JP3216457B2 - アミド誘導体 - Google Patents
アミド誘導体Info
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Description
−NH−CH(CHO)−(CH2 )n−B(式中、
Rは次の化学式で表される置換アミノ基である。
は、低級アルキル基ままたはフェニル基である。)で表
されるアミド誘導体に関する。
用を有する化合物である。
在する蛋白質分解酵素であり、カルシウムイオンによっ
て活性化され、筋蛋白質、酵素蛋白質、レセプター蛋白
質、あるいは細胞骨格蛋白質を基質とし、組織崩壊、不
活性酵素前駆体の活性化、細胞内プロセシング等に関与
する(蛋白質 核酸 酵素;37巻,12号,214
4,1992年、生化学;65巻,7号,537,19
93年)。
患、神経障害、筋ジストロフィー、白内障などに関与す
ると言われており、カルパイン阻害作用を有する化合物
はこれらの疾患に対する治療薬として期待できる。
を有する化合物としては、E−64c(J.Biochem.,130
5-1312(1983))、MDL−28170(Trends.Bioche
m.Sci.,16,150-153(1991))、カルペプチン(Biochem.B
iophys.Res.Commun.,153,1201-1208(1988) )、アシル
オキシメチルケトン誘導体(Biochm.J.,288,759-762(19
92) )、フルオロメチルケトン誘導体(J.Med.Chem.,3
5,216-220(1992))などの天然物由来のアミノ酸構造を
有する一連の化合物が知られている。
合物はカルパイン阻害作用を有してはいるものの、難治
性疾患の治療には十分な効果を上げることができない。
本発明者は、この原因がこれらの化合物に含まれるアミ
ノ酸構造が生体内で蛋白質分解酵素により分解されてし
まうことにあると考えた。そして、天然アミノ酸構造を
有しないアミノアルデヒド誘導体について研究を重ねた
結果、オキシ酸誘導体(特開平5-163221号公報)やカル
ボン酸アミド誘導体(特開平5-345753号公報)などの非
アミノ酸構造を有するアミノアルデヒド誘導体が有効で
あることを突き止めた。しかしながら、カルパインが原
因で起こる疾病の重大性に鑑みれば、より一層有効な治
療薬になり得る化合物を創製する必要がある。
ものであり、その目的は難治性疾患の治療に有効な化合
物を提供することにある。
平5-345753号公報に記載されたカルボン酸アミド誘導体
は、下記の式(1),(2)で示されるような構造を有
している。
ヘキサン等の環状アルキル基を有するカルパイン阻害剤
は見い出されているが、アミノ基で置換された環状アル
キル基を有するカルパイン阻害剤は知られていない。
アルキルカルボン酸誘導体に着目して鋭意研究を行った
結果、アミノ基、とりわけナフタレン構造の基を置換基
として有する置換アミノ基で置換された環状アルキルカ
ルボン酸誘導体に強力なカルパイン阻害作用を見い出
し、本発明を完成するに至った。
を置換基として有する置換アミノ基で置換されたアミド
誘導体(以下、本発明に係るカルパイン阻害剤)の一般
式は、以下のようなものである。
である。
トイルアミノ基、2−キノリンカルボニルアミノ基、2
−ナフチルオキシカルボニルアミノ基、2−キノリルオ
キシカルボニルアミノ基、2−ナフタレンスルホニルア
ミノ基、2−キノリンスルホニルアミノ基、N−(2−
ナフチル)カルバモイルアミノ基、N−(2−キノリ
ル)カルバモイルアミノ基、1−オキソ−ベンゾ[f]
イソインドリン−2−イル基、1,2,3,4−テトラ
ヒドロ−1−オキソ−ベンゾ[g]イソキノリン−2−
イル基、1,2,3,4−テトラヒドロ−3−オキソ−
ベンゾ[g]イソキノリン−2−イル基、1,3−ジオ
キソ−ベンゾ[f]イソインドリン−2−イル基、1,
2,3,4−テトラヒドロ−1,3−ジオキソ−ベンゾ
[g]イソキノリン−2−イル基、2,3−ジヒドロ−
3−オキソ−ナフト[2,3−d]イソスルホナゾ−ル
−2−イル基等が挙げられる。
ていてもよく、置環基としては、例えば、炭素数1〜6
のアルキル基、炭素数1〜6のアルコキシル基、アラル
キルオキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、水酸基、ニト
ロ基等が挙げられる。
あり、例えば、1,2−シクロブチレン基、1,3−シ
クロブチレン基、1,2−シクロペンチレン基、1,3
−シクロペンチレン基、1,2−シクロヘキシレン基、
1,3−シクロヘキシレン基、1,4−シクロヘキシレ
