BR112012007069B1 - Derivado de fenol, e composição farmacêutica compreendo o mesmo - Google Patents

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Abstract

derivado de fenol. a presente invenção refere-se a um novo composto e um produto da composição farmacêutica, tendo cada um efeito notável uricosúrico. especificamente descritos são: um novo derivado de fenol representado por meio da fórmula geral (1) que mé mostrada na figura 1; um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; um hidrato do derivado ou o sal, e um solvato do derivado ou o sal. (na fórmula, r^1^ e r^2^ podem ser iguais ou diferentes e cada um representa um grupo alquila inferior, um grupo alquenila inferior, um grupo alquinila inferior, um grupo alquinila inferior, um grupo alcóxi inferior, um grupo haloalquila, um grupo haloalcóxi, um grupo alquisulfanila, um grupo alquilsulfinila, um grupo alquisulfonila, um alquila inferior substituída com grupo carbamoíla, um grupo n-carbonila contendo nitrogênio heterocíclico saturado, um átomo de halogênio, um grupo ciano ou um átomo de hidrogênio; r^3^ representa um grupo alquila inferior, um grupo haloalquila, uma átomo halogênio, um grupo hidróxi ou um átomo de hidrogênio; e x representa um átomo de enxofre, um s-(=o)-grupo ou um s-(=o) 2-grupo.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para DERIVADO DE FENOL, E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDO O MESMO.
Campo Técnico [0001] A presente invenção refere-se a um novo derivado de fenol que apresenta alta concentração de um composto inalterado na urina, e também tem uma notável ação uricosúrica, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um hidrato do mesmo ou um solvato do mesmo, e uma composição farmacêutica contendo o mesmo como um ingrediente ativo.
Antecedente da Técnica [0002] O ácido úrico é gerado por meio da purina catabolizante, o qual é formado por meio da decomposição de ácido nucleico e de trifosfato de adenosina (ATP), que é uma fonte de energia do corpo vivo e, em seguida por meio da oxidação de purina metabolizada, xantina, por meio de xantineoxidase ou xantinedehidrogenase. No caso dos seres humanos, o ácido úrico (dissociação constante pKa = 5,75) é um metabolito final de purina, e está presente no corpo como um ácido livre ou sal úrico.
[0003] O ácido úrico é normalmente excretado na urina, e a hiperuricemia é provocada quando a produção de ácido úrico excede a sua excreção e o ácido úrico no sangue é aumentado. Quando um excesso do nível de ácido úrico no sangue ao longo do limite superior (cerca de 7mg/dL) de solubilidade continua durante um longo período de tempo, um cristal de uma urato (geralmente o sal de sódio) é precipitado.
[0004] O cristal de urato é depositado sobre os tecidos cartilaginosos ou juntas para formar um precipitado, e conduzindo dessa maneira ao nó gotoso. Segundo o qual, a artrite gotoso aguda é cautilizada e evoluiu para artrite gotoso crônica.
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2/131 [0005] Quando o cristal de urato é precipitado na urina, os danos renais (rim gotoso), tais como nefrite intersticial, pedra urinária e similares são criados. Depois de acalmar de golpe de artrite gotoso aguda, o tratamento farmacológico é realizado juntamente com o apoio estimulando a melhoria de estila de vida, de modo a corrigir a hiperuricemia.
[0006] É importante corrigir hiperuricemia e gerar de forma adequada um valor ácido úrico, de modo a impedir artritismo gotoso agudo, rim gotoso, pedra urinária e outros similares.
[0007] Considera-se que a hiperuricemia é complicada por meio das doenças relacionadas com o estila de vida, tais como obesidade, hiperlipemia, tolerância à glicose anormal e hipertensão a uma taxa alta (vide a Literatura de Não patente 1 (PP7-9)). Um aumento na concentração de urato sérico apresenta uma relação positiva com uma taxa de mortalidade por meio das doenças cardiovasculares. Uma vez que a alta concentração de urato sérico aumenta os casos de morte por meio das doenças cardiovasculares, sugere-se que um aumento no nível sérico de ácido úrico e, isoladamente, é significativamente envolvido em um risco de morte por meio das doenças cardiovasculares (vide Literatura de Não patente 2).
[0008] Também é sugerido que a concentração sérica de urato é um forte fator de risco de infarto do miocárdio e hemorragia cerebral (vide Literatura de Não patente 3). Tem sido relatado que até agora a hiperuricemia está associada com a obesidade, hiperlipemia, dislipidemia, tolerância à glicose anormal, diabetes, síndrome metabólica, doença renal (por exemplo, insuficiência renal, proteínas na urina, doença renal em fase terminal (ESRD), etc), As doenças cardiovasculares (por exemplo, hipertensão, doença arterial coronariana, doença da artéria carótida, disfunção endotelial, a aterosclerose, hipertrofia cardíaca, doença cerebrovascular, etc) ou um
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3/131 fator de risco de tais doenças (vide Literatura de Não patente 2 a 11). Também tem sido relatado que a concentração de ácido úrico nos cerebrospinant aumenta na demência vascular (vide Literatura de Não patente 12).
[0009] Sob estas circunstâncias, é sugerido que diminuição no nível de urato no sangue pode atrasar o processo de doença renal, e também pode reduzir o risco de doença cardiovascular (vide Literatura de Não patente 5, 8, 13 e 14), e foi relatado que o tratamento deve também ser aplicado à hiperuricemia assintomática (vide Literatura de Não patente 14).
[00010] Dessa maneira, considera-se que uma diminuição no nível de urato no sangue nas doenças acima mencionadas é eficaz para o tratamento ou prevenção de tais doenças, e é também importante do ponto de vista da prevenção da recorrência de acidente cardiovascular e manutenção de uma função renal.
[00011] O principal fator de aumento do nível de urato no sangue inclui a superprodução e baixa excreção de ácido úrico. Considera-se que um método para a supressão da produção de ácido úrico ou aceleração da excreção de ácido úrico é eficaz como um método para diminuir o nível de um urato no sangue. Sabe-se que um fármaco (inibidor da produção de ácido úrico) possuindo um mecanismo de ação do primeiro inclui alopurinol, enquanto que um fármaco (fármaco uricosúrico) possuindo um mecanismo de ação do último inclui benzbromarona, probenecida, JP-A-2.006-176.505 (Literatura de Patente 1) ou similar.
[00012] As orientações japonesas para a gestão de hiperuricemia e gota descreve que, no caso de um tratamento de hiperuricemia, um fármaco uricosúrico é aplicado para pacientes com baixa excreção de ácido úrico e um inibidor da produção de ácido úrico é aplicado contra pacientes com excesso de produção de ácido úrico,
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4/131 respetivamente, como regra geral (vide Literatura de Não patente 1 (pp.31 a 32)).
[00013] Diz-se no Japão que os pacientes com baixa excreção de ácido úrico são por cerca de 60% dos pacientes com hiperuricemia e a mistura do tipo de pacientes com tanto baixa excreção quanto produção excessiva de ácido úrico conta para cerca de 25% dos pacientes com hiperuricemia (Literatura de Não patente 15). Também é relatado que a baixa excreção de ácido úrico é observada em cerca de 85% dos pacientes gota, e mesmo em pacientes com excesso de produção de ácido úrico, uma média de depuração de ácido úrico é significativamente menor do que a de uma pessoa saudável, e a baixa excreção de ácido úrico como um fenômeno comum em todos os pacientes com gota é sugerido (Literatura de Não patente 16).
[00014] Por conseguinte, o tratamento para pacientes com baixa excreção de ácido úrico é considerado importante na hiperuricemia (particularmente a gota) e a significância da existência de um fármaco uricosúrico é notavelmente grande.
[00015] Entre os principais fármacos uricosúricos, probenecida é pouco utilizado, uma vez que tem uma ação fraca, e o distúrbio gastrointestinal e uma interação com outros fármacos são reconhecidos, enquanto sérios danos ao fígado é relatado em benzbromarona que tem uma forte ação uricosúrica e é popularmente utilizado como um fármaco uricosúrico no Japão (vide Literatura de Não patente 17).
[00016] Benzbromarona ou um análogo do mesmo exibe toxicidade de mitocôndrias, por exemplo, a inibição da atividade do complexo de enzima de uma cadeia respiratória mitocondrial, a ação de desacoplamento, a inibição da respiração, a inibição da oxidação de ácido graxo β, a redução no potencial de membrana mitocondrial, apoptose, a produção de espécies de oxigênio reativo e similares, e
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5/131 sugere-se que a toxicidade de mitocôndrias está envolvida no aparecimento de lesões no fígado (vide Literatura de Não patente 18 e 19). Um metabólito ativo da benzbromarona, 6-hidróxi benzbromarona também apresenta a toxicidade contra as mitocôndrias.
[00017] Além disso, benzbromarona tem uma ação de inibição do citocromo P450 (CIP), o qual é uma enzima de metabolização do fármaco e revela particularmente a inibição forte contra CIP2C9, e sugere-se causar uma interação do fármaco farmacocinético (vide Literatura de Não patente 20 e 21).
[00018] JP-A-2006-176.505 (Literatura de Patente 1) descreve um composto de anel fundido contendo nitrogênio, que tem uma ação inibitória sobre URAT1 como uma espécie de transportadores de urato e também tem uma estrutura análoga à dos compostos da presente invenção. No entanto, o composto não tem um efeito suficiente e um fármaco uricosúrico praticável novo não foi desenvolvido ainda.
[00019] Recentemente, tem sido obtida a conclusão de que uma ação uricosúrica depende da concentração de um fármaco com a mesma ação na urina, isto é, um fármaco uricosúrico apresenta a eficácia do fármaco por ser excretado na urina (vide literatura de patentes 2, Literatura de Não patente 22 e 23).
[00020] Por conseguinte, mais potente, o fármaco uricosúrico eficaz que é excretado na urina em quantidades maiores é esperado. No entanto, o fármaco uricosúrico existente acima mostra uma concentração drasticamente baixa na urina, e não pode ser dito que a atividade satisfatória é obtida.
[00021] No que diz respeito à excreção do fármaco na urina, o caso em que o fármaco administrado é excretado na forma de um composto inalterado como ele é, e no caso onde o fármaco é convertido em um metabolito ativo e então o excretado pode ser estimado. Neste último caso, há um risco de que uma diferença individual no que diz respeito a
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6/131 quantidade de produção do metabolito ativo pode aumentar. A fim de obter a eficácia e a segurança do fármaco estável, um fármaco a ser eliminada como um composto inalterado é mais desejável.
[00022] Dessa maneira, é desejável desenvolver uma composição farmacêutica que exibe uma alta concentração de um composto inalterado na urina, e também tem uma notável ação uricosúrica e alta segurança, em comparação com um fármaco existente uricosúrico.
Lista de Citações [00023] Literatura de Patente [00024] Literatura de Patente 1: JP-A-2006-176.505 [00025] Literatura de Patente 2: WO 2005/121112 [00026] Literatura de Não Patentes [00027] Literatura de Não patente 1: Guidelines for the Management of Hiperuricemia e Gout (1a edição) pp.7 a 9, e pp.31 a 32, Gout e Nucleic Acid Metabolism, Vol. 26, Supplement 1, 2002, Japanese
Society of Gout e Nucleic Acid Metabolism [00028] Literatura de Não patente 2: JAMA 283: 2404-2410 (2000) [00029] Literatura de Não patente 3: Stroke 37: 1503-1507 (2006) [00030] Literatura de Não patente 4: Nephrology 9: 394-399 (2004) [00031] Literatura de Não patente 5: Semin. Nephrol. 25: 43-49 (2005) [00032] Literatura de Não patente 6: J. Clin. Hipertens. 8: 510-518 (2006) [00033] Literatura de Não patente 7: J. Hipertens. 17: 869-872 (1999) [00034] Literatura de Não patente 8: Curr. Med. Res. Opin. 20: 369379 (2004) [00035] Literatura de Não patente 9: Curr. Pharm. Des. 11: 41394143 (2005) [00036] Literatura de Não patente 10: Hipertension 45: 991-996 (2005)
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7/131 [00037] Literatura de Não patente 11: Arch. Intern. Med. 169: 342350 (2009) [00038] Literatura de Não patente 12: J. Neural. Transm. Park Dis. Dement. Set. 6: 119-126 (1993) [00039] Literatura de Não patente 13: Am. J. Kidney Dis. 47: 51-59 (2006) [00040] Literatura de Não patente 14: Hiperuricaemia e Gout 9: 6165 (2001) [00041] Literatura de Não patente 15: Nippon Rinsho 54: 3230-3236 (1996) [00042] Literatura de Não patente 16: Nippon Rinsho 54: 3248-3255 (1996) [00043] Literatura de Não patente 17: J. Hepatol. 20: 376-379 (1994) [00044] Literatura de Não patente 18: J. Hepatol. 35: 628-636 (2001) [00045] Literatura de Não patente 19: Hepatology 41: 925-935 (2005) [00046] Literatura de Não patente 20: Journal of Saitama Medical
Unividesity (J. Saitama. Med. School) 30: 187 a 194 (2004) [00047] Literatura de Não patente 21: Drug Metab. Dispos. 31: 967971 (2003) [00048] Literatura de Não patente 22: Proceedings of the 42nd Annual Meeting of the Japanese Society of Gout e Nucleic Acid Metabolism, p.59 (2009) [00049] Literatura de Não patente 23: ACR 2008 Annual Scientific Meeting, No. 28
Sumário da Invenção [00050] Problema técnico [00051] Um objetivo da presente invenção é o de proporcionar novos compostos composição farmacêuticas e, cada um tendo uma notável ação uricosúrica.
Solução do Problema
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8/131 [00052] Os presentes inventores estudaram intensivamente a fim de alcançar o objetivo acima e encontraram um novo derivado de fenol tendo uma alta segurança e uma notável ação uricosúrica, e, dessa maneira, a presente invenção tem sido completada.
[00053] Isto é, de acordo com a presente invenção, é proporcionado um novo derivado de fenol representado por meio da seguinte fórmula geral (1):
[ Fórmula Química 1]
Figure BR112012007069B1_D0001
em que R1 e R2 são os mesmos ou diferentes e representam um grupo alquila inferior, grupo alquenila inferior, grupo alquinila inferior, um grupo alcóxi inferior, um grupo haloalquila inferior, um grupo haloalcóxi inferior, um grupo alquilsulfanila, um grupo alquilsulfinila, um grupo alquilsulfonila, um grupo carbamoíla substituído por alquila inferior, um grupo N-carbonila heterocíclico contendo nitrogênio saturado, um átomo de halogênio, um grupo ciano e um átomo de hidrogênio, R3 representa um grupo alquila inferior, um grupo haloalquila inferior, um átomo de halogênio, um grupo hidroxila ou um átomo de hidrogênio, e X representa um átomo de enxofre, -S(=O)- ou -S(=O)2-, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um hidrato do mesmo e um solvate do mesmo, e uma composição farmacêutica contendo-os. [00054] Na presente descrição, o grupo alquila inferior é um grupo C1-6 alquila, e pode ser grupo alquila inferior linear, ramificado e cíclico, e um grupo alquila consistindo em uma combinação do mesmo. O mesmo pode se aplicar as porções de alquila dos substituintes possuindo uma porção alquila [grupo alcóxi inferior, grupo carbamoíla
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9/131 substituído por alquila inferior, grupo alquilsulfanila, etc.]. Exemplos do grupo C1-6 alquila inclui um grupo metila, um grupo etila, um grupo npropila, um grupo isopropila, um grupo n-butila, um grupo isobutila, um grupo s-butila, um grupo t-butila, um grupo n-pentila, um grupo n-hexila, um grupo ciclopropila, um grupo ciclobutila e similares. Exemplos do grupo alcóxi inferior incluem um grupo metóxi, um grupo etóxi, um grupo n-propóxi, um grupo isopropóxi, um grupo ciclopropóxi, um grupo nbutóxi, um grupo isobutóxi, um grupo t-butóxi, um grupo n-pentóxi, um grupo n-helilóxi e similares. Exemplos do grupo haloalcóxi inferior incluem um grupo trifluorometóxi e um grupo trifluoroetóxi. Exemplos do grupo haloalquila inferior incluem um grupo trifluorometila, um grupo trifluoroeltila e similares. Exemplos do grupo alquilsulfanila inferior incluem um grupo metilsulfanila, um grupo etilsulfanila, um grupo isopropilsulfanila e similares. Exemplos do átomo de halogênio inclui um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo e um átomo de iodo. Exemplos do grupo de carbamoíla substituído por alquila inferior incluem um grupo metilcarbamoíla, um grupo etilcarbamoíla, um grupo dimetilcarbamoíla, grupo dietilcarbamoíla e similares. Exemplos do grupo N-carbonila contendo nitrogênio heterocíclico saturado incluem um grupo pirrolidin-1-ilcarbonila, um grupo tiazolidin-3-ilcarbonila, um grupo 1-oxotiazolidin-3-ilcarbonila, um grupo 1,1-dioxotiazolidin-3ilcarbonila e similares. Exemplos do grupo alquenila inferior incluem um grupo vinila, um grupo propenila e similares. Exemplos do grupo alquinila inferior incluem um grupo etinila, um grupo propinila e similares. Exemplos do grupo alquilsulfinila inferior incluem um grupo metila, um grupo etilsulfinila e smilares. Exemplos do grupo alquilsulfonila inferior incluem um grupo metilsulfonila, um grupo etilsulfonila e similares.
[00055] O grupo alquila inferior representado por R1 e de preferência um Grupo etila, um Grupo isopropila, um Grupo n-butila, um Grupo t
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10/131 butila, um Grupo ciclopropila ou um Grupo ciclobutila. O grupo haloalquila inferior é de preferência um grupo trifluorometila. O grupo alcóxi inferior é de preferência um Grupo metóxi. O grupo haloalcóxi inferior é de preferência um grupo trifluorometóxi. O Grupo alquilsulfanila é de preferência um grupo metilsulfanila, um grupo etilsulfanila, um grupo isopropilsulfanila. O grupo alquilsulfonila é de preferência um grupo metilsulfonila. O átomo de halogênio é de preferência um átomo de flúor ou um átomo de cloro. O Grupo carbamoíla substituído por alquila inferior é de preferência um grupo dimetilcarbamoíla. O grupo N-carbonila contendo nitrogênio heterocíclico saturado é de preferência um grupo pirrolidin-1-ilcarbonila, um grupo tiazolidin-3-ilcarbonila, um grupo 1-oxotiazolidin-3-ilcarbonila ou um grupo 1,1 -dioxotiazolidin-3-ilcarbonila. O grupo alquinila inferior é de preferência um grupo etinila. O grupo alquilsulfinila inferior é de preferência um grupo metilsulfinila. R2 e de preferência um átomo de flúor, um átomo de cloro, um grupo ciano, um grupo metilsulfonila, um grupo trifluorometila. X é de preferência um átomo de Enxofre ou -S (= O) 2 -. R3 é de preferência um Grupo hidroxila, um grupo trifluorometila ou um átomo de hidrogênio.
[00056] Mais preferivelmente, podem ser exemplificados os compostos em que X é S (= O) 2 -, R1 é um átomo de cloro, um grupo alquila inferior, um grupo alcóxi inferior, um grupo trifluorometóxi, um grupo alquilsulfanila inferior ou um grupo trifluorometila, R2 é um grupo ciano, um cloro, um átomo de flúor, um grupo metilsulfonila ou um grupo trifluorometila, e R3 é um átomo de hidrogênio ou um grupo hidroxila.
[00057] Especificamente, os compostos são de preferência 3-(3,5dicloro-4-hidroxibenzoil)-1,1 -dioxo-2,3-di-hidro-1,3-benzotiazol, 3-(3cloro-5-ciano-4-hidroxibenzoil)-1,1 -dioxo-2,3-di-hidro-1,3-benzotiazol, 3-(3-ciano-4-hidróxi-5-trifluorometilbenzoil)-1,1 -dioxo-2,3-di-hidro-1,3benzotiazol, 3-(3-ciano-5-etil-4-hidroxibenzoil)-1,1 -dioxo-2,3-di-hidroPetição 870190120157, de 19/11/2019, pág. 14/142
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1.3- benzotiazol, 3-(3-ciano-4-hidróxi-5-metilsulfanilbenzoil)-1,1 -dioxo-
2.3- di-hidro-1,3-benzotiazol, 3-(3-ciano-5-etilsulfanil-4-hidroxibenzoil)-
1,1 -dioxo-2,3-di-hidro-1,3-benzotiazol, 3-(3-cloro-4-hidróxi-5- metilsulfanilbenzoil)-1,1 -dioxo-2,3-di-hidro-1,3-benzotiazol, 3-(3-cloro-
4-hidróxi-5-metoxibenzoil)-1,1-dioxo-2,3-di-hidro-1,3-benzotiazol, 3-(3- cloro-5-flúor-4-hidroxibenzoil)-1,1 -dioxo-2,3-di-hidro-1,3-benzotiazol, 3(3-cloro-4-hidróxi-5-trifluorometilbenzoil)-1,1 -dioxo-2,3-di-hidro-1,3benzotiazol, 3-(3-cloro-4-hidróxi-5-trifluorometoxibenzoil)-1,1 -dioxo-2,3di-hidro-1,3-benzotiazol, 3-(5-t-butil-4-hidróxi-3-metilsulfonilbenzoil)-
1,1 -dioxo-2,3-di-hidro-1,3-benzotiazol, 3-(3-ciano-5-ciclopropil-4- hidroxibenzoil)-1,1 -dioxo-2,3-di-hidro-1,3-benzotiazol, 3-(3-ciano-5etinil-4-hidroxibenzoil)-1,1-dioxo-2,3-di-hidro-1,3-benzotiazol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um hidrato do mesmo ou um solvato do mesmo.
