UA73525C2 - Compounds for the treatment of ischemia - Google Patents

Compounds for the treatment of ischemia Download PDF

Info

Publication number
UA73525C2
UA73525C2 UA2002032515A UA2002032515A UA73525C2 UA 73525 C2 UA73525 C2 UA 73525C2 UA 2002032515 A UA2002032515 A UA 2002032515A UA 2002032515 A UA2002032515 A UA 2002032515A UA 73525 C2 UA73525 C2 UA 73525C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
alkyl
carbonylguanidine
pyrazole
compound
mono
Prior art date
Application number
UA2002032515A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Prod Inc filed Critical Pfizer Prod Inc
Publication of UA73525C2 publication Critical patent/UA73525C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/28—Oxygen atom
    • C07D473/30—Oxygen atom attached in position 6, e.g. hypoxanthine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Опис винаходу
Винахід стосується агоністів аденозин А-3 рецепторів, фармацевтичних композицій, що містять такі інгібітори, та використання таких інгібіторів для лікування, наприклад, ішемії, зокрема, ішемічне ушкодження міокарду під час хірургічного втручання у ссавців, у тому числі, людей.
Ішемічне ушкодження міокарду може відбуватися у амбулаторних пацієнтів, а також в умовах хірургічного втручання і може приводити до випадків раптової смерті, інфаркту міокарду або застійної серцевої недостатності. Існує постійна медична потреба в попередженні або мінімізації ішемічного ушкодження міокарду, 70 особливо інфаркту міокарду під час хірургічного втручання. Така терапія повинна бути направлена на збереження життя та зменшення випадків госпіталізації, підвищення якості життя та зменшення загальних витрат на охорону здоров'я пацієнтів з високим ризиком.
Фармакологічна кардіопротекція буде зменшувати випадки та розвиток інфаркту міокарду та дисфункції, що відбувається в умовах таких хірургічних втручань (періоперативних). На додаток до зменшення ушкоджень 12 міокарду та покращення пост-ішемічної функції міокарду у пацієнтів з ішемічною хворобою серця кардіопротекція повинна також зменшувати випадки серцевих захворювань та смертності внаслідок інфаркту міокарду та дисфункції у пацієнтів, що входять до групи "ризику" (такої як, вік пацієнтів, більший ніж 65 років, нездатність витримувати напруження, захворювання коронарних артерій, цукровий діабет, гіпертензія), що потребує некардіальної хірургії.
В патенті 0.5. Мо5,604,210 розкрито використання певних сполук типу аденозину для попередження або лікування набряку мозку, внутрішньочерепного крововиливу та церебрального інфаркту.
В патенті 0.5. Мо5,688,774 розкриті селективні Аз агоністи, зокрема, сполуки аденіну, що мають селективні замісники в 2, 6 та 9 положеннях, та споріднені заміщені сполуки, зокрема, сполуки, що мають замісники на бензильній і/або уронамідній групах, як агенти, що активують Аз рецептори. с 29 В патенті Ш.5. Мо5,773,423 розкриті МУ-бензиладенозин-5'-М-уронамід та споріднені заміщені сполуки, (9 зокрема, сполуки, що мають замісники на бензильній і/або уронамідній групах, та модифіковані ксантинові рибозиди для активування Аз аденозинових рецепторів.
В У. Мей. Спет. 1994, 37, 636-646, "Бігисіге-Асіїміу КеїакопеПірв ої М9-Вепгуїіадепозіпе-5'-пгопатідез аз ю
А -зееснме Адопівів" описано синтез аналогів аденозину, модифікованих в 5'-положенні, як уронамідних і/або як М б-бензильних похідних, що є потенційно придатними, як фармакологічні або біохімічні проби для А з сч рецепторів. ою
В 9. Мед. Спет. 1995, 38, 1174-1188, "Зеагсп Тог Мем Ригіпе- апа Кірозе-Модійед Адепозіпе Апаіодцевз ав
ЗеїІесіїме Адопізіз апа Апіадопізів аї Адепозіпе Кесеріогг", описано, що були визначені зв'язувальні афінності о
Ач, Ага та Аз аденозинових рецепторів щурів в широкому інтервалі похідних аденозину. Зокрема, було визначено, що 3'-р-аміносполуки не мають такої активності.
В 9. Мей. Спет. 1995, 38, 1720-1735, "Бігисіцге-Асіїмйу Кеїайопепірв ої 9-АІКуіїадепіпе апа
Кірозе-Модіїеа Адепозіпе Оегімаймез аї Каї Аз Адепозіпе Кесеріогв" описано синтез 9-алкіладенінових похідних « та модифікованих рибозою М-бензиладенозинових похідних як напрямок для розвитку антагоністів А з рецепторів аденозину шурів. - с В патенті О.5. Мо 5,817,760 розкриті рекомбінантні АТ, Ага, А2Ь та АЗ рецептори аденозину людини, які були и одержані за методикою кКДНК-клонування та реакції полімеразного ланцюга. Рекомбінантні рецептори аденозину є» можуть використовуватися в тестах для ідентифікації або оцінки об'єкту, що зв'язується або підвищує зв'язування з рецепторами аденозину.
Таким чином, не зважаючи на те, що існує певний прогрес в цій галузі, цілком зрозуміло, що існує потреба -і та постійний пошук в цій галузі щодо лікування періоперативної міокардіальної ішемії. сю Даний винахід стосується сполук Формули с / ва 7 п
М сл щ ут о « т Х СЯ іме) А Її во ня ов:
Формула І 65 їх проліків та фармацевтично прийнятних солей згаданих сполук та згаданих проліків, в яких
Х є окси, метилен або тіо;
М є СН або М; 7 є Н, (С4-СДалкіл, (С4-С/)алкілокси, трифторметил або гало;
В" є гідроксиметил, (С.і-Сз)алкоксиметил, (Сз-Св)циклоалкоксиметил, карбокси, (С--Сз)алкоксикарбоніл, (С4-С5)циклоалкоксикарбоніл, 1,1-аміноїмінометил, 1,1-(моно-М- або ди-М,М-(С.і-С/)алкіламіно)імінометил, 1,1-«(моно-М- або ди-М,М-(С3-Св)-циклоалкіламіно)імінометил, карбамоїл, моно-М- або ди-М,М-(С 4-С.)алкіламінокарбоніл, моно-М- або ди-М,М-(Сз-Св)циклоалкіламінокарбоніл або
М-(С4-СА)алкіл-М-(Сз-Св)цикло-алкіламінокарбоніл;
В? є Н, (С4-Сз)алкіл або (Саз-Св)циклоалкіл;
ВЗ є гало, трифторметил, ціано, (С.4-Саз)алкіл, (С4-Са)алкілокси, етеніл або етиніл;
О є окси, тіо, МН, (С4-Св)алкілокси, (С.--Св)алкілтіо або (С.4-Св)алкіламіно; б є частково насичене, повністю насичене або повністю ненасичене кільце з кількістю атомів в кільці від п'яти до восьми, яке необов'язково має від одного до трьох гетероатомів, вибраних незалежно з кисню, сірки та 72 азоту, або біциклічна система, яка складається з двох сконденсованих, частково насичених, повністю насичених або повністю ненасичених кілець з кількістю атомів в кільці від трьох до шести, взятих незалежно, які необов'язково мають від одного до чотирьох гетероатомів, вибраних незалежно з азоту, сірки та кисню; в яких згаданий С є необов'язково моно-, ди- або тризаміщеним незалежно гало, (С 1-Сз)алкілом, трифторметилом, трифторметокси, нітро, ціано, (Сз-С5)циклоалкілом, гідрокси або (С.4-Сз)алкокси, або
Сб є ціано, (С.-С/)алкоксикарбоніл, (Са-Св)циклоалкоксикарбоніл.ї С(ОМА"В?, С(8)МАВ?, С(МНМАВ?,
С(М(С1-Сз)алкіл)МА" В або С(М(Сз-Со)циклоалкіл)МА "РБ;
В" є зв'язок, Н, (С 4-Счод)алкіл, гідрокси, (Сз-Сір)алкокси, (Са-С1о)циклоалкокси або частково насичене, повністю насичене або повністю ненасичене кільце з кількістю атомів в кільці від п'яти до восьми, сч необов'язково зв'язане через (С 4-Сз)алкіл, і яке необов'язково має від одного до трьох гетероатомів, вибраних незалежно з кисню, сірки та азоту, або біциклічна система або біциклічна система з необов'язковим (С 4-Сз) (о) містком (наприклад, адамантан), необов'язково зв'язана через (С .-Сз)алкіл, причому згадана біциклічна система або з'єднана містком біциклічна система необов'язково має від одного до чотирьох гетероатомів, вибраних незалежно з азоту, сірки та кисню, причому згадані (С4-Со)алкіл(С41-Со)алкокси, (Сз-С1о)циклоалкокси ю зо або КК" кільце(я) необов'язково моно-, ди-або тризаміщені незалежно гало, (С 4-Сз)алкілом, трифторметилом, нітро, ціано, (С3-С5)циклоалкілом, гідрокси або (С.--Св)алкокси; с
ВЕ? є зв'язок, Н, (С4-Сд)алкіл або (С.4-С.0)циклоалкіл; або ю
В" та КУ, взяті разом з азотом, до якого вони приєднані, утворюють повністю насичене або частково ненасичене кільце, з кількістю атомів в кільці від чотирьох до дев'яти, причому згадане кільце необов'язково о має місток, необов'язково має від одного до трьох додаткових гетероатомів, вибраних незалежно з кисню, сірки че та азоту, і згадане кільце необов'язково моно- або дизаміщене незалежно оксо, гідрокси, (С 4-Св)алкокси, (С4-Св)алкілом, аміно, моно-М- або ди-М,М-(С1-С.)алкіламінокарбонілом, моно-М- або ди-М,М-(Сз-Св)циклоалкіламінокарбонілом, /-М-(С4-С)алкіл-М-(С3-С5)циклоалкіламінокарбонілом, моно-М- або « ди-М,М-(С 4-С.)алкіламіно, моно-М- або ди-М,М-(Сз-Св)циклоалкіламіно, М-(С4-С)алкіл-М-(Сз-Св)циклоалкіламіно, форміламіно, (С4-С.)алкілкарбоніламіно, (Сз-Св)циклоалкілкарбоніламіно, (С4-С.)алкоксикарбоніламіно, - с М-(С4-С.)алкоксикарбоніл-М-(С.-С.)алкіламіно, (С4-С;)сульфамоїл, (С1-С.)алкілсульфоніламіно, а (С3-Св)циклоалкілсульфоніламіно, або частково насичене, повністю насичене або повністю ненасичене кільце з ,» кількістю атомів в кільці від п'яти до восьми, необов'язково зв'язане через (С 41-Сз)алкіл, і яке необов'язково має від одного до трьох гетероатомів, вибраних незалежно з кисню, сірки та азоту, або біциклічну систему, яка складається з двох сконденсованих частково насичених, повністю насичених або повністю ненасичених кілець з -| кількістю атомів в кільці від трьох до шести, взятих незалежно, необов'язково зв'язаних через (С 4-Сз)алкіл, які о необов'язково мають від одного до чотирьох гетероатомів, вибраних незалежно з азоту, сірки та кисню, і які необов'язково моно- або дизаміщені метилом, трифторметилом, трифторметокси. (С --Сз)алкілом або 1 (С4-Сз)алкокси. т 50 Переважна група сполук, позначена як Група А, містить такі сполуки, які мають Формулу І, що наведена вище, в якій сл Х є окси;
Ж єм; 7єн; 22 В" є (С4-Св)алкілкарбамоїл;
Ге! В є Н;
ВЗ є гало, трифторметил, ціано, (С.4-Саз)алкіл, (С4-Са)алкілокси, етеніл або етиніл; іме) : : «під
О є окси, тіо, (С4-Св)алкілокси або (С.-Св)алкілтіо; б є феніл, піридил, піримідиніл, піразиніл, тіазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, піридиназиніл, тетразоліл, бо ізотіазоліл, тіофеніл, фураніл, 1,2,4-оксадіазоліл, 1,2,4-тіадіазоліл, піразоліл, піроліл, індоліл, нафталеніл, хінолініл, ізохінолініл, бензо|р|фураніл, бензо|БІгіофеніл, бензотіазоліл, тетрагідрофураніл, піролідиніл, піперидиніл, тетрагідропіраніл, морфолініл, де згаданий (З необов'язково моно-, ди- або тризаміщений незалежно гало, (С.4-Сз)алкілом або (С.--Сз)алкокси; та їх фармацевтично прийнятні солі. Група сполук, яка є переважною серед сполук Групи А, позначена як Група В, містить такі сполуки, в яких бо В є метилкарбамоїл;
ВЗ є гало;
О є (С.-Св)алкокси; б є о офеніл, піридил, тіазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, фураніл, 1,2,4-оксадіазоліл, 1,2,4-тіадіазоліл, піразоліл, піроліл, де згаданий С необов'язково моно-, ди- або тризаміщений незалежно гало, (С41-Сз)алкілом, трифторметокси або (С.-Сз)алкокси; та їх фармацевтично прийнятні солі.
Група сполук, яка є переважною серед сполук Групи В, позначена як Група С, містить такі сполуки, в яких
О є (С.-Со)алкокси; б є феніл, тіазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тетрагідрофураніл, піролідиніл, піперидиніл або морфолініл, 70 де згаданий Г необов'язково моно-, ди- або три заміщений незалежно гало, (С 1-Сз)алкілом або (С4-Сз)алкокси; та їх фармацевтично прийнятні солі.
Особлива перевага серед сполук Групи В надається сполукам, в яких а. КЗ є хлоро;
Ор є метиленокси; і
С є феніл, р. КЗ є хлоро;
Ор є метиленокси; і
Со є З-фураніл, с ВЗ є хлоро;
Ор є метиленокси; і о є 2-фураніл, 4. КЗ є хлоро,
Ор є метиленокси; і
С є 2-тіазоліл, с е. ВЗ є хлоро; о
Ор є метиленокси; і
Со є 5-(3-метилізоксазоліл); та фармацевтично прийнятні солі згаданих сполук.
Особлива перевага серед сполук даного винаходу надається таким сполукам: метиламід (25535,4К,5К)З3-аміно-5-(6-(2-бензилокси-5-хлоробензиламіно)-пурин-9-іл|-4-гідрокситетрагідрофуран-2-карбонов юю ої Кислоти, метиламід сч (25535,4К,5К)З3-аміно-5-16-|(5-хлоро-2-(фуран-3-ілметокси)бензиламіно|-пурин-9-іл)-4-гідрокситетрагідрофуран-2-к арбонової Кислоти, метиламід о (25535,4К,5К)З3-аміно-5-16-|(5-хлоро-2-(фуран-2-ілметокси)-бензиламіно|пурин-9-іл)-4-гідрокситетрагідрофуран-2-к со арбонової Кислоти, метиламід
Зо (25535,4К,5К)З-аміно-5-16-|І5-хлоро-2-(тіазол-2-ілметокси)-бензиламіно|-пурин-9-іл)-4-гідрокситетрагідрофуран-2 - -карбонової Кислоти, метиламід (25535,4К,5К)3-аміно-5-16-|(5-хлоро-2-(3-метилізоксазол-5-ілметокси)бензиламіно|пурин-9-іл)-4-гідрокситетрагідр о-фуран-2-карбонової кислоти та фармацевтично прийнятні солі згаданих сполук. «
Переважна група сполук, позначена як Група 0, містить такі сполуки, що мають Формулу І, вказану вище, в 70 якій: 8 с Х є окси; ч Ж єм; що 7єн;
В є (С4-Св)алкілкарбамоїл; в2 й - є Н;
ВЗ є гало, трифторметил, ціано, (С.4-Саз)алкіл, (С4-Са)алкілокси, етеніл або етиніл; о О є (С4-Св)алкілокси або (С.-Сев)алкілтіо; с о є СІООМВ"ВОабо С(З)МЕ ВУ, т 50 де В та ВЗ, взяті разом з азотом, до якого вони приєднані, утворюють повністю насичене кільце з кількістю атомів в кільці від чотирьох до дев'яти, що необов'язково має від одного до трьох гетероатомів, сл вибраних незалежно з кисню, сірки та азоту, причому згадане кільце необов'язково моно- або дизаміщене незалежно оксо, (С-і-Св)алкокси, (С--Св)алкілом, аміно, моно-М- або ди-М,Мм-(С.4-С)алкіламінокарбонілом, моно-М- або ди-М,М-(Сз-Св)уциклоалкіламінокарбонілом, /- М-(С4-С/)алкіл-М-(С5-Св)циклоалкіламінокарбонілом, МОоНнОо-М- або ди-М,М-(С.4-С.)алкіламіно, моно-М- або ди-М,М-(С3-С5)циклоалкіламіно або о М-(С4-С.)алкіл-М-(С3-С5)циклоалкіламіно, форміламіно, (С.4-С,)алкілформіламіно, (С3-С5)циклоалкілформіламіно, сульфамоїлом, (С.-С.)алкілсульфоніламіно, (С3-С5)циклоалкілсульфоніламіно, або частково насичене, повністю іме) насичене або повністю ненасичене кільце з кількістю атомів в кільці від п'яти до восьми, необов'язково зв'язане через (С 4-Сз)алкіл, і яке необов'язково має від одного до трьох гетероатомів, вибраних незалежно з 60 кисню, сірки та азоту, або біциклічну систему, яка складається з двох сконденсованих частково насичених, повністю насичених або повністю ненасичених кілець з кількістю атомів в кільці від трьох до шести, взятих незалежно, необов'язково зв'язаних через (С 4-Сз)алкіл, які необов'язково мають від одного до чотирьох гетероатомів, вибраних незалежно з азоту, сірки та кисню; та їх фармацевтично прийнятні солі.
Група сполук, яка є переважною серед сполук Групи 0, позначена як Група Е, містить такі сполуки, в яких: 65 Ге метилкарбамоїл;
ВЗ є гало;
О є (С.-Со)алкокси; б є СОМ"? або С(5)ІМВ В; де В? та ВЗ взяті разом з азотом, до якого вони приєднані, утворюють піперидиніл, піперазиніл, морфолініл, азетидиніл або піролідиніл, причому згадане кільце необов'язково моно- або дизаміщене незалежно оксо, гідрокси, (С4-Св)алкокси, (С4-Св)алкілом, аміно, карбамоїлом, моно-М- або ди-М,М-(С 4-С.)алкіламінокарбонілом, моно-М- або ди-М,М-(Са-Св)циклоалкіламінокарбонілом,
М-(С4-С)алкіл-М-(Сз-Св)циклоалкіламіно-карбонілом, моно-М- або ди-М,М-(С4-С/)алкіламіно, моно-М- або ди-М,М-(С3-Сьв)циклоалкіламіно або М-(С4-С)алкіл-М-(С3-Сь5)циклоалкіламіно, форміламіно, 70. («С.-СДалкілформіламіно, (С3-Св)циклоалкілформіламіно, сульфамоїлом, (С.4-Су)алкіл-сульфоніламіно, (С5-С5)циклоалкілсульфоніламіно, або частково насичене, повністю насичене або повністю ненасичене кільце з кількістю атомів в кільці від чотирьох до восьми, необов'язково зв'язане через (С 4-Сз)алкіл, і яке необов'язково має від одного до двох гетероатомів, вибраних незалежно з кисню, сірки та азоту; та їх фармацевтично прийнятні солі.
Група сполук, яка є переважною серед сполук Групи Е, позначена як Група Е, містить такі сполуки, в яких:
С є С(О)МА" В; де БК" та КЕ», взяті разом з азотом, до якого вони приєднані, утворюють піперидиніл, піперазиніл, морфолініл, азетидиніл, піролідиніл, причому згадане кільце необов'язково моно- або дизаміщене незалежно гідрокси, оКсО, (С4-Св)алкокси, (С4-Св)алкілом, аміно, карбамоїлом, моно-М- або ди-М,М-(С4-С/)алкіламінокарбонілом, моно-М- або ди-М,М-(С4-Сл)алкіламіно, або частково насичене, повністю насичене або повністю ненасичене кільце з кількістю атомів в кільці від чотирьох до восьми, необов'язково зв'язане через (С 4-Сз)алкіл, яке необов'язково має від одного до двох гетероатомів, вибраних незалежно з кисню, сірки та азоту; та їх фармацевтично прийнятні солі.
Особлива перевага серед сполук Групи Е надається сполукам, в яких: с а. ВЗ є хлоро; о
Ор є метиленокси; б є СОМ В?; де В" та КЕ? взяті разом з азотом, до якого вони приєднані, утворюють піперазиніл, заміщений в четвертому ю положенні метилом, р. З є хлоро; с
Ор є метиленокси; ю б є СОМ В?; де КЕ" та КЗ взяті разом з азотом, до якого вони приєднані, утворюють піперазиніл, о с. ВЗ є хлоро; М.
Ор є метиленокси; о є СОМ В; де ВЕ" та ВЕ? взяті разом з азотом, до якого вони приєднані, утворюють піперидиніл заміщений в четвертому « положенні М,М-диметиламіно, то 4. ВЗ є хлоро; а . ро; с Ор є метиленокси; з о є С(О)МАУВ5; де ВЕ" та ВЕ? взяті разом з азотом, до якого вони приєднані, утворюють піперидиніл заміщений в четвертому положенні піперидин-1-ілом, -І е. ВЗ є хлоро;
Ор є метиленокси; іо б є СОМ В?; о де В" та РЕ? взяті разом з азотом, до якого вони приєднані, утворюють піперидиніл заміщений в четвертому з 50 положенні метиламіно; та фармацевтично прийнятні солі згаданих сполук.
Переважна група сполук, позначена як Група С, містить такі сполуки, що мають Формулу І, вказану вище, в сл якій:
Х є окси;
Ж єм; 55 ен;
ГФ) В є (С4-Св)алкілкарбамоїл; юю В" єн;
ВЗ є гало, трифторметил, ціано, (С.4-Саз)алкіл, (С4-Са)алкілокси, етеніл або етиніл;
О є (С4-Св)алкілокси або (С.-Сев)алкілтіо; о є СІООМВ"В? або С(5)МВ" В;
В є Н, (С4-Сз)алкіл, гідрокси, (С4-Сір)алкокси, (Са-С4о)циклоалкокси або частково насичене, повністю насичене або повністю ненасичене кільце з кількістю атомів в кільці від п'яти до восьми, необов'язково зв'язане через (С .-Сз)алкіл, яке необов'язково має від одного до трьох гетероатомів, вибраних незалежно з б5 Кисню, сірки та азоту, або біциклічна система, яка складається з двох конденсованих частково насичених, повністю насичених або повністю ненасичених кілець з кількістю атомів в кільці від трьох шести, взятих незалежно, необов'язково зв'язаних через (С 4-Сз)алкіл, які необов'язково мають від одного до чотирьох гетероатомів, вибраних незалежно з азоту, сірки та кисню;
В є Н, (С.4-Со)алкіл або (С4-С.о)циклоалкіл; та їх фармацевтично прийнятні солі.
Група сполук, яка є переважною серед сполук Групи 0, позначена як Група Н, містить такі сполуки, в яких:
В є метилкарбамоїл;
ВЗ є гало;
О є (С.-Со)алкокси; б є СОМ"? або С(5)ІМВ В;
В є Н, (С4-Сар)алкіл, гідрокси, (С4-Сіо)алкокси, (Са-Сіо)циклоалкокси або частково насичене, повністю насичене або повністю ненасичене кільце з кількістю атомів в кільці від п'яти до восьми, необов'язково зв'язане через (С .-Сз)алкіл, яке необов'язково має від одного до трьох гетероатомів, вибраних незалежно з кисню, сірки та азоту; /5 В є Н, (С.4-Со)алкіл або (С4-С.о)циклоалкіл; та їх фармацевтично прийнятні солі.
Група сполук, яка є переважною серед сполук Групи Н, позначена як Група І, містить такі сполуки, в яких б є СОМ В?;
В є Н, (С4-Со)алкіл, (Сз-Св)циклоалкіл, гідрокси, (С4-С-д)алкокси або (Сз-Сіо)циклоалкокси;
В? є Н, (С4-Сзо)алкіл або (Сз-С.о)циклоалкіл; та їх фармацевтично прийнятні солі.
Особливо переважною сполукою серед сполук Групи І| є сполука, в якій
ВЗ є хлоро;
Ор є метиленокси; б є СОМ В?; в єНн; с
В є Н; та їх фармацевтично прийнятні солі. Ге)
Переважна група сполук, позначена як Група /), містить такі сполуки, що мають Формулу І, наведену вище, в якій
О є окси, тіо, (С4-Св)алкілокси або (С.-Св)алкілтіо; б є феніл, піридил, піримідиніл, піразиніл, тіазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, піридиназиніл, тетразоліл, о ізотіазоліл, тіофеніл, фураніл, 1,2,4-оксадіазоліл, 1,2,4-тіадіазоліл, піразоліл, піроліл, індоліл, Ге нафталеніл, хінолініл, ізохінолініл, бензо|р|фураніл, бензо|БІгіофеніл, бензотіазоліл, тетрагідрофураніл, піролідиніл, піперидиніл, тетрагідропіраніл, морфолініл, причому згаданий С є необов'язково моно-, ди- або о тризаміщеним незалежно гало, (С4-Сз)алкілом або (С.4-Сз)алкокси; та їх фармацевтично прийнятні солі. со
Група сполук, яка є переважною серед сполук Групи у), позначена як Група К, містить такі сполуки, в яких
О є (С -Св)алкокси; - б є о офеніл, піридил, тіазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, фураніл, 1,2,4-оксадіазоліл, 1,2,4-тіадіазоліл, піразоліл, піроліл, причому згаданий С є необов'язково моно-, ди- або тризаміщеним незалежно гало, (С.4-Сз)алкілом або (С.4-Сз)алкокси; та їх фармацевтично прийнятні солі. « ю Переважна група сполук, позначена як Група Ї, яка містить такі сполуки, що мають Формулу І, вказану вище, - в' яких с О є (С4-Св)алкілокси або (С.-Сев)алкілтіо; :з» б є СОМ"? або С(5)ІМВ"ВУ, де В та ВЗ, взяті разом з азотом, до якого вони приєднані, утворюють повністю насичене кільце з кількістю атомів в кільці від чотирьох до дев'яти, яке необов'язково має від одного до трьох додаткових -1 гетероатомів, вибраних незалежно з кисню, сірки та азоту, причому згадане кільце необов'язково моно- або дизаміщене незалежно оКсО, гідрокси, (С.4-Св)алкокси, (С4-Св)алкілом, аміно, моно-М- або о ди-М,М-(С 4-С.)алкіламінокарбонілом, моно-М- або ди-М,М-(Сз3-Св)циклоалкіламінокарбонілом, с М-(С4-С)алкіл-М-(Сз-Св)цикло-алкіламінокарбонілом, моно-М- або ди-М,М-(С4-С/)алкіламіно, моно-М- або ди-М,М-(С3-Сьв)циклоалкіламіно або М-(С4-С)алкіл-М-(С3-Сь5)циклоалкіламіно, форміламіно, іме) (С4-С/)алкілформіламіно, (С3-С5)циклоалкілформіламіно, сульфамоїлом, (С.4-С/)алкілсульфоніламіно, «п (С5-С5)циклоалкіламіно, або частково насичене, повністю насичене або повністю ненасичене кільце з кількістю атомів в кільці від п'яти до восьми, необов'язково зв'язане через (С 1-Сз)алкіл, яке необов'язково має від одного до трьох гетероатомів, вибраних незалежно з кисню, сірки та азоту, або біциклічну систему, яка складається з ов ДВОХ сконденсованих частково насичених, повністю насичених або повністю ненасичених кілець з кількістю атомів в кільці від одного до трьох, взятих незалежно, необов'язково зв'язаних Через (Со 4-Сз)алкіл, які (Ф. необов'язково мають від одного до чотирьох гетероатомів, вибраних незалежно з азоту, сірки та кисню; та їх
ГІ фармацевтично прийнятні солі.
Група сполук, яка є переважною серед сполук Групи І, позначена як Група М, містить такі сполуки, в яких: во О є (С.-Со)алкокси; б є СОМ"? або С(5)ІМВ В; де В" та ВЕ, взяті разом з азотом, до якого вони приєднані, утворюють піперидиніл, піперазиніл, морфолініл, азетидиніл або піролідиніл, причому згадане кільце необов'язково моно- або дизаміщене незалежно оксо, (С.і-Св)алкокси, (С4-Св)алкілом, аміно, карбамоїлом, моно-М- або ди-М,М-(С.4-С/)алкіламінокарбонілом, бв5 Моно-М- або / ди-М,М-(С3-С5)циклоалкіламінокарбонілом, /- М-(С.4-С)алкіл-М-(С3-С5)циклоалкіламінокарбоніл, моно-М- або ди-М,М-(С4-С)алкіламіно, моно-М- або ди-М,М-(С3-Св5)циклоалкіламіно або
М-(С4-С.)алкіл-М-(С3-С5)циклоалкіламіно, форміламіно, (С.4-С,)алкілформіламіно, (С3-С5)циклоалкілформіламіно, сульфамоїлом, (С.-С.)алкілсульфоніламіно, (С3-С5)циклоалкілсульфоніламіно, або частково насичене, повністю насичене або повністю ненасичене кільце з кількістю атомів в кільці від чотирьох до восьми, необов'язково зв'язане через (С 4-Сз)алкіл, яке необов'язково має від одного до двох гетероатомів, вибраних незалежно з кисню, сірки та азоту; та їх фармацевтично прийнятні солі.
Група сполук, які є переважними серед сполук Групи М, позначена як Група М, містить такі сполуки, в яких б є СОМ В?; де БК" та КЕ», взяті разом з азотом, до якого вони приєднані, утворюють піперидиніл, піперазиніл, 70 морфолініл, азетидиніл, піролідиніл, причому згадане кільце необов'язково моно- або дизаміщене незалежно оКсО, гідрокси, (С4-Св)алкокси, (С4-Св)алкілом, аміно, карбамоїлом, моно-М- або ди-М,М-(С 4-С.)алкіламінокарбонілом, моно-М- або ди-М,М-(С.4-С/)алкіламіно, або частково насичене, повністю насичене або повністю ненасичене кільце з кількістю атомів в кільці від чотирьох до восьми, необов'язково зв'язане через (С 4-Сз)алкіл, яке необов'язково має від одного до двох гетероатомів, вибраних незалежно з 75 кисню, сірки та азоту; та їх фармацевтично прийнятні солі.
Переважна група сполук, позначена як Група С, містить такі сполуки, які мають Формулу І, наведену вище, в якій
О є (С4-Св)алкілокси або (С.-Сев)алкілтіо; б є СОМ"? або С(5)ІМВ В;
В є Н, (С4-Счд)алкіл, гідрокси, (С4-Счо)алкокси, (Са-Сіо)циклоалкокси або частково насичене, повністю насичене або повністю ненасичене кільце з кількістю атомів в кільці від п'яти до восьми, необов'язково зв'язане через (С .-Сз)алкіл, яке необов'язково має від одного до трьох гетероатомів, вибраних незалежно з кисню, сірки та азоту, або біциклічна система, яка складається з двох сконденсованих частково насичених, повністю насичених або повністю ненасичених кілець з кількістю атомів в кільці від трьох до шести, взятих с незалежно, необов'язково зв'язаних через (С 4-Сз)алкіл, які необов'язково мають від одного до чотирьох г) гетероатомів, вибраних незалежно з азоту, сірки та кисню;
В є Н, (С.4-Со)алкіл або (Са-С.о)циклоалкіл; та їх фармацевтично прийнятні солі.
Група сполук, які є переважними серед сполук Групи О, позначена як Група Р, містить такі сполуки, в яких
О є (С4-Со)алкокси; юю
В" є Н, (С.-Сзр)алкіл, гідрокси, (С4-Сло)алкокси, (Са-Сіо)циклоалкокси або частково насичене, повністю СМ насичене або повністю ненасичене кільце з кількістю атомів в кільці від п'яти до восьми, необов'язково зв'язане через (С .-Сз)алкіл, яке необов'язково має від одного до трьох гетероатомів, вибраних незалежно з й кисню, сірки та азоту; Ге)
В є Н, (С4-Счо)алкіл або (Са-Со)циклоалкіл; та їх фармацевтично прийнятні солі. їч-
Група сполук, які є переважними серед сполук Групи Р, позначена як Група СО), містить такі сполуки, в яких б є СОМ В?;
В є Н, (С4-Со)алкіл, (Сз-Св)циклоалкіл, гідрокси, (С4-С-д)алкокси або (Сз-Сіо)циклоалкокси; «
В є Н, (С.4-Со)алкіл або (Са-С.о)циклоалкіл; та їх фармацевтично прийнятні солі.
Інший аспект даного винаходу стосується сполук, що мають Формулу С - о с ші пед ве "» М ' ви КЗ ч во -й - не о де о; о с ве с 1 в якій В29 та К7! кожний незалежно є (С.-Сд)алкіл, Н, феніл, феніл(С.-Сд)алкіл або, взяті разом, утворюють ді піперидинільне, піролідинільне або морфолінільне кільце; сл 222 та КЗ кожний незалежно (С.-Сд)алкіл або, взяті разом, утворюють 5-6 членне карбоциклічне кільце; і
В є (С.-Сд)алкіл, феніл або феніл(Сі-Сл)алкіл, причому згаданий феніл або феніл(С.-Су)алкіл необов'язково моно-, ди-, або тризаміщені незалежно на фенільному залишку нітро, гало або трифторметилом. 22 Інший аспект даного винаходу стосується сполук, що мають Формулу СІ о о о лу ій Ї
Я ч 6о ні Зон
Я са бо в якій КО та КЕ?! кожний незалежно є (С.-Сдалкіл, Н, феніл, феніл(С.-Сд)алкіл або, взяті разом, утворюють піперидинільне, піролідинільне або морфолінільне кільце; і
В є (С.-Сд)алкіл, феніл або феніл(Сі-Сл)алкіл, причому згаданий феніл або феніл(С.-Су)алкіл необов'язково моно-, ди-, або тризаміщені незалежно на фенільному залишку нітро, гало або трифторметилом.
Інший аспект даного винаходу стосується сполук, що мають Формулу СІЇ о о ит 70 А ні Я дв і» 4 щ сп
Що о й й й й й в якій КО та КЕ?! кожний незалежно є (С.-Сдалкіл, Н, феніл, феніл(С.-Сд)алкіл або, взяті разом, утворюють піперидинільне, піролідинільне або морфолінільне кільце;
В є (С.-Сд)алкіл, феніл або феніл(Сі-Сл)алкіл, причому згаданий феніл або феніл(С.-Су)алкіл необов'язково моно-, ди-, або тризаміщені незалежно на фенільному залишку нітро, гало або трифторметилом; і 225 та К29 кожний незалежно є (С.-Сд)алкіл або феніл.
Інший аспект даного винаходу стосується сполук, що мають Формулу СІ я
Її й в пе о-й се й (8) г сш
ІС) в якій Б З є метил, трифторметил, ціано, (С4-Сз)алкіл, (С4-Сз)алкілокси, етеніл або етиніл. Особлива сч перевага надається сполукам, що мають Формулу СІ, наведену вище, в якій а. ВЗ є трифторметил; о р. ВЗ є фторо; і со с. ВЗ є хлоро. в м.
Інший аспект даного винаходу стосується сполук, що мають Формулу СІМ у 5-й «
Ні . - с Ї й . «1 "» Я - н " су в якій ВЗ є гало, трифторметил, ціано, (С4-Сз)алкіл, (С4-Сз)алкілокси, етеніл або етиніл. і Особлива перевага надається сполукам, що мають Формулу СІМ, наведену вище, в якій (95) а. ВЗ є трифторметил; сл р. З є фторо; і с. ВЗ є хлоро. о Інший аспект даного винаходу стосується сполук, що мають Формулу СМ сл ту у
М І м о «ДА ой ке М 60 Ф 4 ж -к о
СУ б5 ом в якій ВЗ є метил, трифторметил, ціано, (С4-Сз)алкіл, (С4-Сз)алкілокси, етеніл або етиніл.
Особлива перевага надається сполукам, що мають Формулу СУ, наведену вище, в якій а. ВЗ є трифторметил; р. ВЗ є фторо; і с. ВЗ є хлоро.
Інший аспект даного винаходу стосується сполук, що мають Формулу СМІ (
М ен с в ї о м 4 ву ії т
СІ в якій В? є Н, (С4-Сз)алкіл або (С.4-Св)циклоалкіл; і
ВЗ є метил, трифторметил, ціано, (С4-Сз)алкіл. (С4-Сз)алкілокси, етеніл або етиніл.
Особлива перевага надається сполукам, що мають Формулу СМІ, наведену вище, в якій а. В? єнН;і
ВЗ є хлоро, сч р. в? Є Н; і (5)
ВЗ є фторо, с. В? є циклопропіл; і КЗ є фторо.
Інший аспект даного винаходу способу стосується одержання сполуки Формули СМІЇ юю
Зо Ху сч
Й -н ю
А Щі « | р е ї- х м ті 84
Я оч
Щі СУП « в якій Т є (С.-Сдалкіл; З с В? є Н, (С4-Сз)алкіл або (Саз-Св)циклоалкіл; і :з» ВЗ є гало, трифторметил, ціано, (С.4-Саз)алкіл, (С.4-СЗ)алкілокси, етеніл або етиніл; який полягає в ацилюванні (С4-С/)алкіламіну сполукою Формули СМІ. -1 У
СО О-к
ОО н 1 лі хо со я? . ю рі то (у най З. с (Ф, в якій ко В? є Н, (С.4-Сз)алкіл або (Са-Св)циклоалкіл; і
ВЗ є гало, трифторметил, ціано, (С.4-Сз)алкіл, (С4-Сз)алкілокси, етеніл або етиніл. 60 В переважному аспекті вищенаведеного способу
В: є Н або циклопропіл;
ВЗ є фторо, хлоро або трифторметил; і кислоту Формули СМІ естерифікують до (С.4-Св)алкілового естеру перед ацилюванням (С.4-Су)алкіламіном.
В особливо переважному аспекті безпосередньо попереднього способу кислоту Формули СМІ естерифікують бо спиртом в присутності кислоти при температурі від приблизно оточуючого середовища до температури кипіння протягом часу від приблизно 1 години до приблизно 12 годин.
В особливо переважному аспекті безпосередньо попереднього способу естер піддають реакції з аміном при температурі від приблизно оточуючого середовища до температури кипіння протягом часу від приблизно однієї
ГОДИНИ ДО приблизно 12 годин в спиртовому розчиннику.
В особливо переважному аспекті безпосередньо попереднього способу, позначеному як спосіб Х, етерифікація відбувається при температурі близько 50 2С, і адилювання відбувається при температурі близько 5096.
В переважному аспекті способу Х 70 спиртом є метанол; кислотою є НОСІЇ; аміном є метиламін;
В" єн;
ВЗ є хлоро.
В особливо переважному аспекті способу Х спиртом є метанол; кислотою є НОСІЇ; аміном є метиламін;
В? циклопропіл; і
ВЗ є фторо.
В особливо переважному аспекті способу Х спиртом є метанол; кислотою є НОСІЇ; аміном є метиламін; с вені о
ВЗ є трифторметил.
Інший аспект даного винаходу стосується способів лікування ссавця (наприклад, людини), що має захворювання або стан, опосередкований рецептором А з аденозину, який полягає в уведенні ссавцю ю зо терапевтично ефективної кількості сполуки Формули І, її проліків, або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданих проліків. с
Інший аспект даного винаходу стосується способів зменшення ушкодження тканин (наприклад, в значній мірі ю попередження ушкодження тканин, у тому числі захищення тканин), яке є наслідком ішемії або гіпоксії, який полягає в уведенні ссавцю (наприклад, жінці або чоловіку), який потребує такого лікування, терапевтично со ефективної кількості сполуки Формули І, її проліків, або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або чн згаданих проліків.
Перевага надається тканинам, що піддалися ушкодженню внаслідок ішемії/гіпоксії взятим окремо або як група, які представляють собою тканини серця, мозку, печінки, нирок, легень, кишок, скелетних м'язів, селезінки, підшлункової залози, нервів, спинного мозку, ретинальні тканини, судин або інтестинальні тканини. « 20 Особлива перевага серед тканин, що піддалися ушкодженню внаслідок ішемії/гіпоксії, надається тканинам з с серця.
Особлива перевага надається уведенню сполук з метою попередження періоперативної травми при ішемії :з» міокарду.
Сполуки даного винаходу переважно уводяться з профілактичною ціллю.
Ішемічні/гіпоксичні ушкодження можуть відбуватися в процесі трансплантації органів. -І Переважно сполуки даного винаходу уводять перед, в процесі або зразу ж після кардіальної хірургії або некардіальної хірургії (наприклад, від трьох до чотирьох інфузій на день) о В одному з аспектів даного винаходу сполука Формули І уводиться місцево. сл Переважні дозування сполуки Формули І, її проліків або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданих проліків лежать в межах від 0.001 до 10Омг/кг/день. Особливо переважні дози сполуки Формули |і, її їмо) проліків або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданих проліків складають від 0.01 до с Бомг/кг/день.
Інший аспект даного винаходу стосується способів зменшення ушкоджень тканин міокарду (наприклад, в значній мірі попередження ушкодження тканин, у тому числі захист тканин) в процесі хірургічного втручання (наприклад, хірургічне шунтування коронарних артерій (САВС), судинна хірургія, підшкірна транслюмінальна коронарна ангіопластика (РТСА) або будь-яке підшкірне транслюмінальне коронарне втручання (РТС), (Ф) трансплантація органів або інша некардіальна хірургія), які полягають в уведенні ссавцю (наприклад, жінці або
ГІ чоловіку) терапевтично ефективної кількості сполуки Формули І, її проліків або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданих проліків. во Інший аспект даного винаходу стосується способів зменшення ушкоджень тканин міокарду (наприклад, в значній мірі попередження ушкодження тканин, у тому числі захист тканин) у пацієнтів з наявними випадками кардіальної (гострий коронарний синдром, наприклад, інфаркт міокарду або нестабільна стенокардія) або церебральної ішемії (наприклад, інсульт), які полягають в уведенні ссавцю (наприклад, жінці або чоловіку) терапевтично ефективної кількості сполуки Формули І, її проліків або фармацевтично прийнятної солі згаданої бе сполуки або згаданих проліків.
Інший аспект даного винаходу стосується постійних способів зменшення ушкоджень тканин міокарду
(наприклад, в значній мірі попередження ушкодження тканин, у тому числі захист тканин) у пацієнта з встановленим коронарним серцевим захворюванням (наприклад, передінфарктний стан або нестабільна стенокардія) або у пацієнтів з високою ступінню ризику інфаркту міокарда (наприклад, вік » 65 та два або більше факторів ризику коронарної хвороби серця), які полягають в уведенні ссавцю (наприклад, жінці або чоловіку) терапевтично ефективної кількості сполуки Формули І, її проліків або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданих проліків.
Інший аспект даного винаходу стосується способів попередження ішемічного/гіпоксичного ушкодження, який полягає в постійному пероральному уведенні ссавцю, який потребує такого лікування терапевтично ефективної 7/о Кількості сполуки Формули І, її проліків або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданих проліків.
Інший аспект даного винаходу стосується способів лікування серцево-судинних захворювань, які полягають в уведенні ссавцю (наприклад, жінці або чоловіку) терапевтично ефективної кількості сполуки Формули |, її проліків або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданих проліків.
Інший аспект даного винаходу стосується способів лікування атеросклерозу, які полягають в уведенні ссавцю (наприклад, жінці або чоловіку) терапевтично ефективної кількості сполуки Формули !, її проліків або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданих проліків.
Інший аспект даного винаходу стосується способів лікування аритмії, які полягають в уведенні ссавцю (наприклад, жінці або чоловіку) терапевтично ефективної кількості сполуки Формули !, її проліків або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданих проліків.
Інший аспект даного винаходу стосується способів лікування стенокардії, які полягають в уведенні ссавцю (наприклад, жінці або чоловіку) терапевтично ефективної кількості сполуки Формули !, її проліків або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданих проліків.
Інший аспект даного винаходу стосується способів лікування гіпертрофії міокарду, які полягають в уведенні сч об ссавцю (наприклад, жінці або чоловіку) терапевтично ефективної кількості сполуки Формули І, її проліків або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданих проліків. і)
Інший аспект даного винаходу стосується способів лікування ниркових захворювань, які полягають в уведенні ссавцю (наприклад, жінці або чоловіку) терапевтично ефективної кількості сполуки Формули І, її проліків або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданих проліків. ю зо Інший аспект даного винаходу стосується способів лікування діабетичних ускладнень, які полягають в уведенні ссавцю (наприклад, жінці або чоловіку) терапевтично ефективної кількості сполуки Формули |, її с проліків або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданих проліків. ю
Інший аспект даного винаходу стосується способів лікування рестенозу, які полягають в уведенні ссавцю (наприклад, жінці або чоловіку) терапевтично ефективної кількості сполуки Формули !, її проліків або ме) фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданих проліків. ї-
Інший аспект даного винаходу стосується способів лікування гіпертрофії органів або гіперплазії, які полягають в уведенні ссавцю (наприклад, жінці або чоловіку) терапевтично ефективної кількості сполуки
Формули І, її проліків або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданих проліків.
Інший аспект даного винаходу стосується способів лікування септичного шоку та інших запальних « захворювань (септицемія, ендотоксемія), які полягають в уведенні ссавцю (наприклад, жінці або чоловіку) з с терапевтично ефективної кількості сполуки Формули І, її проліків або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданих проліків. ;» Інший аспект даного винаходу стосується способів лікування церебро-ішемічних захворювань, які полягають в уведенні ссавцю (наприклад, жінці або чоловіку) терапевтично ефективної кількості сполуки Формули |, її проліків або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданих проліків. -І Інший аспект даного винаходу стосується способів лікування міокардіальних кризів, які полягають в уведенні ссавцю (наприклад, жінці або чоловіку) терапевтично ефективної кількості сполуки Формули |, її о проліків або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданих проліків. с Інший аспект даного винаходу стосується способів лікування дисфункції міокарду, які полягають в уведенні 5р бсавцю (наприклад, жінці або чоловіку) терапевтично ефективної кількості сполуки Формули І, її проліків або ю фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданих проліків. с Інший аспект даного винаходу стосується способів лікування цереброваскулярних захворювань, які полягають в уведенні ссавцю (наприклад, жінці або чоловіку) терапевтично ефективної кількості сполуки
Формули І, її проліків або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданих проліків.
Інший аспект даного винаходу стосується способів лікування гіпертрофії органів або гіперплазії, які полягають в уведенні ссавцю (наприклад, жінці або чоловіку) терапевтично ефективної кількості сполуки
Ф) Формули І, її проліків або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданих проліків. ка Даний винахід також стосується фармацевтичних композицій, які містять терапевтично ефективну кількість сполуки Формули І, її проліків, або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданих проліків та бо фармацевтично прийнятний носій, розчинник або розбавник.
Даний винахід також стосується фармацевтичних композицій для зменшення ушкодження тканин внаслідок ішемії або гіпоксії, які містять терапевтично ефективну кількість сполуки Формули !, її проліків, або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданих проліків та фармацевтично прийнятний носій, розчинник або розбавник. 65 Даний винахід також стосується набору для використання споживачем, що має або має ризик мати захворювання або стан, що є результатом, наприклад, ішемії або гіпоксії, який може бути поліпшений А з агоністом. Набір містить а) придатну дозовану форму, таку як, парентеральний розчин для ін'єкцій, особливо адаптований для внутрішньовенної або внутрішньом'язової ін'єкції, яка містить сполуку Формули !; та б) інструкцію, що описує спосіб використання дозованої форми для зменшення ушкодження тканин внаслідок ішемії або гіпоксії.
У вищенаведених фармацевтичних композиціях та способах, переважні сполуки Формули | включають переважні групи сполук, описані вище та позначені як Група А -Група 0.
Крім того, іншим аспектом даного винаходу є комбінації сполук Формули І, їх проліків, або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданих проліків та іншої сполуки, як описується нижче. 70 Даний винахід також стосується фармацевтичної комбінованої композиції, яка містить: терапевтично ефективну кількість композиції, до складу якої входять перша сполука, причому згадана перша сполука є сполукою Формули | або її проліками, або фармацевтично прийнятною сіллю згаданої сполуки або згаданих проліків; друга сполука, причому згадана друга сполука є серцево-судинним агентом; та, необов'язково, фармацевтичний носій, розчинник або розбавник.
Іншим аспектом даного винаходу є способи зменшення ушкоджень тканин (наприклад, в значній мірі попередження ушкодження тканин, у тому числі захист тканин), що є результатом або може бути результатом ішемії або гіпоксії, які полягають в уведенні ссавцю (наприклад, жінці або чоловіку) а. першої сполуки, причому згадана перша сполука є сполукою Формули ! або її проліками, або фармацевтично прийнятною сіллю згаданої сполуки або згаданих проліків; та р. другої сполуки, причому згадана друга сполука є серцево-судинним агентом, де кількість першої та другої сполук приводить до одержання терапевтичного ефекту.
Іншим аспектом даного винаходу є набори, які містять: а. сполуку Формули І, її проліки, або фармацевтично прийнятну сіль згаданої сполуки або згаданих проліків сч ов та фармацевтично прийнятний носій, розчинник або розбавник в першій одиничній дозованій формі; р. серцево-судинний агент та фармацевтично прийнятний носій, розчинник або розбавник в другій одиничній і) дозованій формі; та с. засоби для зберігання згаданих першої та другої дозованих форм, де кількість першої та другої сполук приводить до одержання терапевтичного ефекту. ю зо У вищенаведених комбінованих композиціях, комбінованих методах та наборах переважними серцево-судинними агентами та їх солями (наприклад, агентами, що мають серцево-судинний ефект), є, с наприклад, В-блокатори (наприклад, ацебутолол, атенолол, бопіндолол, лабетолол, мепіндолол, надолол, му окспренол, піндолол, пропранолол, соталол), блокатори кальцієвих каналів (наприклад, амлодипін, ніфедипін, нісолдипін, нітрендипін, верапаміл), відкривачі калієвих каналів, аденозин, агоністи аденозину, інгібітори і) натрій-водневого обміну типу 1 (МНЕ-1), АСЕ інгібітори (наприклад, каптоприл, еналаприл), нітрати (наприклад, ї- ізосорбіду динітрат, ізосорбіду 5-мононітрат, гліцерилу тринітрат), діуретики (наприклад, гідрохлоротіазид, індапамід, піретанід, ксипамід), глікозиди (наприклад, дігоксин, метилдігоксин), тромболітики (наприклад,
ІРА), інгібітори тромбоцитів (наприклад, реопро), аспірин, дипіридамол, хлорид калію, клонідин, празосин, інгібітори піруват-дегідрогенази-кінази (наприклад, дихлорацетат), активатори піруват-дегідрогеназного «
Комплексу, бігуаніди (наприклад, метформін) або інші агоністи аденозин Аз рецепторів. Інші серцево-судинні пе) с агенти включають антагоністи ангіотензин І! (А) рецепторів, Сба інгібітори, розчинний комплементний рецептор типу 1 (зСК1) або аналоги, інгібітори часткового окиснення жирних кислот (РЕОХ) (особливо, ;» ранолазин), активатори ацетил СоА карбоксилази, інгібітори малоніл СоА декарбоксилази, інгібітори
БАМР-активованої протеїнкінази (АМРК), інгібітори аденозин-нуклеозидів, антиапоптотичні агенти (наприклад, інгібітори каспази), монофосфорил ліпід А або аналоги, активатори/інгібітори синтази оксиду азоту, активатори -І протеїнкінази С (зокрема, протеїнкінази є), інгібітор протеїнкінази дельта, інгібітори полі(АОР рибози) синтази (РАКБ5, РАКР), метформін (інгібітори глюконеогенезу, сенсибілізатори інсуліну), інгібітори о ендотелін-конвертувального ферменту (ЕСЕ), антагоністи рецепторів ендотеліну ЕТА, (активований тромбіном «сл інгібітор фібринолізу) ТАРІ інгібітори та модулятори Ма/Са обміну.
Особливо переважними МНЕ-1 інгібіторами є де (1-(8-бромохінолін-5-іл)-5--циклопропіл-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; 4 (1-(б-хлорохінолін-5-іл)-5-циклопропіл-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; (1-(індазол-7-іл)-5--циклопропіл-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; (1-(бензімідазол-5-іл)-5-циклопропіл-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; (1-(1-ізохіноліл)-5-циклопропіл-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; (б-циклопропіл-1-(4-хінолініл)-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; іФ) (б-циклопропіл-1-(хінолін-5-іл)-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; ко (б-циклопропіл-1-(хінолін-8-іл)-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; (1-(індазол-б-іл)-5-етил-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; во (1-(індазол-5-іл)-5-етил-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; (1-(бензімідазол-5-іл)-5-етил-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; (1-(1-метилбензімідазол-б-іл)-5-етил-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; 1-(5-хінолініл)-5-н-пропіл-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; (1-(5-хінолініл)-5-ізопропіл-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; 65 (б-етил-1-(6-хінолініл)-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; (1-(2-метилбензімідазол-5-іл)-5-етил-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин;
(1-(1,4-бензодіоксан-6б-іл)-5-етил-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин;
ГП1-(бензотриазол-5-іл)-5-етил-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; (1-(З-хлороіндазол-5-іл)-5-етил-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; (1-(5-хінолініл)-5-бутил-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; (б-пропіл-1-(6-хінолініл)-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; (б-ізопропіл-1-(6-хінолініл)-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; (1-(2-хлоро-4-метилсульфонілфеніл)-5-циклопропіл-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; (1-(2-хлорофеніл)-5-циклопропіл-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; 70 (1-(2-трифторметил-4-фторофеніл)-5-циклопропіл-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; (1-(2-бромофеніл)-5-циклопропіл-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; (1-(2-фторофеніл)-5-циклопропіл-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; (1-(2-хлоро-5-метоксифеніл)-5-циклопропіл-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; (1-(2-хлоро-4-метиламіносульфонілфеніл)-5-циклопропіл-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; (1--2,5-дихлорофеніл)-5-циклопропіл-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; (1-(-2,3-дихлорофеніл)-5-циклопропіл-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; (1-(2-хлоро-5-амінокарбонілфеніл)-5-циклопропіл-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; (1-(2-хлоро-5-аміносульфонілфеніл)-5-циклопропіл-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; (1-(2-фторо-б6-трифторметилфеніл)-5-циклопропіл-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; (1-(2-хлоро-5-метилсульфонілфеніл)-5-циклопропіл-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; (1-(2-хлоро-5-диметиламіносульфонілфеніл)-5-циклопропіл-1Н-піразол-4- карбонілігуанідин; (1-(2-трифторметил-4-хлорофеніл)-5-циклопропіл-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; (1-(2-хлорофеніл)-5-метил-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; сч (б-метил-1-(2-трифторметилфеніл)-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; (б-етил-1-феніл-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; і) (б-циклопропіл-1-(2-трифторметилфеніл)-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; (б-циклопропіл-1-феніл-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; (б-циклопропіл-1-(2,6-дихлорофеніл)-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; ю зо та їх фармацевтично прийнятні солі.
У вищенаведених комбінованих композиціях, комбінованих способах та наборах переважні сполуки Формули с
Ї включають переважні групи сполук, описаних вище і позначених як Група А до Групи СО). ю
Даний винахід також стосується фармацевтичної комбінованої композиції, яка містить: терапевтично ефективну кількість композиції, до складу якої входять і) перша сполука, причому згадана перша сполука є сполукою Формули І, її проліками, або фармацевтично ї- прийнятною сіллю згаданої сполуки або згаданих проліків; друга сполука, причому згадана друга сполука є інгібітором глікоген-фосфорилази; і, необов'язково, фармацевтичний носій, розчинник або розбавник.
Інший аспект даного винаходу стосується способів зменшення ураження тканин (наприклад, в значній мірі « попередження ушкодження тканин, у тому числі захист тканин), що є результатом або може бути результатом в с ішемії або гіпоксії, які полягають в уведенні ссавцю (наприклад, жінці або чоловіку) . а. першої сполуки, причому згадана перша сполука є сполукою Формули ! або її проліками, або и?» фармацевтично прийнятною сіллю згаданої сполуки або згаданих проліків; та р. другої сполуки, причому згадана друга сполука є інгібітором глікоген-фосфорилази, де кількість першої та другої сполук приводить до одержання терапевтичного ефекту. -І Іншим аспектом даного винаходу є набори, які містять: а. сполуку Формули І, її проліки, або фармацевтично прийнятну сіль згаданої сполуки або згаданих проліків о та фармацевтично прийнятний носій, розчинник або розбавник в першій одиничній дозованій формі; с р. інгібітор глікоген-фосфорилази та фармацевтично прийнятний носій, розчинник або розбавник в другій одиничній дозованій формі; та ю с. засоби для зберігання згаданих першої та другої дозованих форм, де кількість першої та другої сполук с приводить до одержання терапевтичного ефекту.
У вищенаведених комбінованих композиціях, комбінованих способах та наборах переважні сполуки Формули
Ї включають переважні групи сполук, описаних вище і позначених як Група А до Групи СО).
У вищенаведених комбінованих композиціях, комбінованих способах та наборах переважними інгібіторами глікоген-фосфорилази є
Ф) І15)-(К)-гідроксидиметилкарбамоїлметил)-2-фенілетил|амід 5-хлоро-1Н-індол-2-карбонової кислоти, ка 415)-КК)-гідрокси(метоксиметилкарбамоїл)метил/|-2-фенілетил)амід 5,6-дихлоро-1Н-індол-2-карбонової кислоти, во 415)-КК)-гідрокси(метоксиметилкарбамоїл)метил/|-2-фенілетил)амід 5-хлоро-1Н-індол-2-карбонової кислоти, (1к)-(К)-гідрокси (2-гідроксиетил)метилкарбамоїл|метил)-2-фенілетил)амід 5-хлоро-1Н-індол-2-карбонової кислоти,
Д1к)-КК)-гідрокси(метилпіридин-2-ілкарбамоїл)метилі|-2-фенілетиліамід 5-хлоро-1Н-індол-2-карбонової кислоти, 65 ((15)-(К)-гідрокси|метил(2-піридин-2-ілетил)карбамоїл|метил)-2-фенілетил)амід 5Б-хлоро-1Н-індол-2-карбонової кислоти,
гідрохлорид ((15)-бензил-(2К)-гідрокси-3-(4-метилпіперазин-1-іл)-3-оксопропіл|-аміду 5Б-хлоро-1Н-індол-2-карбонової кислоти,
І15)-бензил-(2К)-пдрокси-3-(3-гідроксиазетидин-1-іл)-3-оксопропіліамід 5-хлоро-1Н-індол-2-карбонової
КИСЛОТИ, ((15)-бензил-(2К)-гідрокси-3-ізоксазолідин-2-іл-3-оксопропіл)амід 5-хлоро-1Н-індол-2-карбонової кислоти, ((15)-бензил-(2К)-гідрокси-3-(1,2|оксазинан-2-іл-3-оксопропіл)амід. 5-хлоро-1Н-індол-2-карбонової кислоти,
І15)-бензил-(2К)-гідрокси-3-((35)-гідроксипіролідин-1-іл)-3-оксопропілІамід 5Б-хлоро-1Н-індол-2-карбонової кислоти, 70 І/15)-бензил-3-((35,45)-дигідроксипіролідин-1-іл)-(2К)-гідрокси-3-оксопропіл|амід 5Б-хлоро-1Н-індол-2-карбонової кислоти,
І15)-бензил-3-((3К,45)-дигідроксипіролідин-1-іл)-(2К)-гідрокси-3-оксопропіліамід 5Б-хлоро-1Н-індол-2-карбонової кислоти, ((15)-бензил-(2К)-гідрокси-3-морфолін-4-іл-3-оксопропіл)амід 5-хлоро-1Н-індол-2-карбонової кислоти,
І15)-бензил-2-(3-гідроксиімінопіролідин-1-іл)-2-оксоетиліамід 5-хлоро-1Н-індол-2-карбонової кислоти, (2-(цис-3,4-дигідроксипіролідин-1-іл)-2-оксоетиліамід 5-хлоро-1Н-індол-2-карбонової кислоти, (2-«(35,45)-дигідроксипіролідин-1-іл)-2-оксоетилІамід 5-хлоро-1Н-індол-2-карбонової кислоти,
І15)-бензил-2-(цис-3,4-дигідроксипіролідин-1-іл)-2-оксоетиліамід 5-хлоро-1Н-індол-2-карбонової кислоти, (2-(1,1-діоксотіазолідин-3-іл)-2-оксоетил|амід 5-хлоро-1Н-індол-2-карбонової кислоти, (2-оксо-2-тіазолідин-3-ілетил)амід 5-хлоро-1Н-індол-2-карбонової кислоти,
І15)-(4-фторобензил)-2-(4-гідроксипіперидин-1-іл)-2-оксоетилІамід 5-хлоро-1Н-індол-2-карбонової кислоти,
І15)-бензил-2-((3К5)-гідроксипіперидин-1-іл)-2-оксоетил|амід 5-хлоро-1Н-індол-2-карбонової кислоти, (2-оксо-2-((1К5)-оксо-1-тіазолідин-3-іл)етиліамід 5-хлоро-1Н-індол-2-карбонової кислоти,
І15)-(2-фторобензил)-2-(4-гідроксипіперидин-1-іл)-2-оксоетилІамід 5-хлоро-1Н-індол-2-карбонової кислоти, сч
І15)-бензил-2-((35,45)-дигідроксипіролідин-1-іл)-2-оксоетилІамід 5-хлоро-1Н-індол-2-карбонової кислоти,
І15)-бензил-2-(3-гідроксиазетидин-1-іл)-2-оксоетил|амід 5-хлоро-1Н-індол-2-карбонової кислоти, і)
І15)-бензил-2-(3-гідроксиіміноазетидин-1-іл)-2-оксоетиліамід 5-хлоро-1Н-індоп-2-карбонової кислоти або
І15)-бензил-2-(4-гідроксиімінопіперидин-1-іл)-2-оксоетил|амід 5-хлоро-1Н-індол-2-карбонової кислоти.
Даний винахід також стосується фармацевтичної комбінованої композиції, яка містить: терапевтично ю зо ефективну кількість композиції, до складу якої входять перша сполука, причому згадана перша сполука є сполукою Формули І, її проліками, або фармацевтично с прийнятною сіллю згаданої сполуки або згаданих проліків; ю друга сполука, причому згадана друга сполука є інгібітором альдоз-редуктази; і, необов'язково, фармацевтичний носій, розчинник або розбавник. ме)
Інший аспект даного винаходу стосується способів зменшення ураження тканин (наприклад, в значній мірі ча попередження ушкодження тканин, у тому числі захист тканин), що є результатом або може бути результатом ішемії або гіпоксії, які полягають в уведенні ссавцю (наприклад, жінці або чоловіку) а. першої сполуки, причому згадана перша сполука є сполукою Формули ! або її проліками, або фармацевтично прийнятною сіллю згаданої сполуки або згаданих проліків; та «
Ь. другої сполуки, причому згадана друга сполука є інгібітором альдоз-редуктази, де кількість першої та ств) с другої сполук приводить до одержання терапевтичного ефекту.
Іншим аспектом даного винаходу є набори, які містять: ;» а. сполуку Формули І, її проліки, або фармацевтично прийнятну сіль згаданої сполуки або згаданих проліків та фармацевтично прийнятний носій, розчинник або розбавник в першій одиничній дозованій формі; р. інгібітор альдоз-редуктази та фармацевтично прийнятний носій, розчинник або розбавник в другій -І одиничній дозованій формі; та с. засоби для зберігання згаданих першої та другої дозованих форм, де кількість першої та другої сполук о приводить до одержання терапевтичного ефекту. с У вищенаведених комбінованих композиціях, комбінованих способах та наборах переважні сполуки Формули 5ор | включають переважні групи сполук, описаних вище і позначених як Група А до Групи 0). ю У вищенаведених комбінованих композиціях, комбінованих способах та наборах переважним інгібітором с альдоз-редуктази є зополрестат: 1-фталазиноцтова кислота, 3,4-дигідро-4-оксо-3-(б-трифторметил)-2-бензотіазоліл|метилі-.
В способах лікування стосовно комбінацій, описаних вище, перевага надається нижченаведеним шляхам ов уведення, способам і т.д.
Серед тканин, що зазнали впливу ішемії або гіпоксії, взятим окремо або як група, перевага надається (Ф) ішемічним/гіпоксичним тканинам серця, мозку, печінки, нирок, легень, кишок, м'язів скелету, селезінки, ка підшлункової залози, нервів, спинного мозку, ретинальним тканинам, судинної системи або інтестинальним тканинам. во Особлива перевага серед тканин, що зазнали впливу ішемії або гіпоксії, надається тканинам серця.
Особливо переважним є те, що комбінацію уводять для попередження періоперативного ішемічного ушкодження міокарду.
Комбінації даного винаходу переважно уводять з метою профілактики. Ішемічне/гіпоксичне ушкодження може відбуватися в процесі трансплантації органу. 65 Комбінації даного винаходу переважно уводять перед, в процесі і/або зразу ж після кардіальної хірургії або некардіальної хірургії.
В одному з аспектів даного винаходу комбінацію уводять місцево. В одному з аспектів цього винаходу ушкодження тканин міокарду зменшують в процесі або після хірургічного втручання.
В іншому аспекті цього винаходу ушкодження тканин міокарду зменшують у пацієнтів з наявністю кардіальної або церебральної ішемії.
Крім того, в іншому аспекті даного винаходу ушкодження тканин міокарду зменшують постійним уведенням вищезазначених комбінацій пацієнту з встановленим коронарним серцевим захворюванням.
Під терміном "зменшення" розуміється часткове попередження або попередження, результати якого, хоча й вищі, ніж у випадках, коли пацієнт не приймав сполуки або приймав плацебо, все ж є меншими, ніж 10095 на 7/0 додаток до суттєво повного попередження.
Термін "ушкодження внаслідок ішемії або гіпоксії" в даному контексті стосується станів, безпосередньо пов'язаних зі зменшенням кровотоку або постачанням кисню до тканин, наприклад, внаслідок згустків або обструкції кровоносних судин, які постачають кров до конкретних тканин, що приводить, іпіег айійа, до зниження транспортування кисню до таких тканин, погіршення функціонування тканин, тканинної дисфункції і/або некрозу, і/або апоптозу. Альтернативно, коли кровоток або перфузія органу можуть бути кількісно адекватні, здатність крові переносити кисень або перфузія органу можуть бути зменшені, наприклад, в гіпоксичному середовищі, таким чином, що кількість кисню, що постачається до тканин, зменшується, що викликає погіршення функціонування тканин, тканинну дисфункцію, і/або некроз тканин і/або апоптоз.
Термін "терапія", "лікувати" або "лікування" в даному контексті включає превентивне (наприклад, профілактичне) та паліативне лікування.
Термін "фармацевтично прийнятний" означає, що носій, розбавник, екціпієнти, і/або сіль повинні бути сумісні з іншими інгредієнтами фармацевтичної композиції, і не повинні бути шкідливими для її реціпієнта.
Вираз "проліки" стосується сполук, які є прекурсорами ліків, які після уведення вивільняють лікарську речовину іп мімо шляхом певних хімічних та фізіологічних процесів (наприклад, проліки при знаходженні їх при сч ов фізіологічному рН або під дією ензимів перетворюються в необхідну форму лікарської речовини).
Прикладами ароматичних кілець з кількістю атомів від п'яти до шести, які необов'язково мають від одного (8) до двох гетероатомів, вибраних незалежно з кисню, азоту та сірки, є феніл, фурил, тієніл, піроліл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, піразоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, піридиніл, піридіазиніл, піримідиніл та піразиніл.
Прикладами частково насичених, повністю насичених або повністю ненасичених кілець з кількістю атомів в ю зо кільці від п'яти до восьми, які необов'язково мають від одного до трьох гетеро атомів, вибраних незалежно з кисню, сірки та азоту, є циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил та феніл. Подальшими прикладами с п'ятичленних кілець є фурил, тієніл, ппіроліл, 2-піролініл, З-піролініл, піролідиніл, 1,З-діоксоланіл, ю оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, 2Н-імідазоліл, 2-імідазолініл, імідазолідиніл, піразоліл, 2-піразолініл, піразолідиніл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, 1,2-дитіоліл, 1,3-дитіоліл, ЗН-1,2-оксатіоліл, 1,2,3-оксадіазоліл, і) 1,2,4-оксадіазоліл, 1,2,5-оксадіазоліл, 1,3,4-оксадіазоліл, 1,2,3-триазоліл, 1,2,4-триазоліл, ї- 1,3,4-тіадіазоліл, ЗН-1,2,3-діоксазоліл, 1,2,4-діоксазоліл, 1,3,2-діоксазоліл, 1,3,4-діоксазоліл, 5Н-1,2,5-оксатіазоліл та 1,3-оксатіоліл.
Подальшими прикладами шестичленних кілець є 2Н-піраніл, 4Н-піраніл, піридиніл, піперидиніл, 1,2-діоксиніл, 1,3-діоксиніл, 1,4-діоксаніл, морфолініл, 1,4-дитіаніл, тіоморфолініл, піридазиніл, « піримідиніл, піразиніл, піперазиніл, 1,3,5-триазиніл, 1,2,4-триазиніл, 1,2,З-триазиніл, 1,3,5-тритіаніл, ств) с АН-1,2-оксазиніл, 2Н-1,3-оксазиніл, бН-1,3-оксазиніл, б6Н-1,2-оксазиніл, 1,4-оксазиніл, 2Н-1,2-оксазиніл,
АН-1,4-оксазиніл, 1,2,5-оксатіазиніл, 1,4-оксазиніл, о-ізоксазиніл, п-ізоксазиніл, 1,2,5-оксатіазиніл, з 1,2,6-оксатіазиніл та 1,4,2-оксадіазиніл.
Подальшими прикладами семичленних кілець є азепиніл, оксепиніл, тієпиніл та 1,2,4-діазепиніл.
