JPH08269083A

JPH08269083A - Ｎ６−置換アデノシン誘導体

Info

Publication number: JPH08269083A
Application number: JP7101772A
Authority: JP
Inventors: Morihiro Mitsuya; 守弘三ツ谷; Hiroshi Takeshita; 寛竹下; Masaki Ihara; 正樹伊原
Original assignee: Banyu Phamaceutical Co Ltd
Current assignee: MSD KK
Priority date: 1995-04-03
Filing date: 1995-04-03
Publication date: 1996-10-15

Abstract

(57)【要約】【構成】本発明は一般式［Ｉ］【化１】［式中、Ａｒはフェニル基又は複素芳香環基を；Ｑは低
級アルキレン基を；Ｒ¹は塩素原子、低級アルキル基、
低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基又は−ＮＲ⁴Ｒ⁵
（ここにおいて、Ｒ⁴及びＲ⁵は同一又は異なって、水素
原子又は低級アルキル基を意味する）で表される基を；
Ｒ²はヒドロキシメチル基、カルバモイル基又は低級ア
ルキルカルバモイル基を；Ｒ³は水素原子、水酸基、ア
ミノ基又は低級アルコキシ基を意味する］で表されるＮ
⁶−置換アデノシン誘導体等に関する。【効果】本発明の新規Ｎ⁶−置換アデノシン誘導体は各
種の循環器系疾患、呼吸器系疾患、中枢神経系疾患又は
免疫系疾患の処置剤として有用である。特に本発明化合
物は高血圧症、不安定狭心症、急性心筋梗塞及び／又は
脳神経障害の処置剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は医薬の分野において有用
である。更に詳しくは、本発明の新規Ｎ⁶−置換アデノ
シン誘導体は各種の循環器系疾患、呼吸器系疾患、中枢
神経系疾患又は免疫系疾患の処置剤として有用である。
特に本発明化合物は高血圧症、不安定狭心症、急性心筋
梗塞及び／又は脳神経障害の処置剤として有用である。

【０００２】

【従来の技術】アデノシンは強い血圧降下作用、血小板
凝集抑制作用、心臓抑制作用及び中枢抑制作用等、種々
の薬理作用を有することが知られている。

【０００３】しかしながら、アデノシンを各種の循環器
系疾患、呼吸器系疾患、中枢神経系疾患又は免疫系疾患
の処置剤として用いようとする場合、鎮静作用、腎血管
収縮作用、血圧低下作用、心拍数減少作用、狭心症様胸
痛等の副作用が問題となる。

【０００４】このような欠点を解決するため種々のアデ
ノシン誘導体が合成されている［ジャーナル・オブ・メ
ディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ
ｍ．），３５，４０７−４２２（１９９２年）；ドラッ
グ・ディベロップメント・リサーチ（ＤｒｕｇＤｅｖ
ｅｌ．Ｒｅｓ．），２８，１１９−２３１（１９９３
年）；特開昭６１−１０３８９２号公報；特開平５−２
５１９５号公報等参照］が、いずれもその医薬としての
利用には問題点が残されている。

【０００５】アデノシン受容体のサブタイプはＡ₁及び
Ａ₂受容体に加え、近年、Ａ₃受容体の存在が明らかとな
った［プロシーディング・オブ・ナショナル・アカデミ
ー・オブ・サイエンス（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａ
ｄ．Ｓｃｉ．），８９，７４３２−７４３６（１９９２
年）参照］。

【０００６】アデノシン受容体の作動薬を医薬として用
いる場合、受容体の選択性を高め、薬効を分離すること
により、従来の非選択的作動薬に比べ副作用を低減させ
る等、その医薬としての有用性が期待できる。

【０００７】アデノシンＡ₃受容体の作動薬は、例えば
循環器系疾患及び中枢神経系疾患等の処置剤として期待
されている［カルディオバスキュラー・リサーチ（Ｃａ
ｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒＲｅｓ．），２８，１０５
７−１０６１（１９９４年）；ヨーロピアン・ジャーナ
ル・オブ・ファーマコロジー（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌ．），２６３，５９−６７（１９９４年）；ブ
リティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー
（Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．），１０９，３−５
（１９９３年）等参照］。

【０００８】アデノシンＡ₃受容体の選択的な作動薬
は、Ａ₁又はＡ₂受容体の選択的作動薬に比べて、ほとん
ど知られていないが、例えばジャーナル・オブ・メディ
シナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．），３
７，３６１５（１９９４年）には種々のアデノシンＡ₃
受容体作動薬及びその優れた選択性が記載されている。

【０００９】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、更に
アデノシンＡ₃受容体に対する選択性が高く、副作用が
少なく安全で有効なアデノシン誘導体を提供することに
ある。

【００１０】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、一般式
［Ｉ］

【００１１】

【化３】［式中、Ａｒはフェニル基又は複素芳香環基を；Ｑは低
級アルキレン基を；Ｒ¹は塩素原子、低級アルキル基、
低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基又は−ＮＲ⁴Ｒ⁵
（ここにおいて、Ｒ⁴及びＲ⁵は同一又は異なって、水素
原子又は低級アルキル基を意味する）で表される基を；
Ｒ²はヒドロキシメチル基、カルバモイル基又は低級ア
ルキルカルバモイル基を；Ｒ³は水素原子、水酸基、ア
ミノ基又は低級アルコキシ基を意味する］で表されるＮ
⁶−置換アデノシン誘導体、即ち、アデノシンのＮ⁶−置
換基において、式中Ｑで表される低級アルキレン基に隣
接するフェニレン基上の任意の位置に更にＡｒで表され
るフェニル基又は複素芳香環基を有することを特徴とす
る化合物が、各種の循環器系疾患、呼吸器系疾患、中枢
神経系疾患又は免疫系疾患の処置剤として有用であり、
特に本発明化合物は高血圧症、不安定狭心症、急性心筋
梗塞及び／又は脳神経障害の処置剤として有用であるこ
とを見出し本発明を完成した。

【００１２】本発明は、一般式［Ｉ］で表される化合物
又はその医薬として許容されうる塩及びその用途に関す
る。

【００１３】本明細書に記載された記号及び用語につい
て説明する。

【００１４】低級アルキル基とは、炭素数１ないし６の
直鎖状、分岐状又は環状のアルキル基を意味し、例えば
メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シ
クロプロピル基、ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒ
ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられ、
中でもメチル基、エチル基等が好適である。

【００１５】低級アルコキシ基とは、炭素数１ないし６
のアルコキシ基を意味し、例えばメトキシ基、エトキシ
基、プロポキシ基、ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基
等が挙げられ、中でもメトキシ基、エトキシ基等が好適
である。

