenzyl, (fluorbenzyl)benzyl, acetyloxybenzyl, diethylaminobenzyl, methylendioxybenzyl, dimethylfenethyl, di isopropylfenethyl, ethylendioxybenzyl, trimethylfenethyl, triisopropylfenethyl, methylfenethyl, isopropylfenethyl, (trifluormethyl)fenethyl, bis(trifluormethyl)fenethyl, tris(trifluormethyl)fenethyl, methoxyfenethyl, fluorfenethyl, difluorfenethyl, trifluorfenethyl, chlorfenethyl, hydroxyfenethyl, kyanofenethyl, nitrofenethyl, cyklopropylfenethyl, cyklohexylfenethyl, adamantylfenethyl, fenylfenethyl, benzylfenethyl, acetylfenethyl, acetyloxyfenethyl, aminofenethyl, dimethylaminofenethyl, diethylaminofenethyl, methylenedioxyfenethyl, ethylenedioxyfenethyl, methylnaftyl-

methyl, dimethylnaftylmethyl, trimethylnaftylmethyl, isopropylnaftylmethyl, diisopropylnaftylmethyl, triisopropylnaftylmethyl, (trifluormethyl)naftylmethyl, bis(trifluormethyl)naftylmethyl, tris(trifluormethyl)naftylmethyl, methoxynaftylmethyl, fluornaftylmethyl, difluornaftylmethyl, trifluornaftylmethyl, chlornaftylmethyl, hydroxynaftylmethyl, kyanonaftylmethyl, nitronaftylmethyl, cyklopropylnaftylmethyl, cyklohexylnaftylmethyl, adamantylnaftylmethyl, fenylnaftylmethyl, benzylnaftylmethyl, acetylnaftylmethyl, acetyloxynaftylmethyl, aminonaftylmethyl, dimethylaminonaftylmethyl, diethylaminonaftylmethyl, methylendioxynaftylmethyl nebo ethylenedioxynafthylmethyl, s výhodou se jedná o fenyl-Ci~C₆ alkyl (který případně nese v arylové části 1 až 3 substituenty y), výhodněji se jedná o fenyl-Ci-C₄ alkyl (který případně nese v arylové části 1 až 3 substituenty y) , ještě výhodněji se jedná o fenyl-Ci-C₂ alkyl (který případně nese v arylové části 1 až 3 substituenty γ) a nejvýhodněji se jedná o fenyl-C!-C₄ alkyl (který případně nese v arylové části jeden substituent γ).

V případě, že substituent a představuje _wC₇-Cn arylkarbonyl (který případně nese v arylové části 1 až 3 substituenty γ) , skupina, která má substituenty γ zahrnuje methylbenzoyl, dimethylbenzoyl, trimethylbenzoyl, isopropylbenzoyl, diisopropylbenzoyl, triisopropylbenzoyl, (trifluormethyl)benzoyl, methoxybenzoyl, fluorbenzoyl, difluorbenzoyl, trifluorbenzoyl, chlorbenzoyl, dichlorbenzoyl, hydroxybenzoyl, kyanobenzoyl, nitrobenzoyl, acetylbenzoyl, acetyloxybenzoyl, aminobenzoyl, dimethylaminobenzoyl, methylendioxybenzoyl, methylnaftoyl, isopropylnaftoyl, diisopropylnaftoyl, triisopropylnaftoyl, (trifluormethyl)naftoyl, methoxynaftoyl, fluornaftoyl, difluornaftoyl, trifluornaftoyl, chlornaftoyl, dichlornaftoyl, hydroxynaftoyl, kyanonaftoyl, nitronaftoyl, acetylnaftoyl, acetyloxynaftoyl, aminonaftoyl, dimethylaminonaftoyl nebo

• 4 • · 4	·· • ·	• • 4 •	• • · •	··	• • · 4
• 4	« •
•	• 4	•	9	•	•	•
····	··	4 0 4	09 ·	4 9		444

methylendioxynaftoyl, s výhodou se jedná o benzoyl (který nese 1 až 3 substituenty γ) , výhodněji se jedná o benzoyl (který nese jeden až dva substituenty γ) a nej výhodně ji se jedná o benzoyl (který nese jeden substituent γ).

V případě, že substituent a představuje „C₈-Ci₇aralkylkarbonyl (který případně nese v arylové části 1 až 3 substituenty γ) , skupina, která má substituenty γ zahrnuje methylfenylacetyl, isopropylfenylacetyl, diisopropylfenylacetyl, triisopropylfenylacetyl, (trifluormethyl)fenylacetyl, methoxyfenylacetyl, trifluorfenylacetyl, hydroxyfenylacetyl, acetylfenylacetyl, fluorfenylacetyl, chlorfenylacetyl, kyanofenylacetyl, acetyloxyfenylacetyl, difluorfenylacetyl, dichlorfenylacetyl, nitrofenylacetyl, aminofenylacetyl, dimethylaminofenylacetyl, methylendioxyfenylacetyl, 4-(methylfenyl)butyl, 4 -(isopropylfenyl)butyl, 4-(diisopropylfenyl)butyl, 4-(triisopropylfenyl)butyl, 4-[(trifluormethyl)fenyl]butyl, 4-(fluorfenyl)butyl, 4-(difluorfenyl)butyl, 4-(trifluorfenyl)butyl, 4 -(chlorfenyl)butyl, 4 -(hydroxyfenyl)butyl, 4-(kyanofenyl)butyl, 4 -(nitrofenyl)butyl, 4-(acetylfenyl)butyl, 4 -(acetyloxyfenyl)butyl, 4 -(aminofenyl)butyl,

4-(dimethylaminofenyl)butyl nebo 4-(methylenedioxyfenyl)butyl, s výhodou se jedná o fenyl-C₂-C₇ alkylkarbonyl (který případně nese 1 až 3 substituenty γ) , výhodněji se jedná o fenyl-C₂-C₅alkylkarbonyl (který případně nese 1 až 3 substituenty γ) a nejvýhodněji se jedná o fenyl-C₂-C₅ alkylkarbonyl (který případně nese jeden substituent γ).

V případě, že substituent a představuje „aromatický heterocyklus (který případně nese 1 až 3 substituenty γ) , skupina, která má substituenty γ zahrnuje methylfuryl, isopropylfuryl, (trifluormethyl)furyl, kyanofuryl, nitrofuryl, fluorfuryl, chlorfuryl, methylthienyl, isopropylthienyl, (trifluormethyl)thienyl, kyanothienyl, nitrothienyl, fluorthienyl, chlorthienyl, methylpyrrolyl, isopropylpyrrolyl, (trifluormethyl)pyrrolyl, kyanopyrrolyl, nitropyrrolyl,

fluorpyrrolyl, chlorpyrrolyl, methylpyridyl, isopropylpyridyl, (trifluormethyl)pyridyl, kyanopyridyl, nitropyridyl, fluorpyridyl nebo chlorpyridyl, s výhodou se jedná o 5- nebo 6- členný aromatický heterocyklus (který případně nese 1 až 3 substitueňty γ) , výhodněji se jedná o 5- nebo 6- členný aromatický heterocyklus (který případně nese jeden nebo dva substitueňty γ) a nejvýhodněji se jedná o 5- nebo 6- členný aromatický heterocyklus (který případně nese jeden substituent γ) .

V případě, že substituent a představuje „aromatickou heterocyklickou karbonylovou skupinu (která případně nese 1 až 3 substitueňty γ) , skupina, která má substitueňty γ zahrnuje methylfurylkarbonyl, isopropylfurylkarbony1, (trifluormethyl)furylkarbonyl, kyanofurylkarbonyl, nitrofurylkarbonyl, fluorfurylkarbonyl, chlorfurylkarbonyl, methylthienylkarbonyl, isopropylthienylkarbonyl, (trifluormethyl )thienylkarbonyl, kyanothienylkarbonyl, nitrothienylkarbonyl, fluorthienylkarbonyl, chlorthienylkarbonyl, methylpyrrolylkarbonyl, isopropylpyrrolylkarbonyl, (trifluormethyl) pyrrolylkarbonyl , kyanopyrrolylkarbonyl, nitropyrrolylkarbonyl, fluorpyrrolylkarbonyl, chlorpyrrolylkarbonyl, methylnikotinoyl, isopropylnikotinoyl, (trifluormethyl)nikotinoyl, kyanonikotinoyl, nitronikotinoyl, fluornikotinoyl nebo chlornikotinoyl, s výhodou se jedná o 5- nebo 6- člennou aromatickou heterocyklickou karbonylovou skupinu (která případně nese 1 až 3 substitueňty γ) , výhodněji 5- nebo 6člennou aromatickou heterocyklickou karbonylovou skupinu (která případně nese jeden nebo dva substitueňty γ) a nejvýhodněji .se jedná o 5- nebo 6- člennou aromatickou heterocyklickou karbonylovou skupinu (která případně nese jeden substituent γ).

V případě, že substituent a představuje „C₅-Cio arylsulfonyl (který případně nese v arylové části 1 až 3 substitueňty γ) , skupina, která má substitueňty γ zahrnuje ·· ·· · · · • 4· • · · · • · · ··<··

	•	··
	··	• ·	• 4
	•	• ·
	•
	•	• 4
• 4	···	*·

methylfenylsulfonyl, isopropylfenylsulfonyl, (trifluormethyl)fenylsulfonyl, methoxyfenylsulfonyl, fluorfenylsulfonyl, chlorfenylsulfonyl, hydroxyfenylsulfonyl, kyanofenylsulfonyl, nitrofenylsulfonyl, cyklohexylfenylsulfonyl, adamantylfenylsulfonyl, bifenylsulfonyl, benzylfenylsulfonyl, acetylfenylsulfonyl, acetyloxyfenylsulfonyl, aminofenylsulfonyl, dimethylaminofenylsulfonyl, methylendioxyfenylsulfonyl, methylnaftylsulfonyl, dimethylnaftylsulfonyl, trimethylnaftylsulfonyl, isopropylnaftylsulfonyl, (trifluormethyl)naftylsulfonyl, methoxynaftylsulfonyl, fluornaftylsulfonyl, chlornaftylsulfonyl, kyanonaftylsulfonyl, nitronaftylsulfonyl, cyklohexylnaftylsulfonyl, adamantylnaftylsulfonyl, fenylnaftylsulfonyl, benzylnaftylsulfonyl, acetylnaftylsulfonyl, acetyloxynaftylsulfonyl, aminonaftylsulfonyl, dimethylaminonaftylsulfonyl nebo methylendioxynaftylsulfonyl, s výhodou se jedná o fenylsulfonyl (který případně nese 1 až 3 substituenty γ) , výhodněji se jedná o fenylsulfonyl (který případně nese jeden nebo dva substituenty γ) a nej výhodně ji se jedná o fenylsulfonyl (který případně nese jeden substituent y).

V případě, že substituent a představuje „C7-C16 aralkylsulfonyl (který případně nese v arylové části 1 až 3 substituenty γ) , skupina, která má substituenty γ zahrnuje methylbenzylsulfonyl, isopropylbenzylsulfonyl, (trifluormethyl) benzylsulfonyl, methoxybenzylsulfonyl, fluorbenzylsulfonyl, chlorbenzylsulfonyl, hydroxybenzylsulfonyl, kyanobenzylsulfonyl, nitrobenzylsulfonyl, cyklohexylbenzylsulfonyl, adamantylbenzylsulfonyl, fenylbenzylsulfonyl, benzylbenzylsulfonyl, acetylbenzylsulfonyl, acetyloxybenzylsulfonyl, aminobenzylsulfonyl, dimethylaminobenzylsulfonyl, methylendioxybenzylsulfonyl, methylfenethylsulfonyl, isopropylfenethylsulfonyl, (trifluormethyl)fenethylsulfonyl, methoxyfenethylsulfonyl, fluorfenethylsulfonyl, chlorfenethylsulf onyl , hydroxyfenethylsulfonyl, kyanofenethylsulfonyl, • · · · • · · • · · • · nitrofenethylsulfonyl, fenethylsulfonyl, j sulfonyl, acetylfenethylsulfonyl, aminofenethylsulfonyl, methylendioxyfenethylsulfonyl, isopropylnaftylmethylsulfonyl, sulfonyl, sulfonyl, sulfonyl, sulfonyl, methylsulfonyl, sulfonyl, acetylnaftylmethylsulfonyl, acetyloxynaftylmethylsulfonyl, aminonaftylmethylsulfonyl, dimethylaminonaftylmethylsulf onyl nebo methylendioxynaftylmethylsulfonyl, s výhodou se jedná o fenyl-Ci-C₆ alkylsulfonyl (který případně nese 1 až 3 substituenty γ) , výhodněji se jedná o fenyl-Ci-C₄alkylsulfonyl (který případně nese 1 až 3 substituenty γ) , ještě výhodněji se jedná o fenyl-Ci-C₂ alkylsulfonyl případně nese 1 až 3 substituenty γ) a nejvýhodněji se fenyl-Ci-C₂ alkylsulfonyl (který případně nese substituent γ).

V případě, případně nese substituenty δ benzylfenyl, cyklohexylfenethylsulfonyl, adamantylfenylfenethylsulfonyl, benzylfenethylacetyloxyfenethylsulfonyl, dimethylaminofenethylsulfonyl, methylnaftylmethylsulfonyl, (trifiuormethyl)naftylmethylmethoxynaftylmethylsulfonyl, chlornaftylmethylsulfonyl, ] kyanonaftylmethylsulfonyl, cyklohexylnaftylmethylsulfonyl, fenylnaftylmethylsulfonyl, acetylnaftylmethylsulfonyl, aminonaftylmethylsulfonyl, nebo fluornaftylmethylhydroxynaftylmethylnitronaftylmethyl, adamantylnaftylbenzylnaftylmethyl(který j edná o j eden že substituent β představuje „C₆-Ci₀ aryl (který 1 až 3 substituenty δ) , skupina, která má zahrnuje methylfenyl, isopropylfenyl, acetylfenyl, cyklohexylfenyl, benzoylfenyl, fenylacetylfenyl, nikotinoylfenyl, isopropylnaftyl, fenylnaftyl, benzylnaftyl, cyklohexylnaftyl, adamantylnaftyl, fenylacetylnaftyl nebo nikotinoylnaftyl, fenyl (který se j edná o substituenty případně nese bifenyl, adamantylfenyl, methylnaftyl, acetylnaftyl, benzoylnaftyl, s výhodou se jedná o případně nese 1 až 3 substituenty δ), výhodněji fenyl (který případně nese jeden nebo dva δ) a nejvýhodněji se jedná o fenyl (který jeden substituent δ).

·· že substituent β představuje „C₇-Ci_S aralkyl nese v arylové části 1 až 3 substituenty δ) , má substituenty δ zahrnuje methylbenzyl, acetylbenzyl, benzoylbenzyl, methylfenethyl, benzylfenethyl, adamantylfenethyl, nikotinoylfenethyl, fenylnaftylmethyl, cyklohexylbenzoylnaftylmethyl, s výhodou fenyl-C!-C₆ alkyl (který případně nese v arylové výhodněji se jedná o fenyl-C!-C₄případně nese v arylové ještě výhodněji se jedná nese v arylové části 1 až 3 jedná o fenyl-Ci-C₂ alkyl (který jeden substituent δ).

v ze substituenty fenylbenzyl, benzylbenzyl, adamantylbenzyl, nikotinoylbenzyl, fenylfenethyl, cyklohexylfenethyl, fenylacetylfenethyl, isopropylnaftylmethyl, acetylnaftylmethyl, části 1 až 3 fenyl-Ci-C₂ alkyl substituenty δ) a případně nese „amin, který zahrnuje tato propylamin, butylamin, hexylamin, dimethylamin, dipropylamin, fenylamin, 1benzylamin,

1- nebo substituent β předstabuje nebo dva substituenty δ, methylamin, ethylamin, sec-butylamin, terc-butylamin, diethylamin, N-ethyl-Ndibutylamin, dipentylamin, nebo 2-indenylamin, 1- nebo 1- nebo 2-naftylmethylamin, 2-f enethyl amin, 1-, 2- nebo

1-fenylbutylamin, formylamin, isobutyrylamin, hexanoy1amin,

V případě, (který případně skupina, která isopropylbenzyl, cyklohexylbenzyl, fenylacétylbenzyl, isopropylfenethyl, acetylfenethyl, benzoylfenethyl, methylnaftylmethyl, benzylnaftylmethyl, naftylmethyl, adamantylnaftylmethyl, fenylacetylnaftylmethyl nebo nikotinoylnaftylmethyl, se jedná o části 1 až 3 substituenty δ), alkyl (který substituenty δ), (který případně nejvýhodněji se v arylové části

V případě, případně nese jeden skupina amin, isopropylamin, pentylamin, -methylamin, dihexylamin,

2- naftylamin,

1-indenylmethylamin,

3- fenylpropylamin, 4 -fenylbutylamin,

5-fenylpentylamin, 6-fenylhexylamin, dibenzylamin, acetylamin, propionylamin, butyrylamin, valerylamin, isovalerylamin, pivaloylamin, akryloylamin, methakryloylamin, krotonylamin, cyklohexy1karbonylamin,

- nebo

2-naftoylamin,

-feny1butyry1amiη, pyrrolylkarbony1amin, pyrazolylkarbonylamin, nikotinoylamin, pyrimidinylkarbonylamin, thiazolylkarbonylamin,

N-formy1- N- hexylamin,

2V- acetyl-N-propyl amin, cyklopropylkarbonylamin, karbonylamin, benzoylamin,

1-indankarbonylamin, 1- nebo

3- fenylpropionylamin, amin, 6-fenylhexanoylamin, karbonylamin, tetrazolylkarbonylamin, pyra z i ny1karbony1amiη, karbonylamin, oxadiazolylkarbonylamin, N, N-diacetylamin, N- acetyl-N-ethylamin, amin, N-acetyl-N-pentylamin,

N-benzoyl-N-methylamin, jW-benzoyl-N-propylamin, N- benzoyl -N-pentylamin, JV~ benzoyl -N- fenylamin, N- hexy1-N-l-naftoylamin, N-hexyl-N-fenylacetylamin, N-hexyl-N-nikotinoylamin, N-i

4- trifluormethylfenylkarbamoylamin, (který je substituovaný Ci-C₇ alifatickými acyly), substituovaný jedním alifatickými acyly).

adamantyl-

2-naftoylamin, fenylacetylamin, 5-fenylpent anoy1imidazolyl triazolylkarbonylamin, isonikotinoylamin, pyridazinyl oxazolylkarbonylamin, thiadiazolylkarbonylamin, N-acetyl-N-methylamin, N- acetyl- N- butylN- acetyl- N- hexylamin, N-benzoyl-N-ethylamin, N-benzoyl-N-butylamin, N-benzoyl-N-hexylamin, N-benzyl-N-benzoylamin, N- hexy1-N- 2-naftoylamin, N- butyl-N-nikotinoylamin, nebo amin nebo (který je nebo Ci-C₂ sonikotinoyl-jN-hexyl amin s výhodou se jedná o jedním nebo dvěma C^-Cio alkyly výhodněji se jedná o amin nebo dvěma Ci-C₆ alkyly

Podle definice substituentů a a β uvedené výše, v případě, že R_x představuje „karbamoyl (který případně nese jeden nebo dva substituenty a), skupina, která nese substituent zahrnuje methylkarbamoyl, ethylkarbamoyl, propylkarbamoyl, isopropylkarbamoyl, butylkarbamoyl, sec-butylkarbamoyl, terc-butylkarbamoyl, pentylkarbamoyl, hexylkarbamoyl, decylkarbamoyl, (trifluormethyl)karbamoyl, (tetrafluorpropyl)karbamoyl, cyklopropylkarbamoyl, cyklopentylkarbamoyl, cyklohexy1karbamoyl, adamantylkarbamoyl, * · · 9· •·· • · · · • ·· · ··· • · • ·9

9·

9· ·· ·

2-,

3nebo difluorfenyl3 - nebo fenylkarbamoyl, methylfenylkarbamoyl, isopropylfenylkarbamoyl, diisopropylfenylkarbamoyl, triisopropylfenylkarbamoyl, 2-, 3nebo 4-(trifluormethyl)fenylkarbamoyl, 2-,

4-methoxyfenylkarbamoyl, fluorfenylkarbamoyl, karbamoyl, trifluorfenylkarbamoyl,

4-chlorfenylkarbamoyl, dichlorfenylkarbamoyl, karbamoyl,

2,5-terc-butyl-4-hydroxyfenylkarbamoyl, nitrofenylkarbamoyl, cyklopropylfenylkarbamoyl, fenylkarbamoyl, adamantylfenylkarbamoyl, benzylfenylkarbamoyl, acetylfenylkarbamoyl, karbamoyl, aminofenylkarbamoyl, diethylaminofenylkarbamoyl, ethylendioxyfenylkarbamoyl, benzylkarbamoyl, karbamoyl, karbamoyl, karbamoyl,

1hydroxyfenyl2,5-dimethyl-4-hydroxyfenylkarbamoyl, kyanofenylkarbamoyl, cyklohexylbifenylkarbamoyl, acetyloxyfenyldimethylaminofenylkarbamoyl, methylendioxyfenylkarbamoyl, nebo methylbenzylkarbamoyl, diisopropylbenzylkarbamoyl, (trifluormethyl)benzylkarbamoyl, fluorbenzylkarbamoyl,

2-naftylkarbamoyl, i sopropylbenzyltriisopropylbenzylmethoxybenzyldifluorbenzylkarbamoyl, trifluorbenzylkarbamoyl, 2-, 3- nebo 4-chlorbenzylkarbamoyl, dichlorbenzylkarbamoyl, hydroxybenzylkarbamoyl, kyanobenzylkarbamoyl, nitrobenzylkarbamoyl, cyklopropylbenzylkarbamoyl, cyklohexylbenzylkarbamoyl, adamantylbenzylkarbamoyl, fenylbenzylkarbamoyl, benzylbenzylkarbamoyl, acetylbenzylkarbamoyl, acetyloxybenzylkarbamoyl, aminobenzylkarbamoyl, dimethylaminobenzylkarbamoyl, methylendioxybenzylkarbamoyl, fenethylfluorfenethylcyklohexylkarbonylbenzoylkarbamoyl, fenylacetylkarbamoyl, 4 -fenylbutylkarbamoyl, karbamoyl, furylkarbamoyl, thienylkarbamoyl, 4-pyridylkarbamoyl, pyrrolylkarbonylkarbamoyl, karbamoyl, thienylkarbonylkarbamoyl, methansulfonylkarbamoyl, sulfonylkarbamoyl, karbamoyl, karbamoyl, karbamoyl, (trifluormethyl)fenethylkarbamoyl, cyklopropylkarbonylkarbamoyl, adamantylkarbonylkarbamoyl, pyrrolyl2 -, 3 - nebo furylkarbonylnikotinoylkarbamoyl, trifluormethylkarbamoyl, benzentoluensulfonylkarbamoyl nebo

benzylsulfonylkarbamoyl, s výhodou se jedná o karbamoyl, který nese jeden substituent a, výhodněji se jedná o karbamoyl, který je substituovaný jednou skupinou vybranou z Ci-C₁₀alkylu, C₃-C₁₀ cykloalkylu, C₆-Ci₀ arylu, který nese 1 až 3 substituenty γ nebo aralkyl sestávající z Ci-C₆ alkylu, který je substituovaný C₆-Ci₀ arylem, který sám nese 1 až 3 substituenty γ.

V případě, že Ri představuje „thiokarbamoyl (který případně nese jeden nebo dva substituenty a), skupina, která nese substituent zahrnuje methylthiokarbamoyl, ethylthiokarbamoyl, propylthiokarbamoyl, isopropylthiokarbamoyl, butylthiokarbamoyl, sec-butylthiokarbamoyl, terc-butylthiokarbamoyl, pentylthiokarbamoyl, hexylthiokarbamoyl, decylthiokarbamoyl, cyklopropylthiokarbamoyl, cyklopentylthiokarbamoyl, cyklohexylthiokarbamoyl, adamantylthiokarbamoyl, fenylthiokarbamoyl, methylfenylthiokarbamoyl, isopropylfenylthiokarbamoyl, diisopropylfenylthiokarbamoyl, triisopropylfenylthiokarbamoyl, 2-, 3- nebo 4-(trifluormethyl)fenylthiokarbamoyl, 2- 3- nebo 4-methoxyfenylthiokarbamoyl, fluorfenylthiokarbamoyl, difluorfenylthiokarbamoyl, trifluorfenylthiokarbamoyl , 2-, 3- nebo 4-chlorfenylthiokarbamoyl, dichlorfenylthiokarbamoyl, 2,5-dimethyl-4-hydroxyfenylthiokarbamoyl , 2,5-terc-butyl-4-hydroxyfenylthiokarbamoyl, hydroxyfenylthiokarbamoyl, kyanofenylthiokarbamoyl, nitrofenylthiokarbamoyl, cyklohexylfenylthiokarbamoyl, adamantylfenylthiokarbamoyl, bifenylthiokarbamoyl, benzylfenylthiokarbamoyl, acetylfenylthiokarbamoyl, acetyloxyfenylthiokarbamoyl, aminofenylthiokarbamoyl, dimethylaminofenylthiokarbamoyl , methylendioxyfenylthiokarbamoyl, 1- nebo 2-naftylthiokarbamoyl, benzylthiokarbamoyl, methylbenzylthiokarbamoyl, isopropylbenzylthiokarbamoyl, diisopropylbenzylthiokarbamoyl, triisopropylbenzylthiokarbamoyl, (trifluormethylbenzyl)thiokarbamoyl, fluorbenzylthiokarbamoyl, difluorbenzylthiokarbamoyl, trifluorbenzylthiokarbamoyl, 2-,

3- nebo

4-chlorbenzylthiokarbamoyl, dichlorbenzylthio31 karbamoyl , hydroxybenzylthiokarbamoyl, kyanobenzylthiokarbamoyl , nitrobenzylthiokarbamoyl, cyklopropylbenzylthio karbamoyl, cyklohexylbenzylthiokarbamoyl, adamantylbenzylthiokarbamoyl , acetylbenzylthiokarbamoyl, acetyloxybenzylthiokarbamoyl, aminobenzylthiokarbamoyl, dimethylaminobenzylthiokarbamoyl, methylendioxybenzylthiokarbamoyl, cyklopropylkarbonylthiokarbamoyl, cyklohexylkarbonylthiokarbamoyl, adamantylkarbonylthiokarbamoyl, benzoylthiokarbamoyl, fenylacetylthiokarbamoyl, 2 - , nikotinoylthiokarbamoyl, trifluormethylthiokarbamoyl,

3- nebo 4-pyridylthiokarbamoyl, methansulfonylthiokarbamoyl, benzensulfonylthiokarbamoyl, toluensulfonylthiokarbamoyl nebo benzylsulfonylthiokarbamoyl, s výhodou se jedná o thiokarbamoyl, který nese jeden substituent a a výhodněji se jedná o thiokarbamoyl, který je substituovaný jednou skupinou vybranou z Ci-C₁₀ alkylu, c₃-c₁₀cykloalkylu, Cg-Cio arylu (který případně nese 1 až 3 substituenty γ popsané dále) a C₇-C_1S aralkylu (který případně nese v arylové části 1 až 3 substituenty γ popsané dále).

V případě, že substituent a, ethansulfonyl, butansulfonyl, pentansulfonyl, cyklopentansulfonyl,

Ri představuje tato skupina propansulfonyl, sec-butansulfonyl, hexansulfonyl, cyklohexansulfonyl, sulfonyl, zahrnuje který nese jeden methansulfonyl, isopropansulfonyl, terc-butansulfonyl, cyklopropansulfonyl, adamantansulfonyl, benzensulfonyl, toluensulfonyl, i sopropylbenzensulfonyl, diisopropylbenzensulfonyl, triisopropylbenzensulfonyl, (trifluormethyl)benzensulfonyl, fluorbenzensulfonyl, chlorbenzensulfonyl, hydroxybenzensulfonyl, kyanobenzen sulfonyl, nitrobenzensulfonyl, cyklohexylbenzensulfonyl, adamantylbenzensulfonyl, acetylbenzensulfonyl, acetyloxybenzensulfonyl, aminobenzensulfonyl, dimethylaminobenzensulfonyl, methylendioxybenzensulfonyl, 1- nebo 2-naftalensulfonyl, fenylmethylsulfonyl nebo pyridinsulfonyl a • · · · · • ·· • · · · • · · • · · « · · · •♦ •· •· •· s výhodou se jedná o sulfonyl, který je substituovaný jednou skupinou vybranou z Ci~C₁₀ alkylu, C₃-Ci₀ cykloalkylu, arylu (který případně nese 1 až 3 substituenty γ popsané dále) nebo C₇-C₁₆ aralkylu (který případně nese v arylové části 1 až 3 substituenty γ popsané dále).

V případe, že R_x představuje „karbonyl, který nese jeden substituent a, skupina, která nese substituent zahrnuje butyryl, isopropylkarbonyl, butylkarbonyl, terc-butylkarbonyl, pentylkarbonyl, decylkarbonyl, cyklopropylkarbonyl, cyklohexylkarbonyl, adamantylkarbonyl, methylfenylkarbonyl, isopropylfenylkarbonyl, triisopropylfenylkarbonyl, 2-, 3acetyl, propionyl, sec-butylkarbonyl, hexylkarbonyl, cyklopentylkarbonyl, fenylkarbonyl, diisopropylfenylkarbonyl, nebo 4-(trifluormethylfenyl)karbonyl, 4-methoxyfenylkarbonyl, fluorfenylkarbonyl, difluorfenylkarbonyl, trifluorfenylkarbonyl, 2-, 3- nebo

4-chlorfenylkarbonyl, dichlorfenylkarbonyl,

2,5-dimethyl-4-hydroxyfenylkarbonyl, 2,5-terc-butyl-4-hydroxyfenylkarbonyl, hydroxyfenylkarbonyl, cyanofenylkarbonyl, nitrofenylkarbonyl, cyklohexylfenylkarbonyl, adamantylfenylkarbonyl, bifenylkarbonyl, benzylfenylkarbonyl, acetylfenylkarbonyl, acetyloxyfenylkarbonyl, aminofenylkarbonyl, dimethylaminofenylkarbonyl, methylendioxyfenylkarbonyl, 1- nebo 2-naftylkarbonyl, benzylkarbonyl, methylbenzylkarbonyl, isopropylbenzylkarbonyl, diisopropylbenzylkarbonyl, triisopropylbenzylkarbonyl, (trifluormethyl)benzylkarbonyl, fluorbenzylkarbonyl, difluorbenzylkarbonyl, trifluorbenzylkarbonyl, 2-, 3- nebo 4-chlorbenzylkarbonyl, dichlorbenzylkarbonyl, hydroxybenzylkarbonyl, kyanobenzylkarbonyl, nitrobenzylkarbonyl, cyklopropylbenzylkarbonyl, cyklohexylbenzylkarbonyl, adamantylbenzylkarbonyl, acetylbenzylkarbonyl, acetyloxybenzylkarbonyl, aminobenzylkarbonyl, dimethylaminobenzylkarbonyl, methylendioxybenzylkarbonyl, cyklopropylkarbonylkarbonyl, cyklohexylkarbonylkarbonyl,

2-,

3nebo adamantylkarbonylkarbonyl, benzoylkarbonyl, fenylacetylkarbonyl, 2-, 3- nebo 4-pyridylkarbonyl, nikotinoylkarbonyl, methansulfonylkarbonyl, trifluormethylkarbonyl, benzensulfonylkarbonyl, toluensulfonylkarbonyl nebo benzylsulfonylkarbonyl a s výhodou se jedná o karbonyl, který je substituovaný jednou skupinou vybranou z Ci-C₁₀ alkylu, C₃-C₁₀cykloalkylu, arylu (který nese 1 až 3 substituenty γ, které jsou popsány dále) a C₇-Ci₆ aralkylu (který nese v arylové části 1 až 3 substituenty γ, které jsou popsány dále).

V případě, že R₂, R3 nebo L představuje „C₆-Ci₀ aryl (který případně nese 1 až 3 substituenty β), skupina, která nese substituenty zahrnuje methylfenyl, isopropylfenyl, (trifluormethyl)fenyl, methoxyfenyl, fluorfenyl, chlorfenyl, hydroxyfenyl, bifenyl, benzylfenyl, kyanofenyl, nitrofenyl, aminofenyl, dimethylaminofenyl, diethylaminofenyl nebo 1- nebo 2-naftyl, s výhodou se jedná o fenyl (který případně nese 1 až 3 substituenty β) , výhodněji se jedná o fenyl (který případně nese jeden nebo dva substituenty β) a nejvýhodněji se jedná o fenyl (který případně nese jeden substituent β).

V případě, že R₂, R₃ nebo L přestavuje „C₇-C₁₆ aralkyl (který případně nese v arylové části 1 až 3 substituenty β), skupina, která nese substituenty zahrnuje methylbenzyl, isopropylbenzyl, (trifluormethyl)benzyl, methoxybenzyl, fluorbenzyl, chlorbenzyl, hydroxybenzyl, fenylbenzyl, kyanobenzyl, nitrobenzyl, aminobenzyl, dimethylaminobenzyl, methylfenethyl, isopropylfenethyl, (trifluormethyl)fenethyl, methoxyfenethyl, fluorfenethyl, chlorfenethyl, hydroxyfenethyl, fenylfenethyl, kyanofenethyl, nitrofenethyl, aminofenethyl, dimethylaminofenethyl, methylnaftylmethyl, isopropylnaftylmethyl, (trifluormethyl)naftylmethyl, methoxynaftylmethyl, fluornaftylmethyl, chlornaftylmethyl, hydroxynaftylmethyl, kyanonaftylmethyl, nitronaftylmethyl, aminonaftylmethyl nebo dimethylaminonaftylmethyl, s výhodou se jedná o fenyl-Ci-C₆ alkyl (který případně nese v arylové části φ··· 9 9 · 9 9 ·

999 9 9 999

9999 ·9 999 «99 ·· 999 až 3 substituenty β) , výhodněji se jedná o fenyl-C!-C₄ alkyl (který případně nese v arylové části 1 až 3 substituenty β) , ještě výhodněji se jedná o fenyl-C_x-C₂ alkyl (který případně nese v arylové části 1 až 3 substituenty β) a nejvýhodněji se jedná o fenyl-C_L-C₂ alkyl (který případně nese v arylové části jeden substituent β).

Derivát aminu podle předkládaného vynálezu obecného vzorce I lze běžným způsobem převést na sůl. Taková sůl zahrnuje anorganické soli, například soli alkalických kovů, jako je sodná, draselná a lithná sůl; soli kovů alkalických zemin, jako je vápenatá sůl a hořečnatá sůl; soli kovů, jako je hlinitá sůl, sůl železa, zinečnatá sůl, sůl mědi, nikelnatá sůl a sůl kobaltu; amonná sůl; aminové soli, jako jsou organické soli, např. terč-oktylaminová sůl, dibenzylaminová sůl, morfolinová sůl, glukosaminová sůl, fenylglycin alkyl esterová sůl, ethylendiaminová sůl, N-methylglukaminová sůl, guanidinová sůl, diethylaminová sůl, triethylaminová sůl, dicyklohexylaminová sůl, N, N'-dibenzylethylendiaminová sůl, chlorprokainová sůl, prokainová sůl, diethanolaminová sůl, N- benzyl-N-fenethylaminová sůl, piperazinová sůl, tetramethylamonná sůl a tris(hydroxymethyl)aminomethanová sůl; sůl s anorganickými kyselinami, například sůl s halogenovodíkovými kyselinami, jako je fluorovodík, chlorovodík, bromovodík jodovodík;

dusitan, chloristan, síran a fosforečnan; sůl nižší alkansulfonátová, organickými jako je kyselinami, například methansulfonátová, trifluormethansulfonátová ethansulfonátová arylsulfonátová, p-toluensulfonátová jako sůl ;

je sůl s benzensulfonátová glutamát a aspartát; karboxylát, aminokyselinami, jako je jako je fumarát, sukcinát, citrát, tartrát, oxalát a maleát; a soli s aminokyselinami, jako je ornithinát, glutamát a aspartát, výhodněji sůl s halogenovodíkovou kyselinou a sůl s organickou kyselinou.

• *

Mezi sloučeniny podle předkládaného patří různé izomery. Například thiazolidinový kruh a oxazolidinový kruh derivátu aminu obecného vzorce I obsahují asymetrický uhlík a pokud v substituující skupině existuje asymetrický uhlík, pak mají takové sloučeniny optické izomery.

To znamená, že u derivátu aminu obecného vzorce I existují stereoizomery s konfigurací Ras konfigurací S. Každý z těchto stereoizomerů nebo sloučenin obsahujících takové stereoizomery v jakémkoliv poměru spadá do předkládaného vynálezu. Tyto stereoizomery lze získat přípravou derivátu aminu obecného vzorce I z opticky aktivních výchozích látek nebo optickou rezolucí připraveného derivátu aminu obecného vzorce I s využitím běžných postupů optického rozlišeni.

Derivát aminu obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu adsorbuje atmosférickou vlhkostnebo se hydratuje při krystalizaci. Takové sloučeniny také spadají do předkládaného vynálezu v případě, že tvoří solváty.

Derivát aminu obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu někdy adsorbuje jiné druhy rozpouštědel, čímž vzniká solvát a takový solvát také spadá do předkládaného vynálezu.

Navíc zahrnuje předkládaný vynález také všechy tak zvané proléky, což jsou sloučeniny, které se v živém organismu metabolizují a převádějí na deriváty aminů nebo jejich farmakologicky přijatelné soli sloučeniny obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu.

Dále, příklady léků, které tvoří farmaceutické prostředky vhodnou kombinací derivátů aminů nebo jejich farmakologicky přijatelných solí sloučeniny obecného obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu, zahrnují sulfonylmočovinová činidla, činidla inhibuj ící oí-glukosidasu, aldosreduktasu, biguanidinová činidla, činidla inhibující syntézu skvalenu, činidla podporující vylučování angiotensinu II, činidla inhibující činidla statinové fibratové

LDL, enzym inhibuj ící sloučeniny, sloučeniny, antagonisty přeměňuj ící angiotensin, protinádorová činidla a činidla inhibující FBPasu.

Sulfonylmočovinová činidla označují léky, které podporují vylučování inzulínu, a jejich příklady zahrnují tolbutamid, acetohexamid, tolazamid a chlorpropamid.

Činidla inhibující α-glukosidasu označují léky, které inhibují trávicí enzymy, jako je amylasa, maltasa, α-dextrinasa a skvalasa, a prodlužuji trávení škrobu a sacharosy, a jejich příklady zahrnují akarbosu, N- (1,3-dihydroxy-2-propyl)valiolamine (generický název: voglibosa) a migritol.

Činidla inhibující aldosreduktasu označují léky, které tlumí diabetické komplikace inhibici rychlost určujícího enzymu v prvním kroku polyolové cesty, a jejich příklady zahrnují tolrestat, epalrestat, 2,7-difluor-spiro(9H-fluoren-9,4'-imidazolidin)-2',5'-dion (generický název: imirestat),

3-[(4-brom-2-fluorfenyl)methyl]-7-chlor-3,4-dihydro-2,4-dioxo-1 (2H)-chinazolin-acetát (generický název: zenarestat),

6-fluor-2,3-dihydro-2',5'-dioxo-spiro[4H-l-benzopyran-4,4'-imidazolidin]-2-karboxamid (SNK-860), zopolurestat, sorbinil a 1-[(3-brom-2-benzofuranyl)sulfonyl]-2,4-imidazolidindion (M-16209).

Biguanidinová činidla označují léky, které anaerobní glykolysu, zlepšují periferní potlačují absorpci glukosy z trávicího jaterní glykoneogenezi a potlačují jejich příklady zahrnují fenformin,

Statinové sloučeniny označují tím, že inhibují hydroxymethylglutaryl-CoA a jejich příklady zahrnují pravastatin a oxidaci účinek traktu, mastných podporuj í inzulínu, potlačuj í kyselin, a metformin a buformin.

léky, které snižují hladinu cholesterolu v krvi (HMG-CoA) reduktasu, simvastatin, lovastatin, atorvastatin,

Činidla inhibující syntézu skvalenu označují léky, které snižují hladinu cholesterolu v krvi inhibici syntézy skvalenu, ·· · « 9 · 9 · 9 · 9 • ·· 9 9 9 · · • 9* · 9499 9 «·9 · > 9 » 9 ···· ·· 999 ♦·· ·· ·*· a jejich příklady zahrnují monodraselnou sůl (S)-a-[bis(2,2-dimethyl-1-oxo-propoxy)me thoxy]fosf inyl-3 -fenoxybenzen— -butansulfonátu (BMS-188494).

Fibratové sloučeniny označují léky, které snižují hladinu triglyceridů v krvi inhibicí syntézy triglyceridů a jejich vylučování v játrech a aktivaci lipoprotein lipasy, a jejich příklady zahrnují bezafibrat, beclobrat, vinifibrat, ciprofibrat, klinofibrat, klofibrat, klofibrinovou kyselinu, etofibrat, fenofibrat, gemfibrozil, nikofibrat, pyrifibrat, lonifibrat, simfibrat a theofibrat.

Činidla podporující vylučování LDL označují léky, které snižují hladinu cholesterolu v krvi zvýšením množství receptorů LDL (lipoprotein o nízké hustotě), a jejich příklady zahrnují sloučeninu popsanou v japonské patentové přihlášce (Kokai) č. Hei 7-346144 nebo její soli a konkrétněji amid N- {2-[4-bis(4-fluorfenyl)methyl-1-piperazinyl]ethyl}-7,7-difenyl-2,4,6-heptatrienové kyseliny.

Statinové sloučeniny, činidla inhibující syntézu skvalenu, fibratové sloučeniny a činidla podporující vylučování LDL lze nahradit jinými léky, které snižují hladinu cholesterolu a triglyceridů v krvi. Příklady takových léků zahrnují deriváty kyseliny nikotinové, jako je nikomol a niceritrol, antioxidanty, jako je probucol a iontově výměnné pryskyřice, jako je colestyramine.

Antagonisté angiotensinu II označují léky, které snižují tlak krve tím, že potlačují zvyšování tlaku krve způsobené angiotensinem II. Příklady takových léků zahrnují draselnou sůl losartanu, candesartan, cilexetil, valsartan, termisartan a ormesartan.

Činidla inhibující enzym přeměňující angiotensin označují léky, které částečně snižují množství cukru v krvi u pacientů s cukrovkou s tím, že také zároveň snižují tlak krve tím, že inhibují angiotensin konvertasu, a jejich příklady zahrnují captopril, enalapril, alacepril, delapril, lamipril, ·«· · * · . » ·«·· »♦ ··· ··· ·’ ··· lisinopril, imidapril, benazepril, ceronapril, cilazapril, enalapril-maleát, fosinopril, mobertopril, perindopril, quinapril, spirapril, temocapril a trandolapril.

Činidla inhibující FBPasu označují diabetická terapeutická a/nebo preventivní činidla, která mají inhibiční vliv na fruktos-1,6-bisfosfatasu (FBPasa), což je enzym určující rychlost glykoneogenese v játrech.

Derivát aminu obecného vzorce I s výhodou zahrnuje (1) derivát aminu nebo jeho farmakologicky přijatelnou sůl, ve kterém Rj představuje karbamoyl (který případně nese jeden substituent a), thiokarbamoyl (který případně nese jeden substituent α), sulfonyl (který nese jeden substituent a) nebo karbonyl (2) (který nese jeden substituent a); derivát sůl, ve kterém substituent α) , aminu nebo jeho farmakologicky Rj. představuje karbamoyl (který thiokarbamoyl (který nese jeden přij atelnou nese jeden substituent

a), sulfonyl (který nese jeden substituent a) nebo karbonyl (který nese jeden substituent a);

(3) derivát aminu nebo jeho farmakologicky přijatelnou sůl, ve kterém Ri představuje karbamoyl (který nese jeden substituent α), thiokarbamoyl (který nese jeden substituent a) nebo karbonyl (který nese jeden substituent a);

(4) derivát aminu nebo jeho farmakologicky přijatelnou sůl, ve kterém R_x představuje karbamoyl (který nese jeden substituent a);

(5) derivát aminu nebo jeho farmakologicky přijatelnou sůl, ve kterém R_x představuje thiokarbamoyl (který nese jeden substituent a);

(6) derivát aminu nebo jeho farmakologicky přijatelnou sůl, ve kterém

Rj. představuje karbonyl (který nese jeden substituent a);

(7) derivát aminu nebo jeho farmakologicky sůl, ve kterém R₂ představuje vodík, Cj-Cj.0 alkyl, fenyl (který

* ♦ ♦ ♦♦ · φ· • ·w φφ

ΦΦ 9 případně nese 1 až 3 substituenty β) nebo benzyl (který případně nese ve fenylové části 1 až 3 substituenty β);

(8) derivát aminu nebo jeho farmakologicky přijatelnou sůl, ve kterém R₂ představuje vodík, Ci-Ci₀ alkyl, fenyl (který případně nese jeden substituent β) nebo benzyl (který případně nese ve fenylové části jeden substituent β);

(9) derivát aminu nebo jeho farmakologicky přijatelnou sůl, ve kterém R₂ představuje vodík nebo Cí-Ciq alkyl;

(10) derivát aminu nebo jeho farmakologicky přijatelnou sůl, ve kterém R₂ představuje vodík nebo Ci-C_G alkyl;

(11) derivát aminu nebo jeho farmakologicky přijatelnou sůl, ve kterém R₂ představuje vodík;

(12) derivát aminu nebo jeho farmakologicky přijatelnou sůl, ve kterém R₂ představuje 0_χ-0₆ alkyl;

(13) derivát aminu nebo jeho farmakologicky přijatelnou sůl, ve kterém R₃ představuje vodík, C_x-C₆ alkyl, fenyl (který případně nese 1 až 3 substituenty β) nebo benzyl (který případně nese ve fenylové části 1 až 3 substituenty β);

(14) derivát aminu nebo jeho farmakologicky přijatelnou sůl, ve kterém R₃ představuje vodík, Ci-C₆ alkyl, fenyl (který případně nese jeden substituent β) nebo benzyl (který případně nese ve fenylové části jeden substituent β);

(15) derivát aminu nebo jeho farmakologicky přijatelnou sůl, ve kterém R₃ představuje vodík nebo Ci~C₄ alkyl;

derivát aminu nebo jeho farmakologicky přijatelnou sůl, ve kterém R₂ představuje C₃-C₂ alkyl;

(17) derivát aminu nebo jeho farmakologicky přijatelnou sůl, ve kterém R₃ představuje methyl;

(18) derivát aminu nebo jeho farmakologicky přijatelnou sůl, ve kterém Wi, W₂ a W₃ každé představuje jednoduchou vazbu nebo Ci-C₆ alkylen;

(19) derivát aminu nebo jeho farmakologicky přijatelnou sůl, ve kterém W_X/ W₂ a W₃ každé představuje jednoduchou vazbu nebo C!-C₄ alkylen;

99 9 9	99 9 9	9 9 9	9 9 9	99 • 9	9 9 9
9	• 9	9	9	9 9	9
9	• 9 9	9	9	9 9 9	9
9 9999	• 9 99	9 999	9 999	9 9 99	9 999

(20) derivát aminu nebo jeho farmakologicky přijatelnou sůl, ve kterém W_iz W₂ každé představuje jednoduchou vazbu nebo C1-C4 alkylen, a W₃ představuje C_x-C₂ alkylen;

(21) derivát aminu nebo jeho farmakologicky přijatelnou sůl, ve kterém W_iz W₂ každé představuje jednoduchou vazbu nebo Ci-C₂ alkylen, a W₃ představuje methylen;

(22) derivát aminu nebo jeho farmakologicky přijatelnou sůl, ve kterém W_lz W₂ každé představuje jednoduchou vazbu, a W₃představuje methylen;

(23) derivát aminu nebo jeho farmakologicky přijatelnou sůl, ve kterém X představuje kyslík nebo síru, Y představuje kyslík a Q představuje síru;

(24) derivát aminu nebo jeho farmakologicky přijatelnou sůl, ve kterém X představuje kyslík, Y představuje kyslík a Q představuje síru;

(25) derivát aminu nebo j eho f armakologicky přijatelnou sůl, sůl, ve kterém Z představuje =CH-;

(26) derivát aminu nebo jeho ve kterém Z představuje dusík;

(27) derivát farmakologicky přijatelnou sůl, ve kterém Ar (28) derivát aminu nebo j eho představuje aminu nebo farmakologicky naftalen;

přij atelnou sůl, ve kterém Ar představuje jeho farmakologicky benzen;

přijatelnou (29) derivát aminu nebo jeho farmakologicky přijatelnou sůl, ve kterém L· představuje 1 až 4 substituenty na Ar cyklu a nebo je každý substituent vodík, Ci-C₆ alkyl, fenyl (který případně nese 1 až 3 substituenty β) nebo benzyl (který případně nese ve fenylové části 1 až 3 substituenty β);

(30) derivát aminu nebo jeho farmakologicky přijatelnou sůl, ve kterém L představuje 1 až 4 substituenty na Ar cyklu a nebo je každý substituent vodík, Ci-C₆ alkyl, fenyl (který případně nese 1 až 3 substituenty β) nebo benzyl (který případně nese ve fenylové části 1 až 3 substituenty β);

• · · ♦ · « φ

ΦΦΦ 9 9 φΦΦ φφφφ ΦΦ ΦΦΦ 999 99 999 (31) derivát aminu nebo jeho farmakologicky přijatelnou sůl, ve kterém L představuje 1 až 4 substitueňty na Ar cyklu a nebo je každý substituent vodík nebo Ci-C₆ alkyl;

(32) derivát aminu nebo jeho farmakologicky přijatelnou sůl, ve kterém L představuje 1 až 4 substitueňty na Ar cyklu a nebo je každý substituent vodík nebo C_x-C₄ alkyl;

(33) derivát aminu nebo jeho farmakologicky přijatelnou sůl, ve kterém L představuje vodík;

(34) derivát aminu nebo jeho farmakologicky přijatelnou sůl, ve kterém substituent a představuje (i) Ci-Ci₀ alkyl, (ii) C5-C10 cykloalkyl, (iii) C₆-Ci₀ aryl (který případně nese 1 až 3 substitueňty γ) , (iv) fenyl-Ci-C₆ alkyl (který případně nese ve fenylové části 1 až 3 substitueňty γ) , (v) fenylkarbonyl (který případně nese ve fenylové části 1 až 3 substitueňty γ), (vi) aromatic heterocyklus (který případně nese 1 až 3 substitueňty γ) , (vii) C1-C4 alkylsulfonyl, (viii) a Ci~C₄halogenoalkylsulfonyl nebo (ix) a fenylsulfonyl (který případně nese ve fenylové části 1 až 3 substitueňty γ);

(35) derivát aminu nebo jeho farmakologicky přijatelnou sůl, ve kterém substituent a představuje (i) Ci-C₈ alkyl, (ii) C5-C10 cykloalkyl, (iii) C₆-Ci₀ aryl (který případně nese 1 až 3 substitueňty γ) , (iv) fenyl-C₁-C₄ alkyl (který případně nese ve fenylové části 1 až 3 substitueňty γ) , (v) pyridyl, (vi) methansulfonyl, (vii) trifluomethansulfony1 nebo (viii) fenylsulfonyl (který případně nese ve fenylové části 1 až 3 substitueňty γ);

(36) derivát aminu nebo jeho farmakologicky přijatelnou sůl, ve kterém substituent a představuje (i) Ci-C₈ alkyl, (ii) C5-C10 cykloalkyl, (iii) Cg-Cio aryl (který případně nese 1 až 3 substitueňty γ) , (iv) fenyl-Ci-C₄ alkyl (který případně nese ve fenylové části 1 až 3 substitueňty γ) , (v) pyridyl nebo (vi) fenylsulfonyl (který případně nese ve fenylové části 1 až 3 substitueňty γ);

• · ♦ · (37) derivát aminu nebo jeho farmakologicky přijatelnou sůl, ve kterém substituent a představuje (i) Ci-C₄ alkyl, (ii) C₅-C₁₀ aryl (který případně nese 1 až 3 substituenty γ) , (iv) benzyl (který případně nese ve fenylové části 1 až 3 substituenty γ) nebo (v) pyridyl;

(38) derivát aminu nebo jeho farmakologicky přijatelnou sůl, ve kterém substituent a představuje (i) Ci-C₄ alkyl, (ii) C5-C10 cykloalkyl, (iii) C₆-Ci₀ aryl (který případně nese 1 až 3 substituenty γ), (iv) pyridyl;

(39) derivát aminu nebo jeho farmakologicky přijatelnou sůl, ve kterém substituent a představuje Ci-C₄ alkyl;

(40) derivát aminu nebo jeho farmakologicky přijatelnou sůl, ve kterém substituent a představuje C_s-C₁₀ cykloalkyl;

(41) derivát aminu nebo jeho farmakologicky přijatelnou sůl, ve kterém substituent a představuje fenyl (který případně nese 1 až 3 substituenty γ);

(42) derivát aminu nebo jeho farmakologicky přijatelnou sůl, ve kterém substituent oí představuje pyridyl;

(43) derivát aminu nebo jeho farmakologicky přijatelnou sůl, ve kterém substituent β představuje (i) Ci-C₄ alkyl, (ii) C1-C2 halogenoalkyl, (iii) Ci-C₄ alkoxyl, (iv) halogen, (v) hydroxyl, (vi) kyanoskupinu, (vii) nitroskupinu nebo (viii) aminoskupinu (která případně nese jeden nebo dva substituenty δ) ;

(44) derivát aminu nebo jeho farmakologicky přijatelnou sůl, ve kterém substituent β představuje (i) Ci-C₄ alkyl, (ii) trifluormethyl, (iii) Ci-C₂ alkoxyl, (iv) halogen, (v) hydroxyl nebo (vi) aminoskupinu;

(45) derivát aminu nebo jeho farmakologicky přijatelnou sůl, ve kterém substituent β představuje (i) C_x-C₄ alkyl, (ii) halogen nebo (iii) hydroxyl;

(46) derivát aminu nebo jeho farmakologicky přijatelnou sůl, ve kterém substituent γ představuje (i) Cx-Cg alkyl, (ii) Ci-C₄ halogenoalkyl, (iii) C1-C5 alkoxyl, (iv) halogen, (v) hydroxyl, (vi) kyanoskupinu, (vii) nitroskupinu, (viii) fenyl, (ix) benzyl, (x) Cx~C₅ alifatický acyl, (xi) aminoskupinu nebo (xii) Cx-C₄ alkylendioxyl;

(47) derivát aminu nebo jeho farmakologicky přijatelnou sůl, ve kterém substituent γ představuje (i) Cx-Cg alkyl, (ii) Cx-C₂ halogenoalkyl, (iii) Cx-C₄ alkoxyl, (iv) halogen, (v) hydroxyl, (vi) kyanoskupinu, (vii) nitroskupinu, (viii) Cx-C₂alifatický acyl nebo (ix) Ci-C₄ alkylendioxyl;

(48) derivát aminu nebo jeho farmakologicky přijatelnou sůl, ve kterém substituent γ představuje (i) Cx-C₆ alkyl, (ii) trifluormethyl, (iii) Cx~C₄ alkoxyl, (iv) halogen, (v) hydroxyl, (vi) kyanoskupinu, (vii) nitroskupinu, (viii) Ci-C₂alifatický acyl nebo (ix) Cx-C₄ alkylendioxyl;

(49) derivát aminu nebo jeho farmakologicky přijatelnou sůl, ve kterém substituent γ představuje (i) Cx-C₄ alkyl, (ii) trifluormethyl, (iii) halogen nebo (iv) nitroskupinu;

(50) derivát aminu nebo jeho farmakologicky přijatelnou sůl, ve kterém substituent γ představuje Cx-C₄ alkyl nebo halogen;

(51) derivát aminu nebo jeho farmakologicky přijatelnou sůl, ve kterém substituent δ představuje (i) Cx-C₄ alkyl, (ii) fenyl, (iii) benzyl, (iv) Cx-C₅ alifatický acyl nebo (v) benzoyl;

(52) derivát aminu nebo jeho farmakologicky přijatelnou sůl, ve kterém substituent δ představuje Cx-C₄ alkyl nebo Cx~C₂alifatický acyl;

Mezi deriváty aminů obecného vzorce I jsou preferovány sloučeniny, ve kterých Ri je vybráno z (1) až (6) , R₂ je vybráno z (7) až (12) , R₃ je vybráno z (13) až (17) , W_lř W₂ a W₃jsou vybrány z (18) až (22), X, Y a Q jsou vybrány z (23) a (24), Z je vybráno z (25) a (26), Ar je vybráno z (27) a (28), L je vybráno z (29) až (33), substituent a je vybrán z (34) až (42), substituent β je vybrán z (43) až (45), substituent γ je ·· *0 • · ♦ • ♦ · ·*·· · · · * * • ••φ ΦΦ ΦΦΦ ··· ·* ·*· vybrán z (46) až (50) a substituent δ je vybrán z (51) a (52), a jsou použity ve vhodných kombinacích.

