JP2011074017A - 新規フェノール誘導体 - Google Patents

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Abstract

【課題】顕著な尿酸排泄促進作用を有する、新たな化合物及び医薬を提供すること。
【解決手段】
【化１】
Figure 2011074017

上記一般式（１）［上記式中、Ｒ１、Ｒ２は同一又は異なった低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、アルキルスルファニル基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、低級アルキル置換カルバモイル基、飽和含窒素複素環Ｎ−カルボニル基、ハロゲン原子、シアノ基、水素原子を示し、Ｒ３は低級アルキル基、ハロアルキル基、ハロゲン原子、水酸基、水素原子を示し、Ｘは硫黄原子、−Ｓ(＝Ｏ)−、−Ｓ(＝Ｏ)２−を示す。］で表される新規フェノール誘導体、その医薬上許容される塩、並びにそれらの水和物及び溶媒和物からなる。
【選択図】なし

Description

本発明は、未変化体尿中濃度が高く、顕著な尿酸排泄促進作用を有する新規フェノール誘導体若しくはその医薬上許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物、及びこれらを有効成分とする医薬に関する。
尿酸は、体内の核酸および生体のエネルギー源であるアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）の分解により生じるプリン体がキサンチンに代謝され、さらにキサンチンオキシダーゼ又はキサンチンデヒドロゲナーゼによる酸化を受けて生成される。ヒトでは、尿酸（解離定数ｐＫａ＝５．７５）はプリン体の最終代謝産物であり、フリー体または塩として体内に存在する。
尿酸は通常尿中に排泄されるが、尿酸の生成が排泄を上回り、血中の尿酸が増えると高尿酸血症となる。尿酸の血中レベルが溶解度の上限（約７ｍｇ／ｄＬ）を超える状態が長期間続くと、尿酸塩（通常はナトリウム塩）の結晶が析出する。
血中では析出した結晶が軟骨組織や関節に沈着し、沈殿物を形成して痛風結節となり、急性痛風性関節炎を引き起こし、さらに慢性の痛風関節炎に移行する。
尿中で尿酸塩の結晶が析出した場合には間質性腎炎等の腎障害（痛風腎）や尿路結石等が惹起される。急性痛風性関節炎の発作沈静化後には、高尿酸血症を是正するため生活習慣改善指導とともに薬物療法が行われる。
高尿酸血症を是正し、尿酸値を適正に管理することは、急性痛風性関節炎や痛風腎・尿路結石等を予防する上でも重要である。
また、高尿酸血症は肥満、高脂血症、耐糖能異常、高血圧症などの生活習慣病を高率に合併するとされる（非特許文献１（pp7-9）参照）。血清尿酸値の上昇は心血管疾患による死亡率と正の関係を示し、血清尿酸値が高いと虚血性心疾患による死亡が増大することから、血清尿酸レベルの上昇は、単独で有意に心血管疾患による死亡リスクと関連することが示唆されている（非特許文献２参照）。
さらに、血清尿酸値は心筋梗塞と脳卒中の強力なリスクファクターであることも示されている（非特許文献３参照）。現在までに、高尿酸血症は肥満、高脂血症、異脂肪血症、耐糖能異常、糖尿病、メタボリックシンドローム、腎疾患（例えば腎不全、尿タンパク、末期腎臓病（ＥＳＲＤ）等）、心血管疾患（例えば高血圧、冠動脈疾患、頚動脈疾患、血管内皮障害、動脈硬化、心肥大、脳血管疾患等）又はこれら疾患のリスクファクターと関連することが知られてきている（非特許文献２〜１１参照）。脳血管性認知症では脳脊髄中の尿酸濃度が上昇していることも報告されている（非特許文献１２参照）。
このような状況下で、血中尿酸値を低下させる治療は、腎疾患の進行を遅らせることや、心血管疾患リスクを低減できる可能性も示唆されており（非特許文献５、８、１３、１４参照）、無症候性高尿酸血症に対しても適用すべきであることが報告されている（非特許文献１４参照）。
したがって、上記に挙げた疾患において血中尿酸値を低下させることはこれらの疾患の治療又は予防に有効であり、心血管事故の再発予防及び腎機能維持の面からも重要であると考えられる。
血中尿酸値が上昇する主な要因としては、尿酸産生の過剰と尿酸排泄の低下が挙げられる。したがって、血中尿酸値を低下させる方法として、尿酸の生成を抑制するか、尿酸の排泄を促進することが考えられ、前者の作用機序を有する薬剤（尿酸生成抑制薬）としてアロプリノール（allopurinol）があり、後者の作用機序を有する薬剤（尿酸排泄促進薬）としてベンズブロマロン（benzbromarone）、プロベネシド（probenecid）、及び特開２００６−１７６５０５（特許文献１）等が知られている。
日本の高尿酸血症・痛風の治療ガイドラインによれば、高尿酸血症の治療に際し、原則として尿酸排泄低下型には尿酸排泄促進薬を、尿酸産生過剰型には尿酸生成抑制薬をそれぞれ適用することが記載されている（非特許文献１（pp31-32）参照）。
日本においては高尿酸血症患者の約６０％が尿酸排泄低下型であり、約２５％は尿酸排泄低下型と尿酸産生過剰型の混合型であるともいわれ（非特許文献１５）、さらに痛風患者の約８５％に尿酸排泄の低下が認められ、尿酸産生過剰型の患者においても尿酸クリアランスの平均値が健常人のそれよりも有意に低く、全ての痛風患者において尿酸排泄低下が基本にあるとの報告もある（非特許文献１６）。
したがって、高尿酸血症（特に痛風）においては尿酸排泄低下型の患者に対する治療が重要であると考えられ、尿酸排泄促進薬の存在意義は極めて大きい。
主な尿酸排泄促進薬のうち、プロベネシドは作用が弱く、消化管障害や他の薬剤との相互作用がみられるためほとんど用いられない。一方、強力な尿酸排泄促進作用をもち尿酸排泄促進薬として日本において汎用されているベンズブロマロンには重篤な肝障害が報告されている（非特許文献１７参照）。
また、ベンズブロマロンないしその類縁体はミトコンドリアの呼吸鎖の酵素複合体活性の阻害、脱共役作用、呼吸の阻害、脂肪酸β酸化の阻害、ミトコンドリア膜電位の低下、アポトーシス、活性酸素種の生成等のミトコンドリア毒性を示し、これが肝障害の発症に関与することが示唆されている（非特許文献１８、１９参照）。ベンズブロマロンの活性本体とされる６水酸化体もミトコンドリアに対する毒性を示す。
さらに、ベンズブロマロンは薬物代謝酵素であるチトクロームＰ４５０（ＣＹＰ）阻害作用を有し、特にＣＹＰ２Ｃ９に対する阻害は非常に強く、薬物動態学的な薬物相互作用を引き起こす可能性が示唆されている（非特許文献２０、２１参照）。
また、尿酸トランスポーターの一種であるＵＲＡＴ１阻害作用を持ち、本発明化合物と類似構造を有する窒素含有縮合環化合物が特開２００６−１７６５０５（特許文献１）に記載されているが、効果が十分でなく、未だ実用可能な新規の尿酸排泄促進薬の開発に至っていない。
最近、尿酸排泄促進作用は同作用を有する薬物の尿中濃度に依存する、すなわち、尿酸排泄促進薬は尿中に排泄されることで薬効を発現するという知見が得られている（特許文献２、非特許文献２２、２３参照）。
したがって、尿中により多く排泄される尿酸排泄促進薬であればより強力な薬効が期待されるが、上記の既存の尿酸排泄促進薬は尿中濃度が極めて低く、満足すべき活性が充分得られているとは言えない。
薬物の尿中排泄については、投与された薬物が未変化体としてそのまま排泄される場合と活性代謝物に変換されて排泄される場合が想定されるが、後者の場合には活性代謝物の生成量の個人差が大きくなる危険性があり、安定した薬効と安全性を得るには、未変化体として排泄される薬物がより望ましい。
以上から、既存の尿酸排泄促進薬に比して、未変化体尿中濃度が高く、顕著な尿酸排泄促進作用を有する、安全性の高い医薬の開発が希求されている。
特開２００６−１７６５０５ ＷＯ２００５／１２１１１２号
高尿酸血症・痛風の治療ガイドライン（第１版）pp7-9，及びpp31-32，痛風と核酸代謝，第２６巻，補冊１，２００２年 日本痛風・核酸代謝学会 JAMA 283: 2404-2410 (2000) Stroke 37: 1503-1507 (2006) Nephrology 9: 394-399 (2004) Semin. Nephrol. 25: 43-49 (2005) J. Clin. Hypertens. 8: 510-518 (2006) J. Hypertens. 17: 869-872 (1999) Curr. Med. Res. Opin. 20: 369-379 (2004) Curr. Pharm. Des. 11: 4139-4143 (2005) Hypertension 45: 991-996 (2005) Arch. Intern. Med. 169: 342-350 (2009) J. Neural. Transm. Park Dis. Dement. Sect. 6: 119-126 (1993) Am. J. Kidney Dis. 47: 51-59 (2006) 高尿酸血症と痛風 9: 61-65 (2001) 日本臨床 54: 3230-3236 (1996) 日本臨床 54: 3248-3255 (1996) J. Hepatol. 20: 376-379 (1994) J. Hepatol. 35: 628-636 (2001) Hepatology 41: 925-935 (2005) 埼玉医科大学雑誌（J. Saitama. Med. School）30: 187-194 (2004) Drug Metab. Dispos. 31: 967-971 (2003) 第42回日本痛風・核酸代謝学会総会プログラム・抄録集 p59（2009） ACR 2008 Annual Scientific Meeting，No. 28
本発明の目的は、顕著な尿酸排泄促進作用を有する、新たな化合物及び医薬を提供することである。
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を行った結果、安全性が高く顕著な尿酸排泄促進作用を有する新規フェノール誘導体を見出し、本発明の完成に至った。
すなわち、本発明により、下記一般式（１）：
Figure 2011074017
上記式中、Ｒ１、Ｒ２は同一又は異なった低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、アルキルスルファニル基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、低級アルキル置換カルバモイル基、飽和含窒素複素環Ｎ−カルボニル基、ハロゲン原子、シアノ基、水素原子を示し、Ｒ３は低級アルキル基、ハロアルキル基、ハロゲン原子、水酸基、水素原子を示し、Ｘは硫黄原子、−Ｓ(＝Ｏ)−、−Ｓ(＝Ｏ)２−で表される新規フェノール誘導体、その医薬上許容される塩、並びにそれらの水和物及び溶媒和物、及びこれらを含んでなる医薬組成物が提供される。
本明細書において「低級アルキル基」とは、炭素数Ｃ１−６のアルキル基であり、直鎖状、分岐鎖状、環状、又はそれらの組み合わせのいずれであってもよい。アルキル部分を有する置換基［低級アルコキシ基、低級アルキル置換カルバモイル基、アルキルスルファニル基など］のアルキル部分も同様である。炭素数Ｃ１−６のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ‐プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、s−ブチル基、t−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基等が挙げられる。低級アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、シクロプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ｎ−ペントキシ基、又はｎ−ヘキシロキシ基等が挙げられる。低級ハロアルコキシ基としては、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロエトキシ基が挙げられる。低級ハロアルキル基としては、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基等が挙げられる。低級アルキルスルファニル基としては、メチルスルファニル基、エチルスルファニル基、イソプロピルスルファニル基等が挙げられる。ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。低級アルキル置換カルバモイル基としては、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基等が挙げられる。飽和含窒素複素環Ｎ−カルボニル基としては、ピロリジン−１−イルカルボニル基、チアゾリジン−３−イルカルボニル基、１−オキソチアゾリジン−３−イルカルボニル基、１，１−ジオキソチアゾリジン−３−イルカルボニル基等が挙げられる。低級アルケニル基としてはビニル基、プロペニル基等が挙げられる。低級アルキニル基としては、エチニル基、プロピニル基等が挙げられる。低級アルキルスルフィニル基としては、メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基等が挙げられる。低級アルキルスルホニル基としては、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基等が挙げられる。
Ｒ１で示される低級アルキル基としては、エチル基、イソプロピル基、n−ブチル基、t−ブチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基が好ましい。低級ハロアルキル基としては、トリフルオロメチル基が好ましい。低級アルコキシ基としては、メトキシ基が好ましい。低級ハロアルコキシ基としては、トリフルオロメトキシ基が好ましい。アルキルスルファニル基としては、メチルスルファニル基、エチルスルファニル基、イソプロピルスルファニル基が好ましい。アルキルスルホニル基としては、メチルスルホニル基が好ましい。ハロゲン原子としては、フッ素、塩素が好ましい。低級アルキル置換カルバモイル基としては、ジメチルカルバモイル基が好ましい。飽和含窒素複素環Ｎ−カルボニル基としては、ピロリジン−１−イルカルボニル基、チアゾリジン−３−イルカルボニル基、１−オキソチアゾリジン−３−イルカルボニル基、１，１−ジオキソチアゾリジン−３−イルカルボニル基が好ましい。低級アルキニル基としては、エチニル基が好ましい。低級アルキルスルフィニル基としては、メチルスルフィニル基が好ましい。Ｒ２としてはフッ素、塩素、シアノ基、メチルスルホニル基、トリフルオロメチル基が好ましい。Ｘは硫黄原子、−Ｓ(＝Ｏ)２−が好ましい。Ｒ３としては、水酸基、トリフルオロメチル基、水素原子が好ましい。
更に好ましくは、Ｘは−Ｓ(＝Ｏ)２−で、Ｒ１が塩素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、アルキルスルファニル基、トリフルオロメチル基、Ｒ２はシアノ基、塩素、フッ素原子、メチルスルホニル基、トリフルオロメチル基であり、Ｒ３は水素原子、水酸基である化合物が挙げられる。
具体的には、３−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール、３−（３−クロロ−５−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール、３−（３−シアノ−４−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチルベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール、３−（３−シアノ−５−エチル−４−ヒドロキシベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール、３−（３−シアノ−４−ヒドロキシ−５−メチルスルファニルベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール、３−（３−シアノ−５−エチルスルファニル−４−ヒドロキシベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール、３−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メチルスルファニルベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール、３−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール、３−（３−クロロ−５−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール、３−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチルベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール、３−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−トリフルオロメトキシベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール、３−（５−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−３−メチルスルホニルベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール、３−（３−シアノ−５−シクロプロピル−４−ヒドロキシベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール、３−（３−シアノ−５−エチニル−４−ヒドロキシベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール又はそれら医薬上許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物であることが好ましい。
本発明の化合物は異性体として存在する場合がある。例えば幾何異性体、光学異性体又はジアステレオ異性体が存在する場合もあるが、これら異性体の単一異性体、異性体の任意の混合物、ラセミ体等はすべて本発明の範囲に包含される。
本発明の化合物は、置換基の種類により塩基付加塩又は酸付加塩を形成する場合がある。塩の種類は特に限定されず、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩などの金属塩、アンモニウム塩、有機アミン塩などの塩基付加塩、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩などの鉱酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、酒石酸塩等の有機酸塩などを挙げることができるが、これらに限定されることはない。
また、本発明の化合物及びその塩は水和物、溶媒和物として存在する場合があるが、これらは本発明に包含される。水和物の形態としては、例えば１／２水和物、１水和物、２水和物などが例として挙げられる。
本発明の一般式（１）で示される新規フェノール誘導体若しくはその医薬上許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物は、その均等化合物としてプロドラッグも本発明の請求範囲に包含される。"プロドラッグ"とは、生体内の代謝機構により化合物（１）に変換される化合物、すなわち生体内において酵素的に酸化、還元、加水分解、あるいは胃酸等により加水分解などを起こし、一般式（１）の化合物に変化するものをいう。一般式（１）のプロドラッグとしては、フェノール性水酸基がアシル基、アルキル基等に修飾された化合物、例えば、アセチル化、ピバロイル化された化合物等が挙げられる。
これらの化合物は公知の方法によって化合物（１）から合成することができる。また、化合物（１）のプロドラッグ は、東京化学同人２００４年刊「創薬化学」２０４頁から２０８頁に記載されているような条件で化合物（１）に変化するものであってもよい。
本発明の合成方法は特に限定されないが、例えば下記の工程に従って合成することができる。その際、官能基の種類によっては当該官能基を原料若しくは中間体の段階で適当な保護基を導入することにより、合成技術上効果的に製造できる場合がある。このような官能基としてはアミノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基等が挙げられる。当該官能基に保護基を導入して合成を行った場合、各合成段階において適時保護基を除去することにより、所望の化合物を得ることができる。このような保護基の種類、脱着方法としては、例えば「Protective Groups in Organic Synthesis（Fourth Edition）」（Greene、Wuts著）に記載の方法などが挙げられる。
本発明の新規フェノール誘導体若しくはその医薬上許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物は、未変化体尿中濃度が高く、優れた尿酸排泄促進作用を有し、安全性に優れ、尿酸の排泄促進を目的とする医薬、血中及び／又は組織中の尿酸量及び／又は尿酸濃度の低下を目的とする医薬、血中及び／又は組織中の尿酸が係わる疾患の予防及び／又は治療に用いる医薬、高尿酸血症の予防及び／又は治療に用いる医薬、並びに高尿酸血症に伴う疾患及び／又は高尿酸血症を伴う疾患の予防及び／又は治療に用いる医薬として有用である。
以下に本発明の下記一般式（１）で示される新規フェノール誘導体の代表的な合成方法について説明する。
＜製造方法＞
Figure 2011074017
第一工程：原料であるカルボン酸中間体（２）を有機溶媒中、塩化チオニル、五塩化リン、三塩化リン、オキシ塩化リン、塩化オキザリル等を用いて酸塩化物（３）の合成を行うことができる。
第二工程：Ｒ３で置換された２−アミノベンゼンチオール（４）をホルマリン水溶液、またはパラホルムアルデヒド等のホルムアルデヒド等価体と反応させることにより、Ｒ3で置換された２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール（５）を得ることができる。
第三工程：第一工程で合成したフェノールが保護された酸塩化物および第二工程で合成したＲ3で置換された２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールを通常の塩基の存在下縮合することで、アミド体（６）を合成することができる。
第四工程：アミド体（６）のＲ1、Ｒ2およびＲ３が酸化による影響がない官能基である場合には過クロロ安息香酸、過酢酸等の有機過酸、過酸化水素と触媒を用いた通常の酸化により、スルホキシドまたはスルホンを得ることができる。Ｒ1が酸化による影響のある官能基、例えばアルキルスルファニル基等である場合には、同時に酸化し、スルホン誘導体を合成することができる。また、Ｒ1がアルキルスルファニル基である誘導体を合成する場合は、Ｒ1がヨウ素等のハロゲン基である化合物からカップリング反応等を用いることで得ることができる。
第五工程：保護されたフェノール水酸基の脱保護については、例えば、「Protective Groups in Organic Synthesis（Fourth Edition）」（Greene、Wuts著）記載の脱保護条件により、目的物（１）を合成することができる。例えば保護基がメチル基の場合、当量以上の塩化リチウムをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で加熱することで目的物（１）を得ることができる。また、ベンジル基の場合、パラジウム等の触媒存在下、接触水素添加することにより、目的物（１）を得ることができる。
第一工程で使用されるカルボン酸中間体（２）は、以下の様な通常の反応操作を行い、各原料より下記スキームのとおり合成することができる。
Figure 2011074017
合成方法i）３位に置換した４−ヒドロキシ安息香酸エステルの合成法：例えばＲ５がトリフルオロメトキシ基については、２−トリフルオロメトキシフェノール（８）を無水酢酸等でアセチル化し、トリフルオロメタンスルホン酸等でFries転移を行った後に、水酸基の保護およびハロホルム反応によるエステル化を行うことで合成法ｉｉ）の原料であるＲ５がトリフルオロメトキシ基である化合物（１１）を合成することができる。
合成法ｉｉ）３位が置換された４−ヒドロキシ安息香酸エステル（１１）から、以下のようにして、Ｒ６がハロゲン原子、Ｒ５がシアノ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基である化合物を合成することができる。
Figure 2011074017
例えば、３−シアノ−４−ヒドロキシ安息香酸エステル（１１）を、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、Ｎ−ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ）等の、通常のハロゲン化剤にてハロゲン化した後に、フェノール水酸基を通常の塩基の存在下、ジメチル硫酸、ベンジルブロマイド等を反応させ、Ｒ４（メチル基、ベンジル基等）で保護することにより、Ｒ6がハロゲン原子、Ｒ5がシアノ基であるエステル酸中間体（１３）を合成することができ、（１３）を通常の加水分解反応に付すことにより、カルボン酸中間体（１４）を得る。加水分解の条件としては、例えば、有機溶媒中、水中あるいは有機溶媒との混合溶媒中、反応対応量の酸若しくは塩基存在下、室温〜加熱還流下で反応することにより合成することができる。酸としては、例えば塩酸、硫酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられ、塩基としては水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等が挙げられる。
