JP2005511590A - アデノシンａ１／ａ２アゴニストおよびナトリウム水素交換体阻害剤を含む医薬組成物 - Google Patents

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Abstract

本発明はアデノシンＡ1／Ａ2アゴニスト活性を有する化合物、ナトリウム−水素交換体阻害化合物および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を目的とするものである。本発明はまた医薬的有効量のアデノシンＡ1／Ａ2アゴニスト活性を有する化合物およびナトリウム−水素交換体阻害化合物を投与することからなる、それを必要とする患者に心臓の保護を提供する方法を目的とするものである。本発明はまた少なくとも１つの容器にアデノシンＡ1／Ａ2アゴニスト活性を有する化合物および少なくとも１つの容器にナトリウム−水素交換体阻害化合物、また、場合により医薬用担体を含有する複数個の個別の容器からなり、それを必要とする患者に心臓の保護を提供するためのキットである。

Description

本発明はアデノシンＡ1／Ａ2アゴニスト活性を有する化合物およびナトリウム−水素交換体阻害化合物からなる医薬組成物を目的とするものであり、これはそれを必要とする患者で、心臓の保護に、全く予期しない効果的な活性を発揮する。本発明はまたアデノシンＡ1／Ａ2アゴニスト活性を有する化合物およびナトリウム−水素交換体阻害化合物の医薬的有効量を投与することからなる、患者に心臓の保護を提供する方法を目的とするものである。
本発明は、アデノシンＡ1／Ａ2アゴニスト活性を有する化合物、または医薬的に許容されるその塩、およびナトリウム−水素交換体阻害化合物からなる医薬組成物を目的とするものである。本発明はまた、アデノシンＡ1／Ａ2アゴニスト活性を有する化合物およびナトリウム−水素交換体阻害化合物の医薬有効量を投与することからなる、それを必要とする患者に心臓保護の提供を目的とするものである。
上に使用され、また本発明の説明を通じて使用される以下の語は、とくに他の指示がない限り、以下の意味を有するものと理解される。
「患者」の語には、ヒトおよび他の動物の両者が包含される。
「有効量」の語は所望の治療効果を生じる本発明の組成物の量を記載する意味である。
「心臓保護」の語は、たとえば心筋虚血発作の前、発作時もしくは発作後、再灌流時、または心臓手術の前、手術時もしくは手術後における、心筋の傷害からの保護もしくは緩和を意味する。
「アデノシンＡ1／Ａ2アゴニスト」または「アデノシンＡ1／Ａ2アゴニスト活性を有する化合物は」は、アデノシン受容体のＡ1およびＡ2サブタイプ両者に対するアゴニストである化合物、たとえばAMP579を意味する。
「ナトリウム−水素交換体阻害化合物」または「ＮＨＥ阻害剤」は、ナトリウム−水素交換システム、pH調節性細胞性イオン輸送システムの阻害剤を意味する。ナトリウム−水素交換体阻害化合物の例にはカリポライド（Aventis）、エニポライド（Merck KGAA）、
ゾニポライド（Pfizer）、BMS-284640（Bristol-Meyers Squibb）、BIIB-513（Boehringer Ingelheim）、BIIB-722CI（Boehringer Ingelheim）、 EMD-85131（Merck KGAA）、 KB-R9032（カネボウ）、 MS-31-038（三井製薬）、SL-59.1227（Sanofi）、SM20550（住友製薬）、 SMP-300（福島医科大学）、T-599（武田製薬工業）およびTY-12533（トーアエイヨー）が含まれる。
「AMP 579」は [1S-[1α, 2β,3β,4α（S*）]]-4-[7-[[3-クロロ-2-チエニル]メチル]プロピル]アミノ]-3H-イミダゾ [4,5-b]ピリジン-3-イル]-N-エチル-2,3-ジヒドロキシシクロペンタンカルボキシアミド、または
Figure 2005511590
 である。
カリポライドは 4-イソプロピル-3-メチルスルホニルベンゾイルグアニジンメタンスルホネート、または
Figure 2005511590
 である。
新規なアデノシンＡ1／Ａ2受容体アゴニストであるAMP 579は、再灌流時に投与した場
合、心臓保護作用を示した。Ｎａ+／Ｈ+交換体阻害剤カリポライドによる前処置または虚血のプレコンディショニング（ＰＣ）も梗塞のサイズを制限することが明らかにされている。本研究において、本発明者らは再灌流時のAMP 579の作用はカリポライドまたはＰＣ
いずれかの保護作用に相加できるか否かを検討した。開胸したウサギ心臓を４５分間の局部的虚血、ついで３時間の再灌流に付した。対照群における梗塞サイズは55.8±3.9％で
あった。５分間の虚血ついで１０分間の再灌流によるＰＣでは梗塞サイズは26.0±6.7％
に有意に低下した。AMP 579をボーラス注射（３０μg／kg）として投与し、ついで再灌流の直前に開始して７０分間輸液を実施した（３μg／kg／分）。AMP 579は単独でも梗塞サイズは有意に制限された（32.1±1.8％）。AMP 579およびＰＣの組み合わせはＰＣまたはＡＭＰいずれかの単独と比較しても、梗塞サイズをさらに大きく制限した（5.8±2.7％）。第二の試験シリーズでは、６０分の局部的虚血、ついで３時間の再灌流に付した。対照群における梗塞サイズは66.0±4.9％であった。虚血の開始前５分におけるカリポライド（0.5 mg／kg）のボーラス注射は梗塞サイズを41.5±7.7％に有意に低下させた。カリポライドをAMP 579と併用した場合には、梗塞はさらに著しく小さなサイズに限定された（14.2±4.5％）。AMP 579単独では保護に向けられた傾向（45.3±5.4％）を示したが、それは有意ではなく、AMP 579が保護できる虚血傷害には限度があることを示唆した。しかしながら、再灌流の直前にカリポライドのボーラス注射をAMP 579と併用すると、梗塞のサイズは有意に限定された（31.3±7.0％）。これらの結果は、再灌流時におけるAMPの作用がカリポライドまたはＰＣのいずれかにより付与される保護作用に対して相乗的であることを指示している。
新規なアデノシンＡ1／Ａ2受容体アゴニストであるAMP 579は再灌流の直前に投与した