ン基、1,2−シクロヘプチレン基、1,3−シクロヘ
プチレン基、1,4−シクロヘプチレン基等が挙げられ
る。
またはフェニル基である。
素数1〜6の直鎖状、分枝鎖状又は環状のアルキル基で
ある。例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソ
プロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル
基、t−ブチル基、シクロプロピル基、シクロブチル
基、シクロペンチルキ基、シクロヘキシル基が挙げられ
る。低級アルキル基の置環基としては、炭素数1〜6の
アルキル基、炭素数1〜6のアルコキシル基、炭素数1
〜6のアルキルスルフェニル基、アラルキルオキシ基、
ハロゲン原子等が挙げられる。
族炭化水素基または複素環基であってもよく、芳香族炭
化水素基としては、フェニル基、ナフチル基又はアント
ラニル基があげられる。複素環基としてはフリル基、チ
エニル基、ピロリル基、ピリジル基、キノリル基、イソ
キノリル基、インドリル基等が挙げられる。更に、これ
ら芳香族炭化水素基、複素環基は置環基を有していても
よい。例えば、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜
6のアルコキシル基、炭素数1〜6のアルキルスルフェ
ニル基、アラルキルオキシ基、ハロゲン原子、アミノ
基、水酸基、ニトロ基等が挙げられる。
ルボン酸誘導体と前記一般式(III)で表されるアミノア
ルコール誘導体を縮合反応させて前記一般式(IV)で表
されるアルコール誘導体を製造するものである。
されるカルボン酸誘導体は、後記する実施例に示される
ように、例えば以下の方法で合成することができる。
ルボン酸と適当なアシル化剤(酸無水物、カルボン酸ク
ロリド、カルボン酸エステルなど)、スルホニル化剤
(スルホン酸無水物、スルホン酸クロリドなど)、アル
コキシカルボニルクロリド、イソシアン酸エステルなど
との反応で合成する方法、(b)市販もしくは別途合成
したアミノカルボン酸エステルに対して(a)の方法と
同様な反応を行った後加水分解する方法、(c)一般式
Rで表される置換アミノ基が環状カルボン酸アミド(ラ
クタム構造)、環状スルホン酸アミド(スルタム構造)
を形成している場合は、市販もしくは別途合成したアミ
ノカルボン酸エステルと市販もしくは別途合成したヒド
ロキシメチルカルボン酸誘導体もしくはヒドロキシメチ
ルスルホン酸誘導体を出発原料とする方法。
導体としては、3−((2−ナフトイル)アミノ)−1
−シクロペンタンカルボン酸、3−((2−キノリルカ
ルボニル)アミノ)−1−シクロペンタンカルボン酸、
3−((2−ナフチルスルホニル)アミノ)−1−シク
ロペンタンカルボン酸、3−((2−キノリルスルホニ
ル)アミノ)−1−シクロペンタンカルボン酸、3−
((N−ナフチルカルバモイル)アミノ)−1−シクロ
ペンタンカルボン酸、3−((N−(2−キノリル)カ
ルバモイル)アミノ)−1−シクロペンタンカルボン
酸、3−((2−ナフチルオキシカルボニル)アミノ)
−1−シクロペンタンカルボン酸、3−(1−オキソ−
ベンゾ[f]イソインドリン−2−イル)−1−シクロ
ペンタンカルボン酸、3−(1,3−ジオキソ−ベンゾ
[f]イソインドリン−2−イル)−1−シクロペンタ
ンカルボン酸、3−(2,3−ジヒドロ−3−オキソ−
ナフト[2,3−d]イソスルホナゾール−2−イル)
−1−シクロペンタンカルボン酸、4−((2−ナフト
イル)アミノ)−1−シクロヘキサンカルボン酸、4−
((2−キノリルカルボニル)アミノ)−1−シクロヘ
キサンカルボン酸、4−((2−ナフチルスルホニル)
アミノ)−1−シクロヘキサンカルボン酸、4−((2
−キノリルスルホニル)アミノ)−1−シクロヘキサン
カルボン酸、4−((N−ナフチルカルバモイル)アミ
ノ)−1−シクロヘキサンカルボン酸、4−((N−
(2−キノリル)カルバモイル)アミノ)−1−シクヘ
キサンカルボン酸、4−((2−ナフチルオキシカルボ
ニル)アミノ)−1−シクロヘキサンカルボン酸、4−
(1−オキソ−ベンゾ[f]イソインドリン−2−イ
ル)−1−シクロヘキサンカルボン酸、4−(1,3−
ジオキソ−ベンゾ[f]イソインドリン−2−イル)−
1−シクロヘキサンカルボン酸、4−(2,3−ジヒド
ロ−3−オキソ−ナフト[2,3−d]イソスルホナゾ
ール−2−イル)−1−シクロヘキサンカルボン酸、4
−((2−ナフトイル)アミノ)−1−シクロヘプタン
カルボン酸、4−((2−キノリルカルボニル)アミ
