KR100481605B1 - 허혈증 치료용 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 A3 작용제, A3 작용제의 사용 방법, 및 A3 작용제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. A3 작용제는 조직 허혈증 또는 저산소증에 의해 야기된 조직 손상을 감소시키는데 유용하다.

Description

허혈증 치료용 화합물{COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF ISCHEMIA}
본 발명은 아데노신 A3 수용체 작용제, 이 억제제를 포함하는 약학 조성물, 예를 들어 인간을 포함한 포유동물에 있어서 허혈증, 특히 수술전후 심근의 허혈성 손상을 치료하기 위한 상기 억제제의 용도에 관한 것이다.
심근의 허혈성 손상은 외래 환자에게서 뿐만 아니라 수술전후 환경에서도 발생할 수 있고, 돌연사, 심근 경색증 또는 울혈성 심부전의 발생을 초래할 수 있다. 심근의 허혈성 손상, 특히 수술전후 심근 경색증을 예방하거나 최소화하는 의학적 요구는 충족되지 않고 있다. 이와 같은 치료는 생명을 구하고, 입원을 감소시키고, 삶의 질을 향상시키고, 매우 위험한 환자의 총 보건비용을 감소시킬 것으로 예상된다.
약리학적 심장 보호는 수술과 관련된 환경(수술전후)에서 발생하는 심근 경색증 및 기능 장애의 발병률 및 진행을 감소시킬 것이다. 심장 보호는 허혈성 심장 질환을 앓고 있는 환자에게 있어서 심근 손상을 감소시키고 허혈후 심근의 기능을 향상시킬 뿐만 아니라, 비-심장 수술을 필요로 하는 "위험에 처한"(예를 들어, 65세 초과, 운동 불내성, 관상 동맥 질환, 당뇨병, 고혈압 등) 환자에 있어서 심근 경색증 및 기능 장애로 인한 심장 이병율 및 사망률의 발생을 감소시킬 것이다.
미국 특허 제 5,064,210 호에는 뇌부종, 두개내 출혈 및 뇌경색증을 예방하거나 치료하기 위한 특정 아데노신 유형 화합물의 용도가 개시되어 있다.
미국 특허 제 5,688,774 호에는 A3 선택성 작용제, 특히 2, 6 및 9번 위치에서 선택된 치환기를 갖는 아데닌 화합물, 및 치환된 동족 화합물, 특히 A3 수용체를 활성화하는 작용제로서 벤질 및/또는 우론아미드상에 치환기를 포함하는 화합물이 개시되어 있다.
미국 특허 제 5,773,423 호에는 N6-벤질아데노신-5'-N-우론아미드 및 치환된 동족 화합물, 특히 벤질 및/또는 우론아미드기상에 치환기를 포함하는 화합물 및 A3 수용체를 활성화하기 위한 변형된 크산틴 리보사이드가 개시되어 있다.
문헌[J. Med. Chem., 37, 636-646, 1994, "Structure-Activity Relationships of N6-Benzyladenosine-5'-uronamides as A3-Selective Agonists"]에는 A3 수용체에 대한 약리학 및 생화학적 탐침으로서 잠재적으로 유용한 우론아미드 및/또는 N6-벤질 유도체로서 5'번 위치에서 변형된 아데노산 동족체의 합성이 개시되어 있다.
문헌[J. Med. Chem., 38, 1174-1188, 1995, "Search for New Purine- and Ribose- Modified Adenosine Analogues as Selective Agonists and Antagonists at Adenosine Receptors"]에는 넓은 범위의 아데노신 유도체의 래트 A1, A2a 및 A 3 아데노신 수용체에서의 결합 친화력이 측정되었음이 개시되어 있다. 특히, 3'-β-아미노 화합물은 활성이 없음이 밝혀졌다.
문헌[J. Med. Chem., 38, 1720-1735, 1995, "Structure-Activity Relationships of 9-Alkyladenine and Ribose-Modified Adenosine Derivatives at Rat A3 Adenosine Receptors"]에는 래트 A3 아데노신 수용체에 대한 길항제 개발에 대한 지표로서 9-알킬아데닌 유도체 및 리보스-변형된 N6-벤질아데노신 유도체의 합성이 개시되어 있다.
미국 특허 제 5,817,760 호에는 cDNA 클로닝 및 폴리머라제 연쇄 반응 기법에 의해 제조되는 재조합 인간 아데노신 수용체 A1, A2a, A2b 및 A3 이 개시되어 있다. 재조합 아데노신 수용체는 아데노신 수용체에 결합하거나 결합을 강화하는 실체를 확인하고 평가하는 분석에 사용될 수 있다.
그러므로, 당해 분야에서 약간의 진전이 있었지만, 당해 분야에서 수술전후 심근 허혈증의 치료가 명확하게 요구되고 계속 연구되고 있다.
발명의 요약
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 그의 전구약물, 및 이들 화합물 및 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
X는 옥시, 메틸렌, 또는 티오이고;
Y는 CH 또는 N이고;
Z는 H, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬옥시, 트리플루오로메틸 또는 할로이고;
R1은 하이드록시메틸, (C1-C3)알콕시메틸, (C3-C5)알킬사이클로알콕시메틸, 카복시, (C1-C3)알콕시카보닐, (C3-C5)사이클로알콕시카보닐, 1,1-아미노이미노메틸, 1,1-(모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노)이미노메틸, 1,1-(모노-N- 또는 디-N,N-(C3 -C5)사이클로알킬아미노)이미노메틸, 카바모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노카보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C3-C5)사이클로알킬아미노카보닐 또는 N-(C1 -C4)알킬-N-(C3-C5)사이클로알킬아미노카보닐이고;
R2는 H, (C1-C3)알킬 또는 (C3-C5)사이클로알킬이고;
R3은 할로, 트리플루오로메틸, 시아노, (C1-C3)알킬, (C1-C 3)알콕시, 에테닐 또는 에티닐이고;
D는 옥시, 티오, NH, (C1-C6)알킬옥시, (C1-C6)알킬티오 또는 (C1-C6)알킬아미노이고;
G는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖거나 갖지 않은 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화된 5 내지 8원 고리이거나, 또는 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖거나 갖지 않는 2개의 축합된, 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화된 3 내지 6원 고리로 구성된 이환 고리이고; 이때 G는 할로, (C1-C3)알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 시아노, (C3-C5)사이클로알킬, 하이드록시 또는 (C1-C 3)알콕시로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼-치환되거나 치환되지 않거나, 또는
G는 시아노, (C1-C4)알콕시카보닐, (C3-C5)사이클로알콕시카보닐, C(O)NR4R5, C(S)NR4R5, C(NH)NR4R5, C(N(C1-C3)알킬)NR 4R5 또는 C(N(C3-C10)사이클로알킬)NR4R5이고;
R4는 결합, H, (C1-C10)알킬, 하이드록시, (C1-C10)알콕시, (C3-C10)사이클로알콕시, 또는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖거나 갖지 않으며, (C1-C3)알킬을 통해 결합되거나 결합되지 않는 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화된 5 내지 8원 고리; 또는 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖거나 갖지 않으며, (C1-C3)알킬을 통해 결합되거나 결합되지 않은 (C1-C3)브릿지(예를 들어, 아다만탄)를 갖거나 갖지 않은 이환 고리이며, 이때 상기 (C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, (C3-C10)사이클로알콕시 또는 R4 고리(들)는 할로, (C1-C3)알킬, 트리플루오로메틸, 니트로, 시아노, (C3-C5)사이클로알킬, 하이드록시 또는 (C1-C3)알콕시로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼-치환되거나 치환되지 않고;
R5는 결합, H, (C1-C10)알킬 또는 (C1-C10)사이클로알킬이거나; 또는
R4 및 R5는 이들이 결합된 질소와 함께, 브릿지되거나 브릿지되지 않고 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖거나 갖지 않은 완전 포화되거나 부분 불포화된 4 내지 9원 고리(이때 고리는 옥소, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C8)알킬, 아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노카보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C3-C5)사이클로알킬아미노카보닐, N-(C1-C4)알킬-N-(C3-C5)사이클로알킬아미노카보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C3-C5)사이클로알킬아미노, N-(C1-C4)알킬-N-(C3-C5)사이클로알킬아미노, 포르밀아미노, (C1-C4)알킬카보닐아미노, (C3-C5)사이클로알킬카보닐아미노, (C1-C4)알콕시카보닐아미노, N-(C1-C4)알콕시카보닐-N-(C1-C4)알킬아미노, (C1-C4)설파모일, (C1-C4)알킬설포닐아미노, (C3-C5)사이클로알킬설포닐아미노로 독립적으로 일-또는 이-치환되거나 치환되지 않는다); 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖거나 갖지 않으며, (C1-C3)알킬을 통해 결합되거나 결합되지 않은 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화된 5 내지 8원 고리; 또는 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖거나 갖지 않으며, (C1-C3)알킬을 통해 결합되거나 결합되지 않은 독립적으로 2개의 축합된 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화된 3 내지 6원 고리(이는 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (C1-C3)알킬 또는 (C1-C3)알콕시로 일- 또는 이-치환되거나 치환되지 않는다)를 형성한다.
A 군으로 지칭되는 바람직한 화합물의 군은 상기에서 나타낸 바와 같이
X가 옥시이고;
Y가 N이고;
Z가 H이고;
R1이 (C1-C6)알킬카바모일이고;
R2가 H이고;
R3이 할로, 트리플루오로메틸, 시아노, (C1-C3)알킬, (C1-C 3)알킬옥시, 에테닐 또는 에티닐이고;
D가 옥시, 티오, (C1-C6)알킬옥시 또는 (C1-C6)알킬티오이고;
G가 할로, (C1-C3)알킬 또는 (C1-C3)알콕시로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼-치환되거나 치환되지 않은, 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리딘아지닐, 테트라졸릴, 이소티아졸릴, 티오페닐, 푸라닐, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 인돌릴, 나프탈레닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조[b]푸라닐, 벤조[b]티오페닐, 벤조티아졸릴, 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐 또는 모르폴리닐인 화학식 I을 갖는 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
A 군의 화합물 중에서 B 군으로 지칭되는 바람직한 화합물의 군은
R1이 메틸카바모일이고;
R3이 할로이고;
D가 (C1-C6)알콕시이고;
G가 할로, (C1-C3)알킬, 트리플루오로메톡시 또는 (C1-C3)알콕시로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼-치환되거나 치환되지 않은, 페닐, 피리딜, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 푸라닐, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 피라졸릴 또는 피롤릴인 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
B 군의 화합물 중에서 C 군으로 지칭되는 바람직한 화합물의 군은
D가 (C1-C2)알콕시이고;
G가 할로, (C1-C3)알킬 또는 (C1-C3)알콕시로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼-치환되거나 치환되지 않은, 페닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 모르폴리닐인 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
B 군의 화합물내에서 특히 바람직한 화합물은
(a) R3이 클로로이고, D가 메틸렌옥시이고, G가 페닐인 화합물;
(b) R3이 클로로이고, D가 메틸렌옥시이고, G가 3-푸라닐인 화합물;
(c) R3이 클로로이고, D가 메틸렌옥시이고, G가 2-푸라닐인 화합물;
(d) R3이 클로로이고, D가 메틸렌옥시이고, G가 2-티아졸릴인 화합물;
(e) R3이 클로로이고, D가 메틸렌옥시이고, G가 5-(3-메틸이속사졸릴)인 화합물; 및
이들의 약학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명의 특히 바람직한 화합물은 (2S,3S,4R,5R)3-아미노-5[6-(2-벤질옥시-5-클로로-벤질아미노)-퓨린-9-일]-4-하이드록시테트라하이드로푸란-2-카복실산 메틸아미드; (2S,3S,4R,5R)3-아미노-5-{6-[5-클로로-2-(푸란-3-일메톡시)-벤질아미노]-퓨린-9-일}-4-하이드록시테트라하이드로푸란-2-카복실산 메틸아미드; (2S,3S,4R,5R)3-아미노-5-{6-[5-클로로-2-(푸란-2-일메톡시)벤질아미노]퓨린-9-일}-4-하이드록시테트라하이드로푸란-2-카복실산 메틸아미드; (2S,3S,4R,5R)3-아미노-5-{6-[5-클로로-2-(티아졸-2-일메톡시)-벤질아미노]-퓨린-9-일}-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-카복실산 메틸아미드; 및 (2S,3S,4R,5R)3-아미노-5{6-[5-클로로-2-(3-메틸이속사졸-5-일메톡시)벤질아미노]퓨린-9-일}-4-하이드록시테트라하이드로푸란-2-카복실산 메틸아미드의 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염이다.
D 군으로 지칭되는 바람직한 화합물은 상기에서 나타낸 바와 같이
X가 옥시이고;
Y가 N이고;
Z가 H이고;
R1이 (C1-C6)알킬카바모일이고;
R2가 H이고;
R3이 할로, 트리플루오로메틸, 시아노, (C1-C3)알킬, (C1-C 3)알킬옥시, 에테닐 또는 에티닐이고;
D가 (C1-C6)알킬옥시 또는 (C1-C6)알킬티오이고;
G가 C(O)NR4R5 또는 C(S)NR4R5이고;
R4 및 R5가 이들이 결합된 질소와 함께 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3의 추가의 헤테로원자를 갖거나 갖지 않는 완전 포화된 4 내지 9원 고리(이때 고리는 옥소, (C1-C6)알콕시, (C1-C8)알킬, 아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노카보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C3-C5)사이클로알킬아미노카보닐, N-(C1-C4)알킬-N-(C3-C5)사이클로알킬아미노카보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C3-C5)사이클로알킬아미노 또는 N-(C1-C4)알킬-N-(C3-C5)사이클로알킬아미노, 포르밀아미노, (C1-C4)알킬포르밀아미노, (C3-C5)사이클로알킬포르밀아미노, 설파모일, (C1-C4)알킬설포닐아미노, (C3-C5)사이클로알킬설포닐아미노로 독립적으로 일-또는 이-치환되거나 치환되지 않는다); 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖거나 갖지 않으며, (C1-C3)알킬을 통해 결합되거나 결합되지 않은 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화된 5 내지 8원 고리; 또는 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖거나 갖지 않으며, (C1-C3)알킬을 통해 결합되거나 결합되지 않고 독립적으로 2개의 축합된 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화된 3 내지 6원 고리를 형성하는 화학식 I을 갖는 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
D 군의 화합물 중에서 E 군으로 지칭되는 바람직한 화합물의 군은
R1이 메틸카바모일이고;
R3이 할로이고;
D가 (C1-C2)알콕시이고;
G가 C(O)NR4R5 또는 C(S)NR4R5이고;
R4 및 R5가 이들이 결합된 질소와 함께 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 아제티디닐 또는 피롤리디닐(이때 고리는 옥소, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C8)알킬, 아미노, 카바모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노카보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C3-C5)사이클로알킬아미노카보닐, N-(C1-C4)알킬-N-(C3-C5)사이클로알킬아미노카보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C3-C5)사이클로알킬아미노 또는 N-(C1-C4)알킬-N-(C3-C5)사이클로알킬아미노, 포르밀아미노, (C1-C4)알킬포르밀아미노, (C3-C5)사이클로알킬포르밀아미노, 설파모일, (C1-C4)알킬설포닐아미노, (C3-C5)사이클로알킬설포닐아미노로 독립적으로 일-또는 이-치환되거나 치환되지 않는다); 또는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖거나 갖지 않으며, (C1-C3)알킬을 통해 결합되거나 결합되지 않은, 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화된 4 내지 8원 고리를 형성하는 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
E 군의 화합물 중에서 F 군으로 지칭되는 바람직한 화합물의 군은
G가 C(O)NR4R5이고;
R4 및 R5가 이들이 결합된 질소와 함께 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 아제티디닐 또는 피롤리디닐(이때 고리는 하이드록시, 옥소, (C1-C6)알콕시, (C1-C8)알킬, 아미노, 카바모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노카보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노로 독립적으로 일-또는 이-치환되거나 치환되지 않는다); 또는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖거나 갖지 않으며, (C1-C3)알킬을 통해 결합되거나 결합되지 않은, 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화된 4 내지 8원 고리를 형성하는 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
F 군의 화합물내에서 특히 바람직한 화합물은
(a) R3이 클로로이고, D가 메틸렌옥시이고, G가 C(O)NR4R5이고, R4 및 R5가 이들이 결합된 질소와 함께 4번 위치에서 메틸로 치환된 피페라지닐을 형성하는 화합물;
(b) R3이 클로로이고, D가 메틸렌옥시이고, G가 C(O)NR4R5이고, R4 및 R5가 이들이 결합된 질소와 함께 피페라지닐을 형성하는 화합물;
(c) R3이 클로로이고, D가 메틸렌옥시이고, G가 C(O)NR4R5이고, R4 및 R5가 이들이 결합된 질소와 함께 4번 위치에서 N,N-디메틸아미노로 치환된 피페리디닐을 형성하는 화합물;
(d) R3이 클로로이고, D가 메틸렌옥시이고, G가 C(O)NR4R5이고, R4 및 R5가 이들이 결합된 질소와 함께 4번 위치에서 피페리딘-1-일로 치환된 피페리디닐을 형성하는 화합물;
(e) R3이 클로로이고, D가 메틸렌옥시이고, G가 C(O)NR4R5이고, R4 및 R5가 이들이 결합된 질소와 함께 4번 위치에서 메틸아미노로 치환된 피페리디닐을 형성하는 화합물; 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염이다.
G 군으로 지칭되는 바람직한 화합물의 군은 상기에서 나타낸 바와 같이
X가 옥시이고;
Y가 N이고;
Z가 H이고;
R1이 (C1-C6)알킬카바모일이고;
R2가 H이고;
R3이 할로, 트리플루오로메틸, 시아노, (C1-C3)알킬, (C1-C 3)알킬옥시, 에테닐 또는 에티닐이고;
D가 (C1-C6)알킬옥시 또는 (C1-C6)알킬티오이고;
G가 C(O)NR4R5 또는 C(S)NR4R5이고;
R4가 H, (C1-C10)알킬, 하이드록시, (C1-C10)알콕시, (C3-C10)사이클로알콕시이거나, 또는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖거나 갖지 않으며, (C1-C3)알킬을 통해 결합되거나 결합되지 않은, 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화된 5 내지 8원 고리이거나, 또는 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖거나 갖지 않으며 (C1-C3)알킬을 통해 결합되거나 결합되지 않은, 독립적으로 2개의 축합된 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화된 3 내지 6원 고리로 구성된 이환 고리이고;
R5가 H, (C1-C10)알킬 또는 (C1-C10)사이클로알킬인 화학식 I을 갖는 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
G 군의 화합물 중에서 H 군으로 지칭되는 바람직한 화합물의 군은
R1이 메틸카바모일이고;
R3이 할로이고;
D가 (C1-C2)알콕시이고;
G가 C(O)NR4R5 또는 C(S)NR4R5이고;
R4가 H, (C1-C10)알킬, 하이드록시, (C1-C10)알콕시, (C3-C10)사이클로알콕시이거나, 또는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖거나 갖지 않으며, (C1-C3)알킬을 통해 결합되거나 결합되지 않은, 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화된 5 내지 8원 고리이고;
R5가 H, (C1-C10)알킬 또는 (C1-C10)사이클로알킬인 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
H 군의 화합물 중에서 I 군으로 지칭되는 바람직한 화합물의 군은
G가 C(O)NR4R5이고;
R4가 H, (C1-C10)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시, (C1-C10)알콕시 또는 (C3-C10)사이클로알콕시이고;
R5가 H, (C1-C10)알킬 또는 (C3-C10)사이클로알킬인 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
I 군의 화합물내에서 특히 바람직한 화합물은
R3이 클로로이고, D가 메틸렌옥시이고, G가 C(O)NR4R5이고, R4가 H이고, R5가 H인 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염이다.
J 군으로 지칭되는 바람직한 화합물의 군은 상기에서 나타낸 바와 같이
D가 옥시, 티오, (C1-C6)알킬옥시 또는 (C1-C6)알킬티오이고;
G가 할로, (C1-C3)알킬 또는 (C1-C3)알콕시로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼-치환되거나 치환되지 않은, 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리딘아지닐, 테트라졸릴, 이소티아졸릴, 티오페닐, 푸라닐, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 인돌릴, 나프탈레닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조[b]푸라닐, 벤조[b]티오페닐, 벤조티아졸릴, 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐 또는 모르폴리닐인 화학식 I을 갖는 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
J 군의 화합물 중에서 K 군으로 지칭되는 바람직한 화합물의 군은
D가 (C1-C6)알콕시이고;
G가 할로, (C1-C3)알킬 또는 (C1-C3)알콕시로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼-치환되거나 치환되지 않은, 페닐, 피리딜, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 푸라닐, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 피라졸릴 또는 피롤릴인 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
L 군으로 지칭되는 바람직한 화합물의 군은 상기에서 나타낸 바와 같이
D가 (C1-C6)알킬옥시 또는 (C1-C6)알킬티오이고;
G가 C(O)NR4R5 또는 C(S)NR4R5이고;
R4 및 R5가 이들이 결합된 질소와 함께 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3의 추가의 헤테로원자를 갖거나 갖지 않는 완전 포화된 4 내지 9원 고리(이때 고리는 옥소, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C8)알킬, 아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노카보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C3-C5)사이클로알킬아미노카보닐, N-(C1-C4)알킬-N-(C3-C5)사이클로알킬아미노카보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C3-C5)사이클로알킬아미노 또는 N-(C1-C4)알킬-N-(C3-C5)사이클로알킬아미노, 포르밀아미노, (C1-C4)알킬포르밀아미노, (C3-C5)사이클로알킬포르밀아미노, 설파모일, (C1-C4)알킬설포닐아미노, (C3-C5)사이클로알킬설포닐아미노로 독립적으로 일- 또는 이-치환되거나 치환되지 않는다); 또는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖거나 갖지 않으며, (C1-C3)알킬을 통해 결합되거나 결합되지 않은, 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화된 5 내지 8원 고리; 또는 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖거나 갖지 않으며, (C1-C3)알킬을 통해 결합되거나 결합되지 않은 독립적으로 2개의 축합된 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화된 3 내지 6원 고리로 구성된 이환 고리를 형성하는 화학식 I을 갖는 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
L 군의 화합물 중에서 M 군으로 지칭되는 바람직한 화합물의 군은
D가 (C1-C2)알콕시이고;
G가 C(O)NR4R5 또는 C(S)NR4R5이고;
R4 및 R5가 이들이 결합된 질소와 함께 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 아제티디닐 또는 피롤리디닐(이때 고리는 옥소, (C1-C6)알콕시, (C1-C8)알킬, 아미노, 카바모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노카보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C3-C5)사이클로알킬아미노카보닐, N-(C1-C4)알킬-N-(C3-C5)사이클로알킬아미노카보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C3-C5)사이클로알킬아미노 또는 N-(C1-C4)알킬-N-(C3-C5)사이클로알킬아미노, 포르밀아미노, (C1-C4)알킬포르밀아미노, (C3-C5)사이클로알킬포르밀아미노, 설파모일, (C1-C4)알킬설포닐아미노, (C3-C5)사이클로알킬설포닐아미노로 독립적으로 일- 또는 이-치환되거나 치환되지 않는다); 또는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖거나 갖지 않으며, (C1-C3)알킬을 통해 결합되거나 결합되지 않은 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화된 4 내지 8원 고리를 형성하는 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
M 군의 화합물 중에서 N 군으로 지칭되는 바람직한 화합물의 군은
G가 C(O)NR4R5이고;
R4 및 R5가 이들이 결합된 질소와 함께 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 아제티디닐 또는 피롤리디닐(이때 고리는 옥소, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C8)알킬, 아미노, 카바모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노카보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노로 독립적으로 일- 또는 이-치환되거나 치환되지 않는다); 또는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖거나 갖지 않으며, (C1-C3)알킬을 통해 결합되거나 결합되지 않은 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화된 4 내지 8원 고리를 형성하는 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
O 군으로 지칭되는 바람직한 화합물의 군은 상기에서 나타낸 바와 같이
D가 (C1-C6)알킬옥시 또는 (C1-C6)알킬티오이고;
G가 C(O)NR4R5 또는 C(S)NR4R5이고;
R4가 H, (C1-C10)알킬, 하이드록시, (C1-C10)알콕시, (C3-C10)사이클로알콕시이거나, 또는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖거나 갖지 않으며, (C1-C3)알킬을 통해 결합되거나 결합되지 않은, 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화된 5 내지 8원 고리; 또는 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖거나 갖지 않으며, (C1-C3)알킬을 통해 결합되거나 결합되지 않은 독립적으로 2개의 축합된 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화된 3 내지 6원 고리로 구성된 이환 고리이고;
R5가 H, (C1-C10)알킬 또는 (C1-C10)사이클로알킬인 화학식 I을 갖는 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
O 군의 화합물 중에서 P 군으로 지칭되는 바람직한 화합물의 군은
D가 (C1-C2)알콕시이고;
R4가 H, (C1-C10)알킬, 하이드록시, (C1-C10)알콕시, (C3-C10)사이클로알콕시이거나, 또는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖거나 갖지 않으며 (C1-C3)알킬을 통해 결합되거나 결합되지 않은 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화된 5 내지 8원 고리이고;
R5가 H, (C1-C10)알킬 또는 (C1-C10)사이클로알킬인 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염이다.
P 군의 화합물 중에서 Q 군으로 지칭되는 바람직한 화합물의 군은
G가 C(O)NR4R5이고;
R4가 H, (C1-C10)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시, (C1-C10)알콕시 또는 (C3-C10)사이클로알콕시이고;
R5가 H, (C1-C10)알킬 또는 (C3-C10)사이클로알킬인 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는 하기 화학식 C를 갖는 화합물에 관한 것이다:
상기 식에서,
R20 및 R21은 각각 독립적으로 (C1-C4)알킬, H, 페닐, 페닐(C 1-C4)알킬이거나, 또는 서로 함께 결합하여 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 모르폴리닐 고리를 형성하고;
R22 및 R23은 각각 독립적으로 (C1-C4)알킬이거나, 또는 함께 결합하여 5 또는 6원 카보환 고리를 형성하고;
R24는 (C1-C4)알킬, 페닐 또는 페닐(C1-C4)알킬이고, 이때 페닐 또는 페닐(C1-C4)알킬은 페닐 잔기상에서 니트로, 할로 또는 트리플루오로메틸로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼-치환되거나 치환되지 않는다.
본 발명의 또 다른 양태는 하기 화학식 CI을 갖는 화합물에 관한 것이다:
상기 식에서,
R20 및 R21은 각각 독립적으로 (C1-C4)알킬, H, 페닐, 페닐(C 1-C4)알킬이거나, 또는 서로 함께 결합하여 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 모르폴리닐 고리를 형성하고;
R24는 (C1-C4)알킬, 페닐 또는 페닐(C1-C4)알킬이고, 이때 페닐 또는 페닐(C1-C4)알킬은 페닐 잔기상에서 니트로, 할로 또는 트리플루오로메틸로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼-치환되거나 치환되지 않는다.
본 발명의 또 다른 양태는 하기 화학식 CII를 갖는 화합물에 관한 것이다:
상기 식에서,
R20 및 R21은 각각 독립적으로 (C1-C4)알킬, H, 페닐, 페닐(C 1-C4)알킬이거나, 또는 서로 함께 결합하여 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 모르폴리닐 고리를 형성하고;
R24는 (C1-C4)알킬, 페닐 또는 페닐(C1-C4)알킬이고, 이때 페닐 또는 페닐(C1-C4)알킬은 페닐 잔기상에서 니트로, 할로 또는 트리플루오로메틸로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼-치환되거나 치환되지 않고;
R25 및 R26은 각각 독립적으로 (C1-C4)알킬 또는 페닐이다.
본 발명의 또 다른 양태는 하기 화학식 CIII를 갖는 화합물에 관한 것이다:
상기 식에서,
R3은 할로, 트리플루오로메틸, 시아노, (C1-C3)알킬, (C1-C 3)알킬옥시, 에테닐 또는 에티닐이다.
상기에서 나타낸 바와 같이 화학식 CIII를 갖는 특히 바람직한 화합물은 (a) R3이 트리플루오로메틸인 화합물; (b) R3이 플루오로인 화합물; 및 (c) R3이 클로로인 화합물이다.
본 발명의 또 다른 양태는 하기 화학식 CIV를 갖는 화합물에 관한 것이다:
상기 식에서,
R3이 할로, 트리플루오로메틸, 시아노, (C1-C3)알킬, (C1-C 3)알킬옥시, 에테닐 또는 에티닐이다.
상기에서 나타낸 바와 같이 화학식 CIV를 갖는 특히 바람직한 화합물은 (a) R3이 트리플루오로메틸인 화합물; (b) R3이 플루오로인 화합물; 및 (c) R3이 클로로인 화합물이다.
본 발명의 또 다른 양태는 하기 화학식 CV를 갖는 화합물에 관한 것이다:
상기 식에서,
R3이 할로, 트리플루오로메틸, 시아노, (C1-C3)알킬, (C1-C 3)알킬옥시, 에테닐 또는 에티닐이다.
상기에서 나타낸 바와 같이 화학식 CV를 갖는 특히 바람직한 화합물은 (a) R3이 트리플루오로메틸인 화합물; (b) R3이 플루오로인 화합물; 및 (c) R3이 클로로인 화합물이다.
본 발명의 또 다른 양태는 하기 화합물 CVI을 갖는 화합물에 관한 것이다:
상기 식에서,
R2가 H, (C1-C3)알킬 또는 (C3-C5)사이클로알킬이고;
R3이 할로, 트리플루오로메틸, 시아노, (C1-C3)알킬, (C1-C 3)알킬옥시, 에테닐 또는 에티닐이다.
상기에서 나타낸 바와 같이 화학식 CVI을 갖는 특히 바람직한 화합물은 (a) R2가 H이고 R3이 클로로인 화합물; (b) R2가 H이고 R3이 플루오로인 화합물; 및 (c) R2가 사이클로프로필이고 R3이 플루오로인 화합물이다.
본 발명의 또 다른 양태는 (C1-C4알킬)아민을 하기 화학식 CVI의 화합물로 아실화시킴을 포함하는, 하기 화학식 CVII의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
화학식 CVI
상기 식들에서,
T가 (C1-C4)알킬이고;
R2가 H, (C1-C3)알킬 또는 (C3-C5)사이클로알킬이고;
R3이 할로, 트리플루오로메틸, 시아노, (C1-C3)알킬, (C1-C 3)알킬옥시, 에테닐 또는 에티닐이다.
상기 방법의 바람직한 양태는 R2가 H 또는 사이클로프로필이고; R3이 플루오로, 클로로 또는 트리플루오로메틸이고; 화학식 CVI의 산이 (C1-C4)알킬아민으로 아실화되기 전에 (C1-C6)알킬 에스테르로 에스테르화되는 방법이다.
앞서 전술한 방법의 특히 바람직한 양태는 화학식 CVI의 산을 주위의 온도에서 산의 존재하에 알콜로 에스테르화하여 약 1 내지 약 12시간동안 환류시키는 방법이다.
앞서 전술한 방법의 특히 바람직한 양태는 상기 에스테르를 대략 주위의 온도에서 아민과 반응시켜 알콜 용매에서 약 1 내지 12시간동안 환류시키는 방법이다.
X 방법이라고 지칭되는 앞서 전술한 방법의 특히 바람직한 양태는 에스테르화 반응이 약 50℃의 온도에서 일어나고 아실화 반응이 약 50℃의 온도에서 일어나는 방법이다.
X 방법의 특히 바람직한 양태는 상기 알콜이 메탄올이고; 상기 산이 HCl이고; 상기 아민이 메틸아민이고; R2가 H이고; R3이 클로로인 방법이다.
X 방법의 특히 바람직한 양태는 상기 알콜이 메탄올이고; 상기 산이 HCl이고; 상기 아민이 메틸아민이고; R2가 사이클로프로필이고; R3이 플루오로인 방법이다.
X 방법의 특히 바람직한 양태는 상기 알콜이 메탄올이고; 상기 산이 HCl이고; 상기 아민이 메틸아민이고; R2가 H이고; R3이 트리플루오로메틸인 방법이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료 효과량의 화학식 I의 화합물, 그의 전구체, 또는 이들 화합물 또는 전구체의 약학적으로 허용가능한 염을 포유동물에게 투여시킴으로써 A3 아데노신 수용체에 의해 매개되는 질병 또는 증상을 갖는 포유동물(예를 들어, 인간)을 치료하는 방법이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료 효과량의 화학식 I의 화합물, 그의 전구체, 또는 이들 화합물 또는 전구체의 약학적으로 허용가능한 염을 치료가 필요한 포유동물(예를 들어, 남성 또는 여성)에게 투여시킴을 포함하는, 허혈증 또는 저산소증에 의해 야기된 조직 손상을 감소시키는(예를 들어, 조직 보호를 포함하여 조직 손상을 실질적으로 예방하는) 방법에 관한 것이다.
개별적으로 또는 집단으로 간주되는 허혈성/저산소성 조직은 바람직하게는 심장, 뇌, 간, 신장, 폐, 소화관, 골격근, 비장, 췌장, 신경, 척수, 망막 조직, 맥관계 또는 장 조직이다.
특히 바람직한 허혈성/저산소성 조직은 심장 조직이다.
상기 화합물은 수술전후 심근의 허혈성 손상을 예방하기 위해 투여되는 것이 특히 바람직하다.
본 발명의 화합물은 예방하기 위해 투여되는 것이 바람직하다.
허혈성/저산소성 손상은 장기를 이식하는 동안에 발생할 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물은 심장 수술 또는 비-심장 수술(예를 들어, 3 내지 4일 주입)의 전, 도중 또는 후에 투여된다.
본 발명의 한 양태로, 화학식 I의 화합물은 국부적으로 투여된다.
바람직한 투여량은 하루에 체중 1kg 당 약 0.001 내지 100mg의 화학식 I의 화합물, 그의 전구체, 또는 이들 화합물 또는 전구체의 약학적으로 허용가능한 염이다. 특히 바람직한 투여량은 하루에 체중 1kg 당 약 0.01 내지 50mg의 화학식 I의 화합물, 그의 전구체, 또는 이들 화합물 또는 전구체의 약학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료 효과량의 화학식 I의 화합물, 그의 전구체, 또는 이들 화합물 또는 전구체의 약학적으로 허용가능한 염을 포유동물(예를 들어, 여성 또는 남성)에게 투여시킴을 포함하는, 수술(예를 들어, 관상 동맥 우회로 이식(coronary artery bypass grafting; CABG) 수술, 혈관 수술, 경피적 관상 동맥 재건술(percutaneous transluminal coronary angioplasty; PTCA) 또는 임의의 경피적 관상 동맥 중재술(percutaneous transluminal coronary intervention; PTCI), 장기 이식, 또는 다른 비-심장 수술)하는 동안에 심근 조직 손상을 감소시키는(예를 들어, 조직 보호를 포함하여 조직 손상을 실질적으로 예방하는) 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료 효과량의 화학식 I의 화합물, 그의 전구체, 또는 이들 화합물 또는 전구체의 약학적으로 허용가능한 염을 포유동물(예를 들어, 남성 또는 여성)에게 투여시킴을 포함하는, 진행성 심장병(급성 관상 동맥 증후군, 예를 들어 심근 경색증 또는 불안정성 협심증) 또는 뇌의 허혈성 증상(예를 들어, 뇌졸중)을 앓고 있는 환자에 있어서 심근 조직 손상을 감소시키는(예를 들어, 조직 보호를 포함하여 조직 손상을 실질적으로 예방하는) 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료 효과량의 화학식 I의 화합물, 그의 전구체, 또는 이들 화합물 또는 전구체의 약학적으로 허용가능한 염을 포유동물(예를 들어, 남성 또는 여성)에게 투여시킴을 포함하는, 관상 동맥 심장 질환(예를 들어, 상기의 심근 경색증 또는 불안정성 협심증)으로 진단된 환자 또는 심근 경색증이 걸릴 위험이 높은 환자(65세 초과 및 관상 동맥 심장 질환에 대한 위험한 요인을 2개 이상 가진 환자)에 있어서 심근 조직 손상을 감소시키는(예를 들어, 조직 보호를 포함하여 조직 손상을 실질적으로 예방하는) 장기간에 걸친 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료 효과량의 화학식 I의 화합물, 그의 전구체, 또는 이들 화합물 또는 전구체의 약학적으로 허용가능한 염을 치료가 필요한 포유동물에게 만성 경구 투여시킴을 포함하는, 허혈성/저산소성 손상을 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료 효과량의 화학식 I의 화합물, 그의 전구체, 또는 이들 화합물 또는 전구체의 약학적으로 허용가능한 염을 포유동물(예를 들어, 남성 또는 여성)에게 투여시킴을 포함하는, 심장 혈관 질환을 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료 효과량의 화학식 I의 화합물, 그의 전구체, 또는 이들 화합물 또는 전구체의 약학적으로 허용가능한 염을 포유동물(예를 들어, 남성 또는 여성)에게 투여시킴을 포함하는, 동맥 경화증을 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료 효과량의 화학식 I의 화합물, 그의 전구체, 또는 이들 화합물 또는 전구체의 약학적으로 허용가능한 염을 포유동물(예를 들어, 남성 또는 여성)에게 투여시킴을 포함하는, 부정맥을 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료 효과량의 화학식 I의 화합물, 그의 전구체, 또는 이들 화합물 또는 전구체의 약학적으로 허용가능한 염을 포유동물(예를 들어, 남성 또는 여성)에게 투여시킴을 포함하는, 협심증을 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료 효과량의 화학식 I의 화합물, 그의 전구체, 또는 이들 화합물 또는 전구체의 약학적으로 허용가능한 염을 포유동물(예를 들어, 남성 또는 여성)에게 투여시킴을 포함하는, 심장 비대증을 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료 효과량의 화학식 I의 화합물, 그의 전구체, 또는 이들 화합물 또는 전구체의 약학적으로 허용가능한 염을 포유동물(예를 들어, 남성 또는 여성)에게 투여시킴을 포함하는, 신장 질환을 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료 효과량의 화학식 I의 화합물, 그의 전구체, 또는 이들 화합물 또는 전구체의 약학적으로 허용가능한 염을 포유동물(예를 들어, 남성 또는 여성)에게 투여시킴을 포함하는, 당뇨 합병증을 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료 효과량의 화학식 I의 화합물, 그의 전구체, 또는 이들 화합물 또는 전구체의 약학적으로 허용가능한 염을 포유동물(예를 들어, 남성 또는 여성)에게 투여시킴을 포함하는, 재발 협착증을 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료 효과량의 화학식 I의 화합물, 그의 전구체, 또는 이들 화합물 또는 전구체의 약학적으로 허용가능한 염을 포유동물(예를 들어, 남성 또는 여성)에게 투여시킴을 포함하는, 장기 비대증 또는 이형성증을 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료 효과량의 화학식 I의 화합물, 그의 전구체, 또는 이들 화합물 또는 전구체의 약학적으로 허용가능한 염을 포유동물(예를 들어, 남성 또는 여성)에게 투여시킴을 포함하는, 패혈증성 쇼크 및 기타 염증성 질환(패혈증 또는 내독성증)을 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료 효과량의 화학식 I의 화합물, 그의 전구체, 또는 이들 화합물 또는 전구체의 약학적으로 허용가능한 염을 포유동물(예를 들어, 남성 또는 여성)에게 투여시킴을 포함하는, 대뇌 허혈성 장애를 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료 효과량의 화학식 I의 화합물, 그의 전구체, 또는 이들 화합물 또는 전구체의 약학적으로 허용가능한 염을 포유동물(예를 들어, 남성 또는 여성)에게 투여시킴을 포함하는, 심근 졸도(stunning)을 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료 효과량의 화학식 I의 화합물, 그의 전구체, 또는 이들 화합물 또는 전구체의 약학적으로 허용가능한 염을 포유동물(예를 들어, 남성 또는 여성)에게 투여시킴을 포함하는, 심근의 기능 장애를 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료 효과량의 화학식 I의 화합물, 그의 전구체, 또는 이들 화합물 또는 전구체의 약학적으로 허용가능한 염을 포유동물(예를 들어, 남성 또는 여성)에게 투여시킴을 포함하는, 대뇌혈관 질환을 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료 효과량의 화학식 I의 화합물, 그의 전구체, 또는 이들 화합물 또는 전구체의 약학적으로 허용가능한 염을 포유동물(예를 들어, 남성 또는 여성)에게 투여시킴을 포함하는, 장기 비대증 또는 이형성증을 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 치료 효과량의 화학식 I의 화합물, 그의 전구체, 또는 이들 화합물 또는 전구체의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체, 비히클(vehicle) 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 치료 효과량의 화학식 I의 화합물, 그의 전구체, 또는 이들 화합물 또는 전구체의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체, 비히클 또는 희석제를 포함하는, 허혈증 또는 저산소증에 의해 야기된 조직 손상을 감소시키기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 A3 작용제에 의해 개선될 수 있는, 예를 들어 허혈증 또는 저산소증에 의해 야기된 질환 또는 증상을 앓고 있거나 위험에 처한 소비자가 사용하기 위한 키트(kit)에 관한 것이다. 이러한 키트는
(a) 화학식 I의 화합물을 포함하는, 정맥 또는 근육내 주사에 특히 적당한 주사용 비경구성 용액과 같은 적합한 투여 형태; 및
(b) 허혈증 또는 저산소증에 의해 야기된 조직 손상을 감소시키기 위해 상기 투여 형태를 사용하는 방법이 기재된 설명서를 포함한다.
상기 약학 조성물 및 방법에 있어서, 바람직한 화학식 I의 화합물로는 A 내지 Q 군으로 표지된 상기 기재된 바람직한 화합물의 군이 포함된다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물, 그의 전구체, 또는 이들 화합물 또는 전구체의 약학적으로 허용가능한 염, 및 하기 기재된 바와 같은 기타 화합물의 조합에 관한 것이다.
또한, 본 발명은
치료 효과량의 화학식 I의 화합물, 그의 전구체, 또는 이들 화합물 또는 전구체의 약학적으로 허용가능한 염인 제 1 화합물;
치료 효과량의 심장 혈관제인 제 2 화합물; 및 선택적으로
약학적으로 허용가능한 담체, 비히클 또는 희석제를 포함하는 약학 혼합 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 포유동물(예를 들어, 남성 또는 여성)에게 치료 효과를 야기하는 양의,
(a) 화학식 I의 화합물, 그의 전구체, 또는 이들 화합물 또는 전구체의 약학적으로 허용가능한 염인 제 1 화합물; 및
(b) 심장 혈관제인 제 2 화합물
을 투여시킴을 포함하는, 허혈증 또는 저산소증으로부터 발생하거나 발생할 수 있는 조직 손상을 감소시키는(예를 들어, 조직 보호를 포함하여 조직 손상을 실질적으로 예방하는) 방법이다.
본 발명의 또 다른 양태는
(a) 제 1 단위 투여 형태의 화학식 I의 화합물, 그의 전구체, 또는 이들 화합물 또는 전구체의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체, 비히클 또는 희석제;
(b) 제 2 단위 투여 형태의 심장 혈관제 및 약학적으로 허용가능한 담체, 비히클 또는 희석제; 및
(c) 치료 효과를 야기하는 양의 제 1 및 제 2 투여 형태를 함유하기 위한 수단
을 포함하는 키트이다.
상기 혼합 조성물, 혼합 방법 및 키트에 있어서, 심장 혈관제 및 그의 염(예를 들어, 심장 혈관 효과를 갖는 약물)은, 예를 들어 β-차단제(예를 들어, 아세부톨올, 아테놀올, 보핀돌올, 라베톨올, 메핀돌올, 나돌올, 옥스프렌올, 핀돌올, 프로프라놀올 및 소탈올), 칼슘 통로 차단제(예를 들어, 암로디핀, 니페디핀, 니솔디핀, 니트렌디핀 및 베라파밀), 칼륨 통로 개방제, 아데노신, 아데노신 작용제, 나트륨-수소 교환기 유형 1(NHE-1) 억제제, ACE 억제제(예를 들어, 캡토프릴 및 에날라프릴), 질산염(예를 들어, 이소소르비드 이질산염, 이소소르비드 5-일질산염, 글리세릴 삼질산염), 이뇨제(예를 들어, 하이드로클로로티아지드, 인다프아미드, 피레타니드 및 크시파미드), 클리코시드(예를 들어, 디곡신 및 메틸디곡신), 혈전 융해제(tPA), 혈소판 억제제(예를 들어, 레오프로), 아스피린, 디피리다몰, 염화칼륨, 클로니딘, 프라조신, 피루베이트 데하이드로게나제 키나제 억제제(예를 들어, 디클로로아세테이트), 피루베이트 데하이드로게나제 착체 활성제, 비구아니드(메트포르민) 또는 기타 아데노신 A3 수용체 작용제이다. 기타 심장 혈관제로는 안지오텐신 II(All) 수용체 길항제, C5a 억제제, 가용성 보체 수용체 유형 1(sCR1) 또는 동족체, 부분 지방산 산화(PFOX) 억제제(특히, 라놀아진), 아세틸 CoA 카복실라제 활성제, 말로닐 CoA 데카복실라제 억제제, 5'-AMP-활성화 단백질 키나제(AMPK) 억제제, 아데노신 뉴클레오시드 억제제, 항-세포사멸제(예를 들어, 카스파제 억제제), 모노포스포릴 지질 A 또는 동족체, 산화 질소 합성 효소 활성제/억제제, 단백질 키나제 C 활성제(특히, 단백질 키나제 ε), 단백질 키나제 δ억제제, 폴리(ADP 리보스) 합성 효소(PARS 및 PARP) 억제제, 메트포르민(글루코스 신생합성 억제제 및 인슐린 감작제), 엔도텔린 전환 효소(ECE) 억제제, 엔도텔린 ETA 수용체 길항제, TAFI(트롬빈 활성화 피브린용해성 억제제) 억제제 및 Na/Ca 교환기 변조 물질이 포함된다.