場合、様々な動物種で虚血／再灌流傷害から心臓を保護する（Smits GJ, McVey M, Cox BF, Perrone MH, Clark KL: Cardioprotective effects of the novel adenosine A1／A2 receptor agonist AMP 579 in a porcine model of myocardial infarction. J Pharmacol Exp Ther 1998; 286: 611-618（以下「Smits」と呼ぶ）；McVey MJ, Smits GJ, Cox BF, Kitzen JM, Clark KL, Perrone MH: Cardiovascular pharmacology of the adenosine A1／A2-receptor agonist AMP 579: coronary hemodynamic and cardioprotective effects in the canine myocardium. J Cardiovasc Pharmacol 1999; 33: 703-710（以下「McVey」と呼ぶ）；Budde JM, Velez DA, Zhao Z-Q, Clark KL, Morris CD, Muraki S, Guyton RA, Vinten-Johansen J: Comparative study of AMP 579 and adenosine in inhibition of neutrophil-mediated vascular and myocardial injury during 24h of reperfusion. Cardiovasc Res 2000; 47: 294-305（以下「Budd」と呼ぶ）、および、Xu Z, Yang X-M, Cohen MV, Neumann T, Heusch G, Downey JM: Limitation of infarct size in rabbit hearts by the novel adenosine receptor agonist AMP 579 administered at reperfusion. J Mol Cell Cardiol 2000; 32: 2339-2347（以下「Xu」と呼ぶ））。AMP 579による再灌流時の保護は心筋痙縮の低下に帰することができる（Xu Z, Downey JM, Cohen MV: AMP 579 reduces contracture and limits infarction in rabbit heart by activating adenosine A2 receptors. J Cardiovasc Pharmacol 2001, in press（以下「Xu II」と呼ぶ）およびPerhaps attenuation of the free radical generation upon reperfusion（Xu Z, Cohen MV, Downey JM, Vanden Hoek TL, Yao Z: Attenuation of oxidant stress during reoxygenation by AMP 579 in cardiomyocytes. Am J Physiol 2001; submitted（以下「Xu III」と呼ぶ））。AMP 579は心臓保護のため再灌流直前に投与できるので、AMP 579の保護機構は、カリポライドまたは虚血プレコンディショニングのように前処置として与えねばならない介入とは基本的に異なると推測するのが合理的である。
サブタイプ−１ナトリウム−水素交換体（NHE-1）の選択的阻害剤であるカリポライド
は様々な実験モデルで心臓を虚血再灌流傷害から保護することが証明されている（Miura T, Ogawa T, Suzuki K, Goto M, Shimamoto K: Infarct size limitation by a new Na+
／H+ exchange inhibitor, Hoe 642: difference from preconditioning in the role of
protein C. J Am Col Cardiol 1997; 29: 693-701（以下「Miura」と呼ぶ）；Scholz W,
Albus U, Counillon L, Goegelein H, Lang H-J, Linz W, Weichert A, Schoelkens BA:
Protective effects of HOE642, a selective sodium-hydrogen exchange subtype 1 inhibitor, on cadiac ischaemia and reperfusion. Cardiovasc Res 1995; 29: 260-268（以下「Scholz」と呼ぶ）；Klein HH, Bohle RM, Pich S, Lindert-Heimberg S, Wollenweber J, Schade-Brittinger C, Nebendahl K: Time-dependent protection by Na+／H+ exchange inhibition in a regionally ischemic , reperfused porcine heart preparation with low residual blood flow. J Mol Cell Cardiol 1998; 30: 795-801（以下「Klein」と呼ぶ）；Ito Y, Imai S, Ui G, Nakano M, Imai K, Kamiyama H, Naganuma F, Matsui K, Ohashi N, Nagai R: A Na+／H+ exchange inhibitor（SM-20550）protects from microvascular deterioration and myocardial injury after reperfusion. Eur J Pharm 1999; 374: 355-366（以下「Ito」と呼ぶ））。カリポライドは細胞内ナトリウムの上昇および続く心筋虚血／再灌流のセッティングにおける細胞内カルシウムのオーバーロードを阻害することにより心臓を保護し、虚血時または再灌流時にカリポライドが保護を付与するか否かは、未だに明らかではないが、大多数の研究では、前処置として投与した場合において最も保護的であることを示す（Gumina RJ, Buerger E, Eickmeier C, Moore J, Daemmgen J, Gross GJ: Inhibition of the Na+／H+ exchanger confers greater cardioprotection against 90 minutes of myocardial ischemia than ischemic preconditioning in dogs. Circulation. 1999; 100: 2519-2526（以下「Gumino」と呼ぶ）；Klein HH, Pich S, Bohle RM, Wollenweber J, Nebendahl K: Myocardial protection by Na+／H+ exchange inhibition in ischemic, reperfused porcine hearts. Circulation. 1999; 100: 2519-2526（以下「Gumino」と呼ぶ）；Klein HH, Pich S, Bohle RM, Wollenweber J, Nebendahl K: Myocardial protection by Na+／H+ exchange inhibition in ischemic, reperfused porcine hearts. Circulation. 1995, 92: 912-917（以下「Kline II」と呼ぶ）；Rohmann S, Weygandt H, Minck K-O: Preischaemic as well as postischaemic application of a Na+／H+ exchange inhibitor reduces infarct size in pigs. Cardiovasc Res 1995 30: 945-95（以下「Rohmann」と呼ぶ）。