ノ)−1−シクロヘプタンカルボン酸、4−((2−ナ
フチルスルホニル)アミノ)−1−シクロヘプタンカル
ボン酸、4−((2−キノリルスルホニル)アミノ)−
1−シクロヘプタンカルボン酸、4−(N−(2−ナフ
チル)カルバモイル)アミノ−1−シクロヘプタンカル
ボン酸、4−((N−(2−キノリル)カルバモイル)
アミノ)−1−シクヘプタンタンカルボン酸、4−
((2−ナフチルオキシカルボニル)アミノ)−1−シ
クロヘプタンカルボン酸、4−(1−オキソ−ベンゾ
[f]イソインドリ−2−イル)−1−シクロヘプタン
カルボン酸、4−(1,3−ジオキソ−ベンゾ[f]イ
ソインドリン−2−イル)−1−シクロヘプタンカルボ
ン酸、4−(2,3−ジヒドロ−3−オキソ−ナフト
[2,3−d]イソスルホナゾール−2−イル)−1−
シクロヘプタンカルボン酸などが挙げられる。
されるアミノアルコール誘導体は、市販されているもの
もあるが、対応するアミノ酸から容易に製造することが
できる。例えば、2−アミノブタノール、2−アミノ−
3−メチルブタノール、2−アミノペンタノール、2−
アミノ−4−メチルペンタノール、2−アミノヘキサノ
ール、2−アミノヘプタノール、2−アミノ−3−フェ
ニルプロパノール、2−アミノ−4−フェニルブタノー
ル、2−アミノ−3−(2−フルオロフェニル)プロパ
ノール、2−アミノ−3−(4−ベンジルオキシフェニ
ル)プロパノール、2−アミノ−3−(2−フリル)プ
ロパノール、2−アミノ−3−(3−チエニル)プロパ
ノール、2−アミノ−3−(2−ナフチル)プロパノー
ル、2−アミノ−(3−インドリル)プロパノール、2
−アミノ−3−ベンジルオキシプロパノール、2−アミ
ノ−3−ベンジルチオプロパノール、2−アミノ−4−
メチルチオブタノール、2−アミノ−4−フェニルチオ
ブタノール等が挙げられる。
縮合剤の存在下に行うことができる。縮合剤としては、
例えばクロロ炭酸フェニル、カルボニルジイミダゾー
ル、シクロヘキシルカルボジイミド、1−エチル−3−
(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド等を挙
げることができる。反応に用いる縮合剤は、前記一般式
(II)で表されるカルボン酸誘導体に対して1〜3当量
用いることができる。反応は、例えばジクロロメタン、
クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素
類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素
類、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン等のエーテル類、ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルオキシド、アセトニトリル等の単
独または混合溶媒中で行うことができる。また反応は、
通常−50℃〜環流温度で行うことができるが−30℃
〜30℃行うのが望ましい。さらに前記一般式(II)で
表されるカルボン酸誘導体をカルボン酸ハライド誘導
体、活性エステル誘導体、酸無水物等に変換した後、前
記一般式(III)で表されるアミノアルコール誘導体との
反応を行うことにより前記一般式(IV)で表されるアル
コール誘導体を製造することができる。
で表されるアルコール誘導体を酸化することにより前記
一般式(I)で表される環状アミン誘導体を製造するも
のである。反応に用いる酸化剤はジメチルスルホキシド
を用い、更にシクロヘキシルカルボジイミド、五酸化リ
ン、ピリジン・三酸化イオウ錯体、塩化オキザリル、無
水酢酸、無水トリフルオロ酢酸、塩化メタンスルホニル
等の活性化剤の存在下で行う。
ロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲ
ン化炭化水素を用いることができる。酸化剤として用い
たジメチルスルホキシドも、溶媒とすることができる。
反応温度は−20℃〜30℃で行うのが望ましい。
−ピペリジニルオキシラジカル(TEMPO)を利用す
る酸化反応も用いることができる(Tetrahedron Letter
s,.vol35, 5029(1992) )。
る。
うなものである。
−1−シクロヘキサンカルボン酸]
R.Snyder, Thomas F.Murray, Gary E.DeLander, and Ja
ne V. Aldrich ]に従ってシス−4−アミノ−1−シク
ロヘキサンカルボン酸を合成した。4−アミノ−1−シ
クロヘキサンカルボン酸(シス:トランス=2:1)5.
