MXPA02003308A

MXPA02003308A - Compuestos para el tratamiento de isquemia.

Info

Publication number: MXPA02003308A
Application number: MXPA02003308A
Authority: MX
Inventors: William Scott Robert
Original assignee: Pfizer Prod Inc
Priority date: 1999-09-30
Filing date: 2000-09-22
Publication date: 2002-10-04
Also published as: HRP20020253A2; MA26822A1; DE60024649D1; HK1049011A1; IS6286A; BG106636A; CO5180581A1; NO20021474D0; HUP0202807A3; WO2001023399A1; AR029887A1; CN1374967A; TNSN00191A1; CA2386079A1; BR0014384A; NZ517177A; EA005422B1; PE20010696A1; CR6592A; JP2003510331A

Abstract

Agonistas de A3, procedimientos para usar tales agonistas de A3 y composiciones farmaceuticas que contienen tales agonistas de A3; los agonistas de A3 son utiles para la reduccion de lesiones de tejidos producidas por isquemia o hipoxia de los tejidos.

Description

COMPUESTOS PARA EL TRATAMIENTO DE ISQUEMIA ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a agonistas del receptor A3 de la adenosina, a composiciones farmacéuticas que contienen tales inhibidores y • al uso de tales inhibidores para el tratamiento, por ejemplo, de la isquemia, particularmente de lesiones isquémicas de miocardio perioperatorias en los mamíferos, incluyendo los seres humanos. Las lesiones isquémicas de miocardio pueden producirse tanto en pacientes externos como en situacibnes perioperatorias, y pueden producir muerte súbita, infarto de miocardio o insuficiencia cardíaca congestiva. Existe una necesidad médica no satisfecha de prevenir o minimizar las lesiones isquémicas de miocardio, particularmente del infarto de miocardio perioperatorio. Se espera que tal terapia salve vidas y reduzca hospitalizaciones, mejore la calidad de vida y reduzca hospitalizaciones, mejore la calidad de vida y reduzca los costes sanitarios globales de los pacientes con alto riesgo. La cardioprotección farmacológica reduciría la incidencia y la progresión del infarto de miocardio y la disfunción que se produciría en estas circunstancias quirúrgicas (perioperatoriamente). Además de reducir las lesiones del miocardio y mejorar la función del miocardio después de una isquemia en pacientes con una enfermedad isquémica cardíaca, la cardioprotección también reduciría la incidencia de morbididad y mortalidad cardíaca debida al infarto de miocardio y la disfunción en pacientes "con riesgo" (tales como los pacientes mayores de 65 años, que no toleran el ejercicio, con enfermedades de las arterias coronarias, con diabetes mellitus o con hipertensión) que requieren una cirugía no cardíaca. La patente de Estados Unidos No. 5,604,210 describe el uso de ciertos compuestos de tipo adenosina para la prevención o el tratamiento de un edema cerebral, una hemorragia intracraneal e infarto cerebral. La patente de Estados Unidos No. 5,688,774 describe agonistas selectivos de A3, particularmente compuestos de adenina que tienen sustituyentes seleccionados en las posiciones 2, 6 y 9, y compuestos sustituyentes relacionados, particularmente los que contienen sustituyentes en el grupo bencilo y/o uronamida, como agentes que activan el receptor A3. La patente de Estados Unidos No. 5,773,423 describe N6-benciladenosina-5'-N-uronamida y compuestos sustituidos relacionados, particularmente los que contienen sustituyentes en los grupos bencilo y/o uronamida, y ribósidos de xantina modificados, para la activación del receptor A3 de adenosina. J. Med. Chem. 1994, 37, 636-646, "Structure-Activity Relationships of N6-Benzyladenosine-5'-uronamidas as A3-Selective Agonists" describe la síntesis de análogos de adenosina modificados en la posición 5', como uronamidas y/o como derivados de N6-bencilo que son potencialmente útiles como sondas farmacológicas y bioquímicas para los receptores A3.

J. Med. Chem. 1995, 38, 1174-1188, "Search for New Purine- and Ribose- Modified Adenosine Analogues as Selective Agonists and Antagonists at Adenosine Receptors", describe que se han determinado las afinidades de unión en los receptores de adenosina A-i, A2a y A3 de rata, de una amplia serie de derivados de adenosina. En particular, se descubrió que los compuestos 3'-ß-amino no tenían actividad. J. Med. Chem. 1995, 38, 1720-1735, "Structure-Activity Relationships of 9-Alkyladenine and Ribose-Modified Adenosine Derivatives at Rat A3 Adenosine Receptors" describe la síntesis de derivados de 9- alquiladenina y derivados de N6-benciladenosina modificados con ribosa como compuestos principales para el desarrollo de antagonistas para el receptor de adenosina A3 de rata. La patente de Estados Unidos No. 5,817,760 describe receptores de adenosina humanos recombinantes A1 , A2a, A2b y A3 que se prepararon mediante la clonación de ADNc y técnicas de reacción en cadena de la polimerasa. Los receptores de adenosina recombinantes pueden utilizarse en un ensayo para identificar y evaluar entidades que se unen o mejoran la unión a receptores de adenosina. Así pues, aunque hubo algunos progresos en este campo de la técnica, claramente existe una necesidad y una búsqueda continua en este campo de la técnica de tratamientos para la isquemia de miocardio perioperatoria.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a compuestos de fórmula Fórmula I profármacos de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y de dichos profármacos, en la que X es oxi, metileno o tio; Y es CH o N; Z es H, alquilo (CrC4), alquil (CrC )-oxi, trifluorometilo o halo; R1 es hidroximetilo, alcoxi (d-C3)-metilo, cicloalcoxi (C3-Cs)- metilo, carboxi, alcoxi (CrC3)-carbonilo, cicloalcoxi (C3-C5)-carbonilo, 1 ,1- aminoiminometilo, 1 ,1-(mono-N- o di-N, N-alquil (C-?-C )-amino) iminometilo, 1 ,1 -(mono-N- o di-N,N-cicloalquil (C3-C5)-amino) iminometilo, carbamoílo, mono-N- o di-N, N-alquil (CrC4) -aminocarbonilo, mono-N- o di-N,N-cicloalquil _ f Bt Tf nfr?rt tfÍ l?? I ?ffltÉB_att1lrpí??lW-|TÍfífft^— " .--^-^^^^^----te-^-.-. - ...--,-----_^--^.,.-.--^ ^------^....-j^^^^ ______________ ?_¡_t__l_ i^M^^ (C3-C5)-aminocarbonilo o N-alquil (C C4) -N-cicloalquil (C3-C5) -aminocarbonilo; R2 es H, alquilo (C C3) o cicloalquilo (C3-C5); R3 es halo, trifluorometilo, ciano, alquilo (C C3), alquil (CrC3>-oxi, etenilo o etinilo; D es oxi, tio, NH, alquil (C-?-C6)-ox¡, alquil (CrC6)-tio o alquil (d-Cß) -amino; G es un anillo de cinco a ocho miembros, parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, que tiene opcionalmente de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, o un anillo bicíclico que consta de dos anillos de tres a seis miembros condensados, parcialmente saturados, totalmente saturados o totalmente insaturados, tomados independientemente, que tienen opcionalmente de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, azufre y oxígeno; estando dicho G opcionalmente mono-, di- o tri- sustituido independientemente con halo, alquilo (CrC3), trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, ciano, cicloalquilo (C3-C5), hidroxi o alcoxi (CrC3) o G es ciano, alcoxi (C?-C ) carbonilo, cicloalcoxi (C3-C5) -carbonilo, C(O)NR4R5, C(S)NR4R5, C(NH)NR4R5, C(N-alquil (C C3))NR4R5 o C(N-cicloalquil (C3-C10))NR4R5; R4 es un enlace, H, alquilo (C-1-C10), hidroxi, alcoxi (CrCio), cicloalcoxi (C3-C-?0) o un anillo de cinco a ocho miembros parcialmente i? - ^|^^^J| ¡ ¡£L*M£ d ?_?_t-J Í_?_L ? . _t*_Ím_t______?_, saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, opcionalmente unido a través de alquilo (CrC3), que tiene opcionalmente de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, o un anillo bicíclico o un anillo bicíclico con un puente (C?-C3) opcional (por ejemplo, adamantano) opcionalmente unido a través de alquilo (CrC3), teniendo dicho anillo bicíclico o anillo bicíclico enlazado opcionalmente de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, azufre y oxígeno, y estando dichos alquilo (C1-C10), alcoxi (C1-C10), cicloalcoxi (C3-C?o) o anillos de R4 opcionalmente mono-, di- o tri- sustituidos independientemente con halo, alquilo (CrC3), trifluorometilo, nitro, ciano, cicloalquilo (C3-Cs), hidroxi o alcoxi (CrC3); R5 es un enlace, H, alquilo (C1-C-10) o cicloalquilo (C1-C10); o R4 y R5, tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de cuatro a nueve miembros totalmente saturado o parcialmente insaturado, estando dicho anillo opcionalmente enlazado, que tiene opcionalmente de uno a tres heteroátomos adicionales seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, estando dicho anillo opcionalmente mono- o di- sustituido independientemente con oxo, hidroxi, alcoxi (CrC6), alquilo (CrC8), amino, mono-N- o di-N, N-alquil (C-?-C4)- aminocarbonilo, mono-N- o di-N.N-cicloalquil (C3-C5)- aminocarbonilo, N- alquilo (CrC4)-N-cicloalquil (C3-C5)- aminocarbonilo, mono-N- o di-N, N-alquil (C-?-C )-amino, mono-N- o di-N,N-cicloalquil (C3-C5)-amino, N-alquil (C C4) - N-cicloalquil (C3-C5)-amino, formilamino, alquil (C-?-C4) - carbonilamino, cicloalquil (C3-Cs) - carbonilamino, alcoxi (C1-C4) - carbonilamino, N-alcoxi (C1-C4) - carbonil-N-alquil (C1-C4) - amino, sulfamoílo (C1-C4), alquil (C1-C4)- sulfonilamino, cicloalquil (C3-C5)- sulfonilamino o un anillo de cinco a ocho miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, opcionalmente unido a través de alquilo (C1-C3), que tiene opcionalmente de uno a tres heteroátomos seleccionados • independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, o un anillo bicíclico que consta de dos anillos condensados de tres a seis miembros, parcialmente saturados, totalmente saturados o totalmente insaturados, tomados independientemente, opcionalmente unidos a través de alquilo (C-?-C3), que tienen opcionalmente de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, azufre y oxígeno, opcionalmente mono- o di-sustituidos con halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo (C1-C3) o alcoxi Un grupo preferido de compuestos, denominado Grupo A, contiene los compuestos que tienen la fórmula I mostrada anteriormente, en la que X es oxi; Y es N; Z es H; R es alquil (C-?-C6) - carbamoílo, R2 es H; kt á?_?-i_¿¿**~ •fffff "• - R3 es halo, trifluorometilo, ciano, alquilo (C^Cs), alquil (C C3) - oxi, etenilo o etinilo; D es oxi, tio, alquil (C-i-Cß) - oxi o alquil (CrC6) - tio; G es fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridinazinilo, tetrazolilo, isotiazolilo, tiofenilo, furanilo, 1 ,2,4- oxadiazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, pirazolilo, pirrolilo, indolilo, naftalenilo, ' quinolinilo, isoquinolinilo, benzo[b]furanilo, benzo[b]tiofenilo, benzotiazolílo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, estando dicho grupo G opcionalmente mono, di- o tri-sustituido independientemente con halo, alquilo (C1-C3) o alcoxi (C C3); y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Un grupo de compuestos que es preferido entre el Grupo A de compuestos, denominado Grupo B, contiene los compuestos en los que R1 es metilcarbamoílo; R3 es halo; D es alcoxi (CI-CT); G es fenilo, piridilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, furanilo, 1 ,2,4-oxadiazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, pirazolilo, pirrolilo, estando dicho grupo G opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido independientemente con halo, alquilo (CrC3), trifluorometoxi o alcoxi (CrC3); y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Un grupo de compuestos que es preferido entre el Grupo B de compuestos, denominado Grupo C, contiene los compuestos en los que D es alcoxi (CrC2); G es fenilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, piperidinilo o morfolinilo, estando dicho grupo G opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido independientemente con halo, alquilo (CrC3) o alcoxi (CrC3); y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos especialmente preferidos dentro del Grupo B de compuestos son los compuestos en los que a. R3 es cloro D es metilenooxi; y G es fenilo, b. R3 es cloro; D es metilenooxi; y G es 3-furanilo, c. R3 es cloro; D es metilenooxi; y G es 2-furanilo, d. R3 es cloro, D es metilenooxi; y G es 2-tiazolilo, e. R3 es cloro; D es metilenooxi; y G es 5-(3-metilisoxazolilo); y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos.

*J,1AJ-tf * *•*"* ^^ **^~*^--"*'^~**'~*' --***¿*- Los compuestos especialmente preferidos de esta invención son los compuestos metilamida del ácido (2S, 3S, 4R, 5R)-3-amino-5-[6-(2-benciloxi-5-cloro-bencilamino)-purin-9-il]-4-hidroxitetrahidrofuran-2-carboxílico, metilamida del ácido (2S, 3S, 4R, 5R)-3-amino-5-{6-[5-cloro-2-(furan-3-ilmetoxi) benc¡lamino]-purin-9-il}-4-hídroxitetrahidrofuran-2-carboxílico, metilamida del ácido (2S, 3S, 4R, 5R)-3-amino-5-{6-[5-cloro-2-(furan-2-ilmetoxi) bencilamino]purin-9-il}-4-hidroxitetrahidrofuran-2-carboxílico) metilamida del ácido (2S, 3S, 4R, 5R)-3-amino-5-{6-[5-cloro-2-(tiazol-2-ilmetoxi) - bencilamino] - purin-9-il} - 4-hidroxi-tetrahidro-furan-2-carboxílico, metilamida del ácido (2S, 3S, 4R, 5R)-3-amino-5-{6-[5-cloro-2-(3-metilisoxazol-5-ilmetoxi) bencilamino]purin-9-¡l} - 4 - hidroxitetrahidrofuran-2-carboxílico y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos. Un grupo preferido de compuestos, denominado Grupo D, contiene los compuestos que tienen la fórmula I mostrada anteriormente, en la que X es oxi; Y es N; Z es H; R1 es alquil (C-i-Cß) - carbamoílo; R2 es H; R3 es halo, trifluorometilo, ciano, alquilo (C1-C3), alquil (C-?-C3) -oxi, etenilo o etinilo; D es alquil (C-?-C6) - oxi o alquil (C-pCß) - tio; .. ,. ^^.. ..-3--...^^ -sifc--i-^i-i ájf- » ,1 J ---¿a G es C(O)NR4R5 o C(S)NR4R5 en los que R4 y R5, tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de cuatro a nueve miembros totalmente saturado, que tiene opcionalmente de uno a tres heteroátomos adicionales seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, estando dicho anillo opcionalmente mono- o di-sustituido independientemente con oxo, alcoxi (d-' C6), alquilo (C-i-Cs), amino, mono-N- o di-N, N-alquil (C1-C4) - aminocarbonilo, mono-N- o di-N,N-cicloalquil - (C3-C ) - aminocarbonilo, N-alquil (C1-C4) -N- cicloalquil (C3-C5) - aminocarbonilo, mono-N- o di-N, N-alquil (C1-C4) - amino, mono-N- o di-N,N-cicloalquil (C3-Cs) - amino o N-alquil (C1-C4) -N-cicloalquilo (O3-C5) amino, formilamino, alquil (CrC4)-formilamino, cicloalquil (C3-C5) - formilamino, sulfamoílo, alquil (CrC4) - sulfoniilamino, cicloalquil (C3-Os) - sulfonilamino o un anillo de cinco a ocho miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, opcionalmente unido a través de alquilo (CrC3), que tiene opcionalmente de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, o un anillo bicíclico que consta de dos anillo de tres a seis miembros parcialmente saturados, totalmente saturados o totalmente insaturados, tomados independientemente, opcionalmente unidos a través de alquilo (CrC3), que tienen opcionalmente de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, azufre y oxígeno; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Un grupo preferido de compuestos que es preferido entre el Grupo D de compuestos, denominado grupo E, contiene los compuestos en los que R1 es metilcarbamoílo; R3 es halo; D es alcoxi (C C2); G es C(O)NR4R5 o C(S)NR4R5; en los que R4 y R5, tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, forman piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, azetidinilo o pirrolidinilo, estando dicho anillo opcionalmente mono- o di-sustituido independientemente con oxo, hidroxi, alcoxi (C-i-Cß), alquilo (C Cß), amino, carbamoílo, mono-N- o di-N, N-alquil (C1-C4) -aminocarbonilo, mono-N- o di-N,N-cicloalquil (C3-C5) -aminocarbonilo, N-alquil (C1-C4) -N-cicloalquil (C3-C5) -aminocarbonilo, mono-N- o di-N, N-alquil (C1-C4) -amino, mono-N- o di-N, N-cicloalquil (C3-C5) -amino o N-alquil (CrC4)-N-cicloalquil (C3-C5) -amino, formilamino, alquil (C1-C4) -formilamino, cicloalquil (C3-Cs) -formilamino, sulfamoílo, alquil (C C4) -sulfonilamino, cicloalquil (C3-C5) -sulfonilamino o un anillo de cuatro a ocho miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, opcionalmente unido a través de alquilo (C1-C3), que tiene opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Un grupo preferido de compuestos que es preferido entre el Grupo E de compuestos, denominado Grupo F, contiene los compuestos en los que G es C(O)NR4R5; en el que R4 y R5, tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, forman piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, azetidinilo o pirrolidinilo, ' estando dicho anillo opcionalmente mono- o di-sustituido independientemente con hidroxi, oxo, alcoxi (C-i-Cß), alquilo (CrC8), amino, carbamoílo, mono-N- o di-N, N-alquil (C1-C4) -aminocarbonilo, mono-N- o di-N, N-alquil (C1-C4) -amino, o un anillo de cuatro a ocho miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, opcionalmente unido a través de alquilo (Cr C3), que tiene opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos especialmente preferidos dentro del Grupo F de compuestos son los compuestos en los que a. R3 es cloro; D es metilenooxi; G es C(O)NR4R5 en el que R4 y R5, tomados junto al nitrógeno al que están unidos, forman piperazinilo sustituido en la posición cuatro con metilo, b. R3 es cloro; D es metilenooxi; ________^________??_Mi__í^í._ , ..._?_?<¿.___-i»__aih.a...

G es C(O)NR4R5; en el que R4 y R5 tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman piperazinilo, c. R3 es cloro; D es metilenooxi; G es C(O)NR4R5; en el que R4 y R5, tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, forman piperidinilo sustituido en la posición cuatro con N,N- dimetilamino, d. R3 es cloro, D es metilenooxi; G es C(O)NR4R5; en el que R4 y R5, tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, forman piperidinilo sustituido en la posición cuatro con piperidin-1-ilo, e. R3 es cloro; D es metilenooxi; G es C(O)NR4R5; en el que R4 y R5 tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman piperidinilo sustituido en la posición cuatro con metilamino, y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos. Un grupo preferido de compuestos, denominado Grupo G, contiene los compuestos que tienen la fórmula I mostrada anteriormente, en la que X es oxi; Y es N; Z es H; R1 es alquil (CrCß) -carbamoílo; R2 es H; R3 es halo, trifluorometilo, ciano, alquilo (C1-C3), alquil (C1-C3) -oxi, etenilo o etinilo; D es alquil (C-i-Cß) -oxi o alquil (Ci-Cß) -tio; G es C(O)NR4R5 o C(S)NR4R5; R4 es H, alquilo (C1-C10), hidroxi, alcoxi (C1-C10), cicloalcoxi (C3- C10) o un anillo de cinco a ocho miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, opcionalmente unido a través de alquilo (Cr C3), que tiene opcionalmente de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, o un anillo bicíclico que consta de dos anillos condensados de tres a seis miembros, parcialmente saturados, totalmente saturados o totalmente insaturados, tomados independientemente, opcionalmente unidos a través de alquilo (C C3), que tienen opcionalmente de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, azufre y oxígeno; R5 es H, alquilo (C1-C10) o cicloalquilo (C1-C10); y sales farmacéuticamente aceptables de los mimos. Un grupo de compuestos que es preferido entre el Grupo G de compuestos, denominado Grupo H, contiene los compuestos en los que l?,ll?^-.t _ i¡L___?__í^».~*'l?z'. - *ft"^-« -«Ja A . _¡?_i_ ^_^..?^_l^té.ti^c^^^a¡^^^^=.aaf_?_^í.

R1 es metilcarbamoílo; R3 es halo; D es alcoxi (C C2); G es C(O)NR4R5 o C(S)NR4R5; R4 es H, alquilo (C1-C10), hidroxi, alcoxi (C-I-C-IO), cicloalcoxi (C3- C10) o un anillo de cinco a ocho miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, opcionalmente unido a través de alquilo (C C3), que tiene opcionalmente de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno; R5 es alquilo (C1-C10) o cicloalquilo (C1-C10); y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Un grupo de compuestos que es preferido entre el Grupo H de compuestos, denominado Grupo I, contiene los compuestos en los que G es C(O)NR4R5; R4 es H, alquilo (C1-C10), cicloalquilo (C3-C6), hidroxi, alcoxi (C C10) o cicloalcoxi (C3-C-?0); R5 es H, alquilo (C1-C10) o cicloalquilo (C3-C?0); y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Un compuesto especialmente preferido dentro del Grupo I de compuestos es el compuesto en el que R3 es cloro; D es metilenooxi; G es C(O)NR4R5; Atfeflagja ___»£__ R4 es H; R5 es H; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Un grupo preferido de compuestos, denominado Grupo J, contiene los compuestos que tienen la fórmula I mostrada anteriormente, en la que D es oxi, tio, alquil (C-?-C6) -oxi o alquil (C Cß) -tio; G es fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridazinilo, tetrazolilo, isotiazolilo, tiofenilo, furanilo, 1 ,2,4-oxadiazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, pirazolilo, pirrolilo, indolilo, naftalenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzo [b] furanilo, benzo [b] tiofenilo, benzotiazolilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo o morfolinilo, estnado dicho G opcionalmente mono-, di- o tri- sustituido independientemente con halo, alquilo (CrC3) o alcoxi (CrC3); y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Un grupo de compuestos que es preferido entre el Grupo J de compuestos, denominado Grupo K, contiene los compuestos en los que D es alcoxi (CrC6); G es fenilo, piridilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, furanilo, 1 ,2,4-oxadiazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, pirazolilo, pirrolilo, estando dicho G opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido independientemente con halo, alquilo (CrC3) o alcoxi (CrC3); y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Un grupo preferido de compuestos, denominado Grupo L, contiene los compuestos que tienen la fórmula I mostrada anteriormente, en la que D es alquil (C?-C6) -oxi o alquil (C C6) -tio; G es C(O)NR4R5 o C(S)NR4R5 en los que R4 y R5, tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de cuatro a nueve miembros totalmente saturado, que tiene opcionalmente de uno a tres heteroátomos adicionales seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, estando dicho anillo opcionalmente mono- o di-sustituido independientemente con oxo, hidroxi, alcoxi (C-i-Cß), alquilo (d-Ca), amino, mono-N- o di-N, N-alquil (C1-C4) -aminocarbonilo, mono-N- o di-N.N-cicloalquil (Q3-C5) -aminocarbonilo, N-alquil (C?-C4)-N- cicloalquil (C3-C5) -aminocarbonilo, mono-N- o di-N, N-alquil (C1-C4) -amino, mono-N- o di-N, N-cicloalquil (C3-C5) -amino o N-alquil (d-dJ-N-cicloalquil (Q3-C5) -amino, formilamino, alquil (C1-C4) -formilamino, cicloalquil (C3-Cs) -formilamino, sulfamoílo, alquil (C1-C4) -sulfonilamino, cicloalqull (C3-C5) -sulfonilamino o un anillo de cinco a ocho miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, opcionalmente unido a través de alquilo (C1-C3), que tiene opcionalmente de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, o un anillo bicíclíco que consta de dos anillos condensados de tres a seis miembros parcialmente saturados, totalmente saturados o totalmente insaturados, tomados independientemente, opcionalmente unidos a través de alquilo (d- ^_it_^i>>^«'^^ ^.^ÍB «fl?tta^*<»^«dtte?^Í«i_aAt- . _._?__._k_j fcwmfcil»* C3), que tienen opcionalmente de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, azufre y oxígeno; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Un grupo de compuestos que es preferido entre el Grupo L de compuestos, denominado Grupo M, contiene los compuestos en los que D es alcoxi (d-C2); G es C(O)NR4R5 o C(S)NR4R5; en los que R4 y R5 tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, azetidinilo o pirrolidinilo, estando dicho anillo opcionalmente mono- o di-sustituido independientemente con oxo, alcoxi (C-i-Ca), amino, carbamoílo, mono-N- o di-N, N-alquil (d-d) -aminocarbonilo, mono-N- o di-N, N-cicloalquil (Q3-C5) -aminocarbonilo, N-alquil (C1-C4) -N-cicloalquil (C3-C5) -aminocarbonilo, mono-N- o di-N, N-alquil (d-C ) -amino, mono-N- o di-N, N-cicloalquil (C3-C5) -amino o N-alquil (d-d) -N-cicloalquil (C3-C5) -amino, formilamino, alquil (C1-C4) -formilamino, cicloalquil (C3-C5) -formilamino, sulfamoílo, alquil (C1-C4) -sulfonilamino, cicloalquil (C3-Cs) -sulfonilamino o un anillo de cuatro a ocho miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, opcionalmente unido a través de alquilo (C1-C3), que tiene opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Un grupo de compuestos que es preferido entre el Grupo M de compuestos, denominado Grupo N, contiene los compuestos en los que G es C(O)NR4R5; en el que R4 y R5, tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, forman piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, azetidinilo o pirrolidinilo, estando dicho anillo opcionalmetne mono- o di-sustituido independientemente con oxo, hidroxi, alcoxi (C-i-Cß), alquilo (CrCß), amino, carbamoílo, mono-N- o di-N,N- alquil (C1-C4) -aminocarbonilo, mono-N- o di-N, N-alquil (d-d) -amino o un anillo de cuatro a ocho miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, opcionalmente unido a través de alquilo (C1-C3), que tiene opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Un grupo preferido de compuestos, denominado Grupo O, contiene los compuestos que tienen la fórmula I mostrada anteriormente, en la que D es alquil (d-Cß) -oxi o alquil (d-C6) -tio; G es C(O)NR4R5 o C(S)NR4R5; R4 es H, alquilo (d-Cio), hidroxi, alcoxi (d-do), cicloalcoxi (C3- do) o un anillo de cinco a ocho miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, opcionalmente unido a través de alquilo (d- C3), que tiene opcionalmente de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, o un anillo bicíclico que consta de dos anillos condensados de tres a seis miembros parcialmente saturados, totalmente saturados o totalmente insaturados, tomados independientemente, opcionalmente unidos a través de alquilo (C1-C3), que tienen opcionalmente de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, azufre y oxígeno; R5 es H, alquilo (C1-C10) o cicloalquilo (C1-C10); y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Un grupo de compuestos que es preferido entre el Grupo O de compuestos, denominado Grupo P, contiene los compuestos en los que D es alcoxi (CrC2); R4 es H, alquilo (C1-C10), hidroxi, alcoxi (C1-C10), cicloalcoxi (C3- C10) o un anillo de cinco a ocho miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, opcionalmente unido a través de alquilo (d- C3), que tiene opcionalmente de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, R5 es H, alquilo (C1-C10) o cicloalquilo (C1-C10), y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Un grupo de compuestos que es preferido entre el Grupo P de compuestos, denominado Grupo Q, contiene los compuestos en los que G es C(O)NR4R5; R4 es H, alquilo (C1-C10), cicloalquilo (C3-C6), hidroxi, alcoxi (d- C10) o cicloalcoxi (C3-C10); R5 es H, alquilo (C1-C10) o cicloalquilo (C3-C?o); y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Otro aspecto de esta invención se refiere a compuestos que tienen la fórmula C en la que cada uno de R20 y R21 es independientemente alquilo (C1-C4), H, fenilo, fenil-alquilo (d-d), o se toman conjuntamente para formar un anillo de piperidinilo, pirrolidinilo o morfolinilo; cada uno de R22 y R23 es independientemente alquilo (d-d), o se toman conjuntamente para formar un anillo carbocíclico de 5-6 miembros; y R24 es alquilo (d-d), fenilo o fenil-alquilo (C1-C4), estando dicho fenilo o fenil-alquilo (d-C4) opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido independientemente en el radical fenilo con nitro, halo o trifluorometilo. Otro aspecto de esta invención se refiere a compuestos que tienen la fórmula Cl ÍA ^-Ís L.fe^ffi^^,fe.^^|^^J^ai^Jia^aatt ¿tes en la que cada uno de R20 y R21 es independientemente alquilo (d-d), H, fenilo, fenil-alquilo (CrC ) o se toman conjuntamente para formar un anillo de piperidinilo, pirrolidinilo o morfolinilo; y R24 es alquilo (CrC4), fenilo o fenil-alquilo (CrC ), estando dicho fenilo o fenil-alquilo (d-d) opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido independientemente en el radical fenilo con nitro, halo o trifluorometilo. Otro aspecto de esta invención se refiere a compuestos que tienen la fórmula CU en la que cada uno de R20 y R21 es independientemente alquilo (CrC ), H, fenilo, fenil-alquilo (d-C4) o se toman conjuntamente para formar un anillo de piperidinilo, pirrolidinilo o morfolinilo; R24 es alquilo (d-d), fenilo o fenil-alquilo (d-d), estando dicho fenilo o fenil-alquilo (d-d) opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido independientemente en el radical fenilo con nitro, halo o trifluorometilo; y cada uno de R25 y R26 es independientemente alquilo (d-d) o fenilo.

Otro aspecto de esta invención se refiere a compuestos que tienen la fórmula lll Clll en la que R3 es halo, trifluorometilo, ciano, alquilo (C1-C3), alquil (C C3) -oxi, etenilo o etinilo. Son compuestos especialmente preferidos que tienen la fórmula Clll mostrada anteriormente, los compuestos en los que a. R3 es trifluorometilo; b. R3 es fluoro; y c. R3 es cloro. Otro aspecto de esta invención se refiere a compuestos que tienen la fórmula CIV CIV en la que R3 es halo, trifluorometilo, ciano, alquilo (d-d), alquil (C C3) -oxi, etenilo o etinilo. Son compuestos especialmente preferidos que tienen la fórmula CIV mostrada anteriormente, los compuestos en los que a. R3 es trifluorometilo; b. R3 es fluoro; y c. R3 es cloro. Otro aspecto de esta invención se refiere a compuestos que tienen la fórmula CV en la que R3 es halo, trifluorometilo, ciano, alquilo (CrC3), alquil (C1-C3) -oxi, etenilo o etinilo.

Son compuestos especialmente preferidos que tienen la fórmula CV mostrada anteriormente, los compuestos en los que a. R3 es trifluorometilo; b. R3 es fluoro; y c. R3 es cloro. Otro aspecto de esta invención se refiere a compuestos que tienen la fórmula CVl H2Ñ OR¿ CVl en la que R2 es H, alquilo (C C3) o cicloalquilo (C3-C5); y R es halo, trifluorometilo, ciano, alquilo (CrC3), alquil (CrC3) -oxi, etenilo o etinilo. Son compuestos esencialmente preferidos que tienen la fórmula CVl mostrada anteriormente, los compuestos en los que a. R2 es H; y R3 es cloro, b. R2 es H; y R3 es fluoro, c. R es ciclopropilo; y R3 es fluoro. Otro aspecto de esta invención se refiere a un procedimiento para obtener un compuesto de fórmula CVl I H2N OR¿ CVII en la que T es alquilo (d-d); R2 es H, alquilo (CrC3) o cicloalquilo (C3-C5); y R3 es halo, trifluorometilo, ciano, alquilo (CrC3), alquil (C1-C3) -oxi, etenilo o etinilo; que comprende acilar una (alquil C1-C4) amina con un compuesto de fórmula CVl .-__._. ."*" *-- „iftti?__1i en la que R2 es H, alquilo (CrC3) o cicloalquilo (C3-C5); y R3 es halo, trifluorometilo, ciano, alquilo (C1-C3), alquil (C1-C3) -oxi, etenilo o etinilo. Un aspecto preferido del procedimiento anterior es aquel en el que R2 es H o ciclopropilo; R3 es fluoro, cloro o trifluorometilo; y el ácido de fórmula CVl se esterifica a un éster de alquilo (d-d) antes de la acilación con la alquil (C1-C4) -amina. Un aspecto especialmente preferido del procedimiento inmediatamente anterior es aquel en el que el ácido de fórmula CVl se esterifica con un alcohol en presencia de ácido a una temperatura de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo, durante un período de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 12 horas. Un aspecto especialmente preferido del procedimiento inmediatamente anterior es aquel en el que el éster se hace reaccionar con la amina a una temperatura de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo, durante un período de aproximadamente una a aproximadamente 12 horas en un disolvente alcohólico. Un aspecto especialmente preferido del procedimiento inmediatamente anterior, denominado procedimiento X, es aquel en el que la -éi?_^!_s_ B l^^^& ¡i*^ esterificación se realiza a una temperatura de aproximadamente 50°C y la acilación se produce a una temperatura de aproximadamente 50°C. Un aspecto especialmente preferido del procedimiento X es aquel en el que el alcohol es metanol; el ácido es HCl; la amina es metilamina; R2 es H; y R3 es cloro. Un aspecto especialmente preferido del procedimiento X es aquel en el que el alcohol es metanol; el ácido es HCl; la amina es metilamina; R2 es ciclopropilo; y R3 es fluoro. Un aspecto especialmente preferido del procedimiento X es aquel en el que el alcohol es metanol; el ácido es HCl; la amina es metilamina; R2 es H; y R3 es trifluorometilo. *—-*-'-»'— ? íMÉirniiiffií yf i Otro aspecto de esta invención son procedimientos de tratamiento de un mamífero (por ejemplo, un ser humano) que tiene una enfermedad o afección mediada por un receptor A3 de la adenosina, mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco al mamífero. Otro aspecto de esta invención se refiere a procedimientos para reducir las lesiones tisulares (por ejemplo, para prevenir sustancialmente las lesiones tisulares, induciendo la protección de los tejidos) producidas por isquemia o hipoxi, que comprende administrar a un mamífero (por ejemplo, a un hombre o a una mujer) en necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco. Los tejidos isquémicos/hipóxicos preferidos tomados individualmente o como grupo, son aquellos en los que el tejido isquémico/hipóxico es tejido cardíaco, cerebral, hepático, renal, pulmonar, intestinal, musculoesquelético, espléníco, pacreático, nervioso, de médula espinal, retiniano, la vasculatura o tejido intestinal. Un tejido isquémico/hipóxico especialmente preferido es el tejido cardíaco. Es especialmente preferido que los compuestos se administren para prevenir lesiones isquémicas de miocardio perioperatorias. _____________ttt___,.r^?u*.___« . f.? j..&-!.+¿_ Preferiblemente, los compuestos de esta invención se administran profilácticamente. La lesión isquémica/hipóxica puede producirse durante un trasplante de órganos. Preferiblemente, los compuestos de esta invención se administran antes, durante o poco después de una cirugía cardíaca o una cirugía no cardíaca (por ejemplo, mediante una infusión de tres a cuatro días). En un aspecto de esta invención, un compuesto de fórmula I se administra localmente. Una dosis preferida es de aproximadamente 0.001 a 100 mg/kg/día del compuesto de fórmula I, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco. Una dosis especialmente preferida es de aproximadamente 0.01 a 50 mg/kg/día de un compuesto de fórmula I, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco. Otro aspecto de esta invención se refiere a procedimientos para reducir las lesiones del tejido miocárdico (por ejemplo, para prevenir sustancialmente las lesiones tisulares, induciendo la protección de los tejidos) durante una cirugía (por ejemplo, cirugías de injerto de by-pass en las arterias coronarias (CABG), cirugías vasculares, angioplastía coronaria transluminal percutánea (PTCA) o cualquier intervención coronaria transluminal percutánea (PTCI), transplante de órganos u otras cirugías no cardíacas), que comprenden administrar a un mamífero (por ejemplo, a un hombre o a una mujer) una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco. Otro aspecto de esta invención se refiere a procedimientos para reducir las lesiones del tejido miocárdico (por ejemplo, para prevenir sustancialmente las lesiones tisulares, induciendo la protección de los tejidos) en pacientes que presentan problemas de isquemia cardíaca (síndromes coronarios agudos, por ejemplo, infarto de miocardio o angina inestable) o de isquemia cerebral (por ejemplo, apoplejía), que comprenden administrar a un mamífero (por ejemplo, a un hombre o a una mujer) una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco. Otro aspecto de esta invención se refiere a procedimientos crónicos para reducir las lesiones del tejido miocárdico (por ejemplo, para prevenir sustancialmente las lesiones tisulares, induciendo la protección de los tejidos) en un paciente al que se le ha diagnosticado una enfermedad cardíaca coronaria (por ejemplo, un infarto de miocardio previo o angina inestable) o en pacientes que tienen alto riesgo de infarto de miocardio (por ejemplo, mayores de 65 años o con dos o más factores de riesgo para la enfermedad cardíaca coronaria), que comprenden administrar a un mamífero (por ejemplo, a un hombre o a una mujer) una cantidad terapéuticamente __.i_É__¡s_. Ut ¿_i^_., __:-__i-_-__itX_ eficaz de un compuesto de fórmula I, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco. Otro aspecto de esta invención se refiere a procedimientos para prevenir lesiones isquémicas/hipóxicas, que comprenden la administración oral crónica a un mamífero en necesidad de tal tratamiento de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, un profármaco de dicho compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco. Otro aspecto de esta invención se refiere a procedimientos para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, que comprenden administrar a un mamífero (por ejemplo, a un hombre o a una mujer) una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco. Otro aspecto de esta invención se refiere a procedimientos para el tratamiento de la arteriosclerosis, que comprenden administrar a un mamífero (por ejemplo, a un hombre o a una mujer) una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco. Otro aspecto de esta invención se refiere a procedimientos para el tratamiento de arritmias, que comprenden administrar a un mamífero (por ejemplo, a un hombre o a una mujer) una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco. Otro aspecto de esta invención se refiere a procedimientos para el tratamiento de la angina de pecho, que comprenden administrar a un mamífero (por ejemplo, a un hombre o a una mujer) una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco. Otro aspecto de esta invención se refiere a procedimientos para el tratamiento de una hipertrofia cardíaca, que comprenden administrar a un mamífero (por ejemplo, a un hombre o a una mujer) una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco. Otro aspecto de esta invención se refiere a procedimientos para el tratamiento de enfermedades renales, que comprenden administrar a un mamífero (por ejemplo, a un hombre o a una mujer) una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco. Otro aspecto de esta invención se refiere a procedimientos para el tratamiento de complicaciones diabéticas, que comprenden administrar a un mamífero (por ejemplo, a un hombre o a una mujer) una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco. Otro aspecto de esta invención se refiere a procedimientos para el tratamiento de una reestenosis, que comprenden administrar a un mamífero (por ejemplo, a un hombre o a una mujer) una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco. Otro aspecto de esta invención se refiere a procedimientos para el tratamiento de hipertrofias o hiperplasias de órganos, que comprenden administrar a un mamífero (por ejemplo, a un hombre o a una mujer) una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco. Otro aspecto de esta invención se refiere a procedimientos para el tratamiento del choque séptico y de otras enfermedades inflamatorias (septicemia, endotoxcemia), que comprenden administrar a un mamífero (por ejemplo, a un hombre o a una mujer) una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco. Otro aspecto de esta invención se refiere a procedimientos para el tratamiento de trastornos isquémicos del cerebro, que comprenden administrar a un mamífero (por ejemplo, a un hombre o a una mujer) una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco. Otro aspecto de esta invención se refiere a procedimientos para el tratamiento del paro de miocardio, que comprenden administrar a un mamífero (por ejemplo, a un hombre o a una mujer) una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco. Otro aspecto de esta invención se refiere a procedimientos para el tratamiento de la disfunción del miocardio, que comprenden administrar a un mamífero (por ejemplo, a un hombre o a una mujer) una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco. Otro aspecto de esta invención se refiere a procedimientos para el tratamiento de enfermedades cerebrovasculares, que comprenden administrar a un mamífero (por ejemplo, a un hombre o a una mujer) una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco. Otro aspecto de esta invención se refiere a procedimientos para el tratamiento de hipertrofias o hiperplasias de órgano, que comprenden administrar a un mamífero (por ejemplo, a un hombre o a una mujer) una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco. Esta invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco, y un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Esta invención también se refiere a composiciones farmacéuticas para la reducción de las lesiones tisulares producidas por una isquemia o hipoxia, que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco y un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Esta invención también se refiere a un estuche para uso por un consumidor que tiene o en riesgo de tener una enfermedad o afección producida por, por ejemplo, isquemia o hipoxia, que puede mejorarse por un agonista de A3. El estuche comprende a) una formar de dosificación adecuada tal como una solución parenteral inyectable adaptada particularmente para la inyección intravenosa o intramuscular, que comprende un compuesto de fórmula I; y b) instrucciones que describen un procedimiento para usar la r üSmfc -* forma de dosificación para reducir las lesiones tisulares producidas por isquemia o hipoxia. En las composiciones y procedimientos farmacéuticos anteriores, los compuestos preferidos de fórmula I incluyen los grupos de compuestos preferidos descritos anteriormente denominados como Grupo A a Grupo Q. Otro aspecto de esta invención son combinaciones de un compuesto de fórmula I, un profármaco del mismos o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco, y otros compuestos descritos más adelante. Esta invención también se refiere a una composición de combinación farmacéutica que comprende: una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende un primer compuesto, siendo dicho primer compuesto un compuesto de fórmula I o un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco; un segundo compuesto, siendo dicho segundo compuesto un agente cardiovascular; y, opcionalmente, un excipiente, vehículo o diluyente farmacéutico. Otro aspecto de esta invención son procedimientos para reducir las lesiones tisulares (por ejemplo, para prevenir sustancialmente las lesiones tisulares, induciendo la protección de los tejidos) producidas o que se podrían producir por isquemia o hipoxia, que comprenden administrar a un mamífero (por ejemplo, a un hombre o a una mujer) ^ E^i-^=^^^^^-^^^- A- £ ÉS ftt J-fa¡h-ttAj a. un primer compuesto, siendo dicho primer compuesto un compuesto de fórmula I, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco; y b. un segundo compuesto, siendo dicho segundo compuesto un agente cardiovascular donde las cantidades del primer y el segundo compuestos producen un efecto terapéutico. Otro aspecto de esta invención son estuches que comprenden: a. un compuesto de fórmula I, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco, y un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, en una primera forma de dosificación unitaria; b. un agente cardiovascular y un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, en una segunda forma de dosificación unitaria; y c. medios para contener dichas primera y segunda formas de dosificación, donde las cantidades del primer y el segundo compuesto producen un efecto terapéutico. En las composiciones de combinación, métodos de combinación y estuches anteriores, preferiblemente los agentes cardiovasculares y sus sales (por ejemplo, agentes que tienen un efecto cardiovascular) son, por ejemplo, bloqueantes ß (por ejemplo, acebutolol, atenolol, bopindolol, labetolo, mepindolol, nadolol, oxprenol, pindolol, propanolol o sotalol), bloqueantes de los canales de calcio (por ejemplo, amlodipina, nifedipina, nisoldipina, nitrendipina o verapamil), agentes que abren los canales de potasio, adenosina, agonistas de adenosina, inhibidores de intercambiadores de sodio- hidrógeno de tipo 1 (NHE-1 ), inhibidores de ACE (por ejemplo, captopril o enalapril), nitratos (por ejemplo, dinitrato de isosorbida, 5-mononitrato de isosorbida o trinitrato de glicerilo), diuréticos (por ejemplo, hidroclorotiazida, indapamida, piretanida o xipamida), glucósidos (por ejemplo, digoxina o metildigoxina), trombolíticos (por ejemplo, tPA), inhibidores de las plaquetas (por ejemplo, reopro), aspirina, dipiridamol, cloruro potásico, clonidina, prazosin, inhibidores de la piruvato deshidrogenasa quinasa (por ejemplo, dicloroacetato), activadores del complejo de piruvato deshidrogenasa, biguanidas (por ejemplo, metformin) u otros agonistas de los receptores A3 de adenosina. Otros agentes cardiovasculares incluyen antagonistas del receptor de la angiotensina II (All), inhibidores de C5a, receptores del complemento solubles de tipo 1 (sCR1 ) o análogos, inhibidores de la oxidación parcial de ácidos grasos (PFOX) (específicamente ranolazina), activadores de la acetil CoA carboxilasa, inhibidores de la malonil CoA descarboxilasa, inhibidores de la proteína quinasa activada por 5'-AMP (AMPK), inhibidores de nucleósidos de adenosina, agentes anti-apoptóticos (por ejemplo, inhibidores de caspasa), monofosforil lípido A o análogos, activadores/inhibidores de la óxido nítrico sintasa, activadores de la proteína quinasa C (específicamente, proteína quinasa e), inhibidor de la proteína quinasa delta, inhibidores de poli (ADP ribosa) sintetasa (PARS, PARP), metformin (inhibidores de la gluconeogénesis, sensibilizadores a insulina), inhibidores de la enzima convertidora de endotelina (ECE), antagonistas de receptores ETA de endotelina, inhibidores de TAFI (inhibidor fibrinolítico activado por trombina) y moduladores intercambiadores de Na/Ca. Son inhibidores de NHE-1 especialmente preferidos la [1-(8-bromoquinolin-5-il)-5-ciclopropil-1 H-pirazol-4-carbonil]guanidina; [1 -(6-cloroquinolin-5-il)-5-ciclopropil-1 H-pirazol-4-carboniljguanidina; [1-(¡ndazol-7-il)-5-ciclopropil-1 H-pirazol-4-carbonil]guanidina; [1-(benzimidazol-5-il)-5-ciclopropil-1 H-pírazol-4-carboniljguanidina; [1 -(1 -isoquinolil)-5-ciclopropil-1 H-pirazol-4-carbonil]guanidina; [5-ciclopropil-1-(4-quinolinil)-1 H-pirazol-4-carbonil]guanidina; [5-ciclopropil-1-(quinolin-5-il)-1 H-pirazol-4-carbonil]guanidina; [5-ciclopropil-1 -(quinolin-8-il)-1 H-pirazol-4-carbonil]guanidina; [1 -(indazol-6-il)-5-etil-1 H-pirazol-4-carbonil]guanidina; [1-(indazol-5-il)-5-etil-1 H-pirazol-4-carbonil]guanidina; [1 -(benzimidazol-5-il)-5-etil-1 H-pirazol-4-carbonil]guanidina; [1 -(1 -metilbenzimidazol-6-il)-5-etil-1 H-pirazol-4-carboniljguanidina; 1 -(5-quinolinil)-5-n-propil-1 H-pirazol-4-carbonil]guanidina; [1 -(5-quinolinil)-5-isopropil-1 H-pirazol-4-carbonil]guan¡dina; [5-etil-1 -(6-quinolinil)-1 H-pirazol-4-carbonil]guanidina; [1 -(2-metilbenzimidazol-5-il)-5-etil-1 H-pirazol-4-carboniljguanidina; [1 -(1 ,4-benzodioxan-6-il)-5-etil-1 H-pirazol-4-carbonil]guanidina; [1-(benzotriazol-5-il)-5-etil-1 H-pirazol-4-carbonil]guanidina; [1 -(3-cloroindazol-5-il)-5-etil-1 H-pirazol-4-carbonil]guanidina; [1 -(5-quinolinil)-5-butil-1 H-pirazol-4-carbonil]guanidina; [5-propil-1 -(6-quinolinil)-1 H-pirazol-4-carbonil]guanidina; [5-isopropil-1 -(6-quinolinil)-1 H-pirazol-4-carbonil]guanidina; [1 -(2-cloro-4-metilsulfonilfenil)-5-ciclopropil-1 H-pirazol-4-carboniljguanidina; [1-(2-clorofenil)-5-ciclopropil-1 H-pirazol-4-carbonil]guanidina; [1 -(2-trifluorometil-4-fluorofenil)-5-ciclopropil-1 H-pirazol-4-carboniljguanidina; [1-(2-bromofenil)-5-ciclopropil-1 H-pirazol-4-carbonil]guanidina; [1 -(2-fluorofenil)-5-ciclopropil-1 H-pirazol-4-carbonil]guanidina; [1 -(2-cloro-5-metoxifenil)-5-ciclopropil-1 H-pirazol-4-carboniljguanidina; [1-(2-cloro-4-metilaminosulfonilfenil)-5-ciclopropil-1 H-pirazol-4-carboniljguanidina; [1 -(2,5-diclorofenil)-5-ciclopropil-1 H-pirazol-4-carbonil]guanidina; [1-(2,3-díclorofenil)-5-ciclopropil-1 H-pirazol-4-carbonil]guanidina; [1 -(2-cloro-5-aminocarbonilfenil)-5-ciclopropil-1 H-pirazol-4-carboniljguanidina; LlillJiút fefa -iaAiá "^^ -•" [1 -(2-cloro-5-aminosulfonilfenil)-5-ciclopropil-1 H-pirazol-4- carboniljguanidina; [1 -(2-fluoro-6-trifluorometilfenil)-5-ciclopropil-1 H-pirazol-4- carboniljguanidina; [1 -(2-cloro-5-metilsulfonilfenil)-5-ciclopropil-1 H-pirazol-4- carboniljguanidina; [1-(2-cloro-5-dimetilaminosulfonilfenil)-5-ciclopropil-1 H-pirazol-4- carboniljguanidina; [1 -(2-trifluorometil-4-clorofenil)-5-ciclopropil-1 H-pirazol-4- carboniljguanidina; [1 -(2-clorofenil)-5-metil-1 H-pirazol-4-carbonil]guanidina; [5-metil-1-(2-trifluorometilfenil)-1 H-pirazol-4-carbonil]guanidina; [5-etil-1 -fenil-1 H-pirazol-4-carbonil]guanidina; [5-ciclopropil-1 -(2-trifluorometilfenil)-1 H-pirazol-4- carboniljguanidina; [5-ciclopropil-1 -fenil-1 H-pirazol-4-carbonil]guanidina; [5-ciclopropil-1-(2,6-diclorofenil)-1 H-pirazol-4-carbonil]guanidina; y sales farmacéuticamente aceptables de las mismas. En las composiciones de combinación, procedimientos de combinación y estuches anteriores, los compuestos de fórmula I preferidos incluyen los grupos preferidos de compuestos descritos anteriormente denominados como Grupo A a Grupo Q.

Esta invención también se refiere a una composición de combinación farmacéutica que comprende: una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende un primer compuesto, siendo dicho primer compuesto un compuesto de fórmula I, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco; un segundo compuesto, siendo dicho segundo compuesto un inhibidor de la glucógeno fosforilasa; y, opcionalmente, un excipiente, vehículo o diluyente farmacéutico. Otro aspecto de esta invención son procedimientos para reducir las lesiones tisulares (por ejemplo, para prevenir sustancialmente las lesiones de los tejidos, induciendo la protección de los tejidos) producidas o que se podrían producir por isquemia o hipoxía, que comprenden administrar a un mamífero (por ejemplo, a un hombre o a una mujer) a. un primer compuesto, siendo dicho primer compuesto un compuesto de fórmula I, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco; y b. un segundo compuesto, siendo dicho segundo compuesto un inhibidor de la glucógeno fosforilasa donde las cantidades del primer y el segundo compuestos producen un efecto terapéutico. Otro aspecto de esta invención son estuches que comprenden: a. un compuesto de fórmula I, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco, y un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, en una primera forma de dosificación unitaria; b. un inhibidor de la glucógeno fosforilasa y un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, en una segunda forma de dosificación unitaria; y c. medios para contener dichas primera y segunda formas de dosificación, donde las cantidades del primer y el segundo compuesto producen un efecto terapéutico. En las composiciones de combinación, métodos de combinación y estuches anteriores, los compuestos de fórmula I preferidos incluyen los grupos preferidos de compuestos descritos anteriormente denominados como Grupo A a Grupo Q. En las composiciones de combinación, procedimientos de combinación y estuches anteriores, son inhibidores de la glucógeno fosforilasa preferidos [(1S)-((R)-hidroxi-dimetilcarbamoil-metil)-2-fenil-etil]-amida del ácido 5-cloro-1 H-indol-2-carboxílico, {(1S)-[(R)-hidroxi-(metoxi-metil-carbamoil)-metil]-2-fenil-etil}-amida del ácido 5,6-dicloro-1 H-indol-2-carboxílico, {(1S)-[(R)-hidroxi-(metoxi-metil-carbamoil)-metil]-2-fenil-etil}-amida del ácido 5-cloro-1 H-indol-2-carboxílico, i _»._«j_ _t,ií__..atjaato¡Jgfefefc¡ ((1S)-{(R)-hidroxi-[(2-hidroxí-[(2-hidroxi-etil)-metil-carbamoil]- metil}-2-fenil-etil)-amida del ácido 5-cloro-1 H-indol-2-carboxílico, {(1S)-[(R)-hidroxi-(metil-piridin-2-il-carbamoil)-metil]-2-fenil-etil}- amida del ácido 5-cloro-1 H-índol-2-carboxílíco, ((1S)-{(R)-hidroxi-[metil-(2-piridin-2-il-etil)-carbamoil]-metil}-2- fenil-etil)-amida del ácido 5-cloro-1 H-índol-2-carboxílico, clorhidrato de [(1S)-bencil-(2R)-hidroxi-3-(4-metil-piperazin-1-il)- 3-oxo-propil]-amida del ácido 5-cloro-1H-indol-2-carboxílico, [(1S)-bencil-(2R)-hidroxi-3-(3-hidroxi-azetidin-1-il)-3-oxo-propil]- amida del ácido 5-cloro-1 H-indol-2-carboxílico, ((1S)-bencil-(2R)-hidroxi-3-isoxazolidin-2-il-3-oxo-propil)-amida del ácido 5-cloro-1 H-indol-2-carboxílico, ((1 S)-bencil-(2R)-hidroxi-3-[1 ,2] oxazinan-2-il-3-oxo-propil)-amida del ácido 5-cloro-1 H-indol-2-carboxílico, [(1 S)-bencíl-(2R)-hidroxi-3-((3S)-hidroxi-pirrolidin-1 -il)-3-oxo- propilj-amida del ácido 5-cloro-1 H-indol-2-carboxílico, [(1S)-bencil-3-((3S,4S)-dihidroxi-pirrolidin-1-il)-(2R)-hidroxi-3-oxo- propilj-amida del ácido 5-cloro-1 H-indol-2-carboxílico, [(ISJ-bencil-S-ÍÍSR^SJ-dihidroxi-pirrolídin-l-i ^RJ-hidroxi-S-oxo- propil]-amida del ácido 5-cloro-1 H-indol-2-carboxílico, ((1S)-bencil-(2R)-hidroxi-3-morfolin-4-il-3-oxo-propil)-amida del ácido 5-cloro-1 H-indol-2-carboxílico, [(1S)-bencil-2-(3-hidroxiimino-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida del ácido 5-cloro-1 H-indol-2-carboxílíco, [2-(cis-3,4-dihidroxi-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etil]amida del ácido 5-cloro-1 H-indol-2-carboxílíco, [2-((3S,4S)-dihidroxi-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida del ácido 5-cloro-1 H-indol-2-carboxílíco, [(1 S)-benicl-2-(cis-3,4-dihidroxi-pirrolidin-1 -il)-2-oxo-etil]-amida del ácido 5-cloro-1 H-indol-2-carboxílico, [2-(1 ,1-dioxo-tiazolidin-3-il)-2-oxo-etil]-amida del ácido 5-CIOFO-" 1 H-indol-2-carboxílico, (2-oxo-2-tiazolídin-3-il-etil)-amida del ácido 5-cloro-1 H-indol-2-carboxílico, [(1S)-(4-fluoro-bencil)-2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida del ácido 5-cloro-1 H-indol-2-carboxílico, [(1 S)-bencil-2-((3RS)-hidroxi-piperidin-1 -il)-2-oxo-etil]-amida del ácido 5-cloro-1 H-indol-2-carboxílico, [2-oxo-2-((1 RS)-oxo-1-tiazolid¡n-3-il)-etil]-amida del ácido 5-cloro-1 H-indol-2-carboxílico, [(1S)-(2-fluoro-bencil)-2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida del ácido 5-cloro-1H-indol-2-carboxílico, [(1S)-bencil-2-((3S,4S)-dihidroxi-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida del ácido 5-cloro-1 H-indol-2-carboxílico, t¿rí,^.._ iÉ¡ '^^i [(1 S)-bencil-2-(3-hidroxi-azetidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida del ácido 5-cloro-1 H-indol-2-carboxílico, [(1 S)-bencil-2-(3-hidroxiimino-azetidin-1 -il)-2-oxo-etil]-amida del ácido 5-cloro-1 H-indol-2-carboxílico ó [(1 S)-bencil-2-(4-hidroxiimino-piperidin-1 -il)-2-oxo-etil]-amida del ácido 5-cloro-1 H-indol-2-carboxílico. Esta invención también se refiere a una composición de combinación farmacéutica que comprende: una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende un primer compuesto, siendo dicho primer compuesto un compuesto de fórmula I, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco; un segundo compuesto, siendo dicho segundo compuesto un inhibidor de la aldosa reductasa; y, opcionalmente, un excipiente, vehículo o diluyente farmacéutico. Otro aspecto de esta invención son procedimientos para reducir las lesiones tisulares (por ejemplo, para prevenir sustancialmente las lesiones de los tejidos, induciendo la protección de los tejidos) producidas o que se podrían producir por isquemia o hipoxia, que comprenden administrar a un mamífero (por ejemplo, a un hombre o a una mujer) a. un primer compuesto, siendo dicho primer compuesto un compuesto de fórmula I, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco; y b. un segundo compuesto, siendo dicho segundo compuesto un inhibidor de la aldosa reductasa donde las cantidades del primer y el segundo compuestos producen un efecto terapéutico. Otro aspecto de esta invención son estuches que comprenden: a. un compuesto de fórmula I, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco, y un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, en una primera forma de dosificación unitaria; b. un inhibidor de la aldosa reductasa y un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, en una segunda forma de dosificación unitaria; y c. medios para contener dichas primera y segunda formas de dosificación, donde las cantidades del primer y el segundo compuesto producen un efecto terapéutico. En las composiciones de combinación, métodos de combinación y estuches anteriores, los compuestos de fórmula I preferidos incluyen los grupos preferidos de compuestos descritos anteriormente denominados como Grupo A a Grupo Q. En las composiciones de combinación, procedimientos de combinación y estuches anteriores, un inhibidor de la aldosa reductasa preferido es zopolrestat: ácido 3,4-dihidro-4-oxo-3-[[5-trifluorometil)-2-benzotiazolil]metil-1-ftalazinoacético. __a», ___.. ^_¡____ M. _.. -*-^---.->--» ...^^^^--..--^-^^.^--«-^^.A^^.^ A continuación se indican las vías, modos y otras características de administración preferidos en los procedimientos de tratamiento aplicados a las combinaciones descritas anteriormente. Son tejidos isquémicos o hipóxicos preferidos tomados individualmente o en grupo, aquellos en los que el tejido isquémico/hipóxico es tejido de corazón, cerebro, hígado, riñon, pulmón, intestino, músculo esquelético, bazo, páncreas, nervio, médula espinal, tejido retiniano, la vasculatura o tejido intestinal. Un tejido isquémico o hipóxico especialmente preferido es el tejido cardíaco. Se prefiere especialmente que las combinaciones se administren para prevenir las lesiones isquémicas de miocardio perioperatorias. Preferiblemente, las combinaciones de esta invención se administran profilácticamente. La lesión isquémica/hipóxíca puede producirse durante un trasplante de órganos. Preferiblemente, las combinaciones de esta invención se administran antes, durante y/o poco después de una cirugía cardíaca o una cirugía no cardíaca. En un aspecto de esta invención, las combinaciones se administran localmente. En un aspecto de este inventor, se reducen las lesiones del tejido miocárdico durante o después de una cirugía. ...,.?__t.il?.'Sií.,.1¡ .jfffpfti g^^^g É ^^ En otro aspecto de este inventor, se reducen las lesiones del tejido miocárdico en pacientes que presentan problemas isquémicos cardíacos o cerebrales. En otro aspecto más de este inventor, las lesiones del tejido miocárdico se reducen mediante la administración crónica de las combinaciones anteriores a un paciente al que se le ha diagnosticado enfermedad cardíaca coronaria. El término "reducción" pretende incluir la prevención parcial o la prevención que, aunque es mayor que la que se podría obtener sin tomar ningún compuesto o tomando placebo, es menor del 100%, además de la prevención sustancialmente total. El término "lesiones producidas por isquemia o hipoxia", como se emplea en este documento, se refiere a afecciones asociadas directamente con la reducción del flujo sanguíneo o la liberación de oxígeno en un tejido, por ejemplo, debida a un coágulo o a una obstrucción de los vasos sanguíneos que suministran sangre al tejido y que, entre otras cosas, reduce el transporte de oxígeno a tal tejido, empeora el funcionamiento del tejido, produce disfunción del tejido y/o necrosis y/o apoptosis. Como alternativa, cuando pueda ser cuantitativamente adecuado un flujo sanguíneo o una perfusión de órganos, la capacidad de transportar oxígeno de la sangre o del medio de perfusión de órganos puede reducirse, por ejemplo, en un medio hipóxico, de tal forma que se reduzca el suministro de oxígeno al tejido y se ... «„?..t. ^- *^a.^.^g^gaA.^fcfcJ,a^i..,r^_?(_l±._¿ j¡É*_¡ produzca un empeoramiento del funcionamiento del tejido, disfunción def tejido y/o necrosis y/o apoptosis del tejido. El término "tratamiento" o "tratar", como se usa en este documento, incluye el tratamiento preventivo (por ejemplo, profiláctico) y paliativo. Por "farmacéuticamente aceptable" se entiende el vehículo, • diluyente, excipientes y/o sales que tienen que ser compatibles con los demás ingredientes de la formulación y no perjudiciales para el receptor de los mismos. La expresión "profármaco" se refiere a compuestos que son precursores de fármacos que, después de la administración, liberan el fármaco in vivo mediante algunos procesos químicos o fisiológicos (por ejemplo, un profármaco, cuando se lleva al pH fisiológico o mediante una acción enzimática se convierte en la forma farmacéutica deseada). Son ejemplos de anillos aromáticos de cinco a seis miembros que tienen opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, nitrógeno y azufre, el fenilo, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo y pirazinilo. Son ejemplos de anillos de cinco a ocho miembros parcialmente saturados, totalmente saturados o totalmente insaturados que tienen opcionalmente de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, el ciclopentilo, ciclohexilo, cicioheptilo, ciclooctilo y fenilo. Son otros anillos de cinco miembros ejemplares el furilo, tienilo, pirrolilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, pirrolidinilo, 1 ,3-dioxolanilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, 2H-imidazolilo, 2- imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolilo, 2-pirazolinilo, pirazolidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, 1 ,2-ditiolilo, 1 ,3-ditiolilo, 3H-1 ,2-oxatiolilo, 1 ,2,3-oxadiazolilo, 1 ,2,4- oxadiazolilo, 1 ,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1 ,2,3-triazolilo, 1 ,2,4- - triazolilo, 1 ,3,4-tiadiazolilo, 3H-1 ,2,3-dioxazolilo, 1 ,2,4-dioxazolilo, 1 ,3,2- dioxazolilo, 1 ,3,4-dioxazolilo, 5H-1 ,2,5-oxatiazolilo y 1 ,3-oxatiolilo. Son otros anillos de seis miembros ejemplares el 2H-piranilo, 4H- piranilo, piridinilo, piperidinilo, 1,2-dioxinilo, 1 ,3-dioxinilo, 1 ,4-dioxanilo, morfolinilo, 1 ,4-ditianilo, tiomorfolinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piperazinilo, 1 ,3,5-triazinilo, 1 ,2,4-triazinilo, 1 ,2,3-triazinilo, 1 ,3,5-tritianilo, 4H- 1 ,2-oxazinilo, 2H-1 ,3-oxazinilo, 6H-1 ,3-oxazinilo, gH-1 ,2-oxazinilo, 1 ,4- oxazinilo, 2H-1 ,2-oxazinilo, 4H-1 ,4-oxazinilo, 1 ,2,5-oxatiazinilo, 1 ,4-oxazinilo, o-isoxazinilo, p-isoxazinilo, 1 ,2,5-oxatiazinilo, 1 ,2,6-oxatiazinilo y 1 ,4,2- oxadiazinilo. Son anillos de siete miembros ejemplares el azepinilo, oxepinilo, tiepinilo y 1 ,2,4-diazepinilo. Son otros anillo de ocho miembros ejemplares el ciclooctilo, ciclooctenilo y ciclooctadienilo. Son ejemplos de anillos bicíclicos que constan de dos anillos de cinco y/o seis miembros condensados, parcialmente saturados, totalmente saturados o totalmente insaturados, tomados independientemente, que tienen opcionalmente de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, azufre y oxígeno, el indolizinilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, ciclopenta(b)piridinilo, pirano(3,4-b)pirrolilo, benzofurilo, isobenzofurilo, benzo(b)tienilo, benzo(c)tienilo, 1 H-indazolilo, indoxazinilo, benzoxazolilo, antranililo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 1 ,8-naftiridinilo, ' pteridinilo, indenilo, isoindenilo, naftilo, tetralinilo, decalinilo, 2H-1- benzopiranilo, pirido(3,4-b)-piridinilo, pirido (3,2-b)-piridinilo, pirido(4,3-b)- piridinilo, 2H-1 ,3-benzoxazinilo, 2H-1 ,4-benzoxazinilo, 1 H-2,3-benzoxazinilo, 4H-3,1-benzoxazinilo, 2H-1 ,2-benzoxazinilo y 4H-1 ,4-benzoxazinilo. Por alquileno se entiende un hidrocarburo saturado (de cadena lineal o ramificada) en el que cada uno de los carbonos terminales se elimina un átomo de hidrógeno. Son ejemplos de tales grupos (asumiendo que la longitud designada incluye el ejemplo particular) metileno, etileno, propileno, butileno, pentileno, hexileno o heptileno. Por supuesto, tales radicales de unión también pueden recibir el nombre del sustituyente sin el sufijo "eno" (por ejemplo, metilo) como se hace comúnmente por los especialistas en la técnica, y hacer referencia también a un grupo de unión. Por halo se entiende cloro, bromo, yodo o fluoro. Por alquilo se entiende un hidrocarburo saturado de cadena lineal o un hidrocarburo saturado de cadena ramificada. Son ejemplos de tales grupos alquilo (asumiendo que la longitud designada incluye el ejemplo particular) metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, butilo terciario, _,lt _»_,_ _A_A_- pentilo, isopentilo, neopentilo, pentilo terciario, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3- metilbutilo, hexilo, isohexilo, heptilo y octilo. Por alcoxi se entiende alquilo saturado de cadena lineal o alquilo saturado de cadena ramificada unido a través de un oxígeno. Son ejemplos de tañes grupos alcoxi (asumiendo que la longitud designada incluye el ejemplo particular) metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, butoxi terciario, ' pentoxi, isopentoxi, neopentoxi, pentoxi terciario, hexoxi, isohexoxi, heptoxi y octoxi. Como se usa en este documento, el término mono-N- o di-N,N- alquilo (CrCx)... se refiere al resto alquilo (d-Cx) tomado independientemente cuando es di-N, N-alquilo (d-Cx) (x es un número entero). Debe entenderse que si un resto carbocíclíco o heterocíclico puede unirse o enlazarse de otra forma a un sustrato designado a través de diferentes átomos del anillo sin indicar un punto de unión específico, entonces se incluyen todos los puntos posibles, ya sea a través de un átomo de carbono o, por ejemplo, un átomo de nitrógeno trivalente. Por ejemplo, el término "piridilo" significa 2-,3- ó 4-piridilo, el término "tienilo" significa 2- ó 3- tienilo, y así sucesivamente. La expresión " sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales aniónicas no tóxicas que contienen aniones tales como (pero sin limitación) cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, bisulfato, fosfato, acetato, maleato, fumarato, oxalato, lactato, tartrato, citrato, gluconato, metanosulfonato y 4-tolueno-sulfonato. Cuando existe más de un resto básico, táJ-tá, jki -^4*á;fc A-'aR^tm?i'"<"*A- feafe-' --- --. -^.^.^^.^¿ ^^^ la expresión incluye sales múltiples (por ejemplo, disales). La expresión también se refiere a sales catiónicas no tóxicas tales como (pero sin limitación) sales de sodio, potasio, calcio, magnesio, amino o benzatina protonada (N,N'-dibenciletilendiamina), colina, etanolamina, dietanolamina, etilendiamina, meglamina (N-metil-glucamina), benetamina (N-bencilfenetilamina), piperazina o trometamina (2-amino-2-hidroximetil-1 ,3-propanodiol). Como se usan en este documento, las expresiones "disolvente inerte a la reacción" y "disolvente inerte" se refieren a un disolvente o mezcla de disolventes que no interaccionan con los materiales de partida, reactivos, intermedios o productos, de una forma que afecte adversamente al rendimiento del producto deseado. El químico de experiencia habitual reconocerá que ciertos compuestos de esta invención contendrán uno o más átomos que pueden estar en una configuración estereoquímica o geométrica particular, dando lugar a estereoisómeros e isómeros configuracionales. Todos tales isómeros y las mezclas de los mismos se incluyen en esta invención. También se incluyen hidratos de los compuestos de esta invención. DMF significa N,N-dimetilformamida. DMSO significa dimetil sufóxido. THF significa tetrahidrofurano. La presente invención también incluye compuestos maracados con isótopos que son idénticos a los mencionados en la fórmula I, excepto por el hecho de que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene t. ._ ? _*?ih,.. _ . „.. _jBAfa ,J <._ una masa atómica o un número másico diferente de la masa atómica o el número másico que se encuentran normalmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F y 36CI, respectivamente. Dentro del alcance de esta invención se • encuentran los compuestos de la presente invención, los profármacos de los mismos y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o de dichos profármacos que contienen los isótopos mencionados anteriormente y/u otros isótopos de otros átomos. Ciertos compuestos marcados con isótopos de la presente invención, por ejemplo, aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos tales como 3H y 14C, son útiles en ensayos de distribución de fármacos y/o sustratos en los tejidos. Se prefieren particularmente los isótopos tritiados, es decir, 3H y carbono-14, es decir, 14C, por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir, 2H, puede producir ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una mayor semivida in vivo o menores requisitos de dosificación y, por lo tanto, puede preferirse en algunas circunstancias. Los compuestos marcados con isótopos de fórmula I de esta invención y sus profármacos pueden prepararse en general realizando los procedimientos descritos en los esquemas y/o en los ejemplos mostrados a continuación, sustituyendo un iÉittAái *» •*- ** ff*J^^?JbiM?_-________í___. .ja t«^Jhi-j-b.i-afcflMtoifca_?. reactivo no marcado con isótopos por un reactivo marcado con isótopos fácilmente disponible. A partir de esta descripción y las reivindicaciones que describen la invención, serán evidentes otras características y ventajas.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En general, los compuestos de esta invención pueden realizarse por procedimientos que incluyen procedimientos análogos a los conocidos en las técnicas químicas, particularmente a la luz de la descripción contenida en este documento. Ciertos procedimientos para la fabricación de los compuestos de esta invención se proporcionan como características adicionales de la invención y se ilustran mediante los siguientes esquemas de reacción. En la sección experimental se describen otros procedimientos.