また、Ｒ６がヨウ素原子であるエステル中間体（１３−１）について、ヨウ素原子を、一般的なカップリング反応により導入可能な官能基に変換することができる。
Figure 2011074017
例えば、Ｒ５がシアノ基でＲ６がヨウ素原子のエステル中間体（１３−１−１）に対し、例えば、パラジウム、ニッケル等の触媒存在下、有機ホウ素化合物、アルキン、ジアルキルジスルフィド等を用い、Ｒ７がアルキル基、アルキニル基、アルキルスルファニル基等であるエステル中間体（１５−１）を合成することができる。さらに、ここで得たアルキンの誘導体は、パラジウム触媒および水素ガス等を用いた通常の接触還元を行うことで、アルケン誘導体、アルキル誘導体等に変換することもできる。また、（１３−１−１）に対し、ヨウ化銅の存在下、フルオロスルホニルジフルオロ酢酸メチルを加熱下反応させるといった方法等でＲ５がシアノ基、Ｒ７がトリフルオロメチル基であるエステル中間体（１５−２）を合成することができる。また、これらのカップリング反応はＲ４の保護基がない状態（１２−１）で行うこともできる。フェノール水酸基を保護したエステル中間体（１５）を通常の加水分解反応に付すことにより、カルボン酸中間体（１６）を得る。
合成法ｉｉｉ）例えば、Ｒ８がアルキル基、トリフルオロメチル基、アルコキシ基等である、後の反応に影響のない官能基である場合には、２位をＲ８で置換されたフェノール（１７）を原料とし、カルボン酸中間体（２３）を合成することができる。
Figure 2011074017
２位をＲ８で置換したフェノールの水酸基をメトキシメチル基等で保護した後、有機リチウム試薬（n-ブチルリチウム、s-ブチルリチウム、メチルリチウム等）でリチオ化し、Ｎ，Ｎ’-ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等でホルミル化、水酸基の保護基を脱保護して３位が置換されたサリチルアルデヒド（１９）を得る。水酸基のパラ位をブロモ化、水酸基の保護、ホルミル基の保護を行い、（２１）を得ることができる。マグネシウムおよび活性化剤を添加してGrignard試薬を調製し、二酸化炭素と反応した後に、酸性条件で脱保護することで５位がＲ８で置換された３−ホルミル−４−アルコキシ安息香酸（２２）を合成することができる。３−ホルミル−４−アルコキシ安息香酸（２２）にヒドロキシルアミンを反応させて得られたオキシムの脱水反応によりホルミル基をシアノ基に変換し、３位がシアノ基であるカルボン酸中間体（２３）を合成することができる。
また、カルボン酸（２２）をエステル化、ホルミル基を酸化して得られたカルボン酸（２４）を縮合剤存在下にアミンと反応させた後に、エステル加水分解を行うことで、３位がカルバモイル基であるカルボン酸中間体（２６）を合成することができる。
Figure 2011074017
上記のように合成された一般式（１）の化合物は、遊離のまま、あるいはその塩として、通常の化学操作である抽出、濃縮、留去、結晶化、濾過、再結晶、各種クロマトグラフィー等により単離、精製することが出来る。又、光学異性体、立体異性体、位置異性体を含有する場合は、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法などにより、それぞれを単離できる。
一般式（１）で示される化合物及びその医薬上許容される塩、並びにそれらの水和物及び溶媒和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含んでなる医薬組成物は、そのまま用いても良いが、製剤用添加物の1種又は2種以上を用いた製剤として使用しても良い。該医薬組成物は、如何なる剤形で用いても良く、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、注射剤、外用剤、坐剤等として適用できる。
一般式（１）で示される化合物及びその医薬上許容される塩、並びにそれらの水和物及び溶媒和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含んでなる医薬組成物を前記医薬製剤として用いる場合、製剤用添加物の種類は特に限定されないが、基剤、賦形剤、滑沢剤、コーティング剤、糖衣剤、湿潤剤、結合剤、崩壊剤、溶剤、可溶化剤、溶解剤、溶解補助剤、懸濁化剤、分散剤、乳化剤、界面活性剤、等張化剤、緩衝剤、ｐＨ調節剤、無痛化剤、防腐剤、保存剤、安定化剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等単独で又は適宜組み合わせて用いることができる。
基剤としては、例えばカオリン、カカオ脂、トウモロコシデンプン、乾燥水酸化アルミニウムゲル、結晶セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、マクロゴール等が挙げられる。賦形剤としては、例えば乳糖、白糖、デンプン、Ｄ−マンニトール、トウモロコシデンプン、結晶セルロース、セルロース誘導体（ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等）、軽質無水ケイ酸、リン酸水素カルシウム等が挙げられる。滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、酸化チタン等が挙げられる。コーティング剤としては、例えばカルメロースカルシウム、酸化チタン、ステアリン酸アルミニウム、タルク等が挙げられる。糖衣剤としては、例えば白糖、乳糖、ゼラチン、パラフィン、結晶セルロース等が挙げられる。湿潤剤としては、例えばグリセリン、尿素、マクロゴール等が挙げられる。結合剤としては、例えば結晶セルロース、白糖、アラビアゴム末、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルエチルセルロース、デンプン、ショ糖、精製ゼラチン、デキストリン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プルラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。崩壊剤としては、例えば白糖、乳糖、デンプン、カンテン末、クロスポピドン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、無水クエン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、リン酸二水素カルシウム等が挙げられる。溶剤としては、例えば精製水、注射用水、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、塩酸、酢酸等が挙げられる。可溶化剤としては、グリセリン、ステアリン酸ポリオキシル、ポリソルベート、マクロゴール等が挙げられる。溶解剤としては、前記記載の溶剤として使用されるものの他に、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、メグルミン等が挙げられる。溶解補助剤としては、例えば塩酸、酢酸、クエン酸、クエン酸ナトリウム、アスパラギン酸、水酸化ナトリウム、エタノール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ナトリウム、安息香酸ベンジル、尿素、トリエタノールアミン、ポリソルベート、ポリビニルピロリドン、マクロゴール等が挙げられる。懸濁化剤としては、例えばアラビアゴム、塩化ベンザルコニウム、カオリン、カルメロース、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、モノステアリン酸グリセリン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。分散剤としては、例えばクエン酸ナトリウム、軽質酸化アルミニウム、酸化チタン、ステアリン酸亜鉛、ポリソルベート、マクロゴール、デキストリン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。乳化剤としては、例えば塩化ベンザルコニウム、グリセリン、プロピレングリコール、セタノール、レシチン、ラノリン、ラウリル硫酸ナトリウム等が挙げられる。界面活性剤としては、例えばスクワラン、セタノール、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ラウロマクロゴール等が挙げられる。等張化剤としては、例えばブドウ糖、D−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、D−マンニトール等が挙げられる。緩衝剤としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。pH調節剤としては、例えば塩酸、リン酸等の無機酸およびその塩、酢酸、クエン酸、乳酸等の有機酸およびその塩等が挙げられる。無痛化剤としては、例えばクレアチニン、ベンジルアルコール等が挙げられる。防腐剤としては、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。保存剤としては、例えば安息香酸、パラオキシ安息香酸エステル類、ソルビン酸等が挙げられる。安定化剤としては、例えばタウリン、アミノ酸、パラオキシ安息香酸エステル類、ベンジルアルコール、結晶セルロース、マクロゴール等が挙げられる。抗酸化剤としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸等が挙げられる。着色剤としては、食用色素、β−カロチン、リボフラビン等が挙げられる。甘味剤としては、アスパルテーム、白糖、D−ソルビトール、マルトース等が挙げられる。香料としては、ビターエッセンス、ビターベース等が挙げられる。
本発明の新規フェノール誘導体は、未変化体尿中濃度が高く、顕著な尿酸排泄促進作用を有する為、該新規フェノール誘導体若しくはその医薬上許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物は、尿酸の再吸収を抑制し、尿酸の排泄促進を目的とする医薬として有用であり、血中及び／又は組織中の尿酸量及び／又は尿酸濃度の低下を目的とする医薬として有用であり、血中及び／又は組織中の尿酸が係わる疾患の予防及び／又は治療に用いる医薬として有用であり、高尿酸血症の予防及び／又は治療に用いる医薬として有用であり、高尿酸血症に伴う疾患及び／又は高尿酸血症を伴う疾患の予防及び／又は治療に用いる医薬として有用である。
「血中及び／又は組織中の尿酸が係わる疾患」又は「高尿酸血症に伴う疾患及び／又は高尿酸血症を伴う疾患」としては、直接、間接を問わず尿酸が関与する又は尿酸の関与が疑われる疾患及び／又はこれらの疾患を併発している疾患であれば特に限定されないが、例えば、痛風、尿路結石、肥満、高脂血症、耐糖能異常、糖尿病、メタボリックシンドローム、腎疾患、脳血管疾患及び／又は心血管疾患等が挙げられ、さらにこれらの疾患の合併症も含めることができる。
痛風は、その診断基準に適合する又は準じる病態を有していれば特に対象を制限されないが、例えば、痛風結節、痛風関節炎、痛風腎の少なくとも一つの病態を有するものが含まれる。また、腎疾患としては特に限定されないが、例えば、腎不全、尿タンパク症、腎炎、尿毒症、ＥＳＲＤなどが含まれ、脳血管疾患としては特に限定されないが、脳卒中、認知症等を例示することができ、心血管疾患も特に限定されないが、例えば高血圧、冠動脈疾患、頚動脈疾患、動脈硬化、心肥大、血栓症、血管内皮障害及び／又は虚血性心疾患（狭心症、心筋梗塞等）を挙げることができる。
さらに、本発明の新規フェノール誘導体は、上記の疾患の他の治療薬及び／又は予防薬と併用することができ、上記疾患に対してより効果的に対処する上で有用である。また、本発明の新規フェノール誘導体は、血中尿酸値の上昇を惹起する薬剤（例えば降圧利尿薬、抗結核薬、高脂血症薬、消炎鎮痛薬、喘息治療薬、免疫抑制薬、核酸代謝拮抗薬、抗がん薬等）と併用することにより、血中尿酸値の上昇を抑制することができるという点で有用である。血中尿酸値を低下させる物質（アロプリノール）は、神経変性疾患（アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症等）、膵炎及び睡眠時無呼吸症候群に有効である可能性も示唆されることから、本発明の新規フェノール誘導体若しくはその医薬上許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を神経変性疾患、膵炎等の消化器疾患、睡眠時無呼吸症候群等の呼吸器疾患の予防及び／又は治療に供することも可能である。
本発明の化合物又は該化合物を含有する医薬組成物の投与量及び投与回数は症状、年齢、性別、剤形、併用薬剤の種類などによって適宜選択できるが、通常０．１〜１０００ｍｇ／ｄａｙ／人、好ましくは１〜５００ｍｇ／ｄａｙ／人の範囲で、１日１回あるいは数回に分けて投与することができる。また、本発明の医薬組成物は、単独投与のみならず、同じ薬効を有する他の医薬及び／又は別の薬効を有する他の医薬と併用してもよい。
以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明は下記実施例に限定されることはない。
実施例における略号の意味は下記のとおりである。
１Ｈ−ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴スペクトル、ＣＤＣｌ３：重水素クロロホルム、ＤＭＳＯ−ｄ６：重水素ジメチルスルホキシド、ＣＤ３ＯＤ：重水素メタノール、Ｈｚ：ヘルツ，Ｊ：カップリング定数，ｍ：マルチプレット、sevent：セブンテット、quint：クインテット、ｑ：クワルテット、ｄｔ：ダブルトリプレット、ｄｄ：ダブルダブレット、ｄｄｄ：ダブルダブルダブレット、ｔ：トリプレット、ｄ：ダブレット、ｓ：シングレット、ｂｒｓ：ブロードシングレット、Ｍ：モル濃度、Ｎ：規定。尚、ＮＭＲは２７０ＭＨｚ核磁気共鳴スペクトルを示し、内部標準物質としてＴＭＳ（テトラメチルシラン）を用いた。ＭＳは質量分析を示し、イオン化法がＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化法）である機器を用いた。
実施例１：３−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール
（ａ）２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールの合成
３７％ホルマリン（５．２ｍＬ）を水（８０ｍＬ）で希釈し、ジイソプロピルエーテル（８０ｍＬ）および、２−アミノベンゼンチオール（７．８４ｇ）を加え、室温で３０分間撹拌した。有機層を分取し、水層をジイソプロピルエーテルで抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を（ｃ）の合成に用いた。
（ｂ）３，５−ジクロロ−４−メトキシベンゾイルクロリドの合成
３，５−ジクロロ−４−メトキシ安息香酸（８．８１ｇ）にトルエン（１７０ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５滴）、塩化チオニル（６．０ｍＬ）を加え、６０℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、トルエンで共沸して（ｃ）の合成に用いた。
（ｃ）３−（３，５−ジクロロ−４−メトキシベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールの合成
２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールをクロロホルム（５０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１７．４ｍＬ）および、３，５−ジクロロ−４−メトキシベンゾイルクロリドを加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸、１Ｎ水酸化ナトリウム、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を（ｄ）の合成に用いた。
（ｄ）３−（３，５−ジクロロ−４−メトキシベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールの合成
３−（３，５−ジクロロ−４−メトキシベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールをクロロホルム（２３０ｍＬ）に溶解し、７０％メタクロロ過安息香酸（４３．２５ｇ）を０℃で加え、室温で２０時間撹拌した後、１０％チオ硫酸ナトリウムで中和した。溶媒を減圧留去後、１Ｎ水酸化ナトリウムを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物（１３．２５ｇ）を無色結晶として得た。
（ｅ）３−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールの合成
３−（３，５−ジクロロ−４−メトキシベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール（１．００ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、塩化リチウム（５７０ｍｇ）を加え、１３０℃で２時間撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をエタノールから結晶化し、表題化合物（７４９ｍｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMRδ(DMSO-d6): 5.35 (2H，s)，7.44 (1H，dd，J = 7.6，7.6 Hz)，7.74 (2H，s)，7.76 (1H，dd，J = 8.4，7.6 Hz)，7.90 (1H，d，J = 7.6Hz)，8.04 (1H，d，J = 8.4 Hz)，11.04 (1H，brs). MS (m/z): 356 (M-H)-，358 (M+2-H)-.
実施例２：３−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール
３−（３，５−ジクロロ−４−メトキシベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール（３００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）に溶解し、塩化リチウム（３７４ｍｇ）を加え、１２０℃で１６時間撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をｎ−ヘキサン−酢酸エチルで結晶化して、表題化合物（２１４ｍｇ）を褐色結晶として得た。
1H-NMRδ(DMSO-d6): 5.36 (2H，s)，7.03−7.13 (2H，m)，7.31−7.37 (1H，m)，7.50 (1H，brs)，7.65 (2H，s)，10.89 (1H，brs). MS (m/z): 324 (M-H)-，326 (M+2-H)-.
実施例３：３−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール
（ａ）３−（３，５−ジクロロ−４−メトキシベンゾイル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールの合成
３−（３，５−ジクロロ−４−メトキシベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール（５００ｍｇ）をクロロホルム（１０ｍＬ）に溶解し、７０％メタクロロ過安息香酸（３２０ｍｇ）を加え、０℃で１０分間撹拌した。溶媒を減圧留去後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、表題化合物（３３６ｍｇ）を無色結晶として得た。
（ｂ）３−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールの合成
３−（３，５−ジクロロ−４−メトキシベンゾイル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール（３３６ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）に溶解し、塩化リチウム（４００ｍｇ）を加え、１２０℃で１６時間撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を酢酸エチル−メタノールで結晶化し、表題化合物（２２０ｍｇ）を褐色結晶として得た。
1H-NMRδ(DMSO-d6): 5.07 (2H，s)，7.38 (1H，dd，J = 7.6，7.6 Hz)，7.70 (1H，ddd，J = 8.3，7.6，0.8 Hz)，7.73 (2H，s)，8.00 (1H，d，J = 8.3 Hz)，8.07 (1H，d，J = 7.6 Hz)，11.06 (1H，brs). MS (m/z): 340(M-H)-，342(M+2-H)-.
実施例４:３−（３−シアノ−４−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチルベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール
（ａ）１−メトキシメトキシ−２−トリフルオロメチルベンゼンの合成
２−トリフルオロメチルフェノール（５０．００ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（８５．１４ｇ）、クロロメチルメチルエーテル（３４．７ｍＬ）を加え、水冷下１時間撹拌した。反応液に水を加えてｎ−ヘキサンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物（６４．１３ｇ）を無色油状物質として得た。
（ｂ）２−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルベンズアルデヒドの合成
１−メトキシメトキシ−２−トリフルオロメチルベンゼン（６４．１３ｇ）をテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）に溶解し、アルゴン気流下、２．７７Ｍ ｎ−ブチルリチウム−ｎ−ヘキサン溶液（１２３ｍＬ）を−７０℃で４５分間かけて加え、１時間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２８．５ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。４Ｎ塩酸（３１０ｍＬ）を加え、６０℃で１９時間撹拌した。有機溶媒を減圧留去後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物（５９．１６ｇ）を黄色結晶として得た。
（ｃ）５−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルベンズアルデヒドの合成
２−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルベンズアルデヒド（５９．１６ｇ）をアセトニトリル（５００ｍＬ）に溶解し、Ｎ−ブロモこはく酸イミド（５７．５６ｇ）を加え、０℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた結晶をｎ−ヘキサン（５０ｍＬ）で洗浄し、表題化合物（６３．９８ｇ）を淡黄色結晶として得た。
（ｄ）５−ブロモ−２−メトキシ−３−トリフルオロメチルベンズアルデヒドの合成
５−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルベンズアルデヒド（６３．９８ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１３０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（６５．７９ｇ）、ジメチル硫酸（３１．６ｍＬ）を水冷下で加え、室温で３時間撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物（６６．１９ｇ）を褐色結晶として得た。
（ｅ）５−ブロモ−１−ジエトキシメチル−２−メトキシ−３−トリフルオロメチルベンゼンの合成
５−ブロモ−２−メトキシ−３−トリフルオロメチルベンズアルデヒド（６６．１９ｇ）をｎ−ヘキサン（１３０ｍＬ）、オルトギ酸トリエチル（５１ｍＬ）に溶解し、Amberlyst−１５（６．６２ｇ）を加え、３時間還流した。反応液をろ過後、溶媒を減圧留去し、表題化合物（８２．８１ｇ）を褐色油状物質として得た。
（ｆ）３−ホルミル−４−メトキシ−５−トリフルオロメチル安息香酸の合成
マグネシウム（５．９７ｇ）にテトラヒドロフラン（２３０ｍＬ）、５−ブロモ−１−ジエトキシメチル−２−メトキシ−３−トリフルオロメチルベンゼン（３１．５５ｇ）を加え、室温で９０分間撹拌した。反応液を０℃に冷却し、二酸化炭素雰囲気下１時間撹拌後、２Ｎ塩酸（２４０ｍＬ）を加えて室温で１６時間撹拌した。有機溶媒を減圧留去し、ジイソプロピルエーテルで抽出した。有機層に１Ｎ水酸化ナトリウム（１００ｍＬ）を加えて抽出し、水層をジイソプロピルエーテルで２回洗浄した。４Ｎ塩酸を加えて酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物（５０．０５ｇ）を褐色固体として得た。
（ｇ）３−シアノ−４−メトキシ−５−トリフルオロメチル安息香酸の合成
３−ホルミル−４−メトキシ−５−トリフルオロメチル安息香酸（５８．０４ｇ）をギ酸（２９０ｍＬ）に溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１７．０７ｇ）を加え、１９時間還流した。溶媒を減圧留去後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物（１５．６２ｇ）を褐色固体として得た。
1H-NMRδ(DMSO-d6): 4.23 (3H，s)，8.33 (1H，d，J = 2.1 Hz)，8.55 (1H，d，J = 2.1 Hz). MS (m/z): 244 (M-H)-.