특히 바람직한 NHE-1 억제제는
[1-(8-브로모퀴놀린-5-일)-5-사이클로프로필-1H-피라졸-4-카보닐]구아니딘;
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(5-에틸-1-페닐-1H-피라졸-4-카보닐)구아니딘;
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(5-사이클로프로필-1-페닐-1H-피라졸-4-카보닐)구아니딘;
[5-사이클로프로필-1-(2,6-디클로로페닐)-1H-피라졸-4-카보닐]구아니딘; 및
이들의 약학적으로 허용가능한 염이다.
상기 혼합 조성물, 혼합 방법 및 키트에 있어서, 바람직한 화학식 I의 화합물로는 A 내지 Q 군으로서 표지된 상기 기재된 바람직한 화합물의 군이 포함된다.
또한, 본 발명은
치료 효과량의 화학식 I의 화합물, 그의 전구체, 또는 이들 화합물 또는 전구체의 약학적으로 허용가능한 염인 제 1 화합물;
치료 효과량의 글리코겐 인산화 효소 억제제인 제 2 화합물; 및 선택적으로
약학적으로 허용가능한 담체, 비히클 또는 희석제를 포함하는 약학 혼합 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 포유동물(예를 들어, 남성 또는 여성)에게 치료 효과를 야기하는 양의
(a) 화학식 I의 화합물, 그의 전구체, 또는 이들 화합물 또는 전구체의 약학적으로 허용가능한 염인 제 1 화합물; 및
(b) 글리코겐 인산화 효소 억제제인 제 2 화합물
을 투여시킴을 포함하는, 허혈증 또는 저산소증으로부터 발생하거나 발생할 수 있는 조직 손상을 감소시키는(예를 들어, 조직 보호를 포함하여 조직 손상을 실질적으로 예방하는) 방법이다.
본 발명의 또 다른 양태는
(a) 제 1 단위 투여 형태의 화학식 I의 화합물, 그의 전구체, 또는 이들 화합물 또는 전구체의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체, 비히클 또는 희석제;
(b) 제 2 단위 투여 형태의 글리코겐 인산화 효소 억제제 및 약학적으로 허용가능한 담체, 비히클 또는 희석제; 및
(c) 제1 및 제 2 화합물의 양이 치료 효과를 야기하는 제 1 및 제 2 투여 형태를 함유하기 위한 수단
을 포함하는 키트이다.
상기 혼합 조성물, 혼합 방법 및 키트에 있어서, 바람직한 화학식 I의 화합물로는 A 내지 Q 군으로서 표지된 상기 기재된 바람직한 화합물의 군이 포함된다.
상기 혼합 조성물, 혼합 방법 및 키트에 있어서, 바람직한 글리코겐 인산화 효소 억제제는
5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[(1S)-((R)-하이드록시-디메틸카바모일-메틸)-2-페닐-에틸]-아미드;
5,6-디클로로-1H-인돌-2-카복실산{(1S)-[(R)-하이드록시-(메톡시-메틸-카바모일)-메틸]-2-페닐-에틸}-아미드;
5-클로로-1H-인돌-2-카복실산{(1S)-[(R)-하이드록시-(메톡시-메틸-카바모일)-메틸]-2-페닐-에틸}-아미드;
5-클로로-1H-인돌-2-카복실산((1S)-{(R)-하이드록시-[(2-하이드록시-에틸)-메틸-카바모일]-메틸}-2-페닐-에틸)-아미드;
5-클로로-1H-인돌-2-카복실산{(1S)-[(R)-하이드록시-(메틸-피리딘-2-일-카바모일)-메틸]-2-페닐-에틸}-아미드;
5-클로로-1H-인돌-2-카복실산((1S)-{(R)-하이드록시-[메틸-(2-피리딘-2-일-에틸)-카바모일]-메틸}-2-페닐-에틸)-아미드;
5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[(1S)-벤질-(2R)-하이드록시-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-3-옥소-프로필]-아미드 하이드로클로라이드;
5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[(1S)-벤질-(2R)-하이드록시-3-(3-하이드록시-아제티딘-1-일)-3-옥소-프로필]-아미드;
5-클로로-1H-인돌-2-카복실산((1S)-벤질-(2R)-하이드록시-3-이속사졸리딘-2-일-3-옥소-프로필)-아미드;
5-클로로-1H-인돌-2-카복실산((1S)-벤질-(2R)-하이드록시-3-[1,2]옥사지난-2-일-3-옥소-프로필)-아미드;
5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[(1S)-벤질-(2R)-하이드록시-3-((3S)-하이드록시-피롤리딘-1-일)-3-옥소-프로필]-아미드;
5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[(1S)-벤질-3-((3S,4S)-디하이드록시-피롤리딘-1-일)-(2R)-하이드록시-3-옥소-프로필]-아미드;
5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[(1S)-벤질-3-((3R,4S)-디하이드록시-피롤리딘-1-일)-(2R)-하이드록시-3-옥소-프로필]-아미드;
5-클로로-1H-인돌-2-카복실산((1S)-벤질-(2R)-하이드록시-3-모르폴린-4-일-3-옥소-프로필)-아미드;
5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[(1S)-벤질-2-(3-하이드록시이미노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아미드;
5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[2-(시스-3,4-디하이드록시-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아미드;
5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[2-((3S,4S)-디하이드록시-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아미드;
5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[(1S)-벤질-2-(시스-3,4-디하이드록시-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아미드;
5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[2-(1,1-디옥소-티아졸리딘-3-일)-2-옥소-에틸]-아미드;
5-클로로-1H-인돌-2-카복실산(2-옥소-2-티아졸리딘-3-일-에틸)-아미드;
5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[(1S)-(4-플루오로-벤질)-2-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아미드;
5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[(1S)-벤질-2-((3RS)-하이드록시-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아미드;
5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[2-옥소-2-((1RS)-옥소-1-티아졸리딘-3-일)-에틸]-아미드;
5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[(1S)-(2-플루오로-벤질)-2-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아미드;
5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[(1S)-벤질-2-((3S,4S)-디하이드록시-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아미드;
5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[(1S)-벤질-2-(3-하이드록시-아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아미드;
5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[(1S)-벤질-2-(3-하이드록시이미노-아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아미드; 또는
5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[(1S)-벤질-2-(4-하이드록시이미노-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아미드이다.
또한, 본 발명은
치료 효과량의 화학식 I의 화합물, 그의 전구체, 또는 이들 화합물 또는 전구체의 약학적으로 허용가능한 염인 제 1 화합물;
치료 효과량의 알도스 환원 효소 억제제인 제 2 화합물; 및 선택적으로
약학적으로 허용가능한 담체, 비히클 또는 희석제를 포함하는 약학 혼합 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 포유동물(예를 들어, 남성 또는 여성)에게 치료 효과를 야기하는 양의
(a) 화학식 I의 화합물, 그의 전구체, 또는 이들 화합물 또는 전구체의 약학적으로 허용가능한 염인 제 1 화합물; 및
(b) 알도스 환원 효소 억제제인 제 2 화합물
을 투여시킴을 포함하는, 허혈증 또는 저산소증으로부터 발생하거나 발생할 수 있는 조직 손상을 감소시키는(예를 들어, 조직 보호를 포함하여 조직 손상을 실질적으로 예방하는) 방법이다.
본 발명의 또 다른 양태는
(a) 제 1 단위 투여 형태의 화학식 I의 화합물, 그의 전구체, 또는 이들 화합물 또는 전구체의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체, 비히클 또는 희석제;
(b) 제 2 단위 투여 형태의 알도스 환원 효소 억제제 및 약학적으로 허용가능한 담체, 비히클 또는 희석제; 및
(c) 제1 및 제 2 화합물의 양이 치료 효과를 야기하는 제 1 및 제 2 투여 형태를 함유하기 위한 수단
을 포함하는 키트이다.
상기 혼합 조성물, 혼합 방법 및 키트에 있어서, 바람직한 화학식 I의 화합물로는 A 내지 Q 군으로서 표지된 상기 기재된 바람직한 화합물의 군이 포함된다.
상기 혼합 조성물, 혼합 방법 및 키트에 있어서, 바람직한 알도스 환원 효소 억제제는 조폴레스타트: 1-프탈아진아세트산, 3,4-디하이드로-4-옥소-3-[[(5-트리플루오로메틸)-2-벤조티아졸릴]메틸]-이다.
상기 기재된 조합물에 적용된 바와 같은 치료의 방법에 있어서, 바람직한 투여 경로, 형태 등은 하기와 같다.
개별적으로 또는 집단으로 간주되는 허혈성/저산소성 조직은 바람직하게는 심장, 뇌, 간, 신장, 폐, 소화관, 골격근, 비장, 췌장, 신경, 척수, 망막 조직, 맥관계 또는 장 조직이다.
특히 바람직한 허혈성 또는 저산소성 조직은 심장 조직이다.
상기 조합물은 수술전후 심근의 허혈성 손상을 예방하기 위해 투여되는 것이 특히 바람직하다.
본 발명의 조합물은 예방하기 위해 투여되는 것이 바람직하다.
허혈성/저산소성 손상은 장기를 이식하는 동안에 발생할 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 조합물은 심장 수술 또는 비-심장의 수술 전, 도중 또는 후에 투여된다.
본 발명의 한 양태로, 상기 조합물은 국부적으로 투여된다.
본 발명의 한 양태로, 심근의 조직 손상은 수술 동안 또는 수술 후에 감소된다.
본 발명의 또 다른 양태로, 심근의 조직 손상은 진행성 심장병 또는 대뇌 허혈성 증상을 앓고 있는 환자에 있어서 감소된다.
본 발명의 또 다른 양태로, 심근의 조직 손상은 관상 동맥 심장 질환으로 진단된 환자에게 상기 조합물을 장기적으로 투여시킴으로써 감소된다.
"감소"란 용어는, 심지어 화합물을 복용하지 않거나 위약을 복용함으로써 발생한 것보다 더 우수하지만, 실질적으로 전체적인 예방에 더하여 100% 미만의 부분 예방 또는 예방을 포함하는 것으로 의도된다.
본원에서 사용되는 "허혈증 또는 저산소증에 의해 야기된손상"이란 용어는 그 중에서도 대사 조직으로 낮은 산소 운반, 손상된 조직 성능, 조직 기능 장애 및/또는 괴사 및/또는 세포 고사를 일으키는, 예를 들어 혈병, 또는 하부 조직에 혈액을 공급하는 혈관의 폐색에 기인하여 조직으로의 혈류량 또는 산소 운반 감소와 직접적으로 관련된 증상을 지칭한다. 또는, 혈류량 또는 장기 관류가 양적으로 적합할 수 있는 경우, 혈액 또는 장기 관류 매질의 산소 운반 용량이 예를 들어 저산소성 환경에서 감소되어, 조직으로의 산소 공급이 낮아지고, 손상된 조직 성능, 조직 기능 장애 및/또는 조직 괴사 및/또는 세포사멸이 일어난다.
본 원에 사용된 바와 같은 "치료하는", "치료하다" 또는 "치료"란 용어는 예방적이고 경감적인 처치를 포함한다.
"약학적으로 허용가능한"이란 담체, 희석제, 부형제 및/또는 염이 배합물의 다른 성분과 상용되어야하고, 이들의 수용자에게 유해하지 않아야 함을 의미한다.
"전구체"란 표현은 투여한 후에 약간의 화학적 또는 생리학적 공정을 통해 생체 내에서 약물을 방출하는 약물 전구체(예를 들어, 생리학적 pH로 놓이거나 효소 작용을 통해 전구체가 원하는 약물 형태로 전환된다)인 화합물을 지칭한다.
산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2의 헤테로원자를 갖거나 갖지 않은 예시적인 5 내지 8원의 방향족 고리는 페닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피리디닐, 피리디아지닐, 피리미디닐 및 피라지닐이다.
산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3의 헤테로원자를 갖거나 갖지 않은 예시적인 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화된 5 내지 8원 고리는 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸 및 페닐이다. 추가적으로 예시적인 5원 고리는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 피롤리디닐, 1,3-디옥솔라닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 2H-이미다졸릴, 2-이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸릴, 2-피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 1,2-디티올릴, 1,3-디티올릴, 3H-1,2-옥사티올릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 3H-1,2,3-디옥사졸릴, 1,2,4-디옥사졸릴, 1,3,2-디옥사졸릴, 1,3,4-디옥사졸릴, 5H-1,2,5-옥사티아졸릴 및 1,3-옥사티올릴이다.
추가적으로 예시적인 6원 고리는 2H-피라닐, 4H-피라닐, 피리디닐, 피페리디닐, 1,2-디옥시닐, 1,3-디옥시닐, 1,4-디옥사닐, 모르폴리닐, 1,4-디티아닐, 티오모르폴리닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피페라지닐, 1,3,5-트리아지닐, 1,2,4-트리아지닐, 1,2,3-트리아지닐, 1,3,5-트리티아닐, 4H-1,2-옥사지닐, 2H-1,3-옥사지닐, 6H-1,3-옥사지닐, 6H-1,2-옥사지닐, 1,4-옥사지닐, 2H-1,2-옥사지닐, 4H-1,4-옥사지닐, 1,2,5-옥사티아지닐, 1,4-옥사지닐, o-이속사지닐, p-이속사지닐, 1,2,5-옥사티아지닐, 1,2,6-옥사티아지닐 및 1,4,2-옥사디아지닐이다.
추가적으로 예시적인 7원 고리는 아제피닐, 옥세피닐, 티에피닐 및 1,2,4-디아제피닐이다.
추가적으로 예시적인 8원 고리는 사이클로옥틸, 사이클로옥테닐 및 사이클로옥타디에닐이다.
질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖거나 갖지 않은 독립적으로 2개의 축합된 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화된 5 및/또는 6원 고리로 구성된 예시적인 이환 고리는 인돌리지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 사이클로펜타(b)피리디닐, 피라노(3,4-b)피롤릴, 벤조푸릴, 이소벤조푸릴, 벤조(b)티에닐, 벤조(c)티에닐, 1H-인다졸릴, 인독사지닐, 벤즈옥사졸릴, 안트라닐릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퓨리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 시놀리닐, 프탈아지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 1,8-나프티리디닐, 프테리디닐, 인데닐, 이소인데닐, 나프틸, 테트랄리닐, 데칼리닐, 2H-1-벤조피라닐, 피리도(3,4-b)-피리디닐, 피리도(3,2-b)-피리디닐, 피리도(4,3-b)-피리디닐, 2H-1,3-벤즈옥사지닐, 2H-1,4-벤즈옥사지닐, 1H-2,3-벤즈옥사지닐, 4H-3,1-벤즈옥사지닐, 2H-1,2-벤즈옥사지닐 및 4H-1,4-벤즈옥사지닐이다.
알킬렌이란, 수소 원자가 각각의 말단 탄소에서 제거된 포화 탄화수소(직쇄 또는 분지)를 의미한다. 이와 같은 예시적인 기(지정된 길이는 특정 실시예를 포함하는 것으로 추정)는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌, 헥실렌 및 헵틸렌이다. 물론, 상기 결합성 잔기는 또한 당해 분야의 숙련자에 의해 통상적으로 행해지는 바와 같이 접미어 "엔(ene)"이 없는 치환기(예를 들어, 메틸)로서 언급될 수 있으며, 여전히 결합성 기로 지칭된다.
할로란, 클로로, 브로모, 요오도 또는 플루오로이다.
알킬이란, 직쇄의 포화 탄화 수소 또는 분지의 포화 탄화수소이다. 이와 같은 예시적인 기(지정된 길이는 특정 실시예를 포함하는 것으로 추정)는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2차 부틸, 3차 부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 3차 펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸 및 옥틸이다.
알콕시란, 산소를 통해 결합된 직쇄의 포화 알킬 또는 분지의 포화 알킬을 의미한다. 이런 알콕시 기의 예(지정된 길이는 특정 실시예를 포함하는 것으로 추정)는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 3차 부톡시, 펜톡시, 이소펜톡시, 네오펜톡시, 3차 펜톡시, 헥속시, 이소헥속시, 헵톡시 및 옥톡시이다.
본원에 사용된 바와 같이 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-Cx)알킬...이란 용어는 디-N,N-(C1-Cx)알킬...(x는 정수)일 때 독립적으로 인용된 (C1-Cx)알킬 잔기를 지칭한다.
카보환 또는 헤테로환 잔기가 특정 부착 지점을 표시하지 않고 서로 다른 고리 원자를 통해 지정된 기재에 결합되거나 또는 달리 부착될 수 있을 경우, 탄소 원자 또는, 예를 들어 3가의 질소 원자와 같은 모든 가능 지점이 의도되는 것으로 이해된다. 예를 들면, 용어 "피리딜"은 2-,3- 또는 4-피리딜을 의미하고, 용어 "티에닐"은 2-, 또는 3-티에닐 등을 의미한다.
"약학적으로 허용가능한 염"이란 표현은 이에 제한되지는 않지만, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 비설페이트, 포스페이트, 아세테이트, 말리에이트, 푸마레이트, 옥살레이트, 락테이트, 타르트레이트, 시트레이트, 글루코네이트, 메탄설포네이트 및 4-톨루엔-설포네이트와 같은 음이온을 포함하는 무독성 음이온 염을 지칭한다. 하나 이상의 염기성 잔기가 존재할 경우, 상기 표현은 복합 염(예를 들어, 이-염)을 포함한다. 또한, 상기 표현은 이에 제한되지는 않지만, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄 또는 양성자화된 벤즈아틴(N,N'-디벤질에틸렌디아민), 콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글아민(N-메틸-글루카민), 벤에타민(N-벤질펜에틸아민), 피페라진 또는 트로메타민(2-아미노-2-하이드록시메틸-1,3-프로판디올)과 같은 무독성 양이온 염을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "반응-불활성 용매" 및 "불활성 용매"란 표현은 원하는 생성물 수득하는데 악영향을 미치는 방식으로 출발 물질, 시약, 중간체 또는 전구체와 상호작용하지 않는 용매 또는 용매 혼합물을 지칭한다.
통상적인 기술을 갖는 화학자들은 본 발명의 특정 화합물이 특정한 입체화학적 또는 기하학적 배치에 있을 수 있는 하나 이상의 원자를 포함하여 입체 이성질체 및 배위 이성질체를 형성하게 함을 인식할 것이다. 이러한 모든 이성질체 및 그의 혼합물은 본 발명에 포함된다. 또한, 본 발명의 화합물의 수화물이 포함된다.
DMF는 N,N-디메틸포름아미드를 의미한다. DMSO는 디메틸설폭사이드를 의미한다. THF는 테트라하이드로푸란을 의미한다.
또한, 본 발명은 하나 이상의 원자가 자연에서 일반적으로 발견되는 원자량 또는 질량수와 상이한 원자량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된 점을 제외하고는 화학식 I에 따른 것과 동일한 동위원소-표지된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물내에 혼입될 수 있는 동위원소의 예로는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소, 황 및 염소의 동위원소들(예를 들어, 각각 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 31P, 32P, 18F, 35S, 및 36Cl)을 포함한다. 본 발명의 화합물들, 이들의 전구체, 및 앞서 전술한 동위원소 및/또는 기타 원자들의 기타 동위원소를 포함하는 이들 화합물 및 전구체들의 약학적으로 허용가능한 염은 본 발명의 범위 내에 있다. 본 발명의 특정 동위원소-표지된 화합물, 예를 들어 3H 및 14C와 같은 방사성 동위원소가 혼입된 화합물은 약물 및/ 또는 기질 조직 분포 분석에 유용하다. 삼중수소(즉, 3H) 및 탄소-14(즉, 14C)의 동위원소들은 이들의 제조 및 검출감도가 용이하기 때문에 특히 바람직하다. 또한, 중수소(2H)와 같은 더 큰 동위원소로 치환하는 경우, 예를 들어 생체 내에서 반감기가 증가하거나 필요 투여량이 감소하는 등 대사 안정성이 증가함에 따른 특정 치료상 이점이 수득될 수도 있으므로, 어떤 상황에서는 바람직할 수 있다. 동위원소-표지된 본 발명의 화학식 I의 화합물 및 그의 전구체는 하기 반응식 및/또는 실시예에 개시된 바와 같은 방법을 수행하고, 동위원소-표지되지 않은 시약 대신에 쉽게 이용할 수 있는 동위원소-표지된 시약을 사용함으로써 제조될 수 있다.
기타 특징 및 이점은 본 발명을 기술하는 본 명세서 및 청구의 범위로부터 명백해질 것이다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 화학 분야, 특히 본원에 포함된 명세서의 견지에서 공지된 것과 유사한 방법을 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물의 특정한 제조 방법은 본 발명의 추가적인 특징으로서 제공되고 하기 반응식으로 예시된다. 기타 방법은 실험 절에서 기술된다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 바람직한 클로로퓨린 리보시드와 벤질아민을 커플링한 후, 아지드 환원시킴으로써 제조될 수 있다. 상기 반응식에 대한 하기 문단들은 보다 상세한 설명을 제공한다.
반응식 1에 따라서, R1, R2, R3, X, Y, Z, D 및 G가 상기 정의된 바와 같은 바람직한 화학식 I의 화합물은 상응하는 화학식 II의 화합물에서 아지드를 환원시킴으로써 제조될 수 있다. 전형적으로, 환원은 테트라하이드로푸란과 같은 반응-불활성 용매중에서 약 0 내지 약 65℃의 온도, 전형적으로는 주위의 온도에서 약 30분 내지 약 2시간동안 화학식 II의 화합물을 트리알킬 또는 트리아릴 포스핀, 바람직하게는 트리페닐 포스핀과 화합시킴으로써 수행된다. 이어서, 약 0 내지 약 65℃의 온도, 바람직하게는 주위의 온도에서 약 6 내지 약 48시간동안 상기 반응액을 염기, 바람직하게는 아민 염기, 가장 바람직하게는 수산화암모늄과 반응시킨다.
R2, R3, X, Y, Z, D 및 G가 상기 정의된 바와 같고 R1이 에스테르인 바람직한 화학식 II의 화합물은 적절한 화학식 III의 화합물 및 벤질아민 유도체(R3, D 및 G가 상기 정의한 바와 같음)로부터 제조될 수 있다. 전형적으로, 축합 반응은 에탄올과 같은 극성 용매중에서 염기, 바람직하게는 아민 염기, 가장 바람직하게는 트리에틸아민의 존재하에 약 40 내지 약 75℃의 승온에서 약 2 내지 약 24시간동안 수행된다.
이와 유사하게, R2, R3, X, Y, Z, D 및 G가 상기 정의된 바와 같고 R1이 아미드인 바람직한 화학식 II의 화합물은 적절한 화학식 VI의 화합물 및 벤질아민 유도체(R3, D 및 G가 상기 정의한 바와 같음)로부터 제조될 수 있다. 전형적으로, 축합 반응은 에탄올과 같은 극성 용매중에서 염기, 바람직하게는 아민 염기, 가장 바람직하게는 트리에틸아민의 존재하에 약 40 내지 약 75℃의 승온에서 약 2 내지 약 24시간동안 수행된다.
화학식 VI의 아미드는 아민을 첨가함으로써 상응하는 화학식 III의 에스테르로부터 제조될 수 있다. 전형적으로, 메탄올과 같은 극성 용매중에서 약 15 내지 약 50℃의 온도에서 약 1 내지 약 24시간동안 화학식 III의 에스테르에 적절한 아민을 첨가한다.
본원에 기재된 화학식을 제조하는데 유용한 몇 가지 방법은 멀리 떨어진 작용기(예를 들어, 화학식 I의 전구체중의 1급 아민, 2급 아민 및 카복실)의 보호가 필요할 수 있다. 이러한 보호에 대한 요구는 멀리 있는 작용기의 성질 및 제조 방법의 조건에 따라 다양할 것이다. 이러한 보호에 대한 요구는 당해 분야의 숙련자에 의해 용이하게 결정된다. 또한, 이러한 보호/탈보호 방법의 용도는 당해 분야의 기술내에 있다. 보호성 기에 대한 일반적인 기술 및 이들의 용도는 문헌[T.W, Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991]에 기재되어 있다.
그러므로, 예를 들어 또 다른 반응 순서에 있어서, R1, R2, R3, X, Y, Z, D 및 G가 상기 정의된 바와 같은 바람직한 화학식 I의 화합물은 화학식 VI의 화합물로부터 보호 및, 아민을 첨가한 후 탈보호에 의해 제조될 수 있다. 그러므로, R1, R2, X, Y 및 Z가 상기 정의한 바와 같은 화학식 VI의 화합물은 아지드 환원을 겪는다. 전형적으로, 환원은 테트라하이드로푸란과 같은 반응-불활성 용매중에서 약 0 내지 약 65℃의 온도, 전형적으로는 주위의 온도에서 약 30분 내지 약 2시간동안 화학식 VI의 화합물을 트리알킬 또는 트리아릴 포스핀, 바람직하게는 트리페닐 포스핀과 화합시킴으로써 수행된다. 이어서, 약 0 내지 약 65℃의 온도에서 약 6 내지 약 48시간동안 상기 반응액을 염기, 바람직하게는 아민 염기, 가장 바람직하게는 수산화암모늄과 반응시킨다. 환원시킨 후, 아민 잔기는 보호된다(P1).
아민은 3차-부톡시카보닐기로 보호되는 것이 바람직하다. 보호는 디클로로메탄과 같은 무수 용매중에서 주위의 온도에서 약 5 내지 약 24시간동안 아민을 3차-부톡시카보닐 무수물 및 염기, 바람직하게는 아민 염기, 가장 바람직하게는 트리에틸아민과 반응시킴으로써 수행된다.
R1, R2, R3, X, Y, Z, D 및 G가 상기 정의된 바와 같은 바람직한 화학식 IV의 화합물은 적절한 화학식 V의 화합물 및 벤질아민 유도체(R3, D 및 G가 상기 정의한 바와 같음)로부터 제조된다. 전형적으로, 축합 반응은 에탄올과 같은 극성 용매중에서 염기, 바람직하게는 아민 염기, 가장 바람직하게는 트리에틸아민의 존재하에 약 40 내지 약 75℃의 승온에서 약 2 내지 약 24시간동안 수행된다.
아민을 첨가한 후, 바람직한 화학식 I의 화합물은 적절히 촉매화된 탈보호반응에 의해 상응하는 보호된 화학식 IV의 화합물로부터 제조될 수 있다. 전형적으로는, 보호된(예를 들어, 3차 부틸 에스테르로 보호된) 화합물을 10 내지 50℃, 바람직하게는 주위의 온도에서 약 1 내지 약 8시간동안 강산, 바람직하게는 트리플루오로아세트산과 반응시켜 보호성 잔기를 제거한다.
반응식 2에 따라서, R1, R2, R3, X, Y, Z, R4 및 R5가 상기 정의된 바와 같고 D가 옥시, 티오 또는 NH인 바람직한 화학식 IA의 화합물은 상응하는 화학식 XX의 화합물에서 아지드를 환원시킴으로써 제조될 수 있다. 전형적으로, 환원은 테트라하이드로푸란과 같은 반응-불활성 용매중에서 약 0 내지 약 65℃의 온도, 전형적으로는 주위의 온도에서 약 30분 내지 약 2시간동안 화학식 XX의 화합물을 트리알킬 또는 트리아릴 포스핀, 바람직하게는 트리페닐 포스핀과 화합시킴으로써 수행된다. 이어서, 약 0 내지 약 65℃의 온도에서 약 6 내지 약 48시간동안 상기 반응액을 염기, 바람직하게는 아민 염기, 가장 바람직하게는 수산화암모늄과 반응시킨다.
화학식 XXI의 에스테르(산으로 전환시킨 후)를 적합한 커플링제의 존재하에 적절한 아민과 커플링시켜 바람직한 화학식 XX의 화합물을 제조한다. 적합한 커플링제는 카복실산을 반응성 종으로 변환시킴으로써 아민과 반응할 때 아미드 결합을 형성하는 것이다.
이러한 커플링제는 카복실산 및 아민과 함께 혼합될 때, 단일 용기 공정(one pot process)에서 이 축합을 실시하는 시약일 수 있다. 예시적인 커플링제로는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드/하이드로클로라이드-하이드록시벤조트리아졸(EDC/HOBT), 디사이클로헥실카보디이미드/하이드록시벤조트리아졸(HOBT), 2-에톡시-1-에톡시카보닐-1,2-디하이드로퀴놀린(EEDQ) 및 디에틸포스포릴시아나이드가 있다. 커플링 반응은 불황성 용매, 바람직하게는 비-양성자성 용매중에서 염기로서 과량의 아민의 존재하에 약 -20 내지 약 50℃의 온도에서 약 1내지 약 48시간동안 수행된다. 예시적인 용매로는 아세토니트릴, 디클로로메탄, 디메틸포름아미드 및 클로로포름, 또는 이들의 혼합물이 포함된다.
또한, 커플링제는 카복실산을 제 1 단계에서 단리되고/되거나 형성된 활성화된 중간체로 전환하고, 제 2 단계에서 아민과 반응하게 하는 시약일 수 있다. 이러한 커플링제 및 활성화된 중간체의 예로는 산염화물을 형성하는 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드, 산불화물 또는 클로로포름산 알킬(예를 들어, 클로로포름산 이소부틸 또는 이소프로페닐)을 형성하는 시아누르산 불화물, 또는 카복실산의 혼합 무수물을 형성하는(3급 아민 염기를 갖는) 프로판포스폰산 무수물(프로판포스폰산 무수물; PPA), 또는 아실이미다졸을 형성하는 카보닐디이미다졸이 있다. 커플링제가 옥살릴 클로라이드인 경우, 산염화물 형성을 촉매화하기 위해 다른 용매(예를 들어, 디클로로메탄)와 함께 공용매로서 소량의 디메틸포름아미드을 사용하는 것이 유리하다. 이와 같은 활성화된 산 유도체는 적절한 염기와 함께 적절한 용매에서 과량의 아민과 혼합함으로써 커플링될 수 있다. 적절한 용매/염기 조합물은, 예를 들어 염기로서 과량의 아민 존재하의 디클로로메탄, 디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴, 또는 이들의 혼합물이다. 기타 적절한 용매/염기 조합물로는 반응중에 유리되는 산을 소비하기에 충분한 양의 공용매(예를 들어, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란 또는 디옥산) 및 염기(예를 들어, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨 또는 수산화리튬)와 함께 물 또는 (C1-C5)알콜, 또는 이들의 혼합물이 포함된다. 이러한 커플링제의 사용, 및 용매와 온도의 적절한 선택은 당해 분야의 숙련자에게 공지되어 있거나 문헌으로부터 용이하게 결정될 수 있다. 카복실산을 커플링하는데 유용한 이들 및 기타 예시적인 조건은 문헌[Houben-Weyl, Vol XV, part II, E. Wunsch, Ed., G. Theime Verlag, 1974, Stuttgart], [M. Bodansky, Principles of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, Berlin 1984] 및 [E. Gross and J. Meienhofer, The Peptides, Analysis, Synthesis and Biology, vols 1-5, Academic Press, NY 1979-1983]에 기재되어 있다.
화학식 XXI의 화합물은 산 촉매화된 탈보호에 의해 상응하는 산으로 전환될 수 있다. 전형적으로, 보호된(예를 들어, 3차 부틸에스테르 보호된) 화합물을 10내지 50℃, 바람직하게는 주위의 온도에서 약 1 내지 약 8시간동안 강산, 바람직하게는 트리플루오로아세트산과 반응시켜 상응하는 산을 형성한다.
R1, R2, R3, X, Y, Z 및 D가 상기한 바와 같고 R이 통상적인 에스테르 잔기(알킬)인 바람직한 화학식 XXI의 화합물은 알킬화 반응에 의해 R1, R2, R3, X, Y, Z 및 D가 상기 정의한 바와 같은 적절한 화학식 XXII의 화합물(전형적으로 DH는, 즉 알킬화하기 전에 옥시, 티오 또는 NH로서 D를 나타낸다)로부터 제조될 수 있다. 일반적으로, 화학식 XXII의 화합물을 강염기(예를 들어, 수소화나트륨)의 존재하에 극성 비-양성자성 용매(예를 들어, DMF)중에서 약 0 내지 약 30℃의 온도에서 약 1 내지 약 24시간동안 알킬브로모아세테이트와 화합시킨다.
R1, R2, R3, X, Y, Z 및 D가 상기한 바와 같은 화학식 XXII의 화합물은 적절한 화학식 III의 화합물 및 적절한 벤질아민 유도체로부터 제조될 수 있다. 전형적으로, 축합 반응은 에탄올과 같은 극성 용매중에서 염기, 바람직하게는 아민 염기, 가장 바람직하게는 트리에틸아민의 존재하에 약 40 내지 약 75℃의 승온에서 약 2 내지 약 24시간동안 수행된다.
반응식 3에 따라서, X 및 Y가 상기 정의된 바와 같은 바람직한 화학식 XXX의 화합물은 적절한 화학식 XXXI의 화합물과 실릴화된(silylated) 6-클로로퓨린 사이의 글리코시드화(glycosidation) 반응으로부터 제조된다. 전형적으로, 이 반응은 디클로로에탄 또는 아세토니트릴과 같은 불활성 용매중에서 약 30 내지 약 75℃, 전형적으로는 60℃의 온도에서 약 30분 내지 약 6시간동안 루이스(Lewis) 산, 바람직하게는 트리메틸실릴트리플레이트에 의해 촉매화된다.
X가 상기 정의된 바와 같은 바람직한 화학식 XXXI의 화합물은 적절한 화학식 XXXII의 화합물의 산 촉매된 가수분해 반응에 의해 제조될 수 있다. 전형적으로, 상기 산은 약 5 내지 약 40℃의 온도에서 약 2 내지 약 24시간동안 아세트산과 아세트산 무수물의 양성자성 용매혼합물중의 강한 무기산, 바람직하게는 황산이다.
이와 유사하게, X 및 Y가 상기 정의된 바와 같은 바람직한 화학식 XXXVI의 화합물은 상기 기재된 글리코시드화 및 가수분해 반응을 사용하여 적절한 화학식 XXXIII의 화합물로부터 제조될 수 있다.
X가 상기 정의된 바와 같은 바람직한 화학식 XXXII의 화합물은 카복실산을 활성화시킨 후 아민과 반응시킴으로써 적절한 화학식 XXXIII의 화합물로부터 제조된다. 전형적으로, 화학식 XXXIII의 화합물은 촉매량의 디메틸 포름아미드와 비극성 비-양성자성 용매, 바람직하게는 디클로로메탄중에서 약 0℃의 온도에서 주위 온도로 가온시키면서, 약 2 내지 약 8시간동안 옥살릴 클로라이드와 반응에 의해 산염화물로 전환됨으로써 활성화될 수 있다. 이어서, 이 산염화물을 0 내지 약 30℃의 온도에서 과량의 적절한 아민과 반응시킨다.
X가 상기 정의된 바와 같은 바람직한 화학식 XXXIII의 화합물은 적절한 화학식 XXXIV의 화합물을 산화시킴으로써 제조된다. 일반적으로 산화제는 4산화루테늄이고, 클로로포름, 아세토니트릴 및 물의 용매 혼합물중에서 촉매량의 3염화루테늄 및 화학량론량의 과옥소산나트륨을 사용하여 제조된다. 이 반응은 통상적으로 주위의 온도에서 약 4 내지 약 24시간동안 수행되었다.
X가 상기 정의된 바와 같은 바람직한 화학식 XXXIV의 화합물은 이소프로필리덴기를 가수분해하고 글리콜을 분해하여 알데하이드를 공급하는 과옥소산과 반응시킴으로써 적절한 화학식 XXXV의 화합물로부터 제조된다. 이러한 반응은 에테르성 용매, 전형적으로 디에틸에테르중에서 통상적으로 주위의 온도에서 약 2 내지 약 24시간동안 수행된다.
바람직한 화학식 XXXV의 화합물은 하이드록실기를 활성화시켜 아지드 이온으로 치환시킴으로써 상응하는 하이드록실 화합물로부터 제조된다. 전형적으로, 활성화는 아민 염기, 바람직하게는 피리딘의 존재하에 약 -30 내지 약 0℃의 온도에서 약 30분 내지 약 2시간동안 트리플산 무수물과의 반응에 의해 하이드록실기를 상응하는 트리플레이트 유도체로 전환시킴으로써 달성된다. 생성된 트리플레이트를 극성 비-양성자성 용매, 바람직하게는 디메틸포름아미드중에서 대략 주위의 온도 내지 약 50℃의 온도에서 약 6시간 내지 약 24시간동안 아지드화 알칼리금속, 바람직하게는 아지드화 나트륨과 반응시킨다.
반응식 4는 본 발명의 벤질아민 중간체에 대한 제조 방법을 제공한다.
그러므로, D, G 및 R3이 상기 기재된 바와 같은 화학식 L의 벤질 아민(저형적으로 DH의 D는 알킬화하기 전에 옥시, 티오 또는 NH를 의미한다)은, 예를 들어 3가지 방법중의 하나에 의해 제조된다. 첫 번째 방법으로, 화학식 LII의 이미드는 이미도알킬화 반응을 통해 상응하는 화학식 LI의 방향족 화합물로부터 제조된다. 그러므로, 적절한 화학식 LI의 화합물은 비-양성자성 반응-불활성 용매(예를 들어, THF)중에서 주위의 온도 내지 약 100℃, 바람직하게는 약 50℃의 온도에서 N-클로로메틸프탈이미드, 및 산 또는 루이스 산 촉매(예를 들어, 염화아연)로 처리된다.
생성된 화학식 LII의 화합물은 극성 비-양성자성 용매(예를 들면 DMF)중에서 약 0 내지 약 50℃의 온도에서 약 2 내지 약 24시간동안 적절한 알킬화제와 조합시킴으로써 알킬화되어 상응하는 화학식 L의 화합물을 제조한다. 다른 방법으로, 알킬화는 에테르 용매, 바람직하게는 THF중에서 주위의 온도에서 약 4 내지 약 24시간동안 적절한 알콜, 트리페닐포스핀, 디에틸아자디카복실레이트를 사용하여 미쯔노부(Mitsunobu) 조건하에 수행될 수 있다.
생성된 화학식 LIX의 프탈이미드는 주위의 온도 내지 약 100℃, 바람직하게는 50℃의 온도에서 약 1 내지 약 6시간동안 양성자성 용매(예를 들어, 에탄올)중에서 하이드라진 수화물과 반응함으로써 탈보호된다. 다른 방법으로, 탈보호는 이미드를 수소화물 환원제, 바람직하게는 나트륨 보로하이드라이드로 먼저 환원시킨 후, 약 50 내지 약 100℃에서 약 10 내지 24시간동안 아세트산과 가열시킴으로써 수행될 수 있다.
다르게는, 화학식 L의 벤질아민은 다음과 같은 반응 순서로부터 제조될 수 있다. 화학식 LV의 화합물은 알킬화한 후, 수소화금속을 환원하는 2 단계 절차를 통해 상응하는 화학식 LIII의 화합물로부터 제조된다. 또한, 화학식 LV의 화합물은 비-양성자성 용매(예를 들어, 벤젠)에서 약 30 내지 약 100℃의 온도에서 약 1 내지 약 24시간동안 보론산, 바람직하게는 페닐보론산, 및 포름알데하이드 및 산 촉매(예를 들어, 프로피온산)와 시킴으로써 상응하는 화학식 LIV의 화합물로부터 제조될 수 있다.
D, G 및 R3이 상기 정의된 바와 같은 화학식 LVI의 화합물은 상응하는 화학식 LV의 화합물로부터 제조될 수 있다. 일반적으로, 화학식 LV의 벤질알콜은 비-양성자성 용매, 바람직하게는 톨루엔중에서 약 0 내지 약 50℃의 온도, 가장 바람직하게는 주위의 온도에서 약 1 내지 약 24시간동안 디페닐포스포릴 아지드 및 염기, 바람직하게는 강한 아민 염기(예를 들어, 디아조비사이클로운데칸(DBU))와 반응한다.
생성된 아지드는 환원되어 화학식 L의 화합물을 제조한다. 일반적으로, 환원은 적절한 화학식 LVI의 아지드를 알콜 용매, 바람직하게는 에탄올과 같은 반응-불활성 용매중에서 수소첨가 반응 촉매, 바람직하게는 팔라듐(Pd) 촉매, 가장 바람직하게는 탄소상의 10% Pd와 반응시킴으로써 수행된다. 반응 용기는 수소 가스, 바람직하게는 15 내지 50 psi의 대기하에 통상적으로 주위의 온도에서 약 30분 내지 약 4시간동안 놓여진다. 또한, 아지드 환원은 테트라하이드로푸란과 같은 반응-불활성 용매중에서 약 0 내지 약 65℃의 온도에서 전형적으로 주위의 온도에서 약 30분 내지 약 2시간동안 아지드를 트리알킬 또는 트리아릴 포스핀, 바람직하게는 트리페닐 포스핀과 화합시킴으로써 수행될 수 있다. 이어서, 이 반응액을 약 6 내지 약 48시간동안 염기, 바람직하게는 아민 염기, 가장 바람직하게는 수산화암모늄과 반응시킨다.
화학식 L의 화합물을 합성하기 위한 세 번째 방법은 촉매적 수소첨가 반응 또는 수소화금속 환원에 의해 화학식 LVII의 니트릴로부터 유래한다. 일반적으로, 촉매적 수소첨가 반응은 알콜 용매, 바람직하게는 약 1% 수산화암모늄 수용액을 포함하는 에탄올과 같은 반응-불활성 용매중에서 적절한 화학식 LVII의 화합물을 수소첨가 반응 촉매, 바람직하게는 라니(Raney) 니켈과 반응시킴으로써 수행된다. 반응 용기는 수소 가스, 바람직하게는 15 내지 50 psi의 대기하에 통상적으로 주위의 온도에서 약 30분 내지 약 4시간동안 놓여진다. 다른 방법으로, 환원은 에테르성 용매, 바람직하게는 테트라하이드로푸란중에서 약 0 내지 약 60℃, 바람직하게는 주위의 온도에서 약 1 내지 약 6시간동안 수소화금속 환원제, 바람직하게는 수소화알루미늄 리튬을 사용하여 수행될 수 있다. 화학식 LVII의 화합물은 당해 분야의 숙련자에게 공지된 방법 및 화학식 LIX의 화합물에 대해 기재된 바에 의해 상응하는 화학식 LVIII의 화합물을 알킬화시킴으로써 제조된다. 상기 기재된 화합물에 대한 출발 물질 및 시약은 용이하게 이용할 수 있거나, 또는 통상적인 유기 합성 방법을 사용하여 당해 분야의 숙련자에 의해 용이하게 합성될 수 있다. 예를 들어, 본원에 사용된 수많은 화합물은 자연에서 발견된 화합물과 관련되거나, 또는 이로부터 유도되며, 광범위한 과학적 관심 및 상업적 요구가 있기 때문에 시판중이거나 문헌에 기재되어 있거나 문헌에 기재된 방법에 의해 통상적으로 이용할 수 있는 다른 물질로부터 용이하게 제조된다.
본 발명의 일부 화합물은 비대칭성 탄소 원자를 갖고 있으므로 거울상 이성질체 또는 부분 입체 이성질체로서 존재할 수 있다. 부분 입체 이성질체 화합물은 그 자체로 공지된 방법, 예를 들어 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 이들의 물리 화학적인 차이에 기초하여 각각의 부분 입체 이성질체로 분리될 수 있다. 거울상 이성질체는 적절한 광학적 활성 화합물(예를 들어, 알콜)과 반응에 의해 거울상 이성질체 혼합물을 부분 입체 이성질체 혼합물로 전환시키고, 이 부분 입체 이성질체를 분리하고, 각각의 부분 입체 이성질체를 상응하는 순수한 거울상 이성질체로 전환시킴(예를 들어, 가수분해시킴)으로써 분리될 수 있다. 부분 입체 이성질체, 거울상 이성질체 및 이들의 혼합물을 포함하는 상기 모든 이성질체는 본 발명의 일부로서 간주된다. 또한, 본 발명의 일부 화합물은 회전 장애 이성질체(예를 들어, 치환된 비아릴)이며, 본 발명의 일부로서 간주된다.
