JP5998133B2 - 二環式アセチル−ｃｏａカルボキシラーゼ阻害剤およびそれらの使用 - Google Patents

二環式アセチル−ｃｏａカルボキシラーゼ阻害剤およびそれらの使用 Download PDF

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Description

発明の背景
哺乳動物において、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ(ＡＣＣ)は２種のアイソザイムとして存在する。ＡＣＣ１は一般的に全組織で発現するが、その発現は脂質生成組織、例えば肝臓および脂肪組織で高い。ＡＣＣ２は筋肉組織で高度に発現され、肝臓組織でそれより低度に発現される。
ＡＣＣは脂質代謝において中心的役割を果たしている。ＡＣＣ触媒反応の生成物であるマロニル−ＣｏＡは、ミトコンドリア脂肪酸酸化をカルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ１(ＣＰＴ−１)の直接阻害によって阻害し、そうして肝臓および骨格筋における炭水化物と脂肪酸との間の酸化的利用のスイッチを制御する。マロニル−ＣｏＡはまた脂質デノボ合成の重要な中間体でもある。代謝燃料が少ないとき、ＡＣＣはリン酸化により停止され、その結果であるマロニル−ＣｏＡレベル低下が、脂肪酸酸化の増加および脂肪酸合成のためのＡＴＰ消費の減少によりＡＴＰの産生をもたらす。故に、脂肪酸合成阻害に加えて、ＡＣＣ阻害によるマロニル−ＣｏＡレベル低下は、脂肪酸利用増加のための機構を提供し得る。
肝臓でデノボ脂肪酸合成を減少させ、脂肪酸酸化を増加させることにより、ＡＣＣ阻害剤の長期投与は肝臓トリグリセリドおよび他の病因的脂質種を激減させ、肝臓機能および肝臓インスリン感受性の改善をもたらす。そして、トリグリセリド富化リポタンパク質(ＶＬＤＬ)の分泌を低下させ、アテローム性動脈硬化症のリスクを減らすことも期待できる。
高レベルのトリグリセリド類および遊離脂肪酸は、膵臓ベータ細胞に糖脂質毒性をもたらし、ベータ細胞の機能不全およびアポトーシス、さらには血糖制御の破綻に至る。ＡＣＣ阻害剤は糖脂質毒性を軽減し、ベータ細胞を機能不全および細胞死から保護し、インスリン分泌およびベータ細胞の健常性を改善し、糖尿病を処置し得る。
それ故に、メタボリック症候群に関連する多数のリスク因子を有効にかつ並行的に処置する耐容性の高い薬物が、肥満、高血圧、糖尿病およびアテローム性動脈硬化症に関連する心血管疾患の予防および処置に顕著な効果を有し得る。
メタボリック症候群(別名インスリン抵抗性症候群、症候群Ｘ)は、内臓肥満、高脂血症および異脂肪血症、高血糖、高血圧および時に高尿酸血症および腎臓機能不全を含む他の障害と関連したインスリン濃度上昇として定義される共通の臨床的障害である。
メタボリック症候群は、II型糖尿病、アンドロイド肥満、異脂肪血症および高血圧ならびに、これらの疾患の群発に至る共通する基本的疾患と一般に見なされている。この症候群は、それがII型糖尿病およびアテローム性動脈硬化症の前駆症状であり、心血管事象が両集団の大多数の死の原因であるため、特に重要である。
合衆国単独で、１億人超がある種のメタボリック症候群に罹患していると推定される。
II型糖尿病は、合衆国でおよそ１３００万人が罹患し、その他５００万人がII型糖尿病被疑者と推定され、さらに１４００万人が耐糖能異常を有すると推定される、西側諸国において重篤かつ蔓延する疾患である。
II型糖尿病の患者数は合衆国で２０１０年までに２５００万人を超え、２０２５年までには世界で３億人を超えるとの予測がある。合衆国でのII型糖尿病関係の年間直接医療費は、主として、高血糖関連合併症、例えば網膜症、腎症、末梢ニューロパシーならびに心血管、末梢血管および脳血管疾患の治療費のために、巨額である。II型糖尿病の原因はまだ解明されていないが、筋肉、脂肪および肝臓におけるインスリン作用の多重欠陥および膵臓インスリン分泌の欠陥を特徴とする多因子複合疾患であることは確立されている。しかしながら、II型糖尿病の病因におけるこれら各欠陥の相対的重要度は解明されていない。
早い時代でのインスリンの発見とその後の糖尿病処置への広範な適用と、その後の経口血糖降下剤としてのスルホニルウレア類、ビグアナイド類およびチアゾリデンジオン類、例えばトログリタゾン、ロシグリタゾンまたはピオグリタゾンなどの開発と実用化にもかかわらず、現在の糖尿病処置は不十分であると考えられている。典型的に、インスリンによる処置は１日複数回の投与を必要とする。インスリンの適切な投与量の決定には、尿中または血中の糖の頻繁な評価を必要とする。過剰量のインスリン投与は低血糖を引き起こし、その影響は、軽度の血糖値異常から昏睡、さらに致死に至り得る。II型糖尿病処置は通常食事療法、運動、経口血糖降下剤、例えば、チアゾリデンジオン類およびより重篤な症例ではインスリンの併用から成る。しかしながら、臨床的に利用可能な血糖降下剤は、その使用を制限する副作用を有する。II型糖尿病患者のわずか２６％が現在の治療で目標とする管理を達成しているに過ぎない。
肥満は死亡率ならびにII型糖尿病、高血圧および異脂肪血症の発生率の上昇に至る重要な健康リスクである。それは合衆国で回避可能な死亡の２番目の原因であり、年間３００,０００人以上の死亡に関わっている。合衆国では、成人人口の５０％以上が過体重であり、人口の１／４近くが肥満症(３０以上のＢＭＩ)と見なされる。さらに、合衆国における肥満症率は過去１０年間で約５０％増加している。成人の肥満症率は、西ヨーロッパのほとんどの国で１０〜２５％である。肥満症の圧倒的多数は先進国、特に合衆国および欧州で起こっているが、肥満症率は日本でも増加している。肥満症率の増加により、ＷＨＯは肥満症を有意の疾患と認識するに至っている。２種の最近販売された抗肥満剤、ゼニカル(オーリスタット／Roche)およびメリディア(リダクティル／BASF)は弱い効果しか示さず(オーリスタット)、安全性／副作用懸念を有し(それぞれ、オーリスタット−消化器およびメリディア−血圧上昇作用)、そのため使用が限定的である。
それゆえに、抗アテローム性動脈硬化症、抗肥満および抗糖尿病のため多くの治療法があるが、この技術分野では、代替治療法に対する継続する需要があり、継続的探索がなされている。
非アルコール性脂肪肝疾患(ＮＡＦＬＤ)およびさらに病理学的肝臓障害である非アルコール性脂肪性肝炎(ＮＡＳＨ)は肝臓への脂肪蓄積により発症する。通常集団の最大１／３がある程度のＮＡＦＬＤを発症する。特にインスリン抵抗性、II型糖尿病、肥満、高トリグリセリド血症および女性はＮＡＦＬＤに独立して関係する。ＮＡＦＬＤは１種以上の代謝異常を有する対象の３０〜１００％に見られ、II型糖尿病を有する対象の大多数に見られる。ＮＡＦＬＤは成人に見られるだけでなく、肥満／糖尿病小児および青年にも存在する。ヒト免疫不全ウイルスの患者またはその処置を受けている患者も、ＮＡＦＬＤを発症するリスクがかなり高い。最近の研究は、ＮＡＦＬＤからＮＡＳＨへの進行が、最大４０％の患者の肝臓における線維性組織(線維症)または５〜１０％の患者の硬変の発症をもたらし得ることを示している。現在の処置は限定的であり、多くを運動および減量に頼っている。
さらに、ＮＡＦＬＤおよびインスリン抵抗性の患者において、デノボ脂質合成は、全肝臓脂質の最大２５％に相当し得る。ＮＡＦＬＤ患者では、コントロール対象群と比較して、ＡＣＣ１およびＡＣＣ２のｍＲＮＡレベルの実質的増加が指摘されている。
動脈の疾患であるアテローム性動脈硬化症は、合衆国および西欧における主な死亡原因であることが認識されている。アテローム性動脈硬化症および閉塞性心臓疾患に至る病理学的シークエンスは良く知られている。このシークエンスの初期段階は頸動脈、冠血管および脳動脈ならびに大動脈における“脂肪斑”の形成である。これらの病巣は、主に動脈および大動脈の内膜層の平滑筋細胞内およびマクロファージ内に見られる脂質沈着の存在により黄色である。さらに、脂肪斑に見られるコレステロールのほとんどが、次に、脂質を負荷され、細胞外脂質、コラーゲン、エラスチンおよびプロテオグリカンで囲まれ、蓄積された内膜平滑筋細胞から成る“線維性プラーク”を形成する。これらの細胞とマトリックスが、その下に沈着する細胞片および細胞外の脂質を覆う線維性キャップを形成する。この脂質は主に遊離コレステロールおよびそのエテル化である。この線維性プラークは徐々に形成され、時間の経過に従って石灰化され、壊死様となると推測され、進行したアテローム性動脈硬化症を特徴付ける動脈閉塞および壁在血栓形成傾向、さらには動脈筋肉攣縮の原因となる“複合病変”へ進行する。高脂血症は、アテローム性動脈硬化症により、心血管疾患(ＣＶＤ)を引き起こす主たるリスク因子として確立されている。最近、医療専門家のリーダーたちは、特に、ＣＶＤ予防の必須手段として、改めて血漿コレステロールレベルおよび低密度リポタンパク質コレステロール低下に重きを置いている。“正常値”の上限は、現在では、従来認められていたものより顕著に低いことが知られている。その結果、西側人口の大部分が現在特にハイリスクであると認識されている。さらなる独立したリスク因子はグルコース不耐性、左室肥大、高血圧および男性であるということである。心血管疾患は、特に糖尿病患者で拡大しており、少なくとも部分的には、この患者群においては独立した多数のリスク因子が存在していることが理由である。一般に、特に糖尿病患者における高脂血症の処置に成功することは、それゆえに、比類を見ない医学的重要課題である。
半世紀以上前に、腫瘍組織における脂肪酸合成が極めて高率で起こっていることが最初に証明された。多くの研究が、腫瘍細胞においてほとんど全ての脂肪酸は、適切な栄養補給下でもデノボ合成に由来することを証明している。さらに、脂肪酸デノボ合成に関係する酵素である脂肪酸シンターゼ(ＦＡＳ)を過発現する腫瘍は、正常ＦＡＳレベルの腫瘍と比較して、攻撃的な生物学的挙動を示し、ＦＡＳ過発現は選択的増殖優位性を付与することを示唆している。
Ｃ型肝炎ウイルス(ＨＣＶ)は、感染したヒトにおいて、重篤かつ致命的慢性疾患を起こす。ＨＣＶはフラビウイルス属のメンバーであり、それはプラスＲＮＡ鎖(ｍＲＮＡのセンス)をそのビリオンに有している。プラス鎖ＲＮＡウイルス、例えばＨＣＶはそれらのゲノムを感染細胞内の細胞膜で複製することが示されており(Sagan et al., Biochem. Cell Biol. 84, 67-79, 2006およびその中の引用文献)、細胞内における脂質生合成および組成を調節する薬物に感受性であることが期待される。
発明の概要
本発明は、アセチル−コエンザイムＡカルボキシラーゼ(ＡＣＣ)阻害剤である化合物、そのような阻害剤を含む医薬組成物およびヒトを含む哺乳動物における、例えば、メタボリック症候群、糖尿病、肥満、脂肪肝疾患、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患および癌を処置するためのそのような阻害剤の使用に関する。本発明はまた、ＡＣＣが脂質代謝に中枢的役割を有するため、ＨＣＶ関連障害の処置のためのＡＣＣ阻害剤の使用にも関する。
本発明の目的上、ＡＣＣの阻害は排他的にＡＣＣ２の阻害を、排他的にＡＣＣ１の阻害をまたはＡＣＣ１およびＡＣＣ２両者の阻害を意味する。ＡＣＣのいずれかのアイソザイムの阻害は、メタボリック症候群に関連する異常に有利に作用するはずである。好ましくは、ＡＣＣ阻害剤は、本酵素の両アイソフォームを阻害する。
従って、一つの面において、本発明は、式(Ｉ)：
〔式中、
環Ａは次のもの：
から成る群から選択される二環式環系であり；
ここで、記号
は、Ｌ１の結合点が環Ａ’上にあることを示し；ここで、Ｒ１は環Ａ中のいずれのＣＨ結合の水素原子と置き換わってもよく；
Ｘ１は各々独立してＣＨまたはＮであり；
Ｘ２はＮＲ１９、ＯまたはＳであり；
Ｘ３は各々独立してＮＲ１９、ＣＨ２、ＯまたはＳであり；
ｒは１または２であり；
環Ｂはシクロヘキシルまたはフェニルである；ただし、環Ｂがフェニルであるとき、環Ａは
であり、ここで、Ｒ１ａは水素、フェニル、フェニルアミノまたは５〜１０員ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ１ａは場合により１個以上の炭素原子を独立して選択される１個以上のＲ１３で置換されていてよく；そして、Ｒ１ａが１個以上の−ＮＨ−を含むヘテロアリールであるとき、各−ＮＨ−基の水素は場合によりＲ２２で置換されていてよく；
Ｑは：
から成る群から選択され；
ここで、記号
は環Ｂへの結合点を示し；
Ｘ４は−ＮＲ４−または−Ｏ−であり；
ｑおよびｎは各々独立して０、１、２、３または４であり；
Ｌ１は−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−または−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ−であり；
Ｒ１は環Ａ中のいずれのＣＨ結合の水素原子と置き換わってもよく、各々独立してジュウテロ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロ、シアノ、カルボキシ、ホルミル、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−８カルボシクリル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ１−７アルキルチオ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−４アルキル、Ｃ６−１０アリールオキシ、アミノ、Ｎ−Ｃ１−７アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−７アルキル)アミノ、Ｎ−Ｃ６−１０アリールアミノ、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｎ−(３〜１０員ヘテロシクリル)アミノ、(３〜１０員ヘテロシクリル)オキシ、５〜１０員ヘテロアリール、(５〜１０員ヘテロアリール)Ｃ１−４アルキル、Ｎ−(５〜１０員ヘテロアリール)アミノ、(５〜１０員ヘテロアリール)オキシ、Ｃ１−７アルカノイル、Ｃ１−７アルコキシカルボニル、Ｃ１−７アルカノイルオキシ、Ｃ１−７アルキルアミド、Ｃ６−１０アリールアミド、(３〜１０員ヘテロシクリル)アミド、カルバモイル、Ｎ−Ｃ１−７アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−７アルキル)カルバモイル、Ｃ１−７アルコキシアミド、Ｃ１−７アルキルウレイドおよびＣ６−１０アリールウレイドであり、ここで、Ｒ１は場合により１個以上の炭素原子を独立して選択される１個以上のＲ１３で置換されていてよく；そして、Ｒ１が１個以上の−ＮＨ−を含むヘテロシクリルまたはヘテロアリールを含むとき、各−ＮＨ−基の水素は独立して場合によりＲ２２で置換されていてよく；または同一炭素原子上の２個のＲ１は一体となってオキソを形成してよく；または同一炭素原子上の２個のＲ１はそれらが結合している炭素と一体となってスピロＣ３−８カルボシクリルを形成するか；または隣接炭素原子上の２個のＲ１はそれらが結合している炭素原子と一体となって縮合Ｃ３−８カルボシクリルまたはフェニルを形成してよく、それは、場合により１個以上のＲ１３で置換されていてよく；
Ｒ２は各々独立してヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ２−７アルケニル、アミノ、Ｃ１−７アルキルアミノ、ジ−(Ｃ１−７アルキル)アミノ、Ｃ１−７アルキルアミド、Ｃ１−７アルコキシアミドから成る群から選択され；ここで、Ｒ２は各々独立して場合により１個以上のハロで置換されていてよく；または非隣接炭素原子上の２個以上のＲ２基は一体となってＣ１−４アルキレン架橋を形成するか；または隣接炭素原子上の２個以上のＲ２基は縮合Ｃ３−８カルボシクリルを形成してよく；
Ｒ３はＣ１−７アルキル、Ｃ３−８カルボシクリル、Ｃ３−８カルボシクリルＣ１−４アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−４アルキル、５〜１０員ヘテロアリール、(５〜１０員ヘテロアリール)Ｃ１−４アルキル、３〜１０員ヘテロシクリルおよび(３〜１０員ヘテロシクリル)Ｃ１−４アルキルから成る群から選択され、ここで、Ｒ３は場合により１個以上の炭素原子を独立して選択される１個以上のＲ１４で置換されていてよく；そして、Ｒ３が１個以上の−ＮＨ−を含むヘテロアリールまたはヘテロシクリルを含むとき、各−ＮＨ−基の水素は独立して場合によりＣ１−７アルキルと置き換わってよく；
Ｒ４は水素、Ｃ１−７アルキルまたはＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルであるか；またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一体となって３〜７員ヘテロシクリルを形成し、ここで、ヘテロシクリルは場合により１個以上の炭素原子を独立して選択される１個以上のＲ１５で置換されていてよく；そして、ヘテロシクリルが１個以上の−ＮＨ−を含むとき、各−ＮＨ−基の水素は独立して場合によりＲ１６と置き換わってよく；
Ｒ１３は各々独立してジュウテロ、ニトロ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、３〜１０員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリール、アミノ、Ｃ１−７アルキルアミノ、ジ−(Ｃ１−７アルキル)アミノ、Ｃ１−７アルカノイル、Ｃ１−７アルコキシカルボニル、Ｃ１−７アルカノイルオキシ、Ｃ１−７アルキルアミド、Ｃ１−７アルコキシアミド、カルバモイル、Ｎ−Ｃ１−７アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−７アルキル)カルバモイル、Ｃ１−７アルキルスルホニル、Ｃ１−７アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−７アルキルスルホンアミド、スルファモイル、Ｎ−Ｃ１−７アルキルスルファモイルまたはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−７アルキル)スルファモイルであり、ここで、Ｒ１３は場合により１個以上の炭素原子を独立して選択される１個以上のＲ１７で置換されていてよく；そして、Ｒ１３が１個以上の−ＮＨ−を含むヘテロシクリルまたはヘテロアリールであるとき、各−ＮＨ−基の水素は独立して場合によりＲ２０と置き換わってよく；または同一炭素原子上の２個のＲ１３は一体となってオキソまたはスピロＣ３−８カルボシクリルを形成してよく；または隣接炭素原子上の２個のＲ１３はそれらが結合している炭素と一体となって３〜７員ヘテロシクリルを形成してよく、それは場合により１個以上の炭素原子を独立して選択される１個以上のＲ１７で置換されていてよく、ヘテロシクリルが１個以上の−ＮＨ−基を含むならば、各−ＮＨ−基の水素は独立して場合によりＲ２０と置き換わってよく；
Ｒ１４は各々独立してハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−７アルコキシカルボニル、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリールまたは５〜１０員ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ１４は場合により１個以上の炭素原子を独立して選択される１個以上のＲ２４で置換されていてよく；または同一炭素原子上の２個のＲ１４は一体となってオキソ、スピロＣ３−８カルボシクリルまたは３〜７員スピロヘテロシクリルを形成してよく；または隣接炭素原子上の２個のＲ１４はそれらが結合している炭素原子と一体となってフェニルを形成してよく、それは、場合により１個以上の炭素原子を独立して選択される１個以上のＲ２４で置換されていてよく；
Ｒ１５は各々独立してヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ３−８カルボシクリル、フェニルおよびＣ１−７アルコキシカルボニルから成る群から選択され；ここで、Ｒ１５は、場合により１個以上の炭素原子をハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；または同一炭素原子上の２個のＲ１５は一体となってオキソを形成するか、またはそれらが結合している炭素原子と一体となってＣ２−８シクロアルキルまたは３〜１０員ヘテロシクリルを形成するか；または隣接炭素原子上の２個のＲ１５はそれらが結合している炭素原子と一体となって縮合フェニルを形成してよく；
Ｒ１６は各々独立してＣ１−７アルキル、Ｃ３−８カルボシクリル、Ｃ１−７アルカノイル、Ｃ１−７アルコキシカルボニルまたは５〜１０員ヘテロアリールから成る群から選択され；
Ｒ１７は各々独立してシアノ、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、アミノ、Ｃ１−７アルキルアミノ、ジ−(Ｃ１−７アルキル)アミノ、Ｃ６−１０アリールアミノ、Ｃ６−１０アリールＣ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−７アルコキシカルボニル、Ｃ１−７アルカノイルオキシ、３〜１０員ヘテロシクリルから選択され、ここで、Ｒ１７は、場合により１個以上の炭素原子をハロ、アミノ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ１−７ハロアルキル、カルボキシまたはＣ１−７アルキルオキシカルボニルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；そして、Ｒ１７が１個以上の−ＮＨ−を含むヘテロシクリルであるとき、各−ＮＨ−基の水素は場合により独立してＲ２３で置換されていてよく；または同一炭素原子上の２個のＲ１７は一体となってオキソを形成してよく；
Ｒ１８はＣ１−７アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニルまたはＣ１−７アルコキシＣ１−７アルキルであり；
Ｒ１９は各々独立して水素、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルカノイル、トリ−(Ｃ１−７アルキル)シリル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−７アルコキシカルボニル、Ｃ３−８シクロアルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ１−７アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−７アルキル)カルバモイルまたはＣ６−１０アリールＣ１−４アルキルであり；ここで、Ｒ１９は場合により１個以上の炭素原子を１個以上のＲ２１で置換されていてよく；
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は各々ジュウテロ、ハロ、カルボキシ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ６−１０アリールＣ１−４アルコキシまたはＣ１−７アルコキシカルボニルであり、；
Ｒ２４は各々独立してヒドロキシ、ハロ、カルボキシ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７ハロアルキル、Ｃ１−７アルコキシ、アミノ、Ｎ−Ｃ１−７アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−７アルキル)アミノ、Ｃ１−７アルコキシカルボニル、Ｃ１−７アルカノイルオキシ、ホスホノオキシ、Ｃ１−７アルコキシ(ヒドロキシ)ホスホリルオキシまたはジ−(Ｃ１−７アルコキシ)ホスホリルオキシ；ここで、Ｒ２４は、場合により１個以上の炭素原子をアミノ、Ｎ−Ｃ１−７アルキルアミノおよびフェニルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する；
ただし、本化合物はエチル４−(２−フェニル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−６−スルホンアミド)ベンゾエート、Ｎ−(１−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン−２−イル)−４−(ナフタレン−２−スルホンアミド)シクロヘキサンカルボキサミド、４−(ナフタレン−２−スルホンアミド)−Ｎ−(１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル)シクロヘキサンカルボキサミドまたはエチル４−(ナフタレン−２−スルホンアミド)シクロヘキサンカルボキシレートではない。
他の面において、本発明は、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される添加物または担体を含む医薬組成物に関する。他の面において、本発明は、医薬としての本医薬組成物の使用に関する。一つの態様において、本医薬を、対象におけるアセチルＣｏＡカルボキシラーゼの阻害が仲介する障害または疾患の処置に使用する。
他の面において、本発明は、治療有効量の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を、治療有効量のインスリン、インスリン誘導体またはミメティック；インスリン分泌促進物質；インスリン分泌性スルホニルウレア受容体リガンド；ＰＰＡＲリガンド；インスリン増感剤；ビグアナイド；アルファ−グルコシダーゼ阻害剤；ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１アナログまたはミメティック；ＤＰＰIV阻害剤；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤；スクアレンシンターゼ阻害剤；ＦＸＲまたはＬＸＲリガンド；コレスチラミン；フィブラート；ニコチン酸；またはアスピリンと組み合わせて含む医薬組成物に関する。他の面において、本発明は、医薬としての本医薬組成物の使用に関する。一つの態様において、本医薬を、対象におけるアセチルＣｏＡカルボキシラーゼの阻害が仲介する障害または疾患の処置に使用する。
他の面において、本発明は、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼの源と式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を接触させることを含む、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ活性の阻害方法に関する。
他の面において、本発明は、処置を必要とする哺乳動物に治療有効量の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、哺乳動物におけるアセチルＣｏＡカルボキシラーゼの阻害が仲介する疾患または状態の処置方法に関する。一つの態様において、該疾患または状態はメタボリック症候群、症候群Ｘ、糖尿病、インスリン抵抗性、耐糖能低下、非インスリン依存性糖尿病、II型糖尿病、Ｉ型糖尿病、糖尿病性合併症、体重障害またはレプチン関連疾患である。他の態様において、該疾患または状態はインスリン抵抗性、耐糖能低下、非インスリン依存性糖尿病、II型糖尿病またはＩ型糖尿病である。他の態様において、該疾患または状態はメタボリック症候群であり、ここで、該メタボリック症候群は異脂肪血症、肥満、インスリン抵抗性、高血圧、微量アルブミン尿(microalbuminemia)、高尿酸血症または凝固性亢進である。他の態様において、該疾患または状態は体重障害であり、該体重障害は肥満、過体重、カヘキシーまたは摂食障害である。
他の面において、本発明は、医薬として使用するための、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
他の面において、本発明は、対象におけるアセチルＣｏＡカルボキシラーゼの阻害が仲介する障害または疾患の処置用医薬組成物の製造のための、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
定義
本明細書を解釈する目的で、次の定義を適用し、適切である限り、単数表現で使用する用語は複数も含み、その逆も可能である。
中の必須炭素原子は接頭辞Ｃ１−６、Ｃ１−４などを使用して表し、例えば、１〜６個の炭素を有し得るアルキル基は“Ｃ１−６アルキル”と指定できる。同様に、６〜１０個の炭素原子を有するアリール基は、Ｃ６−１０アリールと指定できる。
ここで使用する用語“アルキル”は、１〜２０個の炭素原子を有する完全に飽和された分枝または非分枝炭化水素基を意味する。一つの態様において、アルキルは、１〜１６個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、１〜７個の炭素原子または１〜４個の炭素原子を有する炭化水素基を意味する。アルキルの代表例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２,２−ジメチルペンチル、２,３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどを含むが、これらに限定されない。
ここで使用する用語“アルキレン”は、二価の１〜２０個の炭素原子を有する上で定義したアルキル基を意味する。一つの態様において、アルキレンは、１〜１６個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、１〜７個の炭素原子または１〜４個の炭素原子を有する基を意味する。アルキレンの代表例は、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、イソ−プロピレン、ｎ−ブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、イソ−ブチレン、ｔｅｒｔ−ブチレン、ｎ−ペンチレン、イソペンチレン、ネオペンチレン、ｎ−ヘキシレン、３−メチルヘキシレン、２,２−ジメチルペンチレン、２,３−ジメチルペンチレン、ｎ−ヘプチレン、ｎ−オクチレン、ｎ−ノニレン、ｎ−デシレンなどを含むが、これらに限定されない。
ここで使用する用語“ハロアルキル”は、ここで定義する１個以上のハロ基で置換された、ここに定義するアルキルを意味する。ハロアルキルはモノハロアルキルでも、ジハロアルキルでも、またはペルハロアルキルを含むポリハロアルキルでもよい。モノハロアルキルは、アルキル基内に１個のヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロを有し得る。ジハロアルキル基およびポリハロアルキル基は、アルキル内に２個以上の同一ハロ原子または異なるハロ基の組み合わせを有し得る。典型的に、ポリハロアルキルは最大１２個または１０個または８個または６個または４個または３個または２個のハロ基を含む。ハロアルキルの非限定的例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルを含む。ペルハロアルキルは、全ての水素原子がハロ原子で置換されたアルキルを意味する。
用語“アルケニル”は、分枝でも非分枝でもよく、少なくとも１個の炭素−炭素２重結合を有する一価炭化水素を意味する。用語“Ｃ２−７アルケニル”は、２〜７個の炭素原子を有し、少なくとも１個の炭素−炭素２重結合を含む一価炭化水素を意味する。アルケニル基の非限定的例はエテニル、プロプ−２−エン−１−イルおよび１−メチル−プロプ−１−エン−１−イルを含む。
用語“アルキニル”は、分枝でも非分枝でもよく、少なくとも１個の炭素−炭素３重結合を有する一価炭化水素を意味する。用語“Ｃ２−７アルキニル”は、２〜７個の炭素原子を有し、少なくとも１個の炭素−炭素３重結合を含む一価炭化水素を意味する。アルキン基の例はアセチレニルである。
用語“アリール”は、環部分に６〜２０個の炭素原子を有する芳香族性炭化水素基を意味する。典型的に、アリールは単環式、二環式または三環式である。一つの態様において、アリール基は単環または二環式であり、６〜１０個の炭素原子を含む。アリール基の例は、フェニル、ナフチルおよびアントラセニルを含む。アリール基はまた、他の基への結合点が芳香環にあるならば、芳香族ではない他の環と縮合した芳香族性炭化水素、例えば１,２,３,４−テトラヒドロナフト−５−イル、１Ｈ−インデン−５−イルおよび１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−７−イルも含む。
用語“アリールアルキル”は、上に定義したアルキレン基を介して他の基に結合した、上に定義したアリール基を意味する。例えば、Ｃ６−１０アリールＣ１−４アルキルは、１〜４個の炭素原子を有するアルキレン基を介して他の基に結合している、６〜１０個の炭素原子を有するアリール基を意味する。代表的Ｃ６−１０アリールＣ１−４アルキル基はベンジル、２−フェニル−エチルおよび２−(ナフト−２−イル)−プロピルを含む。
ここで使用する用語“アルコキシ”は、アルキル−Ｏ−(ここで、アルキルは上に定義したとおりである)を意味する。アルコキシ基の代表例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、２−メチル−プロポキシなどを含むが、これらに限定されない。典型的に、アルコキシ基は約１〜７個、より好ましくは約１〜４個の炭素を有する。
ここで使用する用語“アリールアルコキシ”は、酸素を介して他の基に結合するアリールアルキル基を意味する。アリールアルコキシ基の例はベンジルオキシ、ナフト−２−イルメトキシおよび２−フェニル−エトキシを含む。
ここで使用する用語“アルキルチオ”は、アルキル−Ｓ−(ここで、アルキルは上に定義したとおりである)を意味する。アルキルチオ基の代表例は、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、２−プロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオ、ｎ−ヘキシルチオ、２−メチル−プロピルチオなどを含むが、これらに限定されない。典型的に、アルキルチオ基は約１〜７個、より好ましくは約１〜４個の炭素を有する。
ここで使用する用語“アルコキシアルキル”は、Ｒｉ−Ｏ−Ｒｉｖ−(ここで、Ｒｉは上に定義したアルキルであり、Ｒｉｖは上に定義したアルキレンである)を意味する。例えば、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル基は、１〜４個の炭素原子を有するアルキレン基を介して他の基に結合している、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味する。アルコキシアルキル基の代表例は、メトキシメチル、エトキシメチルおよび(２−ｔｅｒｔ−ブトキシ)−エチルを含むが、これらに限定されない。
ここで使用する用語“ヘテロシクリル”または“ヘテロシクロ”は、飽和または不飽和の非芳香環または環系、例えば、３員、４員、５員、６員または７員単環式、７員、８員、９員、１０員、１１員または１２員二環式または１０員、１１員、１２員、１３員、１４員または１５員三環式環系であり、少なくとも１個のＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子を含み、ここで、ＮおよびＳはまた場合により種々の酸化状態に酸化されていてよい。一つの態様において、ヘテロシクリルは３〜１０環員を有する。ヘテロシクリル基はヘテロ原子または炭素原子で結合できる。ヘテロシクリルは縮合または架橋環ならびにスピロ環状環を含み得る。ヘテロ環の例は、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)、ジヒドロフラン、１,４−ジオキサン、モルホリン、１,４−ジチアン、ピペラジン、ピペリジン、１,３−ジオキソラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、オキサチオラン、ジチオラン、１,３−ジオキサン、１,３−ジチアン、オキサチアン、チオモルホリンなどを含む。ヘテロシクリルはまた、結合点が非芳香環上にあるならば、芳香族性である他の環と縮合した非芳香族性ヘテロ環式環系、例えば１,２,３,４−テトラヒドロキノキサリン−１−イルおよび１,２,３,４−テトラヒドロピリド[３,２−ｂ]ピラジン−１−イルを含む。
用語“ヘテロシクリルアルキル”は、他の基に上に定義したアルキレン基を介して結合しているヘテロシクリル基を意味する。例えば、(３〜１０員ヘテロシクリル)Ｃ１−４アルキルは、１〜４個の炭素原子を有するアルキレン基を介して他の基に結合している、３〜１０個の原子を有するヘテロシクリル基を意味する。代表的(３〜１０員ヘテロシクリル)Ｃ１−４アルキル基はアジリジン−２−イルメチルおよび２−(ピロリジン−２−イル)−エチルを含む。
ここで使用する用語“カルボシクリル”は、３〜１２個の炭素原子を有する、飽和または不飽和の単環式、二環式または三環式非芳香族性炭化水素基を意味する。一つの態様において、カルボシクリルは、３〜９個の環炭素原子または３〜７個の環炭素原子を有する環状炭化水素基である。好ましい態様において、カルボシクリルは、３〜７個の炭素原子を有する単環式炭化水素である。カルボシクリル基は縮合または架橋環ならびにスピロ環状環を含み得る。例示的単環式カルボシクリル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニルなどを含むが、これらに限定されない。例示的二環式炭素環式基はビシクロ[２.２.１]ヘプタニル、デカヒドロナフチル、ビシクロ[２.１.１]ヘキサニル、ビシクロ[２.２.１]ヘプタニル、ビシクロ[２.２.１]ヘプテニル、ビシクロ[２.２.２]オクチルなどを含む。例示的三環式炭素環式基は、アダマンチル、ドデカヒドロｓ−インダセンなどを含む。カルボシクリルはまた、他の基への結合点が非芳香環にあるならば、芳香環に縮合した非芳香族性炭化水素環、例えば１,２,３,４−テトラヒドロナフト−１−イル、１Ｈ−インデン−２−イルおよび５,６,７,８−テトラヒドロキノリン−５−イルを含む。
用語“カルボシクリル”はシクロアルキル基を含む。用語“シクロアルキル”は、３〜１２個の炭素原子を有する飽和単環式、二環式または三環式炭化水素基を意味する。一つの態様において、シクロアルキルは、３〜９個の環炭素原子または３〜８個の環炭素原子を有する飽和環状炭化水素基を意味する。好ましい態様において、シクロアルキルは、３〜８個の炭素原子を有する単環式炭化水素を意味する。例示的単環式シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含むが、これらに限定されない。例示的二環式シクロアルキル基はビシクロ[２.２.１]ヘプタニル、デカヒドロナフチル、ビシクロ[２.１.１]ヘキサニル、ビシクロ[２.２.１]ヘプタニル、ビシクロ[２.２.２]オクチルなどを含む。例示的三環式シクロアルキル基はアダマンチル、ドデカヒドロｓ−インダセンなどを含む。
用語“カルボシクリルアルキル”は、他の基に上に定義したアルキレン基を介して結合している、上に定義したカルボシクリル基を意味する。例えば、Ｃ３−８カルボシクリルＣ１−４アルキルは、１〜４個の炭素原子を有するアルキレン基を介して他の基に結合している３〜８個の炭素原子を有するカルボシクリル基を意味する。代表的Ｃ３−８カルボシクリルＣ１−４アルキル基は、シクロヘキシ−１−エン−４−イルメチル、シクロプロピルメチルおよび２−シクロペンチル−エチルを含む。
ここで使用する用語“ヘテロアリール”は、１〜８個のＮ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を有する５〜１４員単環式または二環式または三環式芳香環系を意味し、ここで、ＮおよびＳはまた場合により種々の酸化状態に酸化されていてよい。典型的に、ヘテロアリールは５〜１０員環系(例えば、５〜７員単環または８〜１０員二環)である。典型的ヘテロアリール基は２−または３−チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、２−、３−またはピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、プリニル、インドリニル、ベンゾ[ｂ]チオフェン、ベンゾフランなどを含む。ヘテロアリール基はまた、他の基への結合点がヘテロ芳香環上にあるならば、芳香族性ではない他の環に縮合した芳香族性ヘテロアリール環、例えば５,６,７,８−テトラヒドロキノリン−４−イルおよび１,２,３,４−テトラヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−８−イルを含む。
用語“ヘテロアリールアルキル”は、他の基に上に定義したアルキレン基を介して結合している、上で定義したヘテロアリール基を意味する。例えば、(５〜１０員ヘテロアリール)Ｃ１−４アルキルは、１〜４個の炭素原子を有するアルキレン基を介して他の基に結合している、５〜１０個の原子を有するヘテロアリール基を意味する。代表的(５〜１０員ヘテロアリール)Ｃ１−４アルキル基はピリジン−４−イルメチル、２−(キノリン−２−イル)−エチルおよび３−(ピロール−３−イル)−ブチルを含む。
ここで使用する用語“ハロゲン”または“ハロ”はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
ここで使用する用語“アリールオキシ”はアリール−Ｏ−(ここで、アリールは上で定義したとおりである)を意味する。アリールオキシの例はフェノキシである。
ここで使用する用語“シクロアルコキシ”は、シクロアルキル−Ｏ−(ここで、シクロアルキルは上で定義したとおりである)を意味する。シクロアルコキシ基の代表例はシクロペンチルオキシおよびシクロヘキシルオキシを含む。
ここで使用する用語“ヘテロシクリルオキシ”は、ヘテロシクリル−Ｏ−(ここで、ヘテロシクリルは上で定義したとおりである)を意味する。ヘテロシクリルオキシ基の代表例はピペラジン−４−イルオキシおよびピペラジン−３−イルオキシを含む。
ここで使用する用語“ヘテロアリールオキシ”は、ヘテロアリール−Ｏ−(ここで、ヘテロアリールは上で定義したとおりである)を意味する。ヘテロアリールオキシ基の代表例はピリジン−４−イルオキシ、イミダゾール−４−イルオキシ、プリン−８−イルオキシおよびピリミジン−５−イルオキシを含む。
ここで使用する“アミノ”基は、−ＮＨ２を意味する。用語“Ｎ−アルキルアミノ”は、１個の水素が上で定義したアルキル基で置換されているアミノ基である。例えば、Ｎ−Ｃ１−７アルキルアミノは、水素の１個が１〜７個の炭素原子を有するアルキル基で置換されているアミノ基を意味する。代表的Ｎ−Ｃ１−７アルキルアミノ基はＮ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−イソプロピルアミノなどを含む。用語“Ｎ,Ｎ−ジ−(アルキル)アミノ”は、両方の水素が、同一でも異なってもよい上で定義したアルキル基で置換されているアミノ基を意味する。例えば、Ｎ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−７アルキル)アミノは、両方の水素が１〜７個の炭素原子を有する同一でも異なってもよいアルキル基で置換されているアミノ基を意味する。代表的Ｎ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−７アルキル)アミノ基はＮ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチル−アミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−エチル−アミノなどを含む。用語“Ｎ−アリールアミノ”は、１個の水素が上で定義したアリール基で置換されているアミノ基を意味する。例えば、Ｎ−Ｃ６−１０アリールアミノは、１個の水素が６〜１０個の炭素原子を有するアリール基で置換されているアミノ基を意味する。代表的Ｎ−Ｃ６−１０アリールアミノ基はフェニルアミノおよびナフチルアミノを意味する。用語“Ｎ−ヘテロシクリルアミノ”は、１個の水素が上で定義したヘテロシクリル基で置換されているアミノ基を意味する。例えば、Ｎ−(３〜１０員ヘテロシクリル)アミノは、水素の１個が３〜１０個の原子を有するヘテロシクリルで置換されているアミノ基を意味する。代表的Ｎ−(３〜１０員ヘテロシクリル)アミノ基はピペリジン−４−イルアミノ、ピペラジン−２−イルアミノおよびモルホリン−３−イルアミノを含む。用語“Ｎ−ヘテロアリールアミノ”は、１個の水素が上で定義したヘテロアリール基で置換されているアミノ基を意味する。例えば、Ｎ−(５〜１０員ヘテロアリール)アミノは、水素の１個が５〜１０個の原子を有するヘテロアリール基で置換されているアミノ基を意味する。代表的Ｎ−(５〜１０員ヘテロアリール)アミノ基はピリジン−４−イルアミノおよびインドール−７−イルアミノを含む。
ここで使用する“カルバモイル”基は−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２を意味する。用語“Ｎ−(アルキル)−カルバモイル”は、１個の水素が上で定義したアルキル基で置換されているカルバモイル基を意味する。例えば、Ｎ−(Ｃ１−７アルキル)−カルバモイルは、水素の１個が１〜７個の炭素原子を有するアルキル基で置換されているカルバモイル基を意味する。代表的Ｎ−(Ｃ１−７アルキル)−カルバモイルはＮ−メチルカルバモイル、Ｎ−イソプロピル−カルバモイルなどを含む。用語“Ｎ,Ｎ−ジ−(アルキル)−カルバモイル”は、両方の水素が、同一でも異なってもよい上で定義したアルキル基で置換されているカルバモイル基を意味する。例えば、Ｎ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−７アルキル)−カルバモイルは、両方の水素が１〜７個の炭素原子を有する同一でも異なってもよいアルキル基で置換されているカルバモイル基を意味する。代表的Ｎ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−７アルキル)−カルバモイルはＮ,Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピル−カルバモイルなどを含む。
用語“アルキルアミド”は、式−ＮＨＣ(Ｏ)−Ｒｉ(ここで、Ｒｉは上で定義したアルキル基である)を有する基を意味する。例えば、Ｃ１−７アルキルアミドは、１〜７個の炭素原子(カルボニル炭素原子を含まない)を有するアルキルアミド基を意味する。アルキルアミドの例はブチラミドである。
用語“アリールアミド”は、式−ＮＨＣ(Ｏ)−Ｒii(ここで、Ｒiiは上で定義したアリール基である)を有する基を意味する。例えば、Ｃ６−１０アリールアミドは、アリール基に６〜１０個の炭素原子を有するアリールアミド基を意味する。アリールアミドの例はベンズアミドである。
用語“ヘテロシクリルアミド”は、式−ＮＨＣ(Ｏ)−Ｒiii(ここで、Ｒiiiは上で定義したヘテロシクリル基である)を有する基を意味する。例えば、(３〜１０員ヘテロシクリル)アミドは、アミド基を介して他の基に結合している３〜１０個の原子を有するヘテロシクリルを意味する。ヘテロシクリルアミド基の例はピペリジン−１−カルボキサミドおよびピペリジン−３−カルボキサミドを含む。
用語“アルカノイル”は、式−Ｃ(Ｏ)−Ｒｉ(ここで、Ｒｉは上で定義したアルキル基である)を有する基を意味する。例えば、Ｃ１−７アルカノイルは、１〜７個の炭素原子(カルボニル炭素原子を含まない)を有するアルカノイル基、例えばアセチル、イソプロピル−カルボニルなどを意味する。
用語“アルカノイルオキシ”は、式−ＯＣ(Ｏ)−Ｒｉ(ここで、Ｒｉは上で定義したアルキル基である)を有する基を意味する。例えば、Ｃ１−７アルカノイルは、１〜７個の炭素原子(カルボニル炭素原子を含まない)を有するアルカノイルオキシ基、例えばエトキシカルボニルオキシ、イソプロポキシカルボニルオキシなどを意味する。
用語“アルコキシカルボニル”は、式−Ｃ(Ｏ)−ＯＲｉ(ここで、Ｒｉは上で定義したアルキル基である)を有する基を意味する。例えば、Ｃ１−７アルコキシカルボニルは、１〜７個の炭素原子(カルボニル炭素原子を含まない)を有するアルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどを意味する。
用語“シクロアルコキシカルボニル”は、式−Ｃ(Ｏ)−ＯＲｖ(ここで、Ｒｖは上で定義したシクロアルキル基である)を有する基を意味する。例えば、Ｃ３−８シクロアルコキシカルボニルは、３〜８個の炭素原子(カルボニル炭素原子を含まない)を有するシクロアルコキシカルボニル基、例えばシクロヘキシルオキシおよびシクロペンチルオキシを意味する。
用語“アルコキシアミド”は、式−ＮＨＣ(Ｏ)−ＯＲｉ(ここで、Ｒｉは上で定義したアルキル基である)を有する基を意味する。例えば、Ｃ１−７アルコキッシアミドは、１〜７個の炭素原子(カルボニル炭素原子を含まない)を有するアルコキシアミド基、例えばメトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノなどを意味する。
用語“アルキルウレイド”は、式−ＮＨＣ(Ｏ)−ＮＨＲｉ(ここで、Ｒｉは上で定義したアルキル基である)を有する基を意味する。例えば、Ｃ１−７アルキルウレイドは、１〜７個の炭素原子(カルボニル炭素原子を含まない)を有するアルキルウレイド基、例えばＮ’−メチルウレイド、Ｎ’−(ｔｅｒｔ−ブチル)−ウレイドなどを意味する。
用語“アリールウレイド”は、式−ＮＨＣ(Ｏ)−ＮＨＲii(ここで、Ｒiiは上で定義したアリール基である)を有する基を意味する。例えば、Ｃ６−１０アリールウレイドは、６〜１０個の炭素原子(カルボニル炭素原子を含まない)を有するアリールウレイド基、例えばＮ’−フェニルウレイド、Ｎ’−(ナフト−３−イル)−ウレイドなどを意味する。
用語“アルキルスルホニル”は、式−Ｓ(Ｏ)２Ｒｉ(ここで、Ｒｉは上で定義したアルキル基である)を有する基を意味する。例えば、Ｃ１−７アルキルスルホニルは、１〜７個の炭素原子を有するアルキルスルホニル基、例えばメシル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルなどを意味する。
用語“アルキルスルホニルオキシ”は、式−ＯＳ(Ｏ)２Ｒｉ(ここで、Ｒｉは上で定義したアルキル基である)を有する基を意味する。例えば、Ｃ１−７アルキルスルホニルオキシは、１〜７個の炭素原子を有するアルキルスルホニルオキシ基、例えばメチルスルホニルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルオキシなどを意味する。
用語“アルキルスルホンアミド”は、式−ＮＨＳ(Ｏ)２Ｒｉ(ここで、Ｒｉは上で定義したアルキル基である)を有する基を意味する。例えば、Ｃ１−７アルキルスルホニルアミドは、１〜７個の炭素原子を有するアルキルスルホニルアミド基、例えばメチルスルホンアミドを意味する。
用語“スルファモイル”は、式−Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２を有する基を意味する。用語“Ｎ−アルキルスルファモイル”は、水素の１個が上で定義したアルキル基で置換されているスルファモイル基を意味する。例えば、Ｎ−Ｃ１−７アルキルスルファモイルは、１〜７個の炭素原子を有するＮ−アルキルスルファモイル基、例えばメチルスルファモイル、ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイルおよびイソプロピルスルファモイルを意味する。用語“Ｎ,Ｎ−ジ−アルキルスルファモイル”は、両方の水素が同一でも異なってもよい上で定義したアルキル基で置換されている、スルファモイル基を意味する。例えば、Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−７アルキルスルファモイルは、アルキル基が同一でも異なってもよく、１〜７個の炭素原子を有するＮ,Ｎ−ジ−アルキルスルファモイル基、例えばＮ,Ｎ−ジメチルスルファモイルおよびＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルを意味する。
用語“トリアルキルシリル”は、式−Ｓｉ(Ｒｉ)３(ここで、各Ｒｉは、同一でも異なってもよい上で定義したアルキル基である)を有する基を意味する。例えば、トリ−(Ｃ１−７アルキル)シリルは、アルキル基の各々が同一でも異なってもよく、１〜７個の炭素原子を有するトリアルキルシリル基を意味する。トリアルキルシリル基の例はトリメチルシリルである。
用語“オキソ”は２重結合で結合した酸素置換基(すなわち＝Ｏ)を示す。
用語“ホスホノオキシ”は、次の式：
を有する基を意味し、それは、それが形成されているまたはそれが溶解されている媒体のｐＨによって、中性(示すとおり)またはモノ−またはジ−アニオンであり得る。
用語“アルコキシ(ヒドロキシ)ホスホリルオキシ”は、次の式：
(ここで、Ｒｉは上で定義したアルキル基である)を有する基を意味する。アルコキシ(ヒドロキシ)ホスホリルオキシ基は、それが形成されているまたはそれが溶解されている媒体のｐＨによって、中性(示すとおり)またはモノ−アニオンであり得る。
用語“ジ−(アルコキシ)ホスホリルオキシ”は、次の式：
(ここで、各Ｒｉは、同一でも異なってもよい上で定義したアルキル基である)を有する基を意味する。
式(Ｉ)は式(II)、(IIａ)、(IIｂ)、(III)、(IIIａ)、(IIIｂ)、(IV)、(IVａ)、(IVｂ)、(Ｖ)、(Ｖａ)および(Ｖｂ)を含む。故に、句“式(Ｉ)の化合物”は、式(II)、(IIａ)、(IIｂ)、(III)、(IIIａ)、(IIIｂ)、(IV)、(IVａ)、(IVｂ)、(Ｖ)、(Ｖａ)および(Ｖｂ)の化合物を含む。
“プロドラッグ”は、生理学的条件下または加溶媒分解により、生物学的に活性な本発明の化合物に変換し得る化合物を指すことを意図する。故に、用語“プロドラッグ”は、薬学的に許容される、本発明の化合物の代謝前駆体を意味する。プロドラッグは、それを必要とする対象に投与したときに不活性でよいが、インビボで活性な本発明の化合物に変換される。プロドラッグは、典型的にインビボで、例えば、血中での加水分解または腸もしくは肝臓での変換により、急速に変換されて、本発明の親化合物を生じる。プロドラッグ化合物は、しばしば溶解度、組織適合性または哺乳動物臓器での遊離遅延の利益を提供する(Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pp. 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam)参照)。
プロドラッグについての議論は、Higuchi, T., et al., “Pro-drugs as Novel Delivery Systems,” A.C.S. Symposium Series, Vol. 14およびBioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, Anglican Pharmaceutical Association arid Pergamon Press, 1987にある。
“薬学的に許容される担体、希釈剤または添加物”は、合衆国食品医薬品局によりヒトまたは家畜への使用が許容されるとして承認されている全てのアジュバント、担体、添加物、流動促進剤、甘味剤、希釈剤、防腐剤、色素／着色剤、風味促進剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、安定化剤、等張化剤、溶媒、または乳化剤を、限定することなく含む。
“薬学的に許容される塩”は酸および塩基付加塩類の両方を含む。
“薬学的に許容される酸付加塩”は、遊離塩基の生物学的有効性および特性を維持し、生物活性にまたは他の点で望ましくないものではなく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような、しかしこれらに限定されない無機酸類、および酢酸、２,２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、樟脳酸、カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１,２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、２−オキソ−グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、ナフタレン−１,５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ウンデシレン酸などのような、しかしこれらに限定されない有機酸類と形成された塩類を含む。
“薬学的に許容される塩基付加塩”は、遊離酸類の生物学的有効性および特性を維持し、生物活性にまたは他の点で望ましくないものではない塩類を意味する。これらの塩類は遊離酸への無機塩基または有機塩基の付加により形成される。無機塩基由来の塩類は、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、アルミニウム塩などを含むが、これらに限定されない。好ましい無機塩類はアンモニウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、およびマグネシウム塩である。有機塩基由来の塩類は、第１級、第２級、および第３級アミン類、天然に存在する置換アミン類を含む置換アミン類、環状アミン類および塩基性イオン交換樹脂、例えばアンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、デアノール、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、プリン類、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩を含むが、これらに限定されない。特に好ましい有機塩基はイソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリンおよびカフェインである。
しばしば結晶化は本発明の化合物の溶媒和物を産生する。ここで使用する用語“溶媒和物”は、１分子以上の本発明の化合物と１分子以上の溶媒を含む凝集体を意味する。溶媒は水であってよく、その場合は溶媒和物は水和物であり得る。あるいは、溶媒は有機溶媒であり得る。それ故、本発明の化合物は、一水和物、二水和物、ヘミ水和物、セスキ水和物、三水和物、四水和物などを含む水和物、ならびに対応する溶媒和形態として存在し得る。本発明の化合物は真の溶媒和物であってよいが、そうでない場合、本発明の化合物は単に偶発的な水を保持するか、または水のような溶媒と何らかの偶発的な溶媒の混合物であり得る。本発明の化合物は、その塩類を含み、その結晶化に使用したその溶媒和物(例えば、水和物)の形で得ることができる。
本発明の化合物は、遊離形、その塩またはそのプロドラッグ誘導体として得る。塩基性基と酸基の両者が同一分子に存在するとき、本発明の化合物はまた分子内塩類、例えば、双性イオン分子を形成し得る。
“医薬組成物”は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、哺乳動物、例えば、ヒトへの生物学的活性化合物の送達のために当分野で一般的に認められている媒体との製剤である。かかる媒体は、全ての薬学的に許容される担体、希釈剤または添加物を含む。
本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩類は１個以上の不斉中心を含み得て、それ故にエナンチオマー、ジアステレオマー、および絶対立体配置について(Ｒ)−または(Ｓ)−、あるいはアミノ酸類については(Ｄ)−または(Ｌ)−と定義し得る立体異性形態を生じ得る。本発明は全てのかかる可能な異性体、ならびにそのラセミ形態および光学的に純粋な形態を含むことを意図する。光学活性(＋)および(−)、(Ｒ)−および(Ｓ)−または(Ｄ)−および(Ｌ)−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して製造できまたは慣用法を使用して分割できる。最終生成物または中間体の得られるあらゆるラセミ体を、既知の方法により、例えば、光学活性酸または塩基と得たそのジアステレオマー塩類を分割し、光学活性酸性または塩基性化合物を有利させることにより、光学アンチポードに分割できる。特に、塩基性基はこのように、例えば、光学活性酸、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ、Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸またはカンファー−１０−スルホン酸と形成された塩の分別結晶により本発明の化合物を光学アンチポードに分割するのに使用できる。ラセミ生成物はキラルクロマトグラフィー、例えば、キラル吸着剤を異様する高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)で分割できる。
“立体異性体”は、同じ結合により結合した同じ原子から成るが、交換できない異なる三次元構造を有する化合物を意味する。本発明は、種々の立体異性体およびその混合物を意図し、分子が互いに重なり合わない鏡像体である２個の立体異性体を意味する“エナンチオマー”を含む。
ここに記載する化合物がオレフィン様二重結合または他の幾何不斉中心を含むとき、特にことわらない限り、該化合物はＥおよびＺ幾何異性体の両方を含むことを意図する。同様に、全ての互変異性体形態も包含されることを意図する。
本発明は、１個以上の原子が同じ原子番号を有するが、原子質量または質量数が通常天然に見られる原子質量または質量数と異なる原子に置き換わった全ての薬学的に許容される同位体標識された式(Ｉ)の化合物を含む。
本発明の化合物に取り込むのに適する同位体の例は、水素の同位体、例えば２Ｈおよび３Ｈ、炭素の同位体、例えば１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃ、塩素の同位体、例えば３６Ｃｌ、フッ素の同位体、例えば１８Ｆ、ヨウ素の同位体、例えば１２３Ｉおよび１２５Ｉ、窒素の同位体、例えば１３Ｎおよび１５Ｎ、酸素の同位体、例えば１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏ、リンの同位体、例えば３２Ｐ、および硫黄の同位体、例えば３５Ｓを含む。重水素、すなわち２Ｈのような重い同位体の富化は、大きな代謝安定性に起因するある種の治療利益、例えば、インビボ半減期延長または必要投与量削減をもたらし得て、それ故に、ある状況では好ましいことがある。同位体標識した式(Ｉ)の化合物は、一般に、適当な同位体標識された反応材を先に用いた非標識反応材に代えて使用して、当業者に既知の慣用法により、実施例および製造例に記載した方法に準じる方法により製造できる。
ここで使用する用語“疾患”および“状態”は同義で使用してよく、または、特定の疾病または状態が既知原因因子を有しておらず(従って病因は未だ解明されていない)、それ故に疾患としてはまだ認められていないが、多かれ少なかれ特定の一連の症状が臨床医により確定されている望ましくない状態または症候群としてのみ認められている点で異なっていてもよい。
本発明の化合物について、用語“治療有効量”は、対象において、生物学的または医学的応答、例えば、酵素またはタンパク質活性の低下または阻害または症状の改善、状態の軽減、疾患進行減速または遅延または疾患予防などを生じさせる本発明の化合物の量を意味する。一つの限定を意図しない態様において、用語“治療有効量”は、対象に投与したとき、“治療有効量”は、対象に投与したとき(１)(ｉ)ＡＣＣ２が仲介するまたは(ii)ＡＣＣ２の異常活性が関与するまたは(iii)ＡＣＣ２の活性により特徴付けられる状態または障害または疾患の少なくとも部分的改善、阻止、予防および／または軽減；または(２)ＡＣＣ２用の異常活性を減少または阻害する；または(３)ＡＣＣ２の発現を低下または阻害する、本発明の化合物の量を意味する。限定を意図しない他の態様において、用語“治療有効量”は、細胞または組織または非細胞性生物学的物質または培地に添加したとき、ＡＣＣ２活性を少なくとも一部減少または阻害する；またはＡＣＣ２の発現を少なくとも一部減少または阻害するのに有効な本発明の化合物の量を意味する。
ここで使用する用語“対象”は動物を意味する。好ましくは、動物は動物である。好ましくは、動物は哺乳動物である。対象はまた例えば、霊長類(例えば、ヒト)、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚類、鳥類なども意味する。好ましい態様において、対象はヒトである。
ここで使用する用語“阻害”、“阻害し”または“阻害する”は、ある状態、症状または障害または疾患の軽減または抑制または生物学的活性または過程のベースライン活性の顕著な減少を意味する。
ここで使用する任意の疾患または障害を“処置”または“処置する”なる用語は、一つの態様において、疾患または障害の改善(すなわち、疾患またはその症状の少なくとも一つの進行の遅延または停止または減少)を意味する。他の態様において、“処置”または“処置する”は、患者が自覚できない可能性のあるものを含む身体パラメータの少なくとも一つの軽減または改善を意味する。さらに他の態様において、“処置”または“処置する”は、疾患または障害を身体的に(例えば、自覚症状の安定化)、生理学的に(例えば、身体パラメータの安定化)またはその両方で調節することを意味する。さらに他の態様において、“処置”または“処置する”は、疾患または障害の予防または発病または発症または進行の遅延を意味する。
ここで使用する単数表現および本発明の文脈(特に特許請求の範囲において使用する)で使用する類似の表現は、本明細書で特記しない限りまたは明らかに文脈に反しない限り、単数および複数の両方を包含すると解釈すべきである。
本明細書および添付する特許請求の範囲において、文脈から他の解釈が必要ではない限り、用語“含む”、または“含み”、“含んで”、“包含する”または“包含し”のようなその変形は、記載する整数もしくは工程または整数もしくは工程の群を包含することを意図するが、他の整数もしくは工程または整数もしくは工程の群を除外しないと理解すべきである。
ここに記載する全ての方法は、特記しない限りまたは文脈から明らかに反しない限り、任意の順番で実施できる。ここに記載する任意のおよび全ての例示的用語(例えば“のような”)は単に本発明の理解を容易にすることを意図し、他に請求していない限り本発明の範囲を限定する意図はない。
本発明の態様
一つの面において、本発明は式(Ｉ)：
〔式中、
環Ａは次のもの：
から成る群から選択される二環式環系であり；
ここで、記号
は、Ｌ１の結合点が環Ａ’上にあることを示し；ここで、Ｒ１は環Ａ中のいずれのＣＨ結合の水素原子と置き換わってもよく；
Ｘ１は各々独立してＣＨまたはＮであり；
Ｘ２はＮＲ１９、ＯまたはＳであり；
Ｘ３は各々独立してＮＲ１９、ＣＨ２、ＯまたはＳであり；
ｒは１または２であり；
環Ｂはシクロヘキシルまたはフェニルである；ただし、環Ｂがフェニルであるとき、環Ａは