ESQUEMA I __^i^___ ... -A , __., «3fr«k .t __.fc .i-l_f ESQUEMA II 3 OR2 XXII •'•••'-* ^-*^>>**~*.--~'H. imii ?1raM*"-^"t'-cfí ??iÍ ii NI liftiiii iii i iiiliiil ESQUEMA III «jMSltlÉtfiíltti- -ftÜffliJifi.Tii i J ?: -I n p ESQUEMA IV _.§ ¡ ~t.-*-" ....?Í. M..-, -t.^^i^^^aiJ¿ *»t»ia^A^^¿^at-'a--^at'a'°te-'- '«J ¿at .jfttf fr En general, los compuestos de esta invención pueden fabricarse mediante el acoplamiento del ribósido de cloropurina deseado y bencilamina, seguido de la reducción de la azida. El siguiente texto, que está relacionado con los esquemas anteriores, proporciona una descripción más detallada. De acuerdo con el esquema de reacción I, los compuestos deseados de fórmula I, en la que R1, R2, R3, X, Y, Z, D y G son como se han ' definido anteriormente, pueden prepararse mediante la reducción de la azida en el correspondiente compuesto de fórmula II. Típicamente, la reducción se realiza mediante la combinación del compuesto de fórmula II con una trialquil o triaril fosfina, preferiblemente trifenil fosfina, en un disolvente inerte a la reacción tal como tetrahidrofurano, a temperaturas de aproximadamente 0°C a aproximadamente 65°C, típicamente a temperatura ambiente, durante aproximadamente treinta minutos a aproximadamente dos horas. Después, la reacción se trata con una base, preferiblemente una base de amina, más preferiblemente hidróxido amónico, durante un período de aproximadamente seis horas a aproximadamente cuarenta y ocho horas, a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 65°C, preferiblemente a temperatura ambiente. El compuesto de fórmula II deseado en la que R2, R3, X, Y, Z, D y G son como se han definido anteriormente y R1 es un éster, puede prepararse a partir del compuesto de fórmula lll y el derivado de bencilamina apropiados (en la que R3, D y G son como se han definido anteriormente). Típicamente, la reacción de condensación se realiza en un disolvente polar, tal como etanol, en presencia de una base, preferiblemente una base de amina, más preferiblemente trietilamina, a temperaturas elevadas de aproximadamente 40°C a aproximadamente 75°C, durante un período de aproximadamente dos horas a aproximadamente veinticuatro horas. De forma análoga, el compuesto de fórmula II deseado en la que R2, R3, X, Y, Z, D y G son como se ha definido anteriormente y R1 es una ' amida, puede prepararse a partir del compuesto de fórmula VI y el derivado de bencilamina apropiados (en la que R3, D y G son como se han definido anteriormente). Típicamente, la reacción de condensación se realiza en u n disolvente polar, tal como etanol, en presencia de una base, preferiblemente una base de amina, más preferiblemente trietilamina, a temperaturas elevadas de aproximadamente 40°C a aproximadamente 75°C, durante un período de aproximadamente dos horas a aproximadamente veinticuatro horas. La amida de fórmula VI puede prepararse a partir del correspondiente éster de fórmula lll mediante la adición de amina. Típicamente, se añade la amina apropiada al éster de fórmula lll a una temperatura de aproximadamente 15°C a aproximadamente 50°C, durante un período de aproximadamente una hora a aproximadamente veinticuatro horas, en un disolvente polar tal como metanol. Algunos de los procedimientos útiles par ala preparación de los compuestos descritos en este documento pueden requerir protección de una funcionalidad remota (por ejemplo, amina primaria, amina secundaria o precursores de carboxilo en la fórmula I). La necesidad de tal protección variará dependiendo de la naturaleza de la funcionalidad remota y de las condiciones de los procedimientos de preparación. La necesidad de tal protección se determina fácilmente por un especialista en la técnica. El uso de tales procedimientos de protección/desprotección también está dentro de la experiencia en la técnica. Para una descripción general de los grupos protectores y su uso, véase, T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Nueva York, 1991. Así pues, por ejemplo, en una secuencia de reacción alternativa, el compuesto deseado de fórmula I, en la que R1, R2, R3, X, Y, Z, D y G son como se han definido anteriormente, puede prepararse a partir del correspondiente compuesto de fórmula VI mediante protección y adición de amina seguido por desprotección. Así pues, el compuesto de fórmula VI en la que R1, R2, X, Y y Z son como se han definido anteriormente, experimenta una reducción de azida. Típicamente, la reducción se realiza mediante la combinación del compuesto de fórmula VI con una trialquil o triaril fosfina, preferiblemente trifenil fosfina, en un disolvente inerte a la reacción tal como tetrahidrofurano, a temperaturas de aproximadamente 0°C a aproximadamente 65°C, típicamente a temperatura ambiente, durante un período de aproximadamente treinta minutos a aproximadamente dos horas. Después, la reacción se trata con una base, preferiblemente una base de amina, más preferiblemente hidróxido amónico, durante un período de aproximadamente seis horas a aproximadamente cuarenta y ocho horas, a - una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 65°C. Después de la reducción se protege el resto de amina (P1). Preferiblemente, la amina se protege con un grupo terc- butoxicarbonilo. La protección se realiza mediante tratamiento de la amina con anhídrido de terc-butoxicarbonilo y una base, preferiblemente una base de amina, más preferiblemente trietilamina, en un disolvente anhidro tal como • diclorometano, a temperatura ambiente, durante un período de aproximadamente cinco horas a aproximadamente veinticuatro horas. El compuesto deseado de fórmula IV en la que R1, R2, R3, X, Y, Z, D y G son como se han definido anteriormente, se prepara a partir del compuesto de fórmula V y el derivado de bencilamina apropiados (en la que R3, D y G son como se han definido anteriormente). Típicamente, la reacción de condensación se realiza en un disolvente polar, tal como etanol, en presencia de una base, preferiblemente una base de amina, más preferiblemente trietilamina, a temperaturas elevadas de aproximadamente 40°C a aproximadamente 75°C, durante un período de aproximadamente dos horas a aproximadamente veinticuatro horas. Después de la adición de amina, el compuesto deseado de fórmula I puede prepararse a partir del correspondiente compuesto de fórmula IV protegido mediante una reacción de desprotección catalizada apropiada. Típicamente, el compuesto protegido (por ejemplo, éster de butilo terciario protegido) se trata con un ácido fuerte, preferiblemente ácido trifluoroacético, a una temperatura de 10°C a 50°C, preferiblemente a temperatura ambiente, i»fcj^¿* taj__Í_____ _J__________t'^'^^-^ ^ ^^^^ _. _3iaAd__A a _ 'ia_.a-?a__., durante un período de aproximadamente una hora a aproximadamente ocho horas, para retirar el resto protector. De acuerdo con el esquema de reacción II, los compuestos deseados de fórmula IA en la que R1, R2, R3, X, Y, Z, R4 y R5 son como se ha definido anteriormente y D es oxi, tio o NH, pueden prepararse mediante la reducción de la azida en el correspondiente compuesto de fórmula XX. Típicamente, la reducción se realiza medíante la combinación del compuesto de fórmula XX con una trialquil o triaril fosfina, preferiblemente trifenil fosfina, en un disolvente inerte a la reacción tal como tetrahidrofurano, a temperaturas de aproximadamente 0°C a aproximadamente 65°C, típicamente a temperatura ambiente, durante un período de aproximadamente treinta minutos a aproximadamente dos horas. Después, la reacción se trata con una base, preferiblemente una base de amina, más preferiblemente hidróxido amónico, durante un período de aproximadamente seis horas a aproximadamente cuarenta y ocho horas, a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 65°C. El éster de fórmula XXI (después de la conversión en el ácido) se acopla con la amina apropiada en presencia de un agente de acoplamiento adecuado para preparar el compuesto deseado de fórmula XX. Un agente de acoplamiento adecuado es uno que transforma un ácido carboxílico en una especie reactiva que forma un enlace amida tras la reacción con una amina. El agente de acoplamiento puede ser un reactivo que efectúa esta condensación en un procedimiento de una etapa cuando se mezcla con el ácido carboxílico y la amina. Son reactivos de acoplamiento ejemplares clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida-hidroxibenzotriazol (EDC/HOBT), diciclohexilcarbodiimida/hidroxibenzotriazol (HOBT), 2-etoxi-1- etoxicarbonil-1 ,2-dihidroquinolina (EEDQ) y cianuro de dietilfosforilo. El acoplamiento se realiza en un disolvente inerte, preferiblemente un disolvente aprótico, a una temperatura de aproximadamente -20°C a aproximadamente • 50°C, durante un período de aproximadamente una a aproximadamente cuarenta y ocho horas, en presencia de un exceso de amina como base. Los disolventes ejemplares incluyen acetonitrilo, diclorometano, dimetilformamida y cloroformo o mezclas de los mismos. El agente de acoplamiento también puede ser un agente que convierte el ácido carboxílico en un intermedio activado que se aisla y/o forma en una primera etapa y se deja reaccionar con la amina en una segunda etapa. Son ejemplos de tales agentes de acoplamiento e intermedios activados el cloruro de tionilo o el cloruro de oxalilo para formar el cloruro de ácido, el fluoruro cianúrico para formar un fluoruro de ácido, un cloroformiato de alquilo tal como cloroformiato de isobutilo o isopropenilo o anhídrido propanofosfónico (anhídrido del ácido propanofosfónico, PPA) (con una base de amina terciaria) para formar un anhídrido mixto del ácido carboxílico, o carbonildiimídazol para formar un acilimidazol. Si el agente de acoplamiento es cloruro de oxalilo, es ventajoso emplear una pequeña cantidad de dimetilformamida como codisolvente con otro disolvente (tal como diclorometano) para catalizar la formación del cloruro de ácido. Este derivado de ácido activado puede acoplarse mediante mezcla con un exceso de amina en un disolvente apropiado junto con una base apropiada. Las combinaciones de disolvente/base apropiadas son, por ejemplo, diclorometano, dimetilformamida, acetonitrilo o mezclas de los mismos, en presencia de un exceso de amina como base. Otras combinaciones de disolvente/base apropiadas incluyen agua, una alcohol (C1-C5) o una mezcla de los mismos • junto con un codisolvente tal como diclorometano, tetrahidrofurano o dioxano y una base tal como hidróxido sódico, potásico o de litio, en una cantidad suficiente como para consumir el ácido liberado en la reacción. El uso de estos agentes de acoplamiento y la selección apropiada de los disolventes y las temperaturas son conocidos por los especialistas en la técnica o pueden determinarse fácilmente a partir de la bibliografía. Estas y otras condiciones ejemplares útiles para el acoplamiento de ácidos carboxílicos se describen en Houben-Weyl, Vol. XV, Parte II, E. Wunsch, Ed., G. Theime Verlag, 1974, Stuttgart; M. Bodansky, Principies of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, Berlín 1984; y The Peptides, Analvsis. Svnthesis and Bioloqy (ed. E. Gross and J. Meienhofer), vols. 1-5 (Academic Press, NY 1979-1983). El compuesto de fórmula XXI puede convertirse en el correspondiente ácido mediante una desprotección catalizada por ácidos. Típicamente, el compuesto protegido (por ejemplo, éster de butilo terciario protegido) se trata con ácido fuerte, preferiblemente ácido trifluoroacético, a una temperatura de 10°C a 50°C, preferiblemente a temperatura ambiente, l_ iArá?4<t"f,* *ftJ -t-^;H>aHl" ~ .r.«¿^sí¿^t.íi^,.tt^.t¿ A... s^tt?i durante un período de aproximadamente una hora a aproximadamente ocho horas, para formar el correspondiente ácido. El compuesto deseado de fórmula XXI en la que R1, R2, R3, X, Y, Z, D y R es un resto de éster conveniente (alquilo) puede prepararse a partir de los compuestos apropiados de fórmula XXII en la que R1, R2, R3, X, Y, Z y D son como se han descrito anteriormente (típicamente DH representa D • como oxi, tio o NH, es decir, antes de la alquilación) mediante una reacción de alquilación. Generalmente, el compuesto de fórmula XXII se combina con un bromoacetato de alquilo, en presencia de una base fuerte tal como hidruro sódico, en un disolvente aprótico polar tal como DMF, a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 30°C, durante un período de aproximadamente una a aproximadamente veinticuatro horas. El compuesto de fórmula XXII en la que R1, R2, R3, X, Y, Z y D son como se han descrito anteriormente, puede prepararse a partir del compuesto apropiado de fórmula lll y el derivado de bencilamina apropiado. Típicamente, la reacción de condensación se realiza en un disolvente polar, tal como etanol, en presencia de una base, preferiblemente una base de amina, más preferiblemente trietilamina, a temperaturas elevadas de aproximadamente 40°C a aproximadamente 75°C, durante un período de aproximadamente dos horas a aproximadamente veinticuatro horas. De acuerdo con el esquema lll, los compuestos de fórmula XXX en la que X y Y son como se han definido anteriormente se preparan a partir de una reacción de glicosilación entre el compuesto apropiado de fórmula XXXI y una 6-cloro purina situada. Típicamente, la reacción se cataliza por un ácido de Lewis, preferiblemente triflato de trimetilsililo, en un disolvente inerte a la reacción tal como diclorometano o acetonitrilo, a temperaturas de aproximadamente 30°C a aproximadamente 75°C, típicamente a 60°C, durante un período de aproximadamente treinta minutos a aproximadamente seis horas. Los compuestos deseados de fórmula XXXI en la que X es como se ha definido anteriormente, pueden prepararse mediante hidrólisis catalizada por ácido del compuesto apropiado de fórmula XXXII. Típicamente, el ácido es un ácido mineral fuerte, preferiblemente ácido sulfúrico, en una mezcla de disolventes próticos de ácido acético y anhídrido acético a una temperatura de aproximadamente 5°C a aproximadamente 40CC, durante un período de aproximadamente dos horas a aproximadamente veinticuatro horas. De forma análoga, los compuestos deseados de fórmula XXXVI en la que Y y X son como se han descrito anteriormente, pueden prepararse a partir del compuesto apropiado de fórmula XXXIII usando las reacciones de glicosidación e hidrólisis descritas anteriormente. El compuesto deseado de fórmula XXXII en la que X es como se ha definido anteriormente, se prepara a partir del compuesto apropiado de fórmula XXXIII mediante activación del ácido carboxílíco, seguido de la reacción con una amina. Típicamente, el compuesto de fórmula XXXIII puede activarse mediante conversión en un cloruro de ácido mediante, por ejemplo, L^-^ tfe^-?-, fr«saauiE__lft?_Mitt- tratamiento con cloruro de oxalilo en un disolvente aprótico no polar, preferiblemente diclorometano con una cantidad catalítica de dimetil formamida, a una temperatura de aproximadamente 0°C, con calentamiento a temperatura ambiente durante un período de aproximadamente dos horas a aproximadamente ocho horas. Después, el cloruro de ácido se trata con un exceso de la amina apropiada a un temperatura de 0°C a aproximadamente 30°C. El compuesto deseado de fórmula XXXIII en la que X es como se ha definido anteriormente, se prepara mediante oxidación del compuesto apropiado de fórmula XXXIV. Generalmente, el oxidante es tetróxido de rutenio, preparado usando una cantidad catalítica de tricloruro de rutenio y una cantidad estequiométrica de peryodato sódico en una mezcla disolvente de cloroformo, acetonitrilo y agua. La reacción se realiza convenientemente a la temperatura ambiente durante un período de aproximadamente cuatro horas a aproximadamente veinticuatro horas. El compuesto deseado de fórmula XXXIV en la que X es como se ha definido anteriormente, se prepara a partir del compuesto apropiado de fórmula XXXV mediante tratamiento con ácido peryódico, que hidroliza el grupo isopropilideno y escinde el glicol para producir el aldehido. La reacción se realiza en disolventes etéreos, típicamente éter díetílico, convenientemente a temperatura ambiente, durante un período de aproximadamente dos horas a aproximadamente veinticuatro horas.

El compuesto deseado de fórmula XXXV se prepara a partir del correspondiente compuesto de hidroxilo mediante activación del grupo hidroxilo y desplazamiento con ion de azida. Típicamente, la activación se v realiza mediante la conversión del grupo hidroxilo en el correspondiente derivado de triflato mediante reacción con anhídrido tríflico en presencia de una base de amina,- preferiblemente piridina, a una temperatura de aproximadamente -30°C a aproximadamente 0°C, durante un período de aproximadamente treinta minutos a aproximadamente dos horas. El triflato resultante se trata con una azida de metal alcalino, preferiblemente azida sódica, en un disolvente aprótico polar, preferiblemente dimetilformamida, a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente 50CC, durante un período de aproximadamente seis horas a aproximadamente veinticuatro horas. El esquema IV proporciona procedimientos de preparación para los intermedios de bencilamina de esta invención. Así pues, las bencilaminas de fórmula L en las que D, G y R3 son como se han descrito anteriormente (típicamente DH representa D como oxi, tio o NH, es decir, antes de la alquilación) se preparan, por ejemplo, por uno de tres procedimientos. En el primer procedimiento, la imida de fórmula Lll se prepara a partir del correspondiente compuesto aromático de fórmula Ll mediante una reacción de imidoalquilación. Así pues, el compuesto de fórmula Ll apropiado se trata con N-clorometilftalimida y un catalizador ácido o ácido de Lewis, tal como cloruro de cinc, en un disolvente inerte a la reacción h_i¡?é_^í^A'h_?_i^kAMá^^»t^¡^^. !i1.-'.^^i. — t>aa, ^a^. a aprótico, tal como THF, a una temperatura de la temperatura ambiente a aproximadamente 100°C, preferiblemente a aproximadamente 50°C. Los compuestos resultantes de fórmula Lll se alquilan para preparar el correspondiente compuesto de fórmula L mediante combinación con el agente de alquilación apropiado en un disolvente aprótico polar tal como DMF, a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 50°C, durante un período de aproximadamente dos a aproximadamente veinticuatro horas. Como alternativa, la alquilación puede realizarse en condiciones de Mitsunobu usando un alcohol apropiado, trifenilfosfina o azodicarboxilato de dietilo en un disolvente inerte, preferiblemente THF a temperatura ambiente, durante un período de aproximadamente cuatro horas a aproximadamente veinticuatro horas. La ftalimida resultante de fórmula LIX se desprotege mediante tratamiento con hidrato de hidrazina en un disolvente prótico, tal como etanol, a una temperatura de la temperatura ambiente a aproximadamente 100°C, preferiblemente a aproximadamente 50°C, durante un período de aproximadamente una a aproximadamente seis horas. Como alternativa, la desprotección puede realizarse primero mediante la reducción de la imida con un agente de hidruro reductor, preferiblemente borohidruro sódico, seguido de calentamiento con ácido acético a una temperatura de aproximadamente 50°C a aproximadamente 100°C, durante un período de aproximadamente diez a aproximadamente veinticuatro horas. __iMfc¿¿teirf'- *?±j^_^_^_ __^^^¿¡¡_é_____ _*z _*.Aá__*.,__ -» Como alternativa, la bencilamina de fórmula L puede prepararse a partir de la siguiente secuencia de reacción. Los compuestos de fórmula LV se preparan a partir de los correspondientes compuestos de fórmula Lili a través de un procedimiento de alquilación de dos etapas seguido por reducción con hidruro metálico. Los compuestos de fórmula LV también pueden prepararse a partir de los correspondientes compuestos de fórmula • LIV mediante tratamiento con un ácido borónico, preferiblemente ácido fenilborónico, y formaldehído, y un catalizador ácido tal como ácido propiónico, en un disolvente aprótico tal como benceno a una temperatura de aproximadamente 30°C a aproximadamente 100°C, durante un período de aproximadamente una a aproximadamente veinticuatro horas. El compuesto de fórmula LVI en la que D, G y R3 son como se han descrito anteriormente, puede prepararse a partir del correspondiente compuesto de fórmula LV. Generalmente, el alcohol bencílico LV se trata con difenilfosforil azida y una base, preferiblemente una base de amina fuerte tal como diazobicicloundecano (DBU), en un disolvente aprótico, preferiblemente tolueno, a temperaturas de aproximadamente 0°C a aproximadamente 50°C, más preferiblemente a temperatura ambiente, durante un período de aproximadamente una a aproximadamente veinticuatro horas. La azida resultante puede reducirse para preparar el compuesto de fórmula L. En general, la reducción se realiza mediante el tratamiento de la azida de fórmula LVI apropiada con un catalizador de hidrogenación, preferiblemente un catalizador de paladio, más preferiblemente Pd al 10% sobre carbono, en un disolvente inerte a la reacción tal como un disolvente alcohólico, preferiblemente etanol. El recipiente de reacción se pone en una atmósfera de gas hidrógeno, preferiblemente a una presión de 103.43 kPa a 344.73 kPa, convenientemente a temperatura ambiente, durante un período de aproximadamente treinta minutos a aproximadamente cuatro horas. La reducción de azida también puede realizarse mediante la combinación de la • azida con una trialquil o triaril fosfina, preferiblemente trifenil fosfina, en un disolvente inerte a la reacción tal como tetrahidrofurano, a una temperatura de aproximadamente 0CC a aproximadamente 65°C, típicamente a temperatura ambiente, durante un período de aproximadamente media hora a aproximadamente dos horas. Después, la reacción se trata con una base, preferiblemente una base de amina, más preferiblemente hidróxido amónico, durante un período de aproximadamente seis horas a aproximadamente cuarenta y ocho horas. Un tercer procedimiento para la síntesis de compuestos de fórmula L es a partir de los nitrilos de fórmula LVII por hidrogenación catalítica o reducción con hidruro metálico. En general, la hidrogenación catalítica se realiza mediante el tratamiento del compuesto apropiado de fórmula LVII con un catalizador de hidrogenación, preferiblemente níquel Raney, en un disolvente inerte a la reacción tal como un disolvente alcohólico, preferiblemente etanol que contiene una solución acuosa de hidróxido amónico a aproximadamente un 1 %. El recipiente de reacción se pone en una atmósfera de gas hidrógeno, preferiblemente a una presión de 103.42 - üti^aj.-i-^ ifr^i-.^^- 344.73 kPa, convenientemente a temperatura ambiente, durante un período de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente cuatro horas. Como alternativa, la reducción puede realizarse usando un agente reductor de hidruro metálico, preferiblemente hidruro de litio y aluminio, en un disolvente etéreo, preferiblemente tetrahidrofurano, a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 60°C, preferiblemente a • temperatura ambiente, durante un período de aproximadamente una a aproximadamente seis horas. Los compuestos de fórmula LVII se preparan mediante alquilación de los correspondientes compuestos de fórmula LVIII por procedimientos conocidos por los especialistas en la técnica, y como se describe para los compuestos de fórmula LIX. Los materiales de partida y reactivos para los compuestos descritos anteriormente se pueden adquirir fácilmente o pueden sintetizarse fácilmente por los especialistas en la técnica usando procedimientos convencionales de síntesis orgánicas. Por ejemplo, muchos de los compuestos usados en este documento están relacionados o son derivados de compuestos encontrados en la naturaleza, en los que hay un gran interés científico y necesidad comercial y, por consiguiente, muchos de tales compuestos están disponibles en el mercado, se presentan en la bibliografía o pueden prepararse fácilmente a partir de otras sustancias disponibles comúnmente por procedimientos que se informan en la bibliografía. Algunos de los compuestos de esta invención tienen átomos de carbono asimétricos y, por lo tanto, pueden existir como enantiómeros o ._^..r_Híik, ?.l¿i¿?&cj.i¿___i, _t _ diastereómeros. Las mezclas diastereoméricas pueden separarse en sus diastereómeros individuales basándose en sus diferencias físico-químicas mediante procedimiento conocidos per se, por ejemplo, mediante cromatografía y/o cristalización fraccionada. Los enantiómeros pueden separarse convirtiendo la mezcla enantiomérica en una mezcla diastereomérica mediante la reacción con un compuesto ópticamente activo apropiado (por ejemplo, un alcohol), separando los diastereómeros y convirtiendo (por ejemplo, hidrolizando) los diastereómeros individuales en los correspondientes enantiómeros puros. Todos tales isómeros, incluyendo los diastereómeros, enantiómeros y mezclas de los mismos se consideran parte de esta invención. Además, algunos de los compuestos de esta invención son atropisómeros (por ejemplo, biarilos sustituidos) y se consideran parte de esta invención. Los especialistas en la técnica reconocerán que los compuestos de fórmula I pueden existir en diversas formas tautoméricas. Todas tales formas tautoméricas se consideran parte de esta invención. Además, por ejemplo, en esta invención se incluyen todas las formar enol - ceto de los compuestos de fórmula I. Algunos compuestos de esta invención son ácidos y forman una sal con un catión farmacéuticamente aceptable. Todos los compuestos de esta invención son básicos y forman una sal con un anión farmacéuticamente aceptable. Todas tales sales, incluyen las di-sales, están dentro del alcance de esta invención y pueden prepararse por procedimientos convencionales.

Por ejemplo, simplemente pueden prepararse poniendo en contacto las entidades acidas o básicas en fen medio acuoso, no acuoso o parcialmente acuoso. Las sales se recuperan por filtración, por precipitación con un no disolvente seguido de filtración, por evaporación del disolvente o, en el caso de soluciones acuosas, por liofilización, según sea apropiado. Además, cuando los compuestos de esta invención forman metabolitos, hidratos o solvatos, también están dentro del alcance de la invención. Junto con los compuestos de esta invención, pueden usarse otros agentes cardiovasculares (por ejemplo, agentes que tienen un efecto cardiovascular) conocidos por los especialistas en la técnica, tales como los descritos anteriormente en la breve descripción. En el tratamiento con terapia de combinación, se administran a mamíferos (por ejemplo, hombres o mujeres) tanto los compuestos de esta invención como las otras terapias de fármacos mediante procedimientos convencionales. Cualquier inhibidor de NHE-1 puede usarse como segundo compuesto (agente activo) de esta invención para terapias de combinación. El término inhibidor de NHE-1 se refiere a compuestos que inhiben el sistema de transporte de intercambio sodio/protón (Na+/H+) y que, por lo tanto, son útiles como agentes terapéuticos o profilácticos para enfermedades causadas o agravadas por la aceleración del sistema de transporte de intercambio sodio/protón (Na+/H+). Tal inhibición se determina fácilmente por los especialistas en la técnica de acuerdo con ensayos convencionales tales como los descritos más adelante en este documento y en ensayos preclínicos de cardioprotección convencionales [véase el ensayo in vivo en Klein, H. y col., Circulation 92: 912-917 (1995); el ensayo de corazón aislado en Scholz, W. y col., Cardiovascular Research 29: 260-268 (1995); el ensayo antiarrítmico en Yasutake M. y col., Am. J. Physiol., 36: H2430-H2440 (1994); • el ensayo de RMN en Kolke y col., J. Thorac. Cardiovascular. Surg. 112: 765- 775 (1996)]. Más adelante se describen y citan una diversidad de inhibidores de NHE-1 , sin embargo, los especialistas en la técnica conocerán otros inhibidores de NHE-1 tales como los descritos en el documento WO99/43663 publicado el 2 de septiembre de 1999. Por consiguiente, los ejemplo de inhibidores de NHE-1 útiles en las composiciones y procedimientos de esta invención incluyen: [1 -(8-bromoquinolin-5-il)-5-ciclopropil-1 H-pirazol-4- carboniljguanidina; [1 -(6-cloroquinolin-5-íl)-5-ciclopropil-1 H-pirazol-4- carboniljguanidina; [1-(indazol-7-il)-5-ciclopropil-1 H-pirazol-4-carbonil]guanidina; [1 -(benzimidazol-5-il)-5-ciclopropil-1 H-pirazol-4- carboniljguanidina; [1-(1-isoquinolil)-5-ciclopropil-1 H-pirazol-4-carbonil]guanidina; [5-ciclopropil-1-(4-quinolinil)-1 H-pirazol-4-carbonil]guanidina; [5-ciclopropil-1-(quinolin-5-il)-1 H-pirazol-4-carbonil]guanidina; AS .??t * -_h_i¿i____L *.4_teU___ _^ _-„i_-»^ ^ ' ^.^f¿^-^.iM*afc^iaiií«-iha»a^ [5-ciclopropil-1-(quinolin-8-il)-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina; [1 -(indazol-6-il)-5-efl-1 H-pirazol-4-carbonil]guanidina; [1 -(indazol-5-il)-5-etil-1 H-pirazol-4-carbonil]guanidina; [1-(benzimidazol-5-il)-5-etil-1 H-pirazol-4-carbonil}guanidina; [1 -(1 -metilbenzimidazol-6-il)-5-etil-1 H-pirazol-4- carboniljguanidina; 1 -(5-quinolinil)-5-n-propil-1 H-pirazol-4-carbonil]guanidina; [1-(5-quinolinil)-5-isopropil-1 H-pirazol-4-carbonil]guanidina; [5-etil-1 -(6-quinolinil)-1 H-pirazol-4-carbonil]guanidina; [1 -(2-metilbenzimidazol-5-il)-5-etil-1 H-pirazol-4- carboniljguanidina; [1 -(1 ,4-benzodioxan-6-il)-5-etil-1 H-pirazol-4-carbonil]guanidina; [1 -(benzotríazol-5-il)-5-etil-1 H-pirazol-4-carbonil]guanidina; [1-(3-cloroindazol-5-il)-5-etil-1 H-pirazol-4-carbonil]guanidina; [1 -(5-quinolinil)-5-butil-1 H-pirazol-4-carbonil]guanidina; [5-propil-1 -(6-quinolinil)-1 H-pirazol-4-carbonil]guanidína; [5-isopropil-1-(6-quinol¡nil)-1 H-pirazol-4-carbonil]guan¡dina; [1 -(2-cloro-4-metilsulfonilfenil)-5-ciclopropil-1 H-pírazol-4- carboniljguanidina; [1 -(2-clorofenil)-5-ciclopropil-1 H-pirazol-4-carbonil]guanidina; [1 -(2-trifluorometil-4-fluorofenil)-5-ciclopropil-1 H-pirazol-4- carboniljguanidina; [1-(2-bromofenil)-5-ciclopropil-1 H-pirazol-4-carbonil]guanidina; ____t__tA._>.__U_Í.^___tM^^a^-Ji».^..^i^...J^t-- [1-(2-fluorofenil)-5-ciclopropil-1 H-pirazol-4-carbonil]guanidina; [1 -(2-cloro-5-metoxifenil)-5-ciclopropil-1 H-pirazol-4-carboniljguanidina; [1-(2-cloro-4-metilaminosulfonilfenil)-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carboniljguanidina; [1-(2,5-diclorofenil)-5-ciclopropil-1 H-pirazol-4-carbonil]guanidina; [1 -(2,3-diclorofenil)-5-ciclopropil-1 H-pirazol-4-carbonil]guanidina; [1 -(2-cloro-5-aminocarbonilfenil)-5-ciclopropil-1 H-pirazol-4-carboniljguanidina; [1 -(2-cloro-5-aminosulfonilfenil)-5-ciclopropil-1 H-pirazol-4-carboniljguanidina; [1 -(2-fluoro-6-trifluorometilfenil)-5-cíclopropil-1 H-pírazol-4-carboniljguanidina; [1 -(2-cloro-5-metilsulfonilfenil)-5-ciclopropil-1 H-pirazol-4-carboniljguanidina; [1-(2-cloro-5-dimetílaminosulfonilfenil)-5-ciclopropil-1 H-pirazol-4-carboniljguanidina; [1 -(2-trifluoromet¡l-4-clorofenil)-5-ciclopropil-1 H-pirazol-4-carboniljguanidina; [1 -(2-clorofenil)-5-metil-1 H-pirazol-4-carbonil]guanidina; [5-met¡l-1-(2-trifluorometilfenil)-1 H-pirazol-4-carbonil]guanidina; [5-etil-1 -fenil-1 H-pirazol-4-carbonil]guanidina; [5-ciclopripil-1 -(2-trifluoromet?lfenil)-1 H-pirazol-4- carboniljguanidina; [5-ciclopropil-1 -fenil-1 H-pirazol-4-carbonil]guanidina; [5-ciclopropil-1 -(2,6-diclorofenil)-1 H-pirazol-4-carbonil]guanidina; y sales farmacéuticamente aceptables de las mismas. Puede usarse cualquier inhibidor de la aldosa reductasa como segundo compuesto (agente activo) de esta invención para terapias de combinación. El término inhibidor de la aldosa reductasa se refiere a compuestos que inhiben la bioconversión de glucosa en sorbitol, catalizada por la enzima aldosa reductasa. Tal inhibición se determina fácilmente por los especialistas en la técnica de acuerdo con ensayos convencionales (J. Malone, Diabetes. 29: 861-864, 1980. "Red Cell Sorbitol, an Indicator of Diabetic Control"). A continuación se describen y citan una diversidad de inhibidores de la aldosa reductasa, sin embargo, los especialistas en la técnica conocerán otros inhibidores de la aldosa reductasa. Las descripciones de las patentes de Estados Unidos indicadas más adelante se incorporan en este documento por referencia. Además, cuando es aplicable, se presentan entre paréntesis los nombres químicos USAN comunes u otras designaciones, junto con la referencia a la bibliografía de patentes apropiada que describe el compuesto. La actividad de un inhibidor de la aldosa reductasa en un tejido puede determinarse ensayando la cantidad de inhibidor de aldosa reductasa que se requiere para reducir el sorbitol en el tejido (es decir, mediante la inhibición de la producci« r í Je sorbitol después del bloqueo de la aldosa reductasa) o para reducir la frutlosa en el tejido (mediante la inhibición de la producción de sorbitol después del bloqueo de la aldosa reductasa y, por consiguiente, la producción de fructosa). Aunque no se desea limitación por ninguna teoría o mecanismo particular, se cree que un inhibidor de la aldosa reductasa, mediante la inhibición de la aldosa reductasa, previene o reduce las lesiones isquémicas o hipóxicas como se describe más adelante. Por consiguiente, los ejemplos de los inhibidores de la aldosa reductasa útiles en las composiciones y procedimientos de esta invención incluyen: 1. ácido 3-(4-bromo-2-fluorobencil)-3,4-dihidro-4-oxo-1-ftalazinoacético (ponalrestat, documento US 4.251.528); 2. N [[(5-trifluorometil)-6-metoxi-1-naftalenil] tioxometil]-N-metilglicina (tolrestat, documento US 4.600.724); 3. ácido 5-[(Z, E)-ß-metilcinamilideno]-4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidenoacético (epalrestat, documentos US 4.464.382, US 4.791.126 y US 4.831.045); 4. ácido 3-(4-bromo-2-fluorobencil)-7-cloro-3,4-dihidro-2,4-dioxo-1 (2H)-quinazolinoacético (zenarestat, documentos US 4.734.419 y 4.883.800); 5. ácido 2R, 4R-6,7-dicloro-4-hidroxi-2-metilcroman-4-acético (documento US 4.883.410); á.§ ._t Í*?___%_. A_ jy^lafa 6. ácido 2R, 4R-6,7-dícloro-6-fluoro-4-hidroxi-2-metilcroman-4-acético (documento US 4.883.410); 7. ácido 3,4-dihidro-2,8-diisopropil-3-oxo-2H-1 ,4-benzoxazina-4-acético (documento US 4.771.050); 8. ácido 3,4-dihidro-3-oxo-4-[(4,5,7-trifluoro-2-benzotiazolil)metil] -2H-1 ,4-benzotiazina-2-acético (SPR-210, documento US 5.252.572); 9. N-[3,5-dimetil-4-[(nitrometil)sulfonil]fenil]-2-metil-benceno acetamida (ZD5522, documentos US 5.270.342 y US 5.430.060); 10. (S)-6-fluoroespiro[croman-4,4'-imidazolidina]-2,5'-diona (sorbinil, documento US 4.130.714); 11. d-2-metil-6-fluoro-esp¡ro(croman-4'-4'-imidazolidina)-2',5'-diona (documento US 4.540.704); 12.2-fluoro-espiro(9H-fluoreno-9,4'-imidazolidina)-2',5'-diona (documento US 4.438.272); 13.2,7-di-fluoro-espiro(9H-fluoreno-9,4'-imidazolidina)-2'5'-diona (documentos US 4.436.745 y US 4.438.272); 14.2,7-di-fluoro-5-metoxi-espiro(9H-fluoreno-9,4'-imidazolidina)-2',5'-diona (documentos US 4.436.745 y US 4.438.272); 15.7-fluoro-espiro(5H-indenol[1 ,2-b]piridina-5,3'-pirrolid¡na)-2,5'-diona (documentos US 4.436.745 y US 4.438.272); 16.d-cis-6'-cloro-2',3'-dihidro-2'-metil-espiro-(imidazolidina-4,4', 4'-H-pirano(2,3-b)piridina)-2,5-diona (documento US 4.980.357); . __ ,_j_j__t«a_k.._j_*__tí_ij__¿^_¡¿__?___._f.___)í__.a_ ?'? _h¡_t... ___.«. " .-. *- • Ha_ft._t. i_i nrt*fc¿¿^ i¡jü 17. espiro[imidazolidina-4,5'(6H)-quinolina]-2,5-diona-3'-cloro-7',8'-dihidro-7'-metil-(5'-cis) (documento US 5.066.659); 18. (2S, 4S)-6-fluoro-2',5'-dioxoespiro(croman-4,4'-¡midazolidina)-2-carboxamida (documento US 5.447.946); y 19.2-[(4-bromo-2-fluorofenil)metil]-6-fluoroespiro[isoquinolina-4(1 H),3,-pirrolidina]-1 ,2'-3,5'(2H)-tetrona (ARI-509, documento US 5.037.831 ). Otros inhibidores de la aldosa reductasa incluyen compuestos que tienen la fórmula IB y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que Z es O ó S; Ri es hidroxi o un grupo capaz de retirarse in vivo para producir un compuesto de fórmula IB en la que R1 es OH; y X y Y son iguales o diferentes y se seleccionan entre hidrógeno, trifluorometilo, fluoro y cloro. Un subgrupo preferido dentro del grupo anterior de inhibidores de la aldosa reductasa incluye los compuestos con los números 1 , 2, 3, 4, 5, 6 9, 10 y 17 y los siguientes compuestos de fórmula IB: ¿aim yi. ¡gjj ^ 20. ácido 3,4-dihidro-3-(5-fluorobenzotiazol-2-ilmetil)-4-oxoftalazin-1-il-acético [R1=hidroxi; X=F; y =H]; 21. ácido 3-(5,7-difluorobenzotiazol-2-ilmetil)-3,4-dihidro-4-oxoftalazin-1-ilacético [R1=hidroxi; X=Y=F]; 22. ácido 3-(5-clorobenzotiazol-2-ilmetil)-3,4-dihidro-4-oxoftalazin- 1-ilacético [R1=hídroxi; X=CI; Y=H]; 23. ácido 3-(5,7-diclorobenzotriazol-2-ilmetil)-3,4-dihidro-4-oxoftalazin-1-ilacético [R1=hidroxi; X=Y=CI]; 24. ácido 3,4-dihidro-4-oxo-3-(5-trifluorometil-benzoxazol-2-ilmetil)ftalazin-1-ilacético [R1=hidroxi; X=CF3; Y=H]; 25. ácido 3,4-dihidro-3-(5-fluorobenzoxazol-2-ilmetil)-4-oxoftalazin-1-il-acético [R1=hidroxi; X=F; Y=H]; 26. ácido 3-(5,7-difluorobenzoxazol-2-ilmetil)-3,4-dihidro-4-oxoftalazin-1-ilacético [R1=hidroxi, X=Y=F]; 27. ácido 3-(5-clorobenzoxazol-2-ilmetil)-3,4-dihidro-4-oxoftalazin- 1-ilacétíco [R1=hidroxi;; X=CI; Y=H]; 28. ácido 3-(5,7-d¡clorobenzoxazol-2-ilmetil)-3,4-dihidro-4-oxoftalazin-1-ilacético [R1=hidrox¡; X=Y=CI]; y 29.zopolrestat; ácido 3,4-dihidro-4-oxo-3-[[5-(trifluorometil)-2-benzotiazolil]metil]-1-ftalazinoacético, [R1=hidroxi; X=trifluorometilo; Y=H]. En los compuestos 20-23 y 29, Z es S. En los compuestos 24-28, Z es O. _ <?-_A.r.^,_^8fa-i_--_ía_^i,g Del subgrupo anterior, los compuestos 20-29 son más preferidos siendo el 29 especialmente preferido. Un inhibidor de la aldosa reductasa especialmente preferido es el ácido 3,4-dihidro-4-oxo-3-[[5-(trifluoromet¡l)-2-benzotiazolil]metil]-1- ftalazinoacético. Los compuestos inhibidores de la aldosa reductasa de esta • invención se pueden adquirir fácilmente o pueden sintetizarse fácilmente por los especialistas en la técnica usando procedimientos convencionales de síntesis orgánica, particularmente en vista de las descripciones de las memorias descriptivas de patentes oportunas. Puede usarse una cantidad del inhibidor de la aldosa reductasa de esta invención que sea eficaz para las actividades de esta invención. Típicamente, una dosis eficaz para los inhibidores de la aldosa reductasa para las composiciones de combinación, procedimientos y estuches de esta invención está en el intervalo de aproximadamente 0.1 mg/kg/día a 100 mg/kg/día en una sola dosis o en dosis divididas, preferiblemente de 0.1 mg/kg/día a 20 mg/kg/día en una sola dosis o en dosis divididas. Como segundo compuesto de esta invención, puede usarse cualquier inhibidor de la glucógeno fosforilasa. El término inhibidor de la glucógeno fosforilasa se refiere a cualquier sustancia o agente, o cualquier combinación de sustancias y/o agentes que reduzca, retrase o elimine la acción enzimática de la glucógeno fosforilasa. La acción enzimática de la glucógeno fosforilasa conocida actualmente es la degradación de glucógeno, Set ¿I mediante catálisis de la reacción reversible de una macromolécula de glucógeno y fosfato inorgánico para producir glucosa-1 -fosfato y una macromolécula de glucógeno que tiene un resto de glucosilo menos que la macromolécula de glucógeno original (dirección de avance de la 5 glucogenolisis). Tales acciones se determinan fácilmente por los especialistas en la técnica de acuerdo con ensayos convencionales (por ejemplo, como se describe más adelante). Se incluyen varios de estos compuestos en las siguientes solicitudes de patentes internacionales publicadas: publicación de la solicitud PCT WO 96/39384 y WO 96/39385. Sin embargo, los especialistas 10 en la técnica conocerán otros inhibidores de la glucógeno fosforilasa útiles en las combinaciones, procedimientos y estuches de esta invención. Los inhibidores de la glucógeno fosforilasa preferidos incluyen compuestos que tienen la fórmula IC 20 Fórmula IC y sales farmacéuticamente aceptables y profármacos de los mismos ?*¿ . i. *.. -_^ s« ^ , .„ _ a ß en la que la línea de trazos ( — ) es un enlace opcional; A es -C(H)=, -C((alquilo (CrC4))= o -C(halo)= cuando la línea de trazos ( — ) es un enlace, o A es metileno o -CH(alquilo (CrC ))- cuando la línea de trazos ( — ) no es un enlace; cada uno de Ri, Río ó Rn es independientemente H, halo, 4-, 6- ó 7-nitro, ciano, alquilo (d-C ), alcoxi (d-C ), fluorometilo, difluorometilo o trifluorometilo; R2 es H; R3 es H o alquilo (C C5); R4 es H, metilo, etilo, n-propilo, hidroxi-alquilo (C1-C3), alcoxi (d- C3), alcoxi (C1-C3)- alquilo (C1-C3), fenil-alquilo (CrC ), fenilhidroxi-alquilo (C C ), fenil-alcoxi (C1-C4)- alquilo (d-d), tien-2- o -3-il-alquilo (d-d) o fur-2- o -3-il-alquilo (C1-C4), estando dichos anillos R4 independientemente mono-, di- o tri-sustituidos en carbono con H, halo, alquilo (d-d), alcoxi (d-d), trifluorometilo, hidroxi, amino o ciano; o R4 es pirid-2-, -3- ó — 4-il-alquilo (C1-C4), tiazol-2-, -4- ó -5-il- alquilo (C1-C4), imidazol-1-, -2-, -4- ó — 5-il-alquilo (C1-C4), pirrol-2- ó -3-il- alquilo (C1-C4), oxazol-2-, -4- ó -5-il-alquilo (C1-C4), pirazol-3-, -4- ó -5-il- alquilo (C1-C4), isoxazol-3-, -4- ó -5-il-alquilo (C1-C4), isotiazol-3-, -4- ó -5-il- alquilo (C1-C4), piridazin-3- ó — 4-il-alquilo (C1-C4), pirimidin-2-, -4-, -5- ó -6-il- alquilo (C1-C4), pirazin-2- ó — 3-il-alquilo (C1-C4) o 1 ,3,5-triazin-2-il-alquilo (d- C ), estando dichos heterociclos R4 anteriores opcíonalmente mono- o di- sustituidos independientemente con halo, trifluorometilo, alquilo (d-d), alcoxi (C1-C4), amino o hidroxi, y estando dichos mono- o di-sustituyentes unidos a carbono; R5 es H, hidroxi, fluoro, alquilo (C1-C5), alcoxi (C1-C5), alcanoílo (CrC6), amino-alcoxi (d-d), mono-N- o di-N, N-alquil (CrC4)-amino-alcoxi (C1-C4). carboxi-alcoxi (C1-C4), alcoxi (CrdJ-carbonil-alcoxi (d-d), benciloxicarbonil-alcoxi (C1-C4) o carboniloxi, presentando dicho carboniloxi un enlace carbono - carbono con fenilo, tiazolilo, imidazolilo, 1 H-indolilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo o 1 ,3,5-triazinilo, y estando dichos anillos R5 anteriores opcionalmente monosustituidos con halo, alquilo (d-d), alcoxi (d-d), hidroxi, amino o trifluorometilo y estando dichos sustituyentes unidos a carbono; R7 es H, fluoro o alquilo (C1-C5); o R5 y R7 pueden tomarse conjuntamente para ser oxo; R6 es carboxi, alcoxi (CrC8)-carbonilo, C(O)NR8R9) ó C(O)R12, en la que R8 es H, alquilo (C1-C3), hidroxi o alcoxi (C1-C3); y Rg es H, alquilo (CrCß), hidroxi, alcoxi (CrCß), metileno-alquilo (C C8) perfluorado, fenilo, piridilo, tienilo, furilo, pirrolilo, pirrolidinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, piranilo, piperidinilo, morfolinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, á ._ _M_i*fd**fafc* _i__t?._?_.^l_^«l_____s??tí_A^^^^.? Ík piperazinilo o 1 ,3,5-triazinilo, estando dichos anillos R5 anteriores unidos a carbono-nitrógeno; o RQ es alquilo (C1-C5) mono-, di- o tri-sustituido, siendo dichos sustituyentes independientemente H, hidroxi, amino, mono-N- o di-N, N-alquil (d-dj-amino; o Rg es alquilo (C1-C5) mono- o di-sustituido, siendo dichos • sustituyentes independientemente fenilo, piridilo, furilo, pirrolilo, pirrolidinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, piranilo, piridinilo, piperidinilo, morfolinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piperazinilo o 1 ,3,5-triazinilo. estando los anillos Rg no aromáticos que contienen nitrógeno opcionalmente mono-sustituidos en nitrógeno con alquilo (d-Cß), bencilo, benzoílo o alcoxi (d-dí-carbonilo, y estando los anillos Rg opcionalmente mono-sustituidos en carbono con halo, alquilo (C1-C4), alcoxi (d-d), hidroxi, amino o mono-N- y di-N, N-alquil (CrCsJ-amino, con la condición de que no se incluya ningún carbono cuaternizado y no haya ningún enlace nitrógeno- oxígeno, nitrógeno-nitrógeno o nitrógeno-halo; R?2 es píperazin-1-ilo, 4-alquil (d-dj-piperazin-l-ilo, 4- formilpiperazin-1-ilo, morfolino, tiomorfolino, 1-oxotiomorfolino, 1 ,1-dioxo- tiomorfolino, tiazolidin-3-ilo, 1-oxo-tiazolidin-3-ilo, 1 , 1 -dioxo-tiazolidin-3-ilo, 2- alcoxi (CrC6)-carbonilpirrolidin-1-ilo, oxazolídin-3-ilo o 2(R)- hidroximetilpirrolidin-1-ilo; o R?2 es oxazetidin-2-ilo 3- y/o 4-mono- o di-sustítuido, oxazolidin-3-ilo 2-, 4- y/o 5-mono- o di-sustituido, tiazolidin-3-ilo 2-, 4- y/o 5-mono o disustituido, 1-oxotiazolidin-3-ilo 2-,4- y/o 5-mono- o di-sustituido, 1 ,1-dioxotiazolidin-3-ilo 2-, 4- y/o 5- mono- o di-sustituido, pirrolidin-1-ilo 3- y/o 4-mono- o di-sustituido, piperidin-1-ilo 3-, 4- y/o 5-mono-, di- o tri-sustituido, piperazin-1-ilo 3-, 4- y/o 5- mono-, di- o tri-sustituido, azetidin-1-ilo 3-sustituido, 1 ,2-oxazinan-2-ilo 4- y/o 5- mono- o di-sustituido, pirazolidin-1-ilo 3- y/o 4-mono- o di-sustituido, isoxazolidin-2-ilo 4- y/o 5- mono- o di-sustituido, o isotiazolidin-2-ilo 4- y/o 5- mono- y/o di-sustituido, siendo dichos sustituyentes R?2 independientemente H, halo, alquilo (C1-C5), hidroxi, amino, mono-N- o di-N, N-alquil (CrC5)-amino, formilo, oxo, hidroxiimino, alcoxi (C1-C5), carboxi, carbamoílo, mono-N- o di-N, N-alquil (C1-C4)- carbamoílo, alcoxi (Crd)-¡m¡no, alcoxi (d-dj-metoxi, alcoxi (CrdJ-carbonilo, carboxi-alquilo (C1-C5) o hidroxi-alquilo (C1-C5); con la condición de que si R es H, metilo, etilo o n-propilo, R5 es OH; con la condición de que si R5 y R7 son H, entonces R4 no es H, metilo, etilo, n-propilo, hidroxi-alquilo (C1-C3) o alcoxi (C1-C3)- alquilo (d-d) y R6 es C(O)NR8R9, C(O)R?2 o alcoxi (C C4)- carbonilo. Los inhibidores de la glucógeno fosforilasa preferidos incluyen compuestos que tienen la fórmula ID ' y sales farmacéuticamente aceptables y profármacos de los mismos en la que la línea de trazos ( — ) es un enlace opcional; A es -C(H)=, -C((alquilo (Crd))= -C(halo)= o -N=, cuando la línea de trazos ( ) es un enlace, o A es metileno o -CH(alquilo (d-d)) - cuando la línea de trazos ( — ) no es un enlace, cada uno de Ri, Río ó Rn es independientemente H, halo, ciano 4-, 6- ó 7-nitro, alquilo (d-d), alcoxi (d-d), fluorometilo, dífluorometilo o trifluorometilo; R2 es H; R3 es H o alquilo (C1-C5); R4 es H, metilo, etilo, n-propilo, hidroxi-alquilo (d-d), alcoxi (d- C3)- alquilo (d-d), fenil-alquilo (C1-C4), fenil hidroxi-alquilo (d-d), (fenil) (alcoxi (C1-C4))- alquilo (d-d), tien-2- o -3-il-alquilo (C C4) o fur-2- o -3-??- alquilo (C1-C4), estando dichos anillos R4 independientemente mono-, di- o tri- sustituidos en carbono con H, halo, alquilo (d-d), alcoxi (C1-C4), trifluorometilo, hidroxi, amino, ciano o 4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-ilo; o R4 es pirid-2-, -3- ó -4-il-alquilo (C1-C4), tiazol-2-, -4- ó -5-il- alquilo (C1-C4), imidazol-1-, -2-, -4- ó -5-il-alquilo (C1-C4), pirrol-2- ó -3-il- alquilo (CrC4), oxazol-2-, -4- ó -5-il-alquilo (CrC4), pirazol-3-, -4- ó -5-il- alquilo (d-C4), isoxazol-3-, -4- ó -5-il-alquilo (d-d), isotiazol-3-, -4- ó -5-il- alquilo (d-d), piridazin-3- ó -4-il-alquilo (C1-C4), pirimidin-2-, -4-, -5- ó -6-il- alquilo (C1-C4), pirazin-2- ó — 3-il-alquilo (C1-C4), 1 ,3,5-triazin-2-il-alquilo (C C4) o indol-2-alquilo (CrC4), estando dichos heterociclos R4 anteriores opcionalmente mono- o di-sustituidos independientemente con halo, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), alcoxi (CrC4), amino, hidroxi o ciano, y estando dichos sustituyentes unidos a carbono; o R4 es R?5-carboniloximetilo, siendo dicho R15 fenilo, tiazolilo, imidazolilo, 1 H-indolilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo o 1 ,3,5-triazinilo y estando dichos anillos R15 anteriores opcionalmente mono- o di-sustituidos independientemente con halo, amino, hidroxi, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4) o trifluorometilo y estando dichos mono o di-sustituyentes unidos a carbono; R5 es H; Re es carboxi, alcoxi (CrC8)-carbonilo, benciloxicarbonilo, C(O)NR8R9 ó C(O)R?2, en los que R8 es H, alquilo (d-d), ciclo-alquilo (d-d), ciclo-alquil (d-d)- alquilo (d-C5), hidroxi o alcoxi (CrC8); y Rg es H, ciclo-alquilo (C3-C8), ciclo-alquil (C3-C8)-alquilo (C C5), ciclo-alquenilo (C4-C7), ciclo-alquil (C3-C7)-alcoxi (C1-C5), ciclo-alquil (C3-C7)- oxi, hidroxi, metileno-alquilo (CrC8) perfluorado, fenilo o un heterociclo, siendo dicho heterociclo piridilo, furilo, pirrolilo, pirrolidinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazlilo, pirazolilo, pirazolinilo, pirazolidínilo, isoxazolilo, isotiazolilo, piranilo, piridinilo, piperidinilo, morfolinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piperazinilo o 1 ,3,5-triazinilo, benzoxazolilo, benzimidazolilo, tiocromanilo o tetrahidrobenzotiazolilo, presentando dichos anillos heterocíclicos enlaces carbono - nitrógeno; o Rg es alquilo (d-d) o alcoxi (CrC8), estando dicho alquilo (d- d) o alcoxi (d-C8) opcionalmente monosustituido con ciclo-alquen (d-C )-1- ilo, fenilo, tienilo, piridilo, furilo, pirrolilo, pirrolidinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, piranilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1-oxotiomorfolinilo, 1,1- dioxotiomorfolinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piperazinilo, 1 ,3,5- triazinilo o indolilo, y estando opcionalmente dicho alquilo (d-d) o alcoxi (d- C8) adicional e independientemente mono- o di-sustituido con halo, hidroxi, alcoxi (C1-C5), amino, mono-N- o di-N, N-alquil (d-C5)- amino, ciano, carboxi o alcoxi (C1-C4)- carbonilo; y estando los anillos Rg opcionalmente mono- o di-sustituidos independientemente en carbono con halo, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), hidroxi, hidroxi-alquilo (C1-C4), amino-alquilo (d-d), mono-N- o di-N, N-alquil (C1-C4)- amino-alquilo (d-d), alcoxi (d-C )- alquilo (C1-C4), amino, mono-N- o di-N, N-alquil (d-d)- amino, ciano, carboxi, alcoxi (d-d)- carbonilo, carbamoílo, formilo o trifluorometilo y pudiendo estar adicionalmente dichos anillos Rg opcionalmente mono- o di-sustituidos independientemente con alquilo (C1-C5) o halo; con la condición de que no esté incluido ningún nitrógeno cuaternizado en ningún heterociclo Rg; R12 es morfolino, tiomorfolino, 1 -oxotiomorfolino, 1 ,1-dioxotiomorfolino, tiazolidin-3-ilo, 1-oxotiazolidin-3-ilo, 1 ,1-dioxotiazolidin-3-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, piperazin-4-ilo, azetidin-1-ilo, 1 ,2-oxazinan-2-ilo, pirazolidin-1-ilo, isoxazolidin-2-ilo, isotiazolidin-2-ilo, 1 ,2-oxazetidin-2-ilo, oxazolidin-3-ilo, 3,4-dihidroisquinolin-2-ilo, 1 ,3-dihidroisoindol-2-¡lo, 3,4-dihidro-2H-quinol-1-ilo, 2,3-dihidro-benzo[1 ,4]oxazin-4-ilo, 2,3-dihidro-benzo[1 ,4]-tiazina-4-ilo, 3,4-dihidro-2H-quinoxalin-1-ilo, 3,4-dihidro-benzo[c] [1 ,2]oxazin-1-ilo, 1 ,4-dihidro-benzo[d] [1 ,2]oxazin-3-ilo, 3,4-dihidro-benzo[e] [1 ,2]-oxazin-2-ilo, 3H-benzo[d] isoxazol-2-ilo, 3H-benzo[c] isoxazol-1-ilo o azepan-1-ilo, estando dichos anillos R12 opcionalmente mono-, di- o tri-sustituidos independientemente con halo, alquilo (C1-C5), alcoxi (C1-C5), hidroxi, amino, mono-N- o di-N, N-alquil (C1-C5)- amino, formilo, carboxi, carbamoílo, mono-N o di-N, N-alquil (C1-C5)- carbamoílo, alcoxi (d-d)- alcoxi (C1-C3), alcoxi (C1-C5)- carbonilo, benciloxicarbonilo, alcoxi (C1-C5)- carbonil-alquilo (C1-C5), alcoxi (C1-C4)- carbonilamino, carboxi-alquilo (d-d), carbamoil-alquilo (C1-C5), mono-N- o di-N, N-alquil (Crd)-carbamoíl-alquilo A¿_dii_E¡_Ui__fcJÍfl_i^ (d-d), hidroxi-alquilo (d-d), alcoxi (d-C4)- alquilo (d-d), amino-alquilo (CrC4), mono-N- o di-N, N-alquil (d-C4)- amino-alquilo (d-d), oxo, hidroxiimino o alcoxi (CrdHmino, y donde no más de dos sustituyentes se seleccionan entre oxo, hidroxiimino o alcoxi (CrC6)-imíno, y oxo, hidroxiimino o alcoxi (d-dHmino no están en un carbono no aromático; y estando dichos anillos R?2 opcional y adicionalmente mono- o di-' sustituidos independientemente con alquilo (C1-C5) o halo; con la condición de que cuando Re es alcoxi (C1-C5)- carbonilo o benciloxicarbonilo, entonces R1 es 5-halo, 5-alquilo (CrC4) o 5-ciano y R4 es (fenil) (hidroxi)alquilo (d-d), (fenil) (alcoxi (C C4)) alquilo (d-d), hidroximetilo o Ar-alquilo (CrC2), en el que Ar es tien-2- o -3-ilo, fur-2- o -3-ilo o fenilo, estando dicho Ar opcionalmente mono- o di-sustituido independientemente con halo; con la condición de que cuando R4 es bencilo y R5 es metilo, R12 no es 4-hidroxi-piperidin-1-ilo o cuando R4 es bencilo y R5 es metilo, R6 no es C(O)N(CH3)2; con la condición de que cuando R1 y R10 y Rn son H, R4 no es imidazol-4-ilmetilo, 2-feniletilo o 2-hidroxi-2-feniletilo; con la condición de que cuando tanto R8 como Rg son n-pentilo, R1 es 5-cloro, 5-bromo, 5-ciano, 5-alquilo (C1-C5), 5-alcoxi (C1-C5) o trifluorometilo; con la condición de que cuando R?2 es 3,4-dihidroisoquinol-2-ilo, dicho 3,4-dihidroisoquinol-2-ilo no está sustituido con carboxi-alquilo (d-d); con la condición de que cuando R8 es H y Rg es alquilo (CrC6), Rg no está sustituido con carboxi o alcoxi (d-C )- carbonilo en el carbono que está unido al átomo de nitrógeno N de NHRg; y con la condición de que cuando Rß es carboxi y Ri, Río, Rn y R5 son H, entonces R4 no es bencilo, H, (fenil) (hidroxi)metilo, metilo, etilo o n- propilo. En general, una dosis eficaz para las composiciones de combinación farmacológicas de esta invención, por ejemplo, para las actividades de reducción de las lesiones isquémicas de las combinaciones que contienen el compuesto inhibidor de la glucógeno fosforilasa de esta invención, está en el intervalo de 0.005 a 50 mg/kg/día, preferiblemente de 0.01 a 25 mg/kg/día y, más preferiblemente, de 0.1 a 15 mg/kg/día. Como segundo compuesto de esta invención, puede usarse cualquier inhibidor de la glucógeno fosforilasa. El término inhibidor de la glucógeno fosforilasa se refiere a cualquier sustancia o agente, o cualquier combinación de sustancias y/o agentes que reduzca, retrase o elimine la acción enzimática de la glucógeno fosforilasa. La acción enzimática conocida actualmente de la glucógeno fosforilasa es la degradación de glucógeno, mediante catálisis de la reacción reversible de una macromolécula de glucógeno y fosfato inorgánico para producir glucosa-1 -fosfato y una macromolécula de glucógeno que tiene un resto de glucosilo menos que la macromolécula de glucógeno original (dirección de avance de la glucogenolisis). Tales acciones se determinan fácilmente por los especialistas en la técnica de acuerdo con ensayos convencionales (por ejemplo, como se describe más adelante). En las siguientes solicitudes de patentes internacionales publicadas se incluyen varios de estos compuestos: publicación de la solicitud PCT WO 96/39384 y WO 96/39385. Sin embargo, los especialistas en la técnica conocerán otros inhibidores de la glucógeno fosforilasa. Como segundo compuesto de esta invención puede usarse cualquier inhibidor de la sorbitol deshidrogenasa. Tales compuestos inhiben la formación de sorbitol deshidrogenasa. Tales acciones se determinan fácilmente por los especialistas en la técnica de acuerdo con ensayos convencionales (por ejemplo, como se describe más adelante). Los especialistas en la técnica conocerán una diversidad de estos compuestos (por ejemplo, la Patente de Estados Unidos No. 5.728.704). Los compuestos de la presente invención imitan farmacológicamente los efectos cardioprotectores del preacondicionamiento isquémico mediante la activación de los receptores de adenosina A-3 y, por lo tanto, son útiles como agentes terapéuticos o profilácticos para enfermedades causadas o agravadas por isquemia o hipoxia, o ¡squemia/reperfusión, por ejemplo, enfermedades cardiovasculares [por ejemplo, arteriosclerosis, arritmia (por ejemplo, arritmia isquémica, arritmia debida a un infarto de miocardio, paro de miocardio, disfunción de miocardio, arritmia después de PTCA o después de una trombólisís, etc.), angina de pecho, hipertrofia cardíaca, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca (por ejemplo, insuficiencia cardíaca congestiva, insuficiencia cardíaca aguda, hipertrofia cardíaca, etc.), reestenosis después de PTCA, PTCI, choque (por ejemplo, choque hemorrágico, choque producido por endotoxinas, etc.)], enfermedades renales (por ejemplo, diabetes mellitus, nefropatía diabética, insuficiencia renal isquémica aguada, etc.) trastornos de órganos asociados con isquemia o reperfusión isquémica [(por ejemplo, trastornos asociados con reperfusión isquémica del músculo cardíaco, insuficiencia renal aguda o trastornos inducidos por un tratamiento quirúrgico tal como cirugías de injerto de by-pass en las arterias coronarias (CABG), cirugías vasculares, trasplante de órganos, cirugías no cardíacas o angioplastía coronaria transluminal percutánea (PTCA), enfermedades cerbrovasculares (por ejemplo, ataque isquémico, ataque hemorrágico, etc.), trastornos de isquemia cerebral (por ejemplo, trastornos asociados con un infarto cerebral, trastornos causados después de una apoplejía cerebral como secuelas, o edema cerebral. Los compuestos de esta invención también pueden usarse como agentes para la protección del miocardio durante cirugías de injerto de by-pass en las arterias coronarias (CABG), cirugías vasculares, angioplastía coronaria transluminal percutánea (PTCA), PTCI, transplante de órganos o cirugías no cardíacas. Preferiblemente, los compuestos de esta invención pueden usarse como agentes para la protección del miocardio antes, durante o después de cirugías de injerto de by-pass en las arterias coronarias (CABG), cirugías vasculares, angioplastía coronaria transluminal percutánea (PTCA), PTCI, transplante de órganos o cirugías no cardíacas.