【００１６】低級アルキルチオ基とは、炭素数１ないし
６のアルキルチオ基を意味し、例えばメチルチオ基、エ
チルチオ基、プロピルチオ基、ブチルチオ基、ｔｅｒｔ
−ブチルチオ基等が挙げられ、中でもメチルチオ基、エ
チルチオ基等が好適である。

【００１７】Ａｒにおけるフェニル基は環上の任意の位
置に１又は２以上、好ましくは１又は２の置換基を有し
ていてもよく、該置換基としては、例えばハロゲン原
子、水酸基、アミノ基、シアノ基、トリフルオロメチル
基、ニトロ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、メ
チレンジオキシ基等が挙げられる。

【００１８】Ａｒにおける複素芳香環基とは、酸素原
子、窒素原子及び硫黄原子からなる群より、同一又は異
なって選ばれる１又は２以上、好ましくは１又は２の複
素原子を含有する５員若しくは６員の芳香族複素環基を
意味し、例えばピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリ
ル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピ
リダジニル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、フ
リル基、チエニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基
等が挙げられる。当該複素芳香環基は、環上の任意の位
置に１又は２以上、好ましくは１又は２の置換基を有し
ていてもよく、該置換基としては、例えばハロゲン原
子、水酸基、アミノ基、シアノ基、トリフルオロメチル
基、ニトロ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、メ
チレンジオキシ基等が挙げられる。

【００１９】ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素
原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられ、例えばフッ素
原子、塩素原子が好適である。

【００２０】Ｑにおける低級アルキレン基とは、炭素数
１ないし６の直鎖状又は分岐状のアルキレン基を意味
し、例えばメチレン基、エチレン基、エチリデン基、プ
ロピレン基等が挙げられ、特にメチレン基が好適であ
る。

【００２１】Ｒ¹における−ＮＲ⁴Ｒ⁵（ここにおいて、
Ｒ⁴及びＲ⁵は同一又は異なって、水素原子又は低級アル
キル基を意味する）で表される基としては、例えばアミ
ノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミ
ノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基等が挙げら
れ、中でもメチルアミノ基等が好適である。

【００２２】Ｒ²における低級アルキルカルバモイル基
とは、前記低級アルキル基がモノ置換したカルバモイル
基を意味し、例えばメチルカルバモイル基、エチルカル
バモイル基、シクロプロピルカルバモイル基等が挙げら
れ、例えばメチルカルバモイル基、エチルカルバモイル
基等が好適である。

【００２３】医薬として許容されうる塩としては、例え
ば塩酸塩、硫酸塩等の無機酸塩；例えばマレイン酸塩、
フマール酸塩、酒石酸塩等の有機酸塩；例えばメタンス
ルホン酸塩等のスルホン酸塩等が挙げられる。

【００２４】次に本発明化合物の製造法について説明す
る。

【００２５】一般式［Ｉ］で表される本発明化合物は、
例えば以下の製造法１又は製造法２に示した方法により
製造することができる。製造法１一般式［ＩＩ］

【００２６】

【化４】［式中、Ｒ^1aは塩素原子又は低級アルキル基を；Ｒ^2pは
保護されていてもよいヒドロキシメチル基、カルバモイ
ル基又は低級アルキルカルバモイル基を；Ｒ⁶及びＲ⁷は
同一又は異なって、水素原子又は水酸基の保護基を意味
する］で表される化合物と、一般式［ＩＩＩ］

【００２７】

【化５】［式中、Ａｒ^pは保護されていてもよい置換基を有して
いてもよい、フェニル基又は複素芳香環基を；Ｑは低級
アルキレン基を；Ｒ^3pは水素原子、低級アルコキシ基又
は保護されていてもよい水酸基若しくはアミノ基を意味
する］で表される化合物とを反応させ、一般式［ＩＶ−
ａ］

【００２８】

【化６】［式中、Ａｒ^p、Ｑ、Ｒ^1a、Ｒ^2p、Ｒ^3p、Ｒ⁶及びＲ⁷は
前記の意味を有する］で表される化合物とし、必要に応
じ保護基を除去することにより、一般式［Ｉ−ａ］

【００２９】

【化７】［式中、Ｑ及びＲ^1aは前記の意味を有し、Ａｒはフェニ
ル基又は複素芳香環基を；Ｒ²はヒドロキシメチル基、
カルバモイル基又は低級アルキルカルバモイル基を；Ｒ
³は水素原子、水酸基、アミノ基又は低級アルコキシ基
を意味する］で表されるＮ⁶−置換アデノシン誘導体を
得ることができる。

【００３０】一般式［ＩＩ］で表される化合物と一般式
［ＩＩＩ］で表される化合物との反応は、一般式［Ｉ
Ｉ］で表される化合物１モルに対して、一般式［ＩＩ
Ｉ］で表される化合物を１モルないし過剰モル、好まし
くは１〜１．５モル用いて行われる。

【００３１】反応は、通常、不活性溶媒中で行われ、当
該不活性溶媒としては、例えばメタノール、エタノール
等のアルコール類；例えば塩化メチレン、クロロホル
ム、四塩化炭素、ジクロロエタン、トリクロロエチレン
等のハロゲン化炭化水素類；例えばエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；例えば
ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、キシレン等の芳
香族炭化水素類；例えばジメチルホルムアミド、アセト
ニトリル、アセトン、酢酸エチル、ヘキサメチルりん酸
トリアミド等の非プロトン性極性溶媒、又はその混合溶
媒等が挙げられる。

【００３２】反応温度は、通常、室温ないし反応に用い
る溶媒の沸点、好ましくは５０℃〜１５０℃である。

【００３３】反応時間は、通常、５分間〜７日間、好ま
しくは１０分間〜２４時間である。

【００３４】また、上記反応は反応を円滑に進めるため
に塩基の存在下に行うこともできる。当該塩基として
は、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化
カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カル
シウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基又は例えばト
リエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、ピ
リジン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアニリン等の有機塩基が挙げられる。

【００３５】当該塩基の使用量は、一般式［ＩＩＩ］で
表される化合物１モルに対して、１モルないし過剰モ
ル、好ましくは１〜５モルである。

【００３６】一般式［ＩＩ］の式中、Ｒ^2pにおけるヒド
ロキシメチル基及びリボフラノース骨格上の水酸基、並
びに一般式［ＩＩＩ］の式中、Ａｒ^pにおけるフェニル
基又は複素芳香環基上に水酸基又はアミノ基を有する場
合の当該水酸基及びアミノ基並びにＲ^3pにおける水酸基
又はアミノ基は、それぞれ水酸基の保護基又はアミノ基
の保護基で適宜保護した後に反応を行い、反応後に当該
保護基を除去することが好ましい。

