KR20090071642A - 유기 화합물 - Google Patents

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KR20090071642A
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dichloro
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무 제 성
게리 마크 코폴라
태영 윤
토마스 에이. 길모어
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노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 동물, 구체적으로 인간에서 DGAT1 활성과 관련된 증상 또는 장애를 치료하거나 또는 예방하는데 유용한, A-L1-B-C-D 구조의 화합물을 제공한다.
DGAT1 활성, 비만증

Description

유기 화합물 {ORGANIC COMPOUNDS}
비만증은 에너지 투입량이 에너지 방출량을 초과하는 경우에 잉여량의 칼로리가 대부분 트리글리세리드로 전환되어 지방 조직에 저장되어 발생하는 에너지 균형 장애로 볼 수 있다. 최근 비만증의 치료를 위해 승인된 투약법은 주로 식욕을 억제하거나 소장에서의 지질 흡수를 저해하여 에너지 투입을 감소시킴으로써 에너지 균형을 회복시키고자 하는 것이다. 전세계에 걸친 비만 인구의 빠른 증가 및 현행 의학적 요법의 효능 결여 때문에, 비만증에 사용하기 위한 신규한 약리학적 요법이 요망된다.
한 가지 가능성 있는 요법 전략은 트리글리세리드 합성의 억제를 포함한다. 트리글리세리드는 정상적인 생리기능에 필수적이지만, 과도한 트리글리세리드 축적은 비만을 초래하며, 특히 비-지방 조직에서 발생한 경우에는 인슐린 내성과 연관된다. DGAT는 트리아실글리세롤 생합성의 마지막 단계를 촉매하는 효소이다. DGAT는 1,2-디아실글리세롤을 지방 아실-CoA와 커플링시키는 것을 촉매하며, 이로부터 조효소 A 및 트리아실글리세롤이 생성된다. DGAT 활성을 나타내는 2 가지 효소가 동정되었다: DGAT1 (아실 coA-디아실글리세롤 아실 트랜스퍼라제 1, 문헌 [Cases et al, Proc. Natl. Acad. Sci. 95:13018-13023, 1998] 참조) 및 DGAT2 (아실 coA-디아실글리세롤 아실 트랜스퍼라제 2, 문헌 [Cases et al, J. Biol. Chem. 276:38870-38876, 2001] 참조). DGAT1 및 DGAT2는 유의한 단백질 서열 상동성을 공유하지 않는다. 중요하게는, DGAT1 넉아웃(knockout) 마우스는 고지방 식이요법-유도된 체중 증가 및 인슐린 내성으로부터 보호된다 (문헌 [Smith et al, Nature Genetics 25:87-90, 2000]). DGAT1 넉아웃 마우스의 표현형은 DGAT1 억제제가 비만증 및 비만증-관련 합병증의 치료에 대한 유용성을 가짐을 시사한다.
국제 특허 공개 WO 2004098494는 키네신 Kip1을 조절함으로써 진균 감염을 치료하기 위한 치환된 인돌 화합물, 조성물 및 이의 이용 방법을 기재하고 있다.
WO 2002072090은 IgE 및 세포 증식 억제제로서의 2-(카르복스아미도페닐)벤즈이미다졸-5-카르복스아미드 및 유사체의 제조를 기재하고 있다.
WO 2002046168은 선택적 에스트로겐 수용체-베타 리간드로서의 벤즈이미다졸의 제조를 기재하고 있다.
WO 9837072는 역전사효소의 비-뉴클레오시드 억제제로서의 치환된 벤즈이미다졸을 기재하고 있다.
WO 2001014343은 HIV-1 역전사효소의 비-뉴클레오시드 억제제로서의 치환된 2-(2,6-디플루오로페닐)벤즈이미다졸의 제조를 기재하고 있다.
WO 9837072는 역전사효소의 비-뉴클레오시드 억제제로서의 치환된 벤즈이미다졸을 기재하고 있다.
발명의 간단한 설명
본 발명은 동물, 구체적으로 인간에서 DGAT 활성, 특히 DGAT1 활성과 관련된 증상 또는 장애를 치료하거나 예방하는데 유용한 화합물을 제공한다.
본 발명에 의해 제공되는 화합물은 하기 구조식을 갖는다:
A-L1-B-C-D
상기 식 중,
- A는 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알콕시, 치환되거나 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴 및 치환되거나 비치환된 헤테로시클릴로부터 선택되고, 여기서, A가 고리인 경우, A는 탄소 고리원을 통해 L1에 결합되고,
- L1은
* 화학식 -(CH2)n-(CR4R4')p-(CH2)m-N(R3)-의 아민기,
* 화학식 -(CH2)n-(CR4R4')p-(CH2)m-N(R3)-C(S)-의 티오카르바모일기,
* 화학식 -C(O)-N(R3)-(CH2)n-(CR4R4')p-(CH2)m-의 아미드기,
* 화학식 -C(NH)-N(R3)-(CH2)n-(CR4R4')p-(CH2)m-의 아미딘기,
* 화학식 -(CH2)n-(CR4R4')p-(CH2)m-C(O)-N(R3)-의 아미드기,
* 화학식 -(CH2)n-(CR4R4')p-(CH2)m-S(O)2-N(R3)-의 술폰아미드기,
* 화학식 -(CH2)n-(CR4R4')p-(CH2)m-(O)-C(O)-N(R3)-의 카르바메이트기 또는
* 화학식 -(CH2)n-(CR4R4')p-(CH2)m-N(R3)-C(O)-N(R3A)-의 우레아기로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서,
- R3 및 R3A는 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고,
- m, n 및 p는 서로 독립적으로 0 내지 2의 정수이고,
- R4 및 R4'는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 저급 알콕시, 저급 알콕시카르보닐, 카르복시 또는 저급 알킬이거나, 또는 R4 및 R4'는 함께 합쳐서 하기 화학식:
Figure 112009029222112-PCT00001
(식 중,
- X는 NR3', O, S 또는 CR3 "R4 "이고,
- r 및 s는 서로 독립적으로 0 내지 3의 정수이고,
- R3'은 수소 또는 저급 알킬이고,
- R3 "은 수소, 할로겐, 히드록실, 알콕시 또는 저급 알킬이고,
- R4 "는 수소 또는 저급 알킬임)의 스피로 잔기를 형성하고,
- B는 하기 군 중 하나로부터 선택된 치환되거나 비치환된 2가의 헤테로아릴기이고:
Figure 112009029222112-PCT00002
(식 중,
X1 및 X2'는 O, NH, NR9 또는 S로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, R9는 저급 알킬, 저급 알킬아미노, 저급 알콕시알킬 또는 저급 히드록시알킬로부터 선택되고,
X1', X2, X3 및 X4는 N 또는 CH로부터 독립적으로 선택됨),
- C는
Figure 112009029222112-PCT00003
(식 중,
- R1은 수소, 시아노, 저급 알킬술포닐아미노, 알카노일아미노, 할로겐, 저급 알킬, 트리플루오로메틸, 저급 알콕시, 저급 알킬아미노, 저급 디알킬아미노 및 NO2로부터 선택되고,
- R'1, R2 및 R'2는 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 아릴옥시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬아미노, 저급 디알킬아미노 및 NO2로부터 독립적으로 선택 됨)이거나, 또는
- C는 치환되거나 비치환된 바이시클릭 아릴기 또는 헤테로아릴기일 수 있고,
- D는 수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 알카노일아미노, 카르복시, 카르바모일, -O-L2-E, -S-L2-E', -C(O)-O-L2-E, -L2-E" 및 -NR6-L2-E'로부터 선택되고,
여기서,
- L2는 -(CH2)n'-(CR5R5')p'-(CH2)m'-이고,
- E는 알킬, 아실, 알콕시카르보닐, 포스폰산, 포스포네이트, 시클로알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 헤테로시클릴옥시카르보닐, 카르복시, 카르바모일, 술포닐, -SO2-OH, 술파모일, 술포닐카르바모일, 술포닐옥시, 술폰아미도, -C(O)-O-R-PRO, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로시클릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이되, n' + m' + p'가 0인 경우, E는 술포닐옥시 또는 술폰아미도가 아니고,
- E'는 알킬, 아실, 알콕시카르보닐, 시클로알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 헤테로시클릴옥시카르보닐, 카르복시, 카르바모일, 술포닐카르바모일, 술포닐, -SO2-OH, 술파모일, 술폰아미도, 포스폰산, 포스포네이트, 술포닐옥시, -C(O)-O-R-PRO, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로시클릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이되, n' + m' + p'가 0인 경우, E'는 술파모일, 술폰아미도, 포스폰산, 포스포네이트 또는 술포닐옥시가 아니고,
- E"는 알킬, 아실, 알콕시카르보닐, 포스폰산, 포스포네이트, 시클로알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 헤테로시클릴옥시카르보닐, 카르복시, 카르바모일, 술포닐, 술파모일, 술포닐옥시, 술폰아미도, -SO2-OH, 술포닐카르바모일, -C(O)-O-R-PRO, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로시클릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이고,
- m', n' 및 p'는 서로 독립적으로 0 내지 4의 정수이고,
- R5 및 R5'는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 저급 알콕시 또는 저급 알킬이거나, 또는 R5 및 R5'는 함께 합쳐서 하기 화학식:
Figure 112009029222112-PCT00004
(식 중,
- X'는 NRx, O, S 또는 CRx'Rx "이고,
- r' 및 s'는 서로 독립적으로, 0이거나 또는 1 내지 3의 정수이고,
- Rx는 수소 또는 저급 알킬이고,
- Rx'는 수소, 할로겐, 히드록실, 알콕시 또는 저급 알킬이고,
- Rx "는 수소 또는 저급 알킬임)의 스피로 잔기를 형성한다.
달리 제시되지 않는다면, 상기 화학식으로 제공된 화합물은 그의 제약상 허 용되는 염, 전구약물, 입체이성질체, 결정질 형태 또는 다형체를 모두 포함하는 것으로 한다.
본 발명은 또한 상기 정의된 바와 같은 화합물, 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 동물, 구체적으로 인간에서 DGAT 활성, 바람직하게는 DGAT1 활성과 관련된 증상 또는 장애를 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다. 바람직하게는, 장애는 대사 장애, 예컨대 비만증, 당뇨병, 신경성 식욕부진증, 식욕항진증, 악액질, X 증후군, 인슐린 내성, 저혈당증, 고혈당증, 고요산혈증, 고인슐린혈증, 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 이상지질혈증, 복합성 이상지질혈증, 고트리글리세리드혈증 및 비알콜성 지방간 질환; 심혈관 질환, 예컨대 아테롬성 동맥경화증, 동맥경화증, 급성 심부전증, 울혈성 심부전증, 관상 동맥 질환, 심근증, 심근 경색증, 협심증, 고혈압, 저혈압, 뇌졸중, 허혈, 허혈성 재관류 손상, 대동맥 질환, 재협착 및 혈관 협착; 신생물성 질환, 예컨대 고형 종양, 피부암, 흑색종, 림프종 및 내피암, 예를 들어, 유방암, 폐암, 결장직장암, 위암, 위장관의 다른 암 (예를 들어, 식도암 및 췌장암), 전립선암, 신장암, 간암, 방광암, 자궁경부암, 자궁암, 고환암 및 난소암; 피부과 증상, 예컨대 여드름으로부터 선택된다. 이외의 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 조성물을 식욕저하제로서 사용하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 DGAT, 바람직하게는 DGAT1 관련 장애의 치료용 약제 제조를 위한, 하기 구조식을 갖는 화합물, 또는 그의 전구약물 또는 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다:
A-L1-B-C-D
상기 식 중,
- A는 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알콕시, 치환되거나 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴 및 치환되거나 비치환된 헤테로시클릴로부터 선택되고, 여기서, A가 고리인 경우, A는 탄소 고리원을 통해 L1에 결합되고,
- L1은
* 화학식 -(CH2)n-(CR4R4')p-(CH2)m-N(R3)-의 아민기,
* 화학식 -(CH2)n-(CR4R4')p-(CH2)m-N(R3)-C(S)-의 티오카르바모일기,
* 화학식 -C(O)-N(R3)-(CH2)n-(CR4R4')p-(CH2)m-의 아미드기,
* 화학식 -C(NH)-N(R3)-(CH2)n-(CR4R4')p-(CH2)m-의 아미딘기,
* 화학식 -(CH2)n-(CR4R4')p-(CH2)m-C(O)-N(R3)-의 아미드기,
* 화학식 -(CH2)n-(CR4R4')p-(CH2)m-S(O)2-N(R3)-의 술폰아미드기,
* 화학식 -(CH2)n-(CR4R4')p-(CH2)m-(O)-C(O)-N(R3)-의 카르바메이트기 또는
* 화학식 -(CH2)n-(CR4R4')p-(CH2)m-N(R3)-C(O)-N(R3A)-의 우레아기로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서,
- R3 및 R3A는 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고,
- m, n 및 p는 서로 독립적으로 0 내지 2의 정수이고,
- R4 및 R4'는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 저급 알콕시, 저급 알콕시카르보닐, 카르복시 또는 저급 알킬이거나, 또는 R4 및 R4'는 함께 합쳐서 하기 화학식:
Figure 112009029222112-PCT00005
(식 중,
- X는 NR3', O, S 또는 CR3 "R4 "이고,
- r 및 s는 서로 독립적으로 0 내지 3의 정수이고,
- R3'은 수소 또는 저급 알킬이고,
- R3 "은 수소, 할로겐, 히드록실, 알콕시 또는 저급 알킬이고,
- R4 "는 수소 또는 저급 알킬임)의 스피로 잔기를 형성하고,
- B는 하기 군 중 하나로부터 선택된 치환되거나 비치환된 2가의 헤테로아릴기이고:
Figure 112009029222112-PCT00006
(식 중,
X1 및 X2'는 O, NH, NR9 또는 S로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, R9는 저급 알킬, 저급 알킬아미노, 저급 알콕시알킬 또는 저급 히드록시알킬로부터 선택되고,
X1', X2, X3 및 X4는 N 또는 CH로부터 독립적으로 선택됨),
- C는
Figure 112009029222112-PCT00007
(식 중,
- R1은 수소, 시아노, 저급 알킬술포닐아미노, 알카노일아미노, 할로겐, 저급 알킬, 트리플루오로메틸, 저급 알콕시, 저급 알킬아미노, 저급 디알킬아미노 및 NO2로부터 선택되고,
- R'1, R2 및 R'2는 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 아릴옥시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬아미노, 저급 디알킬아미노 및 NO2로부터 독립적으로 선택 됨)이거나, 또는
- C는 치환되거나 비치환된 바이시클릭 아릴기 또는 헤테로아릴기일 수 있고,
- D는 수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 알카노일아미노, 카르복시, 카르바모일, -O-L2-E, -S-L2-E', -C(O)-O-L2-E, -L2-E" 및 -NR6-L2-E'로부터 선택되고,
여기서,
- L2는 -(CH2)n'-(CR5R5')p'-(CH2)m'-이고,
- E는 알킬, 아실, 알콕시카르보닐, 포스폰산, 포스포네이트, 시클로알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 헤테로시클릴옥시카르보닐, 카르복시, 카르바모일, 술포닐, -SO2-OH, 술파모일, 술포닐카르바모일, 술포닐옥시, 술폰아미도, -C(O)-O-R-PRO, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로시클릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이되, n' + m' + p'가 0인 경우, E는 술포닐옥시 또는 술폰아미도가 아니고,
- E'는 알킬, 아실, 알콕시카르보닐, 시클로알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 헤테로시클릴옥시카르보닐, 카르복시, 카르바모일, 술포닐카르바모일, 술포닐, 술파모일, 술폰아미도, 포스폰산, 포스포네이트, 술포닐옥시, -SO2-OH, -C(O)-O-R-PRO, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로시클릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이되, n' + m' + p'가 0인 경우, E'는 술파모일, 술폰아미도, 포스폰산, 포스포네이트 또는 술포닐옥시가 아니고,
- E"는 알킬, 아실, 알콕시카르보닐, 포스폰산, 포스포네이트, 시클로알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 헤테로시클릴옥시카르보닐, 카르복시, 카르바모일, 술포닐, 술파모일, 술포닐옥시, 술폰아미도, -SO2-OH, 술포닐카르바모일, -C(O)-O-R-PRO, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로시클릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이고,
- m', n' 및 p'는 서로 독립적으로 0 내지 4의 정수이고,
- R5 및 R5'는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 저급 알콕시 또는 저급 알킬이거나, 또는 R5 및 R5'는 함께 합쳐서 하기 화학식:
Figure 112009029222112-PCT00008
(식 중,
- X'는 NRx, O, S 또는 CRx'Rx "이고,
- r' 및 s'는 서로 독립적으로, 0이거나 또는 1 내지 3의 정수이고,
- Rx는 수소 또는 저급 알킬이고,
- Rx'는 수소, 할로겐, 히드록실, 알콕시 또는 저급 알킬이고,
- Rx "는 수소 또는 저급 알킬임)의 스피로 잔기를 형성한다.
달리 제시되지 않는다면, 상기 화학식으로 제공된 화합물은 그의 제약상 허 용되는 염, 전구약물, 입체이성질체, 결정질 형태 또는 다형체를 모두 포함하는 것으로 한다.
상기 열거된 DGAT 또는 DGAT1-관련 장애 또는 증상의 치료 또는 예방은 이를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 본 발명에 기재된 화합물을 투여하는 것으로 구성된다. 치료는 또한 추가의 치료제와의 공동-투여를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물을 기재하는데 사용된 다양한 용어의 정의를 아래에 열거하였다. 이들 정의는 특정 경우, 개별적으로 또는 보다 큰 기의 부분으로서 달리 한정 (예를 들어, 특정 기의 부착 지점이 상기 기 내의 특정 원자로 한정)되지 않는다면, 본 명세서 전반에 걸쳐 사용되는 용어에 적용된다.
일반적으로, 알킬기가 구조의 부분으로 언급되는 경우마다 임의로 치환된 알킬도 또한 포함된다.
용어 "치환되거나 비치환된 알킬"은 1개 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 1개 내지 10개의 탄소 원자를 가지며 0개 내지 3개의 치환기를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 기를 나타낸다. 예시적인 비치환된 알킬기로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 4,4-디메틸펜틸, 옥틸 등이 포함된다. 치환된 알킬기로는 할로, 히드록시, 알카노일, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐옥시, 알카노일옥시, 티올, 알킬티오, 알킬티오노, 알킬술포닐, 술파모일, 술폰아미도, 카르바모일, 시아노, 카르복시, 아실, 아릴, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아르알카노일, 아르알킬티오, 아릴술포닐, 아릴티오, 아로일, 아로일옥시, 아릴옥시카르보닐, 아르알콕시, 구아니디노, 임의로 치환된 아미노, 헤테로시클릴 중 하나 이상의 기에 의해 치환된 알킬기가 포함되나 이에 제한되지 않는다.
용어 "저급 알킬"은 1개 내지 7개, 바람직하게는 2개 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 상기 기재된 바와 같은 알킬기를 나타낸다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 나타낸다.
용어 "알케닐"은 2개 이상의 탄소 원자를 가지며 부착 지점에서 탄소-탄소 이중 결합을 추가로 함유하는 임의의 상기 알킬기를 나타낸다. 2개 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 기가 바람직하다.
용어 "알키닐"은 2개 이상의 탄소 원자를 가지며 부착 지점에서 탄소-탄소 삼중 결합을 추가로 함유하는 임의의 상기 알킬기를 나타낸다. 2개 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 기가 바람직하다.
용어 "알킬렌"은 O, S, S(O), S(O)2 또는 NR (여기서, R은 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 아실, 카르바모일, 술포닐, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐 또는 아르알콕시카르보닐 등일 수 있음)로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자가 개재될 수 있는, 단일 결합에 의해 연결된 4개 내지 6개 탄소 원자의 직쇄 브릿지, 예를 들어 -(CH2)x- (식 중, x는 4 내지 6임)를 나타내며, 알킬렌은 임의로 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 옥소, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 알콕시, 알콕시카르보닐 등으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 추가로 치환될 수 있다.
용어 "시클로알킬"은 3개 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 임의로 치환된 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭 탄화수소 기를 나타내며, 이들 각각은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유할 수 있거나 또는 시클로알킬은 하나 이상의 치환기, 예컨대 알킬, 할로, 옥소, 히드록시, 알콕시, 알카노일, 아실아미노, 카르바모일, 알킬아미노, 디알킬아미노, 티올, 알킬티오, 시아노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 술포닐, 술폰아미도, 술파모일, 헤테로시클릴 등에 의해 치환될 수 있다.
용어 "카르복스아미드"는 -C(O)-NHRα (식 중, Rα는 수소, C1-C8 알킬기, 치환되거나 비치환된 시클로알킬기, 치환되거나 비치환된 아릴기 또는 치환되거나 비치환된 헤테로시클릴기로부터 선택됨)를 나타내며, 바람직하게는 -C(O)-NH2이다.
예시적인 모노시클릭 탄화수소 기로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실 및 시클로헥세닐 등이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
예시적인 바이시클릭 탄화수소 기로는 보르닐, 인딜, 헥사히드로인딜, 테트라히드로나프틸, 데카히드로나프틸, 바이시클로[2.1.1]헥실, 바이시클로[2.2.1]헵틸, 바이시클로[2.2.1]헵테닐, 6,6-디메틸바이시클로[3.1.1]헵틸, 2,6,6-트리메틸바이시클로[3.1.1]헵틸, 바이시클로[2.2.2]옥틸 등이 포함된다.
예시적인 트리시클릭 탄화수소 기로는 아다만틸 등이 포함된다.
용어 "알콕시"는 알킬-O-를 나타낸다.
용어 "알카노일"은 알킬-C(O)-를 나타낸다.
용어 "시클로알카노일"은 시클로알킬-C(O)-를 나타낸다.
용어 "알카노일옥시"는 알킬-C(O)-O-를 나타낸다.
용어 "알킬아미노" 및 "디알킬아미노"는 각각 알킬-NH- 및 (알킬)2N-를 나타낸다.
용어 "알카노일아미노"는 알킬-C(O)-NH-를 나타낸다.
용어 "알킬티오"는 알킬-S-를 나타낸다.
용어 "알킬티오노"는 알킬-S(O)-를 나타낸다.
용어 "알킬술포닐"은 알킬-S(O)2-를 나타낸다.
용어 "알콕시카르보닐"은 알킬-O-C(O)-를 나타낸다.
용어 "알콕시카르보닐옥시"는 알킬-O-C(O)O-를 나타낸다.
용어 "카르바모일"은 H2NC(O)-, 알킬-NHC(O)-, (알킬)2NC(O)-, 아릴-NHC(O)-, 알킬(아릴)-NC(O)-, 헤테로아릴-NHC(O)-, 알킬(헤테로아릴)-NC(O)-, 아르알킬-NHC(O)-, 알킬(아르알킬)-NC(O)-, 헤테로시클릴-NHC(O)-, 시클로알킬-NHC(O)- 등을 나타낸다.
용어 "술파모일"은 H2NS(O)2-, 알킬-NHS(O)2-, (알킬)2NS(O)2-, 아릴-NHS(O)2, 알킬(아릴)-NS(O)2-, (아릴)2NS(O)2-, 헤테로아릴-NHS(O)2-, 아르알킬-NHS(O)2-, 헤테로아르알킬-NHS(O)2- 등을 나타낸다.
용어 "술포닐카르바모일"은 술포닐-NHC(O)- 또는 HO-SO2-NHC(O)-를 나타낸다.
용어 "술폰아미도"는 알킬-S(O)2-NH-, 아릴-S(O)2-NH-, 아르알킬-S(O)2-NH-, 헤테로아릴-S(O)2-NH-, 헤테로아르알킬-S(O)2-NH-, 알킬-S(O)2-N(알킬)-, 아릴-S(O)2-N(알킬)-, 아르알킬-S(O)2-N(알킬)-, 헤테로아릴-S(O)2-N(알킬)-, 헤테로아르알킬-S(O)2-N(알킬)- 등을 나타낸다.
용어 "술포닐"은 알킬술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, 아르알킬술포닐, 헤테로아르알킬술포닐, 시클로알킬술포닐 등을 나타낸다.
용어 "술포네이트" 또는 "술포닐옥시"는 알킬-S(O)2-O-, 아릴-S(O)2-O-, 아르알킬-S(O)2-O-, 헤테로아릴-S(O)2-O-, 헤테로아르알킬-S(O)2-O- 등을 나타낸다.
용어 "임의로 치환된 아미노"는 아실, 술포닐, 알콕시카르보닐, 시클로알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 헤테로아릴옥시카르보닐, 아르알콕시카르보닐, 헤테로아르알콕시카르보닐, 카르바모일 등과 같은 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있는 1급 또는 2급 아미노기를 나타낸다.
용어 "아릴"은 고리부에 6개 내지 14개 또는 6개 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 또는 바이시클릭 방향족 탄화수소 기, 예컨대 페닐, 비페닐, 나프틸, 안트릴 및 테트라히드로나프틸을 나타내며, 이들 각각은 1개 내지 4개의 치환기, 예컨대 임의로 치환된 알킬, 트리플루오로메틸, 임의로 치환된 시클로알킬, 할로, 히드록시, 알콕시, 아실, 알카노일옥시, 알카노일, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 아릴옥시, 임의로 치환된 아미노, 티올, 알킬티오, 아릴티오, 니트로, 시아노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 카르바모일, 알킬티오노, 술포닐, 술폰아미도, 임의로 치환된 헤테로시클릴 등에 의해 임의로 치환될 수 있다.
용어 "모노시클릭 아릴"은 아릴에 대해 기재된 바와 같은 임의로 치환된 페닐을 나타낸다.
용어 "아르알킬"은 알킬기를 통해 직접 결합된 아릴기, 예컨대 벤질을 나타낸다.
용어 "아르알카노일"은 아르알킬-C(O)-를 나타낸다.
용어 "아르알킬티오"는 아르알킬-S-를 나타낸다.
용어 "아르알콕시"는 알콕시기를 통해 직접 결합된 아릴기를 나타낸다.
용어 "아릴술포닐"은 아릴-S(O)2-를 나타낸다.
용어 "아릴티오"는 아릴-S-를 나타낸다.
용어 "아로일"은 아릴-C(O)-를 나타낸다.
용어 "아로일옥시"는 아릴-C(O)-O-를 나타낸다.
용어 "아로일아미노"는 아릴-C(O)-NH-를 나타낸다.
용어 "아릴옥시카르보닐"은 아릴-O-C(O)-를 나타낸다.
용어 "시클로알콕시카르보닐"은 시클로알킬-O-C(O)-를 나타낸다.
용어 "헤테로시클릴옥시카르보닐"은 헤테로시클릴-O-C(O)-를 나타낸다.
용어 "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클로"는 하나 이상의 탄소 원자-함유 고리에 하나 이상의 헤테로원자를 갖는, 임의로 치환되거나 완전히 포화되거나 불포화된 방향족 또는 비-방향족 시클릭 기, 예를 들어 4-원 내지 7-원의 모노시클릭, 7-원 내지 12-원의 바이시클릭 또는 10-원 내지 15-원의 트리시클릭 고리계를 나타낸다. 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클릭 기의 각각의 고리는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자를 가질 수 있으며, 상기 질소 및 황 헤테로원자는 또한 임의로 산화될 수 있다. 헤테로시클릭 기는 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 부착될 수 있다.
예시적인 모노시클릭 헤테로시클릭 기로는 피롤리디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 옥세타닐, 피라졸리닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 이속사졸리닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸리디닐, 푸릴, 테트라히드로푸릴, 티에닐, 옥사디아졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤로디닐, 2-옥소아제피닐, 아제피닐, 4-피페리도닐, 피리딜, 피리딜 N-옥시드, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐 술폭시드, 티아모르폴리닐 술폰, 1,3-디옥솔란 및 테트라히드로-1,1-디옥소티에닐, 1,1,4-트리옥소-1,2,5-티아디아졸리딘-2-일 등이 포함된다.
예시적인 바이시클릭 헤테로시클릭 기로는 인돌릴, 디히드로인돌릴, 벤조티아졸릴, 벤족사지닐, 벤족사졸릴, 벤조티에닐, 벤조티아지닐, 퀴누클리디닐, 퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 데카히드로이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라닐, 인돌리지닐, 벤조푸릴, 크로모닐, 쿠마리닐, 벤조피라닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 인다졸릴, 피롤로피리딜, 푸로피리디닐 (예컨대, 푸로[2,3-c]피리디닐, 푸로[3,2-b]피리디닐 또는 푸로[2,3-b]피리디닐), 디히드로이소인돌릴, 1,3-디옥소-1,3-디히드로이소인돌-2-일, 디히드로퀴나졸리닐 (예컨대, 3,4-디히드로-4-옥소-퀴나졸리닐), 프탈라지닐 등이 포함된다.
예시적인 트리시클릭 헤테로시클릭 기로는 카르바졸릴, 디벤조아제피닐, 디티에노아제피닐, 벤즈인돌릴, 페난트롤리닐, 아크리디닐, 페난트리디닐, 페녹사지닐, 페노티아지닐, 크산테닐, 카르볼리닐 등이 포함된다.
용어 "헤테로시클릴"은 치환된 헤테로시클릭 기를 포함한다. 치환된 헤테로시클릭 기는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환된 헤테로시클릭 기를 나타낸다. 예시적인 치환기로는
(a) 임의로 치환된 알킬;
(b) 히드록실 (또는 보호된 히드록실);
(c) 할로 (할로겐), 예를 들어 Cl, F, Br;
(d) 옥소, 즉, =O;
(e) 임의로 치환된 아미노;
(f) 알콕시;
(g) 시클로알킬;
(h) 카르복시;
(i) 헤테로시클로옥시;
(j) 알콕시카르보닐, 예컨대 비치환된 저급 알콕시카르보닐;
(k) 메르캅토;
(l) 니트로;
(m) 시아노;
(n) 술파모일;
(o) 알카노일옥시;
(p) 아로일옥시;
(q) 아릴티오;
(r) 아릴옥시;
(s) 알킬티오;
(t) 포르밀;
(u) 카르바모일;
(v) 아르알킬; 또는
(w) 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 히드록실, 아미노, 아실아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 할로로 임의로 치환된 아릴이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
용어 "헤테로시클로옥시"는 산소 브릿지를 통해 결합된 헤테로시클릭 기를 나타낸다.
용어 "포화되거나 불포화된 헤테로시클로알킬" 또는 "헤테로시클로알킬"은 상기 기재된 바와 같은 비-방향족 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴기를 나타낸다.
용어 "헤테로아릴"은 예를 들어 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로에 의해 임의로 치환된 방향족 헤테로사이클, 예를 들어, 모노시클릭 또는 바이시클릭 아릴, 예컨대 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 테트라졸, 이소티아졸릴, 푸릴, 티에닐, 피리딜, 피리딜 N-옥시드, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌릴, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티에닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸릴 등을 나타낸다.
용어 "헤테로아릴술포닐"은 헤테로아릴-S(O)2-를 나타낸다.
용어 "포스폰산"은 -P(O2)-OH를 나타낸다.
용어 "포스포네이트"는 -P(O2)-R (식 중, R은 C1-C8 알킬기, 시클로알킬기, 치환되거나 비치환된 아릴기, 바람직하게는 치환되거나 비치환된 페닐, 치환되거나 비치환된 헤테로시클릴기 또는 카르복실산 에스테르기로부터 선택됨)을 나타낸다. 바람직하게는, 페닐기 R은 비치환되거나, 또는 할로겐 또는 저급 알킬 (예를 들어, 4-Me-페닐-)에 의해 치환된다.
용어 "헤테로아로일"은 헤테로아릴-C(O)-를 나타낸다.
용어 "헤테로아로일아미노"는 헤테로아릴-C(O)NH-를 나타낸다.
용어 "헤테로아르알킬"은 알킬기를 통해 결합된 헤테로아릴기를 나타낸다.
용어 "헤테로아르알카노일"은 헤테로아르알킬-C(O)-를 나타낸다.
용어 "헤테로시클릴로일"은 헤테로시클릴-C(O)-를 나타낸다.
용어 "헤테로아르알카노일아미노"는 헤테로아르알킬-C(O)NH-를 나타낸다.
용어 "아실"은 알카노일, 시클로알카노일, 아로일, 헤테로아로일, 아르알카노일, 헤테로아르알카노일, 헤테로시클릴로일 등을 나타낸다.
용어 "아실아미노"는 알카노일아미노, 아로일아미노, 헤테로아로일아미노, 아르알카노일아미노, 헤테로아르알카노일아미노 등을 나타낸다.
용어 "2가"는 2개 이상의 잔기에 결합되며 임의로 추가의 치환기를 갖는 잔기를 나타낸다. 예로서, 본 발명의 맥락에서 "치환되거나 비치환된 2가의 페닐 잔기"라는 표현은 "치환되거나 비치환된 페닐렌 잔기"라는 표현과 동일한 것으로 간주된다.
카르복실기 유도체 -C(O)-O-R-PRO에 대해, 용어 "R-PRO"는 전구약물로서 작용할 수 있는 통상의 에스테르 유도체를 나타낸다. 임의의 본 발명의 화합물의 전구약물 유도체는 투여 후에 몇몇 화학적 또는 생리학적 과정을 통해 생체내에서 모 화합물을 방출하는 상기 화합물의 유도체이며, 예를 들어, 전구약물은 생리학적 pH가 되었을 때 또는 효소 작용을 통해 모 화합물로 전환된다. 당업계에서 통상적으로 사용되는, 생리학적 조건 하에서 가용매분해 반응에 의해 모 카르복실산으로 전환될 수 있는 제약상 허용되는 에스테르 유도체, 예를 들어, 저급 알킬 에스테르, 시클로알킬 에스테르, 저급 알케닐 에스테르, 벤질 에스테르, 일치환 또는 이치환된 저급 알킬 에스테르, 예컨대 ω-(아미노, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐)-저급 알킬 에스테르, α-(저급 알카노일옥시, 저급 알콕시카르보닐 또는 디-저급 알킬아미노카르보닐)-저급 알킬 에스테르, 예컨대 피발로일옥시메틸 에스테르 등이 바람직하다.
본 발명은 하기 구조식을 갖는 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염 및 전구약물을 제공한다:
A-L1-B-C-D
상기 식 중,
- A는 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알콕시, 치환되거나 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴 및 치환되거나 비치환된 헤테로시클릴로부터 선택되고, 여기서, A가 고리인 경우, A는 탄소 고리원을 통해 L1에 결합되고,
- L1은
* 화학식 -(CH2)n-(CR4R4')p-(CH2)m-N(R3)-의 아민기,
* 화학식 -(CH2)n-(CR4R4')p-(CH2)m-N(R3)-C(S)-의 티오카르바모일기,
* 화학식 -C(O)-N(R3)-(CH2)n-(CR4R4')p-(CH2)m-의 아미드기,
* 화학식 -C(NH)-N(R3)-(CH2)n-(CR4R4')p-(CH2)m-의 아미딘기,
* 화학식 -(CH2)n-(CR4R4')p-(CH2)m-C(O)-N(R3)-의 아미드기,
* 화학식 -(CH2)n-(CR4R4')p-(CH2)m-S(O)2-N(R3)-의 술폰아미드기,
* 화학식 -(CH2)n-(CR4R4')p-(CH2)m-(O)-C(O)-N(R3)-의 카르바메이트기 또는
* 화학식 -(CH2)n-(CR4R4')p-(CH2)m-N(R3)-C(O)-N(R3A)-의 우레아기로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서,
- R3 및 R3A는 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고,
- m, n 및 p는 서로 독립적으로 0 내지 2의 정수이고,
- R4 및 R4'는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 저급 알콕시, 저급 알콕시카르보닐, 카르복시 또는 저급 알킬이거나, 또는 R4 및 R4'는 함께 합쳐서 하기 화학식:
Figure 112009029222112-PCT00009
(식 중,
- X는 NR3', O, S 또는 CR3 "R4 "이고,
- r 및 s는 서로 독립적으로, 0이거나 또는 1 내지 3의 정수이고,
- R3'은 수소 또는 저급 알킬이고,
- R3 "은 수소, 할로겐, 히드록실, 알콕시 또는 저급 알킬이고,
- R4 "는 수소 또는 저급 알킬임)의 스피로 잔기를 형성하고,
- B는 하기 군 중 하나로부터 선택된 치환되거나 비치환된 2가의 헤테로아릴기이고:
Figure 112009029222112-PCT00010
(식 중,
X1 및 X2'는 O, NH, NR9 또는 S로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, R9는 저급 알킬, 저급 알킬아미노, 저급 알콕시알킬 또는 저급 히드록시알킬로부터 선택되고,
X1', X2, X3 및 X4는 N 또는 CH로부터 독립적으로 선택됨),
- C는
Figure 112009029222112-PCT00011
(식 중,
- R1은 수소, 시아노, 저급 알킬술포닐아미노, 알카노일아미노, 할로겐, 저급 알킬, 트리플루오로메틸, 저급 알콕시, 저급 알킬아미노, 저급 디알킬아미노 및 NO2로부터 선택되고,
- R'1, R2 및 R'2는 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 아릴옥시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬아미노, 저급 디알킬아미노 및 NO2로부터 독립적으로 선택됨)이거나, 또는
- C는 치환되거나 비치환된 바이시클릭 아릴기 또는 헤테로아릴기일 수 있고,
- D는 수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 알카노일아미노, 카르복시, 카르바모일, -O-L2-E, -S-L2-E', -C(O)-O-L2-E, -L2-E" 및 -NR6-L2-E'로부터 선택되고,
여기서,
- L2는 -(CH2)n'-(CR5R5')p'-(CH2)m'-이고,
- E는 알킬, 아실, 알콕시카르보닐, 포스폰산, 포스포네이트, 시클로알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 헤테로시클릴옥시카르보닐, 카르복시, 카르바모일, 술포닐, -SO2-OH, 술파모일, 술포닐카르바모일, 술포닐옥시, 술폰아미도, -C(O)-O-R-PRO, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로시클릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이되, n' + m' + p'가 0인 경우, E는 술포닐옥시 또는 술폰아미도가 아니고,
- E'는 알킬, 아실, 알콕시카르보닐, 시클로알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 헤테로시클릴옥시카르보닐, 카르복시, 카르바모일, 술포닐카르바모일, 술포닐, 술파모일, 술폰아미도, 포스폰산, 포스포네이트, 술포닐옥시, -SO2-OH, -C(O)-O-R-PRO, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로시클릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이되, n' + m' + p'가 0인 경우, E'는 술파모일, 술폰아미도, 포스폰산, 포스포네이트 또는 술포닐옥시가 아니고,
- E"는 알킬, 아실, 알콕시카르보닐, 포스폰산, 포스포네이트, 시클로알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 헤테로시클릴옥시카르보닐, 카르복시, 카르바모일, 술포닐, 술파모일, 술포닐옥시, 술폰아미도, -SO2-OH, 술포닐카르바모일, -C(O)-O-R-PRO, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로시클릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이고,
- m', n' 및 p'는 서로 독립적으로 0 내지 4의 정수이고,
- R5 및 R5'는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 저급 알콕시 또는 저급 알킬이거나, 또는 R5 및 R5'는 함께 합쳐서 하기 화학식:
Figure 112009029222112-PCT00012
(식 중,
- X'는 NRx, O, S 또는 CRx'Rx "이고,
- r' 및 s'는 서로 독립적으로, 0이거나 또는 1 내지 3의 정수이고,
- Rx는 수소 또는 저급 알킬이고,
- Rx'는 수소, 할로겐, 히드록실, 알콕시 또는 저급 알킬이고,
- Rx "는 수소 또는 저급 알킬임)의 스피로 잔기를 형성한다.
달리 제시되지 않는다면, 상기 화학식으로 제공된 화합물은 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물, 입체이성질체, 결정질 형태 또는 다형체를 모두 포함하는 것으로 한다.
바람직한 실시양태에서, 부분 A는 치환되거나 비치환된 6-원의 모노시클릭 아릴기, 치환되거나 비치환된 9-원 또는 10-원의 바이시클릭 아릴기, 치환되거나 비치환된 바이페닐, 치환되거나 비치환된 5-원 또는 6-원의 모노시클릭 헤테로시클릴, 또는 9-원 또는 10-원의 바이시클릭 헤테로시클릴기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
부분 A가 치환되거나 비치환된 알킬기인 경우, 제1 바람직한 실시양태에서 A는 저급 알킬기이다.
부분 A가 치환되거나 비치환된 알콕시기인 경우, 제1 바람직한 실시양태에서 A는 저급 알콕시기이다.
부분 A가 치환되거나 비치환된 시클로알킬기인 경우, 제1 바람직한 실시양태에서 A는 치환되거나 비치환된 5-원 또는 6-원의 모노시클릭 시클로알킬기, 또는 치환되거나 비치환된 아다만틸기이다.
바람직한 실시양태에서, 부분 A는 치환되거나 비치환된 아릴기, 바람직하게는 페닐 또는 나프틸, 및 치환되거나 비치환된 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로시클릴기로 이루어진 군으로부터 선택된다. 부분 A의 바람직한 치환기는 할로겐, 알킬, 페닐, 시클로알킬, 시아노, 트리플루오로메틸, 알콕시, 히드록실, 임의로 치환된 아미노, 아실, 알카노일옥시, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 옥소, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 카르바모일, 알킬티오노, 술포닐, 술폰아미도 및 헤테로시클릴이다. 보다 바람직하게는, 부분 A의 치환기는 할로겐, 비치환되거나 치환된 저급 알킬, 알카노일, -C(O)-NH알킬, -C(O)-N(알킬)2, -C(O)-NH페닐, 시클로알킬, 시아노, 옥소, 트리플루오로메틸, 비치환되거나 치환된 저급 알콕시, 비치환되거나 치환된 페닐, 비치환되거나 치환된 페녹시, 아릴옥시, 히드록실, 비치환되거나 치환된 5-원의 모노시클릭 헤테로아릴, 5-원 또는 6-원의 모노시클릭 헤테로시클릴로일, 카르바모일, 임의로 치환된 아미노로부터 선택된다.
부분 A가 치환되거나 비치환된 아릴기인 경우, 제1 바람직한 실시양태에서 A는 치환되거나 비치환된 페닐, 치환되거나 비치환된 나프틸 또는 치환되거나 비치환된 바이페닐이다.
부분 A의 다른 치환기는 서로 독립적으로, 수소; 임의로 치환된 알킬; 히드록실 (또는 보호된 히드록실); 할로 (할로겐), 예를 들어 Cl, F, Br; 옥소, 즉, =O; 임의로 치환된 아미노; 알콕시; 시클로알킬; 카르복시; 헤테로시클로옥시; 알콕시카르보닐, 예컨대 비치환된 저급 알콕시카르보닐; 메르캅토; 니트로; 시아노; 술파모일; 알카노일옥시; 아로일옥시; 아릴티오; 아릴옥시; 알킬티오; 포르밀; 카르바모일; 아르알킬; 또는 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 히드록실, 아미노, 아실아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 할로로 임의로 치환된 아릴, 트리플루오로메틸, 아실, 알카노일, 티올, 알킬티오, 아릴티오, 카르바모일, 알킬티오노, 술포닐, 술폰아미도, 헤테로시클릴 등으로부터 선택된다.
부분 A가 모노시클릭 헤테로시클릴인 경우, 제1 바람직한 실시양태에서 A는 치환되거나 비치환된 5-원 또는 6-원의 모노시클릭 헤테로아릴이다.
부분 A가 모노시클릭 헤테로아릴인 경우, A는 바람직하게는 치환되거나 비치환된 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 티아졸, 피리딘, 피리딘 N-옥시드, 피리다진, 피리미딘, 트리아진 또는 피라진 잔기이다.
부분 A가 6-원의 모노시클릭 헤테로아릴인 경우, A는 바람직하게는 치환되거나 비치환된 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 피리딘 N-옥시드 또는 피라진 잔기이다.
부분 A가 바이시클릭 헤테로시클릴인 경우, A는 바람직하게는 치환되거나 비치환된 9-원 또는 10-원의 바이시클릭 헤테로시클릴, 바람직하게는 치환되거나 비치환된 벤즈이미다졸, 벤조피롤, 벤족사졸, 벤조티아졸, 옥사졸로피리딘, 티아졸로피리딘, 이미다졸로피리딘, 인돌, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 벤조푸란, 벤조티오펜, 인다졸, 신놀린, 퀴나졸린, 쿠마린, 퀴녹살린 또는 프탈라진 잔기로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, 바이시클릭 헤테로시클릴기는 치환되거나 비치환된 벤즈이미다졸, 벤족사졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 벤조티아졸, 옥사졸로피리딘, 티아졸로피리딘 또는 이미다졸로피리딘기로부터 선택된다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 부분 A는 치환되거나 비치환된 벤조티아졸이다.
바람직한 실시양태에서, 부분 A는 치환되거나 비치환된 아릴기이거나 또는
Figure 112009029222112-PCT00013
로 이루어진 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환된 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로시클릴기이며,
여기서, R7, R'7 및 R"7은 서로 독립적으로, 수소, 임의로 치환된 알킬; 히드록실 (또는 보호된 히드록실); 할로 (할로겐), 예를 들어 Cl, F, Br; 옥소, 즉, =O; 임의로 치환된 아미노; 알콕시; 시클로알킬; 카르복시; 헤테로시클로옥시; 알콕시카르보닐, 예컨대 비치환된 저급 알콕시카르보닐; 메르캅토; 니트로; 시아노; 술파모일; 알카노일옥시; 아로일옥시; 아릴티오; 임의로 치환된 아릴옥시; 알킬티오; 포르밀; 카르바모일; 임의로 치환된 아르알킬; 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 아릴 (예를 들어, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 히드록실, 아미노, 아실아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 할로로 임의로 치환됨)로부터 선택되며, 바람직하게는, 치환기 R7, R'7 및 R"7 중 오직 1개 또는 2개가 수소가 아니고,
R8, R'8 및 R"8은 서로 독립적으로, 수소, 임의로 치환된 알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시클로알킬, 할로, 히드록시, 알콕시, 아실, 알카노일옥시, 알카노일, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 아릴옥시, 임의로 치환된 아미노, 티올, 알킬티오, 아릴티오, 니트로, 시아노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 카르바모일, 알킬티오노, 술포닐, 술폰아미도, 임의로 치환된 헤테로시클릴 (예를 들어, 바람직하게는 5-원의 모노시클릭 헤테로아릴) 등으로부터 선택되며, 바람직하게는, 치환기 R8, R'8 및 R"8 중 오직 1개 또는 2개가 수소가 아니고,
R9, R10, R11 및 R12는 서로 독립적으로, 수소, 임의로 치환된 알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시클로알킬, 할로, 히드록시, 알콕시, 아실, 알카노일옥시, 알카노일, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 아릴옥시, 임의로 치환된 아미노, 티올, 알킬티오, 아릴티오, 니트로, 시아노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 카르바모일, 알킬티오노, 술포닐, 술폰아미도, 임의로 치환된 헤테로시클릴 (예를 들어, 바람직하게는 5-원의 모노시클릭 헤테로아릴) 등으로부터 선택된다.
바람직한 실시양태에서, 부분 A는 치환되거나 비치환된 아릴기이거나 또는
Figure 112009029222112-PCT00014
로 이루어진 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환된 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로시클릴기이며,
여기서, R7, R'7 및 R"7은 서로 독립적으로, 수소, 할로, 임의로 치환된 저급 알킬, 트리플루오로메틸로부터 선택되며, 바람직하게는, 치환기 R7, R'7 및 R"7 중 오직 1개 또는 2개가 수소가 아니고,
R8, R'8 및 R"8은 서로 독립적으로, 수소, 임의로 치환된 알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 할로, 히드록시, 임의로 치환된 알콕시, 아실, 알카노일, 임의로 치환된 페닐옥시, 임의로 치환된 아릴옥시, 임의로 치환된 페닐, 시아노, 카르바모일로부터 선택되며, 바람직하게는, 치환기 R8, R'8 및 R"8 중 오직 1개 또는 2개가 수소가 아니고,
R9, R10, R11 및 R12는 서로 독립적으로, 수소, 임의로 치환된 알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시클로알킬, 할로, 히드록시, 알콕시, 아실, 알카노일옥시, 알카노일, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 아릴옥시, 임의로 치환된 아미노, 티올, 알킬티오, 아릴티오, 니트로, 시아노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 카르바모일, 알킬티오노, 술포닐, 술폰아미도, 임의로 치환된 헤테로시클릴 (예를 들어, 바람직하게는 5-원의 모노시클릭 헤테로아릴) 등으로부터 선택된다.