（ｈ）３−シアノ−４−メトキシ−５−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドの合成
３−シアノ−４−メトキシ−５−トリフルオロメチル安息香酸（８．１０ｇ）にトルエン（１６０ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５滴）、塩化チオニル（４．８０ｍＬ）を加え、６０℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、トルエンで共沸して（ｉ）の合成に用いた。
（ｉ）３−（３−シアノ−４−メトキシ−５−トリフルオロメチルベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールの合成
２−アミノベンゼンチオール（５．００ｇ）および、３７％ホルマリン（３．０ｍＬ）から実施例１の合成と同様に合成した２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールをクロロホルム（５０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１１．１ｍＬ）および、３−シアノ−４−メトキシ−５−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドを加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸、１Ｎ水酸化ナトリウム、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を（ｊ）の合成に用いた。
（ｊ）３−（３−シアノ−４−メトキシ−５−トリフルオロメチルベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールの合成
３−（３−シアノ−４−メトキシ−５−トリフルオロメチルベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールをクロロホルム（２００ｍＬ）に溶解し、７０％メタクロロ過安息香酸（２１．４０ｇ）を加え、室温で２０時間撹拌した後に、１０％チオ硫酸ナトリウムで中和した。溶媒を減圧留去した後、１Ｎ水酸化ナトリウムを加え酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物（４．０８ｇ）を淡黄色固体として得た。
（ｋ）３−（３−シアノ−４−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチルベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールの合成
３−（３−シアノ−４−メトキシ−５−トリフルオロメチルベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール（４．０８ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）に溶解し、塩化リチウム（１．７４ｇ）を加え、７０℃で２時間撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をｎ−ヘキサン−酢酸エチルで結晶化して、表題化合物（２．２２ｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMRδ(DMSO-d6): 5.37 (2H，s)，7.44 (1H，dd，J = 7.8，7.8 Hz)，7.77 (1H，ddd，J = 7.9，7.8，1.3 Hz) ，7.91 (1H，dd，J = 7.8，1.3 Hz)，8.09 (1H，d，J = 7.9 Hz)，8.10 (1H，d，J = 2.1 Hz)，8.27 (1H，d，J = 2.1 Hz). MS (m/z): 381 (M-H)-.
実施例５：３−（３−シアノ−４−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチルベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール
３−（３−シアノ−４−メトキシ−５−トリフルオロメチルベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール（２３２ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、塩化リチウム（１０８ｍｇ）を加え、７０℃で１時間撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をｎ−ヘキサン−酢酸エチルで結晶化し、表題化合物（１３１ｍｇ）を褐色結晶として得た。
1H-NMRδ(DMSO-d6): 5.38 (2H，s)，7.04−7.14 (2H，m)，7.32−7.38 (1H，m)，7.55 (1H，br)，8.05 (1H，d，J = 2.1 Hz)，8.22 (1H，d，J = 2.1 Hz). MS (m/z): 349 (M-H)-.
実施例６：３−（３−シアノ−４−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチルベンゾイル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール
（a）３−（３−シアノ−４−メトキシ−５−トリフルオロメチルベンゾイル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールの合成
３−（３−シアノ−４−メトキシ−５−トリフルオロメチルベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール（５９４ｍｇ）をクロロホルム（１０ｍＬ）に溶解し、７０％メタクロロ過安息香酸（４３３ｍｇ）を加え、０℃で５分間撹拌した。有機溶媒を減圧留去後、１Ｎ水酸化ナトリウムを加えて析出した結晶を１Ｎ水酸化ナトリウム、水で洗浄して、表題化合物（６１９ｍｇ）を無色結晶として得た。
（b）３−（３−シアノ−４−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチルベンゾイル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールの合成
３−（３−シアノ−４−メトキシ−５−トリフルオロメチルベンゾイル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール（６１９ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、塩化リチウム（２７６ｍｇ）を加え、７０℃で３時間撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物（４９４ｍｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMRδ(DMSO-d6): 5.09 (1H，d，J = 13.0 Hz)，5.15 (1H，d，J = 13.0 Hz)，7.40 (1H，dd，J = 7.5，7.5 Hz)，7.72 (1H，ddd，J = 7.5，7.5，1.0 Hz)，8.06 (1H，d，J = 7.5 Hz)，8.09 (1H，d，J = 7.5 Hz)，8.12 (1H，d，J = 1.8 Hz)，8.30 (1H，d，J = 1.8 Hz). MS (m/z): 365 (M-H)-.
実施例７:３−（３−クロロ−５−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール
（ａ）３−クロロ−５−シアノ−４−ヒドロキシ安息香酸メチルの合成
３−シアノ−４−ヒドロキシ安息香酸メチル（２．００ｇ）をクロロホルム（１５ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）に溶解し、Ｎ−クロロこはく酸イミド（３．６２ｇ）、４Ｎ塩酸−酢酸エチル（６．８ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、メタノール：水＝９：１を加えて析出した結晶を水、イソプロピルアルコールで洗浄し、表題化合物（１．２７ｇ）を無色結晶として得た。
（ｂ）３−クロロ−５−シアノ−４−メトキシ安息香酸メチルの合成
３−クロロ−５−シアノ−４−ヒドロキシ安息香酸メチル（１．２７ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（５．００ｇ）およびジメチル硫酸（１．７０ｍＬ）を加え、室温で１８時間撹拌した。反応液をろ過し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物（１．０３ｇ）を無色結晶として得た。
（ｃ）３−クロロ−５−シアノ−４−メトキシ安息香酸の合成
３−クロロ−５−シアノ−４−メトキシ安息香酸メチル（１．０２ｇ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）および水（６ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム一水和物（７５９ｍｇ）を加え、室温で９０分間撹拌した。有機溶媒を留去し、水層をｎ−ヘキサンで洗浄した。水層を１Ｎ塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物（９４６ｍｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMRδ(DMSO-d6): 4.43 (3H，s)，8.55 (2H，s)，14.00 (1H，brs). MS (m/z): 210 (M-H)-，212 (M+2-H)-.
（ｄ）３−クロロ−５−シアノ−４−メトキシベンゾイルクロリドの合成
３−クロロ−５−シアノ−４−メトキシ安息香酸（９３２ｍｇ）にトルエン（９．３ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．０３ｍＬ）、塩化チオニル（０．３８ｍＬ）を加え、６０℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、トルエンで共沸し、表題化合物（９９３ｍｇ）を褐色固体として得た。
（ｅ）３−（３−クロロ−５−シアノ−４−メトキシベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールの合成
２−アミノベンゼンチオール（８１０ｍｇ）および、３７％ホルマリン（０．５３ｍＬ）から実施例１の合成と同様に合成した２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールをジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１．９０ｍＬ）および、３−クロロ−５−シアノ−４−メトキシベンゾイルクロリド（９９３ｍｇ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸、１Ｎ水酸化ナトリウム、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）で精製し、表題化合物（５８０ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
（ｆ）３−（３−クロロ−５−シアノ−４−メトキシベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールの合成
３−（３−クロロ−５−シアノ−４−メトキシベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール（１８７ｍｇ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、７０％メタクロロ過安息香酸（６０７ｍｇ）を加え、室温で５時間撹拌後、１Ｎ水酸化ナトリウムを加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物（１８３ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
（ｇ）３−（３−クロロ−５−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールの合成
３−（３−クロロ−５−シアノ−４−メトキシベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール（１８０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、塩化リチウム（８７ｍｇ）を加え、１００℃で１時間撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をｎ−ヘキサン−クロロホルムで結晶化し、表題化合物（１４６ｍｇ）を淡黄色結晶として得た。
1H-NMRδ(DMSO-d6): 5.32 (2H，s)，7.44 (1H，ddd，J = 8.4，7.3，0.8 Hz)，7.75 (1H，ddd，J = 8.6，7.3，1.4 Hz)，7.88 (1H，dd，J = 8.4，1.4 Hz)，7.99 (1H，d，J = 2.2 Hz)，8.00 (1H，d，J = 2.2 Hz)，8.06 (1H，d，J = 8.6 Hz). MS (m/z): 347 (M-H)-.
実施例８：３−（３−クロロ−５−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール
３−（３−クロロ−５−シアノ−４−メトキシベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール（２１３ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、塩化リチウム（１１１ｍｇ）を加え、１００℃で２時間撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製後、ｎ−ヘキサン−クロロホルムで結晶化し、表題化合物（６８ｍｇ）を淡黄色結晶として得た。
1H-NMRδ(DMSO-d6): 5.37 (2H，s)，7.01−7.16 (2H，m)，7.33 (1H，dd，J = 6.5，2.2 Hz)，7.45 (1H，d，J = 7.0 Hz)，7.79 (1H，s)，7.81 (1H，s). MS (m/z): 315 (M-H)-.
実施例９：３−（３−ｔ−ブチル−５−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール
（ａ）３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ安息香酸メチルの合成
４−ヒドロキシ安息香酸メチル（３．００ｇ）をメタンスルホン酸（１５ｍＬ）に溶解し、２−ブロモ−２−メチルプロパン（１１．１ｍＬ）を加え、７０℃で１６時間撹拌した。反応液にメタノール（２０ｍＬ）を加え、５０℃で３時間撹拌した。１Ｎ水酸化カリウムを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％炭酸カリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、表題化合物（１．８３ｇ）を淡黄色結晶として得た。
（ｂ）３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−５−ヨード安息香酸メチルの合成
３−ｔ-ブチル−４−ヒドロキシ安息香酸メチル（１．８３ｇ）をジクロロメタン（２４ｍＬ）およびメタノール（３ｍＬ）に溶解し、Ｎ−ヨードこはく酸イミド （２．０８ｇ）、トリフルオロメタンスルホン酸（３ｍＬ）を加え、室温で１５分間撹拌した。反応液に水を加え、有機層を分取した。有機層を１０％チオ硫酸ナトリウム、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物（２．７７ｇ）を褐色結晶として得た。
（ｃ）３−ｔ−ブチル−５−ヨード−４−メトキシ安息香酸メチルの合成
３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−５−ヨード安息香酸メチル（２．７７ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１２．０ｇ）およびジメチル硫酸（４．１ｍＬ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物（２．７７ｇ）を褐色結晶として得た。
（ｄ）３−ｔ−ブチル−５−シアノ−４−メトキシ安息香酸メチルの合成
３−ｔ−ブチル−５−ヨード−４−メトキシ安息香酸メチル（２．７７ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶解し、シアン化銅（９６５ｍｇ）を加え、１５０℃で２．５時間撹拌した。反応液に１０％炭酸カリウムを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、表題化合物（１．４８ｇ）を黄色油状物質として得た。
（ｅ）３−ｔ−ブチル−５−シアノ−４−メトキシ安息香酸の合成
３−ｔ−ブチル−５−シアノ−４−メトキシ安息香酸メチル（１．４８ｇ）をメタノール（２０ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム一水和物（７５３ｍｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に１０％塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物（１．１８ｇ）を淡黄色結晶として得た。
1H-NMRδ(CDCl3) : 1.41 (9H，s)，4.26 (3H，s)，8.23 (1H，d，J = 2.2 Hz)，8.25 (1H，d，J = 2.2 Hz).
（ｆ）３−ｔ−ブチル−５−シアノ−４−メトキシベンゾイルクロリドの合成
３−ｔ−ブチル−５−シアノ−４−メトキシ安息香酸（５８６ｍｇ）にトルエン（１０ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２滴）、塩化チオニル（０．２７ｍＬ）を加え、６０℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、トルエンで共沸し、表題化合物（６３０ｍｇ）を褐色油状物質として得た。
（ｇ）３−（３−ｔ−ブチル−５−シアノ−４−メトキシベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールの合成
２−アミノベンゼンチオール（９４３ｍｇ）および、３７％ホルマリン（０．５７ｍＬ）から実施例１と同様に合成した２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールをクロロホルム（１５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１．０４ｍＬ）および３−ｔ−ブチル−５−シアノ−４−メトキシベンゾイルクロリド（６３０ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸、１Ｎ水酸化ナトリウム、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）で精製し、表題化合物（９０４ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
（ｈ）３−（３−ｔ−ブチル−５−シアノ−４−メトキシベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールの合成
３−（３−ｔ−ブチル−５−シアノ−４−メトキシベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール（４５２ｍｇ）をクロロホルム（９ｍＬ）に溶解し、７０％メタクロロ過安息香酸（１．０２ｇ）を加え、室温で１６時間撹拌後、１０％チオ硫酸ナトリウムで中和した。溶媒を減圧留去した後、１Ｎ水酸化ナトリウムを加え酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物（４３９ｍｇ）を淡黄色油状物質として得た。
1H-NMRδ(CDCl3): 1.36 (9H，s)，4.27 (3H，s)，4.93 (2H，s) ，7.37 (1H，ddd，J = 7.8，7.1，1.3 Hz)，7.58 (1H，ddd，J = 8.2，7.1，1.3 Hz)，7.65 (1H，d，J = 2.3 Hz)，7.70 (1H，d，J = 2.3 Hz)，7.72 (1H，d，J = 2.3 Hz)，7.76−7.80 (1H，m).
（ｉ）３−（３−ｔ−ブチル−５−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールの合成
３−（３−ｔ−ブチル−５−シアノ−４−メトキシベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール（３６４ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶解し、塩化リチウム（４０１ｍｇ）を加え、１２０℃で１６時間撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をｎ−ヘキサン−酢酸エチルで結晶化し、表題化合物（２９９ｍｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMRδ(DMSO-d6): 1.37 (9H，s)，5.35 (2H，s)，7.43 (1H，dd，J = 7.4，7.4 Hz) ，7.73 (1H，d，J = 2.1 Hz)，7.75 (1H，ddd，J = 7.4，7.4，1.2 Hz)，7.88−7.93 (2H，m)，8.01 (1H，d，J = 8.2 Hz)，11.23 (1H，brs). MS (m/z): 369 (M-H)-.
実施例１０:３−（３−シアノ−４−ヒドロキシ−５−イソプロピルベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール
（ａ）５−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−イソプロピルベンズアルデヒドの合成
２−ヒドロキシ−３−イソプロピルベンズアルデヒド（２０．１９ｇ）をアセトニトリル（１６０ｍＬ）に溶解し、Ｎ−ブロモこはく酸イミド（１７．８０ｇ）を０℃で加え、室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物（２５．８８ｇ）を黄色油状物質として得た。
（ｂ）５−ブロモ−３−イソプロピル−２−メトキシベンズアルデヒドの合成
５−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−イソプロピルベンズアルデヒド（２５．８８ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２７．６４ｇ）、ジメチル硫酸（９．５ｍＬ）を水冷下で加え、室温で２時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物（２６．７６ｇ）を褐色油状物質として得た。
（ｃ）５−ブロモ−１−ジエトキシメチル−３−イソプロピル−２−メトキシベンゼンの合成
５−ブロモ−３−イソプロピル−２−メトキシベンズアルデヒド（２６．７６ｇ）をｎ−ヘキサン（５０ｍＬ）、オルトギ酸トリエチル（２２ｍＬ）に溶解し、Amberlyst−１５（２．６８ｇ）を加え、４時間還流した。反応液をろ過後、溶媒を減圧留去し、表題化合物（３１．５５ｇ）を褐色油状物質として得た。
（ｄ）３−ホルミル−５−イソプロピル−４−メトキシ安息香酸の合成
マグネシウム（２．４３ｇ）にテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）、５−ブロモ−１−ジエトキシメチル−３−イソプロピル−２−メトキシベンゼン（３１．５５ｇ）、０．９７Ｍメチルマグネシウムブロマイド−テトラヒドロフラン溶液（１５ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を０℃に冷却し、二酸化炭素雰囲気下３０分間撹拌した後に、２Ｎ塩酸（１００ｍＬ）を加えて室温で１６時間撹拌した。有機溶媒を減圧留去後、ジイソプロピルエーテルで抽出した。有機層に１Ｎ水酸化ナトリウム（１００ｍＬ）を加えて抽出し、水層をジイソプロピルエーテルで２回洗浄した。４Ｎ塩酸を加えて酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物（１５．８５ｇ）を褐色固体として得た。
（ｅ）３−シアノ−５−イソプロピル−４−メトキシ安息香酸の合成
３−ホルミル−５−イソプロピル−４−メトキシ安息香酸（１５．８５ｇ）をギ酸（８０ｍＬ）に溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩（５．４５ｇ）を加え、１９時間還流した。溶媒を減圧留去後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物（１５．６２ｇ）を褐色固体として得た。
1H-NMRδ(DMSO-d6): 1.2１ (6H，d，J = 6.9 Hz)，3.29 (1H，sevent，J = 6.9 Hz)，4.04 (3H，s)，8.10 (1H，s). MS (m/z): 218 (M-H)-.
（ｆ）３−シアノ−５−イソプロピル−４−メトキシベンゾイルクロリドの合成
３−シアノ−５−イソプロピル−４−メトキシ安息香酸（６５８ｍｇ）にトルエン（７ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２滴）、塩化チオニル（０．３３ｍＬ）を加え、６０℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、トルエンで共沸し、表題化合物（７１０ｍｇ）を褐色油状物質として得た。
（ｇ）３−（３−シアノ−５−イソプロピル−４−メトキシベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールの合成
２−アミノベンゼンチオール（１．２５ｇ）および、３７％ホルマリン（０．８３ｍＬ）から実施例１と同様に合成した２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールをクロロホルム（７ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１．２５ｍＬ）および、３−シアノ−５−イソプロピル−４−メトキシベンゾイルクロリド（７１０ｍｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸、１Ｎ水酸化ナトリウム、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）で精製し、表題化合物（１．０２ｇ）を黄色油状物質として得た。
（ｈ）３−（３−シアノ−５−イソプロピル−４−メトキシベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールの合成
３−（３−シアノ−５−イソプロピル−４−メトキシベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール（５０１ｍｇ）をクロロホルム（５ｍＬ）に溶解し、７０％メタクロロ過安息香酸（９９６ｍｇ）を加え、室温で１８時間撹拌後、１０％チオ硫酸ナトリウムで中和した。溶媒を減圧留去後、１Ｎ水酸化ナトリウムを加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、表題化合物（４３９ｍｇ）を褐色アモルファスとして得た。
（ｉ）３−（３−シアノ−４−ヒドロキシ−５−イソプロピルベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールの合成
３−（３−シアノ−５−イソプロピル−４−メトキシベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール（４３４ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍL）に溶解し、塩化リチウム（４９６ｍｇ）を加え、１００℃で２０時間撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をｎ−ヘキサン−クロロホルムで結晶化して、表題化合物（３５１ｍｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMRδ(DMSO-d6): 1.18 (6H，d，J = 6.8 Hz)，3.35 (1H，sevent，J = 6.8 Hz)，5.34 (2H，s)，7.43 (1H，ddd，J = 7.8，7.8，0.8 Hz)，7.75 (1H，ddd，J = 8.4，7.8，1.3 Hz)，7.76 (1H，d，J = 2.3 Hz)，7.87 (1H，d，J = 2.3 Hz)，7.90 (1H，dd，J = 7.8，0.8 Hz)，8.00 (1H，d，J = 8.4 Hz). MS (m/z): 355 (M-H)-.