【００３７】該水酸基の保護基としては、例えばｔｅｒ
ｔ−ブチルジメチルシリル基、メトキシメチル基、テト
ラヒドロピラニル基、ベンジル基、トリチル基、アセチ
ル基、ベンゾイル基等が挙げられ、特にメトキシメチル
基、テトラヒドロピラニル基、ベンジル基、トリチル
基、アセチル基、ベンゾイル基等が好ましい。また、Ｒ
⁶及びＲ⁷は一緒になってイソプロピリデン基又はベンジ
リデン基であってもよい。

【００３８】該アミノ基の保護基としては、例えばベン
ジリデン基、トリチル基、アセチル基、ベンゾイル基、
トリフルオロアセチル基、エトキシカルボニル基、ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル
基、ベンジルオキシカルボニル基、トリメチルシリル
基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等が挙げられ、
特にアセチル基、ベンゾイル基、トリフルオロアセチル
基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシ
カルボニル基等が好ましい。

【００３９】反応終了後、通常の処理を行い、一般式
［ＩＶ−ａ］で表される化合物の粗生成物を得ることが
できる。

【００４０】また、一般式［ＩＩ］で表される化合物に
代えて、Ｒ^2pがカルボキシル基である化合物を用い、当
該化合物と一般式［ＩＩＩ］で表される化合物との反応
を行った後、公知の方法により、Ｒ^2pがカルバモイル基
又は低級アルキルカルバモイル基である化合物へ変換す
ることができ、所望の一般式［ＩＶ−ａ］で表される化
合物を得ることができる。

【００４１】このようにして得られた一般式［ＩＶ−
ａ］で表される化合物を、常法に従って精製し、又は精
製することなく、必要に応じ、水酸基又はアミノ基の保
護基の除去反応を適宜組み合わせて行うことにより、一
般式［Ｉ−ａ］の化合物を製造することができる。

【００４２】保護基の除去はその種類により異なるが、
文献記載の方法［プロテクティブ・グループス・イン・
オーガニック・シンセシス（ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧ
ｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉ
ｓ）、Ｔ．Ｗ．グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、
ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ社（１９８１年）
参照］又はそれに準ずる方法に従って、例えば酸又は塩
基を用いる加溶媒分解、水素化金属錯体等を用いる化学
的還元又はパラジウム−炭素触媒、ラネーニッケル等を
用いる接触還元等により行われる。製造法２一般式［ＩＶ−ａ’］

【００４３】

【化８】［式中、Ａｒ^p、Ｑ、Ｒ^2p、Ｒ^3p、Ｒ⁶及びＲ⁷は前記の
意味を有し、Ｚは塩素原子又はメタンスルホニルオキシ
基を意味する］で表される化合物と、低級アルキルアル
コール若しくは低級アルキルチオールのアルカリ金属塩
又はＨＮＲ⁴Ｒ⁵（ここにおいて、Ｒ⁴及びＲ⁵は前記の意
味を有する）で表される化合物とを反応させ、一般式
［Ｖ］

【００４４】

【化９】［式中、Ａｒ^p、Ｑ、Ｒ^2p、Ｒ^3p、Ｒ⁶及びＲ⁷は前記の
意味を有し、Ｒ^1bは低級アルコキシ基、低級アルキルチ
オ基又は−ＮＲ⁴Ｒ⁵（ここにおいて、Ｒ⁴及びＲ⁵は前記
の意味を有する）で表される基を意味する］で表される
化合物とし、必要に応じ保護基を除去することにより、
一般式［Ｉ−ｂ］

【００４５】

【化１０】［式中、Ａｒ、Ｑ、Ｒ^1b、Ｒ²及びＲ³は前記の意味を有
する］で表されるＮ⁶−置換アデノシン誘導体を得るこ
とができる。

【００４６】一般式［ＩＶ−ａ’］で表される化合物と
低級アルキルアルコール若しくは低級アルキルチオール
のアルカリ金属塩又はＨＮＲ⁴Ｒ⁵（ここにおいて、Ｒ⁴
及びＲ⁵は前記の意味を有する）で表される化合物との
反応は、一般式［ＩＶ−ａ’］で表される化合物１モル
に対して、低級アルキルアルコール若しくは低級アルキ
ルチオールのアルカリ金属塩又はＨＮＲ⁴Ｒ⁵（ここにお
いて、Ｒ⁴及びＲ⁵は前記の意味を有する）で表される化
合物を１モルないし過剰モル、好ましくは１〜５モル用
いて行われる。

【００４７】低級アルキルアルコール及び低級アルキル
チオールとは、一般式［Ｉ］におけるＲ¹が低級アルコ
キシ基又は低級アルキルチオ基である場合の当該低級ア
ルコキシ基又は低級アルキルチオ基にそれぞれ対応する
低級アルキルアルコール及び低級アルキルチオールを意
味する。

【００４８】該低級アルキルアルコール及び低級アルキ
ルチオールは、例えば市販品を用いるか、文献記載の方
法等により容易に製造・入手することができ、それらの
アルカリ金属塩も常法により容易に製造・入手すること
ができる。

【００４９】当該アルカリ金属塩としてはナトリウム塩
等が好ましい。

【００５０】ＨＮＲ⁴Ｒ⁵（ここにおいて、Ｒ⁴及びＲ⁵は
前記の意味を有する）で表される化合物とは、一般式
［Ｉ］におけるＲ¹が−ＮＲ⁴Ｒ⁵で表される基である場
合の当該置換基に対応する化合物を意味する。

【００５１】該化合物は、例えば市販品を用いるか、文
献記載の方法等により容易に製造・入手することができ
る。

【００５２】反応は、通常、不活性溶媒中で行われ、当
該不活性溶媒としては、例えばメタノール、エタノール
等のアルコール類；例えば塩化メチレン、クロロホル
ム、四塩化炭素、ジクロロエタン、トリクロロエチレン
等のハロゲン化炭化水素類；例えばエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；例えば
ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、キシレン等の芳
香族炭化水素類；例えばジメチルホルムアミド、アセト
ニトリル、アセトン、ヘキサメチルりん酸トリアミド等
の非プロトン性極性溶媒、又はその混合溶媒等が挙げら
れる。

【００５３】反応温度は、通常、室温ないし反応に用い
る溶媒の沸点、好ましくは５０℃〜１５０℃である。

【００５４】反応時間は、通常、５分間〜１０日間、好
ましくは１０分間〜５日間である。

【００５５】また、一般式［ＩＶ−ａ’］で表される化
合物とＨＮＲ⁴Ｒ⁵（ここにおいて、Ｒ⁴及びＲ⁵は前記の
意味を有する）で表される化合物との反応は反応を円滑
に進めるために塩基の存在下に行うこともできる。当該
塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基
又は例えばトリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピ
ルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等の有機塩基が挙げられる。