Preferiblemente, los compuestos de esta invención pueden usarse como agentes para la protección del miocardio en pacientes que presentan problemas de isquemia cardíaca (síndromes coronarios agudos, por ejemplo, infarto de miocardio o angina inestable) o de isquemia cerebral (por ejemplo, apoplejía). Preferiblemente, los compuestos de esta invención pueden usarse como agentes para la protección crónica del miocardio en pacientes con enfermedad cardíaca coronaria diagnosticada (por ejemplo, con un infarto de miocardio o angina inestable previos) o pacientes que tienen un alto riesgo de infarto de miocardio (por ejemplo, mayores de 65 años y con dos o más factores de riesgo para la enfermedad cardíaca coronaria). Por consiguiente, los compuestos de esta invención reducen la mortalidad. La utilidad de los compuestos de la presente invención como agentes médicos en el tratamiento de enfermedades, tales como las detalladas en este documento en los mamíferos (por ejemplo, los seres humanos), por ejemplo, la protección del miocardio durante una cirugía o la protección del miocardio en pacientes que presentan un problema de isquemia cardíaca o cerebral en curso o problemas de hipoxia, o la cardioprotección crónica en pacientes a los que se les ha diagnosticado una enfermedad cardíaca coronaria o en riesgo de una enfermedad cardíaca coronaria, disfunción cardíaca o paro de miocardio, se demuestra por la actividad de los compuestos de esta invención en ensayos preclínicos «__ t__¿_?,____¿_á_He__*____. _ £_£__ • convencionales de cardioprotección [véase el ensayo in vivo en Klein, H. y col., Circulation 92: 912-917 (1995); el ensayo en corazón aislado en Tracey, W. R. y col., Cardiovascular Research 33: 410-415 (1997); el ensayo antiarrítmico en Yasutake M. y col., Am. J. Physiol., 36: H2430-H2440 (1994); el ensayo de RMN en Kolke y col., J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 112: 765-775 (1996)] y los ensayos adicionales in vitro e in vivo descritos más adelante. Tales ensayos también proporcionan un medio por el que pueden compararse las actividades de los compuestos de esta invención con las actividades de otros compuestos conocidos. Los resultados de estas comparaciones son útiles para determinar los niveles de dosificación en los mamíferos, incluyendo los seres humanos, para el tratamiento de tales enfermedades.

ENSAYOS EN RECEPTORES HUMANOS DE ADENOSINA A1 Y A3 Materiales Los ADNc de receptores humanos de adenosina Ai y A3 de longitud completa, subclonados en el vector de expresión eucariota pRcCMV (Invitrogen), se adquirieron en The Garvan Institute, Sydney, Australia. Las células de ovario de hámster chino (CHO-K1 ) se obtuvieron en la American Type Culture Collection (Rockville, MD, USA). Los medios de cultivo DMEM y DMEM/F12 y el suero de ternero fetal se obtuvieron de Gibco-BRL (Grand Island, NY, USA). El agonista del receptor de adenosina A1/A3 N6-(4-amino- 3-[125l]yodobencil)adenosina (125I-ABA) se preparó por New England Nuclear (Boston, MA, USA). La adenosina desaminasa (ADA) se obtuvo de Boehringer Mannheim (Indianapolis, IN, USA). El inhibidor de la fosfodiesterasa RO-20- 1724 se obtuvo de Research Biochemicals International (Matick, MA, USA).

Expresión de receptores humanos de adenosina A1 y A3 Para los estudios de expresión estable, se transfectan plásmidos de expresión de receptores de adenosina Ai y A3 (20 µg) en células CHO-K1 , o en células HEK 293s, respectivamente, cultivadas en DMEM/F12 (CHO) o DMEM (HEK 293s), con un 10% de medio de suero de ternero fetal, usando un estuche de transfección de células de mamífero con fosfato calcico (5 Prime-3 Prime). Los transfectantes estables se obtienen mediante selección en medio completo que contiene 500 µg/ml de (CHO) o 700 µg/ml (HEK 293s) de neomicína activa (G418) y se seleccionan con respecto a la expresión mediante la unión de [125I]-ABA.

Preparación del receptor de membrana Se recogen células que expresan de forma estable los receptores humanos Ai o A3 mediante centrifugación a 300 x g durante 5 minutos, el sobrenadante se desecha y el sedimento celular se resuspende en tampón celular que consta de (mmoles/l): HEPES (10), MgCI2 (5), PMSF (0.1 ), bacitracina (100 µg/ml), leupeptina (10 µg/ml), ADNasa I (100 µg/ml) y ADA (2 U/ml), pH 7.4. Se preparan membranas celulares en bruto mediante aspiración repetida a través de una aguja de calibre 21 , se recogen por Í iaii_?._l. _l t.?_?' ^.tft^A: centrifugación a 60.00 x g durante 10 minutos y se almacenan en tampón celular a -80°C.

Estimación de las constantes de afinidad de unión del compuesto Se resuspenden membranas con receptores en tampón de incubación que consta de (mmoles/l): HEPES (10), EDTA (1 ), MgCI2 (5), pH 7.4. Las reacciones de unión (10-20 µg de proteína de membrana) se realizan durante una hora a temperatura ambiente en 250 µl de tampón de incubación que contiene 125I-ABA 0.1 nM (2200 Ci/mmol) y concentraciones crecientes de compuesto (0.1 nM - 30 µM). La reacción se interrumpe mediante filtración rápida con PBS enfriada con hielo, a través de filtros de fibra de vidrios (humedecidos previamente en polietilenimina al 0.6%) usando un recolector Tomtec de 96 pocilios (Orange, CT, USA). Los filtros se cuentan en un contador de centelleo líquido Wallac Microbeta (Gaithersberg, MD, USA). La unión no específica se determina en presencia de I-ABA 5 µM. Las constantes inhibidoras del compuesto (K,) se calculan ajustando los datos de unión mediante un análisis de regresión de mínimos cuadrados no lineal, a la ecuación: % de inhibición = 100/[1 + (lO'VlO*)0], donde X = log [concentración de fármaco], C (CI5o) = log [concentración de fármaco de inhibición al 50%] y D = pendiente de Hill. A la concentración de radioligando usada en el presente estudio (10 veces < KD), Cl50 = K,.

Evaluación de actividad agonista del receptor humano de adenosina As La actividad agonista de adenosina A3 se evalúa mediante la inhibición del compuesto de los niveles de AMPc estimulados por isoproterenol. Se lavan células HEK293s transfectadas de forma estable con receptores A3 humanos (como se ha descrito anteriormente) con solución salina tamponada con fosfato (PBS) (Sin Ca/Mg) y se separan con EDTA/PBS 1.0 mM. Las células se recogen mediante centrifugación a 300 x g durante 5 minutos y se desecha el sobrenadante. El sedimento celular se dispersa y se resuspende en tampón celular (DMEM/F12 que contiene HEPES 10 mM, RO- 20-1724 20 µM y 1 U/ml de ADA). Después de la preincubación de las células (100.000/pocillo) durante 10 minutos a 37°C, se añade ¡soproterenol 1 µM, con o sin concentraciones crecientes (0.1 nM - 300 nM) de compuesto de ensayo, y la incubación se continúa durante 10 minutos. Las reacciones se terminan mediante la adición de HCl 1.0 N seguido de centrifugación a 2000 x g durante 10 minutos. Los sobrenadantes de la muestra (10µl) se retiran y se determinan los niveles de AMPc mediante radioinmunoensayo (New England Nuclear, Boston, MA, USA). Las acumulaciones de AMPc estimulado por isoproterenol basal y de control (pmoles/ml/100.000 células) son rutinariamente 3 y 80, respectivamente. A los datos se ajustan curvas uniformes mediante análisis de regresión no lineal de mínimos cuadrados, a la ecuación: % de AMPc estimulado por isoproterenol = 100/[1 + (10X/10C)D], donde X = log [concentración de fármaco], C (CI50) = log [concentración de fármaco a una inhibición del 50%] y D = la pendiente de Hill. Como información previa, se indica que breves períodos de isquemia de miocardio seguidos de reperfusión de las arterias coronarias protegen al corazón de posteriores isquemias de miocardio graves (Murry y col., Circulation 74: 1124-1136, 1986). Los efectos terapéuticos de los compuestos de esta invención en la prevención de las lesiones del tejido cardíaco debidas a una isquemia pueden demostrarse in vitro de acuerdo con las directrices presentadas en Tracery y col. (Cardiovasc. Res., 33: 410-415, 1997), como se describe específicamente en este documento. La cardioprotección, como se indica por una reducción del miocardio infartado, puede inducirse farmacológicamente usando agonistas de los receptores de adenosina en corazones de conejo aislados y sometidos a perfusión retrógrada como modelo in vitro de preacondicionamiento de isquemia de miocardio (Tracery y col. (Cardiovasc. Res., 33: 410-415, 1997)). El ensayo in vitro descrito más adelante demuestra que un compuesto de ensayo (es decir, un compuesto como los reivindicados en este documento) también puede inducir farmacológicamente cardioprotección, es decir, reducir el tamaño del infarto de miocardio, cuando se administra a un corazón aislado de conejo. Los efectos del compuesto de ensayo se comparan con el preacondicionamiento isquémico. La metodología exacta se describe a continuación. jfff^tfiffllt ?*u*»¿*** *«*n iirtiitÜMifiÉ^*^^^ El protocolo usado para estos experimentos sigue de forma exacta el descrito por Tracery y col. (Cardiovasc. Res., 33: 410-415, 1997). Se anestesian conejos blancos New Zealand (3-4 kg) macho con pentobarbital sódico (30 mg/kg, i.v.). Después de conseguir una anestesia profunda (determinada por la ausencia de reflejo de parpadeo ocular) el animal se intuba y se ventila con O2 al 100% usando un ventilador de presión positiva. Se realiza una toracotomía izquierda, se expone el corazón y se pone un lazo (seda 2-0) holgadamente alrededor de la ramificación prominente de la arteria coronaria izquierda, aproximadamente a 2/3 de la distancia del ápice del corazón. El corazón se saca del pecho y se monta rápidamente (< 30 segundos) en un aparato Langendorff. El corazón se somete a perfusión retrógrada de una forma no recirculante con una solución de Krebs modificada (NaCI 118.5 mM, KCl 4.7 mM, MgSO4 1.2 mM, KH2PO4 1.2 mM, NaHCO3 24.8 mM, CaCI2 2.5 mM y glucosa 10 mM), a una presión constante de 80 mm de Hg y a una temperatura de 37°C. El pH del perfundido se mantiene a 7.4 - 7.5 burbujeando un 95% de O2. La temperatura del corazón se controla rigurosamente usando depósitos calentados para la solución fisiológica y camisas calefactoras de agua alrededor del tubo de perfusión y del corazón aislado. El ritmo cardíaco y las presiones del ventrículo izquierdo se determinan mediante un globo de látex que se inserta en el ventrículo izquierdo y se conecta mediante un tubo de acero inoxidable a un transductor de presión. El globo intraventricular se infla para proporcionar una presión sistólica de 80-100 mm de Hg y una presión diastólica < 10 mm de Hg. El flujo coronario total también se controla de forma continua usando una sonda de flujo en línea y se normaliza para el peso cardíaco. El corazón se deja equilibrar durante 30 minutos, después de lo cual el corazón tiene que mostrar presiones del ventrículo izquierdo estables dentro de los parámetros indicados anteriormente. Si el ritmo cardíaco se reduce por debajo de 180 latidos por minuto en cualquier momento antes del período de 30 minutos de isquemia regional, el corazón se pone a aproximadamente 200 latidos por minuto durante el resto del experimento. El preacondicionamiento isquémico se induce por un cese total de perfusión cardíaca (isquemia global) durante 5 minutos, seguido de reperfusión durante 10 minutos. La isquemia regional se proporciona apretando el lazo alrededor de la ramificación de la arteria coronaria. Después de la isquemia regional de 30 minutos, se libera el lazo y el corazón se somete a reperfusión durante 120 minutos más. La cardioprotección farmacológica se induce mediante la infusión del compuesto de ensayo a concentraciones predeterminadas, durante un período de 5 minutos que finaliza 10 minutos antes de la isquemia regional de 30 minutos. Los corazones que reciben los compuestos de ensayo no se someten al período de preacondicionamiento isquémico. Al final del período de reperfusión de 120 minutos, se aprieta el lazo de la arteria coronaria y se perfunde una suspensión del 0.5% de partículas de sulfato de cadmio y cinc fluorescentes (de 1 a 10 µM) Duke Scientific Corp. (Palo Alto, CA) a través del corazón; de esta forma se tiñe todo el miocardio, excepto el área en riesgo de infarto (área en riesgo). El corazón se retira del aparato de Langendorff, se seca con papel secante, se envuelve en papel aluminio y se almacena durante una noche a -20°C. Al día siguiente, el corazón se corta en secciones transversales de 2 mm desde el ápice a la parte superior de los ventrículos. Los cortes se tiñen con 1% de cloruro de trifenil tetrazolilo (TTC) en solución salina tamponada con fosfato ' durante 20 minutos a 37°C. Como el TTC reacciona con el tejido vivo (que contiene deshidrogenasas dependientes de NAD), la tinción diferencia entre el tejido vivo (teñido de rojo) y el tejido muerto (tejido infartado no teñido). Para cada corte de ventrículo izquierdo se calcula el área infartada (no teñida) y el área en riesgo (sin partículas no fluorescentes) usando un analizador de imágenes precalibrado. Para normalizar las lesiones isquémicas con respecto a las diferencias en el área en riesgo entre corazones, los datos se expresan como la relación del área infartada frente el área con riesgo (%IA/AAR). Todos los datos se expresan como media ± SE y se comparan estadísticamente usando un ensayo no paramétrico Mann-Whitney con una corrección Bonferroni para realizar comparaciones múltiples. Se considera significado p < 0.05. Los resultados del ensayo in vitro anterior demuestran que los compuestos de esta invención inducen una cardioprotección significativa con respecto al grupo de control. Los efectos terapéuticos de los compuestos de esta invención en la prevención de las lesiones en el tejido cardíaco debidas a una isquemia también pueden demostrarse in vivo de acuerdo con las directrices presentadas en Liu y col. (Circulation, Vol. 84: 350-356, 1991 ) como se describe específicamente en este documento. El ensayo in vivo ensaya la cardioprotección del compuesto de ensayo con respecto al grupo de control que recibe vehículo salino. La cardioprotección, como se indica por una reducción en el miocardio infartado, puede inducirse farmacológicamente usando agonistas del receptor de adenosina administrados por vía intravenosa en conejos intactos anestesiados estudiados como modelo in vivo de preacondicionamiento de isquemia de miocardio (Liu y col., Circulation 84. 350-356, 1991 ). El ensayo in vivo ensaya si los compuestos pueden inducir farmacológicamente cardioprotección, es decir, reducir el tamaño del infarto de miocardio, cuando se administran por vía parenteral a conejos intactos anestesiados. Los efectos de los compuestos de esta invención pueden compararse con el preacondicionamiento isquémico. La metodología se describe a continuación.

Cirugía Conejos blancos New Zealand (3-4 kg) macho se anestesian con pentobarbital sódico como una dosis en embolada (30 mg/kg, i.v.) seguido por una infusión (100 mg/kg/h, i.v.) para mantener un plano quirúrgico de anestesia. Se realiza una traqueotomía mediante una incisión cervical de la línea media ventral y los conejos se ventilan con un 100% de oxígeno usando un ventilador de presión positiva. El ventilador se ajusta para mantener el pH y .i^^^fa i-i J la pCO2 dentro de los intervalos fisiológicos. La temperatura corporal se mantiene constante a 38°C usando una capa de calentamiento. Los catéteres se ponen en la vena yugular izquierda para la administración del fármaco y en la arteria carótida izquierda para medir la presión sanguínea. Los corazones después se exponen a través de una toracotomía izquierda y se pone un lazo (seda 00) alrededor de una ramificación prominente de la arteria coronaria izquierda a aproximadamente dos tercios de la distancia desde el ápice del corazón. La isquemia se induce tirando fuerte del lazo. La liberación del lazo permite la reperfusión del área isquémica. La isquemia de miocardio se demuestra por cianosis regional; la reperfusión se demuestra por hiperemia reactiva.

Protocolo Una vez que la presión arterial y el ritmo cardíaco han sido estables durante al menos 120 minutos, se inicia el ensayo. El preacondicionamiento isquémico se induce ocluyendo la arteria coronaria durante 5 minutos seguido por una reperfusión de 10 minutos. El preacondicionamiento farmacológico se induce mediante la infusión del compuesto de ensayo, por ejemplo, durante 5 minutos y dejando 10 minutos antes de otra intervención. Después del preacondicionamiento isquémico, el preacondicionamiento farmacológico o la ausencia de acondicionamiento (control de vehículo no acondicionado), la arteria se obstruye durante 30 lMtAt'_i^_____J___ ,At_ __tA_u_.i minutos y después se somete a reperfusión durante dos horas para inducir el infarto de miocardio. Después del período de reperfusión de 2 horas, los corazones se sacan rápidamente, se ponen en un aparato Langendorff y se someten a perfusión durante 1 minuto con solución salina normal calentada a la temperatura corporal (38°C). La sutura de seda usada como lazo después se ' ata apretadamente para reobstruir la arteria y se infunde una suspensión al 0.5% de partículas de sulfato de cinc y cadmio fluorescentes (1-10 µm) Duke Scientific Corp. (Palo Alto, CA) con el perfundido para teñir todo el miocardio excepto el área en riesgo (ventrículo no fluorescente). Después, los corazones se retiran del aparato, se secan con papel secante, se envuelven en papel aluminio y se almacenan durante una noche a -20°C. Al día siguiente, los ventrículos se cortan en secciones transversales de 2 mm desde el ápice a la base y se tiñen con cloruro de trifenil tetrazolio (TTC) al 1% en solución salina tamponada con fosfato durante 20 minutos a 38°C. Como el TTC reacciona con el tejido vivo (deshidrogenasa dependiente de NAD presente), esta tinción diferencia entre el tejido vivo (teñido de rojo) y el tejido muerto (tejido infartado no teñido). Para cada corte de ventrículo izquierdo, se calculan el área infartada (sin teñir) y el área en riesgo (sin partículas fluorescentes) usando un analizador de imágenes pre-calibrado. Para normalizar las lesiones isquémicas con respecto a las diferencias ,en el área en riesgo entre corazones, los datos se expresan como la relación entre el área infartada y el área en riesgo (%IA/AAR). Todos los datos se expresan como media ± SEM y ¡ U^gg^ se comparan estadísticamente usando una ANOVA de un solo factor o un ensayo no paramétrico Mann Whitney. Se considera significado p < 0.05. Los compuestos de esta invención pueden ensayarse con respecto a su utilidad en la reducción o prevención de las lesiones isquémicas o hipóxicas en tejidos no cardíacos, por ejemplo, el cerebro o el hígado, utilizando procedimientos presentados en la bibliografía científica. Los compuestos de esta invención en tales ensayos pueden administrarse por la vía de administración y con el vehículo de administración preferidos, y en el momento de administración preferido, antes del episodio de isquemia, durante el episodio de isquemia o hipoxia, después del episodio de isquemia o hipoxia (período de reperfusión) o durante cualquiera de las fases experimentales mencionadas más adelantes. El efecto beneficioso de la invención para reducir las lesiones cerebrales isquémicas o hipóxicas puede demostrarse, por ejemplo, en mamíferos, usando el procedimiento de Park, y col., (Ann. Neurol. 1988; 24: 243-551 ). De acuerdo con el procedimiento de Park, y col., se anestesian ratas Sprague Dawley macho adultas inicialmente con un 2% de halotano, y posteriormente mediante ventilación mecánica con una mezcla de óxido nitroso - oxígeno (70%: 30%) que contiene un 0.5% - 1% de halotano. Después se realiza una traqueotomía. El volumen de apoplejía del ventilador se ajusta para mantener la tensión arterial de dióxido de carbono a aproximadamente 35 mm de Hg y una oxigenación arterial adecuada (PaO2>90 mm de Hg). La temperatura corporal puede controlarse mediante un " 1-1*1* -???Mf1 rtl_Éf1M^ termómetro rectal y, si es necesario, los animales pueden mantenerse normotérmicos mediante calentamiento externo. Los animales después se someten a una craniectomía subtemporal para exponer el tronco principal de la arteria cerebral media izquierda (MCA) bajo un microscopio de operación, y la arteria expuesta se obstruye con coagulación microbipolar para generar lesiones isquémicas grandes en la corteza cerebral y los ganglios básales. Después de tres horas de obstrucción de la MCA, las ratas se anestesian profundamente con un 2% de halotano y se realiza una toracotomía para infundir solución salina heparinizada al ventrículo izquierdo. El efluente se recoge mediante una incisión de la aurícula derecha. El lavado con solución salina va seguido de aproximadamente 200 ml de formaldehído al 40%, ácido acético glacial y solución de metanol absoluto (FAM; 1: 1 : 8, v/v/v), después, los animales se decapitan y las cabezas se almacenan en agente de fijación durante 24 horas. Posteriormente se retira el cerebro, se disecciona, se incluye en cera de parafina y se secciona (aproximadamente 100 secciones de 0.2 mm por cerebro). Las secciones después se tiñen con hematoxilina- eosina o con una combinación de violeta de cresilo y Luxol® fast blue, y se examinan mediante microscopía óptica para identificar y cuantificar la lesión isquémica usando un analizador de imágenes precalibrado. Los volúmenes isquémicos y las áreas se expresan en unidades absolutas (mm3 y mm2) y como un porcentaje de la región total examinada. El efecto de los compuestos, las composiciones y los métodos de esta invención para reducir la lesión isquémica cerebral inducida por la obstrucción de la MCA se detecta basándose en una reducción en el área o volumen de la lesión isquémica relativa o absoluta en las secciones del cerebro de ratas del grupo de tratamiento en comparación con las secciones cerebrales de ratas del grupo de control tratado con placebo. Otros métodos que podrían utilizarse como alternativa para demostrar los efectos beneficiosos de la invención para reducir las lesiones cerebrales isquémicas o hipóxicas incluyen los descritos por Nakayama, y col., en Neurology 1988, 38: 1667-1673, Memezawa y col., en Stroke 1992, 23: 552-559; Folbergrova, y col., en Proc. Nati. Acad. Sci. 1995, 92: 5057-5059; y Gotti, y col., en Brain Res. 1990, 522-290-307. Los efectos beneficiosos de los compuestos, las composiciones y los procedimientos de esta invención para reducir las lesiones isquémicas o hipóxicas de hígado pueden demostrarse, por ejemplo, en mamíferos, usando el procedimiento de Yokoyama y col. (Am. J. Physiol. 1990; 258: G564-G570). De acuerdo con el procedimiento de Yokoyama y col., se anestesian ratas Sprague Dawley macho adultas en ayunas con pentobarbital sódico (40 mg/kg i.p.). Después, los animales se traqueotomizan y se ventilan mecánicamente con aire ambiente. El hígado se extirpa y se pone en una cámara ambiental mantenida a temperatura constante (37°C), después se somete a perfusión a través de la vena aorta a una presión constante de 15 cm de H2O con un tampón de Krebs-Henseleit sin hemoglobina modificado (en mM: NaCI 118, KCl 4.7, NaHCO327, CaCI2 2.5, MgSO4 1.2, KH2PO4 1.2, EDTA 0.05 y glucosa 11 mM, más 300 U de heparina). El pH del perfundido se mantiene a 7.4 *__Ü A__,* . ^^iSÉk^-.-^^.ís^ür.m r. gasificando el tampón con 95% de O2 - 5% de CO2. Cada hígado se somete a perfusión a un caudal de 20 ml/min de una forma de un solo paso durante un periodo de lavado y equilibrio de 30 minutos (período pre-isquémico), seguido de un período de 2 horas de isquemia global y después de un período de 2 horas de reperfusión en condiciones idénticas al período pre-isquémico. Se recogen alícuotas (20 ml) del perfundido durante el período pre-isquémico, inmediatamente después del período isquémico oclusivo y cada 30 minutos del período de reperfusión de dos horas. Las muestras de perfundido se ensayan con respecto a la presencia de enzimas hepatocelulares, por ejemplo, aspartato amino-transferasa (AST), alanina amino-transferasa (ALT) y lactato deshidrogenasa (LDH), que se toman para reflejar cuantitativamente el grado de lesión isquémica del tejido hepático durante el procedimiento. Las actividades AST, ALT y LDH en el perfundido pueden determinarse por varios procedimientos, por ejemplo, por el procedimiento de reflectometría, usando un analizador automático Kodak Ektachem 500 presentado por Nakano y col., (Hepatology 1995; 22: 539-545). El efecto de los compuestos, composiciones y procedimientos de esta invención en la reducción de las lesiones isquémicas de hígado inducidas por obstrucción, se detecta basándose en una reducción de la liberación de enzimas hepatocelulares inmediatamente después del período de obstrucción y/o durante el período de reperfusión post-isquémica en los hígados sometidos a perfusión de las ratas del grupo de tratamiento en comparación con los hígados sometidos a perfusión de las ratas de un grupo de control tratado con placebo.

Otros procedimientos y parámetros que podrían utilizarse alternativamente para demostrar los efectos beneficiosos de los compuestos, composiciones y procedimientos de esta invención en la reducción de las lesiones hepáticas isquémicas o hipóxicas, incluyen los descritos por Nakano y col. (Hepatology 1995; 22: 539-545).

Medición de la actividad inhibidora de NHE-1 Humanos Las metodologías para medir la actividad de NHE-1 humanos y la potencia inhibidora se basan en las publicadas por Watson y col., Am. J. Physiol., 24:G229-G238, 1991 ), en las que se mide la recuperación del pH intracelular mediada por NHE después de una acidificación intracelular. Así pues, se cultivan fibroblastos que expresan de forma estable NHE-1 humanos (Counillon, L. y col., Mol. Pharmacol., 44: 1041-1045 (1993) sobre placas de 96 pocilios recubiertas con colágeno (50.000/pocillo) y se dejan crecer hasta la confluencia en medio de crecimiento (DMEM con alto contenido de glucosa; suero bovino fetal al 10%, 50 u/ml de penicilina y estreptomicina). Las placas confluentes se incuban durante 30 minutos a 37°C con la sonda fluorescente sensible al pH BCECF (5 µM; Molecular Probes, Eugene, OR). Las células cargadas con BCECF se incuban durante 30 minutos a 37°C en medio de carga ácido (cloruro de colina 70 mM, NHCU 50 mM, KCl 5 mM, MgCI2 1 mM, CaCI2 1.8 mM, glucosa 5 mM, HEPES 10 mM, pH 7.5) y después se ponen en un lector de placas de imágenes fluorescentes (Molecular Devices, CA). La fluorescencia de BCECF se controla usando longitudes de onda de excitación __j__j*& jm®_* & ^__¡&¡á- *'..- :-*?Mk~¡__-*__^___.Mi y emisión de 485 nM y 525 nM, respectivamente. La acidificación intracelular se inicia mediante un reemplazo rápido del medio de carga ácido con medio de recuperación (NaCI 120 mM, KCl 5 mM, MgCI2 1 mM, CaCI2 1.8 mM, glucosa 5 mM, HEPES 10 mM, pH 7.5) ± compuesto de ensayo, y la recuperación del pH intracelular mediada por NHE se controla como el aumento de fluorescencia BCECF posterior dependiente del tiempo. La potencia de los inhibidores de NHE-1 humanos se calcula como la concentración que reduce la recuperación del pH intracelular en un 50% (Cl50). En estas condiciones, los inhibidores de NHE de referencia amilorida y HOE-642 tenían valores para CI50 para NHE-1 humanos de 50 µM y de 0.5 µM, respectivamente.

ENSAYOS DEL INHIBIDOR DE LA ALDOSA REDUCTASA Se convierten ratas Sprague Dawley en ratas diabéticas mediante inyección de estreptozocina a una concentración de 55 mg/kg i.v. en tampón citrato pH 4.5. Se alimentan ad libitum en condiciones controladas de alojamiento, temperatura e iluminación. Después de cinco semanas de diabetes, las ratas se anestesian con una sobredosis de pentobarbital, y los tejidos se extraen rápidamente y se analizan para determinar el contenido de sorbitol y fructosa. Los niveles de sorbitol se analizan de acuerdo con el procedimiento de Donald M. Eades y col., "Rapid Analysis of Sorbitol, _.-____• .«,a__fr*f — - * - i___ __H__. ___tif^ a^'- Galactitol, Mannitol y Myoinositol Mixtures From Biological Sources", Journal of Chromatographv. 490. 1-8 (1989). La fructosa presente en los tejidos de las ratas se mide enzimáticamente usando una modificación del procedimiento de Ameyama (Methods in Enzvmology. 89: 20-29, 1982), en los que el ferricianuro se reemplazó por resazurin, un colorante que se reduce produciendo resorufin, ' un compuesto muy fluorescente. La cantidad de fluorescencia de resorufin es estequiométrica con la cantidad de fructosa oxidada por la fructosa deshidrogenasa. El ensayo contiene 0.1 ml de extracto de nervios en ácido perclórico al 6% neutralizado en un volumen final de 1.5 ml. Después de una incubación durante 60 minutos a temperatura ambiente en un recipiente cerrado, se determina la fluorescencia de la muestra a una excitación = 560 nm, emisión = 580 nm, con ranuras de 5 mm cada una en un espectrofotómetro de fluorescencia Perkin-Elmer modelo 650-40. Las concentraciones de fructosa se calculan por comparación con una serie de patrones de fructosa conocidos.

Medición de la actividad de la SDH Para estos experimentos se usan ratas Sprague Dawley macho (350-400 g). En algunas de las ratas se induce diabetes mediante una inyección en la vena de la cola de estreptozocina, 85 mg/kg. Veinticuatro horas después, cuatro grupos de ratas diabéticas reciben una sola dosis del compuesto de ensayo de fórmula I de esta invención (0.001 a 100 mg/kg) mediante sonda oral. Los animales se sacrifican 4-6 horas después de la dosificación y se extraen sangre y los nervios ciáticos. Los tejidos y las células se extraen con ácido perclórico al 6%. El sorbitol se mide en los eritrocitos y los nervios mediante una modificación del procedimiento de R.S. Clements y col. (Science, 166: 1007-8, 1969). Se añaden alícuotas de extractos de tejidos a un sistema de ensayo que tiene concentraciones finales de reactivos de: glicina 0.033 M, pH 9.4, dinucleótido de ß-nicotina adenina 800 mM y 4 unidades/ml de sorbitol deshidrogenasa. Después de una incubación durante 30 minutos a temperatura ambiente, se determina la fluorescencia de la muestra en un espectrofotómetro de fluorescencia con excitación a 366 nm y emisión a 452 nm. Después de restar los blancos apropiados, se determina la cantidad de sorbitol en cada muestra a partir de una regresión lineal de los patrones de sorbitol procesados de la misma forma que los extractos de tejido. La fructosa se determina por una modificación del procedimiento descrito por M. Ameyama, Methods in Enzymology, 89: 20-25 (1982). El resazurin se sustituye por ferricianuro. Al sistema de ensayo se añaden alícuotas de extractos de tejidos que tienen concentraciones finales de reactivos de ácido cítrico 1.2 M, pH 4.5, resazurin 13 mM, 3.3 unidades/ml de fructosa deshidrogenasa y 0.068% de Tritón X-100. Después de la incubación durante 60 minutos a temperatura ambiente, se determina la fluorescencia de la muestra en un espectrofotómetro de fluorescencia con excitación a 560 nm y emisión a 580 nm. Después de restar los blancos apropiados, se determina la cantidad de fructosa de cada muestra a partir de una regresión lineal de los patrones de fructosa procesados de la misma forma que los extractos de tejido. La actividad de la SDH se mide por una modificación del procedimiento descrito por U. Gerlach, Methodology of Enzvmatic Anaivses. editado por H. U. Bergmeyer, 3 112-117 (1983). Al sistema de ensayo se añaden alícuotas de suero y orina, que tienen concentraciones finales de reactivos de tampón fosfato potásico 0.1 M, pH 4.5, NAD 5 mM, sorbitol 20 mM y 0.7 unidades/ml de sorbitol deshidrogenasa. Después de la incubación durante 10 minutos a temperatura ambiente, se determina el cambio medio de absorbancia de la muestra a 340 nm. La actividad de la SDH se presentó como mil¡D?34o unidades/minuto (DO340 = densidad óptica a 340 nm).

Ensayos de inhibidor de la glucógeno fosforilasa Las tres ¡soenzimas de la glucógeno fosforilasa (GP) purificadas diferentes, estando la glucógeno fosforilasa en el estado activado "a" (recibiendo el nombre de glucógeno fosforilasa a o la abreviatura GPa), denominadas en este documento glucógeno fosforilasa a hepática humana (HLGPa), glucógeno fosforilasa a muscular humana (HMGPa) y glucógeno fosforilasa a cerebral humana (HBGPa), pueden obtenerse por los siguientes procedimientos. ifít? S__t*__*á-.. ^_..^._j?__ __ »t_.¿J^ Expresión v fermentación Los ADNc de HLPG y HMGP se expresan a partir del plásmido pKK233-2 (Pharmacia Biotech. Inc., Piscataway, Nueva Jersey) en la cepa XL-1 de E. coli (Stratagene Cloning Systems, La Jolla, CA). La cepa se inocula en medio LB (que consta de 10 g de triptona, 5 g de extracto de levadura, 5 g de NaCI y 1 ml de NaOH 1 N por litro) más 100 mg/l de ampicilina, 100 mg/l de piridoxina y 600 mg/l de MnCI2, y se deja crecer a 37°C hasta una densidad celular de DCO550 = 1.0. En este momento, las células se inducen con isopropil- 1-tio-ß-D-galactósído (IPTG) 1 mM. Tres horas después de la inducción, las células se recogen por centrifugación y los sedimentos celulares se congelan a -70°C hasta que se necesitan para la purificación. El ADNc de HBGP puede expresarse por varias metodologías, por ejemplo, por el procedimiento descrito por Crerar y col., (J. Biol. Chem. 270: 13748-13756). El procedimiento descrito por Crerar y coi., (J. Biol. Chem. 270: 13748-13756) para la expresión de HBGP es el siguiente: el ADNc de HBGP puede expresarse a partir del plásmido pTACTAC en la cepa 25A6 de E. coli. La cepa se inocula en medio LB (que consta de 10 g de triptona, 5 g de extracto de levadura, 5 g de NaCI y 1 ml de NaOH por litro) más 50 mg/l de ampicilina y se deja crecer durante una noche, después se resuspende en medio LB nuevo más 50 mg/l de ampicilina y se reinocula en un volumen 40X de medio LB/amp que contiene isopropil-1-tio-ß-D-galactósido (IPTG) 250 µM, piridoxina 0.5 mM y MgCI2 3 mM, y se deja crecer a 22°C durante 48-50 .í ti .. .? __cíi__é_?_ii^._ ?_ ¿¡.S_,, horas. Las células después pueden recogerse por centrifugación y los sedimentos celulares se congelan a -70°C hasta que se necesitan para la purificación. El ADNc de HLGP se expresa a partir del plásmido pBlueBac lll (Invitrogen Corp., San Diego, CA), que se utiliza para la cotransfección de células Sf9 con el ADN Viral Lineal de BaculoGold (Pharmigen, San Diego, ' CA). El virus recombinante posteriormente se purifica en placa. Para la producción de proteínas, las células Sf9 desarrolladas en medio sin suero se infectan a una multiplicidad de infección (moi) de 0.5 y a una densidad celular de 2 x 106 células/ml. Después de un cultivo durante 72 horas a 27°C, las células se centrifugan y los sedimentos celulares se congelan a -70°C hasta que se necesitan para la purificación. Purificación de la Glucógeno fosforilasa Expresada en E. coli. Las células E. coli de los sedimentos descritos anteriormente se resuspenden en ß-glicerofosfato 25 mM (pH 7.0) con DTT 0.2 mM y MgCI2 1 mM más los siguientes inhibidores de proteasa: 0.7 µg/ml| Pepstatina A 0.5 µg/ml Leupeptina 0.2 mM fluoruro de fenilmetilsulfonilo (PMSF), y 0.5 mM EDTA se lisan mediante pretratamiento con 200µg/ml de lísozima y 3 µg/ml de ADNasa seguido de sonicación en lotes de 250 ml durante 5 x 1.5 minutos en hielo usando un destructor de células ultrasónico Branson modelo 450 (Branson Sonic Power Co., Danburry CT). Los lisados de células de E. coli después se aclaran por centrifugación a 35.000 x g durante 1 hora, seguido de filtración a través de filtros de 0.45 micrómetros. La GP presente en la fracción soluble de los lisados (que se estima que es menor del 1 % de la proteína total) se purifica controlando la actividad enzimática (como se describe en la sección de Ensavo de Actividad GPa. mostrada más adelante) a partir de una serie de etapas cromatográficas detalladas más adelante.

Cromatografía de afinidad inmovilizada en metal (IMAC) Esta etapa se basa en el procedimiento de Luong y col (Luong y col., Journal of Crhomatography (1992) 584, 77-84). Se introducen 500 ml de la fracción soluble filtrada de los lisados celulares (preparados a partir de aproximadamente 160 - 250 g del sedimento de células original) en una columna de 130 ml de IMAC Chelating-Sepharose (Pharmacia LKB Biotechnology, Piscataway, Nueva Jersey) que se ha cargado con CuCI2 50 mM y ß-glicerofosfato 25 mM, NaCI 250 mM e imidazol 1 mM en tampón de equilibrio a pH 7. La columna se lava con tampón de equilibrio hasta que la A28o vuelve al valor inicial. La muestra después se eluye de la columna con el mismo tampón que contiene imidazol 100 mM para retirar la GP unida y otras proteínas unidas. Las fracciones que contienen la actividad de la GP se reúnen (aproximadamente 600 ml), y se añade ácido etilendiaminatetraacético (EDTA), DL-ditiotreitol (DTT), fluoruro de fenilmetilsulfonilo (PMSF), leupeptina y pepstatina A para obtener concentraciones de 0.3 mM, 0.2 mM, 0.2 mm, 0.5 U_y?___?. . ____,.i. J _._ h.í «,. 6 µg/ml y 0.7 µg/ml respectivamente. La GP reunida se desalifica en una columna de Sephadex G-25 (Sigma Chemical Co., St. Louis, Missouri) equilibrada con Tris-HCl 25 mM (pH 7.3) y DTT 3 mM (tampón A) para retirar el imidazol, y se almacena en hielo hasta la segunda etapa cromatográfica.

Cromatografía de 5'-AMP-sepharose La muestra de GP reunida desalificada (aproximadamente 600 ml) se mezcla con 70 ml de 5'-AMP Sepharose (Pharmacia LKB Biotechnology, Piscataway, Nueva Jersey) que se ha equilibrado con tampón A (véase anteriormente). La mezcla se agita suavemente durante una hora a 22°C y después se introduce en una columna y se lava con tampón A hasta que la A280 vuelve al valor inicial. La GP y otras proteínas se eluyen de la columna con Tris-HCl 25 mM, DTT 0.2 mM y adenosina 5'-monofosfato (AMP) 10 mM a pH 7.3 (tampón B). Las fracciones que contienen GP se reúnen después de la identificación mediante la determinación de la actividad enzimática (descrita más adelante) y la visualización de la banda proteica de GP con un valor de Mr de aproximadamente 97 kdal por electroforesis en gel de poliacrilamida y dodecil sulfato sódico (SDS-PAGE) seguido por tinción con plata (2D-silver Stain II "Daiichi Kit", Daiichi Pure Chemicals Co., LTD., Tokio, Japón) y después se reúnen. La GP reunida se dializa en tampón de ß-glicerofosfato 25 mM, DTT 0.2 mM, EDTA 0.3 mM y NaCI 200 mM, a pH 7.0 (tampón C), y se almacena en hielo hasta el uso. __t_fc?l._l_J___Éte__ t. i-? «rÉfcl*^-- •"- <-**«*»** Antes del uso de la enzima GP, la enzima se convierte desde la forma inactiva, como se expresa en la cepa XL-1 Blue de E. coli (denominada GPb) (Stratagene Cloning Systems, La Jolla, California), a la forma activa (denominada GPa) mediante el procedimiento descrito en la sección (A) Activación de GP mostrado más adelante.

Purificación de la glucógeno fosforilasa expresada en células Sf9 Las células Sf9 presentes en los sedimentos descritos anteriormente se resuspenden en ß-glicerofosfato 25 mM (pH 7.0) con DTT 0.2 mM, MgCI2 1 mM más los siguientes inhibidores de proteasa: 0.7 µg/ml| Pepstatina A 0.5 µg/ml Leupeptina 0.2 mM fluoruro de fenilmetilsulfonilo (PMSF), y 0.5 mM EDTA se lisan mediante pretratamiento con 3 µg/ml de ADNasa seguido de sonicación en lotes durante 3 x 1 minutos en hielo usando un destructor de células ultrasónico Branson modelo 450 (Branson Sonic Power Co., Danburry CT). Los lisados de células Sf9 después se aclaran por centrifugación a 35.000 x g durante 1 hora, seguido de filtración a través de filtros de 0.45 micrómetros. La GP presente en la fracción soluble de los lisados (que se estima del 1.5% de la proteína total) se purifica controlando la actividad enzimática (como se describe en la sección de Ensavo de Actividad GPa. _^?.__.U_é. _J________^?..it___t__?t, . mostrada más adelante) a partir de una serie de etapas cromatográficas detalladas más adelante.

Cromatografía de afinidad inmovilizada en metal (IMAC) La cromatografía de afinidad inmovilizada en metal se realiza como se describe en la sección anterior. La GP desalineada, y reunida, después se almacena en hielo hasta que se procesa adicionalmente.

Activación de Gp Antes de una cromatografía adicional, la fracción de enzima inactiva como se expresa en células Sf9 (denominada GPb) se convierte en la forma activa (denominada GPa) por el siguientes procedimiento descrito en la sección (A) Activación de GP mostrada a continuación.

Cromatografía de intercambio aniónico Después de la activación de la GPb purificada por IMAC a GPa mediante la reacción con la fosforilasa quinasa inmovilizada, las fracciones de GPa reunidas se dializan frente a Tris-HCl 25 mM, pH 7.5, que contiene DTT 0.5 mM, EDTA 0.2mM, fluoruro de fenilmetilsulfonilo (PMSF) 1.0 mM, 1.0 µg/ml de leupeptina y 1.0 µg/ml de pepstatina A. Después, la muestra se introduce en una columna de cromatografía de intercambio aniónico MonoQ (Pharmacia Biotech. Inc., Piscataway, Nueva Jersey). La columna se lava con tampón de equilibrio hasta que la A25o vuelve al valor inicial. La muestra -?i?k.... ...._________j_ ._i__t__j______j?í_A __^____í^ -fe. f.„__-j»___ ____»___________t__¡__M después se eluye de la columna con un gradiente lineal de NaCI 0-0.25 m para retirar la GP no unida y otras proteínas unidas. Las fracciones que contienen GP eluyen en el intervalo de NaCI entre 0.1 y 0.2 M, como se detecta controlando el eluyente con respecto a la absorbancia pico de la proteína a A28o. La proteína GP después se identifica medíante visualización de la banda proteica de GP con un valor de Mr de aproximadamente 97 kdal mediante electroforesís en gel de dodeciisulfato sódico-poliacrilamida (SDS- PAGE) seguido de tinción con plata (2D-silver Stain II "Daiichi Kit", Daiichi Pure Chemicals Co., LTD., Tokio, Japón) y después se reúne. La GP reunida se dializa en ácido N, N-bis [2-Hidroxieitl]-2-aminoetanosulfónico 25 mM, DTT 1.0 mM, EDTA 0.5 mM y NaCI 5 mM, tampón pH 6.8 y se almacena en hielo hasta el uso.

Determinación de la actividad de la enzima GP A) Activación de GP: conversión de GPb en GPa Antes de la determinación de la actividad de la enzima GP, la enzima se convierte desde la forma inactiva como se expresa en la cepa XL-1 Blue de E. coli (denominada GPb) (Stratagene Cloning Systems, La Jolla, California), en la forma activa (denominada GPa) por fosforilación de GP usando la fosforilasa quinasa como se indica a continuación. La fracción de la enzima inactiva como se expresa en células Sf9 (denominada GPb) también ¡4 ^. ai -áafaf..* . fcf_f¿-._.» se convierte en la forma activa (denominada GPa) por el siguiente procedimiento.

Reacción de GP con fosforilasa guinasa inmovilizada Se inmoviliza fosforilasa quinasa (Sigma Chemical Company, St.

Louis, MO) sobre Affi-Gel 10 (BíoRad Corp., Melvile, NY) según las instrucciones del fabricante. En resumen, la enzima fosforilasa quinasa (10 mg) se incuba con perlas de Affi-Gel lavadas (1 ml) en 2.5 ml de HEPES 100 mM y CaCI2 80 mM a pH 7.4, durante 4 horas a 4°C. Las perlas de Affi-Gel después se lavan una vez con el mismo tampón antes del bloqueo con HEPES 50 mM y éster metílico de glicina 1 M a pH 8.0 durante una hora a temperatura ambiente. Se elimina el tampón de bloqueo y se reemplaza con HEPES 50 Mm (pH 7.4), ß-mercaptoetanol 1 mM y NaN3 al 0.2% para el almacenamiento. Antes del uso para convertir GPb en GPa, las perlas de fosforilasa quinasa inmovilizadas en Affi-Gel se equilibran mediante lavado en el tampón usado para realizar la reacción de la quinasa, que consta de ß-glicerofosfato 25 mM, DTT 0.3 mM y EDTA 0.3 mM a pH 7.8 (tampón de ensayo de quinasa). La GPb inactiva, parcialmente purificada, obtenida de la cromatografía de 5'-AMP-Sepharose anterior (a partir de E. coli) o la mezcla de GPa y GPb obtenidas del IMAC anterior (de células Sf9), se diluye 1 :10 con el tampón de ensayo quinasa y después se mezcla con la enzima fosforilasa quinasa mencionada anteriormente inmovilizada sobre las perlas de Affi-Gel. Se añade NaATP a una concentración de 5 mM y MgCI2 a 6 nM.

La mezcla resultante se mezcla suavemente a 25°C durante 30 a 60 minutos.

La muestra se retira de las perlas y se estima el porcentaje de activación de GPb mediante conversión en GPa determinando la actividad de la enzima GP en presencia y ausencia de AMP 3.3 mM. Después se calcula el porcentaje de actividad de la enzima GP total debido a la actividad de la enzima GPa (independientemente de AMP) como se indica a continuación: % de HLGPa total = actividad de HLGP - AMP actividad de HLGP + AMP Como alternativa, la conversión de GPb en GPa puede controlarse mediante enfoque isoeléctrico basándose en el cambio de movilidad electroforética que se detecta después de la conversión de GPb en GPa. Las muestras de GP se analizan mediante enfoque isoeléctrico (IEF) utilizando el sistema PfastGel de Pharmacia (Pharmacia Biotech. Inc., Piscataway, Nueva Jersey), usando geles perfundidos (intervalo de pl 4-6.5) y el procedimiento recomendado por el fabricante. Las bandas de GPa y GPb resueltas después se visualizan sobre los geles mediante tinción con plata (2D-silver Stain II "Daiichi Kit", Daiichi Pure Chemicals Co., LTD., Tokio, Japón). La identificación de GPa y GPb se realiza comparando los patrones de GPb y GPa derivados de E. coli que se ensayan en paralelo en los mismos geles que las muestras experimentales.

B) Ensavo de actividad GPa Las actividades de tratamiento/prevención de enfermedades/afecciones descritas en este documento de los compuestos inhibidores de la glucógeno fosforilasa de esta invención, pueden determinarse indirectamente evaluando el efecto de los compuestos de esta invención sobre la actividad de la forma activada de la glucógeno fosforilasa (GPa) por uno de dos procedimientos; la actividad de la glucógeno fosforilasa a se mide en la dirección de avance controlando la producción de glucosa-1- fosfato a partir de glucógeno o siguiendo la reacción inversa, midiendo la síntesis de glucógeno a partir de glucosa-1 -fosfato mediante la liberación de fosfato inorgánico. Todas las reacciones pueden realizarse por triplicado en placas de microvaloración de 96 pocilios y el cambio de absorbancia debido a la formación del producto de reacción se mide a la longitud de onda especificada más adelante en un lector Elisa MCC/340 MKII (Lab Systems, Finlandia), conectdo a un Titertech Microplate Stacker (ICN Biomedical Co, Huntsville, Alabama). Para medir la actividad de la enzima GPa en la dirección de avance, se controla la producción de glucosa-1 -fosfato a partir de glucógeno por el procedimiento general acoplado a múltiples enzimas de Pesce y col. [Pesce, M.A., Bodourian, S.H. Harris, R.C. and Nicholson, J.F. (1977) Clinical Chemestry 23, 1711-1717] modificado como se indica a continuación: se diluyen de 1 a 100 µg de GPa, 10 unidades de fosfoglucomutasa y 15 unidades de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (Boehringer Mannheim Biochemicals, Indianapolis, IN) a 1 ml en tampón A (como se describe más adelante). El tampón A tiene un pH de 7.2 y contiene HEPES 50 mM, KCl 100 mM, ácido etileglicoltetraacético (EGTA) 2.5 mM, MgCI2 2.5 mM, KH2PO4 3.5 mM y ditiotreitol 0.5 mM. 20 µl de esta solución se añaden a 80 µl de tampón A que contiene 0.47 mg/ml de glucógeno, glucosa 9.4 mM y 0.63 mM de la forma oxidada de dinucleótido fosfato de nicotínamida adenina (NADP+). Los compuestos a ensayar se añaden como 5 µl de solución en dimetilsufóxído (DMSO) al 14% antes de la adición de las enzimas. La proporción basal de la actividad enzimática GPa en ausencia de inhibidores se determina añadiendo 5 µl de DMSO al 14%, y se obtiene una proporción de actividad enzimática de GPa totalmente inhibida añadiendo 20 µl de una concentración 50 mM de la sustancia de ensayo de control positivo, cafeína. La reacción se sigue a temperatura ambiente midiendo la conversión a NADP + oxidado a NADPH reducido a 340 nm. Para medir la actividad enzimática de GPa en la dirección inversa, se mide la conversión de glucosa-1 -fosfato en glucógeno más fosfato inorgánico por el procedimiento general descrito por Engers y col., [Engers, H.D., Schechosky, S. y Madsen, N.B. (1970) Can. J. Biochem. 48, 746-754] modificado como se indica a continuación: de 1 a 100 µg de GPa se diluyen a 1 ml en tampón B (descrito más adelante). El tampón B tiene un pH de 7.2 y contiene HEPES 50 mM, KCl 100 mM, EGTA 2.5 mM, MgCI2 2.5 mM y ditiotreitol 0.5 mM. 20 µl de esta solución se añaden a 80 µl de tampón B con 1.25 mg/ml de glucógeno, glucosa 9.4 mM y glucosa-1 -fosfato 0.63 mM. Los compuestos a ensayar se añaden como 5 µl de solución en DMSO al 14% antes de la adición de la enzima. La proporción basal de actividad enzimátjca de GPa en ausencia de inhibidores añadidos se determina añadiendo 5 µl de DMSO al 14%, y se obtiene una proporción de actividad enzimática de GPa totalmente inhibida añadiendo 20 µl de cafeína 50 mM. Esta mezcla se incuba a temperatura ambiente durante 1 hora y el fosfato inorgánico liberado de la glucosa-1 -fosfato se mide por el procedimiento general de Lanzetta y col. [Lanzetta, P.A., Alvarez, L.J., Reinach, P.S. y Candía, O.A. (1979) Anal. Biochem. 100, 95-97] modificado como se indica a continuación: se añaden 150 µl de molibdato amónico a una concentración de 10 mg/ml y verde de malaquita a una concentración de 0.38 mg/ml en HCl 1 N a 100 µl de la mezcla de enzima. Después de una incubación de 20 minutos a temperatura ambiente, se mide la absorbancia a 620 nm. Los ensayos anteriores realizados con una serie de concentraciones de compuestos de ensayo permiten la determinación de un valor de CI5o (concentración de compuesto de ensayo necesaria para una inhibición del 50%) para la inhibición in vitro de la actividad de la enzima GPa por ese compuesto de ensayo. La administración de los compuestos de esta invención puede realizarse por cualquier procedimiento que libere un compuesto de esta invención, preferentemente en el tejido deseado (por ejemplo, el tejido hepático y/o cardíaco). Estos procedimientos incluyen las vías oral, parenteral, intraduodenal, etc. Generalmente, los compuestos de la presente invención se administran en una sola dosis (por ejemplo, una vez al día) o en dosis múltiples, o mediante una infusión constante. Los compuestos de esta invención son útiles, por ejemplo, en la reducción o minimización de las lesiones producidas directamente en cualquier tejido que pueda ser susceptible a lesiones de isquemia/reperfusión o a lesiones resultantes de hipoxia (por ejemplo, corazón, cerebro, pulmón, riñon, hígado, intestino, músculo esquelético o retina) como resultado de un acontecimiento isquémico o hipóxico (por ejemplo, infarto de miocardio). Por lo tanto, el compuesto activo se emplea de forma útil profilácticamente para prevenir, es decir, (prospectiva o profilácticamente) para detener o parar las lesiones de los tejidos (por ejemplo, el tejido de miocardio) en pacientes que tienen riesgo de isquemia o hipoxia (por ejemplo, isquemia de miocardio). En general, los compuestos de esta invención se administran por vía oral o por vía parenteral (por ejemplo, por vía intravenosa, intramuscular, subcutánea o intramedular). También puede indicarse la administración tópica, por ejemplo, cuando el paciente sufre trastornos gastrointestinales o siempre que la medicación se aplique de la mejor forma a la superficie de un tejido y órgano según se determina por el médico correspondiente. Por supuesto, la cantidad y los intervalos de administración de los compuestos serán dependientes del sujeto a tratar, de la gravedad de la aflicción de la forma de administración y del criterio del médico correspondiente. Así pues, a causa de la variabilidad entre los pacientes, las dosis indicadas más adelante son una pauta y el médico puede concentrar &3 . ^.-,.i^ n^MB- _„^#??^^ > _A__ _já___________m dosis del fármaco para conseguir el tratamiento que considere apropiado para el paciente. Considerando el grado de tratamiento deseado, el médico tiene que equilibrar una diversidad de factores tales como la edad del pacientes, la presencia de una enfermedad pre-existente, así como la presencia de otras enfermedades (por ejemplo, enfermedades cardiovasculares). Así pues, por ejemplo, en un modo de administración, los compuestos de esta invención pueden administrarse justo antes de una cirugía (por ejemplo, dentro de las veinticuatro horas previas a la cirugía, por ejemplo, una cirugía cardíaca), durante y/o después de una cirugía (por ejemplo, dentro de las veinticuatro horas siguientes a la cirugía), cuando hay riesgo de isquemia (por ejemplo, isquemia de miocardio). En otro modo de administración, los compuestos de esta invención se administran con una dosis de carga inicial (por ejemplo, una inyección en embolada o infusión) antes de la cirugía, seguida de una infusión constante antes, durante y después de la cirugía. Los compuestos de esta invención también pueden administrarse de una forma crónica todos los días. Se usa una cantidad de un compuesto de esta invención que sea eficaz para la protección isquémica o hipóxica. Una dosis preferida de un compuesto de esta invención es de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 100 mg/kg/día. Una dosis especialmente preferida de un compuesto de esta invención es de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 50 mg/kg/día. h^.tá Í.sé?_1h?á^i^.^i^^^..,..._iJtí ^.í ..^í 8 ^atj-te^ -^aiaafaafe^^^ Los compuestos de la presente invención generalmente se administran en forma de una composición farmacéutica que comprende al menos uno de los compuestos de esta invención junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Así pues, los compuestos de esta invención pueden administrarse individualmente o conjuntamente en cualquier forma de dosificación oral, parenteral (por ejemplo, inyección intravenosa o intramuscular), rectal o transdérmica. Para la administración oral, una composición farmacéutica puede tomar la forma de soluciones, suspensiones, comprimidos, pildoras, cápsulas, polvos y similares. Se emplean comprimidos que contienen diversos excipientes tales como citrato sódico, carbonato calcico y fosfato calcico, junto con diversos disgregantes tales como almidón y preferiblemente almidón de patata o tapioca, y ciertos silicatos complejos, junto con agentes aglutinantes tales como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma arábiga. Además, a menudo son muy útiles para formar comprimidos agentes lubricantes tales como el estearato de magnesio, el lauril sulfato sódico y el talco. También se emplean composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina blandas y duras; los materiales preferidos a este respecto también incluyen lactosa o azúcar de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas y/o elixires para la administración oral, los compuestos de esta invención pueden combinarse con diversos agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes, agentes emulsionantes y/o agentes de suspensión, así como diluyentes tales &íá _____w___¿_____t__i____i__t jj-^-«<fca,c_._aa,t_fc__fc.«<»»ft a como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y diversas combinaciones de los mismos. Para los fines de administración parenteral, pueden emplearse soluciones, por ejemplo, en aceite de sésamo o de cacahuate o en propilenglicol acuoso, así como soluciones acuosas estériles de las correspondientes sales solubles en agua. Tales soluciones acuosas pueden tamponarse convenientemente, si es necesario, y el diluyente líquido primero puede hacerse isotónico con suficiente solución salina o glucosa. Estas soluciones acuosas son especialmente adecuadas para fines de inyección intravenosa, intramuscular, subcutánea e ¡ntraperitoneal. A este respecto, todos los medios acuosos estériles empleados se pueden obtener fácilmente por técnicas convencionales bien conocidas por los especialistas en la técnica. Para los fines de administración transdérmica (por ejemplo, tópica), se preparan soluciones estériles diluidas, acuosas o parcialmente acuosas (normalmente en una concentración de aproximadamente un 0.1% a un 5%), por lo demás similares a las soluciones parenterales anteriores. Los procedimientos para preparar diversas composiciones farmacéuticas con una cierta cantidad de ingrediente activo son conocidos o serán evidentes a la luz de esta descripción para los especialistas en esta técnica. Como ejemplos de procedimientos para preparar composiciones farmacéuticas, véase Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15a edición (1975). *,¿__?_A_l*__t*__t**~* - AtMJWIttB *_**{_.

Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden contener, por ejemplo, de un 0.0001 % a un 95% del compuesto o los compuestos de esta invención. En cualquier caso, la composición o formulación a administrar contendrá una cantidad de compuestos de acuerdo con la invención eficaz como para tratar la enfermedad/afección del sujeto que se esté tratando. Ventajosamente, la presente invención también presenta estuches para uso por un consumidor que tenga o en riesgo de tener una enfermedad o afección producida, por ejemplo, por isquemia o hipoxi, que pueda mejorarse con un agonista de A3. Tales estuches incluyen una forma de dosificación adecuada, tal como una solución parenteral inyectable adaptada particularmente para la inyección intravenosa o intramuscular, e instrucciones que describen el procedimiento para usar tal forma de dosificación para reducir el riesgo de la lesión del tejido del consumidor. Las instrucciones deben dirigirse al consumidor o al personal médico que administre la solución parenteral de acuerdo con los modos de administración conocidos por los especialistas en la técnica. Tales estuches ventajosamente deben envasarse y venderse en unidades de estuches parenterales individuales o múltiples. Los dos compuestos diferentes de la combinación de esta invención pueden coadministrarse de forma simultánea o secuencial en cualquier orden, o como una sola composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I y un inhibidor de la aldosa reductasa como se ha f f f ^* p*>*t-~->, - ^ffH*t * •-• * -**W*fa-"«: ^atafa-MUfcü-^-jfl.. descrito anteriormente, un inhibidor de la glucógeno fosforilasa como se ha descrito anteriormente, un inhibidor de la sorbitol deshidrogenasa o un agente cardiovascular. Como la presente invención tiene un aspecto que se refiere al tratamiento de las enfermedades/afecciones descritas en este documento con una combinación de ingredientes activos que pueden administrarse por separado, la invención también se refiere a una combinación de las composiciones farmacéuticas separadas en forma de estuche. El estuche incluye dos composiciones farmacéuticas separadas: un compuesto de la fórmula I, un profármaco del mismo o una sal de tal compuesto o profármaco, y un segundo compuesto como se ha descrito anteriormente. El estuche comprende medios para contener las composiciones separadas, tal como un recipiente, un frasco dividido o un paquete de papel de plata dividido. Típicamente, el estuche incluye las instrucciones para la administración de los componentes separados. La forma del estuche es particularmente ventajosa cuando los componentes separados se administran preferiblemente en formas de dosificación diferentes (por ejemplo, oral y parenteral), se administran en intervalos de dosificación diferentes, o cuando el médico correspondiente desea concentrar los componentes individuales de la combinación. Un ejemplo de tal estuche es el denominado blister. Los blister son bien conocidos en la industria del envasado y se usan ampliamente para el envasado de formas de dosificación unitarias farmacéuticas (comprimidos, cápsulas y similares). Los blister generalmente constan de una lámina de un ^? ^..^^dSÚM , material relativamente rígido cubierto con una hoja de un material plástico preferiblemente transparente. Durante el procedimiento de envasado, se forman cavidades en la hoja de plástico. Las cavidades tienen el tamaño y la forma de los comprimidos o cápsulas a envasar. Después, los comprimidos o cápsulas se colocan en las cavidades y se sella la lámina de material relativamente rígido con la hoja de plástico por el lado de la hoja opuesto a la dirección en la que se formaron las cavidades. Como resultado, los comprimidos o cápsulas quedan sellados en las cavidades entre la hoja de plástico y la lámina. Preferiblemente, la resistencia de la lámina es tal que los comprimidos o las cápsulas pueden extraerse del blister presionando manualmente sobre la cavidad, con lo que se forma una abertura en la lámina en el sitio de la cavidad. El comprimido o cápsula después puede retirarse a través de dicha abertura. Puede ser deseable proporcionar un recordatorio en el estuche, por ejemplo, en forma de números cerca de los comprimidos o las cápsulas, correspondiendo los números a los días del régimen en el que deben ingerirse los comprimidos o las cápsulas así especificados. Otro ejemplo de tal recordatorio es un calendario impreso sobre la tarjeta, por ejemplo, como se indica a continuación: "Primera semana, lunes, martes,... etc... segunda semana, lunes, martes... "etc. Serán evidentes otras variaciones de recordatorios. Una "dosis diaria" puede ser un solo comprimido o cápsula o varias pildoras o cápsulas a tomar en un día dado. Además, una dosis diaria del compuesto de fórmula I puede constar de un comprimido o cápsula, mientras que una dosis diaria del segundo compuesto puede constar de varios comprimidos o cápsulas y viceversa. El recordatorio debe reflejar esto. En otra realización específica de esta invención, se proporciona un distribuidor diseñado para suministrar las dosis diarias, una cada vez, en el orden de uso deseado. Preferiblemente, el distribuidor dispone de un recordatorio, de forma que facilita adicionalmente el cumplimiento del régimen.

• Un ejemplo de tal recordatorio es un contador mecánico que indica el número de dosis diarias que se han suministrado. Otro ejemplo de tal recordatorio es una memoria de microchip que funciona a pilas, acoplada a una pantalla de cristal líquido, o a una señal auditiva recordatoria que, por ejemplo, muestra los datos de la toma de la última dosis diaria y/o recuerda cuando debe tomarse la siguiente dosis. Los compuestos de esta invención generalmente se administrarán en una formulación conveniente. Los siguientes ejemplos de formulación sólo son ilustrativos y no pretenden limitar el alcance de la presente invención. En las formulaciones que se muestran a continuación, "ingrediente activo" significa un compuesto o compuestos de esta invención. _. _.-i___I___ __-..fei-- ir '...!___£.

FORMULACIÓN I Cápsulas de gelatina Las cápsulas de gelatina dura se preparan usando lo siguiente: Ingrediente Cantidad (mg/cápsula) Ingrediente activo 0.25 - 100 Almidón, NF 0-650 Polvo de almidón fluido 0-50 Fluido de silicona 350 centistokes 0-15 Una formulación de comprimido se prepara usando los siguientes ingredientes: FORMULACIÓN 2 Comprimidos Ingrediente Cantidad (mg/comprimido) Ingrediente activo 0.25-100 Celulosa, microcristalina 200 - 650 Dióxido de silicio, pirolizado 10-650 Acido esteárico 5-15 Los compuestos se mezclan y se prensan para formar comprimidos. Como alternativa, se fabrican comprimidos que contienen, cada uno 0.25 - 100 mg de ingredientes activos, como se indica a continuación: a.l^._A^^B? ,i.^a t^^||Mf^^,A FORMULACIÓN 3 Comprimidos Ingrediente Cantidad (mg/comprimido) Ingrediente activo 0.25 - - 100 Almidón 45 Celulosa, microcristalina 35 Polivinilpírrolidona (en forma de 4 una solución al 10% en agua) Carboxihipromelosa sódica 4.5 Estearato de magnesio 0.5 Talco 1 El ingrediente activo, el almidón y la celulosa se pasan a través de un tamiz de malla U.S. No. 45 y se mezclan minuciosamente. La solución de polivinilpirrolidona se mezcla con los polvos resultantes y la mezcla después se pasa a través de un tamiz de malla U.S. No. 14. Los granulos así producidos se secan a 50°C - 60°C y se pasan a través de un tamiz de malla U.S. No. 18. Después, el carboximetil almidón sódico, el estearato de magnesio y el talco, previamente pasados a través de un tamiz de malla U.S. No. 60, se añaden a los granulos que, después de la mezcla, se prensan en una máquina de comprimidos para producir comprimidos. Las suspensiones que contienen, cada una, 0.25 - 100 mg de ingrediente activo por dosis de 5 ml, se fabrican como se indica a continuación: FORMULACIÓN 4 Suspensiones Ingrediente Cantidad (mg/5 ml) Ingrediente activo 0.25 - 100 Carboxihipromelosa sódica 50 mg Jarabe 1.25 mg Solución de ácido benzoico 0.10 ml Aromatizante c.v. Colorante c.v. Agua purificada, hasta 5 ml El ingrediente activo se pasa a través de un tamiz de malla U.S. No. 45 y se mezcla con la carboxihipromelosa sódica y el jarabe para formar una pasta uniforme. La solución de ácido benzoico, aromatizante y colorante se diluye con algo de agua y se añade, con agitación. Después se añade suficiente agua como para producir el volumen necesario. Se prepara una solución de aerosol que contiene los siguientes ingredientes: FORMULACIÓN 5 Aerosol Ingrediente Cantidad (% en peso) Ingrediente activo 0.25 Etanol 25.75 Propulsor 22 (Clorodifluorometano) 70.00 El ingrediente activo se mezcla con etanol y la mezcla se añade a una parte del propulsor 22, se enfría a 30°C y se transfiere a un dispositivo de rellenado. Después se introduce la cantidad necesaria en un recipiente de rt*"jH'f !uttt*?':tj?rit*?~t acero inoxidable y se diluye con el resto del propulsor. Después se ajustan las unidades de válvula en el recipiente. Los supositorios se preparan como se indica a continuación: FORMULACIÓN 6 Supositorios Ingrediente Cantidad (mg/supositorio) Ingrediente activo 250 Glicéridos de ácidos grasos 2.000 saturados El ingrediente activo se pasa a través de un tamiz de malla U.S.

No. 60 y se suspende en los glicéridos de ácidos grasos saturados, previamente fundidos usando el calor mínimo necesario. Después, la mezcla se vierte en un molde de supositorios de capacidad nominal de 2 g y se deja enfriar.

Una formulación intravenosa se prepara como se indica a continuación: FORMULACIÓN 7 Solución intravenosa Ingrediente Cantidad Ingrediente activo 25 mg - 10.000 mg Solución isotónica salina 1.000 ml La solución de los ingredientes anteriores se administra por vía intravenosa a un paciente. El ingrediente activo anterior también puede ser una combinación de agentes.

PROCEDIMIENTOS EXPERIMENTALES GENERALES Los espectros de RMN se registraron en un espectrómetro Varian XL-300 (Varian Co., Palo Alto, California), un espectrómetro Bruker AM-300 (Bruker Co., Billerica, Massachusetts) o un espectrómetro Varian Unity 400, a aproximadamente 23°C, a 300 ó 400 MHz para los protones. Los desplazamientos químicos se expresan en partes por millón campo bajo de tetrametilsilano. Las formas de los picos se denominan como se indica a continuación: s, singlete; d, doblete; t, triplete; q, cuadruplete; m, multiplete, s a = singlete ancho. Las resonancias designadas intercambiables no aparecieron en un experimento de RMN distinto en el que la muestra se agitó con varias gotas de D2O en el mismo disolvente. Los espectros de masas de ionización química a presión atmosférica (APCIEM) se obtuvieron en un espectrómetro Fisons Platform II. Los espectros de masas de ionización química (CIEM) se obtuvieron en un instrumento Hewlett-Packard 5989 (Hewlett-Packard Co., Palo Alto, California) (ionización de amoniaco, PBMS). Cuando se describe la intensidad de los iones que contienen cloro o bromo, la relación de intensidad esperada es la observada (aproximadamente 3:1 para a&j-zztñt?Ü 3b___ít» É los iones que contienen 35CI/37CI y 1 :1 para los iones que contienen 79Br/81Br) y M se basa en 35CI y 79Br. En algunos casos, sólo se proporcionan picos representativos de 1H RMN y APCIEM. La cromatografía en columna se realizó con gel de sílice Baker (40 µm) (J. T. Baker, Phillipsburg, N.J.) o gel de sílice 60 (EM Sciences, Gibbstown, N.J.) en columnas de vidrio o en columnas Flash 40™ o Flash 12™ (Biotage, Charlottesville, VA) con presión de nitrógeno. La cromatografía radial se realizó usando un Chromatron (Harrison Research, Palo Alto, CA.) A menos que se especifique otra cosa, los reactivos se usaron según se obtuvieron de las fuentes comerciales. La dimetilformamida, el 2-propanol, el tetrahidrofurano y el diclorometano usados como disolventes de reacción fueron de la calidad anhidra suministrada por Aldrich Chemical Company (Milwaukee, Wisconsin). Los microanálisis se realizaron por Schwarzkopf Microanalytical Laboratory, Woodside, NY. Los términos "concentrado" y "coevaporado" se refiere a la eliminación del disolvente a la presión de un aspirador de agua en un evaporador rotatorio con una temperatura del baño menor de 50°C. Las abreviaturas "min" y "h" significan "minutos" y "horas" respectivamente, y ta se refiere a la temperatura ambiente. Las referencias a la sal clorhidrato en los ejemplos mostrados a continuación incluyen las mono o disales, según sea apropiado en el ejemplo particular. ^"^ *«- «*—-»*8fa ^> ?¡? _M?.Ú. a. *ás<A. m¿ »»-»d- * ..-._J¿fe^ _J_a^_?_it-3¿ EJEMPLO 1 Escisión de BOC Metilamida del ácido (2S. 3S. 4R, 5R)-3-amino-5 6-r5-cloro-2-(3-metilisoxazol-5-ilmetoxi)bencilam¡no]purin-9-il)-4-h¡droxitetrahidrofuran- 2 -carboxílico Se disolvió éster terc-butílíco del ácido (5-{6-[5-cloro-2-(3-metilisoxazol-5-¡lmetoxi)bencilamino]purin-9-il}-4-hidroxi-2-metilcarbamoiltetra hidrofuran-3-il)-carbámico 81.0 mmoles) en THF anhidro (10 ml). Después de añadir H2O (10 ml) y después ácido metanosulfónico (1.5 ml, 15 mmoles), la reacción se agitó durante 6 h a 70°C y después 15 horas a temperatura ambiente. El disolvente orgánico se retiró mediante evaporación rotatoria y la solución acuosa restante se neutralizó a pH 7 con solución acuosa de NaOH 1 N. Después, el compuesto del título se retiró por precipitación y se recuperó por filtración. P.f. 152.0 - 155.0°C; [a]22 = -30.5° (c = 0.56, MeOH) C23H25CIN8O5. P.M. 528.96. EM 529.1 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.57 (s, 1 H); 8.45 (cuart., 1H, J=4.6 Hz); 8.35 (s a, 1 H); 8.19 (s, 1 H); 7.23 (dd, 1 H, J=8.5 Hz, J=2.4 Hz) 7.11 (d, 1 H, J=8.5 Hz); 7.07 (s a, 1 H); 6.48 (s, 1 H); 5.99 (d, 1 H, J=3.7 Hz); 5.87 (d, 1H, J=4.2 Hz), 5.29 (s, 2H); 4.62 (s a, 2H); 4.38-4.32 (mult., 1H); 4.08 (d, 1H, J=5.6 Hz); 3.58-3.51 (mult., 1H); 2.64 (d, 3H, J=4.6 Hz); 2.19 (s, 3H); 1.73 (s a, 2H).

EJEMPLO 2 Escisión de acetonida Metilamida del ácido 2S. 3S. 4R, 5R,-3-amino-5-f6-r5-cloro-2-(3, 4. 5. 6- tetrahidroxitetrahidropiran-2-ilmetoxi)bencilaminolpurin-9-il>-4- hidroxitetrahidrofuran-2-carboxílico A una solución de metilamida del ácido 3-amino-5-{6-[5-cloro-2- (2,2,7,7-tetrametiltetrahidro-bis[1 ,3]dioxolo[4,5-b; 4',5'-d]piran-5-ílmetoxi) bencilamino]purin-9-il}-4-hidroxitetrahidrofuran-2-carboxílico (59 mg, 0.09 mmoles) en cloroformo (7 ml) se añadió ácido trifluoroacético (0.7 ml). Esta reacción se agitó en condiciones anhidras a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de este período del tiempo, se añadió agua (10 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 días. El disolvente se retiró con un evaporador rotatorio y el sólido resultante después se trituró con Et2O, produciendo el compuesto del título en forma de un polvo beige (60 mg). P.f. 212.0 - 218.0°C. C24H3oCIN7O9. P.M. 596.00. EM 596.1 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.52-8.36 (mult., 5H); 8.35-8.24 (mult., 1 H); 8.13 (s, 1 H); 7.25-7.16 (mult., 1 H); 7.10-6.90 (mult., 2H); 6.88-6.78 (mult., 1H); 6.21-6.16 (mult., 1 H); 5.2-4.4 (mult., 2H); 5.02-4.88 (mult., 2H); 4.71-4.59 (mult., 2H); 4.53 (d, 1 H); J=5.0 Hz); 4.30 (d, 1 H, J=6.8 Hz); 4.26- 4.20 (mult., 1 H); 4.20-4.11 (mult., 1H); 4.10-3.99 (mult., 1 H); 3.95-3.88 (mult., 1 H); 3.84-3.76 (mult., 1 H); 3.62-3.55 (mult., 1 H); 3.34-3.25 (mult., 1 H); 2.61 (d, 3H, J=4.4 Hz).

EJEMPLO 3 Reducción de azida Metilamida del ácido (2S. 3S. 4R. 5R)-3-amino-5-í6-r2-benciloxi-5-cloro- bencilamino)-purin-9-in-4-hidroxitetrahidrofuran-2«carboxíUco Se disolvió metilamida del ácido (2S, 3S, 4R, 5R)-3-Azido-5-[6- (2-benciloxi-5-cloro-bencilamino)-purin-9-il-4-hidroxi-tretah¡drofuran-2- carboxílico (456 mg, 0.83 mmoles) en THF anhidro (50 ml) y la reacción se enfrió a 0°C. Después de añadir trifenilfosfina (304 mg, 1.2 mmoles), la reacción se agitó durante 30 minutos a 0°C. Al final de este período de tiempo, se añadieron hidróxido amónico concentrado (0.4 ml) y agua (0.5 ml) y la reacción se dejó que alcanzara lentamente la temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. Después, el disolvente se retiró por evaporación rotatoria y el producto se pre-adsorbió en gel de sílice y se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO2, metanol al 5% y después al 18% /CH2CI2), produciendo el compuesto del título en forma de un sólido incoloro. P.f. 114.2 - 115.2°C; [a]22 = -34.34° (c = 0.265, MeOH) C25H26CIN7O4. P.M. 523.98. EM 524.1 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 8.58 (s, 1 H); 8.47 (cuart, 1H, J=4.6 Hz); 8.35 (s a, 1H); 8.22 (s, 1 H); 7.48-7.46 (mult., 2H); 7.38-7.33 (mult., 2H); 7.33-7.25 (mult., 1 H); 7.25-7.20 (mult., 1 H); 7.10-7.05 (mult., 2H); 6.01 (d, 1 H, J=3.9 Hz), 5.95-5.85 (mult., 1 H); 5.17 (s, 2H); 4.85-4.75 (mult, 2H); 4.38-4.34 (mult, 1 H); 4.11 (d, 1 H, J=5.8 Hz); 3.56 (t,1 H, J=5.8 Hz); 2.66 (d, 3H, J=4.6 Hz); 1.9-1.7 (mult., 2H). Los siguientes compuestos, ejemplos 4-93, se prepararon mediante procedimientos análogos al del ejemplo 3 anterior.

EJEMPLO4 Metilamida del ácido (2S. 3S. 4R. 5R)-3-amino-5-f6-r5-cloro-2-(2-morfolin- 4-il-etoxi)-bencilaminolpurin-9-il>-4-hidroxitetrahidrofuran-2 -carboxílico P.f. 99.0-108.0°C; [a]22 = -29.64° (c = 0.280, MeOH) C24H3iCIN8O5. P.M. 547.02. EM 547.2 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.57 (s, 1 H); 8.45 (cuart., 1H, J=4.6 Hz); 8.28 (s a, 1 H); 8.21 (s, 1 H); 7.22 (dd, 1 H, J=8.7 Hz, J=2.4 Hz); 7.05 (s a, 1 H); 7.01 (d, 1 H, J=8.7 Hz); 6.02 (d, 1 H, J=3.7 Hz), 6.05-5.80 (mult., 1 H); 4.63 (s a, 2H); 4.40-4.30 (mult.,1 H); 4.12 (t, 3H, J=5.5 Hz); 3.55-3.50 (mult, 5H); 2.70-2.60 (mult., 5H); 2.55-2.45 (mult, 4H); 2.25-1.95 (mult., 2H). 53 EJEMPLO 5 Metilamida del ácido (2S. 3S. 4R. 5R)-3-amino-5-f6-í5-cloro-2- ciclobutilmetoxibencilamino)-purin-9-il)-4-hidroxitetrahidrofuran-2- carboxílico P.f. 107.0-117.0°C; [ ]2i 5 = -31.28° (c = 0.390 MeOH) C23H28CIN7O4. P.M. 501.98. EM 501.9 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.55 (s, 1H); 8.45-8.40 (mult, 1 H); 8.25 (s a, 1 H); 8.19 (s,1 H); 7.18 (dd, 1 H, J=8.5 Hz, J=2.7 Hz); 7.05-7.00 (mult., 1 H); 6.95 (d, 1 H, J=8.5 Hz); 5.99 (d, 1 H, J=3.7 Hz); 5.90-5.80 (mult, 1 H); 4.65-4.60 (mult., 2H); 4.35-4.30 (mult, 1 H); 4.09 (d, 1H, J=5.8 Hz); 3.95 (d, 2H, J=6.2 Hz); 3.53 (t, 1 H, J=5.8 Hz); 2.75-2.65 (mult, 1H); 2.63 (d, 3H, J=4.6 Hz); 2.05-1.95 (mult, 2H); 1.90-1.80 (muí., 4H); 1.80-1.70 (mult., 2H).

EJEMPLO 6 Metilamida del ácido (2S. 3S. 4R. 5R)-3-amino-5-{6-f5-cloro-2-.3-metoxi- benciloxi) bencilaminolpurin-9-il)-4-hidroxitetrahidrofuran-2 -carboxílico P.f. 102.0-108.0°C; [a]21 5 = -28.89° (c = 0.450, MeOH) C26H28CIN7?5. P.M. 554.01. EM 553.8 (M+H)+. tt&ááíA L tri 1 1- -t-fa p a.» ..M£t^ .,A^_._¡^^ í j^^¡t^^MÉ^ ?iiS>i^^A ._. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.56 (s, 1 H); 8.46 (cuart., 1 H, j=4.4 Hz); 8.35 (s a, 1 H); 8.20 (s, 1 H); 7.26 (t, 1 H, J=8.1 Hz); 7.25 (dd, 1 H, J=8.8 Hz, J=2.6 Hz); 7.10-7.05 (mult., 1 H); 7.05-7.00 (mult., 3H); 6.84 (d, 1 H, J=7.3 Hz); 5.99 (d, 1 H, J=3.7 Hz); 5.95-5.85 (mult., 1 H); 5.13 (s, 2H); 4.75-4.65 (mult., 2H); 4.37-4.30 (mult., 1 H); 4.09 (d, 1 H, J=5.6 Hz); 3.71 (s, 3H); 3.54 (t, 1 H, J=4.9 Hz); 2.64 (d, 3H, J=4.4 Hz); 1.80-1.75 (mult., 2H).

EJEMPLO 7 Metilamida del ácido (2S. 3S. 4R. 5Rl-3-amino-5-f6-r5-cloro-2-(2.5- dimetox¡-benciloxi)-bencilam¡no]purin-9-il>-4-h¡droxitetrahidrofuran-2- carboxílico P.f. 112.0-115.0°C; [a]21 5 = -30.48° (c = 0.420, MeOH) C23H3oCIN7O6. P.M. 584.04. EM 583.8 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.59 (s, 1 H); 8.50 (cuart., 1 H, J=3.7 Hz); 8.37 (s a, 1 H); 8.22 (s, 1H); 7.22 (dd, 1 H, J=8.9 Hz, J=2.7 Hz); 7.10-7.05 (mult., 1 H); 7.05-7.00 (mult, 2H); 6.97 (d, 1 H, J=8.9 Hz); 6.86 (dd, 1 H, J=8.9 Hz, J=2.7 Hz); 6.02 (d, 1 H, J=3.9 Hz); 5.95-5.90 (mult, 1 H); 5.10 (s, 2H); 4.75-4.65 (mult., 2H); 4.40-4.35 (mult., 1 H); 4.12 (d, 1 H, J=5.4 Hz); 3.78 (s, 3H); 3.67 (s, 3H); 3.60-3.55 (mult., 1H); 2.67 (d, 3H, J=3.7 Hz); 1.85-1.75 (mult., 2H). - tá*.*.*. ____«£_ , »« »**- AA.-*tea EJEMPLO 8 Metilamida del ácido (2S. 3S. 4R. 5R)-3-amino-5-f6-f5-cloro-2-(3-cloro- benciloxi)-bencilamino1purin-9-il)-4-hidroxitetrahidrofuran-2 -carboxílico P.f. 85.0-90.0°C; C25H25CI2N7O4. P.M. 558.43. EM 557.8 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.59 (s, 1 H); 8.48 (cuart., 1 H, J=4.8 Hz); 8.40 (s a, 1 H); 8.24 (s, 1 H); 7.55 (s, 1H); 7.50-7.35 (mult., 3H); 7.24 (dd, 1 H, J=8.7 Hz, J=2.7 Hz), 7.17-7.12 (s a, 1 H); 7.05 (d, 1 H, J=8.7 Hz); 6.02 (d, 1H, J=3.9 Hz); 5.95-5.85 (mult, 1H); 5.21 (s, 2H); 4.75-4.65 (mult., 2H); 4.40-4.35 (mult, 1 H); 4.12 (d, 1 H, J=5.8 Hz); 3.57 (t, 1 H, J=5.8 Hz); 2.67 (d, 3H, J=4.8 Hz); 1.85-1.75 (mult, 2H).

EJEMPLO 9 Metilamida del ácido (2S, 3S, 4R. 5R)-3-amino-5-{ß-r5-cloro-2-(4-cloro- benciloxi)-bencilamino1-purin-9-il>-4-hidroxitetrahidrofuran-2 -carboxílico P.f. 88.0-92.0°C; [a]2 = -19.63° (c = 0.275, DMSO) C25H25CI2N7?4. P.M. 558.43. EM 558.1 (M+H)+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.61 (s, 1 H); 8.49 (cuart., 1H, j=4.4 Hz); 8.39 (s a, 1 H); 8.24 (s, 1 H); 7.53 (d, 2H, J=8.9 Hz); 7.45 (d, 2H, J=8.9 Hz); 7.23 (dd, 1 H, J=8.7 Hz, J=3.6 Hz); 7.09 (s a, 1 H); 7.02 (d, 1H, J=8.7 Hz); 6.04 (d, 1H, J=6.3 Hz); 5.95-5.87 (mult., 1 H); 5.19 (s, 2H); 4.75-4.68 (mult., 2H); 4.41-4.36 (mult, 1 H); 4.13 (d, 1 H, J=5.1 Hz); 3.58 (t, 1H, J=5.1 Hz); 2.68 (d, 3H, J=4.4 Hz); 1.91 a 1.77 (mult., 2H).

EJEMPL0 10 Metilamida del ácido (2S. 3S. 4R. 5R)-3-amino-5-f6-f5-cloro-2-(2-cloro- benciloxi -bencilamino1-purin-9-il>-4-hidroxitetrahidrofuran-2 -carboxílico P.f. 88.0-92.0°C; [a]24 = -16.67° (c = 0.36, DMSO) C25H25CI2N7O4. P.M. 558.43. EM 558.1 (M+H)+. H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.60 (s, 1 H); 8.49 (cuart., 1H, J=4.6 Hz); 8.36 (s a, 1 H); 8.23 (s, 1 H); 7.70-7.65 (mult., 1H); 7.55-7.50 (mult., 1 H); 7.42-7.36 (mult., 2H); 7.27 (dd, 1 H, J=8.5 Hz, J=2.6 Hz); 7.17-7.09 (mult., 2H); 6.03 (d, 1 H, J=4.4 Hz); 5.95-5.88 (mult., 1 H); 5.24 (s, 2H); 4.79-4.67 (mult., 2H); 4.40-4.36 (mult., 1 H); 4.15 (d, 1 H, J=6.3 Hz); 3.58 (t, 1H, J=6.3 Hz); 2.67 (d, 3H, J=4.6 Hz); 1.87-1.77 (mult., 2H).

EJEMPLO 11 Metilamida del ácido (2S. 3S, 4R. 5R)-3-amino-5-f6-f5-cloro-2- (tetrah¡drofuran-3-ilmetoxi)-benc¡lamino1-purin-9-il)-4- hidroxitetrahidrofuran-2 -carboxílico P.f. 114.0-118.0°C; C23H28CIN7O5. P.M. 517.98. EM 518.0 (M+H)+. ? RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.58 (s, 1H); 8.47 (d, 1 H, J=4.4 Hz); 8.31 (s a, 1H); 8.22 (s, 1 H); 7.21 (dd, 1 H, J=8.5 Hz, J=2.7 Hz); 7.06 (s a, 1 H); 6.99 (d, 1 H, J=8.7 Hz); 6.01 (d, 1 H, J=3.9 Hz); 5.89 (s a, 1 H); 4.64 (s a, 2H); 4.36 (s a, 1 H); 4.11 (d, 1 H, J=5.6 Hz); 4.00-3.87 (mult., 2H); 3.80-3.70 (mult., 2H); 3.67-3.60 (mult, 1 H); 3.59-350 (mult, 2H); 2.66 (d, 3H, J=4.4 Hz); 2.60 (s a, 1 H); 2.04-1.96 (mult., 1 H); 1.78 (s a, 2H); 1.74-1.62 (mult, 1 H).

EJEMPL0 12 Metilamida del ácido (2S, 3S. 4R. 5R)-3-amino-5-f6-r5-cloro-2-(4-metil- bencilox¡)-bencilamino1-purin-9-il}-4-hidroxitetrahidrofuran-2 -carboxílico P.f. 82.0-86.0°C; C26H28CIN7O4. P.M. 538.01. EM 538.2 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.58 (s a, 1 H); 8.48 (cuart., 1H, J=4.8 Hz); 8.36 (s a, 1 H); 8.20 (s, 1 H); 7.45 (d, 1 H, J=7.3 Hz); 7.27-7.15 (mult, 4H); 7.14 (d, 1 H, J=8.7 Hz); 7.09 (s a, 1 H); 6.01 (d, 1 H, J=3.7 Hz); 5.90 (s a, 1H); 5.15 (s, 2H); 4.68 (s a, 2H); 4.38 (s a, 1 H); 4.11 (d, 1 H, J=5.8 Hz); 3.56 (t, 1 H, J=5.8 Hz); 2.66 (d, 3H, J=4.8 Hz); 2.34 (s, 3H); 1.82 (s a, 2H).

EJEMPLO 13 Metilamida del ácido (2S. 3S. 4R. 5R)-3-amino-5-^6-r5-cloro-2-(2-metil- benciloxi)-bencilaminol-purin-9-il)-4-hidroxitetrahidrofuran-2 -carboxílico P.f. 76.0-80.0°C; C26H28CIN7O4. P.M. 538.01. EM 538.2 (M+H)+. ? RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.59 (s, 1H); 8.48 (cuart., 1 H, J=4.6 Hz); 8.35 (s a, 1 H); 8.22 (s, 1 H); 7.35 (d, 2H, J=8.1 Hz); 7.21-7.15 (mult., 3H); 7.22-7.17 (mult, 2H); 6.01 (d, 1 H, J=3.9 Hz); 5.88 (s a, 1 H); 5.12 (s, 2H); 4.70 (s a, 2H); 4.37 (s a, 1 H); 4.11 (d, 1 H, J=5.8 Hz); 3.56 (t, 1 fl, J=5.8 Hz); 2.66 (d, 3H, J=4.6 Hz); 2.28 (s, 3H); 1.79 (s a, 2H).

EJEMPLO 14 Metilamida del ácido (2S. 3S. 4R. 5R)-3-amino-5-f6-f5-cloro-2-(3-metil- benciloxi)-bencilamino1-pur¡n-9-il)-4-hidroxitetrahidrofuran-2-carboxílico P.f. 92.0-97.0°C; C26H28CIN7O4. P.M. 538.01. EM 538.2 (M+H)+. ? RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.56 (s, 1H); 8.45 (cuart., 1H, J=4.6 Hz); 8.32 (s a, 1 H); 8.19 (s, 1H); 7.25-7.21 (mult, 3H); 7.21-7.16 (mult., . t^^ti^?sü^^A Lak 1H); 7.11-7.00 (mult., 3H); 5.99 (d, 1H, J=3.9 Hz); 5.87 (s a, 1H); 5.10 (s, 2H); 4.67 (s a, 2H); 4.34 (s a, 1H); 4.09 (d, 1H, J=5.8 Hz); 3.54 (t, 1H, J=5.8 Hz); 2.63 (d, 3H, J=4.6 Hz); 2.25 (s, 3H); 1.84.

EJEMPL015 Metilamida del ácido (2S.3S.4R.5R)-3-amino-5-f6-f5-cloro-2-(2- metoxibenciloxi bencilamino]-purin-9-il)-4-hidroxitetrahidrofuran-2- carboxílico P.f.102.0-123.0°C; [a]21 = -49.39° (c = 0.225, MeOH) C26H28CIN7O5. P.M.554.01. EM 554.1 (M+H)+. ? RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.58 (s, 1H); 8.48 (cuart., 1H, J=4.6 Hz); 8.34 (s a, 1H); 8.21 (s, 1H); 7.44 (dd, 1H, J=7.5 Hz, J=1.5 Hz) 7.30 (td, 1H, J=7.5 Hz, J=1.5Hz); 7.22 (dd, 1H, J=8.7 Hz, J=2.7 Hz); 7.08-7.01 (mult., 3H); 6.94 (t, 1H, J=7.5 Hz); 6.02 (d, 1H, J=3.9 Hz); 5.91 (s a, 1H); 5.12 (s, 2H); 4.68 (s a, 2H); 4.37 (t, 1H, J=4.1 Hz); 4.11 (d, 1H, J=5.8Hz); 3.82 (s, 3H); 3.57 (t, 1H, J=5.8 Hz); 2.66 (d, 3H, J=4.6 Hz); 1.91 (s a, 2H).

MtÁ&¡ * _J__%**_____a_Ál B_t___. «..-..--^-^^^^ata-^feiaAfa»«,f -g,iíl? ^^^ A *-.j»fc.i EJEMPL0 16 Metilamida del ácido (2S. 3S. 4R. 5R)-3-amino-5-f6-r5-cloro-2-(furan-3- ilmetoxi)bencilamino1pur¡n-9-il}-4-hidroxitetrahidrofuran-2 -carboxílico P.f. 93.0-97.0°C; C23H24CIN7O5. P.M. 513.94. EM 513.8 (M+H)+. ? RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.59 (s, 1 H); 8.48 (cuart., 1 H, J=4.6 Hz); 8.34 (s a, 1 H); 8.21 (s, 1 H); 7.80 (s, 1H); 7.66 (s, 1H); 7.22 (dd, 1H, J=8.7 Hz, J=2.5 Hz) 7.10 (d, 1 H, J=8.7 Hz); 7.06 (s a, 1 H); 6.60 (s, 1 H); 6.01 (d, 1 H, J=3.7 Hz); 5.90 (s a, 1 H); 5.03 (s, 2H); 4.64 (s a, 2H); 4.36 (s a, 1 H); 3.56 (t, 1 H, J=4.5 Hz), 3.14 (d, 1 H, J=5.2 Hz); 2.66 (d, 3H, J=4.6 Hz); 1.77 (s a, 2H).

EJEMPLO 17 Metilamida del ácido (2S. 3S. 4R. 5R.-3-am¡no-5-í6-r5-cloro-2-(4-metoxi- benciloxi) bencilamino1purin-9-il)-4-hidroxitetrahidrofuran-2-carboxílico C26H28CIN7O5. P.M. 554.01. EM 553.8 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.55 (s, 1 H); 8.44 (cuart., 1 H, J=4.4 Hz); 8.32 (s a, 1 H); 8.19 (s, 1H); 7.37 (d, 2H, J=8.7 Hz); 7.18 8dd, 1H, J=8.7 Hz, J=2.7 Hz); 7.11-7.04 (mult., 2H); 6.89 (d, 2H, J=8.7 Hz); 6.00 (d, 1H, J=3.7 Hz); 6.95 (s a, 1 H); 5.06 (s, 2H);4.62-4.59 (mult, 2H); 4.37 (s a, 1H); 4.11 (d, 1 H, J=5.4 Hz); 3.70(s, 3H); 3.60-3.56 (mult 1 H); 2.63 (d, 3H; J=4.4 Hz).

EJEMPLO 18 Metilamida del ácido (2S. 3S. 4R. 5Rl-3-amino-5-f6-r5-cloro-2- ciclopentilmetoxi-bencilamino)purin-9-il1-4-htdroxitetrahidrofuran-2- carboxílico P.f. 110.6-116.2°C; [a]22 = -25.88° (c = 0.255, MeOH) C24H30CIN7O4. P.M. 516.00. EM 515.8 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.58 (s, 1 H); 8.47 (cuart., 1H, J=4.2 Hz); 8.29 (s a, 1 H); 8.21 (s, 1 H); 7.19 (dd, 1 H, J=8.5 Hz, J=2.3 Hz) 7.03 (s a, 1 H); 6.97 (d, 1 H, J=8.5 Hz); 6.01 (d, 1 H, J=3.1 Hz); 5.91 (s a, 1 H); 4.64 (s a, 2H); 4.37 (s a, 1 H); 4.11 (d, 1 H, J=5.6 Hz); 3.87 (d, 2H, J=6.4 Hz); 3.60-3.55 (mult, 1 H); 2.65 (d, 3H, J=4.2 Hz); 2.36-2.22 (mult,1H); 2.22-1.90 (mult., 2H); 1.80-1.70 (mult., 2H); 1.62-1.44 (mult., 4H); 1.39-1.28 (mult., 2H). ^Á.Á^?.ái?.k^_??.^i^U ^....^^ ?^S?^i^í,¿¡iti_..^ttí.jJ _??..? ^iÁ asn<.

EJEMPLO 19 Metilamida del ácido (2S. 3S. 4R, 5R)-3-amino-5-(6-f5-cloro-2-r3-(2- morfolin-4-il-etoxi)-benciloxil bencilamino)purin-9Hl)-4- hidroxitetrahidrofuran-2 -carboxílico C3iH37CIN8?6. P.M. 653.14. EM 653.0 (M+H)+. ? RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.57 (s, 1 H); 8.45 (cuart., 1 H, j=4.4 Hz); 8.37 (s a, 1 H); 8.22 (s, 1 H); 7.26 (t, 1 H, J=8.5 Hz); 7.21 (dd, 1 H, J=8.5 Hz, J=2.5Hz); 7.09 (s a, 1 H); 7.06-7.00 (mult., 3H); 6.87 (d, 1 H, J=8.5 Hz); 6.02 (d, 1 H, J=3.7 Hz); 5.95 (s a, 1 H); 5.14 (s, 2H); 4.70 (s a,2H); 4.42-4.36 (mult., 1 H), 4.14 (d, 1 H, J=5.4 Hz); 4.06 (t, 2H, J=5.4 Hz), 3.62-3.57 (mult., 1 H); 3.53 (mult., 4H); 2.67-2.61 (mult, 5H); 2.42-2.38 (mult, 4H).

EJEMPLO 20 Metilamida del ácido (2S. 3S. 4R. 5R)-3-amino-5 6-f5-cloro-2- (tetrahidrofuran-3-ilmetoxi)-bencilamino1-purin-9-il>-4-hidroxi-tetrahidro- furan-2 -carboxílico « P.f. 132.0-161.0°C; [a]21 = -16.47° (c = 0.170, MeOH) C23H28CIN7O5. P.M. 517.98. EM 518.1 (M+H)+. ? RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.53 (s, 1 H); 8.42 (cuart., 1 H, J=4.4 Hz); 8.29 (s a, 1 H); 8.19 (s, 1H); (dd, 1 H, J=8.7 Hz, J=2.7 Hz) 7.04 (s, i. __ A, _l A_ t ±j., 3¡ti__Éá_.t 1H); 6.97 (d, 1H, J=8.7 Hz); 6.11 (s a, 1H); 6.01 (d, 1H, J=3.9 Hz); 4.61 (s a, 2H); 4.44-4.40 (mult, 1H); 4.15 (d, 1H, J=5.0 Hz); 3.99-3.92 (mult, 1H); 3.91-3.85 (mult., 1H); 3.78-3.65 (mult., 2H); 3.64-3.58 (mult., 2H); 3.57-3.50 (mult., 1H); 2.95 (cuart., 1H, J=7.3 Hz); 2.69-2.58 (mult., 5H); 2.02-1.93 (mult., 1H); 1.70-1.59 (mult., 1H).

EJEMPLO 21 Metilamida del ácido (2S, 3S.4R.5R)-3-amino-5 6-í5-cloro-2-(tetrahidro- furan-3-ilmetoxi)-bencilamino1-purin-9-il)-4-hidroxi-tetrahidro-furan-2- carboxílico C23H28CIN7O5. P.M.517.98. EM 518.0 (M+H)+. ? RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.54 (s, 1H); 8.47-8.40 (mult., 1H); 8.29 (s a, 1H); 8.19 (s, 1H); 7.18 (dd, 1H, J=8.5 Hz, J=2.3 Hz); 7.03 (s a, 1H); 6.97 (d, 1H, J=8.5 Hz); 5.99 (d, 1H, J=3.7 Hz), 5.97 (s, 1H); 4.61 (s a, 2H); 4.40-4.35 (mult., 1H); 4.11 (d, 1H, J=5.4 Hz); 3.98-3.92 (mult., 1H) 3.91-3.83 (mult, 1H); 3.78-3.68 (mult., 2H); 3.62-3.48 (mult., 3H); 2.87-2.82 (mult., 1H); 2.65-2.57 (mult., 5H); 2.02-1.93 (mult, 1H); 1.69-1.59 (mult., 1H).

U__t__vt_i_j_.i__i_.ii...,^^^^ _^__^Afi^_i ?^ ?^?^_ EJEMPLO 22 Metilamida del ácido (2S. 3S. 4R. 5R)-3-amino-5-f6-r5-cloro-2-(furan-2- ilmetoxi)bencilaminolpurin-9-il>-4-hidroxitetrahidrofuran-2-carboxíl¡co P.f. 187.0-192.0°C; C23H24CIN7O5. P.M. 513.95. EM 514.1 (M+H)+. ? RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.55 (s, 1 H); 8.44 (cuart., 1H, J=4.4 Hz); 8.27 (s a, 1 H); 8.20 (s, 1 H); 7.67 (d, 1 H, J=1.9 Hz); 7.21 (dd, 1H, J=8.9 Hz, J=2.7 Hz); 7.15 (d, 1H, J=8.9 Hz); 7.02 (s a, 1 H); 6.57 (d, 1 H, J=3.3 Hz); 6.44 (dd, 1 H, J=3.3 Hz, J=1.9 Hz); 5.99 (d, 1 H, J=4.0 Hz); 5.86 (s a, 1 H); 5.11 (s, 2H); 4.58 (s a, 2H); 4.39-4.32 (mult., 1 H); 4.09 (d, 1 H, J=5.8 Hz); 3.59-3.53 (mult., 1 H); 2.63 (d, 3H, J=4.4 Hz); 1.85 (s a, 2H).

EJEMPLO 23 Metilamida del ácido (2S. 3S. 4R, 5R)-3-amino-5-i6-r5-cloro-2-(2.2.7.7- tetrametiltetrahidro-bisl .31dioxolof4.5-b:4'.5'-dl piran-5- ilmetoxi)bencilamino1-purin-9-il>-4-hidroxitetrahidrofuran-2-carboxílico C3oH38CIN7?9. P.M. 676.13. EM 676.1 (M+H)+. ? RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.55 (s, 1 H); 8.47 (cuart., 1 H, j=4.4 Hz); 8.26 (s a, 1 H); 8.22 (s, 1 H); 7.22 (dd, 1 H, J=8.7 Hz, J=2.3 Hz), 7.06 (s a, 1 H); 7.02 (d, 1 H, J=8.7 Hz); 6.02 (d, 1 H, J=3.9 Hz); 5.48 (d, 1 H, J=4.8 Hz); 4.65 (s a, 2H); 4.60 (dd, 1 H, J=7.9 Hz, J=2.3 Hz); 4.42-4.39 (mult., 1H); 4.39-4.37 (mult., 1H); 4.37-4.28 (mult., 2H); 4.20-4.13 (mult., 2H); 4.09-3.98 (mult, 2H); 3.62 (t, 1H, J=5.4 Hz); 2.65 (d, 3H, J=4.4 Hz); 1.37 (s, 3H); 1.34 (s, 3H); 1.25 (s,6H).

EJEMPLO 24 Metilamida del ácido (2S.3S.4R.5R)-3-amino-5-f6-r5-cloro-2-(2.5- dimetillfuran-3-ilmetoxi)bencilaminolpurin-9-il>-4-hidroxitetrahidrofuran- 2 -carboxílico P.f.85.0-88.0°C; C25H28CIN7O5. P.M.542.00. EM 542.1 (M+H)+. RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.58 (s, 1H); 8.48 (cuart., 1H, J=4.6 Hz); 8.29 (s a, 1H); 8.20 (s, 1H); 7.22 (dd, 1H, J=8.7 Hz, J=2.3 Hz); 7.07 (d, 1H, J=8.7 Hz); 7.05 (s a, 1H); 6.07 (s, 1H); 6.01 (d, 1H, J=3.7 Hz); 5.89 (s a, 1H); 4.88 (s, 2H); 4.60 (s a, 2H); 4.36 (s a, 1H); 4.10 (d, 1H, J=5.4 Hz); 3.55 (t, 1H, J=5.0 Hz); 2.66 (d, 3H, J=4.6 Hz); 2.23 (s, 3H); 2.16 (s, 3H); 1.77 (s a, 2H).

H'-^ ^-H^**85--1 >. a. .X r_ j._tmi_ _ ¿_ __)L_i _tí^_i EJEMPLO 25 Metilamida del ácido (2S. 3S. 4R. 5R)-3-amino-5-f6-r5-cloro-2-(piridin-3- ilmetoxi)bencilamino1purin-9-il>-4-h¡droxitetrahidrofuran-2 -carboxílico P.f. 200.0-218.0°C; C24H25CIN8O4. P.M. 524.97. EM 525.0 (M+H)+. ? RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.69 (s, 1 H); 8.52 (cuart., 1H, J=4.6 Hz); 8.45 (s, 1 H); 8.45-8.39 (mult., 1 H); 8.35 (d, 1 H, J=5.0 Hz); 8.20 (s, 1H); 7.89 (d, 1H, J=7.7 Hz); 7.40 (dd, 1H, J=7.7 Hz, J=4.8 Hz); 7.24 (dd, 1H, J=8.5 Hz, J=2.3 Hz); 7.11 (d, 1 H, J=8.5 Hz); 6.17 (d, 1H, J=4.4 Hz); 5.22 (s, 2H), 4.90-4.84 (mult., 1 H); 4.76-4.63 (mult., 2H); 4.60-4.56 (mult., 1 H); 4.55-4.51 (mult., 1 H), 4.18-4.09 (mult., 2H); 2.61 (d, 3H, J=4.6 Hz).

EJEMPLO 26 Metilamida del ácido (2S. 3S. 4R. 5R)-3-amino-5-{6-r5-cloro-2-(5- dimetilaminometilfuran-2-ilmetoxi) bencilaminol-purin-9-il}-4- hidroxitetrahidrofuran-2 -carboxílico P.f. 78.0-81.0°C; C26H3?CIN8O5. P.M. 571.04. EM 571.1 (M+H)+. ? RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.35 (s, 1 H); 8.25 (s, 1H); 7.24 (s a, 1H); 7.20 (dd, 1 H, J=8.7 Hz, J=2.5 Hz) 7.10 (d, 1 H, J=8.7 Hz); 6.43 (d, 1 H, J=3.1 Hz); 6.26 (d, 1 H, J=3.1 Hz); 6.06 (d, 1 H, J=4.2 Hz); 5.08 (s, 2H); 4.73 (s a, .AJ ÁJtSÁiJu* iMM ..?. ___¿fe 4¿^¡j^j _é_ _?iÉ2Hi?wí 2H); 4.59 (t, 1 H, J=4.8 Hz); 4.30 (d, 1H, J=5.6 Hz); 3.74 (t, 1 H, J=5.4 Hz); 3.48 (s, 2H); 2.82 (s, 3H); 2.20 (s, 6H).

EJEMPLO 27 Metilamida del ácido (2S, 3S. 4R. 5R)-3-amino-5-f6-r5-cloro-2-(tiazol-2- ¡lmetoxi)-bencilamino1-pur¡n-9-il>-4-hidroxi-tetrahidro-furan-2-carboxíiico P.f. 208.0-209.0°C; [ ]21 = -32.08° (c = 0.265, MeOH) C22H23CIN8O4S. P.M. 531.00. EM 531.0 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.57 (s, 1 H); 8.45 (cuart., 1H, J=4.2 Hz); 8.38 (s a, 1 H); 8.20 (s, 1 H); 7.82 (d, 1 H, J=3.2 Hz); 7.75 (d, 1 H, J=3.2 Hz), 7.23 (dd, 1 H, J=8.7 Hz, J=2.3 Hz), 7.13 (d, 1 H, J=8.7 Hz); 7.07 (s, 1 H); 5.99 (d, 1 H, J=3.5 Hz); 5.90-5.84 (mult, 1 H); 5.49 (s, 2H); 4.69 (s a, 2H); 4.34 (s a, 1 H); 4.09 (d, 1 H, J=5.6 Hz); 3.59-3.50 (mult. , 1 H); 2.64 (d, 3H, J=4.2 Hz); 1.74 (s a, 2H).

EJEMPLO 28 Metilamida del ácido (2S. 3S. 4R. 5R)-3-amino-5-f6-f2-(benzotiazol-2- ¡lmetoxi)-5-clorobencilaminol-purin-9-¡l}-4-hidroxitetrahidrofuran-2- carboxílico P.f. 127.0-129.0°C; 8 C26H25CIN8?4S. P.M.581.06. EM 581.0 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.58 (s, 1H); 8.51-8.39 (mult., 2H); 8.21 (s, 1H); 8.09 (d, 1H, J=8.1 Hz); 8.00 (d, 1H, J=8.1 Hz); 7.50 (t, 1H, J=8.1 Hz); 7.42 (t, 1H, J=8.1 Hz); 7.25 (dd, 1H, J=8.7 Hz, J-2.5 Hz); 7.16 (d, 1H, J=8.7 Hz); 7.09 (s a, 1H); 6.00 (d, 1H, J=3.7 Hz); 5.91-5.84 (mult., 1H); 5.65 (s, 2H); 4.78 (s a, 2H); 4.34 (s a, 1H); 4.09 (d, 1H, J=5.8 Hz); 3.59-3.50 (mult, 1H); 2.64 (d, 3H, J=4.8 Hz); 1.74 (s a, 2H).

EJEMPLO 29 Metilamida del ácido (2S.3S.4R.5R)-3-amino-5-f6-r2-(benzofuran-2- ilmetoxi)-5-clorobencilaminol-purin-9-il)-4-hidroxitetrahidrofuran-2- carboxílico P.f.127.0-130.0°C; C27H26CIN7O5. P.M.564.01. EM 564.0 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.57 (s, 1H); 8.46 (cuart., 1H, J=4.4 Hz); 8.33 (s a, 1H); 8.16 (s, 1H); 7.61 (d, 1H, J=7.5 Hz); 7.56 (d, 1H, J=8.3 Hz); 7.32-7.24 (mult, 1H); 7.24-7.19 (mult, 3H); 7.08-7.01 (mult, 2H); 5.99 (d, 1H, J=3.5 Hz); 5.87 (d, 1H, J=4.8 Hz); 5.33 (s, 2H); 4.63 (mult., 2H); 4.38-4.30 (mult, 1H); 4.08 (d, 1H, J=5.6 Hz); 3.59-3.48 (mult, 1H); 2.63 (d, 3H,J=4.4Hz); 1.73 (s a, 2H). l_i_tl.^?^i?aá_?__. l¿i?t_.^_ i___h_t ^?' ^^3t?^~--- .^.^-••-.^^ife^^«^'**^«^«»^^!-i EJEMPLO 30 Metilamida del ácido (2S. 3S. 4R. 5R)-3-amino-5- 6-f5-cloro-2-(isotiazol-5- ilmetoxi) bencilamino1-purin-9-il)-4-hidroxitetrahidrofuran- -carboxílico P.f. 180.0-183.0°C; C22H23CIN8O4S. P.M. 531.00. EM 531.1 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.59 (s, 1 H); 8.53 (d, 1 H, J=1.5 Hz); 8.47 (cuart., 1 H, J=4.8 Hz); 8.39 (s a, 1 H); 8.22 (s, 1 H); 7.47 (d, 1 H, J=1.5 Hz); 7.26 (dd, 1H, J=8.7 Hz, J=2.7 Hz); 7.15-7.08 (mult., 2H); 6.02 (d, 1 H, J=3.7 Hz); 5.90 (s a, 1 H); 5.59 (s, 2H); 4.69 (s a, 2H); 4.36 (s a, 1 H); 4.11 (d, 1 H), J=5.6 Hz), 3.56 (t, 1 H, J=5.6 Hz); 2.66 (d, 3H, J=4.8 Hz); 1.79 (s a, 2H).

EJEMPLO 31 Metilamida del ácido (2S. 3S. 4R. 5R)-3-amino-5-f6-f5-cloro-2-(tiofen-2- ilmetoxi) bencilamino]-purin-9-il>-4-hidroxitetrahidrofuran-2 -carboxílico P.f. 135.0-141.0°C; C23H24CIN7O4S. P.M. 530.01. EM 530.1 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.58 (s, 1 H); 8.47 (cuart., 1H, J=4.6 Hz); 8.35 (s a, 1 H); 8.21 (s, 1 H); 7.55 (dd, 1 H, J=5.0 Hz, J=1.2 Hz); 7.27-7.19 (mult., 2H); 7.15 (d, 1 H, J=8.7 Hz); 7.09-7.00 (mult., 2H); 6.07-5.87 (mult., 1 H); 6.02 (d, 1 H, J=3.3 Hz); 5.36 (s, 2H); 4.64 (s a, 2H); 4.41 (s a, 1H); 4.14 (d, 1 H, J=5.8 Hz); 3.66-3.56 (mult, 1 H); 2.65 (d, 3H, J=4.6 Hz). »a-'-&*- ' ' >f.? £L^?___.

EJEMPLO 32 Metilamida del ácido (2S. 3S. 4R. 5R)-3-amino-5-f6-f5-cloro-2-(quinolin>2- ilmetiO bencilamino1-purin-9-il)-4-hidroxitetrahidrofuran-2 -carboxílico P.f. 130.0-134.0°C; C28H27CIN8O4. P.M. 575.03. EM 575.1 (M+H)+. RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.57 (s, 1H); 8.50-8.36 (mult., 3H), 8.21 (s, 1 H); 8.02-7.93 (mult., 2H); 7.78-7.67 (mult., 2H); 7.62-7.53 (mult., 1H); 7.18 (d, 1 H, J=8.9 Hz); 7.13 (s a, 1H); 7.06 (d, 1H, J=8.9 Hz); 6.00 (d, 1H, J=3.7 Hz); 5.88 (d, 1 H, J=4.6 Hz); 5.42 (s, 2H); 4.78 (s a, 2H); 4.34 (s a, 1H); 4.09 (d, 1 H, J=5.6 Hz); 3.57-3.48 (mult., 1 H); 2.64 (d, 3H; J=4.6 Hz); 1.73 (s a, 2H).

EJEMPLO 33 Metilamida del ácido (2S. 3S. 4R. 5R)-3-amino-5-l6-f5-cloro-2- 4-metil» ri,2,31tiadiazol-5-ilmetoxi)bencilamino1-purin-9-il>-4- hidroxitetrahidrofuran-2 -carboxílico P.f. 107.0-110.0°C; C22H24CIN9O4. P.M. 546.01. EM 546.1 (M+H)+. RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.60 (s, 1 H); 8.48 (s a, 1 H) 8.39 (s a, 1 H); 8.20 (s, 1 H); 7.36-7.23 (mult., 1 H); 7.18 (d, 1H, J=8.1 Hz); 7.13 (s a, H); 6.02 (s a, 1H); 5.92 (s a, 1H> 5.60 (s, 2H); 4.66 (s a, 2H); 4.36 (s a, 1H); .12 (s a, 1 H); 3.57 (s a, 1 H); 2.68 (s a, 6H); 1.78 (s a, 2H).

EJEMPLO 34 Metilamida del ácido (2S. 3S. 4R. 5R.-3-amino-5-f6-r5-cloro-2-(naftalen-1- ilmetoxi)bencilaminol-purin-9-il}-4-hidroxitetrahidrofuran-2 -carboxílico P.f. 115.-119.0°C; C29H28CIN7O4. P.M. 574.4. EM 574.9 (M+H)+. RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.58 (s, 1 H); 8.53-8.45 (mult., H); 8.34 (s a, 1 H); 8.19 (s, 1 H); 8.16 (d, 1 H, J=7.9 Hz); 7.99-7.86 (mult., 2H); .72 (d, 1 H, J=6.4 Hz); 7.63-7.45 (mult., 3H); 7.35-7.23 (mult., 2H); 7.09 (s a, H); 6.01 (s a, 1 H); 5.90 (s a, 1 H); 5.63 (s, 2H); 4.64 (s a, 2H); 4.36 (s a, 1 H); .11 (d, 1 H; J=5.0 Hz); 3.56 (s a, 1 H); 2.66 (d, 3H, J=4.2 Hz); 1.77 (s a, 2H).

EJEMPLO 35 Metilamida del ácido (2S, 3S. 4R. 5R)-3-amino-5-f6-r5-cloro-2-(3,5- dimetilisoxazol-4-¡lmetoxi)bencilaminol-purin-9-il)-4- hidroxitetrahidrofuran-2 -carboxílico C24H27CIN8O5. P.M. 542.99. EM 543.2 (M+H)+. ? RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.55 (s a, 1 H); 8.44 (s a, 1H); .31 (s a, 1 H); 8.16 (s, 1 H); 7.25 (d, 1 H; J=8.5 Hz); 7.11 (d, 1 H, J=8.7 Hz); 7.08 (s a, 1 H); 5.98 (s a, 1 H); 5.83 (s a, 1 H); 4.95 (s, 2H); 4.58 (s a, 2H); 4.37 (s a, 1 H); 4.11 (d, 1 H, J=4.9 Hz); 3.57 (s a, 1 H); 2.64 (d, 3H, J=3.8 Hz); 2.39 (s, 3H); 2.22 (s, 3H), 1.15 (s a, 2H).

EJEMPLO 36 Metilamida del ácido (2S, 3S. 4R. 5R)-3-amino-5- 6-r5-cloro-2-(2-oxo-2- piperidin-1-il-etox¡)-bencilam¡no]-purin-9-il>-4-hidroxi-tetrahidro-furan-2- carboxílico C25H3?CIN8O5. P.M. 567.00. EM 567 (M+H)+. ? RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.34 (s, 1 H); 8.29 (s a, 1 H); 7.3 (s a, 1 H); 7.18 (d, 1H, J=8.9 Hz); 6.89 (d, 1 H, J=8.9 Hz); 6.07 (d, 1 H, J=4.1 Hz); 4.91 (s, 2H); 4.82 (s a, 2H); 4.64 (t, 1 H, J=4.3 Hz); 4.38 (d, 1 H, J=5.6 Hz); 3.79 (t, 1 H, J=5.4 Hz); 3.51 (m, 4H); 2.8 (s, 3H);1.6 (m, 6H).

EJEMPLO 37 Metilamida del ácido (2S. 3S. 4R. 5R)-3-amino-5-f6-r5-cloro-2- fenilcarbamoilmetoxi-bencilamino)-purin-9-¡n-4-hidroxi-tetrahidro-furan- 2 -carboxílico C26H27CIN8O5. P.M. 567.00. EM 567 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, D6 DMSO) d 8.6 (s a, 1 H); 8.5 (d a, 1 H, J=5.5 Hz); 8.4 (s a, 1 H); 7.6 (d, 2H, J=8.2 Hz); 7.33 (t, 2H, J=8.2 Hz); 7.23 (d, 1 H, J=8.8 Hz); 7.12 (s a, 1 H); 7.03 (t, 1H, J=8.2 Hz); 6.96 (d, 1 H, J=8.8 Hz); 6.0 (d, 1 H, J=4.0 Hz); 5.9 (s a, 1H); 4.8 (s, 2H); 4.78 (s a, 2H); 4.39 (s a, 1H); 4.1 (d, 1 H, J=5.5 Hz); 3.59 (m, 1 H); 2.62 (d, 3H, J=4.0 Hz); 1.94 (s a, 2H).

EJEMPLO 38 Metilamida del ácido (2S. 3S. 4R. 5R)-3-amino-5-f6-r5-cloro-2- dimetilcarbamoilmetoxi-bencilamino)-purin-9-¡n-4-hidroxi-tetrahidro- furan-2 -carboxílico C22H27CIN8O5. P.M. 518.96. EM 519 (M+H)+. ? RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.31 (s, 1H); 8.26 (s a, 1 H); 7.28 (s a, 1 H); 7.17 (dd, 1 H, J=8.9, 2.5 Hz); 6.83 (d, 1 H, J=8.9 Hz); 6.03 (d, 1 H, J=4.0 Hz); 4.9 (s, 2H); 4.82 (s a, 2H); 4.6 (t, 1 H, J=4.6 Hz); 4.26 (d, 1 H, J=5.6 Hz); 3.7 (t, 1 H, J=5.6 Hz); 3.02 (s, 3H), 2.9 (s, 3H); 2.8 (s, 3H).

EJEMPLO 39 Metilamida del ácido (2S. 3S. 4R. 5R)-3-amino-5-f6-f2-(bencilcarbamoil- metoxi)-5-clorobencilamino1purin-9-il}-4-hidrox¡-tetrahidro-furan-2- carboxílico C27H29CIN8O5. P.M. 581.04. EM 581 (M+H)+. ? RMN (400 MHz,CD3OD) d 8.3 (s, 1 H); 8.2 (s, 1H); 7.3 (d, 1H, J=2.5 Hz); 7.19 (dd, 1H, J=8.8, 2.6 Hz); 6.9 (d, 1 H, J=8.8 Hz); 60.2 (d, 1H, .____. ITÜII Ifo f I. rir.^ ^?^??kA.?é^Mt^!-^^^*''*.'StS?_ _^' '-«^» ' J=4.1 Hz); 4.82 (s a, 2H); 4.64 (s, 2H); 4.58 (t, 1 H, J=4.5 Hz); 4.4 (s, 2H); 4.3 (d, 1H, J=5.6 Hz); 3.78 (t, 1 H, J=4.8 Hz); 2.78 (s, 3H).

EJEMPLO 40 Acido (2R. 3R. 4S. 5S)-(2-ff9-(4-amino-3-hidroxi-5-metilcarbamoil- tetrahidro-furan-1-il)-9H-purin-6-ilamino1-metil>-4-cloro-fenoxi)-acético C20H22CIN7O6. P.M. 491.90. EM 492 (M+H)+.

EJEMPLO 41 Metilamida del ácido (2S. 3S, 4R. 5R)-3-amino-5-(6-f5-cloro-2-r2-(4-metil- piperazin-1-il)-2-oxo-etoxi1-bencilamino>-purin-9-il)-4-hidroxi-tetrahidro- furan-2 -carboxílico C23H32CIN9?5. P.M. 574.04. EM 574 (M+H)+. ? RMN (400 MHz,CD3OD) d 8.34 (s, 1 H); 8.29 (s a, 1 H); 7.29 (s a, 1 H); 7.19 (d, 1H; J=8.9 Hz); 6.92 (d, 1 H, J=8.9 Hz); 6.06 (d, 1 H, J=40.1 Hz); 4.91 (s, 2H); 4.59 (t, 1 H, J=5.3 Hz); 4.30 (d, 1 H, J=5.6 Hz); 3.79 (t, 1H, J=5.6 Hz); 3.6 (m, 4H); 2.80 (m, 3H); 2.4 (m, 4H); 222 (s, 3H). íi ti oái EJEMPLO 42 Metilamida del ácido (2S. 3S. 4R. 5R)-3-amino-5-f6-(5-cloro-2-propilcarbamoilmetox¡-benc¡lamino)-purin-9-in-4-hidroxi-tetrahidro-furan- 2 -carboxílico C23H29CIN8?5. P.M. 532.99. EM 533 (M+H)+. ? RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.37 (s, 1 H); 8.29 (s, 1 H); 7.27 (d, 1 H, J=2.5 Hz); 7.2 (dd, 1 H, J=8.8, 2.6 Hz); 6.95 (D, 1H, J=8.8 Hz); 6.07 (d, 1 H, J=4.0 Hz); 4.82 (s a, 2H); 4.6 (m, 3H); 4.3 (d, 1 H, J=5.6 Hz); 3.8 (t, 1 H, J=5.6 Hz); 3.2 (t, 2H, J=7.1 Hz); 2.8 (s, 3H); 1.5 (m, 1 H); 0.83 (t, 3H, J=7.1 Hz).

EJEMPLO 43 Metilamida del ácido (2S. 3S. 4R. 5R)-3-amino-5-f6-r5-cloro-2-(2-morfolin- 4-ii-2-oxo-etoxi)-bencilamino1-purin-9-il>-4-hidroxi-tetrahidro-furan-2- carboxílico C24H29CIN8O6. P.M. 561.00. EM 561 (M+H)+. ? RMN (400 MHz,CD3OD) d 8.35 (s, 1H); 8.28 (s a, 1 H); 7.3 (s a, 1 H); 7.2 (d, 1 H, J=8.9 Hz); 6.94 (d, 1 H, J=8.9 Hz); 6.07 (d, 1 H, J=4.1 Hz); 4.94 (s, 2H); 4.82 (s a, 2H); 4.63 (t, 1 H, J=5.3 Hz); 4.35 (d, 1 H, J=5.6 Hz); 3.92 (t, 1H, J=5.6 Hz); 3.65 (m, 4H); 3.58 (m, 4H); 2.8 (s, 3H).