実施例１１：３−（３−シアノ−５−シクロブチル−４−ヒドロキシベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール
（ａ）１−シクロブチル−２−メトキシメトキシベンゼンの合成
２−シクロブチルフェノール（８７１ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、６０％水素化ナトリウム（１．３０ｇ）を０℃で加え、３０分間撹拌後、クロロメチルメチルエーテル（２．１ｍＬ）を加えて１４時間撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、表題化合物（１．１３ｇ）を無色油状物質として得た。
（ｂ）３−シクロブチル−２−ヒドロキシベンズアルデヒドの合成
１−シクロブチル−２−メトキシメトキシベンゼン（１．１８ｇ）をテトラヒドロフラン(１１ｍＬ)に溶解し、アルゴン気流下、１．０１Ｍ ｓ−ブチルリチウム−シクロヘキサン溶液（８．７ｍＬ）を−６０℃で１５分間かけて加え、２時間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．９０ｍＬ）を加え、同温で２時間撹拌した。４Ｎ塩酸（１５ｍＬ）を室温で加え、６０℃で２０時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）で精製し、表題化合物（０．９５ｇ）を無色油状物質として得た。
（ｃ）５−ブロモ−３−シクロブチル−２−ヒドロキシベンズアルデヒドの合成
３−シクロブチル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（２．２９ｇ）をアセトニトリル（３０ｍＬ）に溶解し、Ｎ−ブロモこはく酸イミド（５．１０ｇ）を０℃で加え、室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を（ｄ）に用いた。
（ｄ）５−ブロモ−３−シクロブチル−２−メトキシベンズアルデヒドの合成
５−ブロモ−３−シクロブチル−２−ヒドロキシベンズアルデヒドをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１０．７９ｇ）、ジメチル硫酸（３．７ｍＬ）を水冷下で加え、室温で１４時間撹拌した。反応液をろ過後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）で精製し、表題化合物（１．２７ｇ）を黄色油状物質として得た。
（ｅ）５−ブロモ−３−シクロブチル−１−ジエトキシメチル−２−メトキシベンゼンの合成
５−ブロモ−３−シクロブチル−２−メトキシベンズアルデヒド（１．１５ｇ）をｎ−ヘキサン（５ｍＬ）、オルトギ酸トリエチル（０．９３ｍＬ）に溶解し、Amberlyst−１５（１１５ｍｇ）を加え、３時間還流した。反応液をろ過後、溶媒を減圧留去し、表題化合物（１．３３ｇ）を黄色油状物質として得た。
（ｆ）３−シクロブチル−５−ホルミル−４−メトキシ安息香酸の合成
マグネシウム（１０６ｍｇ）にテトラヒドロフラン（３．５ｍＬ）、５−ブロモ−３−シクロブチル−１−ジエトキシメチル−２−メトキシベンゼン（１．３３ｇ）、０．９７Ｍ メチルマグネシウムブロマイド−テトラヒドロフラン溶液（１．３２ｍＬ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。反応液を０℃に冷却し、二酸化炭素雰囲気下１５時間撹拌した後に、２Ｎ塩酸（１０ｍＬ）を加えて室温で１時間撹拌した。有機溶媒を減圧留去し、ジイソプロピルエーテルで抽出した。有機層に１Ｎ水酸化ナトリウムを加えて抽出し、水層をジイソプロピルエーテルで２回洗浄した。４Ｎ塩酸を加えて酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物（４５８ｍｇ）を褐色固体として得た。
（ｇ）３−シアノ−５−シクロブチル−４−メトキシ安息香酸の合成
３−シクロブチル−５−ホルミル−４−メトキシ安息香酸（４５８ｍｇ）をギ酸（２．５ｍＬ）に溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１６３ｍｇ）を加え、１９時間還流した。溶媒を減圧留去した後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物（４０４ｍｇ）を褐色固体として得た。
1H-NMRδ(CDCl3): 1.82−2.48 (６H，m)，3.76 (1H，quint，J = 8.7 Hz)，4.15 (3H，s)，8.18 (1H，d，J = 2.2 Hz) ，8.20 (1H，d，J = 2.2 Hz). MS (m/z): 230 (M-H)-.
（ｈ）３−シアノ−５−シクロブチル−４−メトキシベンゾイルクロリドの合成
３−シアノ−５−シクロブチル−４−メトキシ安息香酸（１９０ｍｇ）にトルエン（２．０ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）、塩化チオニル（０．０７ｍＬ）を加え、６０℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、トルエンで共沸し、表題化合物（２０４ｍｇ）を褐色油状物質として得た。
（ｉ）３−（３−シアノ−５−シクロブチル−４−メトキシベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールの合成
２−アミノベンゼンチオール（１５３ｍｇ）および、３７％ホルマリン（０．１０ｍＬ）から実施例１と同様に合成した２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールをジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．３４ｍＬ）および、３−シアノ−５−シクロブチル−４−メトキシベンゾイルクロリド（２０４ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸、１Ｎ水酸化ナトリウム、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を（ｊ）の合成に用いた。
（ｊ）３−（３−シアノ−５−シクロブチル−４−メトキシベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールの合成
３−（３−シアノ−５−シクロブチル−４−メトキシベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールをジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解し、７０％メタクロロ過安息香酸（１．６２ｇ）を加え、室温で２８時間撹拌後、１Ｎ水酸化ナトリウムを加え酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物（１５６ｍｇ）を黄色固体として得た。
（ｋ）３−（３−シアノ−５−シクロブチル−４−ヒドロキシベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールの合成
３−（５−シアノ−３−シクロブチル−４−メトキシベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール（１５０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）に溶解し、塩化リチウム（２４８ｍｇ）を加え、１２０℃で２．５時間撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をｎ−ヘキサン−クロロホルムで結晶化し、表題化合物（９５ｍｇ）を褐色結晶として得た。
1H-NMRδ(DMSO-d6): 1.72−2.18 (4H，m)，2.25−2.39 (2H，m)，3.77 (1H，quint，J = 8.7 Hz)，5.35 (2H，s)，7.44 (1H，dd，J = 7.6，7.6 Hz)，7.77 (1H，dd，J = 8.4，7.6 Hz)，7.79 (1H，d，J = 2.2 Hz)，7.87 (1H，d，J = 2.2 Hz)，7.91 (1H，d，J = 7.6 Hz)，8.04 (1H，d，J = 8.4 Hz). MS (m/z): 367 (M-H)-.
実施例１２:３−（３−シアノ−５−エチル−４−ヒドロキシベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール
（ａ）３−シアノ−４−メトキシ−５−トリメチルシラニルエチニル安息香酸メチルの合成
３−シアノ−５−ヨード−４−メトキシ安息香酸メチル（２．１３ｇ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１０ｍＬ）、ヨウ化銅（２５６ｍｇ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（７７７ｍｇ）およびトリメチルシリルアセチレン（８５８ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、表題化合物（２．０３ｇ）を褐色油状物質として得た。
（ｂ）３−シアノ−５−エチニル−４−メトキシ安息香酸メチルの合成
３−シアノ−４−メトキシ−５−トリメチルシラニルエチニル安息香酸メチル（２．０３ｇ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（８ｍＬ）を加え、室温で１０分間撹拌した。溶媒を減圧留去し、１Ｎ塩酸を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物（１．３７ｇ）を無色結晶として得た。
（ｃ）３−シアノ−５−エチル−４−メトキシ安息香酸メチルの合成
３−シアノ−５−エチニル−４−メトキシ安息香酸メチル（４７５ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、５％パラジウム−炭素（１５０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で３０分間撹拌した。反応液をろ過後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、表題化合物（４８０ｍｇ）を無色結晶として得た。
（ｄ）３−シアノ−５−エチル−４−メトキシ安息香酸の合成
３−シアノ−５−エチル−４−メトキシ安息香酸メチル（４８０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（６ｍＬ）、水（２ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム一水和物（３７０ｍｇ）を加え、室温で５時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、１Ｎ塩酸を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物（４０３ｍｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMRδ(DMSO-d6): 1.50 (3H，t，J = 7.5 Hz)，3.01 (2H，q，J = 7.5 Hz)，4.36 (3H，s)，8.40 (1H，d，J = 2.1 Hz)，8.41 (1H，d，J = 2.1 Hz). MS (m/z): 204 (M-H)-.
（ｅ）３−シアノ−５−エチル−４−メトキシベンゾイルクロリドの合成
３−シアノ−５−エチル−４−メトキシ安息香酸（３４７ｍｇ）にトルエン（３．５ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．０１ｍＬ）、塩化チオニル（０．１５ｍＬ）を加え、６０℃で１４時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、トルエンで共沸し、表題化合物（３８７ｍｇ）を褐色油状物質として得た。
（ｆ）３−（３−シアノ−５−エチル−４−メトキシベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールの合成
２−アミノベンゼンチオール（３１８ｍｇ）および、３７％ホルマリン（０．２１ｍＬ）から実施例１と同様に合成した２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールをジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．７１ｍＬ）および、３−シアノ−５−エチル−４−メトキシベンゾイルクロリド（３８７ｍｇ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸、１Ｎ水酸化ナトリウム、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）で精製し、表題化合物（４９８ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
（ｇ）３−（３−シアノ−５−エチル−４−メトキシベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールの合成
３−（３−シアノ−５−エチル−４−メトキシベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール（３６６ｍｇ）をジクロロメタン（７ｍＬ）に溶解し、７０％メタクロロ過安息香酸（１．２０ｇ）を加え、室温で１４時間撹拌後、１Ｎ水酸化ナトリウムを加え酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物（３０９ｍｇ）を無色固体として得た。
（ｈ）３−（３−シアノ−５−エチル−４−ヒドロキシベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールの合成
３−（３−シアノ−５−エチル−４−メトキシベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール（３０９ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、塩化リチウム（４４３ｍｇ）を加え、１２０℃で２．５時間撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をｎ−ヘキサン−クロロホルムで結晶化し、表題化合物（２５７ｍｇ）を褐色結晶として得た。
1H-NMRδ(DMSO-d6): 1.15 (3H，t，J = 7.6 Hz)，2.68 (2H，q，J = 7.6 Hz)，5.34 (2H，s)，7.43 (1H，dd，J = 7.6，7.6 Hz)，7.74 (1H，d，J = 2.2 Hz)，7.75 (1H，dd，J = 8.4，7.6 Hz)，7.88 (1H，d，J = 2.2 Hz)，7.90 (1H，d，J = 7.6 Hz)，8.00 (1H，d，J = 8.4 Hz)，11.01 (1H，brs). MS (m/z): 341 (M-H)-.
実施例１３：３−（３−シアノ−５−シクロプロピル−４−ヒドロキシベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール
（ａ）３−シアノ−５−シクロプロピル−４−メトキシ安息香酸メチルの合成
３−シアノ−４−ヒドロキシ−５−ヨード安息香酸メチル（１．００ｇ）を１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１．３１ｇ）、シクロプロピルボロン酸（３２５ｍｇ）および[１，３−ビス−(２，６−ジイソプロピルフェニル)イミダゾール−２−イリデン](３−クロロピリジル)パラジウムジクロリド（１０８ｍｇ）を加え、アルゴン気流下９５℃で２２時間撹拌した。反応液をろ過し、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、表題化合物（３４８ｍｇ）を淡黄色結晶として得た。
（ｂ）３−シアノ−５−シクロプロピル−４−メトキシ安息香酸の合成
３−シアノ−５−シクロプロピル−４−メトキシ安息香酸メチル（４９１ｍｇ）をテトラヒドロフラン（７．５ｍＬ）、水（２．５ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム一水和物（３５９ｍｇ）を加え、室温で２０時間撹拌した。有機溶媒を減圧留去し、水層をｎ−ヘキサンで洗浄した。水層に１Ｎ塩酸を加え酸性下、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物（３９４ｍｇ）を淡褐色結晶として得た。
1H-NMRδ(DMSO-d6): 0.74−0.79 (2H，m)，1.03−1.10 (2H，m)，2.13−2.23 (1H，m)，4.06 (3H，s)，7.65 (1H，d，J = 2.0 Hz)，8.04 (1H，d，J = 2.0 Hz). MS (m/z): 216 (M-H)-.
（ｃ）３−シアノ−５−シクロプロピル−４−メトキシベンゾイルクロリドの合成
３−シアノ−５−シクロプロピル−４−メトキシ安息香酸（２００ｍｇ）にトルエン（２ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）、塩化チオニル（０．１０ｍＬ）を加え、６０℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、トルエンで共沸して（ｄ）の合成に用いた。
（ｄ）３−（３−シアノ−５−シクロプロピル−４−メトキシベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールの合成
２−アミノベンゼンチオール（３４６ｍｇ）および、３７％ホルマリン（０．２３ｍＬ）から実施例１と同様に合成した２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールをクロロホルム（３ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．３８ｍＬ）および、３−シアノ−５−シクロプロピル−４−メトキシベンゾイルクロリドを加え、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸、１Ｎ水酸化ナトリウム、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を（ｅ）の合成に用いた。
（ｅ）３−（３−シアノ−５−シクロプロピル−４−メトキシベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールの合成
３−（３−シアノ−５−シクロプロピル−４−メトキシベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールをクロロホルム（５ｍＬ）に溶解し、７０％メタクロロ過安息香酸（４２２ｍｇ）を加え、室温で１６時間撹拌した後に、１０％チオ硫酸ナトリウムで中和した。溶媒を減圧留去後、１Ｎ水酸化ナトリウムを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をｎ−ヘキサン−酢酸エチル−メタノールで結晶化し、表題化合物（１４７ｍｇ）を無色結晶として得た。
（ｆ）３−（３−シアノ−５−シクロプロピル−４−ヒドロキシベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールの合成
３−（３−シアノ−５−シクロプロピル−４−メトキシベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール（１４２ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、塩化リチウム（１６３ｍｇ）を加え、１００℃で２３時間撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をｎ−ヘキサン−酢酸エチルで結晶化し、表題化合物（１１５ｍｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMRδ(DMSO-d6): 0.69−0.75 (2H，m)，0.94−1.01 (2H，m)，2.05−2.15 (1H，m)，5.30 (2H，s)，7.41 (1H，d，J = 2.1 Hz)，7.43 (1H，dd，J = 7.8，7.8 Hz)，7.75 (1H，ddd，J = 8.4，7.8，1.2 Hz)，7.84 (1H，d，J = 2.1 Hz)，7.90 (1H，d，J = 7.8 Hz)，8.02 (1H，d，J = 8.4 Hz). MS (m/z): 353 (M-H)-.
実施例１４：３−（３−シアノ−５−エチニル−４−ヒドロキシベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール
（ａ）３−シアノ−５−エチニル−４−メトキシ安息香酸の合成
３−シアノ−５−エチニル−４−メトキシ安息香酸メチル（６４０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（６ｍＬ）、水（３ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム一水和物（４９５ｍｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、１Ｎ塩酸を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物（６１０ｍｇ）を褐色結晶として得た。
1H-NMRδ(DMSO-d6): 4.20 (3H，s)，4.72 (1H，s)，8.17 (1H，d，J = 2.1 Hz)，8.24 (1H，d，J = 2.1 Hz). MS (m/z): 200 (M-H)-.
（ｂ）３−シアノ−５−エチニル−４−メトキシベンゾイルクロリドの合成
３−シアノ−５−エチニル−４−メトキシ安息香酸（６１０ｍｇ）にトルエン（６ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）、オキザリルクロリド（０．３２ｍＬ）を氷冷下加え、室温で１．５時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、トルエンで共沸して（ｃ）の合成に用いた。
（ｃ）３−（３−シアノ−５−エチニル−４−メトキシベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールの合成
２−アミノベンゼンチオール（５７０ｍｇ）および、３７％ホルマリン（０．３８ｍＬ）から実施例１と同様に合成した２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールをジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１．２ｍＬ）および、３−シアノ−５−エチニル−４−メトキシベンゾイルクロリドを加え、室温で２．５時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸、１Ｎ水酸化ナトリウム、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、表題化合物（２８３ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
（ｄ）３−（３−シアノ−５−エチニル−４−メトキシベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールの合成
３−（３−シアノ−５−エチニル−４−メトキシベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール（３４４ｍｇ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、７０％メタクロロ過安息香酸（１．９４ｇ）を加え、室温で１６時間撹拌後、１Ｎ水酸化ナトリウムを加え酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物（１９９ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
（ｅ）３−（３−シアノ−５−エチニル−４−ヒドロキシベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールの合成
３−（３−シアノ−５−エチニル−４−メトキシベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール（１９７ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、塩化リチウム（２３９ｍｇ）を加え、１００℃で１時間撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製後、ｎ−ヘキサン−アセトンで結晶化し、表題化合物（１０２ｍｇ）を淡黄色結晶として得た。
1H-NMRδ(DMSO-d6): 4.58 (1H，s)，5.35 (2H，s)，7.44 (1H，dd，J = 7.6，7.6 Hz)，7.76 (1H，dd，J = 8.4，7.6 Hz)，7.91 (1H，d，J = 8.4 Hz)，7.93 (1H，d，J = 2.4 Hz)，8.04 (1H，d，J = 2.4 Hz)，8.05 (1H，d，J = 7.6 Hz). MS (m/z): 337 (M-H)-.
実施例１５:３−（３−シアノ−４−ヒドロキシ−５−メチルスルファニルベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール
（ａ）３−ブロモ−４−ヒドロキシ安息香酸メチルの合成
４−ヒドロキシ安息香酸メチル（２５．００ｇ）をクロロホルム（２２５ｍＬ）およびメタノール（２５ｍＬ）に溶解し、臭素（８．５ｍＬ）のクロロホルム（３０ｍＬ）溶液を滴下後２時間撹拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、水、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物（３７．８１ｇ）を無色結晶として得た。
（ｂ）３−シアノ−４−ヒドロキシ安息香酸メチルの合成
３−ブロモ−４−ヒドロキシ安息香酸メチル（３７．８１ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５０ｍＬ）に溶解し、シアン化銅（２２．０３ｇ）を加え、１５０℃で１６時間撹拌後、炭酸カリウム（６８．００ｇ）およびクロロメチルメチルエーテル（１４．８ｍＬ）を氷冷下加え、２時間撹拌した。反応液をろ過後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層に水を加え撹拌し、ろ過、有機層を分取する操作を３回くり返した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をクロロホルム（３０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（３０ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１で洗浄し、表題化合物（６．５３ｇ）を淡黄色結晶として得た。
（ｃ）３−シアノ−４−ヒドロキシ−５−ヨード安息香酸メチルの合成
３−シアノ−４−ヒドロキシ安息香酸メチル（６．４７ｇ）をクロロホルム（８０ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、Ｎ−ヨードこはく酸イミド（８．６３ｇ）、トリフルオロメタンスルホン酸（２．５ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を水で洗浄し、表題化合物（１１．２９ｇ）を淡黄色結晶として得た。
（ｄ）３−シアノ−５−ヨード−４−メトキシ安息香酸メチルの合成
３−シアノ−４−ヒドロキシ−５−ヨード安息香酸メチル（１１．２９ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２３０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（４９．２０ｇ）およびジメチル硫酸（１７．０ｍＬ）を加えて室温で１８時間撹拌した。反応液をろ過後、水を加えて析出した結晶をろ取し、表題化合物（８．９９ｇ）を淡黄色結晶として得た。
（ｅ）３−シアノ−５−ヨード−４−メトキシ安息香酸の合成
３−シアノ−５−ヨード−４−メトキシ安息香酸メチル（８．００ｇ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）、水（５０ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム一水和物（４．２３ｇ）を加えて室温で４時間撹拌した。有機溶媒を減圧留去し、水層をｎ−ヘキサンで洗浄した。水層を２Ｎ塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物（７．２６ｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMRδ(DMSO-d6): 4.38 (3H，s)，8.58 (1H，d，J = 2.0 Hz)，8.86 (1H，d，J = 2.0 Hz)，13.89 (1H，brs). MS (m/z): 302 (M-1)-.
