ES2958064T3 - Forma cristalina y sal de 3-(3,5-dicloro-4-hidroxibenzoil)-1,1-dioxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol - Google Patents

Forma cristalina y sal de 3-(3,5-dicloro-4-hidroxibenzoil)-1,1-dioxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol Download PDF

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Junichiro Uda
Seiichi Kobashi
Misa Hasegawa
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Abstract

Se proporcionan: una composición farmacéutica que contiene un cristal de tipo I de 3-(3,5-dicloro-4-hidroxibenzoil)-1,1-dioxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol, un cristal de tipo II de 3 -(3,5-dicloro-4-hidroxibenzoil)-1,1-dioxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol, un hidrato de 3-(3,5-dicloro-4-hidroxibenzoil)-1, 1-dioxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol, una sal del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable; y un método para producir el mismo. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Forma cristalina y sal de 3-(3,5-didoro-4-hidroxibenzoN)-1,1-dioxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol
Antecedentes de la invención
Campo de la invención
La presente invención se refiere a una forma cristalina y a una sal de 3-(3,5-dicloro-4-hidroxibenzoil)-1,1-dioxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol, que tienen una importante acción uricosúrica.
Descripción de la técnica relacionada
Se sabe que las formas cristalinas y las sales en los medicamentos influyen, por ejemplo, en la actividad farmacológica, la solubilidad, la biodisponibilidad y la estabilidad dependiendo de las diferencias en su naturaleza fisicoquímica. Por lo tanto, cuando existen formas cristalinas y sales como compuestos útiles como medicamentos, es deseable seleccionar entre estas una forma cristalina o una sal que tenga una alta disponibilidad para producir medicamentos.
Recientemente, se ha descubierto el 3-(3,5-dicloro-4-hidroxibenzoil)-1,1-dioxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol, que tiene un mayor nivel de compuesto inalterado en la orina que el de los agentes uricosúricos existentes y que tiene una acción uricosúrica significativa, (bibliografía de patentes 1).
La bibliografía de patentes 1, sin embargo, no describe una forma cristalina ni una sal específica del 3-(3,5-dicloro-4-hidroxibenzoil)-1,1-dioxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol, ni tampoco divulga un problema cuando se produce industrialmente el compuesto ni una sugerencia de este.
Listado de citas
Bibliografía de patentes
Los documentos EP 2484669 A1 y WO 2011/040449 A1 divulgan un compuesto y un producto farmacéutico, cada uno de ellos con un notable efecto uricosúrico. Específicamente divulgan: un nuevo derivado de fenol representado por una fórmula general que se muestra en este documento; una sal farmacéuticamente aceptable de este; un hidrato del derivado o la sal; y un solvato del derivado o la sal. En la fórmula general, R1 y R2 pueden ser iguales o diferentes, y cada uno representa un grupo alquilo inferior, un grupo alquenilo inferior, un grupo alquinilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo haloalquilo, un grupo haloalcoxi, un grupo alquilsulfanilo, un grupo alquilsulfinilo, un grupo alquilsulfonilo, un grupo carbamoílo sustituido con un alquilo inferior, un grupo N-carbonil heterocíclico saturado que contiene nitrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano o un átomo de hidrógeno; R3 representa un grupo alquilo inferior, un grupo haloalquilo, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi o un átomo de hidrógeno; y X representa un átomo de azufre, un grupo -S(=O)- o un grupo -S(=O)<2>-.
Por lo tanto, un objetivo de la presente invención es proporcionar una nueva forma cristalina, hidrato, solvato o sal del 3-(3,5-dicloro-4-hidroxibenzoil)-1,1-dioxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol que sea útil como medicamento, tenga una excelente acción uricosúrica y tenga asimismo una excelente conveniencia para la producción industrial.
El objetivo se consigue mediante un cristal de tipo II de acuerdo con la reivindicación 1, mediante una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3 y mediante un método para producir un cristal de tipo II de acuerdo con la reivindicación 4. Las reivindicaciones dependientes comprenden desarrollos adicionales de la invención.
