JPH0637394B2 - 腫瘍治療剤 - Google Patents
腫瘍治療剤Info
- Publication number
- JPH0637394B2 JPH0637394B2 JP60273161A JP27316185A JPH0637394B2 JP H0637394 B2 JPH0637394 B2 JP H0637394B2 JP 60273161 A JP60273161 A JP 60273161A JP 27316185 A JP27316185 A JP 27316185A JP H0637394 B2 JPH0637394 B2 JP H0637394B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- desoxy
- compound
- difluororibose
- amino
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 かつて、がんの治療は不可能であるとされていたが、過
去十年間の間に、このしばしば致命的となる疾患に依る
被害の抑制は、急速に進歩した。今日では、生存率を向
上させるのに有効な幾つかの薬物が臨床分野で日常的に
用いられている。最も一般的な抗腫瘍剤には、メソトレ
キセート、ドキソルビシン、並びにビンクリスチンの如
きビンカアルカロイド類が含まれる。しかしながら、治
療を受ける患者にとつてより安全かつより有効な化合物
を開発するための研究が続けられている。本発明は、腫
瘍(新生物)の治療法における価値ある改良を提供する
ものである。
去十年間の間に、このしばしば致命的となる疾患に依る
被害の抑制は、急速に進歩した。今日では、生存率を向
上させるのに有効な幾つかの薬物が臨床分野で日常的に
用いられている。最も一般的な抗腫瘍剤には、メソトレ
キセート、ドキソルビシン、並びにビンクリスチンの如
きビンカアルカロイド類が含まれる。しかしながら、治
療を受ける患者にとつてより安全かつより有効な化合物
を開発するための研究が続けられている。本発明は、腫
瘍(新生物)の治療法における価値ある改良を提供する
ものである。
発明の目的および構成 本発明は、式(I): 〔式中、R1は水素、C1−C4アルキルまたは は式: (式中、XはNまたはC−R4;R3は水素、C1−C
4アルキルまたは は水素、C1−C4アルキル、アミノ、ブロモ、フルオ
ロ、クロロまたはヨード;R5は各々独立して水素また
はC1−C4アルキルを表わす) で示される塩基の内いずれか1つを表わす〕 で示される化合物またはその薬学的に許容される塩の薬
学的に有効な量を、感受性腫瘍(新生物)を有する哺乳
類動物に投与することにより、該動物の感受性腫瘍を治
療する方法を提供するものである。
4アルキルまたは は水素、C1−C4アルキル、アミノ、ブロモ、フルオ
ロ、クロロまたはヨード;R5は各々独立して水素また
はC1−C4アルキルを表わす) で示される塩基の内いずれか1つを表わす〕 で示される化合物またはその薬学的に許容される塩の薬
学的に有効な量を、感受性腫瘍(新生物)を有する哺乳
類動物に投与することにより、該動物の感受性腫瘍を治
療する方法を提供するものである。
即ち、本発明は、感受性腫瘍の治療薬の製造業者に、式
(I)で示される化合物の利用を提示するものである。
(I)で示される化合物の利用を提示するものである。
本発明はまた、式(II): 〔式中、R6は水素またはC1−C4アルキル;R7は
式: (式中、QはN、C−(C2−C4アルキル)またはC
−アミノ;XはNまたはC−R4;R8は水素またはC
1−C4アルキル;R4は水素、C1−C4アルキル、
アミノ、ブロモ、フルオロ、クロロまたはヨードを表わ
す) で示されるピリミジン塩基またはプリン塩基の内の1つ
を表わす。たゞし、XがNの場合にのみ、R6とR8が
共に水素であり得る。〕 で示される新規な化合的またはその薬学的に許容し得る
塩を提供するものである。
式: (式中、QはN、C−(C2−C4アルキル)またはC
−アミノ;XはNまたはC−R4;R8は水素またはC
1−C4アルキル;R4は水素、C1−C4アルキル、
アミノ、ブロモ、フルオロ、クロロまたはヨードを表わ
す) で示されるピリミジン塩基またはプリン塩基の内の1つ
を表わす。たゞし、XがNの場合にのみ、R6とR8が
共に水素であり得る。〕 で示される新規な化合的またはその薬学的に許容し得る
塩を提供するものである。
さらに本発明は式(III): (式中、R6は水素またはC1−C4アルキル;R9は を表わす) で示される化合物またはその薬学的に許容し得る塩を提
供するものである。
供するものである。
さらにまた本発明は、上記の式(II)または式(III)で示
される化合物の製造方法であつて; a)式R7H(R7は前記定義に従う)で示されるピリ
ミジン塩基またはその保護された誘導体と、 式(IV): (式中、R6は前記定義に従う。) で示される炭水化物またはその誘導体とをカツプリング
させ、所望により、保護基を除去してピリミジン塩基生
産物を得、さらに、 b)塩基がプリン塩基である式(II)または式(III)の化
合物を必要とする場合には、化合物のプリン部分のC−
2および/またはC−6置換基がハロゲンである、対応
するプリンヌクレオシド化合物とアンモニアを反応さ
せ、所望により、得られた生成物をアルキル化すること
からなる製造方法を提供するものである。
される化合物の製造方法であつて; a)式R7H(R7は前記定義に従う)で示されるピリ
ミジン塩基またはその保護された誘導体と、 式(IV): (式中、R6は前記定義に従う。) で示される炭水化物またはその誘導体とをカツプリング
させ、所望により、保護基を除去してピリミジン塩基生
産物を得、さらに、 b)塩基がプリン塩基である式(II)または式(III)の化
合物を必要とする場合には、化合物のプリン部分のC−
2および/またはC−6置換基がハロゲンである、対応
するプリンヌクレオシド化合物とアンモニアを反応さ
せ、所望により、得られた生成物をアルキル化すること
からなる製造方法を提供するものである。
本発明はまた、哺乳類動物の感受性腫瘍の治療に有用な
医薬製剤であつて、式(II)または式(III)の化合物と、
適当な、薬学的に許容し得る担体、希釈剤または賦形剤
とを含有する医薬を提供するものである。
医薬製剤であつて、式(II)または式(III)の化合物と、
適当な、薬学的に許容し得る担体、希釈剤または賦形剤
とを含有する医薬を提供するものである。
さらにまた、本発明は、哺乳類に対する化学療法に用い
るための、式(II)または式(III)で示される化合物を提
供するものである。
るための、式(II)または式(III)で示される化合物を提
供するものである。
本発明に用いる化合物は、D−グリセルアルデヒド・ケ
トニドとC1−C4アルキル・ブロモジフルオロアセテ
ートとを反応させてアルキル・3−ジオキソラニル−
2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシプロピオネートを
得ることにより、好都合に調製される。このヒドロキシ
プロピオネートを加水分解してラクトンを得、このラク
トンを保護した後還元し、2−デスオキシ−2,2−ジ
フルオロリボースまたはキシロース誘導体を得る。この
加工物の水酸基に脱離基を付加し、得られた炭水化物を
適当な塩基と結合させる。こうして得られた保護された
ヌクレオシドを脱保護し、最終的に所望の化合物を得
る。全反応式を以下に図示する。
トニドとC1−C4アルキル・ブロモジフルオロアセテ
ートとを反応させてアルキル・3−ジオキソラニル−
2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシプロピオネートを
得ることにより、好都合に調製される。このヒドロキシ
プロピオネートを加水分解してラクトンを得、このラク
トンを保護した後還元し、2−デスオキシ−2,2−ジ
フルオロリボースまたはキシロース誘導体を得る。この
加工物の水酸基に脱離基を付加し、得られた炭水化物を
適当な塩基と結合させる。こうして得られた保護された
ヌクレオシドを脱保護し、最終的に所望の化合物を得
る。全反応式を以下に図示する。
(式中、R10およびR11は各々独立してC1−C3アル
キル、“Prot”はヒドロキシ保護基、“Leav”は脱離基
を表わす。) 一般に、2−デスオキシ−2,2−ジフルオロカーボハ
イドレートと塩基とのカツプリングの間に遊離の水酸基
を保護された水酸基の形にしておくことが好ましい。保
護基は、有機合成化学で通常用いられるものである。水
酸基部分に容易に付すことができ、また、反応終了時に
は容易に除去することができる保護基を選択すること
は、化学者にとつて日常的なことである。適当な基は、
標準的なテキスト類、例えば、「有機化学における保護
基(Protective Groups in Organic(Chemistry)」マ
ツコーミー(McOmie)編、プレナム・プレス(Plenam
Press)、ニユーヨーク(1973)、第3章;および
「有機合成における保護基(Protective Groups in
Organic Synthesis)」、グレーン(Greene)、ジヨーン
・ウイリイ・アンド・ソンズ(John Willy &Sons)、
ニユーヨーク(1981)、第2章、に記載されてい
る。
キル、“Prot”はヒドロキシ保護基、“Leav”は脱離基
を表わす。) 一般に、2−デスオキシ−2,2−ジフルオロカーボハ
イドレートと塩基とのカツプリングの間に遊離の水酸基
を保護された水酸基の形にしておくことが好ましい。保
護基は、有機合成化学で通常用いられるものである。水
酸基部分に容易に付すことができ、また、反応終了時に
は容易に除去することができる保護基を選択すること
は、化学者にとつて日常的なことである。適当な基は、
標準的なテキスト類、例えば、「有機化学における保護
基(Protective Groups in Organic(Chemistry)」マ
ツコーミー(McOmie)編、プレナム・プレス(Plenam
Press)、ニユーヨーク(1973)、第3章;および
「有機合成における保護基(Protective Groups in
Organic Synthesis)」、グレーン(Greene)、ジヨーン
・ウイリイ・アンド・ソンズ(John Willy &Sons)、
ニユーヨーク(1981)、第2章、に記載されてい
る。
一般的なヒドロキシ(水酸基)保護基には、ホルミル、 (C1−C4アルキル)、2−クロロアセチル、ベンジ
ル、ジフエニルメチル、トリフエニルメチル、4−ニト
ロベンジル、フエノキシカルボニル、t−ブチルの如き
C1−C4アルキル、メトキシメチル、テトラヒドロピ
ラニル、アリル、テトラヒドロチエニル、2−メトキシ
エトキシメチル、メトキシアセチル、フエノキシアセチ
ル、イソブチリル、エトキシカルボニル、およびベンジ
ルオキシカルボニルが含まれる。シリルヒドロキシ−保
護基は、その大多数が、水またはアルコールと接触する
と容易に切り離されてしまうので、特に好ましい。その
様な基として、特に、トリメチルシリル、同じく、イソ
プロピルジメチルシリル、メチルジイソプロピルシリル
またはトリイソプロピルシリルを挙げることができる。
t−ブチルジメチルシリル基の使用は特殊な例である
が、本発明の合成における保護基としては好ましい;こ
れは、切り離され難いので、水酸基から除くには、ハロ
ゲン化水酸基の様な試薬を用いる必要がある リボースまたはキシロース環の1位には水酸基がある。
これらの炭水化物と塩基とを反応させて本発明に用いる
化合物を得るためには、この1位に脱離基を配する必要
がある。この様な脱離基は、有機合成において一般に用
いられるものである。スルホネート類が好ましく、とり
わけメタンスルホネートが最も好ましい。その他の一般
的な脱離基、例えば、トルエンスルホネート、エタンス
ルホネート、イソプロパンスルホネート、4−メトキシ
ベンゼンスルホネート、4−ニトロベンゼンスルホネー
ト、2−クロロベンゼンスルホネート、クロロ、および
ブロモも用いることができる。
ル、ジフエニルメチル、トリフエニルメチル、4−ニト
ロベンジル、フエノキシカルボニル、t−ブチルの如き
C1−C4アルキル、メトキシメチル、テトラヒドロピ
ラニル、アリル、テトラヒドロチエニル、2−メトキシ
エトキシメチル、メトキシアセチル、フエノキシアセチ
ル、イソブチリル、エトキシカルボニル、およびベンジ
ルオキシカルボニルが含まれる。シリルヒドロキシ−保
護基は、その大多数が、水またはアルコールと接触する
と容易に切り離されてしまうので、特に好ましい。その
様な基として、特に、トリメチルシリル、同じく、イソ
プロピルジメチルシリル、メチルジイソプロピルシリル
またはトリイソプロピルシリルを挙げることができる。
t−ブチルジメチルシリル基の使用は特殊な例である
が、本発明の合成における保護基としては好ましい;こ
れは、切り離され難いので、水酸基から除くには、ハロ
ゲン化水酸基の様な試薬を用いる必要がある リボースまたはキシロース環の1位には水酸基がある。
これらの炭水化物と塩基とを反応させて本発明に用いる
化合物を得るためには、この1位に脱離基を配する必要
がある。この様な脱離基は、有機合成において一般に用
いられるものである。スルホネート類が好ましく、とり
わけメタンスルホネートが最も好ましい。その他の一般
的な脱離基、例えば、トルエンスルホネート、エタンス
ルホネート、イソプロパンスルホネート、4−メトキシ
ベンゼンスルホネート、4−ニトロベンゼンスルホネー
ト、2−クロロベンゼンスルホネート、クロロ、および
ブロモも用いることができる。
本発明に使用する化合物の合成に用いられる炭水化物
は、式: (式中、R10およびR11は上記の定義に従う)で示され
るD−グリセルアルデヒドケトニドを、C1−C4アル
キルブロモジフルオロアセテート、好ましくはそのエチ
ルエステルと反応させることにより、製造される。
は、式: (式中、R10およびR11は上記の定義に従う)で示され
るD−グリセルアルデヒドケトニドを、C1−C4アル
キルブロモジフルオロアセテート、好ましくはそのエチ
ルエステルと反応させることにより、製造される。
好ましいグリセルアルデヒド・ケトニドは、R10とR11が
共にメチルであるアセトニドである〔フイツシヤーおよ
びベール(Fischer and Baer)ヘルベチカ、シミカ、
アクタ(Helv.Chim.Acta)17、622(1934)
参照〕。エチルブロモジフルオロアセテートは、最初、
モレル(Morel)およびドーンス(Dawans)によつて製
造された〔テトラヘドロン(Tet.)、33 1445(1
977)〕。ケトニドとハロアセテートとの反応は、マグネ
シウム、好ましくは亜鉛等の活性化金属の存在下で行
う。活性化は、反応混合物に超音波エネルギーを適用す
る方法が最も容易である。その様な手段で活性化するこ
とにより、反応混合物中に少量の水が存在していること
が打ち消されてしまうので、無水条件を保持する必量が
なくなり、また、活性化金属を調製し、注意深く保存す
る必要もなくなる。しかしながら、所望により、当業者
にとつて日常的な方法によつて、金属を活性化してもよ
い。金属の最も好適な量は、当量程度である。
共にメチルであるアセトニドである〔フイツシヤーおよ
びベール(Fischer and Baer)ヘルベチカ、シミカ、
アクタ(Helv.Chim.Acta)17、622(1934)
参照〕。エチルブロモジフルオロアセテートは、最初、
モレル(Morel)およびドーンス(Dawans)によつて製
造された〔テトラヘドロン(Tet.)、33 1445(1
977)〕。ケトニドとハロアセテートとの反応は、マグネ
シウム、好ましくは亜鉛等の活性化金属の存在下で行
う。活性化は、反応混合物に超音波エネルギーを適用す
る方法が最も容易である。その様な手段で活性化するこ
とにより、反応混合物中に少量の水が存在していること
が打ち消されてしまうので、無水条件を保持する必量が
なくなり、また、活性化金属を調製し、注意深く保存す
る必要もなくなる。しかしながら、所望により、当業者
にとつて日常的な方法によつて、金属を活性化してもよ
い。金属の最も好適な量は、当量程度である。
この反応は、テトラヒドロフランやジエチルエーテルの
様なエーテル中、中程度の温度で行う。しかしながら、
クロロホルム、ジクロロメタンまたはトリクロロエタン
の如きハロゲン化アルカン類やベンゼン、トルエンおよ
びキシレンの如き芳香族溶媒等、該反応条件の下で不活
性な他の有機溶媒を溶いることもできる。温度は、約周
囲温度〜約150℃までの範囲とすることができるが、
約周囲温度〜約80℃であることが好ましい。数分ない
し数時間の反応時間で、経済上許容し得る収率を挙げる
ことができる。この反応は発熱反応であるから、反応の
規模や反応剤の添加速度に応じて混合物を冷却する必要
があることに注意しなければならない。
様なエーテル中、中程度の温度で行う。しかしながら、
クロロホルム、ジクロロメタンまたはトリクロロエタン
の如きハロゲン化アルカン類やベンゼン、トルエンおよ
びキシレンの如き芳香族溶媒等、該反応条件の下で不活
性な他の有機溶媒を溶いることもできる。温度は、約周
囲温度〜約150℃までの範囲とすることができるが、
約周囲温度〜約80℃であることが好ましい。数分ない
し数時間の反応時間で、経済上許容し得る収率を挙げる
ことができる。この反応は発熱反応であるから、反応の
規模や反応剤の添加速度に応じて混合物を冷却する必要
があることに注意しなければならない。
最初の反応の生成物は、式: (式中、R10およびR11は上記の定義に従う)で示され
るアルキル3−ジオキソラニル−2,2−ジフルオロ−
3−ヒドロキシプロピオネートである。
るアルキル3−ジオキソラニル−2,2−ジフルオロ−
3−ヒドロキシプロピオネートである。
3−R−ヒドロキシ中間体の、3−S−ヒドロキシエナ
ンチオマーに対する比率は通常、約3:1である。3−
R−ヒドロキシエナンチオマーは、その本来の立体配置
がリボース誘導体の生産上、好ましいという立体化学特
性を有しているので、第1工程の生産物として好適なエ
ナンチオマーである。一般に、シリカゲルクロマトグラ
フイーにかけ、0.5%メタノール含有クロロホルムを
用いて溶離することにより、この3−R−ヒドロキシエ
ナンチオマーを3−S−エナンチオマーから明瞭に分け
ることができる。
ンチオマーに対する比率は通常、約3:1である。3−
R−ヒドロキシエナンチオマーは、その本来の立体配置
がリボース誘導体の生産上、好ましいという立体化学特
性を有しているので、第1工程の生産物として好適なエ
ナンチオマーである。一般に、シリカゲルクロマトグラ
フイーにかけ、0.5%メタノール含有クロロホルムを
用いて溶離することにより、この3−R−ヒドロキシエ
ナンチオマーを3−S−エナンチオマーから明瞭に分け
ることができる。
いずれかの形のヒドロキシプロピオネートを、極めてゆ
るい条件下で加水分解し、式: で示されるラクトンを得る。
るい条件下で加水分解し、式: で示されるラクトンを得る。
加水分解工程を適切にコントロールして行うことによ
り、ケトニド基とエステル基とを切り離し、一工程でラ
クトンを得ることができる。加水分解試薬としては、中
程度に酸性のイオン交換樹脂が好ましく、中でもダウエ
ツクス(Dowex)50W−X12〔ダウケミカル社(Dow
Chemical Company〕が最も好ましい。その他の適度
な加水分解試薬を用いてもよいが、副生成物がより多く
なるかもしれない。例えば酢酸水溶液、あるいはその他
の比率的強い酸、即ち、プロピオン酸、ギ酸、クロル酢
酸またはシユウ酸等も加水分解に用いることができる。
り、ケトニド基とエステル基とを切り離し、一工程でラ
クトンを得ることができる。加水分解試薬としては、中
程度に酸性のイオン交換樹脂が好ましく、中でもダウエ
ツクス(Dowex)50W−X12〔ダウケミカル社(Dow
Chemical Company〕が最も好ましい。その他の適度
な加水分解試薬を用いてもよいが、副生成物がより多く
なるかもしれない。例えば酢酸水溶液、あるいはその他
の比率的強い酸、即ち、プロピオン酸、ギ酸、クロル酢
酸またはシユウ酸等も加水分解に用いることができる。
ラクトンのケト酸素を還元する前に、その水酸基を保護
しておく必要がある。選んだ保護基によつては、通常の
反応条件を採用する。例えば、t−ブチルジメチルシリ
ル基は、トリフルオロメタンスルホン酸塩の形で供給す
るのが最も好都合であり、ルチジンやピリジンの様な塩
基の存在下で保護反応を行う。アセチル、ベンゾイル等
のアシル保護基は、ラクトンと、アシルクロライド、ブ
ロマイド、シアニドまたはアジド等のアシル化剤とを反
応させることにより付加する。この反応は、ピリジン、
キノリンまたはイソキノリン等の塩素性溶媒、あるいは
トリエチルアミン、トリブチルアミンまたはメチルペピ
リジンの如き3級アミン中で好適に進む。この反応はま
た、3級アミン等の酸捕捉剤を加えておいた不活性溶媒
中で行つてもよい。4−ジメチルアミノピリジンまたは
4−ピロリジノピリジンの如きアシル加触媒も、所望に
より、用いることができる。水酸基に保護基を結合させ
るためのアシル化反応は、ー25℃〜100℃の適度な
温度で行う。その様なアシル化は、不活性な有機溶媒ま
たは無溶媒条件下、適当なカルボン酸の酸−触媒反応に
よつても行うことができる。硫酸、ポリリン酸、または
メタンスルホン酸の如き酸触媒を用いることができる。
しておく必要がある。選んだ保護基によつては、通常の
反応条件を採用する。例えば、t−ブチルジメチルシリ
ル基は、トリフルオロメタンスルホン酸塩の形で供給す
るのが最も好都合であり、ルチジンやピリジンの様な塩
