WO2021117697A1 - 固形製剤 - Google Patents

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solid preparation
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cellulose
dotinurad
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井上　正
児玉　敬
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株式会社富士薬品
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    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose

Definitions

  • the present invention relates to 3- (3,5-dichloro-4-hydroxybenzoyl) -1,1-dioxo-2,3-dihydro-1,3-benzothiazole represented by the following chemical structural formula [hereinafter, "dotinurad”. "(common name) or” (3,5-dichloro-4-hydroxyphenyl) (1,1-dioxo-1,2-dihydro-3H-1 [lambda 6-1,3-benzothiazol-3-yl) methanone " It may be described as] or a solid preparation containing a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Dotinrad is a promising compound as a therapeutic agent for gout and hyperuricemia because it has a remarkable uricosuric effect (Patent Document 1).
  • the drug is a pharmaceutical composition in which additives such as excipients are appropriately added to the active ingredient, and further, a drug suitable for the administration route (for example, a solid drug, a liquid drug, etc.) is prepared and then provided and administered to the patient. Will be done. Therefore, in the pharmaceutical composition and the preparation, it is desirable that the active ingredient and the preparation itself are highly stable and easy to handle and take.
  • Patent Document 1 discloses a pharmaceutical formulation example (tablet) containing dotinurad and composed of lactose, corn starch, hydroxypropyl cellulose and magnesium stearate.
  • tablette a pharmaceutical formulation example
  • An object of the present invention is to provide a solid preparation containing dotinrad as an active ingredient and having excellent stability and manufacturability.
  • the present invention describes (1) 3- (3,5-dichloro-4-hydroxybenzoyl) -1,1-dioxo-2,3-dihydro-1,3-benzothiazole [dotinurad] or its pharmacologically.
  • a solid preparation comprising an acceptable salt as an active ingredient and further containing a sugar alcohol, a cellulose derivative, or both as an excipient.
  • the content of dotinurad or a pharmacologically acceptable salt thereof is 0.125% by weight or more and 2.0% by weight or less based on the total weight of the solid preparation.
  • the solid preparation according to any one of (7). (9) The solid preparation according to any one of (1) to (8) above, which further contains a disintegrant, a binder, and a lubricant. (10) From the group consisting of carmellose, carmellose calcium, carmellose sodium, hydroxypropyl cellulose, low-substituted hydroxypropyl cellulose, croscarmellose sodium, crystalline cellulose, carboxymethyl starch sodium, corn starch, and talc as disintegrants.
  • the solid preparation according to (9) above which comprises one or more selected species.
  • the binder comprises one or more selected from the group consisting of low-degree-of-substitution hydroxypropyl cellulose, hypromellose, methyl cellulose, polyvinyl alcohol, partially pregelatinized starch, and pregelatinized starch.
  • the lubricant contains at least one selected from the group consisting of magnesium oxide, stearic acid, magnesium stearate, aluminum stearate, calcium stearate, sucrose fatty acid ester, sodium stearyl fumarate, and talc.
  • the solid preparation according to any one of (9) to (11) above, which comprises the above.
  • the solid preparation of the present invention is characterized in that the decomposition of the main agent (active ingredient) is suppressed and the stability is high.
  • the present invention provides a solid preparation containing dotinurad or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the solid preparation contains 0.125% by weight or more and 2.0% by weight or less of dotinrad as an active ingredient with respect to the total weight.
  • dotinurad when used, its hydrate and solvate are also included.
  • the pharmacologically acceptable salt of dotinurad is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt, and examples thereof include alkali metal salts and alkaline earth metal salts, and hydration thereof. Includes products and solvates.
  • the dose of dotinurad or a pharmacologically acceptable salt thereof per dose to humans is preferably 0.1 mg to 4.0 mg.
  • the solid preparation of the present invention contains D-mannitol as an excipient in an amount of 10% by weight or more and 50% by weight or less, preferably 25% by weight or more and 50% by weight or less, based on the total weight of the solid preparation.
  • the solid preparation of the present invention preferably contains crystalline cellulose in an amount of 5% by weight or more and 30% by weight or less based on the total weight of the solid preparation.
  • the solid preparation of the present invention preferably contains lactose hydrate in an amount of 25% by weight or more and 70% by weight or less based on the total weight of the solid preparation.