• .^?£L .. . ^.X. ^^i..t. ^ _,__.*_.; ..._* ii_u^.¿ J ?!e j Mié.M?JÍIkI EJEMPLO 44 Metilamida del ácido (2S.3S, 4R.5R)-3-amino-5-f6-r5-cloro-2-(2-oxo-2- pirrolidin-1-il-etoxi)-benc¡lamino1-purin-9-il>-4-hidroxi-tetrahidro-furan-2- carboxílico C24H29CIN8?5. P.M.545.00. EM 545 (M+H)+. ? RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.28 (s, 1H); 8.25 (s, 1H); 7.24 (s a, 1H); 7.18 (d, 1H, J=8.9 Hz); 6.89 (d, 1H, J=8.9 Hz); 6.07 (d, 1H; J=3.9 Hz); 4.82 (s a, 2H); 4.8 (s, 2H); 4.64 (t, 1H, J=5.3 Hz); 4.38 (d, 1H, J=5.6 Hz); 3.92 (t, 1H, J=5.6 Hz); 3.51 (t, 2H, J=6.7 Hz); 3.41 (t, 3H, J=6.7 Hz); 2.8 (s, 3H); 1.92 (m,2H); 1.82 (m,2H).

EJEMPLO 45 Metilamida del ácido (2S.3S.4R.5R)-3-amino-5-r6-(5-cloro-2- dipropilcarbamoilmetoxi-bencilaminol-purin-9-il1-4-hidroxi-tetrahidro- f?ran-2 -carboxílico C26H35CIN8O5. P.M.575.07. EM 575 (M+H)+. ? RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.32 (s, 1H); 8.27 (s a, 1H); 7.28 (s a, 1H); 7.2 (d, 1H, J=8.9 Hz); 6.86 (d, 1H, J=8.9 Hz); 6.04 (d, 1H, J=3.8 Hz); 4.92 (s, 2H); 4.82 (s a, 2H); 4.6 (t, 1H, J=5.5 Hz); 4.3 (d, 1H, J=5.6 Hz); 3.8 (t, 1H, J=5.6 Hz); 3.3 (m, 4H); 2.8 (s, 3H); 1.65 (m, 1H); 1.48 (m, 1H); 0.97 (t, 3H, J=7.2 Hz); 0.88 (t, 3H, J=7.2 Hz). ^^^í ^^:t.^ ,....A^^1J¡¡^^.Si^í?^giá^é_ :?¿i.

EJEMPLO 46 Metilamida del ácido (2S. 3S, 4R. 5Rl-3-amino-5-(6 5-cloro-2-f(2-metoxi-etilcarbamo¡l)-metoxi]-bencilamino>-purin-9-ii)-4-hidroxi-tetrahidro-furan- 2 -carboxílico C23H29CIN8?6. P.M. 548.99. EM 549 (M+H)+. ? RMN (400 MHz,CD3OD) d 8.37 (s, 1 H); 8.3 (s, 1 H); 7.3 (d, 1H, J=2.5 Hz); 7.2 (dd, 1 H, J=8.8, 2.5 Hz); 6.95 (d, 1H, J=8.8 Hz); 6.07 (d, 1H, J=4.0 Hz); 4.82 (s a, 2H); 4.6 (m, 3H); 4.3 (d, 1 H, J=5.8 Hz); 3.8 (m, 1 H); 3.41 (s, 3H); 3.3 (m, 4H); 2.8 (s, 3H).

EJEMPLO 47 Metilamida del ácido (2S. 3S. 4R. 5R)-3-amino-5-r6-(5-cloro-2- metilcarbamoilmetox¡-bencilamino)-purin-9-in-4-hidroxi-tetrahidro-furan- 2 -carboxílico C21H25CIN8O5. P.M. 504.93. EM 505 (M+H)+. ? RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.32 (s, 1 H); 8.26 (s, 1 H); 7.24 (d, 1 H, J=2.5 Hz); 7.2 (dd, 1 H, J=8.9, 2.5 Hz); 6.83 (d, 1 H, J=8.9 Hz); 6.04 (d, 1H, J=3.9 Hz); 4.82 (s a, 2H); 4.6 (t, 1 H, J=5.5 Hz), 4.58 (s, 2H); 4.3 (d, 1 H, J=5.6 Hz); 3.8 (t, 1 H, J=5.6 Hz), 2.8 (s, 6H).

EJEMPLO 48 Metilamida del ácido (2S. 3S. 4R. 5R)-3-amino-5-r6-(5-cloro-2- ciclohexilcarbamoilmetoxi-bencilamino)-purin-9-ill-4-hidroxi-tetrahidro- furan-2 -carboxílico C26H33CIN8?5. P.M. 573.05. EM 573 (M+H)+. RMN (400 MHz, D6 DMSO) d 8.6 (s, 1 H); 8.43 (m, 1 H); 8.4 (s a, 1 H); 8.2 (s, 1H); 7.8 (d a, 1 H, J=9Hz); 7.2 (d, 1 H, J=8.8 Hz); 7.1 (s a, 1 H); 6.82 (d, 1H, J=8.8 Hz); 6.0 (d, 1H, J=4.0 Hz); 5.95 (s a, 1H); 4.7 (s a, 2H); 4.52 (s, 2H); 4.4 (m, 1H); 4.1 (d, 1 H, J=5.7 Hz); 3.6 (m,2H); 2.62 (d, 3H, J=4.2 Hz), 1.65 (m, 4H); 1.5 (m, 1 H); 1.2 (m, 5H).

EJEMPLO 49 Ester etílico del ácido (2R.3R.4S,5S)-4-r(2-{r9-(4-amino-3-hidroxi-5- metilcarbamoil-tetrahidro-furan-2-il)-9H-purin-6-ilamino1-metil}-4-cloro- fenoxi)-acetil1-piperazina-1 -carboxílico C27H34CIN9O7. P.M. 632.07. EM 632 (M+H)+. ? RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.33 (s, 1 H); 8.28 (s, 1 H); 7.3 (s a, 1 H); 7.2 (d, 1 H, J=8.7 Hz); 6.93 (d, 1 H, J=8.7 Hz); 6.07 (d, 1 H, J=3.9 Hz); 4.93 (s, 2H); 4.82 (s a, 2H); 4.6 (t, 1 H, J=5.5 Hz); 4.3 (d, 1 H, J=5.6 Hz); 4.1 (q, 2H, J=7.1 Hz); 3.79 (t, 1 H, J=5.5 Hz); 3.6 (m, 4H); 3.42 (m, 4H); 2.8 (s, 3H); 1.22 (t, 3H, J=7.1 Hz).

EJEMPLO 50 Metilamida del ácido (2S, 3S, 4R. 5R)-3-amino-5-f6-r2-(2-acetidin-1-il-2- oxo-etoxi)-5-cloro-bencilaminol-purin-9-il>-4-hidrox¡-tetrahidro-furan-2- carboxílico C23H27CIN8?5. P.M. 530.97. EM 531 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.33 (s, 1 H); 8.27 (s, 1 H); 7.3 (s, 1 H); 7.2 (d, 1 H, J=8.7 Hz); 6.85 (d, 1 H, J=8.7 Hz); 6.07 (d, 1 H, J=4.1 Hz); 4.82 (s a, 2H); 4.63 (s, 2H); 4.61 (t, 1 H, J=5.3 Hz); 4.37 (m, 3H), 4.02 (m, 2H); 3.82 (t, 1 H, J=5.6 Hz), 2.8 (s, 3H); 2.3 (m, 2H).

EJEMPLO 51 Metilamida del ácido (2S. 3S. 4R. 5R)-3-amino-5-(6-f5-cloro-2-rf2-morfolin- 4-il-etilcarbamoil)-metoxi1-bencilamino)-pur¡n-9-il)-4-hidroxi-tetrahidro- furan-2-carboxílico C26H34CIN9?6. P.M. 604.07. EM 604 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.36 (s, 1 H); 8.29 (s, 1 H); 7.3 (s, 1 H); 7.2 (d, 1 H, J=8.7 Hz); 6.93 (d, 1H, J=8.7 Hz); 6.08 (d, 1H, J=3.7 Hz); 4.84 (s a, 2H); 4.63 (t, 1 H, J=5.5 Hz); 4.6 (s, 2H); 4.38 (d, 1 H, J=5.6 Hz); 3.9 (t, 1 H, J=5.3 Hz); 3.55 (m, 4H); 3.4 (t, 2H, J=6.4 Hz); 2.8 (s, 3H); 2.42 (t, 2H, J=6.4 Hz); 2.4 (m, 4H).

EJEMPLO 52 Metilamida del ácido (2S. 3S. 4R. 5R)-3-amino-5-(6-f5-cloro-2-r2-oxo-2-(4- fenil-piperazin-1-il)-etoxi1-bencilamino1-purin-9-il)-4-hidroxi tetrahidro furan-2-carboxílico C3oH34CIN9O5. P.M. 636.12. EM 636 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.32 (s, 1 H); 8.26 (s, 1 H); 7.3 (s, 1 H); 7.2 (m, 3H); 6.9 (m, 4H); 6.07 (d, 1 H, J=3.9 Hz); 4.92 (s, 2H); 4.82 (s a, 2H); 4.59 (t, 1H, J=5.3 Hz); 4.3 (d, 1H, J=5.6 Hz); 3.72 (m, 5H); 3.11 (m, 4H); 2.8 (s, 3H).

EJEMPLO 53 Metilamida del ácido Í2S. 3S. 4R. 5R)-3-amino-5-(6-f5-cloro-2-r2-4- ciclohexil-piperaz¡n-1-¡l)-2-oxo-etoxfl-bencilamino)-purin-9-il)-4-hidroxi- tetrahidro-furan-2 -carboxílico C3oH4oCIN9O5. P.M. 642.16. EM 642 (M+H)+. ? RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.33 (s, 1 H); 8.29 (s, 1 H); 7.3 (s, 1 H); 7.2 (dd, 1 H, J=8.8, 2.6 Hz); 6.93 (d, 1 H, J=8.8 Hz); 6.08 (d, 1 H, J=3.8 Hz); 4.93 (s, 2H); 4.82 (s a, 2H); 4.63 (t, 1 H, J=5.5 Hz); 4.38 (d, 1 H, J=5.6 Hz); 3.83 (m, 1 H); 3.6 (m, 4H); 2.8 (s, 3H); 2.6 (m, 4H); 2.32 (m, 1 H); 1.8-1.2 (m, 10H).

EJEMPLO 54 Metilamida del ácido (2S. 3S. 4R. 5R)-3-amino-5-(6-f5-cloro-2-f2-4-€til- p¡perazin-1-il)-2-oxo-etoxi1-bencilamino)-purin-9-il)-4-hidroxi-tetrahidro- furan-2 -carboxílico C26H34CIN9?5. P.M. 588.07. EM 588 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 8.32 (s, 1 H); 8.28 (s, 1 H); 7.3 (s a, 1 H); 7.2 (d, 1 H, J=8.7 Hz); 6.93 (d, 1 H, J=8.7 Hz); 6.07 (d, 1 H, J=3.9 Hz); 4.93 (s, 2H); 4.82 (s, 2H); 4.64 (t, 1 H, J=5.3 Hz); 4.38 (d, 1 H, J=6.4 Hz); 3.9 (t, 1 H, J=5.5 Hz); 3.6 (s a, 4H); 2.8 (s, 3H); 2.45 (m, 6H); 1.05 (t, 3H, J=7.3 Hz).

EJEMPLO 55 Metilamida del ácido (2S. 3S. 4R. 5R)-3-amino-5-r6-(5-cloro-2- ciclopropilcarbamoilmetoxi-bencilamino)-purin-9-in-4-hidroxi-tetrahidro- furan-2 -carboxílico C23H27CIN8O5. P.M. 530.98. EM 531 (M+H)+. RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.37 (s, 1 H); 8.31 (s, 1 H); 7.3 (s a, 1 H); 7.2 (dd, 1 H, J=8.6, 2.6 Hz); 6.85 (d, 1 H, J=8.6 Hz); 6.07 (d, 1 H, J=3.9 Hz); 4.82 (s a, 2H); 4.58 (m, 3H); 4.3 (d, 1H, J=5.6 Hz); 3.75 (t, 1H, J=5.6 Hz); 2.8 (s, 3H); 2.63 (m, 1 H); 0.7 (m, 2H); 0.5 (m, 2H).

EJEMPLO 56 Metilamida del ácido (2S. 3S. 4R. 5R)-3-amino-5-f6-(2-carbamoilmetox¡-5- cloro-bencilamino)-purin-9-¡n-4-hidroxi-tetrahidro-furan-2 -carboxílico C2oH23CIN8O5. P.M. 490.91. EM 491 (M+H)+. ? RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.37 (s, 1 H); 8.31 (s, 1 H); 7.36 (d, 1 H, 2.65 Hz); 7.25 (dd, 1 H, J=8.6, 2.6 Hz); 6.96 (d, 1 H, J=8.6 Hz); 6.09 (d, 1H, J=4.28 Hz); 4.88 (s, 2H); 4.62 (m, 3H); 4.33 (d, 1 H, J=5.6 Hz); 3.77 (t, 1H, J=5.6 Hz); 2.84 (s, 3H).

EJEMPLO 57 Metilamida del ácido (2S, 3S. 4R. 5R)-3-amino-5-(6 5-cloro-2-r2-(4- ciclopropil-piperazin-1-il)-2-oxo-etoxi1-bencilamino>-purin-9-il)-4-hidroxi- tetrahidro-furan-2 -carboxílico C27H34CIN9O5. P.M. 600.08. EM 600 (M+H)+. ? RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.32 (s, 1H); 8.28 (s, 1H); 7.3 (s a, 1 H); 7.2 (dd, 1 H, J=8.8, 2.8 Hz); 6.93 (d, 1 H, J=8.8 Hz); 6.07 (d, 1 H, J=4.06 Hz); 4.89 (s, 2H); 4.83 (s a, 2H); 4.64 (t, 1 H, J=4.9 Hz); 4.35 (d, 1 H, J=5.8 Hz); 3.86 (t, 1 H, J=5.7 Hz); 3.53 (m, 4H); 2.80 (s, 3H); 2.60 (m, 4H); 1.63 (m, 1 H); 0.47 (m, 2H); 0.42 (m, 2H). ._ ,?^^má*.,.?i,.i*...._ji!_é. ^.^^?_í?_?i __^tkí^ ^_________ ?u i_¿?í_ üfA^^^ 1 EJEMPLO 58 Metilamida del ácido (2S. 3S. 4R. 5R)-3-amino-5-(6-(5-cloro-2-f2-(4- isopropil-piperazin-1-il)-2-oxo-ßtoxi1-bencilamino>-purin-9-il)-4-hidroxi- tetrahidro-furan-2-carboxílico C27H36CIN9?5. P.M. 602.1. EM 602 (M+H)+. ? RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.28 (s, 1 H); 8.27 (s, 1 H); 7.29 (s a, 1 H); 7.2 (dd, 1 H, J=8.8, 2.6 Hz); 6.9 (d, 1 H, J=8.8 Hz); 6.11 (d, 1 H, J=3.2 Hz); 4.93 (s, 2H); 4.9 (m, 1 H); 4.82 (s, 2H); 4.53 (d, 1 H, J=6.2 Hz); 4.28 (t, 1H, J=5.5 Hz); 3.74 (s a, 4H); 3.04 (m, 1 H); 2.84 (m, 4H); 2.75 (s, 3H); 1.66 (d, 6H, J=6.4 Hz).

EJEMPLO 59 Metilamida del ácido (2S. 3S. 4R. 5R)-3-amino-5-(6-f5-cloro-2-r2-oxo-2- (4-propil-piperazin-1-il)-etoxi1-bencilamino)-purin-9-il)-4-hidroxi- tetrahidro-furan-2 -carboxílico C27H36CIN9?5. P.M. 602.1. EM 602 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.26 (s, 2H); 7.28 (s a, 1H); 7.2 (dd, 1 H, J=8.4, 2.2 Hz); 6.93 (d, 1 H, J=8.4 Hz); 6.1 (d, 1 H, J=3.2 Hz); 4.92 (s, 2H); 4.9 (m, 1 H); 4.82 (s, 2H); 4.54 (d, 1 H, J=6.4 Hz); 4.33 (t, 1H, J=6.19 Hz); 3.66 (s, 4H); 2.74 (s, 3H); 2.66 (m, 4H); 2.49 (t, 2H, J=7.9 Hz); 1.57 (m, 2H); 0.93 (t, 3H, J=7.2 Hz).

EJEMPLO 60 Metilamida del ácido (2S. 3S, 4R, 5R)-3-amino-5-(6 5-cloro-2-r2-(4- ciclopentii-piperazin-1-il)-2-oxo-etoxi1-bencilamino>-purin-9-il)-4-hidroxi- tetrahidro-furan-2 -carboxílico C29H38CIN9O5. P.M. 628.14. EM 628 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.31 (s, 1 H); 8.28 (s, 1 H); 7.3 (s, 1 H); 7.2 (dd, 1 H, J=8.6, 2.6 Hz); 6.93 (d, 1 H, J=8.6 Hz); 6.08 (d, 1 H, J=3.8 Hz); 4.89 (s, 2H); 4.82 (s, 2H); 4.70 (t, 1 H, J=4.8 Hz); 4.4 (d, 1 H, J=5.9 Hz); 3.98 (t, 1H, J=5.6 Hz); 3.6 (m, 4H); 2.78 (s, 3H); 2.55 (m, 4H); 1.9-1.2 (m, 9H).

EJEMPLO 61 Metilamida del ácido (2S. 3S, 4R. 5R)-3-amino-5-(6-f2-f2-(4-bencil- piperazin-1-il)-2-oxo-etoxfl-5-cloro-bencilamino}-purin-9-il)-4-hidroxi- tetrahidro-furan-2-carboxílico C3iH36CIN9?5. P.M. 650.1. EM 650 (M+H)+. ? RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.30 (s, 1 H); 8.27 (s, 1 H); 7.27 (m, 7H); 6.90 (d, 1 H, J=8.9 Hz); 6.06 (d, 1H, J=4.1 Hz); 4.85 (s, 2H); 4.81 (s, 2H); 4.61 (t, 1 H, J=4.5 Hz); 4.32 (d, 1 H, J=5.7 Hz); 3.79 (t, 1 H, J=5.6 Hz); 3.56 (m, 4H); 3.5 (s, 2H); 2.79 (s, 3H); 2.43 (m, 4H).

EJEMPLO 62 Metilamida del ácido (2S. 3S. 4R. 5R)-3-amino-5-.6- 5-cloro-2-í2-oxo-2-(3- oxo-piperazin-1-il)-etox¡l-bencilamino>-purin-9-il)-4-hidroxi-tetrahidro- furan-2 -carboxílico C24H28CIN9O6. P.M. 574.00. EM 574 (M+H)+. ? RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.32 (s, 1 H); 8.27 (s, 1 H); 7.30 (s, 1 H); 7.2 (m, 1H); 6.94 (d, 1H, J=8.7 Hz); 6.06 (d, 1H, J=3.9 Hz); 4.93 (s, 2H); 4.82 (s a, 2H); 4.62 (t, 1 H, J=4.5 Hz); 4.33 (d, 1 H, J=5.7 Hz); 4.13 (s, 1H); 3.80 (m, 1 H); 3.8 (t, 1 H, J=4.5 Hz); 3.76 (s a, 2H); 3.38 (m, 1 H); 3.30 (m, 1 H), 2.80 (s, 3H).

EJEMPLO 63 Metilamida del ácido (2S. 3S. 4R. 5R)-3-amino-5-f6-f5-cloro-2-(2-oxo-2- piperazin-1-il-etoxi)-bencilamino]-purin-9-il>-4-hidroxi-tetrahidro-furan-2- carboxílico C24H3oCIN9?5. P.M. 560.01. EM 560 (M+H)+. ? RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.34 (s, 1 H); 8.28 (s, 1 H); 7.29 (s, 1 H); 7.19 (dd, 1 H, J=8.6, 2.6 Hz); 6.92 (d, 1 H, J=8.9 Hz); 6.06 (d, 1H, J=4.3 Hz); 4.89 (s, 2H); 4.82 (s, 2H); 4.59 (dd, 1 H, J=5.0, 4.5 Hz); 4.30 (d, 1H, J=5.6 Hz); 3.74 (d, 1 H, J=5.6 Hz); 3.54 (m, 4H); 2.80 (m, 7H).

EJEMPLO 64 Metilamida del ácido (2S. 3S. 4R. 5R)-3-amino-5-(6 5-cloro-2-f2-(4-etil-3- oxo-piperazin-1-il)-2-oxo-etoxi1-bencilamino>-purin-9-il)-4-h¡droxi- tetrahidro-furan-2 -carboxílico C26H32CIN9O6. P.M. 602.1. EM 602 (M+H)+. ? RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.33 (s, 1 H); 8.28 (s, 1H); 7.30 (m, 1 H); 7.2 (t, 1 H, J=6.2 Hz); 6.94 (dd, 1 H, J=8.7, 3.9 Hz); 6.06 (d, 1 H, J=4.1 Hz); 4.92 (s, 2H); 4.83 (m, 2H); 4.61 (m, 2H); 4.61 (t, 1 H, J=4.2 Hz); 4.32 (d, 1 H, J=5.7 Hz); 4.22 (s, 1 H); 4.13 (s, 1 H); 3.8 (m, 3H); 3.46 (m, 4H); 2.81 (m, 3H); 1.12 (q, 3H, J=7.3).

EJEMPLO 65 Metilamida del ácido (2S. 3S. 4R, 5R)-3-amino-5-r6-(5-cloro-2-f2-r4-(2- cloro-fenil) piperazin-1-ill-2-oxo-e-oxi)-bencilam¡no)-purin-9-il1-4-hidroxi- tetrahidro-furan-2-carboxílico C3oH33CIN9O5. P.M. 670.55. EM 670 (M+H)+. ? RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.29 (s, 1 H); 8.23 (s, 1 H); ¿33 (m, 2H); 7.2 (m, 2H); 6.97 (m, 3H); 6.03 (d, 1H, J=4.2 Hz); 4.92 (s, 2H); 4.83 (s, 2H); 4.56 (t, 1 H, J=4.6 Hz); 4.28 (d, 1H, J=5.6 Hz); 3.73 (m, 5H); 2.98 (m, 4H); 2.77 (s, 3H).

EJEMPLO 66 Metilamida del ácido (2S, 3S. 4R. 5R)-3-amino-5 6-r5-cloro-2- (fenetilcarbamoil-metoxi)-bencilamino1purin-9-il)-4-hidroxi-tetrahidr?' furan-2-carboxílico C28H3?CIN8O5. P.M. 595.06. EM 595 (M+H)+. ? RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.37 (s, 1 H); 8.27 (s, 1 H); 7.3 (d, 1 H, J=2.5 Hz); 7.2-7.02 (m, 6H); 6.83 (d, 1 H, J=8.8 Hz); 6.06 (d, 1H, J=4.3 Hz); 4.76 (s, 2H); 4.57 (m, 3H); 4.3 (d, 1 H, J=5.7 Hz); 3.74 (t, 1 H, 5.6 Hz); 3.5 (t, 4H, 7 Hz); 2.80 (s, 3H); 2.76 (t, 1 H, J=7 Hz).

EJEMPLO 67 Metilamida del ácido (2S. 3S. 4R. 5R)-3-amino-5-[6-(5-cloro-2-fenetiloxi- bencilamino)-purin-9-in-4-hidroxi-tetrahidro-furan-2-carboxílico C26H28CIN7?4. P.M. 538.01. EM 538 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.35 (s, 1H); 8.27 (s, 1 H); 7.3-7.05 (m, 7H); 6.92 (d, 1 H, J=8.5 Hz); 6.05 (d, 1 H, J=4.2 Hz); 5.45 (s, 2H); 4.65 (s a, 2H); 4.59 (m, 1 H); 4.25 (d, 1 H); 4.25 (d, 1 H, J=5.4 Hz); 4.2 (dd, 2H, J=6.5, 6.0 Hz); 3.74 (m, 1 H); 3.02 (dd, 2H, J=6.5, 6.0 Hz); 2.8 (s, 3H). fráHJ.A fc.ká.á?t - dH^fc_a¿tte___ri_l__ .h?>¿»*_^- EJEMPLO 68 Metilamida del ácido (2S. 3S. 4R. 5R)-3-amino-5-(6-{5-cloro-2-í2-(3.5- dimetil-piperazin-1-il)-2-oxo-etox¡1-bencilam¡no>-purin-9-ih-4-hidroxi- tetrahidro-furan-2 -carboxílico C26H34CIN9O5. P.M. 588.1. EM 588 (M+H)+. RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.34 (s, 1 H); 8.28 (s, 1 H); 7.28 (s, 1 H); 7.18 (dd, 1 H, J=8.7, 2.6 Hz); 6.92 (d, 1 H, J=8.7 Hz); 6.06 (d, 1 H, J=4.1 Hz); 4.81 (m, 2H); 4.60 (t, 1 H, J=4.8 Hz); 4.4 (d, 1H, J=12 Hz); 4.31 (d, 1 H, J=5.6 Hz); 3.83 (d, 1 H, 12.9 Hz); 3.76 (m, 1 H); 3.13 (m, 1 H); 2.81 (s, 3H); 2.72 (m, 2H); 2.51 (s,1 H); 2.27 (t, 1 H, J=12 Hz); 1.27 (s, 1 H); 1.09 (d, 6H, J=6.4 Hz).

EJEMPLO 69 Metilamida del ácido (2S. 3S. 4R, 5R)-3-amino-5-(6 5-cloro-2-r2-(4- dimetilamino-piperidin-1-i0-2-oxo-etoxi1-bencilamino)-purin-9-il)-4- hidroxi-tetrahidro-furan-2 -carboxílico C27H36CIN9O5. P.M. 602.9. EM 602 (M+H)+. RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.32 (s, 1 H); 8.26 (s, 1 H); 7.28 (s, 1 H); 7.16 (dd, 1H, J=8.7, 2.4 Hz); 6.90 (dd, 1H, J=8.7, 2.4 Hz); 6.06 (d, 1H, J=4.0 Hz); 4.81 (s, 2H); 4.58 (t, 1 H, J=4.8 Hz); 4.55 (d, 1H, J=12.0 Hz); 4.28 (d, 1 H, J=5.4 Hz); 4.0 (d, 1 H, J=13 Hz), 3.72 (s, 1 H); 3.05 (t, 1H, J=5.7 Hz); 2.79 (s, 3H); 2.62 (t, 1 H, J=13 Hz); 2.39 (m, 1H); 2.21 (s, 6H); 1.87 (s, 2H); 1.4-1.25 (m, 4H).

EJEMPLO 70 Metilamida del ácido (2S. 3S. 4R. 5R)-5-(6 2-r2-(4-adamantan-2-il- piperazin-1-il)-2-oxo-etox¡1-5-cloro-bencilam¡no)-purin-9-il)-3-amino-4- hidroxi-tetrahidro-furan-2-carboxílico C34H44CIN9O5. P.M. 694.24. EM 694 (M+H)+. ? RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.35 (s, 1 H); 8.29 (s, 1 H); 7.31 (d, 1 H, J=2.1 Hz); 7.2 (dd, 1 H, J=8.7, 2.6 Hz); 6.93 (d, 1 H, J=8.9 Hz); 6.06 (d, 1H, J=4.3 Hz); 4.83 (m, 2H); 4.58 (t, 1 H, J=4.8 Hz); 4.3 (d, 1 H, J=5.6 Hz); 3.74 (t, 1 H, 5.48 Hz); 3.59 (t, 4H, 4.87 Hz); 2.82 (s, 3H); 2.4 (s, 4H); 2.1-1.27 (m, 17H).

EJEMPLO 71 Amida del ácido (2R.3R.4S.5S)-1-r(2-ir9-(4-am¡no-3-hidroxi-5- met¡lcarbamoil-tetrahidro-furan-2-il)-9H-purin-6-ilam¡nol-metill-4-cloro- fenoxi)-acetill-Piperidina-4-carboxílico C26H32CIN9O6. P.M. 602.05. EM 602 (M+H)+. ? RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.33 (s, 1 H); 8.29 (s, 1 H); 7.29 (s, 1 H); 7.18 (dd, 1 H, J=8.7, 2.6 Hz); 6.93 (d, 1 H, J=8.9 Hz); 6.06 (d,1 H, J=4.3 Hz); 4.90 (s, 3H); 4.61 (t, 1 H, J=4.3 Hz); 4.4 (d, 1 H); 4.3 (d, 1 H, J=5.6 Hz); 4.05 (d, 1H); 3.76 (t, 1 H); 3.28 (m, 1H); 2.81 (s, 3H); 2.75 (m, 1 H); 2.5 (m, 1H); 1.83 (d, 2H); 1.63 (m, 3H).

EJEMPLO 72 Metilamida del ácido (2S. 3S. 4R. 5R)-3-amino-5-(6^5-cloro-2-r2-(4- cicloheptil-piperazin-1-i0-2-oxo-etoxi1-bencilamino>-purin-9-il)-4-hidroxi- tetrahidro-furan-2 -carboxílico C31H42CIN9O5. P.M. 656.19. EM 656.1 (M+H)+. ? RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.31 (s, 1 H); 8.29 (s, 1 H); 7.31 (s, 1 H); 7.20 (dd, 1H, J=8.71 , 2.69 Hz); 6.94 (d, 1 H, J=8.71 Hz); 6.08 (d, 1H, J=3.74 Hz); 4.90 (s, 2H); 4.82 (s, 2H); 4.72 (t, 1 H, 4.56 Hz); 4.42 (d, 1H, J=6.02 Hz); 4.03 (t, 1 H, J=4.56 Hz); 3.62 (s, 4H); 2.78 (s, 3H); 2.66 (s,5H); 1.81-1.38 (m, 12H).

EJEMPLO 73 Metilamida del ácido (2S. 3S. 4R. 5Rl-5-f6-f2-(adamantan-2- ¡lcarbamoilmetoxi)-5-cloro-bencilamino]-purin-9-il)-3-amino-4-hidroxi- tetrahidro-furan-2 -carboxílico C30H37CIN8O5. P.M. 625.13. CIEM 625.0 (M+H)+. ? RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.36 (s, 1 H); 8.28 (s, 1 H); 7.34 (d, 1 H, J=2.49 Hz); 7.24 (dd, 1 H, J=8.72, 2.49 Hz); 6.94 (d, 1 H, J=8.93 Hz); 6.06 (d, 1H, J=4.15 Hz); 4.83 (s, 2H); 4.64 (s, 2H); 4.58 (t, 1H, J=4.77 Hz); 4.30 (d, 1 H, J=5.61 Hz); 4.01 (s, 1H); 3.74 (t, 1 H, 5.61 Hz); 2.81 (s, 3H); 1.81-1.43 (m, 14H).

EJEMPLO 74 Metilamida del ácido (2S. 3S. 4R. 5R)-3-amino-5-f6-r5-cloro-2-(1-fenil- etox¡)-bencilaminol-purin-9-il}-4-hidroxi-tetrahidro-furan-2 -carboxílico C26H28CIN7O4. P.M. 538.01. EM 538 (M+H)+. ? RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.37 (s, 1H); 8.25 (s, 1H); 7.42- 7.08 (m, 6H); 7.0 (d, 1 H, J=8.5 Hz); 6.74 (d, 1 H, J=8.5 Hz); 6.05 (d, 1H, J=4.2 Hz); 5.4 (q, 1 H, J=6.8 Hz); 4.82 (s a, 2H); 4.59 (m, 1 H); 4.3 (d, 1 H, J=5.5 Hz); 3.73 (m, 1 H); 2.8 (s, 3H); 1.58 (s a, 3H).

EJEMPLO 75 Ester ter-butílico del ácido (2R,3R.4S.5S)-4-f(2^r9-(4-amino-3-hidroxi-5- metilcarbamoil-tetrahidro-furan-2-il)-9H-puri-6-ilaminol-metil)-4-cloro- fenoxi)-acetin-piperazina-1 -carboxílico C29H38CIN9O7. P.M. 660.13. EM 660 (M+H)+. ? RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.33 (s, 1H); 8.28 (s a, 1H); 7.3 (s a, 1 H); 7.2 (d, 1 H, J=8.9 Hz); 6.93 (d, 1 H, J=8.9 Hz); 6.07 (d, 1H, J=3.9 Hz); 4.91 (s, 2H); 4.82 (s a, 2H); 4.6 (t, 1 H, J=4.5 Hz); 4.3 (d, 1H, J=5.6 Hz); 3.81 (t, 1 H, J=5.0 Hz); 3.6 (m, 4H); 3.42 (m, 4H); 2.8 (s, 3H); 1.42 (s, 9H).

EJEMPLO 76 Metilamida del ácido (2S. 3S. 4R, 5R)-3-amino-5-r6-(5-cloro-2- cianometoxi-bencilamino)-purin-9-in-4-hidroxi-tetrahidro-furan-2- carboxílico C20H21CIN8O4. P.M. 472.89. EM 473 (M+H)+. ? RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.36 (s, 1 H); 8.29 (s, 1 H); 7.32 (s a, 1 H); 7.28 (dd, 1 H, J=8.9, 2.5 Hz); 7.08 (d, 1 H, J=8.9 Hz); 6.07 (d, 1 H, J=4.1 Hz); 5.05 (s, 2H); 4.8 (s a, 2H); 4.6 (t, 1 H, J=4.9 Hz); 4.3 (d, 1H, J=5.6 Hz); 3.78 (t, 1 H, J=5.5 Hz); 2.8 (s, 3H).

EJEMPLO 77 Ester metílico del ácido (2S. 3S. 4R. 5R)-(2-fr9-(4-amino-3-hidroxi-5- metilcarbamo¡l-tetrahidro-furan-2-il)-9H-purin-6-ilamino]-metil}-4-cloro- fenoxO-acético C2?H38CIN7O6. P.M. 505.92. EM 506 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.35 (s, 1H); 8.29 (s, 1 H); 7.3 (s a, 1 H); 7.2 (dd, 1 H, J=8.9, 2.5 Hz); 6.9 (d, 1 H, J=8.9 Hz); 6.04 (d, 1H, J=4.0 Hz); 4.8 (m, 4H); 4.6 (t, 1 H, J=4.5 Hz); 4.3 (d, 1 H, J=5.6 Hz); 3.78 (m, 4H); 2.8 (s, 3H).

EJEMPLO 78 Ester etílico del ácido (2R.3R,4S.5S)-(2-^r9-(4-amino-3-hidrox¡-5- metilcarbamoil-tetrahidro-furan-2-il)-9H-purin-6-ilamino1-metil>-4-cloro- fenoxh-acético C22H26CIN7O6. P.M. 519.95. EM 520 (M+H)+. RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.35 (s, 1 H); 8.29 (s, 1H); 7.3 (s a, 1 H); 7.2 (dd, 1 H, J=8.9, 2.5 Hz); 6.9 (d, 1 H, J=8.9 Hz); 6.04 (d, 1 H, J=4.0 Hz); 4.82 (s, 2H); 4.6 (t, 1 H, J=4.5 Hz); 4.3 (t, 1 H, J=4.5 Hz); 4.3 (d, 1 H, J=5.6 Hz); 4.21 (q, 2H, J=7.1 Hz); 3.78 (t, 1 H, J=5.4 Hz); 2.8 (s, 3H); 1.22 (t, 3H, J=7.1 Hz).

EJEMPLO 79 Metilamida del ácido (2S. 3S. 4R. 5R)-3-amino-5-f6-f5-cloro-2-(4.5-dihidro- 1-H-imidazol-2-ilmetoxi)-bencilamino1-purin-9-il>-4-hidroxi-tetrahidro- furan-2-carboxílico C22H26CIN9O4. P.M. 515.96. EM 516 (M+H)+. RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.4 (s, 1 H); 8.3 (s, 1 H); 7.32 (s a, 1H); 7.2 (dd, 1 H, J=8.9, 2.5 Hz); 6.97 (d, 1 H, J=8.9 Hz); 6.05 (d, 1H, J=3.8 Hz); 4.84 (m, 4H); 4.6 (t, 1 H, J=4.5 Hz); 4.3 (d, 1 H, J=5.6 Hz); 3.75 (t, 1H, J=5.4 Hz); 3.75 (t, 1 H, J=5.4 Hz); 3.62 (m, 4H); 2.8 (s, 3H).

EJEMPLO 80 Metilamida del ácido (2S. 3S. 4R. 5R.-3-amino-5-f6-n-(2-benciloxi-5-cloro- fen¡l)-etilamino]-purin-9-il>-4-hidroxi-tetrahidro-furan-2-carboxílico C26H28CIN7O4. P.M. 538.01. EM 538 (M+H)+. ? RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.39 (s a, 1 H); 8.2 (d, 1 H, J=4.5 Hz); 7.5-7.22 (m, 5H); 7.18 (d, 1H, J=8.9 Hz); 7.0 (d, 2H, J=8.6 Hz); 6.05 (d, 1 H, J=3.9 Hz); 5.79 (s a, 1 H); 5.18 (s, 2H); 4.6 (t, 1 H, J=4.5 Hz); 4.3 (d, 1H, J=5.6 Hz); 3.7 (m, 1H); 2.8 (s, 3H); 1.6 (d, 3H, J=6.8 Hz).

EJEMPLO 81 Metilamida del ácido (2S. 3S, 4R, 5Rl-3-amino-5-f6-(2-benciloxi-5-c oro- bencilamino)-2-cloro-purin-9-¡n-4-hidroxi-tetrahidro-furan-2-carboxílico C25H25CI2N7O4. P.M. 558.43. EM 558 (M+H)+. ? RMN (400 MHz, D6DMSO) d 8.82 (m, 1H); 8.6 (s a, 1 H); 8.2 (s a, 1 H); 7.43-7.02 (m, 7H); 5.95 (s a, 2H); 4.62 (s a, 2H); 4.3 (s a, 1 H); 4.1 (m, 2H); 3.52 (m, 1 H); 3.1 (d, 3H, J=5.0 Hz); 2.42 (s a, 2H); 1.75 (s a, 2H).

EJEMPLO 82 Metilamida del ácido (2S. 3S. 4R. 5R)-3-amino-5-f6-(2-bencilsulfanil-5- cloro-bencilamino)-purin-9-in-4-hidroxi-tetrahidro-furan-2-carboxíiico C25H26CIN7O4S. P.M. 540.05. EM 540 (M+H)+. ? RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.35 (s, 1 H); 8.27 (s, 1 H); 7.4-7.1 (m, 8H); 6.07 (d, 1 H, J=3.9 Hz); 4.8 (s a, 2H); 4.61 (m, 1 H); 4.35 (d, 1H, J=5.8 Hz); 4.08 (s, 2H); 3.82 (m, 1H); 2.8 (s, 3H).

EJEMPLO 83 Metilamida del ácido (2S. 3S. 4R. 5R)-3-amino-5-f6-2-benciloxi-5-bromo- bencilamino)-purin-9-in-4-hidroxi-tetrahidro-furan-2 -carboxílico C25H26BrN7O4. P.M. 568.43. EM 568 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.35 (s, 1H); 8.25 (s, 1H); 7.42- 7.23 (m, 7H); 6.97 (d, 1 H, J=9.3 Hz); 6.06 (d, 1 H, J=4.1 Hz); 5.13 (s, 2H); 4.8 (s a, 2H); 4.6 (m, 1H); 4.3 (d, 1 H, J=5.5 Hz); 3.79 (m, 1 H); 2.8 (s, 3H).

EJEMPLO 84 Metilamida del ácido (2S. 3S. 4R. 5R)-3-amino-5-[6-(2-benciloxi-5-fluoro- bencilamino)-purin-9-il1-4-hidroxi-tetrahidro-furan-2 -carboxílico C25H26FN7?4. P.M. 507.53. EM 508 (M+H)+.

RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.32 (s, 1 H); 8.26 (s, 1H); 7.42- 7.22 (m, 4H); 7.1-6.9 (m, 4H); 6.06 (d, 1 H, J=4.2 Hz); 5.13 (s,2H); 4.8 (s a. 2H); 4.5 (m, 1 H); 4.3 (d, 1 H, J=5.5 Hz); 3.79 (m, 1 H); 2.8 (s, 3H).

EJEMPLO 85 Metilamida del ácido (2S. 3S. 4R. 5R.-3-amino-5-r6-(2-benciloxi-5-vodo- bencilamino)-purin-9-ip-4-h¡droxi-tetrahidro-furan-2 -carboxílico C25H26IN7?4. P.M. 615.43. EM 490 (M+H)+. RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.32 (s, 1H); 8.21 (s, 1 H); 7.42- 7.18 (m, 5H); 7.02-6.82 (m, 3H); 6.05 (d, 1 H, J=4.2 Hz); 5.1 (d, 2H, J=4.9 Hz); 4.83 (s a, 2H); 4.55 (m, 1H); 4.29 (d, 1H, J=5.5 Hz); 3.7 (m, 1H); 2.8 (s, 3H).

EJEMPLO 86 Metilamida del ácido (2S. 3S. 4R, 5R)-3-amino-5-f6-(2-benciloxi-5- trifluorometil-bencilam¡no)-purin-9-¡n-4-hidroxi-tetrahidro-furan-2- carboxílico C26H26F3N7?4. P.M. 557.54. EM 558 (M+H)+. ? RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.36 (s, 1H); 8.24 (s, 1H); 7.6-7.18 (m, 8H);6.06 (d, 1 H, J=4.1 Hz); 5.21 (s, 2H); 4.83 (s a, 2H); 4.6 (m, 1 H); 4.3 (d, 1 H, J=5.7 Hz); 3.75 (m, 1 H); 2.8 (s, 3H).

EJEMPLO 87 Metilamida del ácido (2S. 3S. 4R. 5R)-3-am¡no-5-f6-(2-benciloxi-5-c¡ano- bencilamino)-purin-9-in-4-hidroxi-tetrahidro-furan-2 -carboxílico C26H26N8O4. P.M. 514.55. EM 515 (M+H)+. ? RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.36 (s, 1 H); 8.24 (s, 1 H); 7.63-7.2 (m, 8H); 6.06 (d,1 H, J=4.1 Hz); 5.24 (s, 2H); 4.83 (s a, 2H); 4.6 (m, 1H); 4.32 (d, 1H, J=5.4 Hz); 3.76 (m, 1 H); 2.8 (s, 3H).

EJEMPLO 88 Metilamida del ácido (2S. 3S. 4R. 5R)-3-amino-5-rß-(2-benciloxi-5-metil- bencilamino)-purin-9-ill-4-hidroxi-tetrahidro-furan-2 -carboxílico C26H29N7O4. P.M. 503.56. EM 504 (M+H)+. RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.31 (s, 1 H); 8.22 (s, 1 H); 7.4-6.9 (m, 8H); 6.03 (d, 1 H, J=4.3 Hz); 5.04 (s, 2H); 4.8 (s a, 2H); 4.58 (m, 1H); 4.3 (d, 1H, J=5.6 Hz); 3.7 (m, 1 H); 2.8 (s, 3H); 2.2 (s, 3H).

EJEMPLO 89 Metilamida del ácido (2S. 3S. 4R. 5R)-3-amino-5-f6-(2-benciloxi-5-vinil- bencilamino)-purin-9-in-4-hidroxi-tetrahidro-furan-2-carboxílico C27H29N7O4. P.M. 515.57. EM 516 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.33 (s, 1 H); 8.22 (s, 1 H); 7.42-7.2 (m, 7H); 6.98 (d, 1 H, J=8.5 Hz); 6.6 8dd, 1 H, J=8.2, 6.0 Hz); 6.03 (d, 1 H, J=4.2 Hz); 5.58 (d, 1H, J=8.2 Hz); 5.1 (s, 2H); 4.8 (s a, 2H); 4.58 (m, 1H); 4.26 (d, 1 H, J=5.5 Hz); 3.72 (m, 1 H); 2.8 (s, 3H).

EJEMPLO 90 Metilamida del ácido (2S.3S.4R,5Rl-3-amino-5-f6-(2-benciloxi-5-etenil- benc¡lamino)-purin-9-in-4-hidrox¡-tetrahidro-furan-2 -carboxílico C27H27N7O4. P.M. 513.56. EM 514 (M+H)+. ? RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.36 (s, 1H); 8.26 (s, 1H); 7.7-7.23 (m, 7H); 7.0 (d, 1H, J=8.5 Hz); 6.06 (d, 1 H, J=4.2 Hz); 5.18 (s, 2H); 4.8 (s a, 2H); 4.6 (m, 1 H); 4.3 (d, 1 H, J=5.5 Hz); 3.75 (m, 1 H); 3.3 (s, 1H); 2.8 (s, 3H).

EJEMPLO 91 Metilamida del ácido (2S.3S,4R.5R)-3-amino-5 6-r5-cloro-2-(2-oxo-2-(4- piperidin-1-il)piperidin-1-il-etoxi)-bencilamino1-purin-9-il>-4-hidroxi- tetrahidro-furan-2 -carboxílico C3oH4oCIN9?5. P.M. 642.18. EM 642 (M+H)+. RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.4 (s, 1 H); 8.32 (s a, 1H); 7.35 (s a, 1 H); 7.22 (d, 1H, J=8.9); 6.96 (d, 1 H, J=8.9 Hz); 6.07 (d, 1 H, J=4.1 Hz); 4.91 (s, 2H); 4.82 (s a, 2H); 4.6 (m, 2H); 4.33 (d, 1 H, J=5.6 Hz); 4.2 (d a, 1 H, J=10.5 Hz); 3.79 (t, 1 H, J=5.4 Hz); 3.18 (m, 1 H); 2.82 (s, 3H); 2.6 (m, 6H); 1.9 (m, 2H); 1.65-1.3 (m, 8H).

EJEMPLO 92 Metilamida del ácido (2S. 3S. 4R. 5R)-3-amino-5-(6-{5-cloro-2-r2-(4- metilamino-piperidin-1-il)-2-oxo-etoxp-bencilamino>-purin-9-il)-4-hidroxi- tetrahidro-furan-2 -carboxílico C26H34CIN9O5. P.M. 588.07. EM 588 (M+H)+. ? RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.39 (s, 1 H); 8.33 (s, 1 H); 7.35 (s, 1 H); 7.22 (dd, 1 H, J=8.7, 2.4 Hz); 6.94 (dd, 1 H, J=8.7, 2.4 Hz); 6.06 (d, 1H, J=4.0 Hz); 4.95 (s, 2H); 4.81 (s, 2H); 4.62 (t, 1 H, J=4.8 Hz); 4.5 (d a, 1H, J=12.0 Hz); 4.36 (d, 1 H, J=5.4 Hz); 4.02 (d a, 1 H, J=13 Hz); 3.79 (t, 1 H, J=5.7 Hz); 3.2 (m, 1H); 2.82 (s, 3H); 2.79 (t, 1H, J=13 Hz); 2.62 (m, 1H); 2.4 (s, 3H); 1.97 (m,2H); 1.4-1.15 (m, 2H).

EJEMPLO 93 Metilamida del ácido 2S.3S.4R.5R)-3-amino-5-(6-f5-cloro-2-f2-(4-amino- piperidin-1-il)-2-oxo-etoxil-bencilamino1-purin-9-il)-4-hidroxi-tetrahidro- furan-2 -carboxílico C25H32CIN9?5. P.M.574.04. EM 574 (M+H)+. ? RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.37 (s, 1H); 8.28 (s, 1H); 7.3 (s, 1H); 7.2 (dd, 1H, J=8.7, 2.4 Hz); 6.92 (dd, 1H, J=8.7, 2.4 Hz); 6.06 (d, 1H, J=4.0 Hz); 4.95 (s, 2H); 4.81 (s, 2H); 4.6 (t, 1H, J=4.8 Hz); 4.4 (d a, 1H, J=12.0 Hz); 4.3 (d, 1H, J=5.4 Hz); 3.95 (d a, 1H, J=13 Hz); 3.75 (t, 1H, J=5.7 Hz);3.1 (m, 1H); 2.8 (s, 3H); 2.79 (m, 2H); 2.62 (m, 1H); 1.82 (m, 2H); 1.4-1.15 (m, 2H). i.^_?^.^^^^táá?^ L..^k____?_¿_.

PREPARACIÓN A1 Escisión de BOC Metilamida del ácido (2S.3S,4R.5R)-3-azido-5-{6-r5-cloro-2-(2-oxo-2- piperazin-1-il-etoxi)-bencilamino1-purin-9-il)-4-hidroxi-tetrahidro-furan-2- carboxílico Se añadió ácido trifluoroacético (30 ml) a metilamida del ácido (2S,3S,4R,5R)-3-azido-5-{6-[5-cloro-2-(2-oxo-2-(4-terc-butoxicarbonil)- piperazin-1-il-etoxi)bencilamino]-purin-9-il}-4-hidroxi-tetrahidro-furan-2- carboxílico (3 g, 4.5 mmoles) a temperatura ambiente. Después de 1 hora, la mezcla se concentró y el residuo se concentró de nuevo en cloroformo tres veces. El producto bruto se disolvió en metanol (80 ml) y diclorometano (100 ml) y se neutralizó con resina Amerlite IR 400 (OH). La mezcla se filtró y se concentró y el residuo se purificó pasándolo a través de un lecho corto de gel de sílice (metanol al 7.5-10%/diclorometano/NH4?H al 0.1 %), produciendo 2.24 g del compuesto del título en forma de un sólido incoloro. De una forma análoga se prepararon los siguientes compuestos, preparaciones A2-A3, a partir de la amina protegida apropiada, usando procedimientos análogos al de la preparación A1.

PREPARACIÓN A2 Metilamida del ácido (2S. 3S. 4R. 5R)-3-azido-5-(6-f5-cloro-2-f2-(4-amino- piperidin-1-il)-2-oxo-etoxi1-bencilamino)-purin-9-il)-4-hidroxi-tetrahidro- furan-2 -carboxílico PREPARACIÓN B1 Acoplamiento de amida Metilamida del ácido (2S. 3S, 4R. 5R)-3-azido-5-(6-f5-cloro-2-r2-oxo-2-(3- oxo-piperazin-1-il)-etoxi1-bencilamino>-purin-9-il)-4-hidroxi-tetrahidro- furan-2-carboxílico Se añadieron EDCI (44 mg, 0.23 mmoles), HOBT (30 mg, 0.22 mmoles) y DMAP (40 mg) a una mezcla de ácido (2R,3R,4S,5S) (2-{[9-(4-azido-3-hidroxi-5-metilcarbamoil-tetrahídro-furan-2-il)-9H-purin-6-¡lamino]-metil}-4-cloro-fenoxi)-acético (60 mg, 0.116 mmoles) y piperazin-2-ona (35 mg, 0.35 mmoles) en DMF anhidro (3 ml). Después de 20 horas a temperatura ambiente, la mezcla se concentró, se pre-adsorbió en gel de sílice y se purificó por cromatografía ultrarrápida (metanol al 6-8%/diclorometano), produciendo el compuesto del título en forma de un sólido incoloro. EM 600 (M+H)+. De una forma análoga se prepararon los siguientes compuestos, preparaciones B2-B38, a partir de la amina apropiada, usando procedimientos análogos al de la preparación B1.

PREPARACIÓN B2 Metilamida del ácido (2S. 3S. 4R. 5R)-3-azido-5-f6-f5-cloro-2-(2-oxo-2- piperidin-1-il-etoxi)-bencilamino1-purin-9-il>-4-hidroxi-tetrahidro-furan-2- carboxílico PREPARACIÓN B3 Metilamida del ácido (2S. 3S, 4R. 5R))-3-azido-5-r6-(5-cloro-2- fenilcarbamoilmetoxi-bencilamino)-purin-9-¡n-4-hidroxi-tetrahidro-furan- 2 -carboxílico PREPARACIÓN B4 Metilamida del ácido (2S, 3S. 4R. 5R)-3-azido-5-f6-(5-cloro-2- dimetilcarbamoilmetoxi-bencilamino)-purin-9-il)-4-hidroxi-tetrahidro- furan-2 -carboxílico PREPARACIÓN B5 Metilamida del ácido (2S. 3S. 4R. 5R)-3-azido-5-f6 2-(bencilcarbamoil- metoxi)-5-cloro-bencilamino1-purin-9-il)-4-hidroxi-tetrahidro-furan-2- carboxílico _b_U__,_¿ J-.?_Lá__t ?t*—~>~r* - > «..^-?.? i^^A_¡?____^¡^¿J^_^_ ._t^___t_iJéJ^.J ^^ PREPARACIÓN B6 Metilamida del ácido (2S, 3S. 4R. 5R)-3-azido-5-(6 5-cloro-2-f2-(4-metil- piperazin-1-il)-2-oxo-etoxi1-bencilamino>-purin-9-il)-4-hidroxi-tetrahidro- furan-2 -carboxílico PREPARACIÓN B7 Metilamida del ácido (2S, 3S. 4R, 5R)-3-azido-5-f6-(5-cloro-2- propilcarbamoilmetoxi-bencilamino)-purin-9-in-4-hidroxi-tetrahidro-furan- 2 -carboxílico PREPARACIÓN B8 Metilamida del ácido (2S, 3S. 4R, 5R)-3-azido-5- 6-r5-cloro-2-(2-morfolin- 4-il-2-oxo-etoxi)-bencilamino1-purin-9-il>-4-hidroxi-tetrahidro-furan-2- carboxílico PREPARACIÓN B9 Metilamida del ácido (2S, 3S, 4R. 5R)-3-azido-5 6-r5-cloro-2-(2-oxo-2- pirrolidin-1-el-etoxi)-bencilamino1-purin-9-il)-4-hidroxi-tetrahidro-furan-2- carboxílico PREPARACIÓN B10 Metilamida del ácido (2S. 3S. 4R. 5R)-3-azido-5-f6-f5-cloro-2- dipropilcarbamoilmetoxi-bencilamino)-purin-9-¡n-4-hidroxi-tetrahidro- furan-2 -carboxílico PREPARACIÓN B11 Metilamida del ácido (2S. 3S, 4R, 5R)-3-azido-5-(6 5-cloro-2-f(2-metoxi-etilcarbamoil)-metoxi1-bencilamino>-purin-9-il)-4-hidroxi-tetrahidro-furan- 2 -carboxílico PREPARACIÓN B12 Metilamida del ácido (2S. 3S. 4R, 5R)-3-azido-5-f6-(5-cloro-2-metilcarbamoilmetoxi-bencilamino)-purin-9-¡n-4-hidroxi-tetrahidro-furan- 2 -carboxílico PREPARACIÓN B13 Metilamida del ácido (2S, 3S. 4R. 5R)-3-azido-5-r6-(5-cloro-2- ciclohexilcarbamoilmetox¡-bencilamino)-purin-9-in-4-hidroxi-tetrahidro- furan-2-carboxílico .í¿?iik_...t__ '.________?i?íí__...e_,?_,.. J_M.--Ji_(^_a>---j3 ** '-'-^tt**fls*!- PREPARACIÓN B14 Ester etílico del ácido (2R.3R.4S.5S)-4-r(2 r9-(4-azido-3-hidroxi-5- metilcarbamoil-tetrahidro-furan-2-¡l)-9H-purin-6-ilamino1-met¡»-4-cloro- fenoxi)-acet¡n-piperazina-1 -carboxílico PREPARACIÓN B15 Metilamida del ácido (2S, 3S, 4R. 5R)-3-azido-5-f6-r2-(2-azetidin-1-il-2- oxo-etoxi)-5-cloro-bencilaminol-purin-9-il)-4-hidroxi-tetrahidro-furan-2- carboxílico PREPARACIÓN B16 Metilamida del ácido (2S. 3S. 4R. 5R)-3-azido-5-(6 5-cloro-2-r(2-morfolin- 4-il-etilcarbamoil)-metox¡1-bencilamino>-purin-9-il)-4-hidroxi-tetrahidro- furan-2 -carboxílico PREPARACIÓN B17 Metilamida del ácido (2S. 3S. 4R. 5R)-3-azido-5-(6- 5-cloro-2-r2-oxo-2-(4- fenil-piperazin-1-il)-etoxi1-bencilamino>-purin-9-il)-4-hidroxi-tetrahidro- furan-2 -carboxílico í. i_l.i_ ____í ___a_ .fr .-_&* '_,._._&_______ _______ PREPARACIÓN B18 Metilamida del ácido (2S. 3S. 4R. 5R)-3-azido-5-(6-f5-cloro-2-f2-(4- c¡clohexil-p¡perazin-1-¡h-2-oxo-etoxil-bencilamino}-purin-9-il)-4-hidroxi- tetrahidro-furan-2 -carboxílico PREPARACIÓN B19 Metilamida del ácido (2S. 3S. 4R, 5R)-3-azido-5-(6 5-cloro-2-r2-(4-etil- piperazin-1-¡l)-2-oxo-etoxi1-bencilamino)-purin-9-il)-4-hidroxi-tetrahidro- furan-2 -carboxílico PREPARACIÓN B20 Metilamida del ácido (2S. 3S. 4R. 5R)-3-azido-5-f6- 5-cloro-2- cicloprop¡lcarbamoilmetoxi-bencilamino)-purin-9-ill-4-hidroxi-tetrahidro- furan-2-carboxílico PREPARACIÓN B21 Metilamida del ácido (2S. 3S. 4R. 5R)-3-azido-5-.6-(2-carbamoilmetoxi-5- cloro-benc¡lamino)-purin-9-in-4-hidroxi-tetrahidro-f?ran-2 -carboxílico PREPARACIÓN B22 Metilamida del ácido (2S. 3S. 4R, 5R)-3-azido-5-(6-|5-cloro-2-f2-(4- ciclopropil-piperazin-1-il)-2-oxo-etoxi1-bencilamino>-purin-9-il)-4-hidroxi- tetrahidro-furan-2-carboxílico PREPARACIÓN B23 Metilamida del ácido (2S. 3S. 4R. 5Rl-3-azido-5-(6 5-cloro-2-r2-(4- isopropil-piperazin-1-il)-2-oxo-etoxil-bencilamino)-purin»9-il)-4-hidroxi- tetrahidro-furan-2 -carboxílico PREPARACIÓN B24 Metilamida del ácido (2S. 3S. 4R. 5R)-3-azido-5-(6 5-cloro-2-r2-oxo-2-(4-propil-piperazin-1-il)-etoxil-bencilamino>-purin-9-il)-4-hidroxi-tetrahidro- furan-2 -carboxílico PREPARACIÓN B25 Metilamida del ácido (2S. 3S. 4R. 5R)-3-azido-5-(6 5-cloro-2-r2-(4-ciclopentil-piperazin-1-¡0-2-oxo-etoxi1-benc¡lamino)-purin-9-ilM-hidroxi- tetrahidro-furan-2 -carboxílico PREPARACIÓN B26 Metilamida del ácido (2S. 3S, 4R. 5R)-3-azido-5-(6- 2-r2-(4-benc¡l-piperazin-1-il)-2-oxo-etoxi1-bencilamino)-purin-9-il)-4-hidroxi-tetrahidro- furan-2 -carboxílico PREPARACIÓN B27 Metilamida del ácido (2S. 3S, 4R, 5R)-3-azido-5-(6 5-cloro-2-f2-(4-etil-3- oxo-piperazin-1-il)-2-oxo-etoxi1-bencilamino}-purin-9-il)-4-hidroxi- tetrahidro-furan-2-carboxílico PREPARACIÓN B28 Metilamida del ácido (2S. 3S. 4R. 5R)-3-azido-5-r6-(5-cloro-2-{2-í4-(2- cloro-fenil)-piperazin-1-in-2-oxo-etoxi>-bencilamino)-purin-9-¡n-4-hidroxi- tetrahidro-furan-2 -carboxílico 10 PREPARACIÓN B29 Metilamida del ácido (2S. 3S, 4R, 5R)-3-azido-5 6-f5-cloro-2- (fenetilcarbamoil-metoxi)-bencilamino1-purin-9-il}-4-hidroxi-tetrahidro- furan-2-carboxílico 15 PREPARACIÓN B30 Metilamida del ácido (2S. 3S, 4R. 5R)-3-azido-5-(6 5-cloro-2-r2-(3.5- dimetil-piperazin-1-il)-2-oxo-etoxp-bencilamino)-purin-9-il)-4-hidroxi- tetrahidro-furan-2-carboxílico 20 -% :_-"$ r__,l ÍÍ__.*._v_ _ ?. *__..-~«~_«fc. ____* le: ___ ____?¡_ PREPARACIÓN B31 Metilamida del ácido (2S. 3S. 4R. 5R)-3-azido-5«(6-f5-cloro-2-f2»(4- dimetilamino-piperidin-1-il)-2-oxo-etoxil-bencilamino}-purin-9-il)-4- hidroxi-tetrahidro-furan-2 -carboxílico PREPARACIÓN B32 Metilamida del ácido (2S, 3S, 4R. 5R)-5-(6 2-r2-(4-adamantan-2-il- piperazin-1-il)-2-oxo-etoxi1-5-cloro-bencilamino>-purin-9-il)-3-azido-4- hidroxi-tetrahidro-furan-2 -carboxílico PREPARACIÓN B33 Amida del ácido (2R.3R.4S.5S)-1-IT2-{r9-(4-az¡do-3-hidroxi-5- metilcarbamoil-tetrahidro-furan-2-il)-9H-p?rin-6-ilamino1-metil>-4-cloro- fenoxi)-acet¡n-piperidina-4-carboxílico PREPARACIÓN B34 Metilamida del ácido (2S. 3S, 4R, 5Rl-3-azido-5-(6- 5-cloro-2-r2-(4- cicloheptil-piperazin-1-il)-2-oxo-etoxp-bencilamino>-purin-9-il)-4-hidroxi- tetrahidro-furan-2 -carboxílico 'Lí Áá ,* t_A fflk ..I, PREPARACIÓN B35 Metilamida del ácido (2S. 3S. 4R. 5R -5-í6-r2-(adamantan-2- ilcarbamoilmetoxi)-5-cloro-bencilamino1-purin-9-il)-3-azido-4-hidroxi- tetrahidro-furan-2 -carboxílico PREPARACIÓN B36 Metilamida del ácido (2S. 3S, 4R. 5R)-3-azido-5-{6-r5-cloro-2-(2-oxo-2-(4- terc-butiloxicarbonil)-piperazin-1-il-etoxi)-bencilaminol-purin-9-il)-4- hidroxi-tetrahidro-furan-2 -carboxílico PREPARACIÓN B37 Metilamida del ácido (2S, 3S, 4R, 5R)-3-azido-5-(6 5-cloro-2-f2-(4-terc-butiloxicarbonilamino-piperidin-1-il)-2-oxo-etoxil-bencilamino)-purin-9-il)- 4-hidroxi-tetrahidro-furan-2 -carboxílico PREPARACIÓN B38 Metilamida del ácido (2S, 3S, 4R, 5R)-3-azido-5-(6 5-cloro-2-r2-(4-terc- butiloxicarbonil-metilamino-piperidin-1-il)-2-oxo-etoxi1-benc¡lamino>- purin-9-il)-4-hidroxi-tetrahidro-furan-2-carboxílico -. ^?_i?___¿_,____?__4_?__t_ _iia_ PREPARACIÓN C1 Acido (2R.3R.4S, 5S)-(2-ff9-(4-azido-3-hidroxi-5-metilcarbamoil-tetrahidro- furan-2-il)-9H-purin-6-ilamino1-metil)-4-cloro-fenoxi)-acético Se añadió éster terc-butílíco del ácido (2R,3R,4S,5S)-(2-{[9-(4- azido-3-hidroxi-5-metilcarbamoil-tetrahidro-furan-2-il)-9H-purin-6-ilamino]- metil}-4-cloro-fenoxí)-acético (1 g, 1.9 mmoles) a ácido trifluoroacético (15 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se concentró y el residuo se concentró de nuevo en cloroformo tres veces, produciendo el compuesto del título en forma de una espuma. E.M. 518 (M+H)+. RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.5 (m, 2H); 7.38 (s a, 1 H); 7.25 (d, 1H, J=8.0 Hz); 6.95 (d, 1H, J=8.0 Hz); 6.0 (d, 1H, J=4.0 Hz); 5.0 (m, 1H); 4.85 (m, 2H); 4.75 (s, 2H); 4.4 (m, 2H); 2.8 (s, 3H).