[00058] No que diz respeito aos compostos da presente invenção, os isômeros podem existir. Por exemplo, os isômeros geométricos, os isômeros ópticos ou os diastereoisômeros podem existir. Qualquer um do isômero único destes isômeros, misturas de isômeros arbitrários, racematos e similares cai dentro do âmbito da presente invenção.
[00059] Os compostos da presente invenção podem formar um sal de adição de base ou de um sal de adição de ácido, dependendo de um tipo de substituinte. Não há qualquer limitação particular sobre um tipo de sal, e os seus exemplos incluem, mas não estão limitados a, sais metálicos, tais como sais de sódio, sais de potássio e sais de cálquio, sais de adição de base, tais como sais de amônio e sais de amina orgânicos; ácido de sais minerais, tais como cloridratos, sulfatos e nitratos, sais de ácidos orgânicos, tais como p-toluenossulfonatos, metilsulfonatos e tartaratos.
[00060] Os compostos da presente invenção e os sais dos mesmos podem existir como um hidrato ou um solvato, e estas substâncias
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12/131 também caem dentro do âmbito da presente invenção. Exemplos do hidrato incluem 1/2 hidratos, monohidratos e di-hidratos e similares.
[00061] Um profármaco, tal como um composto equivalente a um novo derivado de fenol representado por meio da fórmula geral (1) da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um hidrato do mesmo ou um solvato do mesmo, também cai dentro do âmbito da presente invenção. O termo profármaco significa um composto que é convertido em um composto (1) por meio de um mecanismo do metabolismo in vivo, ou seja, um composto o qual enzimaticamente provoca a oxidação, redução ou hidrólise in vivo, ou causa a hidrólise por meio do ácido gástrico, dessa maneira, a conversão em um composto da fórmula geral (1). Os exemplos de profármacos de fórmula geral (1) incluem os compostos em que um grupo hidroxila fenólico é modificado com um grupo acila, um grupo alquila e similares, por exemplo, compostos acetilados e pivaloilados.
[00062] Estes compostos podem ser sintetizados a partir do composto (1) por meio de um método conhecido. O profármaco do composto (1) pode ser um profármaco que é convertido no composto (1) sob as condições descritas no Soyaku Kagaku, pp.204 a 208, publicado em 2004 por Toquio Kagaku Dojin Co. Ltd.
[00063] Não há nenhuma limitação particular sobre o método para a síntese dos compostos da presente invenção e, por exemplo, eles podem ser sintetizados de acordo com as seguintes etapas. Nesse caso, eles podem ser, por vezes produzido, de forma eficaz do ponto de vista de uma técnica de síntese, através da introdução de um grupo de proteção adequado para um grupo funcional em um material de partida ou um intermediário, dependendo do tipo do grupo funcional. Exemplos de um tal grupo funcional incluem um grupo amino, um grupo hidróxi, um grupo carbóxi e similares. Quando a síntese é realizada através da introdução de um grupo protetor para o grupo funcional, um composto
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13/131 desejado pode ser obtido por meio da remoção apropriada do grupo protetor nas fases de síntese. Os exemplos do tipo de um tal grupo de proteção e os métodos para a proteção e desproteção destes tais incluem os descritos em, por exemplo, Greene e Wuts, Protetive Groups in Organic Synthesis (Quarta Edição), e similares.
Efeitos vantajosos da invenção [00064] Um novo derivado de fenol da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um hidrato do mesmo ou um solvato do mesmo exibe alta concentração de um composto inalterado na urina, e também tem ação uricosúrica excelente e são excelentes em segurança, e é, portanto, útil como um produta composição farmacêutica para a aceleração da excreção de ácido úrico; uma composição farmacêutica para a redução da quantidade de ácido úrico e/ou a concentração de ácido úrico no sangue e/ou no tecido; uma composição farmacêutica para utilização na prevenção e/ou tratamento de uma doença associada com o ácido úrico no sangue e/ou no tecido; uma composição farmacêutica para utilização na prevenção e/ou tratamento de hiperuricemia e uma composição farmacêutica para utilização na prevenção e/ou tratamento de uma doença associada com hiperuricemia e/ou um doença acompanhada por hiperuricemia.
Breve Descrição das Figuras [00065] A figura 1 é uma fórmula geral que mostra um novo derivado de fenol da presente invenção.
Descrição das modalidades [00066] Um método típico para a síntese de novos derivados de fenol representado por meio da seguinte fórmula geral (1) da presente invenção será descrito mais abaixo.
Método de Produção
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Figure BR112012007069B1_D0002
nh2
Figure BR112012007069B1_D0003
sh segunda etapa
Figure BR112012007069B1_D0004
Figure BR112012007069B1_D0005
terceira etapa
Figure BR112012007069B1_D0006
Figure BR112012007069B1_D0007
quinta etapa
Figure BR112012007069B1_D0008
X = S(O)n (n = 0-2) [00067] Primeira etapa: cloreto de ácido (3) pode ser sintetizado a partir de um intermediário de ácido carboxílico (2) como material de partida em um solvente orgânico, usando cloreto de tionila, pentacloreto de fósforo, tricloreto de fósforo, oxicloreto de fósforo, cloreto de oxalila e similares. [00068] Segunda etapa: 2,3-di-hidro-1,3-benzotiazol (5) substituído com R3 pode ser obtido por meio da reação de um 2-aminobenzenotiol (4) substituído com R3 com uma solução aquosa de formalina, ou um equivalente de formaldeido tal como paraformaldeído.
[00069] Terceira etapa: Um composto amida (6) pode ser sintetizado por meio da condensação de cloreto de ácido, cujo fenol é protegido, sintetizado na primeira etapa, e 2,3-di-hidro-1,3-benzotiazol substituído com R3 sintetizado na segunda etapa na presença de uma base convencional.
[00070] Quarta etapa: Quando R2, R1 e R3 do composto amida (6) são grupos funcionais que não são influenciados por meio da oxidação, sulfóxido ou sulfona podem ser obtidos por meio da oxidação convencional, utilizando um peróxido de ácido orgânico tal como ácido perclorobenzoico ou ácido peracético, peróxido de hidrogênio e um catalisador. Quando R1 é um grupo funcional que é influenciada por
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15/131 meio da oxidação, por exemplo, um grupo alquilsulfanila ou similar, um derivado de sulfona pode ser sintetizado por meio da oxidação simultaneamente executada. No caso de sintetizar um derivado em que R1 é um grupo alquilsulfanila, o derivado pode ser obtido a partir de um composto em que R1 é um grupo halogênio tal como iodo, utilizando uma reação de acoplamento ou similar.
[00071] Quinto etapa: Com respeito a desproteção de um grupo fenolidroxila protegido, por exemplo, o produto objeto (1) pode ser sintetizado sob a condição de desproteção descrita em Protetive Groups in Organic Synthesis (Quarta Edição) (escrito por Greene e Wuts). Por exemplo, quando um grupo protetor é um grupo metila, o produto objeto (1) pode ser obtido por meio do aquecimento de pelo menos uma quantidade equivalente de cloreto de lítio em N, Ndimetilformamida. No caso de um grupo benzila, o produto objeto (1) pode ser obtido através da realização de hidrogenação catalítica na presença de um catalisador tal como paládio.
[00072] O intermediário de ácido carboxílico (2) para ser utilizado na primeira etapa pode ser sintetizado a partir dos respetivos materiais de partida, realizando a seguinte operação de reação convencional, como mostrado no esquema seguinte.
OH OAc
Figure BR112012007069B1_D0009
Ί) Rearranjo de Fries
2) Proteção
Figure BR112012007069B1_D0010
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16/131 [00073] Método de Síntese i) O método para a síntese de um éster de ácido 4-hidroxibenzoico substituído na posição 3: Por exemplo, com respeito a um composto em que R5 é um grupo trifluorometóxi, é possível sintetizar um composto (11) na qual R5 é um grupo trifluorometóxi, o qual é um material de partida do método de sínteseii), por meio da acetilação de 2-trifluorometoxifenol (8) com anidrido acético ou similar, realizando o rearranjo de Fries usando ácido trifluorometanossulfônico ou similar, e depois a realização da proteção do grupo hidroxila e a esterificação por meio de uma reação de teor de halofórmio.
[00074] Método de síntese II) É possível sintetizar um composto em que R6 é um átomo de halogênio e R5 é um grupo ciano, um grupo trifluorometila ou um grupo trifluorometóxi a partir do éster de ácido 4hidroxibenzoico (11) substituído na posição 3 pelo seguinte procedimento.
Figure BR112012007069B1_D0011
Proteção
Figure BR112012007069B1_D0012
[00075] Por exemplo, é possível sintetizar um intermediário de éster (13) nos quais R6 é um átomo de halogênio e R5 é um grupo ciano por meio da halogenação do éster do ácido 3-ciano-4-hidroxibenzoico (11) com um agente de halogenação convencional tal como N clorossuccinimida (NCS), N-bromossuccinimida (NBS) ou N
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17/131 iodossuccinimida (NIS) e, em seguida a reação de um grupo fenolhidroxil com ácido dimetilsuIfúrico, brometo de benzila ou similar na presença de uma base convencional, protegendo dessa maneira com R4 (grupo metila, grupo benzila, etc.) Dessa maneira, o intermediário de éster obtido (13) é submetido a uma reação de hidrólise convencional para se obter um intermediário de ácido carboxílico (14). Sob a condição de hidrólise seguinte, por exemplo, o intermediário de ácido carboxílico pode ser sintetizado por meio da reação à temperatura ambiente ou sob refluxo térmico em um solvente orgânico, água ou um solvente misto com um solvente orgânico na presença da quantidade reacional correspondente de um ácido ou uma base. Os exemplos do ácido incluem ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido bromídrico, ácido trifluoroacético e similares, e os exemplos da base incluem hidróxido de sódio, hidróxido de lítio e similares.
[00076] Com respeito a um intermediário de éster (13-1) em que R6 é um átomo de iodo, o átomo de iodo pode ser convertido em um grupo funcional que pode ser introduzido por uma reação de acoplamento em geral.
Figure BR112012007069B1_D0013
Acoplamento
Figure BR112012007069B1_D0014
Hidrólise
OR4
Figure BR112012007069B1_D0015
CO2H (16) [00077] Por exemplo, é possível sintetizar um intermediário de éster (15-1) em que R7 é um grupo alquila, um grupo alquinila ou um grupo alquilsulfanila a partir de um intermediário de éster (13-1-1) em que R5 é um grupo ciano e R6 é um átomo de iodo na presença de um catalisador tal como paládio ou níquel, utilizando um composto
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18/131 organoboro, alquino, dissulfureto de dialquila e similares. Também é possível converter um derivado de alquina obtido na presente invenção em um derivado de alqueno, um derivado de alquila e similares através da realização de uma redução catalítica convencional usando um catalisador de paládio, o gás de hidrogênio e similares. Também é possível sintetizar um intermediário de éster (15-2) em que R5 é um grupo ciano e R7 é um grupo trifluorometila, fazendo reagir o intermediário de éster (13-1-1) com difluoroacetato de fluorossulfonil metila sob aquecimento na presença de iodeto de cobre . É também possível realizar estas reações de acoplamento em um estado (12-1), onde um grupo protetor R4 está ausente. Um intermediário de éster (15) cujo grupo fenolhidroxil é protegido é submetido a uma reação de hidrólise convencional para se obter um intermediário de ácido carboxílico (16).
[00078] Método de síntese iii) quando R8 é um grupo funcional que não exerce uma influência na reação subsequente, por exemplo, um grupo alquila, um grupo trifluorometila, um grupo alcóxi ou similar, um ácido carboxílico intermediário (23) podem ser sintetizados utilizando, como um material de partida, um fenol (17) substituído com R8 na posição 2.
Figure BR112012007069B1_D0016
[00079] Um grupo hidroxila do fenol substituído com R8 na posição 2 é protegido com um grupo metoximetila ou similar, litiado com um reagente organoítio (n-butil-lítio, s-butil-lítio, metil-lítio, etc) e formilado com N, N- dimetilformamida (DMF) e, em seguida o grupo protetor do
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19/131 grupo hidroxila é desprotegido para se obter um salicilaldeído (19) substituído na posição 3. É possível obter (21) através da realização de bromação de um grupo hidroxila na posição para, a proteção de um grupo hidroxila e a proteção de um grupo formila. É possível sintetizar ácido 3-formil-4-alcoxibenzoico (22) substituído com R8 na posição 5 por meio da adição de uma magnésio e um agente de ativação para preparar um reagente de Grignard, reação com o dióxido de carbono e, em seguida desproteção sob condições ácidas. É possível sintetizar um intermediário de ácido carboxílico (23) substituído com um grupo ciano na posição 3 por meio da reação ácido de 3-formil-4-alcoxibenzoico (22) com hidroxilamina para se obter oxima, e, em seguida, sujeitando a oxima de uma reação de desidratação convertendo dessa maneira um grupo formila em um grupo ciano.
[00080] Também é possível sintetizar um intermediário de ácido carboxílico (26) substituído com um grupo carbamoíla na posição 3 por meio da esterificação de ácido carboxílico (22) e oxidandode um grupo formila a fim de se obter o ácido carboxílico (24), fazendo reagir o ácido carboxílico com a amina na presença de um agente de condensação, e depois realizar uma hidrólise do éster.
OMe
Figure BR112012007069B1_D0017
Esterificação
Oxidação (2 2)
Figure BR112012007069B1_D0018
OMe O
Figure BR112012007069B1_D0019
CO2H (26)
Hidrólise
Figure BR112012007069B1_D0020
C02Me (25) [00081] Os compostos da fórmula geral (1) sintetizados como descrito acima podem ser isolados e purificados na forma livre ou sob a forma de um sal por meio das operações químicas convencionais, tais como extração, concentração, destilação, cristalização, filtração,
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20/131 recristalização, várias cromatografias e similares. Além disso, os isômeros ópticos e estereoisômeros e isômeros de posição dos compostos podem ser, respetivamente, isolados por meio de um método de recristalização do fracionamento, um método de coluna quiral, um método de diastereômero ou similares.
[00082] Uma composição farmacêutica compreendendo, como ingrediente (s) ativo (s), substância (s) selecionada (s) a partir do grupo consistindo em um composto representado por meio da fórmula geral (1) e um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um hidrato do mesmo e um solvato do mesmo pode ser utilizado como é, ou pode ser utilizado como uma formulação compreendendo um, ou dois ou mais tipos de composição (ões) farmacêutica (s) aditiva (s). A composição farmacêutica pode ser utilizada em qualquer forma de dosagem e pode ser utilizada na forma de comprimidos, pílulas, cápsulas, pós, grânulos subutilizados, grânulos, soluções, suspensões, xaropes, injeções, preparações externas, supositórios e similares.
[00083] Não há nenhuma limitação particular sobre os tipos de aditivos de composição farmacêuticas quando uma composição farmacêutica compreendendo, como ingredientes ativos, substância (s) selecionada (s) a partir do grupo consistindo em um composto representado por meio da fórmula geral (1) e um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um hidrato do mesmo e um solvato do mesmo é utilizado como a formulação farmacêutica acima, e é possível utilizar bases, excipientes, lubrificantes, agentes de revestimento, agentes de revestimento de açúcar, agentes umectantes, aglutinantes, agentes desintegrantes, solventes, solubilizantes, agentes de dissolução, auxiliares de dissolução, agentes de suspensão, agentes dispersantes, emulsionantes, agentes tensioativos, agentes isotônicos, agentes tamponantes, modificadores de pH, agentes calmantes, anti-sépticos, agentes conservantes, estabilizantes, antioxidantes, corantes,
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21/131 edulcorantes e outros similares sozinhos, ou em combinação apropriada.
[00084] Exemplos de bases incluem caulino, manteiga de cacau, amido de milho, gel de hidróxido de alumínio seco, celulose cristalina, metilcelulose, hidroxipropil celulose, macrogol e similares. Exemplos dos excipientes incluem sacarose, lactose, amido, D-manitol, amido de milho, celulose cristalina, derivados de celulose (hidroxipropil celulose, carmelose de cálcio, celulose de hidroxipropila pouco substituída, etc), ácido silícico de anidro leve, hidrogenofosfato de cálcio e similares . Exemplos dos lubrificantes incluem estearato de magnésio, estearato de cálcio, talco, óxido de titânio e similares. Exemplos dos agentes de revestimento incluem carmelose de cálcio, óxido de titânio, estearato de alumínio, talco e similares. Exemplos dos agentes de revestimento de açúcar incluem sacarose, lactose, gelatina, parafina, celulose cristalina e similares. Exemplos dos agentes umectantes incluem glicerol, urina, macrogol e similares. Exemplos dos aglutinantes incluem celulose cristalina, sacarose, goma arábica em pó, arginato de sódio, celulose carboximetiletila, amido, sacarose, gelatina purificada, dextrina, metil celulose, carboximetil celulose, carboximetil celulose de sódio, carboximetiletil celulose, hidroxietil celulose, hidroxipropil celulose, hidroxipropilmetil celulose, pululano, álcool polivinílico, polivinil-pirrolidona e similares. Exemplos do agente de desintegração incluem sacarose, lactose, amido, pó de ágar, crospovidona, carboximetil celulose, amido de carboximetilcelulose de sódio, carmelose, hidroxipropilmetil celulose, anidrido cítrico, lauril sulfato de sódio, fosfato de cálcio di-hidrogenofosfato e similares. Exemplos dos solventes incluem água purificada, água para injeção, etanol, glicerol, propileno glicol, macrogol, óleo de gergelim, óleo de milho, ácido clorídrico, ácido acético e similares. Exemplos dos solubilizantes incluem o estearato de glicerol, polioxil, polissorbato, macrogol e
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22/131 similares. Exemplos de agentes de dissolução incluem, em adição aos utilizados como os solventes mencionados acima, hidróxido de sódio, carbonato de sódio meglumina, e similares. Exemplos dos auxiliares de dissolução, incluem ácido clorídrico, ácido acético, ácido cítrico, citrato de sódio, ácido aspártico, hidróxido de sódio, etanol, propileno glicol, Dmanitol, benzoato de sódio, benzoato de benzila, urina, trietanolamina, polissorbato, polivinilpirrolidona, macrogol e similares. Exemplos dos agentes de suspensão incluem goma arábica, cloreto de benzalcônio, caulino, carmelose, lauril sulfato de sódio, ácido laurilaminopropiônico, monoestearato de glicerilo, álcool polivinílico, polivinil pirrolidona, carboximetil celulose de sódio, metilcelulose, hidroximetil celulose, hidroxietil celulose, hidroxipropil celulose e similares. Exemplos dos agentes de dispersão incluem citrato de sódio, óxido de alumínio leve, óxido de titânio, estearato de zinco, polissorbato, macrogol, dextrina, hidroxipropil celulose pouco substituída, hidroxipropil celulose e similares. Exemplos dos emulsionantes incluem cloreto de benzalcônio, glicerol, propileno glicol, cetanol, lecitina, lanolina, lauril sulfato de sódio e similares. Exemplos do tensoativo incluem esqualano, cetanol, éter de polioxietileno cetílico, lauromacrogol e similares.Exemplos dos agentes isotônicos incluem glucose, D-sorbitol, cloreto de sódio, glicerol, Dmanitol e similares. Exemplos dos agentes de tamponamento incluem soluções tampão, tais como fosfato, acetato, carbonato, tampões de citrato e similares. Exemplos dos modificadores de pH incluem ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico e ácido fosfórico, e os sais dos mesmos, ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido cítrico, e ácido láctico, e os sais dos mesmos e similares. Exemplos dos agentes calmantes incluem o creatinina, álcool de benzila e similares. Exemplos dos anti-sépticos incluem ésteres de ácido p-oxibenzoico, clorobutanol, álcool de benzila, álcool fenetila, ácido desidroacético, ácido sórbico e similares. Exemplos de conservantes incluem ácido benzoico, ésteres
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23/131 de ácido p-oxibenzoico, ácido sórbico, e outros similares. Exemplos dos estabilizadores incluem o ácido, taurina amino, ésteres de ácido poxibenzoico, álcool de benzila, celulose cristalina, macrogol e similares. Exemplos de antioxidantes incluem sulfito, ácido ascórbico e similares. Exemplos dos corantes incluem corantes alimentares, βcaroteno, riboflavina e similares. Exemplos dos adoçantes incluem aspartame, sacarose, D-sorbitol maltose, e similares. Exemplos de compostos aromáticos incluem essência amarga, base amarga e similares.
[00085] Um novo derivado de fenol da presente invenção exibe alta concentração de um composto inalterado na urina e tem uma notável ação uricosúrica, e, por conseguinte, o derivado de novo fenol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um hidrato do mesmo ou um solvato do mesmo é útil como um produto da composição farmacêutica para o controle da reabsorção de ácido úrico e da aceleração da excreção de ácido úrico; uma composição farmacêutica para a redução da quantidade de ácido úrico e/ou a concentração de ácido úrico no sangue e/ou no tecido; uma composição farmacêutica para uso na prevenção e/ou tratamento de uma doença associada com o ácido úrico no sangue e/ou no tecido; uma composição farmacêutica para utilização na prevenção e/ou tratamento de hiperuricemia e uma composição farmacêutica para utilização na prevenção e/ou tratamento de uma doença associada com hiperuricemia e/ou uma doença acompanhada por hiperuricemia.
[00086] Não há nenhuma limitação particular sobre a doença associada com o ácido úrico no sangue e/ou no tecido ou doença associada com hiperuricemia e/ou uma doença acompanhada por hiperuricemia enquanto a doença é uma doença associada com o ácido úrico, independentemente de associação direta ou indireta, ou uma doença que se suspeita estar associada com o ácido úrico e/ou uma
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24/131 doença complicada por estas doenças. Exemplos destes incluem goto, pedra urinária, obesidade, hiperlipemia, tolerância à glicose anormal, diabetes, síndrome metabólica, doença renal, hemorragia cerebral e/ou doença cardiovascular, e as complicações destas doenças podem também ser incluídas.
[00087] Não há nenhuma limitação particular sobre o assunto do goto, desde que ele tenha um estado de doença que satisfaça, ou esteja em conformidade com os critérios de diagnóstico. Por exemplo, aqueles tendo pelo menos um estado de doença do nó gotoso, artrite gotoso e rim gotoso estão incluídos. Exemplos de a doença renal incluem, mas não estão particularmente limitados a, insuficiência renal, albuminúria, nefrite, uremia, doença renal terminal e similares. Exemplos da doença cerebrovascular incluem, mas não estão particularmente limitados a, acidente vascular cerebral, demência e similares. Exemplos de a doença cardiovascular incluem, mas não estão particularmente limitados a, hipertensão, doença arterial coronária, doença da artéria carótida, arteriosclerose, a hipertrofia cardíaca, trombose, disfunção endotelial e/ou doenças cardiovasculares (estenocardia, infarto do miocárdio, etc.) [00088] Além disso, um novo derivado de fenol da presente invenção pode ser utilizado em combinação com outras soluções e/ou para a prevenção das doenças acima mencionadas, e é útil para tratar eficazmente as doenças. O novo derivado de fenol da presente invenção é útil na medida em que pode suprimir um aumento no nível de urato no sangue usado em combinação com um fármaco que provoca um aumento no nível de urato no sangue (por exemplo, diurético anti-hipertensivo, fármacos anti-tuberculose, fármaco hipolipemiante, analgésico anti-inflamatório, astmaremedy, fármaco imunossupressor, antimetabolito, fármaco antineoplásico, etc.) Sugerese que a substância capaz de diminuir a um nível de urato no sangue
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25/131 (alopurinol) é eficaz para doenças neurodegenerativas (doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington, esclerose lateral amiotrófica, etc), pancreatite e síndrome de apneia do sono. Portanto, é também possível aplicar um novo derivado de fenol da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um hidrato do mesmo ou um solvato do mesmo para a prevenção e/ou tratamento de doenças neurodegenerativas, doenças do sistema digestivo, tais como, pancreatite e doenças respiratórias como a síndrome de apnéia do sono.
[00089] A dose e o número de doses dos compostos da presente invenção ou uma composição farmacêutica contendo os compostos podem ser adequadamente selecionados dependendo dos sintomas do paciente, a idade e sexo, forma de dosagem e do tipo de um fármaco utilizado em combinação e similares. Por exemplo, uma dose diária para adultos pode ser geralmente selecionada a partir do intervalo de 0,1 a 1.000 mg, de preferência de 1 mg a 500, e a dose acima mencionada pode ser administrada uma vez por dia ou várias vezes em porções divididas. A composição farmacêutica da presente invenção pode ser administrada isoladamente, ou pode ser administrada em combinação com outros produtos da composição farmacêutica possuindo a mesma eficácia e/ou diferentes.
Exemplos [00090] A presente invenção será especificamente descrita abaixo por meio de exemplos, mas a presente invenção não é limitada aos exemplos que se seguem.
[00091] Os significados das abreviaturas utilizadas nos Exemplos são as seguintes:
1H-RMN: espectro de ressonância magnética nuclear do próton, CDCI3: clorofórmio deutério, DMSO-d6: sulfóxido de dimetila de deutério, CD3OD: metanol deutério Hz: hertz, J: constante de
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26/131 acoplamento, m: multipleto, seventos: seventeto, quint: quinteto, q : quarteto, dt: tripleto duplo, dd: dupleto duplo, ddd: dupleto duplo duplo, t: triplet, d: duplo, s: singleto, brs: singleto largo, M: concentração molar e N: Noral. RMN significa Espectro de ressonância magnética nuclear 270 MHz e tetrametilsilano (TMS) foi utilizado como uma substância padrão interna. MS significa espetrometria de massa, e um instrumento, utilizando o método de ionização eletrospray (ESI) assim como um método de ionização foi utilizado.
Exemplo 1: 3-(3,5-dicloro-4-hidroxibenzoil) -1,1-dioxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol (A) Síntese de 2,3-di-hidro-1,3-benzotiazol [00092] 37% de formalina (5.2mL) foi diluído com água (80 mL), e éter de di-hisopropila (80 ml) e 2-aminobenzenotiol (7.84g) foram adicionados e, em seguida a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com éter de di-hisopropila. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com solução salina saturada e depois secas sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi utilizado para a síntese de (c).
(B) Síntese de cloreto de 3,5-dicloro-4-metoxibenzoíla [00093] Para o ácido 3,5-dicloro-4-metoxibenzoico (8.81g), tolueno (170mL), N, N-dimetilformamida (5 gotas) e cloreto de tionila (6,0 mL) foram adicionados e, em seguida a mistura foi agitada a 60°C durante 16 horas. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi submetido a destilação azeotrópica com tolueno e, em seguida, utilizado para a síntese de (c).
(C) Síntese de 3-(3,5-dicloro-4-metoxibenzoil) -2,3-di-hidro-
1,3-benzotiazol [00094] 2,3-di-hidro-1,3-benzotiazol foi dissolvido em clorofórmio (50
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27/131 mL), e trietilamina (17.4mL) e 3,5-dicloro-4-metoxibenzoíla cloreto foram adicionados à solução e, em seguida a mistura foi agitada à temperatura temperatura durante 1 hora. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e foi adicionada água e, em seguida a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico a 1N, hidróxido de sódio a 1N e solução salina saturada e, em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi utilizado para a síntese de (d).
(D) Síntese de 3-(3,5-dicloro-4-metoxibenzoil) -1,1-dioxo-
2,3-di-hidro-1,3-benzotiazol [00095] 3-(3,5-dicloro-4-metoxibenzoil) -2,3-di-hidro-1,3-benzotiazol foi dissolvido em clorofórmio (230ml), e 70% de ácido metacloroperbenzoico (43.25g) foi adicionado à solução a 0°C, e em seguida a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 horas e extinta com tiossulfato de sódio a 10%. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e hidróxido de sódio a 1N foi adicionado e, em seguida a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com hidróxido de sódio a 1N e solução salina saturada e, em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida para se obter o composto título (13.25g) como um cristal incolor.
(E) Síntese de 3-(3,5-dicloro-4-hidroxibenzoil) -1,1-dioxo-
2,3-di-hidro-1,3-benzotiazol [00096] 3-(3,5-dicloro-4-metoxibenzoil) -1,1-dioxo-2,3-di-hidro-1,3benzotiazol (1,00 g) foi dissolvido em N, N-dimetilformamida (5 mL), e cloreto de lítio (570mg) foi adicionado e, em seguida a mistura foi agitada a 130°C durante 2 horas. Para a solução de reação, ácido clorídrico a 1N foi adicionado e, em seguida a mistura reacional foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com ácido
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28/131 clorídrico a 1N e solução salina saturada e, em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi cristalizado a partir de etanol para se obter o composto título (749mg) como um cristal incolor.
[00097] 1H-RMN (DMSO-d6): 5,35 (2H, s), 7,44 (1H, dd, J = 7,6, 7,6 Hz), 7,74 (2H, s), 7,76 (1H, dd, J = 8,4, 7,6 Hz), 7,90 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,04 (1H, d, J = 8,4 Hz), 11,04 (1H, brs). MS (m/z): 356 (M-H) -, 358 (M +2 H) -.
Exemplo 2: 3-(3,5-dicloro-4-hidroxibenzoil) -2,3-di-hidro-1,3benzotiazol [00098] 3-(3,5-dicloro-4-metoxibenzoil) -2,3-di-hidro-1,3-benzotiazol (300mg) foi dissolvido em N, N-dimetilformamida (6 mL), e cloreto de lítio (374mg) foi adicionado à solução, e, em seguida, a mistura foi agitada a 120°C durante 16 horas. Para a solução de reação, ácido clorídrico a 1N foi adicionado e, em seguida a mistura reacional foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico a 1N e solução salina saturada e, em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi cristalizado a partir de nhexano-acetato de etila para se obter o composto título (214mg) como um cristal castanho.
[00099] 1H-RMN (DMSO-d6): 5,36 (2H, s), 7,03-7,13 (2H, m), 7,317,37 (1H, m), 7,50 (1H, brs), 7,65 (2H, s), 10,89 ( 1H, brs). MS (m/z): 324 (M-H) -, 326 (M +2 H) -.
Exemplo 3: 3-(3,5-dicloro-4-hidroxibenzoil)-1-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol (A) Síntese de 3-(3,5-dicloro-4-metoxibenzoil)-1-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol [000100] 3-(3,5-dicloro-4-metoxibenzoil) -2,3-di-hidro-1,3-benzotiazol (500mg) foi dissolvido em clorofórmio (10 mL), e 70% de ácido
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29/131 metacloroperbenzoico (320mg) foi adicionado à solução, e a mistura foi agitada a 0°C durante 10 minutos. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e foi adicionada água e, em seguida a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com hidróxido de sódio a 1N e solução salina saturada e, em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (n-hexano: acetato de etila = 1:1) para se obter o composto título (336mg) como um cristal incolor.
(B) Síntese de 3-(3,5-dicloro-4-hidroxibenzoil)-1-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol [000101] 3-(3,5-dicloro-4-metoxibenzoil)-1-oxo-2,3-di-hidro-1,3benzotiazol (336mg) foi dissolvido em N, N-dimetilformamida (6 ml) e cloreto de lítio (400 mg) foi adicionado à solução e, em seguida a mistura foi agitada a 120°C durante 16 horas. Para a solução de reação, ácido clorídrico a 1N foi adicionado e, em seguida a mistura reacional foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico a 1N e solução salina saturada e, em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi cristalizado a partir de acetato de etila-metanol para se obter o composto título (220 mg) como um cristal castanho.
[000102] 1H-RMN (DMSO-d6): 5,07 (2H, s), 7,38 (1H, dd, J = 7,6, 7,6 Hz), 7,70 (1H, ddd, J = 8,3, 7,6, 0,8 Hz), 7,73 (2H, s), 8,00 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,07 (1H, d, J = 7,6 Hz), 11,06 (1H, brs). MS (m/z): 340 (M-H) , 342 (M +2 H) -.
Exemplo 4: 3-(3-ciano-4-hidróxi-5-trifluorometilbenzoil) -1,1dioxo-2,3-di-hidro-1,3-benzotiazol (A) Síntese de 1-metoximetóxi-2-trifluorometilbenzene [000103] 2-trifluorometilfenol (50.00g) foi dissolvido em N, N
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30/131 dimetilformamida (100 mL), e carbonato de potássio (85.14g) e éter de clorometil metila (34.7mL) foram adicionados à solução e, em seguida a mistura foi agitada sob resfriamento com água para 1 hora. Foi adicionada água à solução de reação e, em seguida a mistura foi extraída com n-hexano. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, e em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida para se obter o composto título (64.13g) como uma substância oleosa incolor.
(B) Síntese de 2-hidróxi-3-trifluorometilbenzaldeído [000104] 1-metoximetóxi-2-trifluorometilbenzeno (64.13g) foi dissolvido em tetrahidrofurano (500 mL), e uma solução de n-butil-lítion-hexano a 2.77M (123mL) foi adicionado à solução ao longo de 45 minutos, sob um fluxo de gás de árgon a -70°C e, em seguida a mistura foi agitada durante 1 hora. N, N-dimetilformamida (28.5mL) foi adicionado, seguido por agitação à temperatura ambiente durante 30 minutos. Ácido clorídrico a 4N (310ml) foi adicionado, seguido por agitação a 60°C durante 19 horas. O solvente orgânico foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, e em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida para se obter o composto título (59.16g) como um cristal amarelo.
(C) Síntese de 5-bromo-2-hidróxi-3-trifluorometilbenzaldeído [000105] 2-hidróxi-3-trifluorometilbenzaldeído (59.16g) foi dissolvido em acetonitrila (500 mL), e N-bromossuccinimida (57.56g) foi adicionado à solução e, em seguida a mistura foi agitada a 0°C durante 1 hora. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e foi adicionada água e, em seguida a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, e em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi
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31/131 removido por meio da destilação sob pressão reduzida e o cristal obtido foi lavado com n-hexano (50 mL) para se obter o composto título (63.98g) como um cristal amarelo pálido.
(D) Síntese de 5-bromo-2-metóxi-3- trifluorometilbenzaldeído [000106] 5-bromo-2-hidróxi-3-trifluorometilbenzaldeído (63.98g) foi dissolvido em N, N-dimetilformamida (130ml), e carbonato de potássio (65.79g) e ácido dimetilsulfúrico (31.6mL) foram adicionados à solução sob resfriamento com água, e, em seguida, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. Foi adicionada água à solução de reação e, em seguida a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico a 1N e solução salina saturada e, em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida para se obter o composto título (66.19g) como um cristal castanho.
(E) Síntese de 5-bromo-1-dietoximetil-2-metóxi-3trifluorometilbenzeno [000107] 5-bromo-2-metóxi-3-trifluorometilbenzaldeído (66.19g) foi dissolvido em n-hexano (130ml) e ortoformiato de trietila (51mL), e Amberlyst-15 (6.62g) foram adicionados à solução e, em seguida a mistura foi refluxo durante 3 horas. A solução da reação foi filtrada e, em seguida o solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida para se obter o composto título (82.81g) como uma substância oleosa castanha.
(F) Síntese do ácido 3-formil-4-metóxi-5- trifluorometilbenzoico [000108] Para magnésio (5.97g), tetra-hidrofurano (230ml) e 5-bromo-
1-dietoximetil-2-metóxi-3-trifluorometilbenzeno (31.55g) foram adicionados e, em seguida a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 90 minutos. A solução da reação foi resfriada a 0°C e agitada
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32/131 durante 1 hora sob uma atmosfera de dióxido de carbono, e, em seguida, ácido clorídrico a 2N (240ml) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. O solvente orgânico foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida, e em seguida a mistura foi extraída com éter de di-hisopropila. A camada orgânica foi extraída com hidróxido de sódio a 1N (100 mL) adicionou à mesma, e depois a camada aquosa foi lavada duas vezes com éter de dihisopropila. A mistura de reação foi acidificada com ácido clorídrico a 4N adicionado, e em seguida extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, e em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida para se obter o composto título (50.05g) como um sólido castanho.
(G) Síntese do ácido 3-ciano-4-metóxi-5- trifluorometilbenzoico [000109] Ácido 3-formil-4-metóxi-5-trifluorometilbenzoico (58.04g) foi dissolvido em ácido fórmico (290ml), e cloridrato de hidroxilamina (17.07g) foi adicionado à solução, e a mistura foi submetida a refluxo durante 19 horas. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e foi adicionada água e, em seguida a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, e em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida para se obter o composto título (15.62g) como um sólido castanho.
[000110] 1H-RMN (DMSO-d6): 4,23 (3H, s), 8,33 (1H, d, J = 2,1 Hz),
8,55 (1H, d, J = 2,1 Hz).MS (m/z): 244 (M-H) -.
(H) Síntese de cloreto de 3-ciano-4-metóxi-5trifluorometilbenzoíla [000111] Para o ácido 3-ciano-4-metóxi-5-trifluorometilbenzoico (8.10g), tolueno (160ml), N, N-dimetilformamida (5 gotas) e cloreto de
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33/131 tionila (4.80mL) foram adicionados, e a mistura foi agitada a 60°C durante 16 horas. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi submetido a destilação azeotrópica com tolueno e, em seguida, utilizado para a síntese de (i).
(I) Síntese de 3-(3-ciano-4-metóxi-5-trifluorometilbenzoil) -
2,3-di-hidro-1,3-benzotiazol [000112] 2,3-di-hidro-1,3-benzotiazol (sintetizada a partir de 2aminobenzenotiol (5,00 g) e 37% de formalina (3,0 mL) da mesma maneira como na síntese do Exemplo 1 foi dissolvido em clorofórmio (50 mL), e trietilamina 11.1mL) e cloreto de 3-ciano-4-metóxi-5trifluorometilbenzoíla foram adicionados à solução e, em seguida a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e foi adicionada água e, em seguida a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico a 1N, hidróxido de sódio a 1N e solução salina saturada e, em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi utilizado para a síntese de (j).
(J) Síntese de 3-(3-ciano-4-metóxi-5-trifluorometilbenzoil) -
1,1-dioxo-2,3-di-hidro-1,3-benzotiazol [000113] 3-(3-ciano-4-metóxi-5-trifluorometilbenzoil) -2,3-di-hidro-1,3benzotiazol foi dissolvido em clorofórmio (200 mL), e 70% de ácido metacloroperbenzoico (21.40g) foi adicionado à solução, e, em seguida, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 horas e extinta com tiossulfato de sódio a 10%. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e hidróxido de sódio a 1N foi adicionado e, em seguida a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com hidróxido de sódio a 1N e solução salina saturada e, em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O
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34/131 solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida para se obter o composto título (4.08g) como um sólido amarelo pálido.
(K) Síntese de 3-(3-ciano-4-hidróxi-5-trifluorometilbenzoil) -
1,1-dioxo-2,3-di-hidro-1,3-benzotiazol [000114] 3-(3-ciano-4-metóxi-5-trifluorometilbenzoil) -1,1 -dioxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol (4.08g) foi dissolvido em N, N-dimetilformamida (40 mL), e cloreto de lítio (1,74 g) foi adicionado à solução e, em seguida a mistura foi agitada a 70°C durante 2 horas. Para a solução de reação, ácido clorídrico a 1N foi adicionado e, em seguida a mistura reacional foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico a 1N e solução salina saturada e, em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi cristalizado a partir de n-hexano-acetato de etila para se obter o composto título (2.22g) como um cristal incolor.
[000115] 1H-RMN (DMSO-d6): 5,37 (2H, s), 7,44 (1H, dd, J = 7,8, 7,8 Hz), 7,77 (1H, ddd, J = 7,9, 7,8, 1,3 Hz), 7,91 (1H, dd, J = 7,8, 1,3 Hz), 8,09 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,10 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,27 (1H, d, J = 2,1 Hz). MS (m/z): 381 (M-H) -.
Exemplo 5: 3-(3-ciano-4-hidróxi-5-trifluorometilbenzoil) -2,3di-hidro-1,3-benzotiazol [000116] 3-(3-ciano-4-metóxi-5-trifluorometilbenzoil) -2,3-di-hidro-1,3benzotiazol (232mg) foi dissolvido em N, N-dimetilformamida (3 mL), e cloreto de lítio (108mg) foi adicionado à solução e, em seguida a mistura foi agitada a 70°C durante 1 hora. Para a solução de reação, ácido clorídrico a 1N foi adicionado e, em seguida a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico a 1N e solução salina saturada e, em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi cristalizado a partir de n-hexano-acetato
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35/131 de etila para se obter o composto título (131mg) como um cristal castanho.
[000117] 1H-RMN (DMSO-d6): 5,38 (2H, s), 7,04-7,14 (2H, m), 7,327,38 (1H, m), 7,55 (1H, br), 8,05 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,22 (1H, d, J = 2,1 Hz). MS (m/z): 349 (M-H) -.
Exemplo 6: 3-(3-ciano-4-hidróxi-5-trifluorometilbenzoil)-1oxo-2,3-di-hid ro-1,3- benzotiazol (A) Síntese de 3-(3-ciano-4-metóxi-5-trifluorometilbenzoil)-1oxo-2,3-di-hid ro-1,3- benzotiazol [000118] 3-(3-ciano-4-metóxi-5-trifluorometilbenzoil) -2,3-di-hidro-1,3benzotiazol (594mg) foi dissolvido em clorofórmio (10 mL), e 70% de ácido metacloroperbenzoico (433mg) foi adicionado à solução, e, em seguida, a mistura foi agitada a 0°C durante 5 minutos. O solvente orgânico foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida, e em seguida hidróxido de sódio a 1N foi adicionado e o cristal precipitado foi lavado com hidróxido de sódio a 1N e água para se obter o composto título (619mg) como um cristal incolor.