【００５６】当該塩基の使用量はＨＮＲ⁴Ｒ⁵（ここにお
いて、Ｒ⁴及びＲ⁵は前記の意味を有する）で表される化
合物１モルに対して、１モルないし過剰モル、好ましく
は１〜５モルである。

【００５７】反応終了後、通常の処理を行い、一般式
［Ｖ］で表される化合物の粗生成物を得ることができ
る。このようにして得られた一般式［Ｖ］で表される化
合物を、常法に従って精製し、又は精製することなく、
必要に応じ、水酸基又はアミノ基の保護基の除去反応を
適宜組み合わせて行うことにより、一般式［Ｉ−ｂ］の
化合物を製造することができる。

【００５８】保護基の除去は前記製造法１と同様にして
行うことができる。

【００５９】上記の方法により得られた一般式［Ｉ−
ａ］又は［Ｉ−ｂ］の化合物の単離・精製は、例えばシ
リカゲル、吸着樹脂等を用いるカラムクロマトグラフィ
ー、液体クロマトグラフィー、溶媒抽出又は再結晶・再
沈澱等の常用の分離手段を単独又は適宜組み合わせて行
うことにより達成される。

【００６０】一般式［Ｉ−ａ］又は［Ｉ−ｂ］の化合物
は、常法により医薬として許容されうる塩とすることが
でき、また逆に塩から遊離アミンへの変換も常法に従っ
て行うことができる。

【００６１】上記製造法において、原料化合物として使
用される一般式［ＩＩ］で表される化合物及び一般式
［ＩＩＩ］で表される化合物は、例えば市販品を用いる
か、例えばジャーナル・オブ・メディシナル・ケミスト
リー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．），３７，３６１５（１
９９４年）等の文献記載若しくはこれに準ずる方法、あ
るいは以下の方法又は参考例に記載した方法等により製
造することができる。製造法Ａ

【００６２】

【化１１】［式中、Ａｒ^p、Ｑ及びＲ^3pは前記の意味を有し、Ｒ^aは
水素原子、低級アルキル基、トリフルオロメチル基、フ
ェニル基、低級アルコキシ基又はベンジルオキシ基を；
Ｒ^bは低級アルキル基を；Ｘは臭素原子、ヨウ素原子又
はトリフルオロメチルスルホニルオキシ基等の脱離基を
意味する］本製造法によれば、目的の化合物［ＩＩＩ］は、一般式
１で表されるハロゲン誘導体に、一般式２で表されるス
タンナン誘導体を、０価のパラジウム触媒の存在下反応
させ、次いで得られた化合物３の式中、Ｒ^a−ＣＯ−で
表されるアミノ基の保護基を除去することにより製造す
ることができる。

【００６３】上記の反応を、好適な反応条件等を挙げ
て、更に具体的に説明する。

【００６４】化合物１と化合物２を所謂クロスカップリ
ング反応させて化合物３を製造する工程は、通常、例え
ばトルエン等の反応に関与しない不活性溶媒中、例えば
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（０）等の０価のパラジウム触媒の存在下、化合物１の
１モルに対して、化合物２を１モルないし過剰モル、好
ましくは１〜２モル使用して行われる。

【００６５】当該パラジウム触媒の使用量は、化合物１
又は２の１モルに対して、０．００１モル〜１モル、好
ましくは０．０１〜０．３モルである。

【００６６】反応温度は、通常、５０℃ないし反応に用
いる溶媒の沸点まで、好ましくは８０℃〜１５０℃であ
り、反応時間は、通常、５分間〜７２時間、好ましくは
１時間〜２４時間である。

【００６７】次に、化合物３からＲ^a−ＣＯ−で表され
るアミノ基の保護基を除去する工程は、通常、Ｒ^aが水
素原子、低級アルキル基、トリフルオロメチル基、フェ
ニル基又は低級アルコキシ基の場合、酸又はアルカリに
よる加水分解により、また、Ｒ^aがベンジルオキシ基の
場合、接触還元等により行うことができる。

【００６８】酸による加水分解は、通常、例えばテトラ
ヒドロフラン、メタノール等の不活性溶媒若しくはそれ
らと水との混合溶媒中か、又は溶媒の非存在下で、例え
ばギ酸、トリフルオロ酢酸、塩酸等の酸を用いて、好ま
しくは０℃〜１００℃の範囲で１０分間〜２４時間処理
することにより行われる。

【００６９】アルカリによる加水分解は、通常、例えば
メタノール、テトラヒドロフラン等の反応に悪影響を及
ぼさない不活性溶媒又はそれらと水との混合溶媒中、例
えば水酸化ナトリウム等の水酸化アルカリ金属類又は炭
酸アルカリ金属塩等を、好ましくは−２０℃〜８０℃の
範囲で１０分間〜２４時間作用させることにより行われ
る。

【００７０】接触還元は、通常、例えばエタノール、酢
酸等の不活性溶媒中、例えばパラジウム−炭素触媒等の
触媒を用いて、好ましくは１〜２０ｋｇ／ｃｍ²の水素
圧下に、好ましくは０℃〜４０℃の範囲で１０分間〜２
４時間接触還元することにより行われる。

【００７１】なお、一般式１又は２で表される化合物は
市販品を用いるか、参考例記載の方法若しくは公知の方
法又はそれらに準じる方法を必要に応じ適宜組み合わせ
ることにより製造することができる。製造法Ｂ

【００７２】

【化１２】［式中、Ａｒ^p、Ｘ、Ｒ^3p及びＲ^bは前記の意味を有し、
Ｒ^cは水素原子又は低級アルキル基を意味する］本製造法は、一般式［ＩＩＩ］で表される化合物のう
ち、一般式［ＩＩＩ−ａ］で表されるベンジルアミン誘
導体を製造するための方法である。

【００７３】本製造法によれば、目的のベンジルアミン
誘導体［ＩＩＩ−ａ］は、一般式４で表されるハロゲン
誘導体に、一般式２で表されるスタンナン誘導体を、０
価のパラジウム触媒の存在下反応させ、一般式５で表さ
れる化合物とし、次いで該化合物５にＮ−ブロモコハク
酸イミドを作用させてフェニル基に隣接するメチレン基
を臭素化して一般式６で表される化合物とした後、該化
合物６に、塩基の存在下、フタルイミドを作用させ、続
いてヒドラジンで処理するか、又はアジ化ナトリウムを
作用させ、次いで還元反応に付し、該化合物６の臭素原
子をアミノ基に変換することにより製造することができ
る。