（ｆ）３−シアノ−５−ヨード−４−メトキシベンゾイルクロリドの合成
３−シアノ−５−ヨード−４−メトキシ安息香酸（５１２ｍｇ）にトルエン（５ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）、塩化チオニル（０．１５ｍＬ）を加え、６０℃で１５時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、トルエンで共沸し、表題化合物（５２７ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
（ｇ）３−（３−シアノ−５−ヨード−４−メトキシベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールの合成
２−アミノベンゼンチオール（３１７ｍｇ）および、３７％ホルマリン（０．２１ｍＬ）から実施例１と同様に合成した２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールをジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．７０ｍＬ）および、３−シアノ−５−ヨード−４−メトキシベンゾイルクロリド（５２７ｍｇ）を加え、室温で１４時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸、１Ｎ水酸化ナトリウム、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、表題化合物（４３５ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
（ｈ）３−（３−シアノ−５−ヨード−４−メトキシベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールの合成
３−（３−シアノ−５−ヨード−４−メトキシベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール（１９６ｍｇ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解し、７０％メタクロロ過安息香酸（４９５ｍｇ）を加え、室温で２時間撹拌後、１Ｎ水酸化ナトリウムを加え酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、表題化合物（１０６ｍｇ）を淡黄色油状物質として得た。
（ｉ）３−（３−シアノ−４−ヒドロキシ−５−ヨードベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールの合成
３−（３−シアノ−５−ヨード−４−メトキシベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール（１０６ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解し、塩化リチウム（４０ｍｇ）を加え、１００℃で２時間撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物（１００ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
1H-NMRδ(DMSO-d6): 5.35 (2H，s)，7.43 (1H，dd，J = 7.8，7.3 Hz)，7.76 (1H，dd，J = 8.4，7.3 Hz)，7.90 (1H，d，J = 7.8 Hz)，8.02 (1H，d，J = 2.2 Hz)，8.04 (1H，d，J = 8.4 Hz)，8.27 (1H，d，J = 2.2 Hz).
（ｊ）３−（３−シアノ−４−メトキシ−５−メチルスルファニルベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールの合成
３−（３−シアノ−４−ヒドロキシ−５−ヨードベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール（３３４ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．５ｍＬ）に溶解し、２，２’−ビピリジン（１１ｍｇ）、亜鉛粉末（９５ｍｇ）、ニッケルブロミド（１６ｍｇ）およびジメチルジスルフィド（０．０４ｍＬ）を加え８０℃で１時間撹拌した。反応液をろ過後、１Ｎ塩酸を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２９８ｍｇ）、ジメチル硫酸（０．１３ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、表題化合物（１４２ｍｇ）を淡黄色油状物質として得た。
（ｋ）３−（３−シアノ−４−ヒドロキシ−５−メチルスルファニルベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールの合成
３−（３−シアノ−４−メトキシ−５−メチルスルファニルベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール（１４２ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解し、塩化リチウム（６４ｍｇ）を加え、１００℃で１．５時間撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をｎ−ヘキサン−クロロホルムで結晶化し、表題化合物（９５ｍｇ）を黄色結晶として得た。
1H-NMRδ(DMSO-d6): 2.46 (3H，s)，5.34 (2H，s)，7.45 (1H，dd，J = 7.6，7.3 Hz)，7.68 (1H，d，J = 2.2 Hz)，7.77 (1H，dd，J = 8.4，7.6 Hz)，7.82 (1H，d，J = 2.2 Hz)，7.91 (1H，d，J = 7.3 Hz)，8.08 (1H，d，J = 8.4 Hz). MS (m/z): 359 (M-H)-.
実施例１６：３−（３−シアノ−４−ヒドロキシ−５−メチルスルホニルベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール
（ａ）３−（３−シアノ−４−メトキシ−５−メチルスルホニルベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールの合成
３−（３−シアノ−４−メトキシ−５−メチルスルファニルベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール（１６３ｍｇ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解し、７０％メタクロロ過安息香酸（４８０ｍｇ）を加え、室温で１８時間撹拌後、１Ｎ水酸化ナトリウムを加え酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物（１４２ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
（ｂ）３−（３−シアノ−４−ヒドロキシ−５−メチルスルホニルベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールの合成
３−（３−シアノ−４−メトキシ−５−メチルスルホニルベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール（１３８ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解し、塩化リチウム（５８ｍｇ）を加え、７０℃で３時間撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をｎ−ヘキサン−クロロホルムで結晶化し、表題化合物（６９ｍｇ）を褐色結晶として得た。
1H-NMRδ(DMSO-d6): 3.26 (3H，s)，5.36 (2H，s)，7.40 (1H，dd，J = 7.6 Hz，7.6 Hz)，7.73 (1H，dd，J = 8.1，7.6 Hz)，7.88 (1H，d，J = 8.1 Hz)，7.92 (1H，d，J = 7.6 Hz)，8.11 (2H，s). MS (m/z): 391 (M-H)-.
実施例１７:３−（３−シアノ−４−ヒドロキシ−５−メチルスルフィニルベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール
３−（３−シアノ−４−ヒドロキシ−５−メチルスルファニルベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール（７ｍｇ）をテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）に溶解し、オキソン（６ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をｎ−ヘキサン−クロロホルムで結晶化して、表題化合物（６ｍｇ）を淡黄色結晶として得た。
1H-NMRδ(CDCl3): 2.88 (3H，s)，4.96 (2H，s)，7.33 (1H，dd，J = 7.6，7.4 Hz)，7.57 (1H，dd，J = 8.0，7.4 Hz)，7.67 (1H，d，J = 8.0 Hz)，7.72 (1H，d，J = 7.6 Hz)，7.89 (1H，s)，7.94 (1H，s). MS (m/z): 375 (M-H)-.
実施例１８:３−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチルベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール
（ａ）３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル安息香酸メチルの合成
４−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル安息香酸メチル（１．４０ｇ）をクロロホルム（１４ｍＬ）およびメタノール（３ｍＬ）に溶解し、Ｎ−クロロこはく酸イミド（１．７０ｇ）、トリフルオロメタンスルホン酸（４０μL）を加え、室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、１０％チオ硫酸ナトリウムを加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物（１．２６ｇ）を褐色固体として得た。
（ｂ）３−クロロ−４−メトキシ−５−トリフルオロメチル安息香酸メチルの合成
３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル安息香酸メチル（１．２６ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（３．４２ｇ）およびジメチル硫酸（１．４０ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）で精製し、表題化合物（６３９ｍｇ）を無色油状物質として得た。
（ｃ）３−クロロ−４−メトキシ−５−トリフルオロメチル安息香酸の合成
３−クロロ−４−メトキシ−５−トリフルオロメチル安息香酸メチル（６３４ｍｇ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）および水（４ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム一水和物（３９６ｍｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。有機溶媒を減圧留去後、水層をｎ−ヘキサンで洗浄した。水層を１Ｎ塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物（５７９ｍｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMRδ(DMSO-d6): 3.97 (3H，s)，8.08 (1H，d，J = 2.１ Hz)，8.26 (1H，d，J = 2.１ Hz)， 13.69 (1H，br). MS (m/z): 253 (M-H)-，255 (M+2-H)-.
（ｄ）３−クロロ−４−メトキシ−５−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドの合成
３−クロロ−４−メトキシ−５−トリフルオロメチル安息香酸（３００ｍｇ）にトルエン（３ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）、塩化チオニル（０．１３ｍＬ）を加え、６０℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、トルエンで共沸して（ｅ）の合成に用いた。
（ｅ）３−（３−クロロ−４−メトキシ−５−トリフルオロメチルベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールの合成
２−アミノベンゼンチオール（４４２ｍｇ）および、３７％ホルマリン（０．２９ｍＬ）から実施例１と同様に合成した２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールをクロロホルム（８ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．４９ｍL）および、３−クロロ−４−メトキシ−５−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドを加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸、１Ｎ水酸化ナトリウム、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を（ｆ）に用いた。
（ｆ）３−（３−クロロ−４−メトキシ−５−トリフルオロメチルベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールの合成
３−（３−クロロ−４−メトキシ−５−トリフルオロメチルベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールをクロロホルム（５ｍＬ）に溶解し、７０％メタクロロ過安息香酸（７２６ｍｇ）を加え、室温で１８時間撹拌後、１０％チオ硫酸ナトリウムで中和した。溶媒を減圧留去後、１Ｎ水酸化ナトリウムを加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、表題化合物（７４ｍｇ）を無色結晶として得た。
（ｇ）３−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチルベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールの合成
３−（３−クロロ−４−メトキシ−５−トリフルオロメチルベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール（７４ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、塩化リチウム（７７ｍｇ）を加え、７０℃で２２時間撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をジエチルエーテルで結晶化し、表題化合物（６５ｍｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMRδ(DMSO-d6): 5.36 (2H，s)，7.44 (1H，ddd，J = 7.8，7.8，0.8 Hz)，7.77 (1H，ddd，J = 8.2，7.8，1.3 Hz)，7.86 (1H，d，J = 2.1 Hz)，7.91 (1H，dd，J = 7.8，0.8 Hz)，8.06 (1H，d，J = 2.1 Hz)，8.07 (1H，d，J = 8.2 Hz). MS (m/z): 390 (M-H)-.
実施例１９:３−（３−クロロ−５−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール
（a） ３−クロロ−５−フルオロ−４−メトキシベンゾイルクロリドの合成
３−クロロ−５−フルオロ−４−メトキシ安息香酸（２９５ｍｇ）にトルエン（３ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）、塩化チオニル（０．１５ｍＬ）を加え、６０℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、トルエンで共沸して（ｂ）の合成に用いた。
（ｂ）３−（３−クロロ−５−フルオロ−４−メトキシベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールの合成
２−アミノベンゼンチオール（３４６ｍｇ）および、３７％ホルマリン（０．２３ｍＬ）から実施例１と同様に合成した２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールをクロロホルム（３ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．３８ｍＬ）および、３−クロロ−５−フルオロ−４−メトキシベンゾイルクロリドを加え、室温で９０分撹拌した。溶媒を減圧留去し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸、１Ｎ水酸化ナトリウム、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８：１）で精製し、表題化合物（３５６ｍｇ）を淡黄色油状物質として得た。
（ｃ）３−（３−クロロ−５−フルオロ−４−メトキシベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールの合成
３−（３−クロロ−５−フルオロ−４−メトキシベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール（３４８ｍｇ）をクロロホルム（７ｍＬ）に溶解し、７０％メタクロロ過安息香酸（７３９ｍｇ）を加え、室温で１６時間撹拌した後に、１０％チオ硫酸ナトリウムで中和した。溶媒を減圧留去後、１Ｎ水酸化ナトリウムを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物（３１３ｍｇ）を無色結晶として得た。
（ｄ）３−（３−クロロ−５−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールの合成
３−（３−クロロ−５−フルオロ−４−メトキシベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール（３０７ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）に溶解し、塩化リチウム（１６３ｍｇ）を加え、１００℃で１６時間撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、表題化合物（２９６ｍｇ）を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMRδ(DMSO-d6): 5.35 (2H，s)，7.43 (1H，dd，J = 7.4，7.4 Hz)，7.59 (1H，dd，J = 11.1，1.8Hz)，7.61 (1H，s)，7.76 (1H，ddd，J = 8.4，7.4，1.2 Hz)，7.90 (1H，d，J = 7.4 Hz)，8.02 (1H，d，J = 8.4 Hz)，11.35 (1H，brs). MS (m/z): 340 (M-H)-，342 (M+2-H)-.
実施例２０：３−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール
（ａ）３，５−ジフルオロ−４−メトキシベンゾイルクロリドの合成
３，５−ジフルオロ−４−メトキシ安息香酸（３１０ｍｇ）にトルエン（３ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）、塩化チオニル（０．１４ｍＬ）を加え、６０℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、トルエンで共沸し、表題化合物（３４７ｍｇ）を褐色油状物質として得た。
（ｂ）３−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールの合成
２−アミノベンゼンチオール（３１６ｍｇ）および、３７％ホルマリン（０．２１ｍＬ）から実施例１と同様に合成した２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールをジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（０．５６ｍＬ）および、３，５−ジフルオロ−４−メトキシベンゾイルクロリド（３４７ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸、１Ｎ水酸化ナトリウム、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を（ｃ）の合成に用いた。
（ｃ）３−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１，１−ジオキソ−１，３−ベンゾチアゾールの合成
３−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールをジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解し、７０％メタクロロ過安息香酸（２．０１ｇ）を加え、室温で５時間撹拌後、１Ｎ水酸化ナトリウムを加え酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物（４５３ｍｇ）を無色固体として得た。
（ｄ）３−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールの合成
３−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール（４５３ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶解し、塩化リチウム（５５９ｍｇ）を加え、１００℃で１６時間撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製後、ジエチルエーテルで結晶化して、表題化合物（２７０ｍｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMRδ(CD3OD): 5.14 (2H，s)，7.32 (2H，d，J = 8.3 Hz )，7.40 (1H，dd，J = 7.8，7.3 Hz)，7.66 (1H，dd，J = 8.4，7.3 Hz)，7.77 (1H，d，J = 7.8 Hz)，7.83 (1H，d，J = 8.4 Hz). MS (m/z): 324 (M-H)-.
実施例２１：３−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メチルスルファニルベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール
（ａ）３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−ヨード安息香酸メチルの合成
３−クロロ−４−ヒドロキシ安息香酸メチル（１２．３１ｇ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）およびメタノール（１２ｍＬ）に溶解し、Ｎ−ヨードこはく酸イミド（１５．５９ｇ）、トリフルオロメタンスルホン酸（２ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を水（１００ｍＬ）で洗浄し、表題化合物（２０．５２ｇ）を無色結晶として得た。
（ｂ）３−クロロ−５−ヨード−４−メトキシ安息香酸メチルの合成
３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−ヨード安息香酸メチル（３．００ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（３．９８ｇ）およびジメチル硫酸（１．８２ｍＬ）を加えて室温で５時間撹拌した。反応液をろ過後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、表題化合物（２．９６ｇ）を淡黄色結晶として得た。
（ｃ）３−クロロ−５−ヨード−４−メトキシ安息香酸の合成
３−クロロ−５−ヨード−４−メトキシ安息香酸メチル（２．９６ｇ）をテトラヒドロフラン（２３ｍＬ）および水（７ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム一水和物（１．５２ｇ）を加え、室温で１９時間撹拌した。有機溶媒を留去後、１Ｎ塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物（２．７４ｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMRδ(CDCl3): 3.95 (3H，s)，8.11 (1H，dd，J =2.2 Hz，0.5 Hz)，8.42 (1H，dd，J = 2.2 Hz，0.5 Hz). MS (m/z): 311 (M-H)-.
（ｄ）３−クロロ−５−ヨード−４−メトキシベンゾイルクロリドの合成
３−クロロ−５−ヨード−４−メトキシ安息香酸（２．７４ｇ）にトルエン（２７ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）、塩化チオニル（０．７６ｍＬ）を加え、６０℃で１５時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、トルエンで共沸し、表題化合物（３．０５ｇ）を黄色固体として得た。
（ｅ）３−（３−クロロ−５−ヨード−４−メトキシベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールの合成
２−アミノベンゼンチオール（１．６５ｇ）および、３７％ホルマリン（１．０９ｍＬ）から実施例１と同様に合成した２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールをジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（３．０ｍＬ）および、３−クロロ−５−ヨード−４−メトキシベンゾイルクロリド（３．０５ｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸、１Ｎ水酸化ナトリウム、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１から結晶化し、表題化合物（２．４４ｇ）を淡黄色固体として得た。
（ｆ）３−（３−クロロ−５−ヨード−４−メトキシベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールの合成
３−（３−クロロ−５−ヨード−４−メトキシベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール（２００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、７０％メタクロロ過安息香酸（４６２ｍｇ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。１Ｎ水酸化ナトリウムを加え酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物（９６ｍｇ）を無色油状物質として得た。
（ｇ）３−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−ヨードベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールの合成
３−（３−クロロ−５−ヨード−４−メトキシベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール（９２２ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）に溶解し、塩化リチウム（４２１ｍｇ）を加え、１２０℃で２．５時間撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物（１．１９ｇ）を褐色油状物質として得た。
1H-NMRδ(CDCl3): 4.98 (2H，s)，7.30-7.92 (6H，m).
（ｈ）３−（３−クロロ−４−メトキシ−５−メチルスルファニルベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールの合成
３−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−ヨードベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール（１．１９ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９ｍＬ）に溶解し、２，２’−ビピリジン（３２ｍｇ）、亜鉛粉末（２６２ｍｇ）、ニッケルブロミド（４５ｍｇ）およびジメチルジスルフィド（０．０９ｍＬ）を加え８０℃で１．５時間撹拌した。反応液をろ過後、１Ｎ塩酸を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（８２８ｍｇ）、ジメチル硫酸（０．３８ｍＬ）を加え、室温で１４時間撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝3：１）で精製し、表題化合物（２０３ｍｇ）を黄色結晶として得た。
（ｉ）３−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メチルスルファニルベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールの合成
３−（３−クロロ−４−メトキシ−５−メチルスルファニルベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール（２０３ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、塩化リチウム（２５８ｍｇ）を加え、１２０℃で２０時間撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をｎ−ヘキサン−ジエチルエーテルで結晶化し、表題化合物（１６９ｍｇ）を褐色結晶として得た。
1H-NMRδ(DMSO-d6): 2.44 (3H，s)，5.34 (2H，s)，7.38 (1H，s)，7.43 (1H，dd，J = 7.8，7.6 Hz)，7.54 (1H，s)，7.76 (1H，dd，J = 8.6，7.8 Hz)，7.90 (1H，d，J = 7.6 Hz)，8.02 (1H，d，J = 8.6 Hz)，10.54 (1H，s). MS (m/z): 368 (M-H)-.
実施例２２：３−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メチルスルホニルベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール
（ａ）３−（３−クロロ−４−メトキシ−５−メチルスルホニルベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールの合成
３−（３−クロロ−４−メトキシ−５−メチルスルファニルベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール（８２８ｍｇ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、７０％メタクロロ過安息香酸（２．１３ｇ）を加え、室温で１６時間撹拌した。１Ｎ水酸化ナトリウムを加え析出した結晶を１Ｎ水酸化ナトリウム、水、メタノールで洗浄し、表題化合物（５８９ｍｇ）を無色固体として得た。
（ｂ）３−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メチルスルホニルベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールの合成
３−（３−クロロ−４−メトキシ−５−メチルスルホニルベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール（５８６ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶解し、塩化リチウム（２４１ｍｇ）を加え、１２０℃で２時間撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加え、析出した結晶を水で洗浄後、ｎ−ヘキサン−クロロホルムで結晶化し、表題化合物（３１０ｍｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMRδ(DMSO-d6): 3.34 (3H，s)，5.35 (2H，s)，7.44 (1H，dd，J = 7.6，7.3 Hz)，7.76 (1H，dd，J = 8.4，7.3 Hz)，7.91 (1H，d，J = 7.6 Hz)，7.99 (1H，d，J = 2.2 Hz)，8.03 (1H，d，J = 8.4 Hz)，8.09 (1H，d，J = 2.2 Hz). MS (m/z): 400 (M-H)-.
実施例２３：３−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メチルスルフィニルベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール
３−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メチルスルファニルベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール（５１ｍｇ）をテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）に溶解し、オキソン（４３ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をｎ−ヘキサン−ジエチルエーテルで結晶化し、表題化合物（４５ｍｇ）を褐色結晶として得た。
1H-NMRδ(DMSO-d6): 2.82 (3H，s)，5.35 (2H，s)，7.43 (1H，dd，J = 7.6，7.3 Hz)，7.75 (1H，dd，J = 7.8，7.6 Hz)，7.81 (1H，d，J = 1.6 Hz)，7.86−8.02 (2H，m)，7.93 (1H，d，J = 1.6 Hz). MS (m/z): 384 (M-H)-.
実施例２４：３−（４−ヒドロキシ−３−メチルスルホニル−５−トリフルオロメチルベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール
（ａ）４−ヒドロキシ−３−ヨード−５−トリフルオロメチル安息香酸メチルの合成
４−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル安息香酸メチル（９１６ｍｇ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、Ｎ−ヨードこはく酸イミド（１．０６ｇ）、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、１０％チオ硫酸ナトリウムを加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物（１．４４ｇ）を褐色固体として得た。
（ｂ）４−ヒドロキシ−３−メチルスルファニル−５−トリフルオロメチル安息香酸メチルの合成
４−ヒドロキシ−３−ヨード−５−トリフルオロメチル安息香酸メチル（１．２６ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）に溶解し、２，２'−ビピリジン（５７ｍｇ）、亜鉛粉末（４７６ｍｇ）、ニッケルブロミド（８０ｍｇ）およびジメチルジスルフィド（１７２ｍｇ）を加え１３０℃で１時間撹拌した。反応液をろ過後、１Ｎ塩酸を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、表題化合物（２７６ｍｇ）を無色結晶として得た。
（ｃ）４−メトキシ−３−メチルスルファニル−５−トリフルオロメチル安息香酸メチルの合成
４−ヒドロキシ−３−メチルスルファニル−５−トリフルオロメチル安息香酸メチル（３２７ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１．７０ｇ）、ジメチル硫酸（０．３５ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液をろ過後、１Ｎ塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物（３４４ｍｇ）を無色油状物質として得た。
（ｄ）４−メトキシ−３−メチルスルファニル−５−トリフルオロメチル安息香酸の合成
４−メトキシ−３−メチルスルファニル−５−トリフルオロメチル安息香酸メチル（３０３ｍｇ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム一水和物（２１５ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。有機溶媒を留去後、水層を１Ｎ塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して表題化合物（２７７ｍｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMRδ(DMSO-d6): 2.56 (3H，s)，3.89 (3H，s)，7.90 (1H，d，J = 1.7 Hz)，8.00 (1H，d，J = 1.7 Hz)，13.49 (1H，brs). MS (m/z): 265 (M-H)-.