Například jsou z derivátů aminů obecného vzorce I preferovány také následující sloučeniny;

(53) derivát aminu nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl, ve kterém Ri představuje karbamoyl (který případně nese jeden substituent a), thiokarbamoyl (který případně nese jeden substituent a), sulfonyl (který nese jeden substituent a) nebo karbonyl (který nese jeden substituent a);

R₂ představuje vodík, Ci-C₁₀ alkyl, fenyl (který případně nese jeden substituent β) nebo benzyl (který případně nese ve fenylové části jeden substituent β) ;

R₃ představuje vodík, Ci-C_e alkyl, fenyl (který případně nese jeden substituent β) nebo benzyl (který případně nese ve fenylové části jeden substituent β);

Wi, W₂ a W₃ každé představuje jednoduchou vazbu nebo Ci-C₄alkylen;

X představuje kyslík nebo síru, Y představuje kyslík a Q představuje síru;

Z představuje =CH-;

Ar představuje benzen;

L představuje 1 až 4 substituenty na Ar cyklu a nebo je každý substituent vodík, C_x-C6 alkyl, fenyl (který případně nese 1 až 3 substituenty β) nebo benzyl (který případně nese ve fenylové části 1 až 3 substituenty β);

substituent a představuje (i) Ci-C₈ alkyl, (ii) C₅-C₁₀cykloalkyl, (iii) C₆-Ci₀ aryl (který případně nese 1 až 3 substituenty γ), (iv) fenyl Ci-C₄ alkyl (který případně nese ve fenylové části 1 až 3 substituenty γ) , (v) pyridyl, (vi) methansulfonyl, (vii) trifluormethansulfonyl nebo (viii) fenylsulfonyl (který případně nese ve fenylové části 1 až 3 substituenty γ);

substituent β představuje trifiuormethyl, (iii) Ci-C₂ alkoxyl, nebo (vi) aminoskupinu; a (i) Cx-C₄ alkyl, (ii) (iv) halogen, (v) hydroxy1 substituent γ představuje (i) Cx-C₆ alkyl, (ii) C_x-C₄halogenalkyl, (iii) Cx~C₆ alkoxyl, (iv) halogen, (v) hydroxyl, (vi) kyanoskupinu, (vii) nitroskupinu, (viii) fenyl, (ix) benzyl, (x) C1-C5 alifatický acyl, (xi) aminoskupinu nebo (xii)

Cx-C₄ alkylendioxyl;

(54) derivát aminu nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl, ve kterém Rx představuje kařbamoyl (který nese jeden substituent a), thiokarbamoyl (který nese jeden substituent a), sulfonyl (který nese jeden substituent a) nebo karbonyl (který nese jeden substituent a);

R₂ představuje vodík nebo Cx-Ci₀ alkyl;

R₃ představuje vodík nebo Ci~C₄ alkyl;

W_lz W₂ každé představuje jednoduchou vazbu nebo Cx-C₄alkylen a W₃ představuje Cx~C₂ alkylen;

Z představuje =CH~;

Ar představuje benzen;

L> představuje 1 až 4 substituenty na Ar cyklu a nebo je každý substituent vodík nebo Cx-C₄ alkyl;

substituent a představuje (i) Cx-C₈ alkyl, (ii) C₅-C₁₀cykloalkyl, (iii) C₆-Cx₀ aryl (který případně nese 1 až 3 substituenty γ) , (iv) fenyl Cx-C₄ alkyl (který případně nese ve fenylové části 1 až 3 substituenty γ) , (v) pyridyl nebo (vi) fenylsulfonyl (který případně nese ve fenylové části 1 až 3 substituenty γ); a substituent γ představuje (i) Cx-C₆ alkyl, (ii) trifiuormethyl, (iii) Cx-C₄ alkoxyl, (iv) halogen, (v) hydroxyl, (vi) kyanoskupinu, (vii) nitroskupinu, (viii) Cx-C₂alifatický acyl nebo (ix) Cx-C₄ alkylendioxyl;

·'t· • · · · •·*· • ·· • ·· «·····

	•		··
	• ·	•		• ·
	•	•	•
	t	• ·	•
	•	•	•
• ·	···		»♦	··

(55) derivát aminu nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl, ve kterém R_x představuje karbamoyl (který nese jeden substituent a) , thiokarbamoyl (který nese jeden substituent oi), sulfonyl (který nese jeden substituent a) nebo karbonyl (který nese jeden substituent a);

R₂ představuje vodík;

R₃ představuje Ci-C₄ alkyl;

Wi, W₂ každé představuje jednoduchou vazbu nebo 0_χ-0₂alkylen a W₃ představuje methylen;

X představuje kyslík, Y představuje kyslík a Q představuje síru;

Z představuj e =CH-;

Ar představuje benzen;

L představuje vodík;

substituent a představuje (i) Ci-C₄ alkyl, (ii) C₅-C₁₀cykloalkyl, (iii) C₆-C₁₀ aryl (který případně nese 1 až 3 substituenty γ) , (iv) benzyl (který případně nese ve fenylové části 1 až 3 substituenty γ) nebo (v) pyridyl; a substituent γ představuje (i) Ci-C₆ alkyl, (ii) C_x-C₂halogenalkyl, (iii) Ci~C₄ alkoxyl, (iv) halogen, (v) hydroxyl, (vi) kyanoskupinu, (vii) nitroskupinu, (viii) C_x-C₂ alifatický acyl nebo (ix) Ci-C₄ alkylendioxyl.

Dále jsou z derivátů aminů obecného vzorce I preferovány následující sloučeniny:

(56) derivát aminu nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl, ve kterém R_x představuje karbamoyl (který případně nese jeden nebo dva substituenty a), thiokarbamoyl (který případně nese jeden nebo dva substituenty a) nebo sulfonyl (který nese jeden substituent a);

R₂ a R₃ představují vodík, Ο_χ-Ο₁₀ alkyl, C₆-Ci₀ aryl (který případně nese 1 až 3 substituenty β) nebo C₇-Ci₆ aralkyl (který případně nese ve fenylové části 1 až 3 substituenty β);

Wi, W₂ a W₃ každé představuje jednoduchou vazbu nebo Ci-Cg alkylen;

a · ··	•
	·· •	• · • ·	··
	•	• · ·
	•	• ·
··	···	··	*·

X, Y a Q každé představuje kyslík nebo síru;

Z představuje =CH- nebo dusík;

Ar představuje benzen nebo naftalen;

L představuje 1 až 4 substituenty na Ar cyklu a nebo je každý substituent vodík, Ci-C₆ alkyl, C₆-C₁₀ aryl (který případně nese 1 až 3 substituenty β) nebo C₇-Ci₆ aralkyl (který případně nese v arylové části 1 až 3 substituenty β);

substituent a představuje (i) Ci-C₁₀ alkyl, (ii) cq-Cg halogenalkyl, (iii) C₃-Ci₀ cykloalkyl, (iv) C₆-C₁₀ aryl (který případně nese 1 až 3 substituenty γ) , (v) C₇-Ci₆ aralkyl (který případně nese v arylové části 1 až 3 substituenty γ) , (vi) C₄-Cn cykloalkylkarbonyl, (vii) C₇-Cn arylkarbonyl (který v arylové části případně nese 1 až 3 substituenty γ) , (viii) C₈-C₁₇ aralkylkarbonyl (který v arylové části případně nese 1 až 3 substituenty γ) , (ix) aromatický heterocyklus (který případně nese 1 až 3 substituenty γ) , (x) aromatickou heterocyklickou karbonylovou skupinu (která případně nese 1 až 3 substituenty γ) , (xi) Ci-C₆ alkylsulfonyl, (xii) Ci-C₆halogenalkylsulfonyl, (xiii) C₆-Ci₀ arylsulfonyl (který v arylové části případně nese 1 až 3 substituenty γ) nebo (xiv) C₇-Ci_e aralkylsulfonyl (který v arylové části případně nese 1 až 3 substituenty γ);

substituent β představuje (i) Ci-C₆ alkyl, (ii) Ci-C₆halogenalkyl, (iii) Ci-C₆ alkoxyl, (iv) halogen, (v) hydroxyl, (vi) C₆-C₁₀ aryl (který případně nese 1 až 3 substituenty δ), (vii) C₇-C₁₆ aralkyl (který v arylové části případně nese 1 až 3 substituenty δ), (viii) kyanoskupinu, (ix) nitroskupinu nebo (x) aminoskupinu (která případně nese jeden až dva substituenty δ);

substituent γ představuje (i) Ci~C₆ alkyl, (ii) Ci-Cg halogenalkyl, (iii) Ci-C₆ alkoxyl, (iv) halogen, (v) hydroxyl, (vi) kyanoskupinu, (vii) nitroskupinu, (viii) a C₃-Ci₀cykloalkyl, (ix) C₆-C₁₀ aryl (který případně nese jako substituenty 1 až 3 Ci-C₅ alkyly, Ci-C₆ halogenalkyly, Ci-Cg ··· · · · · · ···· ·· ··· ··· ·♦ ··· alkoxyly nebo halogeny), (x) C7-C16 aralkyl (který případně nese v arylové části jako substituenty 1 až 3 Ci~C₆ alkyly, Ci-C₆ halogenalkyly, Ci-C₆ alkoxyly nebo halogeny), (xi) C1-C7 alifatický acyl, (xii) C1-C7 alifatický acyloxyl, (xiii) aminoskupinu, (xiv) di-(Ci-C₆ alkyl) amin nebo (xv) C1-C4 alkylendioxyl; a substituent δ představuje (i) Ci-C₁₀ alkyl, (ii) C₆-C₁₀ aryl (který případně nese jako substituenty 1 až 3 Ci-C₆ alkyly, Ci-C_s halogenalkyly, Ci-C_e alkoxyly nebo halogeny), (iii) C₇-C_1Saralkyl (který případně nese v arylové části jako substituenty 1 až 3 Ci-C₆ alkyly, Ci-C₆ halogenalkyly, Ci~C₆ alkoxyly nebo halogeny), (iv) C1-C7 alifatický acyl, (v) C₄-Cn cykloalkylkarbonyl, (vi) C₇-Cn arylkarbonyl (který případně nese v arylové části jako substituenty 1 až 3 Ci-C₆ alkyly, Ci-C₆ halogenalkyly, Ci~C₆ alkoxyly nebo halogeny) , (vii) C₈-Ci₇aralkylkarbonyl (který případně nese v arylové části jako substituenty 1 až 3 Ci-C₆ alkyly, 0χ-0₆ halogenalkyly, Ci-C₆alkoxyly nebo halogeny), (viii) aromatickou heterocyklickou karbonylovou skupinu (která případně nese jako substituenty 1 až 3 Ci-C₆ alkyly, Cx-C₆ halogenalkyly, Ci-C₆ alkoxyly nebo halogeny).

Sloučenina podle předkládaného vynjálezu zahrnuje sloučeniny vypsané v tabulkách 1 až 6, ale předkládaný vynález není omezen pouze na tyto sloučeniny.

Sloučeniny uvedené v tabulkách 1 a 2 jsou sloučeniny strukturního vzorce 1-1 a sloučeniny uvedené v tabulkách 3 až 6 jsou sloučeniny strukturních vzorců 1-2 až 1-5. Zkratky v tabulkách mají následující významy:

Ac: acetyl, Ada(l): 1-adamantyl, Ada(l)c:

1-adamantylkarbony1, Boz: benzoyl, Bu: butyl, tBu: terc-butyl group, Bz: benzyl, EdO: ethylendioxyl, Et: ethyl, Hx: hexyl, cHx: cyklohexyl, cHxc: cyklohexylkarbonyl, MdO:

methylendioxyl, Me: methyl, Nic: nikotinoyl, iNic: isonikotinoyl, Np: naftyl, F: fenyl, cPn: cyklopentyl, cPn:

cyklopentylkarbonyl, Pr: propyl, cPrc: cyklopropylkarbonyl group, iPr: isopropyl, sPr: sec-propyl, Pyr: pyridyl a P.S.Č.: příklad sloučeniny číslo.

i—1

t—1

rd

rX

l'X

rX

rd

<—1

rd

r~1

o

O

o

O

o

O

o

O

o

O

o

O

o

O

o

O

o

O

o

O

o

O

o

Sx

a

X

Λ

x

X

XI

x

X

x

XI

X!

x

X

px

PX

PX I

Px I

cx

PX

Px I

px I

PX I

Px I

PX I

Px I

1

1 sh

1

šh

xf<

šf

Vh

sf

4

rX

rd

,—I

rd

rX

i—1

rd

rX

1—1

4)

<υ

4)

O

0)

4)

<u

S

s

S

s

S

s

S

s

S

s

S

a

K

a

M

K

a

rX (tí

o

o u a a

O u a

O U a

o u 4^

PX 4> S 1

Λ Φ S 1

O

o

u

O

(J

o

rH

•rd

Ή

u

a

o

tri

a

rX

u

PX

P4

Ph

τί

a

z

PC

hM •Z

a

4)

(D

4)

1

a

Jz

2

z

č-4 (*>

nJ

Z

S

CO

4J

P

a

Ts

Pd

a

X

1

«.

M

a

X

a

u

PX

CM

co

CM

co

O

rd

CM

CO

CM

CO

LO t

co f

00

Ch I

rd I

rd |

r~d |

1 rd

rd

1 rd

l rd

rd

1 rd

rd

-15 2,4,6-tri-MePhNHCO H Me 1,4-Ph

1—1	r~1	rd	rd	rd	i—1	rd	rd	rd	rd	rd
o	O	O	O	O	o	O	O	O	O	O
o	O	O	O	O	o	O	O	O	O	O
O	O	O	O	O	O	O	O	O	O	O

rd	rd	rd	rd	rd	rd	rd	rd	rd	rd	rd
O	O	O	O	O	O	O	O	O	O	O
O	O	O	O	O	O	rd	CN	CO	'Φ	LH
O	O	O	O	O	O	o	O	O	O	O

t±

M

tu

tU

w

±1

M

tu

M

m

±1

m

K

tH

tu

M

K

x;

x:

x!

xi

XI

x:

XI

Xl

XI

x:

XI

xi

x:

XI

x:

XI

x:

Λ

d

dl

d

Λ I

d |

d I

d 1

1

1 sj<

1

1 vř

vT

’φ

v

1

M*

'φ

«Φ

šT

V

o.

»s

o.

•s

*»

*·

s

*·

·*

*·

·*

rd

I—1

rd

I—1

rd

i—l

rd

ϊ—1

rd

i—1

2

Φ

φ

Φ

x>

μ

pq

N

s

S

s

S

s

H

d

(0

d

pq

PQ

pq

PQ

M

tu

m

tc

M

w

K

a

M

tn

tu

t±

M

tu

	O O	O u
o	O	g		O	O	g
u	U	S-i		O	U	p
S	w	d			S	PQ
g	g	•rd		§	§	X)	O	O	o
J-l	í-l	1		PQ	P PQ	1	o	u	o
d	d	•rd	o	•H	tu	tu	M
•rd	-H		o	X>	X>	S-i
1	1	X>	M	1	1	x>	rj	rj	r\|
•rd	-rl	1	g	-H	•H	1	d	d	d
1	Ό	CO	P	Ú		co	m		m
1		PQ	1	1	-	d	d	d
co	Tt<		X)	CO			U I	O I	U I
CM	co	CM		CM	CO	CM	CM	co	sf

o	o	O	o	o	O	o	O	O	O
o	o	O	o	o	O	u	U	o	O
1 1	tu	1 1	tu	K	1 1 i
d	d	d	d	d	d	d	d	d	d
(*) Pd	(*) d	d	d	d	d	d	d	d	d
o 1	O	U	O	U	O I	O I	U I	U 1	O
1	st<			sf					V

Lnvnt^oocTiOi-ioím^Ln^DC^cocnorHCNnsííinu? r-lrHr-lr-lHCMCMCMCMCMCMCMCMCNCMCOCOCOCOCOncO I ι I I I I I I I I I I I I I I I I I I I ,-Ι,-Ι,-Ιγ-Ι,-Ι,-ΙγΗγ-ΙΗγ-ΙΗΗγΗτ-Ιγ-Ir-lt-ir-Ir-IrHHH • * · · • · · • · · • · · • · ·· · ·

rH

r^-1

rH

i—1

rH

o

CN

co

^t⁴

in

co

o

co

rH

o

O

rH

CN

CO

sf

L0

Ό

r~

CO

o

O

o

O

co

r-

CO

O

o

O

o

O

o

O

o

O

a

XI

X

x

XI

xi

XI

xi

x:

XI

X

Pu

CM

Ph

CM

CM I

CM 1

CM

CM I

CM 1

1

1 M⁴

1 ^f⁴

1 ’ί⁴

1 N⁴

1 sí⁴

M⁴

št⁴

T⁴

st⁴

M⁴

T⁴

M⁴

N⁴

T⁴

st⁴

N⁴

K,

s.

·.

·»

**

*·

·*

—

**

*-

*·

rH

<H

rH

i—1

rH

t—1

rH

i—1

t—1

T—1

r-1

rH

N

CD

ffl

a

S

a

Pn

Pm U i sí⁴ a

O) u

I st⁴

Pj m

li O

I

M⁴ a

Ol a O i V⁴

CM

Pm U i N⁴

Λ οι pM O i 'Φ

CM	CM	CM	CM	o<	Cm	CM	04
Ol	01	01	Ol	cn	Ol	Ol	CO
a	Pm	Cm	Pm	li	Pm	Pm	Ji
o	U	U	O	o I	O	O t	O \|
1	1 N⁴	N⁴	st⁴	st⁴	•4¹		v

CM

Ol Pm U t

CM

Ol li O i

T⁴

CM

Ol

Pm

O i

T⁴ a a i

CN

PnCM

PmPm ii co'J ococnorMCNmsřinwjr-oocnorHCNm^LncDt^oo llllllllllllllll 1'11'1

ΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗγΜΗΗγΗγΗΗτ-ΙΗΗΗΗΗ • ·

• » · • · • · « · · ·

l—1

rd

r—1

1—1

rd

I—1

!—1

T—l

rd

o

O

o

O

o

O

o

O

o

O

o

O

m

tU

K

tU

tu

tU

tu

ÍU

tu

tU

tu

ÍU

tU

tu

34

Π

34

CM

CM t

CM f

CM t

CM |

CM I

CM

CM 1

CM I

CM

CM I

CM

'Φ

Φ

V

1 Φ

1 vf

l -Φ

1 'φ

<φ

Φ

•Φ

’φ

•Φ

Φ

M*

^φ

Φ

'φ

Φ

sf

rd

i—1

r--1

1—1

r—1

rd

1—1

i—l

rd

i—1

rd

φ

0)

Φ

a)

<u

Φ

a)

Φ

a)

Φ

a)

o

Φ

2

tU

ÍU

K

tU

tu

tU

W

tu

tU

ÍU

tu

ÍU

tU

ÍU

íu

ÍU

tu

-80 4-(4-MeOPh)PhNHCO H Me 1,4-Ph

i í i

CM * Ol

O ž i

O i-h F-H HH HH ·ίΗ

11111111

IX ------ r—I u i

CM i—I u i

CM O tU i

CM O i

CM O w

I cm a o

I

CM s o

I

CM

Ol o a i

CM

Ol o s i

Cd

CN

CO

Cd

cd

co

si<

cd

CO

<Φ

Cd

CO

Φ

Cd

co

'Φ

-Φ

«Φ

Φ

σι

O

rd

cd

co

•Φ

UO

1X1

r-

CO

σι

O

rd

cd

co

«Φ

LO

IX)

oo

13Ί

kO

<0

VD

<D

<0

1X>

w>

kO

k£>

<x>

O

r-

I

l> I

i> I

I

1 rd

rd

r—1

rd

r-1

rd

Γ-1

r^-1

rd

o

O

o

O

o

O

o

O

o

O

o

O

K

a

ra

K

ra

K

ra

K

W

K

ra

K

m

ra

K

ÍH

3=1

31

X!

31

35

31

Pí

Λ

Pí

Pj

Pí

Pí I

Pí J

Pí I

P< I

Pí 1

1 xr

1

i

1 Φ

•šT

Tf

'ψ

3¹

Φ

5f

ta.

ta

•ta

ta

*·.

ta

*ta

ta

*·

rd

T—1

rd

0)

φ

Φ

0)

Φ

2

w

ra

K

ra

W

ra

W

a

K

ra

W

M

ffi

W

ÍU

a

I I I V·

Pí	.—-	.—.
	N	N
N	ra	ra
ra	i—1	o
ra	O	ra

I I I

	o	o	o
o	O	O	o	o	o
u	u	O	ra	ra	ra
		K		§	!?
§	§	§	Pí	Pí	Pí
Pí	Pí	Pí	o	o	o
u	u	u	υ	0	u
I	I	I	1	< 1	c I
OJ	co	sr	CN	CO	N¹

N M

i

O O O o ra

Φ Pí

-H i i

st< Šf co

rd	CN	co	Φ	LH	10	Γ-	00	<M	o
CO	CO	00	co t	CO I	co	ΟΟ	CO I	CO I	CM I
1 rd	1 rd	1 rd	1 rd	1 rd	<—1	rd	rd	rd	rd

O H

rd	OJ	CO		LP	UO		CO	CM	O	O
CD	CM	CM	CM	σι	CM	CM	CM	CM	rd	rd

-102 3,4-EdOPhNHCO H Me 1,4-Ph γΗγ-ΙγΗϊ—Ir-IrHr-tr-ir-ir-lr-ir-i

rd

0

O

0

O

0

O

0

O

0

O

0

O

X

x

X

XI

x

X

x

X

X t

X |

X

X I

X 1

X |

X í

1

1 •št<

1

1 sf<

1

sf

v

sjí

'φ

•šf

1»,

K.

0.

».

•s

··»

•h

·*

*·

-

·*

rd

1—1

rd

1—1

r—1

rH

rd

(D

G)

CD

(D

Φ

<υ

Φ

<D

o

Φ

CD

s

x

s

x

X

x

X

x

X

x

X

x

s

x

X

x

X

0	O
o	O	O u
01	01
X	13	s
1	1	N
rH	CN	X

0	0
0	0	0 o X
OJ	01	X
Ol	01	N
X	X	X
o	U	Φ
	—	X
X	X	1
X	X	sf

0 0	O U	O U	0 u X	0	o o	O O	o o	o 0	Γ0 OJ X
§		§	X	u	X		X	X	0
N X rn	N X co	N X 01	N X 0	N	X N X	N X	X N g	N X 01	X X
X	X	X	Φ	X	1—1	0	X	0	φ
u	O 1	u	X	X	u I	X \|	0 I	X 1	X I
1 C4	1 n		v		M*		'φ	šji	st<

O O

0	0	0
0	0	0
X	X	X
X	X	X
m	co	01
01	OJ	01
X	X	X
u	u	o
XI	X	X
X	X	X
01	co	co
X	li	X
0	u 1	0 I
CN	1 CO

co

xi x X i

-124 4-ClPh (CH₂) ₃NHCO H Me 1,4-Ph

Η

Γ~1

ι—1

rd

ι—1

τ“I

rd

Γ”1

γ-1

Γ~Ι

rd

r-1

rd

γ^-1

rd

γ—1

ι—1

Ο

ο

Ο

ο

Ο

ο

Ο

ο

Ο

ο

Ο

ο

Ο

ο

Ο

ο

Ο

ο

Ο

ο

Ο

ο

Ο

ο

Ο

ο

Ο

ο

Ο

ο

Ο

ο

Ο

ο

Ο

ο

Ο

tU

κ

W

Μ

ÍU

Μ

tu

Μ

tU

Μ

tu

χ!

χ}

η

χ:

Λ

χ:

χ!

χ;

χ:

xt

X!

X

χ:

X!

χ:

XI

X!

xt

x:

X

x:

xt

PQ t

PU

Λ

&

PU

PQ [

PU 1

& I

Οι I

PQ I

PU I

Λ I

PU I

PQ I

(U (

PU I

pu I

λ |

PQ |

I sT

'φ

sr

1 sT

1 sr

νΤ

sr

ST

sr

sT

rd

Γ—1

Γ_|

γΗ

rd

Γ~1

rd

Φ

φ

Φ

φ

Φ

S

s

Μ

tu

Μ

tU

κ

Μ

tU

Μ

tu

Μ

tu

tU

tu

n OJ

CO OJ

m OJ

o o

o o tu

O o

O u

o o a

o

o o

o u

o o

tu

Q

'z

§

a

u

tu

o

O

g

N

tu

a

**—*

_d

o

u

o

N

o

0

a

N

x:

x!

H-d Cu

tu

M

o

0

PQ

N

0

o

PQ

Ol

a

2

S

w

PQ

M

ro

co

O

0

PQ

o

a

o

u

Φ

υ

s

Φ

fc

Φ

PQ

i—1

o

a

tu

O

a

td

ut

X

N

S

O

U

O

s

td

u

tu

O

1

PQ

W

0

1

sr

sT

st*

o

u

m

sr

04

ro

M¹

sr

m

*£>

co

cn

o

rd

cd

co

LD

<o

l>

CO

0Ί

o

cd

Cd

cd

σι

co

CO

co

CO

n

co

CO

co

sr

rd

r—1

rd

r~1

rd

rd I

rd |

1 rd

I rd

1 rd

rd

H

1 rd

rd

O O tu	O U tu	O o tu
a	a	a
o	o	o
II	II	II
u	o	O
	x—-s	X—X,
OJ	OJ	OJ
tu	tu	tu
o	o	o
'·—'
x:	X	x:
pq	PQ	PQ
		r>
li	tu	[U
O I	o I	O I
Cd	ro	sr

·♦·· * · · ♦ •· · • ·· · » ·· «· · ·· ·

r~1

rd

r~1

rd

r-1

rd

r—1

rd

O

o

O

o

O

o

O

o

O

o

CM

OJ

03

o

O

o

O

o

O

o

O

K

w

Pí

W

M

K

Pí

W

Pí

xí

X!

x:

XI

X!

x:

x!

x:

xí

XI

x:

xí

Xí

xí

Pi

fU 1

Pi

Pl

p<

Pi

Pj

Pl

Pi

Pi I

P< I

Pi I

Pl

Pl I

Pi

1 sT

1 sr

sr

sT

sr

sT

sr

ST

sr

sT

Φ

sr

•Φ

sr

'φ

1 sr

sr

rd

(—1

rd

j—1

rd

1)

Φ

d)

Φ

d)

Φ

2

pí

K

Pí

M

Pí

Pl

O
o		o
ÍI)	O	u
§	u
O	K	§
II	s	o
u	o	II
	II	u
Cl	o	,—.
Pí u	Cl	OJ Pí
	Pí	o
xí	o
Pi	—	xí
O	xí	Pi
Φ	Pi	i—1
2 \|	Pl f	o 1
sr	1 sr	sr

o	O (j	o u	o	O	O	O Γ )
	u		Pí	o	O	O	O	Pl
	s	S		o	Ě<	Pí	p«	5
				s		Z	3	X-s.
	χ—»,	μι	Jd		χ—«,	X—*w	x—X	μι
	íd			X-^	$d	$d	^d	>1
o		ri Pm	P4	l·!	>1	>1	>1	P<
o	Oj	1	1	>1	Pl	Pl	Pl			o
	i	CO	co	Pi	1	1	1	co	o	u
ΡΊ	CO		—·	1	CP	n	co		u
!d		co	O	CO			'—	Ol	Pí	§
S	d)	[i	Φ	'—	i—1	O	2	o	2	u
Pi	S	U	S	Pl	u	Pí	O	a	u	•rd
1	t	1	t	1	1	1	1	1	-H	a
m	kD	kO	kO	VO	vo	vo	vo	kD	2	•rd

Pí

«φ

>	00	σν	O	rd	Cd	CO
sr	sr	sr	IP	in	LP	tn
rd	rd	rd	rd	rd	rd	rd

rd r-I <—I i—I rd rd r-I

sr	in	VO		CO	σ\	O	rd
LP	L0	LP	IP	LP	LP	U)	kD
rd	rd	rd	rd	rd	rd	rd	rd
1 rd	1 rd	1 rd	1 rd	rd	rd	rd	rd

Cd	CO	sr	IP	VO
VO	kO	VO	VO	VO	VO
rd	rd	rd	rd	rd	rd

rd rd t—I rd rd rd rd

-168 2,6-di-iPrPhNHCO H Me 1,4-Ph rd rd rd rd rd rd rd r~I rd

rd rd

♦· • · · · • ·· • · · • · · «··· · ·

rd rd

-169 2,4,6-tri-iPrPhNHCO Η Me 1,4-Ph

o

Ol

o

O

o

O

o

O

o

O

<u

(D

(L)

0)

(D

<u

(D

0)

Φ

<1)

(D

S

s

s 1

S |

S I

s I

S t

S I

s I

Ή

1 •rd

1 •H

1 •rd

•rd

1 •rd

-rd

•rd

•H

•rd

1 -rd

X

TJ 1

X I

T? I

Ti I

TJ I

Ti I

kD

< kD

kD

kO

kD

«.

W

M

w

W

CN

Ol

λ

X

X!

x

X

Ch

Ch 1

Λ 1

a

Ch

Ch 1

Pj I

Ch I

Ph I

Ch I

Ch 1

Ch I

1 τφ

1 «Φ

1 ’φ

’Φ

1 *φ

1 Φ

Φ

>φ

<φ

’φ

'φ

-Φ

’φ

•Φ

Φ

•Φ

Ib.

κ.

0,

•s

»»

«Κ

·>.

·»

*.

%

*>.

*>

*·.

rd

i-r< r-H »-[-* ι-H «τ· •'Γ* hr* ·τ* *ΊΓ* ‘Γ* ’Τ* rd

Pn Ph Ph (¾ U U Ο Cn lili οι οι ·φ -Φ •rd

Ti i 'Φ

Ol

i i i •Φ m ^i¹

	o X	-H
rd	u	Ch	Ti
*—	ÍU	Φ	1
		g	kO
	2	1
C	P4	•Φ	04

<1> <D <D s s s

0) 0) s s <u

S

0)

S

Ι-τΗ HjH Ι-Η ΗΗ •“Γ* >Τ< »τ·

Μ-t Η-1 Μη »-Μ ΗΗ hH f—*—(

O u	0 0	O U W	0 o
£4		Ch
co	X	O	Ch
Pd	Pj	Φ	1—1
u 1	Ph I	2 I	O t
Φ	Φ	Φ	Φ

·«·· • · · · •·· • ·· · • ♦· ······

-191 3-CNPhNHCO H Me 1,4-Ph 2,6-di-Me

oq

Ol

M

ÍU

w

k

m

w

M

ÍU

K

w

M

m

w

Λ

x!

Λ

rd

X!

rP

n

λ

Λ

λ

Pí

a

Pí

Pí 1

Pí

Pm

Pí

Λ

Pí

Pí |

Pí i

Pí I

Λ I

P< I

Pí I

Pí (

Pí I

Pí i

I

1

a 1

1

’Φ

1

šF

t-

t

l>

O-

rd

i—1

rd

Φ

s

x

XI

X!

x:

Xí

X!

x:

w

a

w

K

w

ή

a

0	0		O rtí
u	1	rd nJ	O	Pí Φ S
N	s	Ό		1
ffl	u	C	Pd
CO		LP	<0	t>
σ	σι	σι	σ>	ΟΊ
rd	rd	rd	rd	rd
1 rd	rd	rd	rd	rd

PU	•rd	O	O	0 13
íd	1	u	u	u
řU	•rd	ffi	a		0	Pí
•rd	Id	K	o	Pd
1	D	á	á	r]	K	1
•rd	1	P-t	P4	Pí	'z	-rd
Ή	V£>	m	<*í	m	r.	TJ
1	s	íi		fc	Pí	1
kO	’φ	u	0	O	Pí
o.		1	1	I	1	*.
CM	Ol	CM	co			Ol
CO	σ	O	rd	CM	co	-šf
cn	σ>	O	O	O	0	0
rd i	rd	CM	CM	CM	Ol	Ol I
1 rd	rd	rd	rd	rd	rd	rd

0	0 r i	0	0
u	M			0		u
			M		M
			O			[Z
	£4	O	O		O	2
Pí	C4	u	T	rd	u	řXf
£	0	M	2		£rj	(D
u	s	S	Ts	Cti	S	S
1	1	N	W	TJ	Ξ	1
co		ffl	u	<	04
<o	O~	00	σι	0	rd	CM
0	O	0	o	rd	rd	rd
Ol	Ol	Ol	Ol	CM	CM	CM
rd	rd	rd	rd	rd	rd	rd

··«· • · · · •·<

• ·· · • ·· ··<· ·· ·

rd

X—1

rd

i—4

r—1

rd

r~1

i—1

rd

t—i

rd

i—1

t—1

rd

1—J

i—1

rd

r~!

o

O

o

O

o

O

CN

o

O

o

O

o

O

o

O

o

O

o

O

o

O

w

M

W

K

W

M

K

w

K

W

dí

tu

ÍU

CU

a

CU

a

CU

a

b

Λ

b

rd

b

a

s

E

Ě5

S t

a t

I

a I

Ě5 I

& I

s 1

tu 1

a 1

tu |

tu 1

tu |

tu 1

1 l>

o

r-

1

1 >

l>

>

o

Kf

st<

•št¹

št<

'í*

=ř

».

K.

*.

-

*.

-

*.

*·

r-1

rd

r-1

r~l

r-1

rd

i—1

r^-1

rd

r-1

rd

OJ

CD

<d

(D

<D

(D

0

CD

(D

CD

(D

CD

(D

<D

(D

S

s

S

s

ς

s

S

s

2

S

W

w

M

K

M

w

K

a

M

W

w

ίϋ

K

M

-234 2,4-di-FPhNHCO Η Me 1,4-Ph

•rd	Β Λ n.	O	O		o
T5	tu	tu	CJ	o		rd	o
1	1—1	Í3	O		Z	—	M
	u	U	a	z	X	<ú	Z
	1	1	1	N	W		43
CM	sf	cn	V	m	u	<	tu
Ch	O	rd	CN	m	sr	ld	u>
rd	CN	CN	CN	CN	CN	CN	CN
CM	CN	CN	CN	CN	CN 1	CN I	CN I
t rd	( rd	rd	rd	rd	< rd	rd	rd

	Oí	•H	O	O	o
O		1	o	u	o
O M	P4 Ή	-rd Sd	M	K	K	o o
§	1	4->			rj	S
	•rd	1	tu	04	tu	z
tu		UD	m	n		_ΓΧΞ(
<D	1		tu	[i	tu	tu
s	VO	V	O	U	U	tu
\|	·.		1	1	1	1
	CM	CN	CN	co
t	00	σι	O	rd	CN	co
CN	CM	CN	m	CO	m	cn
CN	CM	CN	CN	CM i	CN	CN I
rd	rd	rd	rd	1 rd	1 rd	rd

-235 4-ClPhNHCO H Me 1,4-Ph

• · • · · · • ·· • · · • · · • ··· · ·

rd

i-1

r—1

rd

r~·1

<—1

ι—1

r*1

r—1

t—1

i—1

l—1

rH

rd

r—1

t—1

Γ-1

rd

r—1

r-1

rH

CM

O

o

O

o

P

pí

3

ú

d

Pí

2

3

P

2

b

PJ

PQ

44

4->

44

44 ]

44

44 4

44

PQ

pq

PQ

CM

1 CM

CM

< CM

CM

PQ

44

4Q

X!

44

CQ

PQ

pq

PQ

pq

PQ

fa

fa I

PQ 1

PQ

PQ I

PQ a

PQ 1

PQ I

PQ

S

Ž

M¹

’φ

«Φ

Sf

1 v

1

1 ^r

1 sf

1 'φ

1

1 •ct¹

l>

[>

o

«X

X.

«X

•x

X.

x.

X.

«X

X.

x.

X.

«X

•x

X.

X»

X.

T“1

rd

r—1

i—1

T—1

rd

i—1

rd

r_|

rd

r—1

rd

<u

(1)

<u

Φ

<u

d)

Φ

d)

(U

d)

s

S

s

S

s

S

s

PQ

04

pq

PQ

P4

PQ

O

o

PQ P4

•rd 1

o o

o CJ

o S C) _ 44

O

o

o C)

O

o

PQ •id

•rd n

PQ

o o

PQ fa

u PQ

PQ

o u

§

z

1

44

*H

r|

PQ

1

'z

rj

PQ

O

X

•rd

1

PQ

ž

Ή

4d

44

PQ

o

H

o

PQ

TJ

CD

n

m

X

Ό

PQ

Ol

u

n

—

d)

1

fa

1

i—1

S

o

O

rd

§

S

<0

O

U

fa

u

O

a

§

ω

X»

rj

X.

1

N

d)

Pd

sf

CN

CM

co

st<

CM

sr

CO

•ýf

PQ

S

o

rd

CM

CO

ID

co

Γ-

00

σι

o

T—1

CM

ro

’Φ

v

to

L0

tn

LO

in

CM

CN

CM

CN

CM

CM I

CM |

CM a

CM |

CM I

rd

< rd

1 rd

H

rd

• w

0 * · φ ·« »0 0· 0 0 0 0··· » ·

r—1

rH

rd

r-1

rd

O

i—1

rd

o

O

o

O

o

O

o

-257 4-MePhSO₂NHCO H Me 1,7-Np

-258 2,6-di-iPrPhSO₂NHCO H Me 1,7-Np

K

Pd

pq

Pd

PQ 4J 1 CN

PQ 4-> 1 CN

PQ 4J 1 CN

PQ 4_) 1 CN

PQ 4-> 1 CN

PQ 4J 1 CN

PQ D 1 CN

PQ 4-) 1 CN

Ch

řl

Ch

a

Λ

XI

jQ

Λ

4Q

Λ

53

a

s t

I

a I

s I

53 I

a I

CU I

PQ I

cq I

cq 1

CQ 1

PQ I

PQ 1

PQ |

Γ-

1 t>

o

r-

Γ

•Φ

Φ

H,

K.

s.

%

K,

0.

*»

X

<.

*.

rd

Φ

0)

Φ

φ

Φ

φ

Φ

φ

Φ

s

2

s

2

Pd

PQ

K

Pd

PQ

m

PQ

Pd

-277 4-CF₃PhNHCO H Me 1,4-Ph 2-tBu

	cq		tu	ít	PQ	1	rd		O	o	Jz
m·	Cí	O	O	o	tu	ST	o	o	a	ω	M
	Ch	1	1	1	1	x	1	1	1	N	Pd
CN	•rd	CN	co		M·	CN		co	Φ	PQ	o
σι		O	rd	CN	co	Sf<	to	KO	Γ'·	co	σι
LT)		KO	kO	KO	Ό	KO	KO	KO	KO	KO	KO
CN		CN t	CN	CN	CN	CN	CN 1	CN I	CN I	CN I	CN I
1 t—1		1 rd	rd	rH	rH	rH	1 rd	rd	rd	rd	rd

o	rd	CN	CO		LD	KO
	>	O	>	o	>	o
CN	CN	CN	CN	CN i	CN I	CN I
rH	rd	rH	rd	1 rd	rd	rd

r—1

r-1

rH

rd

rH

1—1

rd

r-1

rd

rH

rd

rH

rd

rH

o

O

o

O

o

O

o

O

o

O

o

O

o

O

o

O

o

O

2	2	2	2
ÍD	ra	m	ra	m	m
44	44	44 1	44	44	44
1 cd	1 cd	1 cd	1 Cd	1 cd	cd	ra	ra	ra	ra	ra	m
41	43	45	43	45	43	43	43	43	43	43	43
ra	ra	ra	ra I	ra 1	ra t	ra 1	ra I	ra 1	ra \|	ra \|	ra 1
	rf		1 V	1 <<	1 v	1	1				1
rd	rd	rH	rd	rd	rd	!—\|	i—1	rd	rH	rH	rH
0)	Φ	Φ	Φ	Φ	Φ	Φ	Φ	Φ	Φ	Φ	Φ
s	S	s	s	S	S	S	s	s	s	s	s
	W		ra	ra	m	ra	ra	ra	ra	ra	ra

ra	ra	ra	ra	ra	ra	ra	ra	ra	ra
43	43	43	43	43	43	43	43	43	43
ra I	ra \|	ra I	ra	ra I	ra 1	ra I	ra	ra 1	ra 1
Φ		1 v	1	1	1 v	1 Tf	1	1 rf	1 sl<
rH	rH	rd	r~1	rd	rd	rd	rd	rd	rd
Φ	Φ	Φ	Φ	Φ	Φ	Φ	Φ	Φ	Φ
s	s	s	s	s	s	s	s	s	s
ra	ra	ra	ra	ra	ra	ra	ra	ra	ra

ra

U I

-Φ o oo Cd i r4 rd CO Cd

I o; co Cd i rH ra (Ί o ra i

	ra	•«H	co	co	co
co		CO	řd	1	u	Q	u
O		u	ra	Ή	ra	ra	ra	co	ra
ra		ra	-rd	Sd				o	ra
§			1	44	*3		*Η	M	1
r—.	co		-rd	1	ra	ra	ra	'z	rd
rd	o	ra		CD	n		co	4h	TS
•—-		φ	1	».	ra	ra	ra	ra	1
Φ	z	s	co	sj<	o	u	o	ra	V
Ό		1			1	1	1	1	·.
c	ra		cd	cd	Cd	co		sj<	cd
in	CD		co	ra	O	rd	cd	CO	•šT
CO	co	co	00	co	ra	ra	ra	ra	ra
cd I	cd	cd t	cm i	Cd i	cd 1	Cd \|	cd 1	cd I	Cd I
1 rH	rd	t rH	1 rH	1 rH	1 rH	1 rH	1 rH	1 rH	rH

co o

CO U co o

	ra	w	co
ra	ra	cq	ra	o
rH	s	o	sra	\|T]
o 1	o 1	ra 1	ra 1	N
šf	m	V	rd	m
in	CD		CO	ra
ra	ra	ra	ra	ra
Cd	cd 1	cd 1	cd l	cd
rd	1 rH	1 r4	1 rH	1 rH

• · rdrdrdrdrdrdrdrdrd rd rd rd

rd rd r—I r—I r-I

o

O

(D

0)

Φ

(D

CD

<D

(D

<D

(D

<D

(D

g

S

g

g I

S

s i

g I

g t

g I

•rd

-rd

•rd

1 •rd

•rd

1 •rd

•rd

Tj

Tj 1

Tj I

Tj i

TJ l

TJ I

tJ I

U I

Tj I

TJ I

TJ

TJ I

TJ 1

UJ

1 UJ

UJ

1 UJ

< UJ

CD

UJ

U)

UJ

·.

o.

*.

X.

s

*.

-

*.

s

CN

ÍH

W

M

Λ

X

n

X

Λ

X

g

Oj

cu

Oj 1

di I

Oj I

0< I

Oj I

Oj 1

Oj I

Oj (

Oj |

O

<φ

*Φ

•Φ

1 v

'φ

’φ

N¹

Φ

-Φ

1 <φ

'φ

Φ

-Φ

1 <φ

».

s.

X.

x.

%

X

v

X.

•x

X.

x.

X.

x.

X»

rd

t—1

rd

t—1

rd

i—1

rd

r—1

<D

(D

<D

CD

(D

CD

<D

(D

CD

<D

CD

<D

CD

(D

S

s

S

g

s

g

S

s

g

K

01

tn

w

01

0!

o:

01

Ul	u		ω	rM Ή	¹ CLi	CM
U	ί-ΰ	rd	u	Oj	Ό	UJ	rn	CQ
01	jz	—·		CD	1			ÍX\|
§		(Ú	§	g	UJ	<φ	U	u
N	W	TJ	2	1		·.	1	1
m	u		řU	N¹	CN	CN	CN	CO

CN

								O
								Ul
							o>	A
							O	Oj
							Ul	Pc
							A	Oj
	co						Oj	•rd
ω	U						Pl	1
u	a			M		<N	Oj	•rd
g			O		O	rd	n
	3			co		ui	1	4->
r]	CM	ω		X-,		A	-rd	1
Oj	CN	o	CJ	rH	CJ	Oj	TJ	UJ
S	O	g	O		o	CD	1	-
O	a	g	ω	<ΰ	Ul	g	UJ	Φ
l	1	N	(D	TJ	A	1
<*)	•šT	PQ	g	C	Oj	sf	CN	CN

O

rd

CN

CO

LO

kO

>

co

OJ

O

rd

CN

CO

<φ

LO

kO

Γ-

CO

σ\

o

rd

o

O

o

O

o

rd

CN

co

CO

co

CO

I I ( I I I I t I I t I I I 1 I I I I I I I rdrdrdrdrdrdrdrdrdrdrdrdr-Irdrdrdrdrdrdrdrdrd

rH

Γ—1

rH

Γ-1

rH

o

O

o

O

o

O

o

O

o

CN

o

O

o

O

o

O

a

K

w

K

w

dl

a

M

dl

x:

XI

Xl

XI

xl

x:

xl

Xl

di

dl

di I

di |

dl I

dl |

dl I

1 sP

sP

sp

'φ

sp

SP

sP

sp

sP

sp

SP

rH

Γ—1

rH

<—1

í—1

i—1

rH

Φ

0)

Φ

0)

Φ

2

s

2

dl

w

K

dl

w

dl

a

dl

di

OJ co

xl dl

d

Cl o

CN

Ol

>H dl

1 -H

OJ o

Ol o

d o

Xl dl

d

co

d

fn

O

o

ca

o

O

H

íq

cn

ω

ca

d

pq

o

O

1

ca

1

4J

43

xl

O

1

ca

di

ca

rH

Xl

xl

dl

OJ

xl

•H

1

cu

dl

ca

•rH

xl

m

xl

Ό

dl

d

π

o

rH

d

di

ko

co

fO

m

Xl

Tj

dl

di

dl

1

1------1

s

O

o

ca

o

φ

1

•s

íi

Pn

dl

i

i—1

O

[H

sP

u

U

Ϊ5

ca

X

ÍÚ

ca

2

kD

o

u

O

ÍH

sT

O

1

N

dl

xl

1

*.