Como resultado de una investigación meticulosa para conseguir el objetivo anterior, los presentes inventores han descubierto una forma cristalina del 3-(3,5-dicloro-4-hidroxibenzoil)-1,1-dioxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol, que tiene una acción uricosúrica significativa y que también tiene excelentes propiedades físicas (en particular, fluidez y operatividad), completando de este modo la presente invención.
Esto es, la presente divulgación se refiere a:
(1) un cristal de tipo I del 3-(3,5-dicloro-4-hidroxibenzoil)-1,1-dioxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol, que tiene picos característicos a al menos aproximadamente 11,5, 14,6, 18,2, 24,0 y 25,5 grados del ángulo de difracción (20) mediante difracción de rayos X en polvo;
(2) un cristal de tipo I del 3-(3,5-dicloro-4-hidroxibenzoil)-1,1-dioxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol, caracterizado por un diagrama de difracción de rayos X en polvo que se muestra en la figura 1;
(3) un cristal de tipo I del 3-(3,5-dicloro-4-hidroxibenzoil)-1,1-dioxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol, caracterizado por tener un pico de absorción de calor a aproximadamente 191 °C en el análisis de DSC, preferentemente un cristal de tipo I de acuerdo con los puntos (1) o (2) anteriores;
(4) un cristal de tipo II del 3-(3,5-dicloro-4-hidroxibenzoil)-1,1-dioxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol, que tiene picos característicos a al menos aproximadamente 15,1, 18,1, 22,8, 23,7 y 24,0 grados del ángulo de difracción (20) mediante difracción de rayos X en polvo;
(5) un cristal de tipo II del 3-(3,5-didoro-4-hidroxibenzoN)-1,1-dioxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol, caracterizado por un diagrama de difracción de rayos X en polvo que se muestra en la figura 2;
(6) un cristal de tipo II del 3-(3,5-dicloro-4-hidroxibenzoil)-1,1-dioxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol, caracterizado por tener un pico de absorción de calor a aproximadamente 212 °C en el análisis de DSC, preferentemente un cristal de tipo II de acuerdo con los puntos (4) o (5) anteriores;
(7) un hidrato del 3-(3,5-dicloro-4-hidroxibenzoil)-1,1-dioxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol, que tiene picos característicos a al menos aproximadamente 9,5, 13,7, 22,8, 24,9 y 25,3 grados del ángulo de difracción (20) mediante difracción de rayos X en polvo;
(8) un hidrato del 3-(3,5-dicloro-4-hidroxibenzoil)-1,1-dioxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol, caracterizado por un diagrama de difracción de rayos X en polvo que se muestra en la figura 3;
(9) un hidrato del 3-(3,5-dicloro-4-hidroxibenzoil)-1,1-dioxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol, que tiene picos de absorción de calor de aproximadamente 105 °C y 212 °C en el análisis de DSC, preferentemente un hidrato de acuerdo con los puntos (7) u (8) anteriores;
(10) una sal de sodio del 3-(3,5-dicloro-4-hidroxibenzoil)-1,1-dioxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol;
(11) una composición farmacéutica que contiene un cristal, un hidrato o una sal de sodio de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (10) y un vehículo farmacéuticamente aceptable;
(12) un método para producir un cristal de tipo I de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (3) anteriores, que se obtiene añadiendo una solución de 3-(3,5-dicloro-4-hidroxibenzoil)-1,1-dioxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol en un disolvente pobre con enfriamiento;
(13) un método para producir un cristal de tipo II de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (4) a (6) anteriores, que permite obtener el 3-(3,5-dicloro-4-hidroxibenzoil)-1,1-dioxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol mediante cristalización en un disolvente orgánico y secado; y
(14) un método para producir un hidrato de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (7) a (9) anteriores, que se puede obtener disolviendo el 3-(3,5-dicloro-4-hidroxibenzoil)-1,1-dioxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol en agua o una mezcla de agua/disolvente orgánico con una base débil.
Efecto ventajoso de la invención
El alcance de la presente invención está definido por las reivindicaciones.