【００７４】上記の反応を、好適な反応条件等を挙げ
て、更に具体的に説明する。

【００７５】化合物４と化合物２を所謂クロスカップリ
ング反応させて化合物５を製造する工程は、前記製造法
Ａにおける化合物１と化合物２のクロスカップリング反
応と同様に行うことができ、したがって、反応条件等も
全て同様な条件が適用できる。

【００７６】一般式５で表される化合物から一般式６で
表される化合物を製造する工程は、通常、例えば四塩化
炭素等の反応に関与しない不活性溶媒中、化合物５の１
モルに対して、Ｎ−ブロモコハク酸イミドを１モルない
し過剰モル、好ましくは１〜１．５モル使用して行われ
る。

【００７７】反応温度は、通常、０℃ないし１００℃が
好ましく、反応時間は、通常、３０分間〜２４時間が好
ましい。

【００７８】また上記反応は反応を円滑に進めるために
２，２’−アゾビスイソブチロニトリル、無水過安息香
酸等のラジカル反応開始剤の存在下、又は光照射下に行
うことが好ましい。

【００７９】化合物６に、塩基の存在下、フタルイミド
を作用させる反応は、通常、例えば塩化メチレン、クロ
ロホルム等の反応に関与しない不活性溶媒中、化合物６
の１モルに対して、１モルないし過剰モル、好ましくは
１〜５モルのフタルイミド及び塩基が使用される。また
この際フタルイミドとともに使用される塩基としては、
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等が好ましく、更にこれ
ら塩基を使用せずにフタルイミドのナトリウム塩若しく
はカリウム塩をそのまま使用することもできる。

【００８０】反応温度は、通常、０℃ないし１００℃が
好ましく、反応時間は、通常、３０分間〜２４時間が好
ましい。

【００８１】次いで、上記反応で得られるフタルイミド
体にヒドラジンを作用させて目的のベンジルアミン誘導
体［ＩＩＩ−ａ］を製造する反応は、通常、反応に悪影
響を及ぼさない不活性溶媒中で、１モルないし過剰モ
ル、好ましくは１〜１０モルのヒドラジンを用いて行う
ことができる。

【００８２】当該不活性溶媒としては、例えばメタノー
ル、エタノール等のアルコール類等が好ましい。

【００８３】反応温度は、通常、室温〜１００℃が好ま
しく、反応時間は、通常、３０分間〜２４時間が好まし
い。

【００８４】化合物６にアジ化ナトリウムを作用させる
反応は、通常、例えば塩化メチレン、クロロホルム等の
反応に関与しない不活性溶媒中、化合物６の１モルに対
して、１モルないし過剰モル、好ましくは１〜５モルの
アジ化ナトリウムが使用される。

【００８５】反応温度は、通常、−２０℃ないし５０℃
が好ましく、反応時間は、通常、３０分間〜２４時間が
好ましい。

【００８６】次いで、上記反応で得られるアジド体を還
元反応に付して目的のベンジルアミン誘導体［ＩＩＩ−
ａ］を製造する場合、当該還元反応は、通常、反応に悪
影響を及ぼさない不活性溶媒中で、該アジド体の１モル
に対して、１モルないし過剰モル、好ましくは１〜２モ
ルの水素化金属錯体若しくはトリフェニルホスフィン等
の還元剤を用いるか、又はパラジウム−炭素触媒等を用
いる接触還元により行うことができる。

【００８７】当該不活性溶媒としては、還元剤として水
素化金属錯体を用いる場合、例えばエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン等のエーテル類等が、トリフェニルホ
スフィン等でホスフィン還元を行う場合、例えば含水テ
トラヒドロフラン等が、接触還元による還元を行う場
合、例えばメタノール、エタノール等のアルコール類等
が好ましい。

【００８８】当該水素化金属錯体としては、例えば水素
化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、
水素化リチウムアルミニウム等が挙げられる。

【００８９】還元剤として水素化金属錯体を用いる場
合、反応温度は、通常、−２０℃〜５０℃が好ましく、
反応時間は、通常、１０分間〜１０時間が好ましい。ま
た還元剤としてトリフェニルホスフィンを用いる場合、
反応温度は、通常、３０℃〜１００℃が好ましく、反応
時間は、通常、３０分間〜２４時間が好ましい。また接
触還元による還元の場合、反応温度は、通常、室温〜５
０℃が好ましく、反応時間は、通常、１０分間〜２４時
間が好ましい。

【００９０】なお、一般式４で表される化合物は市販品
を用いるか、参考例記載の方法若しくは公知の方法又は
それらに準じる方法を必要に応じ適宜組み合わせること
により製造することができる。

【００９１】本発明の化合物の有用性は、例えば以下の
薬理実験例により説明される。

【００９２】薬理実験例（アデノシンＡ₃受容体に対す
る結合選択性）（１）アデノシンＡ₁受容体との結合性ラット脳を５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ、５ｍＭＭｇ
Ｃｌ₂及び２０％ショ糖を含有する緩衝液（ｐＨ７．
４）中でポリトロンによりホモジナイズした。調製した
ホモジネートを３，０００ｇにて１５分間遠心し、更に
上清を１００，０００ｇで１時間遠心して得られた沈澱
を５０ｍｇ／ｍｌとなるように５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣ
ｌ及び５ｍＭＭｇＣｌ₂を含有する緩衝液（ｐＨ７．
４）中に懸濁させ、膜標品とした。

【００９３】［³Ｈ］２−クロロ−Ｎ⁶−シクロペンチル
アデノシン（ＮＥＮ．ＮＥＴ−１０２６）（４０，００
０ｄｐｍ）を含む２２５μｌの５０ｍＭＴｒｉｓ−Ｈ
Ｃｌ緩衝液（ｐＨ７．４）に、７５μｌの膜標品と種々
の濃度の被検化合物３μｌを加えた。これらの混合物を
室温で２時間インキュベーションし、グラスフィルター
ＧＦ／Ｃにて濾過を行い、氷冷した５０ｍＭＴｒｉｓ
−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）にて洗浄した後、グラス
フィルター上の放射能量を測定した。非特異的結合は１
ｍＭの８−シクロペンチル−１，３−ジプロピルキサン
チン存在下で測定し、被検化合物の結合阻害定数（Ｋｉ
値）を競合曲線より計算した［ノーニン−シュミーデベ
ルグズ・アーカイブズ・オブ・ファーマコロジー（Ｎａ
ｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓＡｒｃｈ．
Ｐｈａｒｍ．），３４０，６７９−６８３（１９８９
年）参照］。その結果を表１に示す。（２）アデノシンＡ₃受容体との結合性ラット好塩基球由来のＲＢＬ−２Ｈ３細胞を培養し、同
細胞を０．２５％トリプシン、０．０２％ＥＤＴＡを含
むリン酸緩衝液（ｐＨ７．２）で処理して培養容器より
回収した。回収した細胞をリン酸緩衝液（ｐＨ７．２）
で洗浄後、５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌを含有する緩衝
液（ｐＨ７．４）に５，０００ｃｅｌｌｓ／ｍｌとなる
ように懸濁して、細胞懸濁液を調製した。

