KR20200002847A - 3-(3,5-디클로로-4-히드록시벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸의 결정형 및 염 - Google Patents
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Abstract
3-(3,5-디클로로-4-히드록시벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸의 I형 결정, 3-(3,5-디클로로-4-히드록시벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸의 II형 결정, 3-(3,5-디클로로-4-히드록시벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸의 수화물, 이들의 염 및 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 의약 조성물과 그 제조 방법.
Description
본 발명은 현저한 요산 배설 촉진 작용을 갖는 3-(3,5-디클로로-4-히드록시벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸의 결정형 및 염에 관한 것이다.
의약품에 있어서의 결정형 및 염은, 그 물리 화학적인 성질의 차이에 의해, 약리 활성, 용해성, 바이오 어베일러빌리티, 안정성 등에 영향을 끼치는 것이 알려져 있다. 따라서, 의약으로서 유용한 화합물에 결정형, 염이 존재하는 경우에는, 이들 중에서 유용성이 높은 결정형, 염을 선택하여, 제조하는 것이 바람직하다.
최근, 기존의 요산 배설 촉진약에 비해서 미변화체 요 중 농도가 높아, 현저한 요산 배설 촉진 작용을 갖는 3-(3,5-디클로로-4-히드록시벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸이 발견되었다(특허문헌 1).
그러나, 특허문헌 1에는 3-(3,5-디클로로-4-히드록시벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸에 관한 구체적인 결정형, 염에 관한 기재는 없고, 상기 화합물을 공업 생산할 때의 문제점, 그 시사도 개시되어 있지 않다.
따라서 본 발명의 과제는, 의약으로서 유용하며, 우수한 요산 배설 촉진 작용을 가지고, 또한 공업 생산에 있어서의 우수한 편리성을 갖는 3-(3,5-디클로로-4-히드록시벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸의 신규 결정형, 수화물, 용매화물 또는 염을 제공하는 것에 있다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해 예의 연구를 행한 결과, 현저한 요산 배설 촉진 작용을 가지고, 우수한 물성(특히, 유동성과 작업 조작성)을 더불어 갖는 3-(3,5-디클로로-4-히드록시벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸의 결정형을 발견하여, 본 발명의 완성에 이르렀다.
즉, 본 발명은,
(1) 분말 X선 회절에 의한 회절각(2θ)에 있어서, 적어도 11.5, 14.6, 18.2, 24.0 및 25.5도 부근에 특징적인 피크를 갖는 3-(3,5-디클로로-4-히드록시벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸의 I형 결정,
(2) 도 1에 나타내는 분말 X선 회절도에 의해 특징지어지는, 3-(3,5-디클로로-4-히드록시벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸의 I형 결정,
(3) DSC 분석에 있어서 191℃ 부근에 열흡수 피크를 갖는 것을 특징으로 하는, 3-(3,5-디클로로-4-히드록시벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸의 I형 결정, 바람직하게는, 상기 (1) 또는 (2) 중 어느 하나에 기재된 I형 결정,
(4) 분말 X선 회절에 의한 회절각(2θ)에 있어서, 적어도 15.1, 18.1, 22.8, 23.7 및 24.0도 부근에 특징적인 피크를 갖는 3-(3,5-디클로로-4-히드록시벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸의 II형 결정,
(5) 도 2에 나타내는 분말 X선 회절도에 의해 특징지어지는, 3-(3,5-디클로로-4-히드록시벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸의 II형 결정,
(6) DSC 분석에 있어서 212℃ 부근에 열흡수 피크를 갖는 것을 특징으로 하는, 3-(3,5-디클로로-4-히드록시벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸의 II형 결정, 바람직하게는, 상기 (4) 또는 (5) 중 어느 하나에 기재된 II형 결정,