Las formas cristalinas, hidrato, solvatos y sal del 3-(3,5-dicloro-4-hidroxibenzoil)-1,1-dioxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol de la presente invención tienen una excelente acción uricosúrica y, por lo tanto, son útiles como medicamentos.
Los cristales de la presente invención son extremadamente fáciles de manipular en la producción industrial y tienen propiedades físicas con una excelente conveniencia (por ejemplo, fluidez y operatividad excelentes) y, en particular, un cristal de tipo II también tiene predominancia en la producción industrial y, por lo tanto, es útil como materia prima para medicamentos.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 es la difracción de rayos X en polvo de un cristal de tipo I.
La figura 2 es la difracción de rayos X en polvo de un cristal de tipo II.
La figura 3 es la difracción de rayos X en polvo de un hidrato.
La figura 4 es el análisis térmico (DSC) de un cristal de tipo I.
La figura 5 es el análisis térmico (DSC) de un cristal de tipo II.
La figura 6 es el análisis térmico (DSC) de un hidrato.
La figura 7 es un espectro de absorción de infrarrojos (IR) de un cristal de tipo I.
La figura 8 es un espectro de absorción de infrarrojos (IR) de un cristal de tipo II.
La figura 9 es un espectro de absorción de infrarrojos (IR) de un hidrato.
Descripción de las realizaciones
A continuación se describirá un método para producir una forma cristalina del 3-(3,5-dicloro-4-hidroxibenzoil)-1,1-dioxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol de la presente invención.
Un cristal tipo I se puede producir, por ejemplo, añadiendo gota a gota una solución de 3-(3,5-dicloro-4-hidroxibenzoil)-1,1-dioxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol disuelto en un disolvente pobre con enfriamiento. Como disolvente de disolución, es preferente el tetrahidrofurano. Ejemplos del disolvente pobre incluyen 2-propanol, etanol y n-hexano, y es preferente el 2-propanol. Es preferente el uso de cristales de siembra en el momento de la cristalización.
Se puede obtener un cristal de tipo II, por ejemplo, mediante un método de cristalización en un disolvente orgánico. Se puede usar un método de enfriamiento después de la disolución por calentamiento, o también se puede usar un disolvente pobre con un disolvente de disolución. Como disolvente de cristalización, por ejemplo, se pueden usar disolventes de disolución tal como acetato de etilo o una solución mixta de acetato de etilo/2-propanol, dimetilsulfóxido y heptano, o un disolvente mixto de un disolvente de disolución y un disolvente pobre.
Un hidrato se puede producir, por ejemplo, tal como sigue: el compuesto anterior se disuelve en agua o en una mezcla de agua/disolvente orgánico con una base débil tal como el carbonato de sodio y se neutraliza después usando un ácido tal como el ácido clorhídrico, y los cristales precipitados se recogen mediante filtración y se secan después a una temperatura adecuada, preferentemente de aproximadamente 50 °C.
Una sal se puede obtener, por ejemplo, tal como sigue: se añade hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de calcio o similar a una mezcla del compuesto anterior y agua o agua/disolvente orgánico, y se le añade un disolvente orgánico en el momento apropiado, y la solución obtenida se agita enfriando con hielo hasta 60 °C, preferentemente hasta una temperatura de aproximadamente temperatura ambiente a 60 °C, y los cristales precipitados se recogen mediante filtración y se secan a aproximadamente 50 °C al vacío. Ejemplos de dicha sal incluyen una sal de sodio, una sal de potasio y una sal de calcio.
