JPH03505447A - アミオダロンと、ニトロ誘導体、特にイソソルビト二硝酸と、必要に応じてさらにβ―遮断薬とを含む心臓保護効果のある医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 アミ、オダロンと、ニトロ誘導体、特にイソソルビトニ硝酸と、必要に応じてさ らにβ−遮断薬とを含む心臓保護効果のある医薬組成物発明の分野 本発明は、冠状動脈機能不全の治療と、不意の心筋梗塞または急死の予防に用い られる心臓保護効果を有する医薬の製剤方法と、その使用方法に関するものであ る。

本発明の方法では、アミオダロンと、ニトロ誘導体と、β−１遮断薬が同時に使 われる。

発□明の背景 冠状動脈機能不全、特に重度の冠状動脈機能不全では、最終的に不意の心筋梗塞 に至って急死する可能性が高頻度でみられる。

急死の多くは冠状動脈機能不全に起因する不整脈と関係しているので、患者には 、酸素消費量を減すと同時に心筋の潅注を増大させ、しかも、不整脈の予防に効 果のある手段を施すのが望ましい。

冠動脈血栓は心臓の長期の虚血に起因する“心筋聾症候群（ｓｙｎｄｒｏｍｅ　 ｍｙｏｃｅｒｄｉａｌ　５ｏｕｒｄ）”と呼ばれる現象を誘発することは知られ ている。この現象は再潅注という最良の効果の達成を妨害する。

ニトロ誘導体の使用は心筋梗塞の初期には必要と思われる。

本発明では、梗塞による重度の冠動脈虚血の治療、心筋梗塞のボーダーおよび梗 塞の恐れのある領域の虚血の治療におけるニトロ誘導体の有用性が立証されてい る。

本発明者の研究では、ニトロ誘導体の投与に密接に関連した望ましくない作用が 比較的大きい患者群が存在するということが立証された。従って、この副作用を 抑止し、抗虚血作用を増幅し、しかも臨床で横面可能な相乗作用を実現し得るよ うな長期にわたって抗虚血効果を発揮し得る組成物を投与するのが望ましい。

本発明は冠動脈虚血患者に対して心臓保護作用を示すと同時に、患者が不意に心 筋梗塞を引き起こす危険性を減らす方法に関するものである。この方法ではアミ オダロン（ａｍｉｏｄａｒｏｎｅ）と、少なくとも１つのニトロ基を有する冠状 動脈血管拡張剤およびβ−遮断剤からなる群から選ばれる少なくとも１種とを含 む保護剤を患者の心臓保護に充分な量だけ投与する。好ましくは少なくとも１種 の上記血管拡張剤と少なくとも１種のβ−遮断剤とを使用する。

上記の少なくとも１つのニトロ基を有する冠状動脈血管拡張剤はトリニドリン（ ｔｒｉｎｉｔｒｉｎｅ）およびイソソルビド硝酸（ｉｓｏｓｏｒｂｉｄｅｄｉｎ ｉｔｒａｔｅ）からなる群から選び、上記β−遮断剤はアセブトロール（ａｃｅ ｂｕｔｏｌｏｌ）、メトプロロール（ｍｅｔｏｐｒｏｌｏｌ）およびアテノロー ル（ｉｃｅｎｏ　ｌｏ　１）からなる群から選ぶのが好ましい。

血管拡張剤およびβ−遮断剤は上記のものに限定されるものではない。

本発明の保護剤は個別または配合した形式で経口、舌下、静脈内、皮下および経 呼吸器の各経路から選ばれる少なくとも１　　′つの投与経路で投与される。

アミオダロンとニトロ基を含む冠状動脈血管拡張剤との重量比は１００：１〜１ ０：８〜２５であり、投与量は約２〜３０■／ｋｇ／日の範囲内である。

実際には、上記保護剤を激しい心臓機能不全の発作のあった後の初めの３０分間 に投与し、最初の投与後３０〜６０分間の間隔で少なくとも１回投与を繰返すの が好ましい。

本発明はさらに上記のような患者が不意に心筋梗塞を引き起こす確率を減らすた めの冠動脈虚血患者に投与する心臓保護剤に関するものである。この心臓保護剤 は、心臓の保護に十分な量のアミオダロンと、少なくとも１つのニトロ基を有す る冠血管拡張剤とを製薬上許容される担体と組み合せたものである。

この心臓保護でのアミオダロン対ニトロ基含有冠血管拡張剤の重量比は１０〜４ ０：１であり、ニトロ基含有冠血管拡張剤はトリニドリンおよびイソソルビド硝 酸からなる群から選択するのが好ましい。これらの成分は経口、舌下、静脈内、 皮下または経呼吸器の各経路で投与するのに適した適当な混合物にする。

他の実施態様では、上記各医薬をアミオダロンとβ−遮断剤とで構成してもよい 。この場合のアミオダロンとβ−遮断剤との重量比は１００：８〜２５とし、全 投与量は約２〜約３０■／　ｋｇ（体重）７日の範囲内にするのが好ましい。

本発明はさらに、上記医薬組成物と一緒にストレプトキナーゼ（Ｓｔｒｅｐｔｏ ｋｉｎａｓｅ）　、ウロキナーゼ（ｕｒｏｑｕｉｎａｓｅ）、エミナーゼ（ｅｍ ｉｎａｓｅ）　、ＲＴＰＡおよびこれらに類似なフィブリン溶解剤と共に用いる 方法にも関する。

いくつかの心臓保護剤の有効性を調べるために臨床上のアッセイを行った。

第１シリーズのアッセイでは、継続的に激しい心筋梗塞を引き起こす５０名の患 者に対してイソソルビド硝酸を静脈内投与した効果をみるために、投与量を２． ５〜７．５■／時の範囲で変えて研究を行った。