（ｅ）４−メトキシ−３−メチルスルファニル−５−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドの合成
４−メトキシ−３−メチルスルファニル−５−トリフルオロメチル安息香酸（２７７ｍｇ）にトルエン（７ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）、塩化チオニル（０．１２ｍＬ）を加え、６０℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、トルエンで共沸して（ｆ）の合成に用いた。
（ｆ）３−（４−メトキシ−３−メチルスルファニル−５−トリフルオロメチルベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールの合成
２−アミノベンゼンチオール（３４６ｍｇ）および、３７％ホルマリン（０．２３ｍＬ）から実施例１と同様に合成した２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールをクロロホルム（４ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．４３ｍＬ）および、４−メトキシ−３−メチルスルファニル−５−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドを加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸、１Ｎ水酸化ナトリウム、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を（ｇ）に用いた。
（ｇ）３−（４−メトキシ−３−メチルスルホニル−５−トリフルオロメチルベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールの合成
（ｆ）で合成した３−（４−メトキシ−３−メチルスルファニル−５−トリフルオロメチルベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールをクロロホルム（８ｍＬ）に溶解し、７０％メタクロロ過安息香酸（１．３４ｇ）を加え、室温で２０時間撹拌した後に、１０％チオ硫酸ナトリウムで中和した。溶媒を減圧留去後、１Ｎ水酸化ナトリウムを加え酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、表題化合物（３１０ｍｇ）を無色結晶として得た。
（ｈ）３−（４−ヒドロキシ−３−メチルスルホニル−５−トリフルオロメチルベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールの合成
３−（４−メトキシ−３−メチルスルホニル−５−トリフルオロメチルベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール（３０５ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、塩化リチウム（２８８ｍｇ）を加え、７０℃で１時間撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、１Ｎ塩酸、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物（２８８ｍｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMRδ(DMSO-d6): 5.34 (2H，s)，5.71 (3H，brs)，7.43 (1H，dd，J = 7.6，7.6 Hz)，7.75 (1H，dd，J = 8.4，7.6 Hz)，7.90 (1H，d，J = 7.6 Hz)，8.02 (1H，d，J = 8.4 Hz)，8.14 (1H，d，J = 1.9 Hz)，8.25 (1H，d，J = 1.9 Hz). MS (m/z): 434(M-H)-.
実施例２５：３−（５−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−３−メチルスルホニルベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール
（a）３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−５−メチルスルファニル安息香酸メチルの合成
３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−５−ヨード安息香酸メチル（１．００ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、２，２'−ビピリジン（４７ｍｇ）、亜鉛粉末（３９１ｍｇ）、ニッケルブロミド（６６ｍｇ）およびジメチルジスルフィド（１４２ｍｇ）を加え１３０℃で１時間撹拌した。反応液をろ過し、１Ｎ塩酸を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１２：１）で精製し、表題化合物（３８２ｍｇ）を淡黄色油状物質として得た。
（ｂ）３−ｔ−ブチル−４−メトキシ−５−メチルスルファニル安息香酸メチルの合成
３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−５−メチルスルファニル安息香酸メチル（３７７ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（８１８ｍｇ）、ジメチル硫酸（０．３２ｍＬ）を加え、室温で20時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物（３４４ｍｇ）を淡黄色油状物質として得た。
（ｃ）３−ｔ−ブチル−４−メトキシ−５−メチルスルホニル安息香酸メチルの合成
３−ｔ−ブチル−４−メトキシ−５−メチルスルファニル安息香酸メチル（３４４ｍｇ）をクロロホルム（７ｍＬ）に溶解し、７０％メタクロロ過安息香酸（８８４ｍｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、１Ｎ水酸化ナトリウムを加え酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物（３８７ｍｇ）を無色結晶として得た。
（ｄ）３−ｔ−ブチル−４−メトキシ−５−メチルスルホニル安息香酸の合成
３−ｔ−ブチル−４−メトキシ−５−メチルスルホニル安息香酸メチル（３８２ｍｇ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）および水（２ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム一水和物（３２０ｍｇ）を加え、室温で５時間撹拌した。有機溶媒を留去後、水層を１Ｎ塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して表題化合物（３７２ｍｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMRδ(CDCl3): 1.43 (9H，s)，3.32 (3H，s)，3.99 (3H，s)，8.26 (1H，d，J = 2.2 Hz)，8.32 (1H，d，J = 2.2 Hz). MS (m/z): 285 (M-H)-.
（ｅ）３−ｔ−ブチル−４−メトキシ−５−メチルスルホニルベンゾイルクロリドの合成
３−ｔ−ブチル−４−メトキシ−５−メチルスルホニル安息香酸（２００ｍｇ）にトルエン（４ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）、塩化チオニル（８０μＬ）を加え、６０℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、トルエンで共沸して（ｆ）の合成に用いた。
（ｆ）３−（３−ｔ−ブチル−４−メトキシ−５−メチルスルホニルベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールの合成
２−アミノベンゼンチオール（１８２ｍｇ）および、３７％ホルマリン（８７μＬ）から実施例１と同様に合成した２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールをクロロホルム（４ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．２９ｍＬ）および、３−ｔ−ブチル−４−メトキシ−５−メタンスルホニルベンゾイルクロリドを加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸、１Ｎ水酸化ナトリウム、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、表題化合物（２４６ｍｇ）を淡黄色アモルファスとして得た。
（ｇ）３−（３−ｔ−ブチル−４−メトキシ−５−メチルスルホニルベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールの合成
３−（３−ｔ−ブチル−４−メトキシ−５−メチルスルホニルベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール（２４１ｍｇ）をクロロホルム（５ｍＬ）に溶解し、７０％メタクロロ過安息香酸（４１０ｍｇ）を加え、室温で１６時間撹拌した後に、１０％チオ硫酸ナトリウムで中和した。溶媒を減圧留去後、１Ｎ水酸化ナトリウムを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物（２３６ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。
（ｈ）３−（３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−５−メチルスルホニルベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールの合成
３−（３−ｔ−ブチル−４−メトキシ−５−メチルスルホニルベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール（２３２ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、塩化リチウム（２２５ｍｇ）を加え、１３０℃で２時間撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、１Ｎ塩酸、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、表題化合物（２０１ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。
1H-NMRδ(DMSO-d6): 1.40 (9H，s)，3.42 (3H，s)，5.33 (2H，s)，7.43 (1H，dd，J = 7.6，7.6 Hz)，7.75 (1H，ddd，J = 8.3，7.6，1.3 Hz)，7.80 (1H，d，J = 2.2 Hz)，7.91 (1H，d，J = 7.6 Hz)，7.97 (1H，d，J = 8.3 Hz)，7.99 (1H，d，J = 2.2 Hz)，10.06 (1H，brs). MS (m/z): 422 (M-H)-.
実施例２６：３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−トリフルオロメチルベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール
（ａ）４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−５−トリフルオロメチル安息香酸エチルの合成
４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−トリフルオロメチル安息香酸エチル（５８３ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、６０％水素化ナトリウム（１３２ｍｇ）を０℃で加え、３０分間撹拌後、ベンジルブロミド（０．３１ｍＬ）を加えて１４時間撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７：１）で精製し、表題化合物（７０４ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
（ｂ）４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−５−トリフルオロメチル安息香酸の合成
４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−５−トリフルオロメチル安息香酸エチル（７０４ｍｇ）をテトラヒドロフラン（６ｍＬ）および水（２ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム一水和物（３３３ｍｇ）を加え、６０℃で３時間撹拌した。有機溶媒を留去後、１Ｎ塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物（６０６ｍｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMRδ(CDCl3): 4.00 (3H，s)，5.21 (2H，s)，7.33−7.54 (5H，m)，7.85 (1H，s)，8.00 (1H，s). MS (m/z): 325 (M-H)-.
（ｃ）４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−５−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドの合成
４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−５−トリフルオロメチル安息香酸（６０１ｍｇ）にトルエン（６ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）、塩化チオニル（０．１６ｍＬ）を加え、６０℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、トルエンで共沸し、表題化合物（６５７ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
（ｄ）３−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−５−トリフルオロメチルベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールの合成
２−アミノベンゼンチオール（３４６ｍｇ）および、３７％ホルマリン（０．２３ｍＬ）から実施例１と同様に合成した２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールをジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（０．６３ｍＬ）および、４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−５−トリフルオロメチルベンゾイルクロリド（６５７ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸、１Ｎ水酸化ナトリウム、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）で精製し、表題化合物（５７８ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
（ｅ）３−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−５−トリフルオロメチルベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールの合成
３−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−５−トリフルオロメチルベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール（５７８ｍｇ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、７０％メタクロロ過安息香酸（１．９４ｇ）を加え、室温で４時間撹拌後、１Ｎ水酸化ナトリウムを加え酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物（５７４ｍｇ）を無色油状物質として得た。
（ｆ）３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−トリフルオロメチルベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールの合成
３−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−５−トリフルオロメチルベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール（５７４ｍｇ）をテトラヒドロフラン（６ｍＬ）に溶解し、５％パラジウム−炭素（３１０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で２２時間撹拌した。反応液をろ過後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をｎ−ヘキサン−クロロホルムで結晶化し、表題化合物（３５３ｍｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMRδ(DMSO-d6): 3.93 (3H，s)，5.35 (2H，s)，7.43 (1H，dd，J = 8.1，7.3 Hz)，7.47 (1H，s)，7.54 (1H，s)，7.76 (1H，dd，J = 7.3，7.3 Hz)，7.90 (1H，d，J = 7.3 Hz)，8.02 (1H，d，J = 8.1 Hz)，10.68 (1H，s). MS (m/z): 386 (M-H)-.
実施例２７：３−（３−ジメチルカルバモイル−４−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチルベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール
（ａ）３−ホルミル−４−メトキシ−５−トリフルオロメチル安息香酸メチルの合成
３−ホルミル−４−メトキシ−５−トリフルオロメチル安息香酸（５．００ｇ）をメタノール（３０ｍＬ）に溶解し、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４．２５ｇ）を加え、室温で９０分間撹拌した。溶媒を減圧留去後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、表題化合物（２．９８ｇ）を無色結晶として得た。
（ｂ）４−メトキシ−５−トリフルオロメチルイソフタル酸−１−メチルエステルの合成
３−ホルミル−４−メトキシ−５−トリフルオロメチル安息香酸メチル（１．５０ｇ）をアセトニトリル（１５ｍＬ）および５％クエン酸水溶液に溶解し、２−メチル−２−ブテン（２．００ｇ）、亜塩素酸ナトリウム（７７６ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％チオ硫酸ナトリウム、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた結晶をn−ヘキサンで洗浄し、表題化合物（１．１５ｇ）を無色結晶として得た。
（ｃ）３−ジメチルカルバモイル−４−メトキシ−５−トリフルオロメチル安息香酸メチルの合成
４−メトキシ−５−トリフルオロメチルイソフタル酸−１−メチルエステル（５００ｍｇ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、ジメチルアミン塩酸塩（４４０ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１．５６ｇ）およびトリエチルアミン（３．００ｍＬ）を加え、室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物（３５６ｍｇ）を淡黄色結晶として得た。
（ｄ）３−ジメチルカルバモイル−４−メトキシ−５−トリフルオロメチル安息香酸の合成
３−ジメチルカルバモイル−４−メトキシ−５−トリフルオロメチル安息香酸メチル（３４８ｍｇ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム一水和物（１９１ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。有機溶媒を減圧留去後、１Ｎ塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物（３４１ｍｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMRδ(CDCl3): 2.91 (3H，s)，3.18 (3H，s)，3.96 (3H，s)，8.22 (1H，d，J = 2.3 Hz)，8.35 (1H，dd，J = 2.3，0.6 Hz). MS (m/z): 290 (M-H)-.
（ｅ）３−ジメチルカルバモイル−４−メトキシ−５−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドの合成
３−ジメチルカルバモイル−４−メトキシ−５−トリフルオロメチル安息香酸（３３３ｍｇ）にトルエン（３ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）、塩化チオニル（０．１３ｍＬ）を加え、６０℃で６時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、トルエンで共沸して（ｆ）の合成に用いた。
（ｆ）３−（３−ジメチルカルバモイル−４−メトキシ−５−トリフルオロメチルベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールの合成
２−アミノベンゼンチオール（２１４ｍｇ）および、３７％ホルマリン（０．１４ｍＬ）から実施例１と同様に合成した２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールをクロロホルム（４ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．４７ｍＬ）および、３−ジメチルカルバモイル−４−メトキシ−５−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドを加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸、１Ｎ水酸化ナトリウム、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を（ｇ）に用いた。
（ｇ）３−（３−ジメチルカルバモイル−４−メトキシ−５−トリフルオロメチルベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールの合成
３−（３−ジメチルカルバモイル−４−メトキシ−５−トリフルオロメチルベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールをクロロホルム（８ｍＬ）に溶解し、７０％メタクロロ過安息香酸（７１８ｍｇ）を加え、室温で２０時間撹拌後、１０％チオ硫酸ナトリウムで中和した。溶媒を減圧留去後、１Ｎ水酸化ナトリウムを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、表題化合物（２９８ｍｇ）を淡黄色アモルファスとして得た。
（ｈ）３−（３−ジメチルカルバモイル−４−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチルベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールの合成
３−（３−ジメチルカルバモイル−４−メトキシ−５−トリフルオロメチルベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール（２９１ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、塩化リチウム（２７９ｍｇ）を加え、１２０℃で２時間撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物（２５７ｍｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMRδ(DMSO-d6): 2.96 (6H，ｓ)，5.39 (2H，s)，7.43 (1H，dd，J = 7.6，7.6 Hz)，7.55 (1H，ddd，J = 8.4，7.6，1.3 Hz)，7.79 (1H，d，J = 2.1 Hz)，7.90 (1H，d，J = 7.6 Hz)，7.93 (1H，d，J = 2.1 Hz)，8.02 (1H，d，J = 8.4 Hz)，11.27 (1H，s). MS (m/z): 427 (M-H)-.
実施例２８:３−（４−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール
（ａ）酢酸−２−トリフルオロメチルフェニルエステルの合成
２−トリフルオロメチルフェノール（２０．００ｇ）をクロロホルム（１６０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（３４．０ｍＬ）、無水酢酸（１２．４ｍＬ）を加えて室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物（２３．７６ｇ）を淡黄色油状物として得た。
（ｂ）１−（４−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）エタノンの合成
酢酸−２−トリフルオロメチルフェニルエステル（１０．００ｇ）をトリフルオロメタンスルホン酸（１０.０ｍＬ）に溶解し、室温で１６時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた結晶をｎ−ヘキサンで洗浄し、表題化合物（４．４７ｇ）を無色結晶として得た。
（ｃ）１−（４−メトキシメトキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）エタノンの合成
１−（４−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）エタノン（２．０１ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２．７０ｇ）、クロロメチルメチルエーテル（１．１０ｍＬ）を加え室温で１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物（２．３３ｇ）を淡黄色油状物として得た。
（ｄ）４−ヒドロキシ−３−トリフルオロメトキシ安息香酸メチルの合成
１−（４−メトキシメトキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）エタノン（２．３３ｇ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、５Ｍナトリウムメトキシド−メタノール溶液（９．４０ｍＬ）、Ｎ−ブロモこはく酸イミド（５．１０ｇ）を加え、室温で３０分撹拌した。溶媒を減圧留去後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％チオ硫酸ナトリウム、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、４Ｎ塩酸−酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えて室温で３０分間撹拌した。反応液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物（１．４２ｇ）を無色結晶として得た。
（ｅ）４−ベンジルオキシ−３−トリフルオロメチル安息香酸メチルの合成
４−ヒドロキシ−３−トリフルオロメトキシ安息香酸メチル（９３６ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１．２９ｇ）およびベンジルブロミド（０．５８ｍＬ）を加え、室温で２４時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、表題化合物（１．７０ｇ）を黄色結晶として得た。
（ｆ）４−ベンジルオキシ−３−トリフルオロメチル安息香酸の合成
４−ベンジルオキシ−３−トリフルオロメチル安息香酸メチル（１．３８ｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム一水和物（１．４９ｇ）を加え室温で２０時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物（１．２５ｇ）を淡黄色結晶として得た。
1H-NMRδ(DMSO-d6): 5.38 (2H，s)，7.31−7.51 (6H，m)，8.12 (1H，d，J = 2.1 Hz)，8.19 (1H，d，J = 8.6，2.1 Hz)，13.12 (1H，brs). MS (m/z): 269 (M-H)-.
（ｇ）４−ベンジルオキシ−３−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドの合成
４−ベンジルオキシ−３−トリフルオロメチル安息香酸（４４４ｍｇ）にトルエン（５ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２滴）、塩化チオニル（０．１６ｍＬ）を加え、６０℃で２０時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、トルエンで共沸して（ｈ）の合成に用いた。
（ｈ）３−（４−ベンジルオキシ−３−トリフルオロメチルベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールの合成
２−アミノベンゼンチオール（２８２ｍｇ）および、３７％ホルマリン（０．１９ｍＬ）から実施例１と同様に合成した２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールをクロロホルム（６ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．６２ｍＬ）および、４−ベンジルオキシ−３−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドを加え、室温で１．５時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸、１Ｎ水酸化ナトリウム、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、表題化合物（３５６ｍｇ）を淡黄色油状物質として得た。
（ｉ）３−（４−ベンジルオキシ−３−トリフルオロメチルベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールの合成
３−（４−ベンジルオキシ−３−トリフルオロメチルベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール（６００ｍｇ）をクロロホルム（１０ｍＬ）に溶解し、７０％メタクロロ過安息香酸（１．０４ｇ）を加え、室温で２０時間撹拌後、１０％チオ硫酸ナトリウムで中和した。溶媒を減圧留去後、１Ｎ水酸化ナトリウムを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、表題化合物（４９５ｍｇ）を無色結晶として得た。
（ｊ）３−（４−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールの合成
３−（４−ベンジルオキシ−３−トリフルオロメチルベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール（４９０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）に溶解し、２０％水酸化パラジウム−炭素（１００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で６時間撹拌した。反応液をろ過後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をジエチルエーテルから結晶化し、表題化合物（３９７ｍｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMRδ(DMSO-d6): 5.29 (2H，s)，7.14 (1H，d，J = 8.4 Hz)，7.41 (1H，ddd，J = 8.2，7.8，0.9 Hz)，7.72 (1H，ddd，J = 8.5，7.3，1.3 Hz)，7.80 (1H，dd，J = 8.4，2.2 Hz)，7.84−7.88 (2H，m)，7.91 (1H，d，J = 8.2 Hz)，11.35 (1H，brs). MS (m/z): 356 (M-H)-.