Un solvato se puede producir disolviendo el compuesto anterior en un disolvente polar, seguido de una cristalización o una combinación con un disolvente pobre. Por ejemplo, el compuesto anterior se disuelve en tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, dimetoxietano, 1,4-dioxano, acetona, 2-butanona o similar, y se añade un disolvente pobre tal como n-hexano, ciclohexano, cumeno, para-xileno, metilciclohexano, 2,2,4-trimetilpentano, tolueno, n-pentano, 2-propanol, n-heptano, acetonitrilo o similar para llevar a cabo la cristalización. Un solvato se puede producir secando los cristales obtenidos a una temperatura adecuada, preferentemente de aproximadamente 50 °C. Ejemplos más específicos de estos incluyen un solvato de 1,2-dimetoxietano del 3-(3,5-dicloro-4-hidroxibenzoil)-1,1-dioxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol que tiene picos característicos a aproximadamente 5,86, 11,98, 20,7, 24,1 y 25,5 en difracción de rayos X en polvo (20); un solvato de 1,4-dioxano del 3-(3,5-dicloro-4-hidroxibenzoil)-1,1-dioxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol que tiene picos característicos a aproximadamente 8,14, 12,78, 22,54, 24,22 y 25,02 en difracción de rayos X en polvo (20) y que tiene picos de absorción de calor a aproximadamente 153 °C, 186 °C y 212 °C en el análisis de DSC; un solvato de acetonitrilo del 3-(3,5-dicloro-4-hidroxibenzoil)-1,1-dioxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol que tiene picos característicos a aproximadamente 7,86, 12,62, 22,54, 24,3 y 32,82 en difracción de rayos X en polvo (20); un solvato de acetona/éter isopropílico del 3-(3,5-dicloro-4-hidroxibenzoil)-1,1-dioxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol que tiene picos característicos a aproximadamente 7,06, 12,22, 21,66, 23,5, y 24,5 en difracción de rayos X en polvo (20) y que tiene picos de absorción de calor a aproximadamente 88 °C y 212 °C en el análisis de DSC; un solvato de metiltetrahidrofurano del 3-(3,5-dicloro-4-hidroxibenzoil)-1,1-dioxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol que tiene picos característicos a aproximadamente 9,54, 16,74, 21,02, 22,94 y 26,38 en difracción de rayos X en polvo (20) y que tiene picos de absorción de calor a aproximadamente 97,6 °C y 212 °C en el análisis de DSC; y un solvato de 2-butanona/isopropanol del 3-(3,5-dicloro-4-hidroxibenzoil)-1,1-dioxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol que tiene picos característicos a aproximadamente 7,86, 12,62, 22,54, 24.3 y 32.82 en difracción de rayos X en polvo (20).
El espectro de difracción de rayos X en polvo usado en la presente invención indica un espectro medido con un dispositivo MiniFlex (Rigaku Corporation) en las siguientes condiciones:
Fuente de rayos X: Cu,
Goniómetro: tipo vertical,
Rendija de divergencia: variable,
Rendija de dispersión: 4,2 grados,
Rendija de recepción: 0,3 mm,
Modo de barrido: continuo,
Velocidad de barrido: 2°/min,
Anchura de la muestra: 0,01°,
Eje de barrido: 0/20, e
Intervalo de barrido: de 3 a 90°.
El pico de absorción de calor en la DSC indica un pico de absorción de calor medido con un dispositivo DSC220U (Seiko Instruments Inc.) en las siguientes condiciones:
Tasa de aumento de la temperatura: 10 °C/min,
Atmósfera: nitrógeno, e
Intervalo de medición de la temperatura: de 30 a 400 °C.
El espectro de absorción de infrarrojos usado en la presente invención indica un espectro medido con un dispositivo Spectrum One (PerkinElmer Japan Co., Ltd.) en las siguientes condiciones:
Método de medición: método de pastillas de κΒr, e
Intervalo de medición: de 4000 a 400 cirr1.
Cuando un cristal de tipo I, un cristal de tipo II, un hidrato, un solvato y una sal del 3-(3,5-dicloro-4-hidroxibenzoil)-1,1-dioxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol se analizan utilizando los dispositivos anteriores, una sustancia con datos y patrones espectrales similares a los de cada forma cristalina de la presente invención está incluida en la forma cristalina. Adicionalmente, un caso en el que está incluida otra forma cristalina en una cantidad indetectable por un método de medición común también está incluida en una forma cristalina de la presente invención.