당해 분야의 숙련자는 화학식 I의 화합물이 몇몇의 토토머(tautomer) 형으로 존재할 수 있음을 인식할 것이다. 상기 모든 토토머 형은 본 발명의 일부로서 간주된다. 또한, 예를 들어 화학식 I의 화합물의 모든 엔올-케토 형은 본 발명에 포함된다.
본 발명의 일부 화합물은 산성이며, 약학적 허용가능한 양이온과 염을 형성한다. 본 발명의 모든 화합물은 염기성이고, 약학적으로 허용가능한 음이온과 염을 형성한다. 이염을 포함하는 모든 상기 염은 본 발명의 범위내에 있으며 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 이들은 단순히 수성, 비-수성 또는 부분 수성 매질중에서 산성 및 염기성 물질과 접촉시킴으로써 제조될 수 있다. 이 염은 경우에 따라 여과하거나 비-용매로 침전시킨 후 여과하거나, 용매를 증발하거나 또는 수용액의 경우에 동결 건조함으로써 회수된다.
또한, 본 발명의 화합물이 대사 산물, 수화물 또는 용매 화합물을 형성할 경우, 이들은 또한 본 발명의 범주내에 있다.
발명의 요약에서 상기 기재된 바와 같은 당해 분야의 기술자에게 공지된 기타 심장 혈관제(예를 들어, 심장 혈관 효과를 갖는 약품)는 본 발명의 화합물과 결합하여 사용될 수 있다.
복합 치료에 있어, 본 발명의 화합물과 기타 약물 치료는 통상적인 방법에 의해 포유동물(예를 들어, 인간, 즉 남성 또는 여성)에게 투여된다.
임의의 NHE-1 억제제는 복합 치료에 대한 본 발명의 제 2 화합물(활성 약물)로서 사용될 수 있다. NHE-1 억제제란 용어는 나트륨/양성자(Na+/H+) 교환 수송 시스템을 저해함으로써 나트륨/양성자(Na+/H+) 교환 수송 시스템을 가속화시켜 야기되거나 더욱 악화된 질병에 대한 치료제 또는 예방제로서 유용한 화합물을 지칭한다. 상기 억제는 하기 본원에 기재된 바와 같은 표준 분석법 및 통상적인 임상전 심장 보호 분석법(문헌[Klein, H. et al., circulation 92, 912-917, 1995]의 생체내 분석, [Scholz, W. et al., Cardiovascular Research 29, 260-268, 1995]의 단리된 심장 분석, [Yasutake M. et al., Am. J. Physiol., 36, H2430-H2440, 1994]의 항부정맥 분석, 및 [Kolke et al., J. Thorac. Cardiovasc. Surg., 112, 765-775, 1996]의 NMR 분석 참조)에 따라 당해 분야의 숙련자에 의해 용이하게 결정된다. 다양한 NHE-1 억제제가 하기에 기재되고 참조되었지만, 기타 NHE-1 억제제는 1999년 9월 2일자로 공개된 국제특허 공개공보 제 WO 99/43663 호에 기재된 바와 같이 당해 분야의 기술자에게 공지되어 있을 것이다. 따라서, 본 발명의 조성물 및 방법에 유용한 NHE-1의 예로는
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이들의 약학적으로 허용가능한 염이 있다.
임의의 알도스 환원 효소 억제제는 복합 치료제용으로 본 발명의 제 2 화합물(활성 약물)로서 사용할 수 있다. 알도스 환원효소 억제제란 용어는 알도스 환원 효소에 의해 글루코스를 소르비톨로 생전환 촉매화하는 것을 억제하는 화합물을 나타낸다. 당해 분야의 숙련자는 표준 분석법 (문헌 [Diabetes, J. Malone, 29, 861-864, 1980, "Red Cell Sorbitol, an Indicator of Diabetic Control"] 참조)에 따라서 이러한 억제를 용이하게 측정한다. 다양한 알도스 환원 효소 억제제는 하기에 기재되고 참조되어 있으나, 기타 알도스 환원 효소는 당해 분야의 숙련자에게 공지되어 있을 것이다. 하기에 열거된 미국 특허의 기재 내용은 참조로 본원에 인용된다.
또한, USAN 관용명 또는 다른 명칭은 적용할 수 있는 경우, 화합물을 기재하고 있는 적절한 특허 문헌을 언급하면서 함께 괄호 안에 표기한다.
조직 내에서의 알도스 환원 효소 억제제의 활성은 조직 소르비톨을 낮추거나 (즉, 추가의 소르비톨의 생성을 억제하여 결과적으로 알도스 환원 효소를 차단함으로써), 조직 프룩토스를 낮추기(소르비톨의 생성을 억제하여 결과적으로 알도스 환원 효소를 차단하고, 그 결과 프룩토스의 생성을 억제함으로써) 위해 필요한 알도스 환원 효소 억제제의 양을 시험함으로써 측정할 수 있다. 임의의 특정 이론 또는 메카니즘에 관련된 것은 아니지만, 알도스 환원 효소 억제제는 알도스 환원 효소를 억제함으로써 하기에 기재된 바와 같이 허혈성 또는 저산소성 손상을 방지하거나 감소시키는 것으로 사료된다.
따라서, 본 발명의 조성물 및 방법에 유용한 알도스 환원 효소 억제제의 예로는
1. 3-(4-브로모-2-플루오로벤질)-3,4-디하이드로-4-옥소-1-프탈아진아세트산 (포날레스타트, 미국 특허 제 4,251,528 호);
2. N-[[(5-트리플루오로메틸)-6-메톡시-1-나프탈레닐]티옥소메틸}-N-메틸글리신(톨레스타트, 미국 특허 제 4,600,724 호);
3. 5-[(Z,E)-β-메틸신나밀리덴]-4-옥소-2-티옥소-3-티아졸리덴아세트산(에팔레스타트, 미국 특허 제 4,464,382 호, 제 4,791,126 호 및 제 4,831,045 호);
4. 3-(4-브로모-2-플루오로벤질)-7-클로로-3,4-디하이드로-2,4-디옥소-1(2H)-퀴나졸린아세트산(제나레스타트, 미국 특허 제 4,734,419 호 및 제 4,883,800 호);
5. 2R,4R-6,7-디클로로-4-하이드록시-2-메틸크로만-4-아세트산(미국 특허 제 4,883,410 호);
6. 2R,4R-6,7-디클로로-6-플루오로-4-하이드록시-2-메틸크로만-4-아세트산(미국 특허 제 4,883,410 호);
7. 3,4-디하이드로-2,8-디이소프로필-3-옥소-2H-1,4-벤즈옥사진-4-아세트산 (미국 특허 제 4,771,050 호);
8. 3,4-디하이드로-3-옥소-4-[(4,5,7-트리플루오로-2-벤조티아졸릴)메틸]-2H-1,4-벤조티아진-2-아세트산(SPR-210, 미국 특허 제 5,252,572 호);
9. N-[3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]페닐]-2-메틸-벤젠아세트아미드 (ZD5522, 미국 특허 제 5,270,342 호 및 제 5,430,060 호);
10. (S)-6-플루오로스피로[크로만-4,4'-이미다졸리딘]-2,5'-디온(소르비닐, 미국 특허 제 4,130,714 호);
11. d-2-메틸-6-플루오로-스피로(크로만-4',4'-이미다졸리딘)-2',5'-디온(미국 특허 제 4,540,704 호);
12. 2-플루오로-스피로(9H-플루오렌-9,4'-이미다졸리딘)-2',5'-디온(미국 특허 제 4,438,272 호);
13. 2,7-디-플루오로-스피로(9H-플루오렌-9,4'-이미다졸리딘)-2',5'-디온(미국 특허 제 4,436,745 호 및 제 4,438,272 호);
14. 2,7-디-플루오로-5-메톡시-스피로(9H-플루오렌-9,4'-이미다졸리딘)-2',5'-디온(미국 특허 제 4,436,745 호 및 제 4,438,272 호);
15. 7-플루오로-스피로(5H-인데놀[1,2-b]피리딘-5,3'-피롤리딘)-2,5'-디온(미국 특허 제 4,436,745 호 및 제 4,438,272 호);
16. d-시스-6'-클로로-2',3'-디하이드로-2'-메틸-스피로-(이미다졸리딘-4,4'-4'-H-피라노(2,3-b)피리딘)-2,5-디온(미국 특허 제 4,980,357 호);
17. 스피로[이미다졸리딘-4,5'(6H)-퀴놀린]-2,5-디온-3'-클로로-7',8'-디하이드로-7'-메틸-(5'-시스)(미국 특허 제 5,066,659 호);
18. (2S,4S)-6-플루오로-2',5'-디옥소스피로(크로만-4,4'-이미다졸리딘)-2-카복스아미드(미국 특허 제 5,447,946 호); 및
19. 2-[(4-브로모-2-플루오로페닐)메틸]-6-플루오로스피로[이소퀴놀린-4(1H),3'-피롤리딘]-1,2',3,5'(2H)-테트론(ARI-509, 미국 특허 제 5,037,831 호)이 있다.
기타 알도스 환원 효소 억제제는 하기 화학식 IB의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
상기 식에서,
Z는 O 또는 S이고;
R1은 하이드록시, 또는 R1이 OH인 화학식 IB의 화합물을 제조하기 위해 생체내에서 제거될 수 있는 기이고;
X 및 Y는 동일하거나 상이하며 수소, 트리플루오로메틸, 플루오로 및 클로로로부터 선택된다.
상기 알도스 환원 효소 억제제의 군중에서 바람직한 소군은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 10 및 17번의 화합물 및 하기 화학식 IB의 화합물을 포함한다.
20. 3,4-디하이드로-3-(5-플루오로벤조티아졸-2-일메틸)-4-옥소프탈아진-1-일-아세트산[R1이 하이드록시이고, X가 F이고, Y가 H이다];
21. 3-(5,7-디플루오로벤조티아졸-2-일메틸)-3,4-디하이드로-4-옥소프탈아 진-1-일아세트산[R1이 하이드록시이고, X 및 Y가 F이다];
22. 3-(5-클로로벤조티아졸-2-일메틸)-3,4-디하이드로-4-옥소프탈아진-1-일아세트산[R1이 하이드록시이고, X가 Cl이고, Y가 H이다];
23. 3-(5,7-디클로로벤조티아졸-2-일메틸)-3,4-디하이드로-4-옥소프탈아진-1-일아세트산[R1이 하이드록시이고, X 및 Y가 Cl이다];
24. 3,4-디하이드로-4-옥소-3-(5-트리플루오로메틸벤즈옥사졸-2-일메틸)프탈아진-1-일아세트산[R1이 하이드록시이고, X가 CF3이고, Y가 H이다];
25. 3,4-디하이드로-3-(5-플루오로벤즈옥사졸-2-일메틸)-4-옥소프탈아진-1-일아세트산[R1이 하이드록시이고, X가 F이고, Y가 H이다];
26. 3-(5,7-디플루오로벤즈옥사졸-2-일메틸)-3,4-디하이드로-4-옥소프탈아 진-1-일아세트산[R1이 하이드록시이고, X 및 Y가 F이다];
27. 3-(5-클로로벤즈옥사졸-2-일메틸)-3,4-디하이드로-4-옥소프탈아진-1-일아세트산[R1이 하이드록시이고, X가 Cl이고, Y가 H이다];
28. 3-(5,7-디클로로벤즈옥사졸-2-일메틸)-3,4-디하이드로-4-옥소프탈아진-1-일아세트산[R1이 하이드록시이고, X 및 Y가 Cl이다]; 및
29. 조폴레스타트; 1-프탈아진아세트산, 3,4-디하이드로-4-옥소-3-[[5-(트리플루오로메틸)-2-벤조티아졸릴]메틸]-[R1이 하이드록시이고, X가 트리플루오로메틸이고, Y가 H이다].
20 내지 23번, 및 29번의 화합물의 경우 Z는 S이다. 24 내지 28번의 화합물의 경우 Z는 O이다.
상기 소군 중에서, 20 내지 29번의 화합물이 더 바람직하고, 29번의 화합물이 특히 바람직하다.
특히 바람직한 알도스 환원 효소 억제제는 1-프탈아진아세트산, 3,4-디하이드로-4-옥소-3-[[(5-트리플루오로메틸)-2-벤조티아졸릴]메틸]-이다.
본 발명의 알도스 환원 효소 억제제 화합물은 용이하게 구입할 수 있거나, 당해 분야의 숙련자가 통상적인 유기 합성 방법, 특히 관련 특허 명세서에 기재된 방법에 따라 용이하게 합성할 수 있다.
본 발명의 활성에 효과량의 본 발명의 알도스 억제 효소 억제제를 사용할 수 있다. 전형적으로, 본 발명의 혼합 조성물, 방법 및 키트에 대한 알도스 억제 효소 억제제의 효과량은 단일 투여 또는 분할 투여로 하루에 체중 1kg 당 약 0.1 내지 100mg, 바람직하게는 0.1 내지 20mg이다.
임의의 글리코겐 인산화 효소 억제제를 본 발명의 제 2 화합물로서 사용할 수 있다. 글리코겐 인산화 효소 억제제란 용어는 글리코겐 인산화 효소의 효소 작용을 감소, 지연 또는 제거하는 임의의 물질 또는 약물, 또는 물질 및/또는 약물의 임의의 조합물을 나타낸다. 널리 알려진 글리코겐 인산화 효소의 효소 작용은 글리코겐 거대분자와 무기 인산염을 글루코스-1-포스페이트, 및 원래의 글리코겐 거대분자 보다 하나의 글루코실 잔기가 더 짧은 글리코겐 거대분자로 분해하는(글리코겐 분해의 진행 방향) 가역적 반응을 촉매한다. 당해 분야의 숙련자는 이러한 작용을 표준 분석법(예를 들어, 이후에 기재된 바와 같음)에 따라 용이하게 측정한다. 다양한 이들 화합물은 국제특허 공개공보 제 WO 96/39384 호 및 제 WO 96/39385 호에 기재되어 있다. 그러나, 본 발명의 조합물, 방법 및 키트에 유용한 기타 글리코겐 인산화 효소 억제제는 당해 분야의 숙련자에게 공지되어 있을 것이다.
바람직한 글리코겐 인산화 효소 억제제는 하기 화학식 IC의 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 전구체를 포함한다.
상기 식에서,
점선은 선택적인 결합이고;
A는 점선이 결합일 경우에는 -C(H)=, -C((C1-C4)알킬)= 또는 -C(할로)=이거나, 또는 점선이 결합이 아닐 경우에는 메틸렌 또는 -CH((C1-C4)알킬)-이고;
R1, R10 또는 R11은 서로 독립적으로 H, 할로, 4-, 6- 및 7-니트로, 시아노, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸이고,
R2는 H이고;
R3은 H 또는 (C1-C5)알킬이고;
R4는 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 하이드록시(C1-C3)알킬, (C1-C 3)알콕시(C1-C3)알킬, 페닐(C1-C4)알킬, 페닐하이드록시(C1-C4)알킬, 페닐(C1 -C4)알콕시(C1-C4)알킬, 티엔-2- 또는 -3-일(C1-C4)알킬, 또는 푸르-2- 또는 -3-일(C1-C4)알킬이고, 이때 R4 고리는 독립적으로 H, 할로, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 아미노 또는 시아노로 일-,이- 또는 삼-치환되거나, 또는
R4는 피리드-2-, -3- 또는 -4-일(C1-C4)알킬, 티아졸-2-, -4- 또는 -5-일(C1-C4)알킬, 이미다졸-1-, -2-, -4- 또는 -5-일(C1-C4)알킬, 피롤-2- 또는 -3-일(C1-C4)알킬, 옥사졸-2-, -4- 또는 -5-일-(C1-C4)알킬, 피라졸-3-, -4- 또는 -5-일(C1-C4)알킬, 이속사졸-3-, -4- 또는 -5-일(C1-C4)알킬, 이소티아졸-3-, -4- 또는 -5-일(C1-C4)알킬, 피리다진-3- 또는 -4-일(C1-C4)알킬, 피리미딘-2-, -4-, -5- 또는 -6-일(C1-C4)알킬, 피라진-2- 또는 -3-일(C1-C4)알킬, 또는 1,3,5-트리아진-2-일(C1-C4)알킬이고, 이때 상기 R4 헤테로환은 할로, 트리플루오로메틸, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 아미노 또는 하이드록시로 독립적으로 일- 또는 이-치환되거나 치환되지 않고, 일- 또는 이-치환기는 탄소에 결합되어 있고;
R5는 H, 하이드록시, 플루오로, (C1-C5)알킬, (C1-C5)알콕시, (C1-C6)알카노일, 아미노(C1-C4)알콕시, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노(C1-C4)알콕시, 카복시(C1-C4)알콕시, (C1-C5)알콕시-카보닐(C1-C4)알콕시, 벤질옥시카보닐(C1-C4)알콕시,또는 카보닐옥시이고, 이때 카보닐옥시는 페닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 1H-인돌릴, 푸릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 1,3,5-트리아지닐과 탄소-탄소 결합되고, 이때 R5 고리는 할로, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 하이드록시, 아미노 또는 트리플루오로메틸로 일-치환되거나 치환되지 않고, 이때 일-치환기는 탄소에 결합되어 있고;
R7은 H, 플루오로 또는 (C1-C5)알킬이거나, R5 및 R7은 함께 옥소를 형성할 수 있고;
R6은 카복시, (C1-C8)알콕시카보닐, C(O)NR8R9 또는 C(O)R12이고;
R8은 H, (C1-C3)알킬, 하이드록시 또는 (C1-C3)알콕시이고;
R9는 H, (C1-C8)알킬, 하이드록시, (C1-C8)알콕시, 메틸렌-퍼플루오르화(C1-C8)알킬, 페닐, 피리딜, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 피롤리디닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피라닐,피페리디닐, 모르폴리닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피페라지닐 또는 1,3,5-트리아지닐이고, 이때 상기 R9 고리는 탄소-질소 결합이거나; 일-, 이- 또는 삼-치환된 (C1-C5)알킬이고, 이때 이들 치환기는 독립적으로 H, 하이드록시, 아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C5)알킬아미노이거나,
R9는 일- 또는 이-치환된 (C1-C5)알킬이고, 이때 이들 치환기는 독립적으로 페닐, 피리딜, 푸릴, 피롤릴, 피롤리디닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피라닐, 피리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피페라지닐 또는 1,3,5-트리아지닐이고,
상기 비방향성 질소-함유 R9 고리는 (C1-C6)알킬, 벤질, 벤조일 또는 (C1-C6)알콕시카보닐로 질소 상에 일-치환되거나 치환되지 않고, R9 고리는 할로, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 하이드록시, 아미노, 또는 모노-N- 및 디-N,N-(C1-C5)알킬아미노로 탄소상에 일-치환되거나 치환되지 않고, 단 4차 질소가 포함되지 않으며, 질소-산소, 질소-질소 또는 질소-할로 결합이 없고;
R12는 피페라진-1-일, 4-(C1-C4)알킬피페라진-1-일, 4-포르밀피페라진-1-일, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 1-옥소티오모르폴리노, 1,1-디옥소-티오모르폴리노, 티아졸리딘-3-일, 1-옥소-티아졸리딘-3-일, 1,1-디옥소-티아졸리딘-3-일, 2-(C1-C6)알콕시카보닐피롤리딘-1-일, 옥사졸리딘-3-일 또는 2(R)-하이드록시메틸피롤리딘-1-일이거나,
R12는 3- 및/또는 4- 일- 또는 이-치환된 옥사제티딘-2-일, 2-, 4- 및/또는 5- 일- 또는 이-치환된 옥사졸리딘-3-일, 2-, 4- 및/또는 5- 일- 또는 이-치환된 티아졸리딘-3-일, 2-, 4- 및/또는 5- 일- 또는 이-치환된 1-옥소티아졸리딘-3-일, 2-, 4- 및/또는 5- 일 또는 이-치환된 1,1-디옥소티아졸리딘-3-일, 3- 및/또는 4- 일- 또는 이-치환된 피롤리딘-1-일, 3-, 4- 및/또는 5- 일-, 이- 또는 삼-치환된 피페리딘-1-일, 3-, 4- 및/또는 5- 일-, 이- 또는 삼-치환된 피페라진-1-일, 3-치환된 아제티딘-1-일, 4- 및/또는 5- 일- 또는 이-치환된 1,2-옥사지난-2-일, 3- 및/또는 4- 일- 또는 이-치환된 피라졸리딘-1-일, 4- 및/또는 5- 일- 또는 이-치환된 이속사졸리딘-2-일, 4- 및/또는 5- 일- 및/또는 이-치환된 이소티아졸리딘-2-일이고, 이때, R12 치환기는 독립적으로 H, 할로, (C1-C5)알킬, 하이드록시, 아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C5)알킬아미노, 포르밀, 옥소, 하이드록시이미노, (C1-C5)알콕시, 카복시, 카바모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카바모일, (C1-C4)알콕시이미노, (C1-C4)알콕시메톡시, (C1-C6)알콕시카보닐, 카복시(C1-C5)알킬 또는 하이드록시(C1-C5)알킬이지만,
단, R4가 H, 메틸, 에틸 또는 n-프로필일 경우에 R5는 OH이고,
R5 및 R7이 H일 경우에 R4는 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 하이드록시(C1 -C3)알킬 또는 (C1-C3)알콕시(C1-C3)알킬이 아니고 R6은 C(O)NR 8R9, C(O)R12 또는 (C1-C4)알콕시카보닐이다.
바람직한 글리코겐 인산화 효소 억제제는 하기 화학식 ID의 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 전구체를 포함한다.
상기 식에서,
점선은 선택적인 결합이고;
A는 점선이 결합일 경우에 -C(H)=, -C((C1-C4)알킬)=, -C(할로)= 또는 -N=이고, 점선이 결합이 아닐 경우에 메틸렌 또는 -CH((C1-C4)알킬)-이고;
R1, R10 또는 R11은 서로 독립적으로 H, 할로, 시아노, 4-, 6- 또는 7-니트로, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 플루오로메틸,디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸이고;
R2는 H이고;
R3은 H 또는 (C1-C5)알킬이고;
R4는 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 하이드록시(C1-C3)알킬, (C1-C 3)알콕시(C1-C3)알킬, 페닐(C1-C4)알킬, 페닐하이드록시(C1-C4)알킬, (페닐)((C1 -C4)알콕시)(C1-C4)알킬, 티엔-2- 또는 -3-일(C1-C4)알킬, 또는 푸르-2- 또는 -3-일(C1-C4)알킬이고, 이때 R4 고리는 H, 할로, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 아미노, 시아노 또는 4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일로 탄소 상에 독립적으로 일-, 이- 또는 삼-치환되거나,
R4는 피리드-2-, -3- 또는 -4-일(C1-C4)알킬, 티아졸-2-, -4- 또는 -5-일(C 1-C4)알킬, 이미다졸-2-, -4- 또는 -5-일(C1-C4)알킬, 피롤-2- 또는 -3-일(C1-C 4)알킬, 옥사졸-2-, -4- 또는 -5-일(C1-C4)알킬, 피라졸-3-, -4- 또는 -5-일(C1-C4 )알킬, 이속사졸-3-, -4- 또는 -5-일(C1-C4)알킬, 이소티아졸-3-, -4- 또는 -5-일(C1-C 4)알킬, 피라다진-3- 또는 -4-일(C1-C4)알킬, 피리미딘-2-, -4-, -5- 또는 -6-일(C1-C 4)알킬, 피라진-2- 또는 -3-일(C1-C4)알킬, 1,3,5-트리아진-2-일(C1-C4)알킬 또는 인돌-2-(C1-C4)알킬이고, 이때 상기 R4 헤테로환은 할로, 트리플루오로메틸, (C 1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 아미노, 하이드록시 또는 시아노로 독립적으로 일- 또는 이-치환되거나 치환되지 않고, 이들 치환기는 탄소에 결합되어 있거나, 또는 R4는 R15-카보닐옥시메틸이고;
R15는 페닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 1H-인돌릴, 푸릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 1,3,5-트리아지닐이고, 이때 R15 고리는 할로, 아미노, 하이드록시, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 또는 트리플루오로메틸로 독립적으로 일- 또는 이-치환되거나 치환되지 않고, 이들 일- 또는 이-치환기는 탄소에 결합되어 있고;
R5는 H이고;
R6는 카복시, (C1-C8)알콕시카보닐, 벤질옥시카보닐, C(O)NR8R 9 또는 C(O)R12이고;
R8은 H, (C1-C6)알킬, 사이클로(C3-C6)알킬, 사이클로(C 3-C6)알킬(C1-C5)알킬, 하이드록시 또는 (C1-C8)알콕시이고,
R9는 H, 사이클로(C3-C8)알킬, 사이클로(C3-C8)알킬(C1-C5)알킬, 사이클로(C4-C7)알케닐, 사이클로(C3-C7)알킬(C1-C5)알콕시, 사이클로(C3-C7)알킬옥시, 하이드록시, 메틸렌-퍼플루오르화(C1-C8)알킬, 페닐 또는 헤테로환이고, 이때 헤테로환은 피리딜, 푸릴, 피롤릴, 피롤리디닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피라닐, 피리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피페라지닐, 1,3,5-트리아지닐,벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 티오크로마닐 또는 테트라하이드로벤조티아졸릴이고, 이때 헤테로환 고리는 탄소-질소 결합이거나,
R9는 (C1-C6)알킬 또는 (C1-C8)알콕시이고, 이때 (C1-C6)알킬 또는 (C1-C8)알콕시는 사이클로(C4-C7)알켄-1-일, 페닐, 티에닐, 피리딜, 푸릴, 피롤릴, 피롤리디닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 1-옥소티오모르폴리닐, 1,1-디옥소티오모르폴리닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피페라지닐, 1,3,5-트리아지닐, 또는 인돌이고, 여기서 상기 (C1-C5)알킬 또는 (C1-C5)알콕시는 할로, 하이드록시, (C1-C5)알콕시, 아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C5)알킬아미노, 시아노, 카복시 또는 (C1-C4)알콕시카보닐로 독립적으로 추가로 일- 또는 이-치환되거나 치환되지 않고,
이때, R9 고리는 할로, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 하이드록시, 하이드록시(C1-C4)알킬, 아미노(C1-C4)알킬, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노(C 1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, 아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C 4)알킬아미노, 시아노, 카복시, (C1-C5)알콕시카보닐, 카바모일, 포르밀 또는 트리플루오로메틸로 탄소 상에 독립적으로 일-또는 이-치환되거나 치환되지 않고, (C1-C5)알킬 또는 할로로 독립적으로 추가로 일- 또는 이-치환되거나 치환되지 않을 수 있지만,
단, 임의의 R9 헤테로환 상에 4차 질소는 포함되지 않고;
R12는 모르폴리노, 티오모르폴리노, 1-옥소티오모르폴리노, 1,1-디옥소티오모르폴리노, 티아졸리딘-3-일, 1-옥소티아졸리딘-3-일, 1,1-디옥소티아졸리딘-3-일, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 피페라진-4-일, 아제티딘-1-일, 1,2-옥사지난-2-일, 피라졸리딘-1-일, 이속사졸리딘-2-일, 이소티아졸리딘-2-일, 1,2-옥사제티딘-2-일, 옥사졸리딘-3-일, 3,4-디하이드로이소퀴놀린-2-일, 1,3-디하이드로이소인돌-2-일, 3,4-디하이드로-2H-퀴놀-1-일, 2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일, 2,3-디하이드로-벤조[1,4]-티아진-4-일, 3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-일, 3,4-디하이드로-벤조[c][1,2]옥사진-1-일, 1,4-디하이드로-벤조[d][1,2]옥사진-3-일, 3,4-디하이드로-벤조[e][1,2]옥사진-2-일, 3H-벤조[d]이속사졸-2-일, 3H-벤조[c]이속사졸-1-일 또는 아제판-1-일이고,
이때, R12 고리는 할로, (C1-C5)알킬, (C1-C5)알콕시, 하이드록시, 아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C5)알킬아미노, 포르밀, 카복시, 카바모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C5)알킬카바모일, (C1-C6)알콕시(C1-C3 )알콕시, (C1-C5)알콕시카보닐, 벤질옥시카보닐, (C1-C5)알콕시카보닐(C1-C5)알킬, (C1-C4 )알콕시카보닐아미노, 카복시(C1-C5)알킬, 카바모일(C1-C5)알킬, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C5)알킬카바모일(C 1-C5)알킬, 하이드록시(C1-C5)알킬, (C1-C4)알콕시(C1-C4 )알킬, 아미노(C1-C4)알킬, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노(C1-C4)알킬, 옥소, 하이드록시이미노 또는 (C1-C6)알콕시이미노로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼-치환되거나 치환되지 않고, 이때 2개 이하의 치환기는 옥소, 하이드록시이미노 또는 (C1-C6)알콕시이미노로부터 선택되고, 옥소, 하이드록시이미노 또는 (C1-C6)알콕시이미노는 비방향족 탄소 상에 있고, (C1 -C5)알킬 또는 할로로 독립적으로 추가로 일- 또는 이-치환되거나 치환되지 않지만,
단, R6이 (C1-C5)알콕시카보닐 또는 벤질옥시카보닐일 경우에 R1은 5-할로, 5-(C1-C4)알킬 또는 5-시아노이고, R4는 (페닐)(하이드록시)(C1-C4)알킬, (페닐)((C 1-C4)알콕시)(C1-C4)알킬, 하이드록시메틸 또는 Ar(C1-C2)알킬이고;
Ar은 티엔-2- 또는 -3-일, 푸르-2- 또는 -3-일, 또는 페닐이고, 할로로 독립적으로 일- 또는 이-치환되거나 치환되지 않고,
R4가 벤질이고 R5는 메틸일 경우에 R12는 4-하이드록시-피페리딘-1-일이 아니고, 또는 R4가 벤질이고 R5는 메틸일 경우에 R6은 C(O)N(CH3)2 가 아니고,
단, R1 및 R10 및 R11이 H일 경우에 R4는 이미다졸-4-일메틸, 2-페닐에틸 또는 2-하이드록시-2-페닐에틸이 아니고,
R8 및 R9가 모두 n-펜틸일 경우에 R1은 5-클로로, 5-브로모, 5-시아노, 5-(C1-C5)알킬, 5-(C1-C5)알콕시 또는 트리플루오로메틸이고,
R12가 3,4-디하이드로이소퀴놀-2-일일 경우에 상기 3,4-디하이드로이소퀴놀-2-일은 카복시((C1-C4)알킬)로 치환되지 않고,
R8이 H이고, R9가 (C1-C6)알킬일 경우에 R9는 NHR 9의 질소 원자 N에 결합된 탄소 상에 카복시 또는 (C1-C4)알콕시카보닐로 치환되지 않고,
R6이 카복시이고, R1, R10, R11 및 R5가 모두 H일 경우, R4는 벤질, H, (페닐)(하이드록시)메틸, 메틸, 에틸 또는 n-프로필이 아니다.
일반적으로 본 발명의 조합 약학 조성물, 예를 들어 본 발명의 글리코겐 인산화 효소 억제제 화합물을 포함하는 조합물의 허혈성 손상을 감소시키는 활성에 효과량은 하루에 체중 1kg 당 0.005 내지 50mg, 바람직하게는 0.01 내지 25mg, 가장 바람직하게는 0.1 내지 15mg이다.
임의의 글리코겐 인산화 효소 억제제를 본 발명의 제 2 화합물로서 사용할 수 있다. 글리코겐 인산화 효소 억제제란 용어는 글리코겐 인산화 효소의 효소 작용을 감소, 지연 또는 제거하는 임의의 물질 또는 약물, 또는 물질 및/또는 약물의 임의의 조합물을 나타낸다. 널리 알려진 글리코겐 인산화 효소의 효소 작용은 글리코겐 거대분자와 무기 인산염을 글루코스-1-포스페이트, 및 원래의 글리코겐 거대분자 보다 하나의 글루코실 잔기가 더 짧은 글리코겐 거대분자로 분해(글리코겐 분해의 진행 방향)하는 가역적 반응을 촉매한다. 당해 분야의 숙련자는 이러한 작용을 표준 분석법(예를 들어, 이후에 기재된 바와 같음)에 따라 용이하게 측정한다. 다양한 상기 화합물은 국제특허 공개공보 제 WO 96/39384 호 및 제 WO 96/39385 호에 기재되어 있다. 그러나, 기타 글리코겐 인산화 효소 억제제는 당해 분야의 숙련자에게 공지되어 있을 것이다.
임의의 소르비톨 데하이드로게나제 억제제는 본 발명의 제 2 화합물로서 사용할 수 있다. 상기 화합물은 소르비톨 데하이드로게나제의 형성을 억제한다. 당해 분야의 숙련자는 이러한 작용을 표준 분석법(예를 들어, 이후에 기재된 바와 같음)에 따라 용이하게 측정한다. 다양한 상기 화합물은 당해 분야의 숙련자에게 공지되어 있을 것이다(예를 들어, 미국 특허 제 5,728,704 호).
본 발명의 화합물은 아데노신 A3 수용체를 활성화시킴으로써 허혈성 예비조절상태의 심장 보호 효과를 약리학적으로 모의하므로, 허혈증 또는 저산소증, 또는 허혈성 재관류에 의해 유발되거나 더욱 악화되는 질환, 예를 들어 심장 혈관 질환[예를 들어, 동맥경화증, 부정맥(예를 들어, 허혈성 부정맥, 심근 경색에 의한 부정맥, 심근 졸도, 심근 기능 장애, PTCA 후 또는 혈전 용해 후의 부정맥 등), 협심증, 심장 비대증, 심근 경색증, 심부전(예를 들어, 울혈성 심부전, 급성 심부전, 심장 비대증 등), PTCA 후의 재발협착증, PTCI, 쇼크(예를 들어, 출혈성 쇼크, 내독소성 쇼크 등)], 신장 질환(예를 들어, 당뇨병, 당뇨병성 신병증, 허혈성 급성 신부전증 등), 허혈증 또는 허혈성 재관류와 관련된 장기 장애[(예를 들어, 심근 허혈성 재관류 관련 장애, 급성 신부전, 또는 관상 동맥 우회로 이식(CABG) 수술, 혈관 수술, 장기 이식, 비-심장 수술 또는 경피적 관상 동맥 재건술(PTCA)과 같은 수술 치료에 의해 유도되는 장애], 뇌혈관 질환(예를 들어, 허혈성 발작, 출혈성 발작 등), 뇌의 허혈성 장애(예를 들어, 뇌경색과 관련된 장애, 뇌졸중 후에 후유증으로 발생하는 장애, 또는 뇌부종)을 위한 치료제 또는 예방제로서 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 관상 동맥 우회로 이식(CABG) 수술, 혈관 수술, 경피적 관상 동맥 재건술(PTCA), PTCI, 장기 이식, 또는 비-심장 수술 도중의 심근 보호를 위한 약물로서 사용할 수 있다.
바람직하게는 본 발명의 화합물은 관상 동맥 우회로 이식(CABG) 수술, 혈관 수술, 경피적 관상 동맥 재건술(PTCA), 장기이식 또는 비-심장 수술의 전, 도중 또는 후에 심근 보호를 위한 약물로 사용할 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물은 진행성 심장병(급성 관상 동맥 증후군, 예를 들어, 심근 경색증 또는 불안정성 협심증) 또는 뇌 허혈성 증상(예를 들어, 발작)을 앓고 있는 환자에게 있어서 심근 보호를 위한 약물로서 사용할 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물은 관상 동맥 심장 질환(예를 들어, 상기의 심근 경색증 또는 불안정성 협심증)의 진단을 받은 환자 또는 심근 경색증이 걸릴 위험이 높은 환자(65세 이상 및 관상 동맥 심장 질환 위험 요소를 2개 이상 가진 환자)에게 있어서, 장기간에 걸친 심근 보호를 위한 약물로서 사용할 수 있다.
따라서, 본 발명의 화합물은 사망률을 감소시킨다.
포유 동물(예를 들어, 인간)에 있어서, 본원에 상술된 바와 같은 질환의 치료, 예를 들어 수술 도중의 심근 보호, 또는 진행성 심장병 또는 뇌의 허혈성 또는 저산소성 증상을 앓고 있는 환자의 심근 보호, 또는 관상 동맥 심장 질환으로 진단된 환자 또는 관상 동맥 심장 질환, 심장 기능 장애 또는 심근 졸도의 위험이 있는 환자의 장기적인 심장 보호에 있어서 의약으로서의 본 발명의 화합물의 용도는, 통상적인 임상전 심장 보호 분석법(문헌[Klein, H. et al., Circulation 92, 912-917, 1995]의 생체내 분석, [Tracey, W. R. et al., Cardiovascular Research 33, 410-415, 1997]의 단리된 심장 분석, [Yasutake M. et al., Am. J.Physiol., 36, H2430-H2440, 1994]의 항부정맥 분석, 및 [Kolke et al., J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 112, 765-775, 1996]의 NMR 분석 참조) 및 추가로 하기에 기재된 시험관 및 생체내 분석에서 본 발명의 화합물의 활성을 측정함으로써 설명된다. 또한, 이들 분석법은 본 발명의 화합물의 활성을 다른 공지된 화합물의 활성과 비교할 수 있는 방법을 제공한다. 이러한 비교의 결과는 인간을 포함한 포유 동물에 있어서 상기 질환의 치료를 위한 투여 수준을 결정하는 데 유용하다.
인간 아데노신 A 1 및 A 3 수용체 분석
물질
진핵세포 발현 벡터 pRcCMV(인비트로겐)로 서브클론된 완전한 길이의 인간 아데노신 A1 및 A3 수용체 cDNA는 호주 시드니 소재의 가르반 인스티튜트(Garvan Institute)로부터 구입하였다. 중국 햄스터의 난소(CHO-K1) 세포를 아메리칸 타입 티슈 컬쳐 컬렉션(American Type Tissue Culture Collection; 미국 메릴렌드주 록빌 소재)으로부터 수득하였다. DMEM 및 DMEM/F12 배양액 및 우태아 혈청을 깁코-비알엘(Gibco-BRL; 미국 뉴욕주 그랜드 아일랜드 소재)로부터 수득하였다. A1/A3 아데노신 수용체 길항제 N6-(4-아미노-3-[125I]요오도벤질)아데노신(125I-ABA)을 뉴 잉글랜드 뉴클리어(미국 매사추세츠주 보스톤 소재)에 의해 제조하였다. 아데노신 탈아민화 효소(ADA)를 베링거 만하임(Boehringer Mannheim; 미국 인디애나주 인디애나폴리스 소재)로부터 수득하였다. 포스포디에스테라제 억제제 RO-20-1724를 리서치 바이오케미칼스 인터내셔널(Research Biochemicals International; 미국 매사추세츠주 매틱 소재)
인간 아데노신 A 1 및 A 3 수용체의 발현
안정적인 발현 연구를 위해서, 아데노신 수용체 A1 및 A3 발현 플라스미드(20㎍)를 CHO-K1 세포, 또는 HEK 293s 세포로 각각 형질 감염시키고, 인산칼슘 포유동물 세포 형질 감염 키트(5 프라임(Prime)-3 프라임)를 사용하여 10% 우혈청 배지와 함께 DMEM/F12(CHO) 또는 DMEM(HEK 293s)에서 성장시켰다. 안정적인 형질 감염체를 500 ㎍/㎖(CHO) 또는 700 ㎍/㎖(HEK 293s) 활성 네오마이신(G418)을 포함하는 완전 배지에서 [125I]-ABA 결합에 의한 발현을 스크리닝하여 선발함으로써 수득하였다.
수용체 막 제조
인간 A1 또는 인간 A3 수용체를 안정적으로 발현하는 세포를 300 ×g에서 5분동안 원심 분리하여 수거하고, 상청액을 버리고, 세포 펠렛을 HEPES(10 mmol/ℓ), MgCl2(5 mmol/ℓ), PMSF(0.1 mmol/ℓ), 바시트라신(100 ㎍/㎖), 류펩틴(10 ㎍/㎖), DNA아제 I(100 ㎍/㎖) 및 ADA(2U/㎖)으로 구성된 세포 완충액(pH 7.4)중에 현탁시켰다. 조질 세포막을 21 게이지 바늘을 통한 반복 흡인에 의해 제조하고, 60,000 ×g에서 10분동안 원심 분리함으로써 수거하고 -80℃에서 세포 완충액내에 저장하였다.
화합물 결합 친화도 상수(K i )의 추정
수용체 막을 HEPES(10 mmol/ℓ), EDTA(1 mmol/ℓ) 및 MgCl2(5 mmol/ℓ)로 구성된 항온 처리 완충액(pH 7.4)중에 현탁시켰다. 결합 반응(막 단백질 10 내지 20㎍)은 실온에서 1시간동안 0.1nM 125I-ABA(2,200 Ci/mmol)를 포함하는 항온 처리 완충액 250㎕에서 화합물의 농도를 증가시킴(0.1nM 내지 30μM)으로써 수행하였다. 톰테크 96-웰(Tomtec 96-well)(미국 코네티컷주 오렌지 소재) 수확기를 사용하여 유리 섬유 필터(0.6% 폴리에틸렌이민중에 예비 침지시킴)를 통해 얼음같이 차가운 PBS를 이용하여 급속히 여과함으로써 반응을 정지시켰다. 필터를 왈락 마이크로베타(Wallac Microbeta) 액체 섬광 계수기(미국 메릴랜드주 게이더스버그 소재)에서 계수하였다. 비특이적 결합은 5μM I-ABA 존재하에 측정되었다. 비선형 최소 자승 회귀 분석을 통해 결합 데이터를 하기 하기 수학식 1에 적용시킴으로써 화합물 억제 상수(Ki)를 계산하였다:
상기 식에서,
X는 log[약물 농도]이고;
C(IC50)는 log[저해율 50%에서의 약물 농도]이고;
D는 힐(Hill) 기울기이다.
본 연구에서 사용되는 방사성-리간드의 농도(KD가 10배 초과)에서, IC50은 Ki이다.
인간 아데노신 A 3 수용체 작용제 활성의 평가
아데노신 A3 작용제 활성은 이소프로테레놀-자극된 cAMP 수준의 화합물 억제에 의해 평가된다. 인간 A3 수용체(상기 기재된 바와 같음)로 안정적으로 형질 감염된 HEK 293s 세포를 인산염 완충액 염수(PBS)(Ca/Mg 없음)로 세척하고, 1.0mM EDTA/PBS로 분리하였다. 세포를 300 ×g에서 5분동안 원심 분리함으로써 수거하고, 상청액을 버렸다. 세포 펠렛을 세포 완충액(10mM HEPES, 20μM RO-20-1724 및 1U/㎖ ADA를 포함하는 DMEM/F12)중에 분산시키고 재현탁시켰다. 37℃에서 10분동안 시험 화합물의 농도(0.1 내지 300nM)를 증가시키거나 증가시키지 않고 1μM 이소프로테레놀중에서 세포(100,000/웰)를 예비 항온 처리한 후, 10분동안 계속 항온 처리하였다. 반응을 1.0N HCl을 첨가하여 종료시킨 후, 2,000 ×g에서 10분동안 원심 분리하였다. 샘플 상청액(10㎕)를 제거하고, cAMP 수준을 방사선 면역 측정법(미국 메사추세츠주 보스톤 소재의 뉴 잉글랜드 뉴클리어(New England Nuclear))으로 측정하였다. 기준 및 대조 이소프로테레놀-자극된 cAMP 축적(pmol/㎖/100,000 세포)은 통상적으로 각각 3 및 80이다. 하기 수학식 2에 따라서 비선형 최소 자승 회귀 분석을 통해 매끄러운 곡선을 데이터에 부합하였다:
상기 식에서,
X는 log[약물 농도]이고;
C(IC50)는 log[저해율 50%에서의 약물 농도]이고;
D는 힐(Hill) 기울기이다.
배경 정보로서, 단시간의 심근 허혈에 뒤이은 관상 동맥 재관류는 후속적인 심각한 심근 허혈로부터 심장을 보호한다(문헌[Murry et al., Circulation 74, 1124-1136, 1986] 참조).
허혈성 발작으로 인한 심장 조직 손상을 방지하는 데 있어서, 본 발명의 화합물의 치료 효과는 본원에 상세하게 기재된 바와 같이, 문헌[Tracey et al., Cardiovasc. Res., 33, 410-415, 1997]에 기재된 개요에 따라 생체외에서 입증할 수 있다. 경색된 심근의 감소로 표시되는 심장 보호는 심근의 허혈성 예비조절상태의 생체외 모델로서, 단리되고, 반대로 관류된 토끼 심장에 아데노신 수용체 작용제를 사용하여 약리학적으로 유도될 수 있다(문헌[Tracey et al., Cardiovasc. Res., 33, 410-415, 1997] 참조). 하기에 기재된 생체외 시험은 시험 화합물(즉, 본원에서 청구하는 화합물)을 토끼의 단리시킨 심장에 투여할 때, 심장 보호, 즉 심근 경색의 크기의 감소를 약리학적으로 유도할 수도 있음을 시사한다. 시험 화합물의 효과를 허혈성 예비조절상태와 비교한다. 정확한 방법을 하기에 기재한다.