(B) Síntese de 3-(3-ciano-4-hidróxi-5-trifluorometilbenzoil)-1oxo-2,3-di-hid ro-1,3- benzotiazol [000119] 3-(3-ciano-4-metóxi-5-trifluorometilbenzoil)-1-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol (619mg) foi dissolvido em N, N-dimetilformamida (5 mL), e cloreto de lítio ( 276mg) foi adicionado à solução, e a mistura foi agitada a 70°C durante 3 horas. Para a solução de reação, ácido clorídrico a 1N foi adicionado e, em seguida a mistura reacional foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico a 1N e solução salina saturada e, em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida para se obter o composto título (494mg) como um cristal incolor.
[000120] 1H-RMN (DMSO-d6): 5,09 (1H, d, J = 13,0 Hz), 5,15 (1H, d,
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J = 13,0 Hz), 7,40 (1H, dd, J = 7.5,7.5 Hz), 7,72 (1H, ddd, J = 7.5,7.5,1.0 Hz), 8,06 (1H, d, J = 7,5 Hz), 8,09 (1H, d, J = 7,5 Hz), 8,12 (1H, d, J =
1,8 Hz), 8,30 (1H, d, J = 1,8 Hz). MS (m/z): 365 (M-H) -.
Exemplo 7: 3-(3-cloro-5-ciano-4-hidroxibenzoil) -1,1-dioxo-
2,3-di-hidro-1,3-benzotiazol (A) Síntese de 3-cloro-5-ciano-4-hidroxibenzoato de metila [000121] 3-ciano-4-hidroxibenzoato de metila (2,00 g) foi dissolvido em clorofórmio (15 mL) e metanol (5 mL), e N-clorossuccinimida (3.62g) e acetato de acetato de ácido clorídrico a 4N (6.8mL) foram adicionados à solução, e, em seguida, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e uma mistura de metanol e água em uma proporção de mistura de 9:1 foi adicionado, e, em seguida, o cristal precipitado foi lavado com água e álcool de isopropila, para se obter o composto título (1,27 g) como um líquido incolor cristal.
(B) Síntese de 3-cloro-5-ciano-4-metoxibenzoato de metila [000122] 3-cloro-5-ciano-4-hidroxibenzoato de Metila (1,27 g) foi dissolvido em N, N-dimetilformamida (20 mL), e carbonato de potássio (5,00 g) e ácido dimetilsulfúrico (1.70mL) foram adicionados à solução e, em seguida a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A solução da reação foi filtrada e foi adicionada água e, em seguida a mistura reacional foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, e em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida para se obter o composto título (1,03 g) como um cristal incolor.
(C) Síntese de 3-cloro-5-ciano-4-metoxibenzoico [000123] 3-cloro-5-ciano-4-metoxibenzoato de metila (1,02 g) foi dissolvido em tetrahidrofurano (15 mL) e água (6 ml), e mono-hidrato de hidróxido de lítio (759mg) foi adicionado à solução e, em seguida a
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37/131 mistura foi agitada à temperatura temperatura durante 90 minutos. O solvente orgânico foi removido por meio da destilação e a camada aquosa foi lavada com n-hexano. A camada aquosa foi acidificada com ácido clorídrico a 1 N e depois extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, e em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida para se obter o composto título (946mg) como um cristal incolor.
[000124] 1H-RMN (DMSO-d6): 4,43 (3H, s), 8,55 (2H, s), 14,00 (1H, brs). MS (m/z): 210 (M-H) -, 212 (M +2 H) -.
(D) Síntese de cloreto de 3-cloro-5-ciano-4-metoxibenzoíla [000125] Para o ácido 3-cloro-5-ciano-4-metoxibenzoico (932mg), tolueno (9.3mL), N, N-dimetilformamida (0.03mL) e cloreto de tionila (0.38mL) foram adicionados, e a mistura foi agitada a 60°C durante 16 horas. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e, em seguida, submetida a destilação azeotrópica com tolueno para se obter o composto título (993mg) como um sólido castanho.
(E) Síntese de 3-(3-cloro-5-ciano-4-metoxibenzoil) -2,3-dihidro-1,3-benzotiazol [000126] 2,3-di-hidro-1,3-benzotiazol foi sintetizado a partir de 2aminobenzenotiol (810mg) e 37% de formalina (0.53mL) da mesma maneira como na síntese do Exemplo 1 foi dissolvido em diclorometano (15 mL), e trietilamina (1,90 ml) e cloreto de 3-cloro-5-ciano-4metoxibenzoíla (993mg) foram adicionados à solução e, em seguida a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 horas. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e foi adicionada água e, em seguida a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico a 1N, hidróxido de sódio a 1N e solução salina saturada e, em seguida seca sobre
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38/131 sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (n-hexano: acetato de etila = 6:1) para se obter o composto título (580mg) como uma substância oleosa amarela.
(F) Síntese de 3-(3-cloro-5-ciano-4-metoxibenzoil) -1,1dioxo-2, 3-di-hidro-1,3-benzotiazol [000127] 3-(3-cloro-5-ciano-4-metoxibenzoil) -2,3-di-hidro-1,3benzotiazol (187mg) foi dissolvido em diclorometano (2 mL), e 70% de ácido metacloroperbenzoico (607mg) foi adicionado à solução. Após agitação da mistura à temperatura ambiente durante 5 horas, hidróxido de sódio a 1N foi adicionado e em seguida a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com hidróxido de sódio a 1N e solução salina saturada e, em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida para se obter o composto título (183mg) como um sólido amarelo pálido.
(G) Síntese de 3-(3-cloro-5-ciano-4-hidroxibenzoil) -1,1dioxo-2,3-di-hidro-1,3-benzotiazol [000128] 3-(3-cloro-5-ciano-4-metoxibenzoil) -1,1-dioxo-2,3-di-hidro-
1,3-benzotiazol (180mg) foi dissolvido em N, N-dimetilformamida (2 mL), e cloreto de lítio (87mg) foi adicionado à solução e, em seguida a mistura foi agitada a 100°C durante 1 hora. Para a solução de reação, ácido clorídrico a 1N foi adicionado e, em seguida mistura de reação foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico a 1N e solução salina saturada e, em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi cristalizado a partir de nhexano-clorofórmio para se obter o composto título (146mg) como um cristal amarelo pálido.
[000129] 1H-RMN (DMSO-d6): 5,32 (2H, s), 7,44 (1H, ddd, J = 8,4,
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7,3, 0,8 Hz), 7,75 (1H, ddd, J = 8,6, 7,3, 1,4 Hz), 7,88 ( 1H, dd, J = 8,4,
1,4 Hz), 7,99 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,00 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,06 (1H, d, J = 8,6 Hz). MS (m/z): 347 (M-H) -.
Exemplo 8: 3-(3-cloro-5-ciano-4-hidroxibenzoil) -2,3-di-hidro-
1.3- benzotiazol [000130] 3-(3-cloro-5-ciano-4-metoxibenzoil) -2,3-di-hidro-1,3benzotiazol (213mg) foi dissolvido em N, N-dimetilformamida (2 mL), e cloreto de lítio (111mg) foi adicionado à solução e, em seguida a mistura foi agitada a 100°C durante 2 horas. Para a solução de reação, ácido clorídrico a 1N foi adicionado e, em seguida a mistura reacional foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico a 1N e solução salina saturada e, em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila: metanol = 10:1) e, em seguida cristalizado a partir de n-hexano-clorofórmio para se obter o composto título (68mg) como um pálido cristal amarelo.
[000131] 1H-RMN (DMSO-d6): 5,37 (2H, s), 7,01-7,16 (2H, m), 7,33 (1H, dd, J = 6,5, 2,2 Hz), 7,45 (1H, d, J = 7,0 Hz), 7,79 (1H, s), 7,81 (1H, s). MS (m/z): 315 (M-H) -.
Exemplo 9: 3-(3-t-butil-5-ciano-4-hidroxibenzoil) -1,1-dioxo-
2.3- di-hidro-1,3-benzotiazol (A) Síntese 3-t-butil-4-hidroxibenzoato de metila [000132] 4-hidroxibenzoato de metila (3,00 g) foi dissolvido em ácido metanossulfônico (15 mL), e 2-bromo-2-metilpropano (11.1mL) foi adicionado à solução e, em seguida a mistura foi agitada a 70°C durante 16 horas. Para a solução de reação, o metanol (20 mL) foi adicionado e, em seguida a mistura reacional foi agitada a 50°C durante 3 horas. Hidróxido de potássio a 1N foi adicionado e, em seguida a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma
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40/131 solução de carbonato de potássio aquoso a 10% e solução salina saturada e, em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (n-hexano: acetato de etila = 3:1) para se obter o composto título (1.83g) como um cristal amarelo pálido.
(B) Síntese 3-t-butil-4-hidróxi-5-iodobenzoato de metila [000133] 3-t-butil-4-hidroxibenzoato de Metila (1.83g) foi dissolvido em diclorometano (24mL) e metanol (3 mL), e N-iodosuccinimida (2.08g) e ácido trifluorometanossulfônico (3 mL) foram adicionados à solução, e então o mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos. Foi adicionada água à solução de reação e, em seguida a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi lavada com tiossulfato de sódio a 10% e solução salina saturada e, em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro.O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida para se obter o composto título (2,77 g) como um cristal castanho.
(C) Síntese de 3-t-butil-5-iodo-4-metoxibenzoato de metila [000134] 3-t-butil-4-hidróxi-5-iodobenzoato de Metila (2,77 g) foi dissolvido em N, N-dimetilformamida (50 mL), e carbonato de potássio (12,0 g) e ácido dimetilsulfúrico (4.1 mL) foram adicionados à solução, e, em seguida, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. Foi adicionada água à solução de reação e, em seguida a mistura reacional foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, e em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida para se obter o composto título (2,77 g) como um cristal castanho.
(D) Síntese de 3-t-butil-5-ciano-4-metoxibenzoato de metila [000135] 3-t-butil-5-iodo-4-metoxibenzoato de metila (2,77 g) foi
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41/131 dissolvido em N, N-dimetilformamida (30 mL), e cianeto de cobre (965mg) foi adicionado à solução e, em seguida a mistura foi agitada a 150°C durante 2,5 horas. Para a solução de reação, carbonato de potássio a 10% foi adicionado e, em seguida a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, e em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (n-hexano: acetato de etila = 3:1) para se obter o composto título (1,48 g) como uma substância oleosa amarela.
(E) Síntese do ácido 3-t-butil-5-ciano-4-metoxibenzoico [000136] 3-t-butil-5-ciano-4-metoxibenzoato de metila (1,48 g) foi dissolvido em metanol (20 mL), tetra-hidrofurano (5 mL) e água (5 mL), e mono-hidrato de hidróxido de lítio (753mg) foi adicionado à solução, e em seguida, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Para a solução de reação, 10% de ácido clorídrico foi adicionado e, em seguida a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, e em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida para se obter o composto título (1,18 g) como um cristal amarelo pálido.
[000137] 1H-RMN (CDCI3): 1,41 (9H, s), 4,26 (3H, s), 8,23 (1H, d, J =
2,2 Hz), 8,25 (1H, d, J = 2,2 Hz).
(F) Síntese de cloreto de 3-t-butil-5-ciano-4-metoxibenzoíla [000138] Para o ácido 3-t-butil-5-ciano-4-metoxibenzoico (586mg), tolueno (10 mL), N, N-dimetilformamida (2 gotas) e cloreto de tionila (0.27mL) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 60°C durante 16 horas. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e, em seguida, submetida a destilação azeotrópica com tolueno para se obter o composto título (630 mg) como uma substância
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42/131 oleosa castanha.
(G) Síntese de 3-(3-t-butil-5-ciano-4-metoxibenzoil) -2,3-dihidro-1,3-benzotiazol [000139] 2,3-di-hidro-1,3-benzotiazol sintetizado a partir de 2aminobenzenotiol (943mg) e 37% de formalina (0.57mL) da mesma maneira como no Exemplo 1 foi dissolvido em clorofórmio (15 mL), e trietilamina (1.04mL) e cloreto de 3-t-butil-5-ciano-4-metoxibenzoíla (630 mg) foi adicionado à solução e, em seguida a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e foi adicionada água e, em seguida a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico a 1N, hidróxido de sódio a 1N e solução salina saturada e, em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (n-hexano: acetato de etila = 6:1) para se obter o composto título (904mg) como uma substância oleosa amarela.
(H) Síntese de 3-(3-t-butil-5-ciano-4-metoxibenzoil) -1,1dioxo-2,3-di-hidro-1,3-benzotiazol [000140] 3-(3-t-butil-5-ciano-4-metoxibenzoil) -2,3-di-hidro-1,3benzotiazol (452mg) foi dissolvido em clorofórmio (9 ml), e 70% de ácido metacloroperbenzoico (1,02 g) foi adicionado à solução e, em seguida a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas e extinta com tiossulfato de sódio a 10%. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e hidróxido de sódio a 1N foi adicionado e, em seguida a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com hidróxido de sódio a 1N e solução salina saturada e, em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida para se obter o composto título (439mg) como uma substância oleosa
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43/131 amarelo pálido.
[000141] 1H-RMN (CDCI3): 1,36 (9H, s), 4,27 (3H, s), 4,93 (2H, s), 7,37 (1H, ddd, J = 7,8, 7,1, 1,3 Hz), 7,58 (1H, ddd, J = 8,2, 7,1, 1,3 Hz), 7,65 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,70 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,72 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,76-7,80 ( 1H, m).
(I) Síntese de 3-(3-t-butil-5-ciano-4-hidroxibenzoil) -1,1dioxo-2,3-di-hidro-1,3-benzotiazol [000142] 3-(3-t-butil-5-ciano-4-metoxibenzoil) -1,1-dioxo-2,3-di-hidro-
1,3-benzotiazol (364mg) foi dissolvido em N, N-dimetilformamida (4 ml), e cloreto de lítio (401mg) foi adicionado à solução e, em seguida a mistura foi agitada a 120°C durante 16 horas. Para a solução de reação, ácido clorídrico a 1N foi adicionado e, em seguida a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico a 1N e solução salina saturada e, em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi cristalizado a partir de n-hexanoacetato de etila para se obter o composto título (299mg) como um cristal incolor.
[000143] 1H-RMN (DMSO-d6): 1,37 (9H, s), 5,35 (2H, s), 7,43 (1H, dd, J = 7,4, 7,4 Hz), 7,73 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,75 (1H, ddd, J = 7,4, 7,4, 1,2 Hz), 7,88-7,93 (2H, m), 8,01 (1H, d, J = 8,2 Hz), 11,23 (1H, brs). MS (m/z): 369 (M-H) -.
Exemplo 10: 3-(3-ciano-4-hidróxi-5-isopropilbenzoil) -1,1dioxo-2,3-di-hidro-1,3-benzotiazol (A) Síntese de 5-bromo-2-hidróxi-3-isopropilbenzaldeído [000144] 2-hidróxi-3-isopropilbenzaldeído (20.19g) foi dissolvido em acetonitrila (160ml), e N-bromossuccinimida (17.80g) foi adicionado à solução a 0°C e, em seguida a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e foi adicionada água e, em seguida a
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44/131 mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, e em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida para se obter o composto título (25.88g) como uma substância oleosa amarela.
(B) Síntese de 5-bromo-3-isopropil-2-metoxibenzaldeído [000145] 5-bromo-2-hidróxi-3-isopropilbenzaldeído (25.88g) foi dissolvido em N, N-dimetilformamida (100 mL), e carbonato de potássio (27.64g) e ácido dimetilsulfúrico (9.5mL) foram adicionados à solução sob resfriamento com água, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Foi adicionada água à solução de reação e, em seguida a mistura reacional foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, e em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida para se obter o composto título (26.76g) como uma substância oleosa castanha.
(C) Síntese de 5-bromo-1-dietoximetil-3-isopropil-2metoxibenzeno [000146] 5-bromo-3-isopropil-2-metoxibenzaldeído (26.76g) foi dissolvido em n-hexano (50 mL) e ortoformato de trietila (22mL), e Amberlyst-15 (2,68 g) foi adicionado à solução e, em seguida a mistura foi refluxada durante 4 horas. A solução da reação foi filtrada e, em seguida o solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida para se obter o composto título (31.55g) como uma substância oleosa castanha.
(D) Síntese do ácido 3-formil-5-isopropil-4-metoxibenzoico [000147] Para magnésio (2.43g), tetra-hidrofurano (100 mL), 5-bromo-
1-dietoximetil-3-isopropil-2-metoxibenzeno (31.55g) e uma solução de brometo de metilmagnésio -tetra-hidrofurano a 0.97M (15 mL) foram adicionados e, em seguida a mistura foi agitada à temperatura ambiente
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45/131 durante 2 horas. A solução da reação foi resfriada a 0°C e agitada sob uma atmosfera de dióxido de carbono durante 30 minutos e, em seguida ácido clorídrico a 2N (100 mL) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. O solvente orgânico foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida, e em seguida a mistura foi extraída com éter de di-hisopropila. A camada orgânica foi extraída com hidróxido de sódio a 1N (100 mL) adicionou à mesma, e depois a camada aquosa foi lavada duas vezes com éter de dihisopropila. A camada aquosa foi acidificada com ácido clorídrico a 4N, e em seguida extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, e em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida para se obter o composto título (15.85g) como um sólido castanho.
(E) Síntese do ácido 3-ciano-5-isopropil-4-metoxibenzoico [000148] Ácido 3-formil-5-isopropil-4-metoxibenzoico (15.85g) foi dissolvido em ácido fórmico (80 ml), e cloridrato de hidroxilamina (5.45g) foi adicionado à solução, e a mistura foi submetida a refluxo durante 19 horas. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e foi adicionada água e, em seguida a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, e em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida para se obter o composto título (15.62g) como um sólido castanho.
[000149] 1H-RMN (DMSO-d6): 1,21 (6H, d, J = 6,9 Hz), 3,29 (1H, seventos, J = 6,9 Hz), 4,04 (3H, s), 8,10 (1H, s). MS (m/z): 218 (M-H) -.
(F) Síntese de cloreto de 3-ciano-5-isopropil-4metoxibenzoíla [000150] Para 3-ciano-5-isopropil-4-metoxibenzoico (658mg), tolueno (7 ml), N, N-dimetilformamida (2 gotas) e cloreto de tionila (0.33mL)
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46/131 foram adicionados, e a mistura foi agitada a 60°C durante 16 horas. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e, em seguida, submetida a destilação azeotrópica com tolueno para se obter o composto título (710mg) como uma substância oleosa castanha.
(G) Síntese de 3-(3-ciano-5-isopropil-4-metoxibenzoil) -2,3di-hidro-1,3-benzotiazol [000151] 2,3-di-hidro-1,3-benzotiazol sintetizado a partir de 2aminobenzenotiol (1,25 g) e 37% de formalina (0.83mL) da mesma maneira como no Exemplo 1, foi dissolvido em clorofórmio (7 ml), e trietilamina (1,25 ml) e cloreto de 3-ciano-5-isopropil-4-metoxibenzoíla (710mg) foram adicionados à solução e, em seguida a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e foi adicionada água e, em seguida a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico a 1N, hidróxido de sódio a 1N e solução salina saturada e, em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (n-hexano: acetato de etila = 6:1) para se obter o composto título (1,02 g) como uma substância oleosa amarela.
(H) Síntese de 3-(3-ciano-5-isopropil-4-metoxibenzoil) -1,1dioxo-2,3-di-hidro-1,3-benzotiazol [000152] 3-(3-ciano-5-isopropil-4-metoxibenzoil) -2,3-di-hidro-1,3benzotiazol (501mg) foi dissolvido em clorofórmio (5 mL), e 70% de ácido metacloroperbenzoico (996mg) foi adicionado à solução, e, em seguida, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas e extinta com tiossulfato de sódio a 10%. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e hidróxido de sódio a 1N foi adicionado e, em seguida a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com hidróxido de sódio a 1N e solução
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47/131 salina saturada e, em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (n-hexano: acetato de etila = 3:1) para se obter o composto título (439mg) como um produto castanho amorfo.
(I) Síntese de 3-(3-ciano-4-hidróxi-5-isopropilbenzoil) -1,1dioxo-2,3-di-hidro-1,3-benzotiazol [000153] 3-(3-ciano-5-isopropil-4-metoxibenzoil) -1,1 -dioxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol (434mg) foi dissolvido em N, N-dimetilformamida (5 mL), e cloreto de lítio (496mg) foi adicionado à solução e, em seguida a mistura foi agitada a 100°C durante 20 horas. Para a solução de reação, ácido clorídrico a 1N foi adicionado e, em seguida a mistura reacional foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico a 1N e solução salina saturada e, em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi cristalizado a partir de n-hexano-clorofórmio para se obter o composto título (351mg) como um cristal incolor.