Подальшими прикладами восьмичленних кілець є циклооктил, циклооктеніл та циклооктадієніл. -І Прикладами біциклічних систем, які складаються з двох сконденсованих частково насичених, повністю насичених або повністю ненасичених п'яти- і/або шестичленних кілець, взятих незалежно, які необов'язково і мають від одного до чотирьох гетероатомів вибраних незалежно з азоту, сірки та кисню, є індолізиніл, індоліл, с ізоіндоліл. індолініл, циклопента(р)піридиніл, пірано(З3,4-р)піроліл, бензофурил. ізобензофурил, бензо(р)тієніл, бензо(с)тієніл, 1Н-індазоліл, індоксазиніл, бензоксазоліл, антраніліл, бензімідазоліл, де бензтіазоліл, пуриніл, хінолініл, ізохінолініл, цинолініл, фталазиніл, хіназолініл, хіноксалініл, сп 1,8-нафтиридиніл, птеридиніл, інденіл, ізоїнденіл, нафтил, тетралініл, декалініл, 2Н-1-бензопіраніл, піридо(З,4-5)-піридиніл, піридо(З,2-5)-піридиніл, піридо(4,3-5)-піридиніл, 2Н-1,3-бензоксазиніл, 28-1,4-бензоксазиніл, 1 ІН-2,3-бензоксазиніл, 4Нн-3,1-бензоксазиніл, 28Н-1,2-бензоксазиніл та 5Б 4Н-1,4-бензоксазиніл.
Під "алкіленом" розуміють насичений вуглеводень (з прямим або розгалуженим ланцюгом), в якому атом (Ф, водню видалений від кожного з кінцевих атомів вуглецю. Прикладами таких груп (приймаючи, що вказана ка довжина охоплює конкретний приклад) є метилен, етилен, пропілен, бутилен, пентилен, гексилен, гептилен.
Звичайно, такі зв'язувальні залишки можуть також згадуватися як замісники без суфікса "ен" (наприклад, бо метил), так як це зазвичай робиться фахівцями, але тим не менше стосується зв'язувальної групи.
Під терміном "гало" розуміється хлоро, бромо, йодо або фторо.
Під "алкілом" розуміється насичений вуглеводень з лінійним ланцюгом або насичений вуглеводень з розгалуженим ланцюгом. Прикладами таких алкільних груп (приймаючи, що вказана довжина охоплює конкретний приклад) є метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, втор-бутил, третинний бутил, пентил, ізопентил, б5 неопентил, третинний пентил, 1 -метилбутил, 2-метилбутил, З-метилбутил, гексил, ізогексил, гептил та октил.
Під терміном "алкокси" розуміють насичений алкіл з лінійним ланцюгом або насичений алкіл з розгалуженим ланцюгом, які приєднуються через кисень. Прикладами таких алкокси-групп (приймаючи, що вказана довжина охоплює конкретний приклад) є метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, бутокси, ізобутокси, третинний бутокси, пентокси, ізопентокси, неопентокси, третинний пентокси, гексокси, ізогексокси, гептокси та октокси.
В даному контексті термін моно-М- або ди-М,Мм-(С.4-С,)алкіл... стосується (С .-С.)алкільних залишків, взятих незалежно, коли це ди-М,М-(С.4-С)алкіл..(х означає цілі числа).
Необхідно розуміти, що якщо карбоциклічний або гетероциклічний залишки можуть бути зв'язані або іншим чином приєднані до вказаного субстрату через різні кільцеві атоми без зазначення конкретної точки приєдання, то передбачаються усі можливі точки, або через атом вуглецю, або, наприклад, через атом тривалентного азоту. 70 Наприклад, термін "піридил" означає 2-, 3-, або 4-піридил, термін "тієніл" означає 2- або З-тієніл, і так далі.
Вираз "фармацевтично прийнятна сіль" стосується нетоксичних аніонних солей, які містять аніони, такі як (але не обмежуються ними) хлорид, бромід, йодид, сульфат, бісульфат, фосфат, ацетат, малеат, фумарат, оксалат, лактат, тартрат, цитрат, глюконат, метансульфонат та 4-толуолсульфонат. Коли існує більше, ніж один основний залишок вираз також охоплює складні солі (наприклад, дисолі). Вираз також стосується нетоксичних катіонних солей, таких як (але не обмежуються ними), солі натрію, калію, кальцію, магнію, амонію або протонованого бензатину (М,М'-дибензилетилендіаміну), холіну, етаноламіну, діетаноламіну, етилендіаміну, мегламіну (М-метил-глюкаміну), бенетамін (М-бензилфенетиламіну), піперазину або трометаміну (2-аміно-2-гідроксиметил-1,3-пропандіолу).
В даному контексті вирази "реакційно інертний розчинник" та "інертний розчинник" стосується розчинника або суміші розчинників, які не взаємодіють з вихідними матеріалами, реагентами, проміжними сполуками або продуктами таким чином, що несприятливо впливають на вихід цільового продукту.
Хіміку звичайної кваліфікації буде зрозумілим, що певні сполуки даного винаходу будуть містити один або більше атомів, які можуть бути в особливій стереохімічній або геометричній конфігурації, утворюючи стереоіїзомери та конфігураційні ізомери. Усі такі ізомери та їх суміші включено в даний винахід. Гідрати сч сполук даного винаходу також входять в об'єм винаходу.
ДМФ означає М,М-диметилформамід. ДМСО означає диметилсульфоксид. ТГФ означає тетрагідрофуран. і)
Предметом винаходу є також мічені ізотопами сполуки, які є ідентичними тім, що перераховані у Формулі І, але фактично в яких один або більше атомів замінені атомами, які мають атомну масу або масовий номер, які відрізняються від атомної маси або атомного номера, що зазвичай існують у природі. Прикладами ізотопів, що ю зо Можуть бути включені в сполуки винаходу, є ізотопи водню, вуглецю, азоту, кисню, фосфору, фтору та хлору, такі як, 2Н, ЗН, 3С, С, 75М, 180, 170, ЗР, 32р, 355, 18Е та З6СІ, відповідно. Сполуки даного винаходу, їх с проліки та фармацевтично прийнятні солі згаданих сполук або згаданих проліків, які містять вищенаведені ю ізотопи і/або інші ізотопи інших атомів, входять в межі даного винаходу. Певні мічені ізотопами сполуки даного винаходу, наприклад, ті, в які включені радіоактивні ізотопи, такі як, ЗН та "МС, є корисними в о випробуваннях лікарських засобів і/або дослідах по розподіленню в тканинах. Особлива перевага надається ї- ізотопам тритію, тобто, ЗН, та вуглецю-14, тобто, 14С, завдяки легкості їх одержання та виявлення. Крім того, заміщення більш важкими ізотопами, таким як, дейтерій, тобто, 2Н, може надавати певні терапевтичні переваги, що є наслідком більшої метаболічної стабільності, наприклад, підвищений іп мімо час напівжиття або « необхідність знижених доз, і, таким чином, в певних умовах їм може надаватися перевага. Мічені ізотопами сполуки Формули | даного винаходу та їх проліки загалом можуть бути одержані проведенням процесів, З с розкритих в Схемах і/або в Прикладах, що наводяться нижче, заміною реагента, не міченого ізотопом, легко "» доступним реагентом, міченим ізотопом. " Інші особливості та переваги будуть зрозумілими з даного опису та формули винаходу, які описують винахід.
Загалом, сполуки винаходу можуть бути одержані способами, що включають способи, аналогічні тим, які відомі в галузі хімії, зокрема, згідно з наведеним описом. Певні способи виготовлення сполук даного винаходу ш- зумовлюють подальші ознаки винаходу і ілюструються наступними схемами реакцій. Інші способи описані в 2) експериментальній частині. 1 з 50 сл
Ф) іме) 60 б5
СХЕМА! й уд
Й
СО
Н м З бок ог д- І най й чор я А У І
Ж ру Мн КУ а ї | пар Я і
Се в. х -
Ж
В. х. М 2 / су п -й зе У
Зв чор / , М і с с м їі і) фі 7 пі х. 7 рада ве а я НІ сЙ зов М ІС о) зо в ок сч
І
СХЕМА її со в тре» щі о м Є и пд : з М -- ю -о - й т тр
Б й ов п.
М м. хх й ох 3 (95) КУ м я Е о ов юю, С
М Од? М сп м фі ХХІ --- 1 3
КУ тав
Ф) у , он о Кі ок Ї
М ше
Ві в' о ХХ 65 і ок:
СХЕМА І їй 2 м "іх М. зони щев пед
М М то й, щк ГЙ й в!
Же т Кт що. й ле т й- 0 ХЮ х-/ хххуп й "ож й я
А г Ко Не во Кт ХХХ с
А- ЖК о
Х;
І о. х н нан" » - - ххх й- Ж у Оу
Ма о ХХХІ УТ, г й, г с
СХЕМА ІМ - ї « ро З в ра хі
Тк - в :» "е яв. их ІМИ м. с
Ге; о Її
В рі
Ге) о, но т КІ е В т й: ІМ ІЛ сл М Ї г а М р о ш о но (Ф) в б
ІМ о он я дз
ІШ
6о в о "о З б,
Г-й до ві У 65
Загалом, сполуки винаходу можуть бути одержані сполученням необхідного хлоропуринового рибозиду та бензиламіну з наступним відновленням азиду. Наступний текст, який є поясненням до вищенаведених схем, забезпечує більш детальний опис.
Згідно з реакційною схемою | цільові сполуки Формули І, в яких К 1,2, 83 Х, М, 7,0 та С є такими, як визначено вище, можуть бути одержані відновленням азиду до відповідної сполуки Формули ІІ. Зазвичай відновлення проводять уведенням в реакцію сполуки Формули ІІ з триалкіл- або триарилфосфіном, переважно трифенілфосфіном, в реакційно інертному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, при температурі від приблизно 02 до приблизно 652С, зазвичай при температурі оточуючого середовища, протягом від приблизно 70 тридцяти хвилин до приблизно двох годин. Реакційну суміш потім обробляють основою, переважно, амінною основою, найбільш переважно, гідроксидом амонію, протягом від приблизно шести годин до приблизно сорока восьми годин при температурі від приблизно 09 до приблизно 659С, зазвичай при температурі оточуючого середовища.
Необхідна сполука Формули Ії, в якій 22, 83, Х, У, 7, О та С є такими, як визначено вище, а Ге: естерною 75 групою, може бути одержана з відповідної сполуки Формули І та похідного бензиламіну (де ВЗ, О та О є такими, як визначено вище). Зазвичай, реакція конденсації відбувається в полярному розчиннику, такому як, етанол, в присутності основи, переважно, амінної основи, найбільш переважно триетиламіну, при підвищеній температурі від приблизно 402С до приблизно 759 протягом від приблизно двох годин до приблизно двадцяти чотирьох годин.
Аналогічно, необхідна сполука Формули ЇЇ, в якій 22, ЗХ, М, 7, О та С є такими, як визначено вище, а ВЕ є амідною групою, може бути одержана з відповідної сполуки Формули МІ та похідного бензиламіну (де КУ, О та
С є такими, як визначено вище). Зазвичай, реакція конденсації відбувається в полярному розчиннику, такому як, етанол, в присутності основи, переважно, амінної основи, найбільш переважно триетиламіну, при підвищеній сч температурі від приблизно 402С до приблизно 759 протягом від приблизно двох годин до приблизно двадцяти чотирьох годин. (8)
Амід Формули МІ може бути одержаний з відповідного естеру Формули ІІЇ додаванням аміну. Зазвичай, придатний амін додають до естеру Формули ІІІ при температурі від приблизно 159С до приблизно 502 протягом від приблизно однієї години до приблизно двадцяти чотирьох годин в полярному розчиннику, такому як метанол. ю зо Деякі зі способів, корисних для одержання описаних тут сполук, можуть вимагати захисту віддалених функціональних груп (наприклад, первинної аміногрупи, вторинної аміногрупи, карбоксильної групи в с прекурсорах Формули І). Необхідність такого захисту буде змінюватися в залежності від природи віддаленої ю функціональної групи та умов способів одержання. Необхідність такого захисту легко визначається фахівцем даної галузі. Використання таких методів "захисту / зняття захисту" також знаходиться в компетенції фахівця. ме)
Загальний опис захисних груп та їх використання див. у Т.М/У.Сгеепе, Ргоїесіїпд Сгоцрз іп Огдапіс Зупіпезів, ї-
Уопп УМйеу 5 5опв, Мем Хогк, 1991.
Так, наприклад, в альтернативній послідовності реакцій цільова сполука Формули І, в якій ев вх, хм, 7, О та о є такими, як визначено вище, може бути одержана з відповідної сполуки Формули МІ шляхом захисту і « додаванням аміну з наступним зняттям захисту. Таким чином, сполука Формули МІ, в якій К 1, 82,Х, У та 7 є такими, як визначено вище, піддається азидному відновленню. Зазвичай відновлення здійснюється шляхом - с взаємодії сполуки Формули МІ з три алкіл- або триарилфосфіном, переважно трифенілфосфіном, в реакційно а інертному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, при температурі від приблизно 02С до приблизно 652С, я зазвичай при температурі оточуючого середовища, протягом від приблизно тридцяти хвилин до приблизно двох годин. Реакційну суміш потім оброблюють основою, переважно, амінною основою, найбільш переважно, гідроксидом амонію, протягом від приблизно шести годин до приблизно сорока восьми годин при температурі від - приблизно 02С до приблизно 652С. Після відновлення амінний фрагмент захищають (Р 7). со Переважно амін захищають трет-бутоксикарбонільною групою. Захист здійснюють обробкою аміну трет-бутоксикарбонілангідридом та основою, переважно амінною основою, найбільш переважно триетиламіном, о в безводному розчиннику, такому як дихлорметан, при температурі оточуючого середовища протягом від
Ге 20 приблизно п'яти годин до приблизно двадцяти чотирьох годин.
Необхідну сполуку Формули ІМ, в якій 27, 2, 83, Х, М, 7, О та С є такими, як визначено вище, одержують з сл відповідної сполуки Формули М та похідного бензиламіну (де КЗ, О та СО є такими, як визначено вище).
Зазвичай, реакція конденсації відбувається в полярному розчиннику, такому як, етанол, в присутності основи, переважно, амінної основи, найбільш переважно триетиламіну, при підвищеній температурі від приблизно 402С до приблизно 752С протягом від приблизно двох годин до приблизно двадцяти чотирьох годин. (Ф) Після додавання аміну цільова сполука Формули | може бути отримана з відповідної захищеної сполуки г Формули ІМ реакцією зняття захисту в присутності придатного каталізатора. Зазвичай захищену (наприклад, трет-бутилестером) сполуку обробляють сильною кислотою, переважно трифтороцтовою кислотою, при во 10-60, переважно при температурі оточуючого середовища, протягом від приблизно однієї години до приблизно восьми годин для видалення захисної групи.
Згідно з реакційною схемою ІІ цільові сполуки Формули ІА, в яких В", В, ВУ, Х, М, 7, В" та ВЕ? є такими, як визначено вище, а О є окси, тіо або МН, можуть бути одержані відновленням азиду до відповідної сполуки
Формули ХХ. Зазвичай відновлення проводять уведенням в реакцію сполуки Формули ХХ з триалкіл- або 65 триарилфосфіном, переважно трифенілфосфіном, в реакційно інертному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, при температурі від приблизно 02С до приблизно 652С, зазвичай при температурі оточуючого середовища, протягом від приблизно тридцяти хвилин до приблизно двох годин. Реакційну суміш потім обробляють основою, переважно, амінною основою, найбільш переважно, гідроксидом амонію, протягом від приблизно шести годин до приблизно сорока восьми годин при температурі від приблизно 09 до приблизно 859С, зазвичай при температурі оточуючого середовища.
Естер формули ХХІ (після перетворення в кислоту) зв'язують з відповідним аміном в присутності придатного зв'язувального агента для одержання необхідної сполуки Формули ХХ. Придатним зв'язувальним агентом є такий, який перетворює карбонову кислоту в реакційноздатну форму, яка утворює амідний зв'язок при взаємодії з аміном. 70 Зв'язувальним агентом може бути реагент, який здійснює таку конденсацію в однорезервуарному процесі, коли змішують разом карбонову кислоту та амін. Прикладами зв'язувальних агентів є 1-"3-диметиламінопропіл)-3З-етилкарбодіїміду гідрохлорид - гідроксибензотриазол (ЕКД/ГОБТ), дициклогексилкарбодіїмід / гідроксибензотриазол (ГОБТ), 2-етокси-Тетоксикарбоніл-1,2-дигідрохінолін (ЕЕДХ) та діетилфосфорилціанід. Зв'язування відбувається в інертному розчиннику, переважно, в апротонному розчиннику 75 при температурі від приблизно -202С до приблизно 5023 протягом від приблизно однієї до приблизно сорока восьми годин в присутності надлишку аміну, як основи. Приклади розчинників включають ацетонітрил, дихлорметан, диметилформамід та хлороформ або їх суміші.
Зв'язувальним агентом також може бути агент, який перетворює карбонову кислоту на активовану проміжну сполуку, яку виділяють і/або утворюють на першій стадії і залишають реагувати з аміном на другій стадії.
Прикладами таких зв'язувальних агентів та активованих проміжних сполук є тіонілхлорид або оксалілхлорид для утворення хлорангідридів, ціанурфторид для утворення фторангідридів або алкілхлорформат, такий як, ізобутил- або ізопропенілхлорформат або пропанфосфоновий ангідрид (ангідрид пропанфосфонової кислоти,
ПФК) (з трет-амінною основою) для утворення змішаного ангідриду карбонової кислоти, або карбонілдіїмідазол для утворення ацилимідазолу. Якщо зв'язувальним агентом є оксалілхлорид, слід застосовувати переважно Ге! невелику кількість диметилформаміду як сорозчинника з іншим розчинником (таким як, дихлорметан), щоб о каталізувати утворення хлорангідриду. Це активоване похідне кислоти може бути зв'язане шляхом змішуванням з надлишком аміну в придатному розчиннику разом з відповідною основою. Комбінаціями "придатний розчинник/основа" є, наприклад, дихлорметан, диметилформамід або ацетонітрил або їх суміш в присутності надлишку аміну, як основи. Інші комбінації "придатний розчинник/основа" включають воду або (С.-Св)спирт або 1 їх суміш разом з сорозчинниками, такими як, дихлорметан, тетрагідрофуран або діоксан, та основу, таку як, гідроксид калію, натрію або літію, в достатній кількості щоб зв'язувати кислоту, яка вивільняється в сч реакції. Використання таких зв'язувальних агентів та відповідний вибір розчинників та температури добре юю відомі фахівцю і можуть бути легко визначені з літератури. Ці та інші типові умови, придатні для зв'язування карбонових кислот описані в Ноциреп-УУеу|, Том ХМ, частина ІІ, Е. МУцпезсй, Ед., Г. Тпеіте Мегпад, 1974, Шк еІНдай М. ВодапеКу, Ргтгіпсіріег ої Рерііде Зупіпевзів, Зргіпдег-Мегіад, Вегпіп 1984; та Те Рерііде5. Їїч-
Апаїувзів. Зупіпевзіз апа Віоіоду (ей. Е. Сговз та .). Меіеппогег), моів 1-5 (Асадетіс Ргезз, МУ 1979-1983).
Сполука Формули ХХІ може бути перетворена у відповідну кислоту каталізованим зняттям захисту з кислоти.
Зазвичай, захищену (наприклад, трет-бутилестерний захист) сполуку обробляють сильною кислотою, « переважно, трифтороцтовою кислотою при температурі від 1092 до 509С, переважно, при температурі оточуючого середовища протягом від приблизно однієї години до приблизно восьми годин, для утворення - с відповідної кислоти. "» Необхідна сполука Формули ХХІ, в якій К 1,82, 83 Х, ХУ, 7, О тав є придатними естерними залишками " (алкіл) може бути отримана з відповідних сполук Формули ХХІЇ, в яких К 1,82, 3, Х, У, 7 та О є такими, як визначено вище (зазвичай ОН представляє ЮО як окси, тіо або МН, тобто перед алкілуванням) реакцією алкілування. Загалом, сполука Формули ХХІЇ змішують з алкілбромацетатом в присутності сильної основи, такої це. як, гідрид натрію, в полярному апротонному розчиннику, такому як, ДМФ, при температурі від приблизно 09С до оз приблизно 302С протягом періоду від приблизно однієї до приблизно двадцяти чотирьох годин. сл Сполука Формули ХХІЇ, в якій 27, 2, 83, Х, У, 7, О є такими, як визначено вище, може бути одержана з відповідної сполуки Формули ІІЇ та придатного похідного бензиламіну. Зазвичай, реакцію конденсації проводять іме) в полярному розчиннику, такому як, етанол, в присутності основи, переважно амінної основи, найбільш сп переважно триетиламіну, при підвищеній температурі від приблизно 402 до приблизно 7592 протягом від приблизно двох годин до приблизно двадцяти чотирьох годин.
Згідно зі схемою П сполуки Формули ХХХ, в яких Х та МУ є такими, як визначено вище, одержують за реакцією глікозидування між відповідною сполукою Формули ХХХІ! та силілованим б-хлорпурином. Зазвичай, реакцію каналізують за допомогою кислоти Л'юїса, переважно триметилсилілтрифлату, в реакційно інертному (Ф) розчиннику, такому як, дихлоретан або ацетонітрил, при температурі від приблизно 302С до приблизно 752С, ко зазвичай при 602С, протягом від приблизно тридцяти хвилин до приблизно шести годин.
Необхідні сполуки Формули ХХХІ, в яких Х є таким, як визначено вище, можуть бути одержані каталізованим бо Кислотою гідролізом, відповідної сполуки Формули ХХХІЇ. Зазвичай кислотою є сильна мінеральна кислота, переважно сірчана кислота, в суміші протонних розчинників: оцтової кислоти та оцтового ангідриду при температурі від приблизно 52 до приблизно 402С протягом від приблизно двох годин до приблизно двадцяти чотирьох годин.
Аналогічно, необхідні сполуки Формули ХХХМІ, в якій М та Х є такими, як визначено вище, можуть бути 65 одержані з відповідної сполуки Формули ХХХІЇЇ з використанням реакцій глікозидування та гідролізу, описаних вище.
Необхідну сполука Формули ХХХІЇ, в якій Х є таким, як визначено вище, одержують з відповідної сполуки
Формули ХХХІЇ! активуванням карбонової кислоти з наступною реакцією з аміном. Зазвичай, сполука Формули
ХХХІ може бути активована шляхом перетворення у хлорангідрид, наприклад, обробкою оксалілхлоридом в
Неполярному апротонному розчиннику, переважно в дихлорметані, з каталітичною кількістю диметилформаміду при температурі близько 02С з нагріванням до температури оточуючого середовища протягом від приблизно двох годин до приблизно восьми годин. Потім хлорангідрид обробляють надлишком придатного аміну при температурі від 02С до приблизно 3020.
Необхідну сполука Формули ХХХІЇ, в якій Х є таким, як визначено вище, одержують оксидуванням відповідної 70 сполуки Формули ХХХІМ. Загалом оксидантом є тетраоксид рутенію, одержаний з використанням каталітичної кількості трихлориду рутенію та стехіометричної кількості періодату натрію в суміші розчинників: хлороформу, ацетонітрилу та води. Реакцію зручно проводити при кімнатній температурі протягом від приблизно чотирьох годин до приблизно двадцяти чотирьох годин.
Необхідну сполуку Формули ХХХІМ, в якій Х є таким, як визначено вище, одержують з відповідної сполуки 75 Формули ХХХМ обробкою перйодною кислотою, яка гідролізує ізопропіліденову групу і розщеплює гліколь для отримання альдегіду. Реакція відбувається в етерному розчиннику, зазвичай діетиловому етері, зручно при температурі оточуючого середовища протягом від приблизно двох до приблизно двадцяти чотирьох годин.
Необхідну сполуку Формули ХХХМ отримують з відповідної гідроксильної сполуки активуванням гідроксильної групи та заміщенням азидним іоном. Зазвичай активування досягають перетворенням гідроксильної групи у 2о відповідне трифлатне похідне реакцією з трифлатним ангідридом в присутності амінної основи, переважно піридину, при температурі від приблизно -302С до приблизно 02С протягом від приблизно тридцяти хвилин до приблизно двох годин. Одержаний трифлат обробляють азидом лужного металу, переважно азидом натрію, в полярному апротонному розчиннику, переважно диметилформаміді, при температурі оточуючого середовища до приблизно 502 протягом від приблизно шести годин до приблизно двадцяти чотирьох годин. Ге!
Схема ІМ описує способи одержання бензиламінових похідних даного винаходу. (5)
Так, бензиламіни Формули Ї, в яких 0, о та ВЗ є такими, як визначено вище (зазвичай ОН представляє О як окси, тіо або МН, тобто перед алкілуванням) одержують, наприклад, одним з трьох способів. В першому способі імід Формули ГІЇ одержують з відповідної ароматичної сполуки Формули | шляхом реакції імідоалкілування.
Таким чином, відповідну сполуку Формули ІІ обробляють М-хлорметилфталімідом та кислотним каталізатором іт) або кислотою Л'юїса, такою як хлорид цинку, в апротонному реакційно інертному розчиннику, такому як, ТГФ, при с температурі оточуючого середовища до приблизно 1002С, переважно при 5020.
Одержану сполуку Формули ГІЇ алкілують для одержання відповідної сполуки Формули | взаємодією з о придатним алкілувальним агентом в придатному апротонному розчиннику, такому як ДМФ, при від приблизно (се 02С до приблизно 502 протягом періоду від приблизно двох годин до приблизно двадцяти чотирьох годин.
Альтернативно, алкілування може бути здійснено в умовах Міїзипори з використанням придатного спирту, - трифенлфосфіну, діетилазадикарбоксилату в етерному розчиннику, переважно ТГФ, при температурі оточуючого середовища протягом від приблизно чотирьох годин до приблизно двадцяти чотирьох годин.
Одержаний фталімід Формули ГЇХ захищають обробкою гідразингідратом в протонному розчиннику, такому « як етанол, при температурі оточуючого середовища до приблизно 100 2С, переважно 509, протягом від З 70 приблизно однієї до приблизно шести годин. Альтернативно, зняття захисту може бути здійснено спочатку с відновленням іміду гідридним відновлювальним агентом, переважно борогідридом натрію, з наступним :з» нагріванням з оцтовою кислотою при температурі від приблизно 502С до приблизно 1002 протягом часу від приблизно десяти до приблизно двадцяти чотирьох годин.
Альтернативно, бензиламін Формули Ї може бути одержаний наступною послідовністю реакцій. Сполуки -1 но Формули ІМ одержують з відповідних сполук Формули ПІІ двостадійною процедурою - алкілування та наступне відновлення гідридом металу. Сполуки Формули ІМ також можуть бути одержані з відповідних сполук Формули (95) ІМ обробкою борною кислотою, переважно фенілборною кислотою, та формальдегідом і кислотним сл каталізатором, таким як, пропіонова кислота, в апротонному розчиннику, такому як, бензол, при температурі від приблизно 302С до приблизно 1002С протягом від приблизно однієї до приблизно двадцяти чотирьох годин. де Сполука Формули ІМІ, в якій О, з та ВЗ є такими, як визначено вище, може бути одержана з відповідної сп сполуки Формули ЇМ. Зазвичай, бензиловий спирт Формули ЇМ обробляють дифенілфосфорилазидом та основою, переважно сильною амінною основою, такою як, діазобіциклоундекан (ДБУ), в апротонному розчиннику, переважно толуолі, при температурі від приблизно 02С до приблизно 502С, найбільш переважно, при температурі оточуючого середовища протягом від приблизно однієї до приблизно двадцяти чотирьох годин.
Одержаний азид може бути відновлений для одержання сполуки Формули |. Загалом, відновлення іФ) здійснюють обробкою придатного азиду Формули ІМ! каталізатором гідрування, переважно паладієвим ко каталізатором, найбільш переважно 1095 Ра на вугіллі, в реакційно інертному розчиннику, такому як, спиртовий розчинник, переважно, етанол. Реакційний резервуар поміщають в атмосферу водню, переважно під тиском від бо 15 до 50 рві, при температурі оточуючого середовища на період часу від приблизно тридцяти хвилин до приблизно чотирьох годин. Відновлення азиду може також бути здійснене взаємодією азиду з три алкіл- або триарилфосфіном при температурі від приблизно 02С до приблизно 652С, зазвичай, при температурі оточуючого середовища, протягом від приблизно півгодини до приблизно двох годин. Реакційну суміш потім обробляють основою, переважно амінною основою, найбільш переважно, гідроксидом амонію, протягом від приблизно шести 65 до приблизно сорока восьми годин.
Третій спосіб синтезу сполук Формули Г. з нітрилів Формули ІМІЇ полягає або в каталітичному гідруванні або відновленні гідридом металу. Загалом, каталітичне гідрування здійснюють обробкою відповідної сполуки
Формули ІМІЇ каталізатором гідрування, переважно нікелем Ренея, в реакційно інертному розчиннику, такому як, спиртовий розчинник, переважно етанол, який містить близько 195 водного розчину гідроксиду амонію.
Реакційний резервуар поміщають в атмосферу водню, переважно під тиском від 15 до 50 рзі, при температурі оточуючого середовища на період часу від приблизно тридцяти хвилин до приблизно чотирьох годин.
Альтернативно, відновлення може бути здійснене з використанням гідриду металу як відновного агенту, переважно, літійалюмінійгідриду, в етерному розчиннику, переважно, тетрагідрофурану, при температурі від приблизно 02С до приблизно 602С, переважно, при температурі оточуючого середовища, протягом від приблизно 70 однієї до приблизно шести годин. Сполуки Формули ІМІЇ одержують алкілуванням відповідних сполук Формули
ЇМ методами, відомими фахівцю, і описаним для сполук Формули ГІХ.
Вихідні матеріали та реагенти для вищеописаних сполук є легко доступними або можуть бути легко синтезовані фахівцем в даній галузі з використанням стандартних методів органічного синтезу. Наприклад, багато сполук, які використовуються тут, відносяться до, або походять від сполук, що існують в природі і які 7/5 представляють великий науковий та комерційний інтерес, і відповідно, багато таких сполук є комерційно доступними або описаними в літературі, або легко одержуваними з інших, загалом доступних речовин методами, описаними в літературі.
Деякі з таких сполук даного винаходу мають асиметричні атоми вуглецю і можуть, таким чином, існувати у вигляді енантіомерів або діастереомерів. Діастереомерні суміші можуть бути розділені на їх індивідуальні діастереомери на основі їх фізико-хімічних відмінностей методами, відомими рег зе. наприклад хроматографією мабо фракційною кристалізацією. Енантіомери можуть бути розділені шляхом перетворення енантіомерної суміші в діастереомерну суміш реакцією з придатною оптично активною сполукою (наприклад, спиртом), відокремлення діастереомерів та перетворення (наприклад, гідролізом) індивідуальних діастереомерів у відповідні чисті енантіомери. Всі такі ізомери, у тому числі, діастереомери, енантіомери та їх суміші су розглядаються як частина цього винаходу. Також деякі сполуки цього винаходу є атропізомерами (наприклад, заміщеними біарилами) і розглядаються як частина даного винаходу. о
Фахівцям буде зрозумілим, що сполуки Формули | можуть існувати в декількох таутомерних формах. Усі такі таутомерні форми розглядаються як частина даного винаходу. Також, наприклад, усі енол-кето-форми сполук
Формули І включені в цей винахід. ою
Деякі зі сполук даного винаходу є кислотними за природою і можуть утворювати сіль з фармацевтично прийнятим катіоном. Усі сполуки цього винаходу є основними за природою і можуть утворювати сіль з сч фармацевтично прийнятним аніоном. Усі такі солі, у тому числі дисолі, входять в межі даного винаходу і можуть ю бути одержані загальноприйнятими методами. Наприклад, вони можуть бути одержані простою взаємодією кислотних та основних об'єктів або у водному, або в неводному, або частково водному середовищі. Солі о
Зз5 Виділяють фільтрацією, осадженням з нерозчинника з наступною фільтрацією, випарюванням розчинника або,у р випадку водних розчинів, ліофілізацією.
Крім того, коли сполуки даного винаходу утворюють метаболіти, гідрати або сольвати, вони також входять в межі винаходу.
Інші серцево-судинні агенти (наприклад, агенти, що мають серцево-судинний ефект), відомі фахівцю даної « 470 галузі, такі як ті, що описані вище в розділі "Короткий зміст винаходу" можуть бути використані в поєднанні шщ с зі сполуками даного винаходу. й В комбінованому терапевтичному лікуванні як сполуки даного винаходу, так і інші терапевтичні лікарські "» препарати уводяться ссавцям (наприклад, людям: чоловікам або жінкам) загальноприйнятими методами.
Будь-який МНЕ-1 інгібітор може бути використаний як друга сполука (активний агент) даного винаходу для Комбінованої терапії. Термін "МНЕ-1 інгібітор" стосується сполук, які інгібують натрій/протон (Ма "/Н7) обмінну -І транспортну систему і, таким чином, є корисними як лікувальні або профілактичні агенти для захворювань, що сю викликаються або загострюються прискоренням натрій/протон (Ма "/Н") обмінної транспортної системи. Таке інгібування легко визначається фахівцем згідно зі стандартними випробуваннями, такими які описані нижче, та 1 загальноприйнятими доклінічними дослідженнями кардіопротекторних властивостей |див. іп мімо випробування в 7 50 Кіевїп, Н. та ін., Сігсшайоп 92:912-917 (1995); окремі дослідження серця в 5спої72, МУ. та ін., Сагаіомазсцшаг
Кезеагсп 29:260-268 (1995); дослідження антиаритмічних властивостей в МазціаКе М. та ін., Ат. 9. РпНузіої., сл 36:Н2430-Н2440 (1994); ЯМР-дослідження в КоїікКе та ін., 9). Тпогас. Сагаіомавс. Зигу. 112: 765-775 (1996).
Численні інгібітори МНЕ-1 описуються та згадуються нижче, однак, й інші інгібітори МНЕ-1 будуть відомі фахівцям, такі як, описані в міжнародній заявці з номером публікації У/О99/43663, опублікованій 2 вересня, 1999, Таким чином, приклади інгібіторів МНЕ-1, придатних в композиціях та способах даного винаходу, о включають: (1-(8-бромохінолін-5-іл)-5--циклопропіл-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; ко (1-(б-хлорохінолін-5-іл)-5-циклопропіл-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; (1-(індазол-7-іл)-5--циклопропіл-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; бо (1-(бензімідазол-5-іл)-5-циклопропіл-1Н-ліразол-4-карбонілігуанідин; (1-(1-ізохіноліл)-5-циклопропіл-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; (б-циклопропіл-1-(4-хінолініл)-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; (б-циклопропіл-1-(хінолін-5-іл)-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; (б-циклопропіл-1-(хінолін-8-іл)-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; 65 (1-(індазол-б-іл)-5-етил-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; (1-(індазол-5-іл)-5-етил-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин;
(1-(бензімідазол-5-іл)-5-етил-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; (1-(1-метилбензімідазол-б-іл)-5-етил-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; 1-(5-хінолініл)-5-н-пропіл-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; (1-(5-хінолініл)-5-ізопропіл-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; (б-етил-1-(6-хінолініл)-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; (1-(2-метилбензімідазол-5-іл)-5-етил-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; (1-(1,4-бензодіоксан-6б-іл)-5-етил-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин;
ГП1-(бензотриазол-5-іл)-5-етил-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; 70 (1-(З-хлоріндазол-5-іл)-5-етил-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; (1-(5-хінолініл)-5-бутил-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; (б-пропіл-1-(6-хінолініл)-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; (б-ізопропіл-1-(6-хінолініл)-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; (1-(2-хлоро-4-метилсульфонілфеніл)-5-циклопропіл-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; (1-(2-хлорофеніл)-5-циклопропіл-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; (1-(2-трифторметил-4-фторофеніл)-5-циклопропіл-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; (1-(2-бромофеніл)-5-циклопропіл-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; (1-(2-фторофеніл)-5-циклопропіл-1Н1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; (1-(2-хлоро-5-метоксифеніл)-5-циклопропіл-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; (1-(2-хлоро-4-метиламіносульфонілфеніл)-5-циклопропіл-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; (1--2,5-дихлорофеніл)-5-циклопропіл-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; (1-(-2,3-дихлорофеніл)-5-циклопропіл-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; (1-(2-хлоро-5-амінокарбонілфеніл)-5-циклопропіл-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; (1-(2-хлоро-5-аміносульфонілфеніл)-5-циклопропіл-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; сч (1-(2-фтор-6-трифторметилфеніл)-5-циклопропіл-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; (1-(2-хлор-5-метилсульфонілфеніл)-5-циклопропіл-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; і) (1-(2-хлоро-5-диметиламіносульфонілфеніл)-5-циклопропіл-1Н-піразол-4- карбонілігуанідин; (1-(2-трифторметил-4-хлорофеніл)-5-циклопропіл-1Н-піразол-карбонілігуанідин; ю зо (1-(2-хлорофеніл)-5-метил-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; (б-метил-1-(2-трифторометилфеніл)-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; с (б-етил-1-феніл-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; ю (б-циклопропіл-1-(2-трифторметилфеніл)-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; (б-циклопропіл-1-феніл-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; ме) (б-циклопропіл-1-(2,6-дихлорофеніл)-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; ї- та їх фармацевтично прийнятні солі.
Будь-який інгібітор альдоз-редуктази може бути використаний як друга сполука (активний агент) даного винаходу для комбінованої терапії. Термін "інгібітор альдоз-редуктази" стосується сполук, які інгібують біоконверсію глюкози до сорбітолу, що каналізується ферментом альдоз-редуктазою. Таке інгібування легко « визначається фахівцем згідно зі стандартними випробуваннями (). МаЇопе, Оіарейевз. 29:861 -864.1980. "Кей Се пт») с Зогрію!, ап Іпаїсайг ої Оіареїййс Сопіго!"). Численні інгібітори альдоз-редуктази описуються і згадуються . нижче, однак, інші інгібітори альдоз-редуктази будуть відомі фахівцю в даній галузі. Розкриття об'єктів и? винаходу за патентами США, наведеними в списку нижче, включено в опис як посилання. Також загальні хімічні
ОИ5АМ назви або інші назви подані в дужках, де це є прийнятним, разом з іншими посиланнями на відповідну патентну літературу, що описує сполуку. -І Активність інгібітора альдоз-редуктази в тканині може бути визначена дослідженням кількості інгібітора альдоз-редуктази, що є необхідною для зниження тканинного сорбітолу (тобто, інгібуванням подальшого о утворення сорбітолу внаслідок блокування альдоз-редуктази) або зниження тканинної фруктози (інгібуванням с утворення сорбітолу внаслідок блокування альдоз-редуктази і, як результат, утворення фруктози). Поки немає побажань віднайти будь-яку конкретну теорію чи механізм, вважається, що інгібітор альдоз-редуктази шляхом ю інгібування альдоз-редуктази попереджує або зменшує ішемічні або гіпоксичні ураження, як описано тут нижче. с Таким чином, приклади інгібіторів альдоз-редуктази, що є придатними в композиціях та способах винаходу, включають: 1. 3-(4-бром-2-фторбензил)-3,4-дигідро-4-оксо-1-фталазиноцтова кислота (поналрестат, ОЗ 4,251,528); 2. МІКо-трифторметил)-6-метокси-1-нафталеніл|тіоксометил)-М-метилгліцин (толрестат, О5 4,600,724); 3. 5-КАЕ)-дД-метилцинаміліден|)|-4-оксо-2-тіоксо-3-тіазоліденоцтова кислота (епалрестат, ОБ 4,464.382;. 05 іФ) 4,791,126; 05 4,831,045); ко 4. 3-(4-бром-2-фторбензил)-7-хлор-3,4-дигідро-2,4-діоксо-1(2Н)-хіназоліноцтова кислота (зенарестат, 05 4,734,419 та 4,883,800); во 5. 2К,4К-6,7-дихлор-4-гідрокси-2-метилхроман-4-оцтова кислота (05 4,883,410); 6. 2к,4К-6,7-дихлор-6-фтор-4-гідрокси-2-метилхроман-4-оцтова кислота (5 4,883,410); 7. 3,4-дигідро-2,8-дізопропіл-3-оксо-2Н-1,4-бензоксазин-4-оцтова кислота (5 4,771,050); 8. 3,4-дигідро-3-оксо-4-((4,5,7-трифтор-2-бензотіазоліл)метил|-2Н-1,4-бензотіазин-2-оцтова кислота (ЗРІ-210, 05 5,252,572); 65 9. М-ІЗ,5-диметил-4-(нітрометил)сульфоніл|фенілі-2-метилбензолацетамід (205522, 05 5,270,342 та 05 5,430,060);
10. (5)-6-фтороспіро|їхроман-4,4'-мідазолідин|)-2,5'-діон (сорбініл, О5 4,130,714); 11. а-2-метил-б6-фтороспіро(хроман-4,4"-імідазолідин)-2,5'-діон (5 4,540,704); 12. 2-фтороспіро(9Н-флуорен-9,4"-мідазолідин)-2,5'-діон (05 4,438,272); 13. 2,7-дифтороспіро(9Н-флуорен-9,4"-імідазолідин)-2,5'-діон (05 4,436,745, 05 4,438,272); 14. 2,7-дифтор-5-метоксиспіро(9Н-флуорен-9,4-мідазолідин)-2,5-діон (5 4,436,745, 5 4,438,272); 15. 7-фтороспіро(5Н-інденолі1,2-в|піридин-5,3-піролідин)-2,5'-діон (05 4,436,745, 05 4,438,272); 16. а-цис-6'-хлоро-2,3'-дигідро-2'--метилспіро(імідазолідин-4,4-4-Н-пірано(2,3-5)піридин)-2,5-діон (05 4,980,357); 70 17. спіро(імідазолідин-4,5'(6Н)-хінолін|2,5-діон-3'-хлоро-7",8'-дигідро-7-метил-(5-цис) (05 5,066,659); 18. (25,45)-6-фтор-2",5'-діоксоспіро(хроман-4,4-імідазолідин)-2-карбоксамід (05 5,447,946); та 19... 2-(4-бромо-2-фторофеніл)метилі|-б-фтороспіро(ізохінолін-4(1Н),3'-піролідині-1,2,3,5(2Н)-тетрон (АКІ-509, 05 5,037,831).
Інші інгібітори альдоз-редуктази включають сполуки, що мають Формулу ІВ, снасов' у онов! сне х, х о та їх фармацевтично прийнятні солі, в яких 7 є О або 5;
В" є гідрокси або група, здатна бути видаленою іп мімо з одержанням сполуки Формули ІВ, в якій В! є ОН; і
Х та У є однаковими або різними і вибрані з водню, трифторметилу, фторо та хлоро. Ге
Переважна підгрупа в межах вищенаведеної групи інгібіторів альдоз-редуктази включає сполуки під о номерами 1, 2, З, 4, 5, 6, 9, 10 та 17, і наступні сполуки Формули ІВ: 20. 3,4-дигідро-3-(5-фторобензотіазол-2-ілметил)-4-оксофталазин-1-ілоцтова кислота (БК -гідрокси; ХеЕ;
УНІ, 21. 3-(5,7-дифторобензотіазол-2-ілметил)-3,4-дигідро-4-оксофталазин-1-ілоцтова кислота |К'-гідрокси; Щео, Хамен); сч 22. 3-(Б-хлоробензотіазол-2-ілметил)-3,4-дигідро-4-оксофталазин-1-ілоцтова кислота ЦБ -гідрокси; Х-сСІі;
У-Н ю 23. 3-(5,7-дихлоробензотіазол-2-ілметил)-3,4-дигідро-4-оксофталазин-1-ілоцтова кислота |К -гідрокси; «9 хм; 24. 3,4-дигідро-4-оксо-3-(5-трифторметилбензоксазол-2-ілметил)фталазин-1-ілоцтова кислота (|БК'-гідрокси; -
ХАСЕ»; МЕНІ; 25. З3,4-дигідро-3-(5-фторобензоксазол-2-ілметил)-4-оксофталазин-1-ілоцтова кислота |БК'-гідрокси; Хе-Е;
Мені; « 26. 3-(5,7-дифторобензоксазол-2-ілметил)-3,4-дигідро-4-оксофталазин-1-ілоцтова кислота ІК -гідрокси; ШУ с ХМ; ц 27. 8-(Б-хлоробензоксазол-2-ілметил)-3,4-дигідро-4-оксофталазин-1-ілоцтова кислота (БК -гідрокси; Х-СІ; б-ні 28. 3-(5,7-дихлоробензоксазол-2-ілметил)-3,4-дигідро-4-оксофталазин-1-ілоцтова кислота |К'-гідрокси;
Ха еСІ; та -і 29. зополрестат; 1-фталазиноцтова кислота, со 3,4-дигідро-4-оксо-3-((5-(трифторметил)-2-бензотіазоліл|метилі-ІВ -гідрокси; Х-трифторметил; М-НІ.
В сполуках 20-23 та 29 7 є 5. В сполуках 24-87 є О. 1 З вищенаведеної підгрупи перевага надається сполукам 20-29, а особлива перевага - сполуці 29. г 20 Особливо переважним інгібітором альдоз-редуктази є 1-фталазиноцтова кислота, 3,4-дигідро-4-оксо-3-(б-трифторметил)-2-бензотіазоліл|метилі-. сл Сполуки даного винаходу, що є інгібіторами альдоз-редуктази, легко доступні або можуть бути легко синтезовані фахівцем з використанням стандартних методів органічного синтезу, зокрема, с точки зору описів до патентів, що стосуються цих питань. 29 Може бути використана кількість інгібітору альдоз-редуктази даного винаходу, що є ефективною для
ГФ! функціонування даного винаходу. Зазвичай, ефективна доза для інгібіторів альдоз-редуктази для комбінованих композицій, способів та наборів даного винаходу лежить в межах від приблизно 0.1мг/кг/день до 10Омг/кг/день в ю одній або розділених дозах, переважно від 0.1Тмг/кг/день до 20мг/кг/день в одній або розділених дозах.
Як друга сполука даного винаходу може бути використаний будь-який інгібітор глікоген-фосфорилази. Термін 60 "інгібітор глікоген-фосфорилази" стосується будь-якої речовини або агенту або будь-якої комбінації речовин і/або агентів, які зменшують, уповільнюють або усувають ферментну дію глікоген-фосфорилази. На сьогоднішній день відомо, що ферментна дія глікоген-фосфорилази полягає в руйнуванні глікогену шляхом каталізу зворотної реакції перетворення макромолекули глікогену та неорганічного фосфату в глюкоза-1-фосфат та макромолекулу глікогену, в якій один глюкозильний залишок є коротшим, ніж в вихідній макромолекулі глікогену (сприяє бо глікогенолізу). Така поведінка легко визначається фахівцем у відповідності до стандартних випробувань (наприклад, як описаних тут нижче). Численні такі сполуки включені в наступні опубліковані міжнародні заявки:
заявки РСТ з номером публікації МО 96/39384 та УМО 96/39385. Однак, й інші інгібітори глікоген-фосфорилази, що є придатними в комбінаціях, способах та наборах даного винаходу, будуть відомі фахівцеві.
До переважних інгібіторів глікоген-фосфорилази відносять сполуки, що мають Формулу ІС
ОАЕ
М ?
Ке
Кіо Кії
Формула ІС та їх фармацевтично прийнятні солі та проліки, в яких точкова лінія (.....) є необов'язковий зв'язок;
А є -С(Н)-, -С((С.-С/)алкіл)- або -С(гало)-, коли точкова лінія (.....4) є зв'язок або А є метилен або -СН(С.-С.)алкіл)-, коли точкова лінія (.....) не є зв'язком;
Ку, Ко або К.4 кожний незалежно є Н, гало, 4-, 6- або 7-нітро, ціано, (С.4-С)алкіл, (С4-С/)алкокси, фторметил, дифторметил або трифторметил;
Боє Н;
Ез є Н або (С.-Св)алкіл;
К. є НН, метил, етил, н-пропіл, гідрокси(С.--Сз)алкіл, (С4-Сз)алкокси(С.-Сз)алкіл, феніл(С.-С)алкіл, фенілгідрокси(С -С)алкіл, феніл(С.4-С/)алкокси(С.і-Су)алкіл, тієн-2- або -3-іл(С--С,)алкіл або фур-2- або -3-іл(С--С/)алкіл, де згадані Ку. кільця є моно-, ди- або тризаміщеними незалежно на атомі вуглецю воднем, сч ов Мметилом, (С4-С)алкілом, (С4-С/)алкокси, трифторметилом, гідрокси, аміно або ціано; або
К; є пірид-2-, -3- або -4-іл(С.--СД)алкіл, тіазол-2-, -4- або -5-іл(С--С/)алкіл, імідазол-1-, -2-, -4- або (8) -5-іл(С--Сл)алкіл, пірол-2- або -3-іл(С--Сул)алкіл, оксазол-2-, -4- або -5-іл(С--С/)алкіл, піразол-3-, -4- або -5-іл(С4-С)алкіл, ізоксазол-3-, -4- або -5-іл(С.4-С)алкіл, ізотіазол-3-, -4- або -5-іл(Сі-С/)алкіл, піридазин-3- або -4-іл(Сі-Сд)алкіл, піримідин-2-, -4-, -5- або -6-іл(С.-Су)алкіл, піразин-2- або -З-іл(С--Сл)алкіл або (З зо 1,3,5-триазин-2-іл(С.--С/)алкіл, де попередньо згадані К; гетероцикли є необов'язково моно- або дизаміщені незалежно гало, трифторметилом, (С.-4-Сл)алкіл, (С--Сл)алкокси, аміно або сгідрокси і згадані моно-або с дизамісники зв'язані з атомом вуглецю; ю
В є Н, гідрокси, фторо, (С.4-Св)алкіл, (С4-Св)алкокси, (С4-Св)алканоїл, аміно(С--С/)алкокси, моно-М- або ди-М,М-(С 4-С.)алкіламіно(С -С/)алкокси, карбокси(С.-С)алкокси, (С41-С5)алкоксикарбоніл(С /-С/)алкокси, о бензилоксикарбоніл(С 1-С,)алкокси або карбонілокси, де згаданий карбонілокси зв'язаний за допомогою ча вуглець-вуглецевого зв'язку з фенілом, тіазолілом, імідазолілом, 1Н-індолілом, фурилом, піролілом, оксазолілом, піразолілом, ізоксазолілом, ізотіазолілом, піридазинілом, піримідинілом, піразинілом або 1,3,5-триазинілом і де попередньо згадані Кь кільця необов'язково монозаміщені гало, (С 4-СА)алкілом, « (С.-С.)алкокси, гідрокси, аміно або трифторметилом і згадані монозамісники зв'язані з атомом вуглецю;
К;7 є Н, фторо або (С.4-Св)алкіл; або - с К5 та КУ, взяті разом можуть бути оксогрупою; й Ке є карбокси, (С4-Св)алкоксикарбоніл, С(О)МКаК» або С(О)К.», и"? де
Ка є Н, (С.4-Сз)алкіл, гідрокси або (С.-Сз)алкокси; і
Ка є Н, (С4-Св)алкіл, гідрокси, (Сі-Св)алкокси, метиленперфторований(С.-Св)алкіл, феніл, піридил, тієніл, -І фурил, піроліл, піролідиніл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, піразоліл, піразолініл, піразолідиніл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, піраніл, піперидиніл, морфолініл, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, піперазиніл о або 1,3,5-триазиніл, де попередньо згадані Ку» кільця є зв'язаними зв'язком вуглець-азот; або ос К»о є моно-, ди- або тризаміщений (С.4-Св)алкіл, де згаданими замісниками є незалежно Н, гідрокси, аміно, з 50 Ммоно-М- або ди-М,М-(С4-Св5)алкіламіно; або К»е є моно- або дизаміщений (С.4-Св)алкіл, де згаданими замісниками є незалежно феніл, піридил, фурил, піроліл, піролідиніл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, піразоліл, сл піразолініл, піразолідиніл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, піраніл, піридиніл, піперидиніл, морфолініл, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, піперазиніл або 1,3,5-триазиніл, де неароматичні азотмісткі Ко кільця необов'язково монозаміщені на атомі азоту (С 1-Св)алкілом, бензилом, бензоїлом або (С.і-Сб)алкоксикарбонілом і де Ка кільця необов'язково монозаміщені на вуглецевому атомі метилом, (С4-С/)алкілом, (С4-С.)аікокси, гідрокси, аміно, або моно-їМ- та ди-М,М-(С.4-Св)алкіламіно, за умови, що о не міститься ніякого четвертинного атому азота і немає зв'язків азот-кисень, азот-азот або азот-метил; ко Кіа є піперазин-1-іл, 4-(С.-С/)алкілпіперазин-1-іл, 4-формілпіперазин-1-іл, морфоліно, тіоморфоліно, 1-оксотіоморфоліно, 1,1-діоксотіоморфоліно, тіазолідин-З-іл, 1-оксотіазолідин-З-іл, 1,1 -діоксотіазолідин-З-іл, во 0 2-(С41-Св)алкоксикарбонілпіролідин-1-іл, оксазолідин-З-іл або 2(К)-гідроксиметилпіролідин-1-іл; або
Кі» є 3- і/або 4-моно- або дизаміщений оксазетидин-2-іл, 2-, 4-, імабо 5-моно- або дизаміщений оксазолідин-З-іл, 2-, 4- або 5-моно- або дизаміщений тіазолідин-З-іл, 2-, 4- або 5-моно- або дизаміщений 1-оксотіазолідин-З-іл, 2-, 4- і/або 5-моно- або дизаміщений 1,1-діоксотіазолідин-З-іл, 3- і/або 4-моно- або дизаміщений піролідин-1-іл, 3-, 4- і/або 5-моно-, ди- або тризаміщений піперидин-1-іл, 3-, 4- і/або 5-моно-, 65 ди- або тризаміщений піперазин-1-іл, З-заміщений азетидин-! -іл, 4- і/або 5-моно- або дизаміщений 1,2-оксазинан-2-іл, 3-і/або 4-моно- або дизаміщений піразолідин-1-іл, 4- і/або 5-моно- або дизаміщений ізоксазолідин-2-іл, 4- і/або 5-моно- і/або дизаміщений ізотіазолідин-2-іл, де згадані Ко замісники є незалежно Н, гало, (С.4-Св)-алкіл, гідрокси, аміно, моно-М- або ди-М,М-(С--Св)алкіламіно, форміл, оксо, гідроксиїміно, (Сі-Св)алкокси, карбокси, карбамоїл, моно-М-або /- ди-М,М-(С.4-С/)алкілкарбамоїл, /(С.-С)алкоксиіміно, (С.4-С.)алкоксиметокси, (С4-Св)алкоксикарбоніл, карбокси(С.-Св)алкіл або гідрокси(С.-Сфв)алкіл; за умови, що, коли К, є Н, метил, етил або н-пропіл, то Кв є ОН; за умови, що, коли К;5 та К, є Н, то К, не є Н, метил, етил, н-пропіл, гідрокси(Сі-Сз)алкіл або (С4-Сз)алкокси(С4-Сз)алкіл апа Ке є С(ІО)МКаКа, С(ОК.» або (С.-С.)алкоксикарбоніл.
Переважні інгібітори глікоген-фосфорилази включають сполуки, які мають Формулу ІЮ о в. вне в в, Кз Кв
Во Роптила ІЮ 11 та їх фармацевтично прийнятні солі та проліки, де точкова лінія (....) є необов'язковим зв'язком;
А є -С(Н)-, -С((С.-СДалкіл)-, -С(гало)- або -М-, коли точкова лінія (....) є зв'язком, або А є метилен або -СН(С.-С.)алкіл)-, коли точкова лінія (....) не є зв'язком;
Кі, Ко або Кі. кожний незалежно є Н, метил, ціано, 4-, 6- або 7-нітро, (С--С/)алкіл, (С.-С/)алкокси, фторметил, дифторметил або трифторметил;
Боє Н;
Ез є Н або (С.-Св)алкіл;
К. є НН, метил, етил, н-пропіл, гідрокси(С.--Сз)алкіл, (С4-Сз)алкокси(С.-Сз)алкіл, феніл(С.-С)алкіл, фенілгідрокси(С -Сд)алкіл, (фенілу(С.-Су)-алкокси)(С4-Сл)алкіл, тієн-2- або -3-іл(Сі--С/)алкіл або фур-2- або с -3-іл(С4-С)алкіл, де згадані К. кільця є моно-, ди- або тризаміщеними незалежно на атомі вуглецю воднем, гало, г) (С.4-С)алкілом, (С.4-С/)алкокси, трифторметилом, гідрокси, аміно, ціано або 4,5-дигідро-1 Н-імідазо-2-ілом; або
К; є опірид-2-, -3- або -4-іл(С.--С/)алкіл, тіазол-2-, -4- або -5-іл(С.-СД)алкіл, імідазол-2-, -4- або -5-іл(С.-Су)алкіл, пірол-2- або -3-іл(С--Сл)алкіл, оксазол-2-, -4- або -5-іл(С--С/)алкіл, піразол-3-, -4- або -5-іл(С4-С)алкіл, ізоксазол-3-, -4- або -5-іл(С.4-С)алкіл, ізотіазол-3-, -4- або -5-іл(Сі-С/)алкіл, піридазин-3- або о -д-іл(Сі-Сд)алкіл, піримідин-2-, -4-, -5- або -6-іл(С.--Су)алкіл, піразин-2- або -3-іл(С--СДалкіл, с 1,3,5-триазин-2-іл(С 1-С/)алкіл або індол-2-(С4і-С/)алкіл, де попередньо згадані К; гетероцикли необов'язково моно- або дизаміщені незалежно гало, трифторметилом, (С.-4-С/)алкілом, (С--С/)алкокси, аміно, гідрокси або о ціано і згадані замісники зв'язані з атомом вуглецю; або с
КА є Куів-карбонілоксиметил, де згаданий Кв є феніл, тіазоліл, імідазоліл, 1Н-індоліл, фурил, піроліл,
Зо оксазоліл, піразоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, піридил, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл або в. 1,3,5-триазиніл і де раніше згадані К/5 кільця необов'язково моно- або дизаміщені незалежно метилом, аміно, гідрокси, (С4-С/)алкілом, (С41-С/)алкокси або трифторметилом і згадані моно- або дизамісники зв'язані з атомом вуглецю; «
Коен;
Ке є карбокси, (С4-Св)алкоксикарбоніл, бензилоксикарбоніл, С(О)МКаКо або С(О)К.», З с де Ка є Н, (С4-Св)алкіл, цикло(Сз-Св)алкіл, цикло(Сз-Св)алкіл(С4-Св)алкіл, гідрокси або (С.4-Св)алкокси; та "» Ка є Н, цикло(Сз-Св)алкіл, цикло(Сз-Св)алкіл(С--СБ)алкіл, цикло(С.-СУ)алкеніл, " цикло(С3-СУ)алкіл(С--Св)алкокси, цикло(С3-СУ)алкілокси, гідрокси, метилен-перфторований(С.-Св)алкіл, феніл або гетероцикл, де згаданим гетероциклом є піридил, фурил, піроліл, піролідиніл, оксазоліл, тіазоліл, |мідазоліл, піразоліл, піразолініл, піразолідиніл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, піраніл, піридиніл, піперидиніл, - морфолініл, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, піперазиніл, 1,3,5-триазиніл, бензотіазоліл, бензоксазоліл, 2) бензімідазоліл, тіохроманіл або тетрагідробензотіазоліл, де згадані гетероциклічні кільця зв'язані по зв'язку вуглець-азот; або о Ка є (С4-Св)алкіл або (С.-Св)алкокси, де згадані (С4-Св)алкіл або (С4і-Св)алкокси необов'язково монозаміщені ко 20 цикло(С;-СУ)алкен-1-ілом, фенілом, тієнілом, піридилом, фурилом, піролілом, піролідинілом, оксазолілом, тіазолілом, імідазолілом, піразолілом, піразолінілом, піразолідинілом, ізоксазолілом, ізотіазолілом, сл піранілом, піперидинілом, морфолінілом, тіоморфолінілом, 1-оксотіоморфолінілом, 1,1-діоксотіоморфолінілом, піридазинілом, піримідинілом, піразинілом, піперазинілом, 1,3,5-триазинілом або індолілом і де згадані (Сі-Св)алкілом або (С.-Св)алкокси необов'язково додатково незалежно моно- або дизаміщений метилом, 99 гідрокси, (С4-Св)алкокси, аміно, моно-М- або / ди-М,М-(С--Св)алкіламіно, ціано, карбокси. або
ГФ) (С.4-С.)алкоксикарбоніл; і де Ко кільця необов'язково моно- або дизаміщені незалежно на атомі вуглецю гало, (С 4-С/)алкілом, де (С4-С/)алкокси, гідрокси, гідрокси(С.-С.)алкілом, аміно(С.-С.)алкілом, моно-М- або ди-М,М-(С 4-С)алкіламіно(С 4-С.)алкілом, (С4-С/)алкокси(С.-С.)алкілом, аміно, моно-М- або 60 ди-М,М-(С4-С)алкіламіно, ціано, карбокси, (С.4-Св)алкоксикарбонілом, карбамоїлом, формілом або трифторметилом і згадані Ко кільця можуть необов'язково бути додатково моно- або дизаміщені незалежно (С4-Св)алкілом або гало; за умови, що немає четвертинного атому азоту на будь-якому Ка гетероциклі;
ЕК» є морфоліно, тіоморфоліно, 1-оксотіоморфоліно, 1,1-діоксотіоморфоліно, тіазолідин-З-іл, бо 1-оксотіазолідин-З-іл, 1,1-діоксотіазолідин-3-іл, піролідин-1-іл, піперидин-1-іл, піперазин-1-іл,
піперазин-4-іл, азетидин-1-іл, 1,2-оксазинан-2-іл, піразолідин-1-іл, ізоксазолідин-2-іл, ізотіазолідин-2-іл, 1,2-оксазетидин-2-іл, оксазолідин-З-іл, З,4-дигідроізохінолін-2-іл, 1,3-дигідроізоіндол-2-іл,
З,4-дигідро-2Н-хінол-1-іл, 2,3-дигідро-бензо|1,Цоксазин-4-іл, 2,3-дигідро-бензо|1,4|гіазин-4-іл,
З,4-дигідро-2Н-хіноксалін-1-іл, 3,4-дигідро-бензої|с|(/1,2|оксазин-1-іл, 1,4-дигідро-бензо|(а)/1,2|оксазин-3-іл, 3,4-дигідро-бензо|е)(1,21-оксазин-2-іл, ЗН-бензої|4|ізоксазол-2-іл, ЗН-бензо|с|іізоксазол-1-іл або азепан-1-іл, де згадані К.о кільця необов'язково моно-, ди- або тризаміщені незалежно гало, (С 4-Св)алкілом, (С.-Св)алкокси, гідрокси, аміно, моно-М- або ди-М,М-(С--Св)алкіламіно, формілом, карбокси, карбамоїлом, моно-М- або /ди-М,М-(С4і-Св)алкілкарбамоїлом, (С.--Св)алкокси(С.і-Сз)алкокси, /(С.4-Св)алкоксикарбонілом, 70 бензилоксикарбонілом, (С4-Св)алкоксикарбоніл(С 4-Св)алкілом, (С.4-С.)алкоксикарбоніламіно, карбокси(С.-Св)алкілом, карбамоїл(С.і-Св)алкілом, моно-М- або ди-М,М-(С.--Св)алкілкарбамоїл(С 4-Св)алкілом, гідрокси(С 1-Св)алкілом, (С4-С.)алкокси(С.-С.)алкілом, аміно(С.4-Св)алкілом, моно-М- або ди-М,М-(С 4-Св)алкіламіно(С -С)алкілом, оксо, гідроксиїміно або (С.--Св)алкоксиіїміно, і де не більше, ніж два замісника вибрані з оксо, гідроксиіміно або (С.4-Св)алкоксиіміно, і оксо, гідроксиіміно або (С.4-Св)алкоксиіміно /5 Знаходяться на неароматичному атомі вуглецю; і де згадані КК.» кільця необов'язково додатково моно- або дизаміщені незалежно (С.4-Св)алкілом або гало; за умови, що, коли Ке є (С4-Св)алкоксикарбоніл або бензилоксикарбоніл, то К. е 5-гало, 5-(С4-С/)алкіл. або 5-ціано і Кк; є /(фенілХгідроксиС.і-Сл)алкіл. (фенілу(С--С)алкокси)(С.4-Сл)алкіл, гідроксиметил або
АпС.-Со)алкіл, де Аг є тієн-2- або -3-іл, фур-2-або -3-іл або феніл, де згаданий Аг необов'язково моно- або дизаміщений незалежно гало; за умови, що, коли К. є бензил і К5 є метил, К/о не є 4-гідроксипіперидин-1-ілом або коли К, є бензил і К5 є метил, Ке не є СІО)М(СН»З)»; за умови, що коли Кі і Ко та К.ї- є Н, К, не є |імідазол-4-ілметилом, 2-фенілетилом або 2-гідрокси-2-фенілетилом; за умови, що, коли обидва Ка та Ку є н-пентил, К. є 5-хлоро, 5-бромо, 5-ціано, 5(С.4-Св)алкіл, 5(С4-Св)алкокси сч г або трифторметил; за умови, що, коли Кі» є 3,4-дигідроізохінол-2-іл, згаданий 3,4-дигідроіїзохінол-2-іл не заміщений (8) карбокси(С 4-С)алкілом; за умови, що, коли Ка є Н і Ку є (С4-Св)алкіл, Ко не заміщений карбокси або (С.-С/)алкоксикарбонілом на атомі вуглецю, який приєднаний до атому азота М групи МНК»; і ю зо за умови, що, коли Ко є карбокси, а Кі, Кіо, Кіїі та Кь усі є Н, то К, не є бензилом, Н, (феніл)(гідрокси)метилом, метилом, етилом або н-пропілом. с
Загалом, ефективна доза фармакологічних комбінованих композицій даного винаходу, наприклад, комбінацій ю для зменшення дії ішемічних ушкоджень, які містять сполуки даного винаходу, що є інгібіторами глікоген-фосфорилази, знаходиться в межах від 0.005 до 5Омг/кг/день , переважно від 0.01 до 25мг/кг/день і і) найбільш переважно від 0.1 до 15мг/кг/день. ї-
Як друга речовина даного винаходу може використовуватися будь-який інгібітор глікоген-фосфорилази.
Термін "інгібітор глікоген-фосфорилази" стосується будь-якої речовини або агенту або будь-якої комбінації речовин і/або агентів, які зменшують, уповільнюють або усувають ферментну дію глікоген-фосфорилази. На сьогоднішній день відомо, що ферментна дія глікоген-фосфорилази полягає в руйнуванні глікогену шляхом « каталізу зворотної реакції перетворення макромолекули глікогену та неорганічного фосфату в глюкоза-І-фосфат с та макромолекулу глікогену, в якій один глюкозильний залишок є коротшим, ніж в вихідній макромолекулі глікогену (сприяє глікогенолізу). Така поведінка легко визначається фахівцем у відповідності до стандартних ;» випробувань (наприклад, як описаних тут нижче). Численні такі сполуки включені в наступні опубліковані міжнародні заявки: заявки РСТ з номером публікації МУО 96/39384 та МО 96/39385. Однак, й інші інгібітори Глікоген-фосфорилази, що є придатними в комбінаціях, способах та наборах даного винаходу, будуть відомі -І фахівцеві.
Будь-які інгібітори сорбітол-дегідрогенази можуть бути використані як друга сполука даного винаходу. Такі о сполуки інгібують утворення сорбітол-дегідрогенази. Така поведінка легко визначається фахівцем даної галузі у с відповідності до стандартних випробувань (наприклад, як описаних тут нижче). Численні такі сполуки будуть відомі фахівцеві |наприклад, патент ОБ Мо5,728,704|. ю Сполуки даного винаходу фармакологічно імітують кардіопротекторний ефект на передішемічний стан сп активуванням рецепторів аденозину А-3 і, таким чином, є придатними як лікувальні та профілактичні агенти для захворювань, викликаних або погіршених ішемією або гіпоксією, або ішемією/реперфузією, наприклад, для серцево-судинних захворювань Інаприклад, ішемічної аритмії, аритмії внаслідок інфаркту міокарда, раптової ов Зупинки серця, міокардної дисфункції, аритмії після РТСА або після тромболізису, і т.ін.), стенокардії, гіпертрофії міокарду, інфаркту міокарда, серцевої недостатності (наприклад, застійної серцевої недостатності,
Ф) гострої серцевої недостатності, кардіальної гіпертрофії, і т.ін.), рестенозу після РТІСА, РТСІЇ, шоку ка (наприклад, геморагічного шоку, ендотоксичного шоку і т. ін.)), ниркових захворювань (наприклад, цукрового діабету, діабетичної нефропатії, ішемічної гострої ниркової недостатності, і т.ін), органічних розладів, бо пов'язаних з ішемією або ішемічною реперфузією (наприклад, розладів, пов'язаних з ішемічною реперфузією серцевого м'язу, гострої ниркової недостатності або розладів, викликаних хірургічним лікуванням, таким як хірургічне шунтування коронарної артерії (САВО), судинна хірургія, трансплантація органів, некардіальна хірургія або черезшкірна транслюмінальна коронарна ангіопластика (РТСА)), цереброваскулярних захворювань (наприклад, ішемічного інсульту, геморагічного інсульту, і т.ін.), цереброіїшемічних розладів (наприклад, 65 розладів, пов'язаних з церебральним інфарктом, розладів, пов'язаних з церебральною апоплексією, як ускладнення або церебральний набряк. Сполуки даного винаходу можуть також використовуватися як препарат для захисту міокарду в процесі хірургічного шунтування коронарної артерії (САВО), судинної хірургії, черезшкірної транслюмінальної коронарної ангіопластики (РТСА), РТСІ, трансплантації органу або некардіальної хірургії.
Переважно сполуки даного винаходу можуть використовуватися як засоби для захисту міокарду до, в процесі або після хірургічного шунтування коронарної артерії (САВО), судинної хірургії, черезшкірної транслюмінальної коронарної ангіопластики (РТСА), трансплантації органу або некардіальної хірургії.
Переважно сполуки даного винаходу можуть використовуватися як засоби для захисту міокарду у пацієнтів з проявою кардіальних (гострий коронарний синдром, наприклад, інфаркт міокарду або нестабільна стенокардія) 70 або церебральних ішемічних випадків (наприклад, інсульт).