虚血プレコンディショニング（ＰＣ）は心筋が短時間の虚血に暴露され、続く長時間虚血により誘発される組織壊死が再灌流により著しく低減する現象である（Murry CE, Jennings RB, Reimer KA: Preconditioning with ischemia: a delay of lethal cell injury in ischemic myocardium. Circulation. 1986; 74: 1124-1136）。ＰＣは短時間虚血の間に放出される物質によって誘発され、こうした物質にはアデノシン（Liu GS, Tornton J, Van Winkle DM, Stanley AWH, Olsson RA, Downey JM: Protection against infarction afforded by preconditioning is mediated by A1 adenosine receptors in rabbit heart, Circulation. 1991; 84: 350-356（以下「Liu」と呼ぶ））、ブラジキニン（Goto M, Liu Y, Yang X-M, Ardell JL, Cohen MV, Downey JM: Role of bradykinin in protection of ischemic preconditioning in rabbit hearts. Circ Res 1995; 77: 611-621（以下「Goto」と呼ぶ））およびオピオイド（Schultz JEJ, Rose E, Yao Z, Gross GJ: Evidence for involvement of opioid receptors in ischemic preconditioning in rat hearts. Am J Physiol 1995; 268: H2157-H2161）があり、これらは、ついで、持続した虚血時にタンパク質キナーゼC（PKC）を活性化すると考えられる（Ytrehus K, Liu Y, Downey JM: Preconditioning protects ischemic rabbit heart by protein kinase C activation. Am J Physiol 1994; 266: H1145-H1152（以下「Ytrehus」と呼ぶ）；Weinbrenner C, Liu G-S, Cohen MV, Downey JM: Phosphorylation of tyrosine 182 of p38 nitrogen-activated protein kinase correlates with the protection of preconditioning in the rabbit heart. J Mol Cell Cardiol 1997; 29: 2383-2391）。ＰＫＣの下流で起こる事象はまだ十分に明らかにされていない。定義によりＰＣは保護するための前処置として与えなければならない。
保護の機構は上述の3つの介入（AMP 579, カリポライドおよびＰＣ）で異なるように思われる。そうであれば、薬物を併用して相乗効果を得ることが可能なはずである。したがって、本研究は、再灌流時におけるAMP 579の作用が、カリポライドまたはＰＣのいずれかによってもたらされる保護作用と相乗的か否かを検討することを目的とした。
アデノシンＡ1／Ａ2アゴニスト活性またはナトリウム−水素交換体阻害活性を有する本発明の組成物を含む一部の化合物は塩基性であり、このような化合物は遊離塩基の形態でまたはその医薬的に許容される酸付加塩の形態で有用である。
酸付加塩の調製に使用できる酸には、好ましくは、遊離塩基と混合した場合に医薬的に許容される塩、すなわちその塩の医薬用量においてその陰イオンが患者に非毒性の塩を産生することができ、遊離塩基に固有の有益な作用がその陰イオンに帰される副作用によって害されない酸が包含される。本発明の範囲内の医薬的に許容される塩には、鉱酸および有機酸から誘導される塩、ハイドロハライド（たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩）、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、スルファミン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マロン酸塩、シュウ酸塩、サリチル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、フマール酸塩、リンゴ酸塩、メチレン−ビス-b-ヒドロキシナフトエ酸塩、ゲンチシン酸塩、イセチオン酸塩、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩およびキニン酸塩が包含される。
材料および方法
本研究は、「実験動物の管理および使用に関する指針」（National Academy Press, Washington, DC, 1996）に従って実施した。
外科的前処置
いずれかの性のニュージーランド白色ウサギ、体重2.0〜2.5 kgをフェノバルビタール
（30 mg／kg iv）で麻酔し、気管切開により挿管し、陽圧の呼吸装置により100％酸素で
通気した（MD industries, Mobile, AL）。通気速度および流容量は、動脈血のガスが生
理学的範囲に維持されるように調整した。体温は38〜39℃に維持した。カテーテルを左頚動脈に挿入し、血圧をモニタリングした。他のカテーテルは薬物の挿入のために右頸静脈に挿入した。左胸開胸術を第４肋間スペースに行い心膜を開いて心臓を露出させた。曲線テーパー針上２−０の縫合絹糸を左冠状動脈の隆起した分岐の周辺で心筋に通した。縫合糸の末端は軟質ビニルチューブの小片を通過させ、スネアを形成させた。スネアを引っ張り、ついでチューブを小さな止血器具で締めて固定し、虚血を誘発させた。虚血はチアノーゼの外観により確認した。再灌流はスネアを緩めて行い、心室表面上の充血の肉眼検査により確認した。