基の存在下で保護反応を行う。アセチル、ベンゾイル等
のアシル保護基は、ラクトンと、アシルクロライド、ブ
ロマイド、シアニドまたはアジド等のアシル化剤とを反
応させることにより付加する。この反応は、ピリジン、
キノリンまたはイソキノリン等の塩素性溶媒、あるいは
トリエチルアミン、トリブチルアミンまたはメチルペピ
リジンの如き3級アミン中で好適に進む。この反応はま
た、3級アミン等の酸捕捉剤を加えておいた不活性溶媒
中で行つてもよい。4−ジメチルアミノピリジンまたは
4−ピロリジノピリジンの如きアシル加触媒も、所望に
より、用いることができる。水酸基に保護基を結合させ
るためのアシル化反応は、ー25℃〜100℃の適度な
温度で行う。その様なアシル化は、不活性な有機溶媒ま
たは無溶媒条件下、適当なカルボン酸の酸−触媒反応に
よつても行うことができる。硫酸、ポリリン酸、または
メタンスルホン酸の如き酸触媒を用いることができる。
アシル保護基は、例えば、ジシクロヘキシルカーボジイ
ミド、アシルイミダゾール類、ニトロフエノール類、ペ
ンタクロロフエノール、N−ヒドロキシスクシンイミド
および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール等の試薬との
反応によつて得られるエステルの如き、適当な酸の活性
なエステルを形成させることによつても付加することが
できる。
ミド、アシルイミダゾール類、ニトロフエノール類、ペ
ンタクロロフエノール、N−ヒドロキシスクシンイミド
および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール等の試薬との
反応によつて得られるエステルの如き、適当な酸の活性
なエステルを形成させることによつても付加することが
できる。
エーテル型の保護基はラクトンと、例えばジアゾメタ
ン、フエニルジアゾメタンまたはシリルジアゾメタンの
如き適当なジアゾ化合物とを反応させることによつて生
産される。その様な反応は、通常、酢酸エチルの如きエ
ステル類、ジルロロメタンやクロロホルムの如きハロゲ
ン化溶媒並びにジエチルエーテルやテトラヒドロフラン
の如きエーテル類等の溶媒中で行う。この工程は、通
常、約ー50℃〜約0℃の低温で行う。その様なエーテ
ル生成反応は、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルム
アミド、ヘキサメチルホスホラミド、アセトンまたはア
セトニトリルの様な溶媒中、トリメチルオキソスルホニ
ウム・ヒドロキシド、トリメチルスルホニウムヒドロキ
シおよびトリメチルセレノニウムヒドロキシドの如き試
薬の助けの下で行つてもよい。
ン、フエニルジアゾメタンまたはシリルジアゾメタンの
如き適当なジアゾ化合物とを反応させることによつて生
産される。その様な反応は、通常、酢酸エチルの如きエ
ステル類、ジルロロメタンやクロロホルムの如きハロゲ
ン化溶媒並びにジエチルエーテルやテトラヒドロフラン
の如きエーテル類等の溶媒中で行う。この工程は、通
常、約ー50℃〜約0℃の低温で行う。その様なエーテ
ル生成反応は、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルム
アミド、ヘキサメチルホスホラミド、アセトンまたはア
セトニトリルの様な溶媒中、トリメチルオキソスルホニ
ウム・ヒドロキシド、トリメチルスルホニウムヒドロキ
シおよびトリメチルセレノニウムヒドロキシドの如き試
薬の助けの下で行つてもよい。
上で議論したシリル保護基は、例えば適当なシリルカル
ボキサミドまたはビス(置換されたシリル−)カルボキ
サミド、あるいは適当に置換されたシラザンと反応させ
るという様な通常の方法で水酸基上に配される。適宜に
置換されたシリルメタンスルホネート類やシリルトルエ
ンスルホネート類等も有用である。反応に塩基性の溶媒
を用いない場合には、一般に反応混合物中に当量の塩基
が必要である。
ボキサミドまたはビス(置換されたシリル−)カルボキ
サミド、あるいは適当に置換されたシラザンと反応させ
るという様な通常の方法で水酸基上に配される。適宜に
置換されたシリルメタンスルホネート類やシリルトルエ
ンスルホネート類等も有用である。反応に塩基性の溶媒
を用いない場合には、一般に反応混合物中に当量の塩基
が必要である。
水酸基を保護した後、ラクトンのケト基酸素を還元して
アルコールとし、保護された2−デスオキシ−2,2−
ジフルオロリボースまたはキシロースを得る。最も好ま
しい還元剤はジイソブチルアルミニウムハイドライドで
あり、約ー100℃〜ー20℃の低温領域で用いる。酸
素原子の位置で開環する程、激しい条件を避けて還元を
行う様、極めて注意する必要がある。広範囲に用いられ
ているリチウムアルミニウムハイドライトの如く、他の
金属水素化物をも還元に用いることができるが、非常に
低い温度に保ち、温度が約ー20℃以上に上るまでに、
水素化物が確実に破壊されている様にしなければならな
い。従つて、還元工程には、トルエンの如く、凝固点が
非常に低い溶媒を用いる必要がある。もちろん、低級ア
ルカノール類、特にエタノールや、ジエチルエーテルの
如き他のエーテル類等のその他の溶媒を用いてもよい。
アルコールとし、保護された2−デスオキシ−2,2−
ジフルオロリボースまたはキシロースを得る。最も好ま
しい還元剤はジイソブチルアルミニウムハイドライドで
あり、約ー100℃〜ー20℃の低温領域で用いる。酸
素原子の位置で開環する程、激しい条件を避けて還元を
行う様、極めて注意する必要がある。広範囲に用いられ
ているリチウムアルミニウムハイドライトの如く、他の
金属水素化物をも還元に用いることができるが、非常に
低い温度に保ち、温度が約ー20℃以上に上るまでに、
水素化物が確実に破壊されている様にしなければならな
い。従つて、還元工程には、トルエンの如く、凝固点が
非常に低い溶媒を用いる必要がある。もちろん、低級ア
ルカノール類、特にエタノールや、ジエチルエーテルの
如き他のエーテル類等のその他の溶媒を用いてもよい。
塩基との反応を効率良く行うためには、炭水化物の1位
に適切な脱離基を配することが必要である。好ましい脱
離基はメタンスルホニルであり、この基を有する化合物
は、当量の適当な酸捕捉剤(例えば、トリエチルアミン
等)の存在下、メタンスルホニルクロライドと反応させ
ることにより、容易に得ることができる。他のスルホニ
ル脱離基も、適当なスルホニルハライドを同じ方法で反
応させることにより、得ることができる。
に適切な脱離基を配することが必要である。好ましい脱
離基はメタンスルホニルであり、この基を有する化合物
は、当量の適当な酸捕捉剤(例えば、トリエチルアミン
等)の存在下、メタンスルホニルクロライドと反応させ
ることにより、容易に得ることができる。他のスルホニ
ル脱離基も、適当なスルホニルハライドを同じ方法で反
応させることにより、得ることができる。
クロロまたはブロモ脱離基を用いるときは、無水酢酸、
あるいはその他のアセチル基供給源を、当量またはそれ
以上の酸捕捉剤の存在下で反応させて、まず1−アセテ
ート誘導体を調製する方法がしばしば便利である。次に
このアセテート基を、例えば約ー50℃〜約0℃という
低温で気体状の臭化水素または塩化水素で置換する。気
体のハロゲン化水素は、保護基、とりわけシリル保護基
を除去し易いので、この工程は、低温で行うと共に、増
加分が少量ですむ様、ハロゲン化水素をゆつくり加え
る。
あるいはその他のアセチル基供給源を、当量またはそれ
以上の酸捕捉剤の存在下で反応させて、まず1−アセテ
ート誘導体を調製する方法がしばしば便利である。次に
このアセテート基を、例えば約ー50℃〜約0℃という
低温で気体状の臭化水素または塩化水素で置換する。気
体のハロゲン化水素は、保護基、とりわけシリル保護基
を除去し易いので、この工程は、低温で行うと共に、増
加分が少量ですむ様、ハロゲン化水素をゆつくり加え
る。
本発明で用いる、プリン基質からなる塩基部分を含有す
る化合物は、3−および5−位に保護基を有する炭水化
物の1−ヒドロキシ同族体と塩基とをジエチルアゾジカ
ルボキシレートとトリフエニルホスフインとの存在下で
反応させることにより、首尾良く合成することができ
る。次いで、所望により、プリン基質に標準的な修飾を
施す。
る化合物は、3−および5−位に保護基を有する炭水化
物の1−ヒドロキシ同族体と塩基とをジエチルアゾジカ
ルボキシレートとトリフエニルホスフインとの存在下で
反応させることにより、首尾良く合成することができ
る。次いで、所望により、プリン基質に標準的な修飾を
施す。
本発明に係る化合物を得るのに用いられる塩基は当業者
既知であり、その合成については論ずるまでもない。し
かしながら、幾つかの塩基に含まれている1級アミノ基
は、この塩基を炭水化物と結合させる前に保護しておく
必要がある。既述のシリル基を含めて、t−ブトキシカ
ルボニル、ベンジルオキシカルボニル、4−メトキシベ
ンジルオキシカルボニル、4−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル、ホルミルまたはアセチル等の典型的な基を含
む、通常のアミノ保護基を用いる。
既知であり、その合成については論ずるまでもない。し
かしながら、幾つかの塩基に含まれている1級アミノ基
は、この塩基を炭水化物と結合させる前に保護しておく
必要がある。既述のシリル基を含めて、t−ブトキシカ
ルボニル、ベンジルオキシカルボニル、4−メトキシベ
ンジルオキシカルボニル、4−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル、ホルミルまたはアセチル等の典型的な基を含
む、通常のアミノ保護基を用いる。
塩基のケト酸素原子をエノール型に変換し、塩基の芳香
族性を一層高め、炭水化物が塩基を攻撃し易くすること
が好ましい。エノール加は、シリル保護基を得る方法に
より、最も好都合に行われる。上記の如く、通常のシリ
ル基をこの目的に用いることができる。
族性を一層高め、炭水化物が塩基を攻撃し易くすること
が好ましい。エノール加は、シリル保護基を得る方法に
より、最も好都合に行われる。上記の如く、通常のシリ
ル基をこの目的に用いることができる。
保護された炭水化物と塩基との反応は、約50℃〜約2
00℃の温度範囲において、無溶媒で行うのが好まし
い。しかしながら、ジメチルホルムアミド、ジメチルア
セトアミドまたはヘキサメチルホスホラミド等の比較的
高沸点の溶媒を用いることもできる。低沸点の溶媒が留
出しない様、加圧下でカツプリング反応を行う場合に
は、あらゆる、有用で不活性な溶媒を用いることができ
る。
00℃の温度範囲において、無溶媒で行うのが好まし
い。しかしながら、ジメチルホルムアミド、ジメチルア
セトアミドまたはヘキサメチルホスホラミド等の比較的
高沸点の溶媒を用いることもできる。低沸点の溶媒が留
出しない様、加圧下でカツプリング反応を行う場合に
は、あらゆる、有用で不活性な溶媒を用いることができ
る。
トリフルオロメタンスルホニルオキシシランの如き反応
開始剤を用いる場合には、カツプリング反応を低温で行
うことができる。約周囲温度から約100℃の温度範囲
内で、上記の如き通常の不活性溶媒を用いて行う。
開始剤を用いる場合には、カツプリング反応を低温で行
うことができる。約周囲温度から約100℃の温度範囲
内で、上記の如き通常の不活性溶媒を用いて行う。
反応の最終段階は、保護基の除去である。大多数のシリ
ル保護基は水またはアルコールと接触することで、容易
に切り離される。t−ブチルジメチルシリル保護基の除
去は、塩化水素ガスと接触させる等酸性条件を必要とす
る。
ル保護基は水またはアルコールと接触することで、容易
に切り離される。t−ブチルジメチルシリル保護基の除
去は、塩化水素ガスと接触させる等酸性条件を必要とす
る。
アシル保護基は、強塩基または中程度の強さの塩基(例
えばアルカリ金属ヒドロキシド)を用い、約周囲温度か
ら約100゜の温度で加水分解するだけで、除去され
る。各々の保護基について、少くとも1当量の塩基を必
要とする。その様な加水分解は、水酸基含有溶媒、特に
水性アルカノール中で行うのが好ましい。しかしなが
ら、この反応は、エチレングリコール等のポリオール
類、テトラヒドロフラン等のエーテル類、アセトンやメ
チルエチルケトンの如きケトン類、並びにジメチルスル
ホキシドその他の極性溶媒等、任意の有用な溶媒中で行
うこともできる。アシル保護基の開裂は、例えばナトリ
ウムメトキシド、カリウムt−ブトキシド、ヒドラジ
ン、ヒドロキシルアミン、アンモニア、アルカリ金属ア
ミド類並びにジエチルアミンの如き2級アミン類等、他
の塩基類を用いて行うこともできる。また、アシル保護
基は、メタンスルホン酸、塩酸、臭加水素酸、硫酸等の
酸触媒、または酸性イオン交換樹脂によつても除去する
ことができる。この様な加水分解は、混合物の還流温度
の如く比較的高温で行うのが好ましいが、特に強い酸を
用いるときには、周囲温度程度の低温で行うことも可能
である。
えばアルカリ金属ヒドロキシド)を用い、約周囲温度か
ら約100゜の温度で加水分解するだけで、除去され
る。各々の保護基について、少くとも1当量の塩基を必
要とする。その様な加水分解は、水酸基含有溶媒、特に
水性アルカノール中で行うのが好ましい。しかしなが
ら、この反応は、エチレングリコール等のポリオール
類、テトラヒドロフラン等のエーテル類、アセトンやメ
チルエチルケトンの如きケトン類、並びにジメチルスル
ホキシドその他の極性溶媒等、任意の有用な溶媒中で行
うこともできる。アシル保護基の開裂は、例えばナトリ
ウムメトキシド、カリウムt−ブトキシド、ヒドラジ
ン、ヒドロキシルアミン、アンモニア、アルカリ金属ア
ミド類並びにジエチルアミンの如き2級アミン類等、他
の塩基類を用いて行うこともできる。また、アシル保護
基は、メタンスルホン酸、塩酸、臭加水素酸、硫酸等の
酸触媒、または酸性イオン交換樹脂によつても除去する
ことができる。この様な加水分解は、混合物の還流温度
の如く比較的高温で行うのが好ましいが、特に強い酸を
用いるときには、周囲温度程度の低温で行うことも可能
である。
保護基がエーテル類である場合、エタンチオールや塩化
アルミニウムを用いる常法により除去する。
アルミニウムを用いる常法により除去する。
勿論、水酸基、アミノアシル基またはアルキル基を有す
る本発明の化合物の場合には、選択的な脱保護を行う
か、または、その様な基を除去し、標準的な条件下で選
択的な置換を行う。
る本発明の化合物の場合には、選択的な脱保護を行う
か、または、その様な基を除去し、標準的な条件下で選
択的な置換を行う。
どの反応段階に関しても、反応剤を通常の場合と異る
程、過剰に用いる必要はない。一般の有機合成と同様
に、1.05×(倍)〜2×の範囲内の、中程度に過剰
な量を用いることが好ましい。
程、過剰に用いる必要はない。一般の有機合成と同様
に、1.05×(倍)〜2×の範囲内の、中程度に過剰
な量を用いることが好ましい。
本発明に用いる化合物は薬学的に許容し得る酸付加塩を
形成し得る。その様な塩もまた本発明に包含されるもの
と解され、それらには、臭化水素酸塩、塩酸塩、モノ
−、ジー、トリりん酸エステル類、およびその様なりん
酸塩化合物のナトリウム塩、硫酸塩、ナトリウム塩、カ
リウム塩、リチウム塩、またはアンモニウム塩、並びに
その他、当業者周知の塩類が含まれる。“薬学的に許容
し得る塩”とは、温血動物の化学療法に有用な塩類を指
す。
形成し得る。その様な塩もまた本発明に包含されるもの
と解され、それらには、臭化水素酸塩、塩酸塩、モノ
−、ジー、トリりん酸エステル類、およびその様なりん
酸塩化合物のナトリウム塩、硫酸塩、ナトリウム塩、カ
リウム塩、リチウム塩、またはアンモニウム塩、並びに
その他、当業者周知の塩類が含まれる。“薬学的に許容
し得る塩”とは、温血動物の化学療法に有用な塩類を指
す。
本発明に用いる化合物の構造式はその立体化学を明らか
にするものではない。あらゆる立体配置をとる化合物が
有用であり、該化合物の立体化学を制限的なものと解す
べきでない。天然に生成するリボース、例えば、 で示される立体配置の化合物が好ましい。
にするものではない。あらゆる立体配置をとる化合物が
有用であり、該化合物の立体化学を制限的なものと解す
べきでない。天然に生成するリボース、例えば、 で示される立体配置の化合物が好ましい。
このリボースと塩基との連結部分は、以下の、 の如き立体位置であることが好ましい。
当業者ならば、本発明に用いるヌクレオシドの合成に使
用される塩基類がいかなるものであるか理解されるであ
ろうが、以下に本発明で使用し得る具体的なヌクレオシ
ドを挙げる。
用される塩基類がいかなるものであるか理解されるであ
ろうが、以下に本発明で使用し得る具体的なヌクレオシ
ドを挙げる。
1−(2,4−ジオキソ−1H,3H−ピリミジン−1
−イル)−2−デスオキシ−2,2−ジフルオロリボー
ス、 1−(4−アミノ−5−クロロ−2−オキソ−1H−ピ
リミジン−1−イル)−2−デスオキシ−2,2−ジフ
ルオロリボース 1−(4−アミノ−5−ブロモ−2−オキソ−1H−ピ
リミジン−1−イル)−2−デスオキシ−2,2−ジフ
ルオロリボース、 1−(4−アミノ−2−オキソ−1H−ピリミジン−1
−イル)−2−デスオキシ−2,2−ジフルオロリボー
ス 1−(4−アミノ−5−ヨード−2−オキソ−1H−ピ
リミジン−1−イル)−2−デスオキシ−2,2−ジフ
ルオロリボース、 1−(4−アミノ−5−メチル−2−オキソ−1H−ピ
リミジン−1−イル)−2−デスオキシ−2,2−ジフ
ルオロリボース、 1−(2−アミノ−6−オキソ−1H,9H−プリン−
9−イル)−2−デスオキシ−2,2−ジフルオロリボ
ース、 1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−2−デ
スオキシ−2,2−ジフルオロリボース、 1−(4−アミノ−5−フルオロ−2−オキソ−1H−
ピリミジン−1−イル)−2−デスオキシ−2,2−ジ
フルオロリボース、 1−(4−アミノ−5−クロロ−2−オキソ−1H−ピ
リミジン−1−イル)−2−デスオキシ−2,2−ジフ
ルオロキシロース、 1−(4−アミノ−2−オキソ−1H−ピリミジン−1
−イル)−2−デスオキシ−2,2−ジフルオロキシロ
ース、 1−(4−アミノ−5−フルオロ−2−オキソ−1H−
ピリミジン−1−イル)−2−デスオキシ−2,2−ジ
フルオロキシロース、 1−(4−アミノ−5−メチル−2−オキソ−1H−ピ
リミジン−1−イル)−2−デスオキシ−2,2−ジフ
ルオロキシロース、 1−(2−アミノ−6−オキソ−1H,9H−プリン−
9−イル)−2−デスオキシ−2,2−ジフルオロキシ
ロース、または 1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−2−デ
スオキシ−2,2−ジフルオロキシロース、あるいはそ
の薬学的に許容し得る塩類。
−イル)−2−デスオキシ−2,2−ジフルオロリボー
ス、 1−(4−アミノ−5−クロロ−2−オキソ−1H−ピ
リミジン−1−イル)−2−デスオキシ−2,2−ジフ
ルオロリボース 1−(4−アミノ−5−ブロモ−2−オキソ−1H−ピ
リミジン−1−イル)−2−デスオキシ−2,2−ジフ
ルオロリボース、 1−(4−アミノ−2−オキソ−1H−ピリミジン−1
−イル)−2−デスオキシ−2,2−ジフルオロリボー
ス 1−(4−アミノ−5−ヨード−2−オキソ−1H−ピ
リミジン−1−イル)−2−デスオキシ−2,2−ジフ
ルオロリボース、 1−(4−アミノ−5−メチル−2−オキソ−1H−ピ
リミジン−1−イル)−2−デスオキシ−2,2−ジフ
ルオロリボース、 1−(2−アミノ−6−オキソ−1H,9H−プリン−
9−イル)−2−デスオキシ−2,2−ジフルオロリボ
ース、 1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−2−デ
スオキシ−2,2−ジフルオロリボース、 1−(4−アミノ−5−フルオロ−2−オキソ−1H−
ピリミジン−1−イル)−2−デスオキシ−2,2−ジ
フルオロリボース、 1−(4−アミノ−5−クロロ−2−オキソ−1H−ピ
リミジン−1−イル)−2−デスオキシ−2,2−ジフ
ルオロキシロース、 1−(4−アミノ−2−オキソ−1H−ピリミジン−1
−イル)−2−デスオキシ−2,2−ジフルオロキシロ
ース、 1−(4−アミノ−5−フルオロ−2−オキソ−1H−
ピリミジン−1−イル)−2−デスオキシ−2,2−ジ
フルオロキシロース、 1−(4−アミノ−5−メチル−2−オキソ−1H−ピ
リミジン−1−イル)−2−デスオキシ−2,2−ジフ
ルオロキシロース、 1−(2−アミノ−6−オキソ−1H,9H−プリン−
9−イル)−2−デスオキシ−2,2−ジフルオロキシ
ロース、または 1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−2−デ
スオキシ−2,2−ジフルオロキシロース、あるいはそ
の薬学的に許容し得る塩類。
以下に実施例を挙げ、本発明をさらに詳しく説明する
が、本発明はこれに限定されるものではない。
が、本発明はこれに限定されるものではない。
実施例1 1−(4−アミノ−2−オキソ−1H−ピリミジン−1
−イル)−2−デスオキシ−2,2−ジフルオロリボー
ス 乾燥1,2−ジクロロエタン940ml中の3,5−ビス
(t−ブチルジメチルシロキシ)−1−メタンスルホニ
ルオキシ−2−デスオキシ−2,2−ジフルオロリボー
ス47.3g(0.1モル)に、ビスートリメチルシリ
ルN−アセチルシトシン48.0g(0.16モル)を
加え、次いで、トリフルオロメタンスルホニルオキシト
リメチルシラン39.23g(0.177モル)を加え
た。反応混合物を窒素雰囲気下に15時間還流し、室温
に冷却した後メタノール16mlを添加して希釈した。得
