ES2343104T3 - Derivados de amina. - Google Patents

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ES2343104T3 ES00915362T ES00915362T ES2343104T3 ES 2343104 T3 ES2343104 T3 ES 2343104T3 ES 00915362 T ES00915362 T ES 00915362T ES 00915362 T ES00915362 T ES 00915362T ES 2343104 T3 ES2343104 T3 ES 2343104T3
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Takashi Sankyo Company Limited FUJITA
Kunio Sankyo Company Limited WADA
Minoru Sankyo Company Limited OGUCHI
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Toshihiko Sankyo Company Limited FUJIWARA
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Daiichi Sankyo Co Ltd
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Abstract

Un compuesto derivado de amina de la fórmula (I): **(Ver fórmula)** en la que: R1 representa un grupo carbamoílo (que puede tener uno o dos sustituyentes α descritos más adelante), un grupo tiocarbamoílo (que puede tener uno o dos sustituyentes α descritos más adelante) o un grupo sulfonilo (que tiene un sustituyente α descrito más adelante); cada R2 y R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C10, un grupo arilo C6-C10 (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes β descritos más adelante) o un grupo aralquilo C7-C16 (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes β descritos más adelante en la porción arilo); cada W1, W2 y W3 representa un enlace sencillo o un grupo alquileno C1-C8; cada X, Y y Q representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; Z representa un grupo =CH- o un átomo de nitrógeno; Ar representa un anillo de benceno o un anillo de naftaleno; L representa de 1 a 4 sustituyentes en el anillo Ar y el o cada sustituyente es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo arilo C6-C10 (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes β descritos más adelante) o un grupo aralquilo C7-C16 (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes β descritos más adelante en la porción arilo); el sustituyente α representa (i) un grupo alquilo C1-C10, (ii) un grupo halogenoalquilo C1-C6, (iii) un grupo cicloalquilo C3-C10, (iv) un grupo arilo C6-C10 (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes γ descritos más adelante), (v) un grupo aralquilo C7-C16 (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes γ descritos más adelante en la porción arilo), (vi) un grupo cicloalquil C4-C11-carbonilo, (vii) un grupo arilcarbonilo C7-C11 (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes γ descritos más adelante en la porción arilo), (viii) un grupo aralquilcarbonilo C8-C17 (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes γ descritos más adelante en la porción arilo), (ix) un grupo heterocíclico aromático (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes γ descritos más adelante), (x) un grupo carbonilo heterocíclico aromático (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes γ descritos más adelante), (xi) un grupo alquilsulfonilo C1-C6, (xii) un grupo halogenoalquilsulfonilo C1-C6, (xiii) un grupo arilsulfonilo C6-C10 (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes γ descritos más adelante en la porción arilo), o (xiv) un grupo aralquilsulfonilo C7-C16 (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes γ descritos más adelante en la porción arilo); el sustituyente β representa (i) un grupo alquilo C1-C6, (ii) un grupo halogenoalquilo C1-C6, (iii) un grupo alcoxi C1-C6, (iv) un átomo de halógeno, (v) un grupo hidroxilo, (vi) un grupo arilo C6-C10 (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes δ descritos más adelante), (vii) un grupo aralquilo C7-C16 (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes δ descritos más adelante en la porción arilo), (viii) un grupo ciano, (ix) un grupo nitro, o (x) un grupo amino (que puede tener uno o dos sustituyentes δ descritos más adelante); el sustituyente γ representa (i) un grupo alquilo C1-C6, (ii) un grupo halogenoalquilo C1-C6, (iii) un grupo alcoxi C1-C6, (iv) un átomo de halógeno, (v) un grupo hidroxilo, (vi) un grupo ciano, (vii) un grupo nitro, (viii) un grupo cicloalquilo C3-C10, (ix) un grupo arilo C6-C10 (que puede tener de 1 a 3 grupos alquilo C1-C6, grupos halogenoalquilo C1-C6, grupos alcoxi C1-C6 o átomos de halógeno como sustituyentes), (x) un grupo aralquilo C7-C16 (que puede tener de 1 a 3 grupos alquilo C1-C6, grupos halogenoalquilo C1-C6, grupos alcoxi C1-C6 o átomos de halógeno como sustituyentes sobre la porción arilo), (xi) un grupo acilo alifático C1-C7, (xii) un grupo aciloxi alifático C1-C7, (xiii) un grupo amino, (xiv) un grupo di-(alquil C1-C6)amino o (xv) un grupo alquilenodioxi C1-C4; el sustituyente δ representa (i) un grupo alquilo C1-C10, (ii) un grupo arilo C6-C10 (que puede tener de 1 a 3 grupos alquilo C1-C6, grupos halogenoalquilo C1-C6, grupos alcoxi C1-C6 o átomos de halógeno como sustituyentes), (iii) un grupo aralquilo C7-C16 (que puede tener de 1 a 3 grupos alquilo C1-C6, grupos halogenoalquilo C1-C6, grupos alcoxi C1-C6 o átomos de halógeno como sustituyentes en la porción arilo), (iv) un grupo acilo alifático C1-C7, (v) un grupo cicloalquilcarbonilo C4-C11, (vi) un grupo arilcarbonilo C7-C11 (que puede tener de 1 a 3 grupos alquilo C1-C6, grupos halogenoalquilo C1-C6, grupos alcoxi C1-C6 o átomos de halógeno como sustituyentes), (vii) un grupo aralquilcarbonilo C8-C17 (que puede tener de 1 a 3 grupos alquilo C1-C6, grupos halogenoalquilo C1-C6, grupos alcoxi C1-C6 o átomos de halógeno como sustituyentes en la porción arilo), (viii) un grupo carbonilo heterocíclico aromático (que puede tener de 1 a 3 grupos alquilo C1-C6, grupos halogenoalquilo C1-C6, grupos alcoxi C1-C6 o átomos de halógeno como sustituyentes); o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

Derivados de amina.
Campo técnico
La presente invención se refiere compuestos derivados de amina o a sus sales farmacológicamente aceptables que tienen mayores efectos de mejora de la tolerancia a la insulina, efectos de disminución de los niveles de azúcar en sangre, efectos antiinflamatorios, efectos inmunorreguladores, efectos inhibidores de aldosa reductasa, efectos inhibidores de 5-lipoxigenasa, efectos inhibidores de la formacion de peróxidos lipídicos, efectos de activación de PPAR, efectos antiosteoporosis, efectos antagonistas de leucotrieno, efectos de promoción de adipocitos, efectos inhibidores de la proliferación de células cancerosas y efectos antagonistas de calcio.
Además, la presente invención se refiere a un agente preventivo y/o terapéutico que contiene como un ingrediente activo los compuestos derivados de amina mencionados anteriormente o sus sales farmacológicamente aceptables para enfermedades tales como diabetes, hiperlipemia, obesidad, intolerancia a la glucosa, hipertensión, hígado graso, complicaciones diabéticas (incluyendo retinopatía, nefropatía, neuropatía, cataratas y enfermedades coronarias), arteriosclerosis, diabetes gestacional, síndrome de ovario poliquístico, enfermedades cardiovasculares (tales como enfermedad isquémica cardiaca), lesión celular inducida por aterosclerosis o enfermedad isquémica cardiaca (tal como lesión cerebral inducida por apoplejía), gota, enfermedades inflamatorias (incluyendo artritis, dolor, pirexia, artritis reumatoide, enteritis inflamatoria, acné, quemaduras solares, psoriasis, eccema, enfermedades alérgicas, asma, úlcera GI, caquexia, enfermedades autoinmunes y pancreatitis), cáncer, osteoporosis y cataratas.
Además, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden una combinación de los compuestos derivados de amina anteriores o sus sales farmacológicamente aceptables y al menos un tipo de activador de RXR, agente de sulfonilurea, agente inhibidor de \alpha-glucosidasa, agente inhibidor de aldosa reductasa, agente de biguanida, compuesto de estatina, agente inhibidor de la síntesis de escualeno, compuesto de fibrato, promotor de la desasimilación de LDL, antagonista de angiotensina II, agente inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina, agente antitumoral y agente inhibidor de FBPasa (y de una forma particularmente preferente agentes antitumorales y agentes preventivos y/o terapéuticos para la diabetes o complicaciones diabéticas).
Técnica antecedente
Hasta ahora, se ha informado de que los compuestos de tiazolidina, compuestos de oxazolidina y similares son útiles como agentes preventivos o terapéuticos para diversas enfermedades tales como diabetes e hiperlipemia.
Por ejemplo, se desvelan derivados de oxazolidindiona que tienen efectos de disminución de los niveles de azúcar en sangre y de lípidos en sangre en (1) Solicitud de Patente Japonesa (Kokai) Nº Hei 7-101945 y (2) Solicitud de Patente Japonesa (Kokai) Nº Hei 7-165735. Sin embargo los compuestos de las invenciones, tal como se reivindican en estas publicaciones, tienen una estructura que difiere de la estructura de los compuestos de la presente invención en que la oxazolidindiona tiene un grupo hidrocarburo alifático de cadena comparativamente larga (los compuestos de la presente invención tienen un grupo tiazolidindiona u oxazolidindiona-metilo), y aunque pueden tener un grupo bencimidazol o imidazopiridina, cada grupo tiene únicamente sustituyentes comparativamente pequeños tales como grupos hidrocarburo (se requiere que los compuestos de la presente invención tengan una estructura de bencimidazol o imidazopiridina, y su sustituyente es comparativamente grande y debe incluir un grupo amino y un grupo arilo).
Además, se desvela un derivado de azolidindiona que tiene efectos anti-diabetes en (3) la Patente de Estados Unidos Nº 5.985.884. Sin embargo, el compuesto de la invención tal como se reivindica en esta publicación, también tiene una estructura diferente de los compuestos de la presente invención ya que es incapaz de tener una estructura de bencimidazol o imidazopiridina que tenga un grupo amino como sustituyente.
Además, un compuesto de tiazolidindiona capaz de controlar de forma satisfactoria los valores de azúcar en sangre se desvela en (4) Solicitud de Patente Japonesa (Kokai) Nº Hei 5-213913. Sin embargo, el compuesto de la invención como se reivindica en esta publicación también tiene una estructura diferente de los compuestos de la presente invención ya que también requiere una estructura de piperidina en el caso de que tenga una estructura de bencimidazol, y ya que su sustituyente es comparativamente pequeño.
Divulgación de la invención
Como resultado de extensos estudios sobre la síntesis de una serie de compuestos derivados de amina y de su actividad farmacológica durante el transcurso de muchos años, los inventores de la presente invención han descubierto que los compuestos derivados de amina que tienen una estructura novedosa tienen mayores efectos de mejora de la tolerancia a la insulina, efectos de disminución de los niveles de azúcar en sangre, efectos anti-inflamatorios, efectos inmunorreguladores, efectos inhibidores de aldosa reductasa, efectos inhibidores de 5-lipoxigenasa, efectos inhibidores de la formación de peróxidos lipídicos, efectos de activación de PPAR, efectos anti-osteoporosis, efectos antagonistas de leucotrieno, efectos de promoción de adipocitos, efectos inhibidores de la proliferación de células cancerosas, y efectos antagonistas de calcio, tienen menos efectos secundarios y tienen un mayor grado de actividad antitumoral, conduciendo de esta manera a completar la presente invención.
Es otro objeto de la presente invención proporcionar un agente preventivo y/o terapéutico que contenga como un ingrediente activo los compuestos derivados de amina mencionados anteriormente o sus sales farmacológicamente aceptables, para enfermedades tales como diabetes, hiperlipemia, obesidad, intolerancia a la glucosa, hipertensión, hígado graso, complicaciones diabéticas, (incluyendo retinopatía, nefropatía, neuropatía, cataratas y enfermedades coronarias), arteriosclerosis, diabetes gestacional, síndrome de ovario poliquístico, enfermedades cardiovasculares (tales como enfermedad isquémica cardiaca), lesión celular inducida por aterosclerosis o enfermedad isquémica cardiaca (tal como lesión cerebral inducida por apoplejía), gota, enfermedades inflamatorias (incluyendo artritis, dolor, pirexia, artritis reumatoide, enteritis inflamatoria, acné, quemaduras solares, psoriasis, eccema, enfermedades alérgicas, asma, úlcera GI, caquexia, enfermedades autoinmunes y pancreatitis), cáncer, osteoporosis y cataratas.
Además, es otro objeto de la presente invención proporcionar composiciones farmacéuticas que comprendan una combinación de los compuestos derivados de amina anteriores o sus sales farmacológicamente aceptables y al menos un tipo de activador de RXR, agente de sulfonilurea, agente inhibidor de \alpha-glucosidasa, agente inhibidor de aldosa reductasa, agente de biguanida, compuesto de estatina, agente inhibidor de la síntesis de escualeno, compuesto de fibrato, promotor de la desasimilación de la LDL, antagonista de angiotensina II, agente inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina, agente antitumoral y agente inhibidor de FBPasa (y de una forma particularmente preferente agentes antitumorales y agentes para tratar y/o prevenir la diabetes o complicaciones diabéticas).
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención se refiere a un compuesto derivado de amina de la fórmula (I):
1
en la que:
R_{1} representa un grupo carbamoílo (que puede tener uno o dos sustituyentes \alpha descritos más adelante), un grupo tiocarbamoílo (que puede tener uno o dos sustituyentes \alpha descritos más adelante) o un grupo sulfonilo (que tiene un sustituyente \alpha descrito más adelante);
R_{2} y R_{3} son iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{10}, un grupo arilo C_{6}-C_{10} (que puede tener de uno a 3 sustituyentes \beta descritos más adelante) o un grupo aralquilo C_{7}-C_{16} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \beta descritos más adelante en la porción arilo);
W_{1}, W_{2} y W_{3} son iguales o diferentes y cada uno representa un enlace sencillo o un grupo alquileno C_{1}-C_{8};
cada uno de X, Y y Q representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre;
Z representa un grupo =CH- o un átomo de nitrógeno;
Ar representa un anillo de benceno o un anillo de naftaleno;
L representa de 1 a 4 sustituyentes en el anillo Ar y el sustituyente o cada sustituyente es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo arilo C_{6}-C_{10} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \beta descritos más adelante) o un grupo aralquilo C_{7}-C_{16} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \beta descritos más adelante en la porción arilo);
el sustituyente \alpha representa (i) un grupo alquilo C_{1}-C_{10}, (ii) un grupo halogenoalquilo C_{1}-C_{6}, (iii) un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{10}, (iv) un grupo arilo C_{6}-C_{10} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma descritos más adelante), (v) un grupo aralquilo C_{7}-C_{16} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma descritos más adelante en la porción arilo), (vi) un grupo cicloalquilcarbonilo C_{4}-C_{11}, (vii) un grupo arilcarbonilo C_{7}-C_{11} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma descritos más adelante en la porción arilo), (viii) un grupo aralquilcarbonilo C_{8}-C_{17} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma descritos más adelante en la porción arilo), (ix) un grupo heterocíclico aromático (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma descritos más adelante), (x) un grupo carbonilo heterocíclico aromático (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma descritos más adelante), (xi) un grupo alquilsulfonilo C_{1}-C_{6}, (xii) un grupo halogenoalquilsulfonilo C_{1}-C_{6}, (xiii) un grupo arilsulfonilo C_{6}-C_{10} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma descritos más adelante en la porción arilo), o (xiv) un grupo aralquilsulfonilo C_{7}-C_{16} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma descritos más adelante en la porción arilo);
el sustituyente \beta representa (i) un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, (ii) un grupo halogenoalquilo C_{1}-C_{6}, (iii) un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, (iv) un átomo de halógeno, (v) un grupo hidroxilo, (vi) un grupo arilo C_{6}-C_{10} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes 5 descritos más adelante), (vii) un grupo aralquilo C_{7}-C_{16} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \delta descritos más adelante en la porción arilo), (viii) un grupo ciano; (ix) un grupo nitro, o (x) un grupo amino (que puede tener uno o dos sustituyentes \delta descritos más adelante); el sustituyente \gamma representa (i) un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, (ii) un grupo halogenoalquilo C_{1}-C_{6}, (iii) un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, (iv) un átomo de halógeno, (v) un grupo hidroxilo, (vi) un grupo ciano, (vii) un grupo nitro, (viii) un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{10}, (ix) un grupo arilo C_{6}-C_{10} (que puede tener de 1 a 3 grupos alquilo C_{1}-C_{6}, grupos halogenoalquilo C_{1}-C_{6}, grupos alcoxi C_{1}-C_{6} o átomos de halógeno como sustituyentes), (x) un grupo aralquilo C_{7}-C_{16} (que puede tener de 1 a 3 grupos alquilo C_{1}-C_{6}, grupos halógenoalquilo C_{1}-C_{6}, grupos alcoxi C_{1}-C_{6} o átomos de halógeno como sustituyentes en la porción de arilo), (xi) un grupo acilo alifático C_{1}-C_{7}, (xii) un grupo un grupo aciloxi alifático C_{1}-C_{7}, (xiii) un grupo amino, (xiv) un grupo di-(alquil C_{1}-C_{6})amino o (xv) un grupo alquilenodioxi C_{1}-C_{4};
el sustituyente \delta representa (i) un grupo alquilo C_{1}-C_{10}, (ii) un grupo arilo C_{6}-C_{10} (que puede tener de 1 a 3 grupos alquilo C_{1}-C_{6}, grupos halogenoalquilo C_{1}-C_{6}, grupos alcoxi C_{1}-C_{6} o átomos de halógeno como sustituyentes), (iii) un grupo aralquilo C_{7}-C_{16} (que puede tener de 1 a 3 grupos alquilo C_{1}-C_{6}, grupos halógenoalquilo C_{1}-C_{6}, grupos alcoxi C_{1}-C_{6} o átomos de halógeno como sustituyentes en la porción de arilo), (iv) un grupo acilo alifático C_{1}-C_{7}, (v) un grupo cicloalquilo-carbonilo C_{4}-C_{11}, (vi) un grupo arilcarbonilo C_{7}-C_{11} (que puede tener de 1 a 3 grupos alquilo C_{1}-C_{6}, grupos halogenoalquilo C_{1}-C_{6}, grupos alcoxi C_{1}-C_{6} o átomos de halógeno como sustituyentes), (vii) un grupo aralquilcarbonilo C_{8}-C_{17} (que puede tener de 1 a 3 grupos alquilo C_{1}-C_{6}, grupos halogenoalquilo C_{1}-C_{6}, grupos alcoxi C_{1}-C_{6} o átomos de halógeno como sustituyentes en la porción de arilo), (viii) un grupo carbonilo heterocíclico aromático (que puede tener de 1 a 3 grupos alquilo C_{1}-C_{6}, grupos halogenoalquilo C_{1}-C_{6}, grupos alcoxi C_{1}-C_{6} o átomos de halógeno como sustituyentes); o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.
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En la presente memoria descriptiva,
el "grupo carbamoílo" se refiere a un grupo H_{2}N(C=O)- y en el caso en el que el grupo tiene uno o dos sustituyentes, uno o dos átomos de hidrógeno en el átomo de nitrógeno están sustituidos con los sustituyentes.
El "grupo tiocarbamoílo" se refiere a un grupo H_{2}N(C=S)- y en el caso en el que el grupo tiene uno o dos sustituyentes, uno o dos átomos de hidrógeno en el átomo de nitrógeno están sustituidos con los sustituyentes.
El "grupo alquilo" se refiere a un grupo monovalente formado por la retirada de un átomo de hidrógeno de un hidrocarburo alifático de cadena lineal o ramificada.
El "grupo arilo" se refiere a un grupo monovalente formado por la retirada de un átomo de hidrógeno unido a un anillo de un hidrocarburo aromático.
El "grupo aralquilo" se refiere a un grupo monovalente en el que un átomo de hidrógeno del grupo alquilo anterior está sustituido con el grupo arilo anterior.
El "grupo alquileno" se refiere a un grupo divalente generado por la retirada de dos átomos de hidrógeno de un átomo de carbono de un hidrocarburo alifático de cadena lineal o ramificada.
El "grupo halogenoalquilo" se refiere a un grupo monovalente en el que uno o más átomos de hidrógeno del grupo alquilo descrito anteriormente están sustituidos con un átomo de halógeno.
El "grupo cicloalquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo alifático cíclico monovalente que puede estar condensado.
El "grupo cicloalquilcarbonilo" se refiere a un grupo monovalente en el que el grupo cicloalquilo anterior está sustituido con un grupo carbonilo.
El "grupo arilcarbonilo" se refiere a un grupo monovalente en el que el grupo arilo anterior está sustituido con un grupo carbonilo.
El "grupo aralquilcarbonilo" se refiere a un grupo monovalente en el que el grupo aralquilo anterior está sustituido con un grupo carbonilo.
El "grupo heterocíclico aromático" se refiere a un grupo heterocíclico, monocíclico o policíclico con una propiedad aromática que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre.
El "grupo carbonilo heterocíclico aromático" se refiere a un grupo monovalente en el que el grupo heterocíclico aromático anterior está sustituido con un grupo carbonilo.
El "grupo alquilsulfonilo" se refiere a un grupo monovalente en el que el grupo alquilo anterior está sustituido con un grupo sulfonilo.
El "grupo arilsulfonilo" se refiere a un grupo monovalente en el que el grupo arilo anterior está sustituido con un grupo sulfonilo.
El "grupo aralquilsulfonilo" se refiere a un grupo monovalente en el que el grupo aralquilo anterior está sustituido con un grupo sulfonilo.
El "grupo alcoxi" se refiere a un grupo monovalente generado por la retirada de un átomo de hidrógeno de un grupo hidroxilo de un alcohol de cadena lineal o ramificada.
El "grupo dialquilamino" se refiere a un grupo monovalente en el que dos grupos alquilo descritos anteriormente, que son iguales o diferentes, están unidos a un átomo de nitrógeno.
El "grupo alquilenodioxi" se refiere a un grupo divalente en el que los dos extremos de un grupo alquileno de cadena lineal o ramificada están sustituidos con átomos de oxígeno.
El "grupo acilo alifático" se refiere a un grupo monovalente en el que el grupo alquilo anterior está sustituido por un grupo carbonilo.
El "grupo aciloxi alifático" se refiere a un grupo monovalente en el que un átomo de oxígeno está unido al grupo carbonilo del grupo acilo alifático descrito anteriormente. "C_{m}-C_{n}" significa que un grupo tiene un número de m a n átomos de carbono.
En el caso en el que R_{2}, R_{3} o el sustituyente \alpha o \delta representa un "grupo alquilo C_{1}-C_{10}", "C_{1}-C_{10}" y "alquilo" tienen los mismos significados que se han definido anteriormente. El grupo puede incluir metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, s-butilo, t-butilo, pentilo, s-pentilo, isopentilo, 2-metilbutilo, neopentilo, 1-etilpropilo, hexilo, 4-metilpentilo (isohexilo) 3-metilpentilo, 2-metilpentilo, 1.metilpentilo (s-hexilo), 3,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 2-etilbutilo, heptilo, 1-metilhexilo, 2-metilhexilo, 3-metilhexilo, 4-metilhexilo, 5-metilhexilo, 1-propilbutilo, 4,4-dimetilpentilo, octilo, 1-metilheptilo, 3-metilheptilo, 4-metilheptilo, 5-metilheptilo, 6-metilheptilo, 1-propilpentilo, 2-etilhexilo, 5,5-dimetilhexilo, nonilo, 3-metiloctilo, 4-metiloctilo, 5-metiloctilo, 6-metiloctilo, 1-propilhexilo, 2-etilheptilo, 6,6-dimetilheptilo, decilo, 1-metilnonilo, 3-metilnonilo, 8-metilnonilo, 3-etiloctilo, 3,7-dimetiloctilo o 7,7-dimetiloctilo. R_{2} y \alpha son preferentemente un grupo alquilo C_{1}-C_{8},_{ }más preferentemente un grupo alquilo C_{1}-C_{6}. R_{3} y \delta son preferentemente un grupo alquilo C_{1}-C_{8}, más preferentemente un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, aún más preferentemente un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, aún más preferentemente un grupo alquilo C_{1}-C_{2}, y lo más preferentemente un grupo metilo.
En el caso en el que R_{2}, R_{3} o L representa un "grupo arilo C_{6}-C_{10} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \beta descritos más adelante)", en el caso en el que el sustituyente \alpha representa "un grupo arilo C_{6}-C_{10} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma descritos más adelante)" y en el caso en el que el sustituyente \beta representa un "grupo arilo C_{6}-C_{10} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \delta)", "C_{6}-C_{10}" y "arilo" tienen los mismos significados que se han definido anteriormente y las expresiones "que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \beta", "que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma" y "que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \delta" significan que el grupo no tiene ningún sustituyente \beta, \gamma o \delta o que el grupo tiene de 1 a 3 sustituyentes \beta, \gamma o \delta, que son iguales o diferentes. La porción arilo puede incluir fenilo, indenilo o naftilo.
En el caso en el que R_{2}, R_{3} o L representa un "grupo aralquilo C_{7}-C_{16} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \beta descritos más adelante en la porción de arilo)", en el caso en el que el sustituyente \alpha representa "un grupo aralquilo C_{7}-C_{16} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma descritos más adelante en la porción arilo)" y en el caso en el que el sustituyente \beta representa un "grupo aralquilo C_{7}-C_{16} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \delta en la porción arilo)", "C_{7}-C_{16}" y "aralquilo" y las expresiones "que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \beta", "que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma" y "que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \delta" tienen el mismo significado que se ha definido anteriormente. La porción aralquilo anterior puede incluir bencilo, naftilmetilo, indenilmetilo, 1-fenetilo, 2-fenetilo, 1-naftiletilo, 2-naftiletilo, 1-fenilpropilo, 2-fenilpropilo, 3-fenilpropilo, 1-naftilpropilo, 2-naftilpropilo, 3-naftilpropilo, 1-fenilbutilo, 2-fenilbutilo, 3-fenilbutilo, 4-fenilbutilo, 1-naftilbutilo, 2-naftilbutilo, 3-naftilbutilo, 4-naftilbutilo, 5-fenilpentilo, 5-naftilpentilo, 6-fenilhexilo o 6-naftilhexilo.
En el caso en el que W_{1}, W_{2} o W_{3} representa un "grupo alquileno C_{1}-C_{8}", "C_{1}-C_{8}" y "alquileno" tienen los mismos significados que se han definido anteriormente. El grupo puede incluir metileno, metilmetileno, etileno, propileno, trimetileno, 1-metiletileno, tetrametileno, 1-metiltrimetileno, 2-metiltrimetileno, 3-metiltrimetileno, 1-metilpropileno, 1,1-dimetiletileno, pentametileno, 1-metiltetrametileno, 2-metiltetrametileno, 3-metiltetrametileno, 4-metiltetrametileno, 1,1-dimetiltrimetileno, 2,2-dimetiltrimetileno, 3,3-dimetiltrimetileno, hexametileno, 1-metilpentametileno, 2-metilpentametileno, 3-metilpentametileno, 4-metilpentametileno, 5-metilpentametileno, 1,1-dimetiltetrametileno, 2,2-dimetiltetrametileno, 3,3-dimetiltetrametileno, 4,4-dimetiltetrametileno, heptametileno, 1-metilhexametileno, 2-metilhexametileno, 5-metilhexametileno, 3-etilpentametileno, octametileno, 2-metilheptametileno, 5-metilheptametileno, 2-etilhexametileno, 2-etil-3-metilpentametileno, o 3-etil-2-metilpentametileno. Preferentemente, es un grupo alquileno C_{1}-C_{6} de cadena lineal, más preferentemente es un grupo alquileno C_{1}-C_{4} de cadena lineal y aún más preferentemente es un grupo alquileno C_{1}-C_{2} de cadena lineal. Con respecto a W_{3}, el grupo metileno es el más
preferido.
En el caso en el que L o el sustituyente \beta o \gamma representa un "grupo alquilo C_{1}-C_{6}", "C_{1}-C_{6}" y "alquilo" tienen el mismo significado que se ha definido anteriormente. El grupo puede incluir un grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, s-butilo, t-butilo, pentilo, s-pentilo, isopentilo, 2-metilbutilo, neopentilo, 1-etilpropilo, hexilo, 4-metilpentilo (isohexilo), 3-metilpentilo, 2-metil-pentilo, 3-metilpentilo (s-hexilo), 3,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo o 2-etilbutilo. Preferentemente es un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, y más preferentemente es un grupo alquilo C_{1}-C_{2}.
En el caso en el que el sustituyente\alpha, \beta o \gamma representa un "grupo halogenoalquilo C_{1}-C_{6}", "C_{1}-C_{6}" y "grupo halogenoalquilo" tienen los mismos significados que se han definido anteriormente. El grupo puede incluir trifluorometilo, triclorometilo, difluorometilo, diclorometilo, dibromometilo, fluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2-bromoetilo, 2-cloroetilo, 2-fluoroetilo, 2-yodoetilo, 3-cloropropilo, 4-fluorobutilo, 6-yodohexilo o 2,2-dibromoetilo. Preferentemente es un grupo halogenoalquilo C_{1}-C_{4} y más preferentemente es un grupo halogenoalquilo C_{1}-C_{2}.
En el caso en el que el sustituyente \alpha o \gamma representa un "grupo cicloalquilo C_{3}-C_{10}", "C_{3}-C_{10}" y "grupo cicloalquilo" tienen los mismos significados que se han definido anteriormente. El grupo puede incluir ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, norbornilo o adamantilo. Preferentemente es un grupo ciclopropilo, ciclohexilo o adamantilo, y más preferentemente es un grupo ciclohexilo o adamantilo.
En el caso en el que el sustituyente \alpha o \delta representa un "grupo cicloalquilcarbonilo C_{4}-C_{11}", "C_{4}-C_{11}" y "grupo cicloalquil-carbonilo" tienen los mismos significados que se han definido anteriormente. El grupo puede incluir ciclopropilcarbonilo, ciclobutilcarbonilo, ciclopentilcarbonilo, ciclohexilcarbonilo, cicloheptilcarbonilo, norbornilcarbonilo o adamantilcarbonilo, y preferentemente es cicloalquilcarbonilo C_{4}-C_{7}.
En el caso en el que el sustituyente \alpha representa un "grupo arilcarbonilo C_{7}-C_{11} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma descritos más adelante en la porción arilo)", "C_{7}-C_{11}", "grupo arilcarbonilo" y "puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma" tienen los mismos significados que se han definido anteriormente. La porción arilcarbonilo puede incluir benzoílo, 1- ó 2-indanocarbonilo, o 1- ó 2-naftoílo, y preferentemente es benzoílo.
En el caso en el que el sustituyente \alpha representa "un grupo aralquilcarbonilo C_{8}-C_{17} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma descritos más adelante en la porción arilo)", "C_{8}-C_{17}", "grupo aralquilcarbonilo" y "puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma" tienen los mismos significados que se han definido anteriormente. La porción aralquilcarbonilo puede incluir fenilacetilo, 3-fenilpropionilo, 4-fenilbutirilo, 5-fenilpentanoílo, 6-fenilhexanoílo, naftilacetilo, 4-naftilbutirilo o 6-naftilhexanoílo, preferentemente es fenil-alquilcarbonilo C_{2}-C_{7}, y más preferentemente es fenil-alquilcarbonilo C_{2}-C_{5}.
En el caso en el que el sustituyente \alpha representa un "grupo heterocíclico aromático (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma descritos más adelante)", "grupo heterocíclico aromático" y "puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma" tienen los mismos significados que se han definido anteriormente. La porción heterocíclica aromática puede incluir un grupo heterocíclico aromático de 5 miembros tal como furilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, triazolilo, o tiadiazolilo; un grupo heterocíclico aromático de 6 miembros tal como piranilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, o pirazinilo; o un grupo heterocíclico aromático de 7 miembros tal como azepinilo, preferentemente un grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros.
En el caso en el que el sustituyente \alpha representa un "grupo carbonilo heterocíclico aromático (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma descritos más adelante)", "grupo carbonilo heterocíclico aromático" y "puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma" tienen los mismos significados que se han definido anteriormente. La porción carbonilo heterocíclica aromática puede incluir un carbonilo heterocíclico aromático de 5 miembros tal como furilcarbonilo, tienilcarbonilo, pirrolilcarbonilo, pirazolilcarbonilo, imidazolilcarbonilo, oxazolilcarbonilo, isoxazolilcarbonilo, tiazolilcarbonilo, isotiazolilcarbonilo, 1,2,3-oxadiazolilcarbonilo, triazolilcarbonilo, o tiadiazolilcarbonilo; un carbonilo heterocíclico aromático de 6 miembros tal como piranilcarbonilo, nicotinoílo, isonicotinoílo, piridazinilcarbonilo, pirimidinilcarbonilo, o pirazinilcarbonilo; o un carbonilo heterocíclico aromático de 7 miembros tal como azepinilcarbonilo, y preferentemente un carbonilo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros.
En el caso en el que el sustituyente \alpha representa un "grupo alquilsulfonilo C_{1}-C_{6} ", "C_{1}-C_{6}" y "grupo alquilsulfonilo" tienen los mismos significados que se han definido anteriormente. El grupo alquilsulfonilo puede incluir metanosulfonilo, etanosulfonilo, propanosulfonilo, isopropanosulfonilo, butanosulfonilo, isobutanosulfonilo, s-butanosulfonilo, t-butanosulfonilo, pentanosulfonilo, isopentanosulfonilo, 2-metilbutanosulfonilo, neopentanosulfonilo, 1-etilpropanosulfonilo, hexanosulfonilo, 4-metilpentanosulfonilo, 3-metilpentanosulfonilo, 2-metilpentanosulfonilo, 3,3-dimetilbutanosulfonilo, 2,2-dimetilbutanosulfonilo, 1,1-dimetilbutanosulfonilo, 1,2-dimetilbutanosulfonilo, 1,3-dimetilbutanosulfonilo, 2,3-dimetilbutanosulfonilo o 2-etilbutanosulfonilo, preferentemente un grupo alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, más preferentemente un grupo alquilsulfonilo C_{1}-C_{2}, y lo más preferentemente el grupo metanosulfonilo.
En el caso en el que el sustituyente \alpha representa un "grupo halogenoalquilsulfonilo C_{1}-C_{6}", "C_{1}-C_{6}" y "grupo halogenoalquilsulfonilo" tienen los mismos significados que se han definido anteriormente. El grupo puede incluir trifluorometanosulfonilo, triclorometanosulfonilo, difluorometanosulfonilo, diclorometanosulfonilo, dibromometanosulfonilo, fluorometanosulfonilo, 2,2,2-trifluoroetanosulfonilo, 2,2,2-tricloroetanosulfonilo, 2-bromoetanosulfonilo, 2-cloroetanosulfonilo, 2-fluoroetanosulfonilo, 2-yodoetanosulfonilo, 3-cloropropanosulfonilo, 4-fluorobutanosulfonilo, 6-yodohexanosulfonilo o 2,2-dibromoetanosulfonilo, preferentemente un grupo halogenoalquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, más preferentemente es un grupo halogenoalquilsulfonilo C_{1}-C_{2} y lo más preferentemente trifluorometano-
sulfonilo.
En el caso en el que un sustituyente \alpha representa un "grupo arilsulfonilo C_{6}-C_{10} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma descritos más adelante en la porción arilo)", "C_{6}-C_{10}", "grupo arilsulfonilo" y "puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma" tienen los mismos significados que se han definido anteriormente. La porción arilsulfonilo puede incluir fenilsulfonilo, indenilsulfonilo o naftilsulfonilo, y preferentemente fenilsulfonilo.
En el caso en el que un sustituyente \alpha representa un "grupo aralquilsulfonilo C_{7}-C_{16} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma descritos más adelante en la porción arilo)", "C_{7}-C_{16}", "grupo aralquilsulfonilo" y "puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma" tienen los mismos significados que se han definido anteriormente. La porción aralquilsulfonilo incluye bencilsulfonilo, naftilmetilsulfonilo, indenilmetilsulfonilo, 1-fenetilsulfonilo, 2-fenetilsulfonilo, 1-naftiletilsulfonilo, 2-naftiletilsulfonilo, 1-fenilpropilsulfonilo, 2-fenilpropilsulfonilo, 3-fenilpropilsulfonilo, 1-naftilpropilsulfonilo, 2-naftilpropilsulfonilo, 3-naftilpropilsulfonilo, 1-fenilbutilsulfonilo, 2-fenilbutilsulfonilo, 3-fenilbutilsulfonilo, 4-fenilbutilsulfonilo, 1-naftilbutilsulfonilo, 2-naftilbutilsulfonilo, 3-naftilbutilsulfonilo, 4-naftilbutilsulfonilo, 5-fenilpentilsulfonilo, 5-naftilpentilsulfonilo, 6-fenilhexilsulfonilo o 6-naftilhexilsulfonilo, preferentemente es fenil-alquilsulfonilo C_{1}-C_{6}, y más preferentemente fenil-alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}.
