CN115776891A - Stat降解剂和其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供化合物、其组合物和其使用方法。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2020年3月17日提交的美国临时申请第62//990,555号、2020年10月7日提交的美国临时申请第63/088,945号、2020年12月9日提交的美国临时申请第63/123,335号和2021年3月10日提交的美国临时申请第63/159,102号的益处，其中每一个的内容在此以引用的方式并入。
技术领域
本发明涉及可用于通过根据本发明的化合物的泛素化和/或降解来调节一或多种信号转导子和转录活化因子(“STAT”)的化合物和方法。本发明还提供包括本发明的化合物的药学上可接受的组合物，和使用所述组合物治疗各种病症的方法。
背景技术
泛素-蛋白酶体路径(Ubiquitin-Proteasome Pathway；UPP)是调节关键调节蛋白且降解错误折叠或异常蛋白质的关键路径。UPP在多个细胞过程的占有中心地位，且如果有缺陷或不平衡，那么其引起多种疾病的发病机理。泛素与特定蛋白质底物的共价连接通过E3泛素连接酶的作用实现。
存在超过600种促进不同蛋白质的活体内泛素化的E3泛素连接酶，其可分成四个家族：HECT-结构域E3、U-盒E3(U-box E3)、单体RING E3和多亚基E3。一般参见李(Li)等人(《公共科学图书馆·综合(PLOS One)》，2008，3，1487)标题“人类E3泛素连接酶鉴定MULAN(一种调节细胞器动力学和信号传导的线粒体E3)的全基因组和功能性注解(Genome-wideand functional annotation of human E3 ubiquitin ligases identifies MULAN，amitochondrial E3 that regulates the organelle's dynamics and signaling)”；伯德森(Berndsen)等人(《自然结构与分子生物学(Nat.Struct.Mol.Biol.)》，2014，21，301-307)标题“泛素E3连接酶机制的新发现(New insights into ubiquitin E3 ligasemechanism)”；德沙(Deshaies)等人(《生物化学年鉴(Ann.Rev.Biochem.)》，2009，78，399-434)标题“RING结构域E3泛素连接酶(RING domain E3 ubiquitin ligases)”；斯帕特(Spratt)等人(《生物化学(Biochem.)》2014，458，421-437)标题“RBR E3泛素连接酶：新结构、新发现、新问题(RBR E3 ubiquitin ligases:new structures，new insights，newquestions.)”；和王(Wang)等人(《自然综述癌症(Nat.Rev.Cancer.)》，2014，14，233-347)标题“F-盒蛋白质在癌症中的作用(Roles of F-box proteins in cancer)”。
UPP在多种基础细胞过程中重要的短时间存活和调节蛋白的降解中起关键作用，包含调节细胞周期、调节细胞表面受体和离子通道以及抗原呈递。路径已涉及若干种形式的恶性肿瘤、若干遗传性疾病(包含囊性纤维化、天使综合征(Angelman's syndrome)和利德尔综合征(Liddle syndrome))的发病机理、免疫监视/病毒发病机理和肌肉萎缩的病理学。许多疾病与异常UPP相关且不利地影响细胞周期和分裂、对应激和细胞外调节剂的细胞反应、神经元网络的形态发生、细胞表面受体的调节、离子通道、分泌路径、DNA修复和细胞器的生物合成。
过程中的畸变最近已涉及若干疾病(先天性和后天性)的发病机理。这些疾病属于两个主要群组：(a)由伴随某些蛋白质的所得稳定的功能缺失引起的那些疾病，和(b)由功能增加，即蛋白质靶标的异常或加速降解引起的那些疾病。
UPP用于诱导选择性蛋白质降解，包含使用融合蛋白以人工地使靶蛋白和合成小分子探针泛素化来诱导蛋白酶体依赖性降解。由靶蛋白结合配体和E3泛素连接酶配体构成的双官能化合物，通过其募集到E3泛素连接酶和后续泛素化诱导所选择蛋白质的蛋白酶体介导的降解。这些药物样分子提供对蛋白质表达的暂时控制的可能性。这类化合物能够在添加到细胞或向动物或人类投予时诱导所关注蛋白质的失活，且可适用作生物化学试剂且产生通过去除病原性或致癌蛋白质来治疗疾病的新颖范例(C·克鲁斯(Crews C),《化学与生物学(Chemistry&Biology)》,2010,17(6)：551-555；JS·申可洛斯二世(Schnnekloth JSJr.),《化学生物化学(Chembiochem)》,2005,6(l)：40-46)。
本领域中存在对疾病，尤其增生和癌症(如乳腺癌)的有效治疗的持续需求。然而，非特异性作用以及完全没有能力靶向和调节某些类别的蛋白质(如转录因子)仍然是开发有效抗癌剂的障碍。由此，充分利用E3连接酶介导的蛋白质降解来靶向癌症相关蛋白质(如信号转导子和转录活化因子(“STAT”))的小分子治疗剂具有作为治疗剂的前景。因此，仍需要发现呈适用作治疗剂的STAT降解剂的化合物。
发明内容
本申请涉及新颖双官能化合物，其用于将STAT蛋白质募集到E3泛素连接酶以进行降解，和其制备方法和用途。特别地，本公开提供双官能化合物，其具有作为STAT蛋白质的靶向泛素化的调节剂的效用，所述STAT蛋白质随后由如本文所描述的双官能化合物降解和/或以其它方式抑制。还提供单价化合物，其可用作STAT蛋白质的靶向泛素化的诱导剂，所述STAT蛋白质随后被如本文所描述的单价化合物降解和/或以其它方式抑制。本文中所提供的化合物的优点在于广泛范围的药理学活性是可能的，符合STAT蛋白质的降解/抑制。另外，本说明书提供使用有效量的如本文中所描述的化合物治疗或改善疾病病况(如癌症，例如乳腺癌)的方法。
本申请进一步涉及通过使用双官能分子(包含将羟脑苷脂(cereblon)结合部分连接到结合STAT蛋白质的配体的双官能分子)的STAT蛋白质的靶向降解。
现在已发现本发明的化合物和其药学上可接受的组合物有效作为STAT蛋白质的降解剂。此类化合物具有通式I：
或其药学上可接受的盐，其中每个变量如本文中所定义和描述。
现已发现，本发明化合物和其药学上可接受的组合物有效用于靶向泛素化的调节。此类化合物具有式I-a至I-f：
或其药学上可接受的盐，其中每个变量如本文中所定义和描述。
本发明化合物和其药学上可接受的组合物适用于治疗多种与涉及STAT蛋白质的信号传导路径的调节有关的疾病、病症或病况。此类疾病、病症或病况包含本文所描述的那些。
本发明提供的化合物还适用于STAT蛋白质在生物和病理现象中的研究；身体组织中发生的胞内信号转导路径的研究；以及细胞循环、转移、血管生成和免疫细胞逃避的新STAT抑制剂或STAT降解剂或其它调节因子的活体外或体内比较性评估。
具体实施方式
1.本发明的某些实施例的一般描述：
本发明化合物和其组合物可用作一或多种STAT蛋白质的降解剂和/或抑制剂。在一些实施例中，所提供化合物降解和/或抑制STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B或STAT6中的一或多种。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
STAT为能够与STAT3结合的STAT结合部分；
L为将STAT连接到LBM的二价部分；且
LBM为E3泛素连接酶结合部分。
2.化合物和定义：
本发明化合物包含在本文中一般描述的化合物，并且通过本文中所公开的类别、子类和种类进一步说明。如本文中所使用，除非另外指示，否则以下定义应适用。出于本发明的目的，根据元素周期表(Periodic Table of the Elements)，CAS版本，《化学和物理手册(Handbook of Chemistry and Physics)》，第75版来鉴定化学元素。此外，有机化学的一般原理描述于“有机化学(Organic Chemistry)”托马斯索雷尔(Thomas Sorrell),《大学科学书籍(University Science Books)》,索萨利托(Sausalito):1999，和“马奇高等有机化学(March's Advanced Organic Chemistry)”,第5版,编辑:史密斯(Smith),M.B.和马奇,J.,约翰·威利父子公司(John Wiley&Sons),纽约:2001，其全部内容在此以引用的方式并入。
如本文中所使用，术语“脂族”或“脂族基”意指完全饱和或含有一或多个不饱和单元的直链(即，非分支链)或分支链的被取代或未被取代的烃链，或完全饱和或含有一或多个不饱和单元、但不是芳香族的单环烃或双环烃(在本文中也被称作“碳环”、“环脂族”或“环烷基”)，其与分子的其余部分具有单一连接点。除非另外规定，否则脂族基含有1到6个脂族碳原子。在一些实施例中，脂族基含有1到5个脂族碳原子。在其它实施例中，脂族基含有1到4个脂族碳原子。在其它实施例中，脂族基含有1到3个脂族碳原子，且在其它实施例中，脂族基团含有1到2个脂族碳原子。在一些实施例中，“环脂族”(或“碳环”或“环烷基”)是指完全饱和或含有一或多个不饱和单元、但不是芳香族的单环C3-C6烃，其与分子的其余部分具有单一连接点。在一些实施例中，碳环可为5到12元双环、桥联双环或螺环。碳环可包含一或多个氧代(＝O)或硫代(＝S)取代基。合适的脂族基包含但不限于直链或分支链、被取代或未被取代的烷基、烯基、炔基和其混合物，如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。
如本文中所使用，术语“桥联双环”是指具有至少一个桥键的饱和或部分不饱和的任何双环系统，即碳环或杂环。如IUPAC所定义，“桥键”是未分支原子链或原子或连接两个桥头的价键，其中“桥头”是键结到三个或更多个骨架原子(除氢以外)的环系统的任何骨架原子。在一些实施例中，桥联双环基团具有7到12个环成员和0到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子。所述桥联双环基团在所述领域中是众所周知的且包含下文中阐述的那些基团，其中每个基团在任何可取代碳或氮原子处连接到分子的其余部分。除非另外规定，否则桥联双环基团任选地经一或多个如关于脂族基阐述的取代基取代。另外或替代地，桥联双环基团的任何可取代氮为任选地被取代的。示例性桥联双环包含：
术语“低碳烷基”是指C1-4直链或分支链烷基。示例性低碳烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基。
术语“低碳卤烷基”是指经一或多个卤素原子取代的C1-4直链或分支链烷基。
术语“杂原子”意指氧、硫、氮、磷或硅中的一或多种(包含氮、硫、磷或硅的任何氧化形式；任何碱性氮的季铵化形式；或杂环的可取代氮，例如N(如3,4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如吡咯烷基中)或NR+(如经N取代的吡咯烷基中))。
如本文中所使用，术语“不饱和”意指具有一或多个不饱和单元的部分。
如本文中所使用，术语“二价C1-8(或C1-6)饱和或不饱和、直链或分支链烃链”是指如本文中所定义的直链或分支链的二价亚烷基、亚烯基和亚炔基链。
术语“亚烷基”是指二价烷基。“亚烷基链”是聚亚甲基，即-(CH2)n-，其中n为正整数，优选为1到6、1到4、1到3、1到2或2到3。被取代的亚烷基链是其中一或多个亚甲基氢原子被取代基替换的聚亚甲基。合适的取代基包含下文关于被取代的脂族基所描述的取代基。
术语“亚烯基”是指二价烯基。被取代的亚烯基链是含有至少一个双键的聚亚甲基，其中一或多个氢原子被取代基替换。合适的取代基包含下文关于被取代的脂族基所描述的取代基。
如本文中所使用，术语“环亚丙基”是指以下结构的二价环丙基：
术语“卤素”意指F、Cl、Br或I。
如在“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”中单独或作为较大部分的部分使用的术语“芳基”是指具有总共五到十四个环成员的单环或双环系统，其中系统中的至少一个环是芳香族并且其中系统中的每个环含有3到7个环成员。术语“芳基”可与术语“芳基环”互换使用。在本发明的某些实施例中，“芳基”是指芳香族环系统，其包含但不限于苯基、联苯基、萘基、蒽基和类似基团，其可具有一或多个取代基。如本文中所使用，在术语“芳基”的范围内还包含其中芳香族环与一或多个非芳香族环稠合的基团，如茚满基、邻苯二甲酰亚胺基、萘酰亚胺基、啡啶基或四氢萘基和类似基团。术语“亚芳基”是指二价芳基(例如，亚苯基)。
单独或作为较大部分的部分使用的术语“杂芳基”和“杂芳-”，例如“杂芳烷基”或“杂芳烷氧基”是指具有5到10个环原子，优选地5、6或9个环原子；在环阵列中共享6、10或14个π电子；且除碳原子以外还具有一到五个杂原子的基团。术语“杂原子”是指氮、氧或硫，且包含氮或硫的任何氧化形式；以及碱性氮的任何季铵化形式。杂芳基包含但不限于噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚嗪基、嘌呤基、萘啶基和蝶啶基。如本文中所使用，术语“杂芳基”和“杂芳-”还包含其中杂芳香族环与一或多个芳基、环脂族或杂环基环稠合的基团，其中连接基团或连接点位于杂芳香族环上。非限制性实例包含吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡噁嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基和吡啶并[2,3-b]-1,4-噁嗪-3(4H)-酮。杂芳基可为单环、双环、桥联双环或螺环。术语“杂芳基(heteroaryl)”可与术语“杂芳基环(heteroaryl ring)”、“杂芳基(heteroaryl group)”或“杂芳香族(heteroaromatic)”互换使用，所述术语中的任一个包含任选地被取代的环。术语“杂芳烷基”是指经杂芳基取代的烷基，其中烷基和杂芳基部分独立地任选地被取代。术语“亚杂芳基”是指二价杂芳基(例如，亚吡啶基)。
如本文中所使用，术语“杂环(heterocycle)”、“杂环基(heterocyclyl)”、“杂环基(heterocyclic radical)”和“杂环(heterocyclic ring)”可互换使用并且是指稳定的5到7元单环或7到10元双环杂环部分，其是饱和或部分不饱和的，且除碳原子以外还具有一或多个、优选一到四个如上文所定义的杂原子。当在关于杂环的环原子使用时，术语“氮”包含被取代的氮。作为一实例，在具有0到3个选自氧、硫或氮的杂原子的饱和或部分不饱和环中，氮可为N(如3,4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如吡咯烷基中)或+NR(如N取代的吡咯烷基中)。
杂环可在任何杂原子或碳原子处连接到其侧基，从而产生稳定结构，且任何环原子可任选地被取代。此类饱和或部分不饱和杂环基的实例包含但不限于四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、哌啶基、吡咯啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、噁唑烷基、哌嗪基、二噁烷基、二氧杂环戊烷基、二氮呯基、噁氮呯基、噻氮呯基、吗啉基和奎宁环基。术语“杂环(heterocycle)”、“杂环基(heterocyclyl)”、“杂环基环(heterocyclyl ring)”、“杂环基(heterocyclic group)”、“杂环部分(heterocyclic moiety)”和“杂环基(heterocyclic radical)”在本文中可互换使用，且还包含杂环基环与一或多个芳基、杂芳基或环脂族环稠合的基团，如二氢吲哚基、3H-吲哚基、苯并二氢吡喃基、菲啶基或四氢喹啉基。在一些实施例中，杂环可为5到12元双环、桥联双环或螺环。杂环可包含一或多个氧代(＝O)或硫代(＝S)取代基。术语“杂环基烷基”是指经杂环基取代的烷基，其中烷基和杂环基部分独立地任选地被取代。
如本文中所使用，术语“部分不饱和”是指环部分包含至少一个双键或三键。如本文中所定义，术语“部分不饱和”意图涵盖具有多个不饱和位点的环，但并非意图包含芳基或杂芳基部分。
如本文中所描述，本公开的化合物可含有“被取代的”部分。一般来说，术语“被取代”意指指定部分的一或多个氢被合适的取代基替换。除非另外指示，否则“任选地被取代的”基团可在基团的每个可取代位置处具有合适的取代基，且当任何给定结构中的超过一个位置可经超过一个选自规定基团的取代基取代时，在每个位置处取代基可为相同或不同的。本发明所设想的取代基组合优选引起稳定或化学上可行的化合物形成的取代基组合。如本文中所使用，术语“稳定”是指化合物在经历允许其产生、检测和在某些实施例中，其回收、纯化以及用于本文所公开的一或多个目的时，基本上不发生改变。
“任选地被取代”的基团的可取代碳原子上的适合单价取代基独立地为卤素；-(CH2)0-4R°；-(CH2)0-4OR°；-O(CH2)0-4R°；-O-(CH2)0-4C(O)OR°；-(CH2)0-4CH(OR°)2；-(CH2)0- 4SR°；-(CH2)0-4Ph，其可被R°取代；-(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph，其可被R°取代；-CH＝CHPh，其可被R°取代；-(CH2)0-4O(CH2)0-1-吡啶基，其可被R°取代；-NO2；-CN；-N3；-(CH2)0-4N(R°)2；-(CH2)0-4N(R°)C(O)R°；-N(R°)C(S)R°；-(CH2)0-4N(R°)C(O)NR°2；-N(R°)C(S)NR°2；-(CH2)0-4N(R°)C(O)OR°；-N(R°)N(R°)C(O)R°；-N(R°)N(R°)C(O)NR°2；-N(R°)N(R°)C(O)OR°；-(CH2)0-4C(O)R°；-C(S)R°；-(CH2)0-4C(O)OR°；-(CH2)0-4C(O)SR°；-(CH2)0-4C(O)OSiR°3；-(CH2)0-4OC(O)R°；-OC(O)(CH2)0-4S R°；-(CH2)0-4SC(O)R°；-(CH2)0-4C(O)NR°2；-C(S)NR°2；-C(S)SR°；-SC(S)SR°；-(CH2)0-4OC(O)NR°2；-C(O)N(OR°)R°；-C(O)C(O)R°；-C(O)CH2C(O)R°；-C(NOR°)R°；-(CH2)0-4SSR°；-(CH2)0-4S(O)2R°；-(CH2)0-4S(O)2OR°；-(CH2)0-4OS(O)2R°；-S(O)2NR°2；-(CH2)0-4S(O)R°；-N(R°)S(O)2NR°2；-N(R°)S(O)2R°；-N(OR°)R°；-C(NH)NR°2；-P(O)2R°；-P(O)R°2；-OP(O)R°2；-OP(O)(OR°)2；SiR°3；-(C1-4直链或分支链亚烷基)O-N(R°)2；或-(C1-4直链或分支链亚烷基)C(O)O-N(R°)2，其中每个R°可如下文所定义被取代且独立地为氢、C1-6脂族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph、-CH2-(5到6元杂芳基环)或具有0到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到6元饱和、部分不饱和或芳基环，或不管以上定义，两个独立出现的R°与其中间原子一起形成具有0到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3到12元饱和、部分不饱和或芳基单或双环，其可如下文所定义被取代。
R°(或通过将两个独立存在的R°与其中间原子结合在一起所形成的环)上的合适单价取代基独立地为卤素、-(CH2)0-2R●、-(卤基R●)、-(CH2)0-2OH、-(CH2)0-2OR●、-(CH2)0-2CH(OR●)2、-O(卤基R●)、-CN、-N3、-(CH2)0-2C(O)R●、-(CH2)0-2C(O)OH、-(CH2)0-2C(O)OR●、-(CH2)0-2SR●、-(CH2)0-2SH、-(CH2)0-2NH2、-(CH2)0-2NHR●、-(CH2)0-2NR● 2、-NO2、-SiR● 3、-OSiR● 3、-C(O)SR●、-(C1-4直链或分支链亚烷基)C(O)OR●或-SSR●，其中每个R●未被取代或在前面是“卤基”时仅被一或多个卤素取代，且独立地选自C1-4脂族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph，或具有0到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到6元饱和、部分不饱和或芳基环。R°的饱和碳原子上的合适二价取代基包含＝O和＝S。
“任选地被取代的”基团的饱和碳原子上的合适二价取代基包含以下：＝O、＝S、＝NNR* 2、＝NNHC(O)R*、＝NNHC(O)OR*、＝NNHS(O)2R*、＝NR*、＝NOR*、-O(C(R* 2))2-3O-或-S(C(R* 2))2-3S-，其中每个独立出现的R*选自氢、可如下文所定义被取代的C1-6脂族，或具有0到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未被取代的5到6元饱和、部分不饱和或芳基环。与“任选地被取代”的基团结合的邻近可取代碳的合适二价取代基包含：-O(CR* 2)2-3O-，其中每个独立出现的R*选自氢、可如下文所定义被取代的C1-6脂族，或具有0到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未被取代的5到6元饱和、部分不饱和或芳基环。
R*的脂族基上的合适取代基包含卤素、-R●、-(卤基R●)、-OH、-OR●、-O(卤基R●)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR●、-NH2、-NHR●、-NR● 2或-NO2，其中每个R●未被取代或在前面是“卤基”的情况下仅被一或多个卤素取代，且独立地为C1-4脂族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph，或具有0到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到6元饱和、部分不饱和或芳基环。
“任选地被取代的”基团的可取代氮上的合适取代基包含
或
其中每个
独立地为氢、可如下文所定义被取代的C1-6脂族、未被取代的-OPh，或具有0到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未被取代的5到6元饱和、部分不饱和或芳基环，或不管以上定义，两个独立出现的
与其一或多个中间原子一起形成具有0到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未被取代的3到12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环。
如本文中所使用，术语“药学上可接受的盐”是指在合理医学判断范围内适用于与人类和低等动物的组织接触而无不当毒性、刺激、过敏反应等，且与合理的利益/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐为此项技术中熟知的。举例来说，S.M.贝尔奇(S.M.Berge)等人在《医药科学杂志(J.Pharmaceutical Sciences)》，1977，66，1-19中详细描述了药学上可接受的盐，所述文献通过引用并入本文中。本发明化合物的药学上可接受的盐包含衍生自合适的无机和有机酸和碱的盐。药学上可接受的无毒酸加成盐的实例是氨基与无机酸(如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和过氯酸)或有机酸(如乙酸、草酸、顺丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、丁二酸或丙二酸)形成的盐，或通过使用所属领域中所用的其它方法(如离子交换)形成的盐。其它药学上可接受的盐包含己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘化物、2-羟基-乙烷磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐和类似物。
衍生自适当碱的盐包含碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和N+(C1-4烷基)4盐。代表性碱金属盐或碱土金属盐包含钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐等。其它药学上可接受的盐包含(适当时)使用平衡离子(如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳烷基磺酸根和芳基磺酸根)形成的无毒铵、季铵和胺阳离子。在一些实施例中，出于方便起见和/或易于纯化，所提供化合物以盐形式纯化，例如在色谱期间使用酸性或碱性流动相。本文考虑了在色谱纯化期间形成的所提供化合物的盐形式(例如，二铵盐)，且对本领域技术人员容易地显而易见。
除非另外陈述，否则本文中所描绘的结构还意味着包含所述结构的所有异构(例如，对映异构、非对映异构和几何异构(或构象异构))形式；举例来说，对每个不对称中心的R和S构型、Z和E双键异构体以及Z和E构象异构体。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构、非对映异构和几何异构(或构象异构)混合物都在本发明的范围内。除非另有说明，否则本发明化合物的所有互变异构形式都在本发明的范围内。另外，除非另外陈述，否则本文中所描绘的结构还意味着包含不同之处仅在于存在一或多个同位素增浓原子的化合物。举例来说，具有包含由氘或氚替换氢或由增浓13C或14C的碳替换碳的本发明结构的化合物在本发明的范围内。此类化合物适用作例如分析工具，用作生物测定中的探针，或用作根据本发明的治疗剂。
如本文中所使用，术语“所提供化合物”是指本文所阐述的任何属、亚属和/或物种。
术语“前药”是指使活体内活性更多的化合物。本发明化合物还可以前药形式存在，如《药物和前药代谢中的水解：化学、生物化学和酶学(Hydrolysis in Drug andProdrug Metabolism:Chemistry,Biochemistry,and Enzymology)》(特斯塔(Testa)、伯纳德(Bernard)和迈尔(Mayer),约阿希姆M.(Joachim M.)德国化学学会出版社(Wiley-VHCA),苏黎士(Zurich),瑞士(Switzerland)2003)所描述。本文所描述的化合物的前药为易于在生理条件下经历化学变化以提供化合物的化合物的结构改性形式。另外，前药可通过化学或生物化学方法在离体环境中转化为所述化合物。举例来说，当将前药放置于具有合适酶或化学试剂的经皮贴片贮存器中时，前药可缓慢转化为化合物。前药通常是有用的，因为在一些情况下，前药可能比化合物或母体药物更易于投予。例如，前药可通过经口投予而成为生物可利用的，而母体药物却不行。前药还可在药物组合物中具有改进的超过母体药物的溶解度。本领域中已知各种各样的前药衍生物，如依赖于前药的水解性切割或氧化活化的那些衍生物。前药的实例(不受限制)将为以酯(“前药”)形式投予，但随后被代谢水解成羧酸(活性实体)的化合物。额外实例包含化合物的肽基衍生物。术语“治疗上可接受的前药”是指适用于与患者的组织接触而无不当毒性、刺激和过敏反应，与合理的利益/风险比相称且对其预期用途有效的那些前药或两性离子。
如本文中所使用，将术语“抑制剂”定义为以可测量亲和力结合于和/或抑制STAT蛋白质的化合物。在某些实施例中，抑制剂的IC50和/或结合常数小于约50μM、小于约1μM、小于约500nM、小于约100nM、小于约10nM或小于约1nM。
如本文中所使用，将术语“降解剂”定义为以可测量亲和力结合于和/或抑制STAT蛋白质和E3连接酶两者，引起STAT蛋白质的泛素化和后续降解的异双官能化合物。在某些实施例中，降解剂的DC50小于约50μM、小于约1μM、小于约500nM、小于约100nM、小于约10nM或小于约1nM。如本文所用，术语“单价”是指不具有附加E3连接酶结合部分的降解剂化合物。
本发明化合物可系栓到可检测部分。应了解，所述化合物可用作显影剂。所属领域的一般技术人员将认识到可检测部分可通过合适的取代基连接到所提供的化合物。如本文中所使用，术语“合适取代基”是指能够共价连接到可检测部分的部分。所述部分为所属领域的一般技术人员熟知的且包含含有例如羧酸酯部分、氨基部分、巯基部分或羟基部分等的基团。应了解，所述部分可直接连接到所提供化合物或通过系栓基团，如二价饱和或不饱和烃链。在一些实施例中，此类部分可通过点击化学连接。在一些实施例中，此类部分可通过叠氮化合物与炔烃任选地在铜催化剂存在下的1,3-环加成连接。使用点击化学的方法在所属领域中已知且包含罗斯托夫采夫(Rostovtsev)等人,《应用化学国际版(Angew.Chem.Int.Ed.)》2002,41,2596-99和孙(Sun)等人,《生物共轭体化学(Bioconjugate Chem.)》,2006,17,52-57描述的方法。
如本文中所使用，术语“可检测部分”与术语“标记”可互换使用且涉及任何能够被检测到的部分(例如，一级标记和二级标记)。如放射性同位素(例如，氚、32P、33P、35S或14C)、质量标签和荧光标记的一级标记是可在不经进一步修饰的情况下检测的信号产生报道基团。可检测部分也包含发光和磷光基团。
如本文中所用的术语“二级标记”是指需要存在第二中间物以产生可检测信号的部分(如生物素和各种蛋白抗原)。就生物素来说，二级中间物可包含抗生蛋白链菌素-酶共轭物。就抗原标记来说，二级中间物可包含抗体-酶共轭物。一些荧光基团充当二级标记，因为其以非辐射荧光共振能量转移(FRET)过程将能量转移到另一基团，且第二基团产生检测信号。
如本文所用，术语“荧光标记”、“荧光染料”和“荧光团”是指以限定激发波长吸收光能且以不同波长发射光能的部分。荧光标记的实例包含但不限于：Alexa Fluor染料(Alexa Fluor 350、Alexa Fluor 488、Alexa Fluor 532、Alexa Fluor 546、Alexa Fluor568、Alexa Fluor 594、Alexa Fluor 633、Alexa Fluor 660和Alexa Fluor 680)、AMCA、AMCA-S、BODIPY染料(BODIPY FL、BODIPY R6G、BODIPY TMR、BODIPY TR、BODIPY 530/550、BODIPY 558/568、BODIPY 564/570、BODIPY 576/589、BODIPY 581/591、BODIPY 630/650、BODIPY 650/665)、羧基若丹明6G、羧基-X-若丹明(ROX)、级联蓝(Cascade Blue)、级联黄(Cascade Yellow)、香豆素343、花青染料(Cy3、Cy5、Cy3.5、Cy5.5)、丹酰基(Dansyl)、苯基吲哚基(Dapoxyl)、二烷基氨基香豆素(Dialkylaminocoumarin)、4',5'-二氯-2',7'-二甲氧基-荧光素、DM-NERF、曙红(Eosin)、赤藓红(Erythrosin)、荧光素、FAM、羟基香豆素、IRDyes(IRD40、IRD 700、IRD 800)、JOE、丽丝胺(Lissamine)若丹明B、海蓝(Marina Blue)、甲氧基香豆素、萘基荧光素、俄勒冈绿(Oregon Green)488、俄勒冈绿500、俄勒冈绿514、太平洋蓝(Pacific Blue)、PyMPO、芘(Pyrene)、若丹明B、若丹明6G、若丹明绿、若丹明红、罗德尔绿(Rhodol Green)、2',4',5',7'-四-溴砜-荧光素、四甲基-若丹明(TMR)、羧基四甲基若丹明(TAMRA)、德克萨斯红(Texas Red)、德克萨斯红-X。
如本文所用，术语“质量标签”是指任何能够使用质谱(MS)检测技术凭借其质量独特地检测的部分。质量标签的实例包含电泳释放标签，如N-[3-[4'-[(对甲氧基四氟苯甲基)氧基]苯基]-3-甲基甘油基]异哌啶甲酸、4'-[2,3,5,6-四氟-4-(五氟苯氧基)]甲基苯乙酮和其衍生物。这些质量标签的合成和效用描述于美国专利4,650,750、4,709,016、5,360,8191、5,516,931、5,602,273、5,604,104、5,610,020和5,650,270中。质量标签的其它实例包含但不限于具有改变长度和碱基组成的核苷酸、双脱氧核苷酸、寡核苷酸、具有改变长度和单体组成的寡肽、寡糖和其它合成聚合物。适当质量范围(100-2000道尔顿)的各种中性和带电的有机分子(生物分子或合成化合物)也可用作质量标签。
如本文中所使用，术语“可测量亲和力”和“可测量地抑制”意指包括本发明化合物或其组合物和STAT蛋白质的样品与不存在所述化合物或其组合物的包括STAT蛋白质的等效样品之间的STAT蛋白质活性的可测量变化。
3.示例性实施例的描述：
如上文所描述，在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
STAT为STAT3结合部分；
L为将STAT连接到LBM的二价部分；且
LBM为E3泛素连接酶结合部分。
在某些实施例中，本发明提供一种式I-a化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
X1为选自以下的二价部分：共价键、-CR2-、-C(O)-、-C(S)-、-CR(CF3)-、-P(O)OR-、-P(O)R-、-P(O)NR2-、-S(O)-、-S(O)2-或
X2为碳原子或硅原子；
X3为选自以下的二价部分：-CR2-、-NR-、-O-、-S-或-SiR2-；
R1为氢、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-NR2、-P(O)(OR)2、-P(O)NR2OR、-P(O)(NR2)2、-Si(OH)2R、-Si(OH)R2、-SiR3或任选地被取代的C1-4脂族；
每个R独立地为氢或选自以下的任选地被取代的基团：C1-6脂族；苯基；具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3到7元饱和或部分不饱和杂环；和具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5到6元杂芳基环，或：
相同碳或氮上的两个R基团任选地与其中间原子一起形成除两个R基团所连接的碳或氮以外具有1到3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地被取代的4到11元饱和或部分不饱和单环、双环、桥联双环或螺环碳环或杂环；
每个R2独立地为氢、RA、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-SiR3、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)NROR、-CR2NRC(O)R、-CR2NRC(O)NR2、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)NR2、-OP(O)(NR2)2、-NRC(O)OR、-NRC(O)R、-NRC(O)NR2、-NRS(O)2R、-NP(O)R2、-NRP(O)(OR)2、-NRP(O)(OR)NR2、-NRP(O)(NR2)2或-NRS(O)2R；
每个RA独立地为选自以下的任选地被取代的基团：C1-6脂族；苯基；具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到7元饱和或部分不饱和碳环或杂环；和具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5到6元杂芳基环；
环A为选自以下的双环或三环：
环B为选自以下的稠环：苯并；含有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到6元杂芳基；和具有1到3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到7元饱和或部分不饱和碳环基或杂环基；
R3选自氢、卤素、-OR、-NR2或-SR；
每个R4独立地为氢、RA、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)NROR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-NRC(O)OR、-NRC(O)R、-NRC(O)NR2或-NRS(O)2R；
R5为氢、C1-4脂族或-CN；
m为0、1、2、3或4；
L为共价键或二价的饱和或部分不饱和、直链或分支链C1-20烃链，其中L的0到6个亚甲基单元独立地由以下替换：-Cy-、-O-、-NR-、-CRF-、-CF2-、-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-SiR2-、-Si(OH)R-、-Si(OH)2-、-P(O)OR-、-P(O)R-或-P(O)NR2-，其中：
每个-Cy-独立地为选自以下的任选地被取代的二价环：亚苯基；8到10元双环亚芳基；4到7元饱和或部分不饱和亚碳环基；4到11元饱和或部分不饱和螺亚碳环基；8到10元双环饱和或部分不饱和亚碳环基；具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到7元饱和或部分不饱和亚杂环基；具有1到3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到11元饱和或部分不饱和螺亚杂环基；具有1到3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8到10元双环饱和或部分不饱和亚杂环基；具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5到6元亚杂芳基；或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8到10元双环亚杂芳基；
L1为共价键或二价的饱和或部分不饱和、直链或分支链C1-5烃链，其中L1的0到3个亚甲基单元独立地由以下替换：-O-、-NR-、-CRF-、-CF2-、-C(O)-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；
Q为选自以下的二价部分：-O-、-CR2-、-CF2-、-CFR-、-C(O)-、-OCR2-和-C(S)-；
Y为任选地被取代的-(CH2)y-，其中：
y为1、2或3；
Rx为氢、RA、-(CR2)1-3OCONR2或-(CR2)1-3CONR2；
Ry1和Ry2各自独立地为氢、RA、-CH2CO2R或-CH2OCO2R；
Rz1和Rz2各自独立地为氢或RA，或：
Rz1和Rz2经循环地连接以形成任选地被取代的稠合5到8元杂环；
环C为选自以下的任选地被取代的二价环：亚苯基；亚萘基；含有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到10元亚杂芳基；具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到11元饱和或部分不饱和亚碳环基或亚杂环基；
环E为选自以下的二价环：亚苯基；具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到7元饱和或部分不饱和亚碳环基或亚杂环基；具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5到6元亚杂芳基；
Rw为氢、RA、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-SiR3、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)NROR、-CR2NRC(O)R、-CR2NRC(O)NR2、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)NR2、-OP(O)(NR2)2、-NRC(O)OR、-NRC(O)R、-NRC(O)NR2、-NRS(O)2R、-NP(O)R2、-NRP(O)(OR)2、-NRP(O)(OR)NR2、-NRP(O)(NR2)2或-NRS(O)2R；
w为0、1、2、3或4；且
n为0或1。
在某些实施例中，本发明提供一种式I-b化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
共价键、X4、X5和X6各自独立地为选自以下的二价部分：-CR2-、-C(O)-、-C(S)-、-O-、-S(O)-、-S(O)2-、
每个R独立地为氢或选自以下的任选地被取代的基团：C1-6脂族；苯基；具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3到7元饱和或部分不饱和杂环；和具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5到6元杂芳基环，或：
相同碳或氮上的两个R基团任选地与其中间原子一起形成除两个R基团所连接的碳或氮以外具有1到3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地被取代的4到11元饱和或部分不饱和单环、双环、桥联双环或螺环碳环或杂环；
R6为氢或RA；
每个RA独立地为选自以下的任选地被取代的基团：C1-6脂族；苯基；具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到7元饱和或部分不饱和碳环或杂环；和具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5到6元杂芳基环；
环D选自苯基；具有1到3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到11元饱和或部分不饱和单环、双环、桥联双环或螺环碳环或杂环；和具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到6元杂芳基；
R7为氢、RA、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)NROR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-NRC(O)OR、-NRC(O)R、-NRC(O)NR2或-NRS(O)2R；
p为0、1、2、3或4；
L为共价键或二价的饱和或部分不饱和、直链或分支链C1-20烃链，其中L的0到6个亚甲基单元独立地由以下替换：-Cy-、-O-、-NR-、-CRF-、-CF2-、-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-SiR2-、-Si(OH)R-、-Si(OH)2-、-P(O)OR-、-P(O)R-或-P(O)NR2-，其中：
每个-Cy-独立地为选自以下的任选地被取代的二价环：亚苯基；8到10元双环亚芳基；4到7元饱和或部分不饱和亚碳环基；4到11元饱和或部分不饱和螺亚碳环基；8到10元双环饱和或部分不饱和亚碳环基；具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到7元饱和或部分不饱和亚杂环基；具有1到3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到11元饱和或部分不饱和螺亚杂环基；具有1到3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8到10元双环饱和或部分不饱和亚杂环基；具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5到6元亚杂芳基；或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8到10元双环亚杂芳基；
L1为共价键或二价的饱和或部分不饱和、直链或分支链C1-5烃链，其中L1的0到3个亚甲基单元独立地由以下替换：-O-、-NR-、-CRF-、-CF2-、-C(O)-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；
Q为选自以下的二价部分：-O-、-CR2-、-CF2-、-CFR-、-C(O)-、-OCR2-和-C(S)-；
Y为任选地被取代的-(CH2)y-，其中：
y为1、2或3；
Rx为氢、RA、-(CR2)1-3OCONR2或-(CR2)1-3CONR2；
Ry1和Ry2各自独立地为氢、RA、-CH2CO2R或-CH2OCO2R；
Rz1和Rz2各自独立地为氢或RA，或：
Rz1和Rz2经循环地连接以形成任选地被取代的稠合5到8元杂环；
环C为选自以下的任选地被取代的二价环：亚苯基；亚萘基；含有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到10元亚杂芳基；具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到11元饱和或部分不饱和亚碳环基或亚杂环基；
环E为选自以下的二价环；亚苯基；具有1到2个杂原子的4到7元饱和或部分不饱和亚碳环基或亚杂环基；具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子；
Rw为氢、RA、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-SiR3、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)NROR、-CR2NRC(O)R、-CR2NRC(O)NR2、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)NR2、-OP(O)(NR2)2、-NRC(O)OR、-NRC(O)R、-NRC(O)NR2、-NRS(O)2R、-NP(O)R2、-NRP(O)(OR)2、-NRP(O)(OR)NR2、-NRP(O)(NR2)2或-NRS(O)2R；
w为0、1、2、3或4；且
n为0或1。
在某些实施例中，本发明提供一种式I-c化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
X1为选自以下的二价部分：共价键、-CR2-、-C(O)-、-C(S)-、-CR(CF3)-、-P(O)OR-、-P(O)R-、-P(O)NR2-、-S(O)-、-S(O)2-或
X2为碳原子或硅原子；
X3为选自以下的二价部分：-CR2-、-NR-、-O-、-S-或-SiR2-；
R1为氢、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-NR2、-P(O)(OR)2、-P(O)NR2OR、-P(O)(NR2)2、-Si(OH)2R、-Si(OH)R2、-SiR3或任选地被取代的C1-4脂族；
每个R独立地为氢或选自以下的任选地被取代的基团：C1-6脂族；苯基；具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3到7元饱和或部分不饱和杂环；和具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5到6元杂芳基环，或：
相同碳或氮上的两个R基团任选地与其中间原子一起形成除两个R基团所连接的碳或氮以外具有1到3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地被取代的4到11元饱和或部分不饱和单环、双环、桥联双环或螺环碳环或杂环；
每个R2独立地为氢、RA、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-SiR3、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)NROR、-CR2NRC(O)R、-CR2NRC(O)NR2、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)NR2、-OP(O)(NR2)2、-NRC(O)OR、-NRC(O)R、-NRC(O)NR2、-NRS(O)2R、-NP(O)R2、-NRP(O)(OR)2、-NRP(O)(OR)NR2、-NRP(O)(NR2)2或-NRS(O)2R；
每个RA独立地为选自以下的任选地被取代的基团：C1-6脂族；苯基；具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到7元饱和或部分不饱和碳环或杂环；和具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5到6元杂芳基环；
环A为选自以下的双环或三环：
环B为选自以下的稠环：苯并；含有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到6元杂芳基；和具有1到3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到7元饱和或部分不饱和碳环基或杂环基；
R3选自氢、卤素、-OR、-NR2或-SR；
每个R4独立地为氢、RA、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)NROR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-NRC(O)OR、-NRC(O)R、-NRC(O)NR2或-NRS(O)2R；
R5为氢、C1-4脂族或-CN；
m为0、1、2、3或4；
L为共价键或二价的饱和或部分不饱和、直链或分支链C1-20烃链，其中L的0到6个亚甲基单元独立地由以下替换：-Cy-、-O-、-NR-、-CRF-、-CF2-、-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-SiR2-、-Si(OH)R-、-Si(OH)2-、-P(O)OR-、-P(O)R-或-P(O)NR2-，其中：
每个-Cy-独立地为选自以下的任选地被取代的二价环：亚苯基；8到10元双环亚芳基；4到7元饱和或部分不饱和亚碳环基；4到11元饱和或部分不饱和螺亚碳环基；8到10元双环饱和或部分不饱和亚碳环基；具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到7元饱和或部分不饱和亚杂环基；具有1到3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到11元饱和或部分不饱和螺亚杂环基；具有1到3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8到10元双环饱和或部分不饱和亚杂环基；具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5到6元亚杂芳基；或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8到10元双环亚杂芳基；
L2为共价键或二价的饱和或部分不饱和、直链或分支链C1-5烃链，其中L2的0到3亚甲基单元独立地由以下替换：-O-、-NR-、-CRF-、-CF2-、-C(O)-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；
Rx为氢、RA、-(CR2)1-3OCONR2或-(CR2)1-3CONR2；
环C为选自以下的任选地被取代的二价环：亚苯基；亚萘基；含有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到10元亚杂芳基；具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到11元饱和或部分不饱和亚碳环基或亚杂环基；
Q为选自以下的二价部分：-O-、-CR2-、-CF2-、-CFR-、-C(O)-、-OCR2-和-C(S)-；
Ry1和Ry2各自独立地为氢或RA；
环F为选自以下的任选地被取代的稠环：6员芳基；含有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到6元杂芳基；和具有1到3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到7元饱和或部分不饱和碳环基或杂环基；
X为任选地被取代的-(CH2)x-，其中：
x为0、1、2或3；
Y为任选地被取代的-(CH2)y-，其中：
y为0、1、2或3；
环H不存在或为选自以下的环：苯基；含有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到6元杂芳基；和具有1到3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到7元饱和或部分不饱和碳环基或杂环基；
Rv为氢、RA、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-SiR3、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)NROR、-CR2NRC(O)R、-CR2NRC(O)NR2、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)NR2、-OP(O)(NR2)2、-NRC(O)OR、-NRC(O)R、-NRC(O)NR2、-NRS(O)2R、-NP(O)R2、-NRP(O)(OR)2、-NRP(O)(OR)NR2、-NRP(O)(NR2)2或-NRS(O)2R；且
v为0、1、2、3或4。
在某些实施例中，本发明提供一种式I-d化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
X1为选自以下的二价部分：共价键、-CR2-、-C(O)-、-C(S)-、-CR(CF3)-、-P(O)OR-、-P(O)R-、-P(O)NR2-、-S(O)-、-S(O)2-或
X2为碳原子或硅原子；
X3为选自以下的二价部分：-CR2-、-NR-、-O-、-S-或-SiR2-；
R1为氢、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-NR2、-P(O)(OR)2、-P(O)NR2OR、-P(O)(NR2)2、-Si(OH)2R、-Si(OH)R2、-SiR3或任选地被取代的C1-4脂族；
每个R独立地为氢或选自以下的任选地被取代的基团：C1-6脂族；苯基；具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3到7元饱和或部分不饱和杂环；和具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5到6元杂芳基环，或：
相同碳或氮上的两个R基团任选地与其中间原子一起形成除两个R基团所连接的碳或氮以外具有1到3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地被取代的4到11元饱和或部分不饱和单环、双环、桥联双环或螺环碳环或杂环；
每个R2独立地为氢、RA、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-SiR3、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)NROR、-CR2NRC(O)R、-CR2NRC(O)NR2、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)NR2、-OP(O)(NR2)2、-NRC(O)OR、-NRC(O)R、-NRC(O)NR2、-NRS(O)2R、-NP(O)R2、-NRP(O)(OR)2、-NRP(O)(OR)NR2、-NRP(O)(NR2)2或-NRS(O)2R；
每个RA独立地为选自以下的任选地被取代的基团：C1-6脂族；苯基；具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到7元饱和或部分不饱和碳环或杂环；和具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5到6元杂芳基环；
环A为选自以下的双环或三环：
环B为选自以下的稠环：苯并；含有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到6元杂芳基；和具有1到3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到7元饱和或部分不饱和碳环基或杂环基；
R3选自氢、卤素、-OR、-NR2或-SR；
每个R4独立地为氢、RA、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)NROR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-NRC(O)OR、-NRC(O)R、-NRC(O)NR2或-NRS(O)2R；
R5为氢、C1-4脂族或-CN；
m为0、1、2、3或4；
L为共价键或二价的饱和或部分不饱和、直链或分支链C1-20烃链，其中L的0到6个亚甲基单元独立地由以下替换：-Cy-、-O-、-NR-、-CRF-、-CF2-、-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-SiR2-、-Si(OH)R-、-Si(OH)2-、-P(O)OR-、-P(O)R-或-P(O)NR2-，其中：
每个-Cy-独立地为选自以下的任选地被取代的二价环：亚苯基；8到10元双环亚芳基；4到7元饱和或部分不饱和亚碳环基；4到11元饱和或部分不饱和螺亚碳环基；8到10元双环饱和或部分不饱和亚碳环基；具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到7元饱和或部分不饱和亚杂环基；具有1到3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到11元饱和或部分不饱和螺亚杂环基；具有1到3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8到10元双环饱和或部分不饱和亚杂环基；具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5到6元亚杂芳基；或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8到10元双环亚杂芳基；
L1为共价键或二价的饱和或部分不饱和、直链或分支链C1-5烃链，其中L1的0到3个亚甲基单元独立地由以下替换：-O-、-NR-、-CRF-、-CF2-、-C(O)-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；
L2为共价键或二价的饱和或部分不饱和、直链或分支链C1-5烃链，其中L2的0到3个亚甲基单元独立地由以下替换：-O-、-NR-、-CRF-、-CF2-、-C(O)-、
-S-、-S(O)-或-S(O)2-；
Rx为氢、RA、-(CR2)1-3OCONR2或-(CR2)1-3CONR2；
环C为选自以下的任选地被取代的二价环：亚苯基；亚萘基；含有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到10元亚杂芳基；具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到11元饱和或部分不饱和亚碳环基或亚杂环基；
Q为选自以下的二价部分：-O-、-CR2-、-CF2-、-CFR-、-C(O)-、-OCR2-和-C(S)-；
Ry1和Ry2各自独立地为氢或RA；
Y为任选地被取代的-(CH2)y-，其中：
y为1、2或3；
环G为任选地被取代的选自5到9元饱和或部分不饱和杂环基的环；
环H为选自以下的环：苯基；含有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到9元杂芳基；和具有1到3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到7元饱和或部分不饱和碳环基杂环基；
Rv为氢、RA、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-SiR3、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)NROR、-CR2NRC(O)R、-CR2NRC(O)NR2、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)NR2、-OP(O)(NR2)2、-NRC(O)OR、-NRC(O)R、-NRC(O)NR2、-NRS(O)2R、-NP(O)R2、-NRP(O)(OR)2、-NRP(O)(OR)NR2、-NRP(O)(NR2)2或-NRS(O)2R；
v为0、1、2、3或4；
环E为选自以下的二价环：亚苯基；具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到7元饱和或部分不饱和亚碳环基或亚杂环基；具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5到6元亚杂芳基；
Rw为氢、RA、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-SiR3、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)NROR、-CR2NRC(O)R、-CR2NRC(O)NR2、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)NR2、-OP(O)(NR2)2、-NRC(O)OR、-NRC(O)R、-NRC(O)NR2、-NRS(O)2R、-NP(O)R2、-NRP(O)(OR)2、-NRP(O)(OR)NR2、-NRP(O)(NR2)2或-NRS(O)2R；
w为0、1、2、3或4；且
n为0或1。
在某些实施例中，本发明提供一种式I-e化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
共价键、X4、X5和X6各自独立地为选自以下的二价部分：-CR2-、-C(O)-、-C(S)-、-O-、-S(O)-、-S(O)2-、
每个R独立地为氢或选自以下的任选地被取代的基团：C1-6脂族；苯基；具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3到7元饱和或部分不饱和杂环；和具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5到6元杂芳基环，或：
相同碳或氮上的两个R基团任选地与其中间原子一起形成除两个R基团所连接的碳或氮以外具有1到3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地被取代的4到11元饱和或部分不饱和单环、双环、桥联双环或螺环碳环或杂环；
R6为氢或RA；
每个RA独立地为选自以下的任选地被取代的基团：C1-6脂族；苯基；具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到7元饱和或部分不饱和碳环或杂环；和具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5到6元杂芳基环；
环D选自苯基；具有1到3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到11元饱和或部分不饱和单环、双环、桥联双环或螺环碳环或杂环；和具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到6元杂芳基；
R7为氢、RA、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)NROR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-NRC(O)OR、-NRC(O)R、-NRC(O)NR2或-NRS(O)2R；
p为0、1、2、3或4；
L为共价键或二价的饱和或部分不饱和、直链或分支链C1-20烃链，其中L的0到6个亚甲基单元独立地由以下替换：-Cy-、-O-、-NR-、-CRF-、-CF2-、-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-SiR2-、-Si(OH)R-、-Si(OH)2-、-P(O)OR-、-P(O)R-或-P(O)NR2-，其中：
每个-Cy-独立地为选自以下的任选地被取代的二价环：亚苯基；8到10元双环亚芳基；4到7元饱和或部分不饱和亚碳环基；4到11元饱和或部分不饱和螺亚碳环基；8到10元双环饱和或部分不饱和亚碳环基；具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到7元饱和或部分不饱和亚杂环基；具有1到3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到11元饱和或部分不饱和螺亚杂环基；具有1到3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8到10元双环饱和或部分不饱和亚杂环基；具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5到6元亚杂芳基；或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8到10元双环亚杂芳基；
L1为共价键或二价的饱和或部分不饱和、直链或分支链C1-5烃链，其中L1的0到3个亚甲基单元独立地由以下替换：-O-、-NR-、-CRF-、-CF2-、-C(O)-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；
Q为选自以下的二价部分：-O-、-CR2-、-CF2-、-CFR-、-C(O)-、-OCR2-和-C(S)-；
Rx为氢、RA、-(CR2)1-3OCONR2或-(CR2)1-3CONR2；
Ry1和Ry2各自独立地为氢、RA、-CH2CO2R或-CH2OCO2R；
环C为选自以下的任选地被取代的二价环：亚苯基；亚萘基；含有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到10元亚杂芳基；具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到11元饱和或部分不饱和亚碳环基或亚杂环基；
环E为选自以下的二价环；亚苯基；具有1到2个杂原子的4到7元饱和或部分不饱和亚碳环基或亚杂环基；具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子；
d
Rw为氢、RA、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-SiR3、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)NROR、-CR2NRC(O)R、-CR2NRC(O)NR2、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)NR2、-OP(O)(NR2)2、-NRC(O)OR、-NRC(O)R、-NRC(O)NR2、-NRS(O)2R、-NP(O)R2、-NRP(O)(OR)2、-NRP(O)(OR)NR2、-NRP(O)(NR2)2或-NRS(O)2R；
w为0、1、2、3或4；且
n为0或1。
在某些实施例中，本发明提供一种式I-f化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
共价键、X4、X5和X6各自独立地为选自以下的二价部分：-CR2-、-C(O)-、-C(S)-、-O-、-S(O)-、-S(O)2-、
每个R独立地为氢或选自以下的任选地被取代的基团：C1-6脂族；苯基；具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3到7元饱和或部分不饱和杂环；和具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5到6元杂芳基环，或：
相同碳或氮上的两个R基团任选地与其中间原子一起形成除两个R基团所连接的碳或氮以外具有1到3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地被取代的4到11元饱和或部分不饱和单环、双环、桥联双环或螺环碳环或杂环；
R6为氢或RA；
每个RA独立地为选自以下的任选地被取代的基团：C1-6脂族；苯基；具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到7元饱和或部分不饱和碳环或杂环；和具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5到6元杂芳基环；
环D选自苯基；具有1到3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到11元饱和或部分不饱和单环、双环、桥联双环或螺环碳环或杂环；和具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到6元杂芳基；
R7为氢、RA、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)NROR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-NRC(O)OR、-NRC(O)R、-NRC(O)NR2或-NRS(O)2R；
p为0、1、2、3或4；
L为共价键或二价的饱和或部分不饱和、直链或分支链C1-20烃链，其中L的0到6个亚甲基单元独立地由以下替换：-Cy-、-O-、-NR-、-CRF-、-CF2-、-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-SiR2-、-Si(OH)R-、-Si(OH)2-、-P(O)OR-、-P(O)R-或-P(O)NR2-，其中：
每个-Cy-独立地为选自以下的任选地被取代的二价环：亚苯基；8到10元双环亚芳基；4到7元饱和或部分不饱和亚碳环基；4到11元饱和或部分不饱和螺亚碳环基；8到10元双环饱和或部分不饱和亚碳环基；具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到7元饱和或部分不饱和亚杂环基；具有1到3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到11元饱和或部分不饱和螺亚杂环基；具有1到3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8到10元双环饱和或部分不饱和亚杂环基；具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5到6元亚杂芳基；或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8到10元双环亚杂芳基；
L1为共价键或二价的饱和或部分不饱和、直链或分支链C1-5烃链，其中L1的0到3个亚甲基单元独立地由以下替换：-O-、-NR-、-CRF-、-CF2-、-C(O)-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；
Q为选自以下的二价部分：-O-、-CR2-、-CF2-、-CFR-、-C(O)-、-OCR2-和-C(S)-；
Y为任选地被取代的-(CH2)y-，其中：
y为1、2或3；
Rx为氢、RA、-(CR2)1-3OCONR2或-(CR2)1-3CONR2；
Ry1和Ry2各自独立地为氢、RA、-CH2CO2R或-CH2OCO2R；
Rz1和Rz2各自独立地为氢或RA，或：
Rz1和Rz2经循环地连接以形成任选地被取代的稠合5到8元杂环；
环C为选自以下的任选地被取代的二价环：亚苯基；亚萘基；含有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到10元亚杂芳基；具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到11元饱和或部分不饱和亚碳环基或亚杂环基；
环E为选自以下的二价环；亚苯基；具有1到2个杂原子的4到7元饱和或部分不饱和亚碳环基或亚杂环基；具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子；
Rw为氢、RA、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-SiR3、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)NROR、-CR2NRC(O)R、-CR2NRC(O)NR2、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)NR2、-OP(O)(NR2)2、-NRC(O)OR、-NRC(O)R、-NRC(O)NR2、-NRS(O)2R、-NP(O)R2、-NRP(O)(OR)2、-NRP(O)(OR)NR2、-NRP(O)(NR2)2或-NRS(O)2R；
w为0、1、2、3或4；且
n为0或1。
如上文所定义和本文中所描述，X1为选自以下的二价部分：共价键、-CR2-、-C(O)-、-C(S)-、-CR(CF3)-、-P(O)OR-、-P(O)R-、-P(O)NR2-、-S(O)-、-S(O)2-或
在一些实施例中，X1为共价键。在一些实施例中，X1为-CR2-。在一些实施例中，X1为-C(O)-。在一些实施例中，X1为-C(S)-。在一些实施例中，X1为-CR(CF3)-。在一些实施例中，X1为-P(O)OR-。在一些实施例中，X1为-P(O)R-。在一些实施例中，X1为-P(O)NR2-。在一些实施例中，X1为-S(O)-。在一些实施例中，X1为-S(O)2-。在一些实施例中，X1为
在一些实施例中，X1选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义和本文中所描述，X2为碳原子或硅原子。
在一些实施例中，X2为碳原子。在一些实施例中，X2为硅原子。
在一些实施例中，X2选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义和本文中所描述，X3为选自以下的二价部分：-CR2-、-NR-、-O-、-S-或-SiR2-。
在一些实施例中，X3为-CR2-。在一些实施例中，X3为-NR-。在一些实施例中，X3为-O-。在一些实施例中，X3为-S-。在一些实施例中，X3为-SiR2-。
在一些实施例中，X3选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义和本文中所描述，X4、X5和X6各自独立地为选自以下的二价部分：共价键、-CR2-、-C(O)-、-C(S)-、-O-、-S(O)-、-S(O)2-、
在一些实施例中，X4为共价键。在一些实施例中，X4为-CR2-。在一些实施例中，X4为-C(O)-。在一些实施例中，X4为-C(S)-。在一些实施例中，X4为-O-。在一些实施例中，X4为-S(O)-。在一些实施例中，X4为-S(O)2-。在一些实施例中，X4为
在一些实施例中，X4为
在一些实施例中，X5为共价键。在一些实施例中，X5为-CR2-。在一些实施例中，X5为-C(O)-。在一些实施例中，X5为-C(S)-。在一些实施例中，X5为-O-。在一些实施例中，X5为-S(O)-。在一些实施例中，X5为-S(O)2-。在一些实施例中，X5为
在一些实施例中，X5为
在一些实施例中，X6为共价键。在一些实施例中，X6为-CR2-。在一些实施例中，X6为-C(O)-。在一些实施例中，X6为-C(S)-。在一些实施例中，X6为-O-。在一些实施例中，X6为-S(O)-。在一些实施例中，X6为-S(O)2-。在一些实施例中，X6为
在一些实施例中，X6为
在一些实施例中，X6为
在一些实施例中，X6为
如上文所定义和本文中所描述，R1为氢、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-NR2、-P(O)(OR)2、-P(O)NR2OR、-P(O)(NR2)2、-Si(OH)2R、-Si(OH)R2、-SiR3或任选地被取代的C1-4脂族。
在一些实施例中，R1为氢。在一些实施例中，R1为卤素。在一些实施例中，R1为-CN。在一些实施例中，R1为-OR。在一些实施例中，R1是-SR。在一些实施例中，R1为-S(O)R。在一些实施例中，R1为-S(O)2R。在一些实施例中，R1为-NR2。在一些实施例中，R1为-P(O)(OR)2。在一些实施例中，R1为-P(O)NR2OR。在一些实施例中，R1为-P(O)(NR2)2。在一些实施例中，R1为-Si(OH)2R、-Si(OH)R2。在一些实施例中，R1为-SiR3。在一些实施例中，R1为任选地被取代的C1-4脂族。
在一些实施例中，R1选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义和本文中所描述，每个R独立地为氢或选自以下的任选地被取代的基团：C1-6脂族；苯基；具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3到7元饱和或部分不饱和杂环；和具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5到6元杂芳基环，或相同碳或氮上的两个R基团任选地与其中间原子一起形成除两个R基团所连接的碳或氮以外具有1到3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地被取代的4到11元饱和或部分不饱和单环、双环、桥联双环或螺环碳环或杂环。
在一些实施例中，R为氢。在一些实施例中，R为任选地被取代的C1-6脂族。在一些实施例中，R为任选地被取代的苯基。在一些实施例中，R为具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地被取代的3到7元饱和或部分不饱和杂环。在一些实施例中，R为具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地被取代的5到6元杂芳基环。在一些实施例中，相同碳或氮上的两个R基团任选地与其中间原子一起形成除两个R基团所连接的碳或氮以外具有1到3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地被取代的4到11元饱和或部分不饱和单环、双环、桥联双环或螺环碳环或杂环。
在一些实施例中，R选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义和本文中所描述，每个R2独立地为氢、RA、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-SiR3、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)NROR、-CR2NRC(O)R、-CR2NRC(O)NR2、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)NR2、-OP(O)(NR2)2、-NRC(O)OR、-NRC(O)R、-NRC(O)NR2、-NRS(O)2R、-NP(O)R2、-NRP(O)(OR)2、-NRP(O)(OR)NR2、-NRP(O)(NR2)2或-NRS(O)2R。
在一些实施例中，R2为氢。在一些实施例中，R2为RA。在一些实施例中，R2为卤素。在一些实施例中，R2为-CN。在一些实施例中，R2为-NO2。在一些实施例中，R2为-OR。在一些实施例中，R2为-SR。在一些实施例中，R2为-NR2。在一些实施例中，R2为-SiR3。在一些实施例中，R2为-S(O)2R。在一些实施例中，R2为-S(O)2NR2。在一些实施例中，R2为-S(O)R、-C(O)R。在一些实施例中，R2为-C(O)OR。在一些实施例中，R2为-C(O)NR2。在一些实施例中，R2为-C(O)NROR。在一些实施例中，R2为-CR2NRC(O)R。在一些实施例中，R2为-CR2NRC(O)NR2。在一些实施例中，R2为-OC(O)R。在一些实施例中，R2为-OC(O)NR2。在一些实施例中，R2为-OP(O)R2。在一些实施例中，R2为-OP(O)(OR)2。在一些实施例中，R2为-OP(O)(OR)NR2。在一些实施例中，R2为-OP(O)(NR2)2。在一些实施例中，R2为-NRC(O)OR。在一些实施例中，R2为-NRC(O)R。在一些实施例中，R2为-NRC(O)NR2。在一些实施例中，R2为-NRS(O)2R。在一些实施例中，R2为-NP(O)R2。在一些实施例中，R2为-NRP(O)(OR)2。在一些实施例中，R2为-NRP(O)(OR)NR2。在一些实施例中，R2为-NRP(O)(NR2)2。在一些实施例中，R2为-NRS(O)2R。
在一些实施例中，R2选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义和本文中所描述，m为0、1、2、3或4。
在一些实施例中，m为0。在一些实施例中，m为1。在一些实施例中，m为2。在一些实施例中，m为3。在一些实施例中，m为4。
在一些实施例中，m选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义和本文中所描述，每个RA独立地为选自以下的任选地被取代的基团：C1-6脂族；苯基；具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到7元饱和或部分不饱和碳环或杂环；和具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5到6元杂芳基环。
在一些实施例中，RA为任选地被取代的C1-6脂族。在一些实施例中，RA为任选地被取代的苯基。在一些实施例中，RA为具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地被取代的4到7元饱和或部分不饱和碳环或杂环。在一些实施例中，RA为具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地被取代的5到6元杂芳基环。在一些实施例中，RA为
在一些实施例中，RA选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义和本文中所描述，环A为选自以下的双环或三环：
在一些实施例中，环A为
在一些实施例中，环A为
在一些实施例中，环A为
在一些实施例中，环A为
在一些实施例中，环A为
在一些实施例中，环A为
在一些实施例中，环A为
在一些实施例中，环A为
在一些实施例中，环A为
在一些实施例中，环A为
在一些实施例中，环A为
在一些实施例中，环A为
在一些实施例中，环A为
在一些实施例中，环A为
在一些实施例中，环A为
在一些实施例中，环A为
在一些实施例中，环A为
在一些实施例中，环A为
在一些实施例中，环A为
在一些实施例中，环A为
在一些实施例中，环A为
在一些实施例中，环A为
在一些实施例中，环A为
在一些实施例中，环A为
在一些实施例中，环A为
在一些实施例中，环A为
在一些实施例中，环A为
在一些实施例中，环A为
在一些实施例中，环A为
在一些实施例中，环A为
在一些实施例中，环A为
在一些实施例中，环A为
在一些实施例中，环A为
在一些实施例中，环A为
在一些实施例中，环A为
在一些实施例中，环A为
在一些实施例中，环A为
在一些实施例中，环A为
在一些实施例中，环A为
在一些实施例中，环A为
在一些实施例中，环A为
在一些实施例中，环A为
在一些实施例中，环A为
在一些实施例中，环A为
在一些实施例中，环A为
在一些实施例中，环A为
在一些实施例中，环A为
在一些实施例中，环A为
在一些实施例中，环A为
在一些实施例中，环A为
在一些实施例中，环A为
在一些实施例中，环A为
在一些实施例中，环A为
在一些实施例中，环A为
在一些实施例中，环A为
在一些实施例中，环A为
在一些实施例中，环A为
在一些实施例中，环A为
在一些实施例中，环A为
在一些实施例中，环A为
在一些实施例中，环A选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义和本文中所描述，环B为选自以下的稠环：苯并；含有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到6元杂芳基；和具有1到3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到7元饱和或部分不饱和碳环基或杂环基。
在一些实施例中，环B为苯并。在一些实施例中，环B为含有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到6元杂芳基。在一些实施例中，环B为5到7元饱和或部分不饱和碳环基。在一些实施例中，环B为具有1到3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5到7元饱和或部分不饱和杂环基。
在一些实施例中，环B选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义和本文中所描述，R3选自氢、卤素、-OR、-NR2或-SR。
在一些实施例中，R3为氢、卤素。在一些实施例中，R3为-OR。在一些实施例中，R3为-NR2。在一些实施例中，R3为-SR。
在一些实施例中，R3选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义和本文中所描述，每个R4独立地为氢、RA、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)NROR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-NRC(O)OR、-NRC(O)R、-NRC(O)NR2或-NRS(O)2R。
在一些实施例中，R4为氢。在一些实施例中，R4为RA。在一些实施例中，R4为卤素。在一些实施例中，R4为-CN。在一些实施例中，R4为-NO2。在一些实施例中，R4为-OR。在一些实施例中，R4为-SR。在一些实施例中，R4为-NR2。在一些实施例中，R4为-S(O)2R。在一些实施例中，R4为-S(O)2NR2。在一些实施例中，R4为-S(O)R。在一些实施例中，R4为-C(O)R。在一些实施例中，R4为-C(O)OR。在一些实施例中，R4为-C(O)NR2。在一些实施例中，R4为-C(O)NROR。在一些实施例中，R4为-OC(O)R。在一些实施例中，R4为-OC(O)NR2。在一些实施例中，R4为-NRC(O)OR。在一些实施例中，R4为-NRC(O)R。在一些实施例中，R4为-NRC(O)NR2。在一些实施例中，R4为-NRS(O)2R。
在一些实施例中，R4选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义和本文中所描述，R5为氢、C1-4脂族或-CN。
在一些实施例中，R5为氢。在一些实施例中，R5为C1-4脂族。在一些实施例中，R5为-CN。
在一些实施例中，R5选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义和本文中所描述，R6为氢或RA。
在一些实施例中，R6为氢。在一些实施例中，R6为RA。在一些实施例中，R6为乙基。在一些实施例中，R6为异丙基。在一些实施例中，R6为新丙基。在一些实施例中，R6为叔丁基。在一些实施例中，R6为环丙基。在一些实施例中，R6为环丁基。在一些实施例中，R6为环戊基。在一些实施例中，R6为环己基。
在一些实施例中，R6选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义和本文中所描述，R7为氢、RA、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)NROR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-NRC(O)OR、-NRC(O)R、-NRC(O)NR2或-NRS(O)2R。
在一些实施例中，R7为氢。在一些实施例中，R7为RA。在一些实施例中，R7为卤素。在一些实施例中，R7为-CN。在一些实施例中，R7为-NO2。在一些实施例中，R7为-OR。在一些实施例中，R7为-SR。在一些实施例中，R7为-NR2。在一些实施例中，R7为-S(O)2R。在一些实施例中，R7为-S(O)2NR2。在一些实施例中，R7为-S(O)R。在一些实施例中，R7为-C(O)R。在一些实施例中，R7为-C(O)OR。在一些实施例中，R7为-C(O)NR2。在一些实施例中，R7为-C(O)NROR。在一些实施例中，R7为-OC(O)R。在一些实施例中，R7为-OC(O)NR2。在一些实施例中，R7为-NRC(O)OR。在一些实施例中，R7为-NRC(O)R。在一些实施例中，R7为-NRC(O)NR2。在一些实施例中，R7为-NRS(O)2R。
在一些实施例中，R7为
在一些实施例中，R7选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义和本文中所描述，p为0、1、2、3或4。
在一些实施例中，p为0。在一些实施例中，p为1。在一些实施例中，p为2。在一些实施例中，p为3。在一些实施例中，p为4。
在一些实施例中，p选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义和本文中所描述，L为共价键或二价的饱和或部分不饱和、直链或分支链C1-20烃链，其中L的0到6个亚甲基单元独立地由以下替换：-Cy-、-O-、-NR-、-CRF-、-CF2-、-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-SiR2-、-Si(OH)R-、-Si(OH)2-、-P(O)OR-、-P(O)R或-P(O)NR2-。
在一些实施例中，L为共价键。在一些实施例中，L为二价的饱和或部分不饱和、直链或分支链C1-20烃链，其中L的0到6个亚甲基单元独立地由以下替换：-Cy-、-O-、-NR-、-CRF-、-CF2-、-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-SiR2-、-Si(OH)R-、-Si(OH)2-、-P(O)OR-、-P(O)R-或-P(O)NR2-。
在一些实施例中，L为-CH2-。在一些实施例中，L为-CH2CH2-。在一些实施例中，L为-CH2NH-。在一些实施例中，L为-CH2CH2CH2-。在一些实施例中，L为-CH2CH2CH2CH2-。在一些实施例中，L为
在一些实施例中，L为
在一些实施例中，L为
在一些实施例中，L为
在一些实施例中，L为
在一些实施例中，L为
在一些实施例中，L为
在一些实施例中，L为
在一些实施例中，L为
在一些实施例中，L为
在一些实施例中，L为
在一些实施例中，L为
在一些实施例中，L为
在一些实施例中，L为
在一些实施例中，L为
在一些实施例中，L为
在一些实施例中，L为
在一些实施例中，L为
在一些实施例中，L为
在一些实施例中，L为
在一些实施例中，L为
在一些实施例中，L为
在一些实施例中，L为
在一些实施例中，L为
在一些实施例中，L为
在一些实施例中，L为
在一些实施例中，L为
在一些实施例中，L为
在一些实施例中，L为
在一些实施例中，L为
在一些实施例中，L为
在一些实施例中，L为
在一些实施例中，L为
在一些实施例中，L为
在一些实施例中，L为
在一些实施例中，L为
在一些实施例中，L为
在一些实施例中，L为
在一些实施例中，L为
在一些实施例中，L为
在一些实施例中，L为
在一些实施例中，L为
在一些实施例中，L为
在一些实施例中，L为
在一些实施例中，L为
在一些实施例中，L为
在一些实施例中，L为
在一些实施例中，L为
在一些实施例中，L为
在一些实施例中，L为
在一些实施例中，L为
在一些实施例中，L为
在一些实施例中，L为
在一些实施例中，L为
在一些实施例中，L为
在一些实施例中，L为
在一些实施例中，L为
在一些实施例中，L为
在一些实施例中，L为
在一些实施例中，L为
在一些实施例中，L为
在一些实施例中，L为
在一些实施例中，L为
在一些实施例中，L为
在一些实施例中，L为
在一些实施例中，L为
在一些实施例中，L为
在一些实施例中，L选自下表1中所描绘的那些。
在不受限制的情况下，当L为
时，L与STAT和LBM的连接点可为例如
如上文所定义和本文中所描述，每个-Cy-独立地为选自以下的任选地被取代的二价环：亚苯基；8到10元双环亚芳基；4到7元饱和或部分不饱和亚碳环基；4到11元饱和或部分不饱和螺亚碳环基；8到10元双环饱和或部分不饱和亚碳环基；具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到7元饱和或部分不饱和亚杂环基；具有1到3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到11元饱和或部分不饱和螺亚杂环基；具有1到3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8到10元双环饱和或部分不饱和亚杂环基；具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5到6元亚杂芳基；或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8到10元双环亚杂芳基。
在一些实施例中，-Cy-为任选地被取代的亚苯基。在一些实施例中，-Cy-为任选地被取代的8到10元双环亚芳基。在一些实施例中，-Cy-为任选地被取代的4到7元饱和或部分不饱和亚碳环基。在一些实施例中，-Cy-为任选地被取代的4到11元饱和或部分不饱和螺亚碳环基。在一些实施例中，-Cy-为任选地被取代的8到10元双环饱和或部分不饱和亚碳环基。在一些实施例中，-Cy-为具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地被取代的4到7元饱和或部分不饱和亚杂环基。在一些实施例中，-Cy-为具有1到3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地被取代的4到11元饱和或部分不饱和螺亚杂环基。在一些实施例中，-Cy-为具有1到3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地被取代的8到10元双环饱和或部分不饱和亚杂环基。在一些实施例中，-Cy-为具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地被取代的5到6元亚杂芳基。在一些实施例中，-Cy-为具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地被取代的8到10元双环亚杂芳基。
在一些实施例中，-Cy-为
在一些实施例中，-Cy-为
在一些实施例中，-Cy-为
在一些实施例中，-Cy-为
在一些实施例中，-Cy-为
在一些实施例中，-Cy-为
在一些实施例中，-Cy-为
在一些实施例中，-Cy-为
在一些实施例中，-Cy-为
在一些实施例中，-Cy-为
在一些实施例中，-Cy-为
在一些实施例中，-Cy-为
在一些实施例中，-Cy-为
在一些实施例中，-Cy-为
在一些实施例中，-Cy-为
在一些实施例中，-Cy-为
在一些实施例中，-Cy-为
在一些实施例中，-Cy-为
在一些实施例中，-Cy-为
在一些实施例中，-Cy-选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义和本文中所描述，L1为共价键或二价的饱和或部分不饱和、直链或分支链C1-5烃链，其中L1的0到3个亚甲基单元独立地由以下替换：-O-、-NR-、-CRF-、-CF2-、-C(O)-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-。
在一些实施例中，L1为共价键。在一些实施例中，L1为二价的饱和或部分不饱和、直链或分支链C1-5烃链，其中L1的0到3个亚甲基单元独立地由以下替换：-O-、-NR-、-CRF-、-CF2-、-C(O)-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-。在一些实施例中，L1为-C(O)-。在一些实施例中，L1为-C(O)CH2-。在一些实施例中，L1为
在一些实施例中，L1选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义和本文中所描述，L2为共价键或二价的饱和或部分不饱和、直链或分支链C1-5烃链，其中L2的0到3个亚甲基单元独立地由以下替换：-O-、-NR-、-CRF-、-CF2-、-C(O)-、
-S-、-S(O)-或-S(O)2-。
在一些实施例中，L2为共价键。在一些实施例中，L2为二价的饱和或部分不饱和、直链或分支链C1-5烃链，其中L2的0到3个亚甲基单元独立地由以下替换：-O-、-NR-、-CRF-、-CF2-、-C(O)-、
-S-、-S(O)-或-S(O)2-。
在一些实施例中，L2选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义和本文中所描述，Q为选自以下的二价部分：-O-、-CR2-、-CF2-、-CFR-、-C(O)-、-OCR2和-C(S)-。
在一些实施例中，Q为-O-。在一些实施例中，Q为-CR2-。在一些实施例中，Q为-OCR2。在一些实施例中，Q为-CF2-。在一些实施例中，Q为-CFR-。在一些实施例中，Q为-C(O)-。在一些实施例中，Q为-C(S)-。
在一些实施例中，Q选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义和本文中所描述，Y为任选地被取代的-(CH2)y-。
在一些实施例中，Y为任选地被取代的-(CH2)y-。在一些实施例中，Y为-CH2-。在一些实施例中，Y为
在一些实施例中，Y选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义和本文中所描述，y为0、1、2或3。
在一些实施例中，y为0。在一些实施例中，y为1。在一些实施例中，y为2。在一些实施例中，y为3。
在一些实施例中，y选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义和本文中所描述，X为任选地被取代的-(CH2)x-。
在一些实施例中，X为任选地被取代的-(CH2)x-。在一些实施例中，X为
在一些实施例中，X选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义和本文中所描述，x为0、1、2、3、4或5。
在一些实施例中，x为0。在一些实施例中，x为1。在一些实施例中，x为2。在一些实施例中，x为3。在一些实施例中，x为4。在一些实施例中，x为5。
在一些实施例中，x选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义和本文中所描述，Rx为氢、RA、-(CR2)1-3OCONR2或-(CR2)1-3CONR2。
在一些实施例中，Rx为氢。在一些实施例中，Rx为RA。在一些实施例中，Rx为-(CR2)1- 3OCONR2。在一些实施例中，Rx为-(CR2)1-3CONR2。在一些实施例中，Rx为
在一些实施例中，Rx选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义和本文中所描述，Ry1和Ry2各自独立地为氢、RA、-CH2CO2R或-CH2OCO2R。
在一些实施例中，Ry1为氢。在一些实施例中，Ry1为RA。在一些实施例中，Ry1为-CH2CO2R。在一些实施例中，Ry1为-CH2OCO2R。在一些实施例中，Ry2为氢。在一些实施例中，Ry2为RA。在一些实施例中，Ry2为-CH2CO2R。在一些实施例中，Ry2为-CH2OCO2R。在一些实施例中，Rx为
在一些实施例中，Rx为
在一些实施例中，Ry1和Ry2选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义和本文中所描述，Rz1和Rz2各自独立地为氢或RA，或Rz1和Rz2经循环地连接以形成任选地被取代的稠合5到8元杂环。
在一些实施例中，Rz1为氢。在一些实施例中，Rz1为RA。在一些实施例中，Rz2为氢。在一些实施例中，Rz2为RA。在一些实施例中，Rz1和Rz2经循环地连接以形成任选地被取代的稠合5到8元杂环。
在一些实施例中，Rz1为-CH2CH2OH。在一些实施例中，Rz1为乙基。在一些实施例中，Rz1为甲基。在一些实施例中，Rz1为异丙基。在一些实施例中，Rz1为新丙基。在一些实施例中，Rz1为叔丁基。在一些实施例中，Rz1为环丙基。在一些实施例中，Rz1为环丁基。在一些实施例中，Rz1为环戊基。在一些实施例中，Rz1为环己基。在一些实施例中，Rz1为
在一些实施例中，Rz1和Rz2由
循环地连接以形成稠合8元杂环。在一些实施例中，Rz1和Rz2由任选地被取代的-(CH2)x-循环地连接，其中-(CH2)x的1到2个亚甲基任选地由选自以下的二价基团替换：-NR-、-N(COR)-、-N(CO2R)-、-N(SO2R)-、-N(CONR2)-和-N(SO2NR2)-。在一些实施例中，Rz1和Rz2由
循环地连接。在一些实施例中，Rz1和Rz2由
循环地连接。
在一些实施例中，Rz1和Rz2选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义和本文中所描述，环C为选自以下的任选地被取代的二价环：亚苯基；亚萘基；含有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到10元亚杂芳基；具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到11元饱和或部分不饱和亚碳环基或亚杂环基。
在一些实施例中，环C为任选地被取代的亚苯基。在一些实施例中，环C为任选地被取代的亚萘基。在一些实施例中，环C为含有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地被取代的5到10元亚杂芳基。在一些实施例中，环C为任选地被取代的5到11元饱和或部分不饱和亚碳环基。在一些实施例中，环C为具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地被取代的5到11元饱和或部分不饱和亚杂环基。在一些实施例中，环C为
在一些实施例中，环C为
在一些实施例中，环C选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义和本文中所描述，环D选自苯基；具有1到3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到11元饱和或部分不饱和单环、双环、桥联双环或螺环碳环或杂环；和具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到6元杂芳基。
在一些实施例中，环D为苯基。在一些实施例中，环D为具有1到3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到11元饱和或部分不饱和单环、双环、桥联双环或螺环碳环或杂环。在一些实施例中，环D为具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到6元杂芳基。
在一些实施例中，环D选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义和本文中所描述，环E为选自以下的二价环：亚苯基；具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到7元饱和或部分不饱和亚碳环基或亚杂环基；具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5到6元亚杂芳基。
在一些实施例中，环E为亚苯基。在一些实施例中，环E为4到7元饱和或部分不饱和亚碳环基。在一些实施例中，环E为具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的亚杂环基。在一些实施例中，环E为具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5到6元亚杂芳基。在一些实施例中，环E为
在一些实施例中，环E为
在一些实施例中，环E为
在一些实施例中，环E为
在一些实施例中，环E为
在一些实施例中，环E为
在一些实施例中，环E为
在一些实施例中，环E为
在一些实施例中，环E为
在一些实施例中，环E为
在一些实施例中，环E为
在一些实施例中，环E为
在一些实施例中，环E为
在一些实施例中，环E为
在一些实施例中，环E为
在一些实施例中，环E为
在一些实施例中，环E为
在一些实施例中，环E选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义和本文中所描述，环F为选自以下的任选地被取代的稠环：6员芳基；含有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到6元杂芳基；和具有1到3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到7元饱和或部分不饱和碳环基或杂环基。
在一些实施例中，环F为任选地被取代的6员芳基。在一些实施例中，环F为含有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地被取代的5到6元杂芳基。在一些实施例中，环F为具有1到3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地被取代的5到7元饱和或部分不饱和碳环基或杂环基。在一些实施例中，环F为6员芳基。
在一些实施例中，环F选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义和本文中所描述，环G为选自5到9元饱和或部分不饱和杂环基的任选地被取代的环。
在一些实施例中，环G为选自5到9元饱和或部分不饱和杂环基的任选地被取代的环。
在一些实施例中，环G选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义和本文中所描述，环H不存在或为选自以下的环：苯基；含有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到9元杂芳基；和具有1到3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到7元饱和或部分不饱和碳环基或杂环基。
在一些实施例中，环H不存在。在一些实施例中，环H为苯基。在一些实施例中，环H为含有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到9元杂芳基。在一些实施例中，环H为具有1到3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到7元饱和或部分不饱和碳环基或杂环基。
在一些实施例中，环H选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义和本文中所描述，Rw为氢、RA、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-SiR3、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)NROR、-CR2NRC(O)R、-CR2NRC(O)NR2、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)NR2、-OP(O)(NR2)2、-NRC(O)OR、-NRC(O)R、-NRC(O)NR2、-NRS(O)2R、-NP(O)R2、-NRP(O)(OR)2、-NRP(O)(OR)NR2、-NRP(O)(NR2)2或-NRS(O)2R。
在一些实施例中，Rw为氢。在一些实施例中，Rw为RA。在一些实施例中，Rw为卤素。在一些实施例中，Rw为-CN。在一些实施例中，Rw为-NO2。在一些实施例中，Rw为-OR。在一些实施例中，Rw为-SR。在一些实施例中，Rw为-NR2。在一些实施例中，Rw为-SiR3。在一些实施例中，Rw为-S(O)2R。在一些实施例中，Rw为-S(O)2NR2。在一些实施例中，Rw为-S(O)R、-C(O)R。在一些实施例中，Rw为-C(O)OR。在一些实施例中，Rw为-C(O)NR2。在一些实施例中，Rw为-C(O)NROR。在一些实施例中，Rw为-CR2NRC(O)R。在一些实施例中，Rw为-CR2NRC(O)NR2。在一些实施例中，Rw为-OC(O)R。在一些实施例中，Rw为-OC(O)NR2。在一些实施例中，Rw为-OP(O)R2。在一些实施例中，Rw为-OP(O)(OR)2。在一些实施例中，Rw为-OP(O)(OR)NR2。在一些实施例中，Rw为-OP(O)(NR2)2。在一些实施例中，Rw为-NRC(O)OR。在一些实施例中，Rw为-NRC(O)R。在一些实施例中，Rw为-NRC(O)NR2。在一些实施例中，Rw为-NRS(O)2R。在一些实施例中，Rw为-NP(O)R2。在一些实施例中，Rw为-NRP(O)(OR)2。在一些实施例中，Rw为-NRP(O)(OR)NR2。在一些实施例中，Rw为-NRP(O)(NR2)2。在一些实施例中，Rw为-NRS(O)2R。
在一些实施例中，Rw选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义和本文中所描述，w为0、1、2、3或4。
在一些实施例中，w为0。在一些实施例中，w为1。在一些实施例中，w为2。在一些实施例中，w为3。在一些实施例中，w为4。
在一些实施例中，w选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义和本文中所描述，Rv为氢、RA、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-SiR3、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)NROR、-CR2NRC(O)R、-CR2NRC(O)NR2、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)NR2、-OP(O)(NR2)2、-NRC(O)OR、-NRC(O)R、-NRC(O)NR2、-NRS(O)2R、-NP(O)R2、-NRP(O)(OR)2、-NRP(O)(OR)NR2、-NRP(O)(NR2)2或-NRS(O)2R。
在一些实施例中，Rv为氢。在一些实施例中，Rv为RA。在一些实施例中，Rv为卤素。在一些实施例中，Rv为-CN。在一些实施例中，Rv为-NO2。在一些实施例中，Rv为-OR。在一些实施例中，Rv为-SR。在一些实施例中，Rv为-NR2。在一些实施例中，Rv为-SiR3。在一些实施例中，Rv为-S(O)2R。在一些实施例中，Rv为-S(O)2NR2。在一些实施例中，Rv为-S(O)R、-C(O)R。在一些实施例中，Rv为-C(O)OR。在一些实施例中，Rv为-C(O)NR2。在一些实施例中，Rv为-C(O)NROR。在一些实施例中，Rv为-CR2NRC(O)R。在一些实施例中，Rv为-CR2NRC(O)NR2。在一些实施例中，Rv为-OC(O)R。在一些实施例中，Rv为-OC(O)NR2。在一些实施例中，Rv为-OP(O)R2。在一些实施例中，Rv为-OP(O)(OR)2。在一些实施例中，Rv为-OP(O)(OR)NR2。在一些实施例中，Rv为-OP(O)(NR2)2。在一些实施例中，Rv为-NRC(O)OR。在一些实施例中，Rv为-NRC(O)R。在一些实施例中，Rv为-NRC(O)NR2。在一些实施例中，Rv为-NRS(O)2R。在一些实施例中，Rv为-NP(O)R2。在一些实施例中，Rv为-NRP(O)(OR)2。在一些实施例中，Rv为-NRP(O)(OR)NR2。在一些实施例中，Rv为-NRP(O)(NR2)2。在一些实施例中，Rv为-NRS(O)2R。
在一些实施例中，Rv选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义和本文中所描述，v为0、1、2、3或4。
在一些实施例中，v为0。在一些实施例中，v为1。在一些实施例中，v为2。在一些实施例中，v为3。在一些实施例中，v为4。
在一些实施例中，v选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义和本文中所描述，n为0或1。
在一些实施例中，n为0。在一些实施例中，n为1。
在一些实施例中，n选自下表1中所描绘的那些。
在一些实施例中，LBM为
在一些实施例中，LBM为
在一些实施例中，LBM为
在一些实施例中，LBM为
在一些实施例中，LBM为
在一些实施例中，LBM为
在一些实施例中，LBM为
在一些实施例中，LBM为
在一些实施例中，LBM为
在一些实施例中，LBM为
在一些实施例中，LBM为
在一些实施例中，LBM为
在一些实施例中，LBM为
在一些实施例中，LBM为
在一些实施例中，LBM为
在一些实施例中，LBM为
在一些实施例中，LBM为
在一些实施例中，LBM为
如上文所描述，在另一方面，本发明提供一种式I-g化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
环M选自
X1、X6和X7独立地为选自以下的二价部分：共价键、-CH2-、-CHCF3-、-SO2-、-S(O)-、-P(O)R-、-P(O)OR-、-P(O)NR2-、-C(O)-、-C(S)-或
X3和X5独立地为选自以下的二价部分：共价键、-CR2-、-NR-、-O-、-S-或-SiR2-；
X4为选自以下的三价部分：
每个R独立地为氢或选自以下的任选地被取代的基团：C1-6脂族；苯基；具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到7元饱和或部分不饱和杂环；和具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5到6元杂芳基环，或：
相同氮上的两个R基团与其中间原子一起形成除氮以外具有0到3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到7元饱和、部分不饱和或杂芳基环；