【００９４】Ｌｉｎｄｅｎ等の方法に従い、Ｎ⁶−４−
アミノベンジルアデノシンよりクロラミンＴ法により合
成し、逆相カラムを用いて精製した［¹²⁵Ｉ］Ｎ⁶−（４
−アミノ−３−ヨードベンジル）アデノシン（２００，
０００ｃｐｍ）を含む２００μｌの５０ｍＭＴｒｉｓ
−ＨＣｌ、１０ｍＭＭｇＣｌ₂及び１ｍＭＥＤＴＡ
含有緩衝液（ｐＨ７．４）に、１００μｌの細胞懸濁液
と種々の濃度の被検化合物３μｌを加えた。これらの混
合物を２５℃で１時間インキュベーションし、グラスフ
ィルターＧＦ／Ｃにて濾過を行い、氷冷した５０ｍＭ
Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）にて洗浄した
後、グラスフィルター上の放射能量を測定した。非特異
的結合は１０μｌのＮ⁶−（４−アミノ−３−ヨードベ
ンジル）アデノシン存在下で測定し、被検化合物の結合
阻害定数（Ｋｉ値）を競合曲線より計算した［サーキュ
レーション・リサーチ（Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．），５６，
２７９−２８４（１９８５年）；ジャーナル・オブ・バ
イオロジカル・ケミストリー（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅ
ｍ．），２６８，１６８８７−１６８９０（１９９３
年）参照］。その結果を表１に示す。

【００９５】

【表１】以上の結果、本発明化合物はアデノシンＡ₃受容体の非
常に選択的で強力な作動薬として作用し、毒性も低いの
で各種の循環器系疾患、呼吸器系疾患、中枢神経系疾患
又は免疫系疾患の処置剤として有用であり、特に高血圧
症、不安定狭心症、急性心筋梗塞及び／又は脳神経障害
の処置剤として有用である。

【００９６】一般式［Ｉ］で表される化合物は、経口又
は非経口的に投与することができ、そしてそのような投
与に適する形態に製剤化することにより、各種の循環器
系疾患、呼吸器系疾患、中枢神経系疾患又は免疫系疾患
の処置剤として供することができる。本発明の化合物を
臨床的に用いるにあたり、その投与形態に合わせ、薬剤
学的に許容される添加剤を加えて各種製剤化の後投与す
ることも可能である。その際の添加剤としては、製剤分
野において通常用いられる各種の添加剤が使用可能であ
り、例えばゼラチン、乳糖、白糖、酸化チタン、デンプ
ン、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース、カルボキシメチルセルロース、トウモロコシデン
プン、マイクロクリスタリンワックス、白色ワセリン、
メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水リン酸カルシ
ウム、クエン酸、クエン酸三ナトリウム、ヒドロキシプ
ロピルセルロース、ソルビトール、ソルビタン脂肪酸エ
ステル、ポリソルベート、ショ糖脂肪酸エステル、ポリ
オキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリビニルピロリドン、
ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、タルク、
植物油、ベンジルアルコール、アラビアゴム、プロピレ
ングリコール、ポリアルキレングリコール、シクロデキ
ストリン又はヒドロキシプロピルシクロデキストリン等
が挙げられる。

【００９７】これらの添加剤との混合物として製剤化さ
れる剤形としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、
散剤若しくは坐剤等の固形製剤；又は例えばシロップ
剤、エリキシル剤若しくは注射剤等の液体製剤等が挙げ
られ、これらは、製剤分野における通常の方法に従って
調製することができる。なお、液体製剤にあっては、用
時に水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁させる形であ
ってもよい。また、特に注射剤の場合、必要に応じて生
理食塩水又はブドウ糖液に溶解又は懸濁させてもよく、
更に緩衝剤や保存剤を添加してもよい。

【００９８】これらの製剤は、本発明の化合物を全薬剤
の１．０〜１００重量％、好ましくは１．０〜６０重量
％の割合で含有することができる。これらの製剤は、ま
た、治療上有効な他の化合物を含んでいてもよい。

【００９９】本発明の化合物を高血圧症、不安定狭心
症、急性心筋梗塞及び／又は脳神経障害の処置剤として
使用する場合、その投与量及び投与回数は、患者の性
別、年齢、体重、症状の程度及び目的とする治療効果の
種類と範囲等により異なるが、一般に経口投与の場合、
成人１日あたり、０．１〜１００ｍｇ／ｋｇを１〜数回
に分けて、また非経口投与の場合は、０．００１〜１０
ｍｇ／ｋｇを１〜数回に分けて投与するのが好ましい。

【０１００】

【実施例】実施例及び参考例を挙げて本発明を更に具体
的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定され
るものではない。実施例１１−［２−クロロ−６−［３−（２−チアゾリル）ベン
ジルアミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル］−Ｎ−メチル
−β−Ｄ−リボフランウロンアミドの製造（１）１−（２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン−９−イ
ル）−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ−リボフ
ランウロン酸の製造２，６−ジクロロ−９−（２，３−Ｏ−イソプロピリデ
ン−β−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−プリン［Ｊ．Ｈ
ｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍ．，１１，２１１
（１９７４）参照］（７１５ｍｇ，１．９８ｍｍｏｌ）
の水−アセトニトリル−四塩化炭素（３：２：２，２８
ｍｌ）溶液に、過よう素酸ナトリウム（１．４８ｇ，
６．９２ｍｍｏｌ）及び三塩化ルテニウム・ｎ水和物
（５０ｍｇ，０．２４１ｍｍｏｌ）を室温で加え、４時
間撹拌した。反応液をクロロホルム（２０ｍｌ×３）で
抽出し、クロロホルム層を飽和食塩水（１０ｍｌ）で洗
浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮した
後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホル
ム→クロロホルム／メタノール＝２０／１）により精製
して、表題化合物（５７０ｍｇ，収率７７％）を褐色油
状物として得た。

