CN1374967A - 用于治疗局部缺血的化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及A3兴奋剂、这类A3兴奋剂的使用方法和含有这类A3兴奋剂的药物组合物。所述的A3兴奋剂用于缓解因组织局部缺血或低氧导致的组织损害。

Description

用于治疗局部缺血的化合物
                      发明背景
本发明涉及腺苷A3受体兴奋剂、含有这类抑制剂的药物组合物和这类抑制剂在治疗例如哺乳动物、包括人体内的局部缺血、特别是手术前后心肌局部缺血损伤中的用途。
心肌局部缺血性损伤可以在门诊病人和具有手术前后环境下的患者中发生且可以导致猝死、心肌梗塞或充血性心力衰竭的发生。就对预防心肌局部缺血性损伤、特别是手术前后的心肌梗塞或将其减少到最低限度的医疗需求而言不能令人满意。预计这类疗法可拯救生命并减少住院期、提高生命质量并降低高危患者的总体健康护理成本。
药物护心作用(cardioprotection)可以减少在这些手术环境(手术前后)中发生的心肌梗塞和功能异常的发生率和发展。除减少患局部缺血性心脏病的患者体内的心肌损害并改善局部缺血后心肌功能外，护心作用还可以减少需要非心脏手术的“处于危险中的”患者(诸如年龄大于65岁、不耐受运动、冠状动脉疾病、糖尿病、高血压)因心肌梗塞和功能异常导致的心脏病的发病率和死亡率。
美国专利号US 5,604,210中公开了某些腺苷类化合物在预防或治疗脑水肿、颅内出血和脑梗塞中的用途。
美国专利号US 5,688,774中公开了A3选择性兴奋剂，特别是在2、6和9位上带有选择的取代基的腺嘌呤化合物和相关的取代的化合物，特别是那些在作为激活A3受体的活性剂中的苄基和/或尿酰胺部分上含有取代基的化合物。
美国专利号US 5,773,423中公开了N6-苄基腺苷-5’-N-尿酰胺和相关的取代化合物、特别是那些在苄基和/或尿酰胺部分上含有取代基的化合物以及用于激活A3腺苷受体的修饰的黄嘌呤核苷。
《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)1994，37，636-646上的‘N6-苄基腺苷-5’-N-尿酰胺类作为A3选择性兴奋剂的结构-活性相关性”(“Structure-Activity Relationships of N6-Benzyladenosine-5’-N-uronamide as A3-Selective Agonists”)中公开了作为尿酰胺类和/或作为N6-苄基衍生物在5’-位上修饰的腺苷类似物的合成，将它们用作A3受体的药理和生化探针。
《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)1995，38，1174-1188上的“新嘌呤-和核糖-修饰的腺苷类似物作为腺苷受体上的选择性兴奋剂和拮抗剂的研究”(“Search for New Purine-and Ribose-ModifiedAdenosine Analogues as Selective Agonists and Antagonists atAdenosine Receptors”)中公开了许多腺苷衍生物的大鼠A1、A2a和A3腺苷受体上的结合亲和性已经得到测定。特别发现3’-β-氨基化合物没有活性。
《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)1995，38，1720-1735上的“9-烷基腺嘌呤和核糖修饰的腺苷衍生物在大鼠A3腺苷受体上的结构-活性相关性”(“Structure-Activity Relationships of9-Alkyladenine and Ribose-Modified Adenosine Derivatives atRat A3 Adenosine Receptors”)中公开了在开发大鼠A3腺苷受体拮抗剂时9-烷基腺嘌呤衍生物和核糖修饰的N6-苄基腺苷衍生物的合成。
美国专利号US 5,817,760中公开了通过cDNA克隆和聚合酶链反应技术制备的重组人腺苷受体A1、A2a、A2b和A3。可以将所述的重组腺苷受体用于鉴定和评价与腺苷受体结合或促进与腺苷受体结合的本体的试验中。
因此，尽管在本领域中已经取得了一定的进展，但是在本领域中显然存在对治疗手术前后心肌局部缺血的需求且需要对此进行不断的研究。
                      发明概括
本发明涉及通式I的化合物、其前体药物及所述化合物和所述前体药物的药物上可接受的盐：
Figure A0081315400231
其中
X是氧、亚甲基或硫；
Y是CH或N；
Z是H、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基或卤素；
R1是羟甲基、(C1-C3)烷氧基甲基、(C3-C5)环烷氧基甲基、羧基、(C1-C3)烷氧基羰基、(C3-C5)环烷氧基羰基、1，1-氨基亚氨基甲基、1，1-(一-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基)亚氨基甲基、1，1-(一-N-或二-N，N-(C3-C5)环烷基氨基)亚氨基甲基、氨基甲酰基、一-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基羰基、一-N-或二-N，N-(C3-C5)环烷基氨基羰基或N-(C1-C4)烷基-N-(C3-C5)环烷基氨基羰基；
R2是H、(C1-C3)烷基或(C3-C5)环烷基；
R3是卤素、三氟甲基、氰基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、乙烯基或乙炔基；
D是氧、硫、NH、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基或(C1-C6)烷氨基；
G是可以带有1-3个独立地选自氧、硫和氮的杂原子或不带有这些杂原子的部分饱和的、完全饱和的或完全不饱和的5-8元环或由可以各自独立地带有1-4个独立地选自氮、硫和氧的杂原子或不带有这些杂原子的两个稠合的部分饱和的、完全饱和的或完全不饱和的3-6元环组成的双环；其中所述的G可以独立地被卤素、(C1-C3)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、(C3-C5)环烷基、羟基或(C1-C3)烷氧基一、二或三取代或不被它们取代；或
G是氰基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C3-C5)环烷氧基羰基、C(O)NR4R5、C(S)NR4R5、C(NH)NR4R5、C(N(C1-C3)烷基)NR4R5或C(N(C3-C10)环烷基)NR4R5；
R4是键、H、(C1-C10)烷基、羟基、(C1-C10)烷氧基、(C3-C10)环烷氧基或可以通过(C1-C3)烷基连接或不通过它连接的可以带有1-3个独立地选自氧、硫和氮的杂原子或不带有这些杂原子的部分饱和的、完全饱和的或完全不饱和的5-8元环，或双环或带有可选的可以通过(C1-C3)烷基连接或不通过它连接的(C1-C3)桥(例如金刚烷)的双环，所述的双环或桥连双环可以带有1-4个独立地选自氮、硫和氧的杂原子或不带有这些杂原子；其中所述的(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C3-C10)环烷氧基或R4环可以独立地被卤素、(C1-C3)烷基、三氟甲基、硝基、氰基、(C3-C5)环烷基、羟基或(C3-C5)烷氧基一、二或三取代或不被它们取代；
R5是键、H、(C1-C10)烷基或(C1-C10)环烷基；或
R4和R5与它们所各自连接的氮一起形成完全饱和或部分不饱和的4-9元环，所述的环可以桥连或不桥连、可以带有1-3个独立地选自氧、硫和氮的杂原子或不带有这些杂原子，所述的环可以被氧、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C8)烷基、氨基、一-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基羰基、一-N-或二-N，N-(C3-C5)环烷基氨基羰基、N-(C1-C4)烷基-N-(C3-C5)环烷基氨基羰基、一-N-或二-N，N-(C1-C4)烷氨基、一-N-或二-N，N-(C3-C5)环烷基氨基、N-(C1-C4)烷基-N-(C3-C5)环烷基氨基、甲酰基氨基、(C1-C4)烷基羰基氨基、(C3-C5)环烷基羰基氨基、(C1-C4)烷氧基羰基氨基、N-(C1-C4)烷氧基羰基-N-(C1-C4)烷氨基、(C1-C4)氨磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基氨基、(C3-C5)环烷基磺酰基氨基或可以通过(C1-C3)烷基连接或不通过它连接的可以带有1-3个独立地选自氧、硫和氮的杂原子或不带有这些杂原子的部分饱和的、完全饱和的或完全不饱和的5-8元环，或由两个稠合的部分饱和的、完全饱和的或完全不饱和的3-6元环组成的双环，它们可以各自独立地通过(C1-C3)烷基连接或不通过它连接、可以带有1-4个独立地选自氮、硫和氧的杂原子或不带有这些杂原子，且可以被卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基一或二取代或不被它们取代。
一组优选的命名为A组的化合物包括具有如上所述的通式I的那些化合物及其药物上可接受的盐，其中：
X是氧；
Y是N；
Z是H；
R1是(C1-C6)烷基氨基甲酰基；
R2是H；
R3是卤素、三氟甲基、氰基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、乙烯基或乙炔基；
D是氧、硫、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷硫基；
G是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、哒嗪基(pyridinazinyl)、四唑基、异噻唑基、苯硫基、呋喃基、1，2，4-噁二唑基、1，2，4-噻二唑基、吡唑基、吡咯基、吲哚基、萘基、喹啉基、异喹啉基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]苯硫基、苯并噻唑基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、四氢吡喃基、吗啉基，其中所述的G可以独立地被卤素、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基一、二或三取代或不被它们取代。
一组在A组化合物中优选的被命名为B组的化合物及其药物上可接受的盐，它们包括这样一些化合物，其中：
R1是甲基氨基甲酰基；
R2是卤素；
D是(C1-C6)烷氧基；
G是苯基、吡啶基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、呋喃基、1，2，4-噁二唑基、1，2，4-噻二唑基、吡唑基、吡咯基，其中所述的G可以独立地被卤素、(C1-C3)烷基、三氟甲氧基或(C1-C3)烷氧基一、二或三取代或不被它们取代。
一组在B组化合物中优选的被命名为C组的化合物及其药物上可接受的盐，它们包括这样一些化合物，其中：
D是(C1-C2)烷氧基；
G是苯基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基或吗啉基，其中所述的G可以独立地被卤素、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基一、二或三取代或不被它们取代。
B组化合物中特别优选的化合物是这样一些化合物及其药物上可接受的盐，其中：
a.R3是氯；
D是亚甲基氧基；且
G是苯基。
b.R3是氯；
D是亚甲基氧基；且
G是3-呋喃基。
c.R3是氯；
D是亚甲基氧基；且
G是2-呋喃基。
d.R3是氯；
D是亚甲基氧基；且
G是2-噻唑基。
e.R3是氯；
D是亚甲基氧基；且
G是5-(3-甲基异噁唑基)。
本发明特别优选的化合物是下列化合物及其所述化合物的药物上可接受的盐：(2S，3S，4R，5R)3-氨基-5-[6-(2-苄氧基-5-氯-苄基氨基)-嘌呤-9-基]-4-羟基四氢呋喃-2-羧酸甲酰胺、(2S，3S，4R，5R)3-氨基-5-{[6-[5-氯-2-(呋喃-3-基甲氧基)苄基氨基]-嘌呤-9-基}-4-羟基四氢呋喃-2-羧酸甲酰胺、(2S，3S，4R，5R)3-氨基-5-{[6-[5-氯-2-(呋喃-2-基甲氧基)苄基氨基]-嘌呤-9-基}-4-羟基四氢呋喃-2-羧酸甲酰胺、(2S，3S，4R，5R)3-氨基-5-{[6-[5-氯-2-(噻唑-2-基甲氧基)苄基氨基]-嘌呤-9-基}-4-羟基四氢呋喃-2-羧酸甲酰胺、(2S，3S，4R，5R)3-氨基-5-{[6-[5-氯-2-(3-甲基异噁唑-5-基甲氧基)苄基氨基]-嘌呤-9-基}-4-羟基四氢呋喃-2-羧酸甲酰胺。
一组优选的被命名为D组的化合物包括具有如上所述的通式I的那些化合物及其药物上可接受的盐，其中：
X是氧；
Y是N；
Z是H；
R1是(C1-C6)烷基氨基甲酰基；
R2是H；
R3是卤素、三氟甲基、氰基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、乙烯基或乙炔基；
D是(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷硫基；
G是C(O)NR4R5或C(S)NR4R5；
其中R4和R5与它们所各自连接的氮一起形成完全饱和的4-9元环，它可以另外带有1-3个独立地选自氧、硫和氮的杂原子或不带有这些杂原子，所述的环可以被氧、(C1-C6)烷氧基、(C1-C8)烷基、氨基、一-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基羰基、一-N-或二-N，N-(C3-C5)环烷基氨基羰基、N-(C1-C4)烷基-N-(C3-C5)环烷基氨基羰基、一-N-或二-N，N-(C1-C4)烷氨基、一-N-或二-N，N-(C3-C5)环烷基氨基或N-(C1-C4)烷基-N-(C3-C5)环烷基氨基、甲酰基氨基、(C1-C4)烷基甲酰基氨基、(C3-C5)环烷基甲酰基氨基、氨磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基氨基、(C3-C5)环烷基磺酰基氨基一或二取代或不被它们取代；或
其中R4和R5与它们所各自连接的氮一起形成可以通过(C1-C3)烷基连接或不通过它连接的可以带有1-3个独立地选自氧、硫和氮的杂原子或不带有这些杂原子的部分饱和的、完全饱和的或完全不饱和的5-8元环，或由两个稠合的部分饱和的、完全饱和的或完全不饱和的3-6元环组成的双环，它们可以各自独立地通过(C1-C3)烷基连接或不通过它连接、可以带有1-4个独立地选自氮、硫和氧的杂原子或不带有这些杂原子。
D组化合物中优选的一组被命名为E组的化合物，它们包括这样一些化合物及其药物上可接受的盐，其中：
R1是甲基氨基甲酰基；
R3是卤素；
D是(C1-C2)烷氧基；
G是C(O)NR4R5或C(S)NR4R5；
其中R4和R5与它们所各自连接的氮一起形成哌啶基、哌嗪基、吗啉基、氮杂环丁烷基或吡咯烷基，所述的环可以被氧、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C8)烷基、氨基、氨基甲酰基、一-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基羰基、一-N-或二-N，N-(C3-C5)环烷基氨基羰基、N-(C1-C4)烷基-N-(C3-C5)环烷基氨基羰基、一-N-或二-N，N-(C1-C4)烷氨基、一-N-或二-N，N-(C3-C5)环烷基氨基或N-(C1-C4)烷基-N-(C3-C5)环烷基氨基、甲酰基氨基、(C1-C4)烷基甲酰基氨基、(C3-C5)环烷基甲酰基氨基、氨磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基氨基、(C3-C5)环烷基磺酰基氨基一、二或三取代或不被它们取代；或
其中R4和R5与它们所各自连接的氮一起形成可以通过(C1-C3)烷基连接或不通过它连接的可以带有1-2个独立地选自氧、硫和氮的杂原子或不带有这些杂原子的部分饱和的、完全饱和的或完全不饱和的4-8元环。
E组化合物中优选的一组被命名为F组的化合物，它们包括这样一些化合物及其药物上可接受的盐，其中：
G是C(O)NR4R5；
其中R4和R5与它们所连接的氮一起形成哌啶基、哌嗪基、吗啉基、氮杂环丁烷基或吡咯烷基，所述的环可以被羟基、氧、(C1-C6)烷氧基、(C1-C8)烷基、氨基、氨基甲酰基、一-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基羰基、一-N-或二-N，N-(C1-C4)烷氨基一、二或三取代或不被它们取代；或
其中R4和R5与它们所各自连接的氮一起形成可以通过(C1-C3)烷基连接或不通过它连接的可以带有1-2个独立地选自氧、硫和氮的杂原子或不带有这些杂原子的部分饱和的、完全饱和的或完全不饱和的4-8元环。
F组化合物中特别优选的化合物是这样一些化合物及其药物上可接受的盐，其中：
a.R3是氯；
D是亚甲基氧基；
G是C(O)NR4R5；
其中R4和R5与它们所连接的氮一起形成在4位上被甲基取代的哌嗪基；
b.R3是氯；
D是亚甲基氧基；
G是C(O)NR4R5；
其中R4和R5与它们所连接的氮一起形成哌嗪基。
c.R3是氯；
D是亚甲基氧基；
G是C(O)NR4R5；
其中R4和R5与它们所连接的氮一起形成在4位上被N，N-二甲氨基取代的哌啶基。
d.R3是氯；
D是亚甲基氧基；
G是C(O)NR4R5；
其中R4和R5与它们所各自连接的氮一起形成在4位上被哌啶-1-基取代的哌啶基。
e.R3是氯；
D是亚甲基氧基；
G是C(O)NR4R5；
其中R4和R5与它们所连接的氮一起形成在4位上被甲氨基取代的哌啶基。
一组化优选的命名为G组的化合物包括具有如上所述的通式I的化合物及其药物上可接受的盐，其中：
X是氧；
Y是N；
Z是H；
R1是(C1-C6)烷基氨基甲酰基；
R2是H；
R3是卤素、三氟甲基、氰基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、乙烯基或乙炔基；
D是(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷硫基；
G是C(O)NR4R5或C(S)NR4R5；
其中R4是H、(C1-C10)烷基、羟基、(C1-C10)烷氧基、(C3-C10)环烷氧基或可以通过(C1-C3)烷基连接或不通过它连接的可以带有1-3个独立地选自氧、硫和氮的杂原子或不带有这些杂原子的部分饱和的、完全饱和的或完全不饱和的5-8元环或由两个稠合的部分饱和的、完全饱和的或完全不饱和的3-6元环组成的双环，它们可以各自独立地通过(C1-C3)烷基连接或不通过它连接、可以带有1-4个独立地选自氮、硫和氧的杂原子或不带有这些杂原子；
R5是H、(C1-C10)烷基或(C1-C10)环烷基。
G组化合物中优选的一组被命名为H组的化合物，它们包括这样一些化合物及其药物上可接受的盐，其中：
R1是甲基氨基甲酰基；
R3是卤素；
D是(C1-C2)烷氧基；
G是C(O)NR4R5或C(S)NR4R5；
R4是H、(C1-C10)烷基、羟基、(C1-C10)烷氧基、(C3-C10)环烷氧基或可以通过(C1-C3)烷基连接或不通过它连接的可以带有1-3个独立地选自氧、硫和氮的杂原子或不带有这些杂原子的部分饱和的、完全饱和的或完全不饱和的5-8元环；且
R5是H、(C1-C10)烷基或(C1-C10)环烷基。
H组化合物中优选的一组被命名为I组的化合物包括这样一些化合物及其药物上可接受的盐，其中：
G是C(O)NR4R5；
R4是H、(C1-C10)烷基、(C3-C6)环烷基、羟基、(C1-C10)烷氧基或(C3-C10)环烷氧基；
R5是H、(C1-C10)烷基或(C1-C10)环烷基。
I组化合物中特别优选的化合物是这样的化合物及其药物上可接受的盐，其中：
R3是氯；
D是亚甲基氧基；
G是C(O)NR4R5；
R4是H；
R5是H。
一组优选的命名为J组的化合物包括具有如上所述的通式I的化合物及其药物上可接受的盐，其中：
D是氧、硫、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷硫基；
G是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、哒嗪基(pyridinazinyl)、四唑基、异噻唑基、苯硫基、呋喃基、1，2，4-噁二唑基、1，2，4-噻二唑基、吡唑基、吡咯基、吲哚基、萘基、喹啉基、异喹啉基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]苯硫基、苯并噻唑基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、四氢吡喃基、吗啉基，其中所述的G可以独立地被卤素、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基一、二或三取代或不被它们取代。
J组化合物中优选的一组命名为K组的化合物包括这样一些化合物及其药物上可接受的盐，其中：
D是(C1-C6)烷氧基；
G是苯基、吡啶基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、呋喃基、1，2，4-噁二唑基、1，2，4-噻二唑基、吡唑基、吡咯基，其中所述的G可以独立地被卤素、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基一、二或三取代或不被它们取代。
一组优选的命名为L组的化合物，它们包括具有如上所述的通式I的化合物及其药物上可接受的盐，其中：
D是(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷硫基；
G是C(O)NR4R5或C(S)NR4R5；
其中R4和R5与它们所各自连接的氮一起形成完全饱和的4-9元环，它可以另外带有1-3个独立地选自氧、硫和氮的杂原子或不带有这些杂原子，所述的环可以被氧、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C8)烷基、氨基、一-N-或二-N-(C1-C4)烷基氨基羰基、一-N-或二-N，N-(C3-C5)环烷基氨基羰基、N-(C1-C4)烷基-N，N-(C3-C5)环烷基氨基羰基、一-N-或二-N，N-(C1-C4)烷氨基、一-N-或二-N，N-(C3-C5)环烷基氨基或N-(C1-C4)烷基-N-(C3-C5)环烷基氨基、甲酰基氨基、(C1-C4)烷基甲酰基氨基、(C3-C5)环烷基甲酰基氨基、氨磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基氨基、(C3-C5)环烷基磺酰基氨基一或二取代或不被它们取代；或
其中R4和R5与它们所各自连接的氮一起形成可以通过(C1-C3)烷基连接或不通过它连接的可以带有1-3个独立地选自氧、硫和氮的杂原子或不带有这些杂原子的部分饱和的、完全饱和的或完全不饱和的5-8元环或由两个稠合的部分饱和的、完全饱和的或完全不饱和的3-6元环组成的双环，它们可以各自独立地通过(C1-C3)烷基连接或不通过它连接、可以带有1-4个独立地选自氮、硫和氧的杂原子或不带有这些杂原子。
L组化合物中优选的一组被命名为M组的化合物包括这样一些化合物及其药物上可接受的盐，其中：
D是(C1-C2)烷氧基；
G是C(O)NR4R5或C(S)NR4R5；
其中R4和R5与它们所各自连接的氮一起形成哌啶基、哌嗪基、吗啉基、氮杂环丁烷基或吡咯烷基，所述的环可以被氧、(C1-C6)烷氧基、(C1-C8)烷基、氨基、氨基甲酰基、一-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基羰基、一-N-或二-N，N-(C3-C5)环烷基氨基羰基、N-(C1-C4)烷基-N-(C3-C5)环烷基氨基羰基、一-N-或二-N，N-(C1-C4)烷氨基、一-N-或二-N，N-(C3-C5)环烷基氨基或N-(C1-C4)烷基-N-(C3-C5)环烷基氨基、甲酰基氨基、(C1-C4)烷基甲酰基氨基、(C3-C5)环烷基甲酰基氨基、氨磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基氨基、(C3-C5)环烷基磺酰基氨基一或二取代或不被它们取代；或
其中R4和R5与它们所各自连接的氮一起形成可以通过(C1-C3)烷基连接或不通过它连接的可以带有1-2个独立地选自氧、硫和氮的杂原子或不带有这些杂原子的部分饱和的、完全饱和的或完全不饱和的4-8元环。
M组化合物中优选的一组被命名为N组的化合物包括这样一些化合物及其药物上可接受的盐，其中：
G是C(O)NR4R5；
其中R4和R5与它们所各自连接的氮一起形成哌啶基、哌嗪基、吗啉基、氮杂环丁烷基或吡咯烷基，所述的环可以被氧、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C8)烷基、氨基、氨基甲酰基、一-N-或-二-N，N-(C1-C4)烷基氨基羰基、一-N-或二-N，N-(C1-C4)烷氨基一或二取代或不被它们取代；或其中R4和R5与它们所各自连接的氮一起形成可以通过(C1-C3)烷基连接或不通过它连接的可以带有1-2个独立地选自氧、硫和氮的杂原子或不带有这些杂原子的部分饱和的、完全饱和的或完全不饱和的4-8元环。
一组优选的命名为0组的化合物，它们包括具有如上所述的通式I的那些化合物及其药物上可接受的盐，其中：
D是(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷硫基；
G是C(O)NR4R5或C(S)NR4R5；
R4是H、(C1-C10)烷基、羟基、(C1-C10)烷氧基、(C3-C10)环烷氧基或可以通过(C1-C3)烷基连接或不通过它连接的可以带有1-3个独立地选自氧、硫和氮的杂原子或不带有这些杂原子的部分饱和的、完全饱和的或完全不饱和的5-8元环或由两个稠合的部分饱和的、完全饱和的或完全不饱和的3-6元环组成的双环，它们可以各自独立地通过(C1-C3)烷基连接或不通过它连接、可以带有1-4个独立地选自氮、硫和氧的杂原子或不带有这些杂原子；且
R5是H、(C1-C10)烷基或(C1-C10)环烷基。
0组化合物中优选的一组被命名为P组的化合物包括这样一些化合物及其药物上可接受的盐，其中：
D是(C1-C2)烷氧基；
R4是H、(C1-C10)烷基、羟基、(C1-C10)烷氧基、(C3-C10)环烷氧基或可以通过(C1-C3)烷基连接或不通过它连接的可以带有1-3个独立地选自氧、硫和氮的杂原子或不带有这些杂原子的部分饱和的、完全饱和的或完全不饱和的5-8元环；
R5是H、(C1-C10)烷基或(C1-C10)环烷基。
P组化合物中优选的一组命名为Q组的化合物包括这样一些化合物及其药物上可接受的盐，其中：
G是C(O)NR4R5；
R4是H、(C1-C10)烷基、(C3-C6)环烷基、羟基、(C1-C10)烷氧基或(C3-C10)环烷氧基；
R5是H、(C1-C10)烷基或(C3-C10)环烷基。
本发明的另一个方面涉及一种具有通式C的化合物：
Figure A0081315400341
其中R20和R21各自独立为(C1-C4)烷基、H、苯基、苯基(C1-C4)烷基或彼此连接成哌啶基、吡咯烷基或吗啉基环；R22和R23各自独立为(C1-C4)烷基或彼此连接成5-6元碳环；且
R24是(C1-C4)烷基、苯基或苯基(C1-C4)烷基，所述的苯基或苯基(C1-C4)烷基在所述的苯基部分上可以独立地被硝基、卤素或三氟甲基一、二或三取代取代或不被它们取代。
本发明的另一个方面涉及一种具有通式CI的化合物：
Figure A0081315400351
其中R20和R21各自独立为(C1-C4)烷基、H、苯基、苯基(C1-C4)烷基或彼此连接成哌啶基、吡咯烷基或吗啉基环；且
R24是(C1-C4)烷基、苯基或苯基(C1-C4)烷基，所述的苯基或苯基(C1-C4)烷基在所述的苯基部分上可以独立地被硝基、卤素或三氟甲基一、二或三取代取代或不被它们取代。
本发明的另一个方面涉及一种具有通式CII的化合物：
Figure A0081315400352
其中R20和R21各自独立为(C1-C4)烷基、H、苯基、苯基(C1-C4)烷基或彼此连接成哌啶基、吡咯烷基或吗啉基环；R24是(C1-C4)烷基、苯基或苯基(C1-C4)烷基，所述的苯基或苯基(C1-C4)烷基在所述的苯基部分上可以独立地被硝基、卤素或三氟甲基一、二或三取代取代或不被它们取代；且
R25和R26各自独立为(C1-C4)烷基或苯基。
本发明的另一个方面涉及一种具有通式CIII的化合物：
其中R3是卤素、三氟甲基、氰基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、乙烯基或乙炔基。
特别优选的具有如上所述的通式CIII的化合物是这样一些化合物，其中：
a.R3是三氟甲基；
b.R3是氟；和
c.R3是氯。
本发明的另一个方面涉及一种具有通式CIV的化合物：
其中R3是卤素、三氟甲基、氰基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、乙烯基或乙炔基。
特别优选的具有如上所述的通式CIV的化合物是这样一些化合物，其中：
a.R3是三氟甲基；
b.R3是氟；和
c.R3是氯。
本发明的另一个方面涉及一种具有通式CV的化合物：
Figure A0081315400371
其中R3是卤素、三氟甲基、氰基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、乙烯基或乙炔基。
特别优选的具有如上所述的通式CV的化合物是这样一些化合物，其中：
a.R3是三氟甲基；
b.R3是氟；和
c.R3是氯。
本发明的另一个方面涉及一种具有通式CVI的化合物：
其中R2是H、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基；且
R3是卤素、三氟甲基、氰基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、乙烯基或乙炔基。
特别优选的具有如上所述的通式CVI的化合物是这样一些化合物，其中：
a.R2是H；且
R3是氯；
b.R2是H；且
R3是氟；
c.R2是环丙基；且
R3是氟。
本发明的另一个方面涉及一种通式CVII化合物的制备方法，该方法包括用通式CVI的化合物酰化(C1-C4烷基)胺的步骤：
Figure A0081315400391
其中T是(C1-C4)烷基；
R2是H、(C1-C3)烷基或(C3-C5)环烷基；且
R3是卤素、三氟甲基、氰基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、乙烯
Figure A0081315400392
其中：
R2是H、(C1-C3)烷基或(C3-C5)环烷基；且
R3是卤素、三氟甲基、氰基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、乙烯基或乙炔基。
上述方法的一个优选的方面在于：
其中R2是H或环丙基；
R3是氟、氯或三氟甲基；且
在用(C1-C4)烷基胺酰化前将通式CVI酯化成(C1-C6)烷基酯。
上述方法中的一个特别优选的方面在于在环境温度-回流温度的温度和有酸存在的情况下用醇将通式CVI酯化约1小时-约12小时。
上述方法中的一个特别优选的方面在于在约环境温度-约回流温度的温度下使所述酯与所述胺在醇溶剂中反应约1小时-约12小时。
上述方法中的一个特别优选的命名为X方法的方面在于酯化反应在约50℃的温度下发生且酰化反应在约50℃的温度下发生。
所述X方法的一个特别优选的方面在于其中：
所述的醇是甲醇；
所述的酸是HCl；
所述的胺是甲胺；
R2是H；且
R3是氯。
所述X方法的一个特别优选的方面在于其中：
所述的醇是甲醇；
所述的酸是HCl；
所述的胺是甲胺；
R2是环丙基；且
R3是氟。
所述X方法的一个特别优选的方面在于其中：
所述的醇是甲醇；
所述的酸是HCl；
所述的胺是甲胺；
R2是H；且
R3是三氟甲基。
本发明的另一个方面是患有由A3腺苷受体介导的疾病或疾患的哺乳动物(例如人)的治疗方法，该方法通过对所述哺乳动物给予治疗有效量的通式I的化合物、其前体药物或所述化合物或所述前体药物的药物上可接受的盐来进行。
本发明的另一个方面涉及缓解因局部缺血或低氧导致的组织损害的方法(例如主要预防组织损害、包括组织的保护)，该方法包括向有这类治疗需要的哺乳动物(例如男性或女性人体)给予治疗有效量的通式I的化合物、其前体药物或所述化合物或所述前体药物的药物上可接受的盐的步骤。
在分别带有或作为一个群体的优选的局部缺血/低氧的组织中，局部缺血/低氧组织是心、肝、肾、肺、肠、骨骼肌、脾、胰、神经、脊髓、视网膜组织、脉管系统或肠组织。
特别优选的局部缺血/低氧组织是心脏组织。
特别优选的是给予所述化合物以便预防手术前后的心肌局部缺血性损伤。
优选以预防方式给予本发明的化合物。
局部缺血/低氧损害可以在器官移植过程中发生。
优选在心脏手术或非心脏手术之前、手术过程中或手术之后不久给予本发明的化合物(例如3-4天输注)。
在本发明的一个方面中，经局部给予通式I的化合物。
通式I的化合物、其前体药物或所述化合物或所述前体药物的药物上可接受的盐的优选剂量约为0.001-100mg/kg/天。通式I的化合物、其前体药物或所述化合物或所述前体药物的药物上可接受的盐的特别优选剂量约为0.01-50mg/kg/天。
本发明的另一个方面涉及缓解手术(例如冠状动脉旁路移植(CABG)手术、血管手术、经皮经腔内冠状动脉血管造影术(PTCA)或任何经皮经腔内冠状动脉处置术(PTCI)、器官移植或其它非心脏手术)过程中的心肌组织损害的方法(例如主要预防组织损害、包括组织的保护)，该方法包括对哺乳动物(例如女性或男性人体)给予治疗有效量的通式I的化合物、其前体药物或所述化合物或所述前体药物的药物上可接受的盐来的步骤。
本发明的另一个方面涉及缓解患有进行性心脏病(急性冠状动脉综合征，例如心肌梗死或不稳定的绞痛)或大脑局部缺血情况(例如中风)的患者体内心肌组织损害的方法(例如主要预防组织损害、包括组织的保护)，该方法包括对哺乳动物(例如女性或男性人体)给予治疗有效量的通式I的化合物、其前体药物或所述化合物或所述前体药物的药物上可接受的盐的步骤。
本发明的另一个方面涉及长期缓解患有经诊断的冠心病(例如早期心肌梗塞或不稳定的绞痛)的患者或处于心肌梗塞高危中的患者(例如年龄＞65岁和两种或多种冠心病的危险因素)的患者体内心肌组织损害的方法(例如主要预防组织损害、包括组织的保护)，该方法包括对哺乳动物(例如女性或男性人体)给予治疗有效量的通式I的化合物、其前体药物或所述化合物或所述前体药物的药物上可接受的盐的步骤。
本发明的另一个方面涉及预防局部缺血/低氧损害的方法，该方法包括向有这类需要的哺乳动物长期口服给予治疗有效量的通式I的化合物、其前体药物或所述化合物或所述前体药物的药物上可接受的盐的步骤。
本发明的另一个方面涉及心血管疾病的治疗方法，该方法包括对哺乳动物(例如女性或男性人体)给予治疗有效量的通式I的化合物、其前体药物或所述化合物或所述前体药物的药物上可接受的盐的步骤。
本发明的另一个方面涉及动脉粥样硬化的治疗方法，该方法包括对哺乳动物(例如女性或男性人体)给予治疗有效量的通式I的化合物、其前体药物或所述化合物或所述前体药物的药物上可接受的盐的步骤。
本发明的另一个方面涉及心律失常的治疗方法，该方法包括对哺乳动物(例如女性或男性人体)给予治疗有效量的通式I的化合物、其前体药物或所述化合物或所述前体药物的药物上可接受的盐的步骤。
本发明的另一个方面涉及心绞痛的治疗方法，该方法包括对哺乳动物(例如女性或男性人体)给予治疗有效量的通式I的化合物、其前体药物或所述化合物或所述前体药物的药物上可接受的盐的步骤。
本发明的另一个方面涉及心脏肥大的治疗方法，该方法包括对哺乳动物(例如女性或男性人体)给予治疗有效量的通式I的化合物、其前体药物或所述化合物或所述前体药物的药物上可接受的盐的步骤。
本发明的另一个方面涉及肾病的治疗方法，该方法包括对哺乳动物(例如女性或男性人体)给予治疗有效量的通式I的化合物、其前体药物或所述化合物或所述前体药物的药物上可接受的盐的步骤。
本发明的另一个方面涉及糖尿病并发症的治疗方法，该方法包括对哺乳动物(例如女性或男性人体)给予治疗有效量的通式I的化合物、其前体药物或所述化合物或所述前体药物的药物上可接受的盐的步骤。
本发明的另一个方面涉及再狭窄的治疗方法，该方法包括对哺乳动物(例如女性或男性人体)给予治疗有效量的通式I的化合物、其前体药物或所述化合物或所述前体药物的药物上可接受的盐来的步骤。
本发明的另一个方面涉及器官肥大或增生的治疗方法，该方法包括对哺乳动物(例如女性或男性人体)给予治疗有效量的通式I的化合物、其前体药物或所述化合物或所述前体药物的药物上可接受的盐的步骤。
本发明的另一个方面涉及败血症性休克和其它炎症疾病(败血病、内毒素血症)的治疗方法，该方法包括对哺乳动物(例如女性或男性人体)给予治疗有效量的通式I的化合物、其前体药物或所述化合物或所述前体药物的药物上可接受的盐的步骤。
本发明的另一个方面涉及大脑局部缺血性疾病的治疗方法，该方法包括对哺乳动物(例如女性或男性人体)给予治疗有效量的通式I的化合物、其前体药物或所述化合物或所述前体药物的药物上可接受的盐的步骤。
本发明的另一个方面涉及心原性昏厥的治疗方法，该方法包括对哺乳动物(例如女性或男性人体)给予治疗有效量的通式I的化合物、其前体药物或所述化合物或所述前体药物的药物上可接受的盐的步骤。
本发明的另一个方面涉及心肌功能异常的治疗方法，该方法包括对哺乳动物(例如女性或男性人体)给予治疗有效量的通式I的化合物、其前体药物或所述化合物或所述前体药物的药物上可接受的盐的步骤。
本发明的另一个方面涉及脑血管疾病的治疗方法，该方法包括对哺乳动物(例如女性或男性人体)给予治疗有效量的通式I的化合物、其前体药物或所述化合物或所述前体药物的药物上可接受的盐的步骤。
本发明的另一个方面涉及器官肥大或增生的治疗方法，该方法包括对哺乳动物(例如女性或男性人体)给予治疗有效量的通式I的化合物、其前体药物或所述化合物或所述前体药物的药物上可接受的盐的步骤。
本发明还涉及包括治疗有效量的通式I的化合物、其前体药物或所述化合物或所述前体药物的药物上可接受的盐以及药物上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物。
本发明还涉及用于缓解因局部缺血或低氧导致的组织损害的药物组合物，它包括治疗有效量的通式I的化合物、其前体药物或所述化合物或所述前体药物的药物上可接受的盐以及药物上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
本发明还涉及一种患有例如因局部缺血或低氧导致的疾病或疾患或处于这些疾病或疾患危害中的消费者使用的试剂盒，其中所述的局部缺血或低氧可以通过A3兴奋剂得到改善。该试剂盒包括：a)诸如可注射的非肠道用溶液这样特别适合于静脉内或肌内注射的包括通式I的化合物的适宜剂型；和b)描述用于缓解因局部缺血或低氧导致的组织损害的该剂型的使用方法的说明书。
在上述药物组合物和方法中，优选的通式I的化合物包括上述标记为A组-Q组的优选的几组化合物。
本发明的另一个方面是通式I的化合物、其前体药物或所述化合物或所述前体药物的药物上可接受的盐以及其它如下所述的化合物的联用药物。
本发明还涉及一种联用的药物组合物，它包括一种治疗有效量的组合物，该组合物包括：
第一种化合物，所述的第一种化合物是通式I的化合物、其前体药物或所述化合物或所述前体药物的药物上可接受的盐；
第二种化合物，所述的第二种化合物是一种心血管药物；和
药物载体、赋形剂或稀释剂或不包括这些药物载体、赋形剂或稀释剂。
本发明的另一个方面是缓解可能因局部缺血或低氧导致的组织损害的方法(例如主要预防组织损害、包括组织的保护)，该方法包括对哺乳动物(例如女性或男性人体)给予下列化合物的步骤：
a.第一种化合物，所述的第一种化合物是通式I的化合物、其前体药物或所述化合物或所述前体药物的药物上可接受的盐；
b.第二种化合物，所述的第二种化合物是一种心血管药物；
其中所述的第一种和第二种化合物的用量产生治疗作用。
本发明的另一个方面是试剂盒，它包括：
a.第一种单位剂型中的通式I的化合物、其前体药物或所述化合物或所述前体药物的药物上可接受的盐以及药物上可减少的载体、赋形剂或稀释剂；
b.第二种单位剂型中的心血管药物和药物上可接受的载体、赋形剂或稀释剂；和
c.包含所述的第一种和第二种剂型的装置；
其中第一种和第二种化合物的用量产生治疗作用。
在上述联用的组合物、组合方法和试剂盒中，优选的心血管药物及其盐(例如具有心血管作用的活性剂)例如是：β-阻断剂(例如醋丁洛尔、阿替洛尔、波吲洛尔、拉贝洛尔(labetolol)、甲吲洛尔、纳多洛尔、氧烯洛尔(oxprenol)、吲哚洛尔、普萘洛尔、索他洛尔)、钙通道阻断剂(例如氨氯地平、硝苯地平、尼索地平、尼群地平、维拉帕米)、钾通道开放剂、腺苷、腺苷兴奋剂、1型钠-氢交换剂(NHE-1)抑制剂、ACE抑制剂(例如卡托普利、依那普利)、硝酸盐(例如硝酸异山梨酯、-单硝酸异山梨酯、硝酸甘油)、利尿药(例如氢氯噻嗪、吲达帕胺、吡咯他尼、希帕胺)、糖苷类(例如地高辛、甲地高辛)、溶栓药(例如tPA)、血小板抑制剂(例如reopro)、阿司匹林、双嘧达莫、氯化钾、可乐定、哌唑嗪、丙酮酸脱氢酶激酶抑制剂(例如二氯乙酸酯)、丙酮酸脱氢酶复合体激活剂、双缩胍类(例如二甲双胍)或其它腺苷A3受体兴奋剂。其它心血管药物包括血管紧张肽II(AII)受体拮抗剂、C5a抑制剂、可溶性1型补体受体(sCR1)或类似物、部分脂肪酸氧化(PFOX)抑制剂(特别是雷诺嗪)、乙酰辅酶A羧化酶激活剂、丙二酰单酰辅酶A脱羧酶抑制剂、5’AMP-活化蛋白激酶(AMPK)抑制剂、腺苷核苷抑制剂、抗编程性细胞死亡活性剂(例如半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶抑制剂)、单磷酰脂A或类似物、氧化氮合酶激活剂/抑制剂、蛋白激酶C激活剂(特别是蛋白激酶ε)、蛋白激酶δ抑制剂、聚(ADP核糖)合成酶(PARS、PARP)抑制剂、二甲双胍(葡糖异生抑制剂、胰岛素致敏物)、内皮肽转化酶(ECE)抑制剂、内皮缩血管肽ETA受体拮抗剂、(凝血酶活化的纤维蛋白溶解抑制剂)TAFI抑制剂或Na/Ca交换剂调节剂。
特别优选的NHE-1抑制剂是下列化合物及其药物上可接受的盐：
[1-(8-溴喹啉-5-基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(6-氯喹啉-5-基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(吲唑-7-基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(苯并咪唑-5-基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(1-异喹啉基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[5-环丙基-1-(4-喹啉基)-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[5-环丙基-1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[5-环丙基-1-(喹啉-8-基)-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(吲唑-6-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(吲唑-5-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(苯并咪唑-5-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[(1-甲基苯并咪唑-6-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(5-喹啉基)-5-正丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(5-喹啉基)-5-异丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[5-乙基-1-(6-喹啉基)-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(2-甲基苯并咪唑-5-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(1，4-苯并二噁烷-6-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(苯并三唑-5-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(3-氯吲唑-5-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(5-喹啉基)-5-丁基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[5-丙基-1-(6-喹啉基)-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[5-异丙基-1-(6-喹啉基)-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(2-氯-4-甲基磺酰基苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(2-氯苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(2-三氟甲基-4-氟苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(2-溴苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(2-氟苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(2-氯-5-甲氧基苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(2-氯-4-甲氨基磺酰基苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(2，5-二氯苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(2，3-二氯苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(2-氯-5-氨基羰基苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(2-氯-5-氨基磺酰基苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(2-氯-6-三氟甲基苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(2-氯-5-甲基磺酰基苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(2-氯-5-二甲氨基磺酰基苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(2-三氟甲基-4-氯苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(2-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[5-甲基-1-(2-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[5-乙基-1-苯基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[5-环丙基-1-(2-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[5-环丙基-1-苯基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[5-环丙基-1-(2，6-二氯苯基)-1H-吡唑-4-羰基]胍。
在上述联用的组合物、组合方法和试剂盒中，优选的通式I的化合物包括上述标记为A组-Q组的优选的几组化合物。
本发明还涉及一种联用的药物组合物，它包括一种治疗有效量的组合物，该组合物包括：
第一种化合物，所述的第一种化合物是通式I的化合物、其前体药物或所述化合物或所述前体药物的药物上可接受的盐；
第二种化合物，所述的第二种化合物是一种糖原磷酸化酶抑制剂；和
药物载体、赋形剂或稀释剂或不包括这些药物载体、赋形剂或稀释剂。
本发明的另一个方面是缓解可能因或可能因局部缺血或低氧导致的组织损害的方法(例如主要预防组织损害、包括组织的保护)，该方法包括对哺乳动物(例如女性或男性人体)给予下列化合物的步骤：
a.第一种化合物，所述的第一种化合物是通式I的化合物、其前体药物或所述化合物或所述前体药物的药物上可接受的盐；
b.第二种化合物，所述的第二种化合物是一种糖原磷酸化酶抑制剂；
其中所述的第一种和第二种化合物的用量产生治疗作用。
本发明的另一个方面是试剂盒，它包括：
a.第一种单位剂型中的通式I的化合物、其前体药物或所述化合物或所述前体药物的药物上可接受的盐；
b.第二种单位剂型中的糖原磷酸化酶抑制剂和药物上可接受的载体、赋形剂或稀释剂；和
c.包含所述的第一种和第二种剂型的装置；
其中第一种和第二种化合物的用量产生治疗作用。
在上述联用的组合物、组合方法和试剂盒中，优选的通式I的化合物包括上述标记为A组-Q组的优选的几组化合物。
在上述联用的组合物、组合方法和试剂盒中优选的糖原磷酸化酶抑制剂是：
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-((R)-羟基-二甲基氨基甲酰基)-甲基)-2-苯基-乙基]-酰胺；
5，6-二氯-1H-吲哚-2-羧酸{(1S)-[(R)-羟基-(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-甲基]-2-苯基-乙基}-酰胺；
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸{(1S)-[(R)-羟基-(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-甲基]-2-苯基-乙基}-酰胺；
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸((1S)-{(R)-羟基-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基甲酰基]-甲基}-2-苯基-乙基-酰胺；
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸{(1S)-[(R)-羟基-(甲基-吡啶-2-基-氨基甲酰基)-甲基]-2-苯基-乙基}-酰胺；
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸((1S)-{(R)-羟基-[甲基-(2-吡啶-2-基乙基)-氨基甲酰基]-甲基}-2-苯基-乙基)-酰胺；
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-苄基-(2R)-羟基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-氧-丙基)-酰胺盐酸盐；
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-苄基-(2R)-羟基-3-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-3-氧-丙基]-酰胺；
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸((1S)-苄基-(2R)-羟基-3-异噁唑烷-2-基-3-氧-丙基)-酰胺；
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸((1S)-苄基-(2R)-羟基-3-[1，2]氧杂氮杂环己烷(oxazinan)-2-基-3-氧-丙基)-酰胺；
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-苄基-(2R)-羟基-3-((3S)-羟基-吡咯烷-1-基)-3-氧-丙基]-酰胺；
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-苄基-3-((3S，4S)-二羟基-吡咯烷-1-基)-(2R)-羟基-3-氧-丙基]-酰胺；
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-苄基-3-((3R，4S)-二羟基-吡咯烷-1-基)-(2R)-羟基-3-氧-丙基]-酰胺；
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸((1S)-苄基-(2R)-羟基-3-吗啉-4-基-3-氧-丙基)-酰胺；
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-苄基-2-(3-羟基亚氨基-吡咯烷-1-基)-2-氧-乙基]-酰胺；
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[2-(顺式-3，4-二羟基-吡咯烷-1-基)-2-氧-乙基]-酰胺；
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[2-((3S，4S)-二羟基-吡咯烷-1-基)-2-氧-乙基]-酰胺；
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-苄基-2-(顺式-3，4-二羟基-吡咯烷-1-基)-2-氧-乙基]-酰胺；
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[2-(1，1-二氧-噻唑烷-3-基)-2-氧-乙基]-酰胺；
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸(2-氧-2-噻唑烷-3-基-乙基)-酰胺；
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-(4-氟-苄基)-2-(4-羟基-哌啶-1-基)-2-氧-乙基]-酰胺；
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-苄基-2-((3RS)-羟基-哌啶-1-基)-2-氧-乙基]-酰胺；
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[2-氧-2-((1RS)-氧-1-噻唑烷-3-基)-乙基]-酰胺；
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-(2-氟-苄基)-2-(4-羟基-哌啶-1-基)-2-氧-乙基]-酰胺；
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-苄基-2-((3S，4S)-二羟基-哌啶-1-基)-2-氧-乙基]-酰胺；
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-苄基-2-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-2-氧-乙基]-酰胺；
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-苄基-2-(3-羟基亚氨基-氮杂环丁烷-1-基)-2-氧-乙基]-酰胺；或
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-苄基-2-(4-羟基亚氨基-哌啶-1-基)-2-氧-乙基]-酰胺。
本发明还涉及一种联用的药物组合物，它包括一种治疗有效量的组合物，该组合物包括：
第一种化合物，所述的第一种化合物是通式I的化合物、其前体药物或所述化合物或所述前体药物的药物上可接受的盐；
第二种化合物，所述的第二种化合物是一种醛糖还原酶抑制剂；和
药物载体、赋形剂或稀释剂或不包括这些药物载体、赋形剂或稀释剂。
本发明的另一个方面是缓解可能因局部缺血或低氧导致的组织损害的方法(例如主要预防组织损害、包括组织的保护)，该方法包括对哺乳动物(例如女性或男性人体)给予下列化合物的步骤：
a.第一种化合物，所述的第一种化合物是通式I的化合物、其前体药物或所述化合物或所述前体药物的药物上可接受的盐；
b.第二种化合物，所述的第二种化合物是一种醛糖还原酶抑制剂；
其中所述的第一种和第二种化合物的用量产生治疗作用。
本发明的另一个方面是试剂盒，它包括：
a.第一种单位剂型中的通式I的化合物、其前体药物或所述化合物或所述前体药物的药物上可接受的盐；
b.第二种单位剂型中的醛糖还原酶抑制剂和药物上可接受的载体、赋形剂或稀释剂；和
c.包含所述的第一种和第二种剂型的装置；
其中第一种和第二种化合物的用量产生治疗作用。
在上述联用的组合物、组合方法和试剂盒中，优选的通式I的化合物包括上述标记为A组-Q组的优选的几组化合物。
在上述联用的组合物、组合方法和试剂盒中优选的醛糖还原酶抑制剂是唑泊司他：3，4-二氢-4-氧-3-[[5-三氟甲基)-2-苯并噻唑基甲基]-1-二氮杂萘乙酸。
在使用上述联用药物的治疗方法中，优选下列给药途径、给药方式等。