同様に、静脈内にアミオダロンのみを１０ｍｇ／２４時間の投与量で２４時間投 与しｔこ効果を、継続的に心筋梗塞を引き起こす５０名の患者について調べた。

第２シリーズの研究では、アミオダロンとイソソルビド硝酸とを組合せて患者を 治療した。これら２種の医薬は３０名の患者に梗塞初期に投与した。

インソルビド硝酸は、望ましくない静脈血圧降下をさせずにイソソルビド硝酸の 最適効果が得られるように予め定められた２〜１０　ｍｇ　／時の投薬量で、ア ミオダロンを静脈内投与する前に投与した。

このアッセイでは、下記の例で示されるように、上記の組合せが特に有利な患者 群が存在することが認められた。

すなわち、極めて頻繁に激しい動脈血圧エピソードが上昇する前に心室の細動が 突発する周辺虚血を伴う梗塞の場合には、インソルビド硝酸を静脈内に投与する ことによって虚血の減少と心室細動頻度の降下があることがＥ、　Ｃ，Ｇにより 確認された。アミオダロンを加えると心室細動のエピソードは殆ど停止し、心電 図で観察される虚血は大幅に減衰する。

動脈血圧の上昇エピソードは止まり、患者は助かった。

この条件では、急死に至るエピソードは止まる。

この有効性の証拠は付随する不整脈を生じなかった４例において明らかにされた が、このことは全く驚くべき事実である。

また、イソソルビド硝酸を予備投与した後にアミオダロンを静脈投与した場合に は虚血が大幅に減少することは、心高部のカルトゲラフイーと、３０名の患者中 の２１例の臨床上の徴候と、その他臨床上症状によって明らかに観察された。

４名の患者では、心筋の激しい虚血の電気信号が完全に消えるのが確認された。

このことは梗塞に至る過程が消失したことを示唆している。イソソルビド硝酸は 極めて迅速に上記諸効果をもたらすが、虚血に対するアミオダロンの有効性は数 時間後に観察され、時間と共に増大する。

上記のアッセイを逆の順序で繰返した。即ち、静脈内経路でアミオダロンを投与 した後にイソソルビド硝酸を投与した。１０名の臨床研究における６例で心筋の 虚血の電気信号が著しく減少するのが観察された。

本発明の投与量でインソルビド硝酸を投与後１５〜２０分後に２例において心臓 虚血の電気信号は完全に消失した。

２例の対照の観察では、重度のプリンツメタルの異型狭心症と考えることができ る静止期アンギナ（ａｎｇｏｒ　ｄｅ　ｒｅｐｏｓ）が１日に極めて頻繁に現れ た。この場合、平均投与量６■／時でイソソルビド硝酸を潅注することによって 不意の危機を防いだ。イソソルビド硝酸の量を減じた場合には苦痛が再び増大し た。

そこで、アミオダロンの投与アッセイを試みた。１００■のアミオダロンを直接 注射した後、インソルビド硝酸を平均投与量２０■／時で潅注することによって アンギナの危険性が阻止された。このイソソルビド硝酸の潅注を停止すると虚血 を示す電気信号が再度現れ、苦痛が再発した。

この実験は、２名の患者において明らかに相乗作用の存在を示しており、アミオ ダロンとの併用によって、必要なニトロ誘導体の投与量を減らすことができた。

次に、４８名の患者からなる３群の対照について以下の臨床アッセイを行った： （１）イソソルビド硝酸のみを先ず静脈経路で、次いで錠剤として与えた群 （２）アミオダロンを与えた群 （３）２種の物質の混合物を投与した群。

これら２種の物質を併用する効果は、死亡率、ＥＣＧのＳＴ上セグメント増加、 梗塞による苦痛の強さ、心高部のカルトゲラフイーでの高いＳＴセグメン部位の 数の増加および左心室の不意の発作等を含む種々のパラメータの分析によって観 測された。これらの結果はこの２種の医薬を混合使用することの重要性を確証し ている。

上記の実験を、静脈経路でアミオダロンを、静脈経由でニトログリセリンを、２ 通りの順序で６名の患者からなる２群に投与することにより繰返した。この新た な組合せの虚血の電気信号の減衰における相乗効果を記録した。

アミオダロンとイソソルビド硝酸でみられた相乗効果と、アミオダロンとニトロ グリセリンを静脈内投与した時の相乗効果から、一般にニトロ基含有誘導体全て に共通な作用様式があると結論付けることができる。

これら医薬の投与により観測された相乗効果の強さは予想外のものであり、しか も細胞レベルではこれまで知られていなかった機構によるものと思われる。本発 明者によるアミオダロンの投与と併用した場合にのみみられるこの相乗効果の観 測から、初期投与量を大幅に減らすためのアミオダロンと他の医薬との相乗効果 の別の研究も必要であると考えられる。

本発明者は、ジピリダモール、カルシウム遮断剤およびβ遮断剤を含む多数の医 薬について研究したが、与えられた投与量では単にアミオダロンとβ−遮断剤と の組合せのみで明らかな相乗効果が観測されたにすぎなかった。臨床および電気 的に明らかに重度のアンギナが反復する高頻度のエピソードを伴う重度アンギナ の２例の患者において、インソルビド硝酸の場合には２４■、アミオダロンの場 合には２５■、プロパノロールの場合には１■を投与することによってこれらの エピソードが止まることが観測された。しかし、アミオダロンとβ−遮断剤の組 合せは禁じられており、かつフランスの辞典並びにフランスでの医師用注意書に も述べられている。従って、この組合せは従来の研究によ−っては示唆されてお らず、本研究によってはじめて明らかにされたものである。