1

·*

1

sP

SP

CN

sP

CO

sp

PQ

υ

dl

sP

CN

co

sP

CN

sP

LD

CO

co

σ>

o

rH

CN

co

sP

LO

kO

í>

co

σ\

O

r-|

CN

co

CO

co

CO

co

sP

CD

CO

co 1

co

CO

co

CO

CO I

co j

co I

CO I

co I

1 rH

rH

1 rH

l H

rH

r-1

rH

i—1

rH

-343 3-CNPhSO₂ H Me 1,4-Ph

i—1

rH

i—1

r—1

i—í

r-1

r—1

i—1

r-1

v—1

ι—1

rd

r—i

Γ^-1

rd

«—1

t—1

rd

O

o

O

o

O

o

O

o

O

o

O

CM

O

o

O

o

O

o

O

o

O

o

O

o

O

-344 4-NO₂PhSO₂ H Me 1,4-Ph

3

X!

a

CL

Λ

a

A

a

X

X!

X

cu

3

13

3 t

3 l

3 I

3 1

1

1 l>

1

i r

1 O

1 Γ

1

t

[>

r

l>

Γ

sf

X,

<K

·>

I.

*.

*»

rd

i—l

rd

rH

rd

i—l

rd

Φ

(D

Φ

0)

Φ

<υ

Φ

(D

CD

(D

CD

s

S

s

S

s

S

s

S

s

μ

M

c

3

•rd

•H

•id

Ή

								o	o	o
	CM							o	o	o
	O							3	3	3
	ω						o	!z	[Z	jz
	X					O	o	5	rCj	rP
	3	CM	CM	Q		o		Ch	Ch	Ch
OJ	3	O	O	CQ		3		ÍXJ	Cd
o	1	ω	ω	x<		s		1	1	1
ω	Ή	X	X			4h	cu	•Γ-1	Ή	•rd
X	Ό	3	3	OJ	CM	Í=U	co	Tj	TJ	TJ
3	I	i—1	3	O	O	<D	fa	1	1	1
3		o	O	s	CA	s	u	'Φ	<D	«Ψ
\|		1	1	1	N	1	1
	CM		co		m		st<	CS)	CN	CO
m	<0		co	0Λ	o	rd	CN	co		LT)
LT)	LD	m	in	L0	co	kD	kO	VD	K0	kO
CO	CO	co	co	CO I	co	CO	CO	CO 1	co I	CO I
1 rd	1 rd	1 rd	1 rd	l rd	i—i	rd	rd	1 rd	rd	rd

r~1

tH

rH

i—4

rH

!—1

rH

r—l

rH

t—4

i—4

i—1

rH

O

o

O

o

O

o

O

o

O

o

O

o

O

CM

O

KI-rH I-r·< hr4 1-iH HH CrH Hr-< J-rH HH jJHJ-MI-HH-IH-ll-MhHHHl-H

-366 2,4,6-tri-FPhNHCO iPr Me 1,4-Ph

34	Λ	Λ	34	34	34	34	34	34
CU	cu	PU	cu	cu	CU	CU t	CU	CU
xi¹	4*	1 xj<	χμ	xr	1 xf	f xf	xf	xt«
r-4	r-1	i—4	rH	1—4	rH	rH	t-4	1—1
Φ	Φ	Φ	Φ	Φ	Φ	Φ	Φ	Φ
s	s	s	s	s	s	s	s	s
Cj	Cl	Cj	Cj	!h	cj	Cj	Cj	Cj
CU	cu	CU	CU	CU	cu	cu	CU	CU
-r~4	•r4	•H	Ή	•r4	•H	•H	-H	Ή

ca	M	ÍU	ca		Ca	K	K	ca	ca	ca	ca
34	Λ	34	34	£5	34	34	34	34	34	34	34
CU I	CU	CU I	cu I	CU I	CU I	CU	CU I	Pj	cu	CU	cu I
xf	xt<		Φ	xř	xf	xi¹	xf	xf	xf		l xf
*.	·.		*»		•s	K	·»				o.
rH	t—1	i-4	rH	rH	rH	H	t—1	rH	t—1	rH	rH
Φ	Φ	Φ	Φ	Φ	Φ	Φ	Φ	Φ	Φ	Φ	Φ
s	s	s	s	s	s	s	s	s	s	s	s
Cl	Cj	Ci	Cj	Ci	Cl	Cj	Cj	d	Cj	Cj	Cj
cu	CU	CU	CU	CU	cu	cu	CU	CU	CU	CU	CU
Ή	Ή	•r4	Ή	•H	•H	•H	•H	-H	•H	•r4	Ή

P_l

cu

Ν

PQ

m

N

PQ

s

Ul

jz

Ή

cu

CU

K

CQ

n

O

N

PQ

Ol

Cl

cn

Λ

Tí

CU

CJ

1—1

o

S

O

ca

φ

tu

Φ

CQ

1—1

O

S

0

>H

íi

1

1—1

O

o 1

ca t

u I

s I

υ I

1

S 1

U t

s

Pu I

O

ca 1

O I

5 t

Pj 1

0

ÍX| 1

u

u I

s

1 xr

xr

sF

1

«φ

xf

xr

xt<

1 xr

xf

sr

1 Γ0

04

Xř

1 co

XF

r~

00

σι

O

rH

CM

co

xh

LO

co

Γ-

CO

σι

0

rH

04

CO

sT

LD

Φ

Γ-

KD

\0

M3

l>

Γ-

γ-

Γ-

γ-

Γ-

γ-

Γ-

CO

co

ΟΟ

co

ro

η

ΟΟ

οο

ΟΟ

οο t

00 i

οο

ΟΟ I

CO

co

CO

co

rH

r^-1

rH

1 rH

rJ

1 rH

rH

t—1

rH

• ·

rd

γΗ

rd

Γ^-1

r-1

rd

rH

rd

rH

rd

<—1

rd

1—1

rd

Ο

ο

Ο

ο

Ο

ο

Ο

ο

Ο

ο

Ο

ο

Ο

ο

Ο

ο

Ο

ο

Ο

ο

Ο

ο

Ο

ο

Ο

ο

Ο

κ

Μ

π

Μ

W

κ

Μ

W

Μ

χ!

χ;

Λ

£

X!

χ:

XI

χ:

£

χ:

X!

χ;

χ:

X!

χ:

XI

χ:

Pd |

Λ ι

Pd

Λ

Λ 1

λ |

λ I

PU 1

CU I

Pd I

Pd 1

λ I

Pd I

Pd 1

λ 1

1 φ

1

’Φ

1

’φ

φ

1 ’Φ

1

1 Φ

1 φ

1 ’φ

1

1 ’φ

1 ’Φ

1 ’φ

Τ~Ι

rd

τ~1

<—1

Γ—I

γ-1

γΗ

rd

(D

φ

Φ

S

s

Pí

Ti

Pí

Ti

Pí

T4

Ti

Pí

Ti

Pí

Λ

Ρ,

Λ

Pd

Cd

Pd

•rd

•Η

•rd

•H

•rd

Ή

•rd

rd

Ή

•rd

co ο

	CO	CO u	CO O i	co o 1	Pd Pd	CD	co
co	O tr!	3	£	3	1	co	co	co	rj	o
O	Pd	Pd	Pí	•rd	u	o	o	W
M	g	Pd	Pd	Pd	Pí	K	a	tr!	é
§	£	1	1	1	J->	z	z	Z	a	£
£	Pd	•rd	•rd	•rd	1	£	£	£	Pd	Pd
Pd	M	Ό	Ό	Ό	CO	Cd	Cd	Pd	Cd	X
Φ	Pd	1	1	1	X	i—1	O	S	O	K
S	O	•Φ	CD	Φ	’φ	O	M	O	S	o
1	1		»»1	·*	X	1	1	1	1	1
Φ	Φ	04	CN	co	04	•Φ	Φ	Φ	’φ	’Φ
co	Ch	o	rd	Ol	CO	’Φ	LP	CD		00
co	co	Ch	Ch	Ch	Ch	ch	Ch	Ch	Ch	Ch
co	co	co	CO t	co	co I	co \|	CO I	co I	co I	co
rd	rd	1 rd	1 rd	1 rd	1 rd	rd	rd	rd	H	rd

co υ Μ

Pd	CO U	CO O g	co o g	CO o	co u	co O	co O §	co o z	co o	co O M
rd		N	N	PC	z	z		N	μ;	Z
•Χχ_X·	N	OD	m	S	N	N	N	PQ	z	£
Φ	m	l-H CO	o	N	CQ	CQ	PQ	Cd	Pd	Pd
Ti	φ	Pd	φ	PO	i—1	O		O	r’	Φ
<	s 1	o I	s \|	Pd 1	O i	m I	U I	I	Pd I	S I
’Φ	Φ	’Φ	’φ	Φ	’φ	’φ	’φ	’φ	co	’φ
Ch	O	rd	04	co	φ	LP	co	θ'	00	Ch
Ch	O	O	O	o	o	O	o	o	o	o
co	’φ	’Φ	’Φ	Φ	’Φ \|	Φ i	’φ t	’φ I	’φ I	•Φ I
rd	rd	rd	rd	1 rd	1 rd	1 rd	1 rd	1 rd	rd	rd

• 9 • 9

99

9 • 99 9

rd

O

o

O

o

O

o

O

o

O

ÍU

tu

ÍU

tu

ÍU

tu

ÍU

tu

ÍU

tu

34

λ

34

Λ

34

CM

CM |

CM

CM i

CM >

CM I

CM

CM i

CM 1

CM |

CM 1

CM I

CM

CM 1

1

1 «Φ

1

'Φ

Φ

<Φ

Φ

I ’φ

1 <<

1 'φ

Φ

1

1 'φ

1

1 ’φ

Φ

1

rd

1—1

rd

Φ

2

μ

M

N

iq

[d

μ

N

}d

íd

Jd

[d

Jd

[d

M

CM

-rd

•rd

Ή

•rd

-rd

♦rd

•rd

-H

•rd

•H

•rd

Qj

•H

CM

—

N

UM PQ

m

'Z

N

l-H <*)

τι

CM

(M

X

m

co

o

N

m

ffl

m

1

rd

O

o

tu

n

φ

(X

φ

CO

i—1

O

s

O |

u

ÍU

U

a

υ »

«c I

2 I

o 1

2 1

o 1

tu 1

u 1

1 >φ

Cd

-Φ

«Φ

-Φ

<φ

<Φ

Φ

<φ

«Φ

’φ

<<

Φ

’φ

o

rd

Cd

co

in

M3

o

co

Ch

o

rd

cd

CO

v

rd

cd

Cd

cd

«Φ |

Φ

-Φ

<Φ i

’Φ i

<φ I

’Φ I

•Φ I

Φ 1

Φ I

1 rd

rd

1 rd

rd

t—1	rd	rd	rd	rd	rd	rd	rH	rX	rd	rd
O	O	O	O	O	O	O	O	O	O	O
O	O	O	O	O	O	O	O	O	O	O
O	O	O	O	O	O	O	O	O	O	O

rd	rd	rd	rd	rd	rd	rd	rd	rd	rd	rd
O	O	O	O	O	o	O	O	O	O	O
O	O	O	O	O	o	O	o	O	O	O
O	O	O	O	O	O	O	O	O	O	O

a

X

a

Px

PX

PX I

PX

PX I

PX

Ph

PX I

PX |

PX 1

Ch I

Ph I

Ch I

Ph 1

1 M·

1

1 'φ

1

1 sj<

1

1 sh

1

1 Nt<

1 Nfí

Nt<

Nj<

’φ

•st·

K,

o.

0.

·.

··.

*.

rd

Φ

φ

Φ

0)

Φ

s

S

s

S

s

S-i

SX

kx

kX

Sx

μ

íx

kx

$x

(X

íx

Px

kx

Px

Ph

Ch

Ph

Ch

•rd

•rl

•rd

•rl

•rd

Ή

-H

•rd

Ή

•rd

•H

•rd

Ή

•rd

OJ o cn

X	C4
Ch						O
a						a
1					Ol	X		CN	Ol
•rd	o	OJ	CN	o	O	a	CM	o	o
kx	O	o	O	co	a	.—.	O	cn	a	CN
44	a	a	a	r<	X	rX	a	N	N	O
1	X	X	X	r¹-1 a	a		N	ffl	a	cn
CO	Ch	Ph	a	CN	X		a	m	o	N
	i—1	o	a	O	a	τ!	φ	a	φ	a
	O	a 1	o I	a	υ I	C 1	s I	o 1	S 1	a I
CM		1	1	Kt<	st*	st<			4<	v
CM	co		LD	co	>	co	a	o	t—1	CM
cn	cn	cn	m	cn	cn	cn	m	•cf		*Φ

rdrdrdrdrdrdrdr-1 rd rd rd

O co

CN	CN	CN	OJ o		CN	Ol o	X a	CN	CN
O	O	O	CO	CN	O	co	a	O	O
cn	cn	cn	N	O	cn	rd	1	cn	a
N	N	N	CO	cn	X	0L4	-rX	X	X
a	a	a	l-H Ol	kx	a	cri		a	a
i—1	o	a	o		φ	Pd	1	t—1	o
O	a	o	a	a I	s	CJ I		u I	a I
Nť		4<		1 cn	’φ	št<	CM		ní<
				cn
cn	-φ	a	co	r~	co	cn	O	rX	CM
				Nť	Nt<	NT	a	a	a
sr			Nt< t		Nt<	Nf< t	I	I	I
1 rd	1 rd	1 rd	1 rd	rX	rX	< rd	I rd	rd	rd

rd

-453 4-CNPhSO, iPr Me 1,4-Ph

rH

tH

rH

rd

rH

rd

rH

rd

rH

rd

rH

O

o

O

o

O

ra	ra	ra	ra	ra	ra	ra
43	43	43	43	43	43	43
ra	ra	ra \|	ra	ra 1	ra I	ra 1
1	4*	1	1
rd	rH	rd	rd	rd	rd	rd
Φ	Φ	Φ	Φ	Φ	Φ	Φ
	ra	ra	ra	2	2	s
P	P	P	P	P	P	P
ra	ra	ra	ra	ra	ra	ra
•H	-H	•H	•H	Ή	•rH	-rd

ra	ra	ra	ra	ra	m	ra
43	43	43	43	43	£	a
ra	ra	ra	ra	ra	ra \|	ra 1
			1	1	lo	in
<—1	rH	rH	rH	rH	cn	cd
Φ	Φ	Φ	Φ	Φ	Φ	Φ
ra	ra	2	ra	ra	2	2
P	P	P	P	P
ra	ra	ra	ra	ra
•rH	•H	•H	•H	•rH	ra	ra

*-ι—I hrd HH t-rd Hd I-I-I Hrd l-rl

HH H-d Hd »-H HP b-H l-H Hd

a	a	a	a	a	a	a
ra 1	ra \|	ra I	ra I	ra I	ra I	ra I
in	Lf)	m	Lf)	uo	uo	Lf)
cd	Cd	cd	Cd	cd	cd	Cd
Φ	Φ	Φ	Φ	Φ	Φ	Φ
2	2	2	2	2	2	2
ra	ra	ra	ra	ra	ra	ra

Ol O co

cm O CO	04 O	43 ra	OJ	OJ o	Ol o		cq	rq	CM	cq o
co	Z-X	o	CD	co		o	O	O	CO
r·	43	rH	co	N	N	O	co	CO	co	N
ra CM	ra	•s-x-	N	m co	ra	co	N	N	N	CQ
	<ϋ	m	o	N	m	m	PQ	CM
O	ra		φ		φ	PQ	i—1	o	ra	O
ra	o		ra	u i	2 I	ra I	O	ra 1	o 1	ra \|
			v	1	V	v				sf
	Lf)	co	Γ-	00	O)	o	rd	Cd	CO
Lf)	Lf)	Lf)	ΙΟ	Lf)	Lf)	co	CO	co	kO	CO
		Kl* I	'φ t		<<	v \|	I	I	I	1
1 rH	1 rH	t rH	1 rH	rH	rd	rH	rH	rH	rH	rd

	o u	o u	ra
o u ra ra	O o 1 ra	O O 1 ra	ra ra 1 -rd	o u	o o	o o
CM	ra	ra	ra	ra	ra	P	ra	ra	ra
O		r!	1	1	1	4J	z	ra
co	r\|	ra	•H	•H	•Η	1	x!	43
P	ra		TS		Ti	co	ra	ra	ra
>M	φ	ra	1	i	1		1—1	o	2
ra	2	o		co		v	O	ra	o
1	1	1		*.	·.		1	1	1
co	V		cd	cd	CO	cd		v
tn	co		00	CD	O	rd	cd	co
co	co	co	co	co	Γ-	t-	>		o
		'φ I	sf		t	1	I	v I	I
1 rH	1 rH	1 rH	rd	rd	1 rH	1 rH	rH	rH	rH

rH

-475 4-NO₂PhNHCO H Me 2,5-Np • ·

rH

Γ—1

rH

O

o

O

o

O

CN

O

2

IX

dl

ÍX

dl

2

Ol

&

a

&

a

&

í2

a

&

Ol

2

Í2

a

&

2

s i

2 I

s 1

2 1

2 I

2 1

2 I

2 1

2

2 I

2 1

in

m

líi

Lf)

Lil

in

lil

Lf)

Li)

Lf)

in

li)

Li)

Lf)

lil

lf)

s

·.

*.

CN

Φ

2

dl

2

dl

2

N

rn

2

N

PQ

CU

[Z

•H

(C

2

k-H co

O

N

2

CN

co

2

TJ

cu

2

τι

Φ

2

i—1

O

2

O

>Ί

Pu

1

i—1

2

«Ι j

2 1

o

2

o 1

2

O 1

a I

2 I

u I

sp

o 1

O 1

1 sP

t sP

1 sP

sP

1 sp

l sP

SP

sp

CO

CN

CO

σι

O

1—1

CN

co

sP

Li)

kO

Γ

CO

0)

o

rH

Γ

l>

CO

00

CO

co

CO

co

CO

σ\

SP

sP

SP

sp

sp 1

sP

sp I

SP |

sP I

1

sP I

I

1

1 rH

rH

1 rH

rH

1 rH

rH

• ♦ t> 9

Tabulka

rH

r-1

rH

1—1

rH

O

o

O

o

O

o

O

td

Pd

td

Pd

td

Pd

td

Pd

td

XI

x:

XI

xi

XI

x:

xl

XI

xl

x:

xl

xt

Xl

xl

Xl

XI

x:

Ch

CQ

řh

CQ

ch

CQ 1

CQ

Ch

Ch 1

Ch

Ch I

Ch

Ch 1

1 co

CO

co

1 co

co

CO

co

1 co

co

CO

co

CO

co

o.

*.

·»

«·.

*

*>

T—1

rH

r-1

rH

rd

I—1

rd

rH

rd

rH

rd

i—1

rd

Φ

a>

4)

Φ

4)

0)

4)

<υ

4)

(D

4)

2

s

2

S

2

S

2

td

Pd

Cd

Pd

td

K

td

CN

		4)	(1)	4)	1	1		Ch	1	1
rtS	s	2	s	2	ω		'Φ	Ή	U)
	2	1	1	1				1	·*		-
c	cu	CN	co	Φ	CN	co	CN		CN	CO	CN
		O	rd	CN	CO		IP	<0	>	co	CA
co	CA	rd	rd	rd	rd I	rd \|	rd \|	rd \|	rd \|	rd \|	rd \|
1 CN	1 CN	CN	CN	CN	1 CN	CN	CN	CN	CN	CN	CN

0000

rH	rH	rH	rH	rH	rH	rH	rH	rH	rH	rH
O	O	O	O	O	O	O	O	O	O	O
O	o	O	o	O	O	O	O	O	O	O
O	o	O	O	O	O	O	O	O	O	O

rH	rH	rH	r~1	rH	rH	rH	rH	rH	rH	rH
O	O	O	O	O	O	O	O	O	O	O
O	O	O	O	O	O	O	O	O	O	O
O	O	O	O	O	O	O	O	O	O	O

ca	ca		cc	ca	ca	ca	ca	ca	cc
34	34	34	£1	34	34	34	34	34	34	34
cu	CU \|	CU	cu	CU i	CU \|	cu I	CU I	cu I	fa \|	CU 1
1 co	1 co	co	co	1 co	1 co	co	CQ	CQ	co	CQ
								*.		«*
rd	rH	rH	rH	rH	rd	rH	rH	rH	rH	rH
Φ	(V	Φ	Φ	CD	Φ	φ	(D	Φ	Φ	Φ
S	s	s	s	s	s	S	S	s	s	s
ca	cc	cc	cc	ca	cc	ca		cc	cc	tc

ca	cc	cc	cc	cc	ca	ca	cc	CC	ca	cc
34	34	34	34	34	34	34	34	34	34	34
CU i	CU	cu	cu	cu [	cu	cu I	fa I	fa I	cu I	cu I
1 co	co	co	co	1 co	co	co	co	co	co	co
rH	rH	rH	rH	rH	rH	rH	>—1	rH	rH	rH
Φ	Φ	Φ	Φ	Φ	Φ	Φ	Φ	Φ	Φ	Φ
s	s	s	s	s	s	s	S	s	s	s
cc	cc	cc	ca	cc	cc	cc	CC	cc	ca	ca

l i i CU m fa o i CM fa r> fa o

I CO cu m fa o i xf

o	O	o z
		U	U	u
				cc	fa
		s	1		fa 1	O
o	O	fa	cu	fa	•rH	O
o	U	fa	Ph	fa		ca
ca	ca	1 •H	i rH	1 rd	•P 1	§
§	<j	Ό		Ό	co	cu
cu	cu	1	1	1		1------1
fa 1	fa	xf	k0	xf	xf	o I
1 co	Xf	CM	04	co	CM	CM

O	O	O	o	o	O	O
U	O	o	o	u	O	O
CC		w	1	1	ca	ca
fa	fa	fa	fa	fa	cu	fa
rH	1—1	o	o	o	z	z
o	o	cc	cc 1	cc I	u I	u I
co	Xf	CM	1 CQ	xt<	CM	co

o	rH	CM	CO	xt<	LO	kO	0-	co	CO	O
CM	03	CM	CM	CM	CM 1	04 \|	03 I	CM 1	CM \|	CQ \|
1 CM	1 04	1 CM	CM	CM	1 CM	CM	04	CM	CM	04

rH	04	CO		LD	kO	>	CO	σ»	O	rH
CQ 1	CQ \|	co	CQ t	CQ i	CQ I	CQ I	CQ I	CQ \|	1	\|
1 CM	1 CM	CM	1 CM	1 CM	CM	CM	03	04	04	03

• · ·♦ • · · · • ·· • ·· • ·· • · · · ··

-42 4-CNPhNHCO H Me 1,3-Ph

X

XI

X

X I

X

X I

X 1

X |

1 co

Ol

1 co

1 Ol

1 co

1 Ol

Ol

O)

co

Ol

co

CO

*.

-

*·

*.

**

*·

rd

<—1

rd

i—1

rd

r—1

i—1

rd

φ

Φ

1)

Φ

d>

Φ

a)

Φ

<D

Φ

(U

<1)

(D

Φ

X

s

X

s

X

s

X

s

XXXXXXXXXX o> o X

X

O X i o>

X

O X i

τ)

I

o	o u	O O
u X	X	1 X	o o X
X	X	X	X
X	X	X	Z«~S
X	m	o	X
Φ	X	tu	X
X I	o I	X 1	X i
1 Xť	1
	—
1		1	1

X	X	X		X	X	X	X	X	X	X
o	o	o	o Q	o CJ		o	O
o	u	u	ta	X	o	o	o
	X	X	z	o	X	X
z				X	X	'Z	z
X	X	X	řú	X	X	X	X
X	X	X			Λ	X	X
			N	N	řU			o	O	O
X	X	N	ώ	X		N	N	u	U	u
X	X	m	co	o	N	X	X	x	X	X
i—1	o	0)	Pd	φ	ffl	1—1	O	z	Jz	'z
o	X	X	O	X	Pd	o	X	X	X	X
1	1	1	1	1	1	1	1	X	X	X
			<Φ					O	o	o
	—'				i	I	1	I	I
1 4<			-Φ	'Φ	1 'φ		M¹	Ol	Ol

co		tn	kO	Γ
<φ t	I	I	'φ \|	1
1 04	Ol	04	03	Ol

co σι

I I 04 Ol

OH

LDLil

II (N04 oi m tn i i

03 st< in ID LD

I I Ol 04 vo t> LD LD

I I

04

CO X m ir> i i

Ol

O H ID LD

I I 04 04

Ol LD LD

I I

04 · ·· Φ ·· 99 9 9 99

9 9 9 9

9 9 9 9 Φ

Φ 9 9 9 9

999 999 99 99 9

ΦΦ ·· • 9 9 Φ • · · • · · • · · •··· 99

rd

ι—1

r-1

rd

Γ—1

rd

Ο

ο

Ο

ο

Ο

ο

Ο

ο

Ο

Μ

01

Κ

Μ

01

w

01

M

01

X

01

W

M

01

M

01

X

x

X

x

X

X!

X

x

X

Oj

Λ

Oj

Oj I

Oj t

Oj

Oj I

Oj i

Oj 1

1 C0

t ΓΟ

1 co

co

1 CO

1 co

co

Γ0

CO

co

X.

-

*.

-

X.

•X

x·

•x

·-

x·

•x

rd

r--1

rd

1—1

rd

(—[

rd

(1)

Ο

(D

<U

0)

<D

ti)

CD

Q)

(1)

(D

0)

<D

0)

<D

(D

tu

(D

2

s

2

s

S

2

Μ

ffi

Κ

a

K

a

K

M

ffi

K

ffi

M

W

K

ffi

K

<φ	LO	U)	I·	CO	σι	o
UJ	UJ I	UJ	UJ	kO \|	UJ	I
1 CN	1 CN	CN	1 CN	1 CN	CN	CN

o	o	O
o	o td	u				O	O
s	S	S				U	O	o
	2	s				01	01	u
4d řM	Oj	Oj	O	O		g	g	tn
>Z	O	O	u	u				g
CN	Ό	TJ	01	w	O	CN	CN	N
	2	K	2	§	U		K	m
PM	1	1	Pj	a	g	u	U	0)
•rd	sř	«Φ	2	s	g	—	-—	2
1			1		N	X	X	1
	CO	CO	rd	CN	ffl	Oj	Uj	sr
rd	CN	co	’Φ	in	UJ	Γ	00	σι
l>	l>	o t	Γ	t> I	1	Γ I	t I	I
1 CN	1 CN	1 CN	CN	i CN	1 CN	CN	CN	CN

O	O	O	O		O u
O 01	U 01	O	O K	o
g N	g N	N	g N	o 01	01 g
0) σι	m ΓΏ	m (Ό	m o	g N	N CQ
[ij	Pu	Uj	<u	ffl	rd
U i	O	O 1	2 I	&J 1	o 1
1 CN	CO	’φ		'φ	Kf
O	rd	CN	co	Φ	LO
CO I	CO	CO	co	co I	co I
1 CN	CN	CN	CN	1 CN	1 CN

# · · · ·

9» ·· · · ·· · · · · « · 4» · · · • · Λ 9 9 •99 <·4 *· ···

rH	rd	rd	rd	rd	rd	rd	rd	rd	rd	rd	rd
O	O	O	O	O	O	O	O	O	O	O	O
O	O	O	O	O	O	O	O	O	O	O	O
O	O	O	O	O	O	O	O	O	O	O	O

««·« ♦ · · · •«« • ·· · • ·· • · * ·♦ »

rd	rd	rd	rd	rd	rd	rd	rd	rH	rd
O	O	O	O	O	O	O	O	O	O
O	O	O	O	O	O	O	O	O	O
O	O	O	O	O	O	O	O	o	O

a

M

a

x

X

x

X

a

a i

a

a 1

a I

a 1

a |

a 1

1 co

co

1 co

co

CO

co

CO

S,

s.

*.

*

«*

--

*·

*

**

rH

rd

T~1

<—1

rd

rH

rd

I—1

rH

rd

r—1

rH

rd

rH

O

G)

(D

(U

Φ

φ

0)

<D

Φ

(D

φ

Φ

<D

Φ

<D

Φ

s

S

s

S

s

S

s

a

w

a

o u

o o

«Ί CM a u

CM a o

z—·> CM a u

CM a u

o a u

or <N a

CM a o

CM a u

CM a o

CM a u

N a

N a C4

X a

X a oi

X a (Ό

X a o>

X a o

u X

X a

X a ¢4

o

a

o

φ

a

Pp

a

φ

a

i—1

o

a

O

a

o

a

g

u

O 1

o I

s I

a 1

u |

a 1

o |

a 1

1

1 Tt⁴

1 4*

1 M⁴

CN

1 co

’ϊ⁴

^t⁴

T⁴

M⁴

o	o	o	o o §	O O a s N	O O a 53 N	o u N
u	o	u	o	N	0	0	0
a	a	a	o	0	a	a	a
z	13	13	a	a	Ol	o>	Ol
o	u	u	a	φ	a	a	a
!h	£	X	N	s	u	o	o
a	a	a	0	1	1	1	1
υ	υ	u	a	«Φ	CN	CO	M⁴

voc^cocnordojro^LOvor-co 00C0C0C0G\O>CT\O^<^CT\ChCr\O^ I I I I I I I I I I ¹

OJOIOJOIOJCNOJCNOJOICNOJOI

	O	rd	OJ	CO		in	CD
σ»	O	O	O	o	o	o	O
cn	rH	rd	rd	rd 1	rH \|	rH \|	rH \|
1 CN	1 CN	OJ	OJ	1 CN	CN	OJ	CN

-107 4-MeOBozNHCO H Me 1,3-Ph

99		··	•	•	• »
• ·	*	B	··	« Φ	•	•	9
•		·«	•	•	•	9
•	•	9 ·	«		9 ·	•
•	•	•	•	•	•	•
• · · ·		··	«·· ♦	*··	* ♦	•

K

ra

m

ra

K

ra

31

ra:

ra!

31

Pí

Pí 1

Pí

Pi

Pí

Pi

Pí

Pi

Pí I

Pi I

1 CO

1

co

ta.

•ta

ta.

•ta

ta

•ta

ta

*.

r-1

rH

i—1

rd

0)

Φ

(1)

Φ

0)

Φ

0)

Φ

0)

<D

0)

Φ

(1)

2

s

2

S

2

S

s

ra

K

ra

K

M

ra

a

K

	O	O	O
O	U	o	O
U	§	§	§
§	N	N	N
N	O	0	0
0	m	m	CQ
m	i—1	o	ra
ra	o 1	ra 1	o 1
^		•Φ	'φ
co	CD	o	rd
o	O	rd	rd
rd •	rd l	rd 1	rd I
1 CN	i CN	l CN	1 CN

ra	O		ra	ra	*z		O	O
o	W	§	ra	ra	o		O
II		O	o	o	II		o	ra
o	O	II	II	II	(J		w t—W	ra
	II	o	o	o
Oí	o		^-ta.		CN			μ^-
ra u	Cí	O) ra	(N ra	(N ra	ra ϋ	O	$d	>< ra 1
—-	ra	o	u	u		o	04
31 Pí	o	31	31	31	31 ra	i	1 co	co
o	ra:	ra	ra	ra	Ol	—'	M
φ	ra	1—1	o	ra	O			ra
2	ra	o i	ra I	O	ra I	ra I	S 1	o \|
Φ	•ít¹		N¹		Xf	co	co	co
00	σι	o	rd	CN	co		LP	co
rd	r1	CN	CN	CN	CN	CN	CN	CN
rd	rH	r—1 I	rd t	rd I	r-1 I	rd \|	rd I	1—1 I
CN	CN	1 CN	1 CN	1 CN	1 CN	CN	CN	CN

-127 6-MeO(3-Pyr)NHCO H Me 1,3-Ph

-128 6-F(3-Pyr)NHCO H Me 1,3-Ph

-129 6-C1(3-Pyr)NHCO H Me 1,3-Ph

•» · · · • · · · · · · • · · ·

-130 6-HO (3-Pyr) NHCO H Me 1,3-Ph

-131 6-CN (3-Pyr) NHCO H Me 1,3-Ph

-132 6-NO₂ (3-Pyr) NHCO H Me 1,3-Ph

rd

O

o

O

W

K

M

K

W

M

K

W

M

n

r:

Λ

n

Λ

X<

xl

XI

Λ

řh

Pí

pí

Pí

Pí |

pí I

Pí I

Pí 1

p4 |

Pí I

Pí |

Pí l

a l

1 CO

1 co

co

CO

co

r-

-

·.

·*

*>

-

“

*

*·

t—1

rd

Φ

S

s

S

s

w

K

ÍU

w

ffi

M

a

M

ffi

K

M

					Pí	rd	co
		ω		co	Id	1	u
		O		u	Pí	•rd	K
o				X	•rd	Id
u	co	§		'Z	1	4J	pl
w	o		co		•H	1	Pí
Í5		rd	O	Pi	Tl	CO	n
O	3		a	Φ	1	-	ttj
•rd	o	CÚ		S	<0	•Φ	o
%	M	Ti		1			1
r-\|	υ	C	Pí		CM	Ol	Ol
	LP	VD	o	co	O\	o	rd
CO	co	CO	co	co	CO
rd	rd	l—1 1	rd	rd 1	rd I	rd 1	rd \|
1 CM	1 CM	1 Ol	Ol	1 Ol	CM	Ol	Ol

		co	ω	ω r)
co	PU	o	O	tu
o	Pd	M			co
	1				o
	•rd	cj	rj	Pí	tu	co	co
rj		Pí	Pí	Cí	g	o	O
Pí	1	i—1	Ϊ3	O	a
&í		o	U	s	S	jzj
1		1	1		1	N	N
	Ol		co		rd	ffl	m
	LP	U3	r	CO	σ\	O	rd
		<4«		sf<		LP	IP
rd \|	rd	rd	rd	rd t	rd I	rd \|	rd \|
1 Ol	Ol	Ol	CM	1 Ol	Ol	Ol	Ol

• · • ·

rd	rd	rd	rd	rd	rd	rd	rd	rd	rd	rd	rd
O	O	O	O	O	O	O	O	O	O	O	O
O	O	O	O	O	O	O	O	O	O	O	O

oooooooooooo

K	tu	tU	K	tu	!U	M	tU	tU	tu	tu	tu
X	X	X	X	X	X	X	X	X	X	X	X
Λ	Ph	Ph	Ph	Ph	Ph	Ph I	Ph I	Ph I	Ph 1	Ph 1	Ph \|
1 co	co	1 co	CO	CO	CO	co	co	co	co	CO	CO
		K.	s.	s.	b.			·*	*·	*·	*·
rH	rd	rd	rd	rd	rd	1—1	rH	rd	rd	rd	rd
Φ	Φ	Φ	Φ	Φ	Φ	Φ	Φ	Φ	Φ	Φ	Φ
s	s	s	s	s	s	S	S	s	S	s	s

rH	r4	τ—1	rH	rH	i—1	i—1	r-1	rd	r-1
O	O	o	o	O	o	O	O	O	o
O	O	o	CM	CM	CM	CM	CM	CM	CM
O	O	O	O	O	O	O	O	O	O
tU	tU	W	tu	tU	tU	tU	X	tU	tU
X	X	X	X	X	X	X	X	X	X
Ph	Ph	Ph	Ph	Ph	Ph I	Ph I	Ph I	Ph I	Ph I
CO	CO	CO	CO	CO	co	co	co	co	co
	b.	bb	b.	b.		b.	«b.	·»
rd	rd	rd	rd	rd	i—1	rd	rd	rH	τ—1
Φ	Φ	Φ	Φ	Φ	Φ	Φ	Φ	Φ	Φ
s	s	s	s	s	S		s	S	S

tu	tu	tU	tU	tu	tu		tu	tu	tu	tu	tu
					Ol
					o
					ω
				OH	X
				O	Ph
				cn	íh					01
				X	Ph					o
				Ph	•rd					ω
	Ol		OJ	Jh Ph	1 •rd	Ol o	Ol o	Ol o		X Ph	04
	O		O	-H	íd	ca	cn	ω	Ol	Ph	O
OJ	ω rd	Ol	cn X Ph	t •H Ti	4-> 1 k£>	Λ P4 m	X Ph ΗΌ	X Ph m	o cn X	i •H Ti	ca Λ 04
o		o	Φ	1	b.	íi	&H	Ph	Ph	1	1—1
cn		ω	s	kD	sr	U	O	O	Ph	Φ	CJ
Φ	τί	X	1		*.	1	1	1	i	-	1
S	c	Ph	Ti<	CM	Cd	Od	CO	Φ		CM
04	co		in	kD	r-	CO	ch	O	rH	CM	co
Ln	LP	LP	in	LD	in	LO	LP	kD	kO	kD	kD
i—1	rd	rd	rd I	r—1 I	rd t	rd 1	rH I	rH \|	rH 1	rH \|	rd \|
1 CM	1 Cd	1 Ol	l CM	1 CM	t CM	1 CM	CM	Ol	Ol	CM	cd

tu	tu	tu	tu	tu	tu	tu		tu	tu
								OJ
								o
								ω
							Ol	X
							O	Ph
							cn	M
							X	Ph
							Ph	Ή
01	OJ o			01		01	P4 Ph	1 •H	Ol o
o	ca			o		O	•rd	Jd	ω
ω	2			cn		ω	1	4-)	X
X	O.,		OJ	x—.		X	•rd	1	Ph
Ph	OJ	OJ	o	rH	OJ	Ph	Oj	kD	M
S	O	o	ω	—	o	Φ	1	-	Ph
U	a	cn	X		ω	S	kO		u
1	1	N	tu	Ti	X	1	-	*.	1
CO		m	o	C	Ph	«Φ	oq	cd	CM
	LO	kD	r-	CO	Ch	O	rd	Cd	CO
kD	kD	kD	kD	kD	kO	o*	θ'-	O	O-
rd	rd	rd	rd	rH	rd I	rH \|	rd I	rd \|	rH \|
1 cd	1 CM	1 Ol	Od	CM	1 CM	Ol	CN	Cd	Ol

o ·

i—1

rd

o

O

rd

!—1

rd

i—1

rd

t—1

rd

CM

o

O

2

b

3

Pf

b

P

2

3

2

3

2

3

2

CQ

m

CQ

PQ

CQ

X»

X>

x>

X> 1

X)

x> I

X)

XI

X)

X>

X)

X>

M

tí

M

t±

K

ÍH

a

co

l co

co

1 CD

co

x:

xl

xi

x:

xl

Xl

x:

Xl

x:

Xl

cm

CM

cm i

cm

CM

CM I

CM 1

CM I

PM I

CM I

CM i

CM J

CM |

CM

m

n

co

1 co

< co

co

CO

co

1 co

co

1 co

co

1 CO

co

m

ι—1

rd

Φ

<D

Φ

s

04 o

ω xl CM

M

CN o

o u

CM Cl CM

Ή 1 •rd

O O M

O o

O O w

O

Pí

O O

O O pp

co

Ix

O

CO

tu

pq

•rd

^d

g

o

Ix

tu

PQ

X*

Λ

o

1

CQ

Λ

O

a

z

l

4J

ýl

s

tu

1

g

rj

P4

Λ

CQ

rd

Xl

xl

řu

U

o

Xl

•rd

1

CM

Cm

g

•rd

xl

X;

CM

co

CO

xl

TJ

CM

04

O)

*T|

rd

o

CM

ú

ω

m

co

m

Xl

TJ

CM

04

CM

i

1—1

S

O

o

g

w

Φ

1

X

fc

li

Ix

CM

1

1—1

|g

O

u

o

Pm

o

u

s

CQ

Ts

(ΰ

z

s

Ό

^φ

O

u

O

Ix

sp

U

u

g;

1

i

1

N

K

τί

2

1

-

X

1

l

-

1

I

l

CO

kh

sP

CM

šP

CO

'Φ

CQ

o

CM

4¹

CM

co

<4*

CM

<·

co

^P

*φ

LO

CO

ΟΪ

o

rd

CM

co

sP

in

CO

Γ-

CO

Ch

O

i—1

CM

CO

sP

L0

>

r*

t·'

>

00

CO

co

00

co

00

CO

co

Ch

(Ti

σι

rd

t—1

rd

rd «

rd 1

rd I

rd

rd I

rd |

rd

1 CM

CM

1 CM

CM

i CM

CM

i CM

CM

I CM

1 CM

CM

1 CM

f CM

'> · ·· • · · · • φφ • ·· · φ ·· φφφφ ·*

rd	rd	rd	rd	i—1	rd	rd	rd
rd	CN	CN	CN	CN	CN	CN	CN
O	O	O	O	O	O	O	O
O	O	O	O	O	O	O	O
2	2	3	2	2	2	2	2
a	a	a	a	a	a	a	a
•U	X>	X>	X>	•U	X)	X> I	X>
CO	CO	CO	CO	co	CO	co	CO
x!	X!	Λ	X!	XI	x:	x:	x:
a	a	a 1	a	a	a	a I	a \|
co	co	1 co	1 co	co	co	CO	1 co
		·.	»		».		<s
rd	rd	rd	rd	rd	rd	1—1	rd
Φ	(D	Φ	Φ	(L>	a>	Φ	Φ
s	s	s	s	s	S	S	s

rd	rd	rd	rd	rd	rd	rd	rd
CN	CN	CN	CN	CN	CN	CN	CN
O	O	O	O	O	O	O	O
O	O	O	O	O	O	O	O
2	d	2	2	2	2	P	2
a	a	a	a	a	a	a	a
X)	x>	x>	X)	X>	X>	x>	x>
CD	CD	CO	co	CD	CD	CD	CO
X!	X	X	x;	x:	X!	x:	X!
a	a	a	a	a	a	a	a
1 co	co	CO	CO	co	CO	CO	CO
s,	*.	·»		*.	<K
rd	rd	rd	rd	rd	t—1	rd	rd
Φ	Φ	Φ	Φ	4)	<u	Φ	Φ
S	s	s	s	S	S	2	s

www

o u
O	z
U	.—.	O
I	rd (0 Ό	o
u	rf!	a

	•rd	1	CM	CM	PM		•rd			a	O
a		VO	co	cn	co		Ό	a	a	CM	o
<D	\|	•X	Pm	pq	ÍH		1	rd	S	O	K
S	co		O	O	O		st<	u	o	a	s
1	·.		1	1	1	1	..	1	1	1	N
	CN	CN	CM	CO			CN		co		a

CD	U	CO	a	O
a	a	a	Ch	O
rd \|	rd I	rd I	rd \|	CN \|
CN	1 CN	CN	CN	CN

rd	CN	CO	sj<	LD	CO	Γ	00	a	O	rd
O	O	O	O	O	O	O	O	o	rd	rd
CN	CN I	CN 1	CN \|	CN	CN I	CN 1	CN I	CN I	CN I	CM I
CN	1 CN	1 CN	CN	CN	CN	CN	CN	CN	CN	CM

• ·

β £

ι—I

X ω

Ρ4 <Ν rl >υ ω

fa

rd

γΗ

rd

ϊ—1

rd

Ο

ο

Ο

ο

Ο

ο

Ο

Ό

Ο

ο

Ο

04

01

m

04

01

04

41

44

41

44

fa

fa I

fa

fa 1

1

1 'φ

šP

χΡ

^ρ

^p

X,

X.

X»

«X

•x

X.

x.

X.

ι—1

rd

<—1

rd

r—1

rd

Φ

φ

Φ

φ

Φ

S

s

g

s

04

Μ

κ

04

01

K

w

01

04

1 ^P	cd	CN	1 CN	1 co	1
o	rd	cd	CO		LQ
r—1	rd	rd	rd I	rd t	rd I
00	CO	CO	1 00	1 co	co

• · · · • 9 · · • ♦ · · 9 9

9 9

9999 99 r—Irdrdrdrdrdrdrdr-1 rd rd rd v-1 rd rd rd rd r—I rd rd

o

O

o

O

4)

Φ

2 1

s

S

2

S

S I

2 I

S I

1 •id

-H

•H

rl

Ή

H

Ή

•rd

•id

-id

-rd

-H

-rd

X |

X

X |

X I

1 co

CO

co

1 co

co

CD

co

s.

·.

*.

·»

*.

s

*.

3

CM

X

3

3 I

3 l

3 1

3 |

3 I

1 <Φ

1 Φ

1 ’χΤ

1 'φ

1 sf

1 «Φ

1 sf

'Φ

<φ

<Φ

Φ

<φ

Φ

'φ

’φ

’Φ

K

*.

».

·»

«-

*.

*·

·*

*·

-

*-

i—1

rd

r—1

rd

rH

333333333333

3 <*>		•rd h	3	3	3 CM
Γύ	3	1	i—1	3	O
u \|	3	-Φ	u t	U I	3 1
1 <φ	4*	CM		co	•Φ

	o	o u
o	o	K
u	3	§
[Tj	3	υ
3	O	•rd
N	-rd
PQ	13	•rd

O 3
U		O
3	H	u
	Φ	§
3	X	X
Ό		3

(D <D

S 3 (D s

Φ Φ 0) s s s

•rd X

co co

O

<0

O i

CM CM CM co

CM

UOCOrcOO^OrHCMCOMjíLflCOrcOOOOHCMCOMfLnCO HrHHrHHCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCOCOCOCOCOCOCO i I I I I I I I I I I I I I I I i ^{1 1 1 1 1} cococococococococococococorococococococococo

rd

t—1

rd

o

O

o

O

o

O

o

O

o

O

cn

ω

cn

ω

-37 4-N0₂PhNHC0 H Me 1,4-Ph 2,6-di-Me

cd

K

tu

tU

Xl

X!

x;

xl

xi

xt

x:

Xl

xi

Xl

x:

xi

Xl

XI

xi

xt

XI

PQ

PQ i

PQ t

PQ

fQ t

PQ I

PQ t

PQ I

PQ

PQ I

PQ [

PQ I

1 sr

sr

4¹

sr

1 sr

l sr

1 sr

sr

rd

r-1

rd

T—1

t—1

rd

0)

Φ

(D

Φ

0)

Φ

0)

Φ

s

S

s

S

s

S

a

s

tU

a

tu

a

tu

tU

tu

ffi

tu

o	o	O
o	U	O
tu	ĎQ
a	§	§
N	Φ	-U
PQ	S	PQ
co	σ>	o
co I	co \|	sr \|
1 co	co	co

PQ	•rd	1	PQ ΓΠ	PQ m	PQ m		•H τί	PQ	PQ	PQ η
Φ	1		pQ	pQ	PQ	0.	1	1—1	a	o
s	ω	sr	O	O I	O I	tu I	sr	CJ I	o I	a 1
sr	cd	cd	Cd	1 co	sr	sr	cd	sr	ro	sr

rd rd rd

rd rd rd rd rd

O

o

O

o

cn

CO

cn

co

cn

co

cn

4)

φ

4)

Φ

4)

Φ

2

2 I

2 1

|

1 •rd

1 <d

1 •id

1 •rd

-rd

•rd

-rd

•id

H

-rd

Ή

•rd

-rd

•rd

•ri

Ti

Tti

Ti

tí

Ti

Ti I

Ti 1

Tí 1

Ti I

Ti 1

Ti |

]

1 kO

1 VO

1 vo

vo

VO

vo

VO

kO

..

K

--

K.

--

K

·-

K

Pí

Pl

CN

Cd

CM

cd

cm

CM

Cd

CM

cd

CM

xí

XI

Xl

xí

xl

Xl

xi

Xl

xi

Xl

xi

Xl

Q<

cu

Pi

Pí

Pi

Pi 1

Pi

Pl |

Pi I

Pl 1

Pi 1

Pi |

Pl 1

Pi I

Pi 1

1

1 sr

1

1 sr

sr

sT

s.

fc.

o.

0»

*·

·*

*·

*-

rd

0)

Q)

Φ

0)

4)

S

2

S

2

	o	O U
O	o
O	o	§ O •rd
N	rd
	2	•rd

(ti

C

i

Pi id Pl	•id 1 •rd	o o	O o Pí	o O	O	Pi	O u	o o
•rd	$4	ώ	g	u	fa	Pí	Pl
1	4J			S	Pl	1	Z	'z
•rd τί 1	1 kO	Pl M	Pi 1*1	Pí cn	§	•rd tí	Pi	Pi
	Pl	fa	Pd	Pi	1	r—1	2
kD	st<	u	o t	O I	fa I	sr	o 1	U 1
CN	CN	CM	1 co	sr		CM	sr	CO

0« O 13

ΟΊΟΗοιη'ΦίηνοΓ'ΟΟΟΟι—ΐίΝη-φνονο LnVOCOVOVOVOVOCOVOOVOt^C'~C^t'~l>t'''t'' ι ι ι I ι ι ι ι ι ι ι ι I l ^{1 1 1 1} cnnmcncncncocncncocnmcocncncncncn • · • ··

τ—I rH rH rH rH rH rH rH rH rH rH γΗ rH rH rH

ο

Ο

ο

Ο

ο

Ο

ο

Ο

ο

Ο

2

XI

χ!

XI

Xl

2

2 I

2

2 i

2

2 I

2 i

2 I

2 |

2 1

2 t

1 sp

1 sP

1 SP

1 sP

Sp

sP

sp

sP

sp

sP

κ.

<%

·»

*.

•s

*»

*.