Переважно сполуки даного винаходу можуть використовуватися як засоби для постійного захисту міокарду у пацієнтів з діагностованим коронарним серцевим захворюванням (наприклад, попередній інфаркт міокарду або нестабільна стенокардія) або у пацієнтів, які мають ризик інфаркту міокарду (наприклад, вік, більший ніж 65 і два або більше факторів ризику коронарного серцевого захворювання).
Відповідно, сполуки даного винаходу зменшують смертність.
Придатність сполук даного винаходу як медичних засобів для лікування захворювань, таких як, детально розкриті тут, у ссавців (наприклад, людей), наприклад, захисту міокарду в процесі хірургічного втручання або захисту міокарду у пацієнтів з наявними випадками кардіальної або церебральної ішемії, або випадків гіпоксії, або постійного кардіопротектування у пацієнтів з діагностованим коронарним серцевим захворюванням, або з го ризиком коронарного серцевого захворювання, кардіальною дисфункцією або раптовою зупинкою серця, підтверджується активністю сполук даного винаходу в стандартних доклінічних випробуваннях кардіопротектування |див. випробування іп мімо в Кіеїп, Н. та ін. Сігсшіайоп 92:912-917 (1995); окремі випробування на серці в Тгасеу, МУ. К. та ін., Сагаіомазсціаг Кезеагсп 33:410-415 (1997); антиаритмічні дослідження в Уазшіаке М. та ін., Ат. .). РНузіої!., 36.Н2430-нН2440 (1994); ЯМР дослідження в Коїке та ін., 9. сч об ПТрогас. Сагаомазс. Зи!игу. 112: 765-775 (1996)) і додаткові випробування іп мійго та іп мімо, наведені нижче.
Такі дослідження передбачують також засоби, завдяки яким активність сполук даного винаходу може бути і) порівняна з активністю інших відомих сполук. Результати такого порівняння є придатними для визначення рівнів дозування у ссавців, у тому числі людей, при лікуванні цих захворювань.
Аналізи ч аденозинових рецепторів А; та Аз людини ю зо Матеріали
КДНК повної довжини людських аденозинових рецепторів А- та Аз субклонували в еукаріотичний с експресійний вектор рКеСММ (Іпмйгодеп), який одержували з Гарванського Інституту, Сідней, Австралія. Клітини ю яєчника китайського хом'яка (СНО-К1) одержували з Американської колекції типових культур (КоскКміМе, МО,
БА). Культуральні середовища ЮОМЕМ та ОМЕМ/Е12, а також фетальну сироватку великої рогатої худоби ме) зв одержували від Сібсо-ВКІ (Сгапа Івіапа, ММ, БА). Агоніст А5/Аз аденозинового рецептора ї-
М6-(4-аміно-3-І125Цйодобензил)аденозин (722І-АВА) був приготовлений Мем Епдіапіа Мисівеаг (Вовіоп, МА, ОА).
Аденозин дезаміназу (АБА) одержували від Воепгіпдег Мапппеїт (Іпаіапороїїв, ІМ, ОБА). Фосфодіестеразний інгібітор КО-20-1724 одержували від Кезеагсіп Віоспетісаї!5 Іпіегпайопаї! (МаїйїсК, МА, О5А). «
Експресія людських А; та Аз аденозинових рецепторів
Для вивчення стабільної експресії аденозинових рецепторів А 4 та Аз експресійні плазміди (2Омкг) Ше с трансфікували у СНО-К1 клітини або у НЕК 2935 клітини, відповідно, вирощували у ОМЕМ/Е12 (СНО) або у ц ОМЕМ (НЕК 2935) середовищі, що містить 1095 фетальної сироватки великої рогатої худоби, використовуючи "» набір для трансфекції клітин ссавців з фосфатом кальцію (5-Ргіте-3-Ргіте). Стабільні трансфектанти одержували при селекції у повному середовищі, що містить 500мкг/мл (СНО) або 70Омкг/мл (НЕК 2935) активного неоміцину (5418), та піддавали відбору на експресію шляхом | 22І|1-АВА зв'язування. -і Приготування мембранних рецепторів с Клітини, що стабільно експресують людський А1 або Аз рецептор, збирали шляхом центрифугування при З00 х 9 протягом 5 хвилин, супернатант відкидали, а клітинний осад ресуспендували у буфері для клітин, що 1 складається з (мМ/л): НЕРЕБЗ (10), МосСІі 2 (5), РМБЕ (01), бацитрацину (100мкг/мл), лейпептину (1Омкг/мл), 7 50 ДНКази І (10Омкг/мл), АБА (2од./мл), рН 7,4. Неочищені клітинні мембрани готували шляхом повторюваного пропускання через голку 21 калібру, збирали центрифугуванням при 60,000 х д протягом 10 хвилин та сл зберігали у буфері для клітин при -8020.
Оцінка констант (Ку) афінного зв'язування сполук
Рецепторні мембрани ресуспендували в інкубаційному буфері, що складається з (мМ/л): НЕРЕЗ (10), ЕДТА 29 (1), МоСі» (5), рН 7,4. Реакції зв'язування (10-20мкг мембранного білка) проводили протягом однієї години при
ГФ) кімнатній температурі у 250мкл інкубаційного буфера, що містить 0,1нМ 725І-АВА (2200 Кюрі/мм) та сполуки в концентраціях, що збільшуються (0,1нМ - ЗОмкМ). Зупиняли реакцію шляхом швидкої фільтрації через скляні о волоконні фільтри (попередньо просякнуті поліетиленіміном) з охолодженим до температури льоду РВ5, використовуючи Тотіес планшети на 96 комірок (Огапде, СТ, ОБА). Фільтри піддавали підрахунку на рідинному 60 сцинтиляційному лічильнику УуаНас Місгобейа (Сайпегерего, МО, О5А). Неспецифічне зв'язування визначали в присутності МКМ І-АВА. Константи інгібування для сполук (К ;) підраховували шляхом проведення даних зв'язування через нелінійний регресійний аналіз найменших квадратів для вирівнювання: 90 інігібування - 100Л14(10910Х)91, де Х- од (концентрації лікарського засобу), С (ІСво)-(концентрація лікарського засобу при 50до-ному інгібуванні!), а О-стала Хілла. При концентраціях радіоліганду, що використовувались у даному бо вивченні (десятикратний розмір«Кр), ІСво-К..
Визначення агоністичної активності по відношенню до людського аденозинового рецептора Аз
Аденозин Аз агоністичну активність визначали шляхом інгібування сполуками ізопротернол-стимульованих рівнів САМР. НЕК 2935 клітини, стабільно трансфіковані людським рецептором Аз (як описано вище), промивали за допомогою забуференого фосфатом фізіологічного розчину (РВЗ) (вільного від Са/Мд) та відокремлювали з 1,0ММ ЕДТА/РВ5. Клітини збирали шляхом центрифугування при 300 х д протягом 5 хвилин, а супернатант відкидали. Клітинний осад диспергували та ресуспендували у клітинному буфері (ОМЕМ/Е12, що містить 10ММ
НЕРЕ5, 20мкМ КО-20-1724 та З1од./мл АБА). Після попередньої інкубіції клітин (100,000/комірка) протягом 10 хвилин при 372С, у присутності їмМкМ ізопротеренолу, з або без тестової сполуки у концентраціях, що 70 Збільшуються (0,1нМ - ЗООнНМ), продовжували інкубацію протягом 10 хвилин. Реакцію зупиняли шляхом додання 1,0М НОЇ, після чого центрифугували при 2000 х д протягом 10 хвилин. Зразки супернатантів (1Омкл) видаляли та визначали рівні САМР шляхом радіоїмуноаналізу (Мем Епдіапа Мисіеаг, Возіоп, МА, ОБА). Основний та контрольний стимульовані ізопротеренолом сАМР рівні акумуляції (пмол/мл/100,000 клітин) були звичайними - З та 80, відповідно. Плавні криві вирівнювали з одержаними даними шляхом нелінійного регресійного аналізу 75 найменших квадратів: 95 стимульованої ізопротеренолом сАМР- 100Л14(10Х/102)91, де Х- од (концентрації лікарського засобу), С (ІСво)-109 (концентрації лікарського засобу при 5095-ному інгібуванні), а О- стала Хілла.
Інформація, яка передує винаходу, містить відомості, що короткі періоди міокардіальної ішемії, що супроводжуються коронарним артеріальним відновленням кровообігу, захищають серце від подальшої тяжкої міокардіальної ішемії (Миггу еї аї., Сігешайвоп 74: 1124-1136, 1986).
Терапевтичні ефекти сполук згідно з даним винаходом у запобіганні пошкоджень тканини серця, що є результатом ішемічного інсульту, можуть бути продемонстровані іп міго під час експериментів, представлених
Тгасеу еї а). (Сагаіомазс. Кез., 33: 410-415, 1997) як докладно описано у даній заявці. Кардіопротекторний ефект, який виражається у зменшенні міокарду, що зазнав інфаркту, може бути індукований фармакологічно при використанні агоніста аденозинового рецептора в ізольованих кролячих серцях, що зазнали відновлення с кровообігу, та які використовуються як модель іп міго попередньої міокардіальної ішемії (Тгасеу еї аї. о (Сагаіомазс.Кев., 33: 410-415, 1997)). Тест іп міо, що М описаний нижче, показує, що сполука, яку піддають тестуванню (тобто сполука, яка заявляється у даній заявці), може також фармакологічно індукувати кардіопротекторний ефект, тобто зменшувати розмір інфаркту міокарда, коли використовується для ізольованого серця кроля. Впливи тестових сполук порівнювали з попередньою ішемією. Докладно методика описана нижче. Іс)
Пропис, що використовується для цих експериментів, точно відтворює той, що описаний Тгасеу еї аї. сч (Сагаіомазс.Кев., 33: 410-415, 1997). Самців новозеландських білих кролів (3-4кг) анестезували за допомогою пентобарбіталу натрію (у розрахунку ЗОмг/кг) Після того, як було досягнуто глибокої анестезії (визначали по ів) відсутності рефлексу блимання очей), тварин піддавали інтубації та вентиляції 10095-ним киснем, со використовуючи вентилятор позитивного тиску. Виконували лівосторонню торакотомію, вичленювали серце, та
З5 нежорстко оплутували нитками (2-0 шовк) навкруги основної гілки лівої коронарної артерії, приблизно на ї- відстані 2/3 від верхівки серця. Серце видаляли з грудної клітки та швидко ( «30 сек) поміщали в апарат
Лангендорфа. Відновлювали кровообіг у серці нерециркуляційним шляхом з модифікованим середовищем
Кребса (МасС1118,5мМ, КСІ 4,7мММ, Мо5О, 1,2мММ, КНоРО, 1,2мМ, Мансо» 24,8мМ, Сасі» 2,5мММ та глюкоза « 10мММ) при постійному тиску 8ВОмм ртутного стовпчика та температурі 372С. Значення рН перфузату підтримували на рівні 7,4-7,5 шляхом барботування за допомогою 9595 О25/5956 СО». Температуру серця суворо контролювали о) с при використанні підігрітих резервуарів для фізіологічного розчину та водної оболонки навкруги як перфузійної "» трубки, так і ізольованого серця. Серцеві показники та тиск лівого шлуночка визначали за допомогою латексного " балону, який був введений у лівий шлуночок, та сполучений за допомогою стійкої до корозії стальної трубки з датчиком тиску. Введений у шлуночок балон роздували для забезпечення систолічного тиску 80-100мм ртутного стовпчика та діастолічного тиску « 1Омм ртутного стовпчика. Загальний коронарний потік також постійно - піддавали моніторингу, використовуючи оперативний контроль зразків потоку та нормалізуючи його для ваги оо серця.
Серцю давали змогу урівноважитись протягом ЗО хвилин, після цього періоду часу серце повинно було о показати стабільні показники тиску лівого шлуночка у межах параметрів, вказаних вище. Якщо серцеві показники ко 20 падали нижче 180 ррт у будь-який час перед З30-хвилинним періодом регіональної ішемії, перевіряли можливості серця при близько 200 ррт для подальшого експерименту. Попередню ішемічну обробку індукували сл загальною зупинкою серцевого кровообігу (глобальна ішемія) протягом 5 хвилин, після цього проводили відновлення кровообігу протягом 10 хвилин. Регіональну ішемію забезпечували шляхом затягування ниток навколо гілки коронарної артерії. Після З0-хвилинного періоду регіональної ішемії нитки послаблювали та 29 відновлювали серцевий кровобіг протягом додаткових 120 хвилин.
ГФ) Фармакологічний кардіопротекторний вплив індукували шляхом інфузії тестової сполуки у попередньо визначених концентраціях протягом 5-хвилинного періоду, який закінчувався за 10 хвилин перед З0-хвилинною де регіональною ішемією. Серця, які одержували тестові сполуки, не піддавали періоду попереднього створення ішемії. 6о У кінці 120-хвилинного періоду відновлення кровообігу нитки на коронарній артерії затягували та проводили перфузію через серце 0,5906-ної суспензії флуоресцентних частинок цинк кадмій сульфату (1-10мкМ) Бике
Зсіепійіс Согр. (Раю АМо, СА); це давало змогу забарвити увесь міокард за винятком зони ризику розвитку інфаркту (зона ризику). Серце видаляли з апарата Лангендорфа, просушували, загортали в алюмінієву фольгу та зберігали протягом ночі при температурі -202С. Наступного дня робили поперечні зрізи серця від апексу до бо верхівки шлуночків. Зрізи забарвлювали за допомогою 195 трифенілового хлориду тетразолію (ТС) у забуференому фосфатом фізіологічному розчині протягом 20 хвилин при температурі 372С. Оскільки ТТС реагує з живою тканиною (що містить МАЮО-залежні дегідрогенази), це забарвлювання виявляло різницю між живою (забарвлена червоним) тканиною та мертвою тканиною (незабарвлені інфарктні тканини). Зону інфаркту (незабарвлена) та зону ризику (без флуоресцентних частинок) визначали для кожного зрізу лівого шлуночка, використовуючи попередньо відкалібрований аналізатор. Для нормалізації ішемічних пошкоджень при виявленні різниці у зоні ризику між серцями, дані виражали як величину інфарктної зони проти зони ризику (9бІА/ААК). Усі дані виражали як значення -5Е та статистично порівнювали, використовуючи непараметричний тест
Мапп-М/пііпеу з корекцією Вопгіегтопі для багатократних порівнянь.
Значущість вважали такою, що ре 0,05.
Результати описаного вище аналізу іп мійго продемонстрували, що сполуки згідно з даним винаходом індукують значний радіопротекторний ефект у порівнянні з контрольною групою.
Терапевтичні ефекти сполук згідно з винаходом у запобіганні пошкодження тканини серця, що спричинене ішемічним інсультом, можуть також бути продемонстровані в експериментах іп мімо, представлених у роботі І іш 75 ек аїЇ. (Сісшацоп, Мої. 84: 350-356, М 1991), як докладно описано далі. Аналіз іп мімо виявляв кардіопротекторний вплив сполук, що піддавали тестуванню, у порівнянні з контрольною групою, яка одержувала фізіологічний розчин. Кардіопротекторний ефект, який визначається як зменшення міокарда, що зазнав інфаркту, може індукуватись фармакологічно при використанні внутрішньовенного введення агоністів аденозинового рецептора інтактним анестезованим кролям, що використовувались як іп мімо модель попередньо створеної міокардіальної ішемії (іш ей аї., Сігсціайоп 84: 350-356, 1991). В аналізі іп мімо визначали, чи можуть сполуки фармакологічно індукувати кардіопротекторний вплив, тобто зменшувати розміри міокарда, що зазнав інфаркту, якщо ці сполуки вводять інтактним анестезованим кролям. Методика описана нижче.
Хірургія: Самців новозеландських білих кролів (3-4кг) піддавали анестезії за допомогою пентобарбіталу натрію у таблетованій дозі (у розрахунку ЗОмг/кг), після чого проводили інфузію (у розрахунку 1ООмг/кг/год.) Га для підтримання хірургічного рівня анестезії. Трахеотомію виконували шляхом вентрального надрізу середини шиї, а кролів піддавали вентиляції за допомогою 10095 кисню при використанні вентилятора позитивного тиску. о
Вентиляція контролювалась для підтримання рН та РСО 2 У фізіологічних межах. Температура тіла підтримувалась постійною на рівні 389 при використанні нагріваючого покриття. Катетери поміщали у ліву яремну вену для введення лікарських засобів та у ліву сонну артерію для вимірювання кров'яного тиску. Серця юю потім піддавали лівосторонній торакотомії та нитки (00 шовк) розміщували навкруги основної гілки лівої коронарної артерії приблизно на відстані 2/3 від верхівки серця. Ішемію індукували шляхом затягування ниток. см
Ослаблення ниток дозволяло ішемічній ділянці відновити кровообіг. Міокардіальну ішемію підтверджували юю регіональним ціанозом, відновлення кровообігу виявляли реактивною гіперемією.
Пропис: Якщо артеріальний тиск та показники серця залишались стабільними принаймні 120 хвилин, о починали аналіз. Ішемію індукували шляхом перекривання коронарної артерії на 5 хвилин, після чого протягом ї- 10 хвилин відновлювали кровообіг. Фармакологічну обробку проводили шляхом інфузії тестової сполуки на, наприклад, 5 хвилин, після чого витримували 10 хвилин перед подальшим втручанням. Після попередньої індукції ішемії проводили фармакологічну обробку або не проводили обробки (необроблені, контроль з носієм), « артерію перекривали на 30 хвилин, а потім відновлювали кровообіг на 2 години для індукції міокардіального інфаркту. - с Наприкінці двох годин періоду відновлення кровообігу серця швидко видаляли та поміщали в апарат а Лангендорфа, піддавали перфузії протягом 1 хвилини з нормальним фізіологічним розчином, підігрітим до "» температури тіла (3822). Шовкову нитку, що використовували як сильце, потім затягували для перекривання артерії та вводили 0,5956-ну суспензію флуоресцентних частинок цинк-кадмій сульфату (1-10мкм) ЮиКе Зсіепійіс Согр. (Раю АЩйо, СА) з перфузатом для забарвлювання усього міокарду за винятком ділянки ризику -і (нефлуоресцентний шлуночок). Серця потім видаляли з апарату, просушували, загортали в алюмінієву фольгу сю та зберігали протягом ночі при температурі -209С. На наступний день робили поперечні зрізи шлуночків товщиною 2мм від верхівки до основи та забарвлювали 195 трифеніловим хлоридом тетразолію (ТС) у о забуфероному фосфатом фізіологічному розчині протягом 20 хвилин при темепературі 382С. Оскільки ТТС г 20 реагує з живими тканинами (присутня МАО-залежна дегідрогеназа), це забарвлювання виявляло різницю між живою (червоне забарвлення) тканиною та мертвою тканиною (незабарвлені інфарктні тканини). Інфарктні зони сл (забарвлення відсутнє) та зони ризику (відсутні флуоресцентні частинки) підраховували для кожного зрізу лівого шлуночка, використовуючи попередньо відкалібрований аналізатор зображення. Для нормалізації ішемічного пошкодження за відмінностями у зоні ризику між серцями дані виражали як співвідношення 22 інфарктної ділянки проти ділянки ризику (901А/ААК). Усі дані виражали як значення ї-5ЕМ та статистично
ГФ) порівнювали при використанні єдиного фактору АМОМА або Мапп-УУпіпеу непараметричного тесту. Значущість вважали такою, що р«еО,5. о Сполуки згідно з даним винаходом можуть тестуватись на свою корисність для зменшення або запобігання ішемічного або гіпоксичного пошкодження у несерцевих тканинах, наприклад, мозку, або печінці, при 60 використанні методик, описаних у науковій літературі. Сполуки згідно з даним винаходом у таких тестах можуть бути введені прийнятним способом та з прийнятним носієм у бажаний час призначення або перед ішемічним випадком, або під час ішемічного чи гіпоксичного випадку, або після ішемічного чи гіпоксичного випадку (період відновлення кровообігу), або під час будь-якої з вказаних вище стадій експерименту.
Перевага винаходу, яка полягає у зменшенні ішемічного або гіпоксичного пошкодження мозку, може бути бо продемонстрована, наприклад, на ссавцях, при використанні методу Рагк еї а. (Апп. Мецга!.1988 24: 543-551).
Згідно з процедурою РакгкК еї аіІ. дорослих самців пацюків Зргадое Юаміеу спочатку анестезували за допомогою 295 галотану, а після цього піддавали механічній вентиляції за допомогою суміші оксиду азоту-кисню (70905:30905), що містить 0,5-195 галотану. Потім проводили трахеостомію. Одиничний об'єм вентилятора встановлювали для підтримання напруги артеріального діоксиду вуглецю на рівні приблизно 35 мм ртутного стовпчика та при адекватній артеріальній оксигенації (Раб»»29Омм ртутного стовпчика). Температура тіла може перевірятись за допомогою ректального термометра, а тварини можуть перебувати у нормі температури, у разі необхідності, шляхом зовнішнього підігріву. Тварин потім піддавали субтемпоральній краніектомії для можливості розміщення основної гілки лівої середньої церебральної артерії (МСА) під операційним мікроскопом, артерію, що піддавали 7/о розгляду, закривали за допомогою мікробіполярної коагуляції для генерування великих ішемічних пошкоджень у церебральній корі та базальних гангліях. Через три години після МСА оклюзії пацюків піддавали глибокій анестезії за допомогою 2950 галотану та проводили торакотомію для інфузії гепаринізованого фізіологічного розчину у лівий шлуночок. Вихідний потік збирали шляхом надрізування правого передсердя. Після цього фізіологічний розчин вимивали приблизно 200мл розчину, що містить 4095 формальдегід, льодяну оцтову 7/5 Кислоту та абсолютний метанол (РАМ; 1:1:8, об./об./06.), після цього тварин декапітували, а голови витримували у фіксаторі протягом 24 годин. Потім видаляли мозок, розрізували його на шматки, вносили у парафін та розрізували (приблизно 100 зрізів товщиною 0,2мм на мозок). Зрізи потім забарвлювали гематоксилін-еозином або за допомогою крезилового фіолетового та стійкого голубого І ихоїФ, після цього перевіряли за допомогою світлового мікроскопу для ідентифікації та кількісної оцінки ішемічного пошкодження при використанні попередньо відкаліброваного аналізатора зображень. Ішемічні об'єми та площі виражали в абсолютних одиницях (мм З та мм) та як співвідношення до загальної ділянки, що піддавали дослідженню.
Вплив сполук, композицій та способів згідно з даним винаходом на зменшення ішемішних пошкоджень мозку, індукованого МСА оклюзією, записували на основі зменшення площі або об'єму відносного або абсолютного ішемічного пошкодження на ділянках мозку пацюків у групі, що піддавали обробці, порівняно з мозковими Га ділянками пацюків у плацебо-обробленій контрольній групі.
Інші методи, які можуть альтернативно використовуватись для демонстрації переваг винаходу у зменшенні і9) ішемічних або гіпоксичних пошкоджень мозку, включають ті, що описані Макауата еї аІ. у Мешйгоіоду 1988, 38: 1667-1673; Метелгама еї аі. е 5ігоКе 1992, 23: 552-559; РоІрегдгома еї а). у Ргос. Май. Асад. сі 1995, 92: 5057-5059; та соці еї аі. у Вгаіп Кев. 1990, 522: 290-307. ю
Переваги сполук, композицій та способів згідно з даним винаходом по зменшенню ішемічного або гіпоксичного пошкодження печінки можуть бути продемонстровані, наприклад, у ссавців при використанні методу с
УоКоуата еї аї!. (Ат. У.РПузіої. 1990; 258: 5564-5570). Згідно зі способом УокКоуата голодних дорослих самців (о пацюків Зргадце ЮОаулЛеу анестезували за допомогою пентобарбіталу натрію (у розрахунку 4Омг/кг), потім тварин піддавали трахеотомії та механічній вентиляції кімнатним повітрям. о
Печінку вичленювали та поміщали у камеру з навколишнім середовищем, при постійній температурі (3722), ря потім піддавали перфузії через портальну вену при постійному тиску 15см НО модифікованим, вільним від гемоглобіну буфером Кребса-Хенселейта (у мМ: 118 Масі, 4,7 КСІ, 27 Мансо», 2,5 Сасі2, 12 Ма95О,, 1,2
КНоРО,, 0,5 ЕДТА, та 11мМ глюкози, плюс З0бод. гепарину). рН перфузату підтримували на рівні 7,4 шляхом « газації буфера 9595 05 - 590205. Кожну печінку піддавали перфузії при швидкості потоку 20мл/хв. одним і тим самим чином протягом 30 хвилин промивання та врівноважування (передішемічний період), після чого - с проводили 2-годинний період глобальної ішемії, а потім відновлювали кровообіг протягом 2-годинного періоду в ц умовах, ідентичних до передішемічного періоду. Аліквоти (20мл) перфузату збирали під час передішемічного ,» періоду, відразу ж після оклюзивного ішемічного періоду, та кожні ЗО хвилин протягом 2-годинного періоду відновлення кровообігу. Зразки перфузату аналізували на появу гепатоцелюлярних ферментів, наприклад, аспартат-аміно трансферази (А5Т), аланін-аміно трансферази (АТ) та лактат дегідрогенази (ІОН), що були -І взяті для кількісного відображення ступеня ішемічного пошкодження тканини печінки під час процедури. АЗ5Т, с АТ, ІОН активності у перфузаті можуть бути визначені декількома способами, наприклад, шляхом рефлектометричного методу при використанні автоматичного аналізатора Кодак ЕКіасптепі 500, описаного с Макаго еї аї. (Нерайсіоду 1995; 22: 539-545). Вплив сполук, композицій та способів згідно з даним винаходом на зменшення ішемічного пошкодження печінки, індукованого шляхом оклюзії, визначали, базуючись на о зменшенні вивільнення гепатоцелюлярних ферментів відразу ж після оклізійного періоду та/або під час сл постішемічного періоду у перфузованих печінках пацюків у групі, яку піддавали обробці, у порівнянні з перфузованими печінками пацюків в обробленій плацебо контрольній групі.
Інші методи та параметри, які можуть альтернативно використовуватись для демонстрації переваг сполук, Композицій та способів згідно з даним винаходом по зменшенню ішемічного або гіпоксичного пошкодження печінки, включають ті, що описані Макапо еї аї. (Нерайіоду 1995; 22: 539-545).
ІФ) Вимірювання інгібіторної активності людського МНЕ-1 ко Методика для вимірювання активності людського МНЕ-1 та інгібіторного потенціалу базувалась на роботах, опублікованих УУаїзоп еї аі. (Ат. у). РНузіоіІ.,, 24: 0229-5238, 1991), де опосередковане МНЕ відновлення 60 внутрішньоклітинного рН вимірювали після внутрішньоклітинного підкислення. Так, фібробласти, що стабільно експресують людський МНЕ-1 (Соицпійоп, І. еї аІ., МоІ.Рпагтасої., 44: 1041-1045 (1993) поміщали на вкриті колагеном 96-коміркові планшети (50,000/комірка) та вирощували до злиття у ростовому середовищі (ОМЕМ з високим вмістом глюкози, 1095 фетальної сироватки великої рогатої худоби, 5бод./мл пеніциліну та стрептоміцину). Злиті планшети інкубували протягом ЗОвилин при температурі 37 С з рН-чутливою 65 флуоресцентною пробою ВСЕСЕ (5мкМ; Моіесціаг Ргорез, Едепе, ОК), навантажені ВСЕСЕ клітини інкубували протягом ЗОвилин при 372С у кислому середовищі (7/0ММ холін хлориду, ЗОММ МНС, 5мММ КСІ, їмМ Масі»)
1,8мММ Сасі2, 5мММ глюкози, 10ММ НЕРЕЗ, рН 7,5) та потім поміщали у флуоресцентний аналізатор зображень
РіІсогезсепі Ітадіпу Ріаге Кеадег (МоіІесшаг Оемісез, СА). ВСЕСЕ флуоресценцію реєстрували при використанні довжин хвилі екстинкції та емісії 485нм та 525нм, відповідно. Внутрішньоклітинне окислення ініціалізували шляхом ШВИДКОГО заміщення кислого середовища відновним середовищем (120мМ Масі, 5мМ КеСІ, їмМ Масі 5, 1,8мМ Сасі», 5мМ глюкози, 10ММ НЕРЕЗ, рН 7,5) - тестова сполука, а МНЕ-опосередковане відновлення внутрішньоклітинного рН вимірювали як відповідне залежне від часу збілошення ВСЕСЕ флуоресценції.
Ефективність інгібіторів людського МНЕ-1 вираховували як концентрацію, що зменшує відновлення внутрішньоклітинного рН на 5095 (ІСьо). При цих умовах визначення МНЕ-1 інгібіторів амілорайду та НОЕ-642 70 мало ІС5о значення для людського МНЕ-1 - 5ОмкМ та 0,5мкМ, відповідно.
Аналізи інгібітора альдозо редуктази
Самців пацюків Зргадоие-ОаулЛеу приводили до діабетичного стану шляхом введення стрептозоцину в розрахунку 5бБмг/кг у цитратному буфері з рН 4,5. їх годували у достатній мірі у контрольованих умовах утримання, температури та освітлення. Після п'яти тижнів діабету пацюків анестезували за допомогою 7/5 надлишкової дози пентобарбіталу та тканини швидко видаляли та аналізували на сорбітол та фруктозу.
Рівні сорбітолу аналізували згідно з методом Дональда М. Ідеса та інш. "Швидкий аналіз сумішей сорбітолу, галактіолу, манітолу та міоінозітолу з біологічних джерел", доигпаї! ої Спготайодгарну, 490, 1-8 (1989).
Фруктозу у тканинах пацюків ферментативно вимірювали, використовуючи модифікацію метода Атеуата (Меїйоадз іп Епгутоіоду, 89: 20-29, 1982), в якому ферриціанід заміщується резазурином, забарвлення якого зменшується по відношенню до високо флуоресцентного резоруфіну. Величина флуоресценції резоруфіну є стихіометричною з кількістю фруктози, окисленої за допомогою фруктозо дегідрогенази. Аналітична суміш містить О,їмл нейтралізованого б9о хлорною кислотою нервового екстракту у заключному об'ємі 1,5мл. Після інкубації протягом 60 хвилин при кімнатній температурі у закритому контейнері визначали флуоресценцію зразка при екстинкції, що дорівнює 5бОнм, та емісії - 58Онм зі зрізами товщиною 5 мм кожний у моделі 650-40 с Ффлуоресцентного спектрофотометра Регкіп-ЕІтег. Концентрації фруктози розраховували шляхом порівняння з наборами відомих стандартів фруктози. о
Вимірювання ЗОН активності
Для цих експериментів використовували самців пацюків Зргадое-Оаулеу (350-400г). Діабет індукували у деяких пацюків шляхом введення у хвостову вену стрептозоцину у кількості 85мг/кг. Через двадцять чотири ою години 4 групам пацюків з діабетом давали одну дозу тестової сполуки формули І згідно з винаходом (від 0,001 до 100мг/кг) при оральному введенні. Тварин забивали через 4-6 годин після введення дози та відбирали кров та с сідничні нерви. Тканини та клітини піддавали екстракції за допомогою бо хлорної кислоти. ою
Сорбітол в еритроцитах та нервах вимірювали при використанні модифікації метода К.5.СІетепів еї аї. (Зсіепсе, 166: 1007-8, 1969). Аліквоти тканинних екстрактів додавали до системи аналізу, яка мала заключні і,
Концентрації реагентів 0,033М гліцину, рН 9,4, 800мММ В-нікотин аденінового динуклеотиду та 4 одиницімл ра дегідрогенази сорбітолу. Після інкубації протягом ЗО хвилин при кімнатній температурі флуоресценцію зразка визначали на флуоресцентному спектрофотометрі при екстинкції, що дорівнює Зббнм та емісії 452нм. Після віднімання відповідних нульових значень кількість сорбітолу у кожному зразку визначали за лінійною регресією стандартів сорбітолу, оброблених тим самим чином, що і тканинні екстракти. «
Фруктозу визначали шляхом модифікації метода, описаного М.ААтеуата (Меїйоаз іп Епгутоіоду, 89: 20-25 -) с (1982)). Резазурин заміщували на ферриціанід. Аліквоти тканинних ектарктів додавали до системи аналізу, яка й мала кінцеву концентрацію реагентів 1,2М лимонної кислоти, рН 4,5, 13мММ резазурину, 3,3 одиниці/мл "» дегідрогенази фруктози та 0,06895 Тритону Х-100. Після інкубації протягом 60 хвилин при кімнатній температурі флуоресценцію зразків визначали на флуоресцентному спектрофотометрі при екстинкції 5бОнм та емісії 580нм.
Після віднімання відповідних нульових значень кількість фруктози у кожному зразку визначали за лінійною -І регресією стандартів фруктози, оброблених тим самим чином, що і тканинні екстракти.
ЗОН активність вимірювали за допомогою модифікації метода, описаного ИО.Сепаси (Ме(подооду ої о Епгутаїйіс Апаїузез, едйей ру Н.О.Вегдтеуег, З, 112-117 (1983)). Аліквоти сироватки та сечі додавали до с аналітичної системи, яка мала заключні концентрації реагентів О0,1М калій фосфатного буфера, рН 7,4, 5ММ МАО, 20ОММ сорбітолу та 0,7 одиниць/мл дегідрогенази сорбітолу. Після інкубації протягом 10 хвилин при кімнатній де температурі загальну зміну у поглинанні зразка визначали при З4Онм. ЗОН активність представлена у мілліОЮздло 4 одиницях/хвилина (ООздо:оптична щільність при З4Онм).
Аналіз інгібітора глікоген фосфорилази
Три різні очищені ізоферменти глікоген фосфорилази (ОР), в яких глікоген фосфорилаза знаходиться в активованому "а" стані (глікоген фосфорилаза а, яка має абревіатуру СРа), що у даній заявці називається як людська печінкова глікоген фосфорилаза а (НІ СРа), людська м'язова глікоген фосфорилаза а (НМогРа) та іФ) людська мозкова глікоген фосфорилаза а (НВОоРа), були одержані за допомогою наступних процедур. ко Експресія та Ферментація
КДНК НІ ОР та НМОР експресували з плазміди рКкК233-2 (Рпагтасіа Віо(есп. Іпс., Різсаїажау, Мем дегзеу, СА) бо У штамі ХІ. Віце Е.соїї (Зігаїадепе Сіопіпд Зузіетв, Га доПа, СА). Штам інокулювали у середовище ІВ (що складається з 10г триптону, 5г дріжджового екстракту, 5г МасСі та їмл 1М Маон на літр) плюс 1ООмг/л ампіциліну, 10Омг/л піридоксину, ббОмг/л МпСі» та вирощували при 372С до щільності клітин ОЮОвво -1,0. У цій точці клітини індукували за допомогою 1мММ ізопропіл-1-тіо-л-Ю-галактозиду (ІРТО). Через три години після індукції клітини збирали шляхом центрифугування, а клітинні осади заморожували при -70 «С до необхідності 65 очистки.
КДНК НВОР може бути експресована при використанні багатьох методик, наприклад, методом, описаним
Сгегаг еї аї. (9.Віої.Спет. 270: 13748-13756). Метод, описаний Стгегаг еї аїЇ. (9.Віої.Спет. 270: 13748-13756) для експресії НВОР, полягає у наступному: КДНК НВОР може експресували з плазміди ТАСТАС у штам 25А6
Е.соїї. Штам інокулювали у середовище І В (що складається з 10г триптону, 5г дріжджового екстракту, 5г Масі та 1мл 1 М Маон на літр) плюс 5Омг/л ампіциліну та вирощували протягом ночі, потім ресуспендували у свіжому І В середовищі плюс 5Омг/л ампіциліну та повторно інокулювали у 40Х об'єм середовища І В/атр, що містить 250мкг ізопропіл-1-тіо-Д-ЮО-галактозиду (ІРТО), О0,5мММ піридоксину, ЗММ МосСі» та вирощували при 222 протягом 48-50 годин. Потім клітини збирали шляхом центрифугування, а клітинний осад заморожували при -702С до потреби в очистці.
КДНК НІОР експресували з плазміди рВісеВас І (Іпмйгодеп Согр., Зап Оіедо, СА), яку піддавали котрансфекції з Васціосоїй І іпеаг вірусною ДНК (РПагтіпдеп, Зап Оіедо, СА) у 519 клітини. Рекомбінантний вірус далі піддавали очистці методом бляшок. Для продукції білка 519 клітини, вирощені у вільному від сироватки середовищі, інфікували при багатократній інфекції (тої) 0,5 та при щільності клітин 2х1059 клітин/мл.
Після вирощування протягом 72 годин при 27 2С, клітини центрифугували, а клітинні осади заморожували при 75. -10905 до необхідності очистки.
Очистка глікоген ФосФорилази. експресованої в Е.соїї
Клітини Е.соїї з осаду, описаного вище, ресуспендували у 25мММ В-гліцерофосфату (рН 7,0) з О02мМ ОТ, 1мММ
МасІі», плюс наступні інгібітори протеаз:
О,7мкг/мл Пепстатин А
О,Бмкг/мл Лейпептин
О2ММ Фенілметилсульфоніл фторид (РМ5Е) та
О,БММ ЕДТА с піддавали лізису шляхом попередньої обробки за допомогою 200мкг/мл лізоциму та Змкг/мл ДНкКази, після (о) чого піддавали обробці ультразвуком у ваннах на 250мл протягом 5 х15 хвилин на льоду, використовуючи
Вгапвіп модель 450 ультразвукового клітинного дезінтегратора (Вгапзоп Бопіс Рожшег Со., Юапригу СТ). Лізати клітин Е.соїї потім освітлювали шляхом центрифугування при 35,000 х д протягом однієї години, після чого ю фільтрували через 0,45 мікронні фільтри. СР у розчинній фракції лізатів (по оцінці менше, ніж 195 загального білка) очищали шляхом моніторингу ферментативної активності (як описано у розділі Аналіз активності сРа сч нижче) з серій хроматографічних етапів, докладно описаних нижче. ою
Імобілізована метало-афінна хроматографія (ІМАС)
Цей етап базувався на способі, описаному І цопа еї аї. (І цопо еї аї. доигпа! ої Спготайдгарнпу (1992) 584, о
Зв 77-84). 500мл відфільтрованої розчинної фракції клітинних лізатів (приготовленої з приблизно 160-250г.(Ц ра оригінального клітинного осаду) завантажували у колонку на 130мл ІМАС хелатуючої сефарози (Рпапгтасіа І КВ
Віосїесппоіоду, Різсаїажау, Мем/ дегзеу), яка була заряджена 5О0ММ СисіІ » та 25мММ В-гліцерофосфату, 250ММ масі та 1мМ імідазолу у рівноважному буфері при рН 7,0. Колонку промивали рівноважним буфером до тих пір, поки значення Аздо не поверталось до базової лінії. Зразок потім елюювали з колонки тим самим буфером, що « 20 Містить 100мММ імідазолу, для видалення зв'язаного СР та інших зв'язаних білків. Фракції, що містили СР шщ с активність, поєднували (приблизно бООмл) та додавали етилендіамінтетраоцтову кислоту (ЕДТА), й ОСІ -дитіотреїтол (ОТ), фенілметилсульфоніл фторид (РМОЕ), лейпептин та пепстатин А для одержання и"? концентрацій 0,З3ММ, 0,2мММ, О,5мкг/мл та 0,7мкг/мл, відповідно. Поєднану СР знесолювали через колонку сефадекс 0-25 (Бідта Спетіса! Со., КІ оців, Міззоигі), врівноважену за допомогою 25мМ Трис-НСЇ (рн 7,3), ЗММ
ОТ буфера (Буфер А) для видалення імідазолу та зберігали на льоду до другого хроматографічного етапу. -І 5-АМР-сеФарозна хроматографія
Знесолений поєднаний зразок СР (приблизно бООмл) далі перемішували з 7Омл 5-АМР сефарози (Рпаптасіа о ЇКВ Віоїесппоіоду, Різсаїаулау, Мем дегзеу), яка була врівноважена Буфером А (див. вище). Суміш обережно сл струшували протягом однієї години при температурі 2229С, а потім завантажували у колонку та промивали 5оОо Буфером А до тих пір, поки значення А ово не поверталось до базової лінії. ОР та інші білою елюювали з о колонки за допомогою 25мММ Трис-НСІ, 0,2мМ ОТ та 10мМ аденозин 5--монофосфату (АМР) при рН 7,3 (Буфер сп В). Фракції що містили ОР, поєднували, після чого проводили ідентифікацію шляхом визначення ферментативної активності (описано нижче) та візуалізації М, смуги білка ОР вагою близько 97 кдальтон при виконанні електрофорезу у додецил сульфат натрію поліакриламідному гелі (ЗО5-РАСЕ), після цього проводили забарвлення сріблом (2-0 срібна фарба І! "Оаїйсні КіЄ, Оаїснпі Риге Спетісаів Со., ЇТО., ТоКуо, дарап), а потім знову поєднували. Поєднану ОР діалізували в 25 мМ В-гліцерофосфаті, 0,2мМ ОТТ, 0,3ММ ЕДТА, 200мММ і) масі, рН 7,0 (Буфер С) та зберігали на льоду до використання. ко Перед використанням ферменту СР, фермент перетворювали з неактивної форми, яка експресується у штамі ХІ-1 Віце Е.соїї (позначена як СР) (Зігаїадепе Сіопіпд Зузіетв, І а доза, СаїЇйогпіа) на активну форму 60 (позначена як СРа) шляхом процедури, описаної у розділі (А) Активація Ср нижче.
Очистка глікоген фосфори лази, що експресується М клітинах 519
Клітини 519 в осаді, що описаний вище, ресуспендували у 25мММ В-гліцерофосфату (рН 7,0) з 0,2мМ ОТ, 2МмМ
Масі», плюс наступні протеазні інгібітори: 65 О,7мкг/мл Пепстатин А
О,Бмкг/мл Лейпептин
О2ММ Фенілметилсульфоніл фторид (РМ5Е) та
О,БММ ЕДТА лізували шляхом попередньої обробки за допомогою Змкг/мл ДНКази, після чого піддавали обробці ультразвуком у ваннах тричі по 1 хвилині на льоду, використовуючи Вгапзоп модель 450 ультразвукового клітинного дезінтегратора (Вгапзоп Зопіс Рожег Со., Юапригу СТ). Лізати клітин 519 потім освітлювали шляхом центрифугування при 35,000 х д протягом однієї години, після чого фільтрували через 0,45 мікронні фільтри.
СР у розчинній фракції лізатів (по оцінці 1,595 від загального білка) очищали шляхом моніторингу ферментативної активності (як описано у розділі Аналіз активності СРа нижче) у серії хроматографічних етапів, докладно описаних нижче.
Імобілізована метало-афінна хроматографія (ІМАС) (мобілізовану метало-афінну хроматографію виконували як описано у розділі вище. Поєднану, знесолену ОР потім зберігали на льоду до подальшої обробки.
Активація ОР
Перед подальшою хроматографією фракції неактивного ферменту, що експресуеться клітинами 519 (позначеного як СР), перетворювали в активну форму (позначену як Сра) шляхом процедури, описаної у розділі (А) Активація СР нижче.
Аніонно-обмінна хроматографія
Після активації ІМАС очищеної СРЬ до бра шляхом реакції з імобілізованою кіназою фосфорилази поєднані
Сра фракції діалізували проти 25мММ Трис-НСІЇ, рН 7,5, що містить 05мМ ОТТ, 0,22ММ ЕДТА, 1,0мММ фенілметилсульфоніл фториду (РМ5Р), 1,О0мкг/мл лейпептину та 1,Омкг/мл пепстатину А. Зразок потім завантажували у Мопос) аніонно-обмінну хроматографічну колонку (Рпагтасіа Віогесн., Іпс., Різсаїажау, Мем
Уегзеу). Колонку промивали за допомогою рівноважного буфера до тих пір, поки значення Агово не поверталось с до базової лінії. Зразок потім елюювали з колонки за допомогою лінійного градієнту 0-0,25М Масі для видалення Ге) зв'язаного СР та інших зв'язаних білків. Фракції, що містили СР, елюювали в межах між 0,1-0,Ж2М Масі, що визначали шляхом моніторингу елюанту для пікової абсорбції білка при Агво- Білок СР потім ідентифікували візуалізацією смуги М, білка ОР вагою приблизно 97 кдальтон за допомогою електрофорезу у додецил сульфат натрію поліакриламідному гелі (ЗО5-РАСЕ), після чого забарвлювали сріблом (20-срібна фарба І! "Оаїсні КІС, що
Оаїснпі Риге Спетіса!з Со., І ТО., ТоКуо, дарап), а потім поєднували Поєднану СР піддавали діалізу в буфері, Ге що містить 25мММ М,М-біс(і2-гідроксиетил|-2-аміноетансульфонова кислота, 1,0мМ ОТТ, 0,5ММ ЕДТА, 5мМ Масі, рН 6,8, та зберігали на льоду до використання. юю
Визначення Ферментативної активності ОР со
А) Активація СР: перетворення СРЬ на Сра
Зо Перед визначенням ферментативної активності СР, фермент перетворювали з неактивної форми, яка т експресується у штамі ХІ Віце Е.соїї (позначена як ОРБ) (Зігаїадепе Сіопіпд бувіетв, а доїа, СаїІйогпіа), в активну форму (позначена як бСра) шляхом фосфорилювання СОР, використовуючи кіназу фосфорилази, як описано нижче. Фракцію неактивного ферменту, що експресується клітинами 519 (позначена як ОРБ), також « перетворювали в активну форму (позначену як Сра) шляхом наступної процедури. З7З 10 Реакція ОР з імобілізованою кіназою фосфорилази с Кіназу фосфорилази (бідта Спетіса! Сотрапу, Зі оців, МО) імобілізували на Айі-Се! 10 (Віокай Согр., "з Меїмійе, МУ) згідно з інструкціями виробника. Коротко, фермент кіназу фосфорилази (1Омг) інкубували з промитими Айі-Се! кульками (мл) у 2,5 мл 100мММ НЕРЕЗ та 8ОмМ Сасі» при рН 7,4 протягом 4 годин при 426.
Аті-еІ кульки потім промивали один раз тим самим буфером перед блокуванням з 5ХОММ НЕРЕ5 та 1М - 15 гліциновим метиловим ефіром при рН 8,0 протягом однієї години при кімнатній температурі. Буфер для блокування видаляли та заміщали на 50мММ НЕРЕБЗ (рН 7,4), 1мМ В-меркаптоетанол та 0,295 Мам з для (95) зберігання. Перед використанням для перетворення СРО на Сра Апйі-Се! кульки з імобілізованою кіназою сл фосфорилази урівноважували шляхом промивання у буфері, що використовується для проведення кіназної реакції, та який складається з 25мММ В-гліцерофосфату. О0,3ММ ОТТ та 0,3ММ ЕДТА при рН 7,8 (буфер для ко 50 визначення кінази). сп Частинно очищену інактивовану СРЬ, одержану при 5-АМР-сефарозній хроматографії, що описана вище (з
Е.сої)), або суміш СР та Сра, одержану за допомогою | МАС, що описана вище (з 519 клітин), розводили 1:10 за допомогою буфера для визначення кінази, потім перемішували зі згаданим вище ферментом кіназою фосфорилази, імобілізованим на Айі-Се! кульках. Додавали МаАТР до 5мМ, а МоСіІ» до бмМ. Одержану суміш обережно перемішували при 252С протягом від ЗО до 60 хвилин. Зразок видаляли з кульок, а процент активації (Ф) СРЬ при перетворенні на Сра оцінювали визначенням СР ферментативної активності у присутності та при
Ге відсутності З3,.3ММ АМР. Процент загальної ферментативної активності ЗР завдяки Сра ферментативній активності (АМР-залежна) потім підраховували так, як описано нижче: во Зевідзагапьної НІОРАа - НІбР активність- АМ Р
НІОР активність- АМ Р
Альтернативно перетворення ЗРЬ на Сра може бути визначене шляхом ізоелектричного фокусування, що грунтується на зміні електрофоретичної рухливості, що спостерігається при перетворенні ОРБЬ на Сра. Зразки СОР аналізували шляхом ізоелектричного фокусування (ІЕЕ), використовуючи систему РІпагтасіа Ріавісеї (Рпаптасіа 65 Віоїеси. Іпс., Рівсаїамлау, Мем Цдегвеу), користуючись готовими гелями (рі інтервал 4-6,5) та спосібом, рекомендованим виробником. Розділені Сра та ОРБЬ смуги потім візуалізували у гелі шляхом забарвлювання сріблом (20-срібна фарба І! "Оаїсні КІіЄ, Оаїїсні Риге Спетісаіз Со., І ТО., ТоКуо, дарап). Ідентифікацію Сра та ОРЬ проводили шляхом порівняння з бСра та ОРБ стандартами, які походять від Е.соїї, що паралельно розганяли у тих самих гелях, що і експериментальні зразки.
В) Визначення активності Сра
Активності стосовно захворювання /лікування симптомів/ запобігання, описані у даній заявці для сполук-інгібіторів глікогсенфосфорилази згідно з даним винаходом, можуть буть опосередковано визначені шляхом аналізу впливу сполук згідно з даним винаходом на активність активованої форми глікоген фосфорилази (Сра) одним з двох способів; глікоген фосфорилазна активність вимірюється у прямому напрямку шляхом 7/0 Моніторингу продукції глюкозо-1-фосфату з глікогену або шляхом зворотньої реакції - вимірюванням синтезу глікогену з глюкозо-1-фосфату при вивільненні неорганічного фосфату. Усі реакції можуть бути проведені у потрійному мікротитрувальному планшеті на 96 комірок, при цьому зміна в оптичній щільності завдяки утворенню продукту реакції вимірюється при довжині хвилі, що вказана нижче, на МСС/340 МКІЇ Еїїза Кеадег (І ар Зувіетв,
Ріпіапа), що сполучений з накопичувачем Тісегесп Місгоріа(ге 5іаскег (ІСМ Віотеадіса! Со., НипізуШе, АІарата).
Для вимірювання ферментативної активності Сра у прямому напрямку продукцію глюкозо-1-фосфату з глікогену визначають шляхом мультиферментного подвійного загального методу Резсе еї аїЇ. (Резсе, М.А.,
Водоцгіап, 5.Н., Наїтів, К.С. та МісКоївоп, У.Е. (1977) Сіїпісаї Спетівігу 23, 1711-1717), модифікованого як описано нижче: від 1 до 1ООмкг бра, 10 одиниць фосфоглюкомутази та 15 одиниць глюкозо-б-фосфат дегідрогенази (Воегіпдег Мапппеїт Віоспетіса!в5, Іпаіапороїїв, ІМ) розводили до їмл у Буфері А (описаному го вище). Буфер А мав рН 7,2 та містив 50ММ НЕРЕЗ, 100мММ КСІ, 2,5мММ етиленглікольтетраоцтової кислоти (ЕДТА), 2,5мМ МоасІі», З,5ММ КНоРО, та 0,5мМ дитіотреїтолу. 20мкг цієї суміші додавали до 8Омкл Буфера А, що містить 0,47мг/мл глікогену, 9,4мММ глікози, О0,63мММ окисленої форми нікотинамід аденін динуклеотид фосфату (МАР). Сполуки, що піддавали тестуванню, додавали як 5 мкл розчину у 1496-ному диметилсульфоксиді (ДМСО) перед внесенням ферментів. Базове значення ферментативної активності ра при відсутності інгібіторів сч ов визначали шляхом додання 5мкл 1495 ДМСО, а значення повного інгібування активності ферменту СРа одержували шляхом додання 20мкл 50ОММ позитивного контролю тестової речовини, кафеїну. і)
Реакцію проводили при кімнатній температурі при вимірюванні перетворення окисленого МАОР. до редукованого МАОРН при кімнатній температурі при довжині хвилі З4Онм.
Для вимірювання ферментативної активності Сра у зворотному напрямку перетворення глюкозо-1-фосфату в ю
Зо глікоген плюс неорганічний фосфат визначали загальним методом, описаним Епдеге еї аЇ. (Епдегв, Н.О.,
ЗпеспозКу, 5., Мадзеп, М.В. (1970) Сап. 9У.Віоспет. 48,746-754), модифікованим як описано нижче: від 1 до с 10Омкг Сра розводили до 1мл у Буфері В (описаний вище). Буфер В мав рН 7,2 та містив БХОММ НЕРЕ5, 100ММ ю
КСІ, 2,5 мМ ЕДТА, 2,5мММ Масіо та 0,5мММ дитіотреїтолу. 20мкл цієї суміші додавали до 8Омкл Буфера В з 1,25мг/мл глікогену, 9,4мММ глюкози та 0,63мМ глюкозо-1-фосфату. Сполуки, що піддавали тестуванню, додавали і)
Зв ЯК 5мкл розчину у 14965 диметилсульфоксиді (ДМСО) перед внесенням ферменту. Основне значення активності ї- ферменту Сра при відсутності інгібіторів визначали шляхом додання мкл 1495 ДМСО, а значення повного інгібування активності ферменту СРа одержували шляхом додання 20мкл 50ОмММ позитивного контролю тестової речовини, кафеїну. Цю суміш інкубували при кімнатній температурі протягом однієї години, а неорганічний фосфат, вивільнений з глюкозо-1-фосфату, вимірювали загальним методом іІапгена еї аїЇ. (Іапгена, Р.А,, «
Аїмагег, І.).,Кеіпасі, Р.5., Сапаїа, О.А (1979) Апа)Ї. Віоспет. 100, 95-97), модифікованим наступним чином: ета) с 150мкл 1Омг/мл молібдату амонію, 0,38мг/мл зеленого малахіту у 1М НОСІ додавали до 100мкл ферментної суміші. Після 20 хвилин інкубації при кімнатній температурі оптичну щільність вимірювали при довжині хвилі ;» 620нм.
Описані вище аналізи, що виконуються з рядом концентрацій тестової сполуки, дозволяють визначити значення ІС во (концентрація тестової сполуки, що необхідна для 5095-ного інгібування) для іп мйго -І інгібування ферментативної активності зра цією тестовою сполукою.
Уведення сполук даного винаходу може бути здійснено будь-яким способом, за допомогою якого сполука і даного винаходу доставляється до необхідних тканин (наприклад, тканин печінки і/або серця). Такі способи с включають пероральні шляхи, парентеральні, інтрадуоденальні шляхи, і т.ін. Загалом, сполуки даного винаходу 5р уводять в одиничній (наприклад, один раз на день) або множинній дозах або шляхом постійної інфузії. ю Сполуки даного винаходу є корисними, наприклад, в зменшенні або мінімізації ушкоджень еПесієй адігесну с до будь яких тканин, що можуть бути чуттєвими або до ішемічних/реперфузивних ушкоджень, або ушкоджень внаслідок гіпоксії (наприклад, серця, мозку, легень, нирок, печінки, кишечника, м'язів скелету, сітківки) як результат випадків ішемії або гіпоксії (наприклад, інфаркту міокарду). Тому корисно використовувати активну ов сполуку профілактично для попередження, тобто (очікувано або профілактично) для стримування або попередження ушкодження тканин (наприклад, тканин міокарду) у пацієнтів з ризиком ішемії або гіпоксії
Ф) (наприклад, міокардіальної ішемії). ка Загалом, сполуки даного винаходу уводять перорально або парентерально (наприклад, внутрішньовенно, внутрішньом'язоо, підшкірно або інтрамедулярно). Може бути прийнятним місцеве призначення, наприклад, коли бо пацієнт страждає від гастроінтестинальних розладів або кожного разу, медикаментозне лікування найкраще застосовувати до поверхні тканини або органу, як визначається лікарем, що обслуговує пацієнта.
Кількість та призначення за часом уведення сполук буде, звичайно, залежати від конкретного суб'єкту, якого необхідно лікувати, тяжкості болю, способу уведення та думки лікаря, що призначає ліки. Таким чином, в залежності від конкретного пацієнта наведені нижче дозування вважаються лише рекомендованими, і лікар може 65 визначити дозування лікарського засобу для досягнення лікувального ефекту таким, яке він вважає прийнятним для пацієнта. Приймаючи до уваги ступінь необхідного лікування, лікар може співставляти різні фактори, такі як, вік пацієнта, наявність попередніх захворювань, також як присутність інших захворювань (наприклад, серцево-судинного захворювання).
Таким чином, наприклад, в одному із способів уведення сполуки даного винаходу можуть уводитися перед Хірургічним втручанням (наприклад, в межах двадцяти чотирьох годин перед операцією, наприклад, перед кардіальною хірургією), в процесі і/або після хірургічного втручання (наприклад, в межах двадцяти чотирьох годин після операції), в тих такими розчинниками, як вода, етанол, пропіленгліколь, гліцерин та різні подібні їх комбінації.
Для цілей парентерального уведення можуть застосовуватися розчини, наприклад, в кунжутній або 70 арахісовій олії або у водному пропіленгліколі, а також стерильні водні розчини відповідних водорозчинних солей. Такі водні розчини при необхідності можуть бути придатним чином забуферені, і рідкий розчинник спочатку роблять ізотонічним за допомогою достатньої кількості соляного розчину або глюкози. Такі водні розчини особливо придатні внутрішньовенних, внутрішньом'язових, підшкірних та інтраперитональних ін'єкцій. В цьому зв'язку застосовувані стерильні водні середовища легко одержуються стандартними методиками, добре 7/5 Відомими фахівцю цієї галузі.
Для цілей трансдермального (наприклад, місцевого) уведення готують розбавлені стерильні водні або частково водні розчини (зазвичай у концентрації від приблизно 0.1956 до 590), іншим чином подібні до вищезгаданих парентеральних розчинів.
Способи одержання різних фармацевтичних композицій з певною кількістю активних інгредієнтів відомі або будуть зрозумілими з даного опису фахівцям. Наприклад, способи одержання фармацевтичних композицій, див
Кетіпдіоп'є Рпапгтасеціїса! Зсіепсез. Маск Рибіїзпіпд Сотрапу, Еазвіег, Ра., 15-те видання (1975):
Фармацевтичні композиції згідно з винаходом можуть містити, наприклад, 0.000195 - 9596 сполук(и) даного винаходу. В будь-якому випадку композиція або рецептура, яка повинна уводитися, буде містити сполуку(и) згідно з винаходом в кількості, ефективній для лікування захворювання/стану суб'єкту, якого піддають лікуванню. сч
Переважно даний винахід також охоплює набори для використання споживачем, який має або має ризик мати захворювання або стан, який є результатом, наприклад, ішемії або гіпоксії і який може поліпшуватися А з і) агоністом. Такі набори містять придатну дозовану форму, таку як, розчин для парентеральної ін'єкції, зокрема, адаптований для внутрішньовенної або внутрішньом'язової інфекції, та інструкцію, яка описує спосіб використання такої дозованої форми для зменшення ризику ураження тканин споживача. В інструкції даються ю зо вказівки користувачам або медичним працівникам для призначення випадках, коли існує ризик ішемії (наприклад, міокардіальної ішемії). В іншому способі уведення сполуки даного винаходу уводять з початковою с навантажувальною дозою (наприклад, болюсною ін'єкцією або перефузією) перед хірургічним втручанням з ю наступною постійною інфузією перед, в процесі та після хірургічного втручання. Сполуки даного винаходу можуть також уводитися в постійних денних дозах. о
Кількість сполуки даного винаходу використовується така, щоб бути ефективною у для ішемічного або ї- гіпоксичного захисту. Переважна доза становить від приблизно 0.001 до приблизно 10Омг/кг/день сполуки даного винаходу. Особливо переважна доза становить від приблизно 0.01 до приблизно Б5Омг/кг/день сполуки даного винаходу.
Сполуки даного винаходу загалом уводяться у формі фармацевтичної композиції, яка містить принаймні одну « сполуку даного винаходу разом з фармацевтично прийнятним носієм або розбавником. Таким чином, сполуки /7- с даного винаходу можуть бути уведені окремо або разом в будь-яких зручних пероральних, парентеральних . (наприклад, внутрішньовенних, внутрішньом'язових ін'єкціях), ректальних або трансдермальних дозованих и?» формах.
Для перорального уведення фармацевтична композиція може бути взята у формі розчинів, суспензій, таблеток, пігулок, капсул, порошків, і т. ін. Таблетки, що містять різні екціпієнти, такі як цитрат натрію, -І карбонат кальцію та фосфат кальцію застосовують разом з різними дезінтегрантами, такими як, крохмаль, переважно, картопляний або тапіоковий крохмаль, та певні комплексні силікати, разом зі зв'язувальними і агентами, такими як, полівінілпіролідон, цукроза, желатин та камедь. Крім того, змащувальні агенти, такі як, с стеарат магнію, лаурилсульфат натрію і тальк часто є дуже корисними для цілей таблетування. Тверді
Композиції подібного типу також застосовують як наповнювачі в м'яких та твердих желатинових капсулах; о переважні речовини у цьому зв'язку також включають лактозу або молочний цукор, також як високомолекулярні сп поліетиленгліколі. Коли для перорального призначення бажані водні суспензії і/або еліксири, сполуки даного винаходу можуть бути скомбіновані з різними підсоложувальними агентами, смаковими агентами, барвниками, емульгаторами і/або суспендувальними агентами, а також з парентерального розчину згідно зі способами його ов уведення, відомим фахівцям. Такі набори переважно можуть бути упаковані і продаватися в одинодозовій або багатодозових одиницях набору для парентерального використання.
Ф) Дві різні сполуки комбінацій даного винаходу можуть бути уведені одночасно або послідовно у будь-якому ка порядку або як єдина фармацевтична композиція, яка містить сполуку Формули І! та інгібітор альдоз-редуктази, описаний вище, або інгібітор глікоген-фосфорилази, описаний вище, або інгібітор сорбітол-дегідрогенази або бо Серцево-судинний агент.
Оскільки один з аспектів даного винаходу стосується лікування захворювань/станів, описаних тут, комбінацією активних інгредієнтів, які можуть бути уведені окремо, винахід також стосується комбінування окремих фармацевтичних композиції у формі набору. Набір містить дві окремі фармацевтичні композиції: сполуку Формули І, її проліки або сіль такої сполуки або проліків та другу сполуку, як описано вище. До 65 складу набору входить засіб для зберігання окремих композицій, такий як контейнер, окремі пляшечки або окремі пакетики з фольги. Зазвичай, набір містить інструкції стосовно уведення окремих компонентів. Форма набору є особливо переважною, коли окремі компоненти, що призначені переважно у різних дозованих формах (наприклад, пероральній та парентеральній), уводять в різному дозувальному інтервалі, або коли визначення окремих компонентів комбінації робиться лікарем.
Прикладом такого набору є так звана блістерна упаковка. Блістерні упаковки є добре відомими в пакувальній промисловості і широко використовуються для пакування фармацевтичних одиничних дозованих форм (таблеток, капсул і т. ін.). Блістерні упаковки загалом складаються з пластини відносно жорсткого матеріалу, вкритого фольгою з переважно прозорого пластичного матеріалу. В процесі пакування утворюються виїмки в пластмасовій фользі. Виїмки мають розмір та форму або капсул, які повинні бути запаковані. Потім таблетки або 7/0 Капсули поміщають у виїмки і пластинку відносно жорсткого матеріалу запаковують з того боку фольги, що є протилежним до сторони, в якій були утворені виїмки. В результаті цього таблетки або капсули стають запакованими в виїмках між пластмасовою фольгою та пластиною. Міцність пластинки переважно є такою, щоб таблетки або капсули могли бути видалені з блістерної упаковки застосуванням тиску руки на виїмки, внаслідок чого утворюється отвір на пластині в місці виїмки. Таблетка або капсула може бути видалена через згаданий /5 Отвір.
Бажаним є забезпечення набору пам'яткою, наприклад, у формі послідовних номерів на таблетках або капсулах, де номери відповідали б дням режиму, в які таблетки або капсули, помічені таким чином, повинні бути прийняті. Іншим прикладом такої пам'ятки є календар, надрукований на ярлику, наприклад, наступний "Перший тиждень, Понеділок, Вівторок, ...ї т.д....Другий тиждень, Понеділок, Вівторок, ..." і т.д. Інші варіанти го пам'яток будуть легко зрозумілими. "Денною дозою" може бути одинична таблетка або капсула, або декілька пігулок або капсул, взятих на даний день. Також денна доза сполуки Формули | може складатися з однієї таблетки або капсули, в той час як денна доза другої сполуки може складатися з декількох таблеток або капсул і навпаки. Пам'ятка повинна це відображати.
В іншому специфічному втіленні винаходу охоплюється роздавальний пристрій, призначений для роздавання сч ов денних доз один раз одночасно в порядку їх призначення для вживання. Переважно роздавальний пристрій обладнаний запам'ятовуючим пристроєм для того, щоб в подальшому сприяти відповідності режиму. Прикладом і) запам'ятовуючого пристрою є механічний лічильник, який вказує кількість денних доз, що були роздані. Іншим прикладом такого запам'ятовуючого пристрою є мікрочіп, що живиться від батареї, зв'язаний зі зчитувальним пристроєм на рідких кристалах, або звуковим нагадувальним сигналом, який, наприклад, зчитує дані проте що му зо остання денна доза була прийнята і/або нагадує, коли повинна бути прийнята наступна доза.
Сполуки даного винаходу загалом будуть уводитися в зручних рецептурах. Наступні приклади рецептур с подано лише для ілюстрації і вони не повинні обмежувати об'єм даного винаходу. ю
В наступних рецептурах, "активний інгредієнт" означає сполуку(и) даного винаходу.
Рецептура 1: Желатинові капсули ме)
Тверді желатинові капсули одержують з використанням наступного складу: ча « з з с :з» Рецептуру таблеток одержують з використанням наступних інгредієнтів, наведених нижче:
Рецептура 2: Таблетки з і. о я з 50
Компоненти змішують і пресують з одержанням таблеток. сл Альтернативно, таблетки, кожна з яких містить 0.25-10Омг активних інгредієнтів, роблять наступним чином:
Рецептура 3: Таблетки о з во
Активний інгредієнт, крохмаль та целюлозу пропускають через сито Мо 45 меш за стандартами .5. і бо ретельно змішують. Розчин полівінілпіролідону змішують з одержаним порошком, який потім пропускають через сито Мо 14 меш Ш.5. Гранули, одержані таким чином висушують при 502-602 і пропускають через сито Мо 18 меш
ЦО.5. Потім натрій карбоксиметилцелюлозу, крохмаль, стеарат магнію і тальк, попередньо пропущені через сито
Мо 60 меш М.5., додають до гранул, які, після змішування, пресують на таблетувальній машині з одержанням таблеток.
Суспензії, кожна з яких містить 0.25-100Омг активного інгредієнту на дозу 5мл готують наступним чином:
Рецептура 4: Суспензії й 75
Активний інгредієнт пропускають через сито Мо 45 меш за стандартами Ш.5. і змішують з натрій карбоксиметилцелюлозою та сиропом до утворення однорідної пасти. Розчин бензойної кислоти, ароматизатор та барвник розбавляють деякою кількістю води і додають при перемішуванні. Потім додають достатню кількість
Води для одержання необхідного об'єму.
Готують аерозольний розчин, який містить наступні інгредієнти:
Рецептура 5: Аерозоль см 5 о
Активний інгредієнт змішують з етанолом і суміш додають до частини пропеленту 22, охолоджують до 302С і переносять до наповнювального пристрою. Необхідну кількість подають до контейнера з нержавіючої сталі і що розбавляють залишком репеленту. Потім на контейнер встановлюють клапан. Ге!
Супозиторії одержують наступним чином:
Рецептура 6: Супозиторії що со зв м
Активний інгредієнт пропускають Через сито Мо 45 меш за стандартами ШО.5. і суспендують в гліцеридах « насичених жирних кислот, попередньо розплавлених з використанням мінімально необхідного тепла. Суміш потім виливають в супозиторійну форму, нормальної ємності 2г і залишають охолоджуватися. о, с Рецептуру для внутрішньовенних ін'єкцій готують наступним чином: "» Рецептура 7: Внутрішньовенний розчин п - о Розчин вищенаведених інгредієнтів уводять внутрішньовенно пацієнту. Активний інгредієнт, наведений вище, ос може бути також комбінацією агентів
Загальні експериментальні методики ді ЯМР спектри реєстрували на Магіап ХІ-300 (Магіап Со., Раїо А, Саїїйогпіа), ВгиКег АМ-300 спектрометрі сл (ВгиКег Со., ВіМПегіса, Маззаспизейв) або Магіап Опіку 400 при температурі 232С при 300 або 400МГц для протона.
Хімічні зсуви виражали в частинах на мільйон відносно тетраметилсилану. Форми піків позначали як наступні: с, синглет; д, дублет; т, триплет, к, квартет; м, мультиплет; шс, - широкий синглет. В окремих експериментах
ЯМР, в яких зразки змішували з декількома каплями Ю02О в тому ж самому розчиннику, проявлялись резонанси, позначені як такі, що не обмінюються. Масспектр з використанням хімічної іонізації при атмосферному тиску
ІФ) (АРСІМ5) знімали на Різопз Ріайогт І! Зресіготей(ег. Масспектр з використанням хімічної іонізації (СІМ) ко знімали на приладі Неулей-Раскага 5989 (Неміей-РасКага Со., Раїо АП, Саїйогпіа) (іонізація аміаком,
РВМ5). Спостерігалась очікувана інтенсивність співвідношень, коли описуються інтенсивності іонів, що містять 60 хлор і бром (приблизно 3:1 для ЗС1/3"СіІ-вмісних іонів і 1:1 для "Вг/ЗВг-вмісних іонів) і М грунтується на СІ і "ЗВГ. В деяких випадках приведені тільки відповідні піки "ІН ЯМР і АРСІМ5.