이 실험의 순서는 문헌[Tracey et al., Cardiovasc. Res., 33, 410-415, 1997]에 기재된 순서를 거의 따른다. 수컷 뉴질랜드 화이트 토끼(3 내지 4 kg)를 나트륨 펜토바르비탈(30 mg/kg, 정맥내)로 마취시킨다. 마취가 완전히 된(안구 깜박임 반사가 없음으로 결정함) 후, 이 동물에 관을 삽입하여 양압 호흡기를 사용하여 100% O2로 인공 호흡시킨다. 좌측 개흉술을 수행하고, 심장을 노출시켜 올가미(2-0 실크)를 좌측 관상 동맥의 돌출된 가지 주변에, 심장 끝쪽으로 약 2/3의 거리에 느슨하게 놓는다. 심장을 가슴에서 떼어내서 신속하게(30초 미만) 란젠도르프(Langendorff) 장치에 올려놓는다. 심장을 재순환하지 않는 방식으로, 변형된 크렙스(Krebs) 용액(118.5mM NaCl, 4.7mM KCl, 1.2mM MgSO4, 1.2mM KH2PO4, 24.8mM NaHCO3, 2.5mM CaCl2 및 10mM 글루코스)을 사용하여 80 mmHg의 일정한 압력 및 37℃의 온도에서 반대로 관류시킨다. 관류액의 pH는 95% O2/5% CO2로 거품을 일으킴으로써 7.4 내지 7.5로 유지한다. 심장 온도는 관류관 및 단리시킨 심장의 주변을 가열한 생리 용액용 저장기 및 물 재킷을 사용하여 정밀하게 조절한다. 좌심실에 삽입되고 스테인레스 강관으로 압력 변환기에 연결된 라텍스 풍선을 이용하여 심장 박동수 및 좌심실압을 측정한다. 심장 수축압이 80 내지 100 mmHg이고, 심장 팽창압이 10 mmHg 이하를 제공하도록 심실내 풍선을 부풀린다. 또한, 총 관상 동맥 유량을 직렬 유량 탐침기를 사용하여 계속해서 모니터링하고, 심장 중량에 대해 표준화한다.
심장이 상기에 약술한 파라미터 내에서 안정한 좌심실압을 나타내야 하는 시간인 30분동안 심장이 평형화되도록 둔다. 30분동안의 국소 허혈 전 임의의 시간에 심장 박동수가 180 bpm 이하로 떨어질 경우, 나머지 실험 시간동안 심장을 약 200 bpm으로 유지시킨다. 심장의 관류를 5분동안 전체 중단함으로써(전체 허혈) 허혈성 예비조절상태를 유도한 후 10분동안 재관류한다. 국소 허혈증은 관상 동맥 가지 주변의 올가미를 조임으로써 발생된다. 30분동안의 국소허혈후에 올가미를 이완시켜 심장을 추가로 120분동안 재관류한다.
약리학적 심장 보호는 30분동안의 국소 허혈 10분전에 끝나도록 미리 결정된 농도의 시험 화합물을 5분동안 주입하여 유도한다. 시험 화합물을 투여한 심장은 허혈성 예비조절상태를 나타내지 않는다.
120분의 재관류가 끝난 후에, 관상 동맥 올가미를 조이고, 형광성 아연 카드뮴 설페이트 입자(1 내지 10㎛, 미국 캘리포니아주 팔로 알토 소재의 듀크 사이언티픽 코퍼레이션(Duke Scientific Corp.)제)의 0.5% 현탁액을 심장을 통해 관류시키고, 이것은 경색 진행(위험 부위)의 위험 부위를 제외하고는 심근을 모두 염색한다. 심장을 란젠도르프 장치에서 수거하여, 염색된 곳을 건조시키고, 알루미늄 호일로 싸서 -20℃에서 밤새 보관하였다. 그 다음 날, 심장을 심실의 상부 끝에서부터 2mm의 횡단부로 잘랐다. 이 조각을 37℃에서 20분동안 인산염-완충된 식염수 중의 1% 트리페닐 테트라졸륨 클로라이드(TTC)로 염색한다. TTC가 (NAD-의존성 데하이드로게나제를 함유하는) 살아 있는 조직과 반응하기 때문에, 이 염색은 살아 있는 조직(적색 염색된 조직)과 죽은 조직(염색되지 않은 경색된 조직)을 구분한다. 경색된 부위(염색되지 않음) 및 위험 부위(형광 입자 없음)를 미리 보정된 이미지 분석기를 사용하여 좌심실의 각 조각에 대해 계산한다. 심장들 사이의 위험 부위에 있어서의 차이에 대한 허혈성 손상을 표준화시키기 위해서, 이 데이터를 경색 부위 대 위험 부위의 비율(% IA/AAR)로 표시한다. 모든 데이타를 평균 ±SE로 표시하고, 다수 비교를 위해 본페로니(Bonferroni) 보정된 만-휘트니(Mann-Whitney) 비-매개 변수 시험을 이용하여 통계적으로 비교한다. 유의도는 p가 0.05 미만인 것으로 간주된다.
상기 생체외 시험로부터 수득된 결과는 본 발명의 화합물이 대조군에 비해서 상당한 심장 보호를 유도함을 시사한다.
또한, 허혈성 발작에 기인한 심장의 조직 손상을 방지하는 데 있어서, 본 발명의 화합물의 치료 효과는 본원에 상세하게 기재된 바와 같이 문헌[Liu et al., Circulation, 84, 350-356, 1991]에 기재된 방법에 따라 생체내에서 증명될 수도 있다. 생체내 분석은 식염수 비히클을 투여한 대조군과 비교한 시험 화합물의 심장 보호를 시험한다. 경색된 심근의 감소에 의해 나타나는 바와 같이 심장 보호는 아데노신 수용체 작용제를 심근의 허혈성 예비조절상태의 생체 내 모델로서 연구되는 무손상의 마취시킨 토끼에게 정맥내로 투여하여 약리적으로 유도할 수 있다 [Liu et al., Circulation, 84, 350-356, 1991]. 생체내 분석은 본 발명의 화합물을 무손상의 마취시킨 토끼에게 비경구적으로 투여할 경우에 본 발명의 화합물이 약리적으로 심장 보호를 유도할 수 있는지, 즉 심근 경색 크기를 감소시킬 수 있는지를 시험한다. 본 발명의 화합물의 효과를 허혈성 예비조절상태와 비교할 수 있다. 상기 방법들은 하기에 기재된다.
수술:
수컷의 뉴질랜드 화이트 토끼(3 내지 4 kg)를 나트륨 펜토바르비탈을 환약 투여량(30 mg/kg, 정맥내)으로서 사용하여 마취시킨후, 주입(100 mg/kg/시간)하여 마취 수술판을 유지한다). 복부 중앙선 경관 절개를 통해 기관 절개술을 수행하고, 양압 호흡기를 사용하여 100% 산소로 토끼를 인공 호흡시킨다. 생리학적인 범위내의 pH 및 PCO2로 유지하기 위해 인공 호흡을 조절하였다. 가열 패드를 사용하여 38℃로 체온을 일정하게 유지하였다. 카테터를 약물 투여를 위해서 좌측 경정맥에 위치시키고, 혈압 측정을 위해서 좌측 경동맥에 위치시켰다. 그런 다음, 좌측 개흉술을 통해 심장을 노출시키고, 올가미(00 실크)를 심장의 첨부로부터 약 2/3 거리에서 좌측 관상 동맥의 돌출된 가지 주변에 놓는다. 올가미를 팽팽하게 당김으로써 허혈증을 유도한다. 올가미를 이완시켜 허혈성 부위를 재관류하게 한다. 심근 허혈은 국소적 청색증에 의해 확인되고, 재관류는 반응성 충혈로 확인된다.
실험(protocol):
동맥압 및 심장 박동수가 120분 이상동안 안정해지면 시험를 시작한다. 5분동안 관상 동맥을 폐색시킴으로써 허혈성 예비조절상태를 유도하고, 10분동안 재관류시킨다. 약리적 예비조절상태는 시험 화합물을, 예를 들어 5분 정도 동안 주입하고, 추가의 중재 전에 10분을 둠으로써 유도된다. 허혈성 예비조절상태, 약학적 예비조절상태 또는 상태를 조절하지 않은(비처리, 비히클 대조) 후에, 동맥을 30분동안 폐색시킨 후, 2시간동안 재관류하여 심근 경색을 유도한다.
2시간의 재관류가 끝난 후, 심장을 신속하게 떼어 내어, 란젠도르프 장치에 놓고, 체온(38℃)으로 가열한 생리 식염수로 1분동안 씻어 내린다. 그런 다음, 올가미로 사용하는 견사 봉합을 꽉 조여 동맥을 재폐색시키고, 형광성 아연 카드뮴 설페이트 입자(1 내지 10㎛)(미국 캘리포니아주 팔로 알토 소재의 듀크 사이언티픽 코퍼레이션)의 0.5% 현탁액을 관류액에 넣어 위험 부위(비형광 심실)를 제외하고 심근을 모두 염색한다. 그런 다음, 심장을 장치로부터 수거하고, 염색된 곳을 건조시키고 알루미늄 호일로 싸서 -20℃에서 밤새 보관한다. 그 다음 날, 심실을 2mm의 단편으로 자르고, 인산염-완충된 식염수중의 1% 트리페닐 테트라졸륨 클로라이드(TTC)로 38℃에서 20분동안 염색한다. TTC는 살아 있는 조직(NAD-의존성 데하이드로게나제 존재)과 반응하기 때문에, 이 염색은 살아 있는 조직(붉은 염색된 조직)과 죽은 조직(염색되지 않은 경색된 조직)을 구분한다. 경색된 부위(염되지 않음) 및 위험 부위(형광 입자가 없음)를 미리 보정된 이미지 분석기를 사용하여 좌심실의 각 조각에 대하여 계산한다. 심장들 사이의 위험 부위에 있어서의 차이에 대한 허혈성 손상을 표준화시키기 위하여, 이 데이타를 경색 부위대 위험 부위의 비율(%IA/AAR)로 표시한다. 모든 데이타를 평균±SEM으로 표시하고, 단독 요인 ANOVA 또는 만 휘트니(Mann Whitney) 비-매개 변수 시험을 이용하여 통계적으로 비교한다. 유의도는 p가 0.05 미만인 것으로 간주된다.
본 발명의 화합물은 과학 문헌에 보고된 방법을 이용하여 비-심장 조직, 예를 들어 뇌 또는 간의 조직에서의 허혈성 또는 저산소성 손상을 감소시키거나 방지시키는 데 있어서의 이들의 유용성을 시험할 수 있다. 이러한 시험에서 본 발명의 화합물을 바람직한 경로 및 투여 비히클로, 허혈성 에피소드 전, 허혈성 또는 저산소성 에피소드 도중, 허혈성 또는 저산소성 에피소드 후(재관류 중) 또는 하기에 언급하는 임의의 실험 단계 중 바람직한 시기에 투여할 수 있다.
문헌[Park et al., Ann. Neurol. 24, 543-551, 1988]의 방법을 이용하여, 예를 들어 포유 동물에 있어서, 허혈성 또는 저산소성 뇌 손상을 감소시키는 본 발명의 장점을 설명할 수 있다. 박(Park) 등의 방법에 따르면, 성인 수컷 스프라그 돌리(Sprague Dawley) 쥐를 먼저 2% 할로탄으로 먼저 마취시키고, 그 후에 0.5 내지 1% 할로탄을 함유하는 산화질소-산소 혼합물(70%:30%)로 기계적 인공 호흡시킨다. 그런 다음 기관 절개술을 수행한다. 호흡기의 스트로크 부피를, 동맥혈 이산화탄소 분압이 약 35 mmHg이고, 적당한 동맥혈 산소화(PaO2가 90 mmHg 초과)를 유지하도록 조정한다. 체온은 직장 온도계로 측정할 수 있으며, 필요할 경우에는 외부 가열로 이 동물을 정상 체온으로 유지시킬 수 있다. 그런 다음 이 동물에 측두엽하 두개국부절제술을 행하여 현미경의 작동하에 좌측 중앙의 뇌동맥(MCA)의 대줄기를 노출시키고, 노출된 동맥을 미세쌍극성 응고 작용으로 폐색시켜 뇌 피질 및 대뇌기저핵에 커다란 허혈성 병소를 발생시킨다. MCA 폐색 3시간 후에, 쥐를 2% 할로탄으로 완전히 마취시키고, 개흉술을 행하여 헤파린 첨가 염수를 좌심실에 첨가하였다. 방출물을 우심방의 절개를 통해 수거한다. 염수세척에 이어 40% 포름알데히드, 빙초산 및 무수 메탄올 용액(FAM; 1:1:8, v/v/v) 약 200 ㎖를 가한 다음, 이 동물을 단두하고, 두부를 고정액에 24시간동안 보관한다. 그런 다음 뇌를 꺼내서, 절개하여 파라핀 왁스에 담그고, 절단(뇌당 0.2mm의 절편 약 100개)한다. 그런 다음, 그 절편을 헤마톡실린-에오신 또는 크레실 바이올렛과 룩솔(Luxol; 등록상표) 패스트 블루의 조합물로 염색하고, 광현미경으로 검사하여, 미리 보정된 이미지 분석기를 사용하여 허혈성 손상을 확인하고 정량한다. 허혈의 부피 및 면적을 절대 단위(mm3 및 mm2) 및 시험한 전체 구간에 대한 백분율로 표시한다. MCA 폐색으로 유도된 허혈성 뇌 손상을 감소시키는 데 있어서의 본 발명의 화합물, 조성물 및 방법의 효과는 위약으로 처리한 대조군에 속한 쥐의 뇌 절편과 비교하여 처리군에 속한 쥐의 뇌 절편에서의 상대적 또는 절대적 허혈 손상의 면적 또는 부피에서의 감소에 근거하여 기록한다.
허혈성 또는 저산소성 뇌 손상을 감소시키는 데 있어서의 본 발명의 이점을 설명하는 데 다르게 이용할 수 있는 다른 방법은 문헌[Nakayama, et al., in Neurology, 38, 1667-1673, 1988], [Memezawa, et al., in Stoke, 23, 552-559, 1992], [Folbergrova, et al., in Proc. Natl. Acad. Sci., 92, 5057-5059, 1995] 및 [Gotti, et al., in Brain Res., 522, 290-307, 1990]에 기재되어 있는 방법을 포함한다.
허혈성 또는 저산소성 간 손상을 감소시키는 데 있어서의 본 발명의 화합물, 조성물 및 방법의 이점은, 예를 들어 문헌[Yokoyama, et al., Am. J. Physiol., 258, G564-G570, 1990]의 방법을 이용하여 포유 동물에서 입증될 수 있다. 요코야마(Yokoyama) 등의 방법에 따라서, 먹이를 먹이지 않은 다자란 수컷 스프라그 돌리 쥐를 나트륨 펜토바르비탈(정맥내, 40 mg/kg)로 마취시킨 후, 이 동물을 기관 절개하고 실내 공기를 사용하여 기계적으로 인공 호흡시킨다. 간을 적출하여 일정한 온도(37℃)로 유지시킨 환경 챔버에 놓은 후 정맥 입구를 통해 15cm H2O의 일정한 압력에서, 개질된 무헤모글로빈 크렙스-헨셀레이트(Krebs-Henseleit) 완충액(118mM NaCl, 4.7mM KCl, 27mM NaHCO3, 2.5mM CaCl2, 1.2mM MgSO4, 1.2mM KH2PO4, 0.05mM EDTA 및 11mM 글루코스, 300 U 헤파린 함유)으로 관류시켰다. 95% 완충액을 O2 내지 5% CO2로 폭기시킴으로써 관류액의 pH를 7.4로 유지한다. 각각의 간을 20 ㎖/분의 유출 속도로 단일 통과 방식으로 30분동안 세척 및 평형(선허혈)하여 관류시킨 후, 2시간동안 전체 허혈을 유도한 다음, 선허혈과 동일한 조건하에 2시간동안 재관류한다. 관류액의 분취액(20㎖)을 선허혈 동안, 폐색 허혈 직후, 및 2시간 재관류 중 매 30분마다 취한다. 관류액 샘플을 과정 중의 허혈성 간 조직 손상의 정도를 정량적으로 반영하는 간세포 효소, 예를 들어 아스파르테이트 아미노-트랜스페라제(AST), 알라닌 아미노-트랜스페라제(ALT) 및 락테이트 데하이드로게나제(LDH)의 발현에 대해 분석한다. 관류액 중의 AST, ALT 및 LDH 활성은 몇 가지 방법, 예들 들어 자동코닥 엑타켐(Kodak Ektachem) 500 분석기를 사용하는 반사광 측정법(문헌[Nakano, et al., Hepatology, 22, 539-545, 1995])을 이용하여 측정할 수 있다. 폐색에 의해 유도되는 허혈성 간 손상을 감소시키는 데 있어서의 본 발명의 화합물, 조성물 및 방법의 효과는 위약으로 처리한 대조군에 속한 쥐의 관류한 간과 비교하여 처리군에 속한 쥐의 관류된 간에서 폐색 직후 및/또는 재관류 동안의 간세포 효소의 방출의 감소에 근거하여 기록한다.
허혈성 또는 저산소성 간 손상을 감소시키는 데 있어서의 본 발명의 화합물, 조성물 및 방법의 이점을 증명하는 데 이용할 수 있는 다른 방법 및 매개 변수는 문헌[Nakano et al. Hepatology, 22, 539-545, 1995]에 기재된 방법을 포함한다.
인간 NHE-1 억제 활성의 측정
인간 NHE-1 활성 및 억제제 효능의 측정 방법은 문헌[Watson et al., Am. J. Physiol., 24, G229-G238, 1991]에 개시된 방법에 기초하는데, 이 문헌에서는 세포내 산성화 이후의 세포내 pH의 NHE-매개 회복을 측정한다. 따라서, 인간 NHE-1을안정적으로 발현하는 섬유아세포(문헌[Counillon, L. et al., Mol. Pharmacol., 44, 1041-1045, 1993])를 콜라겐 코팅된 96 웰플레이트(50,000/웰)에 평판 배양하고, 성장 배지(DMEM 고 글루코스, 10% 우태아 혈청, 50 u/㎖ 페니실린 및 스트렙토마이신) 중에서 컨플루언트(confluent)상태까지 생장시켰다. 컨플루언트 생장 플레이트를 30분동안 37℃에서 pH에 민감한 형광 프로브 BCECF(5㎛; 분자탐식자, 오레곤주 Eugene)와 함께 배양시켰다. BCECF 부하된 세포를 37℃에서 30분동안 산 부하 배지(70mM 콜린 클로라이드, 50mM NHCl4, 5mM KCl, 1mM MgCl2, 1.8mM CaCl2, 5mM 글루코스, 10mM HEPES, pH 7.5) 중에서 배양시킨 후 형광 이미지 플레이트 판독기(미국 캘리포니아주 몰레큘러 디바이스(Molecular Device))에 놓았다. BCECF 형광을 각각 485nm 및 525nm의 여기 및 방출 파장을 사용하여 관찰한다. 산 부하 배지를 회복 배지(120mM NaCl, 5mM KCl, 1mM MgCl2, 1.8mM CaCl2, 5mM 글루코스, 10mM HEPES, pH 7.5)±시험 화합물로 신속하게 대체하여 세포내 산성화를 개시하고, 세포내 pH의 NHE-매개 회복을 BCECF 형광의 시간에 따른 증가로 관찰한다. 인간 NHE-1 억제제의 효력은 세포내 pH의 회복을 50%까지 감소시키는 농도(IC50)로 계산한다. 이러한 조건에서 기준 NHE 억제제인 아밀로리드 및 HOE-642는 인간의 NHE-1에 대해 각각 50㎛의 0.5㎛의 IC50 값을 가졌다.
알도스 환원 효소 억제제 분석
수컷 스프라그-돌리 쥐를 pH 4.5 시트레이트 완충액 중의 55 mg/kg의 스트렙토조신(streptozocin)을 정맥내로 투여함으로써 당뇨가 되게 한다. 이 쥐들을 하우징, 온도 및 조명을 조절한 조건에서 마음대로 먹을 수 있게 한다. 당뇨에 걸린 지 5주 째에, 과량의 펜토바르비탈을 사용하여 쥐를 마취시키고, 조직을 신속히 떼어 내서 소르비톨 및 프룩토스에 대한 분석을 한다.
소르비톨 수치는 문헌[Donald M. Eades et al., "Rapid Analysis of Sorbitol, Galactitol, Mannitol and Myoinositol Mixtures From Biological Sources", Journal of Chromatography, 490, 1-8, 1989]의 방법에 따라 분석한다.
쥐의 조직 내 프룩토스는 문헌[Ameyama, Methods in Enzymology, 89, 20-29, 1982](당 문헌에는 페리시아니드가 강한 형광성 레조루핀으로 환원되는 색소인 레자주린으로 대체되어 있음)의 방법을 변형하여 사용하여 효소적으로 측정한다. 레조루핀 형광의 양은 프룩토즈 데하이드로게나제에 의해 산화된 프룩토스의 양과 화학량론적으로 상응한다. 이 분석법은 최종 부피 1.5㎖중의 중화된 6% 과염소산 신경 추출물 0.1㎖를 포함한다. 60분동안 실온에서 폐쇄된 드로어(drawer)에서 항온 처리한 후, 560nm에서 여기하고, 580nm에서 방출하고 각각 5mm의 슬릿을 이용하는 퍼킨-엘머(Perkin-Elmer) 모델 650-40 형광성 분광광도 측정기를 사용하여 샘플의 형광성을 측정한다. 프룩토스 농도를 일련의 알려진 프룩토스 표준 물질과 비교하여 계산한다.
SDH 활성 측정
스프라그-돌리 수컷 쥐(350 내지 400g)를 본 실험용으로 사용하였다. 몇 마리의 쥐에게 스트렙토조신 85 mg/kg을 꼬리 정맥내로 투여함으로써 당뇨가 되게 한다. 24시간 후, 4개 군의 당뇨병성 쥐에게 본 발명의 화학식 I의 시험 화합물을 경구 위관으로 1회 투여(1kg 당 0.001 내지 100 mg)하였다. 투여 4 내지 6시간 후, 동물을 죽이고 혈액 및 좌골 신경을 수거하였다. 조직 및 세포를 6% 과염소산으로 추출하였다.
알. 에스. 클레멘트(R. S. Clements) 등의 방법(문헌[Science, 166, 1007-1008, 1969])을 변형하여 적혈구 및 신경내의 소르비톨을 측정하였다. 0.033M 글리신, pH 9.4, 800mM β-니코틴 아데닌 디뉴클레오타이드 및 4 유니트/㎖ 소르비톨 데하이드로게나제의 최종 시약 농도를 갖는 분석계에 조직 추출물의 분취량을 첨가하였다. 실온에서 30분동안 항온 처리한 후, 366nm에서 여기하고 452nm에서 방출하는 형광성 분광광도측정기를 사용하여 샘플의 형광성을 측정하였다. 적절한 블랭크(blank)를 공제한 후, 조직 추출과 동일한 방법으로 진행된 소르비톨 표준 물질의 선형 회귀로부터 각각의 샘플에서의 소르비톨 양을 측정하였다.
문헌[M. Ameyama. Methods in Enzymology, 89, 20-25, 1982]에 기재된 방법을 변형하여 프룩토스를 측정하였다. 페리시아나이드 대신에 레자주린을 사용하였다. 1.2M 시트르산, pH 4.5, 13mM 레자주린, 3.3 유니트/㎖ 프룩토스 데하이드로게나제 및 0.068% 트리톤 X-100의 최종 시약 농도를 갖는 분석계에 조직 추출물의 분취량을 첨가하였다. 실온에서 60분동안 항온 처리한 후, 560nm에서 여기하고 580nm에서 방출하는 형광성 분광광도측정기를 사용하여 샘플의 형광성을 측정하였다. 적절한 블랭크를 공제한 후, 조직 추출과 동일한 방법으로 처리된 프룩토스 표준 물질의 선형 회귀로부터 각각의 샘플의 소르비톨 양을 측정하였다.
문헌[U. Gerlach, Methodology of Enzymatic Analyses, 3, 112-117, 1983, edited by H. U. Bergmeyer]에 기재된 방법을 변형하여 SDH 활성을 측정하였다. 0.1M 인산칼륨 완충액, pH 7.4, 5mM NAD, 20mM 소르비톨 및 0.7 유니트/㎖ 소르비톨 데하이드로게나제의 최종 시약 농도를 갖는 분석계에 혈청 또는 소변의 분취량을 첨가하였다. 실온에서 10분동안 항온 처리한 후, 샘플 흡광도의 평균 변화를 340nm에서 측정하였다. SDH 활성을 밀리OD340 유니트/분으로 나타내었다(OD340은 340nm에서의 흡광도).
글리코겐 인산화 효소 억제제 분석
3가지의 다른 정제된 글리코겐 인산화 효소(GP) 이성질효소(활성화된 "a" 상태(글리코겐 인산화 효소 a, 또는 약자 GPa로 나타냄)의 글리코겐 인산화 효소로, 본원에서는 인간 간 글리코겐 인산화 효소 a(HLGPa), 인간 근육 글리코겐 인산화 효소 a(HMGPa), 및 인간 뇌 글리코겐 인산화 효소 a(HBGPa)로 나타냄)는 하기 방법에 따라 수득할 수 있다.
발현 및 발효
HLGP 및 HMGP cDNA를 대장균(E. Coli.) 균주 XL-1 블루(미국 캘리포니아주 라졸라 소재의 스트라타젠 클로닝 시스템스(Stratagene Cloning Systems)제)에 들어 있는 플라스미드 pKK233-2(뉴저지주 피스카타웨이 소재의 파마시아 바이오테크 인코포레이티드(Pharmacia Biotech, Inc.)제)로부터 발현시킨다. 균주를 100 mg/ℓ앰피실린, 100 mg/ℓ피리독신 및 600 mg/ℓMnCl2를 함유하는 LB 배지(리터 당 트립톤 10g, 효모 추출물 5g, NaCl 5g, 및 1N NaOH 1㎖로 구성됨)에 접종하고, 37℃에서 세포 밀도 OD550 1.0까지 성장시킨다. 이 시점에서, 세포는 1mM 이소프로필-1-티오-β-D-갈락토시드(IPTG)를 사용하여 유도된다. 3시간 유도 후, 세포를 원심 분리로 수확하고, 정제가 필요할 때까지 세포 펠렛을 -70℃에서 동결한다.
HBGP cDNA는 몇 가지 방법, 예를 들어 문헌[Crerar, et al., J. Biol. Chem. 270, 13748-13756]에 기재된 방법으로 발현시킬 수 있다. 문헌[Crerar, et al., J. Biol. Chem. 270, 13748-13756]에 기재된 HBGP의 발현 방법은 다음과 같다: HBGP cDNA는 대장균 균주 25A6에 들어 있는 플라스미드 pTACTAC로부터 발현시킬 수 있다. 균주를 50 mg/ℓ앰피실린을 포함하는 LB 배지(리터당 트립톤 10g, 효모 추출물 5g, NaCl 5g, 및 1N NaOH 1㎖로 구성됨)에 접종하고, 밤새 성장시킨 후 50 mg/ℓ앰피실린이 추가된 신선한 LB 배지에 재현탁시키고, 250μM 이소프로필-1-티오-β-D-갈락토시드(IPTG), 0.5mM 피리독신 및 3mM MgCl2를 함유하는 40배 부피의 LB/amp 배지에 재접종시켜 22℃에서 48 내지 50시간동안 성장시킨다. 그런 다음, 세포를 원심 분리로 수확할 수 있으며, 정제가 필요할 때까지 세포 펠렛을 -70℃에서 동결시킨다.
HLGP cDNA는 바쿨로골드(BaculoGold) 선형 바이러스 DNA(미국 캘리포니아주 샌디에고 소재의 파르민젠(Pharmingen)제)와 함께 Sf9 세포로 형질 감염된 플라스미드 pBlueBac III(미국 캘리포니아주 샌디에고 소재의 인비트로겐 코퍼레이션(InvitrogenCorp.)제)로부터 발현시킬 수 있다. 이어서 재조합 바이러스를 플라크-정제한다. 단백질을 제조하기 위하여, 무혈청 배지 중에서 성장시킨 Sf9 세포를 감염 다중도(moi; multiplicity of infection) 0.5 및 세포 농도 2 ×106 세포/㎖에서 감염시킨다. 27℃에서 72시간동안 성장시킨 후, 세포를 원심 분리하고, 정제가 필요할 때까지 세포 펠렛을 -70℃에서 동결시킨다.
대장균(E. Coli)에서 발현된 인산화 효소
상기에 기재한 펠렛에 들어 있는 대장균 세포를 0.2mM DTT, 1mM MgCl2, 및 프로테아제 억제제(펩스타틴 A 0.7 ㎍/㎖, 류펩틴 0.5 ㎍/㎖, 0.2mM 페닐메틸설포닐 플루오라이드(PMSF) 및 0.5mM EDTA)를 포함하는 25mM β-글리세로포스페이트(pH 7.0)중에 재현탁시키고, 200 ㎍/㎖ 라이소자임 및 3 ㎍/㎖ DNA아제로 예비 처리하여 용해시키고, 브란슨(Branson) 모델 450 초음파 세포 분쇄기(미국 코넥티컷주 댄버리 소재의 브랜손 소닉 파워 캄파니(Branson Sonic Power Co.))를 사용하여 얼음 상에서 250㎖ 배치 중에서 5 ×1.5분동안 음파 처리한다. 그런 다음, 대장균 세포 용해물을 35,000 ×g에서 1시간동안 원심 분리로 투명하게 만든 후, 0.45 미크론 필터를 통해 여과한다. 용해물의 가용성 분획 중의 GP(총 단백질의 1% 미만으로 측정됨)를 하기 기재된 일련의 크로마토그래피 단계에서, 효소 활성을 관찰(GPa 활성 분석 부분에 기재한 바와 같음)함으로써 정제한다.
고정된 금속 친화도 크로마토그래피(IMAC)
이 방법은 문헌[Luong et al., Journal of Chromatography, 584, 77-84, 1992]의 방법에 기초한 것이다. 여과한 세포 용해물의 가용성 분획 500㎖(약 160 내지 250 g의 원래 세포 펠렛으로부터 제조함)를 pH 7 평형화 완충액중의 50mM CuCl2 및 25mM β-글리세로포스페이트, 250mM NaCl 및 1mM 이미다졸로 충진된 IMAC 킬레이팅-세파로스(미국 뉴저지주 피스카타웨이 소재의 파마시아 엘케이비 바이오테크놀로지(Pharmacia LKB Biotechnology)) 칼럼 130㎖ 상에 로딩(loading)한다. 이 칼럼을 A280이 기준선으로 되돌아 올 때까지 평형화 완충액으로 세척한다. 그런 다음, 샘플을 100mM 이미다졸을 함유하는 동일한 완충액으로 칼럼에서 용출시켜 결합된 GP 및 기타 결합된 단백질을 제거한다. GP 활성을 함유하는 분획(약 600㎖)을 모으고, 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA), DL-디티오트레이톨(DTT), 페닐메틸설포닐 플루오라이드(PMSF), 류펩틴 및 펩스타틴 A를 첨가하여 각각 0.3mM, 0.2mM, 0.2mM, 0.5 ㎍/㎖ 및 0.7 ㎍/㎖ 농도를 만든다. 모은 GP를 25mM 트리스-HCl(pH 7.3), 3mM DTT 완충액(완충액 A)으로 평형화시킨 세파덱스(Sephadex) G-25 칼럼(미국 미주리주 루이스 스트리트 소재의 시그마 케미칼 캄파니(Sigma Chemical Co.)제) 상에서 탈염시켜 이미다졸을 제거하여 두 번째 크로마토그래피 단계 때까지 얼음에 보관한다.
5'-AMP-세파로스 크로마토그래피
이어서 탈염시켜 모은 GP 샘플(약 600㎖)을 완충액 A(상기 참조)으로 평형화시킨 70㎖의 5'-AMP 세파로스(미국 뉴저지주 피스게이트웨이 소재의 파마시아 엘케이비 바이오테크놀로지)와 혼합한다. 이 혼합물을 22℃에서 1시간동안 가볍게 흔들어서, 칼럼에 넣어 A280이 기준선으로 되돌아 올 때까지 완충액 A로 세척한다. GP 및 기타 단백질을 pH 7.3(완충액 B)에서 25mM 트리스-HCl, 0.2mM DTT 및 10mM 아데노신 5'-모노포스페이트(AMP)로 칼럼에서 용출시킨다. GP를 함유하는 분획을 효소 활성을 측정(하기에 기재함)하고, 나트륨 도데실 설페이트 폴리아크릴아미드 겔 전기영동(SDS-PAGE)시킨 후, 은 염색(2D-은염색 II "다이이치(Daiichi) 키트", 일본 도쿄 소재의 다이이치 퓨어 케미칼스 가부시키가이샤(Daiichi Pure Chemicals Co., LTD.))을 하여 Mr 약 97 kdal의 GP 단백질 밴드를 표시하여 확인한 후 모은다. 모은 GP를 25mM β-글리세로포스페이트, 0.2mM DTT, 0.3mM EDTA, 200mM NaCl, pH 7.0 완충액(완충액 C)에 투석시키고, 사용할 때까지 얼음에 보관한다.
GP 효소를 사용하기 전에, 하기의 (A) GP의 활성화 부분에 기재된 방법에 따라, 이 효소를 대장균(E. Coli) 균주 XL-1블루(미국 캘리포니아 라 졸라 소재의 스트라젠 클로닝 시스템즈(Stragene Cloning Systems))로부터 발현된 불활성 형태(GPb로 표시함)로부터 활성 형태(GPa로 표시함)로 전환시킨다.
Sf9 세포에서 발현된 글리코겐 인산화 효소의 정제
상기에 기재한 펠렛에 들어 있는 Sf9 세포를 0.2mM DTT, 1mM MgCl2, 및 프로테아제 억제제(0.7 ㎍/㎖ 펩스타틴 A, 0.5 ㎍/㎖ 류펩틴, 0.2mM 페닐메틸설포닐 플루오라이드(PMSF) 및 0.5mM EDTA)를 함유하는 25mM β-글리세로포스페이트(pH 7.0)에 재현탁시키고, DNA아제 3 ㎍/㎖로 예비 처리하여 용해시키고, 브란슨 모델 450 초음파 세포 분쇄기(미국 코넷티컷주 댄버리 브란슨 소닉 파워 캄파니)를 사용하여 얼음 상에서 배치 중에서 3 ×1분동안 음파 처리한다. 그런 다음, Sf9 세포 용해물을 35,000 ×g에서 1시간동안 원심 분리하여 투명하게 만들고, 0.45 미크론 필터를 통해 여과한다. 이 용해물의 가용성 분획 중의 GP(총 단백질의 1.5%로 측정됨)를 하기 개시된 일련의 크로마토그래피 단계에서, 효소 활성을 관찰(GPa 활성 분석 부분에 기재하는 바와 같음)함으로써 정제한다.
고정된 금속 친화성 크로마토그래피(IMAC)
고정된 금속 친화성 크로마토그래피를 상기에 기재한 바와 같이 수행한다. 그런 다음 모아진 탈염된 GP를 후속 과정 때까지 얼음에 보관한다.
GP의 활성화
후속 크로마토그래피 전에, Sf9 세포에서 발현된 불활성 효소의 분획(GPb로 표시함)을 하기의 (A) GP의 활성화 부분에 기재하는 방법에 따라 활성 형태(GPa로 표시함)로 전환시킨다.
음이온 교환 크로마토그래피
고정된 인산화 효소 키나제와의 반응에 의한 IMAC 정제된 GPb의 GPa로의 활성화에 이어서, 모은 GPa 분획을 0.5mM DTT, 0.2mM EDTA, 1.0mM 페닐메틸설포닐 플루오라이드(PMSF), 류펩틴 1.0 ㎍/㎖ 및 펩스타틴 A 1.0 ㎍/㎖를 함유하는 25mM 트리스-HCl(pH 7.5)에 투석한다. 그런 다음, 샘플을 모노Q(MonoQ) 음이온 교환 크로마토그래피 칼럼(미국 뉴저지주 피스카타웨이 소재의 파마시아 바이오테크 인코포레이티드)에 부하한다. 이 칼럼을 평형화 완충액으로 A280이 기준선으로 되돌아 올 때가지 세척한다. 그런 다음, 샘플을 0 에서 0.25 M로 선형 구배를 갖는 NaCl로 칼럼에서 용출시켜 결합된 GP 및 기타 결합된 단백질을 제거한다. 용출액을 A280에서의 단백질 흡광도 피크를 관찰한 바에 의하면, GP 함유 분획은 0.1 내지 0.2M NaCl 범위에서 용출된다. 그런 다음, GP 단백질을 나트륨 도데실 설페이트 폴리아크릴아미드 겔 전기영동(SDS-PAGE)에 이어 은 염색(2D-은 염색 II "다이이치 키트", 다이이치 퓨어 케미칼 가부시키가이샤)을 하여 표시하여 확인한 후 모은다. 모은 GP를 25mM N,N-비스[2-하이드록시에틸]-2-아미노에탄설폰산, 1.0mM DTT, 0.5mM EDTA, 5mM NaCl, pH 6.8 완충액에 투석하고 사용할 때까지 얼음에 보관한다.
GP 효소 활성의 측정
(A) GP의 활성화: GPb의 GPa로의 전환
GP 효소 활성을 측정하기에 앞서, 이 효소를 하기와 같이 인산화 효소 키나제를 사용하여 GP를 인산화시킴으로써, 대장균 균주 XL-1 Blue(스트라젠 클로닝 시스템즈)에서 발현된 불활성 형태(GPb로 표시함)에서 활성 형태(GPa로 표시함)로 전환시킨다. Sf9 세포에서 발현된 불활성 효소의 분획(GPb로 표시함) 역시 하기 방법에 따라 활성 형태(GPa로 표시함)로 전환시킨다.
고정된 인산화 효소 키나제를 사용한 GP 반응
인산화 효소 키나제(미주리주 세인트 루이스 소재의 시그마 케미칼 캄파니제)를 제조자의 지시에 따라서 Affi-Gel 10(미국 뉴욕주 멜빌 소재의 바이오래드 코포레이션(BioRad Corp.)) 상에 고정시킨다. 간략하게, 인산화 효소 키나제 효소(10mg)를 100mM HEPES 및 80mM CaCl2 2.5㎖ 중의 세척된 Affi-Gel 비드(1㎖)와 함께 pH 7.4, 4℃에서 4시간동안 항온 처리한다. 그런 다음, Affi-Gel 비드를 동일한 완충액으로 1회 세척하고, 50mM HEPES 및 1 M 글리신 메틸 에스테르로 pH 8.0에서 실온에서 한 시간동안 차단한다. 차단 완충액을 제거하고, 저장을 위해 50mM HEPES(pH 7.4), 1mM β-머캅토에탄올 및 0.2% NaN3로 대체한다. GPb를 GPa로 전환시키기 전에, Affi-Gel 고정된 인산화 효소 키나제 비드를 키나제 반응을 수행하는 데 사용하는 완충액(25mM β-글리세로포스페이트, 0.3mM DTT 및 0.3mM EDTA로 구성됨, pH 7.8(키나제 분석 완충액))으로 세척함으로써 평형화시킨다.
상기의 5'-AMP-세파로스 크로마토그래피에서 부분 정제된 불활성 GPb(대장균으로부터 얻은 것) 또는 상기 IMAC에서 얻은 GPa와 GPb의 혼합물(Sf9 세포에서 수득한 것)을 키나제 분석 완충액을 사용하여 1:10으로 희석하고, 상기 언급한 Affi-Gel 비드에 고정된 인산화 효소 키나제 효소와 혼합한다. NaATP를 5mM가 되도록 가하고, MgCl2를 6mM가 되도록 가한다. 얻어진 혼합물을 25℃에서 30 내지 60분동안 온화하게 혼합한다. 샘플을 비드로부터 회수하여, 3.3mM AMP의 존재 및 부재시의 GP 효소의 활성을 측정함으로써, GPb의 GPa로의 활성화 백분율을 측정한다. GPa 효소 활성(AMP와 무관한)으로 인한 총 GP 효소 활성의 백분율을 하기 수학식 3과 같이 계산한다:
다른 방법으로, GPb의 GPa로의 전환은 GPb에서 GPa로의 전환에 따라 주목되는 전기 영동 이동성의 변이에 근거하는 등전점 전기영동(isoelectric focusing)으로 관찰할 수 있다. GP 샘플은 프리캐스트(precast) 겔(ph 범위 4 내지 6.5)을 사용하는 파마시아 패스트 겔(PfastGel) 시스템(파마시아 바이오테크 인코포레이티드제)을 사용하여 제조자가 추천하는 방법으로 등전점 포커싱(IEF)을 통해 분석한다. 분할된 GPa 및 GPb 밴드를 은 염색(2D-은 염색 II"다이이치 키트", 일본 도쿄소재의 다이이치 퓨어 케미칼 가부시키가이샤)으로 겔 상에 가시화한다. GPa 및 GPb의 확인은 실험 샘플과 동일한 겔 상에 평행하게 수행한 대장균 유도된 GPa 및 GPb 표준 물질과 비교함으로써 달성된다.
(B) GPa 활성 분석
본원에 기재된 본 발명의 글리코겐 인산화 효소 억제제 화합물의, 질환 또는 장애의 치료 또는 예방 활성은 하기 두 가지 방법 중의 한 가지 방법으로, 글리코겐 인산화 효소의 활성화된 형태(GPa)의 활성에 대한 본 발명의 화합물의 영향을 평가함으로써 간접적으로 측정할 수 있다: 글리코겐 인산화 효소 a 활성은 글리코겐으로부터 글루코스-1-포스페이트의 생성을 관찰함으로써 진행 방향으로, 또는 역반응으로 무기 인산염의 방출에 의한 글루코스-1-포스페이트로부터의 글리코겐 합성을 측정함으로써 측정한다. 모든 반응은 96-웰 마이크로타이터 플레이트에서 3벌씩 수행할 수 있으며, 반응 생성물의 형성으로 인한 흡광도의 변화는 MCC/340 MKII 엘리사 판독기(Elisa Reader)(핀란드 소재의 랩 시스템즈(Lab Systems))를 티터테크마이크로플레이트 스태커(Titertech Microplate Stacker)(미국 알라바마주 헌츠빌 소재의 아이씨엔 바이오메디칼 캄파니(ICN Biomedical Co.))에 연결하여 하기에기재하는 파장에서 측정한다.
진행 방향에서의 GPa 효소 활성을 측정하기 위하여, 글리코겐으로부터의 글루코스-1-포스페이트의 생성은 문헌[Pesce,M. A., Bondourian, S. H., Harris, R. C. and Nicholson, J. F., Clinical Chemistry 23, 1711-1717, 1977]의 다효소 커플링된 일반적 방법을 하기와 같이 변형하여 측정한다: 1 내지 100㎍ GPa, 10 유닛의 포스포글루코뮤타제 및 15 유닛의 글루코스-5-포스페이트 데하이드로게나제(Boehringer Mannheim Biochemicals, Indianapolis, IN)를 완충제 A(하기에 기재)에서 1㎖로 희석시킨다. 완충제 A는 pH 7.2이고, 50mM HEPES, 100mM KCl, 2.5mM 에틸렌글리콜테트라아세트산(EGTA), 2.5mM MgCl2, 3.5mM KH2PO4 및 0.5mM 디티오트레이톨을 함유한다. 이 용액 20㎕를 0.47 mg/㎖ 글리코겐, 9.4mM 글루코스, 0.63mM의 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 포스페이트의 산화된 형태(NADP+)를 함유하는 80㎕의 완충액 A에 가한다. 시험할 화합물을 14% 디메틸설폭사이드(DMSO) 중의 용액 5㎕로 가하고 효소를 가한다. 억제제 부재시의 GPa 효소 활성의 기초 비율을 5㎕의 14% DMSO를 가하여 측정하고, GPa 효소 활성의 완전히 억제된 비율을 50mM의 양성 대조 시험 물질인 카페인 20㎕를 가하여 얻는다. 반응은 실온에서, 340nm에서의 산화된 NADP+가 환원된 NADPH로 전환되는 전환율을 측정함으로써 행한다.