であり、ここで、Ｒ１ａは水素、フェニル、フェニルアミノまたは５〜１０員ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ１ａは場合により１個以上の炭素原子を独立して選択される１個以上のＲ１３で置換されていてよく；そして、Ｒ１ａが１個以上の−ＮＨ−を含むヘテロアリールであるとき、各−ＮＨ−基の水素は場合によりＲ２２で置換されていてよく；
Ｑは：
から成る群から選択され；
ここで、記号
は環Ｂへの結合点を示し；
Ｘ４は−ＮＲ４−または−Ｏ−であり；
ｑおよびｎは各々独立して０、１、２、３または４であり；
Ｌ１は−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−または−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ−であり；
Ｒ１は環Ａ中のいずれのＣＨ結合の水素原子と置き換わってもよく、各々独立してジュウテロ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロ、シアノ、カルボキシ、ホルミル、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−８カルボシクリル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ１−７アルキルチオ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−４アルキル、Ｃ６−１０アリールオキシ、アミノ、Ｎ−Ｃ１−７アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−７アルキル)アミノ、Ｎ−Ｃ６−１０アリールアミノ、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｎ−(３〜１０員ヘテロシクリル)アミノ、(３〜１０員ヘテロシクリル)オキシ、５〜１０員ヘテロアリール、(５〜１０員ヘテロアリール)Ｃ１−４アルキル、Ｎ−(５〜１０員ヘテロアリール)アミノ、(５〜１０員ヘテロアリール)オキシ、Ｃ１−７アルカノイル、Ｃ１−７アルコキシカルボニル、Ｃ１−７アルカノイルオキシ、Ｃ１−７アルキルアミド、Ｃ６−１０アリールアミド、(３〜１０員ヘテロシクリル)アミド、カルバモイル、Ｎ−Ｃ１−７アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−７アルキル)カルバモイル、Ｃ１−７アルコキシアミド、Ｃ１−７アルキルウレイドおよびＣ６−１０アリールウレイドであり、ここで、Ｒ１は場合により１個以上の炭素原子を独立して選択される１個以上のＲ１３で置換されていてよく；そして、Ｒ１が１個以上の−ＮＨ−を含むヘテロシクリルまたはヘテロアリールを含むとき、各−ＮＨ−基の水素は独立して場合によりＲ２２で置換されていてよく；または同一炭素原子上の２個のＲ１は一体となってオキソを形成してよく；または同一炭素原子上の２個のＲ１はそれらが結合している炭素と一体となってスピロＣ３−８カルボシクリルを形成するか；または隣接炭素原子上の２個のＲ１はそれらが結合している炭素原子と一体となって縮合Ｃ３−８カルボシクリルまたはフェニルを形成してよく、それは、場合により１個以上のＲ１３で置換されていてよく；
Ｒ２は各々独立してヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ２−７アルケニル、アミノ、Ｃ１−７アルキルアミノ、ジ−(Ｃ１−７アルキル)アミノ、Ｃ１−７アルキルアミド、Ｃ１−７アルコキシアミドから成る群から選択され；ここで、Ｒ２は各々独立して場合により１個以上のハロで置換されていてよく；または非隣接炭素原子上の２個以上のＲ２基は一体となってＣ１−４アルキレン架橋を形成するか；または隣接炭素原子上の２個以上のＲ２基は縮合Ｃ３−８カルボシクリルを形成してよく；
Ｒ３はＣ１−７アルキル、Ｃ３−８カルボシクリル、Ｃ３−８カルボシクリルＣ１−４アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−４アルキル、５〜１０員ヘテロアリール、(５〜１０員ヘテロアリール)Ｃ１−４アルキル、３〜１０員ヘテロシクリルおよび(３〜１０員ヘテロシクリル)Ｃ１−４アルキルから成る群から選択され、ここで、Ｒ３は場合により１個以上の炭素原子を独立して選択される１個以上のＲ１４で置換されていてよく；そして、Ｒ３が１個以上の−ＮＨ−を含むヘテロアリールまたはヘテロシクリルを含むとき、各−ＮＨ−基の水素は独立して場合によりＣ１−７アルキルと置き換わってよく；
Ｒ４は水素、Ｃ１−７アルキルまたはＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルであるか；またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一体となって３〜７員ヘテロシクリルを形成し、ここで、ヘテロシクリルは場合により１個以上の炭素原子を独立して選択される１個以上のＲ１５で置換されていてよく；そして、ヘテロシクリルが１個以上の−ＮＨ−を含むとき、各−ＮＨ−基の水素は独立して場合によりＲ１６と置き換わってよく；
Ｒ１３は各々独立してジュウテロ、ニトロ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、３〜１０員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリール、アミノ、Ｃ１−７アルキルアミノ、ジ−(Ｃ１−７アルキル)アミノ、Ｃ１−７アルカノイル、Ｃ１−７アルコキシカルボニル、Ｃ１−７アルカノイルオキシ、Ｃ１−７アルキルアミド、Ｃ１−７アルコキシアミド、カルバモイル、Ｎ−Ｃ１−７アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−７アルキル)カルバモイル、Ｃ１−７アルキルスルホニル、Ｃ１−７アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−７アルキルスルホンアミド、スルファモイル、Ｎ−Ｃ１−７アルキルスルファモイルまたはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−７アルキル)スルファモイルであり、ここで、Ｒ１３は場合により１個以上の炭素原子を独立して選択される１個以上のＲ１７で置換されていてよく；そして、Ｒ１３が１個以上の−ＮＨ−を含むヘテロシクリルまたはヘテロアリールであるとき、各−ＮＨ−基の水素は独立して場合によりＲ２０と置き換わってよく；または同一炭素原子上の２個のＲ１３は一体となってオキソまたはスピロＣ３−８カルボシクリルを形成してよく；または隣接炭素原子上の２個のＲ１３はそれらが結合している炭素と一体となって３〜７員ヘテロシクリルを形成してよく、それは場合により１個以上の炭素原子を独立して選択される１個以上のＲ１７で置換されていてよく、ヘテロシクリルが１個以上の−ＮＨ−基を含むならば、各−ＮＨ−基の水素は独立して場合によりＲ２０と置き換わってよく；
Ｒ１４は各々独立してハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−７アルコキシカルボニル、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリールまたは５〜１０員ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ１４は場合により１個以上の炭素原子を独立して選択される１個以上のＲ２４で置換されていてよく；または同一炭素原子上の２個のＲ１４は一体となってオキソ、スピロＣ３−８カルボシクリルまたは３〜７員スピロヘテロシクリルを形成してよく；または隣接炭素原子上の２個のＲ１４はそれらが結合している炭素原子と一体となってフェニルを形成してよく、それは、場合により１個以上の炭素原子を独立して選択される１個以上のＲ２４で置換されていてよく；
Ｒ１５は各々独立してヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ３−８カルボシクリル、フェニルおよびＣ１−７アルコキシカルボニルから成る群から選択され；ここで、Ｒ１５は、場合により１個以上の炭素原子をハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；または同一炭素原子上の２個のＲ１５は一体となってオキソを形成するか、またはそれらが結合している炭素原子と一体となってＣ２−８シクロアルキルまたは３〜１０員ヘテロシクリルを形成するか；または隣接炭素原子上の２個のＲ１５はそれらが結合している炭素原子と一体となって縮合フェニルを形成してよく；
Ｒ１６は各々独立してＣ１−７アルキル、Ｃ３−８カルボシクリル、Ｃ１−７アルカノイル、Ｃ１−７アルコキシカルボニルまたは５〜１０員ヘテロアリールから成る群から選択され；
Ｒ１７は各々独立してシアノ、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、アミノ、Ｃ１−７アルキルアミノ、ジ−(Ｃ１−７アルキル)アミノ、Ｃ６−１０アリールアミノ、Ｃ６−１０アリールＣ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−７アルコキシカルボニル、Ｃ１−７アルカノイルオキシ、３〜１０員ヘテロシクリルから選択され、ここで、Ｒ１７は、場合により１個以上の炭素原子をハロ、アミノ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ１−７ハロアルキル、カルボキシまたはＣ１−７アルキルオキシカルボニルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；そして、Ｒ１７が１個以上の−ＮＨ−を含むヘテロシクリルであるとき、各−ＮＨ−基の水素は場合により独立してＲ２３で置換されていてよく；または同一炭素原子上の２個のＲ１７は一体となってオキソを形成してよく；
Ｒ１８はＣ１−７アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニルまたはＣ１−７アルコキシＣ１−７アルキルであり；
Ｒ１９は各々独立して水素、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルカノイル、トリ−(Ｃ１−７アルキル)シリル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−７アルコキシカルボニル、Ｃ３−８シクロアルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ１−７アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−７アルキル)カルバモイルまたはＣ６−１０アリールＣ１−４アルキルであり；ここで、Ｒ１９は場合により１個以上の炭素原子を１個以上のＲ２１で置換されていてよく；
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は各々ジュウテロ、ハロ、カルボキシ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ６−１０アリールＣ１−４アルコキシまたはＣ１−７アルコキシカルボニルであり；
Ｒ２４は各々独立してヒドロキシ、ハロ、カルボキシ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７ハロアルキル、Ｃ１−７アルコキシ、アミノ、Ｎ−Ｃ１−７アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−７アルキル)アミノ、Ｃ１−７アルコキシカルボニル、Ｃ１−７アルカノイルオキシ、ホスホノオキシ、Ｃ１−７アルコキシ(ヒドロキシ)ホスホリルオキシまたはジ−(Ｃ１−７アルコキシ)ホスホリルオキシ；ここで、Ｒ２４は、場合により１個以上の炭素原子をアミノ、Ｎ−Ｃ１−７アルキルアミノおよびフェニルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する；
ただし、本化合物はエチル４−(２−フェニル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−６−スルホンアミド)ベンゾエート、Ｎ−(１−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン−２−イル)−４−(ナフタレン−２−スルホンアミド)シクロヘキサンカルボキサミド、４−(ナフタレン−２−スルホンアミド)−Ｎ−(１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル)シクロヘキサンカルボキサミドまたはエチル４−(ナフタレン−２−スルホンアミド)シクロヘキサンカルボキシレートではない。
一つの態様において、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩中環Ｂはシクロヘキシルである。
他の態様において、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩中Ｌ１は−ＳＯ２ＮＨ−である。
他の態様において、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩中Ｌ１は−ＮＨＳＯ２−である。
他の態様において、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩中Ｌ１は−ＮＨＳＯ２ＮＨ−である。
他の態様において、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩中Ｌ１は−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ−である。
式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の他の態様において、環Ａは次のもの：
から成る群から選択される二環式環系であり；
ここで、Ｒ１は環Ａ中のいずれのＣＨ結合の水素原子と置き換わってもよい。
式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の他の態様において、Ｒ１は各々独立してジュウテロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、ビニル、１−プロピニル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−フェニルアミノ、Ｎ−ピリジニルアミノ、Ｎ−(２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１,４]ジオキシン−６−イルアミノ、Ｎ−(ベンゾ[ｃ][１,２,５]チアジアゾール−５−イルアミノ、フェニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、フェニルアミノ、シクロプロピル、シクロペンチル、ピリジニル、チアゾリル、シクロブトキシ、オキセタン−３−イルオキシ、メトキシカルボニル、アセトアミド、Ｎ−エチルカルバモイルまたはベンジルであり、ここで、Ｒ１は場合により１個以上の炭素原子を独立して選択される１個以上のＲ１３で置換されていてよく；そして、Ｒ１が１個以上の−ＮＨ−を含むヘテロシクリルまたはヘテロアリールを含むとき、各−ＮＨ−基の水素は独立して場合によりＲ２２で置換されていてよい。
式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の他の態様において、ｍは１であり、Ｒ１はフェニルまたはフェニルアミノであり、ここで、Ｒ１は場合により１個以上の炭素原子を独立して選択される１個以上のＲ１３で置換されていてよい。
式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の他の態様において、ｍは２であり、Ｒ１の一方はフェニルまたはフェニルアミノであり、Ｒ１の他方はハロであり、ここで、Ｒ１は場合により１個以上の炭素原子を独立して選択される１個以上のＲ１３で置換されていてよい。
式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の他の態様において、Ｒ１９は各々独立して水素、メチル、エチル、イソプロピル、アセチル、ヘキサノイル、メトキシルカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシルカルボニル、イソブトキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、Ｎ−エチルカルバモイル、シクロプロピル、トリ−イソプロピルシリル、シクロヘキサンオキシカルボニル、ベンジルおよびエトキシカルボニルから成る群から選択され、ここで、Ｒ１９は場合により１個以上の炭素原子を独立して選択される１個以上のＲ２１で置換されていてよい。
式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の他の態様において、Ｒ２１は各々独立してジュウテロ、フルオロ、メトキシ、カルボキシル、メトキシカルボニルまたはベンジルオキシである。
式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の他の態様において、Ｒ１３は各々独立してハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−エチルアミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、エトキシカルボニルアミノ、アセチル、アセトアミド、ピペラジニル、モルホリニル、ピラゾリル、２−オキソ−２,３−ジヒドロチアゾリル、メチルスルホニル、メチルスルホニルオキシ、スルファモイルまたはフェニルオキシであり、ここで、Ｒ１３は場合により１個以上の炭素原子を独立して選択される１個以上のＲ１７で置換されていてよく；そして、Ｒ１３が１個以上の−ＮＨ−を含むヘテロシクリルまたはヘテロアリールであるとき、各−ＮＨ−基の水素は独立して場合によりＲ２０と置き換わってよく；または同一炭素原子上の２個のＲ１３は一体となってオキソまたはスピロＣ３−８カルボシクリルを形成してよく；または隣接炭素原子上の２個のＲ１３はそれらが結合している炭素と一体となって３〜７員ヘテロシクリルを形成してよく、それは場合により１個以上の炭素原子を独立して選択される１個以上のＲ１７で置換されていてよく、ヘテロシクリルが１個以上の−ＮＨ−基を含むならば、各−ＮＨ−基の水素は独立して場合によりＲ２０と置き換わってよい。
式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の他の態様において、Ｒ２２は各々独立してメチルまたはｔ−ブトキシカルボニルである。
式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の他の態様において、Ｒ１７は各々独立してハロ、カルボキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、メトキシカルボニル、３−メチルブタノイルオキシ、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−ベンジルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、ピペラジニルまたはモルホリニルであり、ここで、Ｒ１７は、場合により１個以上の炭素原子をハロ、アミノ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ１−７ハロアルキル、カルボキシまたはＣ１−７アルキルオキシカルボニルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；そして、Ｒ１７が１個以上の−ＮＨ−を含むヘテロシクリルであるとき、各−ＮＨ−基の水素は場合により独立してＲ２３で置換されていてよい。
式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の他の態様において、Ｒ２０は各々独立してメチルまたはｔ−ブトキシカルボニルである。
式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の他の態様において、Ｒ２３は各々メチルである。
式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の他の態様において、Ｑは次の式：
で表される。
式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の他の態様において、Ｘ４は−ＮＲ４−である。
式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の他の態様において、Ｒ４は水素である。
式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の他の態様において、Ｒ４はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルまたはメトキシエチルである。
式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の他の態様において、Ｘ４は−Ｏ−である。
式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の他の態様において、Ｒ３はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、１−メチルプロピル、１,２−ジメチルプロピル、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、フェニル、ナフト−１−イル、ベンジル、２−フェニルエチル、１,２,３,４−テトラヒドロナフト−１−イル、２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル、アゼパニル、ピリジン−３−イル、ピリジン−２−イルメチル、ピリジン−３−イルメチル、ピリジン−４−イルメチル、２−(ピリジン−３−イル)−エチル、キノリン−６−イルまたはピラゾール−４−イルメチルであり；ここで、Ｒ３は場合により１個以上の炭素原子を独立して選択される１個以上のＲ１４で置換されていてよく；そして、Ｒ３が１個以上の−ＮＨ−を含むヘテロアリールまたはヘテロシクリルを含むとき、各−ＮＨ−基の水素は独立して場合によりＣ１−７アルキルと置き換わってよい。
式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の他の態様において、Ｒ１４は各々独立してハロ、ヒドロキシ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、メトキシ、メトキシカルボニル、シクロプロピルまたはＮ−Ｎ−ジメチルアミノであり；ここで、Ｒ１４は場合により１個以上の炭素原子を独立して選択される１個以上のＲ２４で置換されていてよく；または同一炭素原子上の２個のＲ１４は一体となってオキソであるか；または同一炭素原子上の２個のＲ１４はそれらが結合している炭素原子と一体となってシクロプロピルを形成する。
式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の他の態様において、Ｒ２４は各々独立してハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、メトキシ、メトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、プロパノイルオキシ、３−メチルブタノイルオキシまたはジ−(ｔ−ブトキシ)ホスホリルオキシであり、ここで、Ｒ２４は、場合により、アミノ、メチルアミノまたはフェニルから選択される１個以上の基で置換されていてよい。
式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の他の態様において、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一体となって３〜７員ヘテロシクリルを形成し、ここで、ヘテロシクリルは場合により１個以上の炭素原子を独立して選択される１個以上のＲ１５で置換されていてよく；そして、ヘテロシクリルが１個以上の−ＮＨ−を含むとき、各−ＮＨ−基の水素は独立して場合によりＲ１６と置き換わってよい。
式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の他の態様において、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一体となってピペラジノ、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、１,４−オキサゼパン−４−イル、アゼチジン−１−イル、イソインドリン−２−イルまたはデカヒドロイソキノリン−２−イルを形成し、その各々は、場合により１個以上の炭素原子を１個以上のＲ１５で置換されていてよく；そして、ピペラジノの−ＮＨ−水素は独立して場合によりＲ１６で置換されていてよい。
式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の他の態様において、Ｒ１５は各々独立してヒドロキシ、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル、２−ヒドロキシ−１,１−ジメチル−エチル、シクロプロピル、フェニルまたは４−フルオロフェニルから成る群から選択されるか；または同一炭素原子上の２個のＲ１５はオキソを形成するか；または同一炭素原子上の２個のＲ１５はそれらが結合している炭素原子と一体となってアゼチジニル、オキセタニルまたは１,３−ジオキサニルを形成する。
式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の他の態様において、Ｒ１６は各々独立してメチル、シクロプロピル、ｔ−ブトキシカルボニルおよびピリミジニルから成る群から選択される。
式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の他の態様において、Ｑは次の式：
により表される基である。
この態様の一面において、Ｒ１８はイソプロピル、ｔ−ブチル、メトキシメチル、シクロヘキシルまたはフェニルである。
他の態様において、式(Ｉ)の化合物は、式(II)またはその薬学的に許容される塩類により表される：
〔式中、ｍは０、１または２であり、Ｒ１、Ｒ１９、Ｌ１およびＱは式(Ｉ)で定義したとおりである。〕。
他の態様において、式(Ｉ)の化合物は式(IIａ)またはその薬学的に許容される塩類により表される：
〔式中、“＊”はスルファモイル基が結合し得る炭素を示し、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ１９およびＸ４は式(Ｉ)で定義したとおりであり、ｍは式(II)で定義したとおりである。〕。
式(IIａ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の他の態様において、Ｘ４は−Ｏ−である。
式(IIａ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の他の態様において、Ｘ４は−ＮＲ４−である。
式(IIａ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の他の態様において、Ｒ４は水素である。
式(IIａ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の他の態様において、Ｒ４はＣ１−４アルキルである。
式(IIａ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の他の態様において、Ｒ３はＣ１−４アルキル、１,２−ジメチル−プロピル、シクロプロピルメチル、ベンジル、ピリジニルメチルまたはアゼパニルであり、ここで、Ｒ３は場合により１個以上の炭素原子を独立して選択される１個以上のＲ１４で置換されていてよく；Ｒ３がアゼパニルであるとき、−ＮＨ−基の水素は独立して場合によりＣ１−７アルキルで置換されていてよい。この態様の一面において、Ｒ１４は各々独立してハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニルまたはシクロプロピルであり、ここで、Ｒ１４は場合により１個以上の炭素原子を独立して選択される１個以上のＲ２４で置換されていてよく；または同一炭素原子上の２個のＲ１４は一体となってオキソである。この態様の他の面において、Ｒ２４は各々独立してハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルコキシカルボニルである。
式(IIａ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の他の態様において、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一体となって３〜７員ヘテロシクリルを形成し、ここで、ヘテロシクリルは場合により１個以上の炭素原子を独立して選択される１個以上のＲ１５で置換されていてよく；そして、ヘテロシクリルが１個以上の−ＮＨ−を含むとき、各−ＮＨ−基の水素は独立して場合によりＲ１６と置き換わってよい。
式(IIａ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の他の態様において、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一体となってピペラジノ、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノまたはアゼチジン−１−イルを形成し、その各々は、場合により１個以上の炭素原子を１個以上のＲ１５で置換されていてよく；そして、ピペラジノの−ＮＨ−水素は独立して場合によりＲ１６で置換されていてよい。この態様の一面において、Ｒ１５は各々独立してヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキル、１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル、２−ヒドロキシ−１,１−ジメチル−エチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、フェニル、４−フルオロフェニルまたはＣ１−４アルコキシカルボニルであるか；または同一炭素原子上の２個のＲ１５は一体となってオキソを形成するか；または同一炭素原子上の２個のＲ１５はそれらが結合している炭素と一体となってアゼチジニルまたはオキセタニルを形成する。この態様の他の面において、Ｒ１６はＣ１−４アルコキシカルボニルまたはシクロプロピルである。
他の態様において、式(Ｉ)の化合物は式(IIｂ)またはその薬学的に許容される塩類により表される：
〔式中、“＊”はスルファモイル基が結合し得る炭素を示し、Ｒ１、Ｒ１８およびＲ１９は式(Ｉ)で定義したとおりであり、ｍは式(II)で定義したとおりである。〕。
式(IIｂ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の他の態様において、Ｒ１８はイソプロピル、ｔ−ブチル、メトキシメチル、シクロヘキシルまたはフェニルである。
式(IIｂ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の他の態様において、Ｒ１９は水素である。
式(IIｂ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の他の態様において、Ｒ１９はＣ１−４アルキルである。
式(II)、(IIａ)または(IIｂ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の他の態様において、ｍは１である。
式(II)、(IIａ)または(IIｂ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の他の態様において、ｍは２である。
式(II)、(IIａ)または(IIｂ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の他の態様において、ｍは０である。
式(II)、(IIａ)または(IIｂ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の他の態様において、Ｒ１は各々独立してハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、シクロプロピル、シクロペンチル、フェニルまたはピリジニルであり、ここで、Ｒ１は場合により１個以上の炭素原子を独立して選択される１個以上のＲ１３で置換されていてよい。この態様の一面において、Ｒ１３は各々独立してハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニルまたはＣ１−４アルキルスルホニルオキシであり、ここで、Ｒ１３は場合により１個以上の炭素原子を独立して選択される１個以上のＲ１７で置換されていてよい。この態様の他の面において、Ｒ１７は各々独立してハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、２−アミノ−３−メチル−ブタノイルオキシまたはＣ１−４アルコキシカルボニルである。
他の態様において、式(Ｉ)の化合物は式(III)またはその薬学的に許容される塩類により表される：
〔式中、Ｒ１ｂは水素またはＲ１であり、Ｒ１９、Ｌ１およびＱは式(Ｉ)で定義したとおりである。〕。
他の態様において、式(Ｉ)の化合物は式(IIIａ)またはその薬学的に許容される塩類により表される：
〔式中、“＊”はスルファモイル基が結合し得る炭素を示し、Ｒ３、Ｒ１９およびＸ４は式(Ｉ)で定義したとおりであり、Ｒ１ｂは式(III)で定義したとおりである。〕。
式(IIIａ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の他の態様において、Ｘ４は−Ｏ−である。
式(IIIａ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の他の態様において、Ｘ４は−ＮＲ４−である。
式(IIIａ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の他の態様において、Ｒ４は水素である。
式(IIIａ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の他の態様において、Ｒ４はＣ１−４アルキルである。
式(IIIａ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の他の態様において、Ｒ３はＣ１−４アルキル,シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、フェニル、ベンジル、２−フェニル−エチル、ナフチル、１,２,３,４−テトラヒドロナフチル、２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、キノリニル、ピリジニル、ピリジニルメチル、２−(ピリジニル)−エチルまたはアゼパニルであり、ここで、Ｒ３は場合により１個以上の炭素原子を独立して選択される１個以上のＲ１４で置換されていてよく；Ｒ３がアゼパニルであるとき、−ＮＨ−基の水素は独立して場合によりＣ１−７アルキルで置換されていてよい。この態様の一面において、Ｒ１４は各々独立してハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノまたはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−４アルキル)アミノであり、ここで、Ｒ１４は場合により１個以上の炭素原子を独立して選択される１個以上のＲ２４で置換されていてよく；または同一炭素原子上の２個のＲ１４は一体となってオキソであるか；または同一炭素原子上の２個のＲ１４はそれらが結合している炭素と一体となってシクロプロピルを形成する。この態様の他の面において、Ｒ２４は各々独立してハロまたはヒドロキシである。
式(IIIａ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の他の態様において、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一体となって３〜７員ヘテロシクリルを形成し、ここで、ヘテロシクリルは場合により１個以上の炭素原子を独立して選択される１個以上のＲ１５で置換されていてよく；そして、ヘテロシクリルが１個以上の−ＮＨ−を含むとき、各−ＮＨ−基の水素は独立して場合によりＲ１６と置き換わってよい。この態様の一面において、Ｒ１５は各々独立してＣ１−４アルキルであるか；または同一炭素原子上の２個のＲ１５はそれらが結合している炭素と一体となって１,３−ジオキサニルを形成する。この態様の他の面において、Ｒ１６はシクロヘキシルメチルまたはフェニルである。
式(IIIａ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の他の態様において、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一体となってピペラジノ、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル、デカヒドロイソキノリン−２−イル、イソインドリン−２−イルを形成し、その各々は、場合により１個以上の炭素原子を１個以上のＲ１５で置換されていてよく；そして、ピペラジノの−ＮＨ−水素は独立して場合によりＲ１６で置換されていてよい。この態様の一面において、Ｒ１５は各々独立してＣ１−４アルキルであるか；または同一炭素原子上の２個のＲ１５はそれらが結合している炭素と一体となって１,３−ジオキサニルを形成する。この態様の他の面において、Ｒ１６はシクロヘキシルメチルまたはフェニルである。
他の態様において、式(Ｉ)の化合物は式(IIIｂ)またはその薬学的に許容される塩類により表される：
〔式中、“＊”はスルファモイル基が結合し得る炭素を示し、Ｒ１８およびＲ１９は式(Ｉ)で定義したとおりであり、Ｒ１ｂは式(III)で定義したとおりである。〕。
式(IIIｂ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の他の態様において、Ｒ１８はイソプロピル、ｔ−ブチル、メトキシメチル、シクロヘキシルまたはフェニルである。
式(III)、(IIIａ)または(IIIｂ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の他の態様において、Ｒ１９は水素である。
式(III)、(IIIａ)または(IIIｂ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の他の態様において、Ｒ１９は、場合によりメトキシで置換されていてよいＣ１−４アルキルである。
式(III)、(IIIａ)または(IIIｂ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の他の態様において、Ｒ１ｂは水素である。
式(III)、(IIIａ)または(IIIｂ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の他の態様において、Ｒ１ｂは各々独立してＣ１−４アルキル、シクロプロピル、ピロリジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロフラニル、フェニル、フェニルアミノ、フェニルオキシ、チアゾリル、ピリジニル、ピリジニルアミノであり、ここで、Ｒ１は場合により１個以上の炭素原子を独立して選択される１個以上のＲ１３で置換されていてよい。この態様の一面において、Ｒ１３は各々独立してハロ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシアミド、アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−４アルキル)アミノ、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルアミド、ピペラジニル、モルホリニル、２,３−ジヒドロチアゾリル、ピラゾリル、Ｃ１−４アルキルスルホニルまたはスルファモイルであり、ここで、Ｒ１３は場合により１個以上の炭素原子を独立して選択される１個以上のＲ１７で置換されていてよく；Ｒ１３がピペラジニル、モルホリニルまたはピラゾリルであるとき、各−ＮＨ−基の水素は独立して場合によりＲ２０と置き換わってよい。この態様の他の面において、Ｒ１７は各々独立してヒドロキシ、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｎ−ベンジルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−４アルキル)アミノ、ピペラジニルまたはモルホリニルであり、ここで、Ｒ１７は、場合により１個以上の炭素原子を１個以上のメトキシで置換されていてよく；Ｒ１７がピペラジニルまたはモルホリニルであるとき、各−ＮＨ−基の水素は場合により独立してＲ２３で置換されていてよく；または同一炭素上の２個のＲ１７は一体となってオキソを形成する。この態様の他の面において、Ｒ２０はＣ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシカルボニルである。この態様の他の面において、Ｒ２３はＣ１−４アルキルである。
他の態様において、式(Ｉ)の化合物は式(IV)またはその薬学的に許容される塩類により表される：
〔式中、Ｒ１、Ｌ１およびＱは式(Ｉ)について定義したとおりであり；Ｘ５またはＸ６の一方はＮであり、他方はＣＨであり；ｐは０、１、２または３である。〕。
他の態様において、式(Ｉ)の化合物は式(IVａ)またはその薬学的に許容される塩類により表される：
〔式中、“＊”はスルファモイル基が結合し得る炭素を示し、Ｒ１、Ｒ３およびＸ４は式(Ｉ)で定義したとおりであり、Ｘ５、Ｘ６およびｐは式(IV)について定義したとおりである。〕。
式(IVａ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の他の態様において、Ｘ４は−Ｏ−である。
式(IVａ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の他の態様において、Ｘ４は−ＮＲ４−である。
式(IVａ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の他の態様において、Ｒ４は水素である。
式(IVａ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の他の態様において、Ｒ４はＣ１−４アルキルである。
式(IVａ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の他の態様において、Ｒ３はＣ１−４アルキル、ベンジルまたはピラジニルメチルであり、ここで、Ｒ３は場合により１個以上の炭素原子を独立して選択される１個以上のＲ１４で置換されていてよく；Ｒ３がピラジニルであるとき、−ＮＨ−基の水素は独立して場合によりＣ１−７アルキルで置換されていてよい。この態様の一面において、Ｒ１４は各々独立してハロ、Ｃ１−４アルキルであり、ここで、Ｒ１４は場合により１個以上の炭素原子を独立して選択される１個以上のＲ２４で置換されていてよい。この態様の他の面において、Ｒ２４は各々独立してハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、２−アミノ−３−フェニル−プロパノイルオキシ、２−アミノ−３−メチル−ブタノイルオキシ、ホスホノオキシまたはジ−(Ｃ１−４アルコキシ)ホスホリルオキシである。
式(IVａ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の他の態様において、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一体となって３〜７員ヘテロシクリルを形成し、ここで、ヘテロシクリルは場合により１個以上の炭素原子を独立して選択される１個以上のＲ１５で置換されていてよく；そして、ヘテロシクリルが１個以上の−ＮＨ−を含むとき、各−ＮＨ−基の水素は独立して場合によりＲ１６と置き換わってよい。この態様の一面において、Ｒ１５は各々独立してカルボキシ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル、フェニルまたはＣ１−４アルコキシカルボニルである。この態様の他の面において、Ｒ１６はＣ１−４アルコキシカルボニルである。
式(IVａ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の他の態様において、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一体となってピペラジノ、モルホリノ、ピペリジノまたはピロリジノを形成し、その各々は、場合により１個以上の炭素原子を１個以上のＲ１５で置換されていてよく；そして、ピペラジノの−ＮＨ−水素は独立して場合によりＲ１６で置換されていてよい。この態様の一面において、Ｒ１５は各々独立してカルボキシ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル、フェニルまたはＣ１−４アルコキシカルボニルである。この態様の他の面において、Ｒ１６はＣ１−４アルコキシカルボニルである。
他の態様において、式(Ｉ)の化合物は式(IVｂ)またはその薬学的に許容される塩類により表される：
〔式中、“＊”はスルファモイル基が結合し得る炭素を示し、Ｒ１およびＲ１８は式(Ｉ)で定義したとおりであり、Ｘ５、Ｘ６およびｐは式(IV)について定義したとおりである。〕。
式(IVｂ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の他の態様において、Ｒ１８はイソプロピル、ｔ−ブチル、メトキシメチル、シクロヘキシルまたはフェニルである。
式(IVｂ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の他の態様において、ｐは１である。
式(IVｂ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の他の態様において、ｐは２である。
式(IVｂ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の他の態様において、ｐは３である。
式(IVｂ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の他の態様において、ｐは０である。
式(IVｂ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の他の態様において、Ｒ１は各々独立してハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルケニル、Ｃ１−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、シクロブチルオキシ、オキセタン−３−イルオキシ、アミノ、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−４アルキル)アミノ、Ｎ−Ｃ１−４アルキルカルバモイル、ピペラジニル、ピペリジニル、フェニルまたはピリジニルであり、ここで、Ｒ１は場合により１個以上の炭素原子を独立して選択される１個以上のＲ１３で置換されていてよく；Ｒ１がピペラジニルまたはピペリジニルであるとき、各−ＮＨ−基の水素は独立して場合によりＲ２２で置換されていてよく；または同一炭素原子上の２個のＲ１はそれらが結合している炭素原子と一体となってスピロＣ３−８カルボシクリルを形成してよい。この態様の一面において、Ｒ１３は各々独立してハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−４アルキル)アミノであり、ここで、Ｒ１３は場合により１個以上の炭素原子を独立して選択される１個以上のＲ１７で置換されていてよい。この態様の他の面において、Ｒ１７は各々独立してハロである。この態様の他の面において、Ｒ２２は各々独立してＣ１−４アルキルである。
式(IV)、(IVａ)または(IVｂ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の他の態様において、Ｘ５はＮであり、Ｘ６はＣＨである。
式(IV)、(IVａ)または(IVｂ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の他の態様において、Ｘ５はＣＨであり、Ｘ６はＮである。
他の態様において、式(Ｉ)の化合物は式(Ｖ)またはその薬学的に許容される塩類により表される：
〔式中、Ｒ１ａ、Ｒ１９、Ｌ１およびＱは式(Ｉ)で定義したとおりである。〕。
他の態様において、式(Ｉ)の化合物は式(Ｖａ)またはその薬学的に許容される塩類により表される：
〔式中、“＊”はスルファモイル基が結合し得る炭素を示し；およびＲ１ａ、Ｒ１９、Ｒ３およびＸ４は式(Ｉ)で定義したとおりである。〕。
式(Ｖａ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の他の態様においてまたはその薬学的に許容される塩、Ｘ４は−Ｏ−である。
式(Ｖａ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の他の態様においてまたはその薬学的に許容される塩、Ｘ４は−ＮＲ４−である。
式(Ｖａ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の他の態様においてまたはその薬学的に許容される塩、Ｒ４は水素である。
式(Ｖａ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の他の態様においてまたはその薬学的に許容される塩、Ｒ４はＣ１−４アルキルである。
式(Ｖａ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の他の態様においてまたはその薬学的に許容される塩、Ｒ３はＣ１−４アルキルまたはフェニルである。
他の態様において、式(Ｉ)の化合物は式(Ｖｂ)またはその薬学的に許容される塩類により表される：
〔式中、“＊”はスルファモイル基が結合し得る炭素を示し；およびＲ１ａ、Ｒ１８およびＲ１９は式(Ｉ)で定義したとおりである。〕。
式(Ｖｂ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の他の態様において、Ｒ１８はイソプロピル、ｔ−ブチル、メトキシメチル、シクロヘキシルまたはフェニルである。
式(Ｖｂ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の他の態様において、Ｒ１ａはフェニル、フェニルアミノ、チアゾリル、ピリジニル、ピリジニルアミノ、２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１,４]ジオキシニル、ベンゾ[ｃ][１,２,５]オキサジアゾリルであり、ここで、Ｒ１ａは場合により１個以上の炭素原子を独立して選択される１個以上のＲ１３で置換されていてよい。この態様の一面において、Ｒ１３は各々独立してハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｎ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−４アルキル)アミノ、フェノキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルアミド、Ｃ１−４アルキルスルホニル、スルファモイル、ピペラジニル、モルホリニル、ピラゾリルであり、ここで、Ｒ１３は場合により１個以上の炭素原子を独立して選択される１個以上のＲ１７で置換されていてよく；Ｒ１３がピペラジニル、モルホリニルまたはピラゾリルであるとき、各−ＮＨ−基の水素は独立して場合によりＲ２０と置き換わってよい。この態様の他の面において、Ｒ１７は各々独立してヒドロキシまたはピペラジニルであり、Ｒ１７がピペラジニルであるとき、ピペラジニルの各−ＮＨ−基の水素は場合により独立して選択されるＣ１−４アルキルで置換されていてよい。この態様の他の面において、Ｒ２０はＣ１−４アルキルである。
式(Ｖｂ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の他の態様において、Ｒ１９は水素である。
本発明の化合物は、ＡＣＣ、好ましくはＡＣＣ２の阻害に関連する疾患または状態の予防的処置および治療的処置の両者に有用である。
故に、さらなる面として、本発明は、有効な治療量の式(Ｉ)、(II)、(IIａ)、(IIｂ)、(III)、(IIIａ)、(IIIｂ)、(IV)、(IVａ)、(IVｂ)、(Ｖ)、(Ｖａ)または(Ｖｂ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、ＡＣＣ、好ましくはＡＣＣ２の阻害に関連する疾患または状態の処置方法に関する。
式(Ｉ)、(II)、(IIａ)、(IIｂ)、(III)、(IIIａ)、(IIIｂ)、(IV)、(IVａ)、(IVｂ)、(Ｖ)、(Ｖａ)または(Ｖｂ)の化合物またはその薬学的に許容される塩は代謝障害または状態、代謝性アシドーシスまたはケトーシス、反応性低血糖、高インスリン血症、グルコース代謝障害、インスリン抵抗性、メタボリック症候群、種々の起源の脂質異常症、アテローム性動脈硬化症および関連疾患、肥満、高血圧、慢性心不全、浮腫および高尿酸血症の処置に有用であり得る。
式(Ｉ)、(II)、(IIａ)、(IIｂ)、(III)、(IIIａ)、(IIIｂ)、(IV)、(IVａ)、(IVｂ)、(Ｖ)、(Ｖａ)または(Ｖｂ)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、例えば、種々の疾患または障害、例えばＩ型糖尿病、II型糖尿病、高脂血症、特発性Ｉ型糖尿病、成人潜在性自己免疫性糖尿病、早期発症型II型糖尿病、若年発症型非定型糖尿病、若年発症成人型糖尿病、栄養障害関連糖尿病および妊娠性糖尿病、冠血管心臓疾患、虚血性卒中、血管形成術後再狭窄、末梢血管疾患、動脈閉塞性疾患、間欠性跛行、心筋梗塞、異脂肪血症、混合型異脂肪血症、食後脂肪血症、耐糖能障害の状態、空腹時血漿グルコース障害状態、代謝性アシドーシス、ケトーシス、関節炎、骨粗鬆症、糖尿病性高血圧、家族性カイロミクロン血症(chylomicromia)症候群、鬱血性心不全、左室肥大、末梢動脈疾患、糖尿病性網膜症、糖尿病の他の眼の合併症、黄斑変性症、白内障、糖尿病性腎症、糖尿病性足部潰瘍、糸球体硬化症、慢性腎不全、糖尿病性ニューロパシー、末梢血管障害、末梢血管障害壊疽、切断に至る微小血管障害性変化、癌、癌死、メタボリック症候群、症候群Ｘ、リーベン症候群、冠血管心臓疾患、他の急性および亜急性形態の冠血管虚血、狭心症、血栓症、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、一過性虚血性発作、卒中、血管再狭窄、低血糖、高血糖、高尿酸血症、高インスリン血症、高脂血症、高トリグリセリド血症(hypertryglyceridemia)、高コレステロール血症、高血圧、糖尿病における心血管罹病率および心血管死亡率超過、高非ＨＤＬコレステロール、低ＨＤＬコレステロール、高トリグリセリド類、低高密度リポタンパク質、高低密度リポタンパク質、膵炎、インスリン抵抗性、グルコース代謝障害、耐糖能障害の状態、肥満、中心性肥満、非アルコール性脂肪肝疾患、勃起不全、皮膚および結合組織障害、足部潰瘍形成および潰瘍性大腸炎、内皮機能不全および血管コンプライアンス障害、低骨密度により特徴付けられる状態(例えば骨減少症、骨粗鬆症、リウマチ性関節炎、骨関節症、歯周病、歯槽骨喪失、骨切断喪失、小児特発性骨量減少、ページェット病、転移癌による骨量減少、溶骨性病巣、脊椎湾曲および身長の減り)、神経変性疾患、神経学障害、発作、末梢感覚性ニューロパシー、脂質障害、認知の障害(学習および記憶状態)および認知症の処置に使用し得る。
代謝性疾患は他の生理系に負の影響を生じることもよく確立されている。故に、複数の疾患状態(例えば“症候群Ｘ”におけるＩ型糖尿病、II型糖尿病、不適切な糖耐性、インスリン抵抗性、高血糖、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、異脂肪血症、肥満または心血管疾患)または明らかに糖尿病に二次性に起こる二次的疾患(例えば腎臓疾患、末梢ニューロパシー)の発症がしばしばある。故に、糖尿病状態の有効な処置は、ひいてはこのような相互接続した疾患状態に有益であることが予期される。
一つの態様において、式(Ｉ)、(II)、(IIａ)、(IIｂ)、(III)、(IIIａ)、(IIIｂ)、(IV)、(IVａ)、(IVｂ)、(Ｖ)、(Ｖａ)または(Ｖｂ)の化合物またはその薬学的に許容される塩はＩ型およびII型糖尿病または糖尿病の合併症から選択される障害の処置に有用であり得る。
他の態様において、本発明は、処置を必要とする哺乳動物に治療有効量の式(Ｉ)、(II)、(IIａ)、(IIｂ)、(III)、(IIIａ)、(IIIｂ)、(IV)、(IVａ)、(IVｂ)、(Ｖ)、(Ｖａ)または(Ｖｂ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、メタボリック症候群、例えば症候群Ｘ、糖尿病、インスリン抵抗性、耐糖能低下、非インスリン依存性糖尿病、II型糖尿病、Ｉ型糖尿病、糖尿病性合併症、体重障害またはレプチン関連疾患の処置方法を提供する。他の態様において、メタボリック症候群は異脂肪血症、肥満、インスリン抵抗性、高血圧、微量アルブミン尿(microalbuminemia)、高尿酸血症または凝固性亢進である。
他の態様において、本発明は、処置を必要とする哺乳動物に治療有効量の式(Ｉ)、(II)、(IIａ)、(IIｂ)、(III)、(IIIａ)、(IIIｂ)、(IV)、(IVａ)、(IVｂ)、(Ｖ)、(Ｖａ)または(Ｖｂ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、インスリン抵抗性、耐糖能低下、非インスリン依存性糖尿病、II型糖尿病またはＩ型糖尿病の処置方法を提供する。
他の態様において、本発明は、処置を必要とする哺乳動物に治療有効量の式(Ｉ)、(II)、(IIａ)、(IIｂ)、(III)、(IIIａ)、(IIIｂ)、(IV)、(IVａ)、(IVｂ)、(Ｖ)、(Ｖａ)または(Ｖｂ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、体重障害、例えば肥満、過体重、カヘキシーまたは摂食障害の処置方法を提供する。
式(Ｉ)、(II)、(IIａ)、(IIｂ)、(III)、(IIIａ)、(IIIｂ)、(IV)、(IVａ)、(IVｂ)、(Ｖ)、(Ｖａ)または(Ｖｂ)の化合物またはその薬学的に許容される塩はまたベータ細胞変性、例えば膵臓ベータ細胞のアポトーシスまたは壊死の予防に、膵臓細胞の機能性改善または回復に、膵臓ベータ細胞の数およびサイズ増加に、利尿剤または降圧剤として使用するために、および急性腎不全の予防および処置にも適し得る。
一つの態様において、本発明は、処置を必要とする対象に治療有効量の本発明の化合物、例えば、式(Ｉ)、(II)、(IIａ)、(IIｂ)、(III)、(IIIａ)、(IIIｂ)、(IV)、(IVａ)、(IVｂ)、(Ｖ)、(Ｖａ)または(Ｖｂ)のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩を、ＨＣＶ関連障害が処置されるように投与することを含む、ＨＣＶ関連障害の処置方法を提供する。
他の態様において、本発明は、対象に治療有効量の式(Ｉ)、(II)、(IIａ)、(IIｂ)、(III)、(IIIａ)、(IIIｂ)、(IV)、(IVａ)、(IVｂ)、(Ｖ)、(Ｖａ)または(Ｖｂ)のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、処置を必要とする対象におけるＨＣＶの活性を阻止または予防する方法を提供する。一つの態様において、本発明の化合物はＡＣＣ１、ＡＣＣ２またはＡＣＣ１とＡＣＣ２両者の活性を阻害する。
他の態様において、本発明は、対象に治療有効量の式(Ｉ)、(II)、(IIａ)、(IIｂ)、(III)、(IIIａ)、(IIIｂ)、(IV)、(IVａ)、(IVｂ)、(Ｖ)、(Ｖａ)または(Ｖｂ)のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、処置を必要とする対象におけるＨＣＶ ＲＮＡ負荷を低下させる方法を提供する。
さらに別の態様において、本発明は、処置を必要とする対象に治療有効量の式(Ｉ)、(II)、(IIａ)、(IIｂ)、(III)、(IIIａ)、(IIIｂ)、(IV)、(IVａ)、(IVｂ)、(Ｖ)、(Ｖａ)または(Ｖｂ)のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩を、薬学的に有効量のさらなるＨＣＶ調節性化合物、例えばインターフェロンまたは誘導体化インターフェロンまたはチトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ阻害剤と組み合わせて、ＨＣＶ関連障害が処置されるように投与することを含む、ＨＣＶ関連障害の処置方法を提供する。一つの態様において、さらなるＨＣＶ調節性化合物はDEB025(すなわち、アリスポリビル、Novartis)、NIM811、ITMN191、MK-7009、TMC435350、Sch503034およびVX-950(すなわち、テラプレビル、Vertex Pharmaceuticals)から成る群から選択される。
他の態様において、本発明は、細胞と式(Ｉ)、(II)、(IIａ)、(IIｂ)、(III)、(IIIａ)、(IIIｂ)、(IV)、(IVａ)、(IVｂ)、(Ｖ)、(Ｖａ)または(Ｖｂ)のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩を接触させることを含む、該細胞におけるＣ型肝炎ウイルス複製を阻害する方法を提供する。
さらに別の態様において、本発明は、ＨＣＶ関連障害を処置するための有効量のＨＣＶ調節性化合物と使用するための指示書と共に包装された、式(Ｉ)、(II)、(IIａ)、(IIｂ)、(III)、(IIIａ)、(IIIｂ)、(IV)、(IVａ)、(IVｂ)、(Ｖ)、(Ｖａ)または(Ｖｂ)またはその薬学的に許容される塩のいずれかのＨＣＶ調節性化合物を含む、パッケージ化されたＨＣＶ関連障害処置を提供する。
ある態様において、ＨＣＶ関連障害は、ＨＣＶ感染、肝硬変、慢性肝疾患、肝細胞癌、クリオグロブリン血症(cryoglobulinaemia)、非ホジキンリンパ腫、肝線維症および自己細胞内免疫応答抑制から成る群から選択される。
他の態様において、本発明は、対象に治療有効量の式(Ｉ)、(II)、(IIａ)、(IIｂ)、(III)、(IIIａ)、(IIIｂ)、(IV)、(IVａ)、(IVｂ)、(Ｖ)、(Ｖａ)または(Ｖｂ)のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、処置を必要とする対象におけるＨＣＶ感染、肝硬変、慢性肝疾患、肝細胞癌、クリオグロブリン血症(cryoglobulinaemia)、非ホジキンリンパ腫、肝線維症または自己細胞内免疫応答抑制の処置方法を提供する。
一つの態様において、処置するＨＣＶはあらゆるＨＣＶ遺伝子型から選択される。他の態様において、ＨＣＶはＨＣＶ遺伝子型１、２、３、および／または４から選択される。
ＡＣＣ反応の産物として、マロニルＣｏＡはＦＡＳの基質であり、ＡＣＣ阻害は、癌性細胞、特に前立腺および乳癌を含むＦＡＳまたはＡＣＣを過発現する細胞を含む腫瘍の選択的破壊または増殖減少を起こすことが期待される。故に、他の態様において、本発明は、対象に治療有効量の式(Ｉ)、(II)、(IIａ)、(IIｂ)、(III)、(IIIａ)、(IIIｂ)、(IV)、(IVａ)、(IVｂ)、(Ｖ)、(Ｖａ)または(Ｖｂ)のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、処置を必要とする対象における癌の処置方法を提供する。
式(Ｉ)、(II)、(IIａ)、(IIｂ)、(III)、(IIIａ)、(IIIｂ)、(IV)、(IVａ)、(IVｂ)、(Ｖ)、(Ｖａ)または(Ｖｂ)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、治療に使用するために、１種の他の薬理学的活性化合物または２種以上の他の薬理学的活性化合物と組み合わせてよい。例えば、式(Ｉ)、(II)、(IIａ)、(IIｂ)、(III)、(IIIａ)、(IIIｂ)、(IV)、(IVａ)、(IVｂ)、(Ｖ)、(Ｖａ)または(Ｖｂ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を、先に挙げた障害の処置のための１種以上の薬剤と組み合わせて同時に、逐次的にまたは別々に投与してよい。
一つの態様において、他の治療剤は他の抗肥満剤、食欲低下剤、食欲抑制剤および関連薬剤である。食事療法および／または運動も相乗作用を有し得る。抗肥満剤は、アポリポタンパク質Ｂ分泌／ミクロソームトリグリセリドトランスファータンパク質(ａｐｏ−Ｂ／ＭＴＰ)阻害剤、ＭＣＲ−４アゴニスト、コレシストキニン(cholescystokinin)−Ａ(ＣＣＫ−Ａ)アゴニスト、セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害剤(例えば、シブトラミン)、交感神経刺激剤、β３アドレナリン受容体アゴニスト、ドーパミンアゴニスト(例えば、ブロモクリプチン)、メラニン細胞刺激ホルモン受容体アナログ、カンナビノイド１受容体アンタゴニスト(例えば、ＷＯ２００６／０４７５１６に記載の化合物)、メラニン凝集ホルモンアンタゴニスト、レプトン類(ＯＢタンパク質)、レプチンアナログ、レプチン受容体アゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、リパーゼ阻害剤(例えばテトラヒドロリプスタチン、すなわち、オーリスタット)、食欲低下剤(例えばボンベシンアゴニスト)、ニューロペプチドＹアンタゴニスト、甲状腺ホルモン様薬剤、デヒドロエピアンドロステロンまたはそれらのアナログ、グルココルチコイド受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、オレキシン受容体アンタゴニスト、ウロコルチン結合タンパク質アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド−１受容体アゴニスト、毛様体神経栄養因子(例えばAxokineＴＭ)、ヒトアグーチ関連タンパク質(ＡＧＲＰ)、グレリン受容体アンタゴニスト、ヒスタミン３受容体アンタゴニストまたはリバースアゴニスト、ニューロメジンＵ受容体アゴニスト、ノルアドレナリン食欲低下剤(例えば、フェンテルミン、マジンドールなど)および食欲抑制剤(例えば、ブプロピオン)を含むが、これらに限定されない。