Los datos de las propiedades físicas de los espectros de difracción de rayos X en polvo y el análisis de DSC, por ejemplo, pueden variar ligeramente según la dirección de crecimiento del cristal, el diámetro de partícula, etc., y las condiciones de medición. Las formas cristalinas de la presente invención deben especificarse mediante los datos de las propiedades físicas descritos en la memoria descriptiva; sin embargo, tal como se ha descrito anteriormente, los datos no deben considerarse de manera estricta, y un ligero cambio de cada dato de propiedad física debe estar incluido en el alcance de los derechos de la presente invención como un límite aceptable.
El término "aproximadamente" descrito en los datos de las propiedades físicas de los espectros de difracción de rayos X en polvo y el análisis de DSC, por ejemplo, en las reivindicaciones y la memoria descriptiva de la presente invención significan un intervalo de error aceptado cuando se miden los datos, y los intervalos de error son más o menos 0,2 en cada pico de la difracción de rayos X en polvo (20) y más o menos 2 °C en cada pico del análisis de DSC. También está incluido en la presente invención un caso en el que los datos coinciden dentro del intervalo de error.
Un medicamento que incluye una nueva forma cristalina o una sal del 3-(3,5-dicloro-4-hidroxibenzoil)-1,1-dioxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol se puede usar directamente como ingrediente activo, o se puede usar como una preparación empleando uno, dos o más aditivos de preparación. La composición farmacéutica se puede usar en cualquier forma farmacéutica y se puede aplicar como comprimidos, píldoras, cápsulas, polvos, gránulos finos, gránulos, soluciones, suspensiones, jarabes, inyecciones, preparaciones externas, supositorios y similares.
Cuando se usa una nueva forma cristalina o sal del 3-(3,5-dicloro-4-hidroxibenzoil)-1,1-dioxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol como las preparaciones medicinales descritas anteriormente, el tipo de aditivo de preparación no está particularmente limitado y se pueden usar, individualmente o adecuadamente combinados, una base, un excipiente, un lubricante, un agente de recubrimiento, un agente de recubrimiento de azúcar, un agente humectante, un aglutinante, un agente disgregante, un disolvente, un solubilizante, un agente solubilizante, un adyuvante de solubilización, un agente de suspensión, un agente dispersante, un agente emulsionante, un agente tensioactivo, un agente de tonicidad, un agente tampón, un regulador de pH, un agente calmante, un conservante, un agente conservante, un agente estabilizante, un antioxidante, un colorante, un agente edulcorante y similares. Específicamente, ejemplos de estos incluyen los aditivos descritos en el Directorio Japonés de Excipientes Farmacéuticos 2007.
Las nuevas formas cristalinas del 3-(3,5-dicloro-4-hidroxibenzoil)-1,1-dioxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol de la presente invención tienen un alto nivel de compuesto inalterado en la orina y una acción uricosúrica significativa y, por lo tanto, los compuestos medicinales o una sal farmacéuticamente aceptable de estos, o un hidrato o solvatos de los compuestos medicinales, son útiles como medicamento para inhibir la reabsorción del ácido úrico y promover la excreción de ácido úrico, son útiles como medicamento para reducir la cantidad de ácido úrico y/o el nivel de ácido úrico en la sangre y los tejidos, son útiles como medicamento usado para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades relacionadas con el ácido úrico en la sangre y/o los tejidos, son útiles como medicamento usado para la prevención y/o el tratamiento de la hiperuricemia, y son útiles como medicamento usado para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades asociadas a la hiperuricemia y/o enfermedades acompañadas de hiperuricemia.
La dosis y la frecuencia de administración de un compuesto de la presente invención, o una composición farmacéutica que contiene el compuesto, se pueden seleccionar adecuadamente dependiendo, por ejemplo, de los síntomas, la edad, el sexo, las formas farmacéuticas y los tipos de fármacos concomitantes, y se pueden administrar una o varias veces al día en un intervalo de 0,1 a 1000 mg/día/persona, comúnmente, preferentemente de 1 a 500 mg/día/persona. Adicionalmente, la composición farmacéutica de la presente invención no solo se puede administrar sola, sino que también se puede usar en combinación con otro medicamento que tenga el mismo efecto y/u otro medicamento que tenga otro efecto.
Ejemplos
La presente invención se describirá ahora con mayor detalle mediante los ejemplos siguientes. Cabe señalar, sin embargo, que la presente invención no se limita a los ejemplos siguientes.
Los significados de las abreviaturas de los ejemplos son los siguientes: RMN 1H: espectro de resonancia magnética nuclear de protón, DMSO-d6: dimetilsulfóxido deuterado, Hz: Hercio, J: constante de acoplamiento, dd: doble doblete, d: doblete, s: singlete, s a: singlete ancho, M: concentración molar, y N: normalidad. Cabe señalar que la RMN indica un espectro de resonancia magnética nuclear a 270 MHz, y que se usó TMS (tetrametilsilano) como material del patrón interno.
Ejemplo 1 (Método para producir el cristal de tipo I): se añadió tetrahidrofurano (40 ml) a 3-(3,5-dicloro-4-hidroxibenzoil)-1,1-dioxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol (10,0 g), que se disolvió mediante calentamiento, seguido de enfriamiento hasta temperatura ambiente. Se añadieron cristales de siembra (10 mg) a 2-propanol (200 ml), y la mezcla obtenida se enfrió a -25 °C y se agitó, y se añadió gota a gota una solución de 3-(3,5-dicloro-4-hidroxibenzoil)-1,1-dioxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol en tetrahidrofurano durante 15 minutos. Los cristales precipitados a 0°C se recogieron mediante filtración y se lavaron con 2-propanol (20 ml), y se secaron después durante la noche a 80 °C al vacío para obtener un cristal de tipo I. RMN 1H 8 (DMSO-d6): 5,36 (2H, s), 7,44 (1H, dd, J = 7,6, 7,3 Hz), 7,75 (2H, s), 7.76 (1H, dd, J = 8,4, 7,3 Hz), 7,91 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,04 (1H, d, J = 8,4 Hz), 11,05 (1H, s a).
Ejemplo 2 (Método para producir el cristal de tipo II): se añadieron acetato de etilo (45 ml) y 2-propanol (285 ml) a 3-(3,5-didoro-4-hidroxibenzoN)-1,1-dioxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol (15,0 g), que se disolvió mediante calentamiento, seguido de enfriamiento a una temperatura interna de aproximadamente 25 °C. Los cristales precipitados se recogieron mediante filtración y se lavaron con 2-propanol (20 ml) y se secaron después durante la noche a 100 °C al vacío para obtener un cristal de tipo II. RMN 1H 8 (DMSO-d6): 5,35 (2H, s), 7,44 (1H, dd, J = 7,6, 7,6 Hz), 7,74 (2H, s), 7.76 (1H, dd, J = 8,6, 7,6 Hz), 7,90 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,03 (1H, d, J = 8,6 Hz), 11,05 (1H, s a).
Ejemplo 3 (hidrato): se añadieron 11 ml de una solución acuosa al 10 % de carbonato de sodio a una suspensión de 3-(3,5-dicloro-4-hidroxibenzoil)-1,1-dioxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol (2,50 g) en etanol (5 ml)/agua (25 ml) para disolver los cristales. Después de enfriar hasta aproximadamente 15 °C, se obtuvo un pH de 2 con ácido clorhídrico 1 M. Los cristales precipitados se recogieron mediante filtración y se secaron durante la noche a 50 °C al vacío para obtener un hidrato.
Ejemplo 4 (solvato de 1,2-dimetoxietano): se añadió n-pentano (0,4 ml) a una solución de 3-(3,5-dicloro-4-hidroxibenzoil)-1,1-dioxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol (41,2 mg) en 1,2-dimetoxietano (0,4 ml), y los cristales precipitados se recogieron mediante filtración y se secaron al vacío para obtener un solvato de 1,2-dimetoxietano.