【０１０１】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．４６
（３Ｈ，ｓ），１．６６（３Ｈ，ｓ），４．９７（１
Ｈ，ｂｒ．ｓ），５．３２（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝６．
０Ｈｚ），５．５３（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝６．０Ｈ
ｚ），６．３７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．６６（１Ｈ，
ｓ）（２）１−［２−クロロ−６−［３−（２−チアゾリ
ル）ベンジルアミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル］−
２，３−Ｏ−イソプロピリデン−Ｎ−メチル−β−Ｄ−
リボフランウロンアミドの製造１−（２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−
２，３−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ−リボフランウ
ロン酸（５７０ｍｇ，１．５２ｍｍｏｌ）のエタノール
溶液（３０ｍｌ）に、３−（２−チアゾリル）ベンジル
アミン塩酸塩（３３０ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）及びト
リエチルアミン（１．０ｍｌ）を室温で加え、１５時間
撹拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（クロロホルム→クロロホルム／メタノ
ール＝２０／１）で粗精製し、褐色油状物（４７１ｍ
ｇ）を得た。該褐色油状物をクロロホルム（５０ｍｌ）
に溶解し、０℃で１−エチル−３−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１．０２ｇ，５．
３３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間撹拌した後、４
０％メチルアミン−メタノール溶液（４ｍｌ）を加え、
５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、クロロホル
ム（２０ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）を加え、分液した。
更に水層をクロロホルム（２０ｍｌ×２）で抽出し、ク
ロロホルム層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（クロロホルム→クロロホルム／メタノ
ール＝５０／１）により精製して、表題化合物（４５５
ｍｇ，収率５５％）を無色油状物として得た。

【０１０２】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．３７
（３Ｈ，ｓ），１．６２（３Ｈ，ｓ），２．８６（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．７３（１Ｈ，ｂｒ．
ｓ），４．８１−４．９７（２Ｈ，ｍ），５．１１−
５．２２（２Ｈ，ｍ），５．８８−５．９３（１Ｈ，
ｍ），６．３４−６．４７（１Ｈ，ｍ），７．３５（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），７．４０−７．６０（３
Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｓ），７．８４−７．９２
（２Ｈ，ｍ），８．０３（１Ｈ，ｓ）（３）１−［２−クロロ−６−［３−（２−チアゾリ
ル）ベンジルアミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル］−Ｎ
−メチル−β−Ｄ−リボフランウロンアミドの製造１−［２−クロロ−６−［３−（２−チアゾリル）ベン
ジルアミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル］−２，３−Ｏ
−イソプロピリデン−Ｎ−メチル−β−Ｄ−リボフラン
ウロンアミド（１３０ｍｇ，０．２４１ｍｍｏｌ）に８
５％ギ酸−水（７．５ｍｌ）を加え、室温で５時間撹拌
した。反応液を減圧濃縮し、残渣をメタノールで洗浄し
て、表題化合物（７０ｍｇ，収率５８％）を白色固体と
して得た。

【０１０３】ｍｐ２７７−２８０℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：２．７１（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），４．１２−４．１７（１Ｈ，
ｍ），４．３１（１Ｈ，ｓ），４．５０−４．５９（１
Ｈ，ｍ），４．６８−４．７７（２Ｈ，ｍ），５．５６
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），５．７２（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝４．２Ｈｚ），５．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ），７．４２−７．４９（２Ｈ，ｍ），７．７７（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），７．７８−７．８５（１
Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），
７．９９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．２３−８．３１（１
Ｈ，ｍ），８．４９（１Ｈ，ｓ），９．０１−９．１１
（１Ｈ，ｍ）実施例２Ｎ−メチル−１−［２−メチルアミノ−６−［３−（２
−チアゾリル）ベンジルアミノ］−９Ｈ−プリン−９−
イル］−β−Ｄ−リボフランウロンアミドの製造（１）２，３−Ｏ−イソプロピリデン−Ｎ−メチル−１
−［２−メチルアミノ−６−［３−（２−チアゾリル）
ベンジルアミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル］−β−Ｄ
−リボフランウロンアミドの製造１−［２−クロロ−６−［３−（２−チアゾリル）ベン
ジルアミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル］−２，３−Ｏ
−イソプロピリデン−Ｎ−メチル−β−Ｄ−リボフラン
ウロンアミド（４８ｍｇ，０．０８９ｍｍｏｌ）の２規
定メチルアミン−テトラヒドロフラン溶液（５ｍｌ）を
９０℃で２５時間封管加熱した。反応液を減圧濃縮し、
分取用薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノ
ール＝１９／１）により精製して、表題化合物（４１ｍ
ｇ，収率８６％）を無色油状物として得た。

【０１０４】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．４３
（３Ｈ，ｓ），１．６３（３Ｈ，ｓ），２．４９（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），２．９８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
５．４Ｈｚ），４．７０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．８０
−４．９４（３Ｈ，ｍ），５．４７−５．５４（１Ｈ，
ｍ），５．５９−５．６２（１Ｈ，ｍ），５．９２−
６．０８（２Ｈ，ｍ），６．１７−６．２８（１Ｈ，
ｍ），７．３４−７．５１（４Ｈ，ｍ），７．８５−
７．９１（２Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｓ）（２）Ｎ−メチル−１−［２−メチルアミノ−６−［３
−（２−チアゾリル）ベンジルアミノ］−９Ｈ−プリン
−９−イル］−β−Ｄ−リボフランウロンアミドの製造２，３−Ｏ−イソプロピリデン−Ｎ−メチル−１−［２
−メチルアミノ−６−［３−（２−チアゾリル）ベンジ
ルアミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル］−β−Ｄ−リボ
フランウロンアミド（４１ｍｇ，０．０７７ｍｍｏｌ）
に８０％ギ酸−水（４ｍｌ）を加え、室温で１２時間撹
拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をエタノールで洗浄
して、表題化合物（２０ｍｇ，収率５１％）を白色固体
として得た。

【０１０５】ｍｐ２１９−２２４℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：２．６４（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），２．７５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．
２Ｈｚ），４．１３−４．２０（１Ｈ，ｍ），４．２３
（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．５９−４．８０（３Ｈ，
ｍ），５．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），５．５
９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），５．８２（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），６．２０−６．３０（１Ｈ，
ｍ），７．３８−７．４９（２Ｈ，ｍ），７．７５（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），７．７５−７．８０（１
Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），
７．９９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．０１（１Ｈ，ｓ），
８．０２−８．１５（２Ｈ，ｍ）実施例３Ｎ−メチル−１−［２−メチルチオ−６−［３−（２−
チアゾリル）ベンジルアミノ］−９Ｈ−プリン−９−イ
ル］−β−Ｄ−リボフランウロンアミドの製造１−［２−クロロ−６−［３−（２−チアゾリル）ベン
ジルアミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル］−Ｎ−メチル
−β−Ｄ−リボフランウロンアミド（３０ｍｇ，０．０
６０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（３ｍｌ）
にナトリウムメタンチオラート（３９ｍｇ，０．５６ｍ
ｍｏｌ）を４回に分けて加えながら、８０℃で５日間加
熱した。ギ酸を加え中和した後、クロロホルム（１５ｍ
ｌ）を加え、不溶物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残
渣を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロ
ホルム／メタノール＝１２／１×２）により精製して、
表題化合物（４．６ｍｇ，収率１５％）を褐色固体とし
て得た。