本発明の化合物を他の治療と組み合わせて投与するとき、併用化合物の投与量は当然用いる併用薬のタイプ、用いる具体的薬剤、処置する状態などによって変わる。組み合わせ製剤または医薬組成物は、上に定義した本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩および次のものから選択される少なくとも１種のさらなる活性成分を含み得る：
ａ) 抗糖尿病剤、例えばインスリン、インスリン誘導体および模倣剤；インスリン分泌促進物剤、例えばスルホニルウレア類、例えば、グリピジド、グリブリドおよびアマリール；インスリン分泌性スルホニルウレア受容体リガンド、例えばメグリチナイド、例えば、ナテグリニドおよびレパグリニド；インスリン増感剤、例えばタンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ(ＰＴＰ−１Ｂ)阻害剤、例えばPTP-112；ＧＳＫ３(グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３)阻害剤、例えばSB-517955、SB-4195052、SB-216763、NN-57-05441およびNN-57-05445；コレステリルエステルトランスファータンパク質阻害剤(ＣＥＴＰ阻害剤)；ＲＸＲリガンド、例えばGW-0791およびAGN-194204；ナトリウム依存性グルコース共輸送体阻害剤、例えばT-1095；グリコーゲンホスホリラーゼＡ阻害剤、例えばＢＡＹＲ３４０１；ビグアナイド類、例えばメトホルミン；アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、例えばアカルボース；ＧＬＰ−１(グルカゴン様ペプチド−１)、ＧＬＰ−１アナログ、例えばエキセンディン−４およびＧＬＰ−１模倣剤；ＤＰＰIV(ジペプチジルペプチダーゼIV)阻害剤、例えばDPP728、LAF237(ビルダグリプチン−ＷＯ００／３４２４１の実施例１)、MK-0431、サクサグリプチン、GSK23A；ＡＧＥブレーカー；チアゾリドン誘導体(グリタゾン)、例えばピオグリタゾン、ロシグリタゾンまたは特許出願ＷＯ０３／０４３９８５に実施例４の化合物１９として記載の(Ｒ)−１−{４−[５−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾール−４−イルメトキシ]−ベンゼンスルホニル}−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、非グリタゾン型ＰＰＡＲガンマアゴニスト、例えばＧＩ−２６２５７０；モノアシルグリセロールＯ−アシルトランスフェラーゼ２阻害剤(ＭＧＡＴ−２)阻害剤；ジアシルグリセロールアセチルトランスフェラーゼ(ＤＧＡＴ)阻害剤、例えばＷＯ２００５０４４２５０、ＷＯ２００５０１３９０７、ＷＯ２００４０９４６１８およびＷＯ２００４０４７７５５に開示のもの；
ｂ) 脂質低下剤、例えば３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリルコエンザイムＡ(ＨＭＧ−ＣｏＡ)レダクターゼ阻害剤、例えば、ロバスタチンおよび関連化合物、例えば合衆国特許４,２３１,９３８に開示のもの、ピタバスタチン、シンバスタチンおよび関連化合物、例えば合衆国特許４,４４８,７８４および４,４５０,１７１に開示のもの、プラバスタチンおよび関連化合物、例えば合衆国特許４,３４６,２２７に開示のもの、セリバスタチン、メバスタチンおよび関連化合物、例えば合衆国特許３,９８３,１４０に開示のもの、ベロスタチン(ベロスタチン(velostatin))、フルバスタチン、ダルバスタチン(ダルバスタチン(dalvastatin))、アトルバスタチン、ロスバスタチンおよび合衆国特許５,７５３,６７５に開示の関連スタチン化合物、リバスタチン(rivastatin)、合衆国特許４,６１３,６１０に開示のメバロノラクトン誘導体のピラゾールアナログ、ＰＣＴ出願ＷＯ８６／０３４８８に開示のメバロノラクトン誘導体のインデンアナログ、合衆国特許４,６４７,５７６に開示の６−[２−(置換−ピロール−１−イル)−アルキル)ピラン−２−オン類およびそれらの誘導体、SearleのＳＣ−４５３５５(３−置換ペンタン二酸誘導体)ジクロロアセテート、ＰＣＴ出願ＷＯ８６／０７０５４に開示のメバロノラクトンのイミダゾールアナログ、仏特許２,５９６,３９３に開示の３−カルボキシ−２−ヒドロキシ−プロパン−ホスホン酸誘導体、欧州特許出願０２２１０２５に開示の２,３−二置換ピロール、フランおよびチオフェン誘導体、合衆国特許４,６８６,２３７に開示のメバロノラクトンのナフチルアナログ、例えば合衆国特許４,４９９,２８９に開示の、オクタヒドロナフタレン類、欧州特許出願０,１４２,１４６Ａ２に開示のメビノリン(ロバスタチン)のケトアナログおよび合衆国特許５,５０６,２１９および５,６９１,３２２に開示のキノリンおよびピリジン誘導体。加えて、ここで使用するのに適するＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼの阻害に有用なホスフィン酸化合物がＧＢ２２０５８３７に開示されている；スクアレンシンターゼ阻害剤；ＦＸＲ(ファルネソイドＸ受容体)およびＬＸＲ(肝臓Ｘ受容体)リガンド；コレスチラミン；フィブラート；ニコチン酸およびアスピリン；
ｃ) 抗肥満剤または食欲抑制剤、例えばＣＢ１活性モジュレーター、メラノコルチン受容体(ＭＣ４Ｒ)アゴニスト、メラニン凝集ホルモン受容体(ＭＣＨＲ)アンタゴニスト、成長ホルモン分泌促進物質受容体(ＧＨＳＲ)アンタゴニスト、ガラニン受容体モジュレーター、オレキシンアンタゴニスト、ＣＣＫアゴニスト、ＧＬＰ−１アゴニストおよび他のプレ−プログルカゴン由来ペプチド；ＮＰＹ１またはＮＰＹ５アンタゴニスト、ＮＰＹ２およびＮＰＹ４モジュレーター、副腎皮質刺激ホルモン放出因子アゴニスト、ヒスタミン受容体−３(Ｈ３)モジュレーター、ａＰ２阻害剤、ＰＰＡＲガンマモジュレーター、ＰＰＡＲデルタモジュレーター、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ(ＡＣＣ)阻害剤、１１−β−ＨＳＤ−１阻害剤、アディポネクチン(adinopectin)受容体モジュレーター；ベータ３アドレナリンアゴニスト、例えばAJ9677(武田／大日本)、Ｌ７５０３５５(Merck)またはＣＰ３３１６４８(Pfizer)または合衆国特許５,５４１,２０４、５,７７０,６１５、５、４９１,１３４、５,７７６,９８３および５,４８８,０６４に開示の他の既知ベータ３アゴニスト、甲状腺受容体ベータモジュレーター、例えばＷＯ９７／２１９９３(U. Cal SF)、ＷＯ９９／００３５３(KaroBio)およびＧＢ９８／２８４４２５(KaroBio)に開示の甲状腺受容体リガンド、ＷＯ２００５０１１６５５に開示のＳＣＤ−１阻害剤、リパーゼ阻害剤、例えばオーリスタットまたはATL-962(Alizyme)、セロトニン受容体アゴニスト、(例えば、BVT-933(Biovitrum))、モノアミン再取り込み阻害剤または遊離剤、例えばフェンフルラミン、デキスフェンフルラミン、フルボキサミン、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、クロルフェンテルミン、クロホレックス、クロルテルミン、ピシロレキス、シブトラミン、デキサンフェタミン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミンまたはマジンドール、食欲低下剤、例えばトピラメート(Johnson & Johnson)、ＣＮＴＦ(毛様体神経栄養因子)／Axokine(登録商標)(Regeneron)、ＢＤＮＦ(脳由来神経栄養因子)、レプチンおよびレプチン受容体モジュレーター、フェンテルミン、レプチン、ブロモクリプチン、デキサンフェタミン、アンフェタミン、フェンフルラミン、デキスフェンフルラミン、シブトラミン、オーリスタット、デキスフェンフルラミン、マジンドール、フェンテルミン、フェンジメトラジン、ジエチルプロピオン、フルオキセチン、ブプロピオン、トピラメート、ジエチルプロピオン、ベンズフェタミン、フェニルプロパノールアミンまたはエコピパム(ecopipam)、エフェドリン、シュードエフェドリン；
ｄ) 抗高血圧剤、例えばループ利尿剤、例えばエタクリン酸、フロセミドおよびトルセミド；利尿剤、例えばチアジド誘導体、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、アミロライド；アンギオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤、例えばベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリノドプリル(ペリノドプリル(ペリノドプリル(perinodopril)))、キナプリル、ラミプリルおよびトランドラプリル；Ｎａ−Ｋ−ＡＴＰａｓｅ膜ポンプの阻害剤、例えばジゴキシン；中性エンドペプチダーゼ(ＮＥＰ)阻害剤、例えばチオルファン、terteo−チオルファン、SQ29072；ＥＣＥ阻害剤、例えばSLV306；ＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤、例えばオマパトリラート、サムパトリラート(sampatrilat)およびファシドトリル；アンギオテンシンIIアンタゴニスト、例えばカンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタン、特にバルサルタン；レニン阻害剤、例えばアリスキレン、テルラキレン(terlakiren)、ジテキレン(ditekiren)、RO66-1132、RO-66-1168；ベータ−アドレナリン受容体ブロッカー、例えばアセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、ソタロールおよびチモロール；変力剤、例えばジゴキシン、ドブタミンおよびミルリノン；カルシウムチャネルブロッカー、例えばアムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ニフェジピン、ニソルジピンおよびベラパミル；アルドステロン受容体アンタゴニスト；アルドステロンシンターゼ阻害剤；およびデュアルＥＴ／ＡIIアンタゴニスト、例えばＷＯ００／０１３８９に開示のもの；
ｅ) ＨＤＬ増加化合物、例えばナイアシン、フィブラート(例えば、Lopidその他)およびスタチン；
ｆ)コレステロール吸収モジュレーター、例えばZetia(登録商標)およびKT6-971；
ｇ) Ａｐｏ−Ａ１アナログおよび模倣剤；
ｈ) トロンビン阻害剤、例えばキシメラガトラン；
ｉ)アルドステロン阻害剤、例えばアナストロゾール(anastrazole)、ファドロゾール、エプレレノン；
ｊ) 血小板凝集阻害剤、例えばアスピリン、硫酸クロピドグレル；
ｋ) エストロゲン、テストステロン、選択的エストロゲン受容体モジュレーター、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター；
ｌ) 化学療法剤、例えばアロマターゼ阻害剤、例えばフェマーラ、抗エストロゲン類、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼII阻害剤、微小管活性化剤、アルキル化剤、抗新生物代謝拮抗剤、プラチン化合物、タンパク質キナーゼ活性を低下させる化合物、例えばＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、好ましくは欧州特許出願ＥＰ−Ａ−０５６４４０９に実施例２１として記載のイマチニブ({Ｎ−{５−[４−(４−メチル−ピペラジノ−メチル)−ベンゾイルアミド]−２−メチルフェニル}−４−(３−ピリジル)−２−ピリミジン−アミン})または特許出願ＷＯ０４／００５２８１に実施例９２として記載の４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミド；
ｍ) ５−ＨＴ３受容体と相互作用する薬剤および／または５−ＨＴ４受容体と相互作用する薬剤、例えばＵＳ特許５５１０３５３に実施例１３として記載のテガセロド、マレイン酸水素テガセロド、シサプリド、シランセトロン(cilansetron)；
ｎ) タバコ濫用処置剤、例えば、ニコチン受容体部分アゴニスト、塩酸ブプロピオン(bupropion hypochloride)(商品名Zyban(登録商標)としても知られる)およびニコチン代替治療；
ｏ) 勃起不全処置剤、例えば、ドーパミン系薬剤、例えばアポモルヒネ)、ＡＤＤ／ＡＤＨＤ剤(例えば、Ritalin(登録商標)、Strattera(登録商標)、Concerta(登録商標)およびAdderall(登録商標))；
ｐ) アルコール依存処置剤、例えばオピオイドアンタゴニスト(例えば、ナルトレキソン(商品名ReVia(登録商標))およびナルメフェンとしても知られる)、ジスルフィラム(商品名Antabuse(登録商標)としても知られる)およびアカンプロセート(商品名Campral(登録商標)としても知られる)。加えて、アルコール禁断症状を軽減する薬剤、例えばベンゾジアゼピン、ベータ−ブロッカー、クロニジン、カルバマゼピン、プレガバリンおよびギャバペンチン(Neurontin(登録商標))も併用し得る；
ｑ) 抗炎症剤(例えば、ＣＯＸ−２阻害剤)；抗鬱剤(例えば、フルオキセチンヒドロクロライド(Prozac(登録商標)))；認知改善剤(例えば、ドネペジルヒドロクロライド(Aircept(登録商標))および他のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤)；神経保護剤(例えば、メマンチン)；抗精神病剤(例えば、ジプラシドン(Geodon(登録商標))、リスペリドン(Risperdal(登録商標))およびオランザピン(Zyprexa(登録商標))を含む他の有用な薬剤；
またはいずれの場合もその薬学的に許容される塩；および場合により薬学的に許容される担体。
一つの態様において、他の治療剤はＤＰＰ４阻害剤、レニン阻害剤、アンギオテンシン２受容体ブロッカー、ＨＭＧ−ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、ＧＬＰ模倣剤、ＰＰＡＲ−アゴニスト、ベータ−２アンギオテンシン受容体ブロッカー、ＡＣＥ阻害剤、ナイアシン、グリブリド、エキセンディン、メトホルミンおよび利尿剤から選択される。
このような組み合わせは、処置において相乗活性を含む顕著な利点を提供し得る。
他の態様において、治療はウイルス感染またはウイルス感染に関連する疾患またはＨＣＶ関連疾患の処置である。組み合わせ製剤として提供される製品は、式(Ｉ)の化合物および他の治療剤を同じ医薬組成物に含む組成物または式(Ｉ)の化合物および他の治療剤を別々の形態で、例えばキットの形態で含む組成物を含む。
一つの態様において、他の治療剤はウイルス、特に、ＨＣＶに対して活性な第二治療剤から選択される。化合物および該薬剤を単一のまたは別々の製剤で投与してよい。ＨＣＶに対して活性な薬剤は、インターフェロン−α、ペグ化インターフェロン−α(ペグインターフェロン−α)、ａｌｂインターフェロン−α２ｂ(ａｌｂＩＦＮ、Novartis／Human Genome Science)、ＰＥＧ−インターフェロンラムダ(ＢＭＳ／ZymoGenetics)、リバビリン、レボビリン、ヴィラミジン、インターフェロン−αとリバビリンの組み合わせ、ペグインターフェロン−αとリバビリンの組み合わせ、ａｌｂＩＦＮとリバビリンの組み合わせ、インターフェロン−αとレボビリンの組み合わせ、ペグインターフェロン−αとレボビリンの組み合わせおよびａｌｂＩＦＮとレボビリンの組み合わせを含むが、これらに限定されない。インターフェロン−αは、組み換えインターフェロン−α２ａ(例えばHoffman-LaRoche, Nutley, NJから入手可能なROFERONインターフェロン)、インターフェロン−α２ｂ(例えばMerck & Co., Kenilworth, New Jersey, USAから入手可能なIntron-Aインターフェロン)、コンセンサスインターフェロンおよび精製インターフェロン−α製品を含むが、これらに限定されない。ペグ化インターフェロン−αは、ＰＥＧ ＩＦＮ−α２ａ(例えばHoffman-LaRoche, Nutley, NJから入手可能なPegsys)、ＰＥＧ ＩＦＮ−α２ｂ(例えばSchering Corp., Kenilworth, New Jersey, USAから入手可能なPegIntron)を含むが、これらに限定されない。リバビリンおよびＨＣＶに対するその活性については、J.O. Saunders and S.A. Raybuck, “Inosine Monophosphate Dehydrogenase: Consideration of Structure, Kinetics and Therapeutic Potential,” Ann. Rep. Med. Chem., 35:201 210 (2000)参照。
Ｃ型肝炎ウイルスに対して活性な薬剤はまたＨＣＶ ＮＳ２またはＮＳ３プロテアーゼ類、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂ ポリメラーゼ、ＨＣＶ ＮＳ５Ａタンパク質、ＨＣＶ ＮＳ３ ｈｅｌｉｃａｓｅ、ＨＣＶ ＮＳ４Ｂタンパク質、ＨＣＶ ｐ７タンパク質、ＨＣＶ ＮＳ４Ａタンパク質、ＨＣＶ ＩＲＥＳおよびタンパク質翻訳、ＨＣＶ侵入、ＨＣＶ集合、ＨＣＶ放出およびイノシン５’−モノホスフェートデヒドロゲナーゼ、シクロフィリン類またはＨＣＶ複製に必須の他の宿主因子を阻害する薬剤を含む。さらに別の化合物はＷＯ２００４／０１４３１３およびＷＯ２００４／０１４８５２およびその中に引用された文献に開示のものを含む。
具体的抗ウイルス剤は、BI-201335(Boehringer Ingelheim)、テラプレビル(Vertex)、VX-813(Vertex)、VX-500(Vertex)、ボセプレビル(Schering-Plough)、Sch900518(Schering-Plough)、ITMN-191/R7227(Intermune／Roche)、ITMN-5489(Intermune)、MK-7009(Merck)、TMC435(Tibotec)、BMS-650032(Bristol-Myers-Squibb)、PHX1766(Phenomix)、GS-9256(Gilead)、VCH-916(Vertex)、VCH-759(Vertex)、VCH-222/VX-222(Vertex)、ABT-333(Abbott)、ANA-598(Anadys)、PF-868,554(Pfizer)、MK-3281(Merck)、PSI-7851(Pharmasset)、R7128(Pharmasset／Roche)、R1626(Roche)、GS9190(Gilead)、BI-207127(Boehringer Ingelheim)、JTK-652(日本たばこ産業株式会社)、IDX375(Idenix)、バロピシタビン／NM283(Idenix)、IDX-184(Idenix)、AZD2836/A-831(Arrow／AstraZeneca)、AZD7295/A-689(Arrow／AstraZeneca)、BMS-790052(Bristol-Myers-Squibb)、PPI-461(Presidio)、EDP-239(Enanta)、セプレン(Maxim Pharmaceuticals)、Civacir(Nabi Biopharmaceuticals Inc)、ＶＸ−４９７(Vertex Pharmaceuticals Inc.)、XTL-002(XTL Biopharmaceuticals)、イサトリビンおよびそのプロドラッグANA971、ANA975およびANA773(Anadys)、NIM811(Novartis)、DEB025(DebioPharm／Novartis)、ＳＣＹ−６３５(Scynexis)、ニタゾキサニド(Romark)、IDN-6556(Idun Pharmaceuticals)、IP-501(Indevus Pharmaceuticals)およびISIS14803(ISIS Pharmaceuticals Inc.)を含む。
ある態様において、本発明の組成物および方法は本発明の化合物およびインターフェロンを含む。ある面において、インターフェロンはインターフェロンアルファ２Ｂ、ペグ化インターフェロンアルファ、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンアルファ２Ａおよびリンパ芽球インターフェロンタウから成る群から選択される。
他の態様において、本発明の組成物および方法は、本発明の化合物およびインターロイキン２、インターロイキン６、インターロイキン１２、１型ヘルパーＴ細胞応答の発生を亢進する化合物、干渉ＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、イミキモド、リバビリン、イノシン５’−モノホスフェートデヒドロゲナーゼ阻害剤、アマンタジンおよびリマンタジンから成る群から選択される抗ＨＣＶ活性を有する化合物を含む。
さらに別の態様において、抗ＨＣＶ活性を有する化合物はリバビリン、レボビリン、ヴィラミジン、チモシンアルファ−１、ＮＳ３セリンプロテアーゼの阻害剤およびイノシンモノホスフェートデヒドロゲナーゼの阻害剤、インターフェロン−アルファまたはペグ化インターフェロン−アルファ単独またはそれとリバビリンもしくはヴィラミジンとの組み合わせである。
他の態様において、ＨＣＶに活性であるこのような薬剤である抗ＨＣＶ活性を有する化合物は、インターフェロン−アルファまたはペグ化インターフェロン−アルファ単独またはそれとリバビリンもしくはヴィラミジンとの組み合わせである。
本発明はまた式(Ｉ)、(II)、(IIａ)、(IIｂ)、(III)、(IIIａ)、(IIIｂ)、(IV)、(IVａ)、(IVｂ)、(Ｖ)、(Ｖａ)または(Ｖｂ)の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される添加物を含む医薬組成物に関する。
医薬組成物は、特定の投与経路、例えば経口投与、非経腸投与および直腸投与などのために製剤できる。加えて、本発明の医薬組成物は、カプセル剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤または坐薬を含む固体形態または溶液、懸濁液またはエマルジョンを含む液体形態に製剤できる。医薬組成物は慣用の製薬操作、例えば滅菌に付してよくおよび／または慣用の不活性希釈剤、平滑剤または緩衝剤、ならびにアジュバント、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤および緩衝剤などを含んでよい。
典型的に、医薬組成物は、活性成分を
ａ) 希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；
ｂ) 滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；錠剤についてはまた
ｃ) 結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン；所望により
ｄ) 崩壊剤、例えば、デンプン類、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩または起沸性混合物；および／または
ｅ) 吸収剤、着色剤、香味剤および甘味剤
と共に含む錠剤またはゼラチンカプセルである。
錠剤は当分野で知られている方法に従いフィルムコーティングされていても、腸溶性コーティングされていてもよい。
経口投与に適する組成物は、錠剤、ロゼンジ剤、水性または油性懸濁液、分散性粉末剤または顆粒、エマルジョン、硬または軟カプセルまたはシロップ剤またはエリキシル剤の形で有効量の本発明の化合物を含む。経口使用を意図する組成物は、医薬組成物の製造について当分野で既知の任意の方法に従い製造し、かかる組成物は薬学的に洗練され、のみやすい製剤を提供するために甘味剤、風味剤、着色剤および防腐剤から成る群から選択される１種以上の薬剤を含んでよい。錠剤は有効成分を錠剤の製造に適する非毒性の薬学的に許容される添加物と混合して含む。これらの添加物は、例えば不活性の希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；造粒および崩壊剤、例えばコーンスターチまたはアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチン、アラビアゴム；および平滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルクである。錠剤はコーティングされていないかまたは消化管での崩壊および吸収を遅延させ、それにより長時間にわたる作用の持続を提供するための既知の方法でコーティングされている。例えば、時間遅延物質、例えばモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルを用いることができる。経口使用のための製剤は、有効成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセルとして、また有効成分が水または油性媒体、例えば、ピーナツ油、液体パラフィンまたはオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセルとして提示できる。
ある種の注射用組成物は、水性等張溶液または懸濁液であり、坐薬は有利には脂肪エマルジョンまたは懸濁液から製造される。該組成物は滅菌してよくおよび／またはアジュバント、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整用塩類および／または緩衝剤を含んでよい。加えて、それらは他の治療的に価値のある物質も含んでよい。該組成物は、それぞれ慣用の混合、造粒またはコーティング法に従い製造し、約０.１〜７５％または約１〜５０％の有効成分を含む。
経皮適用のために適当な組成物は有効量の本発明の化合物と適当な担体を含む。経皮送達に適する担体は、宿主の皮膚の通過を助けるための吸収性の薬理学的に許容される溶媒を含む。例えば、経皮デバイスは、裏打ち部材、化合物を所望により担体と共に含む貯蔵部、場合により化合物を宿主皮膚に制御され、かつ予定された速度で長期間にわたり送達するための速度制御バリアおよび該デバイスを皮膚に固定するための手段を含む、バンデージの形態である。
例えば、皮膚および眼への局所適用のために適当な組成物は、水溶液、懸濁液、軟膏、クリーム、ゲルまたは例えばエアロゾルなどに送達のための噴霧可能製剤などを含む。かかる局所送達系は、例えば、皮膚癌の処置のために、例えば、日焼け止めクリーム、ローション、スプレーなどにおける予防的使用のために、皮膚適用に特に適する。それらは、それ故に、当分野で既知の化粧用を含む局所製剤における使用に特に適する。それらは可溶化剤、安定化剤、張性増加剤、緩衝剤および防腐剤を含み得る。
ここで使用する局所適用はまた吸入または鼻腔内適用にも関し得る。それらは、好都合には、乾燥粉末の形で(単独で、混合物として、例えばラクトースとの乾燥混合物でまたは例えばリン脂質との混合成分粒子として)乾燥粉末吸入器からまたは適当な噴射剤を含みまたは含まずに、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザーまたはネブライザーからのエアロゾルスプレーの形で送達され得る。
本発明は、水がある種の化合物の分解を促し得るために、有効成分として本発明の化合物を含む無水化された医薬組成物および投与形態を提供する。
本発明の無水化医薬組成物および投与形態は無水または低水分含有成分および低湿度または低湿気条件下で製造できる。無水化医薬組成物は、その無水特性が維持されるように製造および貯蔵し得る。従って、無水化組成物は、好ましくは適当な製剤キットに含め得るように、水への暴露を防止することで知られている物質を使用して包装する。適当なパッケージングは密封ホイル、プラスチック、単位投与量容器(例えばバイアル)、ブリスターパックおよびストリップパックを含むが、これらに限定されない。
本発明は、さらに、有効成分としての本発明の化合物が分解される速度を減じる１種以上の薬物を含む医薬組成物および投与形態を提供する。かかる添加物は、ここでは“安定化剤”と呼ばれ、アスコルビン酸のような抗酸化剤、ｐＨ緩衝剤または塩緩衝剤などを含むが、これらに限定されない。
本発明の医薬組成物または組合せは、約５０〜７０kgの対象のための約１〜１０００mgの有効成分(複数も可)または約１〜５００mgまたは約１〜２５０mgまたは約１〜１５０mgまたは約０.５〜１００mgまたは約１〜５０mgの有効成分の単位投与量であり得る。化合物、医薬組成物またはそれらの組合せの治療有効投与量は対象の種、体重、年齢および個々の状態、処置する障害または疾患またはその重症度による。通常の技術の医師、臨床医または獣医は、障害または疾患の予防、処置または進行の阻止に必要な各有効成分の有効量を容易に決定できる。
上記投与量特性は、有利には哺乳動物、例えば、マウス、ラット、イヌ、サルまたは単離臓器、組織およびその調製物を使用してインビトロおよびインビボ試験で証明できる。本発明の化合物は、インビトロで、溶液、例えば、好ましくは水溶液の形で、そしてインビボで、経腸的に、非経腸的に、有利には静脈内に、例えば、懸濁液または水溶液として適用する。インビトロでの投与量は約１０−３〜１０−９モル濃度の範囲であり得る。インビボでの治療有効量は投与経路により、約０.１〜５００mg／kgまたは約１〜１００mg／kgの範囲であり得る。
一般的合成面
この明細書の範囲内で、本発明の化合物の特定の所望の最終生成物の構成要素ではない容易に除去できる基のみを、特にことわらない限り“保護基”と呼ぶ。かかる保護基での官能基の保護、保護基自体およびその開裂反応は、例えば標準参考書、例えばJ. F. W. McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973に記載されている。
少なくとも１個の塩形成基を有する本発明の化合物の塩は、それ自体知られている方法で製造できる。例えば、酸基を有する本発明の化合物の塩類は、例えば、本化合物を金属化合物、例えば適当な有機カルボン酸類のアルカリ金属塩類、例えば２−エチルヘキサン酸のナトリウム塩、有機アルカリ金属またはアルカリ土類金属化合物、例えば対応する水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩、例えばナトリウムまたはカリウムの水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩、対応するカルシウム化合物またはアンモニアまたは適当な有機アミンで処理することにより形成でき、化学量論量またはわずかに過剰の塩形成剤を好ましくは使用する。本発明の化合物の酸付加塩類は慣用法で、例えば本化合物を酸または適当なアニオン交換体で処理することにより得る。酸および塩基性塩形成基、例えば遊離カルボキシ基と遊離アミノ基を含む本発明の化合物分子内塩類を、例えば塩類、例えば酸付加塩類の、例えば弱塩基での等電点までの中和によりまたはイオン交換体での処理により形成し得る。
塩類を、慣用法により遊離化合物に変換できる；金属およびアンモニウム塩類を、例えば、適当な酸類および酸付加塩類での処理により、例えば、適当な塩基性剤での処理により変換できる。
本発明により得られる異性体混合物を、それ自体知られている方法で個々の異性体に分割できる；ジアステレオ異性体を、例えば、多相溶媒混合物への分配、再結晶化および／またはクロマトグラフィー分離、例えばシリカゲルまたは例えば逆相カラムでの中圧液体クロマトグラフィーにより分割でき、ラセミ体を、例えば、光学的に純粋な塩形成剤と塩を形成させ、得られたジアステレオ異性体混合物を、例えば分別結晶または光学活性カラム材でのクロマトグラフィーにより分離することにより分割できる。
中間体および最終生成物は、標準的方法に従い、例えばクロマトグラフィー法、分配法、(再)結晶化などを使用して後処理および／または精製できる。
以下のものは一般に上におよび下に記載する全ての工程に当てはまる。
全ての上記方法工程は、具体的に記載のものを含むそれ自体知られている反応条件下、例えば、使用する反応材に不活性であり、それらを溶解する溶媒または希釈剤を含む、溶媒または希釈剤の存在下または慣習的に存在下、触媒、縮合剤または中和剤、例えばイオン交換体、例えばＨ＋形態の、例えばカチオン交換体の非存在下または存在下、反応および／または反応材の性質によって、低温、常温または高温で、例えば、約−８０℃〜約１５０℃、例えば−８０〜−６０℃、室温、−２０〜４０℃または還流温度を含む、例えば約−１００℃〜約１９０℃の範囲の温度で、大気圧下または密閉容器中、適当であれば加圧下および／または不活性雰囲気中、例えばアルゴンまたは窒素雰囲気下に行うことができる。
反応の全工程で、形成した異性体混合物を個々の異性体、例えばジアステレオ異性体またはエナンチオマーまたは任意の所望の異性体混合物、例えばラセミ体またはジアステレオ異性体の混合物に準じて分割できる。
何らかの特定の反応に適当な溶媒を選択し得る溶媒は具体的に記載のものまたは方法の記載において特記しない限り、例えば、水、エステル類、例えば低級アルキル−低級アルカノエート類、例えば酢酸エチル、エーテル類、例えば脂肪族エーテル類、例えばジエチルエーテルまたは環状エーテル類、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン、液体芳香族性炭化水素類、例えばベンゼンまたはトルエン、アルコール類、例えばメタノール、エタノールまたは１−または２−プロパノール、ニトリル類、例えばアセトニトリル、ハロゲン化炭化水素類、例えば塩化メチレンまたはクロロホルム、酸アミド類、例えばジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミド、塩基類、例えばヘテロ環式窒素塩基類、例えばピリジンまたはＮ−メチルピロリジン−２−オン、カルボン酸無水物、例えば低級アルカン酸無水物、例えば酢酸無水物、環状、線状または分枝状炭化水素類、例えばシクロヘキサン、ヘキサンまたはイソペンタン、メチルシクロヘキサンまたはこれらの溶媒の混合物、例えば水溶液を含む。かかる溶媒混合物はまた、例えばクロマトグラフィーまたは分配による後処理に使用できる。
本化合物は、その塩類を含み、水和物の形態でも得ることができまたはそれらの結晶は、例えば、結晶化に使用した溶媒を含み得る。多様な結晶形態が存在し得る。
本発明はまた中間体として任意の段階で得られる化合物を出発物質として使用して残りの工程を行うまたは出発物質を反応条件下で形成させるまたは誘導体の形、例えば保護された形または塩の形で使用するまたは本発明の方法で得られる化合物を反応条件下に製造して、さらにインサイチュで加工する方法の形態にも関する。
一般に、本発明の化合物に使用する出発物質、構成要素、反応材、酸類、塩基類、脱水剤、溶媒および触媒は販売されているかまたは当業者に知られている有機合成法により製造できる(Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21)。
典型的に、式(Ｉ)の化合物、(II)、(IIａ)、(IIｂ)、(III)、(IIIａ)、(IIIｂ)、(IV)、(IVａ)、(IVｂ)、(Ｖ)、(Ｖａ)または(Ｖｂ)は下に記載するスキームに従い製造できる。
製造法
本発明は、他の面において、式(Ｉ)の化合物の製造方法を提供する。下に詳述するスキームは、式(Ｉ)の化合物の合成のための一般的スキームを示す。下のスキームに記載する反応において、存在する全ての反応性基、例えばヒドロキシル基、アミノ基、カルボニル基または意味の基は、反応の間慣用の保護基、例えばトリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ベンジル、アセタール、ケタールなどで保護してよく、それを反応後に開裂する。
次のスキームは本出願における化合物の合成に使用する一般的方法を表す。特記しない限り、下のスキームの可変基は、上で式(Ｉ)、(II)、(IIａ)、(IIｂ)、(III)、(IIIａ)、(IIIｂ)、(IV)、(IVａ)、(IVｂ)、(Ｖ)、(Ｖａ)および(Ｖｂ)について定義したとおりである。
スキームＡは、Ｌ１が−ＳＯ２ＮＨ−であり、Ｑが−Ｃ(Ｏ)Ｘ４−Ｒ３である本発明の化合物の製造方法を提供する。スキームＡにおいて、アミノ基がアミン保護基、例えばＢｏｃ保護基で保護されているｔｒａｎｓ−アミノシクロヘキサンカルボン酸(ｉ)をアミンまたはアルコール(ii)と、標準アミドまたはエステル形成条件に従い縮合して、アミノ保護ｔｒａｎｓ−アミノシクロヘキサンカルボキサミドまたはカルボン酸エステル(iii)を形成する。アミン保護基を除去して(iv)を得て、それを適当な塩化スルホニル(ｖ)と塩基の存在下に縮合して、本発明の化合物(Ｉ−ａ)を形成する。このスキーム中の塩化スルホニルは市販されているか、または市販のスルホン酸またはアニリンから当分野で知られた方法により製造する。
スキームＢは、Ｌ１が−ＳＯ２ＮＨ−であり、Ｑが−Ｃ(Ｏ)Ｘ４−Ｒ３である本発明の化合物の別の製造方法を提供する。スキームＢにおいて、適当な塩化スルホニル(ｖ)を、カルボン酸基が保護されているｔｒａｎｓ−アミノシクロヘキサンカルボン酸(vi)(例えば、エステル、例えばメチルエステルとして)と縮合して、スルホンアミド(vii)を形成する。スルホンアミド(vii)を処理してカルボン酸保護基を除去して(例えばエステルは塩基で処理できる)、カルボン酸(viii)を形成する。カルボン酸(viii)をアミンまたはアルコール(ii)と標準アミドまたはエステル形成条件を使用して縮合させて、本発明の化合物(Ｉ−ａ)を形成する。
スキーム１は一連のベンゾイミダゾール誘導体の製造の一方法を説明する。スキーム１は、市販のベンゾイミダゾール塩化スルホニル類またはスルホン酸類または他の市販されている可能性のある他のスルホン酸類または塩化スルホニル類群を使用したとき、一般的に適用可能である。
遊離塩基性ＮＨまたはカルボン酸置換基を含む例を、保護(例えば、Ｂｏｃ)アミンを介して、最終工程として脱保護して、または、それぞれ、対応するエステルから最終工程としてエステル加水分解を介して製造できる。この変法は次の一般合成スキームのいずれにも適用し得る。
スキーム１の方法において、Ｂｏｃ保護ｔｒａｎｓ−アミノシクロヘキサンカルボン酸(ix)を標準アミド形成条件を使用してアミンと縮合し、Ｂｏｃ保護アミノアミド(ｘ)を得る。Ｂｏｃ保護基の除去、適当なベンゾイミダゾール塩化スルホニル(xii)との縮合により、最終生成物(IIIａ−１)を得る。このスキーム中の塩化スルホニルは市販されているか、または市販のスルホン酸から製造する。
スキーム１の変法において、反応の順番を下のスキーム１Ａに示すとおり修飾してよい：
この修飾において、スルホンアミドを最初に形成し、エステル加水分解およびカルボキサミド形成が続く。
スキーム１の他の変法をスキーム１Ｂに示す。この変法を、中央の飽和環が芳香環に置き換わっている化合物の製造に使用し得る。
スキーム２は置換ベンゼン塩化スルホニル(xii)からのベンゾイミダゾール環の製造方法を説明する。
スキーム２のアミノアミド(xi)をスキーム１に説明したとおり製造し得る。アミンと市販の４−クロロ−３−ニトロベンゼン−１−塩化スルホニルの縮合をスキーム１の方法により行う。４−クロロ基をｍ−メトキシベンジルアミンで置換し、ｐ−メトキシベンジル基をＣＡＮ仲介酸化的除去し、ニトロ基を還元して、ジアミノベンゼン誘導体(xviii)を得る。このジアミノベンゼン誘導体(xviii)を酸化的条件下でアルデヒドと縮合させて(またはカルボン酸と縮合、続く脱水的環化条件)、置換ベンゾイミダゾール誘導体(IIIａ−１)を得る。
Ｎ−アルキル化ベンゾイミダゾール類を下のスキーム３に示すとおり製造できる。
この経路は、塩素を置換するために使用したアミン(Ｒ１９−ＮＨ２)が置換後もその場所に残り、アルキル化ジアミノベンゼン誘導体(xx)の形成をさせ、それを続いてスキーム２のとおりアルデヒドと縮合する以外、スキーム２に類似する。
スキーム４は、Ｒ１ｂがアルキルアミノまたはアリールアミノであるベンゾイミダゾール誘導体の製造に使用し得る。
スキーム４において、ジアミノベンゼン誘導体(xviii)(スキーム２に従い製造)をイソチオシアネートと縮合させて、置換アミノベンゾイミダゾール式(IIIａ−３)を形成させる。
スキーム３に略記した方法に従い、スキーム４の方法も、スキーム４Ａに示すとおりベンゾイミダゾール窒素を置換されたベンゾイミダゾール誘導体の製造に使用し得る。
スキーム５をエステル誘導体の製造に使用できる。
第一工程に使用したアミノエステル(xxi)は購入できるか(遊離アミンとしてまたはＢｏｃ保護誘導体として)、またはＢｏｃ保護アミンからエステル類の標準製造方法を使用して製造できる。
スキーム５の変法をスキーム５Ａに示し、２位にＮＨ−Ｒ１２を有するベンゾイミダゾール類のエステル誘導体の製造に使用し得る：
基Ｑがオキサジアゾールである誘導体をスキーム６に従い製造する。
スキーム６はオキサジアゾールヘテロ環形成以外、前のスキームに類似する。ベンゾイミダゾール基が別の芳香族性またはヘテロ環系に置き換わっている類似体を同様に製造し得る。
スキーム１で説明したとおり、スキーム２〜６を飽和脂肪族中央環が芳香環に置き換わっている類似体の製造に適用して、次のタイプの化合物を提供し得る：
ベンゾイミダゾール基がインドールに置き換わっている類似体を、下に模式的に示す多くの方法により製造し得る。
必須インドールスルホン酸または塩化スルホニルが市販されているインドールアナログをスキーム７に記載のとおり製造し得る。
このスキームにおいて、インドール塩化スルホニル(xxxii)をアミノエステル(xiii)と縮合させて、式(IIａ−１)の化合物に変換するか、またはアミノエステル(xiii)を最初にアミノアミド(xi)に変換して、インドール塩化スルホニル(xxxii)と縮合させて、式(IIａ−１)の化合物を形成する。縮合に使用する方法は標準法である。
５位をスルホンアミド類で置換されたインドール類をスキーム８に従い、製造し得る。
このスキームは、フィッシャーインドール合成の変法を用いてインドール(xxxvii)を形成し、その後の反応はスキーム１〜５に略記したものに準ずる。
２−アリール置換インドール類の製造ための別経路が、スキーム９に示すとおり開発された。
このスキームにおいて、２位でのインドール(xxxix)のパラジウム触媒アリール化を行う。反応の残りはスキーム１〜５に略記したものに準ずる。
異性体の、６−置換インドール類を合成スキーム１０〜１２に従い合成できる。
上に示す出発スルホンアミド(xv)を上に略記した方法に従い製造する(スキーム２)。芳香環へのクロロ基の置換を伴うアリールまたはアルキルアセチレンのパラジウム触媒付加(xli)、ニトロ基の選択的還元およびアニリノ−アセチレン誘導体(xliii)のパラジウム触媒環化により、インドール(IIａ−４)を得る。
あるいは、本方法を、スキーム１１に記載するとおりアミドを最後に形成するように修飾してよい。
このスキームは、インドール形成をエステル誘導体で行い、最終工程としてのアミド形成に続く以外、本質的にスキーム８に記載したとおりである。
Ｎ−アルキルインドール類の製造は、スキーム１２に示すとおり上記アセチレン性アニリンから進め得る。
スキーム１２において、アセチレン性アニリン誘導体(xlvi)(スキーム１１に略記するとおり製造)をカルボニル化合物(アルデヒドまたはケトン；上記反応におけるパラホルムアルデヒド)と縮合してイミンを形成させ、それをＮ−アルキルアミン(xlviii)に還元する。インドールへのパラジウム触媒環化を行ってインドール誘導体を得て、それを脱保護してカルボン酸(li)を得る。カルボン酸(li)を１級または２級アミンとカップリングして、本式(IIａ−５)で示される発明の化合物を得る。
スキーム１３は、インドール基上が非置換であるインドール誘導体の製造を説明する。
このスキームにおいて、２−オキソインドリン−５−塩化スルホニルをアミノエステル(xiii)と縮合し、オキシンドール(lii)をインドールに変換する。得られたエステルを加水分解して、カルボン酸(liii)を得て、標準アミド形成法を使用して式(IIａ−６)のアミドに変換する。
３−クロロインドール誘導体の製造をスキーム１４に示す。
スキーム７〜１３のいずれかにより製造したインドール誘導体を、スキーム１４に示すとおり、五酸化リンを塩化ホスホリル中で使用して、３位を塩素化し得る。
３−クロロインドール類の別の方法をスキーム１５に説明する。
スキーム１５において、６−ブロモ−１Ｈ−インドールを窒素で保護し、金属化し、塩化スルフリルと反応させて、３−クロロ−１−(トリイソプロピルシリル)−１Ｈ−インドール塩化スルホニルを得て、それを説明するとおり、式(IIａ−７)で表される本発明の化合物に変換する。
３−シアノインドール類の製造をスキーム１６に略記する。
スキーム７〜１３を介して製造したインドール類を、スキーム１６に示すとおりクロロスルホニルイソシアネートを使用して３−シアノ誘導体に変換し得る。
スキーム７〜１３を介して製造したインドール類を、スキーム１７に示す方法で３位をメチル化し得る。
このスキームにおいて、Ｎ−アルキルインドール誘導体(ivii)を、エシェンモーザー塩(メチレンメタンアミニウムクロライド)との反応により３位でメチル化し、続いてアセチルクロライドおよびナトリウムトリアセトキシボロハイドライドと反応させる。
アザインドール誘導体をスキーム１８を介して製造し得る。
アミン(xi)と５−ブロモ−６−クロロピリジン−３−塩化スルホニルのスルホンアミドを形成するための最初の縮合は、先のスキームに記載したとおりである。アリルアミン誘導体(ここで、Ｒ１９＝Ｈまたは低級アルキル)は、ピリジン窒素に隣接したクロロ基に置き換わり、得られたアリルアミン誘導体(lxi)をパラジウム触媒反応で環化して、式(IIａ−１０)で表される本発明の化合物を形成する。
必須ベンゾオキサゾールまたはベンゾチアゾール塩化スルホニルが市販されているとき、環Ａがベンゾオキサゾールまたはベンゾチアゾールである本発明の化合物をスキーム１に記載のとおり製造できる。そうでなければ、必須塩化スルホニル類をスキーム１９に記載のとおり製造できる。
Ｒ２がアルキルである本発明の化合物を、スキーム２０に従い製造できる。
スキーム２０において、ＴＢＳ保護４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エチル(lxiv)を強塩基(ＬＤＡ)で脱保護して、得られたエステルエノラートをアルキルハライド(例えば、ヨウ化メチル)でアルキル化して、(lxv)を形成させる。ＴＢＳ保護アルコールを脱保護し、フタルイミドとの光延反応を介してアミン(lxvii)に変換し、続いてエステル加水分解し、酸クロライドに変換し、アミンとカップリングして、アミド(lxxii)を形成させるかまたはアルコールとカップリングしてエステル(lxxi)を形成させる。アミド(lxxii)またはエステル(lxxi)をヒドラジン(hydraze)で処理して、フタルイミド基を除去する。先のスキーム(例えば、スキーム１)に記載のとおりのられたアミン(lxxiii)または(lxxiv)とアリール塩化スルホニル(lxxv)の縮合により、Ｒ２がアルキルである本発明の化合物を得る。このスキームにおいて、アリール塩化スルホニル(lxxv)は市販の誘導体であってよくまたは先のスキームに記載のような中間体であってよい。
環Ａがキノリンである本発明の化合物をスキーム２１に従い製造し得る。
スキーム２１において、クロロキノリン塩化スルホニルを製造し、アミノシクロヘキサン誘導体(lxxviii)と縮合して、式(IV−１)で表される本発明の化合物を形成させる。式(IV−１)で表される化合物を、多様な求核試薬を使用してクロロ基の置換により誘導体化して、アルコキシキノリン類(IV−２)、アミノキノリン類(IV−３)および(IV−５)およびアルキル誘導体(IV−４)を形成させる。
テトラヒドロキノリン誘導体を、下のスキーム２１Ａに示すとおり製造した２−アルキルキノリン誘導体について示すとおり、接触水素化により製造し得る：
テトラヒドロピリドピラジン系をスキーム２２に従い製造する。
５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジンスルホンアミド誘導体(lix)(スキーム１８に示すとおり市販の５−ブロモ−６−クロロピリジン塩化スルホニルから製造)をジアミン(lxxix)、(lxxｘ)またはＮ１,Ｎ１,Ｎ２,Ｎ２−テトラメチルエタン−１,２−ジアミンと縮合させて、それぞれテトラヒドロピリドピラジン誘導体(Ｉ−ｅ)、(Ｉ−ｆ)または(Ｉ−ｄ)を形成させる。
ピラジン窒素も、スキーム２２Ａに示すとおり、クロロホルメート類または酸クロライド類でホルムアミドまたはカルバメート誘導体にアシル化してよい：
ピリドオキサジン類およびピリドチアジン類を、スキーム２３に説明するとおり、スキーム２２に示す方法に準じる方法で製造し得る。
オキサゾロピリジンまたはチアゾロピリジン塩化スルホニル類をスキーム２４〜２５に示すとおりに製造し、スキーム１のとおり本発明のスルホンアミド化合物に変換し得る。
スキーム２４において、３,５−ジブロモピリジン−２−アミンをアシル化し、ローソン試薬を使用して環化して、チアゾロピリジン(lxxxvii)を形成させる。ハロゲン−金属交換、二酸化硫黄およびＮ−クロロスクシンイミドでのスルホン化および塩素化により必須塩化スルホニル(lxxxviii)を得る。塩化スルホニル(lxxxviii)を、先のスキームに記載した標準法を使用して、本発明の最終スルホンアミド誘導体(Ｉ−ｍ)に変換する。
スキーム２５はスキーム２４に準じるが、異性体のジブロモアミノピリジンから出発して、チアゾロピリジン(xciii)またはオキサゾロピリジン(xcii)塩化スルホニル類を得て、それをスキーム１に記載のとおり最終スルホンアミド誘導体に変換する。
ナフチリジンスルホンアミド誘導体をスキーム２６に略記のとおり製造し得る。
化合物(lix)をスキーム１８に記載のとおり製造する。クロロ基のアミノブタン誘導体(xciv)での置換、パラジウム触媒環化および芳香環化により、式(Ｉ−ｎ)で表される本発明のナフチリジン誘導体を得る。
テトラヒドロナフチリジン誘導体をスキーム２７に記載のとおり製造し得る。
出発スルホンアミド(lix)をスキーム１８のとおりに製造する。環形成メタセシス反応によりジヒドロナフチリジン(xcviii)を形成し、それを還元して、式(Ｉ−ｏ)で表されるテトラヒドロナフチリジンを得る。
テトラヒドロキノリンスルホンアミド誘導体をスキーム２８に記載のとおり製造できる。
アルキル化(または保護)テトラヒドロキノリン(xcix)のクロロスルホニル化により塩化スルホニル(ｃ)を得て、それをアミノアミド(xi)とカップリングして(スキーム１参照)、式(Ｉ−ｐ)で表される本発明のスルホンアミド誘導体を得る。
このスキームの修飾として、スキーム２８Ａに示すとおり、遊離アミンをトリフルオロアセテートとして保護し、クロロスルホニル化して、２個の異性体の塩化スルホニル類を得る：
塩化スルホニル類を上記のとおりアミノシクロヘキサンカルボキサミド(xi)とカップリングさせ、クロマトグラフィーで異性体混合物を分離する。この方法はまた種々の置換テトラヒドロキノリン類から出発して、適応可能である。
テトラヒドロキノリン窒素を、スキーム２２Ａに記載のとおり、酸クロライド類、クロロホルメート類またはイソシアネート類でアシル化して、各々アミド類、カルバメート類またはウレア類を得ることができる。
キノキサリンスルホンアミド誘導体をスキーム２９に略記のとおり製造し得る。
スキーム２２Ａに記載のとおり、式(Ｉ−ｔ)の化合物のピラジンＮＨ基を、酸クロライド類でアシル化してホルムアミド類を形成するか、クロロホルメート類でアシル化してカルバメート類を形成するかまたはイソシアネート類でアシル化してウレア類を形成し得る。
出発非置換キノキサリンは市販されている。スキーム１に開示のとおり中間体アミノシクロヘキサンカルボキサミドを製造し、塩化スルホニルと縮合させる。
ジ−Ｎ−アルキル化キノキサリン誘導体をスキーム３０に開示のとおり製造する。
この場合、出発塩化スルホニルは市販されている。中間体アミノシクロヘキサンカルボキサミド(xi)を、スキーム１に開示のとおり製造し、塩化スルホニルと縮合させる。
オキサジン誘導体をスキーム３１に記載のとおり製造し得る。
スキーム３１において、出発２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−３(４Ｈ)−オンは市販されている。窒素のトリフルオロアセテートとしての保護の後に、クロロスルホニル化、カルボン酸アミノシクロヘキサン(xi)(スキーム１参照)との縮合および脱保護により、式(Ｉ−ｖ)で表される本発明のスルホンアミドを得る。
Ｎ−アルキル化オキサジノン誘導体を、スキーム３２に示すこの方法の変法により製造し得る。
スキーム３２において、オキサジノン誘導体をアルキル化し、クロロスルホニル化して、塩化スルホニル(cii)を得る。塩化スルホニル(cii)をアミノシクロヘキサンカルボキサミド(xi)と縮合して、式(Ｉ−ｗ)で表される本発明のスルホンアミドを得る。
一連の関連するジヒドロキノリノンアナログをスキーム３３に従い製造する。
ジヒドロキノリノンを、フェニルブテンアミドのルイス酸仲介環化により製造し、続いてスキーム１に略記のとおりクロロスルホニル化およびアミノシクロヘキサンカルボキサミド(xi)と縮合させて、式(Ｉ−ｘ)により表される本発明のスルホンアミドを得る。下のスキーム３３Ａに示すとおり、最初に形成されたジヒドロキノリノンをテトラヒドロキノリンに還元して、クロロスルホニル化して、塩化スルホニルを得て、それをスキーム１に記載する方法に従いスルホンアミドに変換し得る。
スキーム３３Ｂに示すこの変法を使用して、類似のジヒドロイソキノリノン誘導体を製造した：
スキーム２２Ａに記載のとおり、式(Ｉ−ｙ)のテトラヒドロキノリンの遊離ＮＨを酸クロライド類でアシル化してホルムアミド類、クロロホルメート類でアシル化してカルバメート類またはイソシアネート類でアシル化してウレア類を形成し得る。
インドール誘導体を、スキーム３４に示すパラジウム触媒アルキル化反応を使用して３位でアルキル化し得る。
スキーム３４において、３−アルキル化化合物(IIａ−１０)を、示すとおり飽和エステル(IIａ−１１)の２重結合の還元およびエステルからアルコール(IIａ−１２)への還元により変換し得る。本方法はＬ１がインドールの５位および６位の置換位置にある本発明のインドール誘導体に適用している。好ましい態様において、Ｌ１は−Ｓ(Ｏ)２ＮＨ−である。
スキーム３５に示す反応をイミダゾピリジンスルホンアミド基を有する類似体の製造に用いる。この化合物群において、Ｒ１およびＮＲ３Ｒ４は先に記載したとおりであり、Ｒ１ｃは水素または低級アルキルであり得る。ある場合において、最初に形成された有機リチウム種の移動が起こり、ピリジン窒素に隣接したピリジン炭素原子上の塩化スルホニル形成を起こし、下に示す異性体のアナログを生じる：
プロドラッグ
スキーム３６は、アルコール基を含む本発明の化合物から形成できる、アミノ酸プロドラッグの製造を開示する。説明のために、下のスキームではアミノ保護バリンを示す。しかしながら、任意の天然に存在するおよび非天然アミノ酸を本方法に使用し得る。
スキーム３６において、アリールスルホンアミド基は、ここに記載したあらゆるアリールスルホンアミド類を表し得る。Ｒ２５およびＲ２６は各々独立してアリール、低級アルキルまたは水素であり得る。このスキームを、アルコールが上記に類似する構造でアリールスルホンアミド基に付加している、アルコール類のアミノ酸エステルプロドラッグの製造にも使用し得る。
スキーム３７は、アルコール基を有する本発明の化合物から製造できるリン酸エステルプロドラッグの製造を開示する
スキーム３７において、アリールスルホンアミド基は、ここに記載したあらゆるアリールスルホンアミドを表し得る。Ｒ２５およびＲ２６は各々独立してアリール、低級アルキルまたは水素であり得る。このスキームを、アルコールが上記に類似する構造でアリールスルホンアミド基に付加している、アルコール類のリン酸エステルプロドラッグの製造にも使用し得る。
次の具体的例示は、範囲を限定することなく本発明を説明することを意図する。
これらの方法で製造した化合物は、その正体および純度を決定するために多様な方法で分析した。これらの方法はＮＭＲ、質量分析およびＨＰＬＣを含む。多様なＨＰＬＣ方法をここで使用しており、次の表に記載する。
実施例１
(１ｒ,４Ｒ)−４−(２−フェニル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−スルホンアミド)−Ｎ−((Ｒ)−１−フェニルエチル)シクロヘキサンカルボキサミドの製造
工程１. ｔｅｒｔ−ブチル(１Ｒ,４ｒ)−４−((Ｒ)−１−フェニルエチルカルバモイル)シクロヘキシルカルバメートの製造
Ｔｒａｎｓ ４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキサンカルボン酸(５ｇ、２０.５mmol)をＴＨＦに溶解し、それにトリエチルアミン(３mL)を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、クロロギ酸イソブチル(２.８ｇ、２０.７mmol)のＴＨＦ溶液を滴下した。得られた白色懸濁液を室温で３０分間撹拌し、その後溶液４−フルオロ−(Ｒ)−１−フェニル−エチルアミン(２.９ｇ、２０.５mmol)のＴＨＦ溶液を滴下した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、その後ＬＣ−ＭＳは所望の生成物に対応する一つの主ピークを示した。反応混合物を濃縮し、残渣を水(２５０mL)で希釈した。得られた白色沈殿を濾過し、エーテルで洗浄して、乾燥白色固体{４−[(Ｒ)−１−(４−フルオロ−フェニル)−エチルカルバモイル]−シクロヘキシル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た(５.２ｇ; MS: (M+H)+ = 347.34)。
工程２. (１ｒ,４Ｒ)−４−アミノ−Ｎ−((Ｒ)−１−フェニルエチル)シクロヘキサンカルボキサミドの製造
ｔｅｒｔ−ブチル(１Ｒ,４ｒ)−４−((Ｒ)−１−フェニルエチルカルバモイル)シクロヘキシルカルバメート(５.２ｇ)をＤＣＭ(５０mL)に溶解し、それにＴＦＡを添加した。得られた混合物を４５分間、室温で撹拌した。物質のＬＣ−ＭＳは、所望の生成物に対応する一つの主ピークを示した。反応混合物を濃縮して、透明油状物を得た。油状物をジエチルエーテル(２００mL)に溶解し、それにＨＣｌ(２Ｍエーテル溶液)(２０mL)を添加した。得られた混合物を室温で２時間で撹拌し、白色沈殿を得て、それを濾過により回収し、ジエチルエーテルで洗浄した(４.１ｇ; MS: (M+H)+ = 247.25)。
工程３. ２−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニルクロライドの製造
塩化チオニル(１００mL)および２−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホン酸(２４.５ｇ、８９.４mmol)を室温で合わせた。得られたスラリーに、２滴のＤＭＦを添加した。混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物をトルエンに注ぎ、得られた固体を濾過により回収し、トルエンで洗浄し、真空下で乾燥させて、４８.６ｇの生成物を得て、それはまだ幾分出発物質を含んだ。この粗製の生成物(４３.７ｇ)を２５０mLの塩化チオニルおよび１mLのＤＭＦで処理した。得られた混合物を３.５時間加熱環流し、室温で３時間撹拌した。相当な膨張が起こり、反応物は固化したように見え、さらに１５０mLの塩化チオニルをさらに撹拌しながら添加した。反応混合物を冷却し、トルエンを添加し、生成物を濾過により回収し、トルエンで洗浄し、真空で乾燥させて、５１ｇの白色固体を得た(MS: (M+H)+ = 293.1)。
工程４. (１ｒ,４Ｒ)−４−(２−フェニル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−スルホンアミド)−Ｎ−((Ｒ)−１−フェニルエチル)シクロヘキサンカルボキサミドの製造
塩化スルホニル(１１８mg、０.４mmol)をアミノアミド(１００mg、０.４mmol)およびトリエチルアミン(０.２２８mL、１.６mmol)のＤＣＭ(３mL)に室温で添加した。反応は１０分間以内に完了した。反応混合物を真空下で濃縮し、５０mLの酢酸エチルに溶解し、５０mL水で３回洗浄し、乾燥させ、濃縮して、粗製の生成物を得た。
実施例２
エチル３−(６−(Ｎ−((１Ｒ,４ｒ)−４−((Ｒ)−１−フェニルエチルカルバモイル)シクロヘキシル)スルファモイル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−イル)ベンゾエートの製造
工程１. (１ｒ,４Ｒ)−４−(４−クロロ−３−ニトロフェニルスルホンアミド)−Ｎ−((Ｒ)−１−フェニルエチル)シクロヘキサンカルボキサミドの製造
４−クロロ−３−ニトロ−ベンゼンスルホニルクロライド(１.４１ｇ、５.５mmol)を(１ｒ,４Ｒ)−４−アミノ−Ｎ−((Ｒ)−１−フェニルエチル)シクロヘキサンカルボキサミド(１.１３３ｇ、４.６mmol；実施例１に記載のとおりに製造)および (３.７２ｇ、３６.８mmol)のＤＣＭ(１５mL)溶液に室温で添加した。混合物を１時間撹拌し、真空で濃縮した。残渣を５０mLの酢酸エチルに溶解し、５０mLの飽和重炭酸ナトリウム水溶液、５０mLずつの１Ｎ ＨＣｌ水溶液で２回洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮して、生成物を得た。粗製の生成物を１０mLの酢酸エチルに懸濁させ、超音波浴で撹拌し、濾過した。明褐色固体を少量の酢酸エチルで洗浄し、乾燥させて、１.０６ｇの生成物を得た(MS: (M+H)+ = 466.18)。
工程２. (１ｒ,４Ｒ)−４−(４−(４−メトキシベンジルアミノ)−３−ニトロフェニルスルホンアミド)−Ｎ−((Ｒ)−１−フェニルエチル)シクロヘキサンカルボキサミドの製造
先の工程からのクロロ−ニトロベンゼンスルホンアミド(１ｇ、２.１５mmol)および４−メトキシ−ベンジルアミン(５.５７mL、４２.９２mmol)の混合物を８０℃に加熱した。黄色溶液が形成され、続いて濃い沈殿が形成された。さらに２０mLの４−メトキシ−ベンジルアミンおよび２０mLのＴＨＦを添加し、混合物を８０℃でさらに２５分間撹拌した。水(２００mL)を混合物に添加し、フラスコを超音波浴で撹拌し、濾過した。固体生成物を水および少量のエーテルで洗浄して、１.２ｇを黄色固体として得た(MS: (M+H)+ = 567.40)。
工程３. (１ｒ,４Ｒ)−４−(４−アミノ−３−ニトロフェニルスルホンアミド)−Ｎ−((Ｒ)−１−フェニルエチル)シクロヘキサンカルボキサミドの製造
先の工程からの生成物(１.２ｇ、２.１５mmol)をアセトニトリル(４０mL)および水(１mL)の混合物に添加した。得られた不均質混合物に３.５３ｇ(６.４４mmol)の硝酸セリウムアンモニウム(ＣＡＮ)を添加した。反応混合物は約０.５時間後に均質となった。酢酸エチル(２００mL)および水(１００mL)を添加した。層を分離し、水層を５０mLずつの酢酸エチルで２回洗浄した。合わせた有機溶液を１００mLの飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させた(Ｎａ２ＳＯ４)。トルエン(２０mL)を有機溶液に添加し、得られた溶液を真空下で約５mL体積まで濃縮し、その後５０mLのヘプタンを添加して生成物を沈殿させた。得られた不均質混合物を濾過し、固体生成物を少量のｎ−ヘプタンですすぎ、８５０mgの生成物を黄色固体として得た(MS: (M+H)+ = 447.17)。
工程４. (１ｒ,４Ｒ)−４−(３,４−ジアミノフェニルスルホンアミド)−Ｎ−((Ｒ)−１−フェニルエチル)シクロヘキサンカルボキサミドの製造
先の工程からのニトロアニリン(８２８mg、１.８５mmol)の４０mLのメタノール溶液に、２５０mL丸底フラスコ中、９３３mg(１４.８mmol)のギ酸アンモニウムおよび８２mgのＰｄ／Ｃ(１０重量％、５０％水；Degussaタイプ)を添加した。得られた混合物を窒素下で２時間撹拌し、その後それをセライトで濾過した。酢酸エチル(２００mL)を添加し、溶液を重炭酸ナトリウム水溶液(１００mL)で洗浄した。水性抽出物を酢酸エチル(３×１００mL)で抽出し、合わせた有機溶液を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濃縮して、８００mgの生成物を黄色固体として得た(MS: (M+H)+ = 417.28)。
工程５. エチル３−(６−(Ｎ−((１Ｒ,４ｒ)−４−((Ｒ)−１−フェニルエチルカルバモイル)シクロヘキシル)スルファモイル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−イル)ベンゾエートの製造
４１mg(０.１mmol)のＤＭＳＯ(２mL)溶液を、３−ホルミル−安息香酸エチルエステル(１６mg、０.９mmol)に添加した。塩化第二鉄(２mg)を添加し、混合物を室温で一夜撹拌した。出発物質が幾分か残っており、さらに２mgの塩化第二鉄を添加し、撹拌を最大で計２４時間続けた。生成物をＨＰＬＣ(方法×)で精製して、２６mgの生成物を得た。
実施例３
(１ｒ,４Ｒ)−Ｎ−((Ｒ)−１−(４−フルオロフェニル)エチル)−４−(２−((Ｓ)−ピロリジン−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−スルホンアミド)シクロヘキサンカルボキサミド
工程１. (Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル２−(５−(Ｎ−((１Ｒ,４ｒ)−４−((Ｒ)−１−(４−フルオロフェニル)エチルカルバモイル)シクロヘキシル)スルファモイル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−イル)ピロリジン−１−カルボキシレートの製造
ジアミン(０.１ｇ、０.２３mmol；実施例２に記載するとおり製造、ただし、先に使用したデス−フルオロアナログの代わりに(Ｒ)−１−(４−フルオロフェニル)エタナミンを導入)およびＮ−Ｂｏｃ Ｌ−プロリン(４９mg、０.２２mmol)のＤＭＦ(２mL)中の混合物にＰｙＢＯＰ(１１５mg、０.２３mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.１mL)を添加した。混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を飽和ナトリウムクロライド水溶液および１Ｍ 塩酸の混合物に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、生成物を得た(０.３７ｇ)。