PREPARACIÓN D1 Alquilación de fenol Ester etílico del ácido (2R,3R.4S,5SH2-(r9-(4-azido-3-hidroxi-5- metilcarbamoil-tetrahidro-furan-2-iO-9H-purin-6-ilaminol-metil -cloro- fenoxO-acético Se añadió hidruro sódico (115 mg, 4.8 mmoles) a una solución de metilamida del ácido (2S,3S,4R,5R)-3-azido-5-{6-[5-cloro-2-hidroxi- bencilamino]-purin-9-il}-4-hidroxi-tetrahidro-furan-2-carboxílico (2.06 g, 4.37 mmoles) en DMF anhidro (30 ml) mientras se enfriaba en un baño de hielo. Después de 30 minutos se añadió bromoacetato de etilo (0.58 ml, 5.25 mmoles) y la reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La reacción se interrumpió con metanol y se concentró. El residuo se preadsorbió sobre gel de sílice y se purificó por cromatografía ultrarrápida (metanol al 2-6%/diclorometano), produciendo 1.7 g de producto en forma de un sólido incoloro. EM 546 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.34 (s a, 1 H); 8.3 (s, 1 H); 7.32 (s a, 1 H); 7.22 (dd, 1 H, J=8.9, 2.6 Hz); 6.9 (d, 1 H, J=8.9 Hz); 6.02 (d, 1 H, J=7.1 Hz); 5.07 (dd, 1 H, J=7.1 , 4.9 Hz); 4.85 (s a, 2H); 4.8 (s, 2H); 4.42 (m, 2H); 4.25 (q, 2H, J=6.9 Hz); 3.0 (s, 1H); 2.85 (s, 3H); 1.28 (t, 3H, J=6.9 Hz). De una forma análoga se prepararon los siguientes compuestos, preparaciones D2-D3, a partir del material de partida apropiado, usando procedimientos análogos al de la preparación D1. _A_i_«___*¿_lÍ _t*í&í¡?«?s .^,^bst^^,i^it^i.^ i PREPARACIÓN D2 Ester metílico del ácido (2R.3R.4S.5Sl-(2 r9-(4-azido-3-hidroxi-5- metilcarbamoil-tetrahidro-furan-2-il)-9H-purin-6-ilamino1-metil)-4-cloro- fenoxi)-acético PREPARACIÓN D3 Metilamida del ácido (2S, 3S, 4R, 5R)-3-azido-5-r6-(5-cloro-2-cianometoxi- bencilamino-purin-9-in-4-hidroxi-tetrahidro-furan-2 -carboxílico PREPARACIÓN E1 Metilamida del ácido (2S. 3S. 4R. 5R)-3-azido-5 6-r5-cloro-2-(2-morfolin-4-il-etoxi)-bencilamino1-purin-9-il)-4-hidroxi-tetrahidro-furan-2 -carboxílico A una mezcla de éster metílico del ácido 4-acetoxi-3-azido-5-(6-cloropurin-9-il)-tetrahidrofuran-2-carboxílico (485 mg, 1.27 mmoles) y metanol anhidro (20 ml) se añadió trietilamina (0.51 ml, 3.8 mmoles) y la reacción se calentó a 50°C en condiciones anhidras. La reacción se agitó a reflujo durante 15 horas. Se añadió metilamina (3.8 ml, 1.0 M en MeOH) a la reacción y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas más. Después, el disolvente se retiró por evaporación rotatoria y el producto se pre-adsorbió en gel de sílice y se purificó por cromatografía ultrarrápida (SÍO2, MeOH al 2.5%, EtOAc), produciendo el compuesto del título. C24H29CIN?0O5. P.M. 573.02. EM 573.1 (M+H)+.

? RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.64 (cuart., 1H, J=4.6 Hz); 8.46 (s, 1H); 8.35 (s a, 1H); 8.23 (s, 1H); 7.21 (dd, 1H. J=8.7 Hz, J=2.7 Hz); 7.05 (s a, 1 H); 7.01 (d, 1 H, J=8.7 Hz); 6.30 (d, 1 H, J=5.6 Hz); 5.98 (d, 1H, J=6.2 Hz), 4.98 (cuart., 1 H, J=5.5 Hz); 4.64 (s a, 2H); 4.50-4.45 (mult, 1 H); 4.31 (d, 1H, J=3.1 Hz); 4.12 (t, 2H, J=5.7 Hz); 3.57-3.51 (mult., 4H); 2.72-2.62 (mult., 5H); 2.51-2.45 (mult., 4H). Los siguientes compuestos, preparaciones E2-E18, se prepararon mediante procedimientos análogos al de la preparación E1 , usando la bencil amina apropiada.

PREPARACIÓN E2 Metilamida del ácido (2S. 3S. 4R, 5R)-3-azido-5-r6-(2-benciloxi-5-cloro- bencilamino)-purin-9-¡n-4-hidroxitetrahidrofuran-2-carboxílico C25H24CIN9O4. P.M. 549.98. EM 550.1 (M+Hf. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.65 (cuart., 1 H, J=4.6 Hz); 8.47 (s, 1 H); 8.42 (s a, 1 H); 8.23 (s, 1 H); 7.49-7.45 (mult., 2H); 7.40 a 7.35 (mult, 2H); 7.30 (t, 1 H, J=7.1 Hz); 7.21 (dd, 1 H, J=8.7 Hz, J=2.5 Hz); 7.20 (d, 2H, J=8.9 Hz); 6.31 (d, 1 H, J=5.4 Hz); 5.98 (d, 1 H, J=6.4 Hz); 5.17 (s, 2H); 4.96 (cuart., 1 H, J=5.8 Hz); 4.71 (s a, 2H); 4.52-4.45 (mult, 1 H); 4.35-4.30 (mult., 1 H); 2.66 (d 3H, J=4.6 Hz). lltt.is? __!__•... '-¿-i ~t _ PREPARACIÓN E3 Metilamida del ácido (2S, 3S.4R.5R)-3-azido-5-r6-(5-cloro-2- ciclobutilmetoxibencilamino)-purin-9-il1-4-hidroxitetrahidrofuran-2- carboxílico C23H26CIN9O4. P.M.527.97. EM 527.7 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.65 (cuart., 1H, J=4.6 Hz); 8.47 (s, 1H); 8.35 (s a, 1H); 8.23 (s, 1H); 7.20 (dd, 1H, J=8.7 Hz, J=2.7 Hz); 7.03 (s a, 1H); 6.98 (d, 1H, J=8.7 Hz); 6.31 (d, 1H, J=5.0 Hz); 5.98 (d, 1H, J=6.4 Hz); 4.96 (cuart., 1H, J=5.2 Hz); 4.64 (s a, 2H); 4.48 (s a, 1H); 4.30-4.32 (mult., 1H); 3.97 (d, 2H), J=6.2 Hz); 2.71 (s a, 1H); 2.66 (d, 3H, J=4.6 Hz); 2.03 (s a, 2H);1.86(sa,4H).

PREPARACIÓN E4 Metilamida del ácido (2S.3S.4R.5R)-3-azido-5-f6-r5-cloro-2-(3-metoxi- benciloxi)-bencilamino1-purin-9-il -4-hidroxitetrahidrofuran-2 -carboxílico C26H26CIN9O5. P.M.580.01. EM 579.8 (M+H)+. ? RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.65 (cuart., 1H, J=4.6 Hz); 8.47 (s, 1H); 8.43 (s a, 1H); 8.24 (s, 1H); 7.28 (t, 1H, J=8.2 Hz); 7.21 (dd, 1H, J=8.6 Hz, J=2.5 Hz); 7.10-7.00 (mult., 4H); 6.86 (d, 1H, J=6.8 Hz); 6.31 (d, 1H, J=5.4 Hz); 5.98 (d, 1H, J=6.4 Hz); 5.15 (s, 2H); 4.96 (cuart., 1H, J=5.5 Hz); 4.71 (s a, í¿__h^.,^;^£^jf^^a^^ 2H); 4.50-4.45 (mult, 1H); 4.31 (d, 1H, J=2.9 Hz); 3.72 (s, 3H); 2.66 (d, 3H, J=4.6 Hz).

PREPARACIÓN E5 Metilamida del ácido (2S, 3S. 4R. 5R)-3-azido-5-f6-[5-cloro-2-(2,5- dimetoxi-benciloxi)-bencilamino1-purin-9-il)-4-hidroxitetrahidrofuran-2- carboxílico C27H28CIN9O6. P.M. 610.03. EM 609.9 (M+H)+. ? RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.66 (cuart., 1 H, J=4.8 Hz); 8.47 (s, 1 H); 8.41 (s a, 1H); 8.23 (s, 1 H); 7.21 (dd, 1 H, J=8.7 Hz, J=2.7 Hz); 7.07 (s a, 1 H); 7.05-7.00 (mult., 2H); 6.96 (d, 1 H, J=8.9 Hz); 6.86 (dd, 1 H, J=8.9 Hz, J=3.1 Hz); 6.31 (d, 1 H, J=5.4 Hz); 5.98 (d, 1 H, J=6.4 Hz); 5.10 (s, 2H); 4.95 (cuart., 1H, J=5.8 Hz); 4.69 (s a, 2H); 4.49-4.48 (mult., 1H); 4.31 (d, 1H, J=2.9 Hz); 3.77 (s, 3H); 3.75 (s, 3H); 2.66 (d, 3H, J=4.6 Hz).

PREPARACIÓN E6 Metilamida del ácido (2S. 3S. 4R. 5R)-3-azido-5-l6-r5-cloro-2-(3-cloro-benciloxi)-bencilamino1-purin-9-il}-4-hidroxitetrahidrofuran-2 -carboxílico P.f. 89.0-95.0°C C25H23CI2O4. P.M. 584.43. EM 583.8 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.63 (cuart., 1 H, J=4.4 Hz); 8.45 (s, 1 H); 8.45 (s a, 1 H); 8.23 (s, 1 H); 7.52 (s, 1 H); 7.45-7.32 (mult., 3H); 7.21 (dd, 1 H, J=8.9 Hz, J=2.7 Hz); 7.10 (s a,1 H); 7.02 (d, 1 H, J=8.7 Hz); 6.29 (d, 1 H, J=5.2 Hz); 5.96 (d, 1 H, J=6.4 Hz); 5.17 (s, 2H); 4.98-4.90 (mult., 1H); 4.69 (s a, 2H); 4.48-4.44 (mult, 1 H); 4.30 (d, 1 H, J=2.9 Hz); 2.64 (d, 3H, J=4.4 Hz).

PREPARACIÓN E7 Metilamida del ácido (2S. 3S. 4R. 5R)-3-azido-5-{6-r5-cloro-2-(4-cloro- benciloxi)-benc¡lamino1-purin-9-il}-4-hidroxitetrahidrofuran-2 -carboxílico P.f. 79.0-84.0°C C25H23CI2N9O4. P.M. 584.43. EM 584.1 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.66 (cuart., 1H, J=4.4 Hz); 8.47 (s, 1 H); 8.44 (s a, 1 H); 8.24 (s, 1 H); 7.50 (d, 2H, J=8.3 Hz); 7.47-7.41 (mult, 2H); 7.25-7.20 (mult., 1 H); 7.15-7.05 (mult., 2H); 6.32 8d, 1 H, J=5.4 Hz); 5.99 (d, 1H, J=7.7 Hz); 5.17 (s, 2H); 4.96 (cuart., 1 H, J=5.2 Hz); 4.70 (s a, 2H); 4.49 (s a, 1 H); 4.32 (d, 1H, J=2.9 Hz); 2.67 (d, 3H, J=4.4 Hz).

PREPARACIÓN E8 Metilamida del ácido (2S, 3S.4R.5R)-3-azido-5-f6-r5-cloro-2-(2-cloro- benciloxi)-bencilam¡no1-purin-9-il>-4-hidroxitetrahidrofuran-2-carboxílico P.f.66.0-70.0°C C25H23Cl2N9O4. P.M 584.43. EM 584.1 (M+H)+. RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.66 (cuart., 1H, J=4.8 Hz); 8.47 (s, 1H); 8.42 (s a, 1H); 8.22 (s, 1H); 7.67-7.61 (mult, 1H); 7.52-7.48 (mult, 1H); 7.41-7.34 (mult., 2H); 7.27-7.18 (mult., 1H); 7.11 (d, 2H, J=9.1 Hz); 6.32 (d, 1H, J=5.4 Hz); 5.98 (d, 1H, J=6.4 Hz); 5.22 (s, 2H); 4.96 (cuart., 1H, J=5.8 Hz); 4.70 (s a, 2H); 4.50-4.45 (mult, 1H); 4.32 (d, 1H, J=3.1 Hz); 2.66 (d, 3H, J=4.8 Hz).

PREPARACIÓN E9 Metilamida del ácido (2S, 3S, 4R, 5R)-3-azido-5-{6-r5-cloro-2- (tetrahidrofuran-3-ilmetoxi)-bencilamino1-purin-9-il}-4- hidroxitetrahidrofuran-2 -carboxílico C23H26CIN9?4. P.M.543.97. EM 544.1 (M+H)+. ? RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.65 (cuart., 1H, J=4.6 Hz); 8.47 (s, 1H); 8.38 (s a, 1H); 8.24 (s, 1H); 7.21 (dd, 1H, J=8.7 Hz, J=2.7 Hz); 7.06 (s a, 1H); 6.99 (d, 1H, J=8.7 Hz); 6.31 (dd, 1H, J=5.4, Hz J=2.1 Hz); 5.99-5.97 (mult., 1H); 4.97-4.95 (mult., 1H); 4.65 (s a, 2H); 4.50-4.45 (mult., 1H); 4.35- li&?.A.A l 'üüíkiAA.?? A*, .^..j tattK. 4.29 (mult, 1 H); 4.01-3.88 (mult, 2H); 3.83-3.72 (mult, 2H); 3.65-3.60 (mult., 1H); 3.59-3.53 (mult., 1H); 2.70-2.60 (mult., 4H); 2.05-1.95 (mult., 1H); 1.75- 1.62 (mult., 1 H).

PREPARACIÓN E10 Metilamida del ácido (2S. 3S. 4R. 5R)-3-azido-5-(6-f5-cloro-2-f4-metil- benc¡loxi)-bencilamino]-purin-9-il)-4-hidroxitetrahidrofuran-2 -carboxílico P.f. 88.0-95.0°C C26H26CIN9O4. P.M. 564.01. EM 564.2 (M+H)+. RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.66 (cuart., 1H, J=4.8 Hz); 8.47 (s, 1 H); 8.42 (s a, 1H); 8.22 (s, 1 H); 7.45 (d, 1 H, J=7.1 Hz); 7.27-7.16 (mult., 4H); 7.14 (d, 1 H, J=8.7 Hz); 7.06 (s a, 1 H); 6.32 (d, 1 H, J=5.4 Hz); 5.99 (d, 1 H, J=6.4 Hz); 5.15 (s, 2H); 4.96 (cuart., 1 H, J=5.5 Hz); 4.68 (s a, 2H); 4.50-4.45 (mult. , 1 H); 4.32 (d, 1 H, J=2.9 Hz); 2.67 (d, 3H, J=4.8 Hz); 2.34 (s, 3H).

PREPARACIÓN E11 Metilamida del ácido (2S. 3S, 4R. 5R)-3-azido-5-f6-f5-cloro-2-(2-metil- benc¡loxi)-bencilamino1-purin-9-il>-4-hidroxitetrahidrofuran-2 -carboxílico P.f. 58.0-62.0°C C26H26CIN9O4. P.M. 564.01. EM 564.2 (M+H)+. t _J&Jj. _ka. 22 ? RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.66 (cuart., 1H, J=4.8 Hz); 8.48 (s, 1H); 8.41 (s a, 1 H); 8.24 (s, 1 H); 7.35 (d, 1 H, J=7.9 Hz); 7.21 (d, 1 H, J=8.5 Hz); 7.20-7.15 (mult., 3H); 7.06 (d, 1 H, J=8.7 Hz); 6.99 (d, 1 H, J=8.7 Hz); 6.32 (d, 1 H, J=5.4 Hz); 5.99 (d, 1 H, J=6.4 Hz); 5.12 (s, 2H); (cuart., 1 H, J=5.8 Hz); 4.68 (s a, 2H); 4.50-4.447 (mult, 1 H); 4.32 (d, 1H, J=3.1 Hz); 2.67 (d, 3H, J=4.8 Hz); 2.28 (s, 3H).

PREPARACIÓN E12 Metilamida del ácido (2S. 3S. 4R. 5R)-3-azido-5-{6-r5-cloro-2-(3-metit- benciloxi)-bencilamino]-purin-9-¡l>-4-hidroxitetrahidrofuran-2 -carboxílico P.f. 80.0-84.0°C C26H26CIN9O4. P.M. 564.01. EM 564.2 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.66 (cuart., 1 H, J=4.8 Hz); 8.48 (s, 1 H); 8.41 (s a, 1 H); 8.24 (s, 1 H); 7.28-7.24 (mult., 3H); 7.22 (dd, 1H, J=8.7 Hz, J=2.5 Hz); 7.13-7.05 (mult., 3H), 6.31 (d, 1 H, J=5.4 Hz); 5.99 (d, 1 H, J=6.4 Hz); 5.13 (s, 2H), 4.96 (cuart., 1 H, J=5.7 Hz); 4.69 (s a, 2H); 4.50-4.45 (mult., 1 H); 4.32 (d, 1H, J=3.1 Hz); 2.67 (d, 3H, J=4.8 Hz); 2.28 (s, 3H). taaaAá - PREPARACIÓN E13 Metilamida del ácido (2S. 3S. 4R. 5Rl-3-azido-5-f6-r5-cloro-2-(2- metoxibenciloxi)-bencilamino1-purin-9-¡l}-4-hidroxitetrartidrofuran-2- carboxílico C26H26CIN9O5. P.M. 580.01. EM 580.1 (M+H)+. ? RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.63 (cuart., 1 H, J=4.8 Hz); 8.45 (s, 1 H); 8.36 (s a, 1 H); 8.21 (s, 1 H); 7.41 (dd, 1 H, J=7.7 Hz, J=1.7 Hz); (t, 1 H, J=7.2 Hz); 7.19 (dd, 1 H, J=8.7 Hz, J=2.7 Hz); 7.05-6.99 (mult., 3H); 6.92 (t, 1 H, J=7.5 Hz); 6.28 (d, 1 H, J=5.4 Hz); 5.96 (d, 1 H, J=6.4 Hz); 5.09 (s, 2H); 4.98-4.90 (mult., 1 H); 4.65 (s a, 2H); 4.48-4.42 (mult., 1 H); 4.29 (d, 1H, J=3.1 Hz); 3.80 (s, 3H); 2.64 (d, 3H, J=4.8 Hz).

PREPARACIÓN E14 Metilamida del ácido (2S. 3S. 4R. 5R)-3-azido-5-f6-r5-cloro-2-(furan-3- ilmetoxi) bencilamino1-purin-9-il>-4-hidroxitetrahidrofuran-2 -carboxílico P.f. 86.0-90.0°C C23H22CIN9?5. P.M. 539.94. EM 540.1 (M+H)+. RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.66 (cuart., 1 H, J=4.6 Hz); 8.48 (s, 1 H); 8.39 (s a, 1 H); 8.24 (s, 1 H); 7.80 (s, 1 H); 7.66 (s, 1 H); 7.22 (dd, 1 H, J=8.7 Hz, J=2.5 Hz); 7.11 (d, 1 H, J=8.7 Hz); 7.06 (s a, 1 H); 6.60 (s, 1 H); 6.31 (d, 1 H, J=5.4 Hz); 5.99 (d, 1 H, J=6.4 Hz); 5.03 (s, 2H); 4.96 (cuart., 1 H, J=5.6 t*__«ia.3tA¿.lt_É_iJ>*a*'«*«w--^|r, , t„ | -ifrajfcilten *^ **¿at¿ÍJ-_¡_-ih_kj__l Hz); 4.64 8s a, 2H); 4.49-4.47 (mult., 1 H); 4.32 (d, 1H, J=3.1 Hz); 2.67 (d, 3H, J=4.6 Hz).

PREPARACIÓN E15 Metilamida del ácido (2S. 3S, 4R, 5R.-3-azido-5-f6-í5-cloro-2-(4-metoxi- bencilox¡)-bencilamino]-pur¡n-9-il>-4-h¡droxi-tetrahidro-furan-2- carboxílico C26H26CIN9O4. P.M. 580.01. EM 580.0 (M+H)+. ? RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.63 (cuart., 1 H, J=4.6 Hz); 8.45 (s, 1 H); 8.37 (s a, 1 H); 8.21 (s, 1 H); 7.37 (d, 2H, J=8.5 Hz); 7.19 (dd, 1H, J=8.5 Hz, J=2.5 Hz); 7.05 (d, 2H, J=8.9 Hz); 6.89 (d, 2H, J=8.7 Hz); 6.28 (d, 1H, J=4.8 Hz); 5.96 (d, 1 H, J= 6.2 Hz); 5.06 (s, 2H); 4.98-4.90 (mult., 1H); 4.63 (s a, 2H); 4.46-4.42 (mult, 1H); 4.29 (d,1 H, J=2.9 Hz); 3.70 (s, 3H); 2.64 (d, 3H, J=4.6 Hz).

PREPARACIÓN E16 Metilamida del ácido (2S. 3S, 4R. 5R)-3-azido-5-r6-(5-cloro-2- (c¡clopentilmetox¡bencilamino)-purin-9-¡n-4-hidroxitetrahidrofuran-2- carboxílico C24H28CIN9?4. P.M. 542.00. EM 541.8 (M+H)+. t_£_¡_________ ____Í___ __aí.. j L-aA... „, .,,.___L_'¿í .¿_ ..___.k...,._*l_....,__. _*_______*__. _._?_'_a__i,i_ís_i_.?_ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.64 (cuart., 1H, J=4.8 Hz); 8.45 (s, 1 H); 8.33 (s a, 1 H); 8.21 (s, 1 H); 7.17 (dd, 1 H, J=8.7 Hz, J=2.9 Hz); 7.00 (s a, 1H); 6.95 (d, 1 H, J=8.7 Hz); 6.29 (d, 1 H, J=5.6 Hz); 5.96 (d, 1 H, J=6.2 Hz); 4.95-4.90 (mult., 1 H); 4.62 (s a, 2H); 4.47-4.43 (mult., 1H); 4.29 (d, 1 H, J=3.1 Hz); 3.85 (d, 2H, J=6.9 Hz); 2.64 (d, 3H, J=4.8 Hz); 2.32-2.21 (mult., 1 H); 1.78- 1.66 (mult., 2H); 1.60-1.42 (mult., 4H); 1.37-1.25 (mult, 2H).

PREPARACIÓN E17 Metilamida del ácido (2S, 3S, 4R, 5R)-3-azido-5-(6-{5-cloro-2-r3-(2- morfolin-4-il-etoxi)-benciloxil-bencilamino)-purin-9-il)-4- hidroxitetrahidrofuran-2 -carboxílico C3iH35CIN10?6. P.M. 679.14. EM 678.7 (M+H)+. RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.62 (cuart., 1 H, J=5.0 Hz); 8.45 (s, 1 H); 8.40 (s a, 1 H); 8.22 (s, 1 H); 7.27-7.17 (mult., 2H); 7.05-7.03 (mult., 1 H); 7.03-6.98 (mult., 3H); 6.84 (d, 1 H, J=8.3 Hz); 6.30-6.25 (mult., 1 H); 5.99- .92 (mult., 1 H); 5.12 (s, 2H); 4.95-4.88 (mult., 1 H); 4.73-4.65 (mult.,2H); 4.45- .41 (mult., 1 H); 4.30-4.26 (mult., 1 H); 4.07-4.00 (mult., 2H); 3.55-3.45 (mult, H); 2.67-2.60 (mult., 5H); 2.42-2.37 (mult., 4H).

PREPARACIÓN E18 Metilamida del ácido (2S. 3S. 4R. 5R.-3-azido-5-{6-r5-cloro-2-(2,2,7.7- tetrametiltetrahidro-bisri.31dioxolof4,5-b;4',5'-d]piran-5-ilmetoxi) bencilamino1-purin-9-il>-4-hidroxitetrahidrofuran-2 -carboxílico C3oH36CIN9?9. P.M. 702.13. EM 702.1 (M+H)+. ? RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.72-8.65 (mult., 1 H); 8.47 (s, 1 H); 8.38 (s a, 1 H); 8.25 (s, 1 H); 7.21 (dd, 1 H, J=8.5 Hz, J=2.3 Hz); 7.06 (s a, 1 H); 7.03 (d, 1 H, J=8.5 Hz); 6.38 (s a, 1 H); 5.98 (d, 1H, J=6.4 Hz); 5.48 (d, 1H, J=4.8 Hz); 4.95 (t, 1 H, J=5.8 Hz); 4.65 (s a, 2H); 4.60 (d, 1 H, J=7.9 Hz); 4.51- 4.45 (mult, 1 H); 4.39-4.35 (mult., 1 H); 4.35-4.29 (mult, 2H); 4.21-4.16 (mult, 1 H); 4.08-3.99 (mult, 2H); 2.67 (d, 3H, J=4.6 Hz); 1.35 (d, 6H, J=11.4 Hz); 1.25 (s, 6H).

PREPARACIÓN F1 Ester terc-butílico del ácido (5-f6-r5-cloro-2-(3-metilisoxazol-5-ilmetoxi)- bencilamino1-purin-9-il>-4-hidroxi-2-metilcarbamoiltetrahidrofuran-3-il)- carbámico A una mezcla de éster terc-butílico del ácido [5-(6-cloropurin-9- il)-4-hidroxi-2-metilcarbamoil-tetrahidrofuran-3-il]-carbámico 8500 mg, 1.2. mmoles) y (3-metilisoxazol-5-ilmetoxi)bencilamina (1.4 mmoles) en etanol anhidro (10 ml) se añadió trietilamina (0.5 ml, 3.6 mmoles) y la reacción se calentó a 65°C. La reacción se agitó a reflujo durante 15 horas en condiciones anhidras. Después se retiró el disolvente mediante evaporación rotatoria y el producto se pre-adsorbió sobre gel de sílice y se purificó por cromatografía ultrarrápida, produciendo el compuesto del título. P.f. 135.0-137.0°C C28H33CIN8O7. P.M. 629.08. EM 629.2 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.55 (s a, 1 H); 8.41-8.33 (mult., 2H); 8.19 (s, 1 H); 7.23 (dd, 1 H, J=8.7 Hz, J=2.7 Hz); 7.12 (d, 1 H, J=8.7 Hz); 7.07 (s a, 1 H); 6.96 (d, 1 H, J=6.0 Hz); 6.47 (s, 1 H); 5.98 (d, 1 H, J=4.6 Hz); 5.91 (s a, 1 H); 5.29 (s, 2H); 4.63 (s a, 2H); 4.55-4.43 (mult, 1 H); 4.28-4.17 (mult., 2H); 2.63 (d, 3H, J=4.6 Hz); 2.20 (s, 3H); 1.35 (s, 9H).

PREPARACIÓN G1 Ester terc-butílico del ácido (2R.3R.4S.5S)-(2 r9-(4-azido-3-hidroxi-5- metilcarbamoil-tetrahidro-furan-2-il)-9H-purin-6-ilamino1-metil}-4-cloro- fenoxO-acético Se añadió trietilamina (0.3 ml, 2.1 mmoles) a una solución de metilamida del ácido (2S,3S,4R,5R)-3-az.do-5-(6-cloro-purin-9-il)-4-hidroxi- tetrahidro-furan-2-carboxílico (302 mg, 0.9 mmoles) y éster terc-butílico del ácido 2-aminometil-4-cloro-fenox¡ acético (290 mg, 1.07 mmoles) en etanol a temperatura ambiente. La reacción se calentó a 70°C durante 2.5 horas, se enfrió y el sólido resultante se lavó con etanol frío y se secó, produciendo 420 'tím ái . ?t. ¿ m___?? mg (81%) del compuesto del título en forma de un sólido incoloro. Como alternativa, el producto podría purificarse por cromatografía ultrarrápida (metanol al 2-5%/diclorometano). EM 574 (M+H)+. ? RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.28 (s a, 1H),8.24 (s, 1 H); 7.32 (s a, 1 H); 7.18 (dd, 1 H, J=8.9, 2.6 Hz); 6.92 (d, 1 H, J=8.9 Hz); 5.95 (d, 1 H, J=7.1 Hz); 5.03 (dd, 1 H, J=7.1 , 4.9 Hz); 4.82 (s a, 2H); 4.83 (s, 2H); 4.39 (m, 2H); 3.0 (s, 1H); 2.8 (s, 3H); 1.4 (s, 9H).

De una forma análoga se prepararon los siguientes compuestos, preparaciones G2-G30, a partir del material de partida apropiado, usando procedimientos análogos al de la preparación G1.

PREPARACIÓN G2 Metilamida del ácido (2S, 3S. 4R. 5R)-3-azido-5 6-r5-cloro-2-f3- metilisoxazol-5-ilmetoxi)-bencilaminol-purin-9-il)-4- hidroxitetrahidrofuran-2 -carboxílico P.f. 94.0-98.0°C; C23H23CIN10O5. P.M. 554.96. EM 555.1 (M+H)+. ? RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.63 (cuart., 1 H, J=4.6 Hz); 8.46 (s, 1 H); 8.41 (s a, 1H); 8.21 (s, 1 H); 7.23 (dd, 1 H, J=8.7 Hz, J=2.5 Hz); 7.11 (d, 1H, J=8.7 Hz); 7.06 (s a, 1 H); 6.48 (s, 1 H); 6.29 (d, 1 H, J=5.6 Hz); 5.97 (d, 1 H, i¿A_¿?Ajf_ab_ L_l_A'it*-<-'fc «• -*• - •»<Í?..Í.?... ? ^m¿^_t_____?*¿íjti?&* ..t»«_»t._g?-_aa_f-a J=6.4 Hz); 5.29 (s, 2H); 4.94 (cuart., 1 H, J=5.6 Hz); 4.63 (s a, 2H); 4.48-4.42 (mult, 1 H); 4.30 (d, 1 H, J=2.7 Hz); 2.64 (d, 3H, J=4.6 Hz); 2.19 (s, 3H).

PREPARACIÓN G3 Metilamida del ácido (2S. 3S. 4R. 5R)-3-azido-5-{6-r5-cloro-2- (tetrahidrofuran-3-ilmetoxi)-bencilamino1-purin-9-il>-4- hidroxitetrahidrofuran-2 -carboxílico C23H26CIN9O5. P.M. 543.97. EM 544.1 (M+H)+. RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.65 (cuart., 1H, J=4.6 Hz); 8.47 (s, 1 H); 8.38 (s a, 1 H); 8.24 (s, 1 H); .7.21 (dd, 1 H, J=8.7 Hz, J=2.7 Hz); 7.06 (s a, 1H); 6.99 (d, 1H, J=8.7 Hz); 6.31 (dd, 1H, J=5.4, Hz J=2.1 Hz); 5.99-5.97 (mult., 1 H); 4.97-4.95 (mult., 1 H); 4.65 (s a, 2H); 4.50-4.45 (mult, 1H); 4.35-4.29 (mult., 1 H); 4.01-3.88 (mult., 2H); 3.83-3.72 (mult., 2H); 3.65-3.60 (mult., 1 H); 3.59-3.53 (mult., 1 H); 2.70-2.60 (mult., 4H); 2.05-1.95 (mult., 1 H); 1.75-1.62 (mult., 1 H).

PREPARACIÓN G4 Metilamida del ácido (2S. 3S. 4R. 5R)-3-azido-5-f6-r5-cloro-2- (tetrahldrofuran-3-ilmetoxi)-bencilaminol-purin-9-il}-4- hidroxitetrahidrofuran-2 -carboxílico C23H26CIN9O5. P.M. 543.97. EM 544.1 (M+H)+. í _.__.__i___?.i..,ÍH__i._.._i...

? RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.65 (cuart., 1H, J=4.6 Hz); 8.47 (s, 1H); 8.38 (s a, 1H); 8.24 (s, 1H); 7.21 (dd, 1H, J=8.7 Hz, J=2.7 Hz); 7.06 (s a, 1H); 6.99 (d, 1H, J=8.7 Hz); 6.31 (dd, 1H, J=5.4, Hz J=2.1 Hz); 5.99-5.97 (mult., 1H); 4.97-4.95 (mult., 1H); 4.65 (s a, 2H); 4.50-4.45 (mult., 1H); 4.35- 4.29 (mult, 1H); 4.01-3.88 (mult, 2H); 3.83-3.72 (mult., 2H); 3.65-3.60 (mult., 1H); 3.59-3.53 (mult., 1H); 2.70-2.60 (mult, 4H); 2.05-1.95 (mult., 1H); 1.75- 1.62 (mult., 1H).

PREPARACIÓN G5 Metilamida del ácido (2S.3S.4R.5R)-3-azido-5-f6-r5-cloro-2-(furan-3- ilmetoxi)-bencilamino1-purin-9-il)-4-hidroxitetrahidrofuran-2 -carboxílico P.f.182.0-185.0°C C23H26CIN9O5. P.M.539.94. EM 540.1 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.66 (d., 1H, J=4.6 Hz); 8.47 (s, 1H); 8.38 (s a, 1H); 8.23 (s, 1H); 7.68 (d, 1H, J=1.29 Hz); 7.06 (s a, 1H); 7.23 (dd, 1H, J=8.7 Hz, J=2.7 Hz); 7.17 (d, 1H, J=8.7 Hz); 7.03 (s a, 1H); 6.60 (d, 1H, J=3.1 Hz); 6.45 (dd, 1H, J=3.1 Hz, J=1.9 Hz); 6.31 (d, 1H, J=5.4 Hz); 5.98 (d, 1H, J=6.2 Hz); 5.13 (s, 2H); 4.96 (cuart., 1H, J=6.0 Hz); 4.60 (s a, 2H); 4.51-4.45 (mult., 1 H); 4.31 (d, 1 H, J=3.1 Hz); 2.66 (d, 3H, J=4.6 Hz).

PREPARACIÓN Gß Metilamida del ácido (2S.3S.4R, 5R)-3-azido-5 6-r5-cloro-2-(2.5-dimetilfuran-3-ilmetoxi) bencilamino1-purin-9-il)-4-hidroxitetrahidrofuran- 2 -carboxílico P.f85.0-87.0°C C25H26CIN9?5. P.M.568.00. EM 568.1 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.63 (cuart., 1H, J=4.6 Hz); 8.45 (s, 1H); 8.33 (s a, 1H); 8.20 (s, 1H); 7.19 (dd, 1H, J=8.7 Hz, J=2.7 Hz); 7.05 (d, 1H, J=8.7 Hz); 7.02 (s a, 1H); 6.28 (d, 1H, J=5.4 Hz); 6.06 (s, 1H); 5.96 (d, 1H, J=6.4 Hz); 4.93 (cuart., 1H, J=5.2 Hz); 4.86 (s, 2H); 4.59 (s a, 2H); 4.47-4.42 (mult., 1H); 4.29 (d, 1H, J=3.1 HZ); 2.64 (d, 3H, J=4.6 Hz); 2.21 (s, 3H); 2.14 (s, 3H).

PREPARACIÓN G7 Metilamida del ácido (2S.3S.4R, 5R)-3-azido-5-{6-r5-cloro-2-(5- dimetilaminometilfuran-2-ilmetoxi) bencilamino1-purin-9-il}-4- hidroxitetrahidrofuran-2-carboxílico C26H29CIN?oO5. P.M.597.04. EM 597.1 (M+H)+. ? RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.63 (cuart., 1H, J=4.6 Hz); 8.45 (s, 1H); 8.34 (s a, 1H); 8.20 (s, 1H); 7.22-7.16 (mult., 1H); 7.13 (d, 1H, J=8.7 Hz); 7.00 (s a, 1H); 6.49 (d, 1H, J=2.7 Hz); 6.29 (s a, 1H); 6.22 (d, 1H, J=3.1 __n_B lifillln I if 1 ft!É»lllh?rfr-i^ÍÉ»iBhA-^A^_ii__4É tM___?__í- **' ' •-"^^f-- .^¡?s?-.i Hz); 5.96 (d, 1 H, J=6.0 Hz); 5.06 (s, 2H); 4.92 (s a, 1H); 4.56 (s a, 2H); 4.48- 4.41 (mult., 1H); 4.36-4.22 (mult., 1 H); 3.28 (s a, 2H); 2.63 (d, 1 H, J=4.6 Hz); 2.14-2.04 (mult, 6H).

PREPARACIÓN G8 Metilamida del ácido Í2S. 3S. 4R. 5R)-3-azido-5-l6-r5-cloro-2-ftiazol-2- ilmetox¡)-bencilamino1-purin-9-il)-4-hidroxitetrahidrofuran-2 -carboxílico P.f. 88.0-92.0°C C22H21CIN10O4S. P.M. 556.99. EM 557.1 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.66 (cuart., 1 H, J=4.4 Hz); 8.52.-8.40 (mult., 2H); 8.24 (s, 1 H); 7.84 (d, 1 H, J=2.9 Hz); 7.77 (d, 1 H, J=2.9 Hz); 7.25 (d, 1 H, J=8.5 Hz); 7.15 (d, 1 H, J=8.5 Hz); 7.08 (s a, 1 H); 6.31 (d, 1 H, J=5.4 Hz); 5.98 (d, 1 H, J=6.4 Hz); 5.51 (s, 2H); 5.00-4.91 (mult., 1 H); 4.72 (s a, 2H); 4.49 (s a, 1 H); 4.32 (s a, 1 H); 2.66 (d, 3H, J=4.4 Hz).

PREPARACIÓN G9 Metilamida del ácido (2S. 3S, 4R. 5R)-3-azido-5-f6-r2-(benzotiazol-2- ¡lmetoxi)-5-clorobencilamino]-purin-9-il)-4-hidroxitetrahidrofuran-2- carboxílico P.f. 95.0-100.0°C. C26H23CIN10O4S. P.M. 607.05. EM 607.0 (M+H)+.

RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.66 (cuart., 1H, J=4.4 Hz); 8.49 (s a, 2H); 8.24 (s, 1H); 8.11 (d, 1H, J=8.1 Hz); 8.01 (d, 1H, J=8.1 Hz); 7.52 (t, 1H, J=7.7 Hz); 7.44 (t, 1H, J=7.7 Hz); 7.26 (d, 1H, J=8.3 Hz); 7.17 (d, 1H, J=8.3 Hz); 7.10 (s a, 1H); 6.32 (d, 1H, J=5.2 Hz); 5.99 (d, 1H, J=6.4 Hz); 5.67 (s, 2H); 5.00-4.96 (mult., 1H); 4.80 (s a, 2H); 4.49 (s a, 1H); 4.32 (s a, 1H); 2.66 (d, 3H, J=4.4 Hz).

PREPARACIÓN G10 Metilamida del ácido (2S.3S.4R.5R)-3-az¡do-5-f6-r2-(benzofuran-2- ilmetoxi)-5-clorobencilamino1-purin-9-il)-4-hidroxitetrahidrofuran-2- carboxílico P.f.89.0-100.0°C C27H24CIN9O5. P.M.590.00. EM 590.1 (M+H)+. RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.65 (cuart., 1H, J=4.4 Hz); 8.47 (s, 1H); 8.41 (s a, 1H); 8.20 (s, 1H); 7.63 (d, 1H, J=7.9 Hz); 7.57 (d, 1H, J=7.9 Hz); 7.31 (t, 1H, J=7.5 Hz); 7.26-7.20 (mult., 3H); 7.07 (mult., 2H); 6.31 (d, 1H, J=5.2 Hz); 5.98 (d, 1H, J=6.4 Hz); 5.35 (s, 2H); 4.95 (cuart., 1H, J=5.8 Hz); 4.66(sa,2H);4.48(sa,1H). ¿»i¡«_i¿_iA---_¿ife8 PREPARACIÓN G11 Metilamida del ácido (2S. 3S. 4R. 5R)-3-azido-5-f6-r5-cloro-2-(isotiazol-5- ilmetoxi)-bencilamino1-purin-9-il)-4-hidroxitetrahidrofuran-2 -carboxílico P.f. 96.0-99.0°C C22H2?CIN10O4S. P.M. 556.99. EM 557.1 (M+H)+. ? RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.63 (cuart., 1 H, J=4.6 Hz); 8.51 (s, 1 H); 8.46 (s, 1 H); 8.42 (s a, 1 H); 8.22 (s, 1 H); 7.45 (s, 1 H); 7.24 (dd, 1 H, J=8.7 Hz, J=2.5 Hz); 7.12-7.07 (mult., 2H); 6.29 (d, 1 H, J=5.4 Hz); 5.97 (d, 1 H, J=6.4 Hz); 5.57 (s, 2H); 4.94 (cuart., 1 H, J=5.8 Hz); 4.67 (s a, 2H); 4.49-4.41 (mult., 1 H); 4.30 (d, 1 H, J=3.1 Hz); 2.65 (d, 3H, J=4.6 Hz).

PREPARACIÓN G12 Metilamida del ácido (2S. 3S. 4R. 5R)-3-azido-5-{6-r5-cloro-2-(tiofen-2« ilmetoxi)-bencilamino1-purin-9-il)-4-hidroxitetrahidrofuran-2 -carboxílico P.f. 91.0-112.0°C C23H22CIN9O4S. P.M. 556.01. EM 556.1 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.63 (cuart., 1 H, J=4.6 Hz); 8.46 (s, 1 H); 8.42 (s a, 1 H); 8.22 (s, 1 H); 7.52 (d, 1 H, J=5.0 Hz); 7.25-7.18 (mult., H); 7.13 (d, 1 H, J=8.9 Hz); 7.03 (s a, 1 H); 7.01-6.98 (mult, 1H); 6.30 8s a, 1 H); 5.97 (d, 1 H, J=6.2 Hz); 5.34 (s, 2H); 4.97-4.90 (mult., 1 H); 4.62 (s a, 2H); .48-4.41 (mult., 1 H); 4.30 (d, 1 H, J=3.1 Hz); 2.64 (d, 3H, J=4.6 Hz).

PREPARACIÓN G13 Metilamida del ácido (2S. 3S, 4R. 5R)-3-azido-5 6-f5-cloro-2-(quinolin-2- ilmetoxi)-bencilamino1-purin-9-il>-4-hidroxitetrahidrofuran-2 -carboxílico P.f. 117.0-120.0°C C28H25CIN10O4. P.M. 601.03. EM 601.1 (M+H)+. RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.64 (cuart., 1H, J=4.6 Hz); 8.47 (s a, 1 H); 8.46 (s, 1 H); 8.37 (d, 1 H, J=8.5 Hz); 8.24 (s, 1 H); 8.03-7.92 (mult., 2H); 7.80-7.67 (mult., 2H); 7.58 (t, 1 H, J=7.1 Hz); 7.18 (dd, 1 H, J=8.5 Hz, J=2.1 Hz); 7.12 (s a, 1 H); 7.07 (d, 1 H, J=8.5 Hz); 6.30 (d, 1 H, J=5.4 Hz); 5.97 (d, 1 H, J=6.4 Hz); 5.42 (s, 2H); 4.95 (cuart., 1 H, J=5.2 Hz); 4.78 (s a, 2H); 4.51-4.44 (mult., 1 H); 4.30 (d, 1 H, J=3.1 Hz); 2.64 (d, 3H, J=4.6 Hz).

PREPARACIÓN G14 Metilamida del ácido (2S. 3S. 4R. 5)-3-azido-5-{6-r5-cloro-2-(4-metiH 1.2.31 tiadiazol-5-ilmetoxi)-bencilaminol-purin-9-il>-4-hidroxitetrahidrofuran-2- carboxílico P.f. 105.0-107.0°C C22H22CIN11O4S. P.M. 572.01. EM 572.0 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.63 (cuart., 1 H, J=4.8 Hz); 8.46 (s, 1 H); 8.42 (s a, 1 H); 8.20 (s, 1 H); 7.27 (dd, 1 H, J=8.7 Hz, J=2.7 Hz); 7.16 (d, 1H, J=8.7 Hz); 7.09 (s a, 1 H); 6.30 (d, 1 H, J=5.4 Hz); 5.96 (d, 1 H, J=6.6 Hz); 5.57 (s, 2H); 4.94 (cuart., 1H, J=5.2 Hz); 4.63 (s a, 2H); 4.49-4.42 (mult., 1H); 4.30 (d,1 H, J=5.4 Hz); 2.70-2.60 (mult., 6H).

PREPARACIÓN G15 Metilamida del ácido (2S. 3S. 4R. 5R)-3-azido-5-f6-r5-cloro-2-(naftalen-1- iimetoxi)-bencilamino1-purin-9-il)-4-hidroxitetrahidrofuran-2 -carboxílico P.f. 115.0-119.0°C C29H26CIN9O4. P.M. 600.04. EM 600.1 (M+H)+. ? RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.63 (cuart., 1 H, J=4.8 Hz); 8.44 (s, 1H); 8.38 (s a, 1 H); 8.19 (s, 1 H); 8.14 (d, 1 H, J=7.9 Hz); 7.98-7.86 (mult., 2H); 7.70 (d, 1 H, J=6.6 Hz); 7.59-7.43 (mult., 3H); 7.32-7.21 (mult., 2H); 7.06 (s a, 1 H); 6.29 (d, 1 H, J=5.2 Hz); 5.96 (d, 1 H, J=6.4 Hz); 5.61 (s, 2H); 4.93 (cuart., 1 H, J=5.6 Hz); 4.62 (s a, 2H); 4.49-4.42 (mult., 1H); 4.30 (d, 1 H, J=2.9 Hz); 2.64 (d, 3H, J=4.8 Hz).

PREPARACIÓN G16 Metilamida del ácido (2S. 3S, 4R. 5R)-3-azido-5-f6-í5-cloro-2- (hidroxibencilamino)-purin-9-il)-4-hidroxitetrahidrofuran-2-carbox?lico 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 10.04 (s a, 1H); 8.63 (cuart., 1H, J=4.6 Hz); 8.45 (s, 1 H); 8.40 (s a, 1 H); 8.25 (s, 1 H); 7.05 (dd, 1H, J=8.5 Hz, J=2.5 Hz); 7.00 (s a, 1 H); 6.77 (d, 1 H, J=8.5 Hz); 6.30 (d, 1 H, J=5.4 Hz); 5.96 (d, 1H, J=6.2 Hz); 4.94 (cuart., 1 H, J=5.8 Hz); 4.56 (s a, 2H); 4.49-4.43 (mult., 1 H); 4.30 (d, 1 H, J=2.9 Hz); 2.65 (d, 3H, J=4.6 Hz).

PREPARACIÓN G17 Metilamida del ácido (2S. 3S. 4R, 5R)-3-azido-5-r6-r2-benciloxi-5-cloro- bencilamino)-2-cloro-purin-9-¡n-4-hidroxi-tetrahidro-furan-2 -carboxílico PREPARACIÓN G18 Metilamida del ácido (2S. 3S. 4R. 5R)-3-azido-5-r6-(5-cloro-2-fenetiloxi- bencilamino)-purin-9-¡n-4-hidroxi-tetrahidro-furan-2-carboxílico PREPARACIÓN G19 Metilamida del ácido (2S. 3S. 4R. 5R)-3-azido-5 6-f5-cloro-2-(1-fenil- etoxi)-bencilam¡no1-purin-9-¡l>-4-hidroxi-tetrahidro-furan-2 -carboxílico PREPARACIÓN G20 Metilamida del ácido (2S. 3S. 4R, 5R)-3-azido-5-{6-f5-cloro-2-4.5-d¡hidro- 1H-imidazol-2-iimetoxi)-bencilaminol-purin-9-il)-4-h¡droxi-tetrahidro- furan-2 -carboxílico PREPARACIÓN G21 Metilamida del ácido (2S. 3S. 4R. 5R)-3-azido-5-f6-ri-(2-benciloxi-5-cloro- fenil)-etilamino1-purin-9-il)-4-hidroxi-tetrahidro-furan-2-carboxílico PREPARACIÓN G22 Metilamida del ácido (2S, 3S. 4R. 5R_-3-azido-5-r6-f2-benciloxi-5-bromo- bencilamino)-purin-9-in-4-hidroxi-tetrahidro-furan-2 -carboxílico PREPARACIÓN G23 Metilamida del ácido (2S. 3S. 4R, 5R)-3-azido-5-r6-(2-benciloxi-5-fluoro- benc¡lamino)-purin-9-il]-4-hidroxi-tetrahidro-furan-2 -carboxílico PREPARACIÓN G24 Metilamida del ácido (2S. 3S, 4R. 5R)-3-azido-5-f6-benctloxi-5-vodo- bencilamino)-pur¡n-9-il1-4-hidroxi-tetrahidro-furan-2 -carboxílico PREPARACIÓN G25 Metilamida del ácido (2S, 3S, 4R. 5R,-3-azido-5-r6-(2-benciloxi-5- trifluorometii-bencilam¡no)-purin-9-ill-4-hidroxi-tetrahidro-furan-2- carboxílico PREPARACIÓN G26 Metilamida del ácido (2S. 3S. 4R. 5R)-3-azido-5-r6-(2-benciloxi-5-ciano- bencilam¡no)-purin-9-in-4-hidroxi-tetrahidro-furan-2 -carboxílico i_.A_t'. 6Í_a«É. »_.£..< _? k¿ú?tek,*'^"<"'*t-'MÍ* " -^**»*'-»*« a PREPARACIÓN G27 Metilamida del ácido (2S. 3S. 4R. 5R.-3-azido-5-r6-f2-benciloxi-5-metil- bencilamino)-purin-9-¡n-4-hidroxi-tetrahidro-furan-2 -carboxílico PREPARACIÓN G28 Metilamida del ácido (2S. 3S. 4R. 5R)-3-azido-5-[6-(2-benciloxi-5-vinil- bencilamino)-purin-9-¡p-4-hidroxi-tetrahidro-furan-2 -carboxílico PREPARACIÓN G29 Metilamida del ácido (2S. 3S. 4R. 5R)-3-azido-5-r6-r2-benciloxi-5-etinil- bencilamino)-purín-9-in-4-h¡droxi-tetrahidro-furan-2 -carboxílico PREPARACIÓN G30 Metilamida del ácido 3-azido-5-{6-f5-cloro-2-(3,5-dimetilisoxazol-4- ilmetoxi)-bencilaminol-purin-9-il)-4-hidroxitetrahidrofuran-2 -carboxílico C24H25CIN10O5. P.M. 568.98. EM 569.1 (M+H)+. ? RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.69 (cuart., 1 H, J=4.8 Hz); 8.40 (s, 1 H); 8.35 (s a, 1 H); 8.14 (s, 1 H); 7.25 (dd, 1H, J=8.7 Hz, J=2.7 Hz); 7.11 (d, 1 H, J=8.7 Hz); 7.07 (s a, 1 H); 6.28 (d, 1 H, J=5.6 Hz), 6.05 (d, 1 H, 6.6 Hz); 4.95 (s, 2H); 4.85-4.77 (mult., 1 H); 4.67-4.52 (mult., 2H); 4.49-4.42 (mult., 1 H); .39-4.32 (mult., 1 H); 2.65 (d, 3H, J=4.8 Hz); 2.38 (s, 3H); 2.22 (s, 3H).

PREPARACIÓN H1 Metilamida del ácido (2S, 3S. 4R. 5R)-3-azido-5-(6-cloro-purin-9-il)-4- hidroxi-tetrahidro-furan-2-carboxílico Se añadió trietilamina (4.4 ml, 0.032 ml) a una solución de metilamida del ácido (2S,3S,4R,5R)-3-azido-5-(6-cloro-purin-9-il)-4-acetoxi-tetrahidro-furan-2-carboxílico (4 g, 0.011 mmoles) en metanol (80 ml). Después de agitar durante 15 horas, la mezcla se concentró y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (metanol al 5%/diclorometano), produciendo 2.7 g (77%) del compuesto del título en forma de un sólido incoloro. E.M. 339 (M+H)+. RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.72 (s, 1 H); 8.2 (s, 1 H); 7.62 (s a, 1 H); 5.98 (d, 1 H, J=6.7 Hz); 5.07 (t, 1 H, J=6.2 Hz); 4.65 (dd, 1 H, J=5.4, 2.7 Hz); 4.58 (m, 1 H); 4.2 (s a, 1 H); 2.88 (d, 1 H, J=4.9 Hz); 1.67 (s a, 1 H).

PREPARACIÓN 11 Preparación alternativa de metilamida del ácido (2S, 3S, 4R, 5R)-3-azido- 5-(6-cloropurin-9-il)-4-hidroxitetrahidrofuran-2-carboxílico A una solución de 4-azido-2-(6-cloropurin-9-il)-5-metilcarbamoil-tetrahidrofuran-3-il éster del ácido acético (1.1 g, 2.9 mmoles) en metanol anhidro (100 ml) enfriada a 0°C, se añadió metilamina (1.2 ml, 8.6 mmoles). ti»_i_.«* A...-¿!_»._A.-^__W.f- -...i. tfcff.*.*.^ La solución se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente en condiciones anhidras. Después de la retirada del disolvente mediante evaporación rotatoria, el sólido resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (MeOH al 7%/CH2CI2), produciendo el compuesto del título en forma de una espuma blanca. C1 11CIN8O3. P.M. 338.72. EM 339.1 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9.01 (s, 1H); 8.81 (s, 1 H); 8.22 (cuart., 1 H, J=4.2 Hz); 6.41 (dd, 1 H, J=5.2 Hz, J=2.1 Hz); 6.12 (d, 1 H, J=5.2 Hz); 5.03 (cuart., 1H, J=5.2 Hz); 4.57-4.47 (mult., 1 H); 4.41 (d, 1 H, J=3.9 Hz); 2.61 (d, 3H, J=4.2 Hz).

PREPARACIÓN J1 Metilamida del ácido (2S. 3S. 4R. 5R.-3-azido-5-(6-cloro-purin-9-il)-4- acetoxi-tetrahidro-furan-2-carboxílico Se suspendió 6-cloropurina (20.4 g 0.132 moles) en hexametil disilazano (165 ml) y se calentó a 110°C. Después de 2h, la mezcla ahora homogénea se concentró y el residuo sólido se concentró de nuevo en tolueno 2 x y se colocó en alto vacío durante 1 hora. El sólido resultante se combinó con metilamida del ácido 1 ,2-bis-O-acetil-3-az¡do-3-desoxi-D-ribofuranoico (12.7 g, 0.044 moles) y se disolvió en dicloroetano anhidro (350 ml). Se añadieron tamices moleculares de 4A en polvo (15 g) y la mezcla se agitó durante 15 minutos. Se añadió TMSOTf (16.0 ml, 0.088 moles) y después la *" _ l' ^á áafcA&i jfc reacción se calentó a 60°C durante dos horas, se enfrió y se interrumpió por la adición cuidadosa de una solución saturada de bicarbonato sódico (200 ml). Se añadió acetato de etilo (350 ml) y la mezcla se filtró a través de vidrio sinterizado. El filtrado se extrajo con acetato de etilo (3x) y las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (acetonitrilo al 15 y después al 20%/doclorometano), produciendo el compuesto del título (10.6 g) en forma de una espuma blanquecina. EM 381 (M+H)+. RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.8 (s, 1 H); 8.2 (s, 1 H); 7.6 (s a, 1 H); 6.13 (d, 1 H, J=7.0 Hz); 5.87 (dd, 1 H, J=7.0, 5.6 Hz); 4.85 (dd, 1 H, J=5.6, 3.0 Hz); 4.58 (d, 1 H, J=3.0 Hz); 2.9 (d, 1 H, J=4.9 Hz); 2.11 (s, 3H).

El siguiente compuesto, preparación J2, se preparó a partir del material de partida apropiado, usando procedimientos análogos a los de la preparación J1.

PREPARACIÓN J2 Metilamida del ácido (2S. 3S. 4R. 5R)-3-azido-5-(2.6-dicloro-purin-9-i0-4- hidroxi-tetrahidro-furan-2 -carboxílico PREPARACIÓN K1 Metilamida del ácido 1,2-bis-O-acetil-3-azido-3-desoxi-D-ribofuranurónico Se disolvió metilamida del ácido 3-azido-3-desoxi-1 ,2-0- isopropilideno- -D-ribofuranurónico (12 g, 0.05 mmoles) en ácido acético (150 ml) y anhídrido acético (50 ml). La mezcla se enfrió en un baño de hielo y se añadió una solución de ácido sulfúrico (1 ml disuelto en 5 ml de ácido acético). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. La mezcla de reacción se añadió gota a gota a una solución saturada de bicarbonato sódico (2 I) y después se extrajo con cloroformo (3x). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con agua (2x), NaHC?3 saturado (2x) y salmuera (1x), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron, produciendo una mezcla de acetatos anoméricos en forma de un aceite castaño.

PREPARACIÓN L1 Metilamida del ácido 3-azido-3-deoxi-1 ,2-O-isopropilideno-a-D- ribofuranurónico Se añadió cloruro de oxalilo (15 ml) a una solución de ácido 3-azido-3-desoxi-a-D-ribofuranoico (30 g) en THF anhidro (250 ml) a 0°C. Se añadió DMF (1 ml) y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, momento en el que comenzó el desprendimiento de gas. Después de cinco horas, la mezcla se concentró y el residuo se disolvió en diclorometano (100 ml) y se enfrió a 0°C. Se añadió lentamente una solución de metilamina en THF (260 ml de una solución 2M). Después de 30 minutos, la mezcla se diluyó con agua (500 ml) y se extrajo con cloroformo (3x). Las capas orgánicas reunidas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido pardo claro. RMN (400 MHz, CDCI3) d 6.39 (s a, 1 H); 5.80 (d, 1 H, J=3.7 Hz); 4.67 (dd, 1H, J=4.0, 3.7 Hz); 4.42 (d, 1 H, J=9.3 Hz); 3.6 (dd, 1H, J=9.3, 4.0 Hz); 2.9 (d, 3H, J=5.0 Hz); 1.54 (s, 3H); 1.34 (s, 3H). __ ^ kMÍ__t. i?-' •^-^'t- ?aA?i.aa.ÍtAfofaa»_.J_4.¿! PREPARACIÓN M1 Ester metílico del ácido (2S. 3S. 4R. 5R)-4-acetoxi-3-azido-5-(6- cloropurin-9-il)-tetrah¡drofuran-2 -carboxílico Se combinaron una solución de 6-cloropurina (4.96 g, 32 mmoles) y hexametildisilizano (40 ml) y se calentó a 100°C durante 3 horas en condiciones anhidras. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y después se concentró hasta dar un sólido en el evaporador rotatorio usando tolueno anhidro (3 x 50 ml) para ayudar a retirar el disolvente. El sólido se bombeó a alto vacío durante 15 minutos y después se añadió acetonitrilo anhidro (50 ml). Se disolvió éster metílico del ácido 1 ,2-bis-O-acetil-3-azido-3- desoxi-D-ribofuranurónico (3.09 g, 10.7 nmoles) en acetonitrilo anhidro (20 ml) y se añadió a la reacción. Se añadió trilfuorometanosulfonato de trimetilsilílo (7.5 ml, 41.4 mmoles). La reacción se agitó a 70°C en condiciones anhidras durante 15 horas. La mezcla de reacción se inactivo con bicarbonato sódico acuoso saturado (200 ml). Se añadió agua (160 ml) y la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (4 x 100 ml), se secó sobre sulfato sódico y se concentró dando un sólido en el evaporador rotatorio. El sólido se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (mezcla 7:3 de hexano: EtOAc), produciendo 2.88 g del compuesto del título en forma de una espuma blanca. P.f. 94.0-96.0°C H-ftHf*3 *f?*aÉhu ^¡^ £ RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.73 (s, 1 H); 8.60 (s, 1 H); 6.36 (d, 1 H, J=5.4 Hz); 5.83 (t, 1 H, J=5.4 Hz); 4.83-4.77 (mult., 1 H); 4.65 (d, 1H, J=4.2 Hz), 3.84 (s, 3H); 2.14 (s, 3H).

PREPARACIÓN N1 Ester metílico del ácido 1,2-bis-O-acetil-3-azido-3-deoxi-D- ribofuranurónico Se combinaron éster metílico del ácido 3-azido-3-desoxi-1 ,2-0- isopropilideno- -D-ribofuranurónico (4.85 g, 20 mmoles), H2SO concentrado (5.5 ml), ácido acético glacial (65 ml) y anhídrido acético (18 ml, 20 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente en condiciones anhidras durante 15 horas.

La mezcla de reacción después se recogió en agua (500 ml), se neutralizó con hidróxido sódico sólido a pH 7 y se extrajo con EtOAc (3 x 250 ml). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con NaCI acuoso saturado (500 ml), se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron en un evaporador rotatorio dando un sólido que se purificó por cromatografía ultrarrápida (mezcla 2:1 hexano: EtOAc), produciendo 3.09 g del compuesto del título en forma de un aceite incoloro transparente. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 6.18 (s, 1 H); 5.33 (d, 1 H, J=5.0 Hz); 4.53 (d, 1 H, J=7.5 Hz); 4.44-4.38 (mult., 1 H); 3.83 (s, 3H); 2.17 (s, 3H); 2.08 (s, 3H). liiiiiiftfÉiati tlft ^f *""- •*" hfftf-j kj** PREPARACIÓN 01 Ester metílico del ácido 3-azido-3-deoxi-1,2-O-isopropilideno-a-D- ribofuranurónico A una solución de ácido 3-azido-3-desoxi-1 ,2-isopropilideno-a-D-ribofuranurónico (4.23 g, 18 mmoles) en DMF (50 ml) se añadió carbonato potásico (3 g, 22 mmoles) y yodometano (2.3 ml, 37 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en condiciones anhidras durante 15 h. La mezcla de reacción después se recogió en EtOAc (500 ml) y se lavó con agua (500 ml), NaHCO acuoso saturado (2 x 500 ml) y NaCI acuoso saturado (500 ml). Las capas orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron en un evaporador rotatorio dando un aceite. El producto se purificó por cromatografía ultrarrápida (mezcla 7:3 de hexano: EtOAc), produciendo 4.45 g del compuesto del título en forma de un aceite incoloro transparente. RMN (400 MHz, CDCI3) d 5.89 (d, 1 H, J=3.3 Hz); 4.74-4.68 (mult., 1 H); 4.53 (d, 1 H, J=9.6 Hz); 3.82 (s, 3H); 3.69-3.63 (mult., 1 H); 1.55 (s, 3H); 1.34 (s, 3H).

PREPARACIÓN P1 Acido 3-azido-3-desoxi-1 ,2-isopropilideno-a-D-ribofuranurónico Se trató una solución de 3-azido-1 ,2,5,6-bis-O-isopropilideno-3-desoxi-D-alofuranosa (451 g, 1.58 moles) en éter dietílico (4.5 I) con ácido peryódico (540 g, 2.37 moles) a temperatura ambiente que se mantuvo con un baño de agua. Después de 24 horas, las sales precipitadas se filtraron y se lavaron con éter. El filtrado se concentró y el aldehido bruto se añadió a una mezcla de cloroformo (2.5 I), acetonitrilo (2.5 I) y agua (3.4 I). A esta mezcla agitada vigorosamente se añadió preyodato sódico (1211 g, 5.67 moles) y tricloruro de rutenio hidrato (14.5 g, 0.69 moles) a temperatura ambiente mantenida con un baño de agua. Después de 20 horas, la mezcla se diluyó con cloroformo (4 I) y agua (4 I) y la mezcla se filtró a través de un filtro Celite®. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo de nuevo con cloroformo. Las capas orgánicas reunidas se concentraron al vacío y el residuo se repartió entre bicarbonato sódico acuoso saturado (2 I) y acetato de etilo (3 I). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (2 I). La capa acuosa se acidificó con una solución de HCl 2N y se extrajo con acetato de etilo (3 x 3 I). Las capas orgánicas reunidas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron, dando 208 g del compuesto del título en forma de un sólido blanquecino, puro por tic y RMN.

? RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.5 (s a, 1H); 5.95 (d, 1 H, J=3.7); 4.8 (dd, 1 H, J=4.0, 3.7 Hz); 4.6 (d, 1 H, J=9.5 Hz); 3.72 (dd, 1 H, J=9.5, 4.0 Hz); 1.58 (s, 3H); 1.38 (s, 3H).

PREPARACIÓN Q1 3-Azido-1,2,5,6-bis-O-isopropilideno-3-deoxi-D-alofuranosa Se añadió gota a gota anhídrido tríflico (1500 g, 5.3 moles) a una solución de piridina (493 g, 6.2 moles) en diclorometano (7.5 I) a -15°C. Después de 30 minutos se añadió una solución de 1 ,2,5,6-bis-O-¡sopropilideno-D-glucofuranosa (735 g, 2.84 moles) en forma de una solución en diclorometano (2.5 I). Después de 1 hora, la reacción se interrumpió por la adición gota a gota de agua (4 I) dejando que la temperatura de la reacción se calentara a 0°C. Las capas se separaron y la capa orgánica se secó con sulfato sódico, se filtró y se concentró dando un aceite rojo. El triflato se disolvió inmediatamente en DMF (8 I), se trató con NaN3 (554 g, 8.5 moles) y se calentó a 35°C. Después de 18 horas, la mezcla se vertió en agua (12 I) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 4 I). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con agua (2 x 3 I) y salmuera (1 x 3 I), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El residuo se preadsorbió sobre gel de sílice y se purificó por cromatografía ultrarrápida (mezcla 6:1 de hex EtOAc y después mezcla 4:1 de hex/EtOAc), produciendo 228 g del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. ?¡s..*.-,í ?l i¡rf.ir(¿?fAííírj_,?_._ _. , ,_ *__&>*__. j_._aA*r__.t__Í_ - i. M ? RMN (400 MHz, CDCI3) d 5.77 (d, 1H, J=3.7 Hz); 4.7 (dd, 1 H, J=4.4, 3.7 Hz); 4.15 (m, 2H); 4.0 (m, 2H); 3.5 (dd, 1 H, J=9.1 , 4.4 Hz); 1.56 (s, 3H); 1.47 (s, 3H); 1.37 (s, 3H); 1.34 (s, 3H.