Колонкову хроматографію проводили з використанням або ВакКег силакагелю (4Омкм) (9.Т. ВаКег, РАШірзБрига,
М.).) або силікагелю 6О (ЕМ Зсіепсев, (зірбзіомуп, М.О.) в скляних колонках або у Ріазп 40 тм або Ріазп 121м (Віоїаде. СпапойезмуйШе, МА) колонках під тиском азоту. Радіальну хроматографію здійснювали з використанням бо Ххроматрону (Наїгтізоп Безеагсі, Раїо АГо, СА.) Якщо не вказано інше, використовували реагенти, які отримували з комерційних джерел. Диметилформамід, 2-пропанол, тетрагідрофуран та дихлорметан, використовувані як реакційні розчинники, були марки "безводний" від АЇдгісй Спетісаї! Сотрапу (Мім'ацкееє, УУізсопвіп).
Мікроаналізи здійснювали за допомогою мікроаналітичної лабораторії ЗспмаггКорі, Ууоодзіде, МУ. Терміни "концентрували" та "випарювали" стосується видалення розчинника за допомогою водоструйного насосу на роторному випарнику з температурою бані менше, ніж 502С. Абревіатура "хв." та "год" стосується "хвилин" та "годин" відповідно, і "кт" стосується кімнатної температури.
Посилання на гідрохлоридну сіль в Прикладах, наведених нижче, включає моно-або дисолі відповідно в конкретному Прикладі. 70 Приклад 1
ВОС розщеплення
Метиламід (25535,4К,5К)З3-аміно-5-16-|І5-хлоро-2-(3З-метилізоксазол-5-ілметокси)-бензиламіно|пурин-9-іл)-4-гідрокситетрагід рофуран-2-карбонової кислоти. трет-Бутиловий естер (5-16-(5-хлоро-2-(3-метилізоксазол-5-ілметокси)-бензиламіно|пурин-9-іл)-4-гідрокси-2-метилкарбамоїлтетрагідроф уран-3-іл)укарбамінової кислоти (1.0ммоль) розчиняли в безводному ТГФ (10мл). Після додавання Н 20 (1Омл) і потім метансульфонової кислоти (1.5мл, 15ммоль), реакційну суміш перемішували протягом бгод. при 702С і потім 15год. при кімнатній температурі. Органічний розчинник видаляли за допомогою роторного випарника і водний розчин, що залишився, нейтралізували до рН 7 1М водного розчину Маон. Вказану в заголовку сполуку потім осаджували і відокремлювали фільтрацією.
Т.пл. 152.0-155.022; |(о)2ю - -30.52 (с - 0.56, МеОН).
СоаНовСІМаО»в. М.в. 528.96. МС 529.1 (МАН). "ЯН ЯМР (400 МГц, ДМСО-йв) 5 8.57 (с, 1Н); 8.45 (к, 1Н, У - 4.6 Гц); 8.35 (шс, 1Н); 8.19 (с, 1Н); 723. .Д.ЬБМ (дд, 1Н, 85 Гц, У - 2.4 Гц); 7.11 (д, 1Н, 9 - 8.5 Гц); 7.07 (шс, 1 Н); 648 (с, 1 Н); 5.99 (Ді, 1 Н, 2 (у 3.7 ГЦ); 5.87 (д, 1 Н, 9) - 4.2 Гц); 5.29 (с, 2Н); 4.62 (шс, 2Н); 4.38 - 4.32 (м, 1Н); 4.08 (д, 1Н, у - 5.6
Гу); 3.58 - 3.51 (м, 1Н); 2.64 (д, ЗН, У - 4.6 Гц); 2.19 (с, ЗН); 1.73 (шс, 2Н).
Приклад 2
Розщеплення ацетоніду о
Метиламід сч (25535,4К,5К)З-аміно-5-16-|5-хлоро-2-(3,4,5,6-тетрагівдрокситетрагідропіран-2-ілметокси)бензиламіно|пурин-9-іл 1-4-гідрокситетрагідрофуран-2-карбонової кислоти. о
До розчину метиламіду «з
З-аміно-5-16-(5-хлоро-2-(2,2,7,7-тетраметилтерагідро-біс|1,3|діоксоло|4,5-65;4,5-4|піран-5-ілметокси)бензилам іно|пурин-9-ілі-4-гідрокситетрагідрофуран-2-карбонової кислоти (59мг, 0.09ммоль) в хлороформі (7мл) додавали - трифтороцтову кислоту (0.7мл). Цю реакційну суміш перемішували в безводних умовах при кімнатній температурі протягом 2год. Після завершення цього часу додавали воду (1Омл) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 днів. Розчинник видаляли на роторному випарнику і потім одержану тверду « речовину розтирали з Е2О, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді порошку бежевого кольору (бОмг). З 70 Т.пл. 212.0-218.02С. С2/НзоСІМ7О»в. М.в. 596.00. МС 596.1 (МАН). с ТН яЯМР (400 МГц, ДМСО-йв) 5 8.52 - 8.36 (м, 5Н); 8.35 - 8.24 (м, 1Н); 8.13 (с, 1Н); 7.25 - 7.16 (м, з 1Н); 7.10 - 6.90 (м, 2Н); 6.88 - 6.78 (м, 1Н); 6.21 -6.16 (м, 1); 5.2 - 4.4 (м, 2Н); 5.02 - 4.88 (м, 2Н); 4.71 - 4.59 (м, 2Н); 4.53 (д, ІН, У - 5.0 Г)); 4.30 (д, 1 Н, 7 - 6.8 Гц); 4.26 - 4.20 (м, 1Н); 4.20-4.11 (м, 415 1 НН); 4.10 - 3.99 (м, 1Н); 3.95 - 3.88 (м, 1Н); 3.84 - 3.76 (м, 1Н); 3.62 - 3.55 (м, 1Н); 3.34 - 3.25 (м, -1 1Н); 2.61 (д, ЗН, У - 4.4 Гц).
Приклад З і95) Відновлення азиду с Метиламід (25535,4К,5К)-аміно-5-(6-(2-бензилокси-5-хлоробензиламіно)-пурин-9-іл|-4-гідрокситетрагідрофуран-2-карбонової їмо) кислоти. «п Метиламід (25535,4К,5К)-3-Азидо-5-І|І6-(2-бензилокси-5-хлоробензиламіно)пурин-9-іл-4-гідрокситетрагідрофуран-2-карбонов ої кислоти (45бмг, 0.83ммоль) розчиняли в безводному ТГФ (5Омл) і реакційну суміш охолоджували до 0260.
Після додавання трифенілфосфіну (З04мг, 1.2ммоль), реакційну суміш перемішували протягом ЗОхвил. при 020.
Наприкінці цього часу додавали концентрований гідроксид амонію (0.4мл) і воду (0.Бмл) і реакційну суміш (Ф, залишали повільно нагріватися до кімнатної температури та перемішували при кімнатній температурі протягом ка 15год. Розчинник потім видаляли на роторному випарнику і продукт попередньо сорбували на силікагелі і очищали флеш-хроматографією (5105, 595 потім 1890 метанол/СНьсСі»), одержуючи вказану в заголовку сполуку бо У вигляді безбарвної твердої речовини.
Т.пл. 114.2-115.2960 (оЦ»» - -34.342 (с - 0.265, МеОН)
СоБН»вСІМ7О,- М.в. 523.98. МО 524.1 (МЕН). "ЯН ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 8.58 (с, 1 Н); 8.47 (к, 1Н, У - 4.6 Гц); 8.35 (шс, 1 Н); 8.22 (с, 1Н); 7.48 - бо 7.46 (м, 2Н); 7.38 - 7.33 (м, 2Н); 7.33 - 7.25 (м, 1Н); 7.25 - 7.20 (м, 1); 7.10 - 7.05 (м, 2Н); 6.01 (д,
1Н, у - 3.9 Гц); 5.95 - 5.85 (м, 1Н); 5.17 (с, 2Н); 4.85 - 4.75 (м, 2Н); 4.38-4.34 (м, 1Н); 4.11 (д, ІН, У - 5.8 Гц); 3.56 (т, 1Н, У - 5.68 Гц); 2.66 (д, ЗН, У - 4.6 Гц); 1.9-1.7 (м, 2Н).
Наступні сполуки Прикладів 4-93 одержували за методиками, аналогічними вищенаведеній у Прикладі 3.
Приклад 4
Метиламід (25535,4К,5К)3-аміно-5-16-|(5-хлоро-2-(2-морфолін-4-ілетокси)бензиламіно|-пурин-9-іл)-4-гідрокситетрагідрофуран -2-карбонова кислота.
Т.пл. 99.0-108.02С 70 І(оЦ»» - -29.64 г (с - 0,280, МеОН)
СоаНаїСІМаОв- М.в. 547.02. МО 547.2 (МАН). "ЯН ЯМР (400 МГц, ДМСО-йв) 5 8.57 (с, 1Н); 8.45 (к, ІН, 9 - 4.6 Гц); 8.28 (шс, 1Н); 8.21 (с, 1Н); 7.22 (дд, 1Н, У - 8.7 Гц, У - 2.4 Гц); 7.05 (шс, 1Н); 7.01 (д, 1Н, 9 - 8.7 Гц); 6.02 (д, 1Н, у - 3.7 Гц), 6.05 - 5.80 (м, 1Н); 4.63 (шс, 2Н); 4.40 - 4.30 (м, 1Н); 4.12 (т, ЗН, 7 - 5.5 Гц); 3.55 - 3.50 (м, 5Н); 2.70 - 2.60 759 (м, БН); 2.55 - 2.45 (м, 4Н); 2.25 -1.95 (м, 2Н).
Приклад 5
Метиламід (25535,4К,5К)З3-аміно-5-(6-(5-хлоро-2-циклобутилметоксибензиламіно)-пурин-9-іл|-4-гідрокситетрагідрофуран-2-к арбонової кислоти.
Т.пл. 107.0-117.02С
ІАЇ»1 5 - -31.289 (с - 0.390, МеОН)
СозНовСІМ7О,- М.в. 501.98. МС 501.9 (МАН). "ЯН ЯМР (400 МГц, ДМСО-йв) 5 8.55 (с, 1Н); 8.45 - 8.40 (м, 1Н); 8.25 (шс, 1Н); 8.19 (с, 1Н); 7.18 (дд, сч дв Н.У - 85 Гц, у) т 2.7 Гц); 7.05 - 7.00 (м, 1Н); 6.95 (д, 1Н, У - 8.5 Гц); 5.99 (д, 1Н, у - 3.7 Гц); 5.90 - 5.80 (м, 1Н); 4.65 - 4.60 (м, 2Н); 4.35 - 4.30 (м, 1Н); 4.09 (д, ІН, 7 - 5.8 Г3у); 3.95 (д, 2Н, 7. - 6.2 Гу); (8) 3.53 (т, 1Н, 7. - 5.8 Гц); 2.75 - 2.65 (м, 1 Н); 2.63 (д, ЗН, 9 - 4.6 Гц); 2.05 -1.95 (м, 2Н); 1.90 -1.80 (м; 4Н); 1.80 -1.70 (м, 2Н).
Приклад 6 ю зо Метиламід (25535,4К,5К)З3-аміно-5-16-|(5-хлоро-2-(3-метоксибензилокси)бензиламіно|-пурин-9-іл)-4-гідрокситетрагідрофуран- с 2-карбонової кислоти ю
Т.пл. 102.0-108.02С
ІАЇ»1 5 - -28.892 (с - 0.450, МеОН) і,
СовНовсСІМ7ОБ5- М.В. 554.01. МО 553.8 (МАН). - "ЯН ЯМР (400 МГц, ДМСО-йв) 5 8.56 (с, 1Н); 8.46 (к, 1Н, 9 - 4.4 Гц); 8.35 (шс, 1Н); 8.20 (с, 1Н); 7.26 (т, 1Н, у 8.1 Гц); 7.25 (дд, ІН, У - 8.8 Гц, 9 - 2.6 Гц); 7.10 - 7.05 (м, 1Н); 7.05 -7.00 (м, ЗН); 6.84 (д, 1Н, 9 - 7.3 Гц); 5.99 (д, 1Н, 9) - 3.7 Гц); 5.95 - 5.85 (м, 1 Н); 5.13 (с, 2Н); 4.75 - 4.65 (м, 2Н); 4.37 - « 4.30 (м, 1Н); 4.09 (д, 1Н, У - 5.6 Гц); 3.71 (с, ЗН); 3.54 (т, 1Н, У -4.9 Гц); 2.64 (д, ЗН, У - 4.4 Гц); 1.80 -1.75 (м, 2Н).
Приклад 7 т с Метиламід "» (25,3554К,5К)3-аміно-5-16-|(5-хлоро-2-(2,5-диметоксибензилокси)бензиламіно|-пурин-9-іл)-4-гідрокситетрагідрофу " ран-2-карбонової кислоти
Т.пл. 112.0-115.09С
ІАЇ»1 5 - -30.489 (с - 0.420, МеОН) їв. С27НаоСІМ7Ов- М.в. 584.04. МС 583.8 (МЕН). (65) ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-йв) 5 8.59 (с, 1Н); 8.50 (к, 1Н, 9 - 3.7 Гц); 8.37 (шс, 1Н); 8.22 (с, 1Н); 7.22 «сл (дд, 1Н, У - 8.9 ГЦ, 9) - 2.7 Гц); 7.10 - 7.05 (м,1Н); 7.05 - 7.00 (м, 2Н); 6.97 (д, ІН, 9 - 8.9 Гц); 6.86 (дд, ІН. 9 - 8.9 Гц. у -2.7 Гц); 6.02 (д, 1Н, 9) - 3.9 Гц); 5.95 - 5.90 (м, 1Н); 5.10 (с, 2Н); 4.75 - 4.65 ко (м, 2Н); 4.40 - 4.35 (м, 1Н); 4.12 (д, 1Н, у - 5.4 Гц); 3.78 (с, ЗН); 3.67 (с, ЗН); 3.60 - 3.55 (м, 1Н); 2.67 с (д, ЗН, У - 3.7 Гц); 1.85 -1.75 (м, 2Н).
Приклад 8
Метиламід (25535,4К,5К)З3-аміно-5-16-І(5-хлоро-2-(3З-хлоробензилокси)бензиламіно|-пурин-9-іл)-4-гідрокситетрагідрофуран-2- карбонової кислоти
Ф) Т.пл, 85.0 - 90.00 ко СовНовСІЬМ704- М.в. 558.43. МС 557.8 (МАН). "ЯН ЯМР (400 МГц, ДМСО-йв) 5 8.59 (с, 1Н); 8.48 (к. 1Н, у - 4.8 Гц); 8.40 (шс, 1Н); 8.24 (с, 1Н); 7.55 60 (с, 18); 7.50 .- 7.35 (м, ЗН); 7.24 (дд, ІН, У - 8.7 ГЦ, у - 2.7 ГЦ); 7.17 - 7.12 (шс, 1Н); 7.05 (д, 1Н, у - 8.7 Гц); 6.02 (д, 1Н, 7 - 3.9 Гц); 5.95 - 5.85 (м, 1Н); 5.21 (с, 2Н); 4.75 - 4.65 (м, 2Н); 4.40 - 4.35 (м,1Н); 4.12 (д, ІН, У - 5.8 Гц); 3.57 (т, 1Н, У - 5.8 Гц); 2.67 (д, ЗН, У - 4.8Гц); 1.85-1.75 (м,2Н).
Приклад 9
Метиламід б5 (25,35,4К,5К)3-аміно-5-16-(5-хлоро-2-(4-хлоробензилокси)бензиламіно|пурин-9-іл)-4-гідрокситетрагідрофуран-2-к арбонової кислоти
Т.пл. 88.0-92.026
ІАЇря - -19.639 (с - 0.275, ДМСО)
СоБНовСІ»М7О,- М.в. 558.43. МС 558.1 (МАН) "7.
ТН яЯМР (300 МГц, ДМСО-йв) 5 8.61 (с, 1Н); 8.49 (к, 1Н, 9 - 4.4 Гц); 8.39 (шс, 1Н); 8.24 (с, 1Н); 7.53 (д, 2Н, У - 8.9 Гц); 7.45 (д, 2Н, 7. - 8.9 Гц); 7.23 (дд, 1Н, У - 8.7 Гц, У - 3.6 Гц); 7.09 (шс, 1Н); 7.02 (д, 1Н, у - 8.7 Гц); 6.04 (д, 1Н, 9 - 6.3 Гц); 5.95 - 5.87 (м, 1Н); 5.19 (с, 2Н); 4.75 - 4.68 (м, 2Н); 4.А1 - 4.36 (м, 1Н); 4.13 (д, 1Н, У - 5.1 Гц); 3.58 (т, 1Н, У - 5.1 Гц); 2.68 (д, ЗН, У - 4.4 Гц); 1.91 до 1.77 (м, 2Н).
Приклад 10
Метиламід (25535,4К,5К)З3-аміно-5-16-|(5-хлоро-2-(2-хлоробензилокси)бензиламіно|пурин-9-іл)-4-гідрокситетрагідрофуран-2-к арбонової кислоти
Т.пл. 88.0 - 92.00
ІА124 - -16.672 (с - 0.36, ДМСО) 19 СНоБСЬМО». М.в. 558.43. МС 558.1 (МЕН). "ЯН ЯМР (300 Мгц. ДМСО-йв) 5 8.60 (с, 1Н); 8.49 (к, 1Н, У - 4.6 Гц); 8.36 (шс, 1Н); 8.23 (с, 1Н); 7.70 - 7.65 (м, 1); 7.55 - 7.50 (м, 1Н); 7.42 - 7.36 (м, 2Н); 7.27 (дд, 1Н, У -8.5 Гц, 9 - 2.6 Гц); 7.17 - 7.09 (м, 2Н); 6.03 (дД, 1Н, у - 4.4 ГЦ); 5.95 - 5.88 (м, 1Н); 5.24 (с, 2Н); 4.79 - 4.67 (м, 2Н); 4.40 - 4.36 (м, 1Н); 20. 415(д, 1Н, у - 6.3 Гц); 3.58 (т, 1Н, у - 6.3 Гц); 2.67 (д, ЗН, У - 4.6 Гу); 1.87-1.77 (м.2Н).
Приклад 11
Метиламід (25535,4К,5К)З3-аміно-5-16-|І5-хлоро-2-(тетрагідрофуран-3-ілметокси)-бензиламіно|-пурин-9-іл)-4-гідрокситетрагід рофуран-2-карбонової кислоти с
Т.пл. 114.0-118.02С о
СоаНовсСІМ7ОБ- М.в. 517.98. МО 518.0 (МЕН). "ЯН ЯМР (400 МГц, ДМСО-йдв) 5 8.58 (с, 1Н); 8.47 (д, ІН, у - 4.4 Гц); 8.31 (шс, 1Н); 8.22 (с, 1Н); 7.21 (дд, 1Н, У - 8.5 Гц, у - 2.7 Гц); 7.06 (шс, 1Н); 6.99 (д, 1Н, 7 - 8.7 Гц); 6.01 (д, ІН, у - 3.9 Гц); 5.89 (шс, 1Н); 4.64 (шс, 2Н); 4.36 (шс, 1Н); 4.11 (д, ІН, 9 - 5.6 Гц); 4.00 - 3.87 (м, 2Н); 3.80 - 3.70 (м, 2); ю 3.67 - 3.60 (м, 1Н); 3.59 - 3.50 (м, 2Н); 2.66 (д, ЗН, у - 4.4 Гц); 2.60 (шс, 1Н); 2.04 -1.96 (м, 1Н); 1.78 сч (шс, 2Н); 1.74 -1.62 (м, 1Н).
Приклад 12 І в)
Метиламід с (25535,4К,5К)3-аміно-5-16-|(5-хлоро-2-(4-метилбензилокси)бензиламіно|пурин-9-іл)-4-гідрокситетрагідрофуран-2-к арбонової кислоти -
Т.пл. 82.0 - 86.00
СовНовсСІМ7О,- М.в 538.01. МС 538.2 (М.Н). "ІН ЯМР (400 Мгц, ДМСО-йв) 5 8.58 (шс, 1Н); 8.48 (к, ІН, у - 4.8 Гц); 8.36 (шс, 1Н); 8.20 (с, 1Н); 7.45 « дю (д, 1Н, 9. - 7.3 Гц); 7.27 - 7.15 (м, 4Н); 7.14 (д, 1Н, у - 8.7 Гц); 7.09 (шс, 1Н); 6.01 (д, 71Н, 7 - 3.7 Гу); -о 5.90 (шс, 1Н); 5.15 (с, 2Н); 4.68 (шс, 2Н); 4.38 (шс, 1 Н); 4.11 (д, ІН, 72 - 5.8 Гц); 3.56 (Т, 1ІН, 7. - 5.8 с Гц); 2.66 (д, ЗН, 4 - 4.8 Гц); 2.34 (с, ЗН); 1.82 (ше, 2Н). :з» Приклад 13
Метиламід (25535,4К,5К)3-аміно-5-16-|(5-хлоро-2-(2-метилбензилокси)бензиламіно|пурин-9-іл)-4-гідрокситетрагідрофуран-2-к - 15 арбонової кислоти
Т.пл. 76.0 - 80.00 і СовНовсСІМ7О,- М.в. 538.01. МС 538.2 (МН). «сл "ЯН ЯМР (400 МГц, ДМСО-йв) 5 8.59 (с, 1Н); 8.48 (к, 1Н, 9 - 4.6 Гц); 8.35 (шс, 1Н); 8.22 (с, 1Н); 7.35 50О (д, 2Н, 94-81 Гц); 7.21 - 7.15 (м, ЗН); 7.22 - 7.17 (м, 2Н); 6.01 (д, 1Н, у - 3.9 Гц); 5.88 (шс, 1Н); 5.12 о (с, 2Н); 4.70 (шс, 2Н); 4.37 (шс, 1Н); 4.11 (д, 1Н, 9 - 5.8 Гц); 3.56 (т, ІН, 9У - 5.8 Гц); 2.66 (д, ЗН, У - сл 4.6 Гц); 2.28 (с, ЗН); 1.79 (ше, 2Н).
Приклад 14
Метиламід 5Б (25,35,4К,5К)З-аміно-5-16-|(5-хлоро-2-(3-метилбензилокси)бензиламіно|пурин-9-іл)-4-гідрокситетрагідрофуран-2-к арбонової кислоти і) Т.пл. 92.0 - 97.02С де СовНовсСІМ7О,- М.в. 538.01. МС 538.2 (МН).
ТН яЯМР (400 МГц, ДМСО-4дв) 5 8.56 (с, 1Н); 8.45 (Кк, 1Н, У - 4.6 Гц); 8.32 (шс, 1Н); 8.19 (с, 1Н); 60 7.25-7.21 (м, ЗН); 7.21 -7.16 (м, 1Н); 7.11 - 7.00 (м, ЗН); 5.99 (д, 1Н, у - 3.9 Гц); 5.87 (шс, 1Н); 5.10 (с, 2Н); 4.67 (шс, 2Н); 4.34 (шс, 1Н); 4.09 (д, 1Н, 7 - 5.8 Гц); 3.54 (т, ІН, 7 - 5.8 Гц); 2.63 (д, ЗН, У - 4.6
Гц); 2.25 (с, ЗН); 1.84
Приклад 15
Метиламід бо (25,35,48,52)3-аміно-5-16-І5-хлоро-2-(2-метоксибензилокси)бензиламіно|-пурин-9-ілІ-4-гідрокситетрагідрофуран-
2-карбонової кислоти
Т.пл. 102.0-123.02С (соя - -49.392 (с - 0.225. МОН)
СовНовСІМ7О5- М.в. 554.01. МС 554.1 (МЕН). "ЯН ЯМР (400 МГц, ДМСО-йв) 5 8.58 (с, 1Н); 8.48 (к, 1Н, У - 4.6 Гц); 8.34 (шс, 1Н); 8.21 (с, 1Н); 7.44 (дд, ІН, У - 7.5 Гц, 9 - 1.5 Гц); 7.30 (тд, ІН, У - 7.5 Гц, У - 1.5 Гц); 7.22 (дд, ІН, У - 8.7 Гц, У -27
Гц); 7.08 - 7.01 (м, ЗН); 6.94 (т, 1Н, 7У - 7.5 Гц); 6.02 (д, 1Н, 9 - 3.9 Гц); 5.91 (шс, 1Н); 5.12 (с, 2Н); 4.68 (шс, 2Н); 4.37 (т, ІН, 9. - 4.1 Гц); 4.11 (д, 1Н, у - 5.8 Гц); 3.82 (с, ЗН); 3.57 (т, 1ТН, у - 5.8 Гу); 70 2.66 (д, ЗН, у - 4.6 Гц); 1.91 (шс, 2Н).
Приклад 16
Метиламід (25535,4К,5К)З3-аміно-5-16-|(5-хлоро-2-(фуран-3-ілметокси)бензиламіно|пурин-9-іл)-4-гідрокситетрагідрофуран-2-к арбонової кислоти
Т.пл. 93.0 - 97.09С
СоаНогСІМ7О5. М.в. 513.94. МС 513.8 (МАН). "ЯН ЯМР (400 МГц, ДМСО-йв) 5 8.59 (с, 1): 8.48 (к, 1Н, 9 - 4.6 Гц); 8.34 (шс, 1Н); 8.21 (с, 1Н); 7.80 (с, 1Н); 7.66 (с, 1Н); 7.22 (дд, ІН, 7. - 8.7 Гц, у - 2.5 ГЦ); 7.10 (д, 1Н, 7. - 8.7 Гц); 7.06 (шс, 1Н); 6.60 (с, 1Н); 6.01 (д, 1Н, у - 3.7 Гц); 5.90 (шс, 1Н); 5.03 (с, 2Н); 4.64 (шс, 2Н); 4.36 (шс, 1Н); 3.56 (т, 1Н, - 4.5 Гц); 3.14 (д, 1 Н, У - 5.2 Гц); 2.66 (д, ЗН, У - 4.6 Гц); 1.77 (ше, 2Н).
Приклад 17
Метиламід (25535,4К,5К)З3-аміно-5-16-|(5-хлоро-2-(4-метоксибензилркси)бензиламіно|-пурин-9-іл)-4-гідрокситетрагідрофуран- сч 2-карбонової кислоти
СовНовСІМ7О5- М.в. 554.01. МС 553.8 (МЕН). і) "ЯН ЯМР (400 МГц, ДМСО-йв) 5 8.55 (с, 1Н); 8.44 (к, 1Н, 9 - 4.4 Гц); 8.32 (шс, 1Н); 8.19 (с, 1Н); 7.37 (д, 2Н, у - 8.7 Гц); 7.18 (дд, 1Н, У - 8.7 Гц, у - 2.7 Гц); 7.11 - 7.04 (м, 2Н); 6.89 (д, 2Н, 9 - 8.7 Гу); 6.00 (д, 1Н, 9 - 3.7 Гц); 6.95 (шс, 1Н); 5.06 (с, 2Н); 4.62 - 4.59 (м, 2Н); 4.37 (шс, 1 411 (д, 1 Н,7У4ж- . .ю.ю 5.4 Гц); 3.70 (с, ЗН); 3.60 - 3.56 (м, 1Н); 2.63 (д, ЗН, у) - 4.4 Гц).
Приклад 18 с
Метиламід юю (25535,4К,5К)3-аміно-5-(6-(5-хлоро-2-циклопентилметоксибензиламіно)пурин-9-ілІ|-4-гідрокситетрагідрофуран-2-к арбонової кислоти о
Т.пл. 110.6-116.22С - (ооо - -25.88 2 (с - 0,255, МеОнН)
СодНаосСІМ7О,- М.в. 516.00. МС 515.8 (МЕН).
ТН ЯМР (400 МГц. ДМСО-йв) 5 8.58 (с, 1Н); 8.47 (к, 1Н, У - 4.2 Гц); 8.29 (шс, 1Н); 8.21 (с, 1н); 719. «ХК (дд, 1Н, у - 8.5 Гц, У - 2.3 Гц); 7.03 (шс, 1Н); 6.97 (д, 1Н, у - 8.5 Гц); 6.01 (д, 1Н, у - 3.1 Гц); 5.91 З 70 (шс, 1Н); 4.64 (шс, 2Н); 4.37 (шс, 1Н); 4.11 (д, ІН, У - 5.6 Гц); 3.87 (д, 2Н, 9У - 6. 4 Гц); 3.60 - 3.55 (м, с 1); 2.65 (д, ЗН, 9У - 4.2 ГЦ); 2.36 - 2.22 (м, 1Н); 2.22 - 1.90 (м, 2Н); 1.80 -1.70 (м, 2Н); 1.62. -1.44 (м, "з 4Н); 1.39 -1.28 (м, 2Н).
Приклад 19
Метиламід 15 (25535,4К,5К)3-аміно-5-(6-15-хлоро-2-І3-(2-морфолін-4-іл-етокси)-бензилокси|бензиламіно)-пурин-9-іл)-4-гідрокс - итетрагідрофуран-2-карбонової кислоти (65) Саз4На7СІМаОв- М.в. 653.14. МС 653.0 (МН). сл "ЯН ЯМР (400 МГц, ДМСО-йв) 5 8.57 (с, 1Н); 8.45 (к, 1Н. 9 - 4.4 Гц); 8.37 (шс, 1Н); 8.22 (с, 1); 7.26 5о (7. Н.У - 85 Гу); 7.21 (дд, 1Н, У - 8.5 Гц, у) - 2.5 Гц); 7.09 (шс, 1 Н); 7.06 - 7.00 (м, ЗН); 6.87 (д, 1 о Н.У 8.5 Гщ); 6.02 (д, 1 Н, 7. - 3.7 Гц); 5.95 (шс, 1Н); 5.14 (с, 2Н); 4.70 (шс, 2Н); 4.42 - 4.36 (м, 1Н); с 4.14 (д, 1Н, 7. - 54 Гц); 4.06 (т, 2Н, 7-54 Гц); 3.62 - 3.57 (м, 1Н); 3.53 (м, 4Н); 2.67 -2.61 (м, 5Н); 2.42 - 2.38 (м, 4Н).
Приклад 20
Метиламід (25535,4К,5К)З3-аміно-5-16-|І5-хлоро-2-(тетрагідрофуран-3-ілметокси)-бензиламіно|-пурин-9-іл)-4-гідрокситетрагід
Ф) рофуран-2-карбонової кислоти ка Т.пл. 132.0-161.02С
ІА» - -16.472 (с - 0.170, МеОНн) 60 СоаНовсСІМ7ОБ- М.в. 517.98. МО 518.1 (МЕН). "ЯН ЯМР (400 Мгц, ДМСО-ав) 5 8.53 (с, 1Н); 8.42 (к, 1 Н, У - 4.4 Гц); 8.29 (шс, 1Н); 8.19 (с, 1Н); (дд, 1Н, у - 8.7 Гц, 9У - 2.7 ГЦ); 7.04 (с, 1Н); 6.97 (д, 1Н, У - 8.7 Гц); 6.11 (шс, 1Н), 6.01 (д, ІН, 7 - 3.9 Гу); 4.61 (шс, 2Н); 4.44 - 4.40 (м, 1Н); 4.15 (д, 1Н, 7 - 5.0 Гц); 3.99 - 3.92 (м, 1Н); 3.91 - 3.85 (м, 1Н); 3.78 - 3.65 (м, 2Н); 3.64 - 3.58 (м, 2Н); 3.57 - 3.50 (м, 1Н); 2.95 (к, ІН, 9 - 7.3 Гц); 2.69-2.58 (м, 5Н); 2.02 бо /-1.93 (м, 1Н); 1.70 -1.59 (м, 1Н).
Приклад 21
Метиламід (25535,4К,5К)3-аміно-5-16-|(5-хлоро-2-(тетрагідрофуран-з3-ілметокси)-бензиламіно|пурин-9-іл)-4-гідрокситетрагідр офуран-2-карбонової кислоти
СоаНовсСІМ7ОБ- М.в. 517.98. МО 518.0 (МЕН). "ЯН ЯМР (400 МГц. ДМСО-йв) 5 8.54 (с, 1Н); 8.47 - 8.40 (м, 1Н); 8.29 (шс, 1Н); 8.19 (с, 1Н); 7.18 (дд, 1Н, 7 -8.5 Гц. 9 - 2.3 Гц); 7.03 (шс, 1Н); 6.97 (д, ІН, У - 8.5 Гц); 5.99 (д, 1 Н, 7 - 3.7 Гц); 5.97 (шс, 1
Н); 4.61 (шс, 2Н); 4.40 - 4.35 (м, 1 Н); 4.11 (д, ІН, у - 5.4 Гц); 3.98 - 3.92 (м, 1Н); 3.91 - 3.83 (м, 1Н); 3.78 -3.68 (м, 2Н); 3.62 - 3.48 (м, ЗН); 2.87 - 2.82 (м, 1Н); 2.65 - 2.57 (м, 5Н); 2.02 -1.93 (м, 1Н); 1.69 -1.59 (м, 1Н).
Приклад 22
Метиламід (25535,4К,5К)З3-аміно-5-16-|(5-хлоро-2-(фуран-2-ілметокси)бензиламіно|пурин-9-іл)-4-гідрокситетрагідрофуран-2-к арбонової кислоти
Т.пл. 187.0-192.02С 12 СозНа«СІМ7О5- М.в. 513.95. МС 514.1 (МАН). "ЯН ЯМР (400 МГц. ДМСО-йв) 5 8.55 (с, 1Н); 8.44 (к, 1Н, У - 4.4 Гц); 8.27 (шс, 1Н); 8.20 (с, 1Н); 7.67 (д, 1Н, У - 1.9 ГЦ); 7.21 (дд, ІН, У - 8.9 Гц, У. - 2.7 Гц); 7.15 (д, 1Н, 7 - 8.9 Гц); 7.02 (шс, 1Н); 6.57 (д, 1Н, У - 3.3 Гц); 6.44 (дд, 1Н, 7 - 3.3 Гц, У - 1.9 Гц); 5.99 (д, 1Н, 9) - 4.0 Гц); 5.86 (шс, 1Н); 5.11 (с, 2Н); 4.58 (шс, 2Н); 4.39 - 4.32 (м, 1Н); 4.09 (д, 1Н, 7 - 5.8 Гц); 3.59 -3.53 (м, 1Н); 2.63 (д, ЗН, у - 720 ДАН); 1.85 (шС, 2Н).
Приклад 23
Метиламід (25535,4К,5К)3-аміно-5-16-|5-хлоро-2-(2,2,7,7-тетраметилтетрагідро-біс|1,З|діоксо|4,5-6:2,5'-4Іпіран-5-ілмето кси)бензиламіно|пурин-9-іл)-4-гідрокситетрагідро-фуран-2-карбонової кислоти с » СзоНавСІМ7Ов- М.в. 676.13. МС 676.1 (МЕН). о "ЯН ЯМР (400 МГц, ДМСО-йв) 5 8.55 (с, 1Н); 8.47 (к, ІН, 9 - 4.4 Гц); 8.26 (шс, 1Н); 8.22 (с, 1Н); 7.22 (дд, 1Н, у. - 8.7 Гц. у - 2.3 Гц); 7.06 (шс, 1Н); 7.02 (д, 1Н, 7 - 8.7 Гц); 6.02 (д, 1Н, 9 - 3.9 Гц); 5.48 (д,
ІН, У - 4.8 Гц); 4.65 (шс, 2Н); 4.60 (дд, 1Н, У - 7.9 Гц, 9 - 2.3 Гц); 4.42 - 4.39 (м, 1Н); 4.39 - 4.37 (м. юю зо 1Н); 4.37 -4.28 (м, 2Н); 4.20 - 4.13 (м, 2Н); 4.09 - 3.98 (м, 2Н); 3.62 (т, 1Н, 9 - 5.4 Гц); 2.65 (д, ЗН. 3 - 4 А Гц); 1.37 (с, ЗНУ; 1.34 (с, ЗН); 1.25 (с, 6Н). с
Приклад 24 ю
Метиламід (25535,4К,5К)З3-аміно-5-16-|(5-хлоро-2-(2,5-диметилфуран-3-ілметокси)-бензиламіно|пурин-9-іл)-4-гідрокситетрагід Ше з5 рофуран-2- карбонової кислоти че
Т.пл. 85.0 - 88.00
СовНовСІМ7Ов- М.в. 542.00. МС 542.1 (МАН). "ЯН ЯМР (400 МГц, ДМСО-йв) 5 8.58 (с, 1Н); 8.48 (к, 1Н, У - 4.6 Гц); 8.29 (шс, 1Н); 8.20 (с, 1Н); 7.22 « (дд, 1Н, У - 8.7 Гц, У - 2.3 Гц); 7.07 (д, 1Н, 9 - 8.7 Гц); 7.05 (шс, 1Н); 6.07 (с, 1Н); 6.01 (д, 1Н, 9 - 3.7
Гц); 5.89 (шс, 1Н); 4.88 (с, 2Н); 4.60 (шс, 2Н); 4.36 (шс, 1Н); 4.10 (д, ІН, 9 - 5.4 Гц); 3.55 (т, ІН, у - о) с 5.0 Гц); 2.66 (д, ЗН, У - 4.6 Гц); 2.23 (с, ЗН); 2.16 (с, ЗН); 1.77 (шо, 2Н). "» Приклад 25 " Метиламід (25535,4К,5К)З3-аміно-5-16-|(5-хлоро-2-(піридин-3-ілметокси)бензиламіно|пурин-9-іл)-4-гідрокситетрагідрофуран-2- карбонової кислоти ш- Т.пл. 200.0-218.02С 9) Со НоБСІМаО,- М.в 524.97. МО 525.0 (М.Н). сл "ЯН ЯМР (400 Мгц. ДМСО-ав) 5 8.69 (с, 1Н); 8.52 (Кк, ІН, У - 4.6 Гц); 8.45 (с, 1Н); 8.45 - 8.39 (м, 1Н); 8.35 (д, 1Н, 7 - 5.0 Гц); 8.20 (с, 1Н); 7.89 (д, 1Н, у. - 7.7 Гц); 7.40 (дд, 1Н, у. - 7.7 Гц, У - 4.8 Гц); 7.24 іме) (дд, ІН, у - 8.5 Гц, 9) - 2.3 ГЦ); 7.11 (д, 1Н, У - 8.5 ГЦ); 6.17 (д, ІН, 7 - 4.4 ГЦ); 5.22 (с, 2Н); 4.90 - сп 4.84 (м, 1Н); 4.76 - 4.63 (м, 2Н); 4.60 - 4.56 (м, 1 Н); 4.55 - 4.51 (м, 1Н); 4.18-4.09 (м, 2Н); 2.61 (д, ЗН, У - 4.6 Гц).
Приклад 26
Метиламід (25535,4К,5К)З3-аміно-5-16-І(5-хлоро-2-(5-диметиламінометилфуран-2-ілметокси)бензиламіно|пурин-9-іл)-4-гідрокс итетрагідрофуран-2-карбонової кислоти
Ф) Т.пл. 78.0-81.06С ко СовНа«СІМаОБв- М.в. 571.04. МС 571.1 (МЕН). "ЯН ЯМР (400 МГц, СО5О0) 5 8.35 (с, 1Н); 8.25 (с, 1Н); 7.24 (шс, 1Н); 7.20 (дд, 1 Н.) - 8.7 Гц, У - 2.5 бо Гц); 7.10 (д, 1Н, У - 8.7 Гц); 6.43 (д, 1Н, 9 -3.1 Гц); 6.26 (д, ІН, 7. - 3.1 Гц); 6.06 (д, 1Н, 9 - 4.2 Гу); 5.08 (с, 2Н); 4.73 (шс, 2Н); 4.59 (т, ІН, У - 4.8 Гц); 4.30 (д, 1Н, 7. - 5.6 Гц); 3.74 (т, ІН, У - 54 Гу); 3.48 (с, 2Н); 2.82 (с, ЗН); 2.20 (с, 6Н).
Приклад 27
Метиламід 65 (25,35,4К,5К)З-аміно-5-(6-(5-хлоро-2-(тіазол-2-ілметокси)бензиламіно|пурин-9-іл)-4-гідрокситетрагідрофуран-2-к арбонової кислоти
Т.пл. 208.0 - 209.02
ІА» - -32.082 (с - 0.265, МеОНн)
Со2НозСІМаО,5 М.в. 531.00. МС 531.0 (МАН). "ЯН ЯМР (400 МГц, ДМСО-йв) 5 8.57 (с, 1Н); 8.45 (к, ІН, 9 - 4.2 Гц); 8.38 (шс, 1Н); 8.20 (с, 1Н); 7.82 (д, 1Н, у - 8.2 ГЦ); 7.75 (д, 1ТН, уУ - 3.2 Гц); 7.23 (дд, 1ТН, У. - 8.7 ГЦ, у) - 2.3 Гц); 7.13 (д, 1Н, У - 8.7
Гц); 7.07 (с, 1Н); 5.99 (д, ІН, у - 3.5 ГЦ); 5.90 - 5.84 (м, 1Н); 5.49 (с, 2Н); 4.69 (шс, 2Н); 4.34 (шс, 1Н); 4.09 (д, 1Н, у - 5.6 Гц); 3.59 - 3.50 (м, 1 Н); 2.64 (д, ЗН, У - 4.2 Гц); 1.74 (шс, 2Н).
Приклад 28
Метиламід (25535,4К,5К)З-аміно-5-16-І(І2-(бензотіазол-2-ілметокси)-5-хлоробензиламіно|-пурин-9-іл)-4-гідрокситетрагідрофур ан-2- карбонової кислоти
Т.пл. 127.0-129.02С
СовНоБСІМаКОу45-М.в. 581.06. МС 581.0 (МАН). то ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-йв) 5 8.58 (с, 1Н); 8.51 - 8.39 (м, 2Н); 8.21 (с, 1Н); 8.09 (д, ІН, 9 - 8.1 Гу); 8.00 (д, 1Н, 9У - 8.1 Гц); 7.50 (Т, ІН, 7 - 8.1 Гц); 7.42 (Т, ІН, 7-81 Гц); 7.25 (дд, ІН, У - 8.7 Гц, у є 2.5 Гц); 7.16 (д, 1Н, у - 8.7 Гц); 7.09 (шс, 1Н); 6.00 (д, ЯН, 9 - 3.7 Гц); 5.91 - 5.84 (м, 1Н); 5.65 (с, 2Н); 4.78 (шс, 2Н); 4.34 (шс, 1Н); 4.09 (д, 1Н, У - 5.8 Гц); 3.59 - 3.50 (м, 1Н); 2.64 (д, ЗН, У - 4.8 Гц); 1.74 (шс, 2Н).
Приклад 29
Метиламід (25535,4К,5К)З3-аміно-5-16-(2-(бензофуран-2-ілметокси)-5-хлоробензиламіно|-пурин-9-іл)-4-гідрокситетрагідрофур ан-2-карбонової кислоти
Т.пл. 127.0-130.02С сч
С27НовСІМ7Ов- М.в. 564.01. МО 564.0 (МАН). "ЯН ЯМР (400 МГц, ДМСО-йв) 5 8.57 (с, 1Н); 8.46 (к, ІН, У - 4.4 Гц); 8.33 (шс, 1Н); 8.16 (с, 1Н); 7.61 о (д, 1Н, У - 7.5 Гц); 7.56 (д, 1Н, 9 - 8.3 Гц); 7.32 - 7.24 (м, 1Н); 7.24 - 7.19 (м, ЗН); 7.08 - 7.01 (м, 2Н); 5.99 (д, 1Н, У - 3.5 Гц); 5.87 (д, 1Н, у - 4.8 Гц); 5.33 (с, 2Н); 4.63 (м, 2Н); 4.38 - 4.30 (м, 1Н); 4.08 (д, 1Н, У - 5.6 Гц); 3.59 - 3.48 (м, 1Н); 2.63 (д, ЗН, У - 4.4 Гц); 1.73 (шс, 2Н). ів)
Приклад Зо сч
Метиламід (25535,4К,5К)З-аміно-5-16-|І5-хлоро-2-(ізотіазол-5-ілметокси)бензиламіно|-пурин-9-іл)-4-гідрокситетрагідрофуран І в) -2-карбонової кислоти с
Т.пл. 180.0-183.02С
Зо СооНозСІМаО,5- М.в. 531.00. МО 531.1 (МАН). ї- "ЯН ЯМР (400 МГц, ДМСО-йв) 5 8.59 (с, 1Н); 8.53 (д, ІН, у - 1.5 Гц); 8.47 (Кк, 1 Н, 7 - 4.8 Гц); 8.39 (шс, 1 Н); 8.22 (с, 1 Н); 7.47 (д, 1 Н, 9. - 1.5 Гц); 7.26 (дд, 1 Н, 7 - 8.7 Гц, 9У 52.7НІ); 7.15 - 7.08 (м, 2Н); 6.02 (д, ІН, У -3.7 Гц); 5.90 (шс, 1Н); 5.59 (с, 2Н); 4.69 (шс, 2Н); 4.36 (шс, 1); 4.11 (д, ІН, У - 5.6... «ХК
Гц); 3.56 (т, 1Н, У - 5.6 Гц); 2.66 (д, ЗН, У - 4.8 Гц); 1.79 (ше, 2Н). 70 Приклад 31 8 с Метиламід ; з» (25535,4К,5К)З3-аміно-5-16-|5-хлоро-2-(тіофен-2-ілметокси)бензиламіно|пурин-9-іл)-4-гідрокситетрагідрофуран-2-к арбонової кислоти
Т.пл. 135.0-141.02С -1 75 СоаНогСІМ7О,58. М.в. 530.01. МС 530.1 (МАН). "ЯН ЯМР (400 МГц, ДМСО-йв) 5 8.58 (с, 1Н); 8.47 (к, 1Н. 9 - 4.6 Гц); 8.35 (шс, 1Н); 8.21 (с, 1Н); 7.55 о (дд, 1Н, У - 5.0 Гц. у -1.2 Гц); 7.27 - 7.19 (м, 2Н); 7.15 (д, ІН, у. - 8.7 Гц); 7.09 -7.00 (м, 2Н); 6.07 - «сл 5.87 (м, 1Н); 6.02 (д, 1Н, 9У - 3.3 Гц); 5.36 (с, 2Н); 4.64 (шс, 2Н); 4.41 (шс, 1Н); 4.14 (д, 1Н, 7У - 5.68 Гу); юю 50 3.66 -3.56 (м, 1Н); 2.65 (д, ЗН, У - 4.6 Гц).
Приклад 32 4 Метиламід (25535,4К,5К)З-аміно-5-16-|5-хлоро-2-(хінолін-2-ілметокси)бензиламіно|пурин-9-іл)-4-гідрокситетрагідрофуран-2- карбонової кислоти
Т.пл. 130.0-134.02С о СовНо;СІМаО,- М.в. 575.03. МО 575.1 (МН) "ЯН ЯМР (400 Мгц, ДМСО-ав) 5 8.57(с, 1Н); 8.50 - 8.36 (м, ЗН); 8.21 (с, 1Н); 8.02 - 7.93 (м, 2Н); 7.78 - де 7.67 (м, 2Н); 7.62 - 7.53 (м, 1Н); 7.18 (д, 1Н, 9 - 8.9 Гц); 7.13 (шс, 1Н); 7.06 (д, ІН, 7 - 8.9 Гц); 6.00 (д, 1Н, У - 3.7 Гц); 5.88 (д, ІН, 7У - 4.6 Гц); 5.42 (с, 2Н); 4.78 (шс, 2Н); 4.34 (шс, 1 Н); 4.09 (д, 1 Н, У - 60 5.6 Гц); 3.57 - 3.48 (м, 1Н); 2.64 (д, ЗН, у - 4.6 Гц); 1.73 (шс, 2Н).
Приклад 33
Метиламід (25535,4К,5К)З3-аміно-5-16-|(5-хлоро-2-(4-метил-І(1,2,3Ігіадіазол-5-ілметокси)-бензиламіно|пурин-9-іл)-4-гідрокси тетрагідрофуран-2- карбонової кислоти бо Т.пл. 107.0-110.02С
СоаоНодСІМеаОу5- М.в. 546.01. МС 546.1 (МАН).
ТН яЯМР (400 МГц. ДМСО-йв) 5 8.60 (с, 1Н); 8.48 (шс, 1Н); 8.39 (шс, 1Н); 8.20 (с, 1Н); 7.36-7.23 (м, 1Н);7.18 (д, ІН, у. - 8.1 ГЦ); 7.13 (шс, 1Н); 6.02 (шс, 1Н); 5.92 (шс, 1Н); 5.60 (с, 2Н); 4.66 (шс, 2Н); 4.36 (шс, 1Н); 4.12 (шс, 1Н); 3.57 (шс, 1Н); 2.68 (шс, 6Н); 1.78 (ше, 2Н).
Приклад 34
Метиламід (25535,4К,5К)З3-аміно-5-16-І(5-хлоро-2-(нафтален-1-ілметокси)бензиламіно|-пурин-9-іл)-4-гідрокситетрагідрофуран -2-карбонової кислоти
Т.пл. 115.0-119.02С
СоеНовСІМ7О,- М.в. 574.04. МС 574.9 (МАН).
ТН яЯМР (400 МГц. ДМСО-йв) 5 8.58 (с, 1Н); 8.53 - 8.45 (м, 1Н); 8.34 (шс, 1Н); 8.19 (с, 1Н); 8.16 (д, 1Н. У - 7.9 Гц); 7.99 - 7.86 (м, 2Н); 7.72 (д, ІН, 9У - 6.4 Гц); 7.63 - 7.45 (м, ЗН); 7.35 -7.23 (м, 2Н); 7.09 (шс, 1Н); 6.01 (шс, 1Н); 5.90 (шс, 1 Н); 5.63 (с, 2Н); 4.64 (шс, 2Н); 4.36 (шс, 1Н); 4.11 (д, ІН, 7. - 5.0 79 Гц); 3.56 (ше, 1Н); 2.66 (д, ЗН, у - 4.2 Гц); 1.77 (шс, 2Н).
Приклад 35
Метиламід (25535,4К,5К)З3-аміно-5-16-|(5-хлоро-2-(3,5-диметилізоксазол-4-ілметокси)-бензиламіно|пурин-9-іл)-4-гідрокситетр агідрофуран-2-карбонової кислоти 7 СодНо;СІМаОв- М.в. 542.99. МС 543.2 (МЕН). "ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 8.55 (шс, 1Н); 8.44 (шс, 1Н); 8.31 (шс, 1Н); 8.16 (с, 1Н); 7.25 (д, ІН, У - 8.5 Гц); 7.11 (д, 1Н, 7 - 8.7 Гц); 7.08 (шс, 1Н); 5.98 (шс, 1Н); 5.83 (шс, 1Н); 4.95 (с, 2Н); 4.58 (шс, 2Н); 4.37 (ше, 1 Н); 4.11 (д, 1 Н, У - 4.9 Гц); 3.57 (ше, 1Н); 2.64 (д, ЗН, у - 3.8 Гц); 2.39 (с, ЗН); 2.22 (с, ЗН), 1.15(шс,2Н). суч
Приклад 36 щі Метиламід і) (25535,4К,5К)З3-аміно-5-16-|І5-хлоро-2-(2-оксо-2-піперидин-1-ілетокси)-бензиламіно|пурин-9-іл)-4-гідрокситетрагі дрофуран-2-карбонової кислоти.
СоБНаі«СІМаО» М.в. 567.00. МО 567 (МН). ю "ІН ЯМР (400 МГц, СО5О0) 5 8.34 (с, 1Н); 8.29 (шс, 1Н); 7.3 (шс, 1Н); 7.18 (д, 1Н, у - 8.9 Гц); 6.89 (д, сч 1Н, У - 8.9 Гц); 6.07 (д, 1Н, 9У - 4.1 Гц); 4.91 (с, 2Н); 4.82 (шс, 2Н); 4.64 (т, 1 Н, 7У - 4.3 Гц); 4.38 (д, 1Н,У - 5.6 Гц); 3.79 (т, 1Н, у) 5.4 Гц); 3.51 (м, 4Н); 2.8 (с, ЗН); 1.6 (м, 6Н). ів)
Приклад 37 со
Метиламід (25,35,4К,5К)З3-аміно-5-І6-(5-хлоро-2-фенілкарбамоїлметоксибензиламіно)-пурин-9-іл|-4-гідрокситетрагідрофура і - н-2-карбонової кислоти.
СовНо;СІМаО» М.в. 567.00. МО 567 (МАН). "ІН ЯМР (400 МГц, 06 ДМСО) 5 8.6 (шс, 1Н); 8.5 (бд, 1Н, у - 5.5 Гц); 8.4 (шс, 1Н); 7.6 (д, 2Н, 94-82 «ХК
Гц); 7.33 (Т, 2Н, У - 8.2 ГЦ); 7.23 (д, 1Н, 7У - 8.8 ГЦ); 7.12 (шс, 1Н); 7.03 (т, ІН, У - 8.2 Гц); 6.96 (д, З 70 1нН, 0-88 Гц); 6.0 (д, ІН, У - 4.0 Гц); 5.9 (шс, 1Н); 4.8(с, ?2Н); 4.78 (шс, ?2Н); 4.39 (шс, 1Н); 4.1 (д, 1Н, с у 2 5.5 Гц); 3.59 (м, 1Н); 2.62 (д, ЗН, . «- 4.0 Гц); 1.94 (шс, ?Н). з Приклад 38
Метиламід (25535,4К,5К)3-аміно-5-(6-(5-хлоро-2-диметилкарбамоїлметоксибензиламіно)-пурин-9-ілІ-4-гідрокситетрагідрофу -І 395 ран-2-карбонова кислота.
Со2Но;СІМаО» М.в. 518.96. МО 519 (МАН). і "ЯН ЯМР (400 МГц, СО3О0) 5 8.31 (с, 1Н); 8.26 (шс, 1Н); 7.28 (шс, 1Н); 7.17 (дд, ІН, У - 8.9, 2.5 Гу); с 6.83 (д, 1Н, У - 8.9 Гц); 6.03 (д, 1Н, у - 4.0 Гц); 4.9 (с, 2Н); 4.82 (шс, 2Н); 4.6 (т, 1Н, 7У - 4.6 Гц); 4.26 5ро (дн, У) - 5.6 Гц); 3.7 (т, 1ТН, у) - 5.6 Гц); 3.02 (с, ЗН); 2.9 (с, ЗН); 2.8 (с, ЗН). ко Приклад 39 с Метиламід (25535,4К,5К)З3-аміно-5-16-(2-(бензилкарбамоїлметокси)-5-хлоробензиламіно|-пурин-9-іл)-4-гідрокситетрагідрофу ран-2- карбонової кислоти.
С27НооСіІМаО» М.в. 581.04. МО 581 (МАН). о "ЯН ЯМР (400 МГц, СО300) 5 8.3 (с, 1 Н); 8.2 (с, 1 НН); 7.3 (4, 1 Н, у - 2.5 ГЦ); 7.19 (дд, 1Н, У - 8.8, 2.6 Гц); 6.9 (д, ІН, 9У - 8.8 Гц); 6.02 (д, 1Н, 7 - 4.1 Гц); 4.82 (шс, 2Н); 4.64 (с, 2Н); 4.58 (т, ІН, У - 4.5 іме) Гц); 4.4 (с, 2Н); 4.3 (д, 1Н, У - 5.6 Гц); 3.78 (т, 1Н, у - 4.8 Гц); 2.78 (с, ЗН).
Приклад 40 60 (2к,3Кк,45,55)(2-19-(4-Аміно-3-гідрокси-5--метилкарбамоїлтетрагідрофуран-2-іл)-9УН-пурин-6б-іламіно|метил)-4- хлорофенокси)оцтова кислота.
СооНо2»СІМ7О» М.в. 491.90. МО 492 (МН).
Приклад 41
Метиламід бо (25,35,48,5Е)3-аміно-5-(6-(5-хлоро-2-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)-2-оксоетокси|-бензиламіно)пурин-9-іл)-4-гідрок ситетрагідрофуран-2-карбонової кислоти.
СовНаоСіІМеО»в М.в. 574.04. МС 574 (МН). "ЯН ЯМР (400 МГц, СО530О0) 5 8.34 (с, 1Н); 8.29 (шс, 1Н); 7.29 (шс, 1Н); 7.19 (д, ІН, У - 8.9 Гц); 6.92 (д, 1 Н, 9 - 8.9 Гу); 6.06 (д, 1 Н, 9У - 4.1 Гц); 4.91 (с, 2Н); 4.82 (шс, 2Н); 4.59 (т, ІН, 7У - 5.3 Гц); 4.30 (д, 1Н, У 5.6 Гц); 3.79 (т, 1Н, у) 5.6 Гц); 3.6 (м, 4Н); 2.80 (м, ЗН); 2.4 (м, 4Н); 222 (с, ЗН).
Приклад 42
Метиламід (25535,4К,5К)3-аміно-5-(6-(5-хлоро-2-пропілкарбамоїлметоксибензиламіно)-пурин-9-іл|-4-гідрокситетрагідрофура н-2-карбонової кислоти
СоаНооСіІМаО» М.в. 532.99. МО 533 (МАН). "ЯН ЯМР (400 МГц, СО500) 5 8.37 (с, 1Н); 8.29 (с, 1Н); 7.27 4, 1Н, 7. - 2.5 Гц); 7.2 (дд, 1Н, У - 8.8. 2.6 Гц); 6.95 (д, 1Н, У - 8.8 Гц); 6.07 (д, 1Н, у - 4.0 Гц); 4.82 (шс, 2Н); 4.6 (м, ЗН); 4.3 (д, 1Н, у - 5.6
Гц); 3.8 (т, 1Н, у) 2 5.6 Гц); 3.2 (т, 2Н, У 2 7.1 Гц); 2.8 (с, ЗН); 1.5 (м, 1 Н); 0.83 (т, ЗН, У 2 7.1 Гц).
Приклад 43 12 Метиламід (25535,4К,5К)З3-аміно-5-16-|(5-хлоро-2-(2-морфолін-4-іл-2-оксоетокси)-бензиламіно|пурин-9-іл)-4-гідрокситетрагід рофуран-2-карбонової кислоти
СодНооСіІМаОв М.в. 561.00. МО 561 (МАН). "ЯН ЯМР (400 МГц, СО5О0) 5 8.35 (с, 1Н); 8.28 (шс, 1Н); 7.3 (шс, 1Н); 7.2 (д, ІН, У - 8.9 Гц); 6.94 (д, 1Н, у - 8.9 Гц); 6.07 (д, 1Н, 7 - 4.1 Гц); 4.94 (с, 2Н); 4.82 (шс, 2Н); 4.63 (Т, 1Н, 9У - 5.3 Гц); 4.35 (д, 1Н, У - 5.6 Гу); 3.92 (т, 1Н, У - 5.6 Гц); 3.65 (м, 4Н); 3.58 (м, 4Н); 2.8 (с, 3).
Приклад 44
Метиламід с (25535,4К,5К)З3-аміно-5-16-|5-хлор-2-(2-оксо-2-піролідин-1-ілетокси)-бензиламіно|пурин-9-іл)-4-гідрокситетрагід рофуран-2-карбонової кислоти о
Со4НооСіІМаО» М.в. 545.00. МО 545 (МАН). "ЯН ЯМР (400 МГц, СО500) 5 8.28 (с, 1Н); 8.25 (с, 1Н); 7.24 (шс, 1Н); 7.18 (д, 1 Н, У - 8.9 Гц); 6.89 (д, 1 Н, у - 8.9 Гц); 6.07 (д, ІН, 7 - 3.9 Гц); 4.82 (шс, 2Н); 4.8 (с, 2Н); 4.64 (т, 1Н, у - 5.3 Гц); 438 (д, 1Н, 9 - 5.6 Гц); 3.92 (т, 1ТН, У - 5.6 Гц); 3.51 (т, 2Н, У - 6.7 Гу); 3.41 (т, ЗН, У - 6.7 Гу); 2.8 (с, сч
ЗН); 1.92 (м, 2Н); 1.82 (м, 2Н).
Приклад 45 Іо)
Метиламід с (25535,4К,5К)З3-аміно-5-(6-(5-хлоро-2-дипропілкарбамоїлметоксибензиламіно)-пурин-9-іл|-4-гідрокситетрагідрофу ран-2-карбонової кислоти. -
СовНзвСІМаО» М.в. 575.07. МС 575 (МАН). "ІН ЯМР (400 МГц, СО5О0) 5 8.32 (с, 1Н); 8.27 (шс, 1Н); 7.28 (шс, 1Н); 7.2 (д, ІН, у - 8.9 Гц); 6.86 (д, 1Н, 9 - 8.9 Гц); 6.04 (д, ІН, У - 3.8 Гц); 4.92 (с, 2Н); 4.82 (шс, 2Н); 4.6 (Т, ІН, 9 - 5.5 Гц); 4.3 (д, 1Н, «ХК
У ж 5.6 Гц); 3.8 (т, 1ТН, у - 5.6 Гц); 3.3 (м, 4Н); 2.8 (с, ЗН); 1.65 (м, 1Н); 1.48 (м, 1Н); 0.97 (т, ЗН, У - 70 7.2 Гц); 0.88 (т, ЗН, у 7.2 ГЦ). З с Приклад 46 з» Метиламід (25535,4К,5К)З3-аміно-5-(6-15-хлоро-2-(2-метоксиетилкарбамоїл)метокси|-бензиламіно)пурин-9-іл)-4-гідрокситетр агідрофуран-2-карбонової кислоти. - 45. сзанНооСІМаОрв М.в. 548.99, МС 549 (МЕН). "ЯН ЯМР (400 МГц, СО500) 5 8.37 (с, 1Н); 8.3 (с, 1Н); 7.3 (д, ІН, 9 - 2.5 Гц); 7.2 (дд, 1 Н, У - 8.8, і 2.5 Гц); 6.95 (д, 1Н, У - 8.8 Гц); 6.07 (д, 1Н. у - 4.0 Гц); 4.82 (шс, 2Н); 4.6 (м, ЗН); 4.3 (д, 1Н, у - 5.8 с Гц); 3.8 (м, 1Н); 3.41 (с, ЗН); 3.3 (м, 4Н); 2.8 (с, ЗН).
Приклад 47 ко Метиламід с (25535,4К,5К)З3-аміно-5-(6-(5-хлоро-2-метилкарбамоїлметоксибензиламіно)-пурин-9-ілІ|-4-гідрокситетрагідрофура н-2-карбонової кислоти.
С24НоБСІМаО» М.в. 504.93. МО 505 (МАН).
ТН ЯМР (400 МГц, СОзО0) 5 8.32 (с, 1Н); 8.26 (с, 1Н); 7.24 (д, 1Н, у - 2.5 Гц); 7.2 (дд, 1Н, у - 8.9, о 2.5 Гц); 6.83 (д, ІН, у - 8.9 ГЦ); 6.04 (д, 1Н, 7 - 3.9 Гц); 4.82 (шс, 2Н); 4.6 (т, ІН, 7 - 5.5 Гц); 4.58 (с, 2Н); 4.3 (д, 1Н, У - 5.6 Гц); 3.8 (т, 1Н, У - 5.6 Гц); 2.8 (с, 6Н). ко Приклад 48
Метиламід бо (25,35,4К,5К)3-Аміно-5-(6-(5-хлоро-2-циклогексилкарбамоїлметокси-бензиламіно)пурин-9-ілІ|-4-гідрокситетрагідр офуран-2-карбонової кислоти.
СовНазСІМаО» М.в. 573.05. МО 573 (МАН).
ТН ЯМР (400 МГц, 06 ДМСО) 5 8.6 (с, 1Н); 8.43 (м, 1Н); 8.4 (шс, 1Н); 8.2 (с, 1Н); 7.8 (шд, 1Н, У - 9 Гу); 7.2 (д, 1Н, У - 8.8 ГЦ); 7.1 (шс, 1Н); 6.82 (д, 1Н, У - 8.8 Гц); 6.0 (д, 1Н, 7 - 4.0 Гц); 5.95 (шс, 1 Н); 4.7 бо (шс, 2Н); 4.52 (с, 2Н); 4.4 (м, 1Н); 4.1 (д, 1Н, 9 - 5.7 Гц); 3.6 (м, 2Н); 2.62 (д, ЗН, 9 - 4.2 Гц); 1.65 (м,
4Н); 1.5 (м,1 Н); 1.2 (м, 5Н).
Приклад 49
Етиловий естер (2к,3Кк,45,55)4-((2-19-(4-аміно-3-гідрокси-5-метилкарбамоїлтетрагідро-фуран-2-іл)-9Н-пурин-б-іламіно|метил)-4- хлорофенокси)ацетилі|піперазин-1-карбонової кислоти.
Со7НааСІМеО» М.в. 632.07. МО 632 (МН). "ЯН ЯМР (400 МГц, СО500) 5 8.33 (с, 1Н); 8.28 (с, 1Н); 7.3 (шс, 1Н); 7.2 (д, ІН, У - 8.7 Гц); 6.93 (д, 1Н, У - 8.7 Гц); 6.07 (д, 1Н, 7 - 3.9 Гц); 4.93 (с, 2Н); 4.82 (шс, 2Н); 4.6 (т, 1Н, У - 5.5 Гц); 4.3 (д, 1Н, 70 4-56 Гу); 4л1(к2Н, У 71 Гу); 3.79 (т, 1Н, У - 5.5 Гу); 3.6 (м, 4Н); 3.42 (м, 4Н); 2.8 (с, ЗН); 1.22 (т, ЗН, У - 7.1 Гу).
Приклад 50
Метиламід (25535,4К,5К)З3-аміно-5-16-І(2-(2-азетидин-1-іл-2-оксоетокси)-5-хлоробензил-аміно|пурин-9-іл)-4-гідрокситетрагід рофуран-2-карбонової кислоти.
СоаНо;СІМаО» М.в. 530.97. МО 531 (МАН).
ТН яЯМР (400 МГц, СО53О0) 5 8.33 (с, 1Н); 8.27 (с, 1Н); 7.3 (с, 1Н); 7.2 (д, 1Н, у - 8.7 Гц); 6.85 (д, 1Н, 9 8.7 Гц); 6.07 (д, 1Н. 7 - 4.1 Гу); 4.82 (шс, 2Н); 4.63 (с, 2Н); 4.61 (т, 1ІН, У - 5.3 Гц); 4.37 (м,
ЗН); 4.02 (м, 2Н); 3.82 (т, 1Н, У - 5.6 Гц); 2.8 (с, ЗН); 2.3 (м, 2Н).
Приклад 51
Метиламід (25535,4К,5К)3-аміно-5-(6-15-хлоро-2-(2-морфолін-4-ілетилкарбамоїл)-метокси|бензиламіно)пурин-9-іл)-4-гідрокс итетрагідрофуран-2-карбонової кислоти.
СовНа«СІМоОв М.в. 604.07. МС 604 (МН). сч
ТН яЯМР (400 МГц, СО53О0) 5 8.36 (с, 1Н); 8.29 (с, 1Н); 7.3 (с, 1Н); 7.2 (д, ІН, у - 8.7 Гц); 6.93 (д, 1Н, у - 8.7 Гц); 6.08 (д, 1Н. 7 - 3.7 Гц); 4.84 (шс, 2Н); 4.63 (т, ІН, 9 - 5.5 Гц); 4.6 (с, 2Н); 4.38 (д, 1Н, о
У - 5.6 Гц); 3.9 (т, ІН, У - 5.3 Гц); 3.55 (м, 4Н); 3.4 (т, 2Н, У) - 6.4 Гц); 2.8 (с, ЗН); 2.42 (т, 2Н, У - 6.4 Гц); 2.4 (м, 4Н).
Приклад 52
Метиламід ю зо (25535,4К,5К)3-аміно-5-(6-15-хлор-2-(2-оксо-2-(4-фенілпіперазин-1-іл)етокси|-бензиламіно)пурин-9-іл)-4-гідрокс итетрагідрофуран-2-карбонової кислоти. с
СзоНаг«СІМеоО» М.в. 636.12. МО 636 (МН). ю
ТН яЯМР (400 МГц, СО5300) 5 8.32 (с, 1Н); 8.26 (с, 1Н); 7.3 (с, 1Н); 7.2 (м, ЗН); 6.9 (м, 4Н); 6.07 (д, 1Н, 7 - 3.9 Гц); 4.92 (с, 2Н); 4.82 (шс, 2Н); 4.59 (т, ІН, у - 5.3 Гц); 4.3 (д, 71Н, 9 - 5.6 Гц); 3.72 (м, о 355 5Н); 3.11 (м, 4Н); 2. 8 (с, ЗН). -
Приклад 53
Метиламід (25535,4К,5К)З3-аміно-5-(6-15-хлоро-2-(2-(4-циклогексилпіперазин-1-іл)-2-оксоетокси|бензиламіно)пурин-9-іл)-4-г « ідрокситетрагідрофуран-2-карбонової кислоти.
СзоНаоСІМаО»в М.в. 642.16. МС 642 (МН). о) с "ІН ЯМР (400 МГц, СО5О0) 5 8.33 (с, 1Н); 8.29 (с, 1Н); 7.3 (с, 1Н); 7.2 (дд, 1Н, 9 - 8.8, 2.6 Гц); 6.93
Із» (д, 1Н, у - 8.8 Гц); 6.08 (д, 1Н, 2 - 3.8 Гц); 4.93 (с, 2Н); 4.82 (шс, 2Н); 4.63 (т, ІН, 9У - 5.5 Гц); 4.38 (д, 1Н, У - 5.6 Гц); 3.83 (м, 1Н); 3.6 (м, 4Н); 2.8 (с, ЗН); 2.6 (м, 4Н); 2.32 (м, 1Н); 1.8-1.2 (м, 1ОН).
Приклад 54
Метиламід і (25535,4К,5К)З-аміно-5-(6-15-хлор-2-(2-(4-етилпіперазин-1-іл)-2-оксоетокси|-бензиламіно)пурин-9-іл)-4-нової оз кислоти-2-карбонової кислоти. сл СовНагСІМеоО» М.в. 588.07. МО 588 (МАН). "ІН ЯМР (400 МГц, СО5О0) 5.32 (с, 1Н); 8.28 (с, 1Н); 7.3 (шс, 1Н); 7.2 (д, 1Н, у - 8.7 Гц); 6.93 (д, 1Н, ко У ж 8.7 Гц); 6.07 (д, 1Н, у - 3.9 Гц); 4.93 (с, 2Н); 4.82 (с, 2Н); 4.64 (т, ІН, у. - 5.3 Гу); 4.38 (д, 1Н, у - с 6.4 Гц); 3.9 (т, 1Н, У 2 5.5 Гц); 3.6 (шс, 4Н); 2.8 (с, ЗН); 2.45 (м, 6Н); 1.05 (т, ЗН, У - 7.3 Гц).