En el caso en el que un sustituyente \beta o \gamma representa un "grupo alcoxi C_{1}-C_{6} ", "C_{1}-C_{6}" y "grupo alcoxi" tienen los mismos significados que se han definido anteriormente. El grupo puede incluir metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, s-butoxi, t-butoxi, pentiloxi, isopentiloxi, 2-metilbutoxi, neopentiloxi, 1-etilpropoxi, hexiloxi, 4-metilpentiloxi, 3-metilpentiloxi, 2-metilpentiloxi, 3,3-dimetilbutoxi, 2,2-dimetilbutoxi, 1,1-dimetilbutoxi, 1,2-dimetilbutoxi, 1,3-dimetilbutoxi, 2,3-dimetilbutoxi o 2-etilbutoxi, preferentemente un grupo alcoxi C_{1}-C_{4}, y más preferentemente es un grupo alcoxi C_{1}-C_{2}.
En el caso en el que un sustituyente \beta o \gamma representa un "átomo de halógeno", puede incluir un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo. Preferentemente, un átomo de flúor, un átomo de cloro o átomo de bromo y más preferentemente un átomo de flúor o un átomo de cloro.
En el caso en el que un sustituyente \gamma o \delta representa un "grupo arilo C_{6}-C_{10} (que puede tener de 1 a 3 grupos alquilo C_{1}-C_{6}", grupos halogenoalquilo C_{1}-C_{6}, "grupos alcoxi C_{1}-C_{6} y átomos de halógeno como sustituyentes)", los grupos alquilo C_{1}-C_{6}, los grupos halogenoalquilo C_{1}-C_{6}, los grupos alcoxi C_{1}-C_{6} y los átomos de halógeno incluidos como sustituyentes se definen en la definición de cada grupo descritos anteriormente. Además del grupo arilo no sustituido que se describe como la porción arilo anterior, el grupo puede incluir grupos que tienen sustituyentes tales como 4-metilfenilo, 4-metilnaftilo, 3,4-dimetilfenilo, 2,3,4-trimetilfenilo, 4-propilfenilo, 4-propilnaftilo, 2-, 3-, o 4-(trifluorometil)fenilo, 2-, 3-, o 4-(trifluorometil)naftilo, 3,4-bis(trifluorometil)fenilo, 2,3,4-tris(trifluorometil)fenilo, 4-(tetrafluoropropil)fenilo, 4-(tetrafluoropropil)naftilo, 4-metoxifenilo, 4-metoxinaftilo, 3,4-dimetoxifenilo, 2,3,4-trimetoxifenilo, 4-propoxifenilo, 4-propoxinaftilo, 4-fluorofenilo, 4-fluoronaftilo, 3,4-difluorofenilo o 2,3,4-trifluorofenilo, preferentemente un grupo fenilo (que puede tener de 1 a 3 grupos alquilo C_{1}-C_{6}, grupos halogenoalquilo C_{1}-C_{6}, grupos alcoxi C_{1}-C_{6} y átomos de halógeno como sustituyentes), más preferentemente es un grupo fenilo (que puede tener un grupo seleccionado entre grupos alquilo C_{1}-C_{6}, grupos halogenoalquilo C_{1}-C_{6}, grupos alcoxi C_{1}-C_{6} y átomos de halógeno como sustituyentes), y más preferentemente es un grupo fenilo.
En el caso en el que un sustituyente \gamma o \delta representa un grupo aralquilo C_{6}-C_{10} (que puede tener de 1 a 3 grupos alquilo C_{1}-C_{6}, grupos halogenoalquilo C_{1}-C_{6}, "grupos alcoxi C_{1}-C_{6} y átomos de halógeno como sustituyentes)", los grupos alquilo C_{1}-C_{6}, grupos halogenoalquilo C_{1}-C_{6}, grupos alcoxi C_{1}-C_{6} y átomos de halógeno incluidos como sustituyentes se han definido en la definición de cada grupo definida anteriormente. Además en el grupo aralquilo no sustituido que se describe como la porción aralquilo anterior, el grupo puede incluir grupos que tienen sustituyentes tales como 4-metilbencilo, 2,3,4-trimetilbencilo, 4-metilfenetilo, 2,3,4-trimetilfenetilo, 4-(4-metilfenil)butilo, 2-, 3- ó 4-(trifluorometil)bencilo, 3,4-bis (trifluorometil)bencilo, 2,3,4-tris(trifluorometil)bencilo, 4-(tetrafluoropropil)bencilo, 4-(trifluorometil)fenetilo, 3,4-bis(trifluorometil)fenetilo, 2,3,4-tris(trifluorometil)fenetilo, 4-(tetrafluoropropil)fenetilo, 4-[4-(trifluorometil)fenil]butilo, 4-[4-(tetrafluoropropil)fenil]butilo, 6-[4-(trifluorometil)fenil]hexilo, 6-[4-(tetrafluoropropil)fenil]hexilo, 2-, 3-, o 4-(trifluorometil)naftilmetilo, 4-(tetrafluoropropil)naftilmetilo, 4-[4-(trifluorometil)naftil]butilo, 4-[4-(tetrafluoropropil)naftil]butilo, 4-metoxibencilo, 2,3,4-trimetoxibencilo, 4-metoxifenetilo, 2,3,4-tri-metoxifenetilo o 4-(4-metoxifenil)butilo, 4-fluorobencilo, 2,3,4-trifluorobencilo, 4-fluorofenetilo, 2,3,4-trifluorofenetilo o 4-(4-fluorofenil)butilo, preferentemente es un grupo fenil-alquilo C_{1}-C_{6} (que puede tener de 1 a 3 grupos alquilo C_{1}-C_{6}, grupos halogenoalquilo C_{1}-C_{6}, grupos alcoxi C_{1}-C_{6} y átomos de halógeno como sustituyentes en el resto fenilo), más preferentemente es un grupo fenilalquilo C_{1}-C_{4} (que puede tener de 1 a 3 grupos alquilo C_{1}-C_{6}, grupos halogenoalquilo C_{1}-C_{6}, grupos alcoxi C_{1}-C_{6} y átomos de halógeno como sustituyentes en el resto fenilo), aún más preferentemente es un grupo fenilalquilo C_{1}-C_{2} (que puede tener de 1 a 3 grupos alquilo C_{1}-C_{6}, grupos halogenoalquilo C_{1}-C_{6}, grupos alcoxi C_{1}-C_{6} y átomos de halógeno como sustituyentes en el resto fenilo), aún más preferentemente es un grupo fenilalquilo C_{1}-C_{2} (que puede tener un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, grupo halogenoalquilo C_{1}-C_{6}, grupo alcoxi C_{1}-C_{6} o un átomo de halógeno como sustituyente en el resto fenilo), y lo más preferentemente es un grupo fenilalquilo C_{1}-C_{2}.
En el caso en el que el sustituyente \gamma o \delta representa un "grupo acilo alifático C_{1}-C_{7} ", "C_{1}-C_{7}" y "grupo acilo alifático" tienen los mismos significados que se han definido anteriormente. El grupo puede incluir formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, pivaloílo, hexanoílo, acriloilo, metacriloílo o crotonoílo, preferentemente un grupo acilo alifático a C_{1}-C_{5}, más preferentemente es un grupo acilo alifático C_{1}-C_{3}, y lo más preferentemente acetilo.
En el caso en el que el sustituyente \gamma representa un "grupo aciloxi alifático C_{1}-C_{7}", "C_{1}-C_{7}" y "grupo aciloxi alifático" tienen los mismos significados que se han definido anteriormente. El grupo puede incluir formiloxi, acetiloxi, propioniloxi, butiriloxi, isobutiriloxi, valeriloxi, isovaleriloxi, pivaloiloxi, hexanoiloxi, acriloiloxi, methacriloiloxi o crotonoiloxi, preferentemente es un grupo aciloxi alifático C_{1}-C_{5}, más preferentemente es un grupo aciloxi alifático C_{1}-C_{3}, y lo más preferentemente es acetiloxi.
En el caso en el que un sustituyente \gamma representa un "grupo di-(alquil C_{1}-C_{6})amino", "C_{1}-C_{6}" y "grupo dialquilamino" tienen los mismos significados que se han definido anteriormente. El grupo puede incluir dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, diisopropilamino, dibutilamino, dipentilamino, dihexilamino, N-metil-N-etilamino o N-etil-N-isopropilamino, preferentemente es un grupo di-(alquil C_{1}-C_{4})amino y más preferentemente es un grupo di-(alquil C_{1}-C_{2})amino.
En el caso en el que el sustituyente \gamma representa un "grupo alquilenodioxi C_{1}-C_{4}", "C_{1}-C_{4}" y "grupo alquilenodioxi" tienen los mismos significados que se han definido anteriormente. El grupo puede incluir metilenodioxi, etilenodioxi, trimetilenodioxi, tetrametilenodioxi o propilenodioxi, preferentemente es un grupo alquilenodioxi C_{1}-C_{3}, y más preferentemente es un grupo alquilenodioxi C_{1}-C_{2}.
En el caso en el que el sustituyente \delta representa un "grupo arilcarbonilo C_{7}-C_{11} (que puede tener de 1 a 3 grupos alquilo C_{1}-C_{6}, grupos halogenoalquilo C_{1}-C_{6}, grupos alcoxi C_{1}-C_{6} y átomos de halógeno como sustituyentes)", los grupos alquilo C_{1}-C_{6}, grupos halogenoalquilo C_{1}-C_{6}, grupos alcoxi C_{1}-C_{6} y átomos de halógeno incluidos como sustituyentes se definen en la definición de cada grupo definidos anteriormente. Además los grupos acilo aromáticos no sustituidos C_{7}-C_{11} se definen como la porción arilcarbonilo anterior, y el grupo puede incluir grupos que tienen sustituyentes tales como 4-metilbenzoílo, 4-metilnaftoílo, 3,4-dimetilbenzoílo, 2,3,4-trimetilbenzoílo, 4-propilbenzoílo, 4-propilnaftoílo, 2-, 3-, ó 4-(trifluorometil)benzoílo, 2, 3-, ó 4-(trifluorometil)naftoílo, 3,4-bis(trifluorometil)benzoílo, 2,3,4-tris(trifluorometil)benzoílo, 4-(tetrafluoropropil)benzoílo, 4-(tetrafluoropropil)naftoílo, 4-metoxibenzoílo, 4-metoxinaftoílo, 3,4-dimetoxibenzoílo, 2,3,4-trimetoxibenzoílo, 4-propoxibenzoílo, 4-propoxinaftoílo, 4-fluorobenzoílo, 4-fluoronaftoílo, 3,4-difluorobenzoílo, ó 2,3,4-trifluorobenzoílo, preferentemente es un grupo benzoílo (que puede tener de 1 a 3 grupos alquilo C_{1}-C_{6}, grupos halogenoalquilo C_{1}-C_{6}, grupos alcoxi C_{1}-C_{6} y átomos de halógeno como sustituyentes), y más preferentemente es un grupo benzoílo (que puede tener un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, grupo halogenoalquilo C_{1}-C_{6}, grupo alcoxi C_{1}-C_{6} o un átomo de halógeno como sustituyente).
En el caso en el que el sustituyente \delta representa un "grupo aralquilcarbonilo C_{8}-C_{17} (que puede tener de 1 a 3 grupos alquilo C_{1}-C_{6}, grupos halogenoalquilo C_{1}-C_{6}, grupos alcoxi C_{1}-C_{6} y átomos de halógeno como sustituyentes en la porción arilo)", el grupo alquilo C_{1}-C_{6}, grupos halogenoalquilo C_{1}-C_{6}, grupos alcoxi C_{1}-C_{6} y átomos de halógeno incluidos como grupos sustituyentes se definen en la definición de cada grupo definido anteriormente. Además el grupo acilo aromático alifático C_{8}-C_{12} sin sustituir se define como la porción aralquilcarbonilo en la definición para el sustituyente \alpha anterior, y el grupo puede incluir grupos que tienen sustituyentes tales como 4-metilfenilacetilo, 4-(4-metilfenil)butirilo, 6-(4-metilnaftil)hexanoílo, 2-, 3- ó 4-(trifluorometil)fenilacetilo, 4-(tetrafluoropropil)fenilacetilo, 4-[4-(trifluorometil)fenil]butirilo, 6-[4-(trifluorometil)fenil]hexanoílo, 4-(trifluorometil)naftilacetilo, 6-[4-(trifluorometil)naftil]hexanoílo, 4-metoxifenilacetilo, 4-(4-metoxifenil)butirilo, 6-(4-metoxinaftil)hexanoílo, 4-fluorofenilacetilo, 4-(4-fluorofenil)butirilo o 6-(4-fluoronaftil)hexanoílo, preferentemente es un grupo fenilalquilcarbonilo C_{2}-C_{7} (que puede tener de 1 a 3 grupos alquilo C_{1}-C_{6}, grupos halogenoalquilo C_{1}-C_{6}, grupos alcoxi C_{1}-C_{6} y átomos de halógeno como sustituyentes de la porción arilo), y lo más preferentemente es un grupo fenil-alquilcarbonilo C_{2}-C_{7} (que puede tener un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo halogenoalquilo C_{1}-C_{6}, un grupo alcoxi C_{1}-C_{6} o un átomo de halógeno como sustituyentes).
En el caso en el que el sustituyente \delta representa un "grupo carbonilo heterocíclico aromático (que puede tener de 1 a 3 grupos alquilo C_{1}-C_{6}, grupos halogenoalquilo C_{1}-C_{6}, grupos alcoxi C_{1}-C_{6} y átomos de halógeno como sustituyentes)", los grupos alquilo C_{1}-C_{6}, grupos halogenoalquilo C_{1}-C_{6}, grupos alcoxi C_{1}-C_{6} y átomos de halógeno incluidos como sustituyentes se definen en la definición de cada grupo definido anteriormente. Además del grupo carbonilo heterocíclico que tiene una porción heterocíclica aromática sin sustituir descrito como el grupo carbonilo heterocíclico aromático en la definición para el sustituyente \alpha anterior, los grupos que tienen sustituyentes pueden incluir metilfurilcarbonilo, metiltienilcarbonilo, metilpirrolilcarbonilo, metilnicotinoílo, (trifluorometil)furilcarbonilo, (trifluorometil)tienilcarbonilo, (trifluorometil)pirrolilcarbonilo, (trifluorometil)oxazolilcarbonilo, (trifluorometil)tiazolilcarbonilo, (trifluorometil)nicotinoílo, (tetrafluoropropil)furilcarbonilo, (tetrafluoropropil)tienilcarbonilo, (tetrafluoropropil)pirrolilcarbonilo, metoxifurilcarbonilo, metoxitienilcarbonilo, metoxipirrolilcarbonilo, metoxinicotinoílo, fluorofurilcarbonilo, fluorotienilcarbonilo, fluoropirrolilcarbonilo o fluoronicotinoílo, preferentemente es un grupo carbonilo heterocíclico aromático de 5- ó 6 miembros (que puede tener de 1 a 3 grupos alquilo C_{1}-C_{6}, grupos halogenoalquilo C_{1}-C_{6}, grupos alcoxi C_{1}-C_{6} y átomos de halógeno como sustituyentes), más preferentemente es un grupo carbonilo heterocíclico aromático de 5- ó 6 miembros que tiene uno o dos heteroátomos (que pueden estar sustituidos por de 1 a 3 grupos alquilo, grupos halogenoalquilo C_{1}-C_{6}, grupos alcoxi C_{1}-C_{6} y átomos de halógeno), y lo más preferentemente es un grupo carbonilo heterocíclico aromático de 5- ó 6 miembros (que puede tener un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo halogenoalquilo C_{1}-C_{6}, un grupo alcoxi C_{1}-C_{6} o un átomo de halógeno como sustituyente).
A partir de la definición de los sustituyentes \gamma y \delta descritos anteriormente,
en el caso en el que el sustituyente \alpha representa un "grupo arilo C_{6}-C_{10} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma)", los grupos que tienen los sustituyentes \gamma pueden incluir 2-, 3- ó 4-metilfenilo, dimetilfenilo, trimetilfenilo, 2-, 3- ó 4-isopropil-fenilo, 2,3-, 2,4- ó 3,4-diisopropilfenilo, 2,4,6- ó 3,4,5-triisopropilfenilo, 2-, 3- ó 4-(trifluorometil)fenilo, bis(trifluorometil)fenilo, tris(trifluorometil)fenilo, metoxifenilo, dimetoxifenilo, 2-, 3- ó 4-fluorofenilo, 2,3-, 2,4- ó 3,4-difluorofenilo, 2,4,6- ó 3,4,5-trifluorofenilo, 2-, 3- ó 4-clorofenilo, diclorofenilo, triclorofenilo, hidroxifenilo, 2-, 3- ó 4-cianofenilo, 2-, 3- ó 4-nitrofenilo, ciclopropilfenilo, ciclohexilfenilo, adamantilfenilo, bifenilo, (metilfenil)fenilo, [(trifluorometil)fenil]fenilo, (metoxifenil)fenilo, (fluorofenil)fenilo, (clorofenil)fenilo, bencilfenilo, (metilbencil)fenilo, [(trifluorometil)bencil]fenilo, (metoxibencil)fenilo, (fluorobencil)fenilo, (clorobencil)fenilo, acetilfenilo, acetiloxifenilo, aminofenilo, dimetilaminofenilo, dietilaminofenilo, 3,4- ó 2,3-metilenodioxifenilo, 3,4- o 2,3-etilenodioxifenilo, metilnaftilo, dimetilnaftilo, trimetilnaftilo, iso-propilnaftilo, diisopropilnaftilo, triisopropilnaftilo, (trifluorometil)naftilo, bis(trifluorometil)naftilo, tris(tri-fluorometil)naftilo, metoxinaftilo, dimetoxinaftilo, fluoronaftilo, difluoronaftilo, trifluoronaftilo, cloronaftilo, dicloronaftilo, tricloronaftilo, cianonaftilo, nitronaftilo, ciclopropilnaftilo, ciclohexilnaftilo, adamantilnaftilo, fenilnaftilo, (metilfenil)naftilo, (trifluorometilfenil)naftilo, (metoxifenil)naftilo, (fluorofenil)naftilo, (clorofenil)naftilo, bencilnaftilo, (metilbencil)naftilo, [(trifluorometil)bencil] naftilo, (metoxibencil)naftilo, (fluorobencil)naftilo, (clorobencil)naftilo, acetilnaftilo, acetiloxinaftilo, aminonaftilo, dimetilaminonaftilo, dietilaminonaftilo, metilenodioxinaftilo o etilenodioxinaftilo, preferentemente es un grupo fenilo (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma), más preferentemente es un grupo fenilo (que puede tener uno o dos sustituyentes \gamma), y lo más preferentemente es un grupo fenilo (que puede tener un sustituyente \gamma).
En el caso en el que el sustituyente \alpha representa un "grupo aralquilo C_{7}-C_{16} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma)", el grupo que tiene sustituyentes \gamma puede incluir metilbencilo, dimetilbencilo, trimetilbencilo, isopropilbencilo, diisopropilbencilo, triisopropilbencilo, 2-, 3- ó 4-(trifluorometil)bencilo, bis(trifluorometil)bencilo, tris(trifluorometil) bencilo, metoxibencilo, dimetoxibencilo, fluorobencilo, difluorobencilo, trifluorobencilo, clorobencilo, diclorobencilo, triclorobencilo, hidroxibencilo, cianobencilo, nitrobencilo, ciclopropilbencilo, ciclohexilbencilo, adamantilbencilo, fenilbencilo, (metilfenil)bencilo, [(trifluorometil)fenil]bencilo, (metoxifenil)bencilo, (fluorofenil)bencilo, (clorofenil)bencilo, bencilbencilo, (metilbencil)bencilo, [(trifluorometil)bencil]bencilo, (metoxibencil)bencilo, (fluorobencil)bencilo, (clorobencil)bencilo, acetilbencilo, acetiloxibencilo, aminobencilo, dimetilaminobencilo, dietilaminobencilo, metilenodioxibencilo, etilenodioxibencilo, metilfenetilo, dimetilfenetilo, trimetilfenetilo, isopropilfenetilo, diisopropilfenetilo, triisopropilfenetilo, (trifluorometil)fenetilo, bis(trifluorometil)fenetilo, tris(trifluorometil)fenetilo, metoxifenetilo, fluorofenetilo, difluorofenetilo, trifluorofenetilo, clorofenetilo, hidroxifenetilo, cianofenetilo, nitrofenetilo, ciclopropilfenetilo, ciclohexilfenetilo, adamantilfenetilo, fenilfenetilo, bencilfenetilo, acetilfenetilo, acetiloxifenetilo, aminofenetilo, dimetilaminofenetilo, di-etilaminofenetilo, metilenodioxifenetilo, etilenodioxifenetilo, metilnaftilmetilo, dimetilnaftilmetilo, trimetilnaftilmetilo, isopropilnaftilmetilo, diisopropilnaftilmetilo, triisopropilnaftilmetilo, (trifluorometil)naftilmetilo, bis(trifluorometil)naftilmetilo, tris(trifluorometil)naftilmetilo, metoxinaftilmetilo, fluoronaftilmetilo, difluoronaftilmetilo, trifluoronaftilmetilo, cloronaftilmetilo, hidroxinaftilmetilo, cianonaftilmetilo, nitronaftilmetilo, ciclopropilnaftilmetilo, ciclohexilnaftilmetilo, adamantilnaftilmetilo, fenilnaftilmetilo, bencilnaftilmetilo, acetilnaftilmetilo, acetiloxinaftilmetilo, aminonaftilmetilo, dimetilaminonaftilmetilo, dietilaminonaftilmetilo, metilenodioxinaftilmetilo o etilenodioxinaftilmetilo, preferentemente es un grupo fenil alquilo C_{1}-C_{6} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma en la porción fenilo), más preferentemente es un grupo fenil alquilo C_{1}-C_{4} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma en la porción fenilo), aún más preferentemente es un grupo fenil alquilo C_{1}-C_{2} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma en la porción fenilo), y lo más preferentemente es un grupo fenil alquilo C_{1}-C_{4} (que puede tener un sustituyente \gamma en la porción fenilo).
En el caso en el que el sustituyente \alpha representa un "grupo arilcarbonilo C_{7}-C_{11} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma en la porción arilo)", el grupo que tiene los sustituyentes \gamma puede incluir metilbenzoílo, dimetilbenzoílo, trimetilbenzoílo, isopropilbenzoílo, diisopropilbenzoílo, triisopropilbenzoílo, (trifluorometil)benzoílo, metoxibenzoílo, fluorobenzoílo, difluorobenzoílo, trifluorobenzoílo, clorobenzoílo, diclorobenzoílo, hidroxibenzoílo, cianobenzoílo, nitrobenzoílo, acetilbenzoílo, acetiloxibenzoílo, aminobenzoílo, dimetilaminobenzoílo, metilenodioxibenzoílo, metilnaftoílo, isopropilnaftoílo, diisopropilnaftoílo, triisopropilnaftoílo, (trifluorometil)naftoílo, metoxinaftoílo, fluoronaftoílo, difluoronaftoílo, trifluoronaftoílo, cloronaftoílo, dicloronaftoílo, hidroxinaftoílo, cianonaftoílo, nitronaftoílo, acetilnaftoílo, acetiloxinaftoílo, aminonaftoílo, dimetilaminonaftoílo o metilenodioxinaftoílo, preferentemente es un grupo benzoílo (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma), más preferentemente es un grupo benzoílo (que puede tener uno o dos sustituyentes \gamma) y lo más preferentemente es un grupo benzoílo (que puede tener un sustituyente \gamma).
En el caso en el que el sustituyente \alpha representa el "grupo aralquilcarbonilo C_{8}-C_{17} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma en la porción arilo)", el grupo que tiene los sustituyentes \gamma puede incluir metilfenilacetilo, isopropilfenilacetilo, diisopropilfenilacetilo, triisopropilfenilacetilo, (trifluorometil)fenilacetilo, metoxifenilacetilo, fluorofenilacetilo, difluorofenilacetilo, trifluorofenilacetilo, clorofenilacetilo, diclorofenilacetilo, hidroxifenilacetilo, cianofenilacetilo, nitrofenilacetilo, acetilfenilacetilo, acetiloxifenilacetilo, aminofenilacetilo, dimetilaminofenilacetilo, metilenodioxifenilacetilo, 4-(metilfenil)butirilo, 4-(isopropilfenil)butirilo, 4-(diisopropil-fenil)butirilo, 4-(triisopropilfenil)butirilo, 4-[(trifluorometil)fenil]butirilo, 4-(fluorofenil)butirilo, 4-(difluorofenil)butirilo, 4-(trifluorofenil)butirilo, 4-(clorofenil)butirilo, 4-(hidroxifenil)butirilo, 4-(cianofenil)butilo, 4-(nitro-fenil)butirilo, 4-(acetilfenil)butirilo, 4-(acetiloxifenil)butirilo, 4-(aminofenil)butirilo, 4-(dimetilaminofenil)butirilo o 4-(metilenodioxifenil)butirilo, preferentemente es un grupo fenil alquilcarbonilo C_{2}-C_{7} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma), más preferentemente es un grupo fenil alquilcarbonilo C_{2}-C_{5} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma), y lo más preferentemente es un grupo fenil alquilcarbonilo C_{2}-C_{5} (que puede tener un sustituyente \gamma).
En el caso en le que el sustituyente \alpha representa un "grupo heterocíclico aromático (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma)", el grupo que tiene los sustituyentes \gamma puede incluir metilfurilo, isopropilfurilo, (trifluorometil)furilo, cianofurilo, nitrofurilo, fluorofurilo, clorofurilo, metiltienilo, isopropiltienilo, (trifluorometil)tienilo, cianotienilo, nitrotienilo, fluorotienilo, clorotienilo, metilpirrolilo, isopropilpirrolilo, (trifluorometil)pirrolilo, cianopirrolilo, nitropirrolilo, fluoropirrolilo, cloropirrolilo, metilpiridilo, isopropilpiridilo, (trifluorometil)piridilo, cianopiridilo, nitropiridilo, fluoropiridilo o cloropiridilo, preferentemente es un grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma), más preferentemente es un grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros (que puede tener de uno a dos sustituyentes \gamma), y lo más preferentemente es un grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros (que puede tener un sustituyente \gamma).
En el caso en el que el sustituyente \alpha representa un "grupo carbonilo heterocíclico aromático (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma)", el grupo que tiene los sustituyentes \gamma puede incluir metilfurilcarbonilo, isopropilfurilcarbonilo, (trifluorometil)furilcarbonilo, cianofurilcarbonilo, nitrofurilcarbonilo, fluorofurilcarbonilo, clorofurilcarbonilo, metiltienilcarbonilo, isopropiltienilcarbonilo, (trifluorometil)tienilcarbonilo, cianotienilcarbonilo, nitrotienilcarbonilo, fluorotienilcarbonilo, clorotienilcarbonilo, metilpirrolilcarbonilo, isopropilpirrolilcarbonilo, (trifluorometil)pirrolilcarbonilo, cianopirrolilcarbonilo, nitropirrolilcarbonilo, fluoropirrolilcarbonilo, cloropirrolilcarbonilo, metilnicotinoílo, isopropilnicotinoílo, (trifluorometil)nicotinoílo, cianonicotinoílo, nitronicotinoílo, fluoronicotinoílo o cloronicotinoílo, preferentemente es un grupo carbonilo heterocíclico aromático de 5- ó 6 miembros (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma), más preferentemente es un grupo carbonilo heterocíclico aromático de 5- ó 6 miembros (que puede tener uno o dos sustituyentes \gamma), y lo más preferentemente es un grupo carbonilo heterocíclico aromático de 5- ó 6 miembros (que puede tener un sustituyente \gamma).
En el caso en el que el sustituyente \alpha representa un "grupo arilsulfonilo C_{6}-C_{10} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma de la porción de arilo)", el grupo que tiene los sustituyentes \gamma puede incluir metilfenilsulfonilo, isopropilfenilsulfonilo, (trifluorometil)fenilsulfonilo, metoxifenilsulfonilo, fluorofenilsulfonilo, clorofenilsulfonilo, hidroxifenilsulfonilo, cianofenilsulfonilo, nitrofenilsulfonilo, ciclohexilfenilsulfonilo, adamantilfenilsulfonilo, bifenilsulfonilo, bencilfenilsulfonilo, acetilfenilsulfonilo, acetiloxifenilsulfonilo, aminofenilsulfonilo, dimetilaminofenilsulfonilo, metilenodioxifenilsulfonilo, metilnaftilsulfonilo, dimetilnaftilsulfonilo, trimetilnaftilsulfonilo, isopropilnaftilsulfonilo, (trifluorometil)naftilsulfonilo, metoxinaftilsulfonilo, fluoronaftilsulfonilo, cloronaftilsulfonilo, cianonaftilsulfonilo, nitronaftilsulfonilo, ciclohexilnaftilsulfonilo, adamantilnaftilsulfonilo, fenilnaftilsulfonilo, bencilnaftilsulfonilo, acetilnaftilsulfonilo, acetiloxinaftilsulfonilo, aminonaftilsulfonilo, dimetilaminonaftilsulfonilo o metilenodioxinaftilsulfonilo, preferentemente un grupo fenilsulfonilo (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma), más preferentemente es un grupo fenilsulfonilo (que puede tener uno o dos sustituyentes \gamma), lo más preferentemente es un grupo fenilsulfonilo (que puede tener un sustituyente \gamma).
En el caso en el que el sustituyente \alpha representa un "grupo aralquilsulfonilo C_{7}-C_{16} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma en la porción arilo)", el grupo que tiene los sustituyentes \gamma puede incluir metilbencilsulfonilo, isopropilbencilsulfonilo, (trifluorometil)bencilsulfonilo, metoxibencilsulfonilo, fluorobencilsulfonilo, clorobencilsulfonilo, hidroxi-bencilsulfonilo, cianobencilsulfonilo, nitrobencilsulfonilo, ciclohexilbencilsulfonilo, adamantilbencilsulfonilo, fenil-bencilsulfonilo, bencilbencilsulfonilo, acetilbencilsulfonilo, acetiloxibencilsulfonilo, aminobencilsulfonilo, dimetilaminobencilsulfonilo, metilenodioxibencilsulfonilo, metilfenetilsulfonilo, isopropilfenetilsulfonilo, (trifluorometil) fenetilsulfonilo, metoxifenetilsulfonilo, fluorofenetilsulfonilo, clorofenetilsulfonilo, hidroxifenetilsulfonilo, cianofenetilsulfonilo, nitrofenetilsulfonilo, ciclohexilfenetilsulfonilo, adamantilfenetilsulfonilo, fenil-fenetilsulfonilo, bencilfenetilsulfonilo, acetilfenetilsulfonilo, acetiloxifenetilsulfonilo, aminofenetilsulfonilo, dimetilaminofenetilsulfonilo, metilenodioxifenetilsulfonilo, metilnaftilmetilsulfonilo, isopropilnaftilmetilsulfonilo, (trifluorometil)naftilmetilsulfonilo, metoxinaftilmetilsulfonilo, fluoronaftilmetilsulfonilo, cloronaftilmetilsulfonilo, hidroxinaftilmetilsulfonilo, cianonaftilmetilsulfonilo, nitronaftilmetil-sulfonilo, ciclohexilnaftilmetilsulfonilo, adamantilnaftilmetilsulfonilo, fenilnaftilmetilsulfonilo, bencil-naftilmetilsulfonilo, acetilnaftilmetilsulfonilo, acetiloxinaftilmetilsulfonilo, aminonaftilmetilsulfonilo, dimetilaminonaftilmetilsulfonilo o metilenodioxinaftilmetilsulfonilo, preferentemente un grupo alquilsulfonilo fenil-C_{1}-C_{6} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma), más preferentemente es un grupo alquilsulfonilo fenil--C_{1}-C_{4} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma), aún más preferentemente es un grupo alquilsulfonilo fenil-C_{1}-C_{2} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma), y lo más preferentemente es un grupo alquilsulfonilo fenil-C_{1}-C_{2} (que puede tener un sustituyente \gamma).
En el caso en el que el sustituyente representa un "grupo arilo C_{6}-C_{10} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \delta)", el grupo que tiene los sustituyentes \delta puede incluir metilfenilo, isopropilfenilo, bifenilo, bencilfenilo, acetilfenilo, ciclohexilfenilo, adamantilfenilo, benzoilfenilo, fenilacetilfenilo, nicotinoilfenilo, metilnaftilo; isopropilnaftilo, fenilnaftilo, bencilnaftilo, acetilnaftilo, ciclohexilnaftilo, adamantilnaftilo, benzoilnaftilo, fenilacetilnaftilo o nicotinoilnaftilo, preferentemente un grupo fenilo (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \delta), más preferentemente grupo fenilo (que puede tener uno o dos sustituyentes \delta), y lo más preferentemente es un grupo fenilo (que puede tener un sustituyente \delta).
En el caso en el que el sustituyente \beta representa un "grupo aralquilo C_{7}-C_{16} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes 5 en la porción arilo), "el grupo que tiene el sustituyente \delta puede incluir metilbencilo, isopropilbencilo, fenilbencilo, bencilbencilo, acetilbencilo, ciclohexilbencilo, adamantilbencilo, benzoilbencilo, fenilacetilbencilo, nicotinoilbencilo, metilfenetilo, isopropilfenetilo, fenilfenetilo, bencilfenetilo, acetilfenetilo, ciclohexilfenetilo, adamantilfenetilo, benzoilfenetilo, fenilacetilfenetilo, nicotinoilfenetilo, metilnaftilmetilo, isopropilnaftilmetilo, fenilnaftilmetilo, bencilnaftilmetilo, acetilnaftilmetilo, ciclohexilnaftilmetilo, adamantilnaftilmetilo, benzoilnaftilmetilo, fenilacetilnaftilmetilo o nicotinoilnaftilmetilo, preferentemente es un grupo fenil alquilo C_{1}-C_{6} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \delta en la porción fenilo), más preferentemente es un grupo fenil alquilo C_{1}-C_{4} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \delta de la porción fenilo), aún más preferentemente es un grupo fenil alquilo C_{1}-C_{2} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \delta de la porción fenilo), y lo más preferentemente es un grupo fenil alquilo C_{1}-C_{2} (que puede tener un sustituyente \delta de la porción fenilo).
En el caso en el que el sustituyente \beta representa un "grupo amino que puede tener uno o dos sustituyentes \delta", el grupo puede incluir amino, metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, s-butilamino, t-butilamino, pentilamino, hexilamino, dimetilamino, dietilamino, N-etil-N-metilamino, dipropilamino, dibutilamino, dipentilamino, dihexilamino, fenilamino, 1- ó 2-indenilamino, 1- ó 2-naftilamino, bencilamino, 1- ó 2-naftilmetilamino, 1-indenilmetilamino, 1- ó 2-fenetilamino, 1-, 2- ó 3-fenilpropilamino, 4-fenilbutilamino, 1-fenilbutilamino, 5-fenilpentilamino, 6-fenilhexilamino, dibencilamino, formilamino, acetilamino, propionilamino, butirilamino, isobutirilamino, valerilamino, isovalerilamino, pivaloilamino, hexanoilamino, acriloilamino, metacriloilamino, crotonilamino, ciclopropilcarbonilamino, ciclohexilcarbonilamino, adamantilcarbonilamino, benzoilamino, 1- ó 2-naftoilamino, 1-indenocarbonilamino, fenilacetilamino, 3-fenilpropionilamino, 4-fenilbutirilamino, 5-fenilpentanoilamino, 6-fenilhexanoilamino, pirrolilcarbonilamino, imidazolilcarbonilamino, pirazolilcarbonilamino, triazolilcarbonilamino, tetrazolilcarbonilamino, nicotinoilamino, isonicotinoilamino, pirazinilcarbonilamino, pirimidinilcarbonilamino, piridazinilcarbonilamino, tiazolilcarbonilamino, oxazolilcarbonilamino, oxadiazolilcarbonilamino, tiadiazolilcarbonilamino, N,N-diacetilamino, N-formil-N-hexilamino, N-acetil-N-metilamino, N-acetil-N-etilamino, N-acetil-N-propilamino, N-acetil-N-butilamino, N-acetil-N-pentilamino, N-acetil-N-hexilamino, N-benzoil-N-metilamino, N-benzoil-N-etilamino, N-benzoil-N-propilamino, N-benzoil-N-butilamino, N-benzoil-N-pentilamino, N-benzoil-N-hexilamino, N-benzoil-N-fenilamino, N-bencil-N-benzoilamino, N-hexil-N-1-naftoilamino, N-hexil-N-2-naftoilamino, N-hexil-N-fenilacetilamino, N-butil-N-nicotinoilamino, N-hexil-N-nicotinoilamino, N-isonicotinoil-N-hexilamino o 4-trifluorometilfenilcarbamoilamino, preferentemente es un grupo amino (que puede estar sustituido por uno o dos grupos alquilo C_{1}-C_{10} o acilo alifático C_{1}-C_{7}), más preferentemente es un grupo amino (que puede estar sustituido por uno o dos grupos alquilo C_{1}-C_{6} o grupos acilo alifáticos C_{1}-C_{2}).