γ~1

τ—1

rH

γ—1

!—1

r1

!—1

rH

Φ

<υ

0)

Φ

g

2

2 O U

2

O

§

U

rj

2

•H

o

O

1

u

O

u

O

2

-rH

2

•rH

M

g

o

O

2

ž

1

X)

pl

O

u

O

u

U

,—·>

O

Xl

-H

1

2

U

u

2

U

2

rH

U

2

TS

co

n

rn

2

§

*T*

Φ

1

-

2

§

X

JZ

m

<ΰ

§

g

10

SP

O

Φ

4-)

g

2

Λ

Pn

2

Tj

2

1

«·

-

1

g

ω

m

4J

2

u

p-í

sp

CN

n

sP

rH	CN	co	sP i	in 1	CD \|	[> 1	CO >	2 I
t sP	1 sp	M¹	sP	sp	sP	sp		sP

O	rH	CN	CO	sP	10
rH	rH	rH	rH	rH I	rH 1
sP	sP	sP	sr	sP	sp

τ—1	rd	rd	ϊ—1	rH	Η	rd	rd	rd	rd	rd
ο	Ο	ο	ο	Ο	Ο	Ο	Ο	Ο	Ο	Ο
ο	Ο	ο	ο	Ο	Ο	Ο	Ο	Ο	CN	CN
Ο	Ο	ο	ο	Ο	Ο	Ο	ο	Ο	Ο	Ο

rd	rd	rd	rH	rd	rd	rd	rd	rd	rd	rd
Ο	Ο	Ο	Ο	Ο	Ο	Ο	Ο	Ο	Ο	Ο
CN	CN	CN	CN	CN	CN	CN	CN	CN	CN	CN
Ο	ο	Ο	Ο	Ο	Ο	Ο	ο	Ο	Ο	Ο

td

Pd

td

Pd

td

tn

Pd

td

Pd

td

χ

xl

x:

xi

xl

Xl

x:

xl

Xl

xl

x;

Xl

x:

Ch

řh

Ch

Ch 1

Ch

íh I

Ch

Ch I

Ch 1

Ch |

Ch I

Ch 1

Ch l

1

1 Μ»

1 Μ¹

1

1 Tf

1

sr

Φ

sr

Φ

St¹

Φ

•Φ

Φ

·»

·>

•s

*.

*·

*

*·

*

·»

rd

rH

r4

i—1

rd

Φ

4)

S

2

Μ

Pd

td

Pd

a

td

M

tt

td

Pd

td

O	o u	O	o u		O
u		§	td	rH	O
		υ	*z	—	td
	υ	-H		(4	^yz
N	-H	a	td	Ό
CQ	2	Ή	o	c	Ch
rH	CN	CO	φ	in	KO
CN l	CN	CN i	CN <	CN 1	CN \|
1 Φ		Φ		Kf

Ch	•rd	o	O	o <3
Sn Ch	•rd	O td	o	o Pd	o	Ch
•rd			S		o	fa
1	4-)	rl	3	rj		1
•rd	1	Ch	P4	Ch	íg	-rH
Ή	KO	M			,11η	Ό
1		fa	Pd	fa		1
W	Φ	o	u	u	Pd	•Φ
0.		1	1	1	1
CN	CN	CN	co	<Φ		CN
CO	σ>	o	rd	CN	co	Φ
CN I	CN	co	CO t	co I	co 1	co l
1			Φ			•Φ

-37 4-NO₂PhNHCO H Me 1,4-Ph

r—1

rd

O

Cd

O

o

O

o

O

o

O

o

O

o

O

(D

Φ

0

Φ

(D

Φ

(D

Φ

s

2

s

2

2 1

2

S |

2 |

s I

S |

2 I

2 |

1 •rd

Ή

1 •rd

1 rd

•rd

( •rd

Ή

-rd

H

-rd

-H

•rd

-rd

TJ

Tj

tj

Tj 1

TJ J

TJ t

TJ i

TJ 1

vo

1 VD

Ό

10

kO

Ό

V)

Ό

vo

<0

Ό

\o

0.

*.

--

tu

Cd

CM

03

cd

O]

03

Cxl

03

CN

03

Cd

tu

tu.

tu

Xt

x;

X!

xt

x:

xt

X!

CM

A

CM

CM i

CM

CM 1

CM I

CM t

CM I

I

ts 1

s 1

2 I

I ’Φ

1 ’Φ

1 Φ

1 ’Φ

1 Φ

1 -Φ

1

’Φ

V¹

’Φ

o

O

t

K.

«.

s>

*.

·»

*·

·«

*·

*>

rd

i—1

1—1

rd

Q)

Φ

(D

Φ

2

s

2

tu

I

CM Cd CM

rd 1 -rd

o u

O u tu

o o

o

CM

o o

o o ta

O U

•rd

Cd

ώ

u

fa

tu

!t|

tu

1

X>

p!

ta

1

Z

O

O u

•rd TJ 1

1 kO

CM M

CM n

CM m

-rd TJ

CM

CM n

O O

CJ ca

rd

fa

CM

1

rd

O

ta

jzj

—

tu

ω

Φ

u 1

O

fa

’Φ

o

O

s

tu

'z

1

N

TJ

XÍ

03

Cd

CO

’Φ

Cd

’Φ

co

’Φ

CQ

u

C

CM

CO

•Φ

tn

V0

00

ch

o

rd

cd

co

φ

L0

vo

’Φ

’Φ 1

φ

Φ i

’Φ |

m |

IX) |

tx) I

in I

IX)

IX) |

IX)

1 ’Φ

’Φ

1 Φ

’Φ

1 ’Φ

’Φ

Φ

’Φ

Φ

-58 2,6-di-iPrPhNHCO H Me 1,7-Np

• · »

*

-59 2,4,6-tri-iPrPhNHCOH Me 1,7-Νρ

• · ·♦ • 0 0 * • 00 • 00

rd

rH

rd

rH

r—1

rH

rd

Ο

γΗ

rH

r-1

rH

Γ—1

rH

rd

Ο

O

Ο

ο

Ο

ο

Ο

ο

o

O

4

P

3

2

4

3

ffl

CQ

ffl

CQ

Ρ

P

P 1

P I

P 1

JJ |

P |

Μ

ζ

Ζ

Μ

Ζ

Μ

Ζ

Μ

CM

1 CM

CM

03

04

03

CM

Q,

fa

Qj

Λ

ífa

Οι

fa

a

34

X!

34

x!

34

ζ

Ζ

ζ

Ζ

ζ I

fa i

fa I

fa 1

fa |

fa 1

fa

fa l

fa 1

I Ο

1 Ο

1 Ι>

1 ο

1 Γ-

Γ-

xf

*

-

·.

-

«

**

-

rd

Γ~1

rH

rd

rH

rd

Φ

0)

φ

Φ

S

2

S

s

2

Ζ

Κ

Μ

ζ

Ζ

ζ

z

Z

fa

Μ fa Ο ι

CM ο co ι xf

CU m	fa n	g	-H zs	fa	fa	fa CJ	O O
fx<	fa	fa	1	1—1	z	O	z
U 1	O	fa	xf	u	U	Z	z
1	1		1	1	1	N
CQ	xf	xf	CM	Xf	co	xf	Z
rH	CM	co	xf	LO	co	r-	co
kO	co i	co	CO	CO I	co I	co \|	co I
1	1 xf	xf	Xf	Xf	xf	xf	Xf

♦ ♦ ·♦ ♦ · · • ··

rd

i—1

r~l

rd

<—1

rd

O

o

O

o

O

Ο

O

o

O

o

O

ο

o

O

(D

CD

d)

CD

(D

CD

(D

CD

d)

d>

S

S |

S

Z I

z I

S I

S I -

£ |

S I

Z I

s I

-rd

•rd

•H

•rd

-rd

•rd

H

-rd

•H

-rd

2

b

xJ

xi

x!

Xi

XS

X!

Xi

xí

Xi

xi

xí

xs

PQ

i

1

I

1

I

1

i

1

4->

co

CD

co

CD

CO

CD

CO

1

X

Cd

cd

Ol

Cd

cd

Cd

cd

Ol

cd

Ol

cd

Cd

cd

£

XI

£

XI

x:

£

x:

Pd i

Pd 1

Pd

Cd

Pd

Cd

Cd I

Cd

Pd

Cd I

1 φ

1 Φ

Φ

φ

1 Φ

Φ

1 Φ

X.

X»

x.

X.

«X

•x

x.

X»

•x

·»

x.

•x

*x

X»

rd

t—1

i—1

rd

<—1

d)

<U

<u

d)

<u

d)

z

Z

z

Z

z

Z

z

Z

z

Z

ΚΗΜ Η-« Ιτ-· Η-4»-Η >-Μ ΗΜ «-Η Μ-ίΗ-ί ω

υ ω§ ο3

ΜCd §Pí £Pd

co φ

I I

χΐ ο

PU

Cd	•rd	ω	CD	ω
Pí	1	o	U	u
Pd	•rd		tu		CQ
•rd	Pí	z		g	U
1	4->	2	a	2
•rd	1	CU	Cd	Cd	Z
	CD	m	ro	Γ0	X,
1	X		Pd	Pd	Cd
w	Φ	U	O	o	fa
«»	X	1	1	I	1
(N	cd	Cd	CO	Φ	Φ

φ (Μ

rd

Cd

co

in

co

Γ-

co

Ch

o

rd

Cd

CO

Φ

LD

co

o-

co

00

co

CO

co |

ΟΟ

00 1

00

Ch

Ch 1

Ch |

Ch i

Ch I

Ch t

Ch I

Ch >

1 ’Φ

1 Φ

I Φ

1 Φ

Φ

1 Φ

Φ

• · • ·· ♦ · · • · ♦ • » · · · ♦ • ·♦ * • · · »t · • · ·· • ♦ ♦ ♦ · • « »· ♦ ♦♦ «< ♦·«

rH

rd

rH

rd

rH

rd

r~1

rH

£

O

i—1

O

o

O

X

O

ra

w

ra

43

2

43

2

43

2

43

2

43

ra

ra 1

ra |

1

v

V¹

v

x

X

K.

>.

*

*>

*

rH

rd

rH

rd

rH

rd

rH

«—I

rd

<ϋ

1)

<D

Φ

0)

1)

<D

(D

Φ

<u

Φ

(D

1)

2

ra

s

ra

			ra	-H	o	o	O
o		o	p	1	o	u	o
o		u	ra	•rH	ra		ra
ra		P3	•H
ra		Z	1	J-)			2
r-s	O	2	H	1	ra	ra	ra
rd	o	ra		VO	M		r>
—	ra	o	t	·*	h	ra	ra
Π3		ra	VO		U	u	o
Ti	2	1	*	*>	1	1	1
	ra		CN	(N	Cd	co	V¹
		o	rH	CN	co		LO
co	CD	rd	rH	rH	rd	rd t	rd I
i io	io	tři	LO	LO	10	LO	LO

·♦ ·· ·

9 9 9 ·♦ • · 9 9 · 9 · 9 • 99 9

9999 99999

999

9 ·99 • 9 99 • 9999

9 99 ··· 9·999 rdrdrdrdrdrdrdrdrdrdrdrdrdrdrdrdrdrdrdrdrdrd

o

O

o

O

o

O

o

O

o

O

o

O

o

CM

O

04	04	04	04	04	04	04	04	04	04	01	04	04	04	04	01	04	01	04	04	04	04
44	44	41	44	44	44	44	44	41	44	44	44	44	44	44	44	44	44	44	44	44	44
fa 1	fa	fa	fa	fa	fa	fa	fa	fa I	fa 1	fa I	fa \|	fa I	fa I	fa I	fa I	fa I	fa 1	fa I	fa t	fa j	fa
i	'φ	np	<cp	SP	šP	^P	šP	SP		Mí		=P.	Mí	šP	šP	-cP		Mí		Mí
rd	r^-1	rd	v1	rd	rd	rd	rd	<—1	rd	rd	rd	rd	rd	«—1	i—1	rd	<—1	rd	rd	rd	rd

CD (D (D ggg

Φ Φ Φ ggg

WH WH WH WH WH WH WH W-f M HH WH l-rl WH WH WH WH l_l_l jJLj KH »-L< pL( HH »J-( w-i J-H 1-H L_t Mn »J-| j_L< j-i-j »-Li

04

	o o
O O	1

fa fa fa fa U fa i i ^P sj<

•rd	Λ rtí Hj	O
Ό	fa	fa	CN	U
1	i—1	S	O	jTj
	u	O	s	§
-	1	1	1	N
CM		co	^P	PQ

o u

TO

cu	•rd	O	o
	1	O	u
	•rd	01	01
•rd	n	§	é
1	44	2	a
•rd	1	fa	&
	CD	co	m
1		pL\|	fa
kD	^P	U	O
o.	s>	1	1
Cd	CM	Cd	co

	O U
o u		§	O	o
	O	cu	U	u
	O	íq	04	01
3		l	g
řU	Z	•rd	44
co		Ό	fa	fa
pq	fa	1	i—1	s
O I	fa I		o I	o I
šP		CM	1 M¹	1 co

lo

CO

r-

co

cn

o

i—1

CM

co

LO

CO

l>

co

Ch

O

rd

Cd

co

Mí

LO

kO

rM

t—1

rd

rM

rH

CM

Cd i

CM 1

CM i

CM 1

CM I

CM 1

co 1

CO t

co I

CO |

CO I

co I

10

to

lÓ

to

in

to

ID

10

LO

1 LO

in

LO

in

LO

··	• ·	•	•
• ·	» ·	··	99	•		* ·
•	··	•	•	•		•
•	• · ♦	•	«	• ·		♦
•	* ♦	•	•	•		•
• w··	*9	···	·*·		♦ ♦	•

2	2	2	2	rH	i—1	rH
O	O	O	O	O	O	O
CN	CN	o	o	O	o	o
O	O	O	O	O	O	O
		4)	4)	(1)	4)	4)
		S	g	S 1	g I	g I
		•H	-rH	1 •H	rf	-rl
		Ti	Ti	Ti	Ti \|	Tl I
		có	CO	co	co	10
				<0.	·».	*
2	2	CN	CN	CN	CN	CN
Xl	XI	XI	Xl	Xl	Xl	Xl
2 a	2	2	2 I	2 I	2 i	2 I
1 sP	sP	sp	sP	sP	sP	sP
s,			o.	·*	*.
rH	r—1	rH	rH	i—1	rH	rH
CD	4)	4)	4)	4)	4)	4)
S	s	g	g	g	g	g
2	2	2	2	2	2	2

rH	2	2	rH	rH	rH	rH	rH
O	O	O	O	O	O	O	O
O	O	o	O	O	O	O	O
O	O	O	O	O	O	O	O
CD	4)	4)	CD	CD	CD	CD	(D
S	g	g	S I	S I	S I	S I	I
rH	-H	Ή	Ή	-rH	H	-H	•rH
tJ	Ti	τι	tí I	Ti	Ti I	Ti I	Ό I
I co	co	co	co	co	co	co	co
							*.
CN	CN	CN	CN	CN	CN	CN	CN
Xl	XI	xl	xl	xl	Xl	xl	XI
2	2	2	2 I	2 I	2 I	2 I	2
1 sp	sP	sP	sp	sP	sP	sP	sp
	·.				K.	<	>s
rH	rH	rH	rH	rH	rH	rH	rH
4)	0)	4)	4)	4)	4)	4)	4)
g	g	g	g	g	g	g	g
2	2	2	2	2	2	2	2

rH	rH	rH	2	2	2	2
O	O	O	O	O	O	o
O	O	o	O	O	O	o
O	O	O	O	O	O	o
CD	CD
£ I	S I
-rH	Ή
Ti	Tl
co	co
CN	CN	2	2	2	2	2
xl	x;		ϋ	A	ii	Λ
2	2	2 I	2 I	2 I	2 I	2 I
sP	sp	r-	l>		Γ-	F-
rH	Γ—1	rH	2	2	2	2
4)	4)	4)	4)	4)	4)	4)
g	g	g	g	g	g	g
2	2	2	2	2	2	2

2 CO

2 Γ0

§

•rH Ό 1

2

2 d

O O

O

2

O O

2

•H Tj

li

2

i—1

g

O

2

----

2

4)

1

u 1

o 1

2 1

sP

o

O

2 1

2

cd

g

k0

1

N

Ti

xl

1

*.

co

sP

CN

sP

co

sP

m

O

C

2

sp

CN

co

Γ-

CX)

0)

O

2

CN

co

sp

LO

co

Γ-

CO

sp

sP

LO

10

10 1

LO 1

LO I

ΙΟ I

in |

1 to

1 ιο

1 LO

lo

10

LO

10

LO

ID

* ··« « ♦ · * « · · · « ·· • · · · • * « ·<·« ** • ·♦ •» ♦· « »· • « · · * *· • · · · ·

rd

i—1

rd

O

rd

o

O

o

O

o

O

o

-59 2,4,6-tri-iPrPhNHCO Η Me 1,7-Νρ

i 1

Oj ‘ m

Oj U i CN

Ο

C0 ι tO

CO ι tn

Oj m

ftj O i

2 m X

2 ffl X

3 m X

2 m X

0 Ol X

0 X

0 m X

ffl X

m X

P ffl X

01

x

01

CN

a

X

g

Oj I

Oj |

Oj

Oj t

Oj I

C-

Γ-

t>

r-

Φ

'φ

Φ

•Φ

-Φ

xr

rd

i—1

rd

i—1

rd

(U

<D

(D

0)

<D

a)

CD

0)

<D

4)

CD

<D

(D

<D

CD

2

01

CN ιο ι

ΙΟ

	•r\|			a	O	U		O
χ	-P	a	a	Ol	U	g	rd	O	a
a	1	1—1	g	o	g	g	—	01	(U
a	Φ	o	o	g	g	3		g	2
1		1	1	1	N	Oj	P		1
Φ	CN	’Φ	CO	’Φ	m	U		a	'φ
CO	«Φ	LO	co	Γ-	co	σ	o	rd	CN
co	CD	CD	co	CD	CD	co	Γ-	1	Γ- i
LO	LO	ιό	LO	LO	LO	LO	ΙΟ	LO	LO

01 Oj	o
	íd					u
	Oj					01
Oj	-rd	o	O	o		g
íd	1	o	O	u		rGd
Oj •rd	•rd íd	g	01	01	O O	a Oj
1	X	χ	rj	χ	01	1
•r\|	1	Oj	Oj	Oj	g	•rd
p	CO	m	Γ0	n	X	τί
1		Oj	fu	Oj	Oj	1
co	<φ	U	U	o	Pj	’φ
X.		1	1	I	l	·.
CN	CN	CN	co	•Φ	-Φ	CN
CO	'Φ	m	co	Γ-	co	σ>
Γ-	γ-	r-	Γ-	Γ- I	t- i	r- I
LO	ιο	LO	ΙΟ	10	1 LO	1 LO

-80 4-ClPhNHCO H Me 1,4-Ph

• ·9 9 • 9 *9

999

99 • ··

9999··

BzNHCS H Me 1,4-Ph 2,6-di-Mi

rd

rH

rd

rH

rd

rH

rd

rH

rd

<—1

rH

O

o

O

o

O

(U

Φ

CD

Φ

<D

Φ

CD

<D

CD

2

S

2

S t

2 1

S I

£ I

S I

|

s I

2 I

-H

•rl

Ή

1 Ή

1 •rd

1 Ή

•rd

Ή

-rd

•rd

-rd

U

PS

Tj

TJ

Tj

tJ

Tj

TJ

Tj

TJ

m

PQ

ra

1

I

1

i

1

4->

JJ

•P

CO

co

CO

CD

co

CO

co

CO

co

CO

CD

co

CO

1

·.

*.

-

·.

-

*

CN

/1

31

34

31

34

31

34

31

34

ra

ra 1

ra I

ra t

ra I

ra

ra 1

ra i

ra |

1

1 •Φ

•φ

1

1 Tt¹

1 Φ

1 M*

^t<

1

v·

Φ

v·

ta.

·.

ta.

ta

ta.

ta

ta.

•ta

«ta

ta·.

rd

Γ-Ι

rd

i—1

rd

φ

<d

CD

(D

(U

CD

<D

(D

CD

(D

CD

2

ra

		ra	-rd
o	o			co		ω		1
o			o		U	ra	•rd
ra	g			ra		pí	Ή	μ
	2		ω	ra		z	1	jj
2	ra	O	u		ω		-rd	1
ra		O	w	rH	u	ra	τί	vo
ra	o		g			CD	l	ta.
o	ra	g	rS	<ϋ	S	2	vo
1	1	N	ra	TJ	S	1	•ta	ta
co		PQ	o	<4	řU	V·	CN	CN
rd	CN	co	sf	ID	vo		CO	CD
CO	co	co	co	co	co 1	co i	CO \|	CO \|
1 LD	to	CD	IX)	1 ld	1 cd	1 ID	LO	LO

	31 CO	ω
ω	ra	u	u
o	ra	ra	ra
ra	1 -rd TJ	ra	ra
ra	1	i—1	ra
ra	4·	o	o
1	•ta	1	1
•Φ	CN	vf	co
co	V·	ID	co
CM	CM I	CM	CM
cd	1 LO	ID	ID

* φφ φφ φ · φ · φ • φ φφφφ ·♦

ο

o

O

Ο

O

a

χΐ

χ!

X!

x;

X5

x:

xl

XI

x:

X!

XI

x:

a

a 1

a |

’Φ

v

’ί*

X.

..

s>

X»

«*

X»

K

<

•x.

γ-1

rd

ω

4)

2 a

X

4)

S

4->

a

s

S

s

2

s

S

2

S

2

S

W

4) s

a

x:

a

•rd

1

a

•rd

Ή

td

1

4-)

43

.___

Xl

rd

1

a

rd

a

Ti

CO

co

—

tu

4)

1

a

m

c

X

cd

a

s

kO

o

Ο

4)

4J

a

T3

x:

1

*

1

S

M

o

U

o

a

CN

šT

CM

CN

o

rd

CN

CO

Kf

LO

rd

CN

CO

LQ

co

|

00 |

a I

rd |

r4 |

rd |

rd 1

ko

1 kO

1 kD

1 co

co

kD

kO

CO

• «

O

o

O

X

X t

X 1

X

X |

X I

X

X I

X |

1

M*

Tf

^p

ΈΡ

sP

7P

^p

ŠP

^p

-LP

xP

«0

*.

S

o.

*.

«*,

*.

s

«X

*>

«X

*x

».

•x

*»

*x

T—1

rd

Φ

X

X X

X
Λ P4	Xl Pd		1 •rd	X	X	X
<*)	co	X		X	X	X
tu	tu	X	I	1—1	1—1	i—1
u	O	X \|	*φ	o I	u	o I
co	'Φ	1 v	Ol	Ol	co

		X
	X	X
	X	3
	Φ	X
	X	4J
	-rd	•rd
	τ! 1	I
	LQ	Li)
X	CO	CO	X	Λ cu		N	N
X	1	1	X	(N		X	X
o	O	O	a	o		i—1	i—1
X	X	ta	u	X		o	o
1	1	1	1	1	N	1	1
'Φ	^p	’φ	co	V	X	Ol	co

N X

1—i	O	>·<	ί*Ί
o	N	o	•rd	X	Oj	X
1	0	Ή	X	1	i	1
^P	X	X	•rd	Ol	CO	SP

k0

O*

co

σ\

o

rd

CM

CO

ID

LD

O-

CO

X

O

rd

03

CO

in

VO

>

rd

03

CM

Ol

Ol I

Ol

O1 i

Ol i

Ol I

co 1

CO 1

CO I

co I

CO

co I

1 <0

1 k0

1 VO

1 <0

1 LD

LD

1 LD

VO

LD

• 4 · * • · » * •·· · 4·

44«

444444

cq

Cd

cd

Cd

cd

Cd

cd

Cd

cd

O

W

tu

tU

tu

tU

tu

tU

tu

xi

Xi

xi

Xi

xi

Xi

xi

Xl

Xi

X!

xl

Xi

XI

Xl

xi

XI

Xi

xi

PQ

PQ t

PQ

PQ I

PQ 1

PQ

PQ I

Pd I

PQ i

PQ 1

PQ I

1

1 sr

sr

1 sr

i sr

sr

·.

·-

·.

*

*-

*

rd

r-d

rd

(D

φ

Φ

tu

Φ

s

S

s

a

tU

M

w

a

M

ffi

tU

w

tu

					Xi
					PQ

				xl	PQ
				Cd	•rl
				ΡΊ	1
				PQ	rd
				-rd	td
				1	4J	Xl
			xi	•rd	1	PQ
	rd		PQ	τί	KD	cn
	—'		Φ	1		tn
			S	vo	sr	O
tu		xi	1	*.	-	1
u		PQ	sr	CN	cd	Cd
co	σι	o	rd	CN	co	sr
co	co	sr	sr	i	sr \|	sr I
1 kd	KO	KD	KD	KD	KD	VD

x: fc s m 4J •rd

			Xl			n
			PQ			1
			tu			in
xi fc	Xi PQ		1 •rd	XI	xi	co	XI
m	n	xí	τ!	Λ	PQ	1	PQ
fc	PQ	PQ	1	ι—1	O	O	a
O \|	O i	tu	sr	o \|	tu I	tu I	o I
1 co	1 sr	sr	cd	sr	sr	sr	co
LO	KD	i>	co	σ	o	i—1	CN
sr	sr	sr t	sr	sr	in t	LCI I	in I
1 KD	KD	1 KD	KO	KD	KD	KD	<0

x: PQ		N	N	N
Cd		PQ	PQ	PQ
O		i—1	i—1	t—1	>Ί
a		o	o	o	fc	fc
1	N	1	1	1	1	1
sr	PQ	cd	co	sr	CN	ro
co	sr	tn	KD	Γ-	CO
LD	LO	in	LD I	ΙΟ l	LO \|	LO I
1 KD	KD	KO	1 KD	KD	10	KD

100 ·««4 • 4 44 •44

4· ·

4·

4444··

4*

4 4

4· • 4 44 • 44

444♦·

Ol

O

o

O

o

O

K

m

M

a

w

M

w

M

ÍU

m

íh

X!

XI

Xl

xi

XI

x:

XI

Xl

XI

Xl

XI

Xl

XI

x:

Λ

Pí

Pí I

Pi I

Pí I

1 sr

1 sT

1 sr

sT

1 sr

sr

sT

sr

sT

sr

ST

sr

•k

k.

kk

k.

s.

•k

k.

•k

<k

k.

•k

<k

k.

•k

<k

k.

r~1

rd

Φ

0)

Φ

CQ

X

Φ

0)

Φ

φ

Φ

2

4->

ÍU

s

2

s

2

s

2

li

L

Id

n

Id

n

Id

H

Id

n

H

li

Id

H

Id

Pí

a

Ή

•rl

•rd

rd

-rd

•rd

-rd

rd

•rd

Ή

-rd

rd

-rd

Ή

•rd

xi

Pí

Id

Xl

Pí

•rd

li

1

xl

Pí

•rd

Pí

•rd

Id

In

XI

1 •rd

u

X! cu

XJ

xi řu

t •rd

Xl

rd

Pí

T5

LO

ω

n

m

xl

T5

Pí

><

—

Φ

1

·.

Pí

1

«—1

Pí

m

β

X

2

vo

sr

O

fa

sr

o

1

Φ

4J

Pu

Pí

K

Ό

XI

Pí

1

k.

k

1

«·

1

sr

2

PÍ

O

υ

o

><

Pí

13

sr

CM

Ol

co

sr

Ol

-81 3-ClPh iPr Me 1,4-Ph

OrdOlCOsrLDLDOCOChOrdOlrOsríJnCOOOOChO ΐχΐ^ΟνονονΟΚΟΙΟ^ΟΚΟ'ΡΓ'Γ'Γ'^ΟΓ'Γ'Γ'Γ^Γ'ΟΟ

I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I kOLOLOCOVOLOLOCOLOkOkOkOKOíOkOVOVOLOCOVOVOkO ooooooooo

101

•e		9	•		99	9
• ·	• ·	• ·	··	9	•	9 9
•		•	9	9		9
9	•	• ·	•	9	9 9	•	9
•	•	•	•	9	9	9	•
···«	··	···	999		99	999

oooooooo o o o

O

o

O

o

O

a

K

43

x

X

x;

xí

xl

a

a 1

a I

a 1

a I

a |

p4 |

Cu 1

řu 1

1

1 Ίφ

1 Φ

1 sj⁴

1 sí⁴

n⁴

st⁴

’φ

xt⁴

N⁴

<Φ

CO

co

CO

·»

«·

·.

*.

·<·

*·

*

·*

*

*·

rH

rd

i—1

rd

d)

φ

<D

4)

Φ

4)

a

X

4)

s

S

2

S

s

2

s

S

s

S

P

a

S

Jq

ÍH

J4

p

Pd

řU

řu

a

•H

•rl

•rd

•H

Ή

•rd

rd

•rd

rd

rl

Ή

-rd

rd

-rd

•rd

Ή

•rd

-rd

	X a 4) s •rd X	X a b a P •rd T5 1
		in	LD
X	X	co	CO	X	XJ cu		N	N	N
a	a	1	1	a	CM		a	a	a
i—1	o	O	O	a	o		1—1	<—1	i—1
o	a	a	a	u	13 I	N	u I	O	u	N o
1	1	1 -Φ	1 ^i⁴	co	1 'φ	a	CN	co	<φ	a
OJ	co	<φ	LD	co	Γ-	co	σι	o	rd	CN
00	co	co	CO	00	ΟΟ i	co	co I	σι I	a	σι \|
1 VO	1 VO	1 cd	1 co	1 co	1 co	co	1 co	co	CO	CO

	U	>·<
u	•rd	a	Λ	a
Ή		\|	1	1	4)	4)	(D	4)	P
a	-rd	CN	CO	•Φ	S	S	2	S	H
							o	rd	CN
co	N⁴	LO	VO	Γ-	co	σι	o	O	O
σι	σ	σι	o	σι I	σι I	σι I	rd \|	rd \|	rd \|
1 CD	1 co	1 co	1 co	1 co	1 co	1 co	co	VO	CO

-103 CF₃ iPr Me 1,3-Ph

102 • ·

o	o	O	o	o	o	O	o	o	O	o
O	O	O	O	O	O	O	O	O	O	O
a	a	a	a	a	a	a	a	a	a	a
X	X	X	X	X	X	X	X	X	X	X
a I	a	a i	a I	a I	a I	a I	a I	a 1	a I	a I
1 cn	1 cn	1 co	1 a	a	co	1 co	a	1 a	co	co
		x			X.	X	x	X	x	X
rX	rH	rd	rX	rX	rd	rd	rd	rd	rd	rd
Φ	4)	(D	4)	Φ	4)	(D	4)	4)	4)	4)
s	S	S	a	s	S	S	S	a	a	S
íx	íx	íd	íx	íx	íx	^d	íx	íx	íx	íx
a	a		a	a	a	P4	a	a	a	a
-rX	•rX	•rd	•H	-rX	-rX	-H	-rd	Ή	•rd	•rl
							X
							a
							Px
						X!	a
						P4	Ή
						íd	1
						cu	•H
						•rd	íx
						1	X	X	X	X
		Z—X			X	•rd	1	a	a	a
		rd			a	τί	co	cn	CO	CO
					Φ	1	X	a	r£i	a
fl		Íú			a	co		u	U	u
a	a		X	a	t	x.	x	1	1	1
o	0	<	a	a	H¹	CN	CN	a	co	H¹
	a	CD	Γ	00	Ch	O	rd	a	co	Ni<
O	o	O	o	o	o	rd	rd	rX	rd	T-X
rX	rH	rd	rX	rH I	rH	rd t	rd I	rX	rd >	rH >
1 co	CO	1 co	1 a	a	CO	CD	1 CO	CO	1 CD	CO

o	O	o	o	o	o	o	o	o	o	O
O	O	O	O	O	O	O	O	O	O	O
a	a	a	a	a	a	a	a	a	a	a
X	X	X	X	X	X	X	X	X	X	X
a	a 1	a	a 1	a 1	a 1	a	a	a 1	a	a
a	1 a	a	1 co	1 a	1 a	a	a	1 a	a	a
X		X	X		·.	X	X		X	X
rd	rH	rd	rd	rH	rH	rd	rd	rX	rd	rd
Φ	Φ	Φ	Φ	Φ	Φ	Φ	Φ	Φ	Φ	Φ
s	S	s	s	s	s	s	s	s	s	s
íx	íx	íx	íd	íx	íx	íx	íx	íx	íx	íx
a	a	a	CM	a	a	a	a	a	a	a
Ή	•rd	Ή	•H	•rX	Ή	Ή	•r-\|	-rX	•rd	•rX
							X
						X	a
						a	P
						φ	m
						S	XJ
						•rd	•rd
	X					τί	τί
	a					1	1
	a					LD	Lil
	1 •rd	X		X	X	CO	a	X	X a
X		a	Oi	a	a	1	1	a	CN
a	1	rd	i—1	i—1	o	O	O		O
a		u	u	o	a	M	a	u	a
1	X	1	l	1	1		1	1	1	N
	CN	CN	co			χΤ	'ψ	a		a
a	CD	l>	co	σι	o	rd	a	a		m
rX	rd	rd	rd	rd	a	CN	a	a	a	a
rH	rd	rd	rd	rd t	rX	rd	rX	rH	rX	rX
CO	1 CD	1 CD	CO	1 co	1 co	1 CO	1 co	1 co	CO	1 CO

··

103

O

o

O

o

O

o

O

o

O

o

O

o

O

Pl

2

xl

Xl

xl

Xl

x:

Λ

a

α

A

a

>9

a

íi

A

fa

2 1

2 I

2 1

2 I

2 i

2 j

2

2 1

2 |

1 CO

1 co

co

1 co

tn

m

in

tn

LT)

in

LD

m

tn

s.

*.

·.

*·

rd

CM

φ

<D

φ

Φ

4)

Φ

4)

2 P)

X

4)

S

2

S

s

S

2

s

2

4->

Pl

2

Id

$4

id

Id

Jd

id

Jd

id

íd

id

Pí

fa

Pí

fa

Pí

fa

•id

rd

•H

•rd

rd

•rd

-rd

•rd

-<d

•rd

-rd

•rd

-rd

•rd

•r|

χ: fa id fa •Η ι

N 2 i—1 u 1 CN

N PQ i—1 O 1 co

N fa <—1 U 1 sT

N 0 m

O •rd

U •rd •rd

fa t CM

>1 Pí 1 co

fa 1 ST

4) 2

Φ s

4> 2

4) 2

X) M

m Ifa U

α fa o

K 2 u

rd (ti

Xl fa

13

XI fa 4) 2 1 sr

-rd Ί3 1 co CM

kD

oo

σ\

O

rd

CM

co

sT

m

kO

Γ-

00

fa

O

rd

CM

co

sr

LD

co

CN

CM

CO

co

CO

co

ΟΟ

co

sT

st¹

sr

rd

t—1

rd

rd *

rd

r4

rd

rd t

rd 1

rd |

rd I

rd |

rd I

1 V0

1 kO

1 CD

1 CO

1 <0

1 kD

1 co

kO

kD

co

1 co

CO

kO

kD

co

kO

CO

104

o	O	O	o	o	o	o	O	o	O	O
O	O	O	O	O	O	O	O	O	O	O
Z	Z	Z	Z	Z	Z	Z	Z	Z	Z	Z
a	a	a	a	a	a	a	a	a	a	a
z	z I	z t	z i	z I	z \|	Z I	z I	z I	Z I	z 1
in	LQ	tn	Ln	in	Ln	in	in	in	m	in
	K				-		·.			-
CM	CM	CM	CM	CM	CM	CM	CM	CM	CM	CM
Φ	Φ	Φ	Φ	Φ	Φ	Φ	CD	Φ	0)	Φ
2	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2
P	P	P	P	P	P	P	P	P	P	P
fa	fa	fa	fa	fa	fa	fa	fa	fa	fa	fa
-rd	•rd	•H	•H	•H	-H	-rd	•H	-rd	-rd	-rd

O	o	o	O	O	o	o	o	O	o	o
O	O	O	O	O	O	O	O	O	O	O
Z	Z	Z	Z	Z	Z	Z	Z	Z	Z	Z
a	a	a	a	a	a	a	a	a	a	a
z I	z I	z I	z I	z I	z I	Z I	z I	z i	z 1	z I
Ln	in	m	in	tn	in	m	in	tn	tn	tn

CM	CM	CM	CM	CM	CM	CM	CM	CM	CM	CM
Φ	Φ	Φ	Φ	Φ	Φ	Φ	Φ	Φ	Φ	Φ
2	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2
P	P	P	P	P	P	P	P	P	P	P
fa	fa	fa	fa	fa	fa	fa	fa	fa	fa	fa
Ή	Ή	-rd	•rd	Ή	•rH	Ή	•rd	•H	Ή	•rd

XJ	34
fa										fa
P										Φ
fa										2
•H										•rd
1					34					Tj
H					fa					1
P					Ifa					tn
P 1	34 fa	cu	34 fa		•rH	x;	34	34	34	co
co	M	CO	n	34	Tl	fa	fa	fa	fa	1
	fa	fa	fa<	fa	1	l—1	1—1	i—1	O	O
xf	O	o	O	fa		o	o	u	Z	Z
*.	1	1	1	1	·«»	1	1	1	1	1
CM	CM	co	xf	xf	CM	CM	CO	xf	Xf	xf
CO	fa	o	rH	CM	CO	xf	LD	CO	l>	00
xf	Xf	tn	LD	Ln	tn	Ln	Li)	tn	tn	tn
rd	rd	rd	rH	rH	rH	rd i	rH I	rd I	rH i	rd I
1 CO	CO	CO		VO	co	co	co	co	CD	co

fa 4* Z P Ή Tj i Ln

co 1 o	34 fa Z	34 fa CQ O	N Z t—1	N Z 1—1	N Z i—1	U	rH
Z	U	z		u	u	o	N	υ	•rH	fa
1	1	1	N	1	1	1	0	•rd	Z	1
xf	co	Xf	Z	CM	co	Xf	Z	Z	-rd	CM
fa	o	rd	CM	CO	Xf	Ln	co	t>	CO	fa
tn	co	CD	CO	CO	co	CD	co	CD	CO	CD
rd	rd	rH	rd	rd	rH	rH	rd	rd	rd	rd
CO	CO	co	CO	CO	có	co	CD	CO	CO	CO

105

0)(D

SS

ΜM

ΛCM •rdΉ μ μ CM CM

I I

O H t > r-1 rd

I I

VD VO

V uvedených tabulkách zahrnuj í předkládané sloučeniny především příklady sloučenin číslo:

(1-2) 1-(4-[2- [4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl] -1-methyl-lH-benzimidazol-6-yloxy]phenyl)-3-ethylmočovina, (1-8) 1-(adamant-l-yl)-3-(4-[2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl) fenoxymethyl] -1-methyl-lJJ-benzimidazol-6-yloxy]fenyl)močovina, (1-9) 1-(4-[2- [4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl] -1-methyl-lJÍ-benzimidazol-6-yloxy] fenyl) -3-fenylmočovina, (1-59) 1-(2,4-difluorfenyl)-3-(4-[2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-1-methyl-lH-benzimidazol-6-yloxy]fenyl)močovina, (1-165) 1-(adamant-l-yl)-3-[2-(4-[2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-1-methyl-lH-benzimidazol-6-yloxy]fenyl)ethyl]močovina, (1-172) 1- [2 - (4 - [2 - [4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl) fenoxymethyl] -1-methyl-lJI-benzimidazol-6-yloxy] fenyl)ethyl] -3-[4-(trifluormethyl)fenyl]močovina, (1-174) 1-(2,4-difluorfenyl)-3-[2- (4- [2- [4- (2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-1-methyl-lH-benzimidazol-6-yloxy]fenyl]ethyl]močovina, (1-192) 1-(4-[2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-1-methyl-lH-benzimidazol-6-yloxy]-2,6-dimethylfenyl)-3-(4-nitrofenyl)močovina, (1-196) 1-(4-[2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl) fenoxymethyl] -1-methyl-lJJ-benzimidazol-6-yloxy] fenyl)-1-hexyl-3-fenylmočovina, (1-202) 1-(4-[2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-1-methyl-lH-benzimidazol-6-yloxy]fenyl-l-hexyl-3-[4-(trifluormethyl)fenyl]močovina, • · • ·

107 •«· • ·* ·9 • · · 9« · (1-203)

1- (4- [2- [4- (2,4-dioxothiazolidin-5-yl methyl)fenoxymethyl]-1-methyl-lH-benzimidazol-6-yloxy]fenyl-1-hexyl-3-(4-fluorofenyl)močovina, (1-210) 1-(adamant-l-yl)-3-(7-[2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl) fenoxymethyl] -1-methyl-lJf-benzimidazol-6-yloxy]naftalen-l-yl)močovina, (1-213) l-(2,6-diisopropylfenyl)-3-(7 - [2 - [4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-1-methyl-1H-benzimidazol-6-yloxy]naftalen-l-yl)močovina, (1-217) 1-(7-[2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-1-methyl-lH-benzimidazol-6-yloxy]naftalen-l-yl)-3-[4-(trifluoromethyl)fenyl]močovina, (1-223) l-benzyl-3-(7-[2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-1-methyl-lH-benzimidazol-6-yloxy]naftalen-l-yl)močovina, (1-232) 1- [4- (2- [2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-1-methyl-lH-benzimidazol-6-yloxy]ethyl)fenyl]-3-[4-(trifluormethyl)fenyl]močovina, (1-284) 1-(4-[2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-1-methyl-lH-benzimidazol-6-yloxy]fenyl)-3-hexylthiomočovina, (1-299) l-benzyl-3-(4-[2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-1-methyl-lH-benzimidazol-6-yloxy]fenyl)thiomočovina, (1-300) l-benzyl-3-(7-[2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-1-methyl-lH-benzimidazol-6-yloxy]naftalen-l-yl)thiomočovina, (1-312) 1-(4-chlorfenyl)-3-(4-[2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-1-methyl-lH-benzimidazol-6-yloxy]-2,6-dimethylfenyl)thiomočovina, (1-316) N- (4-[2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl) fenoxymethyl] -l-methyl-lJJ-benzimidazol-6-yloxy] fenyl)methansulfonamid, ·· · • · · · ♦ ·4

108 ^: · ·· · φ · · · · »· «444 ·· 4·4 444 ··· (2-5) 1-(3-[2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-1-methyl-lH-benzimidazol-6-yloxy]fenyl)-3-hexylmočovina, (2-9) 1-(3-[2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-1-methyl-lH-benzimidazol-6-yloxy]fenyl)-3-fenylmočovina, (2-24) 1- (3- [2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-1-methyl-1H- benzimidazol-6-yloxy]fenyl)-3-[2-(trifluormethyl)fenyl]močovina, (2-26) 1-(3- [2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-1-methyl-1H-benzimidazol-6-yloxy]fenyl)-3-[4-(trifluormethyl)fenyl]močovina, (2-29) 1-(3-[2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-1-methyl-lH-benzimidazol-6-yloxy]fenyl)-3-(4-fluorfenyl)močovina, (2-41) 1-(3-kyanofenyl)-3-(3-[2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl) fenoxymethyl] -1-methyl-1/f-benzimidazol-6-yloxy]fenyl)močovina, (2-82) 1-(3- [2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-1-methyl-127-benzimidazol -6-yloxy]fenyl)-3-(4-trifluormethyl)benzylmočovina, (2-190) 1-(2-terc-butyl-5-[2-[4-(2,4-dioxothiazolidin- 5 -ylmethyl) fenoxymethyl]-l-methyl-lfí-benzimidazol-6-yloxymethyl]fenyl)-3-[4-(trifluormethyl)fenyl]močovina, (3-70) 1-(4-[2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl] -3 -methyl-3/7-imidazo [4,5-b] pyridin-5-ylthio]-2,6-dimethylfenyl)-3-[4-(trifluormethyl)fenyl]močovina, (6-1) N-[4-[2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl] -l-methyl-ljF7-benzimidazol-6-yloxy] fenyl] acetamid, (6-4) N- [4-[2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-1-methyl-lH-benzimidazol-6-yloxy]fenyl]-N-hexylacetamid,

109 ·* ·· * * ·· ··» ♦ · · · · · ♦ • ·· · · · ♦ ···· * · · · · • · · · t · · ···· · · ·· · ··· · ♦ · (6-7) Amid N- [4-[2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-1-methyl-lH-benzimidazol-6-yloxy]fenyl]cyklopentankarboxylové kyseliny, (6-8) Amid N- [4-[2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-1-methyl-lH-benzimidazol-6-yloxy]fenyl]cyklohexanekarboxylové kyseliny, (6-10) N-[4-[2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl] -1-methyl-lJJ-benzimidazol-6-yloxy] fenyl] benzamid, (6-11) Amid N-[4-[2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-1-methyl-lH-benzimidazol-6-yloxy]fenyl]naftalen-2-karboxylové kyseliny, (6-19) 2,4-difluor-N-[4-[2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-1-methyl-lH-benzimidazol-6-yloxy] fenyl]benzamid, (6-21) 3-chlor-W-[4-[2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-1-methyl-lH-benzimidazol-6-yloxy] fenyl]benzamid, (6-36) N-[4-[2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-1-methyl-lH-benzimidazol-6-yloxy]fenyl]nikotinamid, (6-37) N-[4-[2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-1-methyl-lH-benzimidazol-6-yloxy]fenyl]isonikotinamid, (6-51) 3,5-di-terc-butyl-N-[2-(4-[2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-1-methyl-ÍH-benzinů dazol-6-yloxy] fenyl)ethyl]-4-hydroxybenzamid, (6-56) 2- (3-chlorfenyl) -N- [2 - [4- [2 - [4- (2,4-dioxothiazolidin- 5-ylmethyl)fenoxymethyl] -1-methyl-lH-benzimidazol-6-yloxy]fenyl]ethyl]acetamid a (6-59) N-[2-[4-[2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl) fenoxymethyl] -1-methyl-lJJ-benzimidazol-6-yloxy] fenyl] ethyl] nikotinamid nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

• · no .* .··. .: : : :

• · · · · · · « «· · 44 444 «44 *4

S výhodou zahrnují příklady sloučenin číslo:

(1-2) 1-(4- [2- [4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl] -1 -methyl-lJí-benzimidazol-6-yloxy] phenyl) -3-ethylmočovina, (1-8) 1-(adamant-l-yl)-3-(4-[2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-1-methyl-lH-benzimidazol-6-yloxy]fenyl)močovina, (1-9) 1-(4-[2- [4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-1-methyl-1H-benzimidazol-6-yloxy]fenyl)-3-fenylmočovina, (1-174) 1-(2,4-difluorfenyl)-3-[2-(4-[2- [4- (2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-1-methyl-1H-benzimidazol-6-yloxy]fenyl]ethyl]močovina, (1-192) 1-(4-(2 -[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-1-methyl-1H-benzimidazol-6-yloxy]-2,6-dimethylfenyl)-3 -(4-nitrofenyl)močovina, (1-203) 1- (4- [2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-l-methyl-lff-benzimidazol-6-yloxy]f enyl-1-hexyl-3 -(4 -fluorofenyl)močovina, (1-213) l-(2,6-diisopropylfenyl)-3-(7-[2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-1-methyl-1H-benzimidazol-6-yloxy]naftalen-1-yl)močovina, (1-223) l-benzyl-3-(7-[2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl) fenoxymethyl] -l-methyl-l.řZ-benzimidazol-6-yloxy]naftalen-1-yl)močovina, (1-284) 1-(4-[2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-1-methyl-lH-benzimidazol-6-yloxy]fenyl)-3-hexylthiomočovina, (1-300) l-benzyl-3-(7-[2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-1-methyl-lH-benzimidazol-6-yloxy] naftalen-1-yl)thiomočovina, (1-312) 1-(4-chlorfenyl)-3-(4-[2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-1-methyl-lH-benzimidazol-6-yloxy]-2,6-dimethylfenyl)thiomočovina,

*

111 (1-316)

N- (4- [2- [4-(2,4-dioxothiazolidin-5-yl methyl)fenoxymethyl] -1 -methyl-lW-benzimidazol-6-yloxy] fenyl)methansulfonamid, (2-9) 1-(3-[2- [4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl] -1 -methyl-lJf-benzimidazol-6-yloxy] fenyl) -3-fenylmočovina, (2-24) 1- (3- [2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl) fenoxymethyl] -1 -methyl-lJJ-benzimidazol-6-yloxy] fenyl)-3-[2-(trifluormethyl)fenyl]močovina, (2-26) 1-(3- [2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-1-methyl-lH-benzimidazol-6-yloxy] fenyl)-3-[4-(trifluormethyl)fenyl]močovina, (2-29) 1- (3- [2- [4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-1-methyl-lH-benzimidazol-6-yloxy]fenyl)-3-(4-fluorfenyl)močovina, (2-82) 1- (3- [2- [4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-l-methyl-lH-benzimidazol-6-yloxy]fenyl) -3-(4-trifluormethyl)benzylmočovina, (6-1) N-[4-[2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-1-methyl-lH-benzimidazol-6-yloxy]fenyl]acetamid, (6-4) N- [4-[2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-1-methyl-lW-benzimidazol-6-yloxy]fenyl]-N-hexylacetamid, (6-7) Amid N- [4-[2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-l-methyl-lH-benzimidazol-6-yloxy]fenyl]cyklopentankarboxylové kyseliny, (6-10) N-[4-[2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-1-methyl-lH-benzimidazol-6-yloxy]fenyl]benzamid, (6-11) Amid N- [4-[2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl) fenoxymethyl] -1-methyl-lJZ-benzimidazol-6-yloxy] fenyl]naftalen-2-karboxylové kyseliny,

112 (6-19) 2,4-dif luor-JV- [4 - [2 - [4 - (2,4 -dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-1-methyl-lH-benzimidazol-6-yloxy]fenyl]benzamid, (6-21) 3-chlor-N-[4-[2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-1-methyl-lH-benzimidazol-6-yloxy]fenyl]benzamid, (6-36) N- [4-[2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-1-methyl-lH-benzimidazol-6-yloxy]fenyl]nikotinamid, (6-37) N-[4 -[2 -[4 -(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl] -1-methyl-lH-benzimidazol-6-yloxy]fenyl]isonikotinamid, (6-51) 3,5-di-terc-butyl-N- [2-(4-[2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl) fenoxymethyl] -1 -methyl-lJí-benzimidazol-6-yloxy]fenyl)ethyl]-4-hydroxybenzamid, (6-56) 2- (3-chlorfenyl) -N- [2- [4- [2- [4- (2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-1-methyl-lH-benzimidazol-6-yloxy]fenyl]ethyl]acetamid a (6-59) N- [2-[4-[2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-1-methyl-lH-benzimidazol-6-yloxy]fenyl]ethyl]nikotinamid nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Nejvýhodněji zahrnují příklady sloučenin číslo:

(1-2) 1-(4-[2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl] -1-methyl-lJí-benzimidazol-6-yloxy] phenyl) -3-ethylmočovina, (1-8) 1-(adamant-l-yl)-3-(4-[2-[4-(2,4-dioxothiazolidin- 5 -ylmethyl ) fenoxymethyl]-1-methyl-lH-benzimidazol-6-yloxy]fenyl)močovina, (1-174) 1-(2,4-difluorfenyl)-3-[2-(4-[2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-1-methyl-lH-benzimidazol-6-yloxy]fenyl]ethyl]močovina,

113

(1-223) l-benzyl-3-(7-[2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-1-methyl-lH-benzimidazol-6-yloxy]naftalen-l-yl)močovina, (1-284) 1-(4-[2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-1-methyl-lH-benzimidazol-6-yloxy]fenyl)-3-hexylthiomočovina, (1-316) N- (4-[2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-1-methyl-lH-benzimidazol-6-yloxy]fenyl)methansulfonamid, (2-9) 1-(3-[2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-1-methyl-lH-benzimidazol-6-yloxy]fenyl)-3-fenylmočovina, (2-24) 1-(3-[2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-1-methyl-lH-benzimidazol-6-yloxy]fenyl)-3-[2-(trifluormethyl)fenyl]močovina, (2-26) l-(3-[2-[4-(2,4 -dioxothiazol idin-5-yl methyl) fenoxymethyl] -1 -methyl-lJí-benzimidazol-6-yloxy] fenyl)-3-[4-(trifluormethyl)fenyl]močovina, (2-29) 1-(3- [2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-1-methyl-lH-benzimidazol-6-yloxy]fenyl)-3-(4-fluorfenyl)močovina, (6-1) N- [4-[2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-1-methyl-lH-benzimidazol-6-yloxy]fenyl]acetamid, (6-7) Amid N- [4-[2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-1-methyl-lH-benzimidazol-6-yloxy]fenyl]cyklopentankarboxylové kyseliny, (6-10) N-[4 -[2 -[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-1-methyl-lH-benzimidazol-6-yloxy]fenyl]benzamid, (6-19) 2,4-dif luor-JV- [4- [2- [4- (2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-1-methyl-lH-benzimidazol-6-yloxy] fenyl]benzamid, • 4 ·

4

114 ·· ·· • · ·4

444 • ·· (6-36) N- [4 - [2 - [4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl] -1-methyl-171-benzimidazol-6-yloxy] fenyl] nikotinamid, (6-59) (6-37) N-[4-[2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-l-methyl-lH-benzimidazol-6-yloxy]fenyl]isonikotinamid,

N- [2- [4- [2- [4- (2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl) fenoxymethyl] -1-methyl-lJJ-benzimidazol-6-yloxy] fenyl] ethyl] nikotinamid nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Sloučeninu obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu lze připravit podle následujících postupů.