  • the solid preparation of the present invention preferably contains carmellose in an amount of 3% by weight or more and 7% by weight or less based on the total weight of the solid preparation.
  • the solid preparation of the present invention preferably contains hypromellose in an amount of 1% by weight or more and 5% by weight or less based on the total weight of the solid preparation.
  • the solid preparation of the present invention preferably contains magnesium stearate in an amount of 0.25% by weight or more and 1% by weight or less based on the total weight of the solid preparation.
  • the value of% by weight of dotinurad and the additive may include a value up to ⁇ 10% of the value, preferably up to ⁇ 5% of the value.
  • the disintegrant in the present invention is not particularly limited, but is preferably approved as a pharmaceutical additive component, and preferred examples include carmellose (carboxymethyl cellulose), carmellose calcium, carmellose sodium, hydroxypropyl cellulose, and low degree of substitution hydroxy. Examples thereof include propyl cellulose, croscarmellose sodium, crystalline cellulose, carboxymethyl starch sodium, crospopidone, corn starch, talc and the like, which can be used alone or in combination as appropriate.
  • carmellose (carboxymethyl cellulose), carmellose calcium, carmellose sodium, hydroxypropyl cellulose, low degree of substitution hydroxypropyl cellulose, croscarmellose sodium, crystalline cellulose, carboxymethyl starch sodium, corn starch, and talc. Particularly preferred is carmellose.
  • the binder in the present invention is not particularly limited, but those approved as pharmaceutical additive components are preferable, and preferred examples thereof include low-degree-of-substitution hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hypromellose (hydroxypropyl methyl cellulose), methyl cellulose, popidone, and the like.
  • Examples thereof include polyvinyl alcohol, partially pregelatinized starch, pregelatinized starch and the like. Hydroxypropyl cellulose with a low degree of substitution, hypromellose (hydroxypropyl methyl cellulose), methyl cellulose, polyvinyl alcohol, partially pregelatinized starch, and pregelatinized starch are preferable, and hypromellose is particularly preferable.
  • the lubricant in the present invention is not particularly limited, but those approved as pharmaceutical additive components are preferable, and preferred examples thereof include magnesium silicate, magnesium oxide, stearic acid, magnesium stearate, aluminum stearate, calcium stearate, and the like. Examples thereof include magnesium aluminometasilicate, sucrose fatty acid ester, stearyl sodium fumarate, and talc. Preferred examples include magnesium oxide, stearic acid, magnesium stearate, aluminum stearate, calcium stearate, sucrose fatty acid ester, sodium stearyl fumarate, and talc, and magnesium stearate is particularly preferable.
  • the solid preparation in the present invention includes, for example, tablets (including uncoated tablets, sugar-coated tablets, orally rapidly disintegrating tablets, chewable agents, effervescent tablets, troches, film-coated tablets, etc.), pills, powders, powders, fine granules.
  • tablets including uncoated tablets, sugar-coated tablets, orally rapidly disintegrating tablets, chewable agents, effervescent tablets, troches, film-coated tablets, etc.
  • pills powders, powders, fine granules.
  • examples thereof include agents, granules, hard capsules, soft capsules, films, dry syrups, jellies, liquids, emulsions, syrups, injections, external preparations, suppositories, etc., preferably tablets or granules. Particularly preferably, it is a tablet.
  • the weight per tablet is not particularly limited, but is preferably 50 mg to 500 mg. Further, 100 mg to 200 mg is more preferable.
  • various additives can be used according to the applicable preparation.
  • disintegrant aids fluidizers, buffers, sustainers, stabilizers, antioxidants, reducing agents, cooling agents, etc.
  • Sweeteners, flavoring agents, fragrances, colorants, surfactants, reversible agents, solubilizers, suspending agents, dispersants, emulsifiers, buffers, solubilizers, brighteners, coating agents, bases, preservatives , Preservatives, pH adjusters and the like can be used.
  • dotinurad or a pharmaceutically acceptable salt thereof is 0.125% by weight to 2.0% by weight, and lactose hydrate is 49% by weight or more, based on the total weight of the solid preparation. 54% by weight, D-mannitol 24% to 26% by weight, crystalline cellulose 14% to 16% by weight, carmellose 3% to 7% by weight, hypromerose 1% to 5% by weight, magnesium stearate To provide a solid preparation containing 0.25% by weight to 1% by weight of.