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A partir de la definición mencionada anteriormente de los sustituyentes \alpha y \beta,
en el caso en el que R_{1} representa un "grupo carbamoílo (que puede tener de uno a dos sustituyentes \alpha)", el grupo que tiene los sustituyentes puede incluir metilcarbamoílo, etilcarbamoílo, propilcarbamoílo, isopropilcarbamoílo, butilcarbamoílo, s-butilcarbamoílo, t-butilcarbamoílo, pentilcarbamoílo, hexilcarbamoílo, decilcarbamoílo, (trifluorometil)carbamoílo, (tetrafluoropropil)carbamoílo, ciclopropilcarbamoílo, ciclopentilcarbamoílo, ciclohexilcarbamoílo, adamantilcarbamoílo, fenilcarbamoílo, metilfenilcarbamoílo, isopropilfenilcarbamoílo, diisopropilfenilcarbamoílo, triisopropilfenilcarbamoílo, 2-, 3- ó 4-(trifluorometil)fenilcarbamoílo, 2-, 3- ó 4-metoxifenilcarbamoílo, fluorofenil-carbamoílo, difluorofenilcarbamoílo, trifluorofenilcarbamoílo, 2-, 3- ó 4-clorofenilcarbamoílo, diclorofenilcarbamoílo, hidroxifenilcarbamoílo, 2,5-dimetil-4-hidroxifenilcarbamoílo, 2,5-t-butil-4-hidroxifenilcarbamoílo, cianofenilcarbamoílo, nitrofenilcarbamoílo, ciclopropilfenilcarbamoílo, ciclohexilfenilcarbamoílo, adamantilfenilcarbamoílo, bifenilcarbamoílo, bencilfenilcarbamoílo, acetilfenilcarbamoílo, acetiloxifenilcarbamoílo, aminofenilcarbamoílo, dimetilaminofenilcarbamoílo, dietilaminofenilcarbamoílo, metilenodioxifenilcarbamoílo, etilenodioxifenilcarbamoílo, 1- ó 2-naftilcarbamoílo, bencilcarbamoílo, metilbencilcarbamoílo, isopropilbencilcarbamoílo, diisopropilbencilcarbamoílo, triisopropilbencilcarbamoílo, (trifluorometil)bencilcarbamoílo, metoxi-bencilcarbamoílo, fluorobencilcarbamoílo, difluorobencilcarbamoílo, trifluorobencilcarbamoílo, 2-, 3- ó 4-clorobencil-carbamoílo, diclorobencilcarbamoílo, hidroxibencilcarbamoílo, cianobencilcarbamoílo, nitrobencilcarbamoílo, ciclo-propilbencilcarbamoílo, ciclohexilbencilcarbamoílo, adamantilbencilcarbamoílo, fenilbencilcarbamoílo, bencilbencilcarbamoílo, acetilbencilcarbamoílo, acetiloxibencilcarbamoílo, aminobencilcarbamoílo, dimetilaminobencilcarbamoílo, metilenodioxibencilcarbamoílo, fenetilcarbamoílo, (trifluorometil)fenetilcarbamoílo, fluorofenetil-carbamoílo, ciclopropilcarbonilcarbamoílo, ciclohexilcarbonilcarbamoílo, adamantilcarbonilcarbamoílo, benzoilcarbamoílo, fenilacetilcarbamoílo, 4-fenilbutilcarbamoílo, pirrolilcarbamoílo, furilcarbamoílo, tienilcarbamoílo, 2-, 3- ó 4-piridilcarbamoílo, pirrolilcarbonilcarbamoílo, furilcarbonilcarbamoílo, tienilcarbonilcarbamoílo, nicotinoilcarbamoílo, metanosulfonilcarbamoílo, trifluorometilcarbamoílo, bencenosulfonilcarbamoílo, toluenosulfonilcarbamoílo o bencilsulfonilcarbamoílo, preferentemente un grupo carbamoílo que puede tener un sustituyente \alpha,más preferentemente un grupo carbamoílo que puede estar sustituido con un grupo seleccionado entre un grupo alquilo C_{1}-C_{10}, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{10}, un grupo arilo C_{6}-C_{10} que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma, o un grupo aralquilo que consiste en un grupo alquilo C_{1}-C_{6} que está sustituido con un grupo arilo C_{6}-C_{10}, que puede tener sustituidos de 1 a 3 sustituyentes \gamma.
En el caso en el que R_{1} representa un "grupo tiocarbamoílo (que puede tener uno o dos sustituyentes \alpha)", el grupo que tiene el sustituyente puede incluir metiltiocarbamoílo, etiltiocarbamoílo, propiltiocarbamoílo, isopropiltiocarbamoílo, butiltiocarbamoílo, s-butiltiocarbamoílo, t-butiltiocarbamoílo, pentiltiocarbamoílo, hexiltiocarbamoílo, deciltiocarbamoílo, ciclopropiltiocarbamoílo, ciclopentiltiocarbamoílo, ciclohexiltiocarbamoílo, adamantiltiocarbamoílo, feniltiocarbamoílo, metilfeniltiocarbamoílo, isopropilfeniltiocarbamoílo, diisopropilfeniltiocarbamoílo, triisopropilfeniltiocarbamoílo, 2-, 3- ó 4-(trifluorometil)feniltiocarbamoílo, 2-3- o 4-metoxifeniltiocarbamoílo, fluorofeniltiocarbamoílo, difluorofeniltiocarbamoílo, trifluorofeniltiocarbamoílo, 2-, 3- ó 4-clorofeniltiocarbamoílo, diclorofeniltiocarbamoílo, 2,5-dimetil-4-hidroxifeniltiocarbamoílo, 2,5-t-butil-4-hidroxi-feniltiocarbamoílo, hidroxifeniltiocarbamoílo, cianofeniltiocarbamoílo, nitrofeniltiocarbamoílo, ciclohexilfeniltiocarbamoílo, adamantilfeniltiocarbamoílo, bifeniltiocarbamoílo, bencilfeniltiocarbamoílo, acetilfeniltiocarbamoílo, acetiloxifeniltiocarbamoílo, aminofeniltiocarbamoílo, dimetilaminofeniltiocarbamoílo, metilenodioxifeniltiocarbamoílo, 1- ó 2-naftiltiocarbamoílo, benciltiocarbamoílo, metilbenciltiocarbamoílo, isopropilbenciltiocarbamoílo, diisopropilbenciltiocarbamoílo, triisopropilbenciltiocarbamoílo, (trifluorometilbencil)tiocarbamoílo, fluorobenciltiocarbamoílo, difluorobenciltiocarbamoílo, trifluorobenciltiocarbamoílo, 2-, 3- ó 4-clorobenciltiocarbamoílo, diclorobenciltiocarbamoílo, hidroxibenciltiocarbamoílo, cianobenciltiocarbamoílo, nitrobenciltiocarbamoílo, ciclopropilbenciltiocarbamoílo, ciclohexilbenciltiocarbamoílo, adamantilbenciltiocarbamoílo, acetilbenciltiocarbamoílo, acetiloxibenciltiocarbamoílo, aminobenciltiocarbamoílo, dimetilaminobenciltiocarbamoílo, metilenodioxibenciltiocarbamoílo, ciclopropilcarboniltiocarbamoílo, ciclohexilcarboniltiocarbamoílo, adamantilcarboniltiocarbamoílo, benzoiltiocarbamoílo, fenilacetiltiocarbamoílo, 2-, 3- ó 4-piridiltiocarbamoílo, nicotinoiltiocarbamoílo, metanosulfoniltiocarbamoílo, trifluorometiltiocarbamoílo, bencenosulfoniltiocarbamoílo, toluenosulfoniltiocarbamoílo o bencilsulfoniltiocarbamoílo, preferentemente es un grupo tiocarbamoílo que puede tener un sustituyente \alpha, y más preferentemente es un grupo tiocarbamoílo que puede estar sustituido con un grupo seleccionado entre un grupo alquilo C_{1}-C_{10}, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{10}, un grupo arilo C_{6}-C_{10} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma) y un grupo aralquilo C_{7}-C_{16} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma en la porción arilo).
En el caso en el que R_{1} representa un "grupo sulfonilo que tiene un sustituyente \alpha", el grupo puede incluir metanosulfonilo, etanosulfonilo, propanosulfonilo, isopropanosulfonilo, butanosulfonilo, s-butanosulfonilo, t-butanosulfonilo, pentanosulfonilo, hexanosulfonilo, ciclopropanosulfonilo, ciclopentanosulfonilo, ciclohexanosulfonilo, adamantanesulfonilo, bencenosulfonilo, toluenosulfonilo, isopropilbencenosulfonilo, diisopropilbencenosulfonilo, triisopropilbencenosulfonilo, (trifluorometil)bencenosulfonilo, fluorobencenosulfonilo, clorobencenosulfonilo, hidroxibencenosulfonilo, cianobencenosulfonilo, nitrobencenosulfonilo, ciclohexilbencenosulfonilo, adamantilbencenosulfonilo, acetilbencenosulfonilo, acetiloxibencenosulfonilo, aminobencenosulfonilo, dimetilaminobencenosulfonilo, metilenodioxibencenosulfonilo, 1- ó 2-naftalenosulfonilo, fenilmetilsulfonilo o piridinasulfonilo, y preferentemente es un grupo sulfonilo que está sustituido con un grupo seleccionado entre un grupo alquilo C_{1}-C_{10}, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{10}, un grupo arilo C_{6}-C_{10} (que puede tener de 1 a 3 sustituyente \gamma), o con un grupo aralquilo C_{7}-C_{16} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma en la porción arilo).
En el caso en el que R_{2}, R_{3} o L representa un "grupo arilo C_{6}-C_{10} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \beta)", el grupo que tiene los sustituyentes puede incluir metilfenilo, isopropilfenilo, (trifluorometil)fenilo, metoxifenilo, fluorofenilo, clorofenilo, hidroxifenilo, bifenilo, bencilfenilo, cianofenilo, nitrofenilo, aminofenilo, dimetil-aminofenilo, dietilaminofenilo o 1- ó 2-naftilo, preferentemente es un grupo fenilo (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \beta), más preferentemente es un grupo fenilo (que puede tener de uno a dos sustituyentes \beta), y lo más preferentemente es un grupo fenilo (que puede estar sustituido por un sustituyente \beta).
En el caso en el que R_{2}, R_{3} o L representa un "grupo aralquilo C_{7}-C_{16} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes en la porción arilo)", el grupo que tiene los sustituyentes puede incluir metilbencilo, isopropilbencilo, (trifluorometil) bencilo, metoxibencilo, fluorobencilo, clorobencilo, hidroxibencilo, fenilbencilo, cianobencilo, nitrobencilo, aminobencilo, dimetilaminobencilo, metilfenetilo, isopropilfenetilo, (trifluorometil)fenetilo, metoxifenetilo, fluorofenetilo, clorofenetilo, hidroxifenetilo, fenilfenetilo, cianofenetilo, nitrofenetilo, aminofenetilo, dimetilaminofenetilo, metilnaftilmetilo, isopropilnaftilmetilo, (trifluorometil)naftilmetilo, metoxinaftilmetilo, fluoronaftilmetilo, cloronaftilmetilo, hidroxinaftilmetilo, cianonaftilmetilo, nitronaftilmetilo, aminonaftilmetilo o dimetilaminonaftilmetilo, preferentemente es un grupo fenil alquilo C_{1}-C_{6} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \beta en la porción fenilo), más preferentemente es un grupo fenil alquilo C_{1}-C_{4} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \beta en la porción arilo), aún más preferentemente es un grupo fenil alquilo C_{1}-C_{2} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \beta en la porción fenilo), y lo más preferentemente es un grupo fenil alquilo C_{1}-C_{2} (que puede tener un sustituyente \beta en la porción fenilo).
El compuesto derivado de amina del presente compuesto de fórmula (I) puede convertirse en una sal de acuerdo con un procedimiento convencional. Dicha sal puede incluir sales inorgánicas, por ejemplo sales de metales alcalinos tales como una sal de sodio, una sal de potasio y una sal de litio; metales alcalinotérreos tales como una sal de calcio y una sal de magnesio; sales de metales tales como una sal de aluminio, una sal de hierro, una sal de cinc, una sal de cobre, una sal de níquel y una sal de cobalto; una sal de amonio; sales de amina tales como sales orgánicas, por ejemplo, una sal de t-octilamina, una sal de dibencilamina, una sal de morfolina, una sal de glucosamina, una sal de éster alquílico de fenilglicina, una sal de etilenodiamina, una sal de N-metilglucamina, una sal de guanidina, una sal de dietilamina, una sal de trietilamina, una sal de diciclohexilamina, una sal de N,N'-dibenciletilendiamina, una sal de cloroprocaína, una sal de procaína, una sal de dietanolamina, una sal de N-bencil-N-fenetilamina, una sal de piperazina, una sal de tetrametilamonio y una sal de tris (hidroximetil)aminometano; una sal de acido inorgánico, por ejemplo, una sal de ácido hidrácido tal como fluorhídrico, clorhídrico, bromhídrico y yodhídrico; un nitrito, un perclorato, un sulfato y un fosfato; una sal de un ácido orgánico, por ejemplo un alcanosulfonato inferior tal como una sal metanosulfonato, trifluorometanosulfonato y etanosulfonato; un arilsulfonato tal como una sal bencenosulfonato y p-toluenosulfonato; una sal de un aminoácido tal como un glutamato y un aspartato; un carboxilato tal como fumarato, succinato, citrato, tartrato, oxalato y maleato; y sales de aminoácidos tales como ornitinato, glutamato y aspartato, más preferentemente una sal de ácido hidrohalogénico y una sal de ácidos orgánicos.
Se incluyen diversos isómeros en el compuesto de la presente invención. Por ejemplo, un anillo de tiazolidina y un anillo de oxazolidina del compuesto derivado de amina de la fórmula (I) anterior incluye un carbono asimétrico, y ya que en algunas ocasiones existe un carbono asimétrico sobre un grupo sustituyente, dichos grupos tienen isómeros ópticos.
Es decir, los estereoisómeros de configuración R y de configuración S existen en el compuesto derivado de amina de la fórmula (I) anterior. Cada uno de los estereoisómeros o compuestos respectivos que contienen dichos estereoisómeros en una proporción arbitraria se incluyen en la presente invención. Dichos estereoisómeros pueden obtenerse sintetizando el compuesto derivado de amina del compuesto (I) usando un material de partida ópticamente activo o sometiendo el compuesto derivado de amina sintetizado del compuesto (I) a resolución óptica, según sea necesario, usando un procedimiento convencional de resolución o separación óptica.
El compuesto derivado de amina del compuesto (I) de la presente invención absorbe humedad cuando se deja en reposo en la atmósfera o recristaliza para portar el agua absorbida o para hidratarse. Dichos compuestos también se incluyen en la presente invención en el caso de que formen hidratos.
El compuesto derivado de amina del compuesto (I) de la presente invención absorbe en algunas ocasiones algunos otros tipos de disolventes para formar un solvato y dicho solvato se incluye en la presente invención.
Además, la presente invención también incluye los denominados profármacos, que son compuestos que se metabolizan en el cuerpo vivo y se convierten en los compuestos derivados de amina o en sus sales farmacológicamente aceptables del compuesto de fórmula (I) de la presente invención.
Además, los ejemplos de fármacos que forman composiciones farmacéuticas mediante la combinación apropiada de los compuestos derivados de amina o de sus sales farmacológicamente aceptables del compuesto de fórmula (I) de la presente invención incluyen agentes de sulfonilurea, agentes inhibidores de \alpha-glucosidasa, agentes inhibidores de aldosa reductasa, agentes de biguanida, compuestos de tipo estatina, agentes inhibidores de la síntesis de escualeno, compuestos de tipo fibrato, promotores de la desasimilación de LDL, antagonistas de angiotensina II, agentes inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, agentes antitumorales y agentes inhibidores de FBPasa.
Entre los anteriores, los agentes de sulfonilurea se refieren a fármacos que potencian la secreción de insulina, incluyendo sus ejemplos tolbutamida, acetohexamida, tolazamida y clorpropamida.
Entre los anteriores, los agentes inhibidores de \alpha-glucosidasa se refieren a fármacos que inhiben enzimas digestivas tales como amilasa, maltasa, \alpha-dextrinasa y escualasa y tienen el efecto de retardar la digestión del almidón y la sacarosa, incluyendo sus ejemplos ascarbosa, N-(1,3-dihidroxi-2-propil)valiolamina (nombre genérico: voglibosa) y migritol.
Entre los anteriores, los agentes inhibidores de aldosa reductasa se refieren a fármacos que inhiben complicaciones diabéticas mediante la inhibición de la enzima determinante de la velocidad de la primera etapa de la ruta de poliol, incluyendo sus ejemplos tolrestat, epalrestat, 2,7-difluoro-espiro(9H-fluoreno-9,4'-imidazolidina)-2',5'-diona (nombre genérico: imirestat), acetato 3-[(4-bromo-2-fluorofenil)metil]-7-cloro-3,4-dihidro-2,4-dioxo-1(2H)-quinazolina (nombre genérico: zenarestat), 6-fluoro-2,3-dihidro-2',5'-dioxo-espiro[4H-1-benzopiran-4,4'-imidazolidina]-2-carboxamida (SNK-860), zopolurestat, sorbinil y 1-[(3-bromo-2-benzofuranil)sulfonil]-2,4-imidazolidindiona (M-16209).
Entre los anteriores, los agentes de biguanida se refieren a fármacos que tienen efectos tales como efectos promotores de la glucólisis anaeróbica, potenciación de los efectos periféricos de la insulina, supresión de la absorción de glucosa desde el tracto intestinal, supresión de la gluconeogénesis hepática e inhibición de la oxidación de ácidos grasos, incluyendo sus ejemplos fenformina, metformina y buformina.
Entre los anteriores, los compuestos de tipo estatina se refieren a fármacos que disminuyen el colesterol en sangre mediante la inhibición de hidroximetilglutaril CoA (HMG-CoA) reductasa, incluyendo sus ejemplos pravastatina y su sal sódica, simvastatina, lovastatina, atorvastatina, cerivastatina y fluvastatina.
Entre los anteriores, los agentes inhibidores de la síntesis de escualeno se refieren a fármacos que disminuyen el colesterol en sangre mediante la inhibición de la síntesis de escualeno, incluyendo sus ejemplos sal monopotásica de butanosulfonato de (S)-\alpha-[bis(2,2-dimetil-1-oxopropoxi)metoxi]fosfinil-3-fenoxi-benceno (BMS-188494).
Entre los anteriores, los compuestos de tipo fibrato se refieren a fármacos que disminuyen los triglicéridos en sangre mediante la inhibición de la síntesis y secreción de triglicéridos en el hígado y mediante la activación de lipoproteína lipasa, incluyendo sus ejemplos bezafibrato, beclobrato, vinifibrato, ciprofibrato, clinofibrato, clofibrato, ácido clofibrínico, etofibrato, fenofibrato, gemfibrozil, nicofibrato, pirifibrato, lonifibrato, simfibrato y teofibrato.
Entre los anteriores, los promotores de la desasimilación de LDL se refieren a fármacos que disminuyen el colesterol en sangre aumentando los receptores de LDL (lipoproteína de baja densidad), incluyendo sus ejemplos el compuesto descrito en la Solicitud de Patente Japonesa (Kokai) Nº. Hei 7-346144 o su sal, y más particularmente, amida del ácido N-{2-[4-bis(4-fluorofenil)metil-1-piperazinil]etil}-7,7-difenil-2,4,6-heptatriénico.
Los compuestos de tipo estatina mencionados anteriormente, los agentes inhibidores de la síntesis de escualeno, los compuestos de tipo fibrato y los promotores de la desasimilación de LDL pueden sustituirse por otros fármacos que tengan los efectos de disminución del colesterol y los triglicéridos en sangre. Los ejemplos de estos fármacos incluyen derivados de ácido nicotínico tales como nicomol y niceritrol, antioxidantes tales como probucol, y resinas de intercambio iónico tales como colestiramina.
Entre los anteriores, los antagonistas de angiotensina II se refieren a fármacos que disminuyen la presión sanguínea suprimiendo fuertemente la elevación de la presión sanguínea provocada por la angiotensina II. Los ejemplos de estos fármacos incluyen losartán potásico, candesartán, cilexetilo, valsartán, termisartán y ormesartán.
Entre los anteriores, lo agentes inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina se refieren a fármacos que disminuyen el azúcar en sangre en pacientes con diabetes disminuyendo al mismo tiempo la presión sanguínea mediante al inhibición de angiotensina convertasa, incluyendo sus ejemplos captopril, enalapril, alacepril, delapril, lamipril, lisinopril, imidapril, benazepril, ceronapril, cilazapril, maleato de enalapril, fosinopril, mobertopril, perindopril, quinapril, spirapril, temocapril y trandolapril.
Entre los anteriores, los agentes inhibidores de FBPasa se refieren a agentes terapéuticos y/o preventivos de la diabetes que son fármacos que tienen un efecto inhibidor sobre la fructosa-1,6-bisfosfatasa (FBPasa), que es una enzima determinadora de la velocidad de la gluconeogénesis en el hígado.
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El compuesto derivado de amina de la fórmula (I) anterior puede incluir preferentemente
(1)
el compuesto derivado de amina o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en el que R_{1} representa un grupo carbamoílo (que puede tener un sustituyente \alpha), un grupo tiocarbamoílo (que puede tener un sustituyente \alpha), un grupo sulfonilo (que tiene un sustituyente \alpha) o un grupo carbonilo (que puede tener un sustituyente \alpha);
(2)
el compuesto derivado de amina o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en el que R_{1} representa un grupo carbamoílo (que puede tener un sustituyente \alpha), un grupo tiocarbamoílo (que tiene un sustituyente \alpha), un grupo sulfonilo (que puede tener un sustituyente \alpha), o un grupo carbonilo (que tiene un sustituyente \alpha);
(3)
el compuesto derivado de amina o sus sales farmacológicamente aceptables del mismo en el que R_{1} representa un grupo carbamoílo (que tiene un sustituyente \alpha), un grupo tiocarbamoílo (que tiene un sustituyente \alpha), o un grupo carbonilo (que tiene un sustituyente \alpha);
(4)
el compuesto derivado de amina o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en el que R_{1} representa un grupo carbamoílo (que tiene un sustituyente \alpha);
(5)
el compuesto derivado de amina o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en el que R_{1} representa un grupo tiocarbamoílo (que tiene un sustituyente \alpha);
(6)
el compuesto derivado de amina o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en el que R_{1} representa un grupo carbonilo (que tiene un sustituyente \alpha);
(7)
el compuesto derivado de amina o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en el que R_{2} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{10}, un grupo fenilo (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \beta) o un grupo bencilo (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \beta en la porción fenilo);
(8)
el compuesto derivado de amina o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en el que R_{2} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{10}, un grupo fenilo (que puede tener un sustituyente \beta) o un grupo bencilo (que puede tener un sustituyente \beta en la porción fenilo);
(9)
el compuesto derivado de amina o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en el que R_{2} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{10};
(10)
el compuesto derivado de amina o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en el que R_{2} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6};
(11)
el compuesto derivado de amina o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en el que R_{2} representa un átomo de hidrógeno;
(12)
el compuesto derivado de amina o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en el que R_{2} representa a grupo alquilo C_{1}-C_{6};
(13)
el compuesto derivado de amina o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en el que R_{3} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo fenilo (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \beta) o un grupo bencilo (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \beta en la porción fenilo);
(14)
el compuesto derivado de amina o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en el que R_{3} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo fenilo (que puede tener un sustituyente \beta) o un grupo bencilo (que puede tener un sustituyente \beta en la porción fenilo);
(15)
el compuesto derivado de amina o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en el que R_{3} representa un átomo de hidrógeno o grupo alquilo C_{1}-C_{4};
(16)
el compuesto derivado de amina o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en el que R_{3} representa un grupo alquilo C_{1}-C_{2};
(17)
el compuesto derivado de amina o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en el que R_{3} representa un grupo metilo;
(18)
el compuesto derivado de amina o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en el que cada uno de W_{1}, W_{2} y W_{3} representa un enlace sencillo o un grupo alquileno C_{1}-C_{6};
(19)
el compuesto derivado de amina o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en el que cada uno de W_{1}, W_{2} y W_{3} representa un enlace sencillo o un grupo alquileno C_{1}-C_{4};
(20)
el compuesto derivado de amina o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en el que cada uno de W_{1} y W_{2} representa un enlace sencillo o un grupo alquileno C_{1}-C_{4}, y W_{3} representa un grupo alquileno C_{1}-C_{2};
(21)
el compuesto derivado de amina o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en el que cada uno de W_{1} y W_{2} representa un enlace sencillo o un grupo alquileno C_{1}-C_{2}, y W_{3} representa un grupo metileno;
(22)
el compuesto derivado de amina o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en el que cada uno de W_{1} y W_{2} representa un enlace sencillo y W_{3} representa un grupo metileno;
(23)
el compuesto derivado de amina o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en el que X representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, Y representa un átomo de oxígeno y Q representa un átomo de azufre;
(24)
el compuesto derivado de amina o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en el que X representa un átomo de oxígeno, Y representa un átomo de oxígeno y Q representa un átomo de azufre;
(25)
el compuesto derivado de amina o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en el que Z representa un grupo =CH-;
(26)
el compuesto derivado de amina o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en el que Z representa un átomo de nitrógeno;
(27)
el compuesto derivado de amina o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en el que Ar representa un anillo naftaleno;
(28)
el compuesto derivado de amina o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en el que Ar representa un anillo de benceno;
(29)
el compuesto derivado de amina o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en el que L representa de 1 a 4 sustituyentes sobre el anillo Ar y cada sustituyente es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo fenilo (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \beta) o un grupo bencilo (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \beta en la porción fenilo);
(30)
el compuesto derivado de amina o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en el que L representa de 1 a 4 sustituyentes en el anillo Ar y cada sustituyente es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo fenilo (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \beta o un grupo bencilo (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \beta en la porción fenilo);
(31)
el compuesto derivado de amina o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en el que L representa de 1 a 4 sustituyentes en el anillo Ar y cada sustituyente es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6};
(32)
el compuesto derivado de amina o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en el que L representa de 1 a 4 sustituyentes en el anillo Ar y cada sustituyente es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{4};
\newpage
(33)
el compuesto derivado de amina o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en el que L representa un átomo de hidrógeno;
(34)
el compuesto derivado de amina o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en el que el sustituyente \alpha representa (i) un grupo alquilo C_{1}-C_{10}, (ii) un grupo cicloalquilo C_{5}-C_{10}, (iii) un grupo arilo C_{6}-C_{10} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma), (iv) un grupo fenil alquilo C_{1}-C_{6} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma en la porción fenilo), (v) un grupo fenil-carbonilo (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma en la porción fenilo), (vi) un grupo heterocíclico aromático (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma), (vii) un grupo alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, (viii) un grupo halogenoalquilsulfonilo C_{1}-C_{4} o (ix) un grupo fenilsulfonilo (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma en la porción fenilo);
(35)
el compuesto derivado de amina o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en el que el sustituyente \alpha representa (i) un grupo alquilo C_{1}-C_{8}, (ii) un grupo cicloalquilo C_{5}-C_{10}, (iii) un grupo arilo C_{6}-C_{10} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma), (iv) un grupo fenil alquilo C_{1}-C_{4} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma en la porción fenilo), (v) un grupo piridilo, (vi) un grupo metanosulfonilo, (vii) un grupo trifluorometanosulfonilo, o (viii) un grupo fenilsulfonilo (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma en la porción fenilo);
(36)
el compuesto derivado de amina o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en el que el sustituyente \alpha representa (i) un grupo alquilo C_{1}-C_{8}, (ii) un grupo cicloalquilo C_{5}-C_{10}, (iii) un grupo arilo C_{6}-C_{10} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma), (iv) un grupo fenil alquilo C_{1}-C_{4} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma en la porción fenilo), (v) un grupo piridilo o (vi) un grupo fenilsulfonilo (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma en la porción fenilo);
(37)
el compuesto derivado de amina o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en el que el sustituyente \alpha representa (i) un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, (ii) un grupo cicloalquilo C_{5}-C_{10}, (iii) un grupo arilo C_{6}-C_{10} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma), (iv) un grupo bencilo (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma en la porción fenilo) o (v) un grupo piridilo;
(38)
el compuesto derivado de amina o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en el que el sustituyente \alpha representa (i) un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, (ii) un grupo cicloalquilo C_{5}-C_{10}, (iii) un grupo arilo C_{6}-C_{10} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma) o (iv) un grupo piridilo;
(39)
el compuesto derivado de amina o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en el que el sustituyente \alpha representa un grupo alquilo C_{1}-C_{4};
(40)
el compuesto derivado de amina o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en el que el sustituyente \alpha representa un grupo cicloalquilo C_{5}-C_{10};
(41)
el compuesto derivado de amina o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en el que el sustituyente \alpha representa un grupo fenilo (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma);
(42)
el compuesto derivado de amina o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en el que el sustituyente \alpha representa un grupo piridilo;
(43)
el compuesto derivado de amina o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en el que el sustituyente \beta representa (i) un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, (ii) un grupo halogenoalquilo C_{1}-C_{2}, (iii) un grupo alcoxi C_{1}-C_{4}, (iv) un átomo de halógeno, (v) un grupo hidroxilo, (vi) un grupo ciano, (vii) un grupo nitro o (viii) un grupo amino (que puede tener de uno a dos sustituyentes \delta);
(44)
el compuesto derivado de amina o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en el que el sustituyente \beta representa (i) un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, (ii) un grupo trifluorometilo, (iii) un grupo alcoxi C_{1}-C_{2}, (iv) un átomo de halógeno, (v) un grupo hidroxilo o (vi) un grupo amino;
(45)
el compuesto derivado de amina o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en el que el sustituyente \beta representa (i) un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, (ii) un átomo de halógeno o (iii) un grupo hidroxilo;
(46)
el compuesto derivado de amina o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en el que el sustituyente \gamma representa (i) un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, (ii) un halogenoalquilo C_{1}-C_{4}, (iii) un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, (iv) un átomo de halógeno, (v) un grupo hidroxilo, (vi) un grupo ciano, (vii) un grupo nitro, (viii) un grupo fenilo, (ix) un grupo bencilo, (x) un grupo acilo alifático C_{1}-C_{5}, (xi) un grupo amino o (xii) un grupo alquilenodioxi C_{1}-C_{4};
(47)
el compuesto derivado de amina o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en el que el sustituyente \gamma representa (i) un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, (ii) un grupo halogenoalquilo C_{1}-C_{2}, (iii) un grupo alcoxi C_{1}-C_{4}, (iv) un átomo de halógeno, (v) un grupo hidroxilo, (vi) un grupo ciano, (vii) un grupo nitro, (viii) un grupo acilo alifático C_{1}-C_{2} o (ix) un grupo alquilenodioxi C_{1}-C_{4};
(48)
el compuesto derivado de amina o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en el que el sustituyente \gamma representa (i) un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, (ii) un grupo trifluorometilo, (iii) un grupo alcoxi C_{1}-C_{4}, (iv) un átomo de halógeno, (v) un grupo hidroxilo, (vi) un grupo ciano, (vii) un grupo nitro, (viii) un grupo acilo alifático C_{1}-C_{2} o (ix) un grupo alquilenodioxi C_{1}-C_{4};
(49)
el compuesto derivado de amina o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en el que el sustituyente \delta representa (i) un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, (ii) un grupo trifluorometilo, (iii) un átomo de halógeno o (iv) un grupo nitro;
(50)
el compuesto derivado de amina o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en el que el sustituyente \gamma representa un grupo alquilo C_{1}-C_{4} o un átomo de halógeno;
(51)
el compuesto derivado de amina o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en el que el sustituyente \gamma representa (i) un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, (ii) un grupo fenilo, (iii) un grupo bencilo, (iv) un grupo acilo alifático C_{1}-C_{5} o (v) un grupo benzoílo;
(52)
el compuesto derivado de amina o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en el que el sustituyente \delta representa un grupo alquilo C_{1}-C_{4} o un grupo acilo alifático C_{1}-C_{2}.
En el compuesto derivado de amina de la fórmula (I) anterior, se prefieren los compuestos en los que R_{1} se selecciona entre (1) a (6), R_{2} se selecciona entre (7) a (12), R_{3} se selecciona entre (13) a (17), W_{1}, W_{2} y W_{3} se seleccionan entre (18) a (22), X, Y y Q se seleccionan entre (23) y (24), Z se selecciona entre (25) y (26), Ar se selecciona entre (27) y (28), L se selecciona entre (29) a (33), el sustituyente \alpha se seleccionan entre (34) a (42), el sustituyente \beta se selecciona entre (43) a (45), el sustituyente \gamma se selecciona entre (46) a (50) y el sustituyente \delta se selecciona entre (51) y (52) y se usan en la combinación apropiada.
Por ejemplo, en el compuesto derivado de amina de la formula (I) anterior, también se prefieren los siguientes compuestos:
(53)
el compuesto derivado de amina o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en el que R_{1} representa un grupo carbamoílo (que puede tener un sustituyente \alpha), un grupo tiocarbamoílo (que puede tener un sustituyente \alpha), un grupo sulfonilo (que tiene un sustituyente \alpha) o un grupo carbonilo (que tiene un sustituyente \alpha); R_{2} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{10}, un grupo fenilo (que puede tener un sustituyente \beta) o un grupo bencilo (que puede tener un sustituyente \beta en la porción fenilo); R_{3} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo fenilo (que puede tener un sustituyente \beta) o un grupo bencilo (que puede tener un sustituyente \beta en la porción fenilo);
\quad
cada uno de W_{1}, W_{2} y W_{3} representa un enlace sencillo o un grupo alquileno C_{1}-C_{4};
\quad
X representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, Y representa un átomo de oxígeno y Q representa un átomo de azufre;
\quad
Z representa un grupo =CH-; Ar representa un anillo de benceno;
\quad
L representa de 1 a 4 sustituyentes en el anillo Ar y cada sustituyente es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo fenilo (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \beta) o un grupo bencilo (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \beta en la porción fenilo);
\quad
el sustituyente \alpha representa (i) un grupo alquilo C_{1}-C_{8}, (ii) un grupo cicloalquilo C_{5}-C_{10}, (iii) un arilo C_{6}-C_{10} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma), (iv) un grupo fenil alquilo C_{1}-C_{4} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma en la porción fenilo), (v) un grupo piridilo, (vi) un grupo metanosulfonilo, (vii) un grupo trifluorometanosulfonilo o (viii) un grupo fenilsulfonilo (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma en la porción fenilo);
\quad
el sustituyente \beta representa (i) un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, (ii) un grupo trifluorometilo, (iii) un grupo alcoxi C_{1}-C_{2}, (iv) un átomo de halógeno, (v) un grupo hidroxilo o (vi) un grupo amino; y
\quad
el sustituyente \gamma representa (i) un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, (ii) un grupo halogenoalquilo C_{1}-C_{4}, (iii) un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, (iv) un átomo de halógeno, (v) un grupo hidroxilo, (vi) un grupo ciano, (vii) un grupo nitro, (viii) un grupo fenilo, (ix) un grupo bencilo, (x) un grupo acilo alifático C_{1}-C_{5}, (xi) un grupo amino o (xii) un grupo alquilenodioxi-C_{1}-C_{4};
(54)
el compuesto derivado de amina o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en el que R_{1} representa un grupo carbamoílo (que tiene un sustituyente \alpha), un grupo tiocarbamoílo (que tiene un sustituyente \alpha), un grupo sulfonilo (que tiene un sustituyente \alpha) o un grupo carbonilo (que tiene un sustituyente \alpha);
\quad
R_{2} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{10};
\quad
R_{3} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{4};
\quad
cada uno de W_{1} y W_{2} representa un enlace sencillo o un grupo alquileno C_{1}-C_{4} y W_{3} representa un grupo alquileno C_{1}-C_{2};
\quad
X representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, Y representa un átomo de oxígeno y Q representa un átomo de azufre;
\quad
Z representa un grupo =CH-;
\quad
Ar representa un anillo de benceno;
\quad
L representa de 1 a 4 sustituyentes en el anillo Ar y cada sustituyente es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{4};
\quad
el sustituyente \alpha representa (i) un grupo alquilo C_{1}-C_{8}, (ii) un grupo cicloalquilo C_{5}-C_{10}, (iii) un grupo arilo C_{6}-C_{10} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma), (iv) un grupo fenil alquilo C_{1}-C_{4} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma en la porción fenilo), (v) un grupo piridilo o (vi) un grupo fenilsulfonilo (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma en la porción fenilo); y
\quad
el sustituyente \gamma representa (i) un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, (ii) un grupo trifluorometilo, (iii) un grupo alcoxi C_{1}-C_{4}, (iv) un átomo de halógeno, (v) un grupo hidroxilo, (vi) un grupo ciano, (vii) un grupo nitro, (viii) un grupo acilo alifático C_{1}-C_{2} o (ix) un grupo alquilenodioxi C_{1}-C_{4};
(55)
el compuesto derivado de amina o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en el que R_{1} representa un grupo carbamoílo (que tiene un sustituyente \alpha), un grupo tiocarbamoílo (que tiene un sustituyente \alpha) o un grupo carbonilo (que tiene un sustituyente \alpha);
\quad
R_{2} representa un átomo de hidrógeno;
\quad
R_{3} representa un grupo alquilo C_{1}-C_{2};
\quad
cada uno de W_{1} y W_{2} representa un enlace sencillo o un grupo alquileno C_{1}-C_{2} y W_{3} representa un grupo metileno;
\quad
X representa un átomo de oxígeno, Y representa un átomo de oxígeno y Q representa un átomo de azufre;
\quad
Z representa un grupo =CH-;
\quad
Ar representa un anillo de benceno;
\quad
L representa un átomo de hidrógeno;
\quad
el sustituyente \alpha representa (i) un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, (ii) un grupo cicloalquilo C_{5}-C_{10}, (iii) un grupo arilo C_{6}-C_{10} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma), (iv) un grupo bencilo (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma en la porción fenilo) o (v) un grupo piridilo; y
\quad
el sustituyente \gamma representa (i) un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, (ii) un grupo halogenoalquilo C_{1}-C_{2}, (iii) un grupo alcoxi C_{1}-C_{4}, (iv) un átomo de halógeno, (v) un grupo hidroxilo, (vi) un grupo ciano, (vii) un grupo nitro, (viii) un grupo acilo alifático C_{1}-C_{2} o (ix) un grupo alquilenodioxi C_{1}-C_{4}.