Postup A

Krok Al

(la)

R₃, f

již byly uvedeny ze substituentů a výše, R₄uvedených

V uvedených vzorcích R₂, L mají významy, které představuje skupinu vybranou v definici skupiny R_x a T představuje kyslík nebo síru.

Postup A je postup přípravy sloučeniny obecného vzorce la, ve které R_x představuje karbamoyl nebo thiokarbamoyl, který je případně ve vzorce I substituován.

sloučenině obecného

Krok vzorce la sloučenina

Al je krokem přípravy a provádí se tak, že obecného vzorce II sloučeniny se nechá obecného reagovat s isokyanátem nebo v přítomnosti nebo isothiokyanátem obecného vzorce III bez přítomnosti báze v inertním rozpouštědle.

♦ ·

115

Rozpouštědlo použitelné v předcházející reakci není nijak konkrétně omezeno za předpokladu, že se neúčastní reakce, a zahrnuje alifatické uhlovodíky, jako je hexan, heptan, ligroin a petrolether; aromatické uhlovodíky, jako je benzen, toluen a xylen; halogenované uhlovodíky, jako je chloroform, dichlormethan, 1,2-dichlorethan a chlorid uhličitý; ethery, jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan

N, N-dimethylformamid, fosfortriamid; nebo a di(ethylenglykol)dimethylether; amidy, jako je dimethylacetamid a hexamethylsměs uvedených rozpouštědel, uhlovodík, aromatický uhlovodík, ether, amid nebo směs uvedených aromatický uhlovodík, ether nebo s výhodou aliphatický halogenovaný uhlovodík, rozpouštědel (výhodněji amid a ještě výhodněji toluen, tetrahydrofuran nebo

N, N-dimethylformamid).

Báze použitelná v předcházející reakci není nijak konkrétně omezena za předpokladu, že se neúčastní reakce, a zahrnuje uhličitany alkalických kovů, jako je uhličitan lithný, uhličitan sodný a uhličitan draselný; hydroxidy alkalických kovů, jako je hydroxid lithný, hydroxid sodný a hydroxid draselný; alkoxidy alkalických kovů, jako je methoxid lithný, methoxid sodný, ethoxid sodný a terc-butoxid draselný; a roztoky amoniaku, jako je amoniak ve vodě a koncentrovaný amoniak v methanolu.

Teplota reakce se mění v závislosti na výchozích látkách, rozpouštědle, atd., ale obvykle je -20 °C až 150 °C (s výhodou 0 °C až 60 °C).

Doba reakce se mění v závislosti na na výchozích látkách, rozpouštědle, teplotě reakce, atd., ale obvykle je 30 minut až 5 dnů (s výhodou 5 hodin až 72 hodin).

Po reakci se požadovaná sloučenina obecného vzorce Ia získává z reakční směsi běžným postupem. Například v případě, že je požadovaná sloučenina obecného • 9 • 9

116

9999

9

999

9····9 vzorce Ia nerozpustná sraženina, sloučenina odfiltrováním a promytim rozpouštědlem. V jiných případech se sloučenina získá přidáním organického rozpouštědla nemisitelného s vodou, jako je ethylacetát, oddělením organické vrstvy obsahující požadovanou sloučeninu, promytim vodou, vysušením bezvodým síranem hořečnatým, bezvodým síranem sodným, bezvodým hydrogenuhličitanem sodným, atd., a oddestilováním rozpouštědla. Takto získanou sloučeninu lze čistit, pokud je to nutné, běžnými postupy, které lze vhodně kombinovat, například způsoby obvykle používanými pro oddělení a čištění organických sloučenin, jako je krystalizace, přesrážení, atd., nebo chromatografie s vhodnou mobilní fází.

Postup B

(Ib)

V uvedených vzorcích R₂, R₃, Wi, W₂, W₃, X, Y, Q, Z, Ar a L mají významy, které již byly uvedeny výše, R_s a R₆každé představuje skupinu vybranou ze substituentů oí uvedených v definici skupiny R_x a W představuje alkoxyl, na dusíku substituovaný imidazol nebo p-nitrofenyloxyl.

Postup B je postup přípravy sloučeniny obecného vzorce Ib, ve které Ri představuje karbamoyl, který je případně ve sloučenině obecného vzorce I substituován.

			117		·· · • · · · ·· • ♦ · · • · · · • « · * ·· · * ·	• Φ · · ♦ · · • · · ♦ · ♦ · ·
Krok	Bl	j e krokem	přípravy	sloučeniny	obecného
vzorce Ib	a	provádí se	tak,	v ze	se nechá	reagovat
sloučenina	obecného vzorce II	se	sloučeninou	obecného
vzorce IV	v	přítomnosti	nebo	bez přítomnosti báze

v inertním rozpouštědle.

Rozpouštědlo použitelné v předcházející reakci není nijak konkrétně omezeno za předpokladu, že se neúčastní reakce, a zahrnuje alifatické uhlovodíky, jako je hexan, heptan, ligroin a petrolether; aromatické uhlovodíky, jako je benzen, toluen a xylen; ethery, jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a di(ethylenglykol)dimethylether; amidy, jako je N, N-dimethylformamid, dimethylacetamid a hexamethylfosfortriamid; nebo směs uvedených rozpouštědel, s výhodou amid (zejména výhodně N, N-dimethylformamid) .

Báze použitelná v předcházející reakci zahrnuje uhličitany alkalických kovů, jako je uhličitan lithný, uhličitan sodný a uhličitan draselný; hydrogenuhličitany alkalických kovů, jako je hydrogenuhličitan lithný, hydrogenuhličitan sodný a hydrogenuhličitan draselný; hydridy alkalických kovů, jako je hydrid lithný, hydrid sodný a hydrid draselný; hydroxidy alkalických kovů, jako je hydroxid lithný, hydroxid sodný a hydroxid draselný; alkoxidy alkalických kovů, jako je methoxid lithný, methoxid sodný, ethoxid sodný a terc-butoxid draselný; a organické aminy, jako je triethylamin, tributylamin, diisopropylethylamin, N-methylmorfolin, pyridin,

4-(N, N-dimethylamino)pyridin, Ν,Ν-dimethylanilin,

N, N-diethylanilin, 1,5-diazabicyklo[4.3.0]non-5-en,

1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan (DABCO) a

1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU);

organický amin (zejména výhodně triethylamin).

s výhodou

118

Teplota reakce se mění v závislosti na výchozích látkách, rozpouštědle, atd., ale obvykle je -20 °C až 150 °C (s výhodou 0 °C až 60 °C) .

Po reakci se požadovaná sloučenina obecného vzorce Ib získává z reakční směsi běžným postupem. Například v případě, že je požadovaná sloučenina obecného vzorce Ib nerozpustná sraženina, získá se sloučenina neutralizací reakční směsi, odfiltrováním a promytím rozpouštědlem. V jiných případech se sloučenina získá přidáním organického rozpouštědla nemísitelného s vodou, jako je ethylacetát, oddělením organické vrstvy obsahující požadovanou sloučeninu, promytím vodou, vysušením bezvodým síranem hořečnatým, bezvodým síranem sodným, bezvodým hydrogenuhličitanem sodným, atd., a oddestilovánim rozpouštědla. Takto získanou sloučeninu lze čistit, pokud je to nutné, běžnými postupy, které lze vhodně kombinovat, například způsoby obvykle používanými pro oddělení a čištění organických sloučenin, jako je krystalizace, přesrážení, atd., nebo chromatografie s vhodnou mobilní fází.

Sloučeninu obecného vzorce IV lze získat reakcí chlorkarbonátů nebo 1,1'-karbonyldiimidazolů s aminy.

Sloučenina obecného vzorce II je velmi užitečná jako syntetický meziprodukt sloučeniny zahrnující sloučeninu podle předkládaného vynálezu, která má účinek při zlepšování odolnosti k inzulínu, snižování množství cukru v krvi, atd., nebo sloučeniny, která má jiné účinky. S výhodou je sloučenina obecného vzorce II sloučenina obecného vzorce II'; ještě výhodněji se jedná o sloučeninu obecného vzorce II.

I» · «

119 •·

9· •·

již byly definovány výše.

V uvedených vzorcích R₃, L mají stejné významy, které

Postup C

Krok Cl

O

II

R₇—S—Cl

O (V)

V uvedených vzorcích R₂, R₃, W_lz W₂, W₃, X, Y, Q, Z, Ar a L mají stejné významy, které již byly definovány výše a R₇ představuje skupinu vybranou ze substituentů a uvedených v definici skupiny Ri.

Postup C je postup přípravy sloučeniny obecného vzorce Ic, ve které R₃ je ve sloučenině obecného vzorce I substituovaný sulfonyl.

Krok Cl je krokem přípravy sloučeniny obecného vzorce Ic a provádí se tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II se sulfonylchloridem obecného vzorce V v přítomnosti nebo bez přítomnosti báze v inertním rozpouštědle.

Rozpouštědlo použitelné v předcházející reakci není nijak konkrétně omezeno za předpokladu, že se neúčastní reakce, a zahrnuje alifatické uhlovodíky, jako je hexan,

120 heptan, ligroin a petrolether; aromatické uhlovodíky, jako je benzen, toluen a xylen; ethery, jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a di(ethylenglykol)dimethylether; amidy, jako je Ν, N-dimethylformamid, hexamethylfosfortriamid; nebo rozpouštědel, s výhodou amid N, N-dimethylformamid) .

dimethylacetamid a směs uvedených (zejména výhodně

Báze použitelná v předcházející reakci není nijak konkrétně omezena za předpokladu, že se neúčastní reakce, a zahrnuje uhličitany alkalických kovů, jako je uhličitan lithný, uhličitan sodný a uhličitan draselný; hydrogenuhličitany alkalických kovů, jako je hydrogenuhličitan lithný, hydrogenuhličitan sodný a hydrogenuhličitan draselný; hydridy alkalických kovů, jako je hydrid lithný, hydrid sodný a hydrid draselný; hydroxidy alkalických kovů, jako je hydroxid lithný, hydroxid sodný a hydroxid draselný; alkoxidy alkalických kovů, jako je methoxid lithný, methoxid sodný, ethoxid sodný a terc-butoxid draselný; a organické aminy, jako je triethylamin, tributylamin, diisopropylethylamin,

N-methylmorfolin, pyridin, 4-(N, N-dimethylamino)pyridin,

N, N-dimethylanilin, N, N-diethylanilin, 1,5-diazabicyklo[4.3.0]non-5-en, 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan (DABCO) a 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU); s výhodou organický amin (zejména výhodně triethylamin).

Po reakci se požadovaná sloučenina obecného vzorce Ic získává z reakční směsi běžným postupem.

121

Například v případě, že je požadovaná sloučenina obecného vzorce Ic nerozpustná sraženina, získá se sloučenina odfiltrováním a promytím rozpouštědlem. V jiných případech se sloučenina získá přidáním organického rozpouštědla nemísitelného s vodou, jako je ethylacetát, oddělením organické vrstvy obsahující požadovanou sloučeninu, promytím vodou, vysušením bezvodým síranem hořečnatým, be zvodým síranem sodným, bezvodým hydrogenuhličitanem sodným, atd., a oddestilováním rozpouštědla. Takto získanou sloučeninu lze čistit, pokud je to nutné, běžnými postupy, které lze vhodně kombinovat, například způsoby obvykle používanými pro oddělení a čištění organických krystalizace, přesrážení, atd., s vhodnou mobilní fází.

sloučenin, jako je nebo chromatografie

Postup C'

Krok 01

RyCOCI or (R₇CO)₂O or R₇C0₂H (V)

(IC)

V uvedených vzorcích R₂, R₃, W_x, W₂, W₃, X, Y, Q, Z, Ar, L a R₇ mají stejné významy, které již byly definovány výše.

Postup C’ je postup přípravy sloučeniny obecného vzorce Ic', ve které Ri je ve sloučenině obecného vzorce I substituovaný karbonyl. Krok C'l, který je krokem přípravy sloučeniny obecného vzorce Ic', se provádí tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce V' v inertním rozpouštědle a • 0 00 · · ··

0 0» ·· ♦♦ 0 0» Π λ Ο 00» 00 0»

122 · · · · « » » · ·

0 0 · 0 0 0 ·«·· 0« 000 »00 *· · (a) v přítomnosti báze nebo (b) postupem přes aktivní ester nebo (c) postupem přes směsné anhydridy.

(a)

V případě, že sloučenina obecného vzorce V' je chlorid kyseliny nebo anhydrid kyseliny, (a) je reakce kondenzace sloučeniny obecného vzorce II a sloučeniny obecného vzorce V' v přítomnosti báze.

Inertní rozpouštědlo použitelné v předcházející reakci není nijak konkrétně omezeno za předpokladu, že se neúčastní reakce, a zahrnuje alifatické uhlovodíky, jako je hexan, heptan, ligroin a petrolether; aromatické uhlovodíky, jako je benzen, toluen a xylen; ethery, jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a di(ethylenglykol)dimethylether; amidy, jako je IV, N-dimethylformamid, dimethylacetamid a hexamethylfosfortriamid; a směs uvedených rozpouštědel, s výhodou amidy (zejména výhodně N, IV-dimethylformamid) .

N-methylmorfolin, pyridin, 4 -(N, N-dimethylamino)pyridin, N,N-dimethylanilin, N, N-diethylanilin, 1,5-diazabicyklo[4.3.0]non-5-en, 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan (DABCO) a

1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en

123

99

9 ·9 ··· • · · »· (DBU);

s výhodou organické aminy (zejména výhodně triethylamin).

(b) Postup přes aktivní estery

Postup přes aktivní estery se provádí tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce V' v přítomnosti nebo bez přítomnosti (s výhodou v přítomnosti) kondenzačního činidla a báze v inertním rozpouštědle.

Aktivní esterifikační činidlo se s výhodou používá v přítomnosti kondenzačního činidla, které zahrnuje N- hydroxylové sloučeniny, jako je N-hydroxysukcinimid, 1-hydroxybenzotriazol a N-hydroxy-5-norbornen-2,3— -dikarboximid; disulfidové sloučeniny, jako je dipyridyldisulfid; karbodiimidy, jako je l-ethyl-3-(3'-dimethylaminopropyl)karbodiimid a dicyklohexylkarbodiimid; karbonyldiimidazol nebo trifenylfosfin.

Inertní rozpouštědlo použitelné v předcházející reakci zahrnuje stejná inertní rozpouštědla jako se používají v reakci (a).

Báze použitelné v předcházející reakci zahrnuje stejné báze jako se používají v reakci (a) .

Teplota reakce se v postupu přes aktivní estery mění v závislosti na výchozích látkách, činidle, atd., ale obvykle je -70 °C až 150 °C (s výhodou -10 °C až 100 °C).

Doba reakce se mění v závislosti na na výchozích látkách, činidle, teplotě reakce, atd., ale obvykle je 30 minut až 80 hodin (s výhodou 1 hodina až 48 hodin).

(c) Postup přes směsné anhydridy

124 ·· ·

• · ··

	•	»·
	··	• ·	··
		• ·
	•	• · ·
	•	• ·
··	9··	♦ ·	··

V'

V případě, že sloučenina obecného vzorce je karboxylová kyselina, používá se tento postup, který spočívá v přípravě směsného anhydridu tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce V' tvořícím směsný anhydrid v přítomnosti přítomnosti (s výhodou v přítomnosti) báze s činidlem nebo bez v inertním rozpouštědle a pak se nechá směsný anhydrid reagovat se sloučeninou obecného vzorce II v inertním rozpouštědle.

Činidlo pro tvorbu směsného anhydridu použitelné v předcházející reakci zahrnuje Ci-C₄alkylhalogenkarbonáty, jako je ethylchlorformiát, ethylchlorkarbonát a isobutylchlorkarbonát; Ci-C₅ alkanoyl halogenidy, jako je pivaloylchlorid; deriváty di(C_x-C₄alkyl) nebo di(C₆-Ci₄ aryl) kyanofosfonové kyseliny, jako je diethylkyanofosfonát a difenylkyanofosfonát, s výhodou di(Ci-C₄ alkyl) nebo di (C₆-Ci₄ aryl) kyanofosfonát (zejména výhodně diethylkyanofosfonát).

Inertní rozpouštědlo a báze použitelné v předcházející reakci nejsou nijako konkrétně omezeny, pokud negativně neovlivňují reakci a inertní rozpouštědlo alespoň do určité míry rozpouští výchozí látky a zahrnuje stejná inertní rozpouštědla a báze, které se používají výše v reakci (a).

Teplota reakce se mění v závislosti na výchozích látkách, činidle, atd., ale obvykle je -50 °C až 100 °C (s výhodou 0 °C až 60 °C).

Doba reakce se mění v závislosti na na výchozích látkách, činidle, teplotě reakce, atd., ale obvykle je 30 minut až 72 hodin (s výhodou 1 hodina až 24 hodin).

V postupu C' se po reakci požadovaná sloučenina obecného vzorce Ic' získává z reakčni směsi běžným postupem. Například v případě, že je požadovaná sloučenina obecného vzorce Ic nerozpustná sraženina, získá se sloučenina obecného vzorce Ic neutralizací

125 reakční směsi, odfiltrováním a promytím rozpouštědlem. V jiných případech se sloučenina získá přidáním organického rozpouštědla nemísitelného s vodou, jako je ethylacetát, oddělením organické vrstvy obsahující požadovanou sloučeninu, promytím vodou, atd., vysušením bezvodým síranem hořečnatým, bezvodým síranem sodným, bezvodým hydrogenuhličitaném sodným, atd., a oddestilováním rozpouštědla. Takto získanou sloučeninu lze čistit, pokud je to nutné, běžnými postupy, které lze vhodně kombinovat, například způsoby obvykle používanými jako je chromatografie pro oddělení a čištěni organických sloučenin, krystalizace, přesrážení, s vhodnou mobilní fází.

atd., nebo

Postup D

(VI) w₂-x

NH₂

N-Boc i

R₃

t

již byly definovány

V uvedených vzorcích R₂,

Ar a L mají stejné významy, výše a Boc představuje terc-butoxykarbonyl.

Postup D je postup přípravy sloučeniny obecného vzorce II.

···· · · · · • · 9 · ·· · · · · ·

126

Krok Dl je krokem přípravy sloučeniny obecného vzorce VIII a provádí se tak, že se nechá reagovat reaktivní derivát (halogenid kyseliny, aktivní ester nebo směsný anhydrid) sloučeniny obecného vzorce VII se sloučeninou obecného vzorce VI v inertním rozpouštědle.

Inertní rozpouštědlo použitelné v předcházející reakci není nijak konkrétně omezeno za předpokladu, že se neúčastní reakce, a zahrnuje alifatické uhlovodíky, jako je hexan, heptan, ligroin a petrolether; aromatické uhlovodíky, jako je benzen, toluen a xylen; ethery, jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a di(ethylenglykol)dimethylether; amidy, jako je formamid, N, N-dimethylformamid, dimethylacetamid a hexamethylfosfortriamid; sulfoxidy, jako je dimethylsulfoxid a sulfolan; a směs uvedených rozpouštědel, s výhodou ether (zejména výhodně tetrahydrofuran).

(a) Postup přes halogenid kyseliny

Postup přes halogenid kyseliny se provádí tak, že se připraví halogenid kyseliny tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce VII s halogenačním činidlem (například thionylchloridem, thionylbromidem, chloridem kyseliny šťavelové, dichloridem kyseliny šťavelové, oxychloridem fosforečným, chloridem fosforitým nebo chloridem fosforečným) v inertním rozpouštědle, a halogenid kyseliny se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce VI v přítomnosti nebo bez přítomnosti (s výhodou v přítomnosti) báze.

Báze použitelná v předcházející reakci není nijak konkrétně omezena za předpokladu, že se neúčastní reakce, a zahrnuje uhličitany alkalických kovů, jako je uhličitan lithný, uhličitan sodný a uhličitan draselný; hydrogenuhličitany alkalických kovů, jako je

127 hydrogenuhličitan lithný, hydrogenuhličitan sodný a hydrogenuhličitan draselný; hydridy alkalických kovů, jako je hydrid lithný, hydrid sodný a hydrid draselný; hydroxidy alkalických kovů, jako je hydroxid lithný, hydroxid sodný a hydroxid draselný; alkoxidy alkalických kovů, jako je methoxid lithný, methoxid sodný, ethoxid sodný a terc-butoxid draselný; a organické aminy, jako je triethylamin, tributylamin, diisopropylethylamin, N-methylmorfolin, pyridin, 4-(N, N-dimethylamino)pyridin, N, N-dimethylanilin, N, N-diethylanilin, 1,5-diazabicyklo[4.3.0]non-5-en, 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan (DABCO) a 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU) ; s výhodou organický amin (zejména výhodně triethylamin).

Inertní rozpouštědlo použitelné v předcházející reakci není nijak konkrétně omezeno za předpokladu, že se neúčastní reakce, a zahrnuje alifatické uhlovodíky, jako je hexan, heptan, ligroin a petrolether; aromatické uhlovodíky, jako je benzen, toluen a xylen; halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan, chloroform, 1,2-dichlorethan a chlorid uhličitý; ethery, jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a di(ethylenglykol)dimethylether; ketony, jako je aceton; amidy, jako je formamid, N, N-dimethylformamid, dimethylacetamid a hexamethylfosfortriamid; sulfoxidy, jako je dimethylsulfoxid a sulfolan; s výhodou halogenovaný uhlovodík, ether nebo amid (zejména výhodně dichlormethan, chloroform, tetrahydrofuran nebo N, 2V-dimethylformamid) .

Teplota reakce se mění v závislosti na výchozích látkách, rozpouštědle, atd., ale obvykle je -20 °C až 150 °C v obou reakcích halogenačního činidla se sloučeninou obecného vzorce VII a halogenidu kyseliny se sloučeninou obecného vzorce VI a s výhodou je -10 °C až

128

100 °C v reakci halogenačního činidla se sloučeninou obecného vzorce VII a -20 °C až 100 °C v reakci halogenidu kyseliny se sloučeninou obecného vzorce VI.

Doba reakce se mění v závislosti na na výchozích látkách, činidle, teplotě reakce, atd., ale obvykle je 30 minut až 80 hodin (s výhodou 1 hodina až 48 hodin) v obou reakcích halogenačního činidla se sloučeninou obecného vzorce VII a halogenidu kyseliny se sloučeninou obecného vzorce VI.

(b) Postup přes aktivní estery

Postup přes aktivní estery se provádí tak, že se připraví aktivní ester tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce VII s aktivním esterifikačním činidlem v inertním rozpouštědle a aktivní ester se se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce VI v přítomnosti nebo bez přítomnosti (s výhodou v přítomnosti) báze v inertním rozpouštědle.

Aktivní esterifikační činidlo se s výhodou používá v přítomnosti kondenzačního činidla, které zahrnuje N-hydroxylové sloučeniny, jako je N-hydroxysukcinimid, 1-hydroxybenzotriazol a N-hydroxy-5-norbornen-2,3— -dikarboximid; disulfidové sloučeniny, jako je dipyridyldisulfid; karbodiimidy, jako je dicyklohexylkarbodiimid; karbonyldiimidazol; a trifenylfosfin.

Inertní rozpouštědlo použitelné v předcházející reakci není nijak konkrétně omezeno za předpokladu, že se neúčastní reakce, a zahrnuje alifatické uhlovodíky, jako je hexan, heptan, ligroin a petrolether; aromatické uhlovodíky, jako je benzen, toluen a xylen; halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan, 1,2-dichlorethan a chlorid uhličitý; ethery, jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a di(ethylenglykol)dimethylether; ketony, jako je aceton; amidy, jako je formamid, N,N-dimethy1formamid, • ♦ · · ·· • ·

129 dimethylacetamid a hexamethylfosfortriamid; sulfoxidy, jako je dimethylsulfoxid a sulfolan; s výhodou ether nebo amid (zejména výhodně dioxan, tetrahydrofuran nebo N, N-dimethy1formamid) .

Báze použitelné v předcházející reakci zahrnuje stejné báze jako se používají v postupu přes halogenid kyseliny.

Teplota reakce se v postupu přes aktivní estery mění v závislosti na výchozích látkách, činidle, atd., ale obvykle je -70 °C až 150 °C (s výhodou -10 °C až 100 °C) při aktivní esterifikaci a -20 °C až 100 °C (s výhodou 0 °C až 50 °C) v reakci aktivního esteru se sloučeninou obecného vzorce VI.

Doba reakce se mění v závislosti na výchozích látkách, činidle, teplotě reakce, atd., ale obvykle je 3 0 minut až 8 0 hodin (s výhodou 1 hodina až 48 hodin) v obou reakcích aktivní esterifikaci a reakci aktivního esteru se sloučeninou obecného vzorce VI.

(c) Postup přes směsné anhydridy

Postup přes směsné anhydridy se provádí tak, že se připraví směsný anhydrid reakcí sloučeniny obecného vzorce VII s činidlem na tvorbu směsného anhydridu v přítomnosti nebo bez přítomnosti (s výhodou v přítomnosti) báze v inertním rozpouštědle a směsný anhydrid se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce VI v inertním rozpouštědle.

Báze použitelná v předcházející reakci není nijak konkrétně omezena za předpokladu, že se neúčastní reakce, a zahrnuje uhličitany alkalických kovů, jako je uhličitan lithný, uhličitan sodný a uhličitan draselný; hydrogenuhličitany alkalických kovů, jako je hydrogenuhličitan lithný, hydrogenuhličitan sodný a hydrogenuhličitan draselný; hydridy alkalických kovů, jako je hydrid lithný, hydrid sodný a hydrid draselný;

130 hydroxidy alkalických kovů, jako je hydroxid lithný, hydroxid sodný a hydroxid draselný; alkoxidy alkalických kovů, jako je methoxid lithný, methoxid sodný, ethoxid sodný a terc-butoxid draselný; a organické aminy, jako je triethylamin, tributylamin, diisopropylethylamin, N-methylmorfolin, pyridin, 4 - (N, N-dimethylamino) pyridin, N, N-dimethylanilin, N, N-diethylanilin, 1,5-diazabicyklo[4.3.0]non-5-en, 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan (DABCO) a 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU); s výhodou organický amin (zejména výhodně triethylamin).

Činidlo pro tvorbu směsného anhydridu použitelné v předcházející reakci zahrnuje Ci-C₄alkylhalogenkarbonáty, jako je ethylchlorkarbonát a isobutylchlorkarbonát; Ci-C₅ alkanoyl halogenidy, jako je pivaloylchlorid; deriváty di(C!-C₄ alkyl) nebo di (C₆-C₁₄aryl) kyanofosfonové kyseliny, jako je diethylkyanofosfonát a difenylkyanofosfonát, s výhodou di (Ci-C₄ alkyl) nebo di(C₆-Ci₄ aryl) kyanofosfonát (zejména výhodně diethylkyanofosfonát).

Inertní rozpouštědlo použitelné pro přípravu směsného anhydridu není nijak konkrétně omezeno za předpokladu, že nepříznivě neovlivňuje reakci a rozpouští do určité míry výchozí látky, a zahrnuje alifatické uhlovodíky, jako je hexan, heptan, ligroin a petrolether; aromatické uhlovodíky, jako je benzen, toluen a xylen; halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan, 1,2-dichlorethan a chlorid uhličitý; ethery, jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a di(ethylenglykol)dimethylether; ketony, jako je aceton; amidy, jako je formamid, N,N-dimethylformamid, dimethylacetamid a hexamethylfosfortriamid; sulfoxidy, jako je dimethylsulfoxid a sulfolan; s výhodou ether nebo amid

131 (zejména výhodně tetrahydrofuran nebo

N, N-dimethylformamid).

Teplota reakce se při přípravě směsného anhydridu mění v závislosti na výchozích látkách, činidle, atd., ale obvykle je -50 °C až 100 °C (s výhodou 0 °C až 60 °C).

Doba reakce se při přípravě směsného anhydridu mění v závislosti na výchozích látkách, činidle, teplotě reakce, atd. , ale obvykle je 3 0 minut až 72 hodin (s výhodou 1 hodina až 24 hodin).

Reakce směsného anhydridu a sloučeniny obecného vzorce VI se provádí v přítomnosti nebo bez přítomnosti (s výhodou v přítomnosti) báze v inertním rozpouštědle. Báze a inertní rozpouštědlo použitelné v této reakci je stejné jako v přípravě směsného anhydridu popsané výše.

Teplota reakce se při reakci směsného anhydridu se sloučeninou obecného vzorce VI mění v závislosti na výchozích látkách, činidle, atd., ale obvykle je -30 °C až 100 °C (s výhodou 0 °C až 80 °C).

Doba reakce se při reakci směsného anhydridu se sloučeninou obecného vzorce VI mění v závislosti na výchozích látkách, činidle, teplotě reakce, atd., ale obvykle je 5 minut až 24 hodin (s výhodou 30 minut až 16 hodin).

V případě, že je pro uvedenou reakci použit derivát di (Ci-C₄ alkyl) nebo di(C₆-Ci₄ aryl) kyanofosfonové kyseliny, pak lze provést reakci sloučeniny obecného vzorce VI a sloučeniny obecného vzorce VII přímo v přítomnosti báze.

Po reakci se požadovaná sloučenina vzorce VIII podle předkládaného vynálezu získá obecného z reakční směsi běžným postupem. Například sloučenina obecného vzorce VIII se získá neutralizací reakční směsi, odfiltrováním nerozpustných podílů, pokud něj aké

132 v reakční směsi jsou, přidáním organického rozpouštědla nemísitelného s vodou, jako je ethylacetát, oddělením organické vrstvy obsahující požadovanou sloučeninu, promytim vodou, atd., vysušením bezvodým síranem hořečnatým, bezvodým síranem sodným, bezvodým hydrogenuhličitanem sodným, atd., a oddestilováním rozpouštědla. Takto získanou sloučeninu lze čistit, pokud je to nutné, běžnými postupy, které lze vhodně kombinovat, například způsoby obvykle používanými pro oddělení a čištění organických krystalizace, přesrážení, atd., sloučenin, jako je nebo chromatografie s vhodnou mobilní fází.

Krok

D2 je krok pripravy sloučeniny obecného vzorce II a provádí se tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce

VIII s kyselinou v přítomnosti nebo bez přítomnosti inertního rozpouštědla.

Kyselina použitelná v předcházející reakci není nijak konkrétně omezena s tím, že se jedná o kyselinu, která se používá jako kyselý katalyzátor v běžných reakcích a zahrnuje Bronstedovu kyselinu, j ako j e anorganická kyselina, například kyselina chlorovodíková, kyselina chloristá například j antarová, p- toluensulfonová, trifluoroctová nebo bromovodíková, kyselina nebo kyselina fosforečná; kyselina octová, kyselina kyselina methansulfonová, kyselina kyselina nebo Lewisova kyselina, jako sírová, kyselina organická mravenčí, kafrsulfonová, kyselin, kyselina kyselina kyselina trifluormethansulfonová;

je chlorid zinečnatý, chlorid cíničitý, chlorid boritý nebo chlorid bromitý; nebo kyselá iontově výměnná pryskyřice, s výhodou anorganická kyselina nebo organická kyselina (zejména výhodně kyselina chlorovodíková, kyselina octová nebo kyselina trifluoroctová).

133

Inertní rozpouštědlo použitelné pro předcházející reakci není nijak konkrétně omezeno za předpokladu, že nepříznivě neovlivňuje reakci a zahrnuje alifatické uhlovodíky, jako je hexan, heptan, ligroin a petrolether; aromatické uhlovodíky, jako je benzen, toluen a xylen;

halogenované uhlovodíky, jako je chloroform, dichlormethan, 1,2-dichlorethan a chlorid uhličitý; estery, jako je methylacetát, ethylacetát, propylacetát, butylacetát a diethylkarbonát; ethery, jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a di(ethylenglykol)dimethylether; alkoholy, jako je methanol, ethanol, 1-propanol,

1-butanol, isopropanol, isoamylalkohol, cyklohexanol a methylcelosolv;

N, N-dimethylformamid, hexamethylfosfortriamid; uvedených rozpouštědel, s ether, alkohol nebo voda isobutanol, terc-butanol, di(ethylenglykol), glycerin, amidy, jako je dimethylacetamid voda; nebo směsi oktanol, formamid, vody a výhodou halogenovaný uhlovodík, (zejména výhodně dichlormethan,

1,4-dioxan, ethanol nebo voda).

Teplota reakce se mění v závislosti na výchozích látkách, použité kyselině, rozpouštědle, atd., ale obvykle je -20 °C až teplota varu (s výhodou 0 °C až 50 °C).

Doba reakce se mění v závislosti na výchozích látkách, použité kyselině, rozpouštědle, teplotě reakce, atd., ale obvykle je 15 minut až 48 hodin (s výhodou 30 minut až 20 hodin).

Po reakci se požadovaná sloučenina obecného vzorce II podle předkládaného vynálezu získá z reakční směsi běžným postupem. Například sloučenina obecného vzorce II se získá neutralizací reakční směsi, odfiltrováním nerozpustných podílů, pokud nějaké v reakční směsi jsou, přidáním organického rozpouštědla

134 nemísitelného s vodou, jako je ethylacetát, oddělením organické vrstvy obsahující požadovanou sloučeninu, promytím vodou, atd., vysušením bezvodým síranem hořečnatým, bezvodým síranem sodným, bezvodým hydrogenuhličitaném sodným, atd., a oddestilováním rozpouštědla. Takto získanou sloučeninu lze čistit, pokud je to nutné, běžnými postupy, které lze vhodně kombinovat, například způsoby obvykle používanými pro oddělení a čištění organických sloučenin, jako je krystalizace, přesrážení, atd., nebo chromatografie s vhodnou mobilní fází.

Postup E

V uvedených vzorcích R₂, R₃, W₃, W₂, X, Z, Ar, L a Boc mají stejné významy, které již byly definovány výše.

Postup E je postup přípravy sloučeniny obecného vzorce VI.

Krok El je krok přípravy sloučeniny obecného vzorce VI a provádí se tak, že se redukuje sloučenina obecného vzorce IX. Uvedená reakce se provádí v inertním rozpouštědle katalytickou redukcí nebo obecným postupem pro redukci nitroskupiny, tj . zinkem v kyselině octové, cínem v alkoholu nebo cínem v kyselině chlorovodíkové nebo dithionitem sodným jako redukčním činidlem.

Inertní rozpouštědlo použitelné pro předcházející reakci není nijak konkrétně omezeno za předpokladu, že nepříznivě neovlivňuje reakci a zahrnuje alifatické uhlovodíky, jako je hexan, heptan, ligroin a petrolether;

135 • ♦ · · « • 99 aromatické uhlovodíky, jako je benzen, toluen a xylen; uhlovodíky, jako je halogenované dichlormethan, chloroform, estery, jako butylacetát diethylether, dimethoxyethan alkoholy, jako je

1-butanol, je

1,2-dichlorethan a chlorid uhličitý; methylacetát, ethylacetát, propylacetát, diethylkarbonát; ethery, jako je diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, di(ethylenglykol)dimethylether;

methanol, ethanol, 1-propanol, terč-butanol, isopropanol, isoamylalkohol, cyklohexanol a methylcelosolv;

N, N-dimethy1formamid, hexamethylfosfortriamid; uvedených rozpouštědel, s ether, alkohol nebo voda isobutanol, di(ethylenglykol), glycerin, amidy, jako je dimethylacetamid voda; nebo směsi oktanol, formamid, vody a uhlovodík, výhodou halogenovaný (zejména výhodně dichlormethan, 1,4-dioxan, ethanol nebo voda).

se mění v závislosti na výchozích rozpouštědle, atd., ale varu (s výhodou 0 °C až

Teplota reakce látkách, použité obvykle je -2 0 °C °C).

kyselině, až teplota závislosti na výchozích látkách, použité kyselině, rozpouštědle, teplotě reakce, atd., ale obvykle je 15 minut až 48 hodin (s výhodou 30 minut až 20 hodin).

Doba reakce se mění v

Po reakci se požadovaná sloučenina obecného vzorce VI podle předkládaného vynálezu získá z reakční postupem. Například v případě sloučenina obecného vzorce směsi běžným redukce se katalytické

VI získá odfiltrováním oddestilováním katalyzátoru rozpouštědla.

z reakční směsi sloučenina obecného vzorce VI

V ostatních případech se získá neutralizací reakční směsi, odfiltrováním nerozpustných podílů, pokud nějaké v reakční směsi jsou, přidáním organického rozpouštědla nemísitelného s vodou, jako je ethylacetát, oddělením

136 organické vrstvy obsahující požadovanou sloučeninu, promytím vodou, atd., vysušením bezvodým síranem hořečnatým, bezvodým síranem sodným, bezvodým hydrogenuhličitanem sodným, atd., a oddestilováním rozpouštědla. Takto získanou sloučeninu lze čistit, pokud je to nutné, běžnými postupy, které lze vhodně kombinovat, například způsoby obvykle používanými pro oddělení a čištěni organických sloučenin, jako je krystalizace, přesrážení, atd., nebo chromatografie s vhodnou mobilní fází.

Postup F

V uvedených vzorcích R₂, R₃, W_x, W₂, X, Z, Ar, L a Boc mají stejné významy, které již byly definovány výše, a

Hal představuje halogen.

Postup F je postup přípravy sloučeniny obecného vzorce IX.

Krok

F1 j e krok přípravy sloučeniny obecného vzorce IX provádí se tak, že reagovat sloučenina obecného vzorce X se sloučeninou obecného vzorce XI v přítomnosti báze v inertním rozpouštědle.

Báze použitelná v předcházející reakci zahrnuje uhličitany alkalických kovů, jako je uhličitan lithný, uhličitan sodný a uhličitan draselný; hydrogenuhličitany alkalických kovů, jako je hydrogenuhličitan lithný, hydrogenuhličitan sodný a hydrogenuhličitan draselný; hydridy alkalických kovů, jako je hydrid lithný, hydrid • 4 44 44 4 44 • 44 44 * *

137 • 4 4 4 4 4 4 • 444 ·· *·· 44« φφ · sodný a hydrid draselný; hydroxidy alkalických kovů, jako je hydroxid lithný, hydroxid sodný a hydroxid draselný; alkoxidy alkalických kovů, jako je methoxid lithný, methoxid sodný, ethoxid sodný a terc-butoxid draselný; a organické aminy, jako je triethylamin, tributylamin, diisopropylethylamin, N-methylmorfolin, pyridin, 4- (N,N-dimethylamino) pyridin, N,IV-dimethylanilin, N, N-diethylanilin, 1,5-diazabicyklo-[4.3.0]non-5-en, 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan (DABCO) a 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU) ; s výhodou hydrid alkalického kovu (zejména výhodně hydrid sodný).

Inertní rozpouštědlo použitelné pro předcházející reakci není nijak konkrétně omezeno za předpokladu, že nepříznivě neovlivňuje reakci a zahrnuje alifatické uhlovodíky, jako je hexan, heptan, ligroin a petrolether; aromatické uhlovodíky, jako je benzen, toluen a xylen; ethery, jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a di(ethylenglykol)dimethylether; amidy, jako je N, N-dimethylformamid, dimethylacetamid a hexamethylfosfortriamid; a směsi uvedených rozpouštědel, s výhodou amid (zejména výhodně N, N-dimethylformamid) .

Teplota reakce se mění v závislosti na výchozích látkách, použité bázi, rozpouštědle, atd., ale obvykle je -50 °C až 200 °C (s výhodou 0 °C až 120 °C).

Doba reakce se mění v závislosti na výchozích látkách, použité bázi, rozpouštědle, teplotě reakce, atd., ale obvykle je 30 minut až 24 hodin (s výhodou 1 hodina až 10 hodin).

Po reakci se požadovaná sloučenina obecného vzorce IX podle předkládaného vynálezu získá z reakční směsi běžným postupem. Například se sloučenina obecného vzorce IX získá neutralizací reakční směsi, odfiltrováním nerozpustných podílů, pokud nějaké v reakční směsi jsou,

138

přidáním organického rozpouštědla nemísitelného s vodou, jako je ethylacetát, oddělením organické vrstvy obsahující požadovanou sloučeninu, promytím vodou, atd., vysušením bezvodým síranem hořečnatým, bezvodým síranem sodným, bezvodým hydrogenuhličitaném sodným, atd., a oddestilovánim rozpouštědla. Takto získanou sloučeninu lze čistit, pokud je to nutné, běžnými postupy, které lze vhodně kombinovat, například způsoby obvykle používanými pro oddělení a čištění organických sloučenin, jako je krystalizace, přesrážení, atd., nebo chromatografie s vhodnou mobilní fází.

V uvedených vzorcích R₃, W₂, W₃, X, Y, Q, Z, Ar a L mají stejné významy, které již byly definovány výše.

Postup G je postup přípravy sloučeniny obecného vzorce Ha, což je sloučenina obecného vzorce II, ve které W_x představuje jednoduchou vazbu a Ri a R₂ jsou

vodíky, který se liší od postupu D. Krok G1 je krok přípravy	sloučeniny	obecného
vzorce Ha a provádí	se tak, že se	redukuj e	sloučenina
obecného vzorce XII.	Tento krok se	provádí stejně jako
výše popsaný krok El. Po reakci se	požadovaná	sloučenina	obecného

vzorce Ha podle předkládaného vynálezu získá z reakční směsi běžným postupem. Například v případě katalytické redukce se sloučenina obecného vzorce Ha získá

139 ♦ ··· ♦ · ♦ · •♦ · • · · • ·· ··· odfiltrováním katalyzátoru z reakčni směsi oddestilováním rozpouštědla.

sloučenina obecného vzorce Ha

V ostatních případech se získá neutralizací reakčni směsi, odfiltrováním nerozpustných podílů, pokud nějaké v reakčni směsi jsou, přidáním organického rozpouštědla nemísitelného s vodou, jako je ethylacetát, oddělením organické vrstvy obsahující požadovanou sloučeninu, promytím vodou, atd., vysušením bezvodým síranem bezvodým síranem sodným, bezvodým a oddestilováním horečnatým, hydrogenuhličitanem sodným, atd., rozpouštědla. Takto získanou sloučeninu lze čistit, pokud je to nutné, běžnými postupy, které lze vhodně kombinovat, například způsoby obvykle odděleni a čištěni organických krystalizace, přesrážení, s vhodnou mobilní fází.

atd., používanými pro sloučenin, jako je nebo chromátograf ie

Postup H

(XII)

V uvedených vzorcích R₃, W₂, W₃, X, Y, Q, Z, Ar, L a

Hal mají stejné významy, které již byly definovány výše.

Postup	H	j e postup	přípravy	sloučeniny	obecného
vzorce XII.
Krok	H1	j e krok	přípravy	sloučeniny	obecného
vzorce XII	a	provádí se	tak, že	se nechá	reagovat
sloučenina	obecného vzorce XIII se	sloučeninou	obecného

140 vzorce XIV v přítomnosti báze v inertním rozpouštědle. Tento krok se provádí stejně jako výše popsaný krok F1.

Po reakci se požadovaná sloučenina obecného vzorce XII podle předkládaného vynálezu získá z reakční směsi běžným postupem. Například se sloučenina obecného vzorce XII získá neutralizací reakční směsi, odfiltrováním nerozpustných podílů, pokud nějaké v reakční směsi jsou, přidáním organického rozpouštědla nemísitelného s vodou, jako je ethylacetát, oddělením organické vrstvy obsahující požadovanou sloučeninu, promytím vodou, atd. , vysušením bezvodým síranem hořečnatým, bezvodým síranem sodným, bezvodým hydrogenuhličitanem sodným, atd., a oddestilováním rozpouštědla. Takto získanou sloučeninu lze čistit, pokud je to nutné, běžnými postupy, které lze vhodně kombinovat, například způsoby obvykle používanými pro odděleni a čištění organických sloučenin, jako je krystalizace, přesrážení, atd., nebo chromatografie s vhodnou mobilní fází.

Postup I

141

ho₂c—w₃-oh (XVI)

Krok I1

(XVII)

Krok 12

Krok 13

(XIII)

V uvedených vzorcích R₃, W₂, W₃, X, Z, Ar, L a Hal mají stejné významy, které již byly definovány výše.

Postup	I je postup	přípravy	sloučeniny	obecného
vzorce XIII	•
Krok	11 je krok	přípravy	sloučeniny	obecného
vzorce XVII	a provádí se tak, že se nechá	reagovat
sloučenina	obecného vzorce XV se	sloučeninou	obecného
vzorce XVI	v přítomnosti	nebo bez	přítomnosti	inertního
rozpouštědla.

Inertní rozpouštědlo použitelné v reakci mezi sloučeninou obecného vzorce XV a sloučeninou obecného vzorce XVI není nijak konkrétně omezeno za předpokladu, že nepříznivě neovlivňuje reakci a zahrnuje alifatické uhlovodíky, jako je hexan, heptan, ligroin a petrolether; aromatické uhlovodíky, jako je benzen, toluen a xylen; ethery, jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a di(ethylenglykol)dimethylether; alkoholy, jako je

142 ·· ·· · · ·· • · · · · ·· ·«· • · · · · · · ···· · · · · · • · · · · · · ···· ·· ··* ··· ·· · methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol, terc-butanol, isoamylalkohol, di(ethylenglykol), glycerin, oktanol, cyklohexanol a methylcelosolv; amidy, jako je formamid,

N, N-dimethylformamid, dimethylacetamid a hexamethylfosfortriamid; organické kyseliny, jako je kyselina octová a kyselina propionová; sulfoxidy, jako je dimethylsulfoxid a sulfolan; a směsi uvedených rozpouštědel.

Teplota reakce mezi sloučeninou obecného vzorce XV a sloučeninou obecného vzorce XVI se mění v závislosti na výchozích látkách, použité bázi, rozpouštědle, atd., ale obvykle je 0 °C až 200 °C (s výhodou 50 °C až 150 °C).

Doba reakce mezi sloučeninou obecného vzorce XV a sloučeninou obecného vzorce XVI se mění v závislosti na výchozích látkách, použité bázi, rozpouštědle, teplotě reakce, atd. , ale obvykle je 1 hodina až 50 hodin (s výhodou 5 hodin až 24 hodin).

Po reakci se požadovaná sloučenina obecného vzorce XVII získá z reakční směsi běžným postupem. Například se sloučenina obecného vzorce XVII získá neutralizací reakční směsi, odfiltrováním nerozpustných podílů, pokud nějaké v reakční směsi jsou, přidáním organického rozpouštědla nemísitelného s vodou, jako je ethylačetát, oddělením organické vrstvy obsahující požadovanou sloučeninu, promytím vodou, atd., vysušením bezvodým síranem hořečnatým, bezvodým síranem sodným, bezvodým hydrogenuhličitanem sodným, atd., a oddestilovánim rozpouštědla. Takto získanou sloučeninu lze čistit, pokud je to nutné, běžnými postupy, které lze vhodně kombinovat, například způsoby obvykle používanými pro oddělení a čištěni organických sloučenin, jako je krystalizace, přesrážení, atd., nebo chromatografie s vhodnou mobilní fází.

143 r· • · · • ·· • · • · · · · · 4 • •4« ·· «β» «·· ·« »

Krok 12 je krokem přípravy sloučeniny obecného vzorce XVIII a provádí se tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XVII s halogenačním činidlem (například thionylchlorid, thionylbromid, chlorid kyseliny šťavelové, dichlorid kyseliny šťavelové, oxychlorid fosforečný, chlorid fosforitý, chlorid fosforečný, atd.) v přítomnosti nebo bez přítomnosti inertního rozpouštědla.

Inertní rozpouštědlo použitelné v reakci mezi sloučeninou obecného vzorce XVII a halogenačním činidlem není nijak konkrétně omezeno za předpokladu, že nepříznivě neovlivňuje reakci a zahrnuje alifatické uhlovodíky, jako je hexan, heptan, ligroin a petrolether; aromatické uhlovodíky, jako je benzen, toluen a xylen; halogenované uhlovodíky, jako je chloroform, dichlormethan, 1,2-dichlorethan a chlorid uhličitý; a směsi uvedených rozpouštědel.

Teplota reakce mezi sloučeninou obecného vzorce XVII a halogenačním činidlem se mění v závislosti na výchozích látkách, použitém rozpouštědle, atd., ale obvykle je -20 °C až 150 °C (s výhodou -10 °C až 100 °C).

Doba reakce mezi sloučeninou obecného vzorce XVII a halogenačním činidlem se mění v závislosti na výchozích látkách, rozpouštědle, teplotě reakce, atd., ale obvykle je 30 minut až 80 hodin (s výhodou 1 hodina až 48 hodin).