在分别带有或作为一个群体的优选的局部缺血/低氧的组织中，局部缺血/低氧组织是心、肝、肾、肺、肠、骨骼肌、脾、胰、神经、脊髓、视网膜组织、脉管系统或肠组织。
特别优选的局部缺血/低氧组织是心脏组织。
特别优选的是给予所述联用药物以便预防手术前后的心肌局部缺血性损伤。
优选以预防方式给予本发明的联用药物。
局部缺血/低氧损害可以在器官移植过程中发生。
优选在心脏手术或非心脏手术之前、手术过程中或手术之后不久给予本发明的联用药物。
在本发明的一个方面中经局部给予所述的联用药物。
在本发明者的一个方面中，心肌组织损害在手术过程中或手术之后得到缓解。
在本发明者的另一个方面中，通过对患有经诊断的冠心病的患者长期给予上述联用药物来缓解心肌组织损害。
术语缓解”除包括基本上总体预防作用外还包括低于100％的部分预防作用或预防作用，不过高于因不服用化合物或服用安慰剂产生的预防作用的比例。
本文所用的术语“因局部缺血或低氧导致的损害”指的是与血流减缓或转运至组织的氧减少直接相关的情况，例如因凝块或供给受治疗者组织且特别是导致输送至这类组织的氧减少、组织性能异常、组织功能障碍和/或坏死和/或编程性细胞死亡的血管阻塞所造成的情况。另一方面，无论血流或器官灌注液在数量上如何充足，但是血液或器官灌注液介质携氧的能力可以在例如低氧环境中下降，使得供给组织的氧减少且组织性能异常、组织功能障碍和/或坏死和/或编程性细胞死亡随之发生。
本文所用的术语“治疗的”、“治疗”或“治疗方法”包括防护性(例如预防性)和缓解性治疗。
所谓“药物上可接受的”指的是必须与制剂中的其它组分相容而不会对其接受者有害的载体、稀释剂、赋形剂和/或盐。
表达方式“前体药物”指的是给药后在体内通过一定的化学或生理途径释放药物的药物前体(例如在达到生理pH下或通过酶的作用被转化成所需药物形式的前体药物)。
可以带有1个或2个独立地选自氧、氮和硫的杂原子或不带有这些杂原子的典型5-6元芳香环是苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。
可以带有1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子或不带有这些杂原子的典型部分饱和、完全饱和或完全不饱和的5-8元环是环戊基、环己基、环庚基、环辛基和苯基。其它典型的元环是呋喃基、噻吩基、吡咯基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯烷基、1，3-二氧戊环基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、2H-咪唑基、2-咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、2-吡唑啉基、吡唑啉基、异噁唑基、异噻唑基、1，2-二硫酚基、1，3-二硫酚基、3H-1，2-噁硫羟基(oxathiolyl)、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，3，4-噻二唑基、3H-1，2，3-二噁唑基、1，2，4-二噁唑基、1，3，2-二噁唑基、1，3，4-二噁唑基、H-1，2，5-噁噻唑基(oxathiazolyl)和1，3-噁硫羟基(oxathiolyl)。
其它典型的6元环是2H-吡喃基、4H-吡喃基、吡啶基、哌啶基、1，2-二噁英基、1，3-二噁英基、1，4-二噁烷基、吗啉基、1，4-二噻烷基、硫代吗啉基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，2，3-三嗪基、1，3，5-三噻烷基、4H-1，2-噁嗪基、2H-1，3-噁嗪基、6H-1，3-噁嗪基、6H-1，2-噁嗪基、1，4-噁嗪基、2H-1，2-噁嗪基、4H-1，4-噁嗪基、1，2，5-噁噻嗪基(oxathiazinyl)、1，4-噁嗪基、邻异噁嗪基、对异噁嗪基、1，2，5-噁噻嗪基、1，2，6-噁噻嗪基和1，4，2-噁二嗪基。
其它典型的7元环是氮杂基、氧杂环庚三烯基、噻庚英基和1，2，4-二氮杂草基。
其它典型的8元环是环辛基、环辛烯基和环辛二烯基。
由两个稠合的可以各自独立地带有1-4个独立地选自氮、硫和氧的杂原子或不带有这些杂原子的部分饱和、完全饱和或完全不饱和的5和/或6元环组成的典型双环是中氮茚基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、环戊(b)吡啶基、吡喃并(3，4-b)吡咯基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并(b)噻吩基、苯并(c)噻吩基、1H-吲唑基、吲哚噁嗪基(indoxazinyl)、苯并噁唑基、氨茴基(anthranilyl)、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、2，3-二氮杂萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，8-二氮杂萘基、蝶啶基、茚基、异茚基、萘基、四氢化萘基、十氢化萘基、2H-1-苯并吡喃基、吡啶并(3，4-b)-吡啶基、吡啶并(3，2-b)-吡啶基、吡啶并(4，3-b)-吡啶基、2H-1，3-苯并噁嗪基、2H-1，4-苯并噁嗪基、1H-2，3-苯并噁嗪基、4H-3，1-苯并噁嗪基、2H-1，2-苯并噁嗪基和4H-1，4-苯并噁嗪基。
所谓亚烷基指的是饱和烃(直链或支链)，其中氢原子被从各末端碳上除去。典型的这类基团(假定指定的长度包括特定的实例)是亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基、亚庚基。当然，本领域技术人员通常也可以将这类连接部分称作不加“亚(ene)”字的取代基(例如甲基)且仍然指的是连接基团。
所谓卤素指的是氯、溴、碘或氟。
所谓烷基指的是直链饱和烃或支链饱和烃。典型的这类烷基(假定指定的长度包括特定的实例)是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、己基、异己基、庚基和辛基。
所谓烷氧基指的是通过氧连接的直链饱和烷基或支链饱和烷基。典型的这类烷氧基(假定指定的长度包括特定的实例)是甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、叔戊氧基、己氧基、异己氧基、庚氧基和辛氧基。
本文所用的术语一-N-或二-N，N-(C1-Cx)烷基...指的是当它为二-N，N-(C1-Cx)烷基...时独立带有的(C1-Cx)烷基部分(x指的是整数)。
应理解的是：如果碳环或杂环部分可以结合否则通过不同的环原子连接成指定的母体而没有表示特定的连接位置，那么指的是所有可能的位置、无论是通过碳原子还是例如通过三价氮原子。例如，术语“吡啶基”指的是2-、3-或4-吡啶基；术语“噻吩基”指的是2-或3-噻吩基等。
表达方式“药物上可接受的盐”指的是含有阴离子的无毒性阴离子盐，诸如(但不限于)氯化物、溴化物、碘化物、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、草酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、葡萄糖酸盐、甲磺酸盐和4-甲苯-磺酸盐。尽管存在一种以上的碱性部分，但是该表达方式包括多重盐(例如二盐)。该表达方式还指无毒性的阳离子盐，诸如(但不限于)钠盐、钙盐、镁盐、铵或质子化苄星(benzathine)(N，N’-二苄基乙二胺)、胆碱、乙醇胺、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(meglamine)(N-甲基-葡糖胺)、苄胺(benethamine)(N-苄基苯乙胺)、哌嗪或氨基丁三醇(tromethamine)(2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇)。
本文所用的表达方式“惰性反应溶剂”和“惰性溶剂”指的是不以对所需产物的产量产生不利影响的方式与原料、试剂、中间体或产物发生相互作用的溶剂或溶剂的混合物。
本领域中的普通化学工作者会认识到本发明的某些化合物含有一个或多个可以属于特定立体化学或几何构型的原子，从而产生立体异构体和构型异构体。所有这类异构体及其混合物均包括在本发明中。还包括本发明化合物的水合物。
DMF指的是N，N-二甲基甲酰胺。DMSO指的是二甲亚砜。THF指的是四氢呋喃。
本发明的主题还包括同位素标记的化合物，它们与通式I中所述的那些化合物相同，但一个或多个原子被具有不同于通常天然条件下测定的原子量或原子数的原子量或原子数的原子取代。可以被引入本发明化合物中的同位素的实例包括分别为氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，诸如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。含有上述同位素和/或其它原子的同位素的本发明化合物、其前体药物和所述化合物或所述前体药物的药物上可接受的盐均属于本发明的范围。本发明的某些同位素标记的化合物、例如那些引入诸如3H和14C这样的放射性同位素的化合物用于药物和/或基底组织分布试验中。为便于制备和检测而特别优选氚化即3H和碳-14即14C同位素。此外，用诸如氘即2H这样较重的同位素进行取代可以因较高的代谢稳定性而产生一定的治疗优势、例如体内半衰期增加或需要的剂量降低且由此可以在某些情况中优先使用。一般可以通过进行如反应流程和/或下面的实施例中所公开的步骤、通过用便于得到的同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂来制备同位素标记的本发明通式I的化合物及其前体药物。
其它特征和优点相对于描述本发明的说明书和权利要求而言是显而易见的。
                      发明详述
一般来说，可以通过包括与化学领域中那些公知方法类似的方法在内的方法、特别是按照本文中包括的描述来制备本发明的化合物。本发明化合物的某些制备方法作为本发明的其它特征提供且通过下面的反应反应流程来说明。其它方法在实验部分中描述。
                       反应流程I
Figure A0081315400571
Figure A0081315400581
                       反应流程IV
一般来说，可以通过使所需的氯嘌呤核苷与苄胺偶联、随后经叠氮化物还原来制备本发明的化合物。对上述反应流程而言是关键的下面的内容提供了更具体的描述。
根据反应流程I，可以通过在相应的通式II的化合物中还原叠氮化物来制备所需的通式I的化合物，其中R1、R2、R3、X、Y、Z、D和G如上述所定义。一般在约0℃-约65℃的温度下、一般在环境温度下和诸如四氢呋喃这样的惰性反应溶剂中通过将通式II的化合物与三烷基或三芳基膦、优选三苯膦混合约30分钟-约2小时来完成还原反应。然后在约0℃-约65℃的温度下、优选在环境温度下将该反应体系用碱、优选胺碱、最优选氢氧化铵处理约6小时-约48小时。
可以由合适的通式III的化合物与苄胺衍生物(其中R3、D和G如上述所定义)来制备所需的通式II的化合物，其中R2、R3、X、Y、Z、D和G如上述所定义且R1是酯。一般来说，在约40℃-约75℃的升温和有碱、优选胺碱、最优选三乙胺存在的情况下在诸如乙醇这样的极性溶剂中使缩合反应进行约2小时-约24小时。
类似地，可以由合适的通式VI的化合物与苄胺衍生物(其中R3、D和G如上述所定义)来制备所需的通式II的化合物，其中R2、R3、X、Y、Z、D和G如上述所定义且R1是酰胺。一般来说，在约40℃-约75℃的升温和有碱、优选胺碱、最优选三乙胺存在的情况下在诸如乙醇这样的极性溶剂中使缩合反应进行约2小时-约24小时。
可以通过胺加成由相应的通式III的酯制备通式VI的酰胺。一般来说，在约15℃-约50℃的温度下向通式III的酯中加入合适的胺，该步骤在诸如甲醇这样的极性溶剂中进行约1小时-约24小时。
用于制备本文所述的化合物的某些方法可能需要保护远距离的官能团(例如伯胺、仲胺、通式I前体中的羧基)。对这类保护的需求随远距离的官能团的性质和制备方法的条件的不同而改变。本领域技术人员会便利地确定对这类保护的需求。这类保护/脱保护方法的应用也属于本领域技术人员的水平范围。对保护基及其应用的一般性描述参见T.W.Greene的《有机合成中的保护基》(Protective Groupsin Organic Synthesis)，John Wiley & Sons，New York，1991。
因此，例如在另一个反应程序中，可以通过保护和胺加成、随后脱保护由相应的通式VI的化合物来制备所需的通式I的化合物，其中R1、R2、R3、X、Y、Z、D和G如上述所定义。一般在约0℃-约65℃的温度下、一般在环境温度下和诸如四氢呋喃这样的惰性反应溶剂中通过将通式VI的化合物与三烷基或三芳基膦、优选三苯膦混合约30分钟-约2小时来完成还原反应。然后在约0℃-约65℃的温度下、优选在环境温度下将该反应体系用碱、优选胺碱、最优选氢氧化铵处理约6小时-约48小时。在还原后，胺部分被保护(P1)。
优选胺被叔丁氧基羰基保护。通过在环境温度下和诸如二氯甲烷这样的无水溶剂中用叔丁氧基羰基酐和碱、优选胺碱将所述胺处理约5小时-约24小时来完成保护。
可以由合适的通式V的化合物与苄胺衍生物(其中R3、D和G如上述所定义)来制备所需的通式IV的化合物，其中R1、R2、R3、X、Y、Z、D和G如上述所定义。一般来说，在约40℃-约75℃的升温和有碱、优选胺碱、最优选三乙胺存在的情况下在诸如乙醇这样的极性溶剂中使缩合反应进行约2小时-约24小时。
在胺加成后，可以通过适当催化的脱保护反应由相应的被护通式IV的化合物来制备所需的通式I的化合物。一般来说，在10℃-50℃、优选在环境温度下用强酸、优选三氟乙酸将被护(例如被护的叔丁酯)化合物处理约1小时-约8小时以便除去保护部分。
根据反应流程II，可以通过在相应的通式XX的化合物中还原叠氮化物来制备所需的通式IA的化合物，其中R1、R2、R3、X、Y、Z、R4和R5如上述所定义且D是氧、硫或NH。一般在约0℃-约65℃的温度下、一般在环境温度下和诸如四氢呋喃这样的惰性反应溶剂中通过将通式XX的化合物与三烷基或三芳基膦、优选三苯膦混合约30分钟-约2小时来完成还原反应。然后在约0℃-约65℃的温度下将该反应体系用碱、优选胺碱、最优选氢氧化铵处理约6小时-约48小时。
在有合适的偶合试剂存在的情况下使通式XXI的酯(在转化成酸后)与合适的胺偶联以便制备所需的通式XX的化合物。合适的偶合试剂是一种将羧酸转化成可在与胺的反应时形成酰胺键的反应部分的化合物。
所述的偶合试剂可以是一种在与羧酸和胺彼此混合时在一种罐法中起作用的该缩合反应的试剂。典型的偶合试剂是1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐-羟基苯并三唑(EDC/HOBT)、二环己基碳化二亚胺/羟基苯并三唑(HOBT)、2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉(EEDQ)和二乙基磷酰基氰化物。偶合反应在约-20℃-约50℃的温度和有过量的胺作为碱存在的情况下在惰性溶剂、优选质子惰性溶剂中进行约1小时-约48小时。典型的溶剂包括乙腈、二氯甲烷、二甲基甲酰胺和氯仿或其混合物。
偶合试剂还可以是将羧酸转化成在第一步中被分离和/或形成并在第二步中与胺反应的活化中间体的试剂。这类偶合试剂和活化中间体的实例是形成酰基氯的亚硫酰氯或草酰氯、形成酰基氟的氢尿酰氟或形成羧酸的混合酸酐的诸如氯甲酸异丁酯或氯甲酸异丙烯酯或丙烷膦酸酐(丙烷膦酸酐，PPA)(与叔胺碱)这样的氯甲酸烷基酯或形成酰基咪唑的羰基二咪唑。如果偶合试剂是草酰氯，那么有利的是将少量的二甲基甲酰胺用作与另一种溶剂(诸如二氯甲烷)的共溶剂以便催化形成酰基氯。可以通过在适宜的溶剂与合适的碱中与过量的胺反应来偶联这种活化的酸性衍生物。合适的溶剂/碱混合物例如是溶于作为碱的过量胺存在情况下的二氯甲烷、二甲基甲酰胺或乙腈或其混合物。其它合适的溶剂/碱混合物包括水或(C1-C5)醇或其混合物与诸如二氯甲烷、四氢呋喃或二噁烷的共溶剂和诸如用于消耗该反应中释放的酸的足量的氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂这样的碱。这些偶合试剂的应用和对溶剂和温度的适当选择对本领域技术人员来说是公知的或可以根据文献中所述方便地测定。用于偶联羧酸的这些和其它典型条件描述在下列文献中：Houben-Weyl，第XV卷第II部分，E.Wunsch，编辑，G.Theime Verlag，1974，Stuttgart；M.Bodansky，《肽合成原理》(Principles of Peptide Synthesis)，Springer-Verlag，Berlin 1984；和《肽的分析、合成和生物学》(The Peptides，Analysis，Synthesis and Biology)(编辑E.Gross和J.Meienhofer)第1-5卷(Academic Press，NY 1979-1983)。
可以通过酸催化的脱保护反应将通式XXI的化合物转化成相应的酸。一般来说，在10℃-50℃、优选在环境温度下用强酸、优选三氟乙酸将被护(例如被护的叔丁酯)化合物处理约1小时-约8小时而形成相应的酸。
可以通过烷基化反应由合适的通式XXII的化合物来制备所需的通式XXI的化合物，其中在通式XXII的化合物中，R1、R2、R3、X、Y、Z和D如上述所定义(一般DH代表D为氧、硫或NH，即在烷基化前)；且在通式XXI的化合物中，R1、R2、R3、X、Y、Z、D和R是适宜的酯部分(烷基)。一般在约0℃-约30℃的温度和有诸如氢化钠这样的强碱存在的情况下在诸如DMF这样的极性质子惰性反应溶剂中将通式XXII的化合物与溴乙酸烷基酯混合约1小时-约24小时的期限。
可以由合适的通式III的化合物与合适的苄胺衍生物来制备通式XXII的化合物，其中R1、R2、R3、X、Y、Z、D如上述所定义。一般来说，在约40℃-约75℃的升温和有碱、优选胺碱、最优选三乙胺存在的情况下在诸如乙醇这样的极性溶剂中使缩合反应进行约2小时-约24小时。
根据反应流程III，由合适的通式XXXI的化合物与甲硅烷基化的6-氯嘌呤之间的苷化反应来制备通式XXX的化合物，其中X和Y如上述所定义。一般在约30℃-约75℃的温度下、一般在60℃下和诸如二氯甲烷或乙腈这样的惰性反应溶剂中用路易斯酸、优选三甲代甲硅烷基三氟甲磺酸将该反应催化约30分钟-约6小时。
可以通过对合适的通式XXXII的化合物进行酸催化的水解来制备所需的通式XXXI的化合物，其中X如上述所定义。一般来说，所述的酸是强的无机酸、优选硫酸，该反应在约5℃-约40℃的温度下和乙酸和乙酐的质子溶剂混合物中进行约2小时-约24小时。
类似地，可以使用上述苷化和水解反应由合适的通式XXXIII的化合物来制备所需的通式XXXVI的化合物，其中Y和X如上述所定义。
可以通过使羧酸活化、随后与胺反应而由相应的通式XXXIII的化合物制备所需的通式XXXII的化合物，其中X如上述所定义。一般来说，通过下列步骤活化通式XXXIII的化合物：在约0℃的温度下和非极性质子惰性溶剂、优选含有催化量的二甲基甲酰胺的二氯甲烷中例如通过用草酰氯处理约2小时-约8小时、同时温至环境温度而转化成酰基氯。然后在0℃-约30℃的温度下用过量的合适的胺处理酰基氯。
通过氧化合适的通式XXXIV的化合物来制备所需的通式XXXIII的化合物，其中X如上述所定义。氧化剂一般是四氧化钌，使用催化量的三氯化钌和化学计算量的高碘酸钠在氯仿、乙腈和水的溶剂混合物中来制备它。该反应易于在环境温度下进行约4小时-约24小时。
通过用水解异亚丙基并将乙二醇裂解成醛的高碘酸处理而由合适的通式XXXV的化合物来制备所需的通式XXXIV的化合物，其中X如上述所定义。该反应易于在环境温度下和醚溶剂、一般是乙醚中进行约2小时-约24小时。
通过活化羟基并用氮化物离子取代而由相应的羟基化合物制备所需的通式XXXV的化合物。一般来说，通过在约-30℃-约0℃和有胺碱、优选吡啶存在的情况下与三氟甲磺酸酐反应约30分钟-约2小时将羟基转化成相应的三氟甲磺酸衍生物来进行活化。将所得的三氟甲磺酸在约环境温度-约50℃下用碱金属氮化物、优选氮化钠在极性质子惰性溶剂、优选二甲基甲酰胺处理约6小时-约24小时。
反应流程IV提供了本发明的苄胺中间体的制备方法。
因此，例如通过三种方法之一制备通式L的苄胺类，其中D、G和R3如上述所定义(一般DH代表D为氧、硫或NH，即烷基化前)。在第一种方法中，通过亚氨基烷基化反应由相应的通式LI的芳香化合物制备通式LII的二酰亚胺。因此，在环境温度-约100℃、优选约50℃的温度下和诸如THF这样的质子惰性的惰性反应溶剂中用N-氯甲基苯邻二甲酰亚胺和酸或路易斯酸催化剂、诸如氯化锌处理合适的通式LI的化合物。
通过在约0℃-约50℃的温度下和诸如DMF这样的极性质子惰性溶剂中使所得的通式LII的化合物与合适的烷基化试剂混合而使其烷基化来制备相应的通式L的化合物。另一方面，在Mitsunobu条件下使用合适的醇、三苯膦、二乙基氮杂二羧酸酯在醚溶剂、优选THF中和环境温度下进行约4小时-约24小时可以完成烷基化。
在环境温度-约100℃、优选约50℃的温度下和诸如乙醇这样的质子惰性溶剂中通过用肼水合物处理约1小时-约6小时而使所得的通式LIX苯邻二甲酰亚胺脱保护。另一方面，可以通过下列步骤来完成脱保护：首先用氢化物还原剂、优选硼氢化钠还原二酰亚胺，随后在约50℃-约100℃与乙酸一起加热约10小时-约24小时。
另一方面，可以按照如下的反应程序来制备通式L的苄胺。通过烷基化、随后用金属氢化物还原的两步程序由相应的通式LIII的化合物制备通式LV的化合物。还可以通过下列步骤由相应的通式LIV的化合物制备通式LV的化合物：在约30℃-约100℃的温度下和诸如苯这样的质子惰性溶剂中用硼酸、优选苯基硼酸以及甲醛和诸如丙酸这样的酸性催化剂处理。
可以由相应的通式LV的化合物来制备通式LVI的化合物，其中D、G和R3。一般来说，在约0℃-约50℃、最优选在环境温度下和质子惰性溶剂、优选甲苯中用二苯基磷酰基氮化物和碱、优选诸如重氮二环十一烷(DBU)这样的强胺碱将LV苄醇处理约1小时-约24小时。
可以还原所得的氮化物来制备通式L的化合物。一般来说，在诸如醇溶剂、优选乙醇这样的惰性反应溶剂中通过用氢化催化剂、优选钯催化剂、最优选10％Pd/碳处理合适的通式LVI的氮化物来完成还原反应。将反应容器置于氢气环境中、优选在15-50psi且易于在环境温度下约30分钟-约4小时。还可以通过在约0℃-约65℃、一般在环境温度下和诸如四氢呋喃这样的惰性反应溶剂中将氮化物与三烷基或三芳基膦、优选三苯膦混合约1.5小时-约2小时来完成氮化物的还原。然后用碱、优选胺碱、最优选氢氧化铵将该反应体系处理约6小时-约48小时。
用于合成通式L化合物的第三种方法使用通式LVII的腈类作为原料通过催化氢化或金属氢化物还原来进行。一般来说，通过在诸如醇溶剂这样的惰性反应溶剂、优选约含有1％氢氧化铵水溶液的乙醇中用氢化催化剂、优选阮内镍处理合适的通式LVII的化合物来完成催化氢化。将反应容器置于氢气环境中、优选在15-50psi且易于在环境温度下约30分钟-约4小时。另一方面，还可以通过在约0℃-约65℃、优选在环境温度下和醚溶剂、优选四氢呋喃中使用金属氢化物还原剂、优选氢化铝锂将还原反应进行约1小时-约6小时。通过用本领域技术人员所公知的方法且如对通式LIX化合物所述使相应的通式LVIII的化合物烷基化来制备通式LVII的化合物。
用于上述化合物的原料和试剂易于得到或可以由本领域技术人员使用有机合成中的常规方法方便地合成。例如，本文所用的许多化合物涉及或来源于实际发现的化合物，其中存在大量有科学意义的和商品的需求，且因此许多这类化合物是商购的或报导在文献中或易于通过文献中报导的方法而由其它商购物质制备。
本发明的某些化合物具有不对称碳原子且由此可以作为光学异构对映体或非对映异构体存在。可以以其物化差异为基础通过本身公知的方法、例如通过层析法和/或分级结晶法将非对映异构体化合物分离成它们的各个非对映异构体。可以通过下列步骤来分离光学异构对映体：通过与合适的旋光化合物(例如醇)反应而将光学异构对映体混合物转化成非对映异构体混合物；分离非对映异构体并将各个非对映异构体转化成相应的纯光学异构对映体。将包括非对映异构体、光学异构对映体及其混合物在内的所有这类异构体看作本发明的部分。此外，本发明的某些化合物是阻转异构体(例如取代的联芳类)且将它们看作本发明的部分。
本领域技术人员会认识到通式I的化合物可以以几种互变形式存在。将所有这类互变形式看作本发明的部分。本发明还包括例如通式I化合物的所有烯醇-酮基形式。
本发明的某些化合物是酸性的且它们与药物上可接受的阳离子形成盐。本发明的所有化合物是碱性的且它们与药物上可接受的阴离子形成盐。包括二盐在内的所有这类盐属于本发明的范围且可以通过常规方法制备它们。例如，单纯在水、非水或部分含水介质中通过接触酸性和碱性本体来制备它们。通过过滤、通过用非溶剂沉淀、随后过滤、通过蒸发溶剂或如果合适就水溶液而言通过冻干来回收盐。
此外，如果本发明的化合物形成代谢物、水合物或溶剂合物时，那么它们也属于本发明的范围。
可以将诸如上述概述部分中那些本领域技术人员所公知的其它心血管药物(例如具有心血管作用的活性剂)与本发明的化合物一起使用。
在联合疗法的治疗过程中，通过常规方法对哺乳动物(例如人、男性或女性)给予本发明的化合物和其它药物疗法。
可以将NHE-1抑制剂用作用于联合疗法的本发明的第二种(活性剂)化合物。术语NHE-1抑制剂指的是抑制钠/质子(Na+/H+)交换转运系统且由此用作因钠/质子(Na+/H+)交换转运系统加速所导致或加重的疾病的治疗剂或预防剂的化合物。本领域技术人员可以根据本文下述的标准测定法和常规临床前期护心(cardioprotection)试验方便地测定这类抑制作用[参见Klein，H.等在《循环》(Circulation)92：912-917(1995)中所述的体内试验；Scholz，W.等在《心血管研究》(Cardiovascular Research)29：260-268(1995)中所述的分离的心脏试验；Yasutake M.等在《美国生理学杂志》(Am.J.Physiol.)36：H2430-H2440(1994)中所述的抗心律失常试验；Kolke等在《胸腔心血管手术杂志》(J.Thorac.Cardiovasc.Surg.)112：765-775(1996)中所述的NMR试验]。描述且在下面引用了各种NHE-1抑制剂，然而，其它NHE-1抑制剂也是本领域技术人员所公知的，诸如于1999年9月2日公布的WO99/43663中所公开的那些化合物。因此，用于本发明组合物和方法的NHE-1抑制剂的实例包括：
[1-(8-溴喹啉-5-基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(6-氯喹啉-5-基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(吲唑-7-基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(苯并咪唑-5-基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(1-异喹啉基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[5-环丙基-1-(4-喹啉基)-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[5-环丙基-1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[5-环丙基-1-(喹啉-8-基)-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(吲唑-6-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(吲唑-5-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(苯并咪唑-5-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(1-甲基苯并咪唑-6-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(5-喹啉基)-5-正丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(5-喹啉基)-5-异丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[5-乙基-1-(6-喹啉基)-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(2-甲基苯并咪唑-5-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(1，4-苯并二噁烷-6-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(苯并三唑-5-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(3-氯吲唑-5-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(5-喹啉基)-5-丁基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[5-丙基-1-(6-喹啉基)-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[5-异丙基-1-(6-喹啉基)-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(2-氯-4-甲基磺酰基苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(2-氯苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(2-三氟甲基-4-氟苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(2-溴苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(2-氟苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(2-氯-5-甲氧基苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(2-氯-4-甲氨基磺酰基苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(2，5-二氯苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(2，3-二氯苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(2-氯-5-氨基羰基苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(2-氯-5-氨基磺酰基苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(2-氯-6-三氟甲基苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(2-氯-5-甲基磺酰基苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(2-氯-5-二甲氨基磺酰基苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(2-三氟甲基-4-氯苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(2-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[5-甲基-1-(2-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[5-乙基-1-苯基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[5-环丙基-1-(2-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[5-环丙基-1-苯基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[5-环丙基-1-(2，6-二氯苯基)-1H-吡唑-4-羰基]胍；
及其药物上可接受的盐。
可以将任意的醛糖还原酶用作用于联合疗法的本发明的第二种化合物(活性剂)。术语醛糖还原酶指的是抑制由醛糖还原酶催化的以生物方式将葡萄糖转化成山梨糖醇的化合物。本领域技术人员可以根据标准测定法方便地测定这类抑制作用(J.Malone，《糖尿病》(Diabetes)29：861-864，1980-“红细胞山梨糖醇、一种糖尿病控制用的指示剂”(Red Cell Sorbitol，an Indicatior of DiabeticControl))。描述且在下面引用了各种醛糖还原酶抑制剂，不过，其它醛糖还原酶抑制剂也是本领域技术人员所公知的。将下面列举的美国专利公开文献引入本文作为参考。此外，常用化学名USAN和其它名称在使用时位于圆括号内且参照公开所述化合物的相关专利文献。
可以通过检测降低组织中的山梨糖醇(即通过阻断醛糖还原酶从而抑制另外山梨糖醇的产生)或降低组织中的果糖(通过阻断醛糖还原酶从而抑制山梨糖醇的产生、和由此产生的果糖)来测定醛糖还原酶抑制剂在组织中的活性。当不希望受到任何特定的理论或机理限制时，认为醛糖还原酶抑制剂可以通过抑制醛糖还原酶来预防或缓解如下所述的局部缺血或低氧损害。
因此，用于本发明组合物和方法的醛糖还原酶抑制剂的实例包括：
1. 3-(4-溴-2-氟苄基)-3，4-二氢-4-氧-1-二氮杂萘乙酸(泊那司他，US 4,251,528)；
2.N[[(5-三氟甲基)-6-甲氧基-1-萘基]硫代甲基]-N-甲基甘氨酸(托瑞司他，US 4,600,724)；
3. 5-[(Z，E)-β-甲基亚肉桂基]-4-氧-2-硫代-3-亚噻唑烷基乙酸(依帕司他，US 4,464,382、US 4,791,126、US 4,831,045)；
4. 3-(4-溴-2-氟苄基)-7-氯-3，4-二氢-2，4-二氧-1(2H)-喹唑啉乙酸(折那斯他，US 4,734,419和4,883,800)；
5. 2R，4R-6，7-二氯-4-羟基-2-甲基苯并二氢呋喃-4-乙酸(US4,883,410)；
6. 2R，4R-6，7-二氯-6-氟-4-羟基-2-甲基苯并二氢呋喃-4-乙酸(US 4,883,410)；
7. 3，4-二氢-2，8-二异丙基-3-氧-2H-1，4-苯并噁嗪-4-乙酸(US4,771,050)；
8. 3，4-二氢-3-氧-4-[(4，5，7-三氟-2-苯并噻唑基)甲基]-2H-1，4-苯并噻嗪-2-乙酸(SPR-210、US 5,252,572)；
9.N-[3，5-二甲基-4-[(硝基甲基)磺酰基]苯基]-2-甲基-苯乙酰胺(ZD5522、US 5,270,342和US 5,430,060)；
10.(S)-6-氟螺[苯并二氢呋喃-4，4’-咪唑烷]-2，5’-二酮(索比尼尔，US 4,130,714)；
11.d-2-甲基-6-氟-螺(苯并二氢呋喃-4’，4’-咪唑烷)-2’，5’-二酮(US 4,540,704)；
12. 2-氟-螺(9H-芴-9，4’-咪唑烷)2’，5’-二酮(US 4,438,272)；
13. 2，7-二氟-螺(9H-芴-9，4’-咪唑烷)2’，5’-二酮(US 4,436,745、US 4,438,272)；
14. 2，7-二氟-5-甲氧基-螺(9H-芴-9，4’-咪唑烷)2’，5’-二酮(US4,436,745、US 4,438,272)；
15. 7-二氟-螺(5H-茚并[1，2-b]吡啶-5，3’-吡咯烷)2，5’-二酮(US4,436,745、US 4,438,272)；
16.d-顺式-6’-氯-2’，3’-二氢-2’-甲基-螺-(咪唑烷-4，4’-4’-H-吡喃并(2，3-b)吡啶)-2，5-二酮(US 4,980,357)；
17.螺-[咪唑烷-4，5’(6H)-喹啉]2，5-二酮-3’-氯-7’，8’-二氢-7’-甲基-(5’-顺式)(US 5,066,659)；
18.(2S，4S)-6-氟-2’，5’-二氧螺-(苯并二氢呋喃-4，4’-咪唑烷]-2-甲酰胺(US 5,447,946)；和
19. 2-[(4-溴-2-氟苯基)甲基]-6-氟螺[异喹啉-4(1H)，3’-吡咯烷]-1，2’3，5’(2H)-四酮(ARI-509、US 5,037,831)。
其它醛糖还原酶抑制剂包括具有通式IB的化合物及其药物上可接受的盐：
Figure A0081315400721
其中
Z是O或S；
R1是羟基或能够在体内被除去而产生通式IB的化合物的基团，其中R1是OH；且
X和Y相同或不同且选自氢、三氟甲基、氟和氯。
上述一组醛糖还原酶抑制剂中优选的亚组包括编号为1、2、3、4、5、6、9、10和17的化合物和下列通式IB的化合物：
20. 3，4-二氢-3-(5-氟苯并噻唑-2-基甲基)-4-氧二氮杂萘-1-基-乙酸[R1＝羟基；X＝F；Y＝H]；
21. 3-(5，7-二氟苯并噻唑-2-基甲基)-3，4-二氢-4-氧二氮杂萘-1-基-乙酸[R1＝羟基；X＝Y＝F]；
22. 3-(5-氯苯并噻唑-2-基甲基)-3，4-二氢-4-氧二氮杂萘-1-基-乙酸[R1＝羟基；X＝Cl；Y＝H]；
23. 3-(5，7-二氯苯并噻唑-2-基甲基)-3，4-二氢-4-氧二氮杂萘-1-基-乙酸[R1＝羟基；X＝Y＝Cl]；
24. 3，4-二氢-4-氧-3-(5-三氟甲基苯并噁唑-2-基甲基)二氮杂萘-1-基-乙酸[R1＝羟基；X＝CF3；Y＝H]；
25. 3，4-二氢-3-(5-氟苯并噁唑-2-基甲基)-4-氧二氮杂萘-1-基-乙酸[R1＝羟基；X＝F，Y＝H]；
26. 3-(5，7-二氟苯并噁唑-2-基甲基)-3，4-二氢-4-氧二氮杂萘-1-基-乙酸[R1＝羟基；X＝Y＝F]；
27. 3-(5-氯苯并噁唑-2-基甲基)-3，4-二氢-4-氧二氮杂萘-1-基-乙酸[R1＝羟基；X＝Cl；Y＝H]；
28. 3-(5，7-二氯苯并噁唑-2-基甲基)-3，4-二氢-4-氧二氮杂萘-1-基-乙酸[R1＝羟基；X＝Y＝Cl]；和
29.唑泊司他；3，4-二氢-4-氧-3-[[5-(三氟甲基)-2-苯并噻唑基]甲基]-1-二氮杂萘乙酸[R1＝羟基；X＝三氟甲基；Y＝H]。
在化合物20-23和29中，Z是S。在化合物24-28中，Z是O。
在上述亚组中，更优选化合物20-29，其中特别优选化合物29。
特别优选的醛糖还原酶抑制剂是3，4-二氢-4-氧-3-[[5-(三氟甲基)-2-苯并噻唑基]甲基]-1-二氮杂萘乙酸。
本发明的醛糖还原酶抑制剂化合物易于得到或可以由本领域技术人员使用有机合成的常规方法、特别是根据相关专利说明书记载的方法来合成。
可以使用对本发明活性有效的本发明的醛糖还原酶抑制剂的量。一般来说，用于本发明联用组合物、方法和试剂盒的醛糖还原抑制剂的有效剂量在约0.1mg/kg/天-100mg/kg/天的范围、分单一或分次剂量；优选0.1mg/kg/天-20mg/kg/天、分单一或分次剂量。
可以将任意的糖原磷酸化酶抑制剂用作本发明的第二种化合物。术语糖原磷酸化酶抑制剂指的是降低、延缓或消除糖原磷酸化酶的酶作用的任意物质或活性剂或者是任意物质和/或活性剂的组合。目前已知的糖原磷酸化酶的酶作用是通过将糖原大分子和无机磷酸盐催化成葡糖-1-磷酸和葡糖残基短于原始糖原大分子的糖原大分子的可逆反应而降解糖原(正向糖原分解)。本领域技术人员易于根据标准方法测定这类作用(例如如下文所述)。在下列公开的国际专利申请中包括这些不同的化合物：PCT申请公开号WO96/39384和WO96/39385。然而，用于本发明的组合物、方法和试剂盒的其它糖原磷酸化酶抑制剂也是本领域技术人员所公知的。
优选的糖原磷酸化酶抑制剂包括具有通式IC的化合物及其药物上可接受的盐和前体药物：
其中
虚线(---)是键也可以不是键；
当虚线(---)是键时，A是-C(H)＝、-C((C1-C4)烷基)＝或-C(卤素)＝；或当虚线(---)不是键时，A是亚甲基或-CH((C1-C4)烷基)-；
R1、R10或R11各自独立地为H、卤素、4-、6-或7-硝基、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氟甲基、二氟甲基或三氟甲基；
R2是H；
R3是H或(C1-C5)烷基；
R4是H、甲基、乙基、正丙基、羟基(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基、苯基(C1-C4)烷基、苯基羟基(C1-C4)烷基、苯基(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、噻吩-2-基(C1-C4)烷基或噻吩-3-基(C1-C4)烷基或呋喃-2-基(C1-C4)烷基或呋喃-3-基(C1-C4)烷基，其中所述的R4环的碳上独立地被H、卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基、羟基、氨基或氰基一、二或三取代；或
R4是吡啶-2-基(C1-C4)烷基、吡啶-3-基(C1-C4)烷基或吡啶-4-基(C1-C4)烷基、噻唑-2-基(C1-C4)烷基、噻唑-4-基(C1-C4)烷基或噻唑-5-基(C1-C4)烷基、咪唑-1-基(C1-C4)烷基、咪唑-2-基(C1-C4)烷基、咪唑-4-基(C1-C4)烷基或咪唑-5-基(C1-C4)烷基、吡咯-2-基(C1-C4)烷基或吡咯-3-基(C1-C4)烷基、噁唑-2-基(C1-C4)烷基、噁唑-4-基(C1-C4)烷基、噁唑-5-基(C1-C4)烷基、吡唑-3-，-4-，或-5-基(C1-C4)烷基、异噁唑-3-基(C1-C4)烷基、异噁唑-4-基(C1-C4)烷基、异噁唑-5-基(C1-C4)烷基、异噻唑-3-基(C1-C4)烷基、异噻唑-4-基(C1-C4)烷基、异噻唑-5-基(C1-C4)烷基、哒嗪-3-基(C1-C4)烷基或哒嗪-4-基(C1-C4)烷基、嘧啶-2-，-4-，-5-，-6-基(C1-C4)烷基、吡嗪-2-基(C1-C4)烷基或吡嗪-3-基(C1-C4)烷基或1，3，5-三嗪-2-基(C1-C4)烷基，其中上述R4杂环可以被卤素、三氟甲基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氨基或羟基一或二取代或不被它们取代且所述的一或二取代基与碳结合；
R5是H、氟、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、氨基(C1-C4)烷氧基、一-N-或二-N，N-(C1-C4)烷氨基(C1-C4)烷氧基、羧基(C1-C4)烷氧基、(C1-C5)烷氧基-羰基(C1-C4)烷氧基、苄氧基羰基(C1-C4)烷氧基或羰基氧基，其中所述的羰基氧基与苯基、噻唑基、咪唑基、1H-吲哚基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或1，3，5-三嗪基碳-碳连接且其中上述R5环可以被卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、羟基、氨基或三氟甲基单取代或不被它们取代且所述的单取代基与碳结合；
R7是H、氟或(C1-C5)烷基；或
R5和R7均与氧连接；
R6是羧基、(C1-C8)烷氧基羰基、C(O)NR8R9或C(O)R12其中：
R8是H、(C1-C3)烷基、羟基或(C1-C3)烷氧基；且
R9是H、(C1-C8)烷基、羟基、(C1-C8)烷氧基、亚甲基-全氟化(C1-C8)烷基、苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡咯烷基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、异噁唑基、异噻唑基、吡喃基、哌啶基、吗啉基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基或1，3，5-三嗪基，其中上述R9环是碳-氮连接的；或
R9是一、二或三取代的(C1-C5)烷基，其中所述的取代基独立为H、羟基、氨基、一-N-或二-N，N-(C1-C5)烷氨基；或
R9是一或二取代的(C1-C5)烷基，其中所述的取代基独立为苯基、吡啶基、呋喃基、吡咯基、吡咯烷基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、异噁唑基、异噻唑基、吡喃基、吡啶基、哌啶基、吗啉基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基或1，3，5-三嗪基，
其中含氮的非芳香R9环的氮上可以被(C1-C6)烷基、苄基、苯甲酰基或(C1-C6)烷氧基羰基单取代或不被它们取代且其中R9环的碳上可以被卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、羟基、氨基或一-N-或二-N，N-(C1-C5)烷氨基单取代或不被它们取代，条件是不含季铵化氮且不含氮-氧、氮-氮或氮-卤素键；
R12是哌嗪-1-基、4-(C1-C4)烷基哌嗪-1-基、4-甲酰基哌嗪-1-基、吗啉代、硫代吗啉代、1-氧硫代吗啉代、1，1，-二氧-硫代吗啉代、噻唑烷-3-基、1-氧-噻唑烷-3-基、1，1-二氧-噻唑烷-3-基、2-(C1-C6)烷氧基羰基吡咯烷-1-基、噁唑烷-3-基或2(R)-羟甲基吡咯烷-1-基；或
R12是3-和/或4-一或二取代的氧氮杂环丁烷-2-基、2-、4-和/或5-一或二取代的噁唑烷-3-基、2-、4-和/或5-一或二取代的噻唑烷-3-基、2-、4-和/或5-一或二取代的1-氧噻唑烷-3-基、2-、4-和/或5-一或二取代的1，1-二氧噻唑烷-3-基、3-和/或4-一或二取代的吡咯烷-1-基、3-、4-和/或5-一、二或三取代的哌啶-1-基、3-、4-和/或5-一、二或三取代的哌嗪-1-基、3-取代的氮杂环丁烷-1-基、4-和/或5-一或二取代的1，2-氧杂氮杂环己烷(oxazinan)-2-基、3-和/或4-一或二取代的吡唑烷-1-基、4-和/或5-一或二取代的异噁唑烷-2-基、4-和/或5-一和/或二取代的异噻唑烷-2-基，其中所述的R12取代基独立为H、卤素、(C1-C5)烷基、羟基、氨基、一-N-或二-N，N-(C1-C5)烷氨基、甲酰基、氧、羟基亚氨基、(C1-C5)烷氧基、羧基、氨基甲酰基、一-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、(C1-C4)烷氧基亚氨基、(C1-C4)烷氧基甲氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、羧基(C1-C5)烷基或羟基(C1-C5)烷基；
条件是如果R4是H、甲基、乙基或正丙基，那么R5是OH；
条件是如果R5和R7是H，那么R4不是H、甲基、乙基、正丙基、羟基(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基且R6是C(O)NR8R9、C(O)R12或(C1-C4)烷氧基羰基。
优选的糖原磷酸化酶抑制剂包括具有通式ID的化合物及其药物上可接受的盐和前体药物：
Figure A0081315400771
其中
虚线(---)是键也可以不是键；
当虚线(---)是键时，A是-C(H)＝、-C((C1-C4)烷基)＝、-C(卤素)＝或-N＝；或当虚线(---)不是键时，A是亚甲基或-CH((C1-C4)烷基)-；
R1、R10或R11各自独立为H、卤素、4-、6-或7-硝基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氟甲基、二氟甲基或三氟甲基；
R2是H；
R3是H或(C1-C5)烷基；
R4是H、甲基、乙基、正丙基、羟基(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基、苯基(C1-C4)烷基、苯基羟基(C1-C4)烷基、(苯基)((C1-C4)烷氧基)(C1-C4)烷基、噻吩-2-基(C1-C4)烷基或噻吩-3-基(C1-C4)烷基或呋喃-2-基(C1-C4)烷基或呋喃-3-基(C1-C4)烷基，其中所述的R4环的碳上独立地被H、卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基、羟基、氨基、氰基或4，5-二氢-1H-咪唑-2-基一、二或三取代；或
R4是吡啶-2-基(C1-C4)烷基、吡啶-3-基(C1-C4)烷基或吡啶-4-基(C1-C4)烷基、咪唑-2-基(C1-C4)烷基、咪唑-4-基(C1-C4)烷基或咪唑-5-基(C1-C4)烷基、吡咯-2-基(C1-C4)烷基或吡咯-3-基(C1-C4)烷基、噁唑-2-基(C1-C4)烷基、噁唑-4-基(C1-C4)烷基或噁唑-5-基(C1-C4)烷基、吡唑-3-基(C1-C4)烷基、吡唑-4-基(C1-C4)烷基或吡唑-5-基(C1-C4)烷基、异噁唑-3-基(C1-C4)烷基、异噁唑-4-基(C1-C4)烷基或异噁唑-5-基(C1-C4)烷基、异噻唑-3-基(C1-C4)烷基、异噻唑-4-基(C1-C4)烷基或异噻唑-5-基(C1-C4)烷基、哒嗪-3-基(C1-C4)烷基或哒嗪-4-基(C1-C4)烷基、嘧啶-2-基(C1-C4)烷基、嘧啶-4-基(C1-C4)烷基、嘧啶-5-基(C1-C4)烷基或嘧啶-6-基(C1-C4)烷基、吡嗪-2-基(C1-C4)烷基或吡嗪-3-基(C1-C4)烷基、1，3，5-三嗪-2-基(C1-C4)烷基或吲哚-2-(C1-C4)烷基，其中所述的上述R4杂环可以被卤素、三氟甲基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氨基、羟基或氰基一或二取代或不被它们取代且所述的取代基与碳结合；或
R4是R15-羰基氧基甲基，其中所述的R15是苯基、噻唑基、咪唑基、1H-吲哚基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或1，3，5-三嗪基且其中所述的上述R15环可以被卤素、氨基、羟基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或三氟甲基一或二取代或不被它们取代且所述的一或二取代基与碳结合；
R5是H；
R6是羧基、(C1-C8)烷氧基羰基、苄氧基羰基、C(O)NR8R9或C(O)R12，
其中
R8是H、(C1-C6)烷基、环(C3-C6)烷基、环(C3-C6)烷基(C1-C5)烷基、羟基或(C1-C8)烷氧基；且
R9是H、环(C3-C8)烷基、环(C3-C8)烷基(C1-C5)烷基、环(C4-C7)链烯基、环(C3-C7)烷基(C1-C5)烷氧基、环(C3-C7)烷氧基、羟基、亚甲基-全氟化(C1-C8)烷基、苯基或杂环，其中所述的杂环是吡啶基、呋喃基、吡咯基、吡咯烷基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、异噁唑基、异噻唑基、吡喃基、吡啶基、哌啶基、吗啉基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、1，3，5-三嗪基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、硫代苯并二氢吡喃基或四氢苯并噻唑基，其中所述的杂环是碳-氮连接的；或
R9是(C1-C6)烷基或(C1-C8)烷氧基，其中所述的(C1-C6)烷基或(C1-C8)烷氧基可以被下列基团单取代或不被它们取代：环(C4-C7)链烯-1-基、苯基、噻吩基、吡啶基、呋喃基、吡咯基、吡咯烷基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、异噁唑基、异噻唑基、吡喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、1-氧硫代吗啉基、1，1-二氧硫代吗啉基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、1，3，5-三嗪基或吲哚基且其中所述的(C1-C6)烷基或(C1-C8)烷氧基可以另外独立地被卤素、羟基、(C1-C5)烷氧基、氨基、一-N-或二-N，N-(C1-C5)烷氨基、氰基、羧基或(C1-C4)烷氧基羰基一或二取代或不被它们取代；且
其中R9环的碳上可以独立地被卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、羟基、羟基(C1-C4)烷基、氨基(C1-C4)烷基、一-N-或二-N，N-(C1-C4)烷氨基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氨基(C1-C4)烷基、氨基、一-N-或二-N，N-(C1-C4)烷氨基、氰基、羧基、(C1-C5)烷氧基羰基、氨基甲酰基、甲酰基或三氟甲基一或二取代或不被它们取代且所述R9环可以另外独立地被(C1-C5)烷基或卤素一或二取代或不被它们取代；
条件是在任何R9杂环上不包含季铵化氮；
R12是吗啉代、硫代吗啉代、1-氧硫代吗啉代、1，1，-二氧-硫代吗啉代、噻唑烷-3-基、1-氧-噻唑烷-3-基、1，1-二氧-噻唑烷-3-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、氮杂环丁烷-1-基、1，2-oxazinan-1-基、吡唑烷-1-基、异噁唑烷-2-基、异噻唑烷-2-基、1，2-氧氮杂环丁烷-2-基、噁唑烷-3-基、3，4-二氢异喹啉-2-基、1，3-二氢异吲哚-2-基、3，4-二氢-2H-喹啉-1-基、2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基、2，3-二氢-苯并[1，4]-噻嗪-4-基、3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基、3，4-二氢-苯并[c][1，2]噁嗪-1-基、1，4-二氢-苯并[d][1，2]噁嗪-3-基、3，4-二氢-[e][1，2]噁嗪-2-基、3H-苯并[d][1，2]异噁唑-2-基、3H-苯并[c][1，2]异噁唑-1-基或氮杂环庚烷(azepan)-1-基，
其中所述的R12环可以独立地被下列基团一、二或三取代或不被它们取代：卤素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、羟基、氨基、一-N-或二-N，N-(C1-C5)烷氨基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、一-N-或二-N，N-(C1-C5)烷基氨基甲酰基、(C1-C6)烷氧基(C1-C3)烷氧基、(C1-C5)烷氧基羰基、苄氧基羰基、(C1-C5)烷氧基羰基(C1-C5)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基氨基、羧基(C1-C5)烷基、氨基甲酰基(C1-C5)烷基、一-N-或二-N，N-(C1-C5)烷基氨基甲酰基(C1-C5)烷基、羟基(C1-C5)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、氨基(C1-C4)烷基、一-N-或二-N，N-(C1-C5)烷氨基(C1-C4)烷基、氧、羟基亚氨基或(C1-C6)烷氧基亚氨基；且其中不超过2个的取代基选自氧、羟基亚氨基或(C1-C6)烷氧基亚氨基，而氧、羟基亚氨基或(C1-C6)烷氧基亚氨基位于非芳族碳上；且
其中所述的R12环可以另外独立地被(C1-C5)烷基或卤素一或二取代或不被它们取代；
条件是如果R6是(C1-C5)烷氧基羰基或苄氧基羰基，那么R1是5-卤素、5-(C1-C4)烷基或5-氰基且R4是(苯基)(羟基)(C1-C4)烷基、(苯基)((C1-C4)烷氧基)(C1-C4)烷基、羟甲基或Ar(C1-C2)烷基，其中Ar是噻吩-2-基或噻吩-3-基、呋喃-2-基或呋喃-3-基或苯基，其中所述的Ar可以被卤素独立地一或二取代或不被它取代；条件是如果R4是苄基且R5是甲基，那么R12不是4-羟基-哌啶-1-基或如果R4是苄基且R5是甲基，那么R6不是C(O)N(CH3)2；
条件是如果R1和R10和R11是H，那么R4不是咪唑-4-基甲基、2-苯乙基或2-羟基-2-苯乙基；
条件是如果R8和R9是正戊基，那么R1是5-氯、5-溴、5-氰基、5(C1-C5)烷基、5(C1-C5)烷氧基或三氟甲基；
条件是如果R12是3，4-二氢异喹啉-2-基，那么所述的3，4-二氢异喹啉-2-基不被羧基((C1-C4)烷基取代；
条件是如果R8是H且R9是(C1-C6)烷基，那么R9的与NHR9的氮原子N连接的碳上不被羧基或(C1-C4)烷氧基羰基取代；且
条件是如果R6是羧基且R1、R10、R11和R5均为H，那么R4不是苄基、H、(苯基)(羟基)甲基、甲基、乙基或正丙基。
一般来说，本发明联用的药物组合物、例如含有本发明糖原磷酸化酶抑制剂化合物的具有缓解局部缺血损害活性的联合用药物的有效剂量在0.005-50mg/kg/天、优选0.01-25mg/kg/天且最优选0.1-15mg/kg/天的范围。
可以将任意的糖原磷酸化酶抑制剂用作本发明的第二种化合物。术语糖原磷酸化酶抑制剂指的是降低、延缓或消除糖原磷酸化酶的酶作用的任意物质或活性剂或者是任意物质和/或活性剂的组合。目前已知的糖原磷酸化酶的酶作用是通过将糖原大分子和无机磷酸盐催化成葡糖-1-磷酸和葡糖残基短于原始糖原大分子的糖原大分子的可逆反应而降解糖原(正向糖原分解)。本领域技术人员易于根据标准方法测定这类作用(例如如下文所述)。在下列公开的国际专利申请中包括这些不同的化合物：PCT申请公开号WO96/39384和WO96/39385。然而，其它糖原磷酸化酶抑制剂也是本领域技术人员所公知的。