Además, en el compuesto derivado de amina de la formula (I) anterior, se prefieren los siguientes compuestos:
(56)
el compuesto derivado de amina o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en el que R_{1} representa un grupo carbamoílo (que puede tener uno o dos sustituyentes \alpha), un grupo tiocarbamoílo (que puede tener uno o dos sustituyentes \alpha) o un grupo sulfonilo (que puede tener un sustituyente \alpha);
\quad
R_{2} y R_{3} representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{10}, un grupo arilo C_{6}-C_{10} (que puede tener uno o dos sustituyentes \beta) o un grupo aralquilo C_{7}-C_{16} (que puede tener uno o dos sustituyentes \beta en la porción arilo) respectivamente; cada uno de W_{1}, W_{2} y W_{3} representa un enlace sencillo o un grupo alquileno C_{1}-C_{8}; X, Y y Q cada uno representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; Z representa un grupo =CH- o un átomo de nitrógeno; Ar representa un anillo de benceno o un anillo de naftaleno;
\quad
L representa de 1 a 4 sustituyentes en el anillo Ar y cada sustituyente es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo arilo C_{6}-C_{10} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \beta) o un grupo aralquilo C_{1}-C_{16} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \beta en la porción arilo);
\quad
el sustituyente \alpha representa (i) un grupo alquilo C_{1}-C_{10}, (ii) un grupo halogenoalquilo C_{1}-C_{6}, (iii) un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{10}, (iv) un grupo arilo C_{6}-C_{10} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma), (v) un grupo aralquilo C_{7}-C_{16} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma en la porción arilo), (vi) un grupo cicloalquilcarbonilo C_{4}-C_{11}, (vii) un grupo arilcarbonilo C_{7}-C_{11} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma en la porción arilo), (viii) un grupo aralquilcarbonilo C_{8}-C_{17} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma en la porción arilo), (ix) un grupo aromático heterocíclico (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma), (x) un grupo carbonilo heterocíclico aromático (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma), (xi) un grupo alquilsulfonilo C_{1}-C_{6}, (xii) un grupo halogenoalquilsulfonilo C_{1}-C_{6}, (xiii) un grupo arilsulfonilo C_{6}-C_{10} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma en la porción arilo) o (xiv) un grupo aralquilsulfonilo C_{7}-C_{16} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma en la porción arilo);
\quad
el sustituyente \beta representa (i) un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, (ii) un grupo halogenoalquilo C_{1}-C_{6}, (iii) un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, (iv) un átomo de halógeno, (v) un grupo hidroxilo, (vi) un grupo arilo C_{6}-C_{10} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \delta), (vii) un grupo aralquilo C_{7}-C_{16} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \delta), (viii) un grupo ciano, (ix) un grupo nitro o (x) un grupo amino (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \delta);
\quad
el sustituyente \gamma representa (i) un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, (ii) un grupo halogenoalquilo C_{1}-C_{6}, (iii) un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, (iv) un átomo de halógeno, (v) un grupo hidroxilo, (vi) un grupo ciano, (vii) un grupo nitro, (viii) un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{10}, (ix) un grupo arilo C_{6}-C_{10} (que puede tener de 1 a 3 grupos alquilo C_{1}-C_{6}, grupos halogenoalquilo C_{1}-C_{6}, grupos alcoxi C_{1}-C_{6} o átomos de halógeno como sustituyentes), (x) un grupo aralquilo C_{7}-C_{16} (que puede tener de 1 a 3 grupos alquilo C_{1}-C_{6}, grupos halogenoalquilo C_{1}-C_{6}, grupos alcoxi C_{1}-C_{6} o átomos de halógeno como sustituyentes en el resto arilo), (xi) un grupo acilo alifático C_{1}-C_{7}, (xii) un grupo aciloxi alifático C_{1}-C_{7}, (xiii) un grupo amino, (xiv) un grupo di-(alquil C_{1}-C_{6})amino o (xv) un grupo alquilenodioxi C_{1}-C_{4}; y
\quad
el sustituyente \delta representa (i) un grupo alquilo C_{1}-C_{10}, (ii) un grupo arilo C_{6}-C_{10} (que puede tener de 1 a 3 grupos alquilo C_{1}-C_{6}, grupos halogenoalquilo C_{1}-C_{6}, grupos alcoxi C_{1}-C_{6} o átomos de halógeno como sustituyentes), (iii) un grupo aralquilo C_{7}-C_{16} (que puede tener de 1 a 3 grupos alquilo C_{1}-C_{6}, grupos halogenoalquilo C_{1}-C_{6}, grupos alcoxi C_{1}-C_{6} o átomos de halógeno como sustituyentes en el resto arilo), (iv) un grupo acilo alifático C_{1}-C_{7}, (v) un grupo cicloalquilcarbonilo C_{4}-C_{11}, (vi) un grupo arilcarbonilo C_{7}-C_{11} (que puede tener de 1 a 3 grupos alquilo C_{1}-C_{6}, grupos halogenoalquilo C_{1}-C_{6}, grupos alcoxi C_{1}-C_{6} o átomos de halógeno como sustituyentes), (vii) un grupo aralquilcarbonilo C_{8}-C_{17} (que puede tener de 1 a 3 grupos alquilo C_{1}-C_{6}, grupos halogenoalquilo C_{1}-C_{6}, grupos alcoxi C_{1}-C_{6} o átomos de halógeno como sustituyentes en el resto arilo) o (viii) un grupo carbonilo heterocíclico aromático (que puede tener de 1 a 3 grupos alquilo C_{1}-C_{6}, grupos halogenoalquilo C_{1}-C_{6}, grupos alcoxi C_{1}-C_{6} o átomos de halógeno como sustituyentes).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de la presente invención puede incluir los compuestos presentados en la Tabla 1 a Tabla 6, pero la presente invención no se limita a estos compuestos.
Los compuestos presentados en la Tabla 1 y Tabla 2 tienen la fórmula estructural (I-1) y los compuestos listados en la Tabla 3 a Tabla 6 tienen la fórmula estructural (I-2) a (I-5) respectivamente. Las abreviaturas en la Tablas significan lo siguiente:
Ac: grupo acetilo, Ada(1): grupo 1-adamantilo, Ada(1)c: grupo 1-adamantilcarbonilo, Boz: grupo benzoílo, Bu: grupo butilo, tBu: grupo t-butilo, Bz: grupo bencilo, EdO: grupo etilenodioxi, Et: grupo etilo, Hx: grupo hexilo, cHx: grupo ciclohexilo, cHxc: grupo ciclohexilcarbonilo, MdO: grupo metilenodioxi, Me: grupo metilo, Nic: grupo nicotinoílo, iNic: grupo isonicotinoílo, Np: grupo naftilo, Ph: grupo fenilo, cPn: grupo ciclopentilo, cPnc: grupo ciclopentil-carbonilo, Pr: grupo propilo, cPrc: grupo ciclopropilcarbonilo, iPr: grupo isopropilo, Pir: grupo piridilo, y E. C. N.: número de ejemplificación de compuestos. Los ejemplos que no están dentro del alcance de las reivindicaciones se consideran como ejemplos de referencia.
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2
TABLA 1 
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3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
TABLA 2
14
15
16
17
18 
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19 
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TABLA 3
20
21
22 
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23 
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TABLA 4
24
25
26 
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27 
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TABLA 5
28
29
30
31
32
TABLA 6
33
34
35
36
En las tablas anteriores, los presentes compuestos incluyen preferentemente los de los Nos. de ejemplificación de compuestos:
(1-2)
1-(4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil)-3-etilurea,
(1-8)
1-(adamant-1-il)-3-(4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil)urea,
(1-9)
1-(4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-l-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil)-3-fenilurea,
(1-59)
1-(2,4-difluorofenil)-3-(4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil)urea,
(1-165)
1-(adamant-1-il)-3-[2-(4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil)etil]urea,
(1-172)
1-[2-(4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil)etil]-3-[4-(trifluorometil)fenil]urea,
(1-174)
1-(2,4-difluorofenil)-3-[2-(4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil]etil]urea,
(1-192)
1-(4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]-2,6-dimetilfenil)-3-(4-nitrofenil)urea,
(1-196)
1-(4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil)-1-n-hexil-3-fenilurea,
(1-202)
1-(4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil-1-n-hexil-3-[4-(trifluorometil)fenil]urea,
(1-203)
1-(4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil-1-n-hexil-3-(4-fluorofenil)urea,
(1-210)
1-(adamant-1-il)-3-(7-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]naftalen-1-il)urea,
(1-213)
1-(2,6-diisopropilfenil)-3-(7-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]naftalen-1-il)urea,
(1-217)
1-(7-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]naftalen-1-il)-3-[4-(trifluorometil)fenil]urea,
(1-223)
1-bencil-3-(7-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]naftalen-1-il)urea,
(1-232)
1-[4-(2-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]etil) fenil]-3-[4-(trifluorometil)fenil]urea,
(1-284)
1-(4-[2-[4-(-2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil)-3-(ciclohexil)tiourea,
(1-299)
1-bencil-3-(4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil)tiourea,
(1-300)
1-bencil-3-(7-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]naftalen-1-il)tiourea,
(1-312)
1-(4-clorofenil)-3-(4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]-2,6-dimetilfenil)tiourea,
(1-316)
N-(4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil) metanosulfonamida,
(2-5)
1-(3-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil)-3-n-hexilurea,
(2-9)
1-(3-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil)-3-fenilurea,
(2-24)
1-(3-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil)-3-[2-(trifluorometil)fenil]urea,
(2-26)
1-(3-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil)-3-[4-(trifluorometil)fenil]urea,
(2-29)
1-(3-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil)-3-(4-fluorofenil)urea,
(2-41)
1-(3-cianofenil)-3-(3-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil)urea,
\newpage
(2-82)
1-(3-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil)-3-(4-trifluorometil)bencilurea,
(2-190)
1-(2-t-butil-5-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloximetil]fenil)-3-[4-(trifluorometil)fenil]urea,
(3-70)
1-(4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-3-metil-3H-imidazol[4,5-b]piridin-5-iltio]-2,6-dimetilfenil)-3-[4-(trifluorometil)fenil]urea,
(6-1)
N-[4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil]acetamida,
(6-4)
N-[4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil]-N-n-hexilacetamida,
(6-7)
amida del ácido N-[4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil]ciclopentanocarboxílico,
(6-8)
amida del ácido N-[4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil]ciclohexanocarboxílico,
(6-10)
N-[4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil]benzamida,
(6-11)
amida del ácido N-[4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil]naftaleno-2-carboxílico,
(6-19)
2,4-difluoro-N-[4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil]benzamida,
(6-21)
3-cloro-N-[4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil]benzamida,
(6-36)
N-[4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil]nicotinamida,
(6-37)
N-[4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil]isonicotinamida,
(6-51)
3,5-di-t-butil-N-[2-(4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil)etil]-4-hidroxibenzamida,
(6-56)
2-(3-clorofenil)-N-[2-[4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-benzoimidazol-6-iloxi]fenil]etil]acetamida, y
(6-59)
N-[2-[4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil]etil]nicotinamida, o sus sales farmacológicamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Más preferentemente, se incluyen los de Nos. de ejemplificación de compuesto:
(1-2)
1-(4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil)-3-etilurea,
(1-8)
1-(adamant-1-il)-3-(4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil)urea,
(1-9)
1-(4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil)-3-fenilurea,
(1-174)
1-(2,4-difluorofenil)-3-[2-[4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil]etil]urea,
(1-192)
1-(4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]-2,6-dimetilfenil)-3-(4-nitrofenil)urea,
\newpage
(1-203)
1-(4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil-1-n-hexil-3-(4-fluorofenil)urea,
(1-213)
1-(2,6-diisopropilfenil)-3-(7-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]naftalen-1-il)urea,
(1-223)
1-bencil-3-(7-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]naftalen-1-il)urea,
(1-284)
1-(4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil)-3-(ciclohexil)tiourea,
(1-300)
1-bencil-3-(7-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]naftalen-1-il)tiourea,
(1-312)
1-(4-clorofenil)-3-(4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]-2,6-dimetilfenil)tiourea,
(1-316)
N-(4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil) metanosulfonamida,
(2-9)
1-(3-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil)-3-feilurea,
(2-24)
1-(3-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil)-3-[2-(trifluorometil)fenil]urea,
(2-26)
1-(3-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil)-3-[4-(trifluorometil)fenil]urea,
(2-29)
1-(3-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil)-3-(4-fluorofenil)urea,
(2-82)
1-(3-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil)-3-[4-(trifluorometil)bencil]urea,
(6-1)
N-[4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil]acetamida,
(6-4)
N-[4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil]-N-n-hexilacetamida,
(6-7)
amida del ácido N-[4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil]ciclopentanocarboxílico,
(6-10)
N-[4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil]benzamida,
(6-11)
amida del ácido N-[4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil]naftaleno-2-carboxílico,
(6-19)
2,4-difluoro-N-[4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil]benzamida,
(6-21)
3-cloro-N-[4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil]benzamida,
(6-36)
N-[4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil]nicotinamida,
(6-37)
N-[4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil]isonicotinamida,
(6-51)
3,5-di-t-butil-N-[2-(4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil)etil]-4-hidroxibenzamida,
\newpage
(6-56)
2-(3-clorofenil)-N-[2-[4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil]etil]acetamida, y
(6-59)
N-[2-[4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil]etil]nicotinamida,
o sus sales farmacológicamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Más preferentemente, se incluyen los de Nos. de ejemplificación de compuesto:
(1-2)
1-(4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil)-3-etilurea,
(1-8)
1-(adamant-1-il)-3-(4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1 H-bencimidazol-6-iloxi]fenil)urea,
(1-174)
1-(2,4-difluorofenil)-3-[2-[4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil]etil]urea,
(1-223)
1-bencil-3-(7-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]naftalen-1-il)urea,
(1-284)
1-(4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil)-3-(ciclohexil)tiourea,
(1-316)
N-(4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil) metanosulfonamida,
(2-9)
1-(3-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil)-3-fenilurea,
(2-24)
1-(3-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil)-3-[2-(trifluorometil)fenil]urea,
(2-26)
1-(3-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil)-3-[4-(trifluorometil)fenil]urea,
(2-29)
1-(3-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil)-3-(4-fluorofenil)urea,
(6-1)
N-[4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil]acetamida,
(6-7)
amida del ácido N-[4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil]ciclopentanocarboxílico,
(6-10)
N-[4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil]benzamida,
(6-19)
2,4-difluoro-N-[4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil]benzamida,
(6-36)
N-[4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil]nicotinamida,
(6-37)
N-[4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil]isonicotinamida, y
(6-59)
N-[2-[4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil]etil]nicotinamida,
o sus sales farmacológicamente aceptables.
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El compuesto de la fórmula (I) de la presente invención puede estar preparado de acuerdo con los siguientes procedimientos.
Procedimiento A
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37 
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En las fórmulas anteriores, R_{2}, R_{3}, W_{1}, W_{2}, W_{3}, X, Y, Q, Z, Ar y L tienen los mismos significados que se han definido anteriormente, R_{4} representa un grupo seleccionado de los sustituyentes \alpha incluidos en la definición del grupo R_{1}, y T representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre.
El procedimiento A es un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (Ia) en la que R_{1} representa un grupo carbamoílo o un grupo tiocarbamoílo que puede estar sustituido en el compuesto de la fórmula (I).
La etapa A1 es una etapa para preparar un compuesto de fórmula (Ia) y se realiza haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (II) con un ácido isociánico o isotiociánico de fórmula (III) en presencia o ausencia de una base en un disolvente inerte.
El disolvente utilizado en la reacción anterior no se limita particularmente mientras sea inactivo en la presente reacción y puede incluir hidrocarburos alifáticos tales como hexano, heptano, ligroína y éter de petróleo; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; hidrocarburos halogenados tales como cloroformo, diclorometano, 1,2-dicloroetano y tetracloruro de carbono; éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y di(etilenglicol)dimetil éter; amidas tales como N,N-dimetilformamida, dimetilacetamida y triamida hexametilfosfórica; o una mezcla de los disolventes anteriores, preferentemente un hidrocarburo alifático, un hidrocarburo aromático, un hidrocarburo halogenado, un éter, una amida o una mezcla de los disolventes anteriores (más preferentemente un hidrocarburo aromático, un éter o una amida, particular y preferentemente tolueno, tetrahidrofurano o N,N-dimetilformamida).
La base utilizada en la reacción anterior no se limita particularmente mientras no afecte a la reacción y puede incluir preferentemente carbonatos de metales alcalinos tales como carbonato de litio, carbonato sódico y carbonato potásico; alcóxidos de metales alcalinos tales como metóxido de litio, metóxido sódico, etóxido sódico y t-butóxido potásico; y soluciones de amoniaco tales como amoniaco acuoso y amoniaco concentrado en metanol.
La temperatura de reacción varía dependiendo del material de partida, el disolvente, etc., pero suele ser de -20ºC a 150ºC (preferentemente de 0ºC a 60ºC).
La velocidad de reacción varía dependiendo del material de partida, el disolvente, la temperatura de reacción, etc., pero suele ser de 30 minutos a 5 días (preferentemente de 5 a 72 horas).
Después de la reacción, el compuesto deseado de la fórmula (Ia) de la presente reacción se recoge de la mezcla de reacción de acuerdo con un procedimiento convencional. Por ejemplo, en el caso en el que el compuesto deseado de la fórmula (Ia) sea un precipitado insoluble, el compuesto se obtiene por recogida, por filtración y por lavado con un disolvente. En otros casos como en los anteriores, el compuesto se obtiene por adición de un disolvente orgánico inmiscible con agua tales como acetato de etilo, separando la capa orgánica que contiene el compuesto deseado, lavando con agua, secando sobre sulfato de magnesio anhidro, sulfato sódico anhidro, hidrógenocarbonato sódico anhidro, etc. y retirando el disolvente por destilación. El compuesto deseado obtenido de este modo puede separarse y purificarse, si fuera necesario, mediante un procedimiento convencional en combinación apropiada, por ejemplo, un procedimiento utilizado normalmente para la separación y purificación de compuestos orgánicos tal como recristalización, reprecipitación, etc., o usando cromatografía y un eluyente apropiado.
\newpage
Procedimiento B
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38 
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En las fórmulas anteriores, R_{2}, R_{3}, W_{1}, W_{2}, W_{3}, X, Y, Q, Z, Ar y L tienen los mismos significados que se han definido anteriormente, cada uno de R_{5} y R_{6} representa un grupo seleccionado de los sustituyentes \alpha incluido en la definición del grupo R_{1}, y W representa un grupo alcoxi, un grupo imidazol sustituido con nitrógeno o un grupo p-nitrofeniloxi.
El procedimiento B es un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (Ib) en que R_{1} representa un grupo carbamoílo que puede estar sustituido en el compuesto de la fórmula (I).
La etapa B1 es una etapa para preparar un compuesto de fórmula (Ib) y se realiza haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (IV) en presencia o ausencia de una base en un disolvente inerte.
El disolvente inerte utilizado en la reacción anterior no se limita particularmente mientras sea inactivo en la presente reacción y puede incluir hidrocarburos alifáticos tales como hexano, heptano, ligroína y éter de petróleo; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y di(etilenglicol)dimetil éter; amidas tales como N,N-dimetilformamida, dimetilacetamida y triamida hexametilfosfórica; o una mezcla de los disolventes anteriores, preferentemente una amida (particular y preferentemente N,N-dimetilformamida).
La base utilizada en la reacción anterior puede incluir carbonatos de metales alcalinos tales como carbonato de litio, carbonato sódico y carbonato potásico; hidrogenocarbonatos de metales alcalinos tales como, hidrógenocarbonato sódico e hidrógenocarbonato potásico; hidruros de metales alcalinos tales como hidruro de litio, hidruro sódico y hidruro potásico; hidróxidos de metales alcalinos tales como hidróxido de litio, hidróxido sódico y hidróxido potásico; alcóxidos de metales alcalinos tales como metóxido de litio, metóxido sódico, etóxido sódico y t-butóxido potásico; y aminas orgánicas tales como trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, N,N-dimetilanilina, N-N-dietilanilina, 1,5-diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno, 1,4-diazabicilo [2,2,2]octano (DABCO) y 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU); preferentemente una amina orgánica (particular y preferentemente trietilamina).
La temperatura de reacción varía dependiendo del material de partida, el disolvente, etc., pero suele ser de -20ºC a 150ºC (preferentemente de 0ºC a 60ºC).
El tiempo de reacción depende del material de partida, el disolvente, la temperatura de reacción, etc., pero suele ser de 30 minutos a 5 días (preferentemente de 5 horas a 72 horas).
Después de la reacción, el compuesto deseado de la fórmula (Ib) de la presente reacción se recoge de la mezcla de reacción de acuerdo con un procedimiento convencional. Por ejemplo, en el caso en el que el compuesto deseado de fórmula (Ib) es un precipitado insoluble, el compuesto se obtiene por neutralización apropiada de la mezcla de reacción, recolectando por filtración y lavando con un disolvente. En otros casos como los anteriores por adición de un disolvente orgánico inmiscible con agua tales como acetato de etilo, separando la capa orgánica que contiene el compuesto deseado, lavando con agua, etc., secando sobre sulfato de magnesio anhidro, sulfato sódico anhidro, hidrogenocarbonato sódico, etc. y retirando el disolvente por destilación. El compuesto deseado obtenido de este modo puede separarse y purificarse, si fuera necesario, por un procedimiento convencional en combinación apropiada, por ejemplo, un método utilizado normalmente para la separación y purificación de compuestos orgánicos tales como recristalización, precipitación, etc., o utilizando cromatografía y un eluyente apropiado.
El compuesto de fórmula (IV) puede obtenerse por reacción de clorocarbonatos o 1,1'-carbonildiimidazol con aminas.
El compuesto de fórmula (II) es muy útil como un intermedio sintético de un compuesto que incluye el compuesto de la presente invención y tiene un efecto de mejora de la tolerancia a la insulina, un efecto de disminución de los niveles de azúcar en sangre, etc. o un compuesto que tiene otros efectos. Preferentemente el compuesto de la fórmula (II) es un compuesto de la siguiente fórmula (II'); más preferentemente, un compuesto de la siguiente fórmula (II'').
39
En las fórmulas anteriores, R_{3}, W_{1}, W_{2}, W_{3}, X, Y, Q, Z, Ar y L tienen los mismos significados que se han definido anteriormente.
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Procedimiento C
40
En las fórmulas anteriores, R_{2}, R_{3}, W_{1}, W_{2}, W_{3}, X, Y, Q, Z, Ar y L tienen los mismos significados que se han definido anteriormente y R_{7} representa un grupo seleccionado entre los sustituyentes \alpha incluidos en la definición del grupo R_{1}.
El procedimiento C es un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (Ic) en que R_{1} está sustituido por un grupo sulfonilo en el compuesto de fórmula (I).
La etapa C_{1} es una etapa para preparar un compuesto de la fórmula (Ic) y se realiza haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (II) con un cloruro sulfonilo que tiene la fórmula (V) en presencia o ausencia de una base en un disolvente inerte. El disolvente inerte utilizado en la reacción anterior no se limita particularmente mientras esté inactivo en la presente reacción y puede incluir hidrocarburos alifáticos tales como hexano, heptano, ligroína y éter de petróleo; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y di(etilenglicol) dimetil éter; amidas tales como N,N-dimetilformamida, dimetilacetamida y triamida hexametilfosfórica; o una mezcla de los disolventes anteriores, preferentemente una amida (particular y preferentemente N,N-dimetilformamida).
La base utilizada en la reacción anterior puede incluir carbonatos de metales alcalinos tales como carbonato de litio, carbonato sódico y carbonato potásico; hidrogenocarbonatos de metales alcalinos tales como hidrógenocarbonato de litio, hidrógenocarbonato sódico y hidrógenocarbonato potásico; hidruros de metales alcalinos tales como hidruro de litio, hidruro sódico y hidruro potásico; hidróxidos de metales alcalinos tales como hidróxido de litio, hidróxido sódico y hidróxido potásico; alcóxidos de metales alcalinos tales como metóxido de litio, metóxido sódico, etóxido sódico y t-butóxido potásico; y aminas orgánicas tales como trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, N,N-dimetilanilina, N,N-dietilanilina, 1,5-diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno, 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (DABCO) y 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU), preferentemente una amina orgánica (particular y preferentemente trietilamina).
La temperatura de reacción varía dependiendo del material de partida, el disolvente, etc., pero suele ser de 150ºC (preferentemente de 0ºC a 60ºC).
La velocidad de reacción varía dependiendo del material de partida, el disolvente, la temperatura de reacción, etc. pero suele ser de 30 minutos a 5 días (preferentemente de 5 horas a 72 horas).
Después de la reacción, el compuesto deseado (Ic) de la presente reacción se recoge de la mezcla de reacción de acuerdo con un procedimiento convencional. Por ejemplo, en el caso en el que el compuesto deseado de la fórmula (Ic) es un precipitado insoluble, el compuesto de fórmula (Ic) se obtiene por neutralización apropiada de la mezcla de reacción, recogida, filtración y lavado con un disolvente. Además de los casos anteriores, el compuesto se obtiene por adición de un disolvente orgánico inmiscible con agua tal como acetato de etilo, separando la capa orgánica que contiene el compuesto deseado, lavando con agua, etc., secando sobre sulfato de magnesio anhidro, sulfato sódico anhidro, hidrogenocarbonatos sódico anhidro, etc. y retirando el disolvente por destilación. El compuesto deseado obtenido de este modo puede separarse y purificarse si fuera necesario mediante un procedimiento convencional en combinación apropiada, por ejemplo, un procedimiento normalmente utilizado para la separación y purificación de compuestos orgánicos tales como recristalización, reprecipitación, etc., o utilizando cromatografía usando un eluyente adecuado.
Procedimiento C'
41
En las fórmulas anteriores, R_{2}, R_{3}, W_{1}, W_{2}, W_{3}, X, Y, Q, Z, Ar, L y R_{7} tienen los mismos significados que se han definido anteriormente
El procedimiento C' es un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (Ic') en la que R_{1} se sustituye por un grupo carbonilo en el compuesto de la fórmula (I). La etapa C'1, que es una etapa para preparar un compuesto de la fórmula (Ic'), se realiza haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (V') en un disolvente inerte (a) en presencia de una base de acuerdo con (b) un procedimiento de éster activo o (c) un procedimiento de anhídrido ácido mixto.
(a)
En el caso en el que el compuesto de la fórmula (V') es un cloruro de ácido o un anhídrido de ácido, (a) es un reactivo que condensa el compuesto de fórmula (II) y el compuesto de fórmula (V') en presencia de una base.
El disolvente inerte utilizable en la reacción anterior no se limita particularmente mientras sea inactivo en la presente reacción y puede incluir hidrocarburos alifáticos tales como hexano, heptano, ligroína y éter de petróleo; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; éteres tales como dietílico, éter diisopropílico, tetrahidro dioxano, dimetoxietano y di(etilenglicol) dimetil éter; amidas tales como N,N-dimetilformamida, dimelacetamida y triamida hexametilfosfórica; y una mezcla de los disolventes anteriores; preferentemente unas amidas (particular y preferentemente N,N-dimetilformamida).
La base utilizable en la reacción anterior puede incluir carbonatos de metales alcalinos tales como carbonato de litio, carbonato sódico y carbonato potásico; hidrogenocarbonatos de metales alcalinos tales como hidrogenocarbonato de litio, hidrogenocarbonato sódico e hidrogenocarbonato potásico; hidruros de metales alcalinos tales como hidruro de litio hidruro sódico e hidruro potásico, hidróxidos de metales alcalinos tales como, hidróxido de litio, hidróxido sódico e hidróxido potásico; alcóxidos de metales alcalinos tales como metóxido de litio, metóxido sódico, etóxido sódico y t-butóxido potásico; y aminas orgánicas tales como trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, N,N-dimetilanilina, N,N-dietilanilina, 1,5-diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno, 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (DABCO) y 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU), preferentemente aminas orgánicas (particular y preferentemente trietilamina).
La temperatura de reacción varía en función del material de partida, el disolvente, etc., pero suele ser de -20ºC a 150ºC (preferentemente de 0ºC a 60ºC).
La velocidad de reacción varía dependiendo del material de partida, el disolvente, la temperatura de reacción, etc., pero suele ser de 30 minutos a 5 días (preferentemente de 5 horas a 72 horas).
(b) Procedimiento de éster activo
El procedimiento de éster activo se realiza mediante la reacción del compuesto de la fórmula (II) con el compuesto de fórmula (V') en presencia o ausencia (preferentemente en presencia) de un agente de condensación y una base en un disolvente inerte.
El agente activo de esterificación se utiliza preferentemente en presencia de un agente de condensación, que puede incluir compuestos N-hidroxi tales como N-hidroxisuccinimida, 1-hidroxibenzotriazol y N-hidroxi-5-norbornen-2,3-dicarboximida; compuestos disulfuro tales como disulfuro de dipiridilo; carbodiimidas tales como 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida y diciclohexilcarbodiimida; carbonildiimidazol; o trifenilfosfina.
El disolvente inerte utilizable en la presente reacción puede incluir disolventes inertes similares a los utilizados en la reacción anterior (a).
La base utilizable en la presente reacción puede incluir bases similares a las utilizadas en la reacción anterior (a).
La temperatura de reacción en el procedimiento de esterificación activo varía dependiendo del material de partida, de los reactivos, etc., pero suele ser de -70ºC a 150ºC (preferentemente de -10ºC a 100ºC).
La velocidad de reacción depende del material de partida, los reactivos, la temperatura de reacción, etc., pero suele ser de 30 minutos a 80 horas (preferentemente de 1 hora a 48 horas).
(c) Procedimiento de anhídrido ácido mixto.
En el caso en el que el compuesto de fórmula (V') es un ácido carboxílico, este procedimiento se realiza mediante la preparación de un anhídrido ácido mixto haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (V') con un agente para formar un anhídrido ácido mixto en presencia o ausencia (preferentemente en presencia) de una base en un disolvente inerte, y luego haciendo reaccionar el anhídrido ácido mixto con el compuesto de la fórmula (II) en un disolvente inerte.
El reactivo para la formación de un anhídrido ácido mixto utilizado en la presente reacción puede incluir halocarbonatos de alquilo C_{1}-C_{4} tales como cloroformiato de etilo, clorocarbonato de etilo y clorocarbonato de isobutilo; haluros de alcanoílo C_{1}-C_{5} tales como cloruro de pivaloílo; derivados de ácido di-(alquil C_{1}-C_{4}) o di-(aril C_{6}-C_{14}) cianofosfónico tales como cianofosfonato de dietilo y cianofosfonato de difenilo, preferentemente un cianofosfonato de di-(alquilo C_{1}-C_{4}) o di-(arilo C_{6}-C_{4}) (particular y preferentemente cianofosfonato de dietilo).
El disolvente inerte y la base utilizable en la presente reacción no se limitan particularmente mientras que no se inhiba la reacción y el disolvente inerte disuelva los materiales de partida hasta cierto punto y puede incluir disolventes inertes y bases similares a las utilizadas en la reacción anterior (a).
La temperatura de reacción varía dependiendo de los materiales de partida, de los reactivos, etc., pero suele ser de -50ºC a 100ºC (preferentemente de 0ºC a 60ºC).
La velocidad de reacción varía dependiendo del material de partida, de los reactivos, de la temperatura de la reacción, etc., pero suele ser de 30 minutos a 72 horas (preferentemente de 1 hora a 24 horas).
En el procedimiento C', después de la reacción, el compuesto deseado de fórmula (Ic') de la presente reacción se recoge de la mezcla de reacción de acuerdo con un procedimiento convencional. Por ejemplo, en el caso en el que el compuesto deseado de fórmula (Ic) es un precipitado insoluble, el compuesto de fórmula (Ic) se obtiene mediante la neutralización apropiada de la mezcla de reacción, recolectando mediante filtración y lavando con un disolvente. En casos distintos de los anteriores, el compuesto se obtiene añadiendo un disolvente orgánico inmiscible con agua tal como acetato de etilo, separando la capa orgánica que contiene el compuesto deseado, lavando con agua, etc., secando sobre sulfato de magnesio anhidro, sulfato sódico anhidro, hidrógenocarbonato sódico anhidro, etc. y retirando el disolvente por destilación. El compuesto deseado obtenido de este modo puede separarse y purificarse, si fuera necesario, mediante un procedimiento convencional en combinación adecuada, por ejemplo, un procedimiento normalmente utilizado para la separación y purificación de compuestos orgánicos tales como recristalización, reprecipitación, etc., o cromatografía usando un eluyente apropiado.
Procedimiento D
42
En las fórmulas anteriores, R_{2}, R_{3}, W_{1}, W_{2}, W_{3}, X, Y, Q, Z, Ar y L tienen los mismos significados que se han definido anteriormente y Boc representa un grupo t-butoxicarbonilo.
El procedimiento D es un procedimiento para preparar el compuesto de fórmula (II).
La etapa D1 es una etapa para preparar un compuesto de fórmula (VIII) y se realiza haciendo reaccionar un derivado reactivo (un haluro de ácido, éster activo o anhídrido ácido mixto) del compuesto de la fórmula (VII) con el compuesto de la fórmula (VI) en un disolvente inerte.
El disolvente inerte utilizable en la reacción anterior no se limita particularmente mientras sea inactivo en la presente reacción y puede incluir hidrocarburos alifáticos tales como hexano, heptano, ligroína y éter de petróleo; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y di(etilenglicol)dimetil éter; amidas tales como formamida, N,N-dimetilformamida, dimetilacetamida y triamida hexametilfosfórica; sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido; y sulfolano; y una mezcla de los disolventes anteriores, preferentemente un éter (particular y preferentemente tetrahidrofurano).