られた混合物を30分間撹拌し、次いで減圧下で最初の
約1/2容量まで濃縮し、氷中で冷却した。沈澱した固形
物を去し、液を10%の重炭酸ナトリウム約300
mlで1回およびブライン(食塩水)で1回振つた。有機
層を分離し、45℃で減圧濃縮乾燥した。残留物をアン
モニアを飽和させたメタノール1.3lに溶解し、得ら
れた溶液を一夜撹拌した。揮発物を45℃で減圧留去し
て残留物32gを得た。この残留物をメタノール275
mlに溶解し、得られた溶液にバイオラド(Biorad)陽イオ
ン交換樹脂(AG50W×8)100gを加えた。懸濁
液を周囲温度で一夜撹拌した。これを過して樹脂を回
収し、メタノール100mlで1回洗浄した。液を捨
て、樹脂をメタノール100mlおよび濃水酸化アンモニ
ウム50mlに懸濁した。この混合物を15分間、激しく
撹拌し、樹脂を過した。新たに調製したメタノール性
アンモニアを添加して、この過程を2回くり返した。塩
基性、メタノール性の液を合し、減圧下、45℃で蒸発
させて茶色の泡状物質13.8グラムを得た。この物質
を、ウオータース・プレプ(Waters Prep)500C18逆
相カラム、100%水で溶離するクロマトグラフイーに
付して、1−(4−アミノ−2−オキソ−1H−ピリミ
ジン−1−イル)−2−デスオキシ−2,2−ジフルオ
ロリボース1.26gを得た。
−イル)−2−デスオキシ−2,2−ジフルオロリボー
ス 乾燥1,2−ジクロロエタン940ml中の3,5−ビス
(t−ブチルジメチルシロキシ)−1−メタンスルホニ
ルオキシ−2−デスオキシ−2,2−ジフルオロリボー
ス47.3g(0.1モル)に、ビスートリメチルシリ
ルN−アセチルシトシン48.0g(0.16モル)を
加え、次いで、トリフルオロメタンスルホニルオキシト
リメチルシラン39.23g(0.177モル)を加え
た。反応混合物を窒素雰囲気下に15時間還流し、室温
に冷却した後メタノール16mlを添加して希釈した。得
られた混合物を30分間撹拌し、次いで減圧下で最初の
約1/2容量まで濃縮し、氷中で冷却した。沈澱した固形
物を去し、液を10%の重炭酸ナトリウム約300
mlで1回およびブライン(食塩水)で1回振つた。有機
層を分離し、45℃で減圧濃縮乾燥した。残留物をアン
モニアを飽和させたメタノール1.3lに溶解し、得ら
れた溶液を一夜撹拌した。揮発物を45℃で減圧留去し
て残留物32gを得た。この残留物をメタノール275
mlに溶解し、得られた溶液にバイオラド(Biorad)陽イオ
ン交換樹脂(AG50W×8)100gを加えた。懸濁
液を周囲温度で一夜撹拌した。これを過して樹脂を回
収し、メタノール100mlで1回洗浄した。液を捨
て、樹脂をメタノール100mlおよび濃水酸化アンモニ
ウム50mlに懸濁した。この混合物を15分間、激しく
撹拌し、樹脂を過した。新たに調製したメタノール性
アンモニアを添加して、この過程を2回くり返した。塩
基性、メタノール性の液を合し、減圧下、45℃で蒸発
させて茶色の泡状物質13.8グラムを得た。この物質
を、ウオータース・プレプ(Waters Prep)500C18逆
相カラム、100%水で溶離するクロマトグラフイーに
付して、1−(4−アミノ−2−オキソ−1H−ピリミ
ジン−1−イル)−2−デスオキシ−2,2−ジフルオ
ロリボース1.26gを得た。
NMR(CD3OD、90mHz、δ)3.7−4.65(m、
4H)、4.83(s、4H)、5.97(d、J=8
Hz、1H)、6.24(t、J=7Hz、1H)、7.8
8(d、J=8Hz、1H)。
4H)、4.83(s、4H)、5.97(d、J=8
Hz、1H)、6.24(t、J=7Hz、1H)、7.8
8(d、J=8Hz、1H)。
マス・スペクトルm/e=263=P 実施例2 1−(4−アミノ−5−ヨード−2−オキソ−1H−ピ
リミジン−1−イル)−2−デスオキシ−2,2−ジフ
ルオロリボース 乾燥1,2−ジクロロエタン35ml中の3,5−ビス
(t−ブチルジメチルシロキシ)−1−メタンスルホニ
ルオキシ−2−デスオキシ−2,2−ジフルオロリボー
ス1.99g(0.0042モル)に、トリス−トリメ
チルシリル−5−ヨードシトシン2.08g(0.00
46モル)を加え、次いで、トリフルオロメタンスルホ
ニルオキシトリメチルシラン1.11g(0.005モ
ル)を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で約16時間
還流し、室温に冷却した。この反応混合物にメタノール
5mlを加え、更に30分間撹拌した。混合物を過し、
沈澱した固形物を去した。液を減圧下で蒸発乾固
し、得られた残留物を、無水臭化水素を飽和させたジク
ロロメタン20mlに溶解した。この混合物を約3時間撹
拌した。揮発物を45℃で減圧した留去した。残留物を
水15mlに溶解して10%の重炭酸ナトリウムでpH7〜
8に中和し、得られた溶液を酢酸エチル10mlで1回洗
浄した。水層を2mlづつ、ワツトマン・プレプ(Whatma
n Prep)ODS−3逆相カラム、水/メタノール(9:
1、V:V)で溶離するクロマトグラフイーにかけて1
−(4−アミノ−5−ヨード−2−オキソ−1H−ピリ
ミジン−1−イル)−2−デスオキシ−2,2−ジフル
オロリボース30mgを得た。
リミジン−1−イル)−2−デスオキシ−2,2−ジフ
ルオロリボース 乾燥1,2−ジクロロエタン35ml中の3,5−ビス
(t−ブチルジメチルシロキシ)−1−メタンスルホニ
ルオキシ−2−デスオキシ−2,2−ジフルオロリボー
ス1.99g(0.0042モル)に、トリス−トリメ
チルシリル−5−ヨードシトシン2.08g(0.00
46モル)を加え、次いで、トリフルオロメタンスルホ
ニルオキシトリメチルシラン1.11g(0.005モ
ル)を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で約16時間
還流し、室温に冷却した。この反応混合物にメタノール
5mlを加え、更に30分間撹拌した。混合物を過し、
沈澱した固形物を去した。液を減圧下で蒸発乾固
し、得られた残留物を、無水臭化水素を飽和させたジク
ロロメタン20mlに溶解した。この混合物を約3時間撹
拌した。揮発物を45℃で減圧した留去した。残留物を
水15mlに溶解して10%の重炭酸ナトリウムでpH7〜
8に中和し、得られた溶液を酢酸エチル10mlで1回洗
浄した。水層を2mlづつ、ワツトマン・プレプ(Whatma
n Prep)ODS−3逆相カラム、水/メタノール(9:
1、V:V)で溶離するクロマトグラフイーにかけて1
−(4−アミノ−5−ヨード−2−オキソ−1H−ピリ
ミジン−1−イル)−2−デスオキシ−2,2−ジフル
オロリボース30mgを得た。
NMR(CD3OD、90mHz、δ)3.47−4.66
(m、4H)、4.78(s、4H)、6.14(t、
J=7Hz、1H)、8.32(s、1H)。
(m、4H)、4.78(s、4H)、6.14(t、
J=7Hz、1H)、8.32(s、1H)。
マス・スペクトル m/e=389=P。
実施例3 1−(2,4−ジオキソ=1H,3H−ピリミジン−1
−イル)−2−デスオキシ−2,2−ジフルオロリボー
ス 氷酢酸16mlおよび水4mlに1−(4−アミノ−2−オ
キソ−1H−ピリミジン−1−イル)−2−デスオキシ
−2,2−ジフルオロリボース190mg(0.0007
モル)を入れた溶液を、約24時間還流した。この反応
混合物を周囲温度に冷却した後、揮発物を約60゜〜7
0゜で減圧留去した。次いで残留物にトルエン5.0ml
を加えて撹拌し、得られた溶液を蒸発させる操作を、数
回行なつた。残留物をメタノール12mlに溶解し、得ら
れた混合物をー15℃に冷却して無水アンモニアを飽和
させた後、溶液を周囲温度で一夜撹拌した。揮発物を4
5℃で減圧留去し、次いで、残留物を熱水約5.0mlに
懸濁し、不溶性の物質を去した。液をワットマン
(Whatman)の50cmパーテイシルODS−3逆相カラ
ム、水/メタノール(9:1、V:V)で溶離するクロ
マトグラフイーに付し、未反応の出発物質少量を含有し
ている生成物0.05gを得た。未反応の出発物質は、
塩化メチレン/メタノール(9:1、V:V)の溶媒溶
液約5.0mlにこの混合液0.05gを入れた溶液を、
ウオータース・シリカ・セプーパツク(Waters Silica
Sep-Pak)に通して除いた。溶出した液を減圧下に4
5℃で蒸発させ、1−(2,4−ジオキソ−1H,3H
−ピリミジン−1−イル)−2−デスオキシ−2,2−
ジフルオロリボース0.036gを得た。
−イル)−2−デスオキシ−2,2−ジフルオロリボー
ス 氷酢酸16mlおよび水4mlに1−(4−アミノ−2−オ
キソ−1H−ピリミジン−1−イル)−2−デスオキシ
−2,2−ジフルオロリボース190mg(0.0007
モル)を入れた溶液を、約24時間還流した。この反応
混合物を周囲温度に冷却した後、揮発物を約60゜〜7
0゜で減圧留去した。次いで残留物にトルエン5.0ml
を加えて撹拌し、得られた溶液を蒸発させる操作を、数
回行なつた。残留物をメタノール12mlに溶解し、得ら
れた混合物をー15℃に冷却して無水アンモニアを飽和
させた後、溶液を周囲温度で一夜撹拌した。揮発物を4
5℃で減圧留去し、次いで、残留物を熱水約5.0mlに
懸濁し、不溶性の物質を去した。液をワットマン
(Whatman)の50cmパーテイシルODS−3逆相カラ
ム、水/メタノール(9:1、V:V)で溶離するクロ
マトグラフイーに付し、未反応の出発物質少量を含有し
ている生成物0.05gを得た。未反応の出発物質は、
塩化メチレン/メタノール(9:1、V:V)の溶媒溶
液約5.0mlにこの混合液0.05gを入れた溶液を、
ウオータース・シリカ・セプーパツク(Waters Silica
Sep-Pak)に通して除いた。溶出した液を減圧下に4
5℃で蒸発させ、1−(2,4−ジオキソ−1H,3H
−ピリミジン−1−イル)−2−デスオキシ−2,2−
ジフルオロリボース0.036gを得た。
NMR(CD3OD、90mHz、δ)3.54−4.48
(m、4H)、4.83(s、3H)、5.69(d、
J=8Hz、1H)、6.10(dd、J=7Hz、9Hz、
1H)、7.8(d、J=8Hz、1H)。
(m、4H)、4.83(s、3H)、5.69(d、
J=8Hz、1H)、6.10(dd、J=7Hz、9Hz、
1H)、7.8(d、J=8Hz、1H)。
マス・スペクトルm/e=264=P 実施例4 1−(4−アミノ−5−メチル−2−オキソ−1H−ピ
リミジン−1−イル)−2−デスオキシ−2,2−ジフ
ルオロリボース 乾燥塩化メチレン37mlに3.5−ビス(t−ブチルジ
メチルシリルオキシ)−1−メタンスルホニルオキシ−
2−デスオキシ−2,2−ジフルオロリボース1.86
0g((0.0039モル)、ビス−トリメチルシリル
−5−メチルシトシン1.87g(0.0055モル)
およびトリフルオロメタンスルホニルオキシトリメチル
シラン1.34g(0.006モル)を入れた溶液を一
夜撹拌した。反応混合物を周室温に冷却した後、メタノ
ール1.0mlを加えた。沈澱した固形物を取し、液
を減圧下に45℃で蒸発させた。残留物を水20mlに溶
解し、得られた溶液を50℃で約10mlに減圧濃縮する
と、この時点で沈澱が生成した。沈澱した固形物を取
し、液を50℃で減圧濃縮して残留物2.2gを得
た。この残留物に数回、温アセトン10mlを加えて粉砕
した。有機層をデカントして合し、45℃で減圧留去し
て黄色の油状物1.67gを得た。この物質をメタノー
ル/水(V:V、1:1)15mlに溶解し、得られた溶
液にバイオラド(Biorad)AG50WX8を5.0g加
えて一夜撹拌した。この懸濁液に無水アンモニアを飽和
させ、10分間撹拌した。樹脂を取し、メタノール/
アンモニア(V:V、2:1)30mlに懸濁し、次い
で、この溶液を10分間撹拌した。樹脂を減圧過で集
め、塩基性の液を合して50℃で減圧濃縮し、オレン
ジ色の油状物の1.5gを得た。この油状物を水10ml
に取り、2.0mlづつワツトマン・パーテイシルODS
−3の50cm逆相プレプカラムで、水を溶離剤としてク
ロマトグラフイーを行い、1−(4−アミノ−5−メチ
ル−2−オキソ−1H−ピリミジン−1−イル)−2−
デスオキシ−2,2−ジフルオロリボース0.07gを
得た。
リミジン−1−イル)−2−デスオキシ−2,2−ジフ
ルオロリボース 乾燥塩化メチレン37mlに3.5−ビス(t−ブチルジ
メチルシリルオキシ)−1−メタンスルホニルオキシ−
2−デスオキシ−2,2−ジフルオロリボース1.86
0g((0.0039モル)、ビス−トリメチルシリル
−5−メチルシトシン1.87g(0.0055モル)
およびトリフルオロメタンスルホニルオキシトリメチル
シラン1.34g(0.006モル)を入れた溶液を一
夜撹拌した。反応混合物を周室温に冷却した後、メタノ
ール1.0mlを加えた。沈澱した固形物を取し、液
を減圧下に45℃で蒸発させた。残留物を水20mlに溶
解し、得られた溶液を50℃で約10mlに減圧濃縮する
と、この時点で沈澱が生成した。沈澱した固形物を取
し、液を50℃で減圧濃縮して残留物2.2gを得
た。この残留物に数回、温アセトン10mlを加えて粉砕
した。有機層をデカントして合し、45℃で減圧留去し
て黄色の油状物1.67gを得た。この物質をメタノー
ル/水(V:V、1:1)15mlに溶解し、得られた溶
液にバイオラド(Biorad)AG50WX8を5.0g加
えて一夜撹拌した。この懸濁液に無水アンモニアを飽和
させ、10分間撹拌した。樹脂を取し、メタノール/
アンモニア(V:V、2:1)30mlに懸濁し、次い
で、この溶液を10分間撹拌した。樹脂を減圧過で集
め、塩基性の液を合して50℃で減圧濃縮し、オレン
ジ色の油状物の1.5gを得た。この油状物を水10ml
に取り、2.0mlづつワツトマン・パーテイシルODS
−3の50cm逆相プレプカラムで、水を溶離剤としてク
ロマトグラフイーを行い、1−(4−アミノ−5−メチ
ル−2−オキソ−1H−ピリミジン−1−イル)−2−
デスオキシ−2,2−ジフルオロリボース0.07gを
得た。
NMR(CD3OD、90mHz、δ)1.94(s、3H)、
3.53−4.62(m、4H)、4.75(s、4
H)、6.17(t、J=8Hz、1H)、7.67
(s、1H)。
3.53−4.62(m、4H)、4.75(s、4
H)、6.17(t、J=8Hz、1H)、7.67
(s、1H)。
マス・スペクトル m/e=277=P 実施例5 1−(4−アミノ−2−オキソ−1H−ピリミジン−1
−イル)−2−デスオキシ−2,2−ジフルオロキシロ
ース 窒素雰囲気下で、乾燥塩化メチレン300ml中の3,5
−ビス(t−ブチルジメチルシロキシ)−1−メタンス
ルホニルオキシ−2−デスオキシ−2,2−ジフルオロ
キシロース17.89g(0.0375モル)に、トリ
ス−トリメチルシトシン23.0g(0.063モル)
を加え、次いで、トリフルオロメタンスルホニルオキシ
トリメチルシラン10.84g(0.0488モル)を
加えた。この溶液を一夜還流して室温に冷却した。この
反応混合物にメタノール20mlを加え、得られた溶液を
約1時間、激しく撹拌した。沈澱した固形物を取し、
液に水100mlを加え、この懸濁液を30分間激しく
撹拌した。有機層を分離し、45℃で減圧濃縮して茶色の
油状物を11.2gを得た。この油状物をメタノール9
5mlに溶解してバイオラド(Biorad)AG50WX8陽
イオン交換樹脂33gを加え、この懸濁液を周囲温度で
一夜撹拌した。樹脂を取してメタノール50mlで洗浄
した後、メタノール/アンモニア(V:V、1:1)溶
液100ml中に入れ、激しく撹拌した。樹脂を取し、
再びこの溶液中で撹拌した。樹脂を去し、塩基性の
液を合して50℃で減圧濃縮し、黄色の残留物2.09
gを得た。この物質を水25mlに懸濁し、15分間激し
く撹拌した。不溶性の沈澱を過して化合物A0.25
0gを得た。次いで液を50℃で減圧濃縮し、化合物
B0.86gを得た。化合物Aをメタノール20mlに溶解
し、バイオラドAG50WX8を加えて周囲温度で3日
間撹拌した。樹脂を取し、メタノール/濃水酸化アン
モニウム(V:V、1:1)溶液30mlにスラリー化し
た。過して樹脂を集め、液を50℃で減圧濃縮して
1−(2−デスオキシ−2,2−ジフルオロ−β−D−
キシロフラノシル)シトシン0.14gを得た。
−イル)−2−デスオキシ−2,2−ジフルオロキシロ
ース 窒素雰囲気下で、乾燥塩化メチレン300ml中の3,5
−ビス(t−ブチルジメチルシロキシ)−1−メタンス
ルホニルオキシ−2−デスオキシ−2,2−ジフルオロ
キシロース17.89g(0.0375モル)に、トリ
ス−トリメチルシトシン23.0g(0.063モル)
を加え、次いで、トリフルオロメタンスルホニルオキシ
トリメチルシラン10.84g(0.0488モル)を
加えた。この溶液を一夜還流して室温に冷却した。この
反応混合物にメタノール20mlを加え、得られた溶液を
約1時間、激しく撹拌した。沈澱した固形物を取し、
液に水100mlを加え、この懸濁液を30分間激しく
撹拌した。有機層を分離し、45℃で減圧濃縮して茶色の
油状物を11.2gを得た。この油状物をメタノール9
5mlに溶解してバイオラド(Biorad)AG50WX8陽
イオン交換樹脂33gを加え、この懸濁液を周囲温度で
一夜撹拌した。樹脂を取してメタノール50mlで洗浄
した後、メタノール/アンモニア(V:V、1:1)溶
液100ml中に入れ、激しく撹拌した。樹脂を取し、
再びこの溶液中で撹拌した。樹脂を去し、塩基性の
液を合して50℃で減圧濃縮し、黄色の残留物2.09
gを得た。この物質を水25mlに懸濁し、15分間激し
く撹拌した。不溶性の沈澱を過して化合物A0.25
0gを得た。次いで液を50℃で減圧濃縮し、化合物
B0.86gを得た。化合物Aをメタノール20mlに溶解
し、バイオラドAG50WX8を加えて周囲温度で3日
間撹拌した。樹脂を取し、メタノール/濃水酸化アン
モニウム(V:V、1:1)溶液30mlにスラリー化し
た。過して樹脂を集め、液を50℃で減圧濃縮して
1−(2−デスオキシ−2,2−ジフルオロ−β−D−
キシロフラノシル)シトシン0.14gを得た。
NMR(CD3OD、90mHz、δ)3.72−4.34(m、
4H)、4.78(s、4H)、5.86(d、J=8Hz、
1H)、6.17(d、J=H15Hz、1H)、7.78
(d、J=8Hz、1H)。
4H)、4.78(s、4H)、5.86(d、J=8Hz、
1H)、6.17(d、J=H15Hz、1H)、7.78
(d、J=8Hz、1H)。
マス・スペクトルm/e=263=P。
化合物Bを、ワツトマンの50cmODS−3逆相プレプ
カラム、水/メタノール(V:V、1:1)で溶離する
クロマトグラフイーにかけて1−(2−デスオキシ−
2,2−ジフルオロ−α−D−キシロフラノシル)シト
シン0.06gを得た。
カラム、水/メタノール(V:V、1:1)で溶離する
クロマトグラフイーにかけて1−(2−デスオキシ−
2,2−ジフルオロ−α−D−キシロフラノシル)シト
シン0.06gを得た。
NMR(CD3OD、90mHz、δ):3.53−3.9
(m、2H)、4.1−4.57(m、2H)、4.8
3(s、4H)、5.9(d、J=8Hz、1H)、6.
3(dd、J=7Hz、12Hz、1H)、7.55(d、
J=HHz、1H)。
(m、2H)、4.1−4.57(m、2H)、4.8
3(s、4H)、5.9(d、J=8Hz、1H)、6.
3(dd、J=7Hz、12Hz、1H)、7.55(d、
J=HHz、1H)。
マス・スペクトル m/e=263=P。
実施例6 1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−2−デ
スオキシ−2,2−ジフルオロリボース A.1−(6−クロロ−9H−プリン−9−イル)−
3,5−ビス(t−ブチルジメチルシロキシ)−2−デ
スオキシ−2,2−ジフルオロリボース テトラヒドロフラン50ml中に6−クロロプリン0.7
7g(5.0ミリモル)を入れた溶液に、トリフエニル
ホスフイン1.31g(5.0ミリモル)およびジメチ
ルアゾジカルボキシレート0.87g(5.0ミリモ
ル)を加えた。この溶液にテトラヒドロフラン中の3,
5−ビス(t−ブチルジメチルシロキシ)−1−ヒドロ
キシ−2−デスオキシ−2,2−ジフルオロリボース
1.99g(5.0ミリモル)の溶液を加えた。反応混
合物を室温で約60時間撹拌し、この反応混合物に更に
3,5−ビス(t−ブチルジメチルシロキシ)−1−ヒ
ドロキシ−2−デスオキシ−2,2−ジフルオロリボー
ス0.66g(1.7ミリモル)を加えた。混合物を室
温で更に6時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残留物を
少量のジエチルエーテル中に入れて一夜撹拌した。沈澱
した固形物を減圧過により除去し、液を減圧下で濃
縮乾固した。残留物を、シリカ70gを使用してクロロ
ホルムで溶離するクロマトグラフイーに付した。主要成
分を含有するフラクシヨンを合して溶媒を蒸発させ、1
−(6−クロロ−9H−プリン−9−イル)−3,5−
ビス(t−ブチルジメチルシロキシ)−2−デスオキシ
−2,2−ジフルオロリボース1.0gを得た。生成物
の構造は、NMRで確認した。マス・マス・スペクトル
=477〔534−(t−ブチル)〕 B.1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−
3,5−ビス(t−ブチルジメチルシロキシ)−2−デ
スオキシ−2,2−ジフルオロリボース 無水エタノール75mlに1−(6−クロロ−9H−プリ
ン−9−イル)−3,5−ビス(t−ブチルジメチルシ