역방향에서의 GPa 효소 활성을 측정하기 위하여, 글루코스-1-포스페이트의 글리코겐과 무기 인산염으로의 전환은 문헌[Engers, H.D., Shechosky, S. and Madsen, N. B., Can. J. Biochem. 48, 746-754, 1970]에 기재된 일반적인 방법을 하기와 같이 변형하여 측정한다: 1 내지 100 ㎍ GPa를 완충액 B(하기 기재) 중에서 1㎖로 희석시킨다. 완충액 B는 pH 7.2이고, 50mM HEPES, 100mM KCl, 2.5mM EGTA, 2.5mM MgCl2, 및 0.5mM 디티오트레이톨을 함유한다. 이 용액 20㎕를 1.25 mg/㎖ 글리코겐, 9.4mM 글루코스, 및 0.63mM 글루코스-1-포스페이트를 함유하는 80㎕의 완충액 B에 가한다. 시험할 화합물을 14% DMSO 중의 용액 5㎕로 가하고, 효소를 가한다. 억제제 부재시의 GPa 효소 활성의 기초 비율을 5㎕의 14% DMSO를 가하여 측정하고, GPa 효소 활성의 완전히 억제된 비율을 50mM의 양성 대조 시험 물질인 카페인 20㎕를 가하여 얻는다. 이 혼합물을 실온에서 1시간동안 항온 처리하고, 글루코스-1-포스페이트에서 방출된 무기 인산염을 문헌[Lanzetta, P.A., Alvarez, L.J., Reinach, P.S. and Candia, O.A., Anal. Biochem. 100, 95-97, 1979]에 기재된 일반적인 방법을 하기와 같이 변형하여 측정한다: 1N HCl 중의 10 mg/㎖ 암모늄 몰리브데이트, 0.38 mg/㎖ 말라키트 그린 용액 150㎕를 효소 혼합물 100㎕에 가한다. 실온에서 20분동안 항온 처리한 후 620nm에서의 흡광도를 측정한다.
시험 화합물의 농도 범위에서 행한 상기 분석으로 시험 화합물에 의한 GPa 효소 활성의 시험관내 억제에 대한 IC50 값(50% 억제에 필요한 시험 화합물의 농도)을 측정할 수 있다.
본 발명의 화합물의 투여는 본 발명의 화합물을 목표 조직(예를 들어, 간 및/또는 심장 조직)으로 바람직하게 전달하는 임의의 방법을 통해서 투여할 수 있다. 이 방법은 경구 경로, 비경구, 십이지장내 경로 등을 포함한다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 단일 투여(예를 들어, 하루에 한 번) 또는 다회 투여 또는 지속적인 주입으로 투여한다.
본 발명의 화합물은 허혈성 또는 저산소증 증상(예를 들어, 심근 경색증)의 결과, 허혈성/재관류 손상 또는 저산소증으로 인한 손상에 민감할 수 있는 임의의 조직(예를 들어, 심장, 뇌, 폐, 신장, 간, 소화관, 골격근, 망막)에 직접적으로 영향을 주는 손상을 감소시키거나 최소화시키는 데 유용하다. 따라서, 본 발명의 활성 화합물은 허혈증 또는 저산소증(예를 들어, 심근 허혈)의 위험이 있는 환자에게 있어서의 조직 손상(예를 들어, 심근 조직)을 방지, 즉(계획적으로, 또는 예방적으로) 둔하게 하거나 저지하는 데 예방적으로 유용하게 사용한다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 경구적으로 또는 비경구적으로(예를 들어, 정맥내, 근육내, 피하 또는 척수내로) 투여된다. 또한 위장관 장애로 고생하는 환자의 경우나 참석하는 의사의 결정에 따라 조직 또는 장기 표면에 투여하는 것이 가장 최선일 때는 언제나 국소적으로 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물을 투여하는 양 및 시간은 물론 치료할 대상, 통증의 심각도, 투여 방식 및 지도 의사의 판단에 따라 달라진다. 따라서, 환자들 간의 다양성 때문에, 하기에 제시하는 투여량은 제시하는 지침이고, 의사는 환자에게 적절하다고 생각되는 약물 투여량을 적정하여 치료를 달성할 수 있다. 원하는 치료 정도를 고려하여, 의사는 환자의 나이, 선행 질환의 유무뿐 아니라 기타 질환(예를 들어, 심장 혈관 질환)의 존재 여부 등 다양한 요소에 균형을 맞추어야 한다.
따라서, 예컨대, 하나의 투여 방법에서, 본 발명의 화합물은 수술 직전(예컨대, 심장 수술 등의 수술 전 24시간 이내), 수술 도중 또는 수술 후(예를 들어, 수술 후 24시간 이내)에 허혈(예를 들면 심근 허혈)의 위험이 있는 곳에 투여할 수 있다. 다른 투여 양태에서, 본 발명의 화합물은 수술 전에 초기 부하량(예를 들면, 환괴 주사 또는 주입)으로 투여된 후 수술전, 수술 동안 및 수술 후에 일정하게 주입된다. 본 발명의 화합물은 또한 1일 방식으로 지속적으로 투여할 수 있다.
허혈의 보호에 유효한 양의 본 발명의 화합물을 사용한다. 바람직한 투여량은 하루에 체중 1kg 당 본 발명의 화합물 약 0.001 내지 100mg이다. 특히 바람직한 투여량은 하루에 체중 1kg 당 본 발명의 화합물 약 0.01 내지 50mg이다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 하나 이상의 본 발명의 화합물을 약학적으로 허용가능한 비히클 또는 희석제와 함께 포함하는 약학 조성물의 형태로 투여한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 개별적으로, 또는 임의의 통상적인, 경구, 비경구(예를 들면, 정액내, 근육내 주사), 직장 또는 경피 투여형으로 함께 투여할 수 있다.
경구 투여용 약학 조성물은 용액, 현탁액, 정제, 환약, 캡슐, 산제 등의 형태를 취할 수 있다. 시트르산 나트륨, 탄산 칼슘 및 인산 칼슘 등의 다양한 부형제를 함유하는 정제는 폴리비닐피롤리돈, 수크로스, 젤라틴 및 아카시아와 같은 결합제와 함께 전분 및 바람직하게는 감자 또는 타피오카 전분 및 일부 복합 실리케이트와 같은 다양한 성분과 함께 사용한다. 또한, 스테아르산 마그네슘, 나트륨 라우릴 설페이트 및 활석과 같은 윤활제는 종족 정제화 목적으로 매우 유용하다. 비슷한 유형의 고상 조성물 역시 연질 및 경질 충진 젤라틴 캡슐의 충진제로 사용한다. 이와 관련하여, 바람직한 재료는 락토스 또는 유당뿐 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜도 포함한다. 수성 현탁액제 및/또는 엘릭시르제가 경구 투여에 바람직할 경우, 본 발명의 화합물은 다양한 감미제, 풍미제, 착색제, 유화제 및/또는 현탁제 뿐 아니라 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 이들의 다양한 배합물 등의희석제와 배합할 수 있다.
비경구 투여의 목적에 맞는 참깨 또는 땅콩유, 또는 수성 프로필렌 글리콜 등의 용액제 및 상응하는 가수용성 염의 멸균 수용액도 사용할 수 있다. 이러한 수용액제는 필요할 경우 적절하게 완충할 수 있고, 액상 희석제는 먼저 충분한 식염수 또는 글루코스를 사용하여 등장성이 되게 할 수 있다. 이러한 수용액은 정맥내, 근육내, 피하 및 복강내 주사 목적에 특히 적합하다. 이와 관련하여, 사용하는 멸균 수성 매질은 모두 당해 분야의 숙련자에게 공지된 표준 기술로 용이하게 수득할 수 있다.
경피(예를 들어, 국소) 투여의 목적으로, 희석시킨 멸균 수성 또는 부분 수성(보통 약 0.1% 내지 5% 농도로)인 점을 제외하고는 상기 비경구 용액제와 유사한 용액제를 제조한다.
활성 성분의 특정량을 함유하는 다양한 약학 조성물을 제조하는 방법은 공지되어 있거나, 당해 분야의 숙련자에게는 본원에 기재된 것으로 명백한 것이다. 약학 조성물의 제조 방법의 일례는 문헌[Remington's Pharmaceutical Science, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15th Edition, 1975]을 참조한다.
본 발명에 따른 약학 조성물은, 예를 들어 본 발명의 화합물을 0.0001% 내지 95% 함유할 수 있다. 임의의 경우에, 투여할 본 발명의 조성물 또는 약제는 본 발명에 따른 화합물을 치료할 대상의 질환 또는 장애를 치료하는 데 유효한 양으로 함유한다. 유리하게는, 본 발명은 또한 A3 작동제에 의해 개선될 수 있는 질병 또는 질환, 예를 들면 허헐증 또는 저산소증을 갖고 있거나, 갖고 있을 위험이 있는 소비자가 사용하기 위한 키트를 제공한다. 이런 키트는 정맥내 또는 근육내 주사에 특히 적합한 주사가능한 비경구 용액과 같은 적합한 투여 형태 및 소비자의 조직 손상 위험을 감소시키기 위해 이런 투여 형태를 이용하는 방법을 설명하고 있는 지침서를 포함한다. 지침서는 소비자 또는 의약 당사자들이 당 분야의 숙련된 이들에게 공지된 투여 방식에 따라 비경구 용액을 투여하도록 지시한다. 이런 키트는 유리하게는 단일 또는 다중 비경구 키트 단위로 포장되고 판매될 수 있다.
본 발명의 혼합물의 두 개의 다른 화합물은 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로 함께 투여하거나, 화학식 I의 화합물 및 상기 기재한 알도스 환원 효소 억제제 또는 상기에 기재한 글리코겐 인산화 효소 억제제 또는 상기에 기재한 소르비톨 디하이드로게나제 또는 심장 혈관제를 포함하는 단일 약학 조성물로 투여할 수 있다.
본 발명은 개별적으로 투여할 수 있는 활성 성분을 배합하여 본원에 기재한 질환 또는 상태를 치료하는 측면이 있으므로, 본 발명은 또한 키트 형태의 배합한 개별 약학 조성물에 관한 것이다. 이 키트는 화학식 I의 화합물, 그의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 전구체의 염, 및 상기에 기재한 바와 같은 제 2 화합물의 두 개의 개별 약학 조성물을 포함한다. 키트는 용기, 분리된 병 또는 분리된 호일 패킷과 같은 개별 조성물을 담는 용기를 포함한다. 대개, 키트는 개별 화합물의 투여를 위한 지시서를 포함한다. 키트 형태는 개별 성분을 다른 투여형(예를 들어, 경구 및 비경구)으로, 또는 다른 투여 간격으로 투여할 경우, 또는 의사의 지시에 따라 혼합물의 개별 성분의 적정이 바람직할 경우에 특히 유익하다.
이러한 키트의 예로는 블리스터(blister) 포장이 있다. 블리스터 포장은 포장 산업에서 공지되어 있으며, 제약 단위 투여형(정제, 캡슐 등)의 포장에 널리 사용된다. 블리스터 팩은 대개, 바람직하게는 투명한 플라스틱 재료의 호일로 덮인 비교적 딱딱한 물질의 시트로 구성되어 있다. 포장 공정 중에, 우묵한 곳이 플라스틱 호일에서 형성된다. 우묵한 곳은 포장할 정제 또는 캡슐제의 크기 및 모양을 갖는다. 그 다음, 정제 또는 캡슐를 우묵한 곳에 놓고, 비교적 딱딱한 재료의 시트로, 우묵한 곳이 형성된 방향과 반대쪽의 호일면에서 플라스틱 호일에 밀봉한다. 그 결과, 정제 또는 캡슐은 플라스틱 호일과 시트 사이의 우묵한 곳에 밀봉된다. 바람직하게는 시트의 강도는 우묵한 곳에 손으로 압력을 가하여 우묵한 곳에 있는 시트에 개구부가 형성되어, 정제 또는 캡슐를 블리스터 포장으로부터 제거할 수 있는 정도이다. 그런 다음, 정제 또는 캡슐을 상기 개구부를 통해 제거할 수 있다.
키트 상에 정제 또는 캡슐 근처에 그 정제 또는 캡슐제를 섭취해야 하는 섭생일에 해당하는 숫자를 표시하는 기억 보조물을 제공하는 것이 바람직할 것이다. 이와 같은 기억 보조를 위한 예로는 "첫 주, 월요일, 화요일, 등, 둘째 주, 월요일, 화요일,...등"과 같이 카드에 인쇄된 달력이 있다. 기타의 다양한 기억 보조물도 쉽게 인식될 것이다. "일일 투여량"은 주어진 날에 복용하는 단일 정제 또는 캡슐, 또는 몇 개의 환약 또는 캡슐일 수 있다. 또한, 화학식 I의 화합물의 일일 투여량은 하나의 정제 또는 캡슐제로 구성되는 반면, 제 2 화합물의 일일 투여량은 몇 개의 정제 또는 캡슐제로 구성될 수 있으며, 이와 반대로 구성될 수도 있다. 기억 보조물은 이를 반영해야 한다.
본 발명의 또 다른 실시 태양에서, 이들의 의도하는 용도의 목적으로 한번에 일일 투여량을 하나씩 분배하도록 설계된 디스펜서가 제공된다. 바람직하게는 이 디스펜서는 기억 보조물이 장치되어 있어, 더욱 용이하게 처방에 따를 수 있도록 한다. 이러한 기억 보조물의 예는 분배된 일일 투여량의 수를 나타내는 기계적인 카운터가 있다. 이러한 기억 보조 장치의 예로는 액정 표시기 또는 마지막 일일 투여량을 복용한 날짜를 읽고/읽거나 다음 투여량을 복용해야 할 날을 상기시켜주는 음성 인식 신호가 딸린 배터리 전력의 마이크로 칩 메모리가 있다.
또한 본 발명의 화합물은 용이한 제형으로 투여한다. 하기 제형의 예는 예시를 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위를 제한하려는 의도는 없다.
하기의 제형에서, "활성 성분"은 본 발명의 화합물을 의미한다.
제형 1: 젤라틴 캡슐제
경질 젤라틴 캡슐은 하기의 것을 사용하여 제조한다:
성분 양(mg/캡슐)
활성 성분 0.25 내지 100
전분, NF 0 내지 650
전분 유동성 분말 0 내지 50
실리콘 유체 350 센티스토크(cs) 0 내지 15
정제 제형은 하기의 성분을 사용하여 제조한다:
제형 2: 정제
성분 양(mg/정제)
활성 성분 0.25 내지 100
셀룰로스, 미세결정 200 내지 650
이산화규소, 발연 10 내지 650
스테아르산 5 내지 15
성분들을 블렌드 및 압축하여 정제를 제조한다.
다른 방법으로, 각각 0.25 내지 100mg의 활성 성분을 함유하는 정제는 하기와 같이 제조한다:
제형 3: 정제
성분 양(mg/정제)
활성 성분 0.25 내지 100
전분 45
셀룰로스, 미세결정 35
폴리비닐피롤리돈(물중에 10% 용액으로서) 4
나트륨 카복시메틸 셀룰로스 4.5
스테아르산 마그네슘 0.5
활석 1
활성 성분, 전분 및 셀룰로스는 메시 15번 U.S. 체를 통과시켜 완전히 혼합한다. 폴리비닐피롤리돈의 용액을 메시 14번 U.S. 체를 통과시켜 얻어진 분말과 혼합한다. 이렇게 하여 제조된 과립을 50 내지 60℃에서 건조시키고, 메시 18번 U.S. 체를 통과시킨다. 미리 메시 60번 U.S. 체를 통과시킨 나트륨 카복시메틸 전분, 스테아르산 마그네슘 및 활석을 과립에 가하여 혼합한 후 타정 기기에서 압축하여 정제를 얻는다.
5㎖의 투여량 당 각각 0.25 내지 100mg의 활성 성분을 함유하는 현탁액은 하기와 같이 제조한다:
제형 4: 현탁액
성분 양(mg/5㎖)
활성 성분 0.25 내지100mg
나트륨 카복시메틸 셀룰로스 50mg
시럽 1.25mg
벤조산 용액 0.10㎖
풍미제 임의의 분량
착색제 임의의 분량
5㎖가 되는 양의 정제수
메시 45번 U.S. 체를 통과시킨 활성 성분을 나트륨 카복시메틸 셀룰로스 및 시럽과 혼합하여 부드러운 반죽을 형성시킨다. 벤조산 용액, 풍미제 및 착색제를 약간의 물에 희석시키고, 교반하면서 가한다. 그런 다음 충분한 물을 가하여 필요한 부피로 만든다. 하기의 성분을 함유하는 에어로졸 용액을 제조한다:
제형 5: 에어로졸
성분 양(중량%)
활성 성분 0.25
에탄올 25.75
프로펠란트 22(클로로디플루오로메탄) 74.00
활성 성분을 에탄올과 혼합하고, 혼합물을 프로펠란트 22의 일부에 가하여 30℃로 냉각시키고, 충진 디바이스에 옮긴다. 그런 다음, 원하는 양을 스테인레스 스틸 용기에 충진시키고, 나머지 프로펠란트로 희석시킨다. 밸브 유닛을 용기에 고정시킨다.
좌제는 하기와 같이 제조한다:
제형 6: 좌제
성분 양(mg/좌제)
활성 성분 250
포화 지방산 글리세라이드 2,000
활성 성분을 메시 60번 U.S. 체에 통과시키고, 최소 필요한 열로 미리 용융시킨 포화 지방산 글리세라이드에 현탁시킨다. 그런 다음, 혼합물을 계획한 2 g 용량의 좌제 성형틀에 붓고, 냉각하도록 둔다.
정맥내 제형은 하기와 같이 제조한다:
제형 7: 정맥내 용액
성분 양
활성 성분 25 내지 10,000 mg
등장 식염수 1,000㎖
상기 성분의 용액을 환자에게 정맥내로 투여한다.
상기의 활성 성분은 약물의 배합일 수도 있다.
일반적인 실험 방법
NMR 스펙트럼은 배리안(Varian) XL-300(미국 캘리포니아 팔로 알토 소재의 배리안 캄파니(Varian Co.)), 브루커(Bruker) AM-300 분광기(미국 매사추세츠주 빌레리카 소재의 브루커 캄파니(Bruker Co.)) 또는 배리안 유니티(Varian Unity) 400을 사용하여 약 23℃에서 양성자에 대해 300 내지 400 MHz에서 기록하였다. 화학 이동은 테트라메틸실란으로부터 ppm 하향장으로 표현한다. 피크 모양은 s, 단일 피크; d, 이중 피크; t, 삼중 피크; q, 사중 피크; m, 다중 피크; bs = 넓은 단일 피크로 표시한다. 교환가능한 공명은 동일한 용매에 D2O를 몇 방울 떨어뜨려 흔들어 준 샘플에 대한, 개별 NMR 실험에서 나타나지 않았다. 대기압 화학적 이온화 질량 스펙트럼(APCIMS)은 휘손스 플랫트폼(Fisons Platform) II 분광기 상에서 수득하였다. 화학적 이온화 질량 스펙트럼(CIMS)은 휴렛 팩커드(Hewlett-Packard 5989) 기기(미국 캘리포니아 팔로 알토 소재의 휴렛 팩커드 캄파니(Hewlett-Packard Co.))(암모니아 이온화, PBMS) 상에서 얻었다. 염소 또는 브롬 함유 이온의 강도를 기재하는 경우, 기대한 강도 비율을 얻었으며(35Cl/37Cl함유 이온의 경우 약 3:1, 79Br/81Br 함유 이온의 경우 1:1), M은 35Cl 및 79Br을 기초로 한다. 일부의 경우, 대표적인 1H NMR 및 APCIMS 피크만을 기재한다.
칼럼 크로마토그래피는 낮은 질소 압력하에, 유리 칼럼 또는 플래쉬 40(상표명), 또는 플래쉬 12(상표명)(미국 버지니아주 찰로테스빌 소재의 바이오테이지(Biotage) 칼럼 중 또는 유리 칼럼 중의 베이커 실리카 겔(40㎛)(미국 뉴저지주 필립스버그 소재의 제이티 베이커(J.T. Baker)) 또는 실리카겔 60(미국 뉴저지주 깁스타운 소재의 이엠 사이언스(EM Sciences))을 사용하여 행하였다. 방사선 크로마토그래피는 크로마트론(미국 캘리포니아주 팔로 알토 소재의 해리슨 리서치(Harrison Research))를 사용하여 행하였다. 특별한 언급이 없으면, 시약은 시판되는 그대로 사용하였다. 반응 용매로 사용한 디메틸포름아미드, 2-프로판올, 테트라하이드로푸란 및 디클로로메탄은 알드리치 케미칼 컴퍼니(미국 위스콘신주 밀워키 소재)사로부터 구입한 무수 등급이었다. 미세분석은 Schwarzkopf Microanalytical Laboratory(미국 뉴욕주 우드사이드)에서 행하였다. "농축" 및 "공증발"이란 용어는 50℃ 미만의 욕 온도를 갖는 회전 증발기 상에서 물 흡인기 압력에서 용매를 제거함을 나타낸다. 약자 "min" 및 "h"는 각각 "분" 및 "시간"을 나타낸다.
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하기 실시예 명칭에서 하이드로클로라이드 염에 대한 언급은 특정 실시예에서 적절한 일 또는 이염을 포함한다.
실시예 1
BOC 분열
(2S,3S,4R,5R)3-아미노-5{6-[5-클로로-2-(3-메틸이속사졸-5-일메톡시)벤질아미노]퓨린-9-일}-4-하이드록시테트라하이드로푸란-2-카복실산 메틸아미드
(5-{6-[5-클로로-2-(3-메틸이속사졸-5-일메톡시)벤질아미노]퓨린-9-일}-4-하이드록시-2-메틸카바모일테트라하이드로푸란-3-일)-카밤산 3차-부틸 에스테르(1.0 mmol)를 무수 THF(10㎖)중에 용해시켰다. H2O(10㎖)를 첨가한 다음, 메탄설폰산(1.5㎖, 15 mmol)을 첨가한 후, 이 반응액을 70℃에서 6시간동안 교반한 다음, 실온에서 15시간동안 교반하였다. 유기 용매를 회전식 증발로 제거하고, 잔류 수용액을 1N NaOH 수용액으로 pH 7이 되게 중화하였다. 이어서, 표제 화합물이 침전되었고, 여과에 의해 회수하였다.
융점 152.0 내지 155.0℃
[α]22= -30.5°(c= 0.56, MeOH)
C23H25ClN8O5. 분자량 528.96. 질량스펙트럼 529.1(M+H)+ .
실시예 2
아세토나이드 분열
(2S,3S,4R,5R)3-아미노-5-{6-[5-클로로-2-(3,4,5,6-테트라하이드로테트라하이드로피란-2-일메톡시)벤질아미노]퓨린-9-일}-4-하이드록시테트라하이드로푸란-2-카복실산 메틸아미드
클로로포름(7㎖)중 3-아미노-5-{6-[5-클로로-2-(2,2,7,7-테트라메틸테트라하이드로-비스[1,3]디옥솔로[4,5-b;4',5'-d]피란-5-일메톡시)벤질아미노]퓨린-9-일}-4-하이드록시테트라하이드로푸란-2-카복실산 메틸아미드(59mg, 0.09 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(0.7㎖)을 첨가하였다. 이 반응액을 무수 조건하에 실온에서 2시간동안 교반하였다. 이후, 물(10㎖)을 첨가하고 반응액을 실온에서 5일동안 교반하였다. 용매를 회전식 증발기로 제거한 후, 생성된 고체를 Et2O로 연마하여 베이지색 분말로서 표제 화합물(60mg)을 수득하였다.
융점 212.0 내지 218.0℃. C24H30ClN7O9. 분자량 596.00. 질량스펙트럼 596.1(M+H)+.
실시예 3
아지드의 환원
(2S,3S,4R,5R)3-아미노-5-[6-(2-벤질옥시-5-클로로-벤질아미노)-퓨린-9-일]-4-하이드록시테트라하이드로푸란-2-카복실산 메틸아미드
(2S,3S,4R,5R)-3-아지도-5-[6-(2-벤질옥시-5-클로로-벤질아미노)-퓨린-9-일]-4-하이드록시테트라하이드로푸란-2-카복실산 메틸아미드(456mg, 0.83 mmol)를 무수 THF(50㎖)중에 용해시키고, 이 반응액을 0℃로 냉각시켰다. 트리페닐포스핀(304mg, 1.2 mmol)을 첨가한 후, 이 반응액을 0℃에서 30분동안 교반하였다. 30분되었을 때, 진한 수산화암모늄(0.4㎖) 및 물(0.5㎖)을 첨가하고, 이 반응액을 서서히 실온으로 하고, 실온에서 15시간동안 교반하였다. 이어서, 용매를 회전식 증발에 의해 제거하고, 생성물을 실리카겔로 예비-흡착시키고, 속성 크로마토그래피(SiO2, 5%, 그런 다음 18% 메탄올/CH2Cl2)로 정제하여 무색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
융점 114.2 내지 115.2℃
[α]22= -34.34°(c= 0.265, MeOH)
C25H26ClN7O4. 분자량 523.98. 질량스펙트럼 524.1(M+H)+ .
하기 실시예 4 내지 93의 화합물은 상기의 실시예 3과 유사한 절차로 제조하였다.
실시예 4
(2S,3S,4R,5R)3-아미노-5-{6-[5-클로로-2-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-벤질아미노]-퓨린-9-일}-4-하이드록시테트라하이드로푸란-2-카복실산 메틸아미드
융점 99.0 내지 108.0℃
[α]22= -29.64°(c= 0.280, MeOH)
C24H31ClN8O5. 분자량 547.02. 질량스펙트럼 547.2(M+H)+ .
실시예 5
(2S,3S,4R,5R)3-아미노-5-[6-(5-클로로-2-사이클로부틸메톡시벤질아미노)-퓨린-9-일]-4-하이드록시테트라하이드로푸란-2-카복실산 메틸아미드
융점 107.0 내지 117.0℃
[α]21.5= -31.28°(c= 0.390, MeOH)
C23H28ClN7O4. 분자량 501.98. 질량스펙트럼 501.9(M+H)+ .
실시예 6
(2S,3S,4R,5R)3-아미노-5-{6-[5-클로로-2-(3-메톡시-벤질옥시)-벤질아미노]-퓨린-9-일}-4-하이드록시테트라하이드로푸란-2-카복실산 메틸아미드
융점 102.0 내지 108.0℃
[α]21.5= -28.89°(c= 0.450, MeOH)
C26H28ClN7O5. 분자량 554.01. 질량스펙트럼 553.8(M+H)+ .
실시예 7
(2S,3S,4R,5R)3-아미노-5-{6-[5-클로로-2-(2,5-디메톡시-벤질옥시)-벤질아미노]-퓨린-9-일}-4-하이드록시테트라하이드로푸란-2-카복실산 메틸아미드
융점 112.0 내지 115.0℃
[α]21.5= -30.48°(c= 0.420, MeOH)
C27H30ClN7O6. 분자량 584.04. 질량스펙트럼 583.8(M+H)+ .
실시예 8
(2S,3S,4R,5R)3-아미노-5-{6-[5-클로로-2-(3-클로로-벤질옥시)-벤질아미노]-퓨린-9-일}-4-하이드록시테트라하이드로푸란-2-카복실산 메틸아미드
융점 85.0 내지 90.0℃
C25H25Cl2N7O4. 분자량 558.43. 질량스펙트럼 557.8(M+H)+.
실시예 9
(2S,3S,4R,5R)3-아미노-5-{6-[5-클로로-2-(4-클로로-벤질옥시)-벤질아미노]-퓨린-9-일}-4-하이드록시테트라하이드로푸란-2-카복실산 메틸아미드
융점 88.0 내지 92.0℃
[α]24= -19.63°(c= 0.275, DMSO)
C25H25Cl2N7O4. 분자량 558.43. 질량스펙트럼 558.1(M+H)+.
실시예 10
(2S,3S,4R,5R)3-아미노-5-{6-[5-클로로-2-(2-클로로-벤질옥시)-벤질아미노]-퓨린-9-일}-4-하이드록시테트라하이드로푸란-2-카복실산 메틸아미드
융점 88.0 내지 92.0℃
[α]24= -16.67°(c= 0.36, DMSO)
C25H25Cl2N7O4. 분자량 558.43. 질량스펙트럼 558.1(M+H)+.
실시예 11
(2S,3S,4R,5R)3-아미노-5-{6-[5-클로로-2-(테트라하이드로푸란-3-일메톡시)-벤질아미노]-퓨린-9-일}-4-하이드록시테트라하이드로푸란-2-카복실산 메틸아미드
융점 114.0 내지 118.0℃
C23H28ClN7O5. 분자량 517.98. 질량스펙트럼 518.0(M+H)+ .
실시예 12
(2S,3S,4R,5R)3-아미노-5-{6-[5-클로로-2-(4-메틸-벤질옥시)-벤질아미노]-퓨린-9-일}-4-하이드록시테트라하이드로푸란-2-카복실산 메틸아미드
융점 82.0 내지 86.0℃
C26H28ClN7O4. 분자량 538.01. 질량스펙트럼 538.2(M+H)+ .
실시예 13
(2S,3S,4R,5R)3-아미노-5-{6-[5-클로로-2-(2-메틸-벤질옥시)-벤질아미노]-퓨린-9-일}-4-하이드록시테트라하이드로푸란-2-카복실산 메틸아미드
융점 76.0 내지 80.0℃
C26H28ClN7O4. 분자량 538.01. 질량스펙트럼 538.2(M+H)+ .
실시예 14
(2S,3S,4R,5R)3-아미노-5-{6-[5-클로로-2-(3-메틸-벤질옥시)-벤질아미노]-퓨린-9-일}-4-하이드록시테트라하이드로푸란-2-카복실산 메틸아미드
융점 92.0 내지 97.0℃
C26H28ClN7O4. 분자량 538.01. 질량스펙트럼 538.2(M+H)+ .
실시예 15
(2S,3S,4R,5R)3-아미노-5-{6-[5-클로로-2-(2-메톡시벤질옥시)벤질아미노]-퓨린-9-일}-4-하이드록시테트라하이드로푸란-2-카복실산 메틸아미드
융점 102.0 내지 123.0℃
[α]21= -49.39°(c= 0.225, MeOH)
C26H28ClN7O5. 분자량 554.01. 질량스펙트럼 554.1(M+H)+ .
실시예 16
(2S,3S,4R,5R)3-아미노-5-{6-[5-클로로-2-(푸란-3-일메톡시)벤질아미노]-퓨린-9-일}-4-하이드록시테트라하이드로푸란-2-카복실산 메틸아미드
융점 93.0 내지 97.0℃
C23H24ClN7O5. 분자량 513.94. 질량스펙트럼 513.8(M+H)+ .
실시예 17
(2S,3S,4R,5R)3-아미노-5-{6-[5-클로로-2-(4-메톡시-벤질옥시)벤질아미노]-퓨린-9-일}-4-하이드록시테트라하이드로푸란-2-카복실산 메틸아미드
C26H28ClN7O5. 분자량 554.01. 질량스펙트럼 553.8(M+H)+ .
실시예 18
(2S,3S,4R,5R)3-아미노-5-[6-(5-클로로-2-사이클로펜틸메톡시-벤질아미노)-퓨린-9-일]-4-하이드록시테트라하이드로푸란-2-카복실산 메틸아미드
융점 110.6 내지 116.2℃
[α]22= -25.88°(c= 0.255, MeOH)
C24H30ClN7O4. 분자량 516.00. 질량스펙트럼 515.8(M+H)+ .
실시예 19
(2S,3S,4R,5R)3-아미노-5-(6-{5-클로로-2-[3-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-벤질옥시]벤질아미노}-퓨린-9-일)-4-하이드록시테트라하이드로푸란-2-카복실산 메틸아미드
C31H37ClN8O6. 분자량 653.14. 질량스펙트럼 653.0(M+H)+ .
실시예 20
(2S,3S,4R,5R)3-아미노-5-{6-[5-클로로-2-(테트라하이드로푸란-3-일메톡시)-벤질아미노]-퓨린-9-일}-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-카복실산 메틸아미드
융점 132.0 내지 161.0℃
[α]21= -16.47°(c= 0.170, MeOH)
C23H28ClN7O5. 분자량 517.98. 질량스펙트럼 518.1(M+H)+ .
실시예 21
(2S,3S,4R,5R)3-아미노-5-{6-[5-클로로-2-(테트라하이드로-푸란-3-일메톡시)-벤질아미노]-퓨린-9-일}-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-카복실산 메틸아미드
C23H28ClN7O5. 분자량 517.98. 질량스펙트럼 518.0(M+H)+ .
실시예 22
(2S,3S,4R,5R)3-아미노-5-{6-[5-클로로-2-(푸란-2-일메톡시)벤질아미노]퓨린-9-일}-4-하이드록시테트라하이드로푸란-2-카복실산 메틸아미드
융점 187.0 내지 192.0℃
C23H24ClN7O5. 분자량 513.95. 질량스펙트럼 514.1(M+H)+ .
실시예 23
(2S,3S,4R,5R)3-아미노-5-{6-[5-클로로-2-(2,2,7,7-테트라메틸테트라하이드로-비스[1,3]디옥솔로[4,5-b;4',5'-d]피란-5-일메톡시)벤질아미노]퓨린-9-일}-4-하이드록시테트라하이드로푸란-2-카복실산 메틸아미드
C30H38ClN7O9. 분자량 676.13. 질량스펙트럼 676.1(M+H)+ .
실시예 24
(2S,3S,4R,5R)3-아미노-5-{6-[5-클로로-2-(2,5-디메틸푸란-3-일메톡시)벤질아미노]퓨린-9-일}-4-하이드록시테트라하이드로푸란-2-카복실산 메틸아미드
융점 85.0 내지 88.0℃
C25H28ClN7O5. 분자량 542.00. 질량스펙트럼 542.1(M+H)+ .
실시예 25
(2S,3S,4R,5R)3-아미노-5-{6-[5-클로로-2-(피리딘-3-일메톡시)벤질아미노]퓨린-9-일}-4-하이드록시테트라하이드로푸란-2-카복실산 메틸아미드
융점 200.0 내지 218.0℃
C24H25ClN8O4. 분자량 524.97. 질량스펙트럼 525.0(M+H)+ .
실시예 26
(2S,3S,4R,5R)3-아미노-5-{6-[5-클로로-2-(5-디메틸아미노메틸푸란-2-일메톡시)벤질아미노]퓨린-9-일}-4-하이드록시테트라하이드로푸란-2-카복실산 메틸아미드
융점 78.0 내지 81.0℃
C26H31ClN8O5. 분자량 571.04. 질량스펙트럼 571.1(M+H)+ .
실시예 27
(2S,3S,4R,5R)3-아미노-5-{6-[5-클로로-2-(티아졸-2-일메톡시)-벤질아미노]-퓨린-9-일}-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-카복실산 메틸아미드
융점 208.0 내지 209.0℃
[α]21= -32.08°(c= 0.265, MeOH)
C22H23ClN8O4S. 분자량 531.00. 질량스펙트럼 531.0(M+H) +.
실시예 28
(2S,3S,4R,5R)3-아미노-5-{6-[2-(벤조티아졸-2-일메톡시)-5-클로로벤질아미노]퓨린-9-일}-4-하이드록시테트라하이드로푸란-2-카복실산 메틸아미드
융점 127.0 내지 129.0℃
C26H25ClN8O4S. 분자량 581.06. 질량스펙트럼 581.0(M+H) +.
실시예 29
(2S,3S,4R,5R)3-아미노-5-{6-[2-(벤조푸란-2-일메톡시)-5-클로로벤질아미노]퓨린-9-일}-4-하이드록시테트라하이드로푸란-2-카복실산 메틸아미드
융점 127.0 내지 130.0℃
C27H26ClN7O5. 분자량 564.01. 질량스펙트럼 564.0(M+H)+ .
실시예 30
(2S,3S,4R,5R)3-아미노-5-{6-[5-클로로-2-(이소티아졸-5-일메톡시)벤질아미노]퓨린-9-일}-4-하이드록시테트라하이드로푸란-2-카복실산 메틸아미드
융점 180.0 내지 183.0℃
C22H23ClN8O4S. 분자량 531.00. 질량스펙트럼 531.1(M+H) +.
실시예 31
(2S,3S,4R,5R)3-아미노-5-{6-[5-클로로-2-(티오펜-2-일메톡시)벤질아미노]퓨린-9-일}-4-하이드록시테트라하이드로푸란-2-카복실산 메틸아미드
융점 135.0 내지 141.0℃
C23H24ClN7O4S. 분자량 530.01. 질량스펙트럼 530.1(M+H) +.
실시예 32
(2S,3S,4R,5R)3-아미노-5-{6-[5-클로로-2-(퀴놀린-2-일메톡시)벤질아미노]퓨린-9-일}-4-하이드록시테트라하이드로푸란-2-카복실산 메틸아미드
융점 130.0 내지 134.0℃
C28H27ClN8O4. 분자량 575.03. 질량스펙트럼 575.1(M+H)+ .
실시예 33
(2S,3S,4R,5R)3-아미노-5-{6-[5-클로로-2-(4-메틸-[1,2,3]티아디아졸-5-일메톡시)벤질아미노]퓨린-9-일}-4-하이드록시테트라하이드로푸란-2-카복실산 메틸아미드
융점 107.0 내지 110.0℃
C22H24ClN9O4S. 분자량 546.01. 질량스펙트럼 546.1(M+H) +.
실시예 34
(2S,3S,4R,5R)3-아미노-5-{6-[5-클로로-2-(나프탈렌-1-일메톡시)벤질아미노]퓨린-9-일}-4-하이드록시테트라하이드로푸란-2-카복실산 메틸아미드
융점 115.0 내지 119.0℃
C29H28ClN7O4. 분자량 574.04. 질량스펙트럼 574.9(M+H)+ .
실시예 35
(2S,3S,4R,5R)3-아미노-5-{6-[5-클로로-2-(3,5-디메틸이속사졸-4-일메톡시)벤질아미노]퓨린-9-일}-4-하이드록시테트라하이드로푸란-2-카복실산 메틸아미드
C24H27ClN8O5. 분자량 542.99. 질량스펙트럼 543.2(M+H)+ .
실시예 36
(2S,3S,4R,5R)3-아미노-5-{6-[5-클로로-2-(2-옥소-2-피페리딘-1-일-에톡시)벤질아미노]-퓨린-9-일}-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-카복실산 메틸아미드
C25H31ClN8O5. 분자량 567.00. 질량스펙트럼 567(M+H)+ .
실시예 37
(2S,3S,4R,5R)3-아미노-5-{6-[5-클로로-2-페닐카바모일메톡시)벤질아미노]-퓨린-9-일}-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-카복실산 메틸아미드
C26H27ClN8O5. 분자량 567.00. 질량스펙트럼 567(M+H)+ .
실시예 38
(2S,3S,4R,5R)3-아미노-5-[6-(5-클로로-2-디메틸카바모일메톡시-벤질아미노)-퓨린-9-일]-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-카복실산 메틸아미드
C22H27ClN8O5. 분자량 518.96. 질량스펙트럼 519(M+H)+ .
실시예 39
(2S,3S,4R,5R)3-아미노-5-{6-[2-(벤질카바모일-메톡시)-5-클로로-벤질아미노]-퓨린-9-일}-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-카복실산 메틸아미드
C27H29ClN8O5. 분자량 581.04. 질량스펙트럼 581(M+H)+ .
실시예 40
(2R,3R,4S,5S)(2-{[9-(4-아미노-3-하이드록시-5-메틸카바모일-테트라하이드로-푸란-2-일)-9H-퓨린-6-일아미노]-메틸}-4-클로로-페녹시)-아세트산
C20H22ClN7O6. 분자량 491.90. 질량스펙트럼 492(M+H)+ .
실시예 41
(2S,3S,4R,5R)3-아미노-5-(6-{5-클로로-2-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-옥소-에톡시]-벤질아미노}-퓨린-9-일)-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-카복실산 메틸아미드
C25H32ClN9O5. 분자량 574.04. 질량스펙트럼 574(M+H)+ .
실시예 42
(2S,3S,4R,5R)3-아미노-5-[6-(5-클로로-2-프로필카바모일메톡시-벤질아미노)-퓨린-9-일]-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-카복실산 메틸아미드
C23H29ClN8O5. 분자량 532.99. 질량스펙트럼 533(M+H)+ .
실시예 43
(2S,3S,4R,5R)3-아미노-5-{6-[5-클로로-2-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에톡시)-벤질아미노]-퓨린-9-일}-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-카복실산 메틸아미드
C24H29ClN8O6. 분자량 561.00. 질량스펙트럼 561(M+H)+ .
실시예 44
(2S,3S,4R,5R)3-아미노-5-{6-[5-클로로-2-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에톡시)-벤질아미노]-퓨린-9-일}-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-카복실산 메틸아미드
C24H29ClN8O5. 분자량 545.00. 질량스펙트럼 545(M+H)+ .
실시예 45
(2S,3S,4R,5R)3-아미노-5-[6-(5-클로로-2-디프로필카바모일메톡시-벤질아미노)-퓨린-9-일]-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-카복실산 메틸아미드
C26H35ClN8O5. 분자량 575.07. 질량스펙트럼 575(M+H)+ .
실시예 46
(2S,3S,4R,5R)3-아미노-5-(6-{5-클로로-2-[(2-메톡시-에틸카바모일)-메톡시]-벤질아미노]-퓨린-9-일)-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-카복실산 메틸아미드
C23H29ClN8O6. 분자량 548.99. 질량스펙트럼 549(M+H)+ .
실시예 47
(2S,3S,4R,5R)3-아미노-5-[6-(5-클로로-2-메틸카바모일메톡시-벤질아미노)-퓨린-9-일]-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-카복실산 메틸아미드
C21H25ClN8O5. 분자량 504.93. 질량스펙트럼 505(M+H)+ .
실시예 48
(2S,3S,4R,5R)3-아미노-5-[6-(5-클로로-2-사이클로헥실카바모일메톡시-벤질아미노)-퓨린-9-일]-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-카복실산 메틸아미드
C26H33ClN8O5. 분자량 573.05. 질량스펙트럼 573(M+H)+ .
실시예 49
(2R,3R,4S,5S)4-[(2-{[9-(4-아미노-3-하이드록시-5-메틸카바모일-테트라하이드로-푸란-2-일)-9H-퓨린-6-일아미노]-메틸}-4-클로로-페녹시)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 에틸에스테르
C27H34ClN9O7. 분자량 632.07. 질량스펙트럼 632(M+H)+ .
실시예 50
(2S,3S,4R,5R)3-아미노-5-{6-[2-(2-아제티딘-1-일-2-옥소-에톡시)-5-클로로-벤질아미노]-퓨린-9-일}-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-카복실산 메틸아미드
C23H27ClN8O5. 분자량 530.97. 질량스펙트럼 531(M+H)+ .
실시예 51
(2S,3S,4R,5R)3-아미노-5-(6-{5-클로로-2-[(2-모르폴린-4-일-에틸카바모일)-메톡시]-벤질아미노}-퓨린-9-일}-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-카복실산 메틸아미드
C26H34ClN9O6. 분자량 604.07. 질량스펙트럼 604(M+H)+ .
실시예 52
(2S,3S,4R,5R)3-아미노-5-(6-{5-클로로-2-[2-옥소-2-(4-페닐-피페라진-1-일)-에톡시]-벤질아미노}-퓨린-9-일}-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-카복실산 메틸아미드
C30H34ClN9O5. 분자량 636.12. 질량스펙트럼 636(M+H)+ .
실시예 53
(2S,3S,4R,5R)3-아미노-5-(6-{5-클로로-2-[2-(4-사이클로헥실-피페라진-1-일)-2-옥소-에톡시]-벤질아미노}-퓨린-9-일)-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-카복실산 메틸아미드
C30H40ClN9O5. 분자량 642.16. 질량스펙트럼 642(M+H)+ .
실시예 54
(2S,3S,4R,5R)3-아미노-5-(6-{5-클로로-2-[2-(4-에틸-피페라진-1-일)-2-옥소-에톡시]-벤질아미노}-퓨린-9-일)-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-카복실산 메틸아미드
C26H34ClN9O5. 분자량 588.07. 질량스펙트럼 588(M+H)+ .
실시예 55
(2S,3S,4R,5R)3-아미노-5-[6-(5-클로로-2-사이클로프로필카바모일메톡시-벤질아미노)-퓨린-9-일]-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-카복실산 메틸아미드
C23H27ClN8O5. 분자량 530.98. 질량스펙트럼 531(M+H)+ .
실시예 56
(2S,3S,4R,5R)3-아미노-5-[6-(2-카바모일메톡시-5-클로로-벤질아미노)-퓨린-9-일)-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-카복실산 메틸아미드
C20H23ClN8O5. 분자량 490.91. 질량스펙트럼 491(M+H)+ .
실시예 57
(2S,3S,4R,5R)3-아미노-5-(6-{5-클로로-2-[2-(4-사이클로프로필-피페라진-1-일)-2-옥소-에톡시]-벤질아미노}-퓨린-9-일)-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-카복실산 메틸아미드
C27H34ClN9O5. 분자량 600.08. 질량스펙트럼 600(M+H)+ .
실시예 58
(2S,3S,4R,5R)3-아미노-5-(6-{5-클로로-2-[2-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-2-옥소-에톡시]-벤질아미노}-퓨린-9-일)-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-카복실산 메틸아미드
C27H36ClN9O5. 분자량 602.1. 질량스펙트럼 602(M+H)+ .
실시예 59
(2S,3S,4R,5R)3-아미노-5-(6-{5-클로로-2-[2-옥소-2-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-에톡시]-벤질아미노}-퓨린-9-일)-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-카복실산 메틸아미드
C27H36ClN9O5. 분자량 602.1. 질량스펙트럼 602(M+H)+ .