第３シリーズの実験では、アミオダロンの効果がβ−アドレナリン作用性レセプ タに対する特有な作用によるものであるかどうかを理解するためと、この相乗効 果が出現する用量範囲およびこの禁止の限界を調べるために、アミオダロン／β −遮断剤の組合せの効果を調べた。安定的に慢性のアンギナをわずらっている患 者に２通りの異る投薬順序で徐々にアミオダロンおよびβ−遮断剤の投与量を増 して投与した。

以下の予想外の観測結果が得られた。

ａ）β−遮断剤を先ず投与し、次いでアミオダロンを投与すると、殆ど有意な望 ましからぬ効果なしに、β−遮断剤単独の場合に比較して、これら医薬の混合物 により統計的に優れた有効性が達成されることが確認された。

８０名の患者からなる群についてのこのアッセイは以下のように実施した： ３週間に亘りβ−遮断剤を投与し、次いで患者の半数にはβ−遮断剤を、かつ他 の半数にはβ−遮断剤の用量を減じたアミオダロンとの混合物としてこれを第２ の６週間の期間に亘り投与し、一方で＝３週間々隔で有意パラメータを測定した 。これら医薬の組合せの有利さは、患者全体についての症状およびエルゴグラフ ィック心電図に関る電気パラメータで、また１２名の患者についての２４時間に 及ぶ動的ＥＣＧによるモニタに関する電気パラメータの統計的解析によって得ら れた。このことは、臨床上および統計的観点から重要であり、しかも拡アドレナ リン作用とは異っている薬理作用の存在を示唆している。使用したβ−遮断剤は ３５例でアテノロール、１０例でアセブトロール、１０例でメトプロロール、１ ０例でソタロール、６例でテルタトロールおよび１０例でプロパノロールであっ た。

ｂ）３０例について、先ず初めにアミオダロンを投与し、次いでβ−遮断剤を投 与した場合、心拍、動脈血圧および房室の状態における一般には緩かな増大に対 する補助的な大きな効果が、通常の投与量よりも低いβ−遮断剤の投与量でこれ を与えた後に見られた。これらの観測した効果の増加は、初めにβ−遮断剤を投 与した時から迅速に起こった。周期的なテストの評価期間は、その評価が予めア ンギナとＳＴ上セグメント変化によって限定された場合には、思い切って大幅に 増大させた。評価能力における増加は、検知し得る極めて大きな組合せ使用によ る抗虚血効果の強度と関連している。このような効果はアテノロール、プロパノ ロールおよびアセブトロールについてみられた。

患者が先ずβ−遮断剤の投与を受け、かつ該患者が強心レベルのβ−遮断剤に耐 えられ、また房室伝導作用が異常な増加を示さないことが明らかであるような条 件の下で、アミオダロンとβ−遮断剤との組合せは臨床的に極めて重要である。

かくして、アミオダロンとβ−遮断剤との組合せによるいくつかの望ましからぬ 作用は、大きなβ−遮断剤の作用に耐え得ない、数人の患者に見られるβ−遮断 剤の作用の増大によるものであると思われる。

β−遮断剤に対し異常な感受性を示さない患者についてのβ−遮断剤の実験は本 発明者により規定された投与量での、上述の如きβ−遮断剤とアミオダロンとの 組合せの使用を可能ならしめる。

β−遮断剤の最初の投与についてみられた伝導期間の増大は、これら医薬の各投 与量を保ったままではより以上に経時増加しない。かくして、上記組合せの有利 な高い効果が一般に、同時にアミオダロンに特異的かつβ−遮断剤の作用とは別 異の作用様式と、通常の投与量よりも著しく低いβ−遮断剤の投与量で著しく大 きなβ−遮断剤投与効果が得られるという事実と相関をもつと結論付けることが できる。

このことは、一方でβ−遮断剤の投与量を減することを容易にし、他方ではアミ オダロンの投与量を減することをも容易にする。この事実は、同様にアミオダロ ンとβ−遮断剤との併用による全ての副作用をも制限するという結果をもたらす 。従って、アミオダロン／β−遮断剤の併用は、β−遮断剤単独で使用した場合 に比較して冠動脈機能不全患者の生存権を改善する。

２つの大きなファクタがアンギナ患者の生存権の総合的作用に影響をもつ。即ち 、運動の際の生理的能力およびセックス機能不全が影響する。これら２つのパラ メータは、上記の臨床的研究と同時に行われた生存権の研究において、標準的な 投与量での（Ｐ＜０．００１）β−遮断剤単独の場合と比較して、本発明で用い た投与量でのこれら医薬の組合せにより、統計的には太きな影響を受けない。

静脈内経路の投与によりアミオダロン／β−遮断剤の併用の効果を研究した。こ の研究は６人の患者について、アミオダロンおよびプロパノロール（臨床的に速 効作用をもつ一種のβ−遮断剤）の投与量を徐々に増大することの効果を比較す るために計画した。この研究では、プロパノロールを漸増量で含むプロパノロー ル／アミオダロン混合物の効果と比較した。その結果、以下の事実が見出された 。

ｌ：１〜５■という少量のプロパノロールの投与により、少量のアミオダロンの 臨床上の効果が大幅に増大した。

２：１■のプロパノロールと２５■のアミオダロンとの組合せの即座の注射によ る速効作用は５０■のアミオダロンで認められた速効作用よりも速く、かつ４■ のプロパノロールによる遅延作用をも越えた。

これらの実験をもとに、１■のプロパノロールと２５■のアミオダロンとを含む 組成物を開発したが、このものは少なくともいくつかのパラメータについては５ ０■のアミオダロンの効率よりも強く、かつ同様なパラメータに対する３■のプ ロパノロールの効力よりも大きな効果を示すことがわかり、また臨床的に有効な 投与量でのこれら２種の医薬の別々の使用によりみられるよりも少ない副作用を もつことが示された。