実施例２９：３−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール
（ａ）４−ベンジルオキシ−３−クロロ−５−メトキシベンゾイルクロリドの合成
４−ベンジルオキシ−３−クロロ−５−メトキシ安息香酸（５４１ｍｇ）にトルエン（５．４ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）、塩化チオニル（０．１６ｍＬ）を加え、６０℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、トルエンで共沸し、表題化合物（５７８ｍｇ）を黄色固体として得た。
（ｂ）３−（４−ベンジルオキシ−３−クロロ−５−メトキシベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールの合成
２−アミノベンゼンチオール（３４７ｍｇ）および、３７％ホルマリン（０．２３ｍＬ）から実施例１と同様に合成した２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールをジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（０．６３ｍＬ）および、４−ベンジルオキシ−３−クロロ−５−メトキシベンゾイルクロリド（５７８ｍｇ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸、１Ｎ水酸化ナトリウム、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）で精製し、表題化合物（４９８ｍｇ）を淡黄色油状物質として得た。
（ｃ）３−（４−ベンジルオキシ−３−クロロ−５−メトキシベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールの合成
３−（４−ベンジルオキシ−３−クロロ−５−メトキシベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール（４９８ｍｇ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、７０％メタクロロ過安息香酸（１．２２ｇ）を加え、室温で１６時間撹拌後、１Ｎ水酸化ナトリウムを加え酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物（５２１ｍｇ）を淡黄色油状物質として得た。
（ｄ）３−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールの合成
３−（４−ベンジルオキシ−３−クロロ−５−メトキシベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール（５１９ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、２０％水酸化パラジウム−炭素（１０１ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で２１時間撹拌した。反応液をろ過後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をクロロホルムで結晶化し、表題化合物（１８５ｍｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMRδ(DMSO-d6): 3.88 (3H，s)，5.34 (2H，s)，7.27 (1H，s)，7.35 (1H，s)，7.43 (1H，dd，J = 7.6 Hz，7.6 Hz)，7.75 (1H，dd，J = 8.4，7.6 Hz)，7.90 (1H，d，J = 7.6 Hz)，7.99 (1H，d，J = 8.4 Hz). MS (m/z): 352 (M-H)-.
実施例３０：３−［４−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−カルボニル）−５−トリフルオロメチルベンゾイル］−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール
（ａ）４−メトキシ−３−（ピロリジン−１−カルボニル）−５−トリフルオロメチル安息香酸メチルの合成
４−メトキシ−５−トリフルオロメチルイソフタル酸−１−メチルエステル（４．３５ｇ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、ピロリジン（１．１０ｇ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２．９９ｇ）を加え、室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、１Ｎ塩酸を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：３）で精製し、表題化合物（１．３３ｇ）を褐色油状物質として得た。
（ｂ）４−メトキシ−３−（ピロリジン−１−カルボニル）−５−トリフルオロメチル安息香酸の合成
４−メトキシ−３−（ピロリジン−１−カルボニル）−５−トリフルオロメチル安息香酸メチル（１．３３ｇ）をテトラヒドロフラン（８ｍＬ）および水（４ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム一水和物（７０８ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。有機溶媒を減圧留去し、水層をジイソプロピルエーテルで洗浄した。水層を１Ｎ塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物（７９０ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。
（ｃ）４−メトキシ−３−（ピロリジン−１−カルボニル）−５−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドの合成
４−メトキシ−３−（ピロリジン−１−カルボニル）−５−トリフルオロメチル安息香酸（７８５ｍｇ）にトルエン（８ｍＬ）、オキザリルクロリド（０．６４ｍＬ）を加え、室温で２２時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、（ｄ）の合成に用いた。
（ｄ）３−［４−メトキシ−３−（ピロリジン−１−カルボニル）−５−トリフルオロメチルベンゾイル］−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールの合成
２−アミノベンゼンチオール（４６４ｍｇ）および、３７％ホルマリン（０．３１ｍＬ）から実施例１と同様に合成した２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールをクロロホルム（１０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１．０３ｍＬ）および、４−メトキシ−３−（ピロリジン−１−カルボニル）−５−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドを加え、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸、１Ｎ水酸化ナトリウム、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で精製し、表題化合物（７７８ｍｇ）を淡黄色アモルファスとして得た。
（ｅ）３−［４−メトキシ−３−（ピロリジン−１−カルボニル）−５−トリフルオロメチルベンゾイル］−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールの合成
３−［４−メトキシ−３−（ピロリジン−１−カルボニル）−５−トリフルオロメチルベンゾイル］−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール（７７３ｍｇ）をクロロホルム（１５ｍＬ）に溶解し、７０％メタクロロ過安息香酸（１．２２ｇ）を加え、室温で１６時間撹拌後、１０％チオ硫酸ナトリウムで中和した。溶媒を減圧留去後、１Ｎ水酸化ナトリウムを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物（７２０ｍｇ）を白色アモルファスとして得た。
（ｆ）３−［４−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−カルボニル）−５−トリフルオロメチルベンゾイル］−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールの合成
３−［４−メトキシ−３−（ピロリジン−１−カルボニル）−５−トリフルオロメチルベンゾイル］−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール（７１５ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）に溶解し、塩化リチウム（６４９ｍｇ）を加え、１２０℃で２時間撹拌した。反応液に１N塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物（６５４ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。
1H-NMRδ(DMSO-d6): 1.86 (4H，br)，3.45-3.60 (4H，t，J = 6.5 Hz)，5.37 (2H，s)，7.43 (1H，ddd，J = 7.8，7.8，0.8 Hz)，7.76 (1H，ddd，J = 8.4，7.8，1.3 Hz)，7.90 (2H，br)，8.03 (1H，d，J = 8.4 Hz)，12.29 (1H，s). MS (m/z): 453 (M-H)-.
実施例３１：３−［４−ヒドロキシ−３−（１，３−チアゾリジン−３−カルボニル）−５−トリフルオロメチルベンゾイル］−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール
（ａ）３−ホルミル−４−メトキシ−５−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドの合成
３−ホルミル−４−メトキシ−５−トリフルオロメチル安息香酸（２．０５ｇ）にトルエン（２０ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２滴）、塩化チオニル（０．７０ｍＬ）を加え、６０℃で６．５時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、トルエンで共沸し、表題化合物（２．４２ｇ）を褐色油状物質として得た。
（ｂ）３−（３−ホルミル−４−メトキシ−５−トリフルオロメチルベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールの合成
２−アミノベンゼンチオール（１．５５ｇ）および、３７％ホルマリン（１．０ｍＬ）から実施例１と同様に合成した２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールをジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（２．７ｍＬ）および、３−ホルミル−４−メトキシ−５−トリフルオロメチルベンゾイルクロリド（２．４２ｇ）を加え、室温で１４時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸、１Ｎ水酸化ナトリウム、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、表題化合物（１．４４ｇ）を黄色油状物質として得た。
（ｃ）３−（３−ジエトキシメチル−４−メトキシ−５−トリフルオロメチルベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールの合成
３−（３−ホルミル−４−メトキシ−５−トリフルオロメチルベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール（２７７ｍｇ）をエタノール（１．５ｍＬ）、オルトギ酸トリエチル（０．１６ｍＬ）に溶解し、Amberlyst−１５（２７ｍｇ）を加え、３．５時間還流した。反応液をろ過後、溶媒を減圧留去し、表題化合物（３２６ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
（ｄ）３−（３−ホルミル−４−メトキシ−５−トリフルオロメチルベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールの合成
３−（３−ホルミル−４−メトキシ−５−トリフルオロメチルベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール（３２６ｍｇ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解し、７０％メタクロロ過安息香酸（７５４ｍｇ）を加え、室温で２時間撹拌後、１Ｎ水酸化ナトリウムを加え酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を酢酸エチル（３ｍＬ)に溶解し、４Ｎ塩酸−酢酸エチル（０．７４ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物（２４８ｍｇ）を淡黄色油状物質として得た。
（ｅ）５−（１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−３−カルボニル）−２−メトキシ−３−トリフルオロメチル安息香酸の合成
３−（３−ホルミル−４−メトキシ−５−トリフルオロメチルベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール（２４８ｍｇ）をメタノール（２．５ｍＬ）および１０％クエン酸水溶液(２．５ｍＬ)に溶解し、２−メチル−２−ブテン（０．３３ｍＬ）、亜塩素酸ナトリウム（８４ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、１Ｎ塩酸を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物（２７７ｍｇ）を淡黄色油状物質として得た。
（ｆ）３−［４−メトキシ−３−（１，３−チアゾリジン−３−カルボニル）−５−トリフルオロメチルベンゾイル］−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールの合成
５−（１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−３−カルボニル）−２−メトキシ−３−トリフルオロメチル安息香酸（２７７ｍｇ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、チアゾリジン（０．１０ｍＬ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２３８ｍｇ）を加え、室温で１９時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、１Ｎ塩酸を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸、１Ｎ水酸化ナトリウム、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、表題化合物（１３８ｍｇ）を無色油状物質として得た。
（ｇ）３−［４−ヒドロキシ−３−（１，３−チアゾリジン−３−カルボニル）−５−トリフルオロメチルベンゾイル］−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールの合成
３−［４−メトキシ−３−（１，３−チアゾリジン−３−カルボニル）−５−トリフルオロメチルベンゾイル］−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール（１３８ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、塩化リチウム（１１８ｍｇ）を加え、１２０℃で１．５時間撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をｎ−ヘキサン−クロロホルムで結晶化し、表題化合物（４７ｍｇ）を淡黄色結晶として得た。
1H -NMRδ(DMSO-d6): 3.06 (2H，brs)，3.77 (2H，brs)，4.58 (2H，brs)，5.38 (2H，s)，7.43 (1H，dd，J = 7.6，7.3 Hz)，7.76 (1H，dd，J = 8.4，7.3 Hz)，7.82-8.00 (2H，m)，7.97 (1H，s)，8.04 (1H，d，J = 8.4 Hz)，11.52 (1H，brs). MS (m/z): 471 (M-H)-.
実施例３２：３−［４−ヒドロキシ−３−（１−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−カルボニル）−５−トリフルオロメチルベンゾイル］−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール
３−［４−ヒドロキシ−３−（１，３−チアゾリジン−３−カルボニル）−５−トリフルオロメチルベンゾイル］−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール（６７ｍｇ）をテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）に溶解し、オキソン（４５ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をｎ−ヘキサン−クロロホルムで結晶化し、表題化合物（４６ｍｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMRδ(DMSO-d6): 2.98−3.15 (2H，m)，3.94−4.06 (1H，m)，4.22 (1H，brs)，4.61 (2H，s)，5.32 (2H，s)，7.42 (1H，dd，J = 7.6，7.6 Hz)，7.74 (1H，dd，J = 8.4，7.6 Hz)，7.86 (1H，d，J = 7.6 Hz)，7.88 (1H，d，J = 2.2 Hz)，7.98 (1H，d，J = 2.2 Hz)，8.01 (1H，d，J = 8.4 Hz). MS (m/z): 487 (M-H)-.
実施例３３：１，１−ジオキソ−３−［３−（１，１−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−３−カルボニル）−４−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチルベンゾイル］−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール
（ａ）１，１−ジオキソ−３−［３−（１，１−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−３−カルボニル）−４−メトキシ−５−トリフルオロメチルベンゾイル］−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールの合成
３−［４−メトキシ−３−（１，３−チアゾリジン−３−カルボニル）−５−トリフルオロメチルベンゾイル］−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール（３００ｍｇ）をクロロホルム（１０ｍＬ）に溶解し、７０％メタクロロ過安息香酸（１．２１ｇ）を加え、室温で２０時間撹拌後、１Ｎ水酸化ナトリウムを加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物（２６６ｍｇ）を無色油状物質として得た。
（ｂ）１，１−ジオキソ−３−［３−（１，１−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−３−カルボニル）−４−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチルベンゾイル］−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールの合成
１，１−ジオキソ−３−［３−（１，１−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−３−カルボニル）−４−メトキシ−５−トリフルオロメチルベンゾイル］−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール（２６０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）に溶解し、塩化リチウム（２００ｍｇ）を加え、１２０℃で１．５時間撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をｎ−ヘキサン−クロロホルムで結晶化して、表題化合物（１２０ｍｇ）を淡黄色結晶として得た。
1H-NMRδ(DMSO-d6): 3.50 (2H，t，J = 6.8 Hz)，3.86−4.14 (2H，m)，4.64 (2H，s)，5.39 (2H，s)，7.44 (1H，dd，J = 8.1，7.6 Hz)，7.77 (1H，dd，J = 8.1，7.6 Hz)，7.88 (1H，s)，7.91 (1H，d，J = 8.1 Hz)，8.01 (1H，s)，8.06 (1H，d，J = 8.1 Hz). MS (m/z): 503 (M-H)-.
実施例３４：３−（３−シアノ−５−エチルスルファニル−４−ヒドロキシベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール
（ａ）３−シアノ−４−メトキシ安息香酸メチルの合成
３−シアノ−４−ヒドロキシ安息香酸メチル（１．００ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１．５６ｇ）およびジメチル硫酸（０．７０ｍＬ）を加えて室温で１時間撹拌した。反応液をろ過後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物（９２３ｍｇ）を黄色固体として得た。
（ｂ）３−シアノ−４−メトキシ安息香酸の合成
３−シアノ−４−メトキシ安息香酸メチル（８７９ｍｇ）をテトラヒドロフラン（８ｍＬ）および水（４ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム一水和物（７７２ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。有機溶媒を減圧留去後、２Ｎ塩酸で酸性として析出した結晶をろ取し、表題化合物（７５４ｍｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMRδ(DMSO-d6): 4.00 (3H，s)，7.36 (1H，dd，J = 6.6，3.0 Hz)，8.18 (1H，d，J = 3.0 Hz)，8.20 (1H，dd，J = 6.6，2.1 Hz)，13.17 (1H，brs). MS (m/z): 176 (M-H)-.
（ｃ）３−シアノ−４−メトキシベンゾイルクロリドの合成
３−シアノ−４−メトキシ安息香酸（１．７８ｇ）にトルエン（２０ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３滴）、塩化チオニル（１．１４ｍＬ）を加え、６０℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、トルエンで共沸して（ｄ）の合成に用いた。
（ｄ）３−（３−シアノ−４−メトキシベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールの合成
２−アミノベンゼンチオール（１．８９ｇ）および、３７％ホルマリン（１．２５ｍＬ）から実施例１と同様に合成した２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールをクロロホルム（２０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（２．０８ｍＬ）および、３−シアノ−４−メトキシベンゾイルクロリドを加え、室温で２時間撹拌した。有機溶媒を減圧留去し、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸、１Ｎ水酸化ナトリウム、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を（ｅ）に用いた。
（ｅ）３−（３−シアノ−４−メトキシベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールの合成
３−（３−シアノ−４−メトキシベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールをクロロホルム（５０ｍＬ）に溶解し、７０％メタクロロ過安息香酸（９．１９ｇ）を加え、室温で２０時間撹拌後、１０％チオ硫酸ナトリウムで中和した。溶媒を減圧留去後、１Ｎ水酸化ナトリウムを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物（２．３０ｇ）を淡黄色固体として得た。
（ｆ）３−（３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールの合成
３−（３−シアノ−４−メトキシベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール（２．３０ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）に溶解し、塩化リチウム（２．９７ｇ）を加え、１３０℃で１２時間撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を（ｇ）に用いた。
（ｇ）３−（３−シアノ−４−ヒドロキシ−５−ヨードベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールの合成
３−（３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールをジクロロメタン（２７ｍＬ）およびメタノール（３ｍＬ）に溶解し、Ｎ-ヨードこはく酸イミド（１．７９ｇ）、トリフルオロメタンスルホン酸（５滴）を加え、室温で１５時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をｎ−ヘキサン−酢酸エチルから結晶化し、表題化合物（１．３０ｇ）を無色結晶として得た。
（ｈ）３−（３−シアノ−５−エチルスルファニル−４−ヒドロキシベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールの合成
３−（３−シアノ−４−ヒドロキシ−５−ヨードベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール（５００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、２，２’−ビピリジン（１８ｍｇ）、亜鉛粉末（１４９ｍｇ）、ニッケルブロミド（２５ｍｇ）およびジエチルジスルフィド（７０ｍｇ）を加え１１０℃で１時間撹拌した。反応液をろ過後、１Ｎ塩酸を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製した後、ジエチルエーテル−酢酸エチルから結晶化し、表題化合物（６３ｍｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMRδ(DMSO-d6): 1.22 (3H，t，J = 7.3 Hz)，2.96 (2H，q，J = 7.3 Hz)，5.35 (2H，s)，7.44 (1H，dd，J = 7.6，7.6 Hz)，7.77 (1H，ddd，J = 8.3，7.6，1.3 Hz)，7.79 (1H，d，J = 1.8 Hz)，7.88−7.94 (2H，m)，8.07 (1H，d，J = 8.3 Hz). MS (m/z): 373 (M-H)-.
実施例３５：３−（３−シアノ−４−ヒドロキシ−５−イソプロピルスルファニルベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール
３−（３−シアノ−４−ヒドロキシ−５−ヨードベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール（１．０３ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、２，２’−ビピリジン（３７ｍｇ）、亜鉛粉末（３０６ｍｇ）、ニッケルブロミド（５２ｍｇ）およびジイソプロピルジスルフィド（１７６ｍｇ）を加え１１０℃で１時間撹拌した。反応液をろ過後、１Ｎ塩酸を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、表題化合物（１５３ｍｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMRδ(DMSO-d6): 1.23 (６H，d，J = 6.6 Hz)，3.46 (1H，sevent，J = 6.6 Hz)，5.35 (2H，s)，7.44 (1H，dd，J = 7.4，7.4 Hz)，7.76 (1H，ddd，J = 8.4，7.4，1.3 Hz)，7.90 (1H，d，J = 2.1 Hz)，7.91 (1H，d，J = 7.4 Hz)，7.98 (1H，d，J = 2.1 Hz)，8.04 (1H，d，J = 8.4 Hz)，11.32 (1H，brs). MS (m/z): 387 (M-H)-.
実施例３６：３−（３−シアノ−４−ヒドロキシ−５−トリフルオロメトキシベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール
（ａ）１−メトキシメトキシ−２−トリフルオロメトキシベンゼンの合成
２−トリフルオロメトキシフェノール（１０．００ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１５．５２ｇ）およびクロロメチルメチルエーテル（４．７０ｍＬ）加え、室温で１時間撹拌した。反応液に水を加えてn−ヘキサンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物（１２．２１ｇ）を無色油状物質として得た。
（ｂ）２−ヒドロキシ−３−トリフルオロメトキシベンズアルデヒドの合成
１−メトキシメトキシ−２−トリフルオロメトキシベンゼン（１２．２１ｇ）をテトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）に溶解し、アルゴン気流下、１．５９Ｍ ｎ−ブチルリチウム−ｎ−シクロヘキサン溶液（４０ｍＬ）を−６０℃で１５分間かけて加え、１時間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．３０ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。２Ｎ塩酸（１００ｍＬ）を加え、６０℃で１５時間撹拌した。有機溶媒を減圧留去後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物（１０．３８ｇ）を無色結晶として得た。
（ｃ）５−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−トリフルオロメトキシベンズアルデヒドの合成
２−ヒドロキシ−３−トリフルオロメトキシベンズアルデヒド（１０.３８g）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、Ｎ-ブロモこはく酸イミド（９．４１g）を加え、室温で３０分間撹拌した。溶媒を減圧留去後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸、１０％チオ硫酸ナトリウム、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物（１４．２７ｇ）を褐色固体として得た。
（ｄ）５−ブロモ−２−メトキシ−３−トリフルオロメトキシベンズアルデヒドの合成
５−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−トリフルオロメトキシアルデヒド（５．００ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（４．８５ｇ）、ジメチル硫酸（２．５ｍＬ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物（５．２２ｇ）を褐色油状物質として得た。
（ｅ）５−ブロモ−１−ジエトキシメチル−２−メトキシ−３−トリフルオロメトキシベンゼンの合成
５−ブロモ−２−メトキシ−３−トリフルオロメトキシベンズアルデヒド（５．２２g）を n−ヘキサン（１５ｍＬ）、オルトギ酸トリエチル（４．４ｍＬ）に溶解し、Amberlyst−１５（５２２ｍｇ）を加え、３時間還流した。反応液をろ過後、溶媒を減圧留去し、表題化合物（６．１９ｇ）を褐色油状物質として得た。
（ｆ）３−ホルミル−４−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ安息香酸の合成
マグネシウム（４０３ｍｇ）にテトラヒドロフラン（１６ｍＬ）、５−ブロモ−１−ジエトキシメチル−２−メトキシ−３−トリフルオロメトキシベンゼン（６．１９ｇ）、０．９７Ｍメチルマグネシウムブロマイド−テトラヒドロフラン溶液（０．４２ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を０℃に冷却し、二酸化炭素雰囲気下４５分間撹拌した後に、４Ｎ塩酸（２５ｍＬ）を加えて室温で３０分間撹拌した。有機溶媒を減圧留去し、ジイソプロピルエーテルで抽出した。有機層に１Ｎ水酸化ナトリウム（１００ｍＬ）を加えて抽出し、水層をジイソプロピルエーテルで２回洗浄した。４Ｎ塩酸を加えて酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物（４．２２ｇ）を褐色固体として得た。
（ｇ）３−シアノ−４−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ安息香酸の合成
３−ホルミル−４−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ安息香酸（４．２２ｇ）をギ酸（２０ｍＬ）に溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．２２ｇ）を加え、１６時間還流した。溶媒を減圧留去後、１Ｎ塩酸を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物（３．９７ｇ）を褐色固体として得た。
1H-NMRδ(DMSO-d6): 4.17 (3H，s)，8.10−8.14 (1H，m) ，8.28 (1H，d，J = 2.0 Hz) ，13.73 (1H，brs). MS (m/z): 260 (M-H)-.