可以将任意的山梨糖醇脱氢酶抑制剂用作本发明的第二种化合物。这类化合物可抑制山梨糖醇脱氢酶的形成。本领域技术人员易于根据标准方法测定这类作用(例如如下文所述)。这些不同的化合物是本领域技术人员所公知的(例如美国专利号US 5,728,704)。
本发明的化合物在药理上可以通过激活腺苷A-3受体而模拟对局部缺血进行预处理的护心作用且由此用作因局部缺血或低氧或局部缺血/再灌注导致或加重的疾病的治疗剂或预防剂，所述的疾病例如心血管疾病[例如动脉粥样硬化、心律失常(例如局部缺血性心律失常因心肌梗塞导致的心律失常、心原性昏厥、心肌功能异常、PTCA后或血栓溶解后心律失常等)、心绞痛、心脏肥大、心肌梗塞、心衰(例如充血性心力衰竭、急性心衰、心脏肥大等)、PTCA后再狭窄、PTCI、休克(例如出血性休克、内毒素性休克等)]、肾病(例如糖尿病、糖尿病性肾病、急性局部缺血性肾衰等)、与局部缺血或局部缺血性再灌注相关的器官疾病[(例如与心肌局部缺血性再灌注相关的疾病、急性肾衰或因诸如冠状动脉旁路移植(CABG)手术、血管手术、器官移植、非心脏手术或经皮经腔内冠状动脉血管造影术(PTCA)这样的手术治疗诱发的疾病]、脑血管疾病(例如局部缺血性中风、出血性中风等)、大脑局部缺血性疾病(例如与脑梗塞相关的疾病、大脑出血后导致的疾病、如后遗症或脑水肿)。还可以将本发明的化合物用作冠状动脉旁路移植(CABG)手术、血管手术、经皮经腔内冠状动脉血管造影术(PTCA)、PCTI、器官移植或非心脏手术过程中用于保护心肌的活性剂。
优选可以将本发明的化合物用作冠状动脉旁路移植(CABG)手术、血管手术、经皮经腔内冠状动脉血管造影术(PTCA)、器官移植或非心脏手术之前、过程中或之后用于保护心肌的活性剂。
优选可以将本发明的化合物用作患有进行性心脏病(急性冠状动脉综合征，例如心肌梗塞或不稳定的绞痛)或大脑局部缺血情况(例如中风)的患者中的保护心肌的活性剂。
优选可以将本发明的化合物用作患有经诊断的冠心病(例如早期心肌梗塞或不稳定的绞痛)或处于心肌梗塞高危中的患者(例如年龄大于65岁且存在两个或多个冠心病危害因素)的患者中的保护心肌的活性剂。
因此，本发明的化合物可以降低死亡率。
通过本发明化合物在常规的前期临床护心试验[参见Klein，H.等在《循环》(Circulation)92：912-917(1995)中所述的体内试验；Scholz，W.等在《心血管研究》(Cardiovascular Research)29：260-268(1995)中所述的分离的心脏试验；Yasutake M.等在《美国生理学杂志》(Am.J.Physiol.)36：H2430-H2440(1994)中所述的抗心律失常试验；Kolke等在《胸腔心血管手术杂志》(J.Thorac.Cardiovasc.Surg.)112：765-775(1996)中所述的NMR试验]和下述的其它体外和体内试验中的活性可以证明本发明化合物作为治疗诸如本文具体描述的哺乳动物(例如人)疾病的治疗剂的应用，例如手术过程中的心肌保护或患有进行性心脏病或大脑局部缺血或低氧情况的患者的心肌保护或患有经诊断的冠心病或处于冠心病危险中、心脏功能异常或心原性昏厥的患者的长期护心作用。这类试验还提供了一种将本发明化合物的活性可以与其它已知化合物的活性向进行比较的方式。这些比较结果用于确定治疗哺乳动物、包括人体内的这类疾病的剂量水平。
              人腺苷A1和A3受体试验材料
亚克隆入真核表达载体pRcCMV(Invitrogen)的全长人腺苷A1和A3受体cDNA’s商购自The Garvan Institute，Sydney，Australia。中国仓鼠卵巢(CHO-K1)细胞获自美国典型组织培养物保藏中心(American Type Tissue Culture Collection)(Rockville，MD，USA)。DMEM和DEME/F12培养基和胎牛血清获自Gibco-BRL(GrandIsland，NY，USA)。A1/A3腺苷受体兴奋剂N6-(4-氨基-3-[125]碘苄基)腺苷(125I-ABA)由New England Nuclear(Boston，MA，USA)制备。腺苷脱氨酶(ADA)获自Boehringer Mannheim(Indianapolis，IN，USA)。磷酸二酯酶抑制剂RO-20-1724获自Research BiochemicalsInternational(Matick，MA，USA)。
              人腺苷A1和A3受体的表达
为了进行稳定的表达研究，使用磷酸钙哺乳动物细胞转染试剂盒(5引物(prime)-3引物(prime))将腺苷受体A1和A3表达质粒(20μg)分别转染入CHO-K1细胞或HEK293s细胞。通过在含有500μg/ml(CHO)或700μg/ml(HEK293s)活性成分新霉素(G418)的完全培养基中进行选择来获得并通过125I-ABA结合率来筛选用于表达的稳定的转化体。
                  受体膜的制备
通过以300×g离心5分钟来收集稳定表达人A1或人A3受体的细胞，弃去上清液并将细胞沉淀重新悬浮于由下列成分(mmoles/L)组成的细胞缓冲液中：HEPES(10)、MgCl2(5)、PMSF(0.1)、杆菌肽(100μg/ml)、亮抑蛋白酶肽(10μg/ml)、DNA酶I(100μg/ml)、ADA(2U/ml)、pH7.4。通过用21号计量针头反复抽吸来制备粗细胞膜、通过以60,000×g离心10分钟来收集它们并将其保存在-80℃的细胞缓冲液中。
           化合物结合亲和常数(Ki)的估计
将受体膜重新悬浮于由下列成分(mmoles/L)组成的保温缓冲液中：HEPES(10)、EDTA(1)、MgCl2(5)、pH7.4。在室温下使结合反应(10-20μg膜蛋白)在含有0.1nM125I-ABA(2200Ci/mmol)且浓度逐渐增加的化合物(0.1nM-30μM)的250μl的保温缓冲液中进行1小时。应用Tomtec 96-孔收集器(Orange，CT，USA)、通过使用冰冷的PBS经玻璃纤维滤膜(预浸入0.6％聚乙烯亚胺)快速过滤来终止该反应。在Wallac微量β液体闪烁计数器(Gathersberg，MD，USA)上对滤膜进行计数。在有5μMI-ABA存在的情况下测定非特异性结合率。通过经为下列等式进行非线性最小乘方回归分析提供结合数据来计算化合物的抑制常数(Ki)∶抑制％＝100[1+(10C/10X)D]，其中X＝log[药物浓度]，C(IC50)＝log[50％抑制作用下的药物浓度]，且D＝希尔斜率。在本研究中使用的放射性配体的浓度下(10倍＜KD)，IC50＝Ki。
            人腺苷A3受体兴奋剂活性的评价
通过化合物对异丙基肾上腺素刺激的cAMP水平的抑制作用来评价腺苷A3兴奋剂活性。将用人A3受体稳定转染的HEK293s细胞(如上所述)用磷酸缓冲盐水(PBS)(不含Ca/Mg)洗涤并用1.0mM EDTA/PBS使其脱离。通过以300×g离心5分钟来收集细胞并弃去上清液。使细胞沉淀分散并重新悬浮于细胞缓冲液(含有10mM HEPES、20μMRO-20-1724和1U/ml ADA的DMEM/F12)。在37℃下将细胞(100,000/孔)预保温10分钟后，在浓度增加或不增加(0.1nM-300nM)的情况下用1μM异丙基肾上腺素测试化合物并将保温继续进行10分钟。通过添加1.0N HCl、随后以2000×g离心10分钟来终止反应。取出样品上清液(10μl)并通过放射性免疫测定法来测定cAMP水平(NewEngland Nuclear，Boston，MA，USA)。基础和对照异丙基肾上腺素刺激的cAMP累积值(pmol/ml/100,000个细胞)通常分别为3和80。平滑曲线符合通过为下列等式进行非线性最小乘方回归分析而得到的数据(Ki)∶异丙基肾上腺素刺激的cAMP％＝100[1+(10X/10C)D]，其中X＝log[药物浓度]，C(IC50)＝log[50％抑制作用下的药物浓度]，且D＝Hill斜率。
作为背景信息，应注意短暂的心肌局部缺血、随后的冠状动脉再灌注可以防止心脏随后发生严重的心肌局部缺血(Murry等，《循环》(Circulation)74：1124-1136，1986)。
可以按照Tracey等提供的步骤在体外证明本发明化合物对预防因局部缺血损害导致的心脏组织损害的治疗作用(《心血管研究》(Cardiovasc.Res.)33：410-415，1997)，正如本文特别描述的。可以使用腺苷受体兴奋剂在作为心肌局部缺血预处理的体外模型的经分离的可逆性灌注家兔心脏中以药理方式诱发如心肌梗塞缓解所表明的护心作用(《心血管研究》(Cardiovasc.Res.)33：410-415，1997)。下述体外测试表明测试化合物(即本文所要求保护的化合物)在给予家兔分离的心脏时还可以以药理方式诱发护心作用、即缓解心肌梗塞的大小。将测试化合物的作用与局部缺血预处理的结果进行比较。确切的方法如下所述。
用于这些实验的方案与Tracey等(《心血管研究》(Cardiovasc.Res.)33：410-415，1997)所述的方案接近。用戊巴比妥钠(30mg/kg，静脉注射)麻醉雄性新西兰白家兔(3-4kg)。在达到深度麻醉后(通过不存在瞬目反射来确定)，给动物插管并使用正压通风器通入100％ O2。实施左胸廓造口术、暴露心脏并将圈套器(2-0丝状物)松置于左侧冠状动脉突出分支周围，距离心尖部约2/3。从胸腔中摘除心脏并快速(＜30秒)固定在Langendorff装置上。在37℃的温度和80mmHg的恒压下用改进的Krebs溶液(NaCl 118.5mM、KCl 4.7mM、MgSO4 1.2mM、KH2PO4 1.2mM、NaHCO3 24.8mM、CaCl2 2.5mM和葡萄糖10mM)以非再循环的方式给摘除的心脏进行可逆性灌注。通过用95％ O2/5％ CO2发泡将灌注液的pH维持在7.4-7.5。通过使用套在灌注管和分离的心脏周围的生理溶液和水的加热储蓄器来严格控制心脏的温度。通过插在左心室内并经不锈钢管与压力传感器连接的胶乳气囊来测定心率和左心室压。使心室内气囊膨胀而产生80-100mgHg的收缩压和≤10mmHg的舒张压。使用顺流探测器连续监测总冠脉流量并对心脏重量进行校正。
使心脏平衡30分钟，在此期间心脏必须在上述参数内显示出稳定的左心室压。如果在区域性局部缺血的30分钟期限前的任意时间时心率下降到180bpm以下，那么在本实验的剩余期限内的起博心率约为200bpm。通过使心脏灌注完全停止(普遍性局部缺血)5分钟、随后再灌注10分钟来诱发对局部缺血的预处理。通过加紧套在冠状动脉分支周围的圈套器来产生区域性局部缺血。在30分钟的区域性局部缺血后，放开圈套器并使心脏再灌注120分钟。
在区域性局部缺血前30分钟通过将预定浓度的测试化合物输注5分钟期限、而到10分钟时终止来诱发药理性护心作用。接受测试化合物的心脏不经过对局部缺血进行预处理的期限。
在120分钟再灌注期限结束时，加紧冠状动脉圈套器并通过心脏灌注0.5％的荧光硫酸锌镉颗粒的混悬液(1-10μM)(Duke ScientificCorp.(Palo Alto，CA))；它可以对心肌的所有部分染色，但不包括发生梗塞的处于危害中的区域(处于危害中的区域)。从Langendorff装置上取下心脏、吸干印迹、包上铝箔并在-20℃下保存过夜。第二天将心脏切成从心尖到心室上部的2mm横切片。在37℃下将切片用1％氯化三苯基四氮唑(TTC)在磷酸缓冲盐水中染色20分钟。由于TTC与活组织(含有NAD-依赖性脱氢酶)发生反应，所以这种染色可以使活(染成红色)组织与死亡的组织(未染色的梗死的组织)区分开。使用预校准的图象分析仪对左心室的各切片计算梗死的面积(未染色)和处于危害中的面积(无荧光颗粒)。为了使心脏之间处于危害的面积的差异的局部缺血性损伤标准化，将数据表示为梗死面积与处于危害中的面积之比(％ IA/AAR)。将全部数据表示为平均值±SE并使用带有用于多重比较的Bonferroni校正的Mann-Wgitney非参数检验进行统计学比较。认为p＜0.05具有显著性差异。
从上述体外试验中得到的结果表明本发明的化合物与对照组相比可诱发显著的护心作用。正如本文特别描述的，还可以按照Liu等(《循环》(Circulation)第84卷：350-356，1991)提供的步骤证明本发明化合物对预防因局部缺血损害导致的心脏组织损害的治疗作用。体内试验测试了测试化合物与接受盐水载体的对照组相比的护心作用。可以使用静脉内给予的腺苷受体兴奋剂在作为心肌局部缺血预处理的体内模型研究的完整麻醉的家兔中以药理方式诱发如心肌梗塞缓解所表明的护心作用(Liu等，《循环》(Circulation)第84卷：350-356，1991)。体内试验检测了化合物是否可以在经非肠道给予完整的麻醉家兔时以药理方式诱发护心作用、即缓解心肌梗塞的大小。将本发明化合物的作用与局部缺血预处理的结果进行比较。方法如下所述。
手术：用作为快速浓注剂量的戊巴比妥钠(30mg/kg，静脉注射)麻醉新西兰雄性白家兔(3-4kg)、随后输注(100mg/kg/小时，静脉注射)以维持手术的麻醉水平。通过腹腔中线颈部切口实施气管切开术并使用正压通风器通入100％氧气。调节通气过程以维持生理范围内的pH和PCO2。使用加热衬垫使体温保持恒定在38℃。将导管置于左侧颈静脉和右侧颈动脉，其中左侧的导管用于药物的给药而右侧的导管用于测量血压。然后通过左胸廓造口术暴露心脏并将圈套器(00丝状物)置于距离心尖部约2/3的左侧冠状动脉突出分支周围。通过拉紧圈套器而诱发局部缺血。放松圈套器使局部缺血区域再灌注。通过区域性发绀来证实心肌局部缺血；通过反应性充血来证实再灌注。
方案：一旦动脉压和心率已经稳定了至少120分钟，则开始进行试验。通过封闭冠状动脉5分钟、随后再灌注10分钟来诱发局部缺血的药理性预处理。通过在例如5分钟内输注测试化合物并在进一步的应急措施前再输注10分钟来诱发药理性预处理。在局部缺血的预处理、药理性预处理或未处理(未处理的载体对照组)后，使动脉封闭30分钟且然后再灌注2小时以便诱发心肌梗塞。
在2小时再灌注期限结束时，将心脏快速取出、置于Langendorff仪器上并用加热至体温(38℃)的生理盐水灌注1分钟。然后将用作圈套器的丝缝线扎紧并与灌注液一起输注0.5％的荧光硫酸锌镉颗粒的混悬液(1-10μM)(Duke Scientific Corp.(Palo Alto，CA))以便对除处于危害中的区域外的全部心肌进行染色(无荧光心室)。接着从所述仪器上取下心脏、吸干印迹、包上铝箔并在-20℃下保存过夜。第二天将心室切成从心尖到基底部的2mm横切片并在38℃下将切片用1％氯化三苯基四氮唑(TTC)在磷酸缓冲盐水中染色20分钟。由于TTC与活组织(NAD-依赖性脱氢酶)发生反应，所以这种染色可以使活(染成红色)组织与死亡的组织(未染色的梗死的组织)之间区别开来。使用预校准的图象分析仪对左心室的各切片计算梗死的面积(未染色)和处于危害中的面积(无荧光颗粒)。为了使心脏之间处于危害的面积的差异的局部缺血性损伤标准化，将数据表示为梗塞面积与处于危害中的面积之比(％ IA/AAR)。将全部数据表示为平均值±SEM并使用单因素ANOVA或Mann-Whitney非参数检验进行统计学比较。认为p＜0.05具有显著性差异。
可以使用科学文献中报导的步骤对本发明的化合物测试其在缓解或预防例如脑或肝这样的非心脏组织中的局部缺血或低氧损伤的能力。在这类试验中，可以通过优选的给药途径和给药载体并在局部缺血发作前、局部缺血或低氧发作过程中、局部缺血或低氧发作后(再灌注期)或任意下述实验阶段的过程中的优选给药时间时给予本发明的化合物。
例如，可以使用Park等(《神经学年鉴》(Ann.Neurol.)1988：24：543-551)的方法证明本发明对缓解局部缺血性或低氧性脑损害的有益作用。根据Park等的步骤，开始用2％氟烷且随后通过以机械方式通入含有0.5-1％氟烷的一氧化二氮-氧混合物(70％∶30％)来麻醉成年雄性Sprague Dawley大鼠。然后实施气管造口术。调节通风器的摆动体积以便将二氧化碳动脉压维持在约3mmHg和具有足够的动脉氧合作用(PaO2＞90mmHg)。可以通过直肠温度计监测体温且如果需要可以通过体外加热来维持动物的正常体温。接下来对动物实施颞下的颅骨切除术以便在手术显微镜下暴露左侧大脑中动脉(MCA)的主干并通过微量两极凝结来封闭暴露的动脉以便在大脑皮层和基底神经节内产生大的局部缺血性损害。在MCA封闭3小时后，用2％氟烷对大鼠进行深度麻醉并实施胸廓切开术以便将肝素化盐水输注入左心室。通过右心房切口收紧流出物。在盐水冲洗后用约200ml的40％甲醛、冰醋酸和无水甲醇溶液(FAM：1∶1∶8，v/v/v)冲洗，然后将动物断头处死并将头在固定液中保存24小时。接着取出大脑、解剖、包埋在石蜡中并切片(约100片、0.2mm/脑)。然后将切片用苏木精-伊红或用对羟甲苯基紫和Luxol坚牢蓝的混合物染色并通过光学显微术检查以便使用预校准的图象分析仪鉴定局部缺血性损害并对其进行定量。局部缺血的体积和面积以绝对单位(mm3和mm2)表示且表示为所检查的总区域的百分比。应注意本发明化合物、组合物和方法对缓解通过MCA封闭诱发的大脑局部缺血性损害的作用是以来自治疗组大鼠的脑切片与来自安慰剂处理的对照组大鼠的脑切片中相对或绝对局部缺血性损害的面积或体积相比较的减少数量为基础。
可以另外用于证明本发明对缓解局部缺血性或低氧性大脑损伤的有益作用的其它方法包括下列文献中所述的方法：Nakayama等，《神经学》(Beurology)1988，38：1667-1673；Menezawa等，《中风》(Stroke)1992，23：52-559；Folbergrova等，《国家科学院学报》(Proc.Nalt.Acad.Sci.)1995，92：5057-5-59；和Gotti等，《大脑研究》(Brain Res.)1990，522：290-307。
例如，使用Yokoyama等的方法可以证明本发明对缓解局部缺血性或低氧性肝损伤的有益作用(《美国生理学杂志》(Am.J.Physiol.)1990；258：G564-G570)。按照Yokoyama等的步骤，用戊巴比妥钠(40mg/kg，腹膜内注射)麻醉禁食的成年雄性Sprague Dawley大鼠，然后将动物进行气管切开并以机械方式通入室内空气。摘除肝脏并置于维持在恒温(37℃)的环境室内，然后通过门静脉以15cm H2O的恒压灌注改进的不含血红蛋白的Krebs-Henseleit缓冲液(以mM计：118NaCl、4.7KCl、27NaHCO3、2.5CaCl2、1.2MgSO4、1.2KH2PO4、0.05EDTA以及11mM葡萄糖和300U肝素)。通过通入恒压95％O2-5％CO2的所述缓冲液而将灌注液的pH维持在7.4。以单程方式和20ml/分钟的流速给各肝脏灌注30分钟的冲洗和平衡期(前局部缺血期)，随后是2小时的完全局部缺血期，且然后是在与前局部缺血期相同条件下的2小时再灌注期。在前局部缺血期、封闭性局部缺血期后立即和2小时再灌注期中每隔30分钟收集灌注液的等分试样(20ml)。检测灌注液样品中出现的肝细胞酶，例如天冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)和乳酸脱氢酶(LDH)，收集它们以便定量地反映出所述步骤中局部缺血性肝损害的程度。可以通过几种方法、例如通过由Nakano等报导的(《肝脏病学》(Hepatology)1995；22：539-545)的使用自动Kodak Ektachem 500分析仪的反射计量法测定灌注液中AST、ALT和LDH的活性。应注意本发明化合物、组合物和方法对缓解通过MCA封闭诱发的肝脏局部缺血性损害的作用是以来自治疗组大鼠的灌注肝脏与来自安慰剂处理的对照组大鼠的灌注肝脏中封闭期后立即和/或局部缺血后再灌注期过程中释放的肝细胞酶相比较的减少数量为基础。
可以另外用于证明本发明化合物、组合物和方法对缓解局部缺血性或低氧性肝脏损伤的有益作用的其它方法和参数包括那些Nakano等所述的方法和参数(《肝脏病学》(Hepatology)1995；22：539-545)。
                人NHE-1抑制活性的测定
用于测定人NHE-1活性和抑制剂功效的方法以Watson等(《美国生理学杂志》(Am.J.Physiol.)24：G229-G238，1991)公开的那些方法为基础，其中在胞内酸化后测定NHE-介导的胞内pH的恢复情况。因此，将稳定表达人NHE-1的成纤维细胞(Counillon，L等《分子药理学》(Mol.Pharmacol.)44：1041-1045(1993))平板固定在胶原蛋白包被的96孔平板上(50,000/孔)并使之在生长培养基(DMEM高葡萄糖、10％胎牛血清、50μ/ml青霉素和链霉素)中生长至融合。在37℃下将融合平板与pH敏感性荧光探针BCECF(5μM；分子探针，Eugene，OR)一起保温30分钟。在37℃下将荷载BCECF的细胞在酸性荷载培养基(70mM氯化胆碱、50mM NHCl4、5mM KCl、1mM MgCl2、1.8mM CaCl2、5mM葡萄糖、10mM HEPES、pH7.5)上保温30分钟且然后置于荧光显象读出器(Molecular Devices，CA)上。分别使用485nm的激发波长和525nm的发射波长来监测BCECF荧光。通过用恢复培养基(120mM NaCl、5mM KCl、1mM MgCl2、1.8mM CaCl2、5mM葡萄糖、10mM HEPES、pH7.5)±测试化合物快速取代酸性荷载培养基来开始进行胞内酸化并作为随后BCECF荧光的时间依赖性增加来监测NHE-介导的胞内pH恢复情况。将人NHE-1抑制剂的功效计算为将胞内pH恢复减少50％的浓度(IC50)。在这些条件下，参比NHE抑制剂阿米洛利和HOE-642具有的人NHE-1的IC50值分别为50μM和0.5μM。
               醛糖还原酶抑制剂试验
通过静脉注射溶于pH4.5的柠檬酸盐缓冲液的链佐星使雄性Sprague-Dawley大鼠表现出糖尿病。使它们在受控的居留、温度和光照条件下随意饮食。在糖尿病发病5周后，用超剂量的戊巴比妥麻醉大鼠并将组织快速取出且分析山梨糖醇和果糖。
按照Donald M.Eades等在《层析法杂志》(Journal ofChromatography)490，1-8(1989)的“生物来源的山梨糖醇、半乳糖醇、甘露糖醇和肌醇混合物的快速分析”(“Rapid Analysis ofSorbitol，Galactitol，Mannitol and Myoinsitol Mixtures FromBiological Sources”)中的方法分析山梨糖醇的水平。
使用Ameyama(《酶学方法》(Methods on Enzymology)89：20-29，1982)方法的改进方法以酶学方式测定大鼠组织中的果糖，其中用刃天青取代高铁氰化物，它是一种被还原成具有高度荧光的试卤灵的染料。使用由果糖脱氢酶氧化的果糖的量来对试卤灵荧光的量进行化学计量。本试验包括1.5ml终体积中0.1ml中和的6％高氯酸神经提取物。在室温和密闭柜中保温60分钟后，在各带有5mm狭缝的Perkin-Elmer 650-40型荧光分光光度计中的激发波长＝560nm、发射波长＝580nm下测定样品的荧光。通过与一系列已知的果糖标准物进行比较来计算果糖浓度。
                  SDH活性的测定
将雄性Sprague-Dawley大鼠(350-400g)用于这些实验。在某些大鼠中经尾静脉注射85mg/kg的链佐星来诱发糖尿病。24小时后，对4组糖尿病型大鼠通过口腔管饲法给予单剂量的本发明通式I的测试化合物(0.001-100mg/kg)。在给药后4-6小时处死动物并收集血液和坐骨神经。用6％高氯酸提取组织和细胞。
通过R.S.Clements等(《科学》(Science)166：1007-8，1969)方法的改进方法测定红细胞和神经中的山梨糖醇。将组织提取物的等分试样加入到具有终浓度为0.033M甘氨酸、pH9.4、800mM β-烟碱腺嘌呤二核苷酸和4个单位/ml山梨糖醇脱氢酶的试剂的检测系统中。在室温下保温30分钟后，在荧光分光光度计上的366nm的激发波长和452nm的发射波长处测定样品的荧光。在扣除相应的空白后，根据对与组织提取物相同方式处理的山梨糖醇标准物进行直线回归来确定各样品中山梨糖醇的量。
通过M.Ameyama(《酶学方法》(Methods on Enzymology)89：20-29，1982)所述方法的改进方法测定果糖。用刃天青取代高铁氰化物。将组织提取物的等分试样加入到具有终浓度为1.2M柠檬酸、pH4.5、13mM刃天青、3.3个单位/ml果糖脱氢酶和0.068％ Triton X-100的试剂的检测系统中。在室温下保温60分钟后，在荧光分光光度计上的560nm的激发波长和580nm的发射波长处测定样品的荧光。在扣除相应的空白后，根据对与组织提取物相同方式处理的果糖标准物进行线性回归来确定各样品中果糖的量。
通过U.Gerlach(《酶分析方法》(Methodology of EnzymaticAnalyses)，H.U.Bergmeyer编辑，3：112-117，1983)所述方法的改进方法测定SDH活性。将血清和尿的等分试样加入到具有终浓度为0.1M磷酸钾缓冲液、pH7.4、5mM NAD、20mM山梨糖醇和0.7个单位/ml山梨糖醇脱氢酶的试剂的检测系统中。在室温下保温10分钟后，在340nm处测定样品吸收度改变的平均值。将SDH活性表示为毫OD340单位/分钟(OD340＝340nm处的光密度)。
                糖原磷酸化酶抑制剂试验
可以通过下列步骤获得三种不同的纯化的糖原磷酸化酶(GP)同工酶，其中糖原磷酸化酶是活化的“a”态形式(称作糖原磷酸化酶a或缩写GPa)且称作人肝糖原磷酸化酶a(HLGPa)、人肌糖原磷酸化酶a(HMGPa)和人脑糖原磷酸化酶a(HBGPa)。表达和发酵
由大肠杆菌菌株XL-1 Blue(Stratagene Cloning Systems，LaJolla，CA)的质粒pKK233-2(Pharmacia Biotech.Inc.，Piscataway，New Jersey)表达HLGP和HMGP cDNAs。将所述菌株接种入LB培养基(由10g胰化蛋白栋、5g酵母提取物、5g NaCl和1ml1N NaOH/升组成)和100mg/L氨苄西林、100mg/L吡哆醇和600mg/LMnCl2中并在37℃下使之生长至细胞密度为OD550＝1.0。此时，用1mM异丙基-1-硫代-β-D-半乳糖苷(IPTG)诱导细胞。诱导3小时后，通过离心收集细胞并将细胞沉淀冷冻在-70℃下，直到需要纯化为止。
可以通过几种方法、例如通过Crerar等所述的方法(《生物学与化学杂志》(J.Biol.chem.)270：13748-13756)来表达HBGP cDNA。Crerar等所述(《生物学与化学杂志》(J.Biol.chem.)270：13748-13756)用于表达HBGP的方法如下：由大肠杆菌菌株25A6中的质粒pTACTAC表达HMGP cDNAs。将所述菌株接种入LB培养基(由10g胰化蛋白栋、5g酵母提取物、5g NaCl和1ml 1N NaOH/升组成)和50mg/L氨苄西林中并使之生长过夜，然后将其重新悬浮于新鲜的LB培养基和50mg/L氨苄西林中并重新接种入含有250μM异丙基-1-硫代-β-D-半乳糖苷(IPTG)、0.5mM吡哆醇和3mM MgCl2的40X体积的LB/amp培养基且在22℃下使之生长48-50小时。然后通过离心收集细胞并将细胞沉淀冷冻在-70℃下，直到需要纯化为止。
由与BaculoGold线性病毒DNA(Pharmingen，San Diego，CA)一起共转染入Sf9细胞的质粒pBlueBac III(Invitrogen Corp.，SanDiego，CA)表达HMGP cDNAs。随后将重组病毒进行噬斑纯化。为了生产蛋白质，以0.5的感染复数(moi)和2×106个细胞/ml的细胞密度感染生长在不含血清的培养基中的Sf9细胞。在27℃下生长72小时后，将细胞离心并将细胞沉淀冷冻在-70℃下，直到需要纯化为止。大肠杆菌中表达的糖原磷酸化酶的纯化
将上述沉淀中的大肠杆菌细胞重新悬浮于含有0.2mM DTT、1mMMgCl2和下列蛋白酶抑制剂的25mM β-磷酸甘油(pH7.0)中：
0.7μg/mL                                  胃酶抑制剂A
0.5μg/mL                                  亮抑蛋白酶肽
0.2mM                                      苯甲基磺酰氟(PMSF)和
0.5mM                                      EDTA通过用200μg/mL溶菌酶和3μg/mL DNA酶预处理、随后使用Branson450型超声细胞破碎器(Branson Sonic Power co.，Danbury CT)在冰上对250mL批量超声处理5×1.5分钟而使它们裂解。然后通过以35,000×g离心1小时、随后通过0.45微米的滤膜过滤而将大肠杆菌细胞裂解物净化。通过根据下面具体描述的一系列层析步骤监测酶的活性(如下面的GPa活性试验部分中所述)来纯化所述裂解物的可溶性部分中的GP(估计低于总蛋白的1％)。固定化金属亲和层析(IMAC)
该步骤以Luong等的方法(Luong等《层析杂志》(Journal ofChromatography)(1992)584，77-84)为基础。将500mL过滤的细胞裂解物的可溶性部分(由约160-250g的原始细胞沉淀制备)上130mL的IMAC螯合-琼脂糖柱(Pharmacia LKB Biotechnology，Piscataway，New Jersey)，该柱上已经加有pH为7的50mM CuCl2和25mM β-磷酸甘油、20mM NaCl和1mM咪唑平衡缓冲液。将该柱用平衡缓冲液洗涤至A280恢复至基线为止。然后用含有100mM咪唑的相同缓冲液从该柱上洗脱下样品以便分离出结合的GP和其它结合蛋白。收集含有GP活性的级分(约600mL)并加入乙二胺四乙酸(EDTA)、DL-二硫苏糖醇(DTT)、苯甲基磺酰氟(PMSF)、亮抑蛋白酶肽和胃酶抑制剂A而分别达到0.3mM、0.2mM、0.5μg/mL和0.7μg/mL的浓度。使收集的GP在用2mM Tris-HCl(pH7.3)、3mM DTT缓冲液平衡的SephadexG-25柱(Sigma Chemical Co.，St.Louis，Missouri)上脱盐以便除去咪唑并将其在冰上保存至第二层析步骤为止。5’-AMP-琼脂糖层析
接下来将脱盐的收集的GP样品(约600mL)与70mL已经用缓冲液A(参见上文)平衡的5’-AMP琼脂糖(Pharmacia LKB Biotechnology，Piscataway，New Jersey)混合。在22℃下将该混合物缓慢搅拌1小时、然后填充入柱并用缓冲液A洗涤至A280恢复至基线为止。在pH7.3下用25mM Tris-HCl、0.2mM DTT和10mM腺苷5’-一磷酸(AMP)(缓冲液B)从该柱上洗脱下GP和其它结合蛋白。在通过测定酶活性(下述)和通过十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)显示Mr约为97kdal GP蛋白带、随后进行银染色(2D-银染色II “Daiichi试剂盒”，Saiichi Pure Chemicals Co.，LTD.，Tokyo，Japan)并收集而进行鉴定前收集含有GP的级分。使收集的GP透析入25mM β-磷酸甘油、0.2mM DTT、0.3mM EDTA、20mM NaCl、pH7.0的缓冲液(缓冲液C)并在冰上保存至应用为止。
在使用GP酶前，通过(A)部分GP的活化下所述步骤将该酶从在大肠杆菌菌株XL-Blue中表达的失活形式(命名为GPb)(StrageneCloning Systems，La Jolla，Calofornia)转化成活性形式(命名为GPa)。Sf9细胞中表达的糖原磷酸化酶的纯化
将上述沉淀中的Sf9细胞重新悬浮于含有0.2mM DTT、1mM MgCl2和下列蛋白酶抑制剂的25mM β-磷酸甘油(pH7.0)中：
0.7μg/mL                                胃酶抑制剂A
0.5μg/mL                                亮抑蛋白酶肽
0.2mM                                    苯甲基磺酰氟(PMSF)和
0.5mM                                    EDTA通过用23μg/mL DNA酶预处理、随后使用Branson 450型超声细胞破碎器(Branson Sonic Power co.，Danbury CT)在冰上对批量超声处理3×1分钟而使它们裂解。然后通过以35,000×g离心1小时、随后通过0.45微米的滤膜过滤而将Sf9细胞裂解物净化。通过根据下面具体描述的一系列层析步骤监测酶的活性(如下面的GPa活性试验部分中所述)来纯化所述裂解物的可溶性部分中的GP(估计低于总蛋白的1.5％)。固定化金属亲和层析(IMAC)
如上部分中所述进行固定化金属亲和层析。然后将收集的脱盐的GP保存在冰上。直到需进一步处理为止。GP的活化
在进行进一步层析前，通过下面的(A)部分GP的活化下所述步骤将在Sf9细胞中表达的失活的酶部分(命名为GPb)(StrageneCloning Systems，La Jolla，Calofornia)转化成活性形式(命名为GPa)。离子交换层析
在通过与固定化磷酸化酶激酶的反应将IMAC纯化的GPb活化成GPa之后，将收集的GPa级分对含有0.5mM DTT、0.2mM EDTA、1.0mM苯甲基磺酰氟(PMSF)、1.0μg/mL胃酶抑制剂A的pH7.5的25mMTris-HCl进行透析。然后使样品上MonoQ离子交换层析柱(PharmaciaBiotech.Inc.，Piscataway，New Jersey)。将该柱用平衡缓冲液洗涤至A280恢复至基线为止。然后用线性梯度的0-0.25M NaCl从该柱上洗脱下样品以便分离出结合的GP和其它结合蛋白。正如通过在A280下监测峰蛋白吸收度的洗脱液所检测的，在0.1-0.2M NaCl范围内洗脱下含有GP的级分。随后通过经十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)显示Mr约为97kdal GP蛋白带、随后进行银染色(2D-银染色II“Daiichi试剂盒”，Saiichi Pure Chemicals Co.，LTD.，Tokyo，Japan)而鉴定GP蛋白并收集。使收集的GP透析入25mM N，N-双[2-羟乙基]-2-氨基乙磺酸、1.0mM DTT、0.5mM EDTA、5mM NaCl、pH6.8的缓冲液并在冰上保存至应用为止。GP酶活性的测定
A)GP的活化：GPb转化成GPa
在测定GP酶活性前，如下通过使用磷酸化酶激酶使GP磷酸化而将该酶从在大肠杆菌菌株XL-Blue中表达的失活形式(命名为GPb)(Stragene Cloning Systems，La Jolla，Calofornia)转化成活性形式(命名为GPa)。另外通过下列步骤将在Sf9细胞中表达的失活的酶部分(命名为GPb)转化成活性形式(命名为GPa)。GP与固定化磷酸化酶激酶的反应
按照每个制造商的说明将磷酸化酶激酶(Sigma ChemicalCompany，St.Louis，MO)固定在Affi-Gel 10(BioRad Corp.，Melvile，NY)上。简单地说，在4℃下将磷酸化酶(10mg)与经洗涤的Affi-Gel珠(1mL)一起在pH7.4的2.5mL 100mM HEPES和80mM CaCl2中保温4小时。然后在室温下用pH8.0下的50mM HEPES和1M甘氨酸甲酯封闭1小时前将Affi-Gel珠洗涤一次。除去封闭缓冲液并用50mM HEPES(pH7.4)、1mM β-巯基乙醇和0.2％NaN3取代以便于储存。在将GPb转化成GPa前，通过在所用的缓冲液中洗涤而平衡Affi-Gel固定化磷酸化酶激酶珠以便进行由pH7.8下的25mM β-磷酸甘油、0.3mM DTT和0.3mM EDTA(激酶试验缓冲液)组成的激酶反应。
将获自上述5’-AMP-琼脂糖层析的部分纯化的失活的GPb(来自大肠杆菌)或获自上述IMAC的GPa和GPb的混合物(来自Sf9细胞)用激酶试验缓冲液按1∶10稀释，然后与上述固定在Affi-Gel珠上的磷酸化酶激酶混合。在25℃下将所得的混合物缓慢搅拌30-60分钟。从所述珠中取出样品并在有和没有3.3mM AMP存在的情况下通过测定GP酶活性来估计通过转化成GPa而活化的GPb的百分比。然后如下计算因GPa酶活性产生的总GP酶活性的百分比(AMP-依赖性)：
Figure A0081315400981
另一方面，可以以GPb转化成GPa后注意到的电泳迁移率变动为基础，通过等电聚焦监测GPb→GPa的转化。通过等电聚焦(IEF)、使用应用预制凝胶(pl范围4-6.5)的Pharmacia PfastGel System(Pharmacia Biotech.Inc.，Piscataway，New Jersey)和制造商建议的方法来分析GP样品。然后通过银染色(2D-银染色II “Daiichi试剂盒”，Saiichi Pure Chemicals Co.，LTD.，Tokyo，Japan)使再溶解的GPa和GPb带在凝胶上显示。通过与在和实验样品相同的凝胶上进行平行试验的大肠杆菌衍生的GPa和GPb标准物进行比较来鉴定GPa和GPb。
B)GPa活性试验
可以通过经两种方法之一评价本发明化合物对糖原磷酸化酶活化形式(GPa)活性的作用而间接确定本文所述的本发明糖原磷酸化酶抑制剂化合物治疗/诱发疾病/疾患的活性：通过监测从糖原产生葡糖-1-磷酸或通过在逆反应后经释放无机磷酸而根据葡糖-1-磷酸测定糖原的合成来正向测定糖原磷酸化酶a的活性。所有反应均在96孔微量滴定平板上按一式三份进行并在与Titertech Microplate Stacker(ICNBiomedical Co.，Huntsville，Alabama)连接的MCC/340 MKII Elisa读出器(Lab Systems，Finland)中和下面特定的波长处测定因形成反应产物而导致的吸收度的改变值。
为了以正向方式测定GPa酶活性，通过如下改进的Pesce等的多酶偶联一般方法[Pesce，M.A.，Bodourian，S.H.，Harris，R.C.和Nicholson，J.F.(1977)《临床化学》(Clinical Chemistry)23，1711-1717]监测从糖原产生的葡糖-1-磷酸：将1-100μg GPa、10个单位的磷酸葡糖变位酶和15个单位的葡糖-6-磷酸脱氢酶(Boehringer Mannheim Biochmicals，Indianapolis，IN)稀释成1mL缓冲液A(如下所述)的溶液。缓冲液A的pH为7.2且含有50mMHEPES、100mM KCl、2.5mM乙二醇四乙酸(EGTA)、2.5mM MgCl2、3.5mMKH2PO4和0.5mM二硫苏糖醇。将20μl该储备溶液加入到含有0.47mg/mL糖原、9.4mM葡萄糖、0.63mM氧化形式的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADP+)的80μl缓冲液A。在添加所述酶之前加入5μL溶于14％二甲亚砜(DMSO)所得到的溶液形式的测试化合物。通过添加5μL 14％DMSO来测定在没有抑制剂存在的情况下GPa酶活性的基本比例且通过添加20μL的50mM阳性对照测试物质咖啡因来获得GPa酶活性的完全抑制的比例。在室温下反应后在340nm处测定氧化的NADP+转化成还原的NADPH的比例。
为了以逆向方式测定GPa酶活性，通过如下改进的Engers等所述的一般方法[Engers，H.D.，Shechosky，S.和Medsen，N.B.(1970)《加拿大生化杂志》(Can.J.Biochem)48，746-754]测定葡糖-1-磷酸向葡糖和无机磷酸的转化：将1-100μg GPa稀释成1mL缓冲液B(如下所述)的溶液。缓冲液A的pH为7.2且含有50mM HEPES、100mMKCl、2.5mM EGTA、2.5mM MgCl2和0.5mM二硫苏糖醇。将20μl该储备溶液加入到含有1.25mg/mL糖原、9.4mM葡萄糖和0.63mM葡糖-1-磷酸的80μl缓冲液B中。在添加所述酶之前加入5μL溶于14％ DMSO所得到的溶液形式的测试化合物。通过添加5μL14％ DMSO来测定在没有抑制剂存在的情况下GPa酶活性的基本比例且通过添加20μL的50mM咖啡因来获得GPa酶活性的完全抑制的比例。将该混合物在室温下保温1小时并通过如下改进的Lanzetta等的一般方法[Lanzetta，P.A.，Alvarez，L.J.，Reinach，P.S.和Candia，O.A.(1979《生化年鉴》(Anal.Biochem.)100，95-97)]测定从葡糖-1-磷酸中释放的无机磷酸：将150μl、10mg/mL钼酸铵、0.38mg/mL孔雀绿溶于1N HCl所得到的10μl溶液加入到100μL所述酶的混合物中。在室温下保温20分钟后，在620nm处测定吸收度。
用一定范围浓度内的测试化合物进行的上述试验测定了由该测试化合物在体外抑制GPa酶活性的IC50值(达到50％抑制作用所需的测试化合物浓度)。
本发明化合物的给药可以通过将本发明的化合物优先转运至所需的组织(例如肝脏和/或心脏组织)的任意方法来进行。这些方法包括口服途径、非肠道途径、十二指肠途径等。一般来说，可以以单剂量(例如每日一次)或多剂量的方式或通过恒定输注来给予本发明的化合物。
例如，本发明的化合物用于缓解直接影响任意组织的损害或将它们减小到最低限度，这种损害可能被怀疑是局部缺血/再灌注损伤或作为局部缺血或低氧情况(例如心肌梗塞)的结果的低氧导致的损伤(例如心脏、脑、肺、肾、肝、骨骼肌、视网膜)。由此通常将这种活性化合物以预防性方式用于预防、即(以预期或预防方式)减弱或终止处于局部缺血或低氧(例如心肌局部缺血)危害中的患者体内的组织损害(例如心肌组织)。
一般来说，通过口服或非肠道方式(例如静脉内、肌内、皮下或髓内)给予本发明的化合物。例如还可以指定典型的给药方式，其中患者患有胃肠道疾病或无论何时均最好按照参与护理的临床医师决定将药物施用于组织或器官的表面。
当然，所给予化合物的用量和计时将取决于所治疗的受治疗者、受疾病折磨的严重程度、给药方式和开处方的临床医师的判断。因此，由于患者与患者之间的可变性，所以下面给予的剂量是一种指导原则且临床医师可以用滴定法测定药物剂量以便完成临床医师考虑的适合于患者的治疗方案。考虑到所需的治疗程度，临床医师必须平衡诸如患者年龄、预先存在的疾病的存在以及其它疾病的存在(例如心血管疾病)这样的关注因素。
因此，例如，在一种给药方式中，可以在手术前(例如手术、例如心脏手术前24小时内)、手术过程中和/或手术后(例如手术后24小时内)给予本发明的化合物，其中存在局部缺血的危险(例如心肌局部缺血)。在另一种给药方式中，在手术前使用起始的底药剂量给予本发明的化合物(例如丸剂注射或输注)，随后在手术前、手术过程中和手术后恒定输注。还可以以长期每日方式给予本发明的化合物。
使用可有效预防局部缺血或低氧用量的本发明化合物。优选的剂量约为0.001-约100mg/kg/天的本发明化合物。特别优选的剂量约为0.01-约50mg/kg/天的本发明化合物。
一般可以以包括至少一种本发明化合物和药物上可接受载体或稀释剂的药物组合物形式给予本发明的化合物。因此，可以单独或连续以任意口服、非肠道(例如静脉内、肌内注射)、直肠或经皮剂型的形式给予本发明的化合物。
为进行口服给药，药物组合物可以采用溶液、混悬剂、丸剂、胶裳剂、粉剂等的形式。使用含有下列添加剂的片剂：各种赋形剂，诸如柠檬酸钠、碳酸钠和磷酸钙；和各种崩解剂，诸如淀粉且优选马铃薯或木薯淀粉和某些复合的硅酸盐；以及粘合剂，诸如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯胶。另外，通常将诸如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石这样的润滑剂用于压片目的。还将相似类型的固体组合物用作软胶囊和硬胶囊的填料；在这方面优选的物质还包括乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇。当口服给药需要含水混悬剂和/或酏剂时，可以将本发明的化合物与各种增甜剂、调味剂、着色剂、乳化剂和/或悬浮剂以及诸如水、乙醇、丙二醇、明胶和各种其类似的组合这样的稀释剂混合。
例如，为了非肠道给药目的，可以使用芝麻油或花生油或含水丙二醇形式的溶液以及相应水溶性盐的无菌水溶液。如果需要，可以将这类水溶液适当缓冲并首先用足量的盐水或葡萄糖使液体稀释剂产生等渗作用。这些水溶液特别适合于静脉内、肌内、皮下和腹膜内注射目的。在这方面，所用的无菌含水介质均可以通过本领域技术人员众所周知的标准技术方便地得到。
为了经皮(例如局部)给药的目的，制备稀释的无菌水溶液或部分水溶液(通常浓度约为0.1％-5％)，其它与手术非肠道用溶液相似。
含有一定量活性组分的各种药物组合物的制备方法对本领域技术人员而言是公知的或根据本说明书公开内容是显而易见的。就药物组合物的制备方法的实例而言，参见《Remington氏药物科学》(Remington’s Pharmaceutical Sciences)，Mack PublishingCompany，Easter，Pa.，第15版(1975)。
例如，本发明的药物组合物可以含有0.0001％-95％的本发明化合物。在任何情况下，所给予的组合物或制剂含有一定量的本发明化合物，其用量可有效地治疗所治疗受治疗者的疾病/疾患。
本发明还有利地提供了患有例如因可以由A3兴奋剂所改善的局部缺血或低氧导致的疾病或疾患或处于它们危险中的消费者使用的试剂盒。这类试剂盒包括诸如特别适合于静脉内或肌内注射的可注射非肠道用溶液这样的适宜剂型和描述用于缓解对消费者组织损害的危险的这类剂型使用方法的说明书。该说明书可指导消费者或医务人员按照本领域技术人员所公知的给药方式给予所述的非肠道用溶液。有利的是可以以单或多非肠道用试剂盒单位的形式包装并销售这类试剂盒。
可以将本发明两种不同化合物的联合用药物同时或按照任意顺序依次给药或作为单一的药物组合物给药，该药物组合物包括通式I的化合物和如上所述的醛糖还原酶抑制剂或如上所述的糖原磷酸化酶抑制剂或山梨糖醇脱氢酶抑制剂或心血管药物。
由于本发明具有涉及使用可以单独给予的活性组分的组合治疗本文所述的疾病/疾患的方面，所以本发明还涉及将单独的药物组合物合并成试剂盒形式。该试剂盒包括两种单独的药物组合物：通式I的化合物、其前体药物或这类化合物或前体药物的盐和如上所述的第二种化合物。该试剂盒包括用于包含各组合物的装置，诸如容器、分包瓶或分包的箔包装。一般来说，该试剂盒包括给予各成分的说明书。该试剂盒形式在下列情况下是特别有利的：当优选以不同剂型(例如口服或非肠道)给予各成分时；以不同剂量间隔给药时；或当提供开处方的临床医师需要按照滴定法测定联合用药物的各个成分时。
这类试剂盒的一种实例是所谓的泡罩包。泡罩包在包装工业领域中是众所周知的且广泛用于包装药物的单位剂型(片剂、胶囊剂等)。泡罩包一般由用优选的透明塑料物质的箔包敷的相对坚硬的物质片组成。在包装过程中，在塑料箔上形成凹口。这些凹口具有所包装的片剂或胶囊剂的大小和形状。下一步将片剂或胶囊剂置于凹口中并在与形成凹口的方向相对的箔表面上对着塑料箔密封相对坚硬的物质片。结果是将片剂或胶囊剂密封在塑料箔与片之间的凹口中。所述片的强度是优选的，使得可以通过用手在凹口上施压而从泡罩包中取出片剂或胶囊剂，由此在所述片中的凹口位置上形成开口。然后可以通过所述的开口取出片剂或胶囊剂。
需要提供一种对试剂盒的辅助记忆，例如片剂或胶囊剂旁边的数字形式，由此这些数字与应摄取特定片剂或胶囊剂的方案的当天一致。这类辅助记忆的另一个实例是打印在卡片上的日历，例如如下的“第一周、星期一、星期二、…等…第二周、星期一、星期二…”等。其它辅助记忆的变化形式显然是便利的。“每日剂量”可以是在给药当天服用的单片或单胶囊或几粒丸或几粒胶囊。此外，通式I化合物的每日剂量可以由一片或一粒胶囊组成、而第二种化合物的每日剂量可以由几片或几粒胶囊组成且反之亦然。这种辅助记忆应反映出这一点。
在本发明的另一个特定的实施方案中，提供了用于按照应用次序按时调配每日剂量的配药器。优选给这种配药器安装辅助记忆以便进一步有利于与所述方案的配合性。这类辅助记忆的一个实例是一种指示调配的每日剂量数字的机械计数器。这类辅助记忆的另一个实例是一种与例如读出已经服用的最后每日剂量的日期的听得见的指示信号和/或当服用下一次剂量时进行提醒的液晶读出器连接的蓄电池动力的芯片。
一般以便利制剂的形式给予本发明的化合物。下列制剂的实例仅为解释目的而并非用来限定本发明的范围。
下列所述制剂中的活性组分指的是本发明的化合物。制剂1：硬胶囊
使用下列组分制备硬胶囊：
组分                                             用量(mg/胶囊)
活性组分                                           0.25-100
淀粉，NF                                            0-650
可流动的淀粉粉末                                     0-50
350厘沲的硅氧烷流体                                  0-15
使用下列组分制备片剂：制剂2：片剂
组分                                             用量(mg/片)
活性组分                                          0.25-100
微晶纤维素                                         200-650
发烟二氧化硅                                        10-650
硬脂酸                                               5-15
混合各成分并压制成片剂。
另一方面，如下制备各含有0.25-100mg活性组分的片剂。制剂3：片剂
组分                                            用量(mg/胶囊)
活性组分                                          0.25-100
淀粉                                                 45
微晶纤维素                                           35
聚乙烯吡咯烷酮(为10％水溶液)                         4
羧甲基纤维素钠                                       4.5
硬脂酸镁                                             0.5
滑石                                                 1
使活性组分、淀粉和纤维素通过45号美国筛并充分混合。将聚乙烯吡咯烷酮溶液与所得的粉末混合，然后使该混合物通过14号美国筛。在由此产生的颗粒在50℃-60℃下干燥并使之通过18号美国筛。接着向该颗粒中加入预先通过60号美国筛的羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石，混合后，将所得的混合物在压片机上压制成片剂。
如下制备各含有0.25-100mg活性组分/5ml的混悬剂：制剂4：混悬剂
组分                                      用量(mg/5ml)
活性组分                                   0.25-100mg
羧甲基纤维素钠                                50mg
糖浆                                         1.25mg
苯甲酸溶液                                   0.1ml
调味剂                                        适量
色素                                          适量
纯水加至                                       5mL
使活性组分通过45号美国筛并与羧甲基纤维素钠和糖浆充分混合成均匀的糊状物。用一定量的水稀释苯甲酸溶液、调味剂和色素并在搅拌的同时将其加入。然后加入足量的水而达到所需的体积。制备含有下列组分的气雾剂溶液：制剂5：气雾剂
组分                                      用量(重量％)
活性组分                                      0.25
乙醇                                          25.75
抛射剂22(一氯二氟甲烷)                        74.00
将活性组分与乙醇混合并将该混合物加入到部分抛射剂22中、将该体系冷却至30℃并转入填充装置。然后将所需的用量装入不锈钢容器并用剩余的抛射剂稀释。接着给所述容器安装阀门部件。
如下制备栓剂：制剂6：栓剂
组分                                        用量(mg/栓剂)
活性组分                                        250
饱和脂肪酸甘油酯                                2,000
使活性组分通过60号美国筛并悬浮于预先使用必要的最低程度加热熔化的饱和脂肪酸甘油酯中。然后将该混合物1倾入标称2g容量的栓剂塑模并使之冷却。
如下制备静脉用制剂：制剂7：静脉用溶液
组分                                             用量
活性组分                                     25mg-10,000mg
等渗盐水                                         1,000mL
将上述组分的溶液经静脉内给予患者。
上述活性组分也可以是组合的活性剂。
                     一般实验步骤
在约23℃和300或400MHz在Varian XL-300(Varian Co.，PaloAlto，California)、Bruker AM-300分光计(Bruker Co.，Billerica，Massachusetts)或Varian Unity 400上记录质子NMR光谱。化学位移以ppm表示(低磁场，以四甲基硅烷为内标)。如下表示峰形：s，单峰；d(dd)，双峰；t，三重峰；q(quart)，四重峰；m(mult)，多重峰；bs＝宽单峰。称作可交换的共振并没有在单独的NMR实验中出现，其中将样品在相同溶剂中与几滴D2O一起振摇。在FisconsPlatform II型分光计上得到常压化学电离质谱(APCIMS)。在Hewlett-Packard 5989仪器(Hewlett-Packard Co.，Palo Alto，California)(氨电离，PBMS)上得到化学电离质谱。如果描述了含有氯或溴的离子强度，那么就会观察到预计的强度比例(就含有35Cl/37Cl的离子而言约为3∶1，而就含有79Br/81Br的离子而言约为1∶1)且M基于35Cl和79Br。在某些情况中，仅得到有代表性的1H NMR和APCIMS峰。
在氮压下使用Baker硅胶(40μm)(J.T.Baker，Phillipsburg，N.J.)或硅胶60(EM Sciences，Gibbstown，N.J.)在玻璃柱或Flash40TM或Flash 12TM(Biotage，Charlottesville，VA)柱进行柱层析。使用Chromatron(Harrison Research，Palo Alto，CA)进行径向色谱。除非另有说明，使用获自商品来源的试剂。用作反应溶剂的二甲基甲酰胺、2-丙醇、四氢呋喃和二氯甲烷是由Aldrich ChemicalCompany(Milwaukee，Winsconsin)提供的无水级试剂。由SchwarzokofMicroanalytical Laboratory，Woodside，NY进行微量分析。术语“浓缩”和“共蒸发”指的是在具有低于50℃的浴温度的旋转蒸发器上的水抽吸压力下除去溶剂。缩写“min”和“h”分别表示“分钟”和“小时”且rt表示室温。
下面实施例名称中涉及的盐酸盐包括作为特定实施例中合适的一或二盐。
                      实施例1
                      BOC裂解(2S，3S，4R，5R)3-氨基-5-{6-[5-氯-2-(3-甲基异噁唑-5-基甲氧基)苄基氨基]嘌呤-9-基}-4-羟基四氢呋喃-2-羧酸甲酰胺
将(5-{6-[5-氯-2-(3-甲基异噁唑-5-基甲氧基)苄基氨基]嘌呤-9-基}-4-羟基-2-甲基氨基甲酰基四氢呋喃-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(1.0mmol)溶于无水THF(10mL)。在添加H2O(10mL)且然后添加甲磺酸(1.5mL，15mmol)后，在70℃下将该反应体系搅拌6小时且然后在室温下搅拌15小时。通过旋转蒸发除去有机溶剂并用1N NaOH水溶液将剩余的水溶液中和至pH7。随后沉淀出标题化合物并通过过滤回收。Mp 152.0-155.0℃；[α]22＝-30.5°(c＝0.56，MeOH)C23H25ClN8O5.MW 528.96.MS 529.1(M+H)+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.57(s，1H)；8.45(quart，1H，J＝4.6Hz)；8.35(bs，1H)；8.19(s，1H)；7.23(dd，1H，J＝8.5Hz，J＝2.4Hz)；7.11(d，1H，J＝8.5Hz)；7.07(bs，1H)；6.48(s，1H)；5.99(d，1H，J＝3.7Hz)；5.87(d，1H，J＝4.2Hz)；5.29(s，2H)；4.62(bs，2H)；4.38-4.32(mult，1H)；4.08(d，1H，J＝5.6Hz)；3.58-3.51(mult，1H)；2.64(d，3H，J＝4.6Hz)；2.19(s，3H)；1.73(bs，2H).