静脈内経路での投与によるアミオダロンの効果を増強する上記のβ−遮断剤の投 与量は、不安定なアンギナ状態による８人の患者からなる２群についてのアッセ イ中に見出され、またアミオダロンとの併用の際に相乗効果を示した。抗虚血効 果に関連して、いくつかの虚血に関るパラメータ、心筋による酸素消費およびＳ Ｔ上セグメント変化に関して、この併用はアミオダロン単独で使用した場合より も著しく早い効果を示した。２時間でＳＴ上セグメント上昇の２０％を減するの に要するアミオダロンの量は、１■のプロパノロールおよび２■のアテノロール を付随的に投与した場合には大幅に減少される。

更に、５０■のアミオダロン、１■のプロパノロールおよび２■のイソソルビド 硝酸を含む溶液（ｉｖ経路での投与）は２０人の患者に対し成功裏に使用された 。これらの患者は重度の冠動脈機能不全に冒されているものであり、また投与は １単位／時を１２時間繰返すことによった。

同様に、プロパノロールの代りに５■のアセブトロールを含む類似の溶液を１２ 人の患者に用いた。これらの結果と比較用対照とを比較した場合、この新規組成 物で得た結果は極めて満足なものと思われ、特に心筋梗塞、重度の不整脈および 急死の僅かな発生を伴うのみであった。

Ｃ）次いで、アミオダロン／β−遮断剤とニトレートとの組合せのｉｖ経路での 投与につき研究した。

アッセイは重度の心筋梗塞のある５人の患者における重度の冠動脈機能不全の場 合について、１■のプロパノロールと２５■のアミオダロンとを含む組成物の一 連の投与量を用いて行い、別途使用された２■のイソソルビド硝酸を含む組゛成 物の結果と比較した。イソソルビド硝酸とβ−遮遮断剤／アミオワロン組合せと の間には相乗作用が存在することを確認した。研究したすべての患者において、 前もってプロパノロールとアミオダロンとを投与した後、ｉｖ経路でイソソルビ ド硝酸（２〜３■／時）を投与すると、虚血の大幅な減少がみられ、かつ２例に おいてはこれら３種の医薬を同時に用いた時点から虚血が完全に消失した。

第４の一連のアッセイでは、梗塞および梗塞症々候群における上記の薬理組成物 の経口投与による効果の検討を行った。

心筋梗塞症の８人の患者につき比較を行い、苦痛の発生後３０〜６０分の間に検 査を行い、以下のような医薬の投与による効果を調べた。

・組合せＡ： 錠剤としてのイソソルビド硝酸２０■と一服の舌下錠としての５■のイソソルバ イドジニトレート；・組合せＢ： 経口投与用の以下のような処方物から形成したもの：ａ）アミオダロン　　　　 　　　　　４００■ｂ）アテノロール　　　　　　　　　　５０■Ｃ）イソソル ビド硝酸　　　　　　　　２０■ｄ）イソソルビド硝酸　　　　　　　　５■（ 舌下経路で投与） 上記組合せ“Ｂ”を用いて、虚血の電気的指標および酸素消費の通常の指標によ り決定した優れた明瞭な有用な効果を確認した。この組合せ“Ｂ”は更に大きな 望ましからぬ効果を何等示さなかった。

上記のアッセイを、５０■のアテノロールに代えて１００■のアセブトロールま たは２０■のプロパノロールを用いて繰返した。

再度、上記のような組合せ“Ａ”の効果と類似の有益な効果がこの組合せ“Ｂ” についてもみられた。これらは同一の基準に基いて評価された。

アミオダロン／アテノロール、アミオダロン／アセブトロールまたはアミオダロ ン／プロパノロールの組合せの経口投与により、２種の臨床上の症候群（慢性ア ンギナ、重度梗塞症々候群）について観測された有益な効果は、一方ではアミオ ダロンの効果と他方ではβ−遮断剤の効果との相乗効果を立証しているものと思 われる。

一方では、組合せアミオダロン／アセブトロールの、他方ではアミオダロン／ア テノロールまたはアミオダロン／プロパノロールの有益な効果はβ−遮断剤の一 般的な群にまで拡張できる。

ｄ）第５の一連のアッセイでは、１日当たりの単位投与剤形状のアミオダロン、 β−遮断剤およびニトロ誘導体の組合せによる慢性胸部アンギナの管理療法の効 果を観測した。

β−遮断剤（アテノロール、アセブトロール、メトプロロール、ソタロールおよ びアルタトロール）を各々６人の患者に投与した。同一の患者につき、同一の期 間において以下の効果がみられた。

１　運動およびＥ、　Ｃ，Ｇの変更により誘発されるアンギナにおける運動によ り誘発されるアンギナ；２　アンギナ症候群の日々の不意の発生；３　副作用； ４３週間々隔での生存権の判断基準。

アミオダロンよりも、経口によるニトレートよりも、舌下経路でのニトレートよ りも少量のβ−遮断剤の組合せを投与した。

得られた効果を別々に用いた各医薬の効果および徐々に一種の医薬を増して３人 分の医薬を含む組成物の効果と比較した。このニトロ誘導体は２種の形式即ち経 口および舌下経路で、別々に混合物として用いた。

これらのアッセイは、２種の化合物の組合せおよび別々に用いられた単一の化合 物と比較して、３種の医薬の併用の明らかな有利性を立証した。この有利さは、 同時に実施したテストおよび症状の不意の発生両者について認められた。３種の 化合物の併用は生存権の大きな改善をもたらした。この効果は使用したすべての β−遮断剤について、および使用した３形態のニトレート、即ちイソソルビドニ 硝酸、ニトログリセリンおよびイソソルビドー硝酸について一般的にみられた。

投与方法及び治療での使用 ａ）経口路による継続的投与 治療では、原則的に、経口投与に適した形態の新規な薬理組成物中に３つの有効 成分アミオダロン／イソソルビド硝酸／アテノロールを１５：２：５の重量比（ 重量の近似値）、特に、好ましくは１５０■＝２０■：５０■の割合で使用する 。