00gを水に溶解後、エタノールを加え、析出した結晶を
濾取して、シス−4−アミノ−1−シクロヘキサンカル
ボン酸2.34gを得た。得られたシス−4−アミノシクロ
ヘキサンカルボン酸2.34g(16.3mmol)を1N−水酸化
ナトリウム溶液20mlに溶解後、塩氷にて冷却し、2−ナ
フタレンカルボン酸クロライド(15.7mmol)のトルエン
溶液及び1N−水酸化ナトリウム溶液20mlを滴下した。
反応溶液を室温まで徐々に上げながら18時間撹拌した。
反応溶液の水層を分離し、エーテルで2回洗浄し、水層
に4N−塩酸を加えpH2として、析出してきた結晶を
濾取した。得られた結晶を水、エーテルにて洗浄し、シ
ス−4−((2−ナフトイル)アミノ)−1−シクロヘ
キサンカルボン酸4.11g(収率85%)を得た。
95-4.12(m,1H),7.45-7.62(m,2H),7.78-8.00(m,4H),8.34
(s,1H) [参考例2;トランス−4−((2−ナフトイル)アミ
ノ)−1−シクロヘキサンカルボン酸]
ランス=1:2)2.57(17.9mmol)を1N−水酸化ナトリ
ウム溶液20mlに溶解後、塩氷にて冷却し、2−ナフタレ
ンカルボン酸クロライド(17.9mmol)のトルエン溶液及
び1N−水酸化ナトリウム溶液20mlを滴下した。この反
応溶液を室温まで徐々に上げながら18時間撹拌後、反応
溶液をエーテルにて2回洗浄し、水層へ4N−塩酸を加
えpH2として析出してきた結晶を濾取した。得られた
結晶を水、エーテルにて洗浄し、4−((2−ナフトイ
ル)アミノ)−1−シクロヘキサンカルボン酸4.33g
(収率81%)を得た。得られた結晶をエタノールにて3回
再結晶することにより、トランス−4−((2−ナフト
イル)アミノ)−1−シクロヘキサンカルボン酸1.87g
を得た。
z,1H),3.94(tt,J=13Hz,4Hz,1H),7.49-7.63(m,2H),7.81-
8.02(m,4H),8.34(s,1H) [参考例3;トランス−4−((2−ナフチルスルホニ
ル)アミノ)−1−シクロヘキサンカルボン酸]
ランス=1:2)2.00g(14.0mmol)をエタノールに溶解
後氷冷し、塩化チオニル3.06ml(41.9mmol)を滴下した。
反応溶液を徐々に室温へ上げながら18時間撹拌した後、
溶媒を減圧除去した。得られた残留物へエーテルを加え
て結晶化、濾取し、4-アミノ -1-シクロヘキサンカルボ
ン酸エチルエステル・塩酸塩2.46g(収率85%)を得
た。この4-アミノ -1-シクロヘキサンカルボン酸エチル
エステル・塩酸塩1.45g(7.0mmol)及び2-ナフタレンスル
ホニルクロライド1.59g(7.0mmol)をクロロホルムに溶解
し、次いでトリエチルアミン1.96ml(14.0mmol)を加えて
18時間撹拌した。反応溶液を1N−塩酸、飽和食塩水、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄
後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮し
た。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに
て精製し、トランス−4−((2−ナフチルスルホニ
ル)アミノ)−1−シクロヘキサンカルボン酸エチルエ
ステル1.72g(収率68%)を得た。得られたトランス−4−
((2−ナフタレンスルホニル)アミノ)−1−シクロ
ヘキサンカルボン酸エチルエステル1.72g(4.8mmol)をエ
タノールへ溶解後、1N−水酸化ナトリウム溶液 6mlを
滴下し、 4時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、得られ
た残留物を水に溶解しエーテルにて洗浄した。この水層
へ4N−塩酸を加えpH2として析出してきた結晶を濾
取した。この結晶を水及びエーテルで洗浄し、トランス
−4−((2−ナフタレンスルホニル)アミノ)−1−
シクロヘキサンカルボン酸1.21g(収率77%)を得た。
97-3.12(m,1H),7.58-7.72(m,2H),7.86(dd,J=9Hz,2Hz,1
H),7.97(d,J=7Hz,1H),8.04(d,J=9Hz,2H),8.43(s,1H) [実施例1;シス−4−((2−ナフトイル)アミノ)
−1−シクロヘキサンカルボン酸−(1R,S)−(1
−ホルミル−2−フェニル)エチルアミド]
ミノ)−1−シクロヘキサンカルボン酸1.00g(3.4mmol)
を塩化メチレンに溶解後氷冷し、(2R,S)−2−ア
ミノ−3−フェニル−1−プロパノール0.51g(3.4mmo
l)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物0.51g(3.
4mmol)、N−メチルモノホリン0.37ml(3.4mmol)、トリ
エチルアミン0.61ml(4.4mmol)、1−エチル−3−(3
−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド・塩酸塩0.