粗製の先の工程からの生成物を、５mLの酢酸中、７０℃で２時間加熱し、冷却し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、粗製の生成物を黄色固体を得た。粗製の生成物をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage 12Sカラム、溶離剤として９５：５酢酸エチル／メタノール)を使用して精製した。生成物を２３mgの橙色ガム状物として得た。
工程２. (１ｒ,４Ｒ)−Ｎ−((Ｒ)−１−(４−フルオロフェニル)エチル)−４−(２−((Ｓ)−ピロリジン−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−スルホンアミド)シクロヘキサンカルボキサミドの製造
工程１からの生成物(２３mg、０.０３７５mmol)を２mLのＤＣＭに溶解し、それに０.５mLのトリフルオロ酢酸を添加した。反応物を２時間、室温で撹拌し、真空下で濃縮して、黄色残渣を得た。この残渣に３mLの２Ｍ ＨＣｌエーテル溶液を添加した。混合物を撹拌し、濾過して、８mgの生成物をその塩酸塩として得た。
実施例４
(１ｒ,４Ｒ)−Ｎ−((Ｒ)−１−(４−フルオロフェニル)エチル)−４−(１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−スルホンアミド)シクロヘキサンカルボキサミドの製造
工程１. (１ｒ,４Ｒ)−Ｎ−((Ｒ)−１−(４−フルオロフェニル)エチル)−４−(４−(メチルアミノ)−３−ニトロフェニルスルホンアミド)シクロヘキサンカルボキサミドの製造
クロロニトロベンゼンスルホンアミド(０.３９６ｇ、０.８１８mmol；実施例２に記載のとおりに製造)を１mLのＤＭＳＯに溶解し、それに１.２３mLの２Ｍ メチルアミン(２.４６mmol)のＴＨＦ溶液を添加した。混合物を封管中、７０℃で一夜加熱した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。有機溶液を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濃縮して、生成物を黄色固体として得た(０.４１３ｇ)。
工程２. (１ｒ,４Ｒ)−４−(３−アミノ−４−(メチルアミノ)フェニルスルホンアミド)−Ｎ−((Ｒ)−１−(４−フルオロフェニル)エチル)シクロヘキサンカルボキサミドの製造
先の工程からの生成物を、(１ｒ,４Ｒ)−４−(３,４−ジアミノフェニルスルホンアミド)−Ｎ−((Ｒ)−１−フェニルエチル)シクロヘキサンカルボキサミドの製造についての実施例２の工程４に記載の方法に従い還元した。粗製の生成物を水に懸濁し、濾過して、灰色粘性固体を得て、それをメタノールに溶解し、濾過し、濃縮した。得られた褐色固体を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濃縮して、白色固体を得た。この物質をヘキサンで摩砕し、濾過して、白色固体として得た(０.０８５ｇ)。濾液を濃縮して、ベージュ色泡状物を得た(０.１２４ｇ)。ＮＭＲは２フラクションが同じであることを示し、そのまま次工程に使用した。
工程３. (１ｒ,４Ｒ)−Ｎ−((Ｒ)−１−(４−フルオロフェニル)エチル)−４−(１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−スルホンアミド)シクロヘキサンカルボキサミドの製造
先の工程からのジアミン(６９mg、０.１５３mmol)を、エチル３−(６−(Ｎ−((１Ｒ,４ｒ)−４−((Ｒ)−１−フェニルエチルカルバモイル)シクロヘキシル)スルファモイル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−イル)ベンゾエートの製造について上記のとおり、ベンズアルデヒド(１６mg、０.１５３mmol)と塩化第二鉄(１.２mg、０.００８mmol)のＤＭＳＯ(１mL)溶液をもちいて縮合させた。生成物を黄色固体として得た(０.０３１ｇ)。
実施例５
(１ｒ,４Ｒ)−４−(１,２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−スルホンアミド)−Ｎ−((Ｒ)−１−(４−フルオロフェニル)エチル)シクロヘキサンカルボキサミド
工程１. (１ｒ,４Ｒ)−４−(３−アミノ−４−(メチルアミノ)フェニルスルホンアミド)−Ｎ−((Ｒ)−１−(４−フルオロフェニル)エチル)シクロヘキサンカルボキサミドの製造
実施例４の工程２に記載のとおり製造(上記)。
工程２. (１ｒ,４Ｒ)−４−(１,２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−スルホンアミド)−Ｎ−((Ｒ)−１−(４−フルオロフェニル)エチル)シクロヘキサンカルボキサミドの製造
先の工程からのジアミン(０.０５ｇ、０.１１１mmol)およびエチルアセトイミデートヒドロクロライド(０.０３４ｇ、０.２７９mmol)を、エタノール(１０mL)中、一夜加熱環流した。エタノールを真空下で除去し、酢酸を添加した。加熱(８０℃)をさらに２時間続け、混合物を真空下に濃縮した。生成物を水／アセトニトリル勾配を使用してC8 LunaカラムのＨＰＬＣで精製した。関連フラクションを合わせ、真空下で濃縮して、生成物(２１.７mg)。
実施例６
(１ｒ,４Ｒ)−Ｎ−((Ｒ)−１−(４−フルオロフェニル)エチル)−４−(２−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−６−スルホンアミド)シクロヘキサンカルボキサミドの製造
ＰＳ−カルボジイミド(０.２７６ｇ、０.３４５mmol)をＤＭＣに懸濁させ、それにテトラヒドロ−２−Ｈ−ピラン−４−カルボン酸(０.１ｇ、０.２３０mmol)のＤＭＦ溶液を添加した。ＨＯＢｔ(０.０４７ｇ、０.３４５mmol)のＤＭＦ溶液を添加し、反応混合物をＲＴで２０分間振盪した。(１ｒ,４Ｒ)−４−(３,４−ジアミノフェニルスルホンアミド)−Ｎ−((Ｒ)−１−(４−フルオロフェニル)エチル)シクロヘキサンカルボキサミド(実施例２の工程１〜４のデス−フルオロアナログに準じて製造)のＤＭＦ溶液を添加し、反応混合物を室温で一夜振盪させた。ＬＣ−ＭＳは所望の生成物に対応する一つの主ピークを示した。反応混合物を濾過し、濃縮した。得られた粗製の褐色油状物であるＮ−(２−アミノ−４−(Ｎ−((１Ｒ,４ｒ)−４−((Ｒ)−１−(４−フルオロフェニル)エチルカルバモイル)シクロヘキシル)スルファモイル)フェニル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドをさらに精製せずに使用した。
先の工程からの生成物(０.２５ｇ粗製)をＡｃＯＨ(２０mL)に溶解し、８０℃で１時間加熱した。この時点でのＬＣ−ＭＳは所望の生成物に対応する１個の主ピークを示した。反応混合物を濃縮し、残渣を１Ｍ ＮａＯＨおよびＥｔＯＡｃに分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、可動性の橙色油状物を得て、それをBiotageフラッシュカラムクロマトグラフィー(２〜２０％ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ)で精製した。関連フラクションを貯留し、濃縮して、橙色泡状物を得た。この物質を分取ＨＰＬＣ(１０〜４〜１００％水／ＣＡＮ／０.１％ＴＦＡ)でさらに精製した。関連フラクションを凍結させ、凍結乾燥して、生成物を白色粉末として得た(０.０２７ｇ − ６％収率)。
実施例７
(１ｒ,４ｒ)−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−４−(２−(フェニルアミノ)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−スルホンアミド)シクロヘキサンカルボキサミドの製造
工程１. (１ｒ,４ｒ)−４−(３,４−ジアミノフェニルスルホンアミド)−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボキサミドの製造
この中間体ジアミノフェニル誘導体は実施例２に記載するとおり製造する。
工程２. (１ｒ,４ｒ)−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−４−(２−(フェニルアミノ)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−スルホンアミド)シクロヘキサンカルボキサミドの製造
(１ｒ,４ｒ)−４−(３,４−ジアミノフェニルスルホンアミド)−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボキサミド(５４.５mg、０.１３３mmol)のＴＨＦ(２mL)溶液に、イソチオシアナト−ベンゼン(０.０２mL、０.１６２mmol)およびポリスチレンＮ１−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ２−プロピルオキシメチル樹脂(１８７mg、０.２６６mmol；１.４２mmol／ｇ)を添加する。反応混合物を７０℃で２４時間加熱する。ｒｔに冷却後、樹脂を濾別し、ＴＨＦおよびＭｅＯＨですすぐ。濾液を減圧下濃縮する。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ(Waters)で精製して、表題化合物を白色固体を得る。HPLC: tR = 1.37 min (方法A1); MS-ES: (M+H)+ = 470。
実施例８
(１ｒ,４ｒ)−イソプロピル４−(２−(４−アセトアミドフェニル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−スルホンアミド)シクロヘキサンカルボキシレートの製造
工程１. (１ｒ,４ｒ)−イソプロピル４−(４−クロロ−３−ニトロフェニルスルホンアミド)シクロヘキサンカルボキシレートの製造
(１ｒ,４ｒ)−イソプロピル４−カルボン酸アミノシクロヘキサン(６７０mg、３.４４mmol)のＤＣＭ(２０mL)溶液に、４−クロロ−３−ニトロ−ベンゼンスルホニルクロライド(８９８mg、３.４４mmol)およびＤＩＰＥＡ(１.２０mL、６.８７mmol)をｒｔで添加する。反応混合物を４時間、ｒｔで撹拌する。混合物をＤＣＭで希釈し、１Ｎ ＨＣｌおよび飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、表題化合物を黄色固体を得る。
工程２. (１ｒ,４ｒ)−イソプロピル４−(４−(ベンジルアミノ)−３−ニトロフェニルスルホンアミド)シクロヘキサンカルボキシレートの製造
(１ｒ,４ｒ)−イソプロピル４−(４−クロロ−３−ニトロフェニルスルホンアミド)シクロヘキサンカルボキシレート(１.３０ｇ、３.１５mmol)のベンジルアミン(７mL)を８０℃で５０分間加熱する。ｒｔに冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、０.５Ｎ ＨＣｌでｐＨを３に調節する。有機層を０.５Ｎ ＨＣｌ(２×)、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。残渣をＭｅＯＨで摩砕して、表題化合物を黄色固体を得る。
工程３. (１ｒ,４ｒ)−イソプロピル４−(３,４−ジアミノフェニルスルホンアミド)シクロヘキサンカルボキシレートの製造
(１ｒ,４ｒ)−イソプロピル４−(４−(ベンジルアミノ)−３−ニトロフェニルスルホンアミド)シクロヘキサンカルボキシレート(１.３９mg、２.６３mmol)のＴＨＦ(２１mL)およびＭｅＯＨ(６mL)溶液に、１０％Ｐｄ−Ｃ(４４０mg、０.４１０mmol)およびギ酸アンモニウム(８５６mg、１３.２mmol)をｒｔで添加する。反応混合物を７０℃で４時間加熱する。ｒｔに冷却後、混合物をセライトプラグ(ＭｅＯＨで洗浄)で濾過し、濾液を減圧下濃縮して、表題化合物を灰白色泡状物を得る。
工程４. (１ｒ,４ｒ)−イソプロピル４−(２−(４−アセトアミドフェニル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−スルホンアミド)シクロヘキサンカルボキシレートの製造
(１ｒ,４ｒ)−イソプロピル４−(３,４−ジアミノフェニルスルホンアミド)シクロヘキサンカルボキシレート(４７.８mg、０.１２１mmol)およびＮ−(４−ホルミル−フェニル)−アセトアミド(２２.２mg、０.１３３mmol)のＤＭＳＯ(１mL)溶液に、無水ＦｅＣｌ３((１.１mg、０.００７mmol)のＴＨＦ(０.３５mL)の懸濁液をｒｔで添加した。反応混合物を７０時間、ｒｔで撹拌した(空気に開放)。混合物をＳｉＯ２カートリッジ(２３０mg、Chromafix, Macherey-Nagel)で濾過し、それをＥｔＯＡｃで洗浄する。濾液を減圧下濃縮する。残ったＤＭＳＯ溶液を逆相分取ＨＰＬＣ(Waters)で精製して、表題化合物を明黄色固体を得る。HPLC: tR = 1.55 min (方法A1); MS-ES: (M+H)+ = 499。
実施例９および１０
Ｎ−((１ｒ,４ｒ)−４−(５−ｔｅｒｔ−ブチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)シクロヘキシル)−２−(４−(４−メチルピペラジン−１−イル)フェニルアミノ)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−スルホンアミド
および
Ｎ−((１ｒ,４ｒ)−４−(５−ｔｅｒｔ−ブチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)シクロヘキシル)−２−(４−(４−メチルピペラジン−１−イル)フェニル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−スルホンアミドの製造
工程１. ｔｅｒｔ−ブチル(１ｒ,４ｒ)−４−(２−ピバロイルヒドラジンカルボニル)シクロヘキシルカルバメートの製造
ピバロイルヒドラジド(４.９８ｇ、４２.９１mmol)をｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキサンカルボン酸(８.７０ｇ、３５.７６mmol)、ＨＡＴＵ(１３.５７ｇ、３５.６７mol)およびＮＭＭ(９.０４ｇ、８９.４mmol)の３５０mLのＤＭＦ溶液に添加した。反応物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液、水および塩水で洗浄した。有機相を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮して、約１１.４４ｇの粗製の物質を得た(MS: (M+H)+ = 342.20)。この物質をそのまま次工程に使用した。
工程２. ｔｅｒｔ−ブチル(１ｒ,４ｒ)−４−(５−ｔｅｒｔ−ブチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)シクロヘキシルカルバメートの製造
(メトキシカルボニルスルファモイル)トリエチル水酸化アンモニウム分子内塩(バージェス試薬、８.４３ｇ、３５.４mmol)を、室温の粗製のｔｅｒｔ−ブチル(１ｒ,４ｒ)−４−(２−ピバロイルヒドラジンカルボニル)シクロヘキシルカルバメート(８.０５ｇ、２３.５８mmol)のＴＨＦ溶液に一度に添加した。反応物を７０℃で約２時間加熱した。反応物を室温に冷却し、焼結漏斗で濾過し、濃縮して、１６.６ｇの粗製の生成物を得た。粗製の生成物を順相クロマトグラフィー(５〜１００％酢酸エチルのヘプタン溶液)でクロマトグラフィーに付した。所望のフラクションを濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル(１ｒ,４ｒ)−４−(５−ｔｅｒｔ−ブチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)シクロヘキシルカルバメートを得た(４.１７ｇ、１２.９mmol; MS: (M+H)+ = 324.17)。
工程３. (１ｒ,４ｒ)−４−(５−ｔｅｒｔ−ブチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)シクロヘキサンアミンの製造
ｔｅｒｔ−ブチル(１ｒ,４ｒ)−４−(５−ｔｅｒｔ−ブチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)シクロヘキシルカルバメート(４.１５ｇ、１２.８４mmol)を、２０％ｖ／ｖ トリフルオロ酢酸のＤＣＭ中、室温で一夜撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濃縮して、生成物を得た(２.７２ｇ、１２.１９mmol; MS: (M+H)+ = 224.26)。
工程４. Ｎ−((１ｒ,４ｒ)−４−(５−ｔｅｒｔ−ブチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)シクロヘキシル)−４−クロロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミドの製造
上記アミン(２.７２ｇ、１２.１９mmol)および塩化スルホニル(３.１２ｇ、１２.１９mmol)を、上記(スキーム３)の方法に従い、ジイソプロピルエチルアミンのＤＣＭ溶液を使用してカップリングさせて、３.８９ｇ(８.７８mmol)の生成物を得た(MS: (M+H)+ = 443.13)。
工程５. ４−(ベンジルアミノ)−Ｎ−((１ｒ,４ｒ)−４−(５−ｔｅｒｔ−ブチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)シクロヘキシル)−３−ニトロベンゼンスルホンアミドの製造
Ｎ−((１ｒ,４ｒ)−４−(５−ｔｅｒｔ−ブチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)シクロヘキシル)−４−クロロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミド(３.５０ｇ、７.９０mmol)およびベンジルアミン(１７.２ml、１５８mmol)を合わせ、予熱した８０℃油浴に約１０分間入れた。反応物を室温に冷却し、３４０ml ０.５Ｎ 塩酸に注いだ。生成物を複数の抽出物と共に酢酸エチルに抽出した。合わせた抽出物を連続的に０.５Ｎ ＨＣｌ、飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水で濯いだ。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の生成物を６０mL １：１ ジエチルエーテル：ヘプタンで摩砕して、４−(ベンジルアミノ)−Ｎ−((１ｒ,４ｒ)−４−(５−ｔｅｒｔ−ブチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)シクロヘキシル)−３−ニトロベンゼンスルホンアミドを得た(３.８６ｇ、７.５１mmol; MS: (M+H)+ = 514.23)。
工程６. ３,４−ジアミノ−Ｎ−((１ｒ,４ｒ)−４−(５−ｔｅｒｔ−ブチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)シクロヘキシル)ベンゼンスルホンアミドの製造
ギ酸アンモニウム(３.５７ｇ、５６.５mmol)を、４−(ベンジルアミノ)−Ｎ−((１ｒ,４ｒ)−４−(５−ｔｅｒｔ−ブチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)シクロヘキシル)−３−ニトロベンゼンスルホンアミド(３.６３ｇ、７.０７mmol)および１０％Ｐｄ／Ｃ(３.６３ｇ、Degussa Type E101、５０％ｗｅｔ)のメタノール(７０ml)中のスラリーに添加した。反応混合物を５０℃で２時間加熱し、室温に冷却し、セライトで濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をジクロロメタンおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機層を水で１回濯ぎ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、３,４−ジアミノ−Ｎ−((１ｒ,４ｒ)−４−(５−ｔｅｒｔ−ブチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)シクロヘキシル)ベンゼンスルホンアミドを得た(２.６２ｇ、６.６５mmol; MS: (M+H)+ = 394.16)。
工程７ａ. Ｎ−((１ｒ,４ｒ)−４−(５−ｔｅｒｔ−ブチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)シクロヘキシル)−２−(４−(４−メチルピペラジン−１−イル)フェニルアミノ)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−スルホンアミドの製造
先の工程からのジアミン(１９６mg、０.５mmol)を１−(４−イソチオシアナトフェニル)−４−メチルピペラジン(１３０mg、０.５５mmol)およびポリマー支持カルボジイミド(９００mg、１mmol)の１０mLのＴＨＦ溶液に添加した。混合物を７０℃で１６時間加熱し、真空下で濃縮した。残渣を順相シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た(MS: (M+H)+ = 592.7)。
工程７ｂ. Ｎ−((１ｒ,４ｒ)−４−(５−ｔｅｒｔ−ブチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)シクロヘキシル)−２−(４−(４−メチルピペラジン−１−イル)フェニル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−スルホンアミドの製造
無水塩化鉄(III)のＤＭＳＯ(０.０１５mmol)懸濁液を、工程６からのジアミン(６０mg、０.１５２mmol)および４−(４−メチルピペラジン−１−イル)ベンズアルデヒド(３３.５μL、０.１６７mmol)のＤＭＳＯ中の混合物に添加した。混合物を一夜室温で撹拌し、真空下で濃縮した。残渣を順相シリカゲルクロマトグラフィーで精製した(MS: (M+H)+ = 578.27)。
実施例１１
Ｎ−((Ｒ)−１−(４−フルオロフェニル)エチル)−４−(２−フェニルベンゾ[ｄ]オキサゾール−６−スルホンアミド)シクロヘキサンカルボキサミド
工程１. ２−フェニルベンゾ[ｄ]オキサゾール−６−スルホニルクロライドの製造
２−フェニルベンゾ[ｄ]オキサゾール−６−アミン(２５０mg、１.１９mmol)を酢酸(５mL)に溶解し、それに濃塩酸(２mL)を添加した。８１.６７mg(１.１９mmol)の亜硝酸ナトリウムの１.５mLの水溶液を滴下した。混合物を０℃で１５分間撹拌し、その後全反応混合物を、７４ｇの二酸化硫黄ガスを７４０mLの氷酢酸に通気し、３０ｇの塩化銅(II)一水和物の３５mLの水溶液を添加することにより製造した４２mLの溶液に注いだ。反応混合物を４時間、室温で撹拌した。得られた混合物を氷に注ぎ、酢酸エチルおよび水に分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、生成物(１６１mg)を褐色固体として得た。
工程２. Ｎ−((Ｒ)−１−(４−フルオロフェニル)エチル)−４−(２−フェニルベンゾ[ｄ]オキサゾール−６−スルホンアミド)シクロヘキサンカルボキサミドの製造
先の工程からの生成物を(１ｒ,４Ｒ)−４−アミノ−Ｎ−((Ｒ)−１−(４−フルオロフェニル)エチル)シクロヘキサンカルボキサミドを、実施例１に記載の方法に準じて縮合させて、表題化合物(５５mg)を得て、それをＨＰＬＣで精製した。
実施例１２
(１ｒ,４Ｒ)−Ｎ−((Ｒ)−１−(４−フルオロフェニル)エチル)−４−(１−メチル−１Ｈ−インドール−５−スルホンアミド)シクロヘキサンカルボキサミド
(１ｒ,４Ｒ)−Ｎ−((Ｒ)−１−(４−フルオロフェニル)エチル)−４−(１−メチル−１Ｈ−インドール−５−スルホンアミド)シクロヘキサンカルボキサミドの製造
(１Ｉ,４Ｉ)−４−アミノ−Ｎ−((Ｉ)−１−(４−フルオロフェニル)エチル)シクロヘキサンカルボキサミドヒドロクロライド(実施例１に記載のとおり製造するが、デス−フルオロアナログの代わりに(Ｒ)−１−(４−フルオロフェニル)エタナミンを使用)をＤＣＭ／ＡＣＮ混合物に溶解した。トリエチルアミン、市販の１−メチル−１Ｉ−インドール−５−スルホニルクロライドを添加した。反応混合物を一夜室温で撹拌し、真空下で濃縮した。残渣をＨＰＬＣで精製した(MS: (M+H)+ = 458.25)。
実施例１３
(１ｒ,４Ｒ)−４−(２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−スルホンアミド)−Ｎ−((Ｒ)−１−フェニルエチル)シクロヘキサンカルボキサミドの製造
工程１. ４−{Ｎ’−[１−フェニル−エト−(Ｅ)−イリデン]−ヒドラジノ}−ベンゼンスルホン酸の製造
水酸化ナトリウム(４００mg、１０mmol)の１０mLの水溶液を、４−ヒドラジノ−ベンゼンスルホン酸(１.８８ｇ、１０mmol)の２０mLの水に添加した。アセトフェノン(１.３２ｇ、１１mmol)を添加し、混合物を１００℃で一夜加熱した。得られた混合物を冷却し、エーテルで洗浄した。濃ＨＣｌで水溶液のｐＨを４に調節した。水を真空下で除去し、メタノールを添加した。溶液を濾過し、濃縮して、生成物(６８０mg)を黄色固体として得た(MS: (M+H)+ = 291.15)。
工程２. ２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−スルホン酸の製造
先の工程からのヒドラジン誘導体(６００mg、２.０７mmol)を３ｇ(２２mmol)の塩化亜鉛と混合し、２００℃で２時間加熱した。混合物を冷却し、水を添加した。生成物(３３０mg)を褐色固体として回収した(MS: (M+H)+ = 274.19)。
工程３. ２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−スルホニルクロライドの製造
先の工程からのインドールスルホン酸(１３０mg、０.４７６mmol)の２mLの塩化ホスホリル中の混合物に、１００mg(０.４８mmol)の五酸化リンを添加した。混合物を室温で６０分間撹拌し、ビーカー中の氷に注いだ。ＤＣＭを抽出生成物に添加し、有機溶液を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮して、粗製の生成物を得た。生成物を酢酸エチル(０〜１０％勾配)のヘプタン溶液の混合物を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、１１mg得た(MS: (M+H)+ = 290.08)。
工程４. (１ｒ,４Ｒ)−４−(２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−スルホンアミド)−Ｎ−((Ｒ)−１−フェニルエチル)シクロヘキサンカルボキサミドの製造
先の工程からの塩化スルホニル(１１mg、０.０３７７mmol)のジクロロメタン(０.２mL)溶液を、(１ｒ,４Ｒ)−４−アミノ−Ｎ−((Ｒ)−１−フェニルエチル)シクロヘキサンカルボキサミド(１８.４８mg、０.０７５mmol)およびトリエチルアミン(６１mg、０.６mmol)の０.３mLのジクロロメタン溶液に室温で滴下した。混合物を２時間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／ヘプタン勾配(０〜１００％酢酸エチル)を使用するシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィーで精製して、５mgの生成物を得た。
実施例１４
(１ｒ,４Ｒ)−Ｎ−((Ｒ)−１−(４−フルオロフェニル)エチル)−４−(１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−スルホンアミド)シクロヘキサンカルボキサミド
工程１. (１ｒ,４ｒ)−メチル４−(１−メチル−１Ｈ−インドール−５−スルホンアミド)シクロヘキサンカルボキシレートの製造
１−メチル−１Ｈ−インドール−５−スルホニルクロライド(０.８６９ｇ、４.４８mmol)、(１ｒ,４ｒ)−メチル４−カルボン酸アミノシクロヘキサン(１.０３ｇ、４.４８mmol)およびＤＩＰＥＡ(１.２１７ｇ、１.６４５mL、９.４２mmol)のＤＭＦ(９mL)中の混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、濾過し、水で洗浄し、Ｐ２Ｏ５で乾燥させて、生成物を得た(MS: M+ 351.0)。
工程２. (１ｒ,４ｒ)−４−(１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−スルホンアミド)シクロヘキサンカルボン酸の製造
(１ｒ,４ｒ)−メチル４−(１−メチル−１Ｈ−インドール−５−スルホンアミド)シクロヘキサンカルボキシレート(１００mg、０.２８５mmol)、酸化銀(４９.６mg、０.２１４mmol)、酢酸パラジウム(６.４１mg、０.０２９mmol)、ヨードベンゼン(２３３mg、１.１４１mmol)および２−ニトロ安息香酸(７１.５mg、０.４２８mmol)の混合物を、窒素下、４０℃のＤＭＦ(１.４３mL)中で、１６時間撹拌した。反応混合物を２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液に添加し、酢酸エチルで２回抽出した。有機相を希炭酸ナトリウム(水性)および水で洗浄し、濾過し、濃縮した。残渣をアセトニトリルに溶解し、２０当量の２Ｎ 水酸化ナトリウムを添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、アセトニトリルを除去し、水で希釈し、エーテルで２回洗浄した。水相をＨＣｌ水溶液でｐＨ４〜５に酸性化し、酢酸エチルで２回抽出した。有機溶液を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濃縮して、生成物を得た(MS: M+ 413.0)。
工程３. (１ｒ,４Ｒ)−Ｎ−((Ｒ)−１−(４−フルオロフェニル)エチル)−４−(１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−スルホンアミド)シクロヘキサンカルボキサミドの製造
先の工程からのインドールカルボン酸(２７.５mg、０.０６７mmol)、(Ｒ)−１−(４−フルオロフェニル)エタナミン(９.２８mg、０.０６７mmol)およびＨＡＴＵ(３０.４２mg、０.０８mmol)をＤＭＦ(１mL)に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン(２６μL、１９.２６mg、０.１４９mmol)を添加した。混合物を室温で１５分間撹拌した。反応物にＡＣＮおよび水を加えて濾過し、濃縮し、溶離剤として０.１％ＴＦＡの水／ＡＣＮ(２０〜１００％)溶媒溶液勾配を使用するＨＰＬＣで精製した。
実施例１５
(１ｒ,４Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−フェニルプロピル)−４−(１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−スルホンアミド)シクロヘキサンカルボキサミド
工程１. (Ｓ)−１−アミノ−２−メチル−１−フェニルプロパン−２−オールの製造
(Ｓ)−メチル２−アミノ−２−フェニルアセテートから(Ｓ)−１−アミノ−２−メチル−１−フェニルプロパン−２−オールの製造は、Rikimaru, K., et al., Synthesis, 2004 (6), 909-917中の本化合物の製造に従った。
工程２、(１ｒ,４Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−フェニルプロピル)−４−(１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−スルホンアミド)シクロヘキサンカルボキサミドの製造
(１ｒ,４ｒ)−４−(１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−スルホンアミド)シクロヘキサンカルボン酸(実施例１に記載のとおりに製造)ｗお、(Ｓ)−１−アミノ−２−メチル−１−フェニルプロパン−２−オールと、また実施例１４に記載の方法に従い縮合させて、表題化合物を得た。
実施例１６
(１ｒ,４Ｒ)−Ｎ−((Ｒ)−１−(４−フルオロフェニル)エチル)−４−(１Ｈ−インドール−５−スルホンアミド)シクロヘキサンカルボキサミド
工程１. (１ｒ,４ｒ)−メチル４−(２−オキソインドリン−５−スルホンアミド)シクロヘキサンカルボキシレートの製造
(１ｒ,４ｒ)−メチル４−カルボン酸アミノシクロヘキサン(１.６８６ｇ、８.７mmol)およびＤＩＰＥＡ(３.７８mL、２１.７６mmol)のＤＣＭ溶液に、０℃で２−オキソインドリン−５−スルホニルクロライド(２.０２ｇ、８.７mmol)を添加した。反応物を室温に温め、２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、油状残渣を酢酸エチルおよびメタノールで摩砕した。生成物を濾過により回収した(MS: (M+H)+ = 353)。
工程２. (１ｒ,４ｒ)−４−(１Ｈ−インドール−５−スルホンアミド)シクロヘキサンカルボン酸の製造
オキシンドール(２３８mg、０.６５mmol)のＴＨＦ(５mL)懸濁液に、０℃で三フッ化ホウ素エーテラート(０.２４mL、２.２８mmol)を添加した。１０分間撹拌後、水素化ホウ素ナトリウム(４０mg、１.０４mmol)を添加した。得られた溶液を一夜撹拌しながら室温に温めた。反応混合物を水(１５mL)を０℃で添加することにより反応停止させ、さらに３０分間撹拌した。６Ｎ ＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、３０分間撹拌し、その後２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを１４に調節し、３０分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空下で濃縮した。水層を凍結乾燥させ、酸性分取ＨＰＬＣで精製して、酸性生成物を得た(MS: (M+H)+ = 323.18)。
工程３. (１ｒ,４Ｒ)−Ｎ−((Ｒ)−１−(４−フルオロフェニル)エチル)−４−(１Ｈ−インドール−５−スルホンアミド)シクロヘキサンカルボキサミドの製造
(Ｒ)−１−(４−フルオロフェニル)エタナミン(１３μL、０.０９６mmol)を、先の工程からの酸(３４mg、０.１０６mmol)、ＨＡＴＵ(５５mg、０.１４４mmol)およびＤＩＰＥＡ(６７μL、０.３８５mmol)のＤＭＦ(１mL)溶液に室温で添加した。混合物を一夜撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を塩基性ＨＰＬＣで精製して、１０mgの生成物を白色固体として得た(MS: (M+H)+ = 444.19)。
実施例１７
(１ｒ,４ｒ)−４−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−スルホンアミド)−Ｎ−(４−フルオロベンジル)シクロヘキサンカルボキサミド
工程１. (１ｒ,４Ｒ)−４−(５−ブロモ−６−クロロピリジン−３−スルホンアミド)−Ｎ−((Ｒ)−１−(４−フルオロフェニル)エチル)シクロヘキサンカルボキサミドの製造
５−ブロモ−６−クロロピリジン−３−スルホニルクロライド(２５０mg、０.８５９mmol)をＤＣＭ(１０mL)に溶解し、それに(１ｒ,４Ｒ)−４−アミノ−Ｎ−((Ｒ)−１−(４−フルオロフェニル)エチル)シクロヘキサンカルボキサミド(２２７mg、０.８５９mmol)のＤＣＭ懸濁液を添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液に分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、生成物をベージュ色固体として得た。粗製の生成物をヘキサンで摩砕して、生成物を白色粉末として得た(２２０mg)。
工程２. (１ｒ,４Ｒ)−４−(６−(アリル(メチル)アミノ)−５−ブロモピリジン−３−スルホンアミド)−Ｎ−((Ｒ)−１−(４−フルオロフェニル)エチル)シクロヘキサンカルボキサミドの製造
クロロピリジン(０.５ｇ、０.９６７mmol；工程１のとおりに製造)、炭酸カリウム(０.４０１ｇ、２.９mmol)、Ｎ−メチルプロプ−２−エン−１−アミン(０.１０３ｇ、１.４５mmol)およびアセトニトリル(１０mL)を合わせ、マイクロ波リアクターで１６０℃で１０分間加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、褐色泡状物を得た。高真空で乾燥後、生成物(４４３mg)を次工程に使用した。
工程３. (１ｒ,４Ｒ)−４−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−スルホンアミド)−Ｎ−((Ｒ)−１−(４−フルオロフェニル)エチル)シクロヘキサンカルボキサミドの製造
先の工程からの生成物(３３mg、０.０３６mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)、トリシクロヘキシルホスフィン(２０mg、０.０７２mmol)、炭酸ナトリウム(１３４mg、１.２６mmol)およびＤＭＦ(５mL)を合わせ、マイクロ波リアクターで１８０℃で１０分間加熱した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、褐色油状物を得て、それを高真空下で乾燥させた。粗製の生成物をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage 25Mカラム、溶離剤として５０〜１００％ヘプタン／酢酸エチル)で精製した。関連フラクションを合わせ、真空下で濃縮して、６７mgの生成物を得た。
実施例１８
(１ｒ,４Ｒ)−Ｎ−((Ｒ)−１−(４−フルオロフェニル)エチル)−４−(２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド)シクロヘキサンカルボキサミド
工程１. (１ｒ,４Ｒ)−Ｎ−((Ｒ)−１−(４−フルオロフェニル)エチル)−４−(３−ニトロ−４−(フェニルエチニル)フェニルスルホンアミド)シクロヘキサンカルボキサミドの製造
(１ｒ,４Ｒ)−４−(４−クロロ−３−ニトロフェニルスルホンアミド)−Ｎ−((Ｒ)−１−(４−フルオロフェニル)エチル)シクロヘキサンカルボキサミド(１.０ｇ、２.１７mmol；実施例２に記載のとおりに製造)、Ｘ−Ｐｈｏｓ(５９mg、０.１２mmol)、ＰｄＣｌ２(ＡＣＮ)２(１１mg、０.０４mmol)および炭酸カリウム(８５５mg、６.１９mmol)の混合物をフラスコに入れ、窒素を通気した。アセトニトリル(８mL)を添加し、さらに窒素で通気した。フェニルアセチレン(０.２５mL、２.２８mmol)をゆっくり添加し、反応混合物を８０℃で３時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル(１００mL)で注ぎ、水および塩水で洗浄した。有機相を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮して、生成物を得た(１.１５ｇ; MS: (M+H)+ = 550.23)。
工程２. (１ｒ,４Ｒ)−４−(３−アミノ−４−(フェニルエチニル)フェニルスルホンアミド)−Ｎ−((Ｒ)−１−(４−フルオロフェニル)エチル)シクロヘキサンカルボキサミドの製造
先の工程からの生成物(１.１５ｇ、２.０９mmol)をメタノール(１５mL)に溶解し、塩化スズ(II)(３.９６ｇ、２０.９mmol)で６３℃で１時間処理した。反応混合物を真空下で濃縮し、酢酸エチル(１００mL)に溶解し、水で洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機溶液を１.０Ｎ 水酸化ナトリウム(水性)および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、７８０mgの生成物を得た(MS: (M+H)+ = 520.23)。
工程３. (１ｒ,４Ｒ)−Ｎ−((Ｒ)−１−(４−フルオロフェニル)エチル)−４−(２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド)シクロヘキサンカルボキサミドの製造
蓋付きバイアル中の塩化パラジウム(II)(２４mg、０.１４mmol)の無水アセトニトリル(１０mL)溶液に窒素を通気し、混合物が均質となるまで８０℃で加熱した。先に製造した化合物(３６０mg、０.６９mmol)の熱無水アセトニトリル(１０mL、７０〜８０℃)溶液を約１０分間かけて滴下した。反応を３０分間、８０℃で続け、反応混合物を減圧下に濃縮した。残渣を溶離剤として０〜１００％酢酸エチルのｎ−ヘプタン溶液の勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、２００mgの所望のインドールを得た。
実施例１９
(１ｒ,４Ｒ)−４−(２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド)−Ｎ−((Ｒ)−１−(ピリジン−２−イル)エチル)シクロヘキサンカルボキサミド
工程１. (１ｒ,４ｒ)−メチル４−(４−クロロ−３−ニトロフェニルスルホンアミド)シクロヘキサンカルボキシレートの製造
(１ｒ,４ｒ)−メチル４−カルボン酸アミノシクロヘキサンＨＣｌ塩(７.７５ｇ、４０mmol)をＤＣＭ(５０mL)に溶解し、トリエチルアミン(２２.３１mL、１６０mmol)、４−クロロ−３−ニトロベンゼン−１−スルホニルクロライド(１１.２７ｇ、４４mmol)で処理した。反応混合物をｒｔで２時間撹拌し、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル(１００mL)に溶解し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液(３×１００mL)、塩水(１００mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ。濾過および有機溶液の濃縮により、生成物(１４.１ｇ)を黄色固体として得た(MS: (M+H)+ = 377.3)。
工程２. (１ｒ,４ｒ)−メチル４−(３−ニトロ−４−(フェニルエチニル)フェニルスルホンアミド)シクロヘキサンカルボキシレートの製造
１０mL バイアルに(１ｒ,４ｒ)−メチル４−(４−クロロ−３−ニトロフェニルスルホンアミド)シクロヘキサンカルボキシレート(２００mg、０.５３mmol)、Ｘ−ｐｈｏｓ(１５mg、０.０３１mmol)、ＰｄＣｌ２(ＡＣＮ)２(２.７mg、０.０１０mmol)および炭酸カリウム(２２０mg、１.６mmol)を仕込んだ。バイアルを蓋し、窒素を通気した。無水アセトニトリル(２mL)を添加し、得られた不均質混合物を窒素を３分間通気し、フェニルアセチレン(０.０８７mL、０.８mmol)をシリンジを介して添加した。バイアルを８０℃で２時間加熱した。混合物を酢酸エチル(２０mL)に注ぎ、１Ｎ ＨＣｌ水溶液(３×２０mL)および塩水(２０mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、２７６mgの粗製の生成物(MS: (M+H)+ = 443.3)を得て、それを次工程に直接使用した。
工程３. (１ｒ,４ｒ)−メチル４−(３−アミノ−４−(フェニルエチニル)フェニルスルホンアミド)シクロヘキサンカルボキシレートの製造
先の工程からの生成物(約０.５３mmol)のメタノール(５mL)溶液を塩化スズ(II)(１.１８ｇ、６.２mmol)で処理し、６３℃で１時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル(５０mL)に注ぎ、１Ｎ ＨＣｌ水溶液(５０mL)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(５０mL)および塩水(５０mL)で洗浄した。酸性水層を重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチル(５０mL)で抽出して、生成物を回収した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(Biotage 25+Mカラム、０〜５０％酢酸エチルのｎ−ヘプタン溶液)で精製して、生成物を褐色固体として得た(２００mg; MS: (M+H)+ = 413.14)。
工程４. (１ｒ,４ｒ)−４−(２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド)シクロヘキサンカルボン酸の製造
蓋付き５０mLフラスコ中の塩化パラジウム(II)(１７mg、０.０９６mmol)の無水アセトニトリル(５mL)に窒素を３分間通気し、８０℃で加熱して均質溶液を得た。先の工程からの生成物(２００mg、０.４８mmol)の熱無水アセトニトリル(１０mL、７０〜８０℃)溶液を、反応フラスコにシリンジを介して約１０分間かけて滴下した。反応を３０分間、８０℃で続け、減圧下濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage, 25＋Mカラム、０〜１００％酢酸エチルのｎ−ヘプタン溶液)で精製して、生成物(１３４mg)を黄色固体として得た。
この生成物(１３４mg、０.３２mmol)をメタノール(２mL)に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(１.５mL)で処理した。混合物をｒｔで１.５時間撹拌した。塩酸(１Ｎ)を添加して混合物を中和し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を塩水(１０mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物を得た(８３mg; MS: (M+H)+ = 399.3)。
工程５. (１ｒ,４Ｒ)−４−(２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド)−Ｎ−((Ｒ)−１−(ピリジン−２−イル)エチル)シクロヘキサンカルボキサミドの製造
先の工程からの酸(８３mg、０.２１mmol)のアセトニトリル(２mL)溶液をＨＡＴＵ(１１９mg、０.３１mmol)およびトリエチルアミン(８７μL、０.６２mmol)で処理し、ｒｔで５分間撹拌した。(Ｒ)−１−(ピリジン−２−イル)エタナミン(３０mg、０.２４mmol)を添加し、反応混合物をｒｔで一夜撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、ＤＭＳＯで希釈した。生成物をＨＰＬＣ(３０〜６０％ＡＣＮの水溶液と５mM 水酸化アンモニウム、Xterra C18 ３０〜１００mmカラム、０〜１２分間、ｔＲ−７.８９６分)で精製し、塩酸で処理して、生成物(５３mg)をそのＨＣｌ塩として得た。
実施例２０
(１ｒ,４Ｒ)−Ｎ−((Ｒ)−１−(４−フルオロフェニル)エチル)−４−(１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド)シクロヘキサンカルボキサミド
工程１. (１ｒ,４ｒ)−メチル４−(３−(メトキシメチルアミノ)−４−(フェニルエチニル)フェニルスルホンアミド)シクロヘキサンカルボキシレートの製造
アニリン((４１３mg、１mmol；実施例１９に記載のとおりに製造)のＴＨＦ(１０mL)をパラホルムアルデヒド(２２８mg、７.６mmol)および３.０Ｍ 硫酸水溶液(１mL、３mmol)と混合し、ｒｔで１.５時間撹拌した。混合物をメタノール(３０mL)で希釈し、水素化ホウ素ナトリウム(５００mg)で注意深く処理した。泡立ちが止んだ後、酢酸エチル(１００mL)を添加し、混合物を水(１００mL)および塩水で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、生成物(２６０mg)を黄色油状物として得た(MS: (M+H)+ = 457.4)。
工程２. (１ｒ,４ｒ)−メチル４−(３−(メチルアミノ)−４−(フェニルエチニル)フェニルスルホンアミド)シクロヘキサンカルボキシレートの製造
先の工程からの生成物(０.２６０mg、０.６１mmol)のＴＨＦ(１５mL)溶液をナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(５１９mg、２.４５mmol)および酢酸(５mL、８７mmol)で処理した。反応物を３０分間撹拌し、酢酸エチル(５０mL)および水(５０mL)で希釈した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、２６１mgの生成物(MS: (M+H)+ = 427.4)を得て、それをそのまま次工程に使用した。
工程３. (１ｒ,４ｒ)−４−(１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド)シクロヘキサンカルボン酸の製造
蓋付き３０mL バイアル中の塩化パラジウム(II)(２２mg、０.１２２mmol)の無水アセトニトリル(５mL)を窒素を通気し、８０℃に加熱した。先の工程からの生成物(２６１mg、０.６１２mmol)の熱無水アセトニトリル(１０mL、７０〜８０℃)溶液を反応フラスコに１０分間かけて滴下した。反応物をさらに３０分間、８０℃で撹拌して、反応を完了させた。混合物を真空下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ、１２ｇカラム、０〜１００％酢酸エチルのｎ−ヘプタン溶液)で精製して、７６mgの生成物を得た。
前記生成物(７６mg、０.１８mmol)をメタノール(３mL)に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(１.７mL)で処理した。反応混合物をｒｔで２時間撹拌し、１Ｎ 塩酸水溶液を添加して、溶液を中和した。混合物を酢酸エチルで抽出した(３０mL)および有機相を塩水(３０mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、６０mgの生成物を得た(MS: (M+H)+ = 413.3)。
工程４. (１ｒ,４Ｒ)−Ｎ−((Ｒ)−１−(４−フルオロフェニル)エチル)−４−(１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド)シクロヘキサンカルボキサミドの製造
先の工程からの酸(２０mg、０.０４８mmol)のアセトニトリル(２mL)をＨＡＴＵ(３６.９mg、０.０９７mmol)およびトリエチルアミン(４１μL、０.２９１mmol)で処理し、ｒｔで５分間撹拌した。(Ｒ)−１−(４−フルオロフェニル)エタナミン(６.７５mg、０.０４８mmol)を添加し、反応混合物をｒｔで３０分間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、ＤＭＳＯで希釈した(１mL)。生成物をＨＰＬＣ(４０〜７０％ＡＣＮの水溶液と０.５mM水酸化アンモニウム、Xbridge C8 ３０×１００カラム、０〜１２分)で精製して、生成物を得た(９mg)。
実施例２１
３−クロロ−１−メチル−２−フェニル−Ｎ−((１Ｓ,４ｒ)−４−((Ｓ)−３−(トリフルオロメチル)ピペラジン−１−カルボニル)シクロヘキシル)−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド
３−クロロ−１−メチル−２−フェニル−Ｎ−((１Ｓ,４ｒ)−４−((Ｓ)−３−(トリフルオロメチル)ピペラジン−１−カルボニル)シクロヘキシル)−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミドの製造
１−メチル−２−フェニル−Ｎ−((１Ｓ,４ｒ)−４−((Ｓ)−３−(トリフルオロメチル)ピペラジン−１−カルボニル)シクロヘキシル)−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド(２０mg、０.０３６mmol)の０.５mLの塩化ホスホリル中の混合物に９.１１mg(０.０４４mmol)の五酸化リンを添加した。混合物を３０分間撹拌し、氷に注いだ。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチル(２０mL)で抽出した。有機溶液を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、真空下で濃縮した。残渣を、Waters Xbridge C8 ３０×１００カラムを使用し、３５〜６５％アセトニトリルの水溶液と０.５％水酸化アンモニウム水溶液を使用してＨＰＬＣで精製して、１１mgの生成物を得た。
実施例２２
２−シクロプロピル−Ｎ−((１Ｓ,４ｒ)−４−((Ｓ)−３−イソプロピルモルホリン−４−カルボニル)シクロヘキシル)−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド
工程１. (Ｓ)−５−イソプロピルモルホリン−３−オンの製造
水素化ナトリウム(２.５９ｇ、６４.８mmol)のトルエン(９０mL)中の氷冷し撹拌中の懸濁液に、(Ｓ)−２−アミノ−３−メチルブタン−１−オール(３ｇ、２９.１mmol)のトルエン(６０mL)溶液を滴下した。反応を室温に温め、クロロ酢酸エチル(３.５６ｇ、２９.１mmol)のトルエン(１６mL)溶液を滴下した。得られた混合物を窒素下、２０時間加熱環流し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、２.８ｇの生成物を得た(MS: (M+H)+ = 144.3)。
工程２. (Ｓ)−３−イソプロピルモルホリンの製造
先の工程からの生成物(２.８ｇ、１９.５６mmol)のＴＨＦ(１２mL)溶液を２０分間かけて、リチウムアルミニウムハイドライド(２ＭのＴＨＦ、１９.５mL、３９.１mmol)のＴＨＦ(３０mL)溶液に０℃で滴下した。添加後、氷浴を外し、反応物を１８時間加熱環流した。反応物を氷浴で冷却し、水(１.５mL)および２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液(３mL)で反応停止させた。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、濾過した。固体を酢酸エチルで洗浄し、有機溶液を真空下で濃縮して、生成物(２.１３ｇ)を油状物として得た(MS: (M+H)+ = 130.3)。
工程３. ２−シクロプロピル−Ｎ−((１Ｓ,４ｒ)−４−((Ｓ)−３−イソプロピルモルホリン−４−カルボニル)シクロヘキシル)−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミドの製造
(１ｒ,４ｒ)−４−(２−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド)シクロヘキサンカルボン酸(４８.２mg、０.１２８mmol、MS: (M+H)+ = 377.1；実施例１９に記載のとおりに製造するが、フェニルアセチレンの代わりにシクロプロピルアセチレンを使用)を、(Ｓ)−３−イソプロピルモルホリン(２１.５mg、０.１６６mmol)と実施例２０に記載の方法に従い縮合させた。生成物(３８mg)を、溶離剤として０.１％ＴＦＡ含有アセトニトリル水溶液(４０〜６０％)を使用するPhenomenex Hydro 4u ２０ｘ１００mmカラムのＨＰＬＣで精製した。
実施例２３
３−シアノ−２−シクロプロピル−１−メチル−Ｎ−((１ｒ,４ｒ)−４−(モルホリン−４−カルボニル)シクロヘキシル)−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド
３−シアノ−２−シクロプロピル−１−メチル−Ｎ−((１ｒ,４ｒ)−４−(モルホリン−４−カルボニル)シクロヘキシル)−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミドの製造
(１ｒ,４ｒ)−メチル４−(２−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド)シクロヘキサンカルボキシレート(５０mg、０.１２８mmol)(実施例１９に記載のとおりに製造; MS: (M+H)+ = 391.0)を、クロロスルホニルイソシアネート(１９.９３mg、０.１４１mmol)で処理し、室温で１時間撹拌した。ＤＭＦ(１８.７２mg、０.０２０mL、０.２５６mmol)を添加し、混合物をさらに３０分間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で反応停止させ、酢酸エチル(５０mL)で抽出した。有機溶液を水(５０mL)、塩水で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、真空下で濃縮して、生成物を得て、それを次工程に直接使用した反応をさらに５０mgの出発エステルで繰り返して、計９０mgの生成物を得た(MS: (M+H)+ = 416.0)。
先の工程からの(１ｒ,４ｒ)−メチル４−(３−シアノ−２−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド)シクロヘキサンカルボキシレート(９０mg、０.２１７mmol)の溶液を２.１６６mLの２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(４.３３mmol)でメタノール(２mL)中で処理し、室温で３.５時間撹拌した。混合物を１Ｎ 塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル(２０mL)で抽出した。有機溶液を塩水で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、真空下で濃縮して、酸を得た。
酸(２３mg、０.０５７mmol)のアセトニトリル(２mL)溶液をＨＡＴＵ(２６.１mg、０.０６９mmol)およびトリエチルアミン(１１.５９mg、０.０１６mL、０.１１５mmol)で処理し、２分間撹拌した。モルホリン(７.４９mg、７.４９μL、０.０８６mmol)を添加し、混合物をさらに１０分間、室温で撹拌した。混合物をＤＭＳＯ(１mL)で希釈し、ＨＰＬＣ(３０〜５５％アセトニトリルの０.１％ＴＦＡ含有水溶液；Sunfire Prep C18 5u ３０×１００mmカラム)で精製して、生成物を得た(１２mg)。
実施例２４
２−シクロプロピル−１−メチル−Ｎ−((１ｒ,４ｒ)−４−メチル−４−(モルホリン−４−カルボニル)シクロヘキシル)−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド
工程１. エチル４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−１−メチルシクロヘキサンカルボキシレートの製造
エチル４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)シクロヘキサンカルボキシレート(３ｇ、１０.４７mmol)のＴＨＦ(２０mL)溶液を、新たに調製したＬＤＡ(ｎ−ブチルリチウム(２６.２mmol)のヘキサンおよびジイソプロピルアミン(３.７３mL、２６.２mmol)の７mLのＴＨＦ溶液から調製)に−７８℃で添加した。反応物を１時間撹拌し、０℃で５分間温め、−７８℃に再冷却し、ヨウ化メチル(２.２９２mL、３６.７mmol)を添加した。反応混合物を室温に一夜温め、塩化アンモニウム水溶液で反応停止させ、真空下で濃縮して、揮発性溶媒を除去した。残留水性混合物をエーテルで抽出し、エーテル溶液を乾燥させ、真空下で濃縮して、粗製の生成物を油状物を得て、それをシリカゲル順相クロマトグラフィー(Biotage SP1, 40+Sカラム)でさらに精製して、生成物(２.７ｇ; MS: (M+H)+ = 301.3)を透明油状物として得た。
工程２. エチル４−ヒドロキシ−１−メチルシクロヘキサンカルボキシレートの製造
先の工程からの生成物(２.７ｇ、８.９８mmol)をＴＢＡＦ(１５mL、１５mmol)のＴＨＦ溶液と０℃で混合し、室温で一夜撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、粗製の油状物を水に溶解し、エーテル(３×２５０mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空下で濃縮して、粗製の生成物を油状物として得た。この粗製の生成物をさらに溶離剤として２０％酢酸エチルのヘプタン溶液を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、１.４３ｇの生成物を透明油状物として得た(MS: (M+H)+ = 186.7)。
工程３. エチル４−(１,３−ジオキソイソインドリン−２−イル)−１−メチルシクロヘキサンカルボキシレートの製造
先の工程からのヒドロキシエステル(９３０mg、４.９９mmol)、トリフェニルホスフィン(３.１４３ｇ、１１.９８mmol)およびフタルイミド(８８２mg、５.９９mmol)を６０mLのＴＨＦに溶解した。ＤＩＡＤ(２.３３mL、１１.９８mmol)を添加し、反応混合物を一夜室温で撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチル／ヘプタン勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーに付した。生成物(１ｇ)を透明油状物として得た(MS: (M+H)+ = 316.2)。
工程４. ４−(１,３−ジオキソイソインドリン−２−イル)−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸の製造
先の工程からのエチルエステル(９００mg、２.８５mmol)を６Ｍ 塩酸水溶液(０.９５１mL、５.７１mmol)の酢酸(５mL)溶液に添加した。反応混合物を９０℃で４８時間加熱し、真空下で濃縮した。残渣を最少量の酢酸エチルに溶解し、白色固体が沈殿した。生成物を濾過により回収し、アセトニトリルで洗浄し乾燥させて、生成物酸(４７５mg)を白色固体として得た(MS: (M+H)+ = 288.2)。
工程５. ４−(１,３−ジオキソイソインドリン−２−イル)−１−メチルシクロヘキサンカルボニルクロライドの製造
先の工程からの酸(２２０mg、０.７８６mmol)をＤＣＭ(５mL)に溶解した。塩化オキサリル(１４６mg、０.１mL、１.１４９mmol)をゆっくり添加し、ＤＭＦを滴下した。撹拌を室温で２０分間続け、真空下で濃縮して、生成物を黄色固体を得て、それをそのまま次工程に使用した。
工程６. ２−(４−メチル−４−(モルホリン−４−カルボニル)シクロヘキシル)イソインドリン−１,３−ジオンの製造
先の工程からの酸クロライド(０.２３４ｇ、０.７６６mmol)のＤＣＭ(５mL)溶液を、モルホリン(０.０８７ｇ、０.９９６mmol)およびトリエチルアミン(０.２３３ｇ、２.２９８mmol)のＤＣＭ(５mL)中の混合物に添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル(５０mL)に溶解し１Ｎ 塩酸水溶液(３×５０mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、生成物を黄色油状物を得た(０.２７３ｇ; MS: (M+H)+ = 357.2)。
工程７. (４−アミノ−１−メチルシクロヘキシル)(モルホリノ)メタノンの製造
ヒドラジン(１９２mg、０.１８８mL、３.８３mmol)を先の工程からの生成物(０.２７３ｇ、０.７６６mmol)のエタノール(２５mL)溶液に添加し、８０℃に１６時間加熱した。混合物を室温に冷却し(白色沈殿形成)、真空下で濃縮した。ＤＣＭを添加し、混合物を濾過した。白色固体をＤＣＭで洗浄し、有機溶液を真空下で濃縮して、生成物を黄色固体として得た(０.１７３ｇ; MS: (M+H)+ = 227.3)。
工程８. ４−クロロ−Ｎ−(４−メチル−４−(モルホリン−４−カルボニル)シクロヘキシル)−３−ニトロベンゼンスルホンアミドの製造
４−クロロ−３−ニトロベンゼン−１−スルホニルクロライド(１１８mg、０.４６１mmol)を、先の工程からのアミン(８７mg、０.３８４mmol)およびトリエチルアミン(１１７mg、０.１６１mL、１.１５３mmol)のアセトニトリル(３mL)溶液に添加した。混合物を３０分間、室温で撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(３０mL)で希釈し、３×３０mLの１Ｎ塩酸および３０mLの塩水で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、真空下で濃縮して、生成物(１４６mg)を粘性黄色固体として得た(MS: (M+H)+ = 446.1)。
工程９. ４−(シクロプロピルエチニル)−Ｎ−(４−メチル−４−(モルホリン−４−カルボニル)シクロヘキシル)−３−ニトロベンゼンスルホンアミドの製造
乾燥させたバイアルに先の工程からのクロロニトロスルホンアミド(１４６mg、０.３２７mmol)、ビス(アセトニトリル)ジクロロパラジウム(３.４mg、０.０１３mmol)、Ｘ−Ｐｈｏｓ(１８.７３mg、０.０３９mmol)および炭酸カリウム(１３６mg、０.９８２mmol)を仕込んだ。バイアルを窒素を通気し、アセトニトリル(３mL)を添加し、シクロプロピルアセチレン(３２.５mg、０.４９１mmol)を添加した。バイアルを８０℃で２時間加熱した。反応混合物を５０mLの酢酸エチルに注ぎ、１Ｎ塩酸(５０mL)および塩水で洗浄した。有機溶液を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、真空下で濃縮して、１５６mgの生成物を得た(MS: (M+H)+ = 476.2)。
工程１０. ３−アミノ−４−(シクロプロピルエチニル)−Ｎ−(４−メチル−４−(モルホリン−４−カルボニル)シクロヘキシル)ベンゼンスルホンアミドの製造