β−遮断剤の効果に対する鋭敏な感受性の存在下、及び、主に初期の心律動が遅 い患者では、β−遮断剤の投薬量をより少なく、例えば、アテノロールを５０■ ではなり２５■にすることができる。この場合、アミオダロン／イソソルビド硝 酸／アテノロールの重量比は、１５：２：２．５になる。

β−遮断剤に対する過度の感受性及び／またはβ−遮断剤に対する反適応がある 場合、使用される組成物は、有効成分のアミオダロン／ｌ５ＤＮの重量比（近似 値）が１０：１〜５：　１の範囲で変えられ、好ましくは、？、５：１、特に、 重量１５０■／２０■である１投薬量単位、好ましくは、錠剤の一部分をなす。

イソソルビドニ硝酸は、グリセリルトリニトレートにトログリセリン）、イソソ ルビドー硝酸、ペンタエリトリチルテトラニトレート、エリトリチルテトラチト レートに置換できる。

ｂ）経口投与−緊急治療 激しい冠動脈不全等の緊急治療では、好ましい組成物は、１単位に上記の有効物 質を含むが、経舌下経路で急速に放出されるまたは急速に吸収されるニトレート 誘導体、好ましくは、ニトログリセリンまたはｌ５ＤＮの形態のものと一緒に投 与される。この混合物は、１単位量の一部分であるが、使用上の理由と開発コス トのため、２単位量を使用することができる。それによって、１単位を経口投与 し、もう１つの単位を経舌下、吸入、経皮路によって投与される。β−遮断剤へ の過度の感受性が観察される時、好ましくは、１単位投与量にアミオダロンとニ トレート誘導体、特に好ましくは、アミオダロンとイソソルビド硝酸（ＩＳＤＮ ）が重量比（近似値から正確な値で）２０：１〜５：１の範囲で、より好ましく は、４００■＝２０■で含まれる。この４００■＝２０■でアミオダロンとイソ ソルビド硝酸（ＩＳＤＮ）を含むものは、激しい急性冠動脈不全及び／または激 しい不整脈のエピソードのために用意される。

錠剤は、例えば、アミオダロン、アセブトロール、イソソルビド硝酸、または、 アミオダロン、アテノロール及びイソソルビド硝酸から製造され、賦形剤として 、ラクトース、とうもろこし澱粉、ポリビニルポビドン、ステアリン酸マグネシ ウム、マンニトール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ナトリウムカル ボキシメチル澱粉またはコロイド状シリカを含む。

Ｃ）静脈内投与 静脈内投与方法は、冠動脈不全の場合、特に、梗塞が悪化する場合、患者の状態 に最も適した方法であるので、この新規な組成物の好ましい投与方法である。こ の投与方法は、治療の進行や患者の感受性に応じて変更することができる。この 方法では、２つまたは３つの成分を同時に投与することができ、最も好ましいの は３つの成分を同時に投与することができる組成物である。

２つの有効物質、例えば、溶液中のアミオダロン及びニトレートを投与する時、 その比は、１００　：　１〜５：１の範囲で変えることができるが、好ましくは 、丸薬としての投与量では２５：２、維持投与量では７：１であり、β−遮断剤 を使用する時使用される。また、アミオダロン／β−遮断剤の比は、プロパノロ ールの場合２５：１〜２５：４、アテノロールの場合５０：１〜５〇二１０、ア セブトロールの場合２５：２〜２５：１０及びメトプロノールの場合２５：２〜 ２５　：　１５である。

急性冠動脈不全の最初の時間、非経口投与でアミオダロン２〜６　ｍｇ　／　ｋ ｇ及びイソソルバイトを１時間につき２．５〜７．５■の投与量で投与するのが 望ましい。治療期間は、１２時間が適当である。最適制限と梗塞の効果的な予防 のために必要なアミオダロン及びイソソルビド硝酸の量は、７０ｋｇの患者に１ ２時間内に各々平均４００〜５０ｍｇで投与される。投与量は、特に、アミオダ ロン／ｌ５ＤＮの重最比について、治療の進行にあわせなければならない。この 比は２０：１〜５：１の範囲で変えられるが、好ましくは、７：１であり、特に 好ましい方法では、アミオダロン７００■及びインソルビド硝酸１００■を含む ものを２４時間内に投与する。

急性冠状動脈炎の治療に最も適した投与単位量は、実験結果から、２つの物質を 最適比２５：１〜２５：２の割合で含むものであり、より好ましい比は２５：２ である。正常な動脈圧、正常な全身性動脈抵抗及び正常な肺圧を示す患者では、 高い肺毛細血管圧力、高い動脈圧または高い虚血細動脈抵抗を示す患者の場合よ り、必要量が少ない。同様に長期間の心臓虚血症では前の梗塞より下の梗塞の方 が、また、最近冠状動脈症が起きた患者や若い患者より年長の患者の方が、有効 及び必要投与量は少ない。

また、急性冠動脈不全の存在下で、冠動脈不全の再発を防ぎ、梗塞の大きさの最 適な限定と場合によっては梗塞の予防を得るためには、より長期間投与するのが 好ましいことが発見された。

梗塞症または不安定なアンギナの強さによって、経静脈的投与は、アミオダロン ４００■及びｌ５ＤＮ５０■の総投与量で１２時間に、あるいは、アミオダロン ７００■及びｌ５ＤＮ１００■の総投与量で２４時間に延長される。

また、β−遮断剤を必要とする投与の場合、経静脈的投与の処方で、アミオダロ ン：β−遮断剤の好ましい比は、プロパツールの場合２５：１、アテノロールの 場合２５：２である。