51g(4.4mmol)を順次加え、室温まで徐々に温度を上げな
がら18時間撹拌した。反応溶液を1N−塩酸、飽和食塩
水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次
洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮
した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー
にて精製し、シス−4−((2−ナフトイル)アミノ)
−1−シクロヘキサンカルボン酸−(1R,S)−(1
−ヒドロキシメチル−2−フェニル)エチルアミド1.45
g(収率100%)を得た。
z,1H),2.62(dd,J=14Hz,5Hz,1H),3.01-3.20(m,2H),3.61-
3.79(m,2H),4.34(t,J=6Hz,1H),6.85-7.07(m,5H),7.06
(d,J=8Hz,1H),7.28-7.38(m,2H),7.64-7.80(m,4H),7.86
(d,J=7Hz,1H),8.18(s,1H) 次に、得られたシス−4−((2−ナフトイル)アミ
ノ)−1−シクロヘキサンカルボン酸−(1R,S)−
(1−ヒドロキシメチル−2−フェニル)エチルアミド
1.45g(3.4mmol)をジメチルスルホキシドに溶解し水浴に
て冷却後、トリエチルアミン1.88ml(13.4mmol)を加え、
次いでピリジン・三酸化イオウ錯体2.13g(13.4mmol)の
ジメチルスルホキシド溶液を滴下した。室温で2時間撹
拌後、反応液を氷水にあけ、酢酸エチルにて抽出し、10
%クエン酸水溶液、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。この有機層を無
水硫酸ナトリウムにて乾燥し減圧濃縮後、得られた結晶
をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製して、シス−
4−((2−ナフトイル)アミノ)−1−シクロヘキサ
ンカルボン酸−(1R,S)−(1−ホルミル−2−フ
ェニル)エチルアミド1.03g(収率72%)を得た。
2H),4.20-4.32(m,1H),4.74(q,J=7Hz,1H),6.12(d,J=6Hz,
1H),6.38(d,J=8Hz,1H),7.14(d,J=6Hz,2H),7.19-7.34(m,
3H),7.50-7.61(m,2H),7.78-7.96(m,4H),8.26(s,1H),9.6
6(s,1H) IR(ν,KBr) 3304,2936,1736,1642,1528,1326,780,702 cm-1 性状 :非晶質 Rf値:薄層クロマトグラフィー(TLC)の分析は以
下の条件で行った。また以下の実施例に示されているR
f値も同一の分析条件で測定した。
elgel 60F254 展開溶媒 ;(A)酢酸エチル (B)塩化メチレン:アセトン=5:1 Rf値:(A)0.33 (B)0.22 [実施例2;トランス−4−((2−ナフトイル)アミ
ノ)−1−シクロヘキサンカルボン酸−(1R,S)−
(1−ホルミル−2−フェニル)エチルアミド]
ル)アミノ)−1−シクロヘキサンカルボン酸に代わ
り、参考例2で得られたトランス−4−((2−ナフト
イル)アミノ)−1−シクロヘキサンカルボン酸1.00g
(3.4mmol)を用いて、中間体化合物トランス−4−
((2−ナフトイル)アミノ)−1−シクロヘキサンカ
ルボン酸−(1R,S)−(1−ヒドロキシメチル−2
−フェニル)エチルアミド1.28g(収率88%)を、さらにト
ランス−4−((2−ナフトイル)アミノ)−1−シク
ロヘキサンカルボン酸−(1R,S)−(1−ホルミル
−2−フェニル)エチルアミド0.13g(収率15%)を得た。
ミノ)−1−シクロヘキサンカルボン酸−(1R,S)
−(1−ヒドロキシメチル−2−フェニル)エチルアミ
ドの物性} NMR(δ,DMSO−D6 ) 0.90-1.20(m,4H),1.22-1.47(m,2H),1.47-1.64(m,2H),1.
65-1.79(m,1H),2.27(dd,J=14Hz,6Hz,1H),2.50(dd,J=14H
z,6Hz,1H),2.90-3.07(m,2H),3.30-3.49(m,1H),3.49-3.6
4(m,1H),4.22(t,J=5Hz,1H),6.75-6.94(m,5H),7.01(d,J=
8Hz,1H),7.17-7.28(m,2H),7.50-7.68(m,4H),7.85(d,J=8
Hz,1H),8.04(s,1H) {トランス−4−((2−ナフトイル)アミノ)−1−
シクロヘキサンカルボン酸−(1R,S)−(1−ホル
ミル−2−フェニル)エチルアミドの物性}1 HNMR(δ,DMSO−D6 ) 1.30-1.53(m,4H),1.50-2.05(m,4H),2.05-2.24(m,1H),2.
78(dd,J=14Hz,10Hz,1H),3.15(dd,J=14Hz,4Hz,1H),3.70-
3.86(m,1H),4.20-4.32(m,1H),7.15-7.36(m,5H),7.54-7.
66(m,2H),7.88-8.07(m,4H),8.27(d,J=7Hz,1H),8.39(d,J
=8Hz,1H),8.43 (s,1H),9.49(s,1H) IR(ν,KBr) 3292,2940,2864,1732,1636,1538,1456,1328,702 cm-1 融点 : 219.3-222.0℃ Rf値:(A)0.31 (B)0.17 [実施例3;トランス−4−((2−ナフチルスルホニ
ル)アミノ)−1−シクロヘキサンカルボン酸−(1
R,S)−(1−ホルミル−2−フェニル)エチルアミ
ド]
ルホニル)アミノ)−1−シクロヘキサンカルボン酸1.
00g(3.0mmol)を塩化メチレンに溶解し塩氷にて冷却後、
トリエチルアミン0.42ml(3.0mmol)、クロロ炭酸イソブ
チル0.39ml(3.0mmol)を順次加えた。30分撹拌後、(2
R,S)−2−アミノ−3−フェニル−1−プロパノー
ル0.45g(3.0mmol)を加え、反応溶液を徐々に室温まで上
げながら18時間撹拌した。この反応溶液を1N−塩酸、
飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩
水にて順次洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾
燥、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフ
ィーにて精製後、得られた結晶をエタノールにて再結晶
し、トランス−4−((2−ナフチルスルホニル)アミ
ノ)−1−シクロヘキサンカルボン酸−(1R,S)−
(1−ヒドロキシメチル−2−フェニル)エチルアミド
0.90g(収率64%)を得た。
2.73-2.91(m,2H),3.02-3.20(m,1H),3.51-3.70(m,2H),4.