先の工程からの生成物(１５６mg、０.３２８mmol)を塩化スズ(II)(６２２mg、３.２８mmol)のメタノール(７mL)溶液で、６３℃で１時間撹拌しながら処理した。混合物を酢酸エチル(３０mL)に注ぎ、１Ｎ塩酸(３×３０mL)および塩水(３０mL)で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、真空下で濃縮して、粗製の生成物を得た。粗製の生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ、１２ｇ シリカゲルカラム、０〜１００％酢酸エチル／ヘプタン)で精製して、８０mgの生成物を褐色油状物を得た(MS: (M+H)+ = 446.2)。
工程１１. ４−(シクロプロピルエチニル)−Ｎ−(４−メチル−４−(モルホリン−４−カルボニル)シクロヘキシル)−３−(メチルアミノ)ベンゼンスルホンアミドの製造
先の工程からの生成物(８０mg、０.１８０mmol)のＴＨＦ(２mL)溶液をパラホルムアルデヒド(６２mg、２.０６５mmol)および硫酸(０.１８０mL)と混合し、室温で２時間撹拌した。さらに２４mgのパラホルムアルデヒドを添加した。撹拌を１時間続け、さらに４８mgのパラホルムアルデヒドを添加した。さらに３０分間、室温の後、水素化ホウ素ナトリウム(１２０mg)を添加した。発泡が止んだら、酢酸エチル(５０mL)を添加し、混合物を水(２×５０mL)および塩水で洗浄した。有機相を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、真空下で濃縮して、生成物(８２mg)を黄色固体を得た。
前記黄色固体(８２mg、０.１８０mmol)のＴＨＦ(２mL)溶液をナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(１５３mg、０.７２０mmol)、酢酸(６００mg、０.７６３mL、１３.３２mmol)で処理し、室温で１５分間撹拌した。酢酸エチル(３０mL)を水(３０mL)と共に添加した。有機相を分離し、水(３０mL)および塩水(１００mL)で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、真空下で濃縮した。残渣をトルエン(５mL)で希釈し、再び真空下で濃縮して(痕跡量の酢酸を除去するため)、生成物(５８mg)を黄色固体として得た(MS: (M+H)+ = 460.2)。
工程１２. ２−シクロプロピル−１−メチル−Ｎ−((１ｒ,４ｒ)−４−メチル−４−(モルホリン−４−カルボニル)シクロヘキシル)−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミドの製造
二塩化パラジウム(４.４８mg)の１mLのアセトニトリル中の混合物を窒素を通気し、その間、二塩化パラジウムが溶解するまで８０℃に加熱し、その後先の工程からの生成物(５８mg、０.１２６mmol)の熱アセトニトリル(３mL)溶液を１０分間かけて添加した。撹拌を３０分間続けた。混合物を真空下で濃縮し、残渣をＨＰＬＣ(Sunfire Prep C18カラム、溶離剤として３５〜７０％アセトニトリルの水溶液)で精製して、生成物を得た(０.８mg)。
実施例２５
３−(４−(３−クロロ−６−(Ｎ−((１Ｓ,４ｒ)−４−((Ｓ)−３−イソプロピルモルホリン−４−カルボニル)シクロヘキシル)スルファモイル)−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)フェニル)プロパン酸
工程１. ｔｅｒｔ−ブチル(１Ｓ,４ｒ)−４−((Ｓ)−３−イソプロピルモルホリン−４−カルボニル)シクロヘキシルカルバメートの製造
ＨＡＴＵ(１.０３１ｇ、２.７１mmol)およびトリエチルアミン(０.４９９ｇ、０.６８７mL、４.９３mmol)を(１ｒ,４ｒ)−４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸(０.６ｇ、２.４６６mmol)のＤＣＭ(１０mL)溶液に室温で添加した。撹拌を５分間続け、(Ｓ)−３−イソプロピルモルホリン(０.３８２ｇ、２.９６mmol；実施例２２に記載するとおり製造)を添加した。撹拌をさらに１時間続けた。反応を真空下で濃縮し、酢酸エチル(１００mL)および水(１００mL)で希釈した。層を分離し、有機相を水(２×１００mL)および塩水で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、真空下で濃縮して、生成物(１.０７ｇ; MS: (M+H)+ = 355.2)を油状物として得て、それをそのまま次工程に使用した。
工程２. ((１ｒ,４Ｓ)−４−アミノシクロヘキシル)((Ｓ)−３−イソプロピルモルホリノ)メタノンの製造
先の工程からの生成物の４Ｍ ＨＣｌの１,４−ジオキサン溶液を室温で１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、得られた生成物(ＭＳ： (Ｍ＋Ｈ)＋ ＝ ２５５.２)をそのまま次工程に使用した。
工程３. ４−クロロ−Ｎ−((１Ｓ,４ｒ)−４−((Ｓ)−３−イソプロピルモルホリン−４−カルボニル)シクロヘキシル)−３−ニトロベンゼンスルホンアミドの製造
トリエチルアミン(９９０mg、１.３７５mL、９.９６mmol)および４−クロロ−３−ニトロベンゼン−１−スルホニルクロライド(６９５mg、２.７１mmol)を、連続的に、アセトニトリル(３mL)およびＤＣＭ(６mL)の混合物中の先の工程からの生成物に添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、酢酸エチル(５０mL)で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液(３×５０mL)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(５０mL)および塩水(５０mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、真空下で濃縮して、粗製の生成物を得た。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ ４０ｇシリカゲルカラム、溶離剤として０〜１００％酢酸エチル−ヘプタン勾配を使用)で精製して、４００mgの生成物を得た(MS: (M+H)+ = 474.1)。
工程４. メチル３−(４−ブロモフェニル)プロパノエートの製造
ジオキサン中のＨＣｌ(４Ｍ、６１.１mL)を、３−(４−ブロモフェニル)プロパン酸のメタノール(６０mL)溶液に室温で添加した。反応物を１８時間撹拌し、真空下で濃縮した。粗製の生成物を０〜５０％酢酸エチル−ｎ−ヘプタン勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、５.１ｇの生成物を無色油状物として得た。
工程５. メチル３−(４−((トリメチルシリル)エチニル)フェニル)プロパノエートの製造
先の工程からのエステル(５.１ｇ、２０.９８mmol)、ヨウ化銅(Ｉ)(０.０８ｇ、０.４２mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)二塩化パラジウム(０.２９５ｇ、０.４２mmol)およびトリフェニルホスフィン(０.２７５ｇ、１.０４９mmol)を２５mLのピペリジン中で混合し、窒素を通気した。エチニルトリメチルシラン(３.０９ｇ、３１.５mmol)を添加し、混合物を１００℃で１時間、窒素下に加熱した。混合物を真空下で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、０から３５％酢酸エチル−ｎ−ヘプタン勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、４.２ｇの生成物を褐色油状物として得た(MS: (M+H)+ = 261.2)。
工程６. メチル３−(４−エチニルフェニル)プロパノエートの製造
炭酸カリウム(２.２２９ｇ、１６.１３mmol)を、先の工程からの生成物(４.２ｇ、１６.１３mmol)のメタノール(３０mL)溶液に添加した。混合物を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチル(１００mL)に溶解し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液(１００mL)で洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を塩水(５０mL)で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濃縮した。残渣を溶離剤として０〜３５％酢酸エチル−ｎ−ヘプタン勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、２.６ｇの生成物を得た。
工程７. メチル３−(４−((４−(Ｎ−((１Ｓ,４ｒ)−４−((Ｓ)−３−イソプロピルモルホリン−４−カルボニル)シクロヘキシル)スルファモイル)−２−ニトロフェニル)エチニル)フェニル)プロパノエートの製造
工程３からの生成物(４００mg、０.８４４mmol)、ビス(アセトニトリル)ジクロロパラジウム(II)(８.７６mg、０.０３４mmol)、Ｘ−Ｐｈｏｓ(４８.３mg、０.１０１mmol)および炭酸カリウム(３５０mg、２.５３mmol)の混合物に窒素を通気した。アセトニトリル(７mL)を添加し、メチル３−(４−エチニルフェニル)プロパノエート(１９１mg、１.０１３mmol)を添加した。フラスコを８０℃で２.５時間、窒素下に加熱した。反応混合物を冷却し、５０mLの酢酸エチルに注ぎ、水(２×５０mL)で洗浄した。有機相を分離し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、真空下で濃縮して、粗製の生成物(MS: (M+H)+ = 626.3)を得て、それをそのまま次工程に使用した。
工程８. メチル３−(４−((２−アミノ−４−(Ｎ−((１Ｓ,４ｒ)−４−((Ｓ)−３−イソプロピルモルホリン−４−カルボニル)シクロヘキシル)スルファモイル)フェニル)エチニル)フェニル)プロパノエートの製造
先の工程からの生成物のニトロ基を、実施例１８の工程２に記載のとおり、塩化スズ(II)のメタノール溶液で還元した。生成物(MS: (M+H)+ = 596.4)をそのまま次工程に使用した。
工程９. メチル３−(４−((４−(Ｎ−((１Ｓ,４ｒ)−４−((Ｓ)−３−イソプロピルモルホリン−４−カルボニル)シクロヘキシル)スルファモイル)−２−(メチルアミノ)フェニル)エチニル)フェニル)プロパノエートの製造
先の工程からのアニリンのＮ−メチル誘導体を実施例２０の方法に従い製造して、４００mg(０.６５６mmol)の粗製の生成物(MS: (M+H)+ = 610.4)を得て、それをそのまま次工程に使用した。
工程１０. メチル３−(４−(６−(Ｎ−((１Ｓ,４ｒ)−４−((Ｓ)−３−イソプロピルモルホリン−４−カルボニル)シクロヘキシル)スルファモイル)−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)フェニル)プロパノエートの製造
アミノアセチレンからインドールへの環化を実施例２０に記載のとおりに行った。粗製の生成物を溶離剤として０〜１００％酢酸エチル−ｎ−ヘプタン勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、１７０mgの所望の生成物を得た(MS: (M+H)+ = 610.2)。
工程１１. メチル３−(４−(３−クロロ−６−(Ｎ−((１Ｓ,４ｒ)−４−((Ｓ)−３−イソプロピルモルホリン−４−カルボニル)シクロヘキシル)スルファモイル)−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)フェニル)プロパノエートの製造
五酸化リン(４４.４mg、０.２１３mmol)を先の工程からの生成物(１００mg、０.１６４mmol)の塩化ホスホリル(２mL)溶液に室温で添加した。混合物を３０分間撹拌し、氷に注ぎ、酢酸エチル(２×２０mL)で抽出した。有機溶液を塩水で洗浄し、真空下で濃縮して、生成物(MS: (M+H)+ = 644.3)を得て、それをそのまま次工程に使用した。
工程１２. ３−(４−(３−クロロ−６−(Ｎ−((１Ｓ,４ｒ)−４−((Ｓ)−３−イソプロピルモルホリン−４−カルボニル)シクロヘキシル)スルファモイル)−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)フェニル)プロパン酸の製造
水酸化ナトリウム(２.０５mL、４.１mmolの２Ｍ水溶液)を、先の工程からのエステルのメタノール(２.５mL)溶液に添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液で中和した。混合物を酢酸エチルで抽出し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、真空下で濃縮して、粗製の生成物を得た。粗製の生成物を０.１％ＴＦＡ含有４０〜７０％アセトニトリル／水勾配を使用するＨＰＬＣで精製して、５１mgの所望の生成物を得た。
実施例２６
(１ｒ,４Ｒ)−４−(３−クロロ−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド)−Ｎ−((Ｒ)−１−(４−フルオロフェニル)エチル)シクロヘキサンカルボキサミド
工程１. ６−ブロモ−１−(トリイソプロピルシリル)−１Ｈ−インドールの製造
６−ブロモ−１Ｈ−インドール(２ｇ、１０.２mmol)のＴＨＦ(２０mL)溶液に、０℃で、０.４６ｇの水素化ナトリウム(１２mmol)を３回に分けて添加した。混合物を３０分間撹拌し、クロロトリイソプロピルシラン(２ｇ、１０.４mmol)を添加した。反応物を室温に温め、撹拌を一夜続けた。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、真空下で濃縮して、粗製の生成物を橙色油状物を得て、それを溶離剤として４：１ 酢酸エチル／ヘプタン混合物を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。精製生成物(２.８ｇ)は明橙色油状物であった。
工程２. ３−クロロ−１−(トリイソプロピルシリル)−１Ｈ−インドール−６−スルホニルクロライドの製造
ｎ−ブチルリチウム(２.７mLの２.７Ｍヘプタン溶液)を先の工程からのブロモインドール工程(２.３ｇ、６.５３mmol)に−７８℃で滴下した。混合物を１時間撹拌し、１.３mLの塩化スルフリルのシクロヘキサン(４５mL)溶液に０℃で滴下した。反応を一夜撹拌しながら室温に温めた。水(３０mL)を添加し、３０分間撹拌した。層を分離し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、粗製の生成物を深橙色油状物として得た。溶離剤として９／１ ヘプタン／酢酸エチルを使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーでの精製により、１.３ｇの生成物を得た。
工程３. (１ｒ,４Ｒ)−４−(３−クロロ−１−(トリイソプロピルシリル)−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド)−Ｎ−((Ｒ)−１−(４−フルオロフェニル)エチル)シクロヘキサンカルボキサミドの製造
先の工程からの塩化スルホニル(０.１ｇ、０.２４６mmol)および４−アミノ−Ｎ−((Ｒ)−１−(４−フルオロフェニル)エチル)シクロヘキサンカルボキサミド(７５mg、０.２５mmol；実施例１に記載のとおり製造するが、デス−フルオロアナログの代わりに(Ｒ)−１−(４−フルオロフェニル)エタナミンを使用)およびジイソプロピルエチルアミン(０.１mL)のＤＭＦ中の混合物を室温で一夜撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、１Ｎ 塩酸水溶液を添加した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、真空下で濃縮して、０.１５ｇの粗製の生成物を得て、それを溶離剤として６５：３５ ヘプタン−酢酸エチル混合物を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、５２mgの生成物を得た。
工程４. (１ｒ,４Ｒ)−４−(３−クロロ−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド)−Ｎ−((Ｒ)−１−(４−フルオロフェニル)エチル)シクロヘキサンカルボキサミドの製造
先の工程からの生成物(３２mg、０.０５８４mmol)およびテトラブチルアンモニウムフルオライド(０.１mLの１Ｍ溶液のＴＨＦ)を、２mLのＴＨＦ中、室温で一夜撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、粗製の生成物を得た。生成物をエーテルで摩砕し、濾過して、１３mgの生成物をベージュ色粉末として得た。
実施例２７
(Ｓ)−４−(６−(Ｎ−((１Ｒ,４ｒ)−４−((Ｒ)−１−(４−フルオロフェニル)エチルカルバモイル)シクロヘキシル)スルファモイル)−１Ｈ−インドール−２−イル)ベンジル２−アミノ−３−メチルブタノエート
工程１. (Ｓ)−４−(６−(Ｎ−((１Ｒ,４ｉ)−４−((Ｒ)−１−(４−フルオロフェニル)エチルカルバモイル)シクロヘキシル)スルファモイル)−１Ｈ−インドール−２−イル)ベンジル２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−３−メチルブタノエートの製造
Ｂｏｃ−バリン(８９mg、０.４１mmol)のアセトニトリル(１０mL)溶液を、ＤＣＣ(１１３mg、０.５５mmol)で処理し、(１ｒ,４Ｒ)−Ｎ−((Ｒ)−１−(４−フルオロフェニル)エチル)−４−(２−(４−(ヒドロキシメチル)フェニル)−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド)シクロヘキサンカルボキサミド(１５０mg、０.２７mmol；(MS: (M+H)+ = 550.2)実施例１８に記載のとおりに製造するが、フェニルアセチレンの代わりに(４−エチニルフェニル)メタノールを使用)のアセトニトリル(５mL)溶液を添加し、ＤＭＡＰ(３mg、０.０２５mmol)を添加した。混合物を一夜室温で撹拌し、酢酸エチル(５０mL)および水(５０mL)を添加した。層を分離し、有機相を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、真空下で濃縮して、粗製の生成物を黄色固体として得た(MS: (M+H)+ = 749.3)。
工程２. (Ｓ)−４−(６−(Ｎ−((１Ｒ,４ｒ)−４−((Ｒ)−１−(４−フルオロフェニル)エチルカルバモイル)シクロヘキシル)スルファモイル)−１Ｈ−インドール−２−イル)ベンジル２−アミノ−３−メチルブタノエートの製造
粗製の先の工程からの生成物を、ＤＣＭ(５mL)およびＴＦＡ(５mL)溶液中、室温で０.５時間撹拌し、真空下で濃縮した。ＤＭＳＯを添加し、生成物を水が５mM水酸化アンモニウムを含む４０〜６０％アセトニトリル／水溶媒を用いるWaters Xbridge C8カラムを使用してＨＰＬＣで精製した。約７０mgの生成物を得た。
実施例２８
３−(４−(３−クロロ−６−(Ｎ−((１Ｓ,４ｒ)−４−((Ｓ)−３−シクロプロピルモルホリン−４−カルボニル)シクロヘキシル)スルファモイル)−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)フェニル)プロパン酸
工程１. (Ｓ)−３−シクロプロピルモルホリンの製造
硫酸(濃、１.７０４ｇ、０.９２６mL、１７.３７mmol)を、(Ｓ)−２−アミノ−２−シクロプロピル酢酸(１ｇ、８.６９mmol)のエタノール(１２mL)溶液に添加し、５時間加熱環流し、ｒｔに冷却した。反応混合物を真空下で濃縮して、溶媒を除去し、水(１０mL)を添加した。２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を使用して混合物のｐＨを１０に調節し、ＤＣＭ(３×１５mL)で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、(Ｓ)−エチル２−アミノ−２−シクロプロピルアセテート(８６２mg)を得て、それをそのまま使用した。
(Ｓ)−エチル２−アミノ−２−シクロプロピルアセテート(６４４mg、４.５mmol)のＴＨＦ(７.５mL)溶液を６.７５mLのリチウムアルミニウムハイドライドのＴＨＦ中２Ｍ溶液に、０℃で窒素雰囲気下に滴下した。混合物を１０分間、０℃で撹拌し、室温に温め、さらに１時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、水(０.６mL)をゆっくり添加し、１.２mLの２ Ｍ水酸化ナトリウム水溶液およびさらに１.２mLの水を添加した。得られた混合物をｒｔで１０分間撹拌した。セライトを添加し、混合物をセライトパッドで濾過した。固体を温ＴＨＦで２回洗浄した。濾液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、(Ｓ)−２−アミノ−２−シクロプロピルエタノール(４２０mg)を明黄色油状物として得た。
冷却し、撹拌中の水素化ナトリウム(６００mg、１４.９９mmol)のトルエン(２０mL)懸濁液に、(Ｓ)−２−アミノ−２−シクロプロピルエタノール(６８０mg、６.７２mmol))のトルエン(１２mL)溶液を滴下した。反応混合物を室温に温め、クロロ酢酸エチル(８２４mg、６.７２mmol)のトルエン(４mL)溶液を滴下した。得られた混合物を３時間、室温で撹拌した。混合物を１０mLの１Ｎ 塩酸水溶液の添加により反応停止させ、真空下で濃縮した。残渣をＴＨＦで希釈し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、シリカゲルパッドで濾過し、さらにＴＨＦを流した。得られた濾液を真空下で濃縮し、残渣をさらにフラッシュクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ、１２ｇ シリカゲルカラム、溶離剤として０〜１００％酢酸エチルのｎ−ヘプタン勾配使用)で精製して、２０８mgの(Ｓ)−５−シクロプロピルモルホリン−３−オンを白色固体として得た(MS: (M+H)+ = 142.2)。
(Ｓ)−５−シクロプロピルモルホリン−３−オン(２０８mg、１.４７３mmol)のＴＨＦ(５mL)溶液を、リチウムアルミニウムハイドライド(１１２mg、２.９５mmol)のＴＨＦ(６mL)懸濁液に０℃で滴下した。添加完了後、氷浴を外し、反応物を室温に温め、３時間加熱環流した。反応混合物を冷却し、水(０.３mL)をゆっくり添加し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(０.６mL)を添加した。得られた混合物をｒｔで１時間撹拌し、濾過し、固体を温ＴＨＦおよびＤＣＭで洗浄した。濾液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、(Ｓ)−３−シクロプロピルモルホリン(１１０mg)を黄色油状物として得た(MS: (M+H)+ = 128.3)。
工程２. ｔｅｒｔ−ブチル(１Ｓ,４ｒ)−４−((Ｓ)−３−シクロプロピルモルホリン−４−カルボニル)シクロヘキシルカルバメートの製造
(１ｒ,４ｒ)−４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸(０.６ｇ、２.４６６mmol)のＤＣＭ(１０mL)溶液をＨＡＴＵ(０.３４５ｇ、２.７１mmol)およびＴＥＡ(０.４９９ｇ、０.６８７mL、４.９３mmol)で処理し、ｒｔで５分間撹拌し、(Ｓ)−３−シクロプロピルモルホリン(０.３４５ｇ、２.７１mmol)を添加した。撹拌を２時間続け、混合物を真空下で濃縮した。残渣を５０mLの酢酸エチルおよび５０mLの水で希釈した。有機層を分離し、水(３×５０mL)および塩水で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮して、生成物(８７０mg)を固体として得た(MS: (M+H)+ = 353.3)。
工程３. ((１ｒ,４Ｓ)−４−アミノシクロヘキシル)((Ｓ)−３−シクロプロピルモルホリノ)メタノン塩酸塩の製造
先の反応からの生成物(８７０mg、２.４６８mmol)を、４Ｍ ジオキサン中のＨＣｌ(１２.３mL、４９.２mmol)中、ｒｔで１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、生成物を固体を得て、それをそのまま次工程に使用した。
工程４. ４−クロロ−Ｎ−((１Ｓ,４ｒ)−４−((Ｓ)−３−シクロプロピルモルホリン−４−カルボニル)シクロヘキシル)−３−ニトロベンゼンスルホンアミドの製造
アミン(７１３mg、２.４６８mmol)と塩化スルホニル(６９５mg、２.７１mmol)の縮合を、ＤＣＭ(３mL)とＡＣＮ(３mL)の混合物を溶媒として使用した以外、実施例２に記載のとおり行った。生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ、４０ｇカラム、０〜１００％酢酸エチルのｎ−ヘプタン溶液)で精製して、７４０mgのスルホンアミドを得た(MS: (M+H)+ = 472.0)。
工程５. メチル３−(４−((４−(Ｎ−((１Ｓ,４ｒ)−４−((Ｓ)−３−シクロプロピルモルホリン−４−カルボニル)シクロヘキシル)スルファモイル)−２−ニトロフェニル)エチニル)フェニル)プロパノエートの製造
先の工程からのクロロスルホンアミド(７４０mg、１.５６８mmol)およびメチル３−(４−エチニルフェニル)プロパノエート(３５４mg、１.８８２mmol；実施例２５に記載のとおりに製造)を、実施例２５に記載のとおりにカップリングさせて、表題化合物(MS: (M+H)+ = 624.3)を得て、それをそのまま次工程に使用した。
工程６. メチル３−(４−((２−アミノ−４−(Ｎ−((１Ｓ,４ｒ)−４−((Ｓ)−３−シクロプロピルモルホリン−４−カルボニル)シクロヘキシル)スルファモイル)フェニル)エチニル)フェニル)プロパノエートの製造
先の工程からのニトロ化合物(０.９７８mg、１.５６８mmol)を、実施例１８に記載のとおり塩化スズ(II)を使用してアニリン誘導体に還元して、生成物(MS: (M+H)+ = 594.2)を得て、それをそのまま次工程に使用した。
工程７. メチル３−(４−((４−(Ｎ−((１Ｓ,４ｒ)−４−((Ｓ)−３−シクロプロピルモルホリン−４−カルボニル)シクロヘキシル)スルファモイル)−２−(メチルアミノ)フェニル)エチニル)フェニル)プロパノエートの製造
先の工程由来のアニリン誘導体を実施例２０に記載の方法に従いメチル化した。生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ、４０ｇカラム、溶離剤として０〜１００％酢酸エチルのｎ−ヘプタン溶液)で精製して、４２５mgの生成物を黄色固体として得た(MS: (M+H)+ = 608.3)。
工程８. メチル３−(４−(６−(Ｎ−((１Ｓ,４ｒ)−４−((Ｓ)−３−シクロプロピルモルホリン−４−カルボニル)シクロヘキシル)スルファモイル)−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)フェニル)プロパノエートの製造
先の工程からの生成物(４２５mg、０.６９９mmol)を、実施例２０に記載の方法に従いインドール誘導体に環化した。粗製の生成物を１０mLのＡＣＮに溶解し、そのうち６mLを４０〜６５％ＡＣＮの水溶液(両溶媒とも０.１％ＴＦＡ含有)を用いるSunfire Prep C18 ３０×１００mmカラムを使用するＨＰＬＣ精製に用いた。保持時間は９.５０９分であり、９０mgを得た(MS: (M+H)+ = 608.3)。
工程９. メチル３−(４−(３−クロロ−６−(Ｎ−((１Ｓ,４ｒ)−４−((Ｓ)−３−シクロプロピルモルホリン−４−カルボニル)シクロヘキシル)スルファモイル)−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)フェニル)プロパノエートの製造
工程８からのインドール(８０mg、０.１３２mmol)を、実施例２１に記載の方法を使用して塩素化して、所望の３−クロロ誘導体(MS: (M+H)+ = 642.4)を得て、それをそのまま直接次工程に使用した。
工程１０. ３−(４−(３−クロロ−６−(Ｎ−((１Ｓ,４ｒ)−４−((Ｓ)−３−シクロプロピルモルホリン−４−カルボニル)シクロヘキシル)スルファモイル)−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)フェニル)プロパン酸の製造
先の工程からのエステル(８０mg、０.１２１mmol)を、実施例２５に記載のとおり加水分解した。生成物をＨＰＬＣ(４０〜６０％ＡＣＮの水溶液(両溶媒について０.１％ＴＦＡ含有)；Sunfire Prep C18 ３０×１００mmカラム；ｔＲ＝８.２５３分；７６mg得た)で精製した。精製した酸を、水およびＡＣＮの混合物中重炭酸カリウム(１.０当量)を使用してカリウム塩に変換し、凍結乾燥して、８０mgのカリウム塩を得た。
実施例２９
３−(４−(６−(Ｎ−((１Ｓ,４ｒ)−４−((Ｓ)−３−イソプロピルモルホリン−４−カルボニル)シクロヘキシル)スルファモイル)−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)フェニル)プロパン酸
表題化合物を、実施例２５の工程１０の生成物を製造し、実施例２５の工程１２に従う加水分解により精製して、４０mgの酸性生成物を得た。この生成物をアセトニトリルおよび水の混合物中の１.０当量(６.７mg)の重炭酸カリウムでの処理によりそのカリウム塩に変換した。凍結乾燥により、４２mgの生成物をそのカリウム塩として得た。
実施例３０
２−(４−(２−メトキシエチル)フェニル)−Ｎ−((１Ｓ,４ｒ)−４−((Ｓ)−３−メチルモルホリン−４−カルボニル)シクロヘキシル)−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド

工程１. ((４−(２−メトキシエチル)フェニル)エチニル)トリメチルシランの製造
エチニルトリメチルシラン(３.４２ｇ、３４.９mmol)を、１−ブロモ−４−(２−メトキシエチル)ベンゼン(５ｇ、２３.２５mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)二塩化パラジウム(０.３２６ｇ、０.４６５mmol)、トリフェニルホスフィン(０.３０５ｇ、１.１６２mmol)およびヨウ化銅(Ｉ)(０.０８９ｇ、０.４６５mmol)のピペリジン(２５mL)中の混合物にシリンジを介して添加した。混合物を１００℃で１時間、窒素下に加熱した雰囲気、冷却し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル(７０mL)に溶解し、濾過し、濃縮して、粗製の生成物ｔｈａｔを精製ｂｙフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ １２０ｇカラム、溶離剤として０〜２０％酢酸エチルのｎ−ヘプタン溶液使用)で精製した。生成物(４.３６ｇ)を褐色油状物として得た(MS: (M+H)+ = 233.3)。
工程２. １−エチニル−４−(２−メトキシエチル)ベンゼンの製造
先の工程からの生成物(４.３６ｇ、１８.７６mmol)および炭酸カリウム(２.５９ｇ、１８.７６mmol)を、メタノール(３０mL)中、室温で１時間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル(１００mL)に溶解し、１００mLの１.０Ｎ ＨＣｌで洗浄した。水性フラクションを酢酸エチル(５０mL)で抽出し、合わせた有機溶液を塩水(５０mL)で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、真空下で濃縮して、粗製の生成物を得た。生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ １２０ｇカラム、溶離剤として０〜５０％酢酸エチルのｎ−ヘプタン溶液使用)で精製して、２.３４ｇの生成物を褐色油状物として得た。
工程３. (１ｒ,４ｒ)−メチル４−(４−((４−(２−メトキシエチル)フェニル)エチニル)−３−ニトロフェニルスルホンアミド)シクロヘキサンカルボキシレートの製造
先の工程からの生成物(０.３８５ｇ、２.４mmol)を、(１ｒ,４ｒ)−メチル４−(４−クロロ−３−ニトロフェニルスルホンアミド)シクロヘキサンカルボキシレート(０.７５４ｇ、２mmol；実施例１９に記載のとおりに製造)と、実施例１９に概説する方法に従い縮合させた。粗製の生成物(MS: (M+H)+ = 501.3)を記載のとおり単離し、そのまま次工程に使用した。
工程４. (１ｒ,４ｒ)−メチル４−(３−アミノ−４−((４−(２−メトキシエチル)フェニル)エチニル)フェニルスルホンアミド)シクロヘキサンカルボキシレートの製造
先の工程からのニトロ化合物(１ｇ、２mmol)を、実施例１８に記載の方法に従い、塩化スズ(II)(３.７９ｇ、２０mmol)を用いて対応するアニリン誘導体に還元した。粗製の生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ ４０ｇカラム、溶離剤として０〜１００％酢酸エチルのｎ−ヘプタン溶液使用)で精製して、１.０１ｇの表題化合物を得た(MS: (M+H)+ = 471.3)。
工程５. (１ｒ,４ｒ)−メチル４−(２−(４−(２−メトキシエチル)フェニル)−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド)シクロヘキサンカルボキシレートの製造
先の工程からの生成物(１.０１ｇ、２.１４６mmol)を、実施例１８に記載の方法に従いインドール誘導体に環化した。そうして得た粗製の生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ ４０ｇカラム、溶離剤として０〜１００％酢酸エチルのｎ−ヘプタン溶液使用)で精製して、５６０mgの表題化合物を得た(MS: (M+H)+ = 471.1)。
工程６. ２−(４−(２−メトキシエチル)フェニル)−Ｎ−((１Ｓ,４ｒ)−４−((Ｓ)−３−メチルモルホリン−４−カルボニル)シクロヘキシル)−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミドの製造
先の工程からのエステル(２８０mg、０.５９５mmol)を、実施例１９に記載のとおりメタノール(６mL)中、５.９５mLの２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を用いて加水分解して、２３０mgの対応する酸を得た。得られた酸(６０mg、０.１３１mmol)を(Ｓ)−３−メチルモルホリン(１５.９５mg、０.１５８mmol)と実施例１９に記載のとおり縮合した。粗製の生成物を、０.１％ＴＦＡ含有３５〜６５％アセトニトリルを用いるSunfire Prep C18 5u ３０×１００mmカラムを使用するＨＰＬＣで精製して、凍結乾燥し、４３mgの表題化合物を得た。
実施例３１
３−クロロ−２−(４−(２−メトキシエチル)フェニル)−Ｎ−((１Ｓ,４ｒ)−４−((Ｓ)−３−メチルモルホリン−４−カルボニル)シクロヘキシル)−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド
工程１. (１ｒ,４ｒ)−メチル４−(３−クロロ−２−(４−(２−メトキシエチル)フェニル)−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド)シクロヘキサンカルボキシレートの製造
五酸化リン(０.５２６ｇ、２.５２mmol)を、(１ｒ,４ｒ)−メチル４−(２−(４−(２−メトキシエチル)フェニル)−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド)シクロヘキサンカルボキシレート(１.０８ｇ、２.２９５mmol；実施例３０の工程５に記載のとおりに製造)の塩化ホスホリル(１０mL)溶液に室温で添加した。３０分間後、さらに２７８mgの五酸化リンを添加し、撹拌をさらに１５分間続けた。混合物を氷に注ぎ、酢酸エチル(５０mL)で抽出した。有機溶液を水(２×５０mL)および塩水(５０mL)で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濃縮して、８１０mgの表題化合物を得た(MS: (M+H)+ = 505.1)。
工程２. (１ｒ,４ｒ)−４−(３−クロロ−２−(４−(２−メトキシエチル)フェニル)−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド)シクロヘキサンカルボン酸の製造
先の工程からの生成物(８１０mg、１.６０４mmol)のメタノール(２０mL)溶液を２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液(１６.０４mL、３２.１mmol)で処理した。混合物を１時間、室温で撹拌し、１Ｎ 塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル(１００mL)で抽出した。有機相を塩水(５０mL)で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濃縮して、生成物(８１０mg; (MS: (M+H)+ = 491.0)を得て、それをそのまま次工程に使用した。
工程４. ３−クロロ−２−(４−(２−メトキシエチル)フェニル)−Ｎ−((１Ｓ,４ｒ)−４−((Ｓ)−３−メチルモルホリン−４−カルボニル)シクロヘキシル)−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミドの製造
先の工程からの生成物(４５０mg、０.９１６mmol)、ＴＥＡ(１８５mg、０.２５５mL、１.８３３mmol)およびＨＡＴＵ(３８３mg、１.００８mmol)のアセトニトリル(４mL)溶液を２分間、室温で撹拌し、(Ｓ)−３−メチルモルホリン(９３mg、０.９１６mmol)を添加した。撹拌を室温で３０分間続け、ＤＭＳＯ(１mL)で希釈した。得られた混合物を、溶離剤として０.１％ＴＦＡ含有４０〜７０％アセトニトリルを用いるSunfire Prep C18 5u ３０×１００mmカラムを使用するＨＰＬＣで精製して、凍結乾燥し、生成物を得た(１４５mg)；tR = 8.013 min。
製剤：
マイクロエマルジョン製剤：
５０ｇのCremophor RH 40を３０ｇのプロピレングリコールおよび２０ｇのLabrafil M2125 CSに添加した。混合物を５０℃で透明になるまで撹拌し、わずかに黄色の、完全に均質な溶液を相分離なしで得た。
経口投与溶液：
１６.７５mgの実施例３１化合物を上記で製造した３.３５mLのマイクロエマルジョンに添加した。混合物を実施例３１の化合物が完全に溶解し、溶液が均質となるまで室温で音波処理／撹拌した。実施例３１の化合物の最終濃度は５.０mg／mLであった。投与前に、溶液を水で１：１０希釈し、透明で、均質な溶液が得られるまで撹拌した。
IV投与溶液：
７.００mgの実施例３１の化合物を０.７mL Ｎ−メチルピロリドン(ＮＭＰ)および６.３mL PEG 300に添加した。混合物を実施例３１の化合物が完全に溶解するまで室温で撹拌／音波処理して、均質溶液を得た。溶液を、最終濃度１.０mg／mLで、非希釈で(neat)Ｉ.Ｖ.投与した。
実施例３２
２−シクロプロピル−１,３−ジメチル−Ｎ−((１Ｓ,４ｒ)−４−((Ｓ)−３−メチルモルホリン−４−カルボニル)シクロヘキシル)−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド
工程１. (１ｒ,４ｒ)−メチル４−(２−シクロプロピル−１,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド)シクロヘキサンカルボキシレートの製造
(１ｒ,４ｒ)−メチル４−(２−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド)シクロヘキサンカルボキシレート(３０mg、０.０７７mmol)およびＮ−メチル−Ｎ−メチレンメタンアミニウムクロライド(１４.３７mg、０.１５４mmol)のアセトニトリル(５mL)中の混合物を１０分間、室温で撹拌し、２,６−ルチジン(８.２３mg、８.９５μL、０.０７７mmol)を添加した。反応物を一夜室温で撹拌した。この混合物にＴＨＦ(１mL)、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(１００mg、０.４７２mmol)を添加した。塩化アセチル(２２１mg、２００μL、２.８１mmol)を滴下し、撹拌をさらに１０分間続けた。混合物を１.０Ｎ 塩酸水溶液(２mL)で反応停止させ、酢酸エチル(４mL)で抽出した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濃縮して、粗製の生成物(MS: (M+H)+ = 405.1)を得て、それをそのまま次工程に使用した。
工程２. ２−シクロプロピル−１,３−ジメチル−Ｎ−((１Ｓ,４ｒ)−４−((Ｓ)−３−メチルモルホリン−４−カルボニル)シクロヘキシル)−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミドの製造
先の工程からの生成物(３１mg、０.０７７mmol)をメタノール(１mL)に溶解し、それに２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液(０.９５８mL、１.０１６mmol)を添加した。混合物を２時間、室温で撹拌し、１.０Ｎ 塩酸水溶液の添加により中和した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗製の酸を得た。
粗製の加水分解生成物をアセトニトリル(１mL)に溶解し、トリエチルアミンおよびＨＡＴＵを添加した。この混合物を２分間撹拌し(Ｓ)−３−メチルモルホリン(９.０１mg、０.０８９mmol)を添加した。得られた混合物を３０分間撹拌し、ＤＭＳＯで希釈し、溶離剤として４０〜７０％アセトニトリルの０.１％ＴＦＡ含有水溶液を用いるSunfire Prep C18 5u ３０×１００mmカラムを使用するＨＰＬＣで精製した。凍結乾燥後、１０mgの生成物を単離した。
実施例３３
(１ｒ,４Ｒ)−Ｎ−((Ｒ)−１−(４−フルオロフェニル)エチル)−４−(１,２,３,４−テトラヒドロピリド[３,２−ｂ]ピラジン−７−スルホンアミド)シクロヘキサンカルボキサミド
工程１. (１ｒ,４Ｒ)−４−(５−ブロモ−６−クロロピリジン−３−スルホンアミド)−Ｎ−((Ｒ)−１−(４−フルオロフェニル)エチル)シクロヘキサンカルボキサミドの製造
ＤＩＰＥＡ(４.３ｇ、５.８１mL、３３.２mmol)を、(１ｒ,４Ｒ)−４−アミノ−Ｎ−((Ｒ)−１−(４−フルオロフェニル)エチル)シクロヘキサンカルボキサミド(５ｇ、１６.６２mmol；実施例１に記載のとおり製造)のＤＣＭ(２００mL)懸濁液に室温で添加した。５−ブロモ−６−クロロピリジン−３−スルホニルクロライド(４.８４ｇ、１６.６２mmol)のＤＣＭ(１００mL)を添加し、反応混合物を一夜室温で撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濃縮して、黄色固体を得た。黄色固体をヘキサンで摩砕して、濾過して、ベージュ色粉末を得た(６.７４ｇ)。
工程２. (１ｒ,４Ｒ)−４−(６−(２−アミノエチルアミノ)−５−ブロモピリジン−３−スルホンアミド)−Ｎ−((Ｒ)−１−(４−フルオロフェニル)エチル)シクロヘキサンカルボキサミドの製造
先の工程からの生成物(０.６ｇ、１.１５６mmol)、炭酸カリウム(０.４７９ｇ、３.４７mmol)アセトニトリル(１.５mL)およびエチレンジアミン(０.２２０８５ｇ、０.２２３４３mL、３.４７mmol)を、マイクロ波オーブンで１６０℃で１０分間加熱した。反応をこの規模で１０回行い、得られた反応混合物を濾過し、合わせた。濾液を濃縮して、ベージュ色泡状物を得た(5.15g; M+H: 544.1, 545.5)。
工程３. (１ｒ,４Ｒ)−Ｎ−((Ｒ)−１−(４−フルオロフェニル)エチル)−４−(１,２,３,４−テトラヒドロピリド[３,２−ｂ]ピラジン−７−スルホンアミド)シクロヘキサンカルボキサミドの製造
先の工程からの生成物(５０mg、０.０９２mmol)、Ｘ−Ｐｈｏｓ(２１.９７mg、０.０４６mmol)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(１６.８８mg、０.０１８mmol)およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(３９.９mg、０.４１５mmol)を乾燥マイクロ波バイアルに仕込み、それにジオキサン(３ml)およびＤＭＦ(２ml)を添加した。反応混合物を１４０℃で１５分間、マイクロ波オーブンで加熱し、その後反応混合物を濃縮した。得られた褐色油状物を高真空下で乾燥させ、シリカに吸着させ、２〜２０％酢酸エチルのメタノール溶液で溶出するBiotage自動化フラッシュカラムクロマトグラフィー、２５Ｍで精製した。関連フラクションを貯留し、濃縮して、灰白色固体を得て、それを高真空下で乾燥させて、４８mgの生成物を白色固体として得た。
実施例３４
(１ｒ,４Ｒ)−４−(１,４−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロピリド[３,２−ｂ]ピラジン−７−スルホンアミド)−Ｎ−((Ｒ)−１−(４−フルオロフェニル)エチル)シクロヘキサンカルボキサミド
(１ｒ,４Ｒ)−４−(５−ブロモ−６−クロロピリジン−３−スルホンアミド)−Ｎ−((Ｒ)−１−(４−フルオロフェニル)エチル)シクロヘキサンカルボキサミド(５００mg、０.９６４mmol；実施例３３の工程１に記載のとおりに製造)および炭酸カリウム(４００mg、２.８９mmol)を乾燥マイクロ波バイアルに仕込み、それにアセトニトリル(１５mL)を添加した。Ｎ１,Ｎ２−ジメチルエタン−１,２−ジアミン(０.３１１ml、２.８９mmol)をこの溶液に添加し、反応混合物マイクロ波オーブンで１６０℃で１５分間加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、粘性褐色固体を得て、それを２〜２０％酢酸エチルのメタノール溶液で溶出するBiotage自動化フラッシュカラムクロマトグラフィー４０Ｍで精製した。関連フラクションを貯留し、濃縮して、白色固体を得て、それを高真空下で乾燥させた。この物質をヘキサンで摩砕し、濾過して、白色固体を得て、それをそれ自体高真空下で乾燥させて、２４３mgの生成物を得た。
実施例３５
(１ｒ,４Ｒ)−４−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド[２,３−ｂ][１,４]チアジン−７−スルホンアミド)−Ｎ−((Ｒ)−１−(４−フルオロフェニル)エチル)シクロヘキサンカルボキサミド
工程１. ｔｅｒｔ−ブチル２−(３−ブロモ−５−(Ｎ−((１Ｒ,４ｒ)−４−((Ｒ)−１−(４−フルオロフェニル)エチルカルバモイル)シクロヘキシル)スルファモイル)ピリジン−２−イルチオ)エチルカルバメートの製造
(１ｒ,４Ｒ)−４−(５−ブロモ−６−クロロピリジン−３−スルホンアミド)−Ｎ−((Ｒ)−１−(４−フルオロフェニル)エチル)シクロヘキサンカルボキサミド(１ｇ、１.９２７mmol：実施例３３の工程１に記載のとおりに製造)、炭酸カリウム(０.５３３ｇ、３.８５mmol)およびｔｅｒｔ−ブチル２−メルカプトエチルカルバメート(０.５１２ｇ、０.４８９mL、２.８９mmol)のＤＭＦ(１０mL)中の混合物を一夜室温で撹拌した。反応混合物を塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濃縮して、生成物(１.１ｇ)を黄色泡状物として得た。
工程２. (１ｒ,４Ｒ)−４−(６−(２−アミノエチルチオ)−５−ブロモピリジン−３−スルホンアミド)−Ｎ−((Ｒ)−１−(４−フルオロフェニル)エチル)シクロヘキサンカルボキサミドの製造
先の工程からの生成物(１.１ｇ、１.６６８mmol)およびトリフルオロ酢酸(４.４４ｇ、３mL、３８.９mmol)のＤＣＭ(１５mL)揺曳を室温で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濃縮して、２４０mgの生成物を黄色粉末として得た。
工程３. (１ｒ,４Ｒ)−４−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド[２,３−ｂ][１,４]チアジン−７−スルホンアミド)−Ｎ−((Ｒ)−１−(４−フルオロフェニル)エチル)シクロヘキサンカルボキサミドの製造
先の工程からの生成物(２２０mg、０.３９３mmol)を、実施例３３の工程３に記載の方法に従い環化した。粗製の生成物を溶離剤として１：１ 酢酸エチル／ヘプタン、続いて９５：５ 酢酸エチル／メタノールを用いるBiogage 25Sカラムでのフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、橙色油状物を得た。エーテルで摩砕し、濾過して、７４mgの黄色固体を得た。
実施例３６
(１ｒ,４Ｒ)−４−(２−エトキシキノリン−６−スルホンアミド)−Ｎ−((Ｒ)−１−(４−フルオロフェニル)エチル)シクロヘキサンカルボキサミド
工程１. ６−ニトロ−３,４−ジヒドロキノリン−２(１Ｈ)−オンの製造
３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン(７.２ｇ、４８.９mmol)を硫酸(１５０mL)に溶解し、０℃に冷却した。温度を０℃以下に維持しながら水(３５mL)を滴下し、硝酸(３.５mL、７８mmol)を滴下した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、その後ＬＣ−ＭＳは所望の生成物に対応する一つの主ピークを示した。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ(３×)で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色固体− ６−ニトロ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン− ８.５６ｇ(９１％収率)を得た。
工程２. ２−クロロ−６−ニトロキノリンの製造
６−ニトロ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン(１２.５６ｇ、６５.４mmol)をトルエン(２００mL)に懸濁し、それにＤＤＱ(１５.０６ｇ、６６.３mmol)を添加した。三塩化ホスホリル(３０.５mL、３２７mmol)を滴下し、反応混合物を９０℃で３時間加熱した。深赤色半溶液が橙色の自由に流動する懸濁液に変換したことが観察され、そのＬＣ−ＭＳは所望の生成物の含有を確認した。反応混合物を氷水(１Ｌ)に、温度を１０℃以下に維持しながらゆっくり注いだ。この溶液を温度を１０℃以下に維持しながら、２.５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液添加によりｐＨ７に中和した。この褐色懸濁液を酢酸エチルで抽出した。水層をさらに酢酸エチルで逆抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄した。得られた橙色／褐色溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色／橙色固体を得て、それを高真空下で一夜乾燥させた。乾燥物質(２−クロロ−６−ニトロ−キノリン)の質量は７.２ｇ(５０％収率)であった。
工程３. ２−クロロキノリン−６−アミンの製造
２−クロロ−６−ニトロ−キノリン(１２.５ｇ、５９.９mmol)および塩化アンモニウムｌ(９.７８ｇ、１８３mmol)をエタノール(１７５mL)および水(５０mL)に懸濁した。得られた混合物を６０℃で加熱し、鉄粉(１５.０６ｇ、２７０mmol)を固体として少しずつ添加した。反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。この時点でのＬＣ−ＭＳは所望の生成物に対応する一つの主ピークを示した。反応混合物を濃縮して、エタノールを大部分除去し、残渣を酢酸エチルで希釈し、濾過して褐色固体を除いた。フィルターケーキを酢酸エチルで洗浄した。濾液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色固体を得た。この物質をシリカに吸着させ、１０〜１００％酢酸エチル／ヘプタンで溶出するBiotage自動化フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。関連フラクションを貯留し、濃縮して、クリーム状黄色軟綿毛状固体を得て、それを高真空下で乾燥させて、６.４５ｇ(６０％収率)の生成物を得た。
工程４. ２−クロロキノリン−６−スルホニルクロライドの製造
２−クロロキノリン−６−アミン(６.４５ｇ、３６.１mmol)を酢酸(５０mL)および塩酸、３７％(１４mL)に溶解し、０℃に冷却した。亜硝酸ナトリウム(２.７４ｇ、３９.７mmol)の水溶液(８mL)を滴下し、反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。全反応混合物を二酸化硫黄、塩化銅(II)および酢酸(１Ｌ、３６.１mmol；溶液実施例１に記載のとおりに製造１)の０℃溶液に注いだ。反応混合物を室温に一夜温めた。この時点のＬＣ−ＭＳは、反応が完了まで進行したことを示した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルおよび水に分配した。水相を逆抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、クリーム状橙色固体を得て、それを高真空下で乾燥させて、８.２１ｇ(８７％収率)の生成物を得た。
工程５. (１ｒ,４Ｒ)−４−(２−クロロキノリン−６−スルホンアミド)−Ｎ−((Ｒ)−１−(４−フルオロフェニル)エチル)シクロヘキサンカルボキサミドの製造
先の工程からの塩化スルホニル(７００mg、２.６７mmol)および(１ｒ,４Ｒ)−４−アミノ−Ｎ−((Ｒ)−１−(４−フルオロフェニル)エチル)シクロヘキサンカルボキサミド(９６４mg、３.２mmol；実施例１に記載のとおり製造)を実施例１に記載のとおりに縮合して、３２０mgの表題化合物を得た。
工程６. (１ｒ,４Ｒ)−４−(２−エトキシキノリン−６−スルホンアミド)−Ｎ−((Ｒ)−１−(４−フルオロフェニル)エチル)シクロヘキサンカルボキサミドの製造
エタノール(１mL、無水)およびナトリウムエトキシド(４３μLの２１％エタノール溶液)をクロロキノリン誘導体に添加した。反応物を６０℃で一夜加熱し、真空下で濃縮した。残渣を溶離剤として酢酸エチルとヘプタンの１：１混合物を使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、１０mgの生成物を得た。
実施例３７
(１ｒ,４Ｓ)−４−(２−エトキシキノリン−６−スルホンアミド)−Ｎ−((１Ｓ,２Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル)シクロヘキサンカルボキサミド
工程１. (１Ｒ,２Ｒ)−１−フェニルプロパン−１,２−ジオールの製造
AD Mix beta(Aldrich；１２.８８ｇ、９.２２mmol)を水(５０mL)およびｔ−ブタノール(５０mL)に懸濁させ、得られたスラリーを０℃に冷却した。(Ｅ)−プロプ−１−エニルベンゼン(１.２０３ｇ、９.２２mmol)を添加し、反応混合物を０℃(注意深い温度モニタリングをしながら)で６時間撹拌した。反応を室温に温め、一夜撹拌した。固体亜硫酸ナトリウム(６ｇ)添加により反応停止さえた。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濃縮して、粗製の生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー(Biotage 40Mカラム、溶離剤として１０〜１００％酢酸エチル／ヘプタン使用)で精製した。関連フラクションを合わせ、濃縮して、生成物を得た(８.４８ｇ、約９６％純度、約９２％)。
工程２. (４Ｒ,５Ｒ)−４−メチル−５−フェニル−[１,３,２]ジオキサチオラン２−オキシドの製造
先の工程からのジオール(４.８６ｇ、３１.９mmol)をトリエチルアミン(１５mL、１０８mmol)およびＤＣＭ(７５mL)に溶解し、０℃に冷却した。塩化チオニル(３.５mL、４７.９mmol)を滴下した(激しいガス発生)。撹拌を０℃で４５分間続け、その後混合物を濃縮した。残渣を冷水およびジエチルエーテルに分配し、有機相を１Ｎ 塩酸水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濃縮して、粗製の生成物を褐色油状物として得た。さらに高真空下で乾燥させて、５.０２９ｇの褐色油状物を得た。
工程３. (１Ｓ,２Ｒ)−１−アジド−１−フェニルプロパン−２−オールの製造
先の工程からの生成物(２.５１ｇ、１２.６６mmol)をＤＭＦに溶解し、それに固体ナトリウムアジド(３.２９ｇ、５０.６mmol)を添加した。混合物９０℃で６時間加熱し、冷却し、水に注ぎ、ジエチルエーテル(３×)で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濃縮して、粗製の生成物を黄色油状物(３.５ｇ)を得て、それをそのまま次工程に使用した。
工程４. ｔｅｒｔ−ブチル(１Ｓ,２Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−フェニルプロピルカルバメートの製造
先の工程からの生成物(２.２４４ｇ、１２.６６mmol)をメタノール(１００mL)に溶解し、それにジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート(５.８８mL、２５.３mmol)を添加した。反応混合物を５分間、室温で撹拌し、窒素を通気した。パラジウム炭素(０.６５８ｇ、６.１８mmol)を添加し、混合物を水素雰囲気下、一夜撹拌した。混合物をセライトで濾過し、濃縮して、透明油状物を得て、それは静置により固化した。生成物を溶離剤として１０〜１００％酢酸エチル／ヘプタンを用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(Biotageカラム)で精製した。関連フラクションを合わせ、濃縮して、生成物を白色固体として得た。この反応をこの規模で２回行った後の乾燥物質質量は４.１５ｇであった。
工程５. (１Ｓ,２Ｒ)−１−アミノ−１−フェニルプロパン−２−オールの製造
先の反応を複数回行ったもの由来の生成物(７.８５ｇ、３１.２mmol)をＤＣＭ(２５mL)に溶解し、それにトリフルオロ酢酸(２５mL、３２４mmol)を添加した。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、その後それを真空下で濃縮した。残渣をエーテル(５０mL)に溶解し、それに２Ｍ 塩化水素のエーテル溶液(３０mL)を添加した。白色沈殿が形成し、得られた懸濁液を室温で１時間撹拌した。混合物を濾過し、固体をエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させて、５.７ｇの白色粉末として得た。
工程６. (１ｒ,４ｒ)−メチル４−(２−クロロキノリン−６−スルホンアミド)シクロヘキサンカルボキシレートの製造
(１ｒ,４ｒ)−メチル４−カルボン酸アミノシクロヘキサンヒドロクロライド(２.０３２ｇ、１０.４９mmol)のＤＣＭ(２５mL)懸濁液をＤＩＰＥＡ(３.０８ｇ、４.１６mL、２３.８４mmol)で処理し、２−クロロキノリン−６−スルホニルクロライド(２.５ｇ、９.５４mmol；実施例３６に記載のとおり製造)を添加した。得られた混合物を一夜室温で撹拌し、真空下で濃縮した。残渣を１Ｎ 塩酸水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濃縮して、帯赤色粉末を得て、それをエーテルで摩砕し、濾過して、２.３ｇの生成物を得た。
工程７. (１ｒ,４ｒ)−４−(２−エトキシキノリン−６−スルホンアミド)シクロヘキサンカルボン酸の製造
ナトリウム(２.８８ｇ、１２５mmol)をエタノール(１５０mL)に溶解し、先の工程からのエステル(４.８ｇ、１２.５４mmol；複数回製造由来)を添加した。混合物を４５℃で一夜撹拌し、２mLの水を添加した。撹拌を鹸化を完了させるために続けた。３時間後、混合物を真空下で濃縮し、２００mLの水を添加した。残渣を１Ｎ 塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濃縮して、生成物を黄褐色固体として得た(３.６ｇ)
工程８. (１ｒ,４Ｓ)−４−(２−エトキシキノリン−６−スルホンアミド)−Ｎ−((１Ｓ,２Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル)シクロヘキサンカルボキサミドの製造
先の工程からの酸(２５０mg、０.６６１mmol)のＤＣＭ中の混合物を塩化オキサリル(４９５μL、０.９９１mmol)およびＤＭＦ(１滴)で処理し、３５℃で透明溶液が形成されるまで撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、２８０mgの黄色固体を得た。これを(１Ｓ,２Ｒ)−１−アミノ−１−フェニルプロパン−２−オール(塩酸塩；１２４mg、０.６６１mmol)のＤＣＭ溶液に添加し、それにＤＩＰＥＡ(８５mg、１１５μL、０.６６１mmol)を添加した。撹拌を１時間続け、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濃縮して、生成物を白色固体として得た(１５０mg)。
実施例３８
(１ｒ,４Ｒ)−Ｎ−((Ｒ)−１−(４−フルオロフェニル)エチル)−４−(２−(４−メチルピペラジン−１−イル)キノリン−６−スルホンアミド)シクロヘキサンカルボキサミド
(１ｒ,４Ｒ)−４−(２−クロロキノリン−６−スルホンアミド)−Ｎ−((Ｒ)−１−(４−フルオロフェニル)エチル)シクロヘキサンカルボキサミド(１００mg、０.２０４mmol)および炭酸カリウム(８５mg、０.６１２mmol)を乾燥マイクロ波バイアルに仕込み、それにアセトニトリル(５mL)およびＮ−メチルピペラジン(０.０６８mL、０.６１２mmol)を添加した。バイアルを１６０℃で４０分間、マイクロ波リアクター中で加熱した。この時点でのＬＣ−ＭＳは９５％所望の生成物を得た。反応混合物を濾過し、濃縮して、橙色油状物として得た。この物質をシリカに吸着させ、２〜２０％ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨで溶出するBiotage自動化フラッシュカラムクロマトグラフィー１２Ｍで精製した。関連フラクションを貯留し、濃縮して、灰白色泡状物を得て、それを高真空下で乾燥させて、５７.５０mg(５０％収率)の生成物を得た。
実施例３９
(１ｒ,４Ｒ)−Ｎ−((Ｒ)−１−(４−フルオロフェニル)エチル)−４−(２−(ピリジン−４−イル)キノリン−６−スルホンアミド)シクロヘキサンカルボキサミド
(１ｒ,４Ｒ)−４−(２−クロロキノリン−６−スルホンアミド)−Ｎ−((Ｒ)−１−(４−フルオロフェニル)エチル)シクロヘキサンカルボキサミド(１００mg、０.２０４mmol)、４−ピリジンボロン酸(３７.６mg、０.３０６mmol)、酢酸カリウム(７０.１mg、０.７１４mmol)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)(１４.９３mg、０.０２０mmol)を乾燥マイクロ波バイアルに仕込み、それにＤＭＥ(３mL)およびＥｔＯＨ(２mL)を添加した。バイアルを蓋し、密閉し、反応混合物を１６０℃で１０分間、マイクロ波中で加熱した。この時点のＬＣ−ＭＳは所望の生成物に対応する一つの主ピークを示した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカに吸着させ、２〜２０％ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨで溶出するBiotage自動化フラッシュカラムクロマトグラフィー１２Ｍで精製した。関連フラクションを貯留し、濃縮して、灰白色泡状物を得て、それを高真空下で乾燥させて、２７.３８mg(２５％収率)の生成物を得た。
実施例４０
(１ｒ,４Ｒ)−Ｎ−((Ｒ)−１−(４−フルオロフェニル)エチル)−４−(２−(トリフルオロメチル)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−スルホンアミド)シクロヘキサンカルボキサミド
工程１. ６−ブロモ−２−(トリフルオロメチル)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジンの製造
５−ブロモピリジン−２−アミン(２ｇ、１１.５６mmol)、３−ブロモ−１,１,１−トリフルオロプロパン−２−オン(１.４４mL、２.６５ｇ、１３.８７mmol)および炭酸カリウム(２.４ｇ、１７.３４mmol)および１５mLのエタノールの混合物をマイクロ波バイアル中、１２０℃で３０分間加熱した。混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭおよび水に分配した。有機相を濃縮し、溶離剤としてＭＢＴＥ／ヘプタンを使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物を灰白色固体として単離した。
工程２. ２−(トリフルオロメチル)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−スルホニルクロライドの製造
ｎ−ブチルリチウム(４９５μL、ヘキサン中１.６Ｍ)を先の工程からの生成物(２００mg、０.７５mmol)のＴＨＦ(４mL)溶液に−７８℃で添加した。混合物を４５分間撹拌し、その後二酸化硫黄で約２分間溶液を通気した。混合物を室温に温め、撹拌を２時間続けた。溶媒を真空下で除去し、残渣をＤＣＭ／ヘプタン混合物で摩砕して、明緑色固体を得た。この物質をＤＣＭ(３mL)に溶解し、Ｎ−クロロスクシンイミド(１１９.７mg、０.９mmol)を添加した。混合物を３０分間撹拌し、室温および真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ＭＢＴＥ／ヘプタン)で精製して、６６mgの灰白色固体を得た。