Ejemplo 5 (solvato de 1,4-dioxano): se añadió ciclohexano (0,6 ml) a una solución de 3-(3,5-dicloro-4-hidroxibenzoil)-1.1- dioxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol (40,5 mg) en 1,4-dioxano (0,6 ml), y los cristales precipitados se recogieron mediante filtración y se secaron al vacío para obtener un solvato de 1,4-dioxano.
Ejemplo 6 (solvato de acetonitrilo): se añadió 2,2,4-trimetilpentano (3,2 ml) a una solución de 3-(3,5-dicloro-4-hidroxibenzoil)-1,1-dioxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol (40,7 mg) en acetonitrilo (0,8 ml), y la solución obtenida se enfrió hasta 5 °C. Los cristales precipitados se recogieron mediante filtración y se secaron al vacío para obtener un solvato de acetonitrilo.
Ejemplo 7 (solvato de acetona/éter isopropílico): se añadió un líquido mixto de acetona/éter isopropílico (50:50 v/v) (0,35 ml) a 3-(3,5-dicloro-4-hidroxibenzoil)-1,1-dioxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol (40,0 mg), que se disolvió calentando a 60 °C durante una hora, y la solución obtenida se hizo pasar a través de un filtro. El disolvente del filtrado se destiló a presión reducida y se secó al vacío para obtener un solvato de acetona/éter isopropílico.
Ejemplo 8 (solvato de metiltetrahidrofurano): se añadió éter dietílico (0,5 ml) a una solución de 3-(3,5-dicloro-4-hidroxibenzoil)-1,1-dioxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol (39,3 mg) en metiltetrahidrofurano (0,5 ml), y los cristales precipitados se recogieron mediante filtración y se secaron al vacío para obtener un solvato de metiltetrahidrofurano.
Ejemplo 9 (solvato de 2-butanona): se añadió 2-propanol (1,6 ml) a una solución de 3-(3,5-dicloro-4-hidroxibenzoil)-1.1- dioxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol (41,2 mg) en 2 -butanona (0,4 ml), y la solución obtenida se dejó reposar a 5 °C durante 48 horas y luego se concentró al vacío para obtener un solvato de 2-butanona.
Ejemplo 10 (sal de sodio): se añadieron 8 ml de carbonato de sodio al 10 % enfriando con hielo a una solución de 3-(3,5-dicloro-4-hidroxibenzoil)-1,1-dioxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol (2,0 g) en un líquido mixto de etanol (10 ml) y agua (10 ml). Después de añadir 10 ml de etanol, la agitación se llevó a cabo a temperatura ambiente durante 3 horas. Los cristales suspendidos se recogieron mediante filtración y se lavaron con etanol, y se secaron después a 50 °C durante la noche al vacío para obtener una sal de sodio. Punto de fusión >300 °C.
Ejemplo de ensayo 1 (fluidez e inundabilidad): la compresibilidad se calculó midiendo la densidad aparente y la densidad de compactación de los cristales de los ejemplos 1 y 2 y, asimismo, se hallaron su densidad aparente dinámica, ángulo de reposo, ángulo de espátula, uniformidad, cohesión, ángulo de caída, ángulo de diferencia y grado de dispersión, y se evaluaron la fluidez y la inundabilidad utilizando la tabla del índice de Carr. (Tabla 1).
[Tabla 1]
Evaluación de la fluidez y la inundabilidad
El ejemplo 2 (cristal de tipo II) es eficaz para mejorar la operatividad y la productividad industriales debido a su excelente fluidez y es ventajoso porque la calidad de los productos finales es más uniforme. A partir de esto, cuando también se verificó el cristal del ejemplo 2 (cristal de tipo II) antes de la pulverización, se verificaron resultados ventajosos con un índice de fluidez de 65 y un índice de inundabilidad de 57,5. Por otra parte, en el ejemplo 2 (cristal de tipo II), la menor adherencia al molino al pulverizar el cristal sugería propiedades electrostáticas más bajas y la operatividad era excelente. Por lo tanto, la predominancia en la producción industrial es alta en diversas naturalezas, y el ejemplo 2 es útil como materia prima para medicamentos.