(a) Procedimiento haluro de ácido
El procedimiento del haluro de ácido se realiza mediante la preparación de un haluro de ácido haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (VII) con un agente de halogenación (por ejemplo: cloruro de tionilo, bromuro de tionilo, cloruro oxálico, dicloruro oxálico, oxicloruro de fósforo, tricloruro de fósforo o pentacloruro de fósforo) en un disolvente inerte y haciendo reaccionar el haluro de ácido con el compuesto de fórmula (VI) en presencia o ausencia (preferentemente en presencia) de la base en un disolvente inerte
La base utilizable en la reacción anterior puede incluir carbonatos de metales alcalinos tales como carbonato de litio, carbonato sódico y carbonato potásico; hidrogenocarbonatos de metales alcalinos tales como hidrógenocarbonato de litio, hidrógenocarbonato sódico e hidrógenocarbonato potásico; hidruros de metales alcalinos tales como hidruro de litio, hidruro sódico e hidruro potásico; hidróxidos de metales alcalinos tales como hidróxido de litio, hidróxido sódico e hidróxido potásico; alcóxidos de metales alcalinos tales como metóxido sódico, etóxido sódico y butóxido potásico; y aminas orgánicas tales como trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, N,N-dimetilanilina, N,N-dietilanilina, 1,5-diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno, 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (DABCO) y 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU), preferentemente una amina orgánica (particular y preferentemente trietilamina).
El disolvente inerte utilizable en la reacción anterior no se limita particularmente mientras sea inactivo en la presente reacción y puede incluir hidrocarburos alifáticos tales como hexano, heptano, ligroína y éter de petróleo; hidrocarbonos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano y tetracloruro de carbono; éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y di(etilenglicol)dimetil éter; cetonas tales como acetona; amidas tales como formamida, N,N-dimetilformamida, dimetilacetamida y triamida hexametilfosfórica; sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido; y sulfolano, preferentemente un hidrocarburo halogenado, un éter o una amida (particular y preferentemente diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano o N,N-dimetilformamida).
La temperatura de reacción varía dependiendo del material de partida, los reactivos, etc., pero suele ser de -20ºC a 150ºC tanto en la reacción del agente de halogenación con el compuesto de fórmula (VII) como en el haluro de ácido con el compuesto de fórmula (VI), y es preferentemente de -10ºC a 100ºC en la reacción del agente de halogenación con el compuesto de fórmula (VII) y de -20ºC a 100ºC en la reacción del haluro de ácido con el compuesto de fórmula (VI).
La velocidad de reacción varía dependiendo del material de partida, los reactivos, la temperatura de reacción, etc., pero suele ser de 30 minutos a 80 horas (preferentemente de 1 hora a 48 horas) tanto en la reacción del agente de halogenación con el compuesto de la fórmula (VII) como en la del haluro de ácido con el compuesto de fórmula (VI).
(b) Procedimiento de éster activo
El procedimiento de éster activo se realiza mediante la preparación de un éster activo haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (VII) con un agente de esterificación activo en un disolvente inerte y haciendo reaccionar el éster activo con el compuesto de fórmula (VI) en presencia o ausencia (preferentemente en presencia) de una base en un disolvente inerte.
El agente de esterificación activo se utiliza preferentemente en presencia de un agente de condensación, que puede incluir compuestos N-hidroxi tales como N-hidroxisuccinimida, 1-hidroxibenzotriazol y N-hidroxi-5-norborneno-2,3-dicarboximida; compuestos disulfuro tales como disulfuro de dipiridilo; carbodiimidas tales como diciclohexilcarbodiimida; carbonildiimidazol; y trifenilfosfina.
El disolvente inerte utilizable en la reacción anterior no está particularmente limitado siempre que esté inactivo en la presente reacción y puede incluir hidrocarburos alifáticos tales como hexano, heptano, ligroína y éter de petróleo; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, 1,2-dicloroetano y tetracloruro de carbono; éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y di(etilenglicol) dimetil éter; cetonas tales como acetona; amidas tales como formamida, N,N-dimetilformamida, dimetilacetamida y triamida hexametilfosfórica; sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido; y sulfolano, preferentemente un éter o una amida (particular y preferentemente dioxano, tetrahidrofurano o N,N-dimetilformamida).
La base utilizable en la reacción anterior puede incluir bases similares a las utilizadas en procedimiento de haluro de ácido anterior.
La temperatura de reacción varía dependiendo de los materiales de partida, los reactivos, etc., pero suele ser de La -70ºC a 150ºC (preferentemente de -10ºC a 100ºC) en la reacción de esterificación activa y de -20ºC a 100ºC (preferentemente de 0ºC a 50ºC) en la reacción de éster activo con el compuesto de la fórmula (VI).
El tiempo de reacción varía dependiendo de los materiales de partida, los reactivos, la temperatura de reacción, etc., pero suele ser de 30 minutos a 80 horas (preferentemente de 1 hora a 48 horas) tanto en la reacción de esterificación activa como en la reacción de éster activo con el compuesto de la fórmula (VI).
(c) Procedimiento de anhídrido ácido mixto
El procedimiento de anhídrido ácido mixto se realiza preparando un anhídrido ácido mixto haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (VII) con un agente para la formación de un anhídrido ácido mixto en presencia o ausencia (preferentemente en presencia) de una base en un disolvente inerte y haciendo reaccionar el anhídrido ácido mixto con el compuesto de fórmula (VI) en un disolvente inerte.
La base utilizable en la reacción anterior puede incluir carbonatos de metales alcalinos tales como carbonato de litio, carbonato sódico y carbonato potásico; hidrogenocarbonatos de metales alcalinos tales como hidrógenocarbonato de litio, hidrógenocarbonato sódico e hidrógenocarbonato potásico; hidruros de metales alcalinos tales como hidruro de litio, hidruro sódico e hidruro potásico; hidróxidos de metales alcalinos tales como hidróxido de litio, hidróxido sódico e hidróxido potásico; alcóxidos de metales alcalinos tales como metóxido de litio, metóxido sódico, etóxido sódico y t-butóxido potásico; y aminas orgánicas tales como trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, N,N-dimetilanilina, N,N-dietilanilina, 1,5-diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno, 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (DABCO) y 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU), preferentemente una amina orgánica (particular y preferentemente trietilamina).
El agente de anhídrido ácido mixto utilizable en la reacción anterior puede incluir halocarbonatos de alquilo C_{1}-C_{4} tales como clorocarbonato de etilo y clorocarbonato de isobutilo; haluros de alcanoílo C_{1}-C_{5} tales como cloruro de pivaloílo; derivados de ácido di(alquil C_{1}-C_{4}) o di(aril C_{6}-C_{4})cianofosfónico tales como cianofosfonato de dietilo y cianofosfonato de difenilo, preferentemente un derivado de ácido di(alquil C_{1}-C_{4}) o di(aril C_{6}-C_{4}) cianofosfórico (particular y preferentemente cianofosfonato de dietilo).
El disolvente inerte utilizable en el caso de la preparación del anhídrido ácido mixto no está particularmente limitado mientras no se inhiba la reacción y los materiales de partida se disuelvan hasta cierto grado y puede incluir hidrocarburos alifáticos tales como hexano, heptano, ligroína y éter de petróleo; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, 1,2-dicloroetano y tetracloruro de carbono; éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y di(etilenglicol) dimetil éter; cetonas tales como acetona; amidas tales como formamida, N,N-dimetilformamida, dimetilacetamida y triamida hexametilfosfórica; sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido; y sulfolano, preferentemente un éter o una amida (de forma particularmente preferente tetrahidrofurano o N,N-dimetilformamida).
La temperatura de reacción para la preparación del anhídrido ácido mixto varía dependiendo del material de partida, los reactivos, etc., pero suele ser de -50ºC a 100ºC (preferentemente de 0ºC a 60ºC).
El tiempo de reacción en la reacción para la preparación del anhídrido ácido mixto varía dependiendo del material de partida, los reactivos, la temperatura de reacción, etc., pero suele ser de 30 minutos a 72 horas (preferentemente de 1 hora a 24 horas).
La reacción del anhídrido ácido mixto y el compuesto de fórmula (VI) se realiza en presencia o ausencia (preferentemente en presencia) de una base en un disolvente inerte. La base y el disolvente inerte utilizable aquí son similares a los utilizados en la reacción para la preparación del anhídrido ácido mixto definida anteriormente.
La temperatura de reacción del anhídrido ácido mixto con el compuesto de fórmula (VI) varía dependiendo del material de partida, los reactivos, etc., pero suele ser de -30ºC a 100ºC (preferentemente de 0ºC a 80ºC).
El tiempo de reacción en la reacción del anhídrido ácido mixto y el compuesto de de fórmula (VI) varía dependiendo del material de partida, los reactivos, la temperatura de reacción, etc., pero suele ser de 5 minutos a 24 horas (preferentemente de 30 minutos a 16 horas).
En la presente reacción en el caso en el que se utiliza un derivado de ácido di(alquil C_{1}-C_{4})cianofosfórico o derivado de acido di(aril C_{6}-C_{14})cianofosfórico, el compuesto de fórmula (VI) y el compuesto de fórmula (VII) pueden reaccionar directamente en presencia de una base.
Después de la reacción, el compuesto deseado de fórmula (VIII) de la presente reacción se recoge de la mezcla de reacción de acuerdo con un procedimiento convencional. Por ejemplo, el compuesto de fórmula (VIII) se obtiene mediante la neutralización apropiada de la mezcla de reacción, eliminando los materiales insolubles por filtración en el caso en el que estén presentes sustancias insolubles, añadiendo un disolvente orgánico inmiscible con agua tal como acetato de etilo, separando la capa orgánica que contiene el compuesto deseado, lavando con agua, etc., secando sobre sulfato de magnesio anhidro, sulfato sódico anhidro, hidrógenocarbonato sódico anhidro, etc. y retirando por destilación el disolvente. El compuesto deseado así obtenido, puede separarse y purificarse, si es necesario, mediante un procedimiento convencional en combinación adecuada, por ejemplo, un procedimiento utilizado normalmente para separación y purificación de compuestos orgánicos tal como recristalización, reprecipitación, etc., o cromatografía usando un eluyente apropiado.
La etapa D2 es una etapa para preparar un compuesto de fórmula (II) y se realiza haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (VIII) con un ácido en presencia o ausencia de un disolvente inerte.
El ácido utilizable en la reacción anterior no se limita particularmente mientras se use en una reacción habitual como un catalizador ácido y puede incluir un ácido de Brønsted tal como un ácido inorgánico, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido perclórico o ácido fosfórico; un ácido orgánico, por ejemplo, ácido acético, ácido fórmico, ácido oxálico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido canforsulfónico, ácido trifluoroacético o ácido trifluorometanosulfónico; o un ácido de Lewis tal como cloruro de cinc, tetracloruro de estaño, tricloruro de boro o tricloruro de bromo; o una resina de intercambio iónico ácida, preferentemente un ácido inorgánico o un ácido orgánico (particular y preferentemente ácido clorhídrico, ácido acético o ácido trifluoroacético).
El disolvente inerte utilizado en la reacción anterior no se limita particularmente mientras sea inactivo en la presente reacción y puede incluir hidrocarburos alifáticos tales como hexano, heptano, ligroína y éter de petróleo; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; hidrocarburos halogenados tales como cloroformo, diclorometano, 1,2-dicloroetano y tetracloruro de carbono; ésteres tales como acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de butilo y carbonato de dietilo; éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y di(etilenglicol)dimetil éter; alcoholes tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, alcohol isoamílico, di(etilenglicol), glicerina, octanol, ciclohexanol y metil cellosolve; amidas tales como formamida, N,N-dimetilformamida, dimetilacetamida y triamida hexametilfosfórica; agua; o una mezcla de agua y los disolventes anteriores, preferentemente un hidrocarburo halogenado, un éter, un alcohol o agua (particular y preferentemente diclorometano, 1,4-dioxano, etanol o agua).
La temperatura de la reacción varía dependiendo de los materiales de partida, el ácido usado, el disolvente, etc., pero habitualmente es de -20ºC al punto de ebullición del disolvente (preferentemente de 0ºC a 50ºC).
El tiempo de reacción varía dependiendo de los materiales de partida, el ácido usado, el disolvente, la temperatura de reacción, etc., pero habitualmente es de 15 minutos a 48 horas (preferentemente de 30 minutos a 20 horas).
Después de la reacción, el compuesto deseado de fórmula (II) de la presente reacción se recoge de la mezcla de reacción de acuerdo con un procedimiento convencional. Por ejemplo, el compuesto de fórmula (II) se obtiene mediante una neutralización apropiada de la mezcla de reacción, retirando los materiales insolubles por filtración en el caso en el que estén presentes sustancias insolubles, añadiendo un disolvente orgánico inmiscible con agua tal como acetato de etilo, separando la capa orgánica que contiene el compuesto deseado, lavando con agua, etc., secando sobre sulfato sódico anhidro y retirando por destilación el disolvente. El compuesto deseado obtenido de este modo puede separarse y purificarse, si es necesario, mediante un procedimiento convencional en combinación apropiada, por ejemplo, un procedimiento utilizado normalmente para la separación y purificación de compuestos orgánicos tales como recristalización, reprecipitación, etc., o cromatografía usando un eluyente apropiado.
Procedimiento E
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En las fórmulas anteriores, R_{2}, R_{3}, W_{1}, W_{2}, X, Z, Ar, L y Boc tiene los mismos significados que se han definido anteriormente.
El procedimiento E es un procedimiento para preparar el compuesto de fórmula (VI).
La etapa E1 es una etapa para preparar un compuesto de fórmula (VI) y se realiza por reducción de un compuesto de fórmula (IX). La presente reacción se realiza en un disolvente inerte usando una reacción de reducción catalítica o el procedimiento general para reducción de un grupo nitro, es decir, un procedimiento de cinc-ácido acético, un procedimiento estaño-alcohol o un procedimiento de estaño-ácido clorhídrico, o usando ditionito sódico como agente reductor.
El disolvente inerte utilizable en la reacción anterior no se limita particularmente mientras sea inactivo en la presente reacción y puede incluir hidrocarburos alifáticos tales como hexano, heptano, ligroína y éter de petróleo; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; hidrocarburos halogenados tales como cloroformo, diclorometano, 1,2-dicloroetano y tetracloruro de carbono; ésteres tales como acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de butilo y carbonato de dietilo; éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y di(etilenglicol)dimetil éter; alcoholes tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, alcohol isoamilo, di(etilenglicol), glicerina, octanol, ciclohexanol y metil cellosolve; amidas tales como formamida, N,N-dimetilformamida, dimetilacetamida y triamida hexametilfosfórica; agua; o un disolvente mixto de agua y/o cualquiera de los disolventes anteriores; preferentemente un hidrocarbono halogenado, un éter, un alcohol o agua (particular y preferentemente diclorometano, 1,4-dioxano, etanol o agua).
La temperatura de reacción varía dependiendo del material de partida, el ácido utilizado, el disolvente, etc., pero suele ser de -20ºC al punto de ebullición del disolvente (preferentemente de 0ºC a 50ºC).
El tiempo de reacción varía dependiendo del material de partida, el ácido utilizado, el disolvente, la temperatura de reacción, etc., pero suele ser de 15 minutos a 48 horas (preferentemente de 30 minutos a 20 horas).
Después de la reacción, el compuesto deseado de la fórmula (VI) de la presente reacción se recoge de la mezcla de reacción de acuerdo con un procedimiento convencional. Por ejemplo, en el caso de la reacción de reducción catalítica, el compuesto de fórmula (VI) se obtiene retirando el catalizador por filtración de la mezcla de reacción y retirando por destilación el disolvente. En casos distintos de los anteriores, el compuesto de fórmula (VI) se obtiene neutralizando de forma apropiada de la mezcla de reacción, retirando los insolubles por filtración en caso de que haya sustancias insolubles presentes, añadiendo un disolvente orgánico inmiscible con agua tal como acetato de etilo, separando la fase orgánica que contiene el compuesto deseado, lavando con agua, etc., secando sobre sulfato de magnesio anhidro, sulfato sódico anhidro, carbonato ácido sódico anhidro, etc. y retirando por destilación el disolvente. El compuesto deseado obtenido de esta manera se puede purificar y separar, si es necesario, mediante un procedimiento convencional en combinación apropiada, por ejemplo, un procedimiento utilizado normalmente para la separación y purificación de compuestos orgánicos tal como recristalización, reprecipitación, etc., o cromatografía usando un eluyente apropiado.
Procedimiento F
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En las fórmulas anteriores, R_{2}, R_{3}, W_{1}, W_{2}, X, Z, Ar, L y Boc tienen los mismos significados que se han definido anteriormente y Hal representa un átomo de halógeno.
El procedimiento F es un procedimiento para preparar el compuesto de fórmula (IX).
La etapa F1 es una etapa para preparar el compuesto de fórmula (IX) y se realiza haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (X) con un compuesto de fórmula (XI) en presencia de una base en un disolvente inerte.
La base utilizable en la reacción anterior pueden incluir carbonatos de metales alcalinos tales como carbonato de litio, carbonato sódico y carbonato potásico; hidrogenocarbonatos de metales alcalinos tales como carbonato ácido de litio, carbonato ácido sódico y carbonato ácido potásico; hidruros de metales alcalinos tales como hidruro de litio, hidruro sódico e hidruro potásico; hidróxidos de metales alcalinos tales como hidróxido de litio, hidróxido sódico e hidróxido potásico; alcóxido de metales alcalinos tales como metóxido de litio, metóxido sódico, etóxido sódico y t-butóxido potásico; y aminas orgánicas tales como trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, N,N-dimetilanilina, N,N-dietilanilina, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), preferentemente un hidruro de metales alcalinos (particular y preferentemente hidruro sódico).
El disolvente inerte utilizable en la reacción anterior no se limita particularmente mientras sea inactivo en la presente reacción y puede incluir hidrocarburos alifáticos tales como hexano, heptano, ligroína y éter de petróleo; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; éteres tales éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y di(etilenglicol)dimetil éter; amidas tales como N,N-dimetilformamida, dimetilacetamida y triamida hexametilfosfórica; y una mezcla de los disolventes anteriores, preferentemente amida (particular y preferentemente N,N-dimetilformamida).
La temperatura de reacción varía dependiendo del material de partida, la base utilizada, el disolvente, etc., pero suele ser de -50ºC a 200ºC (preferentemente 0ºC a 120ºC).
El tiempo de reacción varía dependiendo del material de partida, la base, el disolvente, la temperatura de reacción utilizada, etc., pero suele ser de 30 minutos a 24 horas (preferentemente de 1 hora a 10 horas).
Después de la reacción, el compuesto deseado de fórmula (IX) de la presente reacción se recoge de la mezcla de reacción de acuerdo con un procedimiento convencional. Por ejemplo, el compuesto de fórmula (IX) se obtiene neutralizando adecuadamente de la mezcla de reacción, retirando los insolubles por filtración en caso de que estén presentes sustancias insolubles, añadiendo un disolvente orgánico inmiscible con agua tal como acetato de etilo, separando la fase orgánica que contiene el compuesto deseado, lavando con agua, etc., secando sobre sulfato de magnesio anhidro, sulfato sódico anhidro, carbonato ácido sódico anhidro, etc. y retirando por destilación el disolvente. El compuesto deseado obtenido de esta manera se puede separar y purificar, si fuera necesario, mediante una combinación apropiada de un procedimiento convencional, por ejemplo, un procedimiento utilizado normalmente para la separación y purificación de compuestos orgánicos tal como recristalización, reprecipitación, etc., o cromatografía usando un eluyente apropiado.
Procedimiento G
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En las fórmulas anteriores, R_{3}, W_{2}, W_{3}, X, Y, Q, Z, Ar y L tienen los mismos significados que se han definido anteriormente.
El procedimiento G es un procedimiento para preparar el compuesto de fórmula (IIa) en el compuesto de fórmula (II) en la que W_{1} es un enlace sencillo y R_{1} y R_{2} son los dos átomos de hidrógeno diferentes del procedimiento D.
La etapa G1 es una etapa para preparar un compuesto de fórmula (IIa) y se realiza reduciendo un compuesto de fórmula (XII). La presente etapa se realiza de una manera similar a la Etapa E1 anterior.
Después de la reacción, el compuesto deseado de fórmula (IIa) de la presente reacción se recoge de la mezcla de reacción de acuerdo con un procedimiento convencional. Por ejemplo, después de la reducción catalítica, el compuesto de fórmula (IIa) se obtiene retirando el catalizador por filtración de la mezcla de reacción y retirando por destilación el disolvente. En casos distintos de los anteriores, el compuesto de fórmula (IIa) se obtiene neutralizando adecuadamente la mezcla de reacción, retirando los insolubles por filtración en caso de que estén presentes sustancias insolubles, añadiendo un disolvente orgánico inmiscible con agua tal como acetato de etilo, separando la fase orgánica que contiene el compuesto deseado, lavando con agua, etc., secando sobre sulfato de magnesio anhidro, sulfato sódico anhidro, carbonato ácido sódico anhidro, etc. y retirando por destilación el disolvente. El compuesto deseado obtenido de esta manera se puede separar y purificar, si fuera necesario, combinando apropiadamente un procedimiento convencional, por ejemplo, un procedimiento utilizado normalmente para la separación y purificación de compuestos orgánicos tal como recristalización, reprecipitación, recristalización, etc., o cromatografía usando un eluyente apropiado.
Procedimiento H
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En las fórmulas anteriores, R_{3}, W_{2}, W_{3}, X, Y, Q, Z, Ar, L y Hal tienen los mismos significados que se han definido anteriormente.
El procedimiento H es un procedimiento para preparar el compuesto de fórmula (XII).
La Etapa H1 es una etapa para preparar el compuesto de fórmula (XII) y se realiza haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XIII) con un compuesto de fórmula (XIV) en presencia de una base en un disolvente inerte. Esta etapa se realiza de manera similar a la Etapa F1 anterior.
Después de la reacción, el compuesto deseado de fórmula (XII) de la presente reacción se recoge de la mezcla de reacción de acuerdo con un procedimiento convencional. Por ejemplo, el compuesto de fórmula (XII) se obtiene neutralizando apropiadamente la mezcla de reacción, retirando los insolubles por filtración en caso de que estén presentes sustancias insolubles, añadiendo un disolvente orgánico inmiscible con agua tal como acetato de etilo, separando una fase orgánica que contiene el compuesto deseado, lavando con agua, etc., secando sobre sulfato de magnesio anhidro, sulfato sódico anhidro, carbonato ácido sódico anhidro, etc. y retirando por destilación el disolvente. El compuesto deseado obtenido de esta manera se puede separar y purificar, si fuera necesario, combinando apropiadamente un procedimiento convencional, por ejemplo, un procedimiento utilizado normalmente para la separación y purificación de compuestos orgánicos tal como recristalización, reprecipitación, etc., o cromatografía usando un eluyente apropiado.
Procedimiento I
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En las fórmulas anteriores, R_{3}, W_{2}, W_{3}, X, Z, Ar, L y Hal tienen los mismos significados que se han definido anteriormente.
El procedimiento I es un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (XIII).
La Etapa I1 es una etapa para preparar el compuesto de fórmula (XVII) y se realiza haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XV) con un compuesto de fórmula (XVI) en presencia o ausencia de un disolvente inerte.
El disolvente inerte utilizable en la reacción entre el compuesto de fórmula (XV) y el compuesto de fórmula (XVI) no se limita particularmente mientras sea inactivo en la reacción y puede incluir hidrocarburos alifáticos tales como hexano, heptano, ligroína y éter de petróleo, hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y di(etilenglicol)dimetil éter; alcoholes tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, alcohol isoamílico, di(etilenglicol), glicerina, octanol, ciclohexanol y metil cellosolve; amidas tales como formamida, N,N-dimetilformamida, dimetilacetamida y triamida hexametilfosfórica; ácidos orgánicos tales como ácido acético y ácido propiónico; sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido; y sulfolano; y una mezcla de los disolventes anteriores.
La temperatura para la reacción entre el compuesto de fórmula (XV) y el compuesto de fórmula (XVI) varía dependiendo del material de partida, la base, el disolvente utilizado, etc., pero suele ser de 0ºC a 200ºC (preferentemente de 50ºC a 150ºC),
El tiempo de reacción entre el compuesto de fórmula (XV) y el compuesto de fórmula (XVI) varía dependiendo del material de partida, la base, el disolvente, la temperatura de reacción utilizada, etc., pero suele ser de 1 hora a 50 horas (preferentemente de 5 horas a 24 horas).
Después de la reacción, el compuesto deseado de fórmula (XVII) se recoge de la mezcla de reacción de acuerdo con un procedimiento convencional. Por ejemplo, el compuesto de fórmula (XVII) se obtiene neutralizando adecuadamente la mezcla de reacción, retirando los insolubles por filtración en caso de que estén presentes sustancias insolubles, añadiendo el disolvente orgánico inmiscible con agua tales como acetato de etilo, separando una fase orgánica que contiene el compuesto deseado, lavando con agua, etc., secando sobre sulfato de magnesio anhidro, sulfato sódico anhidro, carbonato ácido sódico anhidro, etc. y retirando por destilación el disolvente. El compuesto deseado obtenido de esta manera se puede separar y purificar, si fuera necesario, combinando apropiadamente un procedimiento convencional, por ejemplo, un método utilizado para la separación y purificación de los compuestos orgánicos tal como recristalización, reprecipitación, etc., o cromatografía usando un eluyente apropiado.
La Etapa I2 es una etapa para preparar el compuesto de fórmula (XVIII) y se realiza haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XVII) con un agente de halogenación (por ejemplo, cloruro de tionilo, bromuro de tionilo, cloruro oxálico, dicloruro oxálico, oxicloruro de fósforo, tricloruro de fósforo, pentacloruro de fósforo, etc.) en presencia o ausencia de un disolvente inerte.
El disolvente inerte que puede utilizarse para la reacción entre el compuesto de fórmula (XVII) y el agente de halogenación no se limita particularmente mientras sea inactivo en la reacción y puede incluir hidrocarburos alifáticos tales como hexano, heptano, ligroína y éter de petróleo; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; hidrocarburos halogenados tales como cloroformo, diclorometano, 1,2-dicloroetano y tetracloruro de carbono; y una mezcla de los disolventes anteriores.
La temperatura para la reacción entre el compuesto de fórmula (XVII) el agente de halogenación varía dependiendo del material de partida, el disolvente utilizado, etc., pero suele ser de -20ºC a 150ºC (preferentemente de -10ºC a 100ºC).
El tiempo de reacción entre el compuesto de fórmula (XVII) y el agente de halogenación varía dependiendo del material de partida, el disolvente utilizado, etc., pero suele ser de 30 minutos a 80 horas (preferentemente de 1 hora a 48 horas).
Después de la reacción, el compuesto deseado de fórmula (XVIII) de la presente reacción se recoge de la mezcla de reacción de acuerdo con un procedimiento convencional. Por ejemplo, el compuesto de fórmula (XVIII) se obtiene neutralizando apropiadamente la mezcla de reacción, retirando los insolubles por filtración en caso de que estén presentes sustancias insolubles, añadiendo un disolvente orgánico inmiscible con agua tal como acetato de etilo, separando la fase orgánica que contiene el compuesto deseado, lavando con agua, etc., secando sobre sulfato de magnesio anhidro, sulfato sódico anhidro, carbonato ácido sódico anhidro, etc. y retirando por destilación el disolvente. El compuesto deseado obtenido de esta manera se puede separar y purificar, si fuera necesario, combinando adecuadamente un procedimiento convencional, por ejemplo, un procedimiento utilizado normalmente para la separación y purificación de compuestos orgánicos tal como recristalización, reprecipitación, etc., o cromatografía usando un eluyente apropiado.
La etapa I3 es una etapa para preparar un compuesto de fórmula (XIX) y se realiza haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XVIII) con un agente de nitración (por ejemplo, ácido mixto, ácido nítrico, tetrafluoroborato de nitronio, etc.) en presencia o ausencia de un disolvente inerte.
El disolvente inerte utilizable para la reacción entre el compuesto de fórmula (XVIII) y el agente de nitración no se limita particularmente mientras sea inactivo en la reacción y puede incluir hidrocarburos alifáticos tales como hexano, heptano, ligroína y éter de petróleo; hidrocarburos halogenados tales como cloroformo, diclorometano, 1,2-dicloroetano y tetracloruro de carbono; éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y di(etilenglicol)dimetil éter; alcoholes tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, alcohol isoamílico, di(etilenglicol), glicerina, octanol, ciclohexanol y metil cellosolve; amidas tales como formamida, N,N-dimetilformamida, dimetilacetamida y triamida hexametilfosfórica; ácidos orgánicos tales como ácido acético y ácido propiónico; sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido; sulfolano; acetonitrilo; y una mezcla de los disolventes anteriores.
La temperatura para la reacción entre el compuesto de fórmula (XVIII) y el agente de nitración varía dependiendo del material de partida, el disolvente utilizado, etc., pero suele ser de -20ºC a 100ºC (preferentemente de -10ºC a 50ºC).
El tiempo de reacción entre el compuesto de fórmula (XVIII) y el agente de nitración varía dependiendo del material de partida, el disolvente utilizado, la temperatura de reacción, etc., pero suele ser de 15 minutos a 48 horas (preferentemente de 30 minutos a 24 horas).
Después de la reacción, el compuesto deseado de fórmula (XIX) de la presente reacción se recoge de la mezcla de reacción de acuerdo con un procedimiento convencional. Por ejemplo, el compuesto de fórmula (XIX) se obtiene neutralizando apropiadamente la mezcla de reacción, eliminado los insolubles por filtración en caso de que estén presentes sustancias insolubles, añadiendo un disolvente orgánico inmiscible con agua tal como acetato de etilo, separando una fase orgánica que contiene el compuesto deseado, lavando con agua, etc., secando sobre sulfato de magnesio anhidro, sulfato sódico anhidro, carbonato ácido sódico anhidro, etc. y retirando por destilación el disolvente. El compuesto deseado obtenido de esta manera se puede separar y purificar, si fuera necesario, combinado apropiadamente un procedimiento convencional, por ejemplo, un procedimiento utilizado normalmente para la separación y purificación de compuestos orgánicos tal como recristalización, reprecipitación, etc., o cromatografía usando un eluyente apropiado.
Los compuestos de la fórmula (I) y sus sales farmacológicamente aceptables de la presente invención tiene efectos superiores de activación de \gamma-PPAR, efectos de mejora de la tolerancia a la insulina, efectos de disminución de los niveles de azúcar en sangre, efectos anti-inflamatorios, efectos inmunorreguladores, efectos inhibidores de aldosa reductasa, efectos inhibidores 5-lipoxigenasa, efectos inhibidores de la formación de peróxidos lipídicos, efectos de activación de PPAR, efectos antiosteoporosis, efectos antagonistas de leucotrieno, efectos de promoción de adipocitos, efectos inhibidores de la proliferación de células cancerosas y efectos antagonistas de calcio, y son útiles como agentes preventivos y/o terapéuticos para enfermedades tales como diabetes, hiperlipidemia, obesidad, intolerancia a la glucosa, hipertensión, hígado graso, complicaciones diabéticas (incluyendo retinopatía, nefropatía, neuropatía, cataratas y enfermedades coronarias), arteriosclerosis, diabetes gestacional, síndrome de ovario poliquístico, enfermedades cardiovasculares (tales como enfermedad isquémica cardiaca), lesión celular inducida por aterosclerosis o enfermedad isquémica cardiaca (tal como lesión cerebral inducida por apoplejía), gota, enfermedades inflamatorias (incluyendo artritis, dolor, pirexia, artritis reumatoide, enteritis inflamatoria, acné, quemaduras solares, psoriasis, eccema, enfermedades alérgicas, asma, úlcera GI, caquexia, enfermedades autoinmunes y pancreatitis), cáncer, osteoporosis y cataratas.
Además, también se utilizan composiciones farmacéuticas que comprenden una combinación de los compuestos de la fórmula (I) anterior o sus sales farmacológicamente aceptables de la presente invención incluyen al menos un tipo de activador de RXR (agonista de RXR), agente inhibidor de \alpha-glucosidasa, agente inhibidor de aldosa reductasa, fármaco de biguanida, compuesto de estatina, agente inhibidor de la síntesis de escualeno, compuesto de fibrato, promotor de la desasimilación de LDL, agente inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina y agente inhibidor de FBPasa (y particular y preferentemente agentes preventivos y/o terapéuticos para la diabetes o complicaciones diabéticas).
El caso en el que el compuesto de la fórmula anterior (I) o sus sales farmacológicamente aceptables de la presente invención se utilizan para el agente terapéutico o el agente preventivo anterior, pueden administrarse per se o mezclados con un excipiente o diluyente farmacológicamente aceptable apropiado, etc., por ejemplo, por administración oral en comprimidos, cápsulas, gránulos, polvos o jarabes o por administración parenteral mediante inyecciones o supositorios.
Estas preparaciones se preparan mediante un procedimiento bien conocido utilizando aditivos tales como excipientes (que pueden incluir excipientes orgánicos tales como derivados de azúcar, por ejemplo, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y sorbitol; derivados de almidón, por ejemplo, almidón de maíz, almidón de patata, \alpha-almidón y dextrina; derivados de celulosa, por ejemplo, celulosa cristalina; goma arábiga; dextrano; y pululano; y excipientes inorgánicos tales como derivados de silicato, por ejemplo, anhídrido silícico ligero, silicato de aluminio sintético, silicato de calcio y metasilicato de aluminato de magnesio; fosfatos, por ejemplo, fosfato ácido de calcio; carbonatos, por ejemplo, carbonato de calcio; y sulfatos, por ejemplo, sulfato de calcio), lubricantes (por ejemplo, ácido esteárico, sales metálicas de ácido esteárico tales como estearato de calcio y estearato de magnesio; talco; sílice coloidal; ceras tales como goma de abejas y spermaceti; ácido bórico; ácido adípico; sulfatos tales como sulfato sódico; glicol; ácido fumárico; benzoato sódico; DL-leucina; sales sódicas de ácidos grasos; lauril sulfatos tales como lauril sulfato sódico y lauril sulfato de magnesio; ácidos silícicos tales como anhídrido silícico y ácido silícico hidrato; y los derivados de almidón anteriores), aglutinantes (por ejemplo, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metil celulosa, polivinilpirrolidona, Macrogol (marca registrada) y compuestos similares a los excipientes anteriores), disgregantes (por ejemplo, derivados de celulosa tales como hidroxipropil celulosa sustituida inferior, carboximetil celulosa, carboximetil celulosa de calcio y carboximetil celulosa de calcio puenteada internamente; y almidón/celulosa químicamente modificado tal como carboximetil almidón, carboximetil almidón sódico y polivinilpirrolidona puenteada), estabilizantes (que pueden incluir para-oxibenzoatos tales como metilparabeno y propilparabeno; alcoholes tales como clorobutanol, alcohol bencílico y alcohol feniletílico; cloruro de benzalconio; fenoles tales como fenol y cresol; timerosal; ácido deshidroacético; y ácido sórbico), correctores (que pueden incluir edulcorantes, agente acidulante, saporíferos, etc. utilizados habitualmente), diluyentes, etc.
La dosis varía dependiendo de las condiciones de la enfermedad, la edad del paciente, la vía de administración elegida, etc. En el caso de la administración oral, una sola dosis individual deseada contiene el compuesto de la presente invención en una cantidad de 0,001 mg/kg de peso corporal (preferentemente 0,01 mg/kg de peso corporal) como límite inferior y 500 mg/kg de peso corporal (preferentemente 50 mg/kg de peso corporal) como límite superior. En el caso de la administración intravenosa, una sola dosis individual deseable contiene el compuesto de la presente invención en una cantidad de 0,005 mg/kg de peso corporal (preferentemente 0,05 mg/kg de peso corporal) como límite inferior y 50 mg/kg de peso corporal (preferentemente 5 mg/kg de peso corporal) como límite superior. Es deseable administrar la única dosis individual una vez o varias veces a lo largo del día dependiendo de las afecciones del paciente.
Mejor modo para realizar la invención
Los siguientes Ejemplos, Ejemplos de Referencia y Ejemplos de Ensayo pretenden ilustrar adicionalmente la presente invención y no pretenden limitar el alcance de esta invención.
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Ejemplo 1
1-(4-[2-[4-(2,4-Dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]-2,6-dimetilfenil)-3-[4-(trifluorometil)fenil]urea (compuesto de ejemplificación número 1-187)
Una mezcla de diclorhidrato de 5-[4-[6-(4-amino-3,5-dimetilfenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona (288 mg), isocianato de \alpha,\alpha,\alpha-trifluoro-p-tolilo (112 mg), trietilamina (121 mg) y tetrahidrofurano anhidro (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 40 horas. La mezcla de reacción se concentró y se diluyó con agua. El precipitado se aisló por filtración y se lavó con agua y acetato de etilo, proporcionando el compuesto del título (257 mg, p.f. 206-208ºC).