再灌流の３時間後、ウサギに過剰用量のペントバルビタールを投与し、胸から速やかに心臓を摘出し、ランゲンドルフ装置に搭載し、生理食塩水で血液を洗浄した。ついで冠状動脈を再閉塞し、0.25％の蛍光ポリマーマイクロスフェア（直径２〜９μm，Duke Scientific Corp. Palo Alto, CA）１ mLを灌流液に注入して、蛍光を含まない組織としての危険区分を明確にした。心臓を秤量し、凍結して2.5 mm厚の切片に切断した。切片を１％トリフェニルテトラゾリウムクロライド（TTC）とリン酸ナトリウム緩衝液中37℃で20分間インキュベートした。染色された（生存）領域と非染色（壊死）組織のコントラストを明瞭にするために、切片を10％ホルマリンに浸漬し、正確に２mm離して置いたガラス板の間で圧押した。危険な心筋を切片の紫外線照射により同定した。梗塞をおこした危険区分の面積を透明なアセテート紙上にトレースし、処置に対し盲検の研究者により面積計で定量した。面積には切片厚を乗じて容量に変換した。梗塞サイズは危険区分の百分率で表す。
実験プロトコール
45分虚血モデル
７群のウサギを45分間の局部的虚血、ついで３時間の再灌流に付した（図１）。５分間の局部的虚血、および持続的虚血前の10分間の再灌流によってＰＣを誘発させた。AMP 579を投与されたすべての群は、30μg／kg ivのボーラス注射を受け、３μg／kg／分の輸液を70分間受けた。PC＋AMP（L）群では心臓をＰＣにより処置し、再灌流時に70分間AMP 579で処置した。AMP（L）群では再灌流時にAMP 579単独を70分間投与した。AMP（E&L）群における心臓は、虚血５分前に開始してAMP 579で120分間処置した。カリポライドの静脈内ボーラス注射は虚血５分前（カリポライド（Ｅ））または再灌流5分前（カリポライド（Ｌ））に投与した。
60分虚血モデル
カリポライドによる前処置は著しく強力なので、どんな付加的保護効果も45-分虚血損
傷では多分、検出できないと思われた。そのため、本発明者らはこれらの研究では指標虚血期間60分を選択した。図２に示すように、５群のウサギを60分の局部的虚血、ついで3
時間の再灌流に付した。対照群には薬物処置を実施しなかった。AMP 579を投与されたす
べての群では、30μg／kg ivのボーラス注射を実施し、３μg／kg／分の輸液を70分間行
った。カリポライド（Ｅ）群では心臓を虚血前5分にカリポライド0.5 mg／kgのボーラス
注射を行った。カリポライド（Ｅ）＋AMP（L）群ではカリポライドによる前処置に加えて、再灌流の開始時の心臓にAMP 579を投与した。カリポライド（Ｌ）＋AMP（Ｌ）群における心臓はカリポライド（0.5 mgボーラス）およびAMP 579の両者で再灌流の開始時に前処置した。AMP（Ｌ）群では、AMP 579単独を再灌流の開始時に投与した。
化学物質
AMP 579およびカリポライドはAventis Pharmaから入手し、梗塞に独立した作用を示さ
ない小容量のジメチルスルホキシド（DMSO）に溶解した。
統計
すべてのデータは平均±S.E.M.で表す。シェフのポストホック検定を一元配置ANOVAと
組み合わせて群間のベースラインの血行動態および梗塞サイズの差の検定に使用した。反復によるANOVAを、各群内の実験時における血行動態の変化の試験に使用した。0.05未満
のｐ値を有意とした。
結果
45分虚血モデル
このモデルにおいては、本発明者らはAMP 579の保護作用がＰＣによる保護作用に付加
されるか否かを試験した。図３はＰＣの１サイクルが、梗塞サイズを対照動物の危険区分の55.8±3.9％から、危険区分の26.0±6.7％に有意に縮小することを明らかにした。再灌流時に開始した、AMP579単独による処置は梗塞サイズを危険区域の32.1±1.8に有意に低
下させた。ＰＣと再灌流時におけるAMP 579との併用は、危険区域の梗塞サイズをさらに5.5±2.7％に低下させ、この値はＰＣまたはAMP 579単独のいずれよりも小さかった。すなわち、AMP 579とＰＣには相加効果がみられた。本発明者らはまた、45分虚血モデルにおいて梗塞サイズに対するカリポライドの効果も評価した。カリポライドによる前処置は危険区域の梗塞サイズを8.5±3.7％に著しく低下させ、この場合も対照心臓に認められるものよりも小さかった。しかしながら、カリポライドを再灌流の直前に投与すると、心臓は保護されなかった（危険区域の梗塞53.4±3.5％）。ベースラインの心拍数および平均動脈圧は５群の間で差はなかった（表１）。群間で、体重、心臓重量および危険区域サイズには有意差はなかった（表１）。
60分虚血モデル
カリポライド単独は45分モデルできわめて保護性が強いので、本発明者らはカリポライド+AMP 579プロトコールに60分指標虚血を選択した。ベースラインの心拍数および平均動脈圧は５群間で有意差はなかった（表３）。群間では体重、心臓重量および危険区域サイズに有意差はなかった（表４）。対照心臓における梗塞サイズは危険区域の66.0±4.9％
であった（図４）。カリポライドによる早期処置は危険区域の梗塞サイズを41.5±7.7％
に有意に低下させた。カリポライドの早期投与を再灌流時のAMP 579と組み合わせた場合
、危険区域の梗塞サイズは14.2±4.5％にさらに低下し、心筋梗塞におけるカリポライド
とAMP 579の相乗効果が示された。AMP 579単独の再灌流時における投与は梗塞サイズの縮小傾向（危険区域の45.3±5.4％）を示したが、統計分析の結果、この差は対照と比較し
て有意ではないことが明らかにされた。AMPとカリポライドの両者を再灌流の直前に増量
して使用した場合、その組み合わせは危険区域の梗塞サイズを31.3±7.0％に有意に縮小
し、カリポライドとAMP 579は両者を再灌流時に投与しても、ある相乗効果を示すことが
示唆された。
考察
この研究における主要な発見は、再灌流時におけるAMP579の保護効果は、虚血前に与えたカリポライドの保護作用に付加することが可能であり、著しいレベルの保護を与えるこ
とであった。他の相乗効果は、AMP 579をプレコンディショニングと組み合わせた場合に
も認められた。これらの所見は、AMP 579の作用機構がカリポライド、またはＰＣの場合
と異なることを示唆するものである。さらに、これらの薬物の組み合わせは臨床の場面で心筋梗塞に対して顕著な保護を提供し、心臓の手術にも特に有用であると考えられる。
AMP 579は再灌流時に投与すると、虚血および再灌流傷害に対して心臓を保護すること
が証明され（Smits；McVey；Budde；Xu）、AMP 579は再灌流傷害を防止するものと解釈されている。これらの研究では、心臓を30分の虚血に付し、AMPは３時間の再灌流の10分前
または開始時いずれかに投与された。本研究においては、AMPそれ自体は45分モデルにお
いて保護的であったが、60分モデルでは保護は証明されず、AMPが保護できる虚血損傷の
重篤度には上限のあることが示唆された。AMP 579が再灌流時に保護する能力はカリポラ
イドの前処置により得られる保護よりも明らかに低く、併用した場合にはきわめて劇的な相乗作用が指示された。