[000154] 1H-RMN (DMSO-d6): 1,18 (6H, d, J = 6,8 Hz), 3,35 (1H, seventos, J = 6,8 Hz), 5,34 (2H, s), 7,43 (1H, ddd, J = 7,8, 7,8, 0,8 Hz), 7,75 (1H, ddd, J = 8,4, 7,8, 1,3 Hz), 7,76 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,87 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,90 (1H, dd, J = 7.8,0.8 Hz), 8,00 (1H, d, J = 8,4 Hz). MS (m/z): 355 (M-H) -.
Exemplo 11: 3-(3-ciano-5-ciclobutil-4-hidroxibenzoil) -1,1dioxo-2,3-di-hidro-1,3-benzotiazol (A) Síntese de 1-ciclobutil-2-metoximetoxibenzeno [000155] 2-ciclobutilfenol (871mg) foi dissolvido em N, Ndimetilformamida (5 mL), e hidreto de sódio a 60% (1,30 g) foi adicionado à solução a 0°C . Após agitação da mistura durante 30 minutos, éter clorometil metílico (2.1mL) foi adicionado e a mistura foi
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48/131 agitada durante 14 horas. Foi adicionada água à solução de reação e, em seguida a mistura reacional foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, e em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (n-hexano: acetato de etila = 10:1) para se obter o composto título (1.13g) como uma substância oleosa incolor.
(B) Síntese de 3-ciclobutil-2-hidroxibenzaldeído [000156] 1-ciclobutil-2-metoximetoxibenzene (1,18 g) foi dissolvido em tetrahidrofurano (11ml), e uma solução de s-butil-lítio-ciclo-hexano a 1.01 M (8.7mL) foi adicionado à solução a -60°C ao longo de 15 minutos, sob um gás de fluxo de argônio e, em seguida a mistura foi agitada durante 2 horas. N, N-dimetilformamida (0.90mL) foi adicionado e a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 2 horas. Ácido clorídrico a 4N (15 mL) foi adicionado à temperatura ambiente e, em seguida a mistura foi agitada a 60°C durante 20 horas. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e foi adicionada água e, em seguida a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, e em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (n-hexano: acetato de etila = 20:1) para se obter o composto título (0,95 g) como uma substância oleosa incolor.
(C) Síntese de 5-bromo-3-ciclobutil-2-hidroxibenzaldeído [000157] 3-ciclobutil-2-hidroxibenzaldeído (2,29 g) foi dissolvido em acetonitrila (30 mL), e N-bromossuccinimida (5.10g) foi adicionado à solução a 0°C e, em seguida a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. O solvente foi removido por meio da
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49/131 destilação sob pressão reduzida e foi adicionada água e, em seguida a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, e em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi utilizado para a síntese de (d).
(D) Síntese de 5-bromo-3-ciclobutil-2-metoxibenzaldeído [000158] 5-bromo-3-ciclobutil-2-hidroxibenzaldeído foi dissolvido em N, N-dimetilformamida (30 mL), e carbonato de potássio (10.79g) e ácido dimetilsulfúrico (3.7mL) foram adicionados à solução sob resfriamento com água, e em seguida a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 14 horas. A solução da reação foi filtrada e foi adicionada água e, em seguida a mistura reacional foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, e em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (n-hexano: acetato de etila = 20:1) para se obter o composto título (1,27 g) como uma substância oleosa amarela.
(E) Síntese de 5-bromo-3-ciclobutil-1-dietoximetil-2metoxibenzeno [000159] 5-bromo-3-ciclobutil-2-metoxibenzaldeído (1,15 g) foi dissolvido em n-hexano (5 mL) e ortoformiato de trietila (0.93mL), e Amberlyst-15 (115 mg) foi adicionado à solução e, em seguida a mistura foi refluxo durante 3 horas. A solução da reação foi filtrada e, em seguida o solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida para se obter o composto título (1,33 g) como uma substância oleosa amarela.
(F) Síntese do ácido 3-ciclobutil-5-formil-4-metoxibenzoico [000160] Para magnésio (106mg), tetra-hidrofurano (3,5 ml), 5-bromo3-ciclobutil-1-dietoximetil-2-metoxibenzeno (1,33 g) e uma solução de
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50/131 brometo de metilmagnésio -tetra-hidrofurano a 0.97M (1.32mL) foi adicionado e, em seguida o mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 horas. A solução da reação foi resfriada a 0°C e agitada sob uma atmosfera de dióxido de carbono durante 15 horas, e, em seguida, ácido clorídrico a 2N (10 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora.O solvente orgânico foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e, em seguida, extraída com éter de di-hisopropila. A camada orgânica foi extraída com hidróxido de sódio a 1N foi adicionado e, em seguida a camada aquosa foi lavada duas vezes com éter de di-hisopropila. A camada aquosa foi acidificada com ácido clorídrico 4N foi adicionado, e em seguida extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, e em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida para se obter o composto título (458mg) como um sólido castanho.
(G) Síntese do ácido 3-ciano-5-ciclobutil-4-metoxibenzoico [000161] Ácido 3-ciclobutil-5-formil-4-metoxibenzoico (458mg) foi dissolvido em ácido fórmico (2,5 mL), e cloridrato de hidroxilamina (163 mg) foi adicionado à solução e, em seguida a mistura foi submetida a refluxo durante 19 horas. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e foi adicionada água e, em seguida a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, e em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida para se obter o composto título (404mg) como um sólido castanho.
[000162] 1H-RMN (CDCI3): 1,82-2,48 (6H, m), 3,76 (1H, quint, J = 8,7 Hz), 4,15 (3H, s), 8,18 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,20 (1H, d, J = 2,2 Hz). MS (m/z): 230 (M-H) -.
(H) Síntese de cloreto de 3-ciano-5-ciclobutil-4metoxibenzoíla
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51/131 [000163] Para o ácido 3-ciano-5-ciclobutil-4-metoxibenzoico (190 mg), tolueno (2,0 ml), N, N-dimetilformamida (1 gota) e cloreto de tionila (0,07 ml) foram adicionados, e a mistura foi agitada a 60°C durante 3 horas. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e, em seguida, submetida a destilação azeotrópica com tolueno para se obter o composto título (204mg) como uma substância oleosa castanha.
(I) Síntese de 3-(3-ciano-5-ciclobutil-4-metoxibenzoil) -2,3-dihidro-1,3-benzotiazol [000164] 2,3-di-hidro-1,3-benzotiazol sintetizado a partir de 2aminobenzenotiol (153mg) e 37% de formalina (0.10mL) da mesma maneira como no Exemplo 1, foi dissolvido em diclorometano (3 mL), e trietilamina (0.34mL) e cloreto de 3-ciano-5-ciclobutil-4-metoxibenzoíla (204mg) foram adicionados à solução e, em seguida a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e foi adicionada água e, em seguida a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico a 1N, hidróxido de sódio a 1N e solução salina saturada e, em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi utilizado para a síntese de (j).
(J) Síntese de 3-(3-ciano-5-ciclobutil-4-metoxibenzoil) -1,1dioxo-2,3-di-hidro-1,3-benzotiazol [000165] 3-(3-ciano-5-ciclobutil-4-metoxibenzoil) -2,3-di-hidro-1,3benzotiazol foi dissolvido em diclorometano (4mL), e 70% de ácido metacloroperbenzoico (1,62 g) foi adicionado à solução. Após agitação da mistura à temperatura ambiente durante 28 horas, hidróxido de sódio a 1N foi adicionado e em seguida a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com hidróxido de sódio a 1N e solução salina saturada e, em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão
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52/131 reduzida para se obter o composto título (156mg) como um sólido amarelo.
(K) Síntese de 3-(3-ciano-5-ciclobutil-4-hidroxibenzoil) -1,1dioxo-2,3-di-hidro-1,3-benzotiazol [000166] 3-(5-ciano-3-ciclobutil-4-metoxibenzoil) -1,1 -dioxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol (150mg) foi dissolvido em N, N-dimetilformamida (1,5 mL), e cloreto de lítio (248mg) foi adicionado à solução e, em seguida a mistura foi agitada a 120°C durante 2,5 horas.Para a solução de reação, ácido clorídrico a 1N foi adicionado e, em seguida a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico a 1N e solução salina saturada e, em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi cristalizado a partir de n-hexano-clorofórmio para se obter o composto título (95mg) como um cristal castanho.
[000167] 1H-RMN (DMSO-d6): 1,72-2,18 (4H, m), 2,25-2,39 (2H, m),
3.77 (1H, quint, J = 8,7 Hz), 5,35 (2H, s), 7,44 (1H, dd, J = 7,6, 7,6 Hz),
7.77 (1H, dd, J = 8,4, 7,6 Hz), 7,79 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,87 (1H, d, J =
2,2 Hz), 7,91 ( 1H, d, J = 7,6 Hz), 8,04 (1H, d, J = 8,4 Hz).MS (m/z): 367 (M-H) -.
Exemplo 12: 3-(3-ciano-5-etil-4-hidroxibenzoil) -1,1-dioxo-
2,3-di-hidro-1,3-benzotiazol (A) Síntese de 3-ciano-4-metóxi-5-trimetilsilaniletinilbenzoato de metila [000168] 3-ciano-5-iodo-4-metoxibenzoato de metila (2,13 g) foi dissolvido em tetrahidrofurano (30 mL), e trietilamina (10 mL), iodeto de cobre (256mg), tetratrifenilfosfina de paládio (777mg) e trimetilsililacetileno (858mg) foram adicionados à solução, e, em seguida, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e o
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53/131 resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (n-hexano: acetato de etila = 4:1) para se obter o composto título (2,03 g) como uma substância oleosa castanha.
(B) Síntese de 3-ciano-5-etinil-4-metoxibenzoato de metila [000169] 3-ciano-4-metóxi-5-trimetilsilaniletinil-benzoato de metila (2,03 g) foi dissolvido em tetrahidrofurano (20 mL), e uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 1N (8 ml) foi adicionado à solução e, em seguida a mistura foi agitada à temperatura ambientedurante 10 minutos. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e ácido clorídrico a 1N foi adicionado, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, e em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida para se obter o composto título (1,37 g) como um cristal incolor.
(C) Síntese de 3-ciano-5-etil-4-metoxibenzoato de metila [000170] 3-ciano-5-etinil-4-metoxibenzoato de metila (475mg) foi dissolvido em tetrahidrofurano (10 mL), e 5% de paládio-carbono (150mg) foi adicionado à solução e, em seguida a mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio à temperaturatemperatura durante 30 minutos. A solução da reação foi filtrada e, em seguida o solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (n-hexano: acetato de etila = 5:1) para se obter o composto título (480mg) como um líquido incolor cristal.
(D) Síntese do ácido 3-ciano-5-etil-4-metoxibenzoico [000171] 3-ciano-5-etil-4-metoxibenzoato de metila (480mg) foi dissolvido em tetrahidrofurano (6 ml) e água (2 mL), e mono-hidrato de hidróxido de lítio (370mg) foi adicionado à solução e, em seguida a mistura foi agitada à temperatura ambientedurante 5 horas. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e ácido
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54/131 clorídrico a 1N foi adicionado e, em seguida a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, e em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida para se obter o composto título (403mg) como um cristal incolor.
[000172] 1H-RMN (DMSO-d6): 1,50 (3H, t, J = 7,5 Hz), 3,01 (2H, q, J = 7,5 Hz), 4,36 (3H, s), 8,40 (1H, d, J = 2,1 Hz ), 8,41 (1H, d, J = 2,1 Hz). MS (m/z): 204 (M-H) -.
(E) Síntese de cloreto de 3-ciano-5-etil-4-metoxibenzoíla [000173] Para o ácido 3-ciano-5-etil-4-metoxibenzoico (347mg), tolueno (3,5 ml), N, N-dimetilformamida (0.01mL) e cloreto de tionila (0,15 ml) foram adicionados e, em seguida a mistura foi agitada a 60°C durante 14 horas. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e, em seguida, submetida a destilação azeotrópica com tolueno para se obter o composto título (387mg) como uma substância oleosa castanha.
(F) Síntese de 3-(3-ciano-5-etil-4-metoxibenzoil) -2,3-dihidro-1,3-benzotiazol [000174] 2,3-di-hidro-1,3-benzotiazol sintetizado a partir de 2aminobenzenotiol (318mg) e 37% de formalina (0.21mL) da mesma maneira como no Exemplo 1, foi dissolvido em diclorometano (6mL), e trietilamina (0.71mL) e cloreto de 3-ciano-5-etil-4-metoxibenzoíla (387mg) foram adicionados à solução e, em seguida a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 horas. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e foi adicionada água e, em seguida a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico a 1N, hidróxido de sódio a 1N e solução salina saturada e, em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em
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55/131 coluna de silica gel (n-hexano: acetato de etila = 6:1) para se obter o composto título (498mg) como uma substância oleosa amarela.
(G) Síntese de 3-(3-ciano-5-etil-4-metoxibenzoil) -1,1-dioxo-
2,3-di-hidro-1,3-benzotiazol [000175] 3-(3-ciano-5-etil-4-metoxibenzoil) -2,3-di-hidro-1,3benzotiazol (366mg) foi dissolvido em diclorometano (7 ml), e 70% de ácido metacloroperbenzoico (1,20 g) foi adicionado para a solução. Após agitação da mistura à temperatura ambiente durante 14 horas, hidróxido de sódio a 1N foi adicionado e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com hidróxido de sódio a 1N e solução salina saturada e, em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida para se obter o composto título (309mg) como um sólido incolor.
(H) Síntese de 3-(3-ciano-5-etil-4-hidroxibenzoil) -1,1-dioxo-
2.3- di-hidro-1,3-benzotiazol [000176] 3-(3-ciano-5-etil-4-metoxibenzoil) -1,1 -dioxo-2,3-di-hidro-
1.3- benzotiazol (309mg) foi dissolvido em N, N-dimetilformamida (3 mL), e cloreto de lítio (443mg) foi adicionado à solução e, em seguida a mistura foi agitada a 120°C durante 2,5 horas. Para a solução de reação, ácido clorídrico a 1N foi adicionado e, em seguida a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico a 1N e solução salina saturada e, em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi cristalizado a partir de nhexano-clorofórmio para se obter o composto título (257mg) como um cristal castanho.
[000177] 1H-RMN (DMSO-d6): 1,15 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,68 (2H, q, J = 7,6 Hz), 5,34 (2H, s), 7,43 (1H, dd, J = 7,6, 7,6 Hz), 7,74 (1H, d, J =
2,2 Hz), 7,75 (1H, dd, J = 8,4, 7,6 Hz), 7,88 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,90 (1H,
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56/131 d, J = 7,6 Hz), 8,00 (1H, d, J = 8,4 Hz), 11,01 (1H, brs). MS (m/z): 341 (M-H) -.
Exemplo 13: 3-(3-ciano-5-ciclopropil-4-hidroxibenzoil) -1,1dioxo-2,3-di-hidro-1,3-benzotiazol (A) Síntese de 3-ciano-5-ciclopropil-4-metoxibenzoato de metila [000178] 3-ciano-4-hidróxi-5-iodobenzoato de Metila (1,00 g) foi dissolvido em 1,4-dioxano (15 mL), e carbonato de potássio (1,31 g), ácido ciclopropilborônico (325 mg) e [1,3-bis-( 2,6-di-hisopropilfenil) imidazol-2-ilideno] (3-cloropiridil) de dicloreto de paládio (108mg) foram adicionados à solução e, em seguida a mistura foi agitada sob um fluxo de gás de argônio a 95°C durante 22 horas. A solução da reação foi filtrada e o solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida, e depois o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (n-hexano: acetato de etila = 4:1) para se obter o composto título (348mg) como um pálido cristal amarelo.
(B) Síntese do ácido 3-ciano-5-ciclopropil-4-metoxibenzoico [000179] 3-ciano-5-ciclopropil-4-metoxibenzoato de metila (491mg) foi dissolvido em tetrahidrofurano (7,5 mL) e água (2,5 mL), e mono-hidrato de hidróxido de lítio (359mg) foi adicionado à solução e, em seguida a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 horas. O solvente orgânico foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e a camada aquosa foi lavada com n-hexano. Para a camada aquosa, ácido clorídrico a 1N foi adicionado, e a mistura foi extraída com acetato de etila sob condições ácidas. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, e em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida para se obter o composto título (394mg) como um cristal castanho pálido.
[000180] 1H-RMN (DMSO-d6): 0,74-0,79 (2H, m), 1,03-1,10 (2H, m),
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2,13-2,23 (1H, m), 4,06 (3H, s), 7,65 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,04 (1H, d, J = 2,0 Hz). MS (m/z): 216 (M-H) -.
(C) Síntese de cloreto de 3-ciano-5-ciclopropil-4metoxibenzoíla [000181] Para 3-ciano-5-ciclopropil-4-metoxibenzoico (200 mg), tolueno (2 mL), N, N-dimetilformamida (1 gota) e cloreto de tionila (0.10mL) foram adicionados, e a mistura foi agitada a 60°C durante 16 horas. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi azeotropado com tolueno e utilizado para a síntese de (d).
(D) Síntese de 3-(3-ciano-5-ciclopropil-4-metoxibenzoil) -2,3di-hidro-1,3-benzotiazol [000182] 2,3-di-hidro-1,3-benzotiazol sintetizado a partir de 2aminobenzenotiol (346mg) e 37% de formalina (0.23mL) da mesma maneira como no Exemplo 1 foi dissolvido em clorofórmio (3 mL), e trietilamina (0.38mL) e cloreto de 3-ciano-5-ciclopropil-4-metoxibenzoíla foram adicionados à solução e, em seguida agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e foi adicionada água e, em seguida a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico a 1N, hidróxido de sódio a 1N e solução salina saturada e, em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi utilizado para a síntese de (E).
(E) Síntese de 3-(3-ciano-5-ciclopropil-4-metoxibenzoil) -1,1dioxo-2,3-di-hidro-1,3-benzotiazol [000183] 3-(3-ciano-5-ciclopropil-4-metoxibenzoil) -2,3-di-hidro-1,3benzotiazol foi dissolvido em clorofórmio (5 mL), e 70% de ácido de metacloroperbenzoico (422mg) foi adicionado à solução, e em seguida, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas e extinta
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58/131 com tiossulfato de sódio a 10%. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e hidróxido de sódio a 1N foi adicionado e, em seguida a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com hidróxido de sódio a 1N e solução salina saturada e, em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi cristalizado a partir de n-hexano-acetato de etila para se obter o composto título (147 mg) como um cristal incolor.
(F) Síntese de 3-(3-ciano-5-ciclopropil-4-hidroxibenzoil) -1,1dioxo-2,3-di-hidro-1,3-benzotiazol [000184] 3-(3-ciano-5-ciclopropil-4-metoxibenzoil) -1,1-dioxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol (142mg) foi dissolvido em N, N-dimetilformamida (2 mL), e cloreto de lítio (163 mg) foi adicionado à solução e, em seguida a mistura foi agitada a 100°C durante 23 horas.Para a solução de reação, ácido clorídrico a 1N foi adicionado e, em seguida a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico a 1N e solução salina saturada e, em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi cristalizado a partir de nhexano-acetato de etila para se obter o composto título (115 mg) como um cristal incolor.
[000185] 1H-RMN (DMSO-d6): 0,69-0,75 (2H, m), 0,94-1,01 (2H, m), 2,05-2,15 (1H, m), 5,30 (2H, s), 7,41 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,43 (1H, dd, J = 7,8, 7,8 Hz), 7,75 (1H, ddd, J = 8,4, 7,8, 1,2 Hz), 7,84 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,90 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,02 (1H, d, J = 8,4 Hz).MS (m/z): 353 (MH) -.
Exemplo 14: 3-(3-ciano-5-etinil-4-hidroxibenzoil) -1,1-dioxo-
2,3-di-hidro-1,3-benzotiazol (A) Síntese de ácido 3-ciano-5-etinil-4-metoxibenzoico [000186] 3-ciano-5-etinil-4-metoxibenzoato de metila (640mg) foi
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59/131 dissolvido em tetrahidrofurano (6 ml) e água (3 mL), e mono-hidrato de hidróxido de lítio (495mg) foi adicionado à solução e, em seguida a mistura foi agitada à temperatura ambientedurante 3 horas. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e ácido clorídrico a 1N foi adicionado e, em seguida a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, e em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida para se obter o composto título (610mg) como um cristal castanho.
[000187] 1H-RMN (DMSO-d6): 4,20 (3H, s), 4,72 (1H, s), 8,17 (1H, d,
J = 2,1 Hz), 8,24 (1H, d, J = 2,1 Hz). MS (m/z): 200 (M-H) -.
(B) Síntese de cloreto de 3-ciano-5-etinil-4-metoxibenzoíla [000188] Para o ácido 3-ciano-5-etinil-4-metoxibenzoico (610mg), tolueno (6 ml), N, N-dimetilformamida (1 gota) e cloreto de oxalila (0.32mL) foram adicionados à solução sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 horas. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi submetido a destilação azeotrópica com tolueno e utilizado para a síntese de (c).