PREPARACIÓN R1 5-Cloro-2-(4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-ilmetoxO-bencilamina Una solución de HCl al 30% en éter (0.5 ml) se añadió a una solución de éster terc-butílico del ácido [5-cloro-2-(4,5-dihidro-1 H-imidazol-2- ilmetoxi)-bencil]-carbámico (146 mg, 0.43 mmoles) en metanol (5 ml). Después de agitar durante una noche, la mezcla se concentró y se trituró en éter, se filtró, se lavó con éter y se secó produciendo 76 mg del compuesto del título en forma de un sólido incoloro. RMN (400 MHz, CD3OD) d 7.4 (m, 2H); 7.04 (m, 1 H); 4.91 (s, 2H); 4.12 (s, 1 H); 4.00 (s, 2H); 3.79 (s, 2H).

PREPARACIÓN S1 Ester terc-butílico del ácido (5-cloro-2-cianometoxi-bencil)-carbámico Se añadió bicarbonato de di-terc-butilo (0.45 g, 2.03 mmoles) a una solución de (2-amonometil-4-cloro fenoxi)-acetonitrilo (0.2 g, 1.01 mmoles) y trietilamina (0.57 ml, 4 mmoles) en THF seco (10 ml) a temperatura ambiente. Después de 4 horas, la mezcla se diluyó con acetato de etilo (30 ml), se lavó con una solución de HCl 1 N (1x), una solución saturada de bicarbonato sódico (1x) y salmuera (1x), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 5-10%/hexanos), produciendo 218 mg (74%) del compuesto del título en forma de un sólido incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.3 (m, 2H); 6.92 (d, 1H), J=8.7 Hz); 4.91 (s a, 1 H); 4.78 (s, 2H); 4.28 (s, 2H); 1.41 (s, 9H).

PREPARACIÓN T1 Ester terc-butílico del ácido 2-aminometil-4-cloro-fenoxiacético Se añadió níquel Raney (~0.5 g) a una solución de éster t-butílico del ácido 2-ciano-4-clorofenoxi acético (560 mg, 0.21 mmoles) en metanol (25 ml) que contenía 1 ml de hidróxido amónico saturado. La mezcla se colocó en una atmósfera de 275.79 kPa de hidrógeno y se agitó durante dos horas. La mezcla se filtró y se concentró. El residuo se repartió entre HCl 1 N y éter. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo de nuevo con éter. La capa acuosa se basificó a ~pH 10 con una solución de K2C?3 y se extrajo con éter (3x). Las capas orgánicas reunidas se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron, produciendo 360 mg del compuesto del título en forma de un aceite. E.M. 272 (M+H)+.

RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.22 (s, 1H); 7.12 (d, 1 H, J=8.7 Hz); 6.61 (d, 1 H, J=8.7 Hz); 4.5 (s, 2H); 3.85 (s, 2H); 2.62 (s a, 2H); 1.41 (s, 9H).

PREPARACIÓN U1 Ester terc-butílico del ácido 1 -ciano-4-clorofenoxi acético Se añadió hidruro sódico (96 mg, 4.1 mmoles) a una solución de 2-ciano-4-cloro-fenol (0.5 g, 3.26 mmoles) en DMF anhidro (6 ml) a -10°C. Después de 15 minutos, la mezcla comenzó a ser homogénea y se añadió gota a gota bromoacetato de t-butilo. Después de 2 horas, la mezcla se inactivo con agua y se extrajo con acetato de etilo (2 x). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con agua (2 x) y salmuera (1 x), se secaron (Na2S?4), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 10%/hexanos), produciendo 850 mg del compuesto del título en forma de un jarabe incoloro (97%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.53 (d, 1 H, J=2.7 Hz); 7.46 (dd, 1 H, J=9.1 , 2.7 Hz); 6.78 (d, 1 H, J=9.1 Hz); 4.63 (s, 3H); 1.46 (s, 9H).

PREPARACIÓN V1 (-)-5-Cloro-2-(tetrahidrofuran-3-ilmetoxi)-bencilamina Después de convertir el clorhidrato de 5-cloro-2-(tetrahidrofuran-3-ilmetoxi)bencilamina en su base libre, la base libre se sometió a HPLC quiral, produciendo el compuesto del título. [a]22 = -23.57° (c = 0.140, MeOH) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.35 (s a, 3H); 7.49 (d, 1H, J=2.7 Hz); 7.37 (dd, 1 H, J=8.7 Hz, J=2.7 Hz); 7.07 (d, 1H, J=8.7 Hz); 4.00-3.90 (mult., 4H); 3.80-3.70 (mult, 2H); 3.65-3.60 (mult., 1 H); 3.60-3.55 (mult, 1H); 2.75-2.71 (mult., 1H); 2.05-1.95 (mult., 1 H); 1.77-1.63 (mult, 1 H). El siguiente compuesto, preparación V2, se preparó usando procedimientos análogos al de la preparación V1.

PREPARACIÓN V2 (+)-5-Cloro-2-(tetrahidrofuran-3-ilmetoxi)-bencilamina Después de convertir el clorhidrato de 5-cloro-2-(tetrahidrofuran-3-ilmetoxi)bencilamina en su base libre, la base libre se sometió a HPLC quiral, produciendo el compuesto del título. [a]2 = +16.32° (c = 0.190, MeOH) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.35 (s a, 3H); 7.49 (d, 1H, J=2.7 Hz); 7.37 (dd, 1 H, J=8.7 Hz, J=2.7 Hz); 7.07 (d, 1 H, J=8.7 Hz); 4.00-3.90 (mult., 4H); 3.80-3.70 (mult, 2H); 3.65-3.60 (mult, 1H); 3.60-3.55 (mult, 1H); 2.75-2.71 (mult., 1H); 2.05-1.95 (mult, 1H); 1.77-1.63 (mult., 1H).

PREPARACIÓN W1 Clorhidrato de 5-cloro-2-(2-morfolin-4-il-etoxi)-bencilamina Se añadió una solución de 5-cloro-2-(2-morfolin-4-il-etoxi)benzonitrilo (412 mg, 1.54 mmoles) en THF anhidro (15 ml) a una solución de hidruro de litio y aluminio (3.53 ml, 1.0 M en THF) a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 15 h a temperatura ambiente en condiciones anhidras, después de lo cual se enfrió a 0°C y se añadió NaOH acuoso 1 N (0.54 ml). La reacción se agitó durante 0.5 horas a 0°C y después los sólidos se retiraron por filtración y se aclararon con THF. El filtrado se concentró por evaporación rotatoria y el sólido resultante se disolvió en 30 ml de etanol absoluto. Se añadió una solución de clorhidrato acuoso (1.0 N, 1.7 ml) y la reacción se agitó durante 15 minutos. El disolvente se retiró por evaporación rotatoria y el sólido resultante se trituró con EÍ2O, produciendo el compuesto del título. C13H19CIN2O2. P.M. 270.76. EM 271.2 (M+H)+. RMN (400 MHz, CD3OD) d 7.45-7.40 (mult., 2H); 7.13 (d, 1 H, J=5.9 ); 4.34 (s a, 2H); 4.15 (s, 2H); 3.79 (s a, 4H); 3.35-3.25 (mult., 4H); 3.08 (s a, 2H); 2.83 (s a, 2H).

¡,A_fc*_Aa__ ^«H^ ""* '-j *-«*-»*'«' »»- Los siguientes compuestos, preparaciones W2-W26, se prepararon a partir del benzonitrilo apropiado usando procedimientos análogos a los de la preparación W1.

PREPARACIÓN W2 Clorhidrato de 2-benciloxi-5-cloro-bencilamina P.f. 150.2-152.2°C C14H2HCINO. P.M. 247.73. EM 248.1 (M+H)+. ? RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.34 (s a, 3H); 7.49 (d, 1 H, J=2.7 Hz); 7.47-7.38 (mult., 2H); 7.43-7.33 (mult., 3H); 7.32-7.25 (mult, 1H); 7.10 8d, 1 H, J=8.7 Hz); 5.14 (s, 2H); 3.96 (s, 2H).

PREPARACIÓN W3 Clorhidrato de 5-cloro-2-ciclobutilmetoxibencilamina P.f. 168.0-170.0°C C12H16CINO. P.M. 225.72. EM 225.8 (M+H)+. ? RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.36 (s a, 3H); 7.48 (d, 1 H, J=2.5 Hz); 7.36 (dd, 1 H, J=8.7 Hz, J=2.5 Hz); 7.06 (d, 1 H, J=8.7 Hz); 3.97 (d, 2H, J=6.4 Hz); 3.92 (s a, 2H); 2.76-2.71 (mult., 1 H); 2.09-1.97 (mult., 2H); 1.97-1.77 (mult., 4H). ,.., ...ia_aiA? )n.

PREPARACIÓN W4 Clorhidrato de 5-cloro-2-(3-metoxi-benciloxi)-bencilamina P.f. 159.0-16.0°C C15H16CINO2. P.M. 277.75. EM 277.9 (M+H)+. RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.37 (s a, 3H); 7.51 (d, 1H, J=2.7 Hz); 7.38 (dd, 1 H, J=8.7 Hz, J=2.7 Hz); 7.28 (t, 1 H, J=8.0 Hz); 7.10 (d, 1 H, J=8.9 Hz); 7.06-7.00 (mult., 2H); 6.87 (d, 1 H, J=8.3 Hz); 5.13 (s, 2H); 3.99 (s, 2H); 3.74 (s, 3H).

PREPARACIÓN W5 Clorhidrato de 5-cloro-2-(2,5-dimetoxi-benciloxi)-bencilamina P.f.212.0-213.0°C C16H18CINO3. P.M. 307.78. EM 307.8 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.30 (s a, 3H); 7.50 (d, 1H, J=2.7 Hz); 7.38 (dd, 1 H, J=8.9 Hz, J=2.7 Hz); 7.11 (d, 1H, J=8.9 Hz); 7.02 (d, 1 H, J=3.1 Hz); 6.96 (d, 1 H, J=8.9 Hz); 6.86 (dd, 1 H, J=8.9 Hz, J=3.1 Hz); 5.09 (s, 2H); 3.98 (s, 2H); 3.75 (s, 3H); 3.68 (s, 3H). •+fr**H PREPARACIÓN W6 Clorhidrato de 5-cloro-2-(3-cloro-benciloxi)-bencilamina P.f. 164.0-166.0°C ? RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.31 (s a, 3H); 7.58 (s, 1 H); 7.52 (d, 1 H, J=2.7 Hz); 7.50-7.37 (mult., 4H); 7.11 (d, 1H, J=8.9 Hz); 5.19 (s, 2H); 4.02 (s a, 2H).

PREPARACIÓN W7 Clorhidrato de 5-cloro-2-(2-cloro-benciloxi)-bencilamina 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.33 (s a, 3H); 7.85-7.80 (mult, 1 H); 7.55-7.45 (mult., 2H); 7.45-7.35 (mult., 3H); 7.17 (d, 1 H, J=8.7 Hz); 5.22 (s, 2H); 4.00 (d, 2H, J=5.2 Hz).

PREPARACIÓN W8 Clorhidrato de 5-cloro-2-(tetrahidrofuran-3-ilmetox0-bencilamina P.f. 105.5-108.0°C ? RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.35 (s a, 3H); 7.49 (d, 1H, J=2.7 Hz); 7.37 (dd, 1 H, J=8.7 Hz, J=2.7 Hz); 7.07 (d, 1 H, J=8.7 Hz); 4.00-3.90 (mult., 4H); 3.80-3.70 (mult., 2H); 3.65-3.60 (mult., 1 H); 3.60-3.55 (mult., 1H); 2.75-2.71 (mult., 1 H); 2.05-1.95 (mult. , 1 H); 1.77-1.63 (mult., 1H).

PREPARACIÓN W9 Clorhidrato de 5-cloro-2-(4-metil-benciloxi)-bencilamina P.f. 155.0-157.0°C ? RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.33 (s, 3H); 7.50 (d, 1 H, J=2.7 Hz); 7.40-7.35 (mult., 3H); 7.17 (d, 2H, J=7.7 Hz); 7.12 (d, 1 H, J=8.9 Hz); 5.11 (s, 2H); 3.96 (s a, 2H); 2.28 (s, 3H).

PREPARACIÓN W10 Clorhidrato de 5-cloro-2-(2-metil-benciloxD-bencilamina P.f. 176.0-178.0X 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.38 (8 a, 3H); 7.53 (d, 1H, J=2.7 Hz); 7.45-7.38 (mult., 2H); 7.25-7.17 (mult., 4H); 5.15 (s, 2H); 3.97 (d, 2H, J=5.4 Hz); 2.31 (s, 3H).

PREPARACIÓN W11 Clorhidrato de 5-cloro-2-(3-metil-benciloxi)-benciiamina P.f. 137.0-140.0°C ? RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.26 (s a, 3H); 8.49 (d, 1H, J=2.5 Hz); 7.39 (dd, 1 H, J=8.7 Hz, J=2.7 Hz); 7.29-7.22 (mult., 3H); 7.12 (d, 2H, J=8.9 Hz); 5.12 (s, 2H); 4.02-3.97 (mult., 2H); 2.30 (s, 3H).

PREPARACIÓN W12 Clorhidrato de 5-cloro-2-(2-metoxi-benciioxi)-bencilamina P.f. 199.5-200.5°C C15H?6CINO2. P.M. 277.75. EM 278.1 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.37 (s a, 3H); 7.51 (d, 1H), J=2.3 Hz); 7.41 (d, 1 H, J=7.5 Hz); 7 37 (dd, 1 H, J=8.7 Hz, J=2.5 Hz); 7.33 (dd, 1 H, J=8.3 Hz, J=7.5 Hz); 7.12 (d, 1 H, J=8.9 Hz); 7.04 (d, 1 H, J=8.3 Hz); 6.94 (t, 1 H, J=7.5 Hz); 5.12 (s, 2H); 3.97 (s a, 2H); 3.81 (s, 3H).

PREPARACIÓN W13 Clorhidrato de 5-cloro-2-(furan-3-ilmetoxi)-bencilamina P.f. 137.0-140.0°C C12H12CINO2. P.M. 237.7. EM 238.1 (M+H)+. RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.33 (s a, 3H); 7.80 (s, 1 H); 7.66 (s, 1 H); 7.49 (d, 1 H, J=2.7 Hz); 7.39 (dd, 1 H, J=8.9 Hz, J=2.7 Hz); 7.17 (d, 1 H, J=8.7 Hz); 6.62 (s, 1 H); 5.03 (s, 2H); 3.92 (cuart., 2H, J=5.7 Hz).

PREPARACIÓN W14 5-Cloro-2-(4-metoxi-benciloxi)-bencilamina P.f. 142.0-147.0°C C15H16CINO2. P.M. 277.75. EM 278.1 (M+H)+. ? RMN (400 MHz, DMSO) d 8.38 (s a, 2H); 8.25 (s a, 1H); 7.50 (d, 1 H, J=2.1 Hz); 7.43-7.36 (mult., 3H); 7.14 (d, 1 H, J=8.7 Hz); 6.95-6.90 (mult., 2H); 5.07 (s, 2H); 3.96-3.90 (mult., 2H); 3.73 (s, 3H).

PREPARACIÓN W15 5-Cloro-2-ciclopentilmetoxibencilamina P.f. 155.0-157.0°c ? RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.34 (s a, 3H); 7.47 (d, 1H, J=2.5 Hz); 7.36 (dd, 1 H, J=8.9 Hz, J=2.5 Hz); 7.06 (d, 1H, J=8.9 Hz); 3.94 (s a, 2H); 3.88 (d, 2H, J=6.8 Hz), 2.32 (sept., 1 H, J=7.5 Hz); 1.80-1.70 (mult., 2H); 1.62-1.45 (mult., 4H); 1.38-1.28 (mult., 2H).

PREPARACIÓN W16 Clorhidrato de 5-cloro-2-r3-(2-morfolin-4-il-etoxi)-benciloxflbencilamina C2oH25CIN2O3. P.M. 376.89. EM 377.1 (M+H)+. RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.39 (s a, 3H); 7.51 (d, 1 H, J=2.7 Hz); 7.39 (dd, 1 H, J=8.7 Hz, J=2.7 Hz); 7.31 (t, 1H, J=7.9 Hz); 7.12 (d, 2H, J=8.9 Hz); 7.07 (d, 1 H, J=7.5 Hz); 6.93 (d, 1H, J=8.5 Hz); 5.14 (s, 2H); 4.47-4.27 (mult., 2H); 4.02-3.98 (mult., 2H); 3.98-3.70 (mult., 4H); 3.59-5.39 (mult., 4H); 3.35-3.25 (mult., 2H).

PREPARACIÓN W17 Clorhidrato de 5-cloro-2-(tetrahidrofuran-3-ilmetoxi)-bencilamina P.f. 105.5-108.0°C 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.35 (s a, 3H); 7.49 (d, 1 H, J=2.7 Hz); 7.37 (dd, 1 H, J=8.7 Hz, J=2.7 Hz); 7.07 (d, 1H, J=8.7 Hz); 4.00-3.90 (mult., 4H); 3.80-3.70 (mult., 2H); 3.65-3.60 (mult, 1 H); 3.60-3.55 (mult., 1H); 2.75-2.71 (mult., 1 H); 2.05-1.95 (mult., 1 H); 1.77-1.63 (mult., 1H).

PREPARACIÓN W18 Clorhidrato de 5-cloro-2-(tetrahidrofuran-3-il-metoxi)-bencilamina P.f. 105.5-108.0°C RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.35 (s a, 3H); 7.49 (d, 1H, J=2.7 (Hz); 7.37 (dd, 1 H, J=8.7 Hz, J=2.7 Hz); 7.07 (d, 1 H, J=8.7 Hz); 4.00-3.90 (mult., 4H); 3.80-3.70 (mult., 2H); 3.65-3.60 (mult., 1 H); 3.60-3.55 (mult., 1 H); 2.75-2.71 (mult, 1 H); 2.05-1.95 (mult, 1 H), 1.77-1.63 (mult., 1 H).

PREPARACIÓN W19 Clorhidrato de 5-cloro-2-(furan-2-ilmetoxi)-bencilamina P.f. 145.0-150.0°C _Í__<__M Í.__, ... .iAMfat *_**._- __.»_.

? RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.35 (s a, 3H); 7.69 (s, 1H); 7.50 (d, 1 H, J=2.5 Hz); 7.39 (dd, 1 H, J=8.9 Hz, J=1.9 Hz); 7.25 (d, 1 H, J=8.5 Hz); 6.60 (d, 1H, J=3.1 Hz), 6.46 (s a, 1 H); 5.14 (s, 2H); 3.89 (d, 2H, J=4.4 Hz).

PREPARACIÓN W20 Clorhidrato de 5-cloro-2-(2,2,7.7-tetrametiltetrahidro-bisH .31dioxolor4,5- b;4',5'-d1-piran-5-ilmetoxi)-bencilamina ? RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.23 (s a, 3H); 7.48-7.42 (mult., 1 H); 7.34 (dd, 1 H, J=8.9 Hz, J=2.7 Hz); 7.13 (d, 1H, J=8.9 Hz); 5.43 (d, 1 H, J=5.0 Hz); 4.59 (dd, 1 H, J=8.1 Hz; J=2.3 Hz); 4.36-4.40 (mult, 2H); 4.01 (s, 2H); 4.05-3.80 (mult., 2H); 1.30 (d, 6H, J=6.6 Hz); 1.23 (d, 6H, J=11.0 Hz).

PREPARACIÓN W21 5-Cloro-2-(t-dimetilaminometilfuran-2-iimetoxi)-bencilamina C?5H19CIN2O2. P.M. 294.78. EM 295.2 (M+H)+. RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.49 (s a, 3H); 7.52 (d, 1 H, J=2.4 Hz); 7.43 (dd, 1 H, J=9.0 Hz, J=2.4 Hz); 7.29 (d, 1H, J=9.0 Hz); 6.77-6.68 (mult., 2H); 5.18 (s, 2H); 4.39-4.34 (mult., 2H); 3.93 (d, 2H, J=5.6 Hz); 2.76- 2.61 (mult., 6H).

PREPARACIÓN W22 Clorhidrato de 5-cloro-2-(naftalen-1-ilmetoxi)-benciiamina P.f. 196.0-198.0°C C?8H16CINO. P.M. 297.79. EM 297.9 (M+H)+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.35 (s a, 3H); 8.14 (dd, 1 H, J=8.9 Hz, J=2.7 Hz); 8.03-7.92 (mult., 2H), 7.72 (d, 1H, J=6.9 Hz); 7.63-7.41 (mult., 5H); 7.40 (d, 1 H, J=8.9 Hz); 5.66 (s, 2H); 3.95 (d, 2H, J=5.6 Hz).

PREPARACIÓN W23 Clorhidrato de 5-cloro-2-(4-cloro-benciloxi)-bencilamina 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.35 (s a, 3H); 7.54-7.47 (mult., 3H); 7.46-7.35 (mult., 3H); 7.10 (d, 1H, J=8.9 Hz); 5.16 (s, 2H); 3.99 (s a, 2H).

PREPARACIÓN W24 5-Cloro-2-(2,5-dimetilfuran-3-ilmetoxi -bencilamina Usando una preparación W1 modificada, en la que en lugar de obtener la sal clorhidrato, el compuesto del título se aisló en forma de la base libre, se convirtió 5-cloro-2-(2,5-dimetilfuran-3-ilmetox?)benzonitrilo en el compuesto del título. Así pues, después de inactivar con NaOH y filtrar, los sólidos se lavaron con THF. El filtrado se concentró en un evaporador •fr?f.?fffl ' f ^^^^ rotatorio, produciendo el compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido. RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.31 (d, 1 H, J=2.7 Hz); 7.15 (dd, 1 H, J=8.7 Hz, J=2.7 Hz); 6.98 (d, 1 H, J=8.7 Hz); 6.00 (s, 1H); 4.78 (s, 2H); 3.56 (s, 2H); 2.18 (s, 3H); 2.14 (s, 3H); 1.65 (s a, 2H).

PREPARACIÓN W25 5-Cloro-2-metoxibencilamina Usando una preparación W1 modificada, en la que en lugar de obtener la sal clorhidrato, el compuesto del título se aisló en forma de la base libre, se convirtió 5-cloro-2-(2,5-dimetilfuran-3-ilmetoxi)benzonitrilo en el compuesto del título. Así pues, después de inactivar con NaOH y filtrar, los sólidos se lavaron con THF. El filtrado se concentró en el evaporador rotatorio. El aceite viscoso resultante después se recogió en Et2O (100 ml) y agua (100 ml). Después de separar las capas, la capa acuosa se extrajo dos veces más con Et2O. Las capas orgánicas reunidas se lavaron con NaCI acuoso saturado, se secaron sobre Na2SO , se filtraron y el disolvente se retiró por evaporación rotatoria, produciendo el compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido. ? RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.43-7.38 (mult., 1H); 7.25-7.15 (mult., 1 H); 6.92 (td, 1 H, J=11 Hz, J=8.7 Hz); 3.75 (d, 3H, J=7.2 Hz); 3.65-3.55 (mult., 2H); 1.72 (s a, 2H).

PREPARACIÓN W26 f3-(2-Morforlin-4-il-etox¡)-fen¡n-metanol Usando una preparación W 1 modificada, en la que en lugar de añadir la solución acuosa de clorhidrato, el compuesto del título se extrajo como el alcohol, se convirtió 3-(2-morfolin-4-il-etoxi)benzaldehído en el compuesto del título. Así pues, después de inactivar con NaOH y filtrar, los sólidos se lavaron con THF. El filtrado se concentró en el evaporador rotatorio. El aceite viscoso resultante después se recogió en Et2O (100 ml) y agua (100 ml). Después de separar las capas, la capa acuosa se extrajo dos veces más con Et2O. Las capas orgánicas reunidas se lavaron con NaCI acuoso saturado, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y el disolvente se retiró por evaporación rotatoria, produciendo el compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido. ? RMN (400 MHz, DMSO-d6) d (t, 1Hm J=7.9 Hz); 6.87-6.81 (mult., 2H); 6.76 (d, 1 H, J08.1 Hz); 5.17-5.09 (mult, 1 H); 4.43 (d, 2H, J=5.6 Hz); 4.04 (t, 2H, J=5.6 Hz); 3.59-3.51 (mult. 4H); 2.70-2.62 (mult., 2H); 2.50-2.38 (mult, 4H).

PREPARACIÓN X1 5-Cloro-2-(3-metilisoxazol-5-ilmetoxi)bencilamina A un matraz que contenía 2-propanol anhidro (40 ml), hidrato de hidrazina (4 ml) y THF anhidro (60 ml), a temperatura ambiente, se añadió 2-{5-cloro-2-(3-metil isoxazol-5-ilmetoxi)bencil]isoindol-1 ,3-diona (5 g, 13 mmoles). La reacción se agitó a 50°C durante 3 h. Los sólidos se filtraron y se lavaron con THF. El filtrado se concentró, se disolvió en éter (100 ml) y se lavó con NaOH 1 N (1x) y salmuera, se secó (MgSO ), se filtró y se concentró produciendo el producto del título en forma de un sólido. P.f. 32.0-35.0°C C12H13CIN2O2. P.M. 252.70. EM 253.1 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.37 (d, 1H, J=2.6 Hz); 7.18 (dd, 1H, J=8.8 Hz, J=2.6 Hz); 7.04 (d, 1H, J=8.8 Hz); 6.42 (s, 1H); 5.21 (s, 2H); 3.60 (s, 2H); 2.18 (s, 3H); 1.71 (s a, 2H). Los siguientes compuestos, preparaciones X1-X6, se prepararon a partir de la ftalimida apropiada usando procedimientos análogos al de la preparación X1.

PREPARACIÓN X2 5-Cloro-2-fpiridin-3-ilmetoxi)-bencilamina ? RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.63 (d, 1 H, J=1.5 Hz); 8.50 (dd, 1 H, J=4.8 Hz, J=1.5 Hz); 7.83 (dd, 1 H, J=6.0 Hz, J=3.1 Hz); 7.42-7.35 (mult, H); 7.20 (dd, 1 H, J=8.7 Hz, J=2.9 Hz); 7.02 (d, 1 H, J=8.7 Hz); 5.13 (s, 2H); .67 (s, 2H).

PREPARACIÓN X3 5-Cloro-2-(tiazol-2-ilmetoxi)bencilamina P.f. 74.0-76.0°C C11H11CIN2OS. P.M. 254.74. EM 255.1 (M+H)+. RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.80 (d, 1H, J=3.3 Hz); 7.74 (d, 1 H, J=3.3 Hz); 7.39 (d, 1 H, J=2.7 Hz); 7.19 (dd, 1 H, J=8.3 Hz, J=2.7 Hz); 7.05 (d, 1H, J=8.7 Hz); 5.41 (s, 2H); 3.68 (s, 2H); 1.78 (s a, 2H).

PREPARACIÓN X4 2-(Benzotiazol-2-ilmetoxi)-5-clorobencilamina P.f. 72.0-79.0 C?5H13CIN2OS. P.M. 304.80. EM 305.1 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.09 (d, 1 H, J=7.9 Hz); 7.97 (d, 1 H, J=7.9 Hz); 7.49 (dd, 1 H, J=8.1 Hz, J=7.3 Hz); 7.44-7.39 (mult., 2H); 7.20 (dd, 1 H, J=8.6 Hz, J=2.6 Hz); 7.07 (d, 1 H, J=8.6 Hz); 5.57 (s, 2H); 3.75 (s, 2H); 1.83 (s a, 2H).

PREPARACIÓN X5 2-(Benzofuran-2-ilmetoxi)-5-clorobencilamina P.f. 75.5-77.0°c T X .í -f ?n ? lp?frt____ _tt -JJ*¿l^<HÍ Éitf C?6H14CINO2. P.M. 287.75. EM 288.0 (M+H)+. RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.60 (d, 1H, J=7.9 Hz); 7.54 (d, 1 H, J=7.9 Hz); 7.36 (d, 1 H, J=2.1 Hz); 7.28 (t, 1 H, J=7.3 Hz); 7.25-7.16 (mult., 2H); 7.13 8d, 1 H, J=8.7 Hz); 6.99 (s, 1 H); 5.25 (s, 2H); 3.61 (s, 2H); 1.78 (s a, 2H).

PREPARACIÓN X6 5-Cloro-2-(tiofen-2-ilmetoxi)bencilamina C12H12CINOS. P.M. 253.75. EM 254.0 (M+H)+. ? RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.53 (dd, 1 H, J=5.0 Hz, J=1.2 Hz); 7.40-7.36 (mult., 1 H); 7.22-7.16 (mult., 2H); 7.07 (dd. 1 H, J=8.7 Hz, J=2.3 Hz); 7.04-6.98 (mult, 1 H); 5.29 (s, 2H); 3.62 (s, 2H); 1.79 (s a, 2H).

PREPARACIÓN Y1 5-Cloro-2-(¡sotiazol-5-ilmetoxi)-bencilamina A una mezcla de 2-[5-cloro-2-(isotiazol-5-ilmetoxi)benci.]isoindol-1 ,3-diona (464 mg, 1.20 mmoles), 2-propanol (20 ml), agua (2.5 ml) y THF (25 ml) se añadió NaBH4 (295 mg, 7.80 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El disolvente orgánico después se retiró mediante evaporación rotatoria y el aceite resultante se recogió en CH2CI2 (50 ml). La capa orgánica se lavó„con agua (50 ml) y NaCI acuoso saturado (50 S p-' S*- •** _j¡_?^.á^ _%._ i^-&^^ ->~^-^^ +??M_ **tM¿Mst¿t* __v" -••^ j^*^«^«a*fe¿^^ ml), se secó sobre NaSO4, se filtró y se concentró en un evaporador rotatorio. Este material se recogió en 2-propanol (20 ml), ácido acético glacial (1.2 ml) y agua (1.0 ml) y la reacción se calentó a 80°C en un tubo hermético durante 24 horas. El disolvente orgánico después se retiró mediante evaporación rotatoria y el aceite resultante se recogió en CH2CI2 (50 ml). La capa orgánica se lavó con agua (50 ml), NaCI acuoso saturado (50 ml), se secó sobre NaSO4, se filtró y se concentró en un evaporador rotatorio produciendo el compuesto del título. RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.50 (s, 1 H); 7.42-7.38 (mult., 2H); 7.19 (dd, 1 H, J=8.7 Hz, J=2.7 Hz); 7.02 (d, 1 H, J=8.7 Hz); 5.50 (s, 2H); 3.65 (s, 2H); 1.73 (s a, 2H). Los siguientes compuestos, preparaciones Y2-Y3, se prepararon a partir de la azida apropiada usando procedimientos análogos al de la preparación Y1.

PREPARACIÓN Y2 5-Cloro-2-(quinolin-2-iimetoxi)-bencilamina C?7H15CIN2O. P.M. 298.77. EM 299.2 (M+H)+. ? RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.40 (d, 1 H, J=8.5 Hz); 8.03- 7.96 (mult., 2H); 7.76 (t, 1H, J=6.8 Hz); 7.65 (d, 1 H, J=8.3 Hz); 7.60 (t, 1H, J=6.8 Hz); 7.42 (s, 1H); 7.18 (d, 1H, J=8.5 Hz); 7.01 (d, 1H, J=8.9 Hz); 5.37 (s, 2H); 3.78 (s, 2H). i ¡?áM É¡ ámm¡á vÉÉá k PREPARACIÓN Y3 5-Cloro-2-(4-metil-f1.2.3ltiadiazol-5-ilmetoxi -bencilamina P.f. 64.0-66.0°C C11H12CIN3OS. P.M. 269.75. EM 270.1 (M+H)+. RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.42 (d, 1H, J=2.3 Hz); 7.25 (dd, 1 H, J=8.7 Hz, J=2.3 Hz); 7.10 8d, 1 H, J=8.7 Hz); 5.53 (s, 2H); 3.65 (s, 2H); 2.66 (s, 3H); 1.84 (s a, 2H).

PREPARACIÓN Z1 2-Benciloxi-5-ciano-bencilamina Se añadió trifenilfosfina (1.64 g, 6.24 mmoles) a una solución de 2-benciloxi-5-ciano-bencilazida (1.1 g, 4.16 mmoles) en THF anhidro (10 ml) a 0°C. Después de 1 hora, se añadió hidróxido amónico (0.5 ml) y la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (metanol ai 3%/diclorometano), produciendo 677 mg (69%) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. ? RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.6-7.3 (m, 7H); 6.95 (d, 1H, J=9.1 Hz); 5.18 (s, 2H); 3.9 (s, 2H).

Los siguientes compuestos, preparaciones Z2-24, se prepararon a partir de la azida apropiada usando procedimientos análogos al de la preparación Z1.

PREPARACIÓN Z2 2-Benciloxi-5-etenil-bencilamina PREPARACIÓN Z3 2-Benciloxi-5-etinil-bencilamina PREPARACIÓN Z4 (2-Aminometil-4-cloro-fenoxi)-acetonitrilo PREPARACIÓN AA1 2-Benciloxi-5-trifluorometil-bencilamina Se añadió LAH (136 mg, 3.58 mmoles) a una solución de 2-benciloxi-5-trifluorometil-bencilazida (1.1 g, 3.58 mmoles) a 0°C. Después de 1 hora, la reacción se interrumpió mediante la adición secuencial de agua (136 µl), NaOH al 15% (136 µl) y agua (400 µl), la mezcla se diluyó con diclorometano y se secó con MgS04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (metanol al 3%/diclorometano), _jJ¡_t___.Í t>-»'*<&í-*l«?* -*. n.'*- 4 - :i -.?t* i i i ?M produciendo 825 mg (82%) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. EM 282 (M+H)+. RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.6-7.3 (m, 7H); 6.92 (d, 1 H, J=9.1 Hz); 5.18 (s, 2H); 3.9 (s, 2H); 2.65 (s a, 2H). Los siguientes compuestos, preparaciones AA2-AA5, se prepararon a partir de la azida apropiada, usando procedimientos análogos al de la preparación AA1.

PREPARACIÓN AA2 2-Benciloxi-5-bromo-bencilamina PREPARACIÓN AA3 2-Benciloxi-5-fluoro-bencilamina PREPARACIÓN AA4 2-Benciloxi-5-vodo-benciiamina PREPARACIÓN AA5 2-Benciloxi-5-metil-bencilamina t*_ A A * ?__A~.*?&tik .

PREPARACIÓN BB1 2-Benciloxi-5-trifluorometil-bencilazida Se añadieron DBU (1 ml, 6.62 mmoles) y difenil fosforil azida (1.6 ml, 7.5 mmoles) a una solución de alcohol 2-benciloxi-5-trifluorometil-bencílico (1.24 g, 4.41 mmoles) en tolueno anhidro (10 ml) a temperatura ambiente. Después de 3 horas, se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3x). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con HCl 1 N (1x) y salmuera (1x), se secaron (Na2SO ), se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 3%/hexanos), produciendo 1.14 gramos del compuesto del título en forma de un aceite incoloro (84%). EM 280 (M-N2f. ? RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.6-7.3 (m, 7H); 7.01 (d, 1 H, J=9.1 Hz); 5.18 (s, 2H); 4.42 (s, 2H).

Los siguientes compuestos, preparaciones BB2-BB7, se prepararon a partir del alcohol apropiado, usando procedimientos análogos al de la preparación BB1.

- -I ^ PREPARACIÓN BB2 2-Benciloxi-5-bromo-bencilazida PREPARACIÓN BB3 2-Benciloxi-5-fluoro-bencilazida PREPARACIÓN BB4 2-Benciloxi-5-metil-bencilazida PREPARACIÓN BB5 2-Benciloxi-5-ciano-bencilazida PREPARACIÓN BB6 2-Benciloxi-5-vodo-bencilazida PREPARACIÓN BB7 (2-Azidometil-4-cloro-fenoxi)-acetonitrilo PREPARACIÓN CC1 Alcohol 2-benciloxi-5-trifluorometil-bencílico Se añadió carbonato de cesio (2.24 g, 6.9 mmoles) a una solución de alcohol 2-hidroxí-5-trifluorometil-bencílico (885 mg, 4.46 mmoles) y bromo de bencilo (547 µl, 4.6 mmoles) en DMF anhidro (8 ml) a temperatura ambiente. La reacción se calentó a 50°C durante 2 horas, se enfrió, se diluyó con acetato de etilo (25 ml) y se lavó con agua (3 x 25 ml) y salmuera (1 x 25 ml), se secó (Na2S?4), se filtró y se concentró, produciendo 1.3 g del compuesto del título en forma de un sólido incoloro. ? RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.6-7.3 (m, 7H); 7.01 (d, 1 H, J=9.1 Hz); 5.18 (s, 2H); 4.79 (s, 2H); 2.8 (s a, 1 H).

PREPARACIÓN DD1 Alcohol 2-hidroxi-5-trilfuorometil-bencílico Se añadió paraformaldehído (3.4 g, 0.114 mmoles) en porciones de 0.5 g durante un período de seis horas a una mezcla a reflujo de 4-trifluorometil fenol (2.3 g, 0.0142 moles), ácido fenil borónico (2.1g, 0.017 mmoles) y ácido propiónico (530 µl, 7 mmoles) en benceno con la eliminación azeotrópica de agua (purgador Dean-Stark). Cuando se completó la adición, la reacción se calentó durante una hora más, después se enfrió con un baño de hielo, se diluyó con THF (30 ml) y se trató con 5 ml de solución de peróxido de hidrógeno al 30%. Después de agitar durante una hora, la mezcla se repartió entre agua (50 ml) y acetato de etilo (50 ml). La capa orgánica se lavó con una solución de NaHS03 (1 x 50 ml) y salmuera (1 x 50 ml), se secó (Na2SO ), se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 30%/hexanos), produciendo 950 mg (35%) del compuesto del título en forma de un sólido incoloro. ? RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.42 (d, 1 H, J=9.1 Hz); 7.3 (s, 1 H); 6.95 (d, 1 H, J=9.1 Hz); 4.89 (s, 2H). El siguiente compuesto, preparación DD2, se preparó a partir del fenol apropiado, usando procedimientos análogos al de la preparación DD1.

PREPARACIÓN DD2 Alcohol 2-hidroxi-5-ciano-bencílico PREPARACIÓN EE1 Alcohol 2-benciloxi-5-fluoro-bencílico Se añadió LAH (226 mg, 5.95 mmoles) a una solución de éster bencílico del ácido 2-benciloxi-5-fluoro-benzoico (2 g, 5.95 mmoles) a 0°C. La reacción se calentó a temperatura ambiente y después de 1 hora, la reacción se interrumpió por la adición secuencial de agua (226 µl), NaOH al 15% (226 µl) y agua (760 µl), la mezcla se diluyó con acetato de etilo y se secó con MgS04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 10%/hexanos), produciendo 1.3 g (82%) del compuesto del título en forma de un sólido incoloro. EM 250 (M+H)+. Íai4t*'Í_«tt*l ._...«.<&"_ fH. *____.«.

? RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.4 (m, 5H); 7.05 (dd, 1H, J=9.1 , 4.3 Hz); 6.92 (m, 2H); 5.08 (s, 2H); 4.65 (s, 2H); 2.2 (s a, 1H). Los siguientes compuestos, preparaciones EE2-EE3, se prepararon a partir del material de partida apropiado, usando procedimientos análogos al de la preparación EE1.

PREPARACIÓN EE2 Alcohol 2-benciloxi-5-vodo-bencílico PREPARACIÓN EE3 Alcohol 2-benciloxi-5-metil-bencílico PREPARACIÓN FF1 2-Benciloxi-5-etinil-bencilazida y 2-benciloxi-5-etenil-bencilazida Se añadió hidruro de litio y aluminio (95 mg, 2.49 mmoles) a una solución de éster bencílico del ácido 2-benciloxi-5-etinil-benzoico (680 mg, 1.99 mmoles) en THF (5 ml) a 0°C. Después de 15 minutos, la reacción se interrumpió por la adición secuencial de agua (100µl), NaOH al 15% (100 µl) y agua (300 µl). La mezcla se diluyó con acetato de etilo (10 ml) y se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 10%/hexanos), produciendo 600 mg de una mezcla -1 :1 de alcohol 2-benciloxi-5-etinil-bencílico y alcohol 2-benciloxi-5- etenil-bencílico. Esta mezcla se disolvió en tolueno (8 ml) y se trató con DBU (0.7 ml, 4.52 mmoles) y difenil fosforil azida (1.1 ml, 5.12 mmoles) a temperatura ambiente. Después de 18 horas, se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3x). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con HCl 1 N (1x) y salmuera (1x), se secaron (Na2S?4), se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (THF al 3.5/hexanos) y las fracciones mezcladas se recromatografiaron con éter al 3%/éter de petróleo, produciendo 206 mg de 2-benciloxi-5-etenil- bencilazida en forma de la fracción de elución más rápida. EM 238 (M+H)+. ? RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.4 (m, 7H); 6.95 (d, 1H, J=9.1 Hz); 6.62 (dd, 1 H, J=17.5, 10.5 Hz); 5.61 (d, 1 H, J=17.5 Hz); 5.15 (m, 3H); 4.40 (s, 2H). La elución adicional produjo 135 mg de 2-benciloxí-5-etinil- bencilazida. EM 236 (M+H)+. ? RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.4 (m, 7H); 7.95 (d, 1 H, J=9.1 Hz); 5.1 (s, 2H); 4.39 (s, 2H); 3.0 (s, 1 H).

PREPARACIÓN GG1 Ester bencílico del ácido 2-benciloxi-5-etinil-benzoico Se añadió fluoruro de tetra-butil amonio (2.97 ml de una solución 1M en THF, 2.97 mmoles) a una solución de éster bencílico del ácido 2- benciloxi-5-(2-trimetils¡lil-etinil)-benzoico (1.07 g, 2.58 mmoles) en THF (10 ml) ' a temperatura ambiente. Después de 30 minutos, la mezcla se diluyó con éter (20 ml) y se lavó con agua (3 x 30 ml) y salmuera (1 x 30 ml), se secó (MgS?4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 5%/hexanos), produciendo 687 mg (78%) de producto en forma de un aceite naranja claro. RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.98 (d, 1H, J=2 Hz); 7.52 (dd, 1H, J=9.1 , 1 Hz); 7.38 (m, 10 H); 6.95 (d, 1 H, J09.1 Hz); 5.35 (s, 2H); 5.19 (s, 2H); 3.0 (s, 1 H).

PREPARACIÓN HH1 Ester bencílico del ácido 2-benciloxi-5-(2-trimetilsilil-etinil)-benzoico Se añadieron Pd(PPh3)2CI2 (194 mg, 0.277 mmoles), yoduro de cobre (106 mg, 0.554 mmoles) y trietilamina (0.8 ml, 5.44 mmoles) a una solución de éster bencílico del ácido 2-benciloxi-5-yodo-benzoico (1.23 g, 2.77 mmoles) y trimetilsilil acetileno (0.5 ml, 3.32 mmoles) en DMF anhidro (15 ml) a temperatura ambiente. El matraz se cubrió con papel de aluminio y se agitó Éa JAS^^y*..^ durante una noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y se lavó con agua (3x), HCl 1 N (1x) y salmuera (1x), se secó (Na2S?4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 5%/hexanos), produciendo 1.07 g (93%) del compuesto del título en forma de un aceite. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.98 (d, 1 H, J=2 Hz); 7.52 (dd, 1 H, J=9.1 , 1 Hz); 7.38 (m, 10H); 6.95 (d, 1 H, J=9.1 Hz); 5.31 (s, 2H); 5.17 (s, 2H); 0.1 (s, 9H).

PREPARACIÓN 111 Ester bencílico del ácido 2-benciloxi-5-fluoro-benzoico Se añadieron bromuro de bencilo (0.86 ml, 7.2 mmoles) y carbonato de cesio (2.6 g, 8 mmoles) a una solución de ácido 2-hidroxi-5- fluoro-benzoico (0.5 g, 3.2 mmoles) en DMF anhidro (8 ml) a temperatura ambiente. La reacción se calentó a 80°C durante dos horas, se enfrió y se diluyó con agua (50 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 40 ml) y las capas orgánicas reunidas se lavaron con agua (1 x 50 ml) y salmuera (1 x 50 ml), se secaron (Na2S?4), se filtraron y se concentraron, produciendo 1.02 g del compuesto del título en forma de un aceite incoloro (93%). EM 337 (M+H)+. ? RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.55 (dd, 1 H, J=8.7, 3.1 Hz); 7.35 (m, 10H); 7.1 (m, 1 H); 6.97 (dd, 1 H, J=9.1 , 4.3 Hz); 5.3 (s, 2H); 5.1 (s, 2H).

I???Á* Los siguientes compuestos, preparaciones II2-II3, se prepararon a partir del material de partida apropiado, usando procedimientos análogos al de la preparación 111.

PREPARACIÓN II2 Ester bencílico del ácido 2-benciloxi-5-vodo-benzoico PREPARACIÓN II3 Ester bencílico del ácido 2-benciloxi-5-metil-benzoico PREPARACIÓN JJ1 Alcohol 2-benciloxi-5-bromo-bencílico Se añadió borohidruro sódico (339 mg, 8.93 mmoles) a una solución de 2-benciloxi-5-bromo-benzaldehído (2.6 g, 8.93 mmoles) en etanol anhidro (20 ml) a 0°C. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y, después de 3 horas, la mezcla se concentró y el residuo se disolvió en acetato de etilo (50 ml) y se lavó con agua (1 x 25 ml), solución de HCl 1 N (1 x 25 ml) y salmuera (1 x 25 ml). La solución se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 8%/hexano), produciendo 2.58 g del compuesto del título en forma de un aceite incoloro (98%). EM 292 (M+H)+.

? RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.39 (m, 7H); 6.9 (d, 1H, J=8.7 Hz); 5.06 (s, 2H); 4.62 (s, 2H); 2.2 (s a, 1 H).

PREPARACIÓN KK1 2-Benciloxi-5-bromo-benzaldehído Se añadieron bromuro de bencilo (18 ml, 14.9 mmoles) y carbonato de cesio (8.21 g, 24.9 mmoles) a una solución de 2-hidroxi-5-bromo benzaldehído (2 g, 9.95 mmoles) en DMF anhidro (25 ml) a temperatura ambiente. La reacción se calentó a 80°C durante dos horas, se enfrió y se diluyó con agua (50 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 40 ml) y las capas orgánicas reunidas se lavaron con agua (1 x 50 ml) y salmuera (1 x 50 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 10%/hexano), produciendo 2.67 g del compuesto del título en forma de un aceite incoloro (92%). EM 291 (M+H)+. RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.94 (s, 1H); 7.6 (dd, 1 H, J=8.9, 2.7 Hz); 7.39 (m, 6H); 6.92 (d, 1 H, J=8.9 Hz); 5.18 (s, 2H).

M?Í. _ ,LL_?»_i? ^.* l..._.!.. t..^t&_^s_ i_ PREPARACIÓN LL1 2-r5-Cloro-2-(3-metilisoxazol-5-ilmetoxi)benc¡n-isoindoM.3-diona A una mezcla de 2-[5-cloro-2-hidroxi bencil]isoindol-1 ,3-diona (800 mg, 2.78 mmoles), 5-hidroximetil-3-metil-isoxazol (373 mg, 3.3 mmoles) y trifenilfosfina (1.0 g, 4.2 mmoles) en THF anhidro (10 ml) se añadió azodicarboxilato de dietilo (0.657 ml, 4.7 mmoles). La solución se agitó durante 15 h a temperatura ambiente en condiciones anhidras. Después, el disolventes se retiró por evaporación rotatoria y el producto se preadsorbió en gel de sílice y se purificó por cromatografía ultrarrápida, produciendo el compuesto del título (555 mg, 52%). C2oHi5CIN2O4. P.M. 382.81. EM 382.2 (M+H)+. RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.85-7.79 (mult., 4H); 7.28 (dd, 1 H, J=8.8 Hz, J=2.6 Hz); 7.18 (d, 1 H, J=2.6 Hz); 7.16 (d, 1 H, J=8.8 Hz); 6.39 (s, 1 H); 5.25 (s, 2H); 4.67 (s, 2H); 2.17 (s, 3H). Los siguientes compuestos, preparaciones LL2-LL32, se prepararon a partir del material de partida mediante reacción con el alcohol apropiado, usando procedimientos análogos al de la preparación LL1.

PREPARACIÓN LL2 5-Cloro-2-(2-morfolin-4-il-etoxi)-benzonitrilo P.f. 78.0-80.0°C C13H15CIN2?2. P.M. 266.73. EM 267.2 (M+H)+. RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.55-7.45 (mult, 2H); 6.92 (d, 1H, J=8.9 Hz); 4.20 (t, 2H, J=5.6 Hz); 3.72 (t, 4H, J=4.6 Hz); 2.86 (t, 2H, J=5.6 Hz); 2.62 (t, 4H, J=4.6 Hz).

PREPARACIÓN LL3 2-Benciloxi-5-clorobenzonitrilo P.f. 75.0-76.5°C 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.88 (d, 1 H, J=2.7 Hz); 7.68 (dd, 1 H, J=9.1 Hz, J=2.7 Hz); 7.45-7.36 (mult., 4H); 7.35-7.28 (mult., 2H); 5.25 (s, 2H).

PREPARACIÓN LL4 5-Cloro-2-ciclobutilmetoxibenzonitrilo ? RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.84 (d, 1 H, J=2.7 Hz); 7.65 (dd, 1 H, J=8.7 Hz, J=2.7 Hz); 7.45 (d, 1 H, J=8.7 Hz); 4.06 (d, 2H, J=6.4 Hz); 2.75- .63 (mult., 1 H); 2.05-1.95 (mult., 2H); 1.92-1.75 (mult., 4H).

PREPARACIÓN LL5 5-Cloro-2-(3-metoxi-benciloxi)-benzonitrilo t .itiji^itAA-.i^.Aiatoaja.fa....^ P.f. 90.0-92.0°C 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.91 (d, 1 H, J=2.5 Hz); 7.70 (dd, 1 H, J=8.9 Hz, J=2.5 Hz); 7.35-7.25 (mult, 2H); 7.05-6.95 (mult., 2H); 6.88 (dd, 1 H, J=8.3 Hz, J=2.5 Hz); 5.25 (s, 2H); 3.73 (s, 3H).

PREPARACIÓN LL6 5-Cloro-2-(2.5-dimetoxi-benciloxi)-benzonitrilo P.f. 99.0-102.0°C RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.90 (d, 1 H, J=2.7 Hz); 7.69 (dd, 1 H, J=8.9 Hz, J=2.7 Hz); 7.33 (d, 1H, J=9.1 Hz); 7.02 (d, 1 H, J=3.1 Hz); 6.97 (d, 1H, J=8.9 Hz); 6.87 (dd, 1 H, J=8.9 Hz, J=3.1 Hz); 5.17 (s, 2H); 3.75 (s, 3H); 3.68 (s, 3H).

PREPARACIÓN LL7 5-Cloro-2-(3-cloro-benciloxi)-benzonitrilo P.f. 101.0-104.0°C ? RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.93 (d, 1 H, J=2.7 Hz); 7.73 (dd, 1 H, J=8.9 Hz, J=2.7 Hz); 7.53 (d, 1 H, J=1.5 Hz); 7.47-7.36 (mult., 2H); 7.33 (d, 1 H, J=9.1 Hz); 7.25-6.95 (mult., 1 H); 5.30 (s, 2H).

PREPARACIÓN LL8 5-Cloro-2-(4-cloro-benciloxi)-benzonitrilo 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.92 (d, 1H, J=2.7 Hz); 7.71 (dd, 1 H, J=9.1 Hz, J=2.7 Hz); 7.46 (s, 4H); 7.33 (d, 1 H, J=9.1 Hz); 5.27 (s, 2H).

PREPARACIÓN LL9 5-Cloro-2-(2-cloro-benciloxi)-benzonitrilo ? RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.93 (d, |H, J=2.6 Hz); 7.73 (dd, 1 H, J=9.1 Hz, J=2.6 Hz); 7.64-7.59 (mult., 1 H); 7.54-7.49 (mult., 1 H); 7.45-7.37 (mult., 3H); 5.32 (s, 2H).

PREPARACIÓN LL10 5-Cloro-2-(tetrahidrofuran-3-ilmetoxi)-benzonitrilo RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.89 (d, 1 H, J=2.7 Hz); 7.70 (dd, 1 H, J=9.1 Hz, J=2.7 Hz); 7.28 (d, 1 H, J=9.1 Hz); 4.13-4.00 (mult., 2H); 3.80-3.70 (mult, 2H); 3.65 (dd, 1H, J=7.7 Hz, J=6.6 Hz); 3.55-3.50 (mult., 1 H); 2.70-2.60 (mult., 1 H); 2.05-1.95 (mult., 1 H); 1.70-1.61 (mult., 1 H). ?fSSS? Í i »-.j»»¿?,M^__£a___ _^__S________^'~^^^^^*6 ______£¿ PREPARACIÓN LL11 5-Cloro-2-(4-metil-benciloxi)-benzonitrilo P.f. 106.0-108.0°C ? RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.89 (d, 1H, J=2.7 Hz); 7.69 (dd, 1 H, J=9.1 Hz, J=2.7 Hz); 7.35-7.30 (mult., 3H); 7.19 (d, 2H, J=8.1 Hz); 5.21 (s, 2H); 2.28 (s, 3H).

PREPARACIÓN LL12 10 5-Cloro-2-(2-metil-benciloxi)-benzonitrilo ? RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.88 (d, 1H,J=2.7 Hz); 7.70 (dd, 1 H, J=9.1 Hz, J=2.7 Hz); 7.39 (d, 2H, J=9.1 Hz); 7.25-7.15 (mult., 3H); 5.23 (s, 2H); 2.30 (s, 3H). 15 PREPARACIÓN LL13 5-Cloro-2-(3-metil-benciloxi)-benzonitrilo 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.91 (d, 1H, J=2.5 Hz); 7.71 (dd, 20 1 H, J=9.2 Hz, J=2.5 Hz); 7.40-4.12 (mult, 5H); 5.24 (s, 2H); 2.31 (s, 3H).

"?T?__3f. ~ "-?**' ._^!u_t.ím^_^*^?__^^_^~^¡Á^_?l_.jt. ..., PREPARACIÓN LL14 5-Cloro-2-(2-metoxi-benciloxi)-benzonitrilo P.f. 114.0-115°C 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.89 (d, 1 H, J=2.7 Hz); 7.69 (dd, H, J=9.1 Hz, J=2.7 Hz); 7.40 (d, 1 H, J=7.5 Hz); 7.39-7.31 (mult., 2H); 7.05 (d, H, J=8.3 Hz); 6.97 (t, 1 H, J=7.5 Hz); 5.20 (s, 2H); 3.80 (s, 3H).

PREPARACIÓN LL15 5-Cloro-2-(furan-2-ilmetoxi)-benzonitrilo P.f. 72.0-74.0°C ? RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.89 (d, 1 H, J=2.7 Hz); 7.81 (s, H); 7.73-7.67 (mult., 2H); 7.38 (d, 1H, J=9.1 Hz); 6.56 (s, 1 H); 5.13 (s, 2H).

PREPARACIÓN LL16 5-Cloro-2-(4-metoxi-benciloxi)-benzonitr¡lo P.f. 84.0-85.0°C ? RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.88 (d, 1 H, J=2.7 Hz); 7.69 (dd, H, J=9.1 Hz, J=2.7 Hz); 7.41-7.30 (mult., 3H); 6.98-6.92 (mult, 2H); 5.18 (s, H); 3.73 (s, 3H).

{ «A- ... .^______t_fi^_.__. ____^J?l^j^ ¿a?í?^s, PREPARACIÓN LL17 5-Cloro-2-ciciopentilmetoxibenzonitrilo ? RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.86 (d, 1 H, J=2.7 Hz); 7.67 (dd, 1 H, J=9.1 Hz, J=2.7 Hz); (d, 1 H, J=9.1 Hz); 3.99 (d, 2H, J=6.8 Hz); 2.30 (sept., 1 H, J=7.4 Hz); 1.80-1.68 (mult., 2H); 1.65-1.48 (mult., 4H); 1.38-1.26 (mult., 2H).

PREPARACIÓN LL18 3-(2-Morfolin-4-il-etoxi)-benzaldehído C13H17NO3. P.M. 235.29. EM 236.1 (M+H)+. ? RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9.94 (s, 1 H); 7.51-7.43 (mult, 2H); 7.42 (s a, 1 H); 7.29-7.22 (mult, 1 H); 4.14 (t, 2H, J=5.6 Hz); 3.55 (t, 4H, J=3.7 Hz); 2.72-2.63 (mult., 2H); 2.50-2.43 (mult., 4H).

PREPARACIÓN LL19 5-Cloro-2-r3-(2-morfolin-4-il-etoxi)-benciloxi1-benzonitrilo C20H2?CIN2O3. P.M. 372.86. EM 373.1 (M+H)+. RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.89 (d, 1 H, J=2.7 Hz); 7.68 (dd, 1 H, J=9.1 Hz, J=2.7 Hz); 7.29 (d, 1 H, J=9.1 Hz); 7.25 (d, 1 H, J=7.7 Hz); 7.00 (s a, 1 H); 6.96 (d, 1 H, J=7.5 Hz); 6.87 (d, 1 H, J=7.5 Hz); 5.21 (s, 2H); 4.04 (t, 2H, J=5.8 Hz); 3.57-3.49 (mult, 4H); 2.67-2.58 (mult, 2H); 2.42-2.38 (mult, 4H).

PREPARACIÓN LL20 5-Cloro-2-(tetrahidrofuran-3-ilmetoxi)-benzonitrilo ? RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.89 (d, 1 H, J=2.7 Hz); 7.70 (dd, 1 H, J=9.1 Hz, J=2.7 Hz); 7.28 (d, 1H, J=9.1 Hz); 4.13-4.00 (mult., 2H); 3.80- 3.70 (mult, 2H); 3.65 (dd, 1 H, J=7.7 Hz, J=6.6 Hz); 3.55-3.50 (mult, 1 H); 2.70- 0 2.60 (mult., 1 H); 2.05-1.95 (mult., 1 H); 1.70-1.61 (mult., 1 H).

PREPARACIÓN LL21 5-Cloro-2-(tetrahidrofuran-3-ilmetoxi)-benzonitrilo 5 ? RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.89 (d, 1 H, J=2.7 Hz); 7.70 (dd, 1 H, J=9.1 Hz, J=2.7 Hz); 7.28 (d, 1H, J=9.1 Hz); 4.13-4.00 (mult, 2H); 3.80- 3.70 (mult, 2H); 3.65 (dd, 1 H, J=7.7 Hz, J=6.6 Hz); 3.55-3.50 (mult, 1 H); 2.70- 2.60 (mult., 1 H); 2.05-1.95 (mult., 1 H); 1.70-1.61 (mult., 1 H). 0 PREPARACIÓN LL22 5-Cloro-2-(furan-2-ilmetoxi)-benzonitrilo P.f. 85.0-88.0°C : Mft-. i,_ í_k___?..* £__f»x ..*__t_t_? __j_?____*_^^ RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.89 (d, 1H, J=2.7 Hz); 7.78-7.69 (mult., 2H); 7.44 (d, 1H, J=9.1 Hz); 6.64 (d, 1H, J=3.1 Hz); 6.46 (s a, 1H); 5.25 (s, 2H).

PREPARACIÓN LL23 5-Cloro-2-(2.2.7.7-tetrametiltetrahidro-bisri.31dioxolof4.5-b:4',5'-dlpiran-5- MmetoxD-benzonitrilo 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.88 (d, 1H, J=2.7 Hz); 7.67 (dd, 1H, J=9.1 Hz, J=2.7 Hz); 7.31 (d, 1H, J=9.1 Hz); 5.44 (d, 1H, J=5.0 Hz); 4.64 (dd, 1H, J=7.9 Hz, J=1.9 Hz); 4.37:4.32 (mult., 2H); 4.30 (dd, 1H, J=10.4 Hz, J=4.2 Hz); 4.19-4.11 (mult., 1H); 4.08-4.02 (mult., 1H); 1.34 (d, 6H, J=1.5 Hz); 1.26 (d,6H,J=10.2 Hz).

PREPARACIÓN LL24 5-Cloro-2-(2,5-dimetilfuran-3-ilmetoxi)-benzonitrilo P.f.103.0-105.0°C RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.87 (d, 1H, J=2.7 Hz); 7.70 (dd, 1H, J=9.1 Hz, J=2.7 Hz); 7.33 (d, 1H, J=9.1 Hz); 6.03 (s, 1H); 5.00 (s, 2H); 2.23 (s,3H); 2.17 (s,3H). .i.._.._íi_fc„fe-l.&a_, .^t¿a afa^ajfaaiita__AM_»a^_i »já.--" .?i___&___i ^t_iSt_.Á»¡ PREPARACIÓN LL25 5-Cloro-2-(5-dimetilaminometilfuran-2-ilmetoxi)-benzonitrilo ? RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.86 (dd, 1 H, J=2.7 Hz, J=1.0 Hz); 7.69 (ddd, 1H, J=9.1 Hz, J=2.7 Hz, J=1.0 Hz); 7.40 (d, 1 H, J=9.1 Hz); 6.54 (d, 1 H, J=3.1 Hz); 6.23 (d, 1 H, J=3.1 Hz); 5.18 (s, 2H); 3.36 (s, 2H); 2.06 (d, 6H, J=1.0 Hz).

PREPARACIÓN LL26 2-r5-Cloro-2-(tiazol-2-ilmetoxi)-bencin-isoindol-1,3-diona P.f. 205.0-205.5 C?9H13CIN2O3S. P.M. 384.84 EM 385.1 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 7.90-7.80 (mult., 4H); 7.78 (d, 1 H, J=3.1 Hz); 7.74 (d, 1 H, J=3.1 Hz); 7.29 (dd, 1 H, J=8.7 Hz, J=2.5 Hz), 7.19 (d, 1 H, J=2.5 Hz); 7.16 (d, 1H, J=8.7 Hz); 5.48 (s, 2H); 4.74 (s, 2H).

PREPARACIÓN LL27 2-r2-(Benzofuran-2-ilmetoxi)-5-cloro-bencin-isoindol-1,3-diona P.f. 155.0-156.0 C ? RMN (400 MHz, DMSO-d6) 7.83-7.75 (mult., 4H); 7.59 (d, 1 H, J=7.5 Hz); 7.37 (d, 1 H, J=7.5 Hz); 7.33-7.17 (mult., 5H); 6.98 (s, 1H); 5.29 (s, 2H), 4.69 (s, 2H).

PREPARACIÓN LL28 2-f5-Cloro-2-(isotiazol-5-ilmetoxi)-bencin isoindol-1 ,3-diorva ? RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8.48 (s, 1 H); 7.89-7.79 (mult., 4H); 7.42 (s, 1 H); 7.30 (dd, 1 H, J=8.7 Hz, J=2.5 Hz); 7.20 (d, 1H, J=2.5 Hz); 7.14 (d, 1 H, J=8.7 Hz); 5.56 (s, 2H); 4.73 (s, 2H).

PREPARACIÓN LL29 2-r5-Cloro-2-(tiofen-2-ilmetoxi)-benc¡p-isoindol-1,3-diona P.f. 135.0-137.0°C C20H14CINO3S. P.M. 383.86 EM 383.1 (M+H)+ RMN (400 MHz, DMSO-d6) 7.84-7.78 (mult., 4H); 7.47 (dd, 1 H, J=5.0 Hz, J=1.2 Hz), 7.27-7.22 (mult., 1 H); 7.19-7.12 (mult., 3H); 6.95 (dd, 1 H, J=5.0 Hz, J=3.5 Hz); 5.31 (s, 2H); 4365 (s, 2H).

PREPARACIÓN LL30 2-f5-Cloro-2-(quinotin-2-ilmetoxi)-benci_1-isoindol-1 ,3-diona P.f. 190.0-192.0°C C25H17CIN2O3. P.M. 428.89 EM 429.1 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 8.20 (d, 1H, J=8.5 Hz); 8.06 (d, 1H, J=8.5 Hz); 7.90-7.80 (mult., 3H); 7.70-7.67 (mult., 4H); 7.56 (t, 1H, J=7.3 Hz); 7.17-7.08 (mult, 2H); 6.86 (d, 1H, J=8.5 Hz); 5.42 (s, 2H); 5.02 (s, 2H).