  • the water content indicates the result of measuring the water content contained in the solid preparation containing dotinurad as an active ingredient with an infrared moisture meter (FD-620 manufactured by Ketsuto Scientific Research Institute). (75 ° C., 20 minutes). Further, in the specification of the present application, the water content (after drying) is the result of measuring the water content contained in the formulation by the method described above after mixing, granulating and drying dotinrad and the additive.
  • FD-620 infrared moisture meter manufactured by Ketsuto Scientific Research Institute
  • the component content indicates the ratio (%) of the amount of the active ingredient contained in the actually manufactured tablet to the theoretically calculated content of the active ingredient.
  • the component content is preferably 95% to 110%, more preferably 97 to 105%. Further, in the present specification, a case where the component content is less than 95% is described as a decrease.
  • Example 1 8.0 g of lactose hydrate (DMV, family 200M) and 0.8 g of dotinurad were sieved using a No. 30 stainless steel sieve.
  • Granules are granulated with a stirring granulator (Fukae Kogyo, High Speed Mixer LFS-GS-1JD) using 31.8 g of purified water, air-dried at 60 ° C. for 240 minutes, and trimmed using a No. 30 stainless steel sieve. Granulated to obtain granules. To this, 1.6 g of magnesium stearate (NOF, Magnesium stearate) was added and mixed.
  • a stirring granulator Fukae Kogyo, High Speed Mixer LFS-GS-1JD
  • Example 2 8.0 g of lactose hydrate (DMV, family 200M) and 0.8 g of dotinurad were sieved using a No. 30 stainless steel sieve.
  • Lactose hydrate (DMV, farmose200M) 156.0 g
  • D-mannitol (rocket, pairitol 50C) 80.0 g
  • Granules are granulated with a stirring granulator (Fukae Kogyo, High Speed Mixer LFS-GS-1JD) using 31.8 g of purified water, air-dried at 60 ° C. for 240 minutes, and trimmed using a No. 30 stainless steel sieve. Granulated to obtain granules. To this, 1.6 g of magnesium stearate (NOF, Magnesium stearate) was added and mixed.
  • a stirring granulator Fukae Kogyo, High Speed Mixer LFS-GS-1JD
  • Examples 3 to 17 and Reference Examples produced tablets in the same manner as in Examples 1 and 2 based on the formulations shown in Tables 1 to 3.
  • Tables 1 to 4 show the formulation ratio, manufacturability, water content (after drying), and component content of the tablets produced in Examples, Reference Examples, and Comparative Examples.
  • Example 4 The tablet stability tests were carried out in the form of the tablets obtained in Example 4 and Comparative Example 1 in a blister-packed form under an atmosphere of 40 ° C. ⁇ 2 ° C. and 75% RH ⁇ 5% RH.
  • High performance liquid chromatography (column: acetonitrile ODS-2 (4.6)) was used to determine the amount (%) of dotinurad-related substances in tablets at the start of the test, 1 month after the start, and 3 months after the start of the test.
  • temperature 40 ° C. mobile phase: diluted formic acid (1 ⁇ 1000) / acetonitrile mixed solution (3: 2), UV detection: 240 nm).
  • Table 5 The results are shown in Table 5.
  • Example 4 and Comparative Examples 1 and 2 had a total exposure of 1.2 million lux hours and 200 watt hours / m2 or more at 25 ° C ⁇ 2 ° C under a light source emitting visible light and UV-A light.
  • a light stability test was carried out under light-shielding or light-exposed conditions for 20 days.
  • the amount (%) of dotinurad-related substances in tablets at the start of the test, at the time of shading, and at the time of exposure was determined by high performance liquid chromatography (column: acetonitrile ODS-2 (4.6 mm ⁇ 250 mm, 5 ⁇ m), temperature. Calculated using 40 ° C., mobile phase: diluted formic acid (1 ⁇ 1000) / acetonitrile mixed solution (3: 2), UV detection: 240 nm). The results are shown in Table 7.
  • Examples 1 and 2 having a low D-mannitol content adhesion to manufacturing equipment was confirmed. Further, in Reference Example 1 having a high D-mannitol content, a decrease in the component content of dotinurad was confirmed. From the above results, it was found that the preferable D-mannitol content in the formulation is 10% by weight to 50% by weight.
  • Example 4 From the results shown in Tables 5 and 6, it was confirmed that the production of related substances was suppressed in Example 4 as compared with Comparative Examples 1 and 2, and the pharmaceutical product was more stable.
  • Comparative Examples 1 and 2 it is considered that the high water content (after drying) in the formulation affected the stability of the formulation.
  • all of the above-described examples have a lower water content (after drying) than Comparative Examples 1 and 2, suggesting that they are stable formulations as in Example 4.
  • Example 4 suppressed the production of dotsinurad-related substances as compared with Comparative Examples 1 and 2, and was a more stable preparation.
  • the solid preparation of the present invention containing dotinrad or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient and containing D-mannitol has high preparation stability and a decrease in the content of dotinurad.

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Abstract

３－（３，５－ジクロロ－４－ヒドロキシベンゾイル）－１，１－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾチアゾールを有効成分とし、安定性や製造性に優れた固形製剤の提供を目的とする。３－（３，５－ジクロロ－４－ヒドロキシベンゾイル）－１，１－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール又はその薬理学的に許容される塩及び、糖アルコール又はセルロース誘導体の少なくとも一方を含む固形製剤であることからなる。

Description

固形製剤
本発明は、下記の化学構造式で示される、３－（３，５－ジクロロ－４－ヒドロキシベンゾイル）－１，１－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール［以下「ドチヌラド」（一般名）又は「（３，５－ジクロロ－４－ヒドロキシフェニル）（１，１－ジオキソ－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－１λ６－１，３－ベンゾチアゾール－３－イル）メタノン」と記す場合もある］又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含む固形製剤に関する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
ドチヌラドは、顕著な尿酸排泄促進作用を有し、痛風・高尿酸血症の治療薬として有望な化合物である（特許文献１）。
医薬品は、その有効成分に対し賦形剤等の添加剤を適宜加えた医薬組成物とし、更にその投与経路に適した製剤（例えば固形製剤、液剤等）とした上で、患者へ提供・投与される。したがって医薬組成物及び製剤においては、有効成分及び製剤自体の安定性が高く、取扱いや服薬が容易であることが望ましい。
日本特許第５３２５０６５号公報