ロキシ)−2−デスオキシ−2,2−ジフルオロリボー
ス0.5g(0.936ミリモル)を溶解した溶液に、
約0℃で無水アンモニアを飽和させた。反応フラスコを
密封し、混合物を室温に温めた。混合物を室温で約72
時間撹拌し、揮発物を減圧留去して1−(6−アミノ−
9H−プリン−9−イル)−3,5−ビス(t−ブチル
ジメチルシロキシ)−2−デスオキシ−2,2−ジフル
オロリボース420mgを得た。
スオキシ−2,2−ジフルオロリボース A.1−(6−クロロ−9H−プリン−9−イル)−
3,5−ビス(t−ブチルジメチルシロキシ)−2−デ
スオキシ−2,2−ジフルオロリボース テトラヒドロフラン50ml中に6−クロロプリン0.7
7g(5.0ミリモル)を入れた溶液に、トリフエニル
ホスフイン1.31g(5.0ミリモル)およびジメチ
ルアゾジカルボキシレート0.87g(5.0ミリモ
ル)を加えた。この溶液にテトラヒドロフラン中の3,
5−ビス(t−ブチルジメチルシロキシ)−1−ヒドロ
キシ−2−デスオキシ−2,2−ジフルオロリボース
1.99g(5.0ミリモル)の溶液を加えた。反応混
合物を室温で約60時間撹拌し、この反応混合物に更に
3,5−ビス(t−ブチルジメチルシロキシ)−1−ヒ
ドロキシ−2−デスオキシ−2,2−ジフルオロリボー
ス0.66g(1.7ミリモル)を加えた。混合物を室
温で更に6時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残留物を
少量のジエチルエーテル中に入れて一夜撹拌した。沈澱
した固形物を減圧過により除去し、液を減圧下で濃
縮乾固した。残留物を、シリカ70gを使用してクロロ
ホルムで溶離するクロマトグラフイーに付した。主要成
分を含有するフラクシヨンを合して溶媒を蒸発させ、1
−(6−クロロ−9H−プリン−9−イル)−3,5−
ビス(t−ブチルジメチルシロキシ)−2−デスオキシ
−2,2−ジフルオロリボース1.0gを得た。生成物
の構造は、NMRで確認した。マス・マス・スペクトル
=477〔534−(t−ブチル)〕 B.1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−
3,5−ビス(t−ブチルジメチルシロキシ)−2−デ
スオキシ−2,2−ジフルオロリボース 無水エタノール75mlに1−(6−クロロ−9H−プリ
ン−9−イル)−3,5−ビス(t−ブチルジメチルシ
ロキシ)−2−デスオキシ−2,2−ジフルオロリボー
ス0.5g(0.936ミリモル)を溶解した溶液に、
約0℃で無水アンモニアを飽和させた。反応フラスコを
密封し、混合物を室温に温めた。混合物を室温で約72
時間撹拌し、揮発物を減圧留去して1−(6−アミノ−
9H−プリン−9−イル)−3,5−ビス(t−ブチル
ジメチルシロキシ)−2−デスオキシ−2,2−ジフル
オロリボース420mgを得た。
マス・スペクトル=458〔515−(t−ブチル)〕 C.塩化メチレン25mlに1−(6−アミノ−9H−プ
リン−9−イル)−3,5−ビス(t−ブチルジメチル
シロキシ)−2−デスオキシ−2,2−ジフルオロリボ
ース100mg(0.194ミリモル)を溶解した溶液を
氷浴中で約0℃に冷却し、気体の無水臭化水素を飽和さ
せた。混合物を約0℃で約4時間撹拌し、この反応混合
物に窒素を通気した。混合物を過し、集められた固形
物をメタノールで洗浄して固形物110mgを得た。この
固形物をHPLCで精製してβ−1−(6−アミノ−9
H−プリン−9−イル)−2−デスオキシ−2,2−ジ
フルオロリボース12.1mgを得た。
リン−9−イル)−3,5−ビス(t−ブチルジメチル
シロキシ)−2−デスオキシ−2,2−ジフルオロリボ
ース100mg(0.194ミリモル)を溶解した溶液を
氷浴中で約0℃に冷却し、気体の無水臭化水素を飽和さ
せた。混合物を約0℃で約4時間撹拌し、この反応混合
物に窒素を通気した。混合物を過し、集められた固形
物をメタノールで洗浄して固形物110mgを得た。この
固形物をHPLCで精製してβ−1−(6−アミノ−9
H−プリン−9−イル)−2−デスオキシ−2,2−ジ
フルオロリボース12.1mgを得た。
NMR(CD3OD、30mHz、δ):3.8−4.65
(m、4H)、4.83(bs、4H)、6.33(d
d、1H)、8.22(s、1H)、8.4(s、1
H)。
(m、4H)、4.83(bs、4H)、6.33(d
d、1H)、8.22(s、1H)、8.4(s、1
H)。
マス・スペクトルm/e=287 実施例7 A.1−(2,6−ジクロロ−9H−プリン−9−イ
ル)−3,5−ビス(t−ブチルジメチルシロキシ)−
2−デスオキシ−2,2−ジフルオロリボース テトラヒドロフラン100ml中、2,6−ジクロロプリ
ン1.89g(10.0ミリモル)の溶液に、トリフエ
ニルホスフイン2.62g(10.0ミリモル)および
ジエチルアゾジカルボキシレート1.74g(10.0
ミリモル)を加えた。この混合液に、テトラヒドロフラ
ン25ml中に3,5−ビス(t−ブチルジメチルシロキ
シ)−1−ヒドロキシ−デスオキシ−2,2−ジフルオ
ロリボース3.98g(10.0ミリモル)を入れた溶
液を加えて室温で一夜撹拌した。沈澱した固形物を減圧
過して除き、液を減圧濃縮した。残留物をジエチル
エーテル100mlに溶解し、溶液を室温で一夜撹拌し
た。混合物を過し、液を減圧蒸発乾固した。残留物
を酢酸エチル25mlに溶解し、この混合物を冷蔵庫に放
置した。次いで、混合物を過し、液をヘキサン/酢
酸エチル(4/1、V/V)で溶離するHPLCクロマ
トグラフイーに付した。最初のクロモフオア含有フラク
シヨンを合し、溶媒を蒸発させて1−(2,6−ジクロ
ロ−9H−プリン−9−イル)−3,5−ビス(t−ブ
チルジメチルシロキシ)−2−デスオキシ−2,2−ジ
フルオロリボース2.5gを得た。m/e=〔568−
(t−ブチル)〕=511 B.1(2−クロロ−6−オキソ−1H,9H−プリン
−9−イル)−2−デスオキシ−2,2−ジフルオロリ
ボースおよび1−(2−クロロ−6−ブロモ−9H−プ
リン−9−イル)−2−デスオキシ−2,2−ジフルオ
ロリボース 塩化メチレン100mlに1−(2,6−ジクロロ−9H
−プリン−9−イル)−3,5−ビス(t−ブチルジメ
チルシロキシ)−2−デスオキシ−2,2−ジフルオロ
リボース0.5g(0.88ミリモル)を溶解して約0
℃に冷却した溶液に、気体の無水臭化水素を飽和させ
た。この混合物を0℃で約7時間撹拌し、次いで、室温
で約16時間撹拌した。混合物を過し、沈澱していた
固形物をメタノールに溶解した。メタノール性の溶液を
減圧濃縮して淡黄色固形物の、1−(2−クロロ−6−
オキソ−1H,9H−プリン−9−イル)−2−デスオ
キシ−2,2−ジフルリオロリボースおよび1−(2−
クロロ−6−ブロモ−9H−プリン−9−イル)−2−
デスオキシ−2,2−ジフルオロリボースの混合物16
0mgを得た。m/eは、それぞれ322および386で
あつた。
ル)−3,5−ビス(t−ブチルジメチルシロキシ)−
2−デスオキシ−2,2−ジフルオロリボース テトラヒドロフラン100ml中、2,6−ジクロロプリ
ン1.89g(10.0ミリモル)の溶液に、トリフエ
ニルホスフイン2.62g(10.0ミリモル)および
ジエチルアゾジカルボキシレート1.74g(10.0
ミリモル)を加えた。この混合液に、テトラヒドロフラ
ン25ml中に3,5−ビス(t−ブチルジメチルシロキ
シ)−1−ヒドロキシ−デスオキシ−2,2−ジフルオ
ロリボース3.98g(10.0ミリモル)を入れた溶
液を加えて室温で一夜撹拌した。沈澱した固形物を減圧
過して除き、液を減圧濃縮した。残留物をジエチル
エーテル100mlに溶解し、溶液を室温で一夜撹拌し
た。混合物を過し、液を減圧蒸発乾固した。残留物
を酢酸エチル25mlに溶解し、この混合物を冷蔵庫に放
置した。次いで、混合物を過し、液をヘキサン/酢
酸エチル(4/1、V/V)で溶離するHPLCクロマ
トグラフイーに付した。最初のクロモフオア含有フラク
シヨンを合し、溶媒を蒸発させて1−(2,6−ジクロ
ロ−9H−プリン−9−イル)−3,5−ビス(t−ブ
チルジメチルシロキシ)−2−デスオキシ−2,2−ジ
フルオロリボース2.5gを得た。m/e=〔568−
(t−ブチル)〕=511 B.1(2−クロロ−6−オキソ−1H,9H−プリン
−9−イル)−2−デスオキシ−2,2−ジフルオロリ
ボースおよび1−(2−クロロ−6−ブロモ−9H−プ
リン−9−イル)−2−デスオキシ−2,2−ジフルオ
ロリボース 塩化メチレン100mlに1−(2,6−ジクロロ−9H
−プリン−9−イル)−3,5−ビス(t−ブチルジメ
チルシロキシ)−2−デスオキシ−2,2−ジフルオロ
リボース0.5g(0.88ミリモル)を溶解して約0
℃に冷却した溶液に、気体の無水臭化水素を飽和させ
た。この混合物を0℃で約7時間撹拌し、次いで、室温
で約16時間撹拌した。混合物を過し、沈澱していた
固形物をメタノールに溶解した。メタノール性の溶液を
減圧濃縮して淡黄色固形物の、1−(2−クロロ−6−
オキソ−1H,9H−プリン−9−イル)−2−デスオ
キシ−2,2−ジフルリオロリボースおよび1−(2−
クロロ−6−ブロモ−9H−プリン−9−イル)−2−
デスオキシ−2,2−ジフルオロリボースの混合物16
0mgを得た。m/eは、それぞれ322および386で
あつた。
C.1−(2−クロロ−6−オキソ−1H,9H−プリ
ン−9−イル)−2−デスオキシ−2,2−ジフルオロ
リボース 1−(2−クロロ−6−オキソ−1H,9H−プリン−
9−イル)−2−デスオキシ−2,2−ジフルオロリボ
ースおよび1−(2−クロロ−6−ブロモ−9H−プリ
ン−9−イル)−2−デスオキシ−2,2−ジフルオロ
リボース、合計1.18g(3ミリモル)を1.0N水酸化
ナトリウム11mlに溶解した混合物を室温で3時間撹拌
した。混合物のpHを2N塩酸で約7に低下させた。混
合物を約45℃で減圧濃縮した。残留物を温メタノール
にスラリー化して過し、この操作をくり返した。液
を合し、この溶液を15℃で減圧濃縮して1−(2−ク
ロロ−6−オキソ−1H,9H−プリン−9−イル)−
2−デスオキシ−2,2−ジフルオロリボース1.36
gを得た。m/e=322 D.この方法は、1−(2−アミノ−6−オキソ−1
H,9H−プリン−9−イル)−2−デスオキシ−2,
2−ジフルオロリボースの好適な合成法である。以下の
反応により調製された物質は、生物活性を調べたそれ以
降の化合物の合成のための対照標準として用いられた。
ン−9−イル)−2−デスオキシ−2,2−ジフルオロ
リボース 1−(2−クロロ−6−オキソ−1H,9H−プリン−
9−イル)−2−デスオキシ−2,2−ジフルオロリボ
ースおよび1−(2−クロロ−6−ブロモ−9H−プリ
ン−9−イル)−2−デスオキシ−2,2−ジフルオロ
リボース、合計1.18g(3ミリモル)を1.0N水酸化
ナトリウム11mlに溶解した混合物を室温で3時間撹拌
した。混合物のpHを2N塩酸で約7に低下させた。混
合物を約45℃で減圧濃縮した。残留物を温メタノール
にスラリー化して過し、この操作をくり返した。液
を合し、この溶液を15℃で減圧濃縮して1−(2−ク
ロロ−6−オキソ−1H,9H−プリン−9−イル)−
2−デスオキシ−2,2−ジフルオロリボース1.36
gを得た。m/e=322 D.この方法は、1−(2−アミノ−6−オキソ−1
H,9H−プリン−9−イル)−2−デスオキシ−2,
2−ジフルオロリボースの好適な合成法である。以下の
反応により調製された物質は、生物活性を調べたそれ以
降の化合物の合成のための対照標準として用いられた。
無水エタノール30ml中に1−(2−クロロ−6−オキ
ソ−1H,9H−プリン−9−イル)−2−デスオキシ
−2,2−ジフルオロリボース1.3 gを入れた約0℃の
温度の懸濁液に、無水アンモニアを添加した。この混合
物を反応容器に入れて密封し、約150℃で一夜加熱し
た。混合物を冷却し、固形物を集めた。液を熱メタノ
ール15mlに懸濁し、この混合物を更に過した。液
を減圧濃縮し、残留物を水/メタノール(9/1、V/
V)を溶離剤として、流速4ml/分でHPLCクロマト
グラフイーし、α−1−(2−アミノ−6−オキソ−1
H,9H−プリン−9−イル)−2−デスオキシ−2,
2−ジフルオロリボース10mgおよびβ−1−(2−アミ
ノ−6−オキソ−1H,9H−プリン−9−イル)−2
−デスオキシ−2,2−ジフルオロリボース5mgを得
た。m/e=303 動物実験を行つた化合物群は、以下のように調製した。
ソ−1H,9H−プリン−9−イル)−2−デスオキシ
−2,2−ジフルオロリボース1.3 gを入れた約0℃の
温度の懸濁液に、無水アンモニアを添加した。この混合
物を反応容器に入れて密封し、約150℃で一夜加熱し
た。混合物を冷却し、固形物を集めた。液を熱メタノ
ール15mlに懸濁し、この混合物を更に過した。液
を減圧濃縮し、残留物を水/メタノール(9/1、V/
V)を溶離剤として、流速4ml/分でHPLCクロマト
グラフイーし、α−1−(2−アミノ−6−オキソ−1
H,9H−プリン−9−イル)−2−デスオキシ−2,
2−ジフルオロリボース10mgおよびβ−1−(2−アミ
ノ−6−オキソ−1H,9H−プリン−9−イル)−2
−デスオキシ−2,2−ジフルオロリボース5mgを得
た。m/e=303 動物実験を行つた化合物群は、以下のように調製した。
無水エタノール10ml中の1−(2−クロロ−6−オキ
ソ−1H,9H−プリン−9−イル)−2−デスオキシ
−2,2−ジフルオロリボースおよび1−(2−クロロ
−6−ブロモ−9H−プリン−9−イル)−2−デスオ
キシ−2,2−ジフルオロリボースの混合物0.26g
に、約0℃で無水アンモニアを20分間添加した。フラ
スコを密閉して約150℃の油浴に約16時間入れた。
揮発物を減圧留去し、残留物を常法に従つて精製してα
−1−(2−クロロ−6−アミノ−9H−プリン−9−
イル)−2−デスオキシ−2,2−ジフルオロリボース
9.6mg、m/e=322;β−1−(2−クロロ−6
−アミノ−9H−プリン−9−イル)−2−デスオキシ
−2,2−ジフルオロリボース8.2g、m/e=32
2、NMR(CD3OD、300mHz、δ)3.8−
4.65(m、4H)、4.93(bs、4H)、6.
25(dd、1H)、8.35(s、1H);α−およ
びβ−1−(2,6−ジアミノ−9H−プリン−9−イ
ル)−2−デスオキシ−2,2−ジフルオロリボースの
混合物6.5mg、(m+1)/e=304、m/eの理
論値=303.1027、実測値=303.1009;
1−(2−アミノ−6−オキソ−1H,9H−プリン−
9−イル)−2−デスオキシ−2,2−ジフルオロリボ
ース9.0mg、(m+H)/eの理論値=304.08
57、実測値=304.0857、NMR(CD3O
D、300mHz、δ)3.85−4.65(m、4
H)、4.9(bs、5H)、6.15(dd、1
H)、7.98(s、1H);α−およびβ−1−
(2,6−ジオキソ−1H,3H,9H−プリン−9−
イル)−2−デスオキシ−2,2−ジフルオロリボース
9.0mg、m/e=304を得た。
ソ−1H,9H−プリン−9−イル)−2−デスオキシ
−2,2−ジフルオロリボースおよび1−(2−クロロ
−6−ブロモ−9H−プリン−9−イル)−2−デスオ
キシ−2,2−ジフルオロリボースの混合物0.26g
に、約0℃で無水アンモニアを20分間添加した。フラ
スコを密閉して約150℃の油浴に約16時間入れた。
揮発物を減圧留去し、残留物を常法に従つて精製してα
−1−(2−クロロ−6−アミノ−9H−プリン−9−
イル)−2−デスオキシ−2,2−ジフルオロリボース
9.6mg、m/e=322;β−1−(2−クロロ−6
−アミノ−9H−プリン−9−イル)−2−デスオキシ
−2,2−ジフルオロリボース8.2g、m/e=32
2、NMR(CD3OD、300mHz、δ)3.8−
4.65(m、4H)、4.93(bs、4H)、6.
25(dd、1H)、8.35(s、1H);α−およ
びβ−1−(2,6−ジアミノ−9H−プリン−9−イ
ル)−2−デスオキシ−2,2−ジフルオロリボースの
混合物6.5mg、(m+1)/e=304、m/eの理
論値=303.1027、実測値=303.1009;
1−(2−アミノ−6−オキソ−1H,9H−プリン−
9−イル)−2−デスオキシ−2,2−ジフルオロリボ
ース9.0mg、(m+H)/eの理論値=304.08
57、実測値=304.0857、NMR(CD3O
D、300mHz、δ)3.85−4.65(m、4
H)、4.9(bs、5H)、6.15(dd、1
H)、7.98(s、1H);α−およびβ−1−
(2,6−ジオキソ−1H,3H,9H−プリン−9−
イル)−2−デスオキシ−2,2−ジフルオロリボース
9.0mg、m/e=304を得た。
本発明は、哺乳動物の感受性の腫瘍の治療方法を提供す
るものであつて、このような治療を必要とする哺乳動物
に式(I)の化合物の薬学的に有効な量を投与することか
らなるものである。本方法は、この化合物を経口、経直
腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内または鼻孔内等、種々
の経路で哺乳動物に投与することからなるものである。
るものであつて、このような治療を必要とする哺乳動物
に式(I)の化合物の薬学的に有効な量を投与することか
らなるものである。本方法は、この化合物を経口、経直
腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内または鼻孔内等、種々
の経路で哺乳動物に投与することからなるものである。
本明細書中、「薬学的に有効な量」という語句は、哺乳
動物に化学療法を施すことができる、式(I)の化合物の
好適な量を意味する。本発明の活性化合物は広範な用量
域で有効であり、例えば1日当たりの投与量は、体重当
たり通常約0.1〜約1200mg/kgの範囲内となろ
う。ヒト成人に対する治療時には、約0.1〜約50mg
/kgを一回でまたは分割して投与するとよい。しかしな
がら、実際に投与される化合物の量は、治療条件、選ば
れた投与用化合物、採用される投与経路、個々の患者の
年令、体重および応答の如何、および患者の症状の重篤
度等を含む関連の状況に照らして医師が決定するので、
上記の用量域が決して本発明の範囲を限定するものでは
ない、ということは理解されるであろう。
動物に化学療法を施すことができる、式(I)の化合物の
好適な量を意味する。本発明の活性化合物は広範な用量
域で有効であり、例えば1日当たりの投与量は、体重当
たり通常約0.1〜約1200mg/kgの範囲内となろ
う。ヒト成人に対する治療時には、約0.1〜約50mg
/kgを一回でまたは分割して投与するとよい。しかしな
がら、実際に投与される化合物の量は、治療条件、選ば
れた投与用化合物、採用される投与経路、個々の患者の
年令、体重および応答の如何、および患者の症状の重篤
度等を含む関連の状況に照らして医師が決定するので、
上記の用量域が決して本発明の範囲を限定するものでは
ない、ということは理解されるであろう。
本明細書中で使用する「感受性腫瘍」という語句は、式
(I)で示される化合物群で治療し得る、哺乳動物の組織
の異常な増殖を示す。式(I)の化合物群は、固型および
非小型の腫瘍に対して有効であり、これらの化合物はそ
の細胞毒性のために、急速に分裂している細胞の増殖を
防ぐ効果がある。この化合物群は広範囲で活性を有し、
従つて種々の腫瘍に対して有用であることが著しい特徴
である。本方法により得られる化合物群は医薬製剤とし
て投与されるのが好ましい。従つて、本発明の更に別の
形態として、式(II)または(III)の化合物を薬学的担
体、希釈剤または賦形剤と共に共有する、哺乳動物の感
受性腫瘍の治療に有用な医薬製剤を提供するものであ
る。
(I)で示される化合物群で治療し得る、哺乳動物の組織
の異常な増殖を示す。式(I)の化合物群は、固型および
非小型の腫瘍に対して有効であり、これらの化合物はそ
の細胞毒性のために、急速に分裂している細胞の増殖を
防ぐ効果がある。この化合物群は広範囲で活性を有し、
従つて種々の腫瘍に対して有用であることが著しい特徴
である。本方法により得られる化合物群は医薬製剤とし
て投与されるのが好ましい。従つて、本発明の更に別の
形態として、式(II)または(III)の化合物を薬学的担
体、希釈剤または賦形剤と共に共有する、哺乳動物の感
受性腫瘍の治療に有用な医薬製剤を提供するものであ
る。
本製剤中の活性成分は約1%〜約90%(重量)の範囲
である。通常、活性成分を担体と混合したり担体で希釈
するか、またはカプセル、袋(サシエ)、紙その他の容
器の形のキヤリアーに充填する。担体を希釈剤とすると
きには、それは固型、半固型または液状物質であつて活
性物質に対する賦形薬、補形薬または媒質として作用す
るものである。この様に、本発明の組成物は、錠剤、丸
剤、粉剤、ロゼンジ、サシエ剤(sachet)、カシエ剤、
エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロツプ剤、噴霧
剤(固体または液体媒質)、軟膏剤(例えば10重量%
までの活性化合物を含有するもの)、ゼラチン軟カプセ
ルおよびゼラチン硬カプセル、座薬、滅菌注射用液並び
に滅菌包装粉剤等の剤形をとり得る。
である。通常、活性成分を担体と混合したり担体で希釈
するか、またはカプセル、袋(サシエ)、紙その他の容
器の形のキヤリアーに充填する。担体を希釈剤とすると
きには、それは固型、半固型または液状物質であつて活
性物質に対する賦形薬、補形薬または媒質として作用す
るものである。この様に、本発明の組成物は、錠剤、丸
剤、粉剤、ロゼンジ、サシエ剤(sachet)、カシエ剤、
エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロツプ剤、噴霧
剤(固体または液体媒質)、軟膏剤(例えば10重量%
までの活性化合物を含有するもの)、ゼラチン軟カプセ
ルおよびゼラチン硬カプセル、座薬、滅菌注射用液並び
に滅菌包装粉剤等の剤形をとり得る。
適当な担体、補形薬および希釈剤の例を挙げると、乳
糖、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マン
ニトール、デンプン、アカシアゴム、りん酸カルシウ
ム、アルギネート類、トウガカント、ゼラチン、ケイ酸
カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリド
ン、セルロース、水、シロツプ、メチルセルロース、オ
キシ安息香酸メチルおよびオキシ安息香酸プロピル、タ
ルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱油がある。ま
た、製剤には潤滑剤、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、
防腐剤、甘味料またはフレーバー等を添加してもよい。
本発明の組成物は、当業者周知の方法で、患者に投与し
た後に活性成分を迅速に、持続的に放出する様に製剤化
することができる。
糖、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マン
ニトール、デンプン、アカシアゴム、りん酸カルシウ
ム、アルギネート類、トウガカント、ゼラチン、ケイ酸
カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリド
ン、セルロース、水、シロツプ、メチルセルロース、オ
キシ安息香酸メチルおよびオキシ安息香酸プロピル、タ
ルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱油がある。ま
た、製剤には潤滑剤、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、
防腐剤、甘味料またはフレーバー等を添加してもよい。
本発明の組成物は、当業者周知の方法で、患者に投与し
た後に活性成分を迅速に、持続的に放出する様に製剤化
することができる。
この組成物は各投与剤形中に活性成分が約5〜約500
mg、より一般的に約25〜約300mg含有される様に、
投与単位剤形に製剤化することが好ましい。“投与単位
剤形”という語句は、ヒト対象および他の哺乳類に対し
て適切な単一の用量の、物理的に独立した一つの投与単
位であつて、所望の治療効果を現すことを予定して計算
されている量の活性成分と、適当な製薬用担体とを含有
する製剤形を指す。
mg、より一般的に約25〜約300mg含有される様に、
投与単位剤形に製剤化することが好ましい。“投与単位
剤形”という語句は、ヒト対象および他の哺乳類に対し
て適切な単一の用量の、物理的に独立した一つの投与単
位であつて、所望の治療効果を現すことを予定して計算
されている量の活性成分と、適当な製薬用担体とを含有
する製剤形を指す。
以下の製剤例は、本方法に包含される化合物を用いる具
体的な医薬製剤を表したものである。これらの製剤には
活性化合物として、式(I)で示されるいずれの化合物を
用いてもよい。本製剤例は単に実例となるものであつ
て、決して本発明の範囲を限定するものではない。
体的な医薬製剤を表したものである。これらの製剤には
活性化合物として、式(I)で示されるいずれの化合物を
用いてもよい。本製剤例は単に実例となるものであつ
て、決して本発明の範囲を限定するものではない。
製剤例1 以下の成分からゼラチン硬カプセルを調製する。
上記成分を混合しゼラチン硬カプセルに内容量460mg
で充填する。
で充填する。
製剤例2 以下の成分から錠剤を調製する。
上記成分を混合し、665mgづつの錠剤に打錠する。
製剤例3 以下の成分を含有するエアロゾル溶液を調製する。
活性化合物とエタノールを混合し、この混合物をプロペ
ラント22の一部に加えてー30℃に冷却し、充填装置
に移す。次いで所望量をステンレス鋼製の容器に入れ、
プロペラント22の残分で希釈する。次いでバルブ一式
を容器に取り付ける。
ラント22の一部に加えてー30℃に冷却し、充填装置
に移す。次いで所望量をステンレス鋼製の容器に入れ、
プロペラント22の残分で希釈する。次いでバルブ一式
を容器に取り付ける。
製剤例4 活性成分60mgを含有する錠剤を下記の如くにして調製
する。
する。
ジフルオロヌクレオシド、デンプンおよびセルロースを
45メツシユのU.S.ふるい(アメリカ標準ふるい)に通
して充分混合する。得られた粉末とポリビニルピロリド
ン溶液を混合し、次いで14メツシユのU.S.ふるいに通
す。こうして生成された顆粒を50−60℃で乾燥し、
18メツシユのU.S.ふるいに通す。この顆粒に、予め6
0メツシユのU.S.ふるいに通しておいたカルボキシメチ
ルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよ
びタルクを加え、混合した後、打錠機にかけて150mg
づつの錠剤を得る。
45メツシユのU.S.ふるい(アメリカ標準ふるい)に通
して充分混合する。得られた粉末とポリビニルピロリド
ン溶液を混合し、次いで14メツシユのU.S.ふるいに通
す。こうして生成された顆粒を50−60℃で乾燥し、
18メツシユのU.S.ふるいに通す。この顆粒に、予め6
0メツシユのU.S.ふるいに通しておいたカルボキシメチ
ルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよ
びタルクを加え、混合した後、打錠機にかけて150mg
づつの錠剤を得る。
製剤例5 薬物80mgを含有するカプセル剤を下記の如くにして調
製する。
製する。
活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マ
グネシウムを混合し、45メツシユのU.S.ふるいに通
し、内容量200mgでゼラチン硬カプセルに充填する。
グネシウムを混合し、45メツシユのU.S.ふるいに通
し、内容量200mgでゼラチン硬カプセルに充填する。
製剤例6 ヌクレオシド225mgを含有する座薬を下記の如くにし
て調製する。
て調製する。
1−(2,4−ジオキソ−1H,3H− 225mg ピリミジン−1−イル)−2−デスオキ シ−2,2−ジフルオロリボース 飽和脂肪酸のグリセリンエステルを加えて合計2gとす
る。
る。
ヌクレオシドを60メツシユのU.S.ふるいに通し、最少
必要限度の加熱により予め溶融させておいた飽和脂肪酸
のグリセリンエステル中に懸濁する。
必要限度の加熱により予め溶融させておいた飽和脂肪酸
のグリセリンエステル中に懸濁する。
次いでこの混合物を公称容量2gの座薬型に注ぎ入れ、
放冷する。
放冷する。
製剤例7 用量5ml中に薬物50mgを含有する懸濁液を下記の如く
にして調製する。
にして調製する。
薬物を45メツシユのU.S.ふるいに通し、カルボキシメ
チルセルロース・ナトリウムおよびシロツプと混合して
滑らかなペースト状にする。安息香酸溶液、フレーバー
および着色料をいくらかの水で薄めて撹拌しながら加え
る。適量の水を加えて所望の容量に調製する。
チルセルロース・ナトリウムおよびシロツプと混合して
滑らかなペースト状にする。安息香酸溶液、フレーバー
および着色料をいくらかの水で薄めて撹拌しながら加え
る。適量の水を加えて所望の容量に調製する。
製剤例8 静脈内注入用製剤を下記の如くにして調製する。
1−(4−アミノ−2−オキソ− 1H−ピリミジン−1−イル)− 2−デスオキシ−2,2−ジフル オロリボース 100mg 等張食塩水 1000ml 上記成分の溶液を、感受性腫瘍の治療を要する哺乳動物
に1ml/分の速さで静脈内投与する。
に1ml/分の速さで静脈内投与する。
本発明に用いられた代表的な化合物の活性は、抗腫瘍活
性を有すると思われる化合物の試験法として当業者が一
般に行なつている標準スクリーニング法で証明された。
これらのスクリーニング法は例えばビンカ・アルカロイ
ド類等の、市販品として入手し得る癌治療剤の抗腫瘍活
性を証明するために使用されている。例えば、ミラー(M
iller)等、ジヤーナル・オブ・メデイカル・ケミストリ
ー(J.Med.Chem.)第20巻、No.3409(197
7)およびスウイーニイ(Sweeney)等、カンサー・リ
サーチ(Cancer Reserch)38,2886(197
8)参照。
性を有すると思われる化合物の試験法として当業者が一
般に行なつている標準スクリーニング法で証明された。
これらのスクリーニング法は例えばビンカ・アルカロイ
ド類等の、市販品として入手し得る癌治療剤の抗腫瘍活
性を証明するために使用されている。例えば、ミラー(M
iller)等、ジヤーナル・オブ・メデイカル・ケミストリ
ー(J.Med.Chem.)第20巻、No.3409(197
7)およびスウイーニイ(Sweeney)等、カンサー・リ
サーチ(Cancer Reserch)38,2886(197
8)参照。
式(I)で表わされる化合物は、ヒトの白血病細胞(CC
RF−CEMセルライン)の増殖を阻害する細胞毒素で
ある。以下の表1は式(I)で示される化合物を代表する
数種の化合物の試験結果を表したものである。表中、第
1欄は化合物名を、第2欄はIC50〔50%の増殖阻害
を与える濃度(mcg/ml)〕を示している。
RF−CEMセルライン)の増殖を阻害する細胞毒素で
ある。以下の表1は式(I)で示される化合物を代表する
数種の化合物の試験結果を表したものである。表中、第
1欄は化合物名を、第2欄はIC50〔50%の増殖阻害
を与える濃度(mcg/ml)〕を示している。
哺乳動物の感受性腫瘍の治療に対する式(I)の化合物の
能力を更に証明するために、実施例1の化合物、1−
(4−アミノ−2−オキソ−1H−ピリミジン−1−イ
ル)−2−デスオキシ−2,2−ジフルオロリボース、
実施例5の化合物、1−(4−アミノ−2−オキソ−1
H−ピリミジン−1−イル)−2−デスオキシ−2,2
−ジフルオロキシロースおよび実施例6の化合物、1−
(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−2−デスオ
キシ−2,2−ジフルオロリボースをL1210Vリン
パ性白血病で代表される腫瘍系に罹患している動物で試
験した。
能力を更に証明するために、実施例1の化合物、1−
(4−アミノ−2−オキソ−1H−ピリミジン−1−イ
ル)−2−デスオキシ−2,2−ジフルオロリボース、
実施例5の化合物、1−(4−アミノ−2−オキソ−1
H−ピリミジン−1−イル)−2−デスオキシ−2,2
−ジフルオロキシロースおよび実施例6の化合物、1−
(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−2−デスオ
キシ−2,2−ジフルオロリボースをL1210Vリン
パ性白血病で代表される腫瘍系に罹患している動物で試
験した。
L1210V白血病に対するこれらの化合物の有効性を
試験する研究は、1×106細胞のIP接種によつて開
始した。治療は接種の24時間後に始めた。治療に対す
る反応は、10匹の処置された動物の平均寿命を10匹
の対照動物の平均寿命と比較して求めた。対照動物の寿
命を越える、処置された動物の寿命の延びをパーセンテ
ージで表す。表2はこの腫瘍に罹患しているマウスにお
ける数種の実験結果を示したものである。表中、第1欄
は被験化合物の実施例番号、第2欄は実験番号、第3欄
は化合物の用量レベル(mg/kg)、第4欄は投与経路、
第5欄は投与スケジユール、即ち、マウスに化合物を投
与した日、第6欄は対照マウスに比較した、処置された
マウスの寿命の平均の延び、第7欄は各グループにおけ
るマウスの数に対する中毒死の数、第8欄は無期生存
数、即ち、各グループにおいて45日間生存しているマ
ウスの数を示す。
試験する研究は、1×106細胞のIP接種によつて開
始した。治療は接種の24時間後に始めた。治療に対す
る反応は、10匹の処置された動物の平均寿命を10匹
の対照動物の平均寿命と比較して求めた。対照動物の寿
命を越える、処置された動物の寿命の延びをパーセンテ
ージで表す。表2はこの腫瘍に罹患しているマウスにお
ける数種の実験結果を示したものである。表中、第1欄
は被験化合物の実施例番号、第2欄は実験番号、第3欄
は化合物の用量レベル(mg/kg)、第4欄は投与経路、
第5欄は投与スケジユール、即ち、マウスに化合物を投
与した日、第6欄は対照マウスに比較した、処置された
マウスの寿命の平均の延び、第7欄は各グループにおけ
るマウスの数に対する中毒死の数、第8欄は無期生存
数、即ち、各グループにおいて45日間生存しているマ
ウスの数を示す。
実施例1の化合物、1−(4−アミノ−2−オキソ−1
H−ピリミジン−1−イル)−2−デスオキシ−2,2
−ジフルオロリボースおよび実施例5の化合物、1−
(4−アミノ−2−オキソ−1H−ピリミジン−1−イ
ル)−2−デスオキシ−2,2−ジフルオロキシロース
はその他の腫瘍試験系においても活性を示した。これら
の系は、ガードナー(Gardner)リンパ肉腫(6C3H
ED)としても知られている6C3HEDリンパ肉腫、
CA−755腺癌(CA755)、P1534Jリンパ
性白血病(P1534J)およびX5563形質細胞性
骨髄腫(X5563)を包含する。これらの系のそれぞ
れについて、以下に詳細に説明する。
H−ピリミジン−1−イル)−2−デスオキシ−2,2
−ジフルオロリボースおよび実施例5の化合物、1−
(4−アミノ−2−オキソ−1H−ピリミジン−1−イ
ル)−2−デスオキシ−2,2−ジフルオロキシロース
はその他の腫瘍試験系においても活性を示した。これら
の系は、ガードナー(Gardner)リンパ肉腫(6C3H
ED)としても知られている6C3HEDリンパ肉腫、
CA−755腺癌(CA755)、P1534Jリンパ
性白血病(P1534J)およびX5563形質細胞性
骨髄腫(X5563)を包含する。これらの系のそれぞ
れについて、以下に詳細に説明する。
6C3HED−6C3HEDリンパ肉腫は、E.G.ア
ンドG.メイソン・リサーチ(E.D.and G.Mason Rese
rch)の管理下にあるデイヴイジヨン・オブ・カンサー
・トリートメント、N.C.I.、腫瘍バンク〔ウオーチエス
ター、MA(Worchester,MA)〕より1979年に入手し
た。最初の継代腫瘍は標準的な手法により液体窒素中に
保存した。移植された腫瘍は6か月毎または必要に応じ
て腫瘍バンクより再認証された。腫瘍はC3Hマウス
〔チヤールズ・リバー、ウイルミングトン(Wilmingto
n),MA〕に週2回、継代接種することによつて維持さ
れる。
ンドG.メイソン・リサーチ(E.D.and G.Mason Rese
rch)の管理下にあるデイヴイジヨン・オブ・カンサー
・トリートメント、N.C.I.、腫瘍バンク〔ウオーチエス
ター、MA(Worchester,MA)〕より1979年に入手し
た。最初の継代腫瘍は標準的な手法により液体窒素中に
保存した。移植された腫瘍は6か月毎または必要に応じ
て腫瘍バンクより再認証された。腫瘍はC3Hマウス
〔チヤールズ・リバー、ウイルミングトン(Wilmingto
n),MA〕に週2回、継代接種することによつて維持さ
れる。
CA755−腺癌755は、分化していない乳癌の1種
であり、E.G.アンドG.メイソン・リサーチの管理下
にあるデイヴイジヨン・オブ・カンサー・トリートメン
ト,N.C.I.、腫瘍バンク(ウオーチエスター、M
A)より1980年に入手した。最初の継代腫瘍は標準
的な手法により液体窒素中に保存した。移植された腫瘍
は6か月毎または必要に応じて腫瘍バンクより再認証さ
れた。腫瘍はC57BL/6雌性マウス〔ジヤクソン・
ラボラトリー(Jacson Laboratory)、バー・ハーバー
(Bar Harbor)、ME〕に週1回継代接種することに
より維持される。
であり、E.G.アンドG.メイソン・リサーチの管理下
にあるデイヴイジヨン・オブ・カンサー・トリートメン
ト,N.C.I.、腫瘍バンク(ウオーチエスター、M
A)より1980年に入手した。最初の継代腫瘍は標準
的な手法により液体窒素中に保存した。移植された腫瘍
は6か月毎または必要に応じて腫瘍バンクより再認証さ
れた。腫瘍はC57BL/6雌性マウス〔ジヤクソン・
ラボラトリー(Jacson Laboratory)、バー・ハーバー
(Bar Harbor)、ME〕に週1回継代接種することに
より維持される。
P1534JーP1534Jリンパ性白血病(固型)は
ジヤクソン・ラボラトリー(バー・ハーバー,ME)よ
り1973年に入手した。最初の継代腫瘍は標準的手法
により液体窒素中に保存した。この腫瘍に関しては腫瘍
バンクの次の補給は最初の継代腫瘍より行なつた。移植
された腫瘍は6か月毎または必要に応じて腫瘍バンクよ
り再認証された。腫瘍はDBA/2マウス(チヤールズ
・リバー、ウイルミングトン、MA)に週1回継代接種
して維持される。
ジヤクソン・ラボラトリー(バー・ハーバー,ME)よ
り1973年に入手した。最初の継代腫瘍は標準的手法
により液体窒素中に保存した。この腫瘍に関しては腫瘍
バンクの次の補給は最初の継代腫瘍より行なつた。移植
された腫瘍は6か月毎または必要に応じて腫瘍バンクよ
り再認証された。腫瘍はDBA/2マウス(チヤールズ
・リバー、ウイルミングトン、MA)に週1回継代接種
して維持される。
X5563骨髄腫ー腫瘍はC3Hマウスで維持される。
腫瘍系に対するこれらの化合物の活性を証明するために
以下の方法を使用した。
以下の方法を使用した。
接種動物より腫瘍を取り、滅菌手法を使用して1〜3mm
平方の小片に切断した。腫瘍断片は抗生物質倍地1およ
びブレイン・ハート・インフユージヨン〔デイフコ(Di
fco)、デトロイト、MI)の両方で無菌状態を確かめ
た。受容マウスの毛をそり落とし、トロカールで腫瘍断
片を腋下部分の皮下に移植した。腫瘍移植の1日後に適
当なスケジユールで薬物治療を開始した。全ての実験に
ついて、化合物は生理食塩液に溶解した。薬物治療開始
時および終了時に、すべての動物の体重を測定した。食
物および水は自由に取らせた。10〜12日後、すべて
の腫瘍の2つの寸法(広さと長さ)を副尺付きカリパス
で測定した。腫瘍の重さは、これらの測定結果により次
の式を用いて算出した。
平方の小片に切断した。腫瘍断片は抗生物質倍地1およ
びブレイン・ハート・インフユージヨン〔デイフコ(Di
fco)、デトロイト、MI)の両方で無菌状態を確かめ
た。受容マウスの毛をそり落とし、トロカールで腫瘍断
片を腋下部分の皮下に移植した。腫瘍移植の1日後に適
当なスケジユールで薬物治療を開始した。全ての実験に
ついて、化合物は生理食塩液に溶解した。薬物治療開始
時および終了時に、すべての動物の体重を測定した。食
物および水は自由に取らせた。10〜12日後、すべて
の腫瘍の2つの寸法(広さと長さ)を副尺付きカリパス
で測定した。腫瘍の重さは、これらの測定結果により次
の式を用いて算出した。
腫瘍重量(mg)=腫瘍の長さ(mm)×腫瘍の広さ(mm)2/2 全てのデータにつき、腫瘍の重さは四捨五入して最も近
い1/10(g)にした。治療活性の分析表には、薬物中
毒死が、治療されたグループの30%以上となるグループ
は含まれていない。
い1/10(g)にした。治療活性の分析表には、薬物中
毒死が、治療されたグループの30%以上となるグループ
は含まれていない。
以下の表3において、第1欄は被験化合物の実施例番
号、第2欄は腫瘍系、第3欄は用量レベル、第4欄は投
与経路、第5欄は投与スケジユール、第6欄は腫瘍阻害
(%)、および第7欄は実験の終了前に認められた中毒死
の数を示している。
号、第2欄は腫瘍系、第3欄は用量レベル、第4欄は投
与経路、第5欄は投与スケジユール、第6欄は腫瘍阻害
(%)、および第7欄は実験の終了前に認められた中毒死
の数を示している。
本方法に使用した化合物は、ウイルス性感染症の治療、
およびより具体的にはヘルペス類のウイルスに起因する
感染症の治療にも効果的である。本化合物は経口、外
用、非経口投与によつて効果的である。用量の程度は、
通常、約5mg/kg〜約500mg/kgの範囲で有用であ
る。約10mg/kg〜約100mg/kgの範囲の投与量がよ
り好ましい。
およびより具体的にはヘルペス類のウイルスに起因する
感染症の治療にも効果的である。本化合物は経口、外
用、非経口投与によつて効果的である。用量の程度は、
通常、約5mg/kg〜約500mg/kgの範囲で有用であ
る。約10mg/kg〜約100mg/kgの範囲の投与量がよ
り好ましい。
Claims (10)
- 【請求項1】式(I): [式中、R1は水素または R2は式: (式中、XはNまたはC−R4;R3は水素、C1−C4ア
ルキルまたは R4は水素、C1−C4アルキル、アミノ、ブロモ、フル
オロ、クロロまたはヨード;R5はC1−C4アルキル;
R5′は水素またはC1−C4アルキルを表わす) で示される塩基の内いずれか1つを表わす] で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を必
須成分とする感受性腫瘍治療剤。 - 【請求項2】R1が水素であり、R2が式: (式中、XはNまたはC−R4であり、R3は水素または
C1−C4アルキルであり、R4は水素、C1−C4アルキ
ル、アミノ、ブロモ、フルオロ、クロロまたはヨードで
ある) で示される塩基である式(I)の化合物を含有する第1
項に記載の治療剤(ただし、R1とR3はXがNである時