Po reakci se požadovaná sloučenina obecného vzorce XVIII získá z reakční směsi běžným postupem. Například se sloučenina obecného vzorce XVIII získá neutralizací reakční směsi, odfiltrováním nerozpustných podílů, pokud nějaké v reakční směsi jsou, přidáním organického rozpouštědla nemísitelného s vodou, jako je ethylacetát, oddělením organické vrstvy obsahující požadovanou sloučeninu, promytim vodou, atd., vysušením bezvodým síranem hořečnatým, bezvodým síranem sodným,

144 bezvodým hydrogenuhli č it anem sodným, atd., a oddestilovánim rozpouštědla. Takto získanou sloučeninu lze čistit, pokud je to nutné, běžnými postupy, které lze vhodně kombinovat, například způsoby obvykle používanými pro oddělení a čištění organických sloučenin, jako je krystalizace, přesrážení, atd., nebo chromatografie s vhodnou mobilní fází.

Krok 13 je krokem přípravy sloučeniny obecného vzorce XIX a provádí se tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XVIII s nitračním činidlem (například, nitrační směs, kyselina dusičná, tetrafluoroboritan amonný, atd.) v přítomnosti nebo bez přítomnosti inertního rozpouštědla.

Inertní rozpouštědlo použitelné v reakci mezi sloučeninou obecného vzorce XVIII a nitračním činidlem není nijak konkrétně omezeno za předpokladu, že nepříznivě neovlivňuje reakci a zahrnuje alifatické uhlovodíky, jako je hexan, heptan, ligroin a petrolether;

halogenované uhlovodíky, j ako je chloroform, dichlormethan,

1,2-dichlorethan a chlorid uhličitý;

ethery, jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, di(ethylenglykol)dimethylether; methanol, ethanol, propanol, dimethoxyethan a alkoholy, jako je isopropanol, butanol, isobutanol, terč-butanol, isoamylalkohol, di(ethylenglykol), glycerin, oktanol, cyklohexanol a methylcelosolv;

amidy, j ako j e formamid,

N, N-dimethylformamid, dimethylacetamid a hexamethylfosfortriamid; organické kyseliny, jako je kyselina octová a kyselina propionová; sulfoxidy, jako je dimethylsulfoxid a sulfolan; acetonitril; a směsi uvedených rozpouštědel.

Teplota reakce mezi sloučeninou obecného vzorce XVIII nitračním činidlem se mění v závislosti na

145 *· ·· · · ·· · » · · » »· ·· · · ·· • ·« · · · · · ·«·♦ · · t · · · ··· · · ··· ···* «· ··· ··· ·. <·« výchozích látkách, použitém rozpouštědle, atd., ale obvykle je -20 °C až 100 °C (s výhodou -10 °C až 50 °C).

Doba reakce mezi sloučeninou obecného vzorce XVIII a nitračním činidlem se mění v závislosti na výchozích látkách, použitém rozpouštědle, teplotě reakce, atd., ale obvykle je 15 minut až 48 hodin (s výhodou 30 minut až 24 hodin).

Po reakci se požadovaná sloučenina obecného vzorce XIX získá z reakční směsi běžným postupem. Například se sloučenina obecného vzorce XIX získá neutralizací reakční směsi, odfiltrováním nerozpustných podílů, pokud nějaké v reakční směsi jsou, přidáním organického rozpouštědla nemisitelného s vodou, jako je ethylacetát, oddělením organické vrstvy obsahující požadovanou sloučeninu, promytim vodou, atd., vysušením bezvodým síranem hořečnatým, bezvodým síranem sodným, bezvodým hydrogenuhličitanem sodným, atd., a oddestilovánim rozpouštědla. Takto získanou sloučeninu lze čistit, pokud je to nutné, běžnými postupy, které lze vhodně kombinovat, například způsoby obvykle používanými pro odděleni a čištění organických sloučenin, jako je krystalizace, přesrážení, atd., nebo chromatografie s vhodnou mobilní fází.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmakologicky přijatelné soli podle předkládaného vynálezu mají vynikající PPAR γ-aktivační účinky, účinky při zlepšování odolnosti k inzulínu, snižování množství cukru v krvi, protizánětlivé účinky, imunoregulační účinky, inhibiční účinky vůči aldosreduktase, inhibiční účinky vůči 5-lipoxygenase, inhibiční účinky vůči vzniku lipidových peroxidů, aktivační účinky vůči PPAR, účinky proti osteoporéze, antagonistické účinky vůči leukotrienu, vliv na přeměnu tukových buněk, inhibiční vliv na proliferaci rakovinných buněk a antagonistické účinky vůči vápníku a • 9

146 jsou použitelné jako preventivní a/nebo léčivé činidlo pro nemoci, jako je cukrovka, hyperlipémie, obezita, nesnášenlivost glukosy, hypertenze, tuková cirhóza, diabetické komplikace (včetně retinopathie, nefropathie, neuropathie, kataraktů a koronárních onemocnění), aterosklerosa, těhotenská cukrovka, syndrom polycystických vaječníků, kardiovaskulární onemocnění (jako je ischemická choroba srdeční), poškození buněk vyvolané aterosklerosou nebo ischemickou chorobou srdeční (jako je poškození mozku vyvolané apoplexií), dna, zánětlivá onemocnění (včetně artritidy, bolesti, pyrexie, revmatické artritidy, zánětlivé enteritidy, akné, spálenin od slunce, lupénky, ekzému, alergických onemocnění, astma, gastrointestinálních vředů, kachexie, autoimunitních onemocnění a pankreatitidy), rakovina, osteoporéza a karakty.

Dále jsou použitelné farmaceutické prostředky obsahujících kombinaci sloučeniny obecného vzorce I nebo jejích farmakologicky přijatelných solí podle předkládaného vynálezu a alespoň jednoho druhu RXR aktivátoru (RXR agonista), činidla inhibujícího α-glukosidasu, činidla inhibujícího aldosreduktasu, biguanidinového činidla, statinové sloučeniny, činidla inhibujícího syntézu skvalenu, fibratové sloučeniny, činidla podporujícího vylučování LDL, činidla inhibujícího enzym přeměňující angiotensin a činidla inhibujícího FBPasu (a zejména s výhodou preventivních a/nebo léčivých činidel na cukrovku nebo komplikace související s cukrovkou).

V případě, že se sloučenina obecného vzorce I nebo její farmakologicky přijatelná sůl podle předkládaného vynálezu používá do léku nebo preventivního činidla, lze ji podávat samu o sobě nebo ve směsi s vhodným farmakologicky přijatelným excipientem, ředidlem, atd., • · • ·

147 například pro orální podávání ve formě tablet, kapsulí, granuli, prášků nebo sirupů nebo pro parenterální podávání ve formě injekcí nebo čípků.

Tyto prostředky se připravují dobře známým způsobem za použití aditiv, jako jsou excipienty (které zahrnují organické excipienty, jako jsou deriváty cukrů, např., laktosa, sacharosa, glukosa, mannitol a sorbitol; deriváty škrobu, např. kukuřičný škrob, bramborový škrob, α-škrob a dextrin; deriváty celulosy, např., krystalická celulosa; arabská guma; dextran; a pullulan; a anorganické excipienty, jako jsou deriváty silikátů, např., anhydrid kyseliny křemičité o nízké molekulové hmotnosti, syntetický křemičitan hlinitý, křemičitan vápenatý a hlinitan hořečnatý meta-křemičitan; fosforečnany, např., hydrogenfosforečnan vápenatý; uhličitany, např., uhličitan vápenatý; a sírany, např., síran vápenatý), mazadla (například, kyselina stearová, soli kyseliny stearové s kovy, jako je stearát vápenatý a stearát hořečnatý; talek; koloidní oxid křemičitý; vosky, jako je včelí vosk a vorvaňovina; kyselina boritá; kyselina adipová; sírany, jako je síran sodný; glykol; kyselina fumarová; benzoát sodný; DL-leucin; sodné soli mastných kyselin; laurylsulfáty, jako je laurylsulfát sodný a laurylsulfát hořečnatý; kyseliny křemičité, jako je anhydrid kyseliny křemičité a hydrát kyseliny křemičité; a výše uvedené škrobové deriváty), pojivá (například, hydroxypropylcelulosa, hydroxypropylmethylcelulosa, polyvinylpyrrolidon, Macrogol a sloučeniny podobné výše uvedeným excipientům), desintegrátory (například, deriváty celulosy, jako je málo substituovaná hydroxypropylcelulosa, karboxymethylcelulosa, karboxymethylcelulosa vápenatá a karboxymethylcelulosa sodná; a škrob/celulosa, jako je vnitřně zesítovaná chemicky upravený karboxymethylškrob,

148 • · · · · · • · · · · · · • · · · · • · · · · · • · · · · ···· ·· ··· ··· karboxymethylškrob sodný a zesíťovaný polyvinylpyrrolidon) , stabilizátory (které zahrnují para-oxybenzoáty, jako je methylparaben a propylparaben; alkoholy, jako je chlorbutanol, benzylalkohol a fenylethylalkohol; benzalkonium-chlorid; fenoly, jako je fenol a kresol; thimerosal; dehydrooctová kyselina; a kyselina sorbová), látky korigující smyslově nepříjemné vlastnosti léku (které zahrnují sladidla, kyselící látky, příchutě, atd., běžně používané), ředidla, atd.

Dávkování se mění v závislosti na stavu nemoci, věku pacienta, zvoleném způsobu podávání, atd. V případě orálního podávání, obsahuje požadovaná jednotková dávka sloučeninu podle předkládaného vynálezu v množství 0,001 mg/kg tělesné hmotnosti (s výhodou 0,01 mg/kg tělesné hmotnosti) jako dolní limit a 500 mg/kg tělesné hmotnosti (s výhodou 50 mg/kg tělesné hmotnosti) jako horní limit. V případě intravenózního podávání, obsahuje požadovaná jednotková dávka sloučeninu podle předkládaného vynálezu v množství 0,005 mg/kg tělesné hmotnosti (s výhodou 0,05 mg/kg tělesné hmotnosti) jako dolní limit a 50 mg/kg tělesné hmotnosti (s výhodou 5 mg/kg tělesné hmotnosti) jako horní limit. Je žádoucí podávat jednotkovou dávku jednou nebo několikrát denně v závislosti na stavu pacienta.

Příklady provedení vynálezu

Nej lepši způsob provedeni předkládaného vynálezu

Následující příklady, referenční příklady a testovací příklady jsou zamýšleny jako další ilustrace předkládaného vynálezu a nejsou zde uvedeny jako omezení rámce předkládaného vynálezu.

Příklad 1

1-(4-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl] -1-methyl-lH-benzimidazol-6-yloxy}-2,6-dimethylfenyl)-3-[4-(trifluormethyl)fenyl]močovina (příklad sloučeniny číslo 1-187)

Směs dihydrochloridu 5-(4-[6-(4-amino-3,5-dimethylfenoxy)-1-methyl-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dionu (288 mg), a,a,a-trifluor-p-tolylisokyanátu (112 mg) , triethylaminu (121 mg) a bezvodého tetrahydrofuranu (10 ml) byla míchána po dobu 40 hodin za laboratorní teploty. Reakční směs byla odpařena a zředěna vodou. Sraženina byla odfiltrována a promyta vodou a ethylacetátem, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (257 mg, teplota tání 206-208 °C).

Příklad 2

1-(4-chlorfenyl)-3-(4-(2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-1-methyl-lH-benzimidazol-6-yloxy} -2,6-dimethylfenyl)thiomočovina (příklad sloučeniny číslo 1-312)

Směs dihydrochloridu 5-{4-[6-(4-amino-3,5-dimethylfenoxy)-1-methyl-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dionu (288 mg), 4-chlorfenylisothiokyanátu (102 mg) , triethylaminu (121 mg) a bezvodého tetrahydrofuranu (10 ml) byla míchána po dobu 23 hodin za laboratorní teploty. Reakční směs byla odpařena a zředěna vodou. Sraženina byla odfiltrována a čištěna chromatografií na silikagelové koloně mobilní fází směsí ethylacetát : hexan =3:1, objemově, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (215 mg, teplota tání 160-162°C).

• · · · · · «· · · · ♦ · · · · · ·

150 • · · » · · · • · · · ·9 · · · · · · «·

Příklad 3

1-(4-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl] -1-methyl-lU-benzimidazol-6-yloxy]-2,6-dimethylfenyl)-3-(4-nitrofenyl)močovina (příklad sloučeniny číslo 1-192)

Směs dihydrochloridu 5-(4-[6-(4-amino-3,5-dimethylfenoxy) -1 -methyl - lJí-benzimidazol-2 -ylmethoxy] benzyl} thiazolidin-2,4-dionu (288 mg), 4-nitrofenylisokyanátu (98 mg), triethylaminu (121 mg), bezvodého tetrahydrofuranu (10 ml) a bezvodého

N,N-dimethylformamidu (10 ml) byla míchána po dobu 23 hodin za laboratorní teploty. Reakční směs byla odpařena a zředěna vodou. Sraženina byla odfiltrována a pak čištěna chromatografií na silikagelu mobilní fází ethylacetátem, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (182 mg, teplota tání 178-180°C) .

Příklad 4

1-(4-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl] -1-methyl-lH-benzimidazol-6-yloxy}fenyl)-3-fenylmočovina (příklad sloučeniny číslo 1-9)

Sloučenina uvedená v titulu (326 mg, teplota tání

164,5-168,3 °C) byla získán stejným postupem jako v příkladu 1 za použití dihydrochloridu 5-(4-[6-(4-aminofenoxy)-1-methyl-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dionu (400 mg), fenylisokyanátu (99 mg), triethylaminu (153 mg) a bezvodého N,N-dimethylformamidu (8 ml).

Příklad 5

1-(2,4-difluorofenyl)-3-(4-(2-[4-(2,4-dioxothiazolidin- 5-ylmethyl) fenoxymethyl] -l-methyl-lJí-benzimidazol-6-yloxy}fenyl)močovina (příklad sloučeniny číslo 1-59) ···· · · ·· • · · ·· ·· ··· • · · · · · ·

151

Sloučenina uvedená v titulu (394 mg, teplota tání 203 °C (rozkl.)) byla získán stejným postupem jako v příkladu 1 za použití dihydrochloridu 5-{4-[6-(4-aminofenoxy)-1-methyl-lH-benzimidazol -2 -ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dionu (400 mg), 2,4-difluorfenylisokyanátu (94 mg), triethylaminu (153 mg) a bezvodého Ν,Ν-dimethylformamidu (8 ml).

Příklad 6

1-(4-{2-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl] -1-methyl-lH-benzimidazol-6-yloxy}fenyl)-3-(fenyl)thiomočovina (příklad sloučeniny číslo 1-286)

Směs dihydrochloridu 5-{4-[6-(4-aminofenoxy)-1-methyl-IH-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dionu (400 mg), fenylisothiokyanátu (113 mg), triethylaminu (153 mg) a bezvodého N, N-dimethylformamidu (8 ml) byla míchána po dobu 4 hodin za laboratorní teploty. Reakční směs byla odpařena a rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Extrakt byl promyt nasyceným roztokem chloridu sodného ve vodě, vysušen bezvodým síranem sodným a odpařen. Odparek byl krystalizován ze směsi ethanolu s ethylacetátem (5:1, objemově), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (347 mg, teplota tání

129,6-130,9 °C).

Příklad 7

1-(4-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl] -1 -methyl-lJZ-benzimidazol-6-yloxy}fenyl) - 3-(naftalen-1-yl)thiomočovina (příklad sloučeniny číslo

1-298)

Směs dihydrochloridu 5-{4-[6-(4-aminofenoxy)-1-methyl-lR-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dionu (400 mg), 1-naftylisothiokyanátu (148 mg), triethylaminu (153 mg) a bezvodého N, N-dimethylformamidu

152 (8 ml) byla míchána po dobu 1 hodiny za laboratorní teploty a pak ponechána stát přes noc. Reakční směs byla odpařena a rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Extrakt byl promyt nasyceným roztokem chloridu sodného ve vodě, vysušen bezvodým síranem sodným a odpařen. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na mobilní fází gradientem ethylacetát : hexan =3:2 2:1 4:1 : 0, objemově, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (301 mg, teplota tání 185,8-188,1 °C) .

Příklad 8

1-(4-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-1-methyl-lH-benzimidazol-6-yloxy}fenyl)-3-(naftalen-l-yl)močovina (příklad sloučeniny číslo 1-103)

Sloučenina uvedená v titulu (392 mg, teplota tání

210,7-214,4 °C) byla získána stejným postupem jako v příkladu 1 s použitím dihydrochloridu 5-{4-[6-(4-aminofenoxy)-1-methyl-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dionu (400 mg), 1-naftylisokyanátu (129 mg), triethylaminu (153 mg) a bezvodého N, N-dimethylformamidu (8 ml).

Příklad 9

1- (4-{2- [4- (2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-1-methyl-lH-benzimidazol-6-yloxy}fenyl)-3-(c-hexyl)thiomočovina (příklad sloučeniny číslo 1-284)

Sloučenina uvedená v titulu (265 mg, teplota tání 173,1-174,0 °C) byla získána stejným postupem jako v příkladu 1 s použitím dihydrochloridu 5-(4-[6-(4-aminofenoxy)-1-methyl-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dionu (400 mg), hexylisokyanátu (329 mg), triethylaminu (153 mg) a bezvodého N, N-dimethylformamidu (8 ml) .

• ·

153

Příklad 10

1-(4-{2-[4- (2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl] -1-methyl-lJJ-benzimidazol-6-yloxy} fenyl) - 3- [4-(trifluormethyl)fenyl]močovina (příklad sloučeniny číslo 1-26)

Sloučenina uvedená v titulu (230 mg, teplota tání 178,6-180,2 °C) byla získána stejným postupem jako v příkladu 1 s použitím dihydrochloridu 5-(4-[6-(4-aminofenoxy)-1-methyl-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dionu (400 mg), a,a,α-trifluor-p-tolylisokyanátu (144 mg) , triethylaminu (153 mg) a bezvodého N,JV-dimethylformamidu (8 ml) .

Příklad 11 l-benzyl-3-(4-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-1-methyl-lH-benzimidazol-6-yloxy}fenyl)thiomočovina (příklad sloučeniny číslo 1-299)

Směs dihydrochloridu 5-{4-[6-(4-aminofenoxy)-1-methyl-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dionu (400 mg), benzylisothiokyanátu (248 mg), triethylaminu (153 mg) a bezvodého N,N-dimethylformamidu (8 ml) byla míchána po dobu 3,5 hodiny za laboratorní teploty. Reakční směs byla odpařena a rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Extrakt byl promyt nasyceným roztokem chloridu sodného ve vodě, vysušen bezvodým síranem sodným a odpařen. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na mobilní fází gradientem ethylacetát : hexan =2:1 3:1 4:1, objemově, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (291 mg, teplota tání 174,8-177,2 °C).

Příklad 12

1-(4-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl] -1-methyl-lJí-benzimidazol-6-yloxy} fenyl) -3-ethylmočovina (příklad sloučeniny číslo 1-2)

154 • · · · · · · ···· ·· ··· ··· ·· ·

Sloučenina uvedená v titulu (327 mg, teplota tání

226,7-230,2 °C) byla získána stejným postupem jako v příkladu 1 s použitím dihydrochloridu 5-{4-[6-(4-aminofenoxy) -1-methyl-lLT-benzimidazol-2-ylmethoxy] benzyl} thiazolidin-2,4-dionu (400 mg), ethylisokyanátu (108 mg), triethylaminu (153 mg) a bezvodého N, N-dimethylformamidu (8 ml) .

Příklad 13

1-(4-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl] -1-methyl-lJí-benzimidazol-6-yloxy}fenyl) -3-(2,6-diisopropylfenyl)močovina (příklad sloučeniny číslo 1-17)

Sloučenina uvedená v titulu (474 mg, teplota tání 221,5-224,9 °C) byla získána stejným postupem jako v příkladu 1 s použitím dihydrochloridu 5-(4-[6-(4-aminof enoxy) -1 -methyl -1 Jí-benzimidazol -2 -ylmethoxy] benzyl} thiazolidin-2,4-dionu (400 mg), 2,6-diisopropylfenylisokyanátu (24 7 mg) , triethylaminu (153 mg) a bezvodého N,N-dimethylformamidu (8 ml) .

Příklad 14

1-(adamant-l-yl)-3 - (4-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-1-methyl-lH-benzimidazol-6-yloxy} fenyl) močovina (příklad sloučeniny číslo 1-8)

Směs dihydrochloridu 5-{4-[6-(4-aminofenoxy)-1-methyl-l/f-benzimidazol-2-ylmethoxy] benzyl}thiazolidin-2,4-dionu (400 mg), 1-adamantylisothiokyanátu (284 mg), triethylaminu (153 mg) a bezvodého N, N-dimethylformamidu (8 ml) byla míchána po dobu 4,5 hodiny za laboratorní teploty, po dobu 2,5 hodiny při teplotě 50 °C a pak po dobu 4,5 hodiny při teplotě 2,5 hodiny. Reakční směs byla odpařena a rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Extrakt byl promyt nasyceným roztokem chloridu sodného ve vodě, vysušen bezvodým síranem sodným a čištěn kolonovou chromatografií ethylacetát : hexan =1:1 a produkt byl krystalizován získána sloučenina uvedená v

155 odpařen. Odparek mobilní byl na fází gradientem obj emově, čímž byla teplota tání 164,0-166,6 °C).

2:1 3 z ethylacetátu, titulu (192 mg,

Příklad 15

1-(4-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl] -l-methyl-lJí-benzimidazol-6-yloxy} fenyl) -1-hexyl-3-[4-(trifluoromethyl)fenyl]močovina (příklad sloučeniny číslo 1-202)

Směs 5- {4- [6- (4-hexylaminofenoxy) -1-methyl-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dionu (0,39 g) , a,a,α-trifluor-p-tolylisokyanátu (0,15 g) a bezvodého tetrahydrofuranu (20 ml) byla ponechána stát po dobu 2 dnů za laboratorní teploty. Reakční směs byla odpařena a rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Extrakt byl promyt nasyceným roztokem chloridu sodného ve vodě, vysušen síranem sodným a odpařen. Odparek byl přesrážen ze směsi diethyletheru a diisopropyletheru, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (0,37 g, R_f = 0,49, tenkovrstvá chromatografie na silikagelové destičce mobilní fází ethylacetát : hexan =2:1, objemově).

Příklad 16 l-(4-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-1-methyl-lH-benzimidazol-6-yloxy}fenyl)-1-hexyl-3-(4-fluorofenyl)močovina (příklad sloučeniny číslo

1-203)

Směs 5-{4-[6-(4-hexylaminofenoxy)-1-methyl-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy]-benzyl}thiazolidin-2,4-dionu (0,39 g), 4-fluorfenylisokyanátu (0,11 g) a bezvodého tetrahydrofuranu (20 ml) byla ponechána stát po dobu

156 dnů za laboratorní teploty. Reakční směs byla odpařena a rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Extrakt byl promyt nasyceným roztokem chloridu sodného ve vodě, vysušen bezvodým síranem sodným a odpařen. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu mobilní fází ethylacetát : hexan = 3:2, objemově, a produkt byl přesrážen ze směsi ethylacetátu a diisopropyletheru, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (0,32 g, R_f = 0,45, tenkovrstvá chromatografie na silikagelové destičce mobilní fází ethylacetát : hexan =2 : 1, objemově).

Příklad 17

1-(4-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl] -1-methyl-lH-benzimidazol-6-yloxy]fenyl)-1-hexyl-3-fenylmočovina (příklad sloučeniny číslo 1-196)

Směs 5-[4- [6- (4-hexylaminofenoxy) -1 -methyl-líf-benzimidazol-2-ylmethoxy]-benzyl}thiazolidin-2,4-dionu (0,39 g) , fenylisokyanátu (95 mg) a bezvodého tetrahydrofuranu (2 0 ml) byla ponechána stát po dobu 2 dnů za laboratorní teploty. Reakční směs byla odpařena a rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Extrakt byl promyt nasyceným roztokem chloridu sodného ve vodě, vysušen bezvodým síranem sodným a odpařen. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu mobilní fází ethylacetát : hexan = 3:2, objemově, a produkt byl přesrážen ze směsi hexanu a diethyletheru, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (0,30 g, Rf = 0,56, tenkovrstvá chromatografie na silikagelové destičce mobilní fází ethylacetát : hexan =2:1, objemově).

Příklad 18

N-(4-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl ]-1-methyl-ΙΗ-benzimidazol-6-yloxy}fenyl)methansulfonamid (příklad sloučeniny číslo 1-316) • φ

157 φ φ

ΦΦΦ φφ φ ♦ ·φ φφ « φ· •· • · φ

Směs dihydrochloridu 5-{4-[6-(4-aminofenoxy)-1-methyl-IH-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dionu (400 mg), methansulfonylchloridu (88 mg), triethylaminu (234 mg) a bezvodého N, JV-dimethylformamidu (8 ml) byla míchána po dobu 3,5 hodiny za laboratorní teploty. Reakčni směs byla odpařena a rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Extrakt byl promyt nasyceným roztokem chloridu sodného ve vodě, vysušen bezvodým síranem sodným a odpařen. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na mobilní fází gradientem ethylacetát : hexan =3:1 4:1 1:0, objemově, a produkt byl krystalizován z ethylacetátu, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (159 mg, teplota tání 224,8-226,5 °C).

Příklad 19

N- (4-{2- [4- (2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl] -1 -methyl-l/J-benzimidazol-6-yloxy] fenyl) -p-toluensulfonamid (příklad sloučeniny číslo 1-319)

Směs dihydrochloridu 5-{4-[6-(4-aminofenoxy)-1-methyl-lH-benzimídazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dionu (400 mg), p-toluensulfonylchloridu (153 mg), triethylaminu (234 mg) a bezvodého N, N-dimethylformamidu (8 ml) byla míchána po dobu 2,5 hodiny za laboratorní teploty. Reakčni směs byla odpařena a rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Extrakt byl promyt nasyceným roztokem chloridu sodného ve vodě, vysušen bezvodým síranem sodným a odpařen. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na mobilní fází gradientem ethylacetát : hexan =2:1 4:1, objemově, a produkt byl krystalizován ze směsi ethylacetátu a diisopropyletheru, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (237 mg, teplota tání 132,0-135,6 °C).

158

• · ·

Příklad 20

1-(3-[2 -[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl] -1 -methyl-1/7-benzimidazol -6-yloxy}fenyl) - 3-fenylmočovina (příklad sloučeniny číslo 2-9)

Sloučenina uvedená v titulu (319 mg, teplota tání 165,3-166,8 °C) byla získána stejným postupem jako v příkladu 1 za použití dihydrochloridu 5-{4-[6-(3-aminofenoxy)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dionu (400 mg), fenylisokyanátu (99 mg), triethylaminu (153 mg) a bezvodého N, N-dimethylformamidu (8 ml) .

Příklad 21

1- (3-{2- [4- (2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl] -1-methyl-lH-benzimidazol-6-yloxy}fenyl)-3-[4-(trifluormethyl)fenyl]močovina (příklad sloučeniny číslo 2-26)

Sloučenina uvedená v titulu (362 mg, teplota tání 192,5-194,1 °C) byla získána stejným postupem jako v příkladu 1 za použití dihydrochloridu 5-{4-[6-(3-aminofenoxy) -l-methyl-lJf-benzimidazol-2-ylmethoxy] benzyl] thiazolidin-2,4-dionu (400 mg) , a,a,a-trifluor-p-tolylisokyanátu (144 mg) , triethylaminu (153 mg) a bezvodého N, ΔΓ-dimethylformamidu (8 ml) .

Příklad 22

1- (3-{2-[4- (2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl] -1 -methyl-lJí-benzimidazol-6-yloxy}fenyl) - 3- [3-(trifluoromethyl)fenyl]močovina (příklad sloučeniny číslo 2-25)

Směs dihydrochloridu 5-{4-[6-(3-aminofenoxy)-1-methyl-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dionu (400 mg), a,a,α-trifluor-m-tolylisokyanátu (149 mg), triethylaminu (153 mg) bezvodého

N,N-dimethylformamidu (4 ml) byla míchána za teploty po dobu 2 hodin. Reakční rozdělena

159 laboratorní nasyceným be zvodým mezi ethylacetát a vodu.

roztokem chloridu sodného směs byla

Extrakt odpařena a byl promyt kolonovou ve vodě, vysušen síranem sodným a odpařen.

mobilní fází

Odparek byl čištěn chromatografií na gradientem ethylacetát, ze směsi ethylacetát : hexan produkt byl krystalizován diisopropyletheru (1 : 3, objemově), čímž sloučenina uvedená v titulu (239 mg, obj emově, a methanolu a byla získána teplota tání

161,8-163,4 °C).

Příklad 23

1-(3-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl] -1 -methyl-lH-benzimidazol-6-yloxy}fenyl) - 3- (4-fluorfenyl)močovina (příklad sloučeniny číslo 2-29)

Sloučenina uvedená v titulu (211 mg, teplota tání

168.7- 170,9 °C) byla získána stejným postupem jako v příkladu 1 za použití 5-{4- [6-(3-aminofenoxy)-1-methyl-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dionu (400 mg) , 4-fluorfenylisokyanátu (109 mg) , triethylaminu (153 mg) a bezvodého N, N-dimethylformamidu (4 ml).

Příklad 24

1-(3-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl] -1-methyl-lH-benzimidazol-6-yloxy}fenyl)-3-[2-(trifluormethyl)fenyl]močovina (příklad sloučeniny číslo 2-24)

Sloučenina uvedená v titulu (452 mg, teplota tání

160.7- 164,4 °C) byla získána stejným postupem jako v příkladu 1 za použití dihydrochloridu 5-{4-[6-(3-aminofenoxy ) -1-methyl-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dionu (400 mg), a,a,α-trifluor-o-tolyliso160

kyanátu (210 mg), triethylaminu (153 mg) a bezvodého N,N-dimethylformamidu (8 ml).

Příklad 25

1- (3-{2- [4- (2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl] -1-methyl-1-H-benzimidazol-6-yloxy} fenyl) -3-hexylmočovina (příklad sloučeniny číslo 2-5)

Směs dihydrochloridu 5-{4-[6-(3-aminofenoxy)-l-methyl-lJJ-benzimidazol-2 -ylmethoxy] benzyl} thiazolidin-2,4-dionu (400 mg), hexylisokyanátu (280 mg), triethylaminu (153 mg) a bezvodého N,N-dimethylformamidu (8 ml) byla míchána po dobu 7 hodin za laboratorní teploty a pak ponechána stát přes noc. Reakčni směs byla odpařena a rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Extrakt byl promyt nasyceným roztokem chloridu sodného ve vodě, vysušen bezvodým síranem sodným a odpařen. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na mobilní fází gradientem ethylacetát : hexan =3:1 4:1 ethylacetát ethylacetát : methanol = 15 : 1, objemově. Produkt byl krystalizován z ethylacetátu, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (298 mg, teplota tání

143,7-146,9 °C).

Příklad 26

1-(3-kyanofenyl)-3-(3-(2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-1-methyl-lH-benzimidazol-6-yloxy} fenyl) močovina (příklad sloučeniny číslo 2-41)

Směs dihydrochloridu 5-{4-[6-(3-aminofenoxy)-1-methyl-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dionu (400 mg), 3-kyanofenylisokyanátu (260 mg), triethylaminu (153 mg) a bezvodého dimethylformamidu (8 ml) byl míchán po dobu 4 hodin za laboratorní teploty a pak po dobu 2,5 hodiny při teplotě 50 °C. Reakčni směs byla odpařena a rozdělena mezi ethylacetát a vodu.

• · • 4 4 ·44

4 4· 44 444 4 4

- ,-- 4 ·· 4 4 4 4 ±oj_ 4444444Φ4

Φ · Φ Φ«4 • 444 44 444 ΦΦ· 444

Extrakt byl promyt nasyceným roztokem chloridu sodného ve vodě, vysušen bezvodým síranem sodným a odpařen. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografii na mobilní fází gradientem ethylacetát : hexan =3:1 ethylacetát, objemově. Produkt byl krystalizován z methanolu, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (260 mg, teplota tání 148,4-154,0 °C).

Příklad 27

1-(3-{2 -[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-l-methyl-lH-benzimidazol-6-yloxy}fenyl)-3-p-tolylmočovina (příklad sloučeniny číslo 2-12)

Směs kyseliny p-toluové (109 mg), difenylfosforylazidu (209 mg) , triethylaminu (314 mg) a bezvodého toluenu (8 ml) byla míchána po dobu 1 hodiny při teplotě 80 °C. Do reakční směsi byl za laboratorní teploty přidán dihydrochlorid 5 - {4- [6- (3-amino-f enoxy) -1-methyl-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dionu (4 00 mg) a bezvodý N,N-dimethylformamid (4 ml) a výsledná směs byla míchána po dobu 2,5 hodiny za laboratorní teploty. Reakční směs byla odpařena a rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Extrakt byl promyt nasyceným roztokem chloridu sodného ve vodě, vysušen bezvodým síranem sodným a odpařen. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografii na mobilní fází gradientem ethylacetát : hexan =3:2 3 : 1 ethylacetát, objemově. Produkt nerozpustný v methanolu byl odfiltrován a dále čištěn preparativní HPLC na reversní fázi mobilní fází gradientem acetonitril : voda = 50 : 50 55 : 45 60 : 40, objemově, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (27 mg, teplota tání 173,0-175,2 °C).

·» ΦΦ 9 « ·« * · Φ Φ Φ · 9 9 9 9 9

99 9 9 9 9

162

9 9 9 9 9 9 9

9999 99 999 999 φφ ««·

Příklad 28

1-(adamant-l-yl)-3-(3-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-l-methyl-lH-benzimidazol-6-yloxy}fenyl)močovina (příklad sloučeniny číslo 2-8)

Směs dihydrochloridu 5-{4-[6-(3-aminofenoxy)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu (400 mg), 1-adamantylisokyanátu (142 mg), triethylaminu (153 mg) a bezvodého N,N-dimethylformamidu (4 ml) byla míchána po dobu 3 hodin za laboratorní teploty. Reakční směs byla odpařena a rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Extrakt byl promyt nasyceným roztokem chloridu sodného ve vodě, vysušen bezvodým síranem sodným a odpařen. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na mobilní fází gradientem ethylacetát : hexan =3:1 4 : 1 ethylacetát, objemově. Produkt nerozpustný v methanolu byl odfiltrován a dále čištěn preparativni HPLC na reversní fázi mobilní fází gradientem acetonitril : voda = 50 : 50 60 : 40 65 : 35 : 30, objemově, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (66 mg, teplota tání 227,1-231,4 °C).

Příklad 29

1-(benzo[1,3]dioxol-5-yl)-3-(3 -{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-1-methyl-lH-benzimidazol-6-yloxy}fenyl)močovina (příklad sloučeniny číslo 2-72)

Směs kyseliny piperonylové (133 mg) , difenylfosforylazidu (217 mg) , triethylaminu (314 mg) a bezvodého toluenu (8 ml) byla míchána po dobu 1 hodiny při teplotě 8 0 °C. Do reakční směsi byl za laboratorní teploty přidán dihydrochlorid 5-{4-(6-(3-aminofenoxy)-1 -methyl - lJJ-benzimidazol -2 -ylmethoxy] benzyl} thiazolidin-2,4-dionu (400 mg) a bezvodý N,N-dimethylformamid (4 ml) a výsledná směs byla míchána po dobu 1 hodiny za ·* *> 9 « *« · · · » · · · « · · • 99 9 9 9 9

163

9 9 « · ··« ···· 4« ·«» «*· ,_M laboratorní teploty a pak ponechána stát přes noc. Reakční směs byla odpařena a rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Extrakt byl promyt nasyceným roztokem chloridu sodného ve vodě, vysušen bezvodým síranem sodným a odpařen. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na mobilní fází gradientem ethylacetát : hexan =3:1 1:0, objemově. Produkt nerozpustný ve směsi methanolu

a diisopropyletheru	(5 :	1) byl odfiltrován	a dále	čištěn
preparativní HPLC	na	reversní fázi	mobilní	fází
acetonitril : voda =	50	: 50, objemově, čímž byla získána
sloučenina uvedená	v	titulu (26 mg,	teplota	tání
179,2-182,4 °C).

Příklad 30

1-(3-(2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl] -l-methyl-lJI-benzimidazol-6-yloxy}fenyl) -3- [4-(trifluormethyl)benzyl]močovina (příklad sloučeniny číslo 2-82)

Do roztoku 1,1'-karbonyldiimidazolu (130 mg) v bezvodém N, N-dimethylformamidu (8 ml) byl přidán 4-(trifluormethyl)benzylamin (135 mg) a výsledná směs byla míchána po dobu 2 hodin za laboratorní teploty. Do reakční směsi byl přidán 5-{4-[6-(3-aminofenoxy)-l- methyl-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion (400 mg) a triethylamin (153 mg) a výsledná směs byla míchána po dobu 1 hodiny při teplotě 60 °C a pak ponechána stát přes noc za laboratorní teploty. Reakční směs byla odpařena a rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Extrakt byl promyt nasyceným roztokem chloridu sodného ve vodě, vysušen bezvodým síranem sodným a odpařen. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na mobilní fází ethylacetátem. Produkt nerozpustný v methanolu byl odfiltrován a dále čištěn preparativní HPLC na reversní fázi mobilní fází gradientem

164

• « •	9* * ·	* ♦ · •	• ·· •	·· • · • ·	•
•	4 ·	*	•	• ·
»·« *	*·	···	<··		4

acetonitril : voda = 50 : 50 60 : 40, objemově, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (102 mg, teplota tání 127,9-132,4 °C) .

Příklad 31

1-(2,4-difluorfenyl)-3-[2-(4-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl) fenoxymethyl] -1-methyl-lJí-benzimidazol-6-yloxy}fenyl)ethyl]močovina (příklad sloučeniny číslo 1-174)

Do směsi dihydrochloridu 5-(4-{6-[4-(2-aminoethyl)fenoxy] -l-methyl-l/í-benzimidazol-2-ylmethoxy}benzyl) thiazolidin-2,4-dionu (0,3 g), triethylaminu (65 mg) a bezvodého N, N-dimethylf ormamidu (5 ml) byl přidán

2,4-difluorfenylisokyanát (81 mg) a výsledná směs byla míchána po dobu 4,5 hodiny za laboratorní teploty a pak ponechána stát po dobu 2 dnů. Reakční směs byla odpařena, zředěna vodou a tetrahydrofuranem a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušen bezvodým síranem sodným a odpařen. K odparku byl přidán ethylacetát, sraženina byla odfiltrována a promyta ethylacetátem, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (0,2 g, teplota tání 161-164 °C).

Příklad 32

Hydrochlorid 1-(2,6-diisopropylfenyl)-3-[2-(4-{2 -[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-1-methyl-ΙΗ-benzimidazol-6-yloxy}fenyl)ethyl]močoviny (hydrochlorid příkladu sloučeniny číslo 1-168)

1- (2,6-diisopropylfenyl) -3-[2-(4-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-1-methyl-lH-benzimidazol-6-yloxy}fenyl)ethyl]močovina byla získána stejným postupem jako v příkladu 31 za použití dihydrochloridu 5-(4-{6-[4-(2-aminoethyl)fenoxy]-1···· · · · · • •φφ ·· ·· ···

165

-methyl-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy}benzyl)thiazolidin-2,4-dionu (0,4 g) , 2,6-diisopropylfenylisokyanátu (0,14 g) , N,N-diisopropylethylaminu (0,18 g) a bezvodého N, N-dimethylformamidu (15 ml) . Do roztoku produktu v tetrahydrofuranu (10 ml) byl přidán 4 M chlorovodík v ethylacetátu (5 ml) a výsledná směs byla míchána po dobu 1,5 hodiny za laboratorní teploty. Do reakční směsi byl přidán diethylether (15 ml) a tato směs byla míchána po dobu 1 hodiny. Sraženina byla odfiltrována a promyta ethylacetátem a hexanem, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (0,4 g, teplota tání 153-155 °C).

Příklad 33

Dihydrochlorid 1-(adamant-l-yl)-3-[2-(4-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-fenoxymethyl] -1-methyl-

- lET-benzimidazol -6 -yloxy] fenyl) ethyl] močoviny (dihydrochlorid příkladu sloučeniny číslo 1-165)

1-(adamant-l-yl)-3-[2-(4-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin- 5-ylmethyl) fenoxymethyl] -1-methyl-lJf-benzimidazol-6-yloxy]fenyl)ethyl]močovina byla získána stejným způsobem jako v příkladu 31 za použití dihydrochloridu 5- [4-

- {6 - [4- (2-aminoethyl) fenoxy] -l-methyl-lJí-benzimidazol-2-

-ylmethoxy}benzyl}thiazolidin-2,4-dionu (0,3 g) ,

1-adamantylisokyanátu (94 mg), triethylaminu (65 mg) a bezvodého N, N-dimethylformamidu (15 ml) . Do roztoku produktu v tetrahydrofuranu (10 ml) byl přidán 4 M chlorovodík v dioxanu (10 ml) a výsledná směs byla míchána po dobu 3 hodin za laboratorní teploty. Sraženina byla odfiltrována a promyta tetrahydrofuranem a hexanem, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (0,3 g, teplota tání 174-176 °C).

166

Příklad 34

Hydrochlorid 1-[2-(4-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl) f enoxymethyl] -1-methyl-lH-benzimidazol-6-yloxy]fenyl)ethyl]-3-[4-(trifiuormethyl)fenyl]močoviny (hydrochlorid příkladu sloučeniny číslo 1-172)

Hydrochlorid 1-[2-(4-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-1-methyl-lH-benzimidazol-6-yloxy]fenyl)ethyl]-3-(4-trifluoromethylfenyl)močoviny byl získán stejným postupem jako v příkladu 31 za použití dihydrochloridu 5-(4-{6-[4-(2-aminoethyl)fenoxy]-1-methyl-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy}benzyl)thiazolidin-2,4-dionu (0,3 g) , a,a,a-trifluor-p-tolylisokyanátu (97 mg), triethylaminu (65 mg) a bezvodého

N, N-dimethylformamidu (5 ml). Do roztoku produktu v tetrahydrofuranu (10 ml) byl přidán 4 M chlorovodík v

1,4-dioxanu (10 ml) a výsledná směs byla míchána za laboratorní teploty po dobu 3 hodin. Do reakční směsi byl přidán diethylether (50 ml) a tato směs byla dále míchána po dobu 30 minut. Sraženina byla odfiltrována a promyta ethylacetátem, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (0,3 g, teplota tání 153-156 °C) .

Příklad 35

Hydrochlorid 4-chlor-N-[2-(4-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-1-methyl-lH-benzimidazol-6-yloxy)fenyl)ethyl]benzenesulfonamidu (hydrochlorid příkladu sloučeniny číslo 1-342)

Do směsi dihydrochloridu 5-[4-{6-[4-(2-aminoethyl)fenoxy]-1-methyl-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu (0,4 g), Ν,Ν-diisopropylethylaminu (0,27 g) a bezvodého N, N-dimethylformamidu (15 ml) byl přidán 4-chlorbenzensulfonylchlorid (0,15 g) a výsledná směs byla míchána po dobu 3,5 hodiny za laboratorní teploty. Reakční směs byla odpařena, zředěna vodou a • ·

167 tetrahydrofuranem a pak extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt nasyceným roztokem chloridu sodného ve vodě, vysušen bezvodým síranem sodným a odpařen. Do roztoku odparku v tetrahydrofuranu (10 ml) byl přidán 4 M chlorovodík v ethylacetátu (5 ml) a výsledná směs byla míchána po dobu 1,5 hodiny za laboratorní teploty. Do reakční směsi byl přidán diethylether (10 ml) a tato směs byla míchána po dobu 30 minut za laboratorní teploty a pak byla na dobu 30 minut podrobena působení ultrazvuku. Sraženina byla odfiltrována a promyta acetonem, ethylacetátem a hexanem, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (0,3 g, teplota tání 155-160 °C) .

Příklad 36

Hydrochlorid N-[2-(4-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl) fenoxymethyl] -1-methyl-lJf-benzimidazol-6-yloxy]fenyl)ethyl}-2,4,6-triisopropylbenzensulfonamidu (hydrochlorid příkladu sloučeniny číslo 1-336)

Do směsi dihydrochloridu 5-[4-{6-[4-(2-aminoethyl)fenoxy]-1-methyl-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dionu (0,3 g), triethylaminu (0,17 g) a bezvodého N, N-dimethylformamidu (10 ml) byl přidán 2,4,6-triisopropylbenzensulfonylchlorid (0,17 g) a výsledná směs byla míchána po dobu 4,5 hodiny za laboratorní teploty. Reakční směs byla odpařena a rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Extrakt byl promyt nasyceným roztokem chloridu sodného ve vodě, vysušen bezvodým síranem sodným a odpařen. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu mobilní fází ethylacetát : hexan = 2:1. Do roztoku produktu v ethylacetátu (15 ml) byl přidán 4 M chlorovodík v

1,4-dioxanu (2 ml) a výsledná směs byla míchána po dobu 20 minut za laboratorní teploty. Sraženina byla odfiltrována a promyta ethylacetátem, čímž byla získána • · · · · · · • · · · · ····

168 sloučenina uvedená v titulu (0,28 g, teplota tání 134-136 °C) .

Příklad 37

1-[4-(2-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl] -1-methyl-lH-benzimidazol-6-yloxy}ethyl)fenyl]-3-[4-(trifluormethyl)fenyl]močovina (příklad sloučeniny číslo 1-232)

Do směsi 5-(4-{6-[2-(4-aminofenyl)ethoxy]-l-methyl-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy}benzyl)thiazolidin-2,4-dionu (0,4 g) a N, N-dimethylformamidu (10 ml) byl přidán α,a,α-trifluor-p-tolylisokyanát (0,17 g), směs byla míchána po dobu 2 hodin za laboratorní teploty a pak ponechána stát přes noc. Reakční směs byla rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Extrakt byl promyt nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušen bezvodým síranem sodným a odpařen. K odparku byla přidána směs ethylacetátu a diethyletheru (1 : 1, objemově). Sraženina byla odfiltrována a promyta diethyletherem, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (0,4 g, teplota tání 145-147 °C).

Příklad 38

1-(4-chlorfenyl)-3- [4-(2-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-l-methyl-lH-benzimidazol-6-yloxy}ethyl)fenyl]močovina (příklad sloučeniny číslo 1-235)

Do směsi 5-(4-{6-[2-(4-aminofenyl)ethoxy]-l-methyl-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy}benzyl)thiazolidin-2,4-dionu (0,4 g) a N, N- dimethyl formamidu (10 ml) byl přidán 4-chlorfenylisokyanát (0,15 g) a výsledná směs byla míchána po dobu 1 hodiny za laboratorní teploty a pak byla ponechána stát přes noc. Reakční směs byla rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Extrakt byl promyt

169 nasyceným roztokem chloridu sodného ve vodě, vysušen bezvodým síranem hořečnatým a odpařen. K odparku byl přidán diethylether. Sraženina byla odfiltrována a krystalizována ze směsi tetrahydrofuranu a ethylacetátu, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (0,37 g, teplota tání 157-162 °C).

Příklad 39

Hydrochlorid 1-[4-(2-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-1-methyl-lH-benzimidazol-6-yloxy]ethyl)fenyl]-3-(4-nitrofenyl)močoviny (hydrochlorid příkladu sloučeniny číslo 1-237)

Do směsi 5-(4-{6-[2-(4-aminofenyl)ethoxy]-l-methyl-lW-benzimidazol-2-ylmethoxy}benzyl)thiazolidin-2,4-dionu (4 g) a N,N-dimethylformamidu (10 ml) byl přidán

4-nitrofenylisokyanát (0,16 g) a výsledná směs byla míchána po dobu 1 hodiny za laboratorní teploty a pak byla ponechána stát přes noc. Reakční směs byla rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Extrakt byl promyt nasyceným roztokem chloridu sodného ve vodě, vysušen bezvodým síranem hořečnatým a odpařen. K odparku byl přidán ethylacetát. Sraženina byla odfiltrována a čištěna preparativní HPLC mobilní fází ethylacetát : tetrahydrofuran = 4:1, objemově, čímž byla získána 1-[4-(2-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-1-methyl-lH-benzimidazol-6-yloxy}ethyl)fenyl]-3-(4-nitrofenyl)močovina. Do roztoku produktu ve směsi tetrahydrofuranu a methanolu (1 : 1, objemově, 10 ml) byl přidán 4 M chlorovodík v 1,4-dioxanu (2 ml) a výsledná směs byla míchána po dobu 15 minut za laboratorní teploty. Reakční směs byla odpařena a odparek byl krystalizován ze směsi methanolu a tetrahydrofuranu, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (0,16 g, teplota tání 170 °C (rozkl.)).

170

Příklad 40

1-(2,6-diisopropylfenyl)-3-(7-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl) fenoxymethyl] -1-methyl-lJí-benzimidazol-6-yloxy}naftalen-l-yl)močovina (příklad sloučeniny číslo 1-213)

Do směsi 5-{4-[6-(8-aminonaftalen-2-yloxy)-l-methyl-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu (0,5 g) a N, N-dimethylformamidu (10 ml) byl přidán 2,6-diisopropylfenylisokyanát (0,20 g) a výsledná směs byla ponechána stát po dobu 5 dnů za laboratorní teploty. Reakční směs byla rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Extrakt byl promyt nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušen bezvodým síranem sodným a odpařen. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografii na silikagelu mobilní fází ethylacetát .· hexan = 3:2 3:1, objemově.

Produkt byl krystalizován z methanolu, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (0,24 g, teplota tání 164-169 °C).

Příklad 41

1-(2,4-difluorofenyl)-3-(7-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl) fenoxymethyl] -1-methyl-1 Jí-benzimidazol-6-yloxy}naftalen-l-yl)močovina (příklad sloučeniny číslo 1-219)

Sloučenina uvedená v titulu (0,25 g, teplota tání 222-224 °C) byla získána stejným postupem jako v příkladu 1 za použití 5-{4-[6-(8-aminonaftalen-2-yloxy)-1-methyl-1 Jí-benzimidazol-2-ylmethoxy] benzyl} thiazolidin-2,4-dionu (0,50 g) , 2,4-difluorfenylisokyanátu (0,16 g) a bezvodého N, N-dimethylformamidu (10 ml) .

Příklad 42

1-(7-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl] -1-methyl-lJI-benzimidazol-6-yloxy] naftalen-l-yl) 171

-3-[4-(trifluoromethyl)fenyl]močovina (příklad sloučeniny číslo 1-217)

Sloučenina uvedená v titulu (0,27 g, teplota tání 250-254 °C) byla získána stejným postupem jako v příkladu 1 za použití 5-{4-[6-(8-aminonaftalen-2-yloxy)-1-methyl-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl] thiazolidin-2,4-dionu (0,5 g) , a,a,α-trifluor-p-tolylisokyanátu (0,19 g) a bezvodého N, JV-dimethylf ormamidu (10 ml).