L1을 나타내는 아민기는 하기 배향을 가질 수 있다:
Figure 112009029222112-PCT00015
L1을 나타내는 아미드기는 하기 배향을 가질 수 있다:
Figure 112009029222112-PCT00016
L1을 나타내는 술폰아미드기는 하기 배향을 가질 수 있다:
Figure 112009029222112-PCT00017
L1을 나타내는 티오카르바모일기는 하기 배향을 가질 수 있다:
Figure 112009029222112-PCT00018
L1을 나타내는 아미딘기는 하기 배향을 가질 수 있다:
Figure 112009029222112-PCT00019
L1을 나타내는 아미드기는 하기 배향을 가질 수 있다:
Figure 112009029222112-PCT00020
L1을 나타내는 카르바메이트기는 하기 배향을 가질 수 있다:
Figure 112009029222112-PCT00021
L1을 나타내는 우레아기는 하기 배향을 가질 수 있다:
Figure 112009029222112-PCT00022
제1 실시양태에서, L1은 하기 배향을 가질 수 있다:
Figure 112009029222112-PCT00023
제1 실시양태에서, L1 기는
* 화학식 -(CH2)n-(CR4R4')p-(CH2)m-N(R3)-의 아민기,
* 화학식 -(CH2)n-(CR4R4')p-(CH2)m-N(R3)-C(S)-의 티오카르바모일기,
* 화학식 -C(O)-N(R3)-(CH2)n-(CR4R4')p-(CH2)m-의 아미드기,
* 화학식 -(CH2)n-(CR4R4')p-(CH2)m-C(O)-N(R3)-의 아미드기,
* 화학식 -C(NH)-N(R3)-(CH2)n-(CR4R4')p-(CH2)m-의 아미딘기,
* 화학식 -(CH2)n-(CR4R4')p-(CH2)m-S(O)2-N(R3)-의 술폰아미드기,
* 화학식 -(CH2)n-(CR4R4')p-(CH2)m-(O)-C(O)-N(R3)-의 카르바메이트기 또는
* 화학식 -(CH2)n-(CR4R4')p-(CH2)m-N(R3)-C(O)-N(R3A)-의 우레아기이고,
여기서,
- R3 및 R3A는 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고,
- m, n 및 p는 서로 독립적으로 0 내지 2의 정수이고,
- R4 및 R4'는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 저급 알콕시, 저급 알콕시카르보닐, 카르복시 또는 저급 알킬이거나, 또는 R4 및 R4'는 함께 합쳐서 하기 화학식:
Figure 112009029222112-PCT00024
(식 중,
- X는 NR3', O, S 또는 CR3 "R4 "이고,
- r 및 s는 서로 독립적으로, 0이거나 또는 1 내지 3의 정수, 바람직하게는 1 또는 2이고,
- R3'은 수소 또는 저급 알킬이고,
- R3 "은 수소, 할로겐, 히드록실, 알콕시 또는 저급 알킬이고,
- R4 "는 수소 또는 저급 알킬임)의 스피로 잔기를 형성한다.
제2 실시양태에서, L1 기는
* 화학식 -(CH2)n-(CR4R4')p-(CH2)m-N(R3)-의 아민기,
* 화학식 -(CH2)n-(CR4R4')p-(CH2)m-N(R3)-C(S)-의 티오카르바모일기,
* 화학식 -C(O)-N(R3)-(CH2)n-(CR4R4')p-(CH2)m-의 아미드기,
* 화학식 -(CH2)n-(CR4R4')p-(CH2)m-C(O)-N(R3)-의 아미드기,
* 화학식 -C(NH)-N(R3)-(CH2)n-(CR4R4')p-(CH2)m-의 아미딘기,
* 화학식 -(CH2)n-(CR4R4')p-(CH2)m-S(O)2-N(R3)-의 술폰아미드기,
* 화학식 -(CH2)n-(CR4R4')p-(CH2)m-(O)-C(O)-N(R3)-의 카르바메이트기 또는
* 화학식 -(CH2)n-(CR4R4')p-(CH2)m-N(R3)-C(O)-N(R3A)-의 우레아기이고,
여기서,
- R3 또는 R3A는 수소이고,
- m, n 및 p는 서로 독립적으로 0 내지 2의 정수이고,
- R4 및 R4'는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 저급 알콕시, 저급 알콕시카르보닐, 카르복시 또는 저급 알킬이다.
바람직한 실시양태에서, L1 기는
* 화학식 -(CH2)n-(CR4R4')p-(CH2)m-N(R3)-의 아민기,
* 화학식 -(CH2)n-(CR4R4')p-(CH2)m-N(R3)-C(S)-의 티오카르바모일기,
* 화학식 -C(O)-N(R3)-(CH2)n-(CR4R4')p-(CH2)m-의 아미드기,
* 화학식 -(CH2)n-(CR4R4')p-(CH2)m-C(O)-N(R3)-의 아미드기,
* 화학식 -C(NH)-N(R3)-(CH2)n-(CR4R4')p-(CH2)m-의 아미딘기,
* 화학식 -(CH2)n-(CR4R4')p-(CH2)m-S(O)2-N(R3)-의 술폰아미드기,
* 화학식 -(CH2)n-(CR4R4')p-(CH2)m-(O)-C(O)-N(R3)-의 카르바메이트기 또는
* 화학식 -(CH2)n-(CR4R4')p-(CH2)m-N(R3)-C(O)-N(R3A)-의 우레아기이고,
여기서,
- R3 또는 R3A는 수소이고,
- m, n 및 p는 서로 독립적으로 0 내지 2의 정수이고,
- m + n + p는 0 내지 6, 바람직하게는 0, 1 또는 2이고,
- R4 및 R4'는 서로 독립적으로 수소이다.
바람직한 실시양태에서, L1 기는 카르보닐 또는 티오카르바모일 탄소 원자가 부분 B에 부착된 아미드기 또는 티오카르바모일기이다.
바람직한 실시양태에서, L1 기는
화학식 -C(O)-N(R3)-(CH2)n-(CR4R4')p-(CH2)m-의 아미드기이고,
여기서,
- R3은 수소이고,
- m, n 및 p는 서로 독립적으로 0 내지 2의 정수이고,
- m + n + p는 0 내지 6, 바람직하게는 0, 1 또는 2이고,
- R4 및 R4'는 서로 독립적으로 수소이고;
상기 L1 기는 B←C(O)-N(R3)-(CH2)n-(CR4R4')p-(CH2)m→A 배향을 가질 수 있다.
본 발명에 따라, 부분 B는 치환되거나 비치환된 9-원의 바이시클릭 헤테로아릴기이다. 상기 설명된 바와 같이, 용어 "2가"는 2개 이상의 추가의 잔기에 부착된 잔기를 나타낸다.
부착된 부분 A-L1- 및 -C-D 이외에, 부분 B는 임의로 헤테로시클릴기에 대해 상기 기재된 바와 같은 치환기를 1개 내지 4개, 바람직하게는 0개, 1개 또는 2개 더 가질 수 있다. 바람직한 치환기는 할로겐, 알킬, 시클로알킬, 시아노, 트리플루오로메틸, 알콕시, 히드록실 및 임의로 치환된 아미노를 포함한다.
바람직하게는, 부분 B는
Figure 112009029222112-PCT00025
,
Figure 112009029222112-PCT00026
및
Figure 112009029222112-PCT00027
의 배향을 가질 수 있다.
바람직하게는, 부분 B는
X1 및 X2'가 O, NH, NR9 (여기서, R9는 저급 알킬, 저급 알킬아미노, 저급 알콕시알킬 또는 저급 히드록시알킬로부터 선택됨) 또는 S로부터 독립적으로 선택되고,
X1', X2, X3 및 X4가 N 또는 CH로부터 독립적으로 선택된, 본원에 기재된 바와 같은 치환되거나 비치환된 9-원의 바이시클릭 헤테로아릴기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직한 실시양태에서, 부분 B는 5-원의 고리가 부분 C에 결합된, 본원에 기재된 바와 같은 치환되거나 비치환된 9-원의 바이시클릭 헤테로아릴기이다.
바람직하게는, 부분 B는
X1 및 X2'가 O 또는 NH로부터 독립적으로 선택되고,
X1' 및 X2가 N 또는 CH로부터 독립적으로 선택되고,
X3 및 X4가 CH인, 본원에 기재된 바와 같은 치환되거나 비치환된 9-원의 바이시클릭 헤테로아릴기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직한 실시양태에서, 부분 B는
Figure 112009029222112-PCT00028
로부터 선택된다.
바람직한 실시양태에서, 부분 B는 5-원의 고리가 부분 C에 결합된, 본원에 기재된 바와 같은 치환되거나 비치환된 9-원의 바이시클릭 헤테로아릴기, 즉,
Figure 112009029222112-PCT00029
이다.
바람직한 실시양태에서, 부분 B는
Figure 112009029222112-PCT00030
로부터 선택된 치환되거나 비치환된 바이시클릭 헤테로아릴기이며, 가장 바람직하게는 상기 기재된 바와 같이 5-원의 고리가 부분 C에 결합된다.
다른 바람직한 실시양태에서, 부분 B는
Figure 112009029222112-PCT00031
로부터 선택된 치환되거나 비치환된 바이시클릭 헤테로아릴기이며, 가장 바람직하게는 상기 기재된 바와 같이 5-원의 고리가 부분 C에 결합된다.
본 명세서에서, 하기 2개의 부분 B는 동일한 것으로 간주된다:
Figure 112009029222112-PCT00032
바람직하게는, 부분 B는 본원에 기재된 바와 같은 치환되거나 비치환된 바이시클릭 헤테로아릴기로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, 임의의 1개 내지 4개의 치환기는 헤테로시클릴기에 대해 상기 기재된 치환기로부터, 바람직하게는 할로겐, 치환되거나 비치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아미노로부터 선택된다. 치환된 저급 알킬은 예를 들어 히드록실에 의해 치환된다.
바람직한 실시양태에서, 부분 C는
Figure 112009029222112-PCT00033
이고,
여기서,
- R1은 수소, 시아노, 저급 알킬술포닐아미노, 알카노일아미노, 할로겐, 저급 알킬, 트리플루오로메틸, 저급 알콕시, 저급 알킬아미노, 저급 디알킬아미노 및 NO2로부터 선택되고,
- R'1, R2 및 R'2는 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 아릴옥시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬아미노, 저급 디알킬아미노 및 NO2로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
- R'1 및 R'2는 함께 합쳐서 치환되거나 비치환된 5-원 내지 7-원의 모노시클릭 아릴, 치환되거나 비치환된 5-원 내지 7-원의 모노시클릭 헤테로시클릴 또는 치환되거나 비치환된 5-원 내지 7-원의 모노시클릭 시클로알킬기를 형성하거나 또는
- R1 및 R2는 함께 합쳐서 치환되거나 비치환된 5-원 내지 7-원의 모노시클릭 아릴, 치환되거나 비치환된 5-원 내지 7-원의 모노시클릭 헤테로시클릴 또는 치환되거나 비치환된 5-원 내지 7-원의 모노시클릭 시클로알킬기를 형성한다.
바람직한 실시양태에서, 부분 C는
Figure 112009029222112-PCT00034
이고,
여기서,
- R1은 수소, 시아노, 저급 알킬술포닐아미노, 알카노일아미노, 할로겐, 저급 알킬, 트리플루오로메틸, 저급 알콕시, 저급 알킬아미노, 저급 디알킬아미노 및 NO2로부터 선택되고,
- R'1, R2 및 R'2는 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 아릴옥시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬아미노, 저급 디알킬아미노 및 NO2로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
- R'1 및 R'2는 함께 합쳐서 치환되거나 비치환된 6-원의 아릴을 형성한다.
바람직한 실시양태에서, 부분 C는
Figure 112009029222112-PCT00035
이고,
여기서,
- R1은 할로겐, 시아노, 저급 알킬술포닐아미노, 알카노일아미노, 저급 알킬, 트리플루오로메틸, 저급 알콕시, 저급 알킬아미노, 저급 디알킬아미노 및 NO2로부터 선택되고,
- R'1은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 트리플루오로메틸, 저급 알콕시, 저급 알킬아미노, 저급 디알킬아미노 및 NO2로부터 선택되고,
- R2 및 R'2는 수소이다.
다른 바람직한 실시양태에서, 부분 C는
Figure 112009029222112-PCT00036
이고,
여기서,
- R1은 할로겐, 트리플루오로메틸 및 저급 알킬로부터 선택되고,
- R'1은 수소, 니트로, 할로겐, 트리플루오로메틸 및 저급 알킬로부터 선택되고,
- R2 및 R'2는 수소이다.
다른 바람직한 실시양태에서, 부분 C는
Figure 112009029222112-PCT00037
이고,
여기서,
- R1은 할로겐, 트리플루오로메틸 및 저급 알킬로부터 선택되고,
- R'1은 니트로, 할로겐, 트리플루오로메틸 및 저급 알킬로부터 선택되고,
- R2 및 R'2는 수소이다.
바람직한 실시양태에서, 부분 D는 수소, 히드록실, 시아노, 알카노일아미노, 카르복시, 카르바모일, -O-L2-E, -S-L2-E', -C(O)-O-L2-E, -L2-E" 및 -NR6-L2-E'로부터 선택되고,
여기서,
- L2는 -(CH2)n'-(CR5R5')p'-(CH2)m'-이고,
- E는 알킬, 아실, 알콕시카르보닐, 포스폰산, 포스포네이트, 시클로알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 헤테로시클릴옥시카르보닐, 카르복시, 카르바모일, 술포닐, -SO2-OH, 술파모일, 술포닐카르바모일, 술포닐옥시, 술폰아미도, -C(O)-O-R-PRO, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로시클릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이되, n' + m' + p'가 0인 경우 E는 술포닐옥시 또는 술폰아미도가 아니고,
- E'는 알킬, 아실, 알콕시카르보닐, 시클로알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 헤테로시클릴옥시카르보닐, 카르복시, 카르바모일, 치환되거나 비치환된 아릴, 술포닐카르바모일, 술포닐, 술파모일, 술폰아미도, 포스폰산, 포스포네이트, 술포닐옥시, -SO2-OH, -C(O)-O-R-PRO, 치환되거나 비치환된 헤테로시클릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이되, n' + m' + p'가 0인 경우 E'는 술파모일, 술폰아미도, 포스폰산, 포스포네이트 또는 술포닐옥시가 아니고,
- E"는 알킬, 아실, 알콕시카르보닐, 포스폰산, 포스포네이트, 시클로알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 헤테로시클릴옥시카르보닐, 카르바모일, 술포닐, 술파모일, 술포닐옥시, 술폰아미도, -SO2-OH, 술포닐카르바모일, -C(O)-O-R-PRO, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로시클릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이고,
- m', n' 및 p'는 서로 독립적으로 0 내지 4의 정수이고,
- m' + n' + p'는 0 내지 12, 바람직하게는 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
- R5 및 R5'는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 저급 알콕시 또는 저급 알킬이거나, 또는 R5 및 R5'는 함께 합쳐서 하기 화학식:
Figure 112009029222112-PCT00038
(식 중,
- X'는 NRx, O, S 또는 CRx'Rx "이고,
- r' 및 s'는 서로 독립적으로 0 내지 3의 정수이고,
- Rx는 수소 또는 저급 알킬이고,
- Rx'는 수소, 할로겐, 히드록실, 알콕시 또는 저급 알킬이고,
- Rx "는 수소 또는 저급 알킬임)의 스피로 잔기를 형성한다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 부분 D는 수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 알카노일아미노, 카르복시, -O-L2-E, -L2-E", -C(O)-O-L2-E 및 -NR6-L2-E'로부터 선택되고,
여기서,
- L2는 -(CH2)n'-(CR5R5')p'-(CH2)m'-이고,
- E는 알킬, 아실, 알콕시카르보닐, 포스폰산, 포스포네이트, 시클로알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 헤테로시클릴옥시카르보닐, 카르복시, 카르바모일, 술포닐, -SO2-OH, -C(O)-O-R-PRO, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로시클릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이고,
- E'는 알킬, 아실, 알콕시카르보닐, 시클로알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 헤테로시클릴옥시카르보닐, 카르복시, 카르바모일, 술포닐, -SO2-OH, -C(O)-O-R-PRO, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로시클릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이고,
- E"는 알킬, 아실, 알콕시카르보닐, 포스폰산, 포스포네이트, 시클로알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 헤테로시클릴옥시카르보닐, 카르복시, 술포닐옥시, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로시클릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이고,
- m', n' 및 p'는 서로 독립적으로 0 내지 4의 정수이고,
- m' + n' + p'는 0 내지 12이거나, 또는 0, 1, 2, 3 또는 4, 바람직하게는 0, 1 또는 2이고,
- R5 및 R5'는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 저급 알콕시 또는 저급 알킬이거나, 또는 R5 및 R5'는 함께 합쳐서 하기 화학식:
Figure 112009029222112-PCT00039
(식 중,
- X'는 NRx, O, S 또는 CRx'Rx "이고,
- r' 및 s'는 서로 독립적으로 0 내지 3의 정수이고,
- Rx는 수소 또는 저급 알킬이고,
- Rx'는 수소, 할로겐, 히드록실, 알콕시 또는 저급 알킬이고,
- Rx "는 수소 또는 저급 알킬임)의 스피로 잔기를 형성한다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 부분 D는 수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 알카노일아미노, 카르복시, -O-L2-E, -L2-E", -C(O)-O-L2-E 및 -NR6-L2-E'로부터 선택되고,
여기서,
- L2는 -(CH2)n'-(CR5R5')p'-(CH2)m'-이고,
- E는 알킬, 아실, 알콕시카르보닐, 포스폰산, 포스포네이트, 시클로알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 헤테로시클릴옥시카르보닐, 카르복시, 카르바모일, 술포닐, -SO2-OH, -C(O)-O-R-PRO, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로시클릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이고,
- E'는 알킬, 아실, 알콕시카르보닐, 시클로알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 헤테로시클릴옥시카르보닐, 카르복시, 카르바모일, 술포닐, -SO2-OH, -C(O)-O-R-PRO, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로시클릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이고,
- E"는 알킬, 아실, 알콕시카르보닐, 포스폰산, 포스포네이트, 시클로알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 헤테로시클릴옥시카르보닐, 카르복시, 술포닐옥시, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로시클릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이고,
- m', n' 및 p'는 서로 독립적으로 0 내지 4의 정수이고,
- m' + n' + p'는 0 내지 12이거나, 또는 0, 1, 2, 3 또는 4, 바람직하게는 0, 1 또는 2이고,
- R5 및 R5'는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 저급 알콕시 또는 저급 알킬이고,
- R6은 수소 또는 저급 알킬이다.
제2 추가의 바람직한 실시양태에서, 부분 D는 수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 알카노일아미노, 카르복시, 카르바모일, -L2-(치환되거나 비치환된 저급 알킬), -L2-알콕시카르보닐, -L2-아실, -L2-(치환되거나 비치환된 헤테로아릴) 또는 -O-L2-E로부터 선택되고,
여기서,
- L2는 -(CH2)n'-(CR5R5')p'-(CH2)m'-이고,
- E는 치환되거나 비치환된 저급 알킬, 아실, 치환되거나 비치환된 저급 알콕시카르보닐, 포스폰산, 포스포네이트, 시클로알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 헤테로시클릴옥시카르보닐, 카르복시, 카르바모일, 술포닐, 치환되거나 비치환된 헤테로시클릴 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이고,
- m', n' 및 p'는 서로 독립적으로 0 내지 4의 정수이고,
- m' + n' + p'는 0 내지 12이거나, 또는 0, 1, 2, 3 또는 4, 바람직하게는 0, 1 또는 2이고,
- R5 및 R5'는 서로 독립적으로 수소이다.
바람직하게는, 2가의 잔기 -L2-는 하기 배향을 갖는다:
Figure 112009029222112-PCT00040
E가 술폰산기 또는 그의 유도체인 경우, E는 바람직하게는 -S(O)2-OH 기, -S(O)2-NHR10 기 또는 -S(O)2-R10 기 (여기서, R10은 수소, C1-C8 알킬기, 시클로알킬기, 치환되거나 비치환된 아릴기, 바람직하게는 치환되거나 비치환된 페닐, 치환되거나 비치환된 헤테로시클릴기 또는 카르복실산 에스테르기로부터 선택됨)로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, E는 -S(O)2-OH 기 또는 -S(O)2-R10 기로부터 선택된다. 바람직하게는, 페닐기 R10은 비치환되거나, 또는 할로겐 또는 저급 알킬 (예를 들어, 4-Me-페닐-)에 의해 치환된다.
상기 술폰산기 또는 그의 유도체는 황 원자 또는 질소 원자를 통해 부분 L2에 부착될 수 있다. 바람직하게는, 황 원자를 통해 부분 L2에 부착된다.
바람직한 실시양태의 화학식은 또한 하기에 제시된다:
Figure 112009029222112-PCT00041
(식 중, R은 상기 정의된 R10과 동일한 의미를 가짐).
E가 아실인 경우, E는 바람직하게는 상기 정의된 바와 같이 비치환되거나 치환된 헤테로시클릴로일 또는 알카노일이다. 바람직한 치환기는 옥소기, 히드록실기, 치환되거나 비치환된 저급 알킬기, 치환되거나 비치환된 저급 알콕시기, 트리플루오로메틸, 할로겐, 니트로, 임의로 치환된 아미노, 시아노, 카르복시 및/또는 티올기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기, 예를 들어 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환기이다.
E가 "헤테로시클릴로일", 즉, 헤테로시클릴-C(O)-인 경우, 바람직하게는 카르보닐 부분 "-C(O)-"는 치환되거나 비치환된, 5-원 또는 6-원의 모노시클릭 헤테로시클릴기 또는 9-원 또는 10-원의 바이시클릭 헤테로시클릴기에 아미노 고리원을 통해 결합된다. "헤테로시클릴로일기"는 헤테로시클릴 고리에 대해 본원에 정의된 바와 같이 비치환되거나 치환될 수 있다. 바람직한 치환기는 옥소기, 히드록실기, 치환되거나 비치환된 저급 알킬기, 치환되거나 비치환된 저급 알콕시기, 트리플루오로메틸, 할로겐, 니트로, 임의로 치환된 아미노, 시아노, 카르복시 및/또는 티올기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기, 예를 들어 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환기이다.
한 실시양태에서, "헤테로시클릴로일기"는 완전히 포화된 헤테로시클릴을 함유한다. 치환되거나 비치환될 수 있는 바람직한 헤테로시클릴로일기의 예는
Figure 112009029222112-PCT00042
이다.
E가 알카노일인 경우, 알킬 부분은 바람직하게는 치환되거나 비치환된 저급 알킬이다. 바람직한, 예를 들어 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환기는 -CF3, 할로겐, 히드록실, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 니트로, 임의로 치환된 아미노, 시아노, 카르복시 및/또는 티올기로부터 선택된다.
E가 카르바모일인 경우, 알킬 부분은 바람직하게는 치환되거나 비치환된 저급 알킬이고, 아릴 부분은 바람직하게는 치환되거나 비치환된 페닐이고, 헤테로시클릴 부분은 바람직하게는 치환되거나 비치환된 6-원 또는 5-원의 헤테로시클릴, 또는 치환되거나 비치환된 9-원 또는 10-원의 헤테로시클릴이다.
바람직한 카르바모일은 -C(O)-NRaRb (식 중, Ra 및 Rb는 수소 및 치환되거나 비치환된 저급 알킬로부터 독립적으로 선택됨)이다.
E가 알콕시카르보닐인 경우, 알킬 부분은 바람직하게는 치환되거나 비치환된 저급 알킬이다. 바람직한, 예를 들어 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환기는 -CF3, 할로겐, 히드록실, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 니트로, 임의로 치환된 아미노, 시아노, 카르복시 및/또는 티올기이다.
E가 아릴기를 함유하는, 예를 들어 "E"가 아릴 또는 아릴옥시카르보닐인 경우, 아릴은 치환되거나 비치환되며 바람직하게는 페닐이다. 바람직한 치환기는 히드록실기, 치환되거나 비치환된 저급 알킬기, 치환되거나 비치환된 저급 알콕시기, 트리플루오로메틸, 할로겐, 니트로, 임의로 치환된 아미노, 시아노, 카르복시 및/또는 티올기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기, 예를 들어 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환기이다.
E가 헤테로시클릴기를 함유하는, 예를 들어 "E"가 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-NHC(O)- 또는 헤테로시클릴옥시카르보닐인 경우, 헤테로시클릴 부분은 임의로 치환된다. 바람직한 치환기는 옥소기, 히드록실기, 치환되거나 비치환된 저급 알킬기, 치환되거나 비치환된 저급 알콕시기, 트리플루오로메틸, 할로겐, 니트로, 임의로 치환된 아미노, 시아노, 카르복시 및/또는 티올기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기, 예를 들어 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환기이다.
E가 치환되거나 비치환된 헤테로시클릴인 경우, E는 바람직하게는 5-원의 헤테로시클릴 잔기이며, 바람직하게는
- 테트라졸 잔기,
- 트리아졸 잔기,
- 옥사디아졸 잔기,
- 티아디아졸 잔기,
- 디아졸 잔기,
- 옥사졸 잔기,
- 티아졸 잔기,
- 옥사티아디아졸 잔기,
- 테트라히드로피롤 (피롤리딘)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직한 치환기는 옥소기, 히드록실기, 치환되거나 비치환된 저급 알킬기, 치환되거나 비치환된 저급 알콕시기, 트리플루오로메틸, 할로겐, 니트로, 임의로 치환된 아미노, 시아노, 카르복시 및/또는 티올기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기, 예를 들어 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환기이다.
E가 5-원의 헤테로시클릴 잔기인 경우, 부분 E를 나타내는 것은 또한 하기에 제시된다:
Figure 112009029222112-PCT00043
.
추가의 실시양태에서, 부분 E는 포스폰산, -P(O2)-(치환되거나 비치환된 저급 알킬), -P(O2)-(치환되거나 비치환된 페닐), 카르복시, -S(O)2-OH, -S(O)2-(치환되거나 비치환된 저급 알킬), -S(O)2-(치환되거나 비치환된 페닐), -S(O)2-트리플루오로메틸, 치환되거나 비치환된 저급 알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로시클릴로일, 치환되거나 비치환된 알카노일, 치환되거나 비치환된 알콕시카르보닐, 치환되거나 비치환된 페닐옥시카르보닐, -C(O)-NH-(치환되거나 비치환된 저급 알킬), -C(O)-N(치환되거나 비치환된 저급 알킬)2, -C(O)-NH2, 치환되거나 비치환된 5-원의 모노시클릭 헤테로시클릴로부터 선택된다.
추가의 실시양태에서, 부분 D는 수소, 저급 알카노일아미노 또는 카르복시이다.
바람직하게는, ALPHA 기로 명시되는 화학식 I의 화합물 또는 BETA 기로 명시되는 화학식 II의 화합물 또는 GAMMA 기로 명시되는 화학식 III의 화합물 또는 OMEGA 기로 명시되는 화학식 IV의 화합물이다:
Figure 112009029222112-PCT00044
Figure 112009029222112-PCT00045
Figure 112009029222112-PCT00046
Figure 112009029222112-PCT00047
상기 식 중,
A는 치환되거나 비치환된 아릴기, 바람직하게는 페닐기, 및 치환되거나 비치환된 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로시클릴기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, A는 탄소 고리원을 통해 -(CH2)z-에 결합되고,
- z는 0 내지 2의 정수이고,
- R1은 수소, 시아노, 저급 알킬술포닐아미노, 알카노일아미노, 할로겐, 저급 알킬, 트리플루오로메틸, 저급 알콕시, 저급 알킬아미노, 저급 디알킬아미노 및 NO2로부터 선택되고,
- R'1, R2 및 R'2는 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 아릴옥시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬아미노, 저급 디알킬아미노 및 NO2로부터 독립적으로 선택되거나 또는
- R'1 및 R'2는 함께 합쳐서 치환되거나 비치환된 6-원의 아릴을 형성하고,
D는 수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 알카노일아미노, 카르복시, 카르바모일, -O-L2-E, -S-L2-E', -C(O)-O-L2-E, -L2-E" 및 -NR6-L2-E'로부터 선택되고,
- L2는 -(CH2)n'-(CR5R5')p'-(CH2)m'-이고,
- E는 알킬, 아실, 알콕시카르보닐, 포스폰산, 포스포네이트, 시클로알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 헤테로시클릴옥시카르보닐, 카르복시, 카르바모일, 술포닐, 술파모일, 술포닐옥시, 술폰아미도, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로시클릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이되, n' + m' + p'가 0인 경우, E는 술포닐옥시 또는 술폰아미도가 아니고,
- E'는 알킬, 아실, 알콕시카르보닐, 시클로알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 헤테로시클릴옥시카르보닐, 카르복시, 술포닐, -SO2-OH, 술파모일, 술폰아미도, 포스폰산, 포스포네이트, 술포닐옥시, 카르바모일, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로시클릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이되, n' + m' + p'가 0인 경우, E'는 술포닐, 술파모일, 술폰아미도, 포스폰산, 포스포네이트 또는 술포닐옥시가 아니고,
- E"는 알킬, 아실, 알콕시카르보닐, 시클로알콕시카르보닐, 포스폰산, 포스포네이트, 아릴옥시카르보닐, 헤테로시클릴옥시카르보닐, 카르복시, 카르바모일, 술포닐, 술파모일, 술포닐옥시, 술폰아미도, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로시클릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이고,
- m', n' 및 p'는 서로 독립적으로 0 내지 4의 정수이고,
- m' + n' + p'는 0 내지 12, 바람직하게는 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
- R5 및 R5'는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 저급 알콕시 또는 저급 알킬이거나, 또는 R5 및 R5'는 함께 합쳐서 하기 화학식:
Figure 112009029222112-PCT00048
(식 중,
- X'는 NRx, O, S 또는 CRx'Rx "이고,
- r' 및 s'는 서로 독립적으로 0 내지 3의 정수이고,
- Rx는 수소 또는 저급 알킬이고,
- Rx'는 수소, 할로겐, 히드록실, 알콕시 또는 저급 알킬이고,
- Rx "는 수소 또는 저급 알킬임)의 스피로 잔기를 형성한다.
바람직하게는,
- R1이 할로겐, 저급 알킬, 트리플루오로메틸, 저급 알콕시, 저급 알킬아미노, 저급 디알킬아미노 및 NO2로부터 선택되고,
- R'1이 수소, 할로겐, 저급 알킬, 트리플루오로메틸, 저급 알콕시, 저급 알킬아미노, 저급 디알킬아미노 및 NO2로부터 선택되는 ALPHA, BETA, GAMMA 또는 OMEGA 기의 화합물이다.
바람직하게는,
D가 수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 알카노일아미노, 카르복시, 카르바모일, -L2-(치환되거나 비치환된 저급 알킬), -L2-알콕시카르보닐, -L2-아실, -L2-(치환되거나 비치환된 헤테로아릴) 또는 -O-L2-E로부터 선택되고,
- L2가 -(CH2)n'-(CR5R5')p'-(CH2)m'-이고,
- E가 알킬, 아실, 알콕시카르보닐, 포스폰산, 포스포네이트, 시클로알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 헤테로시클릴옥시카르보닐, 카르복시, 카르바모일, 술포닐, 술파모일, 술포닐옥시, 술폰아미도, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로시클릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이되, n' + m' + p'가 0인 경우, E는 술포닐옥시 또는 술폰아미도가 아니고,
- m', n' 및 p'가 서로 독립적으로 0 내지 4의 정수이고,
- m' + n' + p'가 0 내지 12, 바람직하게는 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
- R5 및 R5'가 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 저급 알콕시 또는 저급 알킬이거나, 또는 R5 및 R5'가 함께 합쳐서 하기 화학식:
Figure 112009029222112-PCT00049
(식 중,
- X'는 NRx, O, S 또는 CRx'Rx "이고,
- r' 및 s'는 서로 독립적으로, 0이거나 또는 1 내지 3의 정수이고,
- Rx는 수소 또는 저급 알킬이고,
- Rx'는 수소, 할로겐, 히드록실, 알콕시 또는 저급 알킬이고,
- Rx "는 수소 또는 저급 알킬임)의 스피로 잔기를 형성하는 ALPHA, BETA, GAMMA 또는 OMEGA 기의 화합물이다.
달리 바람직하게는,
D가 수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 알카노일아미노, 카르복시, 카르바모일, -L2-(치환되거나 비치환된 저급 알킬), -L2-알콕시카르보닐, -L2-아실, -L2-(치 환되거나 비치환된 헤테로아릴) 또는 -O-L2-E로부터 선택되고,
- L2가 -(CH2)n'-(CR5R5')p'-(CH2)m'-이고,
- E가 알킬, 아실, 알콕시카르보닐, 포스폰산, 포스포네이트, 시클로알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 헤테로시클릴옥시카르보닐, 카르복시, 카르바모일, 술포닐, 술파모일, 술포닐옥시, 술폰아미도, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로시클릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이되, n' + m' + p'가 0인 경우, E는 술포닐옥시 또는 술폰아미도가 아니고,
- m', n' 및 p'가 서로 독립적으로 0 내지 2의 정수이고,
- m' + n' + p'가 0, 1, 2, 3 또는 4, 바람직하게는 0, 1 또는 2이고,
- R5 및 R5'가 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 저급 알콕시 또는 저급 알킬이거나, 또는 R5 및 R5'가 함께 합쳐서 하기 화학식:
Figure 112009029222112-PCT00050
(식 중,
- X'는 NRx, O, S 또는 CRx'Rx "이고,
- r' 및 s'는 서로 독립적으로, 0이거나 또는 1 내지 3의 정수이고,
- Rx는 수소 또는 저급 알킬이고,
- Rx'는 수소, 할로겐, 히드록실, 알콕시 또는 저급 알킬이고,
- Rx "는 수소 또는 저급 알킬임)의 스피로 잔기를 형성하는 ALPHA, BETA, GAMMA 또는 OMEGA 기의 화합물이다.
달리 바람직하게는,
D가 수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 알카노일아미노, 카르복시, -O-L2-E, -L2-E" 및 -NR6-L2-E'로부터 선택되고,
- L2가 -(CH2)n'-(CR5R5')p'-(CH2)m'-이고,
- E 또는 E'가 알킬, 아실, 알콕시카르보닐, 시클로알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 헤테로시클릴옥시카르보닐, 카르복시, 카르바모일, 술포닐, -SO2-OH, -C(O)-O-R-PRO, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로시클릴 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이고,
- E"가 알킬, 아실, 알콕시카르보닐, 시클로알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 헤테로시클릴옥시카르보닐, 카르복시, 술포닐옥시, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로시클릴 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이고,
- m', n' 및 p'가 서로 독립적으로 0 내지 4의 정수이고,
- m' + n' + p'가 0 내지 12이거나 또는 0, 1, 2, 3 또는 4, 바람직하게는 0, 1 또는 2이고,
- R5 및 R5'가 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 저급 알콕시 또는 저급 알킬이거나, 또는 R5 및 R5'가 함께 합쳐서 하기 화학식:
Figure 112009029222112-PCT00051
(식 중,
- X'는 NRx, O, S 또는 CRx'Rx "이고,
- r' 및 s'는 서로 독립적으로, 0이거나 또는 1 내지 3의 정수이고,
- Rx는 수소 또는 저급 알킬이고,
- Rx'는 수소, 할로겐, 히드록실, 알콕시 또는 저급 알킬이고,
- Rx "는 수소 또는 저급 알킬임)의 스피로 잔기를 형성하는 ALPHA, BETA, GAMMA 또는 OMEGA 기의 화합물이다.
달리 바람직하게는,
R5 및 R5'가 함께 합쳐서 스피로 잔기를 형성하지 않는 ALPHA, BETA, GAMMA 또는 OMEGA 기의 화합물이다.
달리 바람직하게는,
D가 수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 알카노일아미노, 카르복시, 카르바모일, -L2-(치환되거나 비치환된 저급 알킬), -L2-알콕시카르보닐, -L2-아실, -L2-(치환되거나 비치환된 헤테로아릴) 또는 -O-L2-E로부터 선택되고,
여기서,
- L2가 -(CH2)n'-(CR5R5')p'-(CH2)m'-이고,
- E가 치환되거나 비치환된 저급 알킬, 아실, 치환되거나 비치환된 저급 알콕시카르보닐, 시클로알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 헤테로시클릴옥시카르보닐, 카르복시, 카르바모일, 술포닐, 치환되거나 비치환된 헤테로시클릴 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이고,
- m', n' 및 p'가 서로 독립적으로 0 내지 4의 정수이고,
- m' + n' + p'가 0 내지 12이거나 또는 0, 1, 2, 3 또는 4, 바람직하게는 0, 1 또는 2이고,
- R5 및 R5'가 서로 독립적으로 수소인 ALPHA, BETA, GAMMA 또는 OMEGA 기의 화합물이다.
바람직하게는,
A가 치환되거나 비치환된 페닐기이거나, 또는
Figure 112009029222112-PCT00052
로 이루어진 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환된 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로시클릴기이며,
여기서, R7, R'7 및 R"7이 서로 독립적으로, 수소, 임의로 치환된 알킬; 히드록실 (또는 보호된 히드록실); 할로 (할로겐), 예를 들어 Cl, F, Br; 옥소, 즉, =O; 임의로 치환된 아미노; 임의로 치환된 알콕시; 시클로알킬; 카르복시; 헤테로시클로옥시; 알콕시카르보닐, 예컨대 비치환된 저급 알콕시카르보닐; 메르캅토; 니트로; 시아노; 술파모일; 알카노일옥시; 아로일옥시; 아릴티오; 임의로 치환된 아릴옥시; 알킬티오; 포르밀; 카르바모일; 아르알킬; 또는 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 히드록실, 아미노, 아실아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 할로로 임의로 치환된 아릴로부터 선택되며, 바람직하게는, 치환기 R7, R'7 및 R"7 중 오직 1개 또는 2개가 수소가 아니고,
R8, R'8 및 R"8이 서로 독립적으로, 수소, 임의로 치환된 알킬, 트리플루오로 메틸, 트리플루오로메톡시, 시클로알킬, 할로, 히드록시, 임의로 치환된 알콕시, 아실, 알카노일옥시, 알카노일, 임의로 치환된 아릴옥시, 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 페닐, 티올, 알킬티오, 아릴티오, 니트로, 시아노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 카르바모일, 알킬티오노, 술포닐, 술폰아미도, 임의로 치환된 헤테로시클릴 등으로부터 선택되며, 바람직하게는, 치환기 R8, R'8 및 R"8 중 오직 1개 또는 2개가 수소가 아니고,
R9, R10, R11 및 R12가 서로 독립적으로, 수소, 임의로 치환된 알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시클로알킬, 할로, 히드록시, 알콕시, 아실, 알카노일옥시, 알카노일, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 아릴옥시, 임의로 치환된 아미노, 티올, 알킬티오, 아릴티오, 니트로, 시아노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 카르바모일, 알킬티오노, 술포닐, 술폰아미도, 임의로 치환된 헤테로시클릴 (예를 들어, 바람직하게는 5-원의 모노시클릭 헤테로아릴) 등으로부터 선택되는 ALPHA, BETA, GAMMA 또는 OMEGA 기의 화합물이다.
바람직하게는,
A가 치환되거나 비치환된 페닐기이거나, 또는
Figure 112009029222112-PCT00053
로 이루어진 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환된 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로시클릴기이며,
여기서, R7, R'7 및 R"7이 서로 독립적으로, 수소, 임의로 치환된 저급 알킬; 트리플루오로메틸로부터 선택되며, 바람직하게는, 치환기 R7, R'7 및 R"7 중 2개가 수소이고,
R8, R'8 및 R"8이 서로 독립적으로, 수소, 임의로 치환된 알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 할로, 히드록시, 임의로 치환된 알콕시, 아실, 알카노일, 임의로 치환된 아릴옥시, 임의로 치환된 페닐, 시아노, 카르바모일로부터 선택되며, 바람직하게는, 치환기 R8, R'8 및 R"8 중 오직 1개 또는 2개가 수소가 아니고,
R9, R10, R11 및 R12가 서로 독립적으로, 수소, 임의로 치환된 알킬, 트리플루 오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시클로알킬, 할로, 히드록시, 알콕시, 아실, 알카노일옥시, 알카노일, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 아릴옥시, 임의로 치환된 아미노, 티올, 알킬티오, 아릴티오, 니트로, 시아노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 카르바모일, 알킬티오노, 술포닐, 술폰아미도, 임의로 치환된 헤테로시클릴 (예를 들어, 바람직하게는 5-원의 모노시클릭 헤테로아릴) 등으로부터 선택되는 ALPHA, BETA, GAMMA 또는 OMEGA 기의 화합물이다.
바람직하게는,
부분 E가 포스폰산, -P(O2)-(치환되거나 비치환된 저급 알킬), -P(O2)-(치환되거나 비치환된 페닐), 카르복시, -S(O)2-OH, -S(O)2-(치환되거나 비치환된 저급 알킬), -S(O)2-(치환되거나 비치환된 페닐), -S(O)2-트리플루오로메틸, 치환되거나 비치환된 저급 알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로시클릴로일, 치환되거나 비치환된 알카노일, 치환되거나 비치환된 알콕시카르보닐, 치환되거나 비치환된 페닐옥시카르보닐, -C(O)-NH-(치환되거나 비치환된 저급 알킬), -C(O)-N(치환되거나 비치환된 저급 알킬)2, -C(O)-NH2, 치환되거나 비치환된 5-원의 모노시클릭 헤테로시클릴로부터 선택되거나, 또는
부분 D가 수소, 저급 알카노일아미노 또는 카르복시인 ALPHA, BETA, GAMMA 또는 OMEGA 기의 화합물이다.
본 발명은 또한 아미드 링커(linker) L1
Figure 112009029222112-PCT00054
이 아미드 링커
Figure 112009029222112-PCT00055
로 대체되어 화합물 ALPHA', BETA', GAMMA' 또는 OMEGA'를 형성하는, 본원에 기재된 화합물 ALPHA, BETA, GAMMA 또는 OMEGA를 제공한다.
임의의 본원에 기재된 화합물은 m' + n' + p'가 0, 1 또는 2이고/거나 m + n + p가 0, 1, 2 또는 3이다.
본 발명은 또한 상기 정의된 바와 같은 화합물, 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
추가의 측면에 따라, 본 발명은 DGAT, 특히 DGAT1 관련 장애의 치료용 약제 제조를 위한, 하기 화학식을 갖는 화합물, 또는 그의 전구약물 또는 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다:
A-L1-B-C-D
상기 식 중,
- A는 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알콕시, 치환되거나 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴 및 치환되거나 비치환된 헤테로시클릴로부터 선택되고, 여기서, A가 고리인 경우, A는 탄소 고리원을 통해 L1에 결합되고,
- L1은
* 화학식 -(CH2)n-(CR4R4')p-(CH2)m-N(R3)-의 아민기,
* 화학식 -(CH2)n-(CR4R4')p-(CH2)m-N(R3)-C(S)-의 티오카르바모일기,
* 화학식 -C(O)-N(R3)-(CH2)n-(CR4R4')p-(CH2)m-의 아미드기,
* 화학식 -C(NH)-N(R3)-(CH2)n-(CR4R4')p-(CH2)m-의 아미딘기,
* 화학식 -(CH2)n-(CR4R4')p-(CH2)m-C(O)-N(R3)-의 아미드기,
* 화학식 -(CH2)n-(CR4R4')p-(CH2)m-S(O)2-N(R3)-의 술폰아미드기,
* 화학식 -(CH2)n-(CR4R4')p-(CH2)m-(O)-C(O)-N(R3)-의 카르바메이트기 또는
* 화학식 -(CH2)n-(CR4R4')p-(CH2)m-N(R3)-C(O)-N(R3A)-의 우레아기로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서,
- R3 및 R3A는 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고,
- m, n 및 p는 서로 독립적으로, 0 또는 1 또는 2의 정수이고,
- m + n + p는 0 내지 6, 바람직하게는 0, 1, 2 또는 3이고,
- R4 및 R4'는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 저급 알콕시, 저급 알콕시카르보닐, 카르복시 또는 저급 알킬이거나, 또는 R4 및 R4'는 함께 합쳐서 하기 화학식:
Figure 112009029222112-PCT00056
(식 중,
- X는 NR3', O, S 또는 CR3 "R4 "이고,
- r 및 s는 서로 독립적으로, 0이거나 또는 1 내지 3의 정수이고,
- R3'은 수소 또는 저급 알킬이고,
- R3 "은 수소, 할로겐, 히드록실, 알콕시 또는 저급 알킬이고,
- R4 "는 수소 또는 저급 알킬임)의 스피로 잔기를 형성하고,
- B는 하기 군 중 하나로부터 선택된 치환되거나 비치환된 2가의 헤테로아릴기이고:
Figure 112009029222112-PCT00057
(식 중,
X1 및 X2'는 O, NH, NR9 또는 S로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, R9는 저급 알킬, 저급 알킬아미노, 저급 알콕시알킬 또는 저급 히드록시알킬로부터 선택되고,
X1', X2, X3 및 X4는 N 또는 CH로부터 독립적으로 선택됨),
- C는
Figure 112009029222112-PCT00058
(식 중,
- R1은 수소, 시아노, 저급 알킬술포닐아미노, 알카노일아미노, 할로겐, 저급 알킬, 트리플루오로메틸, 저급 알콕시, 저급 알킬아미노, 저급 디알킬아미노 및 NO2로부터 선택되고,
- R'1, R2 및 R'2는 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 아릴옥시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬아미노, 저급 디알킬아미노 및 NO2로부터 독립적으로 선택됨)이거나, 또는
- C는 치환되거나 비치환된 바이시클릭 아릴기 또는 헤테로아릴기일 수 있고,
- D는 수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 알카노일아미노, 카르복시, 카르바모일, -O-L2-E, -S-L2-E', -C(O)-O-L2-E, -L2-E" 및 -NR6-L2-E'로부터 선택되고,
여기서,
- L2는 -(CH2)n'-(CR5R5')p'-(CH2)m'-이고,
- E는 알킬, 아실, 알콕시카르보닐, 포스폰산, 포스포네이트, 시클로알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 헤테로시클릴옥시카르보닐, 카르복시, 카르바모일, 술포닐, -SO2-OH, 술파모일, 술포닐카르바모일, 술포닐옥시, 술폰아미도, -C(O)-O-R-PRO, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로시클릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이되, n' + m' + p'가 0인 경우, E는 술포닐옥시 또는 술폰아미도가 아니고,
- E'는 알킬, 아실, 알콕시카르보닐, 시클로알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 헤테로시클릴옥시카르보닐, 카르복시, 카르바모일, 술포닐카르바모일, 술포닐, -SO2-OH, 술파모일, 술폰아미도, 포스폰산, 포스포네이트, 술포닐옥시, -C(O)-O-R-PRO, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로시클릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이되, n' + m' + p'가 0인 경우, E'는 술파모일, 술폰아미도, 포스폰산, 포스포네이트 또는 술포닐옥시가 아니고,
- E"는 알킬, 아실, 알콕시카르보닐, 포스폰산, 포스포네이트, 시클로알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 헤테로시클릴옥시카르보닐, 카르복시, 카르바모일, 술포닐, 술파모일, 술포닐옥시, 술폰아미도, -SO2-OH, 술포닐카르바모일, -C(O)-O-R-PRO, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로시클릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이고,
- m', n' 및 p'는 서로 독립적으로 0 내지 4의 정수이고,
- m' + n' + p'는 0 내지 12, 바람직하게는 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
- R5 및 R5'는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 저급 알콕시 또는 저급 알킬이거나, 또는 R5 및 R5'는 함께 합쳐서 하기 화학식:
Figure 112009029222112-PCT00059
(식 중,
- X'는 NRx, O, S 또는 CRx'Rx "이고,
- r' 및 s'는 서로 독립적으로, 0이거나 또는 1 내지 3의 정수이고,
- Rx는 수소 또는 저급 알킬이고,
- Rx'는 수소, 할로겐, 히드록실, 알콕시 또는 저급 알킬이고,
- Rx "는 수소 또는 저급 알킬임)의 스피로 잔기를 형성한다.
바람직한 실시양태에서, 약제를 제조하는데 사용되는 화합물은 본원에 정의되거나 특허청구범위 제1항 내지 제30항에 정의된 바와 같은 화합물, 특히 본원에 구체적으로 기재된 화합물 중 하나이다.
바람직한 DGAT, 특히 DGAT1 관련 장애 중, 대사 장애, 예컨대 비만증, 당뇨병, 신경성 식욕부진증, 식욕항진증, 악액질, X 증후군, 인슐린 내성, 저혈당증, 고혈당증, 고요산혈증, 고인슐린혈증, 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 이상지질혈증, 복합성 이상지질혈증, 고트리글리세리드혈증, 췌장염 및 비알콜성 지방간 질환; 심혈관 질환, 예컨대 아테롬성 동맥경화증, 동맥경화증, 급성 심부전증, 울혈성 심부전증, 관상 동맥 질환, 심근증, 심근 경색증, 협심증, 고혈압, 저혈압, 뇌졸중, 허 혈, 허혈성 재관류 손상, 대동맥 질환, 재협착 및 혈관 협착; 신생물성 질환, 예컨대 고형 종양, 피부암, 흑색종, 림프종 및 내피암, 예를 들어, 유방암, 폐암, 결장직장암, 위암, 위장관의 다른 암 (예를 들어, 식도암 및 췌장암), 전립선암, 신장암, 간암, 방광암, 자궁경부암, 자궁암, 고환암 및 난소암; 피부과 증상, 예컨대 여드름이 언급될 수 있다.
바람직하게는, DGAT1 관련 장애는 손상된 글루코스 내성, 제2형 당뇨병 및 비만증이다.
이외의 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 조성물을 식욕저하제로서 사용하는 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물은 치환기의 특성에 따라 하나 이상의 입체형성 중심을 보유한다. 생성된 부분입체이성질체, 광학 이성질체, 즉, 거울상이성질체, 및 기하 이성질체, 및 이들의 혼합물은 본 발명에 포함된다.