PREPARACIÓN LL31 2-f5-Cloro-2-(4-metil-ri,2,3ltiadiazol-5-ilmetoxi)-bencin-isoindol-1,3-diona P.f. 205.0-208.0°C C19H14CIN3O3S. P.M. 399.86 EM 400.1 (M+H)+ ? RMN (400 MHz, DMSO-d6) 7.82 (s, 4H); 7.36 (d, 1H, J=8.7 Hz); 7.26 (s a, 1 H); 7.19 (d, 1 H, J=8.7 Hz); 5.55 (s, 2H); 4.69 (s, 2H); 2.61 (s, 3H).

PREPARACIÓN LL32 5-Cloro-2-fnafalten-1-ilmetoxi)-benzonitrilo P.f. 128.0-130.0°C |j RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8.12-8.05 (mult., 1H); 7.97-7.85 (mult., 3H); 7.74 (dd, 1 H, J=9.1 Hz, J=2.7 HZ); 7.68 (d, 1 H, J=6.9 Hz); 7.60- 7.44 (mult., 4H); 5.71 (s, 2H).

PREPARACIÓN MM1 2-r5-Cloro-2-(piridin-3-ilmetoxi)-benciH-iso¡ndol-1,3-diona A una solución de 2-[5-cloro-2-hidroxi-bencil]-isoindol-1 ,3-diona (300 mg, 1.04 mmoles) y clorhidrato de cloruro de 3-picolilo (171 mg, 1.04 mmoles) en N,N-dimetilformamida anhidra (10 ml) enfriada a 0°C, se añadió una dispersión al 60% de hidruro sódico en aceite (104 mg, 2.6 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente en condiciones anhidras durante 15 h. La reacción se interrumpió por la adición de H2O (5 ml) y después se vertió en un embudo de decantación y se añadió una solución acuosa saturada de NaHC03 (50 ml). La capa acuosa se extrajo con 3 x 50 ml deCH2CI2. Los extractos orgánicos se reunieron y se lavaron con solución acuosa saturada de NaCI (100 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron en un evaporador rotatorio, se trituraron con éter, se filtraron y se secaron, produciendo el compuesto del título. P.f. 173.0-175.0°C C2iH15CIN2?3. P.M. 378.82 EM 379.1 (M+H)+ ? RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8.61 (s, 1 H); 8.49 (d, 1 H, J=5.0 Hz); 7.84-7.78 (mult., 5H); 7.34 (dd, 1 H, J=7.9, J=4.8 Hz); 7.27 (dd, 1 H, J=8.7 Hz, J=2.1 Hz); 7.17 (d, 1H, J=1.9 Hz); 7.11 (d, 1H, J=8.7 Hz); 5.15 (s, 2H); 4.70 (s, 2H).

El siguiente compuesto, preparación MM2, se preparó a partir del material de partida apropiado usando procedimientos análogos al de la preparación MM1.

PREPARACIÓN MM2 2-f2-fBenzotiazol-2-ilmetoxi)-5-clorobencin-isoindol-1,3-diona P.f. 209.0-211.0°C C23H15CIN2O3S. P.M. 434.90 EM 435.1 (M+H)+ RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8.03 (d, 1H, J=8.0 HZ); 7.93 (d, 1 H, J=8.0 Hz); 7.88-7.76 (mult., 4H); 7.49 (td, 1 H, J=7.7 Hz, J=1.2 Hz); 7.41 (td, 1 H, J=7.7 Hz, J=1.2 Hz); 7.29 (dd, 1 H, J=8.7 Hz, J=2.7 Hz); 7.20 (d, 1H, J=2.7 Hz); 7.17 (d, 1H, J=8.7 Hz); 5.63 (s, 2H); 4.80 (s, 2H).

PREPARACIÓN NN1 4-Metil-ri.2.3.tiadiazol-5-il.-metanol A una mezcla de éster metílico del ácido 4-metil-[1 ,2,3]tiadiazol- 5-carboxílico (923 mg, 5.84 mmoles) en etanol anhidro (32 ml) se añadió NaBH4 (992 mg, 26.2 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 h en condiciones anhidras. Después, la reacción se enfrió a 0°C y se añadió NH CI acuoso saturado (25 ml). La mezcla se vertió en agua (25 ml), se extrajo con CH2CI2 (4 x 40 ml), se secó sobre MgSo4 y se concentró en el evaporador rotatorio, dando aceite. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6.00 (s a, 1 H); 4.78 (s, 2H); 2.51 (s, 3H).

PREPARACIÓN OO1 Ester metílico del ácido 4-metil-f1.2,31tiadiazol-5-carboxilico Se combinaron ácido 4-metil-[1 ,2,3]tiadiazol-5-carboxilico (1.0 g, 6.94 mmoles), H2SO4 concentrado (866 I) y metanol (12 ml) y se calentó a reflujo durante 15 horas. El disolvente se redujo en un evaporador rotatorio y el residuo se vertió en 15 g de hielo. La reacción se neutralizó con NaHC03 acuoso saturado. Después, la solución se extrajo con CH2CI2 (4 x 35 ml). Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre MgSo , se filtraron y se concentraron en el evaporador rotatorio. El producto se preadsorbió en gel de sílice y se purificó por cromatografía ultrarrápida, produciendo el compuesto del título en forma de un aceite amarillo. C5H6N2O2S. P.M. 158.18. EM 159.0 (M+H)+. RMN (400 MHz, DMSO-d6) 3.87 (s, 3H); 2.85 (s, 3H).

PREPARACIÓN PP1 3-Desoxi-1 ,2-O-(1-metiletilidenol-3-f(fenilmetil)-aminon-5-O-(trifenilmetil)- a-D-ribofuranosa (procedimiento de 3 etapas) Etapa 1 En un reactor revestido de vidrio, limpio y purgado con nitrógeno, se puso CH2CI2 (59 I). Al reactor se añadió 1 ,2-O-(1-metiletilideno)- -D- xilofuranosa (7.0 kg, 36.8 moles) seguido de piridina (4.5 I). La reacción se enfrió a 10-15°C y después se cargó con cloruro de tritilo (10.8 kg, 38.6 moles; se detectó alguna exotermia con esta adición). La mezcla de reacción después se agitó a 20-25°C durante 5 h y se consideró completa por TLC. La mezcla de reacción bruta se lavó con solución acuosa al 5% de ácido acético (2 x 52 litros) y con agua (100 litros). La capa orgánica, que contenía 1 ,2-O-(1- metiletilideno)-5-O-(trifenilmetil)- -D-xílofuranosa se llevó a la etapa 2 sin secado o aislamiento.

Etapa 2 Al producto bruto que contenía 1 ,2-O-(1-metiletilideno)-5-O- (trifenilmetil)- -D-xilofuranosa en CH2CI2 se añadió KBr (877 g, 7.36 moles) a 25-30°C seguido de agua (77 litros) y NaHCO3 (15.4 kg). El reactor se enfrió a 0-5°C y se añadió radical libre de 2,2,6,6-tetrametil-1-piperidiniloxi (TEMPO) (280 g). Con refrigeración a 0-5°C por medio de las cubiertas del reactor, se añadieron con alta agitación: 63 litros de blanqueador Clorox durante 4 horas (la carga es muy exotérmica, el blanqueador se añade a una velocidad tal como para mantener la temperatura interna entre O y 5°C). Se extrajeron muestras de la mezcla de reacción para comprobar que se había completado por 1H RMN (CDCI3). Cuando la reacción se consideró completa, la mezcla se diluyó con CH2CI2 (172 litros) y agua (109 litros). Las fases se separaron y después la capa de CH2CI2 se lavó con agua (2x136 litros) y salmuera (72 litros). La capa orgánica se concentró a presión atmosférica a 45-68 litros y se usó directamente en la etapa 3.

Etapa 3 Se añadió ácido acético (1.7 I) al producto de la etapa 2 en CH2CI2. Al reactor se añadió bencilamina (6 I, 56.31 moles) durante 30 minutos, con una solución de refrigeración de 15°C en la cubierta del reactor (muy exotérmica durante la carga inicial, recipiente mantenido < 30°C). Al reactor se añadió NaBH(OAc)3 (11.6 kg, 51.5 moles) durante 15 minutos. La reacción se dejó agitar durante 12 horas y se muestreó para comprobar que se había completado por HPLC. La reacción se diluyó con CH2CI2 (118 litros) y NaOH 2N (118 litros) a una temperatura de 4-14°C durante 30 minutos. Las fases de separaron y la capa orgánica se extrajo con agua (45 litros) y salmuera (45 litros). La capa orgánica después se concentró a presión atmosférica hasta 68 litros, seguido de la adición de metanol (90 litros) y se reconcentró a presión atmosférica hasta 77 litros con la temperatura de vapor final a 65°C. La mezcla se enfrió a 10-20°C y se granuló durante una noche. tá?i???u?^?ti ^......-^^^... ^..^.^r*, .--.*». «¿ . --*-A i La filtración de los sólidos cristalinos proporcionó 18.4 kg de 3-desoxil-1 ,2-0- (1-metiletilideno)-3-[(fenilmetil)amino]-5-O-(trifenilmetil)- -D-ribofuranosa, que se calculó que tenía un 16% en peso de contenido de metanol (rendimiento del 80% corregido con respecto al disolvente residual en tres etapas). El material fue adecuado para la transformación en la siguiente etapa sin secado adicional. [ ]D: +70.75 (c 1 , CH2CI2) P.f.=116.2-116.3 ? RMN (400 MHz, d6-DMSO) : 1.31 (s, 3), 1.47 (s, 3), 2.06 (s a, 1 ), 2.93 (s a, 1 ), 3.02 (d, 1 , J=5.3, 10.4), 3.27 (d,1 , J=9), 3.61 (d a, 1, J=13.7), 3.76 (m, 1 ), 3.80 (d a, 1 , J=13.5), 4.65 (t, 1 , J=4.2), 5.82 (d, 1 , J=3.9), 7.16- 7.42 (m, 20). 13C RMN (100 MHz, d6-DMSO): 26.94, 51.13, 60.60, 63.70, 77.04, 79.12, 86.24, 104.75, 111.32, 127.07, 127.42, 128.07, 128.29, 128.49, 128.78, 140.81 , 144.17. Análisis. Calculado para C3 H35NO4: C, 78.28; H, 6.76; N, 2.69. Encontrado: C, 77.89; H, 6.55; N, 2.56.

PREPARACIÓN QQ1 3-Desox¡-1.2-O-(1-metiletilideno)-3-r(4-nitrobenzoil)-aminoll-a-D- ribofuranosa (procedimiento de tres etapas) Etapa 1 A una solución de 3-desoxi-1 ,2-O-(1-metiletilideno)-3- [(fenilmetil)aminol]-5-O-(trifenilmetil)- -D-ribofuranosa (200 g, 0.383 moles) en tolueno (1000 ml) se añadió ácido acético (30 ml) seguido de Pd al 10%/C (48 g). La reacción se hidrogenó en un agitador Parr durante 20 h. La reacción aún mostraba un 5% de material de partida por HPLC, de forma que se añadió más catalizador (9.6 g) y se continuó la hidrogenación durante 20 h más. La solución se filtró a través de celite y el catalizador se aclaró con tolueno (200 ml). La solución de 3-amino-3-desoxi-1 ,2-O-(1-metiletilideno)-5-O- (trifenilmetil)- -D-ribofuranosa se usó directamente en la siguiente reacción.

Etapa 2 A la solución anterior se añadió agua (2 I) y NaHC03 (128.8 g). Mientras se agitaba bien, se añadió por porciones durante 5 minutos cloruro de p-nitrobenzoílo (71.1 g, 0.383 moles) para controlar la formación de espuma. Después de 5 minutos más, la reacción se consideró completa por HPLC. Las fases se separaron y la capa orgánica se secó (MgSO4) y se filtró, proporcionando 3-desoxi-1 ,2-O-(1-metiletilideno)-3-[(4-nitrobenzoil)amino]-5- -___% ._ _£ ,? i.í__iJ,_tí.*^___is___ . -r . üifr-T m-Ti m ái ? m Éíi-l líl i i l O-(trifenilmetil)- -D-ribofuranosa, que se usó directamente en la siguiente etapa.

Etapa 3 A la solución de 3-desoxi-1 ,2-O-(1-metiletilideno)-3-[(4-nitrobenzoil)amino]-5-O-(trifenilmetil)- -D-ribofuranosa bruta de la etapa anterior se añadió metanol (890 ml) y HCl concentrado (0.6 ml). La reacción se controló por HPLC y, después de 3.5 h, hubo un porcentaje de material de partida acoplado así como varios porcentajes de subproductos, y la reacción se interrumpió mediante la adición de NaHC?3 (18.5 g). La solución se concentró con la ayuda de vacío para eliminar todo el metanol; hacia el final, la solución se calentó a presión atmosférica a una temperatura del recipiente de 60°C. Se añadió agua (93.5 ml) y la solución se enfrió a ta y se dejó granular durante una noche. Los sólidos se retiraron por filtración y se aclararon con tolueno (200 ml), y después se secaron al vacío a 40-45°C proporcionado 117.5 g de 3-desoxi-1 ,2-O-(1-metiletilideno)-3-[(4-nitrobenzoil)amino]- -D-ribofuranosa que contenía un 8.7% de cenizas (residuo de NaHCO8). Esto produjo un rendimiento corregido de 107 g (83%). Este material es suficientemente puro como para usarse en otras etapas sintéticas. El material analíticamente puro puede obtenerse mediante una segunda trituración en tolueno/agua. [a]D: +53.25 (c 1 , CH2CI2) P.f.=187.2-187.6 ? RMN (400 MHz, CDCI3): 1.38 (s, 3), 1.58 (s, 3), 3.18 (dd, 1 , J=6.6, 7.7), 3.72-3.80 (m, 1), 3.87-3.94 (m, 2), 4.43 (ddd, 5.1 , 9.0, 9.0), 4.72 (dd, 1 , J=4.0, 4.9), 5.93 (d, 1 , J=3.8), 6.77 (d, 1 , J=8.1 ), 7.96 (d, 2, J=8.8), 8.30 (d, 2, J=8.9). 13C RMN (75 MHz, CDCI3): 26.38, 26.51 , 52.32, 60.77, 78.96, 80.41 , 104.24, 112.89, 124.05, 128.40, 138.59, 149.97, 166.08. E.M. (AP-)=337.2 Análisis. Calculado para C?5H18N2O7: C, 53.25; H, 5.36; N, 8.28. Encontrado: C, 53.38; H, 5.62; N, 8.33.

PREPARACIÓN RR1 1 -í3-Desoxi-1 ,2-O-(1 -metiletilideno) -3-r(4-nitrobenzo¡l)-aminol1- -D- ribofuranuronoill-piperidina (procedimiento de dos etapas) A una mezcla de CH2CI2 (2700 ml) y agua (1800 ml) se añadió 3-desoxi-1 ,2-O-(1 -metiletilideno)-3-[(4-nitrobenzoil)-amíno]- -D-ribofuranosa (300 g, 0.887 moles), KBr (21.1 g, 0.177 moles), NaHCO3 (408 g, 4.86 moles) y EtjNCI (12.3 g, 0.044 moles). La solución se enfrió a 0-5°C y se añadió TEMPO (6.9 g, 0.044 moles). Se añadió una solución de blanqueador comercial Clorox (4400 ml, NaOCI al 5.25%) mediante un embudo de adición durante 80 minutos a una velocidad tal como para mantener la temperatura interna por debajo de 5°C. Después de 1 hora mas, la reacción se diluyó con agua (7500 ml) y se calentó a ta. La fase orgánica se retiró y se desechó. El pH de la capa acuosa se ajustó a pH=2.4 mediante la adición de HCl concentrado (560 ml); se añadió EtOAc (4000 ml) y después de mezclar, las fases se separaron. La capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (2000 ml) y los extractos de EtOAc reunidos se secaron (MgSO ), se filtraron y se concentraron hasta que se obtuvo un aceite viscoso (todavía contiene EtOAc residual). Este aceite se usó directamente en la siguiente etapa.

Etapa 2 Al ácido 3-desoxi-1 ,2-O-(1-metiletilideno)-3-[(4-nitrobenzoil)- amino]- -D-ribofuranurónico bruto se añadió CH2CI2 (3100 ml) y la solución se enfrió a 0-5°C. A esta solución se añadió gota a gota NEt3 (310 ml), seguido de DMF (3.4 ml). A la mezcla se añadió lentamente cloruro de oxalílo (85 ml), causando un desprendimiento de gas significativo. La velocidad de adición se controló de tal forma que la temperatura de reacción no superara los 5°C (tiempo de adición=1 hora). Después de 15 minutos más, se añadió gota a gota piperidina (114 ml) a la mezcla de reacción, a una velocidad tal como para mantener la temperatura interna por debajo de 5°C (tiempo de adición=45 minutos). Después de 1 hora más, la reacción se diluyó con agua (3 I). Las fases se separaron y la capa orgánica se extrajo con NaHCO3 acuoso (1.5 I de agua, 100 g de NaHCO3). Las capas se separaron y la capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se transfirió a un matraz equipado para destilación. La mayor parte del disolvente se eliminó por destilación (3200 ml), seguido de la adición de heptano (500 ml) y un calentamiento adicional hasta que la temperatura del destilado alcanzó los 58°C. Se añadió más heptano (1 I) y el calentamiento se continuó hasta que el destilado alcanzó los 65°C. Se retiraron 300 ml más de destilado con la ayuda de vacío suave, seguido de refrigeración y adición de CH2CI2 (45 ml). Esta solución se dejó agitar durante una noche. Los sólidos obtenidos aún eran bastante pegajosos, de forma que se añadió más CH2CI2 (120 ml) y el material se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Los sólidos se filtraron y se aclararon con heptano (80 ml), proporcionando 242 g (65% en 2 etapas) de 1-[3-Desoxi-1 ,2-O-(1-metiletilideno)-3-[(4-nitrobenzoil)-amino]- -D-ribofuranuronoil]-piperidina. Solución de retrituración estimada: CH2CI2 al 12-14% en heptano. [a]D: +72.1 (c 1 , CH2CI2) ? RMN (400 MHz, CDCI3: 1.36 (s, 3), 1.57 (s, 3), 1.51-1.68 (m, 6); 3.30-3.45 (m, 2); 3.60-3.74 (m, 2); 4.67 (d, 1 , J=8.7); 4.84 (dd, 1 , J=3.7, 5.0); 4.90 (ddd, 1 , J=5.0, 7.9, 8.3); 5.95 (d, 1 , J=3.3); 6.69 (d, 1 , J=7.5); 7.94 (d, 2, J=8.7); 8.26 (d, 2, J=9.1 ). 13C RMN (100 MHz, CDCI3): 24.68, 25.64, 26.74, 27.16, 43.79, 46.88, 54.76, 78.79, 105.16, 113.23, 124.00, 128.68, 139.66, 149.90, 165.17, 165.67.

PREPARACIÓN SS1 1-f1.2-di-O-acetil-3-desoxi-3-r(4-nitrobenzoil)-aminol-D-ribofuranuronoill- piperidina - mezcla de anómeros (procedimiento de dos etapas) Etapa 1 A una solución de TFA (345 ml) y agua (85 ml) se añadió 1-[3-desoxi-1 ,2-O-(metiletilideno)-3-[(4-nitrobenzoil)amino]-a-D-ribofuranuronoil]-piperidina (150 g, 0.357 moles). La reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante 5.5 horas, después se añadió lentamente a una solución de inactivación de agua (7.5 I) que contenía NaCI (2250 g), NaHCO3 (450 g) y CH2CI2 (3.75 I). Una vez completada la inactivación, la mezcla se agitó durante 15 minutos más y las fases se separaron. La capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (1.5 I) y las capas orgánicas reunidas se secaron (MgSO4), se filtraron y esta solución se usó directamente en la siguiente etapa.

Etapa 2 A la solución anterior se añadió trietilamina (225 ml) seguida de anhidro acético (137 ml, añadido gota a gota para mantener la temperatura por debajo de 30°C). Después de 45 minutos, se confirmó por HPLC que la reacción se había completado. A la reacción se añadió lentamente NaOH 2N (1 I) con refrigeración con agua para mantener la temperatura a 30°C. Una vez completa, las fases se separaron, la capa orgánica se extrajo con agua (800 ml) y se concentró hasta que se obtuvo un aceite oscuro. Al residuo se añadió a.._A___Í 4_¿¡__. -_.il EtOAc (500 ml), la solución se filtró a través de SiO2 (120 g) y se lavó cort EtOAc (200 ml). Los eluyentes se concentraron proporcionando 132 g (80% en dos etapas) de 1-[1 ,2-di-O-acetil-3-desoxi-3-[(4-nitrobenzoil)amino]-D-ribofuranuronoilj-piperidina en forma de una espuma amarilla. Nota: relación de anómeros -3:2. Se indican los datos de RMN para la mezcla, y por simplicidad, los números de integración se aproximan al caso en el que la relación es 1 :1. RMN (400 MHz, CDCI3): 1.44-1.74 (m, 12), 2.08 (s, 3), 2.09 (s, 3), 2.09 (s, 3), 2.12 (s, 3), 2.16 (s, 3), 3.22-3.80 (m, 8), 4.84 (d, 1 , J=6.8), 5.05 (s, 1 ), 5.11 (dd, 1 , J=6.2, 7.5), 5.45 (d, 1 , J=5.35), 5.52-5.60 (m, 2), 6.18 (s, 1 ), 6.48 (d, 1 , J=7.3), 6.60 (d, 1 , J=4.5), 6.96 (d, 1 , J=7.5), 7.88-7.94 (m, 4), 8.26-8.36 (m, 4). 13C RMN (75 MHz, CDCI3): 20.61 , 20.93, 21.22, 21.43, 24.57, 24.63, 25.64, 25.80, 26.62, 26.68, 27.15, 43.70, 43.96, 46.87, 46.98, 47.07, 52.20, 52.61 , 70.51 , 75.92, 78.81 , 80.06, 81.51 , 94.94, 98.56, 105.17, 124.01 , 124.10, 124.34, 128.19, 128.54, 128.64, 139.43, 139.56, 150.00, 150.12, 165.26, 165.39, 165.62, 165.66, 168.59, 168.90, 169.52, 169.55. E.M. de alta resolución (M+H): calculado: 464.1669, encontrado: 464.1674. Análisis calculado para C2iH25N3O9: C, 54.42; H, 5.44; N, 9.07. Encontrado: C, 54.21 ; H, 5.80; N, 9.06.

PREPARACIÓN TT1 N-rf5-Cloro-2-r(3-metil-5-isoxazolil)-metoxi-1fenin-metilMH-purin-6-amina (procedimiento en dos etapas) Etapa 1 A una solución de 2-[[5-cloro-2-[(3-metil-5-isoxazolil)metoxi] fenil]metil]-1 H-isoindol-1 ,3 (2H)-diona (3000.0 g, 7.837 moles) en THF (42 I) e isopropanol (31.5 I) se añadió hidrazina acuosa al 54% (1500 ml). La solución se calentó a 50°C durante 5 h, después de lo cual la reacción se consideró completa por análisis de HPLC. La solución se enfrió a temperatura ambiente y los sólidos blancos abundantes se trituraron por filtración y se aclararon con THF (2500 ml). El filtrado se concentró y al residuo aceitoso se añadió MTBE (36 I) (Nota: el destilado que contenía exceso de hidrazina se inactivo con blanqueador). A la mezcla de MTBE se añadió NaOH 1 N (35 I), la mezcla se agitó durante 10 minutos y las capas se separaron. La fase orgánica se extrajo con salmuera (18 I), se secó (Na2SO ), se filtró y se concentró, proporcionando un residuo aceitoso. Se repitió el procedimiento anterior y se combinaron las 5-cloro-2-[(3-metil-5-isoxazolil)metoxi]bencenometanaminas de los dos procedimientos (teórico = 15.674 moles).

Etapa 2 Al residuo aceitoso combinado anterior se añadió isopropanol (79 I), trietilamina (4 I) y 6-cloropurina (2620 g, 16.95 moles). La solución se .[ItÉtiMf. 'i rJ^---"^-^fTil?teliffl?Mitffft-Htl-i ^j^^ j ^ calentó a 75°C. Después de -30 minutos, comenzaron a formarse precipitados sólidos. Después de un tiempo de reacción total de 22 h, la reacción se consideró completa por análisis y a la suspensión viscosa se añadió isopropanol (15 I) para espesar la solución viscosa. La suspensión se filtró y la torta se aclaró con isopropanol (2 x 20 I). Los sólidos se secaron al vacío proporcionando 4700 g (81% en dos etapas) de N-[[5-cloro-2-[(3-metil-5-isoxazolil)metoxi]fenil]metil]-1 H-purin-6-amina en forma de un sólido blanquecino. 1H RMN (500 MHz,d6-DMSO): 2.25 (s, 3), 4.68 (s a, 2), 5.35 (s, 2), 6.52 (s a, 1 ), 7.14 (s a, 1 ), 7.17 (d, 1 , J=8.8 ), 7.28 (dd, 1 , J=2.0, 8.6), 8.17 (s a, 2). 13C RMN (125 MHz,d6-DMSO): 11.6, 38.6, 61.7, 105.4, 114.3, 119.3, 125.6, 127.4, 127.8, 131.2, 140.0, 150.7, 153.04, 154.4, 154.7, 160.4, 167.9. P.f. 264.2-265.8. Análisis calculado para C?7H15N6O2CI: C, 55.07; H, 4.08; N, 22.67; Cl, 9.56. Encontrado: C, 54.98; H, 4.18; N, 22.54; Cl, 9.74. ?mmtf___\t?*'??¿?~M~~'i 1-f2-O-acetil-1-r6-rf5-cloro-2-r(3-metil-5-isoxazolil)-metoxilfenin metil1amino19-H-purin-9-ip-1,3-didesoxi-3-f(4-nitrobenzoil)-aminol-ß-D- ribo furanuronoill-piperidina A una solución de N-[[5-cloro-2-[(3-metil-5-isoxazolil)metox¡]-fenil]metil]-1 H-purin-6-amina (36.54 g, 0.0985 moles) en DME (175 ml) se añadió trifluorometanosulfonato de trimetilsililo (TMSOTf) (50.00 g, 0.2250 moles). Esta solución se calentó a 65°C. En un matraz separado, se disolvió 1-[1 ,2-di-O-acetil-3-desoxi-3-[(4-nitrobenzoil)amino]-D-ribofuranuronoil]-piperidina (bruta, de la etapa anterior, 51.46 g, 0.1110 moles) en DME (80 ml). La solución de 1-[1 ,2-di-O-acetil-3-desoxi-3-[(4-nitrobenzoil)amino]-D-ribofuranuronoil]-piperidina se transfirió a un embudo de adición y se añadió a la solución caliente de N-[[5-cloro-2-[(3-metil-5-isoxazolil)metoxi]fenil]metil]-1H-purin-6-amina/TMSOTf, gota a gota, durante 30 minutos. Después de 15 minutos más, se interrumpió el calentamiento y la solución de reacción se añadió a CH CI2 (750 ml) y NaHCO3 saturado (750 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo una vez con CH2CI2 (200 ml). Las capas orgánicas reunidas se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron. El residuo se disolvió en EtOAc (250 ml), se filtró y se aclaró con EtOAc (150 ml). La capa de EtOAc (volumen total de 400 ml) se almacenó a 5°C durante una noche, lo cual permitió la formación lenta de un producto cristalino. Los cristales se filtraron y se aclararon con EtOAc frío (200 ml). El producto conservaba un ligero color y, por lo tanto, se volvió a triturar en EtOAc (400 ml) durante 1 h y se filtró de nuevo, aclarando con EtOAc (100 ml) proporcionando 46.76 g (54%) del compuesto del título en forma de un sólido blanco. Este material tenía una pureza del -85% según un análisis de HPLC y se usó sin purificación adicional. Se preparó una muestra analíticamente pura mediante cromatografía (IPA al 5%/CH2CI2). [a]D: -51.8 (c 1 , CH2CI2 ? RMN (500 MHz, d6-DMSO): 1.40-1.56 (m, 6), 2.02 (s, 3), 2.25 (s, 3), 3.40-3.55 (m, 4), 4.69 (s a, 1 ó 2), 5.20 (d, 1 , J=5.6), 5.35 (s, 2), 5.36-5.40 (m, 1), 5.93 (t ap., 1 , J=5.4), 6.52 (s a, 2), 7.15 (s a, 1 ), 7.17 (d, 1 , J=8.8), 7.29 (dd, 1 , J=2.5, 8.7), 8.10 (d, 2, J=8.7), 8.24 (s, 1 ), 8.37 (d, 2, J=8.7), 8.42 (s a, 1 ), 8.51 (s a, 1 ), 9.18 (d, 1 , J=7.9). 3C RMN (75 MHz, D6-DMSO): 10.94, 20.43, 23.83, 25.21 , 26.14, 37.94, 42.76, 46.04, 52.42, 61.07, 74.00, 77.81 , 86.33, 104.77, 113.77, 119.27, 123.64, 124.97,126.71 , 127.24, 129.05, 130.26, 139.25, 139.49, 148.82, 149.24, 152.92, 153.70, 154.43, 159.71 , 165.21 , 165.53, 167.22, 169.22. E.M. (AP+) = 774.2 Análisis calculado para C36H36N9O9CI: C, 55.85; H, 4.69; N, 16.28; Cl, 4.58. Encontrado: C, 55.82; H, 4.77; N, 16.28; Cl, 4.63.

Uiá inla h -----a----*...-. <--i-_-- PREPARACIÓN UU1 Acido 3-amino»1-r6-rrr5»cloro-2-r(3-metil-5-isoxazolil -meto?pfeniHmetil- aminol-9H-purin-9-in-1,3-didesoxi-ß-D-ribofuranurónico A 1 -[2-O-acetil]-[6-[[5-cloro-2-[(3-metil-5-isoxazolil)metoxi]fenil] metil]amino]-9H-purin-9-il]-1 ,3-didesoxi-3-[(4-nitrobenzoil)amino-ß-D- ribofuranuronoil]-piperidina (250.0 g, 0.3229 moles, pureza del 88%), se añadió THF (1250 ml), agua (650 ml), MeOH (350 ml) y KOH sólido (85%, 127.9 g). La solución se calentó a 65°C durante 23 horas y se dejó enfriar a temperatura ambiente. A la solución se añadió agua (1250 ml) y MTBE (1250 ml). Las fases se separaron y la capa de MTBE se desechó. A la capa acuosa se añadió HCl concentrado para ajustar el pH = 5.6, formándose un precipitado significativo. Después de granular durante 2 h, la suspensión se filtró. La torta húmeda se añadió de nuevo al matraz con agua (200 ml) y THF (1800 ml) y se agitó durante 1 h. La suspensión se filtró de nuevo y la torta húmeda se volvió a añadir al matraz con agua (1 I). A esta suspensión se añadió HCl concentrado a pH = 1.2, y se añadieron THF (2 I) y EtOAc (1 I), seguido de más THF para ayudar a la separación (1 I). Debido a la emulsión, se añadió una porción más de THF 8500 ml) y la bicapa se filtró a través de celite. Después, las fases se separaron y la fase orgánica se extrajo con agua (2 x 200 ml). Después se combinaron todas las fases acuosas y se añadió NaOH 6M (-100 ml) para ajustar el pH a 5.0. Los sólidos se filtraron y se aclararon con una solución 10/90 de agua/THF (total de 1300 ml). Los sólidos se secaron en una estufa al vacío, proporcionando 91.02 (55%) del compuesto del título en forma de un polvo blanquecino. E.M. de alta resolución = 516.1390 (M+H). Calculado = 516.1398. ? RMN (500 MHz, d6DMSO): 2.24 (s, 3), 3.82 (s a, 1 ), 4.34 (d a, 1 , J=5.1 ), 4.66 (s a, 2), 5.34 (s, 2), 6.14 (d, 1 , J=2.9), 6.52 (s, 1 ), 7.11 (s a, 1 ); 7.15 (d, 1 , J=8.8), 7.27 (dd, 1 , J=2.3, 8.7), 8.20 (s, 1 ), 8.34 (s a, 1 ), 8.88 (s a, 1 ). 13C RMN (125MHz, d6-DMSO): 10.94, 37.88, 55.31 , 61.05, 73.82, 81.57, 88.61 , 104.76, 113.73, 119.34, 124.95, 126.61 , 127.16, 130.39, 139.97, 148.70, 152.49, 153.67, 154.33, 159.71 , 167.20, 172.06.

PREPARACIÓN W1 3-Amino-1-r6-rrr5-cloro-2-r(3-metil-5-8soxazolil)-metoxilfenillmet¡paminol- 9H-purin-9-il1-1,3-didesoxi-N-met¡l-ß-D-ribofuranuronamida Se preparó una solución de HCI/metanol mediante la adición lenta de cloruro de acetilo (8.5 ml, 0.12 moles) a metanol (1 I). Después de 10 minutos, se añadió ácido 3-amino-1-[6-[[[5-cloro-2-[(3-metil-5-¡soxazolil)metoxi]feníl]metil]amino]-9H-purin-9-il]-1 ,3-didesoxi-ß-D-ribofuranurónico (40.03 g, 0.0776 moles) a la solución de HCI/MeOH con un aclarado de metanol (100 ml). La solución se calentó a 50°C durante 15 horas, después de lo cual confirmó la conversión del ácido en éster metílico por *£& _ .$ HPLC. La solución se enfrió a 37°C, seguido de la adición de metilamina (600 ml de una solución 2.0 M en metanol). La solución se calentó de nuevo a 50°C durante 5.5 horas y se confirmó la conversión del éster en metilamida por HPLC. La reacción se preparó para la destilación, y se retiraron 250 ml de disolvente manteniendo de la temperatura del recipiente entre 45-50°C y usando un vacío ligero. La temperatura de la solución después se elevó a 65°C a presión atmosférica y se añadieron Darco (6.0 g) y agua (10 ml). Después de 5 minutos, la solución se filtró a través de celite mientras estaba caliente, aclarando con metanol (100 ml). El filtrado se dejó enfriar a temperatura ambiente mientras se agitaba durante una noche, produciendo un producto cristalino. El producto cristalino se filtró y se aclaró con metanol (200 ml), proporcionando 30.73 g (72%) del compuesto del título en forma de hidrato. El análisis HPLC de este material mostró una pureza mayor del 98%. Se entenderá que la invención no se limita a las realizaciones particulares descritas en este documento, y que pueden realizarse diversos cambios y modificaciones sin apartarse del espíritu y alcance de este nuevo concepto definido por las siguientes reivindicaciones. Habiendo descrito la invención como antecede, se declara como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto que tiene la fórmula I

Fórmula un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco, en la que X es oxi, metileno o tio; Y es CH o N; Z es H, alquilo (CrC ), alquil (CrC4)-oxi, trifluorometilo o halo; R1 es hidroximetilo, alcoxi (d-C3)-metilo, cicloalcoxi (C3-C5)-metilo, carboxi, alcoxi (C?-C3)-carbonilo, cicloalcoxi (C3-C5)-carbonilo, 1 ,1 -aminoiminometilo, 1 ,1-(mono-N- o di-N, N-alquil (CrC4)-amino) ¡minometilo, 1 ,1 -(mono-N- o di-N,N-cicloalquil (C3-C5 -amino) ¡minometilo, carbamoílo, mono-N- o di-N, N-alquil (C1-C4) -aminocarbonilo, mono-N- o di-N, N-cicloalquil (C3-C5)-aminocarbonilo o N-alquil (C1-C4) -N-cicloalquil (C3-C5) -aminocarbonilo; R2 es H, alquilo (C C3) o cicloalquilo (C3-C5); R3 es halo, trifluorometilo, ciano, alquilo (C1-C3), alquil (CrC3)-oxi, etenilo o etinilo; D es oxi, tio, NH, alquil (CrC6)-oxi, alquil (Ci-CdHio o alquil (CrC6) -amino; G es un anillo de cinco a ocho miembros, parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, que tiene opcionalmente de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, o un anillo bicíclico que consta de dos anillos de tres a seis miembros condensados, parcialmente saturados, totalmente saturados o totalmente insaturados, tomados independientemente, que tienen opcionalmente de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, azufre y oxígeno; estando dicho G opcionalmente mono-, di- o tri- sustituido independientemente con halo, alquilo (C C3), trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, ciano, cicloalquilo (C3-C5), hidroxi o alcoxi (C1-C3) o G es ciano, alcoxi (C1-C4) carbonilo, cicloalcoxi (C3-C5) - carbonilo, C(O)NR4R5, C(S)NR4R5, C(NH)NR4R5, C(N- alquil (d-C3))NR4R5 o C(N-cicloalquil (C3-C10))NR4R5; R4 es un enlace, H, alquilo (C1-C10), hidroxi, alcoxi cicloalcoxi (C3-C10) o un anillo de cinco a ocho miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, opcionalmente unido a través de alquilo (C1-C3), que tiene opcionalmente de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, o un anillo bicíclíco o un anillo bicíclico con un puente (C1-C3) opcional (por ejemplo, adamantano) opcionalmente unido a través de alquilo (C1-C3), teniendo dicho anillo bicíclico o anillo bicíclico enlazado opcionalmente de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, azufre y oxígeno, y estando dichos alquilo (C1-C10), alcoxi (C1-C-10), cicloalcoxi (C3-C10) o anillos de R4 opcionalmente mono-, di- o tri- sustituidos independientemente con halo, alquilo (C1-C3), trifluorometilo, nitro, ciano, cicloalquilo (C3-C5), hidroxi o alcoxi (C1-C3); R5 es un enlace, H, alquilo (C1-C10) o cicloalquilo (C1-C10); o R4 y R5, tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de cuatro a nueve miembros totalmente saturado o parcialmente insaturado, estando dicho anillo opcionalmente enlazado, que tiene opcionalmente de uno a tres heteroátomos adicionales seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, estando dicho anillo opcionalmente mono- o disustituido independientemente con oxo, hidroxi, alcoxi (C-i-Cß), alquilo (CrC8), amino, mono-N- o di-N,N-alquíl (C1-C4)- aminocarbonilo, mono-N- o di-N,N-cicloalquil (C3-C5)- aminocarbonilo, N-alquilo (C?-C4)-N-cicloalquil (C3-C5)-aminocarbonilo, mono-N- o di-N, N-alquil (C-?-C4)-amino, mono-N- o di-N,N-cicloalquil (C3-C5)-amino, N-alquil (CrC4) -N-cicloalquil (Cs-CsJ-amino, formilamino, alquil (CrC ) - carbonilamino, cicloalquil (C3-C5) - carbonilamino, alcoxi (C C ) - carbonilamino, N-alcoxi (C C4) - carbonil-N-alquil (C C4) -amino, sulfamoílo (CrC4), alquil (C1-C4)- sulfonilamino, cicloalquil (C3-C5)-sulfonilamino o un anillo de cinco a ocho miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, opcionalmente unido a través de alquilo (C1-C3), que tiene opcionalmente de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, o un anillo bicíclíco que consta de dos anillos condensados de tres a seis 3 miembros, parcialmente saturados, totalmente saturados o totalmente insaturados, tomados independientemente, opcionalmente unidos a través de alquilo (CrC3), que tienen opcíonalmente de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, azufre y oxígeno, opcionalmente mono- o di-sustituidos con halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo (C1-C3) o alcoxi (C-1-C3). 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque X es oxi; Y es N; Z es H; R1 es alquil (C Cß) -carbamoílo, R2 es H; R3 es halo, trifluorometilo, ciano, alquilo (C1-C3), alquil (C1-C3) - oxi, etenilo o etinilo; D es oxi, tio, alquil (CrC6) - oxi o alquil (d-Cß) - tio; G es fenilo, piridilo, pirimidínilo, pírazinilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridinazinilo, tetrazolilo, isotiazolilo, tiofenilo, furanilo, 1 ,2,4-oxadiazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, pírazolilo, pirrolilo, indolílo, naftalenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzo[b]furanilo, benzo[b]tiofenilo, benzotiazolilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, tetrahidropíranilo, morfolinilo, estando dicho grupo G opcíonalmente mono, di- o tri-sustituido independientemente con halo, alquilo (C1-C3) o alcoxi (C1-C3); o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 3.-EI compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque R1 es metilcarbamoílo; R3 es halo; D es alcoxi (C Cß); G es fenilo, piridilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, furanilo, 1 ,2,4-oxadiazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, pirazolilo, pirrolilo, estando dicho grupo G opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido independientemente con halo, alquilo hjaatafca A A.

(C1-C3), trifluorometoxi o alcoxi (C1-C3); o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque D es alcoxi (C1-C2); G es fenilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, piperidinilo o morfolinilo, estando dicho grupo G opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido independientemente con halo, alquilo (C1-C3) o alcoxi (C1-C3); o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque R3 es cloro; D es metilenooxi; y G es fenilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque R3 es cloro; D es metilenooxi; y G es 3-furanilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque R3 es cloro; D es metilenooxi; y G es 2-furanilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque R3 es cloro; D es metilenooxi; y G es 2-tiazolilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque R3 es cloro; D es metilenooxi; y G es 5-(3-metilísoxazolilo), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. i l a .í .l _> . .,_.___ ...

10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque X es oxi; Y es N; Z es H; R1 es alquil (CrC6) -carbamoílo; R2 es H; R3 es halo, trifluorometilo, ciano, alquilo (C1-C3), alquil (C1-C3) - oxi, etenilo o etinílo; D es alquil (C C6) - oxi o alquil (C?-C6) - tio; G es C(O)NR4R5 o C(S)NR4R5 en los que R4 y R5, tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de cuatro a nueve miembros totalmente saturado, que tiene opcionalmente de uno a tres heteroátomos adicionales seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, estando dicho anillo opcionalmente mono- o di-sustituido independientemente con oxo, alcoxi (C-?-C6), alquilo (CrC8), amino, mono-N- o di-N, N-alquil (C1-C4) - aminocarbonilo, mono-N- o di-N, N-cicloalquil - (C3-C5) - aminocarbonilo, N-alquil (C1-C4) -N-cicloalquil (C3-C5) - aminocarbonilo, mono-N- o di-N, N-alquil (C1-C4) - amino, mono-N- o di-N, N-cicloalquil (C3-C5) - amino o N-alquil (C1-C4) -N-cicloalquilo (C3-C5) amino, formilamino, alquil (CrC4)-formilamino, cicloalquil (C3-C5) - formilamino, sulfamoílo, alquil (C C4) - sulfoniilamino, cicloalquil (C3-C5) - sulfonilamino o un anillo de cinco a ocho miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, opcionalmente unido a través de alquilo (C1-C3), que tiene opcionalmente de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, o un anillo bicíclíco que consta de dos anillo de tres a seis miembros parcialmente saturados, totalmente saturados o totalmente insaturados, tomados independientemente, opcionalmente unidos a través de alquilo (C1-C3), que tienen opcionalmente de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, azufre y oxígeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

11.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque R1 es metilcarbamoílo; R3 es halo; D es alcoxi (d-C2); G es C(O)NR4R5 o C(S)NR4R5; en los que R4 y R5, tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, forman piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, azetidinilo o pirrolidinilo, estando dicho anillo opcionalmente mono- o disustituido independientemente con oxo, hidroxí, alcoxi (C-i-Cß), alquilo (CrC8), amino, carbamoílo, mono-N- o di-N, N-alquil (C1-C4) -aminocarbonilo, mono-N-o di-N, N-cicloalquil (C3-C5) -aminocarbonilo, N-alquil (C1-C4) -N-cicloalquil (C3-C5) -aminocarbonilo, mono-N- o di-N, N-alquil (C1-C4) -amino, mono-N- o di-N, N-cicloalquil (C3-C5) -amino o N-alquil (CrC4)-N-cicloalquil (C3-C5) -amino, formilamíno, alquil (C1-C4) -formilamino, cicloalquil (C3-C5) -formilamino, sulfamoílo, alquil (C1-C4) -sulfonilamino, cicloalquil (C3-C5) -sulfonilamino o un anillo de cuatro a ocho miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, opcionalmente unido a través de alquilo (C1-C3), que tiene opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

12.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizado además porque G es C(O)NR4R5; en el que R4 y R5, tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, forman piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, azetidinilo o pirrolidinílo, estando dicho anillo opcionalmente mono-o di-sustituido independientemente con hidroxi, oxo, alcoxi (C?-C6), alquilo (Cr C8), amino, carbamoílo, mono-N- o di-N, N-alquil (C1-C4) -aminocarbonilo, mono-N- o di-N, N-alquil (C1-C4) -amino, o un anillo de cuatro a ocho miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, opcionalmente unido a través de alquilo (C1-C3), que tiene opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

13.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque R3 es cloro; D es metilenooxi; G es C(O)NR4R5 en el que R4 y R5, tomados junto al nitrógeno al que están unidos, forman piperazinilo sustituido en la posición cuatro con metilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

14.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque R3 es cloro; D es metilenooxi; G es C(O)NR4R5; en el que R4 y R5, tomados junto al nitrógeno al que están unidos, forman piperazinilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

15.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque R3 es cloro; D es metiienooxi; G es C(O)NR4R5 en el que R4 y R5, tomados junto al nitrógeno al que están unidos, forman piperidinilo sustituido en la posición cuatro con N, N-dimetilamino, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. ^k.^ ?&^..^^.....-*^^?i^__VUi.l ^.^^^^«««^^.«iae ta^ ^fca^

16.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque R3 es cloro; D es metilenooxi; G es C(O)NR4R5 en el que R4 y R5, tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, forman piperidinilo sustituido en la posición cuatro con piperidin-1-ilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

17.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque R3 es cloro; D es metilenooxi; G es C(O)NR4R5 en el que R4 y R5, tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, forman piperidinilo sustituido en la posición cuatro con metilamino, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

18.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque X es oxi; Y es N; Z es H; R1 es alquil (C Cd) -carbamoílo; R2 es H; R3 es halo, trifluorometilo, ciano, alquilo (C1-C3), alquil (C1-C3) -oxi, etenilo o etinilo; D es alquil (C-i-Cß) -oxi o alquil (CrC6) -tio; G es C(O)NR4R5 o C(S)NR4R5; R4 es H, alquilo (C C10), hidroxi, alcoxi (C C?o), cicloalcoxi (C3-C10) o un anillo de cinco a ocho miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, opcionalmente unido a través de alquilo (C1-C3), que tiene opcionalmente de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, o un anillo bicíclico que consta de dos anillos condensados de tres a seis miembros, parcialmente saturados, totalmente saturados o totalmente insaturados, tomados independientemente, opcionalmente unidos a través de alquilo (C1-C3), que tienen opcionalmente de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, azufre y oxígeno; R5 es H, alquilo (C1-C-10) o cicloalquilo (C-i-Cio); o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

19.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque R1 es metilcarbamoílo; R3 es halo; D es alcoxi (C1-C2); G es C(O)NR4R5 o C(S)NR4R5; R4 es H, alquilo (C1-C10), hidróxi, alcoxi (C1-C10), cicloalcoxi (C3-C10) o un anillo de cinco a ocho miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, opcionalmente unido a través de alquilo (C C3), que tiene opcionalmente de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno; R5 es alquilo (C1-C10) o cicloalquilo (C1-C10); o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

20.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado además porque G es C(O)NR4R5; R4 es H, alquilo (C1-C10), cicloalquilo (C3-C6), hidroxi, alcoxi (C1-C10) o cicloalcoxi (C3-C10); y R5 es H, alquilo (C1-C10) o cicloalquilo (C3-C10); o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

21.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado además porque R3 es cloro; D es metilenooxi; G es C(O)NR4R5; R4 es H; y R5 es H; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

22.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque D es oxi, tio, alquil (C?-C6) -oxi o alquil (C-I-CT) -tio; G es fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridazinilo, tetrazolilo, isotiazolilo, tiofenilo, furanilo, 1 ,2,4-oxadiazoliio, 1 ,2,4- tiadiazolilo, pirazolilo, pirrolilo, ¡ndolilo, naftalenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzo [b] furanilo, benzo [b] tiofenilo, benzotiazolilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo o morfolinilo, estnado dicho G opcionalmente mono-, di- o tri- sustituido independientemente con halo, alquilo (C C3) o alcoxi (C1-C3); o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

23.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado además porque D es alcoxi (C-i-Cß); G es fenilo, piridilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, furanilo, 1 ,2,4-oxadiazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolílo, pirazolilo, pirrolilo, estando dicho G opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido independientemente con halo, alquilo (C1-C3) o alcoxi (C1-C3); o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

24.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque D es alquil (C?-C6) -oxi o alquil (CrC6) -tio; G es C(O)NR4R5 o C(S)NR4R5 en los que R4 y R5, tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de cuatro a nueve miembros totalmente saturado, que tiene opcionalmente de uno a tres heteroátomos adicionales seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, estando dicho anillo opcionalmente mono- o di-sustituido independientemente con oxo, hidroxi, alcoxi (C-i-Cß), alquilo (CrC8), amino, mono-N- o di-N, N-alquil (C1-C4) -aminocarbonilo, mono-N- o di-N,N-cicloaiquil (C3-C5) -aminocarbonilo, N-alquil (C?-C4)-N- cicloalquil (C3-C5) - aminocarbonilo, mono-N- o di-N, N-alquil (C1-C4) -amino, mono-N- o di-N,N- cicloalquil (C3-C5) -amino o N-alquil (CrC )-N-cicloalquil (C3-C5) -amíno, formilamino, alquil (C1-C4) -formilamino, cicloalquil (C3-C5) -formilamino, sulfamoílo, alquil (C1-C4) -sulfonilamino, cicloalquil (C3-C5) -sulfonilamino o un anillo de cinco a ocho miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, opcionalmente unido a través de alquilo (C1-C3), que tiene opcionalmente de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, o un anillo bicíclico que consta de dos anillos condensados de tres a seis miembros parcialmente saturados, totalmente saturados o totalmente ¡nsaturados, tomados independientemente, opcíonalmente unidos a través de alquilo (C1-C3), que tienen opcionalmente de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, azufre y oxígeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

25.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado además porque D es alcoxi (C1-C2); G es C(O)NR4R5 o C(S)NR4R5; en los que R4 y R5 tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, azetidinilo o pirrolidinilo, estando dicho anillo opcionalmente mono- o di-sustituido independientemente con oxo, alcoxi (C?-C8), amino, carbamoílo, mono-N- o di-N, N-alquil (C C4) -aminocarbonilo, mono-N- o di-N, N-cicloalquil (C3-C5) -aminocarbonilo, N-aiquil (C1-C4) -N-cicloalquil (C3-C5) -aminocarbonilo, mono-N- o di-N, N-alquil (C C ) -amino, mono-N- o di-N, N-cicloalquil (C3-C5) -amino o N-alquil (C1-C4) -N-cicloalquil (C3-C5) -amino, formilamino, alquil (C1-C4) -formilamino, cicloalquil (C3-C5) -formilamino, sulfamoíls, alquil (C C4) -sulfonilamino, cicloalquil (C3-C5) -sulfonilamino o un anillo de cuatro a ocho miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, opcionalmente unido a través de alquilo (C-1-C3), que tiene opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

26.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado además porque G es C(O)NR4R5; en el que R4 y R5, tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, forman piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, azetidinilo o pirrolidinilo, estando dicho anillo opcionalmetne mono-o di-sustituido independientemente con oxo, hidroxi, alcoxi (C-i-Cß), alquilo (C1-C8), amino, carbamoílo, mono-N- o di-N, N-alquil (C1-C4) -aminocarbonilo, mono-N- o di-N, N-alquil (C1-C4) -amino o un anillo de cuatro a ocho miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, opcionalmente unido a través de alquilo (C1-C3), que tiene opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

27.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque D es alquil (C-i-Cß) -oxi o alquil (C Cß) -tio; G es C(O)NR4R5 o C(S)NR4R5; R4 es H, alquilo (C1-C10), hidroxi, alcoxi (C1-C10), cicloalcoxi (C3-C10) o un anillo de cinco a ocho miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, opcionalmente unido a través de alquilo (C1-C3), que tiene opcionalmente de uno a tres heteroátomos it.___*__ f gillgg seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, o un anillo bicíclico que consta de dos anillos condensados de tres a seis miembros parcialmente saturados, totalmente saturados o totalmente insaturados, tomados independientemente, opcionalmente unidos a través de alquilo (C C3), que tienen opcionalmente de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, azufre y oxígeno; R5 es H, alquilo (C1- ' C-io) o cicloalquilo (C1-C10); o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

28.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado además porque D es alcoxi (C1-C2); R4 es H, alquilo (C1-C10), hidroxi, alcoxi (C1-C10), cicloalcoxi (Cs-do) o un anillo de cinco a ocho miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, opcionalmente unido a través de alquilo (C1-C3), que tiene opcionalmente de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, R5 es H, alquilo (C1- C10) o cicloalquilo (C1-C10), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

29.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado además porque G es C(O)NR4R5; R4 es H, alquilo (C1-C10), cicloalquilo (C3-C6), hidroxi, alcoxi (C-1-C10) o cicloalcoxi (C3-C10); R5 es H, alquilo (C1-C10) o cicloalquilo (C3-C10); o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

30.- Un compuesto que tiene la fórmula CVl en la que R2 es H, alquilo (C1-C3) o cicloalquilo (C3-C5); y R3 es halo, trifluorometilo, ciano, alquilo (C1-C3), alquil (C-1-C3) -oxi, etenilo o etinilo.

31.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado además porque R2 es H; y R3 es cloro.

32.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado además porque R2 es H; y R3 es fluoro.

33.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado además porque R2 es ciclopropilo; y R3 es fluoro.

34.- El uso de un compuesto como se reclama en la reivindicación 1 , un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco para preparar un medicamento para reducir las lesiones tisulares producidas por isquemia o hipoxia en un paciente.

35.- El uso como se reclama en la reivindicación 34, en donde el tejido es cardíaco, cerebral, hepático, renal, pulmonar, intestinal, ItiJA^Ald musculoesquelétíco, esplénico, pancreático, nervioso, de médula espinal, retiniano, la vascuiatura o tejido intestinal.

36.- El uso como se reclama en la reivindicación 34, en donde el medicamento provee aproximadamente 0.01 mg/kg a alrededor de 50 mg/kg del compuesto de la fórmula I al paciente por día.

37.- El uso como se reclama en la reivindicación 34, en donde el compuesto se administra antes, durante o después de una cirugía.

38.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 , de un profármaco del mismo o de una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco, y un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

39.- Una composición farmacéutica de combinación, que comprende: una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende: un primer compuesto, siendo dicho primer compuesto un compuesto de la reivindicación 1 , un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco; un segundo compuesto, siendo dicho segundo compuesto un agente cardiovascular y un excipiente, vehículo o diluyente farmacéutico.

40.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 39, caracterizada además porque el agente vascular es un bloqueante ß, un bloqueante de los canales de calcio, un agente que abre los canales de potasio, adenosina, un inhibidor de ACE, un nitrato, un diurético, ^^..fi _ fea^aaJAia«<r¿i un glucósido, un trombolítico, un inhibidor de las plaquetas, aspirina, dipiridamol, cloruro potásico, clonidina, prazosin, inhibidores de la piruvato deshidrogenasa quinasa, activadores del complejo de piruvato deshidrogenasa, biguanidas, un inhibidor de NHE-1 , antagonistas del receptor de la angiotensina II (All), inhibidores de C5a, receptores del complemento solubles de tipo 1 (sCR1 ) o análogos, inhibidores de la oxidación parcial de ácido grasos (PFOX) (específicamente ranolazina), activadores de la acetil CoA, carboxilasa, inhibidores de la malonil CoA descarboxilasa, inhibidores de la proteína quinasa activada por 5'-AMP (AMPK), inhibidores de nucleósidos de adenosina, agentes anti-apoptóticos (por ejemplo, inhibidores de caspasa), monofosforil lípido A o análogos, activadores/inhibidores de la óxido nítrico sintasa, activadores de la proteína quinasa C (específicamente, proteína quinasa e), inhibidores de poli (ADP ribosa) sintetasa (PARS, PARP), metformin (inhibidores de la gluconeogénesis, sensibilizadores a insulina), inhibidores de la enzima convertidora de endotelina (ECE), antagonistas de receptores ETA de endotelina, inhibidores de TAFI o moduladores intercambiadores de Na/Ca.

41.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 40, caracterizada además porque el inhibidor de NHE-1 es [1-(8-bromoquinolin-5-il)-5-ciclopropil-1 H-pirazol-4-carbonil]guanidina; [1-(6-cloroquinolin-5-il)-5-ciclopropil-1 H-pirazol-4-carbonil]guanidina; [1 -(indazol-7-il)-5-ciclopropil-1 H-pirazol-4-carbonil]guanidina; [1 -(benzimidazol-5-il)-5-ciclopropil-1 H-pirazol-4-carbonil]guanidina; [1-(1-isoquinolil)-5-ciclopropil-1H- pirazol-4-carbonil]guanidina; [5-ciclopropil-1 -(4-quinolinil)-1 H-pirazol-4-carboniljguanidina; [5-ciclopropil-1 -(quinolin-5-il)-1 H-pirazol-4-carbonil]guanidina; [5-ciclopropil-1 -(quinolin-8-il)-1 H-pirazol-4-carbonil]guanidina; [1-(indazol-6-il)-5-etil-1 H-pirazol-4-carbonil]guanidina; [1-(indazol-5-il)-5-etil-1 H-pirazol-4-carbonil]guanidina; [1-(benzimidazol-5-il)-5-etil-1 H-pirazol-4-carbonil]guanidina; [1 -(1 -metílbenzimidazol-6-il)-5-etil-1 H-pirazol-4-carbonil]guanidina; 1-(5-quinolinil)-5-n-propil-1 H-pirazol-4-carboniljguanidina; [1 -(5-quinolinil)-5-isopropil-1 H-pirazol-4-carbonil]guanidína; [5-etil-1 -(6-quinolinil)-1 H-pirazol-4-carbonil]guanidina; [1 -(2-metilbenzimidazol-5-il)-5-etil-1 H-pirazol-4-carbonil]guanidina; [1-(1 ,4-benzodioxan-6-il)-5-etil-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina; [1 -(benzotriazol-5-il)-5-etil-1 H-pirazol-4-carbonil]guanidina; [1-(3-cloroindazol-5-il)-5-etil-1 H-pirazol-4-carboniljguanidina; [1-(5-quinolínil)-5-butil-1 H-pirazol-4-carbonil]guanidina; [5-propil-1-(6-quinolinil)-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina; [5-¡sopropil-1-(6-quinolinil)-1 H-pirazol-4-carbonil]guanidina; [1 -(2-cloro-4-metilsulfonilfenil)-5-ciclopropil-1 H-pirazol-4-carbonil]guanidína; [1 -(2-clorofenil)-5-ciclopropil-1 H-pirazol-4-carbonil]guanidina; [1 -(2-trifluorometil-4-fluorofenil)-5-ciclopropil-1 H-pirazol-4-carbonil]guanidina; [1 -(2-bromofenil)-5-ciclopropil-1 H-pirazol-4-carboniljguanidina; [1 -(2-fluorofenil)-5-ciclopropil-1 H-pirazol-4-carbonil]guanidina; [1-(2-cloro-5-metoxifenil)-5-ciclopropil-1 H-pirazol-4-carboniljguanidina; [1 -(2-cloro-4-metilaminosulfonilfenil)-5-ciclopropil-1 H-pirazol-4-carbonil]guanidina; [1 -(2,5-diclorofenil)-5-ciclopropil-1 H-pirazol-4-carboniljguanidina; [1 -(2,3-diclorofenil)-5-ciclopropil-1 H-pirazol-4- carbonil]guanidina; [1 -(2-cloro-5-aminocarbonilfenil)-5-ciclopropil-1 H-pirazol-4-carbonil]guanidina; [1 -(2-cloro-5-aminosulfonilfenil)-5-ciclopropil-1 H-pirazol-4-carboniljguanidina; [1 -(2-fluoro-6-trifluorometilfenil)-5-ciclopropil-1 H-pirazol-4-carbonil]guanidina; [1 -(2-cloro-5-metilsulfonilfenil)-5-ciclopropil-1 H-pirazol-4-carbonil]guanidina; [1 -(2-cloro-5-dimetilaminosulfonilfenil)-5-ciclopropil-1 H-pirazol-4-carbonil]guanidina; [1 -(2-trifluorometil-4-clorofenil)-5-ciclopropil-1 H-pirazol-4-carbonil]guanidina; [1-(2-clorofenil)-5-metil-1 H-pirazol-4-carbonil]guanidina; [5-metil-1 -(2-trifluorometílfenil)-1 H-pirazol-4-carbonil]guanidina; [5-etil-1 -fenil-1 H-pirazol-4-carbonil]guanidina; [5-ciclopropil-1-(2-trifluorometilfenil)-1 H-pirazol-4-carbonil]guanidina; [5-cíclopropil-1-fenil-1 H-pirazol-4-carbonil]guanidina; [5-ciclopropil-1 -(2,6-diclorofenil)-1 H-pirazol-4-carboniljguanidina; o sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos.

42.- El uso de un primer y segundo compuestos para preparar un medicamento para reducir las lesiones de los tejidos producidas por isquemia o hipoxia, en donde dicho primer compuesto es un compuesto de la reivindicación 1 , un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco, y dicho segundo compuesto es un agente cardiovascular.

43.- El uso como se reclama en la reivindicación 42, en donde el agente vascular es un bloqueante ß, un agente que abre los canales de potasio, adenosina, un agonista de adenosina, un bloqueante de los canales de calcio, un inhibidor de ACE, un nitrato, un diurético, un glucósido, un trombolítico, un inhibidor f tos plaquetas, aspirina, dipiridamol, cloruro potásico, clonidina, prazosin, inhibidores de la piruvato deshidrogenasa quinasa, activadores del complejo de piruvato deshidrogenasa, biguanidas, un inhibidor de NHE-1 , antagonistas del receptor de la angiotensina II (All), inhibidores de C5a, receptores del complemento solubles de tipo 1 (sCR1) o análogos, inhibidores de la oxidación parcial de ácidos grasos (PFOX) (específicamente ranolazina), activadores de la acetil CoA carboxilasa, inhibidores de la malonil CoA descarboxilasa, inhibidores de la proteína quinasa activada por 5'-AMP (AMPK), inhibidores de nucleósidos de adenosina, agentes anti-apoptóticos (por ejemplo, inhibidores de caspasa), monofosforil lípido A o análogos, activadores/inhibidores de la óxido nítrico sintasa, activadores de la proteína quínasa C (específicamente, proteína quinasa e), inhibidores de poli (ADP ribosa) sintetasa (PARS, PARP), metformin (inhibidores de la gluconeogénesis, sensibilizadores a insulina), inhibidores de la enzima convertidora de endotelina (ECE), antagonistas de receptores ETA de endotelina, inhibidores de TAFI o moduladores intercambiadores de Na/Ca,

44.- Un estuche que comprende: a. un primer compuesto, siendo dicho primer compuesto un compuesto de la reivindicación 1 , un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco, y un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, en una primera forma de dosificación unitaria; b. un segundo compuesto, siendo dicho segundo compuesto un agente cardiovascular y un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, en una segunda forma de dosificación unitaria; y c. medios para contener dichas primera y segunda formas, donde las cantidades del primer y el segundo compuesto producen un efecto terapéutico.

45.- El estuche de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado además porque el agente cardiovascular es un bloqueante ß, un bloqueante de los canales de calcio, un inhibidor de ACE, un nitrato, un diurético, un glucósido, un trombolítico, un inhibidor de las plaquetas, aspirina, dipiridamol, cloruro potásico, clonidina, prazosin, inhibidores de la piruvato deshidrogenasa quinasa, activadores del complejo de piruvato deshidrogenasa, biguanidas o un inhibidor de NHE-1.

46.- Un compuesto seleccionado entre el grupo compuesto por metilamida del ácido (2S,3S,4R,5R)-3-amíno-5-[6-(2-benciloxi-5-cloro-bencilamino)-purin-9-il]-4-hidroxitetrahidrofuran-2-carboxílico, metilamida del ácido (2S,3S,4R,5R)-3-amino-5-{6-[5-cloro-2-(furan-3-ilmetoxi)bencilamino]-purin-9-íl}-4-hidroxitetrahidrofuran-2-carboxílico, metilamida del ácido (2S,3S,4R,5R)-3-amino-5-{6-[5-cloro-2-(furan-2-ilmetoxi)bencilamino]purin-9-il}-4-hidroxitetrahidrofuran-2-carboxílico, metilamida del ácido (2S,3S,4R,5R)-3-amino-5-{6-[5-cloro-2-(tiazol-2-ilmetoxi)-bencilamino]-purin-9-il}-4-hidroxi-tetrahidro-furan-2-carboxílico, metilamida del ácido (2S,3S,4R,5R)-3-amino-5-{6-[5-cloro-2-(3-metilisoxazol-5-ilmetoxi)-bencilamino]purin-9-il}-4-hidroxitetrahidrofuran-2-carboxílico o las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos.