KR20110135972A - Ｎｐｙ ｙ5 수용체 길항제를 함유하는 고형 제제 - Google Patents

Ｎｐｙ ｙ5 수용체 길항제를 함유하는 고형 제제 Download PDF

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KR20110135972A
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유키 무라카미
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시오노기세이야쿠가부시키가이샤
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Abstract

NPY Y5 수용체 길항제가 제제 중에 고함량 함유되어 있어도, NPY Y5 수용체 길항제의 수용해도를 개선할 수 있는 제제를 제공한다. NPY Y5 수용체 길항제, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 원하는 바에 따라 비정질화 유도제를 함유하는 고형 제제이면, NPY Y5 수용체 길항제의 용출성을 개선할 수 있었다.

Description

ＮＰＹ Ｙ5 수용체 길항제를 함유하는 고형 제제{SOLID PREPARATION CONTAINING NPY Y5 RECEPTOR ANTAGONIST}
본 발명은 NPY Y5 수용체 길항제의 수용해성을 개선하기 위한 제제에 관한 것이다. 상세하게는, 비정질 안정화제로서 카르복시메틸에틸셀룰로오스를 함유하는 것을 특징으로 하는, 트랜스-N-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-4-(터셔리부틸술포닐아미노)시클로헥산카르복시아미드의 고형 제제에 관한 것이다.
뉴로펩티드 Y (이하, NPY 로 한다) 는, 36 개의 아미노산 잔기로 이루어지는 펩티드로, 1982년에 돼지의 뇌로부터 분리되었다. NPY 는 사람 및 동물의 중추 신경계 및 말초 조직에 널리 분포하고 있다.
지금까지의 보고에 있어서, NPY 는 중추 신경계에 있어서는 섭식 촉진 작용, 항경련 작용, 학습 촉진 작용, 항불안 작용, 항스트레스 작용 등을 갖고 있는 것으로 판명되어 있고, 또한 우울증, 알츠하이머병, 파킨슨병 등의 중추 신경계 질환에 깊게 관여하고 있을 가능성도 있다. 또, 말초 조직에 있어서는, NPY 는 혈관 등의 평활근이나 심근의 수축을 일으키기 때문에, 순환기계 장해에도 관여하고 있는 것으로 생각된다. 나아가서는 비만증, 당뇨병, 호르몬 이상 등의 대사성 질환에도 관여하고 있는 것이 알려져 있다 (Trends in Pharmacological Sciences, Vol.15, 153 (1994)). 따라서, NPY 수용체 길항제는 상기와 같은 NPY 수용체가 관여하는 여러 가지 질환에 대한 예방 또는 치료약이 될 가능성이 있다.
NPY 수용체에는, 현재까지 Y1, Y2, Y3, Y4, Y5 및 Y6 의 서브 타입이 발견되어 있다 (Trends in Pharmacological Sciences, Vol.18, 372 (1997)). Y5 수용체는 적어도 섭식 기능에 관여하고 있고, 그 길항제는 항비만약이 되는 것이 시사되어 있다 (Peptides, Vol.18, 445 (1997)).
이 NPY Y5 수용체 길항제로는, 국제 공개 팜플렛 WO 01/37826, WO 03/076374 에 기재된 화합물이 예시되고, 특히 트랜스-N-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-4-(터셔리부틸술포닐아미노)시클로헥산카르복시아미드는, 높은 항비만 효과를 나타낸다. 본 약물은 경구 투여되지만, 본 발명자들의 검토에 의하면, 수용해도는 낮고, 소화관에서 약물이 충분히 용해되지 않기 때문에 흡수량이 저하되는 것이 분명해졌다. 이와 같은 약물에서는, 투여량이 늘어남에 따라 약물의 흡수율이 저하되고, 섭식시의 소화 활동 (소화관의 수축 운동에 의한 기계적 자극, 소화액 분비량의 증가, 소화관 체류 시간의 연장 등) 에 의해 공복시에 비하여 흡수율이 변동되기 쉽기 때문에, 기대하는 치료 효과가 얻어지지 않거나, 혹은 뜻밖의 유해 사상을 야기하거나 하는 경우가 있다. 이 때문에, 특히, 고형 제제로부터의 약물의 용출 속도를 높이는 것은, 경구 투여 제제를 개발하는데 있어서 중요하다.
고형 제제 중의 난수용성 약물의 물에 대한 용해성을 개선하는 수단의 하나로서, 고체 상태의 기제 중에 약물 분자가 균일하게 분산하고, 약물 분자가 결정을 형성하지 않는 상태 (비정질) 인 고체 분산체가 사용된다. 이와 같은 고체 분산체로서 약물, 비정질 안정화제 및 비정질화 유도제를 함유하는 제제가 검토되고 있다. 예를 들어, 특허문헌 1 에는, 염산니카르디핀, 비정질화 유도제로서 15 중량% 의 우레아 및 비정질화 안정화제로서 하이드록시프로필메틸셀룰로오스를 함유한 제제를 가열 또는 메카노케미칼 처리하는 것을 특징으로 하는 고체 분산체가 개시되어 있다. 또, 특허문헌 2 에는, 염산에포니디핀, 비정질화 유도제로서 11 중량% 의 우레아 및 비정질 안정화제로서 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트숙시네이트를 함유한 제제를 가열 또는 메카노케미칼 처리하는 것을 특징으로 하는 고체 분산체가 개시되어 있다. 또한, 비특허문헌 1 에는, 니페디핀, 폴리비닐피롤리돈 및 7 중량% 의 우레아를 함유한 고체 분산체가 개시되어 있다.
그러나, 특허문헌 1, 2 의 고체 분산체는, 제조 방법이 고온 가열 또는 메카노케미칼 처리라고 하는 약물에 있어서는 과도한 부하를 주는 방법이고, 약물이 분해될 우려가 있다. 또, 특허문헌 3 에 있어서 염산에포니디핀, 특허문헌 4 에 있어서 시클로스포린 A, 특허문헌 5 에 있어서 비칼루타마이드, 특허문헌 6 에 있어서 아미포스틴, 특허문헌 7 에 있어서 이토코나졸, 특허문헌 8 에 있어서 6-하이드록시-5,7-디메틸-2-메틸아미노-4-(3-피리딜메틸)벤조티아졸, 비특허문헌 1 에 있어서 니페디핀, 비특허문헌 2 에 있어서 4˝-O-(4-메톡시페닐)아세틸타이로신의 수용해도가 증대되고 있는 것이 기재되어 있지만, 약물에 따라, 최적인 비정질 안정화제, 비정질화 유도제의 종류나 최적 배합량은 반드시 동일하지 않다. 또, 특허문헌 9 에는, 난수용성 약물의 고체 분산체가 기재되어 있지만, 본 발명의 고형 제제에 배합되는 NPY Y5 수용체 길항제의 제제는, 구체적으로 기재되지 않았다.
또한, 본 출원인에 의해, NPY Y5 수용체 길항제의 고형 제제가 특허 출원되어 있지만, 카르복시메틸에틸셀룰로오스는 사용되고 있지 않다 (PCT/JP2008/066818호).
국제 공개 제97/06781호 팜플렛 일본 공개특허공보 평9-309834호 일본 공개특허공보 평2-49728호 일본 공표특허공보 2004-528358호 일본 공개특허공보 2004-143185호 일본 공표특허공보 2002-529519호 일본 공개특허공보 2004-67606호 일본 공개특허공보 평9-309828호 국제 공개 제2007/108463호 팜플렛
2005년도 창약 등 휴먼 사이언스 연구 중점 연구 보고서 제 3 분야 과제 번호 KH31024 (발행일 : 2006년 7월 31일) 약제학 Vol.53, No.4, p.221-228
따라서, NPY Y5 수용체 길항제, 특히 트랜스-N-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-4-(터셔리부틸술포닐아미노)시클로헥산카르복시아미드의 용해성을 개선한 신규 고형 제제의 개발이 요구되고 있었다.
그래서, 본 발명자들은 예의 검토하여, NPY Y5 수용체 길항제의 고형 제제에 있어서, 카르복시메틸에틸셀룰로오스 (이하 CMEC 라고도 한다) 를 함유하고, 원하는 바에 따라 비정질화 유도제를 함유시키면, NPY Y5 수용체 길항제, 특히 트랜스-N-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-4-(터셔리부틸술포닐아미노)시클로헥산카르복시아미드의 용해성을 개선할 수 있는 것을 알아냈다.
즉, 본 발명은,
(1) 식 (I) :
[화학식 1]
Figure pct00001
[식 중, R1 은 치환기를 갖고 있어도 되는 저급 알킬, 치환기를 갖고 있어도 되는 시클로알킬 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 아릴이고,
R2 는 수소 또는 저급 알킬이고,
R1 및 R2 는 함께 저급 알킬렌을 형성해도 되고,
n 은 1 또는 2 이고,
X 는
치환기를 갖고 있어도 되는 저급 알킬렌,
치환기를 갖고 있어도 되는 저급 알케닐렌,
치환기를 갖고 있어도 되는 -CO- 저급 알킬렌,
치환기를 갖고 있어도 되는 -CO- 저급 알케닐렌 또는
[화학식 2]
Figure pct00002
(식 중, R3, R4, R5 및 R6 은 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고,
[화학식 3]
Figure pct00003
은 치환기를 갖고 있어도 되는 시클로알킬렌, 치환기를 갖고 있어도 되는 시클로알케닐렌, 치환기를 갖고 있어도 되는 비시클로알킬렌, 치환기를 갖고 있어도 되는 아릴렌 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 헤테로 고리 디일이고, p 및 q 는 각각 독립적으로 0 또는 1 이다)
이고,
-NR2-X- 는
[화학식 4]
Figure pct00004
(식 중,
[화학식 5]
Figure pct00005
는 피페리딘디일, 피페라진디일, 피리딘디일, 피라진디일, 피롤리딘디일 또는 피롤디일이고, U 는 단결합, 저급 알킬렌 또는 저급 알케닐렌이다) 이어도 되고,
Y 는 OCONR7, CONR7, CSNR7, NR7CO 또는 NR7CS 이고,
R7 은 수소 또는 저급 알킬이고,
Z 는 치환기를 갖고 있어도 되는 저급 알킬, 치환기를 갖고 있어도 되는 저급 알케닐, 치환기를 갖고 있어도 되는 아미노, 치환기를 갖고 있어도 되는 저급 알콕시, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄화수소 고리형기, 치환기를 갖고 있어도 되는 헤테로 고리형기이다]
로 나타내는 화합물, 그 프로드러그, 그 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물(溶媒和物) 및 카르복시메틸에틸셀룰로오스를 함유하는 것을 특징으로 하는 고형 제제.
(2) 식 (I) :
[화학식 6]
Figure pct00006
(식 중, X 가
[화학식 7]
Figure pct00007
이고,
[화학식 8]
Figure pct00008
가 헤테로 고리 디일이고, R1 이 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 3 ∼ 10 의 알킬 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 5 ∼ 6 의 시클로알킬이고, 그 밖의 기호는 상기 (1) 과 동일한 의미이다)
로 나타내는 화합물, 그 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물 및 카르복시메틸에틸셀룰로오스를 함유하는 상기 (1) 에 기재된 고형 제제,
(3)
[화학식 9]
Figure pct00009
(식 중, R1 은 저급 알킬,
R2 는 수소 또는 저급 알킬,
Z 는 치환기를 갖고 있어도 되는 저급 알킬, 치환기를 갖고 있어도 되는 저급 알케닐, 치환기를 갖고 있어도 되는 아미노, 치환기를 갖고 있어도 되는 저급 알콕시, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄화수소 고리형기 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 헤테로 고리형기) 로 나타내는 화합물, 그 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물 및 카르복시메틸에틸셀룰로오스를 함유하는 상기 (1) 에 기재된 고형 제제,
(4) 당해 제제 중의 식 (I) 로 나타내는 화합물, 그 프로드러그, 그 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물의 함유량이 5 ∼ 50 중량% 인 상기 (1) 내지 (3) 중 어느 하나에 기재된 고형 제제,
(5) 당해 제제 중의 식 (I) 로 나타내는 화합물, 그 프로드러그, 그 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물의 함유량이 15 ∼ 30 중량% 인 상기 (4) 에 기재된 고형 제제,
(6) 당해 제제 중의 식 (I) 로 나타내는 화합물, 그 프로드러그, 그 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물의 함유량이 25 ∼ 30 중량% 인 상기 (4) 에 기재된 고형 제제,
(7) 당해 제제 중의 식 (I) 로 나타내는 화합물이 트랜스-N-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-4-(터셔리부틸술포닐아미노)시클로헥산카르복시아미드인 상기 (1) 내지 (6) 중 어느 하나에 기재된 고형 제제,
(8) 5 ∼ 50 중량% 의 트랜스-N-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-4-(터셔리부틸술포닐아미노)시클로헥산카르복시아미드 및 50 ∼ 95 중량% 의 카르복시메틸에틸셀룰로오스를 함유하는 상기 (7) 에 기재된 고형 제제,
(9) 15 ∼ 30 중량% 의 트랜스-N-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-4-(터셔리부틸술포닐아미노)시클로헥산카르복시아미드 및 70 ∼ 85 중량% 의 카르복시메틸에틸셀룰로오스를 함유하는 상기 (7) 에 기재된 고형 제제,
(10) 25 ∼ 30 중량% 의 트랜스-N-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-4-(터셔리부틸술포닐아미노)시클로헥산카르복시아미드 및 70 ∼ 75 중량% 의 카르복시메틸에틸셀룰로오스를 함유하는 상기 (7) 에 기재된 고형 제제.
(11) 트랜스-N-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-4-(터셔리부틸술포닐아미노)시클로헥산카르복시아미드 및 카르복시메틸에틸셀룰로오스의 배합 비율이 1 : 1 ∼ 1 : 19 인 상기 (1) 내지 (10) 중 어느 하나에 기재된 고형 제제,
(12) 트랜스-N-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-4-(터셔리부틸술포닐아미노)시클로헥산카르복시아미드 및 카르복시메틸에틸셀룰로오스의 배합 비율이 1 : 2.33 ∼ 1 : 5.67 인 상기 (11) 에 기재된 고형 제제,
(13) 트랜스-N-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-4-(터셔리부틸술포닐아미노)시클로헥산카르복시아미드 및 카르복시메틸에틸셀룰로오스의 배합 비율이 1 : 2.33 ∼ 1 : 3 인, 상기 (11) 에 기재된 고형 제제,
(14) 추가로 비정질화 유도제를 함유하는 상기 (1) 내지 (13) 중 어느 하나에 기재된 고형 제제,
(15) 비정질화 유도제가 아미노산 혹은 그 염, 아스파탐, 에리소르브산 혹은 그 염, 아스코르브산 혹은 그 염, 스테아르산에스테르, 아미노에틸술폰산, 이노시톨, 에틸우레아, 시트르산 혹은 그 염, 글리틸리틴산 혹은 그 염, 글루콘산 혹은 그 염, 크레아티닌, 살리실산 혹은 그 염, 타르타르산 혹은 그 염, 숙신산 혹은 그 염, 아세트산칼슘, 사카린나트륨, 수산화알루미늄, 소르브산 혹은 그 염, 데하이드로아세트산 혹은 그 염, 티오말산나트륨, 니코틴산아미드, 우레아, 푸마르산 혹은 그 염, 마크로골류, 말토오스, 말톨, 만니톨, 메글루민, 데스옥시콜산나트륨 및 포스파티딜콜린으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 또는 2 이상인 상기 (14) 에 기재된 고형 제제,
(16) 비정질화 유도제가 우레아인 상기 (14) 에 기재된 고형 제제,
(17) 당해 제제 중의 비정질화 유도제의 함유량이 8 중량% 미만인 상기 (14) 내지 (16) 중 어느 하나에 기재된 고형 제제,
(18) 당해 제제 중의 비정질화 유도제의 함유량이 0.1 ∼ 6 중량% 인 상기 (17) 에 기재된 고형 제제,
(19) 당해 제제 중의 비정질화 유도제의 함유량이 2 ∼ 4 중량% 인 상기 (17) 에 기재된 고형 제제,
(20) 비정질화 유도제를 함유하지 않는 상기 (1) 내지 (13) 중 어느 하나에 기재된 고형 제제,
(21) 고체 분산체인 상기 (1) 내지 (20) 중 어느 하나에 기재된 고형 제제,
(22) 분무 건조법에 의해 얻어지는 상기 (1) 내지 (21) 중 어느 하나에 기재된 고형 제제,
(23) 상기 (1) 내지 (22) 중 어느 하나에 기재된 고형 제제를 함유하는 정제,
(24) 1 정당의 중량이 450 ∼ 550 ㎎ 인 상기 (23) 에 기재된 정제,
(25) 분무 건조법에 의해 상기 (22) 의 고형 제제를 제조하는 방법,
(26) 트랜스-N-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-4-(터셔리부틸술포닐아미노)시클로헥산카르복시아미드를 함유하는 고형 제제 중에, 카르복시메틸에틸셀룰로오스를 첨가하는 것을 특징으로 하는, 당해 약물의 용해성을 개선하는 방법,
(27) 트랜스-N-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-4-(터셔리부틸술포닐아미노)시클로헥산카르복시아미드 및 카르복시메틸에틸셀룰로오스를 함유하는 고형 제제 중에, 비정질화 유도제를 첨가하는 것을 특징으로 하는, 당해 약물의 용해성을 개선하는 방법,
(28) 카르복시메틸에틸셀룰로오스를 함유하는 것에 의해, 일본 약국방 용출 시험법의 용출 시험 제 2 액에 있어서의 시험 개시 60 분 후의 트랜스-N-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-4-(터셔리부틸술포닐아미노)시클로헥산카르복시아미드의 용출률을 60 % 이상으로 하고, 또한 180 분 후에 용출률 70 % 이상으로 제어하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 고형 제제는, 제제로부터의 NPY Y5 수용체 길항제, 특히 트랜스-N-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-4-(터셔리부틸술포닐아미노)시클로헥산카르복시아미드의 용출을 증대시킬 수 있다. 또, 본 발명의 고형 제제는, 바람직하게는 장기간 보존 후에도 비정질 상태가 유지된 안정적인 제제이다. 더욱 바람직하게는 제제 (예를 들어, 정제) 의 사이즈가 소형화되어 복용성도 개선된다.
도 1 은 CMEC 함유 제제에 있어서의 S-2367 의 용출 농도 추이이다.
도 2 는 CMEC 함유 제제에 있어서의 S-2367 의 용출률 추이이다.
도 3 은 제조 직후의 CMEC 함유 제제의 X 선 회절도이다.
도 4 는 시간 경과 보존 후의 CMEC 함유 제제의 X 선 회절도이다.
도 5 는 CMEC 및 우레아 함유 제제의 용출 거동 (S-2367 15 % 함유) 이다.
도 6 은 CMEC 및 우레아 함유 제제의 용출 거동 (S-2367 20 % 함유) 이다.
도 7 은 제조 직후의 CMEC 및 우레아 함유 제제의 X 선 회절도이다.
도 8 은 시간 경과 보존 후의 CMEC 및 우레아 함유 제제의 X 선 회절도이다.
본 발명에서 사용되는 주약의 NPY Y5 수용체 길항제는, 바람직하게는 상기 식 (I) 로 나타내는 화합물, 그 프로드러그, 그 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물로서, WO 01/37826 국제 공개 팜플렛, WO 03/076374 국제 공개 팜플렛에 기재되어 있다.
본 명세서 중에 있어서, 「할로겐」이란, 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다. 특히 불소 및 염소가 바람직하다.
「저급 알킬」이란, 탄소수 1 ∼ 10 의 직사슬 또는 분지형의 알킬을 포함 하고, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 이소헥실, n-헵틸, 이소헵틸, n-옥틸, 이소옥틸, n-노닐 및 n-데실 등을 들 수 있다.
R1 에 있어서의 「저급 알킬」은 바람직하게는 탄소수 3 ∼ 10, 더욱 바람직하게는 탄소수 3 ∼ 6, 가장 바람직하게는 이소프로필 또는 t-부틸이다.
그 밖의 경우에 있어서의 「저급 알킬」은 바람직하게는 탄소수 1 ∼ 6, 더욱 바람직하게는 탄소수 1 ∼ 4 이다.
Z 에 있어서의 「치환기를 갖고 있어도 되는 저급 알킬」의 치환기로는, 예를 들어, (1) 할로겐 ; (2) 시아노 ;
(3) 각각 하기에 정의하는 치환기군 β 에서 선택되는 1 이상의 치환할 수 있는 기로 치환되어 있어도 되는 (i) 하이드록시, (ii) 저급 알콕시, (iii) 메르캅토, (iv) 저급 알킬티오, (v) 아실, (vi) 아실옥시, (vii) 카르복시, (viii) 저급 알콕시카르보닐, (ix) 이미노, (x) 카르바모일, (xi) 티오카르바모일, (xii) 저급 알킬카르바모일, (xiii) 저급 알킬티오카르바모일, (xiv) 아미노, (xv) 저급 알킬아미노 혹은 (xvi) 헤테로 고리 카르보닐로 나타내는 기 등을 들 수 있다.
Z 이외에 있어서의 「치환기를 갖고 있어도 되는 저급 알킬」 (예를 들어 R1 에 있어서의 경우 등) 의 치환기로는, 치환기군 β 에서 선택되는 1 이상의 기를 들 수 있고, 임의의 위치가 이들의 치환기로 치환되어 있어도 된다.
치환기군 β 란 할로겐, 보호되어 있어도 되는 하이드록시, 메르캅토, 저급 알콕시, 저급 알케닐, 아미노, 저급 알킬아미노, 저급 알콕시카르보닐아미노, 저급 알킬티오, 아실, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, 시아노, 시클로알킬, 페닐, 페녹시, 저급 알킬페닐, 저급 알콕시페닐, 할로게노페닐, 나프틸 및 헤테로 고리형기로 이루어지는 군이다.
「저급 알콕시」, 「저급 알콕시카르보닐」, 「저급 알콕시카르보닐 저급 알킬」, 「저급 알킬페닐」, 「저급 알콕시페닐」, 「저급 알킬카르바모일」, 「저급 알킬티오카르바모일」, 「저급 알킬아미노」, 「할로게노 저급 알킬」, 「하이드록시 저급 알킬」, 「페닐 저급 알콕시」, 「저급 알킬티오」, 「페닐 저급 알킬티오」, 「저급 알콕시카르보닐아미노」, 「저급 알콕시카르보닐 저급 알케닐」, 「저급 알킬술피닐」, 「저급 알킬술포닐」, 「아릴 저급 알콕시카르보닐」, 「저급 알킬벤조일」및 「저급 알콕시벤조일」의 저급 알킬 부분은 상기 「저급 알킬」과 동일하다.
「치환기를 갖고 있어도 되는 저급 알콕시」의 치환기로는 치환기군 β 에서 선택되는 1 이상의 기를 들 수 있고, 바람직하게는 페닐, 저급 알킬페닐, 저급 알콕시페닐, 나프틸 또는 헤테로 고리형기이다.
「시클로알킬」이란, 탄소수 3 ∼ 8, 바람직하게는 5 또는 6 의 고리형의 알킬을 포함한다. 구체적으로는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸 등을 들 수 있다.
「치환기를 갖고 있어도 되는 시클로알킬」의 치환기로는, 치환기군 α 에서 선택되는 1 이상의 기 등을 들 수 있고, 임의의 위치가 치환되어 있어도 된다.
「비시클로알킬」이란, 2 개의 고리가 2 개 또는 그 이상의 원자를 공유하고 있는 탄소수 5 ∼ 8 의 지방족 고리로부터 수소를 1 개 제거하여 형성되는 기를 포함한다. 구체적으로는 비시클로[2.1.0]펜틸, 비시클로[2.2.1]헵틸, 비시클로[2.2.2]옥틸 및 비시클로[3.2.1]옥틸 등을 들 수 있다.
「저급 알케닐」이란, 임의의 위치에 1 이상의 2 중 결합을 갖는 탄소수 2 ∼ 10, 바람직하게는 탄소수 2 ∼ 8, 더욱 바람직하게는 탄소수 3 ∼ 6 의 직사슬 또는 분지형의 알케닐을 포함한다. 구체적으로는 비닐, 프로페닐, 이소프로페닐, 부테닐, 이소부테닐, 프레닐, 부타디에닐, 펜테닐, 이소펜테닐, 펜타디에닐, 헥세닐, 이소헥세닐, 헥사디에닐, 헵테닐, 옥테닐, 노네닐 및 데세닐 등을 포함한다.
「저급 알콕시카르보닐 저급 알케닐」에 있어서의 「저급 알케닐」부분은 상기 「저급 알케닐」과 동일하다.
「치환기를 갖고 있어도 되는 저급 알케닐」의 치환기로는, 할로겐, 저급 알콕시, 저급 알케닐, 아미노, 저급 알킬아미노, 저급 알콕시카르보닐아미노, 저급 알킬티오, 아실, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, 시아노, 시클로알킬, 페닐, 저급 알킬페닐, 저급 알콕시페닐, 나프틸 및/또는 헤테로 고리형기 등을 들 수 있다.
「아실」이란 (1) 탄소수 1 ∼ 10, 더욱 바람직하게는 탄소수 1 ∼ 6, 가장 바람직하게는 탄소수 1 ∼ 4 의 직사슬 혹은 분지형의 알킬카르보닐 혹은 알케닐 카르보닐, (2) 탄소수 4 ∼ 9, 바람직하게는 탄소수 4 ∼ 7 의 시클로알킬카르보닐 및 (3) 탄소수 7 ∼ 11 의 아릴카르보닐을 포함한다. 구체적으로는, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 피발로일, 헥사노일, 아크릴로일, 프로피올로일, 메타크릴로일, 크로토노일, 시클로프로필카르보닐, 시클로헥실카르보닐, 시클로옥틸카르보닐 및 벤조일 등을 포함한다.
「아실옥시」의 아실 부분도 상기와 동일하다.
「시클로알케닐」이란, 상기 시클로알킬의 고리 중의 임의의 위치에 1 이상의 2 중 결합을 갖고 있는 것을 포함하고, 구체적으로는 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐 및 시클로헥사디에닐 등을 들 수 있다.
「치환기를 갖고 있어도 되는 시클로알케닐」의 치환기로는 치환기군 β 에서 선택되는 1 이상의 기를 들 수 있다.
「치환기를 갖고 있어도 되는 아미노」의 치환기로는, 치환기군 β, 치환기를 갖고 있어도 되는 벤조일 및/또는 치환기를 갖고 있어도 되는 헤테로 고리 카르보닐 (여기에서 치환기란 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시 및/또는 저급 알킬티오) 을 들 수 있다.
「아릴」이란, 단고리 또는 다고리의 방향족 탄소 고리형기이고, 페닐, 나프틸, 안트릴 및 페난트릴 등을 포함한다. 또, 다른 비방향족 탄화수소 고리형기와 축합하고 있는 아릴도 포함하고, 구체적으로는 인다닐, 인데닐, 비페닐릴, 아세나프틸, 테트라하이드로나프틸 및 플루오레닐 등을 들 수 있다. 특히 페닐이 바람직하다.
「아릴 저급 알콕시카르보닐」의 아릴 부분도 동일하다. Z 에 있어서의 「치환기를 갖고 있어도 되는 아릴」및 「치환기를 갖고 있어도 되는 페닐」은, 치환기군 α, 치환기군 α 에서 선택되는 치환할 수 있는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 저급 알킬 등으로 치환되어 있어도 되는 「아릴」, 「페닐」을 포함한다.
Z 이외의 「치환기를 갖고 있어도 되는 아릴」및 「치환기를 갖고 있어도 되는 페닐」의 치환기로는, 치환기군 β 에서 선택되는 1 이상의 기를 들 수 있다.
「탄화수소 고리형기」란, 상기 「시클로알킬」, 「시클로알케닐」, 「비시클로알킬」및 「아릴」을 포함한다.
「비방향족 탄화수소 고리형기」란, 상기 「시클로알킬」, 「시클로알케닐」및 「비시클로알킬」을 포함한다.
「치환기를 갖고 있어도 되는 탄화수소 고리형기」란, 상기 「치환기를 갖고 있어도 되는 시클로알킬」, 「치환기를 갖고 있어도 되는 시클로알케닐」, 「치환기를 갖고 있어도 되는 비시클로알킬」및 「치환기를 갖고 있어도 되는 아릴」을 포함한다.
「헤테로 고리형기」란, O, S 및 N 에서 임의로 선택되는 헤테로 원자를 고리 내에 1 이상 갖는 헤테로 고리를 포함하고, 구체적으로는 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아졸릴, 트리아지닐, 테트라졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 푸릴 및 티에닐 등의 5 ∼ 6 원자의 헤테로아릴 ; 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 인돌리지닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 나프틸리디닐, 퀴녹살리닐, 푸리닐, 프테리디닐, 벤조피라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이소옥사졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈옥사디아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조푸릴, 이소벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤조트리아졸릴, 이미다조피리딜, 트리아졸피리딜, 이미다조티아졸릴, 피라지노피리다지닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 나프틸리디닐, 디하이드로피리딜, 테트라하이드로퀴놀릴, 테트라하이드로벤조티에닐 등의 2 고리의 축합 헤테로 고리형기 ; 카르바졸릴, 아크리디닐, 크산테닐, 페노티아지닐, 페녹사티이닐, 페녹사디닐, 디벤조프릴 등의 3 고리의 축합 헤테로 고리형기 ; 디옥사닐, 티이라닐, 옥실라닐, 옥사티오라닐, 아제티디닐, 티아닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리닐, 모르폴리노, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리노, 디하이드로피리딜, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티아졸릴, 테트라하이드로이소티아졸릴 등의 비방향족 헤테로 고리형기를 포함한다.
헤테로 고리 이외의 고리와 축합하고 있는 축합 헤테로 고리형기 (예를 들어 벤조티아졸릴 등) 는, 어느 고리에 결합수(手)를 갖고 있어도 된다.
「치환기를 갖고 있어도 되는 헤테로 고리형기」의 치환기는 상기 「치환기를 갖고 있어도 되는 아릴」과 동일하다.
「헤테로 고리 카르보닐」, 「헤테로 고리 옥시」, 「헤테로 고리 티오」및 「헤테로 고리 치환 페닐」의 헤테로 고리형기 부분은 상기 「헤테로 고리형기」와 동일하다.
「저급 알킬렌」이란, 메틸렌이 1 ∼ 6 개, 바람직하게는 2 개 ∼ 6 개, 더욱 바람직하게는 3 ∼ 6 개 연속한 2 가의 기를 포함하고, 구체적으로는 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌 및 헥사메틸렌 등을 들 수 있다. 특히 바람직하게는 테트라메틸렌이다.
「저급 알킬렌디옥시」의 저급 알킬렌 부분은 상기 「저급 알킬렌」과 동일하고, 바람직하게는 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시이다.
「저급 알케닐렌」이란, 메틸렌이 2 ∼ 6 개, 바람직하게는 3 개 ∼ 6 개, 더욱 바람직하게는 4 ∼ 5 개 연속한 2 가의 기로서, 탄소-탄소 결합의 적어도 1 개가 2 중 결합인 것을 포함한다.
「시클로알킬렌」이란, 상기 「시클로알킬」로부터 수소 원자를 1 개 제거하여 발생하는 2 가의 기이다. X 에 있어서의 「시클로알킬렌」에서는 1,4-시클로헥산디일이 바람직하다.
「시클로알케닐렌」이란, 상기 시클로알킬렌의 고리 내에 적어도 1 개의 2 중 결합을 갖는 기를 포함한다.
「비시클로알킬렌」이란, 상기 「비시클로알킬」로부터 추가로 수소를 1 개 제거하여 발생하는 기를 포함한다. 구체적으로는 비시클로[2.1.0]펜틸렌, 비시클로[2.2.1]헵타틸렌, 비시클로[2.2.2]옥틸렌, 비시클로[3.2.1]옥틸렌 등을 들 수 있다.
「헤테로 고리 디일」이란, 상기 「헤테로 고리형기」로부터 수소 원자를 1 개 제거하여 발생하는 2 가의 기를 포함한다. 바람직하게는 피페리딘디일, 피페라진디일, 피리딘디일, 피리미딘디일, 피라진디일, 피롤리딘디일 또는 피롤디일이고, 보다 바람직하게는 피페리딘디일이다.
「아릴렌」이란, 상기 「아릴」로부터 수소 원자를 1 개 제거하여 발생하는 2 가의 기를 포함한다. 바람직하게는 페닐렌이다.
「헤테로아릴렌」이란, 상기 「헤테로 고리 디일」 중, 방향족성을 갖는 것을 포함한다. 구체적으로는 피롤디일, 이미다졸디일, 피라졸디일, 피리딘디일, 피리다진디일, 피리미딘디일, 피라진디일, 트리아졸디일, 트리아진디일, 이소옥사졸디일, 옥사졸디일, 옥사디아졸디일, 이소티아졸디일, 티아졸디일, 티아디아졸디일, 푸란디일 및 티오펜디일 등을 들 수 있다.
「치환기를 갖고 있어도 되는 저급 알킬렌」, 「치환기를 갖고 있어도 되는 저급 알케닐렌」, 「치환기를 갖고 있어도 되는 시클로알킬렌」, 「치환기를 갖고 있어도 되는 시클로헥실렌」, 「치환기를 갖고 있어도 되는 비시클로알킬렌」 「치환기를 갖고 있어도 되는 시클로알케닐렌」, 「치환기를 갖고 있어도 되는 페닐렌」, 「치환기를 갖고 있어도 되는 헤테로 고리 디일」및 「치환기를 갖고 있어도 되는 피페리디닐렌」의 치환기로는, 치환기군 β 에서 선택되는 1 이상의 치환할 수 있는 기를 들 수 있고, 바람직하게는 할로겐, 하이드록시, 저급 알킬, 할로게노 저급 알킬, 저급 알콕시, 아미노, 저급 알킬아미노, 아실, 카르복시 또는 저급 알콕시카르보닐 등이다. 임의의 위치가 이들의 기로 치환되어 있어도 된다.
「제약상 허용되는 염」으로는, 예를 들어 염산, 황산, 질산 또는 인산 등의 무기산의 염 ; 파라톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 옥살산 또는 시트르산 등의 유기산의 염 ; 암모늄, 트리메틸암모늄 또는 트리에틸암모늄 등의 유기염기의 염 ; 나트륨 또는 칼륨 등의 알칼리 금속의 염 ; 및 칼슘 또는 마그네슘 등의 알칼리 토금속의 염 등을 들 수 있다.
「용매화물」이란, 바람직하게는 수화물이고, 본 발명에 관련된 화합물 1 분자가 임의의 수의 수분자와 배위하고 있어도 된다.
「프로드러그」란, 화학적 또는 대사적으로 분해할 수 있는 기를 갖는 본 발명에 관련된 화합물의 유도체이고, 가용매 분해에 의해 또는 생리학적 조건 하에서 인비보에 있어서 약학적으로 활성인 본 발명에 관련된 화합물이 되는 화합물이다. 적당한 프로드러그 유도체를 선택하는 방법 및 제조하는 방법은, 예를 들어 Design of Prodrugs, Elsevier, Amsterdam 1985 에 기재되어 있다.
예를 들어, 본 발명에 관련된 화합물 (I) 이 카르복시를 갖는 경우에는, 화합물 (I) 의 카르복시와 적당한 알코올을 반응시킴으로써 제조되는 에스테르 유도체, 또는 화합물 (I) 의 카르복시와 적당한 아민을 반응시킴으로써 제조되는 아미드 유도체와 같은 프로드러그가 예시된다.
예를 들어, 본 발명에 관련된 화합물 (I) 이 하이드록시를 갖는 경우에는, 예를 들어 화합물 (I) 의 하이드록시와 적당한 아실할라이드 또는 적당한 산 무수물을 반응시킴으로써 제조되는 아실옥시 유도체와 같은 프로드러그가 예시된다.
예를 들어, 본 발명에 관련된 화합물 (I) 이 아미노를 갖는 경우에는, 화합물 (I) 의 아미노와 적당한 산할로겐화물 또는 적당한 혼합 산 무수물을 반응시킴으로써 제조되는 아미드 유도체와 같은 프로드러그가 예시된다.
본 발명에 관련된 화합물 (I) 이 비대칭 탄소 원자를 갖는 경우에는, 라세미체, 양대장체(兩對掌體) 및 모든 입체 이성체 (기하 이성체, 에피마, 경상 이성체 등) 를 포함한다. 또, 본 발명에 관련된 화합물 (I) 이 2 중 결합을 갖는 경우에 E 체 및 Z 체가 존재할 수 있을 때에는 그 어느 것도 포함한다. 또, X 가 시클로알킬렌인 경우에는 시스체 및 트랜스체 중 어느 것도 포함한다.
식 (I) 로 나타내는 화합물로는, 바람직하게는 트랜스-N-(4-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)페닐)-4-(터셔리부틸술포닐아미노)시클로헥산카르복시아미드, 트랜스-N-(6-(5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)피리딘-3-일)-4-(터셔리부틸술포닐아미노)시클로헥산카르복시아미드, 트랜스-N-(6-(4-트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-일)-4-(터셔리부틸술포닐아미노)시클로헥산카르복시아미드, 트랜스-N-(6-플루오로벤조[d]티아졸-2-일)-4-(터셔리부틸술포닐아미노)시클로헥산카르복시아미드, 트랜스-N-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-4-(터셔리부틸술포닐아미노)시클로헥산카르복시아미드 (이하, S-2367 이라고도 한다) 나, 이하의 화합물을 들 수 있다.
[화학식 10]
Figure pct00010
특히 바람직한 화합물로는, 트랜스-N-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-4-(터셔리부틸술포닐아미노)시클로헥산카르복시아미드 (S-2367) 이다. 당해 화합물은, 실온하에 있어서는 결정이다.
본 발명의 제제 중의 NPY Y5 수용체 길항제, 특히 S-2367 의 함유량은, 바람직하게는 용해성을 개선할 수 있고, 또한 약효를 발생시키는 함유량으로서, 제제 전체량에 대해, (1) 통상, 5 ∼ 50 중량%, (2) 바람직하게는 10 ∼ 40 중량%, (3) 보다 바람직하게는 15 ∼ 30 중량%, (4) 더욱 바람직하게는 20 ∼ 30 중량%, (5) 특히 바람직하게는 25 ∼ 30 중량% 이다. 이 양보다 적으면, 충분한 약효가 얻어지지 않거나, 또는 제제가 대형화될 가능성이 있고, 이 양보다 많으면, 용해성을 충분하게는 개선할 수 없을 우려가 있다.
본 발명의 제제 중의 NPY Y5 수용체 길항제는, 경구 투여할 수 있는 약물이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 수용해도가 낮은, 이른바 난수용성 약물이다. 여기에서, 약물의 수용해도란 소화관 내 환경으로서 생각할 수 있는 pH 가 1 ∼ 8 의 범위의 완충액 및 물, 대표적으로는, 일본 약국방의 용출 시험 제 1 액, 용출 시험 제 2 액, 물 중 어느 것에 대한 37 ℃ 에 있어서의 약물의 용해도를 말하고, 100 ㎍/㎖ 이하, 나아가서는 50 ㎍/㎖ 이하, 특히 10 ㎍/㎖ 이하가 예시된다. 특히, 난수용성 약물인 S-2367 (일본 약국방 용해도 시험에 의한 용해도 : 약 3.5 ㎍/㎖ (용출 시험 제 2 액 (37 ℃)) 이어도 용해성을 개선할 수 있다.
비정질 안정화제란, 바람직하게는 난수용성 약물의 결정 구조를 비정질화 유도제로 요동시킨 후, 그 결정 격자의 변요 상태로 상호 작용하여 비정질 상태를 안정화시키는 것이다. 그러나, 비정질화 유도제를 배합하지 않고, 그것 자신 단독으로도 화합물의 결정을 비정질 상태로 할 수 있는 비정질 안정화제도 포함된다. 구체적으로는 카르복시메틸에틸셀룰로오스 (CMEC) 가 바람직하다.
CMEC 란, 셀룰로오스의 카르복시메틸 및 에틸의 혼합 에테르이다. CMEC 는, 의약품 첨가물 규격에 수재(收載)인 것이면 되는데, 바람직하게는 의약품 첨가물 규격에 의한 정량법으로, 카르복시메틸기 (-CH2COOH) 8.9 ∼ 14.9 % 및 에톡실기기 (-OC2H5) 32.5 ∼ 43.0 % 를 함유하는 것이면 된다. 구체적으로는, CMEC (산요 화성 공업 주식회사 제조) 가 예시된다.
본 발명의 제제 중에 있어서의 CMEC 의 함유량은, 바람직하게는 주약의 용해성을 개선할 수 있는 함유량이고, 제제 전체량에 대해, (1) 통상, 50 ∼ 95 중량%, (2) 바람직하게는 60 ∼ 90 중량%, (3) 보다 바람직하게는 70 ∼ 85 중량%, (4) 더욱 바람직하게는 70 ∼ 80 중량%, (5) 특히 바람직하게는 70 ∼ 75 중량% 이다. 이 양보다 적으면, CMEC 의 결정 석출 억제 효과가 줄어들기 때문에, 제조 공정에 있어서 약물이 결정화되어, 비정질 제제를 얻을 수 없을 가능성이 있고, 이 양보다 많으면, 상대적으로 주약의 함량이 저하되어, 제제 전체의 투여량이 많아질 우려가 있다.
본 발명의 고형 제제의 바람직한 양태 중 하나는, 제제 전체량에 대해, (1) 통상, NPY Y5 수용체 길항제가 5 ∼ 50 중량%, CMEC 가 50 ∼ 95 중량% 이다. (2) 바람직하게는 NPY Y5 수용체 길항제가 10 ∼ 40 중량%, CMEC 가 60 ∼ 90 중량% 이다. (3) 보다 바람직하게는 NPY Y5 수용체 길항제가 15 ∼ 30 중량%, CMEC 가 70 ∼ 85 중량% 이다. (4) 더욱 바람직하게는 NPY Y5 수용체 길항제가 20 ∼ 30 중량%, CMEC 가 70 ∼ 80 중량% 이다. (5) 특히 바람직하게는 NPY Y5 수용체 길항제가 25 ∼ 30 중량%, CMEC 가 70 ∼ 75 중량% 이다.
본 발명의 고형 제제의 바람직한 양태 중 하나는, 제제 전체량에 대해, (1) 통상, S-2367 이 5 ∼ 50 중량%, CMEC 가 50 ∼ 95 중량% 이다. (2) 바람직하게는 S-2367 이 10 ∼ 40 중량%, CMEC 가 60 ∼ 90 중량% 이다. (3) 보다 바람직하게는 S-2367 이 15 ∼ 30 중량%, CMEC 가 70 ∼ 85 중량% 이다. (4) 더욱 바람직하게는 S-2367 이 20 ∼ 30 중량%, CMEC 가 70 ∼ 80 중량% 이다. (5) 특히 바람직하게는 S-2367 이 25 ∼ 30 중량%, CMEC 가 70 ∼ 75 중량% 이다.
본 발명의 고형 제제의 바람직한 양태 중 하나는, S-2367 과 CMEC 의 중량비가 (1) 통상, S-2367 : CMEC=1 : 1 ∼ 1 : 19 이다. (2) 바람직하게는 S-2367 : CMEC=1 : 1.5 ∼ 1 : 9 이다. (3) 보다 바람직하게는 S-2367 : CMEC=1 : 2.33 ∼ 1 : 5.67 이다. (4) 더욱 바람직하게는 S-2367 : CMEC=1 : 2.33 ∼ 1 : 4 이다. (5) 특히 바람직하게는 S-2367 : CMEC=1 : 2.33 ∼ 1 : 3이다.
본 발명에서 사용되는 비정질화 유도제란, 난수용성 약물의 결정 격자 에너지를 저에너지 방향으로 변화시키고, 또한, 동일 온도에서 결정 격자의 흔들림을 크게 하는 기능·성질을 갖는 화합물이다. 구체적으로는, 아미노산 또는 그 염 (아스파르트산과 그 나트륨염, 마그네슘염 등, 글리신, 알라닌, 글루타민산류 및 염산글루타민산 등), 아스파탐, 에리소르브산 혹은 그 염, 아스코르브산 혹은 그 염 (나트륨염), 스테아르산에스테르, 아미노에틸술폰산, 이노시톨, 에틸우레아, 시트르산 혹은 그 염 (3나트륨, 2나트륨, 2수소나트륨 등의 염, 칼슘염 등), 글리틸리틴산 혹은 그 염 (3나트륨, 2나트륨 등의 나트륨염, 2암모늄, 모노암모늄 등의 암모늄염, 칼륨염 등), 글루콘산 또는 그 염 (나트륨염, 칼슘염, 마그네슘염 등), 크레아티닌, 살리실산 혹은 그 염 (나트륨염 등), 타르타르산 혹은 그 염 (나트륨염, 칼륨·나트륨염, 수소·칼륨염 등), 숙신산 혹은 그 염 (2나트륨, 1나트륨 등의 나트륨염), 아세트산칼슘, 사카린나트륨, 수산화알루미늄, 소르브산 혹은 그 염 (칼륨염 등), 데하이드로아세트산 혹은 그 염 (나트륨염 등), 티오말산나트륨, 니코틴산아미드, 우레아, 푸마르산 혹은 그 염 (나트륨염 등), 마크로골류, 말토오스, 말톨, 말레산, 만니톨, 메글루민, 데스옥시콜산나트륨 및 포스파티딜콜린 등을 들 수 있다.
비정질화 유도제로서 바람직하게는 아미노산 또는 그 염 (아스파르트산과 그 나트륨염, 마그네슘염 등, 글리신, 알라닌, 글루타민산류 및 염산글루타민산 등), 아스코르브산 또는 그 염 (나트륨염 등), 스테아르산에스테르, 아미노에틸술폰산, 에틸우레아, 시트르산 혹은 그 염 (3나트륨, 2나트륨, 2수소나트륨 등의 염, 칼슘염), 글리틸리틴산 또는 그 염 (3나트륨, 2나트륨 등의 나트륨염, 2암모늄, 모노암모늄 등의 암모늄염, 칼륨염 등), 크레아티닌, 타르타르산 또는 그 염 (나트륨염, 나트륨·칼륨염, 수소·칼륨염 등), 숙신산 혹은 그 염 (2나트륨, 1나트륨 등의 나트륨염), 사카린나트륨, 니코틴산아미드, 우레아, 푸마르산 또는 그 염 (나트륨염 등), 마크로골류, 말토오스, 말톨, 만니톨 및 메글루민 등을 들 수 있다.
비정질화 유도제로서보다 바람직하게는 아미노산 또는 그 염 (아스파르트산과 그 나트륨염, 마그네슘염 등, 글리신, 알라닌, 글루타민산류 및 염산글루타민산 등), 에틸우레아, 글리틸리틴산 또는 그 염 (3나트륨, 2나트륨 등의 나트륨염, 2암모늄, 모노암모늄 등의 암모늄염, 칼륨염 등), 타르타르산 또는 그 염 (나트륨염, 나트륨·칼륨염, 수소·칼륨염 등), 숙신산 혹은 그 염 (2나트륨, 1나트륨 등의 나트륨염), 사카린나트륨, 니코틴산아미드 및 우레아, 말토오스, 말톨, 만니톨 및 메글루민 등을 들 수 있다. 특히 바람직하게는 우레아이다.
본 발명의 제제 중에 있어서의 비정질화 유도제의 함유량은, 용해성을 개선할 수 있는 함유량으로서, 제제 전체량에 대해, (1) 통상, 8 중량% 미만, (2) 바람직하게는 0.1 ∼ 6 중량%, (3) 보다 바람직하게는 0.5 ∼ 5 중량%, (4) 더욱 바람직하게는 1 ∼ 4.5 중량%, (5) 특히 바람직하게는 2 ∼ 4 중량% 이다. 2 종류이상의 비정질화 유도제를 병용해도 되지만, 병용하는 경우, 이들을 합한 양이 당해 함유량의 범위 내이면 된다. 이 양보다 적으면, 약물의 용해성을 증대시킬 수 없을 가능성이 있고, 이 양보다 많으면, 약물의 용해성을 저감시켜, 비정질화 유도제의 부작용이 생길 우려가 있으며, 또, 제조 공정에 있어서의 비정질 안정화제 (특히 수용성 고분자) 의 결정 석출 억제 효과가 줄어들기 때문에, 용매를 제거할 때에 약물이 결정화되기 쉬워져, 비정질 제제를 얻는 것이 곤란해질 가능성이 크다.
본 발명의 고형 제제의 바람직한 양태 중 하나는, 제제 전체량에 대해, (1) 통상, NPY Y5 수용체 길항제가 5 중량% 이상, CMEC 가 50 중량% 이상, 비정질화 유도제가 8 중량% 미만, (2) 바람직하게는 NPY Y5 수용체 길항제가 10 ∼ 40 중량%, CMEC 가 54 ∼ 89.9 중량%, 비정질화 유도제가 0.1 ∼ 6 중량%, (3) 보다 바람직하게는 NPY Y5 수용체 길항제가 10 ∼ 30 중량%, CMEC 가 65 ∼ 89.5 중량%, 비정질화 유도제가 0.5 ∼ 5 중량%, (4) 더욱 바람직하게는 NPY Y5 수용체 길항제가 10 ∼ 20 중량%, CMEC 가 75.5 ∼ 89 중량%, 비정질화 유도제가 1 ∼ 4.5 중량%, (5) 특히 바람직하게는 NPY Y5 수용체 길항제가 15 ∼ 20 중량%, CMEC 가 76 ∼ 83 중량%, 비정질화 유도제가 2 ∼ 4 중량% 이다.
본 발명의 고형 제제의 바람직한 양태 중 하나는, 제제 전체량에 대해, (1) 통상, S-2367 이 5 중량% 이상, CMEC 가 50 중량% 이상, 우레아가 8 중량% 미만, (2) 바람직하게는 S-2367 이 10 ∼ 40 중량%, CMEC 가 54 ∼ 89.9 중량%, 우레아가 0.1 ∼ 6 중량%, (3) 보다 바람직하게는 S-2367 이 10 ∼ 30 중량%, CMEC 가 65 ∼ 89.5 중량%, 우레아가 0.5 ∼ 5 중량%, (4) 더욱 바람직하게는 S-2367 이 10 ∼ 20 중량%, CMEC 가 75.5 ∼ 89 중량%, 우레아가 1 ∼ 4.5 중량%, (5) 특히 바람직하게는 S-2367 이 15 ∼ 20 중량%, CMEC 가 76 ∼ 83 중량%, 우레아가 2 ∼ 4 중량% 이다.
비정질화 유도제는, 본 발명의 고형 제제 중에 실질적으로 함유되어 있지 않아도, 주약 (특히 S-2367) 의 용출성은, 충분히 개선되지만, 주약 함량에 따라서는 비정질화 유도제가 함유되어 있는 편이 바람직한 경우도 있다. 특히, S-2367 이 20 % 인 경우, 비정질화 유도제의 첨가에 의해 용출성이 개선된다.
본 발명 제제의 제조 방법은, 바람직하게는 NPY Y5 수용체 길항제 (특히 S-2367), CMEC, 원하는 바에 따라 비정질화 유도제를 용매에 용해시키고, 당해 용매를 제거하여, 얻어진 고형물을 적당한 입도까지 분쇄한다. 용매로는, 이들의 원료가 용해되는 용매이면 된다. 구체적인 용매로는 물, 알코올, 아세톤, 할로겐화탄소 및 이들의 혼합물이다. 또, 용매를 제거하는 방법으로는, 가온 감압이나 분무 건조 (스프레이 드라이) 가 있다.
분무 건조법으로는 바람직하게는 스프레이 드라이어가 사용된다. 제조 조건으로는, 본 발명 제제가 고수율로 얻어지는 조건이면 된다. 예를 들어, 고형분 농도 약 1 ∼ 20 % 의 주약을 함유하는 액을 출구 온도 50 ∼ 110 ℃ 의 조건에서 분무한다.
본 발명의 고체 제제 중의 비정질 안정화제인 CMEC 나 비정질화 유도제의 양이, NPY Y5 수용체 길항제의 용해성이나 안정성에 영향을 주는 것이 분명해졌다. 또한, 본 발명의 제제 중의 주약의 안정성은, 분말 X 선 회절 측정에 의해 비정질화 상태를 확인함으로써 평가하였다.
본 발명의 고형 제제는, 고체의 분말 형상, 과립 형상, 덩어리 형상 등으로 얻어진다. 본 발명 제제가 덩어리 형상으로 얻어지더라도 분쇄 등 함으로써, 분말을 얻을 수 있다. 그 분말을 과립제나 정제에 함유시킬 수도 있다. 과립제나 정제에서 사용되는 부형제, 결합제, 활택제 등은 종래부터 제제학 상에서 사용되고 있는 것을 사용할 수 있다. 예를 들어, D-만니톨 등의 부형제, 카르멜로오스칼슘 등의 붕괴제, 하이드록시프로필 셀룰로오스 등의 결합제, 스테아르산마그네슘 등의 활택제, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 등의 코팅제 등이 있다.
본 발명의 고형 제제의 용출성은, 일본 약국방의 제 2 법 (패들법, 50 rpm, 용출 시험 제 2 액, 900 ㎖) 으로 주약 (예 : S-2367) 의 함량이 20 ㎎ 에 상당하는 제제에 대해 용출 시험을 실시한 경우, 용출 시험 개시 60 분 후의 용출률이, (1) 통상, 30 분에서 4 % 이상, 60 분에서 7 % 이상, 180 분에서 15 % 이상, (2) 바람직하게는 30 분에서 10 % 이상, 60 분에서 15 % 이상, 180 분에서 30 % 이상, (3) 보다 바람직하게는 30 분에서 30 % 이상, 60 분에서 40 % 이상, 180 분에서 50 % 이상, (4) 더욱 바람직하게는 30 분에서 40 % 이상, 60 분에서 50 % 이상, 180 분에서 60 % 이상, (5) 특히 바람직하게는 30 분에서 50 % 이상, 60 분에서 60 % 이상, 180 분에서 70 % 이상이다.
본 발명의 고형 제제에 있어서, 안정적인 제제란, 시간 경과 보존 후에 있어서도 비정질 상태가 유지된 제제로서, 특히, 60 ℃, 유리병 마개 밀봉 조건 하에서 1 주간 보존하더라도, 주약 (예 : S-2367) 의 비정질 상태를 유지하고 있는 고형 제제이다.
본 발명의 고형 제제로 함으로써, 주약의 용출성을 높일 수 있으므로, 예를 들어, 정제 중의 주약 배합량을 저감시킬 수 있고, 그 결과, 정제를 소형화할 수 있다. 구체적으로는, 본 발명의 고형 제제를 사용하기 전의 S-2367 함유 정제 1 정당의 중량은, 약 840 ㎎ 이었던 것에 반하여, 본 발명의 고형 제제를 사용한 결과, 정제 1 정당의 중량은, 약 450 ∼ 550 ㎎, 바람직하게는 약 500 ㎎ 로 되어, 복용성이 개선되었다.
실시예
이하에 실시예를 기재하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들의 실시예에 의해 전혀 제한되는 것은 아니다.
(CMEC 함유 제제의 제조법)
NPY Y5 수용체 길항제로서 트랜스-N-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-4-(터셔리부틸술포닐아미노)시클로헥산카르복시아미드 (S-2367) 를, 비정질화 유도제로서 우레아 (와꼬 쥰야쿠사 제조) 를, 및 카르복시메틸에틸셀룰로오스 (CMEC, 산요 화성 공업 주식회사 제조, 의약품 첨가물 규격 적합품) 를 사용하였다. 또한, S-2367 은 WO 01/37826 국제 공개 팜플렛에 기재된 방법에 기초하여 제조하였다. 아세톤에 표 1 로 나타내는 처방량의 S-2367 과 CMEC 를 첨가하여 용해시켰다. 다음으로, 우레아를 첨가하는 경우에는, 에탄올에 처방량의 우레아를 첨가하여 용해시켰다. 이들의 용해액을 혼합하고, 스프레이 드라이어 B-290/B-295 (부치사 제조) 를 사용하여 출구 온도 약 80 ℃ 에서 분무 건조시켜, 분말 상태로 하여 본 발명의 고형 제제를 조제하였다.
(용출 시험법)
상기 방법에서 얻어진 본 발명의 고형 제제에 대해, 제 15 개정 일본 약국방에 규정의 방법에 따라, 용출 시험을 실시하였다. S-2367 의 농도는, 자동 샘플링 시스템 (오토 샘플러 W PAS-615 (토야마 산업사 제조), 분광 광도계 UV-1700 (시마즈 제작소사 제조)) 혹은 분광 광도계 8453 형 (애질런트사 제조)) 을 사용하여 측정하였다. 용출 시험 조건은 이하와 같다.
·시험법 : 일본 약국방 제 2 법 (패들법) 회전 속도 50 rpm
·시험액 : 용출 시험 제 2 액 (900 ㎖, 37 ℃)
·시험액 채취 시간 : 0, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 45, 60, 75, 90, 105, 120, 150, 180 분
·검출 파장 : 243 ㎚
층 길이 : 5 ㎜
(HPLC 측정 조건)
·측정 파장 : 242 ㎚
·칼럼 : Capcell Pak C18 MG, 3 ㎛, 3.0×50 ㎜, 시세이도
·칼럼 온도 : 35 ℃
·이동상 : HPLC 용 메탄올/물 혼액 (27 : 73)
·유량 : 약 0.6 ㎖/분
주입량 : 15 ㎕
용출 시험액 중의 S-2367 함량은, 이하의 식으로 구하였다.
(식 1)
Figure pct00011
Ws : S-2367 표준품의 양 (㎎)
As : 표준 용액의 피크 면적
A1 : 시료 용액의 피크 면적
1/500 : 희석 배수
(분말 X 선 회절 측정)
본 발명의 고형 제제의 분말 X 선 회절 패턴을, 분말 X 선 회절 장치 RINT 2000 (리가쿠사 제조) 에 의해 조사하였다. 또한, 분말 X 선 회절 측정은, 제조 직후의 제제로 60 ℃, 유리병 마개 밀봉 조건 하 1 주간 보존 후의 제제에 대해 실시하였다.
시험예 1 CMEC 함유 제제의 용출 거동
우레아를 제제 중에 함유하지 않고, S-2367 및 CMEC 의 함유량이 표 1 에 나타내는 바와 같은 본 발명의 고형 제제를 상기 방법에 의해 제조하였다. 이들 제제에 대해, 상기 방법에 의해 용출 시험을 실시하였다.
(중량%)
실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 참고예 1
S-2367 15.0 20. 25.0 30.0 50.0
CMEC 85.0 80.0 75.0 70.0 50.0
합계 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0
S-2367 의 용출 농도를 시간 경과적으로 조사한 결과, 도 1 에 나타내는 바와 같이, S-2367 의 함유량이 15 ∼ 30 중량% (실시예 1 ∼ 4) 이면, 용출 거동은 마찬가지로 추이하고, 용출 농도는 시험 개시 60 분 후에 거의 15 ∼ 16 ㎍/㎖ 였다. 60 분 후 이후, 거의 일정한 농도를 유지할 수 있었다. 한편, S-2367 의 함유량이 50 중량% (참고예 1) 인 경우, S-2367 원체의 용출 속도를 웃돌았지만, 용출성은 그다지 개선되지 않았다.
S-2367 의 용출 농도를 용출률로 환산한 결과를 도 2 에 나타낸다. S-2367 의 함유량이 15 ∼ 30 중량% 이면, 용출률은 거의 마찬가지로 추이하고, 시험 개시 60 분 후에 거의 60 % 이상, 180 분 후에 70 % 이상이었다.
시험예 2 CMEC 함유 제제의 보존 안정성
표 1 의 제제 중의 주약 (S-2367) 상태를 확인하기 위해서, 분말 X 선 회절 측정을 실시하였다. 그 결과, 도 3 에 나타내는 바와 같이, 제조 직후에는, 어느 제제에서도 S-2367 의 결정의 피크는 검출되지 않고, S-2367 이 비정질화되어 있었다. 한편, 60 ℃, 유리병 마개 밀봉 조건 하에서 1 주간 보존한 경우, 도 4 에 나타내는 바와 같이, S-2367 이 15 ∼ 30 중량% 의 제제는, S-2367 의 결정 피크는 관찰되지 않아, 비정질화 상태를 유지할 수 있어, 안정적이었지만, 50 중량% 의 제제는, S-2367 의 주결정 피크 (2θ=16.9, 17.9, 18.9, 20.1°) 가 검출되어 비정질 상태를 유지할 수 없었다.
시험예 3 CMEC 및 우레아 함유 제제의 용출 거동
표 2, 3 에 나타내는 바와 같이, S-2367 을 15, 20 중량%, 우레아를 4 중량% 함유한 제제를 상기 방법으로 제조하여, 용출 거동을 조사하였다.
(중량%)
실시예 1 실시예 5
S-2367 15.0 15.0
CMEC 85.0 81.0
우레아 - 4.0
합계 100.0 100.0
(중량%)
실시예 2 실시예 6
S-2367 20.0 20.0
CMEC 80.0 76.0
우레아 - 4.0
합계 100.0 100.0
도 5, 6 에 나타내는 바와 같이, S-2367 이 15 중량% 의 제제인 경우, 우레아를 첨가해도 용출 속도는 거의 변하지 않았지만, S-2367 이 20 중량% 의 제제의 경우, 우레아를 첨가하면, 용출 속도가 증대하였다.
시험예 4 CMEC 및 우레아 함유 제제의 보존 안정성
표 2, 3의 우레아 함유 제제 중의 주약 (S-2367) 상태를 확인하기 위해서, 분말 X 선 회절 측정을 실시하였다. 그 결과, 도 7, 8 에 나타내는 바와 같이, 제조 직후, 60 ℃, 유리병 마개 밀봉 조건 하에서 1 주간 보존 후 어느 것에 있어서도, S-2367 의 결정 피크는 관찰되지 않아, 비정질화 상태를 유지할 수 있어, 당해 제제는 안정적이었다.
본 발명은 NPY Y5 수용체 길항제, 특히 트랜스-N-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-4-(터셔리부틸술포닐아미노)시클로헥산카르복시아미드 (S-2367) 의 수용해성이 개선된, 안정성이 높은 제제를 제공할 수 있다.

Claims (28)

  1. 식 (I) :
    [화학식 1]
    Figure pct00012

    [식 중, R1 은 치환기를 갖고 있어도 되는 저급 알킬, 치환기를 갖고 있어도 되는 시클로알킬 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 아릴이고,
    R2 는 수소 또는 저급 알킬이고,
    R1 및 R2 는 함께 저급 알킬렌을 형성해도 되고,
    n 은 1 또는 2 이고,
    X 는
    치환기를 갖고 있어도 되는 저급 알킬렌,
    치환기를 갖고 있어도 되는 저급 알케닐렌,
    치환기를 갖고 있어도 되는 -CO- 저급 알킬렌,
    치환기를 갖고 있어도 되는 -CO- 저급 알케닐렌 또는
    [화학식 2]
    Figure pct00013

    이고,
    [화학식 3]
    Figure pct00014

    은 치환기를 갖고 있어도 되는 시클로알킬렌, 치환기를 갖고 있어도 되는 시클로알케닐렌, 치환기를 갖고 있어도 되는 비시클로알킬렌, 치환기를 갖고 있어도 되는 아릴렌 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 헤테로 고리 디일이고, p 및 q 는 각각 독립적으로 0 또는 1 이다)
    이고,
    -NR2-X- 는
    [화학식 4]
    Figure pct00015

    (식 중,
    [화학식 5]
    Figure pct00016

    는 피페리딘디일, 피페라진디일, 피리딘디일, 피라진디일, 피롤리딘디일 또는 피롤디일이고, U 는 단결합, 저급 알킬렌 또는 저급 알케닐렌이다) 이어도 되고,
    Y 는 OCONR7, CONR7, CSNR7, NR7CO 또는 NR7CS 이고,
    R7 은 수소 또는 저급 알킬이고,
    Z 는 치환기를 갖고 있어도 되는 저급 알킬, 치환기를 갖고 있어도 되는 저급 알케닐, 치환기를 갖고 있어도 되는 아미노, 치환기를 갖고 있어도 되는 저급 알콕시, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄화수소 고리형기, 치환기를 갖고 있어도 되는 헤테로 고리형기이다]
    로 나타내는 화합물, 그 프로드러그, 그 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물 및 카르복시메틸에틸셀룰로오스를 함유하는 것을 특징으로 하는 고형 제제.
  2. 제 1 항에 있어서,
    식 (I) :
    [화학식 6]
    Figure pct00017

    (식 중, X 가
    [화학식 7]
    Figure pct00018

    이고,
    [화학식 8]
    Figure pct00019

    가 헤테로 고리 디일이고, R1 이 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 3 ∼ 10 의 알킬 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 5 ∼ 6 의 시클로알킬이고, 그 밖의 기호는 청구항 1 과 동일한 의미이다)
    로 나타내는 화합물, 그 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물 및 카르복시메틸에틸셀룰로오스를 함유하는 고형 제제.
  3. 제 1 항에 있어서,
    [화학식 9]
    Figure pct00020

    (식 중, R1 은 저급 알킬,
    R2 는 수소 또는 저급 알킬,
    Z 는 치환기를 갖고 있어도 되는 저급 알킬, 치환기를 갖고 있어도 되는 저급 알케닐, 치환기를 갖고 있어도 되는 아미노, 치환기를 갖고 있어도 되는 저급 알콕시, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄화수소 고리형기 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 헤테로 고리형기) 로 나타내는 화합물, 그 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물 및 카르복시메틸에틸셀룰로오스를 함유하는 고형 제제.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    당해 제제 중의 식 (I) 로 나타내는 화합물, 그 프로드러그, 그 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물의 함유량이 5 ∼ 50 중량% 인 고형 제제.
  5. 제 4 항에 있어서,
    당해 제제 중의 식 (I) 로 나타내는 화합물, 그 프로드러그, 그 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물의 함유량이 15 ∼ 30 중량% 인 고형 제제.
  6. 제 4 항에 있어서,
    당해 제제 중의 식 (I) 로 나타내는 화합물, 그 프로드러그, 그 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물의 함유량이 25 ∼ 30 중량% 인 고형 제제.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    당해 제제 중의 식 (I) 로 나타내는 화합물이 트랜스-N-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-4-(터셔리부틸술포닐아미노)시클로헥산카르복시아미드인 고형 제제.
  8. 제 7 항에 있어서,
    5 ∼ 50 중량% 의 트랜스-N-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-4-(터셔리부틸술포닐아미노)시클로헥산카르복시아미드 및 50 ∼ 95 중량% 의 카르복시메틸에틸셀룰로오스를 함유하는 고형 제제.
  9. 제 7 항에 있어서,
    15 ∼ 30 중량% 의 트랜스-N-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-4-(터셔리부틸술포닐아미노)시클로헥산카르복시아미드 및 70 ∼ 85 중량% 의 카르복시메틸에틸셀룰로오스를 함유하는 고형 제제.
  10. 제 7 항에 있어서,
    25 ∼ 30 중량% 의 트랜스-N-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-4-(터셔리부틸술포닐아미노)시클로헥산카르복시아미드 및 70 ∼ 75 중량% 의 카르복시메틸에틸셀룰로오스를 함유하는 고형 제제.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    트랜스-N-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-4-(터셔리부틸술포닐아미노)시클로헥산카르복시아미드 및 카르복시메틸에틸셀룰로오스의 배합 비율이 1 : 1 ∼ 1 : 19 인 고형 제제.
  12. 제 11 항에 있어서,
    트랜스-N-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-4-(터셔리부틸술포닐아미노)시클로헥산카르복시아미드 및 카르복시메틸에틸셀룰로오스의 배합 비율이 1 : 2.33 ∼ 1 : 5.67 인 고형 제제.
  13. 제 11 항에 있어서,
    트랜스-N-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-4-(터셔리부틸술포닐아미노)시클로헥산카르복시아미드 및 카르복시메틸에틸셀룰로오스의 배합 비율이 1 : 2.33 ∼ 1 : 3 인 고형 제제.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    추가로 비정질화 유도제를 함유하는 고형 제제.
  15. 제 14 항에 있어서,
    비정질화 유도제가 아미노산 혹은 그 염, 아스파탐, 에리소르브산 혹은 그 염, 아스코르브산 혹은 그 염, 스테아르산에스테르, 아미노에틸술폰산, 이노시톨, 에틸우레아, 시트르산 혹은 그 염, 글리틸리틴산 혹은 그 염, 글루콘산 혹은 그 염, 크레아티닌, 살리실산 혹은 그 염, 타르타르산 혹은 그 염, 숙신산 혹은 그 염, 아세트산칼슘, 사카린나트륨, 수산화알루미늄, 소르브산 혹은 그 염, 데하이드로아세트산 혹은 그 염, 티오말산나트륨, 니코틴산아미드, 우레아, 푸마르산 혹은 그 염, 마크로골류, 말토오스, 말톨, 만니톨, 메글루민, 데스옥시콜산나트륨 및 포스파티딜콜린으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 또는 2 이상인 고형 제제.
  16. 제 14 항에 있어서,
    비정질화 유도제가 우레아인 고형 제제.
  17. 제 14 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
    당해 제제 중의 비정질화 유도제의 함유량이 8 중량% 미만인 고형 제제.
  18. 제 17 항에 있어서,
    당해 제제 중의 비정질화 유도제의 함유량이 0.1 ∼ 6 중량% 인 고형 제제.
  19. 제 17 항에 있어서,
    당해 제제 중의 비정질화 유도제의 함유량이 2 ∼ 4 중량% 인 고형 제제.
  20. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    비정질화 유도제를 함유하지 않는 고형 제제.
  21. 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서,
    고체 분산체인 고형 제제.
  22. 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서,
    분무 건조법에 의해 얻어지는 고형 제제.
  23. 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 기재된 고형 제제를 함유하는 정제.
  24. 제 23 항에 있어서,
    1 정당의 중량이 450 ∼ 550 ㎎ 인 정제.
  25. 분무 건조법에 의해, 제 22 항에 기재된 고형 제제를 제조하는 방법.
  26. 트랜스-N-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-4-(터셔리부틸술포닐아미노)시클로헥산카르복시아미드를 함유하는 고형 제제 중에, 카르복시메틸에틸셀룰로오스를 첨가하는 것을 특징으로 하는 당해 약물의 용해성을 개선하는 방법.
  27. 트랜스-N-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-4-(터셔리부틸술포닐아미노)시클로헥산카르복시아미드 및 카르복시메틸에틸셀룰로오스를 함유하는 고형 제제 중에, 비정질화 유도제를 첨가하는 것을 특징으로 하는 당해 약물의 용해성을 개선하는 방법.
  28. 카르복시메틸에틸셀룰로오스를 함유하는 것에 의해, 일본 약국방 용출 시험법의 용출 시험 제 2 액에 있어서의 시험 개시 60 분 후의 트랜스-N-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-4-(터셔리부틸술포닐아미노)시클로헥산카르복시아미드의 용출률을 60 % 이상으로 하고, 또한 180 분 후에 용출률 70 % 이상으로 제어하는 방법.
KR1020117024498A 2009-03-19 2010-03-17 Ｎｐｙ ｙ5 수용체 길항제를 함유하는 고형 제제 KR20110135972A (ko)

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