本研究の45分虚血モデルにおいて、カリポライド単独（再灌流時）の後期投与は全く心臓保護を示さなかった（図４）。これによりカリポライドを再灌流時に導入した場合に保護が認められなかった他の観察が確認された（Klein II； Klein HH；Pich S；Bohle RM,
Lindert-Heimberg S, Nebendahl K: Na (+)／H (+) exchange inhibitor cariporide attenuates cell injury predominantly during ischemia and not at onset of reperfusion in porcine hearts with low residual blood flow. Circulation. 2000; 102: 1977-1982（以下「Klein III」と呼ぶ）。再灌流時にカリポライドとAMP 579の組み合わせを投与した場合、興味深いことに、対照に比較して有意な梗塞サイズの低下が観察された。カリポライドを前処置として投与した場合に比べてはるかに小さな保護が観察されているが、これは再灌流時におけるある種の小さな作用が示唆する。この保護が「促進」機構またはある種の相加作用によって得られるのかは不明である。
AMP 579とカリポライドの相乗効果の正確な理由は不明であるが、本発明者らは２つの
薬物が全く別の機構で働いて相乗効果を発揮することを推測した。AMP 579の再灌流時に
おける保護はアデノシンＡ2受容体の刺激を介して仲介されるように思われる（McVey；Xu
II；Nakamura M；Zhao Z-Q；Clark KL；Velez DV；Guyton RA；Vinten-Johansen J: A novel adenosine analog, AMP 579, inhibits neutrophil activation, adherence and neutrophil-mediated injury to coronary vascular endothelium. Eur J Phamacol 2000; 397: 197-205（以下「Nakamura」と呼ぶ））。本発明者らの最近のデータも、AMP 579は心筋痙縮の緩和により心臓を再灌流傷害から保護し（Xu II）、再灌流時にみられるフリーラジカルの著しい増加を抑制する（Xu III）ことを指示している。Nakamuraら（Nakamura）はAMPの作用には好中球の活性化の抑制が関与すると提案している。しかしながら、本発明者らは好中球を含まない（Xu）緩衝灌流液中のウサギ心臓において保護を発揮することを見出した。したがって、AMP 579の正確な保護機構は未解明のままである。カリポライドは選択的なNHE-1阻害剤である（Scholz）。虚血時には、水素イオンの蓄積がNa(＋)／Ｈ(＋)交換体を活性化し、ついでこのNa(＋)／Ｈ(＋)交換体が水素イオンをＮａ＋と交換する。虚血時におけるNa+の蓄積が容量調節に干渉し、再灌流時にNa＋はCa++と交換して細胞質ゾルにおけるカルシウムの過負荷をもたらす。pHが正常化された場合の再灌流時には、NHE-1は事実上活性なはずである。NHE-1の阻害が心臓を保護することは広く認められているが（Gumina；Klein III；Rupprecht HJ, Dahl JV, Terres W, Seyfarth KM, Richardt G, Schultheib HP, Buerke M, Seehan FH, Drexler H: Cardioprotective effects of the Na (+)／H (+) exchange inhibitor cariporide in patients with acute anterior myocardial infarction undergoing direct PTCA. Circulation 2000; 101: 2902-2908；Stromer H, de Groot M, Horn M, Faul C, Leupold A, Morgan JP, Scholz W, Neubauer S: Na+／H+ exchange inhibition with HOE642 improves postischemic recovery due to attenuation of Ca2+ overload and prolonged acidosis on reperfusion. Circulation 2000; 101: 2749-2755）、保護が虚血時に発揮されるか（Miura；Klein; Klein II）または再灌流時に発揮されるか（Rohmann；Linz W, Albus U, Crause P, Jung W, Weichert A, Scholkens BA, Scholz W: Dose-dependent reduction of myocardial infarct mass in rabbits by the NHE-1 inhibitor cariporide（HOE 642）. Clin Exp Hypertens 1998; 20: 733- 749）は明らかではない。最近の報告（Kleinら）によれば、カリポライドによる心筋保護は主に虚血時のNHE-1の阻害によって達成され、再灌流時では阻害されなかったとされている（Klein III）。この報告と一致して、本発明者らは再灌流時におけるカリポライド処置が、45分モデルにおいて心臓を虚血／再灌流傷害から保護できないことを見出した。したがって、AMP 579およびカリポライドの作用に関与する機構は異なると推測するのが合理的である。この二薬物の異なる機構が相乗効果の基礎であると考えられる。
本研究の45分虚血モデルにおいて、AMP 579の保護作用はＰＣの保護作用にも付加した
。ＰＣは短期間の虚血時に放出され、ついで持続する虚血時に、タンパク質キナーゼＣ（PKC）を実質的に活性化するものと考えられる（Ytrehus）物質、たとえばアデノシン、ブラジキニンおよびオピオイドによって誘発される（Liu; Goto）。ある特定のアンタゴニストを使用して、Ａ1およびＡ3アデノシン受容体は虚血プレコンディショニングの保護を促進できることが（Ａ2にはこの作用はない）十分確立されている（Thornton JD, Liu GS, Olsson RA, Downey JM: Intravenous pretreatment with A1-selective adenosine analogues protects the heart against infarction. Circulation. 1992; 85: 659-665; Liu GS, Richards SC, Olsson RA, Mullane K, Walsh RS, Downey JM: Evidence that the adenosine A3 receptor may mediate the protection afforded by preconditioning in the isolated rabbit heart. Cardiovasc Res 1994; 28: 1057-1061）。再灌流時に投与した場合AMP 579は虚血／再灌流傷害に対しＡ2受容体の活性化（Ａ1にはこの作用はない）により心臓に保護作用を発揮し（Xu; Nakamura）、AMP 579とＰＣの間の機構における差が示される。すなわち、再灌流時におけるAMP 579がＰＣの保護に相加できることは驚くべきことではない。