Příklad 43

1-(adamant-l-yl)-3-(7-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-1-methyl-lH-benzimidazol-6-yloxy} naf talen- 1-yl) močovina (příklad sloučeniny číslo

1-210)

Do roztoku 5-{4-[6-(8-aminonaftalen-2-yloxy)-1-methyl - lJJ-benzimidazol-2 -ylmethoxy] benzyl} thiazolidin-2,4-dionu (0,5 g) v bezvodém N, N-dimethylformamidu (10 ml) byl přidán 1-adamantylisokyanát (0,18 g) a výsledná směs byla míchána po dobu 5 dnů za laboratorní teploty. Pak byla reakční směs odpařena a odparek byl čištěn HPLC na reversní fázi mobilní fází acetonitril : voda = 50 : 50 60 : 40 70 : 30, objemově, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (0,45 g, teplota tání 250 °C (rozkl.)).

Příklad 44 l-benzyl-3-(7-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl) fenoxymethyl] -l-methyl-lJZ-benzimidazol-6-yloxy} naftalen-l-yl)thiomočovina (příklad sloučeniny číslo 1-300)

Do roztoku 5-[4-[6-(8-aminonaftalen-2-yloxy)-1-methyl- lJí-benzimidazol-2 -ylmethoxy] benzyl] thiazolidin-2,4-dionu (0,4 g) v bezvodém tetrahydrofuranu (10 ml) byl přidán benzylisothiokyanát (0,24 g) a výsledná směs

172 byla míchána po dobu 5,5 hodiny za laboratorní teploty a pak po dobu 9 hodin při teplotě 50 °C. Reakční směs byla odpařena a odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu mobilní fází ethylacetát : hexan =1:1 3:1, objemově, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (0,36 g, Rf = 0,53, tenkovrstvá chromatografie na silikagelové destičce mobilní fází ethylacetát : hexan = 3:1, obj emově) .

Příklad 45 l-benzyl-3- (7-{2- [4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl) fenoxymethyl] -1-methyl-l/J-benzimidazol-6-yloxy] naftalen-l-yl)močovina (příklad sloučeniny číslo 1-223)

Sloučenina uvedená v titulu (0,32 g, teplota tání 220-222 °C) byla získána stejným postupem jako v příkladu 1 za použití 5-{4-[6-(8-aminonaftalen-2-yloxy)-l-methyl-ΙΗ-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu (0,3 g) , benzylisokyanátu (0,08 g) a bezvodého tetrahydrofuranu (6 ml).

Příklad 46

1-benzensulfonyl-3-(7-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl) fenoxymethyl] -1 -methyl-lJJ-benzimidazol-6-yloxy }naftalen-l-yl)močovina (příklad sloučeniny číslo 1-256)

Do roztoku 5-[4-[6-(8-aminonaftalen-2-yloxy)-1-methyl-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dionu (0,4 g) v bezvodém tetrahydrofuranu (8 ml) byl přidán benzensulfonylisokyanát (0,22 g) a výsledná směs byla míchána po dobu 3 hodin za laboratorní teploty. Reakční směs byla odpařena. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu mobilní fází ethylacetát : hexan = 3:1, objemově. Produkt byl

173 • · φ · · · · • · · · «··· • · · · φ φ φ φφφφ φφ ΦΦΦ ΦΦΦ φφ φ rekrystalizován z hexanu, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (55 mg, teplota tání 199-205 °C).

Příklad 47

N- (7-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-1-methyl-IH-benzimidazol-6-yloxyjnaftalen-l-yl)-4-methylbenzensulfonamid (příklad sloučeniny číslo

1-349)

Směs 5-{4-[6-(8-aminonaftalen-2-yloxy)-1-methyl-1R-benzimidazol-2-ylmethoxy]-benzyl}thiazolidin-2,4-dionu (0,4 g), p-toluensulfonylchloridu (0,30 g) , triethylaminu (0,16 g) a bezvodého tetrahydrofuranu (8 ml) byla míchána po dobu 5 hodin při teplotě 50 °C a pak po dobu 2 hodin při teplotě 70 °C. Reakčni směs byla odpařena. Do odparku byla přidána voda a sraženina byla promyta vodou a tetrahydrofuranem, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (0,14 g, teplota tání 137-144 °C).

Příklad 48

1-(2 -terc-butyl-5-{2 -[4 -(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl) fenoxymethyl] -1-methyl-lJJ-benzimidazol-6-yloxymethyl}fenyl)-3-[4-(trifluoromethyl)fenyl]močovina (příklad sloučeniny číslo 2-190)

Směs dihydrochloridu 5-{4-[6-(3-amino-4-terc-butyl)benzyloxy-1-methyl-IH-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dionu (0,5 g) , oí, a, a-trif luor-p-tolylisokyanátu (0,17 g) , triethylaminu (0,16g) a bezvodého N, N-dimethylformamidu (10 ml) byla míchána po dobu 19 hodin za laboratorní teploty a pak po dobu 5 hodin při teplotě 50 °C. Reakčni směs byla odpařena a rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Extrakt byl promyt nasyceným roztokem chloridu sodného ve vodě, vysušen bezvodým síranem sodným a odpařen. Odparek byl čištěn preparativní HPLC na reversní fázi mobilní fází acetonitril : voda = • ·

174 : 45, objemově. Produkt byl rekrystalizován ze směsi ethylacetátu a hexanu, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (0,18 g, teplota tání 200-202 °C) .

Příklad 49

1-[2-terc-butyl-5-(2-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-1-methyl-lH-benzimidazol-6-yloxy}ethyl)fenyl]-3-[4-(trifluormethyl)fenyl]močovina (příklad sloučeniny číslo 2-205)

Směs dihydrochloridu 5-(4-{6-[2-(3-amino-4-terc-butylfenyl)ethoxy]-1-methyl-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy}benzyl)thiazolidin-2,4-dionu (0,40 g) , a, a, α-trifluor-p-tolylisokyanátu (0,13 g), triethylaminu (0,13 g) a bezvodého N,N-dimethylformamidu (8 ml) byla míchána po dobu 24 hodin za laboratorní teploty a pak po dobu 2,5 hodiny při teplotě 60 °C. Reakční směs byla odpařena a rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Extrakt byl promyt nasyceným roztokem chloridu sodného ve vodě, vysušen bezvodým síranem sodným a odpařen. Odparek byl čištěn preparativní HPLC na reversní fázi mobilní fází acetonitril : voda = 57 : 43, objemově, obsahující triethylamin (2 % objemová) a kyselinu octovou (2 % objemová), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (0,24 g, teplota tání 165-167 °C) .

Příklad 50

1-(4-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl] -3-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-5-ylthio}-2,6-dimethylfenyl)-3-[4-(trifluormethyl)fenyl]močovina (příklad sloučeniny číslo 3-70)

Směs 5-{4-[5-(3,5-dimethyl-4-nitrofenylthio)-3-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dionu (0,37 g), 10% palladia na uhlí, vyjádřeno v procentech hmotnostních, (0,44 g) , ethanolu

175 • 9 9· 9· 9

99 9 99 99 · 9 · 9

999 9 9 99* • 99» 9 9 · · 9 ·

999 9 9 999

9999 9· 999 »1« 99 999 (10 ml) a 1,4-dioxanu (10 ml) byla intenzivně míchána pod atmosférou vodíku po dobu 7 hodin za laboratorní teploty. Reakční směs byla přefiltrována, aby se odstranil katalyzátor, a odpařena. Do roztoku odparku ve směsi bezvodého tetrahydrofuranu a bezvodého

N, TV-dimethylformamidu (2:1, objemově, 15 ml) byl přidán a, a, oí-trif luor-p-tolylisokyanát (0,38 g) a výsledná směs byla míchána po dobu 5 hodin za laboratorní teploty a pak po dobu 4 hodin při teplotě 60 °C. Reakční směs byla rozdělena mezi ethylacetát a vodu, extrakt byl vysušen bezvodým síranem sodným a odpařen. K odparku byl přidán hexan a sraženina byla odfiltrována a přesrážena ze směsi ethanolu a diethyletheru, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (0,12 g, teplota tání 193-195 °C).

Příklad 51

1-(4-{2 -[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl] -l-methyl-lH-benzimidazol-6-yloxy}-2,6-dimethylfenyl)-3-(4-methoxyfenyl)močovina (příklad sloučeniny číslo 1-189)

Sloučenina uvedená v titulu (201 mg, teplota tání 229-231 °C) byla získána postupem popsaným v příkladu 1 za použití 5-{4-[6-(4-amino-3,5-dimethylfenoxy)-l-methyl-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dionu (251 mg) , 4-methoxyfenylisokyanátu (89 mg) , triethylaminu (61 mg) a bezvodého tetrahydrofuranu (10 ml).

Příklad 52

N-(4-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl ]-1-methyl-lH-benzimidazol-6-yloxy}fenyl)acetamid (příklad sloučeniny číslo 6-1)

Triethylamin (0,36 ml) a acetylchlorid (0,06 ml) byly přidány do roztoku dihydrochloridu 5-{4-[6-(4-aminof enoxy) -1 -methyl -1 Jí-benzimidazol -2 -ylmethoxy] benzyl} thia-

zolidin-2,4-dionu (400 mg)

176 φφφ φ (I * Φ

ΦΦ • · • φ v bezvodém

N, N-dimethylformamidu (8 ml) a výsledná směs byla míchána po dobu 1 hodiny za laboratorní teploty. Reakční směs byla odpařena za sníženého tlaku. Odparek byl odpařen a rozdělen mezi ethylacetát a vodu. Extrakt byl promyt nasyceným roztokem chloridu sodného ve vodě, vysušen bezvodým síranem sodným a odpařen. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu mobilní fází gradientem ethylacetát : hexan =4:1 1:0 ethylacetát : methanol = 10 : 1, objemově, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (320 mg, bílá amorfní hmota, teplota tání 92-95 °C).

Příklad 53

N- (4-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl ]-1-methyl-lW-benzimidazol-6-yloxy}fenyl)benzamid (příklad sloučeniny číslo 6-10)

Reakce byla provedena stejným postupem jako v příkladu 52 za použití triethylaminu (0,36 ml), benzoylchloridu (0,10 ml), dihydrochloridu 5-{4-[6-(4-aminofenoxy)-1-methyl-lU-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl] thiazolidin-2 , 4 -dionu (400 mg) a bezvodého

N, N-dimethylformamidu (8 ml) . Reakční směs byla odpařena za sníženého tlaku. Odparek byl rozdělen mezi ethylacetát a vodu. Extrakt byl promyt nasyceným roztokem chloridu sodného ve vodě, vysušen bezvodým síranem sodným a odpařen. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu mobilní fází gradientem ethylacetát : hexan = 1:1 2:1 3:1 4:1, objemově, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (247 mg, bílý prášek, teplota tání 200-204 °C) .

·· ·· • · · · • · · • · · • · · ···· φφ

177 •4« · • * 4 ·· · • · Φ· • 4 · 44 • 4 ··

Φ 444 ·4 Φ4Φ

Příklad 54

3-chlor-W- (4-{2- [4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl) fenoxymethyl] -1 -methyl -lJf-benzimidazol- 6-yloxy] fenyl]benzamid (příklad sloučeniny číslo 6-21)

Reakce byla provedena stejným postupem jako v příkladu 52 za použití triethylaminu (0,32 ml), 3-chlorbenzoylchloridu (0,09 ml), dihydrochloridu

5-{4- [6- (4-amínofenoxy) -1 -methyl-lFZ-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu (400 mg) a bezvodého N, N-dimethylformamidu (8 ml) . Reakční směs byla odpařena za sníženého tlaku. Odparek byl rozdělen mezi ethylacetát a vodu. Extrakt byl promyt nasyceným roztokem chloridu sodného ve vodě, vysušen bezvodým síranem sodným a odpařen. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu mobilní fází gradientem ethylacetát : hexan = 3:2 5:2, objemově, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (232 mg, bílý prášek, teplota tání 238-239 °C).

Příklad 55

N- (4-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl] -1-methyl-ΙΗ-benzimidazol-6-yloxy]fenyl]isonikotinamid (příklad sloučeniny číslo 6-37)

Reakce byla provedena stejným postupem jako v příkladu 52 za použití triethylaminu (0,54 ml), hydrochloridu isonikotinoylchloridu (284 mg) , dihydrochloridu 5-{4-[6-(4-aminofenoxy)-1-methyl-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dionu (400 mg) a bezvodého 17,JV-dimethylformamidu (8 ml) .

Reakční směs byla odpařena za sníženého tlaku.

K odparku byl přidán ethylacetát odf i11rována, čímž byla a voda. Sraženina byla získána sloučenina uvedená v titulu (306 mg, světle žlutý prášek, teplota tání

222 °C (rozkl.)).

178

Příklad 56

N- (4-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl ] -1 -methyl-l/J-benzimidazol -6-yloxy} fenyl) nikotinamid (příklad sloučeniny číslo 6-36)

Reakce byla provedena stejným postupem jako v příkladu 52 za použití triethylaminu (0,49 ml), hydrochloridu nikotinoylchloridu (195 mg), dihydrochloridu 5-(4-[6-(4-aminofenoxy)-1-methyl-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dionu (400 mg) a bezvodého

N, N-dimethylformamidu (8 ml) .

Reakční směs byla odpařena za sníženého tlaku. K odparku byl přidán ethylacetát a voda. Sraženina byla odfiltrována, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (297 mg, světle žlutý prášek, teplota tání

213-215 °C).

Příklad 57

2,4-difluor-W- (4-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl) fenoxymethyl] -l-methyl-lJí-benzimidazol-6-yloxy] fenyl]benzamid (příklad sloučeniny číslo 6-19)

Reakce byla provedena stejným postupem jako v příkladu 52 za použití triethylaminu (0,32 ml),

2,4-difluorbenzoylchloridu (0,10 ml), dihydrochloridu 5-{4- [6- (4-aminofenoxy) -1-methyl-lJJ-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dionu (400 mg) a bezvodého N, N-dimethylformamidu (8 ml) . Reakční směs byla odpařena za sníženého tlaku a rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Extrakt byl promyt nasyceným roztokem chloridu sodného ve vodě, vysušen bezvodým síranem sodným a odpařen. Odparek byl čištěn chromatografií na silikagelu mobilní fází ethylacetát : hexan =3:1, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (251 mg, bílý prášek, teplota tání 172-174 °C).

179

Příklad 58

N- (4-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-1-methyl-lH-benzimidazol-6-yloxy}fenyl)cyklohexankarboxamid (příklad sloučeniny číslo 6-8)

Triethylamin (0,32 ml) a ethylchlorformiát (0,08 ml) byly po kapkách přidány do roztoku cyklohexankarboxylové kyseliny (0,09 ml) v bezvodém N,N-dimethylformamidu (8 ml) . Po 90 minutách míchání byl přidán dihydrochlorid 5-(4- [6- (4-aminofenoxy) -1-methyl-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy] benzyl}thiazolidin-2,4-dionu (400 mg) a výsledná směs byla míchána po dobu 2 hodin za laboratorní teploty a pak po dobu 90 minut při teplotě 50 °C na olejové lázni. Reakční směs byla odpařena za sníženého tlaku. Odparek byl rozdělen mezi ethylacetát a vodu. Extrakt byl promyt nasyceným roztokem chloridu sodného ve vodě, vysušen bezvodým síranem sodným a odpařen. Odparek byl krystalizován z ethylacetátu, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (262 mg, světle oranžový prášek, teplota tání 182-184 °C).

Příklad 59

N- (4-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl] -1 -methyl -lH-benzimidazol-6-yloxy} fenyl) cyklopentankarboxamid (příklad sloučeniny číslo 6-7)

Reakce byla provedena stejným postupem jako v příkladu 58 za použití triethylaminu (0,32 ml), ethylchlorformiátu (0,08 ml), cyklopentankarboxylové kyseliny (0,09 ml), bezvodého N, N-dimethylformamidu (8 ml) a dihydrochloridu 5-{4-[6-(4-aminofenoxy)-1-methyl-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dionu (400 mg). Reakční směs byla odpařena za sníženého tlaku. Odparek byl rozdělen mezi ethylacetát a vodu. Extrakt byl promyt nasyceným roztokem chloridu sodného ve vodě, vysušen bezvodým síranem sodným a

180 • · · · · · ·· • · · · ·· · · · • · · · · · ···· · ··· odpařen. K odparku byl přidán ethylacetát a voda a nerozpustné podíly byly odfiltrovány, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (236 mg, bílý prášek, teplota tání 227-228 °C).

Příklad 60

N- (4-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl ] -1 -methyl - lJJ-benzimidazol -6-yloxy} fenyl) naftalen-2-karboxamid (příklad sloučeniny číslo 6-11)

Reakce byla provedena stejným postupem jako v příkladu 52 za použití triethylaminu (0,32 ml), 2-naftoylchloridu (153 mg), dihydrochloridu 5-{4-[6-(4-aminof enoxy) -1-methyl -lJí-benzimidazol-2 -ylmethoxy] benzyl} thiazolidin-2 , 4-dionu (400 mg) a bezvodého

N,N-dimethylformamidu (8 ml) . Reakčni směs byla odpařena za sníženého tlaku. K odparku byl přidán ethylacetát a voda a nerozpustné podíly byly odfiltrovány, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (337 mg, bílý prášek, teplota tání 221-223 °C).

Příklad 61

Hydrochlorid N- (4-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-1-methyl-lH-benzimidazol-6-yloxy}fenyl)-N-hexylacetamidu (hydrochlorid příkladu sloučeniny číslo 6-4)

Směs pyridinu (356 mg), 4-dimethylaminopyridinu (37 mg) , anhydridu kyseliny octové (112 mg) ,

5-(4-[6-(4-hexylaminofenoxy)-l-methyl-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu (502 mg) a bezvodého tetrahydrofuranu (30 ml) byla míchána po dobu 14 hodin za laboratorní teploty. Reakčni směs byla odpařena a rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Extrakt byl vysušen bezvodým síranem sodným a odpařen. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu mobilní

181 .· .··. .: :.:::

··· · · ··· ···· ·· ··· ··· .· ...

fází ethylacetát : hexan = 3:1. Sloučenina uvedená v titulu (410 mg, teplota tání 125-128 °C) byla získána působením 4 M chlorovodíku v ethylacetátu (20 ml) na produkt.

Příklad 62

3,5-di-terc-butyl-N- (4-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl) fenoxymethyl] -1-methyl-lH-benzimidazol-6-yloxy}fenyl)-4-hydroxybenzamid (příklad sloučeniny číslo 6-25)

Do směsi dihydrochloridu 5-{4-[6-(4-aminofenoxy)-1-methyl-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu (400 mg) a 3,5-di-terc-butyl-4-hydroxybenzoové kyseliny (204 mg) v bezvodém N, N-dimethylformamidu (8 ml) byl přidán triethylamin (0,32 ml) a hydrochlorid l-ethyl-3-(3'-dimethylaminopropyl)karbodiimidu (153 mg).

Výsledná laboratorní laboratorní směs byla míchána po dobu teploty a pak ponechána stát byl l-ethyl-3-(3'-dia výsledná směs teploty. Do reakční směsi (0,10 ml) a hydrochlorid hodiny za přes noc za přidán další triethylamin methylaminopropyl)karbodiimidu (134 mg) byla míchána po dobu 8 hodin za laboratorní teploty a pak ponechána stát přes směs byla odpařena ethylacetát a vodu.

chloridu sodného ve noc za laboratorní teploty. Reakční za sníženého tlaku a rozdělena mezi

Extrakt byl promyt nasyceným roztokem vodě, vysušen bezvodým síranem sodným a odpařen. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu mobilní fází ethylacetát : hexan =2:1 3:1, objemově, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (176 mg, teplota tání 160-162 °C).

Příklad 63

Dihydrochlorid N-[2-(4-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-1-methyl-lH-benzimidazol-6-yl182

oxy}fenyl)ethyl]nikotinamidu (dihydrochlorid příkladu sloučeniny číslo 6-59)

Směs dihydrochloridu 5-(4-{6-[4-(2-aminoethyl)fenoxy] -l-methyl-lJí-benzimidazol-2-ylmethoxy}benzyl) thiazolidin-2,4-dionu (0,3 g) , triethylaminu (0,17 g) a bezvodého N, N- dimethyl formami du (15 ml) byla míchána po dobu 3 0 minut za laboratorní teploty. Do této směsi byl přidán hydrochlorid nikotinamidu (0,1 g) a výsledná směs byla po dobu 30 minut podrobena působení ultrazvuku, míchána po dobu 6 hodin za laboratorní teploty a pak ponechána stát přes noc. Reakční směs byla odpařena a rozdělena mezi směs ethylacetát : tetrahydrofuran (1 : 1, objemově) a vody. Extrakt byl promyt nasyceným roztokem chloridu sodného ve vodě, vysušen bezvodým síranem hořečnatým a odpařen. Odparek byl čištěn kapalinovou chromatografií (LiChroprepDIOL (MERCK)) mobilní fází ethylacetát : tetrahydrofuran = 3:1, objemově. Do roztoku sklovitého produktu v tetrahydrofuranu (5 ml) byl přidán 4 M chlorovodík v 1,4-dioxanu (5 ml) a vzniklá směs byla po dobu 30 minut podrobena působení ultrazvuku. Sraženina byla odfiltrována, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (0,15 g, světle žlutý prášek, teplota tání 176-180 °C (rozkl.)).

Příklad 64

Hydrochlorid 2-(3-chlorfenyl)-N-[2-(4-{2 -[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-1-methyl-1H- benzimidazol -6-yloxy}fenyl)ethyl]acetamidu příkladu sloučeniny číslo 6-56) uvedená v titulu (0,17 (hydrochlorid g, mléčně bílý získána stejným

Sloučenina tání 131-134 °C) byla příkladech 62 a 63 za použití bezvodého (0,106 g), dihydrochloridu 5-(4-{6-[4-(2prášek, teplota postupem jako v triethylaminu

-aminoethyl) fenoxy] -l-methyl-lH’-benzimidazol-2-yl183

methoxy}benzyl)thiazolidin-2,4-dionu (0,3 g) , (3-chlorfenyl)octové kyseliny (0,09 g), hydrochloridu

1-ethyl-3- [ (3' -dimethylamino)propyl]karbodiimidu (WSOHC1,

0,13 g) , 1-hydroxybenzotriazolu (0,11 g), bezvodého

N, N- dimethylformamidu (10 ml), methanolu (2 ml),

1,4-dioxanu (5 ml) a 4 M chlorovodíku v 1,4-dioxanu (2 ml) .

Příklad 65

Hydrochlorid 3,5-di-terc-butyl-N-[2-(4-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-1-methyl-1H-benzimidazol- 6-yloxy}fenyl)ethyl]-4-hydroxybenzamidu (hydrochlorid příkladu sloučeniny číslo 6-51)

Směs bezvodého triethylaminu (0,106 g), dihydrochloridu 5-(4-{6-[4-(2-aminoethyl)fenoxy]-1-methyl-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy}benzyl)thiazolidin-2,4-dionu (0,3 g) , bezvodého N, N-dimethylformamidu (10 ml), 3,5-di-terc-butyl-4-hydroxybenzoové kyseliny (0,13 g) a hydrochloridu l-ethyl-3-[(3'-dimethylamino)propyl] karbodiimidu (WSOHC1, 0,13 g) byla míchána po dobu 4,5 hodiny za laboratorní teploty. Reakční směs byla odpařena a rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Extrakt byl promyt nasyceným roztokem chloridu sodného ve vodě, vysušen bezvodým síranem sodným a odpařen. Odparek byl čištěn kapalinovou chromatografií na silikagelu mobilní fází ethylacetát : hexan = 4:1, objemově. Do roztoku sklovitého produktu v ethylacetátu (15 ml) byl přidán 4 M chlorovodík v 1,4-dioxanu (2 ml) a výsledná směs byla míchána po dobu 30 minut za laboratorní teploty. Reakční směs byla odpařena a odparek byl krystalizován z acetonu, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (0,17 g, světle žlutý prášek, teplota tání 164-168 °C).

184

Referenční příklad 1 terc-butyl-N- [5-(4-amino-3,5-dimethylfenoxy)-2-nitrofenyl]-N-methylkarbamát

Do suspenze bezvodého N, N-dimethylformamidu (30 ml) vyj ádřeno přidán směs byla

Do této obsahující hydrid sodný (0,35 hmotnostních) g, 55 %, byl a výsledná v procentech

4-amino-3,5-dimethylfenol (1,10 g) míchána po dobu 15 minut za laboratorní teploty, směsi byl po malých částech přidán terc-butyl-N- (5-chlor-2-nitrofenyl)-N-methylkarbamát (2,29 g) a výsledná směs byla míchána po dobu 1 hodiny při teplotě 120 °C. Reakční směs byla odpařena a vodu. Extrakt byl vysušen odpařen. Odparek byl čištěn silikagelu mobilní fází objemově, čímž byla (2,27 g, R_f = 0,24, silikagelové destičce mobilní fází ethylacetát : hexan 1:3, obj emově) .

rozdělena bezvodým kolonovou mezi ethylacetát a síranem sodným chromatografií : hexan na ethylacetát získána požadovaná sloučenina tenkovrstvá chromatografie na

3,

Referenční příklad 2 terc-butyl-N- [5-(4-terc-butoxykarbonylamino-3,5-dimethylfenoxy) -2-nitrofenyl]-N-methylkarbamát

Směs of terc-butyl-N-[5-(4-amino-3,5-dimethylfenoxy) -2-nitrofenyl] -N-methylkarbamátu (2,27 g), di-terc-butyldikarbonátu (0,59 g) , triethylaminu (0,59 g) a bezvodého tetrahydrofuranu (20 ml) byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin. Reakční směs byla odpařena a rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Extrakt byl vysušen bezvodým síranem sodným a odpařen. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu mobilní fází ethylacetát : hexan = 1 : 10, objemově, čímž byla získána požadovaná sloučenina (1,74 g, teplota tání 154-156 °C).

185

♦ · • · •	• · ··	• ·	·· • •	•	9 9 · 9
• · •	• · •
•	• ·	•	•	•	•	•
• · · ·	• 9	• · ·	• · ·	• ·		• * ·

Referenční příklad 3 terc-butyl-N- [2-amino-5- (4- terc-butoxykarbonylamino-3,5-dimethylfenoxy)fenyl]-N-methylkarbamát

Do roztoku terc-butyl-N-[5-(4-terc-butoxykarbonylamino-3,5-dimethylfenoxy)-2-nitrofenyl] -N-methylkarbamátu (1,71 g) v methanolu (100 ml) bylo přidáno 10% palladium na uhlí (0,2 g). Výsledná směs byla intenzivně míchána po dobu 11 hodin za laboratorní teploty pod vodíkovou atmosférou. Katalyzátor byl odfiltrován a rozpouštědlo bylo odpařeno, čímž byla získána požadovaná sloučenina (1,56 g, Rf = 0,14, tenkovrstvá chromatografie na silikagelové destičce mobilní fází ethylacetát : hexan = 1:3, obj emově) .

Referenční příklad 4 terc-butyl-N- {5-(4-terc-butoxykarbonylamino-3,5-dimethylfenoxy)-2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyacetylamino]fenyl}-N-methylkarbamát

Směs terč-butyl-N- [2-amino-5-(4-terc-butoxykarbonylamino-3,5-dimethylfenoxy)fenyl]-N-methylkarbamátu (1,56 g), 4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyoctové kyseliny (1,05 g), diethylkyanofosfonátu (0,61 g), triethylaminu (0,38 g) a bezvodého tetrahydrofuranu (30 ml) byla míchána po dobu 19 hodin za laboratorní teploty. Reakční směs byla odpařena a rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Extrakt byl· vysušen bezvodým síranem sodným a odpařen. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu mobilní fází ethylacetát : hexan =1 : 1, objemově, čímž byla získána požadovaná sloučenina (1,89 g, R_f = 0,19, tenkovrstvá chromatografie na silikagelové destičce mobilní fází ethylacetát : hexan =2:3, objemově).

186

Referenční příklad 5

5- {4- [6- (4-amino-3,5-dimethylfenoxy) -1-methyl-1J/-benzimidazol-2-ylmethoxy]-benzyl}thiazolidin-2,4-dion

Směs terc-butyl-N-[5-(4-terc-butoxykarbonylamino-3,5-dimethylfenoxy)-2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl )fenoxyacetylamino]fenyl}-N-methylkarbamát (1,88 g) a 4 M chlorovodíku v 1,4-dioxanu (20 ml) byla míchána po dobu 23 hodin za laboratorní teploty. Reakční směs byla odpařena a k odparku byla přidána voda. Výsledná směs byla neutralizována hydrogenuhličitaném extrahována ethylacetátem. Extrakt byl síranem sodným a odpařen. Odparek byl chromatografií na silikagelu ethylacetát : hexan =2 : 1, objemově, na sodným a vysušen bezvodým čištěn kolonovou mobilní fází čímž byla získána požadovaná sloučenina (0,26 g, teplota tání 209-211 °C).

Referenční příklad 6

Dihydrochlorid 5-{4-[6-(4-amino-3,5-dimethylfenoxy)-1-methyl-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy] benzyl}thiazolidin-2,4-dionu

Směs 5-{4- [6- (4-amino-3,5-dimethylfenoxy)-1-methyl-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dionu (0,25 g) a 4 M chlorovodíku v ethylacetátu (50 ml) byla míchána po dobu 24 hodin za laboratorní teploty. Nerozpustný podíl byl odfiltrován a promyt ethylacetátem, čímž byl získán požadovaný produkt (0,25 g, teplota tání 165-175 °C).

Referenční příklad 7 terc-butyl-N- [5-(4-terc-butoxykarbonylaminofenoxy)

-2-nitrofenyl]-N-methylkarbamát

Požadovaná sloučenina (7,7 g, Rf = 0,33, tenkovrstvá chromatografie na silikagelové destičce mobilní fází toluen : diisopropylether : 1, obj emově) byla • · φ φ ♦ · · · · « · φ φ · · · φ ·

187 φφφ φ · φ φ · φφφφ ·· ·Φ· ΦΦ· ·· ··· získána stejným postupem jako v referenčním příkladu 1 za použití terc-butyl-(4-hydroxyfenyl)karbamátu (15,6 g) , terc-butyl-N-(5-chlor-2-nitrofenyl)-N-methylkarbamátu (21 g) , hydridu sodného (3,22 g, 55%, vyjádřeno v procentech hmotnostních) a bezvodého

N, N-dimethylformamidu (13 0 ml) .

Referenční příklad 8 terc-butyl-N- [2-amino-5-(4-terc-butoxykarbonylaminofenoxy)fenyl]-N-methylkarbamát

Požadovaná sloučenina (26,2 g, R_f = 0,37, tenkovrstvá chromatografie na silikagelové destičce mobilní fází hexan : tetrahydrofuran = 2:1, objemově) byla získána stejným postupem jako v referenčním příkladu 2 za použití terc-butyl-N-[5-(4 -terc-butoxykarbonylaminofenoxy)-2-nitrofenyl]-N-methylkarbamátu (27,7 g), 10% palladia na uhlí, vyjádřeno v procentech hmotnostních, (1,07 g) a směsi tetrahydrofuranu a ethylacetátu (9 : 8, objemově, 130 ml).

Referenční příklad 9 terc-butyl-N- [5-(4-terc-butoxykarbonylaminofenoxy)-2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyacetylamino]fenyl]-N-methylkarbamát

Požadovaná sloučenina (395 mg, R_f = 0,51, tenkovrstvá chromatografie na silikagelové destičce mobilní fází ethylacetát : hexan = 2:3, objemově) byla získána stejným postupem jako v referenčním příkladu 4 za použití terc-butyl-N- [2-amino-5-(4-terc-butoxykarbonylaminofenoxy)fenyl]-N-methylkarbamátu (500 mg), 4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyoctové kyseliny (366 mg), diethylkyanofosfonátu (212 mg) , triethylaminu (132 mg) a bezvodého tetrahydrofuranu (10 ml).

188

Referenční příklad 10

Dihydrochlorid 5-{4-[6-(4-aminofenoxy)-l-methyl-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dionu

Do roztoku terc-butyl-N-[5-(4-terc-butoxykarbonylaminofenoxy)-2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyacetylamino]fenyl]-N-methylkarbamátu (27,08 g) v 1,4-dioxanu byl přidán 4 M chlorovodík v 1,4-dioxanu (150 ml) . Směs byla míchána po dobu 2 dnů za laboratorní teploty. Nerozpustný podíl byl odfiltrován a promyt ethylacetátem, čímž byla získána požadovaná sloučenina (14,43 g, teplota tání 195 °C (rozkl.)).

Referenční příklad 11 terč-butyl-77-{5 - [4- (terc-butoxykarbonylhexylamino) fenoxy]-2-nitrofenyl}-N-methylkarbamát

Do suspenze hydridu sodného (1,26 g, 55%, vyjádřeno v procentech hmotnostních) v bezvodém N,N-dimethylformamidu (100 ml) byl přidán terc-butyl-N-[5-(4-terc-butoxykarbonylaminofenoxy)-2-nitrofenyl]-N-methylkarbamát (12,1 g) . Výsledná směs byla míchána po dobu několika minut za laboratorní teploty. K této směsi byl za chlazení ledovou lázní přidán hexylbromid (6,5 g) a výsledná směs byla míchána po dobu 30 minut a pak ještě 1 hodinu za laboratorní teploty. Reakční směs byla rozdělena mezi ethylačetát a vodu. Extrakt byl vysušen bezvodým síranem sodným a odpařen. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu mobilní fází toluen : diisopropylether = 100 : 7, objemově, čímž byla získána požadovaná sloučenina (13,8 g) . R_f = 0,32, tenkovrstvé chromatografie na silikagelové destičce mobilní fází toluen : diisopropylether = 100 : 7, objemově).

189

Referenční příklad 12 terc-butyl-TV- {2-amino-5-[4-(terc-butoxykarbonylhexyl -amino)fenoxy]fenyl} -TV-methylkarbamát

Sloučenina uvedená v titulu (13,1 g, R_f = 0,44, tenkovrstvá chromatografie na silikagelové destičce mobilní fází toluen : ethylacetát =3:1, objemově) byla získána stejným postupem jako v referenčním příkladu 3 za použití terc-butyl-TV-{5- [4- (terc-butoxykarbonylhexylamino) fenoxy] -2-nitrofenyl} -TV-methylkarbamátu (13,2 g) , 10% palladia na uhlí, vyjádřeno v procentech hmotnostních, (1,0 g) a směsi toluen : ethylacetát (140 ml, 1 : 1, objemově).

Referenční příklad 13

5-{4-[6-(4-hexylaminofenoxy)-1-methyl-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion

Směs terc-butyl-TV- [2-amino-5- (4-terc-butoxykarbonylhexylaminofenoxy) fenyl] -TV-methylkarbamátu (4,10 g) ,

4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyoctové kyseliny (2,81 g) , diethylkyanofosfonátu (1,63 g) , triethylaminu (1,01 g) a bezvodého tetrahydrofuranu (100 ml) byla míchána po dobu 28 hodin za laboratorní teploty. Reakční směs byla odpařena a rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Extrakt byl vysušen bezvodým síranem sodným a odpařen. K odparku byl přidán 4 M chlorovodík v 1,4-dioxanu (50 ml) a výsledná směs byla míchána po dobu 66 hodin za laboratorní teploty. Do reakční směsi byla přidána voda a pak byla tato směs neutralizována hydrogenuhličitaném sodným a extrahována ethylacetátem. extrakt byl vysušen bezvodým síranem sodným a odpařen. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu mobilní fází ethylacetát : hexan =3:2, objemově, čímž byla získána požadovaná sloučenina (2,89 g, teplota tání 177-179 °C).

190 ♦ ♦ ♦· ♦ ♦ »· · • · · · ·· ·· · · ·· • ·· · · · · · ···· · ♦ · « · · ··· · · · · · ♦ ··· ·· ··* ··· ·· ···

Referenční příklad 14 terc-butyl-W- [5-(3 -terc-butoxykarbonylaminofenoxy)-2-nitrofenyl]-W-methylkarbamát

Požadovaná sloučenina (20,1 g, Rf = 0,25, tenkovrstvá chromatografie na silikagelové destičce mobilní fází toluen : diisopropylether = 10 : 1, objemově) byla získána stejným postupem jako v referenčním příkladu 1 za použití terc-butyl-(3-hydroxyfenyl)karbamátu (15,8 g), terc-butyl-N- (5-chlor-2-nitrofenyl)-U-methylkarbamátu (18,1 g) , hydridu sodného (3,3 g, 55%, vyjádřeno v procentech hmotnostních) a bezvodého N, N~dimethylformamidu (130 ml).

Referenční příklad 15 terc-butyl-N- [2-amino-5-(3-terc-butoxykarbonylaminofenoxy) fenyl]-N-methylkarbamát

Požadovaná sloučenina (11,7 g, Rf = 0,30, tenkovrstvá chromatografie na silikagelové destičce mobilní fází hexan : tetrahydrofuran =2:1, objemově) byla získána stejným postupem jako v referenčním příkladu 2 za použití terc-butyl-N-[5-(3-terc-butoxykarbonylaminofenoxy)-2-nitrofenyl]-N-methylkarbamátu (12,6 g) , 10% palladia na uhlí, vyjádřeno v procentech hmotnostních, (1,07 g) a směsi tetrahydrofuranu, ethylacetátu a toluenu (1 : 1 : 1, objemově, 120 ml).

Referenční příklad 16

Dihydrochlorid 5-{4-[6-(3-aminofenoxy)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]-benzyl}thiazolidin-2,4-dionu terc-butyl-JV-{5 - (3 - terc-butoxykarbonylaminofenoxy) -2-(4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyacetylamino]fenyl}-N-methylkarbamát (16,39 g) byl získán stejným postupem jako v referenčním příkladu 4 za použití terc-butyl-N- [2-amino-5-(3-terc-butoxykarbonylaminofeno191 ·*» ♦ ♦ 00 * • · · * · · ·· 0 0 0 0 • ·· · * « 0 0 • · · · · 0 0 0 0 « • · · 0 0 000 ···· 0« 000 000 00 000 xy) fenyl]-N-methylkarbamátu (9,83 g) , 4-(2,4-dioxothiazo1idin-5-ylmethyl)fenoxyoctové kyseliny (8,44 g), diethylkyanofosfonátu (4,95 g) , triethylaminu (3,07 g) a bezvodého tetrahydrofuranu (2 00 ml) .

Do roztoku tohoto produktu v 1,4-dioxanu (40 ml) byl přidán 4 M chlorovodík v 1,4-dioxanu (70 ml) a výsledná směs byla míchána po dobu 2 hodin za laboratorní teploty a pak ponechána stát přes noc. Sraženina byla odfiltrována a promyta ethylacetátem, čímž byla získána požadovaná sloučenina (9,31 g, teplota tání 146,5-150,8 °C).

Referenční příklad 17 terc-butyl-N-{5- [4- (2- terc-butoxykarbonylaminoethyl)fenoxy]-2-nitrofenyl]-N-methylkarbamát

Požadovaná sloučenina (12,37 g, R_f = 0,10, tenkovrstvá chromatografie na silikagelové destičce mobilní fází ethylacetát : hexan = 1 : 8, objemově) byla získána stejným postupem jako v referenčním příkladu 1 za použití terc-butyl-2-(4-hydroxyfenyl)ethylkarbamátu (10 g), terc-butyl-N- (5-chlor-2-nitrofenyl)-N-methylkarbamátu (9,3 g) , hydridu sodného (2,0 g, 55%, vyjádřeno v procentech hmotnostních) a bezvodého N,N-dimethylformamidu (200 ml).

Referenční příklad 18 terc-butyl-N- {2-amino-5-[4-(2-terc-butoxykarbonylaminoethyl)fenoxy]fenyl}-N-methylkarbamát

Požadovaná sloučenina (12,05 g, Rf = 0,74 tenkovrstvá chromatografie na silikagelové destičce mobilní fází hexan : ethylacetát = 1:1, objemově) byla získána stejným postupem jako v referenčním příkladu 2 za použití terc-butyl-N-{5-[4-(2-terc-butoxykarbonylaminoethyl)fenoxy]-2-nitrofenyl]-N-methylkarbamátu (12,35 g) , 10% « · • ·

192 palladia na uhlí, vyjádřeno v procentech hmotnostních, (1,5 g) a směsi toluenu a methanolu (2:1, objemově, 120 ml).

Referenční příklad 19 terc-butyl-N- {5-[4-(2-terc-butoxykarbonylaminoethyl)fenoxy]-2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyacetylamino]fenyl}-N-methylkarbamát

Požadovaná sloučenina (16,20 g) byla získána stejným postupem jako v referenčním příkladu 4 za použití terc-butyl -N-{2-amino-5-[4-(2-terc-butoxykarbonylaminoethyl)fenoxy]fenyl}-N-methylkarbamátu (12 g) , 4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyoctové kyseliny (6,52 g) , diethylkyanofosfonátu (6,52 g), triethylaminu (4,04 g) a bezvodého tetrahydrofuranu (150 ml).

Referenční příklad 20

Dihydrochlorid 5-(4-{6-[4-(2-aminoethyl)fenoxy]-1-methyl-lJJ-benz imidazol-2-ylmethoxy}benzyl)thiazolidin-2,4-dionu

Roztok terc-butyl-N-{5-[4-(2-terc-butoxykarbonylaminoethyl)fenoxy]-2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyacetylamino]fenyl}-N-methylkarbamátu (16,1 g) v kyselině trifluoroctové (150 ml) byl míchán po dobu 7,5 hodiny při teplotě 50 °C. Kyselina trifluoroctová byla odpařena a k odparku byl přidán 4 M chlorovodík v ethylacetátu (150 ml) a 1,4-dioxan (300 ml) . Výsledná směs byla po dobu 4 hodin podrobena působení ultrazvuku a pak ponechána stát přes noc. Sraženina byla odfiltrována a promyta ethylacetátem, čímž byla získána požadovaná sloučenina (11,85 g, teplota tání 244-247 °C).

• · · • · ·

193

Referenční příklad 21 terc-butyl-4-(2-hydroxyethyl)fenylkarbamát Di-terc-butyldikarbonát

2-(4 -aminof enyl)ethanolu (15 vody (100 ml) a 1,4-dioxanu míchána za laboratorní teploty ponechána stát 4 dny. --i-*-*’ ethylacetát a vodu.

nasyceným roztokem bezvodým síranem odfiltrována, čímž (30,6 g) byl přidán ke směsi

9) / (250 triethylaminu (15 ml) . Výsledná směs

g).

byla po dobu

Reakční směs byla Organická vrstva chloridu sodného ve sodným a odpařena.

hodin a rozdělena pak mezi byla promyta vodě, vysušena Sraženina byla byla získána požadovaná sloučenina (50,2 g, teplota tání 104-105 °C).

Referenční příklad 22 terc-butyl-N-{5-[2-(4-terč-butoxykarbonylaminofenyl)ethoxy]-2-nitrofenyl]-N-methylkarbamát

Požadovaná sloučenina (16,4 g, R_f = 0,46, tenkovrstvá chromatografie na silikagelové destičce mobilní fází ethylacetát : hexan = 1:3, objemově) byla získána stejným postupem jako v referenčním příkladu 1 za použití terc-butyl-4-(2-hydroxyethyl)fenylkarbamátu (10 g) , terc-butyl-W- (5-chlor-2-nitrofenyl)-N-methylkarbamátu (10 g), hydridu sodného (3,9 g, 55%, vyjádřeno v procentech hmotnostních) a bezvodého N, N-dimethylformamidu (200 ml).

Referenční příklad 23 terc-butyl-N-{2-amino-5-[2-(4-terc-butoxykarbonylaminofenyl)ethoxy]fenyl}-N-methylkarbamát

Požadovaná sloučenina (11,7 g, R_f = 0,35 tenkovrstvá chromatografie na silikagelové destičce mobilní fází hexan : ethylacetát = 2:1, objemově) byla získána stejným postupem jako v referenčním příkladu 2 za použití terč-butyl-N-{5-[2-(4-terc-butoxykarbonylaminofenyl)194 ethoxy]-2-nitrofenyl]-W-methylkarbamátu (16,3 g) , 10% palladia na uhlí, vyjádřeno v procentech hmotnostních, (2,0 g) a směsi toluenu a methanolu (3:1, objemově, 200 ml).

Referenční příklad 24 terc-butyl-N- {5-[2-(4-terc-butoxykarbonylamínofenyl)ethoxy]-2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyacetylamino]fenyl}-W-methylkarbamát

Požadovaná sloučenina (18,3 g, R_f - 0,25 tenkovrstvá chromatografie na silikagelové destičce mobilní fází hexan : ethylacetát = 3:2, objemově) byla získána stejným postupem jako v referenčním příkladu 4 za použití terc-butyl-N- {2-amino-5-[2-(4-terc-butoxykarbonylaminofenyl)ethoxy]fenyl}-N-methylkarbamátu (11,5 g), 4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-fenoxyoctové kyseliny (9,8 g) , diethylkyanofosfonátu (5,7 g) , triethylaminu (3,54 g) a bezvodého tetrahydrofuranu (150 ml).

Referenční příklad 25

- (4-{6 - [2- (4-aminofenyl) ethoxy] -1-methyl-lJí-benzimidazol-2-ylmethoxy}benzyl)thiazolidin-2,4-dion

Roztok terc-butyl-N-{5-[2-(4-terc-butoxykarbonylaminofenyl)ethoxy]-2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyacetylamino]fenyl}-N-methylkarbamátu (18,2 g) v kyselině trifluoroctové (100 ml) byl míchán po dobu 3,5 hodiny při teplotě 70 °C. Reakční směs byla odpařena, zředěna vodou, neutralizována hydrogenuhličitanem sodným a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt nasyceným roztokem chloridu sodného ve vodě, vysušen bezvodým síranem sodným a odpařen. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografii na silikagelu mobilní fází ethylacetátem, čímž byla získána požadovaná sloučenina (9,2 g, teplota tání 184-188 °C).

195 ···· · · · · · · • · · · · ··· ···· ·· ··· · · · ·· · ··

Referenční příklad 26 terc-butyl-(7-hydroxynaftalen-l-yl)karbamát

Di-terc-butyldikarbonát (65,8 g) byl po kapkách přidán do směsi l-amino-7-naftolu (24,0 g) , triethylaminu (61,0 g), 1,4-dioxanu (100 ml) a vody (100 ml). Výsledná směs byla míchána po dobu 23 hodin za laboratorní teploty. Reakčni směs byla odpařena a rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Extrakt byl promyt nasyceným roztokem chloridu sodného ve vodě, vysušen bezvodým síranem sodným a odpařen. Do roztoku odparku v methanolu (370 ml) byl za chlazení ledovou lázní přidán methoxid sodný (7,02 g) . Výsledná směs byla míchána přes noc za laboratorní teploty. Reakčni směs byla odpařena a do roztoku byla přidána voda. Výsledná směs byla neutralizována 2 M kyselinou chlorovodíkovou a pak extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt nasyceným roztokem chloridu sodného ve vodě, vysušen bezvodým síranem sodným a odpařen. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografii na silikagelu mobilní fází ethylacetát : hexan = 1 : 2, objemově, čímž byla získána požadovaná sloučenina (32,5 g, Rf = 0,26, tenkovrstvá chromatografie na silikagelové destičce mobilní fází hexan : ethylacetát = 3:1, obj emově) .

Referenční příklad 27 terc-butyl-{7-[3-(terc-butoxykarbonylmethylamino)-4-nitrofenoxy]naftalen-l-yl}-karbamát

Požadovaná sloučenina (28,8 g, Rf = 0,59, tenkovrstvá chromatografie na silikagelové destičce mobilní fází ethylacetát : hexan = 1:3, objemově) byla získána stejným postupem jako v referenčním příkladu 1 za použití terc-butyl-(7-hydroxynaftalen-l-yl)karbamátu (30,0 g) , terc-butyl-W- (5-chlor-2-nitrofenyl)-N-methylkarbamátu (33,1 g) , hydridu sodného (10,1 g, 55%, vyjádřeno

196 • · · · · · ···· ·· ··· ··· ·· v procentech hmotnostních) a bezvodého N, N-dimethylformamidu (400 ml).

Referenční příklad 28 terc-butyl-{7-[4-amino-3-(terc-butoxykarbonylmethylamino)fenoxy]naftalen-l-yl}karbamát

Požadovaná sloučenina (14,2 g, R_f = 0,31, tenkovrstvá chromatografie na silikagelové destičce mobilní fází hexan : ethylacetát = 2:1, objemově) byla získána stejným postupem jako v referenčním příkladu 2 za použití terc-butyl-{7-[3-(terc-butoxykarbonylmethylamino)-4-nitrofenoxy]naftalen-l-yl}karbamátu (15,0 g) , 10% palladia na uhlí, vyjádřeno v procentech hmotnostních, (1,5 g) a směsi toluenu a ethylacetátu (1 : 1, objemově, 160 ml).

Referenční příklad 29 terc-butyl-(7-{3-(terc-butoxykarbonylmethylamino)-4-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyacetylamino]fenoxy}naftalen-l-yl)karbamát

Požadovaná sloučenina (20,7 g, Rf = 0,31, tenkovrstvá chromatografie na silikagelové destičce mobilní fází hexan : ethylacetát =1:1, objemově) byla získána stejným postupem jako v referenčním příkladu 4 za použití terc-butyl-{7-[4-amino-3-(terc-butoxykarbonylmethylamino) f enoxy] naf talen-l-yl }karbamátu (14,2 g),

4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyoctové kyseliny (9,16 g) , diethylkyanofosfonátu (5,31 g) , triethylaminu (3,30 g) a bezvodého tetrahydrofuranu (280 ml).

Referenční příklad 30

5-{4-[6-(8-aminonaftalen-2-yloxy)-1-methyl-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion

197

Do roztoku terc-butyl-(7-{3-(terc-butoxykarbonylmethylamino)-4-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyacetylamino]fenoxy}naftalen-l-yl)karbamátu (20,7 g) v bezvodém tetrahydrofuranu (200 ml) byl přidán 4 M chlorovodík v 1,4-dioxanu (150 ml). Výsledná směs byla míchána po dobu 2,5 hodiny za laboratorní teploty a pak ponechána stát přes noc. Sraženina byla odfiltrována, promyta diethyletherem a pak vysušena za sníženého tlaku. Roztok sraženiny v kyselině trifluoroctové (150 ml) byl míchán po dobu 2,5 hodiny při teplotě 70 °C. Reakční směs byla odpařena, zředěna vodou, neutralizována hydrogenuhličitanem sodným a pak extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt nasyceným roztokem chloridu sodného ve vodě, vysušen bezvodým síranem sodným a odpařen. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu mobilní fází ethylacetát : hexan = 2:1, objemově, čímž byla získána požadovaná sloučenina (8,78 g, Rf = 0,30, tenkovrstvé chromatografie na silikagelové destičce mobilní fází hexan : ethylacetát = 1:2, obj emově) .