(7) 분말 X선 회절에 의한 회절각(2θ)에 있어서, 적어도 9.5, 13.7, 22.8, 24.9 및 25.3도 부근에 특징적인 피크를 갖는 3-(3,5-디클로로-4-히드록시벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸의 수화물,
(8) 도 3에 나타내는 분말 X선 회절도에 의해 특징지어지는, 3-(3,5-디클로로-4-히드록시벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸의 수화물,
(9) DSC 분석에 있어서 105℃ 및 212℃ 부근에 열흡수 피크를 갖는 3-(3,5-디클로로-4-히드록시벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸의 수화물, 바람직하게는, 상기 (7) 또는 (8) 중 어느 하나에 기재된 수화물,
(10) 3-(3,5-디클로로-4-히드록시벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸의 나트륨염,
(11) (1) 내지 (10) 중 어느 하나에 기재된 결정, 수화물 또는 나트륨염 및 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 의약 조성물,
(12) 빈용매 중 냉각 하, 3-(3,5-디클로로-4-히드록시벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸 용액을 부가함으로써 얻어지는, 상기 (1) 내지 (3) 중 어느 하나에 기재된 I형 결정의 제조 방법,
(13) 3-(3,5-디클로로-4-히드록시벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸을 유기 용매로부터 정석(晶析)시켜, 건조하여 얻을 수 있는, 상기 (4) 내지 (6) 중 어느 하나에 기재된 II형 결정의 제조 방법,
(14) 3-(3,5-디클로로-4-히드록시벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸을 물, 또는 물/유기 용매의 혼합물에, 약염기에 의해 용해시켜 얻을 수 있는, 상기 (7) 내지 (9) 중 어느 하나에 기재된 수화물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 3-(3,5-디클로로-4-히드록시벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸의 결정형, 수화물, 용매화물 및 염은, 우수한 요산 배설 촉진 작용을 갖기 때문에 의약품으로서 유용하다.
본 발명의 결정은, 공업 생산상 매우 취급이 용이하며 편리성이 우수한 물성(예컨대, 유동성이나 작업 조작성이 우수함)을 가지고, 특히 II형 결정은 공업 생산상의 우위성을 더불어 갖기 때문에 의약품 원료로서 유용하다.
도 1은 I형 결정의 분말 X선 회절이다.
도 2는 II형 결정의 분말 X선 회절이다.
도 3은 수화물의 분말 X선 회절이다.
도 4는 I형 결정의 열분석(DSC)이다.
도 5는 II형 결정의 열분석(DSC)이다.
도 6은 수화물의 열분석(DSC)이다.
도 7은 I형 결정의 적외선 흡수 스펙트럼(IR)이다.
도 8은 II형 결정의 적외선 흡수 스펙트럼(IR)이다.
도 9는 수화물의 적외선 흡수 스펙트럼(IR)이다.
도 2는 II형 결정의 분말 X선 회절이다.
도 3은 수화물의 분말 X선 회절이다.
도 4는 I형 결정의 열분석(DSC)이다.
도 5는 II형 결정의 열분석(DSC)이다.
도 6은 수화물의 열분석(DSC)이다.
도 7은 I형 결정의 적외선 흡수 스펙트럼(IR)이다.
도 8은 II형 결정의 적외선 흡수 스펙트럼(IR)이다.
도 9는 수화물의 적외선 흡수 스펙트럼(IR)이다.
이하, 본 발명의 3-(3,5-디클로로-4-히드록시벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸 결정형의 제조 방법에 대해서 설명한다.
I형 결정은, 예컨대 냉각 하, 빈용매 중에 3-(3,5-디클로로-4-히드록시벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸 용해액을 적하함으로써 제조할 수 있다. 용해 용매로서는 테트라히드로푸란이 바람직하다. 빈용매로서는 2-프로판올, 에탄올, n-헥산 등을 들 수 있고, 바람직하게는 2-프로판올이다. 정석 시에는 종결정을 이용하는 것이 바람직하다.
II형 결정은, 예컨대 유기 용매로부터 정석시키는 방법으로 얻을 수 있다. 가열 용해 후 냉각시키는 방법, 또는 용해 용매에 빈용매를 이용할 수도 있다. 정석 용매로서는, 예컨대 초산에틸 또는, 초산에틸/2-프로판올 혼합액, 디메틸술폭시드 및 헵탄 등, 용해 용매, 또는 용해 용매와 빈용매의 혼합 용매를 이용할 수 있다.