每个R3a独立地为氢、氘、RA、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-SiR3、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-C(R)2N(R)C(O)R、-C(R)2N(R)C(O)N(R)2、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)NR2、-OP(O)(NR2)2-、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-NP(O)R2、-N(R)P(O)(OR)2、-N(R)P(O)(OR)NR2、-N(R)P(O)(NR2)2或-N(R)S(O)2R；
每个RA独立地为选自以下的任选地被取代的基团：C1-6脂族；苯基；具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到7元饱和或部分不饱和杂环；和具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5到6元杂芳基环；
每个R7a独立地为氢、氘、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-NR2、-P(O)(OR)2、-P(O)(NR2)OR、-P(O)(NR2)2、-Si(OH)R2、-Si(OH)2R、-SiR3或任选地被取代的C1-4脂族；或
R7a和X1或X3与其中间原子一起形成具有1到3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5到7元饱和、部分不饱和的碳环或杂环；
相同碳上的两个R7a基团任选地与其中间原子一起形成具有1到2个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的3到6元螺稠环或4到7元杂环；
相邻碳原子上的两个R7a基团任选地与其中间原子一起形成具有1到3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的3到7元饱和、部分不饱和的碳环或杂环；或具有1到3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的7到13元饱和、部分不饱和的桥联杂环或螺杂环；
环N含有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的选自6到10元芳基或杂芳基；5到7元饱和或部分不饱和碳环基；具有1到3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5到7元饱和或部分不饱和杂环基；或具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基；
L为共价键或二价的饱和或部分不饱和、直链或分支链C1-20烃链，其中L的0到6个亚甲基单元独立地由以下替换：-Cy-、-O-、-NR-、-CRF-、-CF2-、-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-SiR2-、-Si(OH)R-、-Si(OH)2-、-P(O)OR-、-P(O)R-或-P(O)NR2-；
每个-Cy-独立地为选自以下的任选地被取代的二价环：亚苯基；8到10元双环亚芳基；4到7元饱和或部分不饱和亚碳环基；4到11元饱和或部分不饱和螺亚碳环基；8到10元双环饱和或部分不饱和亚碳环基；具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到7元饱和或部分不饱和亚杂环基；具有1到3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到11元饱和或部分不饱和螺亚杂环基；具有1到3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8到10元双环饱和或部分不饱和亚杂环基；具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5到6元亚杂芳基；或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8到10元双环亚杂芳基；
L3为共价键或C1-3二价直链或支链饱和或不饱和烃链，其中所述链的1到2个亚甲基单元独立地且任选地由以下替换：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R)2-、-CH(R)-、-C(F)2-、-N(R)-、-S-、-S(O)2-或-CR＝CR-；
p为0、1、2、3或4；
q为0、1、2、3或4；且
STAT为STAT3结合部分。
如上文所定义和本文中所描述，X1、X6和X7独立地为选自以下的二价部分：共价键、-CH2-、-C(R)2-、-C(O)-、-C(S)-、-CH(R)-、-CH(CF3)-、-P(O)(OR)-、-P(O)(R)-、-P(O)(NR2)-、-S(O)-、-S(O)2-或
在一些实施例中，X1、X6和X7中的一或多个为共价键。在一些实施例中，X1、X6和X7中的一或多个为-CH2-。在一些实施例中，X1、X6和X7中的一或多个为-CR2-。在一些实施例中，X1、X6和X7中的一或多个为-C(O)-。在一些实施例中，X1、X6和X7中的一或多个为-C(S)-。在一些实施例中，X1、X6和X7中的一或多个为-CH(R)-。在一些实施例中，X1、X6和X7中的一或多个为-CH(CF3)-。在一些实施例中，X1、X6和X7中的一或多个为-P(O)(OR)-。在一些实施例中，X1、X6和X7中的一或多个为-P(O)(R)-。在一些实施例中，X1、X6和X7中的一或多个为-P(O)NR2-。在一些实施例中，X1、X6和X7中的一或多个为-S(O)-。在一些实施例中，X1、X6和X7中的一或多个为-S(O)2-。在一些实施例中，X1、X6和X7中的一或多个为
在一些实施例中，X1、X6和X7独立地选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义和本文中所描述，X2为碳原子、氮原子或硅原子。
在一些实施例中，X2为碳原子。在一些实施例中，X2为氮原子。在一些实施例中，X2为硅原子。
在一些实施例中，X2选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义和本文中所描述，X3和X5独立地为选自以下的二价部分：-CH2-、-CR2-、-NR-、-CF2-、-CHF-、-S-、-CH(R)-、-SiR2-或-O-。
在一些实施例中，X3和X5中的一或多个为-CH2-。在一些实施例中，X3和X5中的一或多个为-CR2-。在一些实施例中，X3和X5中的一或多个为-NR-。在一些实施例中，X3和X5中的一或多个为-CF2-。在一些实施例中，X3和X5中的一或多个为-CHF-。在一些实施例中，X3和X5中的一或多个为-S-。在一些实施例中，X3和X5中的一或多个为-CH(R)-。在一些实施例中，X3和X5中的一或多个为-SiR2-。在一些实施例中，X3和X5中的一或多个为-O-。
在一些实施例中，X3和X5独立地选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义和本文中所描述，X4为选自以下的三价部分：
在一些实施例中，X4为
在一些实施例中，X4为
在一些实施例中，X4为
在一些实施例中，X4为
在一些实施例中，X4为
在一些实施例中，X4为
在一些实施例中，X4为
在一些实施例中，X4选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义和本文中所描述，每个R3a独立地为氢、氘、RA、卤素、-CN、-NO2、-OR、-Si(OH)2R、-Si(OH)R2、-SR、-NR2、-SiR3、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-C(R)2N(R)C(O)R、-C(R)2N(R)C(O)NR2、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)NR2、-OP(O)(NR2)2-、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-NP(O)R2、-N(R)P(O)(OR)2、-N(R)P(O)(OR)NR2、-N(R)P(O)(NR2)2或-N(R)S(O)2R。
在一些实施例中，R3a为氢。在一些实施例中，R3a为氘。在一些实施例中，R3a为RA。在一些实施例中，R3a为卤素。在一些实施例中，R3a为-CN。在一些实施例中，R3a为-NO2。在一些实施例中，R3a为-OR。在一些实施例中，R3a为-Si(OH)2R。在一些实施例中，R3a为-Si(OH)R2。在一些实施例中，R3a为-SR。在一些实施例中，R3a为-NR2。在一些实施例中，R3a为-SiR3。在一些实施例中，R3a为-S(O)2R。在一些实施例中，R3a为-S(O)2NR2。在一些实施例中，R3a为-S(O)R。在一些实施例中，R3a为-C(O)R。在一些实施例中，R3a为-C(O)OR。在一些实施例中，R3a为-C(O)NR2。在一些实施例中，R3a为-C(O)N(R)OR。在一些实施例中，R3a为-C(R)2N(R)C(O)R。在一些实施例中，R3a为-C(R)2N(R)C(O)NR2。在一些实施例中，R3a为-OC(O)R。在一些实施例中，R3a为-OC(O)NR2。在一些实施例中，R3a为-OP(O)R2。在一些实施例中，R3a为-OP(O)(OR)2。在一些实施例中，R3a为-OP(O)(OR)NR2。在一些实施例中，R3a为-OP(O)(NR2)2-。在一些实施例中，R3a为-N(R)C(O)OR。在一些实施例中，R3a为-N(R)C(O)R。在一些实施例中，R3a为-N(R)C(O)NR2。在一些实施例中，R3a为-NP(O)R2。在一些实施例中，R3a为-N(R)P(O)(OR)2。在一些实施例中，R3a为-N(R)P(O)(OR)NR2。在一些实施例中，R3a为-N(R)P(O)(NR2)2。在一些实施例中，R3a为-N(R)S(O)2R。
在一些实施例中，R3a选自下表1中所描绘的那些。
如在上文中一般定义，每个R7a独立地为氢、氘、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-N(R)2、-P(O)(R)2、-P(O)(OR)2、-P(O)(NR2)OR、-P(O)(NR2)2、-Si(OH)R2、-Si(OH)2R、-SiR3或任选地被取代的C1-4脂族，或R7a和X1或X3与其中间原子一起形成具有1到3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5到7元饱和、部分不饱和的碳环或杂环，或相同碳上的两个R7a基团任选地与其中间原子一起形成具有1到2个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的3到6元螺稠环或4到7元杂环，或相邻碳原子上的两个R7a基团任选地与其中间原子一起形成具有1到3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的3到7元饱和、部分不饱和的碳环或杂环；或具有1到3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的7到13元饱和、部分不饱和的桥联杂环或螺杂环。
在一些实施例中，R7a为氢。在一些实施例中，R7a为氘。在一些实施例中，R7a为卤素。在一些实施例中，R7a为-CN。在一些实施例中，R7a为-OR。在一些实施例中，R7a为-SR。在一些实施例中，R7a为-S(O)R。在一些实施例中，R7a为-S(O)2R。在一些实施例中，R7a为-NR2。在一些实施例中，R7a为-Si(R)3。在一些实施例中，R7a为-P(O)(R)2。在一些实施例中，R7a为-P(O)(OR)2。在一些实施例中，R7a为-P(O)(NR2)OR。在一些实施例中，R7a为-P(O)(NR2)2。在一些实施例中，R7a为-Si(OH)R2。在一些实施例中，R7a为-Si(OH)2R。在一些实施例中，R7a为任选地被取代的C1-4脂族。在一些实施例中，R7a和X1或X3与其中间原子一起形成具有1到3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5到7元饱和、部分不饱和的碳环或杂环。在一些实施例中，相同碳上的两个R7a基团任选地与其中间原子一起形成具有1到2个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的3到6元螺稠环或4到7元杂环。在一些实施例中，相邻碳原子上的两个R7a基团任选地与其中间原子一起形成具有1到3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的3到7元饱和、部分不饱和的碳环或杂环。在一些实施例中，相邻碳原子上的两个R7a基团任选地与其中间原子一起形成具有1到3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的7到13元饱和、部分不饱和的桥联杂环或螺杂环。
在一些实施例中，R7a选自氢、卤素、-CN、-OR、-NR2或C1-4烷基。在一些实施例中，R7a选自氢、卤素、-CN或C1-4烷基。在一些实施例中，R7为氟。在一些实施例中，相同碳在上的两个R7a基团任选地与其中间原子一起形成3元或4元螺稠环。
在一些实施例中，R7选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义和本文中所描述，环N为选自以下的环：含有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的选自6到10元芳基或杂芳基；5到7元饱和或部分不饱和碳环基；具有1到3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5到7元饱和或部分不饱和杂环基；或具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基。
在一些实施例中，环N为6到10元芳基。在一些实施例中，环N为含有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的6到10元杂芳基。在一些实施例中，环N为稠合5到7元饱和或部分不饱和碳环基。在一些实施例中，环N为具有1到3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5到7元饱和或部分饱和杂环基。在一些实施例中，环N为具有1到4个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5元杂芳基。
在一些实施例中，环N为异喹啉。在一些实施例中，环N为咪唑[1,2-a]吡啶。
在一些实施例中，环N选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义和本文中所描述，环M选自
在一些实施例中，环M为
在一些实施例中，环M为
在一些实施例中，环M为
在一些实施例中，环M为
在一些实施例中，环M为
在一些实施例中，环M为
在一些实施例中，环M为
在一些实施例中，环M为
在一些实施例中，环M为
在一些实施例中，环M为
在一些实施例中，环M为
在一些实施例中，环M选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义和本文中所描述，L3为共价键或C1-3二价直链或支链饱和或不饱和烃链，其中所述链的1到2个亚甲基单元独立地且任选地由以下替换：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R)2-、-CH(R)-、-C(F)2-、-N(R)-、-S-、-S(O)2-或-(C)＝CH-。
在一些实施例中，L3为共价键。在一些实施例中，L3为C1-3脂族。在一些实施例中，L3为-CH2-。在一些实施例中，L3为-C(D)(H)-。在一些实施例中，L3为-C(D)2-。在一些实施例中，L3为-CH2CH2-。在一些实施例中，L1为-NR-。在一些实施例中，L3为-CH2NR-。在一些实施例中，L3为或-O-。在一些实施例中，L3为-CH2O-。在一些实施例中，L3为-S-。在一些实施例中，L3为-OC(O)-。在一些实施例中，L3为-C(O)O-。在一些实施例中，L3为-C(O)-。在一些实施例中，L3为-S(O)-。在一些实施例中，L3为-S(O)2-。在一些实施例中，L3为-NRS(O)2-。在一些实施例中，L3为-S(O)2NR-。在一些实施例中，L3为-NRC(O)-。在一些实施例中，L3为-C(O)NR-。
在一些实施例中，L3选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义和本文中所描述，p为0、1、2、3或4。
在一些实施例中，p为0。在一些实施例中，p为1。在一些实施例中，p为2。在一些实施例中，p为3。在一些实施例中，p为4。
在一些实施例中，p选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义和本文中所描述，q为0、1、2、3或4。
在一些实施例中，q为0。在一些实施例中，q为1。在一些实施例中，q为2。在一些实施例中，q为3。在一些实施例中，q为4。
在一些实施例中，q选自下表1中所描绘的那些。
在一些实施例中，本发明提供一种式I-g化合物，其中STAT3结合部分为式I-a到I-f的STAT3结合部分，例如
或其药学上可接受的盐，其中每个变量如本文中所定义和描述。
在一些实施例中，LBM为
在一些实施例中，LBM为
在一些实施例中，LBM为
在一些实施例中，LBM为
在一些实施例中，STAT为
在一些实施例中，STAT为
在一些实施例中，STAT为
在一些实施例中，STAT为
在一些实施例中，STAT为
在一些实施例中，STAT为
在一些实施例中，STAT为
在一些实施例中，STAT为
在一些实施例中，STAT为
在一些实施例中，STAT为
在一些实施例中，STAT为
在一些实施例中，STAT为
在一些实施例中，STAT为
在一些实施例中，STAT为
在一些实施例中，STAT为
在一些实施例中，STAT为
在一些实施例中，STAT为
在一些实施例中，STAT为
在一些实施例中，STAT为
在一些实施例中，STAT为
在一些实施例中，STAT为
在一些实施例中，STAT为
在一些实施例中，STAT为
在一些实施例中，STAT为
在一些实施例中，STAT为
在一些实施例中，STAT为
在一些实施例中，STAT为
在一些实施例中，STAT为
在一些实施例中，STAT为
在一些实施例中，STAT为
在一些实施例中，STAT为
在一些实施例中，STAT为
在一些实施例中，STAT为
在一些实施例中，STAT为
在一些实施例中，STAT为
在一些实施例中，STAT为
在一些实施例中，STAT为
在一些实施例中，STAT为
在一些实施例中，STAT为
在一些实施例中，STAT为
在一些实施例中，STAT为
在一些实施例中，STAT为
在一些实施例中，STAT为
在一些实施例中，STAT为
在一些实施例中，STAT为
在一些实施例中，STAT为
在一些实施例中，STAT为
在一些实施例中，STAT为
在一些实施例中，STAT为
在一些实施例中，STAT为
在一些实施例中，STAT为
在一些实施例中，STAT为
在一些实施例中，STAT为
在一些实施例中，STAT为
在一些实施例中，STAT为
在一些实施例中，STAT为
在一些实施例中，STAT为
在一些实施例中，STAT为
在一些实施例中，本发明提供一种式I-a化合物，其中如所显示，X1、X2、X3、R1和环A为
n为1，且Q为-C(O)-，以提供式I-a-1化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R2、m、L、L1、环C、环E、Y、Rw、w、Rx、Ry1、Ry2、Rz1和Rz2中的每一个如上文所定义和在本文中的实施例中单独和以组合形式所描述。
在一些实施例中，本发明提供一种式I-a化合物，其中如所显示，X1、X2、X3、R1和环A为
Rx为
n为1，且Q为-C(O)-，以提供式I-a-2化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R2、m、L、L1、环C、环E、Y、Rw、w、Ry1、Ry2、Rz1和Rz2中的每一个如上文所定义和在本文中的实施例中单独和以组合形式所描述。
在一些实施例中，本发明提供一种式I-a化合物，其中如所显示，X1、X2、X3、R1和环A为
Y为
Rz2为氢，n为1，且Q为-C(O)-，以提供式I-a-3化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R2、m、L、L1、环C、环E、Rw、w、Rx、Ry1、Ry2和Rz1中的每一个如上文所定义和在本文中的实施例中单独和以组合形式所描述。
在一些实施例中，本发明提供一种式I-a化合物，其中如所显示，X1、X2、X3、R1和环A为
Rz1和Rz2由
循环地连接，Y为
n为1，且Q为-C(O)-，以提供式I-a-4化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R2、m、L、L1、环C、环E、Rw、w、Rx、Ry1和Ry2中的每一个如上文所定义和在本文中的实施例中单独和以组合形式所描述。
在一些实施例中，本发明提供一种式I-a化合物，其中如所显示，X1、X2、X3、R1和环A为
环C为
n为1，且Q为-C(O)-，以提供式I-a-5化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R2、m、L、L1、环E、Y、Rw、w、Rx、Ry1、Ry2、Rz1和Rz2中的每一个如上文所定义和在本文中的实施例中单独和以组合形式所描述。
在一些实施例中，本发明提供一种式I-a化合物，其中如所显示，X1、X2、X3、R1和环A为
n为1，L1为
环E为亚苯基，且Q为-C(O)-，以提供式I-a-6化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R2、m、L、环C、Y、Rw、w、Rx、Ry1、Ry2、Rz1和Rz2中的每一个如上文所定义和在本文中的实施例中单独和以组合形式所描述。
在一些实施例中，本发明提供一种式I-a化合物，其中如所显示，X1、X2、X3、R1和环A为
Rz1和Rz2由
循环地连接，Y为
n为1，且Q为-C(O)-，以提供式I-a-7化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R2、m、L、L1、环C、环E、Rw、w、Rx、Ry1和Ry2中的每一个如上文所定义和在本文中的实施例中单独和以组合形式所描述。
在一些实施例中，本发明提供一种式I-b化合物，其中如所显示，环D为苯基，p为1，R7为
n为1，且Q为-C(O)-，以提供式I-b-1化合物：
或其药学上可接受的盐，其中X4、X5、X6、R6、L、L1、环C、环E、Y、Rw、w、Rx、Ry1、Ry2、Rz1和Rz2中的每一个如上文所定义和在本文中的实施例中单独和以组合形式所描述。
在一些实施例中，本发明提供一种式I-b化合物，其中如所显示，环D为苯基，p为1，R7为
Rx为
n为1，且X4、X5和Q为-C(O)-，以提供式I-b-2化合物：
或其药学上可接受的盐，其中X6、R6、L、L1、环C、环E、Y、Rw、w、Ry1、Ry2、Rz1和Rz2中的每一个如上文所定义和在本文中的实施例中单独和以组合形式所描述。
在一些实施例中，本发明提供一种式I-b化合物，其中如所显示，环D为苯基，p为1，R7为
Y为
n为1，且X4、X5和Q为-C(O)-，以提供式I-b-3化合物：
或其药学上可接受的盐，其中X6、R6、L、L1、环C、环E、Rw、w、Rx、Ry1、Ry2和Rz1中的每一个如上文所定义和在本文中的实施例中单独和以组合形式所描述。
在一些实施例中，本发明提供一种式I-b化合物，其中如所显示，环D为苯基，p为1，R7为
Rz1和Rz2由
循环地连接，Y为
n为1，且X4、X5和Q为-C(O)-，以提供式I-b-4化合物：
或其药学上可接受的盐，其中X6、R6、L、L1、环C、环E、Rw、w、Rx、Ry1和Ry2中的每一个如上文所定义和在本文中的实施例中单独和以组合形式所描述。
在一些实施例中，本发明提供一种式I-b化合物，其中如所显示，环D为苯基，p为1，R7为
环C为
n为1，且X4、X5和Q为-C(O)-，以提供式I-b-5化合物：
或其药学上可接受的盐，其中X6、R6、L、L1、环E、Y、Rw、w、Rx、Ry1、Ry2、Rz1和Rz2中的每一个如上文所定义和在本文中的实施例中单独和以组合形式所描述。
在一些实施例中，本发明提供一种式I-b化合物，其中如所显示，环D为苯基，p为1，R7为
n为1，L1为
环E为亚苯基，且X4、X5和Q为-C(O)-，以提供式I-b-6化合物：
或其药学上可接受的盐，其中X6、R6、L、环C、X、Y、Rw、w、Rx、Ry1、Ry2、Rz1和Rz2中的每一个如上文所定义和在本文中的实施例中单独和以组合形式所描述。
在一些实施例中，本发明提供一种式I-b化合物，其中如所显示，环D为苯基，p为1，R7为
Rz1和Rz2由
循环地连接，Y为
n为1，且X4、X5和Q为-C(O)-，以提供式I-b-7化合物：
或其药学上可接受的盐，其中X6、R6、L、L1、环C、环E、Rw、w、Rx、Ry1和Ry2中的每一个如上文所定义和在本文中的实施例中单独和以组合形式所描述。
在一些实施例中，本发明提供一种式I-b化合物，其中如所显示，环D为苯基，p为1，R7为
n为1，且L1为
以提供式I-b-8化合物：
或其药学上可接受的盐，其中X4、X5、X6、R6、L、环C、环E、Q、Y、Rw、w、Rx、Ry1、Ry2、Rz1和Rz2中的每一个如上文所定义和在本文中的实施例中单独和以组合形式所描述。
在一些实施例中，本发明提供一种式I-b化合物，其中如所显示，环D为苯基，p为1，R7为
n为1，L1为
且X4、X5和Q为-C(O)-，以提供式I-b-9化合物：
或其药学上可接受的盐，其中X6、R6、L、环C、环E、Y、Rw、w、Rx、Ry1、Ry2、Rz1和Rz2中的每一个如上文所定义和在本文中的实施例中单独和以组合形式所描述。
在一些实施例中，本发明提供一种式I-c化合物，其中如所显示，X1、X2、X3、R1和环A为
X为
Y为-CH2-，环F为6元芳基，且Q为-C(O)-，以提供式I-c-1化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R2、m、L、L2、环C、环H、Rx、Ry1、Ry2、Rv和v中的每一个如上文所定义和在本文中的实施例中单独和以组合形式所描述。
在一些实施例中，本发明提供一种式I-c化合物，其中如所显示，X1、X2、X3、R1和环A为
环C为
X为
Y为-CH2-，环F为6元芳基，且Q为-C(O)-，以提供式I-c-2化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R2、m、L、L2、环H、Rx、Ry1、Ry2、Rv和v中的每一个如上文所定义和在本文中的实施例中单独和以组合形式所描述。
在一些实施例中，本发明提供一种式I-c化合物，其中如所显示，X1、X2、X3、R1和环A为
L2为
环H为苯基，X为
Y为-CH2-，环F为6元芳基，且Q为-C(O)-，以提供式I-c-3化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R2、m、L、环C、Rx、Ry1、Ry2、Rv和v中的每一个如上文所定义和在本文中的实施例中单独和以组合形式所描述。
在一些实施例中，本发明提供一种式I-d化合物，其中如所显示，X1、X2、X3、R1和环A为
n为1，Y为
环G为8元杂环基，且Q为-C(O)-，以提供式I-d-1化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R2、m、L、L1、L2、环C、环H、环E、Rx、Ry1、Ry2、Rv、v、Rw和w中的每一个如上文所定义和在本文中的实施例中单独和以组合形式所描述。
在一些实施例中，本发明提供一种式I-d化合物，其中如所显示，X1、X2、X3、R1和环A为
n为1，Y为
环G为8元杂环基，环C为
且Q为-C(O)-，以提供式I-d-2化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R2、m、L、L1、L2、环H、环E、Rx、Ry1、Ry2、Rv、v、Rw和w中的每一个如上文所定义和在本文中的实施例中单独和以组合形式所描述。
在一些实施例中，本发明提供一种式I-d化合物，其中如所显示，X1、X2、X3、R1和环A为
n为1，Y为
环G为8元杂环基，L2为
环H为苯基，且Q为-C(O)-，以提供式I-d-3化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R2、m、L、L1、环C、环E、Rx、Ry1、Ry2、Rv、v、Rw和w中的每一个如上文所定义和在本文中的实施例中单独和以组合形式所描述。
在一些实施例中，本发明提供一种式I-d化合物，其中如所显示，X1、X2、X3、R1和环A为
n为1，Y为
环G为8元杂环基，环E为环己基，w为0，且Q为-C(O)-，以提供式I-d-4化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R2、m、L、L2、环C、环H、Rx、Ry1、Ry2、Rv和v中的每一个如上文所定义和在本文中的实施例中单独和以组合形式所描述。
在一些实施例中，本发明提供一种式I-e化合物，其中如所显示，环D为苯基，p为1，R7为
n为1，且X4、X5和Q为-C(O)-，以提供式I-e-1化合物：
或其药学上可接受的盐，其中X6、R6、L、L1、环C、环E、环F、X、Y、Rw、w、Rx、Ry1和Ry2中的每一个如上文所定义和在本文中的实施例中单独和以组合形式所描述。
在一些实施例中，本发明提供一种式I-e化合物，其中如所显示，环D为苯基，p为1，R7为
n为1，X为
Y为-CH2-，环F为6元芳基，且X4、X5和Q为-C(O)-，以提供式I-e-2化合物：
或其药学上可接受的盐，其中X6、R6、L、L1、环C、环E、Rw、w、Rx、Ry1和Ry2中的每一个如上文所定义和在本文中的实施例中单独和以组合形式所描述。
在一些实施例中，本发明提供一种式I-f化合物，其中如所显示，环D为苯基，p为1，R7为
n为1，且L1为
以提供式I-f-1化合物：
或其药学上可接受的盐，其中X4、X5、X6、R6、L、环C、环E、Q、Y、Rw、w、Rx、Ry1、Ry2、Rz1和Rz2中的每一个如上文所定义和在本文中的实施例中单独和以组合形式所描述。
在一些实施例中，本发明提供一种式I-f化合物，其中如所显示，环D为苯基，p为1，R7为
n为1，L1为
且X4、X5和Q为-C(O)-，以提供式I-f-2化合物：
或其药学上可接受的盐，其中X6、R6、L、环C、环E、Y、Rw、w、Rx、Ry1、Ry2、Rz1和Rz2中的每一个如上文所定义和在本文中的实施例中单独和以组合形式所描述。
在一些实施例中，本发明提供一种式I-f化合物，其中如所显示，环D为苯基，p为1，R7为
Rz1和Rz2由
循环地连接，Y为
n为1，L1为
且X4、X5和Q为-C(O)-，以提供式I-f-3化合物：
或其药学上可接受的盐，其中X6、R6、L、环C、环E、Rw、w、Rx、Ry1和Ry2中的每一个如上文所定义和在本文中的实施例中单独和以组合形式所描述。
在一些实施例中，本发明提供一种式I-g化合物，其中q为0且环M、L3、环N为
且STAT为
其中如所显示，n为1，且Q为-C(O)-，以提供式I-g-1或I-g-2的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R3a、p、L、L1、环C、环E、Y、Rw、w、Rx、Ry1、Ry2、Rz1和Rz2中的每一个如上文所定义和在本文中的实施例中单独和以组合形式所描述。
在一些实施例中，本发明提供一种式I-g化合物，其中q为0且环M、L3、环N为
且STAT为
其中如所显示，X为
Y为-CH2-，环F为6元芳基，且Q为-C(O)-，以提供式I-g-3或I-g-4的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R3a、p、L、L2、环C、环H、Rv、v、Rx、Ry1和Ry2中的每一个如上文所定义和在本文中的实施例中单独和以组合形式所描述。
在一些实施例中，本发明提供一种式I-g化合物，其中q为0且环M、L3、环N为
且STAT为
其中如所显示，n为1，Y为
环G为8元杂环基，且Q为-C(O)-，以提供式I-g-5或I-g-6的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R3a、p、L、L1、L2、环C、环H、环E、Rv、v、Rw、w、Rx、Ry1和Ry2中的每一个如上文所定义和在本文中的实施例中单独和以组合形式所描述。
在一些实施例中，本发明提供一种式I-g化合物，其中q为0且环M、L3、环N为
且STAT为
其中如所显示，n为1，X为
Y为-CH2-，环F为6元芳基，且Q为-C(O)-，以提供式I-g-7或I-g-8的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R3a、p、L、L1、环C、环E、Rw、w、Rx、Ry1和Ry2中的每一个如上文所定义和在本文中的实施例中单独和以组合形式所描述。
本发明的示例性化合物阐述于以下表1和表1A中。
表1.示例性化合物
在一些实施例中，本发明提供一种上表1中所阐述的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，本发明提供表1中所阐述的化合物作为二铵盐。
在一些实施例中，本发明提供式I化合物，其中所述化合物不为以下表1A中所描绘的化合物中的任一种。
表1A.示例性化合物
在一些实施例中，本发明提供式I化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物不为以上表1A中所描绘的化合物中的任一种。
4.提供本发明化合物的一般方法
本发明化合物通常可通过所属领域的技术人员已知的用于类似化合物的合成和/或半合成方法和通过本文实例中详细描述的方法制备或分离。
在以下方案中，在描绘特定保护基、离去基或转化条件时，所属领域的普通技术人员应了解，其它保护基、离去基和转化条件也是合适的且涵盖在内。此类基团和转化详细描述于《马彻高等有机化学：反应、机制和结构(March's Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure)》,M.B.史密斯(M.B.Smith)和J.马彻(J.March),第5版,约翰·威利父子公司,2001；《综合有机转化(Comprehensive OrganicTransformations)》,R.C.拉罗克(R.C.Larock),第2版,约翰·威利父子公司,1999；和《有机合成中的保护基(Protecting Groups in Organic Synthesis)》,T.W.格林(T.W.Greene)和P.G.M.伍兹(P.G.M.Wuts),第3版,约翰·威利父子公司,1999中，所述文献中的每一个的全部内容特此以引用的方式并入本文中。
如本文中所使用，短语“氧保护基”包含例如羰基保护基、羟基保护基等。羟基保护基在所属领域中是熟知的且包含详细描述于《有机合成中的保护基》,T.W.格林和P.G.M.伍兹,第3版,约翰·威利父子公司,1999中的羟基保护基，其中每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。合适的羟基保护基的实例包含但不限于：酯、烯丙基醚、醚、硅烷基醚、烷基醚、芳烷基醚和烷氧基烷基醚。此类酯的实例包含甲酸酯、乙酸酯、碳酸酯和磺酸酯。特定实例包含甲酸酯、苯甲酰基甲酸酯、氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、对氯苯氧基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、4-氧代戊酸酯、4,4-(亚乙基二硫基)戊酸酯、新戊酸酯(三甲基乙酰酯)、巴豆酸酯、4-甲氧基-巴豆酸酯、苯甲酸酯、对苯甲基苯甲酸酯、2,4,6-三甲基苯甲酸酯、碳酸酯，如甲酯、9-芴基甲酯、乙酯、2,2,2-三氯乙酯、2-(三甲基硅烷基)乙酯、2-(苯基磺酰基)乙酯、乙烯酯、烯丙酯和对硝基苯甲酯。此类硅烷基醚的实例包含三甲基硅烷基醚、三乙基硅烷基醚、叔丁基二甲基硅烷基醚、叔丁基二苯基硅烷基醚、三异丙基硅烷基醚和其它三烷基硅烷基醚。烷基醚包含甲基醚、苯甲基醚、对甲氧基苯甲基醚、3,4-二甲氧基苯甲基醚、三苯甲基醚、叔丁基醚、烯丙基醚和烯丙氧基羰基醚或衍生物。烷氧基烷基醚包含缩醛，如甲氧基甲基醚、甲硫基甲基醚、(2-甲氧基乙氧基)甲基醚、苯甲氧基甲基醚、β-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基醚和四氢吡喃基醚。芳烷基醚的实例包含苯甲基醚、对甲氧基苯甲基醚(MPM)、3,4-二甲氧基苯甲基醚、邻硝基苯甲基醚、对硝基苯甲基醚、对卤基苯甲基醚、2,6-二氯苯甲基醚、对氰基苯甲基醚以及2-吡啶甲基醚和4-吡啶甲基醚。
氨基保护基在所属领域中是熟知的且包含详细描述于《有机合成中的保护基》,T.W.格林和P.G.M.伍兹,第3版,约翰·威利父子公司,1999中的氨基保护基，其中每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。合适的氨基保护基包含但不限于：芳烷基胺、氨基甲酸酯、环酰亚胺、烯丙基胺、酰胺等。此类基团的实例包含叔丁氧基羰基(BOC)、乙氧基羰基、甲氧基羰基、三氯乙氧基羰基、烯丙氧基羰基(Alloc)、苯甲氧基羰基(CBZ)、烯丙基、邻苯二甲酰亚胺、苯甲基(Bn)、芴基甲基羰基(Fmoc)、甲酰基、乙酰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、苯乙基、三氟乙酰基、苯甲酰基等。
在以下方案中，在形成具有游离胺DIM部分的最终降解剂的情况下，未显示但所属领域的普通技术人员一般了解且熟知，所述游离胺的反应性可通过采用合适的氨基保护基掩饰，所述氨基保护基可此后原位或在单独合成步骤期间去除以形成最终降解剂产物。
在某些实施例中，本发明的化合物一般根据下文阐述的方案1制备：
方案1：合成本发明的化合物
如以上方案1中所描绘，胺A-1使用偶合剂HATU在碱含DIPEA的DMF的存在下与酸A-2偶合，以形成具有包括酰胺键的连接子的本发明化合物。曲线键
分别表示STAT与A-1的末端氨基之间的连接子的部分或DIM与A-2的末端羧基之间的连接子的部分。此外，酰胺键可使用所属领域中已知的偶合试剂形成，所述偶合试剂如(但不限于)DCC、DIC、EDC、HBTU、HCTU、PyAOP、PyBrOP、BOP、BOP-Cl、DEPBT、T3P、TATU、TBTU、TNTU、TOTU、TPTU、TSTU或TDBTU。
在某些实施例中，本发明的化合物一般根据下文阐述的方案2制备：
方案2：合成本发明的化合物
如以上方案2中所描绘，胺A-1使用偶合剂PyBOP在碱含DIPEA的DMF的存在下与酸A-2偶合，以形成具有包括酰胺键的连接子的本发明化合物。曲线键
分别表示STAT与A-1的末端氨基之间的连接子的部分或DIM与A-2的末端羧基之间的连接子的部分。此外，酰胺键可使用所属领域中已知的偶合试剂形成，所述偶合试剂如(但不限于)DCC、DIC、EDC、HBTU、HCTU、PyAOP、PyBrOP、BOP、BOP-Cl、DEPBT、T3P、TATU、TBTU、TNTU、TOTU、TPTU、TSTU或TDBTU。
在某些实施例中，本发明的化合物一般根据下文阐述的方案3制备：
方案3：合成本发明的化合物
如以上方案3中所描绘，酸A-3使用偶合剂HATU在碱含DIPEA的DMF的存在下与胺A-4偶合，以形成具有包括酰胺键的连接子的本发明化合物。曲线键
分别表示STAT与A-3的末端羧基之间的连接子的部分或DIM与A-4的末端氨基之间的连接子的部分。此外，酰胺键可使用所属领域中已知的偶合试剂形成，所述偶合试剂如(但不限于)DCC、DIC、EDC、HBTU、HCTU、PyAOP、PyBrOP、BOP、BOP-Cl、DEPBT、T3P、TATU、TBTU、TNTU、TOTU、TPTU、TSTU或TDBTU。
在某些实施例中，本发明的化合物一般根据下文阐述的方案4制备：
方案4：合成本发明的化合物
如以上方案4中所描绘，酸A-3使用偶合剂PyBOP在碱含DIPEA的DMF的存在下与胺A-4偶合，以形成具有包括酰胺键的连接子的本发明化合物。曲线键
分别表示STAT与A-3的末端羧基之间的连接子的部分或DIM与A-4的末端氨基之间的连接子的部分。此外，酰胺键可使用所属领域中已知的偶合试剂形成，所述偶合试剂如(但不限于)DCC、DIC、EDC、HBTU、HCTU、PyAOP、PyBrOP、BOP、BOP-Cl、DEPBT、T3P、TATU、TBTU、TNTU、TOTU、TPTU、TSTU或TDBTU。
在某些实施例中，本发明的化合物一般根据下文阐述的方案5制备：
方案5：合成本发明的化合物
如以上方案5中所描绘，氟化物A-6由胺A-5的SNAr置换(SNAr displacement)在碱含DIPEA的DMF中的存在下实现，以形成具有包括仲胺的连接子的本发明化合物。曲线键
表示STAT与A-5的末端氨基之间的连接子的部分。
在某些实施例中，本发明的化合物一般根据下文阐述的方案6制备：
方案6：合成本发明的化合物
如以上方案6中所描绘，氟化物A-7由胺A-8的SNAr置换在碱含DIPEA的DMF中的存在下实现，以形成具有包括仲胺的连接子的本发明化合物。曲线键
表示DIM与A-8的末端氨基之间的连接子的部分。
在某些实施例中，本发明的化合物一般根据下文阐述的方案7制备：
方案7：合成本发明的化合物
如以上方案7中所描绘，醛A-9由胺A-10的还原烷基化在轻度氢化物源(例如，氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠)的存在下实现，以形成具有包括仲胺的连接子的所提供化合物。曲线键
表示DIM与A-10的末端氨基之间的连接子的部分。
在某些实施例中，本发明的化合物一般根据下文阐述的方案8制备：
方案8：合成本发明的化合物
如以上方案8中所描绘，醛A-12由胺A-11的还原烷基化在轻度氢化物源(例如，氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠)的存在下实现，以形成具有包括仲胺的连接子的所提供化合物。曲线键
表示STAT与A-11的末端氨基之间的连接子的部分。
所属领域的技术人员应了解，存在于本发明化合物中的各种官能团(如脂族基、醇、羧酸、酯、酰胺、醛、卤素和腈)可通过包含但不限于还原、氧化、酯化、水解、部分氧化、部分还原、卤化、脱水、部分水合和水合的所属领域中熟知的技术互相转化。参见例如，“马奇高等有机化学”,第5版,编者：史密斯M.B.和马奇J.,约翰·威利父子公司,纽约:2001，其中每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。此类相互转化可能需要前述技术中的一或多种，且用于合成本发明化合物的某些方法描述于下文范例中。
5.用途、调配物和投予
药学上可接受的组合物
根据另一实施例，本发明提供一种组合物，其包括本发明化合物或其药学上可接受的衍生物和药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂。本发明组合物中的化合物的量为使得可有效地在生物样品或患者中可测量地降解和/或抑制的STAT蛋白质或其突变体有效。在某些实施例中，本发明组合物中的化合物的量使得可有效地在生物样品或患者中可测量地降解和/或抑制STAT蛋白质或其突变体。在某些实施例中，本发明的组合物经调配用于向需要此类组合物的患者投予。在一些实施例中，本发明的组合物经调配用于向患者经口投予。
如本文中所使用，术语“患者”意指动物，优选为哺乳动物，且最优选为人类。
术语“药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂”是指不会破坏一起调配的化合物的药理学活性的无毒载剂、佐剂或媒剂。可用于本发明组合物中的药学上可接受的载剂、佐剂和媒剂包含但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(如人类血清白蛋白)、缓冲物质(如磷酸酯)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶态二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸盐、蜡、聚乙烯-聚氧化丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂)。
“药学上可接受的衍生物”意指在向接受者投予时能够直接或间接提供本发明化合物或具有抑制性或降解性(degratorily)活性的其代谢物或残余物的本发明化合物的任何无毒盐、酯、酯的盐或其它衍生物。
如本文中所使用，术语“具有抑制性活性的其代谢物或残余物”意指也是STAT蛋白质或其突变体的抑制剂的其代谢物或残余物。
如本文中所使用，术语“具有降解性活性的其代谢物或残余物”意指也是STAT蛋白质或其突变体的降解剂的其代谢物或残余物。
在某些实施例中，所提供化合物以前药形式投予。
术语“前药”是指使活体内活性更多的化合物。所提供还可以前药形式存在，如《药物和前药代谢中的水解：化学、生物化学和酶学》(特斯塔、伯纳德和迈尔,约阿希姆M.德国化学学会出版社,苏黎士,瑞士2003)所描述。本文所描述的所提供化合物的前药为易于在生理条件下经历化学变化以提供化合物的化合物的结构改性形式。另外，前药可通过化学或生物化学方法在离体环境中转化为所述化合物。举例来说，当将前药放置于具有合适酶或化学试剂的经皮贴片贮存器中时，前药可缓慢转化为化合物。前药通常是有用的，因为在一些情况下，前药可能比化合物或母体药物更易于投予。例如，前药可通过经口投予而成为生物可利用的，而母体药物却不行。前药还可在药物组合物中具有改进的超过母体药物的溶解度。本领域中已知各种各样的前药衍生物，如依赖于前药的水解性切割或氧化活化的那些衍生物。前药的实例(不受限制)将为以膦酸酯(“前药”)形式投予，但随后被代谢水解成膦酸或其共轭碱(活性实体)的化合物。额外实例包含化合物的肽基衍生物。术语“治疗上可接受的前药”是指适用于与患者的组织接触而无不当毒性、刺激和过敏反应，与合理的利益/风险比相称且对其预期用途有效的那些前药或两性离子。
本发明的组合物可通过经口、肠胃外、通过吸入喷雾、局部、经直肠、经鼻、经颊、经阴道或通过植入式贮存器投予。如本文中所使用，术语“肠胃外”包含皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内以及颅内注射或输注技术。优选地，组合物经口、经腹膜内或经静脉内投予。本发明的组合物的无菌可注射形式可为水性或油性悬浮液。这些悬浮液可根据所属领域中已知的技术使用合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂来调配。无菌可注射制剂还可为在无毒胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如呈在1,3-丁二醇中的溶液形式。可采用的可接受的媒剂和溶剂是水、林格氏溶液(Ringer's solution)和等张氯化钠溶液。另外，无菌不挥发性油常规地用作溶剂或悬浮介质。
出于这个目的，可采用任何温和的不挥发性油，包含合成的单甘油酯或二甘油酯。如油酸的脂肪酸和其甘油酯衍生物如天然的药学上可接受的油(如橄榄油或蓖麻油，尤其呈其聚氧乙基化形式)般适用于制备可注射剂。这些油溶液或悬浮液还可含有长链醇稀释剂或分散剂，例如羧甲基纤维素或常用于调配药学上可接受的剂型(包含乳液和悬浮液)的类似分散剂。出于调配的目的，还可使用其它常用表面活性剂(例如吐温(Tweens)、司盘(Spans))和其它常用于制造药学上可接受的固体、液体或其它剂型的乳化剂或生物可用性增强剂。
本发明的药学上可接受的组合物可按任何经口可接受剂型经口投予，所述剂型包含但不限于胶囊、片剂、水性悬浮液或溶液。在用于经口使用的片剂的情况下，常用载剂包含乳糖和玉米淀粉。典型地还添加如硬脂酸镁的润滑剂。对于以胶囊形式经口投予，适用的稀释剂包含乳糖和干燥玉米淀粉。当为了经口使用而需要水性悬浮液时，活性成分与乳化剂和悬浮剂组合。必要时，也可添加某些甜味剂、调味剂或着色剂。
替代地，本发明的药学上可接受的组合物可用于经直肠投予的栓剂形式投予。这些栓剂可通过将药剂与合适非刺激性赋形剂混合来制备，所述赋形剂在室温下是固体，但在直肠温度下是液体并且因此将在直肠中熔融以释放药物。此类材料包含可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
本发明的药学上可接受的组合物还可局部投予，尤其当治疗目标包含通过局部施用容易达到的区域或器官(包含眼睛、皮肤或下部肠道的疾病)时。容易制备适合于这些区域或器官中的每一个的局部调配物。
对下部肠道的局部施用可按直肠栓剂调配物(参看上文)或以适合灌肠剂调配物实现。也可使用局部经皮贴片。
对于局部施用来说，所提供的药学上可接受的组合物可按含有活性组分悬浮或溶解于一或多种载剂中的合适软膏形式调配。用于本发明化合物的局部投予的载剂包含但不限于矿物油、液体矿脂、白矿脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。替代地，所提供的药学上可接受的组合物可按含有活性组分悬浮或溶解于一或多种药学上可接受的载剂中的适合洗剂或乳膏形式调配。合适载剂包含但不限于矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨酸酯60、鲸蜡酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。
对于眼科使用，所提供的药学上可接受的组合物可在有或无如氯苄烷铵(benzylalkonium chloride)的防腐剂存在下，调配为于pH值经调整的等张无菌生理食盐水中的微粉化悬浮液或优选调配为于pH值经调整的等张无菌生理食盐水中的溶液。替代地，对于眼科使用，药学上可接受的组合物可在例如矿脂等软膏中调配。
本发明的药学上可接受的组合物还可通过经鼻气雾剂或吸入投予。此类组合物根据药物调配领域中熟知的技术制备，且可采用苯甲醇或其它合适的防腐剂、增强生物可用性的吸收促进剂、碳氟化合物和/或其它常规增溶剂或分散剂在盐水中制备为溶液形式。
最优选地，调配本发明的药学上可接受的组合物以用于经口投予。此类调配物可在存在或不存在食物的情况下投予。在一些实施例中，本发明的药学上可接受的组合物在不存在食物的情况下投予。在其它实施例中，本发明的药学上可接受的组合物在存在食物的情况下投予。
可与载剂材料组合以产生呈单一剂型的组合物的本发明化合物的量将取决于所治疗的宿主、特定投予模式而变化。优选地，应调配所提供的组合物以使得可向接受这些组合物的患者投予剂量在0.01-100mg/kg体重/天之间的化合物。
还应了解，任何特定患者的特定剂量和治疗方案将取决于视多种因素，所述因素包含所用特定化合物的活性、年龄、体重、一般健康、性别、膳食、投予时间、排泄率、药物组合和治疗医师的判断以及所治疗特定疾病的严重程度。组合物中本发明化合物的量也将取决于组合物中的特定化合物。
化合物和药学上可接受的组合物的用途
本文中所描述的化合物和组合物一般适用于降解和/或抑制STAT蛋白质活性。
由本文中所描述的化合物和组合物降解和/或抑制且本文中所描述的方法适用于其的STAT蛋白质的实例包含信号转导子和转录活化因子(STAT)蛋白质家族的那些STAT蛋白质，其成员包含STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B或STAT6或其突变体。余(Yu)等人,“癌症与免疫细胞之间的串扰：STAT3在肿瘤微环境中的作用(Crosstalk betweencancer and immune cells:Role of STAT3 in the tumour microenvironment)”《自然综述免疫学(Nat.Rev.Immunol.)》2007,7,41-51.，利维(Levy)等人,“STAT：转录控制和生物学影响(STATs:Transcriptional controland biological impact)”《自然综述分子细胞生物学(Nat.Rev.Mol.Cell Biol.)》2002,3,651-662，其中每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
可在活体外、在活体内或在细胞系中测定本发明中用作STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B或STAT6或其突变体的降解剂和/或抑制剂的化合物的活性。活体外测定包含确定对经活化STAT蛋白质或其突变体的活性和/或后续功能后果的抑制的测定。替代活体外测定定量抑制剂结合于STAT蛋白质的能力。可通过放射性标记抑制剂，然后结合，分离抑制剂/STAT复合物且确定放射性标记结合的量来测量抑制剂结合。替代地，可通过运行竞争实验来确定抑制剂结合，在竞争实验中将新抑制剂与结合于已知放射性配体的STAT蛋白质一起培育。适用于测定STAT抑制剂的代表性活体外和活体内测定包含描述且公开于例如舒斯特(Schust)等人,“信号转导子和转录活化因子3的高通量荧光偏振测定(Ahigh-throughput fluorescence polarization assay for signal transducer andactivator of transcription 3)”《分析生物化学(Anal.Biochem.)》2004,333(1):114；穆勒(Müller)等人,“基于荧光偏振的信号转导子和转录活化因子的高通量测定(Ahigh-throughput assay for signal transducer and activator of transcription 5bbased on fluorescence polarization)”《分析生物化学》2008,375(2):249中的那些。用于测定本发明中用作STAT蛋白质或其突变体的降解剂和/或抑制剂的化合物的详细条件阐述于以下实例中。
STAT蛋白质家族为在介导对细胞因子和生长因子的反应中具有重要作用的细胞质转录因子，包含促进细胞生长和分化，以及发炎和免疫反应(布朗伯格(Bromberg)等人,《乳腺癌研究(Breast Cancer Res.)》2000,2:86-90；达内尔(Darnell)等人,《自然综述癌症》2002,2:740-749)。STAT蛋白质通常通过酪氨酸(Tyr)激酶(如Janus激酶(JAK)和Src家族激酶)响应于细胞因子和生长因子与其同源受体的结合活化(达内尔等人,《科学(Science)》1994,264:1415)。Tyr磷酸化(pTyr)通过互逆pTyr-Src同源SH2结构域相互作用促进两种经活化STAT:STAT单体之间的二聚。活性STAT:STAT二聚体转位到细胞核以通过结合于靶基因的启动子中的特定DNA-反应元件来诱导基因转录以调节基因表达。相比之下，异常活性STAT3(STAT家族成员其中一个)已牵涉许多人类肿瘤且表示药物发现的有吸引力的靶标。持续活化的STAT3，且在某一程度上，STAT5增加肿瘤细胞增殖、存活和侵入，同时抑制抗肿瘤免疫性。STAT3的持续活化还介导促进肿瘤的发炎。STAT3的这种异常活化发生于神经胶质瘤、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌和其它人类癌症中，由此其促进恶性发展(余(Yu)和杰夫(Jove),《自然综述癌症》2004,4:97-105)。JAK、Src和表皮生长因子受体(EGFR)为STAT3上游调节因子(布朗伯格等人,《分子细胞生物学(Mol.Cell.Biol.)》1998,18:2553；萨特(Sartor等人,《癌症研究(Cancer Res.)》1997,57:978；加西亚(Garcia)等人,《癌基因(Oncogene)》2001,20:2499)。组成性活性STAT3介导肿瘤形成的机制包含对导致肿瘤细胞的不受控生长和存活的基因表达的异常调节、增强的肿瘤血管生成和转移以及肿瘤免疫监视的抑制(余和杰夫2004；布朗伯格和达内尔,《癌基因》2000,19:2468-2473；鲍曼(Bowman)等人,《癌基因》2000,19:2474-2488；特克森(Turkson)和杰夫,《癌基因》2000,19:6613-6626；特克森,《治疗靶标的专家意见(Expert Opin.Ther.Targets)》2004,8:409-422；王(Wang)等人,《自然医学(Nat.Med.)》2004,10:48-54)。
STAT3蛋白质的主要结构域包含N末端处的四聚和亮氨酸拉链、DNA结合结构域和羧基末端处的SH2反式活化结构域。SH2区负责STAT3与酪氨酸磷酸化受体的结合且负责DNA结合和基因表达所必需的二聚(钟(Zhong)等人,《科学》1994,264:95)。STAT3通过Y-705处的磷酸化活化，其引起二聚体形成、核转位、STAT3特异性DNA结合元件的识别和靶基因转录的活化(达内尔1994；钟1994)。
STAT3的组成性活化经常在乳腺癌细胞系但不正常乳腺上皮细胞中检测(加西亚等人,《细胞生长和分化(Cell.Growth.Differ.)》1997,8:1267；鲍曼2000)。已报告，大约60％的乳腺肿瘤含有持续活化的STAT3(德乔(Dechow)等人,《美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)》2004,101:10602)。STAT3已被分类为原癌基因，因为经活化STAT3可介导裸鼠中的经培养细胞和肿瘤形成的致癌转换(布朗伯格等人,《细胞(cell)》1999,98:295)。STAT3可通过刺激细胞增殖、促进血管生成和赋予由常规疗法诱导的抗性来参与瘤形成(卡特利特-法尔科内(Catlett-Falcone)等人,《肿瘤学新见(Curr.Opin.Oncol.)》1999,11:1；卡特利特-法尔科内等人,《免疫性(Immunity)》1999,10:105；阿拉斯(Alas)等人,《临床癌症研究(Clin.Cancer Res.)》2003,9:316；魏(Wei)等人,《癌基因》2003,22:1517)。STAT3促进瘤形成的可能的下游靶标包含抗细胞凋亡因子(Bcl-2、存活素、Mcl-1和Bcl-XL)、细胞周期调节因子(细胞周期素D1、MEK5和c-myc)和肿瘤血管生成的诱导因子(VEGF)的上调(布朗伯格等人,《细胞》1999,98:295；魏等人,《癌基因》2003,22:1517；瑞尔(Real)等人,《癌基因》2002,21:7611；普蒂埃(Puthier)等人,《欧洲免疫学杂志(Eur.J.Immunol.)》1999,29:3945；牛(Niu)等人,《癌基因》2002,21:2000；木内(Kiuchi)等人,《实验医学杂志(J.Exp.Med.)》1999,189:63；宋(Song)等人,《癌基因》2004,23:8301)。经活化STAT3信号传导直接促成癌症的恶性进展。STAT3致癌功能通过如存活素、Mcl-1、Bcl-2和Bcl-XL的促存活蛋白质起作用且引起细胞凋亡的预防(瑞尔等人,《癌基因》2002,21:7611；青木(Aoki)等人,《血液(Blood)》2003,101:1535；埃普林-伯内特(Epling-Burnette)等人,《临床研究杂志(J.Clin.Invest.)》2001,107:351；尼耳森(Nielsen)等人,《白血病(Leukemia)》1999,13:735)。STAT3信号传导的阻断抑制癌细胞生长，从而显示STAT3对于肿瘤细胞的存活或生长是必不可少的(阿拉斯等人,《临床癌症研究》2003,9:316；青木等人,《血液》2003,101:1535；埃普林-伯内特等人,《临床研究杂志》2001,107:351；伯克(Burke)等人,《癌基因》2001,20:7925；莫拉(Mora)等人,《癌症研究》2002,62:6659；尼(Ni)等人,《癌症研究》2000,60:1225；拉哈曼(Rahaman)等人,《癌基因》2002,21:8404)。
最近的证据还揭露STAT3调节线粒体功能和STAT3与促进恶性表型的其它蛋白质(如NF-κB)的串扰的作用。许多人类肿瘤具有异常活性的STAT3信号传导，且实验模型中的研究指示肿瘤细胞和具有组成性活性STAT3的肿瘤对STAT3信号传导调节因子作出反应(高夫(Gough)等人,《科学》2009,324:1713；余等人,《自然综述癌症》2009,9:798；格里文尼科夫(Grivennikov)和卡琳(Karin),《细胞因子和成长因子研究(Cytokine&Growth FactorRev.)》2010,21:11)。
代表性STAT抑制剂包含描述且公开于例如以下中的那些STAT抑制剂：莫拉基(Morlacchi)等人《未来药物化学(Future Med.Chem.)》2014,6(7):1909；斯格里尼亚尼(Sgrignani)等人《国际分子科学杂志(Int.J.Mol.Sci.)》2018,19:1591；博塔(Botta)等人《分子信息(Mol.Inf.)》2015,34:689；梁(Leung)等人《方法(Methods)》2015,71:38；拉韦基亚(Lavecchia)等人《当前的药物化学(Cur.Med.Chem.)》2011,18:1；宗(Chun)等人《癌症快报(Can.Lett.)》2015,357:393；张(Zhang)等人《欧洲药物化学杂志(Eur.J.Med.Chem.)》2017,125:538；叶西列夫斯基(Yesylevskyy)等人《化学信息与建模杂志(J.Chem.Inf.Model.)》2016,56:1588；黄(Huang)等人《生物有机化学与医药化学快报(Bioorg.Med.Chem.Lett.)》2016,26:5172；高(Gao)等人《生物有机化学与医药化学(Bioorg.Med.Chem.)》2016,24:2549；特嘉(Daka)等人《生物有机化学与医药化学》2015,23:1348；季(Ji)等人《生物有机化学与医药化学》2016,24:6174；周(Zhou)等人《生物有机化学与医药化学》2017,25:2995；和余等人《药物化学杂志(J.Med.Chem.)》2017,60:2718；陈(Chen)等人《医药化学快报(Med.Chem.Lett.)》2010,1:85；其中每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
如本文中所使用，术语“治疗(treatment/treat/treating)”是指逆转、缓解、延迟如本文中所描述的疾病或病症或其一或多种症状的发作或抑制如本文中所描述的疾病或病症或其一或多种症状的进展。在一些实施例中，治疗可在已出现一或多种症状后投予。在其它实施例中，可在不存在症状的情况下投予治疗。举例来说，可在症状发作之前(例如，根据症状历史和/或根据遗传或其它易感因素)向易感个体投予治疗。还可在症状消退后继续治疗，例如以预防或延缓其复发。
所提供化合物为一或多种STAT蛋白质的降解剂和/或抑制剂且因此适用于治疗与STAT蛋白质中的一或多种的活性相关的一或多种病症。因此，在某些实施例中，本发明提供一种用于治疗STAT1介导的、STAT2介导的、STAT3介导的、STAT4介导的、STAT5A介导的、STAT5B介导的或STAT6介导的病症的方法，其包括向有需要的患者投予本发明的化合物或其药学上可接受的组合物的步骤。
如本文中所使用，术语“STAT1介导的”、“STAT2介导的”、“STAT3介导的”、“STAT4介导的”、“STAT5A介导的”、“STAT5B介导的”和/或“STAT6介导的”病症、疾病和/或病况意指任何疾病或其它有害病况，其中已知一或多种STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B或STAT6或其突变体起作用。因此，本发明的另一实施例涉及治疗一或多种疾病或减轻其严重程度，其中已知一或多种STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B或STAT6或其突变体起作用。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗一或多种病症、疾病和/或病况的方法，其中所述病症、疾病或病况是癌症、神经退化性病症、病毒性疾病、自体免疫性疾病、发炎性病症、遗传性病症、激素相关疾病、代谢病症、与器官移植相关的病况、免疫缺陷病症、破坏性骨病、增生性病症、感染性疾病、与细胞死亡相关的病况、凝血酶诱发的血小板凝集、肝病、包括T细胞活化的病理性免疫病况、心血管病症或CNS病症。
可根据本发明的方法治疗的疾病和病况包含但不限于患者的癌症(参见例如，特克森和杰夫,《癌基因》2000,19:6613-6626)、糖尿病(参见例如，古罗夫(Gurzov)等人，《FEBS》2016,283:3002)、心血管疾病(参见例如，格罗特(Grote)等人，《血管药理学(Vasc.Pharmacol.)》2005,43:2005)、病毒性疾病(参见例如，高等人，《肝脏病学杂志(J.Hepatol.)》2012,57(2):430)、自体免疫性疾病(如狼疮)(参见例如，戈罗佩夫斯克
等人，《过敏和免疫学临床评论(Clin.Rev.Alleg.&Immun.)》2017,52(2):164)和类风湿性关节炎(参见例如，沃克(Walker)和史密斯(Smith),《风湿病学杂志(J.Rheumat.)》2005,32(9):1650)、自发炎综合征(参见例如，劳赫(Rauch)等人，《Jak-Stat》2013,2(1):e23820)、动脉粥样硬化(参见例如，奥尔蒂斯-穆尼奥斯
等人，《动脉硬化血栓形成和血管生物学(Arterio.,Thrombo.,Vasc.Bio.)》2009,29:525)、牛皮癣(参见例如，安德烈斯(Andrés)等人，《实验性皮肤病学(Exp.Derm.)》2013,22(5):323)、过敏病症(参见例如，奥(Oh)等人，《欧洲呼吸系统评论(Eur.Respir.Rev.)》2019,19(115):46)、发炎性肠病(参见例如，杉本(Sugimoto),《世界胃肠病学杂志(WorldJ.Gastroenterol.)》2008,14(33):5110)、发炎(参见例如，田宫(Tamiya)等人，《动脉硬化血栓形成和血管生物学》2011,31:980)、急性和慢性痛风和痛风性关节炎、神经病症(参见例如，坎贝尔(Campbell),《大脑研究评论(Brain Res.Rev.)》2005,48(2):166)、代谢性综合征、免疫缺陷病症(如AIDS和HIV)(参见例如，奥谢(O'Shea)等人，《新英格兰医学杂志(N.Engl.J.Med.)》2013,368:161)、破坏性骨病(参见例如，亚蒂亚尼(Jatiani)等人，《基因与癌症(Genes&Can.)》2011,1(10):979)、骨关节炎、增生性病症、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症(
Macroglobulinemia)(参见例如，霍奇(Hodge)等人，《血液》2014,123(7):1055)、感染性疾病、与细胞死亡相关的病况、涉及T细胞活化的病理性免疫病况和CNS病症。在一个实施例中，人类患者用本发明的化合物和药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂治疗，其中所述化合物以可测量地降解和/或抑制一或多种STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B或STAT6或其突变体的量存在。
本发明化合物适用于治疗选自以下的增生性疾病：良性或恶性肿瘤、实体肿瘤、液体肿瘤、脑癌、肾癌、肝癌、肾上腺癌、膀胱癌、乳腺癌、胃癌、胃肿瘤、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、阴道癌、宫颈癌、睾丸癌、泌尿生殖道癌、食道癌、喉癌、皮肤癌、骨癌或甲状腺癌、肉瘤、神经胶母细胞瘤、神经母细胞瘤、多发性骨髓瘤、胃肠癌(尤其结肠癌或结肠直肠腺瘤)、颈部和头部的肿瘤、表皮过度增生、牛皮癣、前列腺增生、瘤形成、上皮特征的瘤形成、腺瘤、腺癌、角化棘皮瘤、表皮样癌、大细胞癌、非小细胞肺癌、霍奇金氏(Hodgkins)和非霍奇金氏淋巴瘤、乳房癌、滤泡癌、未分化性瘤、乳头状癌、精原细胞瘤、黑素瘤、IL-1驱动病症、MyD88驱动病症、和缓性惰性多发性骨髓瘤或血液系统恶性肿瘤(包含白血病、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、ABC DLBCL、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性淋巴细胞性淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)/白血病、急性淋巴细胞性白血病、B细胞前淋巴细胞性白血病、淋巴浆细胞淋巴瘤、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症(WM)、脾边缘区淋巴瘤、多发性骨髓瘤、浆细胞瘤、血管内大B细胞淋巴瘤)。
在一些实施例中，可根据本发明的方法治疗的STAT3的异常活化为人类癌症。在一些实施例中，可根据本发明的方法治疗的人类癌症选自神经胶质瘤、乳腺癌、前列腺癌、头颈部鳞状细胞癌、皮肤黑素瘤、卵巢癌、恶性外周神经鞘肿瘤(MPNST)和胰腺癌。在一些实施例中，异常的STAT3活化还与不同造血系统恶性肿瘤(如各种白血病和淋巴瘤)的进展相关，且STAT3经常在来源于患者骨髓的多发性骨髓瘤细胞系和肿瘤细胞系两者中活化。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗选自以下的癌症的方法：神经胶质瘤、乳腺癌、前列腺癌、头颈部鳞状细胞癌、皮肤黑素瘤、卵巢癌、恶性外周神经鞘肿瘤(MPNST)、胰腺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)(包含EGFR突变型NSCLC)、泌尿道上皮癌、肝癌、胆管癌、肾癌、结肠癌、食道癌、胃癌、胃肠道间质瘤和血液系统恶性肿瘤，包含淋巴瘤、白血病、骨髓瘤、骨髓增生赘瘤和骨髓发育不良综合征。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗JAK相关疾病的方法。在一些实施例中，JAK相关疾病为癌症，包含以实体肿瘤为特征的那些癌症(例如，前列腺癌、肾癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、乳腺癌、肺癌、头部和颈部的癌症、甲状腺癌、神经胶母细胞瘤、卡波西肉瘤(Kaposi'ssarcoma)、卡斯尔曼病(Castleman's disease)、子宫平滑肌肉瘤、黑素瘤等)、血液癌(例如，淋巴瘤、白血病，如急性淋巴母细胞白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)或多发性骨髓瘤)，以及皮肤癌，如皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)和皮肤B细胞淋巴瘤。示例性CTCL包含塞扎莱综合征(Sezary syndrome)和蕈样真菌病。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗有需要的患者的三阴性乳腺癌的方法，其包括投予本发明的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗有需要的患者的恶性外周神经鞘肿瘤(MPNST)的方法，其包括投予本发明的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗有需要的患者的肺癌的方法，其包括投予本发明的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗有需要的患者的NSCLC的方法，其包括投予本发明的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗有需要的患者的EGFR突变型NSCLC的方法，其包括投予本发明的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗有需要的患者的结肠直肠癌的方法，且其包括投予本发明的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗有需要的患者的外周T细胞淋巴瘤的方法，其包括投予本发明的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗有需要的患者的胰腺癌的方法，其包括投予本发明的化合物或其药学上可接受的盐。
根据本发明的化合物适用于治疗发炎性或阻塞性气道疾病，引起例如组织损伤、气道发炎、支气管高反应性、重塑或疾病进展的减少。本发明适用的发炎性或阻塞性气道疾病包含任何类型或成因的哮喘，其包含内源性(非过敏性)哮喘和外源性(过敏性)哮喘、轻度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支气管炎性哮喘、运动诱导的哮喘、职业性哮喘和细菌感染后诱导的哮喘。哮喘的治疗还应理解为包括治疗例如年龄小于4或5岁的受试者，所述受试者展现出喘鸣症状且诊断或可诊断为“喘鸣婴儿”，其为一个已确立的主要医学问题的患者类别且现在通常鉴定为初期或早期哮喘患者。
根据本发明的化合物适用于治疗异种免疫疾病。此类异种免疫疾病的实例包含但不限于移植物抗宿主疾病、移植、输注、全身性过敏反应、过敏(例如，对植物花粉、乳胶、药物、食物、虫毒、动物毛发、动物皮屑、尘螨或蟑螂萼过敏)、I型超敏反应、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎和异位性皮炎。
由例如急性哮喘或支气管收缩发作的症状发作的频率或严重程度降低、肺功能改善或气道高反应性改善来证明哮喘治疗的预防性功效。其可进一步由对于其它症状疗法，如用于或打算在发生症状发作时限制或中止所述症状发作的疗法，例如消炎剂或支气管扩张剂的需求减少来证明。哮喘的预防性益处在易于“早晨急压触诊(morning dipping)”的受试者中尤为明显。“早晨急压触诊”是公认的哮喘综合征，常见于很大比例的哮喘患者中，且特征为例如上午约4点到6点之间，即通常在大体上远离任何先前投予的症状性哮喘疗法的时间的哮喘发作。
本发明的化合物可用于本发明可适用的其它发炎性或阻塞性气管疾病和病况且所述疾病和病况包含急性肺损伤(ALI)、成人/急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性阻塞性肺、气管或肺病(COPD、COAD或COLD)，包含慢性支气管炎或与此相关的呼吸困难、肺气肿以及由其它药物疗法，尤其其它吸入药物疗法所致的气管高反应性的恶化。本发明还适用于治疗任何类型或成因的支气管炎，包含但不限于急性、花生仁吸入性(arachidic)、卡他性(catarrhal)、格鲁布性(croupus)、慢性或结核性支气管炎。本发明可适用的其它发炎性或阻塞性气管疾病包含任何类型或成因的肺尘埃沉着病(发炎性、通常职业性的肺病，不论慢性或急性，常伴随有气管阻塞且由重复吸入粉尘引起)，其包含例如铝质沉着病、炭末沉着病、石棉沉着病、石末沉着病、鸵鸟毛尘肺(ptilosis)、铁末沉着病、硅粉沉着病、烟末沉着病和棉屑沉着病。
考虑到其尤其关于嗜伊红细胞活化的抑制的消炎活性，本发明的化合物还适用于治疗嗜伊红细胞相关病症，例如嗜伊红细胞增多，尤其气管的嗜伊红细胞相关病症(例如，涉及肺组织的病态嗜伊红细胞浸润)，包含高嗜伊红细胞增多，由于其影响气管和/或肺；以及例如由以下病症引起或伴随以下病症的气管的嗜伊红细胞相关病症：吕弗勒综合征(Loffler's syndrome)、嗜伊红细胞性肺炎、寄生虫(尤其后生动物)感染(包含热带嗜伊红细胞增多)、支气管肺曲霉病、结节性多动脉炎(包含丘-施二氏综合征(Churg-Strausssyndrome))、嗜伊红细胞性肉芽肿和由药物反应引起的影响气管的嗜伊红细胞相关病症。
本发明的化合物还适用于治疗皮肤的发炎性或过敏性病况，例如牛皮癣、接触性皮炎、异位性皮炎、斑秃、多形性红斑、疱疹样皮炎、硬皮病、白斑病、超敏性血管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、红斑狼疮、全身性红斑性狼疮、寻常天疱疮、落叶型天疱疮、副肿瘤性天疱疮、获得性大疱性表皮松懈、寻常痤疮和其它皮肤的发炎性或过敏性病况。
本发明的化合物还可用于治疗其它疾病或病况，例如具有发炎性组分的疾病或病况，例如治疗如眼部过敏、结膜炎、干眼症和春季结膜炎的眼睛的疾病和病况，包含过敏性鼻炎的影响鼻部的疾病和其中牵涉自体免疫反应或具有自体免疫组分或病因的发炎性疾病，包含自体免疫血液病症(例如，溶血性贫血、再生障碍性贫血、纯红细胞性贫血和特发性血小板减少)、全身性红斑性狼疮、类风湿性关节炎、多软骨炎、硬皮病、韦格纳肉牙肿病(Wegener granulamatosis)、皮肌炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、史蒂芬-约翰逊综合征(Steven-Johnson syndrome)、特发性脂肪泻、自体免疫发炎性肠病(例如，溃疡性结肠炎和克罗恩氏病(Crohn's disease))、肠易激综合征、乳糜泻、齿根骨膜炎、透明膜病、肾病、肾小球疾病、酒精性肝病、多发性硬化、内分泌眼病变、格雷夫斯氏病(Grave's disease)、结节病、肺泡炎、慢性过敏性肺炎、多发性硬化、原发性胆汁性肝硬化、葡萄膜炎(前部和后部)、休格连氏综合征(Sjogren's syndrome)、干眼症和春季角膜结膜炎、间质性肺纤维化、牛皮癣性关节炎、全身性幼年型特发性关节炎、隐热蛋白相关周期综合征、肾炎、血管炎、憩室炎、间质性膀胱炎、丝球体肾炎(具有和不具有肾病综合征，例如包含特发性肾病综合征或微小变化肾病变)、慢性肉芽肿性疾病、子宫内膜异位、钩端螺旋体病肾病(leptospiriosis renal disease)、青光眼、视网膜疾病、老化、头痛、疼痛、复合性区域疼痛综合征、心肥大、肌肉萎缩、分解代谢病症、肥胖症、胎儿生长迟缓、高胆固醇血症、心脏病、慢性心力衰竭、间皮瘤、无汗性外胚层发育不良、白塞氏病(Behcet's disease)、色素失调症、佩吉特氏病(Paget's disease)、胰腺炎、遗传性周期性发热综合征、哮喘(过敏性和非过敏性、轻度、中度、重度、支气管炎性和运动诱导的)、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征、嗜伊红细胞增多、超敏反应、全身性过敏反应、鼻窦炎、眼过敏、二氧化硅诱导的疾病、COPD(损伤、气道发炎、支气管高反应性、重塑或疾病进展的减少)、肺病、囊性纤维化、酸诱导的肺损伤、肺高血压、多发性神经病、白内障、结合全身性硬化的肌肉发炎、包涵体肌炎、重症肌无力、甲状腺炎、爱迪生氏病(Addison's disease)、扁平苔癣、1型糖尿病或2型糖尿病、阑尾炎、异位性皮肤炎、哮喘、过敏、睑炎、细支气管炎、支气管炎、滑囊炎、宫颈炎、胆管炎、胆囊炎、慢性移植排斥反应、结肠炎、结膜炎、克罗恩氏病、膀胱炎、泪腺炎、皮炎、皮肌炎、脑炎、脑脊髓炎、心内膜炎、子宫内膜炎、肠炎、小肠结肠炎、上髁炎、附睾炎、筋膜炎、纤维组织炎、胃炎、肠胃炎、亨-舍二氏紫癜(Henoch-Schonlein purpura)、肝炎、化脓性汗腺炎、免疫球蛋白A肾病、间质性肺病、喉炎、乳腺炎、脑膜炎、脊髓炎心肌炎、肌炎、肾炎、卵巢炎、睾丸炎、骨炎、耳炎、胰腺炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、静脉炎、局部急性肺炎、肺炎、多发性肌炎、直肠炎、前列腺炎、肾盂肾炎、鼻炎、咽鼓管炎、鼻窦炎、口腔炎、滑膜炎、肌腱炎、扁桃体炎、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、阴道炎、血管炎或外阴炎。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗选自以下的自体免疫性疾病的方法：脑脊髓炎、全身性硬化、特发性肺纤维化、发炎性肠病、异位性皮肤炎、类风湿性关节炎、移植物抗宿主疾病(急性和慢性)和其它组织纤维化疾病。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗有需要的患者的自体免疫脑脊髓炎的方法，其包括投予本发明的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗选自以下的血液系统恶性肿瘤的方法：LGL白血病(T细胞和NK细胞)、皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)、外周T细胞淋巴瘤(PTCL，包含ALCL的所有亚型)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、急性骨髓性白血病、多发性骨髓瘤和骨髓纤维化。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗有需要的患者的组织纤维化或慢性组织疾病(包含肝和肾纤维化)的方法，其包括投予本发明的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗有需要的患者的特发性间质性肺炎(IIP)的方法，所述特发性间质性肺炎包含任何类型的肺纤维化、与类风湿性疾病(包含SSc)相关的间质性肺病或IPF自身，所述方法包括投予本发明的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，可根据本发明的方法治疗的发炎性疾病为皮肤疾病。在一些实施例中，皮肤的发炎性疾病选自接触性皮炎、异位性皮炎、斑秃、多形性红斑、疱疹样皮炎、硬皮病、白斑病、超敏性血管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、寻常天疱疮、叶状天疱疮、副肿瘤性天疱疮、获得性大疱性表皮松懈和皮肤的其它发炎性或过敏性病况。
在一些实施例中，可根据本发明的方法治疗的发炎性疾病选自急性和慢性痛风、慢性痛风性关节炎、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、类风湿性关节炎、幼年型类风湿性关节炎、全身性幼年型特发性关节炎(SJIA)、隐热蛋白相关周期综合征(CAPS)和骨关节炎。
在一些实施例中，可根据本发明的方法治疗的发炎性疾病为TH17介导的疾病。在一些实施例中，TH17介导的疾病选自全身性红斑性狼疮、多发性硬化和发炎性肠病(包含克罗恩氏病或溃疡性结肠炎)。
在一些实施例中，可根据本发明的方法治疗的发炎性疾病选自休格连氏综合征；过敏性病症；骨关节炎；眼睛病况，例如眼过敏、结膜炎、干性角膜结膜炎和春季结膜炎；以及影响鼻部的疾病，例如过敏性鼻炎。
可根据本发明的方法治疗的心血管疾病包含但不限于再狭窄、心肥大、动脉粥样硬化、心肌梗塞、局部缺血性中风、充血性心力衰竭、心绞痛、血管成形术后再闭塞、血管成形术后再狭窄、主动脉冠状动脉旁路后再闭塞、主动脉冠状动脉旁路后再狭窄、中风、暂时性局部缺血、外周动脉闭塞症、肺栓塞和深静脉血栓形成。
在一些实施例中，可根据本发明的方法治疗的神经退化性疾病包含但不限于阿尔茨海默氏病(Alzheimer's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)、肌肉萎缩性侧索硬化、亨廷顿氏病(Huntington's disease)、大脑缺血和由创伤性损伤、谷氨酸神经毒性、低氧症、癫痫症、糖尿病治疗、代谢综合征、肥胖症、器官移植和移植物抗宿主疾病造成的神经退化性疾病。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗、预防阿尔茨海默氏病或减轻其严重程度的方法，其包括向有需要的患者投予所提供的化合物或其药学上可接受的盐或组合物。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗通常与移植有关而发生的疾病或病况的方法。在一些实施例中，发生通常与移植有关的疾病或病况选自器官移植、器官移植排斥反应和移植物抗宿主疾病。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗代谢疾病的方法。在一些实施例中，代谢疾病选自1型糖尿病、2型糖尿病、代谢综合征和肥胖症。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗病毒性疾病的方法。在一些实施例中，病毒感染是HIV感染。
此外，本发明提供根据本文中的定义的化合物或其药学上可接受的盐或水合物或溶剂化物的用途，其用于制备治疗增生性疾病、发炎性疾病、阻塞性呼吸系统疾病、心血管疾病、代谢疾病、神经疾病、神经退化性疾病、病毒性疾病或通常与移植有关而发生的病症的药剂。
组合疗法
取决于待治疗的特定病况或疾病，通常投予以治疗所述病况的额外治疗剂可与本发明的化合物和组合物组合投予。如本文中所使用，通常投予以治疗特定疾病或病况的其它治疗剂被称为“适于所治疗的疾病或病况”。
在某些实施例中，与另一治疗剂组合投予所提供的组合或其组合物。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗所公开的疾病或病况的方法，其包括向有需要的患者投予有效量的本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐，且同时或依序共投予有效量的一或多种额外治疗剂，如本文所描述的那些额外治疗剂。在一些实施例中，所述方法包含共投予一种额外治疗剂。在一些实施例中，所述方法包含共投予两种额外治疗剂。在一些实施例中，所公开的化合物与额外治疗剂的组合协同地起作用。
也可与本发明的组合组合的药剂的实例包含(但不限于)：用于阿尔茨海默氏病的治疗，如
和
用于HIV的治疗，如利托那韦(ritonavir)；用于帕金森氏病的治疗，如L-DOPA/卡比多巴(carbidopa)、恩他卡朋(entacapone)、罗匹尼洛(ropinrole)、普拉克索(pramipexole)、溴麦角环肽(bromocriptine)、培高利特(pergolide)、三己芬迪(trihexephendyl)和金刚胺；用于治疗多发性硬化(MS)的药剂，如β干扰素(例如，
和
)、
和米托蒽醌(mitoxantrone)；用于哮喘的治疗，如沙丁胺醇(albuterol)和
用于治疗精神分裂症的药剂，如再普乐(zyprexa)、理斯必妥(risperdal)、思瑞康(seroquel)和氟哌啶醇(haloperidol)；消炎剂，如皮质类固醇、TNF阻断剂、IL-1RA、硫唑嘌呤、环磷酰胺和柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)；免疫调节和免疫抑制剂，如环孢素(cyclosporin)、他克莫司(tacrolimus)、雷帕霉素(rapamycin)、霉酚酸吗啉乙酯、干扰素、皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤和柳氮磺胺吡啶；神经营养因子，如乙酰胆碱酯酶抑制剂、MAO抑制剂、干扰素、抗惊厥剂、离子通道阻断剂、利鲁唑(riluzole)和抗帕金森氏病剂；用于治疗心血管疾病的药剂，如β-阻断剂、ACE抑制剂、利尿剂、硝酸盐、钙离子通道阻断剂和士他汀(statins)；用于治疗肝病的药剂，如皮质类固醇、消胆胺(cholestyramine)、干扰素和抗病毒剂；用于治疗血液病症的药剂，如皮质类固醇、抗白血病剂和生长因子；延长或改善药物动力学的药剂，如细胞色素P450抑制剂(即，代谢分解的抑制剂)和CYP3A4抑制剂(例如克多可那挫(ketokenozole)和利托那韦)，用于治疗免疫缺陷病症的药剂，如γ球蛋白。
在某些实施例中，与单克隆抗体或siRNA治疗剂组合投予本发明的组合疗法或其药学上可接受的组合物。
那些额外药剂可与所提供的组合疗法分开投予，以作为多次给药方案的部分。替代地，那些药剂可为单一剂型的部分，在单一组合物中与本发明的化合物混合在一起。如果作为多次给药方案的部分投予，那么两种活性剂可同时、依次或彼此间隔一定时间段(通常彼此间隔在五小时内)提供。
如本文中所使用，术语“组合(combination)”、“组合(combined)”和相关术语是指同时或依次投予根据本发明的治疗剂。举例来说，本发明的组合可与另一治疗剂以个别单位剂型或共同呈单一单位剂型同时或依序投予。
存在于本发明组合物中的额外治疗剂的量将不大于通常将以包括所述治疗剂作为唯一活性剂的组合物形式投予的量。优选地，本发明所公开的组合物中额外治疗剂的量将在通常存在于包括那种药剂作为唯一治疗活性剂的组合物中的量的约50％到100％范围内。
一或多种其它治疗剂可作为多次给药方案的部分与本发明的化合物或组合物分开投予。替代地，一或多种其它治疗剂可为单一剂型的部分，在单一组合物中与本发明的化合物混合在一起。如果作为多次给药方案投予，那么一或多种其它治疗剂和本发明的化合物或组合物可同时、依序或彼此间隔一定时间段内，例如彼此间隔1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、18、20、21、22、23或24小时内投予。在一些实施例中，一或多种其它治疗剂和本发明的化合物或组合物在间隔大于24小时内作为多次给药方案投予。
在一个实施例中，本发明提供一种组合物，其包括所提供的化合物和一或多种额外治疗剂。治疗剂可与所提供的化合物一起投予，或可在投予所提供的化合物之前或之后投予。合适治疗剂更详细地描述于下文中。在某些实施例中，可在治疗剂之前至多5分钟、10分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时或18小时投予所提供的化合物。在其它实施例中，可在治疗剂之后至多5分钟、10分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时或18小时投予所提供的化合物。
在另一实施例中，本发明提供一种通过向有需要的患者投予所提供的化合物和一或多种额外治疗剂治疗发炎性疾病、病症或病况的方法。此类额外治疗剂可为小分子或重组生物药剂且包含例如乙酰胺苯酚；非类固醇消炎药(NSAIDS)，如阿司匹林(aspirin)、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、依托度酸
和塞内昔布(celecoxib)；秋水仙碱
皮质类固醇，如泼尼松(prednisone)、泼尼松龙(prednisolone)、甲基泼尼松龙(methylprednisolone)、氢化可的松(hydrocortisone)和类似物；丙磺舒(probenecid)；别嘌醇(allopurinol)；非布司他
柳氮磺胺吡啶
抗疟疾药，如羟化氯喹(hydroxychloroquine)
和氯奎
甲氨蝶呤(methotrexate)
金盐，如金硫代葡萄糖
硫代苹果酸金
和金诺芬(auranofin)
D-青霉胺(
或
)；硫唑嘌呤
环磷酰胺
苯丁酸氮芥(chlorambucil)
环孢灵(cyclosporine)
来氟米特(leflunomide)
和“抗TNF”药剂，如依那西普(etanercept)
英利昔单抗(infliximab)
戈利木单抗(golimumab)
聚乙二醇化赛妥珠单抗(certolizumab pegol)
和阿达木单抗(adalimumab)
“抗IL-1”药剂，如阿那白滞素(anakinra)
和利纳西普(rilonacept)
卡那单抗(canakinumab)
抗JAK抑制剂，如托法替尼(tofacitinib)；抗体，如利妥昔单抗(rituximab)
“抗T细胞”药剂，如阿巴西普(abatacept)
“抗IL-6”药剂，如托珠单抗(tocilizumab)
双氯芬酸；可的松(cortisone)；玻尿酸(
或
)；单克隆抗体，如他尼珠单抗(tanezumab)；抗凝剂，如肝素(
或
)和华法林(warfarin)
止泻药，如地芬诺酯(diphenoxylate)
和洛哌丁胺(loperamide)
胆酸结合剂，如消胆胺；阿洛司琼(alosetron)
比前列酮(lubiprostone)
轻泻剂，如氧化镁乳剂(Milk of Magnesia)、聚乙二醇
和
抗胆碱激导性剂或镇痉剂，如双环胺
β-2激动剂，如沙丁胺醇(
HFA、
HFA)、左旋沙丁胺醇
奥西那林(metaproterenol)
乙酸吡布特罗(pirbuterolacetate)
硫酸特布他林(terbutaline sulfate)
羟萘甲酸沙美特罗(salmeterol xinafoate)
和福莫特罗(formoterol)
抗胆碱剂，如异丙托溴铵(ipratropium bromide)
和噻托铵(tiotropium)
吸入皮质类固醇，如二丙酸倍氯米松(dipropionate)(
和
)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)
莫米松(mometasone)
布地奈德(budesonide)
和氟尼缩松(flunisolide)
色甘酸钠(cromolyn sodium)
甲基黃嘌呤，如茶碱(theophylline)
和氨茶碱(aminophylline)；IgE抗体，如奥马珠单抗(omalizumab)
核苷逆转录酶抑制剂，如齐多夫定(zidovudine)
阿巴卡韦(abacavir)
阿巴卡韦/拉米夫定(lamivudine)
阿巴卡韦/拉米夫定/齐多夫定(zidovudine)
地达诺新(didanosine)
恩曲他滨(emtricitabine)
拉米夫定
拉米夫定/齐多夫定
司他夫定(stavudine)
和扎西他滨(zalcitabine)
非核苷逆转录酶抑制剂，如地拉韦啶(delavirdine)
依法韦仑(efavirenz)
奈韦拉平(nevairapine)
和依曲韦林(etravirine)
核苷酸逆转录酶抑制剂，如泰诺福韦(tenofovir)
蛋白酶抑制剂，如安普那韦(amprenavir)
阿扎那韦(atazanavir)
地瑞那韦(darunavir)
夫沙那韦(fosamprenavir)
茚地那韦(indinavir)
咯匹那韦(lopinavir)和利托那韦
奈非那韦(nelfinavir)
利托那韦
沙奎那韦(saquinavir)(
或
)和替拉那韦(tipranavir)
进入抑制剂，如恩夫韦地(enfuvirtide)
和马拉维若(maraviroc)
整合酶抑制剂，如雷特格韦(raltegravir)
小红莓(doxorubicin)
长春新碱(vincristine)
硼替佐米(bortezomib)
和地塞米松(dexamethasone)
以及来那度胺)(lenalidomide)
或其任何组合。
在另一实施例中，本发明提供一种治疗痛风的方法，其包括向有需要的患者投予所提供的化合物和一或多种选自以下的额外治疗剂：非类固醇消炎药(NSAIDS)，如阿司匹林、布洛芬、萘普生、依托度酸
和塞内昔布；秋水仙碱
皮质类固醇，如泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙、氢化可的松和类似物；丙磺舒；别嘌醇；和非布司他
在另一实施例中，本发明提供一种治疗类风湿性关节炎的方法，其包括向有需要的患者投予所提供的化合物和一或多种选自以下的额外治疗剂：非类固醇消炎药(NSAIDS)，如阿司匹林、布洛芬、萘普生、依托度酸
和塞内昔布；皮质类固醇，如泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙、氢化可的松和类似物；柳氮磺胺吡啶
抗疟疾药，如羟化氯喹
和氯奎
甲氨蝶呤
金盐，如金硫代葡萄糖
硫代苹果酸金
和金诺芬
D-青霉胺(
或
)；硫唑嘌呤
环磷酰胺
苯丁酸氮芥
环孢灵
来氟米特
和“抗TNF”药剂，如依那西普
英利昔单抗
戈利木单抗
聚乙二醇化赛妥珠单抗
和阿达木单抗
“抗IL-1”药剂，如阿那白滞素
和利纳西普
抗体，如利妥昔单抗
“抗T细胞”药剂，如阿巴西普
和“抗IL-6”药剂，如托珠单抗
在一些实施例中，本发明提供一种治疗骨关节炎的方法，其包括向有需要的患者投予所提供的化合物和一或多种选自以下的额外治疗剂：乙酰氨基酚；非类固醇消炎药(NSAIDS)，如阿司匹林、布洛芬、萘普生、依托度酸
和塞内昔布；双氯芬酸；可的松；玻尿酸(
或
)；和单克隆抗体，如他尼珠单抗。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗狼疮的方法，其包括向有需要的患者投予所提供的化合物和一或多种选自以下的额外治疗剂：乙酰氨基酚；非类固醇消炎药(NSAIDS)，如阿司匹林、布洛芬、萘普生、依托度酸
和塞内昔布；皮质类固醇，如泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙、氢化可的松等；抗疟疾药，如羟化氯喹
和氯奎
环磷酰胺
甲氨蝶呤
硫唑嘌呤
和抗凝剂，如肝素(
或
)和华法林
在一些实施例中，本发明提供一种治疗发炎性肠病的方法，其包括向有需要的患者投予所提供的化合物和一或多种选自以下的额外治疗剂：美沙拉嗪(mesalamine)
柳氮磺胺吡啶
止泻药，如地芬诺酯
和洛哌丁胺
胆酸结合剂，如消胆胺；阿洛司琼
鲁比前列酮
轻泻剂，如氧化镁乳剂、聚乙二醇
和
和抗胆碱激导性剂或镇痉剂，如双环胺
抗TNF疗法；类固醇；和抗生素，如甲硝哒唑(Flagyl)或环丙沙星(ciprofloxacin)。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗哮喘的方法，其包括向有需要的患者投予所提供的化合物和一或多种选自以下的额外治疗剂：
β-2激动剂，如沙丁胺醇(
HFA、
HFA)、左旋沙丁胺醇
奥西那林
乙酸吡布特罗
硫酸特布他林
羟萘甲酸沙美特罗
和福莫特罗
抗胆碱剂，如异丙托溴铵
和噻托铵
吸入皮质类固醇，如泼尼松、泼尼松龙、二丙酸倍氯米松(
和
)、曲安奈德
莫米松
布地奈德
氟尼缩松
和
色甘酸钠
甲基黃嘌呤，如茶碱
和氨茶碱；IgE抗体，如奥马珠单抗
在一些实施例中，本发明提供一种治疗COPD的方法，其包括向有需要的患者投予所提供的化合物和一或多种选自以下的额外治疗剂：β-2激动剂，如沙丁胺醇(
HFA、
HFA)、左旋沙丁胺醇
奥西那林
乙酸吡布特罗
硫酸特布他林
羟萘甲酸沙美特罗
和福莫特罗
抗胆碱剂，如异丙托溴铵
和噻托铵
甲基黃嘌呤，如茶碱
和氨茶碱；吸入皮质类固醇，如泼尼松、泼尼松龙、二丙酸倍氯米松(
和
)、曲安奈德
莫米松
布地奈德
氟尼缩松
和
在一些实施例中，本发明提供一种治疗HIV的方法，其包括向有需要的患者投予所提供的化合物和一或多种选自以下的额外治疗剂：核苷逆转录酶抑制剂，如齐多夫定
阿巴卡韦
阿巴卡韦/拉米夫定
阿巴卡韦/拉米夫定/齐多夫定
地达诺新
恩曲他滨
拉米夫定
拉米夫定/齐多夫定
司他夫定
和扎西他滨
非核苷逆转录酶抑制剂，如地拉韦啶
依法韦仑
奈韦拉平
和依曲韦林
核苷酸逆转录酶抑制剂，如泰诺福韦
蛋白酶抑制剂，如安普那韦
阿扎那韦
地瑞那韦
夫沙那韦
茚地那韦
咯匹那韦和利托那韦
奈非那韦
利托那韦
沙奎那韦(
或
)和替拉那韦
进入抑制剂，如恩夫韦地
和马拉维若
整合酶抑制剂，如雷特格韦
和其组合。
在另一实施例中，本发明提供一种治疗血液系统恶性肿瘤的方法，其包括向有需要的患者投予所提供的化合物和一或多种选自以下的额外治疗剂：利妥昔单抗
环磷酰胺
小红莓
长春新碱
泼尼松、刺猬信号传导抑制剂、BTK抑制剂、JAK/pan-JAK抑制剂、TYK2抑制剂、PI3K抑制剂、SYK抑制剂和其组合。
在另一实施例中，本发明提供一种治疗实体肿瘤的方法，其包括向有需要的患者投予所提供的化合物和一或多种选自以下的额外治疗剂：利妥昔单抗
环磷酰胺
小红莓
长春新碱
泼尼松、刺猬信号传导抑制剂、BTK抑制剂、JAK/泛JAK抑制剂、TYK2抑制剂、PI3K抑制剂、SYK抑制剂和其组合。
在另一实施例中，本发明提供一种治疗血液系统恶性肿瘤的方法，其包括向有需要的患者投予所提供的化合物和刺猬(Hh)信号传导路径抑制剂。在一些实施例中，血液系统恶性肿瘤为DLBCL(拉米雷斯(Ramirez)等人“定义导致弥漫性大B细胞淋巴瘤中的刺猬信号传导的活化的诱发因素(Defining causative factors contributing in theactivation of hedgehog signaling in diffuse large B-cell lymphoma)”《白血病研究(Leuk.Res.)》(2012),7月17日在线公开，且以全文引用的方式并入本文中)。
在另一实施例中，本发明提供一种治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法，其包括向有需要的患者投予所提供的化合物和一或多种选自以下的额外治疗剂：利妥昔单抗
环磷酰胺
小红莓
长春新碱
泼尼松、刺猬信号传导抑制剂和其组合。
在另一实施例中，本发明提供一种治疗多发性骨髓瘤的方法，其包括向有需要的患者投予所提供的化合物和一或多种选自以下的额外治疗剂：硼替佐米
和地塞米松
刺猬信号传导抑制剂、BTK抑制剂、JAK/pan-JAK抑制剂、TYK2抑制剂、PI3K抑制剂、SYK抑制剂以及来那度胺
在另一实施例中，本发明提供一种治疗瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症的方法，其包括向有需要的患者投予所提供的化合物和一或多种选自以下的额外治疗剂：苯丁酸氮芥
环磷酰胺
氟达拉滨(fludarabine)
克拉屈滨(cladribine)
利妥昔单抗
刺猬信号传导抑制剂、BTK抑制剂、JAK/pan-JAK抑制剂、TYK2抑制剂、PI3K抑制剂和SYK抑制剂。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂为刺猬路径的拮抗剂。经过批准的可用于本发明中的刺猬路径抑制剂包含索尼得吉(sonidegib)(
太阳制药(SunPharmaceuticals))；和维莫德吉(vismodegib)(
基因泰克(Genentech))，两者均用于治疗基底细胞癌。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂为聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制剂。在一些实施例中，PARP抑制剂选自奥拉帕尼(olaparib)(
阿斯利康公司(AstraZeneca))；卢卡帕尼(rucaparib)(
克洛维斯肿瘤公司(ClovisOncology))；尼拉帕尼(niraparib)(
泰沙诺(Tesaro))；他拉柔帕瑞(talazoparib)(MDV3800/BMN673/LT00673，麦迪维申(Medivation)/辉瑞(Pfizer)/拜玛林(Biomarin))；维利帕瑞(veliparib)(ABT-888，艾伯维(AbbVie))；和BGB-290(百济神州公司(BeiGene,Inc.))。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂为组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂。在一些实施例中，HDAC抑制剂选自伏立诺他(vorinostat)(
默克(Merck))；罗米地辛(romidepsin)(
塞尔基因(Celgene))；帕比司他(panobinostat)(
诺华(Novartis))；贝利司他(belinostat)(
光谱制药(SpectrumPharmaceuticals))；恩替诺特(entinostat)(SNDX-275，辛达制药(SyndaxPharmaceuticals))(NCT00866333)；和西达本胺(chidamide)(
HBI-8000，中国奇普生物科技(Chipscreen Biosciences,China))。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂为CDK抑制剂，如CDK4/CDK6抑制剂。在一些实施例中，CDK 4/6抑制剂选自帕博西里(palbociclib)(
辉瑞)；瑞博西林(ribociclib)(
诺华)；玻玛西林(abemaciclib)(Ly2835219，礼来公司(EliLilly))；和特拉西林(trilaciclib)(G1T28，G1制药(G1 Therapeutics))。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂为叶酸抑制剂。适用于本发明的经过批准的叶酸抑制剂包含培美曲塞(pemetrexed)(
礼来公司)。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂为CC趋化因子受体4(CCR4)抑制剂。研究中的可用于本发明中的CCR4抑制剂包含莫格利珠单抗(mogamulizumab)(
日本协和发酵麒麟(Kyowa Hakko Kirin,Japan))。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂为异柠檬酸脱氢酶(IDH)抑制剂。研究中的可用于本发明中的IDH抑制剂包含AG120(塞尔基因；NCT02677922)；AG221(塞尔基因，NCT02677922；NCT02577406)；BAY1436032(拜耳(Bayer)，NCT02746081)；IDH305(诺华，NCT02987010)。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂为精氨酸酶抑制剂。研究中的可用于本发明中的精氨酸酶抑制剂包含AEB1102(聚乙二醇化的重组精氨酸酶，阿寄利亚生物制药(Aeglea Biotherapeutics))，其正在1期临床试验中针对急性骨髓白血病和骨髓发育不良综合征(NCT02732184)和实体肿瘤(NCT02561234)进行研究；和CB-1158(加利西亚生物科学(Calithera Biosciences))。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂为谷氨酰胺酶抑制剂。研究中的可用于本发明中的谷氨酰胺酶抑制剂包含CB-839(加利西亚生物科学)。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂为与肿瘤抗原，即肿瘤细胞的细胞表面上表达的蛋白质结合的抗体。可用于本发明中的与肿瘤抗原结合的经过批准的抗体包含利妥昔单抗(
基因泰克/百健艾迪(BiogenIdec))；奥法木单抗(ofatumumab)(抗CD20，
葛兰素史克(GlaxoSmithKline))；奥比妥珠单抗(obinutuzumab)(抗CD20，
基因泰克)、异贝莫单抗(ibritumomab)(抗CD20和钇-90，
光谱制药)；达雷木单抗(daratumumab)(抗CD38，
杨森生物技术(Janssen Biotech))、迪努妥昔单抗(dinutuximab)(抗糖脂GD2，
联合制药(United Therapeutics))；曲妥珠单抗(trastuzumab)(抗HER2，
基因泰克)；阿多-曲妥珠单抗恩他新(ado-trastuzumab emtansine)(与恩他新融合的抗HER2，
基因泰克)；和帕妥珠单抗(pertuzumab)(抗HER2，
基因泰克)；和本妥昔单抗维多汀(brentuximabvedotin)(抗CD30-药物共轭物，
西雅图遗传学公司(Seattle Genetics))。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂为拓扑异构酶抑制剂。适用于本发明的经过批准的拓扑异构酶抑制剂包含伊立替康(irinotecan)(
梅里马克制药(Merrimack Pharmaceuticals))；拓扑替康(topotecan)(
葛兰素史克)。研究中的可用于本发明中的拓扑异构酶抑制剂包含派蒽醌(pixantrone)(
CTI生物制药(CTI Biopharma))。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂为抗细胞凋亡蛋白质，如BCL-2的抑制剂。可用于本发明中的经过批准的抗细胞凋亡剂包含维奈妥拉(venetoclax)(
艾伯维(AbbVie)/基因泰克)；和博纳吐单抗(blinatumomab)(
安进(Amgen))。已经进行临床测试且可用于本发明中的靶向细胞凋亡蛋白质的其它治疗剂包含那维克拉(navitoclax)(ABT-263，阿博特(Abbott))、BCL-2抑制剂(NCT02079740)。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂为雄激素受体抑制剂。适用于本发明的经过批准的雄激素受体抑制剂包含恩杂鲁胺(enzalutamide)(
安斯泰来(Astellas)/麦迪维申(Medivation))；经过批准的雄激素合成抑制剂包含阿比特龙(abiraterone)(
森托科(Centocor)/奥拓(Ortho))；经过批准的促性腺激素释放激素拮抗剂(GnRH)受体(德甲里斯(degaralix)，
辉凌制药(FerringPharmaceuticals))。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂为选择性雌激素受体调节剂(SERM)，其干扰雌激素的合成或活性。适用于本发明的经过批准的SERM包含雷诺昔酚(raloxifene)(
礼来公司)。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂为骨再吸收的抑制剂。经过批准的抑制骨再吸收的治疗剂为地诺单抗(Denosumab)(
安进)，一种抗体，其结合于RANKL，预防与在破骨细胞、其前体和破骨细胞样巨细胞的表面上发现的其受体RANK的结合，其介导具有骨癌转移的实体肿瘤中的骨病变。其它经过批准的抑制骨再吸收的治疗剂包含双膦酸盐，如唑来膦酸(zoledronic acid)(
诺华)。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂为两种主要p53抑制蛋白质MDMX与MDM2之间的相互作用的抑制剂。研究中的可用于本发明的p53抑制蛋白质的抑制剂包含ALRN-6924(阿利隆(Aileron))，一种均等结合于且干扰MDMX和MDM2与p53的相互作用的订书肽(stapled peptide)。目前针对治疗AML、晚期骨髓发育不良综合征(MDS)和外周T细胞淋巴瘤(PTCL)在临床试验中对ALRN-6924(NCT02909972；NCT02264613)进行评价。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂为转化生长因子-β(TGF-β或TGFβ)的抑制剂。研究中的可用于本发明中的TGF-β蛋白抑制剂包含NIS793(诺华)，一种在临床中针对治疗各种癌症，包含乳腺癌、肺癌、肝细胞癌、结肠直肠癌、胰腺癌、前列腺癌和肾癌进行测试的抗TGF-β抗体(NCT 02947165)。在一些实施例中，TGF-β蛋白质的抑制剂为非苏木单抗(fresolimumab)(GC1008；赛诺菲-健赞(Sanofi-Genzyme))，其针对黑素瘤(NCT00923169)；肾细胞癌(NCT00356460)；和非小细胞肺癌(NCT02581787)进行研究。另外，在一些实施例中，额外治疗剂为TGF-β捕获剂，例如在康诺力(Connolly)等人(2012年)《国际生物科学学报(Int'l J.Biological Sciences)》8:964-978中所描述。目前在临床试验中针对治疗实体肿瘤测试的一种治疗化合物为M7824(默克集团(Merck KgaA)，以前的MSB0011459X)，其为双特异性抗PD-L1/TGFβ捕获剂化合物(NCT02699515)；和(NCT02517398)。M7824由针对与人类TGF-β受体II的细胞外域融合的PD-L1的完全人类IgG1抗体构成，其充当TGFβ“捕获剂”。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂选自格巴妥木单抗维多汀-单甲基奥瑞他汀E(glembatumumab vedotin-monomethyl auristatin E，MMAE)(塞德斯(Celldex))，一种与细胞毒性MMAE连接的抗糖蛋白NMB(gpNMB)抗体(CR011)。gpNMB为由与癌细胞转移能力相关的多种肿瘤类型过度表达的蛋白质。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂为抗增生性化合物。此类抗增生性化合物包含但不限于芳香酶抑制剂；抗雌激素；拓扑异构酶I抑制剂；拓扑异构酶II抑制剂；微管活性化合物；烷化化合物；组蛋白脱乙酰基酶抑制剂；诱导细胞分化过程的化合物；环加氧酶抑制剂；MMP抑制剂；mTOR抑制剂；抗赘生性抗代谢物；铂化合物；靶向/降低蛋白质或脂质激酶活性的化合物和其它抗血管生成化合物；靶向、降低或抑制蛋白质或脂质磷酸酶的活性的化合物；高那瑞林(gonadorelin)激动剂；抗雄激素；甲硫氨酸氨肽酶抑制剂；基质金属蛋白酶抑制剂；双膦酸盐；生物反应调节剂；抗增生性抗体；肝素酶抑制剂；Ras致癌同种型的抑制剂；端粒酶抑制剂；蛋白酶体抑制剂；用于治疗血液系统恶性肿瘤的化合物；靶向、降低或抑制Flt-3的活性的化合物；Hsp90抑制剂，如来自康福马制药(Conforma Therapeutics)的17-烯丙基氨基格尔德霉素(17-AAG，NSC330507)、17-二甲氨基乙氨基-17-脱甲氧基-格尔德霉素(17-DMAG，NSC707545)、IPI-504、CNF1010、CNF2024、CNF1010；替莫唑胺(temozolomide)
纺锤体驱动蛋白抑制剂，如来自葛兰素史克的SB715992或SB743921，或来自孔比纳托克斯(CombinatoRx)的喷他脒(pentamidine)/氯丙嗪(chlorpromazine)；MEK抑制剂，如来自阿莱生物制药(Array BioPharma)的ARRY142886、来自阿斯利康公司的AZD6244、来自辉瑞的PD181461和甲酰四氢叶酸(leucovorin)。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包括向有需要的患者投予所提供的化合物和一或多种选自以下的额外治疗剂：多奈哌齐(donepezil)
雷斯替明(rivastigmine)
加兰他敏(galantamine)
他可林(tacrine)
和美金刚(memantine)
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂为紫杉烷(taxane)化合物，其引起微管的破坏，此为细胞分裂所必需的。在一些实施例中，紫杉烷化合物选自紫杉醇(
百时美施贵宝(Bristol-Myers Squibb))、多西他赛(docetaxel)(
赛诺菲安万特(Sanofi-Aventis)；
太阳制药(Sun Pharmaceutical))、白蛋白结合紫杉醇(
阿博利斯(Abraxis)/塞尔基因)、卡巴他赛(cabazitaxel)(