特許文献１は、ドチヌラドを含有し、乳糖、トウモロコシデンプン、ヒドロキシプロピルセルロース及びステアリン酸マグネシウムからなる製剤処方例（錠剤）を開示する。しかし、当該特許文献１に記載の処方は、本願処方を示唆しているものではない。本発明の課題は、ドチヌラドを有効成分とし、安定性や製造性に優れた固形製剤を提供することにある。
本発明者らは、ドチヌラドを含む医薬組成物の各種添加剤の検討を行った結果、長期保存時の安定性の高い、ドチヌラド含有固形製剤を創出した。
即ち、本発明は
（１）３－（３，５－ジクロロ－４－ヒドロキシベンゾイル）－１，１－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール［ドチヌラド］又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有し、更に賦形剤として糖アルコール又はセルロース誘導体、あるいはそれらの両方を含むことを特徴とする固形製剤。
（２）糖アルコールの含有量が、固形製剤の総重量に対し１０重量％以上５０重量％以下であることを特徴とする前記（１）に記載の固形製剤。
（３）前記糖アルコールがＤ－マンニトールであることを特徴とする前記（１）または（２）に記載の固形製剤。
（４）セルロース誘導体の含有量が、固形製剤の総重量に対し５重量％以上３０重量％以下であることを特徴とする前記（１）－（３）のいずれかに記載の固形製剤。
（５）前記セルロース誘導体が結晶セルロースであることを特徴とする前記（１）－（４）のいずれかに記載の固形製剤。
（６）更に賦形剤として、乳糖水和物を含有することを特徴とする前記（１）－（５）のいずれかに記載の固形製剤。
（７）前記乳糖水和物の含有量が、固形製剤の総重量に対し２５重量％以上７０重量％以下であることを特徴とする前記（６）に記載の固形製剤。
（８）ドチヌラド又はその薬理学的に許容される塩の含有量が、固形製剤の総重量に対し０．１２５重量％以上２．０重量％以下であることを特徴とする前記（１）－（７）のいずれかに記載の固形製剤。
（９）更に崩壊剤、結合剤、及び滑沢剤を含有することを特徴とする前記（１）－（８）のいずれかに記載の固形製剤。
（１０）崩壊剤として、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、結晶セルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、トウモロコシデンプン、及びタルクからなる群より選ばれる１種以上を含むことを特徴とする、前記（９）に記載の固形製剤。
（１１）結合剤として、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、部分アルファ化デンプン、及びアルファ化デンプンからなる群より選ばれる１種以上を含むことを特徴とする、前記（９）又は（１０）に記載の固形製剤。
（１２）滑沢剤として、酸化マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、フマル酸ステアリルナトリウム、及びタルク、よりなる群より選ばれる１種以上を含むことを特徴とする、前記（９）－（１１）のいずれかに記載の固形製剤。
（１３）ドチヌラド又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含む固形製剤であって、当該固形製剤の総重量に対し、ドチヌラド又はその薬理学的に許容される塩を０．１２５重量％～２．０重量％、乳糖水和物を２５重量％～７０重量％、Ｄ－マンニトールを１０重量％～５０重量％、結晶セルロースを５重量％～３０重量％、カルメロースを３重量％～７重量％、ヒプロメロースを１重量％～５重量％、及びステアリン酸マグネシウムを０．２５重量％～１重量％含有することを特徴とする固形製剤。
（１４）錠剤であることを特徴とする前記（１）－（１３）のいずれかに記載の固形製剤。
本発明の固形製剤は、主薬（有効成分）の分解等が抑えられ、安定性が高いことを特徴としている。
本発明は、ドチヌラド又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する固形製剤を提供する。ただし前記固形製剤は、その総重量に対し、有効成分として、ドチヌラドを０．１２５重量％以上２．０重量％以下含有する。
本明細書中、ドチヌラドと記載した場合、その水和物、溶媒和物も含まれるものとする。またドチヌラドの薬理学的に許容される塩とは、医薬として許容される塩であれば特に限定されることはなく、例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩等が挙げられ、その水和物、及び溶媒和物も含める。
ドチヌラド又はその薬理学的に許容される塩のヒトへの１回あたりの投与量は、０．１ｍｇ～４．０ｍｇが望ましい。
本発明の固形製剤は、賦形剤として、Ｄ－マンニトールを、固形製剤の総重量に対し１０重量％以上５０重量％以下、好ましくは２５重量％以上５０重量％以下含有する。
本発明の固形製剤は、結晶セルロースを、固形製剤の総重量に対し５重量％以上３０重量％以下含有することが好ましい。
本発明の固形製剤は、乳糖水和物を、固形製剤の総重量に対し２５重量％以上７０重量％以下含有することが好ましい。
本発明の固形製剤は、カルメロースを、固形製剤の総重量に対し３重量％以上７重量％以下含有することが好ましい。