Приклад 55
Метиламід (25535,4К,5К)3-аміно-5-(6-(5-хлор-2-циклопропілкарбамоїлметоксибензил-аміно)пурин-9-ілІ|-4-гідрокситетрагідро фуран-2-карбонової кислоти. іФ) СоаНо;СІМаО» М.в. 530.98. МО 531 (МАН). іме) "ЯН ЯМР (400 МГц, СО5О0) 5 8.37 (с, 1Н); 8.31 (с, 1Н); 7.3 (шс, 1Н); 7.2 (дд, ІН, У - 8.6, 2.6 Гц); 6.85 (д, 1Н, 9У - 8.6 Гц); 6.07 (д, 1Н, 7 - 3.9 Гц); 4.82 (шс, 2Н); 4.58 (м, ЗН); 4.3 (д, 1Н, 9У - 5.6 Гц); 3.75 (т, бо ЛН,У 2 5.6 Гц); 2.8 (с, ЗН); 2.63 (м, 1Н); 0.7 (м, 2Н); 0.5 (м, 2Н).
Приклад 56
Метиламід (25535,4К,5К)3-аміно-5-(6-(2-карбамоїлметокси-5-хлорбензиламіно)пурин-9-ілІ|-4-гідрокситетрагідрофуран-2-карб онової кислоти. бо СооНозСіІМаО» М.в. 490.91. МО 491 (МАН).
"ЯН ЯМР (400 МГц, СО530О0) 5 8.37 (с, 1Н); 8.31 (с, 1Н); 7.36 (д, ІН, 2.65 Гц); 7.25 (дд, 1 Н, у - 8.6, 2.6 Гц); 6.96 (д, 1Н, у - 8.6 Гц); 6.09 (д, 1Н, у - 4.28 Гц); 4.88 (с, 2Н); 4.62 (м, ЗН); 4.33 (д, 1Н, у - 5.6 ГЦ); 3.77 (т, 1Н, У - 5.6 Гц); 2.84 (с, ЗН).
Приклад 57
Метиламід (25535,4К,5К)З3-аміно-5-(6-15-хлор-2-(2-(4-циклопропілпіперазин-1-іл)-2-оксо-етокси|бензиламіно)пурин-9-іл)-4-г ідрокситетрагідрофурай-2-карбонової кислоти.
С27НааСІМеоО»в М.в. 600.08. МС 600 (МАН). "ЯН ЯМР (400 МГц, СО5О0) 5 8.32 (с, 1Н); 8.28 (с, 1Н); 7.3 (шс, 1Н); 7.2 (дд, ІН, У - 8.8, 2.8 Гц); 6.93 (д, 1Н, у - 8.8 Гц); 6.07 (д, 1Н, У - 4.06 Гц); 4.89 (с, 2Н); 4.83 (шс, 2Н); 4.64 (т, 1Н, у - 4.9 Гц); 4.35 (д, ТН, у - 5.8 Гц); 3.86 (т, 1Н, 9 - 5.7 Гц); 3.53 (м, 4Н); 2.80 (с, ЗН); 2.60 (м, 4Н); 1.63 (м, 1Н); 0.47 (м, 2Н); 0.42 (м, 2Н).
Приклад 58
Метиламід (25535,4К,5К)З3-аміно-5-(6-15-хлор-2-(2-(4-ізопропілпіперазин-1-іл)-2-оксоетокси|бензиламіно)пурин-9-іл)-4-гідр окситетрагідрофуран-2-карбонової кислоти.
Со27НавСІМоО» М.в. 602.1. МС 602 (Ман). "ІН ЯМР (400 МГц, СО5О0) 5 8.28 (с, 1Н); 8.27 (с, 1Н); 7.29 (шс, 1Н); 7.2 (дд, 1Н, у - 8.8, 2.6 Гц); 6.9 (д, 1Н, у - 8.8 ГЦ); 6.11 (д, 1Н, 9 - 3.2 ГЦ); 4.93 (с, 2Н); 4.9 (м, 1Н); 4.82 (с, 2Н); 4.53 (д, ІН, У - 6.2
Гц); 4.28 (т, ІН, У - 5.5 Гц); 3.74 (шс, 4Н); 3.04 (м, 1 Н); 2.84 (м, 4Н); 2.75 (с, ЗН); 1.66 (д, 6Н, У - 6.4Гуц).
Приклад 59
Метиламід сч (25535,4К,5К)З3-аміно-5-(6-15-хлор-2-(2-оксо-2-(4-пропілпіперазин-1-іл)етокси|-бензиламіно)пурин-9-іл)-4-гідрок ситетрагідрофуран-2-карбонової кислоти. (о)
Со27НавСІМоО» М.в. 602.1. МС 602 (Ман). "ІН ЯМР (400 МГц, СО5О0) 5 8.26 (с, 2Н); 7.28 (шс, 1Н); 7.2 (дд, 1Н, у) - 8.4, 2.2 Гц); 6.93 (д, ІН, У - 8.4 ГЦ); 6.1 (д, 1Н, У - 3.2 Гц); 4.92 (с, 2Н); 4.9 (м, 1Н); 4.82 (с, 2Н); 4.54 (д, ІН, у - 64 Гц); 4.33 (т) й ю
НН, - 6.19 Гц); 3.66 (шс, АН); 2.74 (с, ЗН); 2.66 (м, 4Н); 2.49 (т, 2Н, У - 7.9 Гц); 1.57 (м, 2Н); 0.93 (т, ЗН, У - 7.2 Гц).
Приклад 60 с
Метиламід юю (25535,4К,5К)З3-аміно-5-(6-15-хлор-2-(2-(4-циклопентилпіперазин-1-іл)-2-оксоетокси|бензиламіно)пурин-9-іл)-4-гі дрокситетрагідрофуран-2-карбонової кислоти. о
СоеНзвСІМоО»в М.в. 628.14. МС 628 (МАН). - "ІН ЯМР (400 МГц, СО5О0) 5 8.31 (с, 1Н); 8.28 (с, 1Н); 7.3 (с, 1Н); 7.2 (дд, 1Н, 9 - 8.6, 2.6 Гц); 6.93 (д, тн, 7У - 8.6 Гц); 6.08 (д, 1Н, 7 - 3.8 Гц); 4.89 (с, 2Н); 4.82 (с, 2Н); 4.70 (т, 1 Н, У - 4.8 Гу); 4.4 (д, 1 Н,У 5.9 Гц); 3.98 (т, 1 Н, у) - 5.6 Гц); 3.6 (м, 4Н); 2.78 (с, ЗН); 2.55 (м, 4Н); 1.9-1.2 (м, 9Н). «
Приклад 61
Метиламід о) с (25535,4К,5К)З-аміно-5-(6-12-(2-(4-бензилпіперазин-1-іл)-2-оксоетокси|-5-хлорбензиламіно)пурин-9-іл)-4-гідрокс "» итетрагідрофуран-2-карбонової кислоти " Сз41НзавСІМеО» М.в. 650.1. МС 650 (МАН). "ЯН ЯМР (400 МГц, СО3О0) 5 8.30 (с, 1Н); 8.27 (с, 1Н); 7.27 (м, 7Н); 6.90 (д, ІН, У - 8.9 Гц); 6.06 (д, - 79 1, у - 41 ГЦ); 485 (с, 2Н); 481 (с, 2Н); 461 (т, ІН, 3 - 45 Гц); 4.32 (д, 1Н. 0 - 5.7. Гц); 3.79 (т, МН,
У т 5.6 Гц); 3.56 (м, 4Н); 3.5 (с, 2Н); 2.79 (с, ЗН); 2.43 (м, 4Н). (95) Приклад 62 сл Метиламід (25535,4К,5К)З3-аміно-5-(6-15-хлор-2-(2-оксо-2-(3-оксопіперазин-1-іл)етокси|-бензиламіно)зпурин-9-іл)-4-гідрокси ко тетрагідрофуран-2-карбонової кислоти с СодНовСІМоОв М.в. 574.00. МО 574 (МН). "ЯН ЯМР (400 МГц, СО500) 5 8.32 (с, 1Н); 8.27 (с, 1Н); 7.30 (с, 1Н); 7.2 (м, 1Н); 6.94 (д, ІН, У - 8.7
Гц); 6.06 (д, 71Н, 9) - 3.9 Гц); 4.93 (с, 2Н); 4.82 (шс, 2Н); 4.62 (т, ІН, У. - 4.5 Гц); 4.33 (д, ІН, у - 5,7
ГЦ); 4.13 (с, 1Н); 3.80 (м, 1Н); 3.8 (т, 1Н, У - 4.5 Гц); 3.76 (шс, 2Н); 3.38 (м, 1Н);3.3О(м, 1Н);2.80(с, ЗН).
Приклад 63
Ф, Метиламід ко (25,3554К,5К)З3-аміно-5-16-|5-хлор-2-(2-оксо-2-піперазин-1-ілетокси)-бензиламіно|пурин-9-іл)-4-гідрокситетрагід рофуран-2-карбонової кислоти 60 Со4НаоСІМеО» М.в. 560.01. МО 560 (МН).
ТН яЯМР (400 МГц, СО53О0) 5 8.34 (с, 1Н); 8.28 (с, 1Н); 7.29 (с, 1Н); 7.19 (дд, ІН, 9 - 8.6, 2.6 Гу); 6.92 (д, 1Н, 7 - 8.9 Гц); 6.06 (д, 71Н, 9 - 4.3 Гц); 4.89 (с, 2Н); 4.82 (с, 2Н); 4.59 (дд, 1Н, у - 5.0, 45
ГЦ); 4.30 (д, 1Н, У - 5.6 Гц); 3.74 (д, 1Н, У - 5.6 Гц); 3.54 (м, 4Н); 2.80 (м, 7Н).
Приклад 64 бо Метиламід (25535,4К,5К)З3-аміно-5-(6-15-хлор-2-(2-(4-етил-3-оксопіперазин-1-іл)-2-оксоетокси|бензиламіно)пурин-9-іл)-4-гі -БО0-
дрокситетрагідрофуран-2-карбонової кислоти
СовНаоСіІМоОвб М.в. 602.1. МС 602 (МН). "ЯН ЯМР (400 МГц. СО3О0) 5 8.33 (с, 1Н); 8.28 (с, 1Н); 7.30 (м, 1Н); 7.2 (т, ІН, У - 6.2 Гу); 6.94 (дд,
НН, У 8.7, 3.9 Гц); 6.06 (д, 1Н, 7 - 4.1 Гц); 4.92 (с, 2Н); 4.83 (м, 2Н); 4.61 (т, ІН, У. - 4.2 Гц); 4.32 (д, 1Н, У - 5.7 Гц); 4.22 (с, 1Н); 4.13 (с,1Н); 3.8 (м, ЗН); 3.46 (м, 4Н); 2.81 (с, ЗН); 1.12 (к, ЗН, У - 7.3).
Приклад 65
Метиламід (25535,4К,5К)З-аміно-5-(6-(5-хлор-2-(2-І4-(2-хлорофеніл)піперазин-1-іл|-2-оксоетокси)бензиламіно)пурин-9-ілІ|-4 70 -гідрокситетрагідрофуран-2-карбонової кислоти
СзоНазСІМеоО» М.в. 670.55. МО 670 (МН). "ЯН ЯМР (400 МГц, СО5О0) 5 8.29 (с, 1Н); 8.23 (с, 1Н); 7.33 (м, 2Н); 7.2 (м, 2Н); 6.97 (м, ЗН); 6.03 (д, 1Н, 7 - 4.2 Гц); 4.92 (с, 2Н); 4.83 (с, 2Н); 4.56 (т, ІН, У - 4.6 Гц); 4.28 (д, 1Н, у - 5.6 Гц); 3.73 (м, 5Н); 2.98 (м, 4Н); 2.77 (с, ЗН). 12 Приклад 66
Метиламід (25535,4К,5К)3-аміно-5-16-(5-хлор-2-(фенетилкарбамоїлметокси)бензиламіно|-пурин-9-іл)-4-гідрокситетрагідрофу ран-2-карбонової кислоти
СовНа«СІМаО» М.в. 595.06. МО 595 (МАН). "ЯН ЯМР (400 МГц. СО5300) 5 8.37 (с, 1Н); 8.27 (с, 1Н); 7.3 (д, ІН, 9 - 2.5 Гц); 7.2-7.02 (м, 6Н); 6.83 (д, ІН, У - 8.8 Гц); 6.06 (д, 1Н, 9 - 4.3 Гц); 4.76 (с, 2Н); 4.57 (м, ЗН); 4.3 (д, 1Н, 9 - 5.7 Гц); 3.74 (т, 1Н, 5.6 Гц); 3.5 (т, 4Н, 7 Гц); 2.80 (с, ЗН); 2.76 (т. 1Н, у - 7 Гц).
Приклад 67 с
Метиламід (25535,4К,5К)3-аміно-5-(6-(5-хлор-2-фенетилоксибензиламіно)пурин-9-іл|-4-гідрокситетрагідрофуран-2-карбонов о ої кислоти.
СовбНовСІМ7О,- М.в. - 538.01. М.5. 538 (МАН). "ЯН ЯМР (400 МГц, СО5О0) 5 8.35 (с, 1Н); 8.27 (с, 1Н); 7.3-7.05 (м, 7Н); 6.92 (д, ІН, 9 - 8.5 Гц); 6.05..Ю (д, 1Н, 7 - 4.2 Гц); 5.45 (с, 2Н); 4.65 (шс, 2Н); 4.59 (м, 1Н); 4.25 (д, ІН, У - 54 Гц); 4.2 (дд, 2Н. У - сч 6.5, 6.0 Гц); 3.74 (м, 1Н); 3.02 (дд, 2Н, У - 6.5, 6.0 Гц); 2.8 (с, ЗН).
Приклад 68 Іо)
Метиламід с (25535,4К,5К)З3-аміно-5-(6-15-хлор-2-(2-(3,5-диметилпіперазин-1-іл)-2-оксоетокси|бензиламіно)пурин-9-іл)-4-гідр окситетрагідрофуран-2-карбонової кислоти. -
СовНааСІМеоС» М.в. 588.1. МС 588 (МАН).
ТН яЯМР (400 МГц. СО53О0) 5 8.34 (с, 1Н); 8.28 (с, 1Н); 7.28 (с, 1Н); 7.18 (дд, ІН, 9 - 8.7, 2.6 Гу); 6.92 (д, 1Н, у - 8.7 Гц); 6.06 (д, 1Н. 9 - 4.1 Гц); 4.81 (м, 2Н); 4.60 (т, ІН, У - 48 Гц); 44 (д, 1Н, У -.. « 12 Гу); 4.31 (д, 1Н, у) - 5.6 Гу); 3.83 (д, 1Н, 12.9 Гц); 3.76 (м, 1Н); 3.13 (м, 1Н); 2.81 (с, ЗН); 2.72 (м, 70 2Н); 2.51 (с, 1Н); 2.27 (т, 1Н, у 5 12 Гц); 1.27 (с, 1Н); 1.09 (д, 6Н, У - 6.4 Гц). 8 с Приклад 69 з» Метиламід (25535,4К,5К)3-аміно-5-(6-15-хлоро-2-(2--4-диметиламінопіперидин-1-іл)-2-оксоетокси|бензиламіно)пурин-9-іл)-4- гідрокситетрагідрофуран-2-карбонової кислоти. - 45 СоуНавСІМеО» М.в. 602.09. МС 602 (МЕН). "Н яМЕ (400 Мгц. СО5О0) 5 8.32 (с, 1Н); 8.26 (с, 1Н); 7.28 (с, 1Н); 7.16 (дд, ІН, 9 - 8.7, 2.4 Гу); і 6.90 (дд, 1Н, 9У - 8.7, 24 Гц); 6.06 (д, 1Н, 7 - 4.0 ГЦ); 4.81 (с, 2Н); 4.58 (т, 1Н, 7 - 4.8 Гц); 4.55 (д, с 1Н, У - 12.0 Гц); 4.28 (д, 1Н, У - 5.4 ГЦ); 4.0 (д, 1Н, 7-13 ГЦ); 3.72 (с, 1Н); 3.05 (т, ІН, 7У - 5.7 Гу; 502.79 (с, ЗН); 2.62 (т, 1Н, У 5 13 Гц); 2.39 (м, 1Н); 2.21 (с, 6Н); 1.87 (с, 2Н); 1.4-1.25 (м.4Н). ко Приклад 70 с Метиламід (25535,4К,5К)5-(6-(2-(2-(4-адамантан-2-ілпіперазин-1-іл)-2-оксоетокси|-5-хлоробензиламіно)пурин-9-іл)-3-аміно- 4-гідрокситетрагідрофуран-2-карбонової кислоти
СзаНааСІМоО» М.в. 694.24. МС 694 (МАН). "ЯН ЯМР (400 МГц. СО30О0) 5 8.35 (с, 1 Н); 8.29 (с, 1 Н); 7.31 (д, 1 Н, У -.2.1 Гц); 7.2 (дд, ІН, У - о 8.7, 2.6 Гц); 6.93 (д, ІН, у - 8.9 Гц); 6.06 (д, 1Н, у) - 4.3 Гц); 4.83 (м, 2Н); 4.58 (т, ІН, У - 4.8 Гц); 4.3 їмо) (д, 1Н, у - 5.6 Гц); 3.74 (т, 1Н, 5.48 Гц); 3.59 (т, 4Н, 4.87 Гц); 2.82 (с, ЗН); 2.4 (с, 4Н); 2.1-1.27 (м, 17Н).
Приклад 71 6о0 Амід (2к,3Кк,45,55)1-(2-19-(4-аміно-3-гідрокси-5-метилкарбамоїлтетрагідрофуран-2-іл)-9УН-пурин-6-іламіно|метил)-4-х лорофенокси)ацетил|піперидин-4-карбонової кислоти
СовНаоСіІМоОв М.в. 602.05. МС 602 (МАН). "ЯН ЯМР (400 МГц. СО3О0) 5 8.33 (с, 1Н); 8.29 (с,1Н); 7.29 (с,1Н); 7.18 (дд, ІН, у - 8.7, 2.6 Гц); 6.93 62 (д, їн, у - 8.9 Гц); 6.06 (д, 1Н, У. - 4,3 Гц); 4.90 (с, ЗН); 4.61 (т, ІН, У - 4.3 Гц); 4.4 (д, 1Н); 43 (д,
1Н, У - 5.6 Гц); 4.05 (д, 1Н); 3.76 (т, 1Н); 3.28 (м, 1Н); 2.81 (с,3Н); 2.75 (м,1Н); 2.5 (м, 1Н); 1.83(д, 2Н); 1.63(м, ЗН).
Приклад 72
Метиламід (25535,4К,5К)З3-аміно-5-(6-15-хлоро-2-(2-(4-циклогептилпіперазин-1-іл)-2-оксоетокси|бензиламіно)пурин-9-іл)-4-г ідрокситетрагідрофуран-2-карбонової кислоти.
Сз31На2СІМеоО»в М.в. 656.19. СІМС 656.1 (МАН). "Н ЯМ (400 МГц. СО5300) 5 8.31 (с, 1Н); 8.29 (с, 1Н); 7.31 (с, 1Н); 7.20 (дд, ІН, у - 8.71, 2.69 Гу); 6.94 (д, 1Н, 9 - 8.71 Гц); 6.08 (д, 1Н, 9 - 3.74 Гц); 4.90 (с, 2Н); 4.82 (с, 2Н); 4.72 (т, 1Н, 9У - 4.56 Гу); 70 4.42 (д, 1Н, У - 6.02 Гц); 4.03 (т, 1Н. У - 4.56 Гу); 3.62 (с, 4Н); 2.78 (с, ЗН); 2.66 (с, 5Н); 1.81-1.38 (м, 12Н)
Приклад 73
Метиламід (25535,4К,5К)5-16-(2-(адамантан-2-іл|карбамоїлметокси)-5-хлоробензиламіно|-пурин-9-іл)-3-аміно-4-гідрокситетр агідрофуран-2-карбонової кислоти.
СзоНаз;СІМаОБ5 М.в. 625.13. СІМС 625.0 (М'-1).
ТН яЯМР (400 МГц. СО53О0) 5 8.36 (с, 1Н); 8.28 (с, 1Н); 7.34 (д, ІН, У - 2.49 Гц); 7.24 (дд, 1Н, у - 8.72, 2.49 Гц); 6.94 (д, 1Н, у - 8.93 Гц); 6.06 (д, 1Н, 7 - 4.15 Гц); 4.83 (с, 2Н); 4.64 (с, 2Н); 4.58 (т, 1
Н, У -:4.77 Гц), 4.30 (д, 1Н, У) - 5.61 Гц); 4.01 (с, 1 Н); 3.74 (т, 1Н, 5.61 Гц); 2.81 (с, ЗН); 1.81-1.43 (м, 14Н).
Приклад 74
Метиламід (25535,4К,5К)З3-аміно-5-16-|(5-хлоро-2-(1-фенілетокси)бензиламіно|пурин-9-іл)-4гідрокситетрагідрофуран-2-карбон ової кислоти.
СовНовсСІМ7О,. М.в. - 538.01. МС 538 (МН). "ЯН ЯМР (400 МГц, СО5О0) 5 8.37 (с, 1Н); 8.25 (с, 1Н); 7.42-7.08 (м, 6Н); 7.0 (д, 1Н, У - 8.5 Гц); 6.74 сч (д, 1Н, 9У - 8.5 Гц); 6.05 (д, 1Н, У - 4.2 Гц); 5.4 (к, ІН, У - 6.8 Гц); 4.82 (шс, 2Н); 4.59 (м, 1Н); 4.3 (д, (о) 1Н,У 5.5 Гц); 3.73 (м, 1Н); 2.8 (с, ЗН); 1.58 (ше, ЗН).
Приклад 75 трет-Бутиловий естер ю (2к,3Кк,45,55)4-((2-19-(4-аміно-3-гідрокси-5-метилкарбамоїл-тетрагідрофуран-2-іл)-9Н-пурин-б-іламіно|метил)-4- хлорофенокси)ацетилі|піперазин-1-карбонової кислоти. с
СоеНзвСІМеО» М.в. 660.13. МС 660 (МАН). ю "ЯН ЯМР (400 МГц, СО5О0) 5 8.33 (с, 1Н); 8.28 (шс, 1Н); 7.3 (шс, 1Н); 7.2 (д, 1Н, У - 8.9 Гц); 6.93 (д, 1Н, у - 8.9 Гц); 6.07 (д, 1Н, 9 - 3.9 Гц); 4.91 (с, 2Н); 4.82 (шс, 2Н); 4.6 (т, ІН, У - 4.5 Гц); 4.3 (д, 1Н, о 4 5.6 Гц); 3.81 (т, 1Н, У - 5.0 Гц); 3.6 (м, 4Н); 3.42 (м, 4Н); 2.8 (с, ЗН); 1.42 (с, 9Н). ч-
Приклад 76
Метиламід (25535,4К,5К)З3-аміно-5-(6-(5-хлоро-2-ціанометоксибензиламіно)пурин-9-іл|-4-гідрокситетрагідрофуран-2-карбоно « вої кислоти.
СооНа(СІМагО, М.в.472.89. МС 473 (МАН). - с "ЯН ЯМР (400 МГц, СО500) 5 8.36 (с, 1Н); 8.29 (с, 1Н); 7.32 (шс, 1Н); 7.28 (дд, 1Н, у - 8.9, 2.5 Гу); "» 7.08 (д, ІН, У - 8.9 Гц); 6.07 (д, 1Н. 7. - 4.1 Гц); 5.05 (с, 2Н); 4.8 (шс, 2Н); 4.6 (т, ІН, У - 4.9 Гц); 4.3 " (д, 1Н, у - 5.6 Гц); 3.78 (т, 1Н, У - 5.5 Гц); 2.8 (с, ЗН).
Приклад 77
Метиловий естер ш- (2к,3Кк,45,55)(2-19-(4-аміно-3-гідрокси-5-метилкарбамоїлтетрагідро-фуран-2-іл)-9Н-пурин-б-іламіно|метил)-4-хло 2) рофенокси)оцтової кислоти.
С24НавСІМ7Овб М.в. 505.92. МО 506 (МАН). п "ЯН ЯМР (400 МГц, СО500) 5 8.35 (с, 1Н); 8.29 (с, 1Н); 7.3 (шс, 1Н); 72 (дд, 1Н, У - 8.9, 2.5 Гц); 6.9 ка У (дян, у - 8.9 Гц); 6.04 (д, ЯН, У - 4.0 Гц); 48 (м, 40); 4.6 (т, 1Н, У 2 4,5 Гц); 4.3 (д, 1Н, У - 5,6 ГЦ); сп 3.78 (м, 4Н); 2.8 (с, ЗН).
Приклад 78
Етиловий естер (2к,3Кк,45,55)(2-19-(4-аміно-3-гідрокси-5-метилкарбамоїлтетрагідро 5 фуран-2-іл)-УН-пурин-6-іламіно|метил)-4-хлорофенокси) оцтової кислоти.
Со2НовСІМ7Ов М.в 519.95. МО 520 (МН). іФ) "ЯН ЯМР (400 МГц, СО5О0) 5 8.35 (с, 1Н); 8.29 (с, 1Н); 7.3 (шс, 1Н); 7.2 (дд, ІН, 9 - 8.9, 2.5 Гц); 6.9 іме) (д, тн, У - 8.9 Гц); 6.04 (д, 1Н, 9 - 4.0 Гц); 4.82 (с, 2Н); 4.8 (с, 2Н); 4.6 (т, ІН, 9У - 4.5 Гц); 43 (д, 1Н, У - 5.6 Гц); 4.21 (Кк, 2Н, У) - 7.1 Гц); 3.78 (т, 1Н, У - 5.4 Гц); 2.8 (с, ЗН); 1.22 (т, ЗН, У - 7.1 Гу). 60 Приклад 79
Метиламід (25535,4К,5К)З3-аміно-5-16-|І5-хлоро-2-(4,5-дигідро-1Н-імідазол-2-ілметокси)бензиламіно|пурин-9-іл)-4-гідроксите трагідрофуран-2-карбонової кислоти.
СооНовСІМеоО, М.в. 515.96. МС 516(МН) 7. 65 ТН яЯМР (400 МГц, СО53О0) 5 8.4 (с, 1Н); 8.3 (с, 1Н); 7.32 (шс, 1Н); 7.2 (д, ІН, У - 8.9 Гц); 6.97 (д, 1Н, у - 8.9 Гц); 6.05 (д, ІН, у - 3.8 Гц); 4.84 (м, 4Н); 4.6 (т, ІН, У - 4.5 Гц); 4.3 (д, 1Н, у. - 5.6 Гу);
3.75 (т, 1Н, У - 5.4 Гц); 3.62 (м, 4Н); 2.8 (с, ЗН).
Приклад 80
Метиламід (25535,4К,5К)З3-аміно-5-16-(І1-(2-бензилокси-5-хлорофеніл)етиламіно|-пурин-9-іл)-4-гідрокситетрагідрофуран-2-ка рбонової кислоти.
СовНовСІМ7О,- М.в. - 538.01. М.5. 538 (МАН). "ЯН ЯМР (400 МГц, СО500) 5 8.39 (шс, 1Н); 8.2 (д, ІН, У - 4.5 Гц); 7.5-7.22 (м, 5Н); 7.18 (д, 1Н, у - 8.9 Гц); 7.0 (д, 2Н, У - 8.6 Гц); 6.05 (д, 1Н, 9 - 3.9 Гц); 5.79 (шс, 1Н); 5.18 (с, 2Н); 4.6 (т, 1Н, У 4.5 70 Гц); 4.3 (д, 1Н, У - 5.6 Гц); 3.7 (м, 1Н); 2.8 (с, ЗН); 1.6 (д, ЗН, У - 6.8 Гц).
Приклад 81
Метиламід (25535,4К,5К)З3-аміно-5-(6-(2-бензилокси-5-хлоробензиламіно)-2-хлоропурин-9-іл|-4-гідрокситетрагідрофуран-2-ка рбонової кислоти.
СоБНовСІ»М7О,. М.в. - 558.43. МО 558 (МН).
ТН яЯМР (400 Мгц. О6ОМ5О) 5 8.82 (м, 1Н); 8.6 (шс, 1Н); 8.2 (шс, 1Н); 7.43-7.02 (м, 7 Н); 5.95 (ше, 2Н); 4.62 (ше, 2Н); 4.3 (шс, 1Н); 4.1 (м, 2Н); 3.52 (м, 1Н); 3.1 (д, ЗН, У - 5.0 Гц); 2.42 (шс, 2Н); 1.75(шс, 2Н).
Приклад 82
Метиламід (25535,4К,5К)3-аміно-5-(6-(2-бензилсульфаніл-5-хлоробензиламіно)пурин-9-ілІ|-4-гідрокситетрагідрофуран-2-карб онової кислоти.
СоБНовСІМ7О,58. М.в. - 540.05. МС 540 (МАН).
ТН ЯМР (400 МГц, СО3О0) 5 8.35 (с1Н); 8.27 (с, 1Н); 7.4-7.1 (м, 8Н); 6.07 (д, 1Н, у - 3.9 Гц); 4.8 сч ов (шо, 2Н); 4.61 (м, 1Н); 4.35 (д, 1Н, У - 5.8 Гц); 4.08 (с, 2Н); 3.82 (м, 1Н); 2.8 (с, ЗН).
Приклад 83 о)
Метиламід (25535,4К,5К)3-аміно-5-(6-(2-бензилокси-5-бромобензиламіно)пурин-9-іл|-4-гідрокситетрагідрофуран-2-карбонов ої кислоти. ю
СоБНовВгМ7О,. М.в. - 568.43. МС 568 (МН). "ЯН ЯМР (400 МГц, СО5О0) 5 8.35 (с, 1Н); 8.25 (с, 1Н); 7.42-7.23 (м, 7Н); 6.97 (д, 1Н, у - 9.3 Гц); 6.06 см (д,1Н, У - 4.1 ГЦ); 5.13 (с, 2Н); 4.8 (шс, 2Н); 4.6 (м, 1Н); 4.3 (д, 1Н, У - 5.5 Гц); 3.79 (м, 1Н);2.8(с, ЗН). І в)
Приклад 84
Метиламід о (25,35,41К,5К)З-аміно-5-(6-(2-бензилокси-бфторобензиламіно)пурин-9-іл|-4-гідрокситетрагідрофуран-2-карбоново - ї кислоти.
СоБНовЕМ7О,. М.в. - 507.53. МО. 508 (М.Н). "ЯН ЯМР (400 МГц, СО500) 5 8.32 (с, 1Н); 8.26 (с, 1Н); 7.42-7.22 (м, 4Н); 7.1-6.9 (м, 4Н); 6.06 (д, 1Н, «
У - 4.2 ГЦ); 5.13 (с,2Н); 4.8 (шс, 2Н); 4.5 (м, 1Н); 4.3 (д, 1Н, У - 5.5 Гц); 3.79 (м, 1Н); 2.8 (с, ЗН).
Приклад 85 не) с Метиламід : з» (25535,4К,5К)3-аміно-5-(6-(2-бензилокси-5-іодобензиламіно)пурин-9-іл|-4-гідрокситетрагідрофуран-2-карбонової кислоти.
СоБНовіМ7О,. М.в. - 615.43. МС. 490 (М-)7. -1 75 ТН яЯМР (400 МГц, СО530О0) 5 8.32 (с, 1Н); 8.21 (с, 1Н); 7.42-7.18 (м,5Н); 7.02-6.82 (м, ЗН); 6.05 (д, 1
Н,9уу-4.2 Гц); 5.1 (д, 2Н, У - 4.9 Гц); 4.83 (шс, 2Н); 4.55 (м, 1Н); 4.29 (д, 1Н, у - 5.5 Гц); 3.7 (м, 1Н); 2.8 (с, ЗН). о Приклад 86 с Метиламід (25535,4К,5К)З3-аміно-5-(6-(2-бензилокси-5-трифторметилбензиламіно)пурин-9-ілІ-4-гідрокситетрагідрофуран-2-к де арбонової кислоти. сл СовНовРзМ704- М.в. - 557.54. МС. 558 (МАН). "ЯН ЯМР (400 МГц, СО500) 5 8.36 (с, 1Н); 8.24(с, 1Н); 7.6-7.18 (м, 8Н); 6.06 (д, ІН, У - 4.1 Гц); 5.21 (с, 2Н); 4.83 (шс, 2Н); 4.6 (м, 1Н); 4.3 (д, 1Н, У - 5.7 Гц); 3.75 (м, 1Н); 2.8 (с, ЗН).
Приклад 87 о Метиламід (25535,4К,5К)3-аміно-5-(6-(2-бензилокси-5-ціанобензиламіно)пурин-9-ілІ|-4-гідрокситетрагідрофуран-2-карбонової їмо) кислоти.
СовНовМаО,у М.в. - 514.55. М.85. Б15(МН). 60 "ЯН ЯМР (400 МГц, СО500) 5 8.36 (с,1Н); 8.24 (с, 1Н); 7.63-7.2 (м, 8Н); 6.06 (д, 1Н, У - 4.1 Гц); 5.24 (с, 2Н); 4.83 (шс, 2Н); 4.6 (м, 1Н); 4.32 (д, 1Н, У - 5.4 Гц); 3.76 (м, 1Н); 2.8 (с, ЗН).
Приклад 88
Метиламід (25535,4К,5К)З3-аміно-5-(6-(2-бензилокси-5-метилбензиламіно)пурин-9-іл|-4-гідрокситетрагідрофуран-2-карбоново 62 ї кислоти.
СовНооМ7Оу4. М.в. х 503.56. МС. 504 (МАН). "ЯН ЯМР (400 МГц, СО30О0) 5 8.31 (с, 1Н); 8.22 (с, 1Н); 7.4-6.9 (м, 8Н); 6.03 (д, 1Н, у - 4.3 Гц); 5.04 (с, 2Н); 4.8 (шс, 2Н); 4.58 (м, 1Н); 4.3 (д, 1Н, У - 5.6 Гц); 3.7 (м, 1Н); 2.8 (с, ЗН); 2.2 (с, ЗН).
Приклад 89
Метиламід (25535,4К,5К)З3-аміно-5-(6-(2-бензилокси-5-вінилбензиламіно)пурин-9-іл)|-4-гідрокситетрагідрофуран-2-карбонової кислоти
С27НооМ7О,. М.в. - 515.57. МС. 516(МН) 7.
ТН яЯМР (400 МГц, СО53О0) 5 8.33 (с,1Н); 8.22 (с, 1Н); 7.42-7.2 (м, 7Н); 6.98 (д, 1Н, у - 8.5 Гц); 6.6 (дд, 1Н, 7У - 8.2, 6.0 Гц); 6.03 (д, 1Н, 9 - 4.2 ГЦ); 5.58 (д, 1Н, У - 8.2 Гц); 5.1 (с, 2Н); 4.8 (шс, 2Н); 4.58 (м, 1Н); 4.26 (д, 1Н, У - 5.5 Гц); 3.72 (м, 1Н); 2.8 (с, ЗН).
Приклад 90
Метиламід (25535,4К,5К)З3-аміно-5-(6-(2-бензилокси-5-етинілбензиламіно)пурин-9-ілІ|-4-гідрокситетрагідрофуран-2-карбонов ої кислоти.
Со7Но;М7О,. М.в. - 513.56. М.5. 514 (МАН).
ТН яЯМР (400 МГц, СО53О0) 5 8.36 (с,1Н); 8.26 (с, 1Н); 7.7-7.23 (м, 7Н); 7.0 (д, ІН, У - 8.5 Гц); 6.06 (д,1Н, У -4.2 ГЦ); 5.18 (с, 2Н); 4.8 (шс, 2Н); 4.6 (м, 1Н); 4.3 (д, 1Н, у - 5.5 Гц); 3.75 (м, 1Н); 3.3(с, 1Н); 2.8(с, ЗН).
Приклад 91
Метиламід (25,3554К,5К)З3-аміно-5-16-|(5-хлоро-2-(2-оксо-2-(4-піперидин-1-іл)піперидин-1-ілетокси)бензиламіно|пурин-9-іл)- 4-гідрокситетрагідрофуран-2-карбонової кислоти. сч
СзоНаоСІМеоО» М.в. 642.18. МО 642 (МН). "ЯН ЯМР (400 МГц, СО500) 5 8. 4 (с, 1Н); 8.32 (шс, 1Н); 7.35 (шс, 1Н); 7.22 (д, ІН, У - 8.9 Гц); 6.96 і) (д, тн, 9 - 8.9 Гц); 6.07 (д, ІН, 7 - 4.1 Гу); 4.91 (с, 2Н); 4.82 (шс, 2Н); 4.6 (м, 2Н); 433 (д, 1 Н, У - 5.6 Гц); 4.2 (шд, 1 Н, 7. - 10.5 Гц); 3.79 (Т, 1Н, у. - 5.4 Гц); 3.18 (м, 1Н); 2.82 (с, ЗН); 2.6 (м, 6Н); 1.9 (м, 2Н); 1.65-1.3 (м,8Н), ІС)
Приклад 92
Метиламід сч (25,3554К,5К)З3-аміно-5-(6-(5-хлоро-2-(2-(4-метиламінопіперидин-1-іл)-2-оксоетокси|бензиламіно)пурин-9-іл)-4-гі Іо) дрокситетрагідрофуран-2-карбонової кислоти с
СовНааСІМеоС» М.в. 588.07. МС 588 (МАН).
Зо ТН яЯМР (400 МГц. СО53О0) 5 8.39 (с, 1Н); 8.33 (с, 1Н); 7.35 (с, 1Н); 7.22 (дд, 1ІН, У - 8.7, 2.4 Гу); - 6.94 (дд, 1 Н, У - 8.7, 24 Гц); 6.06 (д, 1 Н, 7 - 4.0 Гц); 4.95 (с, 2Н); 4.81 (с, 2Н); 4.62 (т, 1 Н, У - 4.68
Гц); 4.5 (шд, 71 Н, У - 12.0 Гу); 4.36 (д, 1 Н, 9) - 5.4 Гц); 4.02 (шд, 1Н, 7 - 13 Гц); 3.79 (т, 1Н, у - 5.7
Гц); 3.2 (м, 1Н); 2.82 (с, ЗН); 2.79 (т, 1Н, У - 13 Гц); 2.62 (м,1Н); 2.4 (с, ЗН); 1.97 (м,2Н); 1.4-1.15 (м, 2Н). «
Приклад 93
Метиламід З с (25535,4К,5К)3-аміно-5-(6-15-хлоро-2-(2-(4-амінопіперидин-1-іл)-2-оксоетокси|-бензиламіно)пурин-9-іл)-4-гідрок "» ситетрагідрофуран-2-карбонової кислоти. " СоБНаоСіІМеОв М.в. 574.04. МС 574 (М.Н) "7. 15 "ЯН ЯМР (400 МГц. СО3О0) 5 8.37 (с, 1Н); 8.28 (с, 1Н); 7.3 (с, 1Н); 7.2 (дд, ІН, у - 8.7, 2.4 Гц); 6.92 -І (дд, 1 Н, 9 - 8.7, 24 ГЦ); 6.06 (д, 1Н, У - 4.0 Гц); 4.95 (с, 2Н); 4.81 (с, 2Н); 46 (т, ІН, У - 4.8 Гу); 4.4 (шд, 1Н, у - 12.0 Гц); 4.3 (д, 1Н, У - 5.4 Гц); 3.95 (шд, 1Н, 9 - 13 Гц); 3.75 (т, ІН, У 5 5,7 Гц); 31 о (м, 1Н); 2.8 (с, ЗН); 2.79 (м,2Н); 2.62 (м, 1Н); 1.82 (м, 2Н); 1.4-1.15 (м, 2Н). с Препаративний приклад А1
ВОС розщеплення ко Метиламід «п (25535,4К,5К)3-азидо-5-16-(5-хлоро-2-(2-оксо-2-піперазин-1-іл-етокси)-бензиламіно|пурин-9-іл)-4-гідрокситетраг ідрофуран-2-карбонової кислоти
Метиламід трифтороцтової кислоти (ЗОмл) додавали до (25535,4К,5К)3-азидо-5-16-(5-хлоро-2-(2-оксо-2-(4--прет-бутилоксикарбоніл)піперазин-1-іл-етокси)бензиламіно!|-п урин-9-іл)-4-гідрокситетрагідрофуран-2-карбонової кислоти (Зг, 4.5ммоль) при кімнатній темпатурі. Через 1 (Ф. годину суміш концентрували і залишок тричі реконцентрували з хлороформу. Неочищений продукт розчиняли в
ГІ метанолі (8Омл) та дихлорметані (100мл) і нейтралізували смолою Атрегійе ІК 400 (ОН). Суміш фільтрували і концентрували, і залишок очищали пропусканням через пробку з силікагелю (7.5-1095 метаол/дихлорметан/О.19о во МНАОН) з одержанням 2.24г вказаної у заголовку сполуки у вигляді незабарвленої твердої речовини.
Аналогічним чином отримували наступні сполуки препаративних прикладів А2-АЗ з придатного захищеного аміну, використовуючи методику Препаративного приклада А1.
Препаративний приклад А?
Метиламід 65 (25,35,4К,5К)3-азидо-5-(6-15-хлоро-2-(2-(4-амінопіперидин-1-іл)-2-оксоетокси|-бензиламіно)зпурин-9-іл)-4-гідрок ситетрагідрофуран-2-карбонової кислоти. -Б4-
Препаративний приклад АЗ
Метиламід (25535,4К,5К)3-азидо-5-(6-15-хлоро-2-(2-(4-метиламінопіперидин-1-іл)-2-оксоетокси|Сензиламіно)пурин-9-іл)-4-гі дрокситетрагідрофуран-2-карбонової кислоти.
Препаративний приклад В1
Амідне сполучення
Метиламід (25,35541К,5К)3-азидо-5-(6-(5-хлоро-2-(2-оксо-2-(3-оксопіперазин-1-іл)етокси|-бензиламіно-пурин-9-іл)-4-гідрокс 7/0 итетрагідрофуран-2-карбонової кислоти
ЕОСІ (44мг, 02Зммоль), ГОБТ (ЗОмг, 0.22ммоль) та ОМАР (40мг) додавали суміші (2к,3Кк,45,55)(2-Ц9-(4-азидо-3-гідрокси-5-метилкарбамоїлтетрагідрофуран-2-іл)-9Н-пурин-б-іламіно|метил)-4-хло рофенокси)-оцтової кислоти (бОмг, 0.11бммоль) та піперазин-2-ону (З5мг, 0.35ммоль) в безводному ДМФ (Змл).
Через 20 годин при кімнатній температурі суміші концентрували, попередньо адсорбували на силікагелі і 7/5 очищали флеш-хроматографією (6-896 метанол/дихлорметан) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді незабарвленої твердої речовини. МС: 600 (М.Н).
Аналогічним чином отримували наступні сполуки препаративних прикладів В2-838 з придатного захищеного аміну, використовуючи методику Препаративного приклада В1.
Препаративний приклад В
Метиламід (25535,4К,5К)-азидо-5-16-І5-хлор-2-(2-оксо-2-піперидин-і-ілетокси)-бензиламіно|пурин-9-іл)-4-гідрокситетрагідр офуран-2-карбонової кислоти.
Препаративний приклад ВЗ
Метиламід Га (25,35,4К,5К)З3-азидо-5-|6-(5-хлор-2-фенілкарбамоїлметоксибензиламіно)-пурин-9-ілІ|-4-гідрокситетрагідрофуран- 2-карбонової кислоти. і9)
Препаративний приклад 84
Метиламід (25535,4К,5К)3-азидо-5-І6-(5-хлор-2-диметилкарбамоїлметоксибензиламіно)-пурин-9-іл|-4-гідрокситетрагідрофур ю зо ан-2-карбонової кислоти
Препаративний приклад В5 с
Метиламід ю (25535,4К,5К)3-азидо-5-16-(2-(бензилкарбамоїлметокси)-5-хлоробензиламіно|-пурин-9-іл)-4-гідрокситетрагідрофу ран-2- карбонової кислоти. о
Препаративний приклад Вб -
Метиламід (25535,4К,5К)3-азидо-5-(6-15-хлоро-2-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)-2-оксоетокси|-бензиламіно)пурин-9-іл)-4-гідрок ситетрагідрофуран-2-карбонової кислоти. «
Препаративний приклад В7
Метиламід - с (25535,4К,5К)3-азидо-5-І6-(5-хлоро-2-пропілкарбамоїлметоксибензиламіно)-пурин-9-ілІ|-4-гідрокситетрагідрофура ц н-2-карбонової кислоти. "» Препаративний приклад В8
Метиламід 450 (25,35,41,5К)3-азидо-5-16-(5-хлоро-2-(2-морфолін-4-іл-2-оксоетокси)бензил-аміно|пурин-9-іл)-4-гідрокситетрагід -І рофуран-2-карбонової кислоти.
Препаративний приклад ВО о Метиламід ос (25535,4К,5К)3-азидо-5-16-(5-хлоро-2-(2-оксо-2-піролідин-1-ілетокси)-бензиламіно|пурин-9-іл)-4-гідрокситетрагі дрофуран-2-карбонової кислоти ді Препаративний приклад В10 сл Метиламід (25535,4К,5К)3-азидо-5-|6-(5-хлоро-2-дипропілкарбамоїлметоксибензиламіно)-пурин-9-ілІ-4-гідрокситетрагідрофу ран-2-карбонової кислоти
Препаративний приклад В11
Метиламід
Ф, (25535,4К,5К)3-азидо-5-(6-15-хлоро-2-((2-метоксиетилкарбамоїл)метокси|-бензиламіно)пурин-9-іл)-4-гідрокситетр ко агідрофуран-2-карбонової кислоти.
Препаративний приклад В12 во Метиламід (25535,4К,5К)3-азидо-5-І6-(5-хлоро-2-метилкарбамоїлметоксибензиламіно)-пурин-9-ілІ|-4-гідрокситетрагідрофура н-2-карбонової кислоти.
Препаративний приклад В13
Метиламід в (25,355,4К,5К)-азидо-5-|6-(5-хлоро-2-циклогексилкарбамоїлметоксибензил-аміно)пурин-9-іл|-4-гідрокситетрагідро фуран-2-карбонової кислоти
Препаративний приклад В14
Етиловий естер (2к,3Кк,45,55)4-((2-19-(4-азидо-3-гідрокси-5-метилкарбамоїлтетрагідро-фуран-2-іл)-9Н-пурин-б-іламіно|метил)-4- хлорофенокси)ацетилі|піперазин-1-карбонової кислоти
Препаративний приклад В15
Метиламід (25535,4К,5К)3-азидо-5-16-(2-(2-азетидин-1-іл-2-оксоетокси)-5-хлоро-бензиламіно|пурин-9-іл)-4-гідрокситетрагід рофуран-2-карбонової кислоти 70 Препаративний приклад В16
Метиламід (25535,4К,5К)3-азидо-5-(6-15-хлоро-2-((2-морфолін-4-іл-етилкарбамоїл)-метокси|бензиламіно)пурин-9-іл)-4-гідрок ситетрагідрофуран-2-карбонової кислоти
Препаративний приклад В17
Метиламід (25,35,4К,5К)3-азидо-5-(6-15-хлоро-2-(2-оксо-2-(4-фенілпіперазин-1-іл)етокси|-бензиламіно)пурин-9-іл)-4-гідрок ситетрагідрофуран-2-карбонової кислоти
Препаративний приклад В18
Метиламід (25535,4К,5К)3-азидо-5-(6-15-хлоро-2-(2-(4-циклогексилпіперазин-1-іл)-2-оксоетокси|бензиламіно)пурин-9-іл)-4-г ідрокситетрагідрофуран-2-карбонової кислоти
Препаративний приклад В19
Метиламід (25,35,4К,5К)3-азидо-5-(6-15-хлоро-2-(2-(4-етилпіперазин-1-іл)-2-оксоетокси|-бензиламіно)пурин-9-іл)-4-гідрокс сч итетрагідрофуран-2-карбонової кислоти.
Препаративний приклад В20 і)
Метиламід (25535,4К,5К)3-азидо-5-І6-(5-хлоро-2-циклопропілкарбамотметоксибензил-аміно)пурин-9-іл)|-4-гідрокситетрагідро фуран-2-карбонової кислоти ю зо Препаративний приклад В 21
Метиламід с (25535,4К,5К)3-азидо-5-І6-(2-карбамоїлметокси-5-хлоробензиламіно)пурин-9-ілІ|-4-гідрокситетрагідрофуран-2-кар ю бонової кислоти
Препаративний приклад 822 ме)
Метиламід ї- (25535,4К,5К)3-азидо-5-(6-15-хлоро-2-(2-(4-циклопропілпіперазин-1-іл)-2-оксоетокси|бензиламіно)пурин-9-іл)-4-г ідрокситетрагідрофуран-2-карбонової кислоти
Препаративний приклад В23
Метиламід « (25535,4К,5К)3-азидо-5-(6-15-хлоро-2-(2-(4-ізопропілпіперазин-1-іл)-2-оксоетокси|бензиламіно)пурин-9-іл)-4-гід з с рокситетрагідрофуран-2-карбонової кислоти
Препаративний приклад 824 з Метиламід (25535,4К,5К)3-азидо-5-(6-15-хлоро-2-(2-оксо-2-(4-пропілпіперазин-1-іл)-етокси|бензиламіно)пурин-9-іл)-4-гідро кситетрагідрофуран-2-карбонової кислоти -І Препаративний приклад В25
Метиламід о (25535,4К,5К)3-азидо-5-(6-15-хлоро-2-(2-(4-циклопентилпіперазин-1-іл)-2-оксоетокси|бензиламіно)пурин-9-іл)-4-г с ідрокситетрагідрофуран-2-карбонової кислоти
Препаративний приклад В26 де Метиламід сп (25535,4К,5К)3-азидо-5-(6-12-(2-(4-бензилпіперазин-1-іл)-2-оксоетокси|-5-хлоробензиламіно)пурин-9-іл)-4-гідрок ситетрагідрофуран-2-карбонової кислоти
Препаративний приклад В27
Метиламід (25535,4К,5К)3-азидо-5-(6-15-хлоро-2-(2-(4-етил-3-оксопіперазин-1-іл)-2-оксоетокси|Сензиламіно)пурин-9-іл)-4-г
Ф) ідрокситетрагідрофуран-2-карбонової кислоти ка Препаративний приклад В28
Метиламід во (25535,4К,5К)3-азидо-5-І|6-(5-хлоро-2-(2-І4-(2-хлорофеніл)піперазин-1-іл|-2-оксоетокси)бензиламіно)пурин-9-іл|- 4-гідрокситетрагідрофуран-2-карбонової кислоти
Препаративний приклад В29
Метиламід (25535,4К,5К)3-азидо-5-16-(5-хлоро-2-(фенетилкарбамоїлметокси)-бензиламіно|пурин-9-іл)-4-гідрокситетрагідро 65 фуран-2-карбонової кислоти
Препаративний приклад ВЗ3О0 -58в-
Метиламід (25535,4К,5К)3-азидо-5-(6-15-хлоро-2-(2-(3,5-диметилпіперазин-1-іл)-2-оксоетокси|бензиламіно)пурин-9-іл)-4-гід рокситетрагідрофуран-2-карбонової кислоти
Препаративний приклад В31
Метиламід (25535,4К,5К)3-азидо-5-(6-15-хлоро-2-(2--4-диметиламінопіперидин-1-іл)-2-оксоетокси|бензиламіно)пурин-9-іл)-4- гідрокситетрагідрофуран-2-карбонової кислоти
Препаративний приклад 832 70 Метиламід (25535,4К,5К)5-(6-12-(2-(4-адамантан-2-ілпіперазин-1-іл)-2-оксоетокси|-5-хлоробензиламіно)пурин-9-іл)-3-азидо- 4гідрокситетрагідрофуран-2-карбонової кислоти
Препаративний приклад ВЗ33
Амід (2к,3Кк,45,55)1-(2-19-(4-азидо-3-гідрокси-5-метилкарбамоїлтетрагідрофуран-2-іл)-9УН-пурин-б-іламіно|метил)-4-х лорофенокси)ацетил|піперидин-4-карбонової кислоти
Препаративний приклад В34
Метиламід (25535,4К,5К)3-азидо-5-(6-15-хлоро-2-(2-(4-циклогептилпіперазин-1-іл)-2-оксоетокси|бензиламіно)пурин-9-іл)-4-г ідрокситетрагідрофуран-2-карбонової кислоти
Препаративний приклад В35
Метиламід (25535,4К,5К)5-16-(2--адамантан-2-ілкарбамоїлметокси)-5-хлоробензиламіно|-пурин-9-іл)-3-азидо-4-гідрокситетра гідрофуран-2-карбонової кислоти сч
Препаративний приклад 836
Метиламід (8) (25535,4К,5К)3-азидо-5-16-(5-хлоро-2-(2-оксо-2-(4-трет-бутилоксикарбоніл)-піперазин-1-ілетокси)бензиламіно|пур ин-9-іл)-4-гідрокситетрагідрофуран-2-карбонової кислоти
Препаративний приклад В37 ю зо Метиламід (25535,4К,5К)3-азидо-5-(6-15-хлоро-2-(2-(4--прет-бутилоксикарбоніламіно-піперидин-1-іл)-2-оксоетокси|бензилам с іно)дпурин-9-іл)-4-гідрокситетрагідрофуран-2-карбонової кислоти ю
Препаративний приклад В38
Метиламід і) (25535,4К,5К)3-азидо-5-(6-15-хлоро-2-(2-(4--прет-бутилоксикарбонілметил-амінопіперидин-1-іл)-2-оксоетокси|бен ї- зиламіно)пурин-9-іл)-4-гідрокситетрагідрофуран-2-карбонової кислоти
Препаративний приклад С1
Депротектування трет-бутилового естеру (2к,3Кк,45,55)(2-19-(4-Азидо-3-гідрокси-5-метилкарбамоїлтетрагідрофуран-2-іл)-9УН-пурин-б-іламіно|метил)-4- « Ххлорофенокси)оцтова кислота з с трет-Бутиловий естер . (2к,3Кк,45,55)(2-Ц9-(4-азидо-3-гідрокси-5-метилкарбамоїл-тетрагідрофуран-2-іл)-9Н-пурин-б-іламіно|метил)-4-хло а рофенокси)оцтової кислоти (1г, 1.Уммоль) додавали до трифтороцтової кислоти (15мл) і перемішували при кімнатній температурі протягом З годин. Суміш концентрували і залишок тричі повторно концентрували з хлороформу з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді піни. М.С. 518 (МАН) 7. -і "ІН ЯМР (400 МГц, СО5О0) 5 8.5 (м, 2Н); 7.38 (шс, 1Н); 7.25 (д, 1Н, У - 8.0 Гц); 6.95 (д, ІН. у - 8.0 сю Гц); 6.0 (д, 1Н, у) - 4.0 Гц); 5.0 (м, 1Н); 4.85 (м, 2Н); 4.75 (с, 2Н); 4.4 (м, 2Н); 2.8 (с, ЗН).
Препаративний приклад 01 1 Алкілування фенолу т 50 Етиловий естер (2к,3Кк,45,55)(2-19-(4-азидо-3-гідрокси-5-метилкарбамоїлтетрагідро-фуран-2-іл)-9Н-пурин-6б-іламіно|метил)-4-хло сл рофенокси)оцтової кислоти
Гідрид натрію (115мг, 4.8ммоль) додавали до розчину метиламіду (25,35,4К,5К)3-азидо-5-16-(5-хлоро-2-гідроксибензиламіно|пурин-9-іл)-4-гідрокситетрагідрофуран-2-карбонової кислоти (2.06г, 4.3/ммоль) в безводному ДМФ (ЗОмл) при охолодженні в льодяній бані. Через 30 хвилин о додавали етилбромацетат (0.58мл, 5.25ммоль) і реакційну суміш нагрівали до температури оточуючого середовища і перемішували протягом ночі. Реакційну суміш гасили метанолом і концентрували. Залишок ко попередньо адсорбували на силікагелі і очищали флеш-хроматографією (2-696 суміш метанол/дихлорметан) з одержанням 1.7г продукту у вигляді незабарвленої твердої речовини. МС 546 (МАН) 7. бо "ЯН ЯМР (400 МГц, СО50О0) 5 8.34 (шс, 1Н); 8.3 (с, 1Н); 7.32 (шс, 1Н); 7.22 (дд, ІН, - 8.9, 2.6 Гу); 6.9 (д, 1Н. 7 - 8.9 Гц); 6.02 (д, 1Н, 9 - 7.1 Гу); 5.07 (дд, 1 Н, 9 - 7.1, 4.9 Гц); 4.85 (шс, 2Н); 4.8 (с, 2Н); 4.42 (м, 2Н); 4.25(к, 2Н, У - 6.9 Гц); 3.0 (с, 1 Н); 2.85 (с, 3); 1.28 (т, ЗН, У - 6.9 Гу).
Аналогічним чином наступні сполуки препаративних прикладів 02-03 одержували з відповідних вихідних матеріалів з використанням методик, аналогічних Препаративному прикладу 01. бо Препаративний приклад 02
Метиловий естер (2к,3Кк,45,55)(2-19-(4-азидо-3-гідрокси-5-метилкарбамоїлтетрагідро-фуран-2-іл)-9Н-пурин-6б-іламіно|метил)-4-хло рфенокси)оцтової кислоти
Препаративний приклад ОЗ
Метиламід (25535,4К,5К)3-азидо-5-І6-(5-хлоро-2-ціанометоксибензиламіно)-пурин-9-іл|-4-гідрокситетрагідрофуран-2-карбон ової кислоти
Препаративний приклад Е1 70 Метиламід (25535,4К,5К)3-азидо-5-16-(5-хлоро-2-(2-морфолін-4-ілетокси)бензиламіно|-пурин-9-іл)-4-гідрокситетрагідрофура н-2-карбонової кислоти
До суміші метилового естеру 4-ацетокси-3-азидо-5-(б-хлоропурин-9-іл)тетрагідро-фуран-2-карбонової кислоти (485мг, 1.27ммоль) в безводному метанолі (20мл) додавали триетиламін (0.51мл, 3.вммоль) і реакційну 7/5 буміш нагрівали до 502С в безводних умовах. Реакційну суміш перемішували при кип'ятінні протягом 15 годин.
Додавали метиламін (3.8мл, 1.0М в Меон) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом подальших 15 годин. Потім розчинник видаляли на роторному випарнику і продукт попередньо адсорбували на силікагелі і очищали флеш-хроматографією (5105, 2.590 МеоОН, ЕЮАс) з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
СодНооСІМоОв. М.в. 573.02. МС 573.1 (МАН). "ЯН ЯМР (400 МГц. ДМСО-йв) 5 8.64 (к, ІН, 9 - 4.6 Гц); 8.46 (с, 1Н); 8.35 (шс, 1Н); 8.23 (с, 1Н); 7.21 (дд, 1Н, у -8.7 Гц, У - 2.7 ГЦ); 7.05 (шс, 1Н); 7.01 (д, ІН, у - 8.7 Гц); 6.30 (д, 1Н, 7 - 5.6 Гц); 5.98 (д, 1Н, у - 6.2 ГЦ) 4.98 (к, 1ТН, У - 5.5 Гц); 4.64 (шс, 2Н); 4.50 - 4.45 (м, 1Н); 4.31 (д, 1Н, 9. - 3.1 Гц); 4.12 (т,2Н, - 5.7 Гц); 3.57 - 3.51 (м, 4Н); 2.72 - 2.62 (м, 5Н); 2.51 -2.45 (м, 4Н). с
Наступні сполуки препаративних прикладів Е2-Е18 були одержані з використанням методик, аналогічних о
Препаративному прикладу Е1, використовуючи відповідний бензиламін.
Препаративний приклад Е2
Метиламід (25535,4К,5К)3-азидо-5-(6-(2-бензилокси-5-хлоробензиламіно)пурин-9-ілІ|-4-гідрокситетрагідрофуран-2-карбонов т) ої кислоти сч
СоБНо«СІМоО». М.в. 549.98. МС 550.1 (МАН).
ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-йв) 5 8.65 (к, 1Н, у - 4.6 Гц); 8.47 (с, 1Н); 8.42 (шс, 1Н); 8.23 (с, 1Н); 7.49 - юю 7.45 (м, 2Н); 7.40 до 7.35 (м, 2Н); 7.30 (т, ІН, У. - 7.1 Гу); 7.21 (дд, ІН, У - 8.7 Гц, у - 2.5 Гу); 7.20 (д, с 2Н, у - 8.9 ГЦ); 6.31 (д, 1Н. 9 - 5.4 ГЦ); 5.98 (д, 1Н, 9) - 6.4 ГЦ); 5.17 (с, 2Н); 4.96 (к, ІН, 7 - 5.68 Гу); дл (шс, 2Н); 4.52 - 4.45 (м, 1Н); 4.35 - 4.30 (м, 1Н); 2.66 (д, ЗН, У - 4.6 Гц). -
Препаративний приклад ЕЗ
Метиламід (25535,4К,5К)3-азидо-5-|6-(5-хлоро-2-циклобутилметоксибензиламіно)пурин-9-ілІ|-4-гідрокситетрагідрофуран-2-ка « рбонової кислоти -о я с СозНовСІМеоО». М.в. 527.97. МО 527.7 (МАН).
ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-йв) 5 8.65 (к, 1Н, У - 4.6 Гц); 8.47 (с, 1Н); 8.35 (шс, 1Н); 8.23 (с, 1Н); 7.20 ;» (дд, ІН, у. - 8.7 ГЦ, у -2.7 Гц); 7.03 (шс, 1Н); 6.98 (д, 1Н, 9 - 8.7 Гц); 6.31 (д, 71Н, 9 - 5.0 Гц); 5.98 (д, 1Н, У - 6.4 Гц); 4.96 (к, ІН, 7У - 52. Гц); 4.64 (шс, 2Н); 4.48 (шс, 1Н); 4.30 - 4.32 (м, 1Н); 3.97 (д, 2Н, У 450 8.2 Гц); 2.71 (шс, 1Н); 2.66 (д, ЗН, У - 4.6 Гц); 2.03 (шс, 2Н); 1.86 (шс, 4Н). -І Препаративний приклад Е4
Метиламід о (25535,4К,5К)3-азидо-5-16-(5-хлоро-2-(3-метоксибензилокси)бензиламіно|-пурин-9-іл)-4-гідрокситетрагідрофуран- «сл 2-карбонової кислоти юю 50 СовНовСІМеОв- М.в. 580.01. МС 579.8 (МЕН).
ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-йв) 5 8.65 (к, 1Н, У - 4.6 Гц); 8.47 (с, 1Н); 8.43 (шс, 1Н); 8.24 (с, 1Н); 7.28 сл (т, 1Н.9У - 8.2 ГЦ); 7.21 (дд, ІН, У - 8.6 Гц, у 5 2.5 Гц); 7.10 - 7.00 (м, 4Н); 6.86 (д, 1Н, 7 - 6.8 Гу); 6.31 (д, 1Н, У - 5.4 Гц); 5.98 (д, 1Н. У - 6.4 Гц); 5.15 (с, 2Н); 4.96 (к, 1Н, 9. - 5.5 Гц); 4.71 (шс, 2Н); 4.50 - 4.45 (м, 1Н); 4.31 (д, 1 Н, У - 2.9 Гц); 3.72 (с, ЗН); 2.66 (д, ЗН, У - 4.6 Гц). 22 Препаративний приклад Е5
Ге! Метиламід (25535,4К,5К)3-азидо-5-16-(5-хлоро-2-(2,5-диметоксибензилокси)бензиламіно|-пурин-9-іл)-4-гідрокситетрагідрофу де ран-2-карбонової кислоти
Со7НовСІМеОв- М.в. 610.03. МС 609.9 (МАН). 60 ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-йв) 5 8.66 (к, ІН, 9 - 4.8 Гц); 8.47 (с, 1Н); 8.41 (шс, 1Н); 8.23 (с, 1Н); 7.21 (дд, 1Н, у. - 8.7 Гц, У - 2.7 Гц); 7.07 (шс, 1Н); 7.05 - 7.00 (м, 2Н); 6.96 (д, 1Н, у - 8.9 Гц); 6.86 (дд, 1Н,
У ж 8.9 ГЦ, у - 3.1 ГЦ); 6.31 (д, 1Н, У - 5.4 Гу); 5.98 (д, ІН, У - 6.4 Гц); 5.10 (с, 2Н); 4.95 (к, 1ІН, У г 5.8 Гц); 4.69 (ше, 2Н); 4.49 - 4.48 (м, 1Н); 4.31 (д, 1Н, У - 2.9 Гц); 3.77 (с, ЗН); 3.75 (с, ЗН); 2.66 (д, ЗН, У - 4.6 Гц).
Препаративний приклад Еб бо Метиламід
(25535,4К,5К)3-азидо-5-16-(5-хлоро-2-(3-хлоробензилокси)бензиламіно|пурин-9-іл)-4-гідрокситетрагідрофуран-2-к арбонової кислоти
Т.пл. 89.0 - 95.09С
СоБНозСіоМеО,- М.в. 584.43. МС 583.8 (МАН) 7.
ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-йв) 5 8.63 (Кк. 1Н, у - 4.4 Гу); 8.45 (с, 1Н); 8.45 (шс, 1Н); 8.23 (с, 1Н); 7.52 (с, 1); 7.45 - 7.32 (м, ЗН); 7.21 (дд, ІН, У - 8.9 Гц, у) -2.7 ГЦ); 7.10 (шс, 1Н); 7.02 (д, 1Н, у) - 8.7 Гу); 6.29 (д, 1Н. У 5.2 Гц); 5.96 (д, 1Н, У - 6.4 Гц); 5.17 (с, 2Н); 4.98 - 4.90 (м, 1Н); 4.69 (шс, 2Н); 4.48 - 4.44 (м, 1 Н); 4.30 (д, 1 Н, У - 2.9 Гц); 2.64 (д, ЗН, У - 4.4 Гц).
Препаративний приклад Е7
Метиламід (25535,4К,5К)3-азидо-5-16-(5-хлоро-2-(4-хлоробензилокси)бензиламіно|пурин-9-іл)-4-гідрокситетрагідрофуран-2-к арбонової кислоти
Т.пл. 79.0-84.09С
СоБНозСіо Ме, М.в. 584.43. МО 584.1 (МАН) Кк.
ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-йв) 5 8.66 (к, 1Н, у - 4.4 Гу); 8.47 (с, 1Н); 8.44 (шс, 1Н); 8.24 (с, 1Н); 7.50 (д, 2Н, У - 8.3 ГЦ); 7.47 - 7.41 (м, 2Н); 7.25 - 7.20 (м, 1Н); 7.15 - 7.05 (м, 2Н); 6.32 (д, 1Н, У - 54 Гу); 5.99 (д, 1Н, у - 7.7 Гц); 5.17 (с, 2Н); 4.96 (к, ІН, у - 5.2 Гц); 4.70 (шс, 2Н); 4.49 (шс, 1Н); 4.32 (д, 1Н,
У 2.9 Гц); 2.67 (д, ЗН, У - 4.4 Гц).
Препаративний приклад Е8
Метиламід (25535,4К,5К)3-азидо-5-16-(5-хлоро-2-(2-хлоробензилокси)бензиламіно|пурин-9-іл)-4-гідрокситетрагідрофуран-2-к арбонової кислоти
Т.пл. 66.0-70.09С сч
СоБНозСІМоМеО,- М. в 584.43. МС 584.1 (МЕН). о
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) 5 8.66 (к, 1Н, У - 4.8 Гц); 8.47 (с1Н); 8.42 (шс, 1Н); 8.22 (с, 1Н); 7.67 - 7.61 (м, 1); 7.52 - 7.48 (м, 1Н); 7.41 - 7.34 (м, 2Н); 7.27 - 7.18 (м, 1Н); 7.11 (д, 2Н, 7. - 9.1 Гц); 6.32 (д, 1Н, У - 5.4 Гц); 5.98 (д, 1Н, У - 64 Гц); 5.22 (с, 2Н); 4.96 (к, ІН, 9У - 5.8 Гц); 4.70 (шс, 2Н); 450 зо зо -4.А5 (м, 1 Н); 4.32 (д, 1 Н, У - 3.1 Гц); 2.66 (д, ЗН, У - 4.8 Гу).
Препаративний приклад Е9 с
Метиламід ю (25535,4К,5К)3-азидо-5-16-(5-хлоро-2-(тетрагідрофуран-3-ілметокси)-бензиламіно|пурин-9-іл)-4-гідрокситетрагідр офуран-2-карбонової кислоти і.