바람직한 실시양태의 상기 기재된 바와 같은 화합물에서 부분 A는 치환되거나 비치환된 페닐기, 치환되거나 비치환된 나프틸기이거나, 또는 고리에 1개 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 치환되거나 비치환된 6-원의 헤테로아릴기이거나 또는 고리에 1개의 질소 및 임의로는 O, N 또는 S로부터 선택된 제2 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환된 9-원의 헤테로아릴기이고, L1은 -NH-C(O)-이고, 부분 B는 벤조티아졸, 벤족사졸, 벤조피롤 또는 벤즈이미다졸 잔기로부터 선택된 치환되거나 비치환된 2가의 9-원의 헤테로아릴이고, 부분 C는 치환되거나 비치환된 2가의 페닐기로부터 선택되고, 부분 D는 수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 알카노일아미 노, 카르복시, 카르바모일, -L2-(치환되거나 비치환된 저급 알킬), -L2-알콕시카르보닐, -L2-아실, -L2-(치환되거나 비치환된 헤테로아릴) 또는 -O-L2-E [여기서, L2는 2가의 C1-C4 알킬기 또는 단일 결합으로부터 선택되고, E는 포스폰산, -P(O2)-(치환되거나 비치환된 저급 알킬), -P(O2)-(치환되거나 비치환된 페닐), 카르복시, 술포닐 (바람직하게는 -S(O)2-OH, -S(O)2-(치환되거나 비치환된 저급 알킬), -S(O)2-(치환되거나 비치환된 페닐) 또는 -S(O)2-트리플루오로메틸), 치환되거나 비치환된 저급 알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로시클릴로일, 치환되거나 비치환된 알카노일, 치환되거나 비치환된 알콕시카르보닐, 치환되거나 비치환된 페닐옥시카르보닐, 카르바모일 (바람직하게는 -C(O)-NH-(치환되거나 비치환된 저급 알킬), -C(O)-N(치환되거나 비치환된 저급 알킬)2 또는 -C(O)-NH2) 또는 치환되거나 비치환된 5-원의 모노시클릭 헤테로시클릴로부터 선택됨]로부터 선택된다. 바람직한 치환기는 예를 들어 ALPHA, BETA, GAMMA 또는 OMEGA 화합물에 대해 상기 기재된 바와 같다.
바람직한 실시양태의 상기 기재된 바와 같은 화합물에서 부분 A는 치환되거나 비치환된 페닐기이거나, 또는 고리에 1개 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 치환되거나 비치환된 6-원의 헤테로아릴기이거나 또는 고리에 1개의 질소 및 임의로는 O, N 또는 S로부터 선택된 제2 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환된 9-원의 헤테로아릴기이고, L1은 -(CH2)z-NH-C(O)- (여기서, z는 1 또는 2임)이고, 부분 B는 벤조티아졸, 벤족사졸, 벤조피롤 또는 벤즈이미다졸 잔기로부터 선택된 치 환되거나 비치환된 2가의 9-원의 헤테로아릴이고, 부분 C는 치환되거나 비치환된 2가의 페닐기로부터 선택되고, 부분 D는 수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 알카노일아미노, 카르복시, 카르바모일, -L2-(치환되거나 비치환된 저급 알킬), -L2-알콕시카르보닐, -L2-아실, -L2-(치환되거나 비치환된 헤테로아릴) 또는 -O-L2-E [여기서, L2는 2가의 C1-C4 알킬기 또는 단일 결합으로부터 선택되고, E는 포스폰산, -P(O2)-(치환되거나 비치환된 저급 알킬), -P(O2)-(치환되거나 비치환된 페닐), 카르복시, 술포닐 (바람직하게는 -S(O)2-OH, -S(O)2-(치환되거나 비치환된 저급 알킬), -S(O)2-(치환되거나 비치환된 페닐) 또는 -S(O)2-트리플루오로메틸), 치환되거나 비치환된 저급 알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로시클릴로일, 치환되거나 비치환된 알카노일, 치환되거나 비치환된 알콕시카르보닐, 치환되거나 비치환된 페닐옥시카르보닐, 카르바모일 (바람직하게는 -C(O)-NH-(치환되거나 비치환된 저급 알킬), -C(O)-N(치환되거나 비치환된 저급 알킬)2 또는 -C(O)-NH2) 또는 치환되거나 비치환된 5-원의 모노시클릭 헤테로시클릴로부터 선택됨]로부터 선택된다. 바람직한 치환기는 예를 들어 ALPHA, BETA, GAMMA 또는 OMEGA 화합물에 대해 상기 기재된 바와 같다.
바람직한 실시양태의 상기 기재된 바와 같은 화합물에서 부분 A는 치환되거나 비치환된 페닐기이거나, 또는 고리에 1개 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 치환되거나 비치환된 6-원의 헤테로아릴기이거나 또는 고리에 1개의 질소 및 임의로 는 O, N 또는 S로부터 선택된 제2 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환된 9-원의 헤테로아릴기이고, L1은 -NH-C(O)-(CH2)z (여기서, z는 0, 1 또는 2임)이고, 부분 B는 벤조티아졸, 벤족사졸, 벤조피롤 또는 벤즈이미다졸 잔기로부터 선택된 치환되거나 비치환된 2가의 9-원의 헤테로아릴이고, 부분 C는 치환되거나 비치환된 2가의 페닐기로부터 선택되고, 부분 D는 수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 알카노일아미노, 카르복시, 카르바모일, -L2-(치환되거나 비치환된 저급 알킬), -L2-알콕시카르보닐, -L2-아실, -L2-(치환되거나 비치환된 헤테로아릴) 또는 -O-L2-E [여기서, L2는 2가의 C1-C4 알킬기 또는 단일 결합으로부터 선택되고, E는 포스폰산, -P(O2)-(치환되거나 비치환된 저급 알킬), -P(O2)-(치환되거나 비치환된 페닐), 카르복시, 술포닐 (바람직하게는 -S(O)2-OH, -S(O)2-(치환되거나 비치환된 저급 알킬), -S(O)2-(치환되거나 비치환된 페닐) 또는 -S(O)2-트리플루오로메틸), 치환되거나 비치환된 저급 알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로시클릴로일, 치환되거나 비치환된 알카노일, 치환되거나 비치환된 알콕시카르보닐, 치환되거나 비치환된 페닐옥시카르보닐, 카르바모일 (바람직하게는 -C(O)-NH-(치환되거나 비치환된 저급 알킬), -C(O)-N(치환되거나 비치환된 저급 알킬)2 또는 -C(O)-NH2) 또는 치환되거나 비치환된 5-원의 모노시클릭 헤테로시클릴로부터 선택됨]로부터 선택된다. 바람직한 치환기는 예를 들어 ALPHA, BETA, GAMMA 또는 OMEGA 화합물에 대해 상기 기재된 바와 같다.
바람직한 실시양태의 상기 기재된 바와 같은 화합물에서, 부분 A는 치환되거나 비치환된 페닐기이거나, 또는 고리에 1개 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 치환되거나 비치환된 6-원의 헤테로아릴기이거나 또는 고리에 1개의 질소 및 임의로는 O, N 또는 S로부터 선택된 제2 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환된 9-원의 헤테로아릴기이고, L1은 -NH-C(O)-이고, 부분 B는 벤조티아졸, 벤족사졸, 벤조피롤 또는 벤즈이미다졸 잔기로부터 선택된 치환되거나 비치환된 2가의 9-원의 헤테로아릴이고, 부분 C는 치환되거나 비치환된 2가의 페닐기로부터 선택되고, 부분 D는 수소, 할로겐, -O-L2-E 또는 -L2-E [여기서, L2는 2가의 C1-C4 알킬기 또는 단일 결합으로부터 선택되고, E는 수소, 헤테로원자 고리원으로서 1개 이상, 바람직하게는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 N (즉, -N- 또는 -NH-)을 포함하는 치환되거나 비치환된 5-원의 헤테로시클릴, 치환되거나 비치환된 저급 알콕시카르보닐, -S(O)2-R10 (여기서, R10은 치환되거나 비치환된 저급 알킬 및 치환되거나 비치환된 페닐로부터 선택됨), -C(O)-R11 (여기서, R11은 헤테로원자 고리원으로서 1개 이상, 바람직하게는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 N (즉, -N- 또는 -NH-)을 포함하는, 바람직하게는 완전히 포화된 치환되거나 비치환된 6-원 또는 5-원의 헤테로시클릴이고, R11의 고리원 N은 카르보닐 관능기에 결합됨 (즉, E는 -C(O)→N(R11의 고리원)))로부터 선택됨]로부터 선택된다. 바람직한 치환기는 예를 들어 ALPHA 및 BETA 화합물에 대해 상기 기재된 바와 같다.
한 실시양태에서, 부분 A는 치환되거나 비치환된 페닐기이거나, 또는 고리에 1개 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 치환되거나 비치환된 6-원의 헤테로아릴기이거나 또는 고리에 1개의 질소 및 임의로는 O, N 또는 S로부터 선택된 제2 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환된 9-원의 헤테로아릴기이고, L1은 -(CH2)z-NH-C(O)- (여기서, z는 1 또는 2임)이고, 부분 B는 벤조티아졸, 벤족사졸, 벤조피롤 또는 벤즈이미다졸 잔기로부터 선택된 치환되거나 비치환된 2가의 9-원의 헤테로아릴이고, 부분 C는 치환되거나 비치환된 2가의 페닐기로부터 선택되고, 부분 D는 수소, 할로겐, -O-L2-E 또는 -L2-E [여기서, L2는 2가의 C1-C4 알킬기 또는 단일 결합으로부터 선택되고, E는 수소, 헤테로원자 고리원으로서 1개 이상, 바람직하게는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 N (즉, -N- 또는 -NH-)을 포함하는 치환되거나 비치환된 5-원의 헤테로시클릴, 치환되거나 비치환된 저급 알콕시카르보닐, -S(O)2-R10 (여기서, R10은 치환되거나 비치환된 저급 알킬 및 치환되거나 비치환된 페닐로부터 선택됨), -C(O)-R11 (여기서, R11은 헤테로원자 고리원으로서 1개 이상, 바람직하게는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 N (즉, -N- 또는 -NH-)을 포함하는, 바람직하게는 완전히 포화된 치환되거나 비치환된 6-원 또는 5-원의 헤테로시클릴이고, R11의 고리원 N은 카르보닐 관능기에 결합됨 (즉, E는 -C(O)→N(R11의 고리원)))로부터 선택됨]로부터 선택된다. 바람직한 치환기는 예를 들어 ALPHA 및 BETA 화합물에 대해 상기 기재된 바와 같다.
다른 실시양태에서, 부분 A는 치환되거나 비치환된 페닐기 (바람직한 치환기는 상기 기재된 바와 같음), 피리디닐, 피라지닐 및 피리미디닐로부터 선택된 치환되거나 비치환된 6-원의 헤테로아릴기 (바람직한 치환기는 상기 기재된 바와 같음), 및 벤조티아졸로부터 선택된 치환되거나 비치환된 9-원의 헤테로아릴기 (바람직한 치환기는 상기 기재된 바와 같음)로부터 선택되고, L1은 -(CH2)z-NH-C(O)- (여기서, z는 0, 1 또는 2임)이고, 부분 B는 벤조티아졸, 벤족사졸, 벤조피롤 또는 벤즈이미다졸 잔기로부터 선택된 치환되거나 비치환된 2가의 9-원의 헤테로아릴 (바람직한 치환기는 상기 기재된 바와 같음)이고, 부분 C는 치환되거나 비치환된 2가의 페닐기 (바람직한 치환기는 상기 기재된 바와 같음)로부터 선택되고, 부분 D는 수소, 할로겐, -O-L2-E 또는 -L2-E [여기서, L2는 2가의 C1-C4 알킬기 또는 단일 결합으로부터 선택되고, E는 수소, 헤테로원자 고리원으로서 1개 이상, 바람직하게는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 N (즉, -N- 또는 -NH-)을 포함하는 치환되거나 비치환된 5-원의 헤테로시클릴, 치환되거나 비치환된 저급 알콕시카르보닐, -S(O)2-R10 (여기서, R10은 치환되거나 비치환된 저급 알킬 및 치환되거나 비치환된 페닐로부터 선택됨), -C(O)-R11 (여기서, R11은 헤테로원자 고리원으로서 1개 이상, 바람직하게는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 N (즉, -N- 또는 -NH-)을 포함하는, 바람직하게는 완전히 포화된 치환되거나 비치환된 6-원 또는 5-원의 헤테로시클릴이고, R11의 고리원 N은 카르보닐 관능기에 결합됨 (즉, E는 -C(O)→N(R11의 고리원)))로부터 선택됨]로부터 선택된다.
바람직한 치환기는 예를 들어 ALPHA, BETA, GAMMA 및 OMEGA 화합물에 대해 상기 기재된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태는
[2-(2-클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-일]-카르밤산 에틸 에스테르
[2-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-일]-카르밤산 에틸 에스테르
[2-(2,6-디메틸-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-일]-카르밤산 에틸 에스테르
[2-(2,4-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-일]-카르밤산 에틸 에스테르
[2-(2,3-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-일]-카르밤산 에틸 에스테르
N-[2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-일]-부티르아미드
N-[2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-일]-3-메틸-부티르아미드
N-[2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-일]-2-에톡시-아세트아미드
N-[2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-일]-2-페닐-아세트아미드
N-[2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-일]-3-메틸-벤즈아미드
N-[2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-일]-2,4,6-트리메틸-벤젠술폰아미드
2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 프로필아미드
2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 부틸아미드
2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 벤질아미드
2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (2-메톡시-에틸)-아미 드
2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 이소프로필아미드
2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 시클로헥실아미드
2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 이소부틸-메틸-아미드
2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 디에틸아미드
2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 벤질-메틸-아미드
2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 ((R)-1-페닐-에틸)-아미드
2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 ((S)-1-페닐-에틸)-아미드
2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-아미드
2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (R)-인단-1-일아미드
2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (바이페닐-3-일메틸)-아미드
2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (바이페닐-4-일메틸)-아미드
2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 2-메틸-벤질아미드
2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 페네틸-아미드
2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (2-o-톨릴-에틸)-아미 드
2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 페닐아미드
2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 o-톨릴아미드
2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3-클로로-페닐)-아미드
2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (4-클로로-페닐)-아미드
2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (4-디메틸카르바모일-페닐)-아미드
2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3-메톡시-페닐)-아미드
2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (4-메톡시-페닐)-아미드
2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3-이소프로폭시-페닐)-아미드
2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3-에톡시-페닐)-아미드
2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3,4-디메틸-페닐)-아미드
2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3,5-디메틸-페닐)-아 미드
2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 p-톨릴아미드
2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3-시아노-페닐)-아미드
2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3-아세틸-페닐)-아미드
2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (4-플루오로-페닐)-아미드
2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (4-시아노-페닐)-아미드
2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3-클로로-4-플루오로-페닐)-아미드
2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3,4-디클로로-페닐)-아미드
2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (4-플루오로-3-메틸-페닐)-아미드
2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3-클로로-4-메틸-페닐)-아미드
2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3,4-디플루오로-페닐)-아미드
2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3,4-디메톡시-페닐)-아미드
2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (1H-인다졸-5-일)-아미드
2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (1H-인다졸-6-일)-아미드
2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (2-메틸-벤조티아졸-6-일)-아미드
2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (2-메틸-벤조티아졸-5-일)-아미드
2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 퀴놀린-6-일아미드
2-(2,6-디클로로-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 피리딘-2-일아미드
2-(2,6-디클로로-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (6-클로로-피리딘-2-일)-아미드
2-(2,6-디클로로-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (6-메틸-피리딘-2-일)-아미드
2-(2,6-디클로로-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 퀴녹살린-6-일아미드
2-(2,6-디클로로-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (6-클로로-피리딘-3-일)-아미드
2-(2,6-디클로로-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 피리딘-3-일아미드
2-(2,6-디클로로-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (5-클로로-피리딘-2-일)-아미드
2-(2,6-디클로로-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (5-메틸-피리딘-2-일)-아미드
2-(2,6-디클로로-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (4-메틸-피리딘-2-일)-아미드
2-(2,6-디클로로-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (6-클로로-피리다진-3-일)-아미드
2-(2,6-디클로로-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 피라진-2-일아미드
2-(2,6-디클로로-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (4-메틸-피리미딘-2-일)-아미드
2-(2,6-디클로로-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 피리다진-3-일아미드
2-(2,6-디클로로-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (6-클로로-피라진-2-일)-아미드
2-(2,6-디클로로-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (5-클로로-피리미딘-2-일)-아미드
2-(2,6-디클로로-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 피리미딘-4-일아미드
2-(2,6-디클로로-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 [3-(2H-테트라졸-5-일)-페닐]-아미드
2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 [2-(3-클로로-페닐)- 에틸]-아미드
2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 [2-(4-브로모-페닐)-에틸]-아미드
2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 [2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아미드
2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 [2-(3,4-디메틸-페닐)-에틸]-아미드
2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 [2-(3-에톡시-페닐)-에틸]-아미드
2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 [2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아미드
2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 [2-(2-메톡시-페닐)-에틸]-아미드
2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 [2-(3-플루오로-페닐)-에틸]-아미드
2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 [2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸]-아미드
2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 [2-(2-에톡시-페닐)-에틸]-아미드
2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 [2-(4-에틸-페닐)-에 틸]-아미드
2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 [2-(2,4-디메틸-페닐)-에틸]-아미드
2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 ((R)-2-페닐-프로필)-아미드
2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 [2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-아미드
2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 [2-(3-브로모-4-메톡시-페닐)-에틸]-아미드
2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 [2-(2-플루오로-페닐)-에틸]-아미드
2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 [2-(2,5-디메톡시-페닐)-에틸]-아미드
2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 [2-(4-페녹시-페닐)-에틸]-아미드
2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 [2-(4-에톡시-3-메톡시-페닐)-에틸]-아미드
2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 [2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-아미드
2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 [2-(2,6-디클로로-페 닐)-에틸]-아미드
2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 [2-(4-히드록시-페닐)-에틸]-아미드
2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 [2-(2,5-디메틸-페닐)-에틸]-아미드
2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (5-클로로-벤조[b]티오펜-3-일메틸)-아미드
2-(2,6-디클로로-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (2-피리딘-2-일-에틸)-아미드
2-(2,6-디클로로-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (2-피리딘-3-일-에틸)-아미드
2-(2,6-디클로로-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (2-피리딘-4-일-에틸)-아미드
2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3-클로로-페닐)-메틸-아미드
2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-술폰산 (3,4-디메틸-페닐)-아미드
2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-술폰산 (2-메틸-벤조티아졸릴-5-일)-아미드
2-(2,6-디메틸-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3-클로로-페닐)-아미드
2-o-톨릴-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3-클로로-페닐)-아미드
{4-[6-(3-클로로-페닐카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-3,5-디메틸-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르
{4-[6-(3-클로로-페닐카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-3,5-디메틸-페녹시}-아세트산
{4-[6-(3-클로로-페닐카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-3-메틸-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르
2-페닐-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3-클로로-페닐)-아미드
2-(2-클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3-클로로-페닐)-아미드
2-(3-클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3-클로로-페닐)-아미드
2-(4-클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3-클로로-페닐)-아미드
2-(2-클로로-6-니트로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3-클로로-페닐)-아미드
2-(2-메톡시-나프탈렌-1-일)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3-클로로-페닐)-아미드
2-(2-메톡시-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3-클로로-페닐)-아미드
2-(2-트리플루오로메틸-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3-클로로-페닐)-아미드
2-(2-플루오로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3-클로로-페닐)-아미드
2-(2-시아노-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3-클로로-페닐)-아미드
2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3-클로로-페 닐)-아미드
2-(2,3-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3-클로로-페닐)-아미드
2-(2,5-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3-클로로-페닐)-아미드
2-(2,4-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3-클로로-페닐)-아미드
2-(4-메톡시-나프탈렌-1-일)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3-클로로-페닐)-아미드
2-(4-아세틸아미노-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3-클로로-페닐)-아미드
2-(3-페녹시-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3-클로로-페닐)-아미드
2-나프탈렌-1-일-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3-클로로-페닐)-아미드
4-[6-(3-클로로-페닐카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-벤조산 메틸 에스테르
2-(4-시아노-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3-클로로-페닐)-아미드
2-(2,6-디메톡시-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3-클로로-페닐)-아미드
2-(4-tert-부틸-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3-클로로-페닐)-아미드
2-(2,6-디니트로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3-클로로-페닐)-아미드
2-(2,6-디플루오로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3-클로로-페닐)-아미드
2-(2-플루오로-6-메톡시-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3-클로로-페닐)-아미드
2-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3-클로로-페닐)-아미드
2-(2-클로로-6-메탄술포닐아미노-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3-클로로-페닐)-아미드
2-(2-아세틸아미노-6-클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3-클로로-페닐)-아미드
4-[6-(3-클로로-페닐카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-3-메틸-벤조산
4-[6-(3-클로로-페닐카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-3-메틸-벤조산 메틸 에스테르
2-(4-아세틸아미노-2,6-디메틸-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3,4-디메틸-페닐)-아미드
2-[2,6-디메틸-4-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3,4-디메틸-페닐)-아미드
톨루엔-4-술폰산 4-[6-(3,4-디메틸-페닐카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]- 3,5-디메틸-페닐 에스테르
2-[2,6-디메틸-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3,4-디메틸-페닐)-아미드
2-[2,6-디메틸-4-(1H-테트라졸-5-일-메톡시)-페닐]-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3,4-디메틸-페닐)-아미드
{4-[6-(3,4-디메틸-페닐카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-3,5-디메틸-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르
2-(4-시아노-2,6-디메틸-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3,4-디메틸-페닐)-아미드
트리플루오로-메탄술폰산 4-[6-(3,4-디메틸-페닐카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-3,5-디메틸-페닐 에스테르
2-(2,6-디메틸-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3,4-디메틸-페닐)-아미드
2-(4-히드록시-2,6-디메틸-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3,4-디메틸-페닐)-아미드
2-(4-메톡시-2,6-디메틸-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3,4-디메틸-페닐)-아미드
2-(4-카르바모일메톡시-2,6-디메틸-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3,4-디메틸-페닐)-아미드
2-(2,6-디메틸-4-메틸카르바모일메톡시-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3,4-디메틸-페닐)-아미드
2-(4-디메틸카르바모일메톡시-2,6-디메틸-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3,4-디메틸-페닐)-아미드
메탄술폰산 4-[6-(3,4-디메틸-페닐카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-3,5-디메틸-페닐 에스테르
{4-[6-(3,4-디메틸-페닐카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-3,5-디메틸-페녹시}-아세트산
2-{2,6-디메틸-4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-옥소-에톡시]-페닐}-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3,4-디메틸-페닐)-아미드
4-[6-(3,4-디메틸-페닐카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-3,5-디메틸-벤조산
2-[2,6-디메틸-4-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-페닐]-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3,4-디메틸-페닐)-아미드
2-[2,6-디메틸-4-(2H-테트라졸-5-일)-페닐]-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3,4-디메틸-페닐)-아미드
[2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-일메틸]-(3,4-디메틸-페닐)-아민
2-(4-카르바모일메톡시-2,6-디메틸-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (2-메틸-벤조티아졸-5-일)-아미드
2-(2,6-디메틸-4-메틸카르바모일메톡시-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (2-메틸-벤조티아졸-5-일)-아미드
2-(4-디메틸카르바모일메톡시-2,6-디메틸-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (2-메틸-벤조티아졸-5-일)-아미드
2-[2,6-디메틸-4-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (2-메틸-벤조티아졸-5-일)-아미드
트리플루오로-메탄술폰산 3,5-디메틸-4-[6-(2-메틸-벤조티아졸-5-일카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페닐 에스테르
메탄술폰산 3,5-디메틸-4-[6-(2-메틸-벤조티아졸-5-일카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페닐 에스테르
톨루엔-4-술폰산 3,5-디메틸-4-[6-(2-메틸-벤조티아졸-5-일카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페닐 에스테르
{3,5-디메틸-4-[6-(2-메틸-벤조티아졸-5-일카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르
{3,5-디메틸-4-[6-(2-메틸-벤조티아졸-5-일카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페녹시}-아세트산
2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3,5-디메톡시페닐)-아미드
2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 벤조[1,3]디옥솔-5-일아미드
2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3-클로로-4-메톡시페닐)-아미드
2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3-트리플루오로메틸페닐)-아미드
2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (4-트리플루오로메틸페닐)-아미드
2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3-트리플루오로메톡시페닐)-아미드
2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (4-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐)-아미드
2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3,5-디플루오로페닐)-아미드
2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (4-니트로페닐)-아미드
2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (2,4-디클로로페닐)-아미드
2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3,5-디클로로페닐)-아미드
2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (2-플루오로페닐)-아미드
2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (4-클로로-2-플루오로페닐)-아미드
2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 바이페닐-4-일아미드
2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (4-페녹시페닐)-아미드
2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (2-메톡시페닐)-아미드
2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (4-메탄술포닐페닐)-아미드
2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 m-톨릴아미드
2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3-페녹시페닐)-아미드
2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3-시아노-4-메틸페닐)-아미드
2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (4-tert-부틸페닐)-아미드
2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3,5-디-tert-부틸페닐)-아미드
3-{[2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르보닐]-아미노}-벤조산 메틸 에스테르
2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3-디메틸아미노페닐)-아미드
2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3-페닐프로필)-아미드
2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3-옥사졸-5-일-페닐)-아미드
2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (4-옥사졸-5-일-페닐)- 아미드
2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 나프탈렌-2-일아미드
2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-아미드
2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 인단-5-일아미드
2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (2-옥소-4-트리플루오로메틸-2H-크로멘-7-일)-아미드
2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (4-메틸티아졸-2-일)-아미드
2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (4,5-디메틸티아졸-2-일)-아미드
2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-아미드
2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (8-옥소-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-아미드
2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-아미드
2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (4-페닐부틸)-아미드
2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 엔도-바이시클로[2.2.1]헵트-2-일아미드
2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 엑소-바이시클로[2.2.1]헵트-2-일아미드
2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 아다만탄-2-일아미드
2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (4-메틸-2-옥소-2H-크로멘-7-일)-아미드
2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일)-아미드
2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 [2-(피롤리딘-1-카르보닐)-페닐]-아미드
2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (4-부틸페닐)-아미드
2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (4-시클로헥실페닐)-아미드
2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (4-tert-부틸시클로헥실)-아미드
2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 퀴놀린-7-일아미드
2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 이소퀴놀린-3-일아미드
2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (2-메틸퀴놀린-6-일)-아미드
2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (4-메톡시나프탈렌-2-일)-아미드
2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 퀴놀린-3-일아미드
2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (4-메톡시메틸-2-옥소-2H-크로멘-7-일)-아미드
2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 퀴놀린-2-일아미드
2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 안트라센-2-일아미드
(E)-3-(4-{[2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르보닐]-아미노}-페닐)-아크릴산 에틸 에스테르
2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (4-에틸페닐)-아미드
2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (4-이소프로필페닐)-아미드
2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (2,6-디메톡시페닐)-아미드
2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (2,5-디-tert-부틸페닐)-아미드
2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (2,6-디이소프로필페닐)-아미드
2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3-페닐카르바모일페닐)-아미드
2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 [2-(4-플루오로페녹시)-피리딘-3-일]-아미드
2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-아미드
2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (4-sec-부틸페닐)-아미드
2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (2-페닐-2H-피라졸-3-일)-아미드
2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (2-메틸-5-페닐-2H-피라졸-3-일)-아미드
2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (8-히드록시퀴놀린-2-일)-아미드
2-(2,3-디메틸페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3,4-디메틸페닐)-아미드
2-(2,6-디메틸페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 나프탈렌-2-일아미드
2-(2,6-디메틸페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (4-메틸-2-옥소-2H-크로멘-7-일)-아미드
2-(4-클로로-페닐)-3-(2-히드록시-에틸)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3,4-디메틸-페닐)-아미드
2-(2,6-디클로로-페닐)-3-(2-히드록시-에틸)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3,4-디메틸-페닐)-아미드
2-(2-클로로-6-니트로-페닐)-3-(2-히드록시-에틸)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3,4-디메틸-페닐)-아미드
2-(2,6-디메틸-페닐)-3-(2-히드록시-에틸)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3,4-디메틸-페닐)-아미드
2-(2,6-디메톡시-페닐)-3-(2-히드록시-에틸)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3,4-디메틸-페닐)-아미드
2-(2-클로로-페닐)-3-(2-히드록시-에틸)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3,4-디메틸-페닐)-아미드
2-(4-클로로-페닐)-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3,4-디메틸-페닐)-아미드
2-(2,6-디클로로-페닐)-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3,4-디메틸-페닐)-아미드
2-(2-클로로-6-니트로-페닐)-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3,4-디메틸-페닐)-아미드
2-(2,6-디메틸-페닐)-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3,4-디메틸-페닐)-아미드
2-(2,6-디메톡시-페닐)-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3,4-디메틸-페닐)-아미드
2-(2-클로로-페닐)-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3,4-디메틸-페닐)-아미드
2-(2,6-디클로로페닐)-1-메틸-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3,4-디메틸페닐)-아미드
2-(2,6-디클로로-페닐)-1H-인돌-5-카르복실산 (2-메틸-벤조티아졸-5-일)-아미드
2-(2,6-디클로로-페닐)-1H-인돌-5-카르복실산 (3,4-디메틸-페닐)-아미드
2-(2,6-디클로로-페닐)-1H-인돌-5-카르복실산 (3-클로로-페닐)-아미드
2-(2,6-디클로로-페닐)-벤조옥사졸-6-카르복실산 (2-o-톨릴-에틸)-아미드
2-(2,6-디클로로-페닐)-벤조옥사졸-6-카르복실산 (3-클로로-페닐)-아미드
2-(2,6-디클로로-페닐)-벤조옥사졸-6-카르복실산 (3,4-디메틸-페닐)-아미드
2-(2,6-디클로로-페닐)-벤조옥사졸-6-카르복실산 (3,5-디메틸-페닐)-아미드
2-(2,6-디클로로-페닐)-벤조옥사졸-6-카르복실산 p-톨릴아미드
2-(2,6-디클로로-페닐)-벤조옥사졸-6-카르복실산 (3-클로로-4-메틸-페닐)-아미드
2-(2,6-디클로로-페닐)-벤조옥사졸-6-카르복실산 (4-플루오로-3-메틸-페닐)-아미드
2-(2,6-디클로로-페닐)-벤조옥사졸-6-카르복실산 (2-메틸-벤조티아졸-6-일)-아미드
2-(2,6-디클로로-페닐)-벤조옥사졸-6-카르복실산 (1H-인다졸-5-일)-아미드
2-(2,6-디클로로-페닐)-벤조옥사졸-6-카르복실산 (1H-인다졸-6-일)-아미드
2-(2,6-디클로로-페닐)-벤조옥사졸-6-카르복실산 [2-(2-메톡시-페닐)-에틸]-아미드
2-(2,6-디클로로-페닐)-벤조옥사졸-6-카르복실산 [2-(3-플루오로-페닐)-에 틸]-아미드
2-(2,6-디클로로-페닐)-벤조옥사졸-6-카르복실산 [2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아미드
2-(2,6-디클로로-페닐)-벤조옥사졸-6-카르복실산 벤질아미드
2-(2,6-디클로로-페닐)-벤조옥사졸-6-카르복실산 2-메틸-벤질아미드
2-(2,6-디클로로-페닐)-벤조옥사졸-6-카르복실산 2-클로로-벤질아미드
2-(2,6-디클로로-페닐)-벤조옥사졸-6-카르복실산 3-메톡시-벤질아미드
2-(2,6-디클로로-페닐)-벤조옥사졸-6-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드
2-(2,6-디클로로페닐)-벤조옥사졸-5-카르복실산 (3,4-디메틸페닐)-아미드
2-(2,6-디클로로페닐)-벤조옥사졸-5-카르복실산 (2-메틸벤조티아졸-5-일)-아미드
2-(2,6-디클로로페닐)-벤조옥사졸-5-카르복실산 [2-(4-에틸페닐)-에틸]-아미드
2-(2,6-디클로로페닐)-벤조옥사졸-5-카르복실산 (3-페닐프로필)-아미드
2-(4-디메틸카르바모일메톡시-2,6-디메틸페닐)-벤조옥사졸-5-카르복실산 (3,4-디메틸페닐)-아미드
{4-[5-(3,4-디메틸-페닐카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-3,5-디메틸-페닐아미노}-아세트산 메틸 에스테르
{4-[5-(3,4-디메틸페닐카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-3,5-디메틸페닐아미노}-아세트산
2-[4-(2-히드록시에틸아미노)-2,6-디메틸페닐]-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3,4-디메틸-페닐)-아미드
3-{4-[5-(3,4-디메틸페닐카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-3,5-디메틸페닐}-프로피온산 tert-부틸 에스테르
3-{4-[5-(3,4-디메틸페닐카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-3,5-디메틸페닐}-프로피온산
2-(2,6-디메틸페닐)-1,3-디옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-카르복실산 (3,4-디메틸페닐)-아미드
2-(2,6-디클로로페닐)-1,3-디옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-카르복실산 (3,4-디메틸페닐)-아미드
2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 이소퀴놀린-1-일아미드
2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (4-비닐페닐)-아미드
2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (4-시아노페닐)-아미드
3-(4-{[2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르보닐]-아미노}-페닐)-프로피온산
3-(4-{[2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르보닐]-아미노}-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르
2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (1,1-디메틸인단-5-일)-아미드
2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤즈이미다졸-5-카르복실산 데실아미드
2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤즈이미다졸-5-카르복실산 [2-(4-tert-부틸페닐)-에틸]-아미드
2-(2-클로로-6-메틸페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3,4-디메틸페닐)-아미드
2-(2-클로로-6-트리플루오로메틸페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 퀴놀린-2-일아미드
2-(2,4-디클로로-6-메톡시페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 퀴놀린-2-일아미드
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 퀴놀린-2-일아미드
2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 [2-(4-클로로페닐)-2-옥소-에틸]-아미드
2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤즈이미다졸-5-카르복실산 [2-(4-클로로페닐)-1-메틸-2-옥소에틸]-아미드
2-(2,6-디클로로페닐)-6,7-디플루오로-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 퀴놀린-2-일아미드
N-[2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤조이미다졸-5-일]-3,4-디메틸벤즈아미드
퀴놀린-2-카르복실산 [2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤즈이미다졸-5-일]-아미드
2-(2,6-디메틸페닐)-3H-벤즈이미다졸-5-카르복실산 (4-tert-부틸페닐)-아미드
1-[2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤즈이미다졸-5-일]-3-(3,4-디메틸페닐)-우레아
2-(2,4,6-트리클로로페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 퀴놀린-2-일아미드
2-(2,6-디메틸페닐)-1H-인돌-6-카르복실산 (4-tert-부틸페닐)-아미드
2-(2,6-디클로로페닐)-1H-인돌-6-카르복실산 (3,4-디메틸페닐)-아미드
2-(2,6-디클로로페닐)-1H-인돌-6-카르복실산 퀴놀린-2-일아미드
2-(2,6-디메틸페닐)-1H-인돌-6-카르복실산 퀴놀린-2-일아미드
2-(2,6-디클로로페닐)-1H-인돌-6-카르복실산 (6-트리플루오로메틸피리딘-3-일)-아미드
2-(2,6-디클로로페닐)-1-에톡시-1H-인돌-6-카르복실산 (3,4-디메틸페닐)-아미드
2-(2,6-디메틸페닐)-1H-인돌-6-카르복실산 (3,4-디메틸페닐)-아미드
2-(2,6-디클로로페닐)-1H-인돌-6-카르복실산 티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일아미드
2-(2,6-디클로로페닐)-1H-인돌-6-카르복실산 (5-브로모티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일)-아미드
2-(2,6-디클로로-4-모르폴린-4-일-페닐)-1H-인돌-6-카르복실산 퀴놀린-2-일아미드
3-{3,5-디메틸-4-[6-(퀴놀린-2-일카르바모일)-1H-인돌-2-일]-페닐}-프로피온산 메틸 에스테르
3-{3,5-디메틸-4-[6-(퀴놀린-2-일카르바모일)-1H-인돌-2-일]-페닐}-프로피온 산
3-{4-[6-(4-tert-부틸페닐카르바모일)-1H-인돌-2-일]-3,5-디메틸페닐}-프로피온산
3-{3,5-디클로로-4-[6-(퀴놀린-2-일카르바모일)-1H-인돌-2-일]-페닐}-프로피온산 히드로클로라이드 염
2-(2,6-디클로로-4-히드록시페닐)-1H-인돌-6-카르복실산 퀴놀린-2-일아미드
3-{4-[5-(3,4-디메틸페닐카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-3,5-디메틸페닐}-프로피온산
3-{4-[6-(3,4-디메틸페닐카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-3,5-디메틸페닐}-프로피온산 메틸 에스테르
3-{4-[6-(5,6-디메틸피리딘-2-일카르바모일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-3,5-디메틸페닐}-프로피온산
{3,5-디클로로-4-[6-(3,4-디메틸페닐카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페녹시}-아세트산 메틸 에스테르
{3,5-디클로로-4-[6-(3,4-디메틸-페닐카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페녹시}-아세트산
{3-클로로-4-[6-(3,4-디메틸페닐카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페녹시}-아세트산 메틸 에스테르
{3-클로로-4-[6-(3,4-디메틸페닐카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페녹시}-아세트산
{3,5-디메틸-4-[6-(퀴놀린-2-일카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페녹시}-아세트산 메틸 에스테르
{3,5-디메틸-4-[6-(퀴놀린-2-일카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페녹시}-아세트산
2-[4-((R)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-2,6-디메틸페닐]-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3,4-디메틸페닐)-아미드
2-[4-((S)-2,3-디히드록시-프로폭시)-2,6-디메틸페닐]-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3,4-디메틸페닐)-아미드
2-[4-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-2,6-디메틸페닐]-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3,4-디메틸페닐)-아미드
2-[4-((R)-2,3-디히드록시-프로폭시)-2,6-디메틸페닐]-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3,4-디메틸페닐)-아미드
2-[4-((R)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-2,6-디메틸페닐]-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 퀴놀린-2-일아미드
2-[4-((S)-2,3-디히드록시프로폭시)-2,6-디메틸페닐]-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 퀴놀린-2-일아미드
3-{4-[6-(퀴놀린-2-일카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페닐}-프로피온산
3-{3,5-디메틸-4-[6-(나프탈렌-2-일카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페닐}-프로피온산
3-{4-[6-(이소퀴놀린-1-일카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-3,5-디메틸페 닐}-프로피온산
{3,5-디클로로-4-[6-(퀴놀린-2-일카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페녹시}-아세트산 메틸 에스테르
{3,5-디클로로-4-[6-(퀴놀린-2-일카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페녹시}-아세트산
2-(2,6-디클로로-4-디메틸카르바모일메톡시페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 퀴놀린-2-일아미드
{3,5-디클로로-4-[6-(퀴놀린-2-일카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페녹시메틸}-포스폰산 디에틸 에스테르
{3,5-디클로로-4-[6-(퀴놀린-2-일카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페녹시메틸}-포스폰산
3-{3,5-디클로로-4-[6-(퀴놀린-2-일카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페닐}-프로피온산
3-{4-[6-(4-tert-부틸페닐카르바모일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-3,5-디메틸페닐}-프로피온산
(E)-3-{4-[6-(4-tert-부틸페닐카르바모일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-3,5-디메틸페닐}-아크릴산
{4-[6-(4-tert-부틸페닐카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-3,5-디메틸페녹시}-아세트산
3-{4-[6-(4-tert-부틸페닐카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-3,5-디메틸페 닐}-2,2-디메틸프로피온산
3-{3,5-디메틸-4-[6-(퀴놀린-2-일카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페닐}-2,2-디메틸-프로피온산
3-{3,5-디메틸-4-[5-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페닐}-2,2-디메틸프로피온산
(2-{3,5-디메틸-4-[6-(퀴놀린-2-일카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페닐}-에틸)-포스폰산
(3-{3,5-디메틸-4-[6-(퀴놀린-2-일카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페닐}-프로필)-포스폰산 디에틸 에스테르
(3-{3,5-디메틸-4-[6-(퀴놀린-2-일카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페닐}-프로필)-포스폰산
(3-{3,5-디메틸-4-[6-(퀴놀린-2-일카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페닐}-프로필)-포스폰산 모노에틸 에스테르
(3-{3,5-디메틸-4-[6-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페닐}-프로필)-포스폰산
(3-{4-[6-(4-tert-부틸-페닐카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-3,5-디메틸-페닐}-프로필)-포스폰산
3-{3,5-디클로로-4-[6-(6-트리플루오로메틸피리딘-3-일카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페닐}-프로피온산
(3,4-디메틸페닐)-{1-[2-(2,6-디메틸페닐)-3H-벤조이미다졸-5-일]-2,2,2-트 리플루오로에틸}-아민
3-{3,5-디메틸-4-[6-(퀴놀린-2-일카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페닐}-프로피온산, 또는
그의 임의의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물이다.
본원에 기재된 상기 화합물의 제조 방법은 불활성 분위기, 바람직하게는 질소 분위기 하에서 수행될 수 있다.
본원에 기재된 방식으로 본 발명의 화합물로 전환되는 출발 화합물 및 중간체에 존재하는 관능기, 예컨대 아미노, 티올, 카르복실 및 히드록실기는 제조 유기 화학에서 널리 사용되는 통상적인 보호기에 의해 임의로 보호된다. 보호된 아미노, 티올, 카르복실 및 히드록실기는 온화한 조건 하에 분자 골격 구조를 훼손시키거나 다른 원치않는 부반응을 일으키지 않으면서 유리 아미노, 티올, 카르복실 및 히드록실기로 전환될 수 있다.
보호기를 도입하는 목적은 목적하는 화학적 변형을 수행하는데 사용되는 조건 하에서 관능기가 반응 성분과 원치않는 반응을 일으키는 것을 방지하기 위한 것이다. 특정 반응에 대한 보호기의 필요성 및 선택은 당업자에게 공지되어 있으며, 보호될 관능기 (히드록실기, 아미노기 등)의 특성, 치환기가 그의 일부인 분자의 구조 및 안정성, 및 반응 조건에 따라 달라진다.
이러한 조건을 충족시키는 익히 공지된 보호기, 및 이들의 도입 및 제거는 예를 들어 문헌 [McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London, NY (1973)] 및 [Greene and Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, Inc., NY (1999)]에 기재되어 있다.
상기-언급된 반응은 저온, 실온 또는 승온, 바람직하게는 사용되는 용매의 비등점 또는 이에 가까운 온도, 및 대기압 또는 초대기압에서, 각각 희석제 (예컨대, 바람직하게는 시약에 대해 불활성이며 그의 용매임), 촉매, 축합화제 또는 상기 다른 제제 및/또는 불활성 분위기의 존재 또는 부재 하에 표준 방법에 따라 수행된다. 바람직한 용매, 촉매 및 반응 조건은 첨부된 실시예에 기재된다.
본 발명은 또한, 본 발명의 방법의 임의의 단계에서 수득할 수 있는 중간체 생성물을 출발 물질로 사용하여 나머지 단계를 수행하거나, 또는 출발 물질을 반응 조건 하에 동일계에서 형성하거나 또는 반응 성분을 이들의 염 또는 광학적으로 순수한 거울상체(antipode) 형태로 사용하는, 본 발명의 방법의 임의의 변형을 포함한다.
본 발명의 화합물 및 중간체는 또한 통상적으로 그 자체로 공지된 방법에 따라 서로 전환될 수 있다.
본 발명은 또한 임의의 신규한 출발 물질, 중간체, 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
출발 물질 및 방법의 선택에 따라, 신규 화합물은 가능한 이성질체들 중 하나 또는 이들의 혼합물 형태, 예를 들어 실질적으로 순수한 기하 (시스 또는 트랜스) 이성질체, 부분입체이성질체, 광학 이성질체 (거울상체), 라세미체, 또는 이들의 혼합물 형태일 수 있다. 상기 언급된 가능한 이성질체 또는 이들의 혼합물은 본 발명의 범주 내에 있다.
임의의 생성된 이성질체의 혼합물은 구성 성분의 이화학적 차이에 기초하여, 예를 들어 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 순수한 기하 또는 광학 이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체로 분리될 수 있다.
마지막으로, 본 발명의 화합물은 그의 유리 형태 또는 염 형태, 바람직하게는 그의 제약상 허용되는 염 형태, 또는 그의 전구약물 유도체로 수득된다.
산성 기를 함유하는 본 발명의 화합물은 제약상 허용되는 염기와의 염으로 전환될 수 있다. 이러한 염으로는 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨, 리튬 및 칼륨 염; 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 및 마그네슘 염; 유기 염기와의 암모늄 염, 예를 들어 트리메틸아민 염, 디에틸아민 염, 트리스(히드록시메틸)메틸아민 염, 디시클로헥실아민 염 및 N-메틸-D-글루카민 염; 아미노산, 예컨대 아르기닌, 리신과의 염 등이 포함된다. 염은 유리하게는 에테르성 또는 알콜성 용매, 예컨대 저급 알칸올의 존재 하에 통상적인 방법을 사용하여 형성할 수 있다. 염은 알콜성 용매의 용액으로부터 에테르, 예를 들어 디에틸 에테르를 사용하여 침전시킬 수 있다. 생성된 염은 산으로의 처리에 의해 유리 화합물로 전환될 수 있다. 상기 염 또는 다른 염은 또한 수득한 화합물의 정제에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 산 부가염, 특히 제약상 허용되는 염으로 전환될 수 있다. 이들은, 예를 들어 무기 산, 예컨대 미네랄산, 예를 들어 황산, 인산 또는 할로겐화수소산; 또는 유기 카르복실산, 예컨대 비치환되거나 또는 할로겐에 의해 치환된 (C1-C4)-알칸카르복실산, 예를 들어 아세트산, 예컨대 포화되거나 불포화된 디카르복실산, 예를 들어 옥살산, 숙신산, 말레산 또는 푸마르산, 예컨대 히드록시카르복실산, 예를 들어 글리콜산, 락트산, 말산, 타르타르산 또는 시트르산, 예컨대 아미노산, 예를 들어 아스파르트산 또는 글루탐산; 또는 유기 술폰산, 예컨대 (C1-C4)-알킬술폰산, 예를 들어 메탄술폰산; 또는 비치환되거나 또는 (예를 들어, 할로겐에 의해) 치환된 아릴술폰산과 함께 형성된다. 염산, 말레산 및 메탄술폰산과 형성된 염이 바람직하다.
임의의 본 발명의 화합물의 전구약물 유도체는 투여 후에 몇몇 화학적 또는 생리학적 과정을 통해 생체내에서 모 화합물을 방출하는 상기 화합물의 유도체이며, 예를 들어 전구약물은 생리학적 pH가 되었을 때 또는 효소 작용을 통해 모 화합물로 전환된다. 예시적인 전구약물 유도체는, 예를 들어 유리 카르복실산의 에스테르, 및 티올, 알콜 또는 페놀의 S-아실 및 O-아실 (여기서, 아실은 본원에 정의된 바와 같은 의미를 가짐) 유도체이다. 당업계에서 통상적으로 사용되는, 생리학적 조건 하에서 가용매분해 반응에 의해 모 카르복실산으로 전환될 수 있는 제약상 허용되는 에스테르 유도체, 예를 들어 저급 알킬 에스테르, 시클로알킬 에스테르, 저급 알케닐 에스테르, 벤질 에스테르, 일치환 또는 이치환된 저급 알킬 에스테르, 예컨대 ω-(아미노, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐)-저급 알킬 에스테르, α-(저급 알카노일옥시, 저급 알콕시카르보닐 또는 디-저급 알킬아미노카르보닐)-저급 알킬 에스테르, 예컨대 피발로일옥시메틸 에스테르 등이 바람직하다.
유리 화합물, 전구약물 유도체 및 그의 염 형태의 화합물 사이의 밀접한 관련성 측면에서, 화합물이 본원 내용에서 언급된 경우에 전구약물 유도체 및 상응하는 염이 또한 모두 포함되되, 단, 이는 상황 하에 가능하거나 적절해야 한다.
염을 비롯한 화합물은 또한 이들의 수화물 형태로 수득할 수 있거나, 또는 이들의 결정화에 사용된 다른 용매를 포함할 수 있다.
상기 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 DGAT, 특히 DGAT1 활성에 의해 매개되는 증상을 치료하는데 사용될 수 있다. 따라서, 이러한 화합물은 손상된 글루코스 내성, 제2형 당뇨병 및 비만증의 치료를 위해 치료적으로 사용될 수 있다.