                        实施例2
                    丙酮化合物的裂解(2S，3S，4R，5R)3-氨基-5-{6-[5-氯-2-(3，4，5，6-四羟基四氢呋喃-2-基甲氧基)苄基氨基]嘌呤-9-基}-4-羟基四氢呋喃-2-羧酸甲酰胺
向3-氨基-5-{6-[5-氯-2-(2，2，7，7-四甲基四氢双[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-b；4’，5’-d]吡喃-5-基甲氧基)苄基氨基]嘌呤-9-基}-4-羟基四氢呋喃-2-羧酸甲酰胺(59mg，0.09mmol)溶于氯仿(7mL)所得到的溶液中加入三氟乙酸(0.7mL)。在室温和无水条件下将该反应体系搅拌2小时，此后加入水(10mL)并在室温下将该反应体系搅拌5天。使用旋转蒸发器除去溶剂且然后用Et2O研磨所得的固体而得到标题化合物、为一种淡棕色粉末(60mg)。
  Mp 212.0-218.0℃.C24H30ClN7O9.MW 596.00.MS 596.1(M+H)+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.52-8.36(mult，5H)；8.35-8.24(mult，1H)；8.13(s，1H)；7.25-7.16(mult，1H)；7.10-6.90(mult，2H)；6.88-6.78(mult，1H)；6.21-6.16(mult，1H)；5.2-4.4(mult，2H)；5.02-4.88(mult，2H)；4.71-4.59(mult，2H)；4.53(d，1H，J＝5.0Hz)；4.30(d，1H，J＝6.8Hz)；4.26-4.20(mult，1H)；4.20-4.11(mult，1H)；4.10-3.99(mult，1H)；3.95-3.88(mult，1H)；3.84-3.76(mult，1H)；3.62-3.55(mult，1H)；3.34-3.25(mult，1H)；2.61(d，3H，J＝4.4Hz).
                              实施例3
                           叠氮化物的还原(2S，3S，4R，5R)3-氨基-5-[6-(2-苄氧基-5-氯-苄基氨基)嘌呤-9-基]-4-羟基四氢呋喃-2-羧酸甲酰胺
将(2S，3S，4R，5R)3-叠氮基-5-[6-(2-苄氧基-5-氯-苄基氨基)嘌呤-9-基]-4-羟基四氢呋喃-2-羧酸甲酰胺(456mg，0.83mmol)溶于无水THF(50mL)并将该反应体系冷却至0℃。在添加三苯膦(304mg，1.2mmol)后，在0℃下将该反应体系搅拌30分钟。在该期限结束时加入浓氢氧化铵(0.4mL)和水(0.5mL)并使该反应体系缓慢达到室温且在室温下搅拌15小时。然后通过旋转蒸发除去溶剂并使产物预吸附在硅胶上且通过闪蒸色谱法(SiO2，5％、然后18％甲醇/CH2Cl2)纯化而得到标题化合物、为一种无色固体。Mp 114.2-115.2℃[α]22＝-34.34°(c＝0.265，MeOH)C25H26ClN7O4.MW 523.98.MS 524.1(M+H)+.1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.58(s，1H)；8.47(quart，1H，J＝4.6Hz)；8.35(bs，1H)；8.22(s，1H)；7.48-7.46(mult，2H)；7.38-7.33(mult，2H)；7.33-7.25(mult，1H)；7.25-7.20(mult，1H)；7.10-7.05(mult，2H)；6.01(d，1H，J＝3.9Hz)；5.95-5.85(mult，1H)；5.17(s，2H)；4.85-4.75(mult，2H)；4.38-4.34(mult，1H)；4.11(d，1H，J＝5.8Hz)；3.56(t，1H，J＝5.8Hz)；2.66(d，3H，J＝4.6Hz)；1.9-1.7(mult，2H).
下面按照与上述实施例3类似的步骤制备下列实施例4-93的化合物。
                      实施例4(2S，3S，4R，5R)3-氨基-5-{6-[5-氯-2-(2-吗啉-4-基乙氧基)苄基氨基]嘌呤-9-基}-4-羟基四氢呋喃-2-羧酸甲酰胺Mp 99.0-108.0℃[α]22＝-29.64°(c＝0.280，MeOH)C24H31ClN8O5.MW 547.02.MS 547.2(M+H)+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.57(s，1H)；8.45(quart，1H，J＝4.6Hz)；8.28(bs，1H)；8.21(s，1H)；7.22(dd，1H，J＝8.7Hz，J＝2.4Hz)；7.05(bs，1H)；7.01(d，1H，J＝8.7Hz)；6.02(d，1H，J＝3.7Hz)，6.05-5.80(mult，1H)；4.63(bs，2H)；4.40-4.30(mult，1H)；4.12(t，3H.J＝5.5Hz)；3.55-3.50(mult，5H)；2.70-2.60(mult，5H)；2.55-2.45(mult，4H)；2.25-1.95(mult，2H).
                      实施例5(2S，3S，4R，5R)3-氨基-5-[6-(5-氯-2-环丁基甲氧基苄基氨基)嘌呤-9-基]-4-羟基四氢呋喃-2-羧酸甲酰胺Mp 107.0-117.0℃[α]21.5＝-31.28°(c＝0.390，MeOH)C23H28ClN7O4.MW 501.98.MS 501.9(M+H)+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.55(s，1H)；8.45-8.40(mult，1H)；8.25(bs，1H)；8.19(s，1H)；7.18(dd，1H，J＝8.5Hz，J＝2.7Hz)；7.05-7.00(mult，1H)；6.95(d，1H，J＝8.5Hz)；5.99(d，1H，J＝3.7Hz)；5.90-5.80(mult，1H)；4.65-4.60(mult，2H)；4.35-4.30(mult，1H)；4.09(d，1H，J＝5.8Hz)；3.95(d，2H，J＝6.2Hz)；3.53(t，1H，J＝5.8Hz)；2.75-2.65(mult，1H)；2.63(d，3H，J＝4.6Hz)；2.05-1.95(mult，2H)；1.90-1.80(mult；4H)；1.80-1.70(mult，2H).
                         实施例6(2S，3S，4R，5R)3-氨基-5-{6-[5-氯-2-(3-甲氧基-苄氧基)苄基氨基]嘌呤-9-基}-4-羟基四氢呋喃-2-羧酸甲酰胺Mp 102.0-108.0℃[α]21.5＝-28.89°(c＝0.450，MeOH)C26H28ClN7O5.MW 554.01.MS 553.8(M+H)+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.56(s，1H)；8.46(quart，1H，J＝4.4Hz)；8.35(bs，1H)；8.20(s，1H)；7.26(t，1H，J＝8.1Hz)；7.25(dd，1H，J＝8.8Hz，J＝2.6Hz)；7.10-7.05(mult，1H)；7.05-7.00(mult，3H)；6.84(d，1H，J＝7.3Hz)；5.99(d，1H，J＝3.7Hz)；5.95-5.85(mult，1H)；5.13(s，2H)；4.75-4.65(mult，2H)；4.37-4.30(mult，1H)；4.09(d，1H，J＝5.6Hz)；3.71(s，3H)；3.54(t，1H，J＝4.9Hz)；2.64(d，3H，J＝4.4Hz)；1.80-1.75(mult，2H).
                         实施例7(2S，3S，4R，5R)3-氨基-5-{6-[5-氯-2-(2，5-二甲氧基-苄氧基)苄基氨基]嘌呤-9-基}-4-羟基四氢呋喃-2-羧酸甲酰胺Mp 112.0-115.0℃[α]21.5＝-30.48°(c＝0.420，MeOH)C27H30ClN7O6.MW 584.04.MS 583.8(M+H)+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.59(s，1H)；8.50(quart，1H，J＝3.7Hz)；8.37(bs，1H)；8.22(s，1H)；7.22(dd，1H，J＝8.9Hz，J＝2.7Hz)；7.10-7.05(mult，1H)；7.05-7.00(mult，2H)；6.97(d，1H，J＝8.9Hz)；6.86(dd，1H，J＝8.9Hz，J＝2.7Hz)；6.02(d，1H，J＝3.9Hz)；5.95-5.90(mult，1H)；5.10(s，2H)；4.75-4.65(mult，2H)；4.40-4.35(mult，1H)；4.12(d，1H，J＝5.4Hz)；3.78(s，3H)；3.67(s，3H)；3.60-3.55(mult，1H)；2.67(d，3H，J＝3.7Hz)；1.85-1.75(mult，2H).
                         实施例8(2S，3S，4R，5R)3-氨基-5-{6-[5-氯-2-(3-氯-苄氧基)苄基氨基]嘌呤-9-基}-4-羟基四氢呋喃-2-羧酸甲酰胺Mp 85.0-90.0℃C25H25Cl2N7O4.MW 558.43.MS 557.8(M+H)+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.59(s，1H)；8.48(quart，1H，J＝4.8Hz)；8.40(bs，1H)；8.24(s，1H)；7.55(s，1H)；7.50-7.35(mult.3H)；7.24(dd，1H，J＝8.7Hz，J＝2.7 Hz)；7.17-7.12(bs，1H)；7.05(d，1H，J＝8.7Hz)；6.02(d，1H，J＝3.9Hz)；5.95-5.85(mult，1H)；5.21(s，2H)；4.75-4.65(mult，2H)；4.40-4.35(mult，1H)；4.12(d，1H，J＝5.8Hz)；3.57(t，1H，J＝5.8Hz)；2.67(d，3H，J＝4.8Hz)；1.85-1.75(mult，2H).
                         实施例9(2S，3S，4R，5R)3-氨基-5-{6-[5-氯-2-(4-氯-苄氧基)苄基氨基]嘌呤-9-基}-4-羟基四氢呋喃-2-羧酸甲酰胺Mp 88.0-92.0℃[α]24＝-19.63°(c＝0.275，DMSO)C25H25Cl2N7O4.MW 558.43.MS 558.1(M+H)+.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.61(s，1H)；8.49(quart，1H，J＝4.4Hz)；8.39(bs，1H)；8.24(s，1H)；7.53(d，2H，J＝8.9Hz)；7.45(d，2H J＝8.9Hz)；7.23(dd，1H，J＝8.7Hz，J＝3.6Hz)；7.09(bs，1H)；7.02(d，1H，J＝8.7Hz)；6.04(d，1H，J＝6.3Hz)；5.95-5.87(mult，1H)；5.19(s，2H)；4.75-4.68(mult，2H)；4.41-4.36(mult，1H)；4.13(d，1H，J＝5.1Hz)；3.58(t，1H，J＝5.1Hz)；2.68(d，3H，J＝4.4Hz)；1.91to 1.77(mult，2H).
                         实施例10(2S，3S，4R，5R)3-氨基-5-{6-[5-氯-2-(2-氯-苄氧基)苄基氨基]嘌呤-9-基}-4-羟基四氢呋喃-2-羧酸甲酰胺Mp 88.0-92.0℃[α]24＝-16.67°(c＝0.36，DMSO)C25H25Cl2N7O4.MW 558.43.MS 558.1(M+H)+.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.60(s，1H)；8.49(quart，1H，J＝4.6Hz)；8.36(bs，1H)；8.23(s，1H)；7.70-7.65(mult，1H)；7.55-7.50(mult，1H)；7.42-7.36(mult，2H)；7.27(dd，1H，J＝8.5Hz，J＝2.6Hz)；7.17-7.09(mult，2H)；6.03(d，1H，J＝4.4Hz)；5.95-5.88(mult，1H)；5.24(s，2H)；4.79-4.67(mult，2H)；4.40-4.36(mult，1H)；4.15(d，1H，J＝6.3Hz)；3.58(t，1H，J＝6.3Hz)；2.67(d，3H，J＝4.6Hz)；1.87-1.77(mult，2H).
                         实施例11(2S，3S，4R，5R)3-氨基-5-{6-[5-氯-2-(四氢呋喃-3-基甲氧基)苄基氨基]嘌呤-9-基}-4-羟基四氢呋喃-2-羧酸甲酰胺Mp 114.0-118.0℃C23H28ClN7O5.MW 517.98.MS 518.0(M+H)+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.58(s，1H)；8.47(d，1H，J＝4.4Hz)；8.31(bs，1H)；8.22(s，1H)；7.21(dd，1H，J＝8.5Hz，J＝2.7Hz)；7.06(bs，1H)；6.99(d，1H，J＝8.7Hz)；6.01(d，1H，J＝3.9Hz)；5.89(bs，1H)；4.64(bs，2H)；4.36(bs，1H)；4.11(d，1H，J＝5.6Hz)；4.00-3.87(mult，2H)；3.80-3.70(mult，2H)；3.67-3.60(mult，1H)；3.59-3.50(mult，2H)；2.66(d，3H，J＝4.4Hz)；2.60(bs，1H)；2.04-1.96(mult，1H)；1.78(bs，2H)；1.74-1.62(mult，1H).
                         实施例12(2S，3S，4R，5R)3-氨基-5-{6-[5-氯-2-(4-甲基-苄氧基)苄基氨基]嘌呤-9-基}-4-羟基四氢呋喃-2-羧酸甲酰胺Mp 82.0-86.0℃C26H28ClN7O4.MW 538.01.MS 538.2(M+H)+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.58(bs，1H)；8.48(quart，1H，J＝4.8Hz)；8.36(bs，1H)；8.20(s，1H)；7.45(d，1H，J＝7.3Hz)；7.27-7.15(mult，4H)；7.14(d，1H，J＝8.7Hz)；7.09(bs，1H)；6.01(d，1H，J＝3.7Hz)；5.90(bs，1H)；5.15(s，2H)；4.68(bs，2H)；4.38(bs，1H)；4.11(d，1H，J＝5.8Hz)；3.56(t，1H，J＝5.8Hz)；2.66(d，3H，J＝4.8Hz)；2.34(s，3H)；1.82(bs，2H).
                         实施例13(2S，3S，4R，5R)3-氨基-5-{6-[5-氯-2-(2-甲基-苄氧基)苄基氨基]嘌呤-9-基}-4-羟基四氢呋喃-2-羧酸甲酰胺Mp 76.0-80.0℃C26H28ClN7O4.MW 538.01.MS 538.2(M+H)+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.59(s，1H)；8.48(quart，1H，J＝4.6Hz)；8.35(bs，1H)；8.22(s，1H)；7.35(d，2H，J＝8.1Hz)；7.21-7.15(mult，3H)；7.22-7.17(mult，2H)；6.01(d，1H，J＝3.9Hz)；5.88(bs，1H)；5.12(s，2H)；4.70(bs，2H)；4.37(bs，1H)；4.11(d，1H，J＝5.8Hz)；3.56(t，1H，J＝5.8Hz)；2.66(d，3H，J＝4.6Hz)；2.28(s，3H)；1.79(bs，2H).
                         实施例14(2S，3S，4R，5R)3-氨基-5-{6-[5-氯-2-(3-甲基-苄氧基)苄基氨基]嘌呤-9-基}-4-羟基四氢呋喃-2-羧酸甲酰胺Mp 92.0-97.0℃C26H28ClN7O4.MW 538.01.MS 538.2(M+H)+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.56(s，1H)；8.45(quart，1H，J＝4.6Hz)；8.32(bs，1H)；8.19(s，1H)；7.25-7.21(mult，3H)；7.21-7.16(mult，1H)；7.11-7.00(mult，3H)；5.99(d，1H，J＝3.9Hz)；5.87(bs，1H)；5.10(s，2H)；4.67(bs，2H)；4.34(bs，1H)；4.09(d，1H，J＝5.8Hz)；3.54(t，1H，J＝5.8Hz)；2.63(d，3H，J＝4.6Hz)；2.25(s，3H)；1.84
                         实施例15(2S，3S，4R，5R)3-氨基-5-{6-[5-氯-2-(2-甲氧基苄氧基)苄基氨基]嘌呤-9-基}-4-羟基四氢呋喃-2-羧酸甲酰胺Mp 102.0-123.0℃[α]21＝-49.39°(c＝0.225，MeOH)C26H28ClN7O5.MW 554.01.MS 554.1(M+H)+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.58(s，1H)；8.48(quart，1H，J＝4.6Hz)；8.34(bs，1H)；8.21(s，1H)；7.44(dd，1H，J＝7.5Hz，J＝1.5Hz)；7.30(td，1H，J＝7.5Hz，J＝1.5Hz)；7.22(dd，1H，J＝8.7Hz，J＝2.7Hz)；7.08-7.01(mult，3H)；6.94(t，1H，J＝7.5Hz)；6.02(d，1H，J＝3.9Hz)；5.91(bs，1H)；5.12(s，2H)；4.68(bs，2H)；4.37(t，1H，J＝4.1Hz)；4.11(d，1H，J＝5.8Hz)；3.82(s，3H)；3.57(t，1H，J＝5.8Hz)；2.66(d，3H，J＝4.6Hz)；1.91(bs，2H).
                         实施例16(2S，3S，4R，5R)3-氨基-5-{6-[5-氯-2-(呋喃-3-基甲氧基)苄基氨基]嘌呤-9-基}-4-羟基四氢呋喃-2-羧酸甲酰胺Mp 93.0-97.0℃C23H24ClN7O5.MW 513.94.MS 513.8(M+H)+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.59(s，1H)；8.48(quart，1H，J＝4.6Hz)；8.34(bs，1H)；8.21(s，1H)；7.80(s，1H)；7.66(s，1H)；7.22(dd，1H，J＝8.7Hz，J＝2.5Hz)；7.10(d，1H，J＝8.7Hz)；7.06(bs，1H)；6.60(s，1H)；6.01(d，1H，J＝3.7Hz)；5.90(bs，1H)；5.03(s，2H)；4.64(bs，2H)；4.36(bs，1H)；3.56(t，1H，J＝4.5Hz)；3.14(d，1H，J＝5.2Hz)；2.66(d，3H，J＝4.6Hz)；1.77(bs，2H).
                         实施例17(2S，3S，4R，5R)3-氨基-5-{6-[5-氯-2-(4-甲氧基-苄氧基)苄基氨基]嘌呤-9-基}-4-羟基四氢呋喃-2-羧酸甲酰胺C26H28ClN7O5.MW 554.01.MS 553.8(M+H)+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.55(s，1H)；8.44(quart，1H，J＝4.4Hz)；8.32(bs，1H)；8.19(s，1H)；7.37(d，2H，J＝8.7Hz)；7.18(dd，1H，J＝8.7 Hz，J＝2.7Hz)；7.11-7.04(mult，2H)；6.89(d，2H，J＝8.7Hz)；6.00(d，1H，J＝3.7Hz)；6.95(bs，1H)；5.06(s，2H)；4.62-4.59(mult，2H)；4.37(bs，1H)；4.11(d，1H，J＝5.4Hz)；3.70(s，3H)；3.60-3.56(mult，1H)；2.63(d，3H，J＝4.4Hz).
                         实施例18(2S，3S，4R，5R)3-氨基-5-[6-(5-氯-2-环戊基甲氧基-苄基氨基)嘌呤-9-基]-4-羟基四氢呋喃-2-羧酸甲酰胺Mp 110.6-116.2℃[α]22＝-25.88°(c＝0.255，MeOH)C24H30ClN7O4.MW 516.00.MS 515.8(M+H)+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.58(s，1H)；8.47(quart，1H，J＝4.2Hz)；8.29(bs，1H)；8.21(s，1H)；7.19(dd，1H，J＝8.5Hz，J＝2.3Hz)；7.03(bs，1H)；6.97(d，1H，J＝8.5Hz)；6.01(d，1H，J＝3.1Hz)；5.91(bs，1H)；4.64(bs，2H)；4.37(bs，1H)；4.11(d，1H，J＝5.6Hz)；3.87(d，2H，J＝6.4Hz)；3.60-3.55(mult，1H)；2.65(d，3H，J＝4.2Hz)；2.36-2.22(mult，1H)；2.22-1.90(mult，2H)；1.80-1.70(mult，2H)；1.62-1.44(mult，4H)；1.39-1.28(mult，2H).
                         实施例19(2S，3S，4R，5R)3-氨基-5-(6-{5-氯-2-[3-(2-吗啉-4-基-乙氧基)苄氧基]苄基氨基}嘌呤-9-基)-4-羟基四氢呋喃-2-羧酸甲酰胺C31H37ClN8O6.MW 653.14.MS 653.0(M+H)+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.57(s，1H)；8.45(quart，1H，J＝4.4Hz)；8.37(bs，1H)；8.22(s，1H)；7.26(t，1H，J＝8.5Hz)；7.21(dd，1H，J＝8.5Hz.J＝2.5Hz)；7.09(bs，1H)；7.06-7.00(mult，3H)；6.87(d，1H，J＝8.5Hz)；6.02(d，1H，J＝3.7Hz)；5.95(bs，1H)；5.14(s，2H)；4.70(bs，2H)；4.42-4.36(mult，1H)；4.14(d，1H，J＝5.4Hz)；4.06(t，2H，J＝5.4Hz)；3.62-3.57(mult，1H)；3.53(mult，4H)；2.67-2.61(mult，5H)；2.42-2.38(mult，4H).
                         实施例20(2S，3S，4R，5R)3-氨基-5-{6-[5-氯-2-(四氢呋喃-3-基甲氧基)苄基氨基]嘌呤-9-基}-4-羟基-四氢-呋喃-2-羧酸甲酰胺Mp 132.0-161.0℃[α]21＝-16.47°(c＝0.170，MeOH)C23H28ClN7O5.MW 517.98.MS 518.1(M+H)+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.53(s，1H)；8.42(quart，1H，J＝4.4Hz)；8.29(bs，1H)；8.19(s，1H)；(dd，1H，J＝8.7Hz，J＝2.7Hz)；7.04(s，1H)；6.97(d，1H，J＝8.7Hz)；6.11(bs，1H)，6.01(d，1H，J＝3.9Hz)；4.61(bs，2H)；4.44-4.40(mult，1H)；4.15(d，1H，J＝5.0Hz)；3.99-3.92(mult，1H)；3.91-3.85(mult，1H)；3.78-3.65(mult，2H)；3.64-3.58(mult，2H)；3.57-3.50(mult，1H)；2.95(quart，1H，J＝7.3Hz)；2.69-2.58(mult，5H)；2.02-1.93(mult，1H)；1.70-1.59(mult，1H).
                         实施例21(2S，3S，4R，5R)3-氨基-5-{6-[5-氯-2-(四氢-呋喃-3-基甲氧基)苄基氨基]嘌呤-9-基}-4-羟基-四氢-呋喃-2-羧酸甲酰胺C23H28ClN7O5.MW 517.98.MS 518.0(M+H)+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.54(s，1H)；8.47-8.40(mult，1H)；8.29(bs，1H)；8.19(s，1H)；7.18(dd，1H，J＝8.5Hz，J＝2.3Hz)；7.03(bs，1H)；6.97(d，1H，J＝8.5Hz)；5.99(d，1H，J＝3.7Hz)；5.97(bs，1H)；4.61(bs，2H)；4.40-4.35(mult，1H)；4.11(d，1H，J＝5.4Hz)；3.98-3.92(mult，1H)；3.91-3.83(mult，1H)；3.78-3.68(mult，2H)；3.62-3.48(mult，3H)；2.87-2.82(mult，1H)；2.65-2.57(mult，5H)；2.02-1.93(mult，1H)；1.69-1.59(mult，1H).
                         实施例22(2S，3S，4R，5R)3-氨基-5-{6-[5-氯-2-(呋喃-2-基甲氧基)苄基氨基]嘌呤-9-基}-4-羟基四氢呋喃-2-羧酸甲酰胺Mp 187.0-192.0℃C23H24ClN7O5.MW 513.95.MS 514.1(M+H)+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.55(s，1H)；8.44(quart，1H，J＝4.4Hz)；8.27(bs，1H)；8.20(s，1H)；7.67(d，1H，J＝1.9Hz)；7.21(dd，1H，J＝8.9Hz，J＝2.7Hz)；7.15(d，1H，J＝8.9Hz)；7.02(bs，1H)；6.57(d，1H，J＝3.3Hz)；6.44(dd，1H，J＝3.3Hz，J＝1.9Hz)；5.99(d，1H，J＝4.0Hz)；5.86(bs，1H)；5.11(s，2H)；4.58(bs，2H)；4.39-4.32(mult，1H)；4.09(d，1H，J＝5.8Hz)；3.59-3.53(mult，1H)；2.63(d，3H，J＝4.4Hz)；1.85(bs，2H).
                         实施例23(2S，3S，4R，5R)3-氨基-5-{6-[5-氯-2-(2，2，7，7-四甲基四氢-双[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5；4’，5’-d]吡喃-5-基甲氧基)苄基氨基]嘌呤-9-基}-4-羟基四氢呋喃-2-羧酸甲酰胺C30H38ClN7O9.MW 676.13.MS 676.1(M+H)+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.55(s，1H)；8.47(quart，1H，J＝4.4Hz)；8.26(bs，1H)；8.22(s，1H)；7.22(dd，1H，J＝8.7Hz，J＝2.3Hz)；7.06(bs，1H)；7.02(d，1H，J＝8.7Hz)；6.02(d，1H，J＝3.9Hz)；5.48(d，1H，J＝4.8Hz)；4.65(bs，2H)；4.60(dd，1H，J＝7.9Hz，J＝2.3Hz)；4.42-4.39(mult，1H)；4.39-4.37(mult，1H)；4.37-4.28(mult，2H)；4.20-4.13(mult，2H)；4.09-3.98(mult，2H)；3.62(t，1H，J＝5.4Hz)；2.65(d，3H，J＝4.4Hz)；1.37(s，3H)；1.34(s，3H)；1.25(s，6H).
                         实施例24(2S，3S，4R，5R)3-氨基-5-{6-[5-氯-2-(2，5-二甲基呋喃-3-基甲氧基)苄基氨基]嘌呤-9-基}-4-羟基四氢呋喃-2-羧酸甲酰胺Mp 85.0-88.0 ℃C25H28ClN7O5.MW 542.00.MS 542.1(M+H)+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.58(s，1H)；8.48(quart，1H，J＝4.6Hz)；8.29(bs，1H)；8.20(s，1H)；7.22(dd，1H，J＝8.7Hz，J＝2.3Hz)；7.07(d，1H，J＝8.7Hz)；7.05(bs，1H)；6.07(s，1H)；6.01(d，1H，J＝3.7Hz)；5.89(bs，1H)；4.88(s，2H)；4.60(bs，2H)；4.36(bs，1H)；4.10(d，1H，J＝5.4Hz)；3.55(t，1H，J＝5.0Hz)；2.66(d，3H，J＝4.6Hz)；2.23(s，3H)；2.16(s，3H)；1.77(bs，2H).
                         实施例25(2S，3S，4R，5R)3-氨基-5-{6-[5-氯-2-(吡啶-3-基甲氧基)苄基氨基]嘌呤-9-基}-4-羟基四氢呋喃-2-羧酸甲酰胺Mp 200.0-218.0℃C24H25ClN8O4.MW 524.97.MS 525.0(M+H)+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.69(s，1H)；8.52(quart，1H，J＝4.6Hz)；8.45(s，1H)；8.45-8.39(mult，1H)；8.35(d，1H，J＝5.0Hz)；8.20(s，1H)；7.89(d，1H，J＝7.7Hz)；7.40(dd，1H，J＝7.7Hz，J＝4.8Hz)；7.24(dd，1H，J＝8.5Hz，J＝2.3Hz)；7.11(d，1H，J＝8.5Hz)；6.17(d，1H，J＝4.4Hz)；5.22(s，2H)；4.90-4.84(mult，1H)；4.76-4.63(mult，2H)；4.60-4.56(mult，1H)；4.55-4.51(mult，1H)；4.18-4.09(mult，2H)；2.61(d，3H，J＝4.6Hz).
                         实施例26(2S，3S，4R，5R)3-氨基-5-{6-[5-氯-2-(5-二甲氨基甲基呋喃-2-基甲氧基)苄基氨基]嘌呤-9-基}-4-羟基四氢呋喃-2-羧酸甲酰胺Mp 78.0-81.0℃C26H31ClN8O5.MW 571.04.MS 571.1(M+H)+.1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.35(s，1H)；8.25(s，1H)；7.24(bs，1H)；7.20(dd，1H，J＝8.7Hz，J＝2.5Hz)；7.10(d，1H，J＝8.7Hz)；6.43(d，1H，J＝3.1Hz)；6.26(d，1H，J＝3.1Hz)；6.06(d，1H，J＝4.2Hz)；5.08(s，2H)；4.73(bs，2H)；4.59(t，1H，J＝4.8Hz)；4.30(d，1H，J＝5.6Hz)；3.74(t，1H，J＝5.4Hz)；3.48(s，2H)；2.82(s，3H)；2.20(s，6H).
                         实施例27(2S，3S，4R，5R)3-氨基-5-{6-[5-氯-2-(噻唑-2-基甲氧基)-苄基氨基]嘌呤-9-基}-4-羟基-四氢-呋喃-2-羧酸甲酰胺Mp 208.0-209.0 ℃[α]21＝-32.08°(c＝0.265，MeOH)C22H23ClN8O4S.MW 531.00.MS 531.0(M+H)+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.57(s，1H)；8.45(quart，1H，J＝4.2Hz)；8.38(bs，1H)；8.20(s，1H)；7.82(d，1H，J＝3.2Hz)；7.75(d，1H，J＝3.2Hz)；7.23(dd，1H，J＝8.7Hz，J＝2.3Hz)；7.13(d，1H，J＝8.7Hz)；7.07(s，1H)；5.99(d，1H，J＝3.5Hz)；5.90-5.84(mult，1H)；5.49(s，2H)；4.69(bs，2H)；4.34(bs，1H)；4.09(d，1H，J＝5.6Hz)；3.59-3.50(mult，1H)；2.64(d，3H，J＝4.2Hz)；1.74(bs，2H).
                         实施例28(2S，3S，4R，5R)3-氨基-5-{6-[5-氯-2-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-5-氯苄基氨基]嘌呤-9-基}-4-羟基四氢呋喃-2-羧酸甲酰胺Mp 127.0-129.0℃C26H25ClN8O4S.MW 581.06.MS 581.0(M+H)+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.58(s，1H)；8.51-8.39(mult，2H)；8.21(s，1H)；8.09(d，1H，J＝8.1Hz)；8.00(d，1H，J＝8.1Hz)；7.50(t，1H，J＝8.1Hz)；7.42(t，1H，J＝8.1Hz)；7.25(dd，1H，J＝8.7Hz，J＝2.5Hz)；7.16(d，1H，J＝8.7Hz)；7.09(bs，1H)；6.00(d，1H，J＝3.7Hz)；5.91-5.84(mult，1H)；5.65(s，2H)；4.78(bs，2H)；4.34(bs，1H)；4.09(d，1H，J＝5.8Hz)；3.59-3.50(mult，1H)；2.64(d，3H，J＝4.8Hz)；1.74(bs，2H).
                         实施例29(2S，3S，4R，5R)3-氨基-5-{6-[5-氯-2-(苯并呋喃-2-基甲氧基)-5-氯苄基氨基]嘌呤-9-基}-4-羟基四氢呋喃-2-羧酸甲酰胺Mp 127.0-130.0℃C27H26ClN7O5.MW 564.01.MS 564.0(M+H)+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.57(s，1H)；8.46(quart，1H，J＝4.4Hz)；8.33(bs，1H)；8.16(s，1H)；7.61(d，1H，J＝7.5Hz)；7.56(d，1H，J＝8.3Hz)；7.32-7.24(mult，1H)；7.24-7.19(mult，3H)；7.08-7.01(mult，2H)；5.99(d，1H，J＝3.5Hz)；5.87(d，1H，J＝4.8Hz)；5.33(s，2H)；4.63(mult，2H)；4.38-4.30(mult，1H)；4.08(d，1H，J＝5.6Hz)；3.59-3.48(mult，1H)；2.63(d，3H，J＝4.4Hz)；1.73(bs，2H).
                         实施例30(2S，3S，4R，5R)3-氨基-5-{6-[5-氯-2-(异噻唑-5-基甲氧基)苄基氨基]嘌呤-9-基}-4-羟基四氢呋喃-2-羧酸甲酰胺Mp 180.0-183.0℃C22H23ClN8O4S.MW 531.00.MS 531.1(M+H)+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.59(s，1H)；8.53(d，1H，J＝1.5Hz)；8.47(quart，1H，J＝4.8Hz)；8.39(bs，1H)；8.22(s，1H)；7.47(d，1H，J＝1.5Hz)；7.26(dd，1H，J＝8.7Hz，J＝2.7Hz)；7.15-7.08(mult，2H)；6.02(d，1H，J＝3.7Hz)；5.90(bs，1H)；5.59(s，2H)；4.69(bs，2H)；4.36(bs，1H)；4.11(d，1H，J＝5.6Hz)；3.56(t，1H，J＝5.6Hz)；2.66(d，3H，J＝4.8Hz)；1.79(bs，2H).
                         实施例31(2S，3S，4R，5R)3-氨基-5-{6-[5-氯-2-(苯硫-2-基甲氧基)苄基氨基]嘌呤-9-基}-4-羟基四氢呋喃-2-羧酸甲酰胺Mp 135.0-141.0℃C23H24ClN7O4S.MW 530.01.MS 530.1(M+H)+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.58(s，1H)；8.47(quart，1H，J＝4.6Hz)；8.35(bs，1H)；8.21(s，1H)；7.55(dd，1H，J＝5.0Hz，J＝1.2Hz)；7.27-7.19(mult，2H)；7.15(d，1H，J＝8.7Hz)；7.09-7.00(mult，2H)；6.07-5.87(mult，1H)；6.02(d，1H，J＝3.3Hz)；5.36(s，2H)；4.64(bs，2H)；4.41(bs，1H)；4.14(d，1H，J＝5.8Hz)；3.66-3.56(mult，1H)；2.65(d，3H，J＝4.6Hz).
                         实施例32(2S，3S，4R，5R)3-氨基-5-{6-[5-氯-2-(喹啉-2-基甲氧基)苄基氨基]嘌呤-9-基}-4-羟基四氢呋喃-2-羧酸甲酰胺Mp 130.0-134.0℃C28H27ClN8O4.MW 575.03.MS 575.1(M+H)+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.57(s，1H)；8.50-8.36(mult，3H)；8.21(s，1H)；8.02-7.93(mult，2H)；7.78-7.67(mult，2H)；7.62-7.53(mult，1H)；7.18(d，1H，J＝8.9Hz)；7.13(bs，1H)；7.06(d，1H，J＝8.9Hz)；6.00(d，1H，J＝3.7Hz)；5.88(d，1H，J＝4.6Hz)；5.42(s，2H)；4.78(bs，2H)；4.34(bs，1H)；4.09(d，1H，J＝5.6Hz)；3.57-3.48(mult，1H)；2.64(d，3H，J＝4.6Hz)；1.73(bs，2H).
                         实施例33(2S，3S，4R，5R)3-氨基-5-{6-[5-氯-2-(4-甲基-[1，2，3]噻二唑-5-基甲氧基)苄基氨基]嘌呤-9-基}-4-羟基四氢呋喃-2-羧酸甲酰胺Mp 107.0-110.0℃C22H24ClN9O4S.MW 546.01.MS 546.1(M+H)+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.60(s，1H)；8.48(bs，1H)；8.39(bs，1H)；8.20(s，1H)；7.36-7.23(mult，1H)；7.18(d，1H，J＝8.1Hz)；7.13(bs，1H)；6.02(bs，1H)；5.92(bs，1H)；5.60(s，2H)；4.66(bs，2H)；4.36(bs，1H)；4.12(bs，1H)；3.57(bs，1H)；2.68(bs，6H)；1.78(bs，2H).
                         实施例34(2S，3S，4R，5R)3-氨基-5-{6-[5-氯-2-(萘-1-基甲氧基)苄基氨基]嘌呤-9-基}-4-羟基四氢呋喃-2-羧酸甲酰胺Mp 115.0-119.0℃C29H28ClN7O4.MW 574.04.MS 574.9(M+H)+ 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.58(s，1H)；8.53-8.45(mult，1H)；8.34(bs，1H)；8.19(s，1H)；8.16(d，1H，J＝7.9Hz)；7.99-7.86(mult，2H)；7.72(d，1H，J＝6.4Hz)；7.63-7.45(mult，3H)；7.35-7.23(mult，2H)；7.09(bs，1H)；6.01(bs，1H)；5.90(bs，1H)；5.63(s，2H)；4.64(bs，2H)；4.36(bs，1H)；4.11(d，1H，J＝5.0Hz)；3.56(bs，1H)；2.66(d，3H，J＝4.2Hz)；1.77(bs，2H).
                         实施例35(2S，3S，4R，5R)3-氨基-5-{6-[5-氯-2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基甲氧基)苄基氨基]嘌呤-9-基}-4-羟基四氢呋喃-2-羧酸甲酰胺C24H27ClN8O5.MW 542.99.MS 543.2(M+H)+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.55(bs，1H)；8.44(bs，1H)；8.31(bs，1H)；8.16(s，1H)；7.25(d，1H，J＝8.5Hz)；7.11(d，1H，J＝8.7Hz)；7.08(bs，1H)；5.98(bs，1H)；5.83(bs，1H)；4.95(s，2H)；4.58(bs，2H)；4.37(bs，1H)；4.11(d，1H，J＝4.9Hz)；3.57(bs，1H)；2.64(d，3H，J＝3.8Hz)；2.39(s，3H)；2.22(s，3H)，1.15(bs，2H).
                         实施例36(2S，3S，4R，5R)3-氨基-5-{6-[5-氯-2-(2-氧-2-哌啶-1-基-乙氧基)苄基氨基]嘌呤-9-基}-4-羟基-四氢-呋喃-2-羧酸甲酰胺
     C25H31ClN8O5 M.W.567.00.MS 567(M+H)+.1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.34(s，1H)；8.29(bs，1H)；7.3(bs，1H)；7.18(d，1H，J＝8.9Hz)；6.89(d，1H，J＝8.9Hz)；6.07(d，1H，J＝4.1Hz)；4.91(s，2H)；4.82(bs，2H)；4.64(t，1H，J＝4.3Hz)；4.38(d，1H，J＝5.6Hz)；3.79(t，1H，J＝5.4Hz)；3.51(m，4H)；2.8(s，3H)；1.6(m，6H).
                         实施例37(2S，3S，4R，5R)3-氨基-5-[6-(5-氯-2-苯基氨基甲酰基甲氧基-苄基氨基)-嘌呤-9-基]-4-羟基四氢-呋喃-2-羧酸甲酰胺C26H27ClN8O5 M.W.567.00. MS 567(M+H)+.1H NMR(400MHz，D6 DMSO)δ8.6(bs，1H)；8.5(bd，1H，J＝5.5Hz)；8.4(bs，1H)；7.6(d，2H，J＝8.2Hz)；7.33(t，2H，J＝8.2Hz)；7.23(d，1H，J＝8.8Hz)；7.12(bs，1H)；7.03(t，1H，J＝8.2Hz)；6.96(d，1H，J＝8.8Hz)；6.0(d，1H，J＝4.0Hz)；5.9(bs，1H)；4.8(s，2H)；4.78(bs，2H)；4.39(bs，1H)；4.1(d，1H，J＝5.5Hz)；3.59(m，1H)；2.62(d，3H，J＝4.0Hz)；1.94(bs，2H).
                         实施例38(2S，3S，4R，5R)3-氨基-5-[6-(5-氯-2-二甲基氨基甲酰基甲氧基-苄基氨基)-嘌呤-9-基]-4-羟基-四氢-呋喃-2-羧酸甲酰胺C22H27ClN8O5 M.W.518.96. MS 519(M+H)+.1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.31(s，1H)；8.26(bs，1H)；7.28(bs，1H)；7.17(dd，1H，J＝8.9，2.5Hz)；6.83(d，1H，J＝8.9Hz)；6.03(d，1H，J＝4.0Hz)；4.9(s，2H)；4.82(bs，2H)；4.6(t，1H，J＝4.6Hz)；4.26(d，1H，J＝5.6Hz)；3.7(t，1H，J＝5.6Hz)；3.02(s，3H)；2.9(s，3H)；2.8(s，3H).
                         实施例39(2S，3S，4R，5R)3-氨基-5-{6-[5-氯-2-(苄基氨基甲酰基-甲氧基)-5-氯-苄基氨基]嘌呤-9-基}-4-羟基-四氢呋喃-2-羧酸甲酰胺C27H29ClN8O5 M.W.581.04. MS 581(M+H)+.1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.3(s，1H)；8.2(s，1H)；7.3d，1H，J＝2.5Hz)；7.19(dd，1H，J＝8.8，2.6Hz)；6.9(d，1H，J＝8.8Hz)；6.02(d，1H，J＝4.1Hz)；4.82(bs，2H)；4.64(s，2H)；4.58(t，1H，J＝4.5Hz)；4.4(s，2H)；4.3(d，1H，J＝5.6Hz)；3.78(t，1H，J＝4.8Hz)；2.78(s，3H).
                         实施例40(2S，3S，4R，5R)(2-{[9-(4-氨基-3-羟基-5-甲基氨基甲酰基-四氢-呋喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基氨基]-甲基}-4-氯-苯氧基)-乙酸C20H22ClN7O6 M.W.491.90. MS 492(M+H)+.
                         实施例41(2S，3S，4R，5R)3-氨基-5-(6-{5-氯-2-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧-乙氧基]苄基氨基}嘌呤-9-基)-4-羟基-四氢-呋喃-2-羧酸甲酰胺
      C25H32ClN9O5 M.W.574.04. MS 574(M+H)+.1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.34(s，1H)；8.29(bs，1H)；7.29(bs，1H)；7.19(d，1H，J＝8.9Hz)；6.92(d，1H，J＝8.9Hz)；6.06(d，1H，J＝4.1Hz)；4.91(s，2H)；4.82(bs，2H)；4.59(t，1H，J＝5.3Hz)；4.30(d，1H，J＝5.6Hz)；3.79(t，1H，J＝5.6Hz)；3，6(m，4H)；2.80(m，3H)；2.4(m，4H)；222(s，3H).
                         实施例42(2S，3S，4R，5R)3-氨基-5-[6-(5-氯-2-丙基氨基甲酰基甲氧基-苄基氨基)嘌呤-9-基]-4-羟基-四氢-呋喃-2-羧酸甲酰胺C23H29ClN8O5 M.W.532.99. MS 533(M+H)+.1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.37(s，1H)；8.29(s，1H)；7.27d，1H，J＝2.5Hz)；7.2(dd，1H，J＝8.8，2.6Hz)；6，95(D，1H，J＝8.8Hz)；6.07(d，1H，J＝4.0Hz)；4.82(bs，2H)；4.6(m，3H)；4.3(d，1H，J＝5.6Hz)；3.8(t，1H，J＝5.6Hz)；3.2(t，2H，J＝7.1Hz)；2.8(s，3H)；1.5(m，1H)；0.83(t，3H，J＝7.1Hz).
                         实施例43(2S，3S，4R，5R)3-氨基-5-{6-[5-氯-2-(2-吗啉-4-基-2-氧-乙氧基)-苄基氨基]嘌呤-9-基}-4-羟基-四氢-呋喃-2-羧酸甲酰胺
      C24H29ClN8O6 M.W.561.00. MS 561(M+H)+.1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.35(s，1H)；8.28(bs，1H)；7.3(bs，1H)；7.2(d，1H，J＝8.9Hz)；6.94(d，1H，J＝8.9Hz)；6.07(d，1H，J＝4.1Hz)；4.94(s，2H)；4.82(bs，2H)；4.63(t，1H，J＝5.3Hz)；4.35(d，1H，J＝5.6Hz)；3.92(t，1H，J＝5.6Hz)；3.65(m，4H)；3.58(m，4H)；2.8(s，3H).
                         实施例44(2S，3S，4R，5R)3-氨基-5-{6-[5-氯-2-(2-氧-2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苄基氨基]嘌呤-9-基}-4-羟基-四氢-呋喃-2-羧酸甲酰胺
      C24H29ClN8O5 M.W.545.00. MS 545(M+H)+.1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.28(s，1H)；8.25(s，1H)；7.24(bs，1H)；7.18(d，1H，J＝8.9Hz)；6.89(d，1H，J＝8.9Hz)；6.07(d，1H，J＝3.9Hz)；4.82(bs，2H)；4.8(s，2H)；4.64(t，1H，J＝5.3Hz)；4.38(d，1H，J＝5.6Hz)；3.92(t，1H，J＝5.6Hz)；3.51(t，2H，J＝6.7Hz)；3.41(t，3H，J＝6.7Hz)；2.8(s，3H)；1.92(m，2H)；1.82(m，2H).
                         实施例45(2S，3S，4R，5R)3-氨基-5-[6-(5-氯-2-二丙基氨基甲酰基甲氧基-苄基氨基)嘌呤-9-基]-4-羟基-四氢-呋喃-2-羧酸甲酰胺C26H35ClN8O5 M.W.575.07. MS 575(M+H)+.1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.32(s，1H)；8.27(bs，1H)；7.28(bs，1H)；7.2(d，1H，J＝8.9Hz)；6.86(d，1H，J＝8.9Hz)；6.04(d，1H，J＝3.8Hz)；4.92(s，2H)；4.82(bs，2H)；4.6(t，1H，J＝5.5Hz)；4.3(d，1H，J＝5.6Hz)；3.8(t，1H，J＝5.6Hz)；3.3(m，4H)；2.8(s，3H)；1.65(m，1H)；1.48(m，1H)；0.97(t，3H，J＝7.2Hz)；0.88(t，3H.J＝7.2Hz).
                         实施例46(2S，3S，4R，5R)3-氨基-5-(6-{5-氯-2-[(2-甲氧基-乙基氨基甲酰基)-甲氧基]-苄基氨基}嘌呤-9-基)-4-羟基-四氢-呋喃-2-羧酸甲酰胺
      C23H29ClN8O6 M.W.548.99. MS 549(M+H)+.1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.37(s，1H)；8.3(s，1H)；7.3(d，1H，J＝2.5Hz)；7.2(dd，1H，J＝8.8，2.5Hz)；6.95(d，1H，J＝8.8Hz)；6.07(d，1H，J＝4.0Hz)；4.82(bs，2H)；4.6(m，3H)；4.3(d，1H，J＝5.8Hz)；3.8(m，1H)；3.41(s，3H)；3.3(m，4H)；2.8(s，3H).
                         实施例47(2S，3S，4R，5R)3-氨基-5-[6-(5-氯-2-甲基氨基甲酰基甲氧基-苄基氨基)嘌呤-9-基]-4-羟基-四氢-呋喃-2-羧酸甲酰胺C21H25ClN8O5 M.W.504.93. MS 505(M+H)+.1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.32(s，1H)；8.26(s，1H)；7.24(d，1H，J＝2.5Hz)；7.2(dd，1H，J＝8.9，2.5Hz)；6.83(d，1H，J＝8.9Hz)；6.04(d，1H，J＝3.9Hz)；4.82(bs，2H)；4.6(t，1H，J＝5.5Hz)；4.58(s，2H)；4.3(d，1H，J＝5.6Hz)；3.8(t，1H，J＝5.6Hz)；2.8(s，6H).
                         实施例48(2S，3S，4R，5R)3-氨基-5-[6-(5-氯-2-环己基氨基甲酰基甲氧基-苄基氨基)嘌呤-9-基]-4-羟基-四氢-呋喃-2-羧酸甲酰胺
  C26H33ClN8O5 M.W.573.05. MS 573(M+H)+.1H NMR(400MHz，D6 DMSO)d8.6(s，1H)；8.43(m，1H)；8.4(bs，1H)；8.2(s，1H)；7.8(bd，1H，J＝9Hz)；7.2(d，1H，J＝8.8Hz)；7.1(bs，1H)；6.82(d，1H，J＝8.8Hz)；6.0(d，1H，J＝4.0Hz)； 5.95(bs，1H)；4.7(bs，2H)；4.52(s，2H)；4.4(m，1H)；4.1(d，1H，J＝5.7Hz)；3.6(m，2H)；2.62(d，3H，J＝4.2Hz)；1.65(m，4H)；1.5(m，1H)；1.2(m，5H).
                         实施例49(2S，3S，4R，5R)4-[(2-{[9-(4-氨基-3-羟基-5-甲基氨基甲酰基-四氢-呋喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基氨基]-甲基}-4-氯-苯氧基)-哌嗪-1-羧酸乙酯
   C27H34ClN9O7 M.W.632.07. MS 632(M+H)+.1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.33(s，1H)；8.28(s，1H)；7.3(bs，1H)；7.2(d，1H，J＝8.7Hz)；6.93(d，1H，J＝8.7Hz)；6.07(d，1H，J＝3.9Hz)；4.93(s，2H)；4.82(bs，2H)；4.6(t，1H，J＝5.5Hz)；4.3(d，1H，J＝5.6Hz)；4.1(q，2H，J＝7.1Hz)；3.79(t，1H，J＝5.5Hz)；3.6(m，4H)；3.42(m，4H)；2.8(s，3H)；1.22(t，3H，J＝7.1Hz).
                         实施例50(2S，3S，4R，5R)3-氨基-5-{6-[2-(2-氮杂环丁烷-1-基-2-氧-乙氧基)-5-氯-苄基氨基]-嘌呤-9-基}-4-羟基-四氢-呋喃-2-羧酸甲酰胺
   C23H27ClN8O5 M.W.530.97. MS 531(M+H)+.1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.33(s，1H)；8.27(s，1H)；7.3(s，1H)；7.2(d，1H，J＝8.7Hz)；6.85(d，1H，J＝8.7Hz)；6.07(d，1H，J＝4.1Hz)；4.82(bs，2H)；4.63(s，2H)；4.61(t，1H，J＝5.3Hz)；4.37(m，3H)；4.02(m，2H)；3.82(t，1H，J＝5.6Hz)；2.8(s，3H)；2.3(m，2H).
                         实施例51(2S，3S，4R，5R)3-氨基-5-(6-{5-氯-2-[(2-吗啉-4-基-乙基氨基甲酰基)-甲氧基]-苄基氨基}嘌呤-9-基)-4-羟基-四氢-呋喃-2-羧酸甲酰胺
  C26H34ClN9O6 M.W.604.07. MS 604(M+H)+.1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.36(s，1H)；8.29(s，1H)；7.3(s，1H)；7.2(d，1H，J＝8.7Hz)；6.93(d，1H，J＝8.7Hz)；6.08(d，1H，J＝3.7Hz)；4.84(bs，2H)；4.63(t，1H，J＝5.5Hz)；4.6(s，2H)；4.38(d，1H，J＝5.6Hz)；3.9(t，1H，J＝5.3Hz)；3.55(m，4H)；3.4(t，2H，J＝6.4Hz)；2.8(s，3H)；2.42(t，2H，J＝6.4Hz)；2.4(m，4H).
                         实施例52(2S，3S，4R，5R)3-氨基-5-(6-{5-氯-2-[2-氧-2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-苄基氨基}-嘌呤-9-基)-4-羟基-四氢-呋喃-2-羧酸甲酰胺
  C30H34ClN9O5 M.W.636.12. MS 636(M+H)+.1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.32(s，1H)；8.26(s，1H)；7.3(s，1H)；7.2(m，3H)；6.9(m，4H)；6.07(d，1H，J＝3.9Hz)；4.92(s，2H)；4.82(bs，2H)；4.59(t，1H，J＝5.3Hz)；4.3(d，1H，J＝5.6Hz)；3.72(m，5H)；3.11(m，4H)；2.8(s，3H).
                         实施例53(2S，3S，4R，5R)3-氨基-5-(6-{5-氯-2-[2-(4-环己基-哌嗪-1-基)-2-氧-乙氧基]-苄基氨基}-嘌呤-9-基)-4-羟基-四氢-呋喃-2-羧酸甲酰胺
  C30H40ClN9O5 M.W.642.16. MS 642(M+H)+.1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.33(s，1H)；8.29(s，1H)；7.3(s，1H)；7.2(dd，1H，J＝8.8，2.6Hz)；6.93(d，1H，J＝8.8Hz)；6.08(d，1H，J＝3.8Hz)；4.93(s，2H)；4.82(bs，2H)；4.63(t，1H，J＝5.5Hz)；4.38(d，1H，J＝5.6Hz)；3.83(m，1H)；3.6(m，4H)；2.8(s，3H)；2.6(m，4H)；2.32(m，1H)；1.8-1.2(m，10H).