赛诺菲安万特)和SID530(SK化学公司(SK Chemicals,Co.)(NCT00931008)。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂为核苷抑制剂，或干扰正常DNA合成、蛋白质合成、细胞复制或将以其它方式抑制快速增殖细胞的治疗剂。
在一些实施例中，核苷抑制剂选自曲贝替定(trabectedin)(胍烷化剂，
杨森抗癌制药(Janssen Oncology))、氮芥(烷化剂，
阿克里昂制药(Aktelion Pharmaceuticals)；长春新碱(
礼来公司；
梯瓦制药(Teva Pharmaceuticals)；
塔龙制药(Talon Therapeutics))；替莫唑胺(烷化剂5-(3-甲基三氮烯-1-基)-咪唑-4-甲酰胺(MTIC)的前药，
默克)；阿糖胞苷注射剂(ara-C，抗代谢胞嘧啶核苷类似物，辉瑞)；洛莫司汀(lomustine)(烷化剂，
百时美施贵宝；
纳克索斯生物技术(NextSource Biotechnology))；阿扎胞苷(azacitidine)(胞嘧啶核苷的嘧啶核苷类似物，
塞尔基因)；高三尖杉酯碱(omacetaxine mepesuccinate)(三尖杉碱酯(cephalotaxine ester))(蛋白质合成抑制剂，
梯瓦制药)；天冬酰胺酶菊欧文氏菌(Erwinia chrysanthemi)(天冬酰胺消耗酶，
Lundbeck；
EUSA制药(EUSA Pharma))；甲磺酸艾日布林(eribulinmesylate)(微管抑制剂，基于微管蛋白的抗有丝分裂，
卫材(Eisai))；卡巴他赛(cabazitaxel)(微管抑制剂，基于微管蛋白的抗有丝分裂，
赛诺菲安万特)；卡培曲林(capacetrine)(胸苷酸合成酶抑制剂，
基因泰克)；苯达莫司汀(bendamustine)(双功能氮芥衍生物，被认为形成链间DNA交联，
赛法隆(Cephalon)/梯瓦(Teva))；伊沙匹隆(ixabepilone)(埃坡霉素B的半合成类似物，微管抑制剂，基于微管蛋白的抗有丝分裂，
百时美施贵宝)；奈拉滨(nelarabine)(脱氧鸟苷类似物的前药，核苷代谢抑制剂，
诺华)；克罗法滨(clorafabine)(核糖核苷酸还原酶抑制剂的前药，脱氧胞苷的竞争性抑制剂，
赛诺菲安万特)；和曲氟尿苷(trifluridine)和替普拉斯(tipiracil)(基于胸苷的核苷类似物和胸苷磷酸化酶抑制剂，
大鹏抗癌制药(Taiho Oncology))。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂为激酶抑制剂或VEGF-R拮抗剂。适用于本发明的经过批准的VEGF抑制剂和激酶抑制剂包含：贝伐单抗(bevacizumab)(
基因泰克/罗氏(Roche))，一种抗VEGF单克隆抗体；雷莫芦单抗(ramucirumab)(
礼来公司)，一种抗VEGFR-2抗体；和兹弗-阿柏西普(ziv-aflibercept)，也称为VEGF捕获剂(
再生元(Regeneron)/赛诺菲(Sanofi))；VEGFR抑制剂，如瑞格非尼(regorafenib)(
拜耳)、凡德他尼(vandetanib)(
阿斯利康公司)、阿西替尼(axitinib)(
辉瑞)和乐伐替尼(lenvatinib)(
卫材)；Raf抑制剂，如索拉非尼(sorafenib)(
拜耳股份公司(Bayer AG)和文石(Onyx))、达拉非尼(dabrafenib)(
诺华)和维罗非尼(vemurafenib)(
基因泰克/罗氏)；MEK抑制剂，如科比塔尼(cobimetanib)(
艾乐西斯(Exelexis)/基因泰克/罗氏)、曲美替尼(trametinib)(
诺华)；Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂，如伊马替尼(imatinib)(
诺华)、尼罗替尼(nilotinib)(
诺华)、达沙替尼(dasatinib)(
百时美施贵宝)、伯舒替尼(bosutinib)(
辉瑞)和普纳替尼(ponatinib)(
阿瑞雅德制药(Ariad Pharmaceuticals))；Her2和EGFR抑制剂，如吉非替尼(gefitinib)(
阿斯利康公司)、埃罗替尼(erlotinib)(
基因泰克/罗氏/安斯泰来)、拉帕替尼(lapatinib)(
诺华)、阿法替尼(afatinib)(
勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim))、奥希替尼(osimertinib)(靶向活化的EGFR，
阿斯利康公司)和布加替尼(brigatinib)(
阿瑞雅德制药)；c-Met和VEGFR2抑制剂，如卡博替尼(cabozanitib)(
艾乐西斯)；和多激酶抑制剂，如舒尼替尼(sunitinib)(
辉瑞)、帕唑帕尼(pazopanib)(
诺华)；ALK抑制剂，如克卓替尼(crizotinib)(
辉瑞)、色瑞替尼(ceritinib)(
诺华)和阿来替尼(alectinib)(
基因泰克/罗氏)；布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂，如依鲁替尼(ibrutinib)(
法莫斯利(Pharmacyclics)/杨森)；和Flt3受体抑制剂，如米哚妥林(midostaurin)(
诺华)。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗有需要的患者的EGFR突变型NSCLC的方法，其包括投予本发明的化合物或其药学上可接受的盐和一或多种EGFR激酶抑制剂(例如，吉非替尼、埃罗替尼、拉帕替尼、阿法替尼、奥希替尼、布加替尼等)。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗有需要的患者的EGFR突变型NSCLC的方法，其包括投予本发明的化合物或其药学上可接受的盐和埃罗替尼。
正在开发中且可用于本发明中的其它激酶抑制剂和VEGF-R拮抗剂包含替沃扎尼(tivozanib)(爱唯欧制药(AveoPharmaecuticals))；凡塔蓝尼(vatalanib)(拜耳/诺华)；德立替尼(lucitanib)(克洛维斯肿瘤公司(ClovisOncology))；多韦替尼(dovitinib)(TKI258，诺华)；恰瓦尼布(Chiauanib)(奇普生物科学(ChipscreenBiosciences))；CEP-11981(赛法隆(Cephalon))；立尼法尼(linifanib)(阿博特实验室(AbbottLaboratories))；来那替尼(neratinib)(HKI-272，布玛生物技术(PumaBiotechnology))；拉多替尼(radotinib)(
IY5511，韩国Il-阳制药(Il-YangPharmaceuticals，S.Korea))；芦可替尼(ruxolitinib)(
因塞特公司(IncyteCorporation))；PTC299(PTC制药(PTC Therapeutics))；CP-547,632(辉瑞)；弗雷替尼(foretinib)(艾乐西斯，葛兰素史克)；奎扎替尼(quizartinib)(第一三共(DaiichiSankyo))和莫替沙尼(motesanib)(安进/武田(Takeda))。
在另一实施例中，本发明提供一种治疗器官移植排斥反应或移植物抗宿主疾病的方法，其包括向有需要的患者投予所提供的化合物和一或多种选自以下的额外治疗剂：类固醇、环孢素、FK506、雷帕霉素、刺猬信号传导抑制剂、BTK抑制剂、JAK/pan-JAK抑制剂、TYK2抑制剂、PI3K抑制剂和SYK抑制剂。
在另一实施例中，本发明提供一种治疗疾病或减轻其严重程度的方法，其包括向有需要的患者投予所提供的化合物和BTK抑制剂，其中所述疾病选自发炎性肠病、关节炎、全身性红斑狼疮(SLE)、血管炎、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、类风湿性关节炎、牛皮癣关节炎、骨关节炎、斯蒂尔氏病(Still's disease)、幼年型关节炎、糖尿病、重症肌无力、桥本氏甲状腺炎(Hashimoto's thyroiditis)、奥德氏甲状腺炎(Ord's thyroiditis)、格雷氏病(Graves'disease)、自体免疫甲状腺炎、休格连氏综合征、多发性硬化、全身性硬化、莱姆神经疏螺旋体病(Lyme neuroborreliosis)、吉兰-巴雷综合征(Guillain-Barresyndrome)、急性播散性脑脊髓炎、爱迪生氏病、视阵挛-肌阵挛综合征、强直性脊柱病、抗磷脂抗体综合征、再生障碍性贫血、自体免疫性肝炎、自体免疫性胃炎、恶性贫血、乳糜泻、古德帕斯彻综合征(Goodpasture's syndrome)、特发性血小板减少性紫癜、视神经炎、硬皮病、原发性胆汁性肝硬化、赖特综合征(Reiter's syndrome)、高安动脉炎(Takayasu'sarteritis)、颞动脉炎、温性自体免疫性溶血性贫血、韦格纳肉芽肿(Wegener'sgranulomatosis)、牛皮癣、普秃、白塞氏病、慢性疲劳、自主神经失调、膜性肾小球肾病、子宫内膜异位、间质性膀胱炎、寻常天疱疮、大疱性类天疱疮、神经性肌强直、硬皮病、外阴疼痛、过度增生疾病、移植器官或组织的排斥反应、获得性免疫缺陷综合征(AIDS，也被称为HIV)、1型糖尿病、移植物抗宿主疾病、移植、输注、全身性过敏反应、过敏(例如，对植物花粉、乳胶、药物、食物、虫毒、动物毛发、动物皮屑、尘螨或蟑螂萼过敏)、I型超敏反应、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎和异位性皮炎、哮喘、阑尾炎、异位性皮肤炎、哮喘、过敏、睑炎、细支气管炎、支气管炎、滑囊炎、宫颈炎、胆管炎、胆囊炎、慢性移植物排斥反应、结肠炎、结膜炎、克罗恩氏病、膀胱炎、泪腺炎、皮肤炎、皮肌炎、脑炎、心内膜炎、子宫内膜炎、肠炎、小肠结肠炎、上髁炎、附睾炎、筋膜炎、纤维组织炎、胃炎、肠胃炎、亨-舍二氏紫癜、肝炎、化脓性汗腺炎、免疫球蛋白A肾病、间质性肺病、喉炎、乳腺炎、脑膜炎、脊髓炎心肌炎、肌炎、肾炎、卵巢炎、睾丸炎、骨炎、耳炎、胰腺炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、静脉炎、局部急性肺炎、肺炎、多发性肌炎、直肠炎、前列腺炎、肾盂肾炎、鼻炎、咽鼓管炎、鼻窦炎、口腔炎、滑膜炎、肌腱炎、扁桃体炎、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、阴道炎、血管炎或外阴炎、B细胞增生性病症，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞性淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、B细胞前淋巴细胞白血病、淋巴浆细胞淋巴瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、脾边缘区淋巴瘤、多发性骨髓瘤(也被称为浆细胞骨髓瘤)、非霍奇金氏淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、浆细胞瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、结内边缘区B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤/白血病或淋巴瘤样肉芽肿病、乳腺癌、前列腺癌或肥大细胞癌症(例如，肥大细胞瘤、肥大细胞白血病、肥大细胞肉瘤、全身性肥大细胞增多症)、骨癌、结肠直肠癌、胰腺癌，骨和关节的疾病，包含但不限于类风湿性关节炎、血清阴性脊椎关节病(包含强直性脊柱炎、牛皮癣性关节炎和莱特尔氏病(Reiter's disease))、白塞氏病、休格连氏综合征、全身性硬化、骨质疏松、骨癌、骨癌转移、血栓栓塞病症(例如，心肌梗塞、心绞痛、血管成形术后再闭塞、血管成形术后再狭窄、主动脉冠状动脉旁路后再闭塞、主动脉冠状动脉旁路后再狭窄、中风、暂时性局部缺血、外周动脉闭塞症、肺栓塞、深静脉血栓形成)、发炎性骨盆疾病、尿道炎、皮肤晒伤、鼻窦炎、局部急性肺炎、脑炎、脑膜炎、心肌炎、肾炎、骨髓炎、肌炎、肝炎、胃炎、肠炎、皮肤炎、齿龈炎、阑尾炎、胰腺炎、胆囊炎、无γ球蛋白血症、牛皮癣、过敏、克罗恩氏病、肠易激综合征、溃疡性结肠炎、休格连氏病、组织移植排斥反应、移植器官的超急性排斥反应、哮喘、过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、自体免疫性多腺疾病(也被称为自体免疫多腺综合征)、自体免疫性秃发、恶性贫血、丝球体肾炎、皮肌炎、多发性硬化、硬皮病、血管炎、自体免疫性溶血性和血小板减少性病况、古德帕斯彻综合征、动脉粥样硬化、爱迪生氏病、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、糖尿病、败血性休克、全身性红斑狼疮(SLE)、类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、幼年型关节炎、骨关节炎、慢性特发性血小板减少性紫癜、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、重症肌无力、桥本氏甲状腺炎、异位性皮肤炎、关节变性病、白斑病、自体免疫性垂体功能减退、吉兰-巴雷综合征、白塞氏病、硬皮病、蕈样真菌病、急性发炎性反应(如急性呼吸窘迫综合征和缺血/再灌注损伤)和格雷夫斯病。
在另一实施例中，本发明提供一种治疗疾病或减轻其严重程度的方法，其包括向有需要的患者投予所提供的化合物和PI3K抑制剂，其中所述疾病选自癌症、神经退化性病症、血管生成病症、病毒性疾病、自体免疫性疾病、发炎性病症、激素相关疾病、与器官移植相关的病况、免疫缺陷病症、破坏性骨病、增生性病症、感染性疾病、与细胞死亡相关的病况、凝血酶诱导的血小板凝集、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、肝病、涉及T细胞活化的病理性免疫病况、心血管病症和CNS病症。
在另一实施例中，本发明提供一种治疗疾病或减轻其严重程度的方法，其包括向有需要的患者投予所提供的化合物和PI3K抑制剂，其中所述疾病选自以下的良性或恶性肿瘤、癌瘤或实体肿瘤：脑癌、肾癌(例如，肾细胞癌(RCC))、肝癌、肾上腺癌、膀胱癌、乳腺癌、胃癌、胃肿瘤、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、阴道癌、子宫内膜癌、宫颈癌、睾丸癌、泌尿生殖道癌、食道癌、喉癌、皮肤癌、骨癌或甲状腺癌、肉瘤、成胶质细胞瘤、神经母细胞瘤、多发性骨髓瘤或胃肠癌，尤其结肠癌或结肠直肠腺瘤或颈部和头部的肿瘤、表皮过度增生、牛皮癣、前列腺增生、瘤形成、上皮特征的瘤形成、腺瘤、腺癌、角化棘皮瘤、表皮样癌、大细胞癌、非小细胞肺癌、淋巴瘤(包含例如非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)和霍奇金氏淋巴瘤(又称为霍奇金氏或霍奇金氏病))、乳房癌、滤泡癌、未分化性瘤、乳头状癌、精原细胞瘤、黑素瘤或白血病；包含考登综合征(Cowden syndrome)、莱尔米特-杜多斯病(Lhermitte-Dudos disease)和潘纳扬-佐纳纳综合征(Bannayan-Zonana syndrome)的疾病；或其中PI3K/PKB路径异常活化的疾病；任何类型或成因的哮喘，包含内源性(非过敏性)哮喘和外源性(过敏性)哮喘、轻度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支气管炎性哮喘、运动诱导的哮喘、职业性哮喘和细菌感染后诱导的哮喘；急性肺损伤(ALI)、成人/急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性阻塞性肺、气管或肺病(COPD、COAD或COLD)，包含慢性支气管炎或与此相关的呼吸困难、肺气肿以及由其它药物疗法，尤其其它吸入药物疗法所致的气管高反应性的恶化；任何类型或成因的支气管炎，包含但不限于急性、花生仁吸入性、卡他性、格鲁布性、慢性或结核性支气管炎；任何类型或成因的肺尘埃沉着病(发炎性、通常职业性的肺病，不论慢性或急性，常伴随有气管阻塞且由重复吸入粉尘引起)，其包含例如铝质沉着病、炭末沉着病、石棉沉着病、石末沉着病、鸵鸟毛尘肺、铁末沉着病、硅粉沉着病、烟末沉着病和棉屑沉着病；吕弗勒综合征、嗜伊红细胞性肺炎、寄生虫(尤其后生动物)感染(包含热带嗜伊红细胞增多)、支气管肺曲霉病、结节性多动脉炎(包含丘-施二氏综合征)、嗜伊红细胞性肉芽肿和由药物反应引起的影响气管的嗜伊红细胞相关病症；牛皮癣、接触性皮炎、异位性皮炎、斑秃、多形性红斑、疱疹样皮炎、硬皮病、白斑病、超敏性血管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、红斑狼疮、天疱疮、获得性大疱性表皮松懈、结膜炎、干眼症和春季结膜炎；影响鼻部的疾病，包含过敏性鼻炎；和其中牵涉自体免疫反应或具有自体免疫组分或病因的发炎性疾病，包含自体免疫血液病症(例如，溶血性贫血、再生障碍性贫血、纯红细胞性贫血和特发性血小板减少)、全身性红斑性狼疮、类风湿性关节炎、多软骨炎、硬皮病、韦格纳肉牙肿病、皮肌炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、史蒂芬-约翰逊综合征(Steven-Johnson syndrome)、特发性脂肪泻、自体免疫发炎性肠病(例如，溃疡性结肠炎和克罗恩氏病)；内分泌眼病变、格雷夫斯氏病、结节病、肺泡炎、慢性过敏性肺炎、多发性硬化、原发性胆汁性肝硬化、葡萄膜炎(前部和后部)、休格连氏综合征、干眼症和春季角膜结膜炎、间质性肺纤维化、牛皮癣性关节炎和丝球体肾炎(具有和不具有肾病综合征，例如包含特发性肾病综合征或微小变化肾病变、再狭窄、心肥大、动脉粥样硬化、心肌梗塞、局部缺血性中风和充血性心脏衰竭)；阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化、亨廷顿氏病和大脑局部缺血以及由创伤性损伤、谷氨酸神经毒性和低氧症造成的神经退化性疾病。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂为磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)抑制剂。在一些实施例中，PI3K抑制剂选自艾德昔布(idelalisib)(
吉利德(Gilead))；阿普昔布(alpelisib)(BYL719，诺华)；塔瑟昔布(taselisib)(GDC-0032，基因泰克/罗氏)；皮克立西(pictilisib)(GDC-0941，基因泰克/罗氏)；考帕昔布(copanlisib)(BAY806946，拜耳)；德弗昔布(duvelisib)(以前的IPI-145，无限制药(Infinity Pharmaceuticals))；PQR309(瑞士匹克制药(Piqur Therapeutics,Switzerland))；和TGR1202(以前的RP5230，TG制药(TGTherapeutics))。
根据本发明的方法，化合物和组合物可使用对于治疗癌症、自体免疫病症、增生性病症、发炎性病症、神经退化性或神经病症、精神分裂症、骨相关病症、肝病或心脏病症或减轻其严重程度有效的任何量和任何投予途径来投予。所需的确切量将在受试者之间变化，取决于受试者的物种、年龄和一般状况、感染的严重程度、特定药剂、其投予模式等。为了便于投予和剂量均一性，本发明的化合物优选调配成单位剂型。如本文中所使用，表述“单位剂型”是指适于待治疗患者的药剂物理离散单位。然而，应理解，本发明的化合物和组合物的每日总用量将由主治医师在合理医学判断范围内决定。任何特定患者或生物体的特定有效剂量水平将取决于多种因素，包含所治疗的病症和病症严重程度；所采用的特定化合物的活性；所采用的特定组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所采用的特定化合物的投予时间、投予途径和排泄率；治疗的持续时间；药物与所采用的特定化合物组合或同时使用；以及医学领域中熟知的类似因素。
本发明的药学上可接受的组合物可经口、经直肠、非经肠、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(如通过散剂、软膏或滴剂)、经颊、作为经口或鼻喷雾等向人类和其它动物投予，取决于所治疗感染的严重程度。在某些实施例中，本发明化合物可经口或非经肠以每天约0.01mg/kg到约50mg/kg且优选约1mg/kg到约25mg/kg受试者体重的剂量水平一天一或多次投予，以获得所要治疗效果。
用于经口投予的液体剂型包含但不限于药学上可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除活性化合物外，液体剂型还可含有本领域中常用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(尤其棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇脂肪酸酯和其混合物。除惰性稀释剂之外，口服组合物还可包含佐剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。
可根据已知技术使用合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂来调配可注射制剂，例如无菌可注射水性或油性悬浮液。无菌可注射制剂还可为于无毒非经肠可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳液，例如于1,3-丁二醇中的溶液。可采用的可接受的媒剂和溶剂是水、林格氏溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。另外，无菌不挥发性油常规地用作溶剂或悬浮介质。出于此目的，可采用任何温和的不挥发性油，包含合成的单甘油酯或二甘油酯。另外，在制备可注射剂时使用脂肪酸，例如油酸。
可注射调配物可例如通过经由细菌截留过滤器过滤或通过并入灭菌剂来灭菌，所述灭菌剂呈可在使用前溶解或分散于无菌水或其它无菌可注射介质中的无菌固体组合物形式。
为了延长本发明化合物的作用，通常需要减慢从皮下或肌肉内注射吸收化合物。这可通过使用具有不良水溶性的结晶或非晶形材料的液体悬浮液来实现。化合物的吸收速率则取决于其溶解速率，溶解速率又可取决于晶体大小和结晶形式。替代地，通过将化合物溶解或悬浮在一种油媒剂中来实现非经肠投予的化合物形式的延迟吸收。通过形成化合物在生物可降解聚合物(如聚丙交酯-聚乙交酯)中的微胶囊基质来制造可注射贮存形式。依据化合物与聚合物的比率和所用特定聚合物的性质，可控制化合物的释放速率。其它生物可降解聚合物的实例包含聚(原酸酯)和聚(酸酐)。也通过将化合物诱捕在与身体组织可相容的脂质体或微乳液中来制备贮存可注射调配物。
供直肠或阴道投予的组合物优选是可通过将本发明化合物与适合的无刺激性赋形剂或载剂(如可可脂、聚乙二醇)混合而制备的栓剂；或在环境温度下是固体但在体温下是液体且因此在直肠或阴道腔中熔融并释放活性化合物的栓剂蜡。
用于经口投予的固体剂型包含胶囊、片剂、丸剂、散剂和颗粒。在此类固体剂型中，活性化合物与以下混合：至少一种惰性的药学上可接受的赋形剂或载剂，如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或a)填充剂或增量剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸；b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；c)保湿剂，如甘油；d)崩解剂，如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶解阻滞剂，如石蜡；f)吸收促进剂，如季铵化合物；g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；h)吸收剂，如高岭土和膨润土；和i)润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠和其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可包括缓冲剂。
还可采用类似类型的固体组合物作为使用如乳糖(lactose/milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂的软和硬填充明胶胶囊中的填充剂。片剂、糖衣药丸、胶囊、丸剂和颗粒的固体剂型可用包衣和外壳(如肠溶包衣和医药调配领域中熟知的其它包衣)来制备。其可任选地含有乳浊剂，且还可具有使其任选地在肠道的某一部分中以延迟方式仅或优先释放活性成分的组成。可使用的包埋组合物的实例包含聚合物质和蜡。还可采用类似类型的固体组合物作为使用如乳糖(lactose/milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂的软和硬填充明胶胶囊中的填充剂。
活性化合物还可呈与一或多种如上文所示的赋形剂的微囊封形式。片剂、糖衣药丸、胶囊、丸剂和颗粒的固体剂型可用包衣和外壳(如肠溶衣、释放控制包衣以及药物调配技术中众所周知的其它包衣)来制备。在这些固体剂型中，活性化合物可与至少一种惰性稀释剂(如蔗糖、乳糖或淀粉)混合。正常实践时，此类剂型还可包括除惰性稀释剂以外的额外物质，例如制锭润滑剂和其它制锭助剂，例如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可包括缓冲剂。其可任选地含有乳浊剂，且还可具有使其任选地在肠道的某一部分中以延迟方式仅或优先释放活性成分的组成。可使用的包埋组合物的实例包含聚合物质和蜡。
用于局部或经皮投予本发明化合物的剂型包含软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、散剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴片。在无菌条件下，将活性组分与药学上可接受的载剂和如可需要的任何所需防腐剂或缓冲剂混合。眼科调配物、滴耳剂和滴眼剂也涵盖在本发明的范围内。另外，本发明涵盖使用经皮贴片，其具有向身体提供化合物的控制递送的附加优点。所述剂型可通过将化合物溶解或分配于适当介质中来制造。还可使用吸收增强剂来增加化合物通过皮肤的通量。可通过提供速率控制膜或将化合物分散于聚合物基质或凝胶中来控制速率。
根据一个实施例，本发明涉及抑制生物样品中的蛋白激酶活性或降解蛋白激酶的方法，其包括使所述生物样品与本发明的化合物或包括所述化合物的组合物接触的步骤。
根据另一实施例，本发明涉及一种抑制生物样品中的STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B或STAT6或其突变体活性或将其降解的方法，其包括使所述生物样品与本发明的化合物或包括所述化合物的组合物接触的步骤。
如本文中所使用，术语“生物样品”包含但不限于细胞培养物或其提取物；从哺乳动物获得的活检材料或其提取物；和血液、唾液、尿液、粪便、精液、眼泪或其它体液或其提取物。
抑制生物样品中的STAT蛋白质或选自STAT1、STAT2 STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B或STAT6或其突变体的蛋白质活性和/或将其降解适用于所属领域的技术人员已知的多种目的。所述目的的实例包含但不限于输血、器官移植、生物样本储存和生物分析。
本发明的另一实施例涉及一种降解患者的蛋白激酶和/或抑制蛋白激酶活性的方法，其包括向所述患者投予本发明化合物或包括所述化合物的组合物的步骤。
根据另一实施例，本发明涉及一种降解患者中的STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B或STAT6中的一或多种和/或抑制其活性的方法，其包括向所述患者投予本发明的化合物或包括所述化合物的组合物的步骤。在其它实施例中，本发明提供一种治疗有需要的患者的由STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B或STAT6中的一或多种或其突变体介导的病症的方法，其包括向所述患者投予根据本发明的化合物或其药学上可接受的组合物的步骤。此类病症详细描述于本文中。
取决于待治疗的特定病况或疾病，通常投予以治疗所述病况的其它治疗剂也可存在于本发明的组合物中。如本文中所使用，通常投予以治疗特定疾病或病况的其它治疗剂被称为“适于所治疗的疾病或病况”。
本发明的化合物也可有利地与其它抗增生性化合物组合使用。此类抗增生性化合物包含但不限于芳香酶抑制剂；抗雌激素；拓扑异构酶I抑制剂；拓扑异构酶II抑制剂；微管活性化合物；烷化化合物；组蛋白脱乙酰基酶抑制剂；诱导细胞分化过程的化合物；环加氧酶抑制剂；MMP抑制剂；mTOR抑制剂；抗赘生性抗代谢物；铂化合物；靶向/降低蛋白质或脂质激酶活性的化合物和其它抗血管生成化合物；靶向、降低或抑制蛋白质或脂质磷酸酶的活性的化合物；高那瑞林激动剂；抗雄激素；甲硫氨酸氨肽酶抑制剂；基质金属蛋白酶抑制剂；双膦酸盐；生物反应调节剂；抗增生性抗体；肝素酶抑制剂；Ras致癌同种型的抑制剂；端粒酶抑制剂；蛋白酶体抑制剂；用于治疗血液系统恶性肿瘤的化合物；靶向、降低或抑制Flt-3的活性的化合物；Hsp90抑制剂，如来自康福马制药的17-烯丙基氨基格尔德霉素(17-AAG，NSC330507)、17-二甲氨基乙氨基-17-脱甲氧基-格尔德霉素(17-DMAG，NSC707545)、IPI-504、CNF1010、CNF2024、CNF1010；替莫唑胺
纺锤体驱动蛋白抑制剂，如来自葛兰素史克的SB715992或SB743921，或来自孔比纳托克斯的喷他脒/氯丙嗪；MEK抑制剂，如来自阿莱生物制药的ARRY142886、来自阿斯利康公司的AZD6244、来自辉瑞的PD181461和甲酰四氢叶酸。
如本文中所使用，术语“芳香酶抑制剂”涉及一种抑制雌激素产生，例如底物雄烯二酮和睾酮分别转化为雌酮和雌二醇的化合物。所述术语包含但不限于类固醇，尤其阿他美坦(atamestane)、依西美坦(exemestane)和福美司坦(formestane)；和尤其非类固醇，尤其胺鲁米特(aminoglutethimide)、罗谷亚胺(roglethimide)、吡鲁米特(pyridoglutethimide)、曲洛司坦(trilostane)、睾内酯(testolactone)、酮康唑(ketokonazole)、伏罗唑(vorozole)、法屈唑(fadrozole)、阿那曲唑(anastrozole)和来曲唑(letrozole)。依西美坦以商标名AromasinTM出售。福美司坦以商标名LentaronTM出售。法屈唑以商标名AfemaTM出售。阿那曲唑以商标名ArimidexTM出售。来曲唑以商标名FemaraTM或FemarTM出售。胺鲁米特以商标名OrimetenTM出售。包括作为芳香酶抑制剂的化学治疗剂的本发明的组合尤其适用于治疗激素受体阳性肿瘤，如乳房肿瘤。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂为抑制细胞增生、血管生成和葡萄糖吸收的mTOR抑制剂。在一些实施例中，mTOR抑制剂为依维莫司(everolimus)(
Novartis)；坦罗莫司(temsirolimus)(
辉瑞)；和西罗莫司(sirolimus)(
辉瑞)。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂为芳香酶抑制剂。在一些实施例中，芳香酶抑制剂选自依西美坦(
辉瑞)、阿那塔唑(anastazole)(
阿斯利康公司)和来曲唑(
诺华)。
如本文中所使用，术语“抗雌激素”涉及在雌激素受体水平上拮抗雌激素作用的化合物。所述术语包含但不限于他莫昔芬(tamoxifen)、氟维司群(fulvestrant)、雷诺昔酚(raloxifene)和盐酸雷诺昔酚。他莫昔芬以商标名NolvadexTM出售。盐酸雷洛昔芬以商标名EvistaTM出售。氟维司群可以商标名FaslodexTM投予。包括作为抗雌激素的化学治疗剂的本发明的组合尤其适用于治疗雌激素受体阳性肿瘤，如乳房肿瘤。
如本文中所使用的术语“抗雄激素”涉及能够抑制雄激素的生物效应的任何物质且包含但不限于比卡鲁胺(bicalutamide)(CasodexTM)。如本文中所使用，术语“性腺释素激动剂”包含但不限于阿巴瑞克(abarelix)、戈舍瑞林(goserelin)和乙酸戈舍瑞林。戈舍瑞林可以商标名ZoladexTM投予。
如本文中所使用的术语“拓扑异构酶I抑制剂”包含但不限于拓扑替康、吉马替康(gimatecan)、伊立替康、喜树碱(camptothecian)和其类似物、9-硝基喜树碱和大分子喜树碱共轭物PNU-166148。伊立替康可以例如其出售形式(例如，以商标CamptosarTM)投予。拓扑替康以商标名HycamptinTM出售。
如本文所使用的术语“拓扑异构酶II抑制剂”包含但不限于蒽环霉素，如小红莓(包含脂质调配物，如CaelyxTM)、道诺霉素(daunorubicin)、表柔比星(epirubicin)、艾达霉素(idarubicin)和奈莫柔比星(nemorubicin)，蒽醌米托蒽醌(mitoxantrone)和洛索蒽醌(losoxantrone)，以及鬼臼毒素依托泊苷(etoposide)和替尼泊苷(teniposide)。依托泊苷以商标名EtopophosTM出售。替尼泊苷以商标名VM 26-Bristol出售。小红莓以商标名AcriblastinTM或AdriamycinTM出售。表柔比星以商标名FarmorubicinTM出售。艾达霉素以商标名ZavedosTM出售。米托蒽醌以商标名Novantron出售。
术语“微管活性剂”涉及微管稳定化、微管去稳定化化合物和微管蛋白(microtublin)聚合抑制剂，其包含但不限于紫杉烷，如紫杉醇和多烯紫杉醇；长春花生物碱，如长春碱或硫酸长春碱、长春新碱或硫酸长春新碱和长春瑞宾(vinorelbine)；迪斯德莫来(discodermolide)；秋水仙碱(cochicine)和埃博霉素(epothilone)和其衍生物。紫杉醇以商标名TaxolTM出售。多西他赛以商标名TaxotereTM出售。硫酸长春碱以商标名长春碱R.PTM出售。硫酸长春新碱以商标名FarmistinTM出售。
如本文中所使用，术语“烷基化剂”包含但不限于环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑(melphalan)或亚硝基脲(BCNU或格立得(Gliadel))。环磷酰胺以商标名CyclostinTM出售。异环磷酰胺以商标名HoloxanTM出售。
术语“组蛋白脱乙酰基酶抑制剂”或“HDAC抑制剂”涉及抑制组蛋白脱乙酰基酶且具有抗增生活性的化合物。此包含但不限于辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)。
术语“抗赘生性抗代谢物”包含但不限于5-氟尿嘧啶或5-FU、卡培他滨(capecitabine)、吉西他滨(gemcitabine)、DNA去甲基化合物(如5-氮杂胞苷(5-azacytidine)和地西他滨(decitabine))、甲氨蝶呤和依达曲沙(edatrexate)以及叶酸拮抗剂(如培美曲塞)。卡培他滨以商标名XelodaTM出售。吉西他滨以商标名GemzarTM出售。
如本文所用，术语“铂化合物”包含但不限于卡铂(carboplatin)、顺铂(cis-platin)、顺铂(cisplatinum)和奥沙利铂(oxaliplatin)。卡铂可以例如其出售形式(例如，以商标CarboplatTM)投予。奥沙利铂可以例如其出售形式(例如，以商标EloxatinTM)投予。
如本文中所使用，术语“Bcl-2抑制剂”包含但不限于对B细胞淋巴瘤-2蛋白(Bcl-2)具有抑制活性的化合物，包含但不限于ABT-199、ABT-731、ABT-737、阿朴棉子酚(apogossypol)、艾森塔(Ascenta)的pan-Bcl-2抑制剂、姜黄素(curcumin)(和其类似物)、双重Bcl-2/Bcl-xL抑制剂(无限制药/诺华制药(Novartis Pharmaceuticals))、根纳三思(Genasense)(G3139)、HA14-1(和其类似物；参见WO2008118802)、那维克拉(navitoclax)(和其类似物，参见US7390799)、NH-1(沈阳药科大学(Shenayng PharmaceuticalUniversity))、奥巴克拉(obatoclax)(和其类似物，参见WO2004106328)、S-001(誉衡药业(Gloria Pharmaceuticals))、TW系列化合物(密歇根大学(Univ.of Michigan))和维奈妥拉(venetoclax)。在一些实施例中，Bcl-2抑制剂是小分子治疗剂。在一些实施例中，Bcl-2抑制剂是肽模拟物。
如本文中所使用，术语“靶向/降低蛋白质或脂质激酶活性；或蛋白质或脂质磷酸酶活性的化合物；或其它抗血管生成化合物”包含但不限于蛋白质酪氨酸激酶和/或丝氨酸和/或苏氨酸激酶抑制剂或脂质激酶抑制剂，如a)靶向、降低或抑制血小板衍生生长因子受体(PDGFR)的活性的化合物，如靶向、降低或抑制PDGFR的活性的化合物，尤其是抑制PDGF受体的化合物，如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，如伊马替尼、SU101、SU6668和GFB-111；b)靶向、降低或抑制成纤维细胞生长因子受体(FGFR)的活性的化合物；c)靶向、降低或抑制胰岛素样生长因子受体I(IGF-IR)的活性的化合物，如靶向、降低或抑制IGF-IR的活性的化合物，尤其是抑制IGF-I受体的激酶活性的化合物或靶向IGF-I受体或其生长因子的胞外结构域的抗体；d)靶向、降低或抑制Trk受体酪氨酸激酶家族或肝配蛋白B4抑制剂的活性的化合物；e)靶向、降低或抑制AxI受体酪氨酸激酶家族的活性的化合物；f)靶向、降低或抑制Ret受体酪氨酸激酶的活性的化合物；g)靶向、降低或抑制Kit/SCFR受体酪氨酸激酶的活性的化合物，如伊马替尼；h)靶向、降低或抑制作为PDGFR家族的部分的C-kit受体酪氨酸激酶的活性的化合物，如靶向、降低或抑制c-Kit受体酪氨酸激酶家族的活性的化合物，尤其是抑制c-Kit受体的化合物，如伊马替尼；i)靶向、降低或抑制c-Abl家族的成员、其基因融合产物(例如，BCR-Abl激酶)和突变体的活性的化合物，如靶向、降低或抑制c-Abl家族成员和其基因融合产物的活性的化合物，如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，如伊马替尼或尼罗替尼(AMN107)；PD180970；AG957；NSC 680410；来自帕克戴维(ParkeDavis)的PD173955；或达沙替尼(BMS-354825)；j)靶向、降低或抑制蛋白激酶C(PKC)和丝氨酸/苏氨酸激酶的Raf家族的成员、MEK、SRC、JAK/pan-JAK、FAK、PDK1、PKB/Akt、Ras/MAPK、PI3K、SYK、TYK2、BTK和TEC家族的成员和/或细胞周期蛋白依赖性激酶家族(CDK)的成员的活性的化合物，包含星形孢菌素衍生物，如米哚妥林；其它化合物的实例包含UCN-01、沙芬戈(safingol)、BAY 43-9006、苔藓虫素1(Bryostatin 1)、哌立福新(Perifosine)；伊莫福新(llmofosine)；RO 318220和RO 320432；GO 6976；lsis 3521；LY333531/LY379196；异喹啉化合物；FTI；PD184352或QAN697(P13K抑制剂)或AT7519(CDK抑制剂)；k)靶向、降低或抑制蛋白质-酪氨酸激酶抑制剂的活性的化合物，例如靶向、降低或抑制蛋白质-酪氨酸激酶抑制剂的活性的化合物，包含甲磺酸伊马替尼(GleevecTM)或泰福斯汀(tyrphostin)，如泰福斯汀A23/RG-50810；AG99；泰福斯汀AG 213；泰福斯汀AG 1748；泰福斯汀AG 490；泰福斯汀B44；泰福斯汀B44(+)对映异构体；泰福斯汀AG 555；AG 494；泰福斯汀AG 556、AG957和阿达弗斯汀(adaphostin)(4-{[(2,5-二羟苯基)甲基]氨基}-苯甲酸金刚烷酯；NSC 680410，阿达弗斯汀)；l)靶向、降低或抑制受体酪氨酸激酶的表皮生长因子家族(EGFR1、ErbB2、ErbB3、ErbB4，呈均聚或杂二聚体形式)和其突变体的活性的化合物，如靶向、降低或抑制表皮生长因子受体家族的活性的化合物，尤其是抑制EGF受体酪氨酸激酶家族的成员，如EGF受体、ErbB2、ErbB3和ErbB4，或与EGF或EGF相关配体结合的化合物、蛋白质或抗体、CP 358774、ZD 1839、ZM 105180；曲妥珠单抗(HerceptinTM)、西妥昔单抗(cetuximab)(ErbituxTM)、易瑞沙(Iressa)、特罗凯(Tarceva)、OSI-774、Cl-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3或E7.6.3，以及7H-吡咯并-[2,3-d]嘧啶衍生物；m)靶向、降低或抑制c-Met受体的活性的化合物，如靶向、降低或抑制c-Met的活性的化合物，尤其是抑制c-Met受体的激酶活性的化合物，或靶向c-Met的胞外结构域或与HGF结合的抗体；n)靶向、降低或抑制一或多个JAK家族成员(JAK1/JAK2/JAK3/TYK2和/或泛JAK)的激酶活性的化合物，包含但不限于PRT-062070、SB-1578、巴瑞替尼(baricitinib)、帕瑞替尼(pacritinib)、莫罗替尼(momelotinib)、VX-509、AZD-1480、TG-101348、托法替尼和芦可替尼；o)靶向、降低或抑制PI3激酶(PI3K)的激酶活性的化合物，包含但不限于ATU-027、SF-1126、DS-7423、PBI-05204、GSK-2126458、ZSTK-474、布帕昔布(buparlisib)、皮克特昔布(pictrelisib)、PF-4691502、BYL-719、达妥昔布(dactolisib)、XL-147、XL-765和艾德昔布；和q)靶向、降低或抑制豪猪蛋白质(Hh)或平滑受体(SMO)路径的信号传导作用的化合物，包含但不限于环巴胺(cyclopamine)、维莫德吉、伊曲康唑(itraconazole)、伊莫德吉(erismodegib)和IPI-926(萨瑞德吉(saridegib))。
靶向、降低或抑制蛋白质或脂质磷酸酶的活性的化合物为例如磷酸酶1、磷酸酶2A或CDC25的抑制剂，如冈田井酸(okadaic acid)或其衍生物。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂为生长因子拮抗剂，如血小板衍生生长因子(PDGF)或表皮生长因子(EGF)或其受体(EGFR)的拮抗剂。可用于本发明中的经过批准的PDGF拮抗剂包含奥拉单抗(olaratumab)(
礼来公司)。可用于本发明中的经过批准的EGFR拮抗剂包含西妥昔单抗(
礼来公司)；耐昔妥珠单抗(necitumumab)(
礼来公司)；帕尼单抗(panitumumab)(
安进)；和奥希替尼(靶向活化的EGFR，EGFR，阿斯利康公司)。
如本文中所使用，术语“PI3K抑制剂”包含但不限于具有针对磷脂酰肌醇-3-激酶家族中的一或多种酶的抑制活性的化合物，包含但不限于PI3Kα、PI3Kγ、PI3Kδ、PI3Kβ、PI3K-C2α、PI3K-C2β、PI3K-C2γ、Vps34、p110-α、p110-β、p110-γ、p110-δ、p85-α、p85-β、p55-γ、p150、p101和p87。适用于本发明的PI3K抑制剂的实例包含但不限于ATU-027、SF-1126、DS-7423、PBI-05204、GSK-2126458、ZSTK-474、布帕昔布、皮克特昔布、PF-4691502、BYL-719、达妥昔布、XL-147、XL-765和艾德昔布。
如本文中所使用，术语“BTK抑制剂”包含但不限于具有针对布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)的抑制活性的化合物，包含但不限于AVL-292和依鲁替尼。
如本文中所使用，术语“SYK抑制剂”包含但不限于具有针对脾酪氨酸激酶(SYK)的抑制活性的化合物，包含但不限于PRT-062070、R-343、R-333、伊赛利尔(Excellair)、PRT-062607和福他替尼(fostamatinib)。
BTK抑制化合物的其它实例和可通过此类化合物与本发明化合物组合治疗的病况可见于WO2008039218和WO2011090760中，所述专利的全部内容以引入的方式并入本文中。
SYK抑制化合物的其它实例和可通过此类化合物与本发明化合物组合治疗的病况可见于WO2003063794、WO2005007623和WO2006078846中，所述专利的全部内容以引用的方式并入本文中。
PI3K抑制化合物的其它实例和可通过此类化合物与本发明化合物组合治疗的病况可见于WO2004019973、WO2004089925、WO2007016176、US8138347、WO2002088112、WO2007084786、WO2007129161、WO2006122806、WO2005113554和WO2007044729中，所述专利的全部内容以引用的方式并入本文中。
JAK抑制化合物的其它实例和可通过此类化合物与本发明化合物组合治疗的病况可见于WO2009114512、WO2008109943、WO2007053452、WO2000142246和WO2007070514中，所述专利的全部内容以引用的方式并入本文中。
其它抗血管生成化合物包含具有另一种活性机制，例如与蛋白质或脂质激酶抑制无关的化合物，例如沙立度胺(ThalomidTM)和TNP-470。
适用于与本发明化合物组合使用的蛋白酶体抑制剂的实例包含但不限于硼替佐米(bortezomib)、戒酒硫(disulfiram)、表没食子儿茶素-3-没食子酸酯(epigallocatechin-3-gallate；EGCG)、盐孢菌素A、卡非唑米(carfilzomib)、ONX-0912、CEP-18770和MLN9708。
靶向、降低或抑制蛋白质或脂质磷酸酶的活性的化合物为例如磷酸酶1、磷酸酶2A或CDC25的抑制剂，如冈田井酸或其衍生物。
诱导细胞分化过程的化合物包含但不限于视黄酸、α-γ-或δ-生育酚或α-γ-或δ-生育三烯酚。
如本文中所使用，术语环加氧酶抑制剂包含但不限于Cox-2抑制剂，5-烷基取代的2-芳氨基苯乙酸和衍生物，如塞内昔布(CelebrexTM)、罗非昔布(rofecoxib)(VioxxTM)、依托昔布(etoricoxib)、伐地考昔(valdecoxib)或5-烷基-2-芳氨基苯乙酸，如5-甲基-2-(2'-氯-6'-氟苯胺基)苯乙酸、罗美昔布(lumiracoxib)。
如本文中所使用，术语“双膦酸盐”包含但不限于依替膦酸(etridonic acid)、氯膦酸(clodronic acid)、替鲁膦酸(tiludronic acid)、帕米膦酸(pamidronic acid)、阿仑膦酸(alendronic acid)、伊班膦酸(ibandronic acid)、利塞膦酸(risedronic acid)和唑来膦酸(zoledronic acid)。依替膦酸以商标名DidronelTM出售。氯膦酸以商标名BonefosTM出售。替鲁膦酸以商标名SkelidTM出售。帕米膦酸以商标名ArediaTM出售。阿仑膦酸以商标名FosamaxTM出售。伊班膦酸以商标名BondranatTM出售。利塞膦酸以商标名ActonelTM出售。唑来膦酸以商标名ZometaTM出售。术语“mTOR抑制剂”涉及抑制哺乳动物的雷帕霉素靶标(mTOR)且具有抗增生活性的化合物，如西罗莫司
依维莫司(CerticanTM)、CCI-779和ABT578。
如本文中所使用，术语“肝素酶抑制剂”是指靶向、减少或抑制硫酸肝素降解的化合物。所述术语包含但不限于PI-88。如本文中所使用，术语“生物反应调节剂”是指淋巴激素或干扰素。
如本文所使用，术语“Ras致癌同种型(如H-Ras、K-Ras或N-Ras)的抑制剂”是指靶向、降低或抑制Ras的致癌活性的化合物；例如“法呢基转移酶抑制剂”，如L-744832、DK8G557或R115777(ZarnestraTM)。如本文中所使用，术语“端粒酶抑制剂”是指靶向、降低或抑制端粒酶活性的化合物。靶向、降低或抑制端粒酶活性的化合物尤其是抑制端粒酶受体的化合物，如端粒酶素(telomestatin)。
如本文中所使用，术语“甲硫氨酸氨肽酶抑制剂”是指靶向、降低或抑制甲硫氨酸氨肽酶活性的化合物。靶向、降低或抑制甲硫氨酸氨肽酶活性的化合物包含但不限于苯胍麦(bengamide)或其衍生物。
如本文中所使用，术语“蛋白酶体抑制剂”是指靶向、降低或抑制蛋白酶体活性的化合物。靶向、降低或抑制蛋白酶体活性的化合物包含但不限于硼替佐米(VelcadeTM)，)；卡非唑米(
安进)；和埃沙佐米(ixazomib)(
武田)和MLN 341。
如本文中所使用，术语“基质金属蛋白酶抑制剂”或(“MMP”抑制剂)包含但不限于胶原蛋白肽模拟和非肽模拟抑制剂、四环素衍生物，例如氧肟酸盐肽模拟抑制剂巴马司他(batimastat)和其具有口服生物利用率的类似物马立马司他(marimastat)(BB-2516)、普啉司他(prinomastat)(AG3340)、美他司他(metastat)(NSC 683551)、BMS-279251、BAY12-9566、TAA211、MMI270B或AAJ996。
如本文中所使用，术语“用于治疗血液系统恶性肿瘤的化合物”包含但不限于FMS样酪氨酸激酶抑制剂，其是靶向、降低或抑制FMS样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)的活性的化合物；干扰素，1-β-D-阿糖呋喃胞嘧啶(ara-c)和白消安(bisulfan)；和ALK抑制剂，其是靶向、降低或抑制多形性淋巴瘤激酶的化合物。
靶向、降低或抑制FMS样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)活性的化合物尤其是抑制Flt-3R受体激酶家族成员的化合物、蛋白质或抗体，如PKC412、米哚妥林、星孢菌素衍生物、SU11248和MLN518。
如本文中所使用，术语“HSP90抑制剂”包含但不限于靶向、降低或抑制HSP90的固有ATP酶(ATPase)活性的化合物；通过泛素蛋白酶体路径降解、靶向、降低或抑制HSP90客户蛋白的化合物。靶向、降低或抑制HSP90的固有ATP酶活性的化合物尤其是抑制HSP90的ATP酶活性的化合物、蛋白质或抗体，例如17-烯丙基氨基、17-二甲氧基格尔德霉素(17AAG)(一种格尔德霉素衍生物)；其它格尔德霉素相关化合物；根赤壳菌素(radicicol)；和HDAC抑制剂。
如本文中所使用，术语“抗增生抗体”包含但不限于曲妥珠单抗(HerceptinTM)、曲妥珠单抗-DM1、爱必妥(erbitux)、贝伐单抗(AvastinTM)、利妥昔单抗
PRO64553(抗CD40)和2C4抗体。抗体意指完整单克隆抗体、多克隆抗体、由至少2种完整抗体形成的多特异性抗体以及抗体片段，只要其展现所需生物活性。
为治疗急性骨髓白血病(AML)，本发明的化合物可与标准白血病疗法组合，尤其与用于治疗AML的疗法组合使用。特别地，本发明的化合物可与例如法呢基转移酶抑制剂和/或其它适用于治疗AML的药物，如道诺霉素、阿霉素(Adriamycin)、Ara-C、VP-16、替尼泊苷、米托蒽醌、艾达霉素、卡铂(Carboplatinum)和PKC412组合投予。
其它抗白血病化合物包含例如Ara-C，一种嘧啶类似物，其是脱氧胞苷的2'-α-羟基核糖(阿拉伯糖苷)衍生物。也包含次黄嘌呤、6-巯基嘌呤(6-MP)和磷酸氟达拉滨(fludarabine phosphate)的嘌呤类似物。靶向、降低或抑制如丁酸钠和辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)的组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂的活性的化合物抑制被称为组蛋白脱乙酰基酶的酶的活性。特定HDAC抑制剂包含MS275、SAHA、FK228(以前的FR901228)、曲古霉素A(Trichostatin A)和US 6,552,065中所公开的化合物，包含但不限于N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其药学上可接受的盐，和N-羟基-3-[4-[(2-羟乙基){2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其药学上可接受的盐，尤其乳酸盐。如本文中所使用，生长抑素(somatostatin)受体拮抗剂是指靶向、处理或抑制生长抑素受体的化合物，如奥曲肽(octreotide)和SOM230。肿瘤细胞破坏方法是指如电离辐射的方法。上下文中提到的术语“电离辐射”意指以电磁射线(如X射线和γ射线)或粒子(如α和β粒子)形式进行的电离辐射。电离辐射于(但不限于)放射疗法中提供且在所属领域中已知。参见赫尔曼(Hellman),《癌症放疗的原理(Principlesof Radiation Therapy,Cancer)》,《肿瘤学的原理和实践(Principles and Practice ofOncology)》,德维塔(Devita)等人编,第4版,第1卷,第248-275页(1993)。
也包含EDG结合剂和核糖核苷酸还原酶抑制剂。如本文中所使用，术语“EDG结合剂”是指一类调节淋巴细胞再循环的免疫抑制剂，如FTY720。术语“核糖核苷酸还原酶抑制剂”是指嘧啶或嘌呤核苷类似物，其包含但不限于氟达拉滨和/或胞嘧啶阿糖胞苷(ara-C)、6-硫鸟嘌呤、5-氟尿嘧啶、克拉屈滨(cladribine)、6-巯基嘌呤(尤其针对ALL与ara-C组合)和/或喷司他丁(pentostatin)。核糖核苷酸还原酶抑制剂尤其是羟基脲或2-羟基-1H-异吲哚-1,3-二酮衍生物。
还尤其包含那些VEGF的化合物、蛋白质或单克隆抗体，如1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其药学上可接受的盐、1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪琥珀酸盐；AngiostatinTM；EndostatinTM；邻氨基苯甲酸酰胺；ZD4190；ZD6474；SU5416；SU6668；贝伐单抗；或抗VEGF抗体或抗VEGF受体抗体(如rhuMAb和RHUFab)、VEGF适体(如吗库贡(Macugon))；FLT-4抑制剂、FLT-3抑制剂、VEGFR-2IgGI抗体、安吉酶(Angiozyme)(RPI4610)和贝伐单抗(AvastinTM)。
如本文中所使用，光动力疗法是指使用某些称作光敏化合物的化学品治疗或预防癌症的疗法。光动力疗法的实例包含用如VisudyneTM和卟吩姆钠(porfimer sodium)的化合物进行的治疗。
如本文中所使用的血管生成抑制性类固醇是指阻断或抑制血管生成的化合物，如阿奈可他(anecortave)、曲安西龙(triamcinolone)、氢化可的松、11-α-表氢化皮质醇(11-α-epihydrocotisol)、脱氧皮醇(cortexolone)、17α-羟基孕酮(17α-hydroxyprogesterone)、皮质酮(corticosterone)、去氧皮质酮(desoxycorticosterone)、睾酮、雌酮和地塞米松。
含有皮质类固醇的植入物是指如氟轻松(fluocinolone)和地塞米松的化合物。
其它化学治疗化合物包含但不限于植物碱、激素化合物和拮抗剂；生物反应调节剂，优选为淋巴因子或干扰素；反义寡核苷酸或寡核苷酸衍生物；shRNA或siRNA；或混杂化合物或具有其它或未知作用机制的化合物。
本发明化合物也适用作与如消炎、支气管扩张或抗组胺原料药的其它原料药组合使用的协同治疗化合物，尤其用于治疗如上文所提到的那些阻塞性或发炎性气道疾病，例如作为所述药物的治疗活性增效剂或作为减少所述药物的所需剂量或潜在副作用的手段。本发明化合物可与其它原料药以固定药物组合物形式混合或其可单独、在其它原料药之前、同时或之后投予。因此，本发明包含如上文所描述的本发明化合物与消炎、支气管扩张、抗组胺药或止咳原料药的组合，所述本发明化合物和所述原料药的药物组成相同或不同。
合适的消炎药包含类固醇，尤其是糖皮质类固醇，如布地奈德、二丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、环索奈德(ciclesonide)或糠酸莫米松(mometasone furoate)；非类固醇糖皮质激素受体激动剂；LTB4拮抗剂，如LY293111、CGS025019C、CP-195543、SC-53228、BIIL 284、ONO 4057、SB 209247；LTD4拮抗剂，如孟鲁司特(montelukast)和扎鲁司特(zafirlukast)；PDE4抑制剂，如西洛司特(cilomilast)(
葛兰素史克)、罗氟司特(Roflumilast)(百克顿(Byk Gulden))、V-11294A(纳普(Napp))、BAY19-8004(拜耳)、SCH-351591(先灵葆雅(Schering-Plough))、阿罗茶碱(Arofylline)(艾美罗医用药物(Almirall Prodesfarma))、PD189659/PD168787(帕克-戴维斯(Parke-Davis))、AWD-12-281(爱斯达制药(Asta Medica))、CDC-801(塞尔基因)、SeICID(TM)CC-10004(塞尔基因)、VM554/UM565(瑞纳里斯(Vernalis))、T-440(田边(Tanabe))、KW-4490(协和发酵工业(Kyowa Hakko Kogyo))；A2a激动剂；A2b拮抗剂；和β-2肾上腺素受体激动剂，例如沙丁胺醇(羟甲叔丁肾上腺素(salbutamol))、奥西那林、特布他林、沙美特罗、非诺特罗(fenoterol)、丙卡特罗(procaterol)且尤其福莫特罗和其药学上可接受的盐。适合的支气管扩张药包含抗胆碱或抗毒蕈碱化合物，尤其是异丙托溴铵、氧托溴铵、噻托铵盐和CHF 4226(奇赛(Chiesi))和格隆溴铵(glycopyrrolate)。
合适的抗组胺原料药包含西替利嗪盐酸盐(cetirizine hydrochloride)、乙酰氨基酚、富马酸氯马斯汀(fumarate clemastine)、普鲁米近(promethazine)、氯雷他定(loratidine)、地氯雷他定(desloratidine)、苯海拉明(diphenhydramine)和菲索芬那定盐酸盐(fexofenadine hydrochloride)、阿伐斯丁(activastine)、阿司咪唑(astemizole)、氮拉斯汀(azelastine)、依巴司汀(ebastine)、依匹斯汀(epinastine)、咪唑司汀(mizolastine)和特非拉丁(tefenadine)。
本发明化合物与消炎药的其它适用组合是与趋化因子受体的拮抗剂，例如CCR-1、CCR-2、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9和CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5，尤其是CCR-5拮抗剂，如先灵葆雅拮抗剂SC-351125、SCH-55700和SCH-D，和武田拮抗剂，如氯化N-[[4-[[[6,7-二氢-2-(4-甲基苯基)-5H-苯并-环庚-8-基]羰基]氨基]苯基]-甲基]四氢-N,N-二甲基-2H-吡喃-4-铵(TAK-770)的那些组合。
以代码号、通用或商标名鉴定的活性化合物的结构可以从标准概要“摩克索引(The Merck Index)”的现行版本或从数据库，例如专利国际(Patents International)(例如，IMS世界公开(IMS World Publications))获得。
本发明化合物还可与已知治疗方法(例如，投予激素或辐射)组合使用。在某些实施例中，所提供的化合物用作放射增敏剂，尤其用于治疗对于放射疗法展现不良敏感性的肿瘤。
本发明化合物可单独或与一或多种其它治疗化合物组合投予，可能的组合疗法采用固定组合形式或交错或彼此独立地提供本发明化合物和一或多种其它治疗化合物的投予，或组合投予固定组合和一或多种其它治疗化合物。可此外或另外投予本发明化合物，尤其与化学疗法、放射疗法、免疫疗法、光电疗法、手术干预或这些的组合组合以用于肿瘤疗法。在其它治疗策略的情形下，长期疗法和辅助疗法同样是可能的，如上文所描述。其它可能治疗是在肿瘤消退后维持患者的状态的疗法或甚至化学预防疗法(例如，对处于风险中的患者)。
那些额外的药剂可与含有本发明化合物的组合物分开投予，作为多次给药方案的部分。替代地，那些药剂可为单一剂型的部分，在单一组合物中与本发明的化合物混合在一起。如果作为多次给药方案的部分投予，那么两种活性剂可同时、依次或彼此间隔一定时间段(通常彼此间隔在五小时内)提供。
如本文中所使用，术语“组合(combination)”、“组合(combined)”和相关术语是指同时或依次投予根据本发明的治疗剂。举例来说，本发明化合物可与另一治疗剂以独立单位剂型或共同呈单一单位剂型同时或依次投予。因此，本发明提供一种包括本发明化合物、额外治疗剂和药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂的单一单位剂型。
可与载剂材料组合以产生单一剂型的本发明化合物和额外治疗剂(在如上所描述包括额外治疗剂的那些组合物中)的量将取决于所治疗的宿主和特定投予模式。优选地，应调配本发明组合物以使得可投予剂量在0.01-100mg/kg体重/天之间的本发明化合物。
在包括额外治疗剂的那些组合物中，所述额外治疗剂和本发明化合物可协同地起作用。因此，此类组合物中额外治疗剂的量将低于仅使用那种治疗剂的单一疗法中所需的量。在此类组合物中，可投予剂量在0.01-1,000μg/kg体重/天之间的额外治疗剂。
存在于本发明的组合物中的一或多种其它治疗剂的量可不超过通常将投予的在包括所述治疗剂作为唯一活性剂的组合物中的量。优选地，本发明所公开的组合物中一或多种其它治疗剂的量将在通常存在于包括所述药剂作为唯一治疗活性剂的组合物中的量的约50％到100％范围内。在一些实施例中，一或多种其它治疗剂以通常针对所述药剂投予的量的约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％或约95％的剂量投予。如本文中所使用，短语“通常投予的”意指根据FDA说明书插页，所提供的FDA批准治疗剂的给药量。
本发明化合物或其药物组合物也可并入到用于涂布可植入医疗装置的组合物中，所述可植入医疗装置如假体、人工瓣膜、人工血管、支架和导管。血管支架例如已经用以克服再狭窄(损伤后血管壁再变窄)。然而，使用支架或其它可植入装置的患者有凝块形成或血小板活化的风险。可通过用包括激酶抑制剂的药学上可接受的组合物预包覆所述装置来预防或减轻这些不合需要的作用。涂布有本发明化合物的可植入装置为本发明的另一实施例。
示例性免疫肿瘤学药剂
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂为免疫肿瘤学药剂。如本文中所使用，术语“免疫肿瘤学药剂”是指有效增强、刺激和/或上调受试者的免疫反应的药剂。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂与本发明化合物一起投予在治疗癌症中具有协同作用。
免疫肿瘤学药剂可为例如小分子药物、抗体或生物或小分子。生物免疫肿瘤学药剂的实例包含但不限于癌症疫苗、抗体和细胞因子。在一些实施例中，抗体为单克隆抗体。在一些实施例中，单克隆抗体为人类化或人类的。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为T细胞上(i)刺激(包含协同刺激)受体的激动剂或(ii)抑制(包含协同抑制)信号的拮抗剂，这两者均引起抗原特异性T细胞反应的扩增。
刺激和抑制分子中的某些为免疫球蛋白超家族(IgSF)的成员。结合于协同刺激或协同抑制受体的一个重要的膜结合配体家族为B7家族，其包含B7-1、B7-2、B7-H1(PD-L1)、B7-DC(PD-L2)、B7-H2(ICOS-L)、B7-H3、B7-H4、B7-H5(VISTA)和B7-H6。结合于协同刺激或协同抑制受体的另一膜结合配体家族为结合于同源TNF受体家族成员的分子的TNF家族，其包含CD40和CD40L、OX-40、OX-40L、CD70、CD27L、CD30、CD30L、4-1BBL、CD137(4-1BB)、TRAIL/Apo2-L、TRAILR1/DR4、TRAILR2/DR5、TRAILR3、TRAILR4、OPG、RANK、RANKL、TWEAKR/Fn14、TWEAK、BAFFR、EDAR、XEDAR、TACI、APRIL、BCMA、LTβR、LIGHT、DcR3、HVEM、VEGI/TL1A、TRAMP/DR3、EDAR、EDA1、XEDAR、EDA2、TNFR1、淋巴毒素α/TNFβ、TNFR2、TNFα、LTβR、淋巴毒素α1β2、FAS、FASL、RELT、DR6、TROY、NGFR。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为抑制T细胞活化的细胞因子(例如，I-L6、IL-10、TGF-β、VEGF和其它免疫抑制细胞因子)或刺激T细胞活化，以刺激免疫反应的细胞因子。
在一些实施例中，本发明化合物与免疫肿瘤学药剂的组合可刺激T细胞反应。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为：(i)抑制T细胞活化的蛋白质的拮抗剂(例如，免疫检查点抑制剂)，如CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-L2、LAG-3、TIM-3、半乳糖凝集素9、CEACAM-1、BTLA、CD69、半乳糖凝集素-1、TIGIT、CD113、GPR56、VISTA、2B4、CD48、GARP、PD1H、LAIR1、TIM-1和TIM-4；或(ii)刺激T细胞活化的蛋白质的激动剂，如B7-1、B7-2、CD28、4-1BB(CD137)、4-1BBL、ICOS、ICOS-L、OX40、OX40L、GITR、GITRL、CD70、CD27、CD40、DR3和CD28H。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为NK细胞上的抑制受体的拮抗剂或NK细胞上的活化受体的激动剂。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为KIR的拮抗剂，如利瑞鲁单抗(lirilumab)。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为抑制或耗乏巨噬细胞或单核细胞的药剂，包含但不限于CSF-1R拮抗剂，如CSF-1R拮抗剂抗体，包含RG7155(WO11/70024、WO11/107553、WO11/131407、WO13/87699、WO13/119716、WO13/132044)或FPA-008(WO11/140249；WO13169264；WO14/036357)。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂选自连接阳性共刺激受体的激动剂、减弱通过抑制受体的信号传导的阻断剂、拮抗剂和全身增加抗肿瘤T细胞频率的一或多种药剂、克服微环境中不同免疫抑制路径的药剂(例如，阻断抑制受体接合(例如，PD-L1/PD-1相互作用)、耗竭或抑制TReg(例如，使用抗CD25单克隆抗体(例如，达利珠单抗(daclizumab))或通过体外抗CD25珠粒耗竭)，抑制代谢酶(如IDO)或逆转/阻止T细胞能量或耗竭)和在肿瘤部位引发先天免疫活化和/或发炎的药剂。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为CTLA-4拮抗剂。在一些实施例中，CTLA-4拮抗剂为拮抗性CTLA-4抗体。在一些实施例中，拮抗性CTLA-4抗体为益伏(YERVOY)(YERVOY，伊匹单抗(ipilimumab))或曲美单抗(tremelimumab)。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为PD-1拮抗剂。在一些实施例中，通过输注投予PD-1拮抗剂。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为特异性结合于程序性死亡-1(PD-1)受体且抑制PD-1活性的抗体或其抗原结合部分。在一些实施例中，PD-1拮抗剂为拮抗性PD-1抗体。在一些实施例中，拮抗性PD-1抗体为欧狄沃(OPDIVO)(纳武单抗(nivolumab))、克珠达(KEYTRUDA)(帕博利珠单抗(pembrolizumab))或MEDI-0680(AMP-514；WO2012/145493)。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂可为匹地立珠单抗(pidilizumab)(CT-011)。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为由融合于称作AMP-224的IgG1的Fc部分的PD-L2(B7-DC)的细胞外结构域构成的重组蛋白。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为PD-L1拮抗剂。在一些实施例中，PD-L1拮抗剂为拮抗性PD-L1抗体。在一些实施例中，PD-L1抗体为MPDL3280A(RG7446；WO2010/077634)、德瓦鲁单抗(durvalumab)(MEDI4736)、BMS-936559(WO2007/005874)和MSB0010718C(WO2013/79174)。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为LAG-3拮抗剂。在一些实施例中，LAG-3拮抗剂为拮抗性LAG-3抗体。在一些实施例中，LAG3抗体为BMS-986016(WO10/19570、WO14/08218)或IMP-731或IMP-321(WO08/132601、WO009/44273)。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为CD137(4-1BB)激动剂。在一些实施例中，CD137(4-1BB)激动剂为激动性CD137抗体。在一些实施例中，CD137抗体为乌瑞芦单抗(urelumab)或PF-05082566(WO12/32433)。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为GITR激动剂。在一些实施例中，GITR激动剂为激动性GITR抗体。在一些实施例中，GITR抗体为BMS-986153、BMS-986156、TRX-518(WO006/105021、WO009/009116)或MK-4166(WO11/028683)。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为吲哚胺(2,3)-双加氧酶(IDO)拮抗剂。在一些实施例中，IDO拮抗剂选自艾卡哚司他(pacadostat)(INCB024360，因塞特(Incyte))；吲哚莫德(indoximod)(NLG-8189，新联基因公司(NewLink Genetics Corporation))；卡帕替尼(capmanitib)(INC280，诺华)；GDC-0919(基因泰克/罗氏)；PF-06840003(辉瑞)；BMS:F001287(百时美施贵宝公司)；Phy906/KD108(惠德制药(Phytoceutica))；分解犬尿氨酸的酶(犬尿氨酸酶(Kynase)，凯恩制药(Kyn Therapeutics))；和NLG-919(WO09/73620、WO009/1156652、WO11/56652、WO12/142237)。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为OX40激动剂。在一些实施例中，OX40激动剂为激动性OX40抗体。在一些实施例中，OX40抗体为MEDI-6383或MEDI-6469。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为OX40L拮抗剂。在一些实施例中，OX40L拮抗剂为拮抗性OX40抗体。在一些实施例中，OX40L拮抗剂为RG-7888(WO06/029879)。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为CD40激动剂。在一些实施例中，CD40激动剂为激动性CD40抗体。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为CD40拮抗剂。在一些实施例中，CD40拮抗剂为拮抗性CD40抗体。在一些实施例中，CD40抗体为卢卡木单抗(lucatumumab)或达西组单抗(dacetuzumab)。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为CD27激动剂。在一些实施例中，CD27激动剂为激动性CD27抗体。在一些实施例中，CD27抗体为伐立鲁单抗(varlilumab)。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为MGA271(结合于B7H3)(WO11/109400)。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为阿巴伏单抗(abagovomab)、阿德木单抗(adecatumumab)、阿夫土珠单抗(afutuzumab)、阿伦单抗(alemtuzumab)、马安那莫单抗(anatumomab mafenatox)、阿泊珠单抗(apolizumab)、阿特左单抗(atezolimab)、阿维鲁单抗(avelumab)、博纳吐单抗、BMS-936559、卡妥索单抗(catumaxomab)、德瓦鲁单抗、艾卡哚司他、依帕珠单抗(epratuzumab)、吲哚莫德、伊珠单抗奥唑米星(inotuzumabozogamicin)、英特木单抗(intelumumab)、伊匹单抗、艾萨妥昔单抗(isatuximab)、拉立珠单抗(lambrolizumab)、MED14736、MPDL3280A、纳武单抗、奥比妥珠单抗、奥卡妥珠单抗(ocaratuzumab)、奥法木单抗、奥拉图单抗(olatatumab)、帕博利珠单抗、匹地立珠单抗、利妥昔单抗、替西木单抗(ticilimumab)、沙马组单抗(samalizumab)或曲美单抗。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为免疫刺激剂。例如，阻断PD-1和PD-L1抑制轴线的抗体可释放活化的肿瘤反应性T细胞，且已经在临床试验中展示出在数目越来越多的肿瘤组织中诱导持久的抗肿瘤反应，包含一些常规上不被视为对免疫疗法敏感的肿瘤类型。参见例如冈崎,T.(Okazaki,T.)等人(2013年)《自然免疫学(Nat.Immunol.)》14,1212-1218；邹(Zou)等人(2016年)《科学转化医学(Sci.Transl.Med.)》8。抗PD-1抗体纳武单抗(
百时美施贵宝公司，也称为ONO-4538、MDX1106和BMS-936558)已展示改善患有RCC的患者的整体存活期的潜力，所述患者在先前抗血管生成疗法期间或之后经历疾病进展。
在一些实施例中，免疫调节治疗剂特异性地诱导肿瘤细胞的细胞凋亡。经过批准的可以用于本发明中的免疫调节疗法包含泊马度胺(
塞尔基因)；来那度胺(
塞尔基因)；巨大戟醇甲基丁烯酸酯(ingenol mebutate)(
LEO制药(LEO Pharma))。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为癌症疫苗。在一些实施例中，癌症疫苗选自西普亮塞-T(sipuleucel-T)(
丹德里昂(Dendreon)/凡利亚制药(ValeantPharmaceuticals))，其已批准用于治疗无症状或症状轻微的转移性去势抵抗性(激素难治性)前列腺癌；和塔力莫拉赫帕普(talimogene laherparepvec)(
比奥维克斯(BioVex)/安进，此前被称为T-VEC)，一种批准用于治疗黑素瘤中的不可切除性皮肤、皮下和淋巴结病变的经基因修饰的溶瘤病毒疗法。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂选自溶瘤病毒疗法，如培沙得瓦(pexastimogene devacirepvec)(PexaVec/JX-594，西拉詹(SillaJen)/以前的詹尼克斯生物制药(Jennerex Biotherapeutics))，一种经工程化以表达GM-CSF以用于肝细胞癌(NCT02562755)和黑素瘤(NCT00429312)的缺乏胸苷激酶(TK)的牛痘病毒；佩拉里普(pelareorep)(
溶瘤剂生物技术(Oncolytics Biotech))，一种在许多癌症中不在未被RAS活化的细胞中复制的呼吸道肠道孤儿病毒(呼肠孤病毒)的变体，所述癌症包含结肠直肠癌(NCT01622543)、前列腺癌(NCT01619813)、头颈部鳞状细胞癌(NCT01166542)、胰腺癌(NCT00998322)和非小细胞肺癌(NSCLC)(NCT00861627)；艾纳德诺(enadenotucirev)(NG-348，皮斯奥克斯(PsiOxus)，以前称为ColoAd1)，一种在卵巢癌(NCT02028117)、转移性或晚期上皮肿瘤，如在结肠直肠癌、膀胱癌、头颈部鳞状细胞癌和唾液腺癌(NCT02636036)中经工程化以表达对T细胞受体CD3蛋白质具有特异性的全长CD80和抗体片段的腺病毒；ONCOS-102(塔戈瓦(Targovax)/以前的奥可斯)，一种在黑素瘤(NCT03003676)和腹膜疾病结肠直肠癌或卵巢癌(NCT02963831)中经工程化以表达GM-CSF的腺病毒；GL-ONC1(GLV-1h68/GLV-1h153，基因卢克有限公司(Genelux GmbH))，分别在腹膜癌病(NCT01443260)、输卵管癌、卵巢癌(NCT 02759588)中研究经工程化以表达β-半乳糖苷酶(β-gal)/β-葡萄糖醛酸酶或β-gal/人类碘化钠同向转运蛋白(hNIS)的牛痘病毒；或CG0070(冷基因系统(Cold Genesys))，一种经工程化以在膀胱癌(NCT02365818)中表达GM-CSF。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂选自JX-929(西拉詹/以前的詹尼克斯生物制药)，一种经工程化以表达胞嘧啶脱氨酶的缺乏TK和牛痘生长因子的牛痘病毒，其能够将前药5-氟胞嘧啶转化成细胞毒性药物5-氟尿嘧啶；TG01和TG02(塔戈瓦/以前的奥可斯)，一种靶向难以治疗的RAS突变的基于肽的免疫治疗剂；和TILT-123(TILT生物制药(TILTBiotherapeutics))，一种命名如下的经工程化的腺病毒：Ad5/3-E2F-δ24-hTNFα-IRES-hIL20；和VSV-GP(维拉制药(Vira Therapeutics))，一种经工程化以表达淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒(LCMV)的糖蛋白(GP)的水泡性口炎病毒(VSV)，其可以进一步经工程化以表达经设计以引发抗原特异性CD8+T细胞反应的抗原。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为经工程化以表达嵌合抗原受体或CAR的T细胞。经工程化以表达此类嵌合抗原受体的T细胞称为CAR-T细胞。
已构造由可来源于天然配体的结合结构域、来源于对细胞表面抗原具有特异性的单克隆抗体的单链可变片段(scFv)，融合到作为T细胞受体(TCR)的功能末端的胞内域，如来自TCR的CD3-ζ信号传导结构域(其能够在T淋巴细胞中产生活化信号)组成的CAR。在抗原结合后，此类CAR连接到效应细胞中的内源性信号传导路径且产生与TCR复合物引发的活化信号类似的活化信号。
例如，在一些实施例中，CAR-T细胞为美国专利8,906,682(6月；以全文引用的方式并入本文)中描述的那些细胞中的一个，所述专利公开经工程化以包括具有抗原结合结构域(如结合于CD19的结构域)的细胞外结构域，与T细胞抗原受体复合物ζ链(如CD3ζ)的细胞内信号传导结构域融合的CAR-T细胞。当在T细胞中表达时，CAR能够基于抗原结合特异性再导向抗原识别。在CD19的情况下，抗原在恶性B细胞上表达。当前在进行超过200项临床试验，其中在广泛范围的适应症中采用CAR-T。[https://clinicaltrials.gov/ct2/results？term＝chimeric+antigen+receptors&pg＝1]。
在一些实施例中，免疫刺激剂为视黄酸受体相关孤儿受体γ(RORγt)的活化剂。RORγt是在CD4+(Th17)和CD8+(Tc17)T细胞的17型效应子集的分化和维持，以及表达IL-17的先天性免疫细胞亚群(如NK细胞)的分化中具有关键作用的转录因子。在一些实施例中，RORγt的活化剂为LYC-55716(莱卡(Lycera))，其目前在临床试验中针对治疗实体肿瘤而进行评价(NCT02929862)。
在一些实施例中，免疫刺激剂为toll样受体(TLR)的激动剂或活化剂。TLR的合适活化剂包含TLR9的激动剂或活化剂，如SD-101(德纳维(Dynavax))。SD-101为针对B细胞、滤泡和其它淋巴瘤进行研究的免疫刺激性CpG(NCT02254772)。可用于本发明中的TLR8的激动剂或活化剂包含针对头颈部鳞状细胞癌(NCT02124850)和卵巢癌(NCT02431559)进行研究的莫里莫德(motolimod)(VTX-2337，凡蒂尔克斯制药(VentiRx Pharmaceuticals))。
可用于本发明中的其它免疫肿瘤学药剂包含乌瑞芦单抗(BMS-663513，百时美施贵宝公司)，一种抗CD137单克隆抗体；伐立鲁单抗(CDX-1127，塞德斯制药(CelldexTherapeutics))，一种抗CD27单克隆抗体；BMS-986178(百时美施贵宝公司)，一种抗OX40单克隆抗体；利瑞鲁单抗(IPH2102/BMS-986015，因内制药(Innate Pharma)，百时美施贵宝公司)，一种抗KIR单克隆抗体；莫那利珠单抗(monalizumab)(IPH2201，因内制药，阿斯利康公司)，一种抗NKG2A单克隆抗体；安德利昔单抗(andecaliximab)(GS-5745，吉利德科学(Gilead Sciences))，一种抗MMP9抗体；MK-4166(默克公司(Merck&Co.))，一种抗GITR单克隆抗体。
在一些实施例中，免疫刺激剂选自埃罗妥珠单抗(elotuzumab)、米伐木肽(mifamurtide)、toll样受体的激动剂或活化剂以及RORγt的活化剂。
在一些实施例中，免疫刺激治疗剂为重组人类白介素15(rhIL-15)。rhIL-15已在临床中作为黑素瘤和肾细胞癌(NCT01021059和NCT01369888)和白血病(NCT02689453)的疗法进行测试。在一些实施例中，免疫刺激剂为重组人类白介素12(rhIL-12)。在一些实施例中，基于IL-15的免疫治疗剂为异二聚体IL-15(hetIL-15，诺华/阿德木(Admune))，一种由与可溶性IL-15结合蛋白IL-15受体α链复合的内源性IL-15的合成形式(IL15:sIL-15RA)构成的融合复合物，其已在1期临床试验中针对黑素瘤、肾细胞癌、非小细胞肺癌和头颈部鳞状细胞癌进行测试(NCT02452268)。在一些实施例中，重组人类白介素12(rhIL-12)为NM-IL-12(纽药公司(Neumedicines,Inc.))、NCT02544724或NCT02542124
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂选自杰瑞L.亚当斯(Jerry L.Adams)等人，《免疫肿瘤学中小分子的巨大机遇(Big opportunities for small molecules in immuno-oncology)》，《癌症疗法(Cancer Therapy)》2015，第14卷，第603-622页中所描述的药剂，所述文献的内容以全文引用的方式并入本文中。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂选自杰瑞L.亚当斯等人的表1中所描述的实例。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为靶向选自杰瑞L.亚当斯等人的表2中列出的那些的免疫肿瘤学目标的小分子。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为选自杰瑞L.亚当斯等人的表2中列出的那些的小分子药剂。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂选自彼得L.图古德(Peter L.Toogood),《小分子免疫肿瘤学治疗剂(Small molecule immuno-oncology therapeutic agents)》,《生物有机化学与医药化学快报(Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters)》2018,第28卷,第319-329页中所描述的小分子免疫肿瘤学药剂，其内容以全文引用的方式并入本文中。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为靶向如彼得L.图古德中所描述的路径的药剂。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂选自桑德拉L.罗斯(Sandra L.Ross)等人,《双特异性T细胞接合体
抗体构建体可介导旁观者肿瘤细胞杀灭(Bispecific T cellengager
antibody constructs can mediate bystander tumor cellkilling)》,《科学公共图书馆综合卷(PLoS ONE)》12(8):e0183390中所描述的那些药剂，所述文献的内容以全文引用的方式并入本文中。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为双特异性T细胞接合体
抗体构建体。在一些实施例中，双特异性T细胞接合体
抗体构建体为CD19/CD3双特异性抗体构建体。在一些实施例中，双特异性T细胞接合体
抗体构建体为EGFR/CD3双特异性抗体构建体。在一些实施例中，双特异性T细胞接合体
抗体构建体活化T细胞。在一些实施例中，双特异性T细胞接合体
抗体构建体活化T细胞，其释放诱导旁观者细胞上细胞间粘附分子1(ICAM-1)和FAS的上调的细胞因子。在一些实施例中，双特异性T细胞接合体
抗体构建体活化T细胞，其引起诱导的旁观者细胞溶解。在一些实施例中，旁观者细胞在实体肿瘤中。在一些实施例中，所溶解的旁观者细胞靠近
活化的T细胞。在一些实施例中，旁观者细胞包括肿瘤相关抗原(TAA)阴性癌细胞。在一些实施例中，旁观者细胞包括EGFR阴性癌细胞。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为阻断PD-L1/PD1轴线和/或CTLA4的抗体。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为离体扩张的肿瘤浸润性T细胞。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为将T细胞与肿瘤相关表面抗原(TAA)直接连接的双特异性抗体构建体或嵌合抗原受体(CAR)。
示例性免疫检查点抑制剂
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为如本文所描述的免疫检查点抑制剂。
如本文中所使用，术语“检查点抑制剂”涉及适用于防止癌细胞避开患者的免疫系统的药剂。抗肿瘤免疫瓦解的主要机制中的一个被称为“T细胞耗竭”，其由长期暴露于已经引起抑制性受体上调的抗原引起。这些抑制性受体充当免疫检查点以便预防不受控的免疫反应。
PD-1和协同抑制受体，如细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA-4、B和T淋巴细胞衰减子(BTLA；CD272)、T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域-3(Tim-3)、淋巴细胞活化基因-3(Lag-3；CD223)等通常被称作检查点调节因子。其充当分子“门卫(gatekeeper)”，其允许细胞外信息指示是否应进行细胞周期进程和其它细胞内信号传导过程。
在一些实施例中，免疫检查点抑制剂为PD-1抗体。PD-1结合于程序性细胞死亡1受体(PD-1)以防止受体结合于抑制性配体PDL-1，因此覆盖肿瘤抑制宿主抗肿瘤免疫反应的能力。
在一个方面，检查点抑制剂为生物治疗剂或小分子。在另一方面，检查点抑制剂为单克隆抗体、人类化抗体、全人类抗体、融合蛋白或其组合。在另一方面中，检查点抑制剂抑制选自以下的检查点蛋白：CTLA-4、PDLl、PDL2、PDl、B7-H3、B7-H4、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、LAG3、VISTA、KIR、2B4、CD160、CGEN-15049、CHK 1、CHK2、A2aR、B-7家族配体或其组合。在一个额外方面中，检查点抑制剂与选自以下的检查点蛋白的配体相互作用：CTLA-4、PDLl、PDL2、PDl、B7-H3、B7-H4、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、LAG3、VISTA、KIR、2B4、CD160、CGEN-15049、CHK 1、CHK2、A2aR、B-7家族配体或其组合。在一个方面，检查点抑制剂为免疫刺激剂、T细胞生长因子、白介素、抗体、疫苗或其组合。在另一方面中，白介素为IL-7或IL-15。在一个特定方面中，白介素为糖基化IL-7。在一个额外方面中，疫苗为树突状细胞(DC)疫苗。
检查点抑制剂包含以统计学上显著的方式阻断或抑制免疫系统的抑制路径的任何药剂。此类抑制剂可包含小分子抑制剂或可包含与免疫检查点受体结合且阻断或抑制免疫检查点受体的抗体或其抗原结合片段或与免疫检查点受体配体结合且阻断或抑制免疫检查点受体配体的抗体。可受到靶向以阻断或抑制的说明性检查点分子包含但不限于CTLA-4、PDL1、PDL2、PD1、B7-H3、B7-H4、BTLA、HVEM、GAL9、LAG3、TIM3、VISTA、KIR、2B4(属于分子的CD2家族且在所有NK、γδ和记忆CD8+(αβ)T细胞上表达)、CD160(也称为BY55)、CGEN-15049、CHK 1和CHK2激酶、A2aR和各种B-7家族配体。B7家族配体包含但不限于B7-1、B7-2、B7-DC、B7-H1、B7-H2、B7-H3、B7-H4、B7-H5、B7-H6和B7-H7。检查点抑制剂包含结合于且阻断或抑制以下中的一或多种的活性的抗体或其抗原结合片段、其它结合蛋白、生物治疗剂或小分子：CTLA-4、PDL1、PDL2、PD1、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、LAG3、VISTA、KIR、2B4、CD160和CGEN-15049。说明性免疫检查点抑制剂包含曲美单抗(CTLA-4阻断抗体)、抗OX40、PD-Ll单克隆抗体(抗B7-Hl；MEDI4736)、MK-3475(PD-1阻断剂)、纳武单抗(抗PDl抗体)、CT-011(抗PDl抗体)、BY55单克隆抗体、AMP224(抗PDLl抗体)、BMS-936559(抗PDLl抗体)、MPLDL3280A(抗PDLl抗体)、MSB0010718C(抗PDLl抗体)和伊匹单抗(抗CTLA-4检查点抑制剂)。检查点蛋白配体包含但不限于PD-Ll、PD-L2、B7-H3、B7-H4、CD28、CD86和TIM-3。
在某些实施例中，免疫检查点抑制剂选自PD-1拮抗剂、PD-L1拮抗剂和CTLA-4拮抗剂。在一些实施例中，检查点抑制剂选自由以下组成的群组：纳武单抗
伊匹单抗
和帕博利珠单抗
在一些实施例中，检查点抑制剂选自纳武单抗(抗PD-1抗体，
百时美施贵宝公司)；帕博利珠单抗(抗PD-1抗体，
默克)；伊匹单抗(抗CTLA-4抗体，
百时美施贵宝公司)；德瓦鲁单抗(抗PD-L1抗体，
阿斯利康公司)；和阿特珠单抗(atezolizumab)(抗PD-L1抗体，
基因泰克)。
在一些实施例中，检查点抑制剂选自由以下组成的群组：拉立珠单抗(MK-3475)、纳武单抗(BMS-936558)、匹地立珠单抗(CT-011)、AMP-224、MDX-1105、MEDI4736、MPDL3280A、BMS-936559、伊匹单抗、利瑞鲁单抗(lirlumab)、IPH2101、帕博利珠单抗
和曲美单抗。
在一些实施例中，免疫检查点抑制剂为REGN2810(再生元)，一种抗PD-1抗体，其在患有基底细胞癌(NCT03132636)、NSCLC(NCT03088540)、皮肤鳞状细胞癌(NCT02760498)、淋巴瘤(NCT02651662)和黑素瘤(NCT03002376)的患者中进行测试；匹地立珠单抗(曲泰克(CureTech))，也称为CT-011，一种结合于PD-1的抗体，其针对弥漫性大B细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤进行临床试验；阿维鲁单抗(
辉瑞/默克集团)，也称为MSB0010718C)，一种完全人类IgG1抗PD-L1抗体，其针对非小细胞肺癌、梅克尔细胞癌(Merkel cellcarcinoma)、间皮瘤、实体肿瘤、肾癌、卵巢癌、膀胱癌、头颈癌和胃癌进行临床试验；或PDR001(诺华)，一种结合于PD-1的抑制性抗体，其针对非小细胞肺癌、黑素瘤、三阴性乳腺癌和晚期或转移性实体肿瘤进行临床试验。曲美单抗(CP-675,206；阿斯利康公司)为针对CTLA-4的完全人类单克隆抗体，其已在临床试验中针对多种适应症进行研究，所述适应症包含：间皮瘤、结肠直肠癌、肾癌、乳腺癌、肺癌和非小细胞肺癌、胰腺导管腺癌、胰腺癌、生殖细胞癌、头颈部鳞状细胞癌、肝细胞癌、前列腺癌、子宫内膜癌、肝中的转移癌、肝癌、大B细胞淋巴瘤、卵巢癌、宫颈癌、转移性间变性甲状腺癌、尿路上皮癌、输卵管癌、多发性骨髓瘤、膀胱癌、软组织肉瘤和黑素瘤。AGEN-1884(安吉纳斯(Agenus))为针对晚期实体肿瘤在1期临床试验中进行研究的抗CTLA4抗体(NCT02694822)。
在一些实施例中，检查点抑制剂为含有T细胞免疫球蛋白粘蛋白的蛋白质-3(TIM-3)的抑制剂。可用于本发明中的TIM-3抑制剂包含TSR-022、LY3321367和MBG453。TSR-022(泰沙诺(Tesaro))为正在针对实体肿瘤进行研究的抗TIM-3抗体(NCT02817633)。LY3321367(礼来公司)为正在针对实体肿瘤进行研究的抗TIM-3抗体(NCT03099109)。MBG453(诺华)为正在针对晚期恶性肿瘤进行研究的抗TIM-3抗体(NCT02608268)。
在一些实施例中，检查点抑制剂为具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体，或TIGIT(一种在某些T细胞和NK细胞上的免疫受体)的抑制剂。可以用于本发明中的TIGIT抑制剂包含BMS-986207(百时美施贵宝公司)，一种抗TIGIT单克隆抗体(NCT02913313)；OMP-313M32(昂科麦德(Oncomed))；和抗TIGIT单克隆抗体(NCT03119428)。
在一些实施例中，检查点抑制剂为淋巴细胞活化基因-3(LAG-3)的抑制剂。可以用于本发明中的LAG-3抑制剂包含BMS-986016和REGN3767以及IMP321。BMS-986016(百时美施贵宝公司)，一种抗LAG-3抗体，正在针对神经胶母细胞瘤和神经胶质肉瘤进行研究(NCT02658981)。REGN3767(再生元)也是一种抗LAG-3抗体，且正在针对恶性肿瘤进行研究(NCT03005782)。IMP321(Immutep S.A.)为正在针对黑素瘤(NCT02676869)；腺癌(NCT02614833)；和转移性乳腺癌(NCT00349934)进行研究的LAG-3-Ig融合蛋白。
可用于本发明中的检查点抑制剂包含OX40激动剂。正在临床试验中研究的OX40激动剂包含PF-04518600/PF-8600(辉瑞)，一种激动性抗OX40抗体，针对转移性肾癌(NCT03092856)和晚期癌症和赘瘤(NCT02554812；NCT05082566)；GSK3174998(默克)，一种激动性抗OX40抗体，处于1期癌症试验中(NCT02528357)；MEDI0562(医学免疫公司(Medimmune)/阿斯利康公司)，一种激动性抗OX40抗体，针对晚期实体肿瘤(NCT02318394和NCT02705482)；MEDI6469，一种激动性抗OX40抗体(医学免疫公司/阿斯利康公司)，针对患有结肠直肠癌(NCT02559024)、乳腺癌(NCT01862900)、头颈癌(NCT02274155)和转移性前列腺癌(NCT01303705)的患者；和BMS-986178(百时美施贵宝公司)，一种激动性抗OX40抗体，针对晚期癌症(NCT02737475)。
可用于本发明中的检查点抑制剂包含CD137(也称为4-1BB)激动剂。正在临床试验中进行研究的CD137激动剂包含乌托鲁单抗(utomilumab)(PF-05082566,辉瑞)，一种激动性抗CD137抗体，针对弥漫性大B细胞淋巴瘤(NCT02951156)且针对晚期癌症和赘瘤(NCT02554812和NCT05082566)；乌瑞芦单抗(BMS-663513,百时美施贵宝公司)，一种激动性抗CD137抗体，针对黑素瘤和皮肤癌(NCT02652455)和神经胶母细胞瘤和神经胶质肉瘤(NCT02658981)。
可用于本发明中的检查点抑制剂包含CD27激动剂。正在临床试验中进行研究的CD27激动剂包含伐立鲁单抗(CDX-1127，塞德斯制药)，一种激动性抗CD27抗体，针对鳞状细胞头颈癌、卵巢癌、结肠直肠癌、肾细胞癌和神经胶母细胞瘤(NCT02335918)；淋巴瘤(NCT01460134)；和神经胶质瘤和星形细胞瘤(NCT02924038)。
可用于本发明中的检查点抑制剂包含糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体(GITR)激动剂。正在临床试验中进行研究的GITR激动剂包含TRX518(立普制药(LeapTherapeutics))，一种激动性抗GITR抗体，针对恶性黑素瘤和其它恶性实体肿瘤(NCT01239134和NCT02628574)；GWN323(诺华)，一种激动性抗GITR抗体，针对实体肿瘤和淋巴瘤(NCT 02740270)；INCAGN01876(因塞特/安吉纳斯)，一种激动性抗GITR抗体，针对晚期癌症(NCT02697591和NCT03126110)；MK-4166(默克)，一种激动性抗GITR抗体，针对实体肿瘤(NCT02132754)；和MEDI1873(医学免疫公司/阿斯利康公司)，一种具有人类IgG1 Fc结构域的激动性六聚GITR配体分子，针对晚期实体肿瘤(NCT02583165)。
可用于本发明中的检查点抑制剂包含诱导性T细胞协同刺激因子(ICOS，也称为CD278)激动剂。正在临床试验中研究的ICOS激动剂包含MEDI-570(医学免疫公司)，一种激动性抗ICOS抗体，针对淋巴瘤(NCT02520791)；GSK3359609(默克)，一种激动性抗ICOS抗体，处于1期中(NCT02723955)；JTX-2011(琼斯制药(Jounce Therapeutics))，一种激动性抗ICOS抗体，处于1期中(NCT02904226)。
可用于本发明中的检查点抑制剂包含杀伤IgG样受体(KIR)抑制剂。正在临床试验中研究的KIR抑制剂包含利瑞鲁单抗(IPH2102/BMS-986015，因内制药/百时美施贵宝公司)，一种抗KIR抗体，针对白血病(NCT01687387、NCT02399917、NCT02481297、NCT02599649)、多发性骨髓瘤(NCT02252263)和淋巴瘤(NCT01592370)；IPH2101(1-7F9，因内制药)，针对骨髓瘤(NCT01222286和NCT01217203)；和IPH4102(因内制药)，一种结合于长细胞质尾区的三个结构域的抗KIR抗体(KIR3DL2)，针对淋巴瘤(NCT02593045)。
可用于本发明中的检查点抑制剂包含CD47与信号调节蛋白α(SIRPa)之间的相互作用的CD47抑制剂。正在临床试验中研究的CD47/SIRPa抑制剂包含ALX-148(阿雷克所制药(Alexo Therapeutics))，一种结合于CD47并阻止CD47/SIRPa介导的信号传导的(SIRPa)拮抗性变异体，处于1期中(NCT03013218)；TTI-621(SIRPa-Fc，延龄草制药(TrilliumTherapeutics))，一种通过使SIRPa的N端CD47结合结构域与人类IgG1的Fc结构域连接而产生的可溶性重组融合蛋白，其通过结合人类CD47而起作用，且阻止其将其“不要吃(do noteat)”信号递送到巨噬细胞，处于1期临床试验中(NCT02890368和NCT02663518)；CC-90002(塞尔基因)，一种抗CD47抗体，针对白血病(NCT02641002)；和Hu5F9-G4(四十七公司(FortySeven,Inc.))，针对结肠直肠赘瘤和实体肿瘤(NCT02953782)、急性骨髓白血病(NCT02678338)和淋巴瘤(NCT02953509)。
可用于本发明中的检查点抑制剂包含CD73抑制剂。正在临床试验中进行研究的CD73抑制剂包含MEDI9447(医学免疫公司)，一种抗CD73抗体，针对实体肿瘤(NCT02503774)；和BMS-986179(百时美施贵宝公司)，一种抗CD73抗体，针对实体肿瘤(NCT02754141)。
可用于本发明中的检查点抑制剂包含干扰素基因蛋白质的刺激因子(STING，也称为跨膜蛋白173或TMEM173)的激动剂。正在临床试验中研究的STING激动剂包含MK-1454(默克)，一种激动性合成环状二核苷酸，针对淋巴瘤(NCT03010176)；和ADU-S100(MIW815，阿杜罗生物技术(Aduro Biotech)/诺华)，一种激动性合成环状二核苷酸，处于1期中(NCT02675439和NCT03172936)。
在一些实施例中，STAT3抑制/降解可显著促进CDN诱导的STING信号传导和抗肿瘤免疫性(裴(Pei)等人,《癌症快报(Can.Lett.)》2019,450:110)。
可用于本发明中的检查点抑制剂包含CSF1R抑制剂。正在临床试验中研究的CSF1R抑制剂包含培西达替尼(pexidartinib)(PLX3397，普莱克西康公司(Plexxikon))，一种CSF1R小分子抑制剂，针对结肠直肠癌、胰腺癌、转移性和晚期癌症(NCT02777710)和黑素瘤、非小细胞肺癌、鳞状细胞头颈癌、胃肠道基质瘤(GIST)和卵巢癌(NCT02452424)；和IMC-CS4(LY3022855，礼来公司)，一种抗CSF-1R抗体，针对胰腺癌(NCT03153410)、黑素瘤(NCT03101254)和实体肿瘤(NCT02718911)；和BLZ945(4-[2((1R,2R)-2-羟环己基氨基)-苯并噻唑-6-基氧基]-吡啶-2-甲酸甲基酰胺，诺华)，一种经口可用的CSF1R抑制剂，针对晚期实体肿瘤(NCT02829723)。
可用于本发明中的检查点抑制剂包含NKG2A受体抑制剂。正在临床试验中进行研究的NKG2A受体抑制剂包含莫那利珠单抗(IPH2201，因内制药)，一种抗NKG2A抗体，针对头颈部赘瘤(NCT02643550)和慢性淋巴细胞性白血病(NCT02557516)。
在一些实施例中，免疫检查点抑制剂选自纳武单抗、帕博利珠单抗、伊匹单抗、阿维鲁单抗、德瓦鲁单抗、阿特珠单抗或匹地立珠单抗。
范例
缩写
Ac：乙酰基
AcOH：乙酸
ACN：乙腈
Ad：金刚烷基
AIBN：2,2'-偶氮二异丁腈
Anhyd：无水
Aq：水性
B2Pin2：双(频哪醇根基)二硼-4,4,4',4',5,5',5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼戊烷)
BINAP：2,2-双(二苯膦基)-1,1-联萘
BH3：硼烷
Bn：苯甲基
Boc：叔丁氧基羰基
Boc2O：二碳酸二叔丁酯
BPO：过氧化苯甲酰
nBuOH：正丁醇
CDI：羰基二咪唑
COD：环辛二烯
d：天
DABCO：1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷
DAST：三氟化二乙氨基硫
dba：二亚苄基丙酮
DBU：1,8-二氮双环[5.4.0]十一-7-烯
DCE：1,2-二氯乙烷
DCM：二氯甲烷
DEA：二乙胺
DHP：二氢吡喃
DIBAL-H：二异丁基氢化铝
DIPA：二异丙胺
DIPEA或DIEA：N,N-二异丙基乙胺
DMA：N,N-二甲基乙酰胺
DME：1,2-二甲氧基乙烷
DMAP：4-二甲氨基吡啶
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
DMP：戴斯-马丁高碘烷(Dess-Martin periodinane)
DMSO：二甲亚砜
DPPA：叠氮磷酸二苯酯
dppf：1,1'-双(二苯膦基)二茂铁
EDC或EDCI：1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐
ee：对映体过量
ESI：电喷雾电离
EA：乙酸乙酯
EtOAc：乙酸乙酯
EtOH：乙醇
FA：甲酸
h或hrs：小时
HATU：六氟磷酸N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲鎓
HCl：盐酸
HPLC：高效液相色谱
HOAc：乙酸
IBX：2-碘酰基苯甲酸
IPA：异丙醇
KHMDS：六甲基二硅氮化钾
K2CO3：碳酸钾
LAH：氢化铝锂
LDA：二异丙基氨基锂
m-CPBA：间氯过苯甲酸
M：摩尔
MeCN：乙腈
MeOH：甲醇
Me2S：二甲硫
MeONa：甲醇钠
MeI：碘甲烷
min：分钟
mL：毫升
mM：毫摩尔
mmol：毫摩尔
MPa：兆帕斯卡
MOMCl：甲基氯甲基醚
MsCl：甲磺酰氯
MTBE：甲基叔丁基醚
nBuLi：正丁基锂
NaNO2：亚硝酸钠
NaOH：氢氧化钠
Na2SO4：硫酸钠
NBS：N-溴代丁二酰亚胺
NCS：N-氯丁二酰亚胺
NFSI：N-氟苯磺酰亚胺
NMO：N-甲基吗啉N-氧化物
NMP：N-甲基吡咯烷
NMR：核磁共振
℃：摄氏度
Pd/C：钯/碳
Pd(OAc)2：乙酸钯
PBS：磷酸盐缓冲生理盐水
PE：石油醚
POCl3：三氧氯化磷
PPh3：三苯膦
PyBOP：六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻Rel：相对
R.T.或rt：室温
sat：饱和
SEMCl：氯甲基-2-三甲基硅烷基乙基醚
SFC：超临界流体色谱
SOCl2：二氯化硫
tBuOK：叔丁醇钾
TBAB：溴化四丁基铵
TBAI：碘化四丁基铵
TEA：三乙胺
Tf：三氟甲磺酸酯
TfAA、TFMSA或Tf2O：三氟甲磺酸酸酐
TFA：三氟乙酸
TIPS：三异丙基硅烷基
THF：四氢呋喃
THP：四氢吡喃
TLC：薄层色谱
TMEDA：四甲基乙二胺
pTSA：对甲苯磺酸
wt：重量
Xantphos：4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨
通用合成方法
以下实例意图说明本发明，且不应被解释为对其的限制。温度以摄氏度给出。如果未另外提到，则所有蒸发都是在减压下，优选在约15mm Hg与100mm Hg之间(＝20-133mbar)进行。最终产物、中间物和起始材料的结构通过标准分析方法确认，例如显微分析和光谱分析特征，例如MS、IR、NMR。所使用的缩写为所属领域中的那些常规缩写。
用于合成本发明化合物的所有起始材料、构造部分、试剂、酸、碱、脱水剂、溶剂和催化剂是可商购的，或可通过所属领域的技术人员已知的有机合成方法产生(胡本-韦尔(Houben-Weyl)第4版1952，《有机合成方法(Methods of Organic Synthesis)》，蒂梅(Thieme)，第21卷)。此外，本发明化合物可通过所属领域的一般技术人员已知的有机合成方法产生，如以下实例中所示。
除非另外说明，否则所有反应都在氮气或氩气下进行。
质子NMR(1H NMR)在氘化溶剂中进行。在本文所公开的某些化合物中，一或多个1H位移与残余蛋白溶剂信号重叠；这些信号尚未报道于下文所提供的实验中。
分析仪器表：
对于酸性LCMS数据：LCMS记录在装备有电喷雾电离和四重MS检测器[ES+ve得到MH+]且装备有Chromolith Flash RP-18e 25*2.0mm的安捷伦1200系列LC/MSD或岛津LCMS2020上，用0.0375体积％TFA/水(溶剂A)和0.01875体积％TFA/乙腈(溶剂B)洗脱。将其它LCMS记录在附接有安捷伦6120质量检测器的安捷伦1290Infinity RRLC上。所使用的柱为BEH C18 50*2.1mm，1.7微米。柱流速为0.55ml/min且使用流动相(A)2mM乙酸铵/0.1％甲酸/水和(B)0.1％甲酸/乙腈。
对于碱性LCMS数据：LCMS记录在装备有电喷雾电离和四重MS检测器[ES+ve得到MH+]且装备有Xbridge C18的捷伦1200系列LC/MSD或岛津LCMS2020、填充有5mm经C18涂布的二氧化硅的2.1×50mm柱或填充有5mm经C18涂布的二氧化硅的Kinetex EVO C18 2.1×30mm柱上，用0.05体积％NH3·H2O/水(溶剂A)和乙腈(溶剂B)洗脱。
HPLC分析方法：HPLC在X Bridge C18 150*4.6mm，5微米上进行。柱流速为1.0ml/min且使用流动相(A)0.1％氨/水和(B)0.1％氨/乙腈。
制备型HPLC分析方法：在岛津LC-20AP和UV检测器上纯化化合物。所使用的柱为X-BRIDGE C18(250*19)mm，5μ。柱流速为16.0ml/min。流动相使用(A)0.1％甲酸/水和(B)乙腈。碱方法使用(A)5mM碳酸氢铵和0.1％NH3/水和(B)乙腈或(A)0.1％氢氧化铵/水和(B)乙腈。在202nm和254nm下记录UV光谱。
NMR方法：将1H NMR光谱记录在Bruker Ultra Shield Advance 400MHz/5mm探针(BBFO)上。化学位移以百万分率报道。
中间物
(3S,6S,10aS)-6-[(叔丁氧基羰基)氨基]-5-氧代-八氢-1H-吡咯并[1,2-a]氮芳辛-3-甲酸(中间物A)
如孙(Sun)等人,《美国化学学会杂志》2007,129(49):15279-15294和WO2007130626中所描述合成(3S,6S,10aS)-6-[(叔丁氧基羰基)氨基]-5-氧代-八氢-1H-吡咯并[1,2-a]氮芳辛-3-甲酸。
2-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基羰基)-1H-吲哚-5-羰基膦酸(中间物B)
步骤1-5-溴-1H-吲哚-2-甲酸叔丁酯。在25℃下在氮气气氛下向5-溴-1H-吲哚-2-甲酸(20.00g，83.31mmol，CAS号7254-19-5)于THF(250.00mL)中的搅拌溶液中逐份添加2,2,2-三氯乙酰亚胺叔丁酯(45.51g，208.29mmol)。在0℃下历时10min向以上混合物中逐滴添加BF3.Et2O(2.36g，16.66mmol)。将所得混合物在rt下搅拌过夜。在完成后，将反应物用饱和Na2CO3水溶液(200mL)淬灭且用水(100mL)稀释。随后用EtOAc(3×100mL)萃取混合物，将合并的有机层用水(3×100mL)洗涤且经无水Na2SO4干燥。在过滤后，在减压下浓缩滤液且通过硅胶柱色谱纯化残余物，用PE/EtOAc(20/1)洗脱，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(22.8g，92％产率)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.90(s,1H),7.86(d,J＝1.9Hz,1H),7.42(d,J＝8.8Hz,1H),7.36(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H),7.03(dd,J＝2.2,0.9Hz,1H),1.57(s,9H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M-1)]-＝293.9,295.9。
步骤2-5-((二乙氧基磷酰基)羰基)-1H-吲哚-2-甲酸叔丁酯。继而在rt下向5-溴-1H-吲哚-2-甲酸叔丁酯(20.00g，67.53mmol)于甲苯(300.00mL)中的搅拌混合物中添加Pd2(dba)3 .CHCl3(3.5g，3.4mmol)、XantPhos(1.96g，3.38mmol)和TEA(6.84g，67.53mmol)。将反应系统在真空下脱气且用CO吹扫若干次并在25℃下在CO气囊(约1atm)下搅拌10min。随后将膦酸二乙酯(9.32g，67.53mmol)添加到以上混合物中且将所得混合物在90℃下在CO气氛下搅拌4h。在完成后，过滤反应混合物且用DCM(3×15mL)洗涤滤饼。在减压下浓缩滤液且通过反相快速用以下条件(柱：Spherical C18，20-40μm，330g；流动相A：水(0.05％FA)，流动相B：ACN；流动速率：80mL/min；梯度(B％)：5％-5％，8min；40％-70％，30min；95％，5min；检测器：254nm；Rt：35min)纯化粗产物，得到呈黄色固体状的标题化合物(18g，70％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.28(s,1H),8.76(d,J＝1.7Hz,1H),7.97(dd,J＝8.9,1.7Hz,1H),7.63-7.57(m,1H),7.37-7.34(m,1H),4.23-4.15(m,4H),1.58(s,9H),1.29(t,J＝7.0Hz,6H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+1)]+＝382.1。
步骤3-5-((二乙氧基磷酰基)羰基)-1H-吲哚-2-甲酸。在rt下向5-[(二乙氧基磷酰基)羰基]-1H-吲哚-2-甲酸叔丁酯(55.00g，144.22mmol)于DCM(1100mL)中的搅拌溶液中逐滴添加TFA(500mL)且将所得混合物在rt下在氮气气氛下搅拌2h。在完成后，在减压下浓缩所得混合物。用Et2O(1000mL)湿磨残余物，得到呈淡棕色固体状的标题化合物(46g，98％产率)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.36(s,1H),8.78(d,J＝1.7Hz,1H),7.96(dd,J＝8.9,1.7Hz,1H),7.61-7.55(m,1H),7.39(dd,J＝2.1,0.9Hz,1H),4.21-4.18(m,4H),1.29(t,J＝7.0Hz,6H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+1)]+＝326.1.
步骤4-5-[(二乙氧基磷酰基)羰基]-1H-吲哚-2-甲酸2,3,4,5,6-五氟苯酯(中间物AR)。在rt下在空气气氛下向5-[(二乙氧基磷酰基)羰基]-1H-吲哚-2-甲酸(100.00g，307.45mmol)和五氟苯酚(84.89g，461.17mmol)于DCM(1.50L)中的搅拌溶液中添加DCC(95.15g，461.17mmol)。将所得混合物在rt下在氮气气氛下搅拌过夜。在完成后，过滤所得混合物且用DCM(3×100mL)洗涤滤饼。随后将滤液在减压下浓缩至300mL DCM且用己烷(1L)稀释混合物。通过过滤收集沉淀固体且用己烷(3×100mL)洗涤，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(150g，含有痕量DCU)。
步骤5-2-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基羰基)-1H-吲哚-5-羰基膦酸。在rt下在氩气气氛下向5-[(二乙氧基磷酰基)羰基]-1H-吲哚-2-甲酸2,3,4,5,6-五氟苯酯(65.00g，132.30mmol)于无水DCM(1300mL)中的搅拌溶液中逐滴添加TMSI(79.42g，396.90mmol)。将所得混合物在rt下在氩气气氛下搅拌30min。在完成后，在减压下浓缩混合物。随后将残余物溶解于无水MeCN(500mL)中，随后将饱和Na2S2O3水溶液(50mL)滴入溶液中，直到深棕色溶液变为淡黄色且产生沉淀。过滤悬浮液且用ACN/水(10/1，50mL，三次)洗涤滤饼且收集。用Et2O(500ml)湿磨所收集固体，得到呈灰白色固体状的标题化合物(45g，78％)。LCMS(ESI,m/z):(M+1)+434.0。
5-[3-[(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-氨基甲酰基丁氧基]-2-氯苯基]戊酸(中间物C)
步骤1-(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-氨基甲酰基丁酸甲酯。在rt下在氮气气氛下向(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-氨基甲酰基丁酸(200g，812mmol，CAS号13726-85-7)于DCM(2L)中的溶液中逐份添加MeOH(130g，4.06mol)、DCC(201g，0.97mol)和DMAP(9.92g，81mmol)。将所得混合物在rt下在氮气气氛下搅拌16h。在完成后，过滤反应混合物且用DCM(300mL×3)洗涤滤饼。在减压下浓缩滤液且通过硅胶柱色谱纯化残余物，用1％甲醇MeOH/乙酸乙酯洗脱，得到呈白色固体状的标题化合物(180g，85％产率)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.29-7.22(m,2H),6.77(s,1H),3.95(td,J＝8.6,5.0Hz,1H),3.62(s,3H),2.13(t,J＝7.5Hz,2H),1.91(dd,J＝13.3,5.9Hz,1H),1.72(dd,J＝14.2,8.1Hz,1H),1.38(s,9H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+1)]+＝261.2。
步骤2-N-[(2S)-4-氨基甲酰基-1-羟基丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯。在0℃下在氮气气氛下向(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-氨基甲酰基丁酸甲酯(180g，0.69mol)于MeOH(800mL)和THF(1.6L)中的溶液中逐份添加NaBH4(52g，1.38mol)。将所得混合物在rt下搅拌16h。在完成后，在减压下浓缩混合物。通过硅胶柱色谱纯化残余物，用10％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到呈白色固体状的标题化合物(150g，93％产率)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.23(s,1H),6.69(s,1H),6.47(d,J＝8.1Hz,1H),4.58(br,1H),3.33(p,J＝5.4Hz,2H),3.26-3.17(m,1H),2.04(q,J＝7.7Hz,2H),1.80-1.66(m,1H),1.47-1.43(m,1H),1.38(s,9H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+1)]+＝233.2。
步骤3-N-[(2S)-4-氨基甲酰基-1-羟基丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯。在0℃下在氮气气氛下向3-溴-2-氯苯酚(21.4g，103mmol)于THF(200mL)中的溶液中逐份添加PPh3(27.1g，103mmol)和DEAD(18g，103mmol)。随后历时10min将N-[(2S)-4-氨基甲酰基-1-羟基丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯(20g，86mmol)于DMF(30mL)中的溶液添加到以上溶液中。将所得混合物在rt下在氮气气氛下搅拌3h。在完成后，在减压下浓缩反应混合物。通过硅胶柱色谱纯化残余物，用17％乙酸乙酯/石油醚洗脱，得到呈白色固体状的标题化合物(13g，36％产率)：1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.66-7.57(m,1H),7.32(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.23(dd,J＝10.4,5.6Hz,2H),6.80(d,J＝8.4Hz,1H),6.72(s,1H),4.06-3.89(m,2H),3.78-3.74(m,1H),2.24-2.10(m,1H),2.15-2.01(m,1H),1.91-1.73(m,1H),1.63-1.59(m,1H),1.37(s,9H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+1)]+＝421.0,423.0。
步骤4-5-[3-[(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-氨基甲酰基丁氧基]-2-氯苯基]戊-4-炔酸甲酯。在rt下在氮气气氛下向N-[(2S)-1-(3-溴-2-氯苯氧基)-4-氨基甲酰基丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯(4g，10mmol)于DMSO(30mL)中的搅拌溶液中添加戊-4-炔酸甲酯(3.19g，28.4mmol，CAS号21565-82-2)、TEA(10mL)、Pd(PPh3)4(1.10g，0.95mmol)和CuI(180mg，0.95mmol)。随后将所得混合物在80℃下在氮气气氛下搅拌3h。在完成后，将混合物冷却到rt且过滤。用DCM(3×100mL)洗涤滤饼且在减压下浓缩滤液。通过反向快速色谱(柱：Spherical C18，20-40μm，330g；流动相A：水(加10mM NH4CO3)；流动相B：ACN；流动速率：85mL/min；B的梯度:5％，12min；5％-35％，10min；35％-75％，15min；75％-95％，10min，检测器：UV 254/220nm，在55％B下收集所需产物)纯化残余物且在减压下浓缩和冻干，得到呈白色固体状的标题化合物(4.2g，98％产率)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.31-7.20(m,2H),7.15(d,J＝8.2Hz,1H),7.11-7.03(m,1H),6.83(d,J＝8.4Hz,1H),6.75(s,1H),3.96(dd,J＝6.2,3.0Hz,2H),3.78(s,1H),3.65(s,3H),2.80-2.59(m,4H),2.16-2.12(m,2H),1.85-1.81(s,1H),1.63-1.59(m,1H),1.40(s,9H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+1)]+＝453.1。
步骤5-5-[3-[(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-氨基甲酰基丁氧基]-2-氯苯基]戊酸甲酯。在rt下在氮气气氛下向5-[3-[(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-氨基甲酰基丁氧基]-2-氯苯基]戊-4-炔酸甲酯(4.00g，8.83mmol)于MeOH(40mL)中的搅拌溶液中逐份添加PtO2(200mg，0.88mmol)。将所得混合物在rt下在氢气气氛(1.5atm)下搅拌16h。在完成后，过滤反应混合物且用MeOH(3×10mL)洗涤滤饼。在减压下浓缩滤液，得到呈白色固体状的标题化合物(3.7g，92％产率)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.27(s,1H),7.20(t,J＝7.9Hz,1H),6.98(dd,J＝8.4,1.4Hz,1H),6.90(dd,J＝7.7,1.3Hz,1H),6.81(d,J＝8.5Hz,1H),6.77-6.72(m,1H),3.92(d,J＝6.1Hz,2H),3.82-3.72(m,1H),3.58(s,3H),2.69(s,2H),2.38-2.29(m,2H),2.23-2.05(m,2H),1.91-1.78(m,1H),1.69-1.59(m,1H),1.59-1.51(m,4H),1.39(s,9H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+1)]+＝457.2。
步骤6-5-[3-[(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-氨基甲酰基丁氧基]-2-氯苯基]戊酸。在rt下在空气气氛下向5-[3-[(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-氨基甲酰基丁氧基]-2-氯苯基]戊酸甲酯(3.70g，8.10mmol)于THF(40mL)中的搅拌溶液中逐滴添加含LiOH(1.94g，80.97mmol)的H2O(40mL)。将所得混合物在rt下在空气气氛下搅拌2h。在完成后，用浓HCl将混合物酸化到pH＝4。随后用CH2Cl2(3×60mL)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(2×60mL)洗涤且经无水Na2SO4干燥。在过滤后，在减压下浓缩滤液，得到呈白色固体状的标题化合物(3.3g，92％产率)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.00(s,1H),7.30-7.25(m,1H),7.20(t,J＝7.9Hz,1H),6.98(dd,J＝8.3,1.4Hz,1H),6.91(dd,J＝7.6,1.3Hz,1H),6.81(d,J＝8.4Hz,1H),6.75(s,1H),3.92(d,J＝6.1Hz,2H),3.82-3.72(m,1H),2.69(t,J＝6.9Hz,2H),2.28-2.21(m,2H),2.19-2.05(m,2H),1.90-1.72(m,2H),1.68-1.49(m,4H),1.39(s,9H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+1)]+＝443.1。
(2S,4R)-1-[(2S)-2-(5-[3-[(2S)-2-氨基-4-氨基甲酰基丁氧基]-2-氯苯基]戊酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(中间物D)
步骤1-N-[(2S)-4-氨基甲酰基-1-[2-氯-3-(3-[[(2S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酰基]丙基)苯氧基]丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯。在rt下在氮气气氛下向5-[3-[(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-氨基甲酰基丁氧基]-2-氯苯基]戊酸(3.30g，7.45mmol，中间物C)于DMA(40mL)中的溶液中添加HATU(3.40g，8.94mmol)、TEA(2.26g，22.35mmol)、(2S,4R)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(4.30g，8.94mmol，CAS号1448189-80-7)且将混合物搅拌16h。在完成后，在减压下浓缩所得混合物且通过反相快速色谱(柱，C18硅胶；流动相，MeCN/水(加10mmol/L NH4HCO3)，在25min内，40％到60％梯度；检测器，UV254/220nm，在53％B下收集所需洗脱份)纯化残余物，浓缩且冻干，得到呈白色固体状的标题化合物(6.3g，99％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.99(s,1H),8.39(d,J＝7.8Hz,1H),7.85(d,J＝9.2Hz,1H),7.45(d,J＝8.3Hz,2H),7.39(d,J＝8.3Hz,2H),7.30(d,J＝15.6Hz,1H),7.20(t,J＝7.9Hz,1H),6.98(d,J＝8.2Hz,1H),6.91(dd,J＝7.6,1.3Hz,1H),6.81(d,J＝8.5Hz,1H),6.75(s,1H),5.11(d,J＝3.5Hz,1H),4.99-4.87(m,1H),4.53(d,J＝9.3Hz,1H),4.44(t,J＝8.0Hz,1H),4.31-4.27(m,1H),3.93(d,J＝6.1Hz,2H),3.83-3.73(m,1H),3.67-3.56(m,2H),2.71-2.67(m,2H),2.47(s,3H),2.36-2.26(m,1H),2.22-2.10(m,3H),2.10-1.97(m,1H),1.92-1.75(m,2H),1.70-1.49(m,4H),1.40(s,9H),1.38-1.34(m,2H),1.31-1.22(m,2H),0.94(s,9H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝869.4。
步骤2-(2S,4R)-1-[(2S)-2-(5-[3-[(2S)-2-氨基-4-氨基甲酰基丁氧基]-2-氯苯基]戊酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐。在rt下在氮气气氛下向N-[(2S)-4-氨基甲酰基-1-[2-氯-3-(4-[[(2S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酰基]丁基)苯氧基]丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯(3.30g，3.79mmol)于THF(30mL)中的搅拌溶液中逐滴添加含4MHCl(气体)的1,4-二噁烷(30mL)且将混合物在rt下搅拌2h。在完成后，在减压下浓缩反应混合物，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(2.5g，82％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.06(s,1H),8.41(d,J＝7.7Hz,1H),8.36(s,2H),7.84(d,J＝9.3Hz,1H),7.45(d,J＝8.3Hz,2H),7.39(d,J＝8.3Hz,2H),7.25(t,J＝7.9Hz,1H),7.05(dd,J＝8.3,1.4Hz,1H),7.02-6.96(m,1H),4.93(p,J＝7.0Hz,1H),4.52(d,J＝9.3Hz,1H),4.43(t,J＝8.0Hz,1H),4.31-4.20(m,1H),4.15(dd,J＝10.5,5.6Hz,1H),3.69-3.57(m,3H),2.70(d,J＝7.1Hz,2H),2.47(s,3H),2.41-2.23(m,2H),2.23-2.11(m,1H),2.07-1.91(m,4H),1.85-1.72(m,3H),1.63-1.60(m,1H),1.59-1.51(m,5H),1.38(d,J＝7.0Hz,3H),0.94(s,9H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+1]+＝769.3。
甲基4-3-[(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-氨基甲酰基丁氧基]-2-氯苯基]丁酸(中间物E)
步骤1-N[(2S)-4-氨基甲酰基-1-(甲烷磺酰基氧基)丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯在0℃下在氮气气氛下向N-[(2S)-4-氨基甲酰基-1-羟基丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯(280.00g，1205.44mmol，CAS号133565-42-1)和TEA(335.11mL，3311.65mmol)于THF(5.00L)中的搅拌混合物中逐滴添加MsCl(207.13g，1808.16mmol)。将所得混合物在rt下在氮气气氛下搅拌16h。在完成后，在减压下浓缩混合物。随后将混合物用乙酸乙酯(5L)稀释且用0.2M HCl水溶液(2L×2)洗涤。用EtOAc(3×3L)反萃取水相。将合并的有机层用盐水(3L×2)洗涤且经无水Na2SO4干燥。在过滤后，在减压下浓缩滤液得到呈白色固体状的标题化合物(345g，92％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ6.10(s,1H),5.67(s,1H),5.04(d,J＝8.7Hz,1H),4.36-4.22(m,2H),3.97-3.92(m,1H),3.07(s,3H),2.46-2.34(m,2H),2.09-1.82(m,2H),1.46(s,9H).LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝311.1。
步骤2-N-[(2S)-1-(3-溴-2-氯苯氧基)-4-氨基甲酰基丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯。向N-[(2S)-4-氨基甲酰基-1-(甲烷磺酰基氧基)丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯(225.00g，724.94mmol)和3-溴-2-氯苯酚(150.39g，724.94mmol)于DMF(2.25L)中的搅拌溶液中添加NaI(54.33g，362.47mmol)和Cs2CO3(472.40g，1449.88mmol)。将所得混合物在70℃下在氮气气氛下搅拌16h。在完成后，将反应混合物冷却到rt且过滤。用乙酸乙酯(4×500mL)洗涤滤饼。用乙酸乙酯(3L)稀释滤液且用水(3×1L)和卤水(1L×3)洗涤所得混合物，随后经无水Na2SO4干燥。在过滤后，在减压下浓缩滤液。通过硅胶柱色谱纯化残余物，用CH2Cl2/MeOH(30:1)洗脱，得到呈白色固体状的标题化合物(139g，45％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.21(dd,J＝8.1,1.3Hz,1H),7.04(t,J＝8.2Hz,1H),6.83(dd,J＝8.3,1.4Hz,1H),6.43(s,1H),5.85(s,1H),5.24(d,J＝8.7Hz,1H),4.02-3.98(m,3H),2.33(t,J＝7.0Hz,2H),2.05-1.93(m,2H),1.41(s,9H).LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝421.1,423.1。
步骤3-N-[(2S)-4-氨基甲酰基-1-[2-氯-3-(4-羟基丁-1-炔-1-基)苯氧基]丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯。在rt下在氮气气氛下向N-[(2S)-1-(3-溴-2-氯苯氧基)-4-氨基甲酰基丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯(156.00g，369.91mmol)于DMSO(1.60L)中的搅拌溶液中逐滴添加3-丁炔-1-醇(77.78g，1109.74mmol)和TEA(800.00mL)。在rt下向以上混合物中逐份添加CuI(7.05g，36.99mmol)和Pd(PPh3)4(42.75g，36.99mmol)。将所得混合物在85℃下在氮气气氛下搅拌4小时。在完成后，使反应混合物冷却到rt且在减压下浓缩以去除TEA。过滤所得混合物且用乙酸乙酯(4×500mL)洗涤滤饼。将滤液用水(3L)稀释且用EtOAc(4×4L)萃取。将合并的有机层用盐水(4×3L)洗涤且经无水Na2SO4干燥。在过滤后，在减压下浓缩滤液。通过硅胶柱色谱纯化残余物，用CH2Cl2/MeOH(60:1)洗脱，得到呈褐色固体状的标题化合物(130g，85％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.28-7.22(m,2H),7.16-7.08(m,2H),6.82(d,J＝8.4Hz,1H),6.74(s,1H),3.96(d,J＝6.2Hz,2H),3.81-3.74(m,1H),3.61(t,J＝6.9Hz,2H),3.22-3.16(m,1H),2.62(t,J＝6.9Hz,2H),2.20-2.08(m,2H),1.85-1.81(m,1H),1.65-1.61(m,1H),1.40(s,9H).LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝411.2。
步骤4-N-[(2S)-4-氨基甲酰基-1-[2-氯-3-(4-羟丁基)苯氧基]丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯。在rt下在氮气气氛下向N-[(2S)-4-氨基甲酰基-1-[2-氯-3-(4-羟基丁-1-炔-1-基)苯氧基]丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯(128.00g，311.51mmol)于MeOH(1.30L)中的搅拌溶液中逐份添加PtO2(7.07g，31.15mmol)。将反应系统在真空下脱气且用H2吹扫若干次，随后将混合物在H2气囊(1atm)下在25℃下氢化3h。在完成后，通过硅藻土过滤出PtO2且用MeOH(3×1L)洗涤滤饼。在减压下浓缩滤液且通过硅胶柱色谱纯化残余物，用PE/EtOAc(1:2)洗脱，得到呈褐色固体状的标题化合物(108g，83％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.28-7.22(m,2H),7.16-7.08(m,2H),6.82(d,J＝8.4Hz,1H),6.74(s,1H),3.96(d,J＝6.2Hz,2H),3.81-3.74(m,1H),3.61(t,J＝6.9Hz,2H),3.22-3.16(m,1H),2.62(t,J＝6.9Hz,2H),2.20-2.08(m,2H),1.85-1.81(m,1H),1.65-1.61(m,1H),1.40(s,9H).LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝415.2。
步骤5-甲基4-[3-[(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-氨基甲酰基丁氧基]-2-氯苯基]丁酸。在rt下在空气气氛下向N-[(2S)-4-氨基甲酰基1-[2-氯-3-(4-羟丁基)苯氧基]丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯(107g，257.8mmol)于DMA(1.00L)中的搅拌溶液中逐份添加PDC(484.6g，1289mmol)。将所得混合物在rt下在空气气氛下搅拌16h。在完成后，过滤混合物且用水(3×1L)和EtOAc(2×2L)洗涤滤饼。随后用EtOAc(2×2L)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(5×1L)洗涤且经无水Na2SO4干燥。在过滤后，在减压下浓缩滤液且通过硅胶柱色谱纯化残余物，用CH2Cl2/MeOH(40:1)洗脱，得到85g粗产物。将粗物质溶解于EA(2000mL)中且用1M NaOH水溶液(2×500mL)洗涤。用1N HCl将水相调节到pH＝4且用EA(4×1000mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×500mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤后，在减压下浓缩滤液，得到呈白色固体状的标题化合物(58g，52％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.08(s,1H),7.29(s,1H),7.20(t,J＝7.9Hz,1H),6.99(d,J＝8.1Hz,1H),6.89(dd,J＝7.6,1.3Hz,1H),6.80(d,J＝8.5Hz,1H),6.75(s,1H),3.93(d,J＝6.1Hz,2H),3.82-3.75(m,2H),2.74-2.68(m,2H),2.26(t,J＝7.4Hz,1H),2.18-2.12(m,2H),1.92-1.78(m,3H),1.67-1.56(m,1H),1.39(s,9H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝415.2。
(2S,4R)-1-((S)-2-(4-(2-氯-3-(((S)-2,5-二氨基-5-氧代戊基)氧基)苯基)丁酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(中间物F)
步骤1-N-[(2S)-4-氨基甲酰基-1-[2-氯-3-(3-[[(2S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酰基]丙基)苯氧基]丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯。在rt下在空气气氛下向4-[3-[(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]]-4-氨基甲酰基丁氧基]-2-氯苯基]丁酸(4.00g，9.33mmol，中间物E)和(2S,4R)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(5.38g，11.19mmol，CAS号1448189-80-7)于DMA(40.00mL)中的搅拌混合物中逐份添加HATU(5.32g，13.99mmol)和TEA(2.83g，27.98mmol)。将所得混合物在室温下在空气气氛下搅拌1h。在完成后，通过反相快速色谱(柱：WelFlash TM C18-I，20-40μm，330g；洗脱剂A：水(加10mmol/LFA)；洗脱剂B：ACN；梯度：在25min内，35％-55％B；流动速率：80mL/min；检测器：220/254nm；在51％B下收集所需洗脱份)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(7g，88％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.99(s,1H),8.39(d,J＝7.8Hz,1H),7.89(d,J＝9.3Hz,1H),7.47-7.36(m,4H),7.29(s,1H),7.20(t,J＝8.0Hz,1H),6.98(dd,J＝8.3,1.4Hz,1H),6.89(dd,J＝7.7,1.4Hz,1H),6.81(d,J＝8.4Hz,1H),6.75(s,1H),5.11(d,J＝3.5Hz,1H),4.96-4.88(m,1H),4.54(d,J＝9.3Hz,1H),4.44(t,J＝8.0Hz,1H),4.31-4.27(m,1H),3.93(d,J＝6.2Hz,2H),3.82-3.74(m,1H),3.65-3.60(m,2H),3.36(s,4H),2.73-2.63(m,2H),2.46(s,3H),2.37-2.25(m,1H),2.23-2.10(m,2H),1.89-1.71(m,2H),1.69-1.55(m,1H),1.39-1.33(m,12H),0.95(s,9H).LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝855.4。
步骤2-(2S,4R)-1-((S)-2-(4-(2-氯-3-(((S)-2,5-二氨基-5-氧代戊基)氧基)苯基)丁酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐。在rt下向N-[(2S)-4-氨基甲酰基-1-[2-氯-3-(3-[[(2S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酰基]丙基)苯氧基]丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯(6.90g，8.07mmol)于DCM(50.00mL)中的搅拌混合物中逐滴添加含HCl(气体)的1,4-二噁烷(20.00mL)。将所得混合物在rt下在空气气氛下搅拌1h。在完成后，在减压下浓缩所得混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(6.1g，粗物质)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.31(d,J＝2.0Hz,1H),8.50-8.46(m,4H),7.91(d,J＝9.1Hz,1H),7.52-7.38(m,4H),7.26(t,J＝7.9Hz,1H),7.07(dd,J＝8.3,1.4Hz,1H),6.97(dd,J＝7.7,1.3Hz,1H),4.98-4.88(m,1H),4.54(d,J＝9.3Hz,1H),4.45(t,J＝8.0Hz,1H),4.30-4.17(m,3H),3.62(d,J＝3.3Hz,2H),2.70(t,J＝7.4Hz,2H),2.50(s,3H),2.37-2.28(m,4H),2.25-2.15(m,1H),2.09-1.92(m,4H),1.84-1.73(m,4H),1.39(d,J＝7.0Hz,3H),0.96(s,9H).LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝755.4。
(2S)-1-[(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-羟基丙酰基]吡咯烷-2-甲酸(中间物G)
步骤1-(2S)-1-[(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-羟基丙酰基]吡咯烷-2-甲酸甲酯。在25℃下在氮气气氛下向(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-羟丙酸(5.00g，24.37mmol，CAS号204191-40-2)和(2S)-吡咯烷-2-甲酸甲酯(3.78g，29.27mmol)于DMF(50.00mL)中的搅拌溶液中逐份添加DIEA(12.60g，97.46mmol)和HBTU(11.09g，29.24mmol)。将所得混合物在rt下在氮气气氛下搅拌2h。在完成后，将反应混合物用水(200mL)稀释且用EtOAc(3×300mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×200mL)洗涤且经无水Na2SO4干燥。在过滤后，在减压下浓缩滤液且通过反相快速(柱：Spherical C18柱，20-40μm，330g；流动相A：水(0.1％FA)，流动相B：ACN；流动速率：100mL/min；梯度：在25min内，35％B到55％B，254nm，在52％B下收集含有所需产物的洗脱份)纯化粗产物，得到呈白色固体状的标题化合物(5.4g，70％产率)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ4.55-4.48(m,2H),3.88-3.75(m,3H),3.72(s,3H),3.66-3.61(m,1H),2.36-2.23(m,1H),2.12-1.93(m,3H),1.46(s,9H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+1)]+＝317.1。
步骤2-(2S)-1-[(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-羟基丙酰基]吡咯烷-2-甲酸。在rt下在氮气气氛下向(2S)-1-[(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-羟基丙酰基]吡咯烷-2-甲酸甲酯(5.40g，17.07mmol)于THF(25.00mL)中的搅拌溶液中逐滴添加LiOH(3.27g，136.55mmol)于H2O(25.00mL)中的溶液且将混合物在rt下搅拌2h。在完成后，在减压下浓缩反应混合物。通过反相快速(柱：Spherical C18柱，20-40μm，330g；流动相A：水(0.1％FA)，流动相B：ACN；流动速率：100mL/min；梯度：在25min内，25％B到50％B，254nm，在33％B下收集含有所需产物的洗脱份)纯化粗产物，得到呈白色固体状的标题化合物(1.7g，33％产率)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ5.13-5.04(m,2H),4.50-4.31(m,3H),4.28-4.18(m,1H),3.00-2.91(m,1H),2.77-2.60(m,3H),2.18(s,9H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+1)]+＝303.2。
(5S,8S,10aR)-3-乙酰基-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-8-甲酸(中间物H)
步骤1-(5S,8S,10aR)-3-乙酰基-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-8-甲酸甲酯。在0℃下向(5S,8S,10aR)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-氧代-八氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-8-甲酸甲酯(4.44g，13.01mmol，中间物AF)于DCM(50.00mL)中的溶液中添加TEA(3.95g，39.02mmol)和氯化乙酰基(1.53g，19.51mmol)，随后将混合物在rt下搅拌3小时。通过添加饱和NaHCO3(100mL)淬灭反应物且用DCM(5×100mL)萃取所得混合物。在减压下浓缩合并的有机层。通过反相快速色谱(柱，C18硅胶；流动相，CH3CN/水(加10mmol/L NH4HCO3)，在15min内，25％到40％梯度；检测器，UV220/254nm)纯化残余物，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(4.55g，91％产率)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.84(d,J＝6.4Hz,1H),4.50(t,J＝8.6Hz,2H),4.17-4.13(m,1H),3.97-3.83(m,2H),3.77(s,3H),3.42-3.28(m,1H),3.21(dd,J＝14.3,10.7Hz,1H),2.42-2.33(m,1H),2.30(s,3H),2.24-1.97(m,3H),1.90-1.72(m,2H),1.44(s,9H)。LC/MS(ESI,m/z):[(M+1)]+＝384.1。
步骤2-(5S,8S,10aR)-3-乙酰基-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-8-甲酸。在rt下向(5S,8S,10aR)-3-乙酰基-5-[(叔丁氧基羰基氨基]氨基]-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-8-甲酸甲酯(4.5g)于THF(50.0mL)中的搅拌溶液中逐份添加H2O(50.0mL)和LiOH(5.29g，221mmol)且将所得混合物搅拌16h。用HCl水溶液(1M)将混合物酸化到pH 6。通过过滤收集沉淀固体且用水(2×10.0mL)洗涤。随后将其在真空中脱水，得到呈白色固体状的标题化合物。(300MHz,CDCl3)δ5.87(d,J＝6.9Hz,1H),4.67-4.65(m,1H),4.54(t,J＝8.3Hz,1H),4.29-4.25(m,1H),3.95-3.77(m,2H),3.68-3.63(m,3H),3.35(t,J＝12.5Hz,1H),2.36-2.34(m,2H),2.23(s,3H),2.01-1.98(s,1H),1.84-1.80(m,1H),1.45(s,9H)。LC/MS(ESI,m/z):[(M+1)]+＝370.2。
(2S,4R)-1-[(2R)-2-[3-(3-[3-[(2S)-2-氨基-4-氨基甲酰基丁氧基]-2-氯苯基]丙氧基)-1,2-噁唑-5-基]-3-甲基丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(中间物I)
步骤1-N-[(2S)-4-氨基甲酰基-1-[2-氯-3-(3-羟基丙-1-炔-1-基)苯氧基]丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯。继而在rt下在氮气气氛下向N-[(2S)-1-(3-溴-2-氯苯氧基)-4-氨基甲酰基丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯(2.00g，4.74mmol，通过中间物C的步骤1-3合成)和炔丙醇(797.65mg，14.23mmol)于DMSO(8.00mL)中的搅拌溶液中添加TEA(8.57mL，84.69mmol)、Pd(PPh3)4(548.02mg，0.47mmol)和CuI(90.32mg，0.47mmol)。随后将反应混合物在80℃下在氮气气氛下搅拌2h。在完成后，将混合物冷却到rt且过滤。用MeCN(2×5mL)洗涤滤饼且在减压下浓缩滤液。通过反相快速色谱(柱：WelFlash TM C18-I，20-40μm，330g；洗脱剂A：水(加10mmol/L NH4HCO3)；洗脱剂B：ACN；梯度：在25min内，40％-60％B；流动速率：80mL/min；检测器：220/254nm；在51％B下收集所需洗脱份)纯化溶液且在减压下浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(1.3122g，70％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.30-7.26(m,2H),7.19-7.16(m,1H),7.13-7.11(m,1H),6.83(d,J＝8.5Hz,1H),6.74(s,1H),5.42-5.39(m,1H),4.37-4.33(m,2H),4.02-3.90(m,2H),3.83-3.70(m,1H),2.22-2.04(m,2H),1.90-1.78(m,1H),1.68-1.55(m,1H),1.39(s,9H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+1)]+＝397.1。
步骤2-N-[(2S)-4-氨基甲酰基-1-[2-氯-3-(3-羟丙基)苯氧基]丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯。在rt下在氮气气氛下向N-[(2S)-4-氨基甲酰基-1-[2-氯-3-(3-羟基丙-1-炔-1-基)苯氧基]丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯(1.31g，3.30mmol)于MeOH(20mL)中的搅拌溶液中逐份添加PtO2(74.96mg，0.33mmol)。将所得混合物在rt下在氢气气氛下搅拌2h。在完成后，过滤反应混合物且用MeOH(3×10mL)洗涤滤饼。在减压下浓缩滤液，以获得粗产物。通过反向快速色谱(柱，C18硅胶；流动相，MeCN/水(10mmol/L NH4HCO3)，在20min内，35％到55％梯度；检测器，UV 254nm)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(1.15g，87％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.28(s,1H),7.22-7.18(m,1H),7.01-6.95(m,1H),6.92-6.89(m,1H),6.85-6.78(m,1H),6.75(s,1H),4.55-4.51(m,1H),3.96-3.89(m,2H),3.80-3.76(m,1H),3.49-3.40(m,2H),2.75-2.67(m,2H),2.19-2.10(m,2H),1.91-1.81(m,1H),1.70-1.66(m,3H),1.40(s,9H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+1)]+＝401.2。
步骤3-N-[(2S)-4-氨基甲酰基-1-(2-氯-3-[3-[(4-甲基苯磺酰基)氧基]丙基]苯氧基)丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯在0℃下在氮气气氛下向N-[(2S)-4-氨基甲酰基-1-[2-氯-3-(3-羟丙基)苯氧基]丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯(1.15g，2.87mmol)和吡啶(453.80mg，5.74mmol)于DCM(15.00mL)中的搅拌混合物中逐滴添加对甲苯磺酰氯(820.29mg，4.30mmol)于DCM(5mL)中的溶液。将所得混合物在rt下在氮气气氛下搅拌16h。在完成后，在0℃下通过添加水(5mL)淬灭反应物。用CH2Cl2(4×20mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(2×10mL)洗涤且经无水Na2SO4干燥。在过滤后，在减压下浓缩滤液且通过硅胶柱色谱纯化残余物，用PE/EtOAc(1:5)洗脱，得到呈黄色固体状的标题化合物(427mg，27％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.81(d,J＝7.9Hz,2H),7.52-7.48(m,2H),7.28(s,1H),7.18-7.14(m,1H),7.00-6.97(m,1H),6.81-6.77(m,3H),4.06(t,J＝6.2Hz,2H),3.93(d,J＝6.1Hz,2H),3.83-3.72(m,1H),2.69-2.65(m,2H),2.45(s,3H),2.24-2.03(m,2H),1.95-1.77(m,3H),1.72-1.53(m,1H),1.40(s,9H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+1)]+＝555.2。
步骤4-N-[(2S)-4-氨基甲酰基-1-(2-氯-3-[3-[(5-[1-[(2S,4R)-4-羟基-2-([[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基]氨基甲酰基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基]-1,2-噁唑-3-基)氧基]丙基]苯氧基)丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯。在rt下在氮气气氛下向N-[(2S)-4-氨基甲酰基-1-(2-氯-3-[3-[(4-甲基苯磺酰基)氧基]丙基]苯氧基)丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯(390.00mg，0.70mmol)和(2S,4R)-4-羟基-1-[2-(3-羟基-1,2-噁唑-5-基)-3-甲基丁酰基]-N-[[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(408.55mg，0.84mmol，中间物P)于DMF(5.00mL)中的搅拌溶液中逐份添加Cs2CO3(457.84mg，1.41mmol)且将混合物搅拌16h。在完成后，通过反向快速色谱(柱，C18硅胶；流动相，MeCN/水(10mmol/L NH4HCO3)，在25min内，40％到65％梯度；检测器，UV 220nm)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(478mg，78％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.03-8.99(m,1H),8.54-8.50(m,1H),7.51-7.30(m,4H),7.22-7.20(m,1H),7.04-7.00(m,1H),6.93-6.89(m,1H),6.84-6.80(m,1H),6.75(s,1H),6.15-6.06(m,1H),5.17-5.13(m,1H),4.38-4.32(m,3H),4.22-4.10(m,1H),3.95-3.90(m,2H),3.80-3.78(m,2H),3.60-3.57(m,1H),3.36-3.32(m,2H),2.86-2.74(m,3H),2.54-2.41(m,3H),2.31-2.24(m,1H),2.18-2.11(m,3H),2.10-1.76(m,4H),1.65-1.58(m,2H),1.40(s,9H),0.87-0.83(m,6H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+1)]+＝867.3。
步骤5-N-[(2S)-4-氨基甲酰基-1-[2-氯-3-[3-([5-[(2R)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-([[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基]氨基甲酰基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基]-1,2-噁唑-3-基]氧基)丙基]苯氧基]丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯。通过SFC分离N-[(2S)-4-氨基甲酰基-1-(2-氯-3-[3-[(5-[1-[(2S,4R)-4-羟基-2-([[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基]氨基甲酰基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基]-1,2-噁唑-3-基)氧基]丙基]苯氧基)丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯(400.00mg)，得到呈白色固体状的前峰N-[(2S)-4-氨基甲酰基-1-[2-氯-3-[3-([5-[(2S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-([[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基]氨基甲酰基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基]-1,2-噁唑-3-基]氧基)丙基]苯氧基]丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯(189mg，40％产率)和呈白色固体状的后峰N-[(2S)-4-氨基甲酰基-1-[2-氯-3-[3-([5-[(2R)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-([[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基]氨基甲酰基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基]-1,2-噁唑-3-基]氧基)丙基]苯氧基]丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯(209mg，44％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.99-8.97(m,1H),8.53(t,J＝6.0Hz,1H),7.46-7.42(m,2H),7.41-7.33(m,2H),7.29-7.25(m,1H),7.22-7.20(m,1H),7.02-6.98(m1H),6.96-6.87(m,1H),6.81(d,J＝8.4Hz,1H),6.74(s,1H),6.11(s,1H),5.12(d,J＝3.7Hz,1H),4.42-4.24(m,4H),4.21-4.07(m,2H),3.95-3.91(m,2H),3.84-3.71(m,2H),3.68(d,J＝9.6Hz,1H),3.50-3.37(m,1H),2.83-2.71(m,2H),2.46-2.42(m,3H),2.35-2.19(m,1H),2.17-2.08(m,2H),2.08-1.95(m,3H),1.96-1.78(m,2H),1.64-1.60(m,1H),1.39(s,9H),0.96(d,J＝6.5Hz,3H),0.81(d,J＝6.8,1.9Hz,3H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+1)]+＝867.3。
步骤6-(2S,4R)-1-[(2i)-2-[3-(3-[3-[(2S)-2-氨基-4-氨基甲酰基丁氧基]-2-氯苯基]丙氧基)-1,2-噁唑-5-基]-3-甲基丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐。在rt下在氮气气氛下向N-[(2S)-4-氨基甲酰基-1-[2-氯-3-[3-([5-[(2R)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-([[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基]氨基甲酰基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基]-1,2-噁唑-3-基]氧基)丙基]苯氧基]丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯(209.00mg，0.24mmol)于THF(5mL)中的搅拌溶液中逐滴添加含HCl(气体)的1,4-二噁烷(5mL)且将混合物搅拌2h。在完成后，在减压下浓缩所得混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(186mg，96％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.07-9.03(m,1H),8.57(s,1H),8.43-8.26(m,2H),7.48-7.44(m,2H),7.42-7.38(m,2H),7.30-7.26(m,1H),7.11-7.08(m,1H),7.04-7.00(m,1H),6.13(d,J＝1.1Hz,1H),4.40-4.36(m,3H),4.24-4.20(m,2H),3.82-3.78(m,1H),3.71-3.67(m,1H),3.65-3.58(m,3H),3.44-3.40(m,1H),2.87-2.83(m,2H),2.54-2.42(m,4H),2.40-2.21(m,2H),2.10-1.88(m,4H),1.80-1.76(m,4H),1.63-1.59(m,1H),1.30-1.19(m,1H),0.97(d,J＝6.5Hz,3H),0.82(d,J＝6.6Hz,3H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+1)]+＝767.2。
(4S)-4-氨基-5-(4-甲磺酰基苯氧基)戊酰胺盐酸盐(中间物J)
步骤1-N-[(2S)-4-氨基甲酰基-1-(4-甲磺酰基苯氧基)丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯。在0℃下在氮气气氛下向N-[(2S)-4-氨基甲酰基-1-羟基丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯(5.00g，21.53mmol，CAS号133565-42-1)、4-甲磺酰基苯酚(4.82g，27.98mmol)和PPh3(6.78g，25.83mmol)于THF(100.00mL)中的搅拌混合物中逐滴添加DEAD(4.50g，25.83mmol)且将混合物在rt下搅拌过夜。在完成后，在减压下浓缩反应混合物。通过硅胶柱色谱纯化残余物，用CH2Cl2/MeOH(10:1)洗脱，得到呈黄色固体状的标题化合物(1.7g，20％产率)。1HNMR(300MHz，甲醇-d4)δ7.92-7.85(m,2H),7.20-7.13(m,2H),4.13-4.03(m,2H),3.97-3.92(m,1H),3.19(s,3H),2.42-2.26(m,2H),2.13-1.95(m,1H),1.90-1.71(m,1H),1.46(s,9H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M-H)]-＝385.1。
步骤2-(4S)-4-氨基-5-(4-甲磺酰基苯氧基)戊酰胺盐酸盐。在rt下在氮气气氛下向N-[(2S)-4-氨基甲酰基-1-(4-甲磺酰基苯氧基)丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯(1.70g，4.40mmol)于DCM(20.00mL)中的搅拌溶液中逐滴添加含HCl(气体)的1,4-二噁烷(10.00mL，40.00mmol)且将混合物在rt下搅拌1h。在完成后，将反应混合物在真空下浓缩为呈淡黄色固体状的标题化合物(1.3g，92％)。1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ7.98-7.92(m,2H),7.32-7.22(m,2H),4.44-4.37(m,1H),4.29-4.23(m,1H),3.79-3.72(m,1H),3.13(s,3H),2.60-2.49(m,2H),2.12-2.10(m,2H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝287.1。
5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-8-甲酸(中间物K)
如WO 2011050068中所描述合成5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-8-甲酸。
N-[(5S,8S,10aR)-8-[[(2S)-4-氨基甲酰基-1-(4-甲磺酰基苯氧基)丁-2-基]氨基甲酰基]-6-氧代-八氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-5-基]氨基甲酸叔丁酯(中间物L)
步骤1-(5S,8S,10aR)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-8-[[(2S)-4-氨基甲酰基-1-(4-甲磺酰基苯氧基)丁-2-基]氨基甲酰基]-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-3-甲酸苯甲酯。在rt下在氮气气氛下向(4S)-4-氨基-5-(4-甲磺酰基苯氧基)戊酰胺盐酸盐(180.00mg，0.56mmol，中间物J)和(5S,8S,10aR)-3-[(苯甲氧基)羰基]-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-8-甲酸(334.56mg，0.73mmol，中间物K)于DMA(5.00mL)中的搅拌溶液中逐滴添加PyBOP(377.24mg，0.73mmol)和TEA(225.70mg，2.23mmol)且将混合物搅拌2h。在完成后，通过反相快速(柱：Spherical C18柱，20-40μm，120g；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：在25min内，30％B到50％B，254nm，在46％B下收集含有所需产物的洗脱份)纯化反应液体，得到呈白色固体状的标题化合物(210mg，52％产率)。1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ7.91-7.83(m,2H),7.47-7.29(m,5H),7.19-7.14(m,2H),5.20(s,2H),4.71-4.56(m,1H),4.42-4.19(m,3H),4.09-4.07(m,2H),3.69-3.56(m,3H),3.21-3.14(m,2H),3.09(s,3H),2.55-2.33(m,2H),2.20-2.18(m,1H),2.13-2.11(m,1H),2.06-2.04(m,1H),2.02-1.96(m,1H),1.90-1.84(m,2H),1.84-1.79(m,1H),1.46(s,9H)；LC/MS(ESI,m/z)[(M-H)]-＝727.9。
步骤2-N-[(5S,8S,10aR)-8-[[(2S)-4-氨基甲酰基-1-(4-甲磺酰基苯氧基)丁-2-基]氨基甲酰基]-6-氧代-八氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-5-基]氨基甲酸叔丁酯。在rt下在氮气气氛下向(5S,8S,10aR)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-8-[[(2S)-4-氨基甲酰基-1-(4-甲磺酰基苯氧基)丁-2-基]氨基甲酰基]-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-3-甲酸苯甲酯(210.00mg，0.29mmol)于THF(5.00mL)中的搅拌溶液中添加Pd/C(80.00mg，0.75mmol)且将反应混合物在氢气气氛下搅拌2h。在完成后，过滤所得混合物，用MeOH(3×20mL)洗涤滤饼且在减压下浓缩滤液。在完成后，通过反相快速(柱：SphericalC18柱，20-40μm，120g；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：在25min内，30％B到50％B，254nm；在40％B下收集含有所需产物的洗脱份)纯化粗产物，得到呈白色固体状的标题化合物(100mg，58％)。1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ7.93-7.77(m,2H),7.18-7.10(m,2H),5.30(dd,J＝12.1,5.3Hz,1H),4.61-4.56(m,1H),4.44-4.39(m,1H),4.28-4.12(m,1H),4.10-4.06(m,1H),4.02-3.58(m,1H),3.07(s,3H),3.00-2.83(m,1H),2.83-2.73(m,1H),2.70-2.66(m,2H),2.45-2.40(m,2H),2.23-2.00(m,6H),1.97-1.69(m,2H),1.49(s,9H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝596.3。
[(1s,4s)-4-[[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]甲基]环己基]乙酸(中间物M)
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.50(br,1H),11.06(s,1H),6.70-6.96(m,2H),6.82(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),5.32(dd,J＝12.7,5.4Hz,1H),3.31(s,3H),3.00-2.79(m,1H),2.78-2.53(m,4H),2.21(d,J＝7.3Hz,2H),2.04-2.00(m,1H),1.91-1.86(m,1H),1.70-1.67(m,1H),1.55-1.48(m,6H)1.35-1.28(m,2H)。LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝414.2。
[(1s,4s)-4-[[3-甲基-1-(1-甲基-2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]甲基]环己基]乙酸(中间物N)
步骤1-2-[(1s,4s)-4-[[3-甲基-1-(1-甲基-2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]甲基]环己基]乙酸叔丁酯。在rt下向2-(4-[[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]亚甲基]环己基)乙酸叔丁酯(550.00mg，1.18mmol)和MeI(500.89mg，3.53mmol)于DMF(8.00mL)中的搅拌混合物中逐份添加K2CO3(325.14mg，2.35mmol)且将所得混合物搅拌过夜。在完成后，通过硅胶柱色谱纯化残余物，用PE/EtOAc(1:1)洗脱，得到呈淡棕色固体状的标题化合物(530mg，93％产率)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ6.89-6.78(m,2H),6.67(d,J＝8.0Hz,1H),5.17(dd,J＝12.5,5.3Hz,1H),3.43(s,3H),3.25(s,3H),3.10-2.96(m,1H),2.93-2.67(m,2H),2.61(d,J＝7.5Hz,2H),2.28-2.16(m,3H),2.05-2.03(m,1H),1.80-1.68(m,1H),1.55-1.42(m,15H),1.41-1.32(m,2H)。LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝484.2。
步骤2-[(1s,4s)-4-[[3-甲基-1-(1-甲基-2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]甲基]环己基]乙酸。在rt下在空气气氛下向2-[(1s,4s)-4-[[3-甲基-1-(1-甲基-2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]甲基]环己基]乙酸叔丁酯(530.00mg)于TFA(3mL)中的搅拌溶液中逐滴添加DCM(15mL)且将溶液搅拌2h。在完成后，在减压下浓缩反应混合物，得到粗固体。用Et2O(2×30mL)洗涤粗固体，得到呈白色固体状的标题化合物(440mg，94％产率)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.04-6.97(m,2H),6.82(dd,J＝8.2,1.5Hz,1H),5.43-5.39(m,1H),3.33(s,3H),3.04(s,3H),3.02-2.91(m,1H),2.82-2.63(m,2H),2.58(d,J＝7.5Hz,2H),2.22(d,J＝7.4Hz,2H),2.02-2.00(m,1H),1.92-1.88(m,1H),1.75-1.71(m,1H),1.46-1.40(m,6H),1.34-1.21(m,2H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝428.3。
N-[(5S,8S,10aR)-8-[[(1S)-3-氨基甲酰基-1-(二苯基甲基氨基甲酰基)丙基]氨基甲酰基]-6-氧代-八氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-5-基]氨基甲酸叔丁酯(中间物O)
步骤1-N-[(1S)-3-氨基甲酰基-1-(二苯基甲基氨基甲酰基)丙基]氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯。在25℃下向(2S)-4-氨基甲酰基-2-[[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基]丁酸(根据文献WO2007/1306合成)(20.0g，54.3mmol)和TEA(11.0g，110mmol)于DMA(400mL)中的溶液中添加二苯基甲胺(10.9g，0.06mmol)和HATU(24.8g，0.065mmol)且将混合物搅拌16h。在rt下通过缓慢添加水(200mL)使产物沉淀且通过过滤收集并用水(2×50.0mL)洗涤。用丙酮(100mL)湿磨固体30min。在过滤后，收集滤饼且用丙酮(2×30.0mL)洗涤。在真空下干燥固体，得到呈白色固体状的标题化合物(38.0g，73％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.80(d,J＝8.5Hz,1H),7.90(d,J＝7.5Hz,2H),7.74(dd,J＝7.5,4.8Hz,2H),7.55(d,J＝8.3Hz,1H),7.42(td,J＝7.5,2.1Hz,2H),7.37-7.20(m,12H),6.78(s,1H),6.11(d,J＝8.4Hz,1H),4.33-4.08(m,4H),2.30-2.03(m,2H),1.91(ddt,J＝15.1,10.3,5.2Hz,1H),1.79(ddt,J＝13.6,9.2,4.9Hz,1H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+1)]+＝534.4。
步骤2-(2S)-2-氨基-N-(二苯甲基)戊二酰胺。在rt下在氩气气氛下向N-[(1S)-3-氨基甲酰基-1-(二苯基甲基氨基甲酰基)丙基]氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯(4.00g，7.50mmol)于DMF(10.0mL)中的搅拌溶液中逐滴添加哌啶(5.00mL)且将所得混合物搅拌1h。在完成后，在真空下浓缩所得混合物且通过反相快速色谱(柱：Spherical C18，20-40μm，330g；流动相A：水(加10mmol/L NH4HCO3)；流动相B：ACN；流动速率：80mL/min；梯度：在20min内，30％B-50％B；检测器：UV 254/220nm；在39％B下收集含有所需产物的洗脱份)纯化残余物且在减压下浓缩，得到呈灰白色固体状的标题化合物(2.0g，86％产率)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.67(d,J＝8.6Hz,1H),7.39-7.21(m,10H),6.70(s,1H),6.10(d,J＝7.5Hz,1H),3.24(dd,J＝8.3,5.0Hz,1H),2.23-2.03(m,2H),1.85(d,J＝5.4Hz,2H),1.65-1.51(m,1H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+1)]+＝312.1。
步骤3-(5S,8S,10aR)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-8-[[(1S)-3-氨基甲酰基-1-(二苯基甲基氨基甲酰基)丙基]氨基甲酰基]-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-3-甲酸苯甲酯。在rt下在空气气氛下向(5S,8S,10aR)-3-[(苯甲氧基)羰基]-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-8-甲酸(1.00g，2.17mmol，中间物K)、(2S)-2-氨基-N-(二苯甲基)戊二酰胺(0.74g，2.38mmol)和TEA(0.44g，4.33mmol)于DMA(20.0mL)中的搅拌溶液中逐份添加PyBOP(1.69g，3.25mmol)且将混合物搅拌16h。在完成后，通过添加水(60.0mL)淬灭反应物且用EtOAc(3×50.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤且经无水Na2SO4干燥。在过滤后，在减压下浓缩滤液，得到呈黄色油状的标题化合物(1.50g，粗物质)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41-7.13(m,15H),6.19(d,J＝8.3Hz,1H),5.71-5.45(m,2H),5.17(s,2H),4.64(dd,J＝60.9,9.1Hz,2H),4.38-4.18(m,1H),3.77-3.50(m,2H),3.35(s,1H),2.50-2.29(m,2H),2.19(dd,J＝26.1,16.3Hz,3H),2.02-1.89(m,3H),1.73-1.52(m,2H),1.45(s,9H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+1)]+＝755.3。
步骤4-N-[(5S,8S,10aR)-8-[[(1S)-3-氨基甲酰基-1-(二苯基甲基氨基甲酰基)丙基]氨基甲酰基]-6-氧代-八氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-5-基]氨基甲酸叔丁酯。在氮气气氛下向(5S,8S,10aR)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-8-[[(1S)-3-氨基甲酰基-1-(二苯基甲基氨基甲酰基)丙基]氨基甲酰基]-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-3-甲酸苯甲酯(10.0g，13.3mmol)于THF(200mL)中的溶液中添加10％钯/活化碳(140mg)。将混合物脱气三次且使用氢气气囊在rt下氢化4h。在完成后，过滤混合物且用THF(3×20.0mL)洗涤滤饼。在减压下浓缩合并的滤液。通过反相快速色谱(柱：WelFlash TM C18-I，20-40μm，80g；洗脱剂A：水(加10mmol/L TEA)；洗脱剂B：ACN；梯度：在15min内，35％-55％B；流动速率：50mL/min；检测器：UV 220/254nm；在48％B下收集所需洗脱份)纯化残余物且在减压下浓缩，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(7.0g，85％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.91(d,J＝7.9Hz,1H),8.34(d,J＝8.6Hz,1H),7.40-7.18(m,11H),6.78(s,1H),6.09(d,J＝8.6Hz,1H),5.94(d,J＝7.6Hz,1H),4.70-4.58(m,1H),4.36(dt,J＝19.5,10.2Hz,2H),4.30-4.17(m,1H),3.13(d,J＝14.1Hz,1H),3.02(td,J＝6.6,3.9Hz,2H),2.80(dd,J＝11.9,6.2Hz,2H),2.65(t,J＝12.9Hz,1H),2.47-2.23(m,2H),2.02(td,J＝14.2,12.5,6.4Hz,2H),1.91-1.64(m,4H),1.39(s,10H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+1)]+＝621.3。
(2S,4R)-4-羟基-1-[2-(3-羟基-1,2-噁唑-5-基)-3-甲基丁酰基]-N-[[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(中间物P)
(2S,4R)-1-[(2S)-2-(6-[3-[(2S)-2-氨基-4-氨基甲酰基丁氧基]-2-氟苯基]己酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(中间物Q)
(400MHz,DMSO-d6)δ9.14(s,1H),8.43(d,J＝7.7Hz,3H),7.45(d,J＝8.3Hz,4H),7.39(d,J＝8.3Hz,2H),7.07-7.03(m,2H),6.94(s,1H),6.91-6.87(m,1H),4.94-4.90(m,1H),4.51(d,J＝9.4Hz,1H),4.45-4.41(m,1H),4.30-4.26(m,1H),4.25-4.20(m,1H),4.17-4.15(m,2H),3.68-3.55(m,3H),2.61-2.57(m,2H),2.47(s,3H),2.30-2.26(m,2H),2.08(s,1H),2.17-1.86(m,3H),1.84-1.71(m,1H),1.62-1.42(m,5H),1.40-1.36(m,3H),1.33-1.20(m,2H),0.93(s,9H)。LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝768.0。
(2S,11S)-11-[(叔丁氧基羰基)氨基]-12-氧代-1-氮杂三环[6.4.1.0[4,13]]十三-4(13),5,7-三烯-2-甲酸(中间物R)
(2S)-1-[(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[1-(三苯甲基)咪唑-4-基]丙酰基]吡咯烷-2-甲酸(中间物S)
步骤1-(2S)-1-[(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[1-(三苯甲基)咪唑-4-基]丙酰基]吡咯烷-2-甲酸甲酯。在rt下在氮气气氛下向(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[1-(三苯甲基)咪唑-4-基]丙酸(5.00g，10.05mmol，CAS号32926-43-5)和(2S)-吡咯烷-2-甲酸甲酯(1.56g，12.08mmol)于DMF(50mL)中的搅拌溶液中逐份添加DIEA(5.19g，40.19mmol)和HBTU(4.57g，12.06mmol)且将混合物搅拌2h。将所得混合物用水(200mL)稀释且用EtOAc(3×300mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×200mL)洗涤且经无水Na2SO4干燥。在过滤后，在减压下浓缩滤液。通过反相快速(柱：Spherical C18柱，20-40μm，330g；流动相A：水(0.1％FA)，流动相B：ACN；流动速率：100mL/min；梯度：在25min内，35％B到55％B，254nm；在52％B下收集含有所需产物的洗脱份)纯化粗产物，得到呈褐色固体状的标题化合物(5.5g，90％产率)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.73(s,1H),7.45-7.37(m,10H),7.21-7.18(m,5H),7.05(s,1H),4.69-4.62(m,1H),4.52-4.46(m,1H),3.87-3.77(m,1H),3.68-3.63(m,1H),3.57(s,3H),3.05-2.97(m,1H),2.90-2.80(m,1H),2.31-2.21(m,1H),2.04-1.98(m,2H),1.97-1.89(m,1H),1.41(s,9H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+1)]+＝609.3。
步骤2-(2S)-1-[(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[1-(三苯甲基)咪唑-4-基]丙酰基]吡咯烷-2-甲酸。在rt下在氮气气氛下向(2S)-1-[(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[1-(三苯甲基)咪唑-4-基]丙酰基]吡咯烷-2-甲酸甲酯(5.50g，9.04mmol)于THF(25.00mL)中的搅拌溶液中逐滴添加LiOH(1.73g，72.28mmol)于H2O(25.00mL)中的溶液且将混合物搅拌2h。在完成后，在减压下浓缩混合物。通过反相快速(柱：Spherical C18柱，20-40μm，330g；流动相A：水(0.1％FA)，流动相B：ACN；流动速率：100mL/min；梯度：在25min内，25％B到50％B，254nm，在34％B下收集含有所需产物的洗脱份)纯化粗产物，得到呈白色固体状的标题化合物(4.1g，76％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.97(s,1H),7.48-7.34(m,10H),7.33-7.31(m,1H),7.11-7.07(m,5H),7.04-6.99(m,1H),6.83-6.78(m,1H),4.40-4.35(m,1H),4.29-4.23(m,1H),3.65-3.53(m,1H),3.43-3.34(m,1H),2.74-2.62(m,2H),2.17-2.10(m,1H),1.92-1.79(m,3H),1.33(s,9H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+1)]+＝595.4。
(5S,8S,10aR)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-(3-氟苯甲酰基)-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-8-甲酸(中间物T)
在0℃下在氮气气氛下向(5S,8S,10aR)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-氧代-八氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-8-甲酸(300.00mg，0.92mmol，中间物AF)和TEA(278.18mg，2.75mmol)于DCM(6.00mL)中的搅拌混合物中逐滴添加3-氟-苯甲酰氯(290.60mg，1.83mmol)。将所得混合物在rt下搅拌3h。在完成后，用CH2Cl2(3×10mL)萃取反应混合物。将合并的有机层用盐水(3×10mL)洗涤且经无水Na2SO4干燥。在过滤后，在减压下浓缩滤液。通过反相快速色谱(柱：WelFlash TM C18-I，20-40μm，120g；洗脱剂A：水(加10mmol/L NH4HCO3)；洗脱剂B：ACN；梯度：在25min内，25％-55％B；流动速率：60mL/min；检测器：220/254nm；在30％B下收集所需洗脱份)纯化残余物且在减压下浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(185mg，45％产率)。1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ8.11(d,J＝6.7Hz,1H),7.48-7.39(m,1H),7.32-7.30(m,1H),7.20-7.14(m,1H),6.90(d,J＝6.7Hz,1H),4.80-4.75(m,1H),4.52-4.25(m,3H),3.97-3.78(m,2H),3.70-3.53(m,2H),3.48-3.43(m,1H),2.40-2.33(m,1H),2.29-1.92(m,2H),1.87-1.66(m,1H),1.40(s,9H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝450.2。
(4-[3-[(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-氨基甲酰基丁氧基]-2-氯苯基]环己基)乙酸(中间物U)
步骤1-2-(4-溴环己基)乙酸乙酯。在0℃下在氮气气氛下向2-(4-羟基环己基)乙酸乙酯(2.00g，10.74mmol)和PPh3(5.63g，21.48mmol)于THF(20.00mL)中的搅拌混合物中逐份添加CBr4(3.92g，11.81mmol)。将所得混合物在rt下在氮气气氛下搅拌16h。在完成后，在减压下浓缩反应混合物。通过硅胶柱色谱纯化残余物，用PE/EtOAc(50:1-20:1)洗脱，得到呈无色油状的标题化合物(2g，75％产率)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ5.73-5.58(m,1H),4.65-4.60(m,1H),4.14(q,J＝7.1Hz,2H),2.28(d,J＝7.1Hz,2H),2.15-2.01(m,3H),1.97-1.67(m,2H),1.64-1.57(m,3H),1.27(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤2-2-(4-[3-[(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-氨基甲酰基丁氧基]-2-氯苯基]环己基)乙酸乙酯。在rt下在氮气气氛下向2-(4-溴环己基)乙酸乙酯(800.00mg，3.21mmol)和N-[(2S)-1-(3-溴-2-氯苯氧基)-4-氨基甲酰基丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯(1489.53mg，3.53mmol，通过中间物C的步骤1-3合成)于DME(15.00mL)中的搅拌混合物中添加三(三甲基硅烷基)硅烷(798.43mg，3.21mmol)、IR[DF(CF3)PPY]2(DTBPY)PF6(36.02mg，0.032mmol)和Na2CO3(1020.97mg，9.63mmol)。在rt下向以上混合物中添加含4-叔丁基-2-(4-叔丁基吡啶-2-基)吡啶(8.62mg，0.032mmol)和1,2-二甲氧基乙烷二氯化氢镍(7.06mg，0.032mmol)的DME(5.00mL)。随后在25℃下用紫外辐射灯照射反应混合物16h。在完成后，在减压下浓缩反应混合物。通过反相快速色谱(柱：WelFlash TM C18-I，20-40μm，120g；洗脱剂A：水(加10mmol/L FA)；洗脱剂B：ACN；梯度：在25min内，35％-60％B；流动速率：60mL/min；检测器：220/254nm；在55％B下收集所需洗脱份)纯化残余物且在减压下浓缩，得到呈褐色固体状的标题化合物(310mg，19％产率)；1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ7.20(t,J＝7.9Hz,1H),6.94(d,J＝7.9Hz,1H),6.78(d,J＝8.1Hz,1H),6.54(s,1H),5.68-5.59(m,2H),5.20(d,J＝8.3Hz,1H),4.24-4.11(m,2H),4.07(s,3H),3.08-3.01(m,1H),2.42-2.38(m,2H),2.32-2.26(m,2H),2.17-2.05(m,4H),1.95-1.90(m,3H),1.8-1.70(m,1H),1.48(s,9H),1.33-1.27(m,5H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝511.3。
步骤3-(4-[3-[(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-氨基甲酰基丁氧基]-2-氯苯基]环己基)乙酸。在rt下在空气气氛下向2-(4-[3-[(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-氨基甲酰基丁氧基]-2-氯苯基]环己基)乙酸乙酯(300.00mg，0.59mmol)于THF(4.00mL)中的搅拌混合物中逐滴添加LiOH.H2O(246.34mg，5.87mmol)于H2O(4.00mL)中的溶液且将混合物搅拌16h。在完成后，用HCl(水溶液)将反应混合物酸化到pH＝6。通过反相快速色谱(柱：WelFlash TM C18-I，20-40μm，120g；洗脱剂A：水(加10mmol/L FA)；洗脱剂B：ACN；梯度：在25min内，25％-55％B；流动速率：60mL/min；检测器：220/254nm；在50％B下收集所需洗脱份)纯化粗物质且在减压下浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(180mg，64％产率)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.04(s,1H),7.28-7.22(m,2H),6.99-6.95(m,2H),6.81(d,J＝8.4Hz,1H),6.74(s,1H),3.92(d,J＝6.1Hz,2H),3.81-3.74(m,1H),2.96-2.89(m,1H),2.17-2.10(m,3H),1.87-1.72(m,6H),1.69-1.51(m,1H),1.49-1.43(m,2H),1.39(s,9H),1.34-1.30(m,1H),1.21-1.06(m,2H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝483.7。
(2S,4R)-1-[(2S)-2-[2-(4-[3-[(2S)-2-氨基-4-氨基甲酰基丁氧基]-2-氯苯基]环己基)乙酰胺基]-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(中间物V)
步骤1-N-[(2S)-4-氨基甲酰基-1-[2-氯-3-[4-([[(2S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酰基]甲基)环己基]苯氧基]丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯。继而在rt下向(4-[3-[(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-氨基甲酰基丁氧基]-2-氯苯基]环己基)乙酸(180.00mg，0.37mmol，中间物U)和(2S,4R)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺(198.82mg，0.45mmol，CAS号1448189-80-7)于DMA(4.00mL)中的搅拌混合物中添加PyBOP(290.90mg，0.56mmol)和TEA(113.13mg，1.12mmol)且将反应混合物在rt下在氮气气氛下搅拌1h。在完成后，通过反相快速色谱(柱：WelFlash TM C18-I，20-40μm，120g；洗脱剂A：水(加10mmol/LFA)；洗脱剂B：ACN；梯度：在25min内，25％-55％B；流动速率：60mL/min；检测器：220/254nm；在51％B下收集所需洗脱份)纯化残余物且在减压下浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(190mg，56％产率)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ8.74(s,1H),7.50(d,J＝7.8Hz,1H),7.46-7.35(m,4H),7.18(t,J＝8.0Hz,1H),6.90(d,J＝7.8Hz,1H),6.76(dd,J＝8.2,1.3Hz,1H),6.42(s,1H),6.27(d,J＝8.5Hz,1H),5.56-5.52(m,1H),5.19(d,J＝8.5Hz,1H),5.11(t,J＝7.2Hz,1H),4.76(t,J＝7.8Hz,1H),4.59(d,J＝8.7Hz,1H),4.18(d,J＝11.4Hz,1H),4.05(s,3H),3.63(dd,J＝11.4,3.7Hz,1H),3.06-2.99(m,1H),2.62-2.53(m,4H),2.40-2.36(m,2H),2.28-2.04(m,6H),1.92-1.89(m,6H),1.53-1.38(m,15H),1.28-1.18(m,1H),1.09(s,9H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝909.4。
步骤2-(2S,4R)-1-[(2S)-2-[2-(4-[3-[(2S)-2-氨基-4-氨基甲酰基丁氧基]-2-氯苯基]环己基)乙酰胺基]-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐。在rt下在空气气氛下向N-[(2S)-4-氨基甲酰基-1-[2-氯-3-[4-([[(2S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酰基]甲基)环己基]苯氧基]丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯(190.00mg，0.21mmol)于DCM(4.00mL)中的搅拌混合物中逐滴添加含HCl(气体)的1,4-二噁烷(1.50mL)且将混合物搅拌1h。在完成后，在减压下浓缩反应混合物，得到标题化合物(200mg，粗物质)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.06(s,1H),8.42(d,J＝7.8Hz,1H),8.39-8.29(m,3H),7.82(d,J＝9.2Hz,1H),7.49-7.42(m,2H),7.39(d,J＝8.3Hz,2H),7.28(t,J＝8.0Hz,1H),7.04(d,J＝8.1Hz,2H),6.95(s,1H),4.96-4.89(m,1H),4.54(d,J＝9.4Hz,1H),4.45-4.41(m,1H),4.33-4.19(m,2H),4.16-4.12(m,1H),3.65-3.60(m,2H),2.99-2.85(m,1H),2.47(s,3H),2.36-2.28(m,2H),2.27-1.90(m,4H),1.86-1.69(m,6H),1.50-1.41(m,6H),1.38(d,J＝7.0Hz,3H),1.16-1.13(m,1H),0.95(s,9H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝809.4。
4-[3-[(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-氨基甲酰基丁氧基]-2-氯-5-甲基苯基]丁酸(中间物W)
步骤1-N-[(2S)-4-氨基甲酰基-1-[2-氯-3-(4-羟基丁-1-炔-1-基)-5-甲基苯氧基]丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯。继而在rt下在氮气气氛下向N-[(2S)-1-(3-溴-2-氯-5-甲基苯氧基)-4-氨基甲酰基丁-2-]]氨基甲酸叔丁酯(700.00mg，1.61mmol)和3-丁炔-1-醇(337.80mg，4.82mmol)于DMSO(10.00mL)的搅拌混合物中添加Pd(PPh3)4(18.56mg，0.016mmol)、CuI(3.06mg，0.016mmol)和TEA(6.00mL，43.17mmol)。将所得混合物在80℃下在氮气气氛下搅拌2h。在完成后，在减压下浓缩反应混合物。通过反相快速色谱(柱：WelFlash TM C18-I，20-40μm，120g；洗脱剂A：水(加10mmol/L FA)；洗脱剂B：ACN；梯度：在25min内，25％-55％B；流动速率：80mL/min；检测器：220/254nm；在50％B下收集所需洗脱份)纯化残余物且在减压下浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(400mg，59％产率)。1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ6.96-6.90(m,1H),6.68(d,J＝1.9Hz,1H),6.32(s,1H),5.46-5.42(m,1H),5.14(d,J＝8.3Hz,1H),4.11-3.95(m,3H),3.85(t,J＝6.1Hz,2H),2.75(t,J＝6.1Hz,2H),2.43-2.32(m,2H),2.31(s,3H),2.12-1.95(m,3H),1.46(s,9H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝425.1。
步骤2-N-[(2S)-4-氨基甲酰基-1-[2-氯-3-(4-羟丁基)-5-甲基苯氧基]丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯。在100mL圆底烧瓶中在氮气气氛下向N-[(2S)-4-氨基甲酰基-1-[2-氯-3-(4-羟基丁-1-炔-1-基)-5-甲基苯氧基]丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯(400.00mg，0.94mmol)于10mL THF中的溶液中添加PtO2(21.38mg，0.094mmol)。使用氢气气囊在氢气气氛下在室温下将混合物氢化2h。在完成后，通过硅藻土垫过滤反应物且在减压下浓缩，得到标题化合物(380mg，94％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ6.71(s,1H),6.63-6.51(m,2H),5.51(s,1H),5.20(d,J＝8.5Hz,1H),4.07-4.03(m,3H),3.70(t,J＝6.1Hz,2H),2.75(t,J＝7.3Hz,2H),2.39(t,J＝6.8Hz,2H),2.31(s,3H),2.17-1.97(m,1H),1.75-1.63(m,6H),1.48(s,9H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝429.1。
步骤3-4-[3-[(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-氨基甲酰基丁氧基]-2-氯-5-甲基苯基]丁酸。在rt下向N-[(2S)-4-氨基甲酰基-1-[2-氯-3-(4-羟丁基)-5-甲基苯氧基]丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯(380.00mg，0.89mmol)于DMF(8.00mL)中的搅拌混合物中添加PDC(1666.36mg，4.43mmol)且将混合物在氮气气氛下搅拌16h。在完成后，通过反相快速色谱(柱：WelFlash TM C18-I，20-40μm，120g；洗脱剂A：水(加10mmol/L FA)；洗脱剂B：ACN；梯度：在25min内，25％-50％B；流动速率：60mL/min；检测器：220/254nm；在46％B下收集所需洗脱份)纯化残余物且在减压下浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(252mg，64％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.04(s,1H),7.25(s,1H),6.91-6.62(m,3H),3.90-3.88(m,2H),3.81-3.69(m,1H),2.64(t,J＝8.8Hz,2H),2.26-2.20(m,5H),2.16-2.09(m,2H),1.89-1.73(m,4H),1.67-1.54(m,1H),1.38(s,9H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝443.2。
(2S,4R)-1-[(2S)-2-(4-[3-[(2S)-2-氨基-4-氨基甲酰基丁氧基]-2-氯-5-甲基苯基]丁酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(中间物X)
步骤1-N-[(2S)-4-氨基甲酰基-1-[2-氯-3-(3-[[(2S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基1-氧代丁-2-基]氨基甲酰基]丙基)-5-甲基苯氧基]丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯。在rt下在氮气气氛下向4-[3-[(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-氨基甲酰基丁氧基]-2-氯-5-甲基苯基]丁酸(250.00mg，0.56mmol，中间物W)和(2S,4R)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(325.81mg，0.68mmol，CAS号1448189-80-7)于DMA(5.00mL)中的搅拌混合物中添加HATU(321.91mg，0.85mmol)和TEA(171.34mg，1.69mmol)且将混合物搅拌1h。在完成后，通过反相快速色谱(柱：WelFlash TM C18-I，20-40μm，120g；洗脱剂A：水(加10mmol/L FA)；洗脱剂B：ACN；梯度：在25min内，25％-50％B；流动速率：60mL/min；检测器：220/254nm；在49％B下收集所需洗脱份)纯化残余物且在减压下浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(410mg，84％产率)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ8.69(s,1H),7.49(d,J＝7.8Hz,1H),7.44-7.33(m,4H),6.65-6.58(m,2H),6.45-6.27(m,2H),5.73(s,1H),5.18(d,J＝8.3Hz,1H),5.13-5.04(m,1H),4.72(t,J＝7.8Hz,1H),4.59(d,J＝8.7Hz,1H),4.52(s,1H),4.11(dd,J＝11.0,8.7Hz,1H),4.05-3.99(m,3H),3.64-3.60(m,1H),2.79-2.64(m,2H),2.53(s,3H),2.51-2.45(m,1H),2.37-2.32(m,2H),2.27(s,3H),2.24-2.21(m,1H),2.13-1.99(m,4H),1.98-1.90(m,3H),1.49-1.45(m,12H),1.05(s,9H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝869.3。
步骤2-(2S,4R)-1-[(2S)-2-(4-[3-[(2S)-2-氨基-4-氨基甲酰基丁氧基]-2-氯-5-甲基苯基]丁酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐。在rt下在空气气氛下向N-[(2S)-4-氨基甲酰基-1-[2-氯-3-(3-[[(2S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酰基]丙基)-5-甲基苯氧基]丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯(400.00mg，0.46mmol)于DCM(8.00mL)中的搅拌混合物中逐滴添加含HCl(气体)的1,4-二噁烷(3.00mL)且将混合物搅拌1h。在完成后，在减压下浓缩混合物，得到标题化合物(390mg，粗物质)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.06(s,1H),8.38-8.36(m,5H),7.84(d,J＝9.2Hz,1H),7.44-7.38(m,5H),6.95-6.71(m,2H),4.96-4.86(m,1H),4.52(d,J＝9.3Hz,1H),4.42(t,J＝8.0Hz,1H),4.31-4.17(m,2H),4.15-4.10(m,1H),3.62-3.59(m,3H),2.65-2.61(m,2H),2.46(s,3H),2.34-2.25(m,6H),2.22-2.12(m,1H),2.04-1.90(m,3H),1.83-1.72(m,3H),1.37(d,J＝7.0Hz,3H),0.94(s,9H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝769.3。
N-[(2S)-1-(3-溴-2-氟-5-甲基苯氧基)-4-氨基甲酰基丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯(中间物Y)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.27(s,1H),7.04(d,J＝6.4Hz,2H),6.85(d,J＝8.4Hz,1H),6.75(s,1H),4.01-3.90(m,2H),3.78-3.69(m,1H),2.27(s,3H),2.22-2.06(m,2H),1.87-1.72(m,2H),1.38(s,9H)。LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝419.1,421.1。
4-[3-[(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-氨基甲酰基丁氧基]-2-氟-5-甲基苯基]丁酸(中间物Z)
步骤1-N-[(2S)-4-氨基甲酰基-1-[2-氟-3-(4-羟丁基)-5-甲基苯氧基]丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯。在rt下在氮气气氛下向N-[(2S)-1-(3-溴-2-氟-5-甲基苯氧基)-4-氨基甲酰基丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯(800.00mg，1.91mmol，中间物Y)和3-丁炔-1-醇(401.20mg，5.72mmol)于DMSO(20.00mL)中的搅拌溶液中添加TEA(10.00mL，71.94mmol)、Pd(PPh3)4(220.48mg，0.19mmol)和CuI(36.34mg，0.11mmol)。将所得混合物在80℃下在氮气气氛下搅拌2h。在完成后，在减压下浓缩混合物。通过反相快速(柱：Spherical C18柱，20-40μm，330g；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：在25min内，30％B到50％B，254nm；在40％B下收集含有所需产物的洗脱份)纯化反应液体，得到呈白色固体状的标题化合物(670mg，86％产率)。1HNMR(300MHz，甲醇-d4)δ6.90(d,J＝7.6Hz,1H),6.80(d,J＝5.5Hz,1H),4.03-3.95(m,2H),3.93-3.82(m,1H),3.80-3.69(m,2H),2.71-2.61(m,2H),2.40-2.30(m,2H),2.27(s,3H),2.11-1.93(m,1H),1.89-1.70(m,1H),1.46(s,9H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝409.2。
步骤2-N-[(2S)-4-氨基甲酰基-1-[2-氟-3-(4-羟丁基)-5-甲基苯氧基]丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯。在rt下在氮气气氛下向N-[(2S)-4-氨基甲酰基-1-[2-氟-3-(4-羟基丁-1-炔-1-基)-5-甲基苯氧基]丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯(670.00mg，1.64mmol)于THF(15.00mL)中的搅拌溶液中逐份添加PtO2(100.57mg，0.44mmol)且将混合物在氢气气氛下搅拌3h。在完成后，过滤所得混合物且用MeOH(3×30mL)洗涤滤饼。在减压下浓缩滤液且通过反相快速(柱：Spherical C18柱，20-40μm，330g；流动相A：水(10mmol/L，NH4HCO3)，流动相B：ACN；流动速率：80mL/min；梯度：在25min内，30％B到50％B，254nm；在38％B下收集含有所需产物的洗脱份)纯化粗产物，得到呈白色固体状的标题化合物(380mg，56％产率)。1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ6.78-6.73(m,1H),6.66-6.60(m,1H),4.01-3.95(m,2H),3.92-3.83(m,1H),3.61-3.52(m,2H),2.68-2.56(m,2H),2.39-2.30(m,2H),2.27(s,3H),2.09-1.96(m,1H),1.89-1.75(m,1H),1.69-1.53(m,4H),1.46(s,9H)。LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝413.2。
步骤3-4-[3-[(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-氨基甲酰基丁氧基]-2-氟-5-甲基苯基]丁酸。在rt下在氮气气氛下向N-[(2S)-4-氨基甲酰基-1-[2-氟-3-(4-羟丁基)-5-甲基苯氧基]丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯(380.00mg，0.92mmol)于DMF(10.00mL)中的搅拌溶液中逐份添加PDC(1732.81mg，4.61mmol)且将混合物搅拌2h。在完成后，通过反相快速(柱：Spherical C18柱，20-40μm，120g；流动相A：水(0.1％FA)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：在25min内，40％B到60％B，254nm；在48％B下收集含有所需产物的洗脱份)纯化反应混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(330mg，84％产率)。1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ6.80-6.72(m,1H),6.64-6.60(m,1H),3.99-3.93(m,2H),3.92-3.82(m,1H),2.70-2.58(m,2H),2.40-2.29(m,4H),2.27(s,3H),2.06-1.97(m,1H),1.93-1.75(m,3H),1.45(s,9H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝427.2。
(2S,4R)-1-[(2S)-2-(4-[3-[(2S)-2-氨基-4-氨基甲酰基丁氧基]-2-氟-5-甲基苯基]丁酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(中间物AA)
步骤1-N-[(2S)-4-氨基甲酰基-1-[2-氟-3-(3-[[(2S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酰基]丙基)-5-甲基苯氧基]丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯。在rt下在氮气气氛下向4-[3-[(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-氨基甲酰基丁氧基]-2-氟-5-甲基苯基]丁酸(330.00mg，0.774mmol，中间物Z)和(2S,4R)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(483.89mg，1.01mmol，CAS号1448189-80-7)于DMA(10.00mL)中的搅拌溶液中逐滴添加(523.46mg，1.01mmol)和TEA(313.19mg，3.10mmol)且将混合物搅拌2h。在完成后，通过反相快速(柱：Spherical C18柱，20-40μm，120g；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：在25min内，30％B到50％B，254nm；在45％B下收集含有所需产物的洗脱份)纯化反应液体，得到呈白色固体状的标题化合物(420mg，64％产率)。1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ8.92-8.87(m,1H),7.49-7.40(m,4H),6.82-6.73(m,1H),6.68-6.61(m,1H),5.06-4.96(m,1H),4.67-4.54(m,2H),4.48-4.33(m,1H),4.01-3.85(m,4H),3.82-3.71(m,1H),2.69-2.58(m,2H),2.52-2.47(m,3H),2.39-2.16(m,8H),2.09-1.71(m,6H),1.56-1.50(m,3H),1.46(s,9H),1.07(s,9H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝853.4。
步骤2-(2S,4R)-1-[(2S)-2-(4-[3-[(2S)-2-氨基-4-氨基甲酰基丁氧基]-2-氟-5-甲基苯基]丁酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐。在rt下在氮气气氛下向N-[(2S)-4-氨基甲酰基-1-[2-氟-3-(3-[[(2S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酰基]丙基)-5-甲基苯氧基]丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯(420.00mg，0.49mmol)于DCM(10.00mL)中的搅拌溶液中逐滴添加含4M HCl(气体)的1,4-二噁烷(5.00mL)且将混合物搅拌1h。在完成后，在减压下浓缩混合物，得到标题化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.08-9.03(m,1H),8.42-8.29(m,3H),7.89-7.82(m,1H),7.49-7.37(m,5H),6.98-6.84(m,2H),6.72-6.65(m,1H),4.98-4.87(m,1H),4.57-4.50(m,1H),4.48-4.38(m,2H),4.20-4.18(m,2H),4.17-4.09(m,3H),3.67-3.60(m,2H),2.47(s,3H),2.35-2.11(m,8H),2.08-1.98(m,1H),1.96-1.87(m,2H),1.85-1.70(m,3H),1.38(d,J＝6.9Hz,3H),0.95(s,9H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝753.4。
(5S,8S,10aR)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-甲基-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-8-甲酸(中间物AB)
步骤1-(5S,8S,10aR)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-甲基-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-8-甲酸甲酯。在rt下在氮气气氛下向(5S,8S,10aR)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-氧代-八氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-8-甲酸甲酯(50.00mg，0.15mmol，中间物AF)、多聚甲醛(26.28mg，0.29mmol)和HOAc(8.79mg，0.15mmol)于DCM(3.00mL)中的搅拌溶液中逐份添加NaBH(OAc)3(62.08mg，0.29mmol)且将混合物搅拌1h。在完成后，用饱和NH4Cl水溶液(10mL)淬灭反应混合物且用DCM(3×20mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤且经无水Na2SO4干燥。在过滤后，在减压下浓缩滤液，得到呈黄色固体状的标题化合物(305.00mg，粗物质)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ5.68(d,J＝7.3Hz,1H),4.62-4.50(m,1H),4.48-4.44(m,1H),4.39-4.29(m,1H),3.77(s,3H),3.03-3.00(m,1H),2.89-2.85(m,2H),2.77-2.73(m,1H),2.55(s,3H),2.43-2.27(m,1H),2.23-1.92(m,2H),1.90-1.73(m,2H),1.70-1.53(m,1H),1.44(s,9H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+1)]+＝356.2。
步骤2-(5S,8S,10aR)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-甲基-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-8-甲酸。在rt下在空气气氛下向(5S,8S,10aR)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-甲基-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-8-甲酸甲酯(305.00mg，0.86mmol)于THF(5.00mL)中的搅拌溶液中逐滴添加LiOH(205.50mg，8.58mmol)于H2O(5.00mL)中的溶液且将混合物搅拌3h。通过反向快速色谱(柱，C18硅胶；流动相，MeCN/水(10mmol/LFA)，在25min内，30％到50％梯度；检测器，UV 220nm)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(289mg，99％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ5.94(d,J＝8.0Hz,1H),5.00-4.97(m,1H),4.82-4.79(m,1H),4.42-4.38(m,1H),3.36-3.25(m,1H),3.18-3.08(m,2H),3.03-2.94(m,1H),2.71(s,3H),2.62-2.52(m,1H),2.31-2.19(m,1H),2.18-2.10(m,2H),1.85-1.79(m,1H),1.77-1.69(m,1H),1.46(s,9H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+1)]+＝342.2。
(2S,4S)-1-[(2S)-2-(5-[3-[(2S)-2-氨基-4-氨基甲酰基丁氧基]-2-氯苯基]戊酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(中间物AC)
步骤1-N-[(2S)-4-氨基甲酰基-1-[2-氯-3-(4-[[(2S)-1-[(2S,4S)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酰基]丁基)苯氧基]丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯。在rt下在氮气气氛下向5-[3-[(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-氨基甲酰基丁氧基]-2-氯苯基]戊酸(500.00mg，1.13mmol，中间物C)和TEA(342.68mg，3.39mmol)于DMA(5.00mL)中的搅拌溶液中逐份添加HATU(515.05mg，1.36mmol)和(2S,4S)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(651.62mg，1.36mmol，CAS号2380273-26-5)且将反应物搅拌2h。在完成后，通过反向快速色谱(柱，C18硅胶；流动相，MeCN/水(10mmol/L FA)，在20min内，40％到60％梯度；检测器，UV220nm)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(853mg，87％产率)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.71(s,1H),7.65(d,J＝7.8Hz,1H),7.40(q,J＝8.2Hz,4H),7.13-7.09(m,1H),6.89-6.80(m,1H),6.76-6.74(m,1H),6.34(s,1H),6.10(d,J＝9.0Hz,1H),5.62-5.55(m,1H),5.46-5.38(m,1H),5.19-5.03(m,2H),4.72(d,J＝8.9Hz,1H),4.59(d,J＝9.0Hz,1H),4.48-4.44(m,1H),4.05-4.02(m,2H),3.96-3.92(m,1H),3.85-3.81(m,1H),2.75(t,J＝7.0Hz,2H),2.55(s,3H),2.41-2.21(m,4H),2.19-1.96(m,3H),1.77-1.59(m,4H),1.50(d,J＝6.9Hz,3H),1.45(s,9H),1.32-1.27(m,2H),1.05(s,9H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+1)]+＝869.5。
步骤2-(2S,4S)-1-[(2S)-2-(5-[3-[(2S)-2-氨基-4-氨基甲酰基丁氧基]-2-氯苯基]戊酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐。在rt下在氮气气氛下向N-[(2S)-4-氨基甲酰基-1-[2-氯-3-(4-[[(2S)-1-[(2S,4S)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酰基]丁基)苯氧基]丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯(853.00mg，0.98mmol)于THF(5mL)中的搅拌溶液中逐滴添加含HCl(气体)的1,4-二噁烷(5mL)且将混合物搅拌1h。在完成后，在减压下浓缩所得混合物，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(767mg，97％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.15(d,J＝2.3Hz,1H),8.46(s,2H),8.39(d,J＝7.4Hz,1H),7.87(d,J＝8.7Hz,1H),7.51-7.38(m,4H),7.26-7.06(m,2H),7.01-6.94(m,1H),5.00-4.88(m,1H),4.46(d,J＝8.7Hz,1H),4.39-4.31(m,1H),4.28-4.16(m,3H),3.98-3.82(m,1H),3.68-3.59(m,2H),3.41-3.38(m,1H),2.73-2.70(m,3H),2.49(s,3H),2.40-2.26(m,4H),2.20-1.98(m,3H),1.71-1.57(m,1H),1.59-1.46(m,5H),1.40(d,J＝6.8Hz,3H),0.96(s,9H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+1)]+＝769.5。
(2S,4S)-1-[(2S)-2-(4-[3-[(2S)-2-氨基-4-氨基甲酰基丁氧基]-2-氯苯基]丁酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(中间物AD)
步骤1-N-[(2S)-4-氨基甲酰基-1-[2-氯-3-(3-[[(2S)-1-[(2S,4S)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酰基]丙基)苯氧基]丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯。在rt下在氮气气氛下向4-[3-[(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-氨基甲酰基丁氧基]-2-氯苯基]丁酸(500.00mg，1.17mmol，中间物E)和TEA(353.89mg，3.50mmol)于DMA(5mL)中的搅拌溶液中逐份添加HATU(531.90mg，1.40mmol)和(2S,4R)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(672.94mg，1.40mmol，CAS号2380273-26-5)且将混合物搅拌2h。在完成后，通过反向快速色谱(柱：WelFlash TM C18-I，20-40μm，330g；流动相B：MeCN；流动相A：水(10mmol/L FA)，在20min内，40％到55％梯度；检测器：UV 220nm)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(851mg，85％产率)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ8.74(s,1H),7.71(d,J＝8.1Hz,1H),7.42(q,J＝8.2Hz,4H),7.15(t,J＝7.9Hz,1H),6.88(d,J＝7.6Hz,1H),6.83-6.76(m,1H),6.33(s,1H),6.20(d,J＝9.1Hz,1H),5.66(s,1H),5.49-5.43(m,1H),5.19-4.99(m,1H),4.75(d,J＝8.8Hz,1H),4.63(d,J＝9.0Hz,1H),4.50-4.46(m,1H),4.07-4.38(m,3H),4.02-3.91(m,1H),3.91-3.82(m,1H),2.89-2.74(m,2H),2.56(s,3H),2.46-2.24(m,5H),2.22-1.88(m,6H),1.52(d,J＝6.9Hz,3H),1.47(s,9H),1.08(s,9H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+1)]+＝855.5。
步骤2-(2S,4S)-1-[(2S)-2-(4-[3-[(2S)-2-氨基-4-氨基甲酰基丁氧基]-2-氯苯基]丁酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐。在rt下在氮气气氛下向N-[(2S)-4-氨基甲酰基-1-[2-氯-3-(3-[[(2S)-1-[(2S,4S)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酰基]丙基)苯氧基]丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯(851.00mg，1.00mmol)于THF(5mL)中的搅拌溶液中逐滴添加含HCl(气体)的1,4-二噁烷(5mL)且将混合物搅拌1h。在完成后，在减压下浓缩所得混合物，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(769mg，98％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.20(s,1H),8.47(s,3H),8.39(d,J＝7.7Hz,1H),7.90(d,J＝8.7Hz,1H),7.51-7.35(m,4H),7.25(t,J＝7.9Hz,1H),7.06(d,J＝8.2Hz,1H),6.95(d,J＝7.4Hz,1H),4.97-4.93(m,1H),4.46(d,J＝8.6Hz,1H),4.42-4.33(m,1H),4.32-4.10(m,3H),3.94-3.90(m,1H),3.65-3.59(m,2H),3.42-3.36(m,1H),2.71-2.67(m,2H),2.48(s,3H),2.37-2.14(m,4H),2.00-1.94(m,2H),180-1.73(m,6H),1.38(d,J＝6.9Hz,3H),0.96(s,9H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+1)]+＝755.5。
(2S)-2-氨基-N-[(2-氯-4-异丙基苯基)甲基]戊二酰胺盐酸盐(中间物AE)
步骤1-N-[(4-溴-2-氯苯基)甲基]氨基甲酸叔丁酯。在0℃下在氮气气氛下向1-(4-溴-2-氯苯基)甲氧胺(3.00g，13.60mmol)于DCM(60mL)和H2O(20mL)中的搅拌溶液中添加Boc2O(3.27g，15.00mmol)且将反应混合物在rt下在氮气气氛下搅拌16h。在完成后，向反应混合物中添加水(100mL)且用CH2Cl2(4×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×10mL)洗涤且经无水Na2SO4干燥。在过滤后，在减压下将滤液浓缩为呈无色油状的标题化合物(4.2g，96％产率)；1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ7.52(d,J＝2.0Hz,1H),7.38(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H),7.26(d,J＝8.0Hz,1H),5.04-5.00(m,1H),4.34(d,J＝6.4Hz,2H),1.45(s,9H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝319.9,321.9。
步骤2-N-[[2-氯-4-(丙-1-烯-2-基)苯基]甲基]氨基甲酸叔丁酯。继而在rt下在氮气气氛下向N-[(4-溴-2-氯苯基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(3.60g，11.23mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂硼戊烷(2.26g，13.47mmol)于DMA(15.00mL)和H2O(5.00mL，277.57mmol)中的搅拌溶液中添加K2CO3(3.10g，22.46mmol)和XPhos钯(II)联苯-2-胺氯化物(441.73mg，0.56mmol)。将反应混合物在90℃下在氮气气氛下搅拌4h。在完成后，将混合物冷却到rt且向混合物中添加水(100mL)并用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×15mL)洗涤且经无水Na2SO4干燥。在过滤后，在减压下浓缩滤液。通过反向快速色谱(柱，Welflash TM C18-1，20-40μm，330g；洗脱剂A：水(加10mmol/L FA)；洗脱剂B：ACN；在30min内，梯度40％到70％B；流动速率：80mL/min；检测器：220/254nm；在56％B下收集所需洗脱份)纯化残余物且在减压下浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(2g，63％产率)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ7.44-7.05(m,1H),7.42-7.22(m,2H),5.39(s,1H),5.17-5.06(m,1H),5.03(s,1H),4.45-4.31(m,2H),2.14(s,3H),1.47(s,9H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M-H)]-＝280.1。
步骤3-N-[(2-氯-4-异丙基苯基)甲基]氨基甲酸叔丁酯。在rt下在氮气气氛下向N-[[2-氯-4-(丙-1-烯-2-基)苯基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(2.00g，7.10mmol)于MeOH(10.00mL)中的搅拌溶液中添加PtO2(162.7mg，0.71mmol)。将反应系统在真空下脱气且用H2吹扫若干次，随后将其在H2气囊(1atm)下在25℃下氢化3h。在反应完成后，通过硅藻土过滤出Pd/C且用MeOH(3×10mL)洗涤滤饼。在减压下浓缩相对应的滤液以提供呈白色固体状的标题化合物(1.6g，79％产率)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ7.32-7.25(m,1H),7.25-7.19(m,1H),7.13-7.08(m,1H),4.97(s,1H),4.37(d,J＝6.1Hz,2H),2.88(p,J＝6.9Hz,1H),1.46(s,9H),1.25(d,J＝6.9Hz,6H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M-H)]-＝282.1。
步骤4-1-(2-氯-4-异丙基苯基)甲胺盐酸盐。在rt下在氮气气氛下向N-[(2-氯-4-异丙基苯基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(2g，7.06mmol)于DCM(15.00mL)中的搅拌溶液中逐滴添加4M HCl(气体)于1,4-二噁烷(5.00mL)中的溶液且将混合物搅拌2h。在完成后，在减压下浓缩所得混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(1.5g，97％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.64(s,br,3H),7.59(d,J＝8.0Hz,1H),7.46-7.37(m,1H),7.31(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),4.22-3.89(m,2H),3.03-2.82(m,1H),1.21(d,J＝6.8Hz,6H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H+CH3CN)]+＝225.2。
步骤5-N-[(1S)-3-氨基甲酰基-1-[[(2-氯-4-异丙基苯基)甲基]氨基甲酰基]丙基]氨基甲酸叔丁酯。继而在0℃下在氮气气氛下向1-(2-氯-4-异丙基苯基)甲胺盐酸盐(1.40g，6.360mmol)和(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-氨基甲酰基丁酸(1.72g，7.00mmol，CAS号13726-85-7)于DMA(15.00mL)中的搅拌溶液中添加TEA(1.93g，19.08mmol)和HATU(2.90g，7.63mmol)且将混合物在rt下搅拌1h。在完成后，在减压下浓缩所得混合物。通过反向快速色谱(柱，Welflash TM C18-1，20-40μm，330g；洗脱剂A：水(加10mmol/lFA)；洗脱剂B：ACN；在30min内，梯度30％到60％B；流动速率：80mL/min；检测器：220/254nm；在46％B下收集所需洗脱份)纯化残余物且在减压下浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(1.48g，57％产率)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ7.31-7.18(m,2H),7.12-7.06(m,2H),6.18(s,1H),5.71(d,J＝7.3Hz,1H),5.62(s,1H),4.58-4.40(m,2H),4.19(s,1H),2.96-2.67(m,1H),2.42-2.25(m,2H),2.19-2.04(m,1H),2.08-1.84(m,1H),1.42(s,9H),1.23(d,J＝6.9Hz,6H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M-H)]-＝410.1。
步骤6-(2S)-2-氨基-N-[(2-氯-4-异丙基苯基)甲基]戊二酰胺盐酸盐。在rt下在氮气气氛下向N-[(1S)-3-氨基甲酰基-1-[[(2-氯-4-异丙基苯基)甲基]氨基甲酰基]丙基]氨基甲酸叔丁酯(1.48g，3.59mmol)于DCM(20.00mL)中的搅拌溶液中逐滴添加4M HCl(气体)于1,4-二噁烷(10.00mL)中的溶液且将混合物搅拌2h。在完成后，在减压下浓缩所得混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(1.2g，96％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.15-9.05(m,1H),8.41(s,3H),7.51(s,1H),7.41-7.30(m,2H),7.22(dd,J＝7.9,1.8Hz,1H),6.94(s,1H),4.37(d,J＝5.5Hz,2H),3.91-3.86(m,1H),2.99-2.83(m,1H),2.29-2.18(m,2H),2.06-1.93(m,2H),1.20(d,J＝6.9Hz,6H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝312.3。
(5S,8S,10aR)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-氧代-八氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-8-甲酸(中间物AF)
如WO2011050068中所描述合成(5S,8S,10aR)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-氧代-八氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-8-甲酸。
(1s,4s)-4-[2-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]乙基]环己烷-1-甲酸(中间物AG)
(400MHz，氯仿-d)δ8.28(s,1H),6.88(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),6.83(d,J＝1.5Hz,1H),6.70(d,J＝8.0Hz,1H),5.21(dd,J＝12.6,5.4Hz,1H),3.43(s,3H),2.84-2.59(m,4H),2.26-2.17(m,1H),2.09-1.97(m,2H),1.90-1.82(m,4H),1.70-1.51(m,5H),1.29-1.25(m,2H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝414.2。
5-[[叔丁氧基(羟基)磷酰基]羰基]-1H-吲哚-2-甲酸(中间物AH)
步骤1-5-溴-1H-吲哚-2-甲酸苯甲酯。在rt下在N2气氛下向5-溴-1H-吲哚-2-甲酸(90.00g，374.91mmol，CAS号7254-19-5)和苯甲醇(44.60g，412.40mmol)于DCM(1800.00mL)中的搅拌溶液中逐份添加DCC(92.83g，449.90mmol)且将混合物搅拌3h。在完成后，在减压下浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱纯化残余物，用PE/EtOAc(5:1)洗脱，得到呈淡粉色固体状的标题化合物(108g，87.25％)；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ9.15(s,1H),7.80(d,J＝1.8Hz,1H),7.49-7.43(m,2H),7.43-7.33(m,4H),7.26(d,J＝8.9Hz,1H),7.19(dd,J＝2.1,1.0Hz,1H),5.39(s,2H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M-1)]-＝328.1,330.1。
步骤2-5-甲酰基-1H-吲哚-2-甲酸苯甲酯。在rt下在氮气气氛下向5-溴-1H-吲哚-2-甲酸苯甲酯(30.00g，90.86mmol)和Et3SiH(58.46g，502.76mmol)于DMF(600.00mL)中的搅拌混合物中添加TEA(18.39g，181.72mmol)和Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(7.42g，9.09mmol)。将反应系统在真空下脱气且用CO吹扫若干次，随后将其在CO气囊下在90℃下搅拌3h。在完成后，将反应混合物用水(2L)稀释且用EtOAc(3×600mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×500mL)洗涤且经无水Na2SO4干燥。在过滤后，在减压下浓缩滤液且通过硅胶柱色谱纯化残余物，用0％-20％EtOAc/PE洗脱，得到呈黄色固体状的标题化合物(18g，71％产率)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ10.03(s,1H),9.34(s,1H),8.22(d,J＝1.5Hz,1H),7.89(dd,J＝8.7,1.5Hz,1H),7.55-7.33(m,7H),5.42(s,2H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M-1)]-＝278.1.
步骤3-5-[[双(叔丁氧基)磷酰基](羟基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酸苯甲酯。在-78℃下在氮气气氛下向膦酸二叔丁酯(62.58g，322.23mmol)于THF(600mL)中的搅拌溶液中逐滴添加1M LiHMDS(107.84g，644.48mmol)于THF中的溶液。将所得混合物在-78℃下在氮气气氛下搅拌45min。在-78℃下历时30min向以上溶液中逐滴添加5-甲酰基-1H-吲哚-2-甲酸苯甲酯(60.00g，214.83mmol)于THF(500.00mL)中的溶液。将所得混合物在-50℃下再搅拌2h。在完成后，在0℃下用饱和水溶液NH4Cl淬灭反应物。在减压下浓缩所得混合物且将残余物溶解于水(900mL)中。用EtOAc(3×300mL)萃取混合物，将合并的有机层用盐水(2×200mL)洗涤且经无水Na2SO4干燥。在过滤后，在减压下浓缩滤液。通过硅胶柱色谱纯化残余物，用20％-50％EtOAc洗脱，得到呈黄色固体状的标题化合物(60g，59％产率)，且回收4g起始材料。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ9.34(s,1H),7.76(d,J＝2.6Hz,1H),7.50-7.40(m,4H),7.40-7.33(m,3H),7.24(dd,J＝2.2,0.9Hz,1H),5.38(s,2H),4.93(d,J＝9.2Hz,1H),1.44(s,9H),1.38(s,9H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M-1)]-＝472.2.
步骤4-5-[[双(叔丁氧基)磷酰基](羟基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酸。在氮气气氛下向5-[[双(叔丁氧基)磷酰基](羟基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酸苯甲酯(60.00g，126.71mmol)于THF(1.1L)中的溶液中添加Pd/C(13.48g，12.67mmol，10wt％)。将反应系统在真空下脱气且用H2吹扫若干次，随后将其在H2气囊下在rt下氢化4h。在反应完成后，通过硅藻土过滤出Pd/C且用DMF(200mL)洗涤滤垫，随后在减压下浓缩相对应的滤液。通过用Et2O湿磨纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(44g，86％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.93(s,1H),11.65(s,1H),7.74-7.60(m,1H),7.40-7.25(m,2H),7.06(d,J＝2.0Hz,1H),5.76(d,J＝14.8Hz,1H),4.68(d,J＝11.9Hz,1H),1.36(s,9H),1.29(s,9H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M-1)]-＝382.2。
步骤5-5-[[叔丁氧基(羟基)磷酰基]羰基]-1H-吲哚-2-甲酸。在rt下在氮气气氛下向5-[[双(叔丁氧基)磷酰基](羟基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(17.00g，44.34mmol)于DMF(150.00mL)中的搅拌混合物中添加IBX(12.42g，44.34mmol)且将反应混合物搅拌1h。过滤所得混合物且用DMF(2×2mL)洗涤滤饼。用TEA(约6mL)将滤液调节到pH＝9-10且在真空下浓缩到约100mL。通过反相快速色谱(柱：WelFlash TM C18-I，20-40μm，330g；洗脱剂A：水(加10mmol/L TEA)；洗脱剂B：ACN；梯度：在15min内，30％-45％B；流动速率：80mL/min；检测器：220/254nm；在41％B下收集所需洗脱份)纯化粗溶液且在减压下浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(14g，72％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.02(s,1H),8.93-8.89(m,1H),8.02-7.95(m,1H),7.48-7.41(m,1H),7.26-7.16(m,1H),3.01(q,J＝7.3Hz,6H),1.31(s,9H),1.17(t,J＝7.3Hz,9H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M-1)]-＝324.1。
(2S)-2-氨基-N-[(2-氟-4-异丙基苯基)甲基]戊二酰胺盐酸盐(中间物AI)
步骤1-N-[(4-溴-2-氟苯基))甲基]氨基甲酸叔丁酯。在0℃下在氮气气氛下向1-(4-溴-2-氟苯基)甲胺(10.00g，49.01mmol)和Na2CO3(15.58g，147.00mmol)于DCM(100.00mL)和H2O(100.00mL)中的搅拌混合物中添加Boc2O(11.77g，53.93mmol)。将所得混合物在rt下在氮气气氛下搅拌16h。在完成后，将所得混合物用水(150mL)稀释且用CH2Cl2(2×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×100mL)洗涤且经无水Na2SO4干燥。在过滤后，在减压下浓缩滤液，得到呈淡黄色油状的标题化合物(14g，94％产率)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ7.31-7.20(m,3H),4.94(s,1H),4.32(d,J＝6.2Hz,2H),1.46(s,9H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M-H)]-＝302.1,304.1。
步骤2-N-[[2-氟-4-(丙-1-烯-2-基)苯基]甲基]氨基甲酸叔丁酯。继而在rt下在氮气气氛下向N-[(4-溴-2-氟苯基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(7.00g，23.01mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂硼戊烷(4.64g，27.61mmol)于二噁烷(100.00mL)和H2O(30.00mL)中的搅拌混合物中添加K2CO3(6.36g，46.02mmol)和X-Phos氨基二苯基氯化钯预催化剂(905.38mg，1.15mmol)。随后将所得混合物在80℃下在氮气气氛下搅拌4h。在完成后，将所得混合物用水(200mL)稀释且用EtOAc(2×200mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×200mL)洗涤且经无水Na2SO4干燥。在过滤后，在减压下浓缩滤液且通过硅胶柱色谱纯化残余物，用PE/EtOAc(100:1到2:1)洗脱，得到呈褐色固体状的标题化合物(5.8g，95％产率)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ7.32-7.23(m,1H),7.20(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),7.12(dd,J＝11.7,1.7Hz,1H),5.38-5.35(m,1H),5.11(s,1H),4.91(s,1H),4.34(d,J＝6.1Hz,2H),2.11(s,3H),1.45(s,9H).LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝266.2。
步骤3-N-[(2-氟-4-异丙基苯基)甲基]氨基甲酸叔丁酯。在氮气气氛下向N-[[2-氟-4-(丙-1-烯-2-基)苯基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(5.80g，21.86mmol)于THF(60.00mL，832.14mmol)中的溶液中添加PtO2(595.68mg，2.62mmol)。使用氢气气囊在rt下在氢气气氛下将混合物氢化4h。在完成后，通过硅藻土垫过滤混合物且在减压下浓缩滤液。呈淡黄色固体状的标题化合物(5.3g，91％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.27-7.18(m,1H),6.96(dd,J＝7.8,1.8Hz,1H),6.90(dd,J＝11.5,1.7Hz,1H),4.86(s,1H),4.32(d,J＝6.0Hz,2H),2.88(hept,J＝6.9Hz,1H),1.45(s,9H),1.23(d,J＝6.9Hz,6H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝268.2。
步骤4-1-(2-氟-4-异丙基苯基)甲胺盐酸盐。在0℃下在氮气气氛下向N-[(2-氟-4-异丙基苯基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(5.30g，19.83mmol)于二噁烷(50.00mL)中的搅拌溶液中逐滴添加含HCl(气体)的1,4-二噁烷(50.00mL)。将所得混合物在rt下在氮气气氛下搅拌2h。在完成后，在减压下浓缩反应混合物，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(4.8g，95％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.59(s,3H),7.51-7.47(m,1H),7.04-6.98(m,1H),6.95(d,J＝10.6Hz,1H),4.11(s,2H),2.87(p,J＝6.8Hz,1H),1.20(d,J＝6.7Hz,6H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝168.2。
步骤5-N-[(1S)-3-氨基甲酰基-1-[[(2-氟-4-异丙基苯基)甲基]氨基甲酰基]丙基]氨基甲酸叔丁酯。在rt下在氮气气氛下向1-(2-氟-4-异丙基苯基)甲胺盐酸盐(2.00g，9.82mmol)和(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-氨基甲酰基丁酸(2.90g，11.78mmol，CAS号13726-85-7)于DMF(20.00mL)中的搅拌溶液中添加TEA(2.98g，29.45mmol)和HATU(4.85g，12.76mmol)且将混合物搅拌2h。通过反向快速色谱(柱：WelFlash TM C18-I；流动相，MeCN/水(10mmol/L NH4HCO3)，在25min内，15％到65％梯度；检测器，UV 220nm)纯化残余物，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(3.1g，80％产率)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ7.29(s,1H),7.22(t,J＝7.9Hz,1H),6.95(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),6.90(dd,J＝11.4,1.7Hz,1H),6.36(s,1H),5.81(d,J＝11.6Hz,2H),4.44(t,J＝5.5Hz,2H),4.21(s,1H),2.88(hept,J＝6.9Hz,1H),2.48-2.18(m,1H),2.14-2.01(m,2H),2.00-1.86(m,1H),1.42(s,9H),1.23(d,J＝6.9Hz,6H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+1)]+＝396.4。
步骤6-(2S)-2-氨基-N-[(2-氟-4-异丙基苯基)甲基]戊二酰胺盐酸盐。在0℃下在氮气气氛下向N-[(1S)-3-氨基甲酰基-1-[[(2-氟-4-异丙基苯基)甲基]氨基甲酰基]丙基]氨基甲酸叔丁酯(3.10g，7.84mmol)于二噁烷(30.00mL)中的搅拌混合物中逐滴添加含HCl(气体)的1,4-二噁烷(30.00mL)。将所得混合物在rt下在氮气气氛下搅拌2h。在减压下浓缩所得混合物，得到呈褐色固体状的标题化合物(2.5g，96％产率)。1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ7.30(t,J＝7.9Hz,1H),7.03(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),6.97(dd,J＝11.5,1.7Hz,1H),4.44(s,2H),3.92(t,J＝6.2Hz,1H),3.31(p,J＝1.7Hz,2H),2.89(h,J＝6.9Hz,1H),2.44-2.39(m,2H),2.20-2.03(m,2H),1.22(d,J＝6.9Hz,6H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+1)]+＝296.3。
(2S)-2-氨基-N-[(3-氯-4-异丙基苯基)甲基]戊二酰胺盐酸盐(中间物AJ)
步骤1-N-[(4-溴-3-氯苯基)甲基]氨基甲酸叔丁酯。在0℃下在氮气气氛下向1-(4-溴-3-氯苯基)甲胺(5.00g，22.68mmol)和Na2CO3(7.21g，68.03mmol)于DCM(80mL)和H2O(50mL)中的搅拌溶液中添加Boc2O(5.44g，24.94mmol)。将所得混合物在rt下在氮气气氛下搅拌2h。在完成后，将反应混合物用水(150mL)稀释且用CH2Cl2(2×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×100mL)洗涤且经无水Na2SO4干燥。在减压下浓缩所得混合物，得到呈淡黄色油状的标题化合物(4.18g，58％产率)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ7.56(d,J＝8.2Hz,1H),7.38(s,1H),7.05(d,J＝8.2Hz,1H),4.99-4.88(m,1H),4.25(d,J＝5.9Hz,2H),1.47(s,9H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝319.9,320.9。
步骤2-N-[[3-氯-4-(丙-1-烯-2-基)苯基]甲基]氨基甲酸叔丁酯。继而在rt下在氮气气氛下向N-[(4-溴-3-氯苯基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(3.78g，11.79mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂硼戊烷(2.38g，14.15mmol)于DMA(40.00mL)和H2O(20.00mL)中的搅拌混合物中添加K2CO3(3.26g，23.58mmol)和XPhos钯(II)联苯-2-胺氯化物(0.46g，0.59mmol)。将所得混合物在80℃下在氮气气氛下搅拌2h。在完成后，将混合物冷却到rt且在减压下浓缩。通过反相快速色谱(柱：WelFlash TM C18-I，20-40μm，330g洗脱剂A：水(加10mmol/L NH4HCO3)；洗脱剂B：ACN梯度：在30min内，30％-60％B；流动速率：60mL/min；检测器：220/254nm；在45％B下收集所需洗脱份)纯化残余物且在减压下浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(2.35g，71％产率)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ7.29(s,1H),7.20-7.09(m,2H),5.29-5.21(m,1H),5.04-4.92(m,1H),4.92-4.86(m,1H),4.29(d,J＝5.9Hz,2H),2.10(s,3H),1.48(s,9H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M-H)]-＝280.1。
步骤3-N-[(3-氯-4-异丙基苯基)甲基]氨基甲酸叔丁酯。在氩气气氛下向N-[[3-氯-4-(丙-1-烯-2-基)苯基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(2.35g，8.34mmol)于MeOH(30.00mL，741.00mmol)中的搅拌溶液中添加PtO2(300.00mg，1321.10mmol)。将反应系统在真空下脱气且用H2吹扫若干次，随后将其在H2气囊(1atm)下在rt下氢化1h。在反应完成后，通过硅藻土过滤出Pd/C且用MeOH(3×30.00mL)洗涤滤饼。在减压下浓缩滤液以提供呈黄色油状的标题化合物(2.3g，97.18％)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ7.29-7.23(m,2H),7.18-7.13(m,1H),4.90-4.79(m,1H),4.26(d,J＝5.9Hz,2H),3.44-3.39(m,1H),1.47(s,9H),1.24(d,J＝6.9Hz,6H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M-H)]-＝282.1。
步骤4-1-(3-氯-4-异丙基苯基)甲胺盐酸盐。在0℃下在氮气气氛下向N-[(3-氯-4-异丙基苯基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(2.31g，8.14mmol)于DCM(30mL)中的搅拌溶液中添加4M HCl(气体)于1,4-二噁烷(10mL)中的溶液。将所得混合物在rt下在氮气气氛下搅拌2h。在完成后，在减压下浓缩混合物，得到呈黄色油状的标题化合物(1.76g，98％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.42-8.33(m,3H),7.59-7.55(m,1H),7.46-7.42(m,2H),4.02-3.96(m,2H),3.58-3.55(m,1H),1.20(d,J＝6.9Hz,6H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝184.1。
步骤5-N-[(1S)-3-氨基甲酰基-1-[[(3-氯-4-异丙基苯基)甲基]氨基甲酰基]丙基]氨基甲酸叔丁酯。继而在0℃下在氮气气氛下向1-(3-氯-4-异丙基苯基)甲胺盐酸盐(1.86g，8.45mmol)和(2S)-2-[(叔丁氧基羰基氨基]氨基]-4-氨基甲酰基丁酸(2.50g，10.14mmol，CAS号13726-85-7)于DMA(20.00mL)中的搅拌溶液中添加TEA(2.56g，25.35mmol)和HATU(4.18g，10.99mmol)。将所得混合物在rt下在氮气气氛下搅拌1h。在完成后，在减压下浓缩反应混合物。通过反相快速色谱(柱：WelFlash TM C18-I，20-40μm，330g；洗脱剂A：水(加10mmol/L NH4HCO3)；洗脱剂B：ACN；梯度：在30min内，35％-60％B；流动速率：80mL/min；检测器：220/254nm；在48％B下收集所需洗脱份)纯化残余物且在减压下浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(2.64g，76％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.28-7.23(m,2H),7.17-7.13(m,1H),7.08(s,1H),6.08(s,1H),5.72(s,1H),5.53(s,1H),4.48-4.31(m,2H),4.25-4.18(m,1H),3.40-3.35(m,1H),2.45-2.39(m,2H),2.19-1.94(m,2H),1.44(s,9H),1.24(d,J＝6.9Hz,6H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝412.2。
步骤6-(2S)-2-氨基-N-[(3-氯-4-异丙基苯基)甲基]戊二酰胺盐酸盐。在0℃下在氮气气氛下向N-[(1S)-3-氨基甲酰基-1-[[(3-氯-4-异丙基苯基)甲基]氨基甲酰基]丙基]氨基甲酸叔丁酯(2.58g，6.26mmol)于DCM(30mL)中的搅拌溶液中逐滴添加4M HCl(气体)于1,4-二噁烷(10mL)中的溶液。将所得混合物在rt下在氮气气氛下搅拌2h。在完成后，在减压下浓缩反应混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(2.10g，96％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.07(s,1H),8.35-8.30(m,3H),7.48(s,1H),7.43-7.31(m,2H),6.93(s,1H),4.44-4.17(m,2H),3.90-3.78(m,1H),3.31-3.25(m,1H),2.25-2.17(m,2H),2.01-1.92(m,2H),1.18(d,J＝6.8Hz,6H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝312.2。
(4S)-4-氨基-5-(2-氯-3-[5-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]戊基]苯氧基)戊酰胺盐酸盐(中间物AK)
步骤1-3-[5-(5-溴戊基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-1-基]哌啶-2,6-二酮。在0℃下在氮气气氛下向3-[5-(5-羟戊基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(2.00g，5.79mmol)和CBr4(5.76g，17.37mmol)于DCM(40.00mL)中的搅拌溶液中添加PPh3(3.80g，14.48mmol)。将所得混合物在rt下在氮气气氛下搅拌3h。在完成后，在减压下浓缩反应混合物。通过反向快速色谱(柱：WelFlash TM C18-I，20-40μm，330g；洗脱剂A：水(加10mmol/L FA)；洗脱剂B：ACN；梯度：在30min内，30％-60％B；流动速率：80mL/min；检测器：220/254nm；在49％B下收集所需洗脱份)纯化残余物且在减压下浓缩，得到呈淡黄色油状的标题化合物(1.78g，75％产率)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ8.23(s,1H),6.93-6.82(m,2H),6.72(d,J＝8.0Hz,1H),5.22(dd,J＝12.5,5.4Hz,1H),3.44(s,3H),3.01-2.83(m,2H),2.81-2.62(m,3H),2.28-2.12(m,1H),1.96-1.85(m,2H),1.75-1.63(m,4H),1.57-1.42(m,2H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝408.1,410.2。
步骤2-N-[(2S)-4-氨基甲酰基-1-(2-氯-3-[5-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]戊基]苯氧基)丁-2-基]氨基甲酸叔丁基酯。向配备有搅拌棒的8mL小瓶中添加光催化剂Ir[DF(CF3)PPY]2(DTBPY)PF6(212.95mg，0.19mmol)、3-[5-(5-溴戊基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(1.55g，3.80mmol)、N-[(2S)-1-(3-溴-2-氯苯氧基)-4-氨基甲酰基丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯(2.40g，5.69mmol，通过中间物C的步骤1-3合成)、三(丙-2-基)硅烷(943.98mg，0.005mmol)和Na2CO3(1.21g，11.39mmol)。将小瓶密封且放置在氮气下，随后添加4mL DME。向单独小瓶中添加1,2-二甲氧基乙烷二盐酸盐镍(41.71mg，0.19mmol)和4,4'-二叔丁基-2,2'-联吡啶(50.95mg，0.19mmol)。将催化剂小瓶密封，用氮气吹扫，随后向其中添加8mL DME。将预催化剂溶液超声波处理或搅拌5min，其后将2mL(0.5mol％催化剂，2.5μmol，0.005当量)注射到反应容器中。通过用氮气鼓泡将溶液脱气，同时搅拌10分钟，随后用石蜡膜密封。搅拌反应物且用34W蓝色LED灯(具有冷却风扇以保持反应温度在25℃下)照射16小时。通过暴露于空气淬灭反应物且在真空中浓缩。通过反向快速色谱(柱：WelFlash TM C18-I，20-40μm，120g；洗脱剂A：水(加10mmol/L FA)；洗脱剂B：ACN；梯度：在30min内，30％-50％B；流动速率：60mL/min；检测器：220/254nm；在42％B下收集所需洗脱份)纯化残余物且在减压下浓缩，得到呈灰白色固体状的标题化合物(579mg，23％产率)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ8.44(s,1H),7.12(t,J＝7.9Hz,1H),7.00-6.79(m,4H),6.79-6.59(m,2H),6.35(s,1H),5.50(s,1H),5.27-5.15(m,2H),4.09-4.02(m,2H),3.43(s,3H),3.02-2.81(m,2H),2.80-2.63(m,2H),2.42-2.33(m,2H),2.27-2.16(m,1H),2.09-2.04(m,1H),1.73-1.62(m,8H),1.46(s,9H),1.45-1.39(m,2H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝670.3。
步骤3-(4S)-4-氨基-5-(2-氯-3-[5-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]戊基]苯氧基)戊酰胺盐酸盐。在0℃下在氮气气氛下向N-[(2S)-4-氨基甲酰基-1-(2-氯-3-[5-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]戊基]苯氧基)丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯(563.50mg，0.84mmol)于DCM(5.00mL)中的搅拌溶液中逐滴添加4M HCl(气体)于1,4-二噁烷(2.00mL，35.04mmol)中的溶液。将所得混合物在rt下在氮气气氛下搅拌2h。在完成后，在减压下浓缩反应混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(503.2mg，99％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.06(s,1H),8.54-8.30(m,3H),7.46(s,1H),7.24-7-18(m,1H),7.06-6.88(m,5H),6.88-6.81(m,1H),5.34(dd,J＝12.8,5.3Hz,1H),4.43-4.08(m,2H),3.31(s,3H),2.99-2.80(m,1H),2.76-2.54(m,6H),2.37-2.26(m,2H),2.03-1.90(m,3H),1.69-1.49(m,4H),1.43-1.19(m,2H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝570.3。
N-[(5S,8S,10aR)-8-[[(1S)-3-氨基甲酰基-1-(吡啶-2-基)丙基]氨基甲酰基]-6-氧代-八氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-5-基]氨基甲酸叔丁酯(中间物AL)
步骤1-(5S,8S,10aR)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-8-[[(1S)-3-氨基甲酰基-1-(吡啶-2-基)丙基]氨基甲酰基]-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-3-甲酸苯甲酯。在rt下向(5S,8S,10aR)-3-[(苯甲氧基)羰基]-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-8-甲酸(400.00mg，0.87mmol，中间物K)、(4S)-4-氨基-4-(吡啶-2-基)丁酰胺(155.33mg，0.87mmol)于DMA(5.00mL)中的溶液中添加TEA(350.81mg，3.47mmol)。随后在rt下添加PyBOP(676.54mg，1.30mmol)且将混合物在rt下在氮气气氛下搅拌1h。在完成后，通过反相快速色谱(柱：WelFlash TM C18-I，20-40μm，330g；洗脱剂A：水(加10mmol/L FA)；洗脱剂B：ACN；梯度：在20min内，25％-45％B；流动速率：80mL/min；检测器：220/254nm；在33％B下收集所需洗脱份)纯化所得混合物且在减压下浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(330mg，61％产率)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ8.52(d,J＝4.8Hz,1H),7.75-7.61(m,1H),7.59-7.17(m,10H),7.12(s,1H),5.67(d,J＝7.2Hz,2H),5.25-5.19(m,2H),5.13-5.02(m,1H),4.84-4.74(m,1H),4.50-4.33(m,1H),4.27-4.16(m,1H),3.84-3.67(m,2H),3.61-3.49(m,1H),3.21-3.09(m,1H),2.60-2.46(m,1H),2.32-2.22(m,2H),2.17-2.05(m,3H),1.87-1.72m,2H),1.45(s,9H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝623.4。
步骤2-N-[(5S,8S,10aR)-8-[[(1S)-3-氨基甲酰基-1-(吡啶-2-基)丙基]氨基甲酰基]-6-氧代-八氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-5-基]氨基甲酸叔丁酯。在rt下在氮气气氛下向(5S,8S,10aR)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-8-[[(1S)-3-氨基甲酰基-1-(吡啶-2-基)丙基]氨基甲酰基]-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-3-甲酸苯甲酯(330.00mg，0.53mmol)于THF(10.00mL)中的搅拌溶液中添加Pd/C(100.00mg，0.94mmol)。将所得混合物用氢气吹扫3次且在rt下在氢气气氛下搅拌过夜。在完成后，过滤所得混合物且用THF(3×5mL)洗涤滤饼。在减压下浓缩滤液且通过反相快速色谱(柱：WelFlash TM C18-I，20-40μm，120g；洗脱剂A：水(加10mmol/L FA)；洗脱剂B：ACN；梯度：在20min内，10％-30％B；流动速率：55mL/min；检测器：220/254nm；在20％B下收集所需洗脱份)纯化残余物且在减压下浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(180mg，70％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.11-8.99(m,1H),8.53-8.47(m,1H),7.77-7.69(m,1H),7.32(d,J＝7.8Hz,1H),7.29-7.20(m,2H),6.99(d,J＝7.7Hz,1H),6.75(s,1H),4.83-4.73(m,1H),4.72-4.59(m,1H),4.45-4.32(m,2H),3.21-3.13(m,1H),2.91-2.82(m,1H),2.81-2.70(m,2H),2.36-2.28(m,1H),2.19-1.97(m,5H),1.88-1.77(m,3H),1.75-1.66(m,1H),1.53-1.45(m,1H),1.39(s,9H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝489.3。
(5S,8S,10aR)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-氧代-3-[2-[(1s,4s)-4-[[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]甲基]环己基]乙酰基]-八氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-8-甲酸(中间物AM)
(4S)-4-氨基-5-(3-甲磺酰基苯氧基)戊酰胺盐酸盐(中间物AN)
步骤1-N-[(2S)-4-氨基甲酰基-1-(3-甲磺酰基苯氧基)丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯。继而在0℃下在氮气气氛下向N-[(2S)-4-氨基甲酰基-1-羟基丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯(5.40g，23.25mmol，CAS号133565-42-1)和3-甲磺酰基苯酚(2.00g，11.61mmol)于THF(50.00mL)中的搅拌混合物中添加PPh3(4.57g，17.42mmol)和DEAD(3.03g，17.42mmol)。将所得混合物在rt下在氮气气氛下搅拌3h。在完成后，在减压下浓缩反应混合物。通过硅胶柱色谱纯化残余物，用EA洗脱，得到呈白色固体状的标题化合物(1g，22％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.61-7.53(m,1H),7.52-7.46(m,1H),7.45-7.40(m,1H),7.33-7.29(m,1H),7.29-7.25(m,1H),6.89(d,J＝8.5Hz,1H),6.74(s,1H),4.01-3.94(m,2H),3.80-3.70(m,1H),3.23(s,3H),2.18-2.08(m,2H),1.89-1.77(m,1H),1.70-1.58(m,1H),1.39(s,9H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝387.2。
步骤2-(4S)-4-氨基-5-(3-甲磺酰基苯氧基)戊酰胺盐酸盐。在rt下在氮气气氛下向N-[(2S)-4-氨基甲酰基-1-(3-甲磺酰基苯氧基)丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯(300.00mg，0.78mmol)于DCM(4.00mL)中的搅拌溶液中添加含HCl(气体)的1,4-二噁烷(2.00mL35.04mmol)且将反应混合物搅拌1h。在完成后，将反应混合物在减压下浓缩为呈白色固体状的标题化合物(280mg，粗物质)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.67-7.57(m,3H),7.44-7.36(m,1H),4.42-4.33(m,1H),4.27-4.18(m,1H),3.77-3.70(m,1H),3.16(s,3H),2.62-2.44(m,2H),2.14-2.04(m,2H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝287.0。
N-[(2S,11S)-2-[[(1S)-3-氨基甲酰基-1-[[(4-甲基磺酰苯基)甲基]氨基甲酰基]丙基]氨基甲酰基]-12-氧代-6-(5-氧代戊基)-1-氮杂三环[6.4.1.0^[4,13]]十三-4(13),5,7-三烯-11-基]氨基甲酸叔丁酯(中间物AO)
步骤1-N-[(2S,11S)-2-[[(1S)-3-氨基甲酰基-1-[[(4-甲基磺酰苯基)甲基]氨基甲酰基]丙基]氨基甲酰基]-6-(5-羟戊基)-12-氧代-1-氮杂三环[6.4.1.0^[4,13]]十三-4(13),5,7-三烯-11-基]氨基甲酸叔丁酯。在rt下在氮气气氛下向dtbbpy(1.86mg，0.007mmol)于DME(1.00mL)中的混合物中添加1,2-二甲氧基乙烷二盐酸盐镍(1.52mg，0.007mmol)。随后用氮气鼓泡混合物10min。在rt下在氮气气氛下向N-[(2S,11S)-6-溴-2-[[(1S)-3-氨基甲酰基-1-[[(4-甲基磺酰苯基)甲基]氨基甲酰基]丙基]氨基甲酰基]-12-氧代-1-氮杂三环[6.4.1.0^[4,13]]十三-4(13),5,7-三烯-11-基]氨基甲酸叔丁酯(500.00mg，0.69mmol，中间物AV)和5-溴戊-1-醇(139.08mg，0.83mmol)于DME(15.00mL)的混合物中逐滴添加三(三甲基硅烷基)硅烷(172.53mg，0.69mmol)、Na2CO3(220.61mg，2.08mmol)、IR[DF(CF3)PPY]2(DTBPY)PF6(7.78mg，0.007mmol)和催化剂混合物。将最终反应混合物在rt下用紫外线灯照射16h。在完成后，在减压下浓缩所得混合物。通过反向快速色谱(柱，C18硅胶；流动相，MeCN/水(10mmol/L NH4HCO3)，在20min内，50％到70％梯度；检测器，UV 220nm)纯化残余物，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(211mg，42％产率)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ7.94-7.91(m,2H),7.86-7.78(m,1H),7.66-7.50(m,3H),7.12-7.08(m,1H),6.93-6.89(m,1H),5.97-5.93(m,1H),5.22-5.12(m,2H),4.56(d,J＝5.9Hz,2H),4.52-4.48(m,1H),4.39-4.35(m,1H),3.70-3.62(m,2H),3.33-3.26(m,1H),3.26-3.17(m,2H),3.07(s,3H),2.59-2.55(m,2H),2.41-2.31(m,4H),2.12-2.04(m,3H),1.71-1.53(m,6H),1.49(s,9H),1.31-1.20(m,2H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+1)]+＝728.3。
步骤2-N-[(2S,11S)-2-[[(1S)-3-氨基甲酰基-1-[[(4-甲基磺酰苯基)甲基]氨基甲酰基]丙基]氨基甲酰基]-12-氧代-6-(5-氧代戊基)-1-氮杂三环[6.4.1.0^[4,13]]十三-4(13),5,7-三烯-11-基]氨基甲酸叔丁酯。在rt下在氮气气氛下向N-[(2S,11S)-2-[[(1S)-3-氨基甲酰基-1-[[(4-甲基磺酰苯基)甲基]氨基甲酰基]丙基]氨基甲酰基]-6-(5-羟戊基)-12-氧代-1-氮杂三环[6.4.1.0^[4,13]]十三-4(13),5,7-三烯-11-基]氨基甲酸叔丁酯(200.00mg，0.28mmol)于DCM(15.00mL)中的搅拌混合物中逐份添加DMP(128.20mg，0.30mmol)且将混合物搅拌2h。在完成后，在减压下浓缩所得混合物。在完成后，通过反向快速色谱(柱，C18硅胶；流动相，MeCN/水(10mmol/L FA)，在20min内，40％到55％梯度；检测器，UV 220nm)纯化残余物，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(60mg，30％产率)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ9.81-9.78(m,1H),7.95-7.85(m,2H),7.55-7.51(m,2H),6.89(d,J＝7.5Hz,2H),5.95-5.93(m,1H),5.74-5.72(m,1H),5.20-5.10(m,2H),4.56(d,J＝5.9Hz,2H),4.52-4.49(m,1H),4.36-4.34(m,1H),3.81-3.62(m,1H),3.38-3.14(m,2H),3.08-3.04(m,3H),2.62-2.56(m,2H),2.53-2.44(m,2H),2.38-2.31(m,2H),2.30-2.20(m,1H),2.16-2.05(m,2H),1.67-1.60(m,4H),1.59-1.50(m,4H),1.49(s,9H):[(M+1)]+＝726.3。
(2S)-2-[[(5S,8S,10aR)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-氧代-3-[2-[(1s,4s)-4-[[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]甲基]环己基]乙酰基]-八氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-8-基]甲酰胺基]-4-氨基甲酰基丁酸(中间物AP)
步骤1-(5S,8S,10aR)-8-[[(2S)-1-(叔丁氧基)-4-氨基甲酰基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酰基]-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-3-甲酸苯甲酯。在0℃下在氮气气氛下向(5S,8S,10aR)-3-[(苯甲氧基)羰基]-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-8-甲酸(4.00g，8.67mmol，中间物K)和谷氨酰胺叔丁基酯盐酸盐(2.28g，9.55mmol)于DMA(40.00mL)中的搅拌溶液中添加TEA(2.63g，25.99mmol)和PyBOP(5.41g，10.40mmol)且将反应混合物在rt下搅拌1h。在完成后，在减压下浓缩反应混合物。通过反相快速色谱(柱：WelFlash TM C18-I，20-40μm，330g；洗脱剂A：水(加10mmol/L甲酸)；洗脱剂B：ACN；梯度：在30min内，40％-70％B；流动速率：80mL/min；检测器：220nm；在58％B下收集所需洗脱份)纯化残余物且在减压下浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(4.8g，81％产率)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.28(d,J＝7.2Hz,1H),7.46-7.27(m,5H),7.24-7.15(m,1H),7.02-6.67(m,2H),5.10(d,J＝1.7Hz,2H),4.48-4.23(m,2H),4.23-4.04(m,2H),3.78-3.72(m,2H),3.54(t,J＝14.4Hz,2H),3.26-3.06(m,2H),2.17(q,J＝6.2,5.0Hz,3H),2.05-1.62(m,4H),1.48-1.28(m,20H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝646.3。
步骤2-(2S)-2-[[(5S,8S,10aR)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-氧代-八氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-8-基]甲酰胺基]-4-氨基甲酰基丁酸叔丁酯。在氮气气氛下向(5S,8S,10aR)-8-[[(2S)-1-(叔丁氧基)-4-氨基甲酰基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酰基]-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-3-甲酸苯甲酯(4.60g，7.12mmol)于THF(200.00mL)中的溶液中添加Pd/C(758.08mg，10％钯/活化碳)。使用氢气气囊在rt下在氢气气氛下将混合物氢化16h。在完成反应后，将其通过硅藻土垫过滤且在减压下浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(3.7g，91％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.84(d,J＝7.7Hz,1H),7.20(d,J＝6.4Hz,1H),6.81-6.68(m,2H),4.63-4.54(m,1H),4.42-4.25(m,2H),4.13-3.98(m,1H),3.64-3.55(m,1H),3.15-3.05(m,1H),2.88-2.63(m,3H),2.34-2.06(m,3H),2.06-1.87(m,1H),1.87-1.64(m,3H),1.40(s,9H),1.37(s,9H),1.35(d,J＝8.2Hz,3H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝512.2。
步骤3-(2S)-2-[[(5S,8S,10aR)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-氧代-3-[2-[(1S,4S)-4-[[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]甲基]环己基]乙酰基]-八氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-8-基]甲酰胺基]-4-氨基甲酰基丁酸叔丁酯。在0℃下在氮气气氛下向(2S)-2-[[(5S,8S,10aR)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-氧代-八氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-8-基]甲酰胺基]-4-氨基甲酰基丁酸叔丁酯(695.00mg，1.36mmol)和[(1S,4S)-4-[[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]甲基]环己基]乙酸(561.68mg，1.36mmol)于DMA(8.00mL)中的搅拌溶液中添加TEA(412.38mg，4.08mmol)和PyBOP(848.30mg，1.63mmol)。将所得混合物在室温下在氮气气氛下搅拌1h。在完成后，在减压下浓缩反应混合物。通过反相快速色谱(柱：WelFlashTM C18-I，20-40μm，330g；洗脱剂A：水(加10mmol/L甲酸)；洗脱剂B：ACN；梯度：在20min内，35％-55％B；流动速率：80mL/min；检测器：220/254nm；在50％B下收集所需洗脱份)纯化残余物且在减压下浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(950mg，73％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.06(s,1H),8.27(d,J＝7.7Hz,1H),7.19(d,J＝7.2Hz,1H),7.07-6.89(m,2H),6.91-6.65(m,2H),6.50(d,J＝6.8Hz,1H),5.33(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.40(q,J＝8.7,7.5Hz,2H),4.20-3.86(m,2H),3.77(t,J＝13.8Hz,2H),3.61-3.42(m,1H),3.38-3.29(s,3H),3.19-3.06(m,1H),2.99-2.81(m,2H),2.81-2.54(m,6H),2.47-2.24(m,2H),2.16(q,J＝5.4,3.0Hz,4H),2.06-1.87(m,2H),1.86-1.56(m,4H),1.44(s,9H),1.39(s,9H),1.37-1.33(m,8H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+1)]+＝907.3。
步骤4-(2S)-2-[[(5S,8S,10aR)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-氧代-3-[2-[(1S,4S)-4-[[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]甲基]环己基]乙酰基]-八氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-8-基]甲酰胺基]-4-氨基甲酰基丁酸。在rt下在氮气气氛下向(2S)-2-[[(5S,8S,10aR)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-氧代-3-[2-[(1S,4S)-4-[[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]甲基]环己基]乙酰基]-八氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-8-基]甲酰胺基]-4-氨基甲酰基丁酸叔丁酯(3.80g，4.19mmol)于DCM(20.00mL)中的搅拌溶液中添加TFA(4.00mL，53.85mmol)且将混合物搅拌4h。在减压下浓缩所得混合物，随后用DCM(10.00mL)稀释。在0℃下向以上混合物中逐滴添加TEA(1.70g，16.80mmol)和Boc2O(1.01g，4.63mmol)。将反应混合物在rt下再搅拌16h。在完成后，在减压下浓缩反应混合物。通过反相快速色谱(柱：WelFlash TM C18-I，20-40μm，330g；洗脱剂A：水(加10mmol/L甲酸)；洗脱剂B：ACN；梯度：在20min内，30％-50％B；流动速率：80mL/min；检测器：220/254nm；在42％B下收集所需洗脱份)纯化残余物且在减压下浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(3.0g，80％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.55(s,1H),11.08(s,1H),8.29(d,J＝7.7Hz,1H),7.22(s,1H),7.01(dd,J＝8.9,4.1Hz,2H),6.93-6.68(m,2H),6.53(d,J＝6.8Hz,1H),5.35(dd,J＝12.6,5.3Hz,1H),4.48-4.30(m,3H),4.26-3.99(m,2H),3.89-3.71(m,2H),3.33(s,3H),3.18-3.02(m,1H),2.90(d,J＝14.9Hz,1H),2.81-2.56(m,2H),2.42(d,J＝9.6Hz,1H),2.19(d,J＝7.9Hz,2H),2.02(d,J＝13.4Hz,2H),1.89-1.57(m,2H),1.53-1.29(m,12H),1.07(d,J＝1.1Hz,6H),1.05(s,9H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝851.4。
(4-(异丙磺酰基)苯基)甲胺(中间物AQ)
步骤1-4-(异丙硫基)苯甲腈。在rt下向4-硫烷基苯甲腈(10.00g，73.98mmol)和2-溴丙烷(27.30g，221.93mmol)于DMF(150.00mL)中的搅拌混合物中逐份添加K2CO3(81.79g，591.80mmol)。将所得混合物在60℃下在氮气气氛下搅拌16h。在完成后，将混合物冷却到rt且用EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×200mL)洗涤且经无水Na2SO4干燥。在过滤后，在减压下浓缩滤液。通过硅胶柱色谱纯化残余物，用PE/EtOAc(5:1)洗脱，得到呈橙色油状的标题化合物(12.7g，97％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.59-7.51(m,2H),7.41-7.33(m,2H),3.62-3.52(m,1H),1.39(d,J＝6.7Hz,6H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝178.2。
步骤2-4-(异丙磺酰基)苯甲腈。在0℃下向4-(异丙基硫烷基)苯甲腈(5.00g，28.21mmol)于TFA(100.00mL)中的搅拌混合物中逐滴添加H2O2(30％溶液)(100mL)。将所得混合物在rt下搅拌2h。在完成后，用EtOAc(3×100mL)萃取反应混合物。将合并的有机层用盐水(1×200mL)洗涤且经无水Na2SO4干燥。在过滤后，将滤液在减压下浓缩为呈白色固体状的标题化合物(4.8g，81％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.08-7.97(m,2H),7.95-7.81(m,2H),3.29-3.20(m,1H),1.31(d,J＝6.9Hz,6H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝210.0。
步骤3-(4-(异丙磺酰基)苯基)甲胺。在250mL圆底烧瓶中在氮气气氛下向4-(丙烷-2-磺酰基)苯甲腈(4.80g，22.94mmol)于40mL含7M NH3的MeOH中的溶液中添加Ni(5g)。使用氢气气囊在rt下在氢气气氛下将混合物氢化且搅拌16h。在反应完成后，通过硅藻土垫过滤反应混合物且用MeOH(2×10mL)洗涤滤饼。在减压下浓缩滤液。通过反相快速色谱(柱：WelFlash TM C18-I，20-40μm，330g；洗脱剂A：水；洗脱剂B：ACN；梯度：在25min内，2％-20％B；流动速率：80mL/min；检测器：220/254nm；在12％B下收集所需洗脱份)纯化残余物且在减压下浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(3.28g，67％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.79(d,J＝8.6Hz,2H),7.64(d,J＝8.0Hz,2H),3.85(s,2H),3.47-3.27(m,1H),1.16(dd,J＝6.8,1.2Hz,6H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝214.2。
(2S,11S)-6-溴-11-[(叔丁氧基羰基)氨基]-12-氧代-1-氮杂三环[6.4.1.0^[4,13]]十三-4(13),5,7-三烯-2-甲酸(中间物AS)
步骤1-(2S,11S)-6-溴12-氧代-11-(2,2,2-三氟乙酰胺基)-1-氮杂三环[6.4.1.0^[4,13]]十三-4(13),5,7-三烯-2-甲酸甲酯。将(2S,11S)-12-氧代-11-(2,2,2-三氟乙酰胺基)-1-氮杂三环[6.4.1.0^[4,13]]十三-4(13),5,7-三烯-2-甲酸甲酯(10.00g，28.07mmol)和NBS(7.49g，42.10mmol)于DMF(10.00mL)中的溶液在rt下在氮气气氛下搅拌过夜。在完成后，通过反相快速色谱(柱：Spherical C18，20-40μm，330g；流动相A：水(加10mMNH4HCO3；流动相B：ACN；流动速率：80mL/min；梯度：5％-5％B，10min，在20min内，33％B-45％B梯度；检测器：254/220nm；在40％B下收集含有所需产物的洗脱份)纯化溶液且在减压下浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(7.0g，57％产率)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.90(d,J＝7.9Hz,1H),7.32(dd,J＝12.7,2.0Hz,2H),5.16(dd,J＝11.3,2.9Hz,1H),4.67-4.41(m,1H),3.65(s,3H),3.57-3.53(m,1H),3.43-3.37(m,1H),3.18-3.12(m,1H),3.1-3.00(m,1H),2.14-2.11(m,2H).LC/MS(ESI,m/z):[(M+1)]+＝434.9,436.9。
步骤2.(2S,11S)-6-溴-11-[(叔丁氧基羰基)氨基]-12-氧代-1-氮杂三环[6.4.1.0^[4,13]]十三-4(13),5,7-三烯-2-甲酸。将(2S,11S)-6-溴-12-氧代-11-(2,2,2-三氟乙酰胺基)-1-氮杂三环[6.4.1.0^[4,13]]十三-4(13),5,7-三烯-2-甲酸甲酯(7.5g，17.23mmol)和LiOH水溶液(2M，51.70mL，103.40mmol)于THF(50.00mL)中的溶液在rt下在氮气气氛下搅拌3h。随后用HCl(1M)将溶液中和到pH 10。在rt下向以上溶液中添加Boc2O(4.06mL，18.585mmol)。将所得混合物在rt下再搅拌过夜。在完成后，通过反相快速色谱(柱：Spherical C18，20-40μm，330g；流动相A：水(加10mM NH4HCO3)；流动相B：ACN；流动速率：80mL/min；梯度：5％-5％B，10min，在20min内，33％B-45％B梯度；检测器：254/220nm；在40％B下收集含有所需产物的洗脱份)纯化反应混合物且在减压下浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(5g，68％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.27-7.19(m,2H),6.95(d,J＝7.7Hz,1H),4.76(dd,J＝10.5,2.1Hz,1H),3.99(q,J＝6.7Hz,1H),3.29-3.26(m,1H),3.11-2.91(m,3H),2.02-2.00(m,2H),1.39(s,9H).LC/MS(ESI,m/z):[(M+1-100)]+＝325.1,327.1。
N-[(2S,11S)-6-溴-2-[[(1S)-1-[[(4-甲基磺酰苯基)甲基]氨基甲酰基]乙基]氨基甲酰基]-12-氧代-1-氮杂三环[6.4.1.0^[4,13]]十三-4(13),5,7-三烯-11-基]氨基甲酸叔丁酯(中间物AT)
步骤1-N-[(1S)-1-[[(4-甲基磺酰苯基)甲基]氨基甲酰基]乙基]氨基甲酸叔丁酯。在rt下在氮气气氛下向(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙酸(612.86mg，3.24mmol)和HATU(1231.58mg，3.24mmol)于DMA(5mL)中的搅拌混合物中添加TEA(819.40mg，8.10mmol)(逐滴)和1-(4-甲基磺酰苯基)甲胺(500.00mg，2.70mmol)(逐份)且将混合物搅拌16。在完成后，通过反向快速色谱(柱，C18硅胶；流动相，MeCN/水(10mmol/L NH4HCO3)，在25min内，25％到45％梯度；检测器，UV 254nm)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(915mg，95％产率)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ7.93-7.83(m,2H),7.51-7.42(m,2H),6.96(s,1H),5.01(s,1H),4.57-4.53(m,2H),4.25-4.21(m,1H),3.05(s,3H),1.45(s,9H),1.42(d,J＝7.1Hz,3H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+1)]+＝357.1.
步骤2-(2S)-2-氨基-N-[(4-甲基磺酰苯基)甲基]丙酰胺盐酸盐。在rt下在氮气气氛下向N-[(1S)-1-[[(4-甲基磺酰苯基)甲基]氨基甲酰基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(915.00mg，2.57mmol)于THF(5.00mL)中的搅拌溶液中逐滴添加含HCl(气体)的1,4-二噁烷(5.00mL)且将混合物搅拌2h。在完成后，在减压下浓缩所得混合物，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(731mg，97％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.35(s,1H),8.38(s,2H),7.95-7.85(m,2H),7.62-7.50(m,2H),4.45(d,J＝5.9Hz,2H),4.00-3.90(m,1H),3.22(s,3H),1.44(d,J＝6.9Hz,3H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+1)]+＝257.2。
步骤3-N-[(2S,11S)-6-溴-2-[[(1S)-1-[[(4-甲基磺酰苯基)甲基]氨基甲酰基]乙基]氨基甲酰基]-12-氧代-1-氮杂三环[6.4.1.0^[4,13]]十三-4(13),5,7-三烯-11-基]氨基甲酸叔丁酯。在rt下在氮气气氛下向(2S,11S)-6-溴-11-[(叔丁氧基羰基)氨基]-12-氧代-1-氮杂三环[6.4.1.0^[4,13]]十三-4(13),5,7-三烯-2-甲酸(1274.18mg，3.00mmol，中间物AS)和HATU(1139.21mg，3.00mmol)于DMA(3.00mL)中的搅拌混合物中添加TEA(757.94mg，7.49mmol)(逐滴)和(2S)-2-氨基-N-[(4-甲基磺酰苯基)甲基]丙酰胺盐酸盐(731.00mg，2.50mmol)(逐份)且将混合物搅拌16h。在完成后，通过反向快速色谱(柱，C18硅胶；流动相，MeCN/水(10mmol/L NH4HCO3)，在25min内，45％到65％梯度；检测器，UV 254nm)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(1.1586g，70％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.57-8.53(m,1H),8.29(d,J＝7.2Hz,1H),7.91-7.82(m,2H),7.48(d,J＝8.1Hz,2H),7.29(d,J＝13.4Hz,2H),7.13(d,J＝8.0Hz,1H),5.13-5.09(m,1H),4.43-4.39(m,2H),4.33-4.22(m,1H),4.07-4.03(m,1H),3.53-3.37(m,1H),3.35-3.31(m,1H),3.22(s,3H),3.15-2.93(m,2H),2.14-1.90(m,2H),1.40(s,9H),1.28(d,J＝7.1Hz,3H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+1)]+＝663.1,665.1。
3-[5-(6-溴己基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(中间物
AU)
步骤1-3-[5-(6-羟基己-1-炔-1-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-1-基]哌啶-2,6-二酮。继而在氮气气氛下在rt下向3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(4.00g，11.829mmol，中间物BI)和己-5-炔-1-醇(3.48g，35.49mmol)于TEA(10.00mL)和DMSO(20.00mL)中的溶液中添加CuI(225.28mg，1.183mmol)和Pd(PPh3)4(1.37g，1.183mmol)。将所得混合物在85℃下在氮气气氛下搅拌3h。在完成后，在减压下浓缩反应混合物。通过反相快速色谱(柱：Spherical C18，20-40μm，330g；流动相A：水(加10mMFA；流动相B：ACN；流动速率：80mL/min；梯度：在25min内，15％B-45％B梯度；检测器：254nm；在30％B下收集含有所需产物的洗脱份)纯化残余物且在减压下浓缩，得到呈淡棕色固体状的标题化合物(3g，72％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.11(s,1H),7.24(d,J＝1.1Hz,1H),7.11-7.07(m,2H),5.38(dd,J＝12.8,5.3Hz,1H),4.43(t,J＝5.2Hz,1H),3.47-2.42(m,2H),3.34(s,3H),3.01-2.80(m,1H),2.78-2.56(m,2H),2.45-2.39(m,2H),2.10-1.98(m,1H),1.68-1.51(m,4H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝356.2。
步骤2-3-[5-(6-羟己基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-1-基]哌啶-2,6-二酮。在氮气气氛下向3-[5-(6-羟基己-1-炔-1-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(5.00g)于MeOH(100mL)中的溶液中添加Pd/C(10wt％，10.00g)。将反应系统在真空下脱气且用H2吹扫若干次，随后将混合物在H2气囊(约1atm)下在25℃下氢化3h。在反应完成后，通过硅藻土过滤出Pd/C且用MeOH(3×30mL)洗涤滤饼。在减压下浓缩相对应的滤液以提供呈淡黄色固体状的标题化合物(3.72g)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ8.69(s,1H),6.94-6.82(m,2H),6.75-6.71(m,1H),5.28-5.18(m,1H),3.65(t,J＝6.5Hz,2H),3.43(s,3H),2.97-2.71(m,3H),2.68-2.64(m,2H),2.27-2.13(m,1H),1.70-1.51(m,4H),1.48-1.33(m,4H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝360.2。
步骤3-3-[5-(6-溴己基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-1-基]哌啶-2,6-二酮。在0℃下在氮气气氛下向3-[5-(6-羟己基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(4.00g，11.13mmol)和CBr4(7.38g22.26 mmol)于DCM(40.00mL)中的搅拌溶液中逐滴添加PPh3(4.38g，16.7mmol)于DCM(40.00mL)中的溶液。将反应混合物在0℃下再搅拌30min，随后将混合物在rt下在氮气气氛下搅拌过夜。在完成后，在真空下浓缩反应混合物。将残余物分配在水与EtOAc之间。将有机层经硫酸镁干燥，随后在减压下浓缩。通过反相快速色谱(柱：WelFlash TM C18-I，20-40μm，330g；洗脱剂A：水(加10mmol/L HOAc；洗脱剂B：ACN；梯度：在25min内，60％-75％B；流动速率：80mL/min；检测器：220/254nm；在67％B下收集所需洗脱份)纯化残余物且在减压下浓缩，得到呈灰白色固体状的标题化合物(3.5g，75％产率)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ8.50(s,1H),6.93-6.82(m,2H),6.75-6.71(m,1H),5.39-5.16(m,1H),3.48-3.40(m,5H),3.00-2.73(m,3H),2.71-2.63(m,2H),2.31-2.18(m,1H),1.90-1.86(m,2H),1.69-1.64(m,2H),1.57-1.34(m,4H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝422.2,424.2。
N-[(2S,11S)-6-溴-2-[[(1S)-3-氨基甲酰基-1-[[(4-甲基磺酰苯基)甲基]氨基
甲酰基]丙基]氨基甲酰基]-12-氧代-1-氮杂三环[6.4.1.0^[4,13]]十三-4(13),5,7-三
烯-11-基]氨基甲酸叔丁酯(中间物AV)
在rt下在氮气气氛下向(2S)-2-氨基-N-[(4-甲基磺酰苯基)甲基]戊二酰胺(1.00g，3.19mmol)和(2S,11S)-6-溴-11-[(叔丁氧基羰基)氨基]-12-氧代-1-氮杂三环[6.4.1.0^[4,13]]十三-4(13),5,7-三烯-2-甲酸(1.63g，3.83mmol，中间物AS)于DMA(15.00mL)中的搅拌混合物添加TEA(1.33mL，9.57mmol)和PyBOP(1.99g，3.83mmol)。将所得混合物在室温下在氮气气氛下搅拌2h。通过LCMS来监测反应。在真空下浓缩反应混合物。通过反相快速用以下条件(柱：Spherical C18，20-40μm，330g；流动相A：水(0.05％FA)，流动相B：ACN；流动速率：80mL/min；梯度(B％)：5％-5％，6min；25％-55％，30min；95％，5min；检测器：254nm；Rt：38min)纯化残余产物，得到呈白色固体状的标题化合物(1.6g，70％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.56(t,J＝6.1Hz,1H),8.30(d,J＝7.7Hz,1H),7.85(d,J＝8.1Hz,2H),7.48(d,J＝8.0Hz,2H),7.30(s,1H),7.27(d,J＝7.8Hz,2H),7.13(d,J＝8.1Hz,1H),6.79(s,1H),5.16-5.08(m,1H),4.45-4.29(m,2H),4.21-4.17(m,1H),4.05(t,J＝9.2Hz,1H),3.49-3.38(m,1H),3.19(s,3H),3.11-3.02(m,2H),3.01-2.93(m,2H),2.15-2.06(m,2H),2.05-2.00(m,1H),2.00-1.72(m,2H),1.39(s,9H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+1)]+＝720.0,722.2。
(5S,8S,10aR)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-(甲氧基羰基)-6-氧代-八氢吡咯并
[1,2-a][1,5]二氮芳辛-8-甲酸(中间物AW)
步骤1-(5S,8S,10aR)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-3,8-二甲酸3,8-二甲酯。在rt下在氮气气氛下向(5S,8S,10aR)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-氧代-八氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-8-甲酸甲酯(10.00g，29.29mmol，中间物AF)和TEA(5.93g，58.58mmol)于DCM(200mL)中的搅拌溶液中添加二碳酸甲酯甲基鎓基(5.85g，43.94mmol)。将所得混合物在rt下在氮气气氛下搅拌2h。在完成后，用水(200mL)淬灭所得混合物，随后用CH2Cl2(2×200mL)萃取反应混合物。将合并的有机层用盐水(3×200mL)洗涤且经无水Na2SO4干燥。在过滤后，在减压下浓缩滤液，得到呈白色固体状的标题化合物(13g，79％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ5.60-5.56(m,1H),4.59-4.54(m,,1H),4.50-4.44(m,1H),4.23-4.16(m,1H),4.08-3.80(m,1H),3.75(s,3H),3.73(s,3H),3.64-3.37(m,2H),3.31-3.24(m,1H),2.37-2.31(m,1H),2.15-2.07(m,1H),2.05-1.89(m,2H),1.89-1.78(m,2H),1.42(s,9H).LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝400.2。
步骤2-(5S,8S,10aR)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-(甲氧基羰基)-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-8-甲酸。在rt下向(5S,8S,10aR)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-3,8-二甲酸3,8-二甲酯(13.00g)于THF(30mL)中的搅拌溶液中添加LiOH(3.90g，162.7mmol)且将混合物在rt下搅拌2h。在完成后，在减压下浓缩所得混合物。通过反向快速色谱(柱，Welflash TM C18-1，20-40μm，330g；洗脱剂A：水(加10mmol/L FA)；洗脱剂B：ACN；在30min内，梯度20％-50％B；流动速率：80mL/min；检测器：220/254nm；在38％B下收集所需洗脱份)纯化残余物且在减压下浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(10.3g，82％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ5.95-5.55(m,1H),4.70-4.64(m,1H),4.53-4.49(m,1H),4.25-4.21(m,1H),3.96-3.78(m,1H),3.73(s,3H),3.63-3.30(m,3H),2.39-2.32(m,1H),2.27-2.07(m,2H),2.07-1.66(m,3H),1.42(s,9H)。
5-((二乙氧基磷酰基)二氟甲基)苯并[b]噻吩-2-甲酸(中间物AX)
步骤1-5-溴-1-苯并噻吩-2-羰酰氯。在0℃下在氮气气氛下向5-溴-1-苯并噻吩-2-甲酸(60g，233mmol，CAS号7312-10-9)于DCM(2000mL)中的搅拌溶液中添加(COCl)2(44.43g，350mmol)和DMF(2mL，25.91mmol)。将所得混合物在rt下在氮气气氛下搅拌2h。在完成后，在减压下浓缩所得混合物，得到标题化合物(50g，78％产率)。
步骤2-5-溴-1-苯并噻吩-2-甲酸苯甲酯。在0℃下在氮气气氛下向5-溴-1-苯并噻吩-2-羰酰氯(80g，290mmol)和TEA(80.71mL，580.7mmol)于DCM(4000mL)中的搅拌溶液中添加苯甲醇(47.09g，435mmol)。将所得混合物在rt下在氮气气氛下搅拌16h。在完成后，在0℃下用饱和NH4Cl(水溶液)(300mL)淬灭反应混合物且用CH2Cl2(3×400mL)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(3×500mL)洗涤且经无水Na2SO4干燥。在过滤后，在减压下浓缩滤液。通过硅胶柱色谱纯化残余物，用PE/EA(10:1)洗脱，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(80g，79％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.49-8.41(m,1H),8.22-8.15(m,1H),7.96-7.88(m,1H),7.85-7.79(m,1H),7.51-7.46(m,2H),7.45-7.37(m,3H),5.44-5.33(m,2H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝347.5,349.5。
步骤3-5-碘-1-苯并噻吩-2-甲酸苯甲酯。用氩气填充配备有磁性搅拌棒的400mL密封瓶，随后添加5-溴-1-苯并噻吩-2-甲酸苯甲酯(10g，29mmol)、CuI(548.48mg，2.88mmol)、NaI(8.59g，57.3mmol)、甲基[2-(甲氨基)乙基]胺(2mL，0.576mmol)和二噁烷(150mL)。用氩气填充反应系统另外三次，随后将混合物在110℃下搅拌16h。在完成后，将反应系统冷却到rt且用氯化铵水溶液淬灭。随后将反应混合物用EtOAc(500mL×3)萃取，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤且在真空下浓缩。通过快速柱色谱(PE:EA＝10:1)纯化残余粗产物，得到呈白色固体状的标题化合物(9g，79％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.58-8.51(m,1H),8.36-8.31(m,1H),7.91-7.82(m,1H),7.85-7.78(m,1H),7.51-7.46(m,2H),7.45-7.37(m,3H),5.29-5.21(m,2H).GC/MS(ESI,m/z):[(M)]+＝394.0。
步骤4-5-[(二乙氧基磷酰基)二氟甲基]-1-苯并噻吩-2-甲酸苯甲酯。在25℃下向溴二氟甲基膦酸二乙酯(13.48g，50.48mmol)于DMF(30mL)中的溶液中添加镉(10.01g，89.03mmol)且将混合物在25℃下在N2气氛下搅拌4h。随后通过在N2气氛下过滤去除未反应的镉，且在rt下用CuCl(5.05g，50.99mmol)和5-碘-1-苯并噻吩-2-甲酸苯甲酯(10.00g，25.37mmol)处理滤液。将所得混合物在25℃下在氮气气氛下搅拌20h。在完成后，在rt下用饱和NH4Cl(水溶液)(500mL)淬灭反应物且用EtOAc(3×800mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(8×300mL)洗涤且经无水Na2SO4干燥。在过滤后，在减压下浓缩滤液。通过反相快速色谱(柱：WelFlash TM C18-I，20-40μm，330g；洗脱剂A：水(加10mmol/L FA)；洗脱剂B：ACN；梯度：在30min内，20％-95％B；流动速率：80mL/min；检测器：220/254nm；在95％B下收集所需洗脱份)纯化残余物且在减压下浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(9g，78％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.21-8.14(m,2H),7.99-7.92(m,1H),7.76-7.70(m,1H),7.51-7.47(m,2H),7.46-7.35(m,3H),5.45-5.39(m,2H),4.30-4.11(m,4H),1.39-1.28(m,6H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝455.2。
步骤5-5-[(二乙氧基磷酰基)二氟甲基]-1-苯并噻吩-2-甲酸。在氮气气氛下向5-[(二乙氧基磷酰基)二氟甲基]-1-苯并噻吩-2-甲酸苯甲酯(9.00g，19.80mmol)于MeOH(100mL)中的溶液中添加Pd/C(716.62mg，6.73mmol)。将反应系统在真空下脱气且用H2吹扫若干次。随后在H2气囊(约1atm)下在25℃下将混合物氢化16h。在反应完成后，通过硅藻土过滤出Pd/C且用MeOH(3×100mL)洗涤滤饼。在减压下浓缩相对应的滤液。通过反相快速色谱(柱：WelFlash TM C18-I，20-40μm，330g；洗脱剂A：水(10mmol/LFA)；洗脱剂B：ACN；梯度：在30min内，20％-55％B；流动速率：80mL/min；检测器：220/254nm；在48％B下收集所需洗脱份)纯化残余物且在减压下浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(5.5g，76％产率)呈白色固体状(100mg，49％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.67(s,1H),8.31-8.20(m,3H),7.64-7.52(m,1H),4.22-4.01(m,4H),1.32-1.18(m,6H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝365.3.
2-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基羰基)-1-苯并噻吩-5-羰基膦酸(中间物AY)
步骤1-5-溴-1-苯并噻吩-2-甲酸叔丁酯。向5-溴-1-苯并噻吩-2-甲酸(25.00g，97.24mmol)于DMF(200mL)中的溶液中添加CDI(20.34g，125.44mmol)。将溶液在35℃下搅拌0.5h。接下来，将t-BuOH(32.34mL，436.33mmol)和DBU(17.43mL，114.51mmol)依序添加到反应物中且将溶液搅拌另外5h。在完成后，将反应物用H2O淬灭且用EtOAc(500mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤三次且用无水Na2SO4干燥。在过滤后，在真空下浓缩滤饼，得到呈黄色固体状的标题化合物(19g，62％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.05-7.98(m,1H),7.95-7.85(m,1H),7.77-7.64(m,1H),7.58-7.51(m,1H),1.64(s,9H).LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝313.3,315.3。
步骤2-2-(叔丁氧基羰基)-1-苯并噻吩-5-甲酸。向400mL密封试管(抗压力)中添加5-溴-1-苯并噻吩-2-甲酸叔丁酯(8.00g，25.54mmol)、Pd(AcO)2(1.15g，5.11mmol)、PPh3(4.02g，15.33mmol)、草酸(10.06g，111.8mmol)、DIEA(17.80mL，137.7mmol)、Ac2O(9.71mL，95.07mmol)和DMF(100.mL)。密封反应管且在100℃下搅拌8小时。在反应完成后，将系统冷却到rt且用0.5M M水溶液淬灭，直到pH为3-5。随后用EtOAc(500mL×3)萃取反应混合物。将有机相用盐水洗涤三次，用无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩。通过快速柱色谱(DCM:MeOH＝20:1)纯化残余粗产物，得到呈黄色固体状的标题化合物(7.5g，90％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.67(s,1H),8.19-8.14(m,1H),8.11-8.06(m,1H),7.99-7.94(m,1H),7.77-7.72(m,1H),1.65(s,9H)。LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝279.1。
步骤3-5-[(二乙氧基磷酰基)羰基]-1-苯并噻吩-2-甲酸叔丁酯。向2-(叔丁氧基羰基)-1-苯并噻吩-5-甲酸(9.00g，32.34mmol)于CHCl3(100mL)中的搅拌溶液中逐份添加PCl5(7.41g，35.58mmol)。将溶液在室温下搅拌5分钟，直到溶液变澄清。随后缓慢逐滴添加P(OEt)3(10.75g，64.70mmol)。随后将溶液在rt下搅拌4h。在完成后，将反应物用冰/水淬灭，随后用DCM(500mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到呈淡黄色油状的粗标题产物。LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝399.2。
步骤4-5-[(二乙氧基磷酰基)羰基]-1-苯并噻吩-2-甲酸。在25℃在氮气气氛下下向5-[(二乙氧基磷酰基)羰基]-1-苯并噻吩-2-甲酸叔丁酯(15.00g，37.65mmol)于DCM(150mL)中的搅拌溶液中逐滴添加TFA(75mL)。将所得混合物在25℃下在氮气气氛下搅拌2h。在完成后，在真空下浓缩所得混合物。通过反相快速色谱(柱：WelFlash TM C18-I，20-40μm，330g；洗脱剂A：水(加10mmol/L FA)；洗脱剂B：ACN；梯度：在30min内，20％-55％B；流动速率：85mL/min；检测器：220/254nm；在48％B下收集所需洗脱份)纯化残余物且在减压下浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(1.5g，12％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ10.34(s,1H),9.08-9.01(m,1H),8.35-8.30(m,1H),8.23-8.19(m,1H),8.03-7.96(m,1H),4.45-4.29(m,4H),1.55-1.35(m,6H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝343.0。
步骤5-5-[(二乙氧基磷酰基)羰基]-1-苯并噻吩-2-甲酸2,3,4,5,6-五氟苯酯。在rt下在氮气气氛下向5-[(二乙氧基磷酰基)羰基]-1-苯并噻吩-2-甲酸(1.00g，2.92mmol)和五氟苯酚(0.81g，4.38mmol)于DCM(15mL)中的搅拌混合物中添加DCC(0.90g，4.35mmol)。将所得混合物在rt下在氮气气氛下搅拌2h。在完成后，在减压下浓缩所得混合物。通过反相快速色谱(柱：WelFlash TM C18-I，20-40μm，120g；洗脱剂A：水(加10mmol/L FA)；洗脱剂B：ACN；梯度：在30min内，25％-85％B；流动速率：60mL/min；检测器：220/254nm；在80％B下收集所需洗脱份)纯化残余物且在减压下浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(1.2g，81％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ9.14-9.08(m,1H),8.52-8.47(m,1H),8.36-8.31(m,1H),8.10-8.03(m,1H),4.40-4.26(m,4H),1.48-1.41(m,6H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝508.9。
步骤6-2-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基羰基)-1-苯并噻吩-5-羰基膦酸。在25℃下在氮气气氛下向5-[(二乙氧基磷酰基)羰基]-1-苯并噻吩-2-甲酸2,3,4,5,6-五氟苯酯(1.2g，2.36mmol)于DCM(25mL)中的搅拌溶液中逐滴添加TMSI(2.36g，11.79mmol)。将所得混合物在25℃下在氮气气氛下搅拌10min。在完成后，在减压下浓缩所得混合物且用MeCN(5mL)再溶解。向溶液中添加饱和Na2SO3(水溶液)(2mL)。通过过滤收集所产生固体且在减压下干燥，得到呈白色固体状的标题化合物(1g，94％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.11-9.05(m,1H),8.99-8.92(m,1H),8.86-8.79(m,1H),8.38-8.15(m,3H)。LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝453.5。
(5S,8S,10aR)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-(甲基氨甲酰基)-6-氧代-八氢吡咯
并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-8-甲酸(中间物AZ)
步骤1-(5S,8S,10aR)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-(甲基氨甲酰基)-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-8-甲酸甲酯。在rt下向三光气(69.54mg，0.234mmol)于DCM(10mL)中的搅拌溶液中逐滴添加(5S,8S,10aR)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-氧代-八氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-8-甲酸甲酯(200mg，0.586mmol，中间物AF)和TEA(0.244mL，177.8mg，1.76mmol)于DCM(15mL)中的溶液。在rt下向以上混合物中逐滴添加甲胺(292.90μL，0.586mmol)和含TEA(177.83mg，1.758mmol)的DCM(15mL)。将所得混合物在rt下搅拌2h。在完成后，通过反相快速色谱(柱：WelFlash TM C18-I，20-40μm，120g；洗脱剂A：水(加10mmol/L FA)；洗脱剂B：ACN；梯度：在25min内，10％-40％B；流动速率：60mL/min；检测器：220/254nm；在33％B下收集所需洗脱份)纯化残余物且在减压下浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(140mg，60％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.29-7.25(m,1H),6.73(s,1H),5.98(s,1H),4.61-4.56(m,1H),4.32-4.28(m,1H),4.24-4.09(m,2H),3.86-3.72(m,4H),3.11-3.05(m,2H),2.91-2.87(m,3H),2.46-2.28(m,1H),2.05-1.99(m,2H),1.84-1.80(m,1H),1.63-1.59(m,1H),1.46(s,9H).LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝399.2。
步骤2-(5S,8S,10aR)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-(甲基氨甲酰基)-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-8-甲酸。将(5S,8S,10aR)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-(甲基氨甲酰基)-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-8-甲酸甲酯(130mg，0.326mmol)和LiOH(78.13mg，3.26mmol)于THF(2mL)/H2O(2mL)中的溶液在rt下搅拌1h。在完成后，用HCl(0.5M)将混合物酸化到pH 4且用EA(3×20ml)萃取混合物。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥且过滤。在减压下浓缩滤液，得到呈白色固体状的标题化合物(120mg，96％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ9.30(s,1H),6.81(s,1H),6.00(d,J＝5.0Hz,1H),4.38-4.29(m,1H),4.22-4.09(m,2H),3.85-3.81(m,1H),3.10-3.06(m,1H),3.03-2.92(m,1H),2.89(d,J＝3.0Hz,3H),2.47-2.43(m,1H),2.24-2.11(m,1H),2.12(s,2H),2.06-1.95(m,1H),1.87-1.83(m,1H),1.66-1.54(m,1H),1.47(s,9H)。LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝385.2。
二氟[2-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基羰基)-1-苯并噻吩-5-基]甲基膦酸(中间物BA)
步骤1-5-[(二乙氧基磷酰基)二氟甲基]-1-苯并噻吩-2-甲酸2,3,4,5,6-五氟苯酯。在rt下在氮气气氛下向5-[(二乙氧基磷酰基)二氟甲基]-1-苯并噻吩-2-甲酸(1.0g，2.74mmol，中间物AX)和五氟苯酚(0.56g，3.04mmol)于DCM(15mL)中的搅拌混合物中添加DCC(0.85g，4.12mmol)。将所得混合物在rt下在氮气气氛下搅拌2h。在完成后，过滤所得混合物且用DCM(3×100mL)洗涤滤饼。在减压下浓缩滤液且将所得混合物悬浮于己烷(500mL)中。通过过滤收集沉淀固体且用己烷(3×50mL)洗涤，得到呈白色固体状的标题化合物(900mg，62％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.35-8.28(m,1H),8.26-8.20(m,1H),8.15-8.09(m,1H),7.78-7.64(m,1H),4.21-3.99(m,4H),1.35-1.21(m,6H).LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝531.5。
步骤2-呈白色固体状的二氟[2-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基羰基)-1-苯并噻吩-5-基]甲基膦酸。在25℃下在氮气气氛下向5-[(二乙氧基磷酰基)二氟甲基]-1-苯并噻吩-2-甲酸2,3,4,5,6-五氟苯酯(900mg，1.70mmol)于DCM(15mL)中的搅拌溶液中逐滴添加(1697mg，8.49mmol)。将所得混合物在25℃下在氮气气氛下搅拌15min。在完成后，在减压下浓缩所得混合物。通过反相快速色谱(柱：WelFlash TM C18-I，20-40μm，330g；洗脱剂A：水(加10mmol/L FA)；洗脱剂B：ACN；梯度：在30min内，15％-75％B；流动速率：90mL/min；检测器：220/254nm；在65％B下收集所需洗脱份)纯化残余物且在减压下浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(600mg，75％产率)；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.61-8.55(m,1H),8.38-8.31(m,1H),8.21-8.14(m,1H),7.88-7.81(m,1H).LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝475.5。
(3-氟-4-异丙基苯基)甲胺(中间物BB)
步骤1-N-[(4-溴-3-氟苯基)甲基]氨基甲酸叔丁酯。在0℃下在氮气气氛下向1-(4-溴-3-氟苯基)甲胺(5.00g，24.50mmol)和Na2CO3(7.79g，73.51mmol)于DCM(50.00mL)和H2O(50.00mL)中的搅拌溶液中添加Boc2O(5.88g，26.96mmol)。将所得混合物在rt下在氮气气氛下搅拌2h。在完成后，用水(400mL)稀释所得混合物且用CH2Cl2(2×100mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(2×100mL)洗涤且经无水Na2SO4干燥。在过滤后，在减压下浓缩滤液。通过硅胶柱色谱(用(PE/EtOAc 15:1)洗脱)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(3.98g，53％产率)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ7.49(d,J＝8.2Hz,1H),7.06(dd,J＝9.3,2.0Hz,1H),6.96(d,J＝8.2Hz,1H),4.27(d,J＝6.0Hz,2H),1.47(s,9H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M-H)]-＝302.0,304.0。
步骤2-N-[[3-氟-4-(丙-1-烯-2-基)苯基]甲基]氨基甲酸叔丁酯。在rt下在氮气气氛下向N-[(4-溴-3-氟苯基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(3.98g，13.09mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂硼戊烷(2.64g，15.70mmol)于DMA(40.00mL)和H2O(20.00mL)中的搅拌混合物中添加K2CO3(3.62g，26.17mmol)和X-Phos钯(II)联苯-2-胺氯化物(512.15mg，0.654mmol)。将所得混合物在80℃下在氮气气氛下搅拌2h。在完成后，使反应混合物冷却到rt且在减压下浓缩混合物。通过反相快速(柱：WelFlash TM C18-I，20-40μm，330g；洗脱剂A：水(加10mmol/L NH4HCO3)；洗脱剂B：ACN；梯度：在30min内，45％-75％B；流动速率：80mL/min；检测器：220/254nm；在69％B下收集所需洗脱份)纯化粗产物且在减压下浓缩，得到呈粉红色固体状的标题化合物(2.68g，77％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.33-7.20(m,1H),7.13-6.87(m,2H),5.25-5.22(m,2H),4.31(d,J＝6.1Hz,2H),2.15(s,3H),1.49(s,9H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M-H)]-＝264.1.
步骤3-N-[(3-氟-4-异丙基苯基)甲基]氨基甲酸叔丁酯。在氮气气氛下向N-[[3-氟-4-(丙-1-烯-2-基)苯基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(2.68g，10.10mmol)于MeOH(30.00mL)中的溶液中添加PtO2(350.00mg，1.54mmol)。将反应系统在真空下脱气且用H2气体吹扫若干次，随后将混合物在H2气囊(约1atm)下在25℃下氢化3h。在反应完成后，通过硅藻土过滤出PtO2。用MeOH(3×10mL)洗涤滤饼。在减压下浓缩相对应的滤液以提供呈无色油状的标题化合物(2.53g，94％产率)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ7.24-7.12(m,1H),7.02-6.88(m,2H),4.26(d,J＝6.0Hz,2H),3.28-3.14(m,1H),1.44(s,9H),1.24(d,J＝6.9Hz,6H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M-H)]-＝266.3。
步骤4-(3-氟-4-异丙基苯基)甲胺盐酸盐。在0℃下在氮气气氛下向N-[(3-氟-4-异丙基苯基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(2.53g，9.46mmol)于DCM(30.00mL)中的搅拌溶液中添加4M HCl(气体)于1,4-二噁烷(10.00mL)中的溶液。将所得混合物在rt下在氮气气氛下搅拌2h。在完成后，在减压下浓缩所得混合物。用Et2O湿磨残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(1.9g，99％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.57(宽峰,3H),7.41-7.35(m,1H),7.35-7.24(m,2H),3.98(t,J＝5.7Hz,2H),3.25-3.12(m,1H),1.21(d,J＝6.9Hz,6H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝168.3。
(2S)-2-氨基-N-[(3-氟-4-异丙基苯基)甲基]戊二酰胺(中间物BC)
步骤1-N-[(1S)-3-氨基甲酰基-1-[[(3-氟-4-异丙基苯基)甲基]氨基甲酰基]丙基]氨基甲酸叔丁酯。在0℃下在氮气气氛下向1-(3-氟-4-异丙基苯基)甲胺盐酸盐(2.01g，9.868mmol，中间物BB)和(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-氨基甲酰基丁酸(2.92g，11.84mmol，CAS号13726-85-7)于DMA(24.00mL)中的搅拌溶液中添加PyBOP(4.88g，12.83mmol)和TEA(4.12mL，3.00g，29.60mmol)。将所得混合物在rt下在氮气气氛下搅拌1h。在完成后，在减压下浓缩所得混合物。通过反相快速色谱(柱：WelFlash TM C18-I，20-40μm，330g；洗脱剂A：水(加10mmol/L NH4HCO3)；洗脱剂B：ACN；梯度：在30min内，35％-60％B；流动速率：80mL/min；检测器：220/254nm；在50％B下收集所需洗脱份)纯化粗产物且在减压下浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(3.07g，79％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.37(s,1H),7.22-7.09(m,2H),7.01-6.95(m,1H),6.94-6.89(m,1H),5.85-5.69(m,2H),4.37(d,J＝5.4Hz,2H),4.28-4.16(m,1H),2.43-2.38(m,1H),2.08-1.91(m,4H),1.41(s,9H),1.22(d,J＝6.9Hz,6H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝396.3。
步骤2-(2S)-2-氨基-N-[(3-氟-4-异丙基苯基)甲基]戊二酰胺盐酸盐。在0℃下在氮气气氛下向N-[(1S)-3-氨基甲酰基-1-[[(3-氟-4-异丙基苯基)甲基]氨基甲酰基]丙基]氨基甲酸叔丁酯(3.07g，7.76mmol)于DCM(30.00mL)中的搅拌混合物中添加4M HCl(气体)于1,4-二噁烷(10.00mL，175.18mmol)中的溶液。将所得混合物在rt下在氮气气氛下搅拌2h。在完成后，在减压下浓缩所得混合物。用Et2O湿磨残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(2.5g，97％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.20(s,1H),8.44(宽峰,3H),7.53(s,1H),7.35-7.19(m,1H),7.14-7.02(m,2H),6.93(s,1H),4.44-4.20(m,2H),3.94-3.81(m,1H),3.22-3.07(m,1H),2.30-2.16(m,2H),2.07-1.91(m,2H),1.20(d,J＝6.9Hz,6H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝296.3。
(4-[3-[(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-氨基甲酰基丁氧基]-2-氯苯基]哌啶-
1-基)乙酸(中间物BD)
步骤1-2-(4-溴哌啶-1-基)乙酸甲酯。在0℃下在氮气气氛下向4-溴哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.50g，20.82mmol)于DCM(60.00mL)中的搅拌溶液中逐滴添加4M HCl(气体)于1,4-二噁烷(30.00mL)中的溶液。将所得混合物在rt下在氮气气氛下搅拌3h。在完成后，在减压下浓缩所得混合物。随后将残余物溶解于ACN(80.00mL)和K2CO3(10.01g，72.46mmol)中，且添加2-溴乙酸甲酯(3.50g，22.88mmol)且将反应混合物在rt下再搅拌16h。在完成后，在减压下浓缩混合物。通过硅胶柱色谱(用PE/EtOAc(5:1)洗脱)纯化残余物，得到呈淡黄色油状的标题化合物(4.5g，87％产率)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ4.27-4.13(m,1H),3.70(s,3H),3.21(s,2H),2.85-2.72(m,2H),2.52-2.39(m,2H),2.23-2.13(m,2H)2.12-1.99(m,2H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝236.1。
步骤2-2-(4-[3-[(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-氨基甲酰基丁氧基]-2-氯苯基]哌啶-1-基)乙酸甲酯。向配备有搅拌棒的20mL小瓶中添加光催化剂Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6(15.92mg，0.014mmol)、2-(4-溴哌啶-1-基)乙酸甲酯(335.00mg，1.42mmol)、N-[(2S)-1-(3-溴-2-氯苯氧基)-4-氨基甲酰基丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯(508.60mg，1.21mmol，通过中间物C的步骤1-3合成)、三(三甲基硅烷基)硅烷(352.81mg，1.42mmol)、Na2CO3(451.14mg，4.26mmol)。将小瓶密封且放置在氮气下，随后添加10mL DME。向单独小瓶中添加NiCl2·glyme(3.12mg，0.014mmol)和4,4'-二叔丁基-2,2'-联吡啶(3.81mg，0.014mmol)。将催化剂小瓶密封，用氮气吹扫，随后向其中添加5mL DME。将预催化剂溶液超声波处理或搅拌5min，其后将其注射到反应容器中。通过用氮气鼓泡将溶液脱气，同时搅拌10分钟，随后用石蜡膜密封。随后搅拌反应混合物且用34W蓝色LED灯(具有冷却风扇以保持反应温度在25℃下)照射6小时。通过暴露于空气淬灭反应物且在真空中浓缩。通过反相快速(柱：Spherical C18柱，20-40μm，120g；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：在25min内，40％B到60％B，254nm，在50％B下收集含有所需产物的洗脱份)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(300mg，43％产率)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ7.29(s,1H),7.26-7.15(m,1H),7.02-3.92(m,1H),6.84-6.74(m,1H),6.44-6.33(m,1H),5.41-5.35(m,1H),5.22-5.13(m,1H),4.06(s,3H),3.32(s,2H),3.15-3.05(m,3H),2.44-2.30(m,4H),2.14-2.02(m,2H),1.92-1.81(m,4H),1.76-1.60(m,2H),1.48(s,9H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝498.3。
步骤3-(4-[3-[(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-氨基甲酰基丁氧基]-2-氯苯基]哌啶-1-基)乙酸。在25℃下在氮气气氛下向2-(4-[3-[(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-氨基甲酰基丁氧基]-2-氯苯基]哌啶-1-基)乙酸甲酯(300.00mg，0.602mmol)于THF(10.00mL)中的搅拌溶液中逐滴添加含LiOH.H2O(202.23mg，4.82mmol)的H2O(10.00mL)。将所得混合物在rt下在氮气气氛下搅拌2h。在完成后，在减压下浓缩所得混合物。通过反相快速(柱：Spherical C18柱，20-40μm，120g；流动相A：水(0.1％FA)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min梯度：在25min内，25％B到50％B，254nm，在35％B下收集含有所需产物的洗脱份)纯化粗产物，得到呈白色固体状的标题化合物(260mg，89％产率)。1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ7.29(t,J＝8.0Hz,1H),7.06-6.95(m,2H),4.06-3.88(m,3H),3.82-3.72(m,2H),3.69(s,2H),3.49-3.38(m,1H),3.27-3.15(m,2H),2.43-2.29(m,2H),2.13-1.99(m,5H),1.91-1.75(m,1H),1.46(s,9H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝484.3。
6-[3-[(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-氨基甲酰基丁氧基]-2-氟苯基]己酸
(中间物BE)
步骤1-N-[(2S)-1-(3-溴-2-氟苯氧基)-4-氨基甲酰基丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯。在0℃下在氮气气氛下向N-[(2S)-4-氨基甲酰基-1-羟基丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯(10.00g，43.05mmol，CAS号133565-42-1)和3-溴-2-氟苯酚(12.33g，64.56mmol)于THF(100mL)中的搅拌溶液中逐份添加PPh3(22.58g，86.10mmol)。在0℃下历时30min向以上混合物中逐滴添加DEAD(15.00g，86.10mmol)。将所得混合物在25℃下在氮气气氛下再搅拌16h。在完成后，在减压下浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱(流动相A：石油醚，流动相B：EtOAc；梯度：在180min内，0％B到100％B，254nm；在100％B下收集含有所需产物的洗脱份)纯化粗产物，得到呈白色固体状的标题化合物(3.5g，20％产率)。1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ7.18-7.13(m,2H),7.04-7.00(m,1H),4.05(d,J＝5.5Hz,2H),3.93-3.90(m,1H),2.40-2.30(m,2H),2.02(d,J＝5.8Hz,1H),1.90-1.68(m,1H),1.46(s,9H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+1)]+＝405.2,407.2。
步骤2-6-[3-[(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-氨基甲酰基丁氧基]-2-氟苯基]己-5-炔酸甲酯。在25℃下在氮气气氛下向N-[(2S)-1-(3-溴-2-氟苯氧基)-4-氨基甲酰基丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯(1.00g，2.47mmol)和己-5-炔酸甲酯(0.93g，7.37mmol，77758-51-1)于DMSO(10mL)中的搅拌溶液中添加Pd(PPh3)4(0.29g，0.25mmol)、CuI(0.05g，0.25mmol)和TEA(5.00mL)。将所得混合物在80℃下在氮气气氛下搅拌2h。在完成后，通过反相快速(柱：Spherical C18柱，20-40μm，120g；流动相A：水(5mmOl/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：在25min内，40％B到60％B，254nm；在50％B下收集含有所需产物的洗脱份)纯化反应混合物，得到呈无色油状的标题化合物(960mg，86％产率)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.11-6.94(m,3H),4.05-4.01(m,2H),3.95-3.85(m,1H),3.72-3.67(m,3H),2.57-2.53(m,4H),2.37-2.33(m,2H),2.05-2.01(m,1H),1.96-1.92(m,2H),1.83-1.81(m,1H),1.46(s,9H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+1)]+＝451.3。
步骤3-6-[3-[(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-氨基甲酰基丁氧基]-2-氟苯基]己酸甲酯。在25℃下在氮气气氛下向6-[3-[(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-氨基甲酰基丁氧基]-2-氟苯基]己-5-炔酸甲酯(960.00mg，2.13mmol)于MeOH(15.00mL)中的搅拌溶液中添加Pd/C(100.00mg，0.94mmol)。将所得混合物在25℃下在氢气气氛下搅拌2h。在完成后，通过过滤收集沉淀固体且用DCM(3×30mL)洗涤，得到粗标题产物(900mg，93％产率)。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.02-6.91(m,2H),6.83-6.80(m,1H),4.03-4.00(m,2H),3.92-3.89(m,1H),3.66(s,3H),2.68-2.62(m,2H),2.38-2.30(m,4H),2.09-1.99(m,1H),1.85-1.82(m,1H),1.68-1.62(m,4H),1.46(s,9H),1.37(m,2H).LC/MS(ESI,m/z):[(M+1)]+＝455.3。
步骤4-6-[3-[(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-氨基甲酰基丁氧基]-2-氟苯基]己酸。在25℃下在氮气气氛下向6-[3-[(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-氨基甲酰基丁氧基]-2-氟苯基]己酸甲酯(900.00mg，1.98mmol)于THF(10.00mL)中的搅拌溶液中逐滴添加LiOH(379.34mg，15.84mmol)于H2O(10.00mL)中的溶液。将所得混合物在25℃下在氮气气氛下搅拌16h。在完成后，用HCl(1mol)将混合物酸化到pH 6且在减压下浓缩所得混合物。通过反相快速(柱：Spherical C18柱，20-40μm，120g；流动相A：水(0.1％FA)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min梯度：在25min内，30％B到50％B，254nm；在40％B下收集含有所需产物的洗脱份)纯化粗产物，得到呈白色固体状的标题化合物(820mg，94％产率)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.02-6.90(m,2H),6.84-6.79(m,1H),4.05-3.98(m,2H),3.94-3.86(m,1H),2.67-2.64(m,2H),2.39-2.27(m,4H),2.09-1.99(m,1H),1.85-1.82(m,1H),1.68-1.62(m,4H),1.46(s,9H),1.43-1.35(m,2H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+1)]+＝441.3。
(2S,4R)-1-[(2S)-2-(6-[3-[(2S)-2-氨基-4-氨基甲酰基丁氧基]-2-氟苯基]己
酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙
基]吡咯烷-2-甲酰胺(中间物BF)
步骤1-N-[(2S)-4-氨基甲酰基-1-[2-氟-3-(5-[[(2S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酰基]戊基)苯氧基]丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯。在rt下在氮气气氛下向(2S,4R)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(203.87mg，0.424mmol，CAS号1448189-80-7)和6-[3-[(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-氨基甲酰基丁氧基]-2-氟苯基]己酸(177.80mg，0.404mmol，中间物BE)于DMA(8.00mL)中的搅拌混合物中添加PyBOP(252.05mg，0.484mmol)和TEA(122.53mg，1.211mmol)。将所得混合物在rt下在氮气气氛下搅拌1h。在完成后，在减压下浓缩所得混合物。通过反相快速色谱(柱：WelFlash TM C18-I，20-40μm，120g；洗脱剂A：水(加10mmol/L FA)；洗脱剂B：ACN；梯度：在25min内，30％-60％B；流动速率：60mL/min；检测器：220/254nm；在50％B下收集所需洗脱份)纯化残余物且在减压下浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(300mg，86％产率)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ8.76(s,1H),7.51-7.45(m,1H),7.45-7.36(m,4H),6.99-6.92(m,1H),6.84-6.74(m,2H),6.36-6.27(m,2H),5.75-5.66(m,1H),5.17-5.02(m,2H),4.79-4.72(m,1H),4.60-4.52(m,1H),4.19-4.12(m,1H),4.09-3.95(m,2H),3.65-3.55(m,1H),3.28-3.17(m,4H),2.69-2.61(m,1H),2.56(s,3H),2.40-2.33(m,1H),2.25-2.19(m,1H),2.15-1.97(m,1H),1.97-1.79(m,4H),1.70-1.58(m,4H),1.48(d,J＝7.3Hz,3H),1.46(s,9H),1.39-1.21(m,2H),1.05(s,9H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝867.4。
步骤2-(2S,4R)-1-[(2S)-2-(6-[3-[(2S)-2-氨基-4-氨基甲酰基丁氧基]-2-氟苯基]己酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐。在rt下在氮气气氛下向N-[(2S)-4-氨基甲酰基-1-[2-氟-3-(5-[[(2S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酰基]戊基)苯氧基]丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯(200.00mg，0.231mmol)于DCM(4.00mL)中的搅拌混合物中逐滴添加4M HCl(气体)于1,4-二噁烷(1.50mL)中的溶液。将所得混合物在rt下搅拌1h。在完成后，在减压下浓缩所得混合物。用Et2O湿磨残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(180mg，97％产率)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.04(s,1H),8.39(d,J＝7.7Hz,1H),8.28(宽峰,3H),7.80(d,J＝9.2Hz,1H),7.48-7.39(m,5H),7.11-7.04(m,2H),6.99-6.84(m,2H),4.98-4.90(m,1H),4.56-4.37(m,2H),4.34-4.07(m,3H),3.46-3.38(m,1H),3.10-3.01(m,4H),2.63-2.57(m,1H),2.47(s,3H),2.38-2.20(m,2H),2.19-1.86(m,2H),1.86-1.70(m,4H),1.65-1.45(m,4H),1.39(d,J＝6.9Hz,3H),1.32-1.24(m,1H),1.15-1.08(m,1H),0.94(s,9H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝767.4。
三氟甲烷磺酸[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,6-二氧代-3-哌啶酯](中间物BG)
步骤1-5-氧代四氢呋喃-2-甲酸。在-5℃下向2-氨基戊二酸(210g，1.43mol，CAS号617-65-2)于H2O(800mL)和HCl(12M，210mL)的混合物中逐滴添加NaNO2(147g，2.13mol)于H2O(400mL)中的溶液。将混合物在15℃下搅拌12h。在完成后，将混合物浓缩且随后溶解于EA(500mL)中并过滤且用EA(3×100mL)洗涤。将滤液和洗涤的溶液经Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(200g，粗物质)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.43(s,1H),5.02-4.95(m,1H),2.67-2.38(m,4H)
步骤2-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-氧代-四氢呋喃-2-甲酰胺。在0℃下向5-氧代四氢呋喃-2-甲酸(120g，922mmol)中缓慢添加SOCl2(246g，2.07mol)。将混合物在85℃下搅拌3h，且随后将混合物在15℃下搅拌6h。在真空中浓缩混合物。在0℃下在N2下将残余物溶解于无水DCM(1L)中。其后，添加Et3N(187g，1.84mol)和4-甲氧基苯甲基胺(101g，738mmol)于DCM(400mL)中的溶液，随后将混合物在15℃下搅拌3h。在完成后，添加水(600mL)且用DCM(3×300mL)萃取混合物。将合并的有机相用0.5MHCl(500mL)、盐水(500mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥且过滤。在真空中浓缩滤液且通过快速硅胶色谱(PE:EA＝1:1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(138g，60％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.22-7.20(d,J＝8.0,1H),6.89-6.87(d,J＝8.0,1H),4.90-4.86(m,1H),4.47-4.4.36(m,2H)3.81(s,3H),2.67-2.64(m,1H),2.59-2.54(m,2H),2.40-2.38(m,1H)；LC-MS(ESI+)m/z 272.0(M+Na)+。
步骤3-3-羟基-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌啶-2,6-二酮。将N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-氧代-四氢呋喃-2-甲酰胺(138g，553mmol)于无水THF(1500mL)中的溶液冷却到-78℃。随后在-78℃下在氮气气氛下缓慢逐滴添加含t-BuOK(62.7g，559mmol)的无水THF(1000mL)的溶液。将所得反应混合物在-40℃下搅拌1h。在完成后，用饱和NH4Cl溶液(100mL)淬灭反应混合物。用乙酸乙酯(3×1500mL)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(300mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤且在真空中浓缩滤液。通过硅胶色谱(PE:EA＝1:1)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(128g，92％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39-7.32(m,2H),6.89-6.81(m,2H),4.91(s,2H),4.17-4.11(m,1H),3.80(s,3H),3.54(s,1H),2.98-2.87(m,1H),2.73-2.60(m,1H),2.26-2.20(m,1H),1.80(dq,J＝4.8,13.1Hz,1H)。
步骤4-三氟甲烷磺酸[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,6-二氧代-3-哌啶酯]。在0℃下向3-羟基-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌啶-2,6-二酮(43.0g，173mmol)和吡啶(27.3g，345mmol)于DCM(500mL)中的溶液逐滴添加三氟甲烷磺酸三氟甲基磺酰酯(73.0g，258mmol)。将混合物在N2下在-10℃搅拌1.5小时。在完成后，在真空中浓缩混合物。通过硅胶上的柱色谱(PE:EA＝20:1/8:1)纯化残余物，得到呈淡黄色胶状的标题化合物(45.0g，68％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36(d,J＝8.4Hz,2H),6.85-6.82(m,2H),5.32-5.28(m,1H),4.91(s,2H),3.79(s,3H),3.02-2.97(m,1H),2.79-2.74(m,1H),2.41-2.35(m,2H)。
5-溴-3-甲基-1H-苯并咪唑-2-酮(中间物BH)
步骤1-5-溴-N-甲基-2-硝基-苯胺。将4-溴-2-氟-1-硝基-苯(230g，1.05mol，CAS号321-23-3)添加到甲胺于四氢呋喃(2M，1.51L)中的溶液中。将混合物在15℃下搅拌10分钟。在完成后，将混合物用H2O(250mL)稀释且用EtOAc(3×300mL)萃取。将合并的有机层用盐水(300mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(200g，83％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.22(s,1H),7.98(d,J＝9.2Hz,1H),7.16(d,J＝1.6Hz,1H),6.82(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),2.95(d,J＝4.8Hz,3H)。
步骤2-4-溴-N2-甲基-苯-1,2-二胺。向5-溴-N-甲基-2-硝基-苯胺(200g，865mmol)于EtOAc(1L)和H2O(500mL)中的混合物中添加AcOH(1.00L)。使混合物升温到50℃，且随后将Fe(174g，3.11mol)添加到反应混合物中。其后，将反应混合物在80℃下搅拌6小时。在完成后，通过硅藻土过滤混合物。在真空中浓缩滤液且用H2O(250mL)稀释残余物并用EtOAc(3×300mL)萃取。将合并的有机层用NaHCO3溶液和盐水(300mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩。通过快速硅胶色谱纯化残余物，得到呈黑色油状的标题化合物(130g，75％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.55-6.52(m,1H),6.48-6.45(m,1H),6.43-6.42(m,1H),4.89-4.88(m,1H),4.61(s,2H),2.70(d,J＝4.0Hz,3H)。
步骤3-5-溴-3-甲基-1H-苯并咪唑-2-酮。向4-溴-N2-甲基-苯-1,2-二胺(110g，547mmol)于CH3CN(1.3L)中的溶液中添加CDI(177g，1.09mol)。将混合物在80℃下在N2下搅拌6小时。在完成后，在真空中浓缩混合物。将混合物用H2O(1.0L)稀释且过滤。将滤饼用水(3×200mL)洗涤且在真空中干燥，得到呈白色固体状的标题化合物(106g，85％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.00(s,1H),7.33(s,1H),7.13(d,J＝8.0Hz,1H),6.92(d,J＝8.0Hz,1H),3.27(s,3H)。
3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(3-(5-溴-3-甲基-2-氧
代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基)哌啶-2,6-二酮)(中间物BI)
步骤1-3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌啶-2,6-二酮。在0℃下向5-溴-3-甲基-1H-苯并咪唑-2-酮(4.90g，21.6mmol，中间物BG)于THF(300mL)中的溶液中添加t-BuOK(3.63g，32.3mmol)。将混合物在N2下在0-10℃搅拌1小时。随后在0-10℃下在30分钟期间将三氟甲烷磺酸[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,6-二氧代-3-哌啶酯](9.87g，25.9mmol，中间物BH)于THF(100mL)中的溶液添加到反应混合物中。将混合物在N2下在0-10℃下搅拌30分钟。在0-10℃下将三氟甲烷磺酸[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,6-二氧代-3-哌啶酯](2.47g，6.47mmol)于THF(20mL)中的额外溶液逐滴添加到反应混合物中。随后将混合物在N2下在0-10℃下再搅拌30分钟。在完成后，将反应物用水(400mL)淬灭且用EA(3×200mL)萃取。在真空中浓缩合并的有机层。将残余物用EA(80mL)湿磨且过滤。收集滤饼且在真空中干燥，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(6.70g，67％产率)。同样在真空中浓缩滤液且通过柱色谱纯化残余物，得到呈淡黄色固体状的另一批标题化合物(1.80g，18％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.47(d,J＝1.6Hz,1H),7.21-7.16(m,3H),7.01(d,J＝8.0Hz,1H),6.85(d,J＝8.8Hz,2H),5.55-5.51(m,1H),4.84-4.73(m,2H),3.72(s,3H),3.33(s,3H),3.04-3.00(m,1H),2.83-2.67(m,2H),2.07-2.05(m,1H)。
步骤2-3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮。在室温(15℃)下，向3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌啶-2,6-二酮(8.50g，18.6mmol)于甲苯(50mL)中的混合物中添加甲磺酸(33.8g，351mmol，25mL)。将混合物在120℃下搅拌2小时。在完成后，将反应混合物冷却到室温且在真空中浓缩。将残余物倒入冰/水(200mL)中，且用EA(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩。将残余物用EA(80mL)湿磨且过滤。收集滤饼且在真空中干燥，得到呈灰白色固体状的标题化合物(4.20g，67％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.12(s,1H),7.47(d,J＝2.0Hz,1H),7.22(d,J＝8.4Hz,1H),7.10(d,J＝8.4Hz,1H),5.40-5.35(m,1H),2.34(s,3H),2.92-2.88(m,1H),2.71-2.60(m,2H),2.03-1.99(m,1H)。
(2S)-2-氨基-N-[(4-异丙基苯基)甲基]戊二酰胺(中间物BJ)
步骤1-N-[(1S)-3-氨基甲酰基-1-[[(4-异丙基苯基)甲基]氨基甲酰基]丙基]氨基甲酸叔丁酯。在rt下在氮气气氛下向(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-氨基甲酰基丁酸(8.00g，32.49mmol)和1-(4-异丙基苯基)甲胺(7.27g，48.7mmol)于DMA(50.00mL)中的搅拌溶液中添加TEA(13.54mL，97.46mmol)。随后，在0℃下在氮气气氛下添加PyBOP(25.36g，48.73mmol)。将所得混合物在rt下在氮气气氛下搅拌1h。在完成后，直接地通过反相快速色谱(柱：Spherical C18，20-40μm，330g；流动相A：水(加10mM NH4HCO3)；流动相B：ACN；流动速率：80mL/min；梯度：5％-5％B，8min，在20min内，35％B-55％B梯度；检测器：254nm；在48％B下收集含有所需产物的洗脱份)纯化反应混合物且在减压下浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(11.8g，96％产率)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.23-7.18(m,4H),4.41-4.33(m,2H),4.12-4.03(m,1H),2.97-2.85(m,1H),2.32(t,J＝7.7Hz,2H),2.08-2.04(m,1H),1.91-1.86(m,1H),1.45(s,9H),1.24(d,J＝7.0Hz,6H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+1)]+＝378.3。
步骤2-(2S)-2-氨基-N-[(4-异丙基苯基)甲基]戊二酰胺盐酸盐。在rt下在氮气气氛下向N-[(1S)-3-氨基甲酰基-1-[[(4-异丙基苯基)甲基]氨基甲酰基]丙基]氨基甲酸叔丁酯(11.80g，31.26mmol)于DCM(100.00mL)中的搅拌溶液中逐滴添加含4M HCl(气体)的1,4-二噁烷(40.00mL)。将所得混合物在rt下在氮气气氛下搅拌1h。在完成后，在真空下浓缩反应混合物。用Et2O湿磨残余物。通过过滤收集固体且经真空干燥，得到呈白色固体状的标题化合物(13.0g)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.95(t,J＝5.7Hz,1H),8.28(宽峰,3H),7.47-7.44(m,1H),7.25-7.19(m,4H),6.92(s,1H),4.39-4.18(m,2H),3.80(t,J＝6.3Hz,1H),2.88-2.83(m,1H),2.19(dd,J＝9.1,6.1Hz,2H),1.97-1.93(m,2H),1.18(d,J＝6.9Hz,6H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+1)]+＝278.3。
(1S,4S)-4-[2-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-
基]乙基]环己烷-1-甲酸(中间物BK)
步骤1-(1S,4S)-4-(羟甲基)环己烷-1-甲酸甲酯。在0℃下在氮气气氛下向(1s,4s)-4-(甲氧基羰基)环己烷-1-甲酸(110.00g，590mmol)于THF(1000mL)中的搅拌溶液中逐滴添加10M BH3-Me2S(118.15mL，1181mmol)的溶液。将所得溶液在rt下在氮气气氛下搅拌2h。在完成后，在0℃下用MeOH(400mL)淬灭反应物。在减压下浓缩所得溶液。通过硅胶柱色谱纯化残余物，用PE/EtOAc(5:1)洗脱，得到呈无色油状的标题化合物(94g，92％产率)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ3.68(s,3H),3.50(d,J＝6.4Hz,2H),2.61-2.56(m,1H),2.07-1.96(m,2H),1.68-1.63(m,2H),1.66-1.53(m,4H),1.35-1.24(m,2H)。
步骤2-(1S,4S)-4-[[(丁基二苯基硅烷基)氧基]甲基]环己烷-1-甲酸甲酯。在0℃下在氮气气氛下向(1s,4s)-4-(羟甲基)环己烷-1-甲酸甲酯(94.00g，545mmol)和咪唑(55.73g，81mmol)于DMF(1500.00mL)中的搅拌溶液中添加TBDPS-Cl(225.03g，819mmol，1.50当量)。将所得混合物在rt下在氮气气氛下搅拌16h。在完成后，用水(1000mL)稀释所得混合物且用EtOAc(3×1000mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(8×300mL)洗涤且经无水Na2SO4干燥。在过滤后，在减压下浓缩滤液。通过硅胶柱色谱纯化残余物，用PE/EtOAc(30:1)洗脱，得到呈淡黄色油状的标题化合物(210g，94％产率)；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.72-7.64(m,4H),7.49-7.36(m,6H),3.70(s,3H),3.53(d,J＝6.4Hz,2H),2.61-2.56(m,1H),2.06-1.95(m,2H),1.74-1.51(m,4H),1.42-1.27(m,2H),1.07(s,9H)。
步骤3-[(1S,4S)-4-[[(叔丁基二苯基硅烷基)氧基]甲基]环己基]甲醇。在0℃下在氮气气氛下向(1s,4s)-4-[[(叔丁基二苯基硅烷基)氧基]甲基]环己烷-1-甲酸甲酯(210g，511mmol)于THF(2000mL)中的搅拌溶液中添加LiAlH4(409.13mL，1022mmol)。将所得混合物在0℃到rt下在氮气气氛下搅拌2h。在完成后，在0℃下用水/冰(600mL)淬灭反应物。用EtOAc(3×800mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(2×300mL)洗涤且经无水Na2SO4干燥。在过滤后，在减压下浓缩滤液。通过硅胶柱色谱纯化残余物，用PE/EtOAc(10:1)洗脱，得到呈淡黄色油状的标题化合物(190g，97％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.74-7.66(m,4H),7.50-7.36(m,6H),3.58-3.54(m,4H),1.82-1.67(m,2H),1.62-1.44(m,5H),1.43-1.27(m,3H),1.08(s,9H)。
步骤4-(1S,4S)-4-[[(叔丁基二苯基硅烷基)氧基]甲基]环己烷-1-甲醛。在rt下在氮气气氛下向[(1s,4s)-4-[[(叔丁基二苯基硅烷基)氧基]甲基]环己基]甲醇(190.00g，497mmol)于DCM(2500mL)中的搅拌溶液中添加TEMPO(7.76g，49.7mmol)和BAIB(319.89g，993mmol)。将所得混合物在rt下在氮气气氛下搅拌2h。在完成后，在0℃下用Na2O3S2(水溶液)(300mL)淬灭反应物且用DCM(3×1000mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(2×500mL)洗涤且经无水Na2SO4干燥。在减压下浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱纯化残余物，用PE/EtOAc(5:1)洗脱，得到呈淡黄色油状的标题化合物(144g，含有约2％反式异构体，76％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ9.72(s,1H),7.72-7.64(m,4H),7.49-7.34(m,6H),3.47(d,J＝6.3Hz,2H),2.46-2.41(m,1H),2.17-2.06(m,2H),1.74-1.67(m,2H),1.66-1.58(m,2H),1.20-1.10(m,2H),1.07(s,9H)。
步骤5-叔丁基[(4-乙烯基环己基)甲氧基]二苯基硅烷。在0℃下在氮气气氛下向溴化甲基三苯基鏻(202.74g，567mmol)于THF(1400mL)中的搅拌溶液中逐滴添加t-BuOK(472.93mL，472.93mmol)。将所得混合物在rt下在氮气气氛下搅拌30min。接下来，在0℃下在氮气气氛下向混合物中逐滴添加4-[[(叔-丁基二苯基硅烷基)氧基]甲基]环己烷-1-甲醛(144g，378mmol)。将所得混合物在rt下在氮气气氛下搅拌1h。在完成后，在rt下用水(500mL)淬灭反应物且用EtOAc(3×800mL)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥。通过硅胶柱色谱纯化残余物，用PE洗脱，得到呈无色油状的标题化合物(124g，含有约2％反式异构体，87％产率)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ7.75-7.66(m,4H),7.51-7.35(m,6H),5.94-5.83m 1H),5.08-4.93(m,2H),3.58(d,J＝6.8Hz,2H),2.28-2.24(m,1H),1.78-1.74(m,1H),1.62-1.42(m,8H),1.09(s,9H)。
步骤6-3-[5-[(E)-2-(4-[[(叔丁基二苯基硅烷基)氧基]甲基]环己基)乙烯基]-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-1-基]哌啶-2,6-二酮。在rt下在氩气气氛下向9-硼双环[3.3.1]壬烷二聚体(40.81g，334.4mmol)于二噁烷(180.00mL)中的搅拌混合物中逐滴添加叔丁基[(4-乙烯基环己基)甲氧基]二苯基硅烷(116.89g，308.73mmol)。将所得混合物在50℃下在氩气气氛下搅拌1h。继而在50℃下在氩气气氛下向3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(87.00g，257.3mmol，中间物BI)、Pd(DtBPF)Cl2(8.38g，12.9mmol)于TPGS-750-M(290mL)中的搅拌混合物中添加TEA(78.10g，771.8mmol)和上文9-BBN溶液。将所得混合物在50℃下再搅拌3h。在完成后，在rt下用水(500mL)淬灭反应物。用EA(3×1000mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水洗涤且经无水Na2SO4干燥。通过硅胶柱色谱纯化残余物，用DCM/EA(10:1到1:1)洗脱，得到呈淡棕色固体状的标题化合物(89.6g，含有约2％反式异构体，55％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.49(s,1H),7.71-7.68(m,4H),7.47-7.39(m,6H),6.93-6.83(m,2H),6.76-6.72(m,1H),5.25(dd,J＝12.6,5.3Hz,1H),3.55-3.51(m,2H),3.45(s,3H),2.97-2.84(m,2H),2.81-2.61(m,3H),2.28-2.20(m,1H),1.88-1.84(m,1H),1.77-1.73(m,1H),1.58-1.47(m,8H),1.39-1.32(m,2H),1.08(s,9H).LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝638.5。
步骤7-3-(3-甲基-2-氧代-5-[2-[(1s,4s)-4-(羟甲基)环己基]乙基]-1,3-苯并二唑-1-基)哌啶-2,6-二酮。在0℃下在空气气氛下向3-(3-甲基-2-氧代-5-[2-[(1s,4s)-4-[[(叔丁基二苯基硅烷基)氧基]甲基]环己基]乙基]-1,3-苯并二唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(90.00g，141.0mmol)于THF(900mL)中的搅拌溶液中逐滴添加TBAF(282.18mL，282.18mmol)。将所得混合物在rt下在空气气氛下搅拌1h。在减压下浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱纯化残余物，用DCM/EA(10:1到1:2)洗脱，得到呈白色固体状的标题化合物(45g，含有约2％反式异构体，80％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.98(s,1H),6.90-6.82(m,2H),6.75-6.71(m,1H),5.24(dd,J＝12.7,5.3Hz,1H),3.54(d,J＝6.9Hz,2H),3.42(s,3H),2.91-2.80(m,2H),2.77-2.59(m,3H),2.23-2.12(m,1H),1.69-1.65(m,1H),1.63-1.48(m,8H),1.47-1.37(m,4H).LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝400.2。
步骤8-(1s,4s)-4-[2-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]乙基]环己烷-1-甲酸。在rt下在氮气气氛下向3-(5-[2-[4-(羟甲基)环己基]乙基]-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(46.00g，115.15mmol)于ACN(500mL)和H2O(50mL)中的搅拌溶液中添加BAIB(185.44g，575.73mmol)和TEMPO(3.60g，23.03mmol)。将所得混合物在rt下在氮气气氛下搅拌2h。在完成后，在减压下浓缩所得混合物。通过用Et2O(3×300mL)湿磨纯化残余物。将粗产物在80℃下从DMSO/水(1:1，300mL)再结晶且用DMSO/水(1:5，3×100mL)洗涤，得到呈粉红色固体状的标题化合物(35g，74％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.05(s,1H),11.10(s,1H),7.06-6.96(m,2H),6.88-6.84(m,1H),5.34(dd,J＝12.7,5.4Hz,1H),3.32(s,3H),2.97-2.84(m,1H),2.75-2.68(m,1H),2.65-2.58(m,3H),2.47-2.44-2.40(m,1H),2.03-1.97(m,1H),1.91-1.86(m,2H),1.62-1.57(m,2H),1.51-1.45(m,4H),1.40-1.32(m,1H),1.25-1.17(m,2H).LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝414.2。
N-[(5S,8S,10aR)-8-[[(1S)-3-氨基甲酰基-1-[[(4-异丙基苯基)甲基]氨基甲酰 基]丙基]氨基甲酰基]-6-氧代-八氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-5-基]氨基甲酸叔 丁酯(中间物BL)
步骤1-(5S,8S,10aR)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-8-[[(1S)-3-氨基甲酰基-1-[[(4-异丙基苯基)甲基]氨基甲酰基]丙基]氨基甲酰基]-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-3-甲酸苯甲酯。在0℃下在氮气气氛下向(5S,8S,10aR)-3-[(苯甲氧基)羰基]-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-8-甲酸(3.00g，6.50mmol，中间物K)和(2S)-2-氨基-N-[(4-异丙基苯基)甲基]戊二酰胺(1.98g，7.15mmol，中间物BJ)于DMA(25mL)中的搅拌混合物中添加TEA(4.52mL，32.50mmol)和PyBOP(4.06g，7.80mmol)。随后将所得混合物在rt下在氮气气氛下搅拌1h。在完成后，通过反相快速色谱(柱：Spherical C18，20-40μm，330g；流动相A：水(10mmol/L FA)；流动相B：ACN；流动速率：80mL/min；梯度：5％-5％B，10min，在30min内，35％B-65％B梯度；检测器：220nm；在57％B下收集含有所需产物的洗脱份)纯化残余物且在减压下浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(4.8g，79％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.32-8.27(m,1H),8.20-8.15(m,1H),7.44-7.26(m,5H),7.20-7.13(m,5H),6.93(d,J＝7.7Hz,1H),6.85-6.67(m,1H),5.17-5.01(m,2H),4.47-4.30(m,2H),4.29-4.09(m,4H),3.81-3.72(m,1H),3.60-3.52(m,1H),3.22-306(m,1H),2.89-2.77(m,1H),2.21-2.10(m,3H),2.03-1.85(m,2H),1.85-1.58(m,6H),1.38(s,9H),1.19-1.13(m,6H).LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝721.4。
步骤2-N-[(5S,8S,10aR)-8-[[(1S)-3-氨基甲酰基-1-[[(4-异丙基苯基)甲基]氨基甲酰基]丙基]氨基甲酰基]-6-氧代-八氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-5-基]氨基甲酸叔丁酯。在氮气气氛下向(5S,8S,10aR)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-8-[[(1S)-3-氨基甲酰基-1-[[(4-异丙基苯基)甲基]氨基甲酰基]丙基]氨基甲酰基]-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-3-甲酸苯甲酯(8.40g，11.65mmol)于THF(120mL)中的溶液中添加Pd/C(10wt％，1.24g，1.17mmol)。将反应系统在真空下脱气且用H2吹扫若干次。随后在H2气囊(约1atm)下在25℃下将混合物氢化2h。在反应完成后，通过硅藻土过滤Pd/C且用THF(3×10mL)洗涤滤饼。在减压下浓缩相对应的滤液以提供呈白色固体状的标题化合物(5.6g，82％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.94(d,J＝8.2Hz,1H),7.95-7.88(m,1H),7.28(s,1H),7.20-7.13(m,4H),6.81-6.67(m,2H),4.76-4.60(m,1H),4.42-4.34(m,2H),4.30-4.09(m,3H),3.22-3.15(m,1H),2.92-2.68(m,2H),2.66-2.57(m,1H),2.36-2.28(m,1H),2.09-1.96(m,4H),1.95-1.81(m,2H),1.81-1.63(m,4H),1.55-1.46(m,1H),1.39(s,9H),1.23-1.15(m,6H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝587.4。
(2S)-1-[(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-甲基戊酰基]吡咯烷-2-甲酸(中间物
BM)(CAS号64205-66-9)
(2S,4R)-1-[(2S)-2-(5-[3-[(2S)-2-氨基-4-氨基甲酰基丁氧基]-2-氟苯基]戊
酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙
基]吡咯烷-2-甲酰胺(中间物BN)
步骤1-5-[3-[(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-氨基甲酰基丁氧基]-2-氟苯基]戊-4-炔酸甲酯。在rt下在氮气气氛下向N-[(2S)-1-(3-溴-2-氟苯氧基)-4-氨基甲酰基丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯(600.00mg，1.48mmol，通过中间物Q的步骤1合成)和戊-4-炔酸甲酯(498.02mg，4.44mmol)于DMSO(5mL)中的搅拌溶液中添加TEA(2.68mL，26.44mmol)(逐滴)、CuI(28.20mg，0.148mmol)和Pd(PPh3)4(171.08mg，0.148mmol)(逐份)。将所得混合物在80℃下在氮气气氛下搅拌2h。在完成后，在减压下浓缩反应混合物。通过反向快速色谱(柱，C18硅胶；流动相，MeCN/水(10mmol/L NH4HCO3)，在25min内，40％到60％梯度；检测器，UV220nm)纯化残余物，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(543mg，84％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.26(s,1H),7.18(t,J＝8.0Hz,1H),7.07(t,J＝8.0Hz,1H),6.99-6.95(m,1H),6.84(d,J＝8.4Hz,1H),6.73(s,1H),4.03-3.90(m,2H),3.75-3.71(m,1H),3.64(s,3H),2.72(t,J＝6.7Hz,2H),2.65-2.61(m,2H),2.12(q,J＝7.1Hz,2H),1.87-1.73(m,1H),1.64-1.52(m,1H),1.39(s,9H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+1)]+＝437.3。
步骤2-5-[3-[(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-氨基甲酰基丁氧基]-2-氟苯基]戊酸甲酯。在rt下在氮气气氛下向5-[3-[(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-氨基甲酰基丁氧基]-2-氟苯基]戊-4-炔酸甲酯(543.00mg，1.244mmol)于MeOH(10.00mL)中的搅拌溶液中逐份添加PtO2(28.25mg，0.124mmol)。将所得混合物在rt下在氢气气氛下搅拌16h。在完成后，过滤反应混合物且用MeOH(3×10mL)洗涤滤饼。在减压下浓缩滤液，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(511mg，93％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.25(d,J＝16.8Hz,1H),7.06-6.93(m,2H),6.84-6.80(m,2H),6.74(s,1H),3.91(d,J＝6.0Hz,2H),3.74(t,J＝5.1Hz,1H),3.58(s,3H),3.25-3.21(m,2H),2.58(d,J＝7.2Hz,2H),2.37-2.25(m,2H),2.12-2.08(m,2H),1.84-1.80(m,1H),1.64-1.55(m,1H),1.56-1.52(m,2H),1.39(s,9H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+1)]+＝441.4。
步骤3-5-[3-[(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-氨基甲酰基丁氧基]-2-氟苯基]戊酸。在rt下向5-[3-[(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-氨基甲酰基丁氧基]-2-氟苯基]戊酸甲酯(511.00mg，1.16mmol)于THF(15.00mL)中的搅拌溶液中逐滴添加LiOH(277.80mg，11.60mmol)于H2O(15.00mL)中的溶液。将所得混合物在rt下搅拌3h。在完成后，用浓HCl将反应混合物酸化到pH 4。随后用CH2Cl2(3×20mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(2×20mL)洗涤且经无水Na2SO4干燥。在过滤后，在减压下浓缩滤液，得到呈白色固体状的标题化合物(429mg，87％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.96(s,1H),7.27(s,1H),7.06-6.94(m,2H),6.84-6.80(m,2H),6.74(s,1H),3.91(d,J＝6.1Hz,2H),3.74(s,1H),2.59(t,J＝7.0Hz,2H),2.23(t,J＝6.9Hz,2H),2.12-2.08(m,2H),1.91-1.73(m,1H),1.61-1.50(m,5H),1.39(s,9H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+1)]+＝427.3。
步骤4-N-[(2S)-4-氨基甲酰基-1-[2-氟-3-(4-[[(2S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酰基]丁基)苯氧基]丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯。继而在rt下在氮气气氛下向5-[3-[(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-氨基甲酰基丁氧基]-2-氟苯基]戊酸(429.00mg，1.01mmol)和HATU(458.97mg，1.207mmol)于DMA(5mL)中的搅拌混合物中添加TEA(0.42mL，4.2mmol)(逐滴)和(2S,4R)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(580.66mg，1.207mmol)。将所得混合物在rt下在氮气气氛下搅拌16h。在完成后，直接地通过反向快速色谱(柱，C18硅胶；流动相，MeCN/水(10mmol/L NH4HCO3)，在25min内，40％到60％梯度；检测器，UV 254nm)纯化反应混合物，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(763mg，89％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.99(d,J＝2.2Hz,1H),8.38(d,J＝7.8Hz,1H),7.82(d,J＝9.2Hz,1H),7.44(dd,J＝8.2,2.0Hz,2H),7.39(dd,J＝8.3,1.9Hz,2H),7.27(s,1H),7.06-6.94(m,2H),6.83(td,J＝9.3,8.7,5.7Hz,2H),6.74(s,1H),5.10(s,1H),4.93(p,J＝7.3Hz,1H),4.52(d,J＝9.2Hz,1H),4.46-4.42(m,1H),4.29(s,1H),3.91(d,J＝6.0Hz,2H),3.74(s,1H),3.61(s,1H),2.58(d,J＝7.5Hz,2H),2.46(s,3H),2.31-2.27(m,1H),2.15-2.11(m,3H),2.03-1.99(m,1H),1.83-1.79(m,2H),1.68-1.56(m,1H),1.57-1.45(m,4H),1.39(s,9H),1.35-1.31(m,1H),1.25(s,3H),0.94(s,9H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+1)]+＝853.7。
步骤5-(2S,4R)-1-[(2S)-2-(5-[3-[(2S)-2-氨基-4-氨基甲酰基丁氧基]-2-氟苯基]戊酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐。在rt下在氮气气氛下向N-[(2S)-4-氨基甲酰基-1-[2-氟-3-(4-[[(2S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酰基]丁基)苯氧基]丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯(300.00mg，0.352mmol)于THF(5mL)中的搅拌溶液中逐滴添加含4M HCl(气体)的1,4-二噁烷(5mL)。将所得混合物在rt下在氮气气氛下搅拌2h。在完成后，在减压下浓缩反应混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(271mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.03(s,1H),8.40(d,J＝7.8Hz,1H),8.30(s,2H),7.83(d,J＝9.3Hz,1H),7.45(d,J＝8.2Hz,2H),7.39(d,J＝8.4Hz,2H),7.06(d,J＝6.2Hz,2H),6.98-6.86(m,1H),4.92(p,J＝7.5Hz,1H),4.51(d,J＝9.3Hz,1H),4.44-4.40(m,1H),4.24-4.20(m,1H),4.17-4.08(m,1H),3.69-3.58(m,5H),2.61(s,2H),2.47(s,3H),2.37-2.25(m,2H),2.21-2.11(m,1H),2.08-1.97(m,1H),1.93-1.89(m,1H),1.85-1.72(m,2H),1.63-1.58(m,1H),1.55-1.51(m,4H),1.49-1.43(m,2H),1.38(d,J＝7.0Hz,3H),0.93(s,9H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝753.6。
(S)-2-氨基-N1-(4-(甲基磺酰基)苯甲基)戊二酰胺(中间物BO)
步骤1-(S)-(5-氨基-1-((4-(甲基磺酰基)苯甲基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯。在rt下在氮气气氛下向(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-氨基甲酰基丁酸(1.00g，4.06mmol，CAS号13726-85-7)和1-(4-甲基磺酰苯基)甲胺(902.64mg，4.87mmol)于DMA(15mL)中的搅拌混合物中添加TEA(1.23g，12.18mmol)和PyBOP(3.17g，6.09mmol)。将所得混合物在rt下在氮气气氛下搅拌2h。在完成后，通过反相快速用以下条件(柱：SphericalC18，20-40μm，120g；流动相A：水(0.05％FA)，流动相B：ACN；流动速率：45mL/min；梯度(B％)：5％-5％，4min；15％-45％，30min；95％，5min；检测器：254nm；Rt：20min)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(1.6g，95％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.48(t,J＝6.0Hz,1H),7.85(d,J＝8.0Hz,2H),7.51(d,J＝8.1Hz,2H),7.28(s,1H),7.02(d,J＝7.7Hz,1H),6.78(s,1H),4.38(d,J＝5.9Hz,2H),3.96-3.86(m,1H),3.19(s,3H),2.16-2.04(m,2H),1.92-1.82(m,1H),1.79-1.67(m,1H),1.40(s,9H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+1)]+＝414.1。
步骤2-(S)-2-氨基-N1-(4-(甲基磺酰基)苯甲基)戊二酰胺盐酸盐。在rt下在氮气气氛下向N-[(1S)-3-氨基甲酰基-1-[[(4-甲基磺酰苯基)甲基]氨基甲酰基]丙基]氨基甲酸叔丁酯(1.60g，3.87mmol)于DCM(20mL)中的搅拌溶液中逐滴添加含HCl(气体)的1,4-二噁烷(5.00mL，20mmol)。将所得混合物在rt下在氮气气氛下搅拌1h。在完成后，在真空下浓缩所得混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(1.4g，定量粗产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.35(t,J＝6.0Hz,1H),8.43(m,2H),7.89(d,J＝8.4Hz,2H),7.58(d,J＝8.4Hz,2H),7.53(s,1H),6.95(s,1H),4.52-4.37(m,2H),3.93-3.87(m,1H),3.21(s,3H),2.29-2.16(m,2H),2.07-1.92(m,2H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+1)]+＝314.1。
((3S,6S)-6-(((S)-5-氨基-1-((4-(甲基磺酰基)苯甲基)氨基)-1,5-二氧代戊-
2-基)氨基甲酰基)-9-溴-4-氧代-1,2,3,4,6,7-六氢氮杂[3,2,1-hi]吲哚-3-基)氨基甲酸
叔丁酯(中间物BP)
在rt下在氮气气氛下向(2S)-2-氨基-N-[(4-甲基磺酰苯基)甲基]戊二酰胺(1.00g，3.19mmol，中间物BO)和(2S,11S)-6-溴-11-[(叔丁氧基羰基)氨基]-12-氧代-1-氮杂三环[6.4.1.0^[4,13]]十三-4(13),5,7-三烯-2-甲酸(1.63g，3.83mmol，中间物AS)于DMA(15mL)中的搅拌混合物中添加TEA(0.97g，9.57mmol)和PyBOP(1.99g，3.83mmol)。将所得混合物在rt下在氮气气氛下搅拌2h。在完成后，通过反相快速用以下条件(柱：SphericalC18，20-40μm，330g；流动相A：水(0.05％FA)，流动相B：ACN；流动速率：80mL/min；梯度(B％)：5％-5％，6min；25％-55％，30min；95％，5min；检测器254nm；Rt：38min)纯化残余产物，得到呈白色固体状的标题化合物(1.6g，70％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.56(t,J＝6.1Hz,1H),8.30(d,J＝7.7Hz,1H),7.85(d,J＝8.1Hz,2H),7.48(d,J＝8.0Hz,2H),7.30(s,1H),7.27(d,J＝7.8Hz,2H),7.13(d,J＝8.1Hz,1H),6.79(s,1H),5.16-5.08(m,1H),4.45-4.29(m,2H),4.21-4.17(m,1H),4.05(t,J＝9.2Hz,1H),3.49-3.38(m,1H),3.19(s,3H),3.11-3.02(m,2H),3.01-2.93(m,2H),2.15-2.06(m,2H),2.05-2.00(m,1H),2.00-1.72(m,2H),1.39(s,9H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+1)]+＝720.0,722.2。
(S)-4-(3-((5-氨基-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-氧代戊基)氧基)-2-氯-5-甲基
苯基)丁酸(中间物BQ)
步骤1-(S)-(5-氨基-1-(3-溴-2-氯-5-甲基苯氧基)-5-氧代戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯。在0℃及氮气气氛下向3-溴-2-氯-5-甲基苯酚(2.83g，12.79mmol)和PPh3(3.66g，13.95mmol)于THF(20mL)中的搅拌混合物中逐滴添加DEAD(2.43g，13.95mmol)。将所得混合物在0℃及氮气气氛下搅拌20min。在rt下向以上混合物中添加N-[(2S)-4-氨基甲酰基-1-羟基丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯(2.70g，11.62mmol，CAS号133565-42-1)。将所得混合物在rt下再搅拌4h。在完成后，在减压下浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱纯化残余物，用PE/EtOAc(50％-100％)洗脱，得到呈白色固体状的标题化合物(1.4g，28％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.09(d,J＝1.8Hz,1H),6.67(d,J＝1.9Hz,1H),6.36(s,1H),5.70(s,1H),5.17(d,J＝8.2Hz,1H),4.08-4.01(m,3H),2.37(t,J＝6.9Hz,2H),2.30(s,3H),2.08-2.02(m,2H),1.46(s,9H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝435.0,437.0。
步骤2-(S)-4-(3-((5-氨基-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-氧代戊基)氧基)-2-氯-5-甲基苯基)丁酸甲酯。在rt及氮气气氛下向N-[(2S)-1-(3-溴-2-氯-5-甲基苯氧基)-4-氨基甲酰基丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯(600.00mg，1.38mmol)和4-溴丁酸甲酯(299.13mg，1.65mmol)于DME(10mL)中的搅拌混合物中添加三(三甲基硅烷基)硅烷(342.40mg，1.38mmol)、IR[DF(CF3)PPY]2(DTBPY)PF6(15.45mg，0.014mmol)和Na2CO3(437.83mg，4.13mmol)。在rt及氮气气氛下向以上混合物中添加4-叔丁基-2-(4-叔-丁基吡啶-2-基)吡啶(3.70mg，0.014mmol)和1,2-二甲氧基乙烷二盐酸盐镍(3.03mg，0.014mmol)。将所得混合物在450nm下的光氧化还原辐射下再搅拌5h。在完成后，在减压下浓缩所得混合物。通过反相快速色谱(柱：WelFlash TM C18-I，20-40μm，330g；洗脱剂A：水(加10mmol/L FA)；洗脱剂B：ACN；梯度：在25min内，35％-60％B；流动速率：80mL/min；检测器：220/254nm；在55％B下收集所需洗脱份)纯化残余物且在减压下浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(260mg，41％产率)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ6.70-6.68(m,1H),6.60-6.58(m,1H),6.39(s,1H),5.41(s,1H),5.16(d,J＝8.5Hz,1H),4.06-4.03(m,3H),3.69(s,3H),2.74(t,J＝8.7Hz,2H),2.37(t,J＝7.3Hz,4H),2.30(s,3H),2.14-2.02(m,2H),2.00-1.91(m,2H),1.47(s,9H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝457.2。
步骤3-(S)-4-(3-((5-氨基-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-氧代戊基)氧基)-2-氯-5-甲基苯基)丁酸。在rt下向4-[3-[(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-氨基甲酰基丁氧基]-2-氯-5-甲基苯基]丁酸甲酯(260.00mg，0.569mmol)于THF(3.00mL)中的搅拌混合物中添加LiOH·H2O(238.77mg，5.69mmol)和H2O(3.00mL)。将所得混合物在室温及空气气氛下搅拌2h。在完成后，通过反相快速色谱(柱：WelFlash TM C18-I，20-40μm，120g；洗脱剂A：水(加10mmol/L FA)；洗脱剂B：ACN；梯度：在25min内，30％-50％B；流动速率：60mL/min；检测器：220/254nm；在45％B下收集所需洗脱份)纯化残余物且在减压下浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(240mg，95％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.99(s,1H),7.28(s,1H),6.90-6.65(m,3H),3.91(d,J＝6.1Hz,2H),3.85-3.65(m,1H),2.66(dd,J＝8.7,6.6Hz,2H),2.28(s,3H),2.24(d,J＝7.3Hz,2H),2.18-2.10(m,2H),1.92-1.70(m,4H),1.69-1.56(m,1H),1.40(s,9H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝443.1。
(2S,4R)-1-((S)-2-(4-(2-氯-3-(((S)-2,5-二氨基-5-氧代戊基)氧基)-5-甲基
苯基)丁酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙
基)吡咯烷-2-甲酰胺(中间物BR)
步骤1-((S)-5-氨基-1-(2-氯-3-(4-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-4-氧代丁基)-5-甲基苯氧基)-5-氧代戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯。在rt下在空气气氛下向4-[3-[(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-氨基甲酰基丁氧基]-2-氯-5-甲基苯基]丁酸(240.00mg，0.542mmol，中间物BQ)和(2S,4R)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(312.78mg，0.650mmol，CAS号1448189-80-7)于DMA(5.00mL)中的搅拌混合物中添加PyBOP(422.95mg，0.813mmol)和TEA(164.48mg，1.626mmol)。将所得混合物在rt下搅拌1h。在完成后，通过反相快速色谱(柱：WelFlash TM C18-I，20-40μm，120g；洗脱剂A：水(加10mmol/LFA)；洗脱剂B：ACN；梯度：在25min内，30％-50％B；流动速率：60mL/min；检测器：220/254nm；在47％B下收集所需洗脱份)纯化残余物且在减压下浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(340mg，72％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.00(s,1H),8.39(d,J＝7.8Hz,1H),7.88(d,J＝9.2Hz,1H),7.42(q,J＝8.4Hz,4H),7.28(s,1H),6.87-6.67(m,4H),5.11(d,J＝3.5Hz,1H),4.98-4.88(m,1H),4.55(d,J＝9.3Hz,1H),4.44(t,J＝8.0Hz,1H),4.29(s,1H),3.91(d,J＝6.1Hz,2H),3.82-3.74(m,1H),3.63(d,J＝3.3Hz,2H),2.63(t,J＝7.6Hz,2H),2.47(s,3H),2.36-2.23(m,5H),2.22-2.10(m,2H),2.07-1.97(m,1H),1.93-1.68(m,4H),1.66-1.55(m,1H),1.40-1.37(m,12H),0.96(s,9H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝869.4。
步骤2-(2S,4R)-1-((S)-2-(4-(2-氯-3-(((S)-2,5-二氨基-5-氧代戊基)氧基)-5-甲基苯基)丁酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐。在rt下向N-[(2S)-4-氨基甲酰基-1-[2-氯-3-(3-[[(2S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酰基]丙基)-5-甲基苯氧基]丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯(340.00mg，0.391mmol)于DCM(5.00mL)中的搅拌混合物中逐滴添加含HCl(气体)的1,4-二噁烷(2.00mL)。将所得混合物在rt下搅拌1h。在完成后，在减压下浓缩所得混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(300mg，100％粗产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.09(d,J＝1.6Hz,1H),8.46-8.32(m,4H),7.89(d,J＝9.3Hz,1H),7.47-7.41(m,2H),7.39(d,J＝8.4Hz,2H),6.94(s,1H),6.89(d,J＝1.9Hz,1H),6.78(d,J＝1.8Hz,1H),4.95-4.88(m,1H),4.53(d,J＝9.3Hz,1H),4.42(t,J＝8.0Hz,1H),4.30-4.26(m,1H),4.24-4.20(m,1H),4.13(dd,J＝10.5,5.7Hz,1H),3.62-3.61(m,2H),3.57(s,3H),2.66-2.61(m,2H),2.47(s,3H),2.36-2.23(m,5H),2.22-2.14(m,1H),2.05-1.91(m,3H),1.83-1.73(m,3H),1.38(d,J＝7.0Hz,3H),0.95(s,9H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝769.0。
4-[3-[(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-氨基甲酰基丁氧基]-2,5-二氟苯基]丁
酸(中间物BS)
步骤1-3-溴-2,5-二氟苯酚。在rt下在氮气气氛下向1,3-二溴-2,5二氟苯(15.00g，55.170mmol)和BPD(14.01g，55.17mmol)于1,4-二噁烷中的搅拌溶液中添加KOAc(10.83g，110.34mmol)和Pd(dppf)Cl2(2.02g，2.76mmol)。随后将所得混合物在90℃下在氮气气氛下搅拌2h。在完成后，过滤混合物且用DCM(2×100mL)洗涤滤饼。在减压下浓缩滤液。随后将残余物溶解于MeOH(150mL)中且在0℃下添加H2O2(30％溶液，15.00mL)。将所得混合物在rt下在空气气氛下搅拌2h。在完成后，在减压下浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱纯化残余物，用PE/EtOAc(10:1)洗脱，得到黄色油。随后通过反相快速色谱(柱：WelFlash TMC18-I，330g；洗脱剂A：水(加10mmol/L NH4HCO3)；洗脱剂B：ACN；梯度：在25min内，40％-70％B；流动速率：85mL/min；检测器：220/254nm；在59％B下收集所需洗脱份)纯化油且在减压下浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(2g，17％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.87(s,1H),7.09-7.02(m,1H),6.85-6.79(m,1H)。
步骤2-N-[(2S)-1-(3-溴-2,5-二氟苯氧基)-4-氨基甲酰基丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯。在rt下在氮气气氛下向3-溴-2,5-二氟苯酚(1.50g，7.177mmol)于THF(10.00mL)中的搅拌溶液中逐份添加PPh3(2.82g，10.77mmol)。随后在0℃下在氮气气氛下向混合物中逐滴添加DEAD(1.87g，10.77mmol)。将所得混合物在rt下在氮气气氛下搅拌15min。接下来，添加N-[(2S)-4-氨基甲酰基-1-羟基丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯(3.33g，14.36mmol)且将混合物在rt下在氮气气氛下搅拌3h。在完成后，在真空下浓缩反应混合物。随后通过硅胶柱色谱(流动相A：石油醚，流动相B：EtOAc；梯度：在30min内，50％B到100％B，254nm；在100％B下收集含有所需产物的洗脱份)纯化粗产物，得到呈灰白色固体状的标题化合物(530mg，18％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.32-7.23(m,1H),7.03-6.92(m,1H),6.90-6.81(m,1H),6.78-6.63(m,2H),4.01-3.86(m,2H),3.78-3.71(m,1H),2.15-2.11(m,2H),1.78-1.72(m,1H),1.61-1.55(m,1H),1.39(s,9H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+1)]+＝423.1,425.2。
步骤3-4-[3-[(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-氨基甲酰基丁氧基]-2,5-二氟苯基]丁酸甲酯。在rt下在氮气气氛下制备dtbbpy(3.17mg，0.012mmol)和1,2-二甲氧基乙烷二盐酸盐镍(2.60mg，0.012mmol)于DME中的混合物。随后向N-[(2S)-1-(3-溴-2,5-二氟苯氧基)-4-氨基甲酰基丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯(500.00mg，1.181mmol)和4-溴丁酸甲酯(855.41mg，4.73mmol)于DME(5.00mL)中的搅拌混合物中添加三(三甲基硅烷基)硅烷(293.75mg，1.181mmol)和Na2CO3(375.62mg，3.54mmol)、IR[DF(CF3)PPY]2(DTBPY)PF6(13.25mg，0.012mmol)，且随后在rt下在氮气气氛下逐滴添加dtbbpy/镍混合物。将反应混合物在rt下用紫外线灯照射20h。在完成后，在减压下浓缩所得混合物。通过反相快速色谱(柱：WelFlash TM C18-I，120g；洗脱剂A：水(加10mmol/L NH4HCO3)；洗脱剂B：ACN；梯度：在25min内，30％-60％B；流动速率：60mL/min；检测器：220/254nm；在45％B下收集所需洗脱份)纯化残余物且在减压下浓缩，得到呈无色油状的标题化合物(280mg，53％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.29-7.25(m,1H),7.03-6.93(m,1H),6.88-6.83(m,1H),6.78-6.65(m,2H),3.98-3.83(m,2H),3.77-3.71(m,1H),2.61-2.55(m,2H),2.32-2.27(m,4H),2.11-2.08(m,2H),1.81-1.75(m,3H),1.52-1.47(m,2H),1.39(s,9H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+1)]+＝445.2。
步骤4-4-[3-[(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-氨基甲酰基丁氧基]-2,5-二氟苯基]丁酸。在rt下在空气气氛下向4-[3-[(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-氨基甲酰基丁氧基]-2,5-二氟苯基]丁酸甲酯(280.00mg，0.630mmol)于THF(3.00mL)中的搅拌溶液中添加含LiOH(150.86mg，6.300mmol)的H2O(3.00mL)。将所得混合物在rt下在空气气氛下搅拌2h。在完成后，在真空下浓缩反应混合物。随后，通过反相快速色谱(柱：WelFlash TMC18-I，20-40μm，120g；洗脱剂A：水(加10mmol/L FA)；洗脱剂B：ACN；梯度：在25min内，20％-60％B；流动速率：60mL/min；检测器：220/254nm；在46％B下收集所需洗脱份)纯化残余物且在减压下浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(250mg，92％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.29-7.24(m,1H),6.99-6.92(m,1H),6.88-6.83(m,1H),6.78-6.72(m,1H),6.71-6.65(m,1H),5.81-5.75(m,3H),3.99-3.92(m,2H),2.60-2.57(m,2H),2.22-2.17(m,2H),2.12-2.08(m,2H),1.77-1.69(m,3H),1.38(s,9H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+1)]+＝431.2。
(2S,4R)-1-[(2S)-2-(4-[3-[(2S)-2-氨基-4-氨基甲酰基丁氧基]-2,5-二氟苯
基]丁酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯
基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺(中间物BT)
步骤1-N-[(2S)-4-氨基甲酰基-1-[2,5-二氟-3-(3-[[(2S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酰基]丙基)苯氧基]丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯。在rt下在氮气气氛下向4-[3-[(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-氨基甲酰基丁氧基]-2,5-二氟苯基]丁酸(250.00mg，0.581mmol，中间物BS)和(2S,4R)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(335.27mg，0.697mmol，CAS号1448189-80-7)于DMA(4.00mL)中的搅拌溶液中逐份添加TEA(0.323mL，2.323mmol)和HATU(287.08mg，0.755mmol)。将所得混合物在rt下在氮气气氛下搅拌2h。在完成后，在真空下浓缩反应物。接下来，通过反相快速色谱(柱：WelFlash TMC18-I，120g；洗脱剂A：水(加10mmol/L NH4HCO3)；洗脱剂B：ACN；梯度：在25min内，20％-70％B；流动速率：60mL/min；检测器：220/254nm；在46％B下收集所需洗脱份)纯化残余物且在减压下浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(390mg，78％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.05-8.99(m,1H),8.44-8.35(m,1H),7.95-7.89(m,1H),7.48-7.41(m,4H),7.31-7.26(m,1H),7.02-6.94(m,1H),6.89-6.82(m,1H),6.79-6.73(m,1H),6.72-6.67(m,1H),5.81-5.76(m,1H),5.16-5.10(m,1H),5.02-4.88(m,1H),4.58-4.51(m,1H),4.48-4.41(m,1H),4.30(s,3H),3.95-3.91(m,1H),3.75-3.72(m,1H),3.63-3.61(m,2H),2.58(s,3H),2.47-2.41(m,3H),2.28-2.25(m,3H),2.17-2.11(m,2H),1.77-1.71(m,5H),1.39(s,9H),0.96(s,9H).LC/MS(ESI,m/z):[(M+1)]+＝857.3。
步骤2-,4R)-1-[(2S)-2-(4-[3-[(2S)-2-氨基-4-氨基甲酰基丁氧基]-2,5-二氟苯基]丁酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐。在rt下在空气气氛下向N-[(2S)-4-氨基甲酰基-1-[2,5-二氟-3-(3-[[(2S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酰基]丙基)苯氧基]丁-2-基氨基甲酸叔丁酯(390.00mg，0.455mmol)于1,4-二噁烷(4.00mL)中的搅拌溶液中逐滴添加含HCl(气体)的1,4-二噁烷(4.00mL，131.65mmol)。将所得混合物在rt下在空气气氛下搅拌2h。在完成后，在减压下浓缩混合物，得到标题化合物(360mg，100％粗产率)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.08(s,1H),8.40-8.36(m,4H),7.95-7.88(m,1H),7.51-7.44(m,3H),7.46-7.37(m,2H),7.12-7.04(m,2H),6.81-6.75(m,1H),5.41-5.33(m,1H),4.96-4.91(m,1H),4.56-4.51(m,1H),4.48-4.41(m,1H),4.31-4.26(m,2H),4.23-4.17(m,2H),3.61(s,3H),2.61-2.54(m,2H),2.49-2.41(m,4H),2.31-2.29(m,2H),2.26-2.10(m,2H),1.98-1.95(m,2H),1.79-1.72(m,3H),1.39-1.32(m,3H),0.96(s,9H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+1)]+＝757.3。
4-[3-[(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-氨基甲酰基丁氧基]-2-氟-5-甲基苯
基]丁酸(中间物BU)
步骤1-N-[(2S)-1-(3-溴-2-氟-5-甲基苯氧基)-4-氨基甲酰基丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯。在0℃下在氮气气氛下向N-[(2S)-4-氨基甲酰基-1-羟基丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯(5.00g，21.53mmol)和3-溴-2-氟-5-甲基苯酚(4.85g，23.68mmol)于THF(40.00mL)中的搅拌混合物中添加PPh3(6.78g，25.83mmol)(逐份)和DEAD(4.50g，25.83mmol)(逐滴)。将所得混合物在rt下在氮气气氛下搅拌3h。在完成后，在真空下浓缩反应混合物。接下来，通过硅胶柱色谱纯化残余物，用PE/EtOAc(1:5)洗脱，得到呈白色固体状的标题化合物(3.05g，34％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.28(s,1H),7.05(d,J＝6.5Hz,2H),6.86(d,J＝8.5Hz,1H),6.76(s,1H),3.98-3.94(m,2H),3.79-3.67(m,1H),2.28(s,3H),2.16-2.07(m,2H),1.81-1.77(m,1H),1.62-1.58(m,1H),1.39(s,9H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+1)]+＝417.0,419.0。
步骤2-4-[3-[(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-氨基甲酰基丁氧基]-2-氟-5-甲基苯基]丁酸甲酯。在25℃下在氮气气氛下向dtbbpy(6.40mg，0.024mmol)于DME(5.00mL)中的混合物中添加1,2-二甲氧基乙烷二盐酸盐镍(5.24mg，0.024mmol)。随后，在25℃下在氮气气氛下向N-[(2S)-1-(3-溴-2-氟-5-甲基苯氧基)-4-氨基甲酰基丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯(1.00g，2.39mmol)和4-溴丁酸甲酯(1079.38mg，5.96mmol，CAS号4897-84-1)于DME(5.00mL)中的搅拌溶液中逐滴添加三(三甲基硅烷基)硅烷(593.05mg，2.39mmol)和Na2CO3(758.34mg，7.16mmol)、IR[DF(CF3)PPY]2(DTBPY)PF6(26.76mg，0.024mmol)和镍催化剂混合物。将最终反应混合物在25℃下用紫外线灯照射20h。在完成后，在真空下浓缩反应混合物。接下来，通过反相快速色谱(柱：WelFlash TM C18-I，20-40μm，330g；洗脱剂A：水(加10mmol/L NH4HCO3)；洗脱剂B：ACN；梯度：在25min内，21％-65％B；流动速率：80mL/min；检测器：254nm；在47％B下收集所需洗脱份)纯化残余物且在减压下浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(817mg，78％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.27(s,1H),6.87-6.79(m,2H),6.75(s,1H),6.63-6.59(m,1H),3.94-3.87(m,2H),3.75-3.69(m,1H),3.59(s,3H),2.58-2.54(m,2H),2.36-2.27(m,3H),2.24(s,3H),2.18-2.08(m,2H),1.81-1.77(m,3H),1.39(s,9H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+1)]+＝441.2。
步骤3-4-[3-[(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-氨基甲酰基丁氧基]-2-氟-5-甲基苯基]丁酸。在rt下在空气气氛下向4-[3-[(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-氨基甲酰基丁氧基]-2-氟-5-甲基苯基]丁酸甲酯(817.00mg，1.86mmol)于THF(15.00mL)中的搅拌溶液中逐滴添加含LiOH(444.15mg，18.55mmol)的H2O(15.00mL)。将所得混合物在rt下在空气气氛下搅拌3h。在完成后，用浓HCl将混合物酸化到pH 4。用CH2Cl2(3×20mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(2×20mL)洗涤且经无水Na2SO4干燥。在过滤后，在减压下浓缩滤液，得到呈白色固体状的标题化合物(779.2mg，99％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.00(s,1H),7.27(s,1H),6.83(t,J＝7.4Hz,2H),6.74(s,1H),6.64-6.58(m,1H),3.92-3.85(m,1H),3.78-3.67(m,1H),2.58-2.53(m,2H),2.23(s,3H),2.22-2.13(m,2H),2.13-2.09(m,2H),1.87-1.69(m,3H),1.61-1.57(m,1H),1.50-1.46(m,1H),1.39(s,9H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+1)]+＝427.1。
(2S,4R)-1-[(2S)-2-(4-[3-[(2S)-2-氨基-4-氨基甲酰基丁氧基]-2-氟-5-甲基
苯基]丁酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯
基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺(中间物BV)
步骤1-N-[(2S)-4-氨基甲酰基-1-[2-氟-3-(3-[[(2S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酰基]丙基)-5-甲基苯氧基]丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯。在rt下在氮气气氛下向(2S,4R)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(783.96mg，1.63mmol)和4-[3-[(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-氨基甲酰基丁氧基]-2-氟-5-甲基苯基]丁酸(579.20mg，1.36mmol，中间物BU)于DMA(5.00mL)中的搅拌溶液中添加HATU(619.66mg，1.63mmol)(逐份)和TEA(0.566mL，4.074mmol)(逐滴)。将所得混合物在rt下在氮气气氛下搅拌16h。在完成后，直接地通过反相快速色谱(柱：WelFlash TM C18-I，20-40μm，330g；洗脱剂A：水(加10mmol/LNH4HCO3)；洗脱剂B：ACN；梯度：在25min内，35％-70％B；流动速率：60mL/min；检测器：220nm；在60％B下收集所需洗脱份)纯化反应混合物且在减压下浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(754mg，65％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.99(s,1H),8.38(d,J＝7.7Hz,1H),7.86(d,J＝9.2Hz,1H),7.47-7.39(m,2H),7.41-7.35(m,2H),7.28-7.24(m,1H),6.82(t,J＝8.4Hz,2H),6.74(s,1H),6.62-6.57(m,1H),5.12-5.08(m,1H),4.97-4.87(m,1H),4.53(d,J＝9.3Hz,1H),4.43(t,J＝8.0Hz,1H),4.32-4.24(m,1H),3.89(d,J＝6.0Hz,2H),3.75-3.67(m,1H),3.64-3.59(m,2H),3.18-3.15(m,1H),2.46(s,3H),2.34-2.26(m,1H),2.24(s,3H),2.21-2.04(m,3H),2.06-1.96(m,1H),1.85-1.69(m,4H),1.63-1.52(m,1H),1.39(s,9H),1.38-1.32(m,3H),1.29-1.23(m,1H),0.95(s,9H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+1)]+＝853.4。
步骤2-(2S,4R)-1-[(2S)-2-(4-[3-[(2S)-2-氨基-4-氨基甲酰基丁氧基]-2-氟-5-甲基苯基]丁酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐。在rt下在氮气气氛下向N-[(2S)-4-氨基甲酰基-1-[2-氟-3-(3-[[(2S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酰基]丙基)-5-甲基苯氧基]丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯(754.00mg，0.88mmol)于THF(5.00mL)中的搅拌溶液中逐滴添加含HCl(气体)的1,4-二噁烷(5.00mL)。将所得混合物在rt下在氮气气氛下搅拌3h。在完成后，在减压下浓缩反应混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(695mg，100％粗产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.08(s,1H),8.45-8.40(m,1H),8.37-8.33(m,1H),7.88(d,J＝9.1Hz,1H),7.51-7.39(m,4H),6.99-6.86(m,2H),6.73-6.62(m,1H),5.03-4.90(m,1H),4.54(d,J＝8.9Hz,1H),4.44(t,J＝8.2Hz,1H),4.34-4.27(m,1H),4.27-4.17(m,1H),4.16-4.10(m,1H),3.50-3.32(m,4H),3.21-3.14(m,2H),2.49-2.46(m,3H),2.38-2.30(m,3H),2.29-2.24(m,4H),2.12-1.98(m,1H),1.96-1.87(m,2H),1.86-1.71(m,4H),1.39(d,J＝6.9Hz,3H),1.31-1.22(m,1H),0.96(s,9H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+1)]+＝753.3。
4-[3-[(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-氨基甲酰基丁氧基]-2-氯-5-氟苯基]
丁酸(中间物BW)
步骤1-3-溴-2-氯-5-氟苯酚。在rt下在空气气氛下向1,3-二溴-2-氯-5-氟苯(15.00g，52.022mmol)和BPD(13.21g，52.02mmol)于二噁烷(150.00mL)中的搅拌溶液中添加KOAc(10.21g，104.04mmol)和Pd(dppf)Cl2(1.90g，2.60mmol)。将所得混合物在90℃下在氮气气氛下搅拌2h。在完成后，过滤所得混合物，用DCM(3×30mL)洗涤滤饼。随后在减压下浓缩滤液。接下来，向混合物中逐份添加MeOH(150.00mL)和H2O2(15.00mL)，随后将所得混合物在rt下在空气气氛下搅拌16h。在完成后，在真空下浓缩反应混合物。接下来，通过硅胶柱色谱纯化残余物，用PE/EtOAc(5:1)洗脱，得到呈黄色油状的标题化合物(1.28g，11％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.20(s,1H),7.21-7.19(m,1H),6.8-6.72(m,1H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+1)]+＝225.1。
步骤2-N-[(2S)-1-(3-溴-2-氯-5-氟苯氧基)-4-氨基甲酰基丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯。在0℃下在氮气气氛下向3-溴-2-氯-5-氟苯酚(2.52g，11.19mmol)于THF(30.00mL)中的搅拌溶液中逐份添加PPh3(4.40g，16.79mmol)。向以上混合物中逐滴添加DEAD(2.92g，16.79mmol)。将反应混合物在rt下搅拌15min。在rt下向以上混合物中逐份添加N-[(2S)-4-氨基甲酰基-1-羟基丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯(2.60g，11.19mmol)。将所得混合物在rt下在氮气气氛下搅拌3h。在完成后，将反应混合物用水(50mL)稀释且用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×50mL)洗涤，用Na2SO4干燥且过滤。在真空中浓缩滤液。接下来，通过硅胶柱色谱用以下条件(流动相A：PE，流动相B：EA；梯度：在30min内，50％B到100％B，254nm，在78％B下收集含有所需产物的洗脱份)纯化粗产物，得到呈白色固体状的N-[(2S)-1-(3-溴-2-氯-5-氟苯氧基)-4-氨基甲酰基丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯(800mg，16.25％)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.60-7.50(m,1H),7.36-7.23(m,2H),6.90-6.73(m,2H),4.12-3.92(m,2H),3.79(s,1H),2.26-2.07(m,2H),1.90-1.70(m,1H),1.65-1.60(m,1H),1.40(s,9H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+1)]+＝439.0,441.0。
步骤3-4-[3-[(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-氨基甲酰基丁氧基]-2-氯-5-氟苯基]丁酸甲酯。在25℃下在氮气气氛下向dtbbpy(3.05mg，0.011mmol)于DCM(2.5mL)的混合物中添加1,2-二甲氧基乙烷二盐酸盐镍(2.50mg，0.011mmol)。随后，在25℃下在氮气气氛下向N-[(2S)-1-(3-溴-2-氯-5-氟苯氧基)-4-氨基甲酰基丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯(500.00mg，1.14mmol)和4-溴丁酸甲酯(823.40mg，4.55mmol)于DCM(2.50mL)中的混合物中逐滴添加三(三甲基硅烷基)硅烷(282.76mg，1.14mmol)、Na2CO3(361.56mg，3.41mmol)、IR[DF(CF3)PPY]2(DTBPY)PF(12.76mg，0.011mmol)和镍催化剂溶液。将最终反应混合物在25℃下用紫外线灯照射16h。在完成后，在减压下浓缩所得混合物。通过反相快速色谱(柱：WelFlash TM C18-I，20-40μm，120g；洗脱剂A：水(加10mmol/L NH4HCO3)；洗脱剂B：ACN；梯度：在25min内，50％-65％B；流动速率：80mL/min；检测器：220/254nm；在55％B下收集所需洗脱份)纯化残余物且在减压下浓缩，得到呈黑色固体状的标题化合物(170mg，32％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.28(s,1H),6.99-6.90(m,1H),6.89-6.69(m,3H),4.05-3.89(m,2H),3.84-3.71(m,1H),3.36-3.59(m,1H),2.77-2.68(m,2H),2.41-2.26(m,3H),2.24-2.08(m,2H),1.90-1.75(m,3H),1.70-1.47(m,2H),1.39(s,9H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+1)]+＝461.2。
步骤4-4-[3-[(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-氨基甲酰基丁氧基]-2-氯-5-氟苯基]丁酸。在rt下在空气气氛下向4-[3-[(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-氨基甲酰基丁氧基]-2-氯-5-氟苯基]丁酸甲酯(170.00mg，0.37mmol)于THF(2.00mL)中的搅拌溶液中逐份添加LiOH(88.32mg，3.69mmol)和H2O(2.00mL)。将所得混合物在rt下在空气气氛下搅拌2h。在完成后，在减压下浓缩所得混合物。通过反相快速色谱(柱：WelFlash TM C18-I，20-40μm，120g；洗脱剂A：水(加10mmol/L FA)；洗脱剂B：ACN；梯度：在25min内，25％-55％B；流动速率：80mL/min；检测器：220/254nm；在48％B下收集所需洗脱份)纯化残余物且在减压下浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(120mg，73％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.10(s,1H),7.28(s,1H),6.87-6.72(m,3H),4.10-4.28(m,2H),3.95(m,2H),2.74-2.69m,2H),2.28-2.20(m,2H),2.17-2.13(m,2H),1.82-1.75(m,3H),1.65-1.60(m,1H),1.40(s,9H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+1)]+＝447.1。
(2S,4R)-1-[(2S)-2-(4-[3-[(2S)-2-氨基-4-氨基甲酰基丁氧基]-2-氯-5-氟苯
基]丁酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯
基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺(中间物BX)
步骤1-N-[(2S)-4-氨基甲酰基-1-[2-氯-5-氟-3-(3-[[(2S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酰基]丙基)苯氧基]丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯。在rt下在空气气氛下向4-[3-[(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-氨基甲酰基丁氧基]-2-氯-5-氟苯基]丁酸(120.00mg，0.27mmol，中间物BW)和(2S,4R)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(155.00mg，0.32mmol)于DMA(2.00mL)中的搅拌溶液中添加TEA(0.149，1.08mmol)(逐滴)和HATU(132.73mg，0.35mmol)(逐份)。将所得混合物在rt下在空气气氛下搅拌2h。在完成后，在减压下浓缩所得混合物。通过反相快速色谱(柱：WelFlash TM C18-I，20-40μm，120g；洗脱剂A：水(加10mmol/L NH4HCO3)；洗脱剂B：ACN；梯度：在25min内，30％-50％B；流动速率：80mL/min；检测器：220/254nm；在47％B下收集所需洗脱份)纯化残余物且在减压下浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(230mg，98％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.00(s,1H),8.39(d,J＝7.8Hz,1H),7.91(d,J＝9.3Hz,1H),7.42-7.78(m,4H),7.30-7.26(m,1H),6.99-6.95(m,1H),6.87-6.73(m,3H),5.13-5.10(m,1H),4.99-4.90(m,1H),4.54(d,J＝9.3Hz,1H),4.44(t,J＝8.0Hz,1H),4.30-4.28(m,1H),4.01-3.91(m,2H),3.79-3.75(m,1H),2.69-2.65(m,2H),2.47(s,3H),2.30-2.16(m,4H),2.07-1.95(m,1H),1.89-1.79(m,6H),1.65-1.62(m,1H),1.39(s,9H),1.34-1.32(m,3H),0.96(s,9H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝873.3。
步骤2-(2S,4R)-1-[(2S)-2-(4-[3-[(2S)-2-氨基-4-氨基甲酰基丁氧基]-2-氯-5-氟苯基]丁酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐。在rt下在空气气氛下向N-[(1S)-3-氨基甲酰基-1-[[2-氯-3-(5-[[(2S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基l-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酰基]戊基)苯基]氨基甲酰基]丙基]氨基甲酸叔丁酯(610.00mg，0.68mmol)于二噁烷((6.00mL)中的搅拌溶液中逐滴添加含HCl(气体)的1,4-二噁烷(6.00mL，197.47mmol)。将所得混合物在rt下在空气气氛下搅拌2h。在完成后，在减压下浓缩所得混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(550mg，97％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.08(s,1H),8.47-8.30(m,4H),7.91(d,J＝9.2Hz,1H),7.48-7.38(m,4H),7.12-7.06(m,1H),7.03(s,1H),6.90-6.85(m,1H),4.94-4.90(m,1H),4.56-4.51(m,1H),4.46-4.41(m,1H),4.35-4.24(m,2H),4.19-3.77(m,2H),3.60-3.57(m,2H),2.73-2.70(m,2H),2.48(s,3H),2.34-2.30(m,3H),2.19-1.98(m,4H),1.87-1.71(m,3H),1.39(d,J＝7.0Hz,3H),1.26-1.24(m,1H),0.96(s,9H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+1-56)]+＝773.3。
(1R,4R)-4-[2-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-
基]乙基]环己烷-1-甲酸(中间物BY)
步骤1-4-[2-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]乙炔基]环己烷-1-甲酸苯甲酯。在25℃下向3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(2.7g，7.98mmol，中间物BI)和4-乙炔基环己烷-1-甲酸苯甲酯(2.13g，8.78mmol，CAS号1254116-40-9)于DMSO(10.00mL)中的溶液中添加Pd(PPh3)4(920mg，0.798mmol)、CuI(150mg，0.798mmol)和TEA(5mL)。将混合物在85℃下搅拌2h。在完成后，将反应混合物用水(50mL)稀释且用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(5×50mL)洗涤，用Na2SO4干燥且过滤。在真空中浓缩滤液。通过硅胶柱色谱(流动相A：PE，流动相B：EA；梯度：在30min内，50％B到100％B，254nm；在50％B下收集含有所需产物的洗脱份)纯化粗产物，得到呈黄色固体状的标题化合物(1.02g，26％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.68(s,1H),7.42-7.30(m,5H),7.15-7.11(m,1H),7.09-7.05(m,1H),6.74(d,J＝8.2Hz,1H),5.21(dd,J＝12.7,5.3Hz,1H),5.14(d,J＝4.7Hz,2H),3.42(s,3H),2.96-2.80(m,2H),2.75-2.68(m,1H),2.56-2.31(m,2H),2.25-2.18(m,1H),2.15-2.00(m,4H),1.59-1.38(m,4H)。LC/MS(ESI,m/z):[(M+1)]+＝500.2。
步骤2-(1R,4R)-4-[2-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]乙炔基]环己烷-1-甲酸苯甲酯。通过SFC用以下条件分离4-[2-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]乙炔基]环己烷-1-甲酸苯甲酯(1.00g)：柱：CHIRALPAK IH，2.0*25cm，5μm；流动相A：CO2，流动相B：MeOH(0.1％HAC)；流动速率：60mL/min；梯度：40％B；220nm；RT1：5.15；RT2：6.29。这产生呈淡黄色固体状的(1R,4R)-4-[2-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]乙炔基]环己烷-1-甲酸苯甲酯(700mg，70％产率)和呈淡黄色固体状的(1S,Ss)-4-[2-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]乙炔基]环己烷-1-甲酸苯甲酯(100mg，10％产率)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ8.15(s,1H),7.44-7.32(m,5H),7.19-7.13(m,1H),7.11-7.05(m,1H),6.77-6.71(m,1H),5.25-5.19(m,1H),5.18-5.12(m,2H),3.43(s,3H),3.02-2.92(m,1H),2.78-2.75(m,2H),2.55-2.45(m,1H),2.45-2.34(m,1H),2.30-2.21(m,1H),2.17-2.05(m,3H),1.58-1.52(m,4H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+1)]+＝500.2。
步骤3-(1R,4R)-4-[2-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]乙基]环己烷-1-甲酸。在氮气气氛下向(1r,4r)-4-[2-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]乙炔基]环己烷-1-甲酸苯甲酯(700mg，1.40mmol)于THF(10.00mL)中的溶液中添加Pd/C(2.98mg，0.028mmol)。使用氢气气囊在rt下在氢气气氛下将混合物氢化2h。在完成后，通过硅藻土垫过滤反应物且在减压下浓缩，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(350mg，54％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.02(s,1H),11.11(s,1H),7.09-6.98(m,2H),6.91-6.87(m,1H),5.81-5.75(m,1H),5.38-5.30(m,1H),2.92-2.88(m,1H),2.85-2.57(m,4H),2.33-1.98(m,3H),1.87-1.85(m,4H),1.50-1.44(m,3H),1.29-1.22(m,3H),0.97-0.91(m,2H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+1)]+＝414.3。
N-[(5S,8S,10aR)-8-[[(1S)-3-氨基甲酰基-1-[[(4-甲基磺酰苯基)甲基]氨基甲 酰基]丙基]氨基甲酰基]-6-氧代-八氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-5-基]氨基甲酸 叔丁酯(中间物BZ)
步骤1-(5S,8S,10aR)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-8-[(3-氨基甲酰基-1-[[(4-甲基磺酰苯基)甲基]氨基甲酰基]丙基)氨基甲酰基]-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-3-甲酸苯甲酯。在rt下在氮气气氛下向(5S,8S,10aR)-3-[(苯甲氧基)羰基]-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-8-甲酸(3.40g，7.37mmol，中间物K)和(2S)-2-氨基-N-[(4-甲基磺酰苯基)甲基]戊二酰胺盐酸盐(2.58g，7.38mmol，中间物BO)于DMA(25.00mL)中的搅拌溶液中逐滴添加TEA(3.08mL，22.14mmol)和PyBOP(4.60g，8.84mmol)。将所得混合物在rt下在氮气气氛下搅拌1h。在完成后，在减压下浓缩反应混合物。通过反相快速色谱(柱：WelFlash TM C18-I，20-40μm，330g；洗脱剂A：水(加10mmol/L FA)；洗脱剂B：ACN；梯度：在25min内，35％-60％B；流动速率：80mL/min；检测器：220/254nm；在50％B下收集所需洗脱份)纯化残余物且在减压下浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(4g，72％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.53(t,J＝6.0Hz,1H),8.27(d,J＝7.6Hz,1H),7.96-7.83(m,2H),7.55-7.49(m,2H),7.47-7.28(m,5H),7.28-7.22(m,1H),6.97-6.91(m,1H),6.76(d,J＝5.2Hz,1H),5.13(s,2H),4.45-4.38(m,4H),4.30-4.08(m,1H),3.84-3.78(m,1H),3.63-3.54(m,1H),3.43-3.37(m,1H),3.19(s,3H),2.27-2.12(m,2H),2.14-2.05(m,4H),2.04-1.56(m,6H),1.40(s,9H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+1)]+＝757.3。
步骤2-N-[(5S,8S,10aR)-8-[(3-氨基甲酰基-1-[[(4-甲基磺酰苯基)甲基]氨基甲酰基]丙基)氨基甲酰基]-6-氧代-八氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-5-基]氨基甲酸叔丁酯。在氮气气氛下向(5S,8S,10aR)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-8-[(3-氨基甲酰基-1-[[(4-甲基磺酰苯基)甲基]氨基甲酰基]丙基)氨基甲酰基]-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-3-甲酸苯甲酯(740.00mg，0.978mmol)于THF(12.00mL)中的溶液中添加Pd/C(104.05mg，0.098mmol，10wt％)。使用氢气气囊在rt下在氢气气氛下将混合物氢化6h。在完成后，通过硅藻土垫过滤反应混合物且在减压下浓缩。通过反相快速色谱(柱：WelFlashTM C18-I，20-40μm，330g；洗脱剂A：水(加10mmol/L FA)；洗脱剂B：ACN；梯度：在25min内，35％-60％B；流动速率：80mL/min；检测器：220/254nm；在50％B下收集所需洗脱份)纯化残余物且在减压下浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(500mg，87％产率)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ9.04(d,J＝7.6Hz,1H),7.98-7.80(m,3H),7.48(d,J＝8.3Hz,2H),6.51(s,1H),5.66(s,1H),5.18(d,J＝8.2Hz,1H),4.93-4.86(m,1H),4.61-4.19(m,5H),3.43-3.35(m,1H),3.17-3.09(m,1H),3.02(s,3H),2.76-2.71(m,1H),2.63-2.28(m,2H),2.28-1.98(m,2H),1.61-1.48(m,1H),1.44(s,9H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+1)]+＝623.2。
(2S)-1-[2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙酰基]吡咯烷-2-甲酸(中间物CA)
步骤1-(2S)-1-[2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙酰基]吡咯烷-2-甲酸甲酯。在rt下在空气气氛下向[(叔丁氧基羰基)氨基]乙酸(5.00g，28.54mmol)和(2S)-吡咯烷-2-甲酸甲酯盐酸盐(5.67g，34.25mmol)于DMF(50.00mL)中的搅拌溶液中逐份添加DIEA(18.87mL，114.17mmol)和HBTU(14.07g，37.10mmol)。将所得混合物在rt下在空气气氛下搅拌2h。在完成后，用EtOAc(3×50mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(1×30mL)洗涤且经无水Na2SO4干燥。在过滤后，在减压下浓缩滤液。通过反相快速色谱(柱：WelFlash TM C18-I，20-40μm，330g；洗脱剂A：水(加0.1％FA)；洗脱剂B：ACN；梯度：在25min内，35％-55％B；流动速率：60mL/min；检测器：220/254nm；在45％B下收集所需洗脱份)纯化残余物且在减压下浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(7.6mg，93％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ6.91-6.85(m,1H),4.40-4.32(m,1H),3.91-3.83(m,1H),3.75-3.66(m,1H),3.68-3.62(m,2H),3.58-3.48(m,2H),3.46-3.37(m,1H),2.24-2.06(m,1H),2.03-1.79(m,3H),1.44(s,9H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝287.2。
步骤2-(2S)-1-[2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙酰基]吡咯烷-2-甲酸。在rt下在空气气氛下向(2S)-1-[2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙酰基]吡咯烷-2-甲酸甲酯(7.60g，26.54mmol)于THF(50.00mL)中的搅拌溶液中逐份添加H2O(50.00mL)和LiOH(6.36g，265.43mmol)。将所得混合物在rt下在空气气氛下搅拌2h。在完成后，在减压下浓缩反应混合物。通过反相快速色谱(柱：WelFlash TM C18-I，20-40μm，120g；洗脱剂A：水(加0.1％FA)；洗脱剂B：ACN；梯度：在25min内，15％-55％B；流动速率：80mL/min；检测器：220/254nm；在25％B下收集所需洗脱份)纯化残余物且在减压下浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(3.2g，44％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.82(s,1H),6.75-6.70(m,1H),4.24-4.20(m,1H),3.80-3.69(m,1H),3.49-3.40(m,1H),3.85-3.98(m,2H),2.13-1.91(m,3H),1.85-1.68(m,1H),1.39(s,9H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝273.1。
4-甲基苯磺酸2-[(1s,4s)-4-[[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-
苯并二唑-5-基]甲基]环己基]乙酯(中间物CB)
步骤1-3-(3-甲基-2-氧代-5-[[(1s,4s)-4-(2-羟乙基)环己基]甲基]-1,3-苯并二唑-1-基)哌啶-2,6-二酮。在0℃下在氮气气氛下向[(1s,4s)-4-[[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]甲基]环己基]乙酸(50.00mg，0.12mmol，中间物M)于THF(2.00mL)中的搅拌溶液中逐滴添加BH3-Me2S(36.75mg，0.484mmol)。将所得混合物在rt下在氮气气氛下搅拌1h。在完成后，在减压下浓缩混合物。通过反相快速色谱(柱：WelFlash TM C18-I，20-40μm，120g；洗脱剂A：水(加10mmol/L NH4HCO3)；洗脱剂B：ACN；梯度：在25min内，20％-50％B；流动速率：60mL/min；检测器：220/254nm；在38％B下收集所需洗脱份)纯化残余物且在减压下浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(340mg，70％产率)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ6.94-6.67(m,4H),3.73-3.69(m,3H),3.43(s,3H),2.95-2.75(m,2H),2.63-2.59(m,3H),2.29-2.18(m,1H),1.76-1.72(m,3H),1.63-1.59(m,2H),1.50-1.36(m,8H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝400.3。
步骤2-4-甲基苯磺酸2-[(1s,4s)-4-[[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]甲基]环己基]乙酯。在rt下在氮气气氛下向3-(3-甲基-2-氧代-5-[[(1s,4s)-4-(2-羟乙基)环己基]甲基]-1,3-苯并二唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(170.00mg，0.426mmol)于DCM(5.00mL)中的搅拌溶液中逐份添加DMP(198.54mg，0.468mmol)。将所得混合物在rt下在氮气气氛下搅拌1h。在完成后，在减压下浓缩反应混合物。通过反相快速色谱(柱：WelFlash TM C18-I，20-40μm，120g；洗脱剂A：水(加10mmol/L NH4HCO3)；洗脱剂B：ACN；梯度：在25min内，35％-65％B；流动速率：60mL/min；检测器：220/254nm；在48％B下收集所需洗脱份)纯化残余物且在减压下浓缩，得到呈淡棕色固体状的标题化合物(80mg，47％产率)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ9.78-9.75(m,1H),6.89-6.66(m,3H),5.29-5.14(m,1H),3.51-3.36(m,3H),2.99-2.66(m,2H),2.65-2.58(m,2H),2.48-2.29(m,2H),2.27-2.12(m,2H),2.08-1.88(m,1H),1.81-1.68(m,1H),1.66-1.40(m,6H),1.38-1.22(m,3H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝554.2。
(4S)-4-氨基-5-(2-氯-3-[4-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-
苯并二唑-5-基]丁基]苯氧基)戊酰胺(中间物CC)
步骤1-3-[5-(4-溴丁基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-1-基]哌啶-2,6-二酮。在0℃下在氮气气氛下向3-[5-(4-羟丁基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(1.99g，6.00mmol，CAS号：2408504-92-5)于DCM(20.00mL)和THF(10.00mL)中的搅拌溶液中添加CBr4(5.97g，18.02mmol)和PPh3(3.23g，12.31mmol)。将所得混合物在rt下在氮气气氛下搅拌2h。在完成后，在减压下浓缩反应混合物。通过反向快速色谱(柱，WelflashTM C18-1，20-40μm，330g；洗脱剂A：水(加10mmol/L FA)；洗脱剂B：ACN；在30min内，梯度30％到60％B；流动速率：80mL/min；检测器：220/254nm；在37％B下收集所需洗脱份)纯化残余物且在减压下浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(1.0g，42％产率)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ8.40(s,1H),6.94-6.82(m,2H),6.78-6.68(m,1H),5.24(dd,J＝12.5,5.3Hz,1H),3.45(s,3H),2.99-2.82(m,2H),2.81-2.61(m,4H),2.29-2.18(m,1H),1.98-1.72(m,5H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝394.2,396.2。
步骤2-N-[(2S)-4-氨基甲酰基-1-(2-氯-3-[4-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]丁基]苯氧基)丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯。向配备有搅拌棒的40mL小瓶中添加光催化剂IR[DF(CF3)PPY]2(DTBPY)PF6(56.92mg，0.051mmol)、3-[5-(4-溴丁基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(2.00g，5.07mmol)、N-[(2S)-1-(3-溴-2-氯苯氧基)-4-氨基甲酰基丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯(3.21g，7.61mmol，通过中间物C的步骤1-3合成)、三(丙-2-基)硅烷(803.29mg，5.07mmol)和无水碳酸钠(1.61g，15.22mmol)。将小瓶密封且放置在氮气下，随后添加8mL DME。向单独小瓶中添加1,2-二甲基阱二盐酸盐(6.75mg，0.051mmol)和4,4'-二叔丁基-2,2'-联吡啶(13.61mg，0.051mmol)。将催化剂小瓶密封，用氮气吹扫，随后向其中添加6mL DME。将预催化剂溶液超声波处理5min，其后，将6mL(0.5mol％催化剂，2.5mmol)注射到反应容器中。通过用氮气鼓泡将溶液脱气，同时搅拌10分钟，随后用石蜡膜密封。搅拌反应物且用34W蓝色LED灯(具有冷却风扇以保持反应温度在25℃下)照射16小时。在完成后，通过暴露于空气淬灭反应物且在真空中浓缩。通过反向快速色谱(柱，Welflash TM C18-1，20-40μm，330g；洗脱剂A：水(加10mmol/L FA)；洗脱剂B：ACN；梯度，在30min内，40％到70％B；流动速率：80mL/min；检测器：220/254nm；在38％B下收集所需洗脱份)纯化残余物且在减压下浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(792mg，24％产率)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ8.70-8.68(m,1H),7.14-7.06(m,1H),6.94-6.80(m,3H),6.77-6.66(m,2H),6.44-6.34(m,1H),5.84-5.71(m,1H),5.28-5.11(m,2H),3.42(s,3H),3.01-2.62(m,8H),2.42-2.30(m,2H),2.25-2.13(m,1H),2.11-1.95(m,3H),1.77-1.58(m,4H),1.46(s,9H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝656.2。
步骤3-(4S)-4-氨基-5-(2-氯-3-[4-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]丁基]苯氧基)戊酰胺盐酸盐。在rt下在氮气气氛下向N-[(2S)-4-氨基甲酰基-1-(2-氯-3-[4-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]丁基]苯氧基)丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯(790.00mg，1.204mmol)于DCM(9.00mL)中的搅拌溶液中逐滴添加4M HCl(气体)于1,4-二噁烷(4.00mL)中的溶液。将所得混合物在rt下在氮气气氛下搅拌3h。在完成后，在减压下浓缩反应混合物，得到呈淡绿色固体状的标题化合物(730mg，99％粗产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.06(s,1H),8.42-8.29(宽峰,3H),7.53-7.36(m,1H),7.28-7.12(m,1H),7.08-6.77(m,6H),5.36-5.30(m,1H),4.25-4.08(m,2H),3.62-3.49(m,5H),2.96-2.83(m,1H),2.77-2.59(m,5H),2.35-2.20(m,2H),2.03-1.88(m,3H),1.65-1.55(m,4H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝556.2。
3-(1氨基环戊基)丙烯酰胺(中间物CD)
步骤1-3-(1-硝基环戊基)丙酸叔丁酯。在70℃下在氮气气氛下向硝基环戊烷(1.50g，13.39mmol)和氢氧化苯甲基三甲基铵(163.42mg，0.391mmol，40％溶液)于二噁烷(15.00mL)中的搅拌溶液中逐滴添加丙-2-烯酸叔丁酯(1.67g，13.03mmol)。将所得混合物在70℃下在氮气气氛下搅拌过夜。在完成后，在rt下用水(50mL)淬灭反应物。随后用EtOAc(3×100mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(3×50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物，用PE/EA＝10/1洗脱，得到呈浅棕色油状的标题化合物(3g，95％产率)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ2.63-2.47(m,2H),2.32-2.16(m,4H),1.85-1.67(m,6H),1.44(s,9H)。
步骤2-3-(1-硝基环戊基)丙酸。在rt下在空气气氛下向3-(1-硝基环戊基)丙酸叔丁酯(3g)于DCM(20mL)中的搅拌溶液中逐滴添加TFA(5.00mL，67.31mmol)。将所得混合物在rt下在空气气氛下搅拌2h。在完成后，在减压下浓缩反应混合物，得到呈浅棕色油状的标题化合物(2.3g，90％产率)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ9.70(s,1H),2.64-2.55(m,2H),2.49-2.27(m,4H),1.86-1.73(m,6H)。
步骤3-3-(1-硝基环戊基)丙烯酰胺。在rt下在空气气氛下向3-(1-硝基环戊基)丙酸(1.30g，6.95mmol)和TEA(2.90mL，20.84mmol)于DCM(20.00mL)中的搅拌溶液/混合物中逐份添加NH4Cl(0.74g)和HATU(1.85g，4.86mmol)。将所得混合物在rt下在氮气气氛下搅拌4h。在完成后，在减压下浓缩反应混合物。通过反相快速色谱(柱：Spherical C18柱，20-40μm，120g；流动相A：水(0.1％NH4HCO3)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：在25min内，20％B到50％B，254nm；在38％B下收集含有所需产物的洗脱份)纯化粗产物，得到呈淡棕色固体状的标题化合物(0.95g，74％产率)。1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ5.74-5.67(m,2H),2.64-2.50(m,2H),2.41-2.32(m,2H),2.27-2.17(m,2H),1.88-1.71(m,6H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+1)]+＝187.3。
步骤4-3-(1-氨基环戊基)丙烯酰胺。在氩气或氮气气氛下向3-(1-硝基环戊基)丙酰胺(950.00mg，5101mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中添加Pd/C(542.93mg，0.510mmol，10wt％)。将反应系统在真空下脱气且用H2吹扫若干次。随后将反应混合物在H2气囊(约1atm)下在25℃下氢化48h。在反应完成后，通过硅藻土过滤出Pd/C且用MeOH(3×30mL)洗涤滤饼。在减压下相对应的浓缩滤液以提供呈淡棕色固体状的标题化合物(800mg，90％产率)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ6.21-5.80(m,1H),5.58-5.43(m,1H),2.45-2.31(m,3H),2.07-2.02(m,1H),1.88-1.79(m,1H),1.77-1.61(m,8H),1.58-1.40(m,1H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝157.3。
N-[(2S,11S)-6-溴-2-(二甲基氨甲酰基)-12-氧代-1-氮杂三环[6.4.1.0^[4,
13]]十三-4(13),5,7-三烯-11-基]氨基甲酸叔丁酯(中间物CE)
在0℃下在氮气气氛下向(2S,11S)-6-溴-11-[(叔丁氧基羰基)氨基]-12-氧代-1-氮杂三环[6.4.1.0[4,13]]十三-4(13),5,7-三烯-2-甲酸(1.50g，3.53mmol，中间物AS)和二甲胺盐酸盐(0.32g，3.88mmol)于DMA(20.00mL)和TEA(1.07g，10.58mmol)中的搅拌溶液中添加HATU(1.61g，4.23mmol)。将所得混合物在25℃下在氮气气氛下搅拌2h。在完成后，在减压下浓缩反应混合物。通过反相快速色谱(柱：WelFlash TM C18-I，20-40μm，330g；洗脱剂A：水(加10mmol/L NH4HCO3)；洗脱剂B：ACN；梯度：在30min内，40％-65％B；流动速率：80mL/min；检测器：220/254nm；在53％B下收集所需洗脱份)纯化残余物且在减压下浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(1.03g，65％产率)。1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ7.22-7.11(m,2H),5.56-5.47(m,1H),4.29-4.20(m,1H),3.53-3.36(m,1H),3.34-3.18(m,1H),3.16(s,3H),3.13-2.99(m,1H),2.96(s,3H),2.95-2.87(m,1H),2.39-2.08(m,2H),1.45(s,9H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝452.2,454.2。
(2S)-1-[(2S)-2-(6-[3-[(2S)-2-氨基-4-氨基甲酰基丁氧基]-2-氟-5-甲基苯
基]己酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯
基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺(中间物CF)
步骤1-N-[(2S)-4-氨基甲酰基-1-[2-氟-3-(5-[[(2S)-1-[(2S)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酰基]戊基)-5-甲基苯氧基]丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯。继而在rt下在氮气气氛下向6-[3-[(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-氨基甲酰基丁氧基]-2-氟-5-甲基苯基]己酸(634.00mg，1.395mmol，中间物BE)和(2S,4S)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(805.17mg，1.674mmol)于DMA(8.00mL)中的搅拌混合物中添加TEA(705.71mg，6.974mmol)和HATU(636.42mg，1.674mmol)。将所得混合物在rt下在氮气气氛下搅拌1h。在完成后，通过反向快速色谱(柱，C18硅胶；流动相，MeCN/水(10mmol/L NH4HCO3)，在25min内，35％-60％梯度，检测器，UV 210/254nm)纯化反应混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(1.03g，84％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.74(s,1H),7.75(d,J＝7.9Hz,1H),7.47-7.38(m,4H),6.64-6.55(m,2H),6.36(s,1H),6.20(d,J＝9.1Hz,1H),5.70(s,1H),5.51-5.40(m,1H),5.16-5.04(m,2H),4.75(d,J＝8.9Hz,1H),4.61(d,J＝9.1Hz,1H),4.50-4.45(m,1H),4.06-4.01(m,2H),4.01-3.92(m,2H),3.89-3.82(m,1H),2.66-2.58(m,2H),2.57(s,3H),2.41-2.31(m,3H),2.29-2.21(m,5H),2.20-2.12(m,1H),2.06-1.99(m,2H),1.74-1.58(m,4H),1.52(d,J＝6.9Hz,3H),1.47(s,9H),1.41-1.32(m,2H),1.07(s,9H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝881.5。
步骤2-(2S)-1-[(2S)-2-(6-[3-[(2S)-2-氨基-4-氨基甲酰基丁氧基]-2-氟-5-甲基苯基]己酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐。在rt下在氮气气氛下向N-[(2S)-4-氨基甲酰基-1-[2-氟-3-(5-[[(2S)-1-[(2S)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酰基]戊基)-5-甲基苯氧基]丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯(1.03g，1.169mmol)于THF(6.00mL)中的搅拌混合物中添加含HCl(气体)的1,4-二噁烷(6.00mL，105.105mmol)。将所得混合物在rt下在氮气气氛下搅拌1h。在完成后，在真空下浓缩反应混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(1.25g，粗物质)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.06(s,1H),8.41-8.29(m,4H),7.81(d,J＝8.8Hz,1H),7.47-7.43(m,2H),7.42-7.38(m,2H),6.94(s,1H),6.90-6.83(m,1H),6.71-6.65(m,1H),4.98-4.87(m,2H),4.44(d,J＝8.8Hz,1H),4.37-4.29(m,1H),4.24-4.14(m,2H),4.13-4.06(m,1H),3.94-3.86(m,1H),3.53-3.49(m,1H),2.56-2.52(m,2H),2.47(s,3H),2.36-2.27(m,3H),2.25(s,3H),2.24-2.19(m,1H),2.16-2.05(m,1H),1.96-1.85(m,2H),1.69-1.61(m,1H),1.59-1.42(m,5H),1.38(d,J＝7.0Hz,3H),1.32-1.21(m,2H),0.95(s,9H)。LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝791.5。
(4R)-4-氨基-N-甲基戊酰胺(中间物CG)
步骤1-N-[(2R)-4-(甲基氨甲酰基)丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯。在rt下在氮气气氛下向(4R)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]戊酸(3.00g，13.81mmol，CAS号214402-34-3)于DCM(30.00mL)中的搅拌溶液中逐份添加TEA(9.60mL，69.08mmol)、HATU(6.83g，17.95mmol)和含2M甲胺的THF(13.8mL，27.69mmol)。将所得混合物在rt下在氮气气氛下搅拌2h。在完成后，通过反相快速色谱(柱：WelFlash TM C18-I，20-40μm，330g；洗脱剂A：水(加10mmol/LNH4HCO3)；洗脱剂B：ACN；梯度：在25min内，20％-60％B；流动速率：85mL/min；检测器：220/254nm；在50％B下收集所需洗脱份)纯化残余物且在减压下浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(2g，63％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ6.62-6.75(m,2H),2.78(s,3H),2.28-2.23(m,1H),2.18-2.11(m,2H),1.77-1.74(m,1H),1.65-1.61(m,1H),1.42(s,9H),1.15-1.07(m,3H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝231.2。
步骤2-(4R)-4-氨基-N-甲基戊酰胺盐酸盐。在0℃下在氮气气氛下向N-[(2R)-4-(甲基氨甲酰基)丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯(2.00g，8.68mmol)二噁烷(20.00mL)中的搅拌溶液中添加含HCl(气体)的1,4-二噁烷(10.00mL)。将所得混合物在25℃下在氮气气氛下搅拌2h。在完成后，在减压下浓缩反应混合物，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(1.3g，90％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ6.61-6.51(m,2H),2.85(s,3H),2.48-2.40(m,1H),2.18-2.11(m,2H),1.79-1.73(m,1H),1.64-1.58(m,1H),1.21-1.12(m,3H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝131.3。
N-[(2S,11S)-6-溴-2-[[(2R)-4-(甲基氨甲酰基)丁-2-基]氨基甲酰基]-12-氧
代-1-氮杂三环[6.4.1.0^[4,13]]十三-4(13),5,7-三烯-11-基]氨基甲酸叔丁酯(中间物
CH)
在0℃下在氮气气氛下向(4R)-4-氨基-N-甲基戊酰胺盐酸盐(0.60g，3.60mmol，中间物CG)和(2S,11S)-6-溴-11-[(叔丁氧基羰基)氨基]-12-氧代-1-氮杂三环[6.4.1.0^[4,13]]十三-4(13),5,7-三烯-2-甲酸(1.84g，4.33mmol，中间物AS)于DMA(15.00mL)中的搅拌溶液中添加TEA(2.5mL，17.99mmol)和PyBOP(2.44g，4.68mmol)。将所得混合物在25℃下在氮气气氛下搅拌16h。在完成后，直接地通过反相快速色谱(柱：WelFlash TM C18-I，20-40μm，330g；洗脱剂A：水(10mmol/L NH4HCO3)；洗脱剂B：ACN；梯度：在30min内，10％-60％B；流动速率：80mL/min；检测器：220/254nm；在55％B下收集所需洗脱份)纯化反应混合物且在减压下浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(1g，52％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.27-7.24(m,1H),7.22-7.18(m,1H),6.83-6.73(m,1H),6.25-6.18(m,1H),5.85-5.81(m,1H),5.21-5.15(m,1H),4.28-4.21(m,1H),3.51-3.44(m,1H),3.29-3.24(m,1H),3.08-3.05(m,1H),2.74(s,3H),2.42-2.38(m,1H),2.10-2.05(m,3H),2.03-1.98(m,2H),1.89-1.62(m,2H),1.48(s,9H),1.25-1.18(m,3H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝537.2；539.2。
(R)-4-氨基-N,N-二甲基戊酰胺(中间物CI)
步骤1-N-[(2R)-4-(二甲基氨甲酰基)丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯。在rt下在氮气气氛下向(4R)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]戊酸(3.00g，13.81mmol)于DCM(30.00mL)中的搅拌溶液中逐份添加TEA(9.6mL，69.04mmol)和HATU(6.83g，17.95mmol)和含2M二甲胺的THF(13.87mL，7.75mmol)。将所得混合物在rt下在氮气气氛下搅拌2h。在完成后，在真空下浓缩反应混合物。随后，通过反相快速色谱用以下条件(柱：WelFlash TM C18-I，330g；洗脱剂A：水(加10mmol/L NH4HCO3)；洗脱剂B：ACN；梯度：在25min内，20％-60％B；流动速率：85mL/min；检测器：220/254nm；在55％B下收集所需洗脱份)纯化残余物且在减压下浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(2g，59％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.75-7.70(m,1H),3.73-3.68(m,1H),2.78(s,6H),2.26-2.15(m,2H),1.83-1.60(m,2H),1.42(s,9H),1.15-0.98(m,3H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝245.3。
步骤2-(R)-4-氨基-N,N-二甲基戊酰胺盐酸盐。在0℃下在氮气气氛下向N-[(2R)-4-(二甲基氨甲酰基)丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯(2.00g，8.19mmol)于二噁烷(20.00mL)中的搅拌溶液中添加含HCl(气体)的1,4-二噁烷(10.00mL)。将所得混合物在25℃下在氮气气氛下搅拌2h。在完成后，在减压下浓缩反应混合物，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(1.2g，81％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.38(s,2H),3.57(s,6H),3.34-3.22(m,1H),2.93-2.88(m,2H),2.08-1.80(m,2H),1.36-1.28(m,3H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝145.3。
N-[(2S,11S)-6-溴-2-[[(2R)-4-(二甲基氨甲酰基)丁-2-基]氨基甲酰基]-12-氧
代-1-氮杂三环[6.4.1.0^[4,13]]十三-4(13),5,7-三烯-11-基]氨基甲酸叔丁酯(中间物
CJ)
在0℃下在氮气气氛下向(4R)-4-氨基-N,N-二甲基戊酰胺盐酸盐(600.00mg，3.32mmol，中间物CI)和(2S,11S)-6-溴-11-[(叔丁氧基羰基)氨基]-12-氧代-1-氮杂三环[6.4.1.0^[4,13]]十三-4(13),5,7-三烯-2-甲酸(1694.71mg，3.99mmol，中间物AS)于DMA(15.00mL)中的搅拌溶液中添加TEA(1680.15mg，16.60mmol)和PyBOP(2246.55mg，4.32mmol)。将所得混合物在25℃下在氮气气氛下搅拌16h。在完成后，直接地通过反相快速色谱(柱：WelFlash TM C18-I，20-40μm，330g；洗脱剂A：水(10mmol/L NH4HCO3)；洗脱剂B：ACN；梯度：在30min内，15％-60％B；流动速率：80mL/min；检测器：220/254nm；在57％B下收集所需洗脱份)纯化混合物且在减压下浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(1g，55％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.27-7.21(m,2H),7.20-7.11(m,1H),7.03-6.95(m,1H),5.86-5.81(m,1H),5.16-5.11(m,1H),4.31-4.23(m,1H),3.13-3.02(m,1H),2.88(s,6H),2.45-2.29(m,2H),2.19-2.15(m,2H),1.82-1.67(m,5H),1.48(s,9H),1.25-1.18(m,3H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝551.5；553.5。
((3S,6S)-9-溴-6-(甲基氨甲酰基)-4-氧代-1,2,3,4,6,7-六氢氮杂[3,2,1]吲
哚-3-基)氨基甲酸叔丁酯(中间物CK)
在0℃下在氮气气氛下向(2S,11S)-6-溴-11-[(叔丁氧基羰基)氨基]-12-氧代-1-氮杂三环[6.4.1.0{4,13}]十三-4(13),5,7-三烯-2-甲酸(336mg，0.790mmol，中间物AS)和甲胺盐酸盐(60.83mg，0.908mmol)于DMA(4.00mL)中的搅拌溶液中添加TEA(40.11mg，0.40mmol)和HATU(60.28mg，0.16mmol)。将所得混合物在rt下在氮气气氛下搅拌1h。在完成后，在减压下浓缩反应混合物。通过反向快速色谱(柱，Welflash TM C18-1，20-40μm，120g；洗脱剂A：水(加10mmol/L FA)；洗脱剂B：ACN；在30min内，梯度25％到50％B；流动速率：60mL/min；检测器：220/254nm；在39％B下收集所需洗脱份)纯化残余物且在减压下浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(200mg，47％产率)。1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ7.27(s,1H),7.18(s,1H),6.80-6.70(m,1H),5.78-5.70(m,1H),5.24-5.16(m,1H),4.31-4.18(m,1H),3.69-3.58(m,1H),3.24-3.11(m,2H),3.10-2.97(m,1H),2.80(s,3H),2.48-2.39(m,1H),2.09-1.97(m,1H),1.47(s,9H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M-H)]-＝436.2,438.2。
7-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]庚酸(中间
物CL)
步骤1-7-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]庚-6-炔酸。在rt下在N2气氛下向3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(20.00g，59.143mmol，中间物BI)于DMSO(200.00mL)中的搅拌溶液中逐滴添加6-庚酸(14.92g，118.3mmol)和TEA(50.00mL)。在rt下向以上混合物中逐份添加CuI(1.13g，5.91mmol)和Pd(PPh3)4(6.83g，5.9mmol)。接下来，将反应混合物在80℃下在氮气气氛下搅拌2h。使混合物冷却至rt。在完成后，在减压下浓缩反应混合物。通过反相快速(柱：Spherical C18柱，20-40μm，120g；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：在25min内，30％B到50％B，254nm，在42％B下收集含有所需产物的洗脱份)纯化粗产物，得到呈白色固体状的标题化合物(14g，62％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.05(宽峰,1H),11.11(s,1H),7.24(d,J＝1.2Hz,1H),7.15-7.04(m,2H),5.38(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),3.35(s,3H),2.94-2.79(m,1H),2.78-2.58(m,2H),2.43(t,J＝6.9Hz,2H),2.32-2.26(m,2H),2.06-2.00(m,1H),1.73-1.62(m,2H),1.62-1.47(m,2H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝384.2。
步骤2-7-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]庚酸。在rt下在氮气气氛下向7-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]庚-6-炔酸(14.00g，36.52mmol)于DMF(100.00mL)中的搅拌溶液中逐份添加THF(200.00mL)和Pd/C(0.39g，3.65mmol)。将所得混合物在50℃下在氢气气氛下搅拌16h。在完成后，使混合物冷却到rt。在完成后，过滤反应混合物且用THF(3×20mL)洗涤滤饼。在减压下浓缩滤液。通过反相快速色谱(柱：Spherical C18柱，20-40μm，120g；流动相A：水(0.1％NH4HCO3)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：在25min内，35％B到55％B，254nm；在42％B下收集含有所需产物的洗脱份)纯化粗产物，得到呈黄色固体状的标题化合物(7.8g，55％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.92(s,1H),11.08(s,1H),7.03(d,J＝1.5Hz,1H),7.00(d,J＝8.0Hz,1H),6.86(dd,J＝8.1,1.6Hz,1H),5.34(dd,J＝12.8,5.3Hz,1H),3.34(s,3H),2.92-2.87(m,1H),2.80-2.66(m,1H),2.66-2.57(m,3H),2.20(t,J＝7.3Hz,2H),2.06-1.96(m,1H),1.66-1.55(m,2H),1.50(t,J＝7.0Hz,2H),1.35-1.27(m,4H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝388.2。
(2S)-2-[[(5S,8S,10aR)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[7-[1-(2,6-二氧代哌啶-
3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]庚酰基]-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a][1,5]二
氮芳辛-8-基]甲酰胺基]-4-氨基甲酰基丁酸(中间物CM)
步骤1-(2S)-2-[[(5S,8S,10aR)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[7-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]庚酰基]-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-8-基]甲酰胺基]-4-氨基甲酰基丁酸叔丁酯。向7-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]庚酸(227.18mg，0.59mmol，中间物CL)、PyBOP(457.72mg，0.88mmol)于DMA(6.00mL)中的溶液中添加TEA(0.244mL，1.76mmol)，且在25℃下添加(2S)-2-[[(5S,8S,10aR)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-氧代-八氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-8-基]甲酰胺基]-4-氨基甲酰基丁酸叔丁酯(300.00mg，0.59mmol，通过中间物AP的步骤1-2合成AP)。将所得混合物在rt下在氮气气氛下搅拌1h。在完成后，直接地通过反相快速色谱(柱：WelFlash TM C18-I，330g；洗脱剂A：水(加10mmol/L HOAc)；洗脱剂B：ACN；梯度：在20min内，40％-60％B；流动速率：80mL/min；检测器：220/254nm；在58％B下收集所需洗脱份)纯化反应混合物且在减压下浓缩，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(420mg，81％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.09(s,1H),8.31-8.25(m,1H),7.23-7.18(m,1H),7.05-6.94(m,2H),6.89-6.93(m,1H),6.78(s,1H),6.56(d,J＝7.0Hz,1H),5.34(dd,J＝12.7,5.4Hz,1H),4.50-4.34(m,2H),4.19-4.07(m,2H),3.73-3.58(m,2H),3.38-3.33(m,2H),3.32(s,3H),3.27-3.06(m,2H),2.97-2.83(m,1H),2.78-2.56(m,4H),2.44-2.37(m,1H),2.18-2.15(m,3H),1.97-1.86(m,2H),1.85-1.71(m,3H),1.68-1.46(m,6H),1.40-1.31(m,18H),1.35-1.30(m,4H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝881.7。
步骤2-(2S)-2-[[(5S,8S,10aR)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[7-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]庚酰基]-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-8-基]甲酰胺基]-4-氨基甲酰基丁酸。在rt下在氮气气氛下向(2S)-2-[[(5S,8S,10aR)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[7-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]庚酰基]-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-8-基]甲酰胺基]-4-氨基甲酰基丁酸叔丁酯(420.00mg，0.48mmol)于DCM(9.00mL)中的搅拌溶液中逐滴添加TFA(3.00mL)。将所得混合物在rt下在氮气气氛下搅拌4h。在完成后，在减压下浓缩反应混合物。接下来，将残余物再溶解于DCM(7.00mL)中。随后向混合物中逐滴添加TEA(0.321mL，2.31mmol)，且在0℃下添加Boc2O(120.95mg，0.55mmol)。将所得混合物在rt下在氮气气氛下搅拌过夜。在完成后，在减压下浓缩反应混合物。通过反相快速色谱(柱：WelFlash TM C18-I，330g；洗脱剂A：水(加10mmol/L FA)；洗脱剂B：ACN；梯度：在15min内，35％-55％B；流动速率：80mL/min；检测器：220/254nm；在47％B下收集所需洗脱份)纯化残余物且在减压下浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(300mg，79％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.42(宽峰,1H),11.09(s,1H),8.29-8.24(m,1H),7.23-7.20(m,1H),7.05-6.95(m,2H),6.90-6.83(m,1H),6.77(s,1H),6.57(d,J＝6.9Hz,1H),5.34(dd,J＝12.7,5.3Hz,1H),4.49-4.34(m,2H),4.22-4.09(m,2H),3.75-3.60(m,2H),3.33(s,3H),3.28-3.19(m,1H),3.18-3.04(m,1H),2.97-2.84(m,1H),2.77-2.56(m,4H),2.47-2.35(m,2H),2.25-2.10(m,3H),2.05-1.91(m,3H),1.88-1.72(m,3H),1.63-1.48(m,6H),1.38(s,9H),1.35-1.29(m,4H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝825.5。
1-(4-甲基磺酰苯基)甲胺(中间物CN)(CAS号4393-16-2)
[(1r,4r)-4-[[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]
甲基]环己基]乙酸(中间物CO)
在rt下在氮气气氛下向2-[(1r,4r)-4-[[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]甲基]环己基]乙酸叔丁酯(300.00mg，0.639mmol，通过中间物M的步骤1-6合成)于DCM(4.00mL)中的搅拌溶液中添加TFA(2.00mL)。将所得混合物在rt下在氮气气氛下搅拌1h。在完成后，在减压下浓缩反应混合物。用Et2O(7mL)洗涤残余物。通过过滤收集沉淀固体且Et2O(3×3mL)用洗涤，得到呈白色固体状的标题化合物(267mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.94(s,1H),11.09(s,1H),7.04-6.95(m,2H),6.84-6.81(m,1H),5.34(dd,J＝12.7,5.3Hz,1H),3.32(s,3H),3.01-2.81(m,1H),2.77-2.54(m,2H),2.50-2.47(m,2H),2.15-2.05(m,2H),2.02-1.95(m,1H),1.77-1.36(m,6H),1.02-0.77(m,4H)。LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝414.2。
(2S)-2-[[(5S,8S,10aR)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-氧代-3-[2-[(1r,4r)-4-
[[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]甲基]环己基]乙酰
基]-八氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-8-基]甲酰胺基]-4-氨基甲酰基丁酸(中间物CP)
步骤1-(2S)-2-[[(5S,8S,10aR)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-氧代-3-[2-[(1r,4r)-4-[[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]甲基]环己基]乙酰基]-八氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-8-基]甲酰胺基]-4-氨基甲酰基丁酸叔丁酯在rt下在氮气气氛下向(2S)-2-[[(5S,8S,10aR)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-氧代-八氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-8-基]甲酰胺基]-4-氨基甲酰基丁酸叔丁酯(300.00mg，0.586mmol，通过中间物AP的步骤1-2合成)和[(1R,4R)-4-[[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]甲基]环己基]乙酸(266.69mg，0.645mmol，中间物CO)于DMA(7.00mL)中的搅拌混合物中添加TEA(0.408mL，2.93mmol)和PyBOP(396.69mg，0.762mmol)。将所得混合物在rt下在氮气气氛下搅拌1h。在完成后，直接地通过反向快速色谱(柱：C18硅胶；流动相，MeCN/水(10mmol/L FA)，在25min内，35％到55％梯度；检测器，UV220nm)纯化反应混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(370mg，70％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.09(s,1H),8.30-8.24(m,1H),7.23-7.19(m,1H),7.03-6.93(m,2H),6.85-6.75(m,2H),6.58(d,J＝7.1Hz,1H),5.34(dd,J＝12.7,5.4Hz,1H),4.44-4.32(m,2H),4.16-4.05(m,2H),3.68-3.64(m,1H),3.32(s,3H),3.28-3.20(m,1H),3.18-3.05(m,1H),2.98-2.84(m,1H),2.77-2.58(m,2H),2.49-2.46(m,1H),2.38-2.23(m,2H),2.21-2.08(m,4H),2.05-1.93(m,3H),1.93-1.83(m,2H),1.82-1.57(m,10H),1.43-1.33(m,18H),1.02-0.87(m,4H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝907.5。
步骤2-(2S)-2-[[(5S,8S,10aR)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-氧代-3-[2-[(1r,4r)-4-[[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]甲基]环己基]乙酰基]-八氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-8-基]甲酰胺基]-4-氨基甲酰基丁酸。在rt下在氮气气氛下向(2S)-2-[[(5S,8S,10aR)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-氧代-3-[2-[(1r,4r)-4-[[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]甲基]环己基]乙酰基]-八氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-8-基]甲酰胺基]-4-氨基甲酰基丁酸叔丁酯(370.00mg，0.408mmol)于DCM(8.00mL)中的搅拌溶液中逐滴添加TFA(2.00mL)。将所得混合物在rt下在氮气气氛下搅拌4h。在完成后，在减压下浓缩反应混合物。接下来，将残余物用DCM(7.00mL)再溶解。随后在0℃下向溶液中添加TEA(0.287mL，2.06mmol)(逐滴)和Boc2O(107.98mg，0.495mmol)。随后将反应混合物在rt下在氮气气氛下搅拌过夜。在完成后，在减压下浓缩反应混合物。通过反相快速色谱(柱：WelFlash TM C18-I，20-40μm，330g；洗脱剂A：水(加10mmol/L FA)；洗脱剂B：ACN；梯度：在15min内，35％-55％B；流动速率：80mL/min；检测器：220/254nm；在47％B下收集所需洗脱份)纯化残余物且在减压下浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(180mg，51.30％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.27(宽峰,1H),11.06(s,1H),8.23-8.16(m,1H),7.22-7.14(m,1H),7.01-6.96(m,2H),6.80(d,J＝8.1Hz,1H),6.73-6.67(m,1H),6.55(d,J＝7.1Hz,1H),5.32(dd,J＝12.7,5.3Hz,1H),4.43-4.32(m,2H),4.18-4.01(m,2H),3.68-3.64(m,2H),3.31(s,3H),3.24-3.08(m,2H),3.04-2.80(m,2H),2.77-2.57(m,2H),2.47-2.43(m,1H),2.39-2.23(m,2H),2.21-2.09(m,4H),2.04-1.87(m,3H),1.86-1.54(m,10H),1.37(s,9H),1.01-0.84(m,4H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝851.3。
(2S,4R)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-N-[1-[4-(4-甲基-1,3-
噻唑-5-基)苯基]环丙基]吡咯烷-2-甲酰胺(中间物CQ)(CAS号2502205-75-4)
(2S,4R)-1-[(2S)-2-(4-[3-[(2S)-2-氨基-4-氨基甲酰基丁氧基]-2-氯苯基]丁
酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-N-[1-[4-(4-甲基l-1,3-噻唑-5-基)苯基]环丙基]
吡咯烷-2-甲酰胺(中间物CR)
步骤1-N-[(2S)-4-氨基甲酰基-1-[2-氯-3-(3-[[(2S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-([1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]环丙基]氨基甲酰基)吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酰基]丙基)苯氧基]丁-2-y基]氨基甲酸叔丁酯。在25℃下在氮气气氛下向4-[3-[(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-氨基甲酰基丁氧基]-2-氯苯基]丁酸(620.00mg，1.45mmol，中间物E)和(2S,4R)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-N-[1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]环丙基]吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(926.55mg，1.88mmol，中间物CQ)于DMA(10.00mL)中的搅拌溶液中逐份添加TEA(0.804mL，5.782mmol)和HATU(714.52mg，1.88mmol)。将所得混合物在25℃下在氮气气氛下搅拌2h。在完成后，通过反相快速(柱：Spherical C18柱，20-40μm，120g；流动相A：水(0.05％NH4HCO3)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：在25min内，30％B到50％B，254nm；在40％B下收集含有所需产物的洗脱份)纯化反应液体，得到呈白色固体状的标题化合物(930mg，74％产率)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.88(d,J＝2.6Hz,1H),7.43-7.32(m,4H),7.22-7.16(m,1H),6.99-6.91(m,2H),4.67-4.65(m,1H),4.61-4.57(m,1H),4.53-4.51(m,1H),4.04-3.91(m,3H),3.85-3.80(m,1H),2.84-2.76(m,2H),2.47(s,3H),2.45-2.33(m,4H),2.26-2.18(m,1H),2.10-2.02(m,3H),1.98-1.81(m,3H),1.47(s,9H),1.40-1.28(m,4H),1.07(s,9H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+1)]+＝867.2。
步骤2-(2S,4R)-1-[(2S)-2-(4-[3-[(2S)-2-氨基-4-氨基甲酰基丁氧基]-2-氯苯基]丁酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-N-[1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]环丙基]吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐。在25℃下在氮气气氛下向N-[(2S)-4-氨基甲酰基-1-[2-氯-3-(3-[[(2S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-([1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]环丙基]氨基甲酰基)吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酰基]丙基)苯氧基]丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯(930.00mg，1.072mmol)于二噁烷(10.00mL)中的搅拌溶液中逐滴添加含HCl(气体)的1,4-二噁烷(3.00mL)。将所得混合物在25℃下在氮气气氛下搅拌2h。在完成后，在减压下浓缩反应混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(940mg)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.06(s,1H),8.88-8.83(m,1H),8.39-8.33(m,3H),8.02(d,J＝9.2Hz,1H),7.51-7.46(m,1H),7.38-7.31(m,4H),7.30-7.19(m,2H),7.10-7.02(m,1H),7.01-6.90(m,2H),4.58(d,J＝9.3Hz,1H),4.45-4.39(m,4H),4.22-4.16(m,3H),3.68-3.65(m,1H),2.75-2.70(m,2H),2.46(s,3H),2.37-2.20(m,4H),2.04-1.94(m,3H),1.85-1.76(m,2H),1.29-1.14(m,4H),0.96(s,9H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+1)]+＝767.2。
(5S,8S,10aR)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-氧代-3-(2,2,2-三氟乙酰基)-八氢
吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-8-甲酸(中间物CS)
在0℃下在空气气氛下向(5S,8S,10aR)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-氧代-八氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-8-甲酸(300.00mg，0.916mmol，中间物AF)和TEA(0.382mL，2.75mmol)于DCM(7.00mL)中的搅拌混合物中逐滴添加三氟乙酸酐(384.93mg，1.833mmol)。将所得混合物在rt下在空气气氛下搅拌2h。在完成后，用DCM(3×10mL)萃取反应混合物。将合并的有机层用DCM(3×100mL)洗涤且经无水Na2SO4干燥。在过滤后，在减压下浓缩滤液。通过反相快速色谱(柱：WelFlash TM C18-I，20-40μm，120g；洗脱剂A：水(加10mmol/L NH4HCO3)；洗脱剂B：ACN；梯度：在25min内，25％-55％B；流动速率：60mL/min；检测器：220/254nm；在30％B下收集所需洗脱份)纯化残余物且在减压下浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(125mg，32％产率)。1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ4.75-4.68(m,1H),4.42-4.34(m,1H),4.33-4.25(m,1H),3.92-3.72(m,3H),3.64-3.55(m,1H),2.42-2.30(m,1H),2.22-1.87(m,4H),1.83-1.74(m,1H),1.44(s,9H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝424.2。
(2S,4R)-1-[(2S)-2-(5-[3-[(2S)-2-氨基-4-氨基甲酰基丁氧基]-2-氯苯基]戊
酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-N-[1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]环丙基]吡
咯烷-2-甲酰胺(中间物CT)
步骤1-N-[(2S)-4-氨基甲酰基-1-[2-氯-3-(4-[[(2S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-([1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]环丙基]氨基甲酰基)吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酰基]丁基)苯氧基]丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯。继而在rt下在氮气气氛下向5-[3-[(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-氨基甲酰基丁氧基]-2-氯苯基]戊酸(50.00mg，0.113mmol，中间物C)和(2S,4R)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-N-[1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]环丙基]吡咯烷-2-甲酰胺(56.70mg，0.124mmol，中间物CQ)于DMA(1.00mL)中的搅拌混合物中添加TEA(0.047mL，0.339mmol)和HATU(51.51mg，0.135mmol)。将所得混合物在rt下在氮气气氛下搅拌16h。通过反相快速色谱(柱：WelFlash TM C18-I，20-40μm，120g；洗脱剂A：水(加10mmol/L NH4HCO3)；洗脱剂B：ACN；梯度：在25min内，25％-55％B；流动速率：50mL/min；检测器：220/254nm；在50％B下收集所需洗脱份)纯化残余物且在减压下浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(73.36mg，74％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.96(s,1H),879(s,1H),7.97-7.93(m,1H),7.32-7.28(m,5H),7.24-7.12(m,1H),6.96-6.92(m,2H),6.85-6.71(m,2H),5.15-5.11(m,1H),4.57-4.53(m,1H),4.44-4.33(m,2H),3.94-3.90(m,2H),3.82-3.71(m,2H),3.67-3.63(m,2H),2.72-2.68(m,2H),2.43(s,3H),2.38-2.27(m,1H),2.17-2.13(m,3H),2.02-1.98(m,1H),1.94-1.80(m,2H),1.68-1.46(m,4H),1.38(s,9H),1.29-1.09(m,4H),0.94(s,9H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝881.4。
步骤2-(2S,4R)-1-[(2S)-2-(5-[3-[(2S)-2-氨基-4-氨基甲酰基丁氧基]-2-氯苯基]戊酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-N-[1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]环丙基]吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐。在rt下向N-[(2S)-4-氨基甲酰基-1-[2-氯-3-(4-[[(2S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-([1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]环丙基]氨基甲酰基)吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酰基]丁基)苯氧基]丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯(1.10g，1.25mmol)于THF(10.00mL)中的搅拌溶液中逐滴添加HCl(气体)。将所得混合物在rt下在氮气气氛下搅拌2h。在减压下浓缩所得混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(900mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.01(s,1H),8.82(s,1H),8.38-8.19(m,3H),7.97-7.93(m,1H),7.46(s,1H),7.37-7.27(m,4H),7.27-7.23(m,1H),7.06-7.02(m,1H),7.01-6.97(m,1H),6.96-6.92(m,1H),4.57-4.53(m,1H),4.41-4.37(m,2H),4.25-4.21(m,1H),4.15-4.11(m,1H),3.70-3.58(m,2H),3.57-3.53(m,1H),2.74-2.66(m,2H),2.45(s,3H),2.38-2.24(m,3H),2.22-2.14(m,1H),2.02-1.92(m,3H),1.89-1.85(m,2H),1.55-1.51(m,4H),1.29-1.08(m,4H),0.94(s,9H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝781.3。
(2S)-2-氨基-N-[(3-氟-4-甲基磺酰苯基)甲基]戊二酰胺(中间物CU)
步骤1-N-[(1S)-3-氨基甲酰基-1-[[(3-氟-4-甲基磺酰苯基)甲基]氨基甲酰基]丙基]氨基甲酸叔丁酯。继而在rt下在氮气气氛下向(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-氨基甲酰基丁酸(250.00mg，1.02mmol，CAS号13726-85-7)和PyBOP(686.78mg，1.32mmol)于DMA(3.00mL)中的搅拌混合物中添加TEA(0.423mL，3.05mmol)和1-(3-氟-4-甲基磺酰苯基)甲胺(226.95mg，1.12mmol，CAS号：1425092-76-7)。将所得混合物在rt下在氮气气氛下搅拌2h。通过反相快速色谱(柱：WelFlash TM C18-I，20-40μm，120g；洗脱剂A：水(加10mmol/LNH4HCO3)；洗脱剂B：ACN；梯度：在25min内，25％-55％B；流动速率：60mL/min；检测器：220/254nm；在42％B下收集所需洗脱份)纯化残余物且在减压下浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(300mg，69％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.54-8.50(m,1H),7.80-7.76(m,1H),7.39-7.33(m,2H),7.30-7.25(m,1H),7.10-7.06(m,1H),6.80-6.75(m,1H),4.40-4.36(m,2H),3.91-3.87(m,1H),3.30(s,3H),2.14-2.10(m,2H),1.93-1.80(m,1H),1.76-1.72(m,1H),1.41(s,9H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝432.2。
步骤2-(2S)-2-氨基-N-[(3-氟-4-甲基磺酰苯基)甲基]戊二酰胺三氟乙酸酯。在0℃下在氮气气氛下向N-[(1S)-3-氨基甲酰基-1-[[(3-氟-4-甲基磺酰苯基)甲基]氨基甲酰基]丙基]氨基甲酸叔丁酯(300.00mg，0.695mmol)于DCM(10.00mL)中的搅拌溶液中逐滴添加TFA(2.00mL)。将所得混合物在rt下在氮气气氛下搅拌2h。在减压下浓缩所得混合物，得到呈淡黄色油状的标题化合物(272mg，91％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.12-9.08(m,1H),8.24-8.20(m,1H),7.92-7.78(m,1H),7.48-7.26(m,4H),7.13(s,1H),6.99-6.95(m,1H),4.44-4.40(m,2H),3.91-3.87(m,1H),3.32(s,3H),2.26-2.11(m,2H),2.03-1.85(m,2H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝332.1。
(2S)-2-氨基-N-[(2-氟-4-甲基磺酰苯基)甲基]戊二酰胺(中间物CV)
步骤1-N-[(1S)-3-氨基甲酰基-1-[[(2-氟-4-甲基磺酰苯基)甲基]氨基甲酰基]丙基]氨基甲酸叔丁酯。继而在rt下在氮气气氛下向(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-氨基甲酰基丁酸(250.00mg，1.02mmol)和PyBOP(686.78mg，1.32mmol)于DMA(3.00mL)中的搅拌混合物中添加TEA(0.423mL，3.05mmol)和1-(2-氟-4-甲基磺酰苯基)甲胺(226.95mg，1.12mmol，CAS号：1002556-98-0)。将所得混合物在rt下在氮气气氛下搅拌2h。通过反相快速色谱(柱：WelFlash TM C18-I，20-40μm，120g；洗脱剂A：水(加10mmol/LNH4HCO3)；洗脱剂B：ACN；梯度：在25min内，25％-55％B；流动速率：80mL/min；检测器：220/254nm；在42％B下收集所需洗脱份)纯化残余物且在减压下浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(300mg，69％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.54-8.50(m,1H),7.80-7.76(m,1H),7.39-7.33(m,2H),7.30-7.25(m,1H),7.10-7.06(m,1H),6.80-6.75(m,1H),4.40-4.36(m,2H),3.91-3.87(m,1H),3.32(s,3H),2.14-2.10(m,2H),1.93-1.80(m,1H),1.76-1.72(m,1H),1.41(s,9H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝432.15。
步骤2-(2S)-2-氨基-N-[(2-氟-4-甲基磺酰苯基)甲基]戊二酰胺三氟乙酸酯。在0℃下在氮气气氛下向N-[(1S)-3-氨基甲酰基-1-[[(2-氟-4-甲基磺酰苯基)甲基]氨基甲酰基]丙基]氨基甲酸叔丁酯(300.00mg，0.695mmol)于DCM(10.00mL)中的搅拌溶液中逐滴添加TFA(2.00mL)。将所得混合物在rt下在氮气气氛下搅拌2h。在减压下浓缩所得混合物，得到呈淡黄色油状的标题化合物(272mg)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.12-9.08(m,1H),8.24-8.20(m,1H),7.92-7.78(m,1H),7.48-7.26(m,4H),7.13(s,1H),6.99-6.95(m,1H),4.44-4.40(m,2H),3.91-3.87(m,1H),3.32(s,3H),2.26-2.11(m,2H),2.03-1.85(m,2H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝332.1。
(2S)-2-氨基-N-[(1R)-1-(4-甲基磺酰苯基)乙基]戊二酰胺(中间物CW)
步骤1-N-[(1S)-3-氨基甲酰基-1-[[(1R)-1-(4-甲基磺酰苯基)乙基]氨基甲酰基]丙基]氨基甲酸叔丁酯。继而在rt下在氮气气氛下向(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-c氨基甲酰基丁酸(250.00mg，1.015mmol)于DMA(4.00mL)中的搅拌混合物中添加TEA(308.18mg，3.046mmol)和(1R)-1-(4-甲基磺酰苯基)乙胺(0.423mL，1.218mmol，CAS号：1038393-47-3)。将所得混合物在rt下在氮气气氛下搅拌2h。在完成后，在减压下浓缩反应混合物。通过反相快速色谱(柱：WelFlash TM C18-I，20-40μm，120g；洗脱剂A：水(加10mmol/L FA)；洗脱剂B：ACN；梯度：在25min内，25％-55％B；流动速率：60mL/min；检测器：220/254nm；在42％B下收集所需洗脱份)纯化残余物且在减压下浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(290mg，69％产率)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ8.35-8.32(m,2H),7.92-7.86(m,2H),7.70-7.62(m,2H),7.53(s,1H),6.95(s,1H),5.05-4.98(m,1H),3.94-3.75(m,1H),3.57(s,3H),2.53-2.49(m,4H),1.46-1.41(m,3H),1.40(s,9H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝428.2。
步骤2-(2S)-2-氨基-N-[(1R)-1-(4-甲基磺酰苯基)乙基]戊二酰胺盐酸盐。在rt下向N-[(1S)-3-氨基甲酰基-1-[[(1R)-1-(4-甲基磺酰苯基)乙基]氨基甲酰基]丙基]氨基甲酸叔丁酯(290.00mg，0.678mmol)于THF(8.00mL)中的搅拌溶液中逐滴添加含4M HCl(气体)的1,4-二噁烷(8.00mL)。将所得混合物在rt下在氮气气氛下搅拌2h。在完成后，在减压下浓缩所得混合物。用Et2O(30.00mL)湿磨残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(200mg，81％产率)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ9.34-9.19(m,1H),8.35-8.30(m,2H),7.92-7.86(m,2H),7.70-7.62(m,2H),7.53(s,1H),6.95(s,1H),5.05-4.99(m,1H),3.94-3.76(m,1H),3.57(s,3H),2.53-2.49(m,4H),1.47-1.40(m,3H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝328.1。
(2S,4R)-1-[(2S)-2-(5-[3-[(2R)-2-氨基-4-氨基甲酰基丁氧基]-2-氯苯基]戊
酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙
基]吡咯烷-2-甲酰胺(中间物CX)
步骤1-N-[(2R)-4-氨基甲酰基-1-[2-氯-3-(4-[[(2S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酰基]丁基)苯氧基]丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯。继而在0℃下在氮气气氛下向5-[3-[(2R)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-氨基甲酰基丁氧基]-2-氯苯基]戊酸(400.00mg，0.903mmol，中间物DT)和(2S,4R)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(521.30mg，1.084mmol，CAS号1448189-80-7)于DMA(6.00mL)中的搅拌溶液中添加TEA(274.14mg，2.709mmol)和HATU(412.04mg，1.084mmol)。将所得混合物在rt下在氮气气氛下搅拌1h。在完成后，在减压下浓缩反应混合物。通过反向快速色谱(柱，Welflash TM C18-1，20-40μm，330g；洗脱剂A：水(加10mmol/L FA)；洗脱剂B：ACN；在30min内，梯度30％到60％B；流动速率：80mL/min；检测器：220/254nm；在46％B下收集所需洗脱份)纯化残余物且在减压下浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(900mg，92％产率)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ8.71(s,1H),7.75-7.46(m,1H),7.46-7.34(m,4H),7.16-7.04(m,1H),6.89-6.81(m,1H),6.80-6.70(m,1H),6.42-6.26(m,2H),5.75-6.65(m,1H),5.34-5.27(m,1H),5.24-5.15(m,1H),5.15-5.05(m,1H),4.75-4.65(m,1H),4.62-4.49(m,2H),4.12-4.00(m,4H),3.65-3.58(m,1H),2.79-2.69(m,2H),2.55(s,3H),2.47-2.42(m,1H),2.39-2.30(m,2H),2.28-2.20(m,2H),2.14-2.03(m,3H),1.70-1.56(m,4H),1.52-1.48(m,3H),1.47(s,9H),1.05(s,9H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝869.4。
步骤2-(2S,4R)-1-[(2S)-2-(5-[3-[(2R)-2-氨基-4-氨基甲酰基丁氧基]-2-氯苯基]戊酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐。在rt下在氮气气氛下向N-[(2R)-4-氨基甲酰基-1-[2-氯-3-(4-[[(2S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酰基]丁基)苯氧基]丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯(917.00mg，1.055mmol)于DCM(9mL)中的搅拌溶液中逐滴添加4MHCl(气体)于1,4-二噁烷(7mL)中的溶液。将所得混合物在rt下在氮气气氛下搅拌2h。在完成后，在减压下浓缩反应混合物。通过用Et2O(10mL)湿磨纯化残余物。在减压下浓缩沉淀固体，得到呈白色固体状的标题化合物(860mg，93％产率)。1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ10.01(s,1H),7.66-7.43(m,4H),7.27-7.11(m,1H),7.06-6.89(m,2H),5.06-4.97(m,1H),4.65-4.53(m,2H),4.49-4.40(m,1H),4.34-4.24(m,1H),4.20-4.09(m,1H),3.94-3.82(m,1H),3.77-3.70(m,1H),3.67(s,3H),3.52-3.40(m,1H),2.82-2.71(m,1H),2.62(s,3H),2.56-2.47(m,1H),2.41-2.26(m,2H),2.23-2.07(m,2H),1.96-1.86(m,1H),1.71-1.63(m,2H),1.63-1.57(m,2H),1.52(d,J＝7.0Hz,3H),1.04(s,9H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝769.4。
(2S,4R)-1-[(2S)-2-[2-(4-[3-[(2S)-2-氨基-4-氨基甲酰基丁氧基]-2-氯苯基]
哌啶-1-基)乙酰胺基]-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-
基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺(中间物CY)
步骤1-N-[(2S)-4-氨基甲酰基-1-[2-氯-3-[1-([[(2S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酰基]甲基)哌啶-4-基]苯氧基]丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯。在25℃下在氮气气氛下向(4-[3-[(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-氨基甲酰基丁氧基]-2-氯苯基]哌啶-1-基)乙酸(260.00mg，0.54mmol，中间物BD)和(2S,4R)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(335.95mg，0.698mmol，CAS号1448189-80-7)于DMA(10.00mL)中的搅拌溶液中逐滴添加PyBOP(363.42mg，0.698mmol)和TEA(217.44mg，2.15mmol)。将所得混合物在25℃下在氮气气氛下搅拌2h。在完成后，通过反相快速(柱：Spherical C18柱，20-40μm，120g；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：在25min内，35％B到55％B，254nm，在48％B下收集含有所需产物的洗脱份)纯化反应液体，得到呈白色固体状的标题化合物(460mg，94％产率)。1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ8.88(s,1H),7.47-7.38(m,4H),7.30-7.18(m,1H),7.05-6.99(m,1H),6.97-6.91(m,1H),5.08-4.97(m,1H),4.64-4.50(m,1H),4.48-4.36(m,1H),4.05-3.83(m,4H),3.81-3.70(m,1H),3.21-2.93(m,6H),2.48(s,3H),2.44-2.30(m,4H),2.27-2.15(m,1H),2.13-2.05(m,1H),2.02-1.93(m,1H),1.91-1.76(m,5H),1.53(d,J＝7.0Hz,3H),1.45(s,9H),1.06(s,9H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝910.5。
步骤2-(2S,4R)-1-[(2S)-2-[2-(4-[3-[(2S)-2-氨基-4-氨基甲酰基丁氧基]-2-氯苯基]哌啶-1-基)乙酰胺基]-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐。在25℃下在氮气气氛下向N-[(2S)-4-氨基甲酰基-1-[2-氯-3-[1-([[(2S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酰基]甲基)哌啶-4-基]苯氧基]丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯(460.00mg，0.505mmol)于DCM(10.00mL)中的搅拌溶液中逐滴添加含4M HCl(气体)的1,4-二噁烷(5.00mL)。将所得混合物在25℃下在氮气气氛下搅拌2h。在完成后，在减压下浓缩所得混合物。在rt下将残余物用Et2O(10mL)湿磨2h且过滤，得到标题化合物(400mg，94％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.11-9.04(m,1H),8.83-8.74(m,1H),8.57-8.43(m,3H),7.54-7.33(m,6H),7.19-7.10(m,1H),7.05-6.85(m,2H),4.98-4.87(m,1H),4.58-4.55(m,1H),4.50-4.48(m,1H),4.47-4.45(m,1H),4.34-4.25(m,3H),4.24-4.15(m,2H),4.11-4.06(m,1H),3.69-3.60(m,2H),3.38-3.21(m,3H),3.10-2.99(m,1H),2.47(s,3H),2.39-2.26(m,2H),2.13-1.72(m,9H),1.40(d,J＝6.9Hz,3H),0.98(s,9H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝810.3。
4-[3-[(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-氨基甲酰基丁氧基]-2-氟苯基]丁酸
(中间物CZ)
步骤1-N-[(2S)-4-氨基甲酰基-1-[2-氟-3-(4-羟基丁-1-炔-1-基)苯氧基]丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯。在rt下在氮气气氛下向N-[(2S)-1-(3-溴-2-氟苯氧基)-5-氧代己-2-基]氨基甲酸叔丁酯(1.20g，2.97mmol，通过中间物Q的步骤1合成)和3-丁炔-1-醇(624.15mg，8.91mmol)于TEA(2.00mL)和DMSO(6.00mL)中的搅拌混合物中添加Pd(PPh3)4(343.00mg，0.30mmol)和CuI(56.53mg，0.30mmol)。将所得混合物在80℃下在氮气气氛下搅拌3h。在完成后，过滤反应混合物，用DCM(3×100mL)洗涤滤饼。在减压下浓缩滤液。通过反相快速色谱(柱：WelFlash TM C18-I，20-40μm，330g；洗脱剂A：水(加10mmol/L NH4HCO3)；洗脱剂B：ACN；梯度：在25min内，35％-75％B；流动速率：80mL/min；检测器：220/254nm；在55％B下收集所需洗脱份)纯化残余物且在减压下浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(1.0g，85％产率)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.12-7.07(m,1H),7.06-6.95(m,2H),4.06-3.98(m,2H),3.93-3.85(m,1H),3.79-3.71(m,2H),2.72-2.64(m,2H),2.39-2.30(m,2H),2.05-1.98(m,1H),1.82-1.80(m,1H),1.46(s,9H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝395.2。
步骤2-N-[(2S)-4-氨基甲酰基-1-[2-氟-3-(4-羟丁基)苯氧基]丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯。在氮气气氛下在100mL圆底烧瓶中向N-[(2S)-4-氨基甲酰基-1-[2-氟-3-(4-羟基丁-1-炔-1-基)苯氧基]丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯(1.00g)于MeOH(20.00mL)中的溶液中添加PtO2(100.00mg)和AcOH(0.10mL)。使用氢气气囊在rt下在氢气气氛下将混合物氢化3h。在完成后，通过硅藻土垫过滤反应混合物且在减压下浓缩，得到呈灰白色固体状的标题化合物(900mg，90％产率)。1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ7.04-6.87(m,2H),6.87-6.76(m,1H),4.02-3.97(m,2H),3.93-3.85(m,1H),3.62-3.55(m,2H),2.72-2.58(m,2H),2.36-2.29(m,2H),2.07-1.97(m,1H),1.95-1.92(m,1H),1.90-1.67(m,1H),1.71-1.56(m,2H),1.55-1.48(m,1H),1.45(s,9H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝399.2。
步骤3-4-[3-[(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-氨基甲酰基丁氧基]-2-氟苯基]丁酸。在rt下在氮气气氛下向N-[(2S)-4-氨基甲酰基-1-[2-氟-3-(4-羟丁基)苯氧基]丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯(100.00mg，0.251mmol)于DMF(6.00mL)中的搅拌溶液中添加PDC(472.05mg，1.26mmol)。将所得混合物在rt下在氮气气氛下搅拌16h。在完成后，将反应混合物用水(100mL)稀释且用DCM(3×40mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×30mL)洗涤且经无水Na2SO4干燥。在过滤后，在减压下浓缩滤液。通过反相快速色谱(柱：WelFlash TM C18-I，20-40μm，330g；洗脱剂A：水(加10mmol/L NH4HCO3)；洗脱剂B：ACN；梯度：在25min内，15％-45％B；流动速率：80mL/min；检测器：220/254nm；在26％B下收集所需洗脱份)纯化残余物且在减压下浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(400mg，48％产率)。1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ7.04-6.87(m,2H),6.87-6.76(m,1H),4.02-3.97(m,2H),3.93-3.85(m,1H),3.63-3.54(m,2H),2.74-2.69(m,2H),2.36-2.57(m,2H),2.07-1.97(m,1H),1.90-1.67(m,1H),1.71-1.56(m,1H),1.55-1.48(m,1H),1.45(s,9H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝413.2。
(2S,4R)-1-[(2S)-2-(4-[3-[(2S)-2-氨基-4-氨基甲酰基丁氧基]-2-氟苯基]丁
酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙
基]吡咯烷-2-甲酰胺(中间物DA)
步骤1-N-[(2S)-4-氨基甲酰基-1-[2-氟-3-(3-[[(2S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酰基]丙基)苯氧基]丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯。在rt下在氮气气氛下向4-[3-[(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-氨基甲酰基丁氧基]-2-氟苯基]丁酸(250.00mg，0.606mmol，中间物CZ)和(2S,4R)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺(296.42mg，0.667mmol)于DMA(6.00mL)中的搅拌混合物中添加HATU(299.61mg，0.788mmol)和TEA(245.33mg，2.424mmol)。将所得混合物在rt下在氮气气氛下搅拌16h。在完成后，在减压下浓缩反应混合物。通过反相快速色谱(柱：WelFlash TM C18-I，20-40μm，330g；洗脱剂A：水(加10mmol/L NH4HCO3)；洗脱剂B：ACN；梯度：在25min内，33％-60％B；流动速率：80mL/min；检测器：220/254nm；在55％B下收集所需洗脱份)纯化残余物且在减压下浓缩，得到呈灰白色固体状的标题化合物(350mg，69％产率)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ8.69(s,1H),7.50(d,J＝7.7Hz,1H),7.46-7.36(m,5H),7.28(s,1H),7.01-6.93(m,1H),6.86-6.75(m,2H),6.51-6.42(m,1H),6.34-6.21(m,1H),5.77(s,1H),5.23-5.02(m,2H),4.76-4.69(m,1H),4.62-4.49(m,2H),4.17-3.92(m,5H),3.67-3.60(m,1H),2.74-2.61(m,1H),2.54(s,3H),2.52-2.46(m,1H),2.40-2.32(m,2H),2.27-2.19(m,2H),2.16-1.87(m,4H),1.49(d,J＝7.3Hz,3H),1.46(s,9H),1.06(s,9H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝839.4。
步骤2-(2S,4R)-1-[(2S)-2-(4-[3-[(2S)-2-氨基-4-氨基甲酰基丁氧基]-2-氟苯基]丁酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐。在rt下向N-[(2S)-4-氨基甲酰基-1-[2-氟-3-(3-[[(2S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酰基]丙基)苯氧基]丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯(320.00mg)于THF(5.00mL)中的搅拌溶液中逐滴添加含4M HCl(气体)的1,4-二噁烷(2.00mL)。将所得混合物在rt下搅拌2h。在完成后，在减压下浓缩反应混合物，得到呈灰白色固体状的标题化合物(280mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.03(s,1H),8.47-8.24(m,4H),7.87(d,J＝9.2Hz,1H),7.49-7.41(m,3H),7.40-7.37(m,2H),7.10-7.02(m,2H),6.97-6.85(m,2H),4.96-4.88(m,1H),4.55-4.50(m,1H),4.46-4.40(m,1H),4.31-4.03(m,5H),3.70-3.49(m,2H),2.63-2.56(m,1H),2.46(s,3H),2.36-2.25(m,3H),2.22-2.13(m,1H),2.05-1.99(m,1H),1.97-1.86(m,2H),1.85-1.69(m,4H),1.38(d,J＝7.0Hz,3H),0.95(s,9H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝739.4。
(2S)-2-氨基-N-[1-(4-甲基磺酰苯基)环丙基]戊二酰胺(中间物DB)
步骤1-N-[(1S)-3-氨基甲酰基-1-[[1-(4-甲基磺酰苯基)环丙基]氨基甲酰基]丙基]氨基甲酸叔丁酯。继而在rt下在氮气气氛下向1-(4-甲基磺酰苯基)环丙-1-胺(240.00mg，1.14mmol，CAS号1038389-00-2)和(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-氨基甲酰基丁酸(279.74mg，1.14mmol)于DMA(3.00mL)中的搅拌混合物中添加PyBOP(768.47mg，1.48mmol)和TEA(0.474mL，3.41mmol)。将所得混合物在rt下在氮气气氛下搅拌1h。在完成后，直接地通过反相快速色谱(柱：Spherical C18，20-40μm，330g；流动相A：水(加10mmol/LFA)；流动相B：ACN；流动速率：80mL/min；梯度：在20min内，30％B-45％B梯度；检测器：220nm；在41％B下收集含有所需产物的洗脱份)纯化反应物且在减压下浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(427mg，86％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.73(s,1H),7.78-7.74(m,2H),7.40-7.36(m,2H),7.29(s,1H),6.99-6.95(m,1H),6.78(s,1H),3.88-3.84(m,1H),3.18(s,3H),2.13-2.07(m,2H),1.87-1.70(m,2H),1.43(s,9H),1.36-1.22(m,4H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝440.1。
步骤2-(2S)-2-氨基-N-[1-(4-甲基磺酰苯基)环丙基]戊二酰胺。在0℃下在氮气气氛下向N-[(1S)-3-氨基甲酰基-1-[[1-(4-甲基磺酰苯基)环丙基]氨基甲酰基]丙基]氨基甲酸叔丁酯(427.00mg，0.971mmol)于DCM(10.00mL)中的搅拌溶液中逐份添加含HCl(气体)的1,4-二噁烷(5.00mL)。将所得混合物在rt下在氮气气氛下搅拌40min。在完成后，在减压下浓缩反应混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(420mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.52(s,1H),8.43-8.39(m,2H),7.86-7.78(m,2H),7.53(s,1H),7.50-7.41(m,2H),6.95(s,1H),3.88-3.84(m,1H),3.18(s,3H),2.22-2.18(m,2H),2.02-2.00(m,2H),1.34-1.28(m,4H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝340.2。
3-(1氨基环丙基)丙烯酰胺(中间物DB)
步骤1-N,N-二苯甲基-4-氧代戊酰胺。在0℃下在氮气气氛下向乙酰丙酸(5.00g，43.06mmol)和(COCl)2(8.20g，64.59mmol)于DCM(100.00mL)中的搅拌溶液中逐滴添加DMF(31.47mg，0.431mmol)。将所得混合物在rt下在氮气气氛下搅拌1h。在完成后，在真空下浓缩反应混合物。随后将残余物再溶解于Et2O(100.00mL)中。在0℃下向溶液中添加吡啶(4.09g，51.67mmol)和二苯甲基胺(9.34g，47.37mmol)。随后将所得混合物在rt下搅拌过夜。在完成后，用EtOAc(3×50mL)萃取反应混合物。将合并的有机层用盐水(1×30mL)洗涤且经无水Na2SO4干燥。在过滤后，在减压下浓缩滤液，得到呈棕黄色固体状的标题化合物(9.6g)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ7.42-7.19(m,10H),4.66-4.58(m,2H),4.56-4.48(m,2H),2.92-2.82(m,2H),2.79-2.67(m,2H),2.26(s,3H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝296.2。
步骤2-N,N-二苯甲基-3-(2-甲基-1,3-二氧环戊-2-基)丙烯酰胺。在25℃下在氮气气氛下向N,N-二苯甲基-4-氧代戊酰胺(9.60g，0.033mmol)和乙二醇(3.03g，0.049mmol)于甲苯(100.00mL)中的搅拌溶液中逐份添加TsOH(0.56g，0.003mmol)。将所得混合物在氮气气氛下回流搅拌16h。在完成后，在减压下浓缩反应混合物。通过反相快速(柱：SphericalC18柱，20-40μm，330g；流动相A：水(5mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流动速率：100mL/min；梯度：在25min内，40％B到60％B，254nm；在52％B下收集含有所需产物的洗脱份)纯化粗产物，得到呈无色油状的标题化合物(8.9g，80.68％)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.42-7.19(m,10H),4.56-4.50(m,4H),3.86-3.80(m,2H),3.80-3.74(m,2H),2.45-2.38(m,2H),1.93-1.85(m,2H),1.20(s,3H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝340.1。
步骤3-N,N-二苯甲基-1-[2-(2-甲基-1,3-二氧环戊-2-基)乙基]环丙-1-胺。在0℃下在氮气气氛下向N,N-二苯甲基-3-(2-甲基-1,3-二氧环戊-2-基)丙酰胺(8.9g，26.22mmol)和甲基三(丙-2-基氧基)钛(31.40mL，31.40mmol)于THF(100.00mL)中的搅拌溶液中逐滴添加溴化乙基鎂(17.4mL，52.45mmol)。将所得混合物在25℃下在氮气气氛下搅拌16h。在完成后，在0℃下用水(20mL)淬灭反应物且过滤所得混合物。用EtOAc(3×50mL)洗涤滤饼且在减压下浓缩滤液。通过反相快速(柱：Spherical C18柱，20-40μm，330g；流动相A：水(5mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：在25min内，80％B到95％B，254nm；在95％B下收集含有所需产物的洗脱份)纯化残余产物，得到呈黄色油状的标题化合物(5.8g，63％产率)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ7.25-7.15(m,10H),3.99-3.92(m,4H),3.81-3.75(m,4H),1.81-1.72(m,2H),1.71-1.63(m,2H),1.36(s,3H),0.48-0.43(m,2H),0.32-0.27(m,2H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝352.1。
步骤4-4-[1-(二苯甲基氨基)环丙基]丁-2-酮。在25℃下在氮气气氛下向N,N-二苯甲基-1-[2-(2-甲基-1,3-二氧环戊-2-基)乙基]环丙-1-胺(5.80g，16.50mmol)于Et2O(50.00mL)中的搅拌溶液中逐滴添加含4M HCl(气体)的1,4-二噁烷(50.00mL)。将所得混合物在25℃下在氮气气氛下搅拌2h。在完成后，在真空下浓缩反应混合物。用饱和Na2CO3(水溶液)将残余物中和到pH 7-8且用Et2O(2×100mL)萃取混合物。将合并的有机层用NaHCO3(水溶液)(2×100mL)洗涤且经无水Na2SO4干燥。在过滤后，在减压下浓缩滤液。通过反相快速(柱：Spherical C18柱，20-40μm，330g；流动相A：水(5mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：在25min内，80％B到95％B，254nm；在90％B下收集含有所需产物的洗脱份)纯化粗产物，得到呈棕色油状的标题化合物(4.5g，89％)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ7.25-7.15(m,10H),3.76-3.73(m,4H),2.49-2.42(m,2H),2.14(s,3H),1.97-1.89(m,2H),0.53-0.48(m,2H),0.30-0.25(m,2H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝308.1。
步骤5-3-[1-(二苯甲基氨基)环丙基]丙酸。在25℃下在氮气气氛下向t-BuOK(2.92g，26.022mmol)于t-BuOH(40.00mL)中的搅拌溶液中添加I2(2.48g，9.76mmol)。将所得混合物在10℃下在氮气气氛下搅拌30min。在25℃下向以上混合物中逐滴添加H2O(0.18g，9.99mmol)。在25℃下历时10min向反应混合物中逐滴添加含4-[1-(二苯甲基氨基)环丙基]丁-2-酮(1.00g，3.25mmol)的t-BuOH(10.00mL)。将所得混合物在25℃下再搅拌16h。在完成后，过滤反应混合物，且用EtOAc(3×50mL)洗涤滤饼。在减压下浓缩滤液。通过反相快速(柱：Spherical C18柱，20-40μm，330g；流动相A：水(5mmol/LNH4HCO3)，流动相B：ACN；流动速率：100mL/min；梯度：在25min内，30％B到50％B，254nm；在40％B下收集含有所需产物的洗脱份)纯化粗产物，得到呈黄色固体状的标题化合物(730mg，73％产率)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ7.29-7.20(m,10H),3.78-3.74(m,4H),2.50-2.42(m,2H),1.97-1.93(m,2H),0.67-0.62(m,2H),0.40-0.35(m,2H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝310.1。
步骤6-3-[1-(二苯甲基氨基)环丙基]丙烯酰胺。继而在25℃下在氮气气氛下向3-[1-(二苯甲基氨基)环丙基]丙酸(590.00mg，1.91mmol)和NH4Cl(202mg，3.82mmol)于DMA(5.00mL)中的搅拌溶液中添加TEA(0.795mL，5.73mmol)和HATU(1.088g，2.87mmol)。将所得混合物在25℃下在氮气气氛下搅拌2h。在完成后，在减压下浓缩反应混合物。通过反相快速(柱：Spherical C18柱，20-40μm，120g；流动相A：水(5mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：在25min内，50％B到80％B，254nm；在73％B下收集含有所需产物的洗脱份)纯化粗产物，得到呈白色固体状的标题化合物(470mg，80％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.26-7.14(m,10H),6.75(宽峰,2H),3.73-3.68(m,4H),2.12-2.06(m,2H),1.93-1.86(m,2H),0.39-0.32(m,2H),0.31-0.26(m,2H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝309.1。
步骤7-3-(1-氨基环丙基)丙烯酰胺。在25℃下在氮气气氛下向3-[1-(二苯甲基氨基)环丙基]丙酰胺(230.00mg，0.746mmol)于MeOH(7.00mL)中的搅拌溶液中添加Pd/C(100.00mg)。将所得混合物在25℃下在氢气气氛下搅拌2h。在完成后，过滤反应混合物，且用EtOAc(3×30mL)洗涤滤饼。在减压下浓缩滤液，得到呈灰白色固体状的标题化合物(90mg)。1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ2.42-2.34(m,2H),1.78-1.70(m,2H),0.60-0.53(m,2H),0.52-0.44(m,2H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝129.1。
(2S)-1-[(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙酰基]吡咯烷-2-甲酸(中间物DC)
步骤1-(2S)-1-[(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙酰基]吡咯烷-2-甲酸甲酯。继而在rt下在氮气气氛下向(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙酸(5.00g，26.43mmol)和(2S)-吡咯烷-2-甲酸甲酯盐酸盐(5.69g，34.35mmol)于DMF(50.00mL)中的搅拌溶液中添加DIEA(13.66g，105.7mmol)和HBTU(13.03g，34.35mmol)。将所得混合物在rt下在氮气气氛下搅拌2h。在完成后，用水(400mL)稀释反应混合物且用EtOAc(5×100mL)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(5×250mL)洗涤且经无水Na2SO4干燥。在过滤后，在减压下浓缩滤液。通过反相快速色谱(柱：WelFlash TM C18-I，20-40μm，330g；洗脱剂A：水(10mmol/L NH4HCO3)；洗脱剂B：ACN；梯度：在25min内，20％-40％B；流动速率：80mL/min；检测器：220/254nm；在35％B下收集所需洗脱份)纯化残余物且在减压下浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(7.38g，93％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ6.95(d,J＝7.5Hz,1H),4.36-4.32(m,1H),4.29-4.25(m,1H),3.68-3.64(m,1H),3.62(s,3H),3.58-3.52(m,1H),2.28-2.11(m,1H),1.97-1.93(m,2H),1.85-1.81(m,1H),1.38(s,9H),1.19-1.13(m,3H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝301.1。
步骤2-(2S)-1-[(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙酰基]吡咯烷-2-甲酸。继而在rt下在氮气气氛下向(2S)-1-[(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙酰基]吡咯烷-2-甲酸甲酯(7.30g，24.31mmol)于THF(70.00mL)中的搅拌溶液中添加LiOH(4.66g，194.44mmol)和H2O(70.00mL)。将所得混合物在rt下在氮气气氛下搅拌2h。在完成后，在减压下浓缩反应物。通过反相快速色谱(柱：WelFlash TM C18-I，20-40μm，330g；洗脱剂A：水(10mmol/LNH4HCO3)；洗脱剂B：ACN；梯度：在25min内，10％-30％B；流动速率：80mL/min；检测器：220/254nm；在28％B下收集所需洗脱份)纯化残余物且在减压下浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(5.41g，78％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.75(s,1H),6.94(d,J＝7.5Hz,1H),4.27-4.23(m,2H),3.65-3.61(m,1H),3.54-3.50(m,1H),2.22-2.07(m,1H),2.04-1.76(m,3H),1.38(s,9H),1.25-1.10(m,3H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝287.3。
(2S)-1-[(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-环己基乙酰基]吡咯烷-2-甲酸(中间
物DD)
步骤1-(2S)-1-[(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-环己基乙酰基]吡咯烷-2-甲酸甲酯。在rt下向(S)-[(叔丁氧基羰基)氨基(环己基)乙酸(5.00g，19.43mmol)和(2S)-吡咯烷-2-甲酸甲酯盐酸盐(4.18g，25.26mmol)于DMF(50.00mL)中的溶液中添加DIEA(12.8mL，77.72mmol)(逐滴)和HBTU(9.58g，25.26mmol)(逐份)。将所得混合物在rt下搅拌16h。在完成后，将水(100mL)添加到混合物中，随后用EtOAc(5×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(5×100mL)洗涤且经无水Na2SO4干燥。在过滤后，在减压下浓缩滤液。通过反相快速色谱(柱：WelFlash TM C18-I，20-40μm，330g；洗脱剂A：水(加10mmol/LNH4HCO3)；洗脱剂B：ACN；梯度：在25min内，35％-55％B；流动速率：80mL/min；检测器：220/254nm；在51％B下收集所需洗脱份)纯化残余物且在减压下浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(6.57g，92％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ6.87-6.76(m,1H),4.37-4.28(m,1H),4.07(t,J＝8.4Hz,1H),3.90-3.72(m,1H),3.62(s,3H),3.59-3.51(m,1H),2.28-2.11(m,1H),2.00-1.80(m,2H),1.80-1.55(m,6H),1.38(s,9H),1.13(d,J＝8.0Hz,4H),1.05-0.87(m,2H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝369.2。
步骤2-(2S)-1-[(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-环己基乙酰基]吡咯烷-2-甲酸。在rt下向(2S)-1-[(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-环己基乙酰基]吡咯烷-2-甲酸甲酯(6.59g，17.89mmol)于THF(70.00mL)中的搅拌混合物中逐滴添加含LiOH(3.43g，143.08mmol)的H2O(70.00mL)。将所得混合物在rt下搅拌2h。在完成后，在减压下浓缩反应混合物。通过反相快速色谱(柱：WelFlash TM C18-I，20-40μm，330g；洗脱剂A：水(加10mmol/L FA)；洗脱剂B：ACN；梯度：在25min内，15％-35％B；流动速率：80mL/min；检测器：220/254nm；在21％B下收集所需洗脱份)纯化残余物且在减压下浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(3.76g，59％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.75-11.65(m,1H),6.76(d,J＝8.5Hz,1H),4.30-4.19(m,1H),4.12-3.98(m,1H),3.83-3.69(m,1H),3.63-3.52(m,1H),2.23-2.08(m,1H),2.03-1.84(m,2H),1.85-1.74(m,2H),1.72-1.56(m,4H),1.38(s,9H),1.25-1.08(m,4H),1.04-0.90(m,2H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝355.2。
(1S,4S)-4-(((1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并
[d]咪唑-5-基)氨基)甲基)环己烷-1-甲酸苯甲酯(中间物DE)和(1R,4R)-4-(((1-(2,6-二
氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氨基)甲基)环己烷-1-
甲酸苯甲酯(中间物DF)
步骤1-4-([[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]氨基]甲基)环己烷-1-甲酸甲酯。在rt下向3-(5-氨基-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(50.00mg，0.182mmol，中间物DY)和4-甲酰基环己烷-1-甲酸甲酯(34.13mg，0.201mmol)于MeOH(1.00mL)和DMF(1.00mL)中的搅拌混合物中逐份添加NaBH3CN(22.91mg，0.365mmol)和AcOH(54.74mg，0.912mmol)。将所得混合物在rt下在氮气气氛下搅拌4h。在完成后，在真空下浓缩反应混合物。通过反相快速色谱(柱：WelFlash TM C18-I，20-40μm，330g；洗脱剂A：水(加10mmol/L NH4HCO3)；洗脱剂B：ACN；梯度：在25min内，35％-65％B；流动速率：80mL/min；检测器：220/254nm；在51％B下收集所需洗脱份)纯化残余物且在减压下浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(30mg，61％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),6.83-6.75(m,1H),6.42-6.36(m,1H),6.32-6.26(m,1H),5.78-5.36(m,1H),5.24(dd,J＝12.4,5.3Hz,1H),3.31(s,3H),2.87(s,3H),2.85-2.76(m,2H),2.70-2.58(m,2H),2.37-2.19(m,1H),2.03-1.89(m,5H),1.68-1.53(m,2H),1.39-1.16(m,2H),1.08-0.96(m,1H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝429.2。
步骤2-4-([[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]氨基]甲基)环己烷-1-甲酸苯甲酯。在rt下在氮气气氛下向4-([[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]氨基]甲基)环己烷-1-甲酸甲酯(50.00mg，0.117mmol)于苯甲醇(1.00mL)中的搅拌溶液中逐份添加Ti(Oi-Pr)4(8.29mg，0.029mmol)。将所得混合物在120℃下在氮气气氛下搅拌1h。在完成后，使反应混合物冷却到rt。通过反相快速色谱(柱：WelFlash TM C18-I，20-40μm，330g；洗脱剂A：水(加10mmol/L NH4HCO3)；洗脱剂B：ACN；梯度：在25min内，30％-80％B；流动速率：80mL/min；检测器：220/254nm；在67％B下收集所需洗脱份)纯化残余物且在减压下浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(650mg，58％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),7.72-7.28(m,5H),6.79(d,J＝8.3Hz,1H),6.39(s,1H),6.29(d,J＝8.2Hz,1H),5.39-5.32(m,1H),5.27(dd,J＝12.4,5.3Hz,1H),5.11(s,2H),3.28(s,3H),2.85-2.76(m,2H),2.70-2.58(m,2H),2.37-2.19(m,1H),2.03-1.89(m,5H),1.68-1.53(m,2H),1.39-1.16(m,2H),1.08-0.96(m,1H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝505.2。
步骤3-(1S,4S)-4-(((1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氨基)甲基)环己烷-1-甲酸苯甲酯和(1R,4R)-4-(((1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氨基)甲基)环己烷-1-甲酸苯甲酯。通过SFC用以下条件分离混合物4-([[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]氨基]甲基)环己烷-1-甲酸苯甲酯(750mg)：柱：CHIRAL ART Cellulose-SB，3*25cm(5μm)；流动相A：MTBE(0.1％DEA)，流动相B：MeOH；流动速率：45mL/min：梯度：在20min内，15B到15B；220/254nm；RT1：13.1；RT2：14.3；RT3：15.5。任意地分配非对映异构体的绝对立体化学。收集第一峰洗脱份(RT1：13.1min)，在真空中旋转蒸发，得到320mg(R构型，任意分配)。收集第二峰洗脱份(RT2：14.3min)，在真空中旋转蒸发，得到100mg(S构型和顺式异构体，任意分配)。收集第三峰洗脱份(RT3：15.5min)，在真空中旋转蒸发，得到210mg(S构型和反式异构体，任意分配)。
通过SFC用以下条件进一步分离320mg(R构型，假定)：柱：CHIRALPAK IA，3*25cm(5μm)；流动相A：MTBE，流动相B：EtOH；流动速率：45mL/min；梯度：在30min内，50B到50B；220/254nm；RT1：9.2；RT2：17.2。
收集第一峰洗脱份(RT11：9.2min)，在真空中旋转蒸发，得到80mg(R构型和顺式异构体，任意分配)。收集第二峰洗脱份(RT12：17.2min)，在真空中旋转蒸发，得到170mg(R构型和反式异构体，任意分配)。
收集第一峰洗脱份(RT2：14.3min和RT11：9.2min)，在真空中旋转蒸发，得到呈白色固体状的(1s,4s)-4-([[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]氨基]甲基)环己烷-1-甲酸苯甲酯(180mg)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),7.43-7.38(m,3H),7.36-7.28(m,2H),6.81(d,J＝8.4Hz,1H),6.42(s,1H),6.31(d,J＝8.4Hz,1H),5.39-5.32(m,1H),5.27(dd,J＝12.4,5.3Hz,1H),5.11(s,2H),3.28(s,3H),2.92-2.82(m,2H),2.71-2.59(m,3H),2.02-1.87(m,3H),1.71-2.52(m,5H),1.29-1.18(m,2H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+1)]+＝505.2。
收集第二峰洗脱份(RT3：15.5min和RT12：17.2min)，在真空中旋转蒸发，得到呈白色固体状的(1r,4r)-4-([[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]氨基]甲基)环己烷-1-甲酸苯甲酯(380mg)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),7.43-7.38(m,3H),7.36-7.28(m,2H),6.81(d,J＝8.4Hz,1H),6.42(s,1H),6.31(d,J＝8.4Hz,1H),5.39-5.32(m,1H),5.27(dd,J＝12.4,5.3Hz,1H),5.11(s,2H),3.28(s,3H),)2.92-2.82(m,2H),2.68-2.59(m,1H),2.40-2.27(m,1H),2.03-1.86(m,5H),1.62-1.48(m,1H),1.42-1.21(m,3H),1.08-0.96(m,2H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+1)]+＝505.2。
(1S,4S)-4-([[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]
氨基]甲基)环己烷-1-甲酸(中间物DG)
在氮气气氛下在50mL圆底烧瓶中向(1S,Ss)-4-([[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]氨基]甲基)环己烷-1-甲酸苯甲酯(180.00mg)于THF(10.00mL)中的溶液中添加Pd/C(10wt％，20mg)。使用氢气气囊在rt下在氢气气氛下将混合物氢化16h。在完成后，通过硅藻土垫过滤反应物且在减压下浓缩，得到呈灰白色固体状的标题化合物(140mg，95％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.00(s,1H),11.04(s,1H),6.79(d,J＝8.4Hz,1H),6.39(s,1H),6.28(d,J＝8.4,1H),5.35(s,1H),5.23(dd,J＝12.8,5.3Hz,1H),3.26(s,3H),2.92-2.82(m,2H),2.73-2.56(m,2H),2.47-2.42(m,1H),1.97-1.93(m,1H),1.69-1.58(m,3H),1.48-1.40(m,2H),1.25-1.20(m,4H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+1)]+＝415.2。
(5S,8S,10aR)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-氧代-3-[(1s,4s)-4-([[1-(2,6-二
氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]氨基]甲基)环己基甲酰基]-八氢吡
咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-8-甲酸(中间物DH)
步骤1-(5S,8S,10aR)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-氧代-3-[(1s,4s)-4-([[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]氨基]甲基)环己基甲酰基]-八氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-8-甲酸甲酯。在rt下在氮气气氛下向(1s,4s)-4-([[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]氨基]甲基)环己烷-1-甲酸(140.00mg，0.338mmol，中间物DG)、PyBOP(228.52mg，0.439mmol)和TEA(0.14mL，1.013mmol)于DMA(4.00mL)中的搅拌混合物中添加(5S,8S,10aR)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-氧代-八氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-8-甲酸甲酯(126.86mg，0.372mmol，中间物AF)。将所得混合物在rt下在氮气气氛下搅拌16h。在完成后，直接地通过反相快速色谱(柱：WelFlash TM C18-I，20-40μm，120g；洗脱剂A：水(加10mmol/L FA)；洗脱剂B：ACN；梯度：在25min内，30％-50％B；流动速率：60mL/min；检测器：220/254nm；在43％B下收集所需洗脱份)纯化残余物且在减压下浓缩，得到呈灰白色固体状的标题化合物(180mg，72％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),8.15(s,1H),6.80(d,J＝8.5Hz,1H),6.70(d,J＝7.7Hz,1H),6.39(s,1H),6.29(d,J＝8.4Hz,1H),5.23(dd,J＝12.8,5.3Hz,1H),4.61-4.53(m,1H),4.34-4.29(m,1H),4.21-4.16(m,1H),3.62(s,3H),3.26(s,3H),3.03-.90(m,4H),2.87-2.75(m,3H),2.70-2.55(m,3H),2.29-2.23(m,1H),1.94-1.87(m,1H),1.82-1.67(m,7H),1.42(s,9H),1.29-1.22(m,3H),1.07-0.92(m,4H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+1)]+＝738.4。
步骤2-(5S,8S,10aR)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-氧代-3-[(1s,4s)-4-([[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]氨基]甲基)环己基甲酰基]-八氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-8-甲酸。在rt下在氮气气氛下向(5S,8S,10aR)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-氧代-3-[(1s,4s)-4-([[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]氨基]甲基)环己基甲酰基]-八氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-8-甲酸甲酯(180.00mg，0.244mmol)于THF(10.00mL)中的搅拌溶液中添加三甲基硅烷醇钾(62.59mg，0.488mmol)。将所得混合物在rt下在氮气气氛下搅拌3h。在完成后，在真空下浓缩反应物。随后通过反相快速色谱(柱：WelFlash TM C18-I，20-40μm，80g；洗脱剂A：水(加10mmol/L FA)；洗脱剂B：ACN；梯度：在25min内，20％-45％B；流动速率：50mL/min；检测器：220/254nm；在35％B下收集所需洗脱份)纯化残余物且在减压下浓缩，得到呈灰白色固体状的标题化合物(95mg，54％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.25(s,1H),11.04(s,1H),8.15(s,1H),6.80(d,J＝8.5Hz,1H),6.70(d,J＝7.7Hz,1H),6.39(s,1H),6.29(d,J＝8.4Hz,1H),5.23(dd,J＝12.8,5.3Hz,1H),4.61-4.53(m,1H),4.34-4.29(m,1H),4.21-4.16(m,1H),3.26(s,3H),3.03-.90(m,4H),2.87-2.75(m,3H),2.70-2.55(m,3H),2.29-2.23(m,1H),1.94-1.87(m,1H),1.82-1.67(m,7H),1.42(s,9H),1.29-1.22(m,3H),1.07-0.92(m,4H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+1)]+＝724.4。
(1R,4R)-4-([[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]
氨基]甲基)环己烷-1-甲酸(中间物DI)
在氮气气氛下在50mL圆底烧瓶中向(1R,4R)-4-([[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]氨基]甲基)环己烷-1-甲酸苯甲酯(380.00mg，中间物DF)于THF(20.00mL)中的溶液中添加Pd/C(10wt％，38mg)。使用氢气气囊在rt下在氢气气氛下将混合物氢化16h。在完成后，通过硅藻土垫过滤反应混合物且在减压下浓缩，得到呈灰白色固体状的标题化合物(295mg，94％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.00(s,1H),11.04(s,1H),6.79(d,J＝8.4Hz,1H),6.39(s,1H),6.28(d,J＝8.4Hz,1H),5.32(s,1H),5.25(dd,J＝12.5,5.4Hz,1H),3.26(s,3H),2.92-2.82(m,3H),2.73-2.50(m,2H),2.47-2.42(m,1H),1.97-1.93(m,1H),1.66-1.58(m,3H),1.48-1.40(m,2H),1.25-1.20(m,4H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+1)]+＝415.2。
(5S,8S,10aR)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-氧代-3-[(1R,4R)-4-([[1-(2,6-二
氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]氨基]甲基)环己基甲酰基]-八氢吡
咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-8-甲酸(中间物DJ)
步骤1-(5S,8S,10aR)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-氧代-3-[(1r,4r)-4-([[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]氨基]甲基)环己基甲酰基]-八氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-8-甲酸甲酯。在rt下在氮气气氛下向(1R,4R)-4-([[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]氨基]甲基)环己烷-1-甲酸(295.00mg，0.712mmol，中间物DI)、PyBOP(481.52mg，0.925mmol)和TEA(0.3mL，2.14mmol)于DMA(8.00mL)中的搅拌混合物中添加(5S,8S,10aR)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]]-6-氧代-八氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-8-甲酸甲酯(267.30mg，0.783mmol，中间物AF)。将所得混合物在rt下在氮气气氛下搅拌16h。在完成后，直接地通过反相快速色谱(柱：WelFlash TM C18-I，20-40μm，330g；洗脱剂A：水(加10mmol/L FA)；洗脱剂B：ACN；梯度：在25min内，33％-50％B；流动速率：80mL/min；检测器：220/254nm；在44％B下收集所需洗脱份)纯化反应混合物且在减压下浓缩，得到呈灰白色固体状的标题化合物(350mg，67％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),8.15(s,1H),6.80(d,J＝8.4Hz,1H),6.70(s,1H),6.39(s,1H),6.29(d,J＝8.4Hz,1H),5.23(dd,J＝12.5,5.4Hz,1H),4.57(s,1H),4.34-4.29(m,1H),4.23-4.15(m,2H),3.62(s,3H),3.28(s,3H),3.03-2.90(m,4H),2.87-2.75(m,3H),2.70-2.55(m,3H),2.28-2.21(m 1H),1.92-1.85(m,2H),1.82-1.67(m,6H),1.42(s,9H),1.25(d,J＝3.2Hz,4H),1.07-0.92(m,2H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+1)]+＝738.4。
步骤2-(5S,8S,10aR)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-氧代-3-[(1r,4r)-4-([[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]氨基]甲基)环己基甲酰基]-八氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-8-甲酸。在rt下在氮气气氛下向(5S,8S,10aR)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-氧代-3-[(1R,4R)-4-([[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]氨基]甲基)环己基甲酰基]-八氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-8-甲酸甲酯(350.00mg，0.474mmol)于THF(20.00mL)中的搅拌溶液中添加三甲基硅烷醇钾(121.71mg，0.949mmol)。将所得混合物在rt下在氮气气氛下搅拌3h。在完成后，浓缩反应混合物。随后通过反相快速色谱(柱：WelFlash TM C18-I，20-40μm，330g；洗脱剂A：水(加10mmol/L FA)；洗脱剂B：ACN；梯度：在25min内，20％-45％B；流动速率：80mL/min；检测器：220/254nm；在36％B下收集所需洗脱份)纯化残余物且在减压下浓缩，得到呈灰白色固体状的标题化合物(233mg，68％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),8.15(s,1H),6.80(d,J＝8.4Hz,1H),6.70(s,1H),6.39(s,1H),6.29(d,J＝8.4Hz,1H),5.23(dd,J＝12.5,5.4Hz,1H),4.57(s,1H),4.34-4.29(m,1H),4.23-4.15(m,2H),3.28(s,3H),3.03-2.90(m,4H),2.87-2.75(m,3H),2.70-2.55(m,3H),2.28-2.21(m 1H),1.92-1.85(m,2H),1.82-1.67(m,6H),1.42(s,9H),1.25(d,J＝3.2Hz,4H),1.07-0.92(m,2H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+1)]+＝724.4。
(5S,8S,10aR)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-(2-甲基丙酰基)-6-氧代-八氢吡咯
并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-8-甲酸(中间物DK)
步骤1-(5S,8S,10aR)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-(2-甲基丙酰基)-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-8-甲酸甲酯。继而在rt下在空气气氛下向(5S,8S,10aR)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-氧代-八氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-8-甲酸甲酯(250.00mg，0.732mmol，中间物AF)于DCM(2.00mL)中的搅拌溶液中添加异丁酰氯(117.03mg，1.098mmol)和TEA(0.3mL，2.2mmol)。将所得混合物在rt下在空气气氛下搅拌16h。在完成后，在减压下浓缩反应混合物。通过反相快速色谱(柱：WelFlash TM C18-I，20-40μm，120g；洗脱剂A：水(10mmol/L FA)；洗脱剂B：ACN；梯度：在25min内，30％-50％B；流动速率：60mL/min；检测器：220/254nm；在42％B下收集所需洗脱份)纯化残余物且在减压下浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(279.5mg，93％产率)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ8.10(s,1H),5.84(d,J＝6.7Hz,1H),4.52-4.46(m,2H),4.14-4.09(m,1H),4.01-3.96(m,1H),3.91-3.87(m,1H),3.76(s,3H),3.40-3.06(m,2H),2.43-2.28(m,1H),2.22-1.95(m,3H),1.84-1.79(m,2H),1.45(s,9H),1.29-1.14(m,6H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝412.3。
步骤2-(5S,8S,10aR)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-(2-甲基丙酰基)-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-8-甲酸。在rt下向(5S,8S,10aR)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-(2-甲基丙酰基)-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-8-甲酸甲酯(270mg)于THF(5.00mL)中的搅拌溶液中逐滴添加LiOH(130.14mg，5.43mmol)和H2O(5.00mL)。将所得混合物在rt下搅拌16h。在完成后，在减压下浓缩反应混合物。通过反相快速色谱(柱：WelFlash TM C18-I，20-40μm，120g；洗脱剂A：水(10mmol/L FA)；洗脱剂B：ACN；梯度：在25min内，20％-40％B；流动速率：60mL/min；检测器：220/254nm；在38％B下收集所需洗脱份)纯化残余物且在减压下浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(218mg，84％产率)。1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ8.05(s,1H),5.85(d,J＝6.8Hz,1H),4.58-4.54(m,2H),4.17-4.13(m,1H),4.02-3.91(m,1H),3.85-3.81(m,1H),3.30-3.26(m,2H),3.16-3.06(m,1H),2.37-2.33(m,1H),2.18-2.13(m,3H),1.86-1.82(m,2H),1.47(s,9H),1.28-1.13(m,6H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝398.3。
(2S)-2-氨基-N-[(2-氯-4-甲基磺酰苯基)甲基]戊二酰胺(中间物DL)
步骤1-N-[(1S)-3-氨基甲酰基-1-[[(2-氯-4-甲基磺酰苯基)甲基]氨基甲酰基]丙基]氨基甲酸叔丁酯。在rt下在氮气气氛下向(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-氨基甲酰基丁酸(400.00mg，1.62mmol)和1-(2-氯-4-甲基磺酰苯基)甲胺(428.19mg，1.95mmol，中间物DZ)于DMA(5.00mL)中的搅拌混合物中逐份添加PyBOP(1098.84mg，2.11mmol)和TEA(493.08mg，4.87mmol)。将所得混合物在rt下在氮气气氛下搅拌16h。在完成后，直接地通过反相快速色谱(柱：Spherical C18，20-40μm，330g；流动相A：水(加5mM NH4HCO3)；流动相B：ACN；流动速率：80mL/min；梯度：5％-5％B，10min，在20min内，33％B-45％B梯度；检测器：220nm；在39％B下收集含有所需产物的洗脱份)纯化残余物且在减压下浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(700mg，96％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.57-8.51(m,1H),7.99-7.95(m,1H),7.85-7.78(m,1H),7.63-7.58(m,1H),7.35-7.28(m,1H),7.15-7.08(m,1H),6.81-6.75(m,1H),4.46-4.31(m,2H),3.95-3.91(m,1H),3.28(s,3H),2.20-2.09(m,2H),1.97-1.69(m,2H),1.41(s,9H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝448.1。
步骤2-(2S)-2-氨基-N-[(2-氯-4-甲基磺酰苯基)甲基]戊二酰胺；三氟乙酸。在0℃下在氮气气氛下向N-[(1S)-3-氨基甲酰基-1-[[(2-氯-4-甲基磺酰苯基)甲基]氨基甲酰基]丙基]氨基甲酸叔丁酯(700.00mg，1.56mmol)于DCM(4.00mL)中的搅拌溶液中逐滴添加TFA(20.00mL)。将所得混合物在rt下在氮气气氛下搅拌2h。在完成后，在减压下浓缩反应混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(500mg，92％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.41-9.32(m,1H),8.48-8.40(m,3H),8.05-7.98(m,1H),7.91-7.85(m,1H),7.78-7.71(m,1H),7.55-7.48(m,1H),4.64-4.30(m,2H),4.07-3.86(m,1H),3.63(s,3H),2.28-2.21(m,2H),2.08-2.00(m,2H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝348.0。
(2S)-2-氨基-N-[(1S)-1-(4-甲基磺酰苯基)乙基]戊二酰胺(中间物DM)
步骤1-N-[(1S)-3-氨基甲酰基-1-[[(1S)-1-(4-甲基磺酰苯基)乙基]氨基甲酰基]丙基]氨基甲酸叔丁酯。继而在rt下在氮气气氛下向(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-氨基甲酰基丁酸(250.00mg，1.02mmol，CAS号：13726-85-7)于DMA(4.00mL)中的搅拌混合物中添加TEA(0.42mL，3.05mmol)(逐滴)和(1S)-1-(4-甲基磺酰苯基)乙胺(242.75mg，1.22mmol，CAS号：1212202-62-4)。将所得混合物在rt下在氮气气氛下搅拌2h。在完成后，在减压下浓缩反应混合物。通过反相快速色谱(柱：WelFlash TM C18-I，20-40μm，120g；洗脱剂A：水(加10mmol/L FA)；洗脱剂B：ACN；梯度：在25min内，25％-55％B；流动速率：60mL/min；检测器：220/254nm；在42％B下收集所需洗脱份)纯化残余物且在减压下浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(290mg，67％产率)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ7.91-7.86(m,2H),7.55-7.50(m,2H),7.47-7.42(m,1H),6.13(s,1H),5.74(s,1H),5.17-5.06(m,2H),4.19(s,1H),3.04(s,3H),2.50-2.38(m,1H),2.34-2.20(m,1H),2.11-2.01(m,1H),1.95-1.85(m,1H),1.49(d,J＝7.0Hz,3H),1.44(s,9H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝428.2。
步骤2-(2S)-2-氨基-N-[(1S)-1-(4-甲基磺酰苯基)乙基]戊二酰胺盐酸盐。在rt下向N-[(1S)-3-氨基甲酰基-1-[[(1S)-1-(4-甲基磺酰苯基)乙基]氨基甲酰基]丙基]氨基甲酸叔丁酯(290.00mg，0.68mmol)于THF(8.00mL)中的搅拌溶液中逐滴添加含4M HCl(气体)的1,4-二噁烷(8.00mL)。将所得混合物在rt下在氮气气氛下搅拌2h。在完成后，在减压下浓缩反应混合物。用Et2O(30.00mL)残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(200mg，81％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.33-9.28(m,1H),8.37-8.33(m,2H),7.92-7.87(m,2H),7.64-7.58(m,2H),7.48(s,1H),6.94(s,1H),5.08-4.97(m,1H),3.20(s,3H),3.94-3.84(m,1H),2.17-2.11(m,2H),1.99-1.90(m,2H),1.42(d,J＝7.0Hz,3H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝328.1。
3-[5-(3-溴丙基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(中间物
DN)
步骤1-3-(5-[3-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]丙-1-炔-1-基]-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基)哌啶-2,6-二酮。在rt下向3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(8.38g，24.78mmol，中间物BI)和叔丁基二甲基(丙-2-炔-1-基氧基)硅烷(12.67g，74.39mmol)于DMSO(36.00mL)和TEA(18.00mL，129.50mmol)中的搅拌溶液中添加CuI(471.96mg，2.48mmol)和Pd(PPh3)4(2.87g，2.48mmol)。将所得混合物用氮气吹扫三次且在85℃下在氮气气氛下搅拌3h。在完成后，将反应物冷却到rt，随后在减压下浓缩。随后通过反相快速色谱(柱：WelFlash TM C18-I，20-40μm，330g；洗脱剂A：水(加10mmol/L FA)；洗脱剂B：ACN；梯度：在35min内，35％-70％B；流动速率：80mL/min；检测器：220/254nm；在67％B下收集所需洗脱份)纯化混合物且在减压下浓缩，得到呈棕黄色固体状的标题化合物(4.6g，43％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.12(s,1H),7.30-7.27(m,1H),7.14-7.12(m,2H),5.42-5.35(m,1H),4.55(s,2H),3.34(s,3H),2.94-2.59(m,4H),0.90(s,9H),0.14(s,6H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝428.2。
步骤2-3-[5-(3-羟基丙-1-炔-1-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-1-基]哌啶-2,6-二酮。在rt下在N2气氛下向3-(5-[3-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]丙-1-炔-1-基]-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(2.30g，5.38mmol)和TBAF(2.81g，10.75mmol)于THF(15.00mL)中的搅拌混合物1h。在完成后，在减压下浓缩反应混合物。通过硅胶柱色谱纯化残余物，用EA:DCM(1:1)洗脱，得到呈黄色固体状的标题化合物(1.5g，89％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.03(s,1H),7.08-6.92(m,2H),6.86-6.79(m,1H),5.35-5.4(m,1H),4.46-4.37(m,1H),3.60-3.52(m,2H),3.27(s,3H),2.90-2.54(m,4H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝314.1。
步骤3-3-[5-(3-羟丙基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-1-基]哌啶-2,6-二酮。在rt下在氮气气氛下向3-[5-(3-羟基丙-1-炔-1-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(1.00g，3.19mmol)于THF(30.00mL)中的搅拌溶液中添加Pd/C(10wt％，1.50g)。将反应系统在真空下脱气且用H2吹扫若干次，随后将其在H2气囊(约1atm)下在25℃下氢化2h。在反应完成后，通过硅藻土过滤出Pd/C且用THF(3×10mL)洗涤滤饼。在减压下浓缩滤液以提供粗产物。通过反相快速色谱(柱：WelFlash TM C18-I，20-40μm，330g；洗脱剂A：水(加10mmol/L FA)；洗脱剂B：ACN；梯度：在30min内，15％-35％B；流动速率：80mL/min；检测器：220/254nm；在21％B下收集所需洗脱份)纯化残余物且在减压下浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(1.1g，定量产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.07(s,1H),7.06-6.96(m,2H),6.90-6.82(m,1H),5.45-5.17(m,2H),3.57(s,3H),3.45-3.40(m,2H),3.33-3.31(m,2H),2.95-2.58(m,4H),1.83-1.63(m,2H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝318.2。
步骤4-3-[5-(3-溴丙基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-1-基]哌啶-2,6-二酮。在25℃下在氮气气氛下向3-[5-(3-羟丙基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(1.10g，3.47mmol)和CBr4(3.45g，0.01mmol)于DCM(15.00mL)和THF(15.00mL)中的搅拌溶液中添加PPh3(2.27g，0.009mmol)。将所得混合物在rt下在氮气气氛下搅拌1h。在完成后，在减压下浓缩反应混合物。通过硅胶柱色谱纯化残余物，用EA:DCM:PE(2:1:1)洗脱，得到呈白色固体状的标题化合物(1g，76％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.08(s,1H),7.08-7.00(m,3H),6.95-6.86(m,2H),5.41-5.29(m,1H),3.54-3.51(m,2H),3.32(s,3H),2.97-2.83(m,2H),2.76-2.73(m,2H),2.77-2.73(m,2H),2.15-2.10(m,2H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝382.1。
(4S)-4-氨基-5-(2-氯-3-[3-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-
苯并二唑-5-基]丙基]苯氧基)戊酰胺(中间物DO)
步骤1-N-[(2S)-4-氨基甲酰基-1-(2-氯-3-[3-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]丙基]苯氧基)丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯。向配备有搅拌棒的8mL小瓶中添加光催化剂Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6(172.61mg，0.154mmol)、3-[5-(3-溴丙基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(1.17g，3.077mmol，中间物DN)、N-[(2S)-1-(3-溴-2-氯苯氧基)-4-氨基甲酰基丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯(1297.63mg，3.08mmol，通过中间物C的步骤1-3合成)、三(三甲基硅烷基)硅烷(765.13mg，3.08mmol)和无水碳酸钠(978.38mg，9.23mmol)。将小瓶密封且放置在氮气下，随后添加4mL DME。向单独小瓶中添加NiCl2·glyme(67.61mg，0.308mmol)和4,4'-二叔丁基-2,2'-联吡啶(82.59mg，0.308mmol)。将催化剂小瓶密封，用氮气吹扫，随后向其中添加10mL DME。将预催化剂溶液超声波处理或搅拌5min，其后将10mL(0.5mol％催化剂，2.5μmol，0.005当量)注射到反应容器中。通过用氮气鼓泡将溶液脱气，同时搅拌10分钟，随后用石蜡膜密封。搅拌反应物且用34W蓝色LED灯(具有冷却风扇以保持反应温度在25℃下)照射16小时。通过暴露于空气淬灭反应物且在真空中浓缩。通过反相快速色谱(柱：WelFlash TM C18-I，20-40μm，330g；洗脱剂A：水(加10mmol/L FA)；洗脱剂B：ACN；梯度：在25min内，25％-50％B；流动速率：80mL/min；检测器：220/254nm；在41％B下收集所需洗脱份)纯化残余物且在减压下浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(340mg，17％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.07(s,1H),7.26-7.16(m,2H),7.06-6.98(m,3H),6.97-6.87(m,2H),6.85-6.67(m,2H),5.41-5.27(m,1H),4.01-3.89(m,2H),3.84-3.70(m,1H),3.32(s,3H),2.75-2.72(m,2H),2.71-2.58(m,4H),2.16-2.11(m,2H),2.05-1.85(m,4H),1.67-1.52(m,2H),1.38(s,9H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝642.3。
步骤2-(4S)-4-氨基-5-(2-氯-3-[3-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]丙基]苯氧基)戊酰胺盐酸盐。在0℃下在氮气气氛下向N-[(2S)-4-氨基甲酰基-1-(2-氯-3-{3-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]丙基}苯氧基)丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯(270mg，0.42mmol)于DCM(15.00mL)中的搅拌溶液中添加4M HCl(气体)于1,4-二噁烷(5mL)中的溶液。将所得混合物在25℃下在氮气气氛下搅拌2h。在完成后，在减压下浓缩反应混合物。通过用Et2O(20.00mL)湿磨纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(290mg，95％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.08(s,1H),8.37-8.32(m,2H),7.49-7.42(m,1H),7.29-7.21(m,1H),7.06-7.03(m,2H),7.02-7.00(m,1H),6.91-6.84(m,1H),5.39-5.31(m,1H),4.28-4.12(m,2H),3.57(s,3H),3.33-3.32(m,2H),2.96-2.85(m,1H),2.78-2.59(m,6H),2.38-2.23(m,2H),2.04-1.84(m,6H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝542.3。
3-[3-甲基-2-氧代-5-(戊-4-烯-1-基)-1,3-苯并二唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(中
间物DP)
在0℃下在氮气气氛下向溴化甲基三苯基鏻(4.88g，13.66mmol)于THF(30mL)中的搅拌溶液中逐滴添加t-BuOK(10.02mL，10.02mmol)。将所得混合物在0℃下在氮气气氛下搅拌30min。在0℃下向以上混合物中逐份添加4-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]丁醛(3g，9.11mmol，中间物EA)。将所得混合物在rt下再搅拌2h。在完成后，在rt下用水(80mL)淬灭反应物。用EA(3×200mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(3×100mL)洗涤且经无水Na2SO4干燥。在过滤后，在减压下浓缩滤液。通过硅胶柱色谱纯化残余物，用PE/EA(10:1到1:1)洗脱，得到呈淡棕色固体状的标题化合物(2.2g，74％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.63(s,1H),6.92-6.83(m,2H),6.75-6.71(m,1H),5.87-5.83(m,1H),5.25-5.21(m,1H),5.08-4.98(m,2H),3.43(s,3H),2.97-2.88(m,1H),2.86-2.82(m,1H),2.80-2.72(m,1H),2.70-2.65(m,2H),2.24-2.20(m,1H),2.15-2.08(m,2H),1.80-1.68(m,2H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝328.4。
(4S)-4-氨基-5-(2-氯-3-{5-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-
苯并二唑-5-基]戊基}苯氧基)戊酰胺(中间物DQ)
步骤1-N-[(2S)-4-氨基甲酰基-1-{2-氯-3-[(1E)-5-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]戊-1-烯-1-基]苯氧基}丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯。在rt下在空气气氛下向3-[3-甲基-2-氧代-5-(戊-4-烯-1-基)-1,3-苯并二唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(1.22g，3.73mmol，中间物DP)、Pd(DtBPF)Cl2(0.24g，0.37mmol)和N-[(2S)-1-(3-溴-2-氯苯氧基)-4-氨基甲酰基丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯(1.57g，3.73mmol，通过中间物C的步骤1-3合成)于DMA(15mL)中的搅拌溶液中添加TEA(1.55mL，11.18mmol)。将所得混合物在100℃下在N2气氛下搅拌3h。通过反相快速色谱(柱：WelFlash TM C18-I，20-40μm，330g；洗脱剂A：水(加10mmol/L FA)；洗脱剂B：ACN；梯度：在25min内，25％-55％B；流动速率：80mL/min；检测器：220/254nm；在50％B下收集所需洗脱份)纯化残余物且在减压下浓缩，得到呈淡棕色固体状的标题化合物(780mg，31％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.59-8.53(m,1H),7.18-7.14(m,1H),6.96-6.69(m,4H),6.45-6.41(m,1H),5.74-5.70(m,1H),5.28-5.19(m,1H),4.08-4.04(m,3H),3.47-3.37(m,3H),2.96-2.92(m,1H),2.89-2.80(m,1H),2.79-2.67(m,2H),2.43-2.29(m,3H),2.26-2.22(m,2H),2.09-2.03(m,4H),1.90-1.82(m,1H),1.48-1.43(m,13H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝668.3。
步骤2-N-[(2S)-4-氨基甲酰基-1-(2-氯-3-{5-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]戊基}苯氧基)丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯。在氮气气氛下向N-[(2S)-4-氨基甲酰基-1-{2-氯-3-[(1E)-5-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]戊-1-烯-1-基]苯氧基}丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯(780mg，1.17mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加Pd/C(124.23mg，0.117mmol)。将反应系统在真空下脱气且用H2吹扫若干次，随后将反应物在H2气囊(约1atm)下在25℃下氢化16h。在反应完成后，通过硅藻土过滤出Pd/C。用THF(3×50mL)洗涤滤饼。在减压下浓缩滤液，得到呈淡棕色固体状的标题化合物(660mg，84％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.07(s,1H),7.46(s,1H),7.25-7.21(m,1H),7.05-6.95(m,3H),6.94-6.90(m,1H),6.89-6.78(m,1H),5.37-5.33(m,1H),4.25-4.22(m,1H),4.17-4.13(m,1H),3.87-3.81(m,3H),3.32(s,3H),2.93-2.89(m,1H),2.73-2.69(m,2H),2.66-2.59(m,4H),2.34-2.30(m,2H),2.00-1.96(m,4H),1.65-1.56(m,3H),1.49-1.40(m,11H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝670.2。
步骤3-(4S)-4-氨基-5-(2-氯-3-{5-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]戊基}苯氧基)戊酰胺盐酸盐。在rt下在空气气氛下向N-[(2S)-4-氨基甲酰基-1-(2-氯-3-{5-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]戊基}苯氧基)丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯(660mg，0.99mmol)于DCM(6.00mL)中的搅拌溶液中逐滴添加含HCl(气体)的1,4-二噁烷(1.5mL)。将所得混合物在rt下搅拌1h。在完成后，在减压下浓缩反应混合物。通过用Et2O(2×10mL)湿磨纯化残余物，得到呈淡棕色固体状的标题化合物(700mg，94％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.07(s,1H),7.46(s,1H),7.25-7.21(m,1H),7.05-6.95(m,3H),6.94-6.90(m,1H),6.89-6.78(m,1H),5.37-5.33(m,1H),4.25-4.22(m,1H),4.17-4.13(m,1H),3.87-3.81(m,3H),3.32(s,3H),2.93-2.89(m,1H),2.73-2.69(m,2H),2.66-2.59(m,4H),2.34-2.30(m,2H),2.00-1.96(m,4H),1.65-1.56(m,4H),1.40-1.36(m,2H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝570.2。
(2S,4R)-4-羟基-N-[[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺 盐酸盐(中间物DR)
步骤1-N-[[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基]氨基甲酸叔丁酯。在氮气气氛下在25℃下向N-[(4-溴苯基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(136g，475mmol)和4-甲基噻唑(56.54g，570mmol)于DMF(1200mL)中的溶液中添加AcOK(93.28g，950mmol)和Pd(OAc)2(10.67g，47.52mmol)。将混合物在90℃下搅拌16h。在完成后，过滤所得混合物，且用EtOAc(3×300mL)洗涤滤饼。用H2O(500mL)稀释所得混合物，随后用EtOAc(3×500mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×300mL)洗涤且经无水Na2SO4干燥。在过滤后，在减压下浓缩滤液。通过硅胶柱色谱纯化残余物，用CH2Cl2/MeOH(20:1到10:1)洗脱，得到呈黄色固体状的标题化合物(96g，66％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.68(s,1H),7.50-7.34(m,5H),4.41-4.33(m,2H),2.54(s,3H),1.49(s,9H)。LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝305.5。
步骤2-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲胺盐酸盐。在0℃下向N-[[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(96.00g，315.36mmol)于1,4-二噁烷(500.00mL)中的溶液中逐滴添加含4M HCl(气体)的1,4-二噁烷(500.00mL)。随后将混合物在25℃下搅拌16h。在完成后，在减压下浓缩反应混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(80g)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.81-7.70(m,5H)4.28-4.21(m,2H),2.65(s,3H)。LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝205.3。
步骤3-(2S,4R)-4-羟基-2-([[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基]氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。在0℃下向1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲胺盐酸盐(95.00g，394.60mmol)和(2S,4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(91.25g，394.6mmol，CAS号13726-69-7)于DCM(1200mL)中的溶液中添加HATU(180.05g，473.5mmol)和TEA(164.5mL，1183mmol)。随后将混合物在25℃下搅拌2h。用H2O(500mL)淬灭所得混合物且用CH2Cl2(3×500mL)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(3×300mL)洗涤且经无水Na2SO4干燥。在过滤后，在减压下浓缩滤液。通过硅胶柱色谱纯化残余物，用CH2Cl2/MeOH(20:1到10:1)洗脱，得到呈黄色固体状的标题化合物(160g，97％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.99(s,1H),8.87-8.82(m,1H),8.51-8.45(m,1H),7.47-7.34(m,4H),5.05-5.00(m,1H),4.38-4.27(m,2H),3.44-3.25(m,2H),2.45(s,3H),2.08-1.87(m,2H),1.42-1.26(m,1H),1.18(s,9H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝418.2。
步骤4-(2S,4R)-4-羟基-N-[[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐。在0℃下向(2S,4R)-4-羟基-2-([[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基]氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(160.00g，383.2mmol)于1,4-二噁烷(500.00mL)中的溶液中添加含4M HCl(气体)的1,4-二噁烷(500.00mL)。随后将混合物在rt下搅拌16h。在完成后，在减压下浓缩混合物。用Et2O湿磨残余物。通过过滤收集固体且在真空中干燥，得到呈黄色固体状的标题化合物(120g，89％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.28(s,1H),9.41-9.36(m,1H),9.26-9.20(m,1H),8.71-8.65(m,1H),7.54-7.46(m,2H),7.54-7.46(m,2H),4.48-4.38(m,3H),3.38-3.31(m,1H),3.06-3.01(m,2H),2.48(s,3H),2.01-1.87(m,1H),1.25-1.19(m,1H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝318.2。
3-[5-(5-羟戊基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(中间物DS)
步骤1-3-[5-(5-羟基戊-1-炔-1-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-1-基]哌啶-2,6-二酮。在rt下在氮气气氛下向3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(12.00g，35.49mmol，中间物BI)和戊-4-炔-1-醇(8.96g，106mmol)于TEA(30.00mL)/DMSO(60.00mL)中的搅拌混合物中添加CuI(675.83mg，3.549mmol)和Pd(PPh3)4(4.10g，3.55mmol)。将混合物在90℃下在氮气气氛下搅拌3h。在完成后，将反应混合物冷却到rt，过滤且用CH2Cl2(2×20mL)洗涤滤饼。在减压下浓缩滤液。通过反相快速色谱(柱：WelFlash TMC18-I，20-40μm，330g；洗脱剂A：水(加10mmol/L FA)；洗脱剂B：ACN；梯度：在20min内，20％-45％B；流动速率：80mL/min；检测器：220/254nm；在29％B下收集所需洗脱份)纯化残余物且在减压下浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(9.0g，74％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.10(s,1H),7.24(d,J＝1.1Hz,1H),7.11-7.07(m,2H),5.37(dd,J＝12.8,5.3Hz,1H),4.52(t,J＝5.2Hz,1H),3.55-3.51(m,2H),3.35(s,3H),2.96-2.80(m,1H),2.77-2.57(m,2H),2.46(t,J＝7.1Hz,2H),2.09-1.94(m,1H),1.77-1.66(m,2H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝342.2。
步骤2-3-[5-(5-羟戊基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-1-基]哌啶-2,6-二酮。在氮气气氛下在250mL圆底烧瓶中向3-[5-(5-羟基戊-1-炔-1-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(9.00g，26.37mmol)于THF(120.00mL)中的溶液中添加Pd/C(2.81g，2.64mmol，10wt％)。使用氢气气囊在rt下在氢气气氛下将混合物氢化4h。在完成后，通过硅藻土垫过滤反应混合物且在减压下浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(8.5g，93％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.10(s,1H),7.00-6.95(m,2H),6.89-6.85(m,1H),5.37(dd,J＝12.5,5.4Hz,1H),4.37(t,J＝5.1Hz,1H),3.58(s,3H),3.43-3.38(m,2H),2.91-2.87(m,3H),2.69-2.65(m,2H),2.08-1.91(m,1H),1.64-1.58(m,2H),1.54-1.36(m,4H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝346.2。
5-[3-[(2R)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-氨基甲酰基丁氧基]-2-氯苯基]戊酸
(中间物DT)
步骤1-(2R)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-氨基甲酰基丁酸甲酯。在25℃下在氮气气氛下向(2R)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-氨基甲酰基丁酸(30.00g，121.82mmol，CAS号：61348-28-5)和MeOH(24.7mL，609.202mmol)于DCM(500.00mL)中的搅拌溶液中添加DCC(30.16g，146.2mmol)和DMAP(1.49g，12.2mmol)。将所得混合物在rt下在氮气气氛下搅拌16h。在完成后，过滤反应混合物，随后用DCM(100mL×3)洗涤滤饼。在减压下浓缩滤液。通过硅胶柱色谱纯化残余物，用CH2Cl2/MeOH(40:1)洗脱，得到呈白色固体状的标题化合物(30g，76％产率)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ4.18-4.14(m,1H),3.74(s,3H),2.16-2.04(m,1H),1.97-1.83(m,2H),1.78-1.65(m,1H),1.46(s,9H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+1)]+＝261.1。
步骤2-N-[(2R)-4-氨基甲酰基-1-羟基丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯。在0℃下在氮气气氛下向(2R)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-氨基甲酰基丁酸甲酯(30.00g，115.3mmol)于MeOH(150.00mL)和THF(150.00mL)中的搅拌混合物中添加NaBH4(8.72g，231mmol)。将所得混合物在rt下在氮气气氛下搅拌16h。在完成后，在减压下浓缩反应混合物。通过硅胶柱色谱纯化残余物，用CH2Cl2/MeOH(10:1)洗脱，得到呈白色固体状的标题化合物(20g，75％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.23(s,1H),6.69(s,1H),6.52-6.43(m,1H),4.59-4.52(m,1H),3.31-3.17(m,2H),2.12-1.96(m,2H),1.81-1.66(m,1H),1.49-1.42(m,1H),1.39(s,9H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+1)]+＝261.1。
步骤3-N-[(2R)-4-氨基甲酰基-1-(甲烷磺酰基氧基)丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯。在0℃下在氮气气氛下向N-[(2R)-4-氨基甲酰基-1-羟基丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯(10.00g，43.05mmol)和TEA(11.96g，86.08mmol)于THF(150.00mL)中的搅拌混合物中逐滴添加Ms-Cl(5.92g，51.7mmol)于THF(150.00mL)中的溶液。将所得混合物在rt下在氮气气氛下搅拌3h。在完成后，用1M HCl(水溶液)将反应混合物酸化到pH 6。将所得混合物用水(500mL)稀释且随后用EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×100mL)洗涤且经无水Na2SO4干燥。在过滤后，在减压下浓缩滤液，得到呈白色固体状的标题化合物(10g，75％产率)。1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ4.24-4.13(m,2H),3.89-3.78(m,1H),3.09(s,3H),2.38-2.23(m,2H),1.97-1.83(m,1H),1.82-1.69(m,1H),1.46(s,9H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+1)]+＝311.0。
步骤4-N-[(2R)-1-(3-溴-2-氯苯氧基)-4-氨基甲酰基丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯。在rt下在氮气气氛下向N-[(2R)-4-氨基甲酰基-1-(甲烷磺酰基氧基)丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯(5.00g，16.11mmol)和3-溴-2-氯苯酚(3.34g，16.1mmol)于DMF(40.00mL)中的搅拌溶液中添加Cs2CO3(10.50g，32.23mmol)和NaI(1.21g，8.07mmol)。将所得混合物在70℃下在氮气气氛下搅拌16h。在完成后，使混合物冷却到rt。将所得混合物用水(500mL)稀释且用EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×100mL)洗涤且经无水Na2SO4干燥。在过滤后，在减压下浓缩滤液。通过硅胶柱色谱纯化残余物，用CH2Cl2/MeOH(10:1)洗脱，得到呈淡黄色油状的标题化合物(4.6g，68％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.23(dd,J＝8.2,1.3Hz,1H),7.06(d,J＝8.2Hz,1H),6.86(dd,J＝8.3,1.3Hz,1H),6.48(s,1H),5.65(s,1H),5.23(s,1H),4.07-3.95(m,3H),2.42-2.31(m,2H),2.07-1.96(m,2H),1.43(s,9H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+1)]+＝421.1,423.0。
步骤5-5-[3-[(2R)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-氨基甲酰基丁氧基]-2-氯苯基]戊-4-炔酸甲酯。在rt下在氮气气氛下向N-[(2R)-1-(3-溴-2-氯苯氧基)-4-氨基甲酰基丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯(3.50g，8.30mmol)和戊-4-炔酸甲酯(2.79g，24.9mmol)于DMSO(20.00mL)和TEA(14.00mL，138.4mmol)中的搅拌溶液中添加Pd(PPh3)4(0.96g，0.83mmol)和CuI(0.16g，0.83mmol)。将所得混合物在85℃下在氮气气氛下搅拌3h。在完成后，将反应混合物冷却到rt且在减压下浓缩混合物。通过反相快速色谱(柱：WelFlash TM C18-I，20-40μm，330g；洗脱剂A：水(加10mmol/L NH4HCO3)；洗脱剂B：ACN；梯度：在20min内，35％-55％B；流动速率：80mL/min；检测器：220/254nm；在45％B下收集所需洗脱份)纯化残余物且在减压下浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(1.97g，52％产率)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ7.19-7.05(m,2H),6.90-6.81(m,1H),6.29(s,1H),5.59(s,1H),5.15(s,1H),4.13-3.97(m,3H),3.75(s,3H),2.86-2.78(m,2H),2.73-2.66(m,2H),2.61-2.46(m,1H),2.23-2.06(m,2H),1.95-1.78(m,1H),1.48(s,9H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+1)]+＝453.1。
步骤6-5-[3-[(2R)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-氨基甲酰基丁氧基]-2-氯苯基]戊酸甲酯。在rt下在氮气气氛下向5-[3-[(2R)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-氨基甲酰基丁氧基]-2-氯苯基]戊-4-炔酸甲酯(1.97g，4.35mmol)于MeOH(30.00mL)中的搅拌溶液中添加PtO2(148mg，0.652mmol)。将所得混合物在25℃下在氢气气氛下搅拌3h。在完成后，过滤反应混合物，随后用DCM(3×5.00mL)洗涤滤饼。在减压下浓缩滤液，得到呈黄色油状的标题化合物(1.84g，93％产率)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ7.14(d,J＝7.9Hz,1H),6.87(d,J＝7.6Hz,1H),6.82-6.70(m,1H),6.40(s,1H),5.48(s,1H),5.19(s,1H),4.13-3.98(m,3H),3.69(s,3H),2.82-2.73(m,2H),2.43-2.33(m,4H),2.14-2.02(m,2H),1.79-1.59(m,4H),1.48(s,9H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+1)]+＝457.1。
步骤7-5-[3-[(2R)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-氨基甲酰基丁氧基]-2-氯苯基]戊酸。在rt下在氮气气氛下向5-[3-[(2R)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-氨基甲酰基丁氧基]-2-氯苯基]戊酸甲酯(1.84g，4.03mmol)于THF(20mL)中的搅拌溶液中添加LiOH(0.96g，40.27mmol)于H2O(10.00mL)中的溶液。将所得混合物在25℃下在氮气气氛下搅拌4h。在完成后，用HCl(水溶液)将反应混合物酸化到pH 5，随后在减压下浓缩混合物。通过反相快速色谱(柱：WelFlash TM C18-I，20-40μm，330g；洗脱剂A：水(加10mmol/L FA)；洗脱剂B：ACN；梯度：在30min内，30％-60％B；流动速率：80mL/min；检测器：220/254nm；在54％B下收集所需洗脱份)纯化溶液且在减压下浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(1.23g，68％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.99(s,1H),7.26(s,1H),7.22-7.16(m,1H),7.01-6.94(m,1H),6.93-6.88(m,1H),6.81(d,J＝8.4Hz,1H),6.73(s,1H),3.92(d,J＝6.1Hz,2H),3.81-3.72(m,1H),2.73-2.64(m,3H),2.28-2.19(m,3H),2.18-2.11(m,1H),1.90-1.78(m,1H),1.67-1.48(m,4H),1.39(s,9H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+1)]+＝443.1。
(4R)-4-氨基戊酰胺(中间物DU)
步骤1-N-[(2R)-4-氨基甲酰基丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯。继而在rt下在N2气氛下向(4R)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]戊酸(CAS号：214402-34-3)(3.70g，17.0mmol)于DCM(40.00mL)中的搅拌溶液中添加TEA(9.46mL，68.1mmol)和HATU(8.42g，22.1mmol)和NH4Cl(1.09g，20.4mmol)。将所得混合物在rt下在N2气氛下搅拌2h。在完成后，在真空下浓缩反应混合物。通过硅胶柱色谱纯化残余物，用PE/EtOAc(30％-70％)洗脱，得到呈白色固体状的标题化合物(2.9g，79％产率)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ6.54(s,1H),5.56(s,1H),4.42(d,J＝58.2Hz,1H),3.73(s,1H),2.36-2.22(m,2H),1.88-1.62(m,2H),1.46(s,9H),1.18(d,J＝6.6Hz,3H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝217.2。
步骤2-(4R)-4-氨基戊酰胺盐酸盐。在rt下向N-[(2R)-4-氨基甲酰基丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯(2.90g，13.4mmol)于二噁烷(15.00mL)中的搅拌溶液中逐滴添加含4M HCl(气体)的1,4-二噁烷(15.00mL)。将所得混合物在rt下搅拌2h。在完成后，在减压下浓缩反应混合物。用Et2O湿磨残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(2.2g)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.24(宽峰,2H),6.20(s,2H),3.22-3.03(m,1H),2.30-2.10(m,2H),1.91-1.85(m,1H),1.72-1.58(m,1H),1.20(d,J＝6.5Hz,3H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝117.2。
N-[(2S,11S)-6-溴-2-[[(2R)-4-氨基甲酰基丁-2-基]氨基甲酰基]-12-氧代-1-
氮杂三环[6.4.1.0^[4,13]]十三-4(13),5,7-三烯-11-基]氨基甲酸叔丁酯(中间物DV)
继而在rt下在空气气氛下向(4R)-4-氨基戊酰胺盐酸盐(1.00g，6.55mmol，中间物DU)和(2S,11S)-6-溴-11-[(叔丁氧基羰基)氨基]-12-氧代-1-氮杂三环[6.4.1.0^[4,13]]十三-4(13),5,7-三烯-2-甲酸(3.34g，7.86mmol，中间物AS)于DMA(10.00mL)中的搅拌溶液中添加TEA(4.56mL，32.8mmol)和PyBOP(5.11g，9.83mmol)。将所得混合物在rt下搅拌16h。在完成后，在减压下浓缩反应混合物。通过反相快速(柱：Spherical C18柱，20-40μm，330g；流动相A：水(0.1％NH4HCO3)，流动相B：ACN；流动速率：80mL/min；梯度：在25min内，35％B到55％B，254nm；在47％B下收集含有所需产物的洗脱份)纯化粗产物，得到呈白色固体状的标题化合物(1.46g，43％产率)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ7.25-7.21(m,2H),6.70(d,J＝8.5Hz,1H),6.10(s,1H),5.81(s,1H),5.20-5.16(m,2H),4.29-4.25(m,1H),4.01-3.97(m,1H),3.50-3.45(m,1H),3.35-2.99(m,3H),2.42-2.37(m,1H),2.19-2.13(m,3H),1.88-1.62(m,2H),1.48(s,9H),1.21(d,J＝6.6Hz,3H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝523.2。
(4S)-4-氨基-4-(1,3-苯并噻唑-2-基)丁酰胺(中间物DW)
步骤1-4-(苯并[d]噻唑-2-基)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)丁酸甲酯。继而在0℃下在氮气气氛下向(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-5-甲氧基-5-氧代戊酸(10.00g，38.27mmol)和苯并三唑(4.56g，38.3mmol)于DCM(40.00mL)中的搅拌溶液中添加DMAP(0.23g，1.88mmol)和DCC(5.92g，28.7mmol)。将所得混合物在25℃下在氮气气氛下搅拌2h。在完成后，在减压下浓缩反应混合物。通过反向快速色谱(柱，C18硅胶；流动相，MeCN/水(10mmol/L NH4HCO3)，在30min内，20％到42％梯度；检测器，UV 220nm)纯化残余物，得到活性酯。随后将活性酯溶解于DCM(50.00mL)中且在25℃下添加二噁烷(5.00mL)和2-氨基苯硫酚(4.79g，38.3mmol)。将所得混合物在70℃下在氮气气氛下搅拌10h。在完成后，在真空下浓缩反应混合物。通过反向快速色谱(柱，C18硅胶；流动相，MeCN/水(0.1％NH4HCO3)，在30min内，15％到52％梯度；检测器，UV 220nm)纯化残余物且浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(13g，87％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.08(d,J＝7.9Hz,1H),7.99-7.95(m,1H),7.91(d,J＝8.1Hz,1H),7.53-7.50(m,1H),7.44-7.41(m,1H),4.93-4.90(m,1H),3.60(s,3H),2.52(d,J＝1.9Hz,1H),2.50-2.47(m,1H),2.39-2.26(m,1H),2.12-1.99(m,1H),1.43(s,9H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+1)]+＝351.4。
步骤2-4-(苯并[d]噻唑-2-基)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)丁酸。在rt下向4-(苯并[d]噻唑-2-基)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)丁酸甲酯(13.00g，37.10mmol)和THF(100.00mL)的搅拌溶液中逐滴添加LiOH(4.42g，185mmol)于H2O(50.00mL)中的溶液。将所得混合物在rt下搅拌2h。在完成后，用浓HCl将反应混合物酸化到pH 4。用CH2Cl2(3×20mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(2×20mL)洗涤且经无水Na2SO4干燥。在过滤后，在减压下浓缩滤液，得到呈黄色固体状的标题化合物(5g，36％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.22(s,1H),8.11-8.04(m,1H),7.98-7.65(m,1H),7.90(d,J＝8.0Hz,1H),7.53-7.49(m,1H),7.44-7.41(m,1H),4.94-4.92(m,1H),2.42-2.39(m,2H),2.34-2.21(m,1H),2.08-1.94(m,1H),1.42(s,9H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+1)]+＝337.0。
步骤3-(4-氨基-1-(苯并[d]噻唑-2-基)-4-氧代丁基)氨基甲酸叔丁酯。在25℃下在氮气气氛下向(4S)-4-(1,3-苯并噻唑-2-基)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]丁酸(5.60g，16.7mmol)和NH4Cl(1.78g，0.033mmol)于DMF(50.00mL)中的搅拌溶液中逐份添加TEA(9.26mL，0.067mmol)和HATU(8.23g，0.022mmol)。将所得混合物在25℃下在氮气气氛下搅拌2h。在完成后，在减压下浓缩反应混合物。通过反相快速(柱：Spherical C18柱，20-40μm，120g；流动相A：水(5mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：在25min内，30％B到50％B，254nm；在44％B下收集含有所需产物的洗脱份)纯化粗产物，得到呈白色固体状的标题化合物(2.3g，41％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.08(d,J＝7.9Hz,1H),7.98-7.94(m,1H),7.89(d,J＝7.8Hz,1H),7.52-7.49(m,1H),7.43-7.41(m,1H),7.33-7.30(m,1H),6.80(s,1H),4.90-4.83(m,1H),2.28-2.20(m,3H),2.01-1.98(m,1H),1.42(s,9H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+1)]+＝336.7。
步骤4-N-[(1R)-1-(1,3-苯并噻唑-2-基)-3-氨基甲酰基丙基]氨基甲酸叔丁酯和N-[(1S)-1-(1,3-苯并噻唑-2-基)-3-氨基甲酰基丙基]氨基甲酸叔丁酯。通过制备型手性HPLC用以下条件[柱：CHIRAL ART Amylose-C NEO，3*25cm，5μm；流动相A：CO2，流动相B：MeOH(0.1％2M NH3-MeOH)；流动速率：100mL/min；梯度：40％B；220nm；RT1：2.3；RT2：2.5；注射体积：1ml；运行次数：40]分离混合物N-[1-(1,3-苯并噻唑-2-基)-3-氨基甲酰基丙基]氨基甲酸叔丁酯(2.30g)，得到呈白色固体状的N-[(1R)-1-(1,3-苯并噻唑-2-基)-3-氨基甲酰基丙基]氨基甲酸叔丁酯(1g，44％产率，1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.98-7.94(m,2H),7.53-7.47(m,1H),7.45-7.40(m,1H),5.06-5.01(m,1H),2.47-2.40(m,3H),2.22-2.16(m,1H),1.49(s,9H)(更快洗脱异构体)和呈白色固体状的N-[(1S)-1-(1,3-苯并噻唑-2-基)-3-氨基甲酰基丙基]氨基甲酸叔丁酯(480mg，21％产率，1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.00-7.94(m,2H),7.54-7.49(m,1H),7.46-7.41(m,1H),5.07-5.02(m,1H),2.47-2.41(m,3H),2.24-2.13(m,1H),1.49(s,9H)(更慢洗脱异构体)。对于两种异构体，LC/MS(ESI,m/z):[(M+1)]+＝336.1。
步骤5-(4S)-4-氨基-4-(1,3-苯并噻唑-2-基)丁酰胺三氟乙酸酯。在25℃下在氮气气氛下向N-[(1S)-1-(1,3-苯并噻唑-2-基)-3-氨基甲酰基丙基]氨基甲酸叔丁酯(480.00mg，1.431mmol)于DCM(5.00mL)中的搅拌溶液中逐滴添加TFA(2.00mL)。将所得混合物在25℃下在氮气气氛下搅拌2h。在减压下浓缩所得混合物，得到呈灰白色半固体状的标题化合物(450.00mg)。1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ8.13-7.94(m,2H),7.64-7.43(m,2H),3.54-3.99(m,1H),2.88-2.73(m,1H),2.57-2.43(m,2H),2.37-2.25(m,1H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+1)]+＝236.1。
4-氨基-4-甲基戊酰胺(中间物DX)(CAS号725233-37-4)
3-(5-氨基-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(中间物DY)
步骤1-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-(3-甲基-5-硝基-2-氧代-1,3-苯并二唑-1-基)哌啶-2,6-二酮。在rt下向1-甲基-6-硝基-3H-1,3-苯并二唑-2-酮(4.00g，20.7mmol，CAS号206431-05-2)和t-BuOK(3.25g，29.0mmol)于THF(200.00mL)和DMF(50.00mL)中的搅拌混合物中。在rt下向以上混合物中逐份添加三氟甲烷磺酸1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,6-二氧代哌啶-3-基酯(8.69g，22.8mmol，CAS号2304754-47-8)。将所得混合物在rt下再搅拌16h。在完成后，在减压下浓缩反应混合物。用水(1000mL)稀释所得混合物。通过过滤收集沉淀固体且用水(3×40mL)洗涤。在烘箱中在减压下干燥所得固体，得到呈绿色固体状的标题化合物(8.3g，94％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.20-8.13(m,1H),8.09-7.95(m,1H),7.34-7.30(m,1H),7.25-7.20(m,2H),6.93-6.84(m,2H),5.81-5.64(m,1H),4.91-4.73(m,2H),3.76(s,3H),3.48(s,2H),3.39-3.36(m,1H),3.18-3.00(m,1H),2.94-2.84(m,2H),2.18-2.14(m,1H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝425.1。
步骤2-3-(3-甲基-5-硝基-2-氧代-1,3-苯并二唑-1-基)哌啶-2,6-二酮。在rt下在氮气气氛下向1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-(3-甲基-5-硝基-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(5g，12mmol)于甲苯(25mL)中的搅拌混合物中添加甲磺酸(25mL，390mmol)。将所得混合物在110℃下在氮气气氛下搅拌2h。在完成后，将反应混合物冷却到rt且在减压下浓缩。用冰-水(300mL)稀释所得混合物。通过过滤收集沉淀固体且用水(3×20mL)洗涤。通过反向快速色谱(柱，C18硅胶；流动相，ACN/水，在25min内，18％到38％梯度；检测器，UV 254nm)纯化粗产物，得到呈淡棕色固体状的标题化合物(1.7g，46％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.10(s,1H),8.18-7.94(m,2H),7.40(d,J＝8.8Hz,1H),5.54(dd,J＝12.7,5.4Hz,1H),3.19(s,3H),3.00-2.78(m,1H),2.81-2.61(m,2H),2.14-2.08(m,1H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝305.1。
步骤3-3-(5-氨基-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-1-基)哌啶-2,6-二酮。在rt下在氮气气氛下向3-(3-甲基-5-硝基-2-氧代-1,3-苯并二唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(2.80g，9.20mmol)和Fe(3.60g，64.5mmol)于EtOH(30.00mL)和水5.00mL)中的搅拌混合物。随后添加NH4Cl(4.92g，92.0mmol)且将反应混合物在75℃下在氮气气氛下搅拌2h。在完成后，将反应混合物冷却到rt且在减压下浓缩混合物。通过反相快速色谱(柱：Spherical C18，20-40μm，330g；流动相A：水(加5mM NH4NO3)；流动相B：ACN；流动速率：80mL/min；梯度：5％-5％B，10min，在25min内，100％B-30％B梯度；检测器：220nm；在20％B下收集含有所需产物的洗脱份)纯化残余物且在减压下浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(1.1g，44％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.10(s,1H),6.75(d,J＝8.4Hz,1H),6.39(d,J＝2.1Hz,1H),6.28(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),5.23(dd,J＝12.8,5.3Hz,1H),4.84(s,2H),3.23(s,3H),2.95-2.82(m,1H),2.73-2.55(m,2H),2.01-1.91(m,1H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝275.1。
1-(2-氯-4-甲基磺酰苯基)甲胺(中间物DZ)
步骤1-2-氯-4-(甲基硫烷基)苯甲腈。在rt下在氮气气氛下向2-氯-4-氟苯甲腈(10.00g，64.28mmol)于DMF(20.00mL)中的搅拌溶液中逐份添加甲硫醇钠(4.96g，70.7mmol)。将所得混合物在80℃下在氮气气氛下搅拌16h。在完成后，将反应混合物冷却到rt且用EtOAc(3×200mL)和水(1×200mL)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(2×100mL)洗涤且经无水Na2SO4干燥。在过滤后，在减压下浓缩滤液。通过反相快速色谱(柱：WelFlashTM C18-I，20-40μm，330g；洗脱剂A：水(加10mmol/L NH4HCO3)；洗脱剂B：ACN；梯度：在30min内，35％-60％B；流动速率：80mL/min；检测器：220/254nm；在55％B下收集所需洗脱份)纯化粗产物且在减压下浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(6g，51％产率)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ7.54-7.49(m,1H),7.29-7.26(m,1H),7.18-7.12(m,1H),2.52(s,3H)；LC/MS(ESI,m/z):[M]+＝183.0。
步骤2-2-氯-4-甲磺酰基苯甲腈。在0℃下在氮气气氛下向2-氯-4-(甲基硫烷基)苯甲腈(5.00g，27.2mmol)于TFA(50.00mL)中的搅拌溶液中逐滴添加H2O2(50.00mL)。将所得混合物在rt下在氮气气氛下搅拌2h。在完成后，在减压下浓缩反应混合物。通过反相快速色谱(柱：WelFlash TM C18-I，20-40μm，330g；洗脱剂A：水(加10mmol/LNH4HCO3)；洗脱剂B：ACN；梯度：在30min内，35％-55％B；流动速率：80mL/min；检测器：220/254nm；在49％B下收集所需洗脱份)纯化残余物且在减压下浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(3.87g，66％产率)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ8.13-8.11(m,1H),7.99-7.95(m,1H),7.94-7.90(m,1H),3.12(s,3H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M-H)]-＝214.2。
步骤3-1-(2-氯-4-甲基磺酰苯基)甲胺。在rt下在氮气气氛下向2-氯-4-甲磺酰基苯甲腈(4.50g，20.9mmol)于含7M NH3(g)的MeOH(100.00mL)中的搅拌溶液中逐滴添加雷尼镍(5.36g，62.6mmol)。将所得混合物在rt下在氢气气氛下搅拌16h。在完成后，过滤反应混合物且用MeOH(3×50mL)洗涤滤饼。在减压下浓缩滤液。通过反相快速色谱(柱：WelFlashTM C18-I，20-40μm，330g；洗脱剂A：水(加10mmol/L NH4HCO3)；洗脱剂B：ACN；梯度：在30min内，15％-35％B；流动速率：80mL/min；检测器：220/254nm；在20％B下收集所需洗脱份)纯化残余物且在减压下浓缩，得到呈淡绿色固体状的标题化合物(2.9g，63％产率)。1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ7.98-7.87(m,2H),7.79-7.73(m,1H),3.99(s,2H),3.18(s,3H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M-H)]-＝218.0。
4-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]丁醛(中间
物EA)
步骤1-3-[5-(4-羟基丁-1-炔-1-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-1-基]哌啶-2,6-二酮在rt下在氮气气氛下向3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(6.00g，17.7mmol，中间物BI)和3-丁炔-1-醇(3.73g，53.2mmol)于TEA(15.00mL)/DMSO(30.00mL)中的搅拌混合物中添加CuI(337.92mg，1.774mmol)和Pd(PPh3)4(2.05g，1.77mmol)。使混合物在90℃下在氮气气氛下反应3h。在完成后，将反应混合物冷却到rt。随后过滤混合物，且用CH2Cl2(2×10mL)洗涤滤饼。在减压下浓缩滤液。通过反相快速色谱(柱：WelFlash TM C18-I，20-40μm，330g；洗脱剂A：水(加10mmol/L FA)；洗脱剂B：ACN；梯度：在20min内，18％-40％B；流动速率：80mL/min；检测器：220/254nm；在26％B下收集所需洗脱份)纯化残余物且在减压下浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(4.5g，78％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.11(s,1H),7.26-7.24(m,1H),7.13-7.08(m,2H),5.38(dd,J＝12.8,5.3Hz,1H),4.89-4.87(m,1H),3.63-3.58(m,2H),3.34(s,3H),2.95-2.83(m,1H),2.75-2.59(m,2H),2.57-2.53(m,2H),2.06-2.00(m,1H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝328.1。
步骤2-3-[5-(4-羟丁基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-1-基]哌啶-2,6-二酮。在rt下在氮气气氛下向3-[5-(4-羟基丁-1-炔-1-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(1.50g，4.58mmol)于MeOH(25.00mL)/HOAc(2.00mL，34.9mmol)中的搅拌溶液中添加Pd/C(487.66mg，0.458mmol，10wt％)。将混合物在氢气气氛下在rt下搅拌4h。在完成后，过滤反应混合物且用MeOH(3×20mL)洗涤滤饼。在减压下浓缩滤液，得到呈白色固体状的标题化合物(1.2g，75％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.09(s,1H),7.10-6.97(m,2H),6.90-6.87(m,1H),5.35(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.40-4.36(m,1H),3.34(s,3H),2.95-2.87(m,1H),2.82-2.57(m,4H),2.10-1.93(m,1H),1.69-1.56(m,2H),1.49-1.44(m,2H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝332.2。
步骤3-4-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]丁醛。在rt下在空气气氛下向IBX(1521.04mg，5.432mmol)于ACN(30.00mL)中的搅拌混合物中逐份添加IBX(1521.04mg，5.432mmol)。将所得混合物在80℃下在空气气氛下搅拌20min。在完成后，过滤混合物且用乙腈(5×3mL)洗涤滤饼。在减压下浓缩滤液。通过硅胶柱色谱纯化残余物，用CH2Cl2/MeOH(10:1)洗脱，得到呈黄色液体状的标题化合物(500mg，84％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.09(s,1H),9.68(s,1H),7.07-6.99(m,2H),6.89-6.85(m,1H),5.35(dd,J＝12.7,5.4Hz,1H),3.33(s,3H),2.94-2.87(m,1H),2.74-2.70(m,1H),2.66-2.58(m,3H),2.48-2.44(m,2H),2.02-1.98(m,1H),1.91-1.79(m,2H)。
实例1.HiBiT测定方案
化合物制备和细胞接种：将经转染A549细胞从培养皿采集到细胞培养基中且对细胞数量进行计数。用培养基将细胞稀释到所需密度且将30μL细胞悬浮液(约2000个细胞/孔)添加到如所指定的384孔细胞培养板的每个孔中且转移到37℃5％CO2培育箱中持续24h。将化合物溶解到10mM储备溶液中且将12μL储备溶液转移到384LDV板中。通过使用TECAN(EVO200)液体处理器将4μL化合物转移到8μL DMSO中来进行3倍、10点稀释。如通过使用Echo550所指定将30μL来自化合物源板的稀释化合物转移到细胞板中且转移到37℃5％CO2培育箱中持续24h。
检测：从培育箱中移出板且室温下平衡15分钟。在实验之前，解冻Nano-Glo Hibit裂解检测试剂(普洛麦格(Promega)目录号N3040)且平衡到室温。将30μL Nano-Glo Hibit裂解检测试剂添加到待检测的每个孔中。使板在室温下保持10min，随后在EnSpire上读取。
数据分析：遵循下式计算剩余活性：剩余活性(％)＝100％×(Lumsample-LumNC)/(LumPC-LumNC)。通过使用Xlfit(v5.3.1.3)拟合曲线来计算IC50，方程式201：拟合＝(A+((B-A)/(1+((x/C)^D))))；A：底部；B：顶部；C：IC50；和D：斜率。
本发明化合物的STAT3 HiBiT降解结果呈现于表2中。STAT3 DC50的字母代码包含：A(<0.01μM)，B(0.01-0.1μM)，C(0.1-1.0μM)和D(>1.0μM)。
表2.STAT3 HiBiT降解结果
实例2(方法1).合成2-[[(3S,6S,10aS)-3-[[(2S)-4-氨基甲酰基-1-[2-氯-3-(4-[[(2S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酰基]丁基)苯氧基]丁-2-基]氨基甲酰基]-5-氧代-八氢-1H-吡咯并[[1,2-a]氮芳辛-6-基]氨基甲酰基]-1H-吲哚-5-羰基膦酸(I-1)
步骤1-N-[(3S,6S,10aS)-3-[[(2S)-4-氨基甲酰基-1-[2-氯-3-(4-[[(2S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酰基]丁基)苯氧基]丁-2-基]氨基甲酰基]-5-氧代-八氢-1H-吡咯并[1,2-a]氮芳辛-6-基]氨基甲酸叔丁酯。在rt下在氮气气氛下向(3S,6S,10aS)-6-[(叔丁氧基羰基)氨基]-5-氧代-八氢-1H-吡咯并[1,2-a]氮芳辛-3-甲酸(128.80mg，0.40mmol，中间物A)和HATU(150.04mg，0.40mmol)于DMA(5mL)中的搅拌混合物中添加TEA(99.83mg，1.0mmol)(逐滴)和(2S,4R)-1-[(2S)-2-(5-[3-[(2S)-2-氨基-4-氨基甲酰基丁氧基]-2-氯苯基]戊酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(265.00mg，0.329mmol，中间物D)(逐份)。将所得混合物在rt下在氮气气氛下搅拌16h。在完成后，通过反向快速色谱(柱，C18硅胶；流动相，MeCN/水(10mmol/L NH4HCO3)，在25min内，40％到60％梯度；检测器，UV254nm)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(289.3mg，82％产率)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.99(s,1H),8.38(d,J＝7.8Hz,1H),8.00(d,J＝8.3Hz,1H),7.84(d,J＝9.2Hz,1H),7.46-7.42(m,2H),7.45-7.29(m,2H),7.22-7.18(m,1H),7.16-7.12(m,1H),6.99-6.96(m,1H),6.95-6.81(m,2H),6.72(s,1H),5.10(d,J＝3.3Hz,1H),4.94-4.90(m,1H),4.52(d,J＝9.3Hz,1H),4.45-4.41(m,1H),4.29(s,2H),4.19-4.17(m,1H),4.11-4.08(m,1H),4.00-3.97(m,1H),3.94-3.85(m,1H),3.67-3.55(m,2H),2.70-2.66(m,2H),2.46(s,3H),2.35-2.27(m,1H),2.25-2.11(m,3H),2.08-1.97(m,3H),1.94-1.74(m,4H),1.74-1.60(m,2H),1.59-1.50(m,9H),1.43-1.31(m,12H),1.33-1.05(m,3H),0.94(s,9H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+1)]+＝1077.5。
步骤2-(2S,4R)-1-[(2S)-2-(5-[3-[(2S)-2-[[(3S,6S,10aS)-6-氨基-5-氧代-八氢-1H-吡咯并[1,2-a]氮芳辛-3-基]甲酰胺基]-4-氨基甲酰基丁氧基]-2-氯苯基]戊酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐。在rt下在氮气气氛下向N-[(3S,6S,10aS)-3-[[(2S)-4-氨基甲酰基-1-[2-氯-3-(4-[[(2S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酰基]丁基)苯氧基]丁-2-基]氨基甲酰基]-5-氧代-八氢-1H-吡咯并[1,2-a]氮芳辛-6-基]氨基甲酸叔丁酯(289.30mg，0.27mmol)于THF(5.00mL)中的搅拌溶液中逐滴添加含HCl(气体)的1,4-二噁烷(5mL)。将所得混合物在rt下在氮气气氛下搅拌2h。在完成后，将反应混合物在减压下浓缩为呈淡黄色固体状的标题化合物(263mg，97％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.18(s,1H),8.43(d,J＝7.7Hz,1H),8.24-8.20(m,3H),8.17(d,J＝8.2Hz,1H),7.84(d,J＝9.2Hz,1H),7.48-7.44(m,2H),7.42-7.38(m,2H),7.22-7.18(m,1H),6.98(d,J＝8.2Hz,1H),6.91(d,J＝7.6Hz,1H),6.78-6.75(m,1H),4.94-4.90(m,1H),4.51(d,J＝9.2Hz,1H),4.45-4.42(m,1H),4.36-4.32(m,2H),4.30-4.17(m,3H),4.15-3.98(m,2H),3.93-3.89(m,1H),3.65-3.61(m,2H),3.60-3.57(m,2H),3.43-3.36(m,1H),2.70-2.66(m,2H),2.48(s,3H),2.38-2.09(m,4H),2.08-1.84(m,4H),1.84-1.64(m,5H),1.63-1.45(m,8H),1.38(d,J＝7.0Hz,3H),0.93(s,9H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+1)]+＝977.4。
步骤3-2-[[(3S,6S,10aS)-3-[[(2S)-4-氨基甲酰基-1-[2-氯-3-(4-[[(2S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酰基]丁基)苯氧基]丁-2-基]氨基甲酰基]-5-氧代-八氢-1H-吡咯并[1,2-a]氮芳辛-6-基]氨基甲酰基]-1H-吲哚-5-羰基膦酸二铵。在rt下在氮气气氛下向(2S,4R)-1-[(2S)-2-(5-[3-[(2S)-2-[[(3S,6S,10aS)-6-氨基-5-氧代-八氢-1H-吡咯并[1,2-a]氮芳辛-3-基]甲酰胺基]-4-氨基甲酰基丁氧基]-2-氯苯基]戊酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(263.00mg，0.26mmol)和2-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基羰基)-1H-吲哚-5-羰基膦酸(225.73mg，0.52mmol，中间物B)于NMP(3.00mL)中的搅拌溶液中逐滴添加DBU(197.40mg，1.297mmol)。将所得混合物在rt下在氮气气氛下搅拌16h。在完成后，通过反向快速色谱(柱，C18硅胶；流动相，MeCN/水(10mmol/L NH4HCO3)，在25min内，20％到40％梯度；检测器，UV 220nm)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(117.4mg，36％产率)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.92-11.89(m,1H),8.99(s,1H),8.89-8.87(m,1H),8.73-8.63(m,1H),8.41(d,J＝7.8Hz,1H),8.07-8.04(m,1H),7.97-7.93(m,1H),7.85(d,J＝9.3Hz,1H),7.47-7.28(m,6H),7.24-7.15(m,2H),7.01-6.95(m,1H),6.92-6.88(m,1H),6.79(s,1H),5.03-4.99(m,1H),4.94-4.90(m,1H),4.52(d,J＝9.3Hz,1H),4.46-4.42(m,1H),4.35-4.26(m,3H),4.14-4.07(m,1H),4.05-3.98(m,1H),3.93-3.89(m,1H),3.66-3.58(m,2H),2.71-2.66(m,2H),2.61-2.57(m,1H),2.46(s,3H),2.36-2.28(m,1H),2.25-2.12(m,3H),2.11-1.96(m,4H),1.95-1.84(m,6H),1.84-1.75(m,2H),1.74-1.62(m,3H),1.62-1.43(m,7H),1.38(d,J＝7.0Hz,3H),0.94(s,9H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+1)]+＝1229.5。
表3：通过方法1合成的化合物，其中相对应的胺和酸在步骤1中偶合。
a对于所展示的所有实例，中间物B在步骤3中偶合。步骤1在rt下运行2-16h的任何时间。步骤2在rt下运行2-4h的任何时间；二噁烷或THF用作溶剂。步骤3运行2-16h的任何时间，DMF或NMP用作溶剂。b[(M-H)]-LCMS离子报道不是[(M+H)]+。c在步骤2中，在rt下TFA于DCM中2h用于去保护。dTEA于NMP中用于步骤3偶合。e在步骤3中使用中间物BA代替中间物B。f[(M+2)]+LCMS离子报道不是[(M+H)]+。
实例3(方法2).合成2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-4-氨基甲酰基-1-[2-氯-3-(3-[[(2S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酰基]丙基)苯氧基]丁-2-基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酰基]-1H-吲哚-5-羰基膦酸(I-15)
步骤1-N-[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-4-氨基甲酰基-1-[2-氯-3-(3-[[(2S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酰基]丙基)苯氧基]丁-2-基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯。在rt下在氮气气氛下向(2S,4R)-1-[(2S)-2-(4-[3-[(2S)-2-氨基-4-氨基甲酰基丁氧基]-2-氯苯基]丁酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(250.00mg，0.32mmol，中间物F)、TEA(95.84mg，0.947mmol)和(2S)-1-[(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基]吡咯烷-2-甲酸(119.11mg，0.38mmol，CAS号23361-28-6)于DMA(4.00mL)中的搅拌溶液中添加PyBOP(246.45mg，0.47mmol)。将所得混合物在rt下在氮气气氛下搅拌4h。在完成后，通过反相快速色谱(柱：WelFlash TM C18-I，20-40μm，120g；洗脱剂A：水(加10mmol/L NH4HCO3)；洗脱剂B：ACN；梯度：在15min内，35％-55％B；流动速率：55mL/min；检测器：220/254nm；在45％B下收集所需洗脱份)纯化残余物且在减压下浓缩，得到标题化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.98(s,1H),8.36(d,J＝7.9Hz,1H),7.90-7.81(m,2H),7.47-7.33(m,4H),7.24-7.08(m,2H),7.01-6.84(m,2H),6.81-6.68(m,2H),4.96-4.85(m,1H),4.56-4.36(m,2H),4.31-4.25(m,2H),4.12-3.83(m,5H),3.73-3.64(m,1H),3.63-3.58(m,2H),2.62-2.60(m,2H),2.45(s,3H),2.37-2.11(m,5H),2.01-1.61(m,11H),1.40-1.31(m,12H),0.99-0.76(m,15H)。LC/MS(ESI,m/z):[(M-1)]-＝1049.6。
步骤2-(2S,4R)-1-[(2S)-2-(4-[3-[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-氨基-3-甲基丁酰基]吡咯烷-2-基]甲酰胺基]-4-氨基甲酰基丁氧基]-2-氯苯基]丁酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐。在rt下向N-[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-4-氨基甲酰基-1-[2-氯-3-(3-[[(2S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酰基]丙基)苯氧基]丁-2-基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-氨基甲酸叔丁酯(150.00mg)于DCM(4.00mL)中的搅拌溶液中添加含4M HCl(气体)的1,4-二噁烷(2.00mL)且将混合物在rt下搅拌1h。在完成后，在减压下浓缩所得混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(100mg，粗物质)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.08-9.01(m,1H),8.38(d,J＝7.8Hz,1H),8.19-8.13(m,2H),8.08-7.99(m,1H),7.86(d,J＝9.2Hz,1H),7.48-7.34(m,4H),7.24-7.11(m,2H),7.01-6.84(m,2H),6.80-6.67(m,1H),4.94-4.88(m,1H),4.54-4.51(m,1H),4.44-4.35(m,2H),4.31-4.18(m,2H),4.13-3.85(m,5H),3.76-3.66(m,1H),3.65-3.58(m,2H),2.72-2.61(m,2H),2.45(s,3H),2.35-2.23(m,1H),2.22-1.89(m,8H),1.87-1.62(m,7H),1.37(d,J＝7.1Hz,3H),1.05-0.87(m,15H)。LC/MS(ESI,m/z):[(M+1)]+＝951.5。
步骤3-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-4-氨基甲酰基-1-[2-氯-3-(3-[[(2S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧代丁2-基]氨基甲酰基]丙基)苯氧基]丁-2-基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酰基]-1H-吲哚-5-羰基膦酸二铵。在rt下在氮气气氛下向(2S,4R)-1-[(2S)-2-(4-[3-[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-氨基-3-甲基丁酰基]吡咯烷-2-基]甲酰胺基]-4-氨基甲酰基丁氧基]-2-氯苯基]丁酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(100.00mg，0.10mmol)和2-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基羰基)-1H-吲哚-5-羰基膦酸(132.13mg，0.30mmol，中间物B)于NMP(6.00mL)中的搅拌混合物中逐滴添加DBU(77.04mg，0.51mmol)。将所得混合物在rt下在氮气气氛下搅拌3h。在完成后，通过反相快速色谱(柱：WelFlash TM C18-I，20-40μm，120g；洗脱剂A：水(加10mmol/L NH4HCO3)；洗脱剂B：ACN；梯度：在30min内，20％-50％B；流动速率：60mL/min；检测器：220/254nm；在32％B下收集所需洗脱份)纯化残余物且在减压下浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(36.2mg，30％产率)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.97(s,1H),8.99(s,1H),8.86(s,1H),8.77-8.73(m,1H),8.41(d,J＝7.9Hz,1H),7.97-7.88(m,2H),7.48-7.36(m,7H),7.24-7.17(m,2H),7.03-6.77(m,3H),4.96-4.88(m,1H),4.58-4.49(m,2H),4.48-4.44(m,1H),4.35-4.26(m,2H),4.11-4.06(m,2H),4.04-3.86(m,5H),3.71-3.66(m,1H),3.63-3.60(m,2H),2.72-2.63(m,2H),2.46(s,3H),2.36-2.26(m,1H),2.23-2.17(m,3H),2.25-2.13(m,4H),2.09-1.65(m,11H),1.38(d,J＝6.9Hz,3H),1.07-0.88(m,15H)。LC/MS(ESI,m/z):[(M-1)]-＝1200.6。
表4：通过方法2合成的化合物，其中相对应的胺和酸在步骤1中偶合。
a除非另外指出，否则对于所展示的所有实例，中间物B在步骤3中偶合。步骤1在rt下运行1-4h的任何时间。步骤2在rt下运行1-4的任何时间；二噁烷、EtOAc、THF或DCM用作溶剂；TFA还可代替HCl用于去保护。步骤3运行1-16h的任何时间，DMF或NMP用作溶剂。b[(M-H)]-LCMS离子报道不是[(M+H)]+。c中间物膦酸AR在步骤3的偶合中代替中间物B使用。在步骤3之后，采用溴代三甲基硅烷去保护膦酸酯，其中反应在40℃下在DCM中运行16h且通过反相色谱纯化最终化合物。d在50℃下用80％AcOH水溶液进一步去保护步骤3的产物持续3h且通过反相快速色谱纯化最终产物。
实例4(方法3).合成2-[[(5S,8S,10aR)-8-[[(1S)-3-氨基甲酰基-1-[[(2-氯-4-异丙基苯基)甲基]氨基甲酰基]丙基]氨基甲酰基]-6-氧代-3-[(1r,4s)-4-[2-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]乙基]环己基甲酰基]-八氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-5-基]氨基甲酰基]-1H-吲哚-5-羰基膦酸(I-35)
步骤1-N-[(5S,8S,10aR)-8-[[(1S)-3-氨基甲酰基-1-[[(2-氯-4-异丙基苯基)甲基]氨基甲酰基]丙基]氨基甲酰基]-6-氧代-八氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-5-基]氨基甲酸叔丁酯。继而在0℃下在氮气气氛下向(2S)-2-氨基-N-[(2-氯-4-异丙基苯基)甲基]戊二酰胺盐酸盐(351.06mg，1.01mmol，中间物AE)和(5S,8S,10aR)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-氧代-八氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-8-甲酸(300.00mg，0.92mmol，中间物AF)于DMA(5.00mL)中的搅拌溶液中添加(278.18mg，2.75mmol)和HATU(418.11mg，1.10mmol)。将所得混合物在rt下在氮气气氛下搅拌1h。在完成后，通过反向快速色谱(柱，Welflash TM C18-1，20-40μm，120g；洗脱剂A：水(加10mmol/L FA)；洗脱剂B：ACN；在30min内，梯度30％到60％B；流动速率：60mL/min；检测器：220/254nm；在43％B下收集所需洗脱份)纯化残余物且在减压下浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(380mg，67％产率)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.99(d,J＝8.2Hz,1H),7.90-7.86(m,1H),7.32-7.24(m,2H),7.24-7.09(m,2H),6.76-6.72(m,2H),4.74-4.65(m,1H),4.43-4.21(m,3H),4.19-4.12(m,1H),3.19-3.14(m,1H),2.92-2.80(m,3H),2.72-2.56(m,2H),2.41-2.22(m,1H),2.12-2.01(m,6H),1.99-1.64(m,3H),1.36(s,9H),1.18(d,J＝6.9Hz,6H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝621.3。
步骤2-N-[(5S,8S,10aR)-8-[[(1S)-3-氨基甲酰基-1-[[(2-氯-4-异丙基苯基)甲基]氨基甲酰基]丙基]氨基甲酰基]-6-氧代-3-[(1r,4s)-4-[2-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]乙基]环己基甲酰基]-八氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-5-基]氨基甲酸叔丁酯。继而在0℃下在氮气气氛下向N-[(5S,8S,10aR)-8-[[(1S)-3-氨基甲酰基-1-[[(2-氯-4-异丙基苯基)甲基]氨基甲酰基]丙基]氨基甲酰基]-6-氧代-八氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-5-基]氨基甲酸叔丁酯(205.07mg，0.33mmol)和(1s,4s)-4-[2-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]乙基]环己烷-1-甲酸(130.00mg，0.31mmol，中间物AG)于DMA(6.00mL)中的搅拌溶液中添加TEA(95.45mg，0.94mmol)和HATU(143.46mg，0.38mmol)。将所得混合物在室温下在氮气气氛下搅拌1h。在完成后，通过反相快速色谱(柱：WelFlash TM C18-I，20-40μm，120g；洗脱剂A：水(加10mmol/LFA)；洗脱剂B：ACN；梯度：在30min内，35％-55％B；流动速率：50mL/min；检测器：220/254nm；在43％B下收集所需洗脱份)纯化残余物且在减压下浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(190mg，59％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.06(s,1H),8.36-8.18(m,2H),7.31-7.10(m,4H),7.10-6.94(m,2H),6.87(d,J＝8.0Hz,1H),6.72(s,1H),6.52(d,J＝6.9Hz,1H),5.33(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.54-4.32(m,2H),4.32-4.18(m,3H),4.15-4.02(m,1H),3.77-3.62(m,1H),3.60-3.41(m,4H),3.32(s,3H),3.26-3.02(m,1H),2.98-2.79(m,3H),2.79-2.54(m,5H),2.17-2.07(m,3H),2.05-1.45(m,16H),1.38(s,9H),1.17(d,J＝6.8Hz,6H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝1016.4。
步骤3-(2S)-2-[[(5S,8S,10aR)-5-氨基-6-氧代-3-[(1r,4s)-4-[2-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]乙基]环己基甲酰基]-八氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-8-基]甲酰胺基]-N-[(2-氯-4-异丙基苯基)甲基]戊二酰胺三氟乙酸酯。在rt下在氮气气氛下向N-[(5S,8S,10aR)-8-[[(1S)-3-氨基甲酰基-1-[[(2-氯-4-异丙基苯基)甲基]氨基甲酰基]丙基]氨基甲酰基]-6-氧代-3-[(1r,4s)-4-[2-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]乙基]环己基甲酰基]-八氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-5-基]氨基甲酸叔丁酯(180.00mg)于DCM(0.70mL)中的搅拌溶液中逐滴添加TFA(5.60mL)且将混合物搅拌2h。在完成后，在减压下浓缩混合物，得到呈褐色固体状的标题化合物(170mg，94％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.06(s,1H),8.36-8.18(m,5H),7.31-7.10(m,4H),7.10-6.94(m,2H),6.87(d,J＝8.0Hz,1H),6.72(s,1H),6.52(d,J＝6.9Hz,1H),5.33(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.54-4.32(m,2H),4.32-4.18(m,3H),4.15-4.02(m,1H),3.77-3.62(m,1H),3.60-3.41(m,4H),3.32(s,3H),3.26-3.02(m,1H),2.98-2.79(m,3H),2.79-2.54(m,5H),2.17-2.07(m,3H),2.05-1.45(m,16H),1.17(d,J＝6.8Hz,6H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H-TFA)]+＝916.4。
步骤4-2-[[(5S,8S,10aR)-8-[[(1S)-3-氨基甲酰基-1-[[(2-氯-4-异丙基苯基)甲基]氨基甲酰基]丙基]氨基甲酰基]-6-氧代-3-[(1r,4s)-4-[2-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]乙基]环己基甲酰基]-八氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-5-基]氨基甲酰基]-1H-吲哚-5-羰基(叔丁氧基)次膦酸。继而在0℃下在氮气气氛下向(2S)-2-[[(5S,8S,10aR)-5-氨基-6-氧代-3-[(1r,4s)-4-[2-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]乙基]环己基甲酰基]-八氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-8-基]甲酰胺基]-N-[(2-氯-4-异丙基苯基)甲基]戊二酰胺三氟乙酸酯(170.00mg，0.17mmol)和5-[[叔丁氧基(羟基)磷酰基]羰基]-1H-吲哚-2-甲酸(57.23mg，0.18mmol，中间物AH)于DMA(5.00mL)中的搅拌溶液中添加TEA(50.87mg，0.50mmol)和HATU(76.46mg，0.20mmol)。将所得混合物在rt下在氮气气氛下搅拌1h。在完成后，通过反向快速色谱(柱，Welflash TM C18-1，20-40μm，120g；洗脱剂A：水(加10mmol/L FA)；洗脱剂B：ACN；在30min内，梯度20％到50％B；流动速率：50mL/min；检测器：220/254nm；在43％B下收集所需洗脱份)纯化残余物且在减压下浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(120mg，71％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.12-11.93(m,1H),11.10(s,1H),8.85(s,1H),8.46-8.23(m,3H),8.00(d,J＝8.8Hz,1H),7.52(d,J＝8.8Hz,1H),7.45-7.37(m,1H),7.35-7.20(m,3H),7.19-7.14(m,1H),7.08-6.97(m,2H),6.93-6.85(m,1H),6.83-6.72(m,1H),5.42-5.28(m,1H),5.03-4.92(m,1H),4.52-4.44(m,1H),4.36-4.12(m,5H),4.03-3.63(m,3H),3.35(s,3H),3.11-2.80(m,3H),2.80-2.56(m,4H),2.27-2.09(m,3H),2.09-1.90(m,4H),1.90-1.50(m,14H),1.42(s,9H),1.29-1.24(m,1H),1.19(d,J＝6.9Hz,6H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝1224.6。
步骤5-2-[[(5S,8S,10aR)-8-[[(1S)-3-氨基甲酰基-1-[[(2-氯-4-异丙基苯基)甲基]氨基甲酰基]丙基]氨基甲酰基]-6-氧代-3-[(1r,4s)-4-[2-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]乙基]环己基甲酰基]-八氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-5-基]氨基甲酰基]-1H-吲哚-5-羰基膦酸。在rt下在氮气气氛下向2-[[(5S,8S,10aR)-8-[[(1S)-3-氨基甲酰基-1-[[(2-氯-4-异丙基苯基)甲基]氨基甲酰基]丙基]氨基甲酰基]-6-氧代-3-[(1r,4s)-4-[2-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]乙基]环己基甲酰基]-八氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-5-基]氨基甲酰基]-1H-吲哚-5-c羰基(叔丁氧基)次膦酸(120.00mg，0.098mmol)于ACN(4.00mL)中的搅拌溶液中逐滴添加TFA(0.50mL，6.73mmol)且将反应混合物在rt下在氮气气氛下搅拌1h。在完成后，在减压下浓缩所得混合物。通过反向快速色谱(柱，Welflash TM C18-1，20-40μm，120g；洗脱剂A：水(加10mmol/L FA)；洗脱剂B：ACN；在30min内，梯度20％到50％B；流动速率：50mL/min；检测器：220/254nm；在39％B下收集所需洗脱份)纯化残余物且在减压下浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(55.2mg，45％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.12-11.93(m,1H),11.10(s,1H),8.85(s,1H),8.46-8.23(m,3H),8.00(d,J＝8.8Hz,1H),7.52(d,J＝8.8Hz,1H),7.45-7.37(m,1H),7.35-7.20(m,3H),7.19-7.14(m,1H),7.08-6.97(m,2H),6.93-6.85(m,1H),6.83-6.72(m,1H),5.42-5.28(m,1H),5.03-4.92(m,1H),4.52-4.44(m,1H),4.36-4.12(m,5H),4.03-3.63(m,3H),3.35(s,3H),3.11-2.80(m,3H),2.80-2.56(m,4H),2.27-2.09(m,3H),2.09-1.90(m,4H),1.90-1.37(m,15H),1.29-1.24(m,1H),1.19(d,J＝6.9Hz,6H)。LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝1167.1。
表5：通过方法3合成的化合物，其中相对应的胺和酸在步骤1中偶合。
a在步骤2中，除非另外指出，否则偶合中间物AG。在步骤4中，除非另外指出，否则偶合膦酸中间物AH。步骤1在rt下运行1-2h的任何时间。步骤2在rt下运行1-4h的任何时间。步骤3在rt下运行1-2h的任何时间。二噁烷、EtOAc、THF或DCM用作溶剂；HCl于二噁烷中还可代替TFA用于去保护。步骤4在rt下运行1-3h的任何时间。PyBOP、TEA于DMA中还可用于偶合步骤5在rt下运行1-2h的任何时间；ACN或DCM用作溶剂。b[(M-H)]-LCMS离子报道不是[(M+H)]+。c对此化合物的合成，省略步骤2中的中间物AG的偶合。d对于步骤5去保护，采用溴代三甲基硅烷去保护膦酸酯，其中反应在40℃下在DCM中运行16h，且通过反相色谱纯化最终化合物。e对此化合物省略步骤1，且在步骤2中使用胺中间物AL以与酸中间物AG偶合。f对此化合物省略步骤1，所列胺和酸用于步骤2偶合，而不是中间物AG。g步骤2利用中间物酸BK代替中间物AG。
实例5.合成2-[[(2S,11S)-2-[[(1S)-3-氨基甲酰基-1-[[(4-甲基磺酰苯基)甲基]氨基甲酰基]丙基]氨基甲酰基]-6-(5-[[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]氨基]戊基)-12-氧代-1-氮杂三环[6.4.1.0^[4,13]]十三-4(13),5,7-三烯-11-基]氨基甲酰基]-1H-吲哚-5-羰基膦酸(I-57)
步骤1-N-[(2S,11S)-2-[[(1S)-3-氨基甲酰基-1-[[(4-甲基磺酰苯基)甲基]氨基甲酰基]丙基]氨基甲酰基]-6-(5-[[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]氨基]戊基)-12-氧代-1-氮杂三环[6.4.1.0^[4,13]]十三-4(13),5,7-三烯-11-基]氨基甲酸叔丁酯。在rt下在氮气气氛下向N-[(2S,11S)-2-[[(1S)-3-氨基甲酰基-1-[[(4-甲基磺酰苯基)甲基]氨基甲酰基]丙基]氨基甲酰基]-12-氧代-6-(5-氧代戊基)-1-氮杂三环[6.4.1.0^[4,13]]十三-4(13),5,7-三烯-11-基]氨基甲酸叔丁酯(60.00mg，0.083mmol)和KOAc(24.34mg，0.25mmol，中间物AO)于i-PrOH(4.00mL)和DCM(1.00mL)中的搅拌混合物中逐份添加3-(5-氨基-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(27.21mg，0.10mmol)且将混合物搅拌3h。在完成后，在减压下浓缩混合物。通过反向快速色谱(柱，C18硅胶；流动相，MeCN/水(10mmol/L FA)，在20min内，25％到40％梯度；检测器，UV220nm)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(53mg，65％产率)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ9.01(d,J＝16.4Hz,1H),7.91-7.87(m,2H),7.77-7.55(m,1H),7.50-7.46(m,2H),6.86-6.82(m,3H),6.69-6.60(m,1H),6.43-6.32(m,2H),5.96-5.90(m,1H),5.52-5.48(m,1H),5.27-5.08(m,2H),4.52-4.48(m,3H),4.34-4.30(m,1H),3.40-3.36(m,3H),3.23-3.07(m,4H),3.06(s,3H),2.97-2.69(m,2H),2.67-2.51(m,2H),2.43-2.29(m,2H),2.28-2.14(m,3H),2.13-1.97(m,2H),1.87-1.56(m,6H),1.48(s,9H),1.44-1.40(m,2H),1.31-1.19(m,3H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+1)]+＝984.4。
步骤2-合成(2S)-2-[[(2S,11S)-11-氨基-6-(5-[[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]氨基]戊基)-12-氧代-1-氮杂三环[6.4.1.0^[4,13]]十三-4(13),5,7-三烯-2-基]甲酰胺基]-N-[(4-甲基磺酰苯基)甲基]戊二酰胺盐酸盐。在rt下在氮气气氛下向N-[(2S,11S)-2-[[(1S)-3-氨基甲酰基-1-[[(4-甲基磺酰苯基)甲基]氨基甲酰基]丙基]氨基甲酰基]-6-(5-[[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]氨基]戊基-12-氧代-1-氮杂三环[6.4.1.0^[4,13]]十三-4(13),5,7-三烯11-基]氨基甲酸叔丁酯(53.00mg，0.054mmol)于THF(5mL)中的搅拌溶液中逐滴添加含HCl(气体)的1,4-二噁烷(5mL)且将反应混合物搅拌1h。在完成后，在减压下浓缩所得混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(48mg，97％产率)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ11.13(s,1H),8.61(s,1H),8.48-8.40(m,4H),7.83(d,J＝8.4Hz,2H),7.46(d,J＝8.1Hz,2H),7.39-7.37(m,1H),7.32(s,1H),7.25-7.22(m,2H),6.96(s,1H),6.89(s,1H),6.80(s,1H),5.43-5.39(m,1H),5.17-5.13(m,1H),4.69-4.56(m,1H),4.38-4.34(m,2H),4.27-4.14(m,4H),3.76-3.62(m,2H),3.61-3.57(m,1H),3.57(s,3H),3.52-3.38(m,1H),3.37-3.33(m,2H),3.29-3.22(m,1H),3.18(s,3H),3.13-3.03(m,2H),2.97-2.85(m,2H),2.76-2.57(m,2H),2.17-2.09(m,3H),2.08-1.96(m,1H),1.83-1.70(m,1H),1.61-1.45(m,1H),1.41-1.31(m,1H),1.27-1.15(m,1H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+1)]+＝884.4。
步骤3-2-[[(2S,11S)-2-[[(1S)-3-氨基甲酰基-1-[[(4-甲基磺酰苯基)甲基]氨基甲酰基]丙基]氨基甲酰基]-6-(5-[[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]氨基]戊基)-12-氧代-1-氮杂三环[6.4.1.0^[4,13]]十三-4(13),5,7-三烯-11-基]氨基甲酰基]-1H-吲哚-5-羰基膦酸。在rt下在氮气气氛下向(2S)-2-[[(2S,11S)-11-氨基-6-(5-[[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]氨基]戊基)-12-氧代-1-氮杂三环[6.4.1.0^[4,13]]十三-4(13),5,7-三烯-2-基]甲酰胺基]-N-[(4-甲基磺酰苯基)甲基]戊二酰胺盐酸盐(48.00mg，0.052mmol)和2-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基羰基)-1H-吲哚-5-羰基膦酸(56.74mg，0.130mmol，中间物B)于NMP(2mL)中的搅拌溶液中逐滴添加DBU(39.69mg，0.261mmol)且将混合物搅拌16h。在完成后，通过反向快速色谱(柱，C18硅胶；流动相，MeCN/水(10mmol/L FA)，在25min内，20％到40％梯度；检测器，UV220nm)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(14mg，24％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.05(s,1H),11.04(s,1H),8.95(d,J＝7.9Hz,1H),8.85(s,1H),8.57-8.55(m,1H),8.31(d,J＝7.6Hz,1H),7.96(d,J＝8.8Hz,1H),7.86-7.82(m,2H),7.55-7.42(m,4H),7.30(s,1H),7.23-7.11(m,1H),6.97-6.93(m,2H),6.82-6.78(m,2H),6.42-6.40(m,1H),6.32-6.28(m,1H),5.26-5.22(m,1H),5.17-5.13(m,1H),4.69-4.65(m,1H),4.39-4.35(m,2H),4.24-4.20(m,1H),3.27(s,3H),3.20-3.16(m,3H),3.15-3.09(m,2H),3.07-2.97(m,4H),2.95-2.81(m,2H),2.77-2.55(m,3H),2.33-2.19(m,2H),2.14-2.05(m,3H),2.03-1.88(m,3H),1.86-1.75(m,1H),1.72-1.53(m,4H),1.46-1.37(m,2H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+1)]+＝1135.5。
实例6.合成2-[[(2S,11S)-6-[6-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]己基]-2-[[(1S)-1-[[(4-甲基磺酰苯基)甲基]氨基甲酰基]乙基]氨基甲酰基]-12-氧代-1-氮杂三环[6.4.1.0^[4,13]]十三-4(13),5,7-三烯-11-基]氨基甲酰基]-1H-吲哚-5-羰基膦酸(I-65)
步骤1-N-[(2S,11S)-6-[6-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]己基]-2-[[(1S)-1-[[(4-甲基磺酰苯基)甲基]氨基甲酰基]乙基]氨基甲酰基]-12-氧代-1-氮杂三环[6.4.1.0^[4,13]]十三-4(13),5,7-三烯-11-基]氨基甲酸叔丁酯。在rt下向dtbbpy(4.04mg，0.015mmol)于DME(2.00mL)中的混合物中添加1,2-二甲氧基乙烷二盐酸盐镍(3.31mg，0.015mmol)且将混合物用氮气鼓泡10min。在rt下在氮气气氛下向N-[(2S,11S)-6-溴-2-[[(1S)-1-[[(4-甲基磺酰苯基)甲基]氨基甲酰基]乙基]氨基甲酰基]-12-氧代-1-氮杂三环[6.4.1.0^[4,13]]十三-4(13),5,7-三烯-11-基]氨基甲酸叔丁酯(1.00g，1.51mmol，中间物AT)和3-[5-(6-溴己基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(763.72mg，1.81mmol，中间物AU)于DME(15.00mL)中的混合物中逐滴添加三(三甲基硅烷基)硅烷(374.73mg，1.51mmol)、Na2CO3(479.17mg，4.52mmol)、IR[DF(CF3)PPY]2(DTBPY)PF6(16.91mg，0.015mmol)和催化剂混合物。将最终反应混合物在rt下用紫外线灯照射16h。在完成后，在减压下浓缩反应混合物。通过反向快速色谱(柱，C18硅胶；流动相，MeCN/水(0.1％FA)，在20min内，50％到70％梯度；检测器，UV 220nm)纯化残余物，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(812mg，58％产率)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ8.62-8.58(m,1H),7.88(d,J＝8.1Hz,2H),7.45(d,J＝8.0Hz,2H),7.28-7.25(m,1H),7.16-7.12(m,1H),6.89-6.85(m,4H),6.74(d,J＝8.0Hz,1H),5.84(d,J＝5.9Hz,1H),5.26-4.49(m,3H),4.47-4.40(m,1H),4.32-4.22(m,1H),3.43(s,3H),3.39-3.35(m,1H),3.33-3.20(m,1H),3.05(s,3H),2.89-2.85(m,2H),2.79-2.60(m,4H),2.54-2.50(m,2H),2.45-2.34(m,1H),2.29-2.17(m,2H),2.09-1.98(m,1H),1.96-1.76(m,1H),1.69-1.53(m,4H),1.47(s,9H),1.39-1.35(m,3H),1.30-1.27(m,4H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+1)]+＝926.4。
步骤2-(2S)-2-[[(2S,11S)-11-氨基-6-[6-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]己基]-12-氧代-1-氮杂三环[6.4.1.0^[4,13]]十三-4(13),5,7-三烯-2-基]甲酰胺基]-N-[(4-甲基磺酰苯基)甲基]丙酰胺盐酸盐。在rt下在氮气气氛下向N-[(2S,11S)-6-[6-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]己基]-2-[[(1S)-1-[[(4-甲基磺酰苯基)甲基]氨基甲酰基]乙基]氨基甲酰基-12-氧代-1-氮杂三环[6.4.1.0^[4,13]]十三-4(13),5,7-三烯-11-基]氨基甲酸叔丁酯(300.00mg，0.32mmol)于THF(5mL)中的搅拌溶液中逐滴添加含HCl(气体)的1,4-二噁烷(5mL)且将反应混合物搅拌2h。在完成后，在减压下浓缩所得混合物，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(268mg，96％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.10(s,1H),8.62-8.58(m,1H),8.50-8.39(m,3H),7.90-7.80(m,2H),7.49-7.45(m,2H),7.07-6.93(m,3H),6.89-6.85(m,2H),5.38-5.34(m,1H),5.20-5.10(m,1H),4.40-4.36(m,2H),4.32-4.25(m,1H),4.22-4.14(m,1H),3.85-3.79(m,1H),3.50-3.30(m,1H),3.34(s,3H),3.22-3.18(m,3H),3.14-3.10(m,2H),2.95-2.91(m,2H),2.80-2.57(m,5H),2.50-2.47(m,1H),2.28-2.18(m,1H),2.09-1.95(m,2H),1.85-1.72(m,1H),1.67-1.51(m,3H),1.41-1.26(m,6H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+1)]+＝826.3。
步骤3-2-[[(2S,11S)-6-[6-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]己基]-2-[[(1S)-1-[[(4-甲基磺酰苯基)甲基]氨基甲酰基]乙基]氨基甲酰基]-12-氧代-1-氮杂三环[6.4.1.0^[4,13]]十三-4(13),5,7-三烯-11-基]氨基甲酰基]-1H-吲哚-5-羰基膦酸。在rt下在氮气气氛下向(2S)-2-[[(2S,11S)-11-氨基-6-[6-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]己基]-12-氧代-1-氮杂三环[6.4.1.0^[4,13]]十三-4(13),5,7-三烯-2-基]甲酰胺基]-N-[(4-甲基磺酰苯基)甲基]丙酰胺盐酸盐(268.00mg，0.31mmol)和2-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基羰基)-1H-吲哚-5-羰基膦酸(270.47mg，0.62mmol，中间物B)于NMP(3.00mL)中的搅拌溶液中逐滴添加DBU(236.53mg，1.55mmol)且将混合物搅拌16h。在完成后，通过反向快速色谱(柱，C18硅胶；流动相，MeCN/水(10mmol/L FA)，在25min内，20％到40％梯度；检测器，UV 220nm)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(96.9mg，29％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.09(s,1H),11.10(s,1H),8.96-8.92(m,1H),8.85(s,1H),8.55-8.51(m,1H),8.29(d,J＝7.1Hz,1H),7.97(d,J＝8.8Hz,1H),7.89-7.79(m,2H),7.58-7.42(m,4H),7.08-6.98(m,2H),6.97-6.94(m,1H),6.94-6.84(m,2H),5.37-5.33(m,1H),5.15-5.11(m,1H),4.69-4.65(m,1H),4.34-4.30(m,3H),3.52-3.38(m,3H),3.34(s,3H),3.31-3.23(m,1H),3.19(s,3H),3.14-3.04(m,2H),3.03-2.83(m,2H),2.80-2.67(m,1H),2.68-2.60(m,4H),2.33-2.16(m,2H),2.07-1.97(m,1H),1.66-1.53(m,4H),1.38-1.34(m,4H),1.27(d,J＝7.1Hz,3H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M-1)]-＝1075.4。
实例7(方法4)：合成(2-{[(5S,8S,10aR)-3-乙酰基-8-{[(2S)-4-氨基甲酰基-1-[2-氯-3-(3-{[(2S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-{[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基}吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酰基}丙基)苯氧基]丁-2-基]氨基甲酰基}-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-5-基]氨基甲酰基}-1-苯并噻吩-5-基)二氟甲基膦酸盐(I-84)
步骤1-(5S,8S,10aR)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-8-{[(2S)-4-氨基甲酰基-1-[2-氯-3-(3-{[(2S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-{[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基}吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酰基}丙基)苯氧基]丁-2-基]氨基甲酰基}-6-氧代-八氢吡咯并[1 2-a][1,5]二氮芳辛-3-甲酸甲酯。在0℃下在氮气气氛下向(2S,4R)-1-[(2S)-2-(4-{3-[(2S)-2-氨基-4-氨基甲酰基丁氧基]-2-氯苯基}丁酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(850mg，1.07mmol，中间物F)和(5S,8S,10aR)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-(甲氧基羰基)-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-8-甲酸(413.73mg，1.07mmol，中间物AW)于DMA(8.5mL)中的搅拌溶液中添加TEA(543.12mg，5.37mmol)和HATU(489.80mg，1.29mmol)。将所得混合物在rt下在N2下搅拌1h。在完成后，通过反向快速色谱(柱，Welflash TM C18-1，20-40μm，330g；洗脱剂A：水(加10mmol/L FA)；洗脱剂B：ACN；在30min内，梯度25到55％B；流动速率：80mL/min；检测器：220/254nm；在43％B下收集所需洗脱份)纯化残余物且在减压下浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(730mg，61％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.73(s,1H),7.61(d,J＝7.9Hz,1H),7.43-7.33(m,4H),7.13-7.08(m,1H),7.03-6.94(m,1H),6.88-6.82(m,1H),6.80-6.65(m,1H),6.52(d,J＝9.4Hz,1H),6.35(d,J＝8.6Hz,1H),5.56-5.44(m,1H),5.41-5.35(m,1H),5.9-5.02(m,1H),4.85-4.79(m,1H),4.76-4.66(m,1H),4.66-4.48(m,2H),4.36-4.17(m,3H),4.14-3.96(m,3H),3.92-3.81(m,1H),3.77(s,3H),3.71-3.60(m,1H),3.50-3.38(m,1H),3.25-3.09(m,1H),2.94-2.68(m,2H),2.55(s,3H),2.51-2.33(m,4H),2.29-2.20(m,3H),2.18-2.08(m,5H),2.02-1.80(m,4H),1.51(d,J＝7.1Hz,3H),1.46(s,9H),1.07(s,9H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝1122.5。
步骤2-(5S,8S,10aR)-5-氨基-8-{[(2S)-4-氨基甲酰基-1-[2-氯-3-(3-{[(2S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-{[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基}吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酰基}丙基)苯氧基]丁-2-基]氨基甲酰基}-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-3-甲酸甲酯盐酸盐。在rt下在氮气气氛下向(5S,8S,10aR)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-8-{[(2S)-4-氨基甲酰基-1-[2-氯-3-(3-{[(2S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-{[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基}吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酰基}丙基)苯氧基]丁-2-基]氨基甲酰基}-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-3-甲酸甲酯(730mg，0.65mmol)于DCM(14mL)中的搅拌溶液中逐滴添加4M HCl(气体)于1,4-二噁烷(12mL)中的溶液。随后将所得混合物在rt下在氮气气氛下搅拌2h。在完成后，在减压下浓缩所得混合物。通过用Et2O(15mL)湿磨纯化残余物。通过过滤收集沉淀固体且Et2O(2×2mL)用洗涤，随后在减压下干燥，得到呈白色固体状的标题化合物(680mg，96％产率)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ10.04(s,1H),7.60-7.51(m,4H),7.22-7.16(m,1H),6.98-6.88(m,2H),5.04-5.01(m,1H),4.68-4.55(m,2H),4.55-4.37(m,3H),4.33-4.21(m,1H),4.14-4.07(m,2H),4.06-3.95(m,1H),3.94-3.88(m,1H),3.83-3.74(m,4H),3.68(s,3H),3.62-3.46(m,2H),3.44-3.35(m,1H),2.82-2.76(m,2H),2.64(s,3H),2.53-2.43(m,2H),2.41-2.34(m,4H),2.25-2.03(m,4H),2.01-1.82(m,4H),1.53(d,J＝7.0Hz,3H),1.06(s,9H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝1022.4。
步骤3-(5S,8S,10aR)-8-{[(2S)-4-氨基甲酰基-1-[2-氯-3-(3-{[(2S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-{[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基}吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酰基}丙基)苯氧基]丁-2-基]氨基甲酰基}-5-{5-[(二乙氧基磷酰基)二氟甲基]-1-苯并噻吩-2-酰胺基}-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-3-甲酸甲酯。在0℃下在氮气气氛下向(5S,8S,10aR)-5-氨基-8-{[(2S)-4-氨基甲酰基-1-[2-氯-3-(3-{[(2S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-{[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基}吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酰基}丙基)苯氧基]丁-2-基]氨基甲酰基}-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-3-甲酸甲酯盐酸盐(300mg，0.283mmol)和5-((二乙氧基磷酰基)二氟甲基)苯并[b]噻吩-2-甲酸(103.19mg，0.283mmol，中间物AX)于DMA(5mL)中的搅拌溶液中添加TEA(143.31mg，1.415mmol)和HATU(129.24mg，0.340mmol)。随后将所得混合物在rt下在氮气气氛下搅拌1h。在完成后，在减压下浓缩所得混合物。通过反向快速色谱(柱，Welflash TM C18-1，20-40μm，120g；洗脱剂A：水(加10mmol/L FA)；洗脱剂B：ACN；在30min内，梯度25％到55％B；流动速率：65mL/min；检测器：220/254nm；在51％B下收集所需洗脱份)纯化残余物且在减压下浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(200mg，52％产率)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ8.69(s,1H),8.13(s,1H),8.08-8.02(m,1H),8.01-7.79(m,2H),7.65(d,J＝8.6Hz,1H),7.54-7.45(m,1H),77.43-.34(m,4H),7.31-7.28(m,1H),7.21-6.99(m,2H),6.87-6.69(m,3H),6.65-6.39(m,1H),6.04-5.98(m,1H),5.35-5.30(m,1H),5.15-5.03(m,1H),4.84-4.57(m,2H),4.54-4.49(m,1H),4.43-4.11(m,6H),4.11-3.95(m,3H),3.79(s,3H),3.69-3.53(m,2H),3.42-3.34(m,1H),2.83-2.66(m,2H),2.53(s,3H),2.47-2.29(m,4H),3.01-2.03(m,9H),1.98-1.80(m,2H),1.48(d,J＝6.7Hz,3H),1.35-1.28(m,6H),1.05(s,9H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝1368.8。
步骤4-(2-{[(5S,8S,10aR)-3-乙酰基-8-{[(2S)-4-氨基甲酰基-1-[2-氯-3-(3-{[(2S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-{[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基}吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酰基}丙基)苯氧基]丁-2-基]氨基甲酰基}-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-5-基]氨基甲酰基}-1-苯并噻吩-5-基)二氟甲基膦酸盐(NH4+离子)。在rt下在氮气气氛下向(5S,8S,10aR)-8-{[(2S)-4-氨基甲酰基-1-[2-氯-3-(3-{[(2S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-{[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基}吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酰基}丙基)苯氧基]丁-2-基]氨基甲酰基}-5-{5-[(二乙氧基磷酰基)二氟甲基]-1-苯并噻吩-2-酰胺基}-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-3-甲酸甲酯(100mg，0.074mmol)于DCM(2.5mL)中的搅拌溶液中添加TMSI(73.08mg，0.37mmol)和N,O-双(三甲基硅烷基)羟胺(64.79mg，0.365mmol)且将反应混合物在rt下搅拌1h。在完成后，在减压下浓缩所得混合物。通过反向快速色谱(柱，Welflash TM C18-1，20-40μm，120g；洗脱剂A：水(加10mmol/L NH4HCO3)；洗脱剂B：ACN；在30min内，梯度15％到45％B；流动速率：60mL/min；检测器：220/254nm；在31％B下收集所需洗脱份)纯化残余物且在减压下浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(41.8mg，41％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.09-8.94(m,2H),8.38(d,J＝7.7Hz,1H),8.23(d,J＝9.4Hz,1H),8.05-7.96(m,2H),7.90-7.86(m,1H),7.63(d,J＝8.7Hz,1H),7.46-7.38(m,4H),7.25-7.09(m,4H),7.00(d,J＝8.3Hz,1H),6.90(d,J＝7.6Hz,1H),6.72(d,J＝7.7Hz,1H),5.0-4.82(m,3H),4.54(d,J＝9.3Hz,1H),4.47-4.38(m,1H),4.36-4.25(m,3H),4.07-3.78(m,5H),3.72-3.60(m,7H),2.75-2.63(m,2H),2.45(s,3H),2.37-2.29(m,2H),2.22-2.14(m,4H),2.08-1.97(m,3H),1.90-1.70(m,8H),1.38(d,J＝7.0Hz,3H),0.96(s,9H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝1312.5。
表6：通过方法4合成的化合物，其中相对应的胺和酸在步骤1中偶合；且相对应的酸在步骤3中偶合。
a步骤1在rt下运行3-12h的任何时间。步骤2在rt下运行1-4h的任何时间。还可采用其它去保护剂，如TFA。步骤3在rt下运行1-2h的任何时间。TEA于NMP还可代替HATU用于偶合。b不需要去保护步骤2。
实例8(方法5)：合成2-[[(5S,8S,10aR)-8-[[(2S)-4-氨基甲酰基-1-[2-氟-3-(5-[[(2S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酰基]戊基)苯氧基]丁-2-基]氨基甲酰基]-6-氧代-3-[2-[(1s,4s)-4-[[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]甲基]环己基]乙酰基]-八氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-5-基]氨基甲酰基]-1H-吲哚-5-羰基膦酸(I-36)
步骤1-N-[(5S,8S,10aR)-8-[[(2S)-4-氨基甲酰基-1-[2-氟-3-(5-[[(2S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酰基]戊基)苯氧基]丁-2-基]氨基甲酰基]-6-氧代-3-[2-[(1s,4s)-4-[[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]甲基]环己基]乙酰基]-八氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-5-基]氨基甲酸叔丁酯。在0℃下在氮气气氛下向(2S,4R)-1-[(2S)-2-(6-[3-[(2S)-2-氨基-4-氨基甲酰基丁氧基]-2-氟苯基]己酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(346.10mg，0.431mmol，中间物BF)和TEA(130.77mg，1.29mmol)于DMA(5.00mL)中的搅拌混合物中添加(5S,8S,10aR)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-氧代-3-[2-[(1s,4s)-4-[[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]甲基]环己基]乙酰基]-八氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-8-甲酸(311.38mg，0.431mmol，中间物AM)和PyBOP(269.01mg，0.517mmol)。随后将所得混合物在25℃下在氮气气氛下搅拌1h。在完成后，在减压下浓缩所得混合物。通过反相快速色谱(柱：WelFlash TM C18-I，20-40μm，330g；洗脱剂A：水(加10mmol/L FA)；洗脱剂B：ACN；梯度：在30min内，50％-70％B；流动速率：80mL/min；检测器：220/254nm；在60％B下收集所需洗脱份)纯化残余物且在减压下浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(446mg，70％产率)。1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ8.93(s,1H),7.62-7.54(m,1H),7.46-7.38(m,4H),7.32-7.26(m,5H),7.03-6.96(m,1H),6.88-6.54(m,6H),5.93-5.52(m,2H),5.31-5.27(m,1H),5.16-4.99(m,1H),4.78-4.69(m,1H),4.66-4.41(m,2H),4.39-4.31(m,1H),4.19-4.05(m,5H),3.71-3.64(m,1H),3.43(s,3H),3.34-3.06(m,1H),3.01-2.71(m,2H),2.69-2.62(m,1H),2.59(s,3H),2.52-2.39(m,1H),2.32-2.11(m,14H),1.92-1.70(m,2H),1.69-1.48(m,30H),1.46(d,J＝6.9Hz,3H),1.36-1.28(m,1H),1.21-1.10(m,1H),1.04(s,9H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝1471.6。
步骤2-(2S,4R)-1-[(2S)-2-(6-[3-[(2S)-2-[[(5S,8S,10aR)-5-氨基-6-氧代-3-[2-[(1s,4s)-4-[[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]甲基]环己基]乙酰基]-八氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-8-基]甲酰胺基]-4-氨基甲酰基丁氧基]-2-氟苯基]己酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺三氟乙酸酯。在0℃下在氮气气氛下向N-[(5S,8S,10aR)-8-[[(2S)-4-氨基甲酰基-1-[2-氟-3-(5-[[(2S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酰基]戊基)苯氧基]丁-2-基]氨基甲酰基]-6-氧代-3-[2-[(1s,4s)-4-[[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]甲基]环己基]乙酰基]-八氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-5-基]氨基甲酸叔丁酯(446.90mg，0.304mmol)于DCM(8mL)中的搅拌溶液中添加TFA(1.50mL，20.20mmol)。随后将所得混合物在25℃下在氮气气氛下搅拌2h。在完成后，在减压下浓缩反应混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(440mg，99％产率)。LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝1371.6。
步骤3-2-[[(5S,8S,10aR)-8-[[(2S)-4-氨基甲酰基-1-[2-氟-3-(5-[[(2S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酰基]戊基)苯氧基]丁-2-基]氨基甲酰基]-6-氧代-3-[2-[(1s,4s)-4-[[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]甲基]环己基]乙酰基]-八氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-5-基]氨基甲酰基]-1H-吲哚-5-羰基(叔丁氧基)次膦酸。在0℃下在氮气气氛下向(2S,4R)-1-[(2S)-2-(6-[3-[(2S)-2-[[(5S,8S,10aR)-5-氨基-6-氧代-3-[2-[(1s,4s)-4-[[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]甲基]环己基]乙酰基]-八氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-8-基]甲酰胺基]-4-氨基甲酰基丁氧基]-2-氟苯基]己酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺三氟乙酸酯(303.40mg，0.206mmol)和TEA(0.06mL，0.618mmol)于DMA(5mL)中的搅拌混合物中添加5-[[叔丁氧基(羟基)磷酰基]羰基]-1H-吲哚-2-甲酸(67.14mg，0.206mmol，中间物AH)和PyBOP(128.91mg，0.248mmol)。随后将所得混合物在25℃下在氮气气氛下搅拌1h。在完成后，在减压下浓缩反应混合物。通过反相快速色谱(柱：WelFlash TM C18-I，20-40μm，120g；洗脱剂A：水(加10mmol/L FA)；洗脱剂B：ACN；梯度：在30min内，30％-60％B；流动速率：50mL/min；检测器：220/254nm；在50％B下收集所需洗脱份)纯化残余物且在减压下浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(160mg，46％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.16-11.97(m,1H),11.08(s,1H),8.99(s,1H),8.83(s,1H),8.53(s,1H),8.37(d,J＝7.8Hz,1H),8.11-7.94(m,2H),7.79(d,J＝9.2Hz,1H),7.56-7.49(m,1H),7.48-7.33(m,6H),7.28-7.21(m,1H),7.05-6.95(m,4H),6.86-6.64(m,3H),5.33(dd,J＝12.7,5.2Hz,1H),5.18-4.87(m,3H),4.51(d,J＝9.3Hz,1H),4.45-4.34(m,2H),4.32-4.14(m,1H),4.09-3.86(m,4H),3.84-3.68(m,1H),3.64-3.57(m,3H),3.42-3.35(m,2H),3.28(s,3H),3.05-2.82(m,2H),2.76-2.53(m,8H),2.48-2.44(m,3H),2.36-2.05(m,6H),2.07-1.95(m,4H),1.91-1.62(m,7H),1.61-1.40(m,13H),1.39(s,9H),1.387-1.20(m,4H),0.93(s,9H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝1679.9。
步骤4-2-[[(5S,8S,10aR)-8-[[(2S)-4-氨基甲酰基-1-[2-氟-3-(5-[[(2S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酰基]戊基)苯氧基]丁-2-基]氨基甲酰基]-6-氧代-3-[2-[(1s,4s)-4-[[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]甲基]环己基]乙酰基]-八氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-5-基]氨基甲酰基]-1H-吲哚-5-羰基膦酸。在25℃下在氮气气氛下向2-[[(5S,8S,10aR)-8-[[(2S)-4-氨基甲酰基-1-[2-氟-3-(5-[[(2S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酰基]戊基)苯氧基]丁-2-基]氨基甲酰基]-6-氧代-3-[2-[(1s,4s)-4-[[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]甲基]环己基]乙酰基]-八氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-5-基]氨基甲酰基]-1H-吲哚-5-羰基(叔丁氧基)次膦酸(145.70mg，0.087mmol)于ACN(6.00mL)中的搅拌溶液中添加TFA(1.00mL，13.46mmol)。将所得混合物在25℃下在氮气气氛下搅拌2h。在完成后，在减压下浓缩反应混合物。通过反相快速色谱(柱：WelFlash TMC18-I，20-40μm，120g；洗脱剂A：水(加10mmol/L FA)；洗脱剂B：ACN；梯度：在30min内，25％-55％B；流动速率：50mL/min；检测器：220/254nm；在43％B下收集所需洗脱份)纯化残余物且在减压下浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(32.8mg，23％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.16-11.97(m,1H),11.08(s,1H),8.99(s,1H),8.83(s,1H),8.53(s,1H),8.37(d,J＝7.8Hz,1H),8.11-7.94(m,2H),7.79(d,J＝9.2Hz,1H),7.56-7.49(m,1H),7.48-7.33(m,6H),7.28-7.21(m,1H),7.05-6.95(m,4H),6.86-6.64(m,3H),5.33(dd,J＝12.7,5.2Hz,1H),5.18-4.87(m,3H),4.51(d,J＝9.3Hz,1H),4.45-4.34(m,2H),4.32-4.14(m,2H),4.09-3.86(m,4H),3.84-3.68(m,1H),3.64-3.57(m,3H),3.42-3.35(m,2H),3.28(s,3H),3.05-2.82(m,2H),2.76-2.53(m,8H),2.48-2.44(m,3H),2.36-2.05(m,6H),2.07-1.95(m,4H),1.91-1.62(m,7H),1.61-1.19(m,17H),0.93(s,9H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝1622.7。
表7：通过方法5合成的化合物，其中相对应的胺和酸在步骤1中偶合。
a除非另外说明，否则中间物AH用于步骤3中的偶合。在rt下HATU、TEA于DMA中还可用于步骤1中的偶合。在rt下HCl于DCM或二噁烷中还可用于步骤2中的去保护。对于步骤4，DCM还可用作溶剂。
实例9(方法6)：合成(2-(((3S,6S)-6-(((S)-5-氨基-1-((4-(甲基磺酰基)苯甲基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨基甲酰基)-9-(6-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)己基)-4-氧代-1,2,3,4,6,7-六氢氮杂[3,2,1-hi]吲哚-3-基)氨基甲酰基))-1H-吲哚-5-羰基)膦酸(I-81)
步骤1-((3S,6S)-6-(((S)-5-氨基-1-((4-(甲基磺酰基)苯甲基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨基甲酰基)-9-(6-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)己基)-4-氧代-1,2,3,4,6,7-六氢氮杂[3,2,1-hi]吲哚-3-基)氨基甲酸叔丁酯。向配备有搅拌棒的8mL小瓶中添加光催化剂IR[DF(CF3)PPY]2(DTBPY)PF6(5.32mg，0.005mmol)、N-[(2S,11S)-6-溴-2-[[(1S)-3-氨基甲酰基-1-[[(4-甲基磺酰苯基)甲基]氨基甲酰基]丙基]氨基甲酰基]-12-氧代-1-氮杂三环[6.4.1.0^[4,13]]十三-4(13),5,7-三烯-11-基]氨基甲酸叔丁酯(342.00mg，0.475mmol，中间物BP)、3-[5-(6-溴己基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(240.51mg，0.569mmol，中间物AU)、三(三甲基硅烷基)硅烷(118.01mg，0.475mmol)和Na2CO3(150.90mg，1.42mmol)。将小瓶密封且放置在氮气下，随后添加4mL DME。向单独小瓶中添加1,2-二甲氧基乙烷二盐酸盐镍(1.04mg，0.005mmol)和dtbbpy(1.27mg，0.005mmol)。将催化剂小瓶密封，用氮气吹扫，随后向其中添加4mL DME。将预催化剂溶液超声波处理或搅拌5min，其后将4mL注射到反应容器中。通过用氮气鼓泡将溶液脱气，同时搅拌10分钟，随后用石蜡膜密封。搅拌反应物且在rt下用34W蓝色LED灯照射4h。在完成后，通过反相快速色谱(柱：WelFlash TM C18-I，20-40μm，120g；洗脱剂A：水(加10mmol/L FA或10mmol/L NH4HCO3)；洗脱剂B：ACN；梯度：在10min内，5％-5％B，在40min内，20％-60％B；流动速率：80mL/min；检测器：254nm；在48％B下收集所需洗脱份)纯化残余物且在减压下浓缩，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(180mg，39％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.10(s,1H),8.56(t,J＝6.0Hz,1H),8.27(d,J＝7.9Hz,1H),.7.84(d,J＝8.3Hz,2H),7.46(d,J＝8.3Hz,2H),7.28(s,1H),7.07(d,J＝7.9Hz,1H),7.04-7.02(m,1H),7.00(d,J＝8.0Hz,1H),6.92(s,1H),6.89-6.83(m,2H),6.79(s,1H),5.39-5.28(m,1H),5.13-5.06(m,1H),4.43-4.31(m,2H),4.25-4.17(m,1H),4.07-3.99(m,1H),3.42-3.35(m,2H),3.32(s,3H),3.18(s,3H),3.10-2.98(m,2H),2.98-2.85(m,2H),2.76-2.67(m,1H),2.66-2.58(m,3H),2.49-2.46(m,1H),2.13-2.09(m,2H),2.05-1.96(m,3H),1.95-1.88(m,1H),1.84-1.73(m,1H),1.63-1.49(m,4H),1.39(s,9H),1.35-1.29(m,4H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+1)]+＝983.2。
步骤2-(2S)-2-((3S,6S)-3-氨基-9-(6-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)己基)-4-氧代-1,2,3,4,6,7-六氢氮杂[3,2,1-hi]吲哚-6-甲酰胺基)-N1-(4-(甲基磺酰基)苯甲基)戊二酰胺。在rt下在氮气气氛下向N-[(2S,11S)-2-[[(1S)-3-氨基甲酰基-1-[[(4-甲基磺酰苯基)甲基]氨基甲酰基]丙基]氨基甲酰基]-6-[6-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]己基]-12-氧代-1-氮杂三环[6.4.1.0^[4,13]]十三-4(13),5,7-三烯-11-基]氨基甲酸叔丁酯(180.00mg，0.183mmol)于DCM(6.00mL)中的搅拌溶液中逐滴添加含HCl(气体)的1,4-二噁烷(1.50mL，6.00mmol)。将所得混合物在rt下在氮气气氛下搅拌1h。在完成后，在真空下浓缩所得混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(130mg，77％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.10(s,1H),8.63(t,J＝5.9Hz,1H),8.52-8.40(m,3H),7.85(d,J＝7.2Hz,2H),7.48(d,J＝8.0Hz,2H),7.34(s,1H),7.05-7.02(m,1H),7.01-6.93(m,2H),6.92-6.76(m,3H),5.41-5.31(m,1H),5.20-5.12(m,1H),4.38(d,J＝5.9Hz,2H),4.27-4.14(m,2H),3.47-3.38(m,1H),3.34(s,3H),3.20(s,3H),3.17-3.04(m,2H),2.99-2.85(m,2H),2.80-2.72(m,1H),2.70-2.57(m,4H),2.49-2.46(m,1H),2.28-2.12(m,3H),2.08-1.97(m,2H),1.95-1.80(m,2H),1.64-1.50(m,4H),1.39-1.28(m,4H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+1)]+＝883.4。
步骤3-(2-(((3S,6S)-6-(((S)-5-氨基-1-((4-(甲基磺酰基)苯甲基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨基甲酰基)-9-(6-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)己基)-4-氧代-1,2,3,4,6,7-六氢氮杂[3,2,1-hi]吲哚-3-基)氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-羰基)膦酸。在rt下在氮气气氛下向(2S)-2-[[(2S,11S)-11-氨基-6-[6-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]己基]-12-氧代-1-氮杂三环[6.4.1.0^[4,13]]十三-4(13),5,7-三烯-2-基]甲酰胺基]-N-[(4-甲基磺酰苯基)甲基]戊二酰胺(100.00mg，0.113mmol)和2-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基羰基)-1H-吲哚-5-羰基膦酸(147.85mg，0.340mmol，中间物B)于NMP(6.00mL)中的搅拌混合物中逐滴添加DBU(86.20mg，0.566mmol)。将所得混合物在rt下在氮气气氛下搅拌3h。在完成后，通过反相快速用以下条件(柱：Spherical C18，20-40μm，120g；流动相A：水(0.05％FA)，流动相B：ACN；流动速率：45mL/min；梯度(B％)：5％-5％，4min；25％-55％，30min；95％，5min；检测器254nm；Rt：28min)纯化残余产物，得到呈白色固体状的标题化合物(38mg，30％产率)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.11(s,1H),11.10(s,1H),8.96(d,J＝8.1Hz,1H),8.83(s,1H),8.54(t,J＝6.1Hz,1H),8.31(d,J＝7.6Hz,1H),8.00-7.93(m,1H),7.88-7.79(m,2H),7.54(d,J＝8.9Hz,1H),7.50-7.41(m,3H),7.29(s,1H),7.06-7.03(m,1H),7.01(d,J＝8.0Hz,1H),6.96(s,1H),6.92-6.84(m,2H),6.79(s,1H),5.41-5.30(m,1H),5.21-5.08(m,1H),4.72-4.63(m,1H),4.43-4.33(m,2H),4.27-4.16(m,1H),3.49-3.42(m,3H),3.34(s,3H),3.18(s,3H),3.16-3.07(m,2H),3.00-2.85(m,3H),2.67-2.57(m,4H),2.26-2.16(m,2H),2.15-2.07(m,2H),2.06-1.95(m,2H),1.94-1.77(m,2H),1.65-1.51(m,4H),1.42-1.32(m,4H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+1)]+＝1134.3。
表8：通过方法6合成的化合物，其中相对应的溴化物与步骤1中的溴化物中间物AU和步骤3中的酸中间物AH偶合。
a在步骤1中，溴化物中间物AU在光氧化还原条件下与表中列出的各种溴化物偶合。在步骤2中，采用各种去保护方法，包含TFA于DCM中。在步骤3中，除非另外说明，否则酸中间物AH与来自步骤2的胺产物偶合。其它偶合条件(如PyBOP、TEA于DMA中)还用于步骤3中的偶合。b在最终偶合后，将产物在rt下在ACN或DCM中用TFA去保护1-2h。随后在标准条件(如反相色谱)下纯化最终化合物。c在步骤3中，酸中间物B用于偶合。
实例10：合成(4S)-4-[[(5S,8S,10aR)-6-氧代-5-[5-(膦酰基羰基)-1H-吲哚-2-酰胺基]-3-[(1s,4s)-4-[2-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]乙基]环己基甲酰基]-八氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-8-基]甲酰胺基]-4-[[(4-异丙基苯基)甲基]氨基甲酰基]丁酸(I-96)
通过制备型HPLC用以下条件分离(2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((4-异丙基苯甲基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨基甲酰基)-3-((1r,4R)-4-(2-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)环己烷-1-羰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-5-基)氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-羰基)膦酸和(4S)-4-((5S,8S,10aR)-3-((1r,4R)-4-(2-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)环己烷-1-羰基)-6-氧代-5-(5-(膦酰基羰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺基)十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-8-甲酰胺基)-5-((4-异丙基苯甲基)氨基)-5-氧代戊酸的混合物(4g，实例I-59)：柱：Atlantis制备型T3 OBD柱，30×150mm，5μm；流动相A：10mM NH4Ac水溶液；流动相B：ACN；流动速率：30mL/min；梯度：在11.5min内，40％B到80％B；检测器：UV 254&210nm；Rt:7.8min。将含产物的洗脱份合并且冻干过夜，得到呈白色固体状的(4S)-4-[[(5S,8S,10aR)-6-氧代-5-[5-(膦酰基羰基)-1H-吲哚-2-酰胺基]-3-[(1s,4s)-4-[2-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]乙基]环己基甲酰基]-八氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-8-基]甲酰胺基]-4-[[(4-异丙基苯基)甲基]氨基甲酰基]丁酸(413mg，10％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.12-12.05(m,1H),11.09-11.04(m,1H),8.80(s,1H),8.47-8.42(m,1H),8.35-8.29(m,1H),8.24-8.20(m,1H),7.99-7.95(m,1H),7.57-7.53(m,1H),7.45-7.41(m,1H),7.18-7.14(m,4H),7.05(s,1H),7.03-6.98(m,1H),6.91-6.87(m,1H),5.34(dd,J＝12.7,5.3Hz,1H),5.05-4.97(m,1H),4.47-4.43(m,1H),4.31-4.14(m,4H),3.93-3.87(m,1H),3.55-3.48(m,3H),3.25-3.07(m,3H),3.01-2.96(m,1H),2.91-2.84(m,2H),2.77-2.65(m,1H),2.65-2.61(m,4H),2.32-2.26(m,2H),2.21-2.18(m,1H),2.03-1.99(m,2H),1.94-1.90(m,1H),1.87-1.76(m,1H),1.72-1.47(m,17H),1.17(d,J＝6.9Hz,6H)。LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝1134.3。
实例11：合成2-[[(2S,11S)-2-(二甲基氨甲酰基)-6-[6-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]己基]-12-氧代-1-氮杂三环[6.4.1.0^[4,13]]十三-4(13),5,7-三烯11-基]氨基甲酰基]-1H-吲哚-5-羰基膦酸(I-25)
步骤1-N-[(2S)-4-氨基甲酰基-1-(2-氯-3-[5-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]戊基]苯氧基)丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯。向配备有搅拌棒的8ml小瓶中添加光催化剂IR[DF(CF3)PPY]2(DTBPY)PF6(101.69mg，0.091mmol)、N-[(2S,11S)-6-溴-2-(二甲基氨甲酰基)-12-氧代-1-氮杂三环[6.4.1.0^[4,13]]十三-4(13),5,7-三烯-11-基]氨基甲酸叔丁酯(820.00mg，1.81mmol，中间物CE)、3-[5-(6-溴己基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(765.57mg，1.813mmol，中间物AU)、三(三甲基硅烷基)硅烷(450.76mg，1.813mmol)和Na2CO3(576.39mg，5.44mmol)。将小瓶密封且放置在氮气下，随后添加4ml DME。向单独小瓶中添加1,2-二甲氧基乙烷二盐酸盐镍(19.91mg，0.091mmol)和dtbbpy(24.33mg，0.091mmol)。将催化剂小瓶密封，用氮气吹扫，随后向其中添加8ml DME。将预催化剂溶液超声波处理或搅拌5min，其后将4ml注射到反应容器中。通过用氮气鼓泡将溶液脱气，同时搅拌10分钟，随后用石蜡膜密封。搅拌反应物且用34W蓝色LED灯(具有冷却风扇以保持反应温度在25℃下)照射3小时。在完成后，在减压下浓缩所得混合物。通过反相快速色谱(柱：WelFlash TM C18-I，20-40μm，120g；洗脱剂A：水(加10mmol/L FA)洗脱剂B：ACN；梯度：在30min内，40％-70％B；流动速率：60mL/min；检测器：220/254nm；在53％B下收集所需洗脱份)纯化残余物且在减压下浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(491.8mg，38％产率)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ8.37-8.31(m,1H),6.90-6.79(m,4H),6.73-6.69(m,1H),5.52-5.45(m,1H),5.24-5.17(m,1H),4.28-4.19(m,1H),3.42(s,3H),3.32-3.19(m,1H),3.16(s,3H),3.12-3.02(m,1H),2.96(s,3H),2.91-2.81(m,2H),2.78-2.59(m,4H),2.53-2.45(m,2H),2.35-2.16(m,4H),1.65-1.51(m,4H),1.45(s,9H),1.38-1.30(m,4H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝715.5。
步骤2-(2S,11S)-11-氨基-6-[6-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]己基]-N,N-二甲基-12-氧代-1-氮杂三环[6.4.1.0^[4,13]]十三-4(13),5,7-三烯-2-甲酰胺三氟乙酸酯。在0℃下在氮气气氛下向N-[(2S,11S)-2-(二甲基氨甲酰基)-6-[6-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]己基]-12-氧代-1-氮杂三环[6.4.1.0^[4,13]]十三-4(13),5,7-三烯-11-基]氨基甲酸叔丁酯(200.00mg，0.280mmol)于DCM(5.00mL)中的搅拌混合物中添加4M TFA(2.00mL，26.93mmol)的溶液。随后将所得混合物在25℃下在氮气气氛下搅拌2h。在完成后，在减压下浓缩反应混合物。随后用Et2O湿磨残余物，得到呈灰白色固体状的标题化合物(166.6mg，84％产率)。1HNMR(300MHz,DMF-d7)δ7.02-6.96(m,2H),6.94-6.86(m,3H),5.60-5.53(m,1H),5.34-5.27(m,1H),4.17-4.10(m,1H),3.39(s,3H),3.31-3.30(m,3H),3.20(s,3H),2.97-2.95(m,1H),2.93-2.80(m,3H),2.80-2.61(m,4H),2.56-2.46(m,2H),2.45-2.09(m,4H),1.66-1.52(m,4H),1.37-1.31(m,4H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝615.4。
步骤3-叔丁氧基(2-[[(2S,11S)-2-(二甲基氨甲酰基)-6-[6-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]己基]-12-氧代-1-氮杂三环[6.4.1.0^[4,13]]十三-4(13),5,7-三烯-11-基]氨基甲酰基]-1H-吲哚-5-羰基)次膦酸。在0℃下在氮气气氛下向(2S,11S)-11-氨基-6-[6-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]己基-N,N-N,N-二甲基-12-氧代-1-氮杂三环[6.4.1.0^[4,13]]十三-4(13),5,7-三烯-2-甲酰胺三氟乙酸酯(180.00mg，0.253mmol)和5-[[叔丁氧基(羟基)磷酰基]羰基l]-1H-吲哚-2-甲酸(90.35mg，0.278mmol，中间物AH)于DMA(5.00mL)中的搅拌溶液中添加TEA(0.108mL，0.758mmol)和HATU(115.23mg，0.303mmol)。将所得混合物在25℃下在氮气气氛下搅拌1h。在完成后，在减压下浓缩反应混合物。通过反向快速色谱(柱：WelFlash TMC18-I，20-40μm，120g；洗脱剂A：水(加10mmol/L FA)；洗脱剂B：ACN；梯度：在30min内，30％-50％B；流动速率：60mL/min；检测器：220/254nm；在36％B下收集所需洗脱份)纯化残余物且在减压下浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(105mg，45％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.35(s,2H),7.96-7.91(m,1H),7.03-6.98(m,2H),6.92-6.84(m,4H),5.47(m,1H),5.34(m,1H),4.68-4.62(m,1H),3.56-3.47(m,1H),3.34-3.31(m,3H),3.27-3.14(m,2H),3.09(s,3H),3.06-2.87(m,2H),2.80(s,3H),2.77-2.58(m,6H),2.25-1.97(m,4H),1.63-1.53(m,4H),1.35-1.33(m,2H),1.29(s,9H),1.24(s,2H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝922.5。
步骤4-2-[[(2S,11S)-2-(二甲基氨甲酰基)-6-[6-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]己基]-12-氧代-1-氮杂三环[6.4.1.0^[4,13]]十三-4(13),5,7-三烯-11-基]氨基甲酰基]-1H-吲哚-5-羰基膦酸。在rt下在氮气气氛下向叔丁氧基(2-[[(2S,11S)-2-(二甲基氨甲酰基)-6-[6-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]己基]-12-氧代-1-氮杂三环[6.4.1.0^[4,13]]十三-4(13),5,7-三烯-11-基]氨基甲酰基]-1H-吲哚-5-羰基)次膦酸(105.10mg，0.114mmol)于ACN(5.00mL)中的搅拌溶液中逐滴添加TFA(2.00mL)。将所得混合物在rt下在氮气气氛下搅拌2h。在完成后，在减压下浓缩反应混合物。通过反向快速色谱(柱：WelFlash TM C18-I，20-40μm，120g；洗脱剂A：水(加10mmol/L FA)；洗脱剂B：ACN；梯度：在30min内，20％-50％B；流动速率：60mL/min；检测器：220/254nm；在33％B下收集所需洗脱份)纯化残余物且在减压下浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(36.5mg，37％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.06(s,1H),11.07(s,1H),8.97-8.75(m,2H),8.04-7.88(m,1H),7.59-7.41(m,2H),7.11-6.96(m,2H),6.97-6.78(m,3H),5.54-5.42(m,1H),5.40-5.27(m,1H),4.77-4.57(m,1H),3.09(s,3H),3.06-2.88(m,6H),2.88-2.70(m,7H),2.70-2.55(m,4H),2.32-1.94(m,4H),1.70-1.46(m,4H),1.42-1.15(m,5H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝866.4。
实例12：合成2-[[(5S,8S,10aR)-8-[[(1S)-3-氨基甲酰基-1-[[(4-甲基磺酰苯基)甲基]氨基甲酰基]丙基]氨基甲酰基]-6-氧代-3-[2-[(1s,4s)-4-[[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]甲基]环己基]乙基]-八氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-5-基]氨基甲酰基]-1H-吲哚-5-羰基膦酸(I-52)
步骤1-N-[(5S,8S,10aR)-8-[[(1S)-3-氨基甲酰基-1-[[(4-甲基磺酰苯基)甲基]氨基甲酰基]丙基]氨基甲酰基]-6-氧代-3-[2-[(1s,4s)-4-[[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]甲基]环己基]乙基]-八氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-5-基]氨基甲酸叔丁酯。在rt下在氮气气氛下向2-[(1s,4s)-4-[[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]甲基]环己基]乙醛(40.00mg，0.101mmol，中间物CB)和N-[(5S,8S,10aR)-8-[[(1S)-3-氨基甲酰基-1-[[(4-甲基磺酰苯基)甲基]氨基甲酰基]丙基]氨基甲酰基]-6-氧代-八氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-5-基]氨基甲酸叔丁酯(68.94mg，0.111mmol，中间物BZ)于i-PrOH(1.50mL)和DCM(0.50mL)中的搅拌溶液中逐份添加NaBH3CN(12.65mg，0.202mmol)和KOAc(29.63mg，0.303mmol)且将混合物室温下在空气气氛下搅拌1h。在完成后，通过反相快速色谱(柱：WelFlash TM C18-I，20-40μm，120g；洗脱剂A：水(加10mmol/L NH4HCO3)；洗脱剂B：ACN；梯度：在25min内，30％-60％B；流动速率：60mL/min；检测器：220/254nm；在45％B下收集所需洗脱份)纯化残余物且在减压下浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(80mg，79％产率)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ7.92-7.88(m,2H),7.72-7.69(m,1H),7.56-7.52(m,3H),6.85-6.71(m,5H),5.93-5.89(m,1H),5.43-5.39(m,1H),5.21-5.18(m,1H),5.12-5.08(m,1H),4.79-4.76(m,1H),4.65-4.61(m,2H),4.49-4.45(m,1H),4.37-4.32(m,2H),3.45-3.41(m,3H),3.05-3.02(m,3H),2.93-2.88(m,2H),2.85-2.68(m,6H),2.65-2.58(m,3H),2.47-2.44(m,2H),2.38-2.35(m,2H),2.28-2.17(m,3H),2.02-1.98(m,12H),1.78-1.75(m,3H),1.50-1.47(m,9H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝1004.5。
步骤2-(2S)-2-[[(5S,8S,10aR)-5-氨基-6-氧代-3-[2-[(1s,4s)-4-[[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]甲基]环己基]乙基]-八氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-8-基]甲酰胺基]-N-[(4-甲基磺酰苯基)甲基]戊二酰胺；三氟乙酸酯。在rt下在空气气氛下向N-[(5S,8S,10aR)-8-[[(1S)-3-氨基甲酰基-1-[[(4-甲基磺酰苯基)甲基]氨基甲酰基]丙基]氨基甲酰基]-6-氧代-3-[2-[(1s,4s)-4-[[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]甲基]环己基]乙基]-八氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-5-基]氨基甲酸叔丁酯(80.00mg)于DCM(3.00mL)中的搅拌溶液中逐滴添加三氟乙醛(1.00mL)。将所得混合物在rt下在空气气氛下搅拌2h。在完成后，在减压下浓缩反应混合物，得到呈淡棕色固体状的标题化合物(80mg，90％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.06(m,1H),δ8.58-8.54(m,3H),7.88-7.84(m,2H),7.49-7.46(m,5H),7.32-7.38(m,5H),7.17-7.14(m,5H),7.02-6.97(m,2H),6.83-6.79(m,2H),5.34-5.28(m,1H),4.41-4.39(m,1H),4.29-4.25(m,1H),3.38-3.35(m,2H),3.17-3.12(m,2H),2.87-2.85(m,1H),2.67-2.63(m,1H),2.57-2.52(m,2H),2.13-2.10(m,1H),2.02-1.96(m,3H),1.80-1.76(m,6H),1.47(m,1H),1.50-1.20(m,14H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝904.4。
步骤3-2-[[(5S,8S,10aR)-8-[[(1S)-3-氨基甲酰基-1-[[(4-甲基磺酰苯基)甲基]氨基甲酰基]丙基]氨基甲酰基]-6-氧代-3-[2-[(1s,4s)-4-[[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]甲基]环己基]乙基]-八氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-5-基]氨基甲酰基]-1H-吲哚-5-羰基膦酸。在rt下在氮气气氛下向(2S)-2-[[(5S,8S,10aR)-5-氨基-6-氧代-3-[2-[(1s,4s)-4-[[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]甲基]环己基]乙基]-八氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-8-基]甲酰胺基]-N-[(4-甲基磺酰苯基)甲基]戊二酰胺三氟乙酸酯(20.00mg，0.020mmol)和2-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基羰基)-1H-吲哚-5-羰基膦酸(26.06mg，0.060mmol，中间物B)于NMP(2.00mL)中的搅拌溶液中逐滴添加DBU(15.19mg，0.100mmol)。将所得混合物在rt下在空气气氛下搅拌1h。在完成后，直接地通过反相快速色谱(柱：WelFlash TM C18-I，20-40μm，120g；洗脱剂A：水(加10mmol/L NH4HCO3)；洗脱剂B：ACN；梯度：在25min内，15％-45％B；流动速率：60mL/min；检测器：220/254nm；在31％B下收集所需洗脱份)纯化反应混合物且在减压下浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(5.5mg，6％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.05(s,1H),11.09(s,1H),8.85(s,1H),8.43-8.39(m,1H),8.01-7.94(m,1H),7.87-7.85(m,3H),7.54-7.47(m,4H),7.45-7.40(m,1H),7.31-7.27(m,1H),7.02-6.94(m,2H),6.87-6.78(m,3H),5.35-5.31(m,1H),4.51-4.34(m,2H),4.34-4.31(m,2H),3.32-3.29(m,4H),3.16(s,3H),2.95-2.90(m,1H),2.74-2.55(m,4H),2.35-2.23(m,1H),2.19-2.08(m,3H),2.03-1.98(m,1H),1.94-1.90(m,1H),1.87-1.66(m,13H),1.43-1.39(m,9H),1.32-1.23(m,3H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝1155.3。
实例13：合成2-[[(5S,8S,10aR)-8-[[(1S)-3-氨基甲酰基-1-[[(4-甲基磺酰苯基)甲基]氨基甲酰基]丙基]氨基甲酰基]-6-氧代-3-[(1r,4s)-4-[2-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]乙基]环己基甲酰基]-八氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-5-基]氨基甲酰基]-1H-吲哚-5-羰基膦酸(I-68)
步骤1-N-[(5S,8S,10aR)-8-[[(1S)-3-氨基甲酰基-1-[[(4-甲基磺酰苯基)甲基]氨基甲酰基]丙基]氨基甲酰基]-6-氧代-3-[(1R,4S)-4-[2-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]乙基]环己基甲酰基]-八氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-5-基]氨基甲酸叔丁酯。在25℃下向N-[(5S,8S,10aR)-8-[[(1S)-3-氨基甲酰基-1-[[(4-甲基磺酰苯基)甲基]氨基甲酰基]丙基]氨基甲酰基]-6-氧代-八氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-5-基]氨基甲酸叔丁酯(450.00mg，0.723mmol，中间物BZ)和(1R,4S)-4-[2-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]乙基]环己烷-1-甲酸(298.78mg，0.723mmol，中间物AG)于DMA(10.00mL)中的溶液中添加TEA(0.301mL，2.17mmol)和HATU(329.71mg，0.867mmol)。将所得混合物在rt下在氮气气氛下搅拌过夜。在完成后，直接地通过反相快速色谱(柱：WelFlash TM C18-I，330g；洗脱剂A：水(加10mmol/LFA)；洗脱剂B：ACN；梯度：在20min内，30％-50％B；流动速率：80mL/min；检测器：220/254nm；在43％B下收集所需洗脱份)纯化反应混合物且在减压下浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(517mg，70％产率)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ9.36(d,J＝15.8Hz,1H),7.84(d,J＝8.0Hz,3H),7.42(d,J＝8.1Hz,3H),7.01(d,J＝8.1Hz,1H),6.92-6.74(m,3H),6.53(s,1H),6.04-5.90(m,1H),5.88-5.67(m,1H),5.29-5.15(m,1H),5.08-4.99(m,1H),4.59-4.40(m,4H),4.12-3.85(m,2H),3.39(s,3H),3.22-2.96(m,5H),2.90-2.69(m,2H),2.68-2.55(m,3H),2.54-2.36(m,2H),2.34-2.09(m,6H),1.91-1.80(m,2H),1.79-1.49(m,13H),1.44(s,9H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝1018.5。
步骤2-(2S)-2-[[(5S,8S,10aR)-5-氨基-6-氧代-3-[(1r,4s)-4-[2-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]乙基]环己基甲酰基]-八氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-8-基]甲酰胺基]-N-[(4-甲基磺酰苯基)甲基]戊二酰胺三氟乙酸酯。在rt下在氮气气氛下向N-[(5S,8S,10aR)-8-[[(1S)-3-氨基甲酰基-1-[[(4-甲基磺酰苯基)甲基]氨基甲酰基]丙基]氨基甲酰基]-6-氧代-3-[(1r,4s)-4-[2-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]乙基]环己基甲酰基]-八氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-5-基]氨基甲酸叔丁酯(517.00mg，0.508mmol)于DCM(10.00mL)中的搅拌溶液中逐滴添加TFA(2.00mL)。将所得混合物在rt下在氮气气氛下搅拌1h。在完成后，在减压下浓缩反应混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(490mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.09(s,1H),8.59(d,J＝6.2Hz,1H),8.41-8.26(m,3H),7.87(d,J＝8.1Hz,2H),7.53-7.47(m,2H),7.24(s,1H),7.07-6.98(m,2H),6.90-6.85(m,1H),6.80(s,1H),5.35(dd,J＝12.6,5.4Hz,1H),4.90-4.83(m,1H),4.46-4.44(m,1H),4.41-4.39(m,1H),4.28-4.24(m,1H),4.20-4.16(m,1H),3.99-3.88(m,1H),3.87-3.75(m,1H),3.33(s,3H),3.20(s,3H),2.93-2.85(m,1H),2.73-2.59(m,5H),2.42-2.32(m,1H),2.26-2.18(m,2H),2.16-2.09(m,2H),2.04-1.87(m,4H),1.84-1.70(m,6H),1.67-1.43(m,10H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝918.3。
步骤3-2-[[(5S,8S,10aR)-8-[[(1S)-3-氨基甲酰基-1-[[(4-甲基磺酰苯基)甲基]氨基甲酰基]丙基]氨基甲酰基]-6-氧代-3-[(1r,4s)-4-[2-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]乙基]环己基甲酰基]-八氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-5-基]氨基甲酰基]-1H-吲哚-5-羰基膦酸二乙酯。在25℃下向(2S)-2-[[(5S,8S,10aR)-5-氨基-6-氧代-3-[(1r,4s)-4-[2-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]乙基]环己基甲酰基]-八氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-8-基]甲酰胺基]-N-[(4-甲基磺酰苯基)甲基]戊二酰胺三氟乙酸酯(490.00mg，0.482mmol)、5-[(二乙氧基磷酰基)羰基]-1H-吲哚-2-甲酸(156.85mg，0.482mmol，中间物B)于DMA(7.00mL)中的溶液中添加TEA(0.201mL，1.45mmol)和PyBOP(301.14mg，0.579mmol)。将所得混合物在rt下在氮气气氛下搅拌1h。在完成后，直接地通过反相快速色谱(柱：WelFlash TM C18-I，330g；洗脱剂A：水(加10mmol/L FA)；洗脱剂B：ACN；梯度：在20min内，30％-50％B；流动速率：80mL/min；检测器：220/254nm；在42％B下收集所需洗脱份)纯化反应混合物且在减压下浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(420mg，71％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.17-12.01(m,1H),11.08(s,1H),8.87-8.71(m,1H),8.57(d,J＝5.9Hz,1H),8.55-8.41(m,1H),8.32(q,J＝11.5,10.2Hz,1H),7.95(dd,J＝8.8,1.7Hz,1H),7.86(d,J＝8.1Hz,2H),7.65-7.55(m,1H),7.54-7.47(m,3H),7.32-7.17(m,1H),7.08-6.91(m,2H),6.91-6.76(m,2H),5.34(dd,J＝12.6,5.6Hz,1H),5.04-4.91(m,1H),4.89-4.75(m,1H),4.47-4.35(m,3H),4.31-4.10(m,7H),3.94(d,J＝13.5Hz,1H),3.87-3.71(m,1H),3.46(d,J＝2.2Hz,1H),3.33(s,3H),3.18(s,3H),3.06-2.81(m,2H),2.78-2.54(m,4H),2.28-2.10(m,4H),2.01-1.78(m,6H),1.72-1.45(m,11H),1.29(t,J＝7.0Hz,6H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝1225.5。
步骤4-2-[[(5S,8S,10aR)-8-[[(1S)-3-氨基甲酰基-1-[[(4-甲基磺酰苯基)甲基]氨基甲酰基]丙基]氨基甲酰基]-6-氧代-3-[(1r,4s)-4-[2-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代1,3-苯并二唑-5-基]乙基]环己基甲酰基]-八氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-5-基]氨基甲酰基]-1H-吲哚-5-羰基膦酸。在rt下在氮气气氛下向2-[[(5S,8S,10aR)-8-[[(1S)-3-氨基甲酰基-1-[[(4-甲基磺酰苯基)甲基]氨基甲酰基]丙基]氨基甲酰基]-6-氧代-3-[(1r,4s)-4-[2-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]乙基]环己基甲酰基]-八氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-5-基]氨基甲酰基]-1H-吲哚-5-羰基膦酸二乙酯(440.00mg，0.359mmol)于DCM(12.00mL)中的搅拌溶液中添加溴代三甲基硅烷(879.59mg，5.75mmol)。将所得混合物在40℃下在氮气气氛下搅拌过夜。在完成后，在减压下浓缩反应混合物。通过反相快速色谱(柱：WelFlash TM C18-I，330g；洗脱剂A：水(加10mmol/L FA)；洗脱剂B：ACN；梯度：在25min内，20％-40％B；流动速率：80mL/min；检测器：220/254nm；在32％B下收集所需洗脱份)纯化残余物且在减压下浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(24.5mg，6％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.17-12.01(m,1H),11.09(s,1H),8.81(s,1H),8.56(t,J＝6.3Hz,1H),8.44(d,J＝6.2Hz,1H),8.30(dd,J＝14.6,7.5Hz,1H),8.00-7.93(m,1H),7.86(d,J＝8.2Hz,2H),7.58-7.40(m,4H),7.31-7.20(m,1H),7.08-6.96(m,2H),6.96-6.79(m,2H),5.35(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),5.03-4.96(m,1H),4.88-4.76(m,1H),4.50-4.36(m,3H),4.30-4.11(m,3H),3.95(d,J＝13.5Hz,1H),3.78-3.74(m,1H),3.47(d,J＝3.1Hz,2H),3.33(s,3H),3.19(s,3H),3.06-2.98(m,1H),2.94-2.85(m,1H),2.76-2.67(m,1H),2.66-2.57(m,3H),2.25-2.10(m,4H),2.06-1.88(m,4H),1.87-1.73(m,3H),1.72-1.48(m,11H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M-H)]-＝1167.1。
实例14：合成2-[[(5S,8S,10aR)-8-[[(1S)-3-氨基甲酰基-1-[[(4-甲基磺酰苯基)甲基]氨基甲酰基]丙基]氨基甲酰基]-6-氧代-3-[2-[(1s,4s)-4-[[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]甲基]环己基]乙酰基]-八氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-5-基]氨基甲酰基]-1H-吲哚-5-甲酸(I-75)
步骤1-N-[(1S)-3-氨基甲酰基-1-[[3-(5-[[(2S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酰基]戊基)-5-甲基苯基]氨基甲酰基]丙基]氨基甲酸叔丁酯。在rt下在氮气气氛下向N-[(5S,8S,10aR)-8-[(3-氨基甲酰基-1-[[(4-甲基磺酰苯基)甲基]氨基甲酰基]丙基)氨基甲酰基]-6-氧代-八氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-5-基]氨基甲酸叔丁酯(3.00g，4.82mmol，中间物BZ)和[(1s,4s)-4-[[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]甲基]环己基]乙酸(2.79g，6.74mmol，中间物M)于DMA(30mL)中的搅拌混合物中逐份添加TEA(2.44g，24.1mmol)和PyBOP(3.01g，5.78mmol)。在rt下在氮气气氛下搅拌1h之后，在减压下浓缩反应混合物。通过反相快速色谱(柱：Spherical C18，20-40μm，330g；流动相A：水(加5mM NH4HCO3)；流动相B：ACN；流动速率：80mL/min；梯度：5％-5％B，10min，在20min内，30％B-50％B梯度；检测器：UV 254/220nm；在46％B下收集含有所需产物的洗脱份)纯化残余物且在减压下浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(4.15g，85％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.76(s,1H),8.58-8.52(m,1H),8.32-8.27(m,1H),7.87(d,J＝8.0Hz,2H),7.59-7.51(m,2H),7.23(s,1H),7.05-6.94(m,2H),6.89-6.70(m,2H),6.55(d,J＝6.8Hz,1H),5.34(dd,J＝12.7,5.5Hz,1H),4.53-4.32(m,4H),4.28-4.22(m,1H),4.18-4.09(m,2H),3.85-3.70(m,1H),3.49-3.42(m,1H),3.34(s,3H),3.22-3.15(m,6H),3.12-2.99(m,1H),2.98-2.85(m,1H),2.77-2.56(m,6H),2.42-2.35(m,2H),2.26-2.10(m,2H),2.09-1.89(m,2H),1.87-1.55(m,4H),1.45(s,9H),1.43-1.38(m,6H),1.18-0.91(m,2H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+1)]+＝1018.4。
步骤2-2-[[(5S,8S,10aR)-5-氨基-6-氧代-3-[2-[(1s,4s)-4-[[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]甲基]环己基]乙酰基]-八氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-8-基]甲酰胺基]-N-[(4-甲基磺酰苯基)甲基]戊二酰胺。在rt下在氮气气氛下向N-[(5S,8S,10aR)-8-[(3-氨基甲酰基-1-[[(4-甲基磺酰苯基)甲基]氨基甲酰基]丙基)氨基甲酰基]-6-氧代-3-[2-[(1s,4s)-4-[[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]甲基]环己基]乙酰基]-八氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-5-基]氨基甲酸叔丁酯(4.15g，4.08mmol)于DCM(30mL)中的搅拌溶液中逐份添加TFA(10mL)。将所得混合物在rt下在氮气气氛下搅拌1h。在完成后，在减压下浓缩反应混合物。通过反相快速色谱(柱：Spherical C18，20-40μm，330g；流动相A：水(加5mM FA)；流动相B：ACN；流动速率：80mL/min；梯度：5％-5％B，10min，在20min内，20％B-40％B梯度；检测器：UV254/220nm；在30％B下收集含有所需产物的洗脱份)纯化残余物且在减压下浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(3.39g，90％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.09(s,1H),8.58(t,J＝5.9Hz,1H),8.36-8.29(m,1H),8.24(s,2H),7.87(dd,J＝8.4,1.6Hz,2H),7.56-7.48(m,2H),7.26(s,1H),7.03-6.97(m,2H),6.87-6.76(m,2H),5.34(dd,J＝12.7,5.4Hz,1H),4.49-4.36(m,3H),4.28-4.20(m,1H),4.19-4.12(m,2H),3.86-3.81(m,1H),3.72(d,J＝13.3Hz,1H),3.20(s,3H),2.93-2.84(m,1H),2.73-2.63(m,5H),2.46-2.27(m,1H),2.19-2.12(m,4H),2.08(s,3H),2.04-1.91(m,1H),1.89-1.80(m,8H),1.47-1.41(m,8H),1.38-1.32(m,2H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+1)]+＝918.5。
步骤3-2-[[(5S,8S,10aR)-8-[[(1S)-3-氨基甲酰基-1-[[(4-甲基磺酰苯基)甲基]氨基甲酰基]丙基]氨基甲酰基]-6-氧代-3-[2-[(1s,4s)-4-[[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]甲基]环己基]乙酰基]-八氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-5-基]氨基甲酰基]-1H-吲哚-5-甲酸。在rt下在氮气气氛下向2-[[(5S,8S,10aR)-5-氨基-6-氧代-3-[2-[(1s,4s)-4-[[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]甲基]环己基]乙酰基]-八氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-8-基]甲酰胺基]-N-[(4-甲基磺酰苯基)甲基]戊二酰胺(200.00mg，0.218mmol)和5-[(二乙氧基磷酰基)羰基]-1H-吲哚-2-甲酸(70.86mg，0.218mmol，中间物B)于DMA(8.00mL)中的搅拌混合物中逐份添加PyBOP(136.04mg，0.261mmol)和TEA(0.09mL，0.654mmol)。将所得混合物在rt下在氮气气氛下搅拌2h。接下来，在rt下将饱和NaHCO3(水溶液)添加到反应混合物中且将混合物在rt下在氮气气氛下搅拌1h。在完成后，直接地通过反相快速色谱(柱：WelFlash TMC18-I，20-40μm，120g；洗脱剂A：水(加10mmol/L FA)；洗脱剂B：ACN；梯度：在30min内，20％-40％B；流动速率：60mL/min；检测器：220/254nm；在33％B下收集所需洗脱份)纯化残余物且在减压下浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(91.1mg，38％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.96(s,1H),11.10(s,1H),8.58(s,1H),8.52-8.24(m,3H),7.96-7.77(m,3H),7.60-7.45(m,3H),7.43-7.23(m,2H),7.08-6.92(m,2H),6.89-6.70(m,2H),5.42-5.28(m,1H),5.10-4.82(m,1H),4.51-4.35(m,3H),4.34-4.14(m,2H),4.09-3.74(m,3H),3.33(s,2H),3.29(s,3H),3.19(s,3H),3.04-2.83(m,2H),2.71-2.56(m,5H),2.32-2.11(m,3H),2.06-1.67(m,10H),1.53-1.28(m,8H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝1105.4。
实例15：合成2-{[(5S,8S,10aR)-3-乙酰基-8-{[(2S)-4-氨基甲酰基-1-(2-氯-3-{5-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]戊基}苯氧基)丁-2-基]氨基甲酰基}-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-5-基]氨基甲酰基}-1-苯并噻吩-5-羰基膦酸(I-9I)
在25℃下在氮气气氛下向(4S)-4-{[(5S,8S,10aR)-3-乙酰基-5-氨基-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-8-基]甲酰胺基}-5-(2-氯-3-{5-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]戊基}苯氧基)戊酰胺盐酸盐(90mg，0.1mmol，通过实例I-94的步骤1-2合成)和2-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基羰基)-1-苯并噻吩-5-羰基膦酸(47.45mg，0.11mmol，中间物B)于DMA(1.00mL)中的搅拌溶液中添加TEA(0.15mL，1.08mmol)。将所得混合物在rt下在氮气气氛下搅拌2h。在完成后，在减压下浓缩反应混合物。通过反向快速色谱(柱，Welflash TM C18-1，20-40μm，80g；洗脱剂A：水(加10mmol/LFA)；洗脱剂B：ACN；在30min内，梯度10％到40％B；流动速率：50mL/min；检测器：220/254nm；在31％B下收集所需洗脱份)纯化残余物且在减压下浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(18.5mg，15％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.08(s,1H),9.12-8.80(m,2H),8.41-8.34(m,1H),8.24-8.16(m,1H),8.16-8.10(m,1H),8.06-7.79(m,1H),7.26-7.21(m,2H),7.20-7.16(m,2H),7.03-6.97(m,2H),6.91-6.77(m,2H),5.37-5.28(m,1H),4.04-4.90(m,1H),4.38-4.31(m,1H),4.28-4.21(m,1H),4.11-3.98(m,2H),3.95-3.80(m,2H),3.74-3.62(m,2H),3.46-3.32(m,2H),3.32(s,3H),2.98-2.80(m,2H),2.75-2.55(m,6H),2.24-2.18(m,1H),2.16-2.06(m,5H),2.05-1.97(m,2H),1.94-1.80(m,3H),1.78-1.69(m,2H),1.66-1.51(m,5H),1.42-1.30(m,2H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝1089.5。
实例16：合成(2-{[(3S,6S,10aS)-3-{[(2S)-4-氨基甲酰基-1-(2-氯-3-{5-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]戊基}苯氧基)丁-2-基]氨基甲酰基}-5-氧代-八氢-1H-吡咯并[1,2-a]氮芳辛-6-基]氨基甲酰基}-1-苯并噻吩-5-基)二氟甲基磷酸(I-93)
继而在rt下在空气气氛下向(4S)-4-{[(3S,6S,10aS)-6-氨基-5-氧代-八氢-1H-吡咯并[1,2-a]氮芳辛-3-基]甲酰胺基}-5-(2-氯-3-{5-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]戊基}苯氧基)戊酰胺盐酸盐(100mg，0.123mmol，通过中间物I-90的步骤1-2合成)于NMP(2mL)中的搅拌溶液中添加TEA(0.34mL，2.46mmol)和二氟[2-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基羰基)-1-苯并噻吩-5-基]甲基膦酸(69.84mg，0.148mmol，中间物BA)。将所得混合物在rt下在空气气氛下搅拌1h。在完成后，直接地通过反相快速色谱(柱：WelFlash TM C18-I，20-40μm，120g；洗脱剂A：水(加10mmol/L FA)；洗脱剂B：ACN；梯度：在25min内，5％-35％B；流动速率：60mL/min；检测器：220/254nm；在32％B下收集所需洗脱份)纯化残余物且在减压下浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(17.4mg，12％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.10-11.06(m,1H),8.95-8.91(m,1H),8.32(s,1H),8.13-8.09(m,1H),8.06(s,1H),8.03-7.99(m,1H),7.59-7.55(m,1H),7.21-7.14(m,2H),7.05-6.95(m,3H),6.94-6.81(m,2H),6.77-6.73(m,1H),5.36-5.32(m,1H),4.97-4.91(m,1H),4.33-4.29(m,2H),4.13-4.09(m,1H),4.03-3.99(m,1H),3.93-3.89(m,1H),3.32(s,3H),2.95-2.96(m,1H),2.78-2.67(m,3H),2.67-2.57(m,3H),2.22-2.16(m,2H),2.11-1.94(m,4H),1.89-1.78(m,7H),1.70-1.52(m,10H),1.42-1.30(m,2H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝1068.5。
实例17：合成(2-{[(5S,8S,10aR)-8-{[(2S)-4-氨基甲酰基-1-(2-氯-3-{5-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]戊基}苯氧基)丁-2-基]氨基甲酰基}-3-(甲氧基羰基)-6-氧代八氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-5-基]氨基甲酰基}-1-苯并噻吩-5-基)二氟甲基磷酸(I-95)
在rt下在氮气气氛下向(5S,8S,10aR)-5-氨基-8-{[(2S)-4-氨基甲酰基-1-(2-氯-3-{5-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]戊基}苯氧基)丁-2-基]氨基甲酰基}-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-3-甲酸甲酯三氟乙酸甲酯(120mg，0.13mmol，通过中间物I-92的步骤1-2合成)和二氟[2-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基羰基)-1-苯并噻吩-5-基]甲基膦酸(121.68mg，0.256mmol，中间物BA)于NMP(3mL)中的搅拌溶液中逐滴添加TEA(0.18mL，1.28mmol)。将所得混合物在rt下在氮气气氛下搅拌2h。在完成后，在减压下浓缩反应混合物。通过反相快速色谱(柱：WelFlash TM C18-I，20-40μm，120g；洗脱剂A：水(加10mmol/L FA)；洗脱剂B：ACN；梯度：在35min内，15％-45％B；流动速率：60mL/min；检测器：220/254nm；在34％B下收集所需洗脱份)纯化残余物且在减压下浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(17.4mg，12％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.09(s,1H),9.10-8.97(m,1H),8.34-8.29(m,1H),8.15-8.08(m,2H),8.04-7.99(m,1H),7.62-7.58(m,1H),7.25-7.11(m,2H),7.04-6.95(m,3H),6.91-6.83(m,2H),6.78-6.71(m,1H),5.37-5.30(m,1H),4.95-4.87(m,1H),4.36-4.22(m,3H),4.10-3.96(m,3H),3.95-3.86(m,2H),3.84-3.74(m,2H),3.69-3.61(m,4H),3.57-3.44(m,3H),3.32(s,3H),2.97-2.83(m,1H),2.73-2.58(m,5H),2.21-2.10(m,3H),2.05-1.96(m,2H),1.92-1.80(m,3H),1.76-1.68(m,2H),1.65-1.54(m,4H),1.41-1.32(m,1H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]+＝1127.6。
虽然我们已经描述了本发明的多个实施例，但显而易见的是，可以改变我们的基础实例以提供利用本发明的化合物和方法的其它实施例。因此，应了解，本发明范围应由所附权利要求书而不是所举例表示的特定实施例来定义。
Claims (23)
1.一种根据式I-a的化合物，
或其药学上可接受的盐，其中：
X1为选自以下的二价部分：共价键、-CR2-、-C(O)-、-C(S)-、-CR(CF3)-、-P(O)OR-、-P(O)R-、-P(O)NR2-、-S(O)-、-S(O)2-或
X2为碳原子或硅原子；
X3为选自以下的二价部分：-CR2-、-NR-、-O-、-S-或-SiR2-；
R1为氢、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-NR2、-P(O)(OR)2、-P(O)NR2OR、-P(O)(NR2)2、-Si(OH)2R、-Si(OH)R2、-SiR3或任选地被取代的C1-4脂族；
每个R独立地为氢或选自以下的任选地被取代的基团：C1-6脂族；苯基；具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3到7元饱和或部分不饱和杂环；和具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5到6元杂芳基环，或：
相同碳或氮上的两个R基团任选地与其中间原子一起形成除两个R基团所连接的碳或氮以外还具有1到3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地被取代的4到11元饱和或部分不饱和单环、双环、桥联双环或螺环碳环或杂环；
每个R2独立地为氢、RA、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-SiR3、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)NROR、-CR2NRC(O)R、-CR2NRC(O)NR2、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)NR2、-OP(O)(NR2)2、-NRC(O)OR、-NRC(O)R、-NRC(O)NR2、-NRS(O)2R、-NP(O)R2、-NRP(O)(OR)2、-NRP(O)(OR)NR2、-NRP(O)(NR2)2或-NRS(O)2R；
每个RA独立地为选自以下的任选地被取代的基团：C1-6脂族；苯基；具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到7元饱和或部分不饱和碳环或杂环；和具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5到6元杂芳基环；
环A为选自以下的双环或三环：
环B为选自以下的稠环：苯并环；含有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到6元杂芳基；和具有1到3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到7元饱和或部分不饱和碳环基或杂环基；
R3选自氢、卤素、-OR、-NR2或-SR；
每个R4独立地为氢、RA、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)NROR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-NRC(O)OR、-NRC(O)R、-NRC(O)NR2或-NRS(O)2R；
R5为氢、C1-4脂族或-CN；
m为0、1、2、3或4；
L为共价键或二价的饱和或部分不饱和、直链或分支链C1-20烃链，其中L的0到6个亚甲基单元独立地由以下基团替换：-Cy-、-O-、-NR-、-CRF-、-CF2-、-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-SiR2-、-Si(OH)R-、-Si(OH)2-、-P(O)OR-、-P(O)R-或-P(O)NR2-，其中：
每个-Cy-独立地为选自以下的任选地被取代的二价环：亚苯基；8到10元双环亚芳基；4到7元饱和或部分不饱和亚碳环基；4到11元饱和或部分不饱和螺亚碳环基；8到10元双环饱和或部分不饱和亚碳环基；具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到7元饱和或部分不饱和亚杂环基；具有1到3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到11元饱和或部分不饱和螺亚杂环基；具有1到3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8到10元双环饱和或部分不饱和亚杂环基；具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5到6元亚杂芳基；或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8到10元双环亚杂芳基；
L1为共价键或二价的饱和或部分不饱和、直链或分支链C1-5烃链，其中L1的0到3个亚甲基单元独立地由以下基团替换：-O-、-NR-、-CRF-、-CF2-、-C(O)-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；
Q为选自以下的二价部分：-O-、-CR2-、-CF2-、-CFR-、-C(O)-、-OCR2-和-C(S)-；
Y为任选地被取代的-(CH2)y-，其中：
y为1、2或3；
Rx为氢、RA、-(CR2)1-3OCONR2或-(CR2)1-3CONR2；
Ry1和Ry2各自独立地为氢、RA、-CH2CO2R或-CH2OCO2R；
Rz1和Rz2各自独立地为氢或RA，或：
Rz1和Rz2经循环地连接以形成任选地被取代的稠合5到8元杂环；
环C为选自以下的任选地被取代的二价环：亚苯基；亚萘基；含有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到10元亚杂芳基；具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到11元饱和或部分不饱和亚碳环基或亚杂环基；
环E为选自以下的二价环：亚苯基；具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到7元饱和或部分不饱和亚碳环基或亚杂环基；具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5到6元亚杂芳基；
Rw为氢、RA、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-SiR3、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)NROR、-CR2NRC(O)R、-CR2NRC(O)NR2、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)NR2、-OP(O)(NR2)2、-NRC(O)OR、-NRC(O)R、-NRC(O)NR2、-NRS(O)2R、-NP(O)R2、-NRP(O)(OR)2、-NRP(O)(OR)NR2、-NRP(O)(NR2)2或-NRS(O)2R；
w为0、1、2、3或4；且
n为0或1。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为下式中的任一种：
或其药学上可接受的盐。
3.一种根据式I-b的化合物，
或其药学上可接受的盐，其中：
X4、X5和X6各自独立地为选自以下的二价部分：共价键、-CR2-、-C(O)-、-C(S)-、-O-、-S(O)-、-S(O)2-、
每个R独立地为氢或选自以下的任选地被取代的基团：C1-6脂族；苯基；具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3到7元饱和或部分不饱和杂环；和具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5到6元杂芳基环，或：
相同碳或氮上的两个R基团任选地与其中间原子一起形成除两个R基团所连接的碳或氮以外还具有1到3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地被取代的4到11元饱和或部分不饱和单环、双环、桥联双环或螺环碳环或杂环；
R6为氢或RA；
每个RA独立地为选自以下的任选地被取代的基团：C1-6脂族；苯基；具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到7元饱和或部分不饱和碳环或杂环；和具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5到6元杂芳基环；
环D选自苯基；具有1到3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到11元饱和或部分不饱和单环、双环、桥联双环或螺环碳环或杂环；和具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到6元杂芳基；
R7为氢、RA、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)NROR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-NRC(O)OR、-NRC(O)R、-NRC(O)NR2或-NRS(O)2R；
p为0、1、2、3或4；
L为共价键或二价的饱和或部分不饱和、直链或分支链C1-20烃链，其中L的0到6个亚甲基单元独立地由以下基团替换：-Cy-、-O-、-NR-、-CRF-、-CF2-、-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-SiR2-、-Si(OH)R-、-Si(OH)2-、-P(O)OR-、-P(O)R-或-P(O)NR2-，其中：
每个-Cy-独立地为选自以下的任选地被取代的二价环：亚苯基；8到10元双环亚芳基；4到7元饱和或部分不饱和亚碳环基；4到11元饱和或部分不饱和螺亚碳环基；8到10元双环饱和或部分不饱和亚碳环基；具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到7元饱和或部分不饱和亚杂环基；具有1到3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到11元饱和或部分不饱和螺亚杂环基；具有1到3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8到10元双环饱和或部分不饱和亚杂环基；具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5到6元亚杂芳基；或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8到10元双环亚杂芳基；
L1为共价键或二价的饱和或部分不饱和、直链或分支链C1-5烃链，其中L1的0到3个亚甲基单元独立地由以下基团替换：-O-、-NR-、-CRF-、-CF2-、-C(O)-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；
Q为选自以下的二价部分：-O-、-CR2-、-CF2-、-CFR-、-C(O)-、-OCR2-和-C(S)-；
Y为任选地被取代的-(CH2)y-，其中：
y为1、2或3；
Rx为氢、RA、-(CR2)1-3OCONR2或-(CR2)1-3CONR2；
Ry1和Ry2各自独立地为氢、RA、-CH2CO2R或-CH2OCO2R；
Rz1和Rz2各自独立地为氢或RA，或：
Rz1和Rz2经循环地连接以形成任选地被取代的稠合5到8元杂环；
环C为选自以下的任选地被取代的二价环：亚苯基；亚萘基；含有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到10元亚杂芳基；具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5到11元饱和或部分不饱和亚碳环基或亚杂环基；
环E为选自以下的二价环；亚苯基；具有1到2个杂原子的4到7元饱和或部分不饱和亚碳环基或亚杂环基；具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子；
Rw为氢、RA、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-SiR3、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)NROR、-CR2NRC(O)R、-CR2NRC(O)NR2、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)NR2、-OP(O)(NR2)2、-NRC(O)OR、-NRC(O)R、-NRC(O)NR2、-NRS(O)2R、-NP(O)R2、-NRP(O)(OR)2、-NRP(O)(OR)NR2、-NRP(O)(NR2)2或-NRS(O)2R；
w为0、1、2、3或4；且
n为0或1。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中所述化合物为下式中的任一种：
或其药学上可接受的盐。
5.根据权利要求1至4中任一权利要求所述的化合物，其中Rz1选自氢、甲基、-CH2CH2OH、乙基、异丙基、新丙基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
6.根据权利要求3至5中任一权利要求所述的化合物，其中R6选自乙基、异丙基、新丙基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
7.根据权利要求3至6中任一权利要求所述的化合物，其中X6选自
8.根据权利要求1至7中任一权利要求所述的化合物，其中环E选自
9.根据权利要求1至8中任一权利要求所述的化合物，其中L选自-CH2-、-CH2CH2-、-CH2NH-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、
10.根据权利要求1至9中任一权利要求所述的化合物，其中所述化合物选自表1中描绘的化合物中的任一种或其药学上可接受的盐。
11.一种药物组合物，其包括根据权利要求1至10中任一权利要求所述的化合物和药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂。
12.根据权利要求11所述的药物组合物，其进一步包括额外治疗剂。
13.一种使患者或生物样品中的STAT3蛋白质降解的方法，其包括向所述患者投予根据权利要求1至11中任一权利要求所述的化合物或其药物组合物或使所述生物样品与根据权利要求1至11中任一权利要求所述的化合物或其药物组合物接触。
14.一种治疗患者的STAT3介导的病症、疾病或病况的方法，其包括向所述患者投予根据权利要求1至11中任一权利要求所述的化合物或其药物组合物。
15.根据权利要求14所述的方法，其进一步包括投予额外治疗剂。
16.根据权利要求14所述的方法，其中所述STAT3介导的病症、疾病或病况选自癌症、神经退化性疾病、病毒性疾病、自体免疫性疾病、发炎性病症、遗传性病症、激素相关疾病、代谢病症、与器官移植相关的病况、免疫缺陷病症、破坏性骨病、增生性病症、感染性疾病、与细胞死亡相关的病况、凝血酶诱导的血小板凝集、肝病、涉及T细胞活化的病理性免疫病况、心血管病症和CNS病症。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述癌症选自神经胶质瘤、乳腺癌、前列腺癌、头颈部鳞状细胞癌、皮肤黑素瘤、卵巢癌、恶性周边神经鞘肿瘤MPNST和胰腺癌。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述乳腺癌是三阴性乳腺癌。
19.一种根据权利要求1至11中任一权利要求所述的化合物的用途，其用以制造用于治疗患者的STAT3介导的病症、疾病或病况的药剂。
20.根据权利要求19所述的用途，其进一步包括额外治疗剂。
21.根据权利要求19所述的用途，其中所述STAT3介导的病症、疾病或病况选自癌症、神经退化性疾病、病毒性疾病、自体免疫性疾病、发炎性病症、遗传性病症、激素相关疾病、代谢病症、与器官移植相关的病况、免疫缺陷病症、破坏性骨病、增生性病症、感染性疾病、与细胞死亡相关的病况、凝血酶诱导的血小板凝集、肝病、涉及T细胞活化的病理性免疫病况、心血管病症和CNS病症。
22.根据权利要求21所述的用途，其中所述癌症选自神经胶质瘤、乳腺癌、前列腺癌、头颈部鳞状细胞癌、皮肤黑素瘤、卵巢癌、恶性周边神经鞘肿瘤MPNST和胰腺癌。
23.根据权利要求22所述的用途，其中所述乳腺癌是三阴性乳腺癌。
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