이외의 다른 측면에서, 본 발명은 DGAT, 특히 DGAT1과 관련된 질환 또는 증상을 치료하거나 예방하기 위한, 본 발명의 화합물 또는 조성물의 사용 방법을 제공한다. 지질 대사 및 세포 증식과 관련된 질환 및 증상, 및 이의 합병증은 대상 화합물 및 조성물로 치료될 수 있다. 일군의 실시양태에서, DGAT, 특히 DGAT1 기능의 억제제로 치료될 수 있는, 인간 및 다른 종의 질환 및 증상 (만성 질환 포함)으로는 대사 장애, 예컨대 비만증, 당뇨병, 신경성 식욕부진증, 식욕항진증, 악액질, X 증후군, 인슐린 내성, 저혈당증, 고혈당증, 고요산혈증, 고인슐린혈증, 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 이상지질혈증, 복합성 이상지질혈증, 고트리글리세리드혈증, 췌장염 및 비알콜성 지방간 질환; 심혈관 질환, 예컨대 아테롬성 동맥경화증, 동맥경화증, 급성 심부전증, 울혈성 심부전증, 관상 동맥 질환, 심근증, 심근 경색증, 협심증, 고혈압, 저혈압, 뇌졸중, 허혈, 허혈성 재관류 손상, 대동맥 질환, 재협착 및 혈관 협착; 신생물성 질환, 예컨대 고형 종양, 피부암, 흑색종, 림프종 및 내피암, 예를 들어, 유방암, 폐암, 결장직장암, 위암, 위장관의 다른 암 (예를 들어, 식도암 및 췌장암), 전립선암, 신장암, 간암, 방광암, 자궁경부암, 자궁암, 고환암 및 난소암; 피부과 증상, 예컨대 여드름이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
이외의 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 조성물을 식욕저하제로서 사용하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 치료적 유효량의 본 발명의 약리학적 활성 화합물을 단독으로, 또는 1종 이상의 제약상 허용되는 담체와 조합하여 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 제약 조성물은 DGAT, 특히 DGAT1 활성에 의해 매개되는 증상의 치료를 위해, 인간을 비롯한 포유동물에게 경장 투여, 예컨대 경구 또는 직장 투여; 경피 투여 및 비경구 투여하기에 적합한 것이다. 이러한 증상으로는 손상된 글루코스 내성, 제2형 당뇨병 및 비만증이 포함된다.
따라서, 본 발명의 약리학적 활성 화합물은 이의 유효량이 경장 또는 비경구 적용에 적합한 부형제 또는 담체와 함께 또는 이와 혼합되어 포함된 제약 조성물을 제조하는데 사용될 수 있다. 바람직하게는, 활성 성분을
a) 희석제, 예를 들어 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스 및/또는 글리신;
b) 윤활제, 예를 들어 이산화규소, 활석, 스테아르산, 그의 마그네슘 또는 칼슘 염 및/또는 폴리에틸렌글리콜; 정제의 경우에는 또한
c) 결합제, 예를 들어 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라 틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈; 필요한 경우
d) 붕해제, 예를 들어 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염, 또는 발포성 혼합물; 및/또는
e) 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제와 함께 포함하는 정제 및 젤라틴 캡슐제이다.
주사용 조성물은 바람직하게는 수성 등장성 용액제 또는 현탁액제이며, 좌제는 유리하게는 지방 에멀젼 또는 현탁액으로부터 제조된다.
상기 조성물은 멸균되고/거나 아주반트, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용액 프로모터, 삼투압 조절용 염 및/또는 완충제를 함유할 수 있다. 또한, 이들은 다른 치료적으로 가치있는 물질을 함유할 수 있다. 상기 조성물은 각각 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제조되며, 활성 성분을 약 0.1 내지 75％, 바람직하게는 약 1 내지 50％ 함유한다.
경피 적용에 적합한 제제는 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 담체와 함께 포함한다. 유리한 담체로는 숙주의 피부 통과를 돕는 흡수가능한 약리적으로 허용되는 용매가 포함된다. 특징적으로, 경피 장치는 배킹(backing) 구성원, 화합물을 임의로는 담체와 함께 함유하는 저장소, 임의로는 연장된 기간에 걸쳐 제어 및 예정된 속도로 숙주의 피부에 화합물을 전달하는 속도 제어 장벽, 및 피부에 장치를 고정시키는 수단을 포함하는 붕대 형태이다.
따라서, 본 발명은 DGAT, 특히 DGAT1 활성에 의해 매개되는 증상, 바람직하 게는 손상된 글루코스 내성, 제2형 당뇨병 및 비만증의 치료를 위한 상기 기재된 바와 같은 제약 조성물을 제공한다.
제약 조성물은 치료적 유효량의 상기 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물을 단독으로, 또는 예를 들어, 각각 당업계에 보고된 바와 같은 효과적인 투여량의 다른 치료제와 조합하여 함유할 수 있다. 이러한 치료제로는
a) 항당뇨병제, 예컨대 인슐린, 인슐린 유도체 및 모방체; 인슐린 분비촉진제, 예컨대 술포닐우레아, 예를 들어 글리피지드, 글리부리드 및 아마릴; 인슐린자극성 술포닐우레아 수용체 리간드, 예컨대 메글리티니드, 예를 들어 나테글리니드 및 레파글리니드; 단백질 티로신 포스파타제-1B (PTP-1B) 억제제, 예컨대 PTP-112; 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질 (CETP) 억제제, 예컨대 토르세트라핍, GSK3 (글리코겐 신타제 키나제-3) 억제제, 예컨대 SB-517955, SB-4195052, SB-216763, NN-57-05441 및 NN-57-05445; RXR 리간드, 예컨대 GW-0791 및 AGN-194204; 나트륨-의존성 글루코스 동시수송자 억제제, 예컨대 T-1095; 글리코겐 포스포릴라제 A 억제제, 예컨대 BAY R3401; 비구아니드, 예컨대 메트포르민; 알파-글루코시다제 억제제, 예컨대 아카르보스; GLP-1 (글루카곤 유사 펩티드-1), GLP-1 유사체, 예컨대 엑센딘(Exendin)-4 및 GLP-1 모방체; 및 DPPIV (디펩티딜 펩티다제 IV) 억제제, 예컨대 빌다글립틴;
b) 지질저하제, 예컨대 3-히드록시-3-메틸-글루타릴 조효소 A (HMG-CoA) 리덕타제 억제제, 예를 들어 로바스타틴, 피타바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 세리바스타틴, 메바스타틴, 벨로스타틴, 플루바스타틴, 달바스타틴, 아토르바스타 틴, 로수바스타틴 및 리바스타틴; 스쿠알렌 신타제 억제제; FXR (파르네소이드 X 수용체) 및 LXR (간 X 수용체) 리간드; 콜레스티라민; 피브레이트; 니코틴산 및 아스피린;
c) 항비만제, 예컨대 오를리스타트 또는 리모나반트;
d) 항고혈압제, 예를 들어 고리형 이뇨제, 예컨대 에타크린산, 푸로세미드 및 토르세미드; 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제, 예컨대 베나제프릴, 캅토프릴, 에날라프릴, 포시노프릴, 리시노프릴, 모엑시프릴, 페리노도프릴, 퀴나프릴, 라미프릴 및 트란돌라프릴; Na-K-ATPase 막 펌프의 억제제, 예컨대 디곡신; 뉴트랄렌도펩티다제 (NEP) 억제제; ACE/NEP 억제제, 예컨대 오마파트릴라트, 삼파트릴라트 및 파시도트릴; 안지오텐신 II 길항제, 예컨대 칸데사르탄, 에프로사르탄, 이르베사르탄, 로사르탄, 텔미사르탄 및 발사르탄, 특히 발사르탄; 레닌 억제제, 예컨대 디테키렌, 잔키렌, 테를라키렌, 알리스키렌, RO 66-1132 및 RO-66-1168; β-아드레날린작용성 수용체 차단제, 예컨대 아세부톨롤, 아테놀롤, 베탁솔롤, 비소프롤롤, 메토프롤롤, 나돌롤, 프로프라놀롤, 소탈롤 및 티몰롤; 근수축제, 예컨대 디곡신, 도부타민 및 밀리논; 칼슘 채널 차단제, 예컨대 암로디핀, 베프리딜, 딜티아젬, 펠로디핀, 니카르디핀, 니모디핀, 니페디핀, 니솔디핀 및 베라파밀; 알도스테론 수용체 길항제; 및 알도스테론 신타제 억제제; 및
e) 페록시좀 증식인자-활성인자 수용체의 효능제, 예컨대 페노피브레이트, 피오글리타존, 로시글리타존, 테사글리타자르, BMS-298585, L-796449, 특허 출원 WO 2004/103995에 구체적으로 기재된 화합물, 즉 실시예 1 내지 35의 화합물 또는 특허청구범위 제21항에 구체적으로 열거된 화합물, 또는 특허 출원 WO 03/043985에 구체적으로 기재된 화합물, 즉 실시예 1 내지 7의 화합물 또는 특허청구범위 제19항에 구체적으로 열거된 화합물, 특히 (R)-1-{4-[5-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메톡시]-벤젠술포닐}-2,3-디히드로-1H-인돌-2-카르복실산 또는 그의 염이 포함된다.
각각의 경우에, 특히 화합물 청구항 및 실시예의 최종 생성물에서, 최종 생성물, 제약 제제 및 청구항의 대상 물질은 거명을 통해 상기 공개문헌 및 특허 출원에 대한 참고로 본원에 도입된다.
다른 특정 항당뇨병성 화합물은 본원에 참고로 도입된 문헌 [Patel Mona in Expert Opin Investig Drugs, 2003, 12(4), 623-633]의 도 1 내지 7에 기재되어 있다. 본 발명의 화합물은 다른 활성 성분과 동시에, 이전에 또는 이후에 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해 개별적으로 또는 동일한 제약 제제로 함께 투여될 수 있다.
코드 번호, 일반명 또는 상표명으로 확인된 치료제의 구조는 표준 개론서 "The Merck Index"의 최신 개정판, 또는 데이타베이스, 예를 들어 국제 특허 (예를 들어, IMS 세계 간행물)로부터 찾아볼 수 있다. 이의 상응하는 내용이 본원에 참고로 도입된다.
따라서, 본 발명은 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 치료적 유효량의 다른 치료제, 바람직하게는 상기 기재된 바와 같은 항당뇨병제, 지질저하제, 항비만제 또는 항고혈압제, 가장 바람직하게는 항당뇨병제 또는 지질저하제로부터 선택된 치료제와 조합하여 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 추가로 약제로서 사용하기 위한, 상기 기재된 바와 같은 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 DGAT 활성, 바람직하게는 DGAT1 활성에 의해 매개되는 증상, 바람직하게는 손상된 글루코스 내성, 제2형 당뇨병 및 비만증의 치료용 약제 제조를 위한, 상기 기재된 바와 같은 제약 조성물 또는 조합물의 용도에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 또한 약제로서 사용하기 위한, 특허청구범위에서 정의되고 상기 기재된 바와 같은 화합물; DGAT 활성, 바람직하게는 DGAT1 활성에 의해 매개되는 증상의 예방용 및/또는 치료용 제약 조성물의 제조를 위한, 특허청구범위에서 정의되고 상기 기재된 바와 같은 화합물의 용도; 및 특허청구범위에서 정의되고 상기 기재된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 이에 대해 제약적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는, DGAT 활성, 바람직하게는 DGAT1 활성에 의해 매개되는 증상에 사용하기 위한 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, DGAT 활성, 바람직하게는 DGAT1 활성에 의해 매개되는 증상의 예방 및/또는 치료 방법을 제공한다.
약 50 내지 70 kg의 포유동물에 대한 단위 투여량은 약 1 mg 내지 1000 mg, 유리하게는 약 5 mg 내지 500 mg의 활성 성분을 함유할 수 있다. 활성 화합물의 치료적 유효량은 온혈 동물 (포유동물) 종, 체중, 연령 및 개별 상태, 투여 형태, 및 관련 화합물에 따라 달라진다.
이에 따라, 본 발명은 또한 적어도 다른 치료제, 바람직하게는 항당뇨병제, 지질저하제, 항비만제 및 항고혈압제로부터 선택된 치료제, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 1종 이상의 제약 조성물과 동시에 또는 순차적으로 사용될, 특허청구범위에서 정의되고 상기 기재된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 예를 들어 본원에 정의된 바와 같은 임의의 방법에 사용하기 위한 치료 조합물, 예를 들어 키트, 키트 부품을 제공한다. 키트는 투여 지침서를 포함할 수 있다.
유사하게, 본 발명은 (i) 본 발명의 제약 조성물; 및 (ii) 항당뇨병제, 지질저하제, 항비만제 및 항고혈압제로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물을 2개의 독립적 단위 형태로 포함하는 키트 부품을 제공한다.
마찬가지로, 본 발명은 특허청구범위에서 정의되고 상기 기재된 바와 같은 치료적 유효량의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 예를 들어 상기 제시된 바와 같은 항당뇨병제, 지질저하제, 항비만제 또는 항고혈압제인 제2 약물 물질을, 예를 들어 동시에 또는 순차적으로 공동-투여하는 것을 포함하는, 상기 정의된 바와 같은 방법을 제공한다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물은 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여된다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물은 DGAT, 특히 DGAT1 활성의 조절에 반응하 는 질환을 치료하는데 사용된다.
바람직하게는, DGAT, 특히 DGAT1 활성과 관련된 증상은 손상된 글루코스 내성, 제2형 당뇨병 및 비만증으로부터 선택된다.
마지막으로, 본 발명은 특허청구범위에서 정의되고 상기 기재된 바와 같은 화합물을 치료적 유효량의 항당뇨병제, 지질저하제, 항비만제 또는 항고혈압제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는 방법 또는 용도를 제공한다.
최종적으로, 본 발명은 특허청구범위에서 정의되고 상기 기재된 바와 같은 화합물을 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물의 형태로 투여하는 것을 포함하는 방법 또는 용도를 제공한다.
명세서 및 특허청구범위 전반에 걸쳐 사용되는 용어 "치료"는 관련 분야의 숙련자에게 공지된 바와 같은 모든 상이한 형태 또는 방식의 치료를 포함하며, 특히 예방적, 치유적, 진행의 지연 및 완화적 치료를 포함한다.
상기-언급된 특성은 유리하게는 포유동물, 예를 들어 마우스, 래트, 개, 원숭이, 또는 이들의 단리된 기관, 조직 및 표본을 사용하는 시험관내 및 생체내 시험에서 입증될 수 있다. 상기 화합물은 용액, 예를 들어, 바람직하게는 수용액의 형태로 시험관내 적용될 수 있으며, 예를 들어 현탁액 또는 수용액으로 경장, 비경구, 유리하게는 정맥내로 생체내 적용될 수 있다. 시험관내 투여량은 약 10-2 몰 내지 10-9 몰 농도일 수 있다. 생체내 치료적 유효량은 투여 경로에 따라 약 0.1 mg/kg 내지 1000　mg/kg, 바람직하게는 약 1 mg/kg 내지 100 mg/kg일 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 활성은 하기 방법 또는 당업계에 이미 기재된 방법에 의해 평가할 수 있다.
이 분석에 사용되는 효소 제제는 인간 (His)6DGAT1을 과다발현시키는 Sf9 세포로부터의 막 제제이다. 모든 단계 동안 샘플을 4℃로 냉각시켰다. 인간 (His)6DGAT1을 발현하는 Sf9 세포를 실온에서 해동시키고, 50 mM HEPES, 1× 완전 프로테아제 억제제 (pH 7.5) 중에 10:1 비 (세포 1 g 당 완충액 mL)로 재현탁시켰다.
재현탁된 펠렛을 20 mm 발전기가 장착된 브린크만(Brinkman) PT 10/35 균질화기를 이용하여 1분 동안 균질화시켰다. 세포를 10000 내지 15000 psi에서 아베스틴 에멀시플렉스(Avestin Emulsiflex) (4℃로 냉각)를 이용하여 용해시켰다. 용해물을 4℃에서 1시간 동안 100,000×g으로 원심분리하였다. 상층액을 제거하고, 펠렛을 50 mM HEPES, 1× 완전 프로테아제 억제제 (pH 7.5)에 상층액의 1/6 부피로 재현탁시켰다. 재현탁된 펠렛을 모으고, 글라스-콜(Glas-Col) 모터 구동 테플론 막자 (세팅 70)의 10 스트로크로 균질화시켰다. 막 제제의 단백질 농도를 1％ SDS를 사용하는 BCA 단백질 분석을 사용하여 정량하였다. 막 제제를 분취하고, 드라이 아이스 상에서 동결시킨 후 -80℃에서 저장하였다.
50 mL의 경우, 0.2 M HEPES 완충액 원액 25 mL, 1 M MgCl2 0.5 mL (5 mM 최종 농도) 및 milli-Q H2O 24.5 mL를 55 mL 위톤 포터-엘베헴(Wheaton Potter-Elvehjem) 균질화기에 첨가하였다. 효소 제제 (0.1 mL)를 완충액에 첨가하고, 상 기 혼합물을 글라스-콜 변속 균질화기 시스템 (세팅 70)을 이용하여 얼음 상에서 5 스트로크로 균질화시켰다.
50 mL의 경우, 10 mM 디올레인 0.5 mL를 50 mL 팔콘(Falcon) 스크류 캡 원추형 원심분리 튜브 안의 EtOH 9.5 mL에 첨가하였다. 10 mM 나트륨 아세테이트 (pH 4.5) 5 mL를 첨가한 후에 10 mM 올레오일-CoA 0.5 mL를 첨가하였다. 마지막으로, 나머지 10 mM 나트륨 아세테이트 (pH 4.5) 4.5 mL를 첨가한 후에 milli-Q H2O 30 mL를 첨가하였다. 상기 용액은 부드럽게 수동으로 교반하여 혼합되도록 하였다. EtOH 및 나트륨 아세테이트의 최종 농도는 각각 20％ 및 2 mM이었다.
건조 화합물을 10 mM의 최적 농도로 적절한 부피의 DMSO 중에 용해시켰다. 10-포인트 3-배 투여량 반응을 사용하여 화합물의 효능을 평가하였다. 모든 희석은 그라이너(Greiner) 384-웰 마이크로플레이트에서 DMSO로 수행하였다.
1. DMSO 중 화합물 2 ㎕를 적절한 웰에 첨가하였다. DMSO 2 ㎕를 100％ 활성 및 100％ 억제 대조군에 첨가하였다.
2. 효소 혼합물 25 ㎕를 모든 웰에 첨가하고, 플레이트(들)을 실온에서 10 분 동안 인큐베이션하였다.
3. 20％ 아세트산 켄칭물 10 ㎕를 100％ 억제 대조군 웰에 첨가하였다. 트로엠너(Troemner) 다중-튜브 볼텍서(vortexer) (10초간 세팅 7)를 사용하여 플레이트(들)을 볼텍싱하였다.
4. 기질 혼합물 25 ㎕를 모든 웰에 첨가하였다. 트로엠너 다중-튜브 볼텍서 (10초간 세팅 7)를 사용하여 플레이트(들)을 볼텍싱하였다. 플레이트(들)을 실온에서 30분 동안 인큐베이션하였다.
5. 20％ 아세트산 켄칭물 10 ㎕를 모든 웰에 첨가하였다. 트로엠너 다중-튜브 볼텍서 (10초간 세팅 7)를 사용하여 플레이트(들)을 볼텍싱하였다.
6. 1-부탄올 w/글리세릴 트리팔미톨레에이트 내부 표준물질 50 ㎕를 모든 웰에 첨가하였다.
7. 플레이트(들)을 열-실러(sealer)를 사용하는 초-관통성(super pierce) 강한 플레이트 실러로 실링하였다.
8. 트로엠너 다중-튜브 볼텍서 (5분간 세팅 10)를 사용하여 플레이트(들)을 볼텍싱하였다.
9. 플레이트(들)을 베크만(Beckman) GS-6R 탁상형 원심분리를 사용하여 5분 동안 162×g (GH-3.8 회전자의 경우 1000 rpm)으로 원심분리하였다.
워터스(Waters) 1525μ LC 및 쿼트로 마이크로(Quattro Micro) API MS를 이용하여 LC/MS/MS에 의해 샘플을 분석하였다. 지시되는 경우, 트리팔미톨레인이 기기 편차를 제어하기 위한 내부 표준물질로서 사용되었다.
데이타는 하기 식을 이용하여 곡선 적합화(curve fitting) 전에 억제％로 전환시킨다:
Figure 112009029222112-PCT00060
상기 기재된 방법을 이용하여, 본 발명의 화합물은 0.001 uM 내지 100 uM 범 위의 IC50 값을 갖는 억제 활성을 보유하는 것으로 나타났다.
표 1은 인간 DGAT1에 대한 대표적인 화합물의 억제 활성 (IC50 값)을 보여준다.
Figure 112009029222112-PCT00061
DGAT2 수용체에 대한 활성은 국제 특허 공개 WO03/053363에 기재된 바와 같이 평가할 수 있다.
제조 방법
일반적인 제조 및 합성 방법의 하기 기재에서,
* Ar은 D-C- (여기서, D 및 C는 본원 상기에 정의된 바와 같음)를 나타낼 수 있다.
* ArCHO는 D-C-CHO (여기서, D 및 C는 본원 상기에 정의된 바와 같음)를 나타낼 수 있다.
* RNH2는 H2N-(CH2)n-(CR4R4')p-(CH2)m-A 또는 A-(CH2)n-(CR4R4')p-(CH2)m-NH2 (여기서, A, R4, R4', p, n 및 m은 본원 상기에 정의된 L1에 대한 것과 동일한 정의를 가짐)를 나타낼 수 있다.
* RCOCl은 Cl-C(O)-(CH2)n-(CR4R4')p-(CH2)m-A 또는 A-(CH2)n-(CR4R4')p-(CH2)m-C(O)-Cl (여기서, A, R4, R4', p, n 및 m은 본원 상기에 정의된 L1에 대한 것과 동일한 정의를 가짐)을 나타낼 수 있다.
* RSO2Cl은 Cl-SO2-(CH2)n-(CR4R4')p-(CH2)m-A 또는 A-(CH2)n-(CR4R4')p-(CH2)m-SO2-Cl (여기서, A, R4, R4', p, n 및 m은 본원 상기에 정의된 L1에 대한 것과 동일한 정의를 가짐)을 나타낼 수 있다.
* Y는 A-L1-을 나타낼 수 있다.
* R2는 본원 상기에 정의된 헤테로시클릴 치환기를 나타낼 수 있다.
*
Figure 112009029222112-PCT00062
은
Figure 112009029222112-PCT00063
(여기서, D 및 C는 본원 상기에 정의된 바와 같음)를 나타낼 수 있다.
Figure 112009029222112-PCT00064
3,4-디아미노-벤조산 에틸 에스테르를 치환된 벤즈알데히드와 산화적 고리화축합반응시켜 벤즈이미다졸 중심을 제공한다. 이 반응은 촉매, 예컨대 FeCl3, Sc(OTf)3/Cu(OTf)2 또는 Yb(OTf)3/Cu(OTf)2의 존재 하에 산화 매질, 예컨대 DMSO 또는 니트로벤젠, 바람직하게는 DMSO 중에서 공기에 개방시킨 채 수행한다. 에틸 에스테르의 비누화 후, 생성된 카르복실산을 SOCl2의 작용에 의해 산 클로라이드로 전환시킨 다음, DIPEA, 피리딘 또는 Na2CO3 (이에 제한되지 않음)과 같은 염기의 존재 하에 다양한 알킬-, 아릴- 또는 헤테로아릴아민을 사용하여 아미드화시켜 화합물 4를 수득한다. 또한, 불활성 용매 중에서 BOP 및 EDCI (이에 제한되지 않음)와 같은 커플링화제 및 아릴- 또는 헤테로아릴아민을 사용하여 화합물 2를 아미드화시켜 화합물 4를 제공할 수 있다.
Figure 112009029222112-PCT00065
유사한 방식으로, 4-니트로페닐렌디아민을 2-아릴-5-니트로-3H-벤조이미다졸로 전환시키고, 여기서, 니트로기가 환원되면서 호기적으로(aerobically) 불안정한 5-아미노벤즈이미다졸 중심이 야기된다. 후자를 아미드화 또는 술포닐화시켜 다양한 2-아릴-3H-벤조이미다졸-5-아민 카르복스아미드 7 및 술폰아미드 8을 제공한다.
Figure 112009029222112-PCT00066
다른 형태의 합성에서, 궁극적으로 5-치환기가 고리 상에 예비-설정되도록 고리화축합반응을 마지막 단계에서 수행할 수 있다.
Figure 112009029222112-PCT00067
화합물 13을 산화적 고리화축합반응시킨 다음 가수분해하여 화합물 14를 제공할 수 있다. 커플링화제를 사용하여 화합물 14를 아미드화시켜 화합물 15를 수득할 수 있다.
Figure 112009029222112-PCT00068
화합물 20의 제조에 유용한 화합물 19는 TMG (테트라메틸구아니딘)의 존재 하에 알킨 및 요오도아닐린의 팔라듐-촉매된 커플링 반응을 이용함으로써 제조할 수 있다.
HPLC 방법 10: 4.6 mm x 5 cm 이네르실(Inersil) C8-3 역상, 3.0 ㎛ 입자 크 기, 50℃에서 4 mL/분의 유속으로 2분의 시간에 걸쳐 10-90％ MeCN/물 (5 mM 암모늄 포르메이트)의 구배로 가동함, DAD-UV 검출, 220-600 nm.
하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위해 의도된 것이며, 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 달리 언급되지 않는다면, 모든 증발 공정은 감압 하에서, 바람직하게는 약 50 mmHg 내지 100 mmHg에서 수행하였다. 최종 생성물, 중간체 및 출발 물질의 구조는 표준 분석 방법, 예를 들어 미량분석법, 융점 (m.p.) 및 분광학적 특성 (예를 들어, MS, IR 및 NMR)에 의해 확인되었다. 사용되는 약어는 당업계에서 통상적인 것이다.
실시예 1-1.
[2-(2-클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-일]-카르밤산 에틸 에스테르
Figure 112009029222112-PCT00069
아세토니트릴 (20 mL) 중 4-니트로-벤젠-1,3-디아민 (1.6 g)의 용액에 NaHCO3 (1 g) 및 에틸 클로로포르메이트 (1.0 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 75℃에서 가열하면서 밤새 교반하였다. 주변 온도로 냉각시킨 다음 상기 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 황색 고체를 제공하였다. 디클로로메탄으로부터 연화처리하여 (3-아미노-4-니트로-페닐)-카르밤산 에틸 에스테르를 수득하였다:
Figure 112009029222112-PCT00070
에틸 아세테이트 (40 mL) 중 (3-아미노-4-니트로-페닐)-카르밤산 에틸 에스테르 (1.2 g)의 용액을 파르(Parr) 진탕기 병에 넣고 10％ Pd/C (200 mg)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 50 psi의 H2 하에서 20시간 동안 수소화시켰다. 상기 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고 여과물을 디옥산 중의 4 M HCl (5 mL)로 처리하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척한 후에 진공-건조시켜 (3,4-디아미노-페닐)-카르밤산 에틸 에스테르 디-히드로클로라이드 염을 자주색 고체로서 제공하였다:
Figure 112009029222112-PCT00071
새롭게 제조된 DMSO 중 (3,4-디아미노-페닐)-카르밤산 에틸 에스테르의 용액 (0.2 M, 0.10 mL)을 바이알 안에 넣었다. 여기에 2-클로로-벤즈알데히드 (톨루엔 중의 0.2 M, 0.12 mL)를 첨가한 다음 FeCl3 (THF 중의 0.02 M, 0.050 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 주변 온도에서 밤새 공기에 개방시킨 채 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 MeOH로 희석한 다음 강 양이온 교환물질 (SCX)을 함유하는 고상 추출 (SPE) 카트리지 (카트리지 6 mL 당 매질 1 g, 유나이티드 케미칼 테크놀로지(United Chemical Technology)) 상에 전부 로딩하였다. 세척-폐기한 다음 (MeOH 5 mL) 용리-수집하고 (20:2:1의 에틸 아세테이트-MeOH-Et3N 5 mL), 휘발성 물질을 증발시킨 후 조 물질을 추가로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 [2-(2-클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-일]-카르밤산 에틸 에스테르를 제공하였다: MS (m/z) 315.97 (M+1).
다수의 유사한 방식으로, 하기 화합물을 실시예 1-1에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조하였다:
Figure 112009029222112-PCT00072
실시예 1-6.
N-[2-(2-클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-일]-아세트아미드
Figure 112009029222112-PCT00073
DMSO (20 mL) 중 4-니트로-벤젠-1,2-디아민 (1.5 g) 및 2,6-디클로로-벤즈알데히드 (1.7 g)의 용액에 촉매량의 FeCl3을 첨가한 다음 상기 혼합물을 주변 온도에서 밤새 개방된 플라스크에서 교반하였다. 생성된 용액을 수성 NH4Cl로 세척하고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여 과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 THF (10 mL)에 녹이고 농축된 NH4OH (5 mL)와 혼합하였다. 상기 용액에 고체 Na2S2O4 (2 g)를 첨가하고 상기 혼합물을 주변 온도에서 24시간 동안 교반하였다. 통상적인 수성 후처리 후, 수득된 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 호기적으로 불안정한 2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-일아민을 제공하였다:
디옥산 중 2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-일아민의 용액 (0.2 M, 0.10 mL)을 함유한 바이알에 DIPEA (톨루엔 중의 0.5 M, 0.050 mL) 및 아세트산 (톨루엔 중의 0.2 M, 0.12 mL)을 첨가한 다음 BOP 시약 (DMF 중의 0.2 M, 0.15 mL)을 첨가하였다. 주변 온도에서 밤새 교반한 후, 상기 혼합물을 MeOH로 희석한 다음 강 양이온 교환물질 (SCX)을 함유하는 고상 추출 (SPE) 카트리지 (카트리지 6 mL 당 매질 1 g, 유나이티드 케미칼 테크놀로지) 상에 전부 로딩하였다. 세척-폐기한 다음 (MeOH 5 mL) 용리-수집하고 (20:2:1의 에틸 아세테이트-MeOH-Et3N 5 mL), 휘발성 물질을 증발시킨 후 조 물질을 추가로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-[2-(2-클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-일]-아세트아미드를 수득하였다: MS (m/z) 320.02 (M+1).
다수의 유사한 방식으로, 하기 화합물을 실시예 1-6에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조하였다:
Figure 112009029222112-PCT00075
실시예 1-12.
N-[2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-일]-2,4,6-트리메틸-벤젠술폰아미드
디옥산 중 실시예 1-6에 기재된 바와 같이 제조된 2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-일아민의 용액 (0.2 M, 0.10 mL)을 함유한 바이알에 DIPEA (톨루엔 중의 0.5 M, 0.050 mL)를 첨가한 다음 2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐 클로라이드 (톨루엔 중의 0.2 M, 0.12 mL)를 첨가하였다. 주변 온도에서 밤새 교반한 후, 강 양이온 교환물질 (SCX)에 의한 고상 추출 (SPE)에 이어서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-[2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-일]-2,4,6-트리메틸-벤젠술폰아미드를 제공하였다: MS (m/z) 460.06 (M+1).
실시예 1-13.
2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 프로필아미드
Figure 112009029222112-PCT00077
DMSO (20 mL) 중 3,4-디아미노-벤조산 에틸 에스테르 (0.9 g) 및 2,6-디클로로벤즈알데히드 (1.2 g)의 용액에 Sc(OTf)3 (0.1 g) 및 Cu(OTf)2 (0.07 g)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 주변 온도에서 밤새 개방된 플라스크에서 교반한 후, 수성 NH4OH에 부었다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고 습윤 고체를 MeOH (20 mL) 중에 용해시켰다. 여기에 1 N NaOH (12 mL)를 첨가하고 상기 혼합물을 밤새 환류 하에 가열한 다음 주변 온도로 냉각시키고, 물로 희석하고 에테르로 세척하였다. 이어서, 수성 상을 pH 3-4로 조심스럽게 산성화시키고 생성된 침전물을 여과하고 공기 건조시켜 조 2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산을 황갈색 고체로서 제공하였다:
Figure 112009029222112-PCT00078
상기로부터의 산 (1.0 g)을 SOCl2 (5 mL)에 첨가하고, 촉매량의 DMF (0.05 mL)를 첨가한 다음 상기 혼합물을 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 생성된 슬러리를 톨루엔 (20 mL)으로 희석하고 1시간 동안 격렬하게 교반한 다음 여과하고, 톨루엔 및 디클로로메탄으로 연속적으로 세척하여 2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르보닐 클로라이드 히드로클로라이드 염을 담황색 고체로서 수득하였다.
아세토니트릴 중 2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르보닐 클로라이드 히드로클로라이드 염의 현탁액 (0.2 M, 0.10 mL)을 n-프로필아민 (톨루엔 중의 0.2 M, 0.11 mL) 및 DIPEA (톨루엔 중의 0.5 M, 0.10 mL)를 함유한 바이알에 첨가하였다. 주변 온도에서 밤새 진탕기에서 배양한 후, 상기 혼합물을 MeOH로 희석한 다음 강 양이온 교환물질 (SCX)을 함유하는 고상 추출 (SPE) 카트리지 (카트리지 6 mL 당 매질 1 g, 유나이티드 케미칼 테크놀로지) 상에 전부 로딩하였다. 세척-폐기한 다음 (MeOH 5 mL) 용리-수집하고 (20:2:1의 에틸 아세테이트-MeOH-Et3N 5 mL), 휘발성 물질을 증발시킨 후 조 물질을 추가로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 프로필아미드를 제공하였다: MS (m/z) 347.95 (M+1).
다수의 유사한 방식으로, 하기 화합물을 실시예 1-13에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조하였다:
Figure 112009029222112-PCT00079
Figure 112009029222112-PCT00080
Figure 112009029222112-PCT00081
Figure 112009029222112-PCT00082
Figure 112009029222112-PCT00083
Figure 112009029222112-PCT00084
Figure 112009029222112-PCT00085
실시예 1-78
2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 [2-(3-클로로-페닐)-에틸]-아미드
Figure 112009029222112-PCT00086
DMF (1 mL) 중 2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (107.5 mg), 3-클로로페네틸아민 (54.5 mg), BOP (186 mg) 및 DIEA (0.091 mL)의 용액을 실온에서 60시간 동안 교반하였다. 이어서, 1 N NaOH 수용액을 첨가하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, EtOAc:헥산 = 20:80 → 80:10) 후에 분취용 HPLC에 의해 정제하여 2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 [2-(3-클로로-페닐)-에틸]-아미드를 제공하였다: MS (m/z) 446 (M+1).
적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 1-78의 방법을 사용함으로써 하기 화합물을 제조하였다:
Figure 112009029222112-PCT00087
Figure 112009029222112-PCT00088
Figure 112009029222112-PCT00089
Figure 112009029222112-PCT00090
실시예 1-105
2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3-클로로-페닐)-메틸-아미드
Figure 112009029222112-PCT00091
DMF (1 mL) 중 2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (107.5 mg, 0.35 mmol), N-메틸-3-클로로아닐린 (50 mg, 0.35 mmol), BOP (186 mg, 0.42 mmol) 및 DIEA (0.091 mL, 0.53 mmol)의 용액을 실온에서 60시간 동안 교반하였다. 이어서, 1 N NaOH 수용액을 첨가하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 유기 추출 물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, EtOAc:헥산 = 20:80 → 80:10) 후에 분취용 HPLC에 의해 정제하여 2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3-클로로-페닐)-메틸-아미드를 제공하였다:
Figure 112009029222112-PCT00092
실시예 1-106
2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-술폰산 (3,4-디메틸-페닐)-아미드
Figure 112009029222112-PCT00093
피리딘 (2 mL) 중 4-클로로-3-니트로-벤젠술포닐 클로라이드 (0.51 g)의 용액에 3,4-디메틸아닐린 및 디메틸아미노피리딘 (0.024 g)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 밤새 교반한 다음 감압 하에 농축시키고, CH2Cl2로 희석하였다. 상기 혼합물을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 1:3의 EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 4-클로로-N-(3,4-디메틸-페닐)-3-니트로-벤젠술폰아미드를 제공하였다.
디옥산 (2 mL) 중 4-클로로-N-(3,4-디메틸-페닐)-3-니트로-벤젠술폰아미드 (0.22 g)의 현탁액에 NH4OH (3 mL)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 8시간 동안 95℃로 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, CH2Cl2로 추출하였다. 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 3:1의 헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 4-아미노-N-(3,4-디메틸-페닐)-3-니트로-벤젠술폰아미드를 수득하였다.
MeOH (5 mL) 중 4-아미노-N-(3,4-디메틸-페닐)-3-니트로-벤젠술폰아미드 (0.12 g)의 용액에 10％ Pd/C (0.04 g)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 밤새 H2 풍선 하에서 교반하였다. 상기 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, MeOH로 세척하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, EtOAc)에 의해 정제하여 3,4-디아미노-N-(3,4-디메틸-페닐)-벤젠-술폰아미드를 제공하였다.
새롭게 제조된 DMSO 중 3,4-디아미노-N-(3,4-디메틸-페닐)-벤젠술폰아미드의 용액 (0.2 M, 0.40 mL)을 바이알 안에 넣었다. 여기에 2,6-디클로로-벤즈알데히드 (톨루엔 중의 0.2 M, 0.48 mL)를 첨가한 다음 FeCl3 (THF 중의 0.02 M, 0.2 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 주변 온도에서 밤새 공기에 개방시킨 채 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 MeOH로 희석한 다음 강 양이온 교환물질 (SCX)을 함유하는 고상 추출 (SPE) 카트리지 (카트리지 6 mL 당 매질 1 g, 유나이티드 케미칼 테크놀로지) 상에 전부 로딩하였다. 세척-폐기한 다음 (MeOH 5 mL) 용리-수집하고 (20:2:1의 에틸 아세테이트-MeOH-Et3N 5 mL), 휘발성 물질을 증발시킨 후 조 물질을 추가로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-(2,6-디클로로-페닐)- 3H-벤조이미다졸-5-술폰산 (3,4-디메틸-페닐)-아미드를 제공하였다: MS (m/z) 446 (M+1).
실시예 1-107
2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-술폰산 (2-메틸-벤조티아졸릴-5-일)-아미드
Figure 112009029222112-PCT00094
적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 1-106에 기재된 것과 유사한 절차를 반복하여 2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-술폰산 (2-메틸-벤조티아졸릴-5-일)-아미드를 제공하였다: MS (m/z) 489 (M+1).
실시예 1-108
2-(2,6-디메틸-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3-클로로-페닐)-아미드
Figure 112009029222112-PCT00095
DMF (5 mL) 중 4-아미노-3-니트로벤조산 (0.5 g), 3-클로로아닐린 (0.29 mL), BOP (1.46 g) 및 DIEA (0.72 mL)의 용액을 20시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 포화된 NaHCO3 수용액을 첨가하였다. 수성 층을 CH2Cl2로 추출하고, 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, EtOAc:헥산 = 12:88 → 100:0)에 의해 정제하여 4- 아미노-N-(3-클로로-페닐)-3-니트로벤즈아미드를 황색 고체로서 제공하였다:
Figure 112009029222112-PCT00096
EtOAc (200 mL) 중 4-아미노-N-(3-클로로-페닐)-3-니트로벤즈아미드 (590 mg)의 용액에 10％ Pd/C (100 mg)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 밤새 H+ 풍선 하에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 상기 용액을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, EtOAc:헥산 = 20:80 → 100:0)에 의해 정제하여 3,4-디아미노-N-(3-클로로-페닐)-벤즈아미드를 백색 고체로서 제공하였다:
Figure 112009029222112-PCT00097
3,4-디아미노-N-(3-클로로-페닐)-벤즈아미드 (0.2 M DMSO 용액, 0.1 mL), 2,6-디메틸-벤즈알데히드 (0.2 M 톨루엔 용액, 0.1 mL) 및 YB(SO3CF3)3 (0.02 M THF 용액, 0.1 mL)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 진탕시켰다. 이어서, 2,6-디메틸-벤즈알데히드 (0.2 M 톨루엔 용액) 0.04 mL를 더 첨가하였다. 상기 혼합물을 주변 온도에서 밤새 공기에 개방시킨 채 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 MeOH로 희석한 다음 강 양이온 교환물질 (SCX)을 함유하는 고상 추출 (SPE) 카트리지 (카트리지 6 mL 당 매질 1 g, 유나이티드 케미칼 테크놀로지) 상에 전부 로딩하였다. 세척-폐기한 다음 (MeOH 5 mL) 용리-수집하고 (20:2:1의 에틸 아세테이트-MeOH-Et3N 5 mL), 휘발성 물질을 증발시킨 후 조 물질을 추가로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-(2,6-디메틸-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3-클로로-페닐)-아미드를 백색 분말로서 제공하였다: MS (m/z) 376 (M+1).
실시예 1-109
2-o-톨릴-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3-클로로-페닐)-아미드
Figure 112009029222112-PCT00098
3,4-디아미노-N-(3-클로로-페닐)-벤즈아미드 (0.2 M DMSO 용액, 0.1 mL), 2-메틸-벤즈알데히드 (0.2 M 톨루엔 용액, 0.1 mL) 및 FeCl3 (0.02 M THF 용액, 0.05 mL)의 혼합물을 주변 온도에서 밤새 공기에 개방시킨 채 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 MeOH로 희석한 다음 강 양이온 교환물질 (SCX)을 함유하는 고상 추출 (SPE) 카트리지 (카트리지 6 mL 당 매질 1 g, 유나이티드 케미칼 테크놀로지) 상에 전부 로딩하였다. 세척-폐기한 다음 (MeOH 5 mL) 용리-수집하고 (20:2:1의 에틸 아세테이트-MeOH-Et3N 5 mL), 휘발성 물질을 증발시킨 후 조 물질을 추가로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-o-톨릴-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3-클로로-페닐)-아미드를 백색 분말로서 제공하였다: MS (m/z) 362 (M+1).
실시예 1-110
{4-[6-(3-클로로-페닐카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-3,5-디메틸-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르
Figure 112009029222112-PCT00099
아세톤 (4 mL) 중 4-히드록시-2,6-디메틸-벤즈알데히드 (87 mg), 에틸 클로로아세테이트 (85 mg) 및 Cs2CO3 (375 mg)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 농축시키고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 (4-포르밀-3,5-디메틸-페녹시)-아세트산 에틸 에스테르를 제공하였다: MS (m/z) 237 (M+1);
Figure 112009029222112-PCT00100
3,4-디아미노-N-(3-클로로-페닐)-벤즈아미드 (0.2 M DMSO 용액, 0.1 mL), (4-포르밀-3,5-디메틸-페녹시)-아세트산 에틸 에스테르 (0.2 M 톨루엔 용액, 0.1 mL) 및 FeCl3 (0.02 M THF 용액, 0.05 mL)의 혼합물을 주변 온도에서 밤새 공기에 개방시킨 채 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 MeOH로 희석한 다음 강 양이온 교환물질 (SCX)을 함유하는 고상 추출 (SPE) 카트리지 (카트리지 6 mL 당 매질 1 g, 유나이티드 케미칼 테크놀로지) 상에 전부 로딩하였다. 세척-폐기한 다음 (MeOH 5 mL) 용리-수집하고 (20:2:1의 에틸 아세테이트-MeOH-Et3N 5 mL), 휘발성 물질을 증발시킨 후 조 물질을 추가로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 {4-[6-(3-클로로-페닐카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-3,5-디메틸-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르를 제공하였다: MS (m/z) 478 (M+1).
실시예 1-111
{4-[6-(3-클로로-페닐카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-3,5-디메틸-페녹시}-아세트산
Figure 112009029222112-PCT00101
2 N LiOH 수용액 (1 mL) 및 THF (1 mL) 중 {4-[6-(3-클로로-페닐카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-3,5-디메틸-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르 (71.7 mg)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 Et2O로 세척하였다. 1 N HCl 수용액을 사용하여 수성 층을 pH 3으로 산성화시키고, EtOAc로 추출하고, 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 {4-[6-(3-클로로-페닐카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-3,5-디메틸-페녹시}-아세트산을 백색 고체로서 제공하였다:
Figure 112009029222112-PCT00102
실시예 1-112
{4-[6-(3-클로로-페닐카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-3-메틸-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르
Figure 112009029222112-PCT00103
2 N NaOH 수용액 (3 mL) 및 THF (5 mL) 중 메틸-4-브로모-3-메틸벤조에이트 (400 mg)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 Et2O로 세척하였다. 4 N HCl 수용액을 사용하여 수성 층을 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 4-브로모-3-메틸-벤조산을 백색 분말로서 제공하였다:
Figure 112009029222112-PCT00104
1,4-디옥산 (5 mL) 중 4-브로모-3-메틸-벤조산 (300 mg)의 용액에 트리에틸아민 (0.245 mL) 및 디페닐포스포릴 아지드 (0.316 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음 EtOH (0.8 mL)를 첨가한 후, 상기 혼합물을 7시간 동안 80℃에서 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 포화된 NaHCO3 수용액으로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, EtOAc:헥산 = 5:95 → 40:60)에 의해 정제하여 (4-브로모-3-메틸-페닐)-카르밤산 에틸 에스테르를 무색 오일로서 제공하였다:
Figure 112009029222112-PCT00105
THF (4 mL) 중 (4-브로모-3-메틸-페닐)-카르밤산 에틸 에스테르 (210 mg)의 용액에 -78℃에서 n-BuLi (0.71 mL, 헥산 중의 2.5 M 용액)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 40분 동안 -78℃에서 교반한 다음 DMF (0.31 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 40분 동안 -78℃에서 교반한 다음 실온으로 가온하였다. 포화된 NH4Cl 수용액 (11 mL)을 사용하여 상기 반응 혼합물을 켄칭시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, EtOAc:헥산 = 5:95 → 40:60)에 의해 정제하여 (4-포르밀-3-메틸-페닐)-카르밤산 에틸 에스테르를 제공하였다:
Figure 112009029222112-PCT00106
3,4-디아미노-N-(3-클로로-페닐)-벤즈아미드 (0.2 M DMSO 용액, 0.4 mL), (4-포르밀-3-메틸-페닐)-카르밤산 에틸 에스테르 (0.2 M 톨루엔 용액, 0.4 mL) 및 FeCl3 (0.02 M THF 용액, 0.2 mL)의 혼합물을 주변 온도에서 밤새 공기에 개방시킨 채 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 MeOH로 희석한 다음 강 양이온 교환물질 (SCX)을 함유하는 고상 추출 (SPE) 카트리지 (카트리지 6 mL 당 매질 1 g, 유나이티드 케미칼 테크놀로지) 상에 전부 로딩하였다. 세척-폐기한 다음 (MeOH 5 mL) 용리-수집하고 (20:2:1의 에틸 아세테이트-MeOH-Et3N 5 mL), 휘발성 물질을 증발시킨 후 조 물질을 추가로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 {4-[6-(3-클로로-페닐카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-3-메틸-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르를 제공하였다: MS (m/z) 449 (M+1).
적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 1-108, 1-109 및 1-110의 방법을 사용함으로써 하기 화합물을 제조하였다:
Figure 112009029222112-PCT00107
Figure 112009029222112-PCT00108
Figure 112009029222112-PCT00109
Figure 112009029222112-PCT00110
Figure 112009029222112-PCT00111
실시예 1-148
2-(4-아세틸아미노-2,6-디메틸-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3,4-디메틸-페닐)-아미드
Figure 112009029222112-PCT00112
MeOH (50 mL) 중 5-니트로-m-크실렌 (1.51 g) 및 10％ Pd/C (80 mg)의 현탁액을 실온에서 16시간 동안 H2 풍선 하에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, EtOAc로 세척하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, EtOAc:헥산 = 5:95 → 40:60)에 의해 정제하여 3,5-디메틸-페닐아민을 황색 오일로서 제공하였다:
Figure 112009029222112-PCT00113
THF (35 mL) 중 3,5-디메틸-페닐아민 (400 mg)의 용액에 -78℃에서 n-BuLi (1.45 mL, 헥산 중의 2.5 M 용액)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 -78℃에서 20분 동안 교반하고, 5분 동안 -40℃로 가온한 다음 -78℃로 다시 냉각시켰다. 10분 후, B(OMe)3 (0.4 mL)을 적가하였다. 상기 혼합물을 -78℃에서 2.5시간 동안 교반하고, 10℃로 서서히 가온한 다음 -78℃로 다시 냉각시켰다. 브롬 (0.185 mL)을 상기 혼합물에 적가하였다. 상기 혼합물을 1.5시간 동안 -78℃에서 교반한 다음 1시간 동안 0℃로 가온하였다. 포화된 NaHCO3 수용액 및 20％ Na2S2O3 수용액을 사용하여 상기 반응물을 켄칭시켰다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, EtOAc:헥산 = 5:95 → 40:60)에 의해 정제하 여 4-브로모-3,5-디메틸-페닐아민을 백색 고체로서 제공하였다:
Figure 112009029222112-PCT00114
CH2Cl2 (4 mL) 중 4-브로모-3,5-디메틸-페닐아민 (130 mg)의 용액에 0℃에서 아세트산 무수물 (0.123 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온으로 가온한 다음 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, EtOAc:헥산 = 10:90 → 60:40)에 의해 정제하여 N-(4-브로모-3,5-디메틸-페닐)-아세트아미드를 제공하였다:
Figure 112009029222112-PCT00115
THF (5 mL) 중 N-(4-브로모-3,5-디메틸-페닐)-아세트아미드 (150 mg)의 용액에 -78℃에서 n-BuLi (1.36 mL, 헥산 중의 1.0 M 용액)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하고, 5분 동안 -40℃로 가온한 다음 -78℃로 다시 냉각시켰다. 20분 후, DMF (0.24 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음 1시간 동안 실온으로 가온하였다. 포화된 NH4Cl 수용액을 사용하여 상기 반응물을 켄칭시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 N-(4-포르밀-3,5-디메틸-페닐)-아세트아미드를 제공하였다: MS (m/z) 192 (M+1).
3,4-디아미노-N-(3,4-디메틸-페닐)-벤즈아미드 (0.2 M DMSO 용액, 0.8 mL), N-(4-포르밀-3,5-디메틸-페닐)-아세트아미드 (0.2 M 톨루엔 용액, 0.8 mL) 및 FeCl3 (0.02 M THF 용액, 0.4 mL)의 혼합물을 주변 온도에서 밤새 공기에 개방시킨 채 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 MeOH로 희석한 다음 강 양이온 교환물질 (SCX)을 함유하는 고상 추출 (SPE) 카트리지 (카트리지 6 mL 당 매질 1 g, 유나이티드 케미칼 테크놀로지) 상에 전부 로딩하였다. 세척-폐기한 다음 (MeOH 5 mL) 용리-수집하고 (20:2:1의 에틸 아세테이트-MeOH-Et3N 5 mL), 휘발성 물질을 증발시킨 후 조 물질을 추가로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-(4-아세틸아미노-2,6-디메틸-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3,4-디메틸-페닐)-아미드를 제공하였다: MS (m/z) 427 (M+1).
실시예 1-149
Figure 112009029222112-PCT00116
아세톤 (4 mL) 중 4-히드록시-2,6-디메틸-벤즈알데히드 (87 mg), 2-클로로-1-피롤리딘-1-일-에타논 (102 mg) 및 Cs2CO3 (375 mg, 1.15 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 농축시키고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 2,6-디메틸-4-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에톡시)-벤즈알데히드를 제공하였다: MS (m/z) 262 (M+1).
3,4-디아미노-N-(3,4-디메틸-페닐)-벤즈아미드 (0.2 M DMSO 용액, 0.8 mL), 2,6-디메틸-4-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에톡시)-벤즈알데히드 (0.2 M 톨루엔 용액, 0.8 mL) 및 FeCl3 (0.02 M THF 용액, 0.4 mL)의 혼합물을 주변 온도에서 밤새 공기에 개방시킨 채 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 MeOH로 희석한 다음 강 양이온 교환물질 (SCX)을 함유하는 고상 추출 (SPE) 카트리지 (카트리지 6 mL 당 매질 1 g, 유나이티드 케미칼 테크놀로지) 상에 전부 로딩하였다. 세척-폐기한 다음 (MeOH 5 mL) 용리-수집하고 (20:2:1의 에틸 아세테이트-MeOH-Et3N 5 mL), 휘발성 물질을 증발시킨 후 조 물질을 추가로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-[2,6-디메틸-4-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3,4-디메틸-페닐)-아미드를 제공하였다: MS (m/z) 497 (M+1).
실시예 1-150
톨루엔-4-술폰산 4-[6-(3,4-디메틸-페닐카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-3,5-디메틸-페닐 에스테르
Figure 112009029222112-PCT00117
CH2Cl2 (1.5 mL) 중 4-히드록시-2,6-디메틸-벤즈알데히드 (55 mg)의 용액에 0℃에서 트리에틸아민 (0.13 mL) 및 4-메틸-벤젠술포닐 클로라이드 (70 mg)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음 포화된 NaHCO3 수용액으로 희석하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 N-(4-포르밀-3,5-디메틸-페닐)-4-메틸-벤젠술포닐아미드를 제공하였 다: MS (m/z) 305 (M+1).
DMSO (2 mL) 중 3,4-디아미노-N-(3,4-디메틸-페닐)-벤즈아미드 (102 mg)의 용액에 2,6-디메틸-4-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에톡시)-벤즈알데히드 (116 mg) 및 FeCl3 (0.02 M THF 용액, 1.2 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 주변 온도에서 밤새 공기에 개방시킨 채 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, EtOAc:헥산 = 20:80 → 80:10)에 의해 정제하여 톨루엔-4-술폰산 4-[6-(3,4-디메틸-페닐카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-3,5-디메틸-페닐 에스테르를 제공하였다: MS (m/z) 540 (M+1).
실시예 1-151
2-[2,6-디메틸-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3,4-디메틸-페닐)-아미드
Figure 112009029222112-PCT00118
4-브로모-3,5-디메틸페놀 (555 mg)의 용액에 2-피롤리딘-1-일-에탄올 (0.3 mL), PPh3 (721 mg) 및 DEAD (0.43 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 Et2O로 처리하고, 여과한 다음 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래 피 (SiO2, EtOAc:헥산 = 10:80 → 80:20)에 의해 정제하여 1-[2-(4-브로모-3,5-디메틸-페녹시)-에틸]-피롤리딘을 백색 고체로서 제공하였다: MS (m/z) 300 (M+1).
THF (5 mL) 중 1-[2-(4-브로모-3,5-디메틸-페녹시)-에틸]-피롤리딘 (176 mg)의 용액에 -78℃에서 n-BuLi (1.36 mL, 헥산 중의 1.0 M 용액)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 30분 동안 -78℃에서 교반한 다음 5분 동안 -40℃로 가온한 후에 -78℃로 냉각시켰다. 20분 후, DMF (0.24 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 30분 동안 -78℃에서 교반한 다음 1시간 동안 실온으로 가온하였다. 포화된 NH4Cl 수용액을 사용하여 상기 반응물을 켄칭시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 2,6-디메틸-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-벤즈알데히드를 제공하였다: MS (m/z) 248 (M+1).
3,4-디아미노-N-(3,4-디메틸-페닐)-벤즈아미드 (0.2 M DMSO 용액, 0.1 mL), 2,6-디메틸-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-벤즈알데히드 (0.2 M 톨루엔 용액, 0.1 mL) 및 FeCl3 (0.02 M THF 용액, 0.05 mL)의 혼합물을 주변 온도에서 밤새 공기에 개방시킨 채 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 MeOH로 희석한 다음 강 양이온 교환물질 (SCX)을 함유하는 고상 추출 (SPE) 카트리지 (카트리지 6 mL 당 매질 1 g, 유나이티드 케미칼 테크놀로지) 상에 전부 로딩하였다. 세척-폐기한 다음 (MeOH 5 mL) 용리-수집하고 (20:2:1의 에틸 아세테이트-MeOH-Et3N 5 mL), 휘발성 물질을 증발시킨 후 조 물질을 추가로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하 여 2-[2,6-디메틸-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3,4-디메틸-페닐)-아미드를 제공하였다: MS (m/z) 483 (M+1).
실시예 1-152
2-[2,6-디메틸-4-(1H-테트라졸-5-일-메톡시)-페닐]-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3,4-디메틸-페닐)-아미드
Figure 112009029222112-PCT00119
아세톤 (10 mL) 중 4-히드록시-2,6-디메틸-벤즈알데히드 (150 mg), 클로로아세토니트릴 (0.1 mL) 및 Cs2CO3 (390 mg)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 농축시키고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 3:1의 헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 (4-포르밀-3,5-디메틸-페녹시)-아세토니트릴을 제공하였다.
DMF (3 mL) 중 (4-포르밀-3,5-디메틸-페녹시)-아세토니트릴 (120 mg)의 용액에 나트륨 아지드 (62 mg) 및 염화암모늄 (51 mg)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 1시간 동안 100℃에서 가열하였다. 이어서, 상기 혼합물을 물로 희석한 다음 C18 실리카 겔을 함유하는 카트리지 (역상) 상에 전부 로딩하였다. 세척-폐기한 다음 (물 10 mL) 용리-수집하고 (아세토니트릴 10 mL), 휘발성 물질을 증발시킨 후에 2,6-디메틸-4-(1H-테트라졸-5-일-메톡시)-벤즈알데히드를 수득하였다.
DMSO (1 mL) 중 2,6-디메틸-4-(1H-테트라졸-5-일-메톡시)-벤즈알데히드 (50 mg)의 용액에 3,4-디아미노-N-(3,4-디메틸-페닐)-벤즈아미드 (55 mg), Yb(OTf)3 (13 mg) 및 Cu(OTf)2 (8 mg)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 주변 온도에서 밤새 공기에 개방시킨 채 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 MeOH로 희석한 다음 강 양이온 교환물질 (SCX)을 함유하는 고상 추출 (SPE) 카트리지 (카트리지 6 mL 당 매질 1 g, 유나이티드 케미칼 테크놀로지) 상에 전부 로딩하였다. 세척-폐기한 다음 (MeOH 5 mL) 용리-수집하고 (20:2:1의 에틸 아세테이트-MeOH-Et3N 5 mL), 휘발성 물질을 증발시킨 후 조 물질을 추가로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-[2,6-디메틸-4-(1H-테트라졸-5-일-메톡시)-페닐]-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3,4-디메틸-페닐)-아미드를 제공하였다: MS (m/z) 468.16 (M+1).
적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 1-108, 1-109, 1-110, 1-149 및 1-150의 방법을 사용함으로써 하기 화합물을 제조하였다:
Figure 112009029222112-PCT00120
Figure 112009029222112-PCT00121
실시예 1-163
{4-[6-(3,4-디메틸-페닐카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-3,5-디메틸-페녹시}-아세트산
Figure 112009029222112-PCT00122
{4-[6-(3,4-디메틸-페닐카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-3,5-디메틸-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 1-111에 기재된 것과 유사한 절차를 반복하여 {4-[6-(3,4-디메틸-페닐카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-3,5-디메틸-페녹시}-아세트산을 제공하였다:
Figure 112009029222112-PCT00123
실시예 1-164
2-{2,6-디메틸-4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-옥소-에톡시]-페닐}-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3,4-디메틸-페닐)-아미드
Figure 112009029222112-PCT00124
DMF (0.5 mL) 중 {4-[6-(3,4-디메틸-페닐카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-3,5-디메틸-페녹시}-아세트산 (53.2 mg), 1-메틸피페라진 (12 mg), BOP (62 mg) 및 DIEA (0.031 mL)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 1 N NaOH 수용액을 첨가하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 유기 추출물을 Na2SO4 상 에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, EtOAc:헥산 = 20:80 → 80:10)에 이어서 분취용-HPLC에 의해 정제하여 2-{2,6-디메틸-4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-옥소-에톡시]-페닐}-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3,4-디메틸-페닐)-아미드를 제공하였다: MS (m/z) 526 (M+1).
실시예 1-165
4-[6-(3,4-디메틸-페닐카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-3,5-디메틸-벤조산
Figure 112009029222112-PCT00125
6 N NaOH 수용액 (1 mL) 및 EtOH (1 mL) 중 2-(4-시아노-2,6-디메틸-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3,4-디메틸-페닐)-아미드 (60 mg)의 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 50분 동안 140℃에서 가열하였다. 상기 혼합물을 Et2O로 세척하였다. 1 N HCl 수용액을 사용하여 수성 층을 pH 3으로 산성화시키고, EtOAc로 추출하고, 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, MeOH:CH2Cl2 = 3:97 → 10:90)에 의해 정제하여 4-[6-(3,4-디메틸-페닐카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-3,5-디메틸-벤조산을 백색 고체로서 제공하였다:
Figure 112009029222112-PCT00126
실시예 1-166
2-[2,6-디메틸-4-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-페닐]-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3,4-디메틸-페닐)-아미드
Figure 112009029222112-PCT00127
적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 1-164에 기재된 것과 유사한 절차를 반복하여 2-[2,6-디메틸-4-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-페닐]-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3,4-디메틸-페닐)-아미드를 제공하였다:
Figure 112009029222112-PCT00128
실시예 1-167
2-[2,6-디메틸-4-(2H-테트라졸-5-일)-페닐]-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3,4-디메틸-페닐)-아미드
Figure 112009029222112-PCT00129
DMF (1 mL) 중 2-(4-시아노-2,6-디메틸-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3,4-디메틸-페닐)-아미드 (40 mg), NaN3 (65 mg) 및 NH4Cl (54 mg)의 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 60분 동안 120℃에서 가열하였다. 상기 혼합물을 감압 하 에 농축시켰다. 조 생성물을 역상 컬럼 크로마토그래피 (C18, H2O:CH3CN = 100:0 → 70:30)에 의해 정제하여 2-[2,6-디메틸-4-(2H-테트라졸-5-일)-페닐]-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3,4-디메틸-페닐)-아미드를 백색 고체로서 제공하였다: MS (m/z) 438 (M+1).
실시예 1-168
[2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-일메틸]-(3,4-디메틸-페닐)-아민
Figure 112009029222112-PCT00130
THF (2 mL) 중 2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3,4-디메틸-페닐)-아미드 (230 mg)의 용액에 0℃에서 LiAlH4 (1.12 mL, 1 M THF 용액)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃ 내지 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물에 0℃에서 THF 3 mL, 물 0.122 mL 및 6 N NaOH 0.143 mL를 첨가하고, 실온으로 가온한 다음 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 THF로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, THF로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, EtOAc:헥산 = 10:80 → 100:0)에 의해 정제하여 생성물 130 mg (85％ 순수함)을 제공하였고, 이 중 30 mg을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 [2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-일메틸]-(3,4-디메틸-페닐)-아민을 제공하였다: MS (m/z) 396 (M+1).
적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 1-108, 1-109, 1-110, 1-149 및 1-150 의 방법을 사용함으로써 하기 화합물을 제조하였다:
Figure 112009029222112-PCT00131
Figure 112009029222112-PCT00132
실시예 1-177
{3,5-디메틸-4-[6-(2-메틸-벤조티아졸-5-일카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페녹시}-아세트산
Figure 112009029222112-PCT00133
{3,5-디메틸-4-[6-(2-메틸-벤조티아졸-5-일카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 1-111에 기재된 것과 유사한 절차를 반복하여 {3,5-디메틸-4-[6-(2-메틸-벤조티아졸-5-일카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페녹시}-아세트산을 제공하였다:
Figure 112009029222112-PCT00134
적절한 출발 물질을 사용하여, 실시예 1-13과 유사한 방법을 사용하거나 또는 중간체 2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산에 대한 표준 펩티드-커플링 방법 (EDCI/HOBt)을 사용함으로써 하기 화합물을 제조하였다:
Figure 112009029222112-PCT00135
Figure 112009029222112-PCT00136
Figure 112009029222112-PCT00137
Figure 112009029222112-PCT00138
Figure 112009029222112-PCT00139
Figure 112009029222112-PCT00140
Figure 112009029222112-PCT00141
Figure 112009029222112-PCT00142
Figure 112009029222112-PCT00143
Figure 112009029222112-PCT00144
실시예 1-254
2-(2,3-디메틸페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3,4-디메틸페닐)-아미드
Figure 112009029222112-PCT00145
DMF (8 mL) 중 4-아미노-3-니트로-벤조산 (546 mg), EDCI (576 mg) 및 HOBt (405 mg)의 용액에 3,4-디메틸아닐린 (363 mg)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 물 (2x)로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 대략 10 mL로 농 축시키고, 생성된 침전물을 여과하고, EtOAc로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 4-아미노-N-(3,4-디메틸-페닐)-3-니트로-벤즈아미드를 황색 고체 (mp = 192-195℃)로서 제공하였다; MS (m/z) 284 (M-1).
에탄올 (50 mL) 중 수득한 4-아미노-N-(3,4-디메틸-페닐)-3-니트로-벤즈아미드 (560 mg) 및 산화백금 (50 mg)의 현탁액을 50 psi에서 3시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 증발시켜 3,4-디아미노-N-(3,4-디메틸페닐)-벤즈아미드를 갈색 포말체로서 제공하였다; MS (m/z) 256 (M+1).
DMSO (1 mL) 중 3,4-디아미노-N-(3,4-디메틸페닐)-벤즈아미드 (71 mg) 및 2,3-디메틸벤즈알데히드 (34 mg)의 용액에 Yb(OTf)3을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. Yb(OTf)3을 더 첨가하고 출발 물질이 소비될 때까지 교반을 계속하였다. 물을 첨가하고 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 용리액으로서 CH2Cl2/EtOAc (2:1)를 사용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-(2,3-디메틸페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3,4-디메틸페닐)-아미드를 담갈색 고체로서 수득하였다; MS (m/z) 370 (M-1).
실시예 1-255
2-(2,6-디메틸페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 나프탈렌-2-일아미드
Figure 112009029222112-PCT00146
DMSO (50 mL) 중 3,4-디아미노벤조산 메틸 에스테르 (5.2 g) 및 2,6-디메틸벤즈알데히드 (4.2 g)의 용액에 Yb(OTf)3 (3.9 g)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배하고 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 2-(2,6-디메틸페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 메틸 에스테르를 적색 고체로서 제공하였다; MS (ESI) m/z 281 (M+H).
MeOH (80 mL) 중 2-(2,6-디메틸페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 메틸 에스테르 (8.5 g)의 교반 용액에 1 N NaOH (80 mL)를 첨가하고, 상기 용액을 18시간 동안 100℃에서 가열하였다. 상기 혼합물을 Et2O로 세척하고, 1 N HCl을 사용하여 수성 층을 pH = 2-3으로 조심스럽게 산성화시키고, 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 2-(2,6-디메틸페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산을 적색 고체로서 제공하였다; MS (ESI) m/z 267 (M+H).
SOCl2 (30 mL) 중 2-(2,6-디메틸페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (8.0 g)의 혼합물에 DMF 5 방울을 첨가하였다. 상기 현탁액을 18시간 동안 교반한 후, 톨루엔 (20 mL)을 첨가하고 상기 혼합물을 추가 1시간 동안 교반하였다. 상기 현탁액을 여과하고, 톨루엔 및 CH2Cl2로 세척하였다. 백색 고체를 감압 하에 건조시켜 2-(2,6-디메틸-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르보닐 클로라이드 HCl 염을 제공하였다; MS (ESI) m/z 267 (M+H).
2-(2,6-디메틸페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르보닐 클로라이드 HCl 염 (160 mg) 및 나프탈렌-2-일아민 (72 mg)의 교반 현탁액에 DIPEA (0.27 mL)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음 상기 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트 (1:4)를 사용하여 아미노 컬럼에 의해 정제하여 2-(2,6-디메틸페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 나프탈렌-2-일아미드를 백색 고체로서 제공하였다; MS (ESI) m/z 392 (M+H).
실시예 1-256
2-(2,6-디메틸페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (4-메틸-2-옥소-2H-크로멘-7-일)-아미드
Figure 112009029222112-PCT00147
2-(2,6-디메틸페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르보닐 클로라이드 HCl 염 (실시예 1-247로부터) (160 mg) 및 7-아미노-4-메틸-크로멘-2-온 (87 mg)의 교반 현탁액에 DIPEA (0.27 mL)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트 (1:4)를 사용하여 아미노 컬럼에 의해 정제하여 2-(2,6-디메틸페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (4-메틸-2-옥소-2H-크로멘-7-일)-아미드를 백색 고체로서 제공하였다; MS (ESI) m/z 424 (M+H).
실시예 1-257
2-(2-클로로-6-메틸페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3,4-디메틸페닐)-아미드
Figure 112009029222112-PCT00148
DMSO (1.5 mL) 중 2-클로로-6-메틸벤즈알데히드 (107 mg) 및 3,4-디아미노-N-(3,4-디메틸페닐)-벤즈아미드 (실시예 5-1, 단계 6) (160 mg)의 용액에 Yb(OTf)3 (80 mg)을 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음 Yb(OTf)3 40 mg을 더 첨가하고, 상기 혼합물을 24시간 동안 70℃에서 교반하였다. 상기 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 (5:1)를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 포말체로서 단리하였다. MS (m/z) 390 (M+1), 체류 시간 = 1.66분, 방법 10.
실시예 1-258
2-(2-클로로-6-트리플루오로메틸페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 퀴놀린-2-일아미드
Figure 112009029222112-PCT00149
N2 보호 하에 -78℃로 냉각시킨 THF (15 mL) 중 1-클로로-3-트리플루오로메 틸벤젠 (1.0 g, 5.54 mmol)의 용액에 n-BuLi (헥산 중의 1.6 M 용액, 3.81 mL, 6.1 mmol)를 적가하였다. 1시간 후, 포름산 메틸 에스테르 (664.8 mg, 11.08 mmol)를 상기 용액에 천천히 첨가하였다. 첨가한 후, 상기 용액을 주변 온도로 서서히 가온하고 30분 동안 교반하였다. 물을 사용하여 상기 반응 혼합물을 켄칭시키고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 용리액으로서 헵탄/EtOAc (15:1)를 사용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-클로로-6-트리플루오로메틸벤즈알데히드를 무색 오일로서 제공하였다.
DMSO (10 mL) 중 2-클로로-6-트리플루오로메틸벤즈알데히드 (270 mg, 1.3 mmol) 및 3,4-디아미노벤조산 메틸 에스테르 (216 mg, 1.3 mmol)의 교반 용액에 Yb(OTf)3 (161 mg, 0.26 mmol)을 첨가하고, 상기 용액을 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 물을 사용하여 상기 반응물을 켄칭시키고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 2-(2-클로로-6-트리플루오로메틸페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 메틸 에스테르를 적색 오일로서 제공하였다. 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MeOH (5 mL) 중 2-(2-클로로-6-트리플루오로메틸페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 메틸 에스테르 (430 mg, 1.2 mmol)의 교반 용액에 1 N NaOH (5 mL)를 첨가하였다. 상기 용액을 주변 온도에서 밤새 교반한 다음 1 N HCl을 사용하여 pH 3 으로 조심스럽게 산성화시켰다. 생성된 현탁액을 여과하고 물로 세척하였다. 담황색 고체를 감압 하에 건조시켜 2-(2-클로로-6-트리플루오로메틸페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산을 제공하였다.
SOCl2 (10 mL) 중 2-(2-클로로-6-트리플루오로메틸페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (400 mg, 1.18 mmol)의 교반 현탁액에 DMF 3 방울을 첨가하고, 상기 현탁액을 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 상기 현탁액을 여과하고, CH2Cl2로 세척하고, 백색 고체를 감압 하에 건조시켜 2-(2-클로로-6-트리플루오로메틸페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르보닐 클로라이드를 제공하였다.
THF (6 mL) 중 2-(2-클로로-6-트리플루오로메틸페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르보닐 클로라이드 (394 mg, 1.0 mmol) 및 퀴놀린-2-일아민 (144 mg, 1.0 mmol)의 교반 현탁액에 DIPEA (0.53 ml, 3.0 mmol)를 첨가하였다. 상기 용액을 2일 동안 60℃에서 가열한 다음 물을 사용하여 반응물을 켄칭시키고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 용리액으로서 헵탄/EtOAc (1:4)를 사용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-(2-클로로-6-트리플루오로메틸페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 퀴놀린-2-일아미드를 백색 고체로서 제공하였다.
Figure 112009029222112-PCT00150
실시예 1-259
2-(2,4-디클로로-6-메톡시페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 퀴놀린-2-일아미드
Figure 112009029222112-PCT00151
N2 보호 하에 -78℃로 냉각시킨 THF (15 mL) 중 1,3-디클로로-5-메톡시벤젠 (1.0 g, 5.65 mmol)의 용액에 sec-BuLi (헥산 중의 1.4 M 용액, 4.18 mL, 5.82 mmol)를 적가하였다. 30분 후, 무수 DMF (0.65 ml, 8.48 mmol)를 상기 용액에 천천히 첨가한 다음 상기 혼합물을 1.5시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 물을 사용하여 상기 반응 혼합물을 켄칭시키고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 용리액으로서 헵탄/EtOAc (10:1)를 사용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 2,4-디클로로-6-메톡시벤즈알데히드를 무색 오일로서 제공하였다.
실시예 1-258과 유사하게 2,4-디클로로-6-메톡시벤즈알데히드를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009029222112-PCT00152
실시예 1-260
2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 퀴놀린-2-일아미드
Figure 112009029222112-PCT00153
N2 보호 하에 -78℃로 냉각시킨 THF (6 mL) 중 3,5-디클로로피리딘 (296 mg, 2.0 mmol)의 용액에 LDA (THF 중의 1.8 M 용액, 1.2 mL, 2.2 mmol)를 적가하였다. 30분 후, THF (1.0 mL) 중 포름산 메틸 에스테르 (240 mg, 4.0 mmol)의 용액을 상기 용액에 천천히 첨가하였다. 1.5시간 후, 상기 반응 혼합물을 0℃의 포화된 NaHCO3 수용액에 빠르게 부었다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 용리액으로서 헵탄/EtOAc (5:1)를 사용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 3,5-디클로로-피리딘-4-카르브알데히드를 백색 고체로서 제공하였다.
실시예 1-258과 유사하게 3,5-디클로로-피리딘-4-카르브알데히드를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009029222112-PCT00154
실시예 1-261
2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 [2-(4-클로로페닐)-2-옥소-에틸]-아미드
Figure 112009029222112-PCT00155
DMF (5 mL) 중 2-브로모-1-(4-클로로페닐)-아세토페논 (500 mg, 2.14 mmol) 및 나트륨 디포르밀 아미드 (244 mg, 2.57 mmol)의 혼합물을 주변 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트에 붓고, 물로 1회 및 염수로 5회 추출하고, 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 20-6％ 헵탄/에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 크로마토그래프하여 N,N-디포르밀-2-아미노-1-(4-클로로페닐)-아세토페논을 수득하였다.
19:1의 에탄올/농축된 HCl 20 mL 중 N,N-디포르밀-2-아미노-1-(4-클로로페닐)-아세토페논 (490 mg, 2.14 mmol)의 혼합물을 주변 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 1-아미노-2-(4-클로로페닐)-아세토페논 히드로클로라이드를 수득하였다.
THF (20 mL) 중 1-아미노-2-(4-클로로페닐)-아세토페논 히드로클로라이드 (320 mg, 1.55 mmol), 2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤즈이미다졸-5-카르보닐 클로라이드 히드로클로라이드 (562 mg, 1.55 mmol) (실시예 1-13으로부터) 및 트리에틸아민 (866 mL, 629 mg, 6.21 mmol)의 혼합물을 주변 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트에 붓고, 물 및 염수로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 50-90％ 헵탄/에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤즈이미다졸-5-카르복실산 [2-(4-클로로페닐)-2-옥소-에틸]-아미드를 제공하였다.
Figure 112009029222112-PCT00156
실시예 1-262
2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤즈이미다졸-5-카르복실산 [2-(4-클로로페닐)-1-메틸-2-옥소에틸]-아미드
Figure 112009029222112-PCT00157
디클로로메탄 (35 mL) 중 p-클로로프로피오페논 (2.0 g, 11.9 mmol)의 교반 용액을 48％ HBr 1 방울 및 브롬 1 방울로 처리하였다. 탈색되었을 때, 브롬 (608 μL, 1.90 g, 11.9 mmol)을 적가하였다. 상기 용액을 완전히 탈색된 지 15분 후까지 교반한 다음 상기 혼합물을 감압 하에 농축시켜 2-브로모-1-(4-클로로페닐)-프로판-1-온을 제공하였다.
DMF (10 mL) 중 2-브로모-1-(4-클로로페닐)-프로판-1-온 및 나트륨 디포르밀 아미드 (1.24 g, 13.0 mmol)의 혼합물을 주변 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 에틸 아세테이트에 붓고 물로 1회 및 염수로 5회 추출하였다. 상기 용액을 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 20-50％ 헵탄/에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제하여 N,N-디포르밀-2-아미노-1-(4-클로로페닐)-프로피오페논을 제공하였다.
19:1의 에탄올/농축된 HCl 40 mL 중 N,N-디포르밀-2-아미노-1-(4-클로로페 닐)-프로피오페논 (2.36 g, 9.85 mmol)의 혼합물을 주변 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 1-(4-클로로페닐)-2-아미노프로피오페논 히드로클로라이드를 수득하였다.
THF (25 mL) 중 1-(4-클로로페닐)-2-아미노프로피오페논 히드로클로라이드 (365 mg, 1.66 mmol), 2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤즈이미다졸-5-카르보닐 클로라이드 히드로클로라이드 (600 mg, 1.66 mmol) (실시예 1-13으로부터) 및 트리에틸아민 (924 μL, 671 mg, 6.63 mmol)의 혼합물을 주변 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 용액을 에틸 아세테이트에 붓고 물 및 염수로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 50-90％ 헵탄/에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤즈이미다졸-5-카르복실산 [2-(4-클로로페닐)-1-메틸-2-옥소에틸]-아미드를 제공하였다.
Figure 112009029222112-PCT00158
실시예 1-263
2-(2,6-디클로로페닐)-6,7-디플루오로-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 퀴놀린-2-일아미드
Figure 112009029222112-PCT00159
EtOH (20 ml) 중 4-아미노-2,3-디플루오로-5-니트로벤조산 메틸 에스테르 (500 mg, 2.2 mmol)의 교반 용액에 PtO2 (50 mg, 10％w)를 첨가하였다. 상기 현탁액을 밤새 H2 풍선으로 수소화시켰다. 촉매를 셀라이트를 통해 여과하고 EtOH로 세척하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 4,5-디아미노-2,3-디플루오로벤조산 메틸 에스테르를 연황색 고체로서 제공하였다.
DMSO (15 mL) 중 4,5-디아미노-2,3-디플루오로벤조산 메틸 에스테르 (404 mg, 2.0 mmol) 및 2,6-디클로로벤즈알데히드의 교반 용액에 Yb(OTf)3 (248 mg, 20％)을 첨가하고, 상기 용액을 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 물을 사용하여 상기 반응물을 켄칭시키고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 2-(2,6-디클로로페닐)-6,7-디플루오로-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 메틸 에스테르를 황색 고체로서 제공하였다.
MeOH (15 mL) 중 2-(2,6-디클로로페닐)-6,7-디플루오로-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 메틸 에스테르 (700 mg, 1.97 mmol)의 교반 용액에 1 N NaOH (10 mL)를 첨가하였다. 상기 용액을 주변 온도에서 밤새 교반한 다음 1 N HCl을 사용하여 pH 3으로 조심스럽게 산성화시켰다. 생성된 현탁액을 여과하고 물로 세척하였다. 담황색 고체를 감압 하에 건조시켜 2-(2,6-디클로로페닐)-6,7-디플루오로-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산을 제공하였다.
SOCl2 (10 mL) 중 2-(2,6-디클로로페닐)-6,7-디플루오로-3H-벤조이미다졸-5- 카르복실산 (570 mg, 1.67 mmol)의 교반 현탁액에 DMF 3 방울을 첨가하였다. 상기 현탁액을 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과하고, CH2Cl2로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 2-(2,6-디클로로페닐)-6,7-디플루오로-3H-벤조이미다졸-5-카르보닐 클로라이드를 제공하였다.
THF (10 mL) 중 2-(2,6-디클로로페닐)-6,7-디플루오로-3H-벤조이미다졸-5-카르보닐 클로라이드 (150 mg, 0.38 mmol) 및 퀴놀린-2-일아민 (55 mg, 0.38 mmol)의 교반 현탁액에 DIPEA (0.2 ml, 1.14 mmol)를 첨가하고, 상기 용액을 4일 동안 60℃에서 가열하였다. 물을 사용하여 상기 반응물을 켄칭시키고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 헵탄/EtOAc (4:1 → 100％ EtOAc)의 구배를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-(2,6-디클로로페닐)-6,7-디플루오로-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 퀴놀린-2-일아미드를 백색 고체로서 제공하였다.
Figure 112009029222112-PCT00160
적절한 산 클로라이드 및 DIPEA를 사용하여 2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤조이미다졸-5-일아민 (실시예 1-6으로부터)으로부터, 또는 옥손의 존재 하에 3,4-디아미노-N-(4-tert-부틸페닐)-벤즈아미드 (실시예 6-26으로부터) 및 2,6-디메틸벤즈알데히드로부터 하기 화합물을 제조하였다.
Figure 112009029222112-PCT00161
실시예 1-267
1-[2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤즈이미다졸-5-일]-3-(3,4-디메틸페닐)-우레아
Figure 112009029222112-PCT00162
THF (5 mL) 중 2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤즈이미다졸-5-일아민 (100 mg, 360 μmol)의 용액에 3,4-디메틸페닐이소시아네이트 (51 μL, 54 mg, 360 μmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 주변 온도에서 18시간 동안 교반한 다음 에틸 아세테이트에 붓고 물로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여 조 생성물을 생성하였고, 이를 50-90％ 헵탄/에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-[2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤즈이미다졸-5-일]-3-(3,4-디메틸페닐)-우레아를 제공하였다.
Figure 112009029222112-PCT00163
실시예 1-268
2-(2,4,6-트리클로로페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 퀴놀린-2-일아미드
Figure 112009029222112-PCT00164
THF (15 mL) 중 2,4,6-트리클로로벤조산 (451 mg, 2.0 mmol)의 교반 용액에 BH3 (THF 중의 1 M 용액, 3 mL)을 첨가하였다. 첨가 후, 상기 용액을 밤새 환류하였다. 물을 사용하여 상기 반응물을 켄칭시키고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 (2,4,6-트리클로로페닐)-메탄올을 백색 고체로서 제공하였다.
CH2Cl2 (10 mL) 중 (2,4,6-트리클로로페닐)-메탄올 (350 mg, 1.67 mmol)의 교반 용액에 데스-마틴(Dess-Martin) 시약 (742 mg, 1.75 mmol)을 첨가하였다. 첨가 후, 상기 용액을 주변 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 포화된 NaHCO3을 사용하여 상기 반응물을 켄칭시키고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 2,4,6-트리클로로벤즈알데히드를 백색 고체로서 제공하였다.
DMSO (10 mL) 중 2,4,6-트리클로로벤즈알데히드 (150 mg, 0.72 mmol) 및 3,4-디아미노-N-퀴놀린-2-일-벤즈아미드 (200 mg, 0.72 mmol)의 교반 용액에 FeCl3 (23 mg, 0.14 mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 주변 온도에서 2일 동안 교반하였 다. 물을 사용하여 상기 반응물을 켄칭시키고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 용리액으로서 헵탄/EtOAc (1/3)를 사용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 제공하였다.
Figure 112009029222112-PCT00165
실시예 2-1
2-(4-클로로-페닐)-3-(2-히드록시에틸)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3,4-디메틸-페닐)-아미드
Figure 112009029222112-PCT00166
DMF (20 mL) 중 3-플루오로-4-니트로벤조산 (2 g), 3,4-디메틸아닐린 (1.25 g), BOP (5.45 g) 및 DIEA (2.69 mL)의 용액을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 이어서, 1 N NaOH 수용액을 첨가하였다 (pH: 대략 12). 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 CH2Cl2/MeOH 혼합물로 세척하고, 고체를 여과하여 N-(3,4-디메틸-페닐)-3-플루오로-4-니트로벤즈아미드를 황색 고체로서 제공하였다:
Figure 112009029222112-PCT00167
DMF (1 mL) 중 N-(3,4-디메틸-페닐)-3-플루오로-4-니트로벤즈아미드 (65 mg), 2-히드록시-1-에틸아민 (2 M THF 용액, 0.225 mL)의 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 5분 동안 120℃에서 가열하였다. 이어서, 포화된 NaHCO3 수용액을 첨가하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 N-(3,4-디메틸-페닐)-3-(2-히드록시-에틸아미노)-4-니트로벤즈아미드를 황색 오일로서 제공하였다:
Figure 112009029222112-PCT00168
MeOH (20 mL) 중 N-(3,4-디메틸-페닐)-3-(2-히드록시에틸아미노)-4-니트로-벤즈아미드 (70 mg)의 용액에 10％ Pd/C (10 mg)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 H2 풍선 하에서 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 MeOH로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 4-아미노-N-(3,4-디메틸-페닐)-3-(2-히드록시-에틸아미노)-벤즈아미드를 회색 고체로서 제공하였다:
Figure 112009029222112-PCT00169
4-아미노-N-(3,4-디메틸-페닐)-3-(2-히드록시-에틸아미노)-벤즈아미드 (0.2 M DMSO 용액, 0.1 mL), 4-클로로벤즈알데히드 (0.2 M 톨루엔 용액, 0.1 mL) 및 FeCl3 (0.02 M THF 용액, 0.05 mL)의 혼합물을 주변 온도에서 밤새 공기에 개방시킨 채 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 MeOH로 희석한 다음 강 양이온 교환물질 (SCX)을 함유하는 고상 추출 (SPE) 카트리지 (카트리지 6 mL 당 매질 1 g, 유나이티드 케미칼 테크놀로지) 상에 전부 로딩하였다. 세척-폐기한 다음 (MeOH 5 mL) 용리-수집하고 (20:2:1의 에틸 아세테이트-MeOH-Et3N 5 mL), 휘발성 물질을 증발시킨 후 조 물질을 추가로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-(4-클로로페닐)-3-(2-히드록시-에틸)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3,4-디메틸페닐)-아미드를 제공하였다: MS (m/z) 420 (M+1).
적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 2-1의 방법을 사용함으로써 하기 화합물을 제조하였다:
Figure 112009029222112-PCT00170
하기 화합물은 실시예 2-1의 방법을 사용하여 유사하게 제조하였다.
주요 중간체 N-(3,4-디메틸-페닐)-3-메틸아미노-4-니트로-벤즈아미드는 2-히드록시-1-에틸아민 대신 메틸아민을 사용하여 제조할 수 있었다:
Figure 112009029222112-PCT00171
실시예 2-13
2-(2,6-디클로로페닐)-1-메틸-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3,4-디메틸페닐)-아미드
Figure 112009029222112-PCT00172
DMSO (4 mL) 중 3-아미노-4-메틸아미노벤조산 에틸 에스테르 (388 mg) 및 2,6-디클로로벤즈알데히드 (350 mg)의 용액에 Yb(OTf)3 (50 mg)을 첨가하고, 상기 용액을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. Yb(OTf)3을 더 첨가하고 24시간 동안 교반을 계속하였다. 상기 절차를 2번 더 반복하였다. 상기 반응 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/CH2Cl2 (0％ → 25％)의 구배를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-(2,6-디클로로페닐)-1-메틸-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 에틸 에스테르를 담갈색 고체 (mp = 164-166℃)로서 제공하였다; MS (m/z) 349 (M+1).
EtOH (8 mL) 중 2-(2,6-디클로로페닐)-1-메틸-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 (400 mg)의 현탁액에 1.0 N NaOH (2.0 mL)를 첨가하고, 상기 혼합물을 90분 동안 60℃에서 교반하였다. 에탄올을 감압 하에 제거하고 물 (10 mL)을 첨가하였다. 임의의 불용성 물질을 여과하고, 여과물에 2.0 N HCl (2.0 mL)을 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 2-(2,6-디클로로페닐)-1-메틸-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산을 백색 고체 (mp >250℃)로서 제공하였다; MS (m/z) 321 (M+1).
DMF (2 mL) 중 2-(2,6-디클로로페닐)-1-메틸-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (100 mg), EDCI (59 mg) 및 HOBt (42 mg)의 혼합물에 3,4-디메틸아닐린 (38 mg)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 물 (3x)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 용리액으로서 EtOAc/CH2Cl2 (1:5) 를 사용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-(2,6-디클로로페닐)-1-메틸-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3,4-디메틸페닐)-아미드를 유리 모양의 고체로서 제공하였다;
Figure 112009029222112-PCT00173
실시예 3-1
Figure 112009029222112-PCT00174
아세트산 10 mL 및 CH2Cl2 10 mL 중 4-아미노-벤조산 메틸 에스테르 (1 g)의 용액에 주변 온도에서 벤질트리메틸암모늄 디클로로요오데이트 (2.763 g)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 1.5시간 동안 55℃에서 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시켜 조 4-아미노-3-요오도-벤조산 메틸 에스테르를 제공하였다: MS (m/z) 278.0 (M+1).
아세트산 20 mL 중 상기 조 4-아미노-3-요오도-벤조산 메틸 에스테르의 용액에 아세트산 무수물 (1.25 mL)을 첨가하였다. 상기 반응물을 1시간 동안 60℃에서 가열하였다. 물을 사용하여 상기 반응 혼합물을 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 1:3의 EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 4-아세틸아미노-3-요오도-벤조산 메틸 에스테르를 수득하였다: MS (m/z) 320.0 (M+1).
TMG (1.5 mL) 및 디옥산 (1.5 mL) 중 4-아세틸아미노-3-요오도-벤조산 메틸 에스테르 (0.17 g)의 용액에 1,3-디클로로-2-에티닐-벤젠 (0.1 g), 10 mol％의 Pd(PPh3)2Cl2 및 10 mol％의 CuI를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 밤새 100℃로 가열하였다. 용매를 증발시키고 생성된 혼합물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 2:3의 EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 2-(2,6-디클로로-페닐)-1H-인돌-5-카르복실산 메틸 에스테르를 제공하였다: MS (m/z) 320.0 (M+1).
2 N LiOH 수용액 (1 mL) 및 THF (1 mL) 중 2-(2,6-디클로로-페닐)-1H-인돌-5-카르복실산 메틸 에스테르의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 Et2O로 세척하였다. 1 N HCl 수용액을 사용하여 수성 층을 산성화시키고 Et2O로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 2-(2,6-디클로로-페닐)-1H-인돌-5-카르복실산을 백색 고체로서 제공하였다: MS (m/z) 306.1 (M+1).
무수 DMF (0.5 mL) 중 2-(2,6-디클로로-페닐)-1H-인돌-5-카르복실산 (8.8 mg)의 용액에 BOP (17.4 mg), 디이소프로필에틸아민 (0.014 mL) 및 3,4-디메틸아닐린 (5.0 mg)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 밤새 85℃에서 교반한 다음 0℃의 1 N NaOH 수용액을 사용하여 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 반응 혼합물을 EtOAc/헥산으로 용리하면서 실리카 SPE에 의해 정제하여 2-(2,6-디클로로-페닐)-1H-인돌-5-카르복실산 (2-메틸-벤조티아졸-5-일)-아미드를 제공하였다: MS (m/z) 452.1 (M+1).
적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 3-1의 방법을 사용함으로써 하기 화합물을 제조하였다:
Figure 112009029222112-PCT00175
실시예 3-4
2-(2,6-디메틸페닐)-1H-인돌-6-카르복실산 (4-tert-부틸페닐)-아미드
Figure 112009029222112-PCT00176
아세트산 (20 mL) 중 메틸 3-아미노벤조에이트 (5.0 g, 33.1 mmol) 및 벤질트리메틸암모늄 요오도늄 디클로라이드 (11.51 g, 33.1 mmol)의 혼합물을 주변 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 농축시킨 다음 에틸 아세테이트에 붓고, 세척물이 염기성이 될 때까지 수성 NaOH로 추출하였다. 세척물을 에틸 아세테이트로 다시 추출하고, 합한 에틸 아세테이트 층을 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 0-40％ 헵탄/에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래프하여 메틸 3-아미노-4-요오도벤조에이트를 수득하였다.
피페리딘 (18 mL) 중 2-브로모-m-크실렌 (3.50 mL, 2.52 g, 13.6 mmol), 구리(I) 요오다이드 (52 mg, 270 μmol), 트리페닐포스핀 (179 mg, 680 μmol), 비스-(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (191 mg, 270 μmol) 및 트리메틸실릴아세틸렌 (2.5 mL, 1.74 g, 17.7 mmol)의 혼합물을 6시간 동안 환류 하에 가열하였다. 냉각시킨 혼합물을 헥산으로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 물로 5회 및 염수로 1회 추출한 다음 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. (2,6-디메틸페닐에티닐)-트리메틸실란을 함유하는 잔류 오일을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
THF (20 mL) 중 상기 단계로부터의 (2,6-디메틸페닐에티닐)-트리메틸실란의 빙냉 용액에 THF 중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (1 M 용액, 17 mL)를 적가하였다. 18시간 교반한 후, 상기 용액을 헥산으로 희석하고 물 및 염수로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류 오일을 헥산 중에 재용해시키고, 실리카 겔 플러그를 통해 여과한 다음 용리액으로서 헥산을 사용하여 크로마토그래프하여 2,6-디메틸페닐아세틸렌을 제공하였다.
DMF (10 mL) 중 메틸 3-아미노-4-요오도벤조에이트 (920 mg, 3.32 mmol), 2,6-디메틸페닐아세틸렌 (540 mg, 4.15 mmol), 비스-(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (47 mg, 67 μmol), 디에틸아민 (486 mg, 66 mmol) 및 구리(I) 요오다이드 (19 mg, 100 μmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 장치에서 10분 동안 120℃에서 가열하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트에 붓고 염수로 6회 추출하였다. 유기 상을 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여 잔류물을 생성하였 고, 이를 0-30％ 헵탄/에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 크로마토그래프하여 메틸 3-아미노-4-(2,6-디메틸페닐에티닐)-벤조에이트를 수득하였다.
디클로로메탄 (10 mL) 중 메틸 3-아미노-4-(2,6-디메틸페닐에티닐)-벤조에이트 (150 mg, 540 μmol), 트리플루오로아세트산 무수물 (82 μL, 124 mg, 590 μmol) 및 피리딘 (48 μL, 47 mg, 590 μmol)의 혼합물을 주변 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 무수물 41 μL 및 피리딘 24 μL를 더 첨가하고 추가 24시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 에틸 아세테이트에 붓고 물 및 염수로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 10-40％ 헵탄/에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 크로마토그래프하여 메틸 4-(2,6-디메틸페닐에티닐)-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸아미노)-벤조에이트를 수득하였다.
디옥산 (2 mL) 중 메틸 4-(2,6-디메틸페닐에티닐)-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸아미노)-벤조에이트 (103 mg, 270 μmol), 구리(I) 요오다이드 (2 mg, 10 μmol), 트리페닐포스핀 (6 mg, 23 μmol) 및 K3PO4 (117 mg, 550 μmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 장치에서 15분 동안 115℃에서 가열하였다. 상기 용액을 농축시킨 다음 0-40％ 헵탄/에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 크로마토그래프하여 메틸 2-(2,6-디메틸페닐)-1H-인돌-6-카르복실레이트를 수득하였다.
에탄올 (25 mL) 중 메틸 2-(2,6-디메틸페닐)-1H-인돌-6-카르복실레이트 (490 mg, 1.75 mmol) 및 1 N 수산화나트륨 (3.5 mL, 3.5 mmol)의 혼합물을 18시간 동안 80℃에서 가열하였다. 상기 용액을 에틸 아세테이트에 붓고 1 N HCl로 추출하였 다. 유기 상을 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여 2-(2,6-디메틸페닐)-1H-인돌-6-카르복실산을 수득하였다.
DMF (3 mL) 중 2-(2,6-디메틸페닐)-1H-인돌-6-카르복실산 (17 mg, 60 μmol), 4-tert-부틸아닐린 (10 μL, 9.4 mg, 63 μmol) 및 HATU (33 mg, 87 μmol)의 혼합물을 초기에는 주변 온도에서 교반한 다음 18시간 동안 60℃에서 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트에 붓고, 물로 1회 및 염수로 5회 추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류 물질을 20-60％ 헵탄/에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 크로마토그래프하여 2-(2,6-디메틸페닐)-1H-인돌-6-카르복실산 (4-tert-부틸페닐)-아미드를 제공하였다.
Figure 112009029222112-PCT00177
실시예 3-5
2-(2,6-디클로로페닐)-1H-인돌-6-카르복실산 (3,4-디메틸페닐)-아미드
Figure 112009029222112-PCT00178
무수 아세토니트릴 (20 mL) 중 토실 아지드 (2.70 g, 32 mmol) 및 K2CO3 (4.74 g, 34.3 mmol)의 혼합물에 아세토니트릴 (5 mL) 중 디메틸 2-(옥소프로필)-포스포네이트 (1.89 mL, 2.27 g, 13.7 mmol)의 용액을 적가한 다음, 상기 혼합물을 주변 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 메탄올 (15 mL) 중 2,6-디 클로로벤즈알데히드 (2.0 g, 11.4 mmol)의 용액을 적가하고, 생성된 혼합물을 주변 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 포화된 염화암모늄과 함께 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하여 불용성 물질을 제거한 다음 여과물을 분리하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 재추출하고, 합한 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 0-20％ 헥산/에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제하여 2,6-디클로로페닐아세틸렌을 수득하였다.
아세토니트릴 (10 mL) 중 메틸 3-아미노-4-요오도벤조에이트 (604 mg, 2.18 mmol) (실시예 3-4로부터), 2,6-디클로로페닐아세틸렌 (447 mg, 2.61 mmol), 팔라듐(II) 클로라이드 비스(아세토니트릴) (23 mg, 89 μmol), 디에틸아민 (449 μL, 318 mg, 4.35 mmol) 및 구리(I) 요오다이드 (21 mg, 110 μmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 장치에서 35분 동안 120℃에서 가열하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시킨 다음 0-30％ 헵탄/에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 크로마토그래프하여 메틸 3-아미노-4-(2,6-디클로로페닐에티닐)-벤조에이트를 제공하였다.
아세토니트릴 (5 mL) 중 메틸 3-아미노-4-(2,6-디클로로페닐에티닐)-벤조에이트 (450 mg, 1.41 mmol) 및 팔라듐(II) 클로라이드 비스(아세토니트릴) (90 mg, 347 μmol)의 혼합물을 2시간 동안 65℃에서 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 10-30％ 헵탄/에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 2-(2,6-디클로로페닐)-1H-인돌-6-카르복실레이트를 제공하였다.
에탄올 (25 mL) 중 메틸 2-(2,6-디클로로페닐)-1H-인돌-6-카르복실레이트 (160 mg, 500 μmol) 및 1 N NaOH (1.5 mL)의 혼합물을 18시간 동안 80℃에서 가열하였다. 상기 용액을 주변 온도로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 농축된 HCl을 사용하여 산성화시키고, 층을 분리하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 재추출하고, 합한 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여 2-(2,6-디클로로페닐)-1H-인돌-6-카르복실산을 수득하였다. MS (m/z) 304.0 (M-1).
DMF (10 mL) 중 2-(2,6-디클로로페닐)-1H-인돌-6-카르복실산 (150 mg, 490 μmol), 3,4-디메틸아닐린 (60 mg, 500 μmol), HATU (280 mg, 740 μmol) 및 트리에틸아민 (137 μL, 99 mg, 980 μmol)의 혼합물을 주변 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 에틸 아세테이트에 주입하고, 물로 1회 및 염수로 5회 추출한 다음 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여 오일을 생성하였고, 이를 10-50％ 헵탄/에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-(2,6-디클로로페닐)-1H-인돌-6-카르복실산 (3,4-디메틸페닐)-아미드를 제공하였다.
Figure 112009029222112-PCT00179
실시예 3-6
2-(2,6-디클로로페닐)-1H-인돌-6-카르복실산 퀴놀린-2-일아미드
Figure 112009029222112-PCT00180
빙냉 톨루엔 10 mL에 톨루엔 중의 2 M 트리메틸알루미늄 844 μL를 첨가한 다음 2-아미노퀴놀린 (233 mg, 1.62 mmol)을 한번에 첨가하고, 상기 혼합물을 25분 동안 교반하였다. 여기에 톨루엔 (7 mL) 중 메틸 2-(2,6-디클로로페닐)-1H-인돌-6-카르복실레이트 (470 mg, 1.47 mmol) (실시예 3-5로부터)의 용액을 적가하고 생성된 용액을 18시간 동안 100℃에서 가열하였다. 추가분의 트리메틸알루미늄을 첨가하고, 상기 혼합물을 추가 18시간 동안 가열한 후에 주변 온도로 냉각시키고, 1 N HCl을 사용하여 켄칭시키고, 8％ NaHCO3과 함께 교반하여 염기성화시켰다. 상기 혼합물을 여과하고 여과물을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 재추출하고, 합한 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 20-50％ 헵탄/에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 크로마토그래프하여 2-(2,6-디클로로페닐)-1H-인돌-6-카르복실산 퀴놀린-2-일아미드를 제공하였다.
Figure 112009029222112-PCT00181
실시예 3-7
2-(2,6-디메틸페닐)-1H-인돌-6-카르복실산 퀴놀린-2-일아미드
Figure 112009029222112-PCT00182
메틸 2-(2,6-디메틸페닐)-1H-인돌-6-카르복실레이트 및 2-아미노퀴놀린으로부터 실시예 3-6과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009029222112-PCT00183
실시예 3-8
2-(2,6-디클로로페닐)-1H-인돌-6-카르복실산 (6-트리플루오로메틸피리딘-3-일)-아미드
Figure 112009029222112-PCT00184
메틸렌 클로라이드 (40 mL) 중 4-브로모메틸-3-니트로벤조산 (2.6 g, 10 mmol), MeOH (320 mg, 10 mmol) 및 DMAP (122 mg, 1 mmol)의 용액에 DCC (2.06 g, 10 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 주변 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 용리액으로서 메틸렌 클로라이드를 사용하여 실리카 겔 플러그를 통해 생성된 오일을 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 4-브로모메틸-3-니트로벤조산 메틸 에스테르를 담황색 오일 로서 제공하였다.
DMF (35 mL) 중 4-브로모메틸-3-니트로벤조산 메틸 에스테르 (1.89 g, 6.9 mmol) 및 Ph3P (1.82 g, 6.9 mmol)의 용액을 1시간 동안 100℃에서 가열한 후 2,6-디클로로벤즈알데히드 (1.2 g, 6.9 mmol)를 첨가한 다음 K2CO3 (1.9 g, 13.75 mmol)을 첨가하였다. 생성된 진적색 혼합물을 18시간 동안 100℃에서 교반한 다음 주변 온도로 냉각시켰다. 여기에 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 물 (3x)로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 용리액으로서 메틸렌 클로라이드를 사용한 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-[(E)-2-(2,6-디클로로페닐)-비닐]-3-니트로벤조산 메틸 에스테르를 담황색 고체로서 제공하였다.
4-[(E)-2-(2,6-디클로로페닐)-비닐]-3-니트로벤조산 메틸 에스테르 (1.6 g, 4.5 mmol) 및 트리에틸포스파이트 (7.7 g, 6 당량)의 혼합물을 3시간 동안 162℃에서 가열하였다. 과잉의 트리에틸포스파이트를 감압 하에 제거하고, 잔류 오일을 용리액으로서 메틸렌 클로라이드를 사용한 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 2-(2,6-디클로로페닐)-1H-인돌-6-카르복실레이트를 백색 고체로서 제공하였다.
Figure 112009029222112-PCT00185
빙냉 톨루엔 4 mL에 톨루엔 중의 2 M 트리메틸알루미늄 0.28 mL를 첨가한 다음 6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일아민 (84 mg, 0.5 mmol)을 한번에 첨가하고, 상 기 황색 용액을 30분 동안 교반하였다. 여기에 톨루엔 (5 mL) 중 메틸 2-(2,6-디클로로페닐)-1H-인돌-6-카르복실레이트 (150 mg, 0.47 mmol)의 용액을 적가하고 생성된 용액을 18시간 동안 100℃에서 가열하였다. 추가분의 트리메틸알루미늄을 첨가하고, 상기 혼합물을 추가 18시간 동안 가열한 후에 주변 온도로 냉각시키고, 1 N HCl을 사용하여 켄칭시켰다. 물을 첨가하고 상기 혼합물을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 용리액으로서 메틸렌 클로라이드에 이어서 20％ EtOAc/메틸렌 클로라이드를 사용하여 크로마토그래프하여 2-(2,6-디클로로페닐)-1H-인돌-6-카르복실산 (6-트리플루오로메틸피리딘-3-일)-아미드를 자주색 유리체로서 제공하였다. MS (m/z) 449.9 (M+1); 체류 시간 = 1.63분 (방법 10).
실시예 3-9
2-(2,6-디클로로페닐)-1-에톡시-1H-인돌-6-카르복실산 (3,4-디메틸페닐)-아미드
Figure 112009029222112-PCT00186
에탄올 (5 mL) 중 2-(2,6-디클로로페닐)-1-에톡시-1H-인돌-6-카르복실산 메틸 에스테르 (176 mg, 550 μmol) (실시예 3-8에서 트리에틸포스파이트 고리화 반응으로부터 부산물로서 수득됨)의 용액에 1 N NaOH (1.1 mL, 1.1 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 2시간 동안 80℃에서 가열하였다. 상기 용액을 물에 주입하고 에테르로 2회 추출하였다. 농축된 HCl을 사용하여 수성 상을 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수로 추출하고, 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여 2-(2,6-디클로로페닐)-1-에톡시-1H-인돌-6-카르복실산을 제공하였다.
DMF (5 mL) 중 2-(2,6-디클로로페닐)-1-에톡시-1H-인돌-6-카르복실산 (230 mg, 660 μmol)의 용액에 HATU (375 mg, 990 μmol), 트리에틸아민 (137 μL, 99 mg, 980 μmol) 및 3,4-디메틸아닐린 (80 mg, 660 μmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 주변 온도에서 72시간 동안 교반한 후, 상기 용액을 에틸 아세테이트에 붓고 물로 1회 및 염수로 5회 추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류 물질을 10-60％ 구배의 헵탄/에틸 아세테이트로 크로마토그래프하여 2-(2,6-디클로로페닐)-1-에톡시-1H-인돌-6-카르복실산 (3,4-디메틸페닐)-아미드를 수득하였다.
Figure 112009029222112-PCT00187
실시예 3-10
2-(2,6-디메틸페닐)-1H-인돌-6-카르복실산 (3,4-디메틸페닐)-아미드
Figure 112009029222112-PCT00188
2-(2,6-디메틸페닐)-1H-인돌-6-카르복실산 및 3,4-디메틸아닐린으로부터 실시예 3-4와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009029222112-PCT00189
실시예 3-11
2-(2,6-디클로로페닐)-1H-인돌-6-카르복실산 티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일아미드
Figure 112009029222112-PCT00190
THF (10 mL) 중 2-(2,6-디클로로페닐)-1H-인돌-6-카르복실산 (362 mg, 1.18 mmol), 티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일아민 (179 mg, 1.18 mmol), EDCI (340 mg, 1.77 mmol) 및 HOBT (176 mg, 1.30 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 장치에서 3시간 동안 150℃에서 가열하였다. 불용성 물질을 여과제거하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 30-70％ 구배의 헵탄/에틸 아세테이트를 사용하여 크로마토그래프하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112009029222112-PCT00191
실시예 3-12
2-(2,6-디클로로페닐)-1H-인돌-6-카르복실산 (5-브로모티아졸로[5,4-b]피리 딘-2-일)-아미드
Figure 112009029222112-PCT00192
2-(2,6-디클로로페닐)-1H-인돌-6-카르복실산 및 5-브로모티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일아민 (WO 2007041365)으로부터 실시예 3-11과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009029222112-PCT00193
실시예 3-13
2-(2,6-디클로로-4-모르폴린-4-일-페닐)-1H-인돌-6-카르복실산 퀴놀린-2-일아미드
Figure 112009029222112-PCT00194
무수 THF (3 mL) 중 3,5-디클로로요오도벤젠 (272 mg, 1 mmol)의 용액에 모르폴린 (200 μL, 2 mmol), 촉매 (+/-) BINAP (6 mol％), 촉매 Pd2(dba)3 (3 mol％) 및 나트륨 tert-부톡시드 (192 mg, 2 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물에 5분 동안 N2를 살포한 다음 바이알을 씰링하고 18시간 동안 80℃에서 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 바로 0-50％ 구배의 에틸 아세테이트/헵탄으로 용리하는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-(3,5-디클로로페닐)-모르폴린을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009029222112-PCT00195
-78℃의 N2 하의 무수 THF (20 mL) 중 4-(3,5-디클로로페닐)-모르폴린 (1.60 g, 6.93 mmol)의 용액에 sec-BuLi (시클로헥산 중의 1.4 M, 5.44 mL)를 적가하였다. 상기 용액을 30분 동안 교반한 다음 DMF (2.68 mL, 34.7 mmol)를 천천히 첨가하였다. 출발 물질이 TLC에 의해 사라진 것으로 확인되면 반응물을 0℃로 가온한 다음 H2O (15 mL)를 첨가하여 켄칭시켰다. 상기 혼합물을 EtOAc (150 mL)로 추출하고, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 생성된 고체를 Et2O로 연화처리하여 2,6-디클로로-4-모르폴린-4-일-벤즈알데히드를 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009029222112-PCT00196
N2 하의 DMF (20 mL) 중 4-브로모메틸-3-니트로벤조산 메틸 에스테르 (1.01 g, 3.68 mmol) (실시예 3-8로부터) 및 트리페닐포스핀 (1.06 g, 4.05 mmol)의 혼합물을 95℃에서 가열하였다. 출발 에스테르가 TLC에 의해 사라진 것으로 확인되면 2,6-디클로로-4-모르폴린-4-일-벤즈알데히드 (1.15 g, 4.42 mmol)를 첨가한 다음 K2CO3 (1.02 g, 7.36 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 22.5시간 동안 95℃에서 가열한 다음 주변 온도로 냉각시켰다. 상기 혼합물을 EtOAc/DCM (700 mL)과 물 (200 mL) 사이에 분배하였다. 생성된 주황색 침전물을 여과하고, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/Et2O로 연화처리하여 추가의 주황색 고체를 수득하였다. 주황색 고체들을 합하여 4-[(E)-2-(2,6-디클로로-4-모르폴린-4-일-페닐)-비닐]-3-니트로벤조산 메틸 에스테르를 제공하였다.
Figure 112009029222112-PCT00197
트리에틸포스파이트 (10 mL) 중 4-[(E)-2-(2,6-디클로로-4-모르폴린-4-일-페닐)-비닐]-3-니트로벤조산 메틸 에스테르 (1.25 g, 2.86 mmol)의 현탁액을 1시간 동안 160℃에서 가열하였다. 상기 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 연화처리하여 2-(2,6-디클로로-4-모르폴린-4-일-페닐)-1H-인돌-6-카르복실산 메틸 에스테르를 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009029222112-PCT00198
N2 하의 0℃의 무수 톨루엔 (6 mL)으로 충전된 플라스크에 톨루엔 중의 2 M AlMe3 용액 (0.74 mL, 1.48 mmol)을 첨가하였다. 1 당량의 퀴놀린-2-일아민 (0.213 g, 1.48 mmol)을 첨가하고 상기 혼합물을 50분 동안 교반하였다. 상기 반응물을 15분에 걸쳐 주변 온도로 가온한 다음, 톨루엔 중 2-(2,6-디클로로-4-모르폴린-4- 일-페닐)-1H-인돌-6-카르복실산 메틸 에스테르 (0.500 g, 1.23 mmol)의 현탁액을 0℃에서 상기 혼합물에 천천히 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 상기 혼합물을 100℃에서 가열하였다. 20시간 후, 추가 분량의 AlMe3 / 퀴놀린-2-일아민 용액 (0.438 mmol)을 첨가하고 추가 3시간 동안 가열을 계속하였다. 상기 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (70 mL)와 1 N HCl (30 mL) 사이에 분배하고 1시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 감압 하에 건조시켜 2-(2,6-디클로로-4-모르폴린-4-일-페닐)-1H-인돌-6-카르복실산 퀴놀린-2-일아미드를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009029222112-PCT00199
실시예 3-14
3-{3,5-디메틸-4-[6-(퀴놀린-2-일카르바모일)-1H-인돌-2-일]-페닐}-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112009029222112-PCT00200
디클로로메탄 (5 mL) 중 4-브로모메틸-3-니트로벤조산 (2.00 g, 7.69 mmol), 벤질 알콜 (796 mL, 832 mg, 7.69 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (9.4 mg, 77 μmol)의 용액에 DCC (1.59 g, 7.71 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 주변 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하고 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 0-30％ 구배의 헵탄/에틸 아세테이트를 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제하여 벤질 4-브로모메틸-3-니트로벤조에이트를 오일로서 제공하였다.
DMF (10 mL) 중 벤질 4-브로모메틸-3-니트로벤조에이트 (2.06 g, 5.88 mmol) 및 트리페닐포스핀 (1.54 g, 5.87 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 100℃에서 가열하였다. 상기 용액에 메틸 (E)-3-(4-포르밀-3,5-디메틸페닐)-아크릴레이트 (1.28 g, 5.86 mmol) 및 탄산칼륨 (1.63 g, 11.8 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 18시간 동안 100℃에서 가열 및 교반하였다. 상기 반응물을 에틸 아세테이트에 붓고 물로 1회 및 염수로 5회 추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 0-40％ 구배의 헵탄/에틸 아세테이트를 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제하여 벤질 4-{(E)-2-[4-((E)-2-메톡시카르보닐비닐)-2,6-디메틸페닐]-비닐}-3-니트로벤조에이트를 제공하였다.
벤질 4-{(E)-2-[4-((E)-2-메톡시카르보닐비닐)-2,6-디메틸페닐]-비닐}-3-니트로벤조에이트 (1.87 g, 3.97 mmol) 및 트리메틸포스파이트 (5.0 mL, 5.26 g, 42 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 110℃에서 가열하였다. 이어서, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 10-50％ 구배의 헵탄/에틸 아세테이트를 사용하여 크로마토그래프하여 벤질 2-[4-((E)-2-메톡시카르보닐비닐)-2,6-디메틸페닐]-1H-인돌-6-카르복실레이트를 수득하였다.
에틸 아세테이트/에탄올 (1:1) 100 mL 중 벤질 2-[4-((E)-2-메톡시카르보닐비닐)-2,6-디메틸페닐]-1H-인돌-6-카르복실레이트 (950 mg, 2.16 mmol) 및 탄소 상 의 10％ 팔라듐 (95 mg)의 혼합물을 18시간 동안 수소 풍선 하에서 교반하였다. 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하여 촉매를 제거하고, 용매를 감압 하에 제거하여 2-[4-(2-메톡시카르보닐에틸)-2,6-디메틸페닐]-1H-인돌-6-카르복실산을 생성하였다. MS (m/z) 352.2 (M+1); 체류 시간 = 1.35분 (방법 10).
THF (10 mL) 중 2-[4-(2-메톡시카르보닐에틸)-2,6-디메틸페닐]-1H-인돌-6-카르복실산 (600 mg, 1.71 mmol), 2-아미노퀴놀린 (246 mg, 1.71 mmol), EDCI (491 mg, 2.56 mmol), HOBT (254 mg, 1.88 mmol) 및 1-메틸-3-프로필이미다졸리늄 요오다이드 (140 mg, 560 μmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 장치에서 3시간 동안 150℃에서 가열한 다음, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트에 붓고 물로 2회 및 염수로 1회 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 제거하고, 잔류 물질을 20-50％ 구배의 헵탄/에틸 아세테이트를 사용하여 크로마토그래프하여 3-{3,5-디메틸-4-[6-(퀴놀린-2-일카르바모일)-1H-인돌-2-일]-페닐}-프로피온산 메틸 에스테르를 수득하였다.
Figure 112009029222112-PCT00201
실시예 3-15
3-{3,5-디메틸-4-[6-(퀴놀린-2-일카르바모일)-1H-인돌-2-일]-페닐}-프로피온산
Figure 112009029222112-PCT00202
5:5:2의 THF/MeOH/H2O (10 mL) 중 3-{3,5-디메틸-4-[6-(퀴놀린-2-일카르바모일)-1H-인돌-2-일]-페닐}-프로피온산 메틸 에스테르 (100 mg, 210 μmol) 및 수산화리튬 일수화물 (26 mg, 620 μmol)의 혼합물을 주변 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 농축시켜 유기 용매를 제거한 다음 물로 희석하고, 1 당량의 1 N HCl을 사용하여 중화시켰다. 상기 혼합물을 30분 동안 격렬하게 교반한 다음 침전물을 여과하고, 물로 세척하였다. 고체를 물로 연화처리하고 다시 여과한 다음 감압 하에 50℃에서 건조시켜 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112009029222112-PCT00203
실시예 3-16
3-{4-[6-(4-tert-부틸페닐카르바모일)-1H-인돌-2-일]-3,5-디메틸페닐}-프로피온산
Figure 112009029222112-PCT00204
THF (10 mL) 중 2-[4-(2-메톡시카르보닐에틸)-2,6-디메틸페닐]-1H-인돌-6-카르복실산 (100 mg, 280 μmol), 4-tert-부틸아닐린 (45 μL, 290 μmol), EDCI (82 mg, 430 μmol) 및 HOBT (42 mg, 310 μmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 장치에서 3시간 동안 150℃에서 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 10-60％ 구배의 헵탄/에틸 아세테이트를 사용하여 크로마토그래프하여 3-{4-[6-(4-tert-부틸페닐카르바모일)-1H-인돌-2-일]-3,5-디메틸페닐}-프로피온산 메틸 에스테르를 제공하였다. MS (m/z) 484.3 (M+1); 체류 시간 = 1.50분 (방법 10).
THF (5 mL) 중 3-{4-[6-(4-tert-부틸페닐카르바모일)-1H-인돌-2-일]-3,5-디메틸페닐}-프로피온산 메틸 에스테르 및 1 N NaOH (500 μL)의 혼합물을 18시간 동안 50℃에서 가열하였다. 상기 혼합물을 냉각시키고 1 당량의 1 N HCl을 사용하여 중화시키고, 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 에틸 아세테이트 층을 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여 오일을 생성하였고, 이를 에테르에 녹이고 (2회) 용매를 감압 하에 제거하여 3-{4-[6-(4-tert-부틸페닐카르바모일)-1H-인돌-2-일]-3,5-디메틸페닐}-프로피온산을 제공하였다.
Figure 112009029222112-PCT00205
실시예 3-17
3-{3,5-디클로로-4-[6-(퀴놀린-2-일카르바모일)-1H-인돌-2-일]-페닐}-프로피온산 히드로클로라이드 염
Figure 112009029222112-PCT00206
DMF (15 mL) 중 4-브로모메틸-3-니트로벤조산 메틸 에스테르 (1.64 g, 6.0 mmol)의 용액에 트리페닐포스핀 (1.57 g, 6.0 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 30분 동안 100℃에서 가열하였다. 상기 용액에 DMF (5 mL) 중 3-(3,5-디클로로-4-포르밀페닐)-프로피온산 tert-부틸 에스테르 (1.50 g, 4.95 mmol) (실시예 6-25로부터)의 용액을 한번에 첨가한 다음 분쇄된 탄산칼륨 (1.37 g, 9.9 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 18시간 동안 100℃에서 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하고, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 0-50％ 에틸 아세테이트/헵탄의 구배로 용리하는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-{(E)-2-[4-(2-tert-부톡시카르보닐에틸)-2,6-디클로로페닐]-비닐}-3-니트로벤조산 메틸 에스테르를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009029222112-PCT00207
THF (60 mL) 중 4-{(E)-2-[4-(2-tert-부톡시카르보닐에틸)-2,6-디클로로페닐]-비닐}-3-니트로벤조산 메틸 에스테르 (1.29 g, 2.69 mmol)의 용액에 칼륨 트리메틸실란올레이트 (483 mg, 3.77 mmol)를 첨가하고, 상기 용액을 2시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집한 다음 18시간 동안 진공 하에 건조시켜 4-{(E)-2-[4-(2-tert-부톡시카르보닐에틸)-2,6-디클로로페닐]-비닐}-3-니트로벤조산 칼륨 염을 황색 플레이크로서 수득하였다.
Figure 112009029222112-PCT00208
DCM (6 mL) 중 4-{(E)-2-[4-(2-tert-부톡시카르보닐에틸)-2,6-디클로로페닐]-비닐}-3-니트로벤조산 칼륨 염 (280 mg, 0.56 mmol)에 디이소프로필에틸아민 (292 μL, 1.68 mmol) 및 HATU (320 mg, 0.84 mmol)를 첨가하고, 상기 용액을 30분 동안 교반하였다. 여기에 2-아미노퀴놀린 (96 mg, 0.66 mmol)을 첨가하고 상기 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하고, 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 0-50％ 에틸 아세테이트/헵탄의 구배로 용리하는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-(3,5-디클로로-4-{(E)-2-[2-니트로-4-(퀴놀린-2-일카르바모일)-페닐]-비닐}-페닐)-프로피온산 tert-부틸 에스테르를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009029222112-PCT00209
3-(3,5-디클로로-4-{(E)-2-[2-니트로-4-(퀴놀린-2-일카르바모일)-페닐]-비닐}-페닐)-프로피온산 tert-부틸 에스테르 (200 mg, 0.34 mmol)의 용액에 트리에틸포스파이트 (300 μL)를 첨가하고, 상기 혼합물을 3시간 동안 160℃에서 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 톨루엔에 녹이고, 2회 농축시켰다. 조 물질을 2-100％ 에틸 아세테이트/헵탄의 구배로 용리하는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-{3,5-디클로로-4-[6-(퀴놀린-2-일카르바모일)-1H-인돌-2-일]-페닐}-프로피온산 tert-부틸 에스테르를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009029222112-PCT00210
DCM (1 mL) 중 3-{3,5-디클로로-4-[6-(퀴놀린-2-일카르바모일)-1H-인돌-2-일]-페닐}-프로피온산 tert-부틸 에스테르 (139 mg, 0.25 mmol)의 용액에 HCl (1,4-디옥산 중의 4 M, 1 mL)을 첨가하고, 상기 용액을 2시간 동안 교반한 후에 HCl (1,4-디옥산 중의 4 M, 2 mL)을 더 첨가하였다. 상기 혼합물을 18시간 동안 교반한 다음 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류 고체를 에테르로 연화처리하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009029222112-PCT00211
실시예 3-18
2-(2,6-디클로로-4-히드록시페닐)-1H-인돌-6-카르복실산 퀴놀린-2-일아미드
Figure 112009029222112-PCT00212
0℃의 DMF (120 mL) 중 3,5-디클로로페놀 (10.0 g, 61.3 mmol)의 용액에 이미다졸 9.19 g (135 mmol)을 첨가하고, 상기 진황색 용액을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 여기에 TBDMS-Cl (10.18 g, 67.5 mmol)을 첨가하였더니 상기 용액이 1분 안에 담황색에서부터 투명해졌다. 상기 용액을 18시간에 걸쳐 0℃에서부터 주변 온도로 교반하였다. 상기 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음 물 (120 mL)을 첨가하고 10분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 용리액으로서 EtOAc/헵탄 (0 → 1:9)을 사용하여 실리카 겔 상에서 정제하여 4-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-2,6-디클로로벤즈알데히드를 투명한 액체로서 제공하였다.
Figure 112009029222112-PCT00213
-78℃의 THF (80 mL) 중 4-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-2,6-디클로로벤즈알데히드 (15.51 g, 55.9 mmol)의 용액에 sec-부틸리튬 (41.14 mL, 57.6 mmol)을 25분에 걸쳐 적가하고, 상기 혼합물을 -78℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 거의 황색의 현탁액에 DMF (6.47 mL, 83.9 mmol)를 첨가하고, 상기 황색 용액을 -78℃에서 5시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 MeOH (1 mL) 및 1 N HCl (60 mL)을 첨가하고 18시간에 걸쳐 주변 온도로 가온하였다. 갈색 용액이 pH 4가 되도록 하고, EtOAc로 추출하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 유기 층으로부터 침전된 고체를 여과하고, DCM으로 세정하여 2,6-디클로로-4-히드록시벤즈알데 히드를 백색 고체로서 제공하였다.
Figure 112009029222112-PCT00214
N2 하의 THF (25 mL) 중 2,6-디클로로-4-히드록시벤즈알데히드 (1.00 g, 5.24 mmol) 및 K2CO3 (1.45 g, 10.5 mmol)의 혼합물에 1-브로모메틸-4-메톡시벤젠 (1.10 mL, 7.85 mmol)을 적가하였다. 상기 반응물을 3시간 동안 65℃에서 가열하고 밤새 45℃에서 가열한 다음 3시간 동안 65℃에서 가열하였다. 상기 반응물을 주변 온도로 냉각시킨 다음 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 농축물을 EtOAc (150 mL)로 희석하고 물 (30 mL)로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로서 5-15％ EtOAc/헵탄의 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 2,6-디클로로-4-(4-메톡시벤질옥시)-벤즈알데히드를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009029222112-PCT00215
2,6-디클로로-4-(4-메톡시벤질옥시)-벤즈알데히드 및 4-브로모메틸-3-니트로벤조산 메틸 에스테르로부터 실시예 3-13과 유사하게 2-[2,6-디클로로-4-(4-메톡시벤질옥시)-페닐]-1H-인돌-6-카르복실산 퀴놀린-2-일아미드를 제조하였다.
Figure 112009029222112-PCT00216
DCM (7.5 mL) 및 MeOH (2.5 mL) 중 2-[2,6-디클로로-4-(4-메톡시벤질옥시)-페닐]-1H-인돌-6-카르복실산 퀴놀린-2-일아미드 (200 mg, 0.352 mmol)의 현탁액에 디옥산 중의 4 M HCl (7.5 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 2.5시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 감압 하에 농축시키고, 농축물을 EtOAc (150 mL)와 포화된 NaHCO3 (30 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DCM으로 연화처리하여 표제 화합물을 주황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009029222112-PCT00217
실시예 4-1
2-(2,6-디클로로-페닐)-벤조옥사졸-6-카르복실산 (2-o-톨릴-에틸)-아미드
Figure 112009029222112-PCT00218
MeOH (100 mL) 중 4-아미노-3-히드록시-벤조산 메틸 에스테르 (2.0 g)의 용액에 2,6-디클로로벤즈알데히드 (2.1 g)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 밤새 45℃에서 가열한 다음 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 THF (10 mL) 및 디클로로메탄 (90 mL) 중에 용해시켰다. 상기 용액에 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논 (2.72 g)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음 NaHCO3 수용액으로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하였다. 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 2:3의 EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 2-(2,6-디클로로페닐)-벤조옥사졸-6-카르복실산 메틸 에스테르를 제공하였다: MS (m/z) 321.9 (M+1).
EtOH (13 mL) 중 2-(2,6-디클로로페닐)-벤조옥사졸-6-카르복실산 메틸 에스테르 (1.6 g)의 용액에 4 N NaOH 수용액 (6.2 mL)을 첨가하였다. 상기 반응물을 0.5시간 동안 80℃에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 물로 희석하고, Et2O로 처리하였다. 1 N HCl 수용액을 사용하여 수성 층을 산성화시켰다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 2-(2,6-디클로로페닐)-벤조옥사졸-6-카르복실산을 백색 고체로서 제공하였다: MS (m/z) 308.0 (M+1).
무수 DMF (0.5 mL) 중 2-(2,6-디클로로-페닐)-벤조옥사졸-6-카르복실산 (8.9 mg)의 용액에 BOP (17.4 mg), 디이소프로필에틸아민 (0.014 mL) 및 2-o-톨릴-에틸아민 (5.5 mg)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 밤새 85℃에서 교반하고, 0℃의 1 N NaOH 수용액을 사용하여 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 조 반응 혼합물을 EtOAc/헥산으로 용리하 면서 실리카 SPE에 의해 정제하여 2-(2,6-디클로로페닐)-벤조옥사졸-6-카르복실산 (2-o-톨릴-에틸)-아미드를 제공하였다: MS (m/z) 425.1 (M+1).
적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 4-1의 방법을 사용함으로써 하기 화합물을 제조하였다:
Figure 112009029222112-PCT00219
Figure 112009029222112-PCT00220
Figure 112009029222112-PCT00221
하기 화합물은 실시예 4-1에 대해 기재된 것과 동일한 방식으로 제조하였다. 출발 물질은 4-아미노-3-히드록시-벤조산 대신에 3-아미노-4-히드록시-벤조산이었다.
Figure 112009029222112-PCT00222
실시예 4-23
2-(4-디메틸카르바모일메톡시-2,6-디메틸페닐)-벤조옥사졸-5-카르복실산 (3,4-디메틸페닐)-아미드
Figure 112009029222112-PCT00223
DMF (8 mL) 중 4-히드록시-3-니트로벤조산 (732 mg), EDCI (768 mg) 및 HOBt (540 mg)의 혼합물에 3,4-디메틸아닐린 (484 mg)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 물 (3x)로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 결정화가 일어날 때까지 용매를 농축시켰다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 고체를 여과하고, EtOAc로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 N-(3,4-디메틸-페닐)-4-히드록시-3-니트로벤즈아미드를 담황색 고체 (mp = 209-212℃)로서 제공하였다; MS (m/z) 285 (M-1).
에탄올 (50 mL) 중 N-(3,4-디메틸-페닐)-4-히드록시-3-니트로벤즈아미드 (700 mg)의 용액을 PtO2 상에서 3시간 동안 40 psi에서 수소화시켰다. 촉매를 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 증발시켜 3-아미노-N-(3,4-디메틸페닐)-4-히드록시-벤즈아미드를 회백색 고체 (mp = 220-223℃)로서 제공하였다; MS (m/z) 255 (M-1).
DMF (2 mL) 중 4-히드록시-2,6-디메틸벤즈알데히드 (100 mg) 및 2-클로로-N,N-디메틸아세트아미드 (89 mg)의 용액에 K2CO3 (185 mg)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 물 (3x)로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 용리액으로서 30％ EtOAc/CH2Cl2를 사용한 플래쉬 크로마 토그래피에 의해 정제하여 2-(4-포르밀-3,5-디메틸페녹시)-N,N-디메틸아세트아미드를 고체로서 제공하였다.
MeOH (5 mL) 중 3-아미노-N-(3,4-디메틸페닐)-4-히드록시-벤즈아미드 (70 mg) 및 2-(4-포르밀-3,5-디메틸페녹시)-N,N-디메틸아세트아미드 (64 mg)의 혼합물을 24시간 동안 45℃에서 교반하였다. MeOH를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2 (5 mL) 중에 용해시켰다. 상기 용액에 DDQ (68 mg)를 첨가하고 어두운 색의 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 용매의 대부분을 감압 하에 제거하고 EtOAc를 첨가하였다. 상기 용액을 NaHCO3 용액 및 물로 세척한 다음 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 용리액으로서 EtOAc/CH2Cl2 (1:2)를 사용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-(4-디메틸카르바모일메톡시-2,6-디메틸페닐)-벤조옥사졸-5-카르복실산 (3,4-디메틸페닐)-아미드를 갈색 고체 (mp = 207-209℃)로서 제공하였다;
Figure 112009029222112-PCT00224
실시예 5-1
{4-[5-(3,4-디메틸-페닐카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-3,5-디메틸-페닐아미노}-아세트산 메틸 에스테르
Figure 112009029222112-PCT00225
빙욕조에서 냉각시킨 CH2Cl2 200 mL 중 3,5-디메틸페닐아민 (7.26 g)의 용액에 트리플루오로아세트산 무수물 (12.5 mL)을 천천히 첨가하였다. 첨가 후, 상기 용액을 실온에서 15분 동안 교반한 다음 수조를 사용하여 실온을 유지하면서 Br2 (2.93 mL)를 천천히 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 3.5시간 동안 교반한 다음 10％ Na2S2O3을 사용하여 켄칭시켰다. 수성 층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 주황색 고체를 제공하였고, 이를 재결정화 (1:1의 헥산/에틸 에테르)에 의해 정제하여 N-(4-브로모-3,5-디메틸페닐)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드를 백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI) m/z 297 (M+H).
-78℃의 THF (10 mL) 중 N-(4-브로모-3,5-디메틸페닐)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (592 mg)의 용액에 MeLi/LiBr (Et2O 중의 1.5 M, 1.87 mL)을 천천히 첨가하였다. 5분 후, sec-BuLi (시클로헥산 중의 1.4 M, 2.0 mL)를 -78℃에서 상기 용액에 천천히 첨가하였다. 5분 후, DMF (0.31 mL)를 -78℃에서 상기 용액에 적가한 다음 상기 혼합물을 실온으로 가온하였다. 30분 후, 상기 반응 혼합물을 물과 CH2Cl2 사이에 분배하였다. 수성 층을 CH2Cl2로 추출하고, 합한 유기 층을 건조시키고 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 황색 고체를 제공하였고, 이를 용리액 으로서 헥산/에틸 아세테이트 (5:1)를 사용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 2,2,2-트리플루오로-N-(4-포르밀-3,5-디메틸-페닐)-아세트아미드를 연황색 고체로서 제공하였다. MS (ESI) m/z 246 (M+H).
MeOH (20 mL) 중 2,2,2-트리플루오로-N-(4-포르밀-3,5-디메틸페닐)-아세트아미드 (1.0 g)의 용액에 1 N NaOH (16.3 mL)를 첨가하였다. 실온에서 4시간 후, 상기 현탁액을 여과하고 물로 세척하였다. 고체를 감압 하에 건조시켜 4-아미노-2,6-디메틸벤즈알데히드를 연황색 고체로서 제공하였다. MS (ESI) m/z 150 (M+H).
DMF (20 mL) 중 4-아미노-2,6-디메틸벤즈알데히드 (600 mg) 및 브로모아세트산 메틸 에스테르 (0.4 mL)의 용액에 K2CO3 (1.4 g)을 첨가하고, 상기 현탁액을 80℃에서 가열하였다. 1시간 후에 브로모아세트산 메틸 에스테르 (0.4 mL)를 더 첨가하고, 상기 과정을 출발 물질이 소비될 때까지 (LC/MS에 의해 확인함) 계속하였다. 상기 반응 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 (2:1)를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 (4-포르밀-3,5-디메틸페닐아미노)-아세트산 메틸 에스테르를 황색 고체로서 제공하였다. MS (ESI) m/z 222 (M+H).
DMF (20 mL) 중 4-아미노-3-니트로벤조산 (1.82 g)의 용액에 HOBT (1.49 g) 및 EDCI (2.1 g)를 첨가하였다. 실온에서 10분 동안 교반한 후, 3,4-디메틸페닐아민 (1.2 g) 및 DIPEA (5.3 mL)를 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음 상기 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc로부터의 재결정화에 의해 정제하여 4-아미노-N-(3,4-디메틸페닐)-3-니트로벤즈아미드를 황색 고체로서 제공하였다. MS (ESI) m/z 286 (M+H).
EtOH (40 mL) 중 4-아미노-N-(3,4-디메틸페닐)-3-니트로-벤즈아미드 (2.0 g)의 용액을 PtO2 (200 mg, 10 중량％) 상에서 18시간 동안 1 atm에서 수소화시켰다. 촉매를 셀라이트를 통해 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여 3,4-디아미노-N-(3,4-디메틸페닐)-벤즈아미드를 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI) m/z 256 (M+H).
DMSO (15 mL) 중 (4-포르밀-3,5-디메틸페닐아미노)-아세트산 메틸 에스테르 (800 mg) 및 3,4-디아미노-N-(3,4-디메틸페닐)-벤즈아미드 (694 mg)의 용액에 Yb(OTf)3 (390 mg) 및 Cu(OTf)2 (228 mg)를 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음 상기 반응 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 (1:4)를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피 (아미노-컬럼)에 의해 정제하여 {4-[5-(3,4-디메틸페닐카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-3,5-디메틸페닐아미노}-아세트산 메틸 에스테르를 연황색 고체로서 제공하였다.
Figure 112009029222112-PCT00226
실시예 5-2
{4-[5-(3,4-디메틸페닐카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-3,5-디메틸페닐아미노}-아세트산
Figure 112009029222112-PCT00227
MeOH (5 mL) 중 {4-[5-(3,4-디메틸페닐카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-3,5-디메틸-페닐아미노}-아세트산 메틸 에스테르 (160 mg)의 교반 용액에 1 N NaOH (5 mL)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 Et2O로 세척하고, 1 N HCl을 사용하여 수성 층을 pH = 2-3으로 조심스럽게 산성화시켰다. 생성된 현탁액을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 {4-[5-(3,4-디메틸페닐카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-3,5-디메틸페닐아미노}-아세트산을 백색 고체로서 제공하였다.
Figure 112009029222112-PCT00228
실시예 5-3
2-[4-(2-히드록시에틸아미노)-2,6-디메틸페닐]-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3,4-디메틸-페닐)-아미드
Figure 112009029222112-PCT00229
빙욕조에서 0℃로 냉각시킨 THF (5 mL) 중 {4-[5-(3,4-디메틸페닐카르바모 일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-3,5-디메틸페닐아미노}-아세트산 메틸 에스테르 (80 mg)의 용액에 LiAlH4 (THF 중의 1 M, 0.26 mL)를 적가하였다. 상기 혼합물을 실온으로 가온하였다. 1시간 후, 물 2 방울을 사용하여 상기 반응물을 켄칭시키고 여과하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 (1:4)를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-[4-(2-히드록시에틸아미노)-2,6-디메틸페닐]-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3,4-디메틸-페닐)-아미드를 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009029222112-PCT00230
실시예 6-1
3-{4-[5-(3,4-디메틸페닐카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-3,5-디메틸페닐}-프로피온산 tert-부틸 에스테르
Figure 112009029222112-PCT00231
물 (1 mL) 중 NaNO2 (102 mg)의 용액을 4-아미노-2,6-디메틸벤즈알데히드 (실시예 5-1, 단계 3) (220 mg) 및 48％ HBF4 (0.5 mL)의 빙냉 혼합물에 첨가하였다. 0℃에서 30분 후, tert-부틸 아크릴레이트 (0.43 mL) 및 Pd(OAc)2 (10 mg)를 첨가한 다음 상기 혼합물을 30분 동안 80℃로 (또는 수조에서) 가열하였다. 상기 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고, CH2Cl2로 세척하고, 여과물을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 (7:1)를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-(4-포르밀-3,5-디메틸페닐)-아크릴산 tert-부틸 에스테르를 제공하였다.
CH2Cl2 (8 mL) 중 3-(4-포르밀-3,5-디메틸페닐)-아크릴산 tert-부틸 에스테르 (210 mg)의 용액을 10％ Pd/C (21 mg) 상에서 4시간 동안 1 atm에서 수소화시켰다. 촉매를 여과하고, 여과물을 농축시켜 3-(4-포르밀-3,5-디메틸페닐)-프로피온산 tert-부틸 에스테르를 황색 고체로서 제공하였다. MS (ESI) m/z 286 (M+H).
DMSO (10 mL) 중 3-(4-포르밀-3,5-디메틸페닐)-프로피온산 tert-부틸 에스테르 (200 mg) 및 3,4-디아미노-N-(3,4-디메틸페닐)-벤즈아미드 (실시예 5-1, 단계 6) (194 mg)의 용액에 Yb(OTf)3 (93 mg)을 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음 상기 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 (1:4)를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피 (아미노-컬럼)에 의해 정제하여 3-{4-[5-(3,4-디메틸페닐카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-3,5-디메틸페닐}-프로피온산 tert-부틸 에스테르를 적색 고체로서 제공하였다.
Figure 112009029222112-PCT00232
실시예 6-2
3-{4-[5-(3,4-디메틸페닐카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-3,5-디메틸페닐}-프로피온산
Figure 112009029222112-PCT00233
MeOH (5 mL) 중 3-{4-[5-(3,4-디메틸페닐카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-3,5-디메틸페닐}-프로피온산 tert-부틸 에스테르 (120 mg)의 교반 용액에 1 N NaOH 용액 (5 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, 1 N HCl을 사용하여 수성 층을 pH = 2-3으로 조심스럽게 산성화시켰다. 생성된 현탁액을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 3-{4-[5-(3,4-디메틸페닐카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-3,5-디메틸페닐}-프로피온산을 적색 고체로서 제공하였다.
Figure 112009029222112-PCT00234
실시예 6-3
3-{4-[6-(3,4-디메틸페닐카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-3,5-디메틸페닐}-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112009029222112-PCT00235
3,4-디아미노-N-(3,4-디메틸페닐)-벤즈아미드 및 3-(4-포르밀-3,5-디메틸페닐)-프로피온산 메틸 에스테르 (실시예 6-17로부터)로부터 실시예 6-1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009029222112-PCT00236
실시예 6-4
3-{4-[6-(5,6-디메틸피리딘-2-일카르바모일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-3,5-디메틸페닐}-프로피온산
Figure 112009029222112-PCT00237
DMF (20 mL)에 HATU (2.87 g, 7.55 mmol), 4-아미노-3-니트로벤조산 (916 mg, 5.03 mmol), 트리에틸아민 (1.05 mL, 762 mmol) 및 5-아미노-2,3-디메틸루티딘 (615 mg, 5.03 mmol) (문헌 [J. Het. Chem. 31, 1641 (1994)])을 첨가하였다. 상기 혼합물을 주변 온도에서 1시간 동안 교반한 다음 18시간 동안 80℃에서 교반하였다. 상기 용액을 에틸 아세테이트에 주입하고, 물로 1회 및 염수로 5회 추출한 다음 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 80-100％ 헵탄/에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-아미노-N-(5,6-디메틸피리딘-2-일)-3-니트로벤즈아미드를 제공하였다. MS (m/z) 287.0 (M+1).
에틸 아세테이트/에탄올 (1:1) 50 mL 중 4-아미노-N-(5,6-디메틸피리딘-2-일)-3-니트로벤즈아미드 (470 mg, 1.64 mmol) 및 탄소 상의 5％ 백금 (60 mg)의 혼 합물을 수소 풍선 하에서 교반하였다. 반응이 LC/MS에 의해 완료된 것으로 판단되었을 때, 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하여 촉매를 제거하고, 여과물을 감압 하에 제거하여 3,4-디아미노-N-(5,6-디메틸피리딘-2-일)-벤즈아미드를 수득하였다.
3,4-디아미노-N-(5,6-디메틸피리딘-2-일)-벤즈아미드 및 3-(4-포르밀-3,5-디메틸페닐)-프로피온산 메틸 에스테르 (실시예 6-17로부터)로부터 실시예 6-17의 최종 2 단계와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009029222112-PCT00238
실시예 6-5
{3,5-디클로로-4-[6-(3,4-디메틸페닐카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페녹시}-아세트산 메틸 에스테르
Figure 112009029222112-PCT00239
DMF (10 mL) 중 3,5-디클로로페놀 (1.63 g, 10 mmol) 및 이미다졸 (1.50 g, 22 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시킨 다음 TBDMSCl (1.66 g, 11 mmol)을 첨가하였다. 첨가 후, 상기 용액을 주변 온도로 가온하고 10분 동안 교반하였다. 상기 용액을 0℃로 재냉각시키고 물을 사용하여 켄칭시켰다. 수성 층을 Et2O로 추출하고, 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 용리액으로서 헵탄/EtOAc (15:1)를 사용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸-(3,5-디클로로페녹시)-디메틸실란을 담황색 고체로서 제공하였다.
N2 분위기 하의 -78℃의 THF (20 mL) 중 tert-부틸-(3,5-디클로로페녹시)-디메틸실란 (2.7 g, 9.8 mmol)의 용액에 sec-BuLi (시클로헥산 중의 1.4 M 용액, 7.2 mL, 10.1 mmol)를 적가하였다. 30분 후, 무수 DMF (1.2 mL, 15.2 mmol)를 상기 용액에 천천히 첨가하였다. 첨가 후, 상기 용액을 -78℃에서 1.5시간 동안 교반한 다음 1 N HCl 20 mL를 첨가하고, 상기 현탁액을 주변 온도로 가온하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 2,6-디클로로-4-히드록시벤즈알데히드를 담황색 고체로서 제공하였다.
DMF (20 ml) 중 2,6-디클로로-4-히드록시벤즈알데히드 (1.9 g, 10 mmol) 및 브로모아세트산 메틸 에스테르 (1.1 ml, 11 mmol)의 용액에 K2CO3 (2.8 g, 20 mmol)을 첨가하였다. 상기 현탁액을 주변 온도에서 밤새 교반한 다음 상기 반응 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 용리액으로서 헵탄/EtOAc (8:1)를 사용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 (3,5-디클로로-4-포르밀페녹시)-아세 트산 메틸 에스테르를 백색 고체로서 제공하였다.
DMSO (15 mL) 중 (3,5-디클로로-4-포르밀페녹시)-아세트산 메틸 에스테르 (524 mg, 2.0 mmol) 및 3,4-디아미노-N-(3,4-디메틸-페닐)-벤즈아미드 (510 mg, 2.0 mmol) (실시예 5-1, 단계 6)의 용액에 Yb(OTf)3 (248 mg, 0.4 mmol)을 첨가하고, 상기 용액을 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. HPLC (0-80％ MeCN/물)에 의해 정제하여 {3,5-디클로로-4-[6-(3,4-디메틸페닐카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페녹시}-아세트산 메틸 에스테르를 백색 고체로서 제공하였다.
Figure 112009029222112-PCT00240
실시예 6-6
{3,5-디클로로-4-[6-(3,4-디메틸-페닐카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페녹시}-아세트산
Figure 112009029222112-PCT00241
MeOH (3 mL) 중 {3,5-디클로로-4-[6-(3,4-디메틸페닐카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페녹시}-아세트산 메틸 에스테르 (85 mg, 0.17 mmol)의 용액에 1 N NaOH (3 mL)를 첨가하고, 상기 용액을 주변 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 1 N HCl을 사용하여 상기 용액을 pH 3-4로 조심스럽게 산성화시키고, 생성된 현탁액을 여과하고, 물로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112009029222112-PCT00242
실시예 6-7
{3-클로로-4-[6-(3,4-디메틸페닐카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페녹시}-아세트산 메틸 에스테르
Figure 112009029222112-PCT00243
실시예 6-5의 최종 단계로부터 부산물로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112009029222112-PCT00244
실시예 6-8
{3-클로로-4-[6-(3,4-디메틸페닐카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페녹시}-아세트산
Figure 112009029222112-PCT00245
MeOH (3 mL) 중 {3-클로로-4-[6-(3,4-디메틸페닐카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페녹시}-아세트산 메틸 에스테르 (100 mg, 0.21 mmol)의 용액에 1 N NaOH (3 mL)를 첨가하고, 상기 용액을 주변 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 1 N HCl을 사용하여 상기 용액을 pH 3-4로 조심스럽게 산성화시키고, 상기 현탁액을 여과하고, 물로 세척하고, 백색 고체를 진공 오븐에서 건조시켜 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112009029222112-PCT00246
실시예 6-9
{3,5-디메틸-4-[6-(퀴놀린-2-일카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페녹시}-아세트산 메틸 에스테르
Figure 112009029222112-PCT00247
DMF (15 mL) 중 4-브로모-3,5-디메틸페놀 (2.1 g, 10 mmol) 및 이미다졸 (1.50 g, 22 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시킨 다음 TBDMSCl (1.66 g, 11 mmol)을 첨가하였다. 첨가 후, 상기 용액을 주변 온도로 가온하고 10분 동안 교반하였다. 상기 용액을 0℃로 재냉각시키고 물을 사용하여 반응물을 켄칭시켰다. 수성 층을 Et2O로 추출하고, 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 헵탄/EtOAc (10:1)를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 (4-브로모-3,5-디메틸페녹시)-tert-부틸-디메틸실란을 담황색 고체로서 제공하였다.
N2 보호 하의 -78℃의 THF (30 mL) 중 (4-브로모-3,5-디메틸페녹시)-tert-부틸-디메틸실란 (3.1 g, 9.8 mmol)의 용액에 메틸리튬/LiBr (Et2O 중의 1.5 M 용액, 9.3 ml, 14 mmol)을 적가하였다. 5분 교반한 후, sec-BuLi (시클로헥산 중의 1.4 M 용액, 10 mL, 14 mmol)를 -78℃에서 상기 반응 용액에 천천히 첨가하였다. 5분 후, 무수 DMF (1.5 mL, 20 mmol)를 천천히 첨가한 다음 상기 용액을 25℃로 가온하였다. 30분 후, 물을 사용하여 상기 반응 혼합물을 켄칭시켰다. 수성 층을 CH2Cl2로 추출하고, 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 헵탄/EtOAc (6:1)를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-2,6-디메틸벤즈알데히드를 황색 오일로서 제공하였다.
THF (10 mL) 중 4-(tert-부틸디메틸-실라닐옥시)-2,6-디메틸벤즈알데히드 (2.4 g, 9 mmol)의 교반 용액에 TBAF (THF 중의 1.0 M 용액, 10 mL)를 첨가하였다. 주변 온도에서 1시간 후, 물을 사용하여 상기 반응 혼합물을 켄칭시키고 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 4-히드록시-2,6-디메틸벤즈알데히드를 황색 오일로서 제공하였다.
DMF (20 mL) 중 4-히드록시-2,6-디메틸벤즈알데히드 (1.3 g, 8.6 mmol) 및 브로모아세트산 메틸 에스테르 (0.98 ml, 10.3 mmol)의 용액에 K2CO3 (1.8 g, 12.9 mmol)을 첨가하였다. 상기 현탁액을 주변 온도에서 밤새 교반한 다음 상기 반응 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 용리액으로서 헵탄/EtOAc (5:1)를 사용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 (4-포르밀-3,5-디메틸페녹시)-아세트산 메틸 에스테르를 황색 고체로서 제공하였다.
DMSO (10 mL) 중 3,4-디아미노-N-퀴놀린-2-일-벤즈아미드 (770 mg, 2.77 mmol) 및 (4-포르밀-3,5-디메틸페녹시)-아세트산 메틸 에스테르 (615 mg, 2.77 mmol)의 용액에 Yb(OTf)3 (344 mg, 0.55 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 용리액으로서 헵탄/EtOAc (1:4)를 사용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 {3,5-디메틸-4-[6-(퀴놀린-2-일카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페녹시}-아세트산 메틸 에스테르를 백색 고체로서 제공하였다.
Figure 112009029222112-PCT00248
실시예 6-10
{3,5-디메틸-4-[6-(퀴놀린-2-일카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페녹시}-아세트산
Figure 112009029222112-PCT00249
MeOH (5 mL) 중 {3,5-디메틸-4-[6-(퀴놀린-2-일카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페녹시}-아세트산 메틸 에스테르 (200 mg, 0.41 mmol)의 용액에 NaOH (1 N, 5 ml)를 첨가하고, 상기 용액을 주변 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 1 N HCl을 사용하여 상기 용액을 pH 3-4로 조심스럽게 산성화시키고, 상기 현탁액을 여과하고, 물로 세척하고, 백색 고체를 진공 오븐에서 건조시켜 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112009029222112-PCT00250
실시예 6-11
2-[4-((R)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-2,6-디메틸페닐]-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3,4-디메틸페닐)-아미드
Figure 112009029222112-PCT00251
THF (10 mL) 중 4-히드록시-2,6-디메틸벤즈알데히드 (150 mg, 1.0 mmol) 및 ((R)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-메탄올 (132 mg, 1.0 mmol)의 용액에 PPh3-수지 (553 mg, 2.13 mmol/g) 및 DEAD (40％ 용액, 0.54 mL, 1.2 mmol)를 첨가하고, 상기 현탁액을 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 여과하고 물 과 EtOAc 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 용리액으로서 헵탄/EtOAc (2:1)를 사용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-((R)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-2,6-디메틸벤즈알데히드를 백색 고체로서 제공하였다.
DMSO (8 mL) 중 4-((R)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-2,6-디메틸벤즈알데히드 (145 mg, 0.55 mmol) 및 3,4-디아미노-N-(3,4-디메틸페닐)-벤즈아미드 (153 mg, 0.55 mmol)의 용액에 Yb(OTf)3 (68 mg, 0.11 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배하고 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 용리액으로서 헵탄/EtOAc (1:2)를 사용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-[4-((R)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-2,6-디메틸페닐]-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3,4-디메틸페닐)-아미드를 담황색 고체로서 제공하였다.
Figure 112009029222112-PCT00252
실시예 6-12
2-[4-((S)-2,3-디히드록시-프로폭시)-2,6-디메틸페닐]-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3,4-디메틸페닐)-아미드
Figure 112009029222112-PCT00253
MeOH (3 mL) 중 2-[4-((R)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-2,6-디메틸페닐]-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3,4-디메틸페닐)-아미드 (120 mg, 0.24 mmol)의 용액에 1 N HCl (3 mL)을 첨가하고, 상기 용액을 주변 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 1 N NaOH를 사용하여 상기 용액을 pH 10으로 염기성화시키고, 상기 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 제공하였다.
Figure 112009029222112-PCT00254
실시예 6-13
2-[4-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-2,6-디메틸페닐]-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3,4-디메틸페닐)-아미드
Figure 112009029222112-PCT00255
((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-메탄올을 사용하여 실시예 6-11과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009029222112-PCT00256
실시예 6-14
2-[4-((R)-2,3-디히드록시-프로폭시)-2,6-디메틸페닐]-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3,4-디메틸페닐)-아미드
Figure 112009029222112-PCT00257
실시예 6-12와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009029222112-PCT00258
실시예 6-15
2-[4-((R)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-2,6-디메틸페닐]-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 퀴놀린-2-일아미드
Figure 112009029222112-PCT00259
3,4-디아미노-N-퀴놀린-2-일-벤즈아미드를 사용하여 실시예 6-11과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009029222112-PCT00260
실시예 6-16
2-[4-((S)-2,3-디히드록시프로폭시)-2,6-디메틸페닐]-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 퀴놀린-2-일아미드
Figure 112009029222112-PCT00261
실시예 6-12와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009029222112-PCT00262
실시예 6-17
3-{3,5-디메틸-4-[6-(퀴놀린-2-일카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페닐}-프로피온산
Figure 112009029222112-PCT00263
CH2Cl2 (200 mL) 중 3,5-디메틸아닐린 (7.26 g, 60 mmol)의 용액을 수조에서 냉각시킨 다음 트리플루오로아세트산 무수물 (12.51 mL, 90 mmol)을 천천히 첨가하였다. 첨가 후, 상기 용액을 15분 동안 25℃에서 교반한 다음 주변 온도를 유지하면서 브롬 (2.93 mL, 57 mmol)을 수조의 상기 용액에 천천히 첨가하였다. 상기 용 액을 3시간 동안 25℃에서 교반한 다음 10％ Na2S2O3을 사용하여 켄칭시켰다. 수성 층을 CH2Cl2로 추출하고, 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 주황색 고체를 제공하였고, 이를 헥산/Et2O (1:1)로부터 재결정화시켜 N-(4-브로모-3,5-디메틸페닐)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드를 백색 고체로서 제공하였다.
THF (200 mL) 중 N-(4-브로모-3,5-디메틸페닐)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (14.0 g, 47.3 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 질소 분위기 하에서 메틸리튬/LiBr (Et2O 중의 1.5 M 용액, 44.1 mL, 66.2 mmol)을 상기 용액에 천천히 첨가하였다. 5분 교반한 후, sec-BuLi (시클로헥산 중의 1.4 M 용액, 47.3 mL, 66.2 mmol)를 -78℃의 온도를 유지하면서 상기 반응물에 천천히 첨가하였다. 5분 후, 무수 DMF (25.5 mL, 331 mmol)를 상기 용액에 천천히 첨가하였다. 첨가 후, 상기 용액을 25℃로 가온하고 30분 후에 물을 사용하여 상기 반응 혼합물을 켄칭시켰다. 수성 층을 CH2Cl2로 추출하고, 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 2,2,2-트리플루오로-N-(4-포르밀-3,5-디메틸페닐)-아세트아미드를 황색 고체로서 제공하였다.
MeOH (30 mL) 및 1 N NaOH (30 mL)에 녹인 상기 2,2,2-트리플루오로-N-(4-포르밀-3,5-디메틸페닐)-아세트아미드의 현탁액을 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 물 (200 mL)을 첨가하고, 생성된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 4-아 미노-2,6-디메틸벤즈알데히드를 제공하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 용리액으로서 헵탄/EtOAc (4:1)를 사용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 추가의 생성물을 제공하였다.
상기 4-아미노-2,6-디메틸벤즈알데히드 (1.0 g, 6.71 mmol)를 현탁액이 충분히 교반될 때까지 충분한 42％ HBF4에 녹인 다음 0℃로 냉각시켰다. 물 (5 mL) 중 NaNO2 (463 mg, 6.71 mmol)의 용액을 천천히 첨가하고 0℃에서 30분 후 MeOH (20 mL)를 첨가한 다음 Pd(OAc)2 (229 mg) 및 메틸 아크릴레이트 (1.16 g, 13.42 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 30분 동안 80℃에서 가열한 다음 상기 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고, CH2Cl2로 세척하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 10/1 → 5/1 구배의 헵탄/EtOAc를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-(4-포르밀-3,5-디메틸페닐)-아크릴산 메틸 에스테르를 연황색 고체로서 제공하였다.
CH2Cl2 (20 mL) 중 3-(4-포르밀-3,5-디메틸페닐)-아크릴산 메틸 에스테르 (900 mg, 4.1 mmol)의 용액에 10％ Pd/C (90 mg)를 첨가하고, 상기 혼합물을 밤새 1 atm에서 수소화시켰다. 촉매를 셀라이트를 통해 여과하고, CH2Cl2로 세척하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 헵탄/EtOAc (5:1)를 사용하는 플래쉬 크로마 토그래피에 의해 정제하여 3-(4-포르밀-3,5-디메틸페닐)-프로피온산 메틸 에스테르를 연황색 오일로서 제공하였다.
DMF (35 mL) 중 4-아미노-3-니트로벤조산 (3.64 g, 20 mmol)의 용액에 HOBT (4.05 g, 30 mmol) 및 EDCI (5.75 g, 30 mmol)를 첨가하였다. 첨가 후, 상기 용액을 10분 동안 25℃에서 교반한 다음 2-아미노퀴놀린 (2.88 g, 20 mmol)을 첨가한 후에 DIPEA (10.69 mL, 60 mmol)를 첨가하였다. 상기 용액을 3시간 동안 25℃에서 교반한 다음 EtOAc를 첨가하고 잠시 교반하였다. 물을 첨가하고, EtOAc 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 4-아미노-3-니트로-N-퀴놀린-2-일-벤즈아미드를 황색 고체로서 제공하였다.
EtOH (50 mL) 중 상기 4-아미노-3-니트로-N-퀴놀린-2-일-벤즈아미드 (5 g, 16.2 mmol)의 현탁액을 PtO2 (250 mg) 상에서 4시간 동안 1 atm에서 수소화시켰다 (현탁액은 반응이 완료된 경우에 투명해질 것임). 촉매를 셀라이트를 통해 여과하고 EtOH로 세척하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 3,4-디아미노-N-퀴놀린-2-일-벤즈아미드를 적색 고체로서 제공하였다.
DMF (10 mL) 및 물 (1 mL) 중 3,4-디아미노-N-퀴놀린-2-일-벤즈아미드 (1.0 g, 3.92 mmol) 및 3-(4-포르밀-3,5-디메틸-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르 (1.09 g, 3.92 mmol)의 혼합물에 옥손 (1.62 g, 2.63 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 주변 온도에서 20분 동안 교반하였다. 물을 사용하여 상기 혼합물을 켄칭시키고 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 헵탄/EtOAc (1:3)를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-{4-[6-(퀴놀린-2-일카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페닐}-프로피온산 메틸 에스테르를 담황색 고체로서 제공하였다.
Figure 112009029222112-PCT00264
상기 3-{4-[6-(퀴놀린-2-일카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페닐}-프로피온산 메틸 에스테르를 MeOH (5 mL)에 녹인 다음 1 N NaOH (5 mL)를 첨가하였다. 상기 용액을 주변 온도에서 3시간 동안 교반한 다음 1 N HCl을 사용하여 상기 용액을 pH 3-4로 조심스럽게 산성화시켰다. 상기 현탁액을 여과하고, 물로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 3-{4-[6-(퀴놀린-2-일카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페닐}-프로피온산을 제공하였다.
Figure 112009029222112-PCT00265
실시예 6-18
3-{3,5-디메틸-4-[6-(나프탈렌-2-일카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페닐}-프로피온산
Figure 112009029222112-PCT00266
2-아미노나프탈렌을 사용하여 실시예 6-17과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009029222112-PCT00267
실시예 6-19
3-{4-[6-(이소퀴놀린-1-일카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-3,5-디메틸페닐}-프로피온산
Figure 112009029222112-PCT00268
DMF (7 mL) 중 4-아미노-3-니트로벤조산 (546 mg), EDCI (576 mg) 및 HOBt (405 mg)의 용액에 이소퀴놀린-1-일아민 (432 mg)을 첨가하고, 상기 혼합물을 주변 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 주황색 침전물을 여과하여 4-아미노-N-이소퀴놀린-1-일-3-니트로벤즈아미드를 제공하였다.
MeOH (100 mL) 중 수득한 4-아미노-N-이소퀴놀린-1-일-3-니트로벤즈아미드 및 산화백금 (330 mg)의 현탁액을 40 psi에서 18시간 동안 수소화시켰다. 상기 용액으로부터 촉매를 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 증발시켜 3,4-디아미노-N-이소퀴놀린-1-일-벤즈아미드를 점성 오일로서 제공하였다. MS (ESI) m/z 279.1 (M+H).
DMF 5 mL/물 0.5 mL 중 3,4-디아미노-N-이소퀴놀린-1-일-벤즈아미드 (200 mg) 및 3-(4-포르밀-3,5-디메틸페닐)-프로피온산 메틸 에스테르 (189 mg) (실시예 6-17로부터)의 용액을 주변 온도에서 15분 동안 교반한 다음 옥손 (292 mg)을 첨가하고 1시간 동안 교반을 계속하였다. 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 용리액으로서 5％ MeOH/메틸렌 클로라이드를 사용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-{4-[6-(이소퀴놀린-1-일카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-3,5-디메틸페닐}-프로피온산 메틸 에스테르를 제공하였다. MS (ESI) m/z 479.1 (M+H), 체류 시간 = 1.33분, 방법 10.
MeOH (2 mL) 중 3-{4-[6-(이소퀴놀린-1-일카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-3,5-디메틸페닐}-프로피온산 메틸 에스테르 (85 mg)의 용액에 1.0 N NaOH 0.5 mL를 첨가하고, 상기 혼합물을 주변 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 상기 용액에 1.0 N HCl 0.5 mL를 첨가한 다음 용매를 감압 하에 제거하였다. 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 MeCN으로 연화처리하여 3-{4-[6-(이소퀴놀린-1-일카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-3,5-디메틸페닐}-프로피온산을 황갈색 고체로서 제공하였다. MS (ESI) m/z 465.1 (M+H), 체류 시간 = 1.01분, 방법 10.
실시예 6-20
{3,5-디클로로-4-[6-(퀴놀린-2-일카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페녹 시}-아세트산 메틸 에스테르
Figure 112009029222112-PCT00269
3,4-디아미노-N-퀴놀린-2-일-벤즈아미드 (실시예 6-17로부터) 및 (3,5-디클로로-4-포르밀페녹시)-아세트산 메틸 에스테르 (실시예 6-5로부터)로부터 실시예 6-17과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009029222112-PCT00270
실시예 6-21
{3,5-디클로로-4-[6-(퀴놀린-2-일카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페녹시}-아세트산
Figure 112009029222112-PCT00271
MeOH (3 mL) 중 {3,5-디클로로-4-[6-(퀴놀린-2-일카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페녹시}-아세트산 메틸 에스테르 (100 mg, 0.19 mmol)의 용액에 1 N NaOH (3 mL)를 첨가하고, 상기 용액을 주변 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 1 N HCl을 사용하여 상기 용액을 pH 3-4로 조심스럽게 산성화시키고, 상기 현탁액을 여과하고, 물로 세척하고, 담황색 고체를 진공 오븐에서 건조시켜 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112009029222112-PCT00272
실시예 6-22
2-(2,6-디클로로-4-디메틸카르바모일메톡시페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 퀴놀린-2-일아미드
Figure 112009029222112-PCT00273
DMF (10 mL) 중 2,6-디클로로-4-히드록시벤즈알데히드 (250 mg, 1.31 mmol) 및 2-클로로-N,N-디메틸아세트아미드 (238 mg, 1.97 mmol)의 용액에 CsCO3 (854 mg, 2.62 mmol)을 첨가하고, 상기 현탁액을 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 물질을 용리액으로서 헵탄/EtOAc (1:3)를 사용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-(3,5-디클로로-4-포르밀페녹시)-N,N-디메틸-아세트아미드를 황색 고체로서 제공하였다.
3,4-디아미노-N-퀴놀린-2-일-벤즈아미드 (실시예 6-17로부터) 및 2-(3,5-디클로로-4-포르밀페녹시)-N,N-디메틸-아세트아미드로부터 실시예 6-17과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009029222112-PCT00274
실시예 6-23
{3,5-디클로로-4-[6-(퀴놀린-2-일카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페녹시메틸}-포스폰산 디에틸 에스테르
Figure 112009029222112-PCT00275
THF (8 mL) 중 2,6-디클로로-4-히드록시-벤즈알데히드 (190 mg, 1.0 mmol) 및 히드록시메틸-포스폰산 디에틸 에스테르 (278 mg, 1.0 mmol)의 용액에 PPh3-수지 (553 mg, 2.13 mmol/g) 및 DEAD (40％ 용액, 0.54 ml, 1.2 mmol)를 첨가하였다. 상기 현탁액을 주변 온도에서 밤새 교반한 다음 상기 반응 혼합물을 여과하고, 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 헵탄/EtOAc (1:3)를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 (3,5-디클로로-4-포르밀페녹시메틸)-포스폰산 디에틸 에스테르를 무색 오일로서 제공하였다.
3,4-디아미노-N-퀴놀린-2-일-벤즈아미드 (실시예 6-17로부터) 및 (3,5-디클로로-4-포르밀페녹시메틸)-포스폰산 디에틸 에스테르로부터 실시예 6-17과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009029222112-PCT00276
실시예 6-24
{3,5-디클로로-4-[6-(퀴놀린-2-일카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페녹시메틸}-포스폰산
Figure 112009029222112-PCT00277
CH2Cl2 (5 mL) 중 {3,5-디클로로-4-[6-(퀴놀린-2-일카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페녹시메틸}-포스폰산 디에틸 에스테르 (50 mg, 0.083 mmol)의 용액에 TMSBr (0.11 ml, 0.83 mmol)을 첨가하고, 상기 용액을 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 제공하였다.
Figure 112009029222112-PCT00278
실시예 6-25
3-{3,5-디클로로-4-[6-(퀴놀린-2-일카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페닐}-프로피온산
Figure 112009029222112-PCT00279
DMF (50 mL) 중 3,5-디클로로-요오도벤젠 (5 g, 18 mmol), tert-부틸 아크릴레이트 (6.5 mL, 2.5 당량), 테트라부틸암모늄 클로라이드 수화물 (5.1 g, 1 당량), 칼륨 아세테이트 (5.4 g, 3 당량) 및 팔라듐(II) 아세테이트 (대략 200 mg, 30 mol％)의 혼합물을 주변 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 에틸 아세테이트 분획을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용리액으로서 10％ 에틸 아세테이트/n-헵탄을 사용하여 소량의 실리카 겔 플러그를 통해 여과하여 3-(3,5-디클로로페닐)-아크릴산 tert-부틸 에스테르를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009029222112-PCT00280
질소 분위기 하의 에탄올 (100 mL) 중 3-(3,5-디클로로페닐)-아크릴산 tert-부틸 에스테르 (4 g, 14 mmol)의 용액을 산화백금 (800 mg)으로 충전시켰다. 수소 풍선을 부착하고 상기 혼합물을 주변 온도에서 밤새 격렬하게 교반하였다. 과잉의 수소를 제거한 후, 상기 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하여 촉매를 제거하고, 생성된 용액을 증발시켜 3-(3,5-디클로로페닐)-프로피온산 tert-부틸 에스테르를 오일로서 수득하였다.
Figure 112009029222112-PCT00281
-78℃의 THF (50 mL) 중 3-(3,5-디클로로페닐)-프로피온산 tert-부틸 에스테르 (1 g, 3.6 mmol)의 용액에 s-부틸리튬 (시클로헥산 중의 1.4 M; 5.7 mL, 2.2 당량)을 적가하였다. 생성된 균질한 적색 용액을 질소 하에서 1시간 동안 -78℃에서 교반한 후에 DMF (560 mL, 2 당량)를 첨가하였다. 30분 후, 포화된 염화암모늄 용액을 사용하여 상기 반응물을 켄칭시켰다. 상기 혼합물을 주변 온도로 가온하고 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 합한 유기 분획을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 용리액으로서 20％ 에틸 아세테이트/n-헵탄을 사용한 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-(3,5-디클로로-4-포르밀페닐)-프로피온산 tert-부틸 에스테르를 제공하였다.
Figure 112009029222112-PCT00282
DMF (10 mL) / H2O (1 mL) 중 3-(3,5-디클로로-4-포르밀페닐)-프로피온산 tert-부틸 에스테르 (440 mg, 0.8 mmol), 3,4-디아미노-N-퀴놀린-2-일-벤즈아미드 (403 mg, 1 당량) 및 옥손 (600 mg, 0.67 당량)의 혼합물을 1시간 동안 공기에 개방시킨 채 격렬하게 교반하였다. 상기 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 에틸 아세테이트 분획을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-{3,5-디클로로-4-[6-(퀴놀린-2-일카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페닐}-프로피온산 tert-부틸 에스테르를 주황색 포말체로서 제공하였다.
Figure 112009029222112-PCT00283
디옥산 중의 4 M HCl (25 mL) 중 3-(3,5-디클로로-4-[6-(퀴놀린-2-일카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페닐)-프로피온산 tert-부틸 에스테르 (440 mg, 0.8 mmol)의 용액을 주변 온도에서 6시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 절반 부피로 증발시키고, 디에틸 에테르로 희석하여 3-(3,5-디클로로-4-[6-(퀴놀린-2-일카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페닐)-프로피온산을 HCl 염으로서 제공하였다.
Figure 112009029222112-PCT00284
실시예 6-26
3-{4-[6-(4-tert-부틸페닐카르바모일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-3,5-디메틸페닐}-프로피온산
Figure 112009029222112-PCT00285
DMF (10 mL)에 HATU (3.61 g, 9.50 mmol), 4-아미노-3-니트로벤조산 (1.15 g, 6.32 mmol), 트리에틸아민 (1.32 mL, 958 mg, 9.47 mmol) 및 4-tert-부틸아닐린 (1.0 mL, 945 mg, 6.33 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 주변 온도에서 18시간 동안 교반한 다음 에틸 아세테이트에 붓고, 물로 1회 및 염수로 5회 추출하였다. 유기 상을 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 30-70％ 헵탄/에틸 아세테이트의 구배를 사용한 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-아미노-N-(4-tert-부틸페닐)-3-니트로벤즈아미드를 수득하였고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. MS (ESI) m/z 314.1 (M+H); 체류 시간: 1.50분 (방법 10).
1:1의 에틸 아세테이트/에탄올 50 mL 중 상기 단계로부터의 4-아미노-N-(4-tert-부틸페닐)-3-니트로벤즈아미드 및 탄소 상의 5％ 백금 100 mg의 혼합물을 수 소 풍선 하에서 환원시켰다. 상기 반응물을 셀라이트를 통해 여과하여 촉매를 제거하고, 용매를 감압 하에 제거하여 3,4-디아미노-N-(4-tert-부틸페닐)-벤즈아미드를 수득하였다.
DMF 5 mL/물 0.5 mL의 용액 중 3,4-디아미노-N-(4-tert-부틸페닐)-벤즈아미드 (200 mg, 710 μmol), 3-(4-포르밀-3,5-디메틸페닐)-프로피온산 메틸 에스테르 (190 mg, 860 μmol) (실시예 6-17로부터) 및 옥손 (286 mg, 470 μmol)의 혼합물을 주변 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트에 붓고 물로 1회 및 염수로 5회 추출하였다. 유기 상을 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 50-90％ 헵탄/에틸 아세테이트의 구배를 사용한 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-{4-[6-(4-tert-부틸페닐카르바모일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-3,5-디메틸페닐}-프로피온산 메틸 에스테르를 수득하였다.
Figure 112009029222112-PCT00286
MeOH (1.6 mL) 중 3-{4-[6-(4-tert-부틸페닐카르바모일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-3,5-디메틸페닐}-프로피온산 메틸 에스테르 (310 mg, 640 mmol) 및 1 N 수산화나트륨 3.2 mL의 혼합물을 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 1 N 염산을 사용하여 상기 용액을 pH 4-5로 중화시키고, 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 3-{4-[6-(4-tert-부틸페닐카르바모일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-3,5-디메틸페닐}-프로피온산을 수득하였다.
Figure 112009029222112-PCT00287
실시예 6-27
(E)-3-{4-[6-(4-tert-부틸페닐카르바모일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-3,5-디메틸페닐}-아크릴산
Figure 112009029222112-PCT00288
DMF (25 mL) 및 물 (2.5 mL) 중 3,4-디아미노-N-(4-tert-부틸페닐)-벤즈아미드 (1.83 g, 6.46 mmol) 및 3-(4-포르밀-3,5-디메틸페닐)-프로피온산 메틸 에스테르 (1.55 g, 7.10 mmol) (실시예 6-17로부터)의 용액에 옥손 (2.66 g, 4.33 mmol)을 첨가한 다음 상기 혼합물을 주변 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트에 붓고, 물로 1회 및 염수로 5회 추출하고, 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 50-90％ 구배의 헵탄/에틸 아세테이트를 사용하여 크로마토그래프하여 메틸 (E)-3-{4-[6-(4-tert-부틸페닐카르바모일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-3,5-디메틸페닐}-아크릴레이트를 제공하였다.
메틸 (E)-3-{4-[6-(4-tert-부틸페닐카르바모일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-3,5-디메틸페닐}-아크릴레이트 (200 mg, 420 μmol), 1 N NaOH (520 μL) 및 메탄올 (260 μL)의 혼합물을 물/메탄올 (2:1) 3 mL로 희석하고 주변 온도에서 18시간 동 안 교반하였다. 이어서, 1 N HCl (520 μL)을 사용하여 상기 용액을 켄칭시키고, 여과하고, 침전물을 물로 세척하고, 건조시켜 (E)-3-{4-[6-(4-tert-부틸페닐카르바모일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-3,5-디메틸페닐}-아크릴산을 수득하였다.
Figure 112009029222112-PCT00289
실시예 6-28
{4-[6-(4-tert-부틸페닐카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-3,5-디메틸페녹시}-아세트산
Figure 112009029222112-PCT00290
주변 온도의 공기 하의 DMSO (30 mL) 중 (4-포르밀-3,5-디메틸페녹시)-아세트산 메틸 에스테르 (2.4 g) (실시예 6-9로부터) 및 3,4-디아미노벤조산 (2.0 g)의 용액에 FeCl3 (150 mg)을 첨가하고, 생성된 갈색 반응 혼합물을 상기 온도에서 밤새 교반하였다. 반응은 완료되었는지를 나타내는 LC/MS에 의해 모니터링하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 교반하는 물 400 mL에 주입하고 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고 물로 세척하였다. 조 생성물을 흡입 깔때기에서 4시간 동안 건조시켜 2-(4-메톡시카르보닐메톡시-2,6-디메틸페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산을 제공하였다. MS (ESI) m/z 355.04 (M+H); 체류 시간 = 0.79분 (방법 10).
DMF (6 mL) 중 2-(4-메톡시카르보닐메톡시-2,6-디메틸페닐)-3H-벤조이미다졸 -5-카르복실산 (0.3 g, 0.847 mmol)의 용액에 t-부틸아닐린 (0.1338 mL, 0.847 mmol), EDCI (0.1953 g, 1.02 mmol) 및 HOBt (0.1374 g, 1.02 mmol)를 첨가하였다. 상기 갈색 용액을 주변 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 추출한 다음 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 MeCN/메틸렌 클로라이드 (1:1)를 사용하는 실리카 겔 상에서 정제하여 {4-[6-(4-tert-부틸페닐카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-3,5-디메틸페녹시}-아세트산 메틸 에스테르를 제공하였다.
테트라히드로푸란 (5 mL) 중 {4-[6-(4-tert-부틸페닐카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-3,5-디메틸페녹시}-아세트산 메틸 에스테르 (0.1727 g, 0.356 mmol)의 용액에 LiOH (4 M 용액, 1 mL)를 첨가하고, 상기 혼합물을 주변 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 물에 녹이고, pH가 4가 되도록 한 다음 고체를 여과하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112009029222112-PCT00291
실시예 6-29
3-{4-[6-(4-tert-부틸페닐카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-3,5-디메틸페닐}-2,2-디메틸프로피온산
Figure 112009029222112-PCT00292
톨루엔 (50 mL) 중 3-(4-포르밀-3,5-디메틸페닐)-프로피온산 메틸 에스테르 (2.2 g, 10 mmol) 및 에탄-1,2-디올 (1.86 g, 30 mmol)의 교반 용액에 p-TsOH·H2O (38 mg, 0.2 mmol)를 첨가하고, 상기 용액을 딘-스타크(Dean-Stark) 장치를 사용하여 밤새 환류하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 용리액으로서 헵탄/EtOAc (5:1)를 사용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-(4-[1,3]디옥솔란-2-일-3,5-디메틸페닐)-프로피온산 메틸 에스테르를 무색 오일로서 제공하였다.
N2 보호 하의 -78℃로 냉각시킨 THF (30 mL) 중 3-(4-[1,3]디옥솔란-2-일-3,5-디메틸페닐)-프로피온산 메틸 에스테르 (2.0 g, 7.55 mmol)의 용액에 LDA (THF 중의 1.8 M 용액, 16.8 mL, 30.2 mmol)를 천천히 첨가하였다. 30분 후, MeI (4.29 g, 30.2 mmol)를 상기 용액에 천천히 첨가하였다. 상기 용액을 30분 동안 -78℃에서 교반한 다음 물을 사용하여 상기 반응 혼합물을 켄칭시켰다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 용리액으로서 헵탄/EtOAc (5:1)를 사용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-(4-[1,3]디옥솔란-2-일-3,5-디메틸페닐)-2,2-디메틸프로피온산 메틸 에스테르를 무색 오일로서 제공하였다.
아세톤 (20 mL) 및 물 (0.3 mL) 중 3-(4-[1,3]디옥솔란-2-일-3,5-디메틸페닐)-2,2-디메틸프로피온산 메틸 에스테르 (1.7 g, 5.8 mmol)의 교반 용액에 암베를 리스트(Amberlyst)-15 (233 mg)를 첨가하였다. 상기 현탁액을 주변 온도에서 밤새 교반한 다음 현탁액을 여과하고, 아세톤으로 세척하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 헵탄/EtOAc (5:1)를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-(4-포르밀-3,5-디메틸페닐)-2,2-디메틸프로피온산 메틸 에스테르를 담황색 오일로서 제공하였다.
3,4-디아미노-N-(4-tert-부틸페닐)-벤즈아미드 및 3-(4-포르밀-3,5-디메틸페닐)-2,2-디메틸프로피온산 메틸 에스테르로부터 실시예 6-26과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009029222112-PCT00293
실시예 6-30
3-{3,5-디메틸-4-[6-(퀴놀린-2-일카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페닐}-2,2-디메틸-프로피온산
Figure 112009029222112-PCT00294
3,4-디아미노-N-퀴놀린-2-일-벤즈아미드 (실시예 6-17로부터) 및 3-(4-포르밀-3,5-디메틸페닐)-2,2-디메틸프로피온산 메틸 에스테르로부터 실시예 6-26과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009029222112-PCT00295
실시예 6-31
3-{3,5-디메틸-4-[5-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페닐}-2,2-디메틸프로피온산
Figure 112009029222112-PCT00296
3,4-디아미노-N-(6-트리플루오로메틸피리딘-3-일)-벤즈아미드 (실시예 6-36으로부터) 및 3-(4-포르밀-3,5-디메틸페닐)-2,2-디메틸프로피온산 메틸 에스테르로부터 실시예 6-29와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009029222112-PCT00297
실시예 6-32
(2-{3,5-디메틸-4-[6-(퀴놀린-2-일카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페닐}-에틸)-포스폰산
Figure 112009029222112-PCT00298
4-아미노-2,6-디메틸벤즈알데히드 (149 mg, 1.0 mmol)를 현탁액이 충분히 교반될 때까지 충분한 42％ HBF4에 녹인 다음 0℃로 냉각시켰다. 여기에 물 (0.5 mL) 중 NaNO2 (69 mg, 1.0 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 0℃에서 30분 후, MeOH (3 mL)를 첨가한 다음 Pd(OAc)2 (7.5 mg) 및 비닐포스폰산 디에틸 에스테르 (197 mg, 1.2 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 30분 동안 80℃에서 가열한 다음 상기 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고, CH2Cl2로 세척하고, 여과물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 헵탄/EtOAc (4:1)에 이어서 100％ EtOAc를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 [(E)-2-(4-포르밀-3,5-디메틸페닐)-비닐]-포스폰산 디에틸 에스테르를 무색 오일로서 제공하였다.
DMF (8 mL) 및 물 (0.8 mL) 중 3,4-디아미노-N-퀴놀린-2-일-벤즈아미드 (186 mg, 0.67 mmol) 및 [(E)-3-(4-포르밀-3,5-디메틸페닐)-알릴]-포스폰산 디에틸 에스테르 (200 mg, 0.67 mmol)의 용액에 옥손 (277 mg, 0.45 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 주변 온도에서 30분 동안 교반하였다. 물 및 포화된 NaHCO3을 사용하여 상기 반응물을 켄칭시키고, 상기 현탁액을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 ((E)-2-{3,5-디메틸-4-[6-(퀴놀린-2-일카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페닐}-비닐)-포스폰산 디에틸 에스테르를 적색 고체로서 제공하였다.
EtOH (20 mL) 중 ((E)-2-{3,5-디메틸-4-[6-(퀴놀린-2-일카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페닐}-비닐)-포스폰산 디에틸 에스테르 (300 mg, 0.54 mmol)의 용 액을 Pd/C (225 mg) 상에서 3시간 동안 1 atm에서 수소화시켰다. 촉매를 셀라이트를 통해 여과하고 EtOH로 세척하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 (2-{3,5-디메틸-4-[6-(퀴놀린-2-일카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페닐}-에틸)-포스폰산 디에틸 에스테르를 적색 고체로서 제공하였다.
CH2Cl2 (10 mL) 중 (2-{3,5-디메틸-4-[6-(퀴놀린-2-일카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페닐}-에틸)-포스폰산 디에틸 에스테르 (270 mg, 0.49 mmol)의 용액에 TMSBr (0.64 ml, 4.9 mmol)을 첨가하고, 상기 용액을 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 HPLC에 의해 정제하여 (2-{3,5-디메틸-4-[6-(퀴놀린-2-일카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페닐}-에틸)-포스폰산을 백색 고체로서 제공하였다.
Figure 112009029222112-PCT00299
실시예 6-33
(3-{3,5-디메틸-4-[6-(퀴놀린-2-일카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페닐}-프로필)-포스폰산 디에틸 에스테르
Figure 112009029222112-PCT00300
4-아미노-2,6-디메틸벤즈알데히드 (3.0 g, 20.1 mmol)를 현탁액이 충분히 교반될 때까지 충분한 42％ HBF4에 녹인 다음 0℃로 냉각시켰다. 여기에 물 (10 mL) 중 NaNO2 (1.39 g, 20.1 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 0℃에서 30분 후, MeOH (50 mL)를 첨가한 다음 Pd(OAc)2 (677 mg) 및 디에틸 알릴포스포네이트 (5.38 g, 30.2 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 30분 동안 80℃로 가열한 다음 상기 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고, CH2Cl2로 세척하고, 여과물을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 헵탄/EtOAc (10:1 → 5:1)에 이어서 100％ EtOAc의 구배를 사용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 [(E)-3-(4-포르밀-3,5-디메틸페닐)-알릴]-포스폰산 디에틸 에스테르를 연황색 오일로서 제공하였다.
3,4-디아미노-N-퀴놀린-2-일-벤즈아미드 및 [(E)-3-(4-포르밀-3,5-디메틸페닐)-알릴]-포스폰산 디에틸 에스테르로부터 실시예 6-32 (단계 2 및 3)와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009029222112-PCT00301
실시예 6-34
(3-{3,5-디메틸-4-[6-(퀴놀린-2-일카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페닐}-프로필)-포스폰산
Figure 112009029222112-PCT00302
3,4-디아미노-N-퀴놀린-2-일-벤즈아미드 및 [(E)-3-(4-포르밀-3,5-디메틸페닐)-알릴]-포스폰산 디에틸 에스테르로부터 실시예 6-32와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009029222112-PCT00303
실시예 6-35
(3-{3,5-디메틸-4-[6-(퀴놀린-2-일카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페닐}-프로필)-포스폰산 모노에틸 에스테르
Figure 112009029222112-PCT00304
CH2Cl2 (5 mL) 중 (3-{3,5-디메틸-4-[6-(퀴놀린-2-일카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페닐}-프로필)-포스폰산 디에틸 에스테르 (40 mg, 0.07 mmol)의 용액에 TMSBr (0.045 mL, 0.35 mol)을 첨가하였다. 모노가수분해가 일어날 때까지 상기 용액을 주변 온도에서 교반하였다 (5시간). 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 제공하였다.
Figure 112009029222112-PCT00305
실시예 6-36
(3-{3,5-디메틸-4-[6-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페닐}-프로필)-포스폰산
Figure 112009029222112-PCT00306
DMF (25 mL) 중 6-트리플루오로메틸피리딘-3-일아민 (1.0 g, 6.17 mmol) 및 4-아미노-3-니트로벤조산 (1.12 g, 6.17 mmol)의 용액에 HATU (3.5 g, 9.23 mmol)를 첨가한 다음 NEt3 (1.77 ml, 9.23 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 물을 사용하여 상기 반응물을 켄칭시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 헵탄/EtOAc (1:1)에 이어서 100％ EtOAc를 사용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-아미노-3-니트로-N-(6-트리플루오로메틸피리딘-3-일)-벤즈아미드를 적색 고체로서 제공하였다.
THF (20 mL) 중 4-아미노-3-니트로-N-(6-트리플루오로메틸피리딘-3-일)-벤즈아미드 (500 mg, 1.53 mmol)의 현탁액을 Pt/C (50 mg) 상에서 3시간 동안 1 atm에서 수소화시켰다. 촉매를 셀라이트를 통해 여과하고 THF로 세척하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 3,4-디아미노-N-(6-트리플루오로메틸피리딘-3-일)-벤즈아미드를 황색 고체로서 제공하였다.
3,4-디아미노-N-(6-트리플루오로메틸피리딘-3-일)-벤즈아미드 및 [(E)-3-(4- 포르밀-3,5-디메틸페닐)-알릴]-포스폰산 디에틸 에스테르로부터 실시예 6-32와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009029222112-PCT00307
실시예 6-37
(3-{4-[6-(4-tert-부틸-페닐카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-3,5-디메틸-페닐}-프로필)-포스폰산
Figure 112009029222112-PCT00308
3,4-디아미노-N-(4-tert-부틸페닐)-벤즈아미드 (실시예 6-26으로부터) 및 [(E)-3-(4-포르밀-3,5-디메틸페닐)-알릴]-포스폰산 디에틸 에스테르로부터 실시예 6-32와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009029222112-PCT00309
실시예 6-38
3-{3,5-디클로로-4-[6-(6-트리플루오로메틸피리딘-3-일카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페닐}-프로피온산
Figure 112009029222112-PCT00310
3,4-디아미노-N-(6-트리플루오로메틸피리딘-3-일)-벤즈아미드 (실시예 6-36으로부터) 및 3-(3,5-디클로로-4-포르밀페닐)-프로피온산 tert-부틸 에스테르로부터 실시예 6-25와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009029222112-PCT00311
실시예 7-1
2-(2,6-디메틸페닐)-1,3-디옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-카르복실산 (3,4-디메틸페닐)-아미드
Figure 112009029222112-PCT00312
DMF (15 mL) 중 2,6-디메틸아닐린 (1.21 g)의 용액에 1,3-디옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르복실산 (1.92 g)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물에 붓고 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 감압 하에 건조시켰다. 고체를 HOAc (25 mL) 중에 현탁시키고, 상기 혼합물을 4시간 동안 110℃에서 가열하였다. 생성된 용액을 냉각시키고 용매를 감압 하에 제거하여 2-(2,6-디메틸페닐)-1,3-디옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-카르복실산을 회백색 고체 (mp = 210-213℃)로서 제공하였다; MS (m/z) 294 (M-1).
DMF (3 mL) 중 2-(2,6-디메틸페닐)-1,3-디옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-카르복실산 (130 mg), EDCI (85 mg) 및 HOBt (60 mg)의 혼합물에 3,4-디메틸아닐린 (53 mg)을 첨가하고 상기 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 물 (3x)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 용리액으로서 CH2Cl2를 사용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-(2,6-디메틸페닐)-1,3-디옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-카르복실산 (3,4-디메틸페닐)-아미드를 담황색 고체 (mp = 223-225℃)로서 제공하였다;
Figure 112009029222112-PCT00313
실시예 7-2
2-(2,6-디클로로페닐)-1,3-디옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-카르복실산 (3,4-디메틸페닐)-아미드
Figure 112009029222112-PCT00314
DMF (15 mL) 중 2,6-디클로로아닐린 (1.62 g)의 용액에 1,3-디옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르복실산 (1.92 g)을 첨가하고, 상기 혼합물을 96시간 동안 100℃에서 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물에 부었다. 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 감압 하에 건조시켰다. 고체를 HOAc (10 mL) 중에 현탁시키고, 상기 혼합물을 4시간 동안 110℃에서 가열하였다. 생성된 용액 을 냉각시키고, 용매를 감압 하에 제거하여 조 2-(2,6-디클로로페닐)-1,3-디옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-카르복실산을 황색 고체로서 제공하였다; MS (m/z) 334 (M-1).
DMF (8 mL) 중 2-(2,6-디클로로페닐)-1,3-디옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-카르복실산 (403 mg), EDCI (121 mg) 및 HOBt (135 mg)의 혼합물에 3,4-디메틸아닐린 (53 mg)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 물 (3x)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc로부터 결정화시켜 2-(2,6-디클로로페닐)-1,3-디옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-카르복실산 (3,4-디메틸페닐)-아미드를 담황색 고체 (mp = 238-240℃)로서 제공하였다;
Figure 112009029222112-PCT00315
실시예 8-1
(3,4-디메틸페닐)-{1-[2-(2,6-디메틸페닐)-3H-벤조이미다졸-5-일]-2,2,2-트리플루오로에틸}-아민
Figure 112009029222112-PCT00316
THF (10 mL) 중 2-(2,6-디메틸페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 메틸 에스테르 (930 mg) (실시예 1-255, 단계 1)의 용액에 에테르 중의 1 M LiAlH4 용액 16.6 mL를 적가하였다. 상기 혼합물을 주변 온도에서 18시간 동안 교반한 다음 대략 4 mL의 포화된 황산나트륨 용액을 적가하였다. 에틸 아세테이트를 상기 혼합물에 첨가하고, 임의의 불용성 물질로부터 용매를 옮겨 따랐다. 유기 용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하여 [2-(2,6-디메틸페닐)-3H-벤조이미다졸-5-일]-메탄올을 포말체로서 제공하였다.
THF (10 mL) 중 [2-(2,6-디메틸페닐)-3H-벤조이미다졸-5-일]-메탄올 (750 mg) 및 MnO2 (5 g)의 혼합물을 주변 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 증발시켜 2-(2,6-디메틸-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르브알데히드를 오일로서 제공하였다. MS (ESI) m/z 251 (M+H).
THF (5 mL) 중 오일로서의 2-(2,6-디메틸페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르브알데히드 (590 mg) 및 Boc2O (515 mg)의 용액에 DMAP (25 mg)를 첨가하고, 상기 혼합물을 주변 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 용리액으로서 10％ EtOAc/메틸렌 클로라이드를 사용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-(2,6-디메틸페닐)-6-포르밀-벤조이미다졸-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 오일로서 제공하였다.
2-(2,6-디메틸페닐)-6-포르밀-벤조이미다졸-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (565 mg)에 THF 중의 0.5 M 트리플루오로메틸트리메틸실란 용액 16 mL를 첨가하였다. 용액이 형성되었을 때 상기 혼합물을 -30℃로 냉각시킨 다음 TBAF 용액 (THF 중의 1.0 M 용액, 1.76 mL)을 적가하였다. 상기 혼합물을 45분 동안 -30℃에 서 교반한 다음 5℃로 가온하였다. 상기 혼합물을 EtOAc (2x)로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 생성된 포말체를 용리액으로서 10％ EtOAc/메틸렌 클로라이드를 사용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-(2,6-디메틸-페닐)-6-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸)-벤조이미다졸-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 밀랍성 고체로서 제공하였다. MS (ESI) m/z 421 (M+H).
상기 물질 이외에, de-Boc 유사체인 1-[2-(2,6-디메틸페닐)-3H-벤조이미다졸-5-일]-2,2,2-트리플루오로에탄올을 또한 단리하였다.
MS (ESI) m/z 321.1 (M+H), 체류 시간 = 3.80분, 방법 10.
메틸렌 클로라이드 (15 mL) 중 2-(2,6-디메틸페닐)-6-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸)-벤조이미다졸-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (475 mg)의 용액에 데스-마틴 시약 (527 mg)을 첨가하고, 상기 혼합물을 주변 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물 및 중탄산나트륨 용액으로 세척한 다음 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 2-(2,6-디메틸페닐)-6-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-벤조이미다졸-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 고무질 고체로서 제공하였다. 상기 물질을 다음 반응에서 바로 사용하였다.
톨루엔 (10 mL) 중 2-(2,6-디메틸페닐)-6-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-벤조이미다졸-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (617 mg) 및 3,4-디메틸아닐린 (118 mg)의 용액에 4 Å 분자체 및 pTos-OH (50 mg)를 첨가한 다음 상기 혼합물을 18시간 동안 120℃에서 교반하였다. 분자체를 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켜 1-[2-(2,6-디메틸페닐)-3H-벤조이미다졸-5-일]-2,2,2-트리플루오로-에타논을 오일로서 제공하였다.
메틸렌 클로라이드 (15 mL) 중 1-[2-(2,6-디메틸페닐)-3H-벤조이미다졸-5-일]-2,2,2-트리플루오로-에타논 (710 mg), 3,4-디메틸아닐린 (150 mg) 및 디이소프로필에틸아민 (150 mg)의 용액에 메틸렌 클로라이드 중의 1.0 M TiCl4 용액 1.1 mL를 적가하였다. 상기 혼합물을 주변 온도에서 10분 동안 교반한 다음 NaHCO3 용액으로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 용리액으로서 10％ EtOAc/메틸렌 클로라이드를 사용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 (3,4-디메틸-페닐)-[1-[2-(2,6-디메틸페닐)-3H-벤조이미다졸-5-일]-2,2,2-트리플루오로에트-(Z)-일리덴]-아민을 오일로서 제공하였다. 이를 다음 반응에서 바로 사용하였다.
MeOH (3 mL) 중 (3,4-디메틸-페닐)-[1-[2-(2,6-디메틸페닐)-3H-벤조이미다졸-5-일]-2,2,2-트리플루오로에트-(Z)-일리덴]-아민의 용액에 나트륨 보로히드라이드 (25 mg)를 첨가하고, 상기 혼합물을 주변 온도에서 1시간 동안 교반하였다. MeOH를 감압 하에 제거하고 잔류물에 EtOAc를 첨가하였다. 상기 혼합물을 NaHCO3 용액으로 세척하고, 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 용리액으로서 10％ EtOAc/메틸렌 클로라이드를 사용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 (3,4-디메틸페닐)-{1-[2-(2,6-디메틸페닐)-3H-벤조이미다졸-5-일]-2,2,2-트리플루오로에틸}-아민을 백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI) m/z 424.0 (M+H), 체류 시간 = 1.63분, 방법 10.
하기 표는 본 발명의 대표적인 화합물의 DGAT1 억제 활성을 보여준다.
Figure 112009029222112-PCT00317

Claims (32)

  1. 하기 구조식을 갖는 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 전구약물:
    A-L1-B-C-D
    상기 식 중,
    - A는 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알콕시, 치환되거나 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴 및 치환되거나 비치환된 헤테로시클릴로부터 선택되고, 여기서, A가 고리인 경우, A는 탄소 고리원을 통해 L1에 결합되고,
    - L1은
    * 화학식 -(CH2)n-(CR4R4')p-(CH2)m-N(R3)-의 아민기,
    * 화학식 -(CH2)n-(CR4R4')p-(CH2)m-N(R3)-C(S)-의 티오카르바모일기,
    * 화학식 -C(O)-N(R3)-(CH2)n-(CR4R4')p-(CH2)m-의 아미드기,
    * 화학식 -C(NH)-N(R3)-(CH2)n-(CR4R4')p-(CH2)m-의 아미딘기,
    * 화학식 -(CH2)n-(CR4R4')p-(CH2)m-C(O)-N(R3)-의 아미드기,
    * 화학식 -(CH2)n-(CR4R4')p-(CH2)m-S(O)2-N(R3)-의 술폰아미드기,
    * 화학식 -(CH2)n-(CR4R4')p-(CH2)m-(O)-C(O)-N(R3)-의 카르바메이트기 또는
    * 화학식 -(CH2)n-(CR4R4')p-(CH2)m-N(R3)-C(O)-N(R3A)-의 우레아기로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    여기서,
    - R3 및 R3A는 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고,
    - m, n 및 p는 서로 독립적으로 0 내지 2의 정수이고,
    - R4 및 R4'는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 저급 알콕시, 저급 알콕시카르보닐, 카르복시 또는 저급 알킬이거나, 또는 R4 및 R4'는 함께 합쳐서 하기 화학식:
    Figure 112009029222112-PCT00318
    (식 중,
    - X는 NR3', O, S 또는 CR3 "R4 "이고,
    - r 및 s는 서로 독립적으로, 0이거나 또는 1 내지 3의 정수이고,
    - R3'은 수소 또는 저급 알킬이고,
    - R3 "은 수소, 할로겐, 히드록실, 알콕시 또는 저급 알킬이고,
    - R4 "는 수소 또는 저급 알킬임)의 스피로 잔기를 형성하고,
    - B는 하기 군 중 하나로부터 선택된 치환되거나 비치환된 2가의 헤테로아릴 기이고:
    Figure 112009029222112-PCT00319
    (식 중,
    X1 및 X2'는 O, NH, NR9 또는 S로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, R9는 저급 알킬, 저급 알킬아미노, 저급 알콕시알킬 또는 저급 히드록시알킬로부터 선택되고,
    X1', X2, X3 및 X4는 N 또는 CH로부터 독립적으로 선택됨),
    - C는
    Figure 112009029222112-PCT00320
    (식 중,
    - R1은 수소, 시아노, 저급 알킬술포닐아미노, 알카노일아미노, 할로겐, 저급 알킬, 트리플루오로메틸, 저급 알콕시, 저급 알킬아미노, 저급 디알킬아미노 및 NO2로부터 선택되고,
    - R'1, R2 및 R'2는 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 아릴옥시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬아미노, 저급 디알킬아미노 및 NO2로부터 독립적으로 선택됨)이거나, 또는
    - C는 치환되거나 비치환된 바이시클릭 아릴기 또는 헤테로아릴기일 수 있고,
    - D는 수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 알카노일아미노, 카르복시, 카르바모일, -O-L2-E, -S-L2-E', -C(O)-O-L2-E, -L2-E" 및 -NR6-L2-E'로부터 선택되고,
    여기서,
    - L2는 -(CH2)n'-(CR5R5')p'-(CH2)m'-이고,
    - E는 알킬, 아실, 알콕시카르보닐, 포스폰산, 포스포네이트, 시클로알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 헤테로시클릴옥시카르보닐, 카르복시, 카르바모일, 술포닐, -SO2-OH, 술파모일, 술포닐카르바모일, 술포닐옥시, 술폰아미도, -C(O)-O-R-PRO, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로시클릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이되, n' + m' + p'가 0인 경우, E는 술포닐옥시 또는 술폰아미도가 아니고,
    - E'는 알킬, 아실, 알콕시카르보닐, 시클로알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 헤테로시클릴옥시카르보닐, 카르복시, 카르바모일, 술포닐카르바모일, 술포닐, -SO2-OH, 술파모일, 술폰아미도, 포스폰산, 포스포네이트, 술포닐옥시, -C(O)-O-R-PRO, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로시클릴, 또는 치환되 거나 비치환된 헤테로아릴이되, n' + m' + p'가 0인 경우, E'는 술파모일, 술폰아미도, 포스폰산, 포스포네이트 또는 술포닐옥시가 아니고,
    - E"는 알킬, 아실, 알콕시카르보닐, 포스폰산, 포스포네이트, 시클로알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 헤테로시클릴옥시카르보닐, 카르복시, 카르바모일, 술포닐, 술파모일, 술포닐옥시, 술폰아미도, -SO2-OH, 술포닐카르바모일, -C(O)-O-R-PRO, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로시클릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이고,
    - m', n' 및 p'는 서로 독립적으로 0 내지 4의 정수이고,
    - m' + n' + p'는 0 내지 12, 바람직하게는 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
    - R5 및 R5'는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 저급 알콕시 또는 저급 알킬이거나, 또는 R5 및 R5'는 함께 합쳐서 하기 화학식:
    Figure 112009029222112-PCT00321
    (식 중,
    - X'는 NRx, O, S 또는 CRx'Rx "이고,
    - r' 및 s'는 서로 독립적으로, 0이거나 또는 1 내지 3의 정수이고,
    - Rx는 수소 또는 저급 알킬이고,
    - Rx'는 수소, 할로겐, 히드록실, 알콕시 또는 저급 알킬이고,
    - Rx "는 수소 또는 저급 알킬임)의 스피로 잔기를 형성한다.
  2. 제1항에 있어서, A가 치환되거나 비치환된 6-원의 모노시클릭 아릴기, 치환되거나 비치환된 9-원 또는 10-원의 바이시클릭 아릴기, 치환되거나 비치환된 바이페닐, 치환되거나 비치환된 5-원 또는 6-원의 모노시클릭 헤테로시클릴기 또는 9-원 또는 10-원의 바이시클릭 헤테로시클릴기로부터 선택되는 화합물.
  3. 제1항에 있어서, A가 치환되거나 비치환된 페닐, 치환되거나 비치환된 나프틸 또는 치환되거나 비치환된 바이페닐로부터 선택되는 화합물.
  4. 제1항에 있어서, A가 치환되거나 비치환된 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 티아졸, 피리딘, 피리딘 N-옥시드, 피리다진, 피리미딘, 트리아진 또는 피라진 잔기로부터 선택된, 치환되거나 비치환된 모노시클릭 헤테로아릴인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, A가 치환되거나 비치환된 벤즈이미다졸, 벤조피롤, 벤족사졸, 벤조티아졸, 옥사졸로피리딘, 티아졸로피리딘, 이미다졸로피리딘, 인돌, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 벤조푸란, 벤조티오펜, 인다졸, 신놀린, 퀴나졸린, 쿠마린, 퀴녹살린 또는 프탈라진 잔기로부터 선택된, 치환되거나 비치환된 바이시클릭 헤테로시클릴인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, A가 치환되거나 비치환된 벤조티아졸인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, A가
    Figure 112009029222112-PCT00322
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    여기서, R7, R'7 및 R"7이 서로 독립적으로, 수소; 임의로 치환된 알킬; 히드록실, 보호된 히드록실; 할로; 옥소; 임의로 치환된 아미노; 임의로 치환된 알콕시; 시클로알킬; 카르복시; 헤테로시클로옥시; 알콕시카르보닐; 메르캅토; 니트로; 시아노; 술파모일; 알카노일옥시; 아로일옥시; 아릴티오; 임의로 치환된 아릴옥시; 알킬티오; 포르밀; 카르바모일; 임의로 치환된 아르알킬; 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 페닐로부터 선택되고,
    R8, R'8 및 R"8이 서로 독립적으로, 수소, 임의로 치환된 알킬, 트리플루오로 메틸, 트리플루오로메톡시, 시클로알킬, 할로, 히드록시, 임의로 치환된 알콕시, 아실, 알카노일옥시, 알카노일, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 아릴옥시, 임의로 치환된 아미노, 티올, 알킬티오, 아릴티오, 니트로, 시아노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 카르바모일, 알킬티오노, 술포닐, 술폰아미도, 임의로 치환된 헤테로시클릴 (예를 들어, 바람직하게는 5-원의 모노시클릭 헤테로아릴) 등으로부터 선택되고,
    R9, R10, R11 및 R12가 서로 독립적으로, 수소, 임의로 치환된 알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시클로알킬, 할로, 히드록시, 알콕시, 아실, 알카노일옥시, 알카노일, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 아릴옥시, 임의로 치환된 아미노, 티올, 알킬티오, 아릴티오, 니트로, 시아노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 카르바모일, 알킬티오노, 술포닐, 술폰아미도, 임의로 치환된 헤테로시클릴 (예를 들어, 바람직하게는 5-원의 모노시클릭 헤테로아릴) 등으로부터 선택되는 화합물.
  8. 제7항에 있어서, 치환기 R7, R'7 및 R"7 중 1개 또는 2개가 수소가 아니고, 치환기 R8, R'8 및 R"8 중 1개 또는 2개가 수소가 아닌 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, L1이 하기 배향을 갖는 화합물:
    Figure 112009029222112-PCT00323
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, L1 기가
    * 화학식 -(CH2)n-(CR4R4')p-(CH2)m-N(R3)-의 아민기,
    * 화학식 -(CH2)n-(CR4R4')p-(CH2)m-N(R3)-C(S)-의 티오카르바모일기,
    * 화학식 -C(O)-N(R3)-(CH2)n-(CR4R4')p-(CH2)m-의 아미드기,
    * 화학식 -C(NH)-N(R3)-(CH2)n-(CR4R4')p-(CH2)m-의 아미딘기,
    * 화학식 -(CH2)n-(CR4R4')p-(CH2)m-C(O)-N(R3)-의 아미드기,
    * 화학식 -(CH2)n-(CR4R4')p-(CH2)m-S(O)2-N(R3)-의 술폰아미드기,
    * 화학식 -(CH2)n-(CR4R4')p-(CH2)m-(O)-C(O)-N(R3)-의 카르바메이트기 또는
    * 화학식 -(CH2)n-(CR4R4')p-(CH2)m-N(R3)-C(O)-N(R3A)-의 우레아기이고,
    여기서,
    - R3 또는 R3A가 수소이고,
    - m, n 및 p가 서로 독립적으로 0 내지 2의 정수이고,
    - m + n + p가 0 내지 6, 바람직하게는 0, 1, 2 또는 3이고,
    - R4 및 R4'가 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 저급 알콕시, 저급 알콕시카르보닐, 카르복시 또는 저급 알킬인 화합물.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, L1 기가
    -C(O)-N(R3)-(CH2)n-(CR4R4')p-(CH2)m-의 아미드기이고,
    여기서,
    - R3이 수소이고,
    - m, n 및 p가 서로 독립적으로, 0이거나 또는 1 또는 2의 정수이고,
    - m + n + p가 0 내지 6, 바람직하게는 0, 1 또는 2이고,
    - R4 및 R4'가 서로 독립적으로 수소이고;
    상기 L1 기가 B←C(O)-N(R3)-(CH2)n-(CR4R4')p-(CH2)m→A 배향을 갖는 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 부분 B가
    - X1 및 X2'가 O, NH, NR9 (여기서, R9는 저급 알킬, 저급 알킬아미노, 저급 알콕시알킬 또는 저급 히드록시알킬로부터 선택됨) 또는 S로부터 독립적으로 선택되고,
    - X1', X2, X3 및 X4가 N 또는 CH로부터 독립적으로 선택된, 치환되거나 비치환된 9-원의 바이시클릭 헤테로아릴기인 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, B가
    Figure 112009029222112-PCT00324
    ,
    Figure 112009029222112-PCT00325
    및
    Figure 112009029222112-PCT00326
    의 배향을 갖는 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 부분 B가
    Figure 112009029222112-PCT00327
    로 이루어진 군으로부터 선택된, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴기인 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 부분 B가
    Figure 112009029222112-PCT00328
    로 이루어진 군으로부터 선택된, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴기인 화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 부분 B가 비치환된 헤테로아릴기인 화합물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 부분 C가
    Figure 112009029222112-PCT00329
    이고,
    여기서,
    - R1이 수소, 시아노, 저급 알킬술포닐아미노, 알카노일아미노, 할로겐, 저급 알킬, 트리플루오로메틸, 저급 알콕시, 저급 알킬아미노, 저급 디알킬아미노 및 NO2로부터 선택되고,
    - R'1, R2 및 R'2가 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 아릴옥시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬아미노, 저급 디알킬아미노 및 NO2로부터 독립적으로 선택되 거나, 또는
    - R'1 및 R'2가 함께 합쳐서 치환되거나 비치환된 6-원의 아릴을 형성하는 화합물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 부분 C가
    Figure 112009029222112-PCT00330
    이고,
    여기서,
    - R1이 할로겐, 시아노, 저급 알킬술포닐아미노, 알카노일아미노, 저급 알킬, 트리플루오로메틸, 저급 알콕시, 저급 알킬아미노, 저급 디알킬아미노 및 NO2로부터 선택되고,
    - R'1이 수소, 할로겐, 저급 알킬, 트리플루오로메틸, 저급 알콕시, 저급 알킬아미노, 저급 디알킬아미노 및 NO2로부터 선택되고,
    - R2 및 R'2가 수소인 화합물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 부분 C가
    Figure 112009029222112-PCT00331
    이고,
    여기서,
    - R1이 할로겐 및 저급 알킬로부터 선택되고,
    - R'1이 수소, 니트로, 할로겐 및 저급 알킬로부터 선택되고,
    - R2 및 R'2가 수소인 화합물.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 부분 D가 수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 알카노일아미노, 카르복시, -O-L2-E, -L2-E", -C(O)-O-L2-E 및 -NR6-L2-E'로부터 선택되고,
    여기서,
    - L2가 -(CH2)n'-(CR5R5')p'-(CH2)m'-이고,
    - E가 알킬, 아실, 알콕시카르보닐, 포스폰산, 포스포네이트, 시클로알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 헤테로시클릴옥시카르보닐, 카르복시, 카르바모일, 술포닐, -SO2-OH, -C(O)-O-R-PRO, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로시클릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이고,
    - E'가 알킬, 아실, 알콕시카르보닐, 시클로알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보 닐, 헤테로시클릴옥시카르보닐, 카르복시, 카르바모일, 술포닐, -SO2-OH, -C(O)-O-R-PRO, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로시클릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이고,
    - E"가 알킬, 아실, 알콕시카르보닐, 포스폰산, 포스포네이트, 시클로알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 헤테로시클릴옥시카르보닐, 카르복시, 술포닐옥시, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로시클릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이고,
    - m', n' 및 p'가 서로 독립적으로 0 내지 4의 정수이고,
    - m' + n' + p'가 0 내지 12, 바람직하게는 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
    - R5 및 R5'가 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 저급 알콕시 또는 저급 알킬이고,
    - R6이 수소 또는 저급 알킬인 화합물.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 부분 D가 수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 알카노일아미노, 카르복시, 카르바모일, -L2-(치환되거나 비치환된 저급 알킬), -L2-알콕시카르보닐, -L2-아실, -L2-(치환되거나 비치환된 헤테로아릴) 또는 -O-L2-E로부터 선택되고,
    여기서,
    - L2가 -(CH2)n'-(CR5R5')p'-(CH2)m'-이고,
    - E가 치환되거나 비치환된 저급 알킬, 아실, 치환되거나 비치환된 저급 알콕시카르보닐, 포스폰산, 포스포네이트, 시클로알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 헤테로시클릴옥시카르보닐, 카르복시, 카르바모일, 술포닐, 치환되거나 비치환된 헤테로시클릴 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이고,
    - m', n' 및 p'가 서로 독립적으로 0 내지 4의 정수이고,
    - m' + n' + p'가 0 내지 12, 바람직하게는 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
    - R5 및 R5'가 서로 독립적으로 수소인 화합물.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 2가의 잔기 -L2-가 하기 배향을 갖는 화합물:
    Figure 112009029222112-PCT00332
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 부분 D가 -O-L2-E인 화합물.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 부분 D가 -O-L2-E이고,
    여기서,
    - L2가 -(CH2)n'-(CR5R5')p'-(CH2)m'-이고,
    - m', n' 및 p'가 서로 독립적으로 0 내지 4의 정수이고,
    - m' + n' + p'가 0 내지 12, 바람직하게는 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
    - R5 및 R5'가 서로 독립적으로 수소인 화합물.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 부분 E가 포스폰산, -P(O2)-(치환되거나 비치환된 저급 알킬), -P(O2)-(치환되거나 비치환된 페닐), 카르복시, -S(O)2-OH, -S(O)2-(치환되거나 비치환된 저급 알킬), -S(O)2-(치환되거나 비치환된 페닐), -S(O)2-트리플루오로메틸, 치환되거나 비치환된 저급 알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로시클릴로일, 치환되거나 비치환된 알카노일, 치환되거나 비치환된 알콕시카르보닐, 치환되거나 비치환된 페닐옥시카르보닐, -C(O)-NH-(치환되거나 비치환된 저급 알킬), -C(O)-N(치환되거나 비치환된 저급 알킬)2, -C(O)-NH2, 치환되거나 비치환된 5-원의 모노시클릭 헤테로시클릴인 화합물.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 부분 D가 수소, 저급 알카노일아미노 또는 카르복시인 화합물.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, L1 기가
    * 화학식 -(CH2)n-(CR4R4')p-(CH2)m-N(R3)-의 아민기,
    * 화학식 -(CH2)n-(CR4R4')p-(CH2)m-N(R3)-C(S)-의 티오카르바모일기,
    * 화학식 -C(O)-N(R3)-(CH2)n-(CR4R4')p-(CH2)m-의 아미드기,
    * 화학식 -(CH2)n-(CR4R4')p-(CH2)m-C(O)-N(R3)-의 아미드기,
    * 화학식 -C(NH)-N(R3)-(CH2)n-(CR4R4')p-(CH2)m-의 아미딘기,
    * 화학식 -(CH2)n-(CR4R4')p-(CH2)m-S(O)2-N(R3)-의 술폰아미드기,
    * 화학식 -(CH2)n-(CR4R4')p-(CH2)m-(O)-C(O)-N(R3)-의 카르바메이트기 또는
    * 화학식 -(CH2)n-(CR4R4')p-(CH2)m-N(R3)-C(O)-N(R3A)-의 우레아기이고,
    여기서,
    - R3 또는 R3A가 수소이고,
    - m, n 및 p가 서로 독립적으로 0 내지 2의 정수이고,
    - R4 및 R4'가 서로 독립적으로 수소인 화합물.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서,
    - L2가 -(CH2)n'-(CR5R5')p'-(CH2)m'-이고,
    - m', n' 및 p'가 서로 독립적으로 0 내지 4의 정수이고,
    - m' + n' + p'가 0 내지 12, 바람직하게는 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
    - R5 및 R5'가 서로 독립적으로 수소인 화합물.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서,
    m' + n' + p'가 0, 1 또는 2이고/거나
    m + n + p가 0, 1, 2 또는 3인 화합물.
  30. [2-(2-클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-일]-카르밤산 에틸 에스테르;
    [2-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-일]-카르밤산 에틸 에스테르;
    [2-(2,6-디메틸-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-일]-카르밤산 에틸 에스테르;
    [2-(2,4-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-일]-카르밤산 에틸 에스테르;
    [2-(2,3-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-일]-카르밤산 에틸 에스테르;
    N-[2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-일]-부티르아미드;
    N-[2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-일]-3-메틸-부티르아미드;
    N-[2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-일]-2-에톡시-아세트아미드;
    N-[2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-일]-2-페닐-아세트아미드;
    N-[2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-일]-3-메틸-벤즈아미드;
    N-[2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-일]-2,4,6-트리메틸-벤젠술폰아미드;
    2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 프로필아미드;
    2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 부틸아미드;
    2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 벤질아미드;
    2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (2-메톡시-에틸)-아미드;
    2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 이소프로필아미드;
    2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 시클로헥실아미드;
    2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 이소부틸-메틸-아미드;
    2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 디에틸아미드;
    2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 벤질-메틸-아미드;
    2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 ((R)-1-페닐-에틸)-아미드;
    2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 ((S)-1-페닐-에틸)-아미드;
    2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-아미드;
    2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (R)-인단-1-일아미드;
    2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (바이페닐-3-일메틸)-아미드;
    2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (바이페닐-4-일메틸)- 아미드;
    2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 2-메틸-벤질아미드;
    2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 페네틸-아미드;
    2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (2-o-톨릴-에틸)-아미드;
    2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 페닐아미드;
    2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 o-톨릴아미드;
    2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3-클로로-페닐)-아미드;
    2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (4-클로로-페닐)-아미드;
    2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (4-디메틸카르바모일-페닐)-아미드;
    2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3-메톡시-페닐)-아미드;
    2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (4-메톡시-페닐)-아미드;
    2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3-이소프로폭시-페닐)-아미드;
    2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3-에톡시-페닐)-아미 드;
    2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3,4-디메틸-페닐)-아미드;
    2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3,5-디메틸-페닐)-아미드;
    2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 p-톨릴아미드;
    2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3-시아노-페닐)-아미드;
    2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3-아세틸-페닐)-아미드;
    2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (4-플루오로-페닐)-아미드;
    2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (4-시아노-페닐)-아미드;
    2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3-클로로-4-플루오로-페닐)-아미드;
    2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3,4-디클로로-페닐)-아미드;
    2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (4-플루오로-3-메틸-페닐)-아미드;
    2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3-클로로-4-메틸-페닐)-아미드;
    2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3,4-디플루오로-페닐)-아미드;
    2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3,4-디메톡시-페닐)-아미드;
    2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (1H-인다졸-5-일)-아미드;
    2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (1H-인다졸-6-일)-아미드;
    2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (2-메틸-벤조티아졸-6-일)-아미드;
    2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (2-메틸-벤조티아졸-5-일)-아미드;
    2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 퀴놀린-6-일아미드;
    2-(2,6-디클로로-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 피리딘-2-일아미드;
    2-(2,6-디클로로-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (6-클로로-피리딘-2-일)-아미드;
    2-(2,6-디클로로-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (6-메틸-피리딘-2-일)-아미드;
    2-(2,6-디클로로-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 퀴녹살린-6-일아미드;
    2-(2,6-디클로로-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (6-클로로-피리딘-3-일)-아미드;
    2-(2,6-디클로로-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 피리딘-3-일아미드;
    2-(2,6-디클로로-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (5-클로로-피리딘-2-일)-아미드;
    2-(2,6-디클로로-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (5-메틸-피리딘-2-일)-아미드;
    2-(2,6-디클로로-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (4-메틸-피리딘-2-일)-아미드;
    2-(2,6-디클로로-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (6-클로로-피리다진-3-일)-아미드;
    2-(2,6-디클로로-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 피라진-2-일아미드;
    2-(2,6-디클로로-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (4-메틸-피리미딘-2-일)-아미드;
    2-(2,6-디클로로-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 피리다진-3-일아미드;
    2-(2,6-디클로로-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (6-클로로-피라진-2-일)-아미드;
    2-(2,6-디클로로-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (5-클로로-피리미딘-2-일)-아미드;
    2-(2,6-디클로로-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 피리미딘-4-일-아미드;
    2-(2,6-디클로로-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 [3-(2H-테트라졸-5-일)-페닐]-아미드;
    2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 [2-(3-클로로-페닐)-에틸]-아미드;
    2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 [2-(4-브로모-페닐)-에틸]-아미드;
    2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 [2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아미드;
    2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 [2-(3,4-디메틸-페닐)-에틸]-아미드;
    2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 [2-(3-에톡시-페닐)-에틸]-아미드;
    2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 [2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아미드;
    2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 [2-(2-메톡시-페닐)-에틸]-아미드;
    2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 [2-(3-플루오로-페닐)-에틸]-아미드;
    2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 [2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸]-아미드;
    2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 [2-(2-에톡시-페닐)-에틸]-아미드;
    2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 [2-(4-에틸-페닐)-에틸]-아미드;
    2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 [2-(2,4-디메틸-페닐)-에틸]-아미드;
    2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 ((R)-2-페닐-프로필)-아미드;
    2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 [2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-아미드;
    2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 [2-(3-브로모-4-메톡시-페닐)-에틸]-아미드;
    2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 [2-(2-플루오로-페닐)-에틸]-아미드;
    2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 [2-(2,5-디메톡시-페닐)-에틸]-아미드;
    2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 [2-(4-페녹시-페닐)-에틸]-아미드;
    2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 [2-(4-에톡시-3-메톡시-페닐)-에틸]-아미드;
    2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 [2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-아미드;
    2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 [2-(2,6-디클로로-페닐)-에틸]-아미드;
    2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 [2-(4-히드록시-페닐)-에틸]-아미드;
    2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 [2-(2,5-디메틸-페닐)-에틸]-아미드;
    2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (5-클로로-벤조[b]티오펜-3-일메틸)-아미드;
    2-(2,6-디클로로-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (2-피리딘-2-일-에틸)-아미드;
    2-(2,6-디클로로-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (2-피리딘-3-일-에틸)-아미드;
    2-(2,6-디클로로-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (2-피리딘-4-일-에틸)-아미드;
    2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3-클로로-페닐)-메틸-아미드;
    2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-술폰산 (3,4-디메틸-페닐)-아미드;
    2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-술폰산 (2-메틸-벤조티아졸릴-5-일)-아미드;
    2-(2,6-디메틸-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3-클로로-페닐)-아미드;
    2-o-톨릴-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3-클로로-페닐)-아미드;
    {4-[6-(3-클로로-페닐카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-3,5-디메틸-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르;
    {4-[6-(3-클로로-페닐카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-3,5-디메틸-페녹시}-아세트산;
    {4-[6-(3-클로로-페닐카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-3-메틸-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르;
    2-페닐-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3-클로로-페닐)-아미드;
    2-(2-클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3-클로로-페닐)-아미드;
    2-(3-클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3-클로로-페닐)-아미드;
    2-(4-클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3-클로로-페닐)-아미드;
    2-(2-클로로-6-니트로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3-클로로-페닐)-아미드;
    2-(2-메톡시-나프탈렌-1-일)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3-클로로-페 닐)-아미드;
    2-(2-메톡시-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3-클로로-페닐)-아미드;
    2-(2-트리플루오로메틸-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3-클로로-페닐)-아미드;
    2-(2-플루오로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3-클로로-페닐)-아미드;
    2-(2-시아노-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3-클로로-페닐)-아미드;
    2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3-클로로-페닐)-아미드;
    2-(2,3-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3-클로로-페닐)-아미드;
    2-(2,5-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3-클로로-페닐)-아미드;
    2-(2,4-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3-클로로-페닐)-아미드;
    2-(4-메톡시-나프탈렌-1-일)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3-클로로-페닐)-아미드;
    2-(4-아세틸아미노-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3-클로로-페닐)-아미드;
    2-(3-페녹시-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3-클로로-페닐)-아미드;
    2-나프탈렌-1-일-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3-클로로-페닐)-아미드;
    4-[6-(3-클로로-페닐카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-벤조산 메틸 에스테르;
    2-(4-시아노-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3-클로로-페닐)-아미드;
    2-(2,6-디메톡시-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3-클로로-페닐)-아미드;
    2-(4-tert-부틸-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3-클로로-페닐)-아미드;
    2-(2,6-디니트로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3-클로로-페닐)-아미드;
    2-(2,6-디플루오로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3-클로로-페닐)-아미드;
    2-(2-플루오로-6-메톡시-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3-클로로-페닐)-아미드;
    2-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3-클로로-페닐)-아미드;
    2-(2-클로로-6-메탄술포닐아미노-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3-클로로-페닐)-아미드;
    2-(2-아세틸아미노-6-클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3-클로로-페닐)-아미드;
    4-[6-(3-클로로-페닐카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-3-메틸-벤조산;
    4-[6-(3-클로로-페닐카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-3-메틸-벤조산 메틸 에스테르;
    2-(4-아세틸아미노-2,6-디메틸-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3,4-디메틸-페닐)-아미드;
    2-[2,6-디메틸-4-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3,4-디메틸-페닐)-아미드;
    톨루엔-4-술폰산 4-[6-(3,4-디메틸-페닐카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-3,5-디메틸-페닐 에스테르;
    2-[2,6-디메틸-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3,4-디메틸-페닐)-아미드;
    2-[2,6-디메틸-4-(1H-테트라졸-5-일-메톡시)-페닐]-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3,4-디메틸-페닐)-아미드;
    {4-[6-(3,4-디메틸-페닐카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-3,5-디메틸-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르;
    2-(4-시아노-2,6-디메틸-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3,4-디메틸-페닐)-아미드;
    트리플루오로-메탄술폰산 4-[6-(3,4-디메틸-페닐카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-3,5-디메틸-페닐 에스테르;
    2-(2,6-디메틸-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3,4-디메틸-페닐)-아미 드;
    2-(4-히드록시-2,6-디메틸-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3,4-디메틸-페닐)-아미드;
    2-(4-메톡시-2,6-디메틸-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3,4-디메틸-페닐)-아미드;
    2-(4-카르바모일메톡시-2,6-디메틸-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3,4-디메틸-페닐)-아미드;
    2-(2,6-디메틸-4-메틸카르바모일메톡시-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3,4-디메틸-페닐)-아미드;
    2-(4-디메틸카르바모일메톡시-2,6-디메틸-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3,4-디메틸-페닐)-아미드;
    메탄술폰산 4-[6-(3,4-디메틸-페닐카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-3,5-디메틸-페닐 에스테르;
    {4-[6-(3,4-디메틸-페닐카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-3,5-디메틸-페녹시}-아세트산;
    2-{2,6-디메틸-4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-옥소-에톡시]-페닐}-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3,4-디메틸-페닐)-아미드;
    4-[6-(3,4-디메틸-페닐카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-3,5-디메틸-벤조산;
    2-[2,6-디메틸-4-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-페닐]-3H-벤조이미다졸-5-카 르복실산 (3,4-디메틸-페닐)-아미드;
    2-[2,6-디메틸-4-(2H-테트라졸-5-일)-페닐]-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3,4-디메틸-페닐)-아미드;
    [2-(2,6-디클로로-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-일메틸]-(3,4-디메틸-페닐)-아민;
    2-(4-카르바모일메톡시-2,6-디메틸-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (2-메틸-벤조티아졸-5-일)-아미드;
    2-(2,6-디메틸-4-메틸카르바모일메톡시-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (2-메틸-벤조티아졸-5-일)-아미드;
    2-(4-디메틸카르바모일메톡시-2,6-디메틸-페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (2-메틸-벤조티아졸-5-일)-아미드;
    2-[2,6-디메틸-4-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (2-메틸-벤조티아졸-5-일)-아미드;
    트리플루오로-메탄술폰산 3,5-디메틸-4-[6-(2-메틸-벤조티아졸-5-일카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페닐 에스테르;
    메탄술폰산 3,5-디메틸-4-[6-(2-메틸-벤조티아졸-5-일카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페닐 에스테르;
    톨루엔-4-술폰산 3,5-디메틸-4-[6-(2-메틸-벤조티아졸-5-일카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페닐 에스테르;
    {3,5-디메틸-4-[6-(2-메틸-벤조티아졸-5-일카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2- 일]-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르;
    {3,5-디메틸-4-[6-(2-메틸-벤조티아졸-5-일카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페녹시}-아세트산;
    2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3,5-디메톡시페닐)-아미드;
    2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 벤조[1,3]디옥솔-5-일아미드;
    2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3-클로로-4-메톡시페닐)-아미드;
    2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3-트리플루오로메틸페닐)-아미드;
    2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (4-트리플루오로메틸페닐)-아미드;
    2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3-트리플루오로메톡시페닐)-아미드;
    2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (4-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐)-아미드;
    2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3,5-디플루오로페닐)-아미드;
    2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (4-니트로페닐)-아미 드;
    2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (2,4-디클로로페닐)-아미드;
    2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3,5-디클로로페닐)-아미드;
    2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (2-플루오로페닐)-아미드;
    2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (4-클로로-2-플루오로페닐)-아미드;
    2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 바이페닐-4-일-아미드;
    2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (4-페녹시페닐)-아미드;
    2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (2-메톡시페닐)-아미드;
    2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (4-메탄술포닐페닐)-아미드;
    2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 m-톨릴아미드;
    2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3-페녹시페닐)-아미드;
    2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3-시아노-4-메틸페 닐)-아미드;
    2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (4-tert-부틸페닐)-아미드;
    2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3,5-디-tert-부틸페닐)-아미드;
    3-{[2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르보닐]-아미노}-벤조산 메틸 에스테르;
    2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3-디메틸아미노페닐)-아미드;
    2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3-페닐프로필)-아미드;
    2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3-옥사졸-5-일-페닐)-아미드;
    2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (4-옥사졸-5-일-페닐)-아미드;
    2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 나프탈렌-2-일아미드;
    2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-아미드;
    2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 인단-5-일아미드;
    2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (2-옥소-4-트리플루오 로메틸-2H-크로멘-7-일)-아미드;
    2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (4-메틸티아졸-2-일)-아미드;
    2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (4,5-디메틸티아졸-2-일)-아미드;
    2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-아미드;
    2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (8-옥소-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-아미드;
    2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-아미드;
    2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (4-페닐부틸)-아미드;
    2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 엔도-바이시클로[2.2.1]헵트-2-일-아미드;
    2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 엑소-바이시클로[2.2.1]헵트-2-일-아미드;
    2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 아다만탄-2-일-아미드;
    2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (4-메틸-2-옥소-2H-크로멘-7-일)-아미드;
    2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (2,3-디히드로벤 조[1,4]디옥신-6-일)-아미드;
    2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 [2-(피롤리딘-1-카르보닐)-페닐]-아미드;
    2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (4-부틸페닐)-아미드;
    2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (4-시클로헥실페닐)-아미드;
    2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (4-tert-부틸시클로헥실)-아미드;
    2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 퀴놀린-7-일-아미드;
    2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 이소퀴놀린-3-일-아미드;
    2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (2-메틸퀴놀린-6-일)-아미드;
    2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (4-메톡시나프탈렌-2-일)-아미드;
    2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 퀴놀린-3-일-아미드;
    2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (4-메톡시메틸-2-옥소-2H-크로멘-7-일)-아미드;
    2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 퀴놀린-2-일-아미드;
    2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 안트라센-2-일-아미드;
    (E)-3-(4-{[2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르보닐]-아미노}-페닐)-아크릴산 에틸 에스테르;
    2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (4-에틸페닐)-아미드;
    2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (4-이소프로필페닐)-아미드;
    2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (2,6-디메톡시페닐)-아미드;
    2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (2,5-디-tert-부틸페닐)-아미드;
    2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (2,6-디이소프로필페닐)-아미드;
    2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3-페닐카르바모일페닐)-아미드;
    2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 [2-(4-플루오로페녹시)-피리딘-3-일]-아미드;
    2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-아미드;
    2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (4-sec-부틸페닐)-아미드;
    2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (2-페닐-2H-피라졸-3- 일)-아미드;
    2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (2-메틸-5-페닐-2H-피라졸-3-일)-아미드;
    2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (8-히드록시퀴놀린-2-일)-아미드;
    2-(2,3-디메틸페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3,4-디메틸페닐)-아미드;
    2-(2,6-디메틸페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 나프탈렌-2-일-아미드;
    2-(2,6-디메틸페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (4-메틸-2-옥소-2H-크로멘-7-일)-아미드;
    2-(4-클로로-페닐)-3-(2-히드록시-에틸)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3,4-디메틸-페닐)-아미드;
    2-(2,6-디클로로-페닐)-3-(2-히드록시-에틸)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3,4-디메틸-페닐)-아미드;
    2-(2-클로로-6-니트로-페닐)-3-(2-히드록시-에틸)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3,4-디메틸-페닐)-아미드;
    2-(2,6-디메틸-페닐)-3-(2-히드록시-에틸)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3,4-디메틸-페닐)-아미드;
    2-(2,6-디메톡시-페닐)-3-(2-히드록시-에틸)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3,4-디메틸-페닐)-아미드;
    2-(2-클로로-페닐)-3-(2-히드록시-에틸)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3,4-디메틸-페닐)-아미드;
    2-(4-클로로-페닐)-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3,4-디메틸-페닐)-아미드;
    2-(2,6-디클로로-페닐)-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3,4-디메틸-페닐)-아미드;
    2-(2-클로로-6-니트로-페닐)-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3,4-디메틸-페닐)-아미드;
    2-(2,6-디메틸-페닐)-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3,4-디메틸-페닐)-아미드;
    2-(2,6-디메톡시-페닐)-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3,4-디메틸-페닐)-아미드;
    2-(2-클로로-페닐)-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3,4-디메틸-페닐)-아미드;
    2-(2,6-디클로로페닐)-1-메틸-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3,4-디메틸페닐)-아미드;
    2-(2,6-디클로로-페닐)-1H-인돌-5-카르복실산 (2-메틸-벤조티아졸-5-일)-아미드;
    2-(2,6-디클로로-페닐)-1H-인돌-5-카르복실산 (3,4-디메틸-페닐)-아미드;
    2-(2,6-디클로로-페닐)-1H-인돌-5-카르복실산 (3-클로로-페닐)-아미드;
    2-(2,6-디클로로-페닐)-벤조옥사졸-6-카르복실산 (2-o-톨릴-에틸)-아미드;
    2-(2,6-디클로로-페닐)-벤조옥사졸-6-카르복실산 (3-클로로-페닐)-아미드;
    2-(2,6-디클로로-페닐)-벤조옥사졸-6-카르복실산 (3,4-디메틸-페닐)-아미드;
    2-(2,6-디클로로-페닐)-벤조옥사졸-6-카르복실산 (3,5-디메틸-페닐)-아미드;
    2-(2,6-디클로로-페닐)-벤조옥사졸-6-카르복실산 p-톨릴-아미드;
    2-(2,6-디클로로-페닐)-벤조옥사졸-6-카르복실산 (3-클로로-4-메틸-페닐)-아미드;
    2-(2,6-디클로로-페닐)-벤조옥사졸-6-카르복실산 (4-플루오로-3-메틸-페닐)-아미드;
    2-(2,6-디클로로-페닐)-벤조옥사졸-6-카르복실산 (2-메틸-벤조티아졸-6-일)-아미드;
    2-(2,6-디클로로-페닐)-벤조옥사졸-6-카르복실산 (1H-인다졸-5-일)-아미드;
    2-(2,6-디클로로-페닐)-벤조옥사졸-6-카르복실산 (1H-인다졸-6-일)-아미드;
    2-(2,6-디클로로-페닐)-벤조옥사졸-6-카르복실산 [2-(2-메톡시-페닐)-에틸]-아미드;
    2-(2,6-디클로로-페닐)-벤조옥사졸-6-카르복실산 [2-(3-플루오로-페닐)-에틸]-아미드;
    2-(2,6-디클로로-페닐)-벤조옥사졸-6-카르복실산 [2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아미드;
    2-(2,6-디클로로-페닐)-벤조옥사졸-6-카르복실산 벤질아미드;
    2-(2,6-디클로로-페닐)-벤조옥사졸-6-카르복실산 2-메틸-벤질아미드;
    2-(2,6-디클로로-페닐)-벤조옥사졸-6-카르복실산 2-클로로-벤질아미드;
    2-(2,6-디클로로-페닐)-벤조옥사졸-6-카르복실산 3-메톡시-벤질아미드;
    2-(2,6-디클로로-페닐)-벤조옥사졸-6-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드;
    2-(2,6-디클로로페닐)-벤조옥사졸-5-카르복실산 (3,4-디메틸페닐)-아미드;
    2-(2,6-디클로로페닐)-벤조옥사졸-5-카르복실산 (2-메틸벤조티아졸-5-일)-아미드;
    2-(2,6-디클로로페닐)-벤조옥사졸-5-카르복실산 [2-(4-에틸페닐)-에틸]-아미드;
    2-(2,6-디클로로페닐)-벤조옥사졸-5-카르복실산 (3-페닐프로필)-아미드;
    2-(4-디메틸카르바모일메톡시-2,6-디메틸페닐)-벤조옥사졸-5-카르복실산 (3,4-디메틸페닐)-아미드;
    {4-[5-(3,4-디메틸-페닐카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-3,5-디메틸-페닐아미노}-아세트산 메틸 에스테르;
    {4-[5-(3,4-디메틸페닐카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-3,5-디메틸페닐아미노}-아세트산;
    2-[4-(2-히드록시에틸아미노)-2,6-디메틸페닐]-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3,4-디메틸-페닐)-아미드;
    3-{4-[5-(3,4-디메틸페닐카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-3,5-디메틸페닐}-프로피온산 tert-부틸 에스테르;
    3-{4-[5-(3,4-디메틸페닐카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-3,5-디메틸페닐}-프로피온산;
    2-(2,6-디메틸페닐)-1,3-디옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-카르복실산 (3,4-디메틸페닐)-아미드;
    2-(2,6-디클로로페닐)-1,3-디옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-카르복실산 (3,4-디메틸페닐)-아미드;
    2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 이소퀴놀린-1-일아미드;
    2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (4-비닐페닐)-아미드;
    2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (4-시아노페닐)-아미드;
    3-(4-{[2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르보닐]-아미노}-페닐)-프로피온산;
    3-(4-{[2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르보닐]-아미노}-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르;
    2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (1,1-디메틸인단-5-일)-아미드;
    2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤즈이미다졸-5-카르복실산 데실아미드;
    2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤즈이미다졸-5-카르복실산 [2-(4-tert-부틸페닐)-에틸]-아미드;
    2-(2-클로로-6-메틸페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3,4-디메틸페닐)-아미드;
    2-(2-클로로-6-트리플루오로메틸페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 퀴놀린-2-일아미드;
    2-(2,4-디클로로-6-메톡시페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 퀴놀린-2-일아미드;
    2-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 퀴놀린-2-일아미드;
    2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 [2-(4-클로로페닐)-2-옥소-에틸]-아미드;
    2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤즈이미다졸-5-카르복실산 [2-(4-클로로페닐)-1-메틸-2-옥소에틸]-아미드;
    2-(2,6-디클로로페닐)-6,7-디플루오로-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 퀴놀린-2-일아미드;
    N-[2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤조이미다졸-5-일]-3,4-디메틸벤즈아미드;
    퀴놀린-2-카르복실산 [2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤즈이미다졸-5-일]-아미드;
    2-(2,6-디메틸페닐)-3H-벤즈이미다졸-5-카르복실산 (4-tert-부틸페닐)-아미드;
    1-[2-(2,6-디클로로페닐)-3H-벤즈이미다졸-5-일]-3-(3,4-디메틸페닐)-우레아;
    2-(2,4,6-트리클로로페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 퀴놀린-2-일아미드;
    2-(2,6-디메틸페닐)-1H-인돌-6-카르복실산 (4-tert-부틸페닐)-아미드;
    2-(2,6-디클로로페닐)-1H-인돌-6-카르복실산 (3,4-디메틸페닐)-아미드;
    2-(2,6-디클로로페닐)-1H-인돌-6-카르복실산 퀴놀린-2-일아미드;
    2-(2,6-디메틸페닐)-1H-인돌-6-카르복실산 퀴놀린-2-일아미드;
    2-(2,6-디클로로페닐)-1H-인돌-6-카르복실산 (6-트리플루오로메틸피리딘-3-일)-아미드;
    2-(2,6-디클로로페닐)-1-에톡시-1H-인돌-6-카르복실산 (3,4-디메틸페닐)-아미드;
    2-(2,6-디메틸페닐)-1H-인돌-6-카르복실산 (3,4-디메틸페닐)-아미드;
    2-(2,6-디클로로페닐)-1H-인돌-6-카르복실산 티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일아미드;
    2-(2,6-디클로로페닐)-1H-인돌-6-카르복실산 (5-브로모티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일)-아미드;
    2-(2,6-디클로로-4-모르폴린-4-일-페닐)-1H-인돌-6-카르복실산 퀴놀린-2-일아미드;
    3-{3,5-디메틸-4-[6-(퀴놀린-2-일카르바모일)-1H-인돌-2-일]-페닐}-프로피온산 메틸 에스테르;
    3-{3,5-디메틸-4-[6-(퀴놀린-2-일카르바모일)-1H-인돌-2-일]-페닐}-프로피온 산;
    3-{4-[6-(4-tert-부틸페닐카르바모일)-1H-인돌-2-일]-3,5-디메틸페닐}-프로피온산;
    3-{3,5-디클로로-4-[6-(퀴놀린-2-일카르바모일)-1H-인돌-2-일]-페닐}-프로피온산 히드로클로라이드 염;
    2-(2,6-디클로로-4-히드록시페닐)-1H-인돌-6-카르복실산 퀴놀린-2-일아미드;
    3-{4-[5-(3,4-디메틸페닐카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-3,5-디메틸페닐}-프로피온산;
    3-{4-[6-(3,4-디메틸페닐카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-3,5-디메틸페닐}-프로피온산 메틸 에스테르;
    3-{4-[6-(5,6-디메틸피리딘-2-일카르바모일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-3,5-디메틸페닐}-프로피온산;
    {3,5-디클로로-4-[6-(3,4-디메틸페닐카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페녹시}-아세트산 메틸 에스테르;
    {3,5-디클로로-4-[6-(3,4-디메틸-페닐카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페녹시}-아세트산;
    {3-클로로-4-[6-(3,4-디메틸페닐카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페녹시}-아세트산 메틸 에스테르;
    {3-클로로-4-[6-(3,4-디메틸페닐카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페녹시}-아세트산;
    {3,5-디메틸-4-[6-(퀴놀린-2-일카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페녹시}-아세트산 메틸 에스테르;
    {3,5-디메틸-4-[6-(퀴놀린-2-일카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페녹시}-아세트산;
    2-[4-((R)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-2,6-디메틸페닐]-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3,4-디메틸페닐)-아미드;
    2-[4-((S)-2,3-디히드록시-프로폭시)-2,6-디메틸페닐]-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3,4-디메틸페닐)-아미드;
    2-[4-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-2,6-디메틸페닐]-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3,4-디메틸페닐)-아미드;
    2-[4-((R)-2,3-디히드록시-프로폭시)-2,6-디메틸페닐]-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3,4-디메틸페닐)-아미드;
    2-[4-((R)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-2,6-디메틸페닐]-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 퀴놀린-2-일아미드;
    2-[4-((S)-2,3-디히드록시프로폭시)-2,6-디메틸페닐]-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 퀴놀린-2-일아미드;
    3-{4-[6-(퀴놀린-2-일카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페닐}-프로피온산;
    3-{3,5-디메틸-4-[6-(나프탈렌-2-일카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페닐}-프로피온산;
    3-{4-[6-(이소퀴놀린-1-일카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-3,5-디메틸페 닐}-프로피온산;
    {3,5-디클로로-4-[6-(퀴놀린-2-일카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페녹시}-아세트산 메틸 에스테르;
    {3,5-디클로로-4-[6-(퀴놀린-2-일카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페녹시}-아세트산;
    2-(2,6-디클로로-4-디메틸카르바모일메톡시페닐)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 퀴놀린-2-일아미드;
    {3,5-디클로로-4-[6-(퀴놀린-2-일카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페녹시메틸}-포스폰산 디에틸 에스테르;
    {3,5-디클로로-4-[6-(퀴놀린-2-일카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페녹시메틸}-포스폰산;
    3-{3,5-디클로로-4-[6-(퀴놀린-2-일카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페닐}-프로피온산;
    3-{4-[6-(4-tert-부틸페닐카르바모일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-3,5-디메틸페닐}-프로피온산;
    (E)-3-{4-[6-(4-tert-부틸페닐카르바모일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-3,5-디메틸페닐}-아크릴산;
    {4-[6-(4-tert-부틸페닐카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-3,5-디메틸페녹시}-아세트산;
    3-{4-[6-(4-tert-부틸페닐카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-3,5-디메틸페 닐}-2,2-디메틸프로피온산;
    3-{3,5-디메틸-4-[6-(퀴놀린-2-일카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페닐}-2,2-디메틸-프로피온산;
    3-{3,5-디메틸-4-[5-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페닐}-2,2-디메틸프로피온산;
    (2-{3,5-디메틸-4-[6-(퀴놀린-2-일카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페닐}-에틸)-포스폰산;
    (3-{3,5-디메틸-4-[6-(퀴놀린-2-일카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페닐}-프로필)-포스폰산 디에틸 에스테르;
    (3-{3,5-디메틸-4-[6-(퀴놀린-2-일카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페닐}-프로필)-포스폰산;
    (3-{3,5-디메틸-4-[6-(퀴놀린-2-일카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페닐}-프로필)-포스폰산 모노에틸 에스테르;
    (3-{3,5-디메틸-4-[6-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페닐}-프로필)-포스폰산;
    (3-{4-[6-(4-tert-부틸-페닐카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-3,5-디메틸-페닐}-프로필)-포스폰산;
    3-{3,5-디클로로-4-[6-(6-트리플루오로메틸피리딘-3-일카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페닐}-프로피온산;
    (3,4-디메틸페닐)-{1-[2-(2,6-디메틸페닐)-3H-벤조이미다졸-5-일]-2,2,2-트 리플루오로에틸}-아민; 또는
    3-{3,5-디메틸-4-[6-(퀴놀린-2-일카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-페닐}-프로피온산인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  32. DGAT1 관련된 장애의 치료용 약제 제조를 위한, 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 그의 전구약물 또는 제약상 허용되는 염의 용도.
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