工程３. (１ｒ,４Ｒ)−Ｎ−((Ｒ)−１−(４−フルオロフェニル)エチル)−４−(２−(トリフルオロメチル)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−スルホンアミド)シクロヘキサンカルボキサミドの製造
(１ｒ,４Ｒ)−４−アミノ−Ｎ−((Ｒ)−１−(４−フルオロフェニル)エチル)シクロヘキサンカルボキサミド(７４mg、０.２８mmol)のアセトニトリル溶液を先の工程からの塩化スルホニル(６６mg、０.２３mmol)およびトリエチルアミン(７１μL、０.５１mmol)のアセトニトリル(１mL)中の混合物に添加した。混合物を０℃で１５分間、一夜、室温で撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をＨＰＬＣで精製して、４.６mgの表題化合物を得た。
実施例４１
(１ｒ,４Ｒ)−Ｎ−((Ｒ)−１−(４−フルオロフェニル)エチル)−４−(３−(２−フェニル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)ウレイド)シクロヘキサンカルボキサミド
２−フェニル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−アミン(０.１ｇ、０.４７８mmol)のジオキサン(５mL)およびＤＩＰＥＡ(０.１６７mL、０.１２４ｇ、０.９５６mmol)中の懸濁液に、トリホスゲン(０.２８４ｇ、０.９５６mmol)を添加した。反応物を５０℃で１時間加熱し、その後(１ｒ,４Ｒ)−４−アミノ−Ｎ−((Ｒ)−１−(４−フルオロフェニル)エチル)シクロヘキサンカルボキサミド(１４４mg、０.４７８mmol)およびＤＩＰＥＡのジオキサン懸濁液を添加した。反応混合物を１時間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage 25Mカラム、溶離剤として２〜２０％酢酸エチル／メタノール使用)で精製した。得られた物質をさらにＨＰＬＣで精製して、生成物を得た。
下記表の化合物は、“製造方法”の表題が付いた相に示す合成スキームに対応する“合成スキーム”の欄に示す方法で製造した。
実施例６８６
Ｎ−((１Ｓ,４ｒ)−４−((Ｓ)−３−シクロプロピルモルホリン−４−カルボニル)シクロヘキシル)−３−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミドの製造
工程１. Ｎ−((１Ｓ,４ｒ)−４−((Ｓ)−３−シクロプロピルモルホリン−４−カルボニル)シクロヘキシル)−３−ホルミル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミドの製造
オキシ塩化リン(０.５mL、８２３mg、５.３６mmol)をＤＭＦ(１.５mL)に０℃で添加した。この混合物に５０mg(０.０９８mmol)のＮ−((１Ｓ,４ｒ)−４−((Ｓ)−３−シクロプロピルモルホリン−４−カルボニル)シクロヘキシル)−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド(スキーム１２に記載の方法を使用して製造)を、１.５mLのＤＭＦ溶液として一度に添加した。反応物を４５℃で４５分間加熱し、撹拌しながら氷に注いだ。この混合物に飽和酢酸ナトリウム溶液を添加し、撹拌を３０分間続けた。溶液を酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、真空下で濃縮して、粗製の生成物を得て、それをそのまま次工程に使用した。
工程２. Ｎ−((１Ｓ,４ｒ)−４−((Ｓ)−３−シクロプロピルモルホリン−４−カルボニル)シクロヘキシル)−３−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミドの製造
粗製の先の工程からの生成物をメタノールに溶解し、ナトリウムシアノボロハイドライを撹拌しながら一度に添加した。１Ｎ 塩酸水溶液を添加して、溶液のｐＨを約３に調節した。得られた溶液を１時間撹拌し、その後混合物を真空下で濃縮した。残渣を水に懸濁させ、酢酸エチルで抽出した。有機溶液を濃縮し、さらにＨＰＬＣで精製して、８mgの所望の生成物を得た。
実施例６８７
Ｎ−((１Ｓ,４ｒ)−４−((Ｓ)−３−シクロプロピルモルホリン−４−カルボニル)シクロヘキシル)−３−フルオロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミドの製造
Ｎ−((１Ｓ,４ｒ)−４−((Ｓ)−３−シクロプロピルモルホリン−４−カルボニル)シクロヘキシル)−２−フェニル−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド(５０mg、０.０９８mmol；スキーム１２に記載の方法を使用して製造)をＤＭＳＯ(２mL)およびアセトニトリル(２mL)に溶解した。溶液を０℃に冷却し、０.５当量のSelectfluor試薬を添加した。添加後、冷却浴を外し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。さらに出発物質の半分が消費されるまでフッ化剤を添加した。反応物を一夜撹拌し、酢酸エチルおよび水に分配した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、粗製の生成物を得た。粗製の生成物をＨＰＬＣで精製して、６.１mgの精製生成物を得た。
下記表の化合物は、“製造方法”の表題が付いた相に示す合成スキームに対応する“合成スキーム”の欄に示す方法で製造した。
実施例５２８：アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ酵素アッセイ
本化合物のアセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ酵素に対する阻害効果を、次の方法を使用して証明し得る。
ヒトアセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ２のアミノ酸１４４〜２４５８をコードするｃＤＮＡ(ACC2, GenBank Accession # NM_001093)を、pFastBac1(Invitrogen; Carlsbad, CA)のＳａｌＩ部位およびＮｏｔＩ部位に組み込んだ。得られたプラスミドを使用して、Bac-to-Bacバキュロウイルス発現系マニュアル(Invitrogen)に従い組み換えＡＣＣ２バキュロウイルスを作製し、それを増幅し、力価測定した。力価測定したウイルスを使用して、Ex-Cell 420無血清培地(JRH Biosciences; Lenexa, Kansas)で増幅中のＳｆ９細胞を感染させた。感染４８時間後、細胞を回収し、精製するまで−８０℃で貯蔵した。ＡＣＣ２を硫酸アンモニウム沈殿およびアニオン交換クロマトグラフィーを使用して精製した。
本酵素アッセイを次のとおり行った：３０μLの反応緩衝液(１００mM ＨＥＰＥＳ ｐＨ７.５、２０mM ＭｇＣｌ２、２０mM クエン酸カリウム、２mM ＤＴＴ)を３８４ウェルマイクロタイタープレートに添加し、続いて２μLの試験化合物(または１００％ＤＭＳＯ対照)を添加した。ＡＣＣ２タンパク質(１０μLの５０nM作業溶液)をプレートに添加し、それを、室温で１５分間インキュベートした。基質溶液(５０μM アセチル−ＣｏＡ、１２０μM ＡＴＰ、２mM ＫＨＣＯ３)３０μLを添加して反応を開始させ、６％酢酸(４０μＬ)で停止させた。ＡＣＣ触媒マロニル−ＣｏＡ形成を、４個のバイナリーポンプ(Agilent Technologies; Palo Alto, CA)、デュアルアームオートサンプラー(Leap Technologies; Cary, NC)および１個のQuattro Microトリプル四重極質量分光計(Waters, Milford, MA)により設定されているCohesive Technologies LX Series multiplex LC/MS/MSシステムを使用するＬＣ／ＭＳ／ＭＳｄにより検出し、全てAria Software version 1.5(Cohesive Technologies; Franklin, MA)により作動させた。４個のサンプル(２０μL)を４個のPhenosphere NEXT C18 ３０×２mm ５μmカラム(Phenomenex; Torrance, CA)に注入し、電気スプレー(ＥＳＩ)源に連結した１個の出口を有するカラム切り替えマニホルドを介して、４個のポンプで溶出し、同一の勾配で流した。マロニル−ＣｏＡを５mM 酢酸アンモニウム、ｐＨ４.５(緩衝液Ａ)および１００％アセトニトリル(緩衝液Ｂ)の段階勾配により溶出した。アルゴンを衝突ガスとして使用し、次の種をＭＲＭ検出でモニタリングした：マロニル−ＣｏＡ(８５３.８＞３４６.９)、内部標準(Ａ：[１３Ｃ３]−マロニル−ＣｏＡ、８５７＞３５０)。本アッセイのマロニル−ＣｏＡの検出下限は０.３μMである。
本発明の化合物は、例えば１０００nM未満、特に１００nM未満、最も好ましくは１０nM未満のＩＣ５０値を有する。下記表における実施英化合物を上記アッセイで評価し、その結果を下表に並べる。
実施例５２９：ＨＣＶアッセイ
ＨＣＶ感染に対する本化合物の効果を、インビトロで、細胞培養(ＨＣＶｃｃ)遺伝子型２ａ(ＪＦＨ−１株)ウイルスを使用して決定した。ウミシイタケルシフェラーゼレポーター遺伝子をウイルスゲノムに挿入し、その発現はＨＣＶ ５’ＵＴＲ(ＪＦＨ−１ｒＬｕｃ)制御下にあった。故に、ＨＣＶ感染または複製の阻害は、細胞のルシフェラーゼ活性減少により間接的に測定できる。インビトロでＨＣＶの高い感染性を可能にする特に適合させた肝細胞腫細胞株であるＨｕｈ ７.５を、２mM Ｌ−グルタミン、０.１mM 非必須アミノ酸および１０％熱不活性化ウシ胎児血清を添加したダルベッコ改変イーグル培地(ＤＭＥＭ)で培養した。細胞にＪＦＨ−１ｒＬｕｃウイルスをＭＯＩ＝０.０１で感染させ、同時に連続希釈した化合物で処置した。７２時間後、化合物処置細胞のルシフェラーゼ活性を、Renilla Luciferase Assay System(Promega)を使用して測定し、未処置対照細胞と比較した。濃度依存的阻害曲線を作成し、そこから、ルシフェラーゼ活性が未処置対照に対して５０％減少する化合物濃度であるＥＣ５０値を計算した。平行して、化合物の細胞毒性を、CellTiter 96(登録商標)AQueous One Solution Cell 増殖 Assay(Promega)を使用して化合物処置細胞の生存能を測定することにより決定した。ＣＣ５０は、未処置対照と比較して細胞生存能が５０％低下した化合物濃度を表す。
本発明の化合物がＡＣＣ２阻害剤として有用であり、それ故に、ＡＣＣ２が仲介する疾患および状態、例えばここに開示する代謝障害の処置に有用であることを見ることができる。
本発明を例示の目的でのみ記載しており、本発明の範囲および精神の中で、修飾をなし得ることは理解されよう。
以下は、本発明のさらなる態様である：
態様１. 式(Ｉ)：
〔式中
環Ａは次のもの：
から成る群から選択される二環式環系であり；
ここで、記号
は、Ｌ１の結合点が環Ａ’上にあることを示し；ここで、Ｒ１は環Ａ中のいずれのＣＨ結合の水素原子と置き換わってもよく；
Ｘ１は各々独立してＣＨまたはＮであり；
Ｘ２はＮＲ１９、ＯまたはＳであり；
Ｘ３は各々独立してＮＲ１９、ＣＨ２、ＯまたはＳであり；
ｒは１または２であり；
環Ｂはシクロヘキシルまたはフェニルである；ただし、環Ｂがフェニルであるとき、環Ａは
であり、ここで、Ｒ１ａは水素、フェニル、フェニルアミノまたは５〜１０員ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ１ａは場合により１個以上の炭素原子を独立して選択される１個以上のＲ１３で置換されていてよく；そして、Ｒ１ａが１個以上の−ＮＨ−を含むヘテロアリールであるとき、各−ＮＨ−基の水素は場合によりＲ２２で置換されていてよく；
Ｑは：
から成る群から選択され；
ここで、記号
は環Ｂへの結合点を示し；
Ｘ４は−ＮＲ４−または−Ｏ−であり；
ｑおよびｎは各々独立して０、１、２、３または４であり；
Ｌ１は−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−または−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ−であり；
Ｒ１は環Ａ中のいずれのＣＨ結合の水素原子と置き換わってもよく、各々独立してジュウテロ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロ、シアノ、カルボキシ、ホルミル、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−８カルボシクリル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ１−７アルキルチオ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−４アルキル、Ｃ６−１０アリールオキシ、アミノ、Ｎ−Ｃ１−７アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−７アルキル)アミノ、Ｎ−Ｃ６−１０アリールアミノ、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｎ−(３〜１０員ヘテロシクリル)アミノ、(３〜１０員ヘテロシクリル)オキシ、５〜１０員ヘテロアリール、(５〜１０員ヘテロアリール)Ｃ１−４アルキル、Ｎ−(５〜１０員ヘテロアリール)アミノ、(５〜１０員ヘテロアリール)オキシ、Ｃ１−７アルカノイル、Ｃ１−７アルコキシカルボニル、Ｃ１−７アルカノイルオキシ、Ｃ１−７アルキルアミド、Ｃ６−１０アリールアミド、(３〜１０員ヘテロシクリル)アミド、カルバモイル、Ｎ−Ｃ１−７アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−７アルキル)カルバモイル、Ｃ１−７アルコキシアミド、Ｃ１−７アルキルウレイドおよびＣ６−１０アリールウレイドであり、ここで、Ｒ１は場合により１個以上の炭素原子を独立して選択される１個以上のＲ１３で置換されていてよく；そして、Ｒ１が１個以上の−ＮＨ−を含むヘテロシクリルまたはヘテロアリールを含むとき、各−ＮＨ−基の水素は独立して場合によりＲ２２で置換されていてよく；または同一炭素原子上の２個のＲ１は一体となってオキソを形成してよく；または同一炭素原子上の２個のＲ１はそれらが結合している炭素と一体となってスピロＣ３−８カルボシクリルを形成するか；または隣接炭素原子上の２個のＲ１はそれらが結合している炭素原子と一体となって縮合Ｃ３−８カルボシクリルまたはフェニルを形成してよく、それは、場合により１個以上のＲ１３で置換されていてよく；
Ｒ２は各々独立してヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ２−７アルケニル、アミノ、Ｃ１−７アルキルアミノ、ジ−(Ｃ１−７アルキル)アミノ、Ｃ１−７アルキルアミド、Ｃ１−７アルコキシアミドから成る群から選択され；ここで、Ｒ２は各々独立して場合により１個以上のハロで置換されていてよく；または非隣接炭素原子上の２個以上のＲ２基は一体となってＣ１−４アルキレン架橋を形成するか；または隣接炭素原子上の２個以上のＲ２基は縮合Ｃ３−８カルボシクリルを形成してよく；
Ｒ３はＣ１−７アルキル、Ｃ３−８カルボシクリル、Ｃ３−８カルボシクリルＣ１−４アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−４アルキル、５〜１０員ヘテロアリール、(５〜１０員ヘテロアリール)Ｃ１−４アルキル、３〜１０員ヘテロシクリルおよび(３〜１０員ヘテロシクリル)Ｃ１−４アルキルから成る群から選択され、ここで、Ｒ３は場合により１個以上の炭素原子を独立して選択される１個以上のＲ１４で置換されていてよく；そして、Ｒ３が１個以上の−ＮＨ−を含むヘテロアリールまたはヘテロシクリルを含むとき、各−ＮＨ−基の水素は独立して場合によりＣ１−７アルキルと置き換わってよく；
Ｒ４は水素、Ｃ１−７アルキルまたはＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキル；またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一体となって３〜７員ヘテロシクリルを形成し、ここで、ヘテロシクリルは場合により１個以上の炭素原子を独立して選択される１個以上のＲ１５で置換されていてよく；そして、ヘテロシクリルが１個以上の−ＮＨ−を含むとき、各−ＮＨ−基の水素は独立して場合によりＲ１６と置き換わってよく；
Ｒ１３は各々独立してジュウテロ、ニトロ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、３〜１０員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリール、アミノ、Ｃ１−７アルキルアミノ、ジ−(Ｃ１−７アルキル)アミノ、Ｃ１−７アルカノイル、Ｃ１−７アルコキシカルボニル、Ｃ１−７アルカノイルオキシ、Ｃ１−７アルキルアミド、Ｃ１−７アルコキシアミド、カルバモイル、Ｎ−Ｃ１−７アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−７アルキル)カルバモイル、Ｃ１−７アルキルスルホニル、Ｃ１−７アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−７アルキルスルホンアミド、スルファモイル、Ｎ−Ｃ１−７アルキルスルファモイルまたはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−７アルキル)スルファモイルであり、ここで、Ｒ１３は場合により１個以上の炭素原子を独立して選択される１個以上のＲ１７で置換されていてよく；そして、Ｒ１３が１個以上の−ＮＨ−を含むヘテロシクリルまたはヘテロアリールであるとき、各−ＮＨ−基の水素は独立して場合によりＲ２０と置き換わってよく；または同一炭素原子上の２個のＲ１３は一体となってオキソまたはスピロＣ３−８カルボシクリルを形成してよく；または隣接炭素原子上の２個のＲ１３はそれらが結合している炭素と一体となって３〜７員ヘテロシクリルを形成してよく、それは場合により１個以上の炭素原子を独立して選択される１個以上のＲ１７で置換されていてよく、ヘテロシクリルが１個以上の−ＮＨ−基を含むならば、各−ＮＨ−基の水素は独立して場合によりＲ２０と置き換わってよく；
Ｒ１４は各々独立してハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−７アルコキシカルボニル、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリールまたは５〜１０員ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ１４は場合により１個以上の炭素原子を独立して選択される１個以上のＲ２４で置換されていてよく；または同一炭素原子上の２個のＲ１４は一体となってオキソ、スピロＣ３−８カルボシクリルまたは３〜７員スピロヘテロシクリルを形成してよく；または隣接炭素原子上の２個のＲ１４はそれらが結合している炭素原子と一体となってフェニルを形成してよく、それは、場合により１個以上の炭素原子を独立して選択される１個以上のＲ２４で置換されていてよく；
Ｒ１５は各々独立してヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ３−８カルボシクリル、フェニルおよびＣ１−７アルコキシカルボニルから成る群から選択され；ここで、Ｒ１５は、場合により１個以上の炭素原子をハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；または同一炭素原子上の２個のＲ１５は一体となってオキソを形成するか、またはそれらが結合している炭素原子と一体となってＣ２−８シクロアルキルまたは３〜１０員ヘテロシクリルを形成するか；または隣接炭素原子上の２個のＲ１５はそれらが結合している炭素原子と一体となって縮合フェニルを形成してよく；
Ｒ１６は各々独立してＣ１−７アルキル、Ｃ３−８カルボシクリル、Ｃ１−７アルカノイル、Ｃ１−７アルコキシカルボニルまたは５〜１０員ヘテロアリールから成る群から選択され；
Ｒ１７は各々独立してシアノ、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、アミノ、Ｃ１−７アルキルアミノ、ジ−(Ｃ１−７アルキル)アミノ、Ｃ６−１０アリールアミノ、Ｃ６−１０アリールＣ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−７アルコキシカルボニル、Ｃ１−７アルカノイルオキシ、３〜１０員ヘテロシクリルから選択され、ここで、Ｒ１７は、場合により１個以上の炭素原子をハロ、アミノ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ１−７ハロアルキル、カルボキシまたはＣ１−７アルキルオキシカルボニルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；そして、Ｒ１７が１個以上の−ＮＨ−を含むヘテロシクリルであるとき、各−ＮＨ−基の水素は場合により独立してＲ２３で置換されていてよく；または同一炭素原子上の２個のＲ１７は一体となってオキソを形成してよく；
Ｒ１８はＣ１−７アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニルまたはＣ１−７アルコキシＣ１−７アルキルであり；
Ｒ１９は各々独立して水素、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルカノイル、トリ−(Ｃ１−７アルキル)シリル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−７アルコキシカルボニル、Ｃ３−８シクロアルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ１−７アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−７アルキル)カルバモイルまたはＣ６−１０アリールＣ１−４アルキルであり；ここで、Ｒ１９は場合により１個以上の炭素原子を１個以上のＲ２１で置換されていてよく；
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は各々ジュウテロ、ハロ、カルボキシ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ６−１０アリールＣ１−４アルコキシまたはＣ１−７アルコキシカルボニルであり；
Ｒ２４は各々独立してヒドロキシ、ハロ、カルボキシ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７ハロアルキル、Ｃ１−７アルコキシ、アミノ、Ｎ−Ｃ１−７アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−７アルキル)アミノ、Ｃ１−７アルコキシカルボニル、Ｃ１−７アルカノイルオキシ、ホスホノオキシ、Ｃ１−７アルコキシ(ヒドロキシ)ホスホリルオキシまたはジ−(Ｃ１−７アルコキシ)ホスホリルオキシ；ここで、Ｒ２４は、場合により１個以上の炭素原子をアミノ、Ｎ−Ｃ１−７アルキルアミノおよびフェニルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩；
ただし、本化合物はエチル４−(２−フェニル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−６−スルホンアミド)ベンゾエート、Ｎ−(１−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン−２−イル)−４−(ナフタレン−２−スルホンアミド)シクロヘキサンカルボキサミド、４−(ナフタレン−２−スルホンアミド)−Ｎ−(１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル)シクロヘキサンカルボキサミドまたはエチル４−(ナフタレン−２−スルホンアミド)シクロヘキサンカルボキシレートではない。
態様２. 環Ｂがシクロヘキシルである、態様１の化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様３. Ｌ１が−ＳＯ２ＮＨ−である、態様１または２の化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様４. Ｌ１が−ＮＨＳＯ２−である、態様１または２の化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様５. Ｌ１が−ＮＨＳＯ２ＮＨ−である、態様１または２の化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様６. Ｌ１が−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ−である、態様１または２の化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様７. 環Ａが次のもの：
から成る群から選択される二環式環系であり；
ここで、Ｒ１が環Ａ中のいずれのＣＨ結合の水素原子と置き換わってもよい、態様１〜６のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様８. Ｒ１が各々独立してジュウテロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、ビニル、１−プロピニル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−フェニルアミノ、Ｎ−ピリジニルアミノ、Ｎ−(２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１,４]ジオキシン−６−イルアミノ、Ｎ−(ベンゾ[ｃ][１,２,５]チアジアゾール−５−イルアミノ、フェニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、フェニルアミノ、シクロプロピル、シクロペンチル、ピリジニル、チアゾリル、シクロブトキシ、オキセタン−３−イルオキシ、メトキシカルボニル、アセトアミド、Ｎ−エチルカルバモイルまたはベンジルであり、ここで、Ｒ１が場合により１個以上の炭素原子を独立して選択される１個以上のＲ１３で置換されていてよく；そして、Ｒ１が１個以上の−ＮＨ−を含むヘテロシクリルまたはヘテロアリールを含むとき、各−ＮＨ−基の水素が独立して場合によりＲ２２で置換されていてよい、態様１〜７のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様９. ｍが１であり、Ｒ１がフェニルまたはフェニルアミノであり、ここで、Ｒ１が場合により１個以上の炭素原子を独立して選択される１個以上のＲ１３で置換されていてよい、態様８の化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様１０. ｍが２であり、一方のＲ１がフェニルまたはフェニルアミノであり、他方のＲ１がハロであり、ここで、Ｒ１が場合により１個以上の炭素原子を独立して選択される１個以上のＲ１３で置換されていてよい、態様８の化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様１１. Ｒ１９が各々独立して水素、メチル、エチル、イソプロピル、アセチル、ヘキサノイル、メトキシルカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシルカルボニル、イソブトキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、Ｎ−エチルカルバモイル、シクロプロピル、トリ−イソプロピルシリル、シクロヘキサンオキシカルボニル、ベンジルおよびエトキシカルボニルから成る群から選択され、ここで、Ｒ１９が場合により１個以上の炭素原子を独立して選択される１個以上のＲ２１で置換されていてよい、先の態様のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様１２. Ｒ２１が各々独立してジュウテロ、フルオロ、メトキシ、カルボキシル、メトキシカルボニルまたはベンジルオキシである、先の態様のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様１３. Ｒ１３が各々独立してハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−エチルアミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、エトキシカルボニルアミノ、アセチル、アセトアミド、ピペラジニル、モルホリニル、ピラゾリル、２−オキソ−２,３−ジヒドロチアゾリル、メチルスルホニル、メチルスルホニルオキシ、スルファモイルまたはフェニルオキシであり、ここで、Ｒ１３が場合により１個以上の炭素原子を独立して選択される１個以上のＲ１７で置換されていてよく；そして、Ｒ１３が１個以上の−ＮＨ−を含むヘテロシクリルまたはヘテロアリールであるとき、各−ＮＨ−基の水素が独立して場合によりＲ２０と置き換わってよく；または同一炭素原子上の２個のＲ１３が一体となってオキソまたはスピロＣ３−８カルボシクリルを形成してよく；または隣接炭素原子上の２個のＲ１３が、それらが結合している炭素と一体となって３〜７員ヘテロシクリルを形成してよく、それが場合により１個以上の炭素原子を独立して選択される１個以上のＲ１７で置換されていてよく、ヘテロシクリルが１個以上の−ＮＨ−基を含むならば、各−ＮＨ−基の水素が独立して場合によりＲ２０と置き換わってよい、先の態様のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様１４. Ｒ２２が各々独立してメチルまたはｔ−ブトキシカルボニルである、先の態様のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様１５. Ｒ１７が各々独立してハロ、カルボキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、メトキシカルボニル、３−メチルブタノイルオキシ、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−ベンジルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、ピペラジニルまたはモルホリニルであり、ここで、Ｒ１７が、場合により１個以上の炭素原子をハロ、アミノ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ１−７ハロアルキル、カルボキシまたはＣ１−７アルキルオキシカルボニルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；そして、Ｒ１７が１個以上の−ＮＨ−を含むヘテロシクリルであるとき、各−ＮＨ−基の水素が場合により独立してＲ２３で置換されていてよい、先の態様のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様１６. Ｒ２０が各々独立してメチルまたはｔ−ブトキシカルボニルである、先の態様のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様１７. Ｒ２３が各々メチルである、先の態様のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様１８. Ｑが次の式：
により表される基である、先の態様のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様１９. Ｘ４が−ＮＲ４−である、先の態様のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様２０. Ｒ４が水素である、先の態様のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様２１. Ｒ４がメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルまたはメトキシエチルである、態様１〜１９のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様２２. Ｘ４が−Ｏ−である、態様１〜１８のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様２３. Ｒ３がメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、１−メチルプロピル、１,２−ジメチルプロピル、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、フェニル、ナフト−１−イル、ベンジル、２−フェニルエチル、１,２,３,４−テトラヒドロナフト−１−イル、２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル、アゼパニル、ピリジン−３−イル、ピリジン−２−イルメチル、ピリジン−３−イルメチル、ピリジン−４−イルメチル、２−(ピリジン−３−イル)−エチル、キノリン−６−イルまたはピラゾール−４−イルメチルであり；ここで、Ｒ３が場合により１個以上の炭素原子を独立して選択される１個以上のＲ１４で置換されていてよく；そして、Ｒ３が１個以上の−ＮＨ−を含むヘテロアリールまたはヘテロシクリルを含むとき、各−ＮＨ−基の水素が独立して場合によりＣ１−７アルキルと置き換わってよい、先の態様のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様２４. Ｒ１４が各々独立してハロ、ヒドロキシ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、メトキシ、メトキシカルボニル、シクロプロピルまたはＮ−Ｎ−ジメチルアミノであり；ここで、Ｒ１４が場合により１個以上の炭素原子を独立して選択される１個以上のＲ２４で置換されていてよく；または同一炭素原子上の２個のＲ１４が一体となってオキソであるか；または同一炭素原子上の２個のＲ１４が、それらが結合している炭素原子と一体となってシクロプロピルを形成する、先の態様のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様２５. Ｒ２４が各々独立してハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、メトキシ、メトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、プロパノイルオキシ、３−メチルブタノイルオキシまたはジ−(ｔ−ブトキシ)ホスホリルオキシであり、ここで、Ｒ２４が、場合により、アミノ、メチルアミノまたはフェニルから選択される１個以上の基で置換されていてよい、先の態様のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様２６. Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している窒素原子と一体となって３〜７員ヘテロシクリルを形成し、ここで、ヘテロシクリルが場合により１個以上の炭素原子を独立して選択される１個以上のＲ１５で置換されていてよく；そして、ヘテロシクリルが１個以上の−ＮＨ−を含むとき、各−ＮＨ−基の水素が独立して場合によりＲ１６と置き換わってよい、態様１〜１９のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様２７. Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している窒素原子と一体となってピペラジノ、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、１,４−オキサゼパン−４−イル、アゼチジン−１−イル、イソインドリン−２−イルまたはデカヒドロイソキノリン−２−イルを形成し、その各々が、場合により１個以上の炭素原子を１個以上のＲ１５で置換されていてよく；そして、ピペラジノの−ＮＨ−水素が独立して場合によりＲ１６で置換されていてよい、態様２６の化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様２８. Ｒ１５が各々独立してヒドロキシ、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル、２−ヒドロキシ−１,１−ジメチル−エチル、シクロプロピル、フェニルまたは４−フルオロフェニルから成る群から選択されるか；または同一炭素原子上の２個のＲ１５がオキソを形成するか；または同一炭素原子上の２個のＲ１５が、それらが結合している炭素原子と一体となってアゼチジニル、オキセタニルまたは１,３−ジオキサニルを形成する、態様２６または２７の化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様２９. Ｒ１６が各々独立してメチル、シクロプロピル、ｔ−ブトキシカルボニルおよびピリミジニルから成る群から選択される、態様２６〜２８の化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様３０. Ｑが次の式：
により表される基である、態様１〜１７のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様３１. Ｒ１８がイソプロピル、ｔ−ブチル、メトキシメチル、シクロヘキシルまたはフェニルである、態様３０の化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様３２. 式II：
〔式中、ｍは０、１または２である。〕
で表される、態様１の化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様３３. 式IIａ：
〔“＊”はスルファモイル基が結合し得る炭素を示す。〕
で表される、態様３２の化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様３４. Ｘ４が−Ｏ−である、態様３３の化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様３５. Ｘ４が−ＮＲ４−である、態様３３の化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様３６. Ｒ４が水素である、態様３５の化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様３７. Ｒ４がＣ１−４アルキルである、態様３５の化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様３８. Ｒ３がＣ１−４アルキル、１,２−ジメチル−プロピル、シクロプロピルメチル、ベンジル、ピリジニルメチルまたはアゼパニルであり、ここで、Ｒ３が場合により１個以上の炭素原子を独立して選択される１個以上のＲ１４で置換されていてよく；Ｒ３がアゼパニルであるとき、−ＮＨ−基の水素が独立して場合によりＣ１−７アルキルで置換されていてよい、態様３３−３５の化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様３９. Ｒ１４が各々独立してハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニルまたはシクロプロピルであり、ここで、Ｒ１４が場合により１個以上の炭素原子を独立して選択される１個以上のＲ２４で置換されていてよく；または同一炭素原子上の２個のＲ１４が一体となってオキソである、態様３８の化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様４０. Ｒ２４が各々独立してハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルコキシカルボニルである、態様３９の化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様４１. Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している窒素原子と一体となって３〜７員ヘテロシクリルを形成し、ここで、ヘテロシクリルが場合により１個以上の炭素原子を独立して選択される１個以上のＲ１５で置換されていてよく；そして、ヘテロシクリルが１個以上の−ＮＨ−を含むとき、各−ＮＨ−基の水素が独立して場合によりＲ１６と置き換わってよい、態様３３または３５の化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様４２. Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している窒素原子と一体となってピペラジノ、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノまたはアゼチジン−１−イルを形成し、その各々が、場合により１個以上の炭素原子を１個以上のＲ１５で置換されていてよく；そして、ピペラジノの−ＮＨ−水素が独立して場合によりＲ１６で置換されていてよい、態様４１の化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様４３. Ｒ１５が各々独立してヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキル、１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル、２−ヒドロキシ−１,１−ジメチル−エチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、フェニル、４−フルオロフェニルまたはＣ１−４アルコキシカルボニルであるか；または同一炭素原子上の２個のＲ１５が一体となってオキソを形成するか；または同一炭素原子上の２個のＲ１５が、それらが結合している炭素と一体となってアゼチジニルまたはオキセタニルを形成する、態様４１または４２の化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様４４. Ｒ１６がＣ１−４アルコキシカルボニルまたはシクロプロピルである、態様４１〜４３の化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様４５. 式IIｂ：
〔式中、“＊”はスルファモイル基が結合する炭素を示す。〕
で表される、態様３２の化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様４６. Ｒ１８がイソプロピル、ｔ−ブチル、メトキシメチル、シクロヘキシルまたはフェニルである、態様４５の化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様４７. Ｒ１９が水素である、態様３２〜４６のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様４８. Ｒ１９がＣ１−４アルキルである、態様３２〜４６のいずれか化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様４９. ｍが１である、態様３２〜４８のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様５０. ｍが２である、態様３２〜４８のいずれか化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様５１. ｍが０である、態様３２〜４８のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様５２. Ｒ１が各々独立してハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、シクロプロピル、シクロペンチル、フェニルまたはピリジニルであり、ここで、Ｒ１が場合により１個以上の炭素原子を独立して選択される１個以上のＲ１３で置換されていてよい、態様３２〜５０のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様５３. Ｒ１３が各々独立してハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニルまたはＣ１−４アルキルスルホニルオキシであり、ここで、Ｒ１３が場合により１個以上の炭素原子を独立して選択される１個以上のＲ１７で置換されていてよい、態様５２の化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様５４. Ｒ１７が各々独立してハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、２−アミノ−３−メチル−ブタノイルオキシまたはＣ１−４アルコキシカルボニルである、態様５３の化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様５５. 式(III)：
〔式中、Ｒ１ｂは水素またはＲ１である。〕
で表される、態様１の化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様５６. 式(IIIａ)：
〔式中、“＊”はスルファモイル基が結合する炭素を示す。〕
で表される、態様５５の化合物またはその薬学的に許容される塩
態様５７. Ｘ４が−Ｏ−である、態様５６の化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様５８. Ｘ４が−ＮＲ４−である、態様５６の化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様５９. Ｒ４が水素である、態様５８の化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様６０. Ｒ４がＣ１−４アルキルである、態様５８の化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様６１. Ｒ３がＣ１−４アルキル,シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、フェニル、ベンジル、２−フェニル−エチル、ナフチル、１,２,３,４−テトラヒドロナフチル、２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、キノリニル、ピリジニル、ピリジニルメチル、２−(ピリジニル)−エチルまたはアゼパニルであり、ここで、Ｒ３が場合により１個以上の炭素原子を独立して選択される１個以上のＲ１４で置換されていてよく；Ｒ３がアゼパニルであるとき、−ＮＨ−基の水素が独立して場合によりＣ１−７アルキルで置換されていてよい、態様５６−６０の化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様６２. Ｒ１４が各々独立してハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノまたはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−４アルキル)アミノであり、ここで、Ｒ１４が場合により１個以上の炭素原子を独立して選択される１個以上のＲ２４で置換されていてよく；または同一炭素原子上の２個のＲ１４が一体となってオキソであるか；または同一炭素原子上の２個のＲ１４が、それらが結合している炭素と一体となってシクロプロピルを形成する、態様６１の化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様６３. Ｒ２４が各々独立してハロまたはヒドロキシである、態様６２の化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様６４. Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している窒素原子と一体となって３〜７員ヘテロシクリルを形成し、ここで、ヘテロシクリルが場合により１個以上の炭素原子を独立して選択される１個以上のＲ１５で置換されていてよく；そして、ヘテロシクリルが１個以上の−ＮＨ−を含むとき、各−ＮＨ−基の水素が独立して場合によりＲ１６と置き換わってよい、態様５６または５８の化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様６５. Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している窒素原子と一体となってピペラジノ、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル、デカヒドロイソキノリン２−イル、イソインドリン−２−イルを形成し、その各々が、場合により１個以上の炭素原子を１個以上のＲ１５で置換されていてよく；そして、ピペラジノの−ＮＨ−水素が独立して場合によりＲ１６で置換されていてよい、態様６４の化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様６６. Ｒ１５が各々独立してＣ１−４アルキルであるか；または同一炭素原子上の２個のＲ１５が、それらが結合している炭素と一体となって１,３−ジオキサニルを形成する、態様６４または６５の化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様６７. Ｒ１６がシクロヘキシルメチルまたはフェニルである、態様６４〜６６のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様６８. 式(IIIｂ)：
〔式中、“＊”はスルファモイル基が結合する炭素を示す。〕
で表される、態様５５の化合物またはその薬学的に許容される塩
態様６９. Ｒ１８がイソプロピル、ｔ−ブチル、メトキシメチル、シクロヘキシルまたはフェニルである、態様６８の化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様７０. Ｒ１９が水素である、態様５５〜６９のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様７１. Ｒ１９が、場合によりメトキシで置換されていてよいＣ１−４アルキルである、態様５５〜６９のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様７２. Ｒ１ｂが水素である、態様５５〜７１のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様７３. Ｒ１ｂが各々独立してＣ１−４アルキル、シクロプロピル、ピロリジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロフラニル、フェニル、フェニルアミノ、フェニルオキシ、チアゾリル、ピリジニル、ピリジニルアミノであり、ここで、Ｒ１が場合により１個以上の炭素原子を独立して選択される１個以上のＲ１３で置換されていてよい、態様５５〜７１のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様７４. Ｒ１３が各々独立してハロ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシアミド、アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−４アルキル)アミノ、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルアミド、ピペラジニル、モルホリニル、２,３−ジヒドロチアゾリル、ピラゾリル、Ｃ１−４アルキルスルホニルまたはスルファモイルであり、ここで、Ｒ１３が場合により１個以上の炭素原子を独立して選択される１個以上のＲ１７で置換されていてよく；Ｒ１３がピペラジニル、モルホリニルまたはピラゾリルであるとき、各−ＮＨ−基の水素が独立して場合によりＲ２０と置き換わってよい、態様７３の化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様７５. Ｒ１７が各々独立してヒドロキシ、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｎ−ベンジルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−４アルキル)アミノ、ピペラジニルまたはモルホリニルであり、ここで、Ｒ１７が、場合により１個以上の炭素原子を１個以上のメトキシで置換されていてよく；Ｒ１７がピペラジニルまたはモルホリニルであるとき、各−ＮＨ−基の水素が場合により独立してＲ２３で置換されていてよく；または同一炭素上の２個のＲ１７が一体となってオキソを形成する、態様７４の化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様７６. Ｒ２０がＣ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシカルボニルである、態様７４の化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様７７. Ｒ２３がＣ１−４アルキルである、態様７５の化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様７８. 式(IV)：
〔式中、
Ｘ５またはＸ６の一方がＮであり、他方がＣＨであり；
ｐは０、１、２または３である。〕
で表される、態様１の化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様７９. 式(IVａ)：
〔式中、“＊”はスルファモイル基が結合する炭素を示す。〕
で表される、態様７８の化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様８０. Ｘ４が−Ｏ−である、態様７９の化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様８１. Ｘ４が−ＮＲ４−である、態様７９の化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様８２. Ｒ４が水素である、態様８１の化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様８３. Ｒ４がＣ１−４アルキルである、態様８１の化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様８４. Ｒ３がＣ１−４アルキル、ベンジルまたはピラジニルメチルであり、ここで、Ｒ３が場合により１個以上の炭素原子を独立して選択される１個以上のＲ１４で置換されていてよく；Ｒ３がピラジニルであるとき、−ＮＨ−基の水素が独立して場合によりＣ１−７アルキルで置換されていてよい、態様７９〜８３のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様８５. Ｒ１４が各々独立してハロ、Ｃ１−４アルキルであり、ここで、Ｒ１４が場合により１個以上の炭素原子を独立して選択される１個以上のＲ２４で置換されていてよい、態様８４の化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様８６. Ｒ２４が各々独立してハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、２−アミノ−３−フェニル−プロパノイルオキシ、２−アミノ−３−メチル−ブタノイルオキシ、ホスホノオキシまたはジ−(Ｃ１−４アルコキシ)ホスホリルオキシである、態様８５の化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様８７. Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している窒素原子と一体となって３〜７員ヘテロシクリルを形成し、ここで、ヘテロシクリルが場合により１個以上の炭素原子を独立して選択される１個以上のＲ１５で置換されていてよく；そして、ヘテロシクリルが１個以上の−ＮＨ−を含むとき、各−ＮＨ−基の水素が独立して場合によりＲ１６と置き換わってよい、態様７９または８１の化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様８８. Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している窒素原子と一体となってピペラジノ、モルホリノ、ピペリジノまたはピロリジノを形成し、その各々が、場合により１個以上の炭素原子を１個以上のＲ１５で置換されていてよく；そして、ピペラジノの−ＮＨ−水素が独立して場合によりＲ１６で置換されていてよい、態様８７の化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様８９. Ｒ１５が各々独立してカルボキシ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル、フェニルまたはＣ１−４アルコキシカルボニルである、態様８７または８８の化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様９０. Ｒ１６がＣ１−４アルコキシカルボニルである、態様８７〜８９のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様９１. 式(IVｂ)：
〔式中、“＊”はスルファモイル基が結合し得る炭素を示す。〕
で表される、態様７８の化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様９２. Ｒ１８がイソプロピル、ｔ−ブチル、メトキシメチル、シクロヘキシルまたはフェニルである、態様９１の化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様９３. ｐが１である、態様７８〜９２のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様９４. ｐが２である、態様７８〜９２のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様９５. ｐが３である、態様７８〜９２のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様９６. ｐが０である、態様７８〜９２のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様９７. Ｒ１が各々独立してハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルケニル、Ｃ１−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、シクロブチルオキシ、オキセタン−３−イルオキシ、アミノ、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−４アルキル)アミノ、Ｎ−Ｃ１−４アルキルカルバモイル、ピペラジニル、ピペリジニル、フェニルまたはピリジニルであり、ここで、Ｒ１が場合により１個以上の炭素原子を独立して選択される１個以上のＲ１３で置換されていてよく；Ｒ１がピペラジニルまたはピペリジニルであるとき、各−ＮＨ−基の水素が独立して場合によりＲ２２で置換されていてよく；または同一炭素原子上の２個のＲ１が、それらが結合している炭素原子と一体となってスピロＣ３−８カルボシクリルを形成してよい、態様７８〜９５のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様９８. Ｒ１３が各々独立してハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−４アルキル)アミノであり、ここで、Ｒ１３が場合により１個以上の炭素原子を独立して選択される１個以上のＲ１７で置換されていてよい、態様９７の化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様９９. Ｒ１７が各々独立してハロである、態様９８の化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様１００. Ｒ２２が各々独立してＣ１−４アルキルである、態様９７〜９９のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様１０１. Ｘ５がＮであり、Ｘ６がＣＨである、態様７８〜１００の化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様１０２. Ｘ５がＣＨであり、Ｘ６がＮである、態様７８〜１００のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様１０３. 式(Ｖ)：
で表される、態様１の化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様１０４. 式(Ｖａ)：
〔式中、“＊”はスルファモイル基が結合する炭素を示す。〕
で表される、態様１０３の化合物またはその薬学的に許容される塩
態様１０５. Ｘ４が−Ｏ−である、態様１０４の化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様１０６. Ｘ４が−ＮＲ４−である、態様１０４の化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様１０７. Ｒ４が水素である、態様１０６の化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様１０８. Ｒ４がＣ１−４アルキルである、態様１０６の化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様１０９. Ｒ３がＣ１−４アルキルまたはフェニルである、態様１０４〜１０８のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様１１０. 式(Ｖｂ)：
〔式中、“＊”はスルファモイル基が結合し得る炭素を示す。〕
で表される、態様１０３の化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様１１１. Ｒ１８はイソプロピル、ｔ−ブチル、メトキシメチル、シクロヘキシルまたはフェニルである、態様１１０の化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様１１２. Ｒ１ａがフェニル、フェニルアミノ、チアゾリル、ピリジニル、ピリジニルアミノ、２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１,４]ジオキシニル、ベンゾ[ｃ][１,２,５]オキサジアゾリルであり、ここで、Ｒ１ａは場合により１個以上の炭素原子を独立して選択される１個以上のＲ１３で置換されていてよい、態様１０３〜１１１のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様１１３. Ｒ１３は各々独立してハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｎ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−４アルキル)アミノ、フェノキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルアミド、Ｃ１−４アルキルスルホニル、スルファモイル、ピペラジニル、モルホリニル、ピラゾリルであり、ここで、Ｒ１３は場合により１個以上の炭素原子を独立して選択される１個以上のＲ１７で置換されていてよく；Ｒ１３がピペラジニル、モルホリニルまたはピラゾリルであるとき、各−ＮＨ−基の水素は独立して場合によりＲ２０と置き換わってよい、態様１１２の化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様１１４. Ｒ１７は各々独立してヒドロキシまたはピペラジニル、Ｒ１７がピペラジニルであるとき、ピペラジニルの各−ＮＨ−基の水素は場合により独立して選択されるＣ１−４アルキルで置換されていてよい、態様１１３の化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様１１５. Ｒ２０はＣ１−４アルキルである、態様１１３または１１４の化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様１１６. Ｒ１９は水素である、態様１０３〜１１５のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様１１７. 実施例のいずれかから選択される化合物である、態様１の化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様１１８. 態様１〜１１７のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩；および
薬学的に許容される添加物または担体
を含む、医薬組成物。
態様１１９. アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ活性の阻害方法であって：
アセチルＣｏＡカルボキシラーゼの源と態様１〜１１７のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩を接触させることを含む、方法。
態様１２０. 哺乳動物におけるアセチルＣｏＡカルボキシラーゼの阻害が仲介する疾患または状態の処置方法であって、処置を必要とする哺乳動物に治療有効量の態様１〜１１７のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
態様１２１. 哺乳動物におけるメタボリック症候群、症候群Ｘ、糖尿病、インスリン抵抗性、耐糖能低下、非インスリン依存性糖尿病、II型糖尿病、Ｉ型糖尿病、糖尿病性合併症、体重障害またはレプチン関連疾患の処置方法であって、哺乳動物に治療有効量の態様１〜１１７のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
態様１２２. 該疾患または状態がインスリン抵抗性、耐糖能低下、非インスリン依存性糖尿病、II型糖尿病またはＩ型糖尿病である、態様１２１の方法。
態様１２３. メタボリック症候群が異脂肪血症、肥満、インスリン抵抗性、高血圧、微量アルブミン尿(microalbuminemia)、高尿酸血症または凝固性亢進である、態様１２１の方法。