(C) Síntese de 3-(3-ciano-5-etinil-4-metoxibenzoil) -2,3-dihidro-1,3-benzotiazol [000189] 2,3-di-hidro-1,3-benzotiazol sintetizado a partir de 2aminobenzenotiol (570mg) e 37% de formalina (0.38mL) da mesma maneira como no Exemplo 1, foi dissolvido em diclorometano (10 mL), e trietilamina (1,2 ml) e cloreto de 3-ciano-5-etinil-4-metoxibenzoíla foram adicionados à solução e, em seguida a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2,5 horas. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e foi adicionada água e, em seguida a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico a 1N, hidróxido de sódio a 1N e solução
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60/131 salina saturada e, em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (n-hexano: acetato de etila = 5:1) para se obter o composto título (283mg) como uma substância oleosa amarela.
(D) Síntese de 3-(3-ciano-5-etinil-4-metoxibenzoil) -1,1dioxo-2,3-di-hidro-1,3-benzotiazol [000190] 3-(3-ciano-5-etinil-4-metoxibenzoil) -2,3-di-hidro-1,3benzotiazol (344mg) foi dissolvido em diclorometano (5 mL), e 70% de ácido metacloroperbenzoico (1.94g) foi adicionado para a solução. Após agitação da mistura à temperatura ambiente durante 16 horas, hidróxido de sódio a 1N foi adicionado e, em seguida a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com hidróxido de sódio a 1N e solução salina saturada e, em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida para se obter o composto título (199mg) como uma substância oleosa amarela.
(E) Síntese de 3-(3-ciano-5-etinil-4-hidroxibenzoil) -1,1dioxo-2,3-di-hidro-1,3-benzotiazol [000191] 3-(3-ciano-5-etinil-4-metoxibenzoil) -1,1-dioxo-2,3-di-hidro-
1,3-benzotiazol (197mg) foi dissolvido em N, N-dimetilformamida (2 mL), e cloreto de lítio (239mg) foi adicionado à solução e, em seguida a mistura foi agitada a 100°C durante 1 hora. Para a solução de reação, ácido clorídrico a 1N foi adicionado e, em seguida a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico a 1N e solução salina saturada e, em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (n-hexano: acetato de etila = 1:1), e, em seguida, cristalizado a partir de n-hexano-acetona para se obter o composto título
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61/131 (102mg) como um cristal amarelo pálido.
[000192] 1H-RMN (DMSO-d6): 4,58 (1H, s), 5,35 (2H, s), 7,44 (1H, dd, J = 7,6, 7,6 Hz), 7,76 (1H, dd, J = 8.4,7.6 Hz), 7,91 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,93 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,04 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,05 (1H, d, J = 7,6 Hz). MS (m/z): 337 (M-H) -.
Exemplo 15: 3-(3-ciano-4-hidróxi-5-metilsulfanilbenzoil) -1,1dioxo-2,3-di-hidro-1,3-benzotiazol (A) Síntese de 3-bromo-4-hidroxibenzoato de metila [000193] 4-hidroxibenzoato de metila (25.00g) foi dissolvido em clorofórmio (225ml) e metanol (25 mL), e uma solução de clorofórmio (30 mL) de bromo (8,5 mL) foi adicionado gota a gota à solução, e, em seguida, a mistura foi agitada durante 2 horas . A solução da reação foi diluída com clorofórmio, lavada com água, uma solução de tiossulfato de sódio aquoso a 10% e com salmoura saturada e depois secas sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida para se obter o composto título (37.81g) como um cristal incolor.
(B) Síntese de 3-ciano-4-hidroxibenzoato de metila [000194] 3-bromo-4-hidroxibenzoato de Metila (37.81g) foi dissolvido em N, N-dimetilformamida (250 mL), e cianeto de cobre (22.03g) foi adicionado à solução. Depois de se agitar a mistura a 150°C durante 16 horas, carbonato de potássio (68.00g) e éter clorometil metílico (14.8mL) foram adicionados à solução sob resfriamento com gelo, e em seguida a mistura foi agitada durante 2 horas. A solução da reação foi filtrada e foi adicionada água e, em seguida a mistura reacional foi extraída com acetato de etila.Após a operação de adição de água para a camada orgânica, agitação da mistura, filtrando a mistura e separando a camada orgânica foi repetido três vezes, a camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e depois secas sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e o
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62/131 resíduo obtido foi dissolvido em clorofórmio (30 mL). Ácido trifluoroacético (30 mL) foi adicionado à solução e, em seguida a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi lavado com uma mistura de n-hexano e acetato de etila em uma razão de mistura de 2:1 para obter o composto título (6.53g) como um cristal amarelo pálido.
(C) Síntese de 3-ciano-4-hidróxi-5-iodobenzoato de metila [000195] 3-ciano-4-hidroxibenzoato de Metila (6.47g) foi dissolvido em clorofórmio (80 mL) e metanol (10 mL), e N-iodosuccinimida (8.63g) e ácido trifluorometanossulfônico (2,5 mL) foram adicionados à solução, e então a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi lavado com água para se obter o composto título (11.29g) como um cristal amarelo pálido.
(D) Síntese de 3-ciano-5-iodo-4-metoxibenzoato de metila [000196] 3-ciano-4-hidróxi-5-iodobenzoato de Metila (11.29g) foi dissolvido em N, N-dimetilformamida (230ml), e carbonato de potássio (49.20g) e ácido dimetilsulfúrico (17.0mL) foram adicionados à solução e, em seguida a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. Depois da solução da reação ter sido filtrada, foi adicionada água e o cristal precipitado foi recolhido por filtração para se obter o composto título (8.99g) como um cristal amarelo pálido.
(E) Síntese do ácido 3-ciano-5-iodo-4-metoxibenzoico [000197] 3-ciano-5-iodo-4-metoxibenzoato de metila (8.00g) foi dissolvido em tetrahidrofurano (100 mL) e água (50 mL), e mono-hidrato de hidróxido de lítio (4.23g) foi adicionado à solução e, em seguida a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. O solvente orgânico foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e a camada aquosa foi lavada com n-hexano. A camada aquosa foi
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63/131 acidificada com ácido clorídrico a 2N e depois extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, e em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida para se obter o composto título (7.26g) como um cristal incolor.
[000198] 1H-RMN (DMSO-d6): 4,38 (3H, s), 8,58 (1H, d, J = 2,0 Hz),
8,86 (1H, d, J = 2,0 Hz), 13,89 (1H, brs). MS (m/z): 302 (M-1) -.
(F) Síntese de cloreto de 3-ciano-5-iodo-4-metoxibenzoíla [000199] Para o ácido 3-ciano-5-iodo-4-metoxibenzoico (512mg), tolueno (5 mL), N, N-dimetilformamida (1 gota) e cloreto de tionila (0,15 ml) foram adicionados, e a mistura foi agitada a 60°C durante 15 horas. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e, em seguida, submetida a destilação azeotrópica com tolueno para se obter o composto título (527mg) como um sólido amarelo pálido.
(G) Síntese de 3-(3-ciano-5-iodo-4-metoxibenzoil) -2,3-dihidro-1,3-benzotiazol [000200] 2,3-di-hidro-1,3-benzotiazol sintetizado a partir de 2aminobenzenotiol (317mg) e 37% de formalina (0.21mL) da mesma maneira como no Exemplo 1, foi dissolvido em diclorometano (6mL), e trietilamina (0.70mL) e cloreto de 3-ciano-5-iodo-4-metoxibenzoíla (527mg) foram adicionados à solução e, em seguida a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 14 horas. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e foi adicionada água e, em seguida a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico a 1N, hidróxido de sódio a 1N e solução salina saturada e, em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (n-hexano: acetato de etila = 5:1) para se obter o
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64/131 composto título (435mg) como uma substância oleosa amarela.
(H) Síntese de 3-(3-ciano-5-iodo-4-metoxibenzoil) -1,1dioxo-2,3-di-hidro-1,3-benzotiazol [000201] 3-(3-ciano-5-iodo-4-metoxibenzoil) -2,3-di-hidro-1,3benzotiazol (196 mg) foi dissolvido em diclorometano (4mL), e 70% de ácido metacloroperbenzoico (495mg) foi adicionado à solução. Após agitação da mistura à temperatura ambiente durante 2 horas, hidróxido de sódio a 1N foi adicionado e, em seguida a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com hidróxido de sódio a 1N e solução salina saturada e, em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e depois o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (n-hexano: acetato de etila = 2:1) para se obter o composto título (106mg) como uma substância oleosa amarelo pálido.
(I) Síntese de 3-(3-ciano-4-hidróxi-5-iodobenzoil) -1,1-dioxo-
2.3- di-hidro-1,3-benzotiazol [000202] 3-(3-ciano-5-iodo-4-metoxibenzoil) -1,1-dioxo-2,3-di-hidro-
1.3- benzotiazol (106mg) foi dissolvido em N, N-dimetilformamida (1 mL), e cloreto de lítio (40mg) foi adicionado à solução e, em seguida a mistura foi agitada a 100°C durante 2 horas. Para a solução de reação, ácido clorídrico a 1N foi adicionado e, em seguida a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico a 1N e solução salina saturada e, em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida para se obter o composto título (100 mg) como uma substância oleosa amarela.
[000203] 1H-RMN (DMSO-d6): 5,35 (2H, s), 7,43 (1H, dd, J = 7.8,7.3 Hz), 7,76 (1H, dd, J = 8,4, 7,3 Hz), 7,90 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,02 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,04 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,27 (1H, d, J = 2,2 Hz).
(J) Síntese de 3-(3-ciano-4-metóxi-5-metilsulfanilbenzoil) -
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1,1-dioxo-2,3-di-hidro-1,3-benzotiazol [000204] 3-(3-ciano-4-hidróxi-5-iodobenzoil) -1,1-dioxo-2,3-di-hidro-
1,3-benzotiazol (334mg) foi dissolvido em N, N-dimetilformamida (3,5 ml), e 2,2 brometo de níquel '-bipiridina (11mg), zinco em pó (95 mg), (16mg) e dissulfureto de dimetila (0.04mL) foram adicionados à solução e, em seguida a mistura foi agitada a 80°C durante 1 hora.Depois da solução da reação ter sido filtrada, o ácido clorídrico a 1N foi adicionado e a mistura de reação foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, e em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi dissolvido em N, Ndimetilformamida (3 mL). Carbonato de potássio (298mg) e ácido dimetilsulfúrico (0.13mL) foi adicionado à solução e, em seguida a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Foi adicionada água à solução de reação e, em seguida a mistura reacional foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, e em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (n-hexano: acetato de etila = 2:1) para se obter o composto título (142mg) como uma substância oleosa amarelo pálido.
(K) Síntese de 3-(3-ciano-4-hidróxi-5-metilsulfanilbenzoil) -
1,1-dioxo-2,3-di-hidro-1,3-benzotiazol [000205] 3-(3-ciano-4-metóxi-5-metilsulfanilbenzoil) -1,1-dioxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol (142mg) foi dissolvido em N, N-dimetilformamida (1 mL), e cloreto de lítio (64mg) foi adicionado à solução e, em seguida a mistura foi agitada a 100°C durante 1,5 horas.Para a solução de reação, ácido clorídrico a 1N foi adicionado e, em seguida a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico a 1N e solução salina saturada e, em seguida seca sobre
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66/131 sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi cristalizado a partir de nhexano-clorofórmio para se obter o composto título (95mg) como um cristal amarelo.
[000206] 1H-RMN (DMSO-d6): 2,46 (3H, s), 5,34 (2H, s), 7,45 (1H, dd, J = 7,6, 7,3 Hz), 7,68 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,77 (1H, dd, J = 8,4, 7,6 Hz), 7,82 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,91 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,08 (1H, d, J = 8,4 Hz). MS (m/z): 359 (M-H) -.
Exemplo 16: 3-(3-ciano-4-hidróxi-5-metilsulfonil) -1,1-dioxo-
2.3- di-hidro-1,3-benzotiazol (A) Síntese de 3-(3-ciano-4-metóxi-5-metilsulfonil) -1,1dioxo-2,3-di-hidro-1,3-benzotiazol [000207] 3-(3-ciano-4-metóxi-5-metilsulfanilbenzoil) -1,1-dioxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol (163 mg) foi dissolvido em diclorometano (4mL), e ácido metacloroperbenzoico a 70% (480mg) foi adicionado à solução. Após agitação da mistura à temperatura ambiente durante 18 horas, hidróxido de sódio a 1N foi adicionado à solução e, em seguida, a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com hidróxido de sódio a 1N e solução salina saturada e, em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida para se obter o composto título (142mg) como um sólido amarelo pálido.
(B) Síntese de 3-(3-ciano-4-hidróxi-5-metilsulfonil) -1,1dioxo-2,3-di-hidro-1,3-benzotiazol [000208] 3-(3-ciano-4-metóxi-5-metilsulfonil) -1,1-dioxo-2,3-di-hidro-
1.3- benzotiazol (138mg) foi dissolvido em N, N-dimetilformamida (1 mL), e cloreto de lítio (58 mg) foi adicionado à solução e, em seguida a mistura foi agitada a 70°C durante 3 horas. Para a solução de reação, ácido clorídrico a 1N foi adicionado e, em seguida a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico
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67/131 a 1N e solução salina saturada e, em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi cristalizado a partir de n-hexanoclorofórmio para se obter o composto título (69mg) como um cristal castanho.
[000209] 1H-RMN (DMSO-d6): 3,26 (3H, s), 5,36 (2H, s), 7,40 (1H, dd, J = 7,6 Hz, 7,6 Hz), 7,73 (1H, dd, J = 8,1, 7,6 Hz ), 7,88 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,92 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,11 (2H, s).MS (m/z): 391 (M-H) -.
Exemplo 17: 3-(3-ciano-4-hidróxi-5-metilsulfinilbenzoil) -1,1dioxo-2,3-di-hidro-1,3-benzotiazol [000210] 3-(3-ciano-4-hidróxi-5-metilsulfanilbenzoil) -1,1-dioxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol (7mg) foi dissolvido em tetrahidrofurano (0,5 mL) e água (0,5 mL), e oxona (6 mg) foi adicionado à solução e, em seguida a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Para a solução de reação, ácido clorídrico a 1N foi adicionado e, em seguida a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, e em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi cristalizado a partir de n-hexanoclorofórmio para se obter o composto título (6 mg) como um cristal amarelo pálido.
[000211] 1H-RMN (CDCI3): 2,88 (3H, s), 4,96 (2H, s), 7,33 (1H, dd, J = 7,6, 7,4 Hz), 7,57 (1H, dd, J = 8,0, 7,4 Hz), 7,67 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,72 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,89 (1H, s), 7,94 (1H, s). MS (m/z): 375 (M-H)
Exemplo 18: 3-(3-cloro-4-hidróxi-5-trifluorometilbenzoil) -1,1dioxo-2,3-di-hidro-1,3-benzotiazol (A) Síntese de 3-cloro-4-hidróxi-5-trifluorometil benzoato de metila [000212] 4-hidróxi-3-trifluorometil-benzoato de metila (1.40g) foi
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68/131 dissolvido em clorofórmio (14 mL) e metanol (3 mL), e Nclorossuccinimida (1.70g) e ácido trifluorometanossulfônico (40pL) foram adicionados à solução, e então a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e tiossulfato de sódio a 10% foi adicionado e, em seguida a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, e em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida para se obter o composto título (1,26 g) como um sólido castanho.
(B) Síntese 3-cloro-4-metóxi-5-trifluorometil-benzoato de metila [000213] 3-cloro-4-hidróxi-5-trifluorometil-Benzoato de metila (1,26 g) foi dissolvido em N, N-dimetilformamida (6 mL), e carbonato de potássio (3.42g) e ácido dimetilsulfúrico (1.40mL) foram adicionados à solução, e em seguida, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Foi adicionada água à solução de reação e, em seguida a mistura reacional foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, e em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (n-hexano: acetato de etila = 6:1) para se obter o composto título (639mg) como uma substância oleosa incolor.
(C) Síntese de ácido 3-cloro-4-metóxi-5- trifluorometilbenzoico [000214] 3-cloro-4-metóxi-5-trifluorometil-Benzoato de metila (634mg) foi dissolvido em tetrahidrofurano (4 mL) e água (4 ml), e mono-hidrato de hidróxido de lítio (396mg) foi adicionado à solução e, em seguida a mistura foi agitada à temperatura temperatura durante 2 horas. O solvente orgânico foi removido por meio da destilação sob pressão
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69/131 reduzida e, em seguida, a camada aquosa foi lavada com n-hexano. A camada aquosa foi acidificada com ácido clorídrico a 1 N e depois extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, e em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida para se obter o composto título (579mg) como um cristal incolor.
[000215] 1H-RMN (DMSO-d6): 3,97 (3H, s), 8,08 (1H, d, J = 2,1 Hz),
8,26 (1H, d, J = 2,1 Hz), 13,69 (1H, br). MS (m/z): 253 (M-H) -, 255 (M +2 H) -.
(D) Síntese de cloreto de 3-cloro-4-metóxi-5trifluorometilbenzoíla [000216] Para o ácido 3-cloro-4-metóxi-5-trifluorometilbenzoico (300 mg), tolueno (3 mL), N, N-dimetilformamida (1 gota) e cloreto de tionila (0.13mL) foram adicionados, e a mistura foi agitada a 60°C durante 16 horas. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi submetido a destilação azeotrópica com tolueno e utilizado para a síntese de (E).
(E) Síntese de 3-(3-cloro-4-metóxi-5-trifluorometilbenzoil) -
2,3-di-hidro-1,3-benzotiazol [000217] 2,3-di-hidro-1,3-benzotiazol sintetizado a partir de 2aminobenzenotiol (442mg) e 37% de formalina (0.29mL) da mesma maneira como no Exemplo 1, foi dissolvido em clorofórmio (8 ml), e trietilamina (0.49mL) e cloreto de 3-cloro-4-metóxi-5trifluorometilbenzoíla foram adicionados à solução e, em seguida a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e foi adicionada água e, em seguida a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico a 1N, hidróxido de sódio a 1N e solução salina saturada e, em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação
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70/131 sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi utilizado para a síntese de (f).
(F) Síntese de 3-(3-cloro-4-metóxi-5-trifluorometilbenzoil) -
1,1-dioxo-2,3-di-hidro-1,3-benzotiazol [000218] 3-(3-cloro-4-metóxi-5-trifluorometilbenzoil) -2,3-di-hidro-1,3benzotiazol foi dissolvido em clorofórmio (5 mL), e 70% de ácido metacloroperbenzoico (726mg) foi adicionado à solução, e em seguida, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas e extinta com tiossulfato de sódio a 10%. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e hidróxido de sódio a 1N foi adicionado e, em seguida a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com hidróxido de sódio a 1N e solução salina saturada e, em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (n-hexano: acetato de etila = 3:1) para se obter o composto título (74 mg) como um cristal incolor.
(G) Síntese de 3-(3-cloro-4-hidróxi-5-trifluorometilbenzoil) -
1,1-dioxo-2,3-di-hidro-1,3-benzotiazol [000219] 3-(3-cloro-4-metóxi-5-trifluorometilbenzoil) -1,1-dioxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol cloreto de lítio (74 mg) foi dissolvido em N, Ndimetilformamida (2 mL), (77mg) foi adicionado à solução e, em seguida a mistura foi agitada a 70°C durante 22 horas. Para a solução de reação, ácido clorídrico a 1N foi adicionado e, em seguida a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico a 1N e solução salina saturada e, em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi cristalizado a partir de éter de dietila para se obter o composto título (65mg) como um cristal incolor.
[000220] 1H-RMN (DMSO-d6): 5,36 (2H, s), 7,44 (1H, ddd, J = 7,8,
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7,8, 0,8 Hz), 7,77 (1H, ddd, J = 8,2, 7,8, 1,3 Hz), 7,86 ( 1H, d, J = 2,1 Hz), 7,91 (1H, dd, J = 7,8, 0,8 Hz), 8,06 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,07 (1H, d, J = 8,2 Hz). MS (m/z): 390 (M-H) -.
Exemplo 19: 3-(3-cloro-5-flúor-4-hidroxibenzoil) -1,1-dioxo-
2,3-di-hidro-1,3-benzotiazol (A) Síntese de cloreto de 3-cloro-5-flúor-4-metoxibenzoíla [000221] Para 3-cloro-5-flúor-4-metoxibenzoico (295mg), tolueno (3 mL), N, N-dimetilformamida (1 gota) e cloreto de tionila (0,15 ml) foram adicionados e, em seguida a mistura foi agitada a 60°C durante 16 horas. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi submetido a destilação azeotrópica com tolueno e utilizado para a síntese de (b).
(B) Síntese de 3-(3-cloro-5-flúor-4-metoxibenzoil) -2,3-dihidro-1,3-benzotiazol
2,3-di-hidro-1,3-benzotiazol sintetizado a partir de 2-aminobenzenotiol (346mg) e 37% de formalina (0.23mL) da mesma maneira como no Exemplo 1 foi dissolvido em clorofórmio (3 mL), e trietilamina (0.38mL) e cloreto de 3-cloro-5-flúor-4-metoxibenzoíla foram adicionados à solução e, em seguida a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 90 minutos. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e foi adicionada água e, em seguida a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico a 1N, hidróxido de sódio a 1N e solução salina saturada e, em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em gel de sílica coluna (n-hexano: acetato de etila = 8:1) para se obter o composto título (356mg) como uma substância oleosa amarelo pálido.