にのみ共に水素であり得る)。 - 【請求項3】R1が水素であり、R2が式: で示される塩基である式(I)の化合物を含有する第1
項に記載の治療剤。 - 【請求項4】R1が水素であり、R2が式: (式中、XはNまたはC−R4であり、R4はC1−C4ア
ルキルまたはアミノである) で示される塩基である式(I)の化合物を含有する第1
項に記載の治療剤。 - 【請求項5】R1が水素であり、R2が式: (式中、R3はC1−C4アルキルである) で示される塩基である式(I)の化合物を含有する第1
項に記載の治療剤。 - 【請求項6】R1が水素であり、R2が式: (式中、R3は水素またはC1−C4アルキルであり、R4
はC1−C4アルキル、アミノ、ブロモ、フルオロ、クロ
ロまたはヨードである) で示される塩基である式(I)の化合物を含有する第1
項に記載の治療剤。 - 【請求項7】式(I)の化合物が、1−(4−アミノ−
2−オキソ−1H−ピリミジン−1−イル)−2−デス
オキシ−2,2−ジフルオロリボースである第1項に記
載の治療剤。 - 【請求項8】式(I)の化合物が、1−(4−アミノ−
2−オキソ−1H−ピリミジン−1−イル)−2−デス
オキシ−2,2−ジフルオロキシロースである第1項に
記載の治療剤。 - 【請求項9】式(I)の化合物が、1−(2,4−ジオ
キソ−1H,3H−ピリミジン−1−イル)−2−デス
オキシ−2,2−ジフルオロリボースである第1項に記
載の治療剤。 - 【請求項10】式(I)の化合物が、1−(4−アミノ
−5−メチル−2−オキソ−1H−ピリミジン−1−イ
ル)−2−デスオキシ−2,2−ジフルオロリボースで
ある第1項に記載の治療剤。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US67778384A | 1984-12-04 | 1984-12-04 | |
US677783 | 1984-12-04 | ||
US78641985A | 1985-10-10 | 1985-10-10 | |
US786419 | 1985-10-10 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS61148193A JPS61148193A (ja) | 1986-07-05 |
JPH0637394B2 true JPH0637394B2 (ja) | 1994-05-18 |
Family
ID=27101898
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP60273161A Expired - Lifetime JPH0637394B2 (ja) | 1984-12-04 | 1985-12-03 | 腫瘍治療剤 |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5464826A (ja) |
EP (1) | EP0184365B1 (ja) |
JP (1) | JPH0637394B2 (ja) |
KR (2) | KR890003439B1 (ja) |
CN (1) | CN1020194C (ja) |
AT (1) | ATE92499T1 (ja) |
AU (1) | AU581269B2 (ja) |
CA (1) | CA1264738A (ja) |
CY (1) | CY1806A (ja) |
DE (1) | DE3587500T2 (ja) |
DK (1) | DK162965C (ja) |
EG (1) | EG17765A (ja) |
ES (1) | ES8801546A1 (ja) |
GR (1) | GR852858B (ja) |
HK (1) | HK113693A (ja) |
HU (1) | HU194273B (ja) |
IE (1) | IE60328B1 (ja) |
IL (1) | IL77133A (ja) |
NZ (1) | NZ214364A (ja) |
PH (1) | PH23172A (ja) |
PT (1) | PT81559B (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008010571A1 (fr) | 2006-07-21 | 2008-01-24 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Composé nucléosidique de 2'cyanopyrimidine |
Families Citing this family (149)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA1269659A (en) * | 1984-08-06 | 1990-05-29 | Brigham Young University | Method for the production of 2'-deoxyadenosine compounds |
CA1295998C (en) * | 1985-07-29 | 1992-02-18 | Sai P. Sunkara | Nucleosides and their use as antineoplastic agents |
US4814438A (en) * | 1986-12-24 | 1989-03-21 | Eli Lilly And Company | Immunoglobulin conjugates of 2',2'-difluronucleosides |
US4994558A (en) * | 1986-12-24 | 1991-02-19 | Eli Lilly And Company | Immunoglobulin conjugates |
IL84842A0 (en) * | 1986-12-24 | 1988-06-30 | Lilly Co Eli | Immunoglobulin conjugates |
EP0688783B1 (en) * | 1987-08-28 | 2001-06-13 | Eli Lilly And Company | Method for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluornucleosides |
US5223608A (en) * | 1987-08-28 | 1993-06-29 | Eli Lilly And Company | Process for and intermediates of 2',2'-difluoronucleosides |
US4965374A (en) * | 1987-08-28 | 1990-10-23 | Eli Lilly And Company | Process for and intermediates of 2',2'-difluoronucleosides |
US4914028A (en) * | 1988-02-10 | 1990-04-03 | Eli Lilly And Company | Method of preparing beta-2',2'-difluoronucleosides |
US5644043A (en) * | 1988-02-16 | 1997-07-01 | Eli Lilly And Company | 2',3'-dideoxy-2',2'-difluoronucleosides and intermediates |
ES2075040T3 (es) * | 1988-02-16 | 1995-10-01 | Lilly Co Eli | 2',3'-dideoxi-2',2'-difluoronucleosidos. |
US4996308A (en) * | 1988-03-25 | 1991-02-26 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Derivatives with unsaturated substitutions for the 5'-hydroxymethyl group |
JPH0232093A (ja) * | 1988-06-08 | 1990-02-01 | Merrell Dow Pharmaceut Inc | 抗レトロウィルスジフルオロ化ヌクレオシド類 |
CA2004695C (en) * | 1988-12-12 | 1999-08-10 | Rosanne Bonjouklian | Phospholipid nucleosides |
YU43193A (sh) * | 1992-06-22 | 1997-01-08 | Eli Lilly And Company | 2'-deoksi-2',2'-difluoro(4-supstituisani)pirimidinski nukleozidi antivirusnog i antikancerogenog dejstva i međuproizvodi |
AU4134793A (en) * | 1992-06-22 | 1993-12-23 | Eli Lilly And Company | 2'-deoxy-2',2'-difluoro(2,6,8-substituted) purine nucleosides having anti-viral and anti-cancer activity and intermediates |
AU671491B2 (en) * | 1992-12-18 | 1996-08-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | N-oxycarbonyl substituted 5'-deoxy-5-fluorcytidines |
US5424416A (en) * | 1993-08-25 | 1995-06-13 | Eli Lilly And Company | Process for preparation of 2-deoxy-2,2-difluoro-D-ribofuranosyl-3,5-hydroxy protected-1-alkyl and aryl sulfonates and their use in preparation of 2',2'-difluoro-2'-deoxy nucleosides |
US5480992A (en) * | 1993-09-16 | 1996-01-02 | Eli Lilly And Company | Anomeric fluororibosyl amines |
US5637688A (en) | 1994-12-13 | 1997-06-10 | Eli Lilly And Company | Process for preparing 1-(2'-deoxy-2'-difluoro-d-ribofuranosyl)-4-aminopyrimidin-2-one hydrochloride |
US5559222A (en) * | 1995-02-03 | 1996-09-24 | Eli Lilly And Company | Preparation of 1-(2'-deoxy-2',2'-difluoro-D-ribo-pentofuranosyl)-cytosine from 2-deoxy-2,2-difluoro-β-D-ribo-pentopyranose |
NZ336676A (en) * | 1997-01-24 | 2000-01-28 | Norsk Hydro As | Gemcitabine esters or amides useful as anti-cancer and anti-viral agents |
AU6473098A (en) * | 1997-03-24 | 1998-10-20 | Eli Lilly And Company | Difluoronucleoside phosphonic acids and derivatives thereof |
TW466112B (en) * | 1998-04-14 | 2001-12-01 | Lilly Co Eli | Novel use of 2'-deoxy-2',2'-difluorocytidine for immunosuppressive therapy and pharmaceutical composition comprising the same |
US6326507B1 (en) * | 1998-06-19 | 2001-12-04 | Trustees Of Dartmouth College | Therapeutic compounds and methods of use |
US20050281821A1 (en) * | 1999-01-06 | 2005-12-22 | Flavia Pernasetti | Method and composition for angiogenesis inhibition |
AU5717400A (en) * | 1999-06-14 | 2001-01-02 | Cancer Research Ventures Limited | Cancer therapy |
WO2002009700A1 (en) * | 2000-07-28 | 2002-02-07 | Cancer Research Technology Limited | Cancer treatment by combination therapy |
GB0019124D0 (en) * | 2000-08-03 | 2000-09-27 | Pfizer | Novel process |
HU230302B1 (hu) * | 2000-10-20 | 2015-12-28 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Nitrogéntartalmú aromás származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények |
US20050250854A1 (en) * | 2000-11-03 | 2005-11-10 | Amgen Inc. | Combination therapy using pentafluorobenzenesulfonamides and antineoplastic agents |
WO2002039958A2 (en) * | 2000-11-03 | 2002-05-23 | Tularik Inc. | Combination therapy using pentafluorobenzenesulfonamides and antineoplastic agents |
US7435755B2 (en) | 2000-11-28 | 2008-10-14 | The Trustees Of Dartmouth College | CDDO-compounds and combination therapies thereof |
GB0121285D0 (en) * | 2001-09-03 | 2001-10-24 | Cancer Res Ventures Ltd | Anti-cancer combinations |
US20030139373A1 (en) * | 2001-11-20 | 2003-07-24 | Breimer Lars Holger | Method for cancer therapy |
US7365167B2 (en) * | 2001-11-26 | 2008-04-29 | Cell Matrix, Inc. | Humanized collagen antibodies and related methods |
US7390885B2 (en) * | 2001-11-26 | 2008-06-24 | Cell Matrix, Inc. | Humanized collagen antibodies and related methods |
RU2346686C2 (ru) * | 2002-01-14 | 2009-02-20 | Новартис Аг | Комбинации, включающие эпотилоны и антиметаболиты |
EP1465615B1 (en) * | 2002-01-15 | 2012-08-01 | Trustees of Dartmouth College | Tricyclic-bis-enone derivatives and methods of use thereof |
BR0307712A (pt) * | 2002-02-14 | 2005-05-24 | Pharmasset Ltd | Composto, composição e uso dos mesmos no tratamento de infecções por flaviviridae e proliferação celular anormal |
GB2386836B (en) * | 2002-03-22 | 2006-07-26 | Cancer Res Ventures Ltd | Anti-cancer combinations |
GB0223380D0 (en) * | 2002-10-09 | 2002-11-13 | Astrazeneca Ab | Combination therapy |
GB2394658A (en) * | 2002-11-01 | 2004-05-05 | Cancer Rec Tech Ltd | Oral anti-cancer composition |
US7994159B2 (en) * | 2003-03-10 | 2011-08-09 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | c-Kit kinase inhibitor |
AU2003233586A1 (en) * | 2003-05-20 | 2005-01-21 | Aronex Pharmaceuticals, Inc. | Combination chemotherapy comprising capecitabine and a liposomal platinum complex |
CA2525952A1 (en) * | 2003-05-20 | 2004-12-09 | Aronex Pharmaceuticals, Inc. | Combination chemotherapy comprising gemcitabine and a liposomal platinum complex |
DE10323279A1 (de) * | 2003-05-21 | 2004-12-16 | Stada Arzneimittel Ag | Gebrauchsfertige Gemcitabin-Lösungen |
GB0321999D0 (en) * | 2003-09-19 | 2003-10-22 | Cancer Rec Tech Ltd | Anti-cancer combinations |
CN101337930B (zh) * | 2003-11-11 | 2010-09-08 | 卫材R&D管理有限公司 | 脲衍生物的制备方法 |
CN1917885A (zh) | 2004-02-06 | 2007-02-21 | 施瑞修德制药公司 | 抗癌疗法 |
PT1763356E (pt) * | 2004-04-22 | 2008-09-05 | Lilly Co Eli | Composição compreendendo um oligonucleótido anti-sentido de survivina e gemcitabina para o tratamento do cancro |
ATE428421T1 (de) | 2004-09-17 | 2009-05-15 | Eisai R&D Man Co Ltd | Medizinische zusammensetzung mit verbesserter stabilität und reduzierten gelierungseigenschaften |
US20060089329A1 (en) * | 2004-10-22 | 2006-04-27 | Edgar Schridde | Ready-to-use gemcitabine solution concentrates |
US20060089328A1 (en) * | 2004-10-22 | 2006-04-27 | Edgar Schridde | Ready-to-use gemcitabine solutions |
US7563570B2 (en) * | 2004-10-29 | 2009-07-21 | Pangaea Biotech | Method of determining a chemotherapeutic regimen for non small cell lung cancer based on BRCA1 expression |
JP2007522151A (ja) * | 2004-12-08 | 2007-08-09 | シコール インコーポレイティド | ジフルオロヌクレオシド及びその調製方法 |
DE102004063347A1 (de) * | 2004-12-23 | 2006-07-13 | Stada Arzneimittel Ag | Gebrauchsfertige Gemcitabinlösungen und Gemcitabinlösungskonzentrate |