СоаНовСІМеоОв- М.в. 543.97. МС 544.1 (МЕН). - "ЯН ЯМР (400 МГц, ДМСО-йдв) 5 8.65 (к, 1Н, у - 4.6 Гц); 8.47 (с, 1Н); 8.38 (шс, 1Н); 8.24 (с, 1Н); 7.21 (дд, 1Н, У - 8.7 Гц, У - 2.7 Гц); 7.06 (шс, 1Н); 6.99 (д, ІН, у. - 8.7 Гц); 6.31 (дд, ІН, У - 54 Гц, у - 21
Гц); 5.99 - 5.97 (м, 1Н); 4.97 - 4.95 (м, 1Н); 4.65 (шс, 2Н); 4.50 - 4.45 (м, 1Н); 4.35 - 4.29 (м, 1Н); 4.01 « - 3.88 (м, 2Н); 3.83 - 3.72 (м, 2Н); 3.65 - 3.60 (м, 1Н); 3.59 - 3.53 (м, 1); 2.70 - 2.60 (м, 4Н); 2.05 -1.95 (м, 1Н); 1.75 -1.62 (м, 1Н). о, с Препаративний приклад Е10 "» Метиламід " (25535,4К,5К)3-азидо-5-16-(5-хлоро-2-(4-метилбензилокси)бензиламіно|-пурин-9-іл)-4-гідрокситетрагідрофуран-2- карбонової кислоти
Т.пл. 88.0-95.026 7 СовНовСІМеоО». М.в. 564.01. МС 564.2 (МАН). (95) ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-йв) 5 8.66 (к, 1 Н, У - 4.8 Гц); 8.47 (с1Н); 8.42 (шс, 1Н); 8.22 (с, 1Н); 7.45 сл (д, 1Н, 9. - 7.1 Гц); 7.27 - 7.16 (м, 4Н); 7.14 (д, 1Н, у. - 8.7 Гц); 7.06 (шс, 1Н); 6.32 (д, 1ІН, 7 - 5.4 Гу); 5.99 (д, 1Н, 7 - 6.4 Гц); 5.15 (с, 2Н); 4.96 (к, ІН, 9 - 5.5 Гц); 4.68 (шс, 2Н); 4.50 - 4.45 (м, 1Н); 4.32 ма 0 (дн, - 2.9 Гц); 2.67 (д, ЗН, у - 4.8 Гц); 2.34 (с, ЗН). сп Препаративний приклад Е11
Метиламід (25535,4К,5К)3-азидо-5-16-(5-хлоро-2-(2-метилбензилокси)бензиламіно|пурин-9-іл)-4-гідрокситетрагідрофуран-2-к арбонової кислоти
Т.пл. 58.0 - 62.02С (Ф, СовНовСІМеОу- М.в. 564.01. МО 564.2 (МАН). іме) ІН ЯМР (400 Мгц, ДМСО-ав) 5 8.66 (к, 1Н, У - 4.8 Гц); 8.48 (с, 1Н); 8.41 (шс, 1Н); 8.24 (с, 1Н); 7.35 (д, Т1Н, У - 7.9 ГЦ); 7.21 (д, ІН, 9У - 8.5 ГЦ); 7.20 - 7.15 (м, ЗН); 7.06 (д, 1Н, 7 - 8.7 Гц); 6.99 (д, 1Н, бо - 8.7 Гц); 6.32 (д, ІН, 7 - 5.4 ГЦ); 5.99 (д, 1Н, ) - 6.4 Гц); 5.12 (с, 2Н); (Кк, ІН, у - 5.8 Гц); 4.68 (ше, 2Н); 4.50 - 4.47 (м, 1 Н); 4.32 (д, 1 Н, У - 3.1 Гц); 2.67 (д, ЗН, У - 4.8 Гц); 2.28 (с, ЗН).
Препаративний приклад Е12
Метиламід (25535,4К,5К)3-азидо-5-16-(5-хлоро-2-(3-метилбензилокси)бензиламіно|пурин-9-іл)-4-гідрокситетрагідрофуран-2-к 65 арбонової кислоти
Т.пл. 80.0 - 84.00
СовНовСІМеО,- М.в. 564.01. МО 564.2 (МАН).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-йв) 5 8.66 (к, 1Н, У - 4.8 Гц); 8.48 (с1Н); 8.41 (шс, 1Н); 8.24 (с, 1Н); 7.28 - 7.24 (м, ЗН); 7.22 (дд, ІН, У. - 8.7 Гц, У. - 2.5 Гц); 7.13 - 7.05 (м, ЗН); 6.31 (д, 1Н, 9. - 5.4 Гц); 5.99 (д,
Л1Н, У 6.4 ГЦ); 5.13 (с, 2Н); 4.96 (к, 1 Н, 7. - 5.7 Гц); 4.69 (шс, 2Н); 4.50 - 4.45 (м, 1Н); 4.32 (д, 1Н, - 3.1 Гц); 2.67 (д, ЗН. У - 4.8 Гц); 2.28 (с, ЗН).
Препаративний приклад Е13
Метиламід (25535,4К,5К)3-азидо-5-16-(5-хлоро-2-(2-метоксибензилокси)бензиламіно|-пурин-9-іл)-4-гідрокситетрагідрофуран- 70 2-карбонової кислоти
СовНовСІМеОв- М.в. 580.01. МС 580.1 (МЕН).
ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) 5 8.63 (Кк, 1Н, У - 4.8 Гц); 8.45 (с, 1Н); 8.36 (шс, 1Н); 8.21 (с, 1Н); 7.41 (дд, 1ТН, у - 7.7 Гц, У - 1.7 Гу); (т, 1Н, У - 7.2 ГЦ); 7.19 (дд, 1Н, У - 8.7 Гц, У - 2.7 Гц); 7.05 - 6.99 (м,
ЗН); 6.92 (т, 1Н, У - 7.5 Гц); 6.28 (д, 1Н, у - 54 ГЦ); 5.96 (д, 1Н, У - 6.4 Гц); 5.09 (с, 2Н); 4.98 - 4.90 79 (м, 1Н); 4.65 (шс, 2Н); 4.48 - 4.42 (м, 1Н); 4.29 (д, 1Н, У - 3.1 Гц); 3.80 (с, ЗН); 2.64 (д, ЗН, У - 4.8 Гц).
Препаративний приклад Е14
Метиламід (25535,4К,5К)3-азидо-5-16-(5-хлоро-2-(фуран-3З-ілметокси)бензиламіно|пурин-9-іл)-4-гідрокситетрагідрофуран-2-к арбонової кислоти
Т.пл. 86.0 - 90.02С
СозНооСІМоОв- М.в 539.94. МС 540.1 (МАН) 7.
ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-йв) 5 8.66 (к, 1Н, У - 4.6 Гу); 8.48 (с, 1Н); 8.39 (шс, 1Н); 8.24 (с, 1Н); 7.80 (с, 1Н); 7.66 (с, 1Н); 7.22 (дд, ІН, 7. - 8.7 Гц, у - 2.5 ГЦ); 7.11 (д, 1Н, 7 - 8.7 Гц); 7.06 (шс, 1Н); 6.60 с орво (с, 1Н); 6.31 (д, ТН, у - 54 Гц); 5.99 (д, ТН, У - 6.4 Гц); 5.03 (с, 2Н); 4.96 (к, ІН, У - 5.6 Гц); 4.64 (шс, 2Н); 4.49 -4.47 (м, 1Н); 4.32 (д, 1Н, У - 3.1 Гц); 2.67 (д, ЗН, У - 4.6 Гц). о
Препаративний приклад Е15
Метиламід (25535,4К,5К)3-азидо-5-16-(5-хлоро-2-(4-метоксибензилокси)бензиламіно|-пурин-9-іл)-4-гідрокситетрагідрофуран- ю зо 2-карбонової кислоти
СовНовСіІМоО». М.в. 580.01. МС 580.0 (МАН) 7. с
ТН яЯМР (400 Мгц. ДМСО-йв) 5 8.63 (к, ІН, У - 4.6 Гц); 8.45 (с, 1Н); 8.37 (шс, 1Н); 8.21 (с, 1Н); 7.37. юю (д, 2Н, 9У - 8.5 Гц); 7.19 (дд, ІН, У - 8.5 Гц, У - 2.5 Гц); 7.05 (д, 2Н, 7 - 8.9 Гц); 6.89 (д, 2Н, 9 - 8.7 со
Гц); 6.28 (д, 1Н, У - 4.8 Гц); 5.96 (д, 1Н, У - 6.2 Гц); 5.06 (с, 2Н); 4.98 - 4.90 (м, 1Н); 4.63 (шс, 2Н); 4.Аб - 4.4? (м, 1Н); 4.29 (д, 1Н, У - 2.9 Гц); 3.70 (с, ЗН); 2.64 (д, ЗН, У - 4.6 Гц). -
Препаративний приклад Е16
Метиламід (25535,4К,5К)3-азидо-5-(6-(5-хлоро-2-циклопентилметоксибензиламіно)пурин-9-ілІ-4-гідрокситетрагідрофуран-2-к « арбонової кислоти
СоаНовСІМеО,- М.в. 542.00. МО 541.8 (М.Н). - с ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-йв) 5 8.64 (к, ІН, У - 4.8 Гу); 8.45 (с, 1Н); 8.33 (шс, 1Н); 8.21 (с, 1Н); 7.17 "» (дд, 1Н, у - 8.7 Гц, У - 2.9 Гц); 7.00 (шс/1Н), 6.95 (д, ІН, 7 - 8.7 Гц); 6.29 (д, 1Н, 7 - 5.6 Гц); 5.96 (д, " 1Н, 7 - 6.2 Гц); 4.95 - 4.90 (м, 1 Н); 4.62 (шс, 2Н); 4.47 - 4.43 (м, 1Н); 4.29 (д, ІН, 7. - 3.1 Гц); 3.85 (д, 2Н, У 6.9 Гц); 2.64 (д, ЗН, У - 4.8 Гц); 2.32 - 2.21 (м, 1Н); 1.78 -1.66 (м, 2Н); 1.60 -1.42 (м, 4Н); 1.37 -1.25 (м, 2Н).
Препаративний приклад Е17 - Метиламід 2) (25535,4К,5К)3-азидо-5-(6-15-хлоро-2-І3-(2-морфолін-4-ілетокси)бензилокси|-бензиламіно)пурин-9-іл)-4-гідроксит етрагідрофуран-2-карбонової кислоти і-й С31На5СІМоОв. М.в. 679.14. МС 678.7 (МЕН). ма 70 "'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 5 8.62 (Кк, 1Н, У - 5.0 Гц); 8.45 (с, 1Н); 8.40 (шс, 1Н); 8.22 (с, 1Н); 7.27 - сп 7.17 (м, 2Н); 7.05 - 7.03 (м, 71Н); 7.03 - 6.98 (м, ЗН); 6.84 (д, 1Н, 9 - 8.3 Гц); 6.30 -6.25 (м, 1Н); 5.99 - 5.92 (м, 1Н); 5.12 (с, 2Н); 4.95 - 4.88 (м, 1Н); 4.73 - 4.65 (м, 2Н); 4.45 - 4.41 (м, 1); 4.30 -4.26 (м, 1Н); 4.07 - 4.00 (м, 2Н); 3.55 - 3.45 (м, 4Н); 2.67 - 2.60 (м, 5Н); 2.42 - 2.37 (м, 4Н). 5 Препаративний приклад Е18
Метиламід (25,35,4К,5К)3-азидо-5-16-|5-хлоро-2-(2,2,7,7-тетраметилтетрагідро- (Ф) бісі1,3З)діоксоло|4,5-6;4,5'-4|Іпіран-5-ілметокси)бензиламіно|пурин-9-іл)-4-гідрокси-тетрагідрофуран-2-карб
Ге онової кислоти
СзоНзвСІМеОв- М.в. 702.13. МС 702.1 (МАН). во "ЯН ЯМР (400 МГц, ДМСО-йв) 5 8.72 - 8.65 (м, 1Н); 8.47 (с, 1Н); 8.38 (шс, 1Н); 8.25 (с, 1Н); 7.21 (дд, 1Н, у - 8.5 Гц, 9. - 2.3 Гц); 7.06 (шс, 1Н); 7.03 (д, 1Н, у - 8.5 Гц); 6.38 (шс, 1Н); 5.98 (д, 1Н, У - 6.4
Гц); 5.48 (д, 1Н, у - 4.8 Гц); 4.95 (т, ІН, 9У - 5.8 Гц); 4.65 (шс, 2Н); 4.60 (д, 71Н, 9 - 7.9 Гц); 4.51 - 4.45 (м, 7Н); 4.39 - 4.35 (м, 1Н); 4.35 - 4.29 (м, 2Н); 4.21 -4.16(м, 1Н);4.08 - 3.99 (м, 2Н); 2.67 (д, ЗН, у - 4.6 Гц); 1.35 (д, 6Н, у - 11.4 Гц); 1.25 (с, 6Н). 65 Препаративний приклад Е1 трет-Бутиловий естер
(5-16-(5-хлор-2-(3З-метилізоксазол-5-ілметокси)бензиламіно|пурин-9-іл)-4-гідрокси-2-метилкарбамоїлтетрагідрофу ран-З-іл)укарбамінова кислота
До суміші трет-бутилового естеру
І5-(б-хлоропурин-9-іл)-4-гідрокси-2-метилкарбамоїлтетрагідрофуран-3-іл|карбамінової кислоти (500мг, 1.2ммоль) та (З-метилізоксазол-5-ілметокси)бензиламіну (1.А44ммоль) в безводному етанолі (ЛОмл додавали триетиламін (О.5мл, 3.бммоль) і реакційну суміш нагрівали до 6520.
Реакційну суміш перемішували при кип'ятінні протягом 15 годин в безводних умовах.
Потім розчинник видаляли на роторному випарнику, продукт попередньо адсорбували на силікагелі і 70 очищали флеш-хроматографією з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
Т.пл. 135.0-137.02С
СовНазСІМаО»;. М.в. 629.08. МС 629.2 (МЕН). "ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-йв) 5 8.55 (шс, 1Н); 8.41 - 8.33 (м, 2Н); 8.19 (с, 1Н); 7.23 (дд, 1Н, У - 8.7 Гу,
У - 2.7 Гц); 7.12 (д, 1Н, у - 8.7 Гц); 7.07 (шс, 1Н); 6.96 (д, ІН, 2 - 6.0 Гц); 6.47 (с, 1Н); 5.98 (д, 1Н, у 79 хА4.6б Гц); 5.91 (шс, 1Н); 5.29 (с, 2Н); 4.63 (шс, 2Н); 4.55 - 4. 43 (м, 1); 4.28 - 4.17 (м, 2Н); 2.63 (д, ЗН,
У т 4.6 Гц); 2.20 (с, ЗН); 1.35 (с, 9Н).
Препаративний приклад 01
Трет-Бутиловий естер (2к,3Кк,45,55)(2-19-(4-азидо-3-гідрокси-5-метилкарбамоїл-тетрагідрофуран-2-іл)-9Н-пурин-6б-іламіно|метил)-4-хло рофенокси)оцтової кислоти
Триетиламін (0.Змл, 2.Аммоль) додавали до розчину метиламіду (25535,4К,5К)3-азидо-5-(б-хлоропурин-9-іл)-4-гідрокситетрагідрофуран-2-карбонової кислоти (302мг, 0.9ммоль) та трет-бутилового естеру 2-амінометил-4-хлорофеноксиоцтової кислоти (290мг, 1.07ммоль) в етанолі при температурі оточуючого середовища. Реакційну суміш нагрівали до 702С протягом 2.5 годин, охолоджували, і с одержану тверду речовину промивали холодним етанолом і висушували з одержанням 42Омг (8195) вказаної в Го) заголовку сполуки у вигляді незабарвленої твердої речовини. Альтернативно продукт може бути очищений за допомогою флеш-хроматографії (2-596 метанол/дихлорметан). МС 574 (МН). "нНММЕ (400 МГц, СОзО0) 5 8.28 (шс, 1Н); 8.24 (с, 1Н); 7.32 (шс, 1Н); 7.18 (дд, 1ТН, У - 8.9, 2.6 Гц); ю 6.92 (д, 1Н, У - 8.9 Гц); 5.95 (д, 1Н, 9 - 7.1 Гц); 5.03 (дд, 1ТН, у) - 7.1, 4.9 Гц); 4.82 (шс, 2Н); 4.83 (с, 2Н); 4.39 (м, 2Н); 3.0 (с, 1Н); 2.8 (с, ЗН); 1.4 (с, 9Н). с
Аналогічним чином наступні сполуки Препаративних прикладів (532-530 були одержані з відповідних вихідних ю матеріалів з використанням методик, аналогічних Препаративному прикладу 01.
Препаративний приклад 52 (зе)
Метиламід їч- (25535,4К,5К)3-азидо-5-16-(5-хлоро-2-(3-метилізоксазол-5-ілметокси)-бензиламіно|пурин-9-іл)-4-гідрокситетрагід рофуран-2-карбонової кислоти
Т.пл. 94.0 - 98.02С; СозНозСІМ.оОв. М.в. 554.96. МО 555.1 (МАН).
ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-йв) 5 8.63 (к, 1Н, У - 4.6 Гу); 8.46 (с, 1Н); 8.41 (шс, 1Н); 8.21 (с, 1Н); 7.23 « (Ддд, ІН, 9 - 8.7 ГЦ, У - 2.5 ГЦ); 7.11 (д, 1Н, У - 8.7 ГЦ); 7.06 (шс, 1Н); 6.48 (с, 1Н); 6.29 (д, ІН, 9 - 5.6. ШО с Гц); 5.97 (д, 1Н, у - 6.4 Гц); 5.29 (с, 2Н); 4.94 (к, ІН, у - 5.6 Гц); 4.63 (шс, 2Н); 4.48 - 4.42 (м, 1Н); ц 4.30 (д, 1Н, У - 2.7 Гц); 2.64 (д, ЗН, У - 4.6 Гц); 2.19 (с, ЗН). ,» Препаративний приклад З
Метиламід (25,35,4К,5К)З-азидо-5-16-(5-хлоро-2-(тетрагідрофуран-3-ілметокси)-бензиламіно|пурин-9-іл)-4-гідрокситетрагідр - І офуран-2-карбонової кислоти сю СозНовСІМеОв- М.в 543.97. МС 544.1 (МАН).
ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-йв) 5 8.65 (к, ІН, 9 - 4.6 Гц); 8.47 (с, 1Н); 8.38 (шс, 1Н); 8.24 (с, 1Н); 7.21 о (дд, 1Н, У - 8.7 Гц, У - 2.7 Гц); 7.06 (шс, 1Н); 6.99 (д, ІН, у. - 8.7 Гц); 6.31 (дд, ІН, У - 54 Гц, у - 21 ко 20 Гц); 5.99 - 5.97 (м,1 Н); 4.97 - 4.95 (м, 1Н); 4.65 (шс, 2Н); 4.50 - 4.45 (м, 1Н); 4.35 - 4.29 (м, 1Н); 4.01 - 3.88 (м, 2Н); 3.83 - 3.72 (м, 2Н); 3.65 - 3.60 (м, 1Н); 3.59 - 3.53 (м, 1); 2.70 - 2.60 (м, 4Н); 2.05 сл -1.95 (м, 1Н); 1.75 -1.62 (м, 1Н).
Препаративний приклад 4
Метиламід (25,35,48,52)3-азидо-5-(6-|(5-хлоро-2-(тетрагідрофуран-3-ілметокси)-бензиламіно|пурин-9-іл)-4-гідрокситетрагідр
ГФ) офуран-2-карбонової кислоти кю СоаНовСІМеоОв- М.в 543.97. МС 544.1 (М.Н).
ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-йв) 5 8.65 (к, 1Н, У - 4.6 Гц); 8.47 (с, 1Н); 8.38 (шс, 1 Н); 8.24 (с, 1Н); 7.21 60 (дд, 1Н, У - 8.7 Гц, У - 2.7 Гц); 7.06 (шс, 1Н); 6.99 (д, ІН, у. - 8.7 Гц); 6.31 (дд, ІН, У - 54 Гц, у - 21
Гц); 5.99 - 5.97 (м,1Н); 4.97 - 4.95 (м, 1Н); 4.65 (шс, 2Н); 4.50 - 4.45 (м, 1Н); 4.35 - 4.29 (м, 1Н); 4.01 - 3.88 (м, 2Н); 3.83 - 3.72 (м, 2Н); 3.65 - 3.60 (м, 1Н); 3.59 - 3.53 (м, 1Н); 2.70 - 2.60 (м, 4Н); 2.05 -1.95 (м, 1Н); 1.75 - 1.62 (м, 1Н).
Препаративний приклад 5 ве Метиламід (25535,4К,5К)3-азидо-5-16-(5-хлоро-2-(фуран-2-ілметокси)бензиламіно|пурин-9-іл)-4-гідрокситетрагідрофуран-2-к арбонової кислоти
Т.пл. 182.0-185.02С Соз3НооСІМоОв М.в. 539.94. МС 540.1 (МН).
ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-йв) 5 8.66 (д, 1Н, У -4.6 Гц); 8.47 (с, 1Н); 8.38 (шс, 1Н); 8.23 (с, 1Н); 7.68 (д,1Н,У 1.9 Гц); 7.23 (дд, ІН, У - 8.7 Гц. у - 2.7 Гц); 7.17 (д, 1Н, у - 8.7 Гц); 7.03 (шс, 1Н); 6.60 (д, 1Н, 9-31 Гц); 645 (дд, ІН, У - 31 ГЦ, у) - 1.9 Гц); 6.31 (д, ІН, у - 554 Гц); 5.98 (д, 1Н, у - 6.2 Гу); 5.13 (с, 2Н); 4.96 (к, 1Н, у - 6.0 Гц); 4.60 (шс, 2Н); 4.51 -4.45 (м, 1Н); 4.31 (д, 1Н, У - 3.1 Гц); 2.66 (д, ЗН, У - 4.6 Гц).
Препаративний приклад 6
Метиламід 70. (25,35,4К,5К)3-азидо-5-16-|І5-хлоро-2-(2,5-диметилфуран-з3-ілметокси)-бензиламіно|пурин-9-іл)-4-гідрокситетрагід рофуран-2-карбонової кислоти
Т.пл. 85.0 - 87.02С. СоБНовСІМеОв- М.в. 568.00. МС 568.1 (МАН) 7.
ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-йв) 5 8.63 (к, 1Н, У - 4.6 Гу); 8.45 (с, 1Н); 8.33 (шс, 1Н); 8.20 (с, 1Н); 7.19 (дд, 1Н, У - 8.7 Гц, у - 2.7 Гц); 7.05 (д, 1Н, 9У - 8.7 Гц); 7.02 (шс, 1Н); 6.28 (д, 1Н, 9 - 5.4 Гц); 6.06 (с, 1Н); 5.96 (д, 1Н, У - 6.4 Гц); 4.93 (к, 1 Н, 9 - 5.2 Гц); 4.86 (с, 2Н); 4.59 (шс, 2Н); 4.47 - 4.42 (м, 1Н); 4.29 (д, 1Н, У - 3.1 Гц); 2.64 (д, ЗН, У - 4.6 Гц); 2.21 (с, ЗН); 2.14 (с, ЗН).
Препаративний приклад 57
Метиламід (25535,4К,5К)3-азидо-5-16-(5-хлоро-2--5-диметиламінометилфуран-2-ілметокси)бензиламіно|пурин-9-іл)-4-гідрокс итетрагідрофуран-2-карбонової кислоти
СовНооСІМоОв- М.в. 597.04. МС 597.1 (МАН).
ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-йв) 5 8.63 (к, 1Н, у - 4.6 Гц); 8.45 (с, 1Н); 8.34 (шс, 1Н); 8.20 (с, 1Н); 7.22 - 7.16 (м, 1Н); 7.13 (д, ІН, У - 8.7 Гц); 7.00 (шс, 1Н); 6.49 (д, 1Н, 7. - 2.7 Гц); 6.29 (шс, 1Н); 6.22 (д, 1Н. сч ре 8 ЗЛ Гц); 5.96 (д, 1Н, У - 6.0 ГЦ); 5.06 (с, 2Н); 4.92 (шс, 1Н); 4.56 (шс, 2Н); 4.48 - 4.41 (м, 1Н); 4.36 - 4.22 (м, 1Н); 3.28 (шс, 2Н); 2.63 (д, 1Н, У - 4.6 Гц); 2.14 -2.04 (м, 6Н). о
Препаративний приклад 8
Метиламід (25535,4К,5К)3-азидо-5-16-(5-хлоро-2-(тіазол-2-ілметокси)бензиламіно|пурин-9-іл)-4-гідрокситетрагідрофуран-2-к ю зо арбонової кислоти
Т.пл. 88.0 - 92.020. СооНо»(СІМ10045. М.в. 556.99. МО 557.1 (МАН). с "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) 5 8.66 (к, 1Н, у - 4.4 Гц); 8.52 - 8.40 (м, 2Н); 8.24 (с, 1Н); 7.84 (д, 1Н,У...юЮ т 2.9 Гц); 7.77 (д, ІН, 7. - 2.9 Гц); 7.25 (д, ІН, 7. - 8.5 Гц); 7.15 (д, ІН, У - 8.5 Гц); 7.08 (шс, 1Н); 6.31 со (д, їн, у - 54 ГЦ); 5.98 (д, 1Н, 7 - 6.4 ГЦ); 5.51 (с, 2Н); 5.00 - 4.91 (м, 1Н); 4.72 (шс, 2Н); 4.49 (ше, 1Н); 4.32 (ше, 1 Н); 2.66 (д, ЗН, У - 4.4 Гу). -
Препаративний приклад 59
Метиламід (25535,4К,5К)3-азидо-5-16-(2-(бензотіазол-2-ілметокси)-5-хлоробензиламіно|-пурин-9-іл)-4-гідрокситетрагідрофур « ан-2-карбонової кислоти
Т.пл. 95.0-100.02С ші с СовНозСІМ100,5- М.в. 607.05. МС 607.0 (МАН).
Із» "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-йв) 5 8.66 (к, 1Н, у - 4.4 Гц); 8.49 (шс, 2Н); 8.24 (с, 1Н); 8.11 (д, 1Н, У 2 8
Гу); 8.01 (д, 1Н, У. - 8.1 Гц); 7.52 (т, 1Н, у - 7.7 Гц); 7.44 (т, 1Н, У - 7.7 Гу); 7.26 (д, 1Н, у - 8.3 Гу); 7.17 (д, 1Н, У - 8.3 Гц); 7.10 (шс, 1Н); 6.32 (д, 1Н, 7. - 5.2 Гц); 5.99 (д, 1Н, 9 - 6.4 Гц); 5.67 (с, 2Н); 75 5О0-496 (м, 1Н); 4.80 (шс, 2Н); 4.49 (шс, 1Н); 4.32 (шс, 1Н); 2.66 (д, ЗН, у - 4.4 Гц). ї Препаративний приклад 510 (9) Метиламід (25535,4К,5К)3-азидо-5-16-(2-(бензофуран-2-ілметокси)-5-хлоробензиламіно|-пурин-9-іл)-4-гідрокситетрагідрофур і-й ан-2-карбонової кислоти ма 7 Т.пл. 89.0-100.0 «С с С27НодСІМеоОв- М.в. 590.00. МС 590.1 (МАН).
ТН ЯМР (400 Мгц, ДМСО-ав) 5 8.65 (к, ІН, У - 4.4 Гц); 8.47 (с, 1Н); 8.41 (шс, 1Н); 8.20 (с, 1Н); 7.63 (д, 1Н, у - 7.9 ГЦ); 7.57 (д, 1Н, 9 - 7.9 Гц); 7.31 (т, 1Н, У 7.5 Гц); 7.26 - 7.20 (м, ЗН); 7.07 (м, 2Н); 5.31 (д, 1Н, У - 5.2 Гц); 5.98 (д, 1Н, У - 6.4 Гц); 5.35 (с, 2Н); 4.95 (к, 1Н, У - 5.8 Гц); 4.66 (шс, 2Н); 4.48 (шс, 1Н)
Препаративний приклад 11
Ф) Метиламід ко (25535,4К,5К)3-азидо-5-16-(5-хлоро-2-(ізотіазол-5-ілметокси)бензиламіно|-пурин-9-іл)-4-гідрокситетрагідрофуран -2-карбонової кислоти во Т.пл. 96.0 - 99.09С
Со2»Наї1СІМ10045- М.в. 556.99. МО 557.1 (МАН).
ІН ЯМР (400 Мгц, ДМСО-ав) 5 8.63 (к, 1Н, у - 4.6 Гц); 8.51 (с, 1Н); 8.46 (с, 1Н); 8.42 (шс, 1Н); 8.22 (с, 1Н); 7.45 (с, 1Н); 7.24 (дд, ІН, 9 - 8.7 Гц. у - 2.5 ГЦ); 7.12 - 7.07 (м, 2Н); 6.29 (д, 1Н, 7 - 554 Гу); 5.97 (д, 1Н, 7 - 6.4 Гц); 5.57 (с, 2Н); 4.94 (к, ІН, 2 - 5.8 Гц); 4.67 (шс, 2Н); 4.49 - 4.А1 (м, 1Н); 4.30 62 (д,1Н, у - 3.1 Гц); 2.65 (д, ЗН, У - 4.6 Гц).
Препаративний приклад 512
Метиламід (25535,4К,5К)3-азидо-5-16-(5-хлоро-2-(тіофен-2-ілметокси)бензиламіно|пурин-9-іл)-4-гідрокситетрагідрофуран-2-к арбонової кислоти
Т.пл. 91.0-112.026
СоаНооСІМеоО,5- М.в. 556.01. МО 556.1 (МАН).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-айв) 5 8.63 (к, 1Н, у - 4.6 Гц); 8.46 (с, 1Н); 8.42 (шс, 1Н); 8.22 (с, 1Н); 7.52 (д, 1Н, у - 5.0 Гц); 7.25 - 7.18 (м, 2Н); 7.13 (д, ІН, 2 - 8.9 Гц); 7.03 (шс, 1Н); 7.01 -6.98 (м, 1Н); 6.30 70 (шс, 1Н); 5.97 (д, ІН, у - 6.2 Гц); 5.34 (с, 2Н); 4.97 - 4.90 (м, 1 Н); 4.62 (шс, 2Н); 4.48 - 4.41 (м, 1 НМ); 4.30 (д, 1Н, У - 3.1 Гц); 2.64 (д, ЗН, У - 4.6 Гц).
Препаративний приклад 213
Метиламід (25535,4К,5К)3-азидо-5-16-(5-хлоро-2-(хінолін-2-ілметокси)бензиламіно|пурин-9-іл)-4-гідрокситетрагідрофуран-2- карбонової кислоти
Т.пл. 117.0-120.02С
СовНовСІМ10О4 М.в. 601.03. МС 601.1 (МАН) 7. "ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-йв) 5 8.64 (к, 1Н. у - 4.6 Гц); 8.47 (шс, 1Н), 8.46 (с, 1Н); 8.37 (д, 1Н, У - 8.5
Гц); 8.24 (с, 1Н); 8.03 - 7.92 (м, 2Н); 7.80 - 7.67 (м, 2Н); 7.58 (т, 1Н, у. - 7.1 Гц); 7.18 (дд, 1Н, у) - 8.5
Гц, У -2.1 Гу); 7.12 (шс, 1Н); 7.07 (д, ІН, У - 8.5 Гц); 6.30 (д, 1Н. 9 - 5.4 Гц); 5.97 (д, 1Н, У - 6.4 Гу); 5.42 (с, 2Н); 4.95(к, 1 Н, 9 - 52 ГЦ); 4.78 (шс, 2Н); 4.51 - 4.44 (м, 1 Н); 4.30 (д, 1 Н, 7. - 3.1 Гц); 2.64 (д, ЗН, У - 4.6 Гц).
Препаративний приклад 14 ря Метиламід сч (25535,4К,5К)3-азидо-5-16-(5-хлоро-2-(4-метил-|1,2,3Ігіадіазол-5-ілметокси)-бензиламіно|пурин-9-іл)-4-гідрокси (о) тетрагідрофуран-2-карбонової кислоти
Т.пл. 105.0-107.02С
СооНо»СІМ140458- М.в. 572.01. МО 572.0 (МАН)". ю
ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-йв) 5 8.63 (к, 1Н, У - 4.8 Гу); 8.46 (с, 1Н); 8.42 (шс, 1Н); 8.20 (с, 1Н); 7.27 сч (дд, 1Н, У - 8.7 Гц, у 2.7 Гц); 7.16 (д, 1Н, У - 8.7 Гц); 7.09 (шс, 1Н); 6.30 (д, 1Н, 9 - 5.4 Гц); 5.96 (д, 1Н, 9 - 6.6 ГЦ); 5.57 (с, 2Н); 4.94 (к, ІН, 7У - 5.2 Гц); 4.63 (шс, 2Н); 4.49 - 4.42 (м, 13); 430 (д, 1Н,.9У- Цю 5.4 Гц); 2.70 - 2.60 (м, 6Н).
Препаративний приклад 515 о
Метиламід че (25535,4К,5К)3-азидо-5-16-(5-хлоро-2-(нафтален-1-ілметокси)бензиламіно|-пурин-9-іл)-4-гідрокситетрагідрофуран -2-карбонової кислоти
Т.пл. 115.0-119.02С «
СооНовСІМеО,- М.в. 600.04. МС 600.1 (МАН).
ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-йв) 5 8.63 (к, 1Н, У - 4.8 Гу); 8.44 (с, 1Н); 8.38 (шс, 1Н); 8.19 (с, 1Н); 8.14 З с (д, 1Н, у - 7.9 Гц); 7.98 - 7.86 (м, 2Н); 7.70 (д, 1Н, 7. - 6.6 Гц); 7.59 - 7.43 (м, ЗН); 7.32 - 7.21 (м, 2Н); з» 7.06 (шс, 1Н); 6.29 (д, 1Н, у - 5.2 Гц); 5.96 (д, ІН, У - 6.4 Гц); 5.61 (с, 2Н); 4.93 (к, ІН, у - 5.6 Гу); 4.62 (ше, 2Н); 4.49 - 4.42 (м, 1Н); 4.30 (д, 1Н, у - 2.9 Гц); 2.64 (д, ЗН, У - 4.8 Гц).
Препаративний приклад 516
Метиламід і (25535,4К,5К)3-азидо-5-І|6-(5-хлоро-2-гідроксибензиламіно)пурин-9-ілІ|-4-гідрокситетрагідрофуран-2-карбонової со кислоти с ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-йв) 5 10.04 (шс, 1Н); 8.63 (к, ІН, У - 4.6 Гу); 8.45 (с, 1Н); 8.40 (шс, 1Н); 8.25 (с, 1); 7.05 (дд, ІН, уУ - 8.5 Гц, 9 - 2.5 Гц); 7.00 (шс, 1 Н); 6.77 (д, 1 Н, У. - 8.5 ГГ); 6.30 (д, 1 Н, У - іме) 50 5.4 Гц); 5.96 (д, 1 Н, 9) - 6.2 Гц); 4.94 (к, 1 Н, 7 - 5.8 Гц); 4.56 (шс, 2Н); 4.49 -4.43 (м, 1 Н); 4.30 (д, 1 сл Н, У -2.9 Гц); 2.65 (д, ЗН, У - 4.6 Гц).
Препаративний приклад 17
Метиламід (25535,4К,5К)3-азидо-5-|6-(2-бензилокси-5-хлоробензиламіно)-2-хлоропурин-9-іл|-4-гідрокситетрагідрофуран-2-к арбонової кислоти.
ГФ) Препаративний приклад 218 з Метиламід (25535,4К,5К)3-азидо-5-|6-(5-хлор-2-фенетилоксибензиламіно)пурин-9-іл|-4-гідрокситетрагідрофуран-2-карбонов ої кислоти бо Препаративний приклад 219
Метиламід (25535,4К,5К)3-азидо-5-16-(5-хлор-2-(1-фенілетокси)бензиламіно|пурин-9-іл)-4-гідрокситетрагідрофуран-2-карбон ової кислоти
Препаративний приклад 520 бо Метиламід
(25535,4К,5К)3-азидо-5-16-(5-хлор-2-(4,5-дигідро-1Н-імідазол-2-ілметокси)-бензиламіно|пурин-9-іл)-4-гідроксите трагідрофуран-2-карбонової кислоти
Препаративний приклад 521
Метиламід (25535,4К,5К)3-азидо-5-16-(1-(-2-бензилокси-5-хлорофеніл)етиламіно|пурин-9-іл)-4-гідрокситетрагідрофуран-2-кар бонової кислоти
Препаративний приклад 522
Метиламід 70 (25535,4К,5К)3-азидо-5-(6-(2-бензилокси-5-бромобензиламіно)пурин-9-іл|-4-гідрокситетрагідрофуран-2-карбонов ої кислоти
Препаративний приклад 523
Метиламід (25535,4К,5К)3-азидо-5-(6-(2-бензилокси-5-фторобензиламіно)-пурин-9-іл|-4-гідрокситетрагідрофуран-2-карбонов 7/5 ОЇ кислоти
Препаративний приклад 524
Метиламід (25535,4К,5К)3-азидо-5-|6-(2-бензилокси-5-йодобензиламіно)пурин-9-іл|-4-гідрокситетрагідрофуран-2-карбонової кислоти
Препаративний приклад 525
Метиламід (25535,4К,5К)3-азидо-5-|6-(2-бензилокси-5-трифторметилбензиламіно)-пурин-9-ілІ|-4-гідрокситетрагідрофуран-2-к арбонової кислоти
Препаративний приклад 526 сч
Метиламід (25535,4К,5К)3-азидо-5-І|6-(2-бензилокси-5-ціанобензиламіно)-пурин-9-ілІ-4-гідрокситетрагідрофуран-2-карбонов і) ої кислоти
Препаративний приклад 527
Метиламід ю зо (25535,4К,5К)3-азидо-5-(6-(2-бензилокси-5-метилбензиламіно)пурин-9-ілІ-4-гідрокситетрагідрофуран-2-карбонов ої кислоти с
Препаративний приклад 528 ю
Метиламід (25535,4К,5К)3-азидо-5-І|6-(2-бензилокси-5-вінілбензиламіно)пурин-9-ілІ|-4-гідрокситетрагідрофуран-2-карбонової ме)
Зв КИСЛОТИ ча
Препаративний приклад 529
Метиламід (25535,4К,5К)3-азидо-5-|6-(2-бензилокси-5-етинілбензиламіно)-пурин-9-іл|-4-гідрокситетрагідрофуран-2-карбонов ої кислоти «
Препаративний приклад 530 з с Метиламід . З-азидо-5-(6-І5-хлоро-2-(3,5-диметилізоксазол-4-ілметокси)бензиламіно|пурин-9-іл)-4-гідрокситетрагідрофуран-2- и?» карбонової кислоти
Со НоБСІМоОв- М.в. 568.98. МС 569.1 (МАН) 7.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-айв) 5 8.69 (к. 1Н, У - 4.8 Гц); 8.40 (с, 1Н); 8.35 (шс, 1Н); 8.14 (с, 1Н); 7.25 -і (дд, 1Н, У - 8.7 Гц, у 2.7 Гц); 7.11 (д, 1Н, У - 8.7 Гц); 7.07 (шс, 1Н); 6.28 (д, 1Н, 9 - 5.6 Гц); 6.05 (д, сю 1Н, У - 6.6 Гц); 4.95 (с, 2Н); 4.85 - 4.77 (м, 1 Н); 4.67 - 4.52 (м, 2Н); 4.49 -4.42 (м, 1 Н); 4.39 - 4.32 (м, 1 Н); 2.65 (д, ЗН, У - 4.8 Гц); 2.38 (с, ЗН); 2.22 (с, ЗН). 1 Препаративний приклад Н1 7 50 Метиламід (25,35,4К,5К)3-азидо-5-(б-хлоропурин-9-іл)-4-гідрокситетрагідрофуран-2-карбонової кислоти
Триетиламін (4.А4мл, 0.032мл.) додавали до розчину метиламіду сл (25535,4К,5К)3-азидо-5-(б-хлоропурин-9-іл)-4-ацетокситетрагідрофуран-2-карбонової кислоти (4г, 0.011ммоль) в метанолі (8Омл). після перемішування протягом 15 годин суміш концентрували і залишок очищали флеш-хроматографією (590 метанол/дихлорметан) з одержанням 2.7г (7790) вказаної у заголовку сполуки у вигляді незабарвленої твердої речовини. МС 339 (МАН)". "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 5 8.72 (с,1Н); 8.2 (с, 1Н);
ГФ) 7.62 (шс, 1Н); 5.98 (д, 1Н, 7 - 6.7 ГЦ); 5.07 (Т, ІН, 7. - 6.2 Гц); 4.65 (дд, ІН, 7. - 54, 2.7 Гц); 4.58 (м,1Н); 4.2 (шс, 1Н); 2.88 (д, 1Н, у - 4.9 Гц); 1.67 (ше, 1Н). ді Препаративний приклад 11
Альтернативне одержання метиламіду 60 (25,35,48,52)3-азидо-5-(6-хлоропурин-9-іл)-4-гідрокситетрагідрофуран-2-карбонової кислоти
До розчину /4-азидо-2-(б-хлоропурин-9-іл)-5--метилкарбамоїл-тетрагідрофуран-З-ілового естеру оцтової кислоти (1.1г, 2.9Ууммоль) в безводному метанолі (100мл), охолодженому до 02С, додавали метиламін (1.2мл, 8.бммоль). Розчин перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі в безводних умовах. Після видалення розчинника роторним випарюванням одержану тверду речовину очищали флеш-хроматографією (790 бо Меон/снесі») з одержанням вказаної у заголовку сполуки у вигляді піни білого кольору.
С44Н14СІМаОз. М.в. 338.72. МО 339.1 (МНН). "ІН ЯМР (400 Мгц, ДМСО-йв) 5 9.01 (с, 1Н); 8.81 (с, 1Н); 8.22 (Кк. 1Н, у) - 4.2 Гц); 6.41 (дд, ІН, У - 5.2
Гц, у - 2.1 ГП); 6.12 (д, ІН, У - 5.2 ГЦ); 5.03 (Кк, 1Н, у - 5.2 Гц); 4.57 - 4.47 (м, 1Н); 4.41 (д, ІН, У - 3.9 Гц); 2.61 (д, ЗН, у - 4.2 Гц).
Препаративний приклад 1
Глікозидування
Метиламід (25,35,4К,5К)3-азидо-5-(б-хлоропурин-9-іл)-4-ацетокситетрагідрофуран-2-карбонової кислоти б-Хлоропурин (20.4г, 0.132моль) суспендували в гексаметилдисилазані (16б5мл) і нагрівали при 11020. Через 70. 2 години одержану гомогенну суміш концентрували і твердий залишок повторно концентрували з толуолу 2 рази і поміщали у високий вакуум на 1 годину. Одержану тверду речовину змішували з метиламідом 1,2-біс-О-ацетил-3-азидо-3-деокси-О-рибофурануронової кислоти (12.7г, 0.044моль) і розчиняли в безводному дихлоретані (З5Омл). Додавали порошкоподібні 4А молекулярні сита (15г) і суміш перемішували протягом 15 хвилин. Додавали ТМ5ОТ (16.Омл, 0.088моль) і реакційну суміш потім нагрівали до 602 протягом двох годин, 75 охолоджували і гасили обережним додаванням насиченого розчину бікарбонату натрію (200мл). Додавали етилацетат (З5Омл), і суміш фільтрували через скляний фільтр. Фільтрат екстрагували етилацетатом (Зх) і об'єднані органічні шари промивали насиченим розчином солі, висушували (Ма»ЗоО,)), фільтрували і концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (1595, потім 2095 ацетон/дихлорметан) з одержанням вказаної у заголовку сполуки (10.6г) у вигляді піни білуватого кольору. МС 381 (МН) 7. "Н ЯМР (400 МГЦ,
СОСІ.) 6 8.8 (с, 1Н); 8.2 (с, 1Н); 7.6 (шс, 1Н); 6.13 (д, 1Н, У - 7.0 Гц); 5.87 (дд, ТН, .) - 7.0, 5.6 Гу); 4.85 (дд, 1Н, .) - 5.6, 3.0 Гц); 4.58 (д, 1Н, У - 3.0 ГЦ); 2.9 (д, 1Н, у - 4.9 Гц); 2.11 (с, ЗН).
Наступну сполуку Препаративного прикладу 42 було одержано з відповідної вихідної речовини з використанням методики, аналогічної Препаративному прикладу 1.
Препаративний приклад 92 с
Метиламід (25,35,4К,5К)3-азидо-5-(2,6-дихлоропурин-9-іл)-4-гідрокситетрагідрофуран-2-карбонової кислоти Ге)
Препаративний приклад К!1
Метиламід 1,2-біс-О-ацетил-3-азидо-3-деокси-О-рибофурануронової кислоти
Метиламід 3-азидо-3-деокси-1,2-О-ізопропіліден-5-О-рибофурануронової кислоти (12г, О.05ммоль) розчиняли в оцтовій кислоті (15Омл) та оцтовому ангідриді (ХОмл). Суміш охолоджували в льодяній бані і додавали розчин що сірчаної кислоти (їмл, розчинений у БбБмл оцтової кислоти). Суміш залишали нагріватися до кімнатної Ге температури і перемішували протягом 18 годин. Реакційну суміш додавали по краплинам до насиченого розчину бікарбонату натрію (2л) і потім екстрагували хлороформом (Зх). Об'єднані органічні шари промивали водою (2Хх), що насиченим розчином МансСО»з (2х) та насиченим розчином солі (1х), висушували (Ма»5О)) фільтрували і «со концентрували з одержанням суміші аномерних ацетатів у вигляді масла жовтувато-коричневого кольору.
Зо Препаративний приклад 1 1 т
Метиламід 3-азидо-3-деокси-1,2-О-ізопропіліден-5-О-рибофурануронової кислоти
Оксалілхлорид (15мл) додавали до розчину 3-азидо-3-деокси-2-О-рибофурануронової кислоти (ЗОг) в безводному ТГФ (25О0мл) при 0С. Додавали ДМФ (мл) і реакційну суміш залишали нагріватися до кімнатної « 70 Температури, за цей час починалося утворення газу. Через п'ять годин суміш концентрували, і залишок ш-в с розчиняли в дихлорметані (100мл), охолоджували до 02С. Повільно додавали розчин метиламіну в ТГФ (26бО0мл 2М розчину). Через 30 хвилин суміш розбавляли водою (500мл) і екстрагували хлороформом (Зх). Об'єднані :з» органічні шари висушували (Ма»зО)), фільтрували і концентрували з одержанням вказаної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини світло-коричневого кольору. "ЯН ЯМР (400 МГЦ, СОСІв) 5 6.39 (шс, 1Н); 5.80 (д, 1Н, у - 3.7 Гц); 4.67 (дд, 1Н, у - 4.0, 3.7 Гц); 4.42 -І (д, 1Н, У - 9.3 ГЦ); 3.6 (дд, 1Н./) - 9.3, 4.0 Гц); 2.9 (д, ЗН, у) - 5.0 Гц); 1.54 (с, ЗН); 1.34 (с, ЗН).
Препаративний приклад М1 о Метиловий естер (25535,4К,5К)4-ацетокси-3-азидо-5-(б-хлоропурин-9-іл)утетрагідрофуран-2-карбонової 1 кислоти
Розчин б-хлоропурину (4.96г, З2ммоль) та гексаметилдисилазану (40мл) змішували і нагрівали до 1002С о протягом З годин в безводних умовах. Суміш залишали охолоджуватися до кімнатної температури і потім сл концентрували до твердої речовини на роторному випарнику, використовуючи безводний толуол (Зх5Омл) для полегшення видалення розчинника. Тверду речовину поміщали у високий вакуум на 15 хвилин і потім додавали безводний ацетонітрил (5Омл). Метиловий естер 1,2-біс-О-ацетил-3-азидо-3-деокси-О-рибофурануронової кислоти (3.09г, 10.7нмоль) розчиняли в безводному ацетонітрилі (2Омл) і додавали до реакційної суміші. о Додавали триметилсилілтрифторметансульфонат (7.5мл, 41.4ммоль). Реакційну суміш перемішували при 709 в безводних умовах протягом 15 годин. Реакційну суміш гасили насиченим водним розчином бікарбонату натрію ю (200 мл). Додавали воду (160 мл) і реакційну суміш екстрагували ЕЮАс (4х100мл), висушували над сульфатом натрію і концентрували до твердої речовини у роторному випарнику. Тверду речовину очищали 60 флеш-хроматографією (7:3 гексан'Є(ЮАс) з одержанням 2.88г вказаної у заголовку сполуки у вигляді піни білого кольору.
Т.пл. 94.0 - 96.00
ТН ЯМР (400 МГЦ, СОСІз) 5 8.73 (с, 1Н); 8.60 (с, 1Н); 6.36 (д, ІН. 7 - 5.4 Гц); 5.83 (т, 1ІН, У - 54
Гц); 4.83 - 4.77 (м, 1Н); 4.65 (д, 1Н, у - 4.2 Гц); 3.84 (с, ЗН); 2.14 (с, ЗН). бо Препаративний приклад М1
Метиловий естер 1,2-біс-О-ацетил-3-азидо-3-деокси-О-рибофурануронової кислоти
Метиловий естер 3-азидо-3-деокси-1,2-О-ізопропіліден-5-О-рибофурануронової кислоти (4.85г, 20Оммоль), концентровану НоЗО, (5.5мл), льодяну оцтову кислоту (б5мл), та оцтовий ангідрид (18мл, 20 ммоль) змішували і перемішували при кімнатній температурі в безводних умовах протягом 15 годин. Реакційну суміш потім переносили у воду (500мл), нейтралізували твердим гідроксидом натрію до рН 7 і екстрагували ЕЮАс (З3х25О0мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином Масі (500мл), висушували над сульфатом натрію і концентрували на роторному випарнику до твердої речовини, яку очищали флеш-хроматографією (2:11 гексан:"'Е(ЮАс) з одержанням 3.09г вказаної у заголовку сполуки у вигляді прозорого 70 безбарвного масла. "ЯН ЯМР (400 МГЦ, СОСІв) 5 6.18 (с, 1Н); 5.33 (д, ІН, у - 5.0 Гц); 4.53 (д, 1Н, у) - 7.5 Гц); 4.44 - 4.38 (м, 1 Н); 3.83 (с, ЗН); 2.17 (с, ЗН); 2.08 (с, ЗН).
Препаративний приклад 01
Метиловий естер 3-азидо-3-деокси-1,2-О-ізопропіліден-5-О-рибофурануронової кислоти
До розчину 3-азидо-3-деокси-1,2-ізопропіліден-5-О-рибофурануронової кислоти (4.23г, 18ммоль) в ДМФ (5Омл) додавали карбонат калію (Зг, 22ммоль) і йодометан (2.3мл, З/ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі в безводних умовах протягом 15 годин. Реакційну суміш потім переносили в Е(Ас (500мл) і промивали водою (500мл), насиченим водним розчином МансСо» (2х500мл) і насиченим водним розчином Масі (500мл). Об'єднані органічні шари висушували над сульфатом натрію і концентрували на роторному випарнику до масло. Продукт очищали флеш-хроматографією (7:3 гексан'Е(ЮАс) з одержанням 4.45г вказаної у заголовку сполуки у вигляді прозорого безбарвного масла.
ТН ЯМР (400 МГц, СОСІз) 5 5.89 (д, 1Н, У - 3.3 Гц); 4.74 - 4.68 (м, 1Н); 4.53 (д, 1Н, у - 9.6 Гц); 3.82 (с, ЗН); 3.69 - 3.63 (м, 1Н); 1.55 (с, ЗН); 1.34 (с, ЗН). сч
Препаративний приклад Р1 3-Азидо-3-деокси-1,2-ізопропіліден- 5-О-рибофурануронова кислота (о)
Розчин 3-азидо-1,2,5,6-біс-О-ізопропіліден-3-деокси-О-алофуранози (451г, 1.58моль) в діетиловому етері (4.5л) обробляли пер йодною кислотою (540г, 2.37моль) при температурі оточуючого середовища, яку підтримували за допомогою водяної бані. Через 24 години осаджені солі відфільтровували і промивали етером. ю Фільтрат концентрували і неочищений альдегід додавали до суміші хлороформу (2.5л), ацетонітрилу (2.5/) та води (3.4л). До цієї суміші при енергійному перемішуванні додавали перйодат натрію (1211г, 5.б7моль) та СМ гідрат трихлориду рутенію (14.5г, 0.б9моль) при кімнатній температурі, яку підтримували за допомогою водяної ю бані. Через 20 годин суміш розбавляли хлороформом (4л) та водою (4л) і суміш фільтрували через Сеїйет фільтр. Шари відокремлювали і водну фазу повторно екстрагували хлороформом. Об'єднані органічні шари ФО з5 Концентрували у вакуумі, ії залишок розділяли між насиченим водним розчином бікарбонату натрію (2л) та їм етилацетатом (Зл). Шари відокремлювали і водний шар повторно екстрагували етилацетатом (2л). Водний шар підкислювали за допомогою 2М розчину НСІ та екстрагували етилацетатом (ЗхЗл). Об'єднані органічні шари висушували (Ма»зО)), фільтрували і концентрували з одержанням 208г вказаної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини білуватого кольору, очищеної токошаровою хроматографією, та ЯМР. « "ЯН ЯМР (300 МГЦ, СОСІв) 5 7.5 (шс, 1 Н); 5.95(д, 1 Н, у - 3.7); 4.8 (дд, 1 Н, У - 4.0, 3.7 Гц); 4.6 (д, З с 1 НН, у - 9.5 Гц); 3.72 (дд, 1 Н, У - 9.5, 4.0 Гц); 1.58 (с, ЗН); .38 (с, ЗН). й Препаративний приклад О1 и"? 3-Азидо-1,2,5,6-біс-О-ізопропіліден-3-деокси-О-алофураноза.
Трифлатний ангідрид (1500г, 5.3моль) додавали по краплинам до розчину піридину (493г, 6б.2моль) в дихлорметані (7.Бл) при температурі -1596. Через Зо хвилин додавали розчин - І 1,2,5,6-біс-О-ізопропіліден-О-глюкофуранози (735г, 2.84моль) у вигляді розчину в дихлорметані (2.5л). Через 1 годину реакційну суміш гасили додаванням по краплям води (4л), дозволяючи температурі реакції піднятися о до 02С. Шари розділяли і органічний шар висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували до 1 одержання масла червоного кольору. Трифлат зразу ж розчиняли в ДМФ (вл), обробляли Мам з (554г, 8.5моль) 7 50 і нагрівали до 3520. Через 18 годин суміш виливали у воду (12л) і екстрагували етилацетатом (Зх4л). Об'єднані органічні шари промивали водою (2х3Зл) і насиченим розчином солі (1хЗл), висушували (Ма»зО,)), фільтрували сл та концентрували. Залишок попередньо адсорбували на силікагелі й очищали флеш-хроматографією (6:1 гексан/Е(ОАс, потім 4:1 гексан/Е(ОАс) з одержанням 228г вказаної у заголовку сполуки у вигляді безбарвного масла. 52 ТН ЯМР (400 МГц, СОСІв) 5 5.77 (д, 1Н, у - 3.7 Гц); 4.7 (дд, 1Н, У - 4.4, 3.7 Гц); 4.15 (м, 2Н); 4.0 (м,
ГФ) 2Н); 3.5 (дд, 1Н, У - 9.1, 4.4 Гц); 1.56 (с, ЗН); 1.47 (с, ЗН); 1.37 (с, ЗН); 1.34 (с, ЗН).
Препаративний приклад К1 о 5-Хлоро-2-(4,5-дигідро-1Н-імідазол-2-ілметокси)бензиламін
Розчин Зоо неї в етері (О.5мл) додавали до розчину трет-бутилового естеру 60 І|(б-хлоро-2-(4,5-дигідро-1Н-імідазол-2-ілметокси)бензил|Ікарбамінової кислоти (14бмг, 0.43ммоль) в метанолі (бмл). Після перемішування протягом ночі суміш концентрували і розтирали з етером, фільтрували, промивали етером та висушували з одержанням 7бмг вказаної у заголовку сполуки у вигляді незабарвленої твердої речовини.
ТН ЯМР (400 МГЦ, СО5О0) 5 7.4 (м, 2Н); 7.04 (м,1Н); 4.91 (с, 2Н); 4.12 (с,2Н); 4.00 (с, 2Н); 3.79 (с, 2Н). б5 Препаративний приклад 51 трет-Бутиловий естер (5-хлоро-2-ціанометоксибензил)карбамінової кислоти
Ди-трет-бутилдикарбонат (0.45г, 2.0З3ммоль) додавали до розчину (2-амінометил-4-хлорофенокси)ацетонітрилу (0.2г, 1.0їммоль) та триетиламіну (0.57мл, 4ммоль) в сухому ТГФ (Омл) при температурі оточуючого середовища. Через 4 години суміш розбавляли етилацетатом (ЗОмл), промивали 1М розчином НСЇІ (1х), насиченим розчином бікарбонату натрію (1х) та насиченим розчином солі (1х), висушували (Ма»5О)), фільтрували і концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (5-2090 етилацетат/гексан) з одержанням 218мг (7490) вказаної у заголовку сполуки у вигляді незабарвленої твердої речовини.
ТН яЯМР (400 МГц, СОСІз) 5 7.3 (м, 2Н); 6.92 (д, ІН, У - 8.7 Гц); 4.91 (шс, 1Н); 4.78 (с2Н); 4.28 (с2Н); 1.41(с,9Н).
Препаративний приклад Т1 трет-Бутиловий естер 2-амінометил-4-хлорофеноксиоцтової кислоти
Нікель Ренея (-0.5г) додавали до розчину трет-бутилового естеру 2-ціано-4-хлорофеноксиоцтової кислоти 75 (5бОмг, 0.21ммоль) в метанолі (25мл), які містив їмл насиченого розчину гідроксиду амонію. Суміш поміщали у атмосферу водню під тиском 40 рзі і струшували протягом двох годин. Суміш фільтрували й концентрували.
Залишок розділяли між 1М НС та етером. Шари відокремлювали, водний шар повторно екстрагували етером.
Водний шар підкисляли до рН 10 за допомогою розчину КоСО» і екстрагували етором (Зх). Об'єднані органічні шари висушували (МазО,), фільтрували і концентрували з одержанням ЗбОмг вказаної у заголовку сполуки у 20 вигляді масла.
МС 272 (МаН)". "Н ЯМР (400 МГц. СОСІз) 5 7.22 (с, 1Н); 7.12 (д, ІН, У - 8.7 Гц); 6.61 (д, 1Н, у - 8.7
Гц); 4.5 (с, 2Н); 3.85 (с, 2Н); 2.62 (ше, 2Н); 1.41 (с, 9Н).
Препаративний приклад Ш1 трет-Бутиловий естер 2-ціано-4-хлорофеноксиоцтової кислоти с 25 Гідрид натрію (9бмг, 4.1ммоль) додавали до розчину 2-ціано-4-хлорофенолу (0.5г, 3.2бммоль) в безводному о
ДМФ (бмл) при температурі -102С. Через 15 хвилин суміш ставала гомогенною і до неї по краплям додавали трет-бутилбромацетат. Через 2 години суміш гасили водою та екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні шари промивали водою (2х), насиченим розчином солі (1х), висушували (Ма»5О)), фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (10 9о етилацетат/гексан) з одержанням 850мМг о 30 вказаної у заголовку сполуки у вигляді безбарвного сиропу (9796). с
ТН яЯМР (400 МГц, СОСІв) 8 7.53 (д, 1Н, у 2 2.7 Гц); 7.46 (дд, 1Н, 9 - 9.1, 2.7 Гц); 6.78 (д, МН, у г 9.1 Гу); 4.63 (с, ЗНУ; 1.46 (с, 9Н). о
Препаративний приклад М1 со (-)-5-Хлоро-2-(тетрагідрофуран-3З-ілметокси)бензиламін 3о Після перетворення гідрохлориду 5-хлоро-2-(тетрагідрофуран-3-ілметокси)-бензиламіну у форму його вільної в основи, вільну основу піддавали хіральній ВЕРХ з одержанням вказаної у заголовку сполуки. (од»» - -23.572 (с - 0.140, МеОН) "ЯН ЯМР (400 Мгц, ДМСО-йв) , 8.35 (шс, ЗН); 7.49 (д, ІН, 9 - 2.7 Гц); 7.37 (дд, ІН, у - 8.7 Гц, 9-27 « дю Гц); 7.07 (д, 1Н, 9 - 8.7 Гц); 4.00 - 3.90 (м, 4Н); 3.80 -3.70 (м, 2Н); 3.65 - 3.60 (м, 1); 3.60 - 3.55 (м, - 1Н); 2.75 - 2.71 (м, 1Н); 2.05 -1.95 (м, Н); 1.77 -1.63 (м, 1Н). с Наступна сполука Препаративного прикладу М2 біла отримана з використанням методики, аналогічної :з» Препаративному прикладу М1.
Препаративний приклад М2 (4)-5-Хлоро-2-(тетрагідрофуран-3-ілметокси)бензиламін -1 Після перетворення гідрохлориду 5-хлоро-2-(тетрагідрофуран-3-ілметокси)-бензиламіну у форму його вільної основи, вільну основу піддавали хіральній ВЕРХ, з одержанням вказаної у заголовку сполуки. (95) (ооо - -16.329 (с - 0.190, МеОнН) с ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-йв) 5 8.35 (шс, ЗН); 7.49 (д, 1Н, 9 - 2.7 Гц); 7.37 (дд, ІН, 9 - 8.7 Гц, 9-27 5о ГЦ); 7.07 (д, 1Н, У - 8.7 Гц); 4.00 - 3.90 (м, 4Н); 3.80 -3.70 (м, 2Н); 3.65 - 3.60 (м, 1Н); 3.60 - 3.55 (м, о 1Н); 2.75 - 2.71 (м, 1Н); 2.05 -1.95 (м, 1 Н); 1.77 -1.63 (м, 1Н). 4 Препаративний приклад УУ1
Гідрохлорид 5-хлоро-2-(2-морфолін-4-ілетокси)бензиламіну
Розчин 5-хлоро-2-(2-морфолін-4-ілетокси)бензонітрилу (412мг, 1.54ммоль) в безводному ТГФ (15мл) додавали до розчину літійалюмінійгідриду (3.5З3мл, 1.0М в ТГФ) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували протягом 15 годин при кімнатній температурі в безводних умовах, після чого її охолоджували іФ) до 02С і додавали 1М водний розчин Маон (0.54мл). Реакційну суміш перемішували протягом 1/2 години при ко температурі 02С і потім тверду речовини відфільтровували і промивали ТГФ. Фільтрат концентрували роторним випарюванням і одержану тверду речовину розчиняли в ЗОмл абсолютного етанолу. Додавали водний розчин 60 гідрохлориду (1.0М, 1.7мл), і реакційну суміш перемішували протягом 15 хвилин. Розчинник видаляли роторним випарюванням і одержану тверду речовину розтирали з ЕБО з одержанням вказаної у заголовку сполуки.
Сі8НіоСІМ»О». М.в. 270.76. МС 271.2 (МАН). "ЯН ЯМР (400 МГц, СО500) 5 7.45 - 7.40 (м, 2Н); 7.13 (д, 1Н, у) - 5.9); 4.34 (шс, 2Н); 4.15 (с, 2Н); 3.79 (шс, 4Н); 3.35 - 3.25 (м, 4Н); 3.08 (ше, 2Н); 2.83 (шс, 2Н) бо Наступні сполуки Препаративних прикладів МУУ2-МУ26 були одержані відповідного бензонітрилу з використанням методик, аналогічних Препаративному прикладу УУ1.
Препаративний приклад УУ2
Гідрохлорид 2-бензилокси-5-хлоробензиламіну
Т.пл. 150.5-152.59С
С.АНІАСІМО. М.в. 247.73. МО 248.1 (МАН). "ІН ЯМР (400 Мгц, ДМСО-йв) 5 8.34 (шс, ЗН); 7.49 (д, 1Н, 9 - 2.7 Гц); 7.47 - 7.38 (м, 2Н); 7.43 до 7.33 (м, ЗН) 7.32 - 7.25 (м, 1Н); 7.10 (д, 1Н, У - 8.7 Гц); 5.14 (с, 2Н); 3.96 (с, 2Н).
Препаративний приклад МУЗ
Гідрохлорид 5-хлор-2-циклобутилметоксибензиламіну
Т.пл. 168.0-170.02С
С.2НІвСІМО. М.в. 225.72. МО 225.8 (МАН).
ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-йв) 5 8.36 (шс, ЗН); 7.48 (д, 1Н, 9 - 2.5 Гц); 7.36 (дд, ІН, У - 8.7 Гц, У - 2.5 75 Гц); 7.06 (д, 1Н, У - 8.7 Гц); 3.97 (д, 2Н, у) - 6.4 Гц); 3.92 (шс, 2Н); 2.76 - 2.71 (м, 1 Н); 2.09 -1.97 (м, 2Н); 1.97 -1.77 (м, 4Н).
Препаративний приклад УУ4
Гідрохлорид 5-хлор-2-(3-метоксибензилокси)бензиламін.
Т.пл. 159.0-160.02С
СіБНвСІМО»- М.в. 277.75. МО 277.9 (МАН)". "ІН ЯМР (400 Мгц, ДМСО-йв) 5 8.37 (шс, ЗН); 7.51 (д, 1Н, У - 2.7 Гц); 7.38 (дд, ІН, У - 8.7 Гц, 9-27
Гц); 7.28 (т, 1 Н.У - 8.0 ГЦ); 7.10 (д, 1 Н, у - 8.9 Гц); 7.06 7.00 (м, 2Н); 6.87 (д, 1Н, 9У - 8.3 Гц); 5.13 (с, 2Н); 3.99 (с, 2Н); 3.74 (с, ЗН).
Препаративний приклад МУ5 Ге
Гідрохлорид 5-хлор-2-(2,5-диметоксибензилокси)бензиламіну
Т.пл. 212.0-213.02С о
СівНівСІМО». М.в. 307.78. МО 307.8 (МАН).
ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-йв) 5 8.30 (шс, ЗН); 7.50 (д, 1Н, 9 - 2.7 Гц); 7.38 (дд, ІН, У - 8.9 Гц, у - 2.7
Гу); 7.11 (д, ТН, У - 8.9 Гу); 7.02 (д, 1Н, У - 3.1 Гц); 6.96 (д, 1Н, 7 - 8.9 Гу); 6.86 (дд, 1Н, У - 8.9 Гу, о у 31 ГЦ); 5.09 (с, 2Н); 3.98 (с, 2Н); 3.75 (с, ЗН); 3.68 (с, ЗН). сч
Препаративний приклад МУб
Гідрохлорид 5-хлор-2-(З-хлоробензилокси)бензиламіну о
Т.пл. 164.0-166.02С со "ІН ЯМР (400 Мгц, ДМСО-йв) 5 8.31 (шс, ЗН); 7.58 (с, 1Н); 7.52 (д, ІН, у - 2.7 Гц); 7.50 - 7.37 (м, 4Н); м 7.11 (д, 1 Н, У - 8.9 Гц); 5.19 (с, 2Н); 4.02 (ше, 2Н).
Препаративний приклад М/7
Гідрохлорид 5-хлор-2-(2-хлоробензилокси)бензиламіну
ТН яЯМР (400 МГц, ДМСО-йв) 5 8.33 (шс, ЗН); 7.85 - 7.80 (м, 1Н); 7.55 - 7.45 (м, 2Н); 7.45 -7.35 (м, « 20. ЗН); 7.17 (д, 1Н, У) - 8.7 Гу); 5.22 (с, 2Н); 4.00 (д,2Н, 7 -.5.2 Гц). шщ с Препаративний приклад ув й Гідрохлорид 5-хлор-2-(тетрагідрофуран-3-ілметокси)бензиламіну "» Т.пл. 105,5-108.02С
ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-йв) 5 8.35 (шс, ЗН); 7.49 (д, 1Н, 9 - 2.7 Гц); 7.37 (дд, ІН. 9 - 8.7 Гц, у - 27
ГЦ); 7.07 (д, 1Н, у - 8.7 Гц); 4.00 - 3.90 (м, 4Н); 3.80 -3.70 (м, 2Н); 3.65 - 3.60 (м, 1Н); 3.60 - 3.55 (м, - 1Н); 2.75 - 2.71 (м, 1Н); 2.05 -1.95 (м, 1Н); 1.77 -1.63 (м, 1Н). с Препаративний приклад УУ9
Гідрохлорид 5-хлор-2-(4-метилбензилокси)бензиламіну 1 Т.пл. 155.0-157.02С ко 20 "ІН ЯМР (400 Мгц, ДМСО-йв) 5 8.33 (шс, ЗН); 7.50 (д, 1Н, у - 2.7 Гц); 7.40 - 7.35 (м, ЗН); 7.17 (д, 2Н,
У ж 7.7 Гу); 7.12 (д, 1Н, У - 8.9 Гц); 5.11 (с, 2Н); 3.96 (ше, 2Н); 2.28 (с, ЗН). сл Препаративний приклад МУ10
Гідрохлорид 5-хлор-2-(2-метилбензилокси)бензиламіну
Т.пл. 176.0-178.02С "ЯН ЯМР (400 Мгц, ДМСО-ав) 5 8.38 (шс, ЗН); 7.53 (д, ІН, У 2.7 Гц); 7.45 - 7.38 (м, 2Н); 7.25 - 7.17 (Ф) (м, 4Н); 5.15 (с, 2Н); 3.97 (д, 2Н, У - 5.4 Гц); 2.31 (с, ЗН).
ГІ Препаративний приклад УУ11
Гідрохлорид 5-хлор-2-(З-метилбензилокси)бензиламіну во Т.пл. 137.0-140.02С "ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-йв) 5 8.26 (шс, ЗН); 8.49 (д, 1Н, У - 2.5 Гц); 7.39 (дд, ІН, 9 - 8.7 Гц, 9-27
Гц); 7.29 - 7.22 (м, ЗН); 7.12 (д, 2Н, У - 8.9 Гу); 5.12 (с, 2Н); 4.02 - 3.97 (м, 2Н); 2.30 (с, ЗН).
Препаративний приклад УУ12
Гідрохлорид 5-хлор-2-(2-метоксибензилокси)бензиламіну 65 Т.пл. 199,5-200.59С
Сі5БНвСІМО». М.в. 277.75. МО 278.1 (МАН).
"ЯН ЯМР (400 МГц. ДМСО-йв) 5 8.37 (шс, ЗН); 7.51 (д, 1Н, 9 - 2.3 Гц); 7.41 (д, 1Н, у - 7.5 Гц); 7.37 (дд, ІН, У -8.7 Гц, У -2.5 Гц); 7.33 (дд, ІН, У - 8.3 Гц, У -.7.5 Гц); 7.12 (д, 1Н, У - 8.9 Гц); 7.04 (д, 1Н,У - 8.3 Гц); 6.94 (т, 1Н, У - 7.5 Гц); 5.12 (с, 2Н); 3.97 (ше, 2Н); 3.81 (с, ЗН).
Препаративний приклад УУ13
Гідрохлорид 5-хлор-2-(фуран-3-ілметокси)бензиламіну
Т.пл. 137.0-140.02С
С.42Н42СІМО». М.в. 237.7. МО 238.1 (МАН). "ЯН ЯМР (400 МГц, ДМСО-йв) 5 8.33 (шс, ЗН); 7.80 (с, 1Н); 7.66 (с1Н); 7.49 (д, ІН, 9 - 2.7 Гц); 7.39 70 (дд,1Н.у-8.9 ГЦ, - 2.7 Гц); 7.17 (д, 1Н. У - 8.7 Гц); 6.62 (с, 1Н); 5.03 (с, 2Н); 3.92 (к, 2Н, 3 2 5.7 Гу).