(C) Síntese de 3-(3-cloro-5-flúor-4-metoxibenzoil) -1,1-dioxo-
2,3-di-hidro-1,3-benzotiazol
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72/131 [000222] 3-(3-cloro-5-flúor-4-metoxibenzoil) -2,3-di-hidro-1,3benzotiazol (348mg) foi dissolvido em clorofórmio (7 ml), e 70% de ácido metacloroperbenzoico (739mg) foi adicionado à solução, e, em seguida, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas e extinta com tiossulfato de sódio a 10%. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e hidróxido de sódio a 1N foi adicionado e, em seguida a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com hidróxido de sódio a 1N e solução salina saturada e, em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida para se obter o composto título (313mg) como um cristal incolor.
(D) Síntese de 3-(3-cloro-5-flúor-4-hidroxibenzoil) -1,1-dioxo-
2.3- di-hidro-1,3-benzotiazol [000223] 3-(3-cloro-5-flúor-4-metoxibenzoil) -1,1-dioxo-2,3-di-hidro-
1.3- benzotiazol (307mg) foi dissolvido em N, N-dimetilformamida (6 ml), e cloreto de lítio (163 mg) foi adicionado à solução e, em seguida a mistura foi agitada a 100°C durante 16 horas. Para a solução de reação, ácido clorídrico a 1N foi adicionado e, em seguida a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico a 1N e solução salina saturada e, em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (n-hexano: acetato de etila = 1:1) para se obter o composto título (296mg) como um produto amorfo amarelo pálido., [000224] 1H-RMN (DMSO-d6): 5,35 (2H, s), 7,43 (1H, dd, J = 7,4, 7,4 Hz), 7,59 (1H, dd, J = 11,1, 1,8 Hz), 7,61 (1H, s), 7,76 (1H, ddd, J = 8,4,
7,4, 1,2 Hz), 7,90 (1H, d, J = 7,4 Hz), 8,02 (1H, d, J = 8,4 Hz), 11,35 (1H, brs). MS (m/z): 340 (M-H) -, 342 (M +2 H) -.
Exemplo 20: 3-(3,5-diflúor-4-hidroxibenzoil) -1,1-dioxo-2,3di-hidro-1,3-benzotiazol
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73/131 (A) Síntese de cloreto de 3,5-diflúor-4-metoxibenzoíla [000225] Para o ácido 3,5-diflúor-4-metoxibenzoico (310mg), tolueno (3 mL), N, N-dimetilformamida (1 gota) e cloreto de tionila (0,14 ml) foram adicionados à solução e, em seguida a mistura foi agitada a 60°C durante 16 horas. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e, em seguida, submetida a destilação azeotrópica com tolueno para se obter o composto título (347mg) como uma substância oleosa castanha.
(B) Síntese de 3-(3,5-diflúor-4-metoxibenzoil) -2,3-di-hidro-
1,3-benzotiazol [000226] 2,3-di-hidro-1,3-benzotiazol sintetizado a partir de 2aminobenzenotiol (316mg) e 37% de formalina (0.21mL) da mesma maneira como no Exemplo 1, foi dissolvido em diclorometano (3 mL), e di-hisopropiletilamina (0.56mL) e 3,5-diflúor-4-metoxibenzoíla cloreto de (347mg) foram adicionados à solução e, em seguida a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e foi adicionada água e, em seguida a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico a 1N, hidróxido de sódio a 1N e solução salina saturada e, em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi utilizado para a síntese de (c).
(C) Síntese de 3-(3,5-diflúor-4-metoxibenzoil) -2,3-di-hidro-
1,1-dioxo-1,3-benzotiazol [000227] 3-(3,5-diflúor-4-metoxibenzoil) -2,3-di-hidro-1,3-benzotiazol foi dissolvido em diclorometano (8 ml), e 70% de ácido metacloroperbenzoico (2,01 g) foi adicionado à solução. Após agitação da mistura à temperatura ambiente durante 5 horas, hidróxido de sódio a 1N foi adicionado e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com hidróxido de sódio a 1N e solução
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74/131 salina saturada e, em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida para se obter o composto título (453mg) como um sólido incolor.
(D) Síntese de 3-(3,5-diflúor-4-hidroxibenzoil) -1,1-dioxo-
2,3-di-hidro-1,3-benzotiazol [000228] 3-(3,5-diflúor-4-metoxibenzoil) -1,1-dioxo-2,3-di-hidro-1,3benzotiazol (453mg) foi dissolvido em N, N-dimetilformamida (4 ml), e cloreto de lítio ( 559mg) foi adicionado à solução e, em seguida a mistura foi agitada a 100°C durante 16 horas. Para a solução de reação, ácido clorídrico a 1N foi adicionado e, em seguida a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, e em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (n-hexano: acetato de etila = 1:1) e, em seguida, cristalizado a partir de éter de dietila para se obter o composto título (270 mg) como um cristal incolor.
[000229] 1H-RMN (CD3OD): 5,14 (2H, s), 7,32 (2H, d, J = 8,3 Hz),
7,40 (1H, dd, J = 7,8, 7,3 Hz), 7,66 (1H, dd, J = 8,4, 7,3 Hz), 7,77 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,83 (1H, d, J = 8,4 Hz). MS (m/z): 324 (M-H) -.
Exemplo 21: 3-(3-cloro-4-hidróxi-5-metilsulfanilbenzoil) -1,1dioxo-2,3-di-hidro-1,3-benzotiazol (A) Síntese de 3-cloro-4-hidróxi-5-iodobenzoato de metila [000230] 3-cloro-4-hidroxibenzoato de metila (12.31g) foi dissolvido em diclorometano (100 mL) e metanol (12 mL), e N-iodosuccinimida (15.59g) e ácido trifluorometanossulfônico (2 mL) foram adicionados à solução e, em seguida a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi lavado com água (100 mL) para se obter o composto título (20.52g) como um cristal incolor.
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75/131 (B) Síntese de 3-cloro-5-iodo-4-metoxibenzoato de metila [000231] 3-cloro-4-hidróxi-5-iodobenzoato de Metila (3,00 g) foi dissolvido em N, N-dimetilformamida (20 mL), e carbonato de potássio (3.98g) e ácido dimetilsulfúrico (1,82 ml) foram adicionados à solução e, em seguida a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 5 horas. A solução da reação foi filtrada e foi adicionada água e, em seguida a mistura reacional foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, e em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida para se obter o composto título (2.96g) como um cristal amarelo pálido.
(C) Síntese de 3-cloro-5-iodo-4-metoxibenzoico [000232] 3-cloro-5-iodo-4-metoxibenzoato de metila (2.96g) foi dissolvido em tetrahidrofurano (23ML) e água (7 ml), e mono-hidrato de hidróxido de lítio (1,52 g) foi adicionado à solução e, em seguida a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 19 horas. Depois de o solvente orgânico foi removido por meio da destilação, a mistura foi acidificada com ácido clorídrico a 1N e extraiu-se com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, e em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida para se obter o composto título (2.74g) como um cristal incolor.
[000233] 1H-RMN (CDCI3): 3,95 (3H, s), 8,11 (1H, dd, J = 2,2 Hz, 0,5
Hz), 8,42 (1H, dd, J = 2,2 Hz, 0,5 Hz). MS (m/z): 311 (M-H) -.
(D) Síntese de cloreto de 3-cloro-5-iodo-4-metoxibenzoíla [000234] Para o ácido 3-cloro-5-iodo-4-metoxibenzoico (2.74g), tolueno (27 mL), N, N-dimetilformamida (1 gota) e cloreto de tionila (0.76mL) foram adicionados à solução e, em seguida a mistura foi agitada a 60°C durante 15 horas. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e, em seguida, submetida a
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76/131 destilação azeotrópica com tolueno para se obter o composto título (3,05 g) como um sólido amarelo.
(E) Síntese de 3-(3-cloro-5-iodo-4-metoxibenzoil) -2,3-dihidro-1,3-benzotiazol [000235] 2,3-di-hidro-1,3-benzotiazol sintetizado a partir de 2aminobenzenotiol (1,65 g) e 37% de formalina (1.09mL) da mesma maneira como no Exemplo 1, foi dissolvido em diclorometano (15 mL), e di-hisopropiletilamina (3,0 mL) e cloreto de 3-cloro-5-iodo-4metoxibenzoíla (3,05 g) foram adicionados à solução e, em seguida a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e foi adicionada água e, em seguida a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico a 1N, hidróxido de sódio a 1N e solução salina saturada e, em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi cristalizado a partir de uma mistura de n-hexano e acetato de etila em uma razão de mistura de 1:1 para obter o composto título (2.44g) como um sólido amarelo pálido.
(F) Síntese de 3-(3-cloro-5-iodo-4-metoxibenzoil) -1,1-dioxo-
2,3-di-hidro-1,3-benzotiazol [000236] 3-(3-cloro-5-iodo-4-metoxibenzoil) -2,3-di-hidro-1,3benzotiazol (200mg) foi dissolvido em tetrahidrofurano (5 mL), e 70% de ácido metacloroperbenzoico (462mg) foi adicionado à solução. Após agitação da mistura à temperatura ambiente durante 1,5 horas, hidróxido de sódio a 1N foi adicionado e em seguida a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com hidróxido de sódio a 1N e solução salina saturada e, em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida para se obter o composto título (96 mg) como uma substância oleosa incolor.
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77/131 (G) Síntese de 3-(3-cloro-4-hidróxi-5-iodobenzoil) -1,1-dioxo-
2.3- di-hidro-1,3-benzotiazol [000237] 3-(3-cloro-5-iodo-4-metoxibenzoil) -1,1-dioxo-2,3-di-hidro-
1.3- benzotiazol (922mg) foi dissolvido em N, N-dimetilformamida (6 ml), e cloreto de lítio (421mg) foi adicionado à solução e, em seguida a mistura foi agitada a 120°C durante 2,5 horas. Para a solução de reação, ácido clorídrico a 1N foi adicionado e, em seguida a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico a 1N e solução salina saturada e, em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida para se obter o composto título (1,19 g) como uma substância oleosa castanha.
[000238] 1H-RMN (CDCI3): 4,98 (2H, s), 7,30-7,92 (6H, m).
(H) Síntese de 3-(3-cloro-4-metóxi-5-metilsulfanilbenzoil) -
1,1-dioxo-2,3-di-hidro-1,3-benzotiazol [000239] 3-(3-cloro-4-hidróxi-5-iodobenzoil) -1,1-dioxo-2,3-di-hidro-
1,3-benzotiazol (1,19 g) foi dissolvido em N, N-dimetilformamida (9 ml), e 2,2 brometo de níquel '-bipiridina (32 mg), um pó de zinco (262mg), (45mg) e dissulfureto de dimetila (0.09mL) foram adicionados à solução e, em seguida a mistura foi agitada a 80°C durante 1,5 horas. Depois da solução da reação ter sido filtrada, o ácido clorídrico a 1N foi adicionado e a mistura de reação foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, e em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi dissolvido em N, Ndimetilformamida (6 ml). Carbonato de potássio (828mg) e ácido dimetilsulfúrico (0.38mL) foi adicionado à solução e, em seguida a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 14 horas. Foi adicionada água à solução de reação e, em seguida a mistura reacional foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com
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78/131 salmoura saturada, e em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (n-hexano: acetato de etila = 3:1) para se obter o composto título (203mg) como um cristal amarelo.
(I) Síntese de 3-(3-cloro-4-hidróxi-5-metilsulfanilbenzoil) -
1,1-dioxo-2,3-di-hidro-1,3-benzotiazol [000240] 3-(3-cloro-4-metóxi-5-metilsulfanilbenzoil) -1,1-dioxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol (203mg) foi dissolvido em N, N-dimetilformamida (2 mL), e cloreto de lítio (258mg) foi adicionado à solução e, em seguida a mistura foi agitada a 120°C durante 20 horas.Para a solução de reação, ácido clorídrico a 1N foi adicionado e, em seguida a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico a 1N e solução salina saturada e, em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi cristalizado a partir de nhexano-éter de dietila para se obter o composto título (169mg) como um cristal castanho.
[000241] 1H-RMN (DMSO-d6): 2,44 (3H, s), 5,34 (2H, s), 7,38 (1H, s), 7,43 (1H, dd, J = 7,8, 7,6 Hz), 7,54 (1H, s), 7,76 (1H, dd, J = 8,6, 7,8 Hz), 7,90 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,02 (1H, d, J = 8,6 Hz), 10,54 (1H, s). MS (m/z): 368 (M-H) -.
Exemplo 22: 3-(3-cloro-4-hidróxi-5-metilsulfonil) -1,1-dioxo-
2,3-di-hidro-1,3-benzotiazol (A) Síntese de 3-(3-cloro-4-metóxi-5-metilsulfonil) -1,1-dioxo-
2,3-di-hidro-1,3-benzotiazol [000242] 3-(3-cloro-4-metóxi-5-metilsulfanilbenzoil) -1,1-dioxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol (828mg) foi dissolvido em diclorometano (10 mL), e 70% de ácido metacloroperbenzoico ( 2,13 g) foi adicionado à solução e, em seguida a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16
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79/131 horas. Hidróxido de sódio a 1N foi adicionado e o cristal precipitado foi lavado com água de hidróxido de sódio a 1N, e metanol para se obter o composto título (589mg) como um sólido incolor.
(B) Síntese de 3-(3-cloro-4-hidróxi-5-metilsulfonil) -1,1-dioxo-
2.3- di-hidro-1,3-benzotiazol [000243] 3-(3-cloro-4-metóxi-5-metilsulfonil) -1,1-dioxo-2,3-di-hidro-
1.3- benzotiazol (586mg) foi dissolvido em N, N-dimetilformamida (4 ml), e cloreto de lítio (241mg) foi adicionado à solução e, em seguida a mistura foi agitada a 120°C durante 2 horas. Para a solução de reação, ácido clorídrico a 1N foi adicionado, e o cristal precipitado foi lavado com água e, em seguida, cristalizado a partir de n-hexano-clorofórmio para se obter o composto título (310mg) como um cristal incolor.
[000244] 1H-RMN (DMSO-d6): 3,34 (3H, s), 5,35 (2H, s), 7,44 (1H, dd, J = 7,6, 7,3 Hz), 7,76 (1H, dd, J = 8,4, 7,3 Hz), 7,91 (1H, d, J = 7,6 Hz),
7,99 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,03 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,09 (1H, d, J = 2,2 Hz). MS (m/z): 400 (M-H) -.
Exemplo 23: 3-(3-cloro-4-hidróxi-5-metilsulfinilbenzoil) -1,1dioxo-2,3-di-hidro-1,3-benzotiazol [000245] 3-(3-cloro-4-hidróxi-5-metilsulfanilbenzoil) -1,1-dioxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol (51 mg) foi dissolvido em tetrahidrofurano (0,5 mL) e água (0,5 mL), e oxona (43 mg) foi adicionado à solução e, em seguida a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Para a solução de reação, ácido clorídrico a 1N foi adicionado e, em seguida a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, e em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi cristalizado a partir de n-hexanoéter de dietila para se obter o composto título (45mg) como um cristal castanho.
[000246] 1H-RMN (DMSO-d6): 2,82 (3H, s), 5,35 (2H, s), 7,43 (1H, dd,
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J = 7,6, 7,3 Hz), 7,75 (1H, dd, J = 7,8, 7,6 Hz), 7,81 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,86-8,02 (2H, m), 7,93 (1H, d, J = 1,6 Hz). MS (m/z): 384 (M-H) -.
Exemplo 24: 3-(4-hidróxi-3-metilsulfonil-5trifluorometilbenzoil) -1,1-dioxo-2,3-di-hidro-1,3-benzotiazol (A) Síntese de 4-hidróxi-3-iodo-5-trifluorometil-benzoato de metila [000247] 4-hidróxi-3-trifluorometil-benzoato de metila (916mg) foi dissolvido em diclorometano (15 mL), e N-iodosuccinimida (1,06 g) e ácido trifluoroacético (5 mL) foram adicionados à solução e, em seguida a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Após o solvente ter sido removido por meio da destilação sob pressão reduzida, tiossulfato de sódio a 10% foi adicionado e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, e em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida para se obter o composto título (1,44 g) como um sólido castanho.
(B) Síntese de 4-hidróxi-3-metilsulfanil-5-trifluorometil benzoato de metila [000248] 4-hidróxi-3-iodo-5-trifluorometil-benzoato de metila (1,26 g) foi dissolvido em N, N-dimetilformamida (12 mL), e 2,2 '-bipiridina (57mg), zinco em pó (476mg), brometo de níquel (80mg ) e dissulfureto de dimetila (172mg) foram adicionados à solução e, em seguida a mistura foi agitada a 130°C durante 1 hora. Depois da solução da reação ter sido filtrada, o ácido clorídrico a 1N foi adicionado e a mistura de reação foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, e em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (n-hexano: acetato de etila = 4:1) para se obter o composto título (276mg) como um cristal incolor.
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81/131 (C) Síntese de 4-metóxi-3-metilsulfanil-5-trifluorometilbenzoato de metila [000249] 4-hidróxi-3-metilsulfanil-5-trifluorometil-benzoato de metila (327mg) foi dissolvido em N, N-dimetilformamida (6 mL), e carbonato de potássio (1.70g) e ácido dimetilsulfúrico (0.35mL) foram adicionados à solução e, em seguida a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Depois da solução da reação ter sido filtrada, o ácido clorídrico a 1N foi adicionado e a mistura de reação foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, e em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida para se obter o composto título (344mg) como uma substância oleosa incolor.
Síntese de ácido 4-metóxi-3-metilsulfanil-5trifluorometilbenzoico [000250] 4-metóxi-3-metilsulfanil-5-trifluorometil-benzoato de metila (303mg) foi dissolvido em tetrahidrofurano (3 mL) e água (1,5 mL), e mono-hidrato de hidróxido de lítio (215mg) foi adicionado à solução e, em seguida a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Depois de o solvente orgânico foi removido por meio da destilação, a camada aquosa foi acidificada com ácido clorídrico a 1 N e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e depois concentrada sob pressão reduzida para se obter o composto título (277mg) como um cristal incolor.
[000251] 1H-RMN (DMSO-d6): 2,56 (3H, s), 3,89 (3H, s), 7,90 (1H, d, J = 1,7 Hz), 8,00 (1H, d, J = 1,7 Hz), 13,49 (1H, brs). MS (m/z): 265 (MH) -.
(E) Síntese de cloreto de 4-metóxi-3-metilsulfanil-5trifluorometilbenzoíla [000252] Para o ácido 4-metóxi-3-metilsulfanil-5-trifluorometilbenzoico
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82/131 (277mg), tolueno (7 ml), N, N-dimetilformamida (1 gota) e cloreto de tionila (0.12mL) foram adicionados e, em seguida a mistura foi agitada a 60°C durante 16 horas. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi submetido a destilação azeotrópica com tolueno e utilizado para a síntese de (f).
(F) Síntese de 3-(4-metóxi-3-metilsulfanil-5- trifluorometilbenzoil) -2,3-di-hidro-1,3-benzotiazol [000253] 2,3-di-hidro-1,3-benzotiazol sintetizado a partir de 2aminobenzenotiol (346mg) e 37% de formalina (0.23mL) da mesma maneira como no Exemplo 1, foi dissolvido em clorofórmio (4 ml), e trietilamina (0.43mL) e cloreto de 4-metóxi-3-metilsulfanil-5trifluorometilbenzoíla foram adicionados à solução e, em seguida a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Após o solvente ter sido removido por meio da destilação sob pressão reduzida, foi adicionada água e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico a 1N, hidróxido de sódio a 1N e solução salina saturada e, em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi utilizado para a síntese de (g).
(G) Síntese de 3-(4-metóxi-3-metilsulfonil-5- trifluorometilbenzoil) -1,1-dioxo-2,3-di-hidro-1,3-benzotiazol [000254] 3-(4-metóxi-3-metilsulfanil-5-trifluorometilbenzoil) -2,3-dihidro-1,3-benzotiazol sintetizado em (f) foi dissolvido em clorofórmio (8 ml), e 70% de ácido metacloroperbenzoico (1,34 g) foi adicionado à solução e, em seguida a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 horas e extinta com tiossulfato de sódio a 10%. Após o solvente ter sido removido por meio da destilação sob pressão reduzida, hidróxido de sódio a 1N foi adicionado e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com hidróxido de sódio a 1N e solução salina saturada e, em seguida seca sobre sulfato de sódio
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83/131 anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (n-hexano: acetato de etila = 2:1) para se obter o composto título (310mg) como um cristal incolor.