MY142304A (en) | 2005-01-31 | 2010-11-15 | Taiho Pharmaceutical Co Ltd | Novel pyrimidine nucleoside compound or salt thereof |
JP2008531680A (ja) * | 2005-03-04 | 2008-08-14 | ダブール・ファーマ・リミテッド | βアノマーが富化された21−デオキシ−21,21−ジフルオロ−D−リボフラノシルヌクレオシドの調製のための中間体と方法 |
WO2006119347A1 (en) | 2005-05-02 | 2006-11-09 | Pharmaessentia Corp. | STEREOSELECTIVE SYNTHESIS OF β-NUCLEOSIDES |
US20100105031A1 (en) * | 2005-08-01 | 2010-04-29 | Esai R & D Management Co., Ltd. | Method for prediction of the efficacy of vascularization inhibitor |
WO2007015578A1 (ja) | 2005-08-02 | 2007-02-08 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | 血管新生阻害物質の効果を検定する方法 |
AU2006283174A1 (en) * | 2005-08-24 | 2007-03-01 | Cell-Matrix, Inc. | Combination therapies for inhibiting integrin-extracellular matrix interactions |
AU2006283371A1 (en) * | 2005-08-26 | 2007-03-01 | Antisoma Research Limited | Combinations comprising DMXAA for the treatment of cancer |
CA2627598C (en) * | 2005-11-07 | 2013-06-25 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Use of combination of anti-angiogenic substance and c-kit kinase inhibitor |
WO2007061127A1 (ja) * | 2005-11-22 | 2007-05-31 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | 多発性骨髄腫に対する抗腫瘍剤 |
RU2448708C3 (ru) | 2006-05-18 | 2017-09-28 | Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. | Противоопухолевое средство против рака щитовидной железы |
JPWO2008001956A1 (ja) * | 2006-06-29 | 2009-12-03 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 肝線維症治療剤 |
KR101426101B1 (ko) | 2006-07-24 | 2014-08-13 | 다이호야쿠힌고교 가부시키가이샤 | 3'-에티닐시티딘 유도체 |
KR101472600B1 (ko) * | 2006-08-28 | 2014-12-15 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 미분화형 위암에 대한 항종양제 |
CA2670099A1 (en) * | 2006-11-17 | 2008-05-29 | Trustees Of Dartmouth College | Synthesis and biological activities of new tricyclic-bis-enones (tbes) |
WO2008064132A2 (en) * | 2006-11-17 | 2008-05-29 | Trustees Of Dartmouth College | Synthetic triterpenoids and tricyclic-bis-enones for use in stimulating bone and cartilage growth |
US8921340B2 (en) | 2006-11-17 | 2014-12-30 | Trustees Of Dartmouth College | Methods for using synthetic triterpenoids in the treatment of bone or cartilage diseases or conditions |
JPWO2008088088A1 (ja) | 2007-01-19 | 2010-05-13 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 膵癌治療用組成物 |
WO2008093855A1 (ja) * | 2007-01-29 | 2008-08-07 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | 未分化型胃癌治療用組成物 |
WO2008124691A1 (en) * | 2007-04-05 | 2008-10-16 | Threshold Pharmaceuticals, Inc. | Glufosfamide combination therapy |
WO2009023845A2 (en) * | 2007-08-15 | 2009-02-19 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Combination therapy with synthetic triterpenoids and gemcitabine |
JO2778B1 (en) | 2007-10-16 | 2014-03-15 | ايساي انك | Certain vehicles, installations and methods |
AU2008323923A1 (en) | 2007-11-06 | 2009-05-14 | Pharmaessentia Corporation | Novel synthesis of beta-nucleosides |
US8603998B2 (en) | 2007-11-07 | 2013-12-10 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Modulators of cell cycle checkpoints and their use in combination with checkpoint kinase inhibitors |
WO2009060945A1 (ja) | 2007-11-09 | 2009-05-14 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | 血管新生阻害物質と抗腫瘍性白金錯体との併用 |
EA022166B1 (ru) * | 2008-01-11 | 2015-11-30 | Ритэ Фамэсутиклс, Инк. | Синтетические тритерпеноиды и их применение в лечении заболеваний |
WO2009096377A1 (ja) * | 2008-01-29 | 2009-08-06 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | 血管阻害物質とタキサンとの併用 |
TW201004627A (en) | 2008-04-18 | 2010-02-01 | Reata Pharmaceuticals Inc | Antioxidant inflammation modulators: novel derivatives of oleanolic acid |
CN102164941B (zh) | 2008-04-18 | 2015-05-27 | 里亚塔医药公司 | 抗氧化剂炎症调节剂:具有饱和c环的齐墩果酸衍生物 |
CN102083442B (zh) | 2008-04-18 | 2014-08-13 | 里亚塔医药公司 | 抗氧化剂炎症调节剂:在c-17具有氨基和其它修饰的齐墩果酸衍生物 |
CA2721665C (en) | 2008-04-18 | 2017-01-24 | Reata Pharmaceuticals, Inc. | Compounds including an anti-inflammatory pharmacore and methods of use |
US7943778B2 (en) | 2008-04-18 | 2011-05-17 | Reata Pharmaceuticals, Inc. | Antioxidant inflammation modulators: C-17 homologated oleanolic acid derivatives |
US9198893B2 (en) | 2008-05-22 | 2015-12-01 | Galera Labs, Llc | Combination antitumor therapy |
US8314137B2 (en) * | 2008-07-22 | 2012-11-20 | Trustess Of Dartmouth College | Monocyclic cyanoenones and methods of use thereof |
WO2010019396A1 (en) * | 2008-08-13 | 2010-02-18 | Threshold Pharmaceuticals, Inc. | Administration of glufosfamide for the treatment of cancer |
US8609631B2 (en) | 2009-04-06 | 2013-12-17 | Eisai Inc. | Compositions and methods for treating cancer |
US8324180B2 (en) * | 2009-04-06 | 2012-12-04 | Eisai Inc. | Compositions and methods for treating cancer |
ES2628609T3 (es) * | 2009-04-06 | 2017-08-03 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Combinación de fármacos antineoplásicos a base de citidina con inhibidor de citidina deaminasa y uso del mismo en el tratamiento de cáncer |
CA2757744C (en) * | 2009-04-06 | 2018-02-13 | Eisai Inc. | Combination of decitabine with cytidine deaminase inhibitor and use thereof in the treatment of cancer |
GB0907551D0 (en) | 2009-05-01 | 2009-06-10 | Univ Dundee | Treatment or prophylaxis of proliferative conditions |
WO2011028638A1 (en) | 2009-09-04 | 2011-03-10 | Schering Corporation | Modulators of cell cycle checkpoints and their use in combination with checkpoint kinase inhibitors |
CN102947302A (zh) | 2010-02-18 | 2013-02-27 | 西班牙国家癌症研究中心 | 三唑并[4,5-b]吡啶衍生物 |
WO2011116026A2 (en) | 2010-03-15 | 2011-09-22 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Inhibitors of beta integrin-g protein alpha subunit binding interactions |
WO2011143590A1 (en) | 2010-05-14 | 2011-11-17 | Cornerstone Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy compositions and methods using lipoic acid derivatives and an anti-proliferation agent |
WO2011143593A1 (en) | 2010-05-14 | 2011-11-17 | Cornerstone Pharmaceuticals, Inc. | Conjugates of a lipoic acid derivative and anti-proliferation agent and medical uses thereof |
US8530444B2 (en) * | 2010-06-01 | 2013-09-10 | Aposense Ltd. | Pharmaceutical compounds |
US9192680B2 (en) | 2010-06-01 | 2015-11-24 | Aposense Ltd. | Pharmaceutical compounds |
BR112012032462A2 (pt) | 2010-06-25 | 2016-11-08 | Eisai R&D Man Co Ltd | agente antitumoral empregando compostos que, em combinação, têm efeito inibidor de quinase. |
WO2012069972A1 (en) | 2010-11-19 | 2012-05-31 | Piramal Life Sciences Limited | A pharmaceutical combination for the treatment of breast cancer |
EP2655401B1 (en) | 2010-12-20 | 2016-03-09 | The Regents of the University of Michigan | Inhibitors of the epidermal growth factor receptor-heat shock protein 90 binding interaction |
WO2012123889A1 (en) | 2011-03-14 | 2012-09-20 | Piramal Healthcare Limited | A synergistic pharmaceutical combination for the treatment of pancreatic cancer |
EP2694072B1 (en) | 2011-04-01 | 2017-11-29 | Genentech, Inc. | Combination of akt inhibitor compound and abiraterone for use in therapeutic treatments |
CN103402519B (zh) | 2011-04-18 | 2015-11-25 | 卫材R&D管理有限公司 | 肿瘤治疗剂 |
JP6038128B2 (ja) | 2011-06-03 | 2016-12-07 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | レンバチニブ化合物に対する甲状腺癌対象及び腎臓癌対象の反応性を予測及び評価するためのバイオマーカー |
RS57449B1 (sr) | 2012-04-04 | 2018-09-28 | Halozyme Inc | Kombinovana terapija sa hijaluronidazom i taksanom koji ciljno deluje na tumor |
US8921419B2 (en) | 2012-05-08 | 2014-12-30 | Trustees Of Dartmouth College | Triterpenoids and compositions containing the same |
AU2013273489B9 (en) | 2012-06-08 | 2018-08-23 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Mutant selectivity and combinations of a phosphoinositide 3 Kinase inhibitor compound and chemotherapeutic agents for the treatment of cancer |
CN104428006B (zh) | 2012-07-04 | 2017-09-08 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 共价连接的抗原‑抗体缀合物 |
EP2711008A1 (en) | 2012-09-19 | 2014-03-26 | Institut Univ. de Ciència i Tecnologia, S.A. | N6,N6-dimethyladenosine for use in treating or preventing primary and metastatic breast cancer |
EP2711007A1 (en) | 2012-09-19 | 2014-03-26 | Institut Univ. de Ciència i Tecnologia, S.A. | 4-Aminopyrazolo[3,4-d]pyrimidine for use in treating or preventing primary and metastatic breast and prostate cancer |
EP2711009A1 (en) | 2012-09-19 | 2014-03-26 | Institut Univ. de Ciència i Tecnologia, S.A. | Compounds for use in treating or preventing primary and metastatic breast and prostate cancer |
WO2014078522A1 (en) | 2012-11-14 | 2014-05-22 | Ohio State Innovation Foundation | Materials and methods useful for treating glioblastoma |
CN104755463A (zh) | 2012-12-21 | 2015-07-01 | 卫材R&D管理有限公司 | 非晶态形式的喹啉衍生物及其生产方法 |
MX368099B (es) | 2013-05-14 | 2019-09-19 | Eisai R&D Man Co Ltd | Biomarcadores para predecir y evaluar el grado de respuesta de sujetos con cancer de endometrio a compuestos de tipo lenvatinib. |
WO2015191576A1 (en) | 2014-06-09 | 2015-12-17 | Lipomedix Pharmaceuticals Ltd. | Combination therapy comprising a liposomal prodrug of mitomycin c and radiotherapy |
MX2016015280A (es) | 2014-06-26 | 2017-03-03 | Hoffmann La Roche | Anticuerpos anti-bromodesoxiuridina(brdu) y metodos de uso. |
KR102329681B1 (ko) | 2014-08-28 | 2021-11-23 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 고순도의 퀴놀린 유도체 및 이를 제조하는 방법 |
WO2016078160A1 (zh) * | 2014-11-17 | 2016-05-26 | 常州方圆制药有限公司 | 胞苷衍生物及其应用 |
EP3250609A4 (en) | 2015-01-26 | 2018-07-11 | The University of Chicago | Il13ra alpha 2 binding agents and use thereof in cancer treatment |
US20180170992A1 (en) | 2015-01-26 | 2018-06-21 | The University Of Chicago | CAR T CELLS RECOGNIZING CANCER-SPECIFIC IL 13Ra2 |