Препаративний приклад УУ14 5-Хлор-2-(4-метоксибензилокси)бензиламін
Т.пл. 142.0-147.02С 75 СіБНвСІМО»- М.в. 277.75. МО 278.1 (МАН)". "ЯН ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 8.38 (шс, 2Н); 8.25 (шс, 1Н); 7.50 (д, 1Н, у - 2.1 Гц); 7.43 - 7.36 (м, ЗН); 7.14 (д, 1Н, У - 8.7 Гц); 6.95 - 6.90 (м, 2Н); 5.07 (с, 2Н); 3.96 - 3.90 (м, 2Н); 3.73 (с, ЗН).
Препаративний приклад УУ15 5-Хлор-2-циклопентилметоксибензиламін
Т.пл. 155.0-157.02С
ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-йв) 5 8.34 (шс, ЗН); 7.47 (д, 1Н, 9 - 2.5 Гц); 7.36 (дд, 1ІН, У - 8.9 Гц, у - 2.5
Гц); 7.06 (д, 1Н, у - 8.9 Гц); 3.94 (шс, 2Н); 3.88 (д, 2Н, .) - 6.8 Гц); 2.32 (септ, 1ТН, 9 - 7.5 Гц); 1.80 -1.70 (м, 2Н); 1.62 -1.45 (м, 4Н); 1.38-1.28 (м, 2Н).
Препаративний приклад МУ16 Ге
Гідрохлорид 5-хлор-2-І3-(-2-морфолін-4-ілетокси)бензилокси|бензиламіну (5)
СооНоБСІМ2О»- М.в. 376.89. МС 377.1 (МЕН). "ІН ЯМР (400 Мгц, ДМСО-йв) 5 8.39 (шс, ЗН); 7.51 (д, 1Н, У - 2.7 Гц); 7.39 (дд, ІН, У - 8.7 Гц, 9-27
Гц); 7.31 (т, 1Н. У. - 7.9 Гу); 7.12 (д, 2Н, У - 8.9 Гц); 7.07 (д, 1Н, у) - 7.5 Гц); 6.93 (д, 1 Н, у. - 8.5 Гу); 5.14 (с, 2Н); 4.47 - 4.27 (м, 2Н); 4.02 - 3.98 (м, 2Н); 3.98 - 3.70 (м, 4Н); 3.59 - 3.39 (м, 4Н); 3.35 - 3.25 (м, 2Н). о
Препаративний приклад УУ17 с
Гідрохлорид 5-хлор-2-(тетрагідрофуран-3-ілметокси)бензиламіну
Т.пл. 105.5-108.02С юю
ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-йв) 5 8.35 (шс, ЗН); 7.49 (д, 1Н, 9 - 2.7 Гц); 7.37 (дд, ІН. 9 - 8.7 Гц, 9-27...
Гц); 7.07 (д, 1Н, 7 - 8.7 Гц); 4.00 - 3.90 (м, 4Н); 3.80 -3.70 (м, 2Н); 3.65 - 3.60 (м, 1Н); 3.60 -3.55 (м, їм 1Н); 2.75 - 2.71 (м, 1Н); 2.05 -1.95 (м, 1Н); 1.77 -1.63 (м, 1Н).
Препаративний приклад УУ18
Гідрохлорид 5-хлор-2-(тетрагідрофуран-3-ілметокси)бензиламіну
Т.пл. 105.5-108.02С « "ІН ЯМР (400 Мгц, ДМСО-аб) 5 8.35 (шс, ЗН); 7.49 (д, ІН, У - 2.7 Гц); 7.37 (дд,ї 1 Н, У - 8.7 Гц, У - 2.7. ІЗ с Гц); 7.07 (д, 1Н, 9 - 8.7 Гц); 4.00 - 3.90 (м, 4Н); 3.80 -3.70 (м, 2Н); 3.65 - 3.60 (м, 1); 3.60 - 3.55 (м, ц 1Н); 2.75 - 2.71 (м, 1Н);.2.05 -1.95 (м, Н); 1.77 -1.63 (м, 1Н). "» Препаративний приклад УУ19
Гідрохлорид 5-хлор-2-(фуран-2-ілметокси)бензиламіну
Т.пл. 145.0-150.02С - ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-йв) 5 8.35 (шс, ЗН); 7.69 (с, 1 Н); 7.50 (д, 1 Н, у - 2.5 Гц); 7.39 (дд, 1Н, У - с 8.9 Гц, у - 1.9 Гц); 7.25 (д, 1Н, У - 8.5 Гц); 6.60 (д, 1Н, У - 3.1 Гц); 6.46 (шс, 1Н); 5.14 (с, 2Н); 3.89 (д, 2Н, У - 4.4 Гу).
Препаративний приклад МУ20 1 Гідрохлорид ко 20 Б-хлор2-(2,2,7,7-тетраметилтетрагідро-бісі1, З)діоксоло|4,5-6;4 ",5'-а)піран-5-ілметокси)бензиламіну сл "ЯН ЯМР (400 Мгц, ДМСО-ав) 5 8.23 (шс, ЗН); 7.48 - 7.42 (м, 1Н); 7.34 (дд, ІН, У - 8.9 Гц, у -2.7 Гу); 7.13 (д, ІН, у - 8.9 Гц); 5.43 (д, 1Н, 9 - 5.0 Гц); 4.59 (дд, 1Н, У - 8.1 Гц, уУ - 2.3 Гц); 4.36 - 4.40 (м, 2Н); 4.01 (с, 2Н); 4.05 - 3.80 (м, ЗН); 1.30 (д, 6Н, У - 6.6 Гц); 1.23 (д, 6Н, у - 11.0 Гц).
Препаративний приклад УУ21
Б-хлор-2-(5-диметиламінометилфуран-2-ілметокси)бензиламін (Ф) СівНліоСІМ»О»- М.в. 294.78. МС 295.2 (МАН). ка "ІН яЯМР (300 МГц, ДМСО-йв) 5 8.49 (шс, ЗН); 7.52 (д, 1Н, У - 2.4 Гц); 7.43 (дд, ІН, - 9.0 Гц. у - 24
Гц); 7.29 (д, 1Н, У - 9.0 Гц); 6.77 - 6.68 (м, 2Н); 5.18 (с, 2Н); 4.39 - 4.34 (м, 2Н); 3.93 (д, 2Н, у - 5.6 60 Гц); 2.76 - 2.61 (м, 6Н).
Препаративний приклад УУ22
Гідрохлорид 5-хлор-2-(нафтален-1-ілметокси)бензиламіну
Т.пл. 196.0-198.02С
С.вНувСІМО. М.в. 297.79. МО 297.9 (МАН). бо "Н ЯМР (300 МГц. ДМСО-йв) 5 8.35 (шс, ЗН); 8.14 (дд, 1Н, У - 8.9 Гц, У - 2.7 Гц); 8.03 - 7.92 (м, 2Н);
7.12 (д, 1Н, У - 6.9 Гц); 7.63 - 7.41 (м, 5Н); 7.40 (д, 1Н, у - 8.9 Гц); 5.66 (с, 2Н); 3.95 (д, 2Н, У - 5.6 Гц).
Препаративний приклад МУ23
Гідрохлорид 5-хлор-2-(4-хлоробензилокси)бензиламіну "ЯН ЯМР (400 Мгц, ДМСО-ав) 5 8.35 (шс, ЗН); 7.54 - 7.47 (м, ЗН); 7.46 - 7.35 (м, ЗН); 7.10 (д, 1Н, у - 8.9 ГЦ); 5.16 (с, 2Н); 3.99 (ше, 2Н).
Препаративний приклад УУ24 5-Хлоро-2-(2,5-диметилфуран-3-ілметокси)бензиламін
Використовуючи модифікований Препаративний приклад МУ1, в якому, замість одержання гідрохлоридної 70. солі, вказану у заголовку сполуку виділяли у формі вільної основи, 5-хлор-2-(2,5-диметилфуран-З-ілметокси)бензонітрил перетворювали у вказану у заголовку сполуку. Таким чином, після МаонН гасіння та фільтрування тверді речовини промивали ТГФ. Фільтрат концентрували на роторному випарнику з одержанням вказаної у заголовку сполуки у вигляді блідо-жовтого масла.
ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-4в) 5 7.31 (д, 1Н, 9 - 2.7 Гу); 7.15 (дд, ІН, У - 8.7 Гц, У - 2.7 Гц); 6.98 (д, 15. 1Н, - 8.7 Гц); 6.00 (с, 1Н); 4.78 (с, 2Н); 3.56 (с, 2Н); 2.18 (с, ЗН); 2.14 (с, ЗН); 1.65 (шс, 2Н).
Препаративний приклад УМУ25 5-Хлор-2-метоксибензиламін
Використовуючи модифікований Препаративний приклад МУТ, в якому, замість одержання гідрохлоридної солі, вказану у заголовку сполуку виділяли у формі вільної основи, 5-хлор-2-метоксибензонітрил перетворювали 20 у вказану у заголовку сполуку. Таким чином, після Масон гасіння та фільтрування тверді речовини промивали
ТГФ. Фільтрат концентрували на роторному випарнику. Одержане в'язке масло потім переносили в Е2О (100мл) і воду (10Омл). Після розділення шарів водний шар екстрагували більше двох разів ЕКО. Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином Масі, висушували над Ма»зО), фільтрували, і розчинник видаляли роторним випарюванням з одержанням вказаної у заголовку сполуки у вигляді масла блідо-жовтого с 25 кольору. (о) "ЯН ЯМР (400 Мгц, ДМСО-йв) 5 7.43 - 7.38 (м, 1Н); 7.25 - 7.15 (м, 1Н); 6.92 (тд, ІН, У -11 Гц, У - 8.7
Гц); 3.75 (д, ЗН, У - 7.2 Гц); 3.65 - 3.55 (м, 2Н); 1.72 (ше, 2Н).
Препаративний приклад УУ26
ІЗ-(2-Морфолін-4-іл-етокси)феніл|метанол о 30 Використовуючи модифіковану методику Препаративного приклада М/1, в якому, замість додавання водного с гідрохлоридного розчину, вказану у заголовку сполуку екстрагували як спирт, 3-(2-морфолін-4-іл-етокси)бензальдегід, І перетворювали у вказану у заголовку сполуку. Таким чином, після о гасіння за допомогою МаонН та фільтрування тверду речовину промивали ТГФ. Фільтрат концентрували на со роторному випарнику. 3о Одержане в'язке масло потім переносили в ЕС2О (100мл) та воду (100мл). Після відокремлення шарів, водний в шар екстрагували більше двох разів за допомогою ЕБО. Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином МасСі, висушували над М950О), фільтрували, і розчинник видаляли роторним випарюванням з одержанням вказаної у заголовку сполуки у вигляді масла блідо-жовтого кольору. « "ЯН ЯМР (400 МГц, ДМСО-йв) 5 7.18 (т, 1Н, У - 7.9 Гц); 6.87 - 6.81 (м, 2Н); 6.76 (д, ІН, У. - 8.1 Гу); -о то 5.17 - 5.09 (м, 1Н); 4.43 (д, 2Н, 9. - 5.6 Гц); 4.04 (т, 2Н, 7. - 5.6 Гц); 3.59 - 3.51 (м, 4Н); 2.70 - 2.62 (м, с 2Н); 2.50 - 2.38 (м, 4Н). :з» Препаративний приклад Х1 5-Хлоро-2-(3-метилізоксазол-5-ілметокси)бензиламін
До колби, яка містила 2-пропанол (4Омл), гідразингідрат (4Амл) та безводний ТГФ (бОмл), при кімнатній -1 температурі додавали 2-15-хлоро-2-(З-метилізоксазол-5-ілметокси)бензиліізоіїндол-1,3-діон (5г, 1Зммоль).
Реакційну суміш перемішували при 502С протягом З годин. Тверді речовини відфільтровували і промивали ТГФ. о Фільтрат концентрували, розчиняли в етері (100мл) і промивали 1М розчином Маосон (1х) і насиченим розчином с солі, висушували (Ма95О0)4) фільтрували та концентрували з одержанням вказаного у заголовку продукту у вигляді твердої речовини. о Т.пл. 32.0 - 35.02С; С42Н.5СІМ2О»- М.в. 252.70. МО 253.1 (МАН)". с ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-4в) 5 7.37 (д, 1Н, 9 - 2.6 Гц); 7.18 (дд, 1Н, У - 8.8 Гц, У - 2.6 Гц); 7.04 (д, 1Н, У - 8.8 Гц); 6.42 (с, 1Н); 5.21 (с, 2Н); 3.60 (с, 2Н); 2.18 (с,3Н); 1.71 (шс, 2Н).
Наступні сполуки Препаративних прикладів Х1-Хб одержували з відповідного фталіміду, використовуючи методики, аналогічні Препаративному прикладу Х1.
Препаративний приклад Х2
ІФ) 5-Хлоро-2-(піридин-3-ілметокси)бензиламін іме) ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-4в) 5 8.63 (д, 1Н, 9 - 1.5 Гц); 8.50 (дд, 1Н, У - 4.8 Гц, У -1.5 Гц); 7.83 (дд, 1Н, 9 - 6.0 Гц, 9-81 Гц); 7.42 - 7.35 (м, 2Н); 7.20 (дд, ІН, У - 8.7 Гц, У - 2.9 Гц); 7.02 (д, 1Н, У - 8.7 60 Гу); 5.13 (с, 2Н); 3.67 (с, 2Н).
Препаративний приклад ХЗ3 5-Хлоро-2-(тіазол-2-ілметокси)бензиламін
Т.пл. 74.0 - 76.00
С141Н441СІМоО5. М.в. 254.74. МО 255.1 (МАН). бо "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-йв) 5 7.80 (д, ІН, у - 3.3 Гц); 7.74 (д, 1Н, 9 - 3.3 Гц); 7.39 (д, ІН, У - 2.7
Гц); 7.19 (дд, ІН, У - 8.3 Гц, У - 2.7 Гц); 7.05 (д, 1Н, У - 8.7 Гу); 5.41 (с, 2Н); 3.68 (с, 2Н);1.78 (шс, 2Н).
Препаративний приклад ХА 2-(Бензотіазол-2-ілметокси)-5-хлоробензиламін
Т.пл. 72.0 - 79.09С
С.і5НІзЗСІМ2О8. М.в. 304.80. МС 305.1 (МАН).
ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-айв) 5 8.09 (д, 1 Н, 9 - 7.9 Гц); 7.97 (д, 1Н, у - 7.9 Гц); 7.49 (дд, 1Н, у 2 8.1
Гц, У - 7.3 Гц); 7.44 - 7.39 (м, 2Н); 7.20 (дд, ІН, У - 8.6 Гц, У - 2.6 Гц); 7.07 (д, 1 Н, 9 - 8.6 Гц); 5.57 (с, 2Н); 3.75 (с, 2Н); 1.83 (шс, 2Н).
Препаративний приклад Х5 2-(Бензофуран-2-ілметокси)-5-хлоробензиламін
Т.пл. 75.5 - 77.09С
СівНіаСІМО»- М.в. 287.75. МС 288.0 (МАН).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-йв) 5 7.60 (д, 1Н, У - 7.9 Гц); 7.54 (д, 1Н, у. - 7.9 Гц); 7.36 (д, 1Н, 9 21 9 гц 728 (т, 1Н, 9 - 7.3 Гцу 7.25 - 7.16 (М, 28); 7.13 (д, ІН, у - 8.7 Гц); 6.99 (с, 1НУ; 5.25 (с, ?Н); 3.61 (с, 2Н); 1.78 (шс, 2Н).
Препаративний приклад Хб 5Б-Хлоро-2-(тіофен-2-ілметокси)бензиламін
С.42Н42СІМОЗ8. М.в. 253.75. МС 254.0 (МАН).
ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-йв) 5 7.53 (дд, ІН, У - 5.0 Гц, У -.1.2 Гц); 7.40 - 7.36 (м, 1Н); 7.22 -7.16 (м; 2Н); 7.07 (дд, 1ТН, У - 8.7 Гц, У 2 2.3 Гц); 7.04 - 6.98 (м, 1Н); 5.29 (с, 2Н); 3.62 (с, 2Н); 1.79 (ше, 2Н).
Препаративний приклад У1 5-Хлоро2-(ізотіазол-5-ілметокси)бензиламін Га
До суміші 2-(5-хлоро-2-(ізотіазол-5-ілметокси)бензиліізоїндол-1,3-діону (464мг, 1.20ммоль), 2-пропанолу (20мл), води (2.5мл) та ТГФ (25мл) додавали Мавн, (295мг, 7.80ммоль). Реакційну суміш перемішували при і9) кімнатній температурі протягом 16 годин. Органічний розчинник потім видаляли роторним випарюванням і одержане масло переносили у СНЬСІ» (5Омл). Органічний шар промивали водою (5Омл), насиченим водним розчином Масі (5Омл), висушували над МазоО). фільтрували і концентрували на роторному випарнику. Одержану речовину переносили у 2-пропанол (20мл), льодяну оцтову кислоту (1.2мл) та воду (1.Омл) і реакційну суміш нагрівали до 8092 в запаяній трубці протягом 24 годин. Органічний розчинник потім видаляли роторним с випарюванням і одержане масло переносили в СН 5Сі» (5бмл). Органічний шар промивали водою (5Омл), насиченим водним розчином Масі (5Омл), висушували над Мазо,, фільтрували і концентрували на роторному випарнику з одержанням вказаної у заголовку сполуки. о
ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-йв) 5 8.50 (с, 1Н); 7.42 - 7.38 (м, 2Н); 7.19 (дд, ІН, У - 8.7 Гц, У - 2.7 Гц); ї- 7.02 (д, 1 Н, У - 8.7 Гц); 5.50 (с, 2Н); 3.65 (с, 2Н); 1.73 (ше, 2Н).
Наступні сполуки Препаративних прикладів У2-У3 одержували з відповідного азиду, використовуючи методики, аналогічні Препаративному прикладу Х1. «
Препаративний приклад У2 5-Хлоро-2-(хінолін-2-ілметокси)бензиламін т с С.47Н15СІМ»о. М.в. 298.77. МО 299.2 (МАН). з» "ЯН ЯМР (400 МГц, ДМСО-йв) 5 8.40 (д, ІН, у - 8.5 Гц); 8.03 - 7.96 (м, 2Н); 7.76 (т, ІН, У - 6.8 Гу); 7.65 (д, 1Н. 9 - 8.3 Гц); 7.60 (Т, 1Н, 7. - 6.8 Гц); 7.42 (с, 1Н); 7.18 (д, 1Н, 9У - 8.5 Гц); 7.01 (д, 1Н, У 5 8.9 Гц); 5.37 (с, 2Н); 3.78 (с, 2Н). -1 395 Препаративний приклад УЗ 5-Хлоро-2-(4-метил-І1,2,3Ігіадіазол-5-ілметокси)бензиламін (95) Т.пл. 64.0 - 66.02 сл С.44Н/2СІМаО85. М.в. 269.75. МО 270.1 (МАН).
ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) 5 7.42 (д, 1Н, 9 - 2.3 Гц); 7.25 (дд, ІН, У - 8.7 Гц, У 2 2.3 Гц); 7.10 (д, о 1Н,У 8.7 Гц); 5.53 (с, 2Н); 3.65 (с, 2Н); 2.66 (с, ЗН); 1.84 (ше, 2Н). сл Препаративний приклад 71 2-Бензилокси-5-ціанобензиламін
Трифенілфосфін (1.64г, 6.24ммоль) додавали до розчину 2-бензилокси-5-ціанобензилазиду (1.1г, 4.1бммоль)
В безводному ТГФ (1Омл) при 02С. Через 1 годину додавали гідроксид амонію (0.б5мл), суміш нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом ночі. Суміш концентрували і залишок очищали о флеш-хроматографією (395 метанол/дихлорметан) з одержанням 677мг (6995) вказаної у заголовку сполуки у ко вигляді безбарвного масла.
ТН ЯМР (400 МГЦ, СОСІ») 5 7.6-7.3 (м, 7Н); 6.95 (д, 1Н, у - 9.1 Гц); 5.18 (с, 2Н); 3.9 (с, 2Н). 60 Наступні сполуки Препаративних прикладів 22-24 одержували з відповідного азиду, використовуючи методики, аналогічні Препаративному прикладу 21.
Препаративний приклад 272 2-Бензилокси-5-етенілбензиламін
Препаративний приклад 73 65 2-Бензилокси-5-етинілбензиламін
Препаративний приклад 74
(2-Амінометил-4-хлорофенокси)ацетонітрил
Препаративний приклад АА1 2-Бензилокси-5-трифторметилбензиламін
ГАН (136бмг, 3.5в8ммоль) додавали до розчину 2-бензилокси-5-трифторметил-бензилазиду (1.1г, 3.58ммоль) при 02С. Через 1 годину реакцію гасили послідовним додаванням води (1Збмкл), 15906 Маон (1Збмкл) та води (400мкл), суміш розбавляли дихлорметаном і висушували за допомогою МазоО у, фільтрували і концентрували.
Залишок очищали флеш-хроматографією (3906 метанол/дихлорметан) з одержанням 825мг (8295) вказаної у заголовку сполуки у вигляді безбарвного масла. 70 МС 282 (МАН).
ТН ЯМР (400 МГЦ, СОСІ») 5 7.6-7.3 (м, 7Н); 6.92 (д, 1Н, у - 9.1 Гц); 5.18 (с, 2Н); 3.9 (с, 2Н); 2.65 (ше, 2Н).
Наступні сполуки Препаративних прикладів АА2-АА5 одержували з відповідного азиду, використовуючи методики, аналогічні Препаративному прикладу ААТ1.
Препаративний приклад АА2 2-Бензилокси-5-бромобензиламін
Препаративний приклад ААЗ 2-Бензилокси-5-фторобензиламін
Препаративний приклад АА4 2-Бензилокси-5-йодобензиламін
Препаративний приклад АА5 2-Бензилокси-5-метилбензиламін
Препаративний приклад ВВ1 2-Бензилокси-5-трифторметилбензилазид
ДБУ (Імл, б.б2ммоль) та дифенілфосфорилазид (1.бмл, 7.Бммоль) додавали до розчину СМ 2-бензилокси-5-трифторметилбензилового спирту (1.24г, 4.41ммоль) в безводному толуолі (1Омл) при кімнатній о температурі. Через З години додавали воду, і суміш екстрагували етилацетатом (Зх). Об'єднані органічні шари промивали 1М розчином НСІ (їх), насиченим розчином солі (1х), висушували (Ма»5О)), фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок очищали флеш-хроматографією (395 етилацетат/гексан) з одержанням 1.14 грамів вказаної у заголовку сполуки у вигляді безбарвного масла (8496). іт)
МС 280 (М-М2)7. "Н ЯМР (400 МГу, СОСІ») 5 7.6-7.3 (м, 7Н); 7.01 (д, 1Н, у - 9.1 Гу); 5.18 (с, 2Н); 4.42 (с, 2Н). с
Наступні сполуки Препаративних прикладів ВВ2-ВВ7 одержували з відповідного спирту, використовуючи методики, аналогічні Препаративному прикладу ВВ1. о
Препаративний приклад ВВ2 со 2-Бензилокси-5-бромобензилазид 3о Препаративний приклад ВВЗ в 2-Бензилокси-5-фторобензилазид
Препаративний приклад ВВА 2-Бензилокси-5-метилбензилазид «
Препаративний приклад ВВ5 З 2-Бензилокси-5-ціанобензилазид с Препаративний приклад ВВб : » 2-Бензилокси-5-йодобензилазид
Препаративний приклад ВВ7 (2-Азидометил-4-хлорофенокси)ацетонітрил
Препаративний приклад СС1 і 2-Бензилокси-5-трифторметилбензиловий спирт оз Карбонат цезію (2.24г, 6.Оммоль) додавали до розчину 2-гідрокси-5-трифторметилбензилового спирту (885мг, 4.бммоль) та бензилброміду (547мкл, 4.бммоль) в безводному ДМФ (мл) при кімнатній температурі. Реакційну і-й суміш нагрівали до 502С протягом 2 годин, охолоджували, розбавляли етилацетатом (2 мл) та промивали водою ко 50 (Зх25мл), насиченим розчином солі (їх25мл), і висушували (Ма»5О)), фільтрували та концентрували з сп одержанням 1.3г вказаної у заголовку сполуки у вигляді незабарвленої твердої речовини.
Т"Н ЯМР (400 МГЦ, СОСІз) 5 7.6-7.3 (м, 7Н); 7.01 (д, 1Н, У - 9.1 Гц); 5.18 (с, 2Н); 4.79 (с, 2Н); 2.8 (шс, 1Н).
Препаративний приклад ОО1 2-Гідрокси-5-трифторметилбензиловий спирт
Параформальдегід (3.4г, 0.114моль) додавали порціями по 0.5г протягом періоду часу в шість годин до (Ф. киплячої суміші 4-трифторметилфенолу (2.3г, 0.0142моль), фенілборної кислоти (2.1г, 0.017моль) та пропіонової ко кислоти (53Омкл, 7ммоль) в бензолі з азеотропним видаленням води (насадка ЮОеап-Зіагк). Коли додавання було закінчено, Реакційну суміш нагрівали протягом додаткової години, потім охолоджували за допомогою льодяної 60 бані, розбавляли ТГФ (ЗОмл) і обробляли 5мл 3095 розчину перекису водню. Після перемішування протягом однієї години суміш розділяли між водою (5Омл) та етилацетатом (5Омл). Органічний шар промивали розчином
Мманзое (1х5Омл), насиченим розчином солі (1х5О0мл), висушували (Ма»зО)), фільтрували та концентрували.
Залишок очищали флеш-хроматографією (3090 етил ацетат/гексан) з одержанням 95Омг (35905) вказаної у заголовку сполуки у вигляді незабарвленої твердої речовини. 65 ТН ЯМР (400 МГЦ, СОСІз) 6 7.42 (д, 1Н, У - 9.1 ГЦ); 7.3 (с, 1Н); 6.95 (д, 1Н, У - 9.1 Гц); 4.89 (с, 2Н);
Наступну сполуку Препаративного прикладу 0О2 одержували з відповідного фенолу, використовуючи методику, аналогічну Препаративному прикладу 001.
Препаративний приклад 002 2-Гідрокси-5-ціанобензиловий спирт
Препаративний приклад ЕЕ1 2-Бензилокси-5-фторобензиловий спирт
ГАН (226бмг, 5.95ммоль) додавали до розчину бензилового естеру 2-бензилокси-5-фторобензойної кислоти (2г, 5.95ммоль) при 02С. Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури і через 1 годину реакцію гасили шляхом послідовного додавання води (22бмкл), 15956 Маон (22бмкл) та води (7бОмкл), суміш розбавляли 7/0 етилацетатом і висушували за допомогою МозоО), фільтрували та концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (10905 етилацетат/гексан) з одержанням 1.13г (8295) вказаної у заголовку сполуки у вигляді незабарвленої твердої речовини. МС 250 (МАМН)".
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІв) 5 7.4 (м, 5Н); 7.05 (дд, 1Н, У - 9.1, 4.3 Гц); 6.92 (м, 2Н); 5.08 (с, 2Н); 4.65 (с, 2Н); 2.2 (шс, 1Н).
Наступні сполуки Препаративних прикладів ЕЕ2-ЕЕЗ одержували з відповідного спирту, використовуючи методики, аналогічні Препаративному прикладу ЕЕ1.
Препаративний приклад ЕЕ2 2-Бензилокси-5-йодобензиловий спирт
Препаративний приклад ЕЕЗ 2-Бензилокси-5-метилбензиловий спирт
Препаративний приклад ЕЕ1 2-Бензилокси-5-етинілбензилазид та 2-бензилокси-5-етенілбензилазид
Літійалюмінійгідрид (95мг, 2.49ммоль) додавали до розчину бензилового естеру 2-бензилокси-5-етинілбензойної кислоти (680мг, 1.99ммоль) в ТГФ (Бмл) при 09С. Через 15 хвилин реакцію. СМ гасили шляхом послідовного додавання води (100 мкл), 1595 МасонН (10Омкл) та води (ЗООмкл). Суміш г) розбавляли етилацетатом (1Омл) апа висушували (Мо5О)), фільтрували та концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (1090 етил ацетат/гексан) Кк) одержанням бООмг -141 суміші 2-бензилокси-5-етинілбензилового спирту та 2-бензилокси-5-етенілбензилового спирту. Суміш розчиняли в толуолі (вмл) і обробляли ДБУ (0.7мл, 4.52ммоль) та дифенілфосфорилазидом (1.1 мл, 5.12ммоль) при кімнатній що) температурі. Через 18 годин додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом (3х). Об'єднані органічні шари с промивали 1М розчином НСІ (їх), насиченим розчином солі (1х), висушували (Ма»5О)), фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок очищали флеш-хроматографією (3.595 ТГФ/гексан) і змішані фракції повторно о хроматографували з 395 етер/петролейним етером, з одержанням 206бмг 2-бензилокси-5-етенілбензилазиду У (є вигляді прискорено елюйованої фракції.
Зо МС 238 (М-Мо)". "Н ЯМР (400 МГц, СОСІя) 5 7.4 (м, 7Н); 6.95 (д, ІН, У - 9.1 Гц); 6.62 (дд, 1Н. 3 - в 17.5, 10.5 ГЦ); 5.61 (д, 1Н, У - 17.5 Гц); 5.15 (м, ЗН); 4.40 (с, 2Н).
Подальшим елююваням одержували 135мг 2-бензилокси-5-етинілбензилазиду.
МС 236 (М-М2)". "Н ЯМР (400 МГЦ, СОСІв) 6 7.4 (м, 7Н); 7.95 (д, 1Н, 7 5 9.1 Гц); 5.1 (с, 2Н); 4.39 « (с,2Н); 3.0 (с, 1Н). 70 Препаративний приклад 501 не с Бензиловий естер 2-бензилокси-5-етинілбензойної кислоти :з» Тетрабутиламоній фторид (2.97мл 1М розчину в ТГФ, 2.97ммоль) додавали до розчину бензилового естеру 2-бензилокси-5-(2-триметилсилілетиніл)бензойної кислоти (1.07г, 2.5в8ммоль) в ТГФ (1Омл) при кімнатній температурі. Через ЗО хвилин суміш розбавляли етером (20мл) і промивали водою (З хЗОмл) та насиченим -1 но розчином солі (їхЗОмл), висушували (Моа5О)), фільтрували та концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (590 етил ацетат/гексан) з одержанням б8в/мг (7895) продукту у вигляді масла о світло-оранжевого кольору. с "ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) 5 7.98 (д, 1Н, 9-2 Гц); 7.52 (дд, 1ІН, 9 - 9.1, 1 Гц); 7.38 (м, 10 Н); 6.95 (д, юю 5о 1Н,У- 9.1 Гу); 5.35 (с, 2Н); 5.19 (с, 2Н); 3.0 (с, 1Н).
Препаративний приклад НН1 4 Бензиловий естер 2-бензилокси-5-(2-триметилсилілетиніл)бензойної кислоти
РЯ(РРИз)2СІ» (194мг, 0.277ммоль), йодид міді (10бмг, 0.554ммоль) та триетиламін (0.8мл, 5.44ммоль) додавали до розчину бензилового естеру 2-бензилокси-5-йодобензойної кислоти (1.23г, 2.77ммоль) та 5в триметилсилілацетилену (0.5мл, 3.32ммоль) в безводному ДМФ (15мл) при кімнатній температурі. Колбу закривали алюмінієвою фольгою і перемішували протягом ночі. Суміш розбавляли етилацетатом (5Омл) і іФ) промивали водою (Зх), 1М розчином НеСІ (1х) і насиченим розчином солі (їх), висушували (Ма»зОо),), ко фільтрували та концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографіею (595 етил ацетат/гексан) з одержанням 1.07г (93965) вказаної у заголовку сполуки у вигляді масла. бо "ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) 5 7.98 (д, 1Н, 9-2 Гц); 7.52 (дд, 1ІН, 9 - 9.1, 1 Гц); 7.38 (м, 10 Н); 6.95 (д, 1Н,У 9.1 Гц); 5.31 (с, 2Н); 5.17 (с,2Н); 0.1 (с, 9Н).
Препаративний приклад 11
Бензиловий естер 2-бензилокси-5-фторобензойної кислоти.
Бензилбромід (0.8бмл, 7.2ммоль) та карбонат цезію (2.б6г, ммоль) додавали до розчину 65 2-гідрокси-5-фторобензойної кислоти (0.5г, 3.2ммоль) в безводному ДМФ (мл) при кімнатній температурі.
Реакційну суміш нагрівали до 809 протягом двох годин, охолоджували і розбавляли водою (5Омл). Суміш екстрагували етилацетатом (Зх4Омл) і об'єднані органічні шари промивали водою (ї1х5Омл) та насиченим розчином солі (їх5Омл), висушували (Ма»5зО4), фільтрували і концентрували з одержанням 1.02г вказаної у заголовку сполуки у вигляді безбарвного масла. (9395). МС: 337 (МАН) 7. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІя) 5 7.55 (дд, 1Н,У 8.7, 3.1 Гц); 7.35 (м, 1ОН); 7.1 (м, 1Н); 6.97 (дд, 1Н, У - 9.1, 4.3 Гц); 5.3 (с, 2Н); 5.1 (с, 2Н).
Наступні сполуки Препаративних прикладів 1І2-ІЗ одержували з відповідних матеріалів, використовуючи методики, аналогічні Препаративному прикладу 11.
Препаративний приклад 1І2
Бензиловий естер 2-бензилокси-5-йодобензойної кислоти.
Препаративний приклад ІЗ
Бензиловий естер 2-бензилокси-5-метилбензойної кислоти.
Препаративний приклад 9.1 2-Бензилокси-5-бромобензиловий спирт.
Борогідрид натрію (33Омг, 8.9З3ммоль) додавали до розчину 2-бензилокси-5-бромобензальдегіду (2.6г, 75 8.93ммоль) в безводному етанолі (20мл) при 092С. Реакційну суміш залишали нагріватися до кімнатної температури і через З години суміш концентрували, а залишок розчиняли в етилацетаті (5Омл) і промивали водою (1х25мл), 1М розчином НСІ (1х25мл) та насиченим розчином солі (1х25мл). Розчин висушували (Ма»зЗО,)), фільтрували та концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (895 етилацетат/пехапе) з одержанням 2.58г вказаної у заголовку сполуки у вигляді безбарвного масла (9895). МС 292 (МАН) 7.
ІН ЯМР (400 МГЦ, СОСІ») 5 7.39 (м, 7Н); 6.9 (д, 1Н, У - 8.7 Гц); 5.06 (с, 2Н)У; 4.62 (с, НУ; 2.2 (ше, 1Н).
Препаративний приклад КК1 2-Бензилокси-5-бромобензальдегід.
Бензилбромід (188мл, 14.9ммоль) та карбонат цезію (8.1г, 24.бммоль) додавали до розчину сч ре 2-гідрокси-5-бромобензальдегіду (2г, 9.95ммоль) в безводному ДМФ (25мл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш нагрівали до 802 протягом двох годин, охолоджували і розбавляли водою (50мл). Суміш екстрагували (о) етилацетатом (Зх4Омл) і об'єднані органічні шари промивали водою (ї1х5Омл) та насиченим розчином солі (Іх5Омл), висушували (Ма»зЗО)), фільтрували і концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (1090 етил ацетат/гексан) з одержанням 2.67г вказаної у заголовку сполуки у вигляді безбарвного масла (92905). МС: ю зо 291 (МН).
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ») 5 7.94 (с, 1Н); 7.6 (дд, 1Н, У - 8.9, 2.7 Гц); 7.39 (м, 6Н); 6.92 (д, 1Н, У - см 8.9ГЦ); 5.18 (с, 2Н). ІФ)
Препаративний приклад ГІ 1 со 2-І(Б-Хлоро-2-(3-метилізоксазол-5-ілметокси)бензиліізоіндол-1,3-діон
До суміші 2-ІБ-хлоро-2-гідроксибензиліізоіндол-1,3-діону (800мг, 2.78ммоль), ї- 5-гідроксиметил-З3-метилізоксазолу (37Змг, З.Зммоль) та трифенілфосфіну (1.Ог, 4.2ммоль) в безводному ТГФ (1Омл) додавали діетилазодікарбоксилат (0.657мл, 4.7ммоль). Розчин перемішували протягом 15 годин при кімнатній температурі в безводних умовах. Розчинник потім видаляли роторним випарюванням і продукт « попередньо адсорбували на силікагелі та очищали флеш-хроматографією з одержанням вказаної у заголовку сполуки (555мг, 52965). т с СооНуіБСІМ2О,- М.в. 382.81. МС 382.2 (МЕН).
Із» ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-йв) 5 7.85 - 7.79 (м, 4Н); 7.28 (дд, ІН, У - 8.8 Гц, У - 2.6 Гц); 7.18 (д, 1Н, У т 2.6 Гц); 7.16 (д, 1Н, у) - 8.8 Гц); 6.39 (с, 1Н); 5.25 (с, 2Н); 4.67 (с, 2Н); 2.17 (с, ЗН).
Наступні сполуки Препаративних прикладів / 12-11 32 одержували з вихідних матеріалів шляхом взаємодії з 75 відповідним спиртом, використовуючи методики, аналогічні Препаративному прикладу ГІ 1. ї Препаративний приклад Г 12 (95) 5-Хлоро-2-(2-морфолін-4-ілетокси)бензонітрил сл Т.пл. 78.0 - 80.02С
Сі8НуБСІМ2О»- М.в. 266.73. МС 267.2 (МЕН). о "ЯН ЯМР (300 МГЦ, СОСІв) 5 7.55 - 7.45 (м, 2Н); 6.92 (д, ІН, У - 8.9 Гц); 4.20 (Т, 2Н, У - 5.6 Гц); 3.72 4 (Т, 4Н, У - 4.6 Гц); 2.86 (Т, 2Н, У - 5.6 Гц); 2.62 (Т, 4Н, У - 4.6 Гц).
Препаративний приклад / І З 2-Бензилокси-5-хлоробензонітрил
Т.пл. 75.0 - 76.59С о ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-йв) 5 7.88 (д, 1Н, у - 2.7 Гц); 7.68 (дд, ІН, У - 9.1 Гц, У - 2.7 Гц); 7.45 - 7.36 (м, 4Н); 7.35 - 7.28 (м, 2 Н); 5.25 (с, 2Н). де Препаративний приклад / І 4 5-Хлоро-2-циклобутилметоксибензонітрил 60 ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-йв) 5 7.84 (д, 1Н, у - 2.7 Гц); 7.65 (дд, 1Н, У - 8.7 Гц, у. - 2.7 Гу); 7.45 (д, 1
Н,У - 8.7 Гц); 4.06 (д, 2Н, У - 6.4 Гц); 2.75 - 2.63 (м, 1 Н); 2.05 -1.95 (м, 2Н); 1.92 - 1.75 (м,4Н).
Препаративний приклад І І 5 5-Хлоро-2-(3-метоксибензилокси)бензонітрил
Т.пл. 90.0 - 92.00 65 "'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) 5 7.91 (д, ІН, у - 2.5 Гц); 7.70 (дд, ІН, У - 8.9 ГЦ, У - 2.5 Гц); 7.35 -
7.25 (м, 2Н); 7.05 - 6.95 (м, 2Н); 6.88 (дд, 1Н, у) - 8.3 Гц, у - 2.5 Гц); 5.25 (с, 2Н); 3.73 (с, ЗН).
Препаративний приклад / І 6 5-Хлоро-2-(2,5-диметоксибензилокси)бензонітрил
Т.пл. 99.0-102.09С
ТН ЯМР (400 МГц. ДМСО-йв) 5 7.90 (д, 1 Н, у) - 2.7 Гц); 7.69 (дд, ІН, У - 8.9 Гц, У 2 2.7 Гц); 7.33 (д, 1Н, у - 9.1 ГП); 7.02 (д, 1Н, У - 3.1 Гц); 6.97 (д, 1Н, у - 8.9 Гц); 6.87 (дд, 1ІН, У - 8.9 Гц, У - 3.1 Гу); 5.17 (с, 2Н); 3.75 (с, ЗН); 3.68 (с, ЗН).
Препаративний приклад / 1 7 5-Хлоро-2-(3-хлоробензилокси)бензонітрил
Т.пл. 101.0-104.02С
ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) 5 7.93 (д, ІН, У - 2.7 Гц); 7.73 (дд, ІН, У - 8.9 Гц, у - 2.7 Гц); 7.53 (д, 1Н, У - 1.5Н72); 7.47 - 7.36 (м, 2Н); 7.33 (д, 1Н, У - 9.1 Гц); 7.25 - 6.95 (м, 1Н); 5.30 (с, 2Н).
Препаративний приклад / І 8 5-Хлоро-2-(4-хлоро-бензилокси)бензонітрил
ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-йв) 5 7.92 (д, 1 Н, у 2.7 Гц); 7.71 (дд, 1ТН, У - 9.1 ГЦ, у 2 2.7 Гу); 7.46 (с, 4Н); 7.33 (д, 1Н, У - 9.1 Гц); 5.27 (с, 2Н).
Препаративний приклад І! 1 9 5-Хлоро-2-(2-хлоробензилокси)бензонітрил н 'яЯМР (400 Мгц, ДМСО-4;) 5 7.93 (д, ІН. у - 2.6 Гц); 7.73 (дд, ЯН, 7 - 91 Гц, У - 2.6 Гц); 7.64 - 7.59 (м, 1 Н); 7.54 - 7.49 (м, 1Н); 7.45 - 7.37 (м, ЗН); 5.32 (с, 2Н).
Препаративний приклад І І 10 5-Хлоро-2-(тетрагідрофуран-з3-ілметокси)бензонітрил с
ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-айв) 5 7.89 (д, 1 Н. 9) - 2.7 Гц); 7.70 (дд, 1ТН, У. - 9.1 Гц, у - 2.7 Гц); 7.28 (д, 1Н, у - 9.1 Гц); 4.13 - 4.00 (м, 2Н); 3.80 - 3.70 (м, 2Н); 3.65 (дд, 1Н. 9 - 7.7 Гц, У - 6.6 Гц); 3.55 - 3.50 і) (м, 1Н); 2.70-2.60 (м, 1Н); 2.05-1.95 (м, 1Н); 1.70-1.61 (м, 1Н).
Препаративний приклад ГІ 11 5-Хлоро-2-(4-метилбензилокси)бензонітрил юю
Т.пл. 106.0-108.02С
ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-йв) 5 7.89 (д, 1Н, У - 2.7 Гц); 7.69 (дд, ІН, У - 9.1 Гц, У - 2.7 Гц); 7.35 - см 7.30 (м, ЗН); 7.19 (д, 2Н, У - 8.1 Гц); 5.21 (с, 2Н); 2.28 (с, ЗН). іт)
Препаративний приклад І І 12 со 5-Хлоро-2-(2-метилбензилокси)бензонітрил "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й5) 5 7.88 (д, 1 Н, 3 - 2.7 Гц); 7.70 (дд, 1Н, У - 9.1 Гц, У - 2.7 Гц); 7.39 (д, 2Н,Уу 9.1 Гц); 7.25 - 7.15 (м, ЗН); 5.23 (с, 2Н); 2.30 (с, ЗН).
Препаративний приклад ГІ 13 5-Хлоро-2-(3-метилбензилокси)бензонітрил « 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 5 7.91 (д, 1Н, 9У - 2.5 ГЦ); 7.71 (дд, ІН, У - 9.2 Гц, у ж 2.5 Гу); 7.40 - З 707.2 (м, БН); 5.24 (с, 2Н); 2.31 (с, ЗН). с Препаративний приклад / І 14 ; з» 5-Хлоро-2-(2-метоксибензилокси)бензонітрил
Т.пл. 114.0-115.09С
ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-4в) 5 7.89 (д, 1Н, 9 - 2.7 Гу); 7.89 (дд, ІН, У - 9.1 Гц, У 2 2.7 Гц); 7.40 (д, -І 1Н. у - 7.5 Гц); 7.39 - 7.91 (м, 2Н); 7.05 (д, 1Н, У - 8.3 Гц); 6.97 (т, 1Н, 9 - 7.5 Гц); 5.20 (с, 2Н); 3.80 (с, ЗН).
Препаративний приклад І І 15 і 5-Хлоро-2-(фуран-з3-ілметокси)бензонітрил г Т.пл. 72.0 - 74.00
ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-йв) 5 7.89 (д, 1Н, 9 - 2.7 Гц); 7.81 (с, 1Н); 7.73 - 7.67 (м, 2Н); 7.38 (д, 1Н, У о - 9.1 Гц); 6.56 (с, 1Н); 5.13 (с, 2Н). сл Препаративний приклад ГІ 16 5-Хлоро-2-(4-метоксибензилокси)бензонітрил
Т.пл. 84.0 - 85.02С 99 ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-йв) 5 7.88 (д, 1Н, у - 2.7 Гц); 7.69 (дд, ІН, У - 91 Гц, У 2 2.7 Гц); 7.41 -
ГФ) 7.30 (м, ЗН); 6.98 - 6.92 (м, 2Н); 5.18 (с, 2Н); 3.73 (с, ЗН).
Препаративний приклад І І 17 ді 5-Хлоро-2-циклопентилметоксибензонітрил. "ІН ЯМР (400 Мгц, ДМСО-йв) 5 7.86 (д, 1Н, 9 - 2.7 Гц); 7.67 (дд, ІН. - 9.1 Гц, У - 2.7 Гу); (д, 1Н, У 60-91 ГЦ); 3.99 (д, 2Н, / - 6.8 Гц); 2.30 (септ, 1Н, У - 7.4 Гц); 1.80 -1.68 (м, 2Н); 1.65 -1.48 (м.4Н); 1.38-1.26 (м,2Н).
Препаративний приклад ГІ 18 3-(2-Морфолін-4-ілетокси)бензальдегід
С.і8Н./7МО». М.в. 235.29. МС 236.1 (МЕН). 65 "ІН ЯМР (400 Мгц, ДМСО-йв) 5 9.94 (с, 1Н); 7.51 - 7.43 (м, 2Н); 7.42 (шс, 1Н); 7.29 - 7.22 (м, 1Н); 4.14 (т,2Н, У - 5.6 Гц); 3.55 (т, 4Н, У) - 3.7 Гу); 2.72 - 2.63 (м, 2Н); 2.50 - 2.43 (м, 4Н).
Препаративний приклад І І 19 5-Хлоро-2-І3-(2-морфолін-4-ілетокси)бензилокси|бензонітрил
СооНа«СІМ»Оз. М.в. 372.86. МС 373.1 (МАН). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-йв) 5 7.89 (д, 1Н, 9 - 2.7 Гц); 7.68 (дд, 1ТН, У - 9.1 Гц, У - 2.7 Гу); 7.29 (д, 1
Н.У 91 Гщ; 7.25(д, 1 Н, У - 7.7 Гц); 7.00 (шс, 1 Н); 6.96 (д, 1 Н, У - 7.5 Гц); 6.87 (д, 1 Н, у - 7.5
Гц); 5.21 (с, 2Н); 4.04 (Т, 2Н, У - 5.8 Гц); 3.57 - 3.49 (м, 4Н); 2.67 - 2.58 (м, 2Н); 2.42 - 2.38 (м, 4Н).
Препаративний приклад 1 120 5-Хлоро-2-(тетрагідрофуран-з3-ілметокси)бензонітрил
ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-йв) 5 7.89 (д, 1 Н, у) - 2.7 Гц); 7.70 (дд, ІН, У - 9.1 Гц, У 2 2.7 Гц); 7.28 (д, 1Н, у - 9.1 Гц); 4.13 - 4.00 (м, 2Н); 3.80 - 3.70 (м, 2Н); 3.65 (дд, 1 Н, 7 - 7.7 Гц, У - 6.6 Гц); 3.55 - 3.50 (м, 1 Н); 2.70 - 2.60 (м, 1 Н); 2.05 -1.95 (м, 1Н); 1.70 -1.61 (м, 1Н).
Препаративний приклад / 1.21 5-Хлоро-2-(тетрагідрофуран-3-ілметокси)бензонітрил "Н ЯМР (400 Мгц, ДМСО-дйв) 5 7.89 (д, 1Н, У 2 2.7 Гц); 7.70 (дд, ІН, У 2 9.1 Гц, у 2-2 2.7 Гц); 7.28 (д, 1
Н, 9 -9.1 Гц); 4.13 - 4.00 (м, 2Н); 3.80 - 3.70 (м, 2Н); 3.65 (дд, 1Н, 9 - 7.7 Гц, У - 6.6 Гц); 3.55 - 3.50 (м, 1Н); 2.70 - 2.60 (м, 1Н); 2.05 -1.95 (м, 1Н); 1.70 -1.61 (м, 1Н).
Препаративний приклад 11.22 5-Хлоро-2-(фуран-2-ілметокси)бензонітрил
Т.пл. 85.0 - 88.02С
ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-4в) 5 7.89 (д, 1Н, 9 - 2.7 Гц); 7.78 - 7.69 (м, 2Н); 7.44 (д, 1 Н, У - 91 Гу); 6.64 (д, 1 Н, У - 3.1 Гц); 6.46 (шс, 1 Н); 5.25 (с, 2Н).
Препаративний приклад І 123 сч б-Хлоро-2-(2,2,7,7)-тетраметилтетрагідро-біс(1,3|діоксоло|4,5-6;4,5'-д|Іпіран-5-ілметокси)-бензонітрил
ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-4в) 5 7.88 (д, 1Н, 9 - 2.7 Гу); 7.87 (дд, ІН, У - 9.1 Гц, У 2 2.7 Гц); 7.31 (д, і) 1Н, 9 - 9.1 Гц); 5.44 (д, 1Н, 9У - 5.0 Гц); 4.64 (дд, 1Н, 9 - 7.9 Гц, У - 1.9 Гц); 4.37 - 4.32 (м, 2Н); 4.30 (дд, 1Н, У - 10.4 Гц, 9. - 4.2 Гц); 4.19-4.11 (м, 1Н); 4.08 - 4.02 (м, 1Н); 1.34 (д, 6Н, 9 - 1.5 Гц); 1.26 (д,
ЄН, У - 10.2 Гц). ю
Препаративний приклад 1 І 24 5-Хлоро-2-(2,5-диметилфуран-3-ілметокси)бензонітрил с
Т.пл. 103.0-105.02С ю
ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-йв) 5 7.87 (д, 1Н, у - 2.7 Гц); 7.70 (дд, ТН, У - 9.1 Гц, у - 2.7 Гц); 7.33 (д, 1 с
Н,У 9.1 Гц); 6.03 (с, 1 Н); 5.00 (с, 2Н); 2.23 (с, ЗН); 2.17 (с, ЗН).
Препаративний приклад 1125 - 5-Хлоро-2-(5-диметиламінометилфуран-2-ілметокси)бензонітрил "ІН ЯМР (400 Мгц, ДМСО-йв) 5 7.86 (дд, 1 Н, у - 2.7Н2, 9 - 1.0 Гц); 7.69 (ддд, ІН, У - 9.1 Гц, У - 2.7
ГЦ, У - 1.0 Гц); 7.40 (д, ІН, У -.9.1 Гц); 6.54 (д, 1Н, У - 3.1 Гц); 6.23 (д, ІН, У - 3.1 Гц); 5.18 (с, 2Н); «ХК 3.36 (с, 2Н); 2.06 (д, 6Н, У - 1.0 Гц).
Препаративний приклад І 126 но) с 2-І(Б-Хлоро-2-(тіазол-2-іл метокси)бензиліізоіндол-1,3-діон з» Т.пл. 205.0 - 205.59
СіеНезСІМ2О385. М.в. 384.84. МС 385.1 (М.Н) 7. 415 ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-4в) 5 7.90 - 7.80 (м, 4Н); 7.78 (д, 1Н, 9 - 3.1 Гц); 7.74 (д, ІН, У - 3.1 Гу); -1 7.29 (дд, 1Н, У - 8.7 Гц, У - 2.5 Гц); 7.19 (д, 1Н, У - 2.5 Гц); 7.16 (д, 1Н, У - 8.7 Гц); 5.48 (с, 2Н); 4.74 (с, 2Н).
Препаративний приклад 1127 і 2-(2-(Бензофуран-2-ілметокси)-5-хлоробензиліізоіндол-1,3-діон с Т.пл. 155.0-156.02С
ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-йв) 5 7.83 - 7.75 (м, 4Н); 7.59 (д, 1Н, у - 7.5 Гц); 7.37 (д, ІН, У - 7.5 Гу); о 7.33 - 7.17 (м, 5Н); 6.98 (с, 1Н); 5.29 (с, 2Н); 4.69 (с, 2Н). сл Препаративний приклад ГІ 28 2-(Б-Хлоро-2-(ізотіазол-5-ілметокси)бензиліізоіндол-1,3-діон "ЯН ЯМР (400 Мгц, ДМСО-ав) 5 8.48 (с, 1Н); 7.89 - 7.79 (м, 4Н); 7.42 (с, 1Н); 7.30 (дд, 1Н, у - 8.7 Гу, 99) 2.5 Гц); 7.20 (д, 1Н, У - 2.5 Гц); 7.14 (д, 1Н, у) - 8.7 5 ГЦ); 5.56 (с, 2Н); 4.73 (с, 2Н).
ГФ! Препаративний приклад 1129 2-(Б-Хлоро-2-(тіофен-2-ілметокси)бензиліізоіндол-1,3-діон де Т.пл. 135.0-137.02С
СгоН4іаСІМОз5. М.в. 383.86. МС 383.1 (МАН) 7. бо "Н ММ (400 МГц, ДМСО-дв) 5 7.84 - 7.78 (м, 4Н); 7.47 (дд, ІН, у - 5.0 Гц, 9. - 1.2 Гц); 7.27 - 7.22 (м, 1 Н), 7.19 - 7.12 (м, ЗН); 6.95 (дд, 1Н, у - 5.0 Гц, У - 3.5 Гц); 5.91 (с, 2Н); 4.65 (с, 2Н).
Препаративний приклад / І 30 2-(Б-Хлоро-2-(хінолін-2-ілметокси)бензиліізоіндол-1,3-діон б Т.пл. 190.0-192.02С
СовН47СІМ»Оз. М.в. 428.89. МО 429.1 (МАН).
"Н ЯМР (400 МГц, СОСІв) 6 8.20 (д, 1 Н.У - 8.5 Гц); 8.06 (д, 1Н, У - 8.5 Гц); 7.90 - 7.80 (м, ЗН); 7.79 - 7.67 (м, 4Н); 7.56 (т, 1Н, У - 7.3 Гц); 7.17 - 7.08 (м, 2Н); 6.86 (д, 1Н, У - 8.5 Гц); 5.42 (с, 2Н); 5.02 (с, 2Н).
Препаративний приклад / І 31 2-(Б-Хлоро-2-(4-метил-|1,2,3)тіадіазол-5-ілметокси)бензиліізоіндол-1,3-діон
Т.пл. 205.0 - 208.00
СлеНі4СІМ30385. М.в. 399.86. МС 400.1 (МАН). "ЯН ЯМР (400 Мгц, ДМСО-ав) 5 7.82 (с, 4Н); 7.36 (д, 1 Н, у - 8.7 Гц); 7.26 (шс, 1Н); 7.19 (д, 1Н, У - 8.7 Гц); 5.55 (с, 2Н); 4.69 (с, 2Н); 2.61 (с, ЗН). 70 Препаративний приклад 1 І 32 5-Хлоро-2-(нафтален-1-ілметокси)бензонітрил
Т.пл. 128.0 - 130.09 "ІН ЯМР (400 Мгц, ДМСО-ав) 5 8.12 - 8.05 (м, 1Н); 7.97 - 7.85 (м, ЗН); 7.74 (дд, ІН, 9-91 Гц, 9-27 75); 7.68 (д, 1Н, у - 6.9 Гц); 7.60 - 7.44 (м, 4НУ; 5.71 (с, 2Н).
Препаративний приклад ММ1 2-(Б-Хлоро-2-(піридин-3-ілметокси)бензиліізоіндол-1,3-діон
До розчину / 2-(б-хлоро-2-гідроксибензиліізоїндол-1,3-діону (ЗООмг, 1.04ммоль) та гідрохлориду
З-піколілхлориду (171мг, 1.04ммоль) в безводному М,М-диметилформаміді (1Омл), охолодженому до 02С, 2о додавали 6095 дисперсію гідриду натрію в маслі (104мг, 2.бммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі в безводних умовах протягом 15 годин. Реакційну суміш гасили додаванням Н 20 (Б5мл) і потім виливали в розділювальну воронку і додавали водний насичений розчин МансСО»з (5Омл). Водний шар екстрагували Зх5Омл м/ййп СНоСі». Органічні фази об'єднували і промивали насиченим водним розчином Масі (100мл), висушували над М950О,;, фільтрували і концентрували на роторному випарнику, розтирали з етером, с гв Фільтрували і висушували з одержанням вказаної у заголовку сполуки.
Т.пл. 173.0-175.02С о
С24НуБСІМ2О»- М.в. 378.82. МС 379.1 (МЕН). "ЯН ЯМР (400 Мгц, ДМСО-йв) 5 8.61 (с, 1 Н); 8.49 (д, 1 Н, у - 5.0 Гц); 7.84 - 7.78 (м, 5Н); 7.34 (дд, 1
Но - 7.9 гц, У - 4.8 Гц); 7.27 (дд, 1 Н, 9 - 8.7 Гц, 9 - 2.1 Гц); 7.17 (д, ІН, У - 1.9 Гц); 711 (д, їн, У... 30 8.7 Гц); 5.15 (с, 2Н); 4.70 (с, 2Н). сч
Наступну сполуку Препаративного прикладу ММ2 одержували з відповідного вихідної речовини з використанням методики, аналогічної Препаративному прикладу ММ. іт)
Препаративний приклад ММ2 со 2-(2-(Бензотіазол-2-ілметокси)-5-хлоробензиліізоіндол-1,3-діон 35 Т.пл. 209.0-211.02С ї-
СоаНуіБСІМ2О55. М.в. 434.90. МС 435.1 (МАН).
ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-йв) 5 8.03 (д, ІН, У - 8.0 Гц); 7.93 (д, 1Н, У - 8.0 Гц); 7.88 - 7.76 (м, 4Н); 7.49 (тд, 1Н, У. - 7.7 ГЦ, уд - 1.2 ГЦ); 7.41 (тд, 1ТН, у) - 7.7 ГЦ, у 1.2 Гц); 7.29 (дд, ІН, У - 8.7 ГЦ, У « з 2.7 Гц); 7.20 (д, 1Н, У - 2.7 Гц); 7.17 (д, 1 Н, У - 8.7 Гц); 5.63 (с, 2Н); 4.80 (с, 2Н). 7
Препаративний приклад ММ1 с 4-Метил-(1,2,3)гіадіазол-5-іл)уметанол :з» До суміші метилового естеру 4-метил-|1,2,3|гіадіазол-5-карбонової кислоти (923мг, 5.84ммоль) в безводному етанолі (32мл) додавали Мавн, (992мг, 26.2ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 годин в безводних умовах. Потім реакційну суміш охолоджували до 02С і додавали насичений -І водний розчин МНАСІ (25мл). Суміш виливали у воду (25мл), екстрагували СНЬСІ» (4х4О0мл), висушували над
Мао, і концентрували на роторному випарнику до масла. о ТН ЯМР (400 МГу, ДМСО-йв) 5 6.00 (ше, 1Н); 4.78 (с, 2Н); 2.51 (с, ЗН). с Препаративний приклад 001
Метиловий естер 4-метил-І1,2,3)гіадіазол-5-карбонової кислоти о 4-Метил-І1,2,3)тіадіазол-5-карбонової кислоти (1.0г, 6.94ммоль), концентровану НьЗО, (86бмкл), та метанол сп (12мл) змішували й нагрівали при кипінні протягом 15 годин. Розчинник видаляли за допомогою роторного випарника і залишок виливали в 15г льоду. Реакційну суміш нейтралізували насиченим водним розчином
Мансоз. Розчин потім екстрагували СНьЬСІ» (4хЗ3Б5мл). Об'єднані органічні екстракти висушували над Мо5О,, фільтрували і концентрували на роторному випарнику. Продукт попередньо адсорбували на силікагелі і очищали о флеш-хроматографією з одержанням вказаної у заголовку сполуки у вигляді масла жовтого кольору.
СеНеМ2О»8. М.в. 158.18. МС 159.0 (МЕН). о "ІН ЯМР (400 МГу, ДМСО-ав) 5 3.87 (с, ЗН); 2.85 (с, ЗН).
Препаративний приклад РР1 бо З-Деокси-1,2-0-(1-метилетиліден)-3-(фенілметил)аміно|-5-О-(трифенілметил)- 5-О-рибофураноза (З-стадійний процес)
Стадія 1:
До чистого та промитого азотом скляного контурного реактора вносили СН 25Сі» (1Згал). До реактора додавали 1,2-0-(1-метилетиліден)-9-О-ксилофуранозу (7.Окг, З3б.дмоль) з наступним додаванням піридину бо (4.5л). Реакційну суміш охолоджували до 10-152С і потім додавали тіонілхлорид (10.8кг, 38.бмоль; при цьому спостерігалось деяке розігрівання). Реакційну суміш потім перемішували при 20-25 «С протягом 5 годин і повноту проведення реації контролювали за допомогою ТІ С. Неочищену реакційну суміш промивали 595 водним розчином оцтової кислоти (2х11.бгал) та водою (22гал). Органічний шар, який містив 85 1,2-0-(1-метилетиліден)-5-О-(трифенілметил)-0-О-ксилофуранозу переносили на Стадію 2 без висушування та виділення.
Стадія 2:
До сирого продукту, який містив 1,2-0-(1-метилетиліден)-5-О-(трифенілметил)-0-О-ксилофуранозу в СНоСі» додавали КВг (877г, 7.3бмоль) при 25-302С з наступним додаванням води (17гал) та МанСО»з (15.4К9). Реактор 70 охолоджували до 0-59С і додавали 2,2,6,6-тетраметил-1-піперидинілокси (ТЕМРО) у вигляді вільного радикалу (280г). При температурі охолоджувальної оболонки реактора 0-52 в реактор при інтенсивному перемішуванні завантажували: 14 галонів Сіогох відбілювача протягом 4 годин (завантажування є дуже екзотермічним, тому відбілювач додавали з такою швидкістю, щоб підтримати температуру всередині реактора в інтервалі 0-52).
Реакційну суміш досліджували на повноту протікання реакції за допомогою "Н ЯМР (СОСІ5). Коли було зроблено т висновок, що реакція закінчилася, суміш розбавляли СН 2Сі» (Звгал) та водою (24гал). Фази розділяли і
СНосСІ»-шар потім промивали водою (2хЗОгал) та насиченим розчином солі (1бгал). Органічний шар концентрували при атмосферному тиску до 10-15гал і використовували на Стадії 3.
Стадія 3:
До продукту Стадії 2 в СНЬСІ» додавали оцтову кислоту (1.7л). До реактора додавали бензиламін (бл, 56.3моль) протягом близько ЗО хвилин при охолодженні розчину до 159 в оболонці реактора (дуже екзотермічний процес на початку завантажування, температура резервуара « 3022). До реактора додавали
Мавн(оОдс) з (11.6бкг, 51.5моль) протягом 15 хвилин. Реакційну суміш залишали перемішуватися протягом 12 годин і повноту закінчення реакції контролювали за допомогою ВЕРХ. Реакційну суміш розбавляли СН 2Сі» с (26бгал) та 2М розчином Маон (26бгал) при температурі 4-142С протягом близько 30 хвилин. Фази відокремлювали і органічний шар екстрагували водою (1Огал) і насиченим розчином солі (1Огал). Органічний шар потім і) концентрували при атмосферному тиску до 15гал, з наступним додаванням метанолу (20 галонів) та реконцентрували при атмосферному тиску до 17гал з кінцевою температурою випарювання 6520. Суміш охолоджували до 10-20 і гранулювали протягом ночі. Відфільтровуванням кристалічної твердої речовини ю одержували 18.4кг
З-деокси-1,2-0-(1-метилетиліден)-3-(фенілметил)аміно|-5-О-(трифенілметил)- 5-О-рибофуранозу, яка, як було см розраховано, мала 1695 за вагою вмісту метанолу (8095 вихід, уточнений по залишку розчинника у трьох стадіях). МУ
Продукт був придатним для перетворення на наступній стадії без подальшого висушування. с
І(сЗо: 470.75 (с1,СНьСі»)
Т.пл.-116.2-116.390 -
ТН яЯМР (400 МГц, ас-ДМСО): 1.31 (с, 3), 1.47 (с, 3), 2.06 (шс, 1), 2.93 (шс, 1), 3.02 (д, 1, 9У-5.3. 10.4), 3.27 (д, 1, 9-9), 3.61 (шд, 1, 9-13.7), 3.76 (м, 1), 3.80 (шд, 1, 9-13.5), 4.65 (Т, 1, 9-42), 5.82 (д, 1, 9-3.9), 7.16-7.42 (м, 20). « й Зб ЯМР (100 МГЦ, 4д6-ДМСО): 26.94, 51.13, 60.60, 63.70, 77.04, 79.12, 86.24, 104.75, 111.32, 127.07, -о 127.43, 128.07. 128.29, 128.49, 128.78, 140.81, 144.17. с Аналіз: Розраховано для Сз/На5МО,: С, 78.28; Н, 6.76; М, 2.69. :з» Одержано: С, 77.89; Н, 6.55; М, 2.56.
Препаративний приклад 001
З-Деокси-1,2-0-(1-метилетиліден)-3-((4-нітробензоіл)аміно3- 5-О-рибофураноза -1 но (З-стадійний процес)
Стадія 1: (95) До розчину З3-деокси-1,2-0-(1-метилетиліден)-3-Кфенілметил)аміно|-5-О-(трифенілметил)-5-О-рибофуранози с (200г, 0.38З3моль) в толуолі (1000мл) додавали оцтову кислот (ЗОмл), після чого додавали 1095 Ра/с (48Гг).
Реакцію гідрування проводили на шейкері Парра протягом 20 годин. За результатами аналізу, зробленого за ко допомогою ВЕРХ, було виявлено, що в реакційній суміші знаходилось ще 595 вихідних речовин, тому додавали «п додаткову кількість каталізатору на вугіллі (9.бг) і гідрування продовжували протягом додаткових 20 годин.
Розчин фільтрували через целіт і каталізатор промивали толуолом (200мл). Розчин неочищеної
З-аміно-3-деокси-1,2-0-(1-метилетиліден)-5-О-(трифенілметил)- 5-О-рибофуранози використовували безпосередньо в наступній реакції.
Стадія 2: (Ф. До вищезгаданого розчину додавали воду (2 л) і МансозЗ (128.8 г). При інтенсивному перемішуванні ко додавали порціями п-нітробензоїлхлорид (71.1 г, 0.383 моль) на протязі 5 хвилин, контролюючи піноутворення.
Через 5 хвилин за даними ВЕРХ реакція закінчувалася. Фази розділяли й органічний шар висушували (Мо5о0о /) во та фільтрували з одержанням неочищеної
З-деокси-1,2-0(1-метилетиліден)-3-((4-нітробензоїл)аміно|-5-О-(трифенілметил)- х-ЮО-рибофуранози, яку використовували безпосередньо в наступній стадії.
Стадія 3:
До розчину неочищеної б5 З-деокси-1,2-0(1-метилетиліден)-3-(4-нітробензоїл)аміно|-5-О-(трифенілметил)- о0-О-рибофуранози з вищенаведеної стадії додавали метанол (89О0мл) та концентровану НОСІ (0.бмл). Протікання реакції контролювали за допомогою ВЕРХ, і через 3.5 години в реакційній суміші було два відсотки вихідної речовини, а також декілька відсотків біпродукту, і реакцію гасили додаванням Мансо з (18.5г). Розчин концентрували у вакуумі для видалення усього метанолу; кінцевий розчин нагрівали при атмосферному тиску до температури реактора 602С. Додавали воду (93.5мл) і розчин охолоджували до кімнатної температури і залишали для гранулювання протягом ночі. Тверду речовину відфільтровували і промивали толуолом (200мл), потім висушували у вакуумі при 40-459С з одержанням 117.5г З-деокси-1,2-0-(1-метилетиліден)-3-(4-нітробензоїл)аміно|-с-О-рибофуранози, яка містила 8.7906 кальцинованої соди (залишок Мансо 3). Це приводить до уточненого виходу в 107г (8390).
Одержана речовина є достатньо чистою для використання в наступних стадіях. 70 Аналітично чиста речовина може бути отримана шляхом подальшого ресуспендування в суміші толуол/вода. (єЦо: 753.25 (с1,СНьСі»)
Т.пл.-187.2-187.6
ТО ЯМР (400 МГЦ, СОСІв): 1.38 (с, 3), 1.58 (с, 3), 3.18 (дд, 1, 4-66. 7.7), 3.72-3.80 (М, 1), 3.87-3.94 (м, 2), 443 (ддд, 5.1, 9.0, 9.0). 4.72 (дд, 1, -4.0, 4.9). 5.93 (д, 1, 9-38), 6.77 (д, 1, де8.1), 7.96 (д, 2, 9У-8.8), 8.30 (д, 2, 9-8.9).
ЗС ЯМР (75 МГц, СОСІЗ): 26.38. 26.51. 52.32, 60.77, 78.96, 80.41, 104.24, 112.89, 124.05, 128.40, 138.59, 149.97, 166.08.
МО. (АР-) - 337.2
Аналіз. Розраховано для С45НівМ2О7: С, 53.25; Н. 5.36; М, 8.28.
Одержано: С, 53.38; Н, 5.62; М, 8.33.