【０１０６】ｍｐ２４１−２５２℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：２．４５（３Ｈ，
ｓ），２．７０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），４．１
０−４．１９（１Ｈ，ｍ），４．２８（１Ｈ，ｂｒ．
ｓ），４．５７−４．６６（１Ｈ，ｍ），４．６７−
４．７９（２Ｈ，ｍ），５．５０−５．８０（２Ｈ，
ｍ），５．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．３
９−７．４９（２Ｈ，ｍ），７．７４−７．８２（２
Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），
８．００（１Ｈ，ｓ），８．１７−８．２７（１Ｈ，
ｍ），８．３２（１Ｈ，ｓ），８．７０−８．８１（１
Ｈ，ｍ）参考例１３−（２−チアゾリル）ベンジルアミン塩酸塩の製造（１）３−（２−チアゾリル）ベンジルアルコールの製
造ｍ−ブロモベンズアルデヒド（３．３０ｇ，１７．８４
ｍｍｏｌ）及びトリブチル−２−チアゾリルスタンナン
（７．５３ｇ，２０．１１ｍｍｏｌ）のトルエン溶液
（１００ｍｌ）にテトラキス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム（０）（１．８５ｇ，１．６０ｍｍｏ
ｌ）を加えた後、４時間加熱還流した。反応液を室温に
戻し、飽和フッ化カリウム水溶液（１００ｍｌ）を加
え、３０分間撹拌した。析出した固体を濾過し、酢酸エ
チルで洗浄した。濾液を分別し、有機層を飽和食塩水で
洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒
を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）により精製して、
５．００ｇの褐色油状物を得た。該褐色油状物をメタノ
ール（２００ｍｌ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム
（１．５０ｇ，３９．６５ｍｍｏｌ）を加え、２０分間
撹拌した。水（５０ｍｌ）を加えた後、反応液を約１／
４に濃縮し、クロロホルム（５０ｍｌ×２）で抽出し
た。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶
媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ヘキサン／酢酸エチル＝９／１→２／１）により精
製し、表題化合物（２．９０ｇ，収率８５％）を褐色油
状物として得た。

【０１０７】（２）３−（２−チアゾリル）ベンジルア
ミン塩酸塩の製造３−（２−チアゾリル）ベンジルアルコール（２．９０
ｇ，１５．１８ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液（１００ｍ
ｌ）を０℃に冷却し、トリエチルアミン（５ｍｌ）及び
塩化メタンスルホニル（１．４ｍｌ）を加え、１時間撹
拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０
ｍｌ）を加え、３０分間撹拌した後、有機層を分別し
た。更に水層を酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出し、有機
層を合わせ、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をジメチ
ルホルムアミド（５０ｍｌ）に溶解し、アジ化ナトリウ
ム（１．６０ｇ，２４．６２ｍｍｏｌ）を加え、６５℃
で５時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、水（２５
０ｍｌ）を加え、エーテル（３００ｍｌ×３）で抽出し
た。エーテル層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣を
テトラヒドロフラン（８５ｍｌ）に溶解し、水（１５ｍ
ｌ）及びトリフェニルホスフィン（６．５０ｇ，２４．
７８ｍｍｏｌ）を加え、１．５時間加熱還流した。反応
液を室温に戻し、減圧下濃縮した。１規定塩酸を加え酸
性とした後、酢酸エチルで洗浄した。水層に１規定水酸
化ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とした後、クロロ
ホルム（１００ｍｌ×３）で抽出した。有機層を無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣
をエーテル（２５ｍｌ）に溶解し、１０％塩酸−メタノ
ール（５ｍｌ）を加え、析出した白色固体を濾取し、減
圧乾燥して、表題化合物（２．５２ｇ，収率７３％）を
得た。

【０１０８】

【発明の効果】本発明の新規Ｎ⁶−置換アデノシン誘導
体は各種の循環器系疾患、呼吸器系疾患、中枢神経系疾
患又は免疫系疾患の処置剤として有用である。特に本発
明化合物は高血圧症、不安定狭心症、急性心筋梗塞及び
／又は脳神経障害の処置剤として有用である。

【０１０９】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/70 ＡＢＸＡ６１Ｋ 31/70 ＡＢＸＡＣＤＡＣＤＣ０７Ｈ 19/16 Ｃ０７Ｈ 19/16

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式［Ｉ］【化１】［式中、Ａｒはフェニル基又は複素芳香環基を；Ｑは低
級アルキレン基を；Ｒ¹は塩素原子、低級アルキル基、
低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基又は−ＮＲ⁴Ｒ⁵
（ここにおいて、Ｒ⁴及びＲ⁵は同一又は異なって、水素
原子又は低級アルキル基を意味する）で表される基を；
Ｒ²はヒドロキシメチル基、カルバモイル基又は低級ア
ルキルカルバモイル基を；Ｒ³は水素原子、水酸基、ア
ミノ基又は低級アルコキシ基を意味する］で表されるＮ
⁶−置換アデノシン誘導体又はその医薬として許容され
うる塩。
【請求項２】Ｑがメチレン基である請求項１記載の化合
物。
【請求項３】一般式［Ｉ］【化２】［式中、Ａｒはフェニル基又は複素芳香環基を；Ｑは低
級アルキレン基を；Ｒ¹は塩素原子、低級アルキル基、
低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基又は−ＮＲ⁴Ｒ⁵
（ここにおいて、Ｒ⁴及びＲ⁵は同一又は異なって、水素
原子又は低級アルキル基を意味する）で表される基を；
Ｒ²はヒドロキシメチル基、カルバモイル基又は低級ア
ルキルカルバモイル基を；Ｒ³は水素原子、水酸基、ア
ミノ基又は低級アルコキシ基を意味する］で表されるＮ
⁶−置換アデノシン誘導体又はその医薬として許容され
うる塩を有効成分とする高血圧症、不安定狭心症、急性
心筋梗塞及び／又は脳神経障害の処置剤。