                         实施例54(2S，3S，4R，5R)3-氨基-5-(6-{5-氯-2-[2-(4-乙基-哌嗪-1-基)-2-氧-乙氧基]-苄基氨基}嘌呤-9-基)-4-羟基-四氢-呋喃-2-羧酸甲酰胺
  C26H34ClN9O5 M.W.588.07. MS 588(M+H)+.1H NMR(400MHz，CD3OD)8.32(s，1H)；8.28(s，1H)；7.3(bs，1H)；7.2(d，1H，J＝8.7Hz)；6.93(d，1H，J＝8.7Hz)；6.07(d，1H，J＝3.9Hz)；4.93(s，2H)；4.82(s，2H)；4.64(t，1H，J＝5.3Hz)；4.38(d，1H，J＝6.4Hz)；3.9(t，1H，J＝5.5Hz)；3.6(bs，4H)；2.8(s，3H)；2.45(m，6H)；1.05(t，3H，J＝7.3Hz).
                         实施例55(2S，3S，4R，5R)3-氨基-5-[6-(5-氯-2-环己基氨基甲酰基甲氧基-苄基氨基)嘌呤-9-基]-4-羟基-四氢-呋喃-2-羧酸甲酰胺
  C23H27ClN8O5 M.W.530.98. MS 531(M+H)+.1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.37(s，1H)；8.31(s，1H)；7.3(bs，1H)；7.2(dd，1H，J＝8.6，2.6Hz)；6.85(d，1H，J＝8.6Hz)；6.07(d，1H，J＝3.9Hz)；4.82(bs，2H)；4.58(m，3H)；4.3(d，1H，J＝5.6Hz)；3.75(t，1H，J＝5.6Hz)；2.8(s，3H)；2.63(m，1H)；0.7(m，2H)；0.5(m，2H).
                         实施例56(2S，3S，4R，5R)3-氨基-5-[6-(2-氨基甲酰基甲氧基-5-氯-苄基氨基)嘌呤-9-基]-4-羟基-四氢-呋喃-2-羧酸甲酰胺C20H23ClN8O5M.W.490.91. MS 491(M+H)+.1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.37(s，1H)；8.31(s，1H)；7.36(d，1H，2.65Hz)；7.25(dd，1H，J＝8.6，2.6Hz)；6.96(d，1H，J＝8.6Hz)；6.09(d，1H，J＝4.28Hz)；4.88(s，2H)；4.62(m，3H)；4.33(d，1H，J＝5.6Hz)；3.77(t，1H，J＝5.6Hz)；2.84(s，3H).
                         实施例57(2S，3S，4R，5R)3-氨基-5-(6-{5-氯-2-[2-(4-环丙基-哌嗪-1-基)-2-氧-乙氧基]-苄基氨基}嘌呤-9-基)-4-羟基-四氢-呋喃-2-羧酸甲酰胺
  C27H34ClN9O5 M.W.600.08. MS 600(M+H)+.1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.32(s，1H)；8.28(s，1H)；7.3(bs，1H)；7.2(dd，1H，J＝8.8，2.8Hz)；6.93(d，1H，J＝8.8Hz)；6.07(d，1H，J＝4.06Hz)；4.89(s，2H)；4.83(bs，2H)；4.64(t，1H，J＝4.9Hz)；4.35(d，1H，J＝5.8Hz)；3.86(t，1H，J＝5.7Hz)；3.53(m，4H)；2.80(s，3H)；2.60(m，4H)；1.63(m，1H)；0.47(m，2H)；0.42(m，2H).
                         实施例58(2S，3S，4R，5R)3-氨基-5-(6-{5-氯-2-[2-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-2-氧-乙氧基]-苄基氨基}嘌呤-9-基)-4-羟基-四氢-呋喃-2-羧酸甲酰胺
 C27H36ClN9O5 M.W.602.1. MS 602(M+H)+.1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.28(s，1H)；8.27(s，1H)；7.29(bs，1H)；7.2(dd，1H，J＝8.8，2.6Hz)；6.9(d，1H，J＝8.8Hz)；6.11(d，1H，J＝3.2Hz)；4.93(s，2H)；4.9(m，1H)；4.82(s，2H)；4.53(d，1H，J＝6.2Hz)；4.28(t，1H，J＝5.5Hz)；3.74(bs，4H)；3.04(m，1H)；2.84(m，4H)；2.75(s，3H)；1.66(d，6H，J＝6.4Hz).
                         实施例59(2S，3S，4R，5R)3-氨基-5-(6-{5-氯-2-[2-氧-(4-丙基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-苄基氨基}嘌呤-9-基)-4-羟基-四氢-呋喃-2-羧酸甲酰胺
  C27H36ClN9O5 M.W.602.1. MS 602(M+H)+.1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.26(s，2H)；7.28(bs，1H)；7.2(dd，1H，J＝8.4，2.2Hz)；6.93(d，1H， J＝8.4Hz)；6.1(d，1H，J＝3.2Hz)；4.92(s，2H)；4.9(m，1H)；4.82(s，2H)；4.54(d，1H，J＝6.4Hz)；4.33(t，1H，J＝6.19Hz)；3.66(bs，4H)；2.74(s，3H)；2.66(m，4H)； 2.49(t，2H，J＝7.9Hz)；1.57(m，2H)；0.93(t，3H，J＝7.2Hz).
                         实施例60(2S，3S，4R，5R)3-氨基-5-(6-{5-氯-2-[2-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-2-氧-乙氧基]-苄基氨基}嘌呤-9-基)-4-羟基-四氢-呋喃-2-羧酸甲酰胺
   C29H38ClN9O5 M.W.628.14.MS 628(M+H)+.1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.31(s，1H)；8.28(s，1H)；7.3(s，1H)；7.2(dd，1H，J＝8.6，2.6Hz)；6.93(d，1H，J＝8.6Hz)；6.08(d，1H，J＝3.8Hz)；4.89(s，2H)；4.82(s，2H)；4.70(t，1H，J＝4.8Hz)；4.4(d，1H，J＝5.9Hz)；3.98(t，1H，J＝5.6Hz)；3.6(m，4H)；2.78(s，3H)；2.55(m，4H)；1.9-1.2(m，9H).
                         实施例61(2S，3S，4R，5R)3-氨基-5-(6-{2-[2-(4-苄基-哌嗪-1-基)-2-氧-乙氧基]-5-氯-苄基氨基}-嘌呤-9-基)-4-羟基-四氢-呋喃-2-羧酸甲酰胺
  C31H36ClN9O5 M.W.650.1. MS 650(M+H)+.1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.30(s，1H)；8.27(s，1H)；7.27(m，7H)；6.90 (d，1H，J＝8.9Hz)；6.06(d，1H，J＝4.1Hz)；4.85(s，2H)；4.81(s，2H)；4.61(t，1H，J＝4.5Hz)；4.32(d，1H，J＝5.7Hz)； 3.79(t，1H，J＝5.6Hz)；3.56(m，4H)；3.5(s，2H)；2.79(s，3H)；2.43(m，4H).
                         实施例62(2S，3S，4R，5R)3-氨基-5-(6-{5-氯-2-[2-氧-2-(3-氧-哌嗪-1-基)-乙氧基]-苄基氨基}嘌呤-9-基)-4-羟基-四氢-呋喃-2-羧酸甲酰胺
  C24H28ClN9O6 M.W.574.00. MS 574(M+H)+.1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.32(s，1H)；8.27(s，1H)；7.30(s，1H)；7.2(m，1H)；6.94(d，1H，J＝8.7Hz)；6.06(d，1H，J＝3.9Hz)；4.93(s，2H)；4.82(bs，2H)；4.62(t，1H，J＝4.5Hz)；4.33(d，1H，J＝5.7Hz)；4.13(s，1H)；3.80(m，1H)；3.8(t，1H，J＝4.5Hz)；3.76(bs，2H)；3.38(m，1H)；3.30(m，1H)；2.80(s，3H).
                         实施例63(2S，3S，4R，5R)3-氨基-5-{6-[5-氯-2-(2-氧-2-哌嗪-1-基-乙氧基)-苄基氨基]嘌呤-9-基}-4-羟基-四氢-呋喃-2-羧酸甲酰胺
  C24H30ClN9O5 M.W.560.01. MS 560(M+H)+.1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.34(s，1H)；8.28(s，1H)；7.29(s，1H)；7.19(dd，1H，J＝8.6，2.6Hz)；6.92(d，1H，J＝8.9Hz)；6.06(d，1H，J＝4.3Hz)；4.89(s，2H)；4.82(s，2H)；4.59(dd，1H，J＝5.0，4.5Hz)；4.30(d，1H，J＝5.6Hz)；3.74(d，1H，J＝5.6Hz)；3.54(m，4H)；2.80(m，7H).
                         实施例64(2S，3S，4R，5R)3-氨基-5-(6-{5-氯-2-[2-(4-乙基-3-氧-哌嗪-1-基)-2-氧-乙氧基]-苄基氨基}嘌呤-9-基)-4-羟基-四氢-呋喃-2-羧酸甲酰胺
  C26H32ClN9O6 M.W.602.1. MS 602(M+H)+.1H NMR(400MHz.CD3OD)δ8.33(s，1H)；8.28(s，1H)；7.30(m，1H)；7.2(t，1H，J＝6.2Hz)；6.94(dd，1H，J＝8.7，3.9Hz)；6.06(d，1H，J＝4.1Hz)；4.92(s，2H)；4.83(m，2H)；4.61(t，1H，J＝4.2Hz)；4.32(d，1H，J＝5.7Hz)；4.22(s，1H)；4.13(s，1H)；3.8(m，3H)；3.46(m，4H)；2.81(s，3H)；1.12(q，3H，J＝7.3).
                         实施例65(2S，3S，4R，5R)3-氨基-5-[6-(5-氯-2-{2-[4-(2-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧-乙氧基}-苄基氨基)嘌呤-9-基]-4-羟基-四氢-呋喃-2-羧酸甲酰胺
  C30H33ClN9O5 M.W.670.55. MS 670(M+H)+.1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.29(s，1H)；8.23(s，1H)；7.33(m，2H)；7.2(m，2H)；6.97(m，3H)；6.03(d，1H，J＝4.2Hz)；4.92(s，2H)；4.83(s，2H)；4.56(t，1H，J＝4.6Hz)；4.28(d，1H，J＝5.6Hz)；3.73(m，5H)；2.98(m，4H)；2.77(s，3H).
                         实施例66(2S，3S，4R，5R)3-氨基-5-{6-[5-氯-2-(苯乙基氨基甲酰基-甲氧基)-苄基氨基]-嘌呤-9-基}-4-羟基-四氢-呋喃-2-羧酸甲酰胺
  C28H31ClN8O5 M.W.595.06. MS 595(M+H)+.1H NMR(400MHz.CD3OD)δ8.37(s，1H)；8.27(s，1H)；7.3(d，1H，J＝2.5Hz)；7.2-7.02(m，6H)；6.83(d，1H，J＝8.8Hz)；6.06(d，1H，J＝4.3Hz)；4.76(s，2H)；4.57(m，3H)；4.3(d，1H，J＝5.7Hz)；3.74(t，1H，5.6Hz)；3.5(t，4H，7Hz)；2.80(s，3H)；2.76(t，1H，J＝7Hz).
                         实施例67(2S，3S，4R，5R)3-氨基-5-[6-(5-氯-2-苯乙基氧基-苄基氨基)-嘌呤-9-基]-4-羟基-四氢-呋喃-2-羧酸甲酰胺C26H28ClN7O4.M.W.＝538.01.M.S.538(M+H)+.1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.35(s，1H)；8.27(s，1H)；7.3-7.05(m，7H)；6.92(d，1H，J＝8.5Hz)；6.05(d，1H，J＝4.2Hz)；5.45(s，2H)；4.65(bs，2H)；4.59(m，1H)；4.25(d，1H，J＝5.4Hz)；4.2(dd，2H，J＝6.5，6.0Hz)；3.74(m，1H)； 3.02(dd，2H，J＝6.5，6.0Hz)；2.8(s，3H).
                         实施例68(2S，3S，4R，5R)3-氨基-5-(6-{5-氯-2-[2-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-2-氧-乙氧基]-苄基氨基}嘌呤-9-基)-4-羟基-四氢-呋喃-2-羧酸甲酰胺
 C26H34ClN9O5 M.W.588.1. MS 588(M+H)+.1H NMR(400MHz.CD3OD)δ8.34(s，1H)；8.28(s，1H)；7.28(s，1H)；7.18(dd，1H，J＝8.7，2.6Hz)；6.92(d，1H，J＝8.7Hz)；6.06(d，1H，J＝4.1Hz)；4.81(m，2H)；4.60(t，1H，J＝4.8Hz)；4.4(d，1H，J＝12Hz)；4.31(d，1H，J＝5.6Hz)；3.83(d，1H，12.9Hz)；3.76(m，1H)；3.13(m，1H)；2.81(s，3H)；2.72(m，2H)；2.51(s，1H)；2.27(t，1H，J＝12Hz)；1.27(s，1H)；1.09(d，6H，J＝6.4Hz).
                         实施例69(2S，3S，4R，5R)3-氨基-5-(6-{5-氯-2-[2-(4-二甲氨基-哌嗪-1-基)-2-氧-乙氧基]-苄基氨基}嘌呤-9-基)-4-羟基-四氢-呋喃-2-羧酸甲酰胺
  C27H36ClN9O5 M.W.602.09.MS 602(M+H)+.1H NMR(400MHz.CD3OD)δ8.32(s，1H)；8.26(s，1H)；7.28(s，1H)；7.16(dd，1H，J＝8.7，2.4Hz)；6.90(dd，1H，J＝8.7，2.4Hz)；6.06(d，1H，J＝4.0Hz)；4.81(s，2H)；4.58(t，1H，J＝4.8Hz)；4.55(d，1H，J＝12.0Hz)；4.28(d，1H，J＝5.4Hz)；4.0(d，1H，J＝13Hz)；3.72(s，1H)；3.05(t，1H，J＝5.7Hz)；2.79(s，3H)；2.62(t，1H，J＝13Hz)；2.39(m，1H)；2.21(s，6H)；1.87(s，2H)；1.4-1.25(m，4H).
                         实施例70(2S，3S，4R，5R)5-(6-{2-[2-(4-金刚烷-2-基-哌嗪-1-基)-2-氧-乙氧基]-5-氯-苄基氨基}嘌呤-9-基)-3-氨基-4-羟基-四氢-呋喃-2-羧酸甲酰胺
  C34H44ClN9O5 M.W.694.24.MS 694(M+H)+.1H NMR(400MHz.CD3OD)δ8.35(s，1H)；8.29(s，1H)；7.31(d，1H，J＝2.1Hz)；7.2(dd，1H，J＝8.7，2.6Hz)；6.93(d，1H，J＝8.9Hz)；6.06(d，1H，J＝4.3Hz)；4.83(m，2H)；4.58(t，1H，J＝4.8Hz)；4.3(d，1H，J＝5.6Hz)；3.74(t，1H，5.48Hz)；3.59(t，4H，4.87Hz)；2.82(s，3H)；2.4(s，4H)；2.1-1.27(m，17H).
                         实施例71(2S，3S，4R，5R)1-[(2-{[9-(4-氨基-3-羟基-5-甲基氨基甲酰基-四氢-呋喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基氨基]-甲基}-4-氯-苯氧基)-乙酰基-哌嗪-4-羧酸酰胺
 C26H32ClN9O6 M.W.602.05.MS 602(M+H)+.1H NMR(400MHz.CD3OD)δ8.33(s，1H)；8.29(s，1H)；7.29(s，1H)；7.18(dd，1H，J＝8.7，2.6Hz)；6.93(d，1H，J＝8.9Hz)；6.06(d，1H，J＝4.3Hz)；4.90(s，3H)；4.61(t，1H，J＝4.3Hz)；4.4(d，1H)；4.3(d，1H，J＝5.6Hz)；4.05(d，1H)；3.76(t，1H)；3.28(m，1H)；2.81(s，3H)；2.75(m，1H)；2.5(m，1H)；1.83(d，2H)；1.63(m，3H).
                         实施例72(2S，3S，4R，5R)3-氨基-5-(6-{5-氯-2-[2-(4-环庚基-哌嗪-1-基)-2-氧-乙氧基]-苄基氨基}嘌呤-9-基)-4-羟基-四氢-呋喃-2-羧酸甲酰胺
  C31H42ClN9O5 M.W.656.19.ClMS 656.1(M+H)+.1H NMR(400MHz.CD3OD)δ8.31(s，1H)；8.29(s，1H)；7.31(s，1H)；7.20(dd，1H，J＝8.71，2.69Hz)；6.94(d，1H，J＝8.71Hz)；6.08(d，1H，J＝3.74Hz)；4.90(s，2H)；4.82(s，2H)；4.72(t，1H J＝4.56Hz)；4.42(d，1H，J＝6.02Hz)；4.03(t，1H， J＝4.56Hz)；3.62(s，4H)；2.78(s，3H)；2.66(s，5H)；1.81-1.38(m，12H)
                         实施例73(2S，3S，4R，5R)5-{6-[2-(金刚烷-2-基氨基甲酰基甲氧基)-5-氯-苄基氨基]嘌呤-9-基}-3-氨基-4-羟基-四氢-呋喃-2-羧酸甲酰胺C30H37ClN8O5 M.W.625.13.ClMS 625.0(M+1).1H NMR(400MHz.CD3OD)δ8.36(s，1H)；8.28(s，1H)；7.34(d，1H，J＝2.49Hz)；7.24(dd，1H，J＝8.72，2.49Hz)；6.94(d，1H，J＝8.93Hz)；6.06(d，1H，J＝4.15)；4.83(s，2H)；4.64(s，2H)；4.58(t，1H，J＝4.77Hz)，4.30(d，1H，J＝5.61Hz)；4.01(s，1H)；3.74(t，1H，5.61Hz)；2.81(s，3H)；1.81-1.43(m，14H).
                         实施例74(2S，3S，4R，5R)3-氨基-5-{6-[5-氯-2-(1-苯基-乙氧基)-苄基氨基]嘌呤-9-基}-4-羟基-四氢-呋喃-2-羧酸甲酰胺C26H28ClN7O4.M.W.＝538.01.M.S.538(M+H)+.1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.37(s，1H)；8.25(s，1H)；7.42-7.08(m，6H)；7.0(d，1H，J＝8.5Hz)；6.74(d，1H，J＝8.5Hz)；6.05(d，1H，J＝4.2Hz)；5.4(q，1H，J＝6.8Hz)；4.82(bs，2H)；4.59(m，1H)；4.3(d，1H，J＝5.5Hz)；3.73(m，1H)；2.8(s，3H)；1.58(bs，3H).
                         实施例75(2S，3S，4R，5R)4-[(2-{[9-(4-氨基-3-羟基-5-甲基氨基甲酰基-四氢-呋喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基氨基]-甲基}-4-氯-苯氧基)-乙酰基]-哌嗪-4-羧酸叔丁酯
    C29H38ClN9O7 M.W.660.13. MS 660(M+H)+.1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.33(s，1H)；8.28(bs，1H)；7.3(bs，1H)；7.2(d，1H，J＝8.9Hz)；6.93(d，1H，J＝8.9Hz)；6.07(d，1H，J＝3.9Hz)；4.91(s，2H)；4.82(bs，2H)；4.6(t，1H，J＝4.5Hz)；4.3(d，1H，J＝5.6Hz)；3.81(t，1H，J＝5.0Hz)；3.6(m，4H)；3.42(m，4H)；2.8(s，3H)；1.42(s，9H).
                         实施例76(2S，3S，4R，5R)3-氨基-5-[6-(5-氯-2-氰基甲氧基-苄基氨基)嘌呤-9-基]-4-羟基-四氢-呋喃-2-羧酸甲酰胺C20H21ClN8O4M.W.472.89.MS 473(M+H)+.1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.36(s，1H)；8.29(s，1H)；7.32(bs，1H)；7.28(dd，1H，J＝8.9，2.5Hz)；7.08(d，1H，J＝8.9Hz)；6.07(d，1H，J＝4.1Hz)；5.05(s，2H)；4.8(bs，2H)；4.6(t，1H，J＝4.9Hz)；4.3(d，1H，J＝5.6Hz)；3.78(t，1H，J＝5.5Hz)；2.8(s，3H).
                         实施例77(2S，3S，4R，5R)(2-{[9-(4-氨基-3-羟基-5-甲基氨基甲酰基-四氢-呋喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基氨基]-甲基}-4-氯-苯氧基)-乙酸甲酯C21H38ClN7O6 M.W.505.92.MS 506(M+H)+.1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.35(s，1H)；8.29(s，1H)；7.3(bs，1H)；7.2(dd，1H，J＝8.9，2.5Hz)；6.9(d，1H，J＝8.9Hz)；6.04(d，1H，J＝4.0Hz)；4.8(m，4H)；4.6(t，1H，J＝4.5Hz)；4.3(d，1H，J＝5.6Hz)；3.78(m，4H)；2.8(s，3H).
                         实施例78(2S，3S，4R，5R)(2-{[9-(4-氨基-3-羟基-5-甲基氨基甲酰基-四氢-呋喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基氨基]-甲基}-4-氯-苯氧基)-乙酸乙酯C22H26ClN7O6 M.W.519.95.MS 520(M+H)+.1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.35(s，1H)；8.29(s，1H)；7.3(bs，1H)；7.2(dd，1H，J＝8.9，2.5Hz)；6.9(d，1H，J＝8.9Hz)；6.04(d，1H，J＝4.0Hz)；4.82(s，2H)；4.8(s，2H)；4.6(t，1H，J＝4.5Hz)；4.3(d，1H，J＝5.6Hz)；4.21(q，2H，J＝7.1Hz)；3.78(t，1H，J＝5.4Hz)；2.8(s，3H)；1.22(t，3H，J＝7.1Hz).
                         实施例79(2S，3S，4R，5R)3-氨基-5-{6-[5-氯-2-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲氧基)-苄基氨基]嘌呤-9-基}-4-羟基-四氢-呋喃-2-羧酸甲酰胺
  C22H26ClN9O4 M.W.515.96.MS 516(M+H)+.1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.4(s，1H)；8.3(s，1H)；7.32(bs，1H)；7.2(d，1H，J＝8.9Hz)；6.97(d，1H，J＝8.9Hz)；6.05(d，1H，J＝3.8Hz)；4.84(m，4H)；4.6(t，1H，J＝4.5Hz)；4.3(d，1H，J＝5.6Hz)；3.75(t，1H，J＝5.4Hz)；3.62(m，4H)；2.8(s，3H).
                         实施例80(2S，3S，4R，5R)3-氨基-5-{6-[1-(2-苄氧基-5-氯-苯基)-乙氨基]嘌呤-9-基}-4-羟基-四氢-呋喃-2-羧酸甲酰胺C26H28ClN7O4.M.W.＝538.01.M.S.538(M+H)+.1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.39(bs，1H)；8.2(d，1H，J＝4.5Hz)；7.5-7.22(m，5H)；7.18(d，1H，J＝8.9Hz)；7.0(d，2H，J＝8.6Hz)；6.05(d，1H，J＝3.9Hz)；5.79(bs，1H)；5.18(s，2H)；4.6(t，1H，J＝4.5Hz)；4.3(d，1H，J＝5.6Hz)；3.7(m，1H)；2.8(s，3H)；1.6(d，3H，J＝6.8Hz).
                         实施例81(2S，3S，4R，5R)3-氨基-5-[6-(2-苄氧基-5-氯-苄基氨基)-2-氯-嘌呤-9-基]-4-羟基-四氢-呋喃-2-羧酸甲酰胺C25H25Cl2N7O4.M.W.＝558.43.M.S.558(M+H)+.1H NMR(400MHz，D6DMSO)δ8.82(m，1H)；8.6(bs，1H)；8.2(bs，1H)；7.43-7.02(m，7H)；5.95(bs，2H)；4.62(bs，2H)；4.3(bs，1H)；4.1(m，2H)；3.52(m，1H)；3.1(d，3H，J＝5.0Hz)；2.42(bs，2H)；1.75(bs，2H).
                         实施例82(2S，3S，4R，5R)3-氨基-5-[6-(2-苄基硫烷基-5-氯-苄基氨基)-嘌呤-9-基]-4-羟基-四氢-呋喃-2-羧酸甲酰胺C25H26ClN7O4S.M.W.＝540.05.M.S.540(M+H)+.1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.35(s，1H)；8.27(s，1H)；7.4-7.1(m，8H)；6.07(d，1H，J＝3.9Hz)；4.8(bs，2H)；4.61(m，1H)；4.35(d，1H，J＝5.8Hz)；4.08(s，2H)；3.82(m，1H)；2.8(s，3H).
                         实施例83(2S，3S，4R，5R)3-氨基-5-[6-(2-苄氧基-5-溴-苄基氨基)-嘌呤-9-基]-4-羟基-四氢-呋喃-2-羧酸甲酰胺C25H26BrN7O4.M.W.＝568.43.M.S.568(M+H)+.1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.35(s，1H)；8.25(s，1H)；7.42-7.23(m，7H)；6.97(d，1H，J＝9.3Hz)；6.06(d，1H，J＝4.1Hz)；5.13(s，2H)；4.8(bs，2H)；4.6(m，1H)；4.3(d，1H，J＝5.5Hz)；3.79(m，1H)；2.8(s，3H).
                         实施例84(2S，3S，4R，5R)3-氨基-5-[6-(2-苄氧基-5-氟-苄基氨基)-嘌呤-9-基]-4-羟基-四氢-呋喃-2-羧酸甲酰胺C25H26FN7O4.M.W.＝507.53.M.S.508(M+H)+.1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.32(s，1H)；8.26(s，1H)；7.42-7.22(m，4H)；7.1-6.9(m，4H)；6.06(d，1H，J＝4.2Hz)；5.13(s，2H)；4.8(bs，2H)；4.5(m，1H)；4.3(d，1H，J＝5.5Hz)；3.79(m，1H)；2.8(s，3H).
                         实施例85(2S，3S，4R，5R)3-氨基-5-[6-(2-苄氧基-5-碘-苄基氨基)-嘌呤-9-基]-4-羟基-四氢-呋喃-2-羧酸甲酰胺C25H26IN7O4.M.W.＝615.43.M.S.490(M-1)+.1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.32(s，1H)；8.21(s，1H)；7.42-7.18(m，5H)；7.02-6.82(m，3H)；6.05(d，1H，J＝4.2Hz)；5.1(d，2H，J＝4.9Hz)；4.83(bs，2H)；4.55(m，1H)；4.29(d，1H，J＝5.5Hz)；3.7(m，1H)；2.8(s，3H).
                         实施例86(2S，3S，4R，5R)3-氨基-5-[6-(2-苄氧基-5-三氟甲基-苄基氨基)-嘌呤-9-基]-4-羟基-四氢-呋喃-2-羧酸甲酰胺C26H26F3N7O4.M.W.＝557.54.M.S.558(M+H)+.1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.36(s，1H)；8.24(s，1H)；7.6-7.18(m，8H)；6.06(d，1H，J＝4.1Hz)；5.21(s， 2H)；4.83(bs，2H)；4.6(m，1H)；4.3(d，1H，J＝5.7Hz)；3.75(m，1H)；2.8(s，3H).
                         实施例87(2S，3S，4R，5R)3-氨基-5-[6-(2-苄氧基-5-氰基-苄基氨基)-嘌呤-9-基]-4-羟基-四氢-呋喃-2-羧酸甲酰胺C26H26N8O4.M.W.＝514.55.M.S.515(M+H)+.1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.36(s，1H)；8.24(s，1H)；7.63-7.2(m，8H)；6.06(d，1H，J＝4.1Hz)；5.24(s，2H)；4.83(bs，2H)；4.6(m，1H)；4.32(d，1H，J＝5.4Hz)；3.76(m，1H)；2.8(s，3H).
                         实施例88(2S，3S，4R，5R)3-氨基-5-[6-(2-苄氧基-5-甲基-苄基氨基)-嘌呤-9-基]-4-羟基-四氢-呋喃-2-羧酸甲酰胺C26H29N7O4.M.W.＝503.56.M.S.504(M+H)+.1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.31(s，1H)；8.22(s，1H)；7.4-6.9(m，8H)；6.03(d，1H，J＝4.3Hz)；5.04(s，2H)；4.8(bs，2H)；4.58(m，1H)；4.3(d，1H，J＝5.6Hz)；3.7(m，1H)；2.8(s，3H)；2.2(s，3H).
                         实施例89(2S，3S，4R，5R)3-氨基-5-[6-(2-苄氧基-5-乙烯基-苄基氨基)-嘌呤-9-基]-4-羟基-四氢-呋喃-2-羧酸甲酰胺C27H29N7O4.M.W.＝515.57.M.S.516(M+H)+.1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.33(s，1H)；8.22(s，1H)；7.42-7.2(m，7H)；6.98(d，1H，J＝8.5Hz)；6.6(dd，1H，J＝8.2，6.0Hz)；6.03(d，1H，J＝4.2Hz)；5.58(d，1H，J＝8.2Hz)；5.1(s，2H)；4.8(bs，2H)；4.58(m，1H)；4.26(d，1H，J＝5.5Hz)；3.72(m，1H)；2.8(s，3H).
                         实施例90(2S，3S，4R，5R)3-氨基-5-[6-(2-苄氧基-5-乙炔基-苄基氨基)-嘌呤-9-基]-4-羟基-四氢-呋喃-2-羧酸甲酰胺C27H27N7O4.M.W.＝513.56.M.S.514(M+H)+.1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.36(s，1H)；8.26(s，1H)；7.7-7.23(m，7H)；7.0(d，1H，J＝8.5Hz)；6.06(d，1H，J＝4.2Hz)；5.18(s，2H)；4.8(bs，2H)；4.6(m，1H)；4.3(d，1H，J＝5.5Hz)；3.75(m，1H)；3.3(s，1H)；2.8(s，3H).
                         实施例91(2S，3S，4R，5R)3-氨基-5-{6-[5-氯-2-(2-氧-2-(4-哌啶-1-基)哌啶-1-基-乙氧基)-苄基氨基]嘌呤-9-基}-4-羟基-四氢-呋喃-2-羧酸甲酰胺
  C30H40ClN9O5 M.W.642.18.MS 642(M+H)+.1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.4(s，1H)；8.32(bs，1H)；7.35(bs，1H)；7.22(d，1H，J＝8.9Hz)；6.96(d，1H，J＝8.9Hz)；6.07(d，1H，J＝4.1Hz)；4.91(s，2H)；4.82(bs，2H)；4.6(m，2H)；4.33(d，1H，J＝5.6Hz)；4.2(bd，1H，J＝10.5Hz)；3.79(t，1H，J＝5.4Hz)；3.18(m，1H)；2.82(s，3H)；2.6(m，6H)；1.9(m，2H)；1.65-1.3(m，8H).
                         实施例92(2S，3S，4R，5R)3-氨基-5-(6-{5-氯-2-[(2-(4-甲氨基-哌啶-1-基)-2-氧-乙氧基]-苄基氨基}嘌呤-9-基)-4-羟基-四氢-呋喃-2-羧酸甲酰胺
   C26H34ClN9O5 M.W.588.07.MS 588(M+H)+.1H NMR(400MHz.CD3OD)δ8.39(s，1H)；8.33(s，1H)；7.35(s，1H)；7.22(dd，1H，J＝8.7，2.4Hz)；6.94(dd，1H，J＝8.7，2.4Hz)；6.06(d，1H，J＝4.0Hz)；4.95(s，2H)；4.81(s，2H)；4.62(t，1H，J＝4.8Hz)；4.5(bd，1H，J＝12.0Hz)；4.36(d，1H，J＝5.4Hz)；4.02(bd，1H，J＝13Hz)；3.79(t，1H，J＝5.7Hz)；3.2(m，1H)；2.82(s，3H)；2.79(t，1H，J＝13Hz)；2.62(m，1H)；2.4(s，3H)；1.97(m，2H)；1.4-1.15(m，2H).
                         实施例93(2S，3S，4R，5R)3-氨基-5-(6-{5-氯-2-[(2-(4-氨基-哌啶-1-基)-2-氧-乙氧基]-苄基氨基}嘌呤-9-基)-4-羟基-四氢-呋喃-2-羧酸甲酰胺
  C25H32ClN9O5 M.W.574.04.MS 574(M+H)+.1H NMR(400MHz.CD3OD)δ8.37(s，1H)；8.28(s，1H)；7.3(s，1H)；7.2(dd，1H，J＝8.7，2.4Hz)；6.92(dd，1H，J＝8.7，2.4Hz)；6.06(d，1H，J＝4.0Hz)；4.95(s，2H)；4.81(s，2H)；4.6(t，1H，J＝4.8Hz)；4.4(bd，1H，J＝12.0Hz)；4.3(d，1H，J＝5.4Hz)；3.95(bd，1H，J＝13Hz)；3.75(t，1H，J＝5.7Hz)；3.1(m，1H)；2.8(s，3H)；2.79(m，2H)；2.62(m，1H)；1.82(m，2H)；1.4-1.15(m，2H).
                         制备A1
                         BOC裂解(2S，3S，4R，5R)3-叠氮基-5-{6-[5-氯-2-(2-氧-2-哌嗪-1-基-乙氧基)-苄基氨基]-嘌呤-9-基}-4-羟基-四氢-呋喃-2-羧酸甲酰胺
在环境温度下向三氟乙酸(30mL)中加入(2S，3S，4R，5R)3-叠氮基-5-{6-[5-氯-2-(2-氧-2-(4-叔丁氧基羰基)-哌嗪-1-基-乙氧基)-苄基氨基]-嘌呤-9-基}-4-羟基-四氢-呋喃-2-羧酸甲酰胺(3g，4.5mmol)。1小时后，浓缩该混合物并将残余物从氯仿中再浓缩三次。将粗产物溶于甲醇(80mL)和二氯甲烷(100mL)并用Amberlite IR 400(OH)树脂中和。将该混合物过滤并浓缩且通过经硅胶塞纯化(7.5-10％甲醇/二氯甲烷/0.1％ NH4OH)而得到2.24g的标题化合物、为一种无色固体。
在一种类似的方式中，使用与制备A1类似的步骤由合适的被护胺制备下列化合物、制备A2-A3。
                         制备A2(2S，3S，4R，5R)3-叠氮基-5-(6-{5-氯-2-[(4-氨基-哌啶-1-基)-2-氧-乙氧基]-苄基氨基}-嘌呤-9-基)-4-羟基-四氢-呋喃-2-羧酸甲酰胺
                         制备A3(2S，3S，4R，5R)3-叠氮基-5-(6-{5-氯-2-[2-(4-甲氨基-哌啶-1-基)-2-氧-乙氧基]-苄基氨基}-嘌呤-9-基)-4-羟基-四氢-呋喃-2-羧酸甲酰胺
                         制备B1
                         酰胺偶联(2S，3S，4R，5R)3-叠氮基-5-(6-{5-氯-2-[2-氧-2-(3-氧-哌嗪-1-基)-乙氧基]-苄基氨基}-嘌呤-9-基)-4-羟基-四氢-呋喃-2-羧酸甲酰胺
将EDCl(44mg，0.23mmol)、HOBT(30mg，0.22mmol)和DMAP(40mg)加入到(2R，3R，4S，5S)(2-{[9-(4-叠氮基-3-羟基-5-甲基氨基甲酰基-四氢-呋喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基氨基]-甲基}-4-氯-苯氧基)-乙酸(60mg，0.116mmol)和哌嗪-2-酮(35mg，0.35mmol)溶于无水DMF(3mL)所得到的混合物中。在室温下20小时后，将该混合物浓缩、预吸附在硅胶上并通过闪蒸色谱法纯化(6-8％甲醇/二氯甲烷)而得到标题化合物、为一种无色固体。MS：600(M+H)+。
在一种类似的方式中，使用与制备B1类似的步骤由合适的被护胺制备下列化合物、制备B2-B38。
                         制备B2(2S，3S，4R，5R)3-叠氮基-5-{6-[5-氯-2-(2-氧-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基氨基]-嘌呤-9-基}-4-羟基-四氢-呋喃-2-羧酸甲酰胺
                         制备B3(2S，3S，4R，5R)3-叠氮基-5-[6-(5-氯-2-苯基氨基甲酰基甲氧基-苄基氨基)-嘌呤-9-基]-4-羟基-四氢-呋喃-2-羧酸甲酰胺
                         制备B4(2S，3S，4R，5R)3-叠氮基-5-[6-(5-氯-2-二甲基甲酰基甲氧基-苄基氨基)-嘌呤-9-基]-4-羟基-四氢-呋喃-2-羧酸甲酰胺
                         制备B5(2S，3S，4R，5R)3-叠氮基-5-{6-[2-(苄基氨基甲酰基-甲氧基)-5-氯-苄基氨基]-嘌呤-9-基}-4-羟基-四氢-呋喃-2-羧酸甲酰胺
                         制备B6(2S，3S，4R，5R)3-叠氮基-5-(6-{5-氯-2-[2-(4-甲基-哌嗪-]-基)-2-氧-乙氧基]-苄基氨基}-嘌呤-9-基)-4-羟基-四氢-呋喃-2-羧酸甲酰胺
                         制备B7(2S，3S，4R，5R)3-叠氮基-5-[6-(5-氯-2-丙基氨基甲酰基甲氧基-苄基氨基)-嘌呤-9-基]-4-羟基-四氢-呋喃-2-羧酸甲酰胺
                         制备B8(2S，3S，4R，5R)3-叠氮基-5-{6-[5-氯-2-(2-吗啉-4-基-2-氧-乙氧基)-苄基氨基]-嘌呤-9-基}-4-羟基-四氢-呋喃-2-羧酸甲酰胺
                         制备B9(2S，3S，4R，5R)3-叠氮基-5-{6-[5-氯-2-(2-氧-2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苄基氨基]-嘌呤-9-基}-4-羟基-四氢-呋喃-2-羧酸甲酰胺
                         制备B10(2S，3S，4R，5R)3-叠氮基-5-[6-(5-氯-2-二丙基氨基甲酰基甲氧基-苄基氨基)-嘌呤-9-基]-4-羟基-四氢-呋喃-2-羧酸甲酰胺
                         制备B11(2S，3S，4R，5R)3-叠氮基-5-(6-{5-氯-2-[(2-甲氧基-乙基氨基甲酰基)-甲氧基]-苄基氨基}-嘌呤-9-基)-4-羟基-四氢-呋喃-2-羧酸甲酰胺
                         制备B12(2S，3S，4R，5R)3-叠氮基-5-[6-(5-氯-2-甲基甲酰基甲氧基-苄基氨基)-嘌呤-9-基]-4-羟基-四氢-呋喃-2-羧酸甲酰胺
                         制备B13(2S，3S，4R，5R)3-叠氮基-5-[6-(5-氯-2-环己基氨基甲酰基甲氧基-苄基氨基)-嘌呤-9-基]-4-羟基-四氢-呋喃-2-羧酸甲酰胺
                         制备B14(2S，3S，4R，5R)4-[(2-{[9-(4-叠氮基-3-羟基-5-甲基氨基甲酰基-四氢-呋喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基氨基]-甲基}-4-氯-苯氧基)-乙酰基]-哌嗪-1-羧酸乙酯
                         制备B15(2S，3S，4R，5R)3-叠氮基-5-{6-[2-(2-氮杂环丁烷-1-基-2-氧-乙氧基)-5-氯-苄基氨基]-嘌呤-9-基}-4-羟基-四氢-呋喃-2-羧酸甲酰胺
                         制备B16(2S，3S，4R，5R)3-叠氮基-5-(6-{5-氯-2-[(2-吗啉-4-基-乙基氨基甲酰基)-甲氧基]-苄基氨基}-嘌呤-9-基)-4-羟基-四氢-呋喃-2-羧酸甲酰胺
                         制备B17(2S，3S，4R，5R)3-叠氮基-5-(6-{5-氯-2-[2-氧-2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-苄基氨基}-嘌呤-9-基)-4-羟基-四氢-呋喃-2-羧酸甲酰胺
                         制备B18(2S，3S，4R，5R)3-叠氮基-5-(6-{5-氯-2-[2-(4-环己基-哌嗪-1-基)-2-氧-乙氧基]-苄基氨基}-嘌呤-9-基)-4-羟基-四氢-呋喃-2-羧酸甲酰胺
                         制备B19(2S，3S，4R，5R)3-叠氮基-5-(6-{5-氯-2-[2-(4-乙基-哌嗪-1-基)-2-氧-乙氧基]-苄基氨基}-嘌呤-9-基)-4-羟基-四氢-呋喃-2-羧酸甲酰胺
                         制备B20(2S，3S，4R，5R)3-叠氮基-5-[6-(5-氯-2-环丙基氨基甲酰基甲氧基-苄基氨基)-嘌呤-9-基]-4-羟基-四氢-呋喃-2-羧酸甲酰胺
                         制备B21(2S，3S，4R，5R)3-叠氮基-5-[6-(2-氨基甲酰基甲氧基-5-氯-苄基氨基)-嘌呤-9-基]-4-羟基-四氢-呋喃-2-羧酸甲酰胺
                         制备B22(2S，3S，4R，5R)3-叠氮基-5-(6-{5-氯-2-[2-(4-环丙基-哌嗪-1-基)-2-氧-乙氧基]-苄基氨基}-嘌呤-9-基)-4-羟基-四氢-呋喃-2-羧酸甲酰胺
                         制备B23(2S，3S，4R，5R)3-叠氮基-5-(6-{5-氯-2-[2(4-异丙基-哌嗪-1-基)-2-氧-乙氧基]-苄基氨基}-嘌呤-9-基)-4-羟基-四氢-呋喃-2-羧酸甲酰胺
                         制备B24(2S，3S，4R，5R)3-叠氮基-5-(6-{5-氯-2-[2(4-丙基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-苄基氨基}-嘌呤-9-基)-4-羟基-四氢-呋喃-2-羧酸甲酰胺
                         制备B25(2S，3S，4R，5R)3-叠氮基-5-(6-{5-氯-2-[2-氧-2-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-2-氧-乙氧基]-苄基氨基}-嘌呤-9-基)-4-羟基-四氢-呋喃-2-羧酸甲酰胺
                         制备B26(2S，3S，4R，5R)3-叠氮基-5-(6-{2-[2-(4-苄基-哌嗪-1-基)-2-氧-乙氧基]-5-氯-苄基氨基}-嘌呤-9-基)-4-羟基-四氢-呋喃-2-羧酸甲酰胺
                         制备B27(2S，3S，4R，5R)3-叠氮基-5-(6-{5-氯-2-[2-(4-乙基-哌嗪-]-基)-2-氧-乙氧基]-苄基氨基}-嘌呤-9-基)-4-羟基-四氢-呋喃-2-羧酸甲酰胺
                         制备B28(2S，3S，4R，5R)3-叠氮基-5-[6-(5-氯-2-{2-[4-(2-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧-乙氧基}-苄基氨基)-嘌呤-9-基]-4-羟基-四氢-呋喃-2-羧酸甲酰胺
                         制备B29(2S，3S，4R，5R)3-叠氮基-5-{6-[5-氯-2-(苯乙基氨基甲酰基-甲氧基)-苄基氨基]-嘌呤-9-基}-4-羟基-四氢-呋喃-2-羧酸甲酰胺
                         制备B30(2S，3S，4R，5R)3-叠氮基-5-(6-{5-氯-2-[2-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-2-氧-乙氧基]-苄基氨基}-嘌呤-9-基)-4-羟基-四氢-呋喃-2-羧酸甲酰胺
                         制备B31(2S，3S，4R，5R)3-叠氮基-5-(6-{5-氯-2-[2-(4-二甲氨基-哌啶-1-基)-2-氧-乙氧基]-苄基氨基}-嘌呤-9-基)-4-羟基-四氢-呋喃-2-羧酸甲酰胺
                         制备32(2S，3S，4R，5R)5-(6-{2-[2-(4-金刚烷-2-基-哌嗪-1-基)-2-氧-乙氧基]-5-氯-苄基氨基}-嘌呤-9-基)-3-叠氮基-4-羟基-四氢-呋喃-2-羧酸甲酰胺
                         制备B33(2S，3S，4R，5R)1-[(2-{[9-(4-叠氮基-3-羟基-5-甲基氨基甲酰基-四氢-呋喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基氨基]-甲基}-4-氯-苯氧基)-乙酰基]-哌嗪-4-羧酸酰胺
                         制备B34(2S，3S，4R，5R)3-叠氮基-5-(6-{5-氯-2-[2-(4-环庚基-哌嗪-1-基)-2-氧-乙氧基]-苄基氨基}-嘌呤-9-基)-4-羟基-四氢-呋喃-2-羧酸甲酰胺
                         制备35(2S，3S，4R，5R)5-{6-[2-(金刚烷-2-基氨基甲酰基甲氧基)-5-氯-苄基氨基]-嘌呤-9-基}-3-叠氮基-4-羟基-四氢-呋喃-2-羧酸甲酰胺
                         制备B36(2S，3S，4R，5R)3-叠氮基-5-{6-[5-氯-2-(2-氧-2-(4-叔丁氧基羰基)-哌嗪-]-基-乙氧基)-苄基氨基]-嘌呤-9-基}-4-羟基-四氢-呋喃-2-羧酸甲酰胺
                         制备B37(2S，3S，4R，5R)3-叠氮基-5-(6-{5-氯-2-[2-(4-叔丁氧基羰基氨基-哌啶-]-基)-2-氧-乙氧基]-苄基氨基}-嘌呤-9-基)-4-羟基-四氢-呋喃-2-羧酸甲酰胺
                         制备B38(2S，3S，4R，5R)3-叠氮基-5-(6-{5-氯-2-[2-(4-叔丁氧基羰基-甲氨基-哌啶-1-基)-2-氧-乙氧基]-苄基氨基}-嘌呤-9-基)-4-羟基-四氢-呋喃-2-羧酸甲酰胺
                         制备C1
                      叔丁酯的脱保护(2R，3R，4S，5S)(2-{[9-(4-叠氮基-3-羟基-5-甲基氨基甲酰基-四氢-呋喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基氨基]-甲基}-4-氯-苯氧基)-乙酸
将(2R，3R，4S，5S)(2-{[9-(4-叠氮基-3-羟基-5-甲基氨基甲酰基-四氢-呋喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基氨基]-甲基}-4-氯-苯氧基)-乙酸叔丁酯(1g，1.9mmol)加入到三氟乙酸(15mL)中并在室温下搅拌3小时。将该混合物浓缩并将残余物从氯仿中再浓缩三次而得到标题化合物、为一种泡沫。M.S.518(M+H)+.1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.5(m，2H)；7.38(bs，1H)；7.25(d，1H，J＝8.0Hz)；6.95(d，1H，J＝8.0Hz)；6.0(d，1H，J＝4.0Hz)；5.0(m，1H)；4.85(m，2H)；4.75(s，2H)；4.4(m，2H)；2.8(s，3H).
                         制备D1
                      苯酚的烷基化(2R，3R，4S，5S)(2-{[9-(4-叠氮基-3-羟基-5-甲基氨基甲酰基-四氢-呋喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基氨基]-甲基}-4-氯-苯氧基)-乙酸乙酯
将氢化钠(115mg，4.8mmol)加入到(2S，3S，4R，5R)3-叠氮基-5-{6-[5-氯-2-羟基-苄基氨基]-嘌呤-9-基}-4-羟基-四氢-呋喃-2-羧酸甲酰胺(2.06g，4.37mmol)溶于无水DMF(30mL)所得到的溶液中，同时将该体系在冰浴上冷却。30分钟后，加入溴乙酸乙酯(0.58mL，5.25mmol)并将该反应体系温至室温且搅拌过夜。用甲醇使该反应体系骤冷并浓缩。使残余物预吸附在凝胶上并通过闪蒸色谱法纯化(2-6％甲醇/二氯甲烷)而得到1.7g的产物、为一种无色固体。MS 546(M+H)+.1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.34(bs，1H)；8.3(s，1H)；7.32(bs，1H)；7.22(dd，1H，J＝8.9，2.6Hz)；6.9(d，1H，J＝8.9Hz)；6.02(d，1H，J＝7.1Hz)；5.07(dd，1H，J＝7.1，4.9Hz)；4.85(bs，2H)；4.8(s，2H)；4.42(m，2H)；4.25(q，2H，J＝6.9Hz)；3.0(s，1H)；2.85(s，3H)；1.28(t，3H，J＝6.9Hz).
在一种类似的方式中，使用与制备D1类似的步骤由合适的原料制备下列化合物、制备D2-D3。
                         制备D2(2R，3R，4S，5S)(2-{[9-(4-叠氮基-3-羟基-5-甲基氨基甲酰基-四氢-呋喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基氨基]-甲基}-4-氯-苯氧基)-乙酸甲酯
                         制备D3(2S，3S，4R，5R)3-叠氮基-5-[6-(5-氯-2-氰基甲氧基-苄基氨基)-嘌呤-9-基]-4-羟基-四氢-呋喃-2-羧酸甲酰胺
                         制备E1(2S，3S，4R，5R)3-叠氮基-5-{6-[5-氯-2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苄基氨基]-嘌呤-9-基}-4-羟基四氢呋喃-2-羧酸甲酰胺
向4-乙酰氧基-3-叠氮基-5-(6-氯嘌呤-9-基)四氢呋喃-2-羧酸甲酯(485mg，1.27mmol)和无水甲醇(20mL)的混合物中加入三乙胺(0.51mL，3.8mmol)并将该反应体系在0℃和无水条件下加热。在回流状态下将该反应体系搅拌15小时。向该反应体系中加入甲胺(3.8mL，1.0M MeOH)并在室温下将该反应体系再搅拌15小时。然后通过旋转蒸发除去溶剂并使产物预吸附在硅胶上且通过闪蒸色谱法纯化(SiO2，2.5％ MeOH，EtoAc)而得到标题化合物。C24H29ClN10O5.MW 573.02.MS 573.1(M+H)+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.64(quart，1H，J＝4.6Hz)；8.46(s，1H)；8.35(bs，1H)；8.23(s，1H)；7.21(dd，1H，J＝8.7Hz，J＝2.7Hz)；7.05(bs，1H)；7.01(d，1H，J＝8.7Hz)；6.30(d，1H，J＝5.6Hz)；5.98(d，1H，J＝6.2Hz)4.98(quart，1H，J＝5.5Hz)；4.64(bs，2H)；4.50-4.45(mult，1H)；4.31(d，1H，J＝3.1Hz)；4.12(t，2H，J＝5.7Hz)；3.57-3.51(mult，4H)；2.72-2.62(mult，5H)；2.51-2.45(mult，4H).
通过与制备E1类似的步骤、使用合适的苄胺来制备下列化合物、制备E2-E18。
                         制备E2(2S，3S，4R，5R)3-叠氮基-5-[6-(2-苄氧基-5-氯-苄基氨基)-嘌呤-9-基]-4-羟基-四氢-呋喃-2-羧酸甲酰胺C25H24ClN9O4.MW 549.98.MS 550.1(M+H)+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.65(quart，1H，J＝4.6Hz)；8.47(s，1H)；8.42(bs，1H)；8.23(s，1H)；7.49-7.45(mult，2H)；7.40 to 7.35(mult，2H)；7.30(t，1H，J＝7.1Hz)；7.21(dd，1H，J＝8.7Hz，J＝2.5Hz)；7.20(d，2H，J＝8.9Hz)；6.31(d，1H，J＝5.4Hz)；5.98(d，1H，J＝6.4Hz)；5.17(s，2H)；4.96(quart，1H，J＝5.8Hz)；4.71(bs，2H)；4.52-4.45(mult，1H)；4.35-4.30(mult，1H)；2.66(d，3H，J＝4.6Hz).
                         制备E3(2S，3S，4R，5R)3-叠氮基-5-[6-(5-氯-2-环丁基甲氧基苄基氨基)-嘌呤-9-基]-4-羟基四氢呋喃-2-羧酸甲酰胺C23H26ClN9O4.MW 527.97.MS 527.7(M+H)+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.65(quart，1H，J＝4.6Hz)；8.47(s，1H)；8.35(bs，1H)；8.23(s，1H)；7.20(dd，1H，J＝8.7Hz，J＝2.7Hz)；7.03(bs，1H)；6.98(d，1H，J＝8.7Hz)；6.31(d，1H，J＝5.0Hz)；5.98(d，1H，J＝6.4Hz)；4.96(quart，1H，J＝5.2Hz)；4.64(bs，2H)；4.48(bs，1H)；4.30-4.32(mult，1H)；3.97(d，2H，J＝6.2Hz)；2.71(bs，1H)；2.66(d，3H，J＝4.6Hz)；2.03(bs，2H)；1.86(bs，4H).