05-4.18(m,1H),4.49(d,J=7Hz,1H),5.59(d,J=8Hz,1H),7.
12-7.31(m,5H),7.59-7.71(m,2H),7.82(dd,J=9Hz,2Hz,1
H),7.87-8.01(m,3H),8.45(s,1H) 次に、得られたトランス−4−((2−ナフチルスルホ
ニル)アミノ)−1−シクロヘキサンカルボン酸−(1
R,S)−(1−ヒドロキシメチル−2−フェニル)エ
チルアミド0.80g(1.7mmol)をジメチルスルホキシド/塩
化メチレン混合溶媒に溶解し、氷冷下トリエチルアミン
0.96ml(6.9mmol)を加え、次いでピリジン・三酸化イオ
ウ錯体1.09g(6.9mmol)のジメチルスルホキシド溶液を滴
下した。室温で2時間撹拌後、反応液を氷水にあけ、酢
酸エチルにて抽出し、10% クエン酸水溶液、飽和食塩
水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次
洗浄した。この有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し
減圧濃縮後、得られた結晶をシリカゲルクロマトグラフ
ィーにて精製した。この結晶を酢酸エチルにて再結晶
し、トランス−4−((2−ナフチルスルホニル)アミ
ノ)−1−シクロヘキサンカルボン酸−(1R,S)−
(1−ホルミル−2−フェニル)エチルアミド0.56g
(収率70%)を得た。
15(d,J=6Hz,2H),4.44 (d,J=8Hz,1H),4.70(q,J=7Hz,1H),
5.90(d,J=7Hz,1H),7.07(dd,J=8Hz,2Hz,2H),7.20-7.32
(m,3H),7.60-7.72(m,2H),7.82(dd,J=9Hz,2Hz,1H),7.89-
8.03(m,3H),8.45(s,1H),9.61(s,1H) IR(ν,KBr) 3312,3232,2936,1740,1636,1532,1314,1148,1128,1078,
666 cm-1 融点 : 142.3-142.9 ℃ Rf値:(A)0.47 (B)0.24 [実施例4;トランス−4−(1−オキソ−ベンゾ
[f]イソインドリン−2−イル)−1−シクロヘキサ
ンカルボン酸−(1R,S)−(1−ホルミル−2−フ
ェニル)エチルアミド]
ヒドロフランへ懸濁し、15分加熱還流した。反応溶液を
氷冷後、2,3−ナフタレンジカルボン酸無水物8.00g
(40.0mmol)の無水テトラヒドロフラン懸濁液を滴下
し、徐々に室温にあげながら18時間撹拌した。この反応
溶液に4N−塩酸を加えpH1とし、さらに水50mlを加
えて18時間撹拌後、減圧濃縮した。得られた残留物を水
−酢酸エチルで分配後、有機層を無水硫酸ナトリウムで
乾燥、減圧濃縮し、エーテル/ヘキサンを加えて結晶化
した。得られた結晶を濾取してベンゾ[f]フタリド7.
30g(収率99%)を得た。ベンゾ(f)フタリド1.92g(1
0.4mmol)をメタノールに溶解し、1N−水酸化ナトリ
ウム溶液10.40ml を加えて4時間撹拌した後、反応溶液
を減圧濃縮し乾固させた。得られた3−ヒドロキシメチ
ル−ナフタレン−2−カルボン酸ナトリウム塩をベンゼ
ンに懸濁し氷冷下、塩化チオニル7.58ml(104.0mmol)を
滴下した。滴下終了後80℃にて3時間撹拌した。過剰の
塩化チオニルを減圧除去した。得られた残留物をクロロ
ホルムに溶解し氷冷後、参考例3に準ずる方法で得た4
−アミノサン−1−シクロヘキサンカルボン酸エチルエ
ステル・塩酸塩1.44g(6.9mmol)及びトリエチルアミン1.
94ml(13.9mmol)を加えた。反応溶液を徐々に室温に上げ
ながら18時間撹拌し、さらに60℃で2時間撹拌した。こ
の反応液を、1N−塩酸、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄し、有機層を
無水硫酸ナトリウムにて乾燥後減圧濃縮した。得られた
残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、4
−(1−オキソ−ベンゾ[f]イソインドリン−2−イ
ル)−1−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル0.