本発明の固形製剤は、ヒプロメロースを、固形製剤の総重量に対し１重量％以上５重量％以下含有することが好ましい。
本発明の固形製剤は、ステアリン酸マグネシウムを、固形製剤の総重量に対し０．２５重量％以上１重量％以下含有することが好ましい。
本明細書中、ドチヌラド及び添加剤の重量％の数値は、当該数値の±１０％迄、好ましくは当該数値の±５％迄の値も含み得るものである。
本発明における崩壊剤としては、特に限定されないが、医薬品添加成分として承認されたものが好ましく、好ましい例として、カルメロース（カルボキシメチルセルロース）、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、結晶セルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポピドン、トウモロコシデンプン、タルク等が挙げられ、単独又は適宜組み合わせて用いることができる。好ましくは、カルメロース（カルボキシメチルセルロース）、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、結晶セルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、トウモロコシデンプン、及びタルクが挙げられ、特に好ましくは、カルメロースが挙げられる。
本発明における結合剤としては、特に限定されないが、医薬品添加成分として承認されたものが好ましく、好ましい例として、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、メチルセルロース、ポピドン、ポリビニルアルコール、部分アルファ化デンプン、アルファ化デンプン等が挙げられる。好ましくは低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、部分アルファ化デンプン、及びアルファ化デンプンが挙げられ、特に好ましくは、ヒプロメロースが挙げられる。
本発明における滑沢剤としては、特に限定されないが、医薬品添加成分として承認されたものが好ましく、好ましい例として、ケイ酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ショ糖脂肪酸エステル、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク等が挙げられる。好ましくは酸化マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、フマル酸ステアリルナトリウム、及びタルクが挙げられ、特に好ましくは、ステアリン酸マグネシウムが挙げられる。
本発明における固形製剤とは、例えば、錠剤（素錠、糖衣錠、口腔内速崩壊錠、チュアブル剤、発泡錠、トローチ剤、フィルムコーティング錠等を含む）、丸剤、散剤、粉末剤、細粒剤、顆粒剤、ハードカプセル剤、ソフトカプセル剤、フィルム剤、ドライシロップ剤、ゼリー剤、液剤、乳剤、シロップ剤、注射剤、外用剤、坐剤等が挙げられ、好ましくは錠剤、又は顆粒剤であり、特に好ましくは錠剤である。
錠剤１錠あたりの重さは特に限定されないが、５０ｍｇ～５００ｍｇが好ましい。更には１００ｍｇ～２００ｍｇがより好ましい。
本発明における固形製剤は、適応される製剤に合わせて種々の添加剤を用いることができる。例えば、上述の賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤の他に、崩壊補助剤、流動化剤、緩衝剤、持続化剤、安定剤、抗酸化剤、還元剤、清涼化剤、甘味剤、矯味剤、香料、着色剤、界面活性剤、可逆剤、可溶化剤、懸濁剤、分散剤、乳化剤、緩衝剤、溶解補助剤、光沢化剤、コーティング剤、基剤、防腐剤、保存剤、ｐＨ調整剤等を用いることができる。
本発明の更なる実施形態として、固形製剤の総重量に対し、ドチヌラド又はその薬理学的に許容される塩を０．１２５重量％～２．０重量％、乳糖水和物を４９重量％～５４重量％、Ｄ－マンニトールを２４重量％～２６重量％、結晶セルロースを１４重量％～１６重量％、カルメロースを３重量％～７重量％、ヒプロメロースを１重量％～５重量％、ステアリン酸マグネシウムを０．２５重量％～１重量％含有する固形製剤を提供する。
本願明細書中、水分量とは、ドチヌラドを有効成分として含む固形製剤中に含まれる水分量を、赤外線水分計（ケツト科学研究所製　ＦＤ－６２０）にて測定した結果を示したものである（７５℃、２０分）。また本願明細書中における、水分量（乾燥後）とは、ドチヌラド及び添加剤を混合、造粒、乾燥後に、上記記載の方法にて、製剤中に含まれる水分量を測定した結果である。
本明細書において成分含量とは、有効成分の理論的に算出される含有量に対する、実際に製造された錠剤が含有する有効成分量の割合（％）を示す。ドチヌラドを含む固形製剤が、適切な投与量において有効に薬効を発現するためには、成分含量は９５％～１１０％であることが好ましく、更に９７～１０５％であることがより好ましい。また本明細書においては、成分含量が９５％未満の場合を低下と表記する。
以下、本発明を実施例にて更に詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