従って、急性の緊急治療の場合に新規な組成物を投与する装置の理想的な形態は 、以下の２つである；（１）使用されるように用意された２及び３つの活性物質 を含む２つ及び３つの区画を備える注射器 （２）３つまたは４つの進路を備える調節装置に固定されるようの進路の１つは 使用されるように準備された針に固定されており、他の２つまたは３つの進路は アミオダロン／ｌ５ＤＮの比によって既に投与量が決定された有効物質を含む注 射器に固定されている。この比は、治療の最初の５分間の間の最初の注射の場合 は２５：１〜１００：１の範囲であり、梗塞症候群の最初の期間の間にすぐに注 射するためには約１００■：４■である。この組成物は、β−遮断剤、例えば、 アテノロールを１区画中に２〜１０■の範囲で既に決定された量を含む。

これらの組成物は、アテノロール、アセブトロール、サトロール、メトプロロー ル以外のβ−遮断剤、例えば、タータトーロール及びラベトロールを含むことが できる。

アテノロール２■に変えることのできる経静脈的投与されるβ−遮断剤の好まし い投与量は、大体、プロパツールの場合１■、メトプロロールの場合８■（緩慢 な注射）及びアセブトロールの場合５■である。

組成物中でアテノロール５０■に変えることのできるβ−遮断剤の好ましい投与 量は、以下の通りである。

−アセブトロールの場合、すぐに放出される形態の製品で約１００■及びゆっく りと放出されるように調製された場合は２５０■−メトプロロールの場合、約１ ００■ −タータトロールの場合、約２．２■ これらの組成物は、本発明の発明者によって使用されたイソソルビド硝酸すなわ ちニトログリセリン以外の硝酸塩誘導体を含むことがある。

研究の対象である、トリニトレートを含む組成物は、１時間につキ２．５〜７． ５■のイソソルビド硝酸を経静脈的投与される１分間につき１５〜３００■のニ トログリセリンに置換すると、上記の組成物と類似のものになる。経口投与の場 合、組成物は、イソソルビド硝酸２０ｍｇを経口路によってニトログリセリン５ 〜７．５■に置換すると、イソソルビド硝酸を使用したものに類似のものである 。また、イソソルビドー硝酸、エリトリチルテトラニトレートまたはペンタエリ トリチルテトラニトレートをインソルビド硝酸２０ｍｇに変えておおよその景ま たは正確な量で各々１０〜２０１１１ｇ１２〜１０■または４０〜１１００１ｎ で使用することができる。

人命が危険になる、極めて激しい冠動脈不全の場合は、本発明の好ましい最終形 態は、非経口投与によって投与されるのに適した液体状に調製させたものである 。

実施例１：経静脈的投与のための薬理組成物形態：各々の容量が３ｒｄの小ビン を含む箱内の注射できる溶液 病院または救急車用冠状動脈治療ユニット形態＝２０個の小ビンの箱 調製される溶液の組成を、以下に示す：イソソルビド硝酸　　　　　　　　　　 ２■アミオダロン　　　　　　　　　　　２５■プロパツール　　　　　　　　 　　　１■マンニトール　　　　　　　　　　　　３■グリシン　　　　　　　 　　　　　　１７．５■塩化ナトリウム　　　　　　　　　　　３０■酢酸　　 　　　　　　　　　　　　　　０．１２　　■水／水酸化ナトリウムの十分量は 、ｐＨ７で３ｒｎｌである。

調製される溶液の組成を、以下に示す：イソソルビド硝酸　　　　　　　　　　 ２■アミオダロン　　　　　　　　　　　２５ｍｇ塩化ナトリウム　　　　　　 　　　　　３０■酢酸　　　　　　　　　　　　　　　　０．１２■水／水酸化 ナトリウムの十分量は、ｐ）１７で３ｄである。

実施例３：錠剤組成物 錠剤は、以下の３つの成分と割合で製造される：アミオダロン　　　　　　　　 　　　１５０■アテノロール　　　　　　　　　　　　　５０■イソソルビド硝 酸　　　　　　　　　　２０■その他の成分、賦形剤をを以下に示す：ラクトー ス　　　　　　　　　　　　　　２７５■コーンスターチ　　　　　　　　　　 　　８０■ポビドン賦形剤　　　　　　　　　　　　６■ステアリン酸マグネシ ウム　　　　　　　１１■コロイド状シリカ　　　　　　　　　　　２．５ｍｇ 実施例４：２つまたは３つの区画を備えるカプセル１、カプセルは、以下の有効 成分及び不活性賦形剤を含む３つの区画を備え、１つの区画はイソソルビドー硝 酸を含み、長時間に渡って放出されるための不活性成分と配合されている。

有効成分　　　　　　　　不活性成分 （おおよその組成）　　　　（おおよその組成）（■）アミオダロン　　　　　 　ラクトース　　　　　　　　０．０２５クロロヒトレート　　　　コーンスタ ーチ０．０７５ｇ　　　　　ポビドン賦形剤　　　　　０．００２無水コロイド 状シリカ　　　０．０００９ステ”ｒリン酸マグネシウム０．００１７精製水　 　　　　　　　　０．０２２ アセブトロール　　　　　ラクトース　　　　　　　　０．１５クロロヒトレー ト　　　　コーンス９−１　　　　　　０．４５０．２００ｇ　　　　　ポビド ン　　　　　　　　０．１３ステアリン酸マグネシウム０．００４ タルク　　　　　　　　　　０．００１アエロジル２００　　　　　　０．００ １イソソルバイト−５ラクトース　　　　　　　　０．０９０−モノニトレート 　　　　サッカロースｍｍ子０．０３３０．０３０ｇ　　　　　コーンスターチ 　　　　　　０．０１１メタアクリルン酸及び メタアクリル酸エステル （ＥＵＤＲＡＧＩＴ）　Ｌ　　　　　　　０．００６ゴム　　　　　　　　　　 　０．０９０２．２つの区画を備えるカプセル 一第１の区画は、アミオダロン１００■及び上記の不活性賦形剤及びニトログリ セリン５■またはイソソルビド硝酸１０■のどちらかを含む。