78g(収率22%)を得た。得られた4−(1−オキソ−ベン
ゾ[f]イソインドリン−2−イル)−1−シクロヘキ
サンカルボン酸エチルエステル0.78g(2.3mmol)をエタノ
ールへ溶解後、1N−水酸化ナトリウム溶液 4mlを滴下
し、4時間撹拌した。この反応溶液を減圧濃縮後、得ら
れた残留物を水に溶解しエーテルにて洗浄した。この水
層へ4N−塩酸を加えpH2として析出してきた結晶を
濾取した。この結晶を水及びエーテルで洗浄し、4−
(1−オキソ−ベンゾ[f]イソインドリン−2−イ
ル)−1−シクロヘキサンカルボン酸0.70g(収率98%)を
得た。
イソインドリン−2−イル)−1−シクロヘキサンカル
ボン酸0.70g(2.3mmol)を塩化メチレンに溶解し、塩氷に
て冷却した後、トリエチルアミン0.32ml(2.3mmol)、ク
ロロ炭酸イソブチル0.29ml(2.3mmol)を順次加えた。30
分撹拌後、(2R,S)−2−アミノ−3−フェニル−
1−プロパノール0.34g(2.3mmol)を加え、反応溶液を徐
々に室温まで上げながら18時間撹拌した。この反応溶液
を1N−塩酸、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液、飽和食塩水にて順次洗浄後、有機層を無水硫酸ナ
トリウムにて乾燥し減圧濃縮した。得られた残留物をシ
リカゲルクロマトグラフィーにて精製後、得られた結晶
をエタノールにて再結晶してトランス−4−(1−オキ
ソ−ベンゾ[f]イソインドリン−2−イル)−1−シ
クロヘキサンカルボン酸−(1R,S)−(1−ヒドロ
キシメチル−2−フェニル)エチルアミド0.44g(収率44
%)を得た。
z,2H),3.62(dd,J=11Hz,5Hz,1H),3.71(dd,J=11Hz,3Hz,1
H),3.82(tt,J=11Hz,4Hz,1H),4.12-4.25(m,1H),5.47(s,2
H),5.75(d,J=8Hz,1H),7.20-7.38(m,5H),7.48-7.62(m,2
H),7.79(s,1H),7.87(d,J=8Hz,1H),7.94(d,J=8Hz,1H),8.
40(s,1H) 次に、得られたトランス−4−(1−オキソ−ベンゾ
[f]イソインドリン−2−イル)−1−シクロヘキサ
ンカルボン酸−(1R,S)−(1−ヒドロキシメチル
−2−フェニル)エチルアミド0.44g(0.98mmol)をジメ
チルスルホキシドに溶解し水浴にて冷却後、トリエチル
アミン1.37ml(9.8mmol)を加え、次いでピリジン・三酸
化イオウ錯体1.56g(9.8mmol)のジメチルスルホキシド溶
液を滴下した。室温で2時間撹拌後、反応液を氷水にあ
け、析出した結晶を濾取した。この結晶をシリカゲルク
ロマトグラフィーにて精製後、アセトンにて再結晶を行
い、トランス−4−(1−オキソ−ベンゾ[f]イソイ
ンドリン−2−イル)−1−シクロヘキサンカルボン酸
−(1R,S)−(1−ホルミル−2−フェニル)エチ
ルアミド0.32g(収率73%)を得た。
z,1H),3.21(d,J=7Hz,2H),3.83(tt,J=10Hz,4Hz,1H),4.75
(q,J=6Hz,1H),5.47(s,2H),6.02(d,J=6Hz,1H),7.10-7.36
(m,5H),7.45-7.62(m,2H),7.79(s,1H),7,87(d,J=8Hz,1
H),7.94(d,J=9Hz,1H),8.39(s,1H),9.66(s,1H) IR(ν,KBr) 3316,2936,2864,1732,1686,1646,1630,1534,1454,1330,
1022,756,700cm-1 融点 : 186.6-194.3 ℃ Rf値:(A)0.28 (B)0.11 [実施例5;トランス−4−(1,3−ジオキソ−ベン
ゾ[f]イソインドリン−2−イル)−1−シクロヘキ
サンカルボン酸−(1R,S)−(1−ホルミル−2−
フェニル)エチルアミド]
ランス=1:2)1.43g(10.0mmol)及び2,3−ナフタ
レンジカルボン酸無水物1.98g(10.0mmol)をトルエンへ
溶解し、トリエチルアミン0.13mlを加えて、2時間加熱
還流し水を分離した。次に反応溶液を減圧濃縮し、残留
物をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製して、4−
(1,3−ジオキソ−ベンゾ[f]イソインドリン−2
−イル)−1−シクロヘキサンカルボン酸0.93gを得
た。得られた4−(1,3−ジオキソ−ベンゾ[f]イ
ソインドリン−2−イル)−1−シクロヘキサンカルボ
ン酸0.93gを塩化メチレンに溶解し塩氷にて冷却
後、トリエチルアミン0.40ml(2.9mmol)、クロロ炭酸イ
ソブチル0.37ml(2.9mmol)を順次加えた。30分撹拌後、
(2R,S)−2−アミノ−3−フェニル−1−プロパ
ノール0.43g(2.9mmol)を加え、反応溶液を徐々に室温ま
で上げながら18時間撹拌した。この反応溶液を1N−塩
酸、飽和食塩水にて順次洗浄後、有機層を無水硫酸ナト
リウムにて乾燥し減圧濃縮した。得られた残留物をシリ
カゲルクロマトグラフィーにて精製後、得られた結晶を
エタノールにて再結晶して、トランス−4−(1,3−
ジオキソ−ベンゾ[f]イソインドリン−2−イル)−