실시예 60
(2S,3S,4R,5R)3-아미노-5-(6-{5-클로로-2-[2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-2-옥소-에톡시]-벤질아미노}-퓨린-9-일)-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-카복실산 메틸아미드
C29H38ClN9O5. 분자량 628.14. 질량스펙트럼 628(M+H)+ .
실시예 61
(2S,3S,4R,5R)3-아미노-5-(6-{2-[2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에톡시]-5-클로로-벤질아미노}-퓨린-9-일)-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-카복실산 메틸아미드
C31H36ClN9O5. 분자량 650.1. 질량스펙트럼 650(M+H)+ .
실시예 62
(2S,3S,4R,5R)3-아미노-5-(6-{5-클로로-2-[2-옥소-2-(3-옥소-피페라진-1-일)-에톡시]-벤질아미노}-퓨린-9-일)-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-카복실산 메틸아미드
C24H28ClN9O6. 분자량 574.00. 질량스펙트럼 574(M+H)+ .
실시예 63
(2S,3S,4R,5R)3-아미노-5-{6-[5-클로로-2-(2-옥소-2-피페라진-1-일-에톡시)-벤질아미노]-퓨린-9-일}-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-카복실산 메틸아미드
C24H30ClN9O5. 분자량 560.01. 질량스펙트럼 560(M+H)+ .
실시예 64
(2S,3S,4R,5R)3-아미노-5-(6-{5-클로로-2-[2-(4-에틸-3-옥소-피페라진-1-일)-2-옥소-에톡시]-벤질아미노}-퓨린-9-일)-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-카복실산 메틸아미드
C26H32ClN9O6. 분자량 602.1. 질량스펙트럼 602(M+H)+ .
실시예 65
(2S,3S,4R,5R)3-아미노-5-[6-(5-클로로-2-{2-[4-(2-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-벤질아미노)-퓨린-9-일]-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-카복실산 메틸아미드
C30H33ClN9O5. 분자량 670.55. 질량스펙트럼 670(M+H)+ .
실시예 66
(2S,3S,4R,5R)3-아미노-5-{6-[5-클로로-2-(펜에틸카바모일-메톡시)-벤질아미노]-퓨린-9-일}-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-카복실산 메틸아미드
C28H31ClN8O5. 분자량 595.06. 질량스펙트럼 595(M+H)+ .
실시예 67
(2S,3S,4R,5R)3-아미노-5-[6-(5-클로로-2-펜에틸옥시-벤질아미노)-퓨린-9-일]-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-카복실산 메틸아미드
C26H28ClN7O4. 분자량 538.01. 질량스펙트럼 538(M+H)+ .
실시예 68
(2S,3S,4R,5R)3-아미노-5-(6-{5-클로로-2-[2-(3,5-디메틸-피페라진-1-일)-2-옥소-에톡시]-벤질아미노}-퓨린-9-일)-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-카복실산 메틸아미드
C26H34ClN9O5. 분자량 588.1. 질량스펙트럼 588(M+H)+ .
실시예 69
(2S,3S,4R,5R)3-아미노-5-(6-{5-클로로-2-[2-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-벤질아미노}-퓨린-9-일)-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-카복실산 메틸아미드
C27H36ClN9O5. 분자량 602.09. 질량스펙트럼 602(M+H)+ .
실시예 70
(2S,3S,4R,5R)5-(6-{2-[2-(4-아다만탄-2-일-피페라진-1-일)-2-옥소-에톡시]-5-클로로-벤질아미노}-퓨린-9-일)-3-아미노-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-카복실산 메틸아미드
C34H44ClN9O5. 분자량 694.24. 질량스펙트럼 694(M+H)+ .
실시예 71
(2R,3R,4S,5S)1-[(2-{[9-(4-아미노-3-하이드록시-5-메틸카바모일-테트라하이드로-푸란-2-일)-9H-퓨린-6-일아미노]-메틸}-4-클로로-페녹시)-아세틸]-피페리딘-4-카복실산 아미드
C26H32ClN9O6. 분자량 602.05. 질량스펙트럼 602(M+H)+ .
실시예 72
(2S,3S,4R,5R)3-아미노-5-(6-{5-클로로-2-[2-(4-사이클로헵틸-피페라진-1-일)-2-옥소-에톡시]-벤질아미노}-퓨린-9-일)-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-카복실산 메틸아미드
C31H42ClN9O5. 분자량 656.19. 화학이온질량스펙트럼 656.1(M+H) +.
실시예 73
(2S,3S,4R,5R)5-{6-[2-(아다만탄-2-일카바모일메톡시)-5-클로로-벤질아미노]-퓨린-9-일}-3-아미노-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-카복실산 메틸아미드
C30H37ClN8O5. 분자량 625.13. 화학이온질량스펙트럼 625.0(M+1).
실시예 74
(2S,3S,4R,5R)3-아미노-5-{6-[5-클로로-2-(1-페닐-에톡시)-벤질아미노]-퓨린-9-일}-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-카복실산 메틸아미드
C26H28ClN7O4. 분자량 538.01. 질량스펙트럼 538(M+H)+ .
실시예 75
(2R,3R,4S,5S)4-[(2-{[9-(4-아미노-3-하이드록시-5-메틸카바모일-테트라하이드로-푸란-2-일)-9H-퓨린-6-일아미노]-메틸}-4-클로로-페녹시)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 3차-부틸에스테르
C29H38ClN9O7. 분자량 660.13. 질량스펙트럼 660(M+H)+ .
실시예 76
(2S,3S,4R,5R)3-아미노-5-[6-(5-클로로-2-시아노메톡시-벤질아미노)-퓨린-9-일]-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-카복실산 메틸아미드
C20H21ClN8O4. 분자량 472.89. 질량스펙트럼 473(M+H)+ .
실시예 77
(2R,3R,4S,5S)(2-{[9-(4-아미노-3-하이드록시-5-메틸카바모일-테트라하이드로-푸란-2-일)-9H-퓨린-6-일아미노]-메틸}-4-클로로-페녹시)-아세트산 메틸에스테르
C21H38ClN7O6. 분자량 505.92. 질량스펙트럼 506(M+H)+ .
실시예 78
(2R,3R,4S,5S)(2-{[9-(4-아미노-3-하이드록시-5-메틸카바모일-테트라하이드로-푸란-2-일)-9H-퓨린-6-일아미노]-메틸}-4-클로로-페녹시)-아세트산 에틸에스테르
C22H26ClN7O6. 분자량 519.95. 질량스펙트럼 520(M+H)+ .
실시예 79
(2S,3S,4R,5R)3-아미노-5-{6-[5-클로로-2-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메톡시)-벤질아미노)-퓨린-9-일}-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-카복실산 메틸아미드
C22H26ClN9O4. 분자량 515.96. 질량스펙트럼 516(M+H)+ .
실시예 80
(2S,3S,4R,5R)3-아미노-5-{6-[1-(2-벤질옥시-5-클로로-페닐)-에틸아미노]-퓨린-9-일}-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-카복실산 메틸아미드
C26H28ClN7O4. 분자량 538.01. 질량스펙트럼 538(M+H)+ .
실시예 81
(2S,3S,4R,5R)3-아미노-5-[6-(2-벤질옥시-5-클로로-벤질아미노)-2-클로로-퓨린-9-일]-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-카복실산 메틸아미드
C25H25Cl2N7O4. 분자량 558.43. 질량스펙트럼 558(M+H)+.
실시예 82
(2S,3S,4R,5R)3-아미노-5-[6-(2-벤질설파닐-5-클로로-벤질아미노)-퓨린-9-일]-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-카복실산 메틸아미드
C25H26ClN7O4S. 분자량 540.05. 질량스펙트럼 540(M+H)+ .
실시예 83
(2S,3S,4R,5R)3-아미노-5-[6-(2-벤질옥시-5-브로모-벤질아미노)-퓨린-9-일]-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-카복실산 메틸아미드
C25H26BrN7O4. 분자량 568.43. 질량스펙트럼 568(M+H)+ .
실시예 84
(2S,3S,4R,5R)3-아미노-5-[6-(2-벤질옥시-5-플루오로-벤질아미노)-퓨린-9-일]-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-카복실산 메틸아미드
C25H26FN7O4. 분자량 507.53. 질량스펙트럼 508(M+H)+ .
실시예 85
(2S,3S,4R,5R)3-아미노-5-[6-(2-벤질옥시-5-요오도-벤질아미노)-퓨린-9-일]-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-카복실산 메틸아미드
C25H26IN7O4. 분자량 615.43. 질량스펙트럼 490(M+H)+ .
실시예 86
(2S,3S,4R,5R)3-아미노-5-[6-(2-벤질옥시-5-트리플루오로메틸-벤질아미노)-퓨린-9-일]-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-카복실산 메틸아미드
C26H26F3N7O4. 분자량 557.54. 질량스펙트럼 558(M+H) +.
실시예 87
(2S,3S,4R,5R)3-아미노-5-[6-(2-벤질옥시-5-시아노-벤질아미노)-퓨린-9-일]-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-카복실산 메틸아미드
C26H26N8O4. 분자량 514.55. 질량스펙트럼 515(M+H)+ .
실시예 88
(2S,3S,4R,5R)3-아미노-5-[6-(2-벤질옥시-5-메틸-벤질아미노)-퓨린-9-일]-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-카복실산 메틸아미드
C26H29N7O4. 분자량 503.56. 질량스펙트럼 504(M+H)+ .
실시예 89
(2S,3S,4R,5R)3-아미노-5-[6-(2-벤질옥시-5-비닐-벤질아미노)-퓨린-9-일]-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-카복실산 메틸아미드
C27H29N7O4. 분자량 515.57. 질량스펙트럼 516(M+H)+ .
실시예 90
(2S,3S,4R,5R)3-아미노-5-[6-(2-벤질옥시-5-에티닐-벤질아미노)-퓨린-9-일]-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-카복실산 메틸아미드
C27H27N7O4. 분자량 513.56. 질량스펙트럼 514(M+H)+ .
실시예 91
(2S,3S,4R,5R)3-아미노-5-{6-[5-클로로-2-(2-옥소-2-(4-피페리딘-1-일)피페리딘 1-일-에톡시)-벤질아미노]-퓨린-9-일}-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-카복실산 메틸아미드
C30H40ClN9O5. 분자량 642.18. 질량스펙트럼 642(M+H)+ .
실시예 92
(2S,3S,4R,5R)3-아미노-5-(6-{5-클로로-2-[2-(4-메틸아미노-피페리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-벤질아미노}-퓨린-9-일)-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-카복실산 메틸아미드
C26H34ClN9O5. 분자량 588.07. 질량스펙트럼 588(M+H)+ .
실시예 93
(2S,3S,4R,5R)3-아미노-5-(6-{5-클로로-2-[2-(4-아미노-피페리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-벤질아미노}-퓨린-9-일)-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-카복실산 메틸아미드
C25H32ClN9O5. 분자량 574.04. 질량스펙트럼 574(M+H)+ .
제조예 A1
BOC 분열
(2S,3S,4R,5R)3-아지도-5-{6-[5-클로로-2-(2-옥소-2-피페라진-1-일-에톡시)-벤질아미노]-퓨린-9-일}-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-카복실산 메틸아미드
트리플루오로아세트산(30㎖)에 (2S,3S,4R,5R)3-아지도-5-{6-[5-클로로-2-(2-옥소-2-(4-3차-부틸옥시카보닐)-피페라진-1-일-에톡시)-벤질아미노]-퓨린-9-일}-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-카복실산 메틸아미드(3g, 4.5 mmol)를 주위의 온도에서 첨가하였다. 1시간 후, 혼합물을 농축하고, 잔류물을 클로로포름으로 3회 재농축하였다. 조생성물을 메탄올(80㎖) 및 디클로로메탄(100㎖)중에 용해시키고, 앰버라이트 아이알(Amberlite IR) 400(OH) 수지로 중화하였다. 이 혼합물을 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 실리카겔(7.5 내지 10% 메탄올/디클로로메탄/0.1% NH4OH)의 플러그(plug)를 통해 통과시킴으로써 정제하여 무색 고체로서 표제 화합물 2.24g을 수득하였다.
유사한 방법으로, 하기 제조예 A2 및 A3의 화합물은 제조예 A1과 유사한 절차를 사용하여 적절한 보호성 아민으로부터 제조하였다.
제조예 A2
(2S,3S,4R,5R)3-아지도-5-(6-{5-클로로-2-[2-(4-아미노-피페리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-벤질아미노}-퓨린-9-일)-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-카복실산 메틸아미드
제조예 A3
(2S,3S,4R,5R)3-아지도-5-(6-{5-클로로-2-[2-(4-메틸아미노-피페리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-벤질아미노}-퓨린-9-일)-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-카복실산 메틸아미드
제조예 B1
아미드 커플링
(2S,3S,4R,5R)3-아지도-5-(6-{5-클로로-2-[2-옥소-2-(3-옥소-피페라진-1-일)-에톡시]-벤질아미노}-퓨린-9-일)-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-카복실산 메틸아미드
EDCI(44mg, 0.23 mmol), HOBT(30mg, 0.22 mmol) 및 DMAP(40mg)를 무수 DMF(3㎖)중 (2R,3R,4S,5S)(2-{[9-(4-아지도-3-하이드록시-5-메틸카바모일-테트라하이드로-푸란-2-일)-9H-퓨린-6-일아미노]-메틸}-4-클로로-페녹시)-아세트산(60mg, 0.116 mmol) 및 피페리진-2-온(35mg, 0.35 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 실온에서 20시간 후, 혼합물을 농축하고, 실리카겔로 예비-흡착시키고 속성 크로마토그래피(6 내지 8% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 무색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
질량스펙트럼 600(M+H)+.
유사한 방법으로, 하기 제조예 B2 내지 B38의 화합물은 제조예 B1과 유사한 절차를 사용하여 적절한 아민으로부터 제조하였다.
제조예 B2
(2S,3S,4R,5R)3-아지도-5-{6-[5-클로로-2-(2-옥소-2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤질아미노]-퓨린-9-일}-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-카복실산 메틸아미드
제조예 B3
(2S,3S,4R,5R)3-아지도-5-[6-(5-클로로-2-페닐카바모일메톡시-벤질아미노)-퓨린-9-일]-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-카복실산 메틸아미드
제조예 B4
(2S,3S,4R,5R)3-아지도-5-[6-(5-클로로-2-디메틸카바모일메톡시-벤질아미노)-퓨린-9-일]-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-카복실산 메틸아미드
제조예 B5
(2S,3S,4R,5R)3-아지도-5-{6-[2-(벤질카바모일-메톡시)-5-클로로-벤질아미노]-퓨린-9-일}-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-카복실산 메틸아미드
제조예 B6
(2S,3S,4R,5R)3-아지도-5-(6-{5-클로로-2-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-옥소-에톡시]-벤질아미노}-퓨린-9-일)-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-카복실산 메틸아미드
제조예 B7
(2S,3S,4R,5R)3-아지도-5-[6-(5-클로로-2-프로필카바모일메톡시-벤질아미노)-퓨린-9-일]-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-카복실산 메틸아미드
제조예 B8
(2S,3S,4R,5R)3-아지도-5-{6-[5-클로로-2-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에톡시)-벤질아미노]-퓨린-9-일}-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-카복실산 메틸아미드
제조예 B9
(2S,3S,4R,5R)3-아지도-5-{6-[5-클로로-2-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에톡시)-벤질아미노]-퓨린-9-일}-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-카복실산 메틸아미드
제조예 B10
(2S,3S,4R,5R)3-아지도-5-[6-(5-클로로-2-디프로필카바모일메톡시-벤질아미노)-퓨린-9-일]-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-카복실산 메틸아미드
제조예 B11
(2S,3S,4R,5R)3-아지도-5-(6-{5-클로로-2-[(2-메톡시-에틸카바모일)-메톡시]-벤질아미노}-퓨린-9-일)-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-카복실산 메틸아미드
제조예 B12
(2S,3S,4R,5R)3-아지도-5-[6-(5-클로로-2-메틸카바모일메톡시-벤질아미노)-퓨린-9-일]-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-카복실산 메틸아미드
제조예 B13
(2S,3S,4R,5R)3-아지도-5-[6-(5-클로로-2-사이클로헥실카바모일메톡시-벤질아미노)-퓨린-9-일]-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-카복실산 메틸아미드
제조예 B14
(2R,3R,4S,5S)4-[(2-{[9-(4-아지도-3-하이드록시-5-메틸카바모일-테트라하이드로-푸란-2-일)-9H-퓨린-6-일아미노]-메틸}-4-클로로-페녹시)-아세틸]-피페라진-1-카복실산 에틸에스테르
제조예 B15
(2S,3S,4R,5R)3-아지도-5-{6-[2-(2-아제티딘-1-일-2-옥소-에톡시)-5-클로로-벤질아미노]-퓨린-9-일}-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-카복실산 메틸아미드
제조예 B16
(2S,3S,4R,5R)3-아지도-5-(6-{5-클로로-2-[(2-모르폴린-4-일-에틸카바모일)-메톡시]-벤질아미노}-퓨린-9-일)-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-카복실산 메틸아미드
제조예 B17
(2S,3S,4R,5R)3-아지도-5-(6-{5-클로로-2-[2-옥소-2-(4-페닐-피페라진-1-일)-에톡시]-벤질아미노}-퓨린-9-일)-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-카복실산 메틸아미드
제조예 B18
(2S,3S,4R,5R)3-아지도-5-(6-{5-클로로-2-[2-(4-사이클로헥실-피페라진-1-일)-2-옥소-에톡시]-벤질아미노}-퓨린-9-일)-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-카복실산 메틸아미드
제조예 B19
(2S,3S,4R,5R)3-아지도-5-(6-{5-클로로-2-[2-(4-에틸-피페라진-1-일)-2-옥소-에톡시]-벤질아미노}-퓨린-9-일)-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-카복실산 메틸아미드
제조예 B20
(2S,3S,4R,5R)3-아지도-5-[6-(5-클로로-2-사이클로프로필카바모일메톡시-벤질아미노)-퓨린-9-일]-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-카복실산 메틸아미드
제조예 B21
(2S,3S,4R,5R)3-아지도-5-[6-(2-카바모일메톡시-5-클로로-벤질아미노)-퓨린-9-일]-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-카복실산 메틸아미드
제조예 B22
(2S,3S,4R,5R)3-아지도-5-(6-{5-클로로-2-[2-(4-사이클로프로필-피페라진-1-일)-2-옥소-에톡시]-벤질아미노}-퓨린-9-일)-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-카복실산 메틸아미드
제조예 B23
(2S,3S,4R,5R)3-아지도-5-(6-{5-클로로-2-[2-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-2-옥소-에톡시]-벤질아미노}-퓨린-9-일)-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-카복실산 메틸아미드
제조예 B24
(2S,3S,4R,5R)3-아지도-5-(6-{5-클로로-2-[2-옥소-2-(4-프로필-피페라진-1-일)-에톡시]-벤질아미노}-퓨린-9-일)-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-카복실산 메틸아미드
제조예 B25
(2S,3S,4R,5R)3-아지도-5-(6-{5-클로로-2-[2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-2-옥소-에톡시]-벤질아미노}-퓨린-9-일)-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-카복실산 메틸아미드
제조예 B26
(2S,3S,4R,5R)3-아지도-5-(6-{2-[2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에톡시]-5-클로로-벤질아미노}-퓨린-9-일)-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-카복실산 메틸아미드
제조예 B27
(2S,3S,4R,5R)3-아지도-5-(6-{5-클로로-2-[2-(4-에틸-3-옥소-피페라진-1-일)-2-옥소-에톡시]-벤질아미노}-퓨린-9-일)-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-카복실산 메틸아미드
제조예 B28
(2S,3S,4R,5R)3-아지도-5-[6-(5-클로로-2-{2-[4-(2-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-벤질아미노)-퓨린-9-일]-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-카복실산 메틸아미드
제조예 B29
(2S,3S,4R,5R)3-아지도-5-{6-[5-클로로-2-(펜에틸카바모일-메톡시)-벤질아미노]-퓨린-9-일}-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-카복실산 메틸아미드
제조예 B30
(2S,3S,4R,5R)3-아지도-5-(6-{5-클로로-2-[2-(3,5-디메틸-피페라진-1-일)-2-옥소-에톡시]-벤질아미노}-퓨린-9-일)-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-카복실산 메틸아미드
제조예 B31
(2S,3S,4R,5R)3-아지도-5-(6-{5-클로로-2-[2-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-벤질아미노}-퓨린-9-일)-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-카복실산 메틸아미드
제조예 B32
(2S,3S,4R,5R)5-(6-{2-[2-(4-아다만탄-2-일-피페라진-1-일)-2-옥소-에톡시]-5-클로로-벤질아미노}-퓨린-9-일)-3-아지도-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-카복실산 메틸아미드
제조예 B33
(2R,3R,4S,5S)1-[(2-{[9-(4-아지도-3-하이드록시-5-메틸카바모일-테트라하이드로-푸란-2-일)-9H-퓨린-6-일아미노]-메틸}-4-클로로-페녹시)-아세틸]-피페리딘-4-카복실산 아미드
제조예 B34
(2S,3S,4R,5R)3-아지도-5-(6-{5-클로로-2-[2-(4-사이클로헵틸-피페라진-1-일)-2-옥소-에톡시]-벤질아미노}-퓨린-9-일)-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-카복실산 메틸아미드
제조예 B35
(2S,3S,4R,5R)5-{6-[2-(아다만탄-2-일카바모일메톡시)-5-클로로-벤질아미노]-퓨린-9-일}-3-아지도-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-카복실산 메틸아미드
제조예 B36
(2S,3S,4R,5R)3-아지도-5-{6-[5-클로로-2-(2-옥소-2-(4-3차-부틸옥시카보닐)-피페라진-1-일-에톡시)-벤질아미노]-퓨린-9-일}-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-카복실산 메틸아미드
제조예 B37
(2S,3S,4R,5R)3-아지도-5-(6-{5-클로로-2-[2-(4-3차-부틸옥시카보닐아미노-피페리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-벤질아미노}-퓨린-9-일)-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-카복실산 메틸아미드
제조예 B38
(2S,3S,4R,5R)3-아지도-5-(6-{5-클로로-2-[2-(4-3차-부틸옥시카보닐-메틸아미노-피페리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-벤질아미노}-퓨린-9-일)-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-카복실산 메틸아미드
제조예 C1
3차-부틸에스테르의 탈보호
(2R,3R,4S,5S)(2-{[9-(4-아지도-3-하이드록시-5-메틸카바모일-테트라하이드로-푸란-2-일)-9H-퓨린-6-일아미노]-메틸}-4-클로로-페녹시)-아세트산
(2R,3R,4S,5S)(2-{[9-(4-아지도-3-하이드록시-5-메틸카바모일-테트라하이드로-푸란-2-일)-9H-퓨린-6-일아미노]-메틸}-4-클로로-페녹시)-아세트산 3차-부틸에스테르(1g, 1.9 mmol)를 트리플루오로아세트산(15㎖)에 첨가하고, 실온에서 3시간동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축하고, 잔류물을 클로로포름으로 3회 재농축하여 발포체로서 표제 화합물을 수득하였다.
질량스펙트럼 518(M+H)+.
제조예 D1
페놀의 알킬화
(2R,3R,4S,5S)(2-{[9-(4-아지도-3-하이드록시-5-메틸카바모일-테트라하이드로-푸란-2-일)-9H-퓨린-6-일아미노]-메틸}-4-클로로-페녹시)-아세트산 에틸에스테르
수소화나트륨(115mg, 4.8 mmol)을 무수 DMF(30㎖)중 (2S,3S,4R,5R)3-아지도-5-{6-[5-클로로-2-하이드록시-벤질아미노]-퓨린-9-일}-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-카복실산 메틸아미드(2.06g, 4.37 mmol)의 용액에 냉욕에서 냉각시키면서 첨가하였다. 30분 후, 에틸 브로모아세테이트(0.58㎖, 5.25 mmol)를 첨가하고, 이 반응액을 주위의 온도로 따뜻하게 하고, 밤새 교반하였다. 이 반응액을 메탄올로 냉각시켜 농축하였다. 잔류물을 실리카겔로 흡착시키고, 속성 크로마토그래피(2 내지 6% 메탄올/디클로로메탄)으로 정제하여 무색 고체로서 생성물 1.7g을 수득하였다:
질량스펙트럼 546(M+H)+.
유사한 방법으로, 하기 제조예 D2 내지 D3의 화합물은 제조예 D1과 유사한 절차를 사용하여 적절한 출발 물질로부터 제조하였다.
제조예 D2
(2R,3R,4S,5S)(2-{[9-(4-아지도-3-하이드록시-5-메틸카바모일-테트라하이드로-푸란-2-일)-9H-퓨린-6-일아미노]-메틸}-4-클로로-페녹시)-아세트산 메틸에스테르
제조예 D3
(2S,3S,4R,5R)3-아지도-5-[6-(5-클로로-2-시아노메톡시-벤질아미노)-퓨린-9-일]-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-카복실산 메틸아미드
제조예 E1
(2S,3S,4R,5R)3-아지도-5-{6-[5-클로로-2-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-벤질아미노]-퓨린-9-일}-4-하이드록시테트라하이드로푸란-2-카복실산 메틸아미드
무수 메탄올(20㎖)중 4-아세톡시-3-아지도-5-(6-클로로퓨린-9-일)테트라하이드로퓨란-2-카복실산 메틸에스테르(485mg, 1.27 mmol)에 트리에틸아민(0.51㎖, 3.8 mmol)을 첨가하고, 이 반응액을 무수 조건하에 50℃로 가열하였다. 이 반응액을 15시간동안 환류하면서 교반하였다. 메틸아민(3.8㎖, MeOH중 1.0M)을 상기 반응액에 첨가하고, 이 반응액을 실온에서 15시간동안 교반하였다. 이어서, 용매를 회전식 증발로 제거하고, 생성물을 실리카겔로 흡착시고 속성 크로마토그래피(SiO2, 2.5% MeOH, EtoAc)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
C24H29ClN10O5. 분자량 573.02. 질량스펙트럼 573.1(M+H) +.
하기 제조예 E2 내지 E18의 화합물은 적절한 벤질아민을 사용하여 제조예 E1과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
제조예 E2
(2S,3S,4R,5R)3-아지도-5-[6-(2-벤질옥시-5-클로로-벤질아미노)-퓨린-9-일]-4-하이드록시테트라하이드로푸란-2-카복실산 메틸아미드
C25H24ClN9O4. 분자량 549.98. 질량스펙트럼 550.1(M+H)+ .
제조예 E3
(2S,3S,4R,5R)3-아지도-5-[6-(5-클로로-2-사이클로부틸메톡시벤질아미노)-퓨린-9-일]-4-하이드록시테트라하이드로푸란-2-카복실산 메틸아미드
C23H26ClN9O4. 분자량 527.97. 질량스펙트럼 527.7(M+H)+ .
제조예 E4
(2S,3S,4R,5R)3-아지도-5-{6-[5-클로로-2-(3-메톡시-벤질옥시)-벤질아미노]-퓨린-9-일}-4-하이드록시테트라하이드로푸란-2-카복실산 메틸아미드
C26H26ClN9O5. 분자량 580.01. 질량스펙트럼 579.8(M+H)+ .
제조예 E5
(2S,3S,4R,5R)3-아지도-5-{6-[5-클로로-2-(2,5-디톡시-벤질옥시)-벤질아미노]-퓨린-9-일}-4-하이드록시테트라하이드로푸란-2-카복실산 메틸아미드
C27H28ClN9O6. 분자량 610.03. 질량스펙트럼 609.9(M+H)+ .
제조예 E6
(2S,3S,4R,5R)3-아지도-5-{6-[5-클로로-2-(3-클로로-벤질옥시)-벤질아미노]-퓨린-9-일}-4-하이드록시테트라하이드로푸란-2-카복실산 메틸아미드
융점 89.0 내지 95.0℃
C25H23Cl2N9O4. 분자량 584.43. 질량스펙트럼 583.8(M+H)+.
제조예 E7
(2S,3S,4R,5R)3-아지도-5-{6-[5-클로로-2-(4-클로로-벤질옥시)-벤질아미노]-퓨린-9-일}-4-하이드록시테트라하이드로푸란-2-카복실산 메틸아미드
융점 79.0 내지 84.0℃
C25H23Cl2N9O4. 분자량 584.43. 질량스펙트럼 584.1(M+H)+.
제조예 E8
(2S,3S,4R,5R)3-아지도-5-{6-[5-클로로-2-(2-클로로-벤질옥시)-벤질아미노]-퓨린-9-일}-4-하이드록시테트라하이드로푸란-2-카복실산 메틸아미드
융점 66.0 내지 70.0℃
C25H23Cl2N9O4. 분자량 584.43. 질량스펙트럼 584.1(M+H)+.
제조예 E9
(2S,3S,4R,5R)3-아지도-5-{6-[5-클로로-2-(테트라하이드로푸란-3-일메톡시)-벤질아미노]-퓨린-9-일}-4-하이드록시테트라하이드로푸란-2-카복실산 메틸아미드
C23H26ClN9O5. 분자량 543.97. 질량스펙트럼 544.1(M+H)+ .
제조예 E10
(2S,3S,4R,5R)3-아지도-5-{6-[5-클로로-2-(4-메틸-벤질옥시)-벤질아미노]-퓨린-9-일}-4-하이드록시테트라하이드로푸란-2-카복실산 메틸아미드
융점 88.0 내지 95.0℃
C26H26ClN9O4. 분자량 564.01. 질량스펙트럼 564.2(M+H)+ .
제조예 E11
(2S,3S,4R,5R)3-아지도-5-{6-[5-클로로-2-(2-메틸-벤질옥시)-벤질아미노]-퓨린-9-일}-4-하이드록시테트라하이드로푸란-2-카복실산 메틸아미드
융점 58.0 내지 62.0℃
C26H26ClN9O4. 분자량 564.01. 질량스펙트럼 564.2(M+H)+ .
제조예 E12
(2S,3S,4R,5R)3-아지도-5-{6-[5-클로로-2-(3-메틸-벤질옥시)-벤질아미노]-퓨린-9-일}-4-하이드록시테트라하이드로푸란-2-카복실산 메틸아미드
융점 80.0 내지 84.0℃
C26H26ClN9O4. 분자량 564.01. 질량스펙트럼 564.2(M+H)+ .
제조예 E13
(2S,3S,4R,5R)3-아지도-5-{6-[5-클로로-2-(2-메톡시벤질옥시)벤질아미노]-퓨린-9-일}-4-하이드록시테트라하이드로푸란-2-카복실산 메틸아미드
C26H26ClN9O5. 분자량 580.01. 질량스펙트럼 580.1(M+H)+ .
제조예 E14
(2S,3S,4R,5R)3-아지도-5-{6-[5-클로로-2-(푸란-3-일메톡시)벤질아미노]-퓨린-9-일}-4-하이드록시테트라하이드로푸란-2-카복실산 메틸아미드
융점 86.0 내지 90.0℃
C23H22ClN9O5. 분자량 539.94. 질량스펙트럼 540.1(M+H)+ .
제조예 E15
(2S,3S,4R,5R)3-아지도-5-{6-[5-클로로-2-(4-메톡시-벤질옥시)-벤질아미노]-퓨린-9-일}-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-카복실산 메틸아미드
C26H26ClN9O5. 분자량 580.01. 질량스펙트럼 580.0(M+H)+ .
제조예 E16
(2S,3S,4R,5R)3-아지도-5-[6-(5-클로로-2-사이클로펜틸메톡시벤질아미노)-퓨린-9-일]-4-하이드록시테트라하이드로푸란-2-카복실산 메틸아미드
C24H28ClN9O4. 분자량 542.00. 질량스펙트럼 541.8(M+H)+ .
제조예 E17
(2S,3S,4R,5R)3-아지도-5-(6-{5-클로로-2-[3-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-벤질옥시]-벤질아미노}-퓨린-9-일)-4-하이드록시테트라하이드로푸란-2-카복실산 메틸아미드
C31H35ClN10O6. 분자량 679.14. 질량스펙트럼 678.7(M+H) +.
제조예 E18
(2S,3S,4R,5R)3-아지도-5-{6-[5-클로로-2-(2,2,2,7-테트라메틸테트라하이드로-비스[1,3]디옥솔로[4,5-b;4',5'-d]피란-5-일메톡시)벤질아미노]-퓨린-9-일}-4-하이드록시테트라하이드로푸란-2-카복실산 메틸아미드
C30H36ClN9O9. 분자량 702.13. 질량스펙트럼 702.1(M+H)+ .
제조예 F1
(5-{6-[5-클로로-2-(3-메틸이속사졸-5-일메톡시)벤질아미노]퓨린-9-일}-4-하이드록시-2-메틸카바모일테트라하이드로푸란-3-일)-카밤산 3차-부틸에스테르
무수 에탄올(10㎖)중 [5-(6-클로로퓨린-9-일)-4-하이드록시-2-메틸카바모일-테트라하이드로푸란-3-일]-카밤산 3차-부틸에스테르(500mg, 1.2 mmol) 및 (3-메틸이속사졸-5-일메톡시)벤질아민(1.4 mmol)의 혼합물에 트리에틸아민(0.5㎖, 3.6 mmol)을 첨가하고, 이 반응물을 65℃로 가열하였다. 이 반응물을 무수 조건하에 15시간동안 환류하면서 교반하였다. 이어서 용매를 회전식 증발로 제거하고, 생성물을 실리카겔로 흡착시키고 속성 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
융점 135.0 내지 137.0℃
C28H33ClN8O7. 분자량 629.08. 질량스펙트럼 629.2(M+H)+ .
제조예 G1
(2R,3R,4S,5S)(2-{[9-(4-아지도-3-하이드록시-5-메틸카바모일-테트라하이드로-푸란-2-일)-9H-퓨린-6-일아미노]-메틸}-4-클로로-페녹시)-아세트산 3차-부틸에스테르
트리에틸아민(0.3㎖, 2.1 mmol)을 에탄올중 (2S,3S,4R,5R)3-아지도-5-(6-클로로-퓨린-9-일)-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-카복실산 메틸아미드(302mg, 0.9 mmol) 및 2-아미노메틸-4-클로로-페녹시 아세트산 3차-부틸에스테르(290mg, 1.07 mmol)의 용액에 주위의 온도에서 첨가하였다. 이 반응액을 2.5시간동안 70℃로 가열하고 냉각시키고, 생성된 고체를 냉 에탄올로 세척하고, 건조시켜 무색 고체로서 표제 화합물 420mg(81%)을 수득하였다. 선택적으로, 생성물을 속성 크로마토그래피(2 내지 5% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하였다.
질량스펙트럼 574(M+H)+.
유사한 방법으로, 하기 제조예 G2 내지 G30의 화합물은 제조예 G1과 유사한 절차를 사용하여 적절한 출발 물질로부터 제조하였다.
제조예 G2
(2S,3S,4R,5R)3-아지도-5-{6-[5-클로로-2-(3-메틸이속사졸-5-일메톡시)벤질아미노]퓨린-9-일}-4-하이드록시테트라하이드로푸란-2-카복실산 메틸아미드
융점 94.0 내지 98.0℃
C23H23ClN10O5. 분자량 554.96. 질량스펙트럼 555.1(M+H) +.
제조예 G3
(2S,3S,4R,5R)3-아지도-5-{6-[5-클로로-2-(테트라하이드로푸란-3-일메톡시)-벤질아미노]-퓨린-9-일}-4-하이드록시테트라하이드로푸란-2-카복실산 메틸아미드
C23H26ClN9O5. 분자량 543.97. 질량스펙트럼 544.1(M+H)+ .
제조예 G4
(2S,3S,4R,5R)3-아지도-5-{6-[5-클로로-2-(테트라하이드로푸란-3-일메톡시)-벤질아미노]-퓨린-9-일}-4-하이드록시테트라하이드로푸란-2-카복실산 메틸아미드
C23H26ClN9O5. 분자량 543.97. 질량스펙트럼 544.1(M+H)+ .
제조예 G5
(2S,3S,4R,5R)3-아지도-5-{6-[5-클로로-2-(푸란-2-일메톡시)-벤질아미노]-퓨린-9-일}-4-하이드록시테트라하이드로푸란-2-카복실산 메틸아미드
융점 182.0 내지 185.0℃
C23H22ClN9O5. 분자량 539.94. 질량스펙트럼 540.1(M+H)+ .
제조예 G6
(2S,3S,4R,5R)3-아지도-5-{6-[5-클로로-2-(2,5-디메틸푸란-3-일메톡시)벤질아미노]퓨린-9-일}-4-하이드록시테트라하이드로푸란-2-카복실산 메틸아미드
융점 85.0 내지 87.0℃
C25H26ClN9O5. 분자량 568.00. 질량스펙트럼 568.1(M+H)+ .
제조예 G7
(2S,3S,4R,5R)3-아지도-5-{6-[5-클로로-2-(5-디메틸아미노메틸푸란-2-일메톡시)벤질아미노]퓨린-9-일}-4-하이드록시테트라하이드로푸란-2-카복실산 메틸아미드
C26H29ClN10O5. 분자량 597.04. 질량스펙트럼 597.1(M+H) +.
제조예 G8
(2S,3S,4R,5R)3-아지도-5-{6-[5-클로로-2-(티아졸-2-일메톡시)벤질아미노]퓨린-9-일}-4-하이드록시테트라하이드로푸란-2-카복실산 메틸아미드
융점 88.0 내지 92.0℃
C22H21ClN10O4S. 분자량 556.99. 질량스펙트럼 557.1(M+H) +.
제조예 G9
(2S,3S,4R,5R)3-아지도-5-{6-[2-(벤조티아졸-2-일메톡시)-5-클로로벤질아미노]퓨린-9-일}-4-하이드록시테트라하이드로푸란-2-카복실산 메틸아미드
융점 95.0 내지 100.0℃
C26H23ClN10O4S. 분자량 607.05. 질량스펙트럼 607.0(M+H) +.
제조예 G10
(2S,3S,4R,5R)3-아지도-5-{6-[2-(벤조푸란-2-일메톡시)-5-클로로벤질아미노]퓨린-9-일}-4-하이드록시테트라하이드로푸란-2-카복실산 메틸아미드
융점 89.0 내지 100.0℃
C27H24ClN9O5. 분자량 590.00. 질량스펙트럼 590.1(M+H)+ .
제조예 G11
(2S,3S,4R,5R)3-아지도-5-{6-[5-클로로-2-(이소티아졸-5-일메톡시)벤질아미노]퓨린-9-일}-4-하이드록시테트라하이드로푸란-2-카복실산 메틸아미드
융점 96.0 내지 99.0℃
C22H21ClN10O4S. 분자량 556.99 질량스펙트럼 557.1(M+H) +.
제조예 G12
(2S,3S,4R,5R)3-아지도-5-{6-[5-클로로-2-(티오펜-2-일메톡시)벤질아미노]퓨린-9-일}-4-하이드록시테트라하이드로푸란-2-카복실산 메틸아미드
융점 91.0 내지 112.0℃
C23H22ClN9O4S. 분자량 556.01 질량스펙트럼 556.1(M+H)+ .
제조예 G13
(2S,3S,4R,5R)3-아지도-5-{6-[5-클로로-2-(퀴놀린-2-일메톡시)벤질아미노]퓨린-9-일}-4-하이드록시테트라하이드로푸란-2-카복실산 메틸아미드
융점 117.0 내지 120.0℃
C28H25ClN10O4. 분자량 601.03 질량스펙트럼 601.1(M+H)+ .
제조예 G14
(2S,3S,4R,5R)3-아지도-5-{6-[5-클로로-2-(4-메틸-[1,2,3]티아디아졸-5-일메톡시)벤질아미노]퓨린-9-일}-4-하이드록시테트라하이드로푸란-2-카복실산 메틸아미드
융점 105.0 내지 107.0℃
C22H22ClN11O4S. 분자량 572.01. 질량스펙트럼 572.0(M+H) +.
제조예 G15
(2S,3S,4R,5R)3-아지도-5-{6-[5-클로로-2-(나프탈렌-1-일메톡시)벤질아미노]퓨린-9-일}-4-하이드록시테트라하이드로푸란-2-카복실산 메틸아미드
융점 115.0 내지 119.0℃
C29H26ClN9O4. 분자량 600.04. 질량스펙트럼 600.1(M+H)+ .
제조예 G16
(2S,3S,4R,5R)3-아지도-5-[6-(5-클로로-2-하이드록시벤질아미노)-퓨린-9-일]-4-하이드록시테트라하이드로푸란-2-카복실산 메틸아미드
제조예 G17
(2S,3S,4R,5R)3-아지도-5-[6-(2-벤질옥시-5-클로로-벤질아미노)-2-클로로-퓨린-9-일]-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-카복실산 메틸아미드
제조예 G18
(2S,3S,4R,5R)3-아지도-5-[6-(5-클로로-2-펜에틸옥시-벤질아미노)-퓨린-9-일]-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-카복실산 메틸아미드
제조예 G19
(2S,3S,4R,5R)3-아지도-5-{6-[5-클로로-2-(1-페닐-에톡시)-벤질아미노]-퓨린-9-일}-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-카복실산 메틸아미드
제조예 G20
(2S,3S,4R,5R)3-아지도-5-{6-[5-클로로-2-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메톡시)-벤질아미노]-퓨린-9-일}-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-카복실산 메틸아미드
제조예 G21
(2S,3S,4R,5R)3-아지도-5-{6-[1-(2-벤질옥시-5-클로로-페닐)-에틸아미노]-퓨린-9-일}-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-카복실산 메틸아미드
제조예 G22
(2S,3S,4R,5R)3-아지도-5-[6-(2-벤질옥시-5-브로모-벤질아미노)-퓨린-9-일]-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-카복실산 메틸아미드
제조예 G23
(2S,3S,4R,5R)3-아지도-5-[6-(2-벤질옥시-5-플루오로-벤질아미노)-퓨린-9-일]-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-카복실산 메틸아미드
제조예 G24
(2S,3S,4R,5R)3-아지도-5-[6-(2-벤질옥시-5-요오도-벤질아미노)-퓨린-9-일]-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-카복실산 메틸아미드
제조예 G25
(2S,3S,4R,5R)3-아지도-5-[6-(2-벤질옥시-5-트리플루오로메틸-벤질아미노)-퓨린-9-일]-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-카복실산 메틸아미드
제조예 G26
(2S,3S,4R,5R)3-아지도-5-[6-(2-벤질옥시-5-시아노-벤질아미노)-퓨린-9-일]-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-카복실산 메틸아미드
제조예 G27
(2S,3S,4R,5R)3-아지도-5-[6-(2-벤질옥시-5-메틸-벤질아미노)-퓨린-9-일]-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-카복실산 메틸아미드
제조예 28
(2S,3S,4R,5R)3-아지도-5-[6-(2-벤질옥시-5-비닐-벤질아미노)-퓨린-9-일]-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-카복실산 메틸아미드
제조예 G29
(2S,3S,4R,5R)3-아지도-5-[6-(2-벤질옥시-5-에티닐-벤질아미노)-퓨린-9-일]-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-카복실산 메틸아미드
제조예 G30
3-아지도-5-{6-[5-클로로-2-(3,5-디메틸이속사졸-4-일메톡시)벤질아미노]퓨린-9-일}-4-하이드록시테트라하이드로푸란-2-카복실산 메틸아미드
C24H25ClN10O5. 분자량 568.98. 질량스펙트럼 569.1(M+H) +.
제조예 H1
(2S,3S,4R,5R)3-아지도-5-(6-클로로-퓨린-9-일)-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-카복실산 메틸아미드
트리에틸아민(4.4㎖, 0.032 mmol)을 메탄올(80㎖)중 (2S,3S,4R,5R)3-아지도-5-(6-클로로-퓨린-9-일)-4-아세톡시-테트라하이드로-푸란-2-카복실산 메틸아미드(4g, 0.011 mmol)의 용액에 첨가하였다. 15시간동안 교반한 후, 이 혼합물을 농축하고, 잔류물을 속성 크로마토그래피(5% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 무색 고체로서 표제 화합물 2.7g(77%)을 수득하였다. 질량스펙트럼 339(M+H)+.
제조예 I1
(2S,3S,4R,5R)3-아지도-5-(6-클로로퓨린-9-일)-4-하이드록시테트라하이드로푸란-2-카복실산 메틸아미드의 다른 제조
0℃로 냉각된 무수 메탄올(100㎖)중 아세트산 4-아지도-2-(6-클로로퓨린-9-일)-5-메틸카바모일-테트라하이드로푸란-3-일 에스테르(1.1g, 2.9 mmol)의 용액에 메틸아민(1.2㎖, 8.6 mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 무수 조건하에 실온에서 2시간동안 교반하였다. 회전식 증발로 용매를 제거한 후, 생성된 고체를 속성 크로마토그래피(7% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 백색 발포체로서 표제 화합물을 수득하였다.