수화물은, 예컨대 물, 또는 물/유기 용매의 혼합물에 탄산나트륨 등의 약염기에 의해 용해 후, 염산 등의 산으로 중화하여, 석출한 결정을 여과 후, 적절한 온도, 바람직하게는 50℃ 부근에서 건조시킴으로써, 제조할 수 있다.
염은, 예컨대 물, 또는 물/유기 용매의 혼합물에, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산칼슘 등을 부가하고, 적시 유기 용매를 부가하고, 빙냉 하∼60℃, 바람직하게는 실온∼60℃ 부근에서 교반하여, 석출한 결정을 여과하고, 50℃ 부근에서 감압 건조에 의해 얻을 수 있다. 이러한 염으로서는, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염 등을 들 수 있다.
용매화물은, 극성 용매로 용해 후, 정석, 또는 빈용매의 조합에 의해 제조할 수 있다. 예컨대, 테트라히드로푸란, 1-메틸테트라히드로푸란, 디메톡시에탄, 1,4-디옥산, 아세톤, 2-부타논 등에 용해하여, 빈용매, 예컨대 n-헥산, 시클로헥산, 쿠멘, 파라크실렌, 메틸시클로헥산, 2,2,4-트리메틸펜탄, 톨루엔, n-펜탄, 2-프로판올, n-헵탄, 아세토니트릴 등을 부가하여 정석하고, 적절한 온도, 바람직하게는 50℃ 부근에서 건조시킴으로써 제조할 수 있다. 보다 구체적으로는, 분말 X선 회절(2θ)에 있어서 5.86, 11.98, 20.7, 24.1, 25.5 부근에 특징적인 피크를 갖는 3-(3,5-디클로로-4-히드록시벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸의 1,2-디메톡시에탄화물. 분말 X선 회절(2θ)에 있어서 8.14, 12.78, 22.54, 24.22, 25.02 부근에 특징적인 피크를 가지고, 또한 DSC 분석에 있어서 153℃, 186℃ 및 212℃ 부근에 열흡수 피크를 갖는 3-(3,5-디클로로-4-히드록시벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸의 1,4-디옥산합물. 분말 X선 회절(2θ)에 있어서 7.86, 12.62, 22.54, 24.3, 32.82 부근에 특징적인 피크를 갖는 3-(3,5-디클로로-4-히드록시벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸의 아세토니트릴화물. 분말 X선 회절(2θ)에 있어서 7.06, 12.22, 21.66, 23.5, 24.5 부근에 특징적인 피크를 가지고, 또한 DSC 분석에 있어서 88℃ 및 212℃ 부근에 열흡수 피크를 갖는 3-(3,5-디클로로-4-히드록시벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸의 아세톤/이소프로필에테르화물. 분말 X선 회절(2θ)에 있어서 9.54, 16.74, 21.02, 22.94, 26.38 부근에 특징적인 피크를 가지고, 또한 DSC 분석에 있어서 97.6℃ 및 212℃ 부근에 열흡수 피크를 갖는 3-(3,5-디클로로-4-히드록시벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸의 메틸테트라히드로푸란화물. 분말 X선 회절(2θ)에 있어서 7.86, 12.62, 22.54, 24.3, 32.82 부근에 특징적인 피크를 갖는 3-(3,5-디클로로-4-히드록시벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸의 2-부타논/이소프로판올화물 등을 들 수 있다.
본 발명에서 말하는 분말 X선 회절 스펙트럼이란, Mini Flex(가부시키가이샤 리가쿠)를 이용하여 이하의 조건에서 측정되는 스펙트럼을 말한다.
X선 광원: Cu
고니오미터: 종형
발산 슬릿: 가변
산란 슬릿: 4.2 deg
수광 슬릿: 0.3 ㎜
주사 모드: 연속
스캔 스피드: 2°/분
샘플링 폭: 0.01°
주사축: θ/2θ
주사 범위: 3∼90°
DSC에 있어서의 흡열 피크는, DSC220U(세이코인스투루먼트 가부시키가이샤)를 이용하여 이하의 조건에서 측정되는 흡열 피크를 말한다.
승온 속도: 10℃/분
분위기: 질소
측정 온도 범위: 30∼400℃
본 발명에서 말하는 적외 흡수 스펙트럼이란, Spectrum One(가부시키가이샤 퍼킨엘머재팬)을 이용하여 이하의 조건에서 측정되는 스펙트럼을 말한다.
측정 방법: 브롬화칼륨 정제법
측정 범위: 4000∼400 ㎝-1
상기 장치를 이용하여 3-(3,5-디클로로-4-히드록시벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸의 I형 결정, II형 결정, 수화물, 용매화물 및 염을 해석한 경우, 각각의 데이터 및 스펙트럼 패턴이 유사한 것은, 본 발명의 각각의 결정형에 포함한다. 또한, 통상의 측정 방법에서는 검출되지 않을 정도의 양의 다른 결정형이 포함되는 경우도, 본 발명의 결정형에 포함된다.
분말 X선 회절 스펙트럼, DSC 분석 등의 물성 데이터는 결정 성장의 방향, 입자경의 크기 등은, 측정 조건에 따라 약간의 변화는 일어날 수 있는 것이다. 본 발명의 결정형은 명세서에 기재된 물성 데이터에 의해 특정되어야 하지만, 전술한 바와 같이, 엄밀하게 이해되어서는 안 되며, 각 물성 데이터의 약간의 변화는 허용 범위로서, 본 발명의 권리 범위에 포함되어야 한다.
본 발명의 청구항 및 명세서 중의, 분말 X선 회절 스펙트럼, DSC 분석 등의 물성 데이터에 기재되는 「부근」이란, 데이터 측정 시에 허용되는 오차 범위를 의미하고, 그 오차 범위로서는, 분말 X선 회절(2θ)에 있어서는 각 피크±0.2, DSC 분석에 있어서는 각 피크±2℃이고, 오차 범위 내에서 일치하는 경우도 본 발명에 포함된다.
3-(3,5-디클로로-4-히드록시벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸의 신규 결정형, 또는 염을 유효 성분으로서 포함하여 이루어지는 의약은, 그대로 이용하여도 좋지만, 제제용 첨가물의 1종 또는 2종 이상을 이용한 제제로서 사용하여도 좋다. 상기 의약 조성물은, 어떠한 제형으로 이용하여도 좋고, 정제, 환제, 캡슐제, 산제, 세립제, 과립제, 액제, 현탁제, 시럽제, 주사제, 외용제, 좌제 등으로서 적용할 수 있다.
3-(3,5-디클로로-4-히드록시벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸의 신규 결정형, 또는 염을 상기 의약 제제로서 이용하는 경우, 제제용 첨가물의 종류는 특별히 한정되지 않지만, 기제, 부형제, 활택제, 코팅제, 당의제, 습윤제, 결합제, 붕괴제, 용제, 가용화제, 용해제, 용해 보조제, 현탁화제, 분산제, 유화제, 계면 활성제, 등장화제, 완충제, pH 조절제, 무통화제, 방부제, 보존제, 안정화제, 항산화제, 착색제, 감미제 등 단독으로 또는 적절하게 조합하여 이용할 수 있고, 구체적으로는 의약품 첨가물 사전 2007에 기재된 것을 들 수 있다.
본 발명의 3-(3,5-디클로로-4-히드록시벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸 신규 결정형은, 미변화체 요 중 농도가 높고, 현저한 요산 배설 촉진 작용을 갖기 때문에, 상기 의약 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염, 또는 상기 의약 화합물의 수화물 또는 용매화물은, 요산의 재흡수를 억제하여, 요산의 배설 촉진을 목적으로 하는 의약으로서 유용하고, 혈중 및 조직중의 요산량 및/또는 요산 농도의 저하를 목적으로 하는 의약으로서 유용하고, 혈중 및/또는 조직중의 요산이 관계되는 질환의 예방 및/또는 치료에 이용하는 의약으로서 유용하고, 고요산혈증의 예방 및/또는 치료에 이용하는 의약으로서 유용하고, 고요산혈증에 따른 질환 및/또는 고요산혈증을 수반하는 질환의 예방 및/또는 치료에 이용하는 의약으로서 유용하다.
