TWI766986B - 3-(3,5-二氯-4-羥基苯甲醯)-1,1-二氧-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑之結晶形及鹽 - Google Patents
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Abstract
本發明係一種含有3-(3,5-二氯-4-羥基苯甲醯)-1,1-二氧-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑之I形結晶、3-(3,5-二氯-4-羥基苯甲醯)-1,1-二氧-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑之II形結晶、3-(3,5-二氯-4-羥基苯甲醯)-1,1-二氧-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑之水合物、該等之鹽、及藥學上容許之載體之醫藥組成物、以及其製造方法。
Description
本發明係關於一種具有顯著之尿酸排泄促進作用之3-(3,5-二氯-4-羥基苯甲醯)-1,1-二氧-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑之結晶形及鹽。
已知有醫藥品之結晶形及鹽因其物理化學性質之不同,而對藥理活性、溶解性、生體可用率、穩定性等產生影響。因此,於作為醫藥較為有用之化合物存在結晶形、鹽之情形時,較理想為自該等中選擇有用性較高之結晶形、鹽來進行製造。
目前,業界發現一種3-(3,5-二氯-4-羥基苯甲醯二氧-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑,其與既有之尿酸排泄促進藥相比,未變化體尿中濃度較高,具有顯著之尿酸排泄促進作用(專利文獻1)。
然而,專利文獻1中未記載關於3-(3,5-二氯-4-羥基苯甲醯)-1,1-二氧-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑之具體之結晶形、鹽,亦未揭示工業生產該化合物時之問題、及其相關提示。
先前技術文獻
專利文獻
專利文獻1:WO2011/040449號
因此,本發明之課題在於提供一種作為醫藥較為有用且具有優異之尿酸排泄促進作用,進而具有工業生產上優異之便利性的3-(3,5-二氯-4-羥基苯甲醯)-1,1-二氧-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑之新穎結晶形、水合物、溶劑合物或鹽。
本發明人等為了解決上述問題進行了努力研究,結果發現一種具有顯著之尿酸排泄促進作用且兼具優異之物性(尤其流動性與作業操作性)之3-(3,5-二氯-4-羥基苯甲醯)-1,1-二氧-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑之結晶形,從而完成了本發明。
即,本發明係關於如下者:(1)一種3-(3,5-二氯-4-羥基苯甲醯)-1,1-二氧-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑之I形結晶,其係於粉末X射線繞射之繞射角(2θ)中,至少於11.5、14.6、18.2、24.0及25.5度附近具有特徵性峰;(2)一種3-(3,5-二氯-4-羥基苯甲醯)-1,1-二氧-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑之I形結晶,其係由圖1所示之粉末X射線繞射圖賦予特徵;(3)一種3-(3,5-二氯-4-羥基苯甲醯)-1,1-二氧-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑之I形結晶、較佳為上述(1)或(2)中任一項記載之I形結晶,其特徵在於:於DSC分析中,於191℃附近具有吸熱峰;(4)一種3-(3,5-二氯-4-羥基苯甲醯)-1,1-二氧-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑之II形結晶,其係於粉末X射線繞射之繞射角(2θ)中,至少於15.1、18.1、22.8、23.7及24.0度附近具有特徵性峰; (5)一種3-(3,5-二氯-4-羥基苯甲醯)-1,1-二氧-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑之II形結晶,其係由圖2所示之粉末X射線繞射圖賦予特徵;(6)一種3-(3,5-二氯-4-羥基苯甲醯)-1,1-二氧-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑之II形結晶、較佳為上述(4)或(5)中任一項記載之II形結晶,其特徵在於:於DSC分析中,於212℃附近具有吸熱峰;(7)一種3-(3,5-二氯-4-羥基苯甲醯)-1,1-二氧-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑之水合物,其係於粉末X射線繞射之繞射角(2θ)中,至少於9.5、13.7、22.8、24.9及25.3度附近具有特徵性峰;(8)一種3-(3,5-二氯-4-羥基苯甲醯)-1,1-二氧-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑之水合物,其係由圖3所示之粉末X射線繞射圖賦予特徵;(9)一種3-(3,5-二氯-4-羥基苯甲醯)-1,1-二氧-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑之水合物、較佳為上述(7)或(8)中任一項記載之水合物,其係於DSC分析中,於105℃及212℃附近具有吸熱峰;(10)一種3-(3,5-二氯-4-羥基苯甲醯)-1,1-二氧-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑之鈉鹽;(11)一種醫藥組成物,其含有(1)至(10)中任一項記載之結晶、水合物或鈉鹽、及藥學上容許之載體;(12)一種I形結晶之製造方法,用以製造上述(1)至(3)中任一項記載之I形結晶,該I形結晶係藉由在不良溶劑中於冷卻下添加3-(3,5-二氯-4-羥基苯甲醯)-1,1-二氧-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑溶液而獲得;(13)一種II形結晶之製造方法,用以製造上述(4)至(6)中任一項記載之II形結晶,該II形結晶可使3-(3,5-二氯-4-羥基苯甲醯)-1,1-二氧-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑自有機溶劑中晶析,並進行乾燥而獲得;(14)一種水合物之製造方法,用以製造上述(7)至(9)中任一項記載 之水合物,該水合物係可將3-(3,5-二氯-4-羥基苯甲醯)-1,1-二氧-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑利用弱鹼溶解於水或水/有機溶劑之混合物中而獲得。
本發明之3-(3,5-二氯-4-羥基苯甲醯)-1,1-二氧-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑之結晶形、水合物、溶劑合物及鹽由於具有優異之尿酸排泄促進作用,故而作為醫藥品較為有用。
本發明之結晶具有工業生產上之使用極容易且便利性優異之物性(例如流動性及作業操作性優異),尤其II形結晶兼具工業生產上之優勢性,故而作為醫藥品原料較為有用。
圖1係I形結晶之粉末X射線繞射。
圖2係II形結晶之粉末X射線繞射。
圖3係水合物之粉末X射線繞射。
圖4係I形結晶之熱分析(DSC)。
圖5係II形結晶之熱分析(DSC)。
圖6係水合物之熱分析(DSC)。
圖7係I形結晶之紅外線吸收光譜(IR)。
圖8係II形結晶之紅外線吸收光譜(IR)。
圖9係水合物之紅外線吸收光譜(IR)。
以下,對本發明之3-(3,5-二氯-4-羥基苯甲醯)-1,1-二 氧-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑結晶形之製造方法進行說明。
I形結晶例如可藉由在冷卻下,於不良溶劑中滴加3-(3,5-二氯-4-羥基苯甲醯)-1,1-二氧-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑溶解液而製造。作為溶解溶劑,較佳為四氫呋喃。作為不良溶劑,可列舉:2-丙醇、乙醇、正己烷等,較佳為2-丙醇。較佳為晶析時使用晶種。
II形結晶例如可利用自有機溶劑中晶析之方法而獲得。亦可利用於加熱溶解後進行冷卻之方法、或於溶解溶劑中使用不良溶劑。作為晶析溶劑,例如可使用乙酸乙酯、或乙酸乙酯/2-丙醇混合液、二甲基亞碸及庚烷等、溶解溶劑、或溶解溶劑與不良溶劑之混合溶劑。
水合物例如可藉由利用碳酸鈉等弱鹼溶解於水或水/有機溶劑之混合物中後,利用鹽酸等酸進行中和,過濾取出所析出之結晶後,於適度之溫度、較佳為50℃附近進行乾燥,從而進行製造。
鹽例如可藉由於水或水/有機溶劑之混合物中添加氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣等,適時地添加有機溶劑,於冰浴冷卻下~60℃、較佳為室溫~60℃附近下進行攪拌,過濾取出所析出之結晶,於50℃附近進行減壓乾燥而獲得。作為此種鹽,可列舉鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽等。
溶劑合物可於利用極性溶劑溶解後,藉由晶析、或不良溶劑之組合而製造。可藉由溶解於例如四氫呋喃、1-甲基四氫呋喃、二甲氧基乙烷、1,4-二烷、丙酮、2-丁酮等中,添加例如正己烷、環己烷、異丙苯、對二甲苯、甲基環己烷、2,2,4-三甲基戊烷、甲苯、正戊烷、2-丙醇、正庚烷、乙腈等不良溶劑進行晶析,於適度之溫度、較佳為50℃附近進行乾燥而製造。更具體而言可列舉:於粉末X射線繞射(2θ)中,於5.86、11.98、20.7、24.1、25.5附近具有特徵性峰之3-(3,5-二氯-4-羥基苯甲醯)-1.1-二氧 -2,3-二氫-1,3-苯并噻唑之1,2-二甲氧基乙烷合物;於粉末X射線繞射(2θ)中,於8.14、12.78、22.54、24.22、25.02附近具有特徵性峰,且於DSC分析中,於153℃、186℃及212℃附近具有吸熱峰之3-(3,5-二氯-4-羥基苯甲醯)-1,1-二氧-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑之1,4-二烷合物;於粉末X射線繞射(2θ)中,於7.86、12.62、22.54、24.3、32.82附近具有特徵性峰之3-(3,5-二氯-4-羥基苯甲醯)-1,1-二氧-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑之乙腈合物;於粉末X射線繞射(2θ)中,於7.06、12.22、21.66、23.5、24.5附近具有特徵性峰,且於DSC分析中,於88℃及212℃附近具有吸熱峰之3-(3,5-二氯-4-羥基苯甲醯)-1,1-二氧-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑之丙酮/異丙醚合物;於粉末X射線繞射(2θ)中,於9.54、16.74、21.02、22.94、26.38附近具有特徵性峰,且於DSC分析中,於97.6℃及212℃附近具有吸熱峰之3-(3,5-二氯-4-羥基苯甲醯)-1,1-二氧-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑之甲基四氫呋喃合物;於粉末X射線繞射(2θ)中,於7.86、12.62、22.54、24.3、32.82附近具有特徵性峰之3-(3,5-二氯-4-羥基苯甲醯)-1,1-二氧-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑之2-丁酮/異丙醇合物等。
本發明中所述之粉末X射線繞射光譜係指使用Mini Flex(Rigaku股份有限公司)於以下之條件下測得之光譜。
X射線光源:Cu
測角計:垂直型
發散狹縫:變量(Variable)
散射狹縫:4.2deg
受光狹縫:0.3mm
掃描模式:連續
掃描速度:2°/分鐘
取樣寬度:0.01°
掃描軸:θ/2θ
掃描範圍:3~90°
DSC中之吸熱峰係指使用DSC 220U(Seiko Instruments股份有限公司)於以下之條件下測得之吸熱峰。
升溫速度:10℃/分鐘
氛圍:氮氣
測定溫度範圍:30~400℃
本發明中所述之紅外吸收光譜係指使用Spectrum One(PerkinElmer Japan股份有限公司)於以下之條件下測得之光譜。
測定方法:溴化鉀錠劑法
測定範圍:4000~400cm-1
於使用上述裝置解析3-(3,5-二氯-4-羥基苯甲醯)-1,1-二氧-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑之I形結晶、II形結晶、水合物、溶劑合物及鹽之情形時,與各資料及光譜圖案類似者包含於本發明之各結晶形中。另外,包含利用通常之測定方法所無法檢測出之程度之量之其他結晶形之情形亦包含於本發明之結晶形中。
關於粉末X射線繞射光譜、DSC分析等之物性資料,結晶生長之方向、粒徑之大小等根據測定條件有可能產生若干變化。本發明之結晶形不應由說明書中記載之物性資料所特定,如上所述,不應被嚴密地解釋,各物性資料之若干變化作為容許範圍,應包含於本發明之申請專利範圍。
所謂本發明之請求項及說明書中之粉末X射線繞射光譜、DSC分析等之物性資料中記載之「附近」,意指資料測定時所容許之誤差範圍,作為該誤差範圍,於粉末X射線繞射(2θ)中為各峰±0.2,於DSC分析中為各峰±2 ℃,在誤差範圍內一致之情形亦包含於本發明中。
含有3-(3,5-二氯-4-羥基苯甲醯)-1,1-二氧-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑之新穎結晶形、或鹽作為有效成分而成之醫藥可直接使用,亦可以使用製劑用添加物之1種或2種以上而得之製劑之形式使用。該醫藥組成物可以任意劑型使用,亦可以錠劑、丸劑、膠囊劑、散劑、細粒劑、顆粒劑、液劑、懸浮劑、糖漿劑、注射劑、外用劑、栓劑等之形式應用。
於使用3-(3,5-二氯-4-羥基苯甲醯)-1,1-二氧-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑之新穎結晶形、或鹽作為上述醫藥製劑之情形時,製劑用添加物之種類並無特別限定,可將基劑、賦形劑、潤滑劑、包衣劑、糖衣劑、濕潤劑、黏合劑、崩解劑、溶劑、可溶化劑、溶解劑、助溶劑、懸浮劑、分散劑、乳化劑、界面活性劑、等張劑、緩衝劑、pH值調節劑、鎮痛劑、防腐劑、保存劑、穩定劑、抗氧化劑、著色劑、甜味劑等單獨使用或適當組合使用,具體而言可列舉醫藥品添加物事典2007中記載者。
本發明之3-(3,5-二氯-4-羥基苯甲醯)-1,1-二氧-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑新穎結晶形由於未變化體尿中濃度較高,具有顯著之尿酸排泄促進作用,故而該醫藥化合物或其醫藥上容許之鹽、或該醫藥化合物之水合物或溶劑合物作為旨在抑制尿酸之再吸收、促進尿酸之排泄的醫藥較為有用,作為旨在降低血中及組織中之尿酸量及/或尿酸濃度之醫藥較為有用,作為用於血中及/或組織中之尿酸有關之疾病之預防及/或治療之醫藥較為有用,作為用於高尿酸血症之預防及/或治療之醫藥較為有用,作為用於尿酸血症所伴隨之疾病及/或伴隨高尿酸血症之疾病之預防及/或治療之醫藥較為有用。
含有本發明之化合物或該化合物之醫藥組成物之投予量及投予次數可根據症狀、年齡、性別、劑型、併用藥劑之種類等而適當選擇,通常可 以0.1~1000mg/天/人、較佳為1~500mg/天/人之範圍,1天1次或分數次進行投予。另外,本發明之醫藥組成物不僅可單獨投予,而且亦可與具有相同藥效之其他醫藥及/或具有其他藥效之其他醫藥併用。
實施例
以下,列舉實施例對本發明具體地說明,但本發明並不限定於下述實施例。
實施例中之簡稱之含義如下所述。
1H-NMR:質子核磁共振譜、DMSO-d6:氘二甲基亞碸、Hz:赫、J:偶合常數、dd:雙雙峰、d:雙峰、s:單峰、brs:寬單峰、M:莫耳濃度、N:當量。另外,NMR表示270MHz核磁共振譜,內部標準物質使用TMS(四甲基矽烷)。
實施例1(I形結晶之製造方法):將3-(3,5-二氯-4-羥基苯甲醯)-1,1-二氧-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑(10.0g)添加至四氫呋喃(40mL)中,加熱溶解後冷卻至室溫。於2-丙醇(200mL)中添加種晶(10mg),冷卻至-25℃並攪拌,歷時15分鐘滴加3-(3,5-二氯-4-羥基苯甲醯)-1,1-二氧-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑之四氫呋喃溶液。過濾取出於0℃析出之結晶,利用2-丙醇(20mL)洗淨後,於80℃減壓乾燥一夜,藉此獲得I形結晶。
1H-NMRδ(DMSO-d6):5.36(2H,s),7.44(1H,dd,J=7.6,7.3Hz),7.75(2H,s),7.76(1H,dd,J=8.4,7.3Hz),7.91(1H,d,J=7.6Hz),8.04(1H,d,J=8.4Hz),11.05(1H,brs).
實施例2(II形結晶之製造方法):向3-(3,5-二氯-4-羥基苯甲醯)-1,1-二氧-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑(15.0g)中添加乙酸乙酯(45mL)、2-丙醇(285mL),進行加熱溶解,並冷卻至內溫約25度。過濾 取出所析出之結晶,利用2-丙醇(20mL)洗淨後,於100℃減壓乾燥一夜,藉此獲得II形結晶。
1H-NMRδ(DMSO-d6):5.35(2H,s),7.44(1H,dd,J=7.6,7.6Hz),7.74(2H,s),7.76(1H,dd,J=8.6,7.6Hz),7.90(1H,d,J=7.6Hz),8.03(1H,d,J=8.6Hz),11.05(1H,brs).
實施例3(水合物):向3-(3,5-二氯-4-羥基苯甲醯)-1,1-二氧-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑(2.50g)之乙醇(5mL)/水(25mL)懸浮液中添加10%碳酸鈉水溶液11mL,使結晶溶解。冷卻至15℃附近後,藉由1M鹽酸使pH值成為2。過濾取出所析出之結晶,於50℃減壓乾燥一夜,藉此獲得水合物。
實施例4(1,2-二甲氧基乙烷合物):向3-(3,5-二氯-4-羥基苯甲醯)-1,1-二氧-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑(41.2mg)之1,2-二甲氧基乙烷(0.4mL)溶液中添加正戊烷(0.4mL),過濾取出所析出之結晶,藉由減壓乾燥,獲得1,2-二甲氧基乙烷合物。
實施例5(1,4-二烷合物):向3-(3,5-二氯-4-羥基苯甲醯)-1,1-二氧-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑(40.5mg)之1,4-二烷(0.6mL)溶液中添加環己烷(0.6mL),過濾取出所析出之結晶,藉由減壓乾燥,獲得1,4-二烷合物。
實施例6(乙腈合物):向3-(3,5-二氯-4-羥基苯甲醯)-1,1-二氧-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑(40.7mg)之乙腈(0.8mL)溶液中添加2,2,4-三甲基戊烷(3.2mL),冷卻至5℃。過濾取出所析出之結晶,藉由減壓乾燥,獲得乙腈合物。
實施例7(丙酮/異丙醚合物):向3-(3,5-二氯-4-羥基苯甲醯)-1,1-二氧-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑(40.0mg)中添加丙酮/異 丙醚(50:50 v/v)混合液(0.35mL),於60℃加熱溶解1小時,並由過濾器進行過濾。將濾液之溶劑減壓餾去後,藉由減壓乾燥,獲得丙酮/異丙醚合物。
實施例8(甲基四氫呋喃合物):向3-(3,5-二氯-4-羥基苯甲醯)-1,1-二氧-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑(39.3mg)之甲基四氫呋喃(0.5mL)溶液中添加二乙醚(0.5mL),過濾取出所析出之結晶,藉由減壓乾燥,獲得甲基四氫呋喃合物。
實施例9(2-丁酮合物):向3-(3,5-二氯-4-羥基苯甲醯)-1,1-二氧-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑(41.2mg)之2-丁酮(0.4mL)溶液中添加2-丙醇(1.6mL),於5℃靜置48小時後進行減壓濃縮,獲得2-丁酮合物。
實施例10(鈉鹽):向3-(3,5-二氯-4-羥基苯甲醯)-1,1-二氧-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑(2.0g)之乙醇(10mL)-水(10mL)混合液中於冰浴冷卻下添加10%碳酸鈉8mL。添加乙醇10mL,於室溫下攪拌3小時。過濾取出懸浮結晶,利用乙醇洗淨後,於50℃減壓乾燥一夜,而獲得鈉鹽。融點>300℃。
試驗例1(流動性.噴流性):藉由測定實施例1及2之結晶之充填鬆密度、振實密度而算出壓縮度,進而求出動態鬆密度、安息角、刮鏟角、均勻度、凝集度、崩潰角、差角、分散度,使用Carr指數表,對流動性及噴流性進行評價。(表1)。
實施例2(II形結晶)之流動性優異,故而對於工業上之操作性及生產性之提昇方面有效,最終製品之品質亦變得更均勻,故而較為有利。就該方面而言,亦對實施例2(II形結晶)之粉碎前結晶進行確認,結果流動性指數成為65、噴流性指數成為57.5,確認為有利之結果。進而,提示出實施例2(II形結晶)於結晶粉碎時在研磨機上之附著較少,帶電性較低,從而作業操作性優異。因此,各種性質中,工業生產上之優勢性較高,作為醫藥品原料較為有用。
試驗例2(大鼠經口投予時之吸收性)
對雄性CD(SD)大鼠(日本Charles River,使用時7週齡)以30及300mg/kg之用量經口投予懸浮於0.5%甲基纖維素溶液中之受驗物質後,於0.25、0.5、1、2、4、8、24小時後進行採血,藉由HPLC測定血漿中未變化體濃度(表2、表3),算出藥物動力學參數,進行吸收評價(表4)。
製劑製造例:於實施例記載之化合物中添加賦形劑、黏合劑、崩解劑及潤滑劑等,藉由濕式造粒法製成粉末,藉由打錠而獲得錠劑。
[產業上之可利用性]
本發明之3-(3,5-二氯-4-羥基苯甲醯)-1,1-二氧-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑之結晶形、水合物、溶劑合物及鹽由於具有優異之尿酸排泄促進作用,故而作為醫藥品較為有用。
本發明之結晶由於具有工業生產上之使用極容易且便利性優異之物性(例如流動性及作業操作性優異),尤其II形結晶兼具工業生產上之優勢性,故而作為醫藥品原料較為有用。
Claims (5)
- 一種3-(3,5-二氯-4-羥基苯甲醯)-1,1-二氧-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑之II形結晶,其係於粉末X射線繞射之繞射角(2θ)中,至少於15.1、18.1、22.8、23.7及24.0度附近具有特徵性峰。
- 一種3-(3,5-二氯-4-羥基苯甲醯)-1,1-二氧-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑之II形結晶,其係由圖2所示之粉末X射線繞射圖賦予特徵,且於粉末X射線繞射之繞射角(2θ)之各特性峰中容許±0.2之誤差。
- 如請求項1或請求項2所述之II形結晶,其中,於DSC分析中,於212℃附近具有吸熱峰。
- 一種3-(3,5-二氯-4-羥基苯甲醯)-1,1-二氧-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑之II形結晶,其係於DSC分析中,於212℃附近具有吸熱峰。
- 一種醫藥組成物,其含有請求項1至請求項4中任一項所述之結晶、及藥學上容許之載體。
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