C11H11ClN8O3. 분자량 338.72. 질량스펙트럼 339.1(M+H)+ .
제조예 J1
글리코시드화
(2S,3S,4R,5R)3-아지도-5-(6-클로로-퓨린-9-일)-4-아세톡시-테트라하이드로-푸란-2-카복실산 메틸아미드
6-클로로퓨린(20.4g, 0.132 mmol)을 헥사메틸 디실라잔(165㎖)중에 현탁시키고 110℃에서 가열하였다. 2시간 후, 이 균질 혼합물을 농축하고, 고체 잔류물을 톨루엔 2x로부터 재농축하고 고진공하에 1시간동안 두었다. 생성된 고체를 1,2-비스-O-아세틸-3-아지도-3-데옥시-D-리보푸란우론산 메틸아미드(12.7g, 0.044 mmol)와 화합시키고, 무수 디클로로에탄(350㎖)중에 용해시켰다. 분말로 된 4A 분자체(15g)를 첨가하고, 이 혼합물을 15분동안 교반하였다. TMSOTf(16.0㎖, 0.088 mol)를 첨가한 후, 이 반응액을 2시간동안 60℃로 가열하고, 냉각하고, 중탄산나트륨 포화 용액(200㎖)을 조심스럽게 첨가함으로써 급냉시켰다. 에틸아세테이트(350㎖)를 첨가하고, 이 반응물을 소결 유리를 통해 여과하였다. 여과액을 에틸아세테이트로 3회 추출하고, 합한 유기 층을 식염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 속성 크로마토그래피(15%, 그런 다음 20% 아세톤/디클로로메탄)로 정제하여 회백색 발포체로서 표제 화합물(10.6g)을 수득하였다.
질량스펙트럼 381(M+H)+.
제조예 J2의 하기 화합물을 제조예 J1과 유사한 방법을 이용하여 적절한 출발 물질로부터 제조하였다.
제조예 J2
(2S,3S,4R,5R)3-아지도-5-(2,6-디클로로-퓨린-9-일)-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-카복실산 메틸아미드
제조예 K1
1,2-비스-O-아세틸-3-아지도-3-데옥시-D-리보푸란우론산 메틸아미드
3-아지도-3-데옥시-1,2-O-이소프로필리덴-α-D-리보푸란우론산 메틸아미드(12g, 0.05 mmol)을 아세트산(150㎖) 및 아세트산 무수물(50㎖)중에 용해시켰다. 이 혼합물을 냉욕에서 냉각시키고, 황산(1㎖; 아세트산 5㎖중에 용해시킴) 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온으로 가온시키고, 18시간동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 중탄산나트륨(2ℓ) 포화 용액에 적가한 후, 클로로포름으로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 2회 세척하고 포화 NaHCO3으로 2회, 식염수로 1회 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하여 황갈색 오일로서 아노머성 아세트산염의 혼합물을 수득하였다.
제조예 L1
3-아지도-3-데옥시-1,2-O-이소프로필리덴-α-D-리보푸란우론산 메틸아미드
0℃에서 옥살릴 클로라이드(15㎖)을 무수 THF(250㎖)중 3-아지도-3-데옥시-α-D-리보푸란우론산(30g)의 용액에 첨가하였다. DMF(1㎖)을 첨가하고, 이 반응액을 가스 방출이 개시되는 시간에서 실온으로 데웠다. 5시간 후, 이 혼합물을 농축하고, 잔류물을 디클로로메탄(100㎖)중에 용해시키고, 0℃로 냉각하였다. THF(2M 용액의 260㎖)중 메틸아민의 용액을 서서히 첨가하였다. 30분 후, 이 혼합물을 물(500㎖)로 희석하고 클로로포름으로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하여 담갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
제조예 M1
(2S,3S,4R,5R)4-아세톡시-3-아지도-5-(6-클로로퓨린-9-일)테트라하이드로푸란-2-카복실산 메틸에스테르
6-클로로퓨린(4.96g, 32 mmol)과 헥사메틸디실라잔(40㎖)의 용액을 화합시키고, 무수 조건하에 3시간동안 100℃로 가열하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 무수 톨루엔(50㎖)을 3회 사용하여 회전식 증발기에 의해 고체로 농축하여 용매를 제거하였다. 이 고체를 고진공하에 15분동안 펌핑(pumping)한 후, 무수 아세토니트릴(50㎖)을 첨가하였다. 1,2-비스-O-아세틸-3-아지도-3-데옥시-D-리보푸란우론산 메틸에스테르(3.09g, 10.7 nmol)를 무수 아세토니트릴(20㎖)중에 용해시키고 상기 반응액에 첨가하였다. 트리메틸실릴트리플루오로메탄설포네이트(7.5㎖, 41.4 mmol)를 첨가하였다. 이 반응액을 무수 조건하에 70℃에서 15시간동안 교반하였다. 상기 반응액을 포화 수성 중탄산나트륨(200㎖)으로 급냉시켰다. 물(160㎖)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 EtOAc(100㎖)로 4회 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 회전식 증발기를 사용하여 고체로 농축하였다. 이 고체를 속성 크로마토그래피(헥산:EtOAc 7:3)로 정제하여 백색 발포체로서 표제 화합물 2.88g을 수득하였다.
융점 94.0 내지 96.0℃
제조예 N1
1,2-비스-O-아세틸-3-아지도-3-데옥시-D-리보푸란우론산 메틸에스테르
3-아지도-3-데옥시-1,2-O-이소프로필리덴-α-D-리보푸란우론산 메틸에스테르(4.85g, 20 mmol), 진한 H2SO4(5.5㎖), 빙초산(65㎖) 및 아세트산 무수물(18㎖, 20 mmol)을 화합시키고, 무수 조건하에 실온에서 15시간동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 물(500㎖)중에 용해시키고, 고체 수산화나트륨을 사용하여 pH 7로 중화시키고, EtOAc(250㎖)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 NaCl(500㎖)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 회전식 증발기를 사용하여 고체로 농축하고, 속성 크로마토그래피(헥산:EtOAc 2:1)로 정제하여 투명한 무색 오일로서 표제 화합물을 3.09g을 수득하였다.
제조예 O1
3-아지도-3-데옥시-1,2-O-이소프로필리덴-α-D-리보푸란우론산 메틸에스테르
DMF(50㎖)중 3-아지도-3-데옥시-1,2-O-이소프로필리덴-α-D-리보푸란우론산(4.23g, 18 mmol)의 용액에 탄산칼륨(3g, 22 mmol) 및 요오도메탄(2.3㎖, 37 mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 무수 조건하에 실온에서 15시간동안 교반하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 EtOAc(500㎖)중에 용해시키고, 물(500㎖), 포화 수성 NaHCO(500㎖) 2회 및 포화 수성 NaCl(500㎖)로 세척하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 회전식 증발기를 사용하여 오일로 농축하였다. 이 생성물을 속성 크로마토그래피(헥산: EtOAc 7:3)로 정제하여 투명한 무색 오일로서 표제 화합물 4.45g을 수득하였다.
제조예 P1
3-아지도-3-데옥시-1,2-이소프로필리덴-α-D-리보푸란우론산
디에틸에테르(4.5ℓ)중 3-아지도-1,2,5,6-비스-O-이소프로필리덴-3-데옥시-D-알로푸라노스(451g, 1.58 mol)의 용액을 수욕으로 유지되는 주위의 온도에서 과옥소산(540g, 2.37 mol)과 반응시켰다. 24시간 후, 침전된 염을 여과하고 에테르로 세척하였다. 여과액을 농축하고, 조질 알데하이드를 클로로포름(2.5ℓ), 아세토니트릴(2.5ℓ) 및 물(3.4ℓ)의 혼합물에 첨가하였다. 이렇게 격렬하게 교반된 혼합물에 과옥소산나트륨(1,211g, 5.67 mol) 및 루테늄 트리클로라이드 수화물(14.5g, 0.69 mol)을 수욕으로 유지되는 실온에서 첨가하였다. 20시간 후, 이 혼합물을 클로로포름(4ℓ) 및 물(4ℓ)로 희석하고, 이 혼합물을 셀라이트(Celite; 등록상표) 충진재 보조재를 통해 여과하였다. 층들을 분리하고, 수성 상을 클로로포름으로 재추출하였다. 합한 유기 층을 진공하에 농축하고, 잔류물을 포화 수성 중탄산나트륨(2ℓ)과 에틸아세테이트(3ℓ)사이에 분배하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 에틸아세테이트(2ℓ)로 재추출하였다. 수성 층을 2N HCl 용액으로 산성화하고, 에틸아세테이트(3ℓ)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하여 tlc 및 NMR에 의해 순수한 회백색 고체로서 표제 화합물 208g을 수득하였다.
제조예 Q1
3-아지도-1,2,5,6-비스-O-이소프로필리덴-3-데옥시-D-알로푸라노스
-15℃에서 트리플 무수물(1,500g, 5.3 mol)을 디클로로메탄(7.5ℓ)중 피리딘(493g, 6.2 mol)의 용액에 적가하였다. 30분 후, 1,2,5,6-비스-O-이소프로필리덴-D-글루코푸라노스(735g, 2.84 mol)의 용액을 디클로로메탄(2.5ℓ)중에서 용액으로서 첨가하였다. 1시간 후, 반응 온도가 O℃로 가온되도록 물(4L)을 적가함으로써 이 반응액을 급냉시켰다. 층들을 분리하고, 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 농축하여 적색오일을 수득하였다. 트리플레이트를 즉시 DMF(8ℓ)중에 용해시키고, NaN3(554g, 8.5 mol)과 반응시키고 35℃로 가온시켰다. 18시간 후, 이 혼합물을 물(12ℓ)중에 붓고, 에틸아세테이트(4ℓ)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 물(3ℓ)로 2회, 식염수(3ℓ)로 1회 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔로 예비 흡착시키고, 속성 크로마토그래피(6:1, 그런 다음 내지 4:1 헥산/EtOAc)로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물 228g을 수득하였다.
제조예 R1
5-클로로-2-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메톡시)-벤질아민
에테르(0.5㎖)중 30% HCl의 용액을 메탄올(5㎖)중 [5-클로로-2-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메톡시)-벤질]-카밤산 3차-부틸에스테르(146mg, 0.43 mmol)의 용액에 첨가하였다. 밤새 교반시킨 후, 이 혼합물을 농축하고, 에테르로 분쇄하고, 여과하고, 에테르로 세척하고 건조시켜 무색 고체로서 표제 화합물 76mg을 수득하였다.
제조예 S1
(5-클로로-2-시아노메톡시-벤질)-카밤산 3차-부틸에스테르
주위의 온도에서 디-3차-부틸 디카보네이트(0.45g, 2.03 mmol)를 무수 THF(10㎖)중 (2-아미노메틸-4-클로로-페녹시)-아세토니트릴(0.2g, 1.01 mmol)과 트리에틸아민(0.57㎖, 4 mmol)의 용액에 첨가하였다. 4시간 후, 이 혼합물을 에틸아세테이트(30㎖)로 희석하고, 1N HCl 용액, 중탄산나트륨 포화 용액 및 식염수로 1회 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 속성 크로마토그래피(5 내지 20% 에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 무색 고체로서 표제 화합물 218mg(74%)을 수득하였다.
제조예 T1
2-아미노메틸-4-클로로-페녹시아세트산 3차-부틸에스테르
라니 니켈(약 0.5g)을 포화 수산화암모늄 1㎖을 포함하는 메탄올(25㎖)중 2-시아노-4-클로로페녹시아세트산 3차-부틸에스테르(560mg, 0.21 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 수소 40 psi 하에 놓고 2시간동안 진탕하였다. 이 혼합물을 여과하고 농축하였다. 잔류물을 1N HCl과 에테르 사이에 분배하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 에테르로 재추출하였다. 수성 층을 K2CO3 용액을 사용하여 pH 약 10으로 염기화하고, 에테르로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축하여 오일로서 표제 화합물 360mg을 수득하였다.
질량스펙트럼 272(M+H)+.
제조예 U1
2-시아노-4-클로로-페녹시아세트산 3차-부틸에스테르
-10℃에서 수소화나트륨(96mg, 4.1 mmol)을 무수 DMF(6㎖)중 2-시아노-4-클로로페놀(0.5g, 3.26 mmol)의 용액에 첨가하였다. 15분 후, 이 혼합물은 균질화되고, 3차-부틸 브로모 아세테이트를 적가하였다. 2시간 후, 이 혼합물을 물로 냉각하고, 에틸아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 2회, 식염수로 1회 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 속성 크로마토그래피(10% 에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 무색 시럽으로서 표제 화합물 850mg(79%)을 수득하였다.
제조예 V1
(-)-5-클로로-2-(테트라하이드로푸란-3-일메톡시)벤질아민
5-클로로-2-(테트라하이드로푸란-3-일메톡시)벤질아민 하이드로클로라이드를 그의 유리 염기로 전환시킨 후, 이 유리 염기를 편광 HPLC에 통과시켜 표제 화합물을 수득하였다.
[α]22= -23.57°(c= 0.140, MeOH)
하기 제조예 V2의 화합물은 제조예 V1과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
제조예 V2
(+)-5-클로로-2-(테트라하이드로푸란-3-일메톡시)벤질아민
5-클로로-2-(테트라하이드로푸란-3-일메톡시)벤질아민 하이드로클로라이드를 그의 유리 염기로 전환시킨 후, 이 유리 염기를 편광 HPLC에 통과시켜 표제 화합물을 수득하였다.
[α]22= +16.32°(c= 0.190, MeOH)
제조예 W1
5-클로로-2-(2-모르폴린-4-일-에톡시)벤질아민 하이드로클로라이드
무수 THF(15㎖)중 5-클로로-2-(2-모르폴린-4-일-에톡시)벤조니트릴(412mg, 1.54 mmol)의 용액을 실온에서 리튬 알루미늄 수화물(3.53㎖, THF중 1.0M)의 용액에 첨가하였다. 이 반응액을 무수 조건하에 실온에서 15시간동안 교반하고, 0℃로 냉각시키자마자 1N 수성 NaOH(0.54㎖)를 첨가하였다. 이 반응액을 0℃에서 ½시간동안 교반한 후, 고체를 여거하고 THF로 헹구었다. 여과액을 회전식 증발로 농축하고, 생성된 고체를 순수한 에탄올 30㎖중에 용해시켰다. 염산 수용액(1.0N, 1.7㎖)을 첨가하고, 이 반응액을 15분동안 교반하였다. 용매를 회전식 증발로 제거하고, 생성된 고체를 Et2O로 분쇄하여 표제 화합물을 수득하였다.
C13H19ClN2O2. 분자량 270.76. 질량스펙트럼 271.2(M+H)+ .
하기 제조예 W2 내지 W26의 화합물은 제조예 W1과 유사한 절차를 사용하여 적절한 벤조니트릴로부터 제조하였다.
제조예 W2
2-벤질옥시-5-클로로-벤질아민 하이드로클로라이드
융점 150.5 내지 152.5℃
C14H14ClNO. 분자량 247.73. 질량스펙트럼 248.1(M+H)+.
제조예 W3
5-클로로-2-사이클로부틸메톡시벤질아민 하이드로클로라이드
융점 168.0 내지 170.0℃
C12H16ClNO. 분자량 225.72. 질량스펙트럼 225.8(M+H)+.
제조예 W4
5-클로로-2-(3-메톡시-벤질옥시)벤질아민 하이드로클로라이드
융점 159.0 내지 160.0℃
C15H16ClNO2. 분자량 277.75. 질량스펙트럼 277.9(M+H)+.
제조예 W5
5-클로로-2-(2,5-디메톡시-벤질옥시)벤질아민 하이드로클로라이드
융점 212.0 내지 213.0℃
C16H18ClNO3. 분자량 307.78. 질량스펙트럼 307.8(M+H)+.
제조예 W6
5-클로로-2-(3-클로로-벤질옥시)벤질아민 하이드로클로라이드
융점 164.0 내지 166.0℃
제조예 W7
5-클로로-2-(2-클로로-벤질옥시)벤질아민 하이드로클로라이드
제조예 W8
5-클로로-2-(테트라하이드로푸란-3-일메톡시)벤질아민 하이드로클로라이드
융점 105.5 내지 108.0℃
제조예 W9
5-클로로-2-(4-메틸-벤질옥시)벤질아민 하이드로클로라이드
융점 155.0 내지 157.0℃
제조예 W10
5-클로로-2-(2-메틸-벤질옥시)벤질아민 하이드로클로라이드
융점 176.0 내지 178.0℃
제조예 W11
5-클로로-2-(3-메틸-벤질옥시)벤질아민 하이드로클로라이드
융점 137.0 내지 140.0℃
제조예 W12
5-클로로-2-(2-메톡시-벤질옥시)벤질아민 하이드로클로라이드
융점 199.5 내지 200.5℃
C15H16ClNO2. 분자량 277.75 질량스펙트럼 278.1(M+H)+.
제조예 W13
5-클로로-2-(푸란-3-일메톡시)벤질아민 하이드로클로라이드
융점 137.0 내지 140.0℃
C12H12ClNO2. 분자량 237.7 질량스펙트럼 238.1(M+H)+.
제조예 W14
5-클로로-2-(4-메톡시-벤질옥시)벤질아민
융점 142.0 내지 147.0℃
C15H16ClNO2. 분자량 277.75 질량스펙트럼 278.1(M+H)+.
제조예 W15
5-클로로-2-사이클로펜틸메톡시벤질아민
융점 155.0 내지 157.0℃
제조예 W16
5-클로로-2-[3-(2-모르폴린-4-일-에톡시)벤질옥시]벤질아민 하이드로클로라이드
C20H25ClN2O3. 분자량 376.89 질량스펙트럼 377.1(M+H)+ .
제조예 W17
5-클로로-2-(테트라하이드로푸란-3-일메톡시)벤질아민 하이드로클로라이드
융점 105.5 내지 108.0℃
제조예 W18
5-클로로-2-(테트라하이드로푸란-3-일메톡시)벤질아민 하이드로클로라이드
융점 105.5 내지 108.0℃
제조예 W19
5-클로로-2-(푸란-2-일메톡시)벤질아민 하이드로클로라이드
융점 145.0 내지 150.0℃
제조예 W20
5-클로로-2-(2,2,7,7-테트라메틸테트라하이드로-비스[1,3]디옥솔로[4,5-b;4',5'-d]피란-5-일메톡시)벤질아민 하이드로클로라이드
제조예 W21
5-클로로-2-(5-디메틸아미노메틸푸란-2-일메톡시)벤질아민
C15H19ClN2O2 분자량 294.78 질량스펙트럼 295.2(M+H)+ .
제조예 W22
5-클로로-2-(나프탈렌-1-일메톡시)벤질아민 하이드로클로라이드
융점 196.0 내지 198.0℃
C18H16ClNO. 분자량 297.79 질량스펙트럼 297.9(M+H)+.
제조예 W23
5-클로로-2-(4-클로로-벤질옥시)벤질아민 하이드로클로라이드
제조예 W24
5-클로로-2-(2,5-디메틸푸란-3-일메톡시)벤질아민
변형된 제조예 W1을 사용하여, 표제 화합물은 하이드로클로라이드 염을 제조하는 대신에, 유리 염기 5-클로로-2-(2,5-디메틸푸란-3-일메톡시)벤조니트릴로서 단리되어 표제 화합물로 전환되었다.. 그러므로, NaOH 냉각 및 여과 후, 고체를 THF로 세척하였다. 여과액을 회전식 증발기로 농축하여 담황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다.
제조예 W25
5-클로로-2-메톡시벤질아민
변형된 제조예 W1을 사용하여, 표제 화합물은 하이드로클로라이드 염을 제조하는 대신에, 유리 염기 5-클로로-2-메톡시벤조니트릴로서 단리되어 표제 화합물로 전환되었다. 그러므로, NaOH 냉각 및 여과 후, 고체를 THF로 세척하였다. 여과액을 회전식 증발기로 농축하였다. 다음으로, 생성된 점성 오일을 Et2O(100㎖) 및 물(100㎖)중에 용해시켰다. 층들을 분리한 후, 수성 층을 Et2O로 2회 더 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 NaCl로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 회전식 증발로 용매를 제거하여 담황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다.
제조예 W26
[3-(2-모르폴린-4-일-에톡시)페닐]메탄올
변형된 제조예 W1을 사용하여, 표제 화합물은 하이드로클로라이드 수용액을 첨가하는 대신에, 알콜 3-(2-모르폴린-4-일-에톡시)벤즈알데하이드로서 추출되어 표제 화합물로 전환되었다. 그러므로, NaOH 급냉 및 여과 후, 고체를 THF로 세척하였다. 여과액을 회전식 증발기로 농축하였다. 다음으로, 생성된 점성 오일을 Et2O(100㎖) 및 물(100㎖)중에 용해시켰다. 층들을 분리한 후, 수성 층을 Et2O로 2회 더 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 NaCl로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 회전식 증발로 용매를 제거하여 담황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다.
제조예 X1
5-클로로-2-(3-메틸이속사졸-5-일메톡시)벤질아민
무수 2-프로판올(40㎖), 하이드라진 수화물(4㎖) 및 무수 THF(60㎖)을 포함하는 플라스크에 실온에서 2-[5-클로로-2-(3-메틸이속사졸-5-일메톡시)벤질]이소인돌-1,3-디온(5g, 13 mmol)을 첨가하였다. 이 반응액을 50℃에서 3시간동안 교반하였다. 고체를 여과하고 THF로 세척하였다. 여과액을 농축하고, 에테르(100㎖)중에 용해시키고 1N NaOH 및 식염수로 1회 세척하고 MgSO4로 건조시키고 여과하고 농축하여 고체로서 표제 생성물을 수득하였다.
융점 32.0 내지 35.0℃
C12H13ClN2O2. 분자량 252.70 질량스펙트럼 253.1(M+H)+ .
하기 제조예 X1 내지 X6의 화합물은 제조예 X1과 유사한 절차를 사용하여 적절한 프탈이미드로부터 제조하였다.
제조예 X2
5-클로로-2-(피리딘-3-일메톡시)벤질아민
제조예 X3
5-클로로-2-(티아졸-2-일메톡시)벤질아민
융점 74.0 내지 76.0℃
C11H11ClN2OS. 분자량 254.74 질량스펙트럼 255.1(M+H)+.
제조예 X4
2-(벤조티아졸-2-일메톡시)-5-클로로벤질아민
융점 72.0 내지 79.0℃
C15H13ClN2OS. 분자량 304.80. 질량스펙트럼 305.1(M+H)+.
제조예 X5
2-(벤조푸란-2-일메톡시)-5-클로로벤질아민
융점 75.5 내지 77.0℃
C16H14ClNO2. 분자량 287.75. 질량스펙트럼 288.0(M+H)+.
제조예 X6
5-클로로-2-(티오펜-2-일메톡시)벤질아민
C12H12ClNOS. 분자량 253.75. 질량스펙트럼 254.0(M+H)+.
제조예 Y1
5-클로로-2-(이소티아졸-5-일메톡시)벤질아민
2-[5-클로로-2-(이소티아졸-5-일메톡시)벤질]이소인돌-1,3-디온(464mg, 1.20 mmol), 2-프로판올(20㎖), 물(2.5㎖) 및 THF(25㎖)의 혼합물에 NaBH4(295mg, 7.80 mmol)을 첨가하였다. 이 반응액을 실온에서 16시간동안 교반하였다. 이어서, 유기 용매를 회전식 증발로 제거하고, 생성된 오일을 CH2Cl2(50㎖)중에 용해시켰다. 유기 층을 물(50㎖) 및 포화 수성 NaCl(50㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 여과한 후 회전식 증발기로 농축하였다. 이 물질을 2-프로판올(20㎖), 빙초산(1.2㎖) 및 물(1.0㎖)중에 용해시키고, 이 반응액을 밀봉된 튜브중에서 24시간동안 80℃로 가열하였다. 유기 용매를 회전식 증발로 제거하고, 생성된 오일을 CH2Cl2(50㎖)중에 용해시켰다. 유기 층을 물(50㎖) 및 포화 수성 NaCl(50㎖)로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 여과한 후 회전식 증발기로 농축하여 표제 화합물을 수득하였다.
하기 제조예 Y2 내지 Y3의 화합물은 제조예 Y1과 유사한 절차를 사용하여 적절한 아지드로부터 제조하였다.
제조예 Y2
5-클로로-2-(퀴놀린-2-일메톡시)벤질아민
C17H15ClN2O. 분자량 298.77. 질량스펙트럼 299.2(M+H)+.
제조예 Y3
5-클로로-2-(4-메틸-[1,2,3]티아디아졸-5-일메톡시)벤질아민
융점 64.0 내지 66.0℃
C11H12ClN3OS. 분자량 269.75. 질량스펙트럼 270.1(M+H)+.
제조예 Z1
2-벤질옥시-5-시아노-벤질아민
트리페닐포스핀(1.64g, 6.24 mmol)을 0℃에서 무수 THF(10㎖)중 2-벤질옥시-5-시아노-벤질아지드(1.1g, 4.16 mmol)의 용액에 첨가하였다. 1시간 후, 수산화암모늄(0.5㎖)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온으로 따뜻하게 하고 밤새 교반하였다. 이 혼합물을 농축하고, 잔류물을 속성 크로마토그래피(3% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물 677mg(69%)을 수득하였다.
제조예 Z2 내지 Z4의 하기 화합물을 제조예 Z1과 유사한 방법을 이용하여 적절한 아지드로부터 제조하였다.
제조예 Z2
2-벤질옥시-5-에테닐-벤질아민
제조예 Z3
2-벤질옥시-5-에티닐-벤질아민
제조예 Z4
(2-아미노메틸-4-클로로-페녹시)-아세토니트릴
제조예 AA1
2-벤질옥시-5-트리플루오로메틸-벤질아민
LAH(136mg, 3.58 mmol)을 0℃에서 2-벤질옥시-5-트리플루오로메틸-벤질아지드(1.1g, 3.58 mmol)의 용액에 첨가하였다. 1시간 후, 이 반응액을 물(136㎕), 15% NaOH(136㎕) 및 물(400㎕)을 차례로 첨가함으로써 급냉시키고, 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 MgSO4로 건조시키고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 속성 크로마토그래피(3% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물 825mg(82%)을 수득하였다.
질량스펙트럼 282(M+H)+.
하기 제조예 AA2 내지 AA5의 화합물은 제조예 AA1과 유사한 절차를 사용하여 적절한 아지드로부터 제조하였다.
제조예 AA2
2-벤질옥시-5-브로모-벤질아민
제조예 AA3
2-벤질옥시-5-플루오로-벤질아민
제조예 AA4
2-벤질옥시-5-요오도-벤질아민
제조예 AA5
2-벤질옥시-5-메틸-벤질아민
제조예 BB1
2-벤질옥시-5-트리플루오로메틸-벤질아지드
DBU(1㎖, 6.62 mmol) 및 디페닐포스포릴아지드(1.6㎖, 7.5 mmol)을 실온에서 무수 톨루엔(10㎖)중 2-벤질옥시-5-트리플루오로메틸-벤질알콜(1.24g, 4.41 mmol)의 용액에 첨가하였다. 3시간 후, 물을 첨가하고, 이 혼합물을 에틸아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 1N HCl로 1회, 식염수로 1회 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 속성 크로마토그래피(3% 에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물 1.14g(84%)을 수득하였다.
질량스펙트럼 280(M-N2)+.
하기 제조예 BB2 내지 BB7의 화합물은 제조예 BB1과 유사한 절차를 사용하여 적절한 알콜로부터 제조하였다.
제조예 BB2
2-벤질옥시-5-브로모-벤질아지드
제조예 BB3
2-벤질옥시-5-플루오로-벤질아지드
제조예 BB4
2-벤질옥시-5-메틸-벤질아지드
제조예 BB5
2-벤질옥시-5-시아노-벤질아지드
제조예 BB6
2-벤질옥시-5-요오도-벤질아지드
제조예 BB7
(2-아지도메틸-4-클로로-페녹시)-아세토니트릴
제조예 CC1
2-벤질옥시-5-트리플루오로메틸-벤질알콜
탄산세슘(2.24g, 6.9 mmol)을 실온에서 무수 DMF(8㎖)중 2-하이드록시-5-트리플루오로메틸-벤질알콜(885mg, 4.6 mmol)과 벤질브로마이드(547㎕, 4.6 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이 반응액을 2시간동안 50℃로 가열하고, 냉각시키고, 에틸아세테이트(25㎖)로 희석하고, 물(25㎖)로 3회, 식염수(25㎖)로 1회 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 여과하고 농축하여 무색 고체로서 표제 화합물 1.3g을 수득하였다.
제조예 DD1
2-하이드록시-5-트리플루오로메틸-벤질알콜
파라포름알데하이드(3.4g, 0.114 mmol)를 물의 공비성 제거(딘-스타크 트랩(Dean-Stark trap))로 벤젠중 4-트리플루오로메틸 페놀(2.3g, 0.0142 mmol), 페닐 보론산(2.1g, 0.017 mmol) 및 프로피온산(530㎕, 7 mmol)의 환류 혼합물에 6시간에 걸쳐 0.5g 부분으로 첨가하였다. 첨가물을 다 넣었을 때, 반응액을 추가 시간동안 가열한 후, 냉욕으로 냉각시키고, THF(30㎖)로 희석하고 30% 과산화수소 용액 5㎖와 반응시켰다. 1시간동안 교반한 후, 이 혼합물을 물(50㎖)과 에틸아세테이트(50㎖) 사이에 분배하였다. 유기 층을 NaHSO3 용액(50㎖), 식염수(50㎖)로 각각 1회 세척하고 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 속성 크로마토그래피(30% 에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 무색 고체로서 표제 화합물 950mg(35%)을 수득하였다.
하기 제조예 DD2의 화합물은 제조예 DD1과 유사한 절차를 사용하여 적절한 페놀로부터 제조하였다.
제조예 DD2
2-하이드록시-5-시아노-벤질알콜
제조예 EE1
2-벤질옥시-5-플루오로-벤질알콜
LAH(226mg, 5.95 mmol)을 0℃에서 2-벤질옥시-5-플루오로-벤조산 벤질에스테르(2g, 5.95 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이 반응액을 실온으로 가온시키고, 1시간 후, 물(226㎕), 15% NaOH(226㎕) 및 물(760㎕)을 차례로 첨가함으로써 상기 반응액을 급냉시키고, 이 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하고, MgSO4로 건조시키고 여과하고 농축하였다. 잔류물을 속성 크로마토그래피(10% 에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 무색 고체로서 표제 화합물 1.13g(82%)을 수득하였다.
질량스펙트럼 250(M+NH4)+.
하기 제조예 EE2 또는 EE3의 화합물은 제조예 EE1과 유사한 절차를 사용하여 적절한 출발 물질로부터 제조하였다.
제조예 EE2
2-벤질옥시-5-요오도-벤질알콜
제조예 EE3
2-벤질옥시-5-메틸-벤질알콜
제조예 FF1
2-벤질옥시-5-에티닐-벤질아지드 및 2-벤질옥시-5-에테닐-벤질아지드
리튬 알루미늄 수소화물(95mg, 2.49 mmol)을 0℃에서 THF(5㎖)중 2-벤질옥시-5-에티닐-벤조산 벤질에스테르(680mg, 1.99 mmol)의 용액에 첨가하였다. 15분 후, 물(100㎕), 15% NaOH(100㎕) 및 물(300㎕)을 차례로 첨가함으로써 상기 반응액을 급냉시켰다. 이 혼합물을 에틸아세테이트(10㎖)로 희석하고, MgSO4로 건조시키고 여과하고 농축하였다. 잔류물을 속성 크로마토그래피(10% 에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 2-벤질옥시-5-에티닐-벤질알콜 및 2-벤질옥시-5-에테닐-벤질알콜의 약 1:1 혼합물 600mg을 수득하였다. 이 혼합물을 톨루엔(8㎖)중에 용해시키고, 실온에서 DBU(0.7㎖, 4.52 mmol) 및 디페닐포스포릴아지드(1.1㎖, 5.12 mmol)와 반응시켰다. 18시간 후, 물을 첨가하고, 이 혼합물을 에틸아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 1N HCl, 식염수로 각각 1회 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 속성 크로마토그래피(3.5% THF/헥산)로 정제하여 혼합된 분획을 3% 에테르/석유 에테르로 재차 크로마토그래피하여 더 빠른 용출 분획으로서 2-벤질옥시-5-에테닐-벤질아지드 206mg을 수득하였다.
질량스펙트럼 238(M-N2)+.
제조예 GG1
2-벤질옥시-5-에티닐-벤조산 벤질에스테르
테트라-부틸 암모늄 플루오라이드(THF중 1M 용액의 2.97㎖, 2.97 mmol)을 실온에서 THF(10㎖)중 2-벤질옥시-5-(2-트리메틸실릴-에티닐)-벤조산 벤질에스테르(1.07g, 2.58 mmol)의 용액에 첨가하였다. 30분 후, 이 혼합물을 에테르(20㎖)로 희석하고, 물(30㎖)로 3회, 식염수(30㎖)로 1회 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 속성 크로마토그래피(5% 에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 밝은 오렌지색 오일로서 생성물 687mg(78%)을 수득하였다.
제조예 HH1
2-벤질옥시-5-(2-트리메틸실릴-에티닐)-벤조산 벤질에스테르
Pd(PPh3)2Cl2(194mg, 0.277 mmol), 요오드화구리(106mg, 0.554 mmol) 및 트리에틸아민(0.8㎖, 5.44 mmol)을 실온에서 무수 DMF(15㎖)중 2-벤질옥시-5-요오도-벤조산 벤질에스테르(1.23g, 2.77 mmol) 및 트리메틸실릴 아세틸렌(0.5㎖, 3.32 mmol)의 용액에 첨가하였다. 플라스크를 알루미늄 호일로 덮고 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸아세테이트(50㎖)로 희석하고 물로 3회, 1N HCl로 1회, 및 식염수로 1회 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 속성 크로마토그래피(5% 에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 오일로서 표제 화합물 1.07g(93%)을 수득하였다.
제조예 II1
2-벤질옥시-5-플루오로-벤조산 벤질에스테르
브롬화벤질(0.86㎖, 7.2 mmol) 및 탄산세슘(2.6g, 8 mmol)을 실온에서 무수 DMF(8㎖)중 2-하이드록시-5-플루오로-벤조산(0.5g, 3.2 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응액을 2시간동안 80℃로 가열하고, 냉각시키고 물(50㎖)로 희석하였다. 상기 혼합물을 에틸아세테이트(40㎖)로 3회 추출하고, 합한 유기 층을 물(50㎖) 및 식염수(50㎖)로 각각 1회 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하여 무색 오일로서 표제 화합물 1.02g(93%)을 수득하였다.
질량스펙트럼 337(M+H)+.
하기 제조예 II2 또는 II3의 화합물은 제조예 II1과 유사한 절차를 사용하여 적절한 출발 물질로부터 제조하였다.
제조예 II2
2-벤질옥시-5-요오도-벤조산 벤질에스테르
제조예 II3
2-벤질옥시-5-메틸-벤조산 벤질에스테르
제조예 JJ1
2-벤질옥시-5-브로모-벤질알콜
나트륨 보로하이드라이드(339mg, 8.93 mmol)를 0℃에서 무수 에탄올(20㎖)중 2-벤질옥시-5-브로모-벤즈알데하이드(2.6g, 8.93 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이 반응액을 실온으로 데우고, 3시간 후, 이 혼합물을 농축하고, 잔류물을 에틸아세테이트(50㎖)중에 용해시키고, 물(25㎖), 1N HCl 용액(25㎖) 및 식염수(25㎖)로 각각 1회 세척하였다. 상기 용액을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 속성 크로마토그래피(8% 에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물 2.58g(98%)을 수득하였다.
질량스펙트럼 292(M+H)+.
제조예 KK1
2-벤질옥시-5-브로모-벤즈알데하이드
브롬화벤질(18㎖, 14.9 mmol) 및 탄산세슘(8.1g, 24.9 mmol)을 실온에서 무수 DMF(25㎖)중 2-하이드록시-5-브로모 벤즈알데하이드(2g, 9.95 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이 반응액을 2시간동안 80℃로 가열하고, 냉각시키고 물(50㎖)로 희석하였다. 상기 혼합물을 에틸아세테이트(40㎖)로 3회 추출하고, 합한 유기 층을 물(50㎖) 및 식염수(50㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 속성 크로마토그래피(10% 에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물 2.67g(92%)을 수득하였다.
질량스펙트럼 291(M+H)+.
제조예 LL1
2-[5-클로로-2-(3-메틸이속사졸-5-일메톡시)벤질]이소인돌-1,3-디온
무수 THF(10㎖)중 2-[5-클로로-2-하이드록시벤질]이소인돌-1,3-디온(800mg, 2.78 mmol), 5-하이드록시메틸-3-메틸-이속사졸(373mg, 3.3 mmol) 및 트리페닐포스핀(1.0g, 4.2 mmol)의 혼합물에 디에틸아조디카복실레이트(0.657㎖, 4.7 mmol)를 첨가하였다. 상기 용액을 무수 조건하에 실온에서 15시간동안 교반하였다. 이어서, 회전식 증발로 용매를 제거하고, 생성물을 실리카겔에 예비 흡착시키고 속성크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 555mg(52%)을 수득하였다.
C20H15ClN2O4. 분자량 382.81. 질량스펙트럼 382.2(M+H)+ .
하기 제조예 LL2 내지 LL32의 화합물은 제조예 LL1과 유사한 절차를 사용하여 적절한 알콜과 반응시킴으로써 출발 물질로부터 제조하였다.
제조예 LL2
5-클로로-2-(2-모르폴린-4-일-에톡시)벤조니트릴
융점 78.0 내지 80.0℃
C13H15ClN2O2. 분자량 266.73. 질량스펙트럼 267.2(M+H)+ .
제조예 LL3
2-벤질옥시-5-클로로벤조니트릴
융점 75.0 내지 76.5℃
제조예 LL4
5-클로로-2-사이클로부틸메톡시벤조니트릴
제조예 LL5
5-클로로-2-(3-메톡시-벤질옥시)벤조니트릴
융점 90.0 내지 92.0℃
제조예 LL6
5-클로로-2-(2,5-디메톡시-벤질옥시)벤조니트릴
융점 99.0 내지 120.0℃
제조예 LL7
5-클로로-2-(3-클로로-벤질옥시)벤조니트릴
융점 101.0 내지 104.0℃
제조예 LL8
5-클로로-2-(4-클로로-벤질옥시)벤조니트릴
제조예 LL9
5-클로로-2-(2-클로로-벤질옥시)벤조니트릴
제조예 LL10
5-클로로-2-(테트라하이드로푸란-3-일메톡시)벤조니트릴
제조예 LL11
5-클로로-2-(4-메틸-벤질옥시)벤조니트릴 융점 106.0 내지 108.0℃
제조예 LL12
5-클로로-2-(2-메틸-벤질옥시)벤조니트릴
제조예 LL13
5-클로로-2-(3-메틸-벤질옥시)벤조니트릴
제조예 LL14
5-클로로-2-(2-메톡시-벤질옥시)벤조니트릴
융점 114.0 내지 115.0℃
제조예 LL15
5-클로로-2-(푸란-3-일메톡시)벤조니트릴
융점 72.0 내지 74.0℃
제조예 LL16
5-클로로-2-(4-메톡시-벤질옥시)벤조니트릴
융점 84.0 내지 85.0℃
제조예 LL17
5-클로로-2-사이클로펜틸메톡시벤조니트릴
제조예 LL18
3-(2-모르폴린-4-일-에톡시)벤즈알데하이드
C13H17NO3. 분자량 235.29. 질량스펙트럼 236.1(M+H)+.
제조예 LL19
5-클로로-2-[3-(2-모르폴린-4-일-에톡시)벤질옥시]벤조니트릴
C20H21ClN2O3. 분자량 372.86. 질량스펙트럼 373.1(M+H)+ .
제조예 LL20
5-클로로-2-(테트라하이드로푸란-3-일메톡시)벤조니트릴
제조예 LL21
5-클로로-2-(테트라하이드로푸란-3-일메톡시)벤조니트릴
제조예 LL22
5-클로로-2-(푸란-2-일메톡시)벤조니트릴
융점 85.0 내지 88.0℃
제조예 LL23
5-클로로-2-(2,2,7,7-테트라메틸테트라하이드로-비스[1,3]디옥솔로[4,5-b;4',5'-d]피란-5-일메톡시)벤조니트릴
제조예 LL24
5-클로로-2-(2,5-디메틸푸란-3-일메톡시)벤조니트릴
융점 103.0 내지 105.0℃
제조예 LL25
5-클로로-2-(5-디메틸아미노메틸푸란-2-일메톡시)벤조니트릴
제조예 LL26
2-[5-클로로-2-(티아졸-2-일메톡시)벤질]이소인돌-1,3-디온
융점 205.0 내지 205.5℃
C19H13ClN2O3S. 분자량 384.84. 질량스펙트럼 385.1(M+H) +.
제조예 LL27
2-[2-(벤조푸란-2-일메톡시)-5-클로로-벤질]이소인돌-1,3-디온
융점 155.0 내지 156.0℃
제조예 LL28
2-[5-클로로-2-(이소티아졸-5-일메톡시)벤질]이소인돌-1,3-디온
제조예 LL29
2-[5-클로로-2-(티오펜-2-일메톡시)벤질]이소인돌-1,3-디온
융점 135.0 내지 137.0℃
C20H14ClNO3S. 분자량 383.86. 질량스펙트럼 383.1(M+H)+.
제조예 LL30
2-[5-클로로-2-(퀴놀린-2-일메톡시)벤질]이소인돌-1,3-디온
융점 190.0 내지 192.0℃
C25H17ClN2O3. 분자량 428.89. 질량스펙트럼 429.1(M+H)+ .
제조예 LL31
2-[5-클로로-2-(4-메틸-[1,2,3]티아디아졸-5-일메톡시)벤질]이소인돌-1,3-디온
융점 205.0 내지 208.0℃
C19H14ClN3O3S. 분자량 399.86. 질량스펙트럼 400.1(M+H) +.
제조예 LL32
5-클로로-2-(나프탈렌-1-일메톡시)벤조니트릴
융점 128.0 내지 130.0℃
제조예 MM1
2-[5-클로로-2-(피리딘-3-일메톡시)벤질]이소인돌-1,3-디온
0℃로 냉각된 무수 N,N-디메틸포름아미드(10㎖)중 2-[5-클로로-2-하이드록시벤질]이소인돌-1,3-디온(300mg, 1.04 mmol)과 3-피콜릴클로라이드 하이드로클로라이드(171mg, 1.04 mmol)의 용액에 오일(104mg, 2.6 mmol)중 수소화나트륨의 60% 분산액을 첨가하였다. 이 반응액을 무수 조건하에 실온에서 15시간동안 교반하였다. 상기 반응액을 H2O(5㎖)을 첨가함으로써 급냉시킨 후, 분별 깔때기에 붓고, NaHCO3 포화 수용액(50㎖)을 첨가하였다. 수성 층을 CH2Cl2(50㎖)로 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, NaCl 포화 수용액(100㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고 회전식 증발기로 농축하고, 에테르로 분쇄하고, 여과하고 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
융점 173.0 내지 175.0℃
C21H15ClN2O3. 분자량 378.82. 질량스펙트럼 379.1(M+H)+ .
하기 제조예 MM2의 화합물은 제조예 MM1과 유사한 절차를 사용하여 적절한 출발 물질로부터 제조하였다.
제조예 MM2
2-[2-(벤조티아졸-2-일메톡시)-5-클로로벤질]이소인돌-1,3-디온
융점 209.0 내지 211.0℃
C23H15ClN2O3S. 분자량 434.90. 질량스펙트럼 435.1(M+H) +.
제조예 NN1
(4-메틸-[1,2,3]티아디아졸-5-일)메탄올
무수 에탄올(32㎖)중 4-메틸-[1,2,3]티아디아졸-5-카복실산 메틸에스테르(923mg, 5.84 mmol)의 혼합물에 NaBH4(992mg, 26.2 mmol)를 첨가하였다. 이 반응액을 무수 조건하에 실온에서 15시간동안 교반하였다. 이어서, 반응액을 0℃로 냉각시고, 포화 수성 NH4Cl(25㎖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 물(25㎖)중에 붓고, CH2Cl2(40㎖)로 4회 추출하고, MgSO4로 건조시키고 회전식 증발기를 사용하여 오일로 농축하였다.
제조예 OO1
4-메틸-[1,2,3]티아디아졸-5-카복실산 메틸에스테르
4-메틸-[1,2,3]티아디아졸-5-카복실산(1.0g, 6.94 mmol), 진한 H2SO4(866㎕) 및 메탄올(12㎖)을 화합시키고 15시간동안 가열하여 환류하였다. 회전식 증발기로 용매를 감소시키고, 잔류물을 얼음(15g)중에 부었다. 이 반응액을 포화 수성 NaHCO3로 중화하였다. 이어서, 용액을 CH2Cl2(35㎖)로 4회 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 회전식 증발기를 사용하여 농축하였다. 생성물을 실리카겔상에 예비 흡착시키고 속성 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다.