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Ejemplo 2
1-(4-Clorofenil)-3-(4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]-2,6-dimetilfenil)tiourea (compuesto de ejemplificación número 1-312)
Una mezcla de diclorhidrato de 5-[4-[6-(4-amino-3,5-dimetilfenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona (288 mg), isotiocianato de 4-clorofenilo (102 mg), trietilamina (121 mg) y tetrahidrofurano anhidro (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 23 horas. La mezcla de reacción se concentró y se diluyó con agua. El precipitado se aisló por filtración y después se cromatografió sobre una columna de gel de sílice usando acetato de etilo:n-hexano = 3:1 como eluyente, proporcionando el compuesto del título (215 mg, p.f. 160-162ºC).
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Ejemplo 3
1-(4-[2-[4-(2,4-Dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]-2,6-dimetilfenil)-3-(4-nitrofenil)urea (compuesto de ejemplificación número 1-192)
Una mezcla de diclorhidrato de 5-[4-[6-(4-amino-3,5-dimetilfenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona (288 mg), isocianato de 4-nitrofenilo (98 mg), trietilamina (121 mg), tetrahidrofurano anhidro (10 ml) y N,N-dimetilformamida anhidra (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 23 horas. La mezcla de reacción se concentró y se diluyó con agua. El precipitado se aisló por filtración y después se cromatografió sobre una columna de gel de sílice usando acetato de etilo como eluyente, proporcionando el compuesto del título (182 mg, p.f. 178-180ºC).
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Ejemplo 4
1-(4-[2-[4-(2,4-Dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil)-3-fenilurea (compuesto de ejemplificación número 1-9)
El compuesto del título (326 mg, p.f. 164,5-168,3ºC) se obtuvo por un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1 usando diclorhidrato de 5-[4-[6-(4-aminofenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxil]bencil]tiazolidin-2,4-diona (400 mg), isocianato de fenilo (99 mg), trietilamina (153 mg) y N,N-dimetilformamida anhidra (8 ml).
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Ejemplo 5
1-(2,4-Difluorofenil)-3-(4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil)urea (compuesto de ejemplificación número 1-59)
El compuesto del título (394 mg, p.f. 203ºC (desc.)) se obtuvo por un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1 usando diclorhidrato de 5-[4-[6-(4-aminofenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona (400 mg), isocianato de 2,4-difluorofenilo (94 mg), trietilamina (153 mg) y N,N-dimetilformamida anhidra (8 ml).
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Ejemplo 6
1-(4-[2-[4-(2,4-Dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil)-3-(fenil)tiourea (compuesto de ejemplificación número 1-286)
Una mezcla de diclorhidrato de 5-[4-[6-(4-aminofenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona (400 mg), isotiocianato de fenilo (113 mg), trietilamina (153 mg) y N,N-dimetilformamida anhidra (8 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró y se repartió entre acetato de etilo y agua. El extracto se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró. El residuo se recristalizó en una mezcla de etanol y acetato de etilo (5:1), proporcionando el compuesto del título (347 mg, p.f. 129,6-130,9ºC).
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Ejemplo 7
1-(4-[2-[4-(2,4-Dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil)-3-(naftalen-1-il)tiourea (compuesto de ejemplificación número 1-298)
Una mezcla de diclorhidrato de 5-[4-[6-(4-aminofenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona (400 mg), isotiocianato de 1-naftilo (148 mg), trietilamina (153 mg) y N,N-dimetilformamida anhidra (8 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y después se dejó en reposo durante una noche. La mezcla de reacción se concentró y se repartió entre acetato de etilo y agua. El extracto se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró. El residuo se cromatografió sobre una columna de gel de sílice usando acetato de etilo:n-hexano = 3:2 \rightarrow 2:1 \rightarrow 4:1 \rightarrow 1:0 como eluyente, proporcionando el compuesto del título (301 mg, p.f. 185,8-188,1ºC).
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Ejemplo 8
1-(4-[2-[4-(2,4-Dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil)-3-(naftalen-1-il)urea (compuesto de ejemplificación número 1-103)
El compuesto del título (392 mg, p.f. 210,7-214,4ºC) se obtuvo por un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1 diclorhidrato de usando 5-[4-[6-(4-aminofenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona (400 mg), isocianato de 1-naftilo (129 mg), trietilamina (153 mg) y N,N-dimetilformamida anhidra
(8 ml).
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Ejemplo 9
1-(4-[2-[4-(2,4-Dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil)-3-(ciclohexil)tiourea (compuesto de ejemplificación número 1-284)
El compuesto del título (265 mg, p.f. 173,1-174,0ºC) se obtuvo por un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1 usando diclorhidrato de 5-[4-[6-(4-aminofenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona (400 mg), ciclohexil isocianato (329 mg), trietilamina (153 mg) y N,N-dimetilformamida anhidra (8 ml).
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Ejemplo 10
1-(4-[2-[4-(2,4-Dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil)-3-[4-(trifluorometil)fenil]urea (compuesto de ejemplificación número 1-26)
El compuesto del título (230 mg, p.f. 178,6-180,2ºC) se obtuvo por un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1 usando diclorhidrato de 5-[4-[6-(4-aminofenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona (400 mg), isocianato de \alpha,\alpha,\alpha-trifluoro-p-tolilo (144 mg), trietilamina (153 mg) y N,N-dimetilformamida anhidra (8 ml).
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Ejemplo 11
1-Bencil-3-(4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil)tiourea (compuesto de ejemplificación número 1-299)
Una mezcla de diclorhidrato de 5-[4-[6-(4-aminofenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona (400 mg), isotiocianato de bencilo (248 mg), trietilamina (153 mg) y N,N-dimetilformamida anhidra (8 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3,5 horas. La mezcla de reacción se concentró y se repartió entre acetato de etilo y agua. El extracto se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico y después se concentró. El residuo se cromatografió sobre una columna de gel de sílice usando acetato de etilo:n-hexano = 2:1 \rightarrow 3:1 \rightarrow 4:1 como eluyente, proporcionando el compuesto del título (291 mg, p.f. 174,8-177,2ºC).
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Ejemplo 12
1-(4-[2-[4-(2,4-Dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil)-3-etilurea (compuesto de ejemplificación número 1-2)
El compuesto del título (327 mg, p.f. 226,7-230,2ºC) se obtuvo por un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1 usando diclorhidrato de 5-[4-[6-(4-aminofenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona (400 mg), etil isocianato (108 mg), trietilamina (153 mg) y N,N-dimetilformamida anhidra (8 ml).
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Ejemplo 13
1-(4-[2-[4-(2,4-Dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil)-3-(2,6-diisopropilfenil)urea (compuesto de ejemplificación número 1-17)
El compuesto del título (474 mg, p.f. 221,5-224,9ºC) se obtuvo por un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1 usando diclorhidrato de 5-[4-[6-(4-aminofenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona (400 mg), isocianato de 2,6-diisopropilfenilo (247 mg), trietilamina (153 mg) y N,N-dimetilformamida anhidra (8 ml).
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Ejemplo 14
1-(Adamant-1-il)-3-(4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil)urea (compuesto de ejemplificación número 1-8)
Una mezcla de diclorhidrato de 5-[4-[6-(4-aminofenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona (400 mg), isotiocianato de 1-adamantilo (284 mg), trietilamina (153 mg) y N,N-dimetilformamida anhidra (8 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 4,5 horas, a 50ºC durante 2,5 horas y después a 80ºC durante 4,5 horas. La mezcla de reacción se concentró y se repartió entre acetato de etilo y agua. El extracto se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró. El residuo se cromatografió sobre una columna de gel de sílice usando acetato de etilo:n-hexano = 1:1 \rightarrow 2:1 \rightarrow 3:1 como eluyente y el producto se recristalizó en acetato de etilo, proporcionando el compuesto del título (192 mg, p.f.
164,0-166,6ºC).
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Ejemplo 15
1-(4-[2-[4-(2,4-Dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil)-1-n-hexil-3-{4-(trifluorometil)fenil]urea (compuesto de ejemplificación número 1-202)
Una mezcla de 5-[4-[6-(4-n-hexilaminofenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona (0,39 g), isocianato de \alpha,\alpha,\alpha-trifluoro-p-tolilo (0,15 g) y tetrahidrofurano anhidro (20 ml) se dejó en reposo a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla de reacción se concentró y se repartió entre acetato de etilo y agua. El extracto se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró. El residuo se precipitó de nuevo en una mezcla de éter y éter diisopropílico, proporcionando el compuesto del título (0,37 g, R_{f} = 0,49 : cromatografía de capa fina sobre una placa de gel de sílice usando acetato de etilo:n-hexano = 2:1 como eluyente).
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Ejemplo 16
1-(4-[2-[4-(2,4-Dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil)-1-n-hexil-3-(4-fluorofenil)urea (compuesto de ejemplificación número 1-203)
Una mezcla de 5-[4-[6-(4-n-hexilaminofenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona (0,39 g), isocianato de 4-fluorofenilo (0,11 g) y tetrahidrofurano anhidro (20 ml) se dejó en reposo a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla de reacción se concentró y se repartió entre acetato de etilo y agua. El extracto se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró. El residuo se cromatografió sobre una columna de gel de sílice usando acetato de etilo:n-hexano = 3:2 como eluyente y el producto se precipitó de nuevo en una mezcla de acetato de etilo y éter diisopropílico, proporcionando el compuesto del título (0,32 g, R_{f} = 0,45 : cromatografía de capa fina sobre una placa de gel de sílice usando acetato de etilo:n-hexano = 2:1 como eluyente).
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Ejemplo 17
1-(4-[2-[4-(2,4-Dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil)-1-n-hexil-3-fenilurea (compuesto de ejemplificación número 1-196)
Una mezcla de 5-[4-[6-(4-n-hexilaminofenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona (0,39 g), isocianato de fenilo (95 mg) y tetrahidrofurano anhidro (20 ml) se dejó en reposo a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla de reacción se concentró y se repartió entre acetato de etilo y agua. El extracto se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró. El residuo se cromatografió sobre una columna de gel de sílice usando acetato de etilo:n-hexano = 3:2 como eluyente y el producto se precipitó de nuevo en una mezcla de n-hexano y éter dietílico, proporcionando el compuesto del título (0,30 g, R_{f} = 0,56 : cromatografía de capa fina sobre una placa de gel de sílice usando acetato de etilo:n-hexano = 2:1 como eluyente).
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Ejemplo 18
N-(4-[2-[4-(2,4-Dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil)metanosulfonamida (compuesto de ejemplificación número 1-316)
Una mezcla de diclorhidrato de 5-[4-[6-(4-aminofenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona (400 mg), cloruro de metanosulfonilo (88 mg), trietilamina (234 mg) y N,N-dimetilformamida anhidra (8 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3,5 horas. La mezcla de reacción se concentró y se repartió entre acetato de etilo y agua. El extracto se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró. El residuo se cromatografió sobre una columna de gel de sílice usando acetato de etilo:n-hexano = 3:1 \rightarrow 4:1 \rightarrow 1:0 como eluyente y el producto se recristalizó en acetato de etilo, proporcionando el compuesto del título (159 mg, p.f. 224,8-226,5ºC).
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Ejemplo 19
N-(4-[2-[4-(2,4-Dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil)-p-toluenosulfonamida (compuesto de ejemplificación número 1-319)
Una mezcla de diclorhidrato de 5-[4-[6-(4-aminofenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona (400 mg), cloruro de p-toluenosulfonilo (153 mg), trietilamina (234 mg) y N,N-dimetilformamida anhidra (8 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se concentró y se repartió entre acetato de etilo y agua. El extracto se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró. El residuo se cromatografió sobre una columna de gel de sílice usando acetato de etilo:n-hexano = 2:1 \rightarrow 4:1 como eluyente y el producto se recristalizó en una mezcla de acetato de etilo y éter diisopropílico, proporcionando el compuesto del título (237 mg, p.f. 132,0-135,6ºC).
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Ejemplo 20
1-(3-[2-[4-(2,4-Dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil)-3-fenilurea (compuesto de ejemplificación número 2-9)
El compuesto del título (319 mg, p.f. 165,3-166,8ºC) se obtuvo por un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1 usando diclorhidrato de 5-[4-[6-(3-aminofenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona (400 mg), isocianato de fenilo (99 mg), trietilamina (153 mg) y N,N-dimetilformamida anhidra (8 ml).
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Ejemplo 21
1-(3-[2-[4-(2,4-Dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil)-3-[4-(trifluorometil)fenil]urea (compuesto de ejemplificación número 2-26)
El compuesto del título (362 mg, p.f. 192,5-194,1ºC) se obtuvo por un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1 usando diclorhidrato de 5-[4-[6-(3-aminofenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona (400 mg), isocianato de \alpha,\alpha,\alpha-trifluoro-p-tolilo (144 mg), trietilamina (153 mg) y N,N-dimetilformamida anhidra (8 ml).
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Ejemplo 22
1-(3-[2-[4-(2,4-Dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil)-3-[3-(trifluorometil)fenil]urea (compuesto de ejemplificación número 2-25)
Una mezcla de diclorhidrato de 5-[4-[6-(3-aminofenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona (400 mg), isocianato de \alpha,\alpha,\alpha-trifluoro-m-tolilo (149 mg), trietilamina (153 mg) y N,N-dimetilformamida anhidra (4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró y se repartió entre acetato de etilo y agua. El extracto se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró. El residuo se cromatografió sobre una columna de gel de sílice usando acetato de etilo:n-hexano = 2:1 \rightarrow acetato de etilo como eluyente y el producto se recristalizó en una mezcla de metanol y éter diisopropílico (1:3), proporcionando el compuesto del título (239 mg, p.f. 161,8-163,4ºC).
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Ejemplo 23
1-(3-[2-[4-(2,4-Dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil)-3-(4-fluorofenil)urea (compuesto de ejemplificación número 2-29)
El compuesto del título (211 mg, p.f. 168,7-170,9ºC) se obtuvo por un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1 usando diclorhidrato de 5-[4-[6-(3-aminofenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona (400 mg), isocianato de 4-fluorofenilo (109 mg), trietilamina (153 mg) y N,N-dimetilformamida anhidra (4 ml).
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Ejemplo 24
1-(3-[2-[4-(2,4-Dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil)-3-[2-(trifluorometil)fenil]urea (compuesto de ejemplificación número 2-24)
El compuesto del título (452 mg, p.f. 160,7-164,4ºC) se obtuvo por un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1 usando diclorhidrato de 5-[4-[6-(3-aminofenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona (400 mg), isocianato de \alpha,\alpha,\alpha-trifluoro-o-tolilo (210 mg), trietilamina (153 mg) y N,N-dimetilformamida anhidra (8 ml).
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Ejemplo 25
1-(3-[2-[4-(2,4-Dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil)-3-n-hexilurea (compuesto de ejemplificación número 2-5)
Una mezcla de diclorhidrato de 5-[4-[6-(3-aminofenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona (400 mg), n-hexil isocianato (280 mg), trietilamina (153 mg) y N,N-dimetilformamida anhidra (8 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 7 horas y después se dejó en reposo durante una noche. La mezcla de reacción se concentró y se repartió entre acetato de etilo y agua. El extracto se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró. El residuo se cromatografió sobre una columna de gel de sílice usando acetato de etilo/n-hexano = 3:1 \rightarrow 4:1 \rightarrow acetato de etilo \rightarrow acetato de etilo:metanol = 15:1 como eluyente. El producto se recristalizó en acetato de etilo, proporcionando el compuesto del título (298 mg, p.f. 143,7-146,9ºC).
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Ejemplo 26
1-(3-Cianofenil)-3-(3-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil)urea (compuesto de ejemplificación número 2-41)
Una mezcla de diclorhidrato de 5-[4-[6-(3-aminofenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona (400 mg), isocianato de 3-cianofenilo (260 mg), trietilamina (153 mg) y N,N-dimetilformamida anhidra (8 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y después a 50ºC durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se concentró y se repartió entre acetato de etilo y agua. El extracto se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró. El residuo se cromatografió sobre una columna de gel de sílice usando acetato de etilo:n-hexano = 3:1 \rightarrow acetato de etilo como eluyente. El producto se recristalizó en metanol, proporcionando el compuesto del título (260 mg, p.f. 148,4-154,0ºC).
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Ejemplo 27
1-(3-[2-[4-(2,4-Dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil)-3-p-tolilurea (compuesto de ejemplificación número 2-12)
Una mezcla de ácido p-tolúico (109 mg), difenilfosforil azida (209 mg), trietilamina (314 mg) y tolueno anhidro (8 ml) se agitó a 80ºC durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le añadieron diclorhidrato de 5-[4-[6-(3-aminofenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona (400 mg) y N,N-dimetilformamida anhidra (4 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se concentró y se repartió entre acetato de etilo y agua. El extracto se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró. El residuo se cromatografió sobre una columna de gel de sílice usando acetato de etilo:n-hexano = 3/2 \rightarrow 3/1 \rightarrow acetato de etilo como eluyente. El producto insoluble en metanol se aisló por filtración y se purificó adicionalmente por cromatografía líquida preparativa de fase inversa de alta resolución usando acetonitrilo:agua = 50:50 \rightarrow 55:45 \rightarrow 60:40 como eluyente, proporcionando el compuesto del título (27 mg, p.f. 173,0-175,2ºC).
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Ejemplo 28
1-(Adamant-1-il)-3-(3-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil)urea (compuesto de ejemplificación número 2-8)
Una mezcla de diclorhidrato de 5-[4-[6-(3-aminofenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona (400 mg), isocianato de 1-adamantilo (142 mg), trietilamina (153 mg) y N,N-dimetilformamida anhidra (4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró y se repartió entre acetato de etilo y agua. El extracto se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró. El residuo se cromatografió sobre una columna de gel de sílice usando acetato de etilo:n-hexano = 3:1 \rightarrow 4:1 \rightarrow acetato de etilo como eluyente. El producto insoluble en metanol se aisló por filtración y se purificó adicionalmente por cromatografía líquida preparativa de fase inversa de alta resolución usando acetonitrilo:agua = 50: 50 \rightarrow 60:40 \rightarrow 65:35 \rightarrow 70:30 como eluyente, proporcionando el compuesto del título (66 mg, p.f. 227,1-231,4ºC).
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Ejemplo 29
1-(Benzo[1,3]dioxol-5-il)-3-(3-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil)urea (compuesto de ejemplificación número 2-72)
Una mezcla de ácido piperonílico (133 mg), difenilfosforil azida (217 mg), trietilamina (314 mg) y tolueno anhidro (8 ml) se agitó a 80ºC durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le añadieron diclorhidrato de 5-[4-[6-(3-aminofenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona (400 mg) y N,N-dimetilformamida anhidra (4 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora y después se dejó en reposo durante una noche. La mezcla de reacción se concentró y se repartió entre acetato de etilo y agua. El extracto se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró. El residuo se cromatografió sobre una columna de gel de sílice usando acetato de etilo:n-hexano = 3:1 \rightarrow 1:0 como eluyente. El producto insoluble en una mezcla de metanol y éter diisopropílico (5:1) se aisló por filtración y se purificó adicionalmente por cromatografía líquida preparativa de fase inversa de alta resolución usando acetonitrilo/agua = 50:50 como eluyente, proporcionando el compuesto del título (26 mg, p.f. 179,2-182,4ºC).
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Ejemplo 30
1-(3-[2-[4-(2,4-Dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil)-3-[4-(trifluorometil)bencil]urea (compuesto de ejemplificación número 2-82)
A una solución de 1,1'-carbonildiimidazol (130 mg) en N,N-dimetilformamida anhidra (8 ml) se le añadió 4-(trifluorometil)bencilamina (135 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reacción se le añadieron diclorhidrato de 5-[4-[6-(3-aminofenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona (400 mg) y trietilamina (153 mg) y la mezcla se agitó a 60ºC durante 1 hora y después se dejó en reposo a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se concentró y se repartió entre acetato de etilo y agua. El extracto se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró. El residuo se cromatografió sobre una columna de gel de sílice usando acetato de etilo como eluyente. El producto insoluble en metanol se aisló por filtración y se purificó adicionalmente por cromatografía líquida preparativa de fase inversa de alta resolución usando acetonitrilo:agua = 50:50 \rightarrow 60:40 como eluyente, proporcionando el compuesto del título (102 mg, p.f. 127,9-132,4ºC).
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Ejemplo 31
1-(2,4-Difluorofenil)-3-[2-(4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil)etil]urea (compuesto de ejemplificación número 1-174)
A una mezcla de diclorhidrato de 5-[4-[6-[4-(2-aminoetil)fenoxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona (0,3 g), trietilamina (65 mg) y N,N-dimetilformamida anhidra (5 ml) se le añadió isocianato de 2,4-difluorofenilo (81 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4,5 horas y después se dejó en reposo durante 2 días. La mezcla de reacción se concentró y se diluyó con agua y tetrahidrofurano y después se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró. Al residuo se le añadió acetato de etilo y el precipitado se aisló por filtración y se lavó con acetato de etilo, proporcionando el compuesto del título (0,2 g, p.f. 161-164ºC).
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Ejemplo 32
Clorhidrato de 1-(2,6-diisopropilfenil)-3-[2-(4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil)etil]urea (clorhidrato del compuesto de ejemplificación número 1-168)
Se obtuvo 1-(2,6-diisopropilfenil)-3-[2-(4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil)etil]urea por un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 31 usando diclorhidrato de 5-[4-[6-[4-(2-aminoetil)fenoxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona (0,4 g), isocianato de 2,6-diisopropilfenilo (0,14 g), N,N-diisopropiletilamina (0,18 g) y N,N-dimetilformamida anhidra (15 ml). A una solución del producto en tetrahidrofurano (10 ml) se le añadió cloruro de hidrógeno 4 N en acetato de etilo (5 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. A la mezcla de reacción se le añadió éter dietílico (15 ml) y esta mezcla se agitó durante 1 hora. El precipitado se aisló por filtración y se lavó con acetato de etilo y n-hexano, proporcionando el compuesto del título (0,4 g, p.f. 153-155ºC).
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Ejemplo 33
Diclorhidrato de 1-(adamant-1-il)-3-[2-(4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil)etil]urea (diclorhidrato del compuesto de ejemplificación número 1-165)
Se obtuvo 1-(adamant-1-il)-3-[2-(4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil)etil]urea por un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 31 usando diclorhidrato de 5-[4-[6-[4-(2-aminoetil)fenoxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona (0,3 g), isocianato de 1-adamantilo (94 mg), trietilamina (65 mg) y N,N-dimetilformamida anhidra (15 ml). A una solución del producto en tetrahidrofurano (10 ml) se le añadió cloruro de hidrógeno 4 N en dioxano (10 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El precipitado se aisló por filtración y se lavó con tetrahidrofurano y n-hexano, proporcionando el compuesto del título (0,3 g, p.f. 174-176ºC).
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Ejemplo 34
Clorhidrato de 1-[2-(4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil)etil]-3-[4-(trifluorometil)fenil]urea (clorhidrato del compuesto de ejemplificación número 1-172)
Se obtuvo clorhidrato de 1-[2-(4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil)etil]-3-(4-trifluorometilfenil)urea por un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 31 usando diclorhidrato de 5-[4-[6-[4-(2-aminoetil)fenoxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona (0,3 g), isocianato de \alpha,\alpha,\alpha-trifluoro-p-tolilo (97 mg), trietilamina (65 mg) y N,N-dimetilformamida anhidra (5 ml). A una solución del producto en tetrahidrofurano (10 ml) se le añadió cloruro de hidrógeno 4 N en 1,4-dioxano (10 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. A la mezcla de reacción se añadió éter dietílico (50 ml) y esta mezcla se agitó adicionalmente durante 30 minutos. El precipitado se aisló por filtración y se lavó con acetato de etilo, proporcionando el compuesto del título (0,3 g, p.f. 153-156ºC).
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Ejemplo 35
Clorhidrato de 4-cloro-N-[2-(4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil)etil]bencenosulfonamida (clorhidrato del compuesto de ejemplificación número 1-342)
A una mezcla de diclorhidrato de 5-[4-[6-[4-(2-aminoetil)fenoxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona (0,4 g), N,N-diisopropiletilamina (0,27 g) y N,N-dimetilformamida anhidra (15 ml) se le añadió cloruro de 4-clorobencenosulfonilo (0,15 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3,5 horas. La mezcla de reacción se concentró y se diluyó con agua y tetrahidrofurano y después se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró. A una solución del residuo en tetrahidrofurano (10 ml) se le añadió cloruro de hidrógeno 4 N en acetato de etilo (5 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. A la mezcla de reacción se le añadió éter dietílico (10 ml) y esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y después se irradió con ultrasonidos durante 30 minutos. El precipitado se aisló por filtración y se lavó con acetona, acetato de etilo y n-hexano, proporcionando el compuesto del título (0,3 g, p.f. 155-160ºC).
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Ejemplo 36
Clorhidrato de N-[2-(4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil)etil]-2,4,6-triisopropilbencenosulfonamida (clorhidrato del compuesto de ejemplificación número 1-336)
A una mezcla de diclorhidrato de 5-[4-[6-[4-(2-aminoetil)fenoxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona (0,3 g), trietilamina (0,17 g) y N,N-dimetilformamida anhidra (10 ml) se le añadió cloruro de 2,4,6-triisopropilbencenosulfonilo (0,17 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4,5 horas. La mezcla de reacción se concentró y se repartió entre acetato de etilo y agua. El extracto se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró. El residuo se cromatografió sobre una columna de gel de sílice usando acetato de etilo:n-hexano = 2:1 como eluyente. A una solución del producto en acetato de etilo (15 ml) se le añadió cloruro de hidrógeno 4 N en 1,4-dioxano (2 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. El precipitado se aisló por filtración y se lavó con acetato de etilo, proporcionando el compuesto del título (0,28 g, p.f. 134-136ºC).
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Ejemplo 37
1-[4-(2-[2-[4-(2,4-Dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]etil)fenil]-3-[4-(trifluorometil)fenil]urea (compuesto de ejemplificación número 1-232)
A una mezcla de 5-[4-[6-[2-(4-aminofenil)etoxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona (0,4 g) y N,N-dimetilformamida (10 ml) se le añadió isocianato de \alpha,\alpha,\alpha-trifluoro-p-tolilo (0,17 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se dejó en reposo durante una noche. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. El extracto se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró. Al residuo se le añadió una mezcla de acetato de etilo y éter dietílico (1:1). El precipitado se aisló por filtración y se lavó con éter dietílico, proporcionando el compuesto del título (0,4 g, p.f. 145-147ºC).
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Ejemplo 38
1-(4-Clorofenil)-3-[4-(2-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]etil)fenil]urea (compuesto de ejemplificación número 1-235)
A una mezcla de 5-[4-[6-[2-(4-aminofenil)etoxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona (0,4 g) y N,N-dimetilformamida (10 ml) se le añadió isocianato de 4-clorofenilo (0,15 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se dejó en reposo durante una noche. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. El extracto se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró. Al residuo se le añadió éter dietílico. El precipitado se aisló por filtración y se recristalizó en una mezcla de tetrahidrofurano y acetato de etilo, proporcionando el compuesto del título (0,37 g, p.f. 157-162ºC).
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Ejemplo 39
Clorhidrato de 1-[4-(2-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]etil)fenil]-3-(4-nitrofenil)urea (clorhidrato del compuesto de ejemplificación número 1-237)
A una mezcla de 5-[4-[6-[2-(4-aminofenil)etoxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona (4 g) y N,N-dimetilformamida (10 ml) se le añadió isocianato de 4-nitrofenilo (0,16 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se dejó en reposo durante una noche. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. El extracto se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró. Al residuo se le añadió acetato de etilo. El precipitado se aisló por filtración y se purificó por cromatografía líquida preparativa de fase normal a media presión usando acetato de etilo:tetrahidrofurano = 4:1 como eluyente para dar 1-[4-(2-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]etil)fenil]-3-(4-nitrofenil)urea. A una solución del producto en una mezcla de tetrahidrofurano y metanol (1: 1, 10 ml) se le añadió cloruro de hidrógeno 4 N en 1,4-dioxano (2 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se recristalizó en una mezcla de metanol y tetrahidrofurano, proporcionando el compuesto del título (0,16 g, p.f. 170ºC (desc.)).
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Ejemplo 40
1-(2,6-Diisopropilfenil)-3-[7-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]naftalen-1-il)urea (compuesto de ejemplificación número 1-213)
A una mezcla de 5-[4-[6-(8-aminonaftalen-2-iloxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona (0,5 g) y N,N-dimetilformamida (10 ml) se le añadió isocianato de 2,6-diisopropilfenilo (0,20 g) y la mezcla se dejó en reposo a temperatura ambiente durante 5 días. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. El extracto se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró. El residuo se cromatografió sobre una columna de gel de sílice usando acetato de etilo:n-hexano = 3/2 \rightarrow 3/1 como eluyente. El producto se recristalizó en metanol, proporcionando el compuesto del título (0,24 g, p.f. 164-169ºC).
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Ejemplo 41
1-(2,4-Difluorofenil)-3-(7-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]naftalen-1-il)urea (compuesto de ejemplificación número 1-219)
El compuesto del título (0,25 g, p.f. 222-224ºC) se obtuvo por un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1 usando 5-[4-[6-(8-aminonaftalen-2-iloxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona (0,50 g), isocianato de 2,4-difluorofenilo (0,16 g) y N,N-dimetilformamida anhidra (10 ml).
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Ejemplo 42
1-(7-[2-[4-(2,4-Dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]naftalen-1-il)-3-[4-(trifluo- rometil)fenil]urea (compuesto de ejemplificación número 1-217)
El compuesto del título (0,27 g, p.f. 250-254ºC) se obtuvo por un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1 usando 5-[4-[6-(8-aminonaftalen-2-iloxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona (0,5 g), isocianato de \alpha,\alpha,\alpha-trifluoro-p-tolilo (0,19 g) y N,N-dimetilformamida anhidra (10 ml).
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Ejemplo 43
1-(Adamant-1-il)-3-(7-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]naftalen-1-il)urea (compuesto de ejemplificación número 1-210)
A una solución de 5-[4-[6-(8-aminonaftalen-2-iloxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona (0,5 g) en N,N-dimetilformamida anhidra (10 ml) se le añadió isocianato de 1-adamantilo (0,18 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 días. La mezcla de reacción se concentró. El residuo se purificó por cromatografía líquida preparativa de fase inversa de alta resolución usando acetonitrilo:agua = 50:50 \rightarrow 60:40 \rightarrow 70:30 como eluyente, proporcionando el compuesto del título (0,45 g, p.f. 250ºC (desc.)).
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Ejemplo 44
1-Bencil-3-(7-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]naftalen-1-il)tiourea (compuesto de ejemplificación número 1-300)
A una solución de 5-[4-[6-(8-aminonaftalen-2-iloxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona (0,4 g) en tetrahidrofurano anhidro (10 ml) se e añadió isotiocianato de bencilo (0,24 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5,5 horas y después a 50ºC durante 9 horas. La mezcla de reacción se concentró. El residuo se cromatografió sobre una columna de gel de sílice usando acetato de etilo:n-hexano = 1:1 \rightarrow 3:1 como eluyente, proporcionando el compuesto del título (0,36 g, R_{f} = 0,53 : cromatografía de capa fina sobre una placa de gel de sílice usando acetato de etilo:n-hexano = 3:1).
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Ejemplo 45
1-Bencil-3-(7-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]naftalen-1-il)urea (compuesto de ejemplificación número 1-223)
El compuesto del título (0,32 g, p.f. 220-222ºC) se obtuvo por un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1 usando 5-[4-[6-(8-aminonaftalen-2-iloxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona (0,3 g), isocianato de bencilo (0,08 g) y tetrahidrofurano anhidro (6 ml).
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Ejemplo 46
1-Bencenosulfonil-3-(7-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]naftalen-1-il)urea (compuesto de ejemplificación número 1-256)
A una solución de 5-[4-[6-(8-aminonaftalen-2-iloxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona (0,4 g) en tetrahidrofurano anhidro (8 ml) se le añadió isocianato de bencenosulfonilo (0,22 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró. El residuo se cromatografió sobre una columna de gel de sílice usando acetato de etilo:n-hexano = 3:1 como eluyente. El producto se recristalizó en n-hexano, proporcionando el compuesto del título (55 mg, p.f. 199-205ºC).
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Ejemplo 47
N-(7-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]naftalen-1-il)-4-metilbencenosulfonamida (compuesto de ejemplificación número 1-349)
Una mezcla de 5-[4-[6-(8-aminonaftalen-2-iloxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona (0,4 g), cloruro de p-toluenosulfonilo (0,30 g), trietilamina (0,16 g) y tetrahidrofurano anhidro (8 ml) se agitó a 50ºC durante 5 horas y después a 70ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró. Al residuo se le añadió agua y el precipitado se lavó con agua y tetrahidrofurano, proporcionando el compuesto del título (0,14 g, p.f. 137-144ºC).
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Ejemplo 48
1-(2-t-Butil-5-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloximetil]fenil)-3-[4-(trifluorometil)fenil]urea (compuesto de ejemplificación número 2-190)
Una mezcla de diclorhidrato de 5-[4-[6-(3-amino-4-t-butil)benciloxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona (0,5 g), isocianato de \alpha,\alpha,\alpha-trifluoro-p-tolilo (0,17 g), trietilamina (0,16 g) y N,N-dimetilformamida anhidra (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 19 horas y después a 60ºC durante 5 horas. La mezcla de reacción se concentró y se repartió entre acetato de etilo y agua. El extracto se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró. El residuo se purificó por cromatografía líquida preparativa de fase inversa de alta resolución usando acetonitrilo:agua = 55:45 como eluyente. El producto se recristalizó en una mezcla de acetato de etilo y n-hexano, proporcionando el compuesto del título (0,18 g, p.f. 200-202ºC).
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Ejemplo 49
1-[2-t-Butil-5-(2-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]etil)fenil]-3-[4-(trifluorometil)fenil]urea (compuesto de ejemplificación número 2-205)
Una mezcla de diclorhidrato de 5-[4-[6-[2-(3-amino-4-1-butilfenil)etoxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona (0,40 g), isocianato de \alpha,\alpha,\alpha-trifluoro-p-tolilo (0,13 g), trietilamina (0,13 g) y N,N-dimetilformamida anhidra (8 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas y después a 60ºC durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se concentró y se repartió entre acetato de etilo y agua. El extracto se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró. El residuo se purificó por cromatografía líquida preparativa de fase reversa de alto rendimiento usando acetonitrilo:agua = 57:43 con trietilamina (2%) y ácido acético (2%) como eluyente, proporcionando el compuesto del título (0,24 g, p.f. 165-167ºC).
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Ejemplo 50
1-(4-[2-[4-(2,4-Dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-iltio]-2,6-dimetil-fenil)-3-[4-(trifluorometil)fenil]urea (compuesto de ejemplificación número 3-70)
Una mezcla de 5-[4-[5-(3,5-dimetil-4-nitrofeniltio)-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilmetoxi]bencil] tiazolidin-2,4-diona (0,37 g), paladio al 10% sobre carbono (0,44 g), etanol (10 ml) y 1,4-dioxano (10 ml) se agitó vigorosamente en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 7 horas. La mezcla de reacción se filtró para retirar el catalizador y se concentró. A una solución del residuo en una mezcla de tetrahidrofurano anhidro y N,N-dimetilformamida anhidra (2:1, 15 ml) se le añadió isocianato de \alpha,\alpha,\alpha-trifluoro-p-tolilo (0,38 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas y después a 60ºC durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró y se repartió entre acetato de etilo y agua. El extracto se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró. Al residuo se le añadió n-hexano, se aisló el precipitado por filtración y se precipitó de nuevo en una mezcla de etanol y éter dietílico, proporcionando el compuesto del título (0,12 g, p.f. 193-195ºC).
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Ejemplo 51
1-(4-[2-[4-(2,4-Dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]-2,6-dimetilfenil)-3-(4-metoxifenil)urea (compuesto de ejemplificación número 1-189)
El compuesto del título (201 mg, p.f. 229-231ºC) se obtuvo por un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1 usando 5-[4-[6-(4-amino-3,5-dimetilfenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona (251 mg), isocianato de 4-metoxifenilo (89 mg), trietilamina (61 mg) y tetrahidrofurano anhidro (10 ml).