本実施例における製造性は、以下のように評価した。
＋＋：製造時における固形製剤の取扱が良である
＋　：製造時における固形製剤の取扱が可である。
ただし、取扱が良とは製造機器への付着が起こらない場合を示し、取扱が可とは製造機器への付着が認められた場合を示す。
本実施例において、ドチヌラドの成分含量は、次のように求めた。すなわち、ドチヌラド２５ｍｇを溶解液（溶出試験第２液：メタノール＝１：１）にて調整した標準溶液（０．０１ｍｇ／ｍＬ）に対する、各実施例の固形製剤を同溶解液にて、同濃度に調整した試料溶液におけるドチヌラド量の割合（％）を、紫外可視吸光度測定（島津製作所製　ＵＶ－２５５０、極大波長３２６ｎｍ）により算出した。
実施例１：乳糖水和物（ＤＭＶ，ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ２００Ｍ）８．０ｇ、ドチヌラド０．８ｇを３０号ステンレス篩を用いて篩過した。乳糖水和物（ＤＭＶ，ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ２００Ｍ）２３６．０ｇ、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ、セオラスＰＨ－１０１）４８．０ｇ、ヒプロメロース（信越化学工業，ＴＣ－５Ｅ）９．６ｇ、カルメロース（ニチリン化学工業，ＮＳ－３００）１６．０ｇを３０号ステンレス篩を用いて篩過した。精製水３１．８ｇを用いて、撹拌造粒機（深江工業、ハイスピードミキサーＬＦＳ－ＧＳ－１ＪＤ）で造粒した後、６０℃にて２４０分間通風乾燥し、３０号ステンレス篩を用いて整粒し、顆粒を得た。これにステアリン酸マグネシウム（日油、日局ステアリン酸マグネシウム）を１．６ｇを加えて混合した。錠剤質量約１００ｍｇ、直径６．５ｍｍ、曲率半径８．０の一段Ｒ杵で硬度約７．０ｋｇｆとなるように、打錠機（畑鐵工所、ＨＴ－ＡＰ１２ＳＳ－ＩＩ）を用いて圧縮成形を行い錠剤を製造した。
実施例２：乳糖水和物（ＤＭＶ，ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ２００Ｍ）８．０ｇ、ドチヌラド０．８ｇを３０号ステンレス篩を用いて篩過した。乳糖水和物（ＤＭＶ，ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ２００Ｍ）１５６．０ｇ、Ｄ－マンニトール（ロケット，ペアリトール５０Ｃ）８０．０ｇ、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ，セオラスＰＨ－１０１）４８．０ｇ、ヒプロメロース（信越化学工業，ＴＣ－５Ｅ）９．６ｇ、カルメロース（ニチリン化学工業，ＮＳ－３００）１６．０ｇを３０号ステンレス篩を用いて篩過した。精製水３１．８ｇを用いて、撹拌造粒機（深江工業、ハイスピードミキサーＬＦＳ－ＧＳ－１ＪＤ）で造粒した後、６０℃にて２４０分間通風乾燥し、３０号ステンレス篩を用いて整粒し、顆粒を得た。これにステアリン酸マグネシウム（日油、日局ステアリン酸マグネシウム）を１．６ｇを加えて混合した。錠剤質量約１００ｍｇ、直径６．５ｍｍ、曲率半径８．０の一段Ｒ杵で硬度約７．０ｋｇｆとなるように、打錠機（畑鐵工所、ＨＴ－ＡＰ１２ＳＳ－ＩＩ）を用いて圧縮成形を行い錠剤を製造した。
実施例３～１７及び参考例は、表１～３の処方に基づき、実施例１及び２と同様にして錠剤を製造した。
比較例１及び２は、表４の処方に基づき、実施例１及び２と同様にして錠剤を製造した。
実施例、参考例、及び比較例で製造した錠剤について、その処方割合と、製造性、水分量（乾燥後）、成分含量を表１～４に記載した。 
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
実施例４及び比較例１で得られた錠剤をＰＴＰ包装した形態にて、４０℃±２℃、７５％ＲＨ±５％ＲＨの雰囲気下での錠剤の安定性試験を実施した。試験開始時、開始から１か月後、３か月後のそれぞれの時点における、錠剤中のドチヌラドの類縁物質の量（％）を、高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ―２（４．６ ｍｍ × ２５０ ｍｍ、５ μｍ）、温度４０℃、移動相：薄めたギ酸（１→１０００）／アセトニトリル混液（３：２）、ＵＶ検出：２４０ｎｍ）により算出した。表５にその結果を記載する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
比較例２についても、上記と同様の方法により錠剤中のドチヌラドの類縁物質の量（％）を算出した。表６にその結果を記載する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
実施例４及び比較例１及び２で得られた錠剤について、可視光及びＵＶ－Ａ光を放つ光源下、２５℃±２℃にて、総暴露が１２０万ルクス時間及び２００ワット時間／ｍ２以上となるようにして、２０日間、遮光又は曝光条件での光安定性試験を実施した。試験開始時、遮光時、曝光時における、錠剤中のドチヌラドの類縁物質の量（％）を、高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ―２（４．６ ｍｍ × ２５０ ｍｍ、５ μｍ）、温度４０℃、移動相：薄めたギ酸（１→１０００）／アセトニトリル混液（３：２）、ＵＶ検出：２４０ｎｍ）により算出した。表７にその結果を記載する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