不活性な賦形剤の組成を以下に示す： ポビドン賦形剤　　　　　　　　　　６■ステアリン酸マグネシウム　　　　１ １■コロイド状シリカ　　　　　　　　　２．５■−第２の区画は、長期間に渡 って放出される形態のアセブトロールを含む。

実施例５：経舌下及び経胃腸投与用の錠剤イソソルビド硝酸 急速な舌下放出の場合　　　　　２．５ｍｇ胃腸放出の場合　　　　　　　　２ ５　　■アミオダロン　　　　　　　　　１５０　　ｍｇメトプロロール　　　 　　　　　　５０　　■賦形剤： ポビドン賦形剤　　　　　　　　　　６■ステアリン酸マグネシウム　　　　　 １５　ｍｇココロイドシリカ　　　　　　　　　２．５■実施例６：緊急の場合 の経ロ投与用調製物イソソルビド硝酸 急速な舌下放出の場合　　　　　２．５■胃腸放出の場合　　　　　　　　１５ 　　■アミオダロン　　　　　　　　　４００　　■アテノロール　　　　　　 　　　　５０　　■賦形剤： ラクトース　　　　　　　　　　　３００■コーンスターチ　　　　　　　　　 １００■ポビドン賦形剤　　　　　　　　　　６■ステアリン酸マグネシウム　 　　　１５ｍｇコロイド状シリカ　　　　　　　　　２゜５■実施例３〜６では アテノロールであるが、この組成物は、他のβ−遮断剤、特に、アセブトロール 、メトプロロール、ソタロール、ターテトロールまたはプロパツールを使用する ことができる。直ぐに放出される形態では１００■、ゆっくりと放出される形態 では５０■のアセブトロールで、この組成物中のアテノロール５０■に変えるこ とができる。また、メトプロロール１００■、ソタロール４０■、ターテトロー ル２．５■、または、プロパツール２０ｍｇで、経口用組成物中のアテノロール ５０ｍｇに変えることできる。

実施例７：使用準備された注射器、キット及び緊急の場合の治療方法 個々の場合に応じて投与量を合わせ、突然の死を防ぐために、１つのユニットに 以下のものを備える装置が使用される。

１）既に用意された注射液は、１つの区画に１回の注射によって投与されるアミ ダオロン２５■、もう１つの区画に最初の注射後２〜５分の期間で投与されるア ミオダロン１００ｍｇを含み、さらに第３の区画に第２の注射後１５〜６０分遅 延させて投与されるアミオダロン２００■を含む。

２）イソソルビド硝酸２■を含む注射液区画及びイソソルビド硝酸４■を含む別 の区画。

実施例８：以下の組成物を含むあらかじめ充填された注射器・実施態様１：同時 投与のために分離された区画中で複数の分室された、あらかじめ充填された注射 器ａ）イソソルビド硝酸　　　　　　　　２■水　　　　　　　　　　　　　　 　　　　　２ｄ酢酸　　　　　　　　　　　　　　０．１２　　■ｂ）アミオダ ロン　　　　　　　　　２５　ｍｇベンジルアルコール　　　　　　１５■ポリ ソルベート８０５０■ 水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０１５ｄＣ）プロパノロール　　　 　　　　　　１■クエン酸　　　　　　　　　　　　２０■水　　　　　　　　 　　　　　　　　　　　　１ｒｎｌ・実施態様２−個々の分画に以下のものを含 む、あらかじめ充填された注射器 ａ）イソソルビド硝酸　　　　　　　　８■酢酸　　　　　　　　　　　　　　 ０．４８■グリシン　　　　　　　　　　　７０■マンニトール　　　　　　　 　　１２■ｂ）アミオダロン　　　　　　　　　１００■ベンジルアルコール　 　　　　　　６０■ポリソルベート８０　　　　　　　２００■水　　　　　　 　　　　　　　　　　　　　２献Ｃ）アテノロール　　　　　　　　　　８■ク エン酸　　　　　　　　　　　２０■水　　　　　　　　　　　　　　　　　　 　１ｍｌ注射器は、プログラミングされたミクロポンプによって作動化され、各 々、調製物の量を調節して放出する。

実施例９：急性冠状動脈不全の治療用キット装置すなわちキットは、実施例８（ 実施態様１）に記載された注射器を備え、実施例８（実施態様２）に記載した経 静脈的投与の場合のｌ５ＤＮの代わりに、経世下投与の場合はニトロゲンの東及 び／またはｌ５ＤＮ５■及び／またはニトレート誘導体、例えば、ｌ５ＤＮ（投 与ｉ１１．５ｍｇ）またはニトログリセリンまたはイソソルビドー硝酸の吸入器 を備える。