BR112017017428A2 (ja) | 2015-02-25 | 2018-04-03 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | A bitter taste inhibition method of a quinoline derivative |
CA2978226A1 (en) | 2015-03-04 | 2016-09-09 | Merck Sharpe & Dohme Corp. | Combination of a pd-1 antagonist and a vegfr/fgfr/ret tyrosine kinase inhibitor for treating cancer |
BR112017027227B1 (pt) | 2015-06-16 | 2023-12-12 | Eisai R&D Management Co., Ltd | Agente anti-câncer |
CN106317147B (zh) * | 2015-07-06 | 2018-11-27 | 扬州硒瑞恩生物医药科技有限公司 | 核苷类化合物及其制备方法 |
US20200306254A1 (en) | 2016-06-29 | 2020-10-01 | Eli Lilly And Company | Combination of erk1/2 inhibitor compound with gemcitabine or with gemcitabine and nab-paclitaxel for use in treatment of pancreatic cancer |
CN110248673A (zh) | 2016-11-21 | 2019-09-17 | 百祥制药公司 | 用于治疗胰腺癌的包括SapC-DOPS的联合疗法 |
US11584733B2 (en) | 2017-01-09 | 2023-02-21 | Shuttle Pharmaceuticals, Inc. | Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease |
US11034667B2 (en) | 2017-01-09 | 2021-06-15 | Shuttle Pharmaceuticals, Inc. | Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease |
AU2018314227A1 (en) | 2017-08-07 | 2020-02-06 | Amgen Inc. | Treatment of triple negative breast cancer or colorectal cancer with liver metastases with an anti PD-L1 antibody and an oncolytic virus |
BR112020005196A2 (pt) | 2017-09-18 | 2020-09-15 | The Regents Of The University Of California | anticorpos claudin6 e métodos para tratar câncer |
CA3087565A1 (en) | 2018-01-09 | 2019-07-18 | Shuttle Pharmaceuticals, Inc. | Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease |
PE20210367A1 (es) | 2018-02-02 | 2021-02-26 | Maverix Oncology Inc | Conjugados de farmacos de molecula pequena de monofosfato de gemcitabina |
US20190351031A1 (en) | 2018-05-16 | 2019-11-21 | Halozyme, Inc. | Methods of selecting subjects for combination cancer therapy with a polymer-conjugated soluble ph20 |
EP3820879A4 (en) | 2018-06-29 | 2022-04-13 | Shanghai Changchengyiyaokeji Company Limited | GEMCITABINE PHOSPHORUS-CONTAINING PRODRUGS |
WO2020058405A1 (en) | 2018-09-20 | 2020-03-26 | Basilea Pharmaceutica International AG | Pharmaceutical combinations for use in the treatment of neoplastic diseases |
WO2020144657A1 (en) | 2019-01-11 | 2020-07-16 | Lipomedix Pharmaceuticals Ltd. | Liposome composition comprising liposomal prodrug of mitomycin c and method of manufacture |
WO2020191342A1 (en) | 2019-03-20 | 2020-09-24 | The Regents Of The University Of California | Claudin-6 antibodies and drug conjugates |
WO2020191344A1 (en) | 2019-03-20 | 2020-09-24 | The Regents Of The University Of California | Claudin-6 bispecific antibodies |
AU2020266083A1 (en) | 2019-04-30 | 2021-09-23 | Instituto de Medicina Molecular João Lobo Antunes | Rank pathway inhibitors in combination with CDK inhibitors |
EP3980541A1 (en) | 2019-06-04 | 2022-04-13 | Apterna Limited | Aptamers against transferrin receptor (tfr) |
US20220305081A1 (en) | 2019-06-24 | 2022-09-29 | Amgen Inc. | Inhibitions of sirp-gamma for cancer treatment |
CN110684062B (zh) * | 2019-10-18 | 2022-12-13 | 大连大学 | 一种治疗非小细胞肺癌的药物及其制备方法 |
GB202019692D0 (en) | 2020-12-14 | 2021-01-27 | Apterna Ltd | Aptamer-sirna fusions |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE147774C (ja) * | ||||
US3705147A (en) * | 1969-08-22 | 1972-12-05 | Univ Utah | 3-deazapyrimidine nucleosides and method of preparation thereof |
US3870700A (en) * | 1973-05-29 | 1975-03-11 | Miles Lab | 2-halogeno-2-deoxy-5-(substituted)uridines |
JPS5136467A (en) * | 1974-09-20 | 1976-03-27 | Tanabe Seiyaku Co | 11 beetaa dd2** harogeno 2** deokishiribofuranoshirurashirujudotai no seiho |
DE2628202A1 (de) * | 1976-06-23 | 1977-12-29 | Max Planck Gesellschaft | Verfahren zur herstellung von 2'-substituierten-d-ribofuranosylpurinderivaten |
US4058602A (en) * | 1976-08-09 | 1977-11-15 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health, Education And Welfare | Synthesis, structure, and antitumor activity of 5,6-dihydro-5-azacytidine |
US4211773A (en) * | 1978-10-02 | 1980-07-08 | Sloan Kettering Institute For Cancer Research | 5-Substituted 1-(2'-Deoxy-2'-substituted-β-D-arabinofuranosyl)pyrimidine nucleosides |
US4526988A (en) * | 1983-03-10 | 1985-07-02 | Eli Lilly And Company | Difluoro antivirals and intermediate therefor |
ZA859008B (en) * | 1984-12-04 | 1987-07-29 | Lilly Co Eli | The treatment of tumors in mammals |
CA1295998C (en) * | 1985-07-29 | 1992-02-18 | Sai P. Sunkara | Nucleosides and their use as antineoplastic agents |
US4914028A (en) * | 1988-02-10 | 1990-04-03 | Eli Lilly And Company | Method of preparing beta-2',2'-difluoronucleosides |
US4983724A (en) * | 1988-02-16 | 1991-01-08 | Eli Lilly And Company | Inversion of 2,2-difluororibose to a 2,2-difluoroxylose and intermediates therefor |
JPH0232093A (ja) * | 1988-06-08 | 1990-02-01 | Merrell Dow Pharmaceut Inc | 抗レトロウィルスジフルオロ化ヌクレオシド類 |
-
1985
- 1985-11-25 IL IL77133A patent/IL77133A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-11-25 DE DE85308547T patent/DE3587500T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-11-25 CA CA000496077A patent/CA1264738A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-11-25 AT AT85308547T patent/ATE92499T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-11-25 EP EP85308547A patent/EP0184365B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-11-26 PT PT81559A patent/PT81559B/pt unknown
- 1985-11-27 GR GR852858A patent/GR852858B/el unknown
- 1985-11-28 DK DK549685A patent/DK162965C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-11-28 NZ NZ214364A patent/NZ214364A/xx unknown
- 1985-11-28 PH PH33109A patent/PH23172A/en unknown
- 1985-12-02 AU AU50555/85A patent/AU581269B2/en not_active Expired
- 1985-12-03 IE IE303885A patent/IE60328B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-12-03 KR KR1019850009042A patent/KR890003439B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-12-03 CN CN85109409A patent/CN1020194C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1985-12-03 JP JP60273161A patent/JPH0637394B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1985-12-03 EG EG771/85A patent/EG17765A/xx active
- 1985-12-03 HU HU854620A patent/HU194273B/hu unknown
- 1985-12-03 ES ES549547A patent/ES8801546A1/es not_active Expired
-
1989
- 1989-05-18 KR KR1019890006677A patent/KR890003426B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-10-21 HK HK1136/93A patent/HK113693A/xx not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-07-26 US US08/280,687 patent/US5464826A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-09-08 CY CY180695A patent/CY1806A/xx unknown
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008010571A1 (fr) | 2006-07-21 | 2008-01-24 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Composé nucléosidique de 2'cyanopyrimidine |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IE60328B1 (en) | 1994-06-29 |
KR890003439B1 (ko) | 1989-09-21 |
KR860004920A (ko) | 1986-07-16 |
EP0184365B1 (en) | 1993-08-04 |
DE3587500D1 (de) | 1993-09-09 |
DE3587500T2 (de) | 1993-12-16 |
JPS61148193A (ja) | 1986-07-05 |
IE853038L (en) | 1986-06-04 |
IL77133A (en) | 1991-01-31 |
EP0184365A2 (en) | 1986-06-11 |
CA1264738A (en) | 1990-01-23 |
DK162965B (da) | 1992-01-06 |
AU5055585A (en) | 1986-06-12 |
CN85109409A (zh) | 1986-08-27 |
PH23172A (en) | 1989-05-19 |
HK113693A (en) | 1993-10-29 |
ES549547A0 (es) | 1987-08-01 |
DK162965C (da) | 1992-06-01 |
ES8801546A1 (es) | 1987-08-01 |
EG17765A (en) | 1990-08-30 |
DK549685D0 (da) | 1985-11-28 |
CN1020194C (zh) | 1993-03-31 |
US5464826A (en) | 1995-11-07 |
HUT39188A (en) | 1986-08-28 |
ATE92499T1 (de) | 1993-08-15 |
EP0184365A3 (en) | 1988-01-27 |
KR890003426B1 (ko) | 1989-09-20 |
HU194273B (en) | 1988-01-28 |
NZ214364A (en) | 1988-11-29 |
PT81559A (en) | 1985-12-01 |
AU581269B2 (en) | 1989-02-16 |
CY1806A (en) | 1995-09-08 |
GR852858B (ja) | 1986-03-28 |
DK549685A (da) | 1986-06-05 |
PT81559B (pt) | 1988-03-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JPH0637394B2 (ja) | 腫瘍治療剤 | |
US6350735B1 (en) | Purine derivatives | |
EP3250581B1 (en) | Alpha-d-galactoside inhibitors of galectins | |
EP0269574B1 (en) | Novel adenosine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as an active ingredient | |
US6448236B1 (en) | Purine derivatives | |
AU764106B2 (en) | Purine derivatives | |
EP1292604B1 (en) | 2-aminocarbonyl-9h-purine derivatives | |
HU203363B (en) | Process for producing 2',3'-dideoxy-2',2'-difluoronucleosides and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
JPH0662663B2 (ja) | デスアザプリン―ヌクレオシド―誘導体 | |
US5061793A (en) | 2-deoxy-2',2'-difluoro-inosine and 5'O-derivatives | |
JP6767011B2 (ja) | 抗dnaウィルス活性などの生理活性を有するヌクレオシド誘導体 | |
JPH06228186A (ja) | 2’−デオキシ−(2’s)−アルキルピリミジンヌクレオシド誘導体 | |
WO1996001834A1 (fr) | 2'-desoxy-2'-(methylidene substitue ou non substitue)-4'-thionucleoside | |
WO1992019638A1 (fr) | DERIVE DE 1-β-D-ARABINOFURANOSYL-(E)-5-(2-HALOGENOVINYL)-URACILE | |
JP6983814B2 (ja) | 抗ウイルス活性を示すヌクレオシド誘導体 | |
JP2004502780A (ja) | アデノシン化合物及びそれを含む医薬組成物 | |
JPWO2018110591A1 (ja) | 抗ウイルス活性を有する2’−デオキシ−7−デアザプリンヌクレオシド誘導体 | |
EP0095292A1 (en) | 5-(2-halogenovinyl)-2'-deoxyuridine derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them, and their use in treating viral infections" | |
JPH08269083A (ja) | N6−置換アデノシン誘導体 | |
BG60756B2 (bg) | Дифлуоро противовирусни съединения и техните междинни съединения |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
EXPY | Cancellation because of completion of term | ||
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110518 Year of fee payment: 17 |