Ｄ－マンニトール含有量の少ない実施例１及び２は、製造機器への付着が確認された。又、Ｄ－マンニトール含有量の多い参考例１は、ドチヌラドの成分含量の低下が確認された。以上の結果より、製剤中の好ましいＤ－マンニトール含有量は１０重量％から５０重量％であることが分かった。
表５及び６に示す結果より、比較例１及び２に対し、実施例４は類縁物質の生成が抑えられており、より安定な製剤であることが確認された。比較例１及び２は製剤中の水分量（乾燥後）が高いことが製剤の安定性に影響した可能性が考えられる。一方で、上記記載の実施例はいずれも、比較例１や２より水分量（乾燥後）が低いことから、実施例４と同様に安定な製剤であることが示唆される。
表７に示す結果より、曝光条件下において、比較例１及び２に対し、実施例４はドチヌラドの類縁物質の生成が抑えられており、より安定な製剤であることが確認された。
以上、ドチヌラド又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有し、Ｄ－マンニトールを含有することを特徴とする本発明の固形製剤は、製剤の安定性が高く、かつドチヌラドの含量低下を回避した製剤として提供することができる。

Claims (14)

  1. ３－（３，５－ジクロロ－４－ヒドロキシベンゾイル）－１，１－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール［ドチヌラド］又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有し、更に、賦形剤として糖アルコール又はセルロース誘導体、あるいはそれらの両方を含むことを特徴とする固形製剤。
  2. 糖アルコールの含有量が、固形製剤の総重量に対し１０重量％以上５０重量％以下であることを特徴とする請求項１に記載の固形製剤。
  3. 前記糖アルコールがＤ－マンニトールであることを特徴とする請求項１または請求項２に記載の固形製剤。
  4. セルロース誘導体の含有量が、固形製剤の総重量に対し５重量％以上３０重量％以下であることを特徴とする請求項１ないし請求項３のいずれか１項に記載の固形製剤。
  5. 前記セルロース誘導体が結晶セルロースであることを特徴とする請求項１ないし請求項４のいずれか１項に記載の固形製剤。
  6. 更に賦形剤として、乳糖水和物を含有することを特徴とする請求項１ないし請求項５のいずれか１項に記載の固形製剤。
  7. 前記乳糖水和物の含有量が、固形製剤の総重量に対し２５重量％以上７０重量％以下であることを特徴とする請求項６に記載の固形製剤。
  8. ドチヌラド又はその薬理学的に許容される塩の含有量が、固形製剤の総重量に対し０．１２５重量％以上２．０重量％以下であることを特徴とする請求項１ないし請求項７のいずれか１項に記載の固形製剤。
  9. 更に崩壊剤、結合剤、及び滑沢剤を含有することを特徴とする請求項１ないし請求項８のいずれか１項に記載の固形製剤。
  10. 崩壊剤として、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、結晶セルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、トウモロコシデンプン、及びタルクからなる群より選ばれる１種以上を含むことを特徴とする請求項９に記載の固形製剤。
  11. 結合剤として、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、部分アルファ化デンプン、及びアルファ化デンプンからなる群より選ばれる１種以上を含むことを特徴とする請求項９又は１０に記載の固形製剤。
  12. 滑沢剤として、酸化マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、フマル酸ステアリルナトリウム、及びタルクからなる群より選ばれる１種以上を含むことを特徴とする請求項９ないし請求項１１のいずれか１項に記載の固形製剤。
  13. ドチヌラド又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含む固形製剤であって、当該固形製剤の総重量に対し、ドチヌラド又はその薬理学的に許容される塩を０．１２５重量％～２．０重量％、乳糖水和物を２５重量％～７０重量％、Ｄ－マンニトールを１０重量％～５０重量％、結晶セルロースを５重量％～３０重量％、カルメロースを３重量％～７重量％、ヒプロメロースを１重量％～５重量％、及びステアリン酸マグネシウムを０．２５重量％～１重量％含有することを特徴とする固形製剤。
  14. 錠剤であることを特徴とする請求項１ないし請求項１３のいずれか１項に記載の固形製剤。
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