態様１２４. 体重障害が肥満、過体重、カヘキシーまたは摂食障害である、態様１２１の方法。
態様１２５. 治療有効量の態様１〜１１７のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩を治療有効量のインスリン、インスリン誘導体またはミメティック；インスリン分泌促進物質；インスリン分泌性スルホニルウレア受容体リガンド；ＰＰＡＲリガンド；インスリン増感剤；ビグアナイド；アルファ−グルコシダーゼ阻害剤；ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１アナログまたはミメティック；ＤＰＰIV阻害剤；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤；スクアレンシンターゼ阻害剤；ＦＸＲまたはＬＸＲリガンド；コレスチラミン；フィブラート；ニコチン酸；またはアスピリンと組み合わせて含む、医薬組成物。
態様１２６. 対象におけるアセチルＣｏＡカルボキシラーゼの阻害が仲介する障害または疾患の処置のための、態様１〜１１７のいずれかの式(Ｉ)の化合物の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
態様１２７. 哺乳動物におけるメタボリック症候群、症候群Ｘ、糖尿病、インスリン抵抗性、耐糖能低下、非インスリン依存性糖尿病、II型糖尿病、Ｉ型糖尿病、糖尿病性合併症、体重障害またはレプチン関連疾患の処置のための、態様１〜１１７のいずれかの式(Ｉ)の化合物の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
態様１２８. 該疾患または状態がインスリン抵抗性、耐糖能低下、非インスリン依存性糖尿病、II型糖尿病またはＩ型糖尿病である、態様１２７の使用。
態様１２９. メタボリック症候群が異脂肪血症、肥満、インスリン抵抗性、高血圧、微量アルブミン尿(microalbuminemia)、高尿酸血症または凝固性亢進である、態様１２７の使用。
態様１３０. 体重障害が肥満、過体重、カヘキシーまたは摂食障害である、態様１２７の使用。
態様１３１. 医薬として使用するための、態様１〜１１７のいずれかの式(Ｉ)の化合物の化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様１３２. 医薬として使用するための、態様１１８または１２の医薬組成物。
態様１３３. 対象におけるアセチルＣｏＡカルボキシラーゼの阻害が仲介する障害または疾患の処置に使用するための、態様１〜１１７のいずれかの式(Ｉ)の化合物の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
態様１３４. 哺乳動物におけるメタボリック症候群、症候群Ｘ、糖尿病、インスリン抵抗性、耐糖能低下、非インスリン依存性糖尿病、II型糖尿病、Ｉ型糖尿病、糖尿病性合併症、体重障害またはレプチン関連疾患の処置に使用するための、態様１〜１１７のいずれかの式(Ｉ)の化合物の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
態様１３５. 該疾患または状態がインスリン抵抗性、耐糖能低下、非インスリン依存性糖尿病、II型糖尿病またはＩ型糖尿病である、態様１３４の医薬組成物。
態様１３６. メタボリック症候群が異脂肪血症、肥満、インスリン抵抗性、高血圧、微量アルブミン尿(microalbuminemia)、高尿酸血症または凝固性亢進である、態様１３４の医薬組成物。
態様１３７. 体重障害が肥満、過体重、カヘキシーまたは摂食障害である、態様１３４の医薬組成物。
態様１３８. ＨＣＶ関連障害の処置方法であって、対象に治療有効量の態様１〜１１７のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
態様１３９. 処置を必要とする対象におけるＨＣＶ ＲＮＡ負荷を低下させる方法であって、対象に治療有効量の態様１〜１１７のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
態様１４０. ＨＣＶ関連障害の処置方法であって、処置を必要とする対象に、治療有効量の態様１〜１１７のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩を薬学的に有効量のさらなるＨＣＶ調節性化合物と組み合わせて投与することを含む、方法。
態様１４１. ＨＣＶ関連障害がＨＣＶ感染、肝硬変、慢性肝疾患、肝細胞癌、クリオグロブリン血症(cryoglobulinaemia)、非ホジキンリンパ腫または肝線維症である、態様１３８〜１４０のいずれかの方法。

Claims (23)

  1. 式IIａで表される化合物またはその薬学的に許容される塩：

    〔式中、
    “＊”は、スルファモイル基が結合し得る炭素を示し、
    Ｘ４は、−ＮＲ４−または−Ｏ−であり；
    ｍは、０、１または２であり；
    Ｒ１は、環Ａ中のいずれのＣＨ結合の水素原子と置き換わってもよく、各々独立してジュウテロ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロ、シアノ、カルボキシ、ホルミル、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−８カルボシクリル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ１−７アルキルチオ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−４アルキル、Ｃ６−１０アリールオキシ、アミノ、Ｎ−Ｃ１−７アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−７アルキル)アミノ、Ｎ−Ｃ６−１０アリールアミノ、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｎ−(３〜１０員ヘテロシクリル)アミノ、(３〜１０員ヘテロシクリル)オキシ、５〜１０員ヘテロアリール、(５〜１０員ヘテロアリール)Ｃ１−４アルキル、Ｎ−(５〜１０員ヘテロアリール)アミノ、(５〜１０員ヘテロアリール)オキシ、Ｃ１−７アルカノイル、Ｃ１−７アルコキシカルボニル、Ｃ１−７アルカノイルオキシ、Ｃ１−７アルキルアミド、Ｃ６−１０アリールアミド、(３〜１０員ヘテロシクリル)アミド、カルバモイル、Ｎ−Ｃ１−７アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−７アルキル)カルバモイル、Ｃ１−７アルコキシアミド、Ｃ１−７アルキルウレイドおよびＣ６−１０アリールウレイドであり、ここで、Ｒ１は場合により１個以上の炭素原子を独立して選択される１個以上のＲ１３で置換されていてよく；そして、Ｒ１が１個以上の−ＮＨ−を含むヘテロシクリルまたはヘテロアリールを含むとき、各−ＮＨ−基の水素は独立して場合によりＲ２２で置換されていてよく；または同一炭素原子上の２個のＲ１は一体となってオキソを形成してよく；または同一炭素原子上の２個のＲ１はそれらが結合している炭素と一体となってスピロＣ３−８カルボシクリルを形成するか；または隣接炭素原子上の２個のＲ１はそれらが結合している炭素原子と一体となって縮合Ｃ３−８カルボシクリルまたはフェニルを形成してよく、それは、場合により１個以上のＲ１３で置換されていてよく；
    Ｒ３は、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−８カルボシクリル、Ｃ３−８カルボシクリルＣ１−４アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−４アルキル、５〜１０員ヘテロアリール、(５〜１０員ヘテロアリール)Ｃ１−４アルキル、３〜１０員ヘテロシクリルおよび(３〜１０員ヘテロシクリル)Ｃ１−４アルキルから成る群から選択され、ここで、Ｒ３は場合により１個以上の炭素原子を独立して選択される１個以上のＲ１４で置換されていてよく；そして、Ｒ３が１個以上の−ＮＨ−を含むヘテロアリールまたはヘテロシクリルを含むとき、各−ＮＨ−基の水素は独立して場合によりＣ１−７アルキルと置き換わってよく；
    Ｒ４は、水素、Ｃ１−７アルキルまたはＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキル；またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一体となって３〜７員ヘテロシクリルを形成し、ここで、ヘテロシクリルは場合により１個以上の炭素原子を独立して選択される１個以上のＲ１５で置換されていてよく；そして、ヘテロシクリルが１個以上の−ＮＨ−を含むとき、各−ＮＨ−基の水素は独立して場合によりＲ１６と置き換わってよく；
    Ｒ１３は、各々独立してジュウテロ、ニトロ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、３〜１０員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリール、アミノ、Ｃ１−７アルキルアミノ、ジ−(Ｃ１−７アルキル)アミノ、Ｃ１−７アルカノイル、Ｃ１−７アルコキシカルボニル、Ｃ１−７アルカノイルオキシ、Ｃ１−７アルキルアミド、Ｃ１−７アルコキシアミド、カルバモイル、Ｎ−Ｃ１−７アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−７アルキル)カルバモイル、Ｃ１−７アルキルスルホニル、Ｃ１−７アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−７アルキルスルホンアミド、スルファモイル、Ｎ−Ｃ１−７アルキルスルファモイルまたはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−７アルキル)スルファモイルであり、ここで、Ｒ１３は場合により１個以上の炭素原子を独立して選択される１個以上のＲ１７で置換されていてよく；そして、Ｒ１３が１個以上の−ＮＨ−を含むヘテロシクリルまたはヘテロアリールであるとき、各−ＮＨ−基の水素は独立して場合によりＲ２０と置き換わってよく；または同一炭素原子上の２個のＲ１３は一体となってオキソまたはスピロＣ３−８カルボシクリルを形成してよく；または隣接炭素原子上の２個のＲ１３はそれらが結合している炭素と一体となって３〜７員ヘテロシクリルを形成してよく、それは場合により１個以上の炭素原子を独立して選択される１個以上のＲ１７で置換されていてよく、ヘテロシクリルが１個以上の−ＮＨ−基を含むならば、各−ＮＨ−基の水素は独立して場合によりＲ２０と置き換わってよく；
    Ｒ１４は、各々独立してハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−７アルコキシカルボニル、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリールまたは５〜１０員ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ１４は場合により１個以上の炭素原子を独立して選択される１個以上のＲ２４で置換されていてよく；または同一炭素原子上の２個のＲ１４は一体となってオキソ、スピロＣ３−８カルボシクリルまたは３〜７員スピロヘテロシクリルを形成してよく；または隣接炭素原子上の２個のＲ１４はそれらが結合している炭素原子と一体となってフェニルを形成してよく、それは、場合により１個以上の炭素原子を独立して選択される１個以上のＲ２４で置換されていてよく；
    Ｒ１５は、各々独立してヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ３−８カルボシクリル、フェニルおよびＣ１−７アルコキシカルボニルから成る群から選択され；ここで、Ｒ１５は、場合により１個以上の炭素原子をハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；または同一炭素原子上の２個のＲ１５は一体となってオキソを形成するか、またはそれらが結合している炭素原子と一体となってＣ２−８シクロアルキルまたは３〜１０員ヘテロシクリルを形成するか；または隣接炭素原子上の２個のＲ１５はそれらが結合している炭素原子と一体となって縮合フェニルを形成してよく；
    Ｒ１６は、各々独立してＣ１−７アルキル、Ｃ３−８カルボシクリル、Ｃ１−７アルカノイル、Ｃ１−７アルコキシカルボニルまたは５〜１０員ヘテロアリールから成る群から選択され；
    Ｒ１７は、各々独立してシアノ、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、アミノ、Ｃ１−７アルキルアミノ、ジ−(Ｃ１−７アルキル)アミノ、Ｃ６−１０アリールアミノ、Ｃ６−１０アリールＣ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−７アルコキシカルボニル、Ｃ１−７アルカノイルオキシ、３〜１０員ヘテロシクリルから選択され、ここで、Ｒ１７は、場合により１個以上の炭素原子をハロ、アミノ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ１−７ハロアルキル、カルボキシまたはＣ１−７アルキルオキシカルボニルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；そして、Ｒ１７が１個以上の−ＮＨ−を含むヘテロシクリルであるとき、各−ＮＨ−基の水素は場合により独立してＲ２３で置換されていてよく；または同一炭素原子上の２個のＲ１７は一体となってオキソを形成してよく；
    Ｒ１８は、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニルまたはＣ１−７アルコキシＣ１−７アルキルであり；
    Ｒ１９は、各々独立して水素、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルカノイル、トリ−(Ｃ１−７アルキル)シリル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−７アルコキシカルボニル、Ｃ３−８シクロアルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ１−７アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−７アルキル)カルバモイルまたはＣ６−１０アリールＣ１−４アルキルであり；ここで、Ｒ１９は場合により１個以上の炭素原子を１個以上のＲ２１で置換されていてよく；
    Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、各々ジュウテロ、ハロ、カルボキシ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ６−１０アリールＣ１−４アルコキシまたはＣ１−７アルコキシカルボニルであり；
    Ｒ２４は各々独立してヒドロキシ、ハロ、カルボキシ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７ハロアルキル、Ｃ１−７アルコキシ、アミノ、Ｎ−Ｃ１−７アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−７アルキル)アミノ、Ｃ１−７アルコキシカルボニル、Ｃ１−７アルカノイルオキシ、ホスホノオキシ、Ｃ１−７アルコキシ(ヒドロキシ)ホスホリルオキシまたはジ−(Ｃ１−７アルコキシ)ホスホリルオキシ；ここで、Ｒ２４は、場合により１個以上の炭素原子をアミノ、Ｎ−Ｃ１−７アルキルアミノおよびフェニルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい。〕
    ただし、本化合物は、エチル４−(２−フェニル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−６−スルホンアミド)ベンゾエート、Ｎ−(１−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン−２−イル)−４−(ナフタレン−２−スルホンアミド)シクロヘキサンカルボキサミド、４−(ナフタレン−２−スルホンアミド)−Ｎ−(１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル)シクロヘキサンカルボキサミドまたはエチル４−(ナフタレン−２−スルホンアミド)シクロヘキサンカルボキシレートではない。
  2. Ｘ４が−ＮＲ４−である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  3. Ｒ４が水素またはＣ１−４アルキルである、請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  4. Ｒ３がＣ１−４アルキル、１,２−ジメチル−プロピル、シクロプロピルメチル、ベンジル、ピリジニルメチルまたはアゼパニルであり、ここで、Ｒ３が場合により１個以上の炭素原子を独立して選択される１個以上のＲ１４で置換されていてよく；Ｒ３がアゼパニルであるとき、−ＮＨ−基の水素が独立して場合によりＣ１−７アルキルで置換されていてよい、請求項３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  5. Ｒ１４が各々独立してハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニルまたはシクロプロピルであり、ここで、Ｒ１４が場合により１個以上の炭素原子を独立して選択される１個以上のＲ２４で置換されていてよく；または同一炭素原子上の２個のＲ１４が一体となってオキソである、請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  6. Ｒ２４が各々独立してハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルコキシカルボニである、請求項５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  7. Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している窒素原子と一体となって３〜７員ヘテロシクリルを形成し、ここで、ヘテロシクリルが場合により１個以上の炭素原子を独立して選択される１個以上のＲ１５で置換されていてよく；そして、ヘテロシクリルが１個以上の−ＮＨ−を含むとき、各−ＮＨ−基の水素が独立して場合によりＲ１６と置き換わってよい、請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  8. Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している窒素原子と一体となってピペラジノ、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノまたはアゼチジン−１−イルを形成し、その各々が、場合により１個以上の炭素原子を１個以上のＲ１５で置換されていてよく；そして、ピペラジノの−ＮＨ−水素が独立して場合によりＲ１６で置換されていてよい、請求項７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  9. Ｒ１５が各々独立してヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキル、１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル、２−ヒドロキシ−１,１−ジメチル−エチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、フェニル、４−フルオロフェニルまたはＣ１−４アルコキシカルボニルであるか；または同一炭素原子上の２個のＲ１５が一体となってオキソを形成するか；または同一炭素原子上の２個のＲ１５が、それらが結合している炭素と一体となってアゼチジニルまたはオキセタニルを形成する、請求項８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  10. Ｒ１６がＣ１−４アルコキシカルボニルまたはシクロプロピルである、請求項８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  11. Ｒ１９が水素またはＣ１−４アルキルである、請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  12. ｍが１または２である、請求項１１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  13. Ｒ１が各々独立してハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、シクロプロピル、シクロペンチル、フェニルまたはピリジニルであり、ここで、Ｒ１が場合により１個以上の炭素原子を独立して選択される１個以上のＲ１３で置換されていてよい、請求項１２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  14. Ｒ１３が各々独立してハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニルまたはＣ１−４アルキルスルホニルオキシであり、ここで、Ｒ１３が場合により１個以上の炭素原子を独立して選択される１個以上のＲ１７で置換されていてよい、請求項１３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  15. Ｒ１７が各々独立してハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、２−アミノ−３−メチル−ブタノイルオキシまたはＣ１−４アルコキシカルボニルである、請求項１４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  16. 請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩；および
    薬学的に許容される添加物または担体
    を含む、医薬組成物。
  17. 請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成
    分として含む、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ活性を阻害するための医薬。
  18. 請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含む、哺乳動物におけるアセチルＣｏＡカルボキシラーゼの阻害が仲介する疾患または状態を処置するための医薬であって、前記疾患または状態は、メタボリック症候群、症候群Ｘ、糖尿病、インスリン抵抗性、耐糖能低下、非インスリン依存性糖尿病、II型糖尿病、Ｉ型糖尿病、糖尿病性合併症、体重障害またはレプチン関連疾患である、医薬。
  19. メタボリック症候群が異脂肪血症、肥満、インスリン抵抗性、高血圧、微量アルブミン尿(microalbuminemia)、高尿酸血症または凝固性亢進である、請求項１８に記載の医薬。
  20. 体重障害が肥満、過体重、カヘキシーまたは摂食障害である、請求項１８に記載の医薬。
  21. 治療有効量の請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を治療有効量のインスリン、インスリン誘導体またはミメティック；インスリン分泌促進物質；インスリン分泌性スルホニルウレア受容体リガンド；ＰＰＡＲリガンド；インスリン増感剤；ビグアナイド；アルファ−グルコシダーゼ阻害剤；ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１アナログまたはミメティック；ＤＰＰIV阻害剤；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤；スクアレンシンターゼ阻害剤；ＦＸＲまたはＬＸＲリガンド；コレスチラミン；フィブラート；ニコチン酸；またはアスピリンと組み合わせて含む、医薬組成物。
  22. 請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含む、ＨＣＶ関連障害を処置するための医薬であって、前記ＨＣＶ関連障害がＨＣＶ感染、肝硬変、慢性肝疾患、肝細胞癌、クリオグロブリン血症(cryoglobulinaemia)、非ホジキンリンパ腫または肝線維症である、医薬。
  23. 以下から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩：
    (1r,4R)-4-(2-フェニル-1H-インドール-5-スルホンアミド)-N-((R)-1-フェニルエチル)シクロヘキサンカルボキサミド;
    (1r,4R)-N-((R)-1-(4-フルオロフェニル)エチル)-4-(1-メチル-2-フェニル-1H-インドール-5-スルホンアミド)シクロヘキサンカルボキサミド;
    (1r,4S)-N-((S)-2-ヒドロキシ-2-メチル-1-フェニルプロピル)-4-(1-メチル-2-フェニル-1H-インドール-5-スルホンアミド)シクロヘキサンカルボキサミド;
    (1r,4R)-N-((R)-1-(4-フルオロフェニル)エチル)-4-(1H-インドール-5-スルホンアミド)シクロヘキサンカルボキサミド;
    (1r,4R)-N-((R)-1-(4-フルオロフェニル)エチル)-4-(2-フェニル-1H-インドール-6-スルホンアミド)シクロヘキサンカルボキサミド;
    (1r,4R)-4-(2-フェニル-1H-インドール-6-スルホンアミド)-N-((R)-1-(ピリジン-2-イル)エチル)シクロヘキサンカルボキサミド;
    (1r,4R)-N-((R)-1-(4-フルオロフェニル)エチル)-4-(1-メチル-2-フェニル-1H-インドール-6-スルホンアミド) シクロヘキサンカルボキサミド;
    3-クロロ-1-メチル-2-フェニル-N-((1S,4r)-4-((S)-3-(トリフルオロメチル)ピペラジン-1-カルボニル)シクロへキシル)-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    2-シクロプロピル-N-((1S,4r)-4-((S)-3-イソプロピルホルホリン-4-カルボニル)シクロへキシル)-1-メチル-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    3-シアノ-2-シクロプロピル-1-メチル-N-((1r,4r)-4-(モルホリン-4-カルボニル)シクロへキシル)-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    2-シクロプロピル-1-メチル-N-((1r,4r)-4-メチル-4-(モルホリン-4-カルボニル)シクロへキシル)-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    3-(4-(3-クロロ-6-(N-((1S,4r)-4-((S)-3-イソプロピルモルホリン-4-カルボニル)シクロへキシル)スルファモイル)-1-メチル-1H-インドール-2-イル)フェニル)プロパン酸;
    (1r,4R)-4-(3-クロロ-1H-インドール-6-スルホンアミド)-N-((R)-1-(4-フルオロフェニル)エチル)シクロヘキサンカルボキサミド;
    (S)-4-(6-(N-((1R,4r)-4-((R)-1-(4-フルオロフェニル)エチルカルバモイル)シクロへキシル)スルファモイル)-1H-インドール-2-イル)ベンジル 2-アミノ-3-メチルブタノエート;
    3-(4-(3-クロロ-6-(N-((1S,4r)-4-((S)-3-シクロプロピルモルホリン-4-カルボニル)シクロへキシル)スルファモイル)-1-メチル-1H-インドール-2-イル)フェニル)プロパン酸;
    3-(4-(6-(N-((1S,4r)-4-((S)-3-イソプロピルモルホリン-4-カルボニル)シクロへキシル)スルファモイル)-1-メチル-1H-インドール-2-イル)フェニル)プロパン酸;
    2-(4-(2-メトキシエチル)フェニル)-N-((1S,4r)-4-((S)-3-メチルモルホリン-4-カルボニル)シクロへキシル)-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    3-クロロ-2-(4-(2-メトキシエチル)フェニル)-N-((1S,4r)-4-((S)-3-メチルモルホリン-4-カルボニル)シクロへキシル)-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    2-シクロプロピル-1,3-ジメチル-N-((1S,4r)-4-((S)-3-メチルモルホリン-4-カルボニル)シクロへキシル)-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    1-メチル-2-フェニル-N-((1S,4r)-4-((S)-3-(トリフルオロメチル)ピペラジン-1-カルボニル)シクロへキシル)-1H-インドール-5-スルホンアミド;
    1-メチル-2-フェニル-N-((1R,4r)-4-((R)-3-(トリフルオロメチル)ピペラジン-1-カルボニル)シクロへキシル)-1H-インドール-5-スルホンアミド;
    (1r,4R)-4-(3-シアノ-1-メチル-1H-インドール-5-スルホンアミド)-N-((R)-1-(4-フルオロフェニル)エチル)シクロヘキサンカルボキサミド;
    (1r,4S)-4-(3-シアノ-1-メチル-1H-インドール-5-スルホンアミド)-N-((S)-2-ヒドロキシ-2-メチル-1-フェニルプロピル)シクロヘキサンカルボキサミド;
    1-((1r,4r)-4-(1-メチル-2-フェニル-1H-インドール-5-スルホンアミド)シクロヘキサンカルボニル)-6-フェニルピペリジン-3-カルボン酸；
    (R)-tert-ブチル 3-((1r,4R)-4-(1-メチル-2-フェニル-1H-インドール-5-スルホンアミド)シクロヘキサンカルボキサミド)-3-フェニルプロパノエート;
    (R)-3-((1r,4R)-4-(1-メチル-2-フェニル-1H-インドール-5-スルホンアミド)シクロヘキサンカルボキサミド)-3-フェニルプロパン酸;
    (S)-2,2-ジメチル-3-((1r,4S)-4-(1-メチル-2-フェニル-1H-インドール-5-スルホンアミド)シクロヘキサンカルボキサミド)-3-フェニルプロパン酸;
    (1r,4R)-N-((R)-1-(4-フルオロフェニル)エチル)-4-(2-フェニル-1H-インドール-5-スルホンアミド)シクロヘキサンカルボキサミド;
    (1r,4R)-4-(3-クロロ-1-(トリイロプロピルシリル)-1H-インドール-6-スルホンアミド)-N-((R)-1-(4-フルオロフェニル)エチル)シクロヘキサンカルボキサミド;
    (1r,4R)-4-(2-クロロ-3-メチル-1H-インドール-5-スルホンアミド)-N-((R)-1-(4-フルオロフェニル)エチル)シクロヘキサンカルボキサミド;
    N-((1r,4r)-4-(モルホリン-4-カルボニル)シクロへキシル)-2-o-トリル-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    N-((1R,4r)-4-((R)-2-メチルピロリジン-1-カルボニル)シクロへキシル)-2-o-トリル-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    (1r,4R)-4-(2-フェニル-1H-インドール-6-スルホンアミド)-N-((R)-1-フェニルエチル)シクロヘキサンカルボキサミド;
    (1r,4r)-4-(2-(ピリジン-3-イル)-1H-インドール-5-スルホンアミド)-N-(1-(ピリジン-4-イル)エチル)シクロヘキサンカルボキサミド;
    (1r,4R)-N-((R)-1-フェニルエチル)-4-(2-(ピリジン-3-イル)-1H-インドール-5-スルホンアミド)シクロヘキサンカルボキサミド;
    (1r,4R)-N-((R)-1-(4-フルオロフェニル)エチル)-4-(2-(ピリジン-3-イル)-1H-インドール-5-スルホンアミド)シクロヘキサンカルボキサミド;
    (1r,4r)-N-sec-ブチル-4-(2-(ピリジン-3-イル)-1H-インドール-5-スルホンアミド)シクロヘキサンカルボキサミド;
    (1r,4R)-N-sec-ブチル-4-(2-(ピリジン-3-イル)-1H-インドール-5-スルホンアミド) シクロヘキサンカルボキサミド;
    (1r,4r)-N-イソプロピル-N-メチル-4-(2-(ピリジン-3-イル)-1H-インドール-5-スルホンアミド)シクロヘキサンカルボキサミド;
    (1r,4R)-N-((R)-3-メチルブタン-2-イル)-4-(2-(ピリジン-3-イル)-1H-インドール-5-スルホンアミド)シクロヘキサンカルボキサミド;
    (1r,4R)-4-(2-シクロプロピル-1H-インドール-6-スルホンアミド)-N-((R)-1-(4-フルオロフェニル)エチル)シクロヘキサンカルボキサミド;
    (1r,4R)-4-(2-(2-クロロフェニル)-1H-インドール-6-スルホンアミド)-N-((R)-1-(4-フルオロフェニル)エチル)シクロヘキサンカルボキサミド;
    (1r,4R)-N-((R)-1-(4-フルオロフェニル)エチル)-4-(2-o-トリル-1H-インドール-6-スルホンアミド)シクロヘキサンカルボキサミド;
    (1r,4R)-N-((R)-1-(4-フルオロフェニル)エチル)-4-(2-(2-メトキシフェニル)-1H-インドール-6-スルホンアミド)シクロヘキサンカルボキサミド;
    (1r,4R)-4-(2-シクロプロピル-1H-インドール-6-スルホンアミド)-N-((R)-1-(ピリジン-2-イル)エチル)シクロヘキサンカルボキサミド;
    (1r,4R)-4-(2-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-インドール-6-スルホンアミド)-N-((R)-1-(4-フルオロフェニル)エチル)シクロヘキサンカルボキサミド;
    (1r,4R)-N-((R)-1-(4-フルオロフェニル)エチル)-4-(2-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)-1H-インドール-6-スルホンアミド) シクロヘキサンカルボキサミド;
    (1r,4R)-N-((R)-1-(4フルオロフェニル)エチル)-4-(2-(4-メトキシ-2-メチルフェニル)-1H-インドール-6-スルホンアミド)シクロヘキサンカルボキサミド;
    (1r,4R)-4-(2-(2,5-ジメチルフェニル)-1H-インドール-6-スルホンアミド)-N-((R)-1-(4-フルオロフェニル)エチル)シクロヘキサンカルボキサミド;
    (1r,4R)-N-((R)-1-(4-フルオロフェニル)エチル)-4-(2-(2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-1H-インドール-6-スルホンアミド)シクロヘキサンカルボキサミド;
    メチル4-(6-(N-((1R,4r)-4-((R)-1-(4-フルオロフェニル)エチルカルバモイル)シクロへキシル)スルファモイル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルベンゾエート;
    4-(6-(N-((1R,4r)-4-((R)-1-(4-フルオロフェニル)エチルカルバモイル)シクロへキシル)スルファモイル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチル安息香酸;
    (1r,4R)-N-((R)-1-(4-フルオロフェニル)エチル)-4-(2-(4-(ヒドロキシメチル)-2-メチルフェニル)-1H-インドール-6-スルホンアミド)シクロヘキサンカルボキサミド;
    (1r,4R)-N-((R)-1-(4-フルオロフェニル)エチル)-4-(2-イソブチル-1H-インドール-6-スルホンアミド)シクロヘキサンカルボキサミド;
    (1r,4R)-4-(2-シクロペンチル-1H-インドール-6-スルホンアミド)-N-((R)-1-(4-フルオロフェニル)エチル)シクロヘキサンカルボキサミド;
    (1r,4R)-N-((R)-1-(4-フルオロフェニル)エチル)-4-(2-(2-ヒドロキシエチル)-1H-インドール-6-スルホンアミド)シクロヘキサンカルボキサミド;
    2-(6-(N-((1R,4r)-4-((R)-1-(4-フルオロフェニル)エチルカルバモイル)シクロへキシル)スルファモイル)-1H-インドール-2-イル)エチルメタンスルホネート;
    (1r,4R)-4-(2-(2-シアノフェニル)-1H-インドール-6-スルホンアミド)-N-((R)-1-(4-フルオロフェニル)エチル)シクロヘキサンカルボキサミド;
    2-(4-(ヒドロキシメチル)-2-メチルフェニル)-N-((1r,4r)-4-(モルホリン-4-カルボニル)シクロへキシル)-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    (S)-tert-ブチル 4-((1r,4S)-4-(2-(4-(ヒドロキシメチル)-2-メチルフェニル)-1H-インドール-6-スルホンアミド)シクロヘキサンカルボニル)-3-フェニルピペラジン-1-カルボキシレート;
    tert-ブチル 4-((1r,4r)-4-(2-(4-(ヒドロキシメチル)-2-メチルフェニル)-1H-インドール-6-スルホンアミド)シクロヘキサンカルボニル)ピペラジン-1-カルボキシレート;
    2-(4-(ヒドロキシメチル)-2-メチルフェニル)-N-((1r,4r)-4-(3-フェニルモルホリン-4-カルボニル)シクロへキシル)-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    2-(4-(ヒドロキシメチル)-2-メチルフェニル)-N-((1r,4r)-4-(ピペラジン-1-カルボニル)シクロへキシル)-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    2-(4-(ヒドロキシメチル)-2-メチルフェニル)-N-((1S,4r)-4-((S)-2-フェニルピペラジン-1-カルボニル)シクロへキシル)-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    2-(4-(ヒドロキシメチル)-2-メチルフェニル)-N-((1r,4r)-4-(ピペリジン-1-カルボニル)シクロへキシル)-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    (1r,4R)-N-((R)-1-(4-フルオロフェニル)エチル)-4-(2-(4-(ヒドロキシメチル)-2-メチルフェニル)-1-メチル-1H-インドール-6-スルホンアミド)シクロヘキサンカルボキサミド;
    (1r,4R)-N-((R)-1-(4-フルオロフェニル)エチル)-4-(2-(2-ヒドロキシプロピル)-1H-インドール-6-スルホンアミド) シクロヘキサンカルボキサミド;
    2-(4-(ヒドロキシメチル)-2-メチルフェニル)-N-((1r,4r)-4-(3-(トリフルオロメチル)ピペラジン-1-カルボニル)シクロへキシル)-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    2-(4-(ヒドロキシメチル)-2-メチルフェニル)-1-メチル-N-((1r,4r)-4-(3-(トリフルオロメチル)ピペラジン-1-カルボニル)シクロへキシル)-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    (1r,4R)-N-((R)-1-(4-フルオロフェニル)エチル)-4-(2-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-インドール-6-スルホンアミド)シクロヘキサンカルボキサミド;
    2-o-トリル-N-((1r,4r)-4-(3-(トリフルオロメチル)ピペラジン-1-カルボニル)シクロへキシル)-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    2-o-トリル-N-((1r,4r)-4-(3-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-カルボニル)シクロへキシル)-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    (S)-tert-ブチル 3-フェニル-4-((1r,4S)-4-(2-o-トリル-1H-インドール-6-スルホンアミド)シクロヘキサンカルボニル)ピペラジン-1-カルボキシレート;
    2-フェニル-N-((1r,4r)-4-(3-(トリフルオロメチル)ピペラジン-1-カルボニル)シクロへキシル)-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    1-メチル-2-フェニル-N-((1r,4r)-4-(3-(トリフルオロメチル)ピペラジン-1-カルボニル)シクロへキシル)-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    N-((1S,4r)-4-((S)-2-フェニルピペラジン-1-カルボニル)シクロへキシル)-2-o-トリル-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    N-((1S,4r)-4-((S)-3-フェニルモルホリン-4-カルボニル)シクロへキシル)-2-o-トリル-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    N-((1S,4r)-4-((S)-3-フェニルモルホリン-4-カルボニル)シクロへキシル)-2-o-トリル-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    (S)-tert-ブチル 3-フェニル-4-((1r,4S)-4-(2-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-インドール-6-スルホンアミド)シクロヘキサンカルボニル)ピペラジン-1-カルボキシレート;
    (1r,4R)-N-((R)-1-(4-フルオロフェニル)エチル)-4-(2-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-インドール-6-スルホンアミド)シクロヘキサンカルボキサミド;
    2-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-((1r,4r)-4-(3-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-カルボニル)シクロへキシル)-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    1-メチル-2-フェニル-N-((1S,4r)-4-((S)-3-(トリフルオロメチル)ピペラジン-1-カルボニル)シクロへキシル)-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    1-メチル-2-フェニル-N-((1R,4r)-4-((R)-3-(トリフルオロメチル)ピペラジン-1-カルボニル)シクロへキシル)-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    N-((1S,4r)-4-((S)-2-フェニルピペラジン-1-カルボニル)シクロへキシル)-2-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    2-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-((1r,4r)-4-(3-(トリフルオロメチル)ピペラジン-1-カルボニル)シクロへキシル)-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    N-((1r,4r)-4-(2-フェニルピロリジン-1-カルボニル)シクロへキシル)-2-o-トリル-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    1-メチル-2-フェニル-N-((1S,4r)-4-((S)-3-(トリフルオロメチル)ピペラジン-1-カルボニル)シクロへキシル)-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    1-メチル-2-フェニル-N-((1R,4r)-4-((R)-3-(トリフルオロメチル)ピペラジン-1-カルボニル)シクロへキシル)-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    N-((1S,4r)-4-((S)-2-フェニルピペラジン-1-カルボニル)シクロへキシル)-2-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    2-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-((1r,4r)-4-(3-(トリフルオロメチル)ピペラジン-1-カルボニル)シクロへキシル)-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    N-((1r,4r)-4-(2-フェニルピロリジン-1-カルボニル)シクロへキシル)-2-o-トリル-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    2-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)-1-メチル-N-((1r,4r)-4-(モルホリン-4-カルボニル)シクロへキシル)-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    2-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)-1-メチル-N-((1S,4r)-4-((S)-3-(トリフルオロメチル)ピペラジン-1-カルボニル)シクロへキシル)-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    2-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)-1-メチル-N-((1R,4r)-4-((R)-3-(トリフルオロメチル)ピペラジン-1-カルボニル)シクロへキシル)-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    2-(4-(メトキシメチル)フェニル)-1-メチル-N-((1r,4r)-4-(3-(トリフルオロメチル)ピペラジン-1-カルボニル)シクロへキシル)-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    エチル1-((1r,4r)-4-(2-(4-(メトキシメチル)フェニル)-1H-インドール-6-スルホンアミド)シクロヘキサンカルボニル)ピペリジン-2-カルボキシレート;
    エチル1-((1r,4r)-4-(2-(4-(メトキシメチル)フェニル)-1-メチル-1H-インドール-6-スルホンアミド)シクロヘキサンカルボニル)ピペリジン-2-カルボキシレート;
    2-o-トリル-N-((1S,4r)-4-((S)-3-(トリフルオロメチル)ピペラジン-1-カルボニル)シクロへキシル)-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    2-o-トリル-N-((1R,4r)-4-((R)-3-(トリフルオロメチル)ピペラジン-1-カルボニル)シクロへキシル)-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    2-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-N-((1r,4r)-4-(3-(トリフルオロメチル)ピペラジン-1-カルボニル)シクロへキシル)-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    エチル1-((1r,4r)-4-(2-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-1H-インドール-6-スルホンアミド)シクロヘキサンカルボニル)ピペリジン-3-カルボキシレート;
    1-((1r,4r)-4-(2-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-1H-インドール-6-スルホンアミド)シクロヘキサンカルボニル)ピペリジン-3-カルボン酸;
    2-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)-1-メチル-N-((1r,4r)-4-(3-オキソピペラジン-1-カルボニル)シクロへキシル)-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    2-(4-フルオロフェニル)-N-((1r,4r)-4-(3-(トリフルオロメチル)ピペラジン-1-カルボニル)シクロへキシル)-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    (1r,4r)-N-エチル-4-(2-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)-1-メチル-1H-インドール-6-スルホンアミド)-N-メチルシクロヘキサンカルボキサミド;
    3-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)-1-イソプロピル-N-((1r,4r)-4-(3-(トリフルオロメチル)ピペラジン-1-カルボニル)シクロへキシル)-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    (S)-メチル 2-((1r,4S)-4-(1-メチル-2-フェニル-1H-インドール-6-スルホンアミド)シクロヘキサンカルボキサミド)-2-フェニルアセテート;
    (1r,4S)-N-((S)-2-ヒドロキシ-2-メチル-1-フェニルプロピル)-4-(1-メチル-2-フェニル-1H-インドール-6-スルホンアミド)シクロヘキサンカルボキサミド;
    (1r,4S)-N-((S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)-4-(1-メチル-2-フェニル-1H-インドール-6-スルホンアミド)シクロヘキサンカルボキサミド;
    1-メチル-N-((1S,4r)-4-((S)-5-オキソ-2-フェニルピペラジン-1-カルボニル)シクロへキシル)-2-フェニル-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    (1r,4S)-4-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-インドール-6-スルホンアミド)-N-((S)-2-ヒドロキシ-2-メチル-1-フェニルプロピル)シクロヘキサンカルボキサミド;
    2-シクロプロピル-1-メチル-N-((1r,4r)-4-(3-(トリフルオロメチル)ピペラジン-1-カルボニル)シクロへキシル)-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    メチル3-(4-(1-メチル-6-(N-((1r,4r)-4-(ピペリジン-1-カルボニル)シクロへキシル)スルファモイル)-1H-インドール-2-イル)フェニル)プロパノエート;
    3-(4-(6-(N-((1r,4r)-4-(ピペリジン-1-カルボニル)シクロへキシル)スルファモイル)-1H-インドール-2-イル)フェニル)プロパン酸;
    3-(4-(1-メチル-6-(N-((1r,4r)-4-(ピペリジン-1-カルボニル)シクロへキシル)スルファモイル)-1H-インドール-2-イル)フェニル)プロパン酸;
    メチル3-(4-(3-クロロ-1-メチル-6-(N-((1r,4r)-4-(ピペリジン-1-カルボニル)シクロへキシル)スルファモイル)-1H-インドール-2-イル)フェニル)プロパノエート;
    3-(4-(3-クロロ-1-メチル-6-(N-((1r,4r)-4-(ピペリジン-1-カルボニル)シクロへキシル)スルファモイル)-1H-インドール-2-イル)フェニル)プロパン酸;
    3-クロロ-2-シクロプロピル-1-メチル-N-((1R,4r)-4-((R)-3-(トリフルオロメチル)ピペラジン-1-カルボニル)シクロへキシル)-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    3-クロロ-2-シクロプロピル-1-メチル-N-((1r,4r)-4-(モルホリン-4-カルボニル)シクロへキシル)-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    メチル3-(4-(6-(N-((1r,4r)-4-(エチル(メチル)カルバモイル)シクロへキシル)スルファモイル)-1-メチル-1H-インドール-2-イル)フェニル)プロパノエート;
    3-(4-(6-(N-((1r,4r)-4-(エチル(メチル)カルバモイル)シクロへキシル)スルファモイル)-1-メチル-1H-インドール-2-イル)フェニル)プロパン酸;
    3-(4-(3-クロロ-6-(N-((1r,4r)-4-(エチル(メチル)カルバモイル)シクロへキシル)スルファモイル)-1-メチル-1H-インドール-2-イル)フェニル)プロパン酸;
    メチル3-(4-(3-クロロ-6-(N-((1r,4r)-4-(エチル(メチル)カルバモイル)シクロへキシル)スルファモイル)-1-メチル-1H-インドール-2-イル)フェニル)プロパノエート;
    2-シクロプロピル-N-((1r,4r)-4-(3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-カルボニル)シクロへキシル)-1-メチル-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    エチル3-(6-(N-((1r,4r)-4-(2-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-カルボニル)シクロへキシル)スルファモイル)-1-メチル-1H-インドール-2-イル)プロパノエート;
    3-(6-(N-((1r,4r)-4-(2-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-カルボニル)シクロへキシル)スルファモイル)-1-メチル-1H-インドール-2-イル)プロパン酸;
    エチル3-(3-クロロ-6-(N-((1r,4r)-4-(2-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-カルボニル)シクロへキシル)スルファモイル)-1-メチル-1H-インドール-2-イル)プロパノエート;
    3-(3-クロロ-6-(N-((1r,4r)-4-(2-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-カルボニル)シクロへキシル)スルファモイル)-1-メチル-1H-インドール-2-イル)プロパン酸;
    3-クロロ-2-フェニル-N-((1r,4r)-4-(ピペリジン-1-カルボニル)シクロへキシル)-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    3-クロロ-1-メチル-2-フェニル-N-((1r,4r)-4-(ピペリジン-1-カルボニル)シクロへキシル)-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    2-フェニル-N-((1r,4r)-4-(ピペリジン-1-カルボニル)シクロへキシル)-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    1-メチル-2-フェニル-N-((1r,4r)-4-(ピペリジン-1-カルボニル)シクロへキシル)-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    (1r,4S)-4-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-インドール-6-スルホンアミド)-N-((S)-2-メトキシ-1-フェニルエチル)シクロヘキサンカルボキサミド;
    N-((1r,4r)-4-(3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-カルボニル)シクロへキシル)-1-メチル-2-フェニル-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    4-メトキシベンジル 1-メチル-4-(1-メチル-1H-インドール-5-スルホンアミド)シクロヘキサンカルボキシレート;
    3-シアノ-2-シクロプロピル-1-メチル-N-((1R,4r)-4-((R)-3-(トリフルオロメチル)ピペラジン-1-カルボニル)シクロへキシル)-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    3-シアノ-2-シクロプロピル-1-メチル-N-((1r,4r)-4-(ピペリジン-1-カルボニル)シクロへキシル)-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    3-シアノ-2-シクロプロピル-1-メチル-N-((1S,4r)-4-((S)-2-メチルピペリジン-1-カルボニル)シクロへキシル)-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    3-クロロ-N-((1r,4r)-4-(3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-カルボニル)シクロへキシル)-2-フェニル-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    3-クロロ-N-((1r,4r)-4-(3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-カルボニル)シクロへキシル)-1-メチル-2-フェニル-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    1-メチル-N-(4-メチル-4-(モルホリン-4-カルボニル)シクロへキシル)-1H-インドール-5-スルホンアミド;
    メチル3-(4-(6-(N-((1r,4r)-4-(2-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-カルボニル)シクロへキシル)スルファモイル)-1-メチル-1H-インドール-2-イル)フェニル)プロパノエート;
    3-(4-(6-(N-((1r,4r)-4-(2-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-カルボニル)シクロへキシル)スルファモイル)-1-メチル-1H-インドール-2-イル)フェニル)プロパン酸;
    イソプロピル 1-メチル-4-(1-メチル-1H-インドール-5-スルホンアミド)シクロヘキサンカルボキシレート;
    3-シアノ-2-シクロプロピル-1-メチル-N-((1R,4r)-4-((R)-2-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボニル)シクロへキシル)-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    N-((1r,4r)-4-(2-tert-ブチルピロリジン-1-カルボニル)シクロへキシル)-3-シアノ-2-シクロプロピル-1-メチル-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    エチル1-メチル-4-(1-メチル-1H-インドール-5-スルホンアミド)シクロヘキサンカルボキシレート;
    3-(4-(6-(N-((1R,4r)-4-((R)-2-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-カルボニル)シクロへキシル)スルファモイル)-1-メチル-1H-インドール-2-イル)フェニル)プロパン酸;
    3-(4-(6-(N-((1S,4r)-4-((S)-2-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-カルボニル)シクロへキシル)スルファモイル)-1-メチル-1H-インドール-2-イル)フェニル)プロパン酸;
    メチル3-(4-(6-(N-((1r,4r)-4-(2-tert-ブチルピロリジン-1-カルボニル)シクロへキシル)スルファモイル)-1-メチル-1H-インドール-2-イル)フェニル)プロパノエート;
    3-(4-(6-(N-((1r,4r)-4-(2-tert-ブチルピロリジン-1-カルボニル)シクロへキシル)スルファモイル)-1-メチル-1H-インドール-2-イル)フェニル)プロパン酸;
    (S)-メチル 3-((1r,4S)-4-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-インドール-6-スルホンアミド)シクロヘキサンカルボキサミド)-2,2-ジメチル-3-フェニルプロパノエート;
    3-(4-(1-メチル-6-(N-((1R,4r)-4-((R)-2-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボニル)シクロへキシル)スルファモイル)-1H-インドール-2-イル)フェニル)プロパン酸;
    (R)-1-フェニルエチル 1-メチル-4-(1-メチル-1H-インドール-5-スルホンアミド)シクロヘキサンカルボキシレート;
    3-(4-(6-(N-((1S,4r)-4-((S)-2-tert-ブチルピロリジン-1-カルボニル)シクロへキシル)スルファモイル)-1-メチル-1H-インドール-2-イル)フェニル)プロパン酸;
    3-(4-(6-(N-((1R,4r)-4-((R)-2-tert-ブチルピロリジン-1-カルボニル)シクロへキシル)スルファモイル)-1-メチル-1H-インドール-2-イル)フェニル)プロパン酸;
    3-シアノ-2-シクロプロピル-1-メチル-N-((1r,4r)-4-(3-メチルモルホリン-4-カルボニル)シクロへキシル)-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    N-((1r,4r)-4-(1,4-オキソアゼパン-4-カルボニル)シクロへキシル)-1-メチル-2-フェニル-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    N-((1R,4r)-4-((R)-3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-カルボニル)シクロへキシル)-1-メチル-2-フェニル-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    N-((1S,4r)-4-((S)-3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-カルボニル)シクロへキシル)-1-メチル-2-フェニル-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    1-メチル-N-((1S,4r)-4-((S)-2-メチルピペリジン-1-カルボニル)シクロへキシル)-2-フェニル-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    N-((1r,4r)-4-(4-シクロプロピルピペラジン-1-カルボニル)シクロへキシル)-1-メチル-2-フェニル-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    (S)-メチル 2,2-ジメチル-3-((1r,4S)-4-(1-メチル-2-フェニル-1H-インドール-6-スルホンアミド)シクロヘキサンカルボキサミド)-3-フェニルプロパノエート;
    N-((1R,4r)-4-((R)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-カルボニル)シクロへキシル)-1-メチル-2-フェニル-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    (S)-3-((1r,4S)-4-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-インドール-6-スルホンアミド)シクロヘキサンカルボキサミド)-2,2-ジメチル-3-フェニルプロパン酸;
    3-(4-(1-メチル-6-(N-((1S,4r)-4-((S)-2-メチルピペリジン-1-カルボニル)シクロへキシル)スルファモイル)-1H-インドール-2-イル)フェニル)プロパン酸;
    (S)-2,2-ジメチル-3-((1r,4S)-4-(1-メチル-2-フェニル-1H-インドール-6-スルホンアミド)シクロヘキサンカルボキサミド)-3-フェニルプロパン酸;