虚血前に投与した場合、AMP 579はアデノシンＡ1受容体を刺激して、ＰＣの機構を賦活化する（McVey）と本発明者らは推測した。それが真実ならば、虚血の前に開始し、再灌
流の70分後まで続けたAMP 579の投与は、PC＋AMP 579に匹敵する保護レベルを生じることが期待されるはずである。しかしながら、本発明者らは、この「期待された」効果を45分虚血モデル（図４）では観察できなかった。おそらく、AMP 579は心臓のプレコンディシ
ョニングのために十分なＡ1受容体の刺激を与えるための必要な濃度まで達していなかっ
たのであろう。
要約すれば、本発明者らは新規なアデノシンＡ1／Ａ2受容体アゴニストであるAMP 579
を、カリポライドまたは虚血プレコンディショニングと組み合わせて適用し、開胸ウサギ心臓における心筋梗塞サイズを著しく緩和できることを証明した。３つの介入における機構の差異はその付加作用をもたらすことができる。さらにこの所見は、前処置が選択肢である心臓手術時における心臓の保護にきわめて有効な手段を提供するものである。
図面の説明：
図１は、45分虚血モデルにおける実験プロトコール。
図２は、60分虚血モデルにおける実験プロトコール。
図３は、虚血モデルにおける危険区域の百分率で表した心筋の梗塞サイズに対するＰＣおよびAMP 579の効果を示す。梗塞サイズはトリフェニルテトラゾリウム（TTC）染色によって定量した。白丸は個々の実験データを表し、黒丸は群の平均とS.E.M.を示す。＊ｐ＜0.05 vs 対照；＃ｐ＜0.05 vs ＰＣおよびAMP（Ｌ）。
図４は、60分虚血モデルにおける危険区域の百分率で表わした心筋の梗塞サイズに対す
るカリポライドおよびAMP 579の効果を示す。梗塞サイズはトリフェニルテトラゾリウム
（TTC）染色によって定量した。白丸は個々の実験データを表し、黒丸は群の平均とS.E
.M.を示す。略号は表１参照。＊ｐ＜0.05 vs 対照；＃ｐ＜0.05 vs カリポライド（Ｅ）
。
Figure 2005511590
Figure 2005511590
Figure 2005511590
Figure 2005511590
本発明による実施態様は、医薬的有効量のアデノシンＡ1／Ａ2アゴニスト活性を有する化合物およびナトリウム−水素交換体阻害活性を有する化合物の、それを必要とする患者に心臓保護を提供するための医薬の製造における使用である。
本発明における好ましい実施態様は医薬的に許容される担体ならびに医薬的有効量のアデノシンＡ1／Ａ2アゴニスト活性を有する化合物およびナトリウム−水素交換体阻害化合物からなる医薬組成物であり、この場合、アデノシンＡ1／Ａ2アゴニスト活性を有する化合物はAMP 579またはその医薬的に許容される塩である。
本発明における好ましい他の実施態様は、医薬的に許容される担体ならびに医薬的有効量のアデノシンＡ1／Ａ2アゴニスト活性を有する化合物およびナトリウム−水素交換体阻害化合物からなる医薬組成物であり、この場合、ナトリウム−水素交換体阻害化合物はカリポライド、エニポライド、ゾニポライド、BMS-284640, BIIB-513, BIIB722CI, EMD-85131, KB-R9032, MS-31-038 SL-59.1227, SM20550, SMP-300, T-559 およびTY-12533である。
本発明のさらに好ましい実施態様は、医薬的に許容される担体ならびに医薬的有効量のアデノシンＡ1／Ａ2アゴニスト活性化合物およびナトリウム−水素交換体阻害化合物からなる医薬組成物であり、この場合、ナトリウム−水素交換体阻害化合物はカリポライドである。
本発明の特定の実施態様は、医薬的に許容される担体、AMP 579またはその医薬的に許
容される塩、およびカリポライドからなる医薬組成物である。
本発明の他の好ましい実施態様によれば、アデノシンＡ1／Ａ2アゴニスト活性を有する化合物およびナトリウム−水素交換体阻害化合物の医薬有効量を、それを必要とする患者に投与することからなり、上記患者における再灌流傷害に対して保護を提供する方法である。
本発明の他の好ましい実施態様によれば、アデノシンＡ1／Ａ2アゴニスト活性を有する化合物およびナトリウム−水素交換体阻害化合物の医薬有効量を、それを必要とする患者に投与することからなり、上記患者における虚血傷害に対して保護を提供する方法である
。
本発明の他の好ましい実施態様によれば、アデノシンＡ1／Ａ2アゴニスト活性を有する化合物およびナトリウム−水素交換体阻害化合物の医薬有効量を、それを必要とする患者に投与することからなり、上記患者における心臓手術前、手術時または手術後に心臓保護を提供する方法である。
本発明の他の好ましい実施態様によれば、アデノシンＡ1／Ａ2アゴニスト活性を有する化合物およびナトリウム−水素交換体阻害化合物の医薬有効量を、それを必要とする患者に投与することからなり、上記患者における虚血発作前、虚血発作時または虚血発作後に対して心臓保護を提供する方法である。
本発明による心臓の保護方法においては、アデノシンＡ1／Ａ2アゴニスト化合物およびナトリウム−水素交換体阻害化合物を様々な方法で、たとえば任意の医学方法を使用して投与することができる。たとえばアデノシンＡ1／Ａ2アゴニスト化合物およびナトリウム−水素交換体阻害化合物は、同時にまたはある時点で両化合物が医薬的有効量で患者内に存在し、発明の結果の治療効果を発揮するように投与されるという条件の下で、異なる時点で投与することができる。
患者に心臓の保護を提供するためのキットもさらに本発明の目的である。上記キットは複数個の別の容器からなり、上記少なくとも１個の容器はアデノシンＡ1／Ａ2アゴニスト活性を有する化合物、および上記少なくとも他の１個の容器はナトリウム−水素交換体阻害化合物を含有し、また上記容器は任意に医薬担体を含有してなり、このキットは本発明の併用療法を実施するために有効に使用される。キットの更なる実施態様においては、上記容器の少なくとも１個の容器はアデノシンＡ1／Ａ2アゴニスト活性を有する化合物を含有し、ナトリウム−水素交換体阻害化合物を含まず、他の少なくとも1個の容器はナトリ
ウム−水素交換体阻害化合物を含有し、アデノシンＡ1／Ａ2アゴニスト活性を有する化合物は含有しない。
実際には、アデノシンＡ1／Ａ2アゴニスト化合物およびナトリウム−水素交換体阻害化合物は、非経口的、局所的、経直腸的、経皮的、肺内にまたは経口的に投与されるが、とくに非経口的および／または経口的に投与されるのが好ましい。
本発明において使用される化合物を含有する適当な組成物は、慣用方法により調製することができる。たとえば、本発明により使用される化合物を適当な担体中に溶解または懸濁する。