본 발명의 화합물 또는 상기 화합물을 함유하는 의약 조성물의 투여량 및 투여 횟수는 증상, 연령, 성별, 제형, 병용 약제의 종류 등에 따라 적절하게 선택할 수 있지만, 통상 0.1∼1000 ㎎/day/인, 바람직하게는 1∼500 ㎎/day/인의 범위에서, 1일 1회 또는 수회로 나누어 투여할 수 있다. 또한, 본 발명의 의약 조성물은, 단독 투여뿐만 아니라, 동일한 약효를 갖는 다른 의약 및/또는 별도의 약효를 갖는 다른 의약과 병용하여도 좋다.
실시예
이하, 실시예를 들어 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 하기 실시예에 한정되는 일은 없다.
실시예에 있어서의 약호의 의미는 이하와 같다.
1H-NMR: 프로톤 핵자기 공명 스펙트럼, DMSO-d6: 중수소디메틸술폭시드, ㎐: 헤르츠, J: 커플링 정수, dd: 더블 더블렛, d: 더블렛, s: 싱글렛, brs: 브로드 싱글렛, M: 몰 농도, N: 규정. 또한, NMR은 270 ㎒ 핵자기 공명 스펙트럼을 나타내고, 내부 표준 물질로서 TMS(테트라메틸실란)를 이용하였다.
실시예 1(I형 결정의 제조 방법): 3-(3,5-디클로로-4-히드록시벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸(10.0 g)에 테트라히드로푸란(40 mL)을 부가하고, 가열 용해 후, 실온으로 냉각하였다. 2-프로판올(200 mL)에 종정(10 ㎎)을 부가하고, -25℃로 냉각하여 교반, 3-(3,5-디클로로-4-히드록시벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸의 테트라히드로푸란 용액을 15분간 걸쳐 적하하였다. 0℃에서 석출한 결정을 여과하고, 2-프로판올(20 mL)로 세정 후, 80℃에서 하룻밤 감압 건조에 의해, I형 결정을 얻었다.
1H-NMRδ(DMSO-d6): 5.36(2H, s), 7.44(1H, dd, J=7.6, 7.3 ㎐), 7.75(2H, s), 7.76(1H, dd, J=8.4, 7.3 ㎐), 7.91(1H, d, J=7.6 ㎐), 8.04(1H, d, J=8.4 ㎐), 11.05(1H, brs).
실시예 2(II형 결정의 제조 방법): 3-(3,5-디클로로-4-히드록시벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸(15.0 g)에 아세트산에틸(45 mL), 2-프로판올(285 mL)을 부가하고, 가열 용해하여, 내부 온도 약 25도로 냉각하였다. 석출한 결정을 여과하고, 2-프로판올(20 mL)로 세정 후, 100℃에서 하룻밤 감압 건조에 의해, II형 결정을 얻었다.
1H-NMRδ(DMSO-d6): 5.35(2H, s), 7.44(1H, dd, J=7.6, 7.6 ㎐), 7.74(2H, s), 7.76(1H, dd, J=8.6, 7.6 ㎐), 7.90(1H, d, J=7.6 ㎐), 8.03(1H, d, J=8.6 ㎐), 11.05(1H, brs).
실시예 3(수화물): 3-(3,5-디클로로-4-히드록시벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸(2.50 g)의 에탄올(5 mL)/물(25 mL) 현탁액에, 10％ 탄산나트륨 수용액 11 mL를 부가하고, 결정을 용해시켰다. 15℃ 부근으로 냉각 후, 1M 염산에 의해 pH 2로 하였다. 석출한 결정을 여과하여, 50℃에서 하룻밤 감압 건조에 의해, 수화물을 얻었다.
실시예 4(1,2-디메톡시에탄합물): 3-(3,5-디클로로-4-히드록시벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸(41.2 ㎎)의 1,2-디메톡시에탄(0.4 mL) 용액에 n-펜탄(0.4 mL)을 부가하고, 석출한 결정을 여과하여, 감압 건조에 의해, 1,2-디메톡시에탄화물을 얻었다.
실시예 5(1,4-디옥산합물): 3-(3,5-디클로로-4-히드록시벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸(40.5 ㎎)의 1,4-디옥산(0.6 mL) 용액에 시클로헥산(0.6 mL)을 부가하고, 석출한 결정을 여과하고, 감압 건조에 의해, 1,4-디옥산화물을 얻었다.
실시예 6(아세토니트릴화물): 3-(3,5-디클로로-4-히드록시벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸(40.7 ㎎)의 아세토니트릴(0.8 mL) 용액에 2,2,4-트리메틸펜탄(3.2 mL)을 부가하여 5℃로 냉각하였다. 석출한 결정을 여과하고, 감압 건조에 의해, 아세토니트릴화물을 얻었다.
실시예 7(아세톤/이소프로필에테르화물): 3-(3,5-디클로로-4-히드록시벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸(40.0 ㎎)에 아세톤/이소프로필에테르(50:50 v/v) 혼합액(0.35 mL)을 부가하여, 60℃에서 1시간 가열 용해하고, 필터 여과하였다. 여과액의 용매를 감압 증류 제거 후, 감압 건조에 의해, 아세톤/이소프로필에테르화물을 얻었다.
실시예 8(메틸테트라히드로푸란화물): 3-(3,5-디클로로-4-히드록시벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸(39.3 ㎎)의 메틸테트라히드로푸란(0.5 mL) 용액에 디에틸에테르(0.5 mL)를 부가하여, 석출한 결정을 여과하고, 감압 건조에 의해, 메틸테트라히드로푸란화물을 얻었다.
실시예 9(2-부타논화물): 3-(3,5-디클로로-4-히드록시벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸(41.2 ㎎)의 2-부타논(0.4 mL) 용액에 2-프로판올(1.6 mL)을 부가하여, 5℃에서 48시간 정치 후 감압 농축하여, 2-부타논화물을 얻었다.
실시예 10(나트륨염): 3-(3,5-디클로로-4-히드록시벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸(2.0 g)의 에탄올(10 mL)-물(10 mL) 혼합액 중에 빙냉 하 10％ 탄산나트륨을 8 mL 부가하였다. 에탄올 10 mL를 부가하여, 실온 3시간 교반하였다. 현탁 결정을 여과하여, 에탄올로 세정 후, 50℃에서 하룻밤 감압 건조하여, 나트륨염을 얻었다. 융점＞300℃.
시험예 1(유동성·분류성): 실시예 1 및 2의 결정에 있어서의, 통기 부피 밀도, 밀집 부피 밀도의 측정에 의해 압축도를 산출하고, 또한, 동적 부피 밀도, 안식각, 스패츌러각, 균일도, 응집도, 붕괴각, 차각, 분산도를 구하고, Carr의 지수표를 이용하여 유동성 및 분류성의 평가를 행하였다(표 1).
실시예 2(II형 결정)은 유동성이 우수하기 때문에, 공업상의 조작성 및 생산성의 향상에 유효하고, 최종 제품의 품질도 더욱 균일적으로 되기 때문에 유리하다. 이것으로부터, 실시예 2(II형 결정)의 분쇄 전 결정에 대해서도 확인한 바, 유동성 지수 65, 분류성 지수 57.5가 되어, 유리한 결과가 확인되었다. 또한, 실시예2(II형 결정)는, 결정 분쇄 시에 밀(mill)에의 부착이 적고, 대전성이 낮은 것이 시사되고, 작업 조작성이 우수하였다. 따라서, 여러 가지 성질에 있어서, 공업 생산상의 우위성이 높아 의약품 원료로서 유용하다.
시험예 2(래트 경구 투여 시의 흡수성)
웅성 CD(SD) 래트(니혼찰스리버, 사용 시 7주령)에 0.5％ 메틸셀룰로오스 용액에 현탁한 피험물질을 30 및 300 ㎎/㎏의 용량으로 경구 투여 후, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8, 24시간 후에 채혈하여, 혈장중 미변화체 농도를 HPLC에 의해 측정(표 2, 표 3), 약품 동태학적 파라미터를 산출하여, 흡수 평가를 행하였다(표 4).