Препаративний приклад КК1 1-ІЗ-Деокси-1,2-0-(1-метилетиліден)-3-(4-нітробензоїл)аміно|- «-О-рибофурануроноїл|піперидин (2-стадійний процес)
До суміші СНоСІЬ (2700мл) та води (1800мл) додавали с 29 3-деокси-1,2-О-(1-метилетиліден)-3-(4-нітробензоїл)аміно!|- 4-О-рибофуранозу (300г, 0.887моль), КВг (21.1г, ге) 0.177моль), Мансо» (408г. 4.8бмоль) та ЕКМСІ (12.3г, 0.044моль). Розчин охолоджували до 0-592С і додавали
ТЕМРО (6.9г, 0.044моль). Додавали розчин комерційного Сіогох відбілювача (4400мл, 5.259565 Маосі) через додаткову воронку протягом 80 хвилин з такою швидкістю, щоб внутрішня температура підтримувалася на рівні нижче 520. Через 1 годину реакційну суміш розбавляли водою (7500мл) і нагрівали до кімнатної температури. о
Органічну фазу видаляли і відкидали. Доводили рН водного шару до рН-2.4 додаванням концентрованої НСІ се (5б0мл); додавали Е(Ас (400Омл) і після змішування фази розділяли. Водний шар знову екстрагували ЕЮАс (2000мл) і об'єднані ЕЮАс екстракти висушували (Мо95О,), фільтрували та концентрували до рідкого масла (яке ще містило залишок Е(ОАс). Це масло використовували безпосередньо на наступній стадії. (зе)
Стадія 2: м
До неочищеної З-деокси-1,2-0-(1-метилетиліден)-3-(4-нітробензоїл)аміно|-2-О-рибофурануронової кислоти додавали СНоСІ» (3100мл) і розчин охолоджували до 0-59С7. До цього розчину додавали по краплям Меї з (310мл) з наступним додаванням ДМФ (3.4мл). До суміші повільно додавали оксалілхлорид (85мл), що викликало значне утворення газу. Швидкість додавання контролювали таким чином, щоб температура реакції не « 20 піднімалася вище 52С (час додавання -1 година). Через 15 хвилин до реакційної суміші додавали по краплям - с піперидин (114мл) з такою швидкістю, щоб підтримувати внутрішню температуру 59С (час додавання -45 й хвилин). Через 1 годину реакційну суміш розбавляли водою (Зл). Фази розділяли і органічний шар екстрагували «» водним розчином МансСоОз (1.5л води, 100г МансСоОз). Шари відокремлювали і органічний шар висушували (Ма5О,), фільтрували і переносили до колби, обладнаної для перегонки. Основну кількість розчинника видаляли перегонкою (3200мл), після чого додавали гептан (500мл) і продовжували нагрівання доти, поки температура -і дистилята не досягала 58 С. Додавали додаткову кількість гептана (1л) і нагрівання продовжували доти, поки температура дистилята не досягала 65 «С. Додаткові ЗООмл дистиляту видаляли за допомогою середнього мні вакууму, після чого охолоджували і додавали СН-сСі» (45мл). Розчин залишали перемішуватися протягом ночі. 1 Одержані тверді речовини були все ще вологими, таким чином, додавали додаткову кількість СНоСі» (12Омл) і юю 50 суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З годин. Тверді речовини фільтрували і промивали гептаном (8Омл) Кк) одержанням 242г (6590 загальної кількості за 2 стадії) сл 1-(З-деокси-1,2-0-(1-метилетиліден)-3-К4-нітробензоїл)аміно|- «-О-рибофурануроноїл|-піперидину. Розрахований ресуспендований розчин: 12-14956 СНоСІі» в гептані.
І9Чо:72.1 (с1,СНьЬСІ»)
ТН яЯМР (400 МГЦ, СОСІ8): 1.36 (с, 3), 1.57 (с, 3), 1.51-1.68 (м, 6), 3.30-3.45 (м, 2), 3.60-3.74 (м,
Ф! 2), 4.67 (д, 1, 9У-8.7), 4.84 (дд, 1, 9-3.7, 5.0), 4.90 (ддд, 1, 9-5.0, 7.9, 8.3), 5.95 (д, 1, 9-3.3), 6.69 (дД, 1, 97.5), 7.94 (д, 2, 9У-8.7), 8.26 (д, 2, 9-91). по ЗС яЯМР (100 МГц, СОСІв): 24.68, 25.64, 26.57, 26.74, 27.16, 43.79, 46.88, 54.76, 78.79, 105.16, 113.23, 124.00, 128.68, 139.66, 149.90, 165.17, 165.67. 60 Препаративний приклад 551 1-11,2-ді-О-ацетил-3-деокси-3-((4-нітробензоіл)аміно|ї-О-рибофурануроноїл|піперидин - суміш аномерів (2-стадійний процес):
Стадія 1:
До розчину ТЕА (345мл) та води (8бмл) додавали бо 1-(З-деокси-1,2-Ф(1-метилетиліден)-3-(4-нітробензоїл)аміно|- ««-О-рибофурануроноїл|піперидин (150г, 0.357 моль).
Реакцію підтримували при кімнатній температурі протягом 5.5 годин і потім повільно додавали до охолоджувального водного розчину (7.5л), який містив Масі (2250г), Мансо з (450г) та СНЬОСІ»Ь (3.75л). Після того, як гасіння закінчилося, суміш перемішували додатково ще 15 хвилин, і фази розділяли. Водний шар екстрагували СНЬСІ» (1.5л) і об'єднані органічні шари висушували (М950,)), фільтрували і цей розчин використовували безпосередньо на наступній стадії.
Стадія 2:
До вищезгаданого розчину додавали триетиламін (225мл), з наступним додаванням оцтового ангідриду (137мл, додавали по краплям, підтримуючи температуру нижче 302). Через 45 хвилин закінчення реакції 70 фіксували за допомогою ВЕРХ-аналізу. До реакційної суміші повільно додавали 2М розчин Масн (Іл) з водою, охолодженою для підтримання температури близько 30 С. Після закінчення реакції фази відокремлювали і органічний шар екстрагували водою (800мл) та концентрували до темного масла. До залишку додавали ЕЮФАс (500мл) і розчин фільтрували через ЗіО» (120г) і промивали ЕЮАс (200мл). Елюент концентрували з одержанням 132г (8090 загальної кількості за 2 стадії) 75...1-11,2-ді-О-ацетил-3-деокси-3-((4-нітробензоїл)іаміно|-О-рибофурануроноїл|-піперидину у вигляді піни жовтого кольору.
Примітка: співвідношення аномерів -3:2. Дані ЯМР наведені для суміші, і для спрощення інтегровані значення апроксимували так, якщо б співвідношення було 1.1.
ТН яЯМР (400 МГц, СОСІв): 1.44-1.74 (м, 12), 2.08 (с, 3), 2.09 (с, 3), 2.12 (с, 3), 2.16 (с, 3), 3.22-3.80 (м, 8), 4.84 (д, 1, 9-68), 5.05 (с, 1), 5.11 (дд, 1, 9-6.2, 7.5), 5.45 (д, 1, 95.35), 5.52-5.60 (м, 2), 6.18 (с, 1), 6.48 (д, 1, 9У-7.3), 6.60 (д, 1, 9У-4.5), 6.96 (д, 1, 9-7.5), 7.88-7.94 (м, 4), 8.26-8.36 (м, 4).
ЗС яЯМР (75 МГц, СОСІв): 20.61, 20.93, 21.22, 21.43, 24.57, 24.63, 25.64, 25.80, 26.62, 26.68, 27.15, 43.70, 43.96. 46.87, 46.98, 47.07, 52.20, 52.61, 70.51, 75.92, 78.81, 80.06, 81.51, 94.94, 98.56, 105.17, 124.01, 124.10, 124.34, 128.19, 128.54, 128.64, 139.43, 139,56, 150.00, 150.12, 165.26, 165.39, 165.62, ЦСЄ 165.66, 168.59, 168.90, 169.52, 169.55. ВР МС (МАН): розраховано: 464.1669; одержано: 464.1674. о
Аналіз: Розраховано для С24Но5МаО»: С. 54.42; Н, 5.44; М, 9.07. Одержано: С, 54.21; Н, 5.80; М, 9.06.
Препаративний приклад 111
М-((б-хлоро-2-((З-метил-5-ізоксазоліл)метокси|феніл|ІметилІ|-1Н-пурин-6б-амін (2-стадійний процес)
Стадія 1: Іс)
До розчину /2-((5-хлоро-2-((З-метил-5-ізоксазоліл)метокси|феніл)метил|-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діона (З3000.ОГг, с 7.837моль) в ТГФ (42л) та ізопропанолу (31.5л) додавали 5495 водний розчин гідразину (1500мл). Розчин нагрівали до 502 протягом 5 годин, за цей час повноту протікання реакції контролювали за допомогою т)
ВЕРХ-аналізу. Розчин охолоджували до кімнатної температури і велику кількість твердої речовини со відфільтровували та промивали ТГФ (2500мл). Фільтрат концентрували і до маслянистого залишку додавали
Зо МТтВЕ (Збл). (Примітка: дистилят, який містив надлишок гідразину гасили за допомогою хлорного вапна). До -
МТВЕ суміші додавали 1М розчину Маон (З5л), суміш перемішували протягом 10 хвилин і шари розділяли.
Органічну фазу екстрагували насиченим розчином солі (18л), висушували (Ма»5О)), фільтрували та концентрували з одержанням маслянистого залишку. Вищенаведену процедуру повторювали і неочищений «
Б-хлоро-2-((З-метил-5-ізоксазоліл)метокси|бензолметанамін з обох стадій об'єднували (теоретично-15.674 моль)
Стадія 2: З с До вищезгаданого об'єднаного маслянистого залишку додавали ізопропанол (7Ол), триетиламін (4л) та "» б-хлоропурин (2620г, 16.95моль). Розчин нагрівали до 759С. Через 30 хвилин починали утворюватися тверді " осади. Після закінчення загального 22-годинного часу протікання реакції вважали реакцію закінченою, що контролювали за допомогою ВЕРХ-аналізу. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і до густої суспензії додавали ізопропанол (15л) для розведення розчину. Суспензію фільтрували і залишок на фільтрі це. промивали ізопропанолом (2х20л). Тверді речовини висушували у вакуумі з одержанням 4700г (8190 загальної оз кількості за 2 стадії) М-(5-хлоро-2-(З-метил-5-ізоксазоліл)метокси|феніл|метил|-1Н-пурин-б-аміну у вигляді твердої речовини білуватого кольору. п "ЯН яЯМР (500 МГц, а-ДМСО): 2.25 (с, 3), 4.68 (шс, 2), 5.35 (с, 2), 6.52 (шс, 1), 7.14 (шс, 1), 7.17 (д,
МО 701, д-8.8), 7.28 (дд, 1, 92.0, 8.6), 8.17 (ше, 2). сл ЗС ЯМР (125 МГц, ад6-ДМСО): 11.6. 38.6, 61.7, 105.4, 114.3, 119.3, 125.6, 127.4, 127.8, 131.2, 140.0, 150.7, 153.04, 154.4. 154.7, 160.4, 167.9.
Т.пл. 264.2-265.8.
Аналіз: Розраховано для С.47Ні5МеО»оСіІ: С, 55.07; Н, 4.08; М, 22.67; СІ, 9.56.
Одержано: С, 54.98; Н, 4.18; М, 22.54; СІ, 9.74. (Ф) 1-22-О-ацетил-1-І(6-|((5-хлоро-2-((З-метил-5-ізоксазоліл)метокси|феніл|метил|аміно|-9УН-пурин-9-іл|-1,3-діде
ГІ окси-3-(4-нітробензоїл)аміно!|- Д-О-рибофурануроноїл|піперидин:
До розчину М-(5-хлоро-2-((З-метил-5-ізоксазоліл)метокси|феніл|метил|-1Н-пурин-6-аміну (36.54г, во 0.0985моль) в ОМЕ (175мл) додавали триметилсилілтрифторметансульфонат (ТМ5ОТІ) (50.00г, 0.225Омоль).
Цей розчин нагрівали до 6590. в окремій колбі 1-11,2-ді-О-ацетил-3-деокси-3-((4-нітробензоїл)аміно|І-Ю--рибофурануроноїл|піперидин (неочищений, з попередньої стадії, 51.46г, 0.111Омоль) розчиняли в ОМЕ (8Омл). Розчин 1-11,2-ді-О-ацетил-3-деокси-3-((4-нітробензоїл)аміно|І-Ю-рибофурануроноїл|піперидину переносили у додаткову б5 Воронку і додавали по краплям до гарячого розчину
М-(5-хлоро-2-((З-метил-5-ізоксазоліл)метокси|феніліметил|-1Н-пурин-б6-аміну ТМ5ОТТ протягом 30 хвилин. Після закінчення додаткових 15 хвилин нагрівання припиняли, і реакційний розчин додавали до СН Сі» (7/50мл) та насиченого розчину МансСО»з (750мл). Шари відокремлювали і водний шар один раз екстрагували СНьсСі» (200мл). Об'єднані органічні шари висушували (Ма95О)), фільтрували й концентрували. Залишок розчиняли в
ЕЮАс (250мл), фільтрували і промивали Е(Ас (15О0мл). Шар ЕЮАс (400мл загальний об'єм) зберігали при 52С протягом ночі, що приводило до повільного утворення кристалічному продукту. Кристали фільтрували і промивали холодним Е(Ас (200мл). Продукт зберігав незначне забарвлення, і тому його повторно очищали в
ЕЮАс (40Омл) протягом 1 години і рефільтрували, промиваючи ЕЮАс (З0Омл) з одержанням 46.7бг (5490) вказаної у заголовку сполуки у вигляді кристалічної речовини білого кольору. Ця речовина мала -8595 чистоту, 7/0 визначену за допомогою ВЕРХ-аналізу, і її використовували без подальшого очищення. Аналітично чисті зразки одержували хроматорграфією (595 ІРА/СНЬСІ»). (єЗо:-91.8(с1,СНьСІ») "ЯН ЯМР (500 МГЦ, а6-ДМСО): 1.40-1.56 (м, 6), 2.02 (с, 3), 2.25 (с, 3), 3.40-3.55 (м, 4), 4.69 (шс, 1 або 2), 5.20 (д, 1, 9-5.6), 5.35 (с, 2), 5.35-5.40 (м, 1), 5.93 (приблизно т, 1, 9-54), 6.52 (шс, 2), 7.15 (ше, 15. 1), 7.17 (д, 1. 9-8.8), 7.29 (дд, 1, 92.5, 8.7), 8,10 (д, 2, 9-8.7), 8.24 (с, 1), 8.37 (д, 2, 9-8.7), 8.42 (ще, 1), 8.51 (шс, 1), 9.18 (д, 1,9-7.9). 13С ЯМР (125 МГц, 05-ДМСО): 10.94, 20.43, 23.83, 25.21, 26.14, 37.94, 42.76, 46.04, 52.42, 61.07, 74.00, 77.81, 86.33, 104.77, 113.77, 119.27, 123.64, 124.97, 126.71, 127.24, 129.05, 130.26, 139.25, 139.49, 148.82, 149.24, 152.92, 153.70, 154.43, 159.71, 165.21, 165.53, 167.22, 169.22. М.С. (АР)-774.2
Аналіз: Розраховано для СзбНазвОосСі: С, 55.85; Н, 4.69; М, 16.28; СІ. 4.58.
Одержано: С, 55.82; Н, 4.77; М, 16.28; СІ, 4.63.
Препаративний приклад ШО1
З-аміно-1-І(6-|(5-хлоро-2-(З-метил-5-ізоксазоліл)метокси|феніл|метил)аміно|-9УН-пурин-9-іл|-1,3-дідеокси- р -В-рибофурануронова кислота: с
До о 1--2-О-ацетил-1-І(6-((5-хлоро-2-(З-метил-5-ізоксазоліл)метокси|феніл|метил|-аміно|-УН-пурин-9-ілІ|-1,3-дідеокс и-3-(4-нітробензоїл)аміно!- Д-О-рибофурануроноїл|-піперидину (250.0г, 0.3229моль, 88906 чистоти) додавали ТГФ (1250мл, воду (б5О0мл), МеонН (З35Омл) та твердий КОН (8595. 127.9г). Розчин нагрівали до 65923 протягом 23 годин і залишали охолоджуватися до кімнатної температури. До розчину додавали воду (1250мл) і МТВЕ юю (125Омл). Фази розділяли і МТВЕ шар відкидали. До водного шару додавали додавали концентровану НСІ до Ге рн-5.б, утворюючи значну кількість осаду. Після гранулювання протягом 2 годин суспензію фільтрували.
Вологий осад додавали назад у колбу з водою (200мл) та ТГФ (1800мл) і перемішували 1 годину. Суспензію о повторно фільтрували, і вологий осад знову повертали у колбу з водою (1л). До цієї суспензії додавали «су концентровану НСІ до рН-1.2, ТГФ (2л) та ЕЮАс (Тл), з наступним додавання додаткової кількості ТГФ з метою
Зо розділення (1л). Завдяки емульсії додавали додаткову частину ТГФ (500мл) і подвійний шар фільтрували через - селіт. Потім фази розділяли і органічну фазу екстрагували водою (2х20ООмл). Потім усі водні фази об'єднували і додавали ЄМ розчин Маон (-10Омл) до рН 5.0. Тверді речовини відфільтровували і промивали розчином 10/90 вода/"ГФ (1300мл загального об'єму). Тверді речовини висушували у вакуумі з одержанням 91.02г (55905) « вказаної у заголовку сполуки у вигляді порошку білуватого кольору. З7З 70 ВР МСО- 516.1390 (МН). Розхраховано - 516.1398. с ТН яЯМР (500 МГц, 4д6-ДМСО): 2.24 (с, 3), 3.82 (шс, 1), 4.34 (шд, 1, 9-51), 4.66 (шс, 2), 5.34 (с, 2), :з» 6.14 (д, 1, 9-2.9), 6.52 (с, 1), 7.11 (шс, 1), 7.15 (д, 1, 9-88), 7.27 (дд, 1, 9У-2.3, 8.7), 8.20 (с, 1), 8.34 (шс, 1), 8.88 (шс, 1).
ЗС ЯМР (125 МГц, д6-ДМСО): 10.94, 37.88, 55.31, 61.05, 73.82, 81.57, 88.61, 104.76, 113.73, 119.34. -І 124.95, 126.61, 127.16. 130.39, 139.97, 148.70, 152.49, 153.67, 154.33, 159.71. 167.20, 172.06.
Препаративний приклад УУ1 і З-Аміно-1-І(6-((5-хлоро-2-((З-метил-5-ізоксазоліл)метокси|феніл|метил|аміно|-9УН-пурин-9-ілІ|-1,3-дідеокси-М с -метил-д-О-рибофурануронамід:
Розчин НСі/метанол одержували повільним додаванням ацетилхлориду (8.5мл, 0.12моль) до метанолу (1л). ко Через 10 хвилин додавали с З-аміно-1-І(6-|(5-хлоро-2-(З-метил-5-ізоксазоліл)метокси|феніл|метил)аміно|-9УН-пурин-9-іл|-1,3-дідеокси- р -В-рибофурануронову кислоту (40.03г, 0.077бмоль) до НСІ/Меон розчину з промиванням метанолом (10Омл).
Розчин нагрівали до 502С протягом 15 годин, протягом яких відбувалося перетворення кислоти у метиловий естер, що підтверджувалося ВЕРХ. Розчин охолоджували до 372С, після чого додавали метиламін (бООмл 2.0М о розчину метанолі). Реакційну суміш повторно нагрівали до 502С протягом 5.5 годин і відбувалося перетворення естеру в метиламід, що підтверджувалося ВЕРХ. Реакційну суміш готували до дистиляції і видаляли 250 мл ко розчинника, підтримуючи температуру дефлектора в інтервалі 45-509С7 і використовуючи вакуум. Потім температуру розчина піднімали до 6593 при атмосферному тиску і додавали Оагсо (6.Ог) та воду (1Омл). Через 60 Б хвилин розчин гарячим фільтрували чере селіт і промивали метанолом (100мл). Фільтрат залишали охолоджуватися до кімнатної температури при перемішуванні протягом ночі, отримуючи кристалічний продукт.
Кристалічний продукт фільтрували і промивали метанолом (200мл) з одержанням 30.7Зг (7295) вказаної у заголовку сполуки у вигляді гідрату. Аналіз речовини за допомогою ВЕРХ показав чистоту більшу, ніж 98905.
Необхідно розуміти, що винахід не обмежується конкретними втіленнями, описаними тут, і що можуть бути бо зроблені різні зміни та модифікації, не виходячи за зміст та об'єм цієї нової концепції, визначений наступною формулою винаходу.

Claims (46)

Формула винаходу
1. Сполука, яка має формулу , М в) 70 ьо / і: « Ті в! в ов її проліки або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданих проліків, в якій Х - окси, метилен або тіо; У - СН або М; в 2 - Н, (С.-СДалкіл, (С4-С)алкілокси, трифторметил або гало; сч В" - гідроксиметил, (С.і-Сз)алкоксиметил, (Са-Св)циклоалкоксиметил, карбокси, (С4-Сз)алкоксикарбоніл, (о) (С3-Св)циклоалкоксикарбоніл, 1,1-аміноїмінометил, 1,1-(моно-М- або ді-М,М-(С4-Су)алкіламіно)імінометил, 1,1-«(моно-М- або ди-М,М-(С3-С5)-циклоалкіламіно)імінометил, карбамоїл, моно-М- або ді-мМ,М-(С.4-С.)алкіламінокарбоніл, моно-М- або ди-М,М-(С3-С5)циклоалкіламінокарбоніл або о зо М-(С1-Са)алкіл-М-(Сз-Св)цикло-алкіламінокарбоніл; В2 - Н, (С4-Сз)алкіл або (Са-Св)циклоалкіл; с ВЗ - гало, трифторметил, ціано, (С4-Сз)алкіл, (С4-Сз)алкілокси, етеніл або етиніл; ІФ) О - окси, тіо, МН, (С4-Св)алкілокси, (С4-Св)алкілтіо або (С.4-Св)алкіламіно; с с - частково насичене, повністю насичене або повністю ненасичене кільце з кількістю атомів в кільці від п'яти до восьми, яке необов'язково має від одного до трьох гетероатомів, вибраних незалежно з кисню, сірки та - азоту, або біциклічна система, яка складається з двох сконденсованих, частково насичених, повністю насичених або повністю ненасичених кілець з кількістю атомів в кільці від трьох до шести, взятих незалежно, які необов'язково мають від одного до чотирьох гетероатомів, вибраних незалежно з азоту, сірки та кисню; в яких « згаданий С є необов'язково моно-, ди- або тризаміщеним незалежно гало, (С 1-Сз)алкілом, трифторметилом, трифторметокси, нітро, ціано, (С3-Св)циклоалкілом, гідрокси або (С4-Сз)алкокси, або - с о - ціано, (С.-С/)алкоксикарбоніл, (Са-Св)циклоалкоксикарбоніл, С(О)МЕ"В?, С(8)М"ВЗ, С(МН)ІМВ В, хз» С(М(С-Сз)алкіл)МА" В? або С(М(Са-Со)циклоалкіл)Ме "В; В - зв'язок, Н, (С 4-Счо)алкіл, гідрокси, (Сз-Сзо)алкокси, (Сз-Сіо)циклоалкокси або частково насичене, повністю насичене або повністю ненасичене кільце з кількістю атомів в кільці від п'яти до восьми, необов'язково зв'язане через (С 1-Сз)алкіл, і яке необов'язково має від одного до трьох гетероатомів, вибраних незалежно з кисню, сірки та азоту, або біциклічна система або біциклічна система з необов'язковим (С 4-Сз) о містком, необов'язково зв'язана через (С 4-Сз)алкіл, причому згадана біциклічна система або з'єднана містком біциклічна система необов'язково має від одного до чотирьох гетероатомів, вибраних незалежно з азоту, сірки п 50 та кисню, причому згадані (С4-Со)алкіл, (С41-Со)алкокси, (Сз-Сіо)циклоалкокси або ж кільце(я) необов'язково ко моно-, ди- або тризаміщені незалежно гало, (С4-Сз)алкілом, трифторметилом, нітро, ціано, (Сз-С5)циклоалкілом, сл гідрокси або (С.-Сз)алкокси; В - зв'язок, Н, (С4-С-д)алкіл або (С4-С.о)циклоалкіл; або В" та КУ, взяті разом з азотом, до якого вони приєднані, утворюють повністю насичене або частково ненасичене кільце, з кількістю атомів в кільці від чотирьох до дев'яти, причому згадане кільце необов'язково має місток, необов'язково має від одного до трьох додаткових гетероатомів, вибраних незалежно з кисню, сірки Ф) та азоту, і згадане кільце необов'язково моно- або дизаміщене незалежно оксо, гідрокси, (С 4-Св)алкокси, ка (С4-Св)алкілом, аміно, моно-М- або ді-м,м-(С.4-С)алкіламінокарбонілом, моно-М- або ди-М,М-(Сз-Св)циклоалкіламінокарбонілом, /-М-(С4-С)алкіл-М-(С3-С5)циклоалкіламінокарбонілом, моно-М- або во ді-М,М-(С-С.)алкіламіно, моно-М- або ди-М,М-(Сз-Св)циклоалкіламіно, М-(С4-С)алкіл-М-(Сз-Св)циклоалкіламіно, форміламіно, (С4-С.)алкілкарбоніламіно, (Сз-Св)циклоалкілкарбоніламіно, (С4-С.)алкоксикарбоніламіно, М-(С4-С.)алкоксикарбоніл-М-(С.-С.)алкіламіно, (С4-С;)сульфамоїл, (С4-С.Д)алкілсульфоніламіно, (С5-С5)циклоалкілсульфоніламіно, або частково насичене, повністю насичене або повністю ненасичене кільце з кількістю атомів в кільці від п'яти до восьми, необов'язково зв'язане через (С 41-Сз)алкіл, і яке необов'язково має 65 Від одного до трьох гетероатомів, вибраних незалежно з кисню, сірки та азоту, або біциклічну систему, яка складається з двох сконденсованих частково насичених, повністю насичених або повністю ненасичених кілець з кількістю атомів в кільці від трьох до шести, взятих незалежно, необов'язково зв'язаних через (С 4-Сз)алкіл, які необов'язково мають від одного до чотирьох гетероатомів, вибраних незалежно з азоту, сірки та кисню, і які необов'язково моно- або дизаміщені гало, трифторметилом, трифторметокси, (С 4-Сз)алкілом або (С.-Сз)алкокси.
2. Сполука за п. 1, в якій Х є окси; Ж єм; 7єн; В - (С4-Св)алкілкарбамоїл; 70 вен; ВЗ - гало, трифторметил, ціано, (С4-Саз)алкіл, (С4-Са)алкілокси, етеніл або етиніл; О є окси, тіо, (С4-Св)алкілокси або (С.-Св)алкілтіо; б о - феніл, піридил, піримідиніл, піразиніл, тіазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, піридиназиніл, тетразоліл, ізотіазоліл, тіофеніл, фураніл, 1,2,4-оксадіазоліл, 1,2,4-тіадіазоліл, піразоліл, піроліл, індоліл, нафталеніл, хінолініл, ізохінолініл, бензо|р|фураніл, бензо|БІгіофеніл, бензотіазоліл, тетрагідрофураніл, піролідиніл, піперидиніл, тетрагідропіраніл, морфолініл, де згаданий (З необов'язково моно-, ди- або тризаміщений незалежно гало, (С4-Сз)алкілом або (С.-Сз)алкокси; та її фармацевтично прийнятні солі.
3. Сполука за п. 2, в якій в1- метилкарбамоїл; ВЗ є гало; О є (С.-Св)алкокси; бо - офеніл, піридил, тіазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, фураніл, 1,2,4-оксадіазоліл, 1,2,4-тіадіазоліл, піразоліл, піроліл, де згаданий С необов'язково моно-, ди- або тризаміщений незалежно гало, (С41-Сз)алкілом, трифторметокси або (С.-Сз)алкокси; та її фармацевтично прийнятні солі. с
4. Сполука за п. 3, в якій Ге) О є (С.-Со)алкокси; Об - феніл, тіазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тетрагідрофураніл, піролідиніл, піперидиніл або морфолініл, де згаданий 0 є необов'язково моно-, ди- або тризаміщеним незалежно гало, (С 4-Сз)алкілом або (С4-Сз)алкокси; або її фармацевтично прийнятна сіль. юю
5. Сполука за п. З, в якій с ВЗ є хлоро; р є метиленокси і о о - феніл; со або її фармацевтично прийнятна сіль. но їч-
6. Сполука за п. З, в якій ВЗ є хлоро; р є метиленокси і о - З-фураніл; « 20 або її фармацевтично прийнятна сіль. ш-в с
7. Сполука за п. З, в якій ВЗ є хлоро; з р є метиленокси і о - 2-фураніл; або її фармацевтично прийнятна сіль. -І
8. Сполука за п. З, в якій ВЗ є хлоро, о р є метиленокси і ос со є 2-тіазоліл; з 50 або її фармацевтично прийнятна сіль.
9. Сполука за п. З, в якій сл ВЗ є хлоро; р є метиленокси і о - 5-(З-метилізоксазоліл); або її фармацевтично прийнятна сіль.
10. Сполука за п. 1, в якій ІФ) Х є окси; ко у єм; 7єн; 60 В - (С4-Св)алкілкарбамоїл; В єн; ВЗ - гало, трифторметил, ціано, (С.4-Саз)алкіл, (С4-Са)алкілокси, етеніл або етиніл; О є (С4-Св)алкілокси або (С.-Сев)алкілтіо; о є СІООМВ"В? або С(5)МВ" ВУ, б5 де В та ВЗ, взяті разом з азотом, до якого вони приєднані, утворюють повністю насичене кільце з кількістю атомів в кільці від чотирьох до дев'яти, що необов'язково має від одного до трьох гетероатомів, вибраних незалежно з кисню, сірки та азоту, причому згадане кільце необов'язково моно- або дизаміщене незалежно оксо, (С.--Св)алкокси, (С.4-Св)алкілом, аміно, моно-М- або ді-М,Мм-(С.4-С.)алкіламінокарбонілом, моно-М- або ди-М,М-(Сз-Св)циклоалкіламінокарбонілом, М-(С.4-С/)алкіл-М-(С3-Св)циклоалкіламінокарбонілом, моно-М- або ді-м,М-(С4-С.)алкіламіно, моно-М- або ди-М,М-(С3-С5)циклоалкіламіно або М-(С4-С.)алкіл-М-(С3-С5)циклоалкіламіно, форміламіно, (С.4-С,)алкілформіламіно, (С3-С5)циклоалкілформіламіно, сульфамоїлом, (С.4-С)алкілсульфоніламіно, (С3-Св)циклоалкілсульфоніламіно, або частково насичене, повністю насичене або повністю ненасичене кільце з кількістю атомів в кільці від п'яти /0 до восьми, необов'язково зв'язане Через (Со -Сз)алкіл, і яке необов'язково має від одного до трьох гетероатомів, вибраних незалежно з кисню, сірки та азоту, або біциклічну систему, яка складається з двох сконденсованих частково насичених, повністю насичених або повністю ненасичених кілець з кількістю атомів в кільці від трьох до шести, взятих незалежно, необов'язково зв'язаних Через (С ./-Сз)алкіл, які необов'язково мають від одного до чотирьох гетероатомів, вибраних незалежно з азоту, сірки та кисню; або її фармацевтично прийнятна сіль.
11. Сполука за п. 10, в якій в1- метилкарбамоїл; ВЗ - гало; О є (С4-Со)алкокси; о є СІООМВ"В? або С(5)МВ" В; де В? та В? взяті разом з азотом, до якого вони приєднані, утворюють піперидиніл, піперазиніл, морфолініл, азетидиніл або піролідиніл, причому згадане кільце необов'язково моно- або дизаміщене незалежно оКсО, гідрокси, (С4-Св)алкокси, (С4-Св)алкілом, аміно, карбамоїлом, моно-М- або ді-м,М-(С.4-С.)алкіламінокарбонілом, моно-М- або ди-М,М-(Сз-Св)циклоалкіламінокарбонілом, с МА(С.1-СдДалкіл-М-(Са-Св)циклоалкіламінокарбонілом, моно-М- або ді-М,М-(С.--Сл)алкіламіно, моно-М- або г) ди-М,М-(С3-Сьв)циклоалкіламіно або М-(С4-С)алкіл-М-(С3-Сь5)циклоалкіламіно, форміламіно, (С4-С/)алкілформіламіно, (С3-С5)циклоалкілформіламіно, сульфамоїлом, (С.4-С/)алкілсульфоніламіно, (С5-С5)циклоалкілсульфоніламіно, або частково насичене, повністю насичене або повністю ненасичене кільце з кількістю атомів в кільці від що) чотирьох до восьми, необов'язково зв'язане через (С -Сз)алкіл, і яке необов'язково має від одного до двох с гетероатомів, вибраних незалежно з кисню, сірки та азоту; або її фармацевтично прийнятна сіль. о
12. Сполука за п. 11, в якій со о є СОМ В; де БК" та КЕ», взяті разом з азотом, до якого вони приєднані, утворюють піперидиніл, піперазиніл, - морфолініл, азетидиніл, піролідиніл, причому згадане кільце необов'язково моно- або дизаміщене незалежно гідрокси, оКсО, (С4-Св)алкокси, (С4-Св)алкілом, аміно, карбамоїлом, моно-М- або ді-Мм,м-(С4-С.)алкіламінокарбонілом, моно-М- або ді-М,М-(С4-С/)алкіламіно, або частково насичене, повністю « дю насичене або повністю ненасичене кільце з кількістю атомів в кільці від чотирьох до восьми, необов'язково з зв'язане через (С 4-Сз)алкіл, яке необов'язково має від одного до двох гетероатомів, вибраних незалежно з с кисню, сірки та азоту; :з» або її фармацевтично прийнятна сіль.
13. Сполука за п. 12, в якій 15 ВЗ є хлоро; -1 О є метиленокси; о є СОМ ВО; о де В" та КЕ? взяті разом з азотом, до якого вони приєднані, утворюють піперазиніл, заміщений в четвертому 4! положенні метилом, або її фармацевтично прийнятна сіль. де
14. Сполука за п. 12, в якій сл ВЗ є хлоро; О є метиленокси; о є СОМ В; 99 де В" та ВЗ взяті разом з азотом, до якого вони приєднані, утворюють піперазиніл, ГФ) або її фармацевтично прийнятна сіль.
15. Сполука за п. 12, в якій іме) в . є хлоро; О є метиленокси; 60 С є СО)МВВ; де ВЕ" та ВЕ? взяті разом з азотом, до якого вони приєднані, утворюють піперидиніл заміщений в четвертому положенні М,М-диметиламіно, або її фармацевтично прийнятна сіль. бе 16. Сполука за п. 12, в якій ВЗ є хлоро;
Ор є метиленокси; б є СОМ В?; де В" та РЕ? взяті разом з азотом, до якого вони приєднані, утворюють піперидиніл заміщений в четвертому положенні піперидин-1-ілом, або її фармацевтично прийнятна сіль.
17. Сполука за п. 12, в якій ВЗ є хлоро; Ор є метиленокси; б є СОМ В?; де В" та РЕ? взяті разом з азотом, до якого вони приєднані, утворюють піперидиніл заміщений в четвертому положенні метиламіно, або її фармацевтично прийнятна сіль.
18. Сполука за п. 1, в якій Х є окси; Ж єм; 7єн; В - (С4-Св)алкілкарбамоїл; В є Н; ВЗ - гало, трифторметил, ціано, (С.4-Саз)алкіл, (С4-Са)алкілокси, етеніл або етиніл; О є (С4-Св)алкілокси або (С.-Сев)алкілтіо; С є С(О)МА"ВЕ? або С(5)МА" В; В - Н, (С.-Сад)алкіл, гідрокси, (С4-Счо)алкокси, (Са-Сіо)циклоалкокси або частково насичене, повністю СМ насичене або повністю ненасичене кільце з кількістю атомів в кільці від п'яти до восьми, необов'язково о зв'язане через (С .-Сз)алкіл, яке необов'язково має від одного до трьох гетероатомів, вибраних незалежно з кисню, сірки та азоту, або біциклічна система, яка складається з двох конденсованих частково насичених, повністю насичених або повністю ненасичених кілець з кількістю атомів в кільці від трьох до шести, взятих незалежно, необов'язково зв'язаних через (С 4-Сз)алкіл, які необов'язково мають від одного до чотирьох ІС о) гетероатомів, вибраних незалежно з азоту, сірки та кисню; сч В - Н, (С4-Сзд)алкіл або (С4-Со)циклоалкіл; або її фармацевтично прийнятна сіль. ІФ)
19. Сполука за п. 18, в якій с В1- метилкарбамоїл; ВЗ є гало; - О є (С.-Со)алкокси; б є СОМ"? або С(5)ІМВ В; В - Н, (Сі-Сзд)алкіл, гідрокси, (С4-Сзо)алкокси, (Са-Сіо)циклоалкокси або частково насичене, повністю « 20 насичене або повністю ненасичене кільце з кількістю атомів в кільці від п'яти до восьми, необов'язково ш-в зв'язане через (С .-Сз)алкіл, яке необов'язково має від одного до трьох гетероатомів, вибраних незалежно з с кисню, сірки та азоту; ;» В - Н, (С4-Сзд)алкіл або (С4-Со)циклоалкіл, або її фармацевтично прийнятна сіль.
20. Сполука за п. 19, в якій -І б є СОМ В?; с В - Н, (С4-Сзд)алкіл, (Сз-Св)циклоалкіл, гідрокси, (С4-Со)алкокси або (С3-Со)циклоалкокси і В - Н, (С4-Сзд)алкіл або (Сз-Со)циклоалкіл; о або її фармацевтично прийнятна сіль. ГФ 50
21. Сполука за п. 20, в якій ВЗ є хлоро; сл Ор є метиленокси; б є СОМ В?; В'єні воєн, (Ф) або її фармацевтично прийнятна сіль. г
22. Сполука за п. 1, в якій О є окси, тіо, (С4-Св)алкілокси або (С.-Св)алкілтіо; во б о - феніл, піридил, піримідиніл, піразиніл, тіазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, піридиназиніл, тетразоліл, ізотіазоліл, тіофеніл, фураніл, 1,2,4-оксадіазоліл, 1,2,4-тіадіазоліл, піразоліл, піроліл, індоліл, нафталеніл, хінолініл, ізохінолініл, бензо|р|фураніл, бензо|БІгіофеніл, бензотіазоліл, тетрагідрофураніл, піролідиніл, піперидиніл, тетрагідропіраніл, морфолініл, причому згаданий С є необов'язково моно-, ди- або тризаміщеним незалежно гало, (С.4-Сз)алкілом або (С.4-Сз)алкокси, 65 або її фармацевтично прийнятна сіль.
23. Сполука за п. 22, в якій
О є (С.-Св)алкокси; бо - офеніл, піридил, тіазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, фураніл, 1,2,4-оксадіазоліл, 1,2,4-тіадіазоліл, піразоліл, піроліл, причому згаданий С є необов'язково моно-, ди- або тризаміщеним незалежно гало, (С4-Сз)алкілом або (С.4-Сз)алкокси, або її фармацевтично прийнятна сіль.
24. Сполука за п. 1, в якій О є (С4-Св)алкілокси або (С.-С)алкілтіо; о є СІООМЕ"Е? або С(5)МВВУ, 70 де В? та Е?, взяті разом з азотом, до якого вони приєднані, утворюють повністю насичене кільце з кількістю атомів в кільці від чотирьох до дев'яти, яке необов'язково має від одного до трьох додаткових гетероатомів, вибраних незалежно з кисню, сірки та азоту, причому згадане кільце необов'язково моно- або дизаміщене незалежно оКсО, гідрокси, (С.4-Св)алкокси, (С4-Св)алкілом, аміно, моно-М- або ді-м,М-(С.4-С.)алкіламінокарбонілом, моно-М- або ди-М,М-(Сз-Св)циклоалкіламінокарбонілом,
15... М-(С4-С.)алкіл-М-(С3-С5)циклоалкіламінокарбонілом, моно-М- або ді-Мм,М-(С--С.)алкіламіно, моно-М- або ди-М,М-(С3-Сьв)циклоалкіламіно або М-(С4-С)алкіл-М-(С3-Сь5)циклоалкіламіно, форміламіно, (С4-С/)алкілформіламіно, (С3-С5)циклоалкілформіламіно, сульфамоїлом, (С.4-С/)алкілсульфоніламіно, (С5-С5)циклоалкіламіно, або частково насичене, повністю насичене або повністю ненасичене кільце з кількістю атомів в кільці від п'яти до восьми, необов'язково зв'язане через (С 41-Сз)алкіл, яке необов'язково має від одного до трьох гетероатомів, вибраних незалежно з кисню, сірки та азоту, або біциклічну систему, яка складається з двох сконденсованих частково насичених, повністю насичених або повністю ненасичених кілець з кількістю атомів в кільці від одного до трьох, взятих незалежно, необов'язково зв'язаних Через (Со 4-Сз)алкіл, які необов'язково мають від одного до чотирьох гетероатомів, вибраних незалежно з азоту, сірки та кисню, або її фармацевтично прийнятна сіль. с
25. Сполука за п. 24, в якій о О є (С.-Со)алкокси; о є СІООМЕ"Е? або С(5)МА В; де БК" та КЕ», взяті разом з азотом, до якого вони приєднані, утворюють піперидиніл, піперазиніл, морфолініл, азетидиніл або піролідиніл, причому згадане кільце необов'язково моно- або дизаміщене незалежно о оксо, (Сі-Св)алкокси, (С.-Св)алкілом, аміно, карбамоїлом, моно-М- або ді-М,Мм-(С.4-С/)алкіламінокарбонілом, с моно-М- або / ди-М,М-(С3-Св)циклоалкіламінокарбонілом, /- М-(С4-С/)алкіл-М-(С5-Св)циклоалкіламінокарбоніл, моно-М- або ді-м,м-(С.4-С)алкіламіно, моно-М- або ди-М,М-(Сз3-С5)циклоалкіламіно або М М-(С41-Сл)алкіл-М-(С3-Св)циклоалкіламіно, форміламіно, (С4-С/)алкілформіламіно, (С3-С5)циклоалкілформіламіно, с сульфамоїлом, (С.-С.)алкілсульфоніламіно, (С3-С5)циклоалкілсульфоніламіно, або частково насичене, повністю насичене або повністю ненасичене кільце з кількістю атомів в кільці від чотирьох до восьми, необов'язково в. зв'язане через (С 4-Сз)алкіл, яке необов'язково має від одного до двох гетероатомів, вибраних незалежно з кисню, сірки та азоту, або її фармацевтично прийнятна сіль. «
26. Сполука за п. 25, в якій т0 с є С(О)МВВ; 8 с де БК" та КЕ», взяті разом з азотом, до якого вони приєднані, утворюють піперидиніл, піперазиніл, :з» морфолініл, азетидиніл, піролідиніл, причому згадане кільце необов'язково моно- або дизаміщене незалежно оКсО, гідрокси, (С4-Св)алкокси, (С4-Св)алкілом, аміно, карбамоїлом, моно-М- або ді-Мм,М-(С.4-С.)алкіламінокарбонілом, моно-М- або ді-М,Мм-(С.--С,)алкіламіно, або частково насичене, повністю - 75 насичене або повністю ненасичене кільце з кількістю атомів в кільці від чотирьох до восьми, необов'язково зв'язане через (С 4-Сз)алкіл, яке необов'язково має від одного до двох гетероатомів, вибраних незалежно з (95) кисню, сірки та азоту; або її фармацевтично прийнятна сіль. 1 що
27. Сполука за п. 1, в якій іме) 50 О є (С.-Св)алкілокси або (С.-Св)алкілтіо; сл о є СІООМЕ"Е? або С(5)МА В; В - Н, (С.-Сад)алкіл, гідрокси, (С4-Со)алкокси, (Са-Сіо)циклоалкокси або частково насичене, повністю насичене або повністю ненасичене кільце з кількістю атомів в кільці від п'яти до восьми, необов'язково ов Зв'язане через (С 4-Сз)алкіл, яке необов'язково має від одного до трьох гетероатомів, вибраних незалежно з кисню, сірки та азоту, або біциклічна система, яка складається з двох сконденсованих частково насичених, (Ф) повністю насичених або повністю ненасичених кілець з кількістю атомів в кільці від трьох до шести, взятих ка незалежно, необов'язково зв'язаних через (С 4-Сз)алкіл, які необов'язково мають від одного до чотирьох гетероатомів, вибраних незалежно з азоту, сірки та кисню; во В - Н, (С4-Сзд)алкіл або (Сз-Со)циклоалкіл; або її фармацевтично прийнятна сіль.
28. Сполука за п. 27, в якій О є (С.-Со)алкокси; В - Н, (Сі-Сзд)алкіл, гідрокси, (С4-Сзо)алкокси, (Са-Сіо)циклоалкокси або частково насичене, повністю 65 насичене або повністю ненасичене кільце з кількістю атомів в кільці від п'яти до восьми, необов'язково зв'язане через (С .-Сз)алкіл, яке необов'язково має від одного до трьох гетероатомів, вибраних незалежно з кисню, сірки та азоту; В - Н, (С4-Сзд)алкіл або (Сз-Со)циклоалкіл; або її фармацевтично прийнятна сіль.
29. Сполука за п. 28, в якій о є СОМ В; В - Н, (С4-Сзо)алкіл, (Сз-Св)циклоалкіл, гідрокси, (С4-Счо)алкокси або (Са-Сіо)циклоалкокси; В - Н, (С4-С.о)алкіл або (Саз-Со)циклоалкіл; або її фармацевтично прийнятна сіль.
30. Сполука, яка має формулу СМІ , СМІ є ух о--м н 2 | Я яз ой но У те, с ний бод: (о) в якій В? - Н, (С4-Сз)алкіл або (Сз-Св)циклоалкіл і ою ВЗ є гало, трифторметил, ціано, (С.4-Саз)алкіл, (С4-Са)алкілокси, етеніл або етиніл.
31. Сполука за п. 30, в якій с в"єні ю ВЗ - хлоро.
32. Сполука за п. ЗО, в якій і. В"єні м- ВЗ є фторо.
33. Сполука за п. ЗО, в якій В2 - циклопропіл і « ВЗ є фторо.
34. Спосіб зменшення ушкодження тканин внаслідок ішемії або гіпоксії, який полягає в уведенні ссавцю, не) с який має потребу в такому лікуванні, терапевтично ефективної кількості сполуки згідно з п. 1 або її проліків з» або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданих проліків.
35. Спосіб за п. 34, в якому тканинами є тканини серця, мозку, печінки, нирок, легень, кишок, скелетних м'язів, селезінки, підшлункової залози, нервів, спинного мозку, ретинальні тканини, судин або інтестинальні тканини. і
36. Спосіб за п. 34, в якому кількість сполуки формули | лежить в межах від приблизно 0,01 мг/кг/день до оз приблизно 50 мг/кг/день.
37. Спосіб за п. 34, в якому сполуку вводять перед, в процесі або після хірургічного втручання. і-й
38. Фармацевтична композиція, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки згідно з п. 1 або її ка 20 проліків, або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданих проліків та фармацевтично прийнятний носій, розчинник або розріджувач. сл
39. Фармацевтична комбінована композиція, яка містить терапевтично ефективну кількість композиції, до складу якої входять перша сполука, причому згадана перша сполука є сполукою формули І або її проліками, або фармацевтично 29 прийнятною сіллю згаданої сполуки або згаданих проліків; ГФ) друга сполука, причому згадана друга сполука є серцево-судинним агентом; де вміст першої і другої сполуки в комбінації становить від 0,001 до 100 мг/кг/день, та фармацевтичний о носій, розчинник або розріджувач.
40. Фармацевтична композиція за п. 39, в якій серцево-судинним агентом є й -блокатор, блокатор кальцієвих бо каналів, відкривач калієвих каналів, аденозин, агоністи аденозину, АСЕ інгібітор, нітрат, діуретик, глікозид, тромболітик, інгібітор тромбоцитів, аспірин, дипіридамол, хлорид калію, клонідин, празосин, інгібітори піруват-дегідрогенази-кінази, активатори піруват-дегідрогеназного комплексу, бігуаніди, МНЕ-1 інгібітор, антагоністи ангіотензин І! (А!) рецепторів, Сба інгібітори, розчинний комплементний рецептор типу 1 (зСК1) 65 або аналоги, інгібітори часткового окиснення жирних кислот (РЕОХ) (особливо, ранолазин), активатори ацетил СоА карбоксилази, інгібітори малоніл СоА декарбоксилази, інгібітори 5'АМР-активованої протеїнкінази (АМРК),
інгібітори аденозин-нуклеозидів, антиапоптотичні агенти (наприклад, інгібітори каспази), монофосфорилліпід А або аналоги, активатори/інгібітори синтази оксиду азоту, активатори протеїнкінази С (особливо, протеїнкінази --), інгібітори пол(АОР рибози)-синтази (РАК5, РАРР), метформін (інгібітори глюконеогенезу, сенсибілізатори інсуліну), інгібітори ендотелінконвертувального ензиму (ЕСЕ), антагоністи ендотелін ЕТ А рецептора, ТАРІ інгібітори або модулятори Ма/Са обміну.
41. Фармацевтична композиція за п. 40, в якій МНЕ-1 інгібітором є (1-(8-бромохінолін-5-іл)-5--циклопропіл-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; (1-(б-хлорохінолін-5-іл)-5-циклопропіл-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; 70 (1-(індазол-7-іл)-5--циклопропіл-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; (1-(бензімідазол-5-іл)-5-циклопропіл-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; (1-(1-ізохіноліл)-5-циклопропіл-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; (б-циклопропіл-1-(4-хінолініл)-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; (б-циклопропіл-1-(хінолін-5-іл)-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; (б-циклопропіл-1-(хінолін-8-іл)-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; (1-(індазол-б-іл)-5-етил-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; (1-(індазол-5-іл)-5-етил-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; (1-(бензімідазол-5-іл)-5-етил-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; (1-(1-метилбензімідазол-б-іл)-5-етил-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; 1-(5-хінолініл)-5-н-пропіл-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; (1-(5-хінолініл)-5-ізопропіл-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; (б-етил-1-(6-хінолініл)-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; (1-(2-метилбензімідазол-5-іл)-5-етил-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; (1-(1,4-бензодіоксан-6б-іл)-5-етил-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; сч ГП1-(бензотриазол-5-іл)-5-етил-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; (1-(З-хлороіндазол-5-іл)-5-етил-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; і) (1-(5-хінолініл)-5-бутил-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; (б-пропіл-1-(6-хінолініл)-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; (б-ізопропіл-1-(6-хінолініл)-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; ю зо (1-(2-хлоро-4-метилсульфонілфеніл)-5-циклопропіл-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; (1-(2-хлорофеніл)-5-циклопропіл-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; с (1-(2-трифторметил-4-фторофеніл)-5-циклопропіл-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; ю (1-(2-бромофеніл)-5-циклопропіл-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; (1-(2-фторофеніл)-5-циклопропіл-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; ме) (1-(2-хлоро-5-метоксифеніл)-5-циклопропіл-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; ї- (1-(2-хлоро-4-метиламіносульфонілфеніл)-5-циклопропіл-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; (1--2,5-дихлорофеніл)-5-циклопропіл-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; (1-(-2,3-дихлорофеніл)-5-циклопропіл-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; (1-(2-хлоро-5-амінокарбонілфеніл)-5-циклопропіл-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; « (1-(2-хлоро-5-аміносульфонілфеніл)-5-циклопропіл-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; з с (1-(2-фторо-б6-трифторметилфеніл)-5-циклопропіл-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин;
. (1-(2-хлоро-5-метилсульфонілфеніл)-5-циклопропіл-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; и?» (1-(2-хлоро-5-диметиламіносульфонілфеніл)-5-циклопропіл-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; (1-(2-трифторметил-4-хлорофеніл)-5-циклопропіл-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; (1-(2-хлорофеніл)-5-метил-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; -І (б-метил-1-(2-трифторметилфеніл)-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; (б-етил-1-феніл-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; о (б-циклопропіл-1-(2-трифторметилфеніл)-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; с (б-циклопропіл-1-феніл-1Н-піразол-4-карбонілігуанідин; (б-циклопропіл-1-(2,6-дихлорофеніл)-1Н-піразол-4-карбонілі|гуанідин ю або їх фармацевтично прийнятні солі. сп 42. Спосіб зменшення ушкодження тканин внаслідок ішемії або гіпоксії, який полягає в уведенні ссавцю, який має потребу в такому лікуванні, першої сполуки, причому згадана перша сполука є сполукою згідно з п. 71 або її проліками, або дв фармацевтично прийнятною сіллю згаданої сполуки або згаданих проліків; другої сполуки, причому згадана друга сполука є серцево-судинним агентом, (Ф) де кількість першої і другої сполуки, що вводять, становить від 0,001 до 100 мг/кг/день та приводить до ка одержання терапевтичного ефекту.
43. Спосіб зменшення ушкодження тканин внаслідок ішемії або гіпоксії за п. 42, в якому серцево-судинним бо агентом є Д -блокатор, відкривач калієвих каналів, аденозин, агоністи аденозину, блокатор кальцієвих каналів, АСЕ інгібітор, нітрат, діуретик, глікозид, тромболітик, інгібітор тромбоцитів, аспірин, дипіридамол, хлорид калію, клонідин, празосин, інгібітори піруват-дегідрогенази-кінази, активатори піруват-дегідрогеназного комплексу, бігуаніди, МНЕ-1 інгібітор, антагоністи ангіотензин І! (А!) рецепторів, С5ба інгібітори, розчинний комплементний рецептор типу 1 (зСКІ1) або аналоги, інгібітори часткового окиснення жирних кислот (РЕОХ) 65 (особливо, ранолазин), активатори ацетил СоА карбоксилази, інгібітори малоніл СоА декарбоксилази, інгібітори БАМР-активованої протеїнкінази (АМРК), інгібітори аденозин-нуклеозидів, антиапоптотичні агенти (наприклад,
інгібітори каспази), монофосфорилліпід А або аналоги, активатори/інгібітори синтази оксиду азоту, активатори протеїнкінази С (особливо, протеїнкінази 5), інгібітори полі(АЮОР рибози)-синтази (РАК5, РАКР), метформін (інгібітори глюконеогенезу, сенсибілізатори інсуліну), інгібітори ендотелінконвертувального ензиму (ЕСЕ), антагоністи ендотелій ЕТ А рецептора, ТАРІ інгібітори або модулятори Ма/Са обміну.
44. Набір, який містить: а) першу сполуку, причому згадана перша сполука є сполукою формули | або її проліками, або фармацевтично прийнятною сіллю згаданої сполуки або згаданих проліків; та фармацевтично прийнятний носій, розчинник або розріджувач в першій одиничній дозованій формі; 70 Б) другу сполуку, причому згадана друга сполука є серцево-судинним агентом та та фармацевтично прийнятний носій, розчинник або розріджувач в першій одиничній дозованій формі; і с) засіб для зберігання згаданих першої та другої дозованих форм, де кількість першої та другої сполук приводить до одержання терапевтичного ефекту.
45. Набір за п. 44, в якому серцево-судинним агентом є й -блокатор, блокатор кальцієвих каналів, АСЕ інгібітор, нітрат, діуретик, глікозид, тромболітик, інгібітор тромбоцитів, аспірин, дипіридамол, хлорид калію, клонідин, празосин, інгібітори піруват-дегідрогенази-кінази, активатори піруват-дегідрогеназного комплексу, бігуаніди, МНЕ-1 інгібітор.
46. Сполука, вибрана з групи, до складу якої входять метиламід (25,35,4К,5К)3-аміно-5-І6-(2-бензилокси-5-хлоробензиламіно)-пурин-9-ілІ-4-гідрокситетрагідрофуран-2-карбонов ої кислоти, метиламід (25535,4К,5К)З3-аміно-5-16-|(5-хлоро-2-(фуран-3-ілметокси)бензиламіно|-пурин-9-іл)-4-гідрокситетрагідрофуран-2-к арбонової кислоти, с метиламід о (25535,4К,5К)З3-аміно-5-16-|(5-хлоро-2-(фуран-2-ілметокси)бензиламіно|пурин-9-іл)-4-гідрокситетрагідрофуран-2-к арбонової кислоти, метиламід (25535,4К,5К)З-аміно-5-16-|5-хлоро-2-(тіазол-2-ілметокси)бензиламіно|-пурин-9-іл)-4-гідрокситетрагідрофуран-2- іс) карбонової кислоти, сч метиламід (25535,4К,5К)З3-аміно-5-16-|І5-хлоро-2-(3З-метилізоксазол-5-ілметокси)-бензиламіно|пурин-9-іл)-4-гідрокситетрагід Іс) рофуран-2-карбонової кислоти со або фармацевтично прийнятні солі згаданих сполук. і - Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2005, М 8, 15.08.2005. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. « - с ;» -І (95) 1 з 50 сл Ф) іме) 60 б5
UA2002032515A 1999-09-30 2000-09-22 Compounds for the treatment of ischemia UA73525C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US15682899P 1999-09-30 1999-09-30
PCT/IB2000/001353 WO2001023399A1 (en) 1999-09-30 2000-09-22 Compounds for the treatment of ischemia

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA73525C2 true UA73525C2 (en) 2005-08-15

Family

ID=22561263

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2002032515A UA73525C2 (en) 1999-09-30 2000-09-22 Compounds for the treatment of ischemia

Country Status (41)

Country Link
EP (1) EP1216257B1 (uk)
JP (1) JP2003510331A (uk)
KR (1) KR100481605B1 (uk)
CN (1) CN1374967A (uk)
AP (1) AP2002002458A0 (uk)
AR (1) AR029887A1 (uk)
AT (1) ATE312117T1 (uk)
AU (1) AU778185B2 (uk)
BG (1) BG106636A (uk)
BR (1) BR0014384A (uk)
CA (1) CA2386079A1 (uk)
CO (1) CO5180581A1 (uk)
CR (1) CR6592A (uk)
CZ (1) CZ20021020A3 (uk)
DE (1) DE60024649D1 (uk)
EA (1) EA005422B1 (uk)
EC (1) ECSP003682A (uk)
EE (1) EE200200172A (uk)
GE (1) GEP20043241B (uk)
GT (1) GT200000161A (uk)
HK (1) HK1049011A1 (uk)
HR (1) HRP20020253A2 (uk)
HU (1) HUP0202807A3 (uk)
IL (1) IL148222A0 (uk)
IS (1) IS6286A (uk)
MA (1) MA26822A1 (uk)
MX (1) MXPA02003308A (uk)
MY (1) MY133996A (uk)
NO (1) NO20021474L (uk)
NZ (1) NZ517177A (uk)
OA (1) OA12021A (uk)
PA (1) PA8503301A1 (uk)
PE (1) PE20010696A1 (uk)
PL (1) PL357371A1 (uk)
SK (1) SK4182002A3 (uk)
TN (1) TNSN00191A1 (uk)
TR (1) TR200200843T2 (uk)
UA (1) UA73525C2 (uk)
WO (1) WO2001023399A1 (uk)
YU (1) YU23102A (uk)
ZA (1) ZA200202461B (uk)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6803457B1 (en) 1999-09-30 2004-10-12 Pfizer, Inc. Compounds for the treatment of ischemia
EP1241176A1 (en) * 2001-03-16 2002-09-18 Pfizer Products Inc. Purine derivatives for the treatment of ischemia
IL161676A0 (en) * 2001-11-02 2004-09-27 Aventis Pharma Inc Pharmaceutical composition comprising an adenosine a1/a2 agonist and a sodium hydrogen exchanger inhibitor
US7414036B2 (en) 2002-01-25 2008-08-19 Muscagen Limited Compounds useful as A3 adenosine receptor agonists
JP2005530736A (ja) * 2002-04-18 2005-10-13 シーブイ・セラピューティクス・インコーポレイテッド ベーターブロッカー、カルシウムチャネルブロッカー、または心臓のグリコシドと共にａ１アデノシンアゴニストを投与することを含む不整脈の処置方法
TW200519106A (en) 2003-05-02 2005-06-16 Novartis Ag Organic compounds
JP2007513082A (ja) * 2003-11-10 2007-05-24 シエーリング アクチエンゲゼルシャフト Ｃｃｒ−５アンタゴニストとして有用なベンジルエーテルアミン化合物
GB0401334D0 (en) 2004-01-21 2004-02-25 Novartis Ag Organic compounds
MXPA06010916A (es) 2004-03-24 2007-07-25 Fasgen Llc Novedoso metodo de proteccion neurologica mediante inhibicion farmacologica de proteina quinasa activada por amp.
CA2565630C (en) 2004-05-07 2013-05-28 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyrrolidin-2-one and piperidin-2-one derivatives as 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
GB0411056D0 (en) 2004-05-18 2004-06-23 Novartis Ag Organic compounds
PL1778239T3 (pl) * 2004-07-28 2014-01-31 Can Fite Biopharma Ltd Agoniści receptora adenozynowego A3 do leczenia zaburzeń suchego oka w tym zespołu Sjogrena
EP1781331A1 (en) * 2004-08-09 2007-05-09 Université Catholique de Louvain Use of agonists and antagonists of beta-adrenoceptors for treating arterial diseases
WO2006024628A1 (en) 2004-08-30 2006-03-09 Janssen Pharmaceutica N.V. Tricyclic lactam derivatives as 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
JP5208505B2 (ja) 2004-08-30 2013-06-12 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ １１−ベータヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤としてのｎ−２アダマンタニル−２−フェノキシ−アセトアミド誘導体
DE602005017159D1 (de) 2004-08-30 2009-11-26 Janssen Pharmaceutica Nv Oxysteroid-dehydrogenase-inhibitoren
GB0424284D0 (en) 2004-11-02 2004-12-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0426164D0 (en) 2004-11-29 2004-12-29 Novartis Ag Organic compounds
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
JP5006330B2 (ja) 2005-10-21 2012-08-22 ノバルティス アーゲー Ｉｌ１３に対するヒト抗体および治療的使用
GB0601951D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Novartis Ag Organic compounds
US20090286779A1 (en) 2006-09-29 2009-11-19 Novartis Ag Pyrazolopyrimidines as lipid kinase inhibitors
CN101522682A (zh) 2006-10-30 2009-09-02 诺瓦提斯公司 作为抗炎剂的杂环化合物
BRPI0906838A2 (pt) 2008-01-11 2015-07-14 Novartis Ag Pirimidinas como inibidores de quinase
US20110281917A1 (en) 2009-01-29 2011-11-17 Darrin Stuart Substituted Benzimidazoles for the Treatment of Astrocytomas
WO2011010306A1 (en) 2009-07-21 2011-01-27 Ramot At Tel-Aviv University Ltd. A3 adenosine receptor ligands for modulation of pigmentation
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
EA201200260A1 (ru) 2009-08-12 2012-09-28 Новартис Аг Гетероциклические гидразоны и их применение для лечения рака и воспаления
GEP201706639B (en) 2009-08-17 2017-03-27 Intellikine Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
IN2012DN01453A (uk) 2009-08-20 2015-06-05 Novartis Ag
WO2012034095A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
UY33597A (es) 2010-09-09 2012-04-30 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de la trk
EP2673277A1 (en) 2011-02-10 2013-12-18 Novartis AG [1, 2, 4]triazolo [4, 3 -b]pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase
WO2012116237A2 (en) 2011-02-23 2012-08-30 Intellikine, Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
JP5959541B2 (ja) 2011-02-25 2016-08-02 ノバルティス アーゲー Ｔｒｋ阻害剤としてのピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
WO2013038362A1 (en) 2011-09-15 2013-03-21 Novartis Ag 6 - substituted 3 - (quinolin- 6 - ylthio) - [1,2,4] triazolo [4, 3 -a] pyradines as tyrosine kinase
EP2793893A4 (en) 2011-11-23 2015-07-08 Intellikine Llc IMPROVED TREATMENT REGIMES USING MTOR INHIBITORS
ES2894830T3 (es) 2012-04-03 2022-02-16 Novartis Ag Productos combinados con inhibidores de tirosina·cinasa y su uso
CN109512805B (zh) 2012-05-08 2021-12-31 埃罗米克斯公司 用于治疗水通道蛋白介导的疾病的化合物
RU2559776C2 (ru) * 2012-08-20 2015-08-10 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова" Фармацевтические композиции для лечения цереброваскулярных расстройств и способы их изготовления
WO2014151147A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Intellikine, Llc Combination of kinase inhibitors and uses thereof
JP6535338B2 (ja) 2013-11-06 2019-06-26 エアロミクス・インコーポレイテッドＡｅｒｏｍｉｃｓ，Ｉｎｃ． 新規製剤
WO2015084804A1 (en) 2013-12-03 2015-06-11 Novartis Ag Combination of mdm2 inhibitor and braf inhibitor and their use
RU2611339C2 (ru) * 2014-02-17 2017-02-21 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова" Фармацевтические композиции с пролонгированным высвобождением для лечения цереброваскулярных расстройств
WO2016011658A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Novartis Ag Combination therapy
ES2831416T3 (es) 2014-07-31 2021-06-08 Novartis Ag Terapia de combinación de un inhibidor de MET y un inhibidor de EGFR
RU2582961C1 (ru) * 2015-03-04 2016-04-27 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова" Фармацевтические композиции в жидких лекарственных формах для лечения цереброваскулярных расстройств и способы их изготовления
RU2712150C1 (ru) * 2019-08-22 2020-01-24 Общество с ограниченной ответственностью "ЦЕНТР ТРАНСФЕРА БИОТЕХНОЛОГИЙ ОКА-Биотех" ПРИМЕНЕНИЕ ТЕТРААЦЕТИЛИРОВАННОГО 5-АМИНО-4-КАРБАМОИЛИМИДАЗОЛИЛ-1-β-D-РИБОФУРАНОЗИДА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРА ПРОТЕИНКИНАЗЫ Cδ
TW202140550A (zh) 2020-01-29 2021-11-01 瑞士商諾華公司 使用抗ｔｓｌｐ抗體治療炎性或阻塞性氣道疾病之方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK62692D0 (uk) * 1992-05-14 1992-05-14 Novo Nordisk As
TW336938B (en) * 1992-05-21 1998-07-21 Pfizer Calcium channel blocking polypeptides from filistata hibernalis
WO1995002604A1 (en) * 1993-07-13 1995-01-26 The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services A3 adenosine receptor agonists

Also Published As

Publication number Publication date
NZ517177A (en) 2003-10-31
IS6286A (is) 2002-02-26
OA12021A (en) 2006-04-19
BR0014384A (pt) 2002-07-02
AP2002002458A0 (en) 2002-06-30
WO2001023399A1 (en) 2001-04-05
MY133996A (en) 2007-11-30
AU778185B2 (en) 2004-11-18
CR6592A (es) 2004-02-23
PE20010696A1 (es) 2001-07-05
PA8503301A1 (es) 2003-06-30
CA2386079A1 (en) 2001-04-05
DE60024649D1 (de) 2006-01-12
NO20021474L (no) 2002-05-22
JP2003510331A (ja) 2003-03-18
EA005422B1 (ru) 2005-02-24
KR100481605B1 (ko) 2005-04-08
GEP20043241B (en) 2004-05-25
AU7035200A (en) 2001-04-30
ATE312117T1 (de) 2005-12-15
NO20021474D0 (no) 2002-03-25
IL148222A0 (en) 2002-09-12
BG106636A (bg) 2003-01-31
MXPA02003308A (es) 2002-10-04
PL357371A1 (en) 2004-07-26
MA26822A1 (fr) 2004-12-20
HUP0202807A2 (hu) 2002-12-28
CN1374967A (zh) 2002-10-16
KR20020034206A (ko) 2002-05-08
TR200200843T2 (tr) 2002-07-22
CZ20021020A3 (cs) 2003-04-16
HK1049011A1 (zh) 2003-04-25
CO5180581A1 (es) 2002-07-30
EP1216257B1 (en) 2005-12-07
HUP0202807A3 (en) 2005-02-28
EE200200172A (et) 2003-06-16
ZA200202461B (en) 2003-05-28
EP1216257A1 (en) 2002-06-26
HRP20020253A2 (en) 2004-04-30
YU23102A (sh) 2006-01-16
EA200200316A1 (ru) 2002-08-29
GT200000161A (es) 2002-03-22
TNSN00191A1 (fr) 2005-11-10
SK4182002A3 (en) 2003-04-01
AR029887A1 (es) 2003-07-23
ECSP003682A (es) 2002-04-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA73525C2 (en) Compounds for the treatment of ischemia
CA2996318C (en) Heteroaryl compounds as irak inhibitors and uses thereof
CN104640858B (zh) 环醚吡唑-4-基-杂环基-甲酰胺化合物及使用方法
US20050171049A1 (en) Compounds for the treatment of ischemia
US6803457B1 (en) Compounds for the treatment of ischemia
JPH0637394B2 (ja) 腫瘍治療剤
UA125516C2 (uk) Заміщені діазагетеробіциклічні сполуки та їх застосування
WO1998043969A1 (en) Indazoles of cyclic ureas useful as hiv protease inhibitors
TW201139437A (en) 1,3,4,8-tetrahydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrazine derivative and use of the same as HIV integrase inhibitor
UA71951C2 (en) Pyrimidines as sorbitol dehydrogenase inhibitors, a pharmaceutical composition containing them, intermediate compounds and a method for the preparation of intermediate compound
TWI716976B (zh) 高活性sting蛋白激動劑
TW201827437A (zh) 作為hiv整合酶抑制劑之四環雜環化合物
TWI818556B (zh) 作為parp7抑制劑的噠嗪酮類化合物
WO2011147296A1 (zh) 吡唑衍生物
CN115776891A (zh) Stat降解剂和其用途
WO2021129584A1 (zh) Pd-l1拮抗剂化合物
WO2018028491A1 (zh) 吲哚胺2，3-双加氧酶抑制剂及其在药学中的用途
EP4174068A1 (en) Novel compound, and pharmaceutical composition for preventing or treating resistant cancer, comprising same
CN116783183A (zh) 作为vhl抑制剂用于治疗贫血和癌症的1-(2-(4-环丙基-1h-1,2,3-三唑-1-基)乙酰基)-4-羟基-n-(苄基)吡咯烷-2-甲酰胺衍生物
AU2010266313A1 (en) Alkoxy-carbonyl-amino-alkynyl-adenosine compounds and derivatives thereof as A2A R agonists
TWI810547B (zh) Pd-l1拮抗劑化合物
KR20000053122A (ko) Ｈｉｖ 프로테아제 억제제로 유용한 1-(3-아미노인다졸-5-일)-3-페닐메틸-시클릭 우레아
CN117881657A (zh) 苯基-氨磺酰基-苯甲酸衍生物作为erap1调节剂