このキットを使用できることによって、治療者は、すぐに適切な治療を開始して 、突然の死を防ぎ、梗塞の大きさを制限することができる。

実施例１０：様々な等価投与量 本発明で使用される種々のニトレート及びβ−遮断剤は、その単位量で効力が異 なるのは、当業者には理解できよう。したがって、ある範囲の量のアミオダロン の場合、本発明の組成物及び方法で使用できる他の有効成分の等価の投与量を以 下に示した： ニトログリセリン　　　　　　２．５　〜１０■　　　　　　０．１　〜２■　 　　　１５〜１５０ｇ／ｍｎ＝０．９〜９■ プロバットＬ　　　　　　　　２０〜４０■　　　　　　　　１〜５■ソタロー ル　　　　　　　　　４０〜８０■　　　　　　　　２〜４０■アセブトトＩＬ 　　　　　　　１００〜５００　■　　　　　　５〜２５■アテノロール　　　 　　　　　２５〜１００　　■　　　　　　１〜５　■メトプロロール　　　　 　　　２５〜１００　■　　　　　　１〜５　■ピントドＬ　　　　　　　　　 ５〜１００　　■タークロール　　　　　　　　　２．５〜５　■実施例１１： 生活品質を改良し、突然死の再発を防ぐための慢性冠動脈不全の治療方法 β−遮断剤に対する感受性は、まず、β−遮断剤の試験投与量、例えば、第１８ 目に経口投与でアテノロール５０■及び第２８目にアテノロール１００■を投与 することによって、決定しなければならない。β−遮断剤の投与後に通常と異な る高い徐脈、低血圧、または、房室の遮断などが全く見られないと、３つの有効 成分を含む本発明による組成物を使用することができる。

本発明による組成物の１つ、例えば、実施例３の組成物は、６〜１０日間の間、 １日に２回、心律動が最適に減少するまで、すなわち、６０〜７０の平常の心律 動が実現されるまで投与する。

このように投与量は、得られた結果に合わせられ、通常の方法では、１日につき １錠／２回から１１錠／２回の範囲で変更することができる。

実施例１２：心筋梗塞の発作を予防し、その大きさを制限し、突然死を防ぐため の心筋症及びアンギナ中に存在する急性冠動脈不全の治療方法 実施例６の組成物の経口投与は、救急車が到着する前に且つ心臓の痛みが始まる と可能な限り早く、患者によって実施される。

医師またはＣＰＲチームによって、実施例１の組成物の経静脈的投与が実施され る。医療チームは、血圧、鼓動、その他の診療の徴候を観察した結果に応じて、 注射による投与を繰り返し実施する。この治療後、２つまたは３つの有効成分を 含む調製薬剤を連続的に注入する。

国際調査報告

Claims (18)

【特許請求の範囲】
1. １．有効成分としてアミオダロンと、少なくとも１つのニトロ基を有する冠状動 脈血管拡張剤である有機化合物およびβ−遮断剤からなる群の中から選択された 少なくとも１つの別の有効成分とを、薬理学的に許容可能な非毒性の不活性賦形 剤と配合または混合して含むことを特徴とする冠動脈不全とその併発症の治療の ための新規な医薬組成物。
2. ２．上記アミオダロンが、冠状動脈血管拡張剤化合物とβ−遮断剤と組み合わさ れていることを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。
3. ３．上記各有効成分が同時にまたは別々に投与されることを特徴とする請求項１ または２に記載の医薬組成物。
4. ４．上記有効成分が、経口、経舌下、経静脈内、経皮および吸入によって投与さ れることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
5. ５．上記有効成分の１つが経静脈内投与によって投与され、１つおよび／または もう１つの有効成分が経舌下、経口または吸入によって投与されることを特徴と する請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
6. ６．上記有効成分が多数の区画内に存在することを特徴とする請求項１〜４のい ずれか１項に記載の医薬組成物。
7. ７．アミオダロンが少なくとも１つの他の有効成分と組み合わされた区画に存在 し、他の区画には上記β−遮断剤が放出計画に合わせた形態で存在することを特 徴とする請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
8. ８．アミオダロンと、上記のその他の有効成分の少なくとも１つが非経口投与用 の水性賦形剤中に溶解していることを特徴とする請求項１〜７のいずれか１項に 記載の医薬組成物。
9. ９．アミオダロンが遊離塩基の形態で存在するか、または、無機または有機酸に よって塩化されていることを特徴とする請求項１〜８のいずれか１項に記載の医 薬組成物。
10. １０．上記冠状動脈血管拡張剤化合物がイソソルビド二硝酸、イソソルビド一硝 酸、ペンタエリトエチルテトラニトレート及びトリニトログリセリンからなる群 から選択されることを特徴とする請求項１〜９のいずれか１項に記載の医薬組成 物。
11. １１．上記β−遮断剤は、アセトブトロール、プロパノロール、メトプロロール 、タータトロール、ソトロール、アテノロール及びビンドロールからなる群から 選択されることを特徴とする請求項１〜１０のいずれか１項に記載の医薬組成物 。
12. １２．上記のアミオダロン及びニトロ系冠状動脈血管拡張剤の重量比か４０：４ 〜４０：１．５の範囲で変えられることを特徴とする請求項１〜１１のいずれか １項に記載の医薬組成物。
13. １３．上記のアミオダロン及びβ−遮断剤の重量比が、１００：１０〜１００： ３００の範囲で変えられることを特徴とする請求項１〜１２のいずれか１項に記 載の医薬組成物。
14. １４．上記β−遮断剤がすぐに放出される形態とゆっくりと放出される形態の両 方で同時に存在することを特徴とする請求項１〜１３のいずれが１項に記載の医 薬組成物。
15. １５．上記のアミオダロン及びβ−遮断剤が経口投与に適した薬理形態で存在し 、上記ニトロ系冠状動脈血管拡張剤が経舌舌投与に適した形態で存在することを 特徴とする請求項１〜１４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
16. １６．上記有効成分は、使用準備された溶液の形態で複数の区画を備えた注射器 中に分配されることを特徴とする請求項１〜１５のいずれか１項に記載の医薬組 成物。
17. １７．アミオダロン１５０ｍｇと、ニトロ系冠状動脈血管拡張剤２０ｍｇと、２ ５〜５０ｍｇの範囲の量で変えられるβ−遮断剤とを含む長期間の経口投与用の 請求項１〜１６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
18. １８．アミオダロン４５０ｍｇと、ニトロ系冠状動脈血管拡張剤２０ｍｇとを含 む緊急の場合の経口投与用の請求項１〜１７のいずれか１項に記載の医薬組成物 。