                         制备E4(2S，3S，4R，5R)3-叠氮基-5-{6-[5-氯-2-(3-甲氧基-苄氧基)-苄基氨基]-嘌呤-9-基}-4-羟基四氢呋喃-2-羧酸甲酰胺C26H26ClN9O5.MW 580.01.MS 579.8(M+H)+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.65(quart，1H，J＝4.6Hz)；8.47(s，1H)；8.43(bs，1H)；8.24(s，1H)；7.28(t，1H，J＝8.2Hz)；7.21(dd，1H，J＝8.6Hz，J＝2.5Hz)；7.10-7.00(mult，4H)；6.86(d，1H，J＝6.8Hz)；6.31(d，1H，J＝5.4Hz)；5.98(d，1H，J＝6.4Hz)；5.15(s，2H)；4.96(quart，1H，J＝5.5Hz)；4.71(bs，2H)；4.50-4.45(mult，1H)；4.31(d，1H，J＝2.9Hz)；3.72(s，3H)；2.66(d，3H，J＝4.6Hz).
                         制备E5(2S，3S，4R，5R)3-叠氮基-5-{6-[5-氯-2-(2，5-二甲氧基-苄氧基)-苄基氨基]-嘌呤-9-基}-4-羟基四氢呋喃-2-羧酸甲酰胺C27H28ClN9O6.MW 610.03.MS 609.9(M+H)+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.66(quart，1H，J＝4.8Hz)；8.47(s，1H)；8.41(bs，1H)；8.23(s，1H)；7.21(dd，1H，J＝8.7Hz，J＝2.7Hz)；7.07(bs，1H)；7.05-7.00(mult，2H)；6.96(d，1H，J＝8.9Hz)；6.86(dd，1H，J＝8.9Hz，J＝3.1Hz)；6.31(d，1H，J＝5.4Hz)；5.98(d，1H，J＝6.4Hz)；5.10(s，2H)；4.95(quart，1H，J＝5.8Hz)；4.69(bs，2H)；4.49-4.48(mult，1H)；4.31(d，1H，J＝2.9Hz)；3.77(s，3H)；3.75(s，3H)；2.66(d，3H，J＝4.6Hz).
                         制备E6(2S，3S，4R，5R)3-叠氮基-5-{6-[5-氯-2-(3-氯-苄氧基)-苄基氨基]-嘌呤-9-基}-4-羟基四氢呋喃-2-羧酸甲酰胺Mp 89.0-95.0℃C25H23Cl2N9O4.MW 584.43.MS 583.8(M+H)+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.63(quart，1H，J＝4.4Hz)；8.45(s，1H)；8.45(bs，1H)；8.23(s，1H)；7.52(s，1H)；7.45-7.32(mult，3H)；7.21(dd，1H，J＝8.9Hz，J＝2.7Hz)；7.10(bs，1H)；7.02(d，1H，J＝8.7Hz)；6.29(d，1H，J＝5.2Hz)；5.96(d，1H，J＝6.4Hz)；5.17(s，2H)；4.98-4.90(mult，1H)；4.69(bs，2H)；4.48-4.44(mult，1H)；4.30(d，1H，J＝2.9Hz)；2.64(d，3H，J＝4.4Hz).
                         制备E7(2S，3S，4R，5R)3-叠氮基-5-{6-[5-氯-2-(4-氯-苄氧基)-苄基氨基]-嘌呤-9-基}-4-羟基四氢呋喃-2-羧酸甲酰胺Mp 79.0-84.0℃C25H23Cl2N9O4.MW 584.43.MS 584.1(M+H)+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.66(quart，1H，J＝4.4Hz)；8.47(s，1H)；8.44(bs，1H)；8.24(s，1H)；7.50(d，2H，J＝8.3Hz)；7.47-7.41(mult，2H)；7.25-7.20(mult，1H)；7.15-7.05(mult，2H)；6.32(d，1H，J＝5.4Hz)；5.99(d，1H，J＝7.7Hz)；5.17(s，2H)；4.96(quart，1H，J＝5.2Hz)；4.70(bs，2H)；4.49(bs，1H)；4.32(d，1H，J＝2.9Hz)；2.67(d，3H，J＝4.4Hz).
                         制备E8(2S，3S，4R，5R)3-叠氮基-5-{6-[5-氯-2-(2-氯-苄氧基)-苄基氨基]-嘌呤-9-基}-4-羟基四氢呋喃-2-羧酸甲酰胺Mp 66.0-70.0℃C25H23Cl2N9O4.MW 584.43.MS 584.1(M+H)+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.66(quart，1H，J＝4.8Hz)；8.47(s，1H)；8.42(bs，1H)；8.22(s，1H)；7.67-7.61(mult，1H)；7.52-7.48(mult，1H)；7.41-7.34(mult，2H)；7.27-7.18(mult，1H)；7.11(d，2H，J＝9.1Hz)；6.32(d，1H，J＝5.4Hz)；5.98(d，1H，J＝6.4Hz)；5.22(s，2H)；4.96(quart，1H，J＝5.8Hz)；4.70(bs，2H)；4.50-4.45(mult，1H)；4.32(d，1H，J＝3.1Hz)；2.66(d，3H，J＝4.8Hz).
                         制备E9(2S，3S，4R，5R)3-叠氮基-5-{6-[5-氯-2-(四氢呋喃-3-基甲氧基)-苄基氨基]-嘌呤-9-基}-4-羟基四氢呋喃-2-羧酸甲酰胺C23H26ClN9O5.MW 543.97.MS 544.1(M+H)+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.65(quart，1H，J＝4.6Hz)；8.47(s，1H)；8.38(bs，1H)；8.24(s，1H)；7.21(dd，1H，J＝8.7Hz，J＝2.7Hz)；7.06(bs，1H)；6.99(d，1H，J＝8.7Hz)；6.31(dd，1H，J＝5.4Hz，J＝2.1Hz)；5.99-5.97(mult，1H)；4.97-4.95(mult，1H)；4.65(bs，2H)；4.50-4.45(mult，1H)；4.35-4.29(mult，1H)；4.01-3.88(mult，2H)；3.83-3.72(mult，2H)；3.65-3.60(mult，1H)；3.59-3.53(mult，1H)；2.70-2.60(mult，4H)；2.05-1.95(mult，1H)；1.75-1.62(mult，1H).
                         制备E10(2S，3S，4R，5R)3-叠氮基-5-{6-[5-氯-2-(4-甲基-苄氧基)-苄基氨基]-嘌呤-9-基}-4-羟基四氢呋喃-2-羧酸甲酰胺Mp 88.0-95.0℃C26H26ClN9O4.MW 564.01.MS 564.2(M+H)+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.66(quart，1H，J＝4.8Hz)；8.47(s，1H)；8.42(bs，1H)；8.22(s，1H)；7.45(d，1H，J＝7.1Hz)；7.27-7.16(mult，4H)；7.14(d，1H，J＝8.7Hz)；7.06(bs，1H)；6.32(d，1H，J＝5.4Hz)；5.99(d，1H，J＝6.4Hz)；5.15(s，2H)；4.96(quart，1H，J＝5.5Hz)；4.68(bs，2H)；4.50-4.45(mult，1H)；4.32(d，1H，J＝2.9Hz)；2.67(d，3H，J＝4.8Hz)；2.34(s，3H).
                         制备E11(2S，3S，4R，5R)3-叠氮基-5-{6-[5-氯-2-(2-甲基-苄氧基)-苄基氨基]-嘌呤-9-基}-4-羟基四氢呋喃-2-羧酸甲酰胺Mp 58.0-62.0℃C26H26ClN9O4.MW 564.01.MS 564.2(M+H)+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.66(quart，1H，J＝4.8Hz)；8.48(s，1H)；8.41(bs，1H)；8.24(s，1H)；7.35(d，1H，J＝7.9Hz)；7.21(d，1H，J＝8.5Hz)；7.20-7.15(mult，3H)；7.06(d，1H，J＝8.7Hz)；6.99(d，1H，J＝8.7Hz)；6.32(d，1H，J＝5.4Hz)；5.99(d，1H，J＝6.4Hz)；5.12(s，2H)；(quart，1H，J＝5.8Hz)；4.68(bs，2H)；4.50-4.47(mult，1H)；4.32(d，1H，J＝3.1Hz)；2.67(d，3H，J＝4.8Hz)；2.28(s，3H).
                         制备E12(2S，3S，4R，5R)3-叠氮基-5-{6-[5-氯-2-(3-甲基-苄氧基)-苄基氨基]-嘌呤-9-基}-4-羟基四氢呋喃-2-羧酸甲酰胺Mp 80.0-84.0℃C26H26ClN9O4.MW 564.01.MS 564.2(M+H)+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.66(quart，1H，J＝4.8Hz)；8.48(s，1H)；8.41(bs，1H)；8.24(s，1H)；7.28-7.24(mult，3H)；7.22(dd，1H，J＝8.7Hz，J＝2.5Hz)；7.13-7.05(mult，3H)；6.31(d，1H，J＝5.4Hz)；5.99(d，1H，J＝6.4Hz)；5.13(s，2H)；4.96(quart，1H，J＝5.7Hz)；4.69(bs，2H)；4.50-4.45(mult，1H)；4.32(d，1H，J＝3.1Hz)；2.67(d，3H，J＝4.8Hz)；2.28(s，3H).
                         制备E13(2S，3S，4R，5R)3-叠氮基-5-{6-[5-氯-2-(2-甲氧基苄氧基)苄基氨基]-嘌呤-9-基}-4-羟基四氢呋喃-2-羧酸甲酰胺C26H26ClN9O5.MW 580.01.MS 580.1(M+H)+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.63(quart，1H，J＝4.8Hz)；8.45(s，1H)；8.36(bs，1H)；8.21(s，1H)；7.41(dd，1H，J＝7.7Hz，J＝1.7Hz)；(t，1H，J＝7.2Hz)；7.19(dd，1H，J＝8.7Hz，J＝2.7Hz)；7.05-6.99(mult，3H)；6.92(t，1H，J＝7.5Hz)；6.28(d，1H，J＝5.4Hz)；5.96(d，1H，J＝6.4Hz)；5.09(s，2H)；4.98-4.90(mult，1H)；4.65(bs，2H)；4.48-4.42(mult，1H)；4.29(d，1H，J＝3.1Hz)；3.80(s，3H)；2.64(d，3H，J＝4.8Hz).
                         制备E14(2S，3S，4R，5R)3-叠氮基-5-{6-[5-氯-2-(呋喃-3-基甲氧基)-苄基氨基]-嘌呤-9-基}-4-羟基四氢呋喃-2-羧酸甲酰胺Mp 86.0-90.0℃C23H22ClN9O5.MW 539.94.MS 540.1(M+H)+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.66(quart，1H，J＝4.6Hz)；8.48(s，1H)；8.39(bs，1H)；8.24(s，1H)；7.80(s，1H)；7.66(s，1H)；7.22(dd，1H，J＝8.7Hz，J＝2.5Hz)；7.11(d，1H，J＝8.7Hz)；7.06(bs，1H)；6.60(s，1H)；6.31(d，1H，J＝5.4Hz)；5.99(d，1H，J＝6.4Hz)；5.03(s，2H)；4.96(quart，1H，J＝5.6Hz)；4.64(bs，2H)；4.49-4.47(mult，1H)；4.32(d，1H，J＝3.1Hz)；2.67(d，3H，J＝4.6Hz).
                         制备E15(2S，3S，4R，5R)3-叠氮基-5-{6-[5-氯-2-(4-甲氧基-苄氧基)-苄基氨基]-嘌呤-9-基}-4-羟基四氢呋喃-2-羧酸甲酰胺C26H26ClN9O5.MW 580.01.MS 580.0(M+H)+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.63(quart，1H，J＝4.6Hz)；8.45(s，1H)；8.37(bs，1H)；8.21(s，1H)；7.37(d，2H，J＝8.5Hz)；7.19(dd，1H，J＝8.5Hz，J＝2.5Hz)；7.05(d，2H，J＝8.9Hz)；6.89(d，2H，J＝8.7Hz)；6.28(d，1H，J＝4.8Hz)；5.96(d，1H，J＝6.2Hz)；5.06(s，2H)；4.98-4.90(mult，1H)；4.63(bs，2H)；4.46-4.42(mult，1H)；4.29(d，1H，J＝2.9Hz)；3.70(s，3H)；2.64(d，3H，J＝4.6Hz).
                         制备E16(2S，3S，4R，5R)3-叠氮基-5-{6-[5-氯-2-环戊基甲氧基苄基氨基]-嘌呤-9-基}-4-羟基四氢呋喃-2-羧酸甲酰胺C24H28ClN9O4.MW 542.00.MS 541.8(M+H)+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.64(quart，1H，J＝4.8Hz)；8.45(s，1H)；8.33(bs，1H)；8.21(s，1H)；7.17(dd，1H，J＝8.7Hz，J＝2.9Hz)；7.00(bs，1H)，6.95(d，1H，J＝8.7Hz)；6.29(d，1H，J＝5.6Hz)；5.96(d，1H，J＝6.2Hz)；4.95-4.90(mult，1H)；4.62(bs，2H)；4.47-4.43(mult，1H)；4.29(d，1H，J＝3.1Hz)；3.85(d，2H，J＝6.9Hz)；2.64(d，3H，J＝4.8Hz)；2.32-2.21(mult，1H)；1.78-1.66(mult，2H)；1.60-1.42(mult，4H)；1.37-1.25(mult，2H).
                         制备E17(2S，3S，4R，5R)3-叠氮基-5-(6-{5-氯-2-[3-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苄氧基]-苄基氨基}-嘌呤-9-基)-4-羟基四氢呋喃-2-羧酸甲酰胺C31H35ClN10O6.MW 679.14.MS 678.7(M+H)+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.62(quart，1H，J＝5.0Hz)；8.45(s，1H)；8.40(bs，1H)；8.22(s，1H)；7.27-7.17(mult，2H)；7.05-7.03(mult，1H)；7.03-6.98(mult，3H)；6.84(d，1H，J＝8.3Hz)；6.30-6.25(mult，1H)；5.99-5.92(mult，1H)；5.12(s，2H)；4.95-4.88(mult，1H)；4.73-4.65(mult，2H)；4.45-4.41(mult，1H)；4.30-4.26(mult，1H)；4.07-4.00(mult，2H)；3.55-3.45(mult，4H)；2.67-2.60(mult，5H)；2.42-2.37(mult，4H).
                         制备E18(2S，3S，4R，5R)3-叠氮基-5-{6-[5-氯-2-(2，2，7，7-四甲基四氢-双[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5；4’，5’-d]吡喃-5-基甲氧基)苄基氨基]嘌呤-9-基}-4-羟基四氢呋喃-2-羧酸甲酰胺C30H36ClN9O9.MW 702.13.MS 702.1(M+H)+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.72-8.65(mult，1H)；8.47(s，1H)；8.38(bs，1H)；8.25(s，1H)；7.21(dd，1H，J＝8.5Hz，J＝2.3Hz)；7.06(bs，1H)；7.03(d，1H，J＝8.5Hz)；6.38(bs，1H)；5.98(d，1H，J＝6.4Hz)；5.48(d，1H，J＝4.8Hz)；4.95(t，1H，J＝5.8Hz)；4.65(bs，2H)；4.60(d，1H，J＝7.9Hz)；4.51-4.45(mult，1H)；4.39-4.35(mult，1H)；4.35-4.29(mult，2H)；4.21-4.16(mult，1H)；4.08-3.99(mult，2H)；2.67(d，3H，J＝4.6Hz)；1.35(d，6H，J＝11.4Hz)；1.25(s，6H).
                         制备F1(5-{6-[5-氯-2-(3-甲基异噁唑-5-基甲氧基)-苄基氨基]-嘌呤-9-基}-4-羟基-2-甲基氨基甲酰基四氢呋喃-3-基)-氨基甲酸叔丁酯
向[5-(6-氯嘌呤-9-基)-4-羟基-2-甲基氨基甲酰基四氢呋喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(500mg，1.2mmol)和(3-甲基异噁唑-5-基甲氧基)苄胺(1.4mmol)溶于无水乙醇(10mL)所得到的混合物中加入三乙胺(0.5mL，3.6mmol)并将该反应体系加热至65℃。在回流和无水条件下将该反应体系搅拌15小时。然后通过旋转蒸发除去溶剂并使产物预吸附在硅胶上且通过闪蒸色谱法纯化而得到标题化合物。Mp 135.0-137.0℃C28H33ClN8O7.MW 629.08.MS 629.2(M+H)+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.55(bs，1H)；8.41-8.33(mult，2H)；8.19(s，1H)；7.23(dd，1H，J＝8.7Hz，J＝2.7Hz)；7.12(d，1H，J＝8.7Hz)；7.07(bs，1H)；6.96(d，1H，J＝6.0Hz)；6.47(s，1H)；5.98(d，1H，J＝4.6Hz)；5.91(bs，1H)；5.29(s，2H)；4.63(bs，2H)；4.55-4.43(mult，1H)；4.28-4.17(mult，2H)；2.63(d，3H，J＝4.6Hz)；2.20(s，3H)；1.35(s，9H).
                         制备G1(2S，3S，4R，5R)(2-{[9-(4-叠氮基-3-羟基-5-甲基氨基甲酰基-四氢-呋喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基氨基]-甲基}-4-氯-苯氧基)-乙酸叔丁酯
在环境温度下将三乙胺(0.3mL，2.1mmol)加入到(2S，3S，4R，5R)3-叠氮基-5-(6-氯嘌呤-9-基)-4-羟基-四氢-呋喃-2-羧酸甲酰胺(302mg，0.9mmol)和2-氨甲基-4-氯-苯氧基乙酸叔丁酯(290mg，1.07mmol)溶于乙醇所得到的溶液中。将该反应体系加热至70℃、持续2.5小时、冷却并将所得的固体用冷乙醇洗涤且干燥至得到420mg(81％)的标题化合物、为一种无色固体。另一方面，可以通过闪蒸色谱法纯化该产物(2-5％甲醇/二氯甲烷)。MS574(M+H)+.1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.28(bs，1H)；8.24(s，1H)；7.32(bs，1H)；7.18(dd，1H，J＝8.9，2.6Hz)；6.92(d，1H，J＝8.9Hz)；5.95(d，1H，J＝7.1Hz)；5.03(dd，1H，J＝7.1，4.9Hz)；4.82(bs，2H)；4.83(s，2H)；4.39(m，2H)；3.0(s，1H)；2.8(s，3H)；1.4(s，9H).
在一种类似的方式中，使用与制备G1类似的步骤由合适的原料制备下列化合物、制备G2-G30。
                         制备G2(2S，3S，4R，5R)3-叠氮基-5-{6-[5-氯-2-(3-甲基异噁唑-5-基甲氧基)苄基氨基]-嘌呤-9-基}-4-羟基四氢呋喃-2-羧酸甲酰胺Mp 94.0-98.0℃；C23H23ClN10O5.MW 554.96.MS 555.1(M+H)+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.63(quart，1H，J＝4.6Hz)；8.46(s，1H)；8.41(bs，1H)；8.21(s，1H)；7.23(dd，1H，J＝8.7Hz，J＝2.5Hz)；7.11(d，1H，J＝8.7Hz)；7.06(bs，1H)；6.48(s，1H)；6.29(d，1H，J＝5.6Hz)；5.97(d，1H，J＝6.4Hz)； 5.29(s， 2H)；4.94(quart，1H，J＝5.6Hz)；4.63(bs，2H)；4.48-4.42(mult，1H)；4.30(d，1H，J＝2.7Hz)；2.64(d，3H，J＝4.6Hz)；2.19(s，3H).
                         制备G3(2S，3S，4R，5R)3-叠氮基-5-{6-[5-氯-2-(四氢呋喃-3-基甲氧基)苄基氨基]-嘌呤-9-基}-4-羟基四氢呋喃-2-羧酸甲酰胺C23H26ClN9O5.MW 543.97.MS 544.1(M+H)+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.65(quart，1H，J＝4.6Hz)；8.47(s，1H)；8.38(bs，1H)；8.24(s，1H)；7.21(dd，1H，J＝8.7Hz，J＝2.7Hz)；7.06(bs，1H)；6.99(d，1H，J＝8.7Hz)；6.31(dd，1H，J＝5.4Hz，J＝2.1Hz)；5.99-5.97(mult，1H)；4.97-4.95(mult，1H)；4.65(bs，2H)；4.50-4.45(mult，1H)；4.35-4.29(mult，1H)；4.01-3.88(mult，2H)；3.83-3.72(mult，2H)；3.65-3.60(mult，1H)；3.59-3.53(mult，1H)；2.70-2.60(mult，4H)；2.05-1.95(mult，1H)；1.75-1.62(mult，1H).
                         制备G4(2S，3S，4R，5R)3-叠氮基-5-{6-[5-氯-2-(四氢呋喃-3-基甲氧基)苄基氨基]-嘌呤-9-基}-4-羟基四氢呋喃-2-羧酸甲酰胺C23H26ClN9O5.MW 543.97.MS 544.1(M+H)+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.65(quart，1H，J＝4.6Hz)；8.47(s，1H)；8.38(bs，1H)；8.24(s，1H)；7.21(dd，1H，J＝8.7Hz，J＝2.7Hz)；7.06(bs，1H)；6.99(d，1H，J＝8.7Hz)；6.31(dd，1H，J＝5.4Hz，J＝2.1Hz)；5.99-5.97(mult，1H)；4.97-4.95(mult，1H)；4.65(bs，2H)；4.50-4.45(mult，1H)；4.35-4.29(mult，1H)；4.01-3.88(mult，2H)；3.83-3.72(mult，2H)；3.65-3.60(mult，1H)；3.59-3.53(mult，1H)；2.70-2.60(mult，4H)；2.05-1.95(mult，1H)；1.75-1.62(mult，1H).
                         制备G5(2S，3S，4R，5R)3-叠氮基-5-{6-[5-氯-2-(呋喃-2-基甲氧基)苄基氨基]-嘌呤-9-基}-4-羟基四氢呋喃-2-羧酸甲酰胺Mp 182.0-185.0℃C23H22ClN9O5.MW 539.94.MS 540.1(M+H)+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.66(d，1H，J＝4.6Hz)；8.47(s，1H)；8.38(bs，1H)；8.23(s，1H)；7.68(d，1H，J＝1.9Hz)；7.23(dd，1H，J＝8.7Hz，J＝2.7Hz)；7.17(d，1H，J＝8.7Hz)；7.03(bs，1H)；6.60(d，1H，J＝3.1Hz)；6.45(dd，1H，J＝3.1Hz，J＝1.9Hz)；6.31(d，1H，J＝5.4Hz)；5.98(d，1H，J＝6.2Hz)；5.13(s，2H)；4.96(quart，1H，J＝6.0Hz)；4.60(bs，2H)；4.51-4.45(mult，1H)；4.31(d，1H，J＝3.1Hz)；2.66(d，3H，J＝4.6Hz).
                         制备G6(2S，3S，4R，5R)3-叠氮基-5-{6-[5-氯-2-(2，5--二甲基呋喃-3-基甲氧基)苄基氨基]-嘌呤-9-基}-4-羟基四氢呋喃-2-羧酸甲酰胺Mp 85.0-87.0℃C25H26ClN9O5.MW 568.00.MS 568.1(M+H)+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.63(quart，1H，J＝4.6Hz)；8.45(s，1H)；8.33(bs，1H)；8.20(s，1H)；7.19(dd，1H，J＝8.7Hz，J＝2.7Hz)；7.05(d，1H，J＝8.7Hz)；7.02(bs，1H)；6.28(d，1H，J＝5.4Hz)；6.06(s，1H)；5.96(d，1H，J＝6.4Hz)；4.93(quart，1H，J＝5.2Hz)；4.86(s，2H)；4.59(bs，2H)；4.47-4.42(mult，1H)；4.29(d，1H，J＝3.1Hz)；2.64(d，3H，J＝4.6Hz)；2.21(s，3H)；2.14(s，3H).
                         制备G7(2S，3S，4R，5R)3-叠氮基-5-{6-[5-氯-2-(5-二甲氨基甲基呋喃-2-基甲氧基)苄基氨基]-嘌呤-9-基}-4-羟基四氢呋喃-2-羧酸甲酰胺C26H29ClN10O5.MW 597.04.MS 597.1(M+H)+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.63(quart，1H，J＝4.6Hz)；8.45(s，1H)；8.34(bs，1H)；8.20(s，1H)；7.22-7.16(mult，1H)；7.13(d，1H，J＝8.7Hz)；7.00(bs，1H)；6.49(d，1H，J＝2.7Hz)；6.29(bs，1H)；6.22(d，1H，J＝3.1Hz)；5.96(d，1H，J＝6.0Hz)；5.06(s，2H)；4.92(bs，1H)；4.56(bs，2H)；4.48-4.41(mult，1H)；4.36-4.22(mult，1H)；3.28(bs，2H)；2.63(d，1H，J＝4.6Hz)；2.14-2.04(mult，6H).
                         制备G8(2S，3S，4R，5R)3-叠氮基-5-{6-[5-氯-2-(噻唑-2-基甲氧基)苄基氨基]-嘌呤-9-基}-4-羟基四氢呋喃-2-羧酸甲酰胺Mp 88.0-92.0℃C22H21ClN10O4S.MW 556.99.MS 557.1(M+H)+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.66(quart，1H，J＝4.4Hz)；8.52-8.40(mult，2H)；8.24(s，1H)；7.84(d，1H，J＝2.9Hz)；7.77(d，1H，J＝2.9Hz)；7.25(d，1H，J＝8.5Hz)；7.15(d，1H，J＝8.5Hz)；7.08(bs，1H)；6.31(d，1H，J＝5.4Hz)；5.98(d，1H，J＝6.4Hz)；5.51(s，2H)；5.00-4.91(mult，1H)；4.72(bs，2H)；4.49(bs，1H)；4.32(bs，1H)；2.66(d，3H，J＝4.4Hz).
                         制备G9(2S，3S，4R，5R)3-叠氮基-5-{6-[2-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-5-氯苄基氨基]-嘌呤-9-基}-4-羟基四氢呋喃-2-羧酸甲酰胺Mp 95.0-100.0℃C26H23ClN10O4S.MW 607.05.MS 607.0(M+H)+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.66(quart，1H，J＝4.4Hz)；8.49(bs，2H)；8.24(s，1H)；8.11(d，1H，J＝8.1Hz)；8.01(d，1H，J＝8.1Hz)；7.52(t，1H，J＝7.7Hz)；7.44(t，1H，J＝7.7Hz)；7.26(d，1H，J＝8.3Hz)；7.17(d，1H，J＝8.3Hz)；7.10(bs，1H)；6.32(d，1H，J＝5.2Hz)；5.99(d，1H，J＝6.4Hz)；5.67(s，2H)；5.00-4.96(mult，1H)；4.80(bs，2H)；4.49(bs，1H)；4.32(bs，1H)；2.66(d，3H，J＝4.4Hz).
                         制备G10(2S，3S，4R，5R)3-叠氮基-5-{6-[2-(苯并呋喃-2-基甲氧基)-5-氯苄基氨基]-嘌呤-9-基}-4-羟基四氢呋喃-2-羧酸甲酰胺Mp 89.0-100.0℃C27H24ClN9O5.MW 590.00.MS 590.1(M+H)+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.65(quart，1H，J＝4.4Hz)；8.47(s，1H)；8.41(bs，1H)；8.20(s，1H)；7.63(d，1H，J＝7.9Hz)；7.57(d，1H，J＝7.9Hz)；7.31(t，1H，J＝7.5Hz)；7.26-7.20(mult，3H)；7.07(mult，2H)；6.31(d，1H，J＝5.2Hz)；5.98(d，1H，J＝6.4Hz)；5.35(s，2H)；4.95(quart，1H，J＝5.8Hz)；4.66(bs，2H)；4.48(bs，1H
                         制备G11(2S，3S，4R，5R)3-叠氮基-5-{6-[2-(异噻唑-5-基甲氧基)苄基氨基]-嘌呤-9-基}-4-羟基四氢呋喃-2-羧酸甲酰胺Mp 96.0-99.0℃C22H21ClN10O4S.MW 556.99.MS 557.1(M+H)+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.63(quart，1H，J＝4.6Hz)；8.51(s，1H)；8.46(s，1H)；8.42(bs，1H)；8.22(s，1H)；7.45(s，1H)；7.24(dd，1H，J＝8.7Hz，J＝2.5Hz)；7.12-7.07(mult，2H)；6.29(d，1H，J＝5.4Hz)；5.97(d，1H，J＝6.4Hz)；5.57(s，2H)；4.94(quart，1H，J＝5.8Hz)；4.67(bs，2H)；4.49-4.41(mult，1H)；4.30(d，1H，J＝3.1Hz)；2.65(d，3H，J＝4.6Hz).
                         制备G12(2S，3S，4R，5R)3-叠氮基-5-{6-[5-氯-2-(苯硫-2-基甲氧基)苄基氨基]-嘌呤-9-基}-4-羟基四氢呋喃-2-羧酸甲酰胺Mp 91.0-112.0 ℃C23H22ClN9O4S.MW 556.01.MS 556.1(M+H)+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.63(quart，1H，J＝4.6Hz)；8.46(s，1H)；8.42(bs，1H)；8.22(s，1H)；7.52(d，1H，J＝5.0Hz)；7.25-7.18(mult，2H)；7.13(d，1H，J＝8.9Hz)；7.03(bs，1H)；7.01-6.98(mult，1H)；6.30(bs，1H)；5.97(d，1H，J＝6.2Hz)；5.34(s，2H)；4.97-4.90(mult，1H)；4.62(bs，2H)；4.48-4.41(mult，1H)；4.30(d，1H，J＝3.1Hz)；2.64(d，3H，J＝4.6Hz).
                         制备G13(2S，3S，4R，5R)3-叠氮基-5-{6-[5-氯-2-(喹啉-2-基甲氧基)苄基氨基]-嘌呤-9-基}-4-羟基四氢呋喃-2-羧酸甲酰胺Mp 117.0-120.0℃C28H25ClN10O4.MW 601.03.MS 601.1(M+H)+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.64(quart，1H，J＝4.6Hz)；8.47(bs，1H)，8.46(s，1H)；8.37(d，1H，J＝8.5Hz)；8.24(s，1H)；8.03-7.92(mult，2H)；7.80-7.67mult，2H)；7.58(t，1H，J＝7.1Hz)；7.18(dd，1H，J＝8.5Hz，J＝2.1Hz)；7.12(bs，1H)；7.07(d，1H，J＝8.5Hz)；6.30(d，1H，J＝5.4Hz)；5.97(d，1H，J＝6.4Hz)；5.42(s，2H)；4.95(quart，1H，J＝5.2Hz)；4.78(bs，2H)；4.51-4.44(mult，1H)；4.30(d，1H，J＝3.1Hz)；2.64(d，3H，J＝4.6Hz).
                         制备G14(2S，3S，4R，5R)3-叠氮基-5-{6-[5-氯-2-(4-甲基-[1，2，3]噻二唑-5-基甲氧基)苄基氨基]-嘌呤-9-基}-4-羟基四氢呋喃-2-羧酸甲酰胺Mp 105.0-107.0℃C22H22ClN11O4S.MW 572.01.MS 572.0(M+H)+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.63(quart，1H，J＝4.8Hz)；8.46(s，1H)；8.42(bs，1H)；8.20(s，1H)；7.27(dd，1H，J＝8.7Hz，J＝2.7Hz)；7.16(d，1H，J＝8.7Hz)；7.09(bs，1H)；6.30(d，1H，J＝5.4Hz)；5.96(d，1H，J＝6.6Hz)；5.57(s，2H)；4.94(quart，1H，J＝5.2Hz)；4.63(bs，2H)；4.49-4.42(mult，1H)；4.30(d，1H，J＝5.4Hz)；2.70-2.60(mult，6H).
                         制备G15(2S，3S，4R，5R)3-叠氮基-5-{6-[5-氯-2-(萘-1-基甲氧基)苄基氨基]-嘌呤-9-基}-4-羟基四氢呋喃-2-羧酸甲酰胺Mp 115.0-119.0℃C29H26ClN9O4.MW 600.04.MS 600.1(M+H)+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.63(quart，1H，J＝4.8Hz)；8.44(s，1H)；8.38(bs，1H)；8.19(s，1H)；8.14(d，1H，J＝7.9Hz)；7.98-7.86(mult，2H)；7.70(d，1H，J＝6.6Hz)；7.59-7.43(mult，3H)；7.32-7.21(mult，2H)；7.06(bs，1H)；6.29(d，1H，J＝5.2Hz)；5.96(d，1H，J＝6.4Hz)；5.61(s，2H)；4.93(quart，1H，J＝5.6Hz)；4.62(bs，2H)；4.49-4.42(mult，1H)；4.30(d，1H，J＝2.9Hz)；2.64(d，3H，J＝4.8Hz).
                         制备G16(2S，3S，4R，5R)3-叠氮基-5-[6-(5-氯-2-羟基苄基氨基)-嘌呤-9-基]-4-羟基四氢呋喃-2-羧酸甲酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.04(bs，1H)；8.63(quart，1H，J＝4.6Hz)；8.45(s，1H)；8.40(bs，1H)；8.25(s，1H)；7.05(dd，1H，J＝8.5Hz，J＝2.5Hz)；7.00(bs，1H)；6.77(d，1H，J＝8.5Hz)；6.30(d，1H，J＝5.4Hz)；5.96(d，1H，J＝6.2Hz)；4.94(quart，1H，J＝5.8Hz)；4.56(bs，2H)；4.49-4.43(mult，1H)；4.30(d，1H，J＝2.9Hz)；2.65(d，3H，J＝4.6Hz).
                         制备G17(2S，3S，4R，5R)3-叠氮基-5-[6-(2-苄氧基-5-氯-苄基氨基)-2-氯-嘌呤-9-基]-4-羟基-四氢-呋喃-2-羧酸甲酰胺
                         制备G18(2S，3S，4R，5R)3-叠氮基-5-[6-(5-氯-2-苯乙基氧基-苄基氨基)-2-氯-嘌呤-9-基]-4-羟基-四氢-呋喃-2-羧酸甲酰胺
                         制备G19(2S，3S，4R，5R)3-叠氮基-5-{6-[5-氯-2-(1-苯基-乙氧基)-苄基氨基]-嘌呤-9-基}-4-羟基-四氢-呋喃-2-羧酸甲酰胺
                         制备G20(2S，3S，4R，5R)3-叠氮基-5-{6-[5-氯-2-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲氧基)-苄基氨基]-嘌呤-9-基}-4-羟基-四氢-呋喃-2-羧酸甲酰胺
                         制备G21(2S，3S，4R，5R)3-叠氮基-5-{6-[1-(2-苄氧基-5-氯-苯基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-4-羟基-四氢-呋喃-2-羧酸甲酰胺
                         制备G22(2S，3S，4R，5R)3-叠氮基-5-[6-(2-苄氧基-5-溴-苄基氨基)-嘌呤-9-基]-4-羟基-四氢-呋喃-2-羧酸甲酰胺
                         制备G23(2S，3S，4R，5R)3-叠氮基-5-[6-(2-苄氧基-5-氟-苄基氨基)-嘌呤-9-基]-4-羟基-四氢-呋喃-2-羧酸甲酰胺
                         制备G24(2S，3S，4R，5R)3-叠氮基-5-[6-(2-苄氧基-5-碘-苄基氨基)-嘌呤-9-基]-4-羟基-四氢-呋喃-2-羧酸甲酰胺
                         制备G25(2S，3S，4R，5R)3-叠氮基-5-[6-(2-苄氧基-5-三氟甲基-苄基氨基)-嘌呤-9-基]-4-羟基-四氢-呋喃-2-羧酸甲酰胺
                         制备G26(2S，3S，4R，5R)3-叠氮基-5-[6-(2-苄氧基-5-氰基-苄基氨基)-嘌呤-9-基]-4-羟基-四氢-呋喃-2-羧酸甲酰胺
                         制备G27(2S，3S，4R，5R)3-叠氮基-5-[6-(2-苄氧基-5-甲基-苄基氨基)-嘌呤-9-基]-4-羟基-四氢-呋喃-2-羧酸甲酰胺
                         制备G28(2S，3S，4R，5R)3-叠氮基-5-[6-(2-苄氧基-5-乙烯基-苄基氨基)-嘌呤-9-基]-4-羟基-四氢-呋喃-2-羧酸甲酰胺
                         制备G29(2S，3S，4R，5R)3-叠氮基-5-[6-(2-苄氧基-5-乙炔基-苄基氨基)-嘌呤-9-基]-4-羟基-四氢-呋喃-2-羧酸甲酰胺
                         制备G303-叠氮基-5-{6-[5-氯-2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基甲氧基)苄基氨基]-嘌呤-9-基}-4-羟基四氢呋喃-2-羧酸甲酰胺C24H25ClN10O5.MW 568.98.MS 569.1(M+H)+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.69(quart，1H，J＝4.8Hz)；8.40(s，1H)；8.35(bs，1H)；8.14(s，1H)；7.25(dd，1H，J＝8.7Hz，J＝2.7Hz)；7.11(d，1H，J＝8.7Hz)；7.07(bs，1H)；6.28(d，1H，J＝5.6Hz)；6.05(d，1H，J＝6.6Hz)；4.95(s，2H)；4.85-4.77(mult，1H)；4.67-4.52(mult，2H)；4.49-4.42(mult，1H)；4.39-4.32(mult，1H)；2.65(d，3H，J＝4.8Hz)；2.38(s，3H)；2.22(s，3H).
                         制备H1(2S，3S，4R，5R)3-叠氮基-5-(6-氯-嘌呤-9-基)-4-羟基-四氢-呋喃-2-羧酸甲酰胺
将三乙胺(4.4mL，0.032mL)加入到(2S，3S，4R，5R)3-叠氮基-5-(6-氯-嘌呤-9-基)-4-乙酰氧基-四氢-呋喃-2-羧酸甲酰胺(4g，0.011mmol)溶于甲醇(80mL)所得到的溶液中。在搅拌15小时后，将该混合物浓缩并通过闪蒸色谱法纯化残余物(5％甲醇/二氯甲烷)而得到2.7g(77％)的标题化合物、为一种无色固体。
   MS 339(M+H)+.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.72(s，1H)；8.2(s，1H)；7.62(bs，1H)；5.98(d，1H，J＝6.7Hz)；5.07(t，1H，J＝6.2Hz)；4.65(dd，1H，J＝5.4，2.7Hz)；4.58(m，1H)；4.2(bs，1H)；2.88(d，1H，J＝4.9Hz)；1.67(bs，1H).
                         制备I1(2S，3S，4R，5R)3-叠氮基-5-(6-氯嘌呤-9-基)-4-羟基四氢呋喃-2-羧酸甲酰胺的另一种制备方法
向冷却至0℃的乙酸4-叠氮基-2-(6-氯嘌呤-9-基)-5-甲基氨基甲酰基-四氢呋喃-3-基酯(1.1g，2.9mmol)溶于无水甲醇(100mL)所得到的溶液中加入甲胺(1.2mL，8.6mL)。在室温和无水条件下将该溶液搅拌2小时。在通过旋转蒸发除去溶剂后，通过闪蒸色谱法纯化所得的固体(7％ MeOH/CH2Cl2)而得到标题化合物、为一种白色泡沫。C11H11ClN8O3.MW 338.72.MS 339.1(M+H)+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.01(s，1H)；8.81(s，1H)；8.22(quart，1H，J＝4.2Hz)；6.41(dd，1H，J＝5.2Hz，J＝2.1Hz)；6.12(d，1H，J＝5.2Hz)；5.03(quart，1H，J＝5.2Hz)；4.57-4.47(mult，1H)；4.41(d，1H，J＝3.9Hz)；2.61(d，3H，J＝4.2Hz).
                         制备J1
                         苷化(2S，3S，4R，5R)3-叠氮基-5-(6-氯-嘌呤-9-基)-4-乙酰氧基-四氢-呋喃-2-羧酸甲酰胺
将6-氯嘌呤(20.4g，0.132mol)悬浮于六甲基二硅氮烷(165mL)中并在110℃下加热。2小时后，浓缩当前均匀的混合物并再次从2x甲苯中浓缩固体残余物且将其置于高度真空条件下1小时。将所得的固体与1，2-双-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-D-呋喃核糖糖醛酸甲酰胺(12.7g，0.044mol)混合并溶于无水二氯乙烷(350mL)。加入粉状的4A分子筛(15g)并将该混合物搅拌15分钟。加入TMSOTf(16.0mL，0.088mol)且然后将该反应体系加热至60℃下2小时、冷却并通过谨慎添加饱和碳酸氢钠溶液(200mL)使反应体系冷却。加入乙酸乙酯(350mL)并通过烧结玻璃过滤该混合物。将滤液用乙酸乙酯(3x)提取并将合并的有机层用盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。通过闪蒸色谱法纯化残余物(15％丙酮/二氯甲烷、然后20％丙酮/二氯甲烷)而得到标题化合物(10.6g)、为一种灰白色泡沫。
MS 381(M+H)+.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.8(s，1H)；8.2(s，1H)；7.6(bs，1H)；6.13(d，1H，J＝7.0Hz)；5.87(dd，1H，J＝7.0，5.6Hz)；4.85(dd，1H，J＝5.6，3.0Hz)；4.58(d，1H，J＝3.0Hz)；2.9(d，1H，J＝4.9Hz)；2.11(s，3H).
使用与制备J1类似的步骤由合适的原料制备下列化合物、制备J2。
                         制备J2(2S，3S，4R，5R)3-叠氮基-5-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-4-羟基-四氢-呋喃-2-羧酸甲酰胺
                         制备K11，2-双-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-D-呋喃核糖糖醛酸甲酰胺
将3-叠氮基-3-脱氧-1，2-O-亚异丙基-α-D-呋喃核糖糖醛酸甲酰胺(12g，0.05mmol)溶于乙酸(150mL)和乙酐(50mL)。将该混合物在冰浴上冷却并加入硫酸溶液(1mL溶于5mL乙酸)。将该混合物温至室温并搅拌18小时。将该反应混合物逐滴加入到饱和碳酸氢钠溶液(2L)中且然后用氯仿(3x)提取。将合并的有机层用水(2x)和饱和NaHCO3(2x)和盐水(1x)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩而得到异头乙酸酯的混合物、为一种黄褐色油状物。
                         制备L13-叠氮基-3-脱氧-1，2-O-亚异丙基-α-D-呋喃核糖糖醛酸甲酰胺
在0℃下将草酰氯(15mL)加入到3-叠氮基-3-脱氧-α-D-呋喃核糖糖醛酸(30g)溶于无水THF(250mL)所得到的溶液中。加入DMF(1mL)并将该反应体系温至室温，此时开始放出气体。5小时后，将该混合物浓缩并将残余物溶于二氯甲烷(100mL)、冷却至0℃。缓慢加入甲胺溶于THF所得到的溶液(260mL的2M溶液)。30分钟后，将该混合物用水(500mL)稀释并用氯仿(3x)提取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩而得到标题化合物、为一种浅棕色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.39(bs，1H)；5.80(d，1H，J＝3.7Hz)；4.67(dd，1H，J＝4.0，3.7Hz)；4.42(d，1H，J＝9.3Hz)；3.6(dd，1H，J＝9.3，4.0Hz)；2.9(d，3H，J＝5.0Hz)；1.54(s，3H)；1.34(s，3H).
                         制备M1(2S，3S，4R，5R)4-乙酰氧基-3-叠氮基-5-(6-氯嘌呤-9-基)四氢呋喃-2-羧酸甲酯
将6-氯嘌呤(4.969，32mmol)和六甲基二硅氮烷(40mL)的溶液合并并在无水条件下加热至100℃下3小时。将该混合物冷却至室温且然后在旋转蒸发器上使用无水甲苯(3×50mL)辅助除去溶剂而浓缩至得到一种固体。将该固体真空条件抽吸15分钟且然后加入无水乙腈(50mL)。将1，2-双-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-D-呋喃核糖糖醛酸甲酯(3.09g，10.7nmol)溶于无水乙腈(20mL)并将其加入到反应体系中。加入三甲代甲硅烷基三氟甲磺酸酯(7.5mL，41.4mmol)。在70℃和无水条件下将该反应体系搅拌15小时。用饱和碳酸氢钠溶液(200mL)使该反应混合物骤冷。加入水(160mL)并用EtOAc(4×100mL)提取该反应混合物、用硫酸钠干燥并在旋转蒸发器上浓缩而得到一种固体。通过闪蒸色谱法纯化该固体(7∶3己烷∶EtOAc)而得到2.88g的标题化合物、为一种白色泡沫。Mp 94.0-96.0℃1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.73(s，1H)；8.60(s，1H)；6.36(d，1H，J＝5.4Hz)；5.83(t，1H，J＝5.4Hz)；4.83-4.77(mult，1H)；4.65(d，1H，J＝4.2Hz)；3.84(s，3H)；2.14(s，3H).
                         制备N11，2-双-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-D-呋喃核糖糖醛酸甲酯
将3-叠氮基-3-脱氧-1，2-O-亚异丙基-α-D-呋喃核糖糖醛酸甲酯(4.85g，20mmol)、浓H2SO4(5.5mL)、冰醋酸(65mL)和和乙酐(18mL，20mmol)合并且在室温和无水条件下搅拌15小时。然后将该反应混合物溶于水(500mL)、用氢氧化钠固体中和至pH7并用EtOAc(3×250mL)提取。将合并的有机层用饱和NaCl(500mL)水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并在旋转蒸发器上浓缩至得到一种固体，将其通过闪蒸色谱法纯化(2∶1己烷∶EtOAc)而得到3.09g的标题化合物、为一种澄清的无色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.18(s，1H)；5.33(d，1H，J＝5.0Hz)；4.53(d，1H，J＝7.5Hz)；4.44-4.38(mult，1H)；3.83(s，3H)；2.17(s，3H)；2.08(s，3H).
                                制备O13-叠氮基-3-脱氧-1，2-O-亚异丙基-α-D-呋喃核糖糖醛酸甲酯
向3-叠氮基-3-脱氧-1，2-O-亚异丙基-α-D-呋喃核糖糖醛酸(4.23g，18mmol)溶于DMF(50mL)所得到的溶液中加入碳酸钾(3g，22mmol)和碘甲烷(2.3mL，37mmol)。将该反应混合物在室温和无水条件下搅拌15小时。然后将该反应混合物溶于EtOAc(500mL)并用水(500mL)、饱和NaHCO3水溶液(2×500mL)和饱和NaCl水溶液(500mL)洗涤。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在旋转蒸发器上浓缩至得到一种油状物。将该产物通过闪蒸色谱法纯化(7∶3己烷∶EtOAc)而得到4.45g的标题化合物、为一种澄清的无色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.89(d，1H，J＝3.3Hz)；4.74-4.68(mult，1H)；4.53(d，1H，J＝9.6Hz)；3.82(s，3H)；3.69-3.63(mult，1H)；1.55(s，3H)；1.34(s，3H).
                                制备P13-叠氮基-3-脱氧-1，2-亚异丙基-α-D-呋喃核糖糖醛酸
在用水浴维持的环境温度下将3-叠氮基-1，2，5，6-双-O-亚异丙基-3-脱氧-D-异呋喃糖(451g，1.58mol)溶于乙醚(4.5L)所得到的溶液用高碘酸(540g，2.37mol)处理。24小时后，将沉淀的盐过滤并用水洗涤。浓缩滤液并将粗醛加入到氯仿(2.5L)、乙腈(2.5L)和水(3.4L)的混合物中。在用水浴维持的室温下向剧烈搅拌的该混合物中加入高碘酸钠(1211g，5.67mol)和三氯化钌水合物(14.5g，0.69mol)。20小时后，将该混合物用氯仿(4L)和水(4L)稀释并将该混合物通过Celite过滤助剂过滤。分离各层并用氯仿再次提取水相。将合并的有机层在真空中浓缩并使残余物在饱和碳酸氢钠水溶液(2L)与乙酸乙酯(3L)之间分配。分离各层并用乙酸乙酯(2L)再次提取水层。将水层用2N HCl溶液酸化并用乙酸乙酯(3×3L)提取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩至得到208g经tlc和NMR证实的标题化合物，为一种灰白色的纯固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.5(bs，1H)；5.95(d，1H，J＝3.7)；4.8(dd，1H，J＝4.0，3.7Hz)；4.6(d，1H，J＝9.5Hz)；3.72(dd，1H，J＝9.5，4.0Hz)；1.58(s，3H)；1.38(s，3H).
                                制备Q13-叠氮基-1，2，5，6-双-O-亚异丙基-3-脱氧-D-异呋喃糖
在-15℃下将三氟甲磺酸酐(Triflic anhydride)(1500g，5.3mol)逐滴加入到吡啶(493g，6.2mol)溶于二氯甲烷(7.5L)所得到的溶液中。30分钟后，将1，2，5，6-双-O-亚异丙基-3-脱氧-D-呋喃葡萄糖(735g，2.84mol)作为溶于二氯甲烷(2.5L)所得到的溶液加入。1小时后，通过逐滴加入水(4L)而使反应体系冷却，从而使反应温度温至0℃。分离各层并用硫酸钠干燥有机层、过滤并浓缩而得到一种红色油状物。立即将三氟甲磺酸溶于DMF(8L)、用NaN3(554g，8.5mol)处理并温至35℃。18小时后，将该混合物倾入水(12L)并用乙酸乙酯(3×4L)提取。将合并的有机层用水(2×3L)和盐水(1×3L)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。使残余物预吸附在硅胶上并通过闪蒸色谱法纯化(6∶1己烷/EtOAc、然后4∶1己烷/EiOAc)而得到228g的标题化合物、为一种无色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.77(d，1H，J＝3.7Hz)；4.7(dd，1H，J＝4.4，3.7Hz)；4.15(m，2H)；4.0(m，2H)；3.5(dd，1H，J＝9.1，4.4Hz)；1.56(s，3H)；1.47(s，3H)；1.37(s，3H)；1.34(s，3H).
                                制备R15-氯-2-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲氧基)-苄胺
将30％ HCl溶于乙醚(0.5mL)所得到的溶液加入到[5-氯-2-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲氧基)-苄基]-氨基甲酸叔丁酯(146mg，0.43mmol)溶于甲醇(5mL)所得到的溶液中。在搅拌过夜后，将该混合物浓缩并从乙醚中研磨、过滤、用乙醚洗涤且干燥至得到76mg的标题化合物、为一种无色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.4(m，2H)；7.04(m，1H)；4.91(s，2H)；4.12(s，2H)；4.00(s，2H)；3.79(s，2H).
                                制备S1(5-氯-2-氰基甲氧基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯
在环境温度下将二碳酸二叔丁酯(0.45g，2.03mmol)加入到(2-氨甲基-4-氯-苯氧基)-乙腈(0.2g，1.01mmol)和三乙胺(0.57mL.4mmol)溶于干THF(10mL)所得到的溶液中。4小时后，将该混合物用乙酸乙酯(30mL)稀释、用1N HCl溶液(1x)、饱和碳酸氢钠水溶液(1x)和盐水(1x)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。通过闪蒸色谱法纯化残余物(5-20％乙酸乙酯/己烷)而得到218g(74％)的标题化合物、为一种无色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.3(m，2H)；6.92(d，1H，J＝8.7Hz)；4.91(bs，1H)；4.78(s，2H)；4.28(s，2H)；1.41(s，9H).
                                制备T11-氨甲基-4-氯-苯氧基乙酸叔丁酯
将阮内镍(～0.5g)加入2-氰基-4-氯苯氧基乙酸叔丁酯(560mg，0.21mmol)溶于患有1mL饱和氢氧化铵的甲醇(25mL)中所得到的溶液中。将该混合物置于40psi的氢气中并振摇2小时。将该混合物过滤并浓缩。使残余物在1N HCl与乙醚之间分配。分离各层并用乙醚再次提取水层。用K2CO3溶液将水层碱化至～pH10并用乙醚(3x)提取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩而得到360g的标题化合物、为一种油状物。
MS 272(M+H)+.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.22(s，1H)；7.12(d，1H，J＝8.7Hz)；6.61(d，1H，J＝8.7Hz)；4.5(s，2H)；3.85(s，2H)；2.62(bs，2H)；1.41(s，9H).
                                制备U12-氰基-4-氯苯氧基乙酸叔丁酯
在-10℃下将氢化钠(96mg，4.1mmol)加入到2-氰基-4-氯苯酚(0.5g，3.26mmol)溶于无水DMF(6mL)所得到的溶液中。15分钟后，该混合物变均匀并逐滴加入溴乙酸叔丁酯。2小时后，用水使该混合物骤冷并用乙酸乙酯(2x)提取。将合并的有机层用水(2x)、盐水(1x)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。通过闪蒸色谱法纯化残余物(10％乙酸乙酯/己烷)而得到850g的标题化合物、为一种无色糖浆状物(97％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.53(d，1H，J＝2.7Hz)；7.46(dd，1H，J＝9.1，2.7Hz)；6.78(d，1H，J＝9.1Hz)；4.63(s，3H)；1.46(s，9H).
                                制备V1(-)-5-氯-2-(四氢呋喃-3-基甲氧基)苄胺
在将5-氯-2-(四氢呋喃-3-基甲氧基)苄胺盐酸盐转化成其游离碱后，使该游离碱进行手性HPLC而得到标题化合物。[α]22＝-23.57°(c＝0.140，MeOH)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.35(bs，3H)；7.49(d，1H，J＝2.7Hz)；7.37(dd，1H，J＝8.7Hz，J＝2.7Hz)；7.07(d，1H，J＝8.7Hz)；4.00-3.90(mult，4H)；3.80-3.70(mult，2H)；3.65-3.60(mult，1H)；3.60-3.55(mult，1H)；2.75-2.71(mult，1H)；2.05-1.95(mult，1H)；1.77-1.63(mult，1H).