Ejemplo de ensayo 2 (Propiedades de absorción en el momento de la administración oral a ratas)
Se administró por vía oral una sustancia de ensayo suspendida en una solución de metilcelulosa al 0,5 % a una rata macho CD (SD) (CHARLES RIVER LABORATORIES<j>A<p>AN, INC., 7 semanas de edad cuando se usó) en una dosis de 30 y 300 mg/kg, y luego se extrajo sangre después de 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8 y 24 horas. El nivel de compuesto inalterado en el plasma sanguíneo se midió mediante HPLC (tabla 2, tabla 3) y se calcularon los parámetros farmacocinéticos y se evaluó la absorción (tabla 4).
[Tabla 2]
Cambio en el nivel del compuesto inalterado en el plasma sanguíneo en el momento de una única administración oral a ratas
Nivel límite de cuantificación: 0,2 μg/ml, Valor promedio ± desviación típica (n = 4)
[Tabla 3]
Cambio en el nivel del compuesto inalterado en el plasma sanguíneo en el momento de una única administración oral a ratas
Nivel límite de cuantificación: 0,2 μg/ml, Valor promedio ± desviación típica (n = 4)
[Tabla 4]
Parámetros farmacocinéticos del compuesto inalterado en el momento de una única administración oral a ratas
Valor promedio ± desviación típica (n = 4)
Ejemplo de la producción de preparación: un excipiente, un aglutinante, un agente disgregante, un lubricante y similares se añadieron a los compuestos descritos en los ejemplos, y se preparó un polvo mediante granulación en húmedo y se obtuvieron comprimidos mediante compresión.
Aplicabilidad industrial
Las formas cristalinas, hidrato, solvatos y sal del 3-(3,5-dicloro-4-hidroxibenzoil)-1,1-dioxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol de la presente invención son útiles como medicamentos debido a una excelente acción uricosúrica.
Los cristales de la presente invención son extremadamente fáciles de manipular en la producción industrial y tienen propiedades físicas con una excelente conveniencia (por ejemplo, fluidez y operatividad excelentes), y en particular, un cristal de tipo II también tiene predominancia en la producción industrial y, por lo tanto, es útil como materia prima para medicamentos.

Claims (6)

REIVINDICACIONES
1. Un cristal de tipo II de 3-(3,5-didoro-4-hidroxibenzoN)-1,1-dioxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol, que tiene picos característicos al menos a 15,1, 18,1, 22,8, 23,7 y 24,0 grados del ángulo de difracción (20) mediante difracción de rayos X en polvo más o menos 0,2 en cada pico del análisis de difracción de rayos X en polvo (20).
2. Un cristal de tipo II de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por que tiene un pico de absorción de calor a 212 °C en el análisis de DSC más o menos 2 °C en el pico de absorción de calor en el análisis de DSC.
3. Una composición farmacéutica que contiene un cristal de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
4. Un método para producir un cristal de tipo II de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, que permite obtener 3-(3,5-dicloro-4-hidroxibenzoil)-1,1-dioxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol en un disolvente orgánico mediante cristalización.
5. El método de la reivindicación 4, en donde el método para producir un cristal de tipo II comprende una etapa de disolver el 3-(3,5-dicloro-4-hidroxibenzoil)-1,1-dioxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol mediante calentamiento.
6. El método de las reivindicaciones 4 o 5, caracterizado por que el disolvente orgánico para la cristalización es un disolvente de disolución seleccionado entre acetato de etilo, dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano, metiltetrahidrofurano, dimetoxietano, 1,4-dioxano, acetona y 2-butanona,
o un disolvente mixto de dicho disolvente de disolución y un disolvente pobre en donde el disolvente pobre se selecciona entre 2-propanol, etanol, n-hexano, heptano, ciclohexano, cumeno, para-xileno, metilciclohexano, 2,2,4-trimetilpentano, tolueno, n-pentano y acetonitrilo.
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