C5H6N2O2S. 분자량 158.18. 질량스펙트럼 159.0(M+H)+ .
제조예 PP1
3-데옥시-1,2-O-(1-메틸에틸리덴)-3-[(페닐메틸)아미노]-5-O-(트리페닐메틸)-α-D-리보푸라노스(3 단계 절차)
단계 1:
깨끗하고 질소로 퍼징된 유리 라이닝된(lined) 반응기에 CH2Cl2(13 gal)를 투입하였다. 이 반응기에 1,2-O-(1-메틸에틸리덴)-α-D-자일로푸라노스(7.0kg, 36.8 mmol)을 첨가한 후 피리딘(4.5ℓ)을 첨가하였다. 이 반응액을 10 내지 15℃로 냉각시킨 후, 트리틸 클로라이드(10.8kg, 38.6 mol; 이러한 첨가에 알려진 약간의 발열)로 투입하였다. 이어서, 반응 혼합물을 20 내지 25℃에서 5시간동안 교반하고 TLC로 완결을 판단하였다. 조질 반응 혼합물을 5% 아세트산 수용액(11.5 gal)으로 2회 및 물로(22 gal) 세척하였다. 1,2-O-(1-메틸에틸리덴)-5-O-(트리페닐메틸)- α-D-자일로푸라노스를 포함하는 유기 층을 건조하거나 분리하지 않고 단계 2로 운반하였다.
단계 2:
25 내지 30℃에서 CH2Cl2중의 1,2-O-(1-메틸에틸리덴)-5-O-(트리페닐메틸)- α-D-자일로푸라노스를 포함하는 조물질에 KBr(877g, 7.36 mol)을 첨가한 후, 물(17 gal) 및 NaHCO3(15.4kg)을 첨가하였다. 이 반응기를 0 내지 5℃로 냉각시키고 2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시(TEMPO) 유리 라디칼(280g)을 첨가하였다. 0 내지 5℃로 냉각을 유지하면서, 반응기의 재킷(jacket)상에 클로록스(Clorox) 표백제 14 gal을 4시간에 걸쳐(투입시 상당한 발열 반응이 발생하므로, 0 내지 5℃의 온도를 유하면서 이러한 속도로 첨가한다) 고속으로 교반하면서 투입하였다. 반응 혼합물을 1H NMR(CDCl3)로 종료를 확인하기 위해 채취하였다. 반응이 종료되었다고 판단했을 때, 상기 혼합물을 CH2Cl2(38 gal) 및 물(24 gal)로 희석하였다. 상들을 분리한 후, CH2Cl2 층을 물(30 gal)로 2회 및 식염수(16 gal)로 세척하였다. 유기 층을 대기압하에 10 내지 15 gal으로 농축하여, 단계 3에서 직접 사용하였다.
단계: 3
CH2Cl2중의 단계 2의 생성물에 아세트산(1.7ℓ)를 투입하였다. 반응기의 재킷상에서 15℃의 차가운 용액으로(초기에 투입하는 동안 상당한 발열 반응이므로 용기를 30℃ 미만으로 유지함) 반응기에 벤질아민(6ℓ, 56.31 mol)을 30분에 걸쳐 첨가하였다. 반응기에 NaBH(OAc)3(11.6kg, 51.5 mol)을 15분동안 첨가하였다. 반응액을 12시간동안 교반하고, HPLC로 반응 종료를 확인하기 위해 샘플링하였다. 반응액을 4 내지 14℃의 온도에서 30분에 걸쳐 CH2Cl2(26 gal) 및 2N NaOH(26 gal)으로 희석하였다. 상들을 분리하고, 유기 층을 물(10 gal) 및 식염수(10 gal)으로 추출하였다. 이어서, 유기 층을 대기압하에 15 gal로 농축한 후, 메탄올(20 gal)을 첨가하고, 대기압하에 65℃에서 최종 증기 온도로 하여 17 gal로 농축하였다. 혼합물을 10 내지 20℃로 냉각시키고, 밤새 과립화하였다. 결정질 고체를 여과하여 3-데옥시-1,2-O-(1-메틸에틸리덴)-3-[(페닐메틸)아미노]-5-O-(트리페닐메틸)-α-D-리보푸라노스 18.4kg을 수득하였으며, 메탄올 함량이 16 중량%로 계산되었다(3 단계에 걸친 잔류 용매에 대해 보정된 수율 80%). 이 물질은 더 이상 건조하지 않고 다음 단계에서 변환하기에 적합하다.
[α]D: +70.75(c= 1, CH2Cl2)
융점 116.2 내지 116.3℃
C34H35NO4에 대한 분석 계산치: C, 78.28; H, 6.76; N, 2.69. 실속치: C, 77.89; H, 6.55; N, 2.56
제조예 QQ1
3-데옥시-1,2-O-(1-메틸에틸리덴)-3-[(4-니트로벤조일)아미노]-α-D-리보푸라노스(3 단계 절차)
단계 1:
톨루엔(1,000㎖)중 3-데옥시-1,2-O-(1-메틸에틸리덴)-3-[(페닐메틸)아미노]-5-O-(트리페닐메틸)-α-D-리보푸라노스(200g, 0.383 mol)의 용액에 아세트산(30㎖)을 첨가한 후, 10% Pd/C(48g)을 첨가하였다. 반응액을 파르(Parr) 진탕기상에서 20시간동안 수소화하였다. 반응은 여전히 HPLC에 의해 5% 출발 물질을 나타냈으므로, 추가의 촉매 투입량(9.6g)을 첨가하고, 추가적으로 20시간동안 수소첨가 반응을 계속하였다. 이 용액을 셀라이트로 여과하고, 촉매를 톨루엔(200㎖)으로 헹구었다. 조질 3-아미노-3-데옥시-1,2-O-(1-메틸에틸리덴)-5-O-(트리페닐메틸)-α-D-리보푸라노스를 다음 반응에 직접 사용하였다.
단계 2:
상기 용액에 물(2ℓ) 및 NaHCO3(128.8g)을을 첨가하였다. 잘 교반하는 동안, 거품을 조절하기 위해 p-니트로벤조일 클로라이드(71.1g, 0.383 mol)를 5분에 걸쳐 나누어서 첨가하였다. 추가로 5분 후, 반응 종료를 HPLC로 확인하였다. 상들을 분리하고, 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여 조질 3-데옥시-1,2-O-(1-메틸에틸리덴)-3[(4-니트로벤조일)아미노]-5-O-(트리페닐메틸)-α-D-리보푸라노스를 수득하고, 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계: 3
상기에서 수득된 조질 3-데옥시-1,2-O-(1-메틸에틸리덴)-3[(4-니트로벤조일)아미노]-5-O-(트리페닐메틸)-α-D-리보푸라노스 용액에 메탄올(890㎖) 및 진한 HCl(0.6㎖)을 첨가하였다. 반응을 HPLC로 모니터링(monitoring)하였다. 3.5시간 후, 부산물 몇% 뿐만 아니라 잔여 출발 물질이 몇% 있었고, 반응액을 NaHCO3(18.5g)로 첨가함으로써 급냉시켰다. 용액을 진공 보조하에 농축하여 메탄올을 전부 제거하고, 최종적으로 상기 용액을 용기의 온도가 60℃가 되도록 대기압하에 가열하였다. 물(93.5㎖)을 첨가하고, 이 용액을 실온으로 냉각시키고 밤새 과립화하였다. 고체를 여거하고 톨루엔(200㎖)로 헹군 후, 진공하에 40 내지 45℃로 건조시켜 3-데옥시-1,2-O-(1-메틸에틸리덴)-3-[(4-니트로벤조일)아미노]-α-D-리보푸라노스 117.5g을 수득하였으며, 회분 8.7%(NaHCO3 잔재)을 포함하였다. 이는 보정된 수율이 107g(83%)를 나타낸다. 상기 물질은 추가의 합성 단계에 사용할 정도로 충분히 순수하다. 추가의 톨루엔/물의 재펄프(repulp)로 분석적으로 순수한 물질을 수득하였다.
[α]D: +53.25(c= 1, CH2Cl2)
융점 187.2 내지 187.6℃
제조예 RR1
1-[3-데옥시-1,2-O-(1-메틸에틸리덴)-3-[(4-니트로벤조일)아미노]-α-D-리보푸란우로노일]-피페리딘(2 단계 절차)
단계 1:
CH2Cl2(2,700㎖)과 물(1,800㎖)의 혼합물에 3-데옥시-1,2-O-(1-메틸에틸리덴)-3-[(4-니트로벤조일)아미노]-α-D-리보푸라노스(300g, 0.887 mol), KBr(21.1g, 0.177 mol), NaHCO3(408g, 4.86 mol) 및 Et4NCl(12.3g, 0.044 mol)을 첨가하였다. 상기 용액을 0 내지 5℃로 냉각시키고, TEMPO(6.9g, 0.044 mol)를 첨가하였다. 공업용 클로록스 표백제(4,400㎖, 5.25% NaOCl)의 용액을 내부 온도가 5℃ 이하를 유지하는 속도로 80분에 걸쳐 첨가용 깔때기를 통해 첨가하였다. 추가적으로 1시간 후, 반응액을 물(7,500㎖)로 희석시키고, 실온으로 데웠다. 유기 상을 제거하여 폐기하였다. 진한 HCl(560㎖)를 첨가함으로써 수성 층의 pH를 pH 2.4로 조정하고, EtOAc(4,000㎖)을 첨가하고, 혼합한 후 상을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc(2,000㎖)로 재추출하고, 합한 EtOAc 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 묽은 오일(여전히 잔류 EtOAc를 포함한다)로 농축하였다. 이 오일을 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 2:
조질 3-데옥시-1,2-O-(1-메틸에틸리덴)-3-[(4-니트로벤조일)아미노]-α-D-리보푸란우론산에 CH2Cl2(3,100㎖)을 첨가하고, 이 용액을 0 내지 5℃로 냉각시켰다. 상기 용액에 NEt3(310㎖)을 적가한 후, DMF(3.4㎖)을 적가하였다. 이 혼합물에 옥살릴 클로라이드(85㎖)를 서서히 첨가하고, 이로 인해 상당량의 가스가 방출되었다. 반응 온도가 5℃ 이상으로 올라가지 않도록 첨가 속도(첨가 시간: 1시간)를 제어하였다. 추가의 15분 후, 피페리딘(114㎖)을 내부 온도가 5℃ 미만을 유지하는 속도(첨가 시간=45분)로 상기 반응 혼합물에 적가하였다. 추가의 1시간 후, 반응액을 물(3ℓ)로 희석하였다. 상들을 분리하고, 유기 층을 수성 NaHCO3(물 1.5ℓ, NaHCO3 100g)으로 추출하였다. 층들을 분리하고, 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 증류하기 위해 장착된 플라스크로 옮겼다. 다량의 용매를 증류로 제거한 후(3,200㎖), 헵탄(500㎖)를 첨가하고, 증류액의 온도가 58℃로 될 때까지 추가로 가열하였다. 헵탄(1ℓ)을 추가로 첨가하고 증류액이 65℃로 될 때까지 계속 가열하였다. 증류액 300㎖을 온화한 진공하에 추가로 제거한 후, 냉각시키고, CH2Cl2(45㎖)를 첨가하였다. 상기 용액을 밤새 교반하였다. 수득된 고체가 다소 끈적거리므로, 추가의 CH2Cl2(120㎖)를 첨가하고, 이 물질을 실온에서 3시간동안 교반하였다. 이 고체를 여과하고 헵탄(80㎖)으로 헹구어 1-[3-데옥시-1,2-O-(1-메틸에틸리덴)-3-[(4-니트로벤조일)아미노]-α-D-리보푸란우로노일]-피페리딘 242g(2 단계에 걸쳐 65%)을 수득하였으며, 헵탄중 CH2Cl2 12 내지 14%의 재펄프 용액으로 추정하였다.
[α]D: +72.1(c= 1, CH2Cl2)
제조예 SS1
1-[1,2-디-O-아세틸-3-데옥시-3-[(4-니트로벤조일)아미노]-D-리보푸란우로노일]-피페리딘 아노머 혼합물(2 단계 절차)
단계 1:
TFA(345㎖)과 물(85㎖)의 용액에 1-[3-데옥시-1,2-O-(1-메틸에틸리덴)-3-[(4-니트로벤조일)아미노]-α-D-리보푸란우로노일]-피페리딘(150g, 0.357 mol)을 첨가하였다. 반응액을 실온에서 5.5시간동안 방치한 후, NaCl(2,250g), NaHCO3(450g) 및 CH2Cl2(3.75ℓ)를 포함하는 물(7.5ℓ)의 급냉 용액에 서서히 첨가하였다. 급냉을 종료하였을 때, 혼합물을 추가의 15분동안 교반하고, 상들을 분리하였다. 물 층을 CH2Cl2(1.5ℓ)로 추출하고, 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 이 용액을 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 2:
상기 용액에 트리에틸아민(225㎖)을 첨가한 후, 아세트산 무수물(137㎖, 30℃ 이하의 온도를 유지하면서 적가함)을 첨가하였다. 45분 후, 반응 종료를 HPLC 분석으로 확인하였다. 30℃의 온도를 유지하기 위해 물로 냉각하면서 2N NaOH(1ℓ)을 서서히 첨가하였다. 첨가를 종료하였을 때, 상들을 분리하고, 유기 층을 물(800㎖)로 추출하여 검은색 오일로 농축하였다. 잔류물에 EtOAc(500㎖)을 첨가하고, 상기 용액을 SiO2(120g)로 여과하고 EtOAc(200㎖)로 세척하였다. 용출액을 농축하여 황색 발포체로서 1-[1,2-디-O-아세틸-3-데옥시-3-[(4-니트로벤조일)아미노]-D-리보푸란우로노일]-피페리딘 132g(2 단계에 걸쳐 80%)을 수득하였다.
주: 아노머 비율 약 3:2. NMR 데이터는 상기 혼합물에 대하여 열거되고, 단순성을 위해 비율이 마치 1:1인 것처럼 정수로 개략적으로 측정하였다.
고해상도 질량스펙트럼 (M+H): 계산치 464.1669; 실측치 464.1674.
C21H25N3O9에 대한 분석 계산치: C, 54.42; H, 5.44; N, 9.07. 실측치: C, 54.21; H, 5.80; N, 9.06.
제조예 TT1
N-[[5-클로로-2-[(3-메틸-5-이속사졸릴)메톡시]페닐]메틸]-1H-퓨린-6-아민(2 단계 절차)
단계 1:
THF(42ℓ)중 2-[[5-클로로-2-[(3-메틸-5-이속사졸릴)메톡시]페닐]메틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온(3,000.0g, 7.837 mol)과 이소프로판올(31.5ℓ)의 용액에 54% 수성 하이드라진(1,500㎖)을 첨가하였다. 이 용액을 5시간동안 50℃로 데우고, 반응 종료를 HPLC 분석에 의해 판단하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 다량의 백색 고체를 여거하고, THF(2,500㎖)로 헹구었다. 여과액을 농축하고, 오일성 잔류물에 MTBE(36ℓ)를 첨가하였다(주: 과량의 하이드라진을 포함하는 증류액을 표백제로 급냉시켰다). MTBE 혼합물에 1 NaOH(35㎖)를 첨가하고, 혼합물을 10분동안 교반하고, 층들을 분리하였다. 유기 상을 식염수(18ℓ)로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하여 오일성 잔류물을 수득하였다. 상기 절차를 반복하고, 양쪽 과정으로부터 수득된 조질 5-클로로-2-[(3-메틸-5-이속사졸릴)메톡시]-벤젠메탄아민을 합하였다(이론치 15.674 mol).
단계 2:
상기 합한 오일성 잔류물에 이소프로판올(79ℓ), 트리에틸아민(4ℓ) 및 6-클로로퓨린(2,620g, 16.95 mol)을 첨가하였다. 이 용액을 75℃로 가열하였다. 약 30분 후, 고체 침전물이 형성되기 시작하였다. 22시간의 총 반응 시간 후, 반응 종료를 HPLC 분석으로 판단하였다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 이 진한 슬러리에 이소프로판올(15ℓ)을 첨가하여 용액을 묽게 하였다. 슬러리를 여과하고, 덩어리를 이소프로판올(20ℓ)로 2회 헹구었다. 고체를 진공하에 건조시켜 회백색 고체로서 N-[[5-클로로-2-[(3-메틸-5-이속사졸릴)메톡시]페닐]메틸]-1H-퓨린-6-아민 4,700g(2 단계에 걸쳐 81%)을 수득하였다.
융점 264.2 내지 265.8℃
C17H15N6O2Cl에 대한 분석 계산치: C, 55.07; H, 4.08; N, 22.67; Cl, 9.56. 실측치: C, 54.98; H, 4.18; N, 22.54; Cl, 9.74.
제조예 TT2
1-[2-O-아세틸-1-[6-[[[5-클로로-2-[(3-메틸-5-이속사졸릴)메톡시]페닐]메틸]아미노]-9H-퓨린-9-일]-1,3-디데옥시-3-[(4-니트로벤조일)아미노]-β-D-리보푸란우로노일]-피페리딘
DME(175㎖)중 N-[[5-클로로-2-[(3-메틸-5-이속사졸릴)메톡시]페닐]메틸]-1H-퓨린-6-아민(36.54g, 0.0985 mol)의 용액에 트리메틸실릴트리플루오로메탄설포네이트(TMSOTf)(50.00g, 0.2250 mol)을 첨가하였다. 이 용액을 65℃로 가열하였다. 분별 플라스크에서, 1-[1,2-디-O-아세틸-3-데옥시-3-[(4-니트로벤조일)아미노]-D-리보푸란우로노일]-피페리딘(이전 단계에서 수득된 조물질, 51.46g, 0.1110 mol)을 DME(80㎖)중에서 용해시켰다. 1-[1,2-디-O-아세틸-3-데옥시-3-[(4-니트로벤조일)아미노]-D-리보푸란우로노일]-피페리딘 용액을 첨가용 깔때기로 옮기고, 고온의 N-[[5-클로로-2-[(3-메틸-5-이속사졸릴)메톡시]페닐]메틸]-1H-퓨린-6-아민/TMSOTf 용액에 30분에 걸쳐 적가하였다. 추가의 15분 후, 가열을 중지하고, 반응 용액을 CH2Cl2(750㎖) 및 진한 NaHCO3(750㎖)에 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2(200㎖)로 1회 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 EtOAc(250㎖)중에 용해시키고, 여과하고, EtOAc(150㎖)로 헹구었다. EtOAc 층(총 부피 400㎖)을 밤새 5℃에서 저장함으로써, 결정질 침전물을 서서히 형성하였다. 결정체를 여과하고, 차가운 EtOAc(200㎖)로 헹구었다. 생성물은 약간의 색을 유지하므로, EtOAc(400㎖)중에서 1시간동안 다시 펄핑하고, 재여과하고, EtOAc(100㎖)로 헹구어 백색 고체로서 표제 화합물 46.76g(54%)을 수득하였다. 이물질을 HPLC로 분석한 결과, 약 85%가 순수하여 추가적으로 정제하지 않고 사용하였다. 크로마토그래피(5% IPA/CH2Cl2)를 사용하여 분석적으로 순수한 샘플을 제조하였다.
[α]D: -51.8(c= 1, CH2Cl2)
질량스펙트럼 (AP+) 774.2
C36H36N9O9Cl에 대한 분석 계산치: C, 55.85; H, 4.69; N, 16.28; Cl, 4.58. 실측치: C, 55.82; H, 4.77; N, 16.28; Cl, 4.63.
제조예 UU1
3-아미노-1-[6-[[[5-클로로-2-[(3-메틸-5-이속사졸릴)메톡시]페닐]메틸]아미노]-9H-퓨린-9-일]-1,3-디데옥시-β-D-리보푸란우론산
1-[2-O-아세틸-1-[6-[[[5-클로로-2-[(3-메틸-5-이속사졸릴)메톡시]페닐]메틸]아미노]-9H-퓨린-9-일]-1,3-디데옥시-3-[(4-니트로벤조일)아미노]-β-D-리보푸란우로노일]-피페리딘(250.0g, 0.3229 mol, 순도 88%)에 THF(1,250㎖), 물(350㎖), MeOH(350㎖) 및 고체 KOH(85%, 127.9g)을 첨가하였다. 이 용액을 23시간동안 65℃로 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 상기 용액에 물(1,250㎖) 및 MTBE(1,250㎖)를 첨가하였다. 상들을 분리하고, MTBE 층을 폐기하였다. 수성 층을 진한 HCl을 첨가하여 pH 5.6으로 조정하면 침전물이 상당히 형성되었다. 2시간동안 과립화한 후, 슬러리를 여과하였다. 젖은 덩어리를 물(200㎖) 및 THF(1,800㎖)가 들어 있는 플라스크에 다시 넣고 1시간동안 교반하였다. 슬러리를 재여과하고, 젖은 덩어리를 물(1ℓ)이 있는 플라스크에 다시 첨가하였다. 이 슬러리에 진한 HCl을 첨가하여 pH 1.2로 조정하고, THF(2ℓ) 및 EtOAc(1ℓ)를 첨가한 후, 분리를 촉진하기 위해 THF(1ℓ)를 추가적으로 첨가하였다. 유화액이므로, THF(500㎖)를 추가분으로 첨가하고, 셀라이트로 2개의 층을 여과하였다. 이어서, 상들을 분리하고, 유기 상을 물(200㎖)로 2회 추출하였다. 이어서, 모든 수성 상을 합하고, 6M NaOH(약 100㎖)을 첨가하여 pH를 5.0으로 조정하였다. 이 고체를 여과하고, 물/THF 10/90(총 1,300㎖)의 용액으로 헹구었다. 고체를 진공 오븐에서 건조시켜 회백색 분말로서 표제 화합물 91.02g(55%)을 수득하였다.
고해상도 질량스펙트럼 516.1390(M+H); 실측치 516.1398.
제조예 VV1
3-아미노-1-[6-[[[5-클로로-2-[(3-메틸-5-이속사졸릴)메톡시]페닐]메틸]아미노]-9H-퓨린-9-일]-1,3-디데옥시-N-메틸-β-D-리보푸란우론아미드
HCl/메탄올의 용액을 아세틸 클로라이드(8.5㎖, 0.12 mol)를 메탄올(1ℓ)에 서서히 첨가하였다. 10분 후, 3-아미노-1-[6-[[[5-클로로-2-[(3-메틸-5-이속사졸릴)메톡시]페닐]메틸]아미노]-9H-퓨린-9-일]-1,3-디데옥시-β-D-리보푸란우론산(40.03g, 0.0776 mol)을 메탄올 헹굼액이 포함된 HCl/MeOH 용액(100㎖)에 첨가하였다. 상기 용액을 50℃에서 15시간동안 가열하고, 산이 메틸에스테르로 전환되었는지를 HPLC로 확인하였다. 용액을 37℃로 냉각시킨 후, 메틸아민(메탄올중의 2.0M 용액 60㎖)을 첨가하였다. 반응액을 5.5시간동안 50℃로 재가열하고, 에스테르가 메틸아미드로 전환되었는지를 HPLC로 확인하였다. 반용액을 증류하기 위해 셋팅하고, 약간의 진공을 사용하여 45 내지 50℃의 용기 온도를 유지하면서 용매 250㎖을 제거하였다. 이어서, 용액 온도를 대기압하에 65℃로 올리고, 다르코(Darco)(6.0g) 및 물(10㎖)을 첨가하였다. 5분 후, 용액을 고온에서 셀라이트로 여과하고, 메탄올(100㎖)로 헹구었다. 여과액을 밤새 교반하면서 실온으로 냉각시키고, 결정질 생성물을 제조하였다. 결정질 생성물을 여과하고, 메탄올(200㎖)로 헹구어 수화물로서 표제 화합물 30.73g(72%)을 수득하였다. 이 물질을 HPLC로 분석한 결과, 순도가 98% 초과를 나타냈다.
본 발명이 본원에 기재된 특정 태양에 제한되지 않지만, 다양한 변형 및 개질이 하기 청구의 범위에 정의된 바와 같이 본 신규한 개념의 정신 및 범주로부터 벗어나지 않고 이루어 질 수 있음은 이해되어야 한다.

Claims (46)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이들 화합물의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    상기 식에서,
    X는 옥시, 메틸렌, 또는 티오이고;
    Y는 CH 또는 N이고;
    Z는 H, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬옥시, 트리플루오로메틸 또는 할로이고;
    R1은 하이드록시메틸, (C1-C3)알콕시메틸, (C3-C5)알킬사이클로알콕시메틸, 카복시, (C1-C3)알콕시카보닐, (C3-C5)사이클로알콕시카보닐, 1,1-아미노이미노메틸, 1,1-(모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노)이미노메틸, 1,1-(모노-N- 또는 디-N,N-(C3-C5)사이클로알킬아미노)이미노메틸, 카바모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노카보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C3-C5)사이클로알킬아미노카보닐 또는 N-(C1-C4)알킬-N-(C3-C5)사이클로알킬아미노카보닐이고;
    R2는 H, (C1-C3)알킬 또는 (C3-C5)사이클로알킬이고;
    R3은 할로, 트리플루오로메틸, 시아노, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 에테닐 또는 에티닐이고;
    D는 옥시, 티오, NH, (C1-C6)알킬옥시, (C1-C6)알킬티오 또는 (C1-C6)알킬아미노이고;
    G는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖거나 갖지 않은 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화된 5 내지 8원 고리이거나, 또는 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖거나 갖지 않는 2개의 축합된, 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화된 3 내지 6원 고리로 구성된 이환 고리이고; 이때 G는 할로, (C1-C3)알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 시아노, (C3-C5)사이클로알킬, 하이드록시 또는 (C1-C3)알콕시로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼-치환되거나 치환되지 않거나, 또는
    G는 시아노, (C1-C4)알콕시카보닐, (C3-C5)사이클로알콕시카보닐, C(O)NR4R5, C(S)NR4R5, C(NH)NR4R5, C(N(C1-C3)알킬)NR4R5 또는 C(N(C3-C10)사이클로알킬)NR4R5이고;
    R4는 결합, H, (C1-C10)알킬, 하이드록시, (C1-C10)알콕시, (C3-C10)사이클로알콕시, 또는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖거나 갖지 않는 (C1-C3)알킬을 통해 결합되거나 결합되지 않은 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화된 5 내지 8원 고리이거나, 또는 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖거나 갖지 않은 (C1-C3)알킬을 통해 결합되거나 결합되지 않은 (C1-C3)브릿지를 갖거나 갖지 않은 이환 고리이며, 이때 상기 (C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, (C3-C10)사이클로알콕시 또는 R4 고리(들)는 할로, (C1-C3)알킬, 트리플루오로메틸, 니트로, 시아노, (C3-C5)사이클로알킬, 하이드록시 또는 (C1-C3)알콕시로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼-치환되거나 치환되지 않고;
    R5는 결합, H, (C1-C10)알킬 또는 (C1-C10)사이클로알킬이거나; 또는
    R4 및 R5는 이들이 결합된 질소와 함께 브릿지되거나 브릿지되지 않고 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖거나 갖지 않은 완전 포화되거나 부분 불포화된 4 내지 9원 고리를 형성하고, 이때 고리는 옥소, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C8)알킬, 아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노카보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C3-C5)사이클로알킬아미노카보닐, N-(C1-C4)알킬-N-(C3-C5)사이클로알킬아미노카보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C3-C5)사이클로알킬아미노, N-(C1-C4)알킬-N-(C3-C5)사이클로알킬아미노, 포르밀아미노, (C1-C4)알킬카보닐아미노, (C3-C5)사이클로알킬카보닐아미노, (C1-C4)알콕시카보닐아미노, N-(C1-C4)알콕시카보닐-N-(C1-C4)알킬아미노, (C1-C4)설파모일, (C1-C4)알킬설포닐아미노, (C3-C5)사이클로알킬설포닐아미노, 또는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖거나 갖지 않은 (C1-C3)알킬을 통해 결합되거나 결합되지 않은 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화된 5 내지 8원 고리이거나, 또는 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖거나 갖지 않은 (C1-C3)알킬을 통해 결합되거나 결합되지 않은 독립적으로 2개의 축합된 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화된 3 내지 6원 고리로 구성된 이환 고리로 독립적으로 일- 또는 이-치환되거나 치환되지 않고, 또한 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (C1-C3)알킬 또는 (C1-C3)알콕시로 일- 또는 이-치환되거나 치환되지 않는다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    X가 옥시이고;
    Y가 N이고;
    Z가 H이고;
    R1이 (C1-C6)알킬카바모일이고;
    R2가 H이고;
    R3이 할로, 트리플루오로메틸, 시아노, (C1-C3)알킬, (C1-C 3)알킬옥시, 에테닐 또는 에티닐이고;
    D가 옥시, 티오, (C1-C6)알킬옥시 또는 (C1-C6)알킬티오이고;
    G가 할로, (C1-C3)알킬 또는 (C1-C3)알콕시로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼-치환되거나 치환되지 않은 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리딘아지닐, 테트라졸릴, 이소티아졸릴, 티오페닐, 푸라닐, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 인돌릴, 나프탈레닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조[b]푸라닐, 벤조[b]티오페닐, 벤조티아졸릴, 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐 또는 모르폴리닐인 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제 2 항에 있어서,
    R1이 메틸카바모일이고;
    R3이 할로이고;
    D가 (C1-C6)알콕시이고;
    G가 할로, (C1-C3)알킬, 트리플루오로메톡시 또는 (C1-C3)알콕시로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼-치환되거나 치환되지 않은, 페닐, 피리딜, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 푸라닐, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 피라졸릴 또는 피롤릴인
    화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제 3 항에 있어서,
    D가 (C1-C2)알콕시이고;
    G가 할로, (C1-C3)알킬 또는 (C1-C3)알콕시로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼-치환되거나 치환되지 않은, 페닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 모르폴리닐인
    화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제 3 항에 있어서,
    R3이 클로로이고;
    D가 메틸렌옥시이고;
    G가 페닐인
    화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제 3 항에 있어서,
    R3이 클로로이고;
    D가 메틸렌옥시이고;
    G가 3-푸라닐인
    화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제 3 항에 있어서,
    R3이 클로로이고;
    D가 메틸렌옥시이고;
    G가 2-푸라닐인
    화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
  8. 제 3 항에 있어서,
    R3이 클로로이고;
    D가 메틸렌옥시이고;
    G가 2-티아졸릴인
    화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
  9. 제 3 항에 있어서,
    R3이 클로로이고;
    D가 메틸렌옥시이고;
    G가 5-(3-메틸이속사졸릴)인
    화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
  10. 제 1 항에 있어서,
    X가 옥시이고;
    Y가 N이고;
    Z가 H이고;
    R1이 (C1-C6)알킬카바모일이고;
    R2가 H이고;
    R3이 할로, 트리플루오로메틸, 시아노, (C1-C3)알킬, (C1-C 3)알킬옥시, 에테닐 또는 에티닐이고;
    D가 (C1-C6)알킬옥시 또는 (C1-C6)알킬티오이고;
    G가 C(O)NR4R5 또는 C(S)NR4R5이고;
    R4 및 R5가 이들이 결합된 질소와 함께 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 갖거나 갖지 않는 완전 포화된 4 내지 9원 고리를 형성하고, 이때 고리가 옥소, (C1-C6)알콕시, (C1-C8)알킬, 아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노카보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C3-C5)사이클로알킬아미노카보닐, N-(C1-C4)알킬-N-(C3-C5)사이클로알킬아미노카보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C3-C5)사이클로알킬아미노 또는 N-(C1-C4)알킬-N-(C3-C5)사이클로알킬아미노, 포르밀아미노, (C1-C4)알킬포르밀아미노, (C3-C5)사이클로알킬포르밀아미노, 설파모일, (C1-C4)알킬설포닐아미노, (C3-C5)사이클로알킬설포닐아미노, 또는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖거나 갖지 않은 (C1-C3)알킬을 통해 결합되거나 결합되지 않은 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화된 5 내지 8원 고리이거나, 또는 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖거나 갖지 않은 (C1-C3)알킬을 통해 결합되거나 결합되지 않은 독립적으로 2개의 축합된 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화된 3 내지 6원 고리로 구성된 이환 고리로 독립적으로 일- 또는 이-치환되거나 치환되지 않은
    화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
  11. 제 10 항에 있어서,
    R1이 메틸카바모일이고;
    R3이 할로이고;
    D가 (C1-C2)알콕시이고;
    G가 C(O)NR4R5 또는 C(S)NR4R5이고;
    R4 및 R5가 이들이 결합된 질소와 함께 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 아제티디닐 또는 피롤리디닐을 형성하고, 이때 상기 고리가 옥소, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C8)알킬, 아미노, 카바모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4 )알킬아미노카보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C3-C5)사이클로알킬아미노카보닐, N-(C1-C 4)알킬-N-(C3-C5)사이클로알킬아미노카보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C3-C5)사이클로알킬아미노 또는 N-(C1-C4)알킬-N-(C 3-C5)사이클로알킬아미노, 포르밀아미노, (C1-C4)알킬포르밀아미노, (C3-C5)사이클로알킬포르밀아미노, 설파모일, (C1-C4)알킬설포닐아미노, (C3-C5)사이클로알킬설포닐아미노, 또는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖거나 갖지 않은 (C1-C3)알킬을 통해 결합되거나 결합되지 않은 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화된 4 내지 8원 고리로 독립적으로 일- 또는 이-치환되거나 치환되지 않은
    화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
  12. 제 11 항에 있어서,
    G가 C(O)NR4R5이고;
    R4 및 R5가 이들이 결합된 질소와 함께 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 아제티디닐 또는 피롤리디닐을 형성하고, 이때 상기 고리가 하이드록시, 옥소, (C1-C6)알콕시, (C1-C8)알킬, 아미노, 카바모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4 )알킬아미노카보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, 또는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖거나 갖지 않은 (C1-C3)알킬을 통해 결합되거나 결합되지 않은 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화된 4 내지 8원 고리로 독립적으로 일- 또는 이-치환되거나 치환되지 않은
    화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
  13. 제 12 항에 있어서,
    R3이 클로로이고;
    D가 메틸렌옥시이고;
    G가 C(O)NR4R5이고;
    R4 및 R5가 이들이 결합된 질소와 함께 4번 위치에서 메틸로 치환된 피페라지닐을 형성하는
    화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
  14. 제 12 항에 있어서,
    R3이 클로로이고;
    D가 메틸렌옥시이고;
    G가 C(O)NR4R5이고;
    R4 및 R5가 이들이 결합된 질소와 함께 피페라지닐을 형성하는
    화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
  15. 제 12 항에 있어서,
    R3이 클로로이고;
    D가 메틸렌옥시이고;
    G가 C(O)NR4R5이고;
    R4 및 R5가 이들이 결합된 질소와 함께 4번 위치에서 N,N-디메틸아미노로 치환된 피페리디닐을 형성하는
    화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
  16. 제 12 항에 있어서,
    R3이 클로로이고;
    D가 메틸렌옥시이고;
    G가 C(O)NR4R5이고;
    R4 및 R5가 이들이 결합된 질소와 함께 4번 위치에서 피페리딘-1-일로 치환된 피페리디닐을 형성하는
    화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
  17. 제 12 항에 있어서,
    R3이 클로로이고;
    D가 메틸렌옥시이고;
    G가 C(O)NR4R5이고;
    R4 및 R5가 이들이 결합된 질소와 함께 4번 위치에서 메틸아미노로 치환된 피페리디닐을 형성하는
    화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
  18. 제 1 항에 있어서,
    X가 옥시이고;
    Y가 N이고;
    Z가 H이고;
    R1이 (C1-C6)알킬카바모일이고;
    R2가 H이고;
    R3이 할로, 트리플루오로메틸, 시아노, (C1-C3)알킬, (C1-C 3)알킬옥시, 에테닐 또는 에티닐이고;
    D가 (C1-C6)알킬옥시 또는 (C1-C6)알킬티오이고;
    G가 C(O)NR4R5 또는 C(S)NR4R5이고;
    R4가 H, (C1-C10)알킬, 하이드록시, (C1-C10)알콕시, (C3-C10)사이클로알콕시, 또는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖거나 갖지 않는 (C1-C3)알킬을 통해 결합되거나 결합되지 않은 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화된 5 내지 8원 고리이거나, 또는 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖거나 갖지 않은 (C1-C3)알킬을 통해 결합되거나 결합되지 않은 독립적으로 2개의 축합된 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화된 3 내지 6원 고리로 구성된 이환 고리이고;
    R5가 H, (C1-C10)알킬 또는 (C1-C10)사이클로알킬인
    화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
  19. 제 18 항에 있어서,
    R1이 메틸카바모일이고;
    R3이 할로이고;
    D가 (C1-C2)알콕시이고;
    G가 C(O)NR4R5 또는 C(S)NR4R5이고;
    R4가 H, (C1-C10)알킬, 하이드록시, (C1-C10)알콕시, (C3-C10)사이클로알콕시, 또는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖거나 갖지 않은 (C1-C3)알킬을 통해 결합되거나 결합되지 않은 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화된 5 내지 8원 고리이고;
    R5가 H, (C1-C10)알킬 또는 (C1-C10)사이클로알킬인
    화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
  20. 제 19 항에 있어서,
    G가 C(O)NR4R5이고;
    R4가 H, (C1-C10)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시, (C1-C10)알콕시 또는 (C3-C10)사이클로알콕시이고;
    R5가 H, (C1-C10)알킬 또는 (C3-C10)사이클로알킬인
    화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
  21. 제 20 항에 있어서,
    R3이 클로로이고;
    D가 메틸렌옥시이고;
    G가 C(O)NR4R5이고;
    R4가 H이고;
    R5가 H인
    화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
  22. 제 1 항에 있어서,
    D가 옥시, 티오, (C1-C6)알킬옥시 또는 (C1-C6)알킬티오이고;
    G가 할로, (C1-C3)알킬 또는 (C1-C3)알콕시로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼-치환되거나 치환되지 않은, 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리딘아지닐, 테트라졸릴, 이소티아졸릴, 티오페닐, 푸라닐, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 인돌릴, 나프탈레닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조[b]푸라닐, 벤조[b]티오페닐, 벤조티아졸릴, 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐 또는 모르폴리닐인
    화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
  23. 제 22 항에 있어서,
    D가 (C1-C6)알콕시이고;
    G가 할로, (C1-C3)알킬 또는 (C1-C3)알콕시로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼-치환되거나 치환되지 않은, 페닐, 피리딜, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 푸라닐, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 피라졸릴 또는 피롤릴인
    화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
  24. 제 1 항에 있어서,
    D가 (C1-C6)알킬옥시 또는 (C1-C6)알킬티오이고;
    G가 C(O)NR4R5 또는 C(S)NR4R5이고;
    R4 및 R5가 이들이 결합된 질소와 함께 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 갖거나 갖지 않는 완전 포화된 4 내지 9원 고리를 형성하고, 이때 상기 고리가 옥소, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C 8)알킬, 아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노카보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C3 -C5)사이클로알킬아미노카보닐, N-(C1-C4)알킬-N-(C3-C5)사이클로알킬아미노카보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C3-C5 )사이클로알킬아미노 또는 N-(C1-C4)알킬-N-(C3-C5)사이클로알킬아미노, 포르밀아미노, (C1-C4)알킬포르밀아미노, (C3-C5)사이클로알킬포르밀아미노, 설파모일, (C1-C4 )알킬설포닐아미노, (C3-C5)사이클로알킬설포닐아미노, 또는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖거나 갖지 않은 (C1-C3)알킬을 통해 결합되거나 결합되지 않은 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화된 5 내지 8원 고리이거나, 또는 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖거나 갖지 않은 (C1-C3)알킬을 통해 결합되거나 결합되지 않은 독립적으로 2개의 축합된 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화된 3 내지 6원 고리로 구성된 이환 고리로 독립적으로 일- 또는 이-치환되거나 치환되지 않은
    화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
  25. 제 24 항에 있어서,
    D가 (C1-C2)알콕시이고;
    G가 C(O)NR4R5 또는 C(S)NR4R5이고;
    R4 및 R5가 이들이 결합된 질소와 함께 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 아제티디닐 또는 피롤리디닐을 형성하고, 이때 상기 고리가 옥소, (C1-C6)알콕시, (C1 -C8)알킬, 아미노, 카바모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노카보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C3-C5)사이클로알킬아미노카보닐, N-(C1-C4)알킬-N-(C 3-C5)사이클로알킬아미노카보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C3-C5)사이클로알킬아미노 또는 N-(C1-C4)알킬-N-(C3 -C5)사이클로알킬아미노, 포르밀아미노, (C1-C4)알킬포르밀아미노, (C3-C5)사이클로알킬포르밀아미노, 설파모일, (C1-C4)알킬설포닐아미노, (C3-C5)사이클로알킬설포닐아미노, 또는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖거나 갖지 않은 (C1-C3)알킬을 통해 결합되거나 결합되지 않은 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화된 4 내지 8원 고리로 독립적으로 일- 또는 이-치환되거나 치환되지 않은
    화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
  26. 제 25 항에 있어서,
    G가 C(O)NR4R5이고;
    R4 및 R5가 이들이 결합된 질소와 함께 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 아제티디닐 또는 피롤리디닐을 형성하고, 이때 상기 고리가 옥소, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C8)알킬, 아미노, 카바모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4 )알킬아미노카보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, 또는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖거나 갖지 않은 (C1-C3)알킬을 통해 결합되거나 결합되지 않은 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화된 4 내지 8원 고리로 독립적으로 일- 또는 이-치환되거나 치환되지 않은
    화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
  27. 제 1 항에 있어서,
    D가 (C1-C6)알킬옥시 또는 (C1-C6)알킬티오이고;
    G가 C(O)NR4R5 또는 C(S)NR4R5이고;
    R4가 H, (C1-C10)알킬, 하이드록시, (C1-C10)알콕시, (C3-C10)사이클로알콕시, 또는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖거나 갖지 않는 (C1-C3)알킬을 통해 결합되거나 결합되지 않은 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화된 5 내지 8원 고리이거나, 또는 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖거나 갖지 않은 (C1-C3)알킬을 통해 결합되거나 결합되지 않은 독립적으로 2개의 축합된 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화된 3 내지 6원 고리로 구성된 이환 고리이고;
    R5가 H, (C1-C10)알킬 또는 (C1-C10)사이클로알킬인
    화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
  28. 제 27 항에 있어서,
    D가 (C1-C2)알콕시이고;
    R4가 H, (C1-C10)알킬, 하이드록시, (C1-C10)알콕시, (C3-C10)사이클로알콕시, 또는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖거나 갖지 않는 (C1-C3)알킬을 통해 결합되거나 결합되지 않은 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화된 5 내지 8원 고리이고;
    R5가 H, (C1-C10)알킬 또는 (C1-C10)사이클로알킬인
    화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염
  29. 제 28 항에 있어서,
    G가 C(O)NR4R5이고;
    R4가 H, (C1-C10)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시, (C1-C10)알콕시 또는 (C3-C10)사이클로알콕시이고;
    R5가 H, (C1-C10)알킬 또는 (C3-C10)사이클로알킬인
    화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
  30. 하기 화학식 CVI을 갖는 화합물:
    화학식 CVI
    상기 식에서,
    R2는 H, (C1-C3)알킬 또는 (C3-C5)사이클로알킬이고;
    R3은 할로, 트리플루오로메틸, 시아노, (C1-C3)알킬, (C1-C 3)알킬옥시, 에테닐 또는 에티닐이다.
  31. 제 30 항에 있어서,
    R2가 H이고, R3이 클로로인 화합물.
  32. 제 30 항에 있어서,
    R2가 H이고, R3이 플루오로인 화합물.
  33. 제 30 항에 있어서,
    R2가 사이클로프로필이고, R3이 플루오로인 화합물.
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  46. (2S,3S,4R,5R)3-아미노-5-[6-(2-벤질옥시-5-클로로-벤질아미노)-퓨린-9-일]-4-하이드록시테트라하이드로푸란-2-카복실산 메틸아미드;
    (2S,3S,4R,5R)3-아미노-5-{6-[5-클로로-2-(푸란-3-일메톡시)벤질아미노]-퓨린-9-일}-4-하이드록시테트라하이드로푸란-2-카복실산 메틸아미드;
    (2S,3S,4R,5R)3-아미노-5-{6-[5-클로로-2-(푸란-2-일메톡시)벤질아미노]퓨린-9-일}-4-하이드록시테트라하이드로푸란-2-카복실산 메틸아미드;
    (2S,3S,4R,5R)3-아미노-5-{6-[5-클로로-2-(티아졸-2-일메톡시)-벤질아미노]-퓨린-9-일}-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-카복실산 메틸아미드; 및
    (2S,3S,4R,5R)3-아미노-5{6-[5-클로로-2-(3-메틸이속사졸-5-일메톡시)벤질아미노]퓨린-9-일}-4-하이드록시테트라하이드로푸란-2-카복실산 메틸아미드의 화합물; 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로 구성된 군에서 선택된 화합물.
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