Referenční příklad 31

-amino-4 -terc-butylbenzy1alkohol

Roztok 3-amino-4-terc-butylbenzoové kyseliny (10 g) v bezvodém tetrahydrofuranu (150 ml) byl po kapkách během 45 minut přidán do suspenze tetrahydridohlinitanu lithného (4,0 g) v bezvodém tetrahydrofuranu (150 ml). Výsledná směs byla míchána po dobu 3 hodin za laboratorní teploty. Reakční směs byla zředěna tetrahydrofuranem (150 ml) a za chlazení ledovou lázní byl ke směsi přidán roztok hydroxidu sodného ve vodě (15%, vyjádřeno v procentech hmotnostních), aby se rozložil přebytek tetrahydridohlinitanu lithného. Nerozpustný podíl byl odfiltrován přes křemelinu a rozpouštědlo z filtrátu bylo

198

odpařeno za sníženého tlaku, čímž byla získána požadovaná sloučenina (8,41 g, R_f = 0,55, tenkovrstvá chromatografie na silikagelové destičce mobilní fází hexan : ethylacetát = 1:3, obj emově).

Referenční příklad 32

2-(3-amino-4-terc-butylfenyl)ethanol

Roztok methyl-2-(3-amino-4-terč-butylfenyl)acetátu (11,1 g) v bezvodém tetrahydrofuranu (70 ml) byl po kapkách během 15 minut přidán do suspenze tetrahydridohlinitanu lithného (4,0 g) v bezvodém tetrahydrofuranu (150 ml) . Výsledná směs byla míchána po dobu 1 hodiny za laboratorní teploty. Reakční směs byla zředěna tetrahydrofuranem (150 ml) a za chlazení ledovou lázní byl ke směsi přidán roztok hydroxidu sodného ve vodě (15%, vyjádřeno v procentech hmotnostních), aby se rozložil přebytek tetrahydridohlinitanu lithného. Nerozpustný podíl byl odfiltrován přes křemelinu a rozpouštědlo z filtrátu bylo odpařeno za sníženého tlaku, čímž byla získána požadovaná sloučenina (10,2 g, R_f = 0,49, tenkovrstvá chromatografie na silikagelové destičce mobilní fází hexan : ethylacetát =1:3, objemově).

Referenční příklad 33 terc-butyl-N- [5-(3-amino-4-terc-butyl)benzyloxy-2-nitrofenyl]-N-methylkarbamát

Požadovaná sloučenina (2,01 g, R_f = 0,43, tenkovrstvá chromatografie na silikagelové destičce mobilní fází hexan : ethylacetát = 1:2, objemově) byla získána stejným postupem jako v referenčním příkladu 1 za použití 3-amino-4-terc-butylbenzylalkoholu (5,09 g), terc-butyl-N-(5-chlor-2-nitrofenyl)-N-methylkarbamátu (7,40 g) , hydridu sodného (1,24 g, 55%, vyjádřeno v procentech hmotnostních) a bezvodého N,N-dimethylformamidu (12 0 ml) .

199

4·· ♦ 4 • · · · ·· ·· «44 4 · • 44« ♦ · ··· · · 4 · 4 ···· 4 4 444 · 4 4 4 · 444

Referenční příklad 34 terc-butyl-.M- [5- (3-amino-4-terc-butylfenyl)ethoxy-2-nitrofenyl]-N-methylkarbamát

Požadovaná sloučenina (2,61 g, R_f = 0,53, tenkovrstvá chromatografie na silikagelové destičce mobilní fází hexan : ethylacetát = 1:2, objemově) byla získána stejným postupem jako v referenčním příkladu 1 za použití 2-(3-amino-4-terc-butylfenyl)ethanolu (5,03 g) , terc-butyl-N-(5-chlor-2-nitrofenyl)-N-methylkarbamátu (6,78 g) , hydridu sodného (1,14 g, 55%, vyjádřeno v procentech hmotnostních) a bezvodého

N, 27-dimethylformamidu (12 0 ml) .

Referenční příklad 35 terc-butyl-N- [2-amino-5-(3-amino-4-terc-butyl)benzyloxyfenyl] -JV-methylkarbamát

Směs terc-butyl-N-[5-(3-amino-4-terc-butyl)benzyloxyfenyl]-2-nitrofenyl]-N-methylkarbamátu (3,02 g) , dithionitu sodného (4,90 g) , hydrogenuhličitanu sodného (5,91 g), 1,4-dioxanu (75 ml) a vody (15 ml) byla zahřívána po dobu 30 minut k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs byla ochlazena na laboratorní teplotu a rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Extrakt byl promyt nasyceným roztokem chloridu sodného ve vodě, vysušen bezvodým síranem sodným a odpařen. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu mobilní fází ethylacetát : hexan =1:1, objemově, čímž byla získána požadovaná sloučenina (1,30 g, Rf = 0,35, tenkovrstvá chromatografie na silikagelové destičce mobilní fází hexan : ethylacetát =1:1, objemově).

Referenční příklad 36 terc-butyl-N- [2-amino-5-(3-amino-4-terc-butylfenyl)ethoxyfenyl]-N-methylkarbamát

200 • · · · · · • · · · · * · · • · · · « · • · « · · · · · · ···

Požadovaná sloučenina (2,42 g, R_f = 0,14, tenkovrstvá chromatografie na silikagelové destičce mobilní fází hexan : ethylacetát = 2:1, objemově) byla získána stejným postupem jako v referenčním příkladu 2 za použití terc-butyl-TV- [5-(3-amino-4-terc-butylfenyl)ethoxy-2-nitrofenyl]-TV-methylkarbamátu (2,50 g) , 10% palladium na uhlí, vyjádřeno v procentech hmotnostních, (0,25 g) a směsi toluenu a ethylacetátu (1 : 1, objemově, 50 ml).

Referenční příklad 37 terc-butyl -TV- {5 - (3 -amino-4 - terc-butyl) benzyloxy-2 -[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyacetylamino]fenyl}-N-methylkarbamát

Požadovaná sloučenina (1,66 g, Rf = 0,53, tenkovrstvá chromatografie na silikagelové destičce mobilní fází hexan : ethylacetát = 1:2, objemově) byla získána stejným postupem jako v referenčním příkladu 4 za použití terc-butyl-TV- [2-amino-5- (3-amino-4-terc-butyl)benzyloxyfenyl]-TV-methylkarbamátu (1,86 g) , 4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyoctové kyseliny (1,44 g), diethylkyanofosfonátu (0,84 g), triethylaminu (0,52 g) a bezvodého tetrahydrofuranu (40 ml).

Referenční příklad 38 terc-butyl-TV- [5- [2- (3-amino-4-terc-butylfenyl) ethoxy-2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyacetylamino] fenyl] -TV-methylkarbamát

Požadovaná sloučenina (3,20 g, Rf = 0,40, tenkovrstvá chromatografie na silikagelové destičce mobilní fází hexan : ethylacetát = 1:2, objemově) byla získána stejným postupem jako v referenčním příkladu 4 za použití terc-butyl-TV- [2-amino-5- (3-amino-4-terc-butyl) ethoxyfenyl]-TV-methylkarbamátu (2,33 g) , 4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyoctové kyseliny (2,36 g) ,

201 diethylkyanofosfonátu (1,37 g), triethylaminu (0,85 g) a bezvodého tetrahydrofuranu (45 ml) .

Referenční příklad 39

Dihydrochlorid 5-{4- [6-(3-amino-4-terc-butyl)benzyloxy-1-methyl-líZ-benzimidazol-2-ylmethoxy] benzyl} thiazolidin-2,4-dionu

Do roztoku terc-butyl-N- {5-(3-amino-4-terc-butyl)benzyloxy-2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyacetylamino]fenyl}-N-methylkarbamátu (1,60 g) ve směsi 1,4-dioxanu a ethanolu (1 : 1, objemově, 20 ml) byl přidán 4 M chlorovodík v 1,4-dioxanu (10 ml). Výsledná směs byla míchána po dobu 4 hodin za laboratorní teploty a pak ponechána stát přes noc. Sraženina byla odfiltrována a promyta ethalyacetátem, čímž byla získána požadovaná sloučenina (1,28 g, teplota tání 152-157 °C).

Referenční příklad 40

Dihydrochlorid 5-(4-{6-[2-(3-amino-4-terc-butylfenyl) ethoxy] -1-methyl-líT-benzimidazol-2-ylmethoxy} benzyl)thiazolidin-2,4-dionu

Do roztoku terc-butyl-N-{5-[2-(3-amino-4-terc-butylfenyl)ethoxy]-2 -[4 -(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyacetylamino]fenyl}-N-methylkarbamátu

1,4-dioxanu

1,4-dioxanu (30 ml) byl přidán (3 0 ml) . Směs byla (3,08 g)

M chlorovodík za teploty přes přidán ethanol dobu 6 dnů.

laboratorní noc. Do (40 ml) a roztok

Sraženina ethylacetátem, čímž byla ponechána stát této směsi byl dále byl ponechán stát po byla odfiltrována a promyta získána požadovaná sloučenina (2,48 g, teplota tání 163-167 °C).

202 • ·

Referenční příklad 41

2-chlormethyl-5-(3,5-dimethylfenylthio)-3-methyl-3Jí-imidazo [4,5-b] pyridin

Směs 3,5-dimethylbenzenthiolu (41,3 g), 6-chlor-2-methylamino-3-nitropyridinu (56,1 g), uhličitanu draselného (207 g) a bezvodého N, N-dimethylformamidu (300 ml) byla míchána po dobu 1,5 hodiny při teplotě 80 °C. Reakční směs byla odpařena a rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Extrakt byl vysušen bezvodým síranem sodným a odpařen. K roztoku odparku ve směsi ethanolu a toluenu (1:1, 600 ml) bylo přidáno 10% palladium na uhlí, vyjádřeno v procentech hmotnostních (41,1 g) a výsledná směs byla intenzivně míchána po dobu 4 hodin za laboratorní teploty pod vodíkovou atmosférou. Katalyzátor byl odfiltrován a filtrát byl odpařen. K odparku byla přidána kyselina glykolová (68,4 g) a výsledná směs byla zahřávána na teplotu 150 °C po dobu 1,5 hodiny, poak byla přidána 3 M kyselina chlorovodíková (200 ml) , a výsledná směs byla zahřívána po dobu 1 hodiny k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs byla neutralizována roztokem hydrogenuhličitanu sodného ve vodě (10%, vyjádřeno v procentech hmotnostních). Sraženina byla odfiltrována, promyta vodou a ethylacetátem a pak vysušena za sníženého tlaku, čímž byl získán 5-(3,5-dimethylfenylthio)-2-hydroxymethyl-3-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin. Roztok produktu v thionylchloridu (150 ml) byl míchán po dobu 30 minut na lázni o teplotě 80 °C. Reakční směs byla odpařena, zředěna vodou, neutralizována hydrogenuhličitanem sodným a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl vysušen bezvodým síranem sodným a odpařen. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu mobilní fází ethylacetát : hexan =1:1, objemově, čímž byla získána požadovaná sloučenina (54,3 g, teplota tání 87-90 °C).

203

99 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 999 99 9 9 9 9

Referenční příklad 42

2-chlormethyl-5-(3,5-dimethyl-4-nitrofenylthio)-3-methyl-3Jí-imidazo [4,5-b] pyridin

Ke směsi 2-chlormethyl-5-(3,5-dimethylfenylthio)-3-methyl-3H-imidazo [4,5-b]-pyridinu (2,54 g) , kyseliny sírové (5 ml) a kyseliny octové (45 ml) chlazené ledovou lázní byla přidána kyselina dusičná (0,52 ml). Výsledná směs byla ponechána stát po dobu 64 hodin za laboratorní teploty. Reakční směs byla odpařena, zředěna vodou, neutralizována hydrogenuhličitanem sodným a pak extrahována ethylacetátem. Extrakt byl odpařen. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu mobilní fází ethylacetát : hexan - 1:1, objemově, čímž byla získána požadovaná sloučenina (0,53 g, teplota tání 133-135 °C).

Referenční příklad 43

5-{4-[5-(3,5-dimethyl-4-nitrofenylthio)-3-methyl-3N-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ylmethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion

Do suspenze hydridu sodného (0,12 g, 55%, vyjádřeno v procentech hmotnostních) v N, N-dimethylformamidu (6 ml) byl přidán 5-(4-hydroxybenzyl)thiazolidin-2,4-dion (0,31 g). Výsledná směs byla míchána po dobu 20 minut za laboratorní teploty. Do reakční směsi byl po kapkách přidán roztok 2-chlormethyl-5-(3,5-dimethyl-4-nitrofenylthio)-3-methyl-3/1-imidazo [4,5-b]pyridinu (0,51 g) v bezvodém N, N-dimethylformamidu (14 ml) . Výsledná směs byla míchána po dobu 15 hodin za laboratorní teploty. Reakční směs byla odpařena a neutralizována 3 M kyselinou chlorovodíkovou a hydrogenuhličitanem sodným a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl vysušen bezvodým síranem sodným a odpařen. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu mobilní fází ethylacetátem,

204 • · φ φ· φ · φ ·φ φ φ φ φφ· φ · · φφ • φ φ· φφφφ φφ φφφφ čímž byla získána požadovaná sloučenina (0,39 g, R_f =

0,60, tenkovrstvá chromatografie na silikagelové destičce

mobilní fází ethylacetátem).

Testovací příklad

Vliv na snížení obsahu v krvi

Vzorky krve byly odebrány z ocasní žily myši KK (věk 4-5 měsíců) s cukrovkou a pak následovalo měření obsahu cukru v krvi. Po rozděleni myši do skupin (po 4 myších) tak, že obsah cukru v krvi v každé skupině byl stejný, a pak byla myším po dobu 3 dnů podávána myší laboratorní prášková výživa (F-l, Funabashi Farms) připravená tak, že obsahovala 0,01 % testované sloučeniny. Skupiny myší, kterým byla podávána testovaná sloučenina byly označeny jako léčené skupiny. Je třeba poznamenat, že skupina, které byla podávána laboratorní výživa neobsahující testovanou sloučeninu byla označena jako kontrolní skupina. Vzorky krve byly odebrány z ocasní žíly myší o 3 dny později a koncentrace glukosy v plasmě získaná oddělováním odstřeďováním byla měřena analyzátorem glukosy (Glukoloader, A&T Corp.). Průměrná velikost snížení množství cukru v krvi (v procentech) byla stanovena z následující rovnice.

Velikost snížení množství cukru v krvi (%) = (průměr množství cukru v krvi u kontrolní skupiny - průměr množství cukru v krvi u léčené skupiny) x 100 / (množství cukru v krvi u kontrolní skupiny)

205

Tabulka 7

Testovaná sloučenina	Velikost snížení množství cukru v krvi (%)
Sloučenina
z příkladu
2	48,9
3	49,9
4	48,6
5	36,2
9	47,1
11	32,9
12	56,1
14	63,2
16	42,9
18	61,0
31	50,5
33	30,4
34	32,8
37	35,2
40	59,3
44	47,2
45	54,1
52	58,5
53	59,6
54	43,4
55	53,8
56	63,6
57	57,3
59	56,8
60	49,8
61	54,2
63	55,7
64	43,5

206

Z uvedených výsledků je jasné, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu vykazují vynikající účinek při snižování množství cukru v krvi.

Příklady přípravků

(1) Kapsule
Sloučenina z příkladu 2	10	mg
Laktosa	110	mg
Kukuřičný škrob	58	mg
Stearát hořečnatý	2	mg

180 mg

Výše uvedené práškové složky byly dobře promíchány a prosety přes síto 60 mesh (mesh jsou v souladu a Tylerovými standardy). Výsledný prášek byl naplněn do želatinových kapsulí (č. 3), čímž byly připraveny požadované kapsule.

(2) Tablety

Sloučenina z příkladu 2	10	mg
Laktosa	85	mg
Kukuřičný škrob	34	mg
Mikrokrystalická celulosa	20	mg
Stearát hořečnatý	1	mg
	150	mg

Výše uvedené práškové složky byly dobře promíchány a stlačeny do formy tablet. Pokud je to potřeba, lze tablety potáhnout cukrem nebo potahem.

• · Φ Φ • Φ « · Φ

(3) Granule

207 • Φ * ΦΦ Φ

Sloučenina z příkladu 2 mg

Laktosa

839 mg

Kukuřičný škrob

150 mg

Hydroxypropylcelulosa mg

1000 mg

Výše uvedené práškové složky byly dobře promíchány, zvlhčeny čistou vodou a pak granulovány na košovém granulačním stroji a následně sušeny, čímž byly získány granule.

Průmyslová využitelnost

Sloučeniny obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu nebo nebo jejich farmakologicky přijatelné soli podle předkládaného vynálezu mají vynikající vynikající účinky při zlepšování odolnosti k inzulínu, snižování množství cukru v krvi, protizánět1ivé účinky, imunoregulační účinky, inhibiční účinky vůči aldosreduktase, inhibiční účinky vůči 5-lipoxygenase, inhibiční účinky vůči vzniku lipidových peroxidů, aktivační účinky vůči PPAR, účinky proti osteoporéze, antagonistické účinky vůči leukotrienu, vliv na přeměnu tukových buněk, inhibiční vliv na proliferaci rakovinných buněk a antagonistické účinky vůči vápníku a jsou použitelné jako preventivní a/nebo terapeutická činidla pro nemoci, jako je cukrovka, hyperlipémie, obezita, nesnášenlivost glukosy, hypertenze, tuková cirhóza, diabetické komplikace (včetně retinopathie, nefropathie, neuropathie, kataraktů a koronárních onemocnění), aterosklerosa, těhotenská cukrovka, syndrom polycystických vaječníků, kardiovaskulární onemocnění

208

(jako je ischemická choroba srdeční), poškození buněk vyvolané aterosklerosou nebo ischemickou chorobou srdeční (jako je poškození mozku vyvolané apoplexií), dna, zánětlivé onemocnění (včetně artritidy, bolesti, pyrexie, revmatické artritidy, zánětlivé enteritidy, akné, spálenin od slunce, lupénky, ekzému, alergických onemocnění, astma, gastrointestinálních vředů, kachexie, autoimunitních onemocnění a pankreatitidy), rakovina, osteoporéza a karakty.

Dále jsou použitelné farmaceutické prostředky obsahujících kombinaci sloučeniny obecného vzorce I nebo jejích farmakologicky přijatelných solí podle předkládaného vynálezu a alespoň jednoho druhu činidla inhibujícího α-glukosidasu, činidla inhibujícího aldosreduktasu, biguanidinového činidla, statinové sloučeniny, činidla inhibujícího syntézu skvalenu, fibratové sloučeniny, činidla podporujícího vylučování

LDL, činidla inhibujícího enzym přeměňující angiotensin a činidla inhibujícího FBPasu (a zejména s výhodou preventivních a/nebo léčivých činidel na cukrovku nebo komplikace související s cukrovkou).

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

209 kde:

Ri je karbamoyl (který případně nese jeden nebo dva substituenty α popsané dále), thiokarbamoyl (který případně nese jeden nebo dva substituenty α popsané dále), sulfonyl (který nese jeden substituent α popsaný dále) nebo karbonyl (který nese jeden substituent α popsaný dále);

R₂ a R₃ jsou vodík, C_x-C₁₀ alkyl, C₆-C₁₀ aryl (který případně nese 1 až 3 substituenty β popsané dále) nebo C₇-C₁₆ aralkyl (který v arylové části případně nese 1 až 3 substituenty β popsané dále);

Wi, W₂ a W₃ jsou každé jednoduchá vazba nebo Ci-C₈alkylen;

X, Y a Q jsou každé kyslík nebo síra;

Z je =CH- nebo dusík;

Ar je benzen nebo naftalen;

L představuje 1 až 4 substituenty na cyklu Ar a nebo je každý ze substituentů vodík, C_x-C₆ alkyl, C₆-Ci₀ aryl (který případně nese 1 až 3 substituenty β popsané dále) nebo C7-C16 aralkyl (který v arylové části případně nese 1 až 3 substituenty β popsané dále);

substituent α představuje (i) C_x-C_xo alkyl, (ii) C_x-C₆halogenalkyl, (iii) C₃-C₁₀ cykloalkyl, (iv) C₆-C_X0 aryl (který případně nese 1 až 3 substituenty γ popsané dále), (v) C7-C16 aralkyl (který v arylové části případně nese 1 až 3 substituenty γ popsané dále) , (vi) C₄-C_xx

210 cykloalkylkarbonyl, (vii) v arylové části popsané dále), v arylové části popsané dále), případně nese 1 aromatická heterocyklická karbonylová případně (viii)

C7-C11 arylkarbonyl

1 až nese

C₈-C₁₇ případně (ix) aromatický až 3 substituenty nese (který

3 substituenty γ aralkylkarbonyl (který až 3 substituenty y heterocyklus (který γ popsané dále), (x) skupina (která případně nese 1 až 3 substituenty γ popsané dále), (xi) Ci-C₆ alkylsulfonyl, (xii) Ci-C₆ halogenalkylsulfonyl, (xiii) Cg-Cio arylsulfonyl (který v arylové části případně nese 1 až 3 substituenty γ popsané dále) nebo (xiv) C₇-Ci₆aralkylsulfonyl (který v arylové části případně nese 1 až 3 substituenty γ popsané dále) ;

substituent β představuje (i) Ci-C₆ alkyl, (ii) Ci-C₆halogenalkyl, (iii) Ci-C₆ alkoxyl, (iv) halogen, (v) hydroxyl, (vi) C₆-Ci₀ aryl (který případně nese 1 až 3 substituenty δ popsané dále), (vii) C₇-C₁₆ aralkyl (který v arylové části případně nese 1 až 3 substituenty δ popsané dále), (viii) kyanoskupina, (ix) nitroskupina nebo (x) aminoskupina (která případně nese jeden až dva substituenty δ popsané dále);

substituent γ představuje (i) Ci~C₆ alkyl, (ii) Ci-C₆halogenalkyl, (iii) Ci-C₆ alkoxyl, (iv) halogen, (v) hydroxyl, (vi) kyanoskupina, (vii) nitroskupina, (viii) a C3-C10 cykloalkyl, (ix) C₆-Ci₀ aryl (který případně nese jako substituenty 1 až 3 Ci-C₆ alkyly, Ci-C₆ halogenalkyly, Ci-C₆ alkoxyly nebo halogeny) , (x) C₇-C₁₆ aralkyl (který případně nese v arylové části jako substituenty 1 až 3 Ci-C₆ alkyly, Ci-C₆ halogenalkyly, Ci-C₆ alkoxyly nebo halogeny), (xi) C1-C7 alifatický acyl, (xii) C1-C7 alifatický acyloxyl, (xiii) aminoskupina, (xiv) di-(Ci-C₆alkyl)amin nebo (xv) C1-C4 alkylendioxyl;

substituent δ představuje (i) Q-Cio alkyl, (ii) C₆-Cio aryl (který případně nese jako substituenty 1 až 3

211

00 00 «0 00

00·· 0· 0· 000 • ·Φ ♦ * 0 0 • 00» · 000» *00 · 0 00

0000 00 0*0 *»< ·· ·

Ci-C₆ alkyly, Ci-C₆ halogenalkyly, Ci-C₆ alkoxyly nebo halogeny), (iii) C₇-Cx₆ aralkyl (který případně nese v arylové části jako substituenty 1 až 3 Cx-C_s alkyly, Ci-C₆ halogenalkyly, Cx-C₆ alkoxyly nebo halogeny), (iv) Ci-C₇ alifatický acyl, (v) C₄-Cn cykloalkylkarbonyl, (vi) C₇-Cn arylkarbonyl (který případně nese v arylové části jako substituenty 1 až 3 Cx~C₆ alkyly, Cx-C₆ halogenalkyly, Ci-C₆ alkoxyly nebo halogeny) , (vii) C₈-C₁₇ aralkylkarbonyl (který případně nese v arylové části jako substituenty 1 až 3 Ci-Cg alkyly, Ci-C₆ halogenalkyly, Cx-C₆ alkoxyly nebo halogeny), (viii) aromatická heterocyklická karbonylová skupina (která případně nese jako substituenty 1 až 3 Cx-C₆ alkyly, Cx~C₆ halogenalkyly, Cx-C₆ alkoxyly nebo halogeny);

nebo její farmakologicky přijatelná sůl.
2. Derivát aminu obecného vzorce nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl podle nároku 1, kde Rx představuje karbamoyl (který případně nese jeden substituent α) , thiokarbamoyl (který případně nese jeden substituent α), sulfonyl (který nese jeden substituent a) nebo karbonyl (který nese jeden substituent a).
3. Derivát aminu obecného vzorce nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl podle nároku 1, kde Rx představuje karbamoyl (který nese jeden substituent α) , thiokarbamoyl (který nese jeden substituent a), sulfonyl (který nese jeden substituent a) nebo karbonyl (který nese jeden substituent a).
4. Derivát aminu obecného vzorce nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl podle nároku 1, kde Rx představuje karbamoyl (který nese jeden substituent a).

212 ·· «· β · »· ···» ·· «« ··· • »« · · · · <«*·· · ···« • · · « · · · ···« ·» ·«· *·· ·· ·
5. Derivát aminu obecného vzorce nebo j eho farmakologicky přijatelná sůl podle nároku 1, kde R_xpředstavuje karbonyl (který nese jeden substituent a).
6. Derivát aminu obecného vzorce nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, ve kterém R₂ představuje vodík, Ci-Ci₀ alkyl, fenyl (který případně nese jeden substituent β) nebo benzyl (který případně nese ve fenylové části jeden substituent β).
7. Derivát aminu obecného vzorce nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl podle kteréhokoliv z nároků

1 až 5, ve kterém R₂ představuje vodík nebo Ci-Ci₀ alkyl.
8. Derivát aminu obecného vzorce nebo j eho farmakologicky přijatelná sůl podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, ve kterém R₂ představuje vodík.
9. Derivát aminu obecného vzorce nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, ve kterém R₂ představuje Ci-C₆ alkyl.
10. Derivát aminu obecného vzorce nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9, ve kterém R₃ představuje vodík, Ci-C_s alkyl, fenyl (který případně nese jeden substituent β) nebo benzyl (který případně nese ve fenylové části jeden substituent β).
11. Derivát aminu obecného vzorce nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9, ve kterém R₃ představuje vodík nebo Ci-C₄ alkyl.

213 • ·
12. Derivát aminu obecného vzorce nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9, ve kterém R₃ představuje Ci-C₂ alkyl.
13. Derivát aminu obecného vzorce nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12, ve kterém W_x, W₂ a W₃ každé představuje jednoduchou vazbu nebo C_x-C₄ alkylen.
14. Derivát aminu obecného vzorce nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12, ve kterém W_x, W₂ každé představuje jednoduchou vazbu nebo C_x-C₄ alkylen, a W₃ představuje C_x-C₂ alkylen.
15. Derivát aminu obecného vzorce nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12, ve kterém W_x, W₂ každé představuje jednoduchou vazbu nebo C_x-C₄ alkylen, a W₃ představuje methylen.
16. Derivát aminu obecného vzorce nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl podle kteréhokoliv z nároků 1 až 15, ve kterém X představuje kyslík nebo síru, Y představuje kyslík a Q představuje síru.
17. Derivát aminu obecného vzorce nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl podle kteréhokoliv z nároků 1 až 15, ve kterém X představuje kyslík, Y představuje kyslík a Q představuje síru.
18. Derivát aminu obecného vzorce nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl podle kteréhokoliv z nároků 1 až 17, ve kterém Z představuje =CH-.

214 • · · · · · ···· · · ··· ··· ·
19. Derivát aminu obecného vzorce nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl podle kteréhokoliv z nároků 1 až 17, ve kterém Z představuje dusík.
20. Derivát aminu obecného vzorce nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl podle kteréhokoliv z nároků 1 až 19, ve kterém Ar představuje naftalen.
21. Derivát aminu obecného vzorce nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl podle kteréhokoliv z nároků 1 až 19, ve kterém Ar představuje benzen.
22. Derivát aminu obecného vzorce nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl podle kteréhokoliv z nároků 1 až 21, ve kterém L představuje 1 až 4 substituenty na Ar cyklu a nebo je každý substituent vodík, Ci-C₆ alkyl, fenyl (který případně nese 1 až 3 substituenty β) nebo benzyl (který případně nese ve fenylové části 1 až 3 substituenty β).
23. Derivát aminu obecného vzorce nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl podle kteréhokoliv z nároků 1 až 21, ve kterém L představuje 1 až 4 substituenty na Ar cyklu a nebo je každý substituent vodík nebo Ci-C₆alkyl.
24. Derivát aminu obecného vzorce nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl podle kteréhokoliv z nároků 1 až 21, ve kterém L představuje vodík.
25. Derivát aminu obecného vzorce nebo jeho farmakologicky přijatelná sul podle kteréhokoliv z nároků 1 až 24, ve kterém substituent a představuje (i) Ci-Cg alkyl, (ii) C₅-Ci₀ cykloalkyl, (iii) C₆-Ci₀ aryl (který • ·

215 .... · · · · • · · · · · ···· ·· ··· ··· *· případně nese 1 až 3 substituenty γ) , (iv) fenyl-Ci~C₄alkyl (který případně nese ve fenylové části 1 až 3 substituenty γ) , (v) pyridyl, (vi) fenylsulfonyl (který případně nese ve fenylové části 1 až 3 substituenty y).
26. Derivát aminu obecného vzorce nebo jeho farmakologicky přijatelná sul podle kteréhokoliv z nároků 1 až 24, ve kterém substituent a představuje (i) Ci~C₄alkyl, (ii) C₅-Ci₀ cykloalkyl, (iii) C₆-C₁₀ aryl (který případně nese 1 až 3 substituenty y) , (iv) benzyl (který případně nese ve fenylové části 1 až 3 substituenty y) nebo (v) pyridyl.
27. Derivát aminu obecného vzorce nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl podle kteréhokoliv z nároků 1 až 24, ve kterém substituent a představuje (i) Ci~C₄alkyl, (ii) C₅-Ci₀ cykloalkyl, (iii) C₆-Ci₀ aryl (který případně nese 1 až 3 substituenty y), (iv) benzyl (který případně nese ve fenylové části 1 až 3 substituenty y) nebo (v) pyridyl.
28. Derivát aminu obecného vzorce nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl podle kteréhokoliv z nároků 1 až 24, ve kterém substituent a představuje fenyl (který případně nese 1 až 3 substituenty y).
29. Derivát aminu obecného vzorce nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl podle kteréhokoliv z nároků 1 až 28, ve kterém substituent β představuje (i) Ci-C₄alkyl, (ii) trifluormethyl, (iii) Ci-C₂ alkoxyl, (iv) halogen, (v) hydroxyl nebo (vi) aminoskupinu.
30. Derivát aminu obecného vzorce nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl podle kteréhokoliv z nároků

216

1 až 28, ve kterém substituent β představuje (i) Ci-C₄alkyl, (ii) halogen nebo (iii) hydroxyl.
31. Derivát aminu obecného vzorce nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl podle kteréhokoliv z nároků 1 až 30, ve kterém substituent γ představuje (i) Ci-C₆alkyl, (ii) Ci-C₂ halogenoalkyl, (iii) Ci-C₄ alkoxyl, (iv) halogen, (v) hydroxyl, (vi) kyanoskupinu, (vii) nitroskupinu, (viii) Ci-C₂ alifatický acyl nebo (ix) Ci~C₄alkylendioxyl.
32. Derivát aminu obecného vzorce nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl podle kteréhokoliv z nároků 1 až 30, ve kterém substituent γ představuje (i) Ci-C₆alkyl, (ii) trifluormethyl, (iii) Ci-C₄ alkoxyl, (iv) halogen, (v) hydroxyl, (vi) kyanoskupinu, (vii) nitroskupinu, (viii) Ci-C₂ alifatický acyl nebo (ix) Ci-C₄alkylendioxyl.
33. Derivát aminu obecného vzorce nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl podle kteréhokoliv z nároků 1 až 30, ve kterém substituent γ představuje (i) Ci-C₄alkyl, (ii) trifluormethyl, (iii) halogen nebo (iv) nitroskupinu.
34. Derivát aminu obecného vzorce nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl podle kteréhokoliv z nároků 1 až 33, ve kterém substituent δ představuje (i) Ci-C₄alkyl, (ii) fenyl, (iii) benzyl, (iv) Cx-Cs alifatický acyl nebo (v) benzoyl.
35. Derivát aminu obecného vzorce nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl podle kteréhokoliv z nároků

217

1 až 33, ve kterém substituent δ představuje Ci-C₄ alkyl nebo Ci-C₂ alifatický acyl.
36. Derivát aminu nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl podle nároku 1, ve kterém R_x představuje karbamoyl (který případně nese jeden substituent a), thiokarbamoyl (který případně nese jeden substituent a), sulfonyl (který nese jeden substituent a) nebo karbonyl (který nese jeden substituent a);

R₂ představuje vodík, Ci-Ci₀ alkyl, fenyl (který případně nese jeden substituent β) nebo benzyl (který případně nese ve fenylové části jeden substituent β);

R₃ představuje vodík, Ci-C₅ alkyl, fenyl (který případně nese jeden substituent β) nebo benzyl (který případně nese ve fenylové části jeden substituent β);

Wi, W₂ a W₃ každé představuje jednoduchou vazbu nebo Ci-C₄ alkylen;

X představuje kyslík nebo síru, Y představuje kyslík a Q představuje síru;

Z představuje =CH-;

Ar představuje benzen;

L představuje 1 až 4 substitueňty na Ar cyklu a nebo je každý substituent vodík, Ci-C₆ alkyl, fenyl (který případně nese 1 až 3 substitueňty β) nebo benzyl (který případně nese ve fenylové části 1 až 3 substitueňty β);

substituent a představuje (i) Ci-C₈ alkyl, (ii) C₅-Ci₀cykloalkyl, (iii) C₆-Ci₀ aryl (který případně nese 1 až 3 substitueňty γ) , (iv) fenyl C_x-C₄ alkyl (který případně nese ve fenylové části 1 až 3 substitueňty γ) , (v) pyridyl, (vi) methansulfonyl, (vii) trifluormethansulfonyl nebo (viii) fenylsulfonyl (který případně nese ve fenylové části 1 až 3 substitueňty γ);

• · • · 9 ·· · · • · ·· ♦ · · · ·

9 9 99

9 99 9 99 999·

C1-C4 alkyl, (ii) (iv) halogen, (v)

218 substituent β představuje (i) trifluormethyl, (iii) Ci-C₂ alkoxyl, hydroxyl nebo (vi) aminoskupinu; a substituent γ představuje (i) Ci-C₆ alkyl, (ii) C1-C4 ha1ogenalkyl, (iii) Ci-C₆ alkoxyl, (iv) halogen, (v) hydroxyl, (vi) kyanoskupinu, (vii) nitroskupinu, (viii) fenyl, (ix) benzyl, (x) C1-C5 alifatický acyl, (xi) aminoskupinu nebo (xii) CJ.-C4 alkylendioxyl.
37. Derivát aminu nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl podle nároku 1, ve kterém R₃ představuje karbamoyl (který nese jeden substituent α), thiokarbamoyl (který nese jeden substituent α) , sulfonyl (který nese jeden substituent a) nebo karbonyl (který nese jeden substituent a);

R₂ představuje vodík nebo C1-C10 alkyl;

R₃ představuje vodík nebo C1-C4 alkyl;

Wi a W₂ každé představuje jednoduchou vazbu nebo C1-C4 alkylen a W₃ představuje Ci-C₂ alkylen;

X představuje kyslík nebo síru, Y představuje kyslík a Q představuje síru;

Z představuje =CH-;

Ar představuje benzen;

L představuje 1 až 4 substituenty na Ar cyklu a nebo je každý substituent vodík nebo C3.-C4 alkyl;

substituent a představuje (i) Ci-Ce alkyl, (ii) C₅-Ci₀cykloalkyl, (iii) C₆-C₁₀ aryl (který případně nese 1 až 3 substituenty γ) , (iv) fenyl C1-C4 alkyl (který případně nese ve fenylové části 1 až 3 substituenty γ), (v) pyridyl nebo (vi) fenylsulfonyl (který případně nese ve fenylové části 1 až 3 substituenty γ); a substituent γ představuje (i) Ci-C₆ alkyl, (ii) trifluormethyl, (iii) C!-C₄ alkoxyl, (iv) halogen, (v)

219 hydroxyl, (vi) kyanoskupinu, (vii) nitroskupinu, (viii)

Ci-C₂ alifatický acyl nebo (ix) C1-C4 alkylendioxyl.
38. Derivát aminu nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl podle nároku 1, ve kterém R_T představuje karbamoyl (který nese jeden nebo dva substituenty a), thiokarbamoyl (který nese jeden nebo dva substituenty a) nebo sulfonyl (který nese jeden substituent a);

R₂ a R₃ představují vodík, Cx-Cio alkyl, C₆-C₁₀ aryl (který případně nese 1 až 3 substituenty β) nebo C₇-Ci_Saralkyl (který případně nese ve fenylové části 1 až 3 substituenty β) ;

Wi, W₂ a W₃ každé představuje jednoduchou vazbu nebo Ci-C₈ alkylen;

X, Y a Q každé představuje kyslík nebo síru;

Z představuje =CH- nebo dusík;

Ar představuje benzen nebo naftalen;

L představuje 1 až 4 substituenty na Ar cyklu a nebo je každý substituent vodík, Ci-C₆ alkyl, C₆-C₁₀ aryl (který případně nese 1 až 3 substituenty β) nebo C₇-Ci₆ aralkyl (který případně nese v arylové části 1 až 3 substituenty β);

substituent α představuje (i) C1-C10 alkyl, (ii) Ci-C₆halogenalkyl, (iii) C₃-Ci₀ cykloalkyl, (iv) C₆-C₁₀ aryl (který případně nese 1 až 3 substituenty γ), (v) C₇-C₁₆ aralkyl (který případně nese v arylové části 1 až 3 substituenty γ) , (vi) C₄-Cu cykloalkylkarbonyl, (vii) C₇-Cn arylkarbonyl (který v arylové části případně nese 1 až 3 substituenty γ), (viii) C₈-Ci₇ aralkylkarbonyl (který v arylové části případně nese 1 až 3 substituenty γ), (ix) aromatický heterocyklus (který případně nese 1 až 3 substituenty karbonylovou

γ) , (x) aromatickou heterocyklickou skupinu (která případně nese 1 až 3 substituenty γ), (xi) Ci-C₆ alkylsulfony1, (xii) Ci-C₆

220 • 9 halogenalkylsulfonyl, (xiii) Cg-C₁₀ arylsulfonyl (který v arylové části případně nese 1 až 3 substituenty γ) nebo (xiv) C₇-Ci₆ aralkylsulfonyl (který v arylové části případně nese 1 až 3 substituenty γ);

substituent β představuje (i) Cx-C₆ alkyl, (ii) Ci-C₆halogenalkyl, (iii) Οχ-Cg alkoxyl, (iv) halogen, (v) hydroxyl, (vi) C₆-Ci₀ aryl (který případně nese 1 až 3 substituenty δ) , (vii) C₇-C₁₆ aralkyl (který v arylové části případně nese 1 až 3 substituenty δ), (viii) kyanoskupinu, (ix) nitroskupinu nebo (x) aminoskupinu (která případně nese jeden až dva substituenty δ);

substituent γ představuje (i) Cx-C₆ alkyl, (ii) Cx-C₆halogenalkyl, (iii) Ci-C₆ alkoxyl, (iv) halogen, (v) hydroxyl, (vi) kyanoskupinu, (vii) nitroskupinu, (viii) C₃-C₁₀ cykloalkyl, (ix) C₆-C₁₀ aryl (který případně nese jako substituenty 1 až 3 Οχ-Cg alkyly, Cx-C₆ halogenalkyly, Ci-C₆ alkoxyly nebo halogeny) , (x) C₇-C₁₆ aralkyl (který případně nese v arylové části jako substituenty 1 až 3 Ci-C₆ alkyly, Cx-C₆ halogenalkyly, Ci-C₆ alkoxyly nebo halogeny), (xi) C_x-C₇ alifatický acyl, (xii) Ci-C₇alifatický acyloxyl, (xiii) aminoskupinu, (xiv) di-(Cx-C₆alkyl) amin nebo (xv) Cx-C₄ alkylendioxyl;

substituent δ představuje (i) Cx-C₁₀ alkyl, (ii) C₆-Cio aryl (který případně nese jako substituenty 1 až 3 Ci-C_e alkyly, Cx-C₆ halogenalkyly, Ci-C₆ alkoxyly nebo halogeny), (iii) C₇-C₁₆ aralkyl (který případně nese v arylové části jako substituenty 1 až 3 Cx-C₆ alkyly, Ci-C₆ halogenalkyly, Ci-C₆ alkoxyly nebo halogeny), (iv) Ci-C₇ alifatický acyl, (v) C₄-Cn cykloalkylkarbonyl, (vi) C₇-Cn arylkarbonyl (který případně nese v arylové části jako substituenty 1 až 3 Ci-C₆ alkyly, Ci-C₆ halogenalkyly, Ci-Cg alkoxyly nebo halogeny), (vii) C₈-Ci₇ aralkylkarbonyl (který případně nese v arylové části jako substituenty 1 až 3 Ci-Cg alkyly, Οχ-Cg halogenalkyly, Οχ-Cg alkoxyly nebo

221 .· .··. .: :.:

• · · · · * .... ·· ... ··· · halogeny) nebo (viii) aromatickou heterocyklickou karbonylovou skupinu (která případně nese jako substituenty 1 až 3 Ci-C₆ alkyly, Ci-C₆ halogenalkyly, Ci-C₆ alkoxyly nebo halogeny).
39. 1-(4-(2 -[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)- fenoxymethyl]-1-methyl-lH-benzimidazol-6-yloxy}fenyl)-3-ethylmočovina,

1-(adamant-l-yl)-3-(4-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-1-methyl-lH-benzimidazol-6-yloxy}fenyl)močovina,

1-(4-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl] -l-methyl-lJJ-benzimidazol-6-yloxy}fenyl) -3-fenylmočovina,

1-(2,4-difluorfenyl)-3-[2-(4-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-1-methyl-1H-benzimidazol-6-yloxy}fenyl)ethyl]močovina,

1-(4 -{2 -[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-1-methyl-lH-benzimidazol-6-yloxy}-2,6-dimethylfenyl)-3-(4-nitrofenyl)močovina,

1-(4-(2 -[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-1-methyl-lH-benzimidazol-6-yloxy]fenyl)-l-hexyl-3-(4-fluorofenyl)močovina,

1-(2,6-diisopropylfenyl)-3-(7-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-1-methyl-lH-benzimidazol- 6-yloxy}naftalen-1-yl)močovina, l-benzyl-3-(7-(2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-1-methyl-lH-benzimidazol-6-yloxy} naftalen-1-yl)močovina,

1-[4-(2-{2 -[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-1-methyl-lH-benzimidazol-6-yloxy}ethyl)fenyl]-3-(c-hexyl)thiomočovina,

222 • · l-benzyl-3-(7-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-1-methyl-lH-benzimidazol-6-yloxy }naftalen- 1-yl) thiomočovina,

1-(4-chlorfenyl)-3-(4-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-1-methyl-lH-benzimidazol-6-yloxy}-2,6-dimethylfenyl)thiomočovina,

N-(4-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl) fenoxymethyl]-1-methyl-lH-benzimidazol-6-yloxy}fenyl)methansulfonamid,

1-(3-{2-[4 -(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-1-methyl-lH-benzimidazol-6-yloxy]fenyl)-3-fenylmočovina,

1-(3-{2 -[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-1-methyl-lH-benzimidazol-6-yloxy}fenyl)-3-[2-(trifluormethyl)fenyl]močovina,

1-(3-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl) fenoxymethyl]-1-methyl-lH-benzimidazol-6-yloxy}fenyl)-3-[4-(trifluormethyl)fenyl]močovina,

1-(3-{2 -[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-1-methyl-lH-benzimidazol-6-yloxy}fenyl)-3-(4-fluorfenyl)močovina,

1-(3-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-1-methyl-lH-benzimidazol-6-yloxy}fenyl)-3-[4-(trifluormethyl)benzyl]močovina,

N- (4-[2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-1-methyl-lH-benzimidazol-6-yloxy}fenyl)acetamid,

N-(4-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-1-methyl-lH-benzimidazol-6-yloxy}fenyl)-N-hexylacetamid,

Amid N- (4-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-1-methyl-lH-benzimidazol-6-yloxy}fenyl)cyklopentankarboxylové kyseliny,

223 ·· ·* • · · ** •· •· * *

Amid

N- (4-{2- [4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-1-methyl-IH-benzimidazol-6-yloxy}fenyl)cyklohexanekarboxylové kyseliny,

N-(4-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-1-methyl-1H- benzimidazol-6-yloxy}fenyl)benzamid,

Amid N- (4-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl) fenoxymethyl] -l-methyl-lH-benzimidazol-6-yloxy}fenyl)naftalen-2-karboxylové kyseliny,

2.4- difluor-N- (4-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-1-methyl-IH-benzimidazol-6-yloxy}fenyl)benzamid,

3-chlor-N-(4-{2 -[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-1-methyl-IH-benzimidazol-6-yloxy}fenyl)benzamid,

N-(4-(2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-1-methyl-IH-benzimidazol-6-yloxy}fenyl)nikotinamid,

N-(4-(2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-1-methyl-1H-benzimidazol-6-yloxy}fenyl)isonikotinamid,

3.5- di-terc-butyl-N- [2-(4-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-1-methyl-1H-benzimidazol -6-yloxy}fenyl)ethyl]-4-hydroxybenzamid,

2- (3-chlorfenyl) -N~ [2- (4- {2- [4- (2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-1-methyl-1H-benzimidazol -6-yloxy}fenyl)ethyl]acetamid a

N-[2-(4-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-1-methyl-IH-benzimidazol-6-yloxy}fenyl)ethyl]nikotinamid nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 1.

224 ·· •· •· •9
40. 1-(4-(2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl) fenoxymethyl] -1-methyl-1/í-benzimidazol-6-yloxy} fenyl) - 3-ethylmočovina,

1-(adamant-l-yl)-3-(4-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl) fenoxymethyl] -1-methyl-lJI-benzimidazol-6-yloxy}fenyl)močovina,

1-(2,4-difluorfenyl)-3-[2-(4-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-1-methyl-1H-benzimidazol-6-yloxy}fenyl)ethyl]močovina, l-benzyl-3-(7-(2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl) fenoxymethyl] -1-methyl-lJI-benzimidazol-6-yloxy} naf talen-1-yl) močovina,

1-(4-{2 -[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl) fenoxymethyl] -1-methyl-lH-benzimidazol-6-yloxy}fenyl)-3-(c-hexyl)thiomočovina,

N-(4-(2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl) fenoxymethyl] -1-methyl-1/í-benzimidazol-6-yloxy} fenyl)methansulfonamid,

1-(3-(2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl] -1-methyl-1/í-benzimidazol-6-yloxy} fenyl) - 3-fenylmočovina,

1-(3-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl) fenoxymethyl] -1-methyl-lJf-benzimidazol-6-yloxy} fenyl)-3-[2-(trifluormethyl)fenyl]močovina,

1-(3-(2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-1-methyl-lU-benzimidazol-6-yloxy}fenyl)-3-[4-(trifluormethyl)fenyl]močovina,

1-(3-(2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-1-methyl-lH-benzimidazol-6-yloxy}fenyl)-3-(4-fluorfenyl)močovina,

N-(4 -{2 -[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-l-methyl-lH-benzimidazol-6-yloxy}fenyl)acetamid,

225 « «

Amid N- (4 - { 2 -[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-1-methyl-lH-benzimidazol-6-yloxy}fenyl)cyklopentankarboxylové kyseliny,

N-(4-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-1-methyl-lH-benzimidazol-6-yloxy}fenyl)benzamid,

2,4-difluor-N- (4-(2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-1-methyl-lH-benzimidazol-6-yloxy} fenyl)benzamid,

N- (4 - {2 -[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-1-methyl-lH-benzimidazol-6-yloxy}fenyl)nikotinamid,

N- (4-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-1-methyl-lH-benzimidazol-6-yloxy}fenyl)isonikotinamid a

N- [2-(4-{2 - [4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-1-methyl-lH-benzimidazol-6-yloxy}fenyl)ethyl]nikotinamid

nebo nároku 1. jejich farmaceuticky přijatelné soli podle 41. Lék, vyznač u j í c í se t í m, že obsahuje, jako aktivní složku, sloučeninu podle

kteréhokoliv z nároků 1 až 40.
42. Činidlo zlepšující odolnost k inzulínu, činidlo snižující množství cukru v krvi, protizánětlivé činidlo, imunoregulační činidlo, činidlo inhibující aldosreduktasu, činidlo inhibující 5-lipoxygenasu, činidlo inhibující vznik lipidových peroxidů, činidlo aktivující PPAR, činidlo proti osteoporéze, činidlo antagonistické vůči leukotrienu, činidlo ovlivňující přeměnu tukových buněk, činidlo inhibující proliferaci rakovinných buněk nebo činidlo antagonistické vůči

226 • 4 44 »4 4* 4

4 44 * ·· ·* * 444

4 44 4 4 >44 • 444 4 >44· 4 ··· 4 4 444

4444 44 444 444 44 444 vápníku, vyznačující se tím, že obsahuje, jako aktivní složku, sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 40.
43. Činidlo aktivující zlepšeni odolnosti k inzulínu, vyznačující se tím, že obsahuje, jako aktivní složku, sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 40.
44. Činidlo aktivující snižování obsahu cukru v krvi, vyznačuj ící tím, že obsahuje, jako aktivní složku, sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 40.
45. Preventivní a/nebo terapeutické činidlo pro cukrovku, nesnášenlivost glukosy, diabetické komplikace nebo těhotenskou cukrovku, vyznačující se tím, že obsahuje, jako aktivní složku, sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 40.
46. Preventivní a/nebo terapeutické činidlo pro cukrovku, vyznačující se tím, že obsahuje, jako aktivní složku, sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 40.
47. Farmaceutický prostředek pro zlepšení odolnosti k inzulínu, vyznačující se tím, že obsahuje, jako aktivní složku, sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 40.
48. Farmaceutický prostředek pro snižování obsahu cukru v krvi, vyznačující se tím, že obsahuje, jako aktivní složku, sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 40.

227 ·· H 9 9 9 9 9 99 9 99 · 9 9 9 9 · 9 · · * 9 99 9 99 9 9 9 • 99 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9· 9 9 49. Farmaceutický prostředek pro prevenci a/nebo léčení cukrovky, vyznačuj í c í se t í m, že obsahuje, jako aktivní složku _t sloučeninu podle

kteréhokoliv z nároků 1 až 40.
50. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 40 pro výrobu farmaceutického prostředku zlepšujícího odolnost k inzulínu.
51. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 40 pro výrobu farmaceutického prostředku snižujícího obsah cukru v krvi.
52. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 40 pro výrobu farmaceutického prostředku pro prevenci a/nebo léčení cukrovky.