1−シクロヘキサンカルボン酸−(1R,S)−(1−
ヒドロキシメチル−2−フェニル)エチルアミド0.15g
(収率2工程3.5%)を得た。
(m,2H),2.54-2.64(m,1H),2.80-3.99(m,2H),3.59-3.78
(m,2H),4.12-4.29(m,2H),5.67(d,J=7Hz,1H),7.19-7.36
(m,5H),7.69(q,J=3Hz,2H),8.05(q,J=3Hz,2H),8.30(s,2
H) 次に、得られたトランス−4−(1,3−ジオキソ−ベ
ンゾ[f]イソインドリン−2−イル)−1−シクロヘ
キサンカルボン酸−(1R,S)−(1−ヒドロキシメ
チル−2−フェニル)エチルアミド0.15g(0.3mmol)をジ
メチルスルホキシドに溶解し水浴にて冷却後、トリエチ
ルアミン0.69ml(4.95mmol)を加え、次いでピリジン・三
酸化イオウ錯体0.79g(4.95mmol)のジメチルスルホキシ
ド溶液を滴下した。室温で2時間撹拌後、反応液を氷水
にあけ、析出した結晶を濾取した。この結晶を、シリカ
ゲルクロマトグラフィーにて精製し、トランス−4−
(1,3−ジオキソ−ベンゾ[f]イソインドリン−2
−イル)−1−シクロヘキサンカルボン酸−(1R,
S)−(1−ホルミル−2−フェニル)エチルアミド0.
10g(収率67%)を得た。
26(tt,J=12Hz,3Hz,1H),2.27-2.40(m,2H),3.21(d,J=6Hz,
2H),4.23(tt,J=12Hz,4Hz,1H),4.76(q,J=7Hz,1H),5.99
(d,J=7Hz,1H),7.15(dd,J=6Hz,2Hz,2H),7.20-7.37(m,3
H),7.69(q,J=3Hz,2H),8.05(q,J=3Hz,2H),8.31(s,2H),9.
67(s,1H) IR(ν,KBr) 3320,2944,1766,1738,1702,1642,1518,1370,1106,764c
m-1 融点 : 213.0-215.1℃ Rf値:(A)0.54 (B)0.45 [試験例;カルパイン阻害活性の測定]カルパインは、
日本白色種ウサギ骨格筋より、Tsuji とImahori の方法
(J.Biochem.90,233-240(1981))に従って部分精製し、
実験に使用した。
ol.Chem.258 ,8883-8889(1993))等の方法に従って行っ
た。即ち、4%カゼイン溶液0.05ml、50mMシステイン溶
液0.05ml、カルパイン溶液0.05ml、精製水0.025ml 被検
薬溶液(10%ジメチルスルホキシド溶液)0.025ml 及び20
0mM イミダゾール塩酸緩衝液(pH7.5)0.25mlを含む混合
液を30℃で3分間加温した。その後、50mM塩化カルシウ
ム溶液0.05mlを加えて反応を開始した。30℃、30分間反
応した後、5%トリクロロ酢酸0.5ml を加えて反応を停止
した。カルパインにより加水分解されたカゼインのトリ
クロロ酢酸可溶画分中のタンパク量をRossとSchatz(Ana
l.Biochem.54,304-306(1973))の方法に従って測定し、
吸光度(a)を求めた。同時に被検薬用液の代わりに1
0%ジメチルスルホキシド溶液のみを用いた盲検の吸光
度(b)を測定した、カルパイン阻害率は、次式〔(b
−a)/b〕×100により計算し、50%阻害に必要
な量〔IC50〕をプロビット法より算出した。各実施例
で製造した化合物を被検薬とし、測定結果を表1に示
す。
のカルパイン阻害化合物の中でも最高の活性を有するも
のとほぼ同様の活性を有することが明らかである。
ド誘導体は、難治性疾患の治療に有効なカルパイン阻害
剤となり得る。
Claims (4)
- 【請求項1】一般式、 R−A−CO−NH−CH(CHO)−(CH2 )n−B で表されるアミド誘導体。式中、 Rは、次の化学式で表される置換アミノ基である。 【化1】 Aはシクロアルキレン基であり、nは0〜5である。B
は、低級アルキル基ま たはフェニル基である。 - 【請求項2】 Aが炭素数4〜7のシクロアルキレン基
である請求項1記載のアミド誘導体。 - 【請求項3】 Aが1,4−シクロアルキレン基である
請求項2記載のアミド誘導体。 - 【請求項4】 nが1であり、Bがフェニル基である請
求項1、2または3記載のアミド誘導体。
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---|---|---|---|
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---|---|---|---|
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WO2005000793A1 (ja) * | 2003-06-26 | 2005-01-06 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 2位置換シクロアルキルカルボン酸誘導体 |
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-
1994
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