（ｈ）３−シアノ−４−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンゾイルクロリドの合成
３−シアノ−４−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ安息香酸（５００ｍｇ）にトルエン（１０ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３滴）、塩化チオニル（０．２８ｍＬ）を加え、６０℃で６時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、トルエンで共沸して（ｉ）の合成に用いた。
（ｉ）３−（３−シアノ−４−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールの合成
２−アミノベンゼンチオール（３５９ｍｇ）および、３７％ホルマリン（０．２４ｍＬ）から実施例１と同様に合成した２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールをクロロホルム（１０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．８０ｍＬ）および、３−シアノ−４−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンゾイルクロリドを加え、室温で１７時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸、１Ｎ水酸化ナトリウム、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を（ｊ）に用いた。
（ｊ）３−（３−シアノ−４−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールの合成
３−（３−シアノ−４−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールをクロロホルム（１５ｍＬ）に溶解し、７０％メタクロロ過安息香酸（１．９８ｇ）を加え、室温で６時間撹拌後、１０％チオ硫酸ナトリウムで中和した。溶媒を減圧留去後、１Ｎ水酸化ナトリウムを加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物（６３１ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
（ｋ）３−（３−シアノ−４−ヒドロキシ−５−トリフルオロメトキシベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールの合成
３−（３−シアノ−４−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール（３００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶解し、塩化リチウム（３０９ｍｇ）を加え、１００℃で１時間撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をｎ−ヘキサン−酢酸エチルで結晶化し、表題化合物（１８４ｍｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMRδ(DMSO-d6): 5.37 (2H，s)，7.42 (1H，ddd，J = 7.3，7.3，0.7 Hz)，7.77 (1H，ddd，J = 8.4，7.3，1.3 Hz)，7.88−7.96 (2H，m)，8.04−8.11 (2H，m). MS (m/z): 397 (M-H)-.
実施例３７：３−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−トリフルオロメトキシベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール
（ａ）酢酸−２−トリフルオロメトキシフェニルエステルの合成
２−トリフルオロメトキシフェノール（１０．００ｇ）をクロロホルム（３０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（６．１１ｍＬ）、無水酢酸（６．３７ｍＬ）を加えて室温で２時間撹拌した。反応液に１０％炭酸カリウムを加え、クロロホルムで抽出した。有機層を５％クエン酸水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物（１１．３９ｇ）を無色油状物質として得た。
（ｂ）１−（４−ヒドロキシ−３−トリフルオロメトキシフェニル）エタノンの合成
酢酸−２−トリフルオロメトキシフェニルエステル（１１．３９ｇ）をトリフルオロメタンスルホン酸（１０ｍＬ）に溶解し、室温で２．５時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、表題化合物（４．５５ｇ）を無色結晶として得た。
（ｃ）１−（４−メトキシメトキシ−３−トリフルオロメトキシフェニル）エタノンの合成
１−（４−ヒドロキシ−３−トリフルオロメトキシフェニル）エタノン（１．５５ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１．４６ｇ）、クロロメチルメチルエーテル（０．６４ｍＬ）を加え室温で１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物（１．５４ｇ）を無色油状物質として得た。
（ｄ）４−メトキシメトキシ−３−トリフルオロメトキシ安息香酸メチルの合成
１−（４−メトキシメトキシ−３−トリフルオロメトキシフェニル）エタノン（５４０ｍｇ）をメタノール（３０ｍＬ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（１．１０ｇ）、Ｎ−ブロモこはく酸イミド（１．０９ｇ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物（５９０ｍｇ）を黄色結晶として得た。
（ｅ）４−ヒドロキシ−３−トリフルオロメトキシ安息香酸メチルの合成
４−メトキシメトキシ−３−トリフルオロメトキシ安息香酸メチル（５９０ｍｇ）をクロロホルム（１０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をｎ−ヘキサンで洗浄し、表題化合物（３４６ｍｇ）を無色結晶として得た。
（ｆ）３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−トリフルオロメトキシ安息香酸メチルの合成
４−ヒドロキシ−３−トリフルオロメトキシ安息香酸メチル（２．０５ｇ）をクロロホルム（２０ｍＬ）およびメタノール（３ｍＬ）に溶解し、Ｎ−クロロこはく酸イミド（１．３９ｇ）、トリフルオロメタンスルホン酸（０．０５ｍＬ）を加え、５０℃で１９時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、１Ｎ塩酸を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物（２．６４ｇ）を黄色固体として得た。
（ｇ）３−クロロ−４−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ安息香酸メチルの合成
３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−トリフルオロメトキシ安息香酸メチル（２．６４ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（３．６０ｇ）およびジメチル硫酸（１．６４ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し、表題化合物（１．７０ｇ）を無色油状物質として得た。
（ｈ）３−クロロ−４−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ安息香酸の合成
３−クロロ−４−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ安息香酸メチル（１．７０ｇ）をテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）および水（６ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム一水和物（１．００ｇ）を加え室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、１Ｎ塩酸を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物（１．５１ｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMRδ(CDCl3): 4.04 (3H，s)，7.93 (1H，s)，8.10 (1H，d，J = 1.9 Hz). MS (m/z): 269 (M-H)-.
（ｉ）３−クロロ−４−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンゾイルクロリドの合成
３−クロロ−４−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ安息香酸（４０１ｍｇ）にトルエン（４ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）、塩化チオニル（０．１３ｍＬ）を加え、６０℃で１３時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、トルエンで共沸し、表題化合物（４３６ｍｇ）を褐色油状物質として得た。
（ｊ）３−（３−クロロ−４−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールの合成
２−アミノベンゼンチオール（２７８ｍｇ）および、３７％ホルマリン（０．１８ｍＬ）から実施例１と同様に合成した２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールをジクロロメタン（６．５ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（０．５０ｍＬ）および、３−クロロ−４−メトキシ−5−トリフルオロメトキシベンゾイルクロリド（４３６ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸、１Ｎ水酸化ナトリウム、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を（ｋ）の合成に用いた。
（ｋ）３−（３−クロロ−４−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールの合成
３−（３−クロロ−４−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールをクロロホルム（１０ｍＬ）に溶解し、７０％メタクロロ過安息香酸（２．５７ｇ）を加え、室温で２２時間撹拌した。１Ｎ水酸化ナトリウムを加え酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、表題化合物（４２０ｍｇ）を無色油状物質として得た。
（l）３−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−トリフルオロメトキシベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールの合成
３−（３−クロロ−４−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール（４２０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、塩化リチウム（４２１ｍｇ）を加え、１２０℃で１４時間撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をｎ−ヘキサン−酢酸エチルで結晶化して、表題化合物（１８２ｍｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMRδ(DMSO-d6): 5.36 (2H，s)，7.44 (1H，dd，J = 7.6，7.0 Hz)，7.67 (1H，brs)，7.76 (1H，dd，J = 8.1，7.6 Hz)，7.82 (1H，d，J = 2.2 Hz)，7.91 (1H，d，J = 7.0 Hz)，8.03 (1H，d，J = 8.1 Hz)，11.52 (1H，brs). MS (m/z): 406 (M-H)-.
実施例３８：３−（３−シアノ−４−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチルベンゾイル）−１，１−ジオキソ−５−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール
（ａ）５−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールの合成
３７％ホルマリン（０．２２ｍＬ）を水（６ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（６ｍＬ）および、トリエチルアミン（０．３７ｍＬ）、２−アミノ−４−トリフルオロメチルベンゼンチオール塩酸塩（６１１ｍｇ）を加え、室温で３０分間撹拌した。有機層を分取し、水層をジエチルエーテルで抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を（ｂ）の合成に用いた。
（ｂ）３−（３−シアノ−４−メトキシ−５−トリフルオロメチルベンゾイル）−５−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールの合成
５−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールをジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．５６ｍL）および、３−シアノ−４−メトキシ−５−トリフルオロメチルベンゾイルクロリド（８３９ｍｇ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸、１Ｎ水酸化ナトリウム、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８：１）で精製し、表題化合物（４７９ｍｇ）を淡黄色アモルファスとして得た。
（ｃ）３−（３−シアノ−４−メトキシ−５−トリフルオロメチルベンゾイル）−１，１−ジオキソ−５−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールの合成
３−（３−シアノ−４−メトキシ−５−トリフルオロメチルベンゾイル）−５−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール（５２０ｍｇ）をクロロホルム（８ｍＬ）に溶解し、７０％メタクロロ過安息香酸（２．３７ｇ）を０℃で加え、室温で４０時間撹拌した後、１Ｎ水酸化ナトリウムを加え、析出した結晶をろ取し、１Ｎ水酸化ナトリウム、水で洗浄した。さらに、ろ液を酢酸エチルで抽出し、有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、ろ取した結晶と合わせ、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１で洗浄し、表題化合物（４５９ｍｇ）を無色結晶として得た。
（ｄ）３−（３−シアノ−４−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチルベンゾイル）−１，１−ジオキソ−５−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールの合成
３−（３−シアノ−４−メトキシ−５−トリフルオロメチルベンゾイル）−１，１−ジオキソ−５−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール（４５９ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．５ｍL）に溶解し、塩化リチウム（１６９ｍｇ）を加え、７０℃で１時間撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をｎ−ヘキサン−クロロホルムで結晶化し、表題化合物（４１１ｍｇ）を無色結晶として得た。
1 H-NMRδ(DMSO-d6): 5.47 (2H，s)，7.81 (1H，d，J = 8.1 Hz)，8.10 (1H，s)，8.21 (1H，d，J = 8.1 Hz)，8.28 (1H，s)，8.43 (1H，s). MS (m/z): 449 (M-H)-.
実施例３９：３−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−１，１−ジオキソ−５−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール
（ａ）３−（３，５−ジクロロ−４−メトキシベンゾイル）−５−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールの合成
２−アミノ−４−トリフルオロメチルベンゼンチオール塩酸塩（５０２ｍｇ）および、３７％ホルマリン（０．１８ｍＬ）、トリエチルアミン（０．３０ｍＬ）から実施例３８と同様に合成した５−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールをジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．３０ｍＬ）および、３，５−ジクロロ−４−メトキシベンゾイルクロリド（３５４ｍｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸、１Ｎ水酸化ナトリウム、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８：１）で精製し、表題化合物（２２３ｍｇ）を無色油状物質として得た。
（ｂ）３−（３，５−ジクロロ−４−メトキシベンゾイル）−１，１−ジオキソ−５−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールの合成
３−（３，５−ジクロロ−４−メトキシベンゾイル）−５−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール（２２３ｍｇ）をクロロホルム（５ｍＬ）に溶解し、７０％メタクロロ過安息香酸（８０５ｍg）を０℃で加え、室温で２０時間撹拌した後、１Ｎ水酸化ナトリウムを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物（２１１ｍｇ）を淡黄色結晶として得た。
（ｃ）３−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−１，１−ジオキソ−５−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールの合成
３−（３，５−ジクロロ−４−メトキシベンゾイル）−１，１−ジオキソ−５−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール（２０９ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍL）に溶解し、塩化リチウム（１０６ｍｇ）を加え、１２０℃で２時間撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をｎ−ヘキサン−クロロホルムで結晶化し、表題化合物（１６７ｍｇ）を淡黄色結晶として得た。
1H-NMRδ(DMSO-d6): 5.46 (2H，s)，7.76 (2H，s)，7.80 (1H，d，J = 8.1 Hz)，8.20 (1H，d，J = 8.1 Hz)，8.41 (1H，s)，11.11 (1H，brs). MS (m/z): 424 (M-H)-，426 (M+2-H)-.
実施例４０：３−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチルベンゾイル）−５or ６−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール
実施例１８で得た３−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチルベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール（９４１ｍｇ）を０．５％メチルセルロース溶液（０．５％ＭＣ）１５．７ｍＬに懸濁し、雄性Ｗｉｓｔａｒ／ＳＴラット８匹に１．８ｍＬずつ投与し、その直後から６．５時間蓄尿した。得られた尿（２８ｍＬ）を塩酸にて酸性とし、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製後ｎ−ヘキサン−酢酸エチルで結晶化し、表題化合物（３６ｍｇ）を得た。
1H-NMRδ(DMSO-d6): 5.34 (2H，s)，7.09 (1H，d，J = 2.6 Hz)，7.15 (1H，dd，J = 9.0，2.6 Hz)，7.82 (1H，d，J = 1.9 Hz)，7.90 (1H，d，J = 9.0 Hz)，8.02 (1H，d，J = 1.9 Hz)，10.34 (1H，s)，11.38 (1H，brs). MS (m/z): 406 (M-H)-，408 (M+2-H)-.
下記表１は、一般式（１）で示される化合物につき、上記各実施例における、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＸを一覧表としたものである。
表１
Figure 2011074017
試験例１[ラットピラジナミドモデルにおける尿酸排泄促進作用]
約１６時間絶食した７〜８週齢の雄性Ｗｉｓｔａｒ／ＳＴラット（１群４匹）に０．５％メチルセルロース溶液（０．５％ＭＣ）に懸濁したピラジナミドを４００ｍｇ／ｋｇ経口投与した。３０分後に０．５％ＭＣに懸濁した被験物質を３０ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与し、その２時間後から３時間後まで１時間蓄尿した。採尿開始時及び終了時にラットの腹部を圧迫し膀胱内に残っている尿を完全に排出させた。尿中尿酸及びクレアチニン濃度をキットにより測定し、尿酸／クレアチニン濃度比を尿酸排泄促進作用の指標とした。各被験物質の作用は対照に対する％で表示した。
試験例２[ラットにおける未変化体尿中濃度]
約１６時間絶食した雄性Ｗｉｓｔａｒ／ＳＴラット２匹に０．５％ＭＣに懸濁した被験物質を３ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与し、その直後から４時間蓄尿した。採尿終了時にラットの腹部を圧迫し膀胱内に残っている尿を完全に排出させた。尿中の未変化体薬物濃度をＨＰＬＣにより測定し、モル濃度（μＭ）で表示した。
上記試験結果を下記表２に示す。
表２
Figure 2011074017
以上のように、一般式（１）で表される新規フェノール誘導体、その医薬上許容される塩、並びにそれらの水和物及び溶媒和物は、２０％〜1０８％の尿酸排泄促進作用を示し、１１％〜１４％の尿酸排泄促進作用を示す既存薬よりも優れた薬効を有している。また、一般式（１）で表される新規フェノール誘導体、その医薬上許容される塩、並びにそれらの水和物及び溶媒和物は、未変化体が明らかに尿中に排泄されており、未変化体の尿中排泄が認められない既存薬よりも、未変化体が薬効を発揮する上で優れている。したがって、一般式（１）で表される新規フェノール誘導体、その医薬上許容される塩、並びにそれらの水和物及び溶媒和物は、未変化体尿中濃度が高く、優れた尿酸排泄促進作用を有し、安全性に優れ、尿酸の排泄促進を目的とする医薬、血中及び／又は組織中の尿酸量及び／又は尿酸濃度の低下を目的とする医薬、血中及び／又は組織中の尿酸が係わる疾患の予防及び／又は治療に用いる医薬、高尿酸血症の予防及び／又は治療に用いる医薬、並びに高尿酸血症に伴う疾患及び／又は高尿酸血症を伴う疾患の予防及び／又は治療に用いる医薬として有用である。
製剤処方例（錠剤）
実施例１ ５ｍｇ
乳糖 ７０ｍｇ
トウモロコシデンプン ２１ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ３ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ
合計 100mg
上記成分を処方の比に量り、湿式造粒法により打錠用粉末を製する。この粉末を１錠中実施例１を５ｍｇ含有するように打錠し、錠剤を得た。
本発明の化合物は未変化体尿中濃度が高く、優れた尿酸排泄促進作用を有し、安全性に優れ、尿酸の排泄促進を目的とする医薬、血中及び／又は組織中の尿酸量及び／又は尿酸濃度の低下を目的とする医薬、血中及び／又は組織中の尿酸が係わる疾患の予防及び／又は治療に用いる医薬、高尿酸血症の予防及び／又は治療に用いる医薬、並びに高尿酸血症に伴う疾患及び／又は高尿酸血症を伴う疾患の予防及び／又は治療に用いる医薬として有用である。

Claims (13)

  1. 下記一般式（１）
    Figure 2011074017
     ［上記式中、Ｒ１、Ｒ２は同一又は異なった低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、アルキルスルファニル基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、低級アルキル置換カルバモイル基、飽和含窒素複素環Ｎ−カルボニル基、ハロゲン原子、シアノ基、水素原子を示し、Ｒ３は低級アルキル基、ハロアルキル基、ハロゲン原子、水酸基、水素原子を示し、Ｘは硫黄原子、−Ｓ(＝Ｏ)−、−Ｓ(＝Ｏ)２−を示す。］で表される新規フェノール誘導体、その医薬上許容される塩、並びにそれらの水和物及び溶媒和物。
  2. Ｒ１は低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、アルキルスルファニル基、低級アルキル置換カルバモイル基、飽和含窒素複素環Ｎ−カルボニル基、ハロゲン原子を示し、Ｒ２はシアノ基、ハロアルキル基、ハロゲン原子を示し、Ｒ３はハロアルキル基、水酸基、水素原子を示し、Ｘは硫黄原子、−Ｓ(＝Ｏ)２−で表される請求項１記載の化合物、その医薬上許容される塩、並びにそれらの水和物及び溶媒和物。
  3. Ｒ１はハロアルキル基、ハロゲン原子であり、Ｒ２はシアノ基、ハロゲン原子であり、Ｒ３は水素原子であり、Ｘは−Ｓ(＝Ｏ)２−で表される請求項１又は２記載の化合物、その医薬上許容される塩、並びにそれらの水和物及び溶媒和物。
  4. 請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物及びその医薬上許容される塩、並びにそれらの水和物及び溶媒和物からなる群から選ばれる物質を有効成分とする医薬。
  5. １又は２以上の製剤用添加物を含む医薬組成物形態の請求項４記載の医薬。
  6. 尿酸の排泄促進を目的とする請求項４又は５記載の医薬。
  7. 血中及び／又は組織中の尿酸量及び／又は尿酸濃度の低下を目的とする請求項４又は５記載の医薬。
  8. 血中及び／又は組織中の尿酸が係わる疾患の予防及び／又は治療に用いる請求項４又は５記載の医薬。
  9. 高尿酸血症、高尿酸血症に伴う疾患及び／又は高尿酸血症を伴う疾患の予防及び／又は治療に用いる請求項４又は５記載の医薬。
  10. 痛風、尿路結石、肥満、高脂血症、異脂肪血症、耐糖能異常、糖尿病、メタボリックシンドローム、腎疾患及び／又は心血管疾患の予防及び／又は治療に用いる請求項４又は５記載の医薬。
  11. 痛風が、その病態として痛風結節、痛風関節炎、痛風腎の少なくとも一つを有するものである請求項１０記載の医薬。
  12. 心血管疾患が、高血圧、頚動脈疾患、動脈硬化、血栓症、血管内皮障害、脳血管疾患及び／又は心疾患である請求項１０記載の医薬。
  13. 請求項８から１２のいずれか１項に記載の疾患における合併症の予防及び／又は治療に用いる請求項４又は５記載の医薬。
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