使用与制备V1类似的步骤制备下列化合物、制备V2。
                                制备V2(+)-5-氯-2-(四氢呋喃-3-基甲氧基)苄胺
在将5-氯-2-(四氢呋喃-3-基甲氧基)苄胺盐酸盐转化成其游离碱后，使该游离碱进行手性HPLC而得到标题化合物。[α]22＝+16.32°(c＝0.190，MeOH)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.35(bs，3H)；7.49(d，1H，J＝2.7Hz)；7.37(dd，1H，J＝8.7Hz，J＝2.7Hz)；7.07(d，1H，J＝8.7Hz)；4.00-3.90(mult，4H)；3.80-3.70(mult，2H)；3.65-3.60(mult，1H)；3.60-3.55(mult，1H)；2.75-2.71(mult，1H)；2.05-1.95(mult，1H)；1.77-1.63(mult，1H).
                                制备W15-氯-2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)苄胺盐酸盐
在室温下将5-氯-2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)苄腈(412mg，1.54mmol)溶于无水THF(15mL)所得到的溶液加入到氢化铝锂溶液(3.53mL，1.0M的THF溶液)中。在室温和无水条件下将该反应体系搅拌15小时，由此将其冷却至0℃并加入1N NaOH(0.54mL)水溶液。在0℃下将该反应体系搅拌1/2小时且然后过滤出固体并用THF冲洗。通过旋转蒸发浓缩滤液并将所得的固体溶于30mL无水乙醇。加入盐酸水溶液(1.0N，1.7mL)并将该反应体系搅拌15分钟。通过旋转蒸发除去溶剂并用Et2O研磨所得的固体而得到标题化合物。C13H19ClN2O2.MW 270.76.MS 271.2(M+H)+.1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.45-7.40(mult，2H)；7.13(d，1H，J＝5.9)；4.34(bs，2H)；4.15(s，2H)；3.79(bs，4H)；3.35-3.25(mult，4H)；3.08(bs，2H)；2.83(bs，2H)
使用与制备W1类似的步骤由合适的苄腈制备下列化合物、制备W2-W26。
                                制备W22-苄氧基-5-氯-苄胺盐酸盐Mp 150.5-152.5℃C14H14ClNO.MW 247.73.MS 248.1(M+H)+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.34(bs，3H)；7.49(d，1H，J＝2.7Hz)；7.47-7.38(mult，2H)；7.43 to 7.33(mult，3H)7.32-7.25(mult，1H)；7.10(d，1H，J＝8.7Hz)；5.14(s，2H)；3.96(s，2H).
                                制备W35-氯-环丁基甲氧基苄胺盐酸盐Mp 168.0-170.0℃C12H16ClNO.MW 225.72.MS 225.8(M+H)+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.36(bs，3H)；7.48(d，1H，J＝2.5Hz)；7.36(dd，1H，J＝8.7Hz，J＝2.5Hz)；7.06(d，1H，J＝8.7Hz)；3.97(d，2H，J＝6.4Hz)；3.92(bs，2H)；2.76-2.71(mult，1H)；2.09-1.97(mult，2H)；1.97-1.77(mult，4H).
                                制备W45-氯-2-(3-甲氧基-苄氧基)苄胺盐酸盐Mp 159.0-160.0℃C15H16ClNO2.MW 277.75.MS 277.9(M+H)+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.37(bs，3H)；7.51(d，1H，J＝2.7Hz)；7.38(dd，1H，J＝8.7Hz，J＝2.7Hz)；7.28(t，1H，J＝8.0Hz)；7.10(d，1H，J＝8.9Hz)；7.067.00(mult，2H)；6.87(d，1H，J＝8.3Hz)；5.13(s，2H)；3.99(s，2H)；3.74(s，3H).
                                制备W55-氯-2-(2，5-二甲氧基-苄氧基)苄胺盐酸盐Mp 212.0-213.0℃C16H18ClNO3.MW 307.78.MS 307.8(M+H)+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.30(bs，3H)；7.50(d，1H，J＝2.7Hz)；7.38(dd，1H，J＝8.9Hz，J＝2.7Hz)；7.11(d，1H，J＝8.9Hz)；7.02(d，1H，J＝3.1Hz)；6.96(d，1H，J＝8.9Hz)；6.86(dd，1H，J＝8.9Hz，J＝3.1Hz)；5.09(s，2H)；3.98(s，2H)；3.75(s，3H)；3.68(s，3H).
                                制备W65-氯-2-(3-氯-苄氧基)苄胺盐酸盐Mp 164.0-166.0℃1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.31(bs，3H)；7.58(s 1H)；7.52(d，1H，J＝2.7Hz)；7.50-7.37(mult，4H)；7.11(d，1H，J＝8.9Hz)；5.19(s，2H)；4.02(bs，2H).
                                制备W75-氯-2-(2-氯-苄氧基)苄胺盐酸盐1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.33(bs，3H)；7.85-7.80(mult，1H)；7.55-7.45(mult，2H)；7.45-7.35(mult，3H)；7.17(d，1H，J＝8.7Hz)；5.22(s，2H)；4.00(d，2H，J＝5.2Hz).
                                制备W85-氯-2-(四氢呋喃-3-基甲氧基)苄胺盐酸盐Mp 105.5-108.0℃1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.35(bs，3H)；7.49(d，1H，J＝2.7Hz)；7.37(dd，1H，J＝8.7Hz，J＝2.7Hz)；7.07(d，1H，J＝8.7Hz)；4.00-3.90(mult，4H)；3.80-3.70(mult，2H)；3.65-3.60(mult，1H)；3.60-3.55(mult，1H)；2.75-2.71(mult.1H)；2.05-1.95(mult，1H)；1.77-1.63(mult，1H).
                                制备W95-氯-2-(4-甲基-苄氧基)苄胺盐酸盐Mp 155.0-157.0℃1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.33(bs，3H)；7.50(d，1H，J＝2.7Hz)；7.40-7.35(mult，3H)；7.17(d，2H，J＝7.7Hz)；7.12(d，1H，J＝8.9Hz)；5.11(s，2H)；3.96(bs，2H)；2.28(s，3H).
                                制备W105-氯-2-(2-甲基-苄氧基)苄胺盐酸盐Mp 176.0-178.0℃1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.38(bs，3H)；7.53(d，1H，J＝2.7Hz)；7.45-7.38(mult，2H)；7.25-7.17(mult，4H)；5.15(s，2H)；3.97(d，2H，J＝5.4Hz)；2.31(s，3H).
                                制备W115-氯-2-(3-甲基-苄氧基)苄胺盐酸盐Mp 137.0-140.0℃1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.26(bs，3H)；8.49(d，1H，J＝2.5Hz)；7.39(dd，1H，J＝8.7Hz，J＝2.7Hz)；7.29-7.22(mult，3H)；7.12(d，2H，J＝8.9Hz)；5.12(s，2H)；4.02-3.97(mult，2H)；2.30(s，3H).
                                制备W125-氯-2-(2-甲氧基-苄氧基)苄胺盐酸盐Mp 199.5-200.5℃C15H16ClNO2.MW 277.75.MS 278.1(M+H)+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.37(bs，3H)；7.51(d，1H，J＝2.3Hz)；7.41(d，1H，J＝7.5Hz)；7.37(dd，1H，J＝8.7Hz，J＝2.5Hz)；7.33(dd，1H，J＝8.3Hz，J＝7.5Hz)；7.12(d，1H，J＝8.9Hz)；7.04(d，1H，J＝8.3Hz)；6.94(t，1H，J＝7.5Hz)；5.12(s，2H)；3.97(bs，2H)；3.81(s，3H).
                                制备W135-氯-2-(呋喃-3-基甲氧基)苄胺盐酸盐Mp 137.0-140.0℃C12H12ClNO2.MW 237.7.MS 238.1(M+H)+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.33(bs，3H)；7.80(s，1H)；7.66(s，1H)；7.49(d，1H，J＝2.7Hz)；7.39(dd，1H，J＝8.9Hz，J＝2.7Hz)；7.17(d，1H，J＝8.7Hz)；6.62(s，1H)；5.03(s，2H)；3.92(quart，2H，J＝5.7Hz).
                                制备W145-氯-2-(4-甲氧基-苄氧基)苄胺盐酸盐Mp 142.0-147.0℃C15H16ClNO2.MW 277.75.MS 278.1(M+H)+.1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.38(bs，2H)；8.25(bs，1H)；7.50(d，1H，J＝2.1Hz)；7.43-7.36(mult，3H)；7.14(d，1H，J＝8.7Hz)；6.95-6.90(mult，2H)；5.07(s，2H)；3.96-3.90(mult，2H)；3.73(s，3H).
                                制备W155-氯-2-环戊基甲氧基苄胺Mp 155.0-157.0℃1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.34(bs，3H)；7.47(d，1H，J＝2.5Hz)；7.36(dd，1H，J＝8.9Hz，J＝2.5Hz)；7.06(d，1H，J＝8.9Hz)；3.94(bs，2H)；3.88(d，2H，J＝6.8Hz)；2.32(sept，1H，J＝7.5Hz)；1.80-1.70(mult，2H)；1.62-1.45(mult，4H)；1.38-1.28(mult，2H).
                                制备W165-氯-2-[3-(2-吗啉-4-基-乙氧基)苄氧基]苄胺盐酸盐C20H25ClN2O3.MW 376.89.MS 377.1(M+H)+ 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.39(bs，3H)；7.51(d，1H， J＝2.7Hz)；7.39(dd，1H，J＝8.7Hz，J＝2.7Hz)；7.31(t，1H，J＝7.9Hz)；7.12(d，2H，J＝8.9Hz)；7.07(d，1H，J＝7.5Hz)；6.93(d，1H，J＝8.5Hz)；5.14(s，2H)；4.47-4.27(mult，2H)；4.02-3.98(mult，2H)；3.98-3.70(mult，4H)；3.59-3.39(mult，4H)；3.35-3.25(mult，2H).
                                制备W175-氯-2-(四氢呋喃-3-基甲氧基)苄胺盐酸盐Mp 105.5-108.0℃1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.35(bs，3H)；7.49(d，1H，J＝2.7Hz)；7.37(dd，1H，J＝8.7Hz，J＝2.7Hz)；7.07(d，1H，J＝8.7Hz)；4.00-3.90(mult，4H)；3.80-3.70(mult，2H)；3.65-3.60(mult，1H)；3.60-3.55(mult，1H)；2.75-2.71(mult，1H)；2.05-1.95(mult，1H)；1.77-1.63(mult，1H).
                                制备W185-氯-2-(四氢呋喃-3-基-甲氧基)苄胺盐酸盐Mp 105.5-108.0℃1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.35(bs，3H)；7.49(d，1H，J＝2.7Hz)；7.37(dd，1H，J＝8.7Hz，J＝2.7Hz)；7.07(d，1H，J＝8.7Hz)；4.00-3.90(mult，4H)；3.80-3.70(mult，2H)；3.65-3.60(mult，1H)；3.60-3.55(mult，1H)；2.75-2.71(mult，1H)；2.05-1.95(mult，1H)；1.77-1.63(mult，1H).
                                制备W195-氯-2-(呋喃-2-基-甲氧基)苄胺盐酸盐Mp 145.0-150.0℃1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.35(bs，3H)；7.69(s，1H)；7.50(d，1H，J＝2.5Hz)；7.39(dd，1H，J＝8.9Hz，J＝1.9Hz)；7.25(d，1H，J＝8.5Hz)；6.60(d，1H，J＝3.1Hz)；6.46(bs，1H)；5.14(s，2H)；3.89(d，2H，J＝4.4Hz).
                                制备W205-氯-2-(2，2，7，7-四甲基四氢-双[1，3]间二氧杂环烯并[4，5-b；4’，5’-d]吡喃-5-基甲氧基)苄胺盐酸盐1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.23(bs，3H)；7.48-7.42(mult，1H)；7.34(dd，1H，J＝8.9Hz，J＝2.7Hz)；7.13(d，1H，J＝8.9Hz)；5.43(d，1H，J＝5.0Hz)；4.59(dd，1H，J＝8.1Hz，J＝2.3Hz)；4.36-4.40(mult，2H)；4.01(s，2H)；4.05-3.80(mult，3H)；1.30(d，6H，J＝6.6Hz)；1.23(d，6H，J＝11.0Hz).
                                制备W215-氯-2-(5-二甲氨基甲基呋喃-2-基-甲氧基)苄胺盐酸盐C15H19ClN2O2.MW 294.78.MS 295.2(M+H)+.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.49(bs，3H)；7.52(d，1H，J＝2.4Hz)；7.43(dd，1H，J＝9.0Hz，J＝2.4Hz)；7.29(d，1H，J＝9.0Hz)；6.77-6.68(mult，2H)；5.18(s，2H)；4.39-4.34(mult，2H)；3.93(d，2H，J＝5.6Hz)；2.76-2.61(mult，6H).
                                制备W225-氯-2-(萘-1-基-甲氧基)苄胺盐酸盐Mp 196.0-198.0℃C18H16ClNO.MW 297.79.MS 297.9(M+H)+.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.35(bs，3H)；8.14(dd，1H，J＝8.9Hz，J＝2.7Hz)；8.03-7.92(mult，2H)；7.72(d，1H，J＝6.9Hz)；7.63-7.41(mult，5H)；7.40(d，1H，J＝8.9Hz)；5.66(s，2H)；3.95(d，2H，J＝5.6Hz).
                                制备W235-氯-2-(4-氯-苄氧基)苄胺盐酸盐1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.35(bs，3H)；7.54-7.47(mult，3H)；7.46-7.35(mult，3H)；7.10(d，1H，J＝8.9Hz)；5.16(s，2H)；3.99(bs，2H).
                                制备W245-氯-2-(2，5-二甲基呋喃-3-基-甲氧基)苄胺盐酸盐
当将游离碱5-氯-2-(2，5-二甲基呋喃-3-基-甲氧基)苄腈转化成标题化合物时，使用制备W1的改进方法分离该标题化合物，其中不制备盐酸盐。因此，在用NaOH冷却并过滤后，用THF洗涤固体。在旋转蒸发器上浓缩滤液而得到标题化合物、为一种淡黄色油状物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.31(d，1H，J＝2.7Hz)；7.15(dd，1H，J＝8.7Hz，J＝2.7Hz)；6.98(d，1H，J＝8.7Hz)；6.00(s，1H)；4.78(s，2H)；3.56(s，2H)；2.18(s，3H)；2.14(s，3H)；1.65(bs，2H).
                                制备W255-氯-2-甲氧基苄胺
当将游离碱5-氯-2-甲氧基苄腈转化成标题化合物时，使用制备W1的改进方法分离该标题化合物，其中不制备盐酸盐。因此，在用NaOH冷却并过滤后，用THF洗涤固体。在旋转蒸发器上浓缩滤液。然后将所得的粘性油状物溶于Et2O(100mL)和水(100mL)。在分离各层后，将水层用Et2O提取两次以上。将合并的有机层用饱和NaCl水溶液洗涤、用Na2SO4干燥、过滤并通过旋转蒸发除去溶剂而得到标题化合物、为一种淡黄色油状物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.43-7.38(mult，1H)；7.25-7.15(mult，1H)；6.92(td，1H，J＝11Hz，J＝8.7Hz)；3.75(d，3H，J＝7.2Hz)；3.65-3.55(mult，2H)；1.72(bs，2H).
                                制备W26[3-(2-吗啉-4-基-乙氧基)苯基]甲醇
使用制备W1的改进方法将标题化合物作为3-(2-吗啉-4-基-乙氧基)苯甲醛的醇提取并转化成标题化合物，其中不添加盐酸水溶液。因此，在用NaOH冷却并过滤后，用THF洗涤固体。在旋转蒸发器上浓缩滤液。然后将所得的粘性油状物溶于Et2O(100mL)和水(100mL)。在分离各层后，将水层用Et2O提取两次以上。将合并的有机层用饱和NaCl水溶液洗涤、用Na2SO4干燥、过滤并通过旋转蒸发除去溶剂而得到标题化合物、为一种淡黄色油状物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.18(t，1H，J＝7.9Hz)；6.87-6.81(mult，2H)；6.76(d，1H，J＝8.1Hz)；5.17-5.09(mult，1H)；4.43(d，2H，J＝5.6Hz)；4.04(t，2H，J＝5.6Hz)；3.59-3.51(mult，4H)；2.70-2.62(mult，2H)；2.50-2.38(mult，4H).
                                制备X15-氯-2-(3-甲基异噁唑-5-基-甲氧基)苄胺
在室温下向装有无水2-丙醇(40mL)、肼水合物(4mL和无水THF(60mL))的烧瓶中加入2-{5-氯-2-(3-甲基异噁唑-5-基-甲氧基)苄基}异吲哚-1，3-二酮(5g，13mmol)。在50℃下将该反应体系搅拌3小时。过滤出固体并用THF洗涤。将滤液浓缩、溶于乙醚(100mL)并用1N NaOH(1X)和盐水洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并浓缩至得到标题化合物、为一种固体。Mp 32.0-35.0℃；C12H13ClN2O2.MW 252.70.MS253.1(M+H)+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.37(d，1H，J＝2.6Hz)；7.18(dd，1H，J＝8.8Hz，J＝2.6 Hz)；7.04(d，1H，J＝8.8Hz)；6.42(s，1H)；5.21(s，2H)；3.60(s，2H)；2.18(s，3H)；1.71(bs，2H).
使用与制备X1类似的步骤由合适的苯邻二酰亚胺制备下列化合物、制备X1-X6。
                        制备X25-氯-2-(吡啶-3-基甲氧基)苄胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.63(d，1H，J＝1.5Hz)；8.50(dd，1H，J＝4.8Hz，J＝1.5Hz)；7.83(dd，1H，J＝6.0Hz，J＝3.1Hz)；7.42-7.35(mult，2H)；7.20(dd，1H，J＝8.7Hz，J＝2.9Hz)；7.02(d，1H，J＝8.7Hz)；5.13(s，2H)；3.67(s，2H).
                        制备X35-氯-2-(噻唑-2-基甲氧基)苄胺Mp 74.0-76.0℃C11H11ClN2OS.MW 254.74.MS 255.1(M+H)+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.80(d，1H，J＝3.3Hz)；7.74(d，1H，J＝3.3Hz)；7.39(d，1H，J＝2.7Hz)；7.19(dd，1H，J＝8.3Hz，J＝2.7Hz)；7.05(d，1H，J＝8.7Hz)；5.41(s，2H)；3.68(s，2H)；1.78(bs，2H).
                        制备X42-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-5-氯-苄胺Mp 72.0-79.0C15H13ClN2OS.MW 304.80.MS 305.1(M+H)+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.09(d，1H，J＝7.9Hz)；7.97(d，1H，J＝7.9Hz)；7.49(dd，1H，J＝8.1Hz，J＝7.3Hz)；7.44-7.39(mult，2H)；7.20(dd，1H，J＝8.6Hz，J＝2.6Hz)；7.07(d，1H，J＝8.6Hz)；5.57(s，2H)；3.75(s，2H)；1.83(bs，2H).
                        制备X52-(苯并呋喃-2-基甲氧基)-5-氯苄胺Mp 75.5-77.0℃C16H14ClNO2.MW 287.75.MS 288.0(M+H)+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.60(d，1H，J＝7.9Hz)；7.54(d，1H，J＝7.9Hz)；7.36(d，1H，J＝2.1Hz)；7.28(t，1H，J＝7.3Hz)；7.25-7.16(mult，2H)；7.13(d，1H，J＝8.7Hz)；6.99(s，1H)；5.25(s，2H)；3.61(s，2H)；1.78(bs，2H).
                        制备X65-氯-2-(苯硫-2-基甲氧基)苄胺C12H12ClNOS.MW 253.75.MS 254.0(M+H)+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.53(dd，1H，J＝5.0Hz，J＝1.2Hz)；7.40-7.36(mult，1H)；7.22-7.16(mult；2H)；7.07(dd，1H，J＝8.7Hz，J＝2.3Hz)；7.04-6.98(mult，1H)；5.29(s，2H)；3.62(s，2H)；1.79(bs，2H).
                        制备Y15-氯-2-(异噻唑-5-基甲氧基)苄胺
向2-[5-氯-2-(异噻唑-5-基甲氧基)苄基]异吲哚-1，3-二酮(464mg，1.20mmol)、2-丙醇(20mL)、水(2.5mL)和THF(25mL)的混合物的中加入NaBH4(295mg，7.80mmol)。室温下将该反应体系搅拌16小时。然后通过旋转蒸发除去有机溶剂并将所得的油状物溶于CH2Cl2(50mL)。将有机层用水(50mL)、饱和NaCl水溶液(50mL)洗涤、用NaSO4干燥、过滤并在旋转蒸发器上浓缩。将该物质溶于2-丙醇(20mL)、冰醋酸(1.2mL)和水(1.0mL)且将该反应体系在密封试管内加热至80℃下24小时。然后通过旋转蒸发除去有机溶剂并将所得的油状物溶于CH2Cl2(50mL)。将有机层用水(50mL)、饱和NaCl水溶液(50mL)洗涤、用Na2SO4干燥、过滤并在旋转蒸发器上浓缩而得到标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.50(s，1H)；7.42-7.38(mult，2H)；7.19(dd，1H，J＝8.7Hz，J＝2.7Hz)；7.02(d，1H，J＝8.7Hz)；5.50(s，2H)；3.65(s，2H)；1.73(bs，2H).
使用与制备Y1类似的步骤由合适的叠氮化物制备下列化合物、制备Y2-Y3。
                        制备Y25-氯-2-(喹啉-2-基甲氧基)苄胺C17H15ClN2O.MW 298.77.MS 299.2(M+H)+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.40(d，1H，J＝8.5Hz)；8.03-7.96(mult，2H)；7.76(t，1H，J＝6.8Hz)；7.65(d，1H，J＝8.3Hz)；7.60(t 1H，J＝6.8Hz)；7.42(s，1H)；7.18(d，1H，J＝8.5Hz)；7.01(d，1H，J＝8.9Hz)；5.37(s，2H)；3.78(s，2H).
                        制备Y35-氯-2-(4-甲基-[1，2，3]噻二唑-5-基甲氧基)苄胺Mp 64.0-66.0℃C11H12ClN3OS.MW 269.75.MS 270.1(M+H)+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.42(d，1H，J＝2.3Hz)；7.25(dd，1H，J＝8.7Hz，J＝2.3Hz)；7.10(d，1H，J＝8.7Hz)；5.53(s，2H)；3.65(s，2H)；2.66(s，3H)；1.84(bs，2H).
                        制备Z12-苄氧基-5-氰基-苄胺
在0℃下将三苯膦(1.64g，6.24mmol)加入到2-苄氧基-5-氰基-苄基叠氮化物(1.1g，4.16mmol)溶于无水THF(10mL)所得到的溶液中。1小时后，加入氢氧化铵(0.5mL)并将该混合物温至室温且搅拌过夜。将该混合物浓缩并通过闪蒸色谱法纯化残余物(3％甲醇/二氯甲烷)而得到标题化合物、为一种无色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.6-7.3(m，7H)；6.95(d，1H，J＝9.1Hz)；5.18(s，2H)；3.9(s，2H).
使用与制备Z1类似的步骤由合适的叠氮化物制备下列化合物、制备Z2-Z4。
                        制备Z22-苄氧基-5-乙烯基-苄胺
                        制备Z32-苄氧基-5-乙炔基-苄胺
                        制备Z4(2-氨甲基-4-氯-苯氧基)-苄腈
                        制备AA12-苄氧基-5-三氟甲基-苄胺
在0℃下将LAH(136mg，3.58mmol)加入到2-苄氧基-5-三氟甲基-苄基叠氮化物(1.1g，3.58mmol)的溶液中。1小时后，通过依次添加水(136μL)、15％ NaOH(136μL)和水(400μL)使反应体系冷却，将该混合物用二氯甲烷稀释并用MgSO4干燥、过滤并浓缩。通过闪蒸色谱法纯化残余物(3％甲醇/二氯甲烷)而得到825mg(82％)的标题化合物、为一种无色油状物。
  MS 282(M+H)+.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.6-7.3(m，7H)；6.92(d，1H，J＝9.1Hz)；5.18(s，2H)；3.9(s，2H)；2.65(bs，2H).
使用与制备AA1类似的步骤由合适的叠氮化物制备下列化合物、制备AA2-AA5。
                        制备AA22-苄氧基-5-溴-苄胺
                        制备AA32-苄氧基-5-氟-苄胺
                        制备AA42-苄氧基-5-碘-苄胺
                        制备AA52-苄氧基-5-甲基-苄胺
                        制备BB12-苄氧基-5-三氟甲基-苄基叠氮化物
在室温下将DBU(1mL，6.62mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物(1.6mL，7.5mmol)加入到2-苄氧基-5-三氟甲基-苄醇(1.24g，4.41mmol)溶于无水甲苯(10mL)的溶液中。3小时后，加入水并将该混合物用乙酸乙酯(3x)提取。将合并的有机层用1N HCl(1x)、盐水(1x)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并在真空中浓缩。通过闪蒸色谱法纯化残余物(3％乙酸乙酯/己烷)而得到1.14g的标题化合物、为一种无色油状物(84％)。
MS 280(M-N2)+.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.6-7.3(m，7H)；7.01(d，1H，J＝9.1Hz)；5.18(s，2H)；4.42(s，2H).
使用与制备BB1类似的步骤由合适的醇制备下列化合物、制备BB2-BB7。
                        制备BB22-苄氧基-5-溴-苄基叠氮化物
                        制备BB32-苄氧基-5-氟-苄基叠氮化物
                        制备BB42-苄氧基-5-甲基-苄基叠氮化物
                        制备BB52-苄氧基-5-氰基-苄基叠氮化物
                        制备BB62-苄氧基-5-碘-苄基叠氮化物
                        制备BB7(2-叠氮基甲基-4-氯-苯氧基)-乙腈
                        制备CC12-苄氧基-5-三氟甲基-苄醇
在室温下将碳酸铯(2.24g，6.9mmol)加入到2-羟基-5-三氟甲基-苄醇(885mg，4.6mmol)和苄基溴(547μl，4.6mmol)溶于DMF(8mL)所得到的溶液中。将该反应体系加热至50℃下2小时、冷却、用乙酸乙酯(25mL)稀释并用水(3×25mL)、盐水(1×25mL)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩至得到1.3g的标题化合物、为一种无色固体。                                      1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.6-7.3(m，7H)；7.01(d，1H，J＝9.1Hz)；5.18(s，2H)；4.79(s，2H)；2.8(bs，1H).
                        制备DD12-羟基-5-三氟甲基-苄醇
在6小时期限内将低聚甲醛(3.4g，0.114mol)按照0.5g的部分加入到4-三氟甲基-苯酚(2.3g，0.0142mol)、苯基硼酸(2.1g，0.017mol)和丙酸(530μl，7mmol)溶于苯所得到的混合物中、同时以共沸方式除去水(Dean-Stark阱)。当添加完成时，将该反应体系再加热1小时、然后用冰浴冷却、用THF(30mL)稀释并用5mL的30％过氧化氢溶液处理。在搅拌1小时后，使该混合物在水(50mL)与乙酸乙酯(50mL)之间分配。将有机层用NaHSO3溶液(1×50mL)、盐水(1×50mL)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。通过闪蒸色谱法纯化残余物(30％乙酸乙酯/己烷)至得到950mg的标题化合物、为一种无色固体。                                          1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42(d，1H，J＝9.1Hz)；7.3(s，1H)；6.95(d，1H，J＝9.1Hz)；4.89(s，2H)；
使用与制备DD1类似的步骤由合适的酚制备下列化合物、制备DD2。
                        制备DD22-羟基-5-氰基-苄醇
                        制备EE12-苄氧基-5-氟苄醇
在0℃下将LAH(226mg，5.59mmol)加入到2-苄氧基-5-氟苯甲酸苄酯(2g，5.95mmol)的溶液中。将该反应体系温至室温并在1小时后，通过依次添加水(226μL)、15％ NaOH(226μL)和水(760μL)使反应体系冷却，将该混合物用乙酸乙酯稀释并用MgSO4干燥、过滤并浓缩。通过闪蒸色谱法纯化残余物(3％乙酸乙酯/己烷)而得到1.13g(82％)的标题化合物、为一种无色固体。MS 250(M+NH4)+.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.4(m，5H)；7.05(dd，1H，J＝9.1，4.3Hz)；6.92(m，2H)；5.08(s，2H)；4.65(s，2H)；2.2(bs，1H).
使用与制备EE1类似的步骤由合适的原料制备下列化合物、制备EE2-EE3。
                        制备EE22-苄氧基-5-碘-苄醇
                        制备EE32-苄氧基-5-甲基-苄醇
                        制备FF12-苄氧基-5-乙炔基-苄基叠氮化物和2-苄氧基-5-乙烯基-苄基叠氮化物
在0℃下将氢化铝锂(95mg，2.49mmol)加入到2-苄氧基-5-乙炔基-苯甲酸苄酯(680mg，1.99mmol)溶于THF(5mL)所得到的溶液中。15分钟后，通过依次添加水(100μL)、15％ NaOH(100μL)和水(300μL)使反应体系冷却。将该混合物用乙酸乙酯(10mL)稀释并干燥(MgSO4)、过滤和浓缩。通过闪蒸色谱法纯化残余物(10％乙酸乙酯/己烷)而得到600mg 2-苄氧基-5-乙炔基-苄基叠氮化物和2-苄氧基-5-乙烯基-苄基叠氮化物的～1∶1的混合物。将该混合物溶于甲苯(8mL)并在室温下用DBU(0.7mL，4.52mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物(1.1mL，5.12mmol)处理。18小时后，加入水并将该混合物用乙酸乙酯(3x)提取。将合并的有机层用1N HCl(1x)、盐水(1x)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并在真空中浓缩。通过闪蒸色谱法纯化残余物(3.5％THF/己烷)并将混合的级分用3％的乙醚/pet醚再进行层析而得到206mg的2-苄氧基-5-乙烯基-苄基叠氮化物、为可快速洗脱的级分。(插入原文第155页第25-27行数据)。进一步洗脱而得到135mg的2-苄氧基-5-乙炔基-苄基叠氮化物。MS 238(M-N2)+.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.4(m，7H)；6.95(d，1H，J＝9.1Hz)；6.62(dd，1H，J＝17.5，10.5Hz)；5.61(d，1H，J＝17.5Hz)；5.15(m，3H)；4.40(s，2H).Further elution provided 135 mg of 2-benzyloxy-5-ethynyl-benzyl azide.MS 236(M-N2)+.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.4(m，7H)；7.95(d，1H，J＝9.1Hz)；5.1(s，2H)；4.39(s，2H)；3.0(s，1H).
                        制备GG12-苄氧基-5-乙炔基-苯甲酸苄酯
在室温下将氟化四丁铵(2.97mL的1MTHF溶液，2.97mmol)加入到2-苄氧基-5-(2-三甲代甲硅烷基-乙炔基)-苯甲酸苄酯(1.07g，2.58mmol)溶于THF(10mL)所得到的溶液中。30分钟后，将该混合物用乙醚(20mL)稀释并用水(3×30mL)和盐水(1×30mL)洗涤、干燥(MgSO4)、过滤和浓缩。通过闪蒸色谱法纯化残余物(5％乙酸乙酯/己烷)而得到687mg(78％)的产物、为一种淡橙色油状物。
                           1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.98(d，1H，J＝2Hz)；7.52(dd，1H，J＝9.1，1Hz)；7.38(m，10H)；6.95.(d，1H，J＝9.1Hz)；5.35(s，2H)；5.19(s，2H)；3.0(s，1H).
                        制备HH12-苄氧基-5-(2-三甲代甲硅烷基-乙炔基)-苯甲酸苄酯
在室温下将Pd(PPh3)2Cl2(194mg，0.277mmol)、碘化铜(106mg，0.554mmol)和三乙胺(0.8mL，5.44mmol)加入到2-苄氧基-5-碘-苯甲酸苄酯(1.23g，2.77mmol)和三甲代甲硅烷基乙炔(0.5mL，3.32mmol)溶于无水DMF(15mL)所得到的溶液中。将烧瓶用铝箔覆盖并搅拌过夜。将该混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释并用水(3x)、1N HCl(1x)和盐水(1x)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并在真空中浓缩。通过闪蒸色谱法纯化残余物(5％乙酸乙酯/己烷)而得到1.07g(93％)的标题化合物、为一种油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.98(d，1H，J＝2Hz)；7.52(dd，1H，J＝9.1，1Hz)；7.38(m，10H)；6.95(d，1H，J＝9.1Hz)；5.31(s，2H)；5.17(s，2H)；0.1(s，9H).
                        制备II12-苄氧基-5-氟-苯甲酸苄酯
在室温下将苄基溴(0.86mL，7.2mmol)和碳酸铯(2.6g，8mmol)加入到2-羟基-5-氟-苯甲酸(0.5g，3.2mmol)溶于无水DMF(8mL)所得到的溶液中。将该反应体系加热至80℃下2小时、冷却用乙酸乙酯(50mL)稀释。将该混合物用乙酸乙酯(3×40mL)提取并将合并的有机层并用水(1×50mL)和盐水(1×50mL)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩至得到1.02g的标题化合物、为一种无色油状物(93％)。
                                         MS：337(M+H)+.1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.55(dd，1H，J＝8.7，3.1Hz)；7.35(m，10H)；7.1(m，1H)；6.97(dd，1H，J＝9.1，4.3Hz)；5.3(s，2H)；5.1(s，2H).
使用与制备II1类似的步骤由合适的原料制备下列化合物、制备II2-II3。
                        制备II22-苄氧基-5-碘-苯甲酸苄酯
                        制备II32-苄氧基-5-甲基-苯甲酸苄酯
                        制备JJ12-苄氧基-5-溴-苄醇
在0℃下将硼氢化钠(339mg，8.93mmol)加入到2-苄氧基-5-溴-苯甲醛(2.6g，8.93mmol)溶于无水乙醇(20mL)所得到的溶液中。将该反应体系温至室温且在3小时后，将该混合物浓缩并将残余物溶于乙酸乙酯(50mL)且用水(1×25mL)、1N HCl(1×25mL)和盐水(1×25mL)洗涤。将该溶液干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。通过闪蒸色谱法纯化残余物(8％乙酸乙酯/己烷)而得到2.58g的标题化合物、为一种无色油状物(98％)。MS292(M+H)+.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39(m，7H)；6.9(d，1H，J＝8.7Hz)；5.06(s，2H)；4.62(s，2H)；2.2(bs，1 H).
                        制备KK12-苄氧基-5-溴-苯甲醛
在室温下将苄基溴(18mL，14.9mmol)和碳酸铯(8.1g，24.9mmol)加入到2-羟基-5-溴苯甲醛(2g，9.95mmol)溶于无水DMF(25mL)所得到的溶液中。将该反应体系加热至80℃下2小时、冷却并用乙酸乙酯(50mL)稀释。将该混合物用乙酸乙酯(3×40mL)提取并将合并的有机层并用水(1×50mL)和盐水(1×50mL)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。通过闪蒸色谱法纯化残余物(10％乙酸乙酯/己烷)而得到2.67g的标题化合物、为一种无色油状物(92％)。MS：291(M+H)+.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.94(s，1H)；7.6(dd，1H，J＝8.9，2.7Hz)；7.39(m，6H)；6.92(d，1H，J＝8.9Hz)；5.18(s，2H).
                        制备LL12-[5-氯-2-(3-甲基异噁唑-5-基甲氧基)苄基]异吲哚-1，3-二酮
向2-[5-氯-2-羟基苄基]异吲哚-1，3-二酮(800mg，2.78mmol)、5-羟甲基-3-甲基-异噁唑(373mg，3.3mmol)和三苯膦(1.0g，4.2mmol)的混合物中加入二乙基偶氮羧酸酯(0.657mL，4.7mmol)。在室温和无水条件下将该溶液搅拌15小时。然后通过旋转蒸发除去溶剂并使产物预吸附在硅胶上且通过闪蒸色谱法纯化而得到标题化合物(555mg，52％)。C20H15ClN2O4.MW 382.81.MS 382.2(M+H)+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.85-7.79(mult，4H)；7.28(dd，1H，J＝8.8Hz，J＝2.6Hz)；7.18(d，1H，J＝2.6Hz)；7.16(d，1H，J＝8.8Hz)；6.39(s，1H)；5.25(s，2H)；4.67(s，2H)；2.17(s，3H).
使用与制备LL1类似的步骤由合适的醇制备下列化合物、制备LL2-LL32。
                        制备LL25-氯-2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)苄腈Mp 78.0-80.0℃C13H15ClN2O2.MW 266.73.MS 267.2(M+H)+.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.55-7.45(mult，2H)；6.92(d，1H，J＝8.9Hz)；4.20(t，2H，J＝5.6Hz)；3.72(t，4H，J＝4.6Hz)；2.86(t，2H，J＝5.6Hz)；2.62(t，4H，J＝4.6Hz).
                        制备LL32-苄氧基-5-氯苄腈Mp 75.0-76.5℃1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.88(d，1H，J＝2.7Hz)；7.68(dd，1H，J＝9.1Hz，J＝2.7Hz)；7.45-7.36(mult，4H)；7.35-7.28(mult，2H)；5.25(s，2H).
                        制备LL45-氯-2-环丁基甲氧基苄腈1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.84(d，1H，J＝2.7Hz)；7.65(dd，1H，J＝8.7Hz.J＝2.7Hz)；7.45(d，1H，J＝8.7Hz)；4.06(d，2H，J＝6.4Hz)；2.75-2.63(mult，1H)；2.05-1.95(mult，2H)；1.92-1.75(mult，4H).
                        制备LL55-氯-2-(3-甲氧基-苄氧基)苄腈Mp 90.0-92.0℃1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.91(d，1H，J＝2.5Hz)；7.70(dd，1H，J＝8.9Hz，J＝2.5Hz)；7.35-7.25(mult，2H)；7.05-6.95(mult，2H)；6.88(dd，1H，J＝8.3Hz，J＝2.5Hz)；5.25(s，2H)；3.73(s，3H).
                        制备LL65-氯-2-(2，5-二甲氧基-苄氧基)苄腈Mp 99.0-102.0℃1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.90(d，1H，J＝2.7Hz)；7.69(dd，1H，J＝8.9Hz，J＝2.7Hz)；7.33(d，1H，J＝9.1Hz)；7.02(d，1H，J＝3.1Hz)；6.97(d，1H，J＝8.9Hz)；6.87(dd，1H，J＝8.9Hz，J＝3.1Hz)；5.17(s，2H)；3.75(s，3H)；3.68(s，3H).
                        制备LL75-氯-2-(3-氯-苄氧基)苄腈Mp 101.0-104.0℃1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.93(d，1H，J＝2.7Hz)；7.73(dd，1H，J＝8.9Hz，J＝2.7Hz)；7.53(d，1H，J＝1.5Hz)；7.47-7.36(mult，2H)；7.33(d，1H，J＝9.1Hz)；7.25-6.95(mult，1H)；5.30(s，2H).
                        制备LL85-氯-2-(4-氯-苄氧基)苄腈1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.92(d，1H，J＝2.7Hz)；7.71(dd，1H，J＝9.1Hz，J＝2.7Hz)；7.46(s，4H)；7.33(d，1H，J＝9.1Hz)；5.27(s，2H).
                        制备LL95-氯-2-(2-氯-苄氧基)苄腈1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.93(d，1H，J＝2.6Hz)；7.73(dd，1H，J＝9.1Hz，J＝2.6Hz)；7.64-7.59(mult，1H)；7.54-7.49(mult，1H)；7.45-7.37(mult，3H)；5.32(s，2H).
                        制备LL105-氯-2-(四氢呋喃-3-基甲氧基)苄腈1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.89(d，1H，J＝2.7Hz)；7.70(dd，1H，J＝9.1Hz，J＝2.7Hz)；7.28(d，1H，J＝9.1Hz)；4.13-4.00(mult，2H)；3.80-3.70(mult，2H)；3.65(dd，1H，J＝7.7Hz，J＝6.6Hz)；3.55-3.50(mult，1H)；2.70-2.60(mult，1H)；2.05-1.95(mult，1H)；1.70-1.61(mult，1H).
                        制备LL115-氯-2-(4-甲基-苄氧基)苄腈Mp 106.0-108.0℃1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.89(d，1H，J＝2.7Hz)；7.69(dd，1H，J＝9.1Hz，J＝2.7Hz)；7.35-7.30(mult，3H)；7.19(d，2H，J＝8.1Hz)；5.21(s，2H)；2.28(s，3H).
                        制备LL125-氯-2-(2-甲基-苄氧基)苄腈1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.88(d，1H，J＝2.7Hz)；7.70(dd，1H，J＝9.1Hz，J＝2.7Hz)；7.39(d，2H，J＝9.1Hz)；7.25-7.15(mult，3H)；5.23(s，2H)；2.30(s，3H).
                        制备LL135-氯-2-(3-甲基-苄氧基)苄腈1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.91(d，1H，J＝2.5Hz)；7.71(dd，1H，J＝9.2Hz，J＝2.5Hz)；7.40-7.12(mult，5H)；5.24(s，2H)；2.31(s，3H).
                        制备LL145-氯-2-(2-甲氧基-苄氧基)苄腈Mp 114.0-115.0℃1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.89(d，1H，J＝2.7Hz)；7.69(dd，1H，J＝9.1Hz，J＝2.7Hz)；7.40(d，1H，J＝7.5Hz)；7.39-7.31(mult，2H)；7.05(d，1H，J＝8.3Hz)；6.97(t，1H，J＝7.5Hz)；5.20(s，2H)；3.80(s，3H).
                        制备LL155-氯-2-(呋喃-3-基甲氧基)苄腈Mp 72.0-74.0℃1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.89(d，1H，J＝2.7Hz)；7.81(s，1H)；7.73-7.67(mult，2H)；7.38(d，1H，J＝9.1Hz)；6.56(s，1H)；5.13(s，2H).
                        制备LL165-氯-2-(4-甲氧基-苄氧基)苄腈Mp 84.0-85.0℃1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.88(d，1H，J＝2.7Hz)；7.69(dd，1H，J＝9.1Hz，J＝2.7Hz)；7.41-7.30(mult，3H)；6.98-6.92(mult，2H)；5.18(s，2H)；3.73(s，3H).
                        制备LL175-氯-2-环戊基甲氧基苄腈1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.86(d，1H，J＝2.7Hz)；7.67(dd，1H，J＝9.1Hz，J＝2.7Hz)；(d，1H，J＝9.1Hz)；3.99(d，2H，J＝6.8Hz)；2.30(sept，1H，J＝7.4Hz)；1.80-1.68(mult，2H)；1.65-1.48(mult，4H)；1.38-1.26(mult，2H).
                        制备LL183-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯甲醛C13H17NO3.MW 235.29.MS 236.1(M+H)+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.94(s，1H)；7.51-7.43(mult，2H)；7.42(bs，1H)；7.29-7.22(mult，1H)；4.14(t，2H，J＝5.6Hz)；3.55(t，4H，J＝3.7Hz)；2.72-2.63(mult，2H)；2.50-2.43(mult，4H).
                        制备LL195-氯-2-[3-(2-吗啉-4-基-乙氧基)苄氧基]苄腈C20H21ClN2O3.MW 372.86.MS 373.1(M+H)+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.89(d，1H，J＝2.7Hz)；7.68(dd，1H，J＝9.1Hz，J＝2.7Hz)；7.29(d，1H，J＝9.1Hz)；7.25(d，1H，J＝7.7Hz)；7.00(bs，1H)；6.96(d，1H，J＝7.5Hz)；6.87(d，1H，J＝7.5Hz)；5.21(s，2H)；4.04(t，2H，J＝5.8Hz)；3.57-3.49(mult，4H)；2.67-2.58(mult，2H)；2.42-2.38(mult，4H).
                        制备LL205-氯-2-(四氢呋喃-3-基甲氧基)苄腈1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.89(d，1H，J＝2.7Hz)；7.70(dd，1H，J＝9.1Hz，J＝2.7Hz)；7.28(d，1H，J＝9.1Hz)；4.13-4.00(mult，2H)；3.80-3.70(mult，2H)；3.65(dd，1H，J＝7.7 Hz，J＝6.6Hz)；3.55-3.50(mult，1H)；2.70-2.60(mult，1H)；2.05-1.95(mult，1H)；1.70-1.61(mult，1H).
                        制备LL215-氯-2-(四氢呋喃-3-基甲氧基)苄腈1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.89(d，1H，J＝2.7Hz)；7.70(dd，1H，J＝9.1Hz，J＝2.7Hz)；7.28(d，1H，J＝9.1Hz)；4.13-4.00(mult，2H)；3.80-3.70(mult，2H)；3.65(dd，1H，J＝7.7Hz，J＝6.6Hz)；3.55-3.50(mult，1H)；2.70-2.60(mult，1H)；2.05-1.95(mult，1H)；1.70-1.61(mult，1H).
                        制备LL225-氯-2-(呋喃-2-基甲氧基)苄腈Mp 85.0-88.0℃1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.89(d，1H，J＝2.7Hz)；7.78-7.69(mult，2H)；7.44(d，1H，J＝9.1Hz)；6.64(d，1H，J＝3.1Hz)；6.46(bs，1H)；5.25(s，2H).
                        制备LL235-氯-2-(2，2，7，7-四甲基四氢双[1，3]间二氧杂环烯并[4，5-b；4’，5’-d]吡喃-5-基甲氧基)苄腈1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.88(d，1H，J＝2.7Hz)；7.67(dd，1H，J＝9.1Hz，J＝2.7Hz)；7.31(d，1H，J＝9.1Hz)；5.44(d，1H，J＝5.0Hz)；4.64(dd，1H，J＝7.9Hz，J＝1.9Hz)；4.37-4.32(mult，2H)；4.30(dd，1H，J＝10.4Hz，J＝4.2Hz)；4.19-4.11(mult，1H)；4.08-4.02(mult，1H)；1.34(d，6H，J＝1.5Hz)；1.26(d，6H，J＝10.2Hz).
                        制备LL245-氯-2-(2，5-二甲基呋喃-3-基甲氧基)苄腈Mp 103.0-105.0℃1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.87(d，1H，J＝2.7Hz)；7.70(dd，1H，J＝9.1Hz，J＝2.7Hz)；7.33(d，1H，J＝9.1Hz)；6.03(s，1H)；5.00(s，2H)；2.23(s，3H)；2.17(s，3H).
                        制备LL255-氯-2-(5-二甲氨基甲基呋喃-2-基甲氧基)苄腈1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.86(dd，1H，J＝2.7Hz，J＝1.0Hz)；7.69(ddd，1H，J＝9.1Hz，J＝2.7Hz，J＝1.0Hz)；7.40(d，1H，J＝9.1Hz)；8.54(d，1H，J＝3.1Hz)；6.23(d，1H，J＝3.1Hz)；5.18(s，2H)；3.36(s，2H)；2.06(d，6H，J＝1.0Hz).
                        制备LL262-[5-氯-2-(噻唑-2-基甲氧基)苄基]异吲哚-1，3-二酮Mp 205.0-205.5C19H13ClN2O3S.MW 384.84.MS 385.1(M+H)+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.90-7.80(mult，4H)；7.78(d，1H，J＝3.1Hz)；7.74(d，1H，J＝3.1Hz)；7.29(dd，1H，J＝8.7Hz，J＝2.5Hz)；7.19(d，1H，J＝2.5Hz)；7.16(d，1H，J＝8.7Hz)；5.48(s，2H)；4.74(s，2H).
                        制备LL272-[2-(苯并呋喃-2-基甲氧基)-5-氯-苄基]异吲哚-1，3-二酮Mp 155.0-156.0℃1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.83-7.75(mult，4H)；7.59(d，1H，J＝7.5Hz)；7.37(d，1H，J＝7.5Hz)；7.33-7.17(mult，5H)；6.98(s，1H)；5.29(s，2H)；4.69(s，2H).
                        制备LL282-[5-氯-2-(异噻唑-5-基甲氧基)苄基]异吲哚-1，3-二酮1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.48(s，1H)；7.89-7.79(mult，4H)；7.42(s，1H)；7.30(dd，1H，J＝8.7Hz，J＝2.5Hz)；7.20(d，1H，J＝2.5Hz)；7.14(d，1H，J＝8.7Hz)；5.56(s，2H)；4.73(s，2H).
                        制备LL292-[5-氯-2-(苯硫-2-基甲氧基)苄基]异吲哚-1，3-二酮Mp 135.0-137.0℃C20H14ClNO3S.MW 383.86.MS 383.1(M+H)+.1H MNR(400MHz，DMSO-d6)δ7.84-7.78(mult，4H)；7.47(dd，1H，J＝5.0Hz，J＝1.2Hz)；7.27-7.22(mult，1H)，7.19-7.12(mult，3H)；6.95(dd，1H，J＝5.0Hz，J＝3.5Hz)；5.31(s，2H)；4.65(s，2H).
                        制备LL302-[5-氯-2-(喹啉-2-基甲氧基)苄基]异吲哚-1，3-二酮Mp 190.0-192.0℃C25H17ClN2O3.MW 428.89.MS 429.1(M+H)+.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.20(d，1H，J＝8.5Hz)；8.06(d，1H，J＝8.5Hz)；7.90-7.80(mult，3H)；7.79-7.67(mult，4H)；7.56(t，1H，J＝7.3Hz)；7.17-7.08(mult，2H)；6.86(d，1H，J＝8.5Hz)；5.42(s，2H)；5.02(s，2H).
                        制备LL312-[5-氯-2-(4-甲基-[1，2，3]噻二唑-5-基甲氧基)苄基]异吲哚-1，3-二酮Mp 205.0-208.0℃C19H14ClN3O3S.MW 399.86.MS 400.1(M+H)+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.82(s，4H)；7.36(d，1H，J＝8.7Hz)；7.26(bs，1H)；7.19(d，1H，J＝8.7Hz)；5.55(s，2H)；4.69(s，2H)；2.61(s，3H).
                        制备LL325-氯-2-(萘-1-基甲氧基)苄腈Mp 128.0-130.0℃1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.12-8.05(mult，1H)；7.97-7.85(mult，3H)；7.74(dd，1H，J＝9.1Hz，J＝2.7Hz)；7.68(d，1H，J＝6.9Hz)；7.60-7.44(mult，4H)；5.71(s，2H).
                        制备MM12-[5-氯-2-(吡啶-3-基甲氧基)苄基]异吲哚-1，3-二酮
向冷却至0℃的2-[5-氯-2-羟基苄基]异吲哚-1，3-二酮(300mg，1.04mmol)和3-吡啶甲基氯盐酸盐(171mg，1.04mmol)溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(10mL)所得到的溶液中加入氢化钠溶于油所得到的60％的分散液(104mg，2.6mmol)中。在室温和无水条件下将该反应体系搅拌15小时。通过添加H2O(5mL)使该反应体系骤冷且然后将其倾入分液漏斗并加入NaHCO3饱和水溶液(50mL)。用3×50mL CH2Cl2提取水层。合并有机层并用饱和NaCl水溶液(100mL)洗涤、用MgSO4干燥、过滤并在旋转蒸发器上浓缩、同时用乙醚研磨、过滤并干燥至得到标题化合物。Mp 173.0-175.0℃C21H15ClN2O3.MW 378.82.MS 379.1(M+H)+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.61(s，1H)；8.49(d，1H，J＝5.0Hz)；7.84-7.78(mult，5H)；7.34(dd，1H，J＝7.9Hz，J＝4.8Hz)；7.27(dd，1H，J＝8.7Hz，J＝2.1Hz)；7.17(d，1H，J＝1.9Hz)；7.11(d，1H，J＝8.7Hz)；5.15(s，2H)；4.70(s，2H).
使用与制备MM1类似的步骤由合适的原料制备下列化合物、制备MM2。
                        制备MM22-[2-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-5-氯苄基]异吲哚-1，3-二酮Mp 209.0-211.0℃C23H15ClN2O3S.MW 434.90.MS 435.1(M+H)+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.03(d，1H，J＝8.0Hz)；7.93(d，1H，J＝8.0Hz)；7.88-7.76(mult，4H)；7.49(td，1H，J＝7.7Hz，J＝1.2Hz)；7.41(td，1H，J＝7.7Hz，J＝1.2Hz)；7.29(dd，1H，J＝8.7Hz，J＝2.7Hz)；7.20(d，1H，J＝2.7Hz)；7.17(d，1H，J＝8.7Hz)；5.63(s，2H)；4.80(s，2H).
                        制备NN14-甲基-[1，2，3]噻二唑-5-基)甲醇
向4-甲基-[1，2，3]噻唑-5-羧酸甲酯(923mg，5.84mmol)溶于无水乙醇(32mL)所得到的混合物中加入NaBH4(992mg，26.2mmol)。在室温和无水条件下将该反应体系搅拌15小时。然后将该反应体系冷却至0℃并加入饱和NH4Cl水溶液(25mL)。将该混合物倾入水(25mL)、用CH2Cl2(4×40mL)提取、用MgSO4干燥并在旋转蒸发器上浓缩至得到一种油状物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.00(bs，1H)；4.78(s，2H)；2.51(s，3H).