本発明により使用される化合物は最も適当な経路での投与を可能にする形態で提供され、本発明はまた、ヒトまたは獣医用医薬としての使用に適した、本発明に用いられる化合物を含有する医薬組成物に関する。これらの組成物は慣用方法により、または１」もしくは２種以上の医薬的に許容される担体たとえば助剤または賦形剤を用いて調製される。助剤はとくに希釈剤、滅菌水性溶媒および様々な非毒性有機溶媒からなる。組成物は、錠剤、丸剤、カプセル、ロゼンジ、トローチ、硬質キャンディー、顆粒、粉末、水性溶液もしくは懸濁液、注射用溶液、エリキシールもしくはシロップ、または肺内投与用粉末、溶液もしくは懸濁液、さらに医薬的に許容される製剤を得るための甘味剤、香味剤、着色剤もしくは安定剤からなる群より選択される１以上の添加物を含有してもよい形態として提供される。
本発明において用いられる化合物のビヒクルおよびビヒクル中に使用される化合物の含量は一般に、化合物の溶解度、化合物の化学的性質、投与の特定の様式および医薬的実務
において観察される条件により一般に決定される。たとえば滅菌水、リンゲル溶液、乳糖、クエン酸ナトリウム、等張生理食塩水（リン酸モノナトリウムもしくはジナトリウム、ナトリウム、カリウム、カルシウムもしくはマグネシウムの塩化物、またはこのような塩の混合物）、炭酸カルシウムならびに崩壊剤たとえばデンプン、アルギン酸、およびある種の複合ケイ酸塩のような賦形剤と、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクのような滑沢剤と組み合わせて錠剤を調製するために使用することができる。カプセルの調製には、乳糖および高分子量ポリエチレングリコールの使用が有利である。水性懸濁液を使用する場合、それには乳化剤または懸濁を容易にする物質を含むことができる。希釈剤たとえばスクロース、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロールおよびクロロホルムまたはそれらの混合物も使用できる。
非経口投与のためには本発明により使用される化合物の乳化液、懸濁液または溶液であって、たとえばゴマ油、落花生油もしくはオリーブ油のような植物油中、または、水およびプロピレングリコールのような水性有機溶液、またはオレイン酸エチルのような注射できる有機エステルが、医薬的に許容される塩の滅菌水溶液と同様に有用である。本発明に使用される化合物の塩の溶液はとくに筋肉内、静脈内、動脈内または皮下注射または輸液として有用である。同じく、純粋な蒸留水中塩の水性溶液からなる水溶液は、それらのpHが正しく緩衝化され、十分なグルコースまたは塩化ナトリウムにより等張性にされ、加熱、放射線照射またはマイクロフィルターで滅菌されていることを条件に使用することができる。
本発明のアデノシンＡ1／Ａ2アゴニスト活性を有する化合物およびナトリウム−水素交換体阻害化合物は、対流および／または拡散による血管（動脈または静脈）壁からの迅速なクリアランスに抵抗する様態でも処方することが可能で、所望の作用部位における組成物の存在時間が延長される。本発明による有用なデポ製剤は、コポリマーマトリックスたとえばエチレン−ビニルアセテートまたはシラスティックシェル（Silastic shell(R)）
で覆われたポリビニルアルコールゲル中に存在させることができる。別法として、アデノシンＡ1／Ａ2アゴニスト活性を有する化合物およびナトリウム−水素交換体阻害化合物は血管外膜に移植したシリコンポリマーから局部的に送達することができる。
アデノシンＡ1／Ａ2アゴニスト活性を有する化合物およびナトリウム−水素交換体阻害化合物の経皮的な血管を横切る送達における消失を最小限にする別のアプローチは、非拡散性、薬物溶出マイクロ粒子の使用からなる。マイクロ粒子は様々な合成ポリマーたとえばポリラクチド、またはタンパク質もしくはポリサッカライドを含む天然の物質を含むことができる。このようなマイクロ粒子は、薬物の総用量およびその薬物放出動態について様々な戦略的操作を可能にする。マイクロ粒子は多孔性のバルーンカテーテルまたはステント上のバルーンを通して動脈または静脈壁に効率良く注射することができ、血管壁内および周囲組織に少なくとも約２週間維持させることができる。治療剤の血管内における特定の部位における局所送達は、たとえばRaissenら（J Am Coll Cardiol 1994; 23: 1234-1244）に論じられている。その全体は飲用により本明細書に導入される。
アデノシンＡ1／Ａ2アゴニスト活性を有する化合物およびナトリウム−水素交換体阻害化合物のためのメジウムは、任意の生物適合性または非細胞毒性（ホモまたはヘテロ）ポリマー、薬物吸着スポンジとして作用できる、たとえば親水性ポリアクリル酸ポリマーから調製されるハイドロゲルとすることもできる。このようなポリマーは、たとえば出願WO93／08845に記載されている。この内容は引用によりその全体が本明細書に導入される。ある種のそれらとくにエチレンおよび／またはプロピレンオキシドから得られるポリマーは市販品を入手できる。
さらに、アデノシンＡ1／Ａ2アゴニスト活性を有する化合物およびナトリウム−水素交
換体阻害化合物は、親水性フィルム（たとえばハイドロゲル）で被覆された血管形成バルーンにより血管壁に直接、または化合物のための封入チャンバーを有するカテーテルにより投与することによって、処置部位に正確に適用できる。
本発明に用いられるアデノシンＡ1／Ａ2アゴニスト化合物およびナトリウム−水素交換体阻害化合物の比率は変動させることができる。化合物は適当な投与量が得られるような比率で構成されなければならない。自明であるように、数種の単位剤形を投与することができる。使用される用量は担当医によって決定され、所望の治療効果、投与経路、処置の期間、および患者の状態に依存する。それぞれ特定の場合には、用量は処置される患者に特有の因子たとえば年齢、体重、健康に関する一般的状態および医薬製品の効果に影響する他の特性によって決定される。
成人においては、アデノシンＡ1／Ａ2アゴニスト化合物は一般に約0.00001〜約0.5、好ましくは約0.0001〜0.05 mg／kg体重／日で吸入により、約0.0001〜約１、好ましくは約0.001〜0.5 mg／kg体重／日での経口投与により、および約0.00001〜約0.1、好ましくは約0.0001〜約0.01 mg／kg体重／日での静脈内投与による投与量で投与される。ナトリウム−水素交換体阻害化合物の投与量は一般に約0.0001〜約５、好ましくは約0.001〜0.5 mg／kg体重／日で吸入により、約0.001〜約10、好ましくは約0.01〜５mg／kg体重／日での経口投与により、および約0.0001〜約１、好ましくは約0.001〜0.1mg／kg体重／日での静脈内投与による投与量で投与される。
アデノシンＡ1／Ａ2アゴニスト活性を有する化合物およびナトリウム−水素交換体阻害化合物は、各化合物の薬理学的有効量、またはそれらの亜臨床(sub-clinical)投与量すなわち各化合物の薬理学的有効量未満、またはそれらの併用として（但し、併用した投与量が医薬として効果のある場合）医薬的有効投与量を提供する。