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Ejemplo 52
N-[4-[2-[4-(2,4-Dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-H-bencimidazol-6-iloxi]fenil]acetamida (compuesto de ejemplificación número 6-1)
Se añadieron trietilamina (0,36 ml) y cloruro de acetilo (0,06 ml) a una solución de diclorhidrato de 5-[4-[6-(4-aminofenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona (400 mg) en N,N-dimetilformamida anhidra (8 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. El extracto se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró. El residuo se cromatografió sobre una columna de gel de sílice usando acetato de etilo:n-hexano = 4:1 \rightarrow 1:0 \rightarrow acetato de etilo:metanol = 10: 1 como eluyente, proporcionando el compuesto del título (320 mg, amorfo blanco, p.f. 92-95ºC).
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Ejemplo 53
N-[4-[2-[4-(2,4-Dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil]benzamida (compuesto de ejemplificación número 6-10)
Se realizó una reacción mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 52 usando trietilamina (0,36 ml), cloruro de benzoílo (0,10 ml), diclorhidrato de 5-[4-[6-(4-aminofenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona (400 mg) y N,N-dimetilformamida anhidra (8 ml). La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. El extracto se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró. El residuo se cromatografió sobre una columna de gel de sílice usando acetato de etilo:n-hexano =1:1 \rightarrow 2:1 \rightarrow 3:1 \rightarrow 4:1 como eluyente, proporcionando el compuesto del título (247 mg, polvo de color blanco, p.f. 200-204ºC).
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Ejemplo 54
3-Cloro-N-[4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil]benzamida (compuesto de ejemplificación número 6-21)
Se realizó una reacción mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 52 usando trietilamina (0,32 ml), cloruro de 3-clorobenzoílo (0,09 ml), diclorhidrato de 5-[4-[6-(4-aminofenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona (400 mg) y N,N-dimetilformamida anhidra (8 ml). La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. El extracto se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró. El residuo se cromatografió sobre una columna de gel de sílice usando acetato de etilo:n-hexano = 3:2 \rightarrow 5:2 como eluyente, proporcionando el compuesto del título (232 mg, polvo de color blanco, p.f. 238-239ºC).
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Ejemplo 55
N-[4-[2-[4-(2,4-Dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxilmetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil]isonicotinamida (compuesto de ejemplificación número 6-37)
Se realizó una reacción mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 52 usando trietilamina (0,54 ml), clorhidrato de cloruro de isonicotinoílo (284 mg), diclorhidrato de 5-[4-[6-(4-aminofenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi] bencil]tiazolidin-2,4-diona (400 mg) y N,N-dimetilformamida anhidra (8 ml). La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Al residuo se le añadieron acetato de etilo y agua. El precipitado se aisló por filtración, proporcionando el compuesto del título (306 mg, polvo de color amarillo claro, p.f. 222ºC (desc.)).
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Ejemplo 56
N-[4-[2-[4-(2,4-Dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil]nicotinamida (compuesto de ejemplificación número 6-36)
Se realizó una reacción mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 52 usando trietilamina (0,49 ml), clorhidrato de cloruro de nicotinoílo (195 mg), diclorhidrato de 5-[4-[6-(4-aminofenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona (400 mg) y N,N-dimetilformamida anhidra (8 ml). La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Al residuo se le añadieron acetato de etilo y agua. El precipitado se aisló por filtración, proporcionando el compuesto del título (297 mg, polvo de color amarillo claro, p.f. 213-215ºC).
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Ejemplo 57
2,4-Difluoro-N-[4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil]benzamida (compuesto de ejemplificación número 6-19)
Se realizó una reacción mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 52 usando trietilamina (0,32 ml), cloruro de 2,4-difluorobenzoílo (0,10 ml), diclorhidrato de 5-[4-[6-(4-aminofenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona (400 mg) y N,N-dimetilformamida anhidra (8 ml). La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se repartió entre acetato de etilo y agua. El extracto se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró. El residuo se cromatografió sobre una columna de gel de sílice usando acetato de etilo:n-hexano = 3:1, proporcionando el compuesto del título (251 mg, polvo de color blanco, p.f. 172-174ºC).
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Ejemplo 58
N-[4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil]ciclohexanocarboxamida (compuesto de ejemplificación número 6-8)
Se añadieron gota a gota trietilamina (0,32 ml) y cloroformiato de etilo (0,08 ml) a una solución de ácido ciclohexanocarboxílico (0,09 ml) en N,N-dimetilformamida anhidra (8 ml). Después de agitar la mezcla durante 90 minutos, se añadió diclorhidrato de 5-[4-[6-(4-aminofenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona (400 mg) y esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y después en un baño de aceite a 50ºC durante 90 minutos. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. El extracto se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró. El residuo se recristalizó en acetato de etilo, proporcionando el compuesto del título (262 mg, polvo de color naranja claro, p.f. 182-184ºC).
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Ejemplo 59
N-[4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil]ciclopentanocarboxamida (compuesto de ejemplificación número 6-7)
Se realizó una reacción mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 58 usando trietilamina (0,32 ml), cloroformiato de etilo (0,08 ml), ácido ciclopentanocarboxílico (0,09 ml), N,N-dimetilformamida anhidra (8 ml) y diclorhidrato de 5-[4-[6-(4-aminofenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona (400 mg). La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. El extracto se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró. Al residuo se le añadieron agua y acetato de etilo y el material insoluble se aisló por filtración, proporcionando el compuesto del título (236 mg, polvo de color blanco, p.f. 227-228ºC).
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Ejemplo 60
N-[4-[2-[4-(2,4-Dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil]naftalen-2-carboxamida (compuesto de ejemplificación número 6-11)
Se realizó una reacción mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 52 usando trietilamina (0,32 ml), cloruro de 2-naftoílo (153 mg), diclorhidrato de 5-[4-[6-(4-aminofenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona (400 mg) y N,N-dimetilformamida anhidra (8 ml). La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Al residuo se le añadieron acetato de etilo y agua. El precipitado se aisló por filtración, proporcionando el compuesto del título (337 mg, polvo de color blanco, p.f. 221-223ºC).
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Ejemplo 61
Clorhidrato de N-[4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil]-N-n-hexilacetamida (clorhidrato del compuesto de ejemplificación número 6-4)
Una mezcla de piridina (356 mg), 4-dimetilaminopiridina (37 mg), anhídrido acético (112 mg), 5-[4-[6-(4-n-hexilaminofenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona (502 mg) y tetrahidrofurano anhidro (30 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. La mezcla de reacción se concentró y se repartió entre acetato de etilo y agua. El extracto se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró. El residuo se cromatografió sobre una columna de gel de sílice usando acetato de etilo:n-hexano = 3:1 como eluyente. El producto se trató con cloruro de hidrógeno 4 N en acetato de etilo (20 ml), proporcionando el compuesto del título (410 mg, p.f. 125-128ºC).
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Ejemplo 62
3,5-Di-t-butil-N-[4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil]-4-hidroxibenzamida (compuesto de ejemplificación número 6-25)
Se añadieron trietilamina (0,32 ml) y clorhidrato de 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida (153 mg) a una mezcla de diclorhidrato de 5-[4-[6-(4-aminofenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona (400 mg) y ácido 3,5-di-t-butil-4-hidroxibenzoico (204 mg) en N,N-dimetilformamida anhidra (8 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y después se dejó en reposo a temperatura ambiente durante una noche. A la mezcla de reacción se le añadieron adicionalmente trietilamina (0,10 ml) y clorhidrato de 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida (134 mg) y esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas y se dejó en reposo a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se repartió entre acetato de etilo y agua. El extracto se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró. El residuo se cromatografió sobre una columna de gel de sílice usando acetato de etilo:n-hexano = 2: 1 \rightarrow 3:1 como eluyente, proporcionando el compuesto del título (176 mg, p.f. 160-162ºC).
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Ejemplo 63
Diclorhidrato de N-[2-[4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil]etil]nicotinamida (diclorhidrato del compuesto de ejemplificación número 6-59)
Una mezcla de diclorhidrato de 5-[4-[6-[4-(2-aminoetil)fenoxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona (0,3 g), trietilamina (0,17 g) y N,N-dimetilformamida anhidra (15 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla se le añadió clorhidrato de nicotinamida (0,1 g), se irradió con ultrasonidos durante 30 minutos, se agitó durante 6 horas a temperatura ambiente y después se dejó en reposo durante una noche. La mezcla de reacción se concentró y se repartió entre una mezcla de acetato de etilo:tetrahidrofurano (1:1) y agua. El extracto se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía líquida (LiChroprepDIOL (MERCK)) usando acetato de etilo:tetrahidrofurano = 3:1 como eluyente. Se añadió cloruro de hidrógeno 4 N en 1,4-dioxano (5 ml) a una solución del producto vidrioso en tetrahidrofurano (5 ml) y la mezcla se irradió con ultrasonidos durante 30 minutos. El precipitado se aisló por filtración, proporcionando el compuesto del título (0,15 g, polvo de color amarillo claro, p.f. 176-180ºC (desc.)).
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Ejemplo 64
Clorhidrato de 2-(3-clorofenil)-N-[2-[4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil]etil]acetamida (clorhidrato del compuesto de ejemplificación número 6-56)
El compuesto del título (0,17 g, polvo de color blanco leche, p.f. 131-134ºC) se obtuvo por procedimientos similares a los descritos en los Ejemplos 62 y 63 usando trietilamina anhidra (0,106 g), diclorhidrato de 5-[4-[6-[4-(2-aminoetil)fenoxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona (0,3 g), ácido (3-clorofenil)acético (0,09 g), clorhidrato de 1-etil-3-[(3'-dimetilamino)propil]carbodiimida (WSC\cdotHCl, 0,13 g), 1-hidroxibenzotriazol (0,11 g), N,N-dimetilformamida anhidra (10 ml), metanol (2 ml), 1,4-dioxano (5 ml) y cloruro de hidrógeno 4 N en 1,4-dioxano (2 ml).
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Ejemplo 65
Clorhidrato de 3,5-di-t-butil-N-[2-[4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil]etil]-4-hidroxibenzamida (clorhidrato del compuesto de ejemplificación número 6-51)
Una mezcla trietilamina anhidra (0,106 g), diclorhidrato de 5-[4-[6-[4-(2-aminoetil)fenoxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona (0,3 g), N,N-dimetilformamida anhidra (10 ml), ácido 3,5-di-t-butil-4-hidroxibenzoico (0,13 g) y clorhidrato de 1-etil-3-[ (3'-dimetilamino)propil]carbodiimida (WSC\cdotHCl, 0,13 g) se agitó a temperatura ambiente durante 4,5 horas. La mezcla de reacción se concentró y se repartió entre acetato de etilo y agua. El extracto se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. Se purificó el residuo por cromatografía líquida sobre una columna de gel de sílice usando acetato de etilo:n-hexano = 4:1 como eluyente. Se añadió cloruro de hidrógeno 4 N en 1,4-dioxano (2 ml) a una solución de producto vidrioso en acetato de etilo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente (15 ml) durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se cristalizó en acetona, proporcionando el compuesto del título (0,17 g, polvo de color amarillo claro, p.f. 164-168ºC).
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Ejemplo de referencia 1
N-[5-(4-Amino-3,5-dimetilfenoxi)-2-nitrofenil]-N-metilcarbamato de t-butilo
Se añadió 4-amino-3,5-dimetilfenol (1,10 g) a una suspensión de N,N-dimetilformamida anhidra (30 ml) con hidruro sódico (0,35 g, 55% (p/p)) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. A la mezcla se le añadió N-(5-cloro-2-nitrofenil)-N-metilcarbamato de t-butilo (2,29 g) en cantidades limitadas y se agitó a 120ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró y se repartió entre acetato de etilo y agua. El extracto se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró. El residuo se cromatografió sobre una columna de gel de sílice usando acetato de etilo:n-hexano = 1:3 como eluyente, proporcionando el compuesto deseado (2,27 g, R_{f} = 0,24 : cromatografía de capa fina sobre una placa de gel de sílice usando acetato de etilo:n-hexano = 1:3 como eluyente).
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Ejemplo de referencia 2
N-[5-(4-t-Butoxicarbonilamino-3,5-dimetilfenoxi)-2-nitrofenil]-N-metilcarbamato de t-butilo
Una mezcla de N-[5-(4-amino-3,5-dimetilfenoxi)-2-nitrofenil]-N-metilcarbamato de t-butilo (2,27 g), dicarbonato de di-t-butilo (0,59 g), trietilamina (0,59 g) y tetrahidrofurano anhidro (20 ml) se calentó a reflujo durante 6 horas. La mezcla de reacción se concentró y se repartió entre acetato de etilo y agua. El extracto se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró. El residuo se cromatografió sobre una columna de gel de sílice usando acetato de etilo:n-hexano = 1:10 como eluyente, proporcionando el compuesto deseado (1,74 g, p.f. 154-156ºC).
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Ejemplo de referencia 3
N-[2-Amino-5-(4-t-butoxicarbonilamino-3,5-dimetilfenoxi)fenil]-N-metilcarbamato de t-butilo
A una solución de N-[5-(4-t-butoxicarbonilamino-3,5-dimetilfenoxi)-2-nitrofenil]-N-metilcarbamato de t-butilo (1,71 g) en metanol (100 ml) se le añadió paladio al 10% sobre carbono (0,2 g). La mezcla se agitó vigorosamente en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 11 horas. El catalizador se retiró por filtración y el disolvente del filtrado se evaporó, proporcionando el compuesto deseado (1,56 g, R_{f} = 0,14 : cromatografía de capa fina sobre una placa de gel de sílice usando acetato de etilo:n-hexano = 1:3 como eluyente).
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Ejemplo de referencia 4
N-[5-(4-t-Butoxicarbonilamino-3,5-dimetilfenoxi)-2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacetilamino]fenil]-N-metilcarbamato de t-butilo
Una mezcla de N-[2-amino-5-(4-t-butoxicarbonilamino-3,5-dimetilfenoxi)fenil]-N-metilcarbamato de t-butilo (1,56 g), ácido 4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacético (1,05 g), cianofosfonato de dietilo (0,61 g), trietilamina (0,38 g) y tetrahidrofurano anhidro (30 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 19 horas. La mezcla de reacción se concentró y se repartió entre acetato de etilo y agua. El extracto se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró. El residuo se cromatografió sobre una columna de gel de sílice usando acetato de etilo:n-hexano = 1:1 como eluyente, proporcionando el compuesto deseado (1,89 g, R_{f} = 0,19 : cromatografía de capa fina sobre una placa de gel de sílice usando acetato de etilo:n-hexano = 2:3 como eluyente).
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Ejemplo de referencia 5
5-[4-[6-(4-Amino-3,5-dimetilfenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona
Una mezcla de N-[5-(4-t-butoxicarbonilamino-3,5-dimetilfenoxi)-2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacetilamino]fenil]-N-metilcarbamato de t-butilo (1,88 g) y cloruro de hidrógeno 4 N en 1,4-dioxano (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 23 horas. La mezcla de reacción se concentró y al residuo se le añadió agua. Se neutralizó la mezcla con bicarbonato sódico y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró. El residuo se cromatografió sobre una columna de gel de sílice usando acetato de etilo:n-hexano = 2:1 como eluyente, proporcionando el compuesto deseado (0,26 g, p.f. 209-211ºC).
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Ejemplo de referencia 6
Diclorhidrato de 5-[4-[6-(4-amino-3,5-dimetilfenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona
Una mezcla de 5-[4-[6-(4-amino-3,5-dimetilfenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona (0,25 g) y cloruro de hidrógeno 4 N en acetato de etilo (50 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. El producto insoluble se filtró y se lavó con acetato de etilo, proporcionando el producto deseado (0,25 g, p.f. 165-175ºC).
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Ejemplo de referencia 7
N-[5-(4-t-Butoxicarbonilaminofenoxi)-2-nitrofenil]-N-metilcarbamato de t-butilo
El compuesto deseado (7,7 g, R_{f} = 0,33 : cromatografía de capa fina sobre una placa de gel de sílice usando tolueno:éter diisopropílico = 10: 1 como eluyente) se obtuvo por un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo de referencia 1 usando (4-hidroxifenil)carbamato (15,6 g), t-butil N-(5-cloro-2-nitrofenil)-N-metilcarbamato de t-butilo (21 g), hidruro sódico (3,22 g, 55% p/p) y N,N-dimetilformamida anhidra (130 ml).
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Ejemplo de referencia 8
N-[2-Amino-5-(4-t-butoxicarbonilaminofenoxi)fenil]-N-metilcarbamato de t-butilo
El compuesto deseado (26,2 g, R_{f} = 0,37 : cromatografía de capa fina sobre una placa de gel de sílice usando c-hexano: tetrahidrofurano = 2:1 como eluyente) se obtuvo por un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo de referencia 2 usando N-[5-(4-t-butoxicarbonilaminofenoxi)-2-nitrofenil]-N-metilcarbamato de t-butilo (27,7 g), paladio al 10% sobre carbono (1,07 g) y una mezcla de tetrahidrofurano y acetato de etilo (9:8, 170 ml).
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Ejemplo de referencia 9
N-[5-(4-t-Butoxicarbonilaminofenoxi)-2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacetilamino]fenil]-N-metilcarbamato de t-Butilo
El compuesto deseado (395 mg, R_{f} = 0,51 : cromatografía de capa fina sobre una placa de gel de sílice usando n-hexano:acetato de etilo = 2:3 como eluyente) se obtuvo por un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo de referencia 4 usando N-[2-amino-5-(4-t-butoxicarbonilaminofenoxi)fenil]-N-metilcarbamato de t-butilo (500 mg), ácido 4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacético (366 mg), cianofosfonato de dietilo (212 mg), trietilamina (132 mg) y tetrahidrofurano anhidro (10 ml).
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Ejemplo de referencia 10
Diclorhidrato de 5-[4-6-(4-aminofenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona
Se añadió cloruro de hidrógeno 4 N en 1,4-dioxano (150 ml) a una solución de N-[5-(4-t-butoxicarbonilaminofenoxi)-2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxi-acetilamino]fenil]-N-metilcarbamato de t-butilo (27,08 g) en 1,4-dioxano. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. El producto insoluble se filtró y se lavó con acetato de etilo, proporcionando el compuesto deseado (14,43 g, p.f. 195ºC (desc.)).
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Ejemplo de referencia 11
N-[5-[4-(t-Butoxicarbonil-n-hexilamino)fenoxi]-2-nitrofenil]-N-metilcarbamato de t-butilo
Se añadió N-[5-(4-t-butoxicarbonilaminofenoxi)-2-nitrofenil]-N-metilcarbamato de t-butilo (12,1 g) a una suspensión de hidruro sódico (1,26 g 55% p/p) en N,N-dimetilformamida anhidra (100 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante varios minutos. A esta mezcla se le añadió bromuro de hexilo (6,5 g) en un baño de hielo y la mezcla se agitó durante 30 minutos y después se puso a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró y se repartió entre acetato de etilo y agua. El extracto se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró. El residuo se cromatografió sobre una columna de gel de sílice usando tolueno:éter diisopropílico = 100:7 como eluyente, proporcionando el compuesto deseado (13,8 g). R_{f} = 0,32 : cromatografía de capa fina sobre una placa de gel de sílice usando tolueno/éter diisopropílico = 100:7 como eluyente.
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Ejemplo de referencia 12
N-[2-Amino-5-[4-(t-butoxicarbonil-n-hexilamino)fenoxi]fenil]-N-metilcarbamato de t-butilo
El compuesto del título (13,1 g, R_{f} = 0,44 : cromatografía de capa fina sobre una placa de gel de sílice usando tolueno:acetato de etilo = 3:1 como eluyente) se obtuvo por un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo de referencia 3 usando N-[5-[4-(t-butoxicarbonil-n-hexilamino)fenoxi]-2-nitrofenil]-N-metilcarbamato de t-butilo (13,2 g), paladio al 10% sobre carbono (1,0 g) y una mezcla de tolueno:acetato de etilo (140 ml 1:1).
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Ejemplo de referencia 13
5-[4-[6-(4-n-Hexilaminofenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona
Una mezcla de N-[2-amino-5-(4-t-butoxicarbonil-n-hexilaminofenoxi)fenil]-N-metilcarbamato de t-butilo (4,10 g), ácido 4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacético (2,81 g), cianofosfonato de dietilo (1,63 g), trietilamina (1,01 g) y tetrahidrofurano anhidro (100 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 28 horas. La mezcla de reacción se concentró y se repartió entre acetato de etilo y agua. El extracto se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró. Al residuo se le añadió cloruro de hidrógeno 4 N en 1,4-dioxano (50 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 66 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua y se neutralizó con bicarbonato sódico y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El residuo se cromatografió sobre una columna de gel de sílice usando acetato de etilo:n-hexano = 3:2 como eluyente, proporcionando el compuesto deseado (2,89 g, p.f. 177-179ºC).
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Ejemplo de referencia 14
N-[5-(3-t-Butoxicarbonilaminofenoxi)-2-nitrofenil]-N-metilcarbamato de t-butilo
El compuesto deseado (20,1 g, R_{f} = 0,25 : cromatografía de capa fina sobre una placa de gel de sílice usando tolueno:éter diisopropílico = 10:1 1 como eluyente) se obtuvo por un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo de referencia 1 usando (3-hidroxifenil)carbamato de t-butilo (15,8 g), N-(5-cloro-2-nitrofenil)-N-metilcarbamato de t-butilo (18,1 g), hidruro sódico (3,3 g, 55% p/p) y N,N-dimetilformamida anhidra (130 ml).
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Ejemplo de referencia 15
N-[2-Amino-5-3-t-butoxicarbonilaminofenoxi)fenil]-N-metilcarbamato de t-butilo
El compuesto deseado (11,7 g, R_{f} = 0,30 : cromatografía de capa fina sobre una placa de gel de sílice usando n-hexano:tetrahidrofurano = 2:1 como eluyente) se obtuvo por un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo de referencia 2 usando N-[5-(3-t-butoxicarbonilaminofenoxi)-2-nitrofenil]-N-metilcarbamato de t-butilo (12,6 g), paladio al 10% sobre carbono (1,07 g) y una mezcla de tetrahidrofurano, acetato de etilo y tolueno (1:1:1, 120
ml).
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Ejemplo de referencia 16
Diclorhidrato de 5-[4-[6-(3-aminofenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona
Se obtuvo N-[5-(3-t-butoxicarbonilaminofenoxi)-2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacetilamino]fenil]-N-metilcarbamato de t-butilo (16,39 g) por un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo de referencia 4 usando N-[2-amino-5-(3-t-butoxicarbonilaminofenoxi)fenil]-N-metilcarbamato de t-butilo (9,83 g), ácido 4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacético (8,44 g), cianofosfonato de dietilo (4,95 g), trietilamina (3,07 g) y tetrahidrofurano anhidro (200 ml).
A una solución de este producto en 1,4-dioxano (40 ml) se le añadió cloruro de hidrógeno 4 N en 1,4-dioxano (70 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se dejó en reposo durante una noche. El precipitado se recogió por filtración y se lavó con acetato de etilo, proporcionando el compuesto deseado (9,31 g, p.f. 146,5-150,8ºC).
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Ejemplo de referencia 17
N-[5-[4-(2-t-Butoxicarbonilaminoetil)fenoxi]-2-nitrofenil]-N-metilcarbamato de t-butilo
El compuesto deseado (12,37 g, R_{f} = 0,10 : cromatografía de capa fina sobre una placa de gel de sílice usando acetato de etilo: n-hexano = 1:8 como eluyente) se obtuvo por un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo de referencia 1 usando 2-(4-hidroxifenil)etilcarbamato de t-butilo (10 g), N-(5-cloro-2-nitrofenil)-N-metilcarbamato de t-butilo (9,3 g), hidruro sódico (2,0 g, 55% p/p) y N,N-dimetilformamida anhidra (200 ml).
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Ejemplo de referencia 18
N-[2-Amino-5-[4-(2-t-butoxicarbonilaminoetil)fenoxi]fenil]-N-metilcarbamato de t-butilo
El compuesto deseado (12,05 g, R_{f} = 0,74 : cromatografía de capa fina sobre una placa de gel de sílice usando n-hexano: acetato de etilo = 1:1 como eluyente) se obtuvo por un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo de referencia 2 usando N-[5-[4-(2-t-butoxicarbonilaminoetil)fenoxi]-2-nitrofenil]-N-metilcarbamato de t-butilo (12,35 g), paladio al 10% sobre carbono (1,5 g) y una mezcla de tolueno y metanol (2:1, 120 ml).
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Ejemplo de referencia 19
N-[5-[4-(2-t-Butoxicarbonilaminoetil)fenoxi]-2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacetilamino]fenil]-N-metilcarbamato de t-butilo
El compuesto deseado (16,2 g, R_{f} = 0,11 : cromatografía de capa fina sobre una placa de gel de sílice usando n-hexano:acetato de etilo = 2:1 como eluyente) se obtuvo por un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo de referencia 4 usando N-[2-amino-5-[4-(2-t-butoxicarbonilaminoetil)fenoxi]fenil]-N-metilcarbamato de t-butilo (12 g), ácido 4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacético (6,52 g), cianofosfonato de dietilo (6,52 g), trietilamina (4,04 g) y tetrahidrofurano anhidro (150 ml).
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Ejemplo de referencia 20
Diclorhidrato de 5-(4-[6-[4-(2-aminoetil)fenoxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi]bencil)tiazolidin-2,4-diona
Una solución de N-[5-[4-(2-t-butoxicarbonilaminoetil)fenoxi]-2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacetilamino]fenil]-N-metilcarbamato de t-butilo (16,1 g) en ácido trifluoroacético (150 ml) se agitó a 50ºC durante 7,5 horas. El ácido trifluoroacético se evaporó y al residuo se le añadió cloruro de hidrógeno 4 N en acetato de etilo (150 ml) y 1,4-dioxano (300 ml). La mezcla se irradió durante 4 horas con ultrasonidos a temperatura ambiente y se dejó en reposo durante una noche. El precipitado se recogió por filtración y se lavó con acetato de etilo, proporcionando el compuesto deseado (11,85 g, p.f. 244-247ºC).
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Ejemplo de referencia 21
4-(2-Hidroxietil)fenilcarbamato de t-butilo
Se añadió dicarbonato de di-t-butilo (30,6 g) a una mezcla de 2-(4-aminofenil)etanol (15 g), trietilamina (15 g), agua (100 ml) y 1,4-dioxano (250 ml). La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y se dejó en reposo durante 4 días. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró. El precipitado se recogió por filtración, proporcionando el compuesto deseado (50,2 g, p.f. 104-105ºC).
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Ejemplo de referencia 22
N-[5-[2-(4-t-Butoxicarbonilaminofenil)etoxi]-2-nitrofenil]-N-metilcarbamato de t-butilo
El compuesto deseado (16,4 g, R_{f} = 0,46 : cromatografía de capa fina sobre una placa de gel de sílice usando acetato de etilo: n-hexano = 1:3 como eluyente) se obtuvo por un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo de referencia 1 usando 4-(2-hidroxietil)fenilcarbamato de t-butilo (10 g), N-(5-cloro-2-nitrofenil)-N-metilcarbamato de t-butilo (10 g), hidruro sódico (3,9 g, 55% p/p) y N,N-dimetilformamida anhidra (200 ml).
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Ejemplo de referencia 23
N-[2-Amino-5-[2-(4-t-butoxicarbonilaminofenil)etoxi]fenil]-N-metilcarbamato de t-butilo
El compuesto deseado (11,7 g, R_{f} = 0,35 : cromatografía de capa fina sobre una placa de gel de sílice usando n-hexano:acetato de etilo = 2:1 como eluyente) se obtuvo por un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo de referencia 2 usando N-[5-[2-(4-t-butoxicarbonilaminofenil)etoxi]-2-nitrofenil]-N-metilcarbamato de t-butilo (16,3 g), paladio al 10% sobre carbono (2,0 g) y una mezcla de tolueno y metanol (3:1, 200 ml).
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Ejemplo de referencia 24
N-[5-[2-(4-t-Butoxicarbonilaminofenil)etoxi]-2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacetilamino]fenil]-N-metilcarbamato de t-butilo
El compuesto deseado (18,3 g, R_{f} = 0,25 : cromatografía de capa fina sobre una placa de gel de sílice usando n-hexano:acetato de etilo = 3:2 como eluyente) se obtuvo por un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo de referencia 4 usando N-[2-amino-5-[2-(4-t-butoxicarbonilaminofenil)etoxi]fenil]-N-metilcarbamato de t-butilo (11,5 g), ácido 4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacético (9,8 g), cianofosfonato de dietilo (5,7 g), trietilamina (3,54 g) y tetrahidrofurano anhidro (150 ml).
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Ejemplo de referencia 25
5-(4-[6-[2-(4-Aminofenil)etoxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi]bencil)tiazolidin-2,4-diona
Una solución de N-[5-[2-(4-t-butoxicarbonilaminofenil)etoxi]-2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacetilamino]fenil]-N-metilcarbamato de t-butilo (18,2 g) en ácido trifluoroacético (100 ml) se agitó a 70ºC durante 3,5 horas. La mezcla de reacción se concentró, se diluyó con agua, se neutralizó con bicarbonato sódico y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró. El residuo se cromatografió sobre una columna de gel de sílice usando acetato de etilo como eluyente, proporcionando el compuesto deseado (9,2 g, p.f. 184-188ºC).
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Ejemplo de referencia 26
(7-Hidroxinaftalen-1-il)carbamato de t-butilo
Se añadió gota a gota dicarbonato de di-t-butilo (65,8 g) a una mezcla de 1-amino-7-naftol (24,0 g), trietilamina (61,0 g), 1,4-dioxano (100 ml) y agua (100 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 23 horas. La mezcla de reacción se concentró y se repartió entre acetato de etilo y agua. El extracto se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró. A una solución del residuo en metanol (370 ml) se le añadió metóxido sódico (7,02 g) en un baño de hielo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se concentró y al residuo se le añadió agua. La mezcla se neutralizó con ácido clorhídrico 2 N y después se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró. El residuo se cromatografió sobre una columna de gel de sílice usando acetato de etilo:n-hexano = 1:2 como eluyente, proporcionando el compuesto deseado (32,5 g, R_{f} = 0,26 : cromatografía de capa fina sobre una placa de gel de sílice usando n-hexano:acetato de etilo = 3:1 como eluyente).
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Ejemplo de referencia 27
[7-[3-(t-Butoxicarbonilmetilamino-4-nitrofenoxi]naftalen-1-il)carbamato de t-butilo
El compuesto deseado (28,8 g, R_{f} = 0,59 : cromatografía de capa fina sobre una placa de gel de sílice usando acetato de etilo: n-hexano = 1:3 como eluyente) se obtuvo por un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo de referencia 1 usando (7-hidroxinaftalen-1-il)carbamato de t-butilo (30,0 g), N-(5-cloro-2-nitrofenil)-N-metilcarbamato de t-butilo (33,1 g), hidruro sódico (10,1 g, 55% p/p) y N,N-dimetilformamida anhidra (400 ml).
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Ejemplo de referencia 28
[7-[4-Amino-3-(t-butoxicarbonilmetilamino)fenoxi]naftalen-1-il]carbamato de t-butilo
El compuesto deseado (14,2 g, R_{f} = 0,31 : cromatografía de capa fina sobre una placa de gel de sílice usando n-hexano:acetato de etilo = 2:1 como eluyente) se obtuvo por un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo de referencia 2 usando [7-[3-(t-butoxicarbonilmetilamino)-4-nitrofenoxi]naftalen-1-il]carbamato de t-butilo (15,0 g), paladio al 10% sobre carbono (1,5 g) y una mezcla de tolueno y acetato de etilo (1:1, 160 ml).
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Ejemplo de referencia 29
(7-[3-(t-Butoxicarbonilmetilamino)-4-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacetilamino]fenoxi]naftalen-1-il)carbamato de t-butilo
El compuesto deseado (20,7 g, R_{f} = 0,31 : cromatografía de capa fina sobre una placa de gel de sílice usando n-hexano:acetato de etilo = 1:1 como eluyente) se obtuvo por un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo de referencia 4 usando [7-[4-amino-3-(t-butoxicarbonilmetilamino)fenoxi]naftalen-1-il]carbamato de t-butilo (14,2 g), ácido 4-(2,4-dioxotiazolidin-5-il-metil)fenoxiacético (9,16 g), cianofosfonato de dietilo (5,31 g), trietilamina (3,30 g) y tetrahidrofurano anhidro (280 ml).
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Ejemplo de referencia 30
5-[4-[6-(8-Aminonaftalen-2-iloxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona
Se añadió cloruro de hidrógeno 4 N en 1,4-dioxano (150 ml) a una solución de (7-[3-(t-butoxicarbonilmetilamino)-4-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxi-acetilamino]fenoxi]naftalen-1-il)carbamato de t-butilo (20,7 g) en tetrahidrofurano anhidro (200 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas y después se dejó en reposo durante una noche. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con éter dietílico y después se secó a presión reducida. Una solución del precipitado en ácido trifluoroacético (150 ml) se agitó a 70ºC durante 2,5 horas y después se dejó en reposo a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se concentró, se diluyó con agua, se neutralizó con bicarbonato sódico y después se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró. El residuo se cromatografió sobre una columna de gel de sílice usando acetato de etilo:n-hexano = 2:1 como eluyente, proporcionando el compuesto deseado (8,78 g, R_{f} = 0,30 : cromatografía de capa fina sobre una placa de gel de sílice usando n-hexano/acetato de etilo = 1/2 como eluyente).
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Ejemplo de referencia 31
3-Amino-4-t-butilbencil alcohol
Una solución de ácido 3-amino-4-t-butilbenzoico (10 g) en tetrahidrofurano anhidro (150 ml) se añadió gota a gota a una suspensión de hidruro de litio y aluminio (4,0 g) en tetrahidrofurano anhidro (150 ml) durante un periodo de 45 minutos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con tetrahidrofurano (150 ml) y se añadió una solución acuosa de hidróxido sódico (15%) mientras se enfriaba en un baño de hielo para descomponer el exceso de hidruro de litio y aluminio. El material insoluble se retiró por filtración a través de Celite (nombre comercial) y el disolvente del filtrado se evaporó a presión reducida, proporcionando el compuesto deseado (8,41 g, R_{f} = 0,55 : cromatografía de capa fina sobre una placa de gel de sílice usando n-hexano:acetato de etilo = 1:3 como eluyente).
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Ejemplo de referencia 32
2-(3-amino-4-t-butilfenil)etanol
Una solución de 2-(3-amino-4-t-butilfenil)acetato de metilo (11,1 g) en tetrahidrofurano anhidro (70 ml) se añadió gota a gota a una suspensión de hidruro de litio y aluminio (4,0 g) en tetrahidrofurano anhidro (150 ml) durante un periodo de 15 minutos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con tetrahidrofurano (150 ml) y a la mezcla se le añadió una solución acuosa de hidróxido sódico (15%) mientras se enfriaba en un baño de hielo para descomponer el exceso de hidruro de litio y aluminio. El material insoluble se retiró por filtración a través de Celite (nombre comercial) y el disolvente del filtrado se evaporó a presión reducida, proporcionando el compuesto deseado 10,2 g, R_{f} = 0,49 : cromatografía de capa fina sobre una placa de gel de sílice usando n-hexano:acetato de etilo = 1:3 como eluyente).
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Ejemplo de referencia 33
N-[5-(3-Amino-4-t-butil)benciloxi-2-nitrofenil]-N-metilcarbamato de t-butilo
El compuesto deseado (2,01 g, R_{f} = 0,43 : cromatografía de capa fina sobre una placa de gel de sílice usando acetato de etilo: n-hexano = 1:2 como eluyente) se obtuvo por un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo de referencia 1 usando 3-amino-4-t-butilbencil alcohol (5,09 g), N-(5-cloro-2-nitrofenil)-N-metilcarbamato de t-butilo (7,40 g), hidruro sódico (1,24 g, 55% p/p) y N,N-dimetilformamida anhidra (120 ml).
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Ejemplo de referencia 34
N-[5-(3-Amino-4-t-butilfenil)etoxi-2-nitrofenil]-N-metilcarbamato de t-butilo
El compuesto deseado (2,61 g, R_{f} = 0,53 : cromatografía de capa fina sobre una placa de gel de sílice usando acetato de etilo: n-hexano = 1:2 como eluyente) se obtuvo por un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo de referencia 1 usando 2-(3-amino-4-t-butilfenil)etanol (5,03 g), N-(5-cloro-2-nitrofenil)-N-metilcarbamato de t-butilo (6,78 g), hidruro sódico (1,14 g, 55% p/p) y N,N-dimetilformamida anhidra (120 ml).