                        制备OO14-甲基-[1，2，3]噻二唑-5-羧酸甲酯
将4-甲基-[1，2，3]噻唑-5-羧酸(1.0g，6.94mmol)、浓H2SO4(866μl)和甲醇(12mL)混合并加热至回流状态下15小时。通过旋转蒸发器除去溶剂并将残余物倾入15g冰。将该反应体系用饱和NaHCO3水溶液中和。然后将该溶液用CH2Cl2(4×35mL)提取。将合并从有机层用MgSO4干燥、过滤并在旋转蒸发器上浓缩。使产物预吸附在硅胶上并通过闪蒸色谱法纯化至得到标题化合物、一种黄色油状物。C5H6N2O2S.MW 158.18.MS 159.0(M+H)+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.87(s，3H)；2.85(s，3H).
                        制备PP13-脱氧-1，2-O-(1-甲基亚乙基)-3-[(苯甲基)氨基]-5-O-(三苯基甲基)-α-D-呋喃核糖(3步骤过程)步骤1：
向清洁的氮气净化的搪玻璃反应器中加入CH2Cl2(13加仑)。向该反应器中加入1，2-O-(1-甲基亚乙基)-α-D-呋喃木糖(7.0kg，36.8mol)、随后加入吡啶(4.5L)。将该反应体系冷却至10-15℃且然后加入三苯甲基氯(10.8Kg，38.6摩尔；注意在该添加步骤中存在一定程度的放热)。然后在20-25℃下将该反应混合物搅拌5小时并通过TLC判断该步骤是否完成。将粗反应混合物用5％乙酸水溶液(2×11.5加仑)和水(22加仑)洗涤。不需干燥或分离而将含有1，2-O-(1-甲基亚乙基)-5-O-(三苯基甲基)-α-D-呋喃木糖的有机层在步骤2中使用。步骤2：
在25-30℃下向在CH2Cl2中含有1，2-O-(1-甲基亚乙基)-5-O-(三苯基甲基)-α-D-呋喃木糖的粗品中加入KBr(877g，7.36mol)、随后加入水(17加仑)和NaHCO3(15.4kg)。使反应器冷却至0-5℃并加入以2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧基游离基(TEMPO)为基础的物质(radical)(280g)。在将反应器的夹套冷却至0-5℃的同时进行高速搅拌：4小时内加入14加仑的次氯酸钠(Clorox)漂白剂(添加过程放热极为明显，按照保持内部温度在0-5℃之间的速率添加漂白剂)。对该反应混合物取样用1H NMR(CDCl3)监测直至反应完全。当判断该反应完成时，将该混合物用CH2Cl2(38加仑)和水(24加仑)稀释。分离各相且然后用水(2×30加仑)和盐水(16加仑)洗涤。在空气中将有机层浓缩至10-15加仑并直接用于步骤3。步骤3：
向CH2Cl2中的步骤2的产物中加入乙酸(1.7L)。在30分钟内向该反应器中加入苄胺(6L，56.31mol)，同时通过使反应器上的夹套达到15℃而使溶液冷却(在起始的添加步骤中放热极为明显，保持罐温＜30℃)。在15分钟内向该反应器中加入NaBH(OAc)3(11.6kg，51.5mol)。将该反应体系搅拌12小时并取样以便通过HPLC鉴定反应是否完全。在4-14℃的温度下和30分钟内将该反应体系用CH2Cl2(26加仑)和2N NaOH(26加仑)稀释。分离各相并用水(10加仑)和盐水(10加仑)提取有机层。然后在空气中将有机层浓缩至15加仑、随后添加甲醇(20加仑)并再次在空气中浓缩至17加仑、同时使最终的蒸汽温度为65℃。将该混合物冷却至10-20℃并成粒过夜。过滤结晶的固体而得到18.4kg的3-脱氧-1，2-O-(1-甲基亚乙基)-3-[(苯甲基)氨基]-5-O-(三苯基甲基)-α-D-呋喃核糖，经计算它具有16％重量的甲醇含量(经对三步骤中的残余溶剂校正，产率为80％)。该物质适合于在下一步中转化而不需干燥。[α]D：+70.75(c1，CH2Cl2)m.p.＝116.2-116.31H NMR(400MHz，d6-DMSO)：1.31(s，3)，1.47(s，3)，2.06(br s，1)，2.93(br s，1)，3.02(d，1，J＝5.3，10.4)，3.27(d，1，J＝9)，3.61(br d，1，J＝13.7)，3.76(m，1)，3.80(brd，1，J＝1 3.5)，4.65(t，1，J＝4.2)，5.82(d，1，J＝3.9)，7.1 6-7.42(m，20).13C NMR(100MHz，d6-DMSO)：26.94，51.13，60.60，63.70，77.04，79.12，86.24，104.75，111.32，127.07，127.43，128.07，128.29，128.49，128.78，140.81，144.17.
分析计算值：C34H35NO4：C，78.28；H，6.76；N，2.69.实测值：C，77.89；H，6.55；N.2.56.
                        制备QQ13-脱氧-1，2-O-(1-甲基亚乙基)-3-[(4-硝基苯甲酰基)氨基]-α-D-呋喃核糖(3步骤过程)步骤1：
向3-脱氧-1，2-O-(1-甲基亚乙基)-3-[(苯甲基)氨基]-5-O-(三苯基甲基)-α-D-呋喃核糖(200g，0.383mol)溶于甲苯(1000mL)所得到的溶液中加入乙酸(30mL)、随后加入10％Pd/C(48g)。使该反应体系在帕尔振摇器上氢化20小时。经HPLC鉴定该反应体系仍然含有5％的原料，所以再加入催化剂(9.6g)并使氢化反应再持续进行20小时。通过C盐过滤该溶液并用甲苯(200mL)冲洗催化剂。将3-氨基-3-脱氧-1，2-O-(1-甲基亚乙基)-5-O-(三苯基甲基)-α-D-呋喃核糖的粗品溶液直接用于下一步反应。步骤2：
在5分钟内向上述溶液中加入水(2L)和NaHCO3(128.8g)。在充分搅拌的同时，在5分钟内分批加入对硝基苯甲酰基氯(71.1g，0.383mol)以便控制发泡现象。再进行5分钟后，通过HPLC鉴定该反应是否完全。分离各相并干燥有机层(MgSO4)且过滤而得到3-脱氧-1，2-O-(1-甲基亚乙基)-3-[(4-硝基苯甲酰基)氨基]-5-O-(三苯基甲基)-α-D-呋喃核糖的粗品，将其直接用于下一步。步骤3：
向来自上述步骤的3-脱氧-1，2-O-(1-甲基亚乙基)-3-[(4-硝基苯甲酰基)氨基]-5-O-(三苯基甲基)-α-D-呋喃核糖中加入甲醇(890mL)和浓HCl(0.6mL)。通过HPLC监测反应且在3.5小时后，存在百分之二三的原料和百分之几的副产物且通过添加NaHCO3(18.5g)使反应体系骤冷。借助于真空浓缩该溶液以便除去所有的甲醇；在大气压下给最终的溶液加热至罐温为60℃。加入水(93.5mL)并将该溶液冷却至室温且成粒过夜。过滤出固体并用甲苯(200mL)冲洗，然后在40-45℃下的真空中干燥至得到117.5g的3-脱氧-1，2-O-(1-甲基亚乙基)-3-[(4-硝基苯甲酰基)氨基]-α-D-呋喃核糖，它含有8.7％的灰分(NaHCO3残余物)。该步骤产生了校准的产量、为107g(83％)。该物质的纯度足以用于进一步的合成步骤。可以通过进一步的甲苯/水再调浆获得分析纯的物质。[α]D：+53.25(c1，CH2Cl2)m.p.＝187.2-187.61H NMR(400MHz，CDCl3)：1.38(s，3)，1.58(s，3)，3.18(dd，1，J＝6.6，7，7)，3.72-3.80(m，1)，3.87-3.94(m，2)，4.43(ddd，5.1，9.0，9.0)，4.72(dd，1，J＝4.0，4.9)，5.93(d，1，J＝3.8)，6.77(d，1，J＝8.1)，7.96(d，2，J＝8.8)，8.30(d，2，J＝8.9).13C NMR(75MHz，CDCl3)：26.38，26.51，52.32，60.77，78.96，80.41，104.24，112.89，124.05，128.40，138.59，149.97，166.08.M.S.(AP-)＝337.2分析计算值  C15H18N2O7：C，53.25；H，5.36；N，8.28.实测值：C，53.38；H，5.62；N.8.33.
                        制备RR11-[3-脱氧-1，2-O-(1-甲基亚乙基)-3-[(4-硝基苯甲酰基)氨基]-α-D-呋喃核糖糖醛酰基(ribofuranuronoyl)]-哌啶(2步骤过程)
向CH2Cl2(2700mL)和水(1800mL)的混合物中加入3-脱氧-1，2-O-(1-甲基亚乙基)-3-[(4-硝基苯甲酰基)氨基]-α-D-呋喃核糖(300g，0.887mol)、KBr(21.1g，0.177mol)、NaHCO3(408g，4.86mol)和Et4NCl(12.3g，0.044mol)。将该溶液冷却至0-5℃并加入TEMPO(6.9g，0.044mol)。在80分钟内经漏斗添加商品次氯酸钠(Clorox)漂白剂溶液，添加的速率经将内部温度保持在5℃以下。再过1小时后，用水(7500mL)稀释该反应体系并将其温至室温。取出有机相并弃去。通过添加浓HCl(560mL)将水层的pH调节至pH＝2.4；加入EtOAc(4000mL)并在混合后分离各相。将水层再次用EtOAc(2000mL)提取并将合并的EtOAc提取物干燥(MgSO4)、过滤并浓缩至得到一种稀油状物(仍然含有残余物EtOAc)。将油状物直接用于下一步。步骤2：
向3-脱氧-1，2-O-(1-甲基亚乙基)-3-[(4-硝基苯甲酰基)氨基]-α-D-呋喃核糖糖醛酸粗品中加入CH2Cl2(3100mL)并将该溶液冷却至0-5℃。向该溶液中逐滴加入NEt3(310mL)、随后加入DMF(3.4mL)。向该混合物中缓慢加入草酰氯(85mL)，使得有明显的气体放出。对添加速率进行控制，使得反应温度不高于5℃(添加时间＝1小时)。再过15分钟后，向该反应混合物中逐滴加入哌啶(114mL)，添加速率应使内部温度维持在5℃以下。再过1小时后，将该反应体系用水(3L)稀释。分离各相并用NaHCO3水溶液(1.5L水，100g NaHCO3)提取有机层。分离各层并干燥有机层(MgSO4)、过滤并转入安装了蒸馏装置的烧瓶中。通过蒸馏除去大部分溶剂(3200mL)，随后添加庚烷(500mL)并进一步加热至蒸馏液温度达到58℃。再加入庚烷(1L)并持续加热至蒸馏液温度达到65℃。借助于适度的真空再除去300mL蒸馏液，随后冷却并加入CH2Cl2(45mL)。将该溶液搅拌过夜。获得的固体仍然相当粘稠，所以再加入CH2Cl2(120mL)并将该物质在室温下搅拌3小时。过滤出固体并用庚烷(80mL)冲洗至得到242g的1-[3-脱氧-1，2-O-(1-甲基亚乙基)-3-[(4-硝基苯甲酰基)氨基]-α-D-呋喃核糖糖醛酰基]-哌啶。估计的再调浆溶液：12-14％ CH2Cl2的庚烷溶液。[α]D：+72.1(c1，CH2Cl2)1H NMR(400MHz，CDCl3)：1.36(s，3)，1.57(s，3)，1.51-1.68(m，6)，3.30-3.45(m，2)，3.60-3.74(m，2)，4.67(d，1，J＝8.7)，4.84(dd，1，J＝3.7，5.0)，4.90(ddd，1，J＝5.0，7.9，8.3)，5.95(d，1，J＝3.3)，6.69(d，1，J＝7.5)，7.94(d，2，J＝8.7)，8.26(d，2，J＝9.1).13C NMR(100MHz，CDCl3)：24.68，25.64，26.57，26.74，27.16，43.79，46.88，54.76，78.79，105.16，113.23，124.00，128.68，139.66，149.90，165.17，165.67.
                        制备SS11-[1，2-二-O-乙酰-3-脱氧-3-[(4-硝基苯甲酰基)氨基]-D-呋喃核糖糖醛酰基]-哌啶-端基异构体的混合物(2步骤过程)步骤1：
向TFA(345mL)和水(85mL)的溶液中加入1-[3-脱氧-1，2-O-(1-甲基亚乙基)-3-[(4-硝基苯甲酰基)氨基]-α-D-呋喃核糖糖醛酰基]-哌啶(150g，0.357mol)。将该反应体系保持在室温下5.5小时，然后缓慢加入冷却的含有NaCl(2250g)、NaHCO3(450g)和CH2Cl2(3.75L)的水溶液(7.5L)。一旦完全冷却，则将该混合物再搅拌15分钟并分离各相。用CH2Cl2(1.5L)提取水层并干燥(MgSO4)合并的有机层、过滤并将该溶液直接用于下一步。步骤2：
向上述溶液中加入三乙胺(225mL)、随后加入乙酐(137mL，逐滴加入以便保持温度低于30℃)。45分钟后，通过HPLC分析证实该反应完全。向该反应体系中缓慢加入2N NaOH(1L)、同时用水冷却以便将温度维持在30℃。一旦反应完成，则分离各相并用水(800mL)提取有机层且浓缩至得到一种深色油状物。向该残余物中加入EtOAc(500mL)并通过SiO2(120g)过滤该溶液且用EtOAc(200mL)洗涤。将洗脱液浓缩至得到132g(两步中的80％)1-[1，2-二-O-乙酰基-3-脱氧-3-[(4-硝基苯甲酰基)氨基]-α-D-呋喃核糖糖醛酰基]-哌啶、为一种黄色泡沫。
注意：端基异构体的比例～3∶2。列出了该混合物的NMR数据，且为简单起见将积分数近似为比例1∶1。1H NMR(400MHz，CDCl3)：1.44-1.74(m，12)，2.08(s，3)，2.09(s，3)，2.12(s，3)，2.16(s，3)，3.22-3.80(m，8)，4.84(d，1，J＝6.8)，5.05(s，1)，5.11(dd，1，J＝6.2，7.5)，5.45(d，1，J＝5.35)，5.52-5.60(m，2)，6.18(s，1)，6.48(d，1，J＝7.3)，6.60(d，1，J＝4.5)，6.96(d，1，J＝7.5)，7.88-7.94(m，4)，8.26-8.36(m，4).13C NMR(75MHz，CDCl3)：20.61，20.93，21.22，21.43，24.57，24.63，25.64，25.80，26.62，26.68，27.15，43.70，43.96，46.87，46.98，47.07，52.20，52.61，70.51，75.92，78.81，80.06，81.51，94.94，98.56，105.17，124.01，124.10，124.34，128.19，128.54，128.64，139.43，139.56，150.00，150.12，165.26，165.39，165.62，165.66，168.59，168.90，169.52，169.55.Hi Res MS(M+H)：计算：464.1669；found：464.1674.分析计算值     C21H25N3O9：C，54.42；H，5.44；N，9.07.实测值：C，54.21；H，5.80；N.9.06.
                        制备TT1N-[[5-氯-2-[(3-甲基-5-异噁唑基)甲氧基]苯基]甲基]-1H-嘌呤-6-胺(2步骤过程)步骤1：
向2-[[5-氯-2-[(3-甲基-5-异噁唑基)甲氧基]苯基]甲基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(3000.0g，7.837mol)溶于THF(42L)和异丙醇(31.5L)所得到的溶液中加入54％肼水溶液(1500mL)。将该溶液温至50℃下5小时，此时通过HPLC分析判断反应是否完成。将该溶液冷却至室温并过滤出大量白色固体且用THF(2500mL)冲洗。将滤液浓缩并向油状残余物中加入MTBE(36L)。(注意：用漂白剂使含有过量肼的蒸馏液冷却)。向MTBE混合物中加入1N NaOH(35L)，将该混合物搅拌10分钟并分离各层。将有机相用盐水(18L)提取、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩至得到一种油状残余物。重复上述步骤并将来自两次试验的5-氯-2-[(3-甲基-5-异噁唑基)甲氧基]-苯甲胺粗品合并(理论值＝15.674mol)。步骤2：
向上述合并的油状残余物中加入异丙醇(79mL)、三乙胺(4L)和6-氯嘌呤(2620g，16.95mol)。将该溶液加热至75℃。～30分钟后，固体沉淀开始形成。在总计22小时的反应时间后，通过HPLC分析判断该反应是否完全。将该反应体系冷却至室温并向稠淤浆中加入异丙醇(15L)至得到稀溶液。将该淤浆过滤并用异丙醇(2×20L)冲洗滤饼。在真空中干燥固体而得到4700g(两步中的81％)的N-[[5-氯-2-[(3-甲基-5-异噁唑基)甲氧基]苯基]甲基]-1H-嘌呤-6-胺、为一种灰白色固体。1H NMR(500MHz，d6-DMSO)：2.25(s，3)，4.68(br s，2)，5.35(s，2)，6.52(br s，1)，7.14(br s，1)，7.17(d，1，J＝8.8)，7.28(dd，1，J＝2.0，8.6)，8.17(br s，2)13C NMR(125MHz，d6-DMSO)：11.6，38.6，61.7，105.4，114.3，119.3，125.6，127.4，127.8，131.2，140.0，150.7，153.04，154.4，154.7，160.4，167.9.m.p.264.2-265.8.分析计算值      C17H15N6O2Cl：C，55.07；H，4.08；N，22.67；Cl，9.56.实测值：C，54.98；H，4.18；N，22.54；Cl，9.74.1-[2-O-乙酰基-1-6-[[[5-氯-2-[(3-甲基-5-异噁唑基)甲氧基]苯基]甲基]氨基]-9H-嘌呤-9-基-1，3-二脱氧-3-[(4-硝基苯甲酰基)氨基]-β-D-呋喃核糖糖醛酰基]-哌啶：向N-[[5-氯-2-[(3-甲基-5-异噁唑基)甲氧基]苯基]甲基]-1H-嘌呤-6-胺(36.54g，0.0985mol)溶于DME(175mL)所得到的溶液中加入三甲代甲硅烷基三氟甲磺酸酯(TMSOTf)(50.00g，0.2250mol)。将该溶液加热至65℃。在独立的烧瓶中，将1-[1，2-二-O-乙酰基-3-脱氧-3-[(4-硝基苯甲酰基)氨基]-D-呋喃核糖糖醛酰基]-哌啶(来自上述步骤的粗品，51.46g，0.1110mol)溶于DME(80mL)。将1-[1，2-二-O-乙酰基-3-脱氧-3-[(4-硝基苯甲酰基)氨基]-D-呋喃核糖糖醛酰基]-哌啶溶液转入另一漏斗并在30分钟内逐滴加入到热的N-[[5-氯-2-[(3-甲基-5-异噁唑基)甲氧基]苯基]甲基]-1H-嘌呤-6-胺/TMSOTf中。再过15分钟后，停止加热并将该反应溶液加入到CH2Cl2(750mL)和饱和NaHCO3(200mL)中。分离各层并用CH2Cl2(200mL)将水层提取一次。将合并的有机层干燥(MgSO4)、过滤并浓缩。将残余物溶于EtOAc(250mL)、过滤并用EtOAc(150mL)冲洗。在5℃下将EtOAc层(总体积400mL)保存过夜，使之缓慢形成结晶产物。过滤出结晶并用冷EtOAc(200mL)冲洗。该产物保持了浅颜色且由此将其在EtOAc(400mL)中再调浆1小时并再次过滤、用EtOAc(100mL)冲洗而得到46.76g(54％)的标题化合物、为一种白色固体。经HPLC分析证实该物质的纯度～85％且不需进一步纯化而使用。通过色谱法制备分析纯的样品(5％ IPA/CH2Cl2)。[α]D：-51.8(c1，CH2Cl2)1H NMR(500MHz，d6-DMSO)：1.40-1.56(m，6)，2.02(s，3)，2.25(s，3)，3.40-3.55(m，4)，4.69(br s，1 or 2)，5.20(d，1，J＝5.6)，5.35(s，2)，5.35-5.40(m，1)，5.93(appt，1，J＝5.4)，6.52(br s，2)，7.15(br s，1)，7.17(d，1，J＝8.8)，7.29(dd，1，J＝2.5，8.7)，8，10(d，2，J＝8.7)，8.24(s，1)，8.37(d，2，J＝8.7)，8.42(br s，1)，8.51(br s，1)，9.18(d，1，J＝7.9).13C NMR(125MHz，D6-DMSO)：10.94，20.43，23.83，25.21，26.14，37.94，42.76，46.04，52.42，61.07，74.00，77.81，86.33，104.77，11 3.77，119.27，123.64，124.97，126.71，127.24，129.05，130.26，139.25，139.49，148.82，149.24，152.92，153.70，154.43，159.71，165.21，165.53，167.22，169.22.M.S.(AP+)＝774.2
分析计算值  C36H36N9O9Cl：C，55.85；H，4.69；N，16.28；Cl，4.58.实测值：C，55.82；H，4.77；N，16.28；Cl，4.63.
                        制备UU13-氨基-1-[6-[[[5-氯-2-[(3-甲基-5-异噁唑基)甲氧基]苯基]甲基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-1，3-双脱氧-β-D-呋喃核糖糖醛酸：向1-[2-O-乙酰基-1-[6-[[[5-氯-2-[(3-甲基-5-异噁唑基)甲氧基]苯基]甲基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-1，3-双脱氧-3-[(4-硝基苯甲酰基)氨基]-β-D-呋喃核糖糖醛酰基]-哌啶(250.0g，0.3229mol，纯度88％)中加入THF(1250mL，水(650mL)，MeOH(350mL)和固体KOH(85％，127.9g))。将该溶液加热至65℃下23小时并使其冷却至室温。向该溶液中加入水(1250mL)和MTBE(1250mL)。分离各相并弃去MTBE层。向水层中加入浓HCl以便将pH调节至pH＝5.6，从而形成大量沉淀。在成粒2小时后，过滤淤浆。将湿滤饼放回到装有水(200mL)和THF(1800mL)的烧瓶中并搅拌1小时。将淤浆再次过滤并再次将温滤饼加入到装有水(1L)的烧瓶中。向该淤浆中加入浓HCl至pH＝1.2，加入THF(2L)和EtOAc(1L)，随后加入THF以辅助分离(1L)。因乳化而再加入部分THF(500mL)并通过C盐过滤双层。然后分离各相并用水(2×200mL)提取有机相。接着将所有的水相合并并加入6M NaOH(～100mL)以便将pH调节至5.0。过滤出固体并用10/90水/THF溶液(总计1300mL)冲洗。将该固体在真空烘箱中干燥而得到91.02g(55％)的标题化合物、为一种灰白色粉末。Hi.Res.M.S.＝516.1390(M+H).计算值＝516.1398.1H NMR(500MHz，d6-DMSO)：2.24(s，3)，3.82(br s，1)，4.34(br d，1，J＝5.1)，4.66(br s，2)，5.34(s，2)，6.14(d，1，J＝2.9)，6.52(s，1)，7.11(br s，1)，7.15(d，1，J＝8.8)，7.27(dd，1，J＝2.3，8.7)，8.20(s，1)，8.34(br s，1)，8.88(br s，1).13C NMR(125MHz，d6-DMSO)：10.94，37.88，55.31，61.05，73.82，81.57，88.61，104.76，113.73，119.34，124.95，126.61，127.16，130.39，139.97，148.70，152.49，153.67，154.33，159.71，167.20，172.06.
                        制备VV13-氨基-1-[6-[[[5-氯-2-[(3-甲基-5-异噁唑基)甲氧基]苯基]甲基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-1，3-双脱氧-N-甲基-β-D-呋喃核糖糖醛酰胺：通过将乙酰氯(8.5mL，0.12mol)缓慢加入到甲醇(1L)中来制备HCl/甲醇溶液。10分钟后，将3-氨基-1-[6-[[[5-氯-2-[(3-甲基-5-异噁唑基)甲氧基]苯基]甲基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-1，3-双脱氧-β-D-呋喃核糖糖醛酸(40.03g，0.0776mol)加入到HCl/甲醇溶液中、同时用甲醇冲洗(100mL)。将该溶液加热至50℃下15小时，此时通过HPLC证实所述酸是否转化成了其甲酯。将该溶液冷却至37℃，随后添加甲胺(600mL的2.0M甲醇溶液)。将该溶液再次加热至50℃下5.5小时并通过HPLC证实所述酯是否转化成了甲胺。将该反应体系设定在蒸馏状态并通过维持罐温度在45-50℃之间并使用适度的真空来除去250mL溶剂。然后在大气压下使反应温度升至65℃并加入Darco(6.0g)和水(10mL)。5分钟后，通过C盐过滤该溶液，同时加热、用甲醇(100mL)冲洗。将滤液冷却至室温，同时搅拌过夜，从而产生结晶产物。将结晶产物过滤并用甲醇(200mL)冲洗而得到30.73g(72％)的标题化合物、为水合物。对该物质进行的HPLC分析证实纯度大于98％。
应理解本发明并不限于本文所述的特定实施方案，且可以进行各种改变和修改而不会脱离由下面的权利要求所定义的本发明的新的基本原则的实质和范围。

Claims (46)

1.一种具有通式I的化合物、其前体药物或所述化合物或所述前体药物的药物上可接受的盐：
Figure A0081315400021
其中
X是氧、亚甲基或硫；
Y是CH或N；
Z是H、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基或卤素；
R1是羟甲基、(C1-C3)烷氧基甲基、(C3-C5)环烷氧基甲基、羧基、(C1-C3)烷氧基羰基、(C3-C5)环烷氧基羰基、1，1-氨基亚氨基甲基、1，1-(一-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基)亚氨基甲基、1，1-(一-N-或二-N，N-(C3-C5)环烷基氨基)亚氨基甲基、氨基甲酰基、一-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基羰基、一-N-或二-N，N-(C3-C5)环烷基氨基羰基或N-(C1-C4)烷基-N-(C3-C5)环烷基氨基羰基；
R2是H、(C1-C3)烷基或(C3-C5)环烷基；
R3是卤素、三氟甲基、氰基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、乙烯基或乙炔基；
D是氧、硫、NH、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基或(C1-C6)烷氨基；
G是可以带有1-3个独立地选自氧、硫和氮的杂原子或不带有这些杂原子的部分饱和的、完全饱和的或完全不饱和的5-8元环或由可以各自独立地带有1-4个独立地选自氮、硫和氧的杂原子或不带有这些杂原子的两个稠合的部分饱和的、完全饱和的或完全不饱和的3-6元环组成的双环；其中所述的G可以独立地被卤素、(C1-C3)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、(C3-C5)环烷基、羟基或(C1-C3)烷氧基一、二或三取代或不被它们取代；或
G是氰基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C3-C5)环烷氧基羰基、C(O)NR4R5、C(S)NR4R5、C(NH)NR4R5、C(N(C1-C3)烷基)NR4R5或C(N(C3-C10)环烷基)NR4R5；
R4是键、H、(C1-C10)烷基、羟基、(C1-C10)烷氧基、(C3-C10)环烷氧基或可以通过(C1-C3)烷基连接或不通过它连接的可以带有1-3个独立地选自氧、硫和氮的杂原子或不带有这些杂原子的部分饱和的、完全饱和的或完全不饱和的5-8元环，或双环或带有可选的可以通过(C1-C3)烷基连接或不通过它连接的(C1-C3)桥的双环，所述的双环或桥连双环可以带有1-4个独立地选自氮、硫和氧的杂原子或不带有这些杂原子；其中所述的(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C3-C10)环烷氧基或R4环可以独立地被卤素、(C1-C3)烷基、三氟甲基、硝基、氰基、(C3-C5)环烷基、羟基或(C3-C5)烷氧基一、二或三取代或不被它们取代；
R5是键、H、(C1-C10)烷基或(C1-C10)环烷基；或
R4和R5与它们所各自连接的氮一起形成完全饱和或部分不饱和的4-9元环，所述的环可以桥连或不桥连、可以带有1-3个独立地选自氧、硫和氮的杂原子或不带有这些杂原子，所述的环可以被氧、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C8)烷基、氨基、一-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基羰基、一-N-或二-N，N-(C3-C5)环烷基氨基羰基、N-(C1-C4)烷基-N-(C3-C5)环烷基氨基羰基、一-N-或二-N，N-(C1-C4)烷氨基、一-N-或二-N，N-(C3-C5)环烷基氨基、N-(C1-C4)烷基-N-(C3-C5)环烷基氨基、甲酰基氨基、(C1-C4)烷基羰基氨基、(C3-C5)环烷基羰基氨基、(C1-C4)烷氧基羰基氨基、N-(C1-C4)烷氧基羰基-N-(C1-C4)烷氨基、(C1-C4)氨磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基氨基、(C3-C5)环烷基磺酰基氨基或
可以通过(C1-C3)烷基连接或不通过它连接的可以带有1-3个独立地选自氧、硫和氮的杂原子或不带有这些杂原子的部分饱和的、完全饱和的或完全不饱和的5-8元环，或由两个稠合的部分饱和的、完全饱和的或完全不饱和的3-6元环组成的双环，它们可以各自独立地通过(C1-C3)烷基连接或不通过它连接、可以带有1-4个独立地选自氮、硫和氧的杂原子或不带有这些杂原子，且可以被卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基一或二取代或不被它们取代。
2.一种如权利要求1中所述的化合物或其药物上可接受的盐，其中：
X是氧；
Y是N；
Z是H；
R1是(C1-C6)烷基氨基甲酰基；
R2是H；
R3是卤素、三氟甲基、羟基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、乙烯基或乙炔基；
D是氧、硫、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷硫基；
G是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、哒嗪基、四唑基、异噻唑基、苯硫基、呋喃基、1，2，4-噁二唑基、1，2，4-噻二唑基、吡唑基、吡咯基、吲哚基、萘基、喹啉基、异喹啉基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]苯硫基、苯并噻唑基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、四氢吡喃基、吗啉基，其中所述的G可以独立地被卤素、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基一、二或三取代或不被它们取代。
3.一种如权利要求2中所述的化合物或其药物上可接受的盐，其中：
R1是甲基氨基甲酰基；
R2是卤素；
D是(C1-C6)烷氧基；
G是苯基、吡啶基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、呋喃基、1，2，4-噁二唑基、1，2，4-噻二唑基、吡唑基、吡咯基，其中所述的G可以独立地被卤素、(C1-C3)烷基、三氟甲氧基或(C1-C3)烷氧基一、二或三取代或不被它们取代。
4.一种如权利要求3中所述的化合物或其药物上可接受的盐，其中：
D是(C1-C2)烷氧基；
G是苯基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基或吗啉基，其中所述的G可以独立地被卤素、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基一、二或三取代或不被它们取代。
5.一种如权利要求3中所述的化合物或其药物上可接受的盐，其中：
R3是氯；
D是亚甲基氧基；且
G是苯基。
6.一种如权利要求3中所述的化合物或其药物上可接受的盐，其中：
R3是氯；
D是亚甲基氧基；且
G是3-呋喃基。
7.一种如权利要求3中所述的化合物或其药物上可接受的盐，其中：
R3是氯；
D是亚甲基氧基；且
G是2-呋喃基。
8.一种如权利要求3中所述的化合物或其药物上可接受的盐，其中：
R3是氯；
D是亚甲基氧基；且
G是2-噻唑基。
9.一种如权利要求3中所述的化合物或其药物上可接受的盐，其中：
R3是氯；
D是亚甲基氧基；且
G是5-(3-甲基异噁唑基)。
10.一种如权利要求1中所述的化合物或其药物上可接受的盐，其中：
X是氧；
Y是N；
Z是H；
R1是(C1-C6)烷基氨基甲酰基；
R2是H；
R3是卤素、三氟甲基、氰基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、乙烯基或乙炔基；
D是(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷硫基；
G是C(O)NR4R5或C(S)NR4R5；
其中R4和R5与它们所各自连接的氮一起形成完全饱和的4-9元环，它可以另外带有1-3个独立地选自氧、硫和氮的杂原子或不带有这些杂原子，
所述的环可以被氧、(C1-C6)烷氧基、(C1-C8)烷基、氨基、一-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基羰基、一-N-或二-N，N-(C3-C5)环烷基氨基羰基、N-(C1-C4)烷基-N-(C3-C5)环烷基氨基羰基、一-N-或二-N，N-(C1-C4)烷氨基、一-N-或二-N，N-(C3-C5)环烷基氨基或N-(C1-C4)烷基-N-(C3-C5)环烷基氨基、甲酰基氨基、(C1-C4)烷基甲酰基氨基、(C3-C5)环烷基甲酰基氨基、氨磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基氨基、(C3-C5)环烷基磺酰基氨基一或二取代或不被它们取代；或者
可以通过(C1-C3)烷基连接或不通过它连接的可以带有1-3个独立地选自氧、硫和氮的杂原子或不带有这些杂原子的部分饱和的、完全饱和的或完全不饱和的5-8元环，或由两个稠合的部分饱和的、完全饱和的或完全不饱和的3-6元环组成的双环，它们可以各自独立地通过(C1-C3)烷基连接或不通过它连接、可以带有1-4个独立地选自氮、硫和氧的杂原子或不带有这些杂原子。
11.一种如权利要求10中所述的化合物或其药物上可接受的盐，其中：
R1是甲基氨基甲酰基；
R2是卤素；
D是(C1-C2)烷氧基；
G是C(O)NR4R5或C(S)NR4R5；
其中R4和R5与它们所各自连接的氮一起形成哌啶基、哌嗪基、吗啉基、氮杂环丁烷基或吡咯烷基，所述的环可以被氧、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C8)烷基、氨基、氨基甲酰基、一-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基羰基、一-N-或二-N，N-(C3-C5)环烷基氨基羰基、N-(C1-C4)烷基-N-(C3-C5)环烷基氨基羰基、一-N-或二-N，N-(C1-C4)烷氨基、一-N-或二-N，N-(C3-C5)环烷基氨基或N-(C1-C4)烷基-N-(C3-C5)环烷基氨基、甲酰基氨基、(C1-C4)烷基甲酰基氨基、(C3-C5)环烷基甲酰基氨基、氨磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基氨基、(C3-C5)环烷基磺酰基氨基一或二取代或不被它们取代；或
可以通过(C1-C3)烷基连接或不通过它连接的可以带有1-2个独立地选自氧、硫和氮的杂原子或不带有这些杂原子的部分饱和的、完全饱和的或完全不饱和的4-8元环。
12.一种如权利要求11中所述的化合物或其药物上可接受的盐，其中：
G是C(O)NR4R5；
其中R4和R5与它们所各自连接的氮一起形成哌啶基、哌嗪基、吗啉基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基，所述的环可以被羟基、氧、(C1-C6)烷氧基、(C1-C8)烷基、氨基、氨基甲酰基、一-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基羰基、一-N-或二-N，N-(C1-C4)烷氨基一或二取代或不被它们取代；或
其中R4和R5与它们所各自连接的氮一起形成可以通过(C1-C3)烷基连接或不通过它连接的可以带有1-2个独立地选自氧、硫和氮的杂原子或不带有这些杂原子的部分饱和的、完全饱和的或完全不饱和的4-8元环。
13.一种如权利要求12中所述的化合物或其药物上可接受的盐，其中：
R3是氯；
D是亚甲基氧基；
G是C(O)NR4R5；
其中R4和R5与它们所各自连接的氮一起形成在4位上被甲基取代的哌嗪基。
14.一种如权利要求12中所述的化合物或其药物上可接受的盐，其中：
R3是氯；
D是亚甲基氧基；
G是C(O)NR4R5；
其中R4和R5与它们所各自连接的氮一起形成哌嗪基。
15.一种如权利要求12中所述的化合物或其药物上可接受的盐，其中：
R3是氯；
D是亚甲基氧基；
G是C(O)NR4R5；
其中R4和R5与它们所各自连接的氮一起形成在4位上被N，N-二甲氨基取代的哌啶基。
16.一种如权利要求12中所述的化合物或其药物上可接受的盐，其中：
R3是氯；
D是亚甲基氧基；
G是C(O)NR4R5；
其中R4和R5与它们所各自连接的氮一起形成在4位上被哌啶-1-基取代的哌啶基。
17.一种如权利要求12中所述的化合物或其药物上可接受的盐，其中：
R3是氯；
D是亚甲基氧基；
G是C(O)NR4R5；
其中R4和R5与它们所各自连接的氮一起形成在4位上被甲氨基取代的哌啶基。
18.一种如权利要求1中所述的化合物或其药物上可接受的盐，其中：
X是氧；
Y是N；
Z是H；
R1是(C1-C6)烷基氨基甲酰基；
R2是H；
R3是卤素、三氟甲基、氰基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、乙烯基或乙炔基；
D是(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷硫基；
G是C(O)NR4R5或C(S)NR4R5；
其中R4是H、(C1-C10)烷基、羟基、(C1-C10)烷氧基、(C3-C10)环烷氧基或可以通过(C1-C3)烷基连接或不通过它连接的可以带有1-3个独立地选自氧、硫和氮的杂原子或不带有这些杂原子的部分饱和的、完全饱和的或完全不饱和的5-8元环，或由两个稠合的部分饱和的、完全饱和的或完全不饱和的3-6元环组成的双环，它们可以各自独立地通过(C1-C3)烷基连接或不通过它连接、可以带有1-4个独立地选自氮、硫和氧的杂原子或不带有这些杂原子；
R5是H、(C1-C10)烷基或(C1-C10)环烷基。
19.一种如权利要求18中所述的化合物或其药物上可接受的盐，其中：
R1是甲基氨基甲酰基；
R3是卤素；
D是(C1-C2)烷氧基；
G是C(O)NR4R5或C(S)NR4R5；
R4是H、(C1-C10)烷基、羟基、(C1-C10)烷氧基、(C3-C10)环烷氧基或可以通过(C1-C3)烷基连接或不通过它连接的可以带有1-3个独立地选自氧、硫和氮的杂原子或不带有这些杂原子的部分饱和的、完全饱和的或完全不饱和的5-8元环；且
R5是H、(C1-C10)烷基或(C1-C10)环烷基。
20.一种如权利要求19中所述的化合物或其药物上可接受的盐，其中：
G是C(O)NR4R5；
R4是H、(C1-C10)烷基、(C3-C6)环烷基、羟基、(C1-C10)烷氧基或(C3-C10)环烷氧基；且
R5是H、(C1-C10)烷基或(C1-C10)环烷基。
21.一种如权利要求20中所述的化合物或其药物上可接受的盐，其中：
R3是氯；
D是亚甲基氧基；
G是C(O)NR4R5；
R4是H；且
R5是H。
22.一种如权利要求1中所述的化合物或其药物上可接受的盐，其中：
D是氧、硫、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷硫基；
G是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、哒嗪基、四唑基、异噻唑基、苯硫基、呋喃基、1，2，4-噁二唑基、1，2，4-噻二唑基、吡唑基、吡咯基、吲哚基、萘基、喹啉基、异喹啉基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]苯硫基、苯并噻唑基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、四氢吡喃基、吗啉基，其中所述的G可以独立地被卤素、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基一、二或三取代或不被它们取代。
23.一种如权利要求22中所述的化合物或其药物上可接受的盐，其中：
D是(C1-C6)烷氧基；
G是苯基、吡啶基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、呋喃基、1，2，4-噁二唑基、1，2，4-噻二唑基、吡唑基、吡咯基，其中所述的G可以独立地被卤素、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基一、二或三取代或不被它们取代。
24.一种如权利要求1中所述的化合物或其药物上可接受的盐，其中：
D是(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷硫基；
G是C(O)NR4R5或C(S)NR4R5；
其中R4和R5与它们所各自连接的氮一起形成完全饱和的4-9元环，它可以另外带有1-3个独立地选自氧、硫和氮的杂原子或不带有这些杂原子，所述的环可以被氧、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C8)烷基、氨基、一-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基羰基、一-N-或二-N，N-(C3-C5)环烷基氨基羰基、N-(C1-C4)烷基-N-(C3-C5)环烷基氨基羰基、一-N-或二-N，N-(C1-C4)烷氨基、一-N-或二-N，N-(C3-C5)环烷基氨基或N-(C1-C4)烷基-N-(C3-C5)环烷基氨基、甲酰基氨基、(C1-C4)烷基甲酰基氨基、(C3-C5)环烷基甲酰基氨基、氨磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基氨基、(C3-C5)环烷基磺酰基氨基一或二取代或不被它们取代；或
可以通过(C1-C3)烷基连接或不通过它连接的可以带有1-3个独立地选自氧、硫和氮的杂原子或不带有这些杂原子的部分饱和的、完全饱和的或完全不饱和的5-8元环，或由两个稠合的部分饱和的、完全饱和的或完全不饱和的3-6元环组成的双环，它们可以各自独立地通过(C1-C3)烷基连接或不通过它连接、可以带有1-4个独立地选自氮、硫和氧的杂原子或不带有这些杂原子。
25.一种如权利要求24中所述的化合物或其药物上可接受的盐，其中：
D是(C1-C2)烷氧基；
G是C(O)NR4R5或C(S)NR4R5；
其中R4和R5与它们所各自连接的氮一起形成哌啶基、哌嗪基、吗啉基、氮杂环丁烷基或吡咯烷基，所述的环可以被氧、(C1-C6)烷氧基、(C1-C8)烷基、氨基、氨基甲酰基、一-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基羰基、一-N-或二-N，N-(C3-C5)环烷基氨基羰基、N-(C1-C4)烷基-N-(C3-C5)环烷基氨基羰基、一-N-或二-N，N-(C1-C4)烷氨基、一-N-或二-N，N-(C3-C5)环烷基氨基或N-(C1-C4)烷基-N-(C3-C5)环烷基氨基、甲酰基氨基、(C1-C4)烷基甲酰基氨基、(C3-C5)环烷基甲酰基氨基、氨磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基氨基、(C3-C5)环烷基磺酰基氨基一或二取代或不被它们取代；或
可以通过(C1-C3)烷基连接或不通过它连接的可以带有1-2个独立地选自氧、硫和氮的杂原子或不带有这些杂原子的部分饱和的、完全饱和的或完全不饱和的4-8元环。
26.一种如权利要求25中所述的化合物或其药物上可接受的盐，其中：
G是C(O)NR4R5；
其中R4和R5与它们所各自连接的氮一起形成哌啶基、哌嗪基、吗啉基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基，所述的环可以被氧、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C8)烷基、氨基、氨基甲酰基、一-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基羰基、一-N-或二-N，N-(C1-C4)烷氨基一或二取代或不被它们取代；或其中R4和R5与它们所各自连接的氮一起形成可以通过(C1-C3)烷基连接或不通过它连接的可以带有1-2个独立地选自氧、硫和氮的杂原子或不带有这些杂原子的部分饱和的、完全饱和的或完全不饱和的4-8元环。
27.一种如权利要求1中所述的化合物或其药物上可接受的盐，其中：
D是(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷硫基；
G是C(O)NR4R5或C(S)NR4R5；
R4是H、(C1-C10)烷基、羟基、(C1-C10)烷氧基、(C3-C10)环烷氧基或可以通过(C1-C3)烷基连接或不通过它连接的可以带有1-3个独立地选自氧、硫和氮的杂原子或不带有这些杂原子的部分饱和的、完全饱和的或完全不饱和的5-8元环，或由两个稠合的部分饱和的、完全饱和的或完全不饱和的3-6元环组成的双环，它们可以各自独立地通过(C1-C3)烷基连接或不通过它连接、可以带有1-4个独立地选自氮、硫和氧的杂原子或不带有这些杂原子；
R5是H、(C1-C10)烷基或(C1-C10)环烷基。
28.一种如权利要求27中所述的化合物或其药物上可接受的盐，其中：
D是(C1-C2)烷氧基；
R4是H、(C1-C10)烷基、羟基、(C1-C10)烷氧基、(C3-C10)环烷氧基或可以通过(C1-C3)烷基连接或不通过它连接的可以带有1-3个独立地选自氧、硫和氮的杂原子或不带有这些杂原子的部分饱和的、完全饱和的或完全不饱和的5-8元环；且
R5是H、(C1-C10)烷基或(C1-C10)环烷基。
29.一种如权利要求28中所述的化合物或其药物上可接受的盐，其中：
G是C(O)NR4R5；
R4是H、(C1-C10)烷基、(C3-C6)环烷基、羟基、(C1-C10)烷氧基或(C3-C10)环烷氧基；且
R5是H、(C1-C10)烷基或(C3-C10)环烷基。
30.一种具有通式CVI的化合物：
其中R2是H、(C1-C3)烷基或(C3-C5)环烷基；且
R3是卤素、三氟甲基、氰基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、乙烯基或乙炔基。
31.一种如权利要求30中所述的化合物，其中：
R2是H；且
R3是氯。
32.一种如权利要求30中所述的化合物，其中：
R2是H；且
R3是氟。
33.一种如权利要求30中所述的化合物，其中：
R2是环丙基；且
R3是氟。
34.一种缓解因局部缺血或低氧导致的组织损害的方法，该方法包括向有这类治疗需要的哺乳动物给予治疗有效量的权利要求1的化合物或其前体药物或所述化合物或所述前体药物的药物上可接受的盐的步骤。
35.一种如权利要求34中所述的方法，其中所述的组织是心脏、脑、肝、肾、肺、肠、骨骼肌、脾、胰、神经、脊髓、视网膜组织、脉管系统或肠组织。
36.一种如权利要求34中所述的方法，其中通式I化合物的用量约为0.01mg/kg/天-约50mg/kg/天。
37.一种如权利要求34中所述的方法，其中在手术前、手术过程中和手术后给予所述的化合物。
38.一种药物组合物，它包括治疗有效量的权利要求1的化合物或其前体药物或所述化合物或所述前体药物的药物上可接受的盐以及药物上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
39.一种联用的药物组合物，它包括治疗有效量的一种组合物，该组合物包括：
第一种化合物，所述的第一种化合物是权利要求1的化合物、其前体药物或所述化合物或所述前体药物的药物上可接受的盐；
第二种化合物，所述的第二种化合物是一种心血管药物；和
药物载体、赋形剂或稀释剂。
40.一种如权利要求39中所述的药物组合物，其中所述的心血管药物是β-阻断剂、钙通道阻断剂、钾通道开放剂、腺苷、腺苷兴奋剂、ACE抑制剂、硝酸盐、利尿药、糖苷、溶栓药、血小板抑制剂、阿司匹林、双嘧达莫、氯化钾、可乐定、哌唑嗪、丙酮酸脱氢酶激酶抑制剂、丙酮酸脱氢酶复合体激活剂、双缩胍类、NHE-1抑制剂、血管紧张肽II(AII)受体拮抗剂、C5a抑制剂、可溶性1型补体受体(sCR1)或类似物、部分脂肪酸氧化(PFOX)抑制剂(特别是雷诺嗪)、乙酰辅酶A羧化酶激活剂、丙二酰单酰辅酶A脱羧酶抑制剂、5’AMP-活化蛋白激酶(AMPK)抑制剂、腺苷核苷抑制剂、抗编程性细胞死亡剂(例如caspase抑制剂)、单磷酰脂A或类似物、氧化氮合酶激活剂/抑制剂、蛋白激酶C激活剂(特别是蛋白激酶ε)、聚(ADP核糖)合成酶(PARS、PARP)抑制剂、二甲双胍(葡糖异生抑制剂、胰岛素致敏物)、内皮肽转化酶(ECE)抑制剂、内皮缩血管肽ETA受体拮抗剂、TAFI抑制剂或Na/Ca交换剂调节剂。
41.一种如权利要求40中所述的药物组合物，其中所述的NHE-1抑制剂是：
[1-(8-溴喹啉-5-基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(6-氯喹啉-5-基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(吲唑-7-基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(苯并咪唑-5-基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(1-异喹啉基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[5-环丙基-1-(4-喹啉基)-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[5-环丙基-1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[5-环丙基-1-(喹啉-8-基)-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(吲唑-6-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(吲唑-5-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(苯并咪唑-5-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(1-甲基苯并咪唑-6-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(5-喹啉基)-5-正丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(5-喹啉基)-5-异丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[5-乙基-1-(6-喹啉基)-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(2-甲基苯并咪唑-5-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(1，4-苯并二噁烷-6-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(苯并三唑-5-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(3-氯吲唑-5-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(5-喹啉基)-5-丁基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[5-丙基-1-(6-喹啉基)-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[5-异丙基-1-(6-喹啉基)-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(2-氯-4-甲基磺酰基苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(2-氯苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(2-三氟甲基-4-氟苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(2-溴苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(2-氟苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(2-氯-5-甲氧基苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(2-氯-4-甲氨基磺酰基苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(2，5-二氯苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(2，3-二氯苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(2-氯-5-氨基羰基苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(2-氯-5-氨基磺酰基苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(2-氯-6-三氟甲基苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(2-氯-5-甲基磺酰基苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(2-氯-5-二甲氨基磺酰基苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(2-三氟甲基-4-氯苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[1-(2-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[5-甲基-1-(2-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[5-乙基-1-苯基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[5-环丙基-1-(2-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[5-环丙基-1-苯基-1H-吡唑-4-羰基]胍；
[5-环丙基-1-(2，6-二氯苯基)-1H-吡唑-4-羰基]胍；或
所述化合物的药物上可接受的盐。
42.一种缓解因局部缺血或低氧导致的组织损害的方法，该方法包括向有这类治疗需要的哺乳动物给予下列用量的化合物的步骤：
一定量的第一种化合物，所述的第一种化合物是权利要求1的化合物、其前体药物或所述化合物或所述前体药物的药物上可接受的盐；
一定量的第二种化合物，所述的第二种化合物是一种心血管药物；
其中第一种和第二种化合物的用量产生治疗作用。
43.一种如权利要求42中所述的缓解因局部缺血或低氧导致的组织损害的方法，其中所述的心血管药物是β-阻断剂、钾通道开放剂、腺苷、腺苷兴奋剂、钙通道阻断剂、ACE抑制剂、硝酸盐、利尿药、糖苷、溶栓药、血小板抑制剂、阿司匹林、双嘧达莫、氯化钾、可乐定、哌唑嗪、丙酮酸脱氢酶激酶抑制剂、丙酮酸脱氢酶复合体激活剂、双缩胍类、NHE-1抑制剂、血管紧张肽II(AII)受体拮抗剂、C5a抑制剂、可溶性1型补体受体(sCR1)或类似物、部分脂肪酸氧化(PFOX)抑制剂(特别是雷诺嗪)、乙酰辅酶A羧化酶激活剂、丙二酰单酰辅酶A脱羧酶抑制剂、5’AMP-活化蛋白激酶(AMPK)抑制剂、腺苷核苷抑制剂、抗编程性细胞死亡剂(例如caspase抑制剂)、单磷酰脂A或类似物、氧化氮合酶激活剂/抑制剂、蛋白激酶C激活剂(特别是蛋白激酶ε)、聚(ADP核糖)合成酶(PARS、PARP)抑制剂、二甲双胍(葡糖异生抑制剂、胰岛素致敏物)、内皮肽转化酶(ECE)抑制剂、内皮缩血管肽ETA受体拮抗剂、TAFI抑制剂或Na/Ca交换剂调节剂。
44.一种试剂盒，它包括：
a.第一种单位剂型中的第一种化合物和药物上可接受的载体、赋形剂或稀释剂，所述的第一种化合物是权利要求1的化合物、其前体药物或所述化合物或所述前体药物的药物上可接受的盐；
b.第二种单位剂型中的第二种化合物和药物上可接受的载体、赋形剂或稀释剂，所述的第二种化合物是一种心血管药物；和
c.包含所述的第一种和第二种剂型的装置；
其中第一种和第二种化合物的用量产生治疗作用。
45.一种如权利要求44中所述的试剂盒，其中所述的心血管药物是β-阻断剂、钙通道阻断剂、ACE抑制剂、硝酸盐、利尿药、糖苷、溶栓药、血小板抑制剂、阿司匹林、双嘧达莫、氯化钾、可乐定、哌唑嗪、丙酮酸脱氢酶激酶抑制剂、丙酮酸脱氢酶复合体激活剂、双缩胍类或NHE-1抑制剂。
46.一种选自下列化合物组成的组的化合物或所述化合物的药物上可接受的盐：(2S，3S，4R，5R)3-氨基-5-[6-(2-苄氧基-5-氯-苄基氨基)-嘌呤-9-基]-4-羟基四氢呋喃-2-羧酸甲酰胺、(2S，3S，4R，5R)3-氨基-5-{[6-[5-氯-2-(呋喃-3-基甲氧基)苄基氨基]-嘌呤-9-基}-4-羟基四氢呋喃-2-羧酸甲酰胺、(2S，3S，4R，5R)3-氨基-5-{[6-[5-氯-2-(呋喃-2-基甲氧基)苄基氨基]-嘌呤-9-基}-4-羟基四氢呋喃-2-羧酸甲酰胺、(2S，3S，4R，5R)3-氨基-5-{[6-[5-氯-2-(噻唑-2-基甲氧基)苄基氨基]-嘌呤-9-基}-4-羟基-四氢-呋喃-2-羧酸甲酰胺、(2S，3S，4R，5R)3-氨基-5-{[6-[5-氯-2-(3-甲基异噁唑-5-基甲氧基)苄基氨基]-嘌呤-9-基}-4-羟基四氢呋喃-2-羧酸甲酰胺。
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