本発明において用いられるアデノシンＡ1／Ａ2アゴニスト活性を有する化合物およびナトリウム−水素交換体阻害化合物は、所望の治療効果を得るために必要な頻度で投与することができる。本発明の方法を実施するための投与計画は、改善が得られるまでは、最大限の治療応答が保証される投与量であり、ついで有効レベルでの緩解を与える最低限の投与量である。一部の患者は、高用量または低用量に迅速に応答し、はるかに低い維持用量が適当であることが見出されるであろう。本発明では短期および長期処置も意図される。１日あたり約１〜約４回での処置も、それぞれ特定の患者の生理学的要求に応じて、また薬物に対して影響する患者の体重、一般的健康状態、年齢に応じて特定の場合に適当な投与量を選択するように留意しなければならない。アデノシンＡ1／Ａ2アゴニスト活性を有する化合物、およびナトリウム−水素交換体阻害化合物の治療有効血中レベルを維持するための連続非経口的輸液も意図される。
本発明の化合物は再灌流時における損傷の減弱またはそれに対する保護のために、バルーン、剥離またはレーザー技術のような任意のデバイスを用いる血管形成術のような血管再狭窄の処置時に使用される。
本発明の化合物は、再灌流時の損傷を減弱またはそれから保護するために、抗凝固剤、抗血小板物質、抗血栓剤またはフィブリン分解促進剤と併用して再狭窄の治療に使用することができる。患者はしばしば介入操作に先立ち、それと同時にまたはその後に、その介入操作を安全に実施するため、または血栓形成の有害作用を防止するために、これらのクラスの薬物で併せて処理される。抗凝固剤、抗血小板剤、抗血栓剤、またはフィブリン分解促進剤として知られているこのクラスの薬物の例には、トロンビン阻害剤またはVIIａ
因子阻害剤の全ての製剤が包含される。抗凝固剤、抗血小板剤、抗血栓剤またはフィブリン分解促進剤として知られているこのクラスの薬物の例には、アスピリン、直接トロンビ
ン阻害剤、直接Ｘａ阻害剤またはVIIａ因子阻害剤の全ての製剤が包含される。
本発明は、その精神またはそれに寄与する本質から逸脱することなく様々な他の形態に具現化することができる。
45分虚血モデルにおける実験プロトコールを示す。 60分虚血モデルにおける実験プロトコールを示す。 虚血モデルにおける危険区域の百分率で表わした心筋の梗塞サイズに対するＰＣおよびAMP 579の効果を示す。 60分虚血モデルにおける危険区域の百分率として表わした心筋の梗塞サイズに対するカリポライドおよびAMP 579の効果を示す。

Claims (15)

  1. 医薬的に許容される担体ならびに医薬的有効量のアデノシンＡ1／Ａ2アゴニスト活性を有する化合物およびナトリウム−水素交換体阻害化合物を含む医薬組成物。
  2. アデノシンＡ1／Ａ2アゴニスト活性を有する化合物が、式：
    Figure 2005511590
     の化合物またはその医薬的に許容される塩である請求項１記載の医薬組成物。
  3. ナトリウム−水素交換体阻害化合物が、カリポライド、エニポライド、ゾニポライド、BMS-284640、BIIB-513、BIIB-722CI、 EMD-85131、 KB-R9032、 MS-31-038、SL-59,1227
    、SM20550、 SMP-300、T-599およびTY-12533からなる群より選択される請求項１記載の医薬組成物。
  4. ナトリウム−水素交換体阻害化合物が、カリポライドである請求項１記載の医薬組成物。
  5. 医薬的に許容される担体ならびに医薬的有効量のAMP579およびカリポライドを含む請求項１記載の医薬組成物。
  6. 医薬的有効量のアデノシンＡ1／Ａ2アゴニスト活性を有する化合物およびナトリウム−水素交換体阻害化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、患者に心臓保護を提供する方法。
  7. 医薬的有効量のアデノシンＡ1／Ａ2アゴニスト活性を有する化合物およびナトリウム−水素交換体阻害化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、再灌流傷害から患者を保護する方法。
  8. 医薬的有効量のアデノシンＡ1／Ａ2アゴニスト活性を有する化合物およびナトリウム−水素交換体阻害化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、虚血傷害から患者を保護する方法。
  9. 医薬的有効量のアデノシンＡ1／Ａ2アゴニスト活性を有する化合物およびナトリウム−水素交換体阻害化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、心臓の手術前、手術時または手術後の患者に心臓保護を提供する方法。
  10. 医薬的有効量のアデノシンＡ1／Ａ2アゴニスト活性を有する化合物およびナトリウム−水素交換体阻害化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、虚血発作前、発作時または発作後の患者に心臓保護を提供する方法。
  11. 医薬的有効量のアデノシンＡ1／Ａ2アゴニスト活性を有する化合物およびナトリウム−水素交換体阻害化合物を、それを必要とする患者に心臓保護を提供する医薬の製造のための使用。
  12. 少なくとも１つの容器にアデノシンＡ1／Ａ2アゴニスト活性を有する化合物および少なくとも他の１つの容器にナトリウム−水素交換体阻害化合物を含み、また場合により医薬用担体を含有する複数個の個別の容器を含むキットであり、それを必要とする患者に心臓保護を提供するためのキット。
  13. アデノシンＡ1／Ａ2アゴニスト活性を有する化合物を含有し、ナトリウム−水素交換体阻害化合物を含有しない少なくとも１個の容器、ならびにナトリウム−水素交換体阻害化合物を含有し、アデノシンＡ1／Ａ2アゴニスト活性を有する化合物を含有しない少なくとも１個の他の容器からなる請求項１２記載のキット。
  14. 医薬的に許容される担体、医薬的有効量または医薬的有効量未満のアデノシンＡ1／Ａ2アゴニスト活性を有する化合物、および医薬的有効量または医薬的有効量未満のナトリウム−水素交換体阻害化合物（ただしその組成物は医薬的に有効である）を含む医薬組成物。
  15. 医薬的に許容される担体、ならびに医薬的有効量のアデノシンＡ1／Ａ2アゴニスト活性を有する化合物またはその医薬的に許容される塩、およびナトリウム−水素交換体阻害化合物またはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物。
JP2003541819A 2001-11-02 2002-11-01 アデノシンａ１／ａ２アゴニストおよびナトリウム水素交換体阻害剤を含む医薬組成物 Pending JP2005511590A (ja)

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