    N-((1S,4r)-4-((S)-2,4-ジメチルピペラジン-1-カルボニル)シクロへキシル)-1-メチル-2-フェニル-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    3-シアノ-2-シクロプロピル-1-メチル-N-((1R,4r)-4-((R)-3-メチルモルホリン-4-カルボニル)シクロへキシル)-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    3-シアノ-2-シクロプロピル-1-メチル-N-((1S,4r)-4-((S)-3-メチルモルホリン-4-カルボニル)シクロへキシル)-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    3-(4-(3-シアノ-1-メチル-6-(N-((1S,4r)-4-((S)-2-メチルピペリジン-1-カルボニル)シクロへキシル)スルファモイル)-1H-インドール-2-イル)フェニル)プロパン酸;
    3-(4-(3-クロロ-1-メチル-6-(N-((1S,4r)-4-((S)-2-メチルピペリジン-1-カルボニル)シクロへキシル)スルファモイル)-1H-インドール-2-イル)フェニル)プロパン酸;
    3-シアノ-2-シクロプロピル-N-((1R,4r)-4-((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリン-4-カルボニル)シクロへキシル)-1-メチル-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    3-シアノ-2-シクロプロピル-N-((1R,4r)-4-((R)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-カルボニル)シクロへキシル)-1-メチル-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    N-((1R,4r)-4-((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリン-4-カルボニル)シクロへキシル)-1-メチル-2-フェニル-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    (R)-エチル 1-((1r,4R)-4-(1-メチル-2-フェニル-1H-インドール-6-スルホンアミド)シクロヘキサンカルボニル)ピロリジン-2-カルボキシレート;
    3-シアノ-2-シクロプロピル-1-メチル-N-((1S,4r)-4-((S)-3-メチルモルホリン-4-カルボニル)シクロへキシル)-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    2-シクロプロピル-1-メチル-N-((1S,4r)-4-((S)-3-メチルモルホリン-4-カルボニル)シクロへキシル)-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    (1r,4S)-N-((S)-2-メトキシ-1-フェニルエチル)-4-(1-メチル-2-フェニル-1H-インドール-6-スルホンアミド)シクロヘキサンカルボキサミド;
    N-((1r,4r)-4-(2,2-ジエチルモルホリン-4-カルボニル)シクロへキシル)-1-メチル-2-フェニル-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    1-メチル-N-((1S,4r)-4-((S)-3-メチルモルホリン-4-カルボニル)シクロへキシル)-2-フェニル-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    3-クロロ-2-シクロプロピル-1-メチル-N-((1S,4r)-4-((S)-3-メチルモルホリン-4-カルボニル)シクロへキシル)-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    3-(4-(1-メチル-6-(N-((1S,4r)-4-((S)-3-メチルモルホリン-4-カルボニル)シクロへキシル)スルファモイル)-1H-インドール-2-イル)フェニル)プロパン酸;
    3-(4-(3-クロロ-1-メチル-6-(N-((1S,4r)-4-((S)-3-メチルモルホリン-4-カルボニル)シクロへキシル)スルファモイル)-1H-インドール-2-イル)フェニル)プロパン酸;
    3-(4-(6-(N-((1S,4r)-4-((S)-2-tert-ブチルピロリジン-1-カルボニル)シクロへキシル)スルファモイル)-3-シアノ-1-メチル-1H-インドール-2-イル)フェニル)プロパン酸;
    3-(4-(6-(N-((1R,4r)-4-((R)-2-tert-ブチルピロリジン-1-カルボニル)シクロへキシル)スルファモイル)-3-シアノ-1-メチル-1H-インドール-2-イル)フェニル)プロパン酸;
    1-メチル-2-フェニル-N-((1r,4r)-4-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)シクロへキシル)-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    N-((1R,4r)-4-((R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボニル)シクロへキシル)-1-メチル-2-フェニル-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    N-((1r,4r)-4-(3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボニル)シクロへキシル)-1-メチル-2-フェニル-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    N-((1S,4r)-4-((S)-3-イソプロピルモルホリン-4-カルボニル)シクロへキシル)-1-メチル-2-フェニル-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    (1r,4r)-4-(1-メチル-2-フェニル-1H-インドール-6-スルホンアミド)-N-(2-オキソアゼパン-3-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
    2-(4-(メトキシメチル)フェニル)-N-((1S,4r)-4-((S)-3-メチルモルホリン-4-カルボニル)シクロへキシル)-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    2-(4-(メトキシメチル)フェニル)-1-メチル-N-((1S,4r)-4-((S)-3-メチルモルホリン-4-カルボニル)シクロへキシル)-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    N-((1S,4r)-4-((S)-3-イソプロピルモルホリン-4-カルボニル)シクロへキシル)-2-(4-(メトキシメチル)フェニル)-1-メチル-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    (1r,4S)-N-((S)-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-1-フェニルプロピル)-4-(1-メチル-2-フェニル-1H-インドール-6-スルホンアミド)シクロヘキサンカルボキサミド;
    2-(4-メトキシフェニル)-1-メチル-N-((1S,4r)-4-((S)-3-メチルモルホリン-4-カルボニル)シクロへキシル)-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    N-((1S,4r)-4-((S)-3-イソプロピルモルホリン-4-カルボニル)シクロへキシル)-2-(4-メトキシフェニル)-1-メチル-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    N-((1r,4r)-4-(2,2-ジメチルモルホリン-4-カルボニル)シクロへキシル)-1-メチル-2-フェニル-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    N-((1R,4r)-4-((R)-2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピロリジン-1-カルボニル)シクロへキシル)-1-メチル-2-フェニル-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    2-(4-(2-メトキシエチル)フェニル)-1-メチル-N-((1S,4r)-4-((S)-3-メチルモルホリン-4-カルボニル)シクロへキシル)-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    (1r,4R)-N-((R)-1-シクロプロピル-2-ヒドロキシエチル)-4-(2-(4-メトキシフェニル)-1-メチル-1H-インドール-6-スルホンアミド)シクロヘキサンカルボキサミド;
    (1r,4R)-4-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-インドール-6-スルホンアミド)-N-((R)-1-シクロプロピル-2-ヒドロキシエチル)シクロヘキサンカルボキサミド;
    N-((1S,4r)-4-((S)-3-イソプロピルモルホリン-4-カルボニル)シクロへキシル)-2-(4-(2-メトキシエトキシ)フェニル)-1-メチル-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    2-(4-(2-メトキシエトキシ)フェニル)-1-メチル-N-((1S,4r)-4-((S)-3-メチルモルホリン-4-カルボニル)シクロへキシル)-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    (1r,4S)-N-((S)-1-シクロプロピル-2-ヒドロキシエチル)-4-(2-(4-(2-メトキシエトキシ)フェニル)-1-メチル-1H-インドール-6-スルホンアミド)シクロヘキサンカルボキサミド;
    N-((1r,4r)-4-(2,2-ジメチルモルホリン-4-カルボニル)シクロへキシル)-2-(4-(2-メトキシエトキシ)フェニル)-1-メチル-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    N-((1R,4r)-4-((R)-2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピロリジン-1-カルボニル)シクロへキシル)-2-(4-(2-メトキシエトキシ)フェニル)-1-メチル-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    (1r,4R)-N-((R)-1-(4-フルオロフェニル)エチル)-4-(2-(4-(2-メトキシエトキシ)フェニル)-1-メチル-1H-インドール-6-スルホンアミド)シクロヘキサンカルボキサミド;
    (1r,4R)-4-(2-(4-(2-メトキシエトキシ)フェニル)-1-メチル-1H-インドール-6-スルホンアミド)-N-((R)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
    N-((1S,4r)-4-((S)-3-シクロプロピルモルホリン-4-カルボニル)シクロへキシル)-2-(4-メトキシフェニル)-1-メチル-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    N-((1S,4r)-4-((S)-3-シクロプロピルモルホリン-4-カルボニル)シクロへキシル)-2-(4-(メトキシメチル)フェニル)-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    N-((1S,4r)-4-((S)-3-シクロプロピルモルホリン-4-カルボニル)シクロへキシル)-2-(4-(メトキシメチル)フェニル)-1-メチル-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    N-((1S,4r)-4-((S)-3-シクロプロピルモルホリン-4-カルボニル)シクロへキシル)-2-(4-(2-メトキシエチル)フェニル)-1-メチル-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    2-シクロプロピル-N-((1S,4r)-4-((S)-3-シクロプロピルモルホリン-4-カルボニル)シクロへキシル)-1-メチル-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    (1r,4r)-4-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-インドール-6-スルホンアミド)-N-(ジシクロプロピルメチル)シクロヘキサンカルボキサミド;
    N-((1S,4r)-4-((S)-3-イソプロピルモルホリン-4-カルボニル)シクロへキシル)-2-(4-(2-メトキシエチル)フェニル)-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    3-クロロ-N-((1S,4r)-4-((S)-3-イソプロピルモルホリン-4-カルボニル)シクロへキシル)-2-(4-(2-メトキシエチル)フェニル)-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    N-((1S,4r)-4-((S)-3-メチルモルホリン-4-カルボニル)シクロへキシル)-2-フェニル-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    N-((1S,4r)-4-((S)-3-イソプロピルモルホリン-4-カルボニル)シクロへキシル)-2-フェニル-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    N-((1r,4r)-4-(2,2-ジメチルモルホリン-4-カルボニル)シクロへキシル)-2-フェニル-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    N-((1R,4r)-4-((R)-2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピロリジン-1-カルボニル)シクロへキシル)-2-フェニル-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    (1r,4r)-N-(2-オキソアゼパン-3-イル)-4-(2-フェニル-1H-インドール-6-スルホンアミド)シクロヘキサンカルボキサミド;
    3-クロロ-N-((1S,4r)-4-((S)-3-メチルモルホリン-4-カルボニル)シクロへキシル)-2-フェニル-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    3-クロロ-N-((1S,4r)-4-((S)-3-イソプロピルモルホリン-4-カルボニル)シクロへキシル)-2-フェニル-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    3-クロロ-N-((1r,4r)-4-(2,2-ジメチルモルホリン-4-カルボニル)シクロへキシル)-2-フェニル-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    N-((1S,4r)-4-((S)-3-シクロプロピルモルホリン-4-カルボニル)シクロへキシル)-2-(4-(2-メトキシエチル)フェニル)-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    3-クロロ-N-((1S,4r)-4-((S)-3-シクロプロピルモルホリン-4-カルボニル)シクロへキシル)-2-(4-(2-メトキシエチル)フェニル)-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    N-((1S,4r)-4-((S)-3-シクロプロピルモルホリン-4-カルボニル)シクロへキシル)-2-フェニル-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    メチル3-(4-(6-(N-((1S,4r)-4-((S)-3-シクロプロピルモルホリン-4-カルボニル)シクロへキシル)スルファモイル)-1-メチル-1H-インドール-2-イル)フェニル)プロパノエート;
    3-クロロ-N-((1S,4r)-4-((S)-3-シクロプロピルモルホリン-4-カルボニル)シクロへキシル)-2-フェニル-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    N-((1R,4r)-4-((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリン-4-カルボニル)シクロへキシル)-2-フェニル-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    3-(4-(6-(N-((1S,4r)-4-((S)-3-シクロプロピルモルホリン-4-カルボニル)シクロへキシル)スルファモイル)-1-メチル-1H-インドール-2-イル)フェニル)プロパン酸;
    3-クロロ-N-((1R,4r)-4-((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリン-4-カルボニル)シクロへキシル)-2-フェニル-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    (1r,4S)-4-(3-クロロ-2-フェニル-1H-インドール-6-スルホンアミド)-N-((S)-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-1-フェニルプロピル)シクロヘキサンカルボキサミド;
    N-((1S,4r)-4-((S)-3-シクロプロピルモルホリン-4-カルボニル)シクロへキシル)-1-メチル-2-フェニル-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    3-クロロ-N-((1S,4r)-4-((S)-3-シクロプロピルモルホリン-4-カルボニル)シクロへキシル)-2-(4-(メトキシメチル)フェニル)-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    N-((1S,4r)-4-((S)-3-シクロプロピルモルホリン-4-カルボニル)シクロへキシル)-2-o-トリル-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    N-((1S,4r)-4-((S)-3-メチルモルホリン-4-カルボニル)シクロへキシル)-2-o-トリル-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    tert-ブチル 6-((1r,4r)-4-(1-メチル-2-フェニル-1H-インドール-6-スルホンアミド)シクロヘキサンカルボニル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレート;
    3-(4-(6-(N-((1S,4r)-4-((S)-3-シクロプロピルモルホリン-4-カルボニル)シクロへキシル)スルファモイル)-1,3-ジメチル-1H-インドール-2-イル)フェニル)プロパン酸;
    N-((1r,4r)-4-(2-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボニル)シクロへキシル)-3-クロロ-2-(4-(2-メトキシエチル)フェニル)-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    1-エチル-N-((1S,4r)-4-((S)-3-メチルモルホリン-4-カルボニル)シクロへキシル)-2-フェニル-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    エチル3-(5-(N-((1R,4r)-4-((R)-1-(4-フルオロフェニル)エチルカルバモイル)シクロへキシル)スルファモイル)-1-メチル-1H-インドール-3-イル)プロパノエート;
    2-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)-1-メチル-N-((1r,4r)-4-(モルホリン-4-カルボニル)シクロへキシル)-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    2-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)-1-メチル-N-((1S,4r)-4-((S)-3-(トリフルオロメチル)ピペラジン-1-カルボニル)シクロへキシル)-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    2-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)-1-メチル-N-((1R,4r)-4-((R)-3-(トリフルオロメチル)ピペラジン-1-カルボニル)シクロへキシル)-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    2-(4-(メトキシメチル)フェニル)-1-メチル-N-((1r,4r)-4-(3-(トリフルオロメチル)ピペラジン-1-カルボニル)シクロへキシル)-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    エチル1-((1r,4r)-4-(2-(4-(メトキシメチル)フェニル)-1H-インドール-6-スルホンアミド)シクロヘキサンカルボニル)ピペリジン-2-カルボキシレート;
    エチル1-((1r,4r)-4-(2-(4-(メトキシメチル)フェニル)-1-メチル-1H-インドール-6-スルホンアミド)シクロヘキサンカルボニル)ピペリジン-2-カルボキシレート;
    2-o-トリル-N-((1S,4r)-4-((S)-3-(トリフルオロメチル)ピペラジン-1-カルボニル)シクロへキシル)-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    2-o-トリル-N-((1R,4r)-4-((R)-3-(トリフルオロメチル)ピペラジン-1-カルボニル)シクロへキシル)-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    2-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-N-((1r,4r)-4-(3-(トリフルオロメチル)ピペラジン-1-カルボニル)シクロへキシル)-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    エチル1-((1r,4r)-4-(2-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-1H-インドール-6-スルホンアミド)シクロヘキサンカルボニル)ピペリジン-3-カルボキシレート;
    1-((1r,4r)-4-(2-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-1H-インドール-6-スルホンアミド)シクロヘキサンカルボニル)ピペリジン-3-カルボン酸;
    2-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)-1-メチル-N-((1r,4r)-4-(3-オキソピペラジン-1-カルボニル)シクロへキシル)-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    2-(4-フルオロフェニル)-N-((1r,4r)-4-(3-(トリフルオロメチル)ピペラジン-1-カルボニル)シクロへキシル)-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    (1r,4r)-N-エチル-4-(2-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)-1-メチル-1H-インドール-6-スルホンアミド)-N-メチルシクロヘキサンカルボキサミド;
    3-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)-1-イソプロピル-N-((1r,4r)-4-(3-(トリフルオロメチル)ピペラジン-1-カルボニル)シクロへキシル)-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    (S)-メチル 2-((1r,4S)-4-(1-メチル-2-フェニル-1H-インドール-6-スルホンアミド)シクロヘキサンカルボキサミド)-2-フェニルアセテート;
    (1r,4S)-N-((S)-2-ヒドロキシ-2-メチル-1-フェニルプロピル)-4-(1-メチル-2-フェニル-1H-インドール-6-スルホンアミド)シクロヘキサンカルボキサミド;
    (1r,4S)-N-((S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)-4-(1-メチル-2-フェニル-1H-インドール-6-スルホンアミド)シクロヘキサンカルボキサミド;
    1-メチル-N-((1S,4r)-4-((S)-5-オキソ-2-フェニルピペラジン-1-カルボニル)シクロへキシル)-2-フェニル-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    (1r,4S)-4-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-インドール-6-スルホンアミド)-N-((S)-2-ヒドロキシ-2-メチル-1-フェニルプロピル)シクロヘキサンカルボキサミド;
    2-シクロプロピル-1-メチル-N-((1r,4r)-4-(3-(トリフルオロメチル)ピペラジン-1-カルボニル)シクロへキシル)-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    メチル3-(4-(1-メチル-6-(N-((1r,4r)-4-(ピペリジン-1-カルボニル)シクロへキシル)スルファモイル)-1H-インドール-2-イル)フェニル)プロパノエート;
    3-(4-(6-(N-((1r,4r)-4-(ピペリジン-1-カルボニル)シクロへキシル)スルファモイル)-1H-インドール-2-イル)フェニル)プロパン酸;
    3-(4-(1-メチル-6-(N-((1r,4r)-4-(ピペリジン-1-カルボニル)シクロへキシル)スルファモイル)-1H-インドール-2-イル)フェニル)プロパン酸;
    メチル3-(4-(3-クロロ-1-メチル-6-(N-((1r,4r)-4-(ピペリジン-1-カルボニル)シクロへキシル)スルファモイル)-1H-インドール-2-イル)フェニル)プロパノエート;
    3-(4-(3-クロロ-1-メチル-6-(N-((1r,4r)-4-(ピペリジン-1-カルボニル)シクロへキシル)スルファモイル)-1H-インドール-2-イル)フェニル)プロパン酸;
    3-クロロ-2-シクロプロピル-1-メチル-N-((1R,4r)-4-((R)-3-(トリフルオロメチル)ピペラジン-1-カルボニル)シクロへキシル)-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    3-クロロ-2-シクロプロピル-1-メチル-N-((1r,4r)-4-(モルホリン-4-カルボニル)シクロへキシル)-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    メチル3-(4-(6-(N-((1r,4r)-4-(エチル(メチル)カルバモイル)シクロへキシル)スルファモイル)-1-メチル-1H-インドール-2-イル)フェニル)プロパノエート;
    3-(4-(6-(N-((1r,4r)-4-(エチル(メチル)カルバモイル)シクロへキシル)スルファモイル)-1-メチル-1H-インドール-2-イル)フェニル)プロパン酸;
    3-(4-(3-クロロ-6-(N-((1r,4r)-4-(エチル(メチル)カルバモイル)シクロへキシル)スルファモイル)-1-メチル-1H-インドール-2-イル)フェニル)プロパン酸;
    メチル3-(4-(3-クロロ-6-(N-((1r,4r)-4-(エチル(メチル)カルバモイル)シクロへキシル)スルファモイル)-1-メチル-1H-インドール-2-イル)フェニル)プロパノエート;
    2-シクロプロピル-N-((1r,4r)-4-(3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-カルボニル)シクロへキシル)-1-メチル-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    エチル3-(6-(N-((1r,4r)-4-(2-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-カルボニル)シクロへキシル)スルファモイル)-1-メチル-1H-インドール-2-イル)プロパノエート;
    3-(6-(N-((1r,4r)-4-(2-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-カルボニル)シクロへキシル)スルファモイル)-1-メチル-1H-インドール-2-イル)プロパン酸;
    エチル3-(3-クロロ-6-(N-((1r,4r)-4-(2-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-カルボニル)シクロへキシル)スルファモイル)-1-メチル-1H-インドール-2-イル)プロパノエート;
    3-(3-クロロ-6-(N-((1r,4r)-4-(2-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-カルボニル)シクロへキシル)スルファモイル)-1-メチル-1H-インドール-2-イル)プロパン酸;
    3-クロロ-2-フェニル-N-((1r,4r)-4-(ピペリジン-1-カルボニル)シクロへキシル)-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    3-クロロ-1-メチル-2-フェニル-N-((1r,4r)-4-(ピペリジン-1-カルボニル)シクロへキシル)-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    2-フェニル-N-((1r,4r)-4-(ピペリジン-1-カルボニル)シクロへキシル)-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    1-メチル-2-フェニル-N-((1r,4r)-4-(ピペリジン-1-カルボニル)シクロへキシル)-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    (1r,4S)-4-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-インドール-6-スルホンアミド)-N-((S)-2-メトキシ-1-フェニルエチル)シクロヘキサンカルボキサミド;
    N-((1r,4r)-4-(3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-カルボニル)シクロへキシル)-1-メチル-2-フェニル-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    4-メトキシベンジル 1-メチル-4-(1-メチル-1H-インドール-5-スルホンアミド)シクロヘキサンカルボキシレート;
    3-シアノ-2-シクロプロピル-1-メチル-N-((1R,4r)-4-((R)-3-(トリフルオロメチル)ピペラジン-1-カルボニル)シクロへキシル)-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    3-シアノ-2-シクロプロピル-1-メチル-N-((1r,4r)-4-(ピペリジン-1-カルボニル)シクロへキシル)-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    3-シアノ-2-シクロプロピル-1-メチル-N-((1S,4r)-4-((S)-2-メチルピペリジン-1-カルボニル)シクロへキシル)-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    3-クロロ-N-((1r,4r)-4-(3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-カルボニル)シクロへキシル)-2-フェニル-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    3-クロロ-N-((1r,4r)-4-(3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-カルボニル)シクロへキシル)-1-メチル-2-フェニル-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    1-メチル-N-(4-メチル-4-(モルホリン-4-カルボニル)シクロへキシル)-1H-インドール-5-スルホンアミド;
    メチル3-(4-(6-(N-((1r,4r)-4-(2-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-カルボニル)シクロへキシル)スルファモイル)-1-メチル-1H-インドール-2-イル)フェニル)プロパノエート;
    3-(4-(6-(N-((1r,4r)-4-(2-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-カルボニル)シクロへキシル)スルファモイル)-1-メチル-1H-インドール-2-イル)フェニル)プロパン酸;
    イソプロピル 1-メチル-4-(1-メチル-1H-インドール-5-スルホンアミド)シクロヘキサンカルボキシレート;
    3-シアノ-2-シクロプロピル-1-メチル-N-((1R,4r)-4-((R)-2-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボニル)シクロへキシル)-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    N-((1r,4r)-4-(2-tert-ブチルピロリジン-1-カルボニル)シクロへキシル)-3-シアノ-2-シクロプロピル-1-メチル-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    エチル1-メチル-4-(1-メチル-1H-インドール-5-スルホンアミド)シクロヘキサンカルボキシレート;
    3-(4-(6-(N-((1R,4r)-4-((R)-2-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-カルボニル)シクロへキシル)スルファモイル)-1-メチル-1H-インドール-2-イル)フェニル)プロパン酸;
    3-(4-(6-(N-((1S,4r)-4-((S)-2-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-カルボニル)シクロへキシル)スルファモイル)-1-メチル-1H-インドール-2-イル)フェニル)プロパン酸;
    メチル3-(4-(6-(N-((1r,4r)-4-(2-tert-ブチルピロリジン-1-カルボニル)シクロへキシル)スルファモイル)-1-メチル-1H-インドール-2-イル)フェニル)プロパノエート;
    3-(4-(6-(N-((1r,4r)-4-(2-tert-ブチルピロリジン-1-カルボニル)シクロへキシル)スルファモイル)-1-メチル-1H-インドール-2-イル)フェニル)プロパン酸;
    (S)-メチル 3-((1r,4S)-4-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-インドール-6-スルホンアミド)シクロヘキサンカルボキサミド)-2,2-ジメチル-3-フェニルプロパノエート;
    3-(4-(1-メチル-6-(N-((1R,4r)-4-((R)-2-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボニル)シクロへキシル)スルファモイル)-1H-インドール-2-イル)フェニル)プロパン酸;
    (R)-1-フェニルエチル 1-メチル-4-(1-メチル-1H-インドール-5-スルホンアミド)シクロヘキサンカルボキシレート;
    3-(4-(6-(N-((1S,4r)-4-((S)-2-tert-ブチルピロリジン-1-カルボニル)シクロへキシル)スルファモイル)-1-メチル-1H-インドール-2-イル)フェニル)プロパン酸;
    3-(4-(6-(N-((1R,4r)-4-((R)-2-tert-ブチルピロリジン-1-カルボニル)シクロへキシル)スルファモイル)-1-メチル-1H-インドール-2-イル)フェニル)プロパン酸;
    3-シアノ-2-シクロプロピル-1-メチル-N-((1r,4r)-4-(3-メチルモルホリン-4-カルボニル)シクロへキシル)-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    N-((1r,4r)-4-(1,4-オキサゼパン-4-カルボニル)シクロへキシル)-1-メチル-2-フェニル-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    N-((1R,4r)-4-((R)-3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-カルボニル)シクロへキシル)-1-メチル-2-フェニル-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    N-((1S,4r)-4-((S)-3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-カルボニル)シクロへキシル)-1-メチル-2-フェニル-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    1-メチル-N-((1S,4r)-4-((S)-2-メチルピペリジン-1-カルボニル)シクロへキシル)-2-フェニル-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    N-((1r,4r)-4-(4-シクロプロピルピペラジン-1-カルボニル)シクロへキシル)-1-メチル-2-フェニル-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    (S)-メチル 2,2-ジメチル-3-((1r,4S)-4-(1-メチル-2-フェニル-1H-インドール-6-スルホンアミド)シクロヘキサンカルボキサミド)-3-フェニルプロパノエート;
    N-((1R,4r)-4-((R)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-カルボニル)シクロへキシル)-1-メチル-2-フェニル-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    (S)-3-((1r,4S)-4-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-インドール-6-スルホンアミド)シクロヘキサンカルボキサミド)-2,2-ジメチル-3-フェニルプロパン酸;
    3-(4-(1-メチル-6-(N-((1S,4r)-4-((S)-2-メチルピペリジン-1-カルボニル)シクロへキシル)スルファモイル)-1H-インドール-2-イル)フェニル)プロパン酸;
    (S)-2,2-ジメチル-3-((1r,4S)-4-(1-メチル-2-フェニル-1H-インドール-6-スルホンアミド)シクロヘキサンカルボキサミド)-3-フェニルプロパン酸;
    N-((1S,4r)-4-((S)-2,4-ジメチルピペラジン-1-カルボニル)シクロへキシル)-1-メチル-2-フェニル-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    3-シアノ-2-シクロプロピル-1-メチル-N-((1R,4r)-4-((R)-3-メチルモルホリン-4-カルボニル)シクロへキシル)-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    3-シアノ-2-シクロプロピル-1-メチル-N-((1S,4r)-4-((S)-3-メチルモルホリン-4-カルボニル)シクロへキシル)-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    3-(4-(3-クロロ-1-メチル-6-(N-((1S,4r)-4-((S)-2-メチルピペリジン-1-カルボニル)シクロへキシル)スルファモイル)-1H-インドール-2-イル)フェニル)プロパン酸;
    3-シアノ-2-シクロプロピル-N-((1R,4r)-4-((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリン-4-カルボニル)シクロへキシル)-1-メチル-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    3-シアノ-2-シクロプロピル-N-((1R,4r)-4-((R)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-カルボニル)シクロへキシル)-1-メチル-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    N-((1R,4r)-4-((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリン-4-カルボニル)シクロへキシル)-1-メチル-2-フェニル-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    (R)-エチル 1-((1r,4R)-4-(1-メチル-2-フェニル-1H-インドール-6-スルホンアミド)シクロヘキサンカルボニル)ピロリジン-2-カルボキシレート;
    3-シアノ-2-シクロプロピル-1-メチル-N-((1S,4r)-4-((S)-3-メチルモルホリン-4-カルボニル)シクロへキシル)-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    2-シクロプロピル-1-メチル-N-((1S,4r)-4-((S)-3-メチルモルホリン-4-カルボニル)シクロへキシル)-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    (1r,4S)-N-((S)-2-メトキシ-1-フェニルエチル)-4-(1-メチル-2-フェニル-1H-インドール-6-スルホンアミド)シクロヘキサンカルボキサミド;
    N-((1r,4r)-4-(2,2-ジエチルモルホリン-4-カルボニル)シクロへキシル)-1-メチル-2-フェニル-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    1-メチル-N-((1S,4r)-4-((S)-3-メチルモルホリン-4-カルボニル)シクロへキシル)-2-フェニル-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    3-クロロ-2-シクロプロピル-1-メチル-N-((1S,4r)-4-((S)-3-メチルモルホリン-4-カルボニル)シクロへキシル)-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    3-(4-(1-メチル-6-(N-((1S,4r)-4-((S)-3-メチルモルホリン-4-カルボニル)シクロへキシル)スルファモイル)-1H-インドール-2-イル)フェニル)プロパン酸;
    3-(4-(3-クロロ-1-メチル-6-(N-((1S,4r)-4-((S)-3-メチルモルホリン-4-カルボニル)シクロへキシル)スルファモイル)-1H-インドール-2-イル)フェニル)プロパン酸;
    3-(4-(6-(N-((1S,4r)-4-((S)-2-tert-ブチルピロリジン-1-カルボニル)シクロへキシル)スルファモイル)-3-シアノ-1-メチル-1H-インドール-2-イル)フェニル)プロパン酸;
    3-(4-(6-(N-((1R,4r)-4-((R)-2-tert-ブチルピロリジン-1-カルボニル)シクロへキシル)スルファモイル)-3-シアノ-1-メチル-1H-インドール-2-イル)フェニル)プロパン酸;
    1-メチル-2-フェニル-N-((1r,4r)-4-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)シクロへキシル)-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    N-((1R,4r)-4-((R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボニル)シクロへキシル)-1-メチル-2-フェニル-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    N-((1r,4r)-4-(3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボニル)シクロへキシル)-1-メチル-2-フェニル-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    N-((1S,4r)-4-((S)-3-イソプロピルモルホリン-4-カルボニル)シクロへキシル)-1-メチル-2-フェニル-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    (1r,4r)-4-(1-メチル-2-フェニル-1H-インドール-6-スルホンアミド)-N-(2-オキソアゼパン-3-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
    2-(4-(メトキシメチル)フェニル)-N-((1S,4r)-4-((S)-3-メチルモルホリン-4-カルボニル)シクロへキシル)-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    2-(4-(メトキシメチル)フェニル)-1-メチル-N-((1S,4r)-4-((S)-3-メチルモルホリン-4-カルボニル)シクロへキシル)-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    N-((1S,4r)-4-((S)-3-イソプロピルモルホリン-4-カルボニル)シクロへキシル)-2-(4-(メトキシメチル)フェニル)-1-メチル-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    (1r,4S)-N-((S)-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-1-フェニルプロピル)-4-(1-メチル-2-フェニル-1H-インドール-6-スルホンアミド)シクロヘキサンカルボキサミド;
    2-(4-メトキシフェニル)-1-メチル-N-((1S,4r)-4-((S)-3-メチルモルホリン-4-カルボニル)シクロへキシル)-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    N-((1S,4r)-4-((S)-3-イソプロピルモルホリン-4-カルボニル)シクロへキシル)-2-(4-メトキシフェニル)-1-メチル-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    N-((1r,4r)-4-(2,2-ジメチルモルホリン-4-カルボニル)シクロへキシル)-1-メチル-2-フェニル-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    N-((1R,4r)-4-((R)-2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピロリジン-1-カルボニル)シクロへキシル)-1-メチル-2-フェニル-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    2-(4-(2-メトキシエチル)フェニル)-1-メチル-N-((1S,4r)-4-((S)-3-メチルモルホリン-4-カルボニル)シクロへキシル)-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    (1r,4R)-N-((R)-1-シクロプロピル-2-ヒドロキシエチル)-4-(2-(4-メトキシフェニル)-1-メチル-1H-インドール-6-スルホンアミド)シクロヘキサンカルボキサミド;
    (1r,4R)-4-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-インドール-6-スルホンアミド)-N-((R)-1-シクロプロピル-2-ヒドロキシエチル)シクロヘキサンカルボキサミド;
    N-((1S,4r)-4-((S)-3-イソプロピルモルホリン-4-カルボニル)シクロへキシル)-2-(4-(2-メトキシエトキシ)フェニル)-1-メチル-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    2-(4-(2-メトキシエトキシ)フェニル)-1-メチル-N-((1S,4r)-4-((S)-3-メチルモルホリン-4-カルボニル)シクロへキシル)-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    (1r,4S)-N-((S)-1-シクロプロピル-2-ヒドロキシエチル)-4-(2-(4-(2-メトキシエトキシ)フェニル)-1-メチル-1H-インドール-6-スルホンアミド)シクロヘキサンカルボキサミド;
    N-((1r,4r)-4-(2,2-ジメチルモルホリン-4-カルボニル)シクロへキシル)-2-(4-(2-メトキシエトキシ)フェニル)-1-メチル-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    N-((1R,4r)-4-((R)-2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピロリジン-1-カルボニル)シクロへキシル)-2-(4-(2-メトキシエトキシ)フェニル)-1-メチル-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    (1r,4R)-N-((R)-1-(4-フルオロフェニル)エチル)-4-(2-(4-(2-メトキシエトキシ)フェニル)-1-メチル-1H-インドール-6-スルホンアミド)シクロヘキサンカルボキサミド;
    (1r,4R)-4-(2-(4-(2-メトキシエトキシ)フェニル)-1-メチル-1H-インドール-6-スルホンアミド)-N-((R)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
    N-((1S,4r)-4-((S)-3-シクロプロピルモルホリン-4-カルボニル)シクロへキシル)-2-(4-メトキシフェニル)-1-メチル-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    N-((1S,4r)-4-((S)-3-シクロプロピルモルホリン-4-カルボニル)シクロへキシル)-2-(4-(メトキシメチル)フェニル)-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    N-((1S,4r)-4-((S)-3-シクロプロピルモルホリン-4-カルボニル)シクロへキシル)-2-(4-(メトキシメチル)フェニル)-1-メチル-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    N-((1S,4r)-4-((S)-3-シクロプロピルモルホリン-4-カルボニル)シクロへキシル)-2-(4-(2-メトキシエチル)フェニル)-1-メチル-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    2-シクロプロピル-N-((1S,4r)-4-((S)-3-シクロプロピルモルホリン-4-カルボニル)シクロへキシル)-1-メチル-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    (1r,4r)-4-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-インドール-6-スルホンアミド)-N-(ジシクロプロピルメチル)シクロヘキサンカルボキサミド;
    N-((1S,4r)-4-((S)-3-イソプロピルモルホリン-4-カルボニル)シクロへキシル)-2-(4-(2-メトキシエチル)フェニル)-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    3-クロロ-N-((1S,4r)-4-((S)-3-イソプロピルモルホリン-4-カルボニル)シクロへキシル)-2-(4-(2-メトキシエチル)フェニル)-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    N-((1S,4r)-4-((S)-3-メチルモルホリン-4-カルボニル)シクロへキシル)-2-フェニル-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    N-((1S,4r)-4-((S)-3-イソプロピルモルホリン-4-カルボニル)シクロへキシル)-2-フェニル-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    N-((1r,4r)-4-(2,2-ジメチルモルホリン-4-カルボニル)シクロへキシル)-2-フェニル-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    N-((1R,4r)-4-((R)-2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピロリジン-1-カルボニル)シクロへキシル)-2-フェニル-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    (1r,4r)-N-(2-オキソアゼパン-3-イル)-4-(2-フェニル-1H-インドール-6-スルホンアミド)シクロヘキサンカルボキサミド;
    3-クロロ-N-((1S,4r)-4-((S)-3-メチルモルホリン-4-カルボニル)シクロへキシル)-2-フェニル-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    3-クロロ-N-((1S,4r)-4-((S)-3-イソプロピルモルホリン-4-カルボニル)シクロへキシル)-2-フェニル-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    3-クロロ-N-((1r,4r)-4-(2,2-ジメチルモルホリン-4-カルボニル)シクロへキシル)-2-フェニル-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    N-((1S,4r)-4-((S)-3-シクロプロピルモルホリン-4-カルボニル)シクロへキシル)-2-(4-(2-メトキシエチル)フェニル)-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    3-クロロ-N-((1S,4r)-4-((S)-3-シクロプロピルモルホリン-4-カルボニル)シクロへキシル)-2-(4-(2-メトキシエチル)フェニル)-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    N-((1S,4r)-4-((S)-3-シクロプロピルモルホリン-4-カルボニル)シクロへキシル)-2-フェニル-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    メチル3-(4-(6-(N-((1S,4r)-4-((S)-3-シクロプロピルモルホリン-4-カルボニル)シクロへキシル)スルファモイル)-1-メチル-1H-インドール-2-イル)フェニル)プロパノエート;
    3-クロロ-N-((1S,4r)-4-((S)-3-シクロプロピルモルホリン-4-カルボニル)シクロへキシル)-2-フェニル-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    N-((1R,4r)-4-((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリン-4-カルボニル)シクロへキシル)-2-フェニル-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    3-(4-(6-(N-((1S,4r)-4-((S)-3-シクロプロピルモルホリン-4-カルボニル)シクロへキシル)スルファモイル)-1-メチル-1H-インドール-2-イル)フェニル)プロパン酸;
    3-クロロ-N-((1R,4r)-4-((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリン-4-カルボニル)シクロへキシル)-2-フェニル-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    (1r,4S)-4-(3-クロロ-2-フェニル-1H-インドール-6-スルホンアミド)-N-((S)-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-1-フェニルプロピル)シクロヘキサンカルボキサミド;
    N-((1S,4r)-4-((S)-3-シクロプロピルモルホリン-4-カルボニル)シクロへキシル)-1-メチル-2-フェニル-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    3-クロロ-N-((1S,4r)-4-((S)-3-シクロプロピルモルホリン-4-カルボニル)シクロへキシル)-2-(4-(メトキシメチル)フェニル)-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    N-((1S,4r)-4-((S)-3-シクロプロピルモルホリン-4-カルボニル)シクロへキシル)-2-o-トリル-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    N-((1S,4r)-4-((S)-3-メチルモルホリン-4-カルボニル)シクロへキシル)-2-o-tolyl-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    tert-ブチル 6-((1r,4r)-4-(1-メチル-2-フェニル-1H-インドール-6-スルホンアミド)シクロヘキサンカルボニル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレート;
    3-(4-(6-(N-((1S,4r)-4-((S)-3-シクロプロピルモルホリン-4-カルボニル)シクロへキシル)スルファモイル)-1,3-ジメチル-1H-インドール-2-イル)フェニル)プロパン酸;
    N-((1r,4r)-4-(2-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボニル)シクロへキシル)-3-クロロ-2-(4-(2-メトキシエチル)フェニル)-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    1-エチル-N-((1S,4r)-4-((S)-3-メチルモルホリン-4-カルボニル)シクロへキシル)-2-フェニル-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    エチル3-(5-(N-((1R,4r)-4-((R)-1-(4-フルオロフェニル)エチルカルバモイル)シクロへキシル)スルファモイル)-1-メチル-1H-インドール-3-イル)プロパノエート;
    (1r,4S)-N-((S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)-4-(1-メチル-1H-インドール-5-スルホンアミド)シクロヘキサンカルボキサミド;
    (1r,4R)-N-((R)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)-4-(1-メチル-1H-インドール-5-スルホンアミド)シクロヘキサンカルボキサミド;
    (1r,4S)-4-(1-メチル-1H-インドール-5-スルホンアミド)-N-((S)-2-オキソアゼパン-3-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
    (1r,4R)-N-((R)-3-ヒドロキシ-1-フェニルプロピル)-4-(1-メチル-1H-インドール-5-スルホンアミド)シクロヘキサンカルボキサミド;
    (1r,4S)-N-((S)-2-メトキシ-1-フェニルエチル)-4-(1-メチル-1H-インドール-5-スルホンアミド)シクロヘキサンカルボキサミド;
    (1r,4R)-N-((R)-3-メトキシ-1-フェニルプロピル)-4-(1-メチル-1H-インドール-5-スルホンアミド)シクロヘキサンカルボキサミド;
    N-((1S,4r)-4-((S)-3-シクロプロピルモルホリン-4-カルボニル)シクロへキシル)-3-メチル-2-フェニル-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    N-((1S,4r)-4-((S)-3-シクロプロピルモルホリン-4-カルボニル)シクロへキシル)-3-フルオロ-2-フェニル-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    N-((1S,4r)-4-((S)-3-シクロプロピルモルホリン-4-カルボニル)シクロへキシル)-3-メチル-2-フェニル-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    N-((1S,4r)-4-((S)-3-シクロプロピルモルホリン-4-カルボニル)シクロへキシル)-3-フルオロ-2-フェニル-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    2-(4-(2-メトキシエチル)フェニル)-1,3-ジメチル-N-((1S,4r)-4-((S)-3-メチルモルホリン-4-カルボニル)シクロへキシル)-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    (1r,4R)-N-((R)-1-(4-フルオロフェニル)エチル)-4-(3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチル-1H-インドール-5-スルホンアミド)シクロヘキサンカルボキサミド;
    3-(5-(N-((1R,4r)-4-((R)-1-(4-フルオロフェニル)エチルカルバモイル)シクロへキシル) スルファモイル)-1-メチル-1H-インドール-3-イル)プロパン酸;
    N-((1S,4r)-4-((S)-3-シクロプロピルモルホリン-4-カルボニル)シクロへキシル)-2-(4-(2-メトキシエチル)フェニル)-3-メチル-1H-インドール-6-スルホンアミド;
    N-((1S,4r)-4-((S)-3-シクロプロピルモルホリン-4-カルボニル)シクロへキシル)-1-メチル-1H-インドール-5-スルホンアミド;
    エチル3-(5-(N-((1S,4r)-4-((S)-3-シクロプロピルモルホリン-4-カルボニル)シクロへキシル)スルファモイル)-1-メチル-1H-インドール-3-イル)プロパノエート;
    N-((1S,4r)-4-((S)-3-シクロプロピルモルホリン-4-カルボニル)シクロへキシル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチル-1H-インドール-5-スルホンアミド; および
    3-(5-(N-((1S,4r)-4-((S)-3-シクロプロピルモルホリン-4-カルボニル)シクロへキシル)スルファモイル)-1-メチル-1H-インドール-3-イル)プロパン酸。
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