제제 제조예: 실시예 기재의 화합물에, 부형제, 결합제, 붕괴제 및 활택제 등을 부가하여, 습식 조립법에 따라 분말로 하여, 타정에 의해 정제를 얻었다.
본 발명의 3-(3,5-디클로로-4-히드록시벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸의 결정형, 수화물, 용매화물 및 염은, 우수한 요산 배설 촉진 작용을 갖기 때문에 의약품으로서 유용하다.
본 발명의 결정은, 공업 생산상 매우 취급이 용이하며 편리성이 우수한 물성(예컨대, 유동성이나 작업 조작성이 우수함)을 가지고, 특히 II형 결정은 공업 생산상의 우위성을 더불어 갖기 때문에 의약품 원료로서 유용하다.
Claims (17)
- 분말 X선 회절에 의한 회절각(2θ)에 있어서, 적어도 15.1, 18.1, 22.8, 23.7 및 24.0도 부근에 특징적인 피크를 갖는 3-(3,5-디클로로-4-히드록시벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸의 II형 결정.
- 이하의 도에 나타내는 분말 X선 회절도에 의해 특징지어지고, 분말 X선 회절의 회절각(2θ)의 각 특징적 피크에 있어서는 ±0.2의 오차가 허용되는, 3-(3,5-디클로로-4-히드록시벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸의 II형 결정.
- DSC 분석에 있어서 212℃ 부근에 열흡수 피크를 갖는 3-(3,5-디클로로-4-히드록시벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸의 II형 결정.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, DSC 분석에 있어서 212℃ 부근에 열흡수 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 II형 결정.
- 분말 X선 회절에 의한 회절각(2θ)에 있어서, 적어도 11.5, 14.6, 18.2, 24.0 및 25.5도 부근에 특징적인 피크를 갖는 3-(3,5-디클로로-4-히드록시벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸의 I형 결정.
- 이하의 도에 나타내는 분말 X선 회절도에 의해 특징지어지고, 분말 X선 회절의 회절각(2θ)의 각 특징적 피크에서는 ±0.2의 오차가 허용되는, 3-(3,5-디클로로-4-히드록시벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸의 I형 결정.
- DSC 분석에 있어서 191℃ 부근에 열흡수 피크를 갖는 3-(3,5-디클로로-4-히드록시벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸의 I형 결정.
- 제5항 또는 제6항에 있어서, DSC 분석에 있어서 191℃ 부근에 열흡수 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 I형 결정.
- 분말 X선 회절에 의한 회절각(2θ)에 있어서, 적어도 9.5, 13.7, 22.8, 24.9 및 25.3도 부근에 특징적인 피크를 갖는 3-(3,5-디클로로-4-히드록시벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸의 수화물.
- 이하의 도에 나타내는 분말 X선 회절도에 의해 특징지어지고, 분말 X선 회절의 회절각(2θ)의 각 특징적 피크에 있어서는 ±0.2의 오차가 허용되는, 3-(3,5-디클로로-4-히드록시벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸의 수화물.
- DSC 분석에 있어서 105℃ 및 212℃ 부근에 열흡수 피크를 갖는 3-(3,5-디클로로-4-히드록시벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸의 수화물.
- 제9항 또는 제10항에 있어서, DSC 분석에 있어서 105℃ 및 212℃ 부근에 열흡수 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 수화물.
- 3-(3,5-디클로로-4-히드록시벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸의 나트륨염.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 기재된 결정, 수화물, 또는 나트륨염 및 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 의약 조성물.
- 빈용매 중 냉각 하, 3-(3,5-디클로로-4-히드록시벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸 용액을 가함으로써 얻어지는, 제5항 또는 제8항에 기재된 I형 결정의 제조 방법.
- 3-(3,5-디클로로-4-히드록시벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸을 유기 용매로부터 정석(晶析)에 의해 얻을 수 있는, 제1항 또는 제4항에 기재된 II형 결정의 제조 방법.
- 3-(3,5-디클로로-4-히드록시벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸을 물, 또는 물/유기 용매의 혼합물에, 약염기에 의해 용해시켜 얻을 수 있는, 제9항 또는 제12항에 기재된 수화물의 제조 방법.
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