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Ejemplo de referencia 35
N-[2-Amino-5-(3-amino-4-t-butil)benciloxifenil]-N-metilcarbamato de t-butilo
Una mezcla de N-[5-(3-amino-4-t-butil)benciloxifenil]-2-nitrofenil]-N-metilcarbamato de t-butilo (3,02 g), ditionita sódica (4,90 g), bicarbonato sódico (5,91 g), 1,4-dioxano (75 ml) y agua (15 ml) se calentó a reflujo durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre acetato de etilo y agua. El extracto se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró. El residuo se cromatografió sobre una columna de gel de sílice usando acetato de etilo:n-hexano = 1:1 como eluyente, proporcionando el compuesto deseado (1,30 g, R_{f} = 0,35 : cromatografía de capa fina sobre una placa de gel de sílice usando n-hexano:acetato de etilo = 1:1 como eluyente).
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Ejemplo de referencia 36
N-[2-Amino-5-(3-amino-4-t-butilfenil)etoxifenil]-N-metilcarbamato de t-butilo
El compuesto deseado (2,42 g, R_{f} = 0,14 : cromatografía de capa fina sobre una placa de gel de sílice usando n-hexano:acetato de etilo = 2:1 como eluyente) se obtuvo por un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo de referencia 2 usando N-[5-(3-amino-4-t-butilfenil)etoxi-2-nitrofenil]-N-metilcarbamato de t-butilo (2,50 g), paladio al 10% sobre carbono (0,25 g) y una mezcla de tolueno y acetato de etilo (1:1, 50 ml).
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Ejemplo de referencia 37
N-[5-(3-Amino-4-t-butil)benciloxi-2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacetilamino]fenil]-N-metilcarbamato de t-butilo
El compuesto deseado (1,66 g, R_{f} = 0,53 : cromatografía de capa fina sobre una placa de gel de sílice usando n-hexano:acetato de etilo = 1:2 como eluyente) se obtuvo por un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo de referencia 4 usando N-[2-amino-5-(3-amino-4-t-butil)benciloxifenil]-N-metilcarbamato de t-butilo (1,86 g), ácido 4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacético (1,44 g), cianofosfonato de dietilo (0,84 g), trietilamina (0,52 g) y tetrahidrofurano anhidro (40 ml).
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Ejemplo de referencia 38
N-[5-[2-(3-Amino-4-t-butilfenil)etoxi-2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacetilamino]fenil]-N-metilcarbamato de t-butilo
El compuesto deseado (3,20 g, R_{f} = 0,40 : cromatografía de capa fina sobre una placa de gel de sílice usando n-hexano:acetato de etilo = 1:2 como eluyente) se obtuvo por un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo de referencia 4 usando N-[2-amino-5-(3-amino-4-t-butilfenil)etoxifenil]-N-metilcarbamato de t-butilo (2,33 g), ácido 4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacético (2,36 g). cianofosfonato de dietilo (1,37 g), trietilamina (0,85 g) y tetrahidrofurano anhidro (45 ml).
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Ejemplo de referencia 39
Diclorhidrato de 5-[4-[6-(3-amino-4-t-butil)benciloxi-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona
Se añadió cloruro de hidrógeno 4 N en 1,4-dioxano (10 ml) a una solución de N-[5-(3-amino-4-t-butil)benciloxi-2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxi-acetilamino]fenil]-N-metilcarbamato de t-butilo (1,60 g) en una mezcla de 1,4-dioxano y etanol (1:1, 20 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y se dejó en reposo durante una noche. El precipitado se recogió por filtración y se lavó con acetato de etilo, proporcionando el compuesto deseado (1,28 g, p.f. 152-157ºC).
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Ejemplo de referencia 40
Diclorhidrato de 5-[4-[6-[2-(3-amino-4-t-butilfenil)etoxi-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona
Se añadió cloruro de hidrógeno 4 N en 1,4-dioxano (30 ml) a una solución de N-[5-[2-(3-amino-4-t-butilfenil)etoxi-2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxi-acetilamino]fenil]-N-metilcarbamato de t-butilo (3,08 g) en 1,4-dioxano (30 ml). La mezcla se dejó en reposo a temperatura ambiente durante una noche. A esta mezcla se le añadió posteriormente etanol (40 ml) y la solución se dejó en reposo durante 6 días. El precipitado se recogió por filtración y se lavó con acetato de etilo, proporcionando el compuesto deseado (2,48 g, p.f. 163-167ºC).
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Ejemplo de referencia 41
2-Clorometil-5-(3,5-dimetilfeniltio)-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridina
Una mezcla de 3,5-dimetilbencenotiol (41,3 g), 6-cloro-2-metilamino-3-nitropiridina (56,1 g), carbonato potásico (207 g) y N,N-dimetilformamida anhidra (300 ml) se agitó a 80ºC durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se concentró y se repartió entre acetato de etilo y agua. El extracto se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró. A una solución del residuo se le añadió paladio al 10% sobre carbono (41,1 g) en una mezcla de etanol y tolueno (1:1, 600 ml) y la mezcla se agitó vigorosamente en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 4 horas. El catalizador se retiró por filtración y el filtrado se concentró. Al residuo se le añadió ácido glicólico (68,4 g) y la mezcla se calentó a 150ºC durante 1,5 horas, se añadió ácido clorhídrico 3 N (200 ml), y después la mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se neutralizó con una solución acuosa de bicarbonato sódico (10%). El precipitado se aisló por filtración, se lavó con agua y acetato de etilo y después se secó a presión reducida, dando 5-(3,5-dimetilfeniltio)-2-hidroximetil-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridina. Una solución del producto en cloruro de tionilo (150 ml) se agitó en un baño a 80ºC durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró, se diluyó con agua, se neutralizó con bicarbonato sódico y después se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró. El residuo se cromatografió sobre una columna de gel de sílice usando acetato de etilo:n-hexano = 1:1 como eluyente, proporcionando el compuesto deseado (54,3 g, p.f. 87-90ºC).
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Ejemplo de referencia 42
2-Clorometil-5-(3,5-dimetil-4-nitrofeniltio)-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridina
Se añadió ácido nítrico (0,52 ml) a una mezcla de 2-clorometil-5-(3,5-dimetilfeniltio)-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridina (2,54 g), ácido sulfúrico (5 ml) y ácido acético (45 ml) en un baño de hielo. La mezcla se dejó en reposo a temperatura ambiente durante 64 horas. La mezcla de reacción se concentró, se diluyó con agua, se neutralizó con bicarbonato sódico y después se extrajo con acetato de etilo. El extracto se concentró. El residuo se cromatografió sobre una columna de gel de sílice usando acetato de etilo:n-hexano = 1:1 como eluyente, proporcionando el compuesto deseado (0,53 g, p.f. 133-135ºC).
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Ejemplo de referencia 43
5-[4-[5-(3,5-Dimetil-4-nitrofeniltio)-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilmetoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona
A una suspensión de hidruro sódico (0,12 g, 55% p/p) en N,N-dimetilformamida (6 ml) se le añadió 5-(4-hidroxibencil)tiazolidin-2,4-diona (0,31 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. A la mezcla de reacción se le añadió gota a gota una solución de 2-clorometil-5-(3,5-dimetil-4-nitrofeniltio)-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridina (0,51 g) en N,N-dimetilformamida anhidra (14 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de reacción se concentró y se neutralizó con ácido clorhídrico 3 N y bicarbonato sódico y después se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró. El residuo se cromatografió sobre una columna de gel de sílice usando acetato de etilo como eluyente, proporcionando el compuesto deseado (0,39 g, R_{f} = 0,60 : cromatografía de capa fina sobre una placa de gel de sílice usando acetato de etilo como eluyente).
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Ejemplo de Ensayo
Efecto de Disminución de Azúcar en Sangre
Se recogieron muestras de sangre de la vena caudal de ratones KK (edad 4-5 meses) con diabetes seguido de la medición de sus niveles de azúcar en sangre. Posteriormente, después de asignar los ratones a grupos (de 4 ratones cada uno) de manera que los niveles medios de azúcar en sangre de cada grupo fueran iguales, a los ratones se les administró durante 3 días una dieta de laboratorio en polvo (F-1, Funabashi Farms), preparada de manera que contuviera un 0,01% del compuesto de ensayo. Los grupos de ratones que recibieron compuesto de ensayo se designaron los grupos de dosis de fármaco. Debe tenerse en cuenta que un grupo que recibió dieta de laboratorio que no contenía el compuesto de ensayo se designó el grupo de control. Se recogieron muestras de sangre de la vena caudal de los ratones 3 días después y la concentración de glucosa en plasma obtenida por separación centrífuga se midió con un analizador de glucosa (Glucoloader, A & T Corp.). La reducción media del porcentaje de azúcar en sangre (%) se determinó de acuerdo con la siguiente ecuación.
Porcentaje de reducción de Azúcar en sangre (%) = (valor medio de azúcar en sangre de grupo de control - valor medio de azúcar en sangre de grupo de dosis de fármaco) x 100 / (valor de azúcar en sangre de grupo de control)
TABLA 7
48
De los resultados anteriores, se demostró claramente que los compuestos de la presente invención presentan efectos superiores de reducción del azúcar en sangre.
Ejemplos de Formulación (1) Cápsula
50
Se mezclaron bien polvos de cada componente indicado anteriormente y se pasaron a través de un tamiz de malla 60 (los patrones de malla están de acuerdo con los patrones de Tyler). El polvo resultante se introduce en una cápsula de gelatina (Nº 3) para preparar la cápsula.
(2) Comprimido
51
Se mezclan bien polvos de cada uno de los componentes indicados anteriormente y se comprimen formando un comprimido. La cápsula puede recubrirse con azúcar o una película si es necesario.
(3) Gránulo
52
Se mezclan bien polvos de cada componente indicado anteriormente, se humedecen con agua pura y después se granulan con una granuladora de cesto seguido de secado para obtener un granulado.
Aplicabilidad industrial
Los compuestos de la fórmula (I) mencionados anteriormente de la presente invención o sus sales farmacológicamente aceptables tienen mejores efectos de mejora de la tolerancia a la insulina, efectos reductores del azúcar en sangre, efectos antiinflamatorios, efectos inmunorreguladores, efectos inhibidores de la aldosa reductasa, efectos inhibidores de la 5-lipoxigenasa, efectos inhibidores de la formación de peróxidos lipídicos, efectos de activación de PPAR, efectos antiosteoporosis, efectos antagonistas de leucotrieno, efectos de promoción de adipocitos, efectos inhibidores de la proliferación de células cancerosas y efectos antagonistas de calcio, y son útiles como agentes preventivos y/o terapéuticos para enfermedades tales diabetes, hiperlipemia, obesidad, intolerancia a la glucosa, hipertensión, hígado graso, complicaciones diabéticas (incluyendo retinopatía, nefropatía, neuropatía, cataratas y enfermedad coronaria), arteriosclerosis, diabetes gestacional, síndrome de ovario poliquístico, enfermedades cardiovasculares (tales como insuficiencia cardiaca isquémica), lesión celular no inducida por aterosclerosis o insuficiencia cardiaca isquémica (tal como lesión cerebral inducida por apoplejía), gota, enfermedades inflamatorias (incluyendo artritis, dolor, pirexia, artritis reumatoide, enteritis inflamatoria, acné, quemadura solar, psoriasis, eccema, enfermedades alérgicas, asma, úlcera GI, caquexia, enfermedades autoinmunes y pancreatitis), cáncer, osteoporosis y cataratas.
Además, también son útiles composiciones farmacéuticas que comprenden la combinación de los compuestos anteriores de la fórmula (I) de la presente invención o sus sales farmacológicamente aceptables y al menos un tipo de agente inhibidor de \alpha-glucosidasa, agente inhibidor de aldosa reductasa, agente de biguanida, compuesto de estatina, agente inhibidor de la síntesis de escualeno, compuesto de fibrato, promotor de la desasimilación de LDL, agente inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina y agente inhibidor de FBPasa (y de una forma particularmente preferente agente preventivos y/o terapéuticos para la diabetes o complicaciones diabéticas).

Claims (51)

1. Un compuesto derivado de amina de la fórmula (I):
53
en la que:
R_{1} representa un grupo carbamoílo (que puede tener uno o dos sustituyentes \alpha descritos más adelante), un grupo tiocarbamoílo (que puede tener uno o dos sustituyentes \alpha descritos más adelante) o un grupo sulfonilo (que tiene un sustituyente \alpha descrito más adelante);
cada R_{2} y R_{3} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{10}, un grupo arilo C_{6}-C_{10} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \beta descritos más adelante) o un grupo aralquilo C_{7}-C_{16} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \beta descritos más adelante en la porción arilo);
cada W_{1}, W_{2} y W_{3} representa un enlace sencillo o un grupo alquileno C_{1}-C_{8};
cada X, Y y Q representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre;
Z representa un grupo =CH- o un átomo de nitrógeno;
Ar representa un anillo de benceno o un anillo de naftaleno;
L representa de 1 a 4 sustituyentes en el anillo Ar y el o cada sustituyente es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo arilo C_{6}-C_{10} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \beta descritos más adelante) o un grupo aralquilo C_{7}-C_{16} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \beta descritos más adelante en la porción arilo);
el sustituyente \alpha representa (i) un grupo alquilo C_{1}-C_{10}, (ii) un grupo halogenoalquilo C_{1}-C_{6}, (iii) un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{10}, (iv) un grupo arilo C_{6}-C_{10} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma descritos más adelante), (v) un grupo aralquilo C_{7}-C_{16} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma descritos más adelante en la porción arilo), (vi) un grupo cicloalquil C_{4}-C_{11}-carbonilo, (vii) un grupo arilcarbonilo C_{7}-C_{11} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma descritos más adelante en la porción arilo), (viii) un grupo aralquilcarbonilo C_{8}-C_{17} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma descritos más adelante en la porción arilo), (ix) un grupo heterocíclico aromático (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma descritos más adelante), (x) un grupo carbonilo heterocíclico aromático (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma descritos más adelante), (xi) un grupo alquilsulfonilo C_{1}-C_{6}, (xii) un grupo halogenoalquilsulfonilo C_{1}-C_{6}, (xiii) un grupo arilsulfonilo C_{6}-C_{10} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma descritos más adelante en la porción arilo), o (xiv) un grupo aralquilsulfonilo C_{7}-C_{16} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma descritos más adelante en la porción arilo);
el sustituyente \beta representa (i) un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, (ii) un grupo halogenoalquilo C_{1}-C_{6}, (iii) un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, (iv) un átomo de halógeno, (v) un grupo hidroxilo, (vi) un grupo arilo C_{6}-C_{10} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \delta descritos más adelante), (vii) un grupo aralquilo C_{7}-C_{16} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \delta descritos más adelante en la porción arilo), (viii) un grupo ciano, (ix) un grupo nitro, o (x) un grupo amino (que puede tener uno o dos sustituyentes \delta descritos más adelante);
el sustituyente \gamma representa (i) un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, (ii) un grupo halogenoalquilo C_{1}-C_{6}, (iii) un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, (iv) un átomo de halógeno, (v) un grupo hidroxilo, (vi) un grupo ciano, (vii) un grupo nitro, (viii) un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{10}, (ix) un grupo arilo C_{6}-C_{10} (que puede tener de 1 a 3 grupos alquilo C_{1}-C_{6}, grupos halogenoalquilo C_{1}-C_{6}, grupos alcoxi C_{1}-C_{6} o átomos de halógeno como sustituyentes), (x) un grupo aralquilo C_{7}-C_{16} (que puede tener de 1 a 3 grupos alquilo C_{1}-C_{6}, grupos halogenoalquilo C_{1}-C_{6}, grupos alcoxi C_{1}-C_{6} o átomos de halógeno como sustituyentes sobre la porción arilo), (xi) un grupo acilo alifático C_{1}-C_{7}, (xii) un grupo aciloxi alifático C_{1}-C_{7}, (xiii) un grupo amino, (xiv) un grupo di-(alquil C_{1}-C_{6})amino o (xv) un grupo alquilenodioxi C_{1}-C_{4};
el sustituyente \delta representa (i) un grupo alquilo C_{1}-C_{10}, (ii) un grupo arilo C_{6}-C_{10} (que puede tener de 1 a 3 grupos alquilo C_{1}-C_{6}, grupos halogenoalquilo C_{1}-C_{6}, grupos alcoxi C_{1}-C_{6} o átomos de halógeno como sustituyentes), (iii) un grupo aralquilo C_{7}-C_{16} (que puede tener de 1 a 3 grupos alquilo C_{1}-C_{6}, grupos halogenoalquilo C_{1}-C_{6}, grupos alcoxi C_{1}-C_{6} o átomos de halógeno como sustituyentes en la porción arilo), (iv) un grupo acilo alifático C_{1}-C_{7}, (v) un grupo cicloalquilcarbonilo C_{4}-C_{11}, (vi) un grupo arilcarbonilo C_{7}-C_{11} (que puede tener de 1 a 3 grupos alquilo C_{1}-C_{6}, grupos halogenoalquilo C_{1}-C_{6}, grupos alcoxi C_{1}-C_{6} o átomos de halógeno como sustituyentes), (vii) un grupo aralquilcarbonilo C_{8}-C_{17} (que puede tener de 1 a 3 grupos alquilo C_{1}-C_{6}, grupos halogenoalquilo C_{1}-C_{6}, grupos alcoxi C_{1}-C_{6} o átomos de halógeno como sustituyentes en la porción arilo), (viii) un grupo carbonilo heterocíclico aromático (que puede tener de 1 a 3 grupos alquilo C_{1}-C_{6}, grupos halogenoalquilo C_{1}-C_{6}, grupos alcoxi C_{1}-C_{6} o átomos de halógeno como sustituyentes); o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
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2. El compuesto derivado de amina o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R_{1} representa un grupo carbamoílo (que puede tener un sustituyente \alpha), un grupo tiocarbamoílo (que puede tener un sustituyente \alpha) o un grupo sulfonilo (que tiene un sustituyente \alpha).
3. El compuesto derivado de amina o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R_{1} representa un grupo carbamoílo (que tiene un sustituyente \alpha), un grupo tiocarbamoílo (que tiene un sustituyente \alpha) o un grupo sulfonilo (que tiene un sustituyente \alpha).
4. El compuesto derivado de amina o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R_{1} representa un grupo carbamoílo (que tiene un sustituyente \alpha).
5. El compuesto derivado de amina o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R_{2} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{10}, un grupo fenilo (que puede tener un sustituyente \beta) o un grupo bencilo (que puede tener un sustituyente \beta en la porción fenilo).
6. El compuesto derivado de amina o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R_{2} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{10}.
7. El compuesto derivado de amina o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R_{2} representa un átomo de hidrógeno.
8. El compuesto derivado de amina o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R_{2} representa un grupo alquilo C_{1}-C_{6}.
9. El compuesto derivado de amina o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que R_{3} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo fenilo (que puede tener un sustituyente \beta) o un grupo bencilo (que puede tener un sustituyente \beta en la porción fenilo).
10. El compuesto derivado de amina o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{4}.
11. El compuesto derivado de amina o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que R_{3} representa un grupo alquilo C_{1}-C_{2}.
12. El compuesto derivado de amina o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que cada W_{1}, W_{2} y W_{3} representa un enlace sencillo o un grupo alquileno C_{1}-C_{4}.
13. El compuesto derivado de amina o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que cada W_{1} y W_{2} representa un enlace sencillo o un grupo alquileno C_{1}-C_{4}, y W_{3} representa un grupo alquileno C_{1}-C_{2}.
14. El compuesto derivado de amina o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que cada W_{1} y W_{2} representa un enlace sencillo o un grupo alquileno C_{1}-C_{2}, y W_{3} representa un grupo metileno.
15. El compuesto derivado de amina o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el que X representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, Y representa un átomo de oxígeno y Q representa un átomo de azufre.
16. El compuesto derivado de amina o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el que X representa un átomo de oxígeno, Y representa un átomo de oxígeno y Q representa un átomo de azufre.
17. El compuesto derivado de amina o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en el que Z representa un grupo =CH-.
18. El compuesto derivado de amina o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en el que Z representa un átomo de nitrógeno.
19. El compuesto derivado de amina o la sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en el que Ar representa un anillo de naftaleno.
20. El compuesto derivado de amina o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en el que Ar representa un anillo de benceno.
21. El compuesto derivado de amina o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, en el que L representa de 1 a 4 sustituyentes en el anillo Ar y el o cada sustituyente es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo fenilo (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \beta) o un grupo bencilo (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \beta en la porción fenilo).
22. El compuesto derivado de amina o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, en el que L representa de 1 a 4 sustituyentes en el anillo Ar y el o cada sustituyente es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}.
23. El compuesto derivado de amina o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, en el que L representa un átomo de hidrógeno.
24. El compuesto derivado de amina o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, en el que el sustituyente \alpha representa (i) un grupo alquilo C_{1}-C_{8}, (ii) un grupo cicloalquilo C_{5}-C_{10}, (iii) un grupo arilo C_{6}-C_{10} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma), (iv) un grupo fenil-alquilo C_{1}-C_{4} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma en la porción fenilo), (v) un grupo piridilo o (vi) un grupo fenilsulfonilo (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma en la porción fenilo).
25. El compuesto derivado de amina o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, en el que el sustituyente \alpha representa (i) un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, (ii) un grupo cicloalquilo C_{5}-C_{10}, (iii) un grupo arilo C_{6}-C_{10} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma), (iv) un grupo bencilo (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma en la porción fenilo) o (v) un grupo piridilo.
26. El compuesto derivado de amina o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, en el que el sustituyente \alpha representa (i) un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, (ii) un grupo cicloalquilo C_{5}-C_{10}, (iii) un grupo arilo C_{6}-C_{10} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma), (iv) un grupo bencilo (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma en la porción fenilo) o (v) un grupo piridilo.
27. El compuesto derivado de amina o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, en el que el sustituyente \alpha representa un grupo fenilo (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma).
28. El compuesto derivado de amina o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27, en el que el sustituyente \beta representa (i) un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, (ii) un grupo trifluorometilo, (iii) un grupo alcoxi C_{1}-C_{2}, (iv) un átomo de halógeno, (v) un grupo hidroxilo o (vi) un grupo amino.
29. El compuesto derivado de amina o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27, en el que el sustituyente \beta representa (i) un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, (ii) un átomo de halógeno o (iii) un grupo hidroxilo.
30. El compuesto derivado de amina o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, en el que el sustituyente \gamma representa (i) un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, (ii) un grupo halogenoalquilo C_{1}-C_{2}, (iii) un grupo alcoxi C_{1}-C_{4}, (iv) un átomo de halógeno, (v) un grupo hidroxilo, (vi) un grupo ciano, (vii) un grupo nitro, (viii) un grupo acilo alifático C_{1}-C_{2} o (ix) un grupo alquilenodioxi C_{1}-C_{4}.
31. El compuesto derivado de amina o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, en el que el sustituyente \gamma representa (i) un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, (ii) un grupo trifluorometilo, (iii) un grupo alcoxi C_{1}-C_{4}, (iv) un átomo de halógeno, (v) un grupo hidroxilo, (vi) un grupo ciano, (vii) un grupo nitro, (viii) un grupo acilo alifático C_{1}-C_{2} o (ix) un grupo alquilenodioxi C_{1}-C_{4}.
32. El compuesto derivado de amina o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, en el que el sustituyente \gamma representa (i) un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, (ii) un grupo trifluorometilo, (iii) un átomo de halógeno o (iv) un grupo nitro.
33. El compuesto derivado de amina o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 32, en el que el sustituyente \delta representa (i) un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, (ii) un grupo fenilo, (iii) un grupo bencilo, (iv) un grupo acilo alifático C_{1}-C_{5} o (v) un grupo bencilo.
34. El compuesto derivado de amina o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 32, en el que el sustituyente \delta representa un grupo alquilo C_{1}-C_{4} o un grupo acilo alifático C_{1}-C_{2}.
35. El compuesto derivado de amina o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:
R_{1} representa un grupo carbamoílo (que puede tener un sustituyente \alpha), un grupo tiocarbamoílo (que puede tener un sustituyente \alpha) o un grupo sulfonilo (que tiene un sustituyente \alpha);
R_{2} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{10}, un grupo fenilo (que puede tener un sustituyente \beta) o un grupo bencilo (que puede tener un sustituyente \beta en la porción fenilo);
R_{3} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo fenilo (que puede tener un sustituyente \beta) o un grupo bencilo (que puede tener un sustituyente \beta en la porción fenilo);
cada W_{1}, W_{2} y W_{3} representa un enlace sencillo o un grupo alquileno C_{1}-C_{4};
X representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, Y representa un átomo de oxígeno y Q representa un átomo de azufre;
Z representa un grupo =CH-;
Ar representa un anillo de benceno;
L representa de 1 a 4 sustituyentes en el anillo Ar y el o cada sustituyente es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo fenilo (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \beta) o un grupo bencilo (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \beta en la porción fenilo);
el sustituyente \alpha representa (i) un grupo alquilo C_{1}-C_{8}, (ii) un grupo cicloalquilo C_{5}-C_{10}, (iii) un grupo arilo C_{6}-C_{10} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma), (iv) un grupo fenil-alquilo C_{1}-C_{4} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma en la porción fenilo), (v) un grupo piridilo, (vi) un grupo metanosulfonilo, (vii) un grupo trifluorometanosulfonilo o (viii) un grupo fenilsulfonilo (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes y en la porción fenilo);
el sustituyente \beta representa (i) un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, (ii) un grupo trifluorometilo, (iii) un grupo alcoxi C_{1}-C_{2}, (iv) un átomo de halógeno, (v) un grupo hidroxilo o (vi) un grupo amino; y
el sustituyente \gamma representa (i) un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, (ii) un grupo halogenoalquilo C_{1}-C_{4}, (iii) un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, (iv) un átomo de halógeno, (v) un grupo hidroxilo, (vi) un grupo ciano, (vii) un grupo nitro, (viii) un grupo fenilo, (ix) un grupo bencilo, (x) un grupo acilo alifático C_{1}-C_{5}, (xi) un grupo amino o (xii) un grupo alquilenodioxi C_{1}-C_{4}.
36. El compuesto derivado de amina o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:
R_{1} representa un grupo carbamoílo (que tiene un sustituyente \alpha), un grupo tiocarbamoílo (que tiene un sustituyente \alpha) o un grupo sulfonilo (que tiene un sustituyente \alpha);
R_{2} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{10};
R_{3} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{4};
cada W_{1} y W_{2} representa un enlace sencillo o un grupo alquileno C_{1}-C_{4} y W_{3} representa un grupo alquileno C_{1}-C_{2};
X representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, Y representa un átomo de oxígeno y Q representa un átomo de azufre;
Z representa un grupo =CH-;
Ar representa un anillo de benceno;
L representa de 1 a 4 sustituyentes en el anillo Ar y el o cada sustituyente es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{4};
el sustituyente \alpha representa (i) un grupo alquilo C_{1}-C_{8}, (ii) un grupo cicloalquilo C_{5}-C_{10}, (iii) un grupo arilo C_{6}-C_{10} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma), (iv) un grupo fenil-alquilo C_{1}-C_{4} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma en la porción fenilo), (v) un grupo piridilo o (vi) un grupo fenilsulfonilo (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma en la porción fenilo); y
el sustituyente \gamma representa (i) un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, (ii) un grupo trifluorometilo, (iii) un grupo alcoxi C_{1}-C_{4}, (iv) un átomo de halógeno, (v) un grupo hidroxilo, (vi) un grupo ciano, (vii) un grupo nitro, (viii) un grupo acilo alifático C_{1}-C_{2} o (ix) un grupo alquilenodioxi C_{1}-C_{4}.
37. El compuesto derivado de amina o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:
R_{1} representa un grupo carbamoílo (que puede tener uno o dos sustituyentes \alpha), un grupo tiocarbamoílo (que puede tener uno o dos sustituyentes \alpha) o un grupo sulfonilo (que tiene un sustituyente \alpha);
R_{2} y R_{3} representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{10}, un grupo arilo C_{6}-C_{10} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \beta) o un grupo aralquilo C_{7}-C_{16} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \beta en la porción arilo) respectivamente;
cada W_{1}, W_{2} y W_{3} representa un enlace sencillo o un grupo alquileno C_{1}-C_{8};
cada X, Y y Q representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre;
Z representa un grupo =CH- o un átomo de nitrógeno;
Ar representa un anillo de benceno o un anillo de naftaleno;
L representa de 1 a 4 sustituyentes en el anillo Ar y el o cada sustituyente es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo arilo C_{6}-C_{10} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \beta) o un grupo aralquilo C_{7}-C_{16} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \beta en la porción arilo);
el sustituyente \alpha representa (i) un grupo alquilo C_{1}-C_{10}, (ii) un grupo halogenoalquilo C_{1}-C_{6}, (iii) un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{10}, (iv) un grupo arilo C_{6}-C_{10} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma), (v) un grupo aralquilo C_{7}-C_{16} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma en la porción arilo), (vi) un grupo cicloalquilcarbonilo C_{4}-C_{11}, (vii) un grupo arilcarbonilo C_{7}-C_{11} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma en la porción arilo), (viii) un grupo aralquilcarbonilo C_{8}-C_{17} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma en la porción arilo), (ix) un grupo heterocíclico aromático (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma), (x) un grupo carbonilo heterocíclico aromático (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma), (xi) un grupo alquilsulfonilo C_{1}-C_{6}, (xii) un grupo halogenoalquilsulfonilo C_{1}-C_{6}, (xiii) un grupo aril C_{6}-C_{10}-sulfonilo (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma en la porción arilo) o (xiv) un grupo aralquilsulfonilo C_{7}-C_{16} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \gamma en la porción arilo);
el sustituyente \beta representa (i) un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, (ii) un grupo halogenoalquilo C_{1}-C_{6}, (iii) un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, (iv) un átomo de halógeno, (v) un grupo hidroxilo, (vi) un grupo arilo C_{6}-C_{10} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \delta), (vii) un grupo aralquilo C_{7}-C_{16} (que puede tener de 1 a 3 sustituyentes \delta en la porción arilo), (viii) un grupo ciano, (ix) un grupo nitro o (x) un grupo amino (que puede tener uno o dos sustituyentes \delta);
el sustituyente \gamma representa (i) un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, (ii) un grupo halogenoalquilo C_{1}-C_{6}, (iii) un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, (iv) un átomo de halógeno, (v) un grupo hidroxilo, (vi) un grupo ciano, (vii) un grupo nitro, (viii) un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{10}, (ix) un grupo arilo C_{6}-C_{10} (que puede tener de 1 a 3 grupos alquilo C_{1}-C_{6}, grupos halogenoalquilo C_{1}-C_{6}, grupos alcoxi C_{1}-C_{6} o átomos de halógeno como sustituyentes), (x) un grupo aralquilo C_{7}-C_{16} (que puede tener de 1 a 3 grupos alquilo C_{1}-C_{6}, grupos halogenoalquilo C_{1}-C_{6}, grupos alcoxi C_{1}-C_{6} o átomos de halógeno en el resto arilo), (xi) un grupo acilo alifático C_{1}-C_{7}, (xii) un grupo aciloxi alifático C_{1}-C_{7}, (xiii) un grupo amino, (xiv) un grupo di-(alquil C_{1}-C_{6})amino o (xv) un grupo alquilenodioxi C_{1}-C_{4};
el sustituyente \delta representa (i) un grupo alquilo C_{1}-C_{10}, (ii) un grupo arilo C_{6}-C_{10} (que puede tener de 1 a 3 grupos alquilo C_{1}-C_{6}, grupos halogenoalquilo C_{1}-C_{6}, grupos alcoxi C_{1}-C_{6} o átomos de halógeno como sustituyentes), (iii) un grupo aralquilo C_{7}-C_{16} (que puede tener de 1 a 3 grupos alquilo C_{1}-C_{6}, grupos halogenoalquilo C_{1}-C_{6}, grupos alcoxi C_{1}-C_{6} o átomos de halógeno como sustituyentes en el resto arilo), (iv) un grupo acilo alifático C_{1}-C_{7}, (v) un grupo cicloalquilcarbonilo C_{4}-C_{11}, (vi) un grupo arilcarbonilo C_{7}-C_{11} (que puede tener de 1 a 3 grupos alquilo C_{1}-C_{6}, grupos halogenoalquilo C_{1}-C_{6}, grupos alcoxi C_{1}-C_{6} o átomos de halógeno como sustituyentes), (vii) un grupo aralquilcarbonilo C_{8}-C_{17} (que puede tener de 1 a 3 grupos alquilo C_{1}-C_{6}, grupos halogenoalquilo C_{1}-C_{6}, grupos alcoxi C_{1}-C_{6} o átomos de halógeno como un sustituyente en el resto arilo) o (viii) un grupo carbonilo heterocíclico aromático (que puede tener de 1 a 3 grupos alquilo C_{1}-C_{6}, grupos halogenoalquilo C_{1}-C_{6}, grupos alcoxi C_{1}-C_{6} o átomos de halógeno como sustituyentes).
\vskip1.000000\baselineskip
38. 1-(4-[2-[4-(2,4-Dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil)-3-etilurea,
1-(adamant-1-il)-3-(4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil)urea,
1-(4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil)-3-fenilurea,
1-(2,4-difluorofenil)-3-[2-(4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-benzoimidazol-6-iloxi]fenil)etil]urea,
1-(4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]-2,6-dimetil-fenil)-3-(4-nitrofenil)urea,
1-(4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil-1-n-hexil-3-(4-fluorofenil)urea,
1-(2,6-diisopropilfenil)-3-(7-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1R-benzoimidazol-6-iloxi]naftalen-1-il)urea,
1-bencil-3-(7-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]naftalen-1-il)urea,
1-(4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil)-3-(ciclohexil)tiourea,
1-bencil-3-(7-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]naftalen-1-il)tiourea,
1-(4-clorofenil)-3-(4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]-2,6-dimetilfenil)tiourea,
N-(4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil)metanosulfonamida,
1-(3-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil)-3-fenilurea,
1-(3-[2-[4-(2,4-dioxotiaxolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil)-3-[2-(trifluoro- metil)fenil]urea,
1-(3-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil)-3-[4-(trifluoro- metil)fenil]urea,
1-(3-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil)-3-(4-fluorofenil)urea, y
1-(3-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil)-3-[4-(trifluoro- metil)bencil]urea,
o sales farmacológicamente aceptables de los mismos de acuerdo con la reivindicación 1.
\vskip1.000000\baselineskip
39. 1-(4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil)-3-etilurea,
1-(adamant-1-il)-3-(4-[2-[4-(2,4-dioxotiaxolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil)urea,
1-(2,4-difluorofenil)-3-[2-(4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-benzoimidazol-6-iloxi]fenil)etil]urea,
1-bencil-3-(7-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]naftalen-1-il)urea,
1-(4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil)-3-(ciclohexil)tiourea,
N-(4-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil)metanosulfonamida,
1-(3-[2-[4,(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil)-3-fenilurea,
1-(3-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil)-3-[2-(trifluoro- metil)fenil]urea,
1-(3-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil)-3-[4-(trifluoro- metil)fenil]urea, y
1-(3-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetil]-1-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi]fenil)-3-(4-fluorofenil)urea,
o sales farmacológicamente aceptables de los mismos de acuerdo con la reivindicación 1.
\vskip1.000000\baselineskip
40. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto farmacológicamente activo junto con un vehículo o diluyente del mismo, en la que dicho compuesto farmacológicamente activo es un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 39 o una sal farmacéuticamente aceptable o derivado de éster del mismo.
41. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 39 o una sal farmacéuticamente aceptable o derivado de éster del mismo para su uso como un medicamento.
42. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 39 para producir una composición farmacéutica para mejorar la tolerancia a la insulina.
43. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 39 para producir una composición farmacéutica para disminuir el azúcar en sangre.
44. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 39 para producir una composición farmacéutica para la prevención o tratamiento de diabetes, complicaciones diabéticas o diabetes gestacional.
45. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 39 para producir una composición farmacéutica para la prevención o tratamiento de enfermedades tratables o prevenibles por la inhibición de la 5-lipoxigenasa.
46. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 39 para producir una composición farmacéutica para la prevención o tratamiento de enfermedades tratables o prevenibles por la inhibición de la formación de peróxidos lipídicos.
47. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 39 para producir una composición farmacéutica para la prevención o tratamiento de enfermedades tratables o prevenibles por la activación de PPAR.
48. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 39 para producir una composición farmacéutica para la prevención o tratamiento del cáncer.
49. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 39 para producir una composición farmacéutica para la promoción del crecimiento de adipocitos.
50. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 39 o una sal farmacológicamente aceptable o derivado de éster de mismo junto con un activador de RXR.
51. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 39 o una sal farmacológicamente aceptable o derivado de de éster del mismo para producir una composición farmacéutica para su uso junto con un activador de RXR para la prevención o tratamiento del cáncer.
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