(H) Síntese de 3-(4-hidróxi-3-metilsulfonil-5- trifluorometilbenzoil) -1,1-dioxo-2,3-di-hidro-1,3-benzotiazol [000255] 3-(4-metóxi-3-metilsulfonil-5-trifluorometilbenzoil) -1,1 -dioxo-
2,3-di-hidro-1,3-benzotiazol (305mg) foi dissolvido em N, Ndimetilformamida (3 mL), e cloreto de lítio (288mg) foi adicionado à solução e, em seguida a mistura foi agitada a 70°C durante 1 hora. Para a solução de reação, ácido clorídrico a 1N foi adicionado e, em seguida a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, ácido clorídrico a 1 N e salmoura saturada, e em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida para se obter o composto título (288mg) como um cristal incolor.
[000256] 1H-RMN (DMSO-d6): 5,34 (2H, s), 5,71 (3H, brs), 7,43 (1H, dd, J = 7,6, 7,6 Hz), 7,75 (1H, dd, J = 8,4, 7,6 Hz), 7,90 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,02 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,14 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,25 (1H, d, J =
1,9 Hz). MS (m/z): 434 (M-H) -.
Exemplo 25: 3-(5-t-butil-4-hidróxi-3-metilsulfonil) -1,1-dioxo-
2,3-di-hidro-1,3-benzotiazol (A) Síntese de 3-t-butil-4-hidróxi-5-metilsulfanilbenzoato de metila [000257] 3-t-butil-4-hidróxi-5-iodobenzoato de metila (1,00 g) foi dissolvido em N, N-dimetilformamida (10 mL), e 2,2 '-bipiridina (47mg), zinco em pó (391mg), brometo de níquel ( 66mg) e dissulfureto de dimetila (142mg) foram adicionados à solução e, em seguida a mistura foi agitada a 130°C durante 1 hora. Depois da solução da reação ter sido filtrada, o ácido clorídrico a 1N foi adicionado e a mistura de reação
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84/131 foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, e em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em gel de sílica coluna (n-hexano: acetato de etila = 12:1) para se obter o composto título (382mg) como uma substância oleosa amarelo pálido.
(B) Síntese de 3-t-butil-4-metóxi-5-metilsulfanilbenzoato de metila [000258] 3-t-butil-4-hidróxi-5-metilsulfanilbenzoato de Metila (377mg) foi dissolvido em N, N-dimetilformamida (7 ml), e carbonato de potássio (818mg) e ácido dimetilsulfúrico (0.32mL) foram adicionados à solução e, em seguida a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 horas. Foi adicionada água à solução de reação e, em seguida a mistura reacional foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, e em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida para se obter o composto título (344mg) como uma substância oleosa amarelo pálido.
(C) Síntese de 3-t-butil-4-metóxi-5-metilsulfonil-benzoato de metila [000259] 3-t-butil-4-metóxi-5-metilsulfanilbenzoato de Metila (344mg) foi dissolvido em clorofórmio (7 ml), e 70% de ácido metacloroperbenzoico (884mg) foi adicionado à solução e, em seguida a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. Após o solvente ter sido removido por meio da destilação sob pressão reduzida, hidróxido de sódio a 1N foi adicionado e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com hidróxido de sódio a 1N e solução salina saturada e, em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida para se obter o composto título (387mg) como um cristal
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85/131 incolor.
(D) Síntese de 3-t-butil-4-metóxi-5-metilsulfonil-benzoico [000260] 3-t-butil-4-metóxi-5-metilsulfonil-benzoato de metila (382mg) foi dissolvido em tetrahidrofurano (4 mL) e água (2 mL), e mono-hidrato de hidróxido de lítio (320 mg) foi adicionado à solução e, em seguida a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 5 horas. Depois de o solvente orgânico foi removido por meio da destilação, a camada aquosa foi acidificada com ácido clorídrico a 1 N e depois extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e depois concentrada sob pressão reduzida para se obter o composto título (372mg) como um cristal incolor.
[000261] 1H-RMN (CDCI3): 1,43 (9H, s), 3,32 (3H, s), 3,99 (3H, s),
8,26 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,32 (1H, d, J = 2,2 Hz ). MS (m/z): 285 (M-H) (E) Síntese de cloreto de 3-t-butil-4-metóxi-5-metilsulfonila [000262] Para 3-t-butil-4-metóxi-5-metilsulfonil-benzoico (200 mg), tolueno (4 ml), N, N-dimetilformamida (1 gota) e cloreto de tionila (80pL) foram adicionados à solução, e então a mistura foi agitada a 60°C durante 16 horas. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi submetido a destilação azeotrópica com tolueno e utilizado para a síntese de (f).
(F) Síntese de 3-(3-t-butil-4-metóxi-5-metilsulfonil) -2,3-dihidro-1,3-benzotiazol [000263] 2,3-di-hidro-1,3-benzotiazol sintetizado a partir de 2aminobenzenotiol (182mg) e 37% de formalina (87pL) da mesma maneira como no Exemplo 1, foi dissolvido em clorofórmio (4 ml), e trietilamina (0.29mL) e cloreto de 3 -t-butil-4-metóxi-5metanossulfonilbenzoíla foram adicionados à solução e, em seguida a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente
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86/131 foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida, foi adicionada água e em seguida a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico a 1N, hidróxido de sódio a 1N e solução salina saturada e, em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (n-hexano: acetato de etila = 4:1) para se obter o composto título (246mg) como um produto amorfo amarelo pálido.
(G) Síntese de 3-(3-t-butil-4-metóxi-5-metilsulfonil) -1,1dioxo-2,3-di-hidro-1,3-benzotiazol [000264] 3-(3-t-butil-4-metóxi-5-metilsulfonil) -2,3-di-hidro-1,3benzotiazol (241mg) foi dissolvido em clorofórmio (5 mL), e 70% de ácido metacloroperbenzoico (410mg) foi adicionado à solução e, em seguida a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas e extinta com tiossulfato de sódio a 10%. Após o solvente ter sido removido por meio da destilação sob pressão reduzida, hidróxido de sódio a 1N foi adicionado e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com hidróxido de sódio a 1N e solução salina saturada e, em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida para se obter o composto título (236mg) como um produto incolor, amorfo.
(H) Síntese de 3-(3-t-butil-4-hidróxi-5-metilsulfonil) -1,1dioxo-2,3-di-hidro-1,3-benzotiazol [000265] 3-(3-t-butil-4-metóxi-5-metilsulfonil) -1,1-dioxo-2,3-di-hidro-
1,3-benzotiazol (232mg) foi dissolvido em N, N-dimetilformamida (5 mL), e cloreto de lítio (225 mg) foi adicionado à solução e, em seguida a mistura foi agitada a 130°C durante 2 horas. Para a solução de reação, ácido clorídrico a 1N foi adicionado e, em seguida a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, ácido clorídrico a 1 N e salmoura saturada, e em seguida seca sobre sulfato
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87/131 de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (n-hexano: acetato de etila = 1:1) para se obter o composto título (201mg) como um produto incolor, amorfo.
[000266] 1H-RMN (DMSO-d6): 1,40 (9H, s), 3,42 (3H, s), 5,33 (2H, s), 7,43 (1H, dd, J = 7,6, 7,6 Hz), 7,75 (1H, ddd, J = 8,3, 7,6, 1,3 Hz), 7,80 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,91 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,97 (1H, d, J = 8,3 Hz),
7,99 (1H, d, J = 2,2 Hz), 10,06 (1H, brs). MS (m/z): 422 (M-H) -.
Exemplo 26: 3-(4-hidróxi-3-metóxi-5-trifluorometilbenzoil) -
1,1-dioxo-2,3-di-hidro-1,3-benzotiazol (A) Síntese de 4-benzilóxi-3-metóxi-5-trifluorometil-benzoato de etila [000267] 4-hidróxi-3-metóxi-5-trifluorometil-benzoato de etila (583mg) foi dissolvido em N, N-dimetilformamida (5 mL), e hidreto de sódio a 60% (132mg) foi adicionado à solução a 0°C . Após agitação da mistura durante 30 minutos, brometo de benzila (0.31mL) foi adicionado à solução e, em seguida, a mistura foi agitada durante 14 horas. Foi adicionada água à solução de reação e, em seguida a mistura reacional foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, e em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em gel de sílica coluna (n-hexano: acetato de etila = 7:1) para se obter o composto título (704mg) como uma substância oleosa amarela.
(B) Síntese de ácido 4-benzilóxi-3-metóxi-5- trifluorometilbenzoico [000268] 4-benzilóxi-3-metóxi-5-trifluorometilbenzoato de Etila (704mg) foi dissolvido em tetrahidrofurano (6 ml) e água (2 mL), e monohidrato de hidróxido de lítio (333mg) foi adicionado à solução e, em seguida a mistura foi agitada a 60°C durante 3 horas.Depois de o
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88/131 solvente orgânico foi removido por meio da destilação, a mistura foi acidificada com ácido clorídrico a 1N e depois extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, e em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida para se obter o composto título (606mg) como um cristal incolor.
[000269] 1H-RMN (CDCI3): 4,00 (3H, s), 5,21 (2H, s), 7,33-7,54 (5H,
m), 7,85 (1H, s), 8,00 (1H, s). MS (m/z): 325 (M-H) -.
(C) Síntese de cloreto de 4-benzilóxi-3-metóxi-5trifluorometilbenzoíla [000270] Para o ácido 4-benzilóxi-3-metóxi-5-trifluorometilbenzoico (601mg), tolueno (6 ml), N, N-dimetilformamida (1 gota) e cloreto de tionila (0.16mL) foram adicionados e, em seguida a mistura foi agitada a 60°C durante 16 horas. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e, em seguida, submetida a destilação azeotrópica com tolueno para se obter o composto título (657mg) como uma substância oleosa amarela.
(D) Síntese de 3-(4-benzilóxi-3-metóxi-5- trifluorometilbenzoil) -2,3-di-hidro-1,3-benzotiazol [000271] 2,3-di-hidro-1,3-benzotiazol sintetizado a partir de 2aminobenzenotiol (346mg) e 37% de formalina (0.23mL) da mesma maneira como no Exemplo 1, foi dissolvido em diclorometano (3 mL), e di-hisopropiletilamina (0.63mL) e cloreto de 4-benzilóxi-3-metóxi-5trifluorometilbenzoíla (657mg) foram adicionados à solução e, em seguida a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e foi adicionada água e, em seguida a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico a 1N, hidróxido de sódio a 1N e solução salina saturada e, em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação
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89/131 sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (n-hexano: acetato de etila = 6:1) para se obter o composto título (578mg) como uma substância oleosa amarela.
(E) Síntese de 3-(4-benzilóxi-3-metóxi-5- trifluorometilbenzoil) -1,1-dioxo-2,3-di-hidro-1,3-benzotiazol [000272] 3-(4-benzilóxi-3-metóxi-5-trifluorometilbenzoil) -2,3-di-hidro-
1.3- benzotiazol (578mg) foi dissolvido em diclorometano (10 mL), e 70% de ácido metacloroperbenzoico (1.94g) foi adicionado para a solução. Após agitação da mistura à temperatura ambiente durante 4 horas, hidróxido de sódio a 1N foi adicionado e em seguida a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com hidróxido de sódio a 1N e solução salina saturada e, em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida para se obter o composto título (574mg) como uma substância oleosa incolor.
(F) Síntese de 3-(4-hidróxi-3-metóxi-5-trifluorometilbenzoil) -
1,1-dioxo-2,3-di-hidro-1,3-benzotiazol [000273] 3-(4-benzilóxi-3-metóxi-5-trifluorometilbenzoil) -1,1-dioxo-
2.3- di-hidro-1,3-benzotiazol (574mg) foi dissolvido em tetrahidrofurano (6 mL), e 5% de paládio-carbono (310mg) foi adicionado à solução e, em seguida a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 22 horas sob uma atmosfera de hidrogênio. A solução da reação foi filtrada e, em seguida o solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi cristalizado a partir de n-hexanoclorofórmio para se obter o composto título (353mg) como um cristal incolor.
[000274] 1H-RMN (DMSO-d6): 3,93 (3H, s), 5,35 (2H, s), 7,43 (1H, dd, J = 8,1,7,3 Hz), 7,47 (1H, s), 7,54 (1H, s), 7,76 (1H, dd, J = 7,3, 7,3 Hz),
7,90 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,02 (1H, d, J = 8,1 Hz), 10,68 (1H, s). MS (m/z): 386 (M-H) -.
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Exemplo 27: 3-(3-dimetilcarbamoil-4-hidróxi-5trifluorometilbenzoil) -1,1-dioxo-2,3-di-hidro-1,3-benzotiazol (A) Síntese de 3-formil-4-metóxi-5-trifluorometil-benzoato de metila [000275] Ácido 3-formil-4-metóxi-5-trifluorometilbenzoico (5,00 g) foi dissolvido em metanol (30 mL), e 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodihimida (4.25g) foi adicionado à solução e, em seguida a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 90 minutos. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e foi adicionada água e, em seguida a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com hidróxido de sódio a 1N e solução salina saturada e, em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (n-hexano: acetato de etila = 4:1) para se obter o composto título (2.98g) como um cristal incolor.
(B) Síntese de metil éster de ácido -1-4-metóxi-5trifluorometilisoftálico [000276] 3-formil-4-metóxi-5-trifluorometil-benzoato de metila (1,50 g) foi dissolvido em acetonitrila (15 mL) e uma solução aquosa de ácido cítrico a 5%, e clorito de 2-metil-2-buteno (2,00 g) e sódio (776mg ) foram adicionados à solução e, em seguida a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e ácido clorídrico a 1N foi adicionado e, em seguida a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com tiossulfato de sódio a 10% e solução salina saturada e, em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e o cristal obtido foi lavado com n-hexano para se obter o composto título (1,15 g) como um cristal incolor.
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91/131 (C) Síntese de 3-dimetilcarbamoil-4-metóxi-5-trifluorometilbenzoato de metila [000277] Metil éster de ácido -1-4-metóxi-5-trifluorometilisoftálico (500 mg) foi dissolvido em diclorometano (10 mL), e cloridrato de dimetilamina (440 mg), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodi-himida (1,56 g) e trietilamina (3.00mL) foi adicionado à solução e, em seguida a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e ácido clorídrico a 1N foi adicionado e, em seguida a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com hidróxido de sódio a 1N e solução salina saturada e, em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida para se obter o composto título (356mg) como um cristal amarelo pálido.
(D) Síntese do ácido 3-dimetilcarbamoil-4-metóxi-5trifluorometil-benzoico [000278] 3-dimetilcarbamoil-4-metóxi-5-trifluorometil-benzoato de metila (348mg) foi dissolvido em tetrahidrofurano (3 mL) e água (1,5 mL), e mono-hidrato de hidróxido de lítio (191mg) foi adicionado à solução e, em seguida a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente orgânico foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e acidificada com ácido clorídrico a 1 N e, em seguida a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, e em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida para se obter o composto título (341mg) como um cristal incolor.
[000279] 1H-RMN (CDCI3): 2,91 (3H, s), 3,18 (3H, s), 3,96 (3H, s), 8,22 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,35 (1H, dd, J = 2,3, 0,6 Hz). MS (m/z): 290 (M-H) -.
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92/131 (E) Síntese de cloreto de 3-dimetilcarbamoil-4-metóxi-5trifluorometilbenzoíla [000280] Para o ácido 3-dimetilcarbamoil-4-metóxi-5trifluorometilbenzoico (333mg), tolueno (3 mL), N, N-dimetilformamida (1 gota) e cloreto de tionila (0.13mL) foi adicionado e, em seguida a mistura foi agitada a 60°C durante 6 horas. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi submetido a destilação azeotrópica com tolueno e utilizado para a síntese de (f).
(F) Síntese de 3-(3-dimetilcarbamoil-4-metóxi-5- trifluorometil-benzoil) -2,3-di-hidro-1,3-benzotiazol [000281] 2,3-di-hidro-1,3-benzotiazol sintetizado a partir de 2aminobenzenotiol (214mg) e 37% de formalina (0,14 ml) da mesma maneira como no Exemplo 1, foi dissolvido em clorofórmio (4 ml), e trietilamina (0.47mL) e cloreto de 3-dimetilcarbamoil-4-metóxi-5trifluorometilbenzoíla foram adicionados à solução e, em seguida a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e foi adicionada água e, em seguida a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico a 1N, hidróxido de sódio a 1N e solução salina saturada e, em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi utilizado para a síntese de (g).
(G) Síntese de 3-(3-dimetilcarbamoil-4-metóxi-5trifluorometil-benzoil) -1,1-dioxo-2,3-di-hidro-1,3-benzotiazol [000282] 3-(3-dimetilcarbamoil-4-metóxi-5-trifluorometilbenzoil) -2,3di-hidro-1,3-benzotiazol foi dissolvido em clorofórmio (8 ml), e 70% de ácido metacloroperbenzoico (718mg) foi adicionado à solução, e em seguida, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 horas
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93/131 e extinta com tiossulfato de sódio a 10%. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e hidróxido de sódio a 1N foi adicionado e, em seguida a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com hidróxido de sódio a 1N e solução salina saturada e, em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (n-hexano: acetato de etila = 2:1) para se obter o composto título (298mg) como um produto amorfo amarelo pálido.
(H) Síntese de 3-(3-dimetilcarbamoil-4-hidróxi-5- trifluorometil-benzoil) -1,1-dioxo-2,3-di-hidro-1,3-benzotiazol [000283] 3-(3-dimetilcarbamoil-4-metóxi-5-trifluorometilbenzoil) -1,1dioxo-2,3-di-hidro-1,3-benzotiazol (291mg) foi dissolvido em N, Ndimetilformamida (3 mL), e cloreto de lítio (279mg) foi adicionado à solução e, em seguida a mistura foi agitada a 120°C durante 2 horas. Para a solução de reação, ácido clorídrico a 1N foi adicionado e, em seguida a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico a 1N e solução salina saturada e, em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida para se obter o composto título (257mg) como um cristal incolor.
[000284] 1H-RMN (DMSO-d6): 2,96 (6H, s), 5,39 (2H, s), 7,43 (1H, dd, J = 7,6, 7,6 Hz), 7,55 (1H, ddd, J = 8,4, 7,6, 1,3 Hz), 7,79 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,90 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,93 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,02 (1H, d, J =
8,4 Hz), 11,27 (1H, s). MS (m/z): 427 (M-H) -
Exemplo 28: 3-(4-hidróxi-3-trifluorometilbenzoil) -1,1-dioxo-
2,3-di-hidro-1,3-benzotiazol (A) Síntese do éster do ácido-2-trifluorometilfenil acético [000285] 2-trifluorometilfenol (20.00g) foi dissolvido em clorofórmio (160ml), e trietilamina (34.0mL) e anidrido acético (12.4mL) foram
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94/131 adicionados à solução e, em seguida a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e foi adicionada água e, em seguida a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, e em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida para se obter o composto título (23,76 g) como uma substância oleosa amarelo pálido.
(B) Síntese de 1-(4-hidróxi-3-trifluorometilfenil) etanona [000286] Éster do ácido 2-trifluorometilfenil-acético (10,00 g) foi dissolvido em ácido trifluorometanossulfônico (10.0mL), ea solução foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A solução da reação foi videtida em água gelada, e a mistura reacional foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, e em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e o cristal obtido foi lavado com n-hexano para se obter o composto título (4.47g) como um cristal incolor.
(C) Síntese de 1-(4-metoximetóxi-3-trifluorometilfenil) etanona [000287] 1-(4-hidróxi-3-trifluorometilfenil) etanona (2,01 g) foi dissolvido em N, N-dimetilformamida (20 mL), e carbonato de potássio (2.70g) e éter clorometil metílico (1.10mL) foram adicionados à solução, e em seguida, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Foi adicionada água à solução da reação e a mistura de reação foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, e em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida para se obter o composto título (2,33 g) como uma substância oleosa amarelo pálido.
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95/131 (D) Síntese de 4-hidróxi-3-trifluorometoxibenzoato de metila [000288] 1-(4-metoximetóxi-3-trifluorometilfenil) etanona (2,33 g) foi dissolvido em metanol (20 mL), e uma solução de metóxido de sódio de metanol a 5M (9.40mL) e N-bromossuccinimida (5.10g) foram adicionados à solução, e, em seguida, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e foi adicionada água e, em seguida a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com tiossulfato de sódio a 10% e solução salina saturada e, em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e acetato de 4N de ácido clorídrico-acetato de (20 mL) foi adicionado e, em seguida a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A solução da reação foi lavada com água e salmoura saturada, e em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida para se obter o composto título (1,42 g) como um cristal incolor.
(E) Síntese de 4-benzilóxi-3-trifluorometil-benzoato de metila [000289] 4-hidróxi-3-trifluorometoxibenzoato de Metila (936mg) foi dissolvido em N, N-dimetilformamida (10 mL), e carbonato de potássio (1,29 g) e brometo de benzila (0.58mL) foram adicionados à solução e, em seguida a mistura foi agitada àtemperatura ambiente durante 24 horas. Foi adicionada água à solução da reação e a mistura de reação foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, e em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (n-hexano: acetato de etila = 4:1) para se obter o composto título (1.70g) como um cristal amarelo.
(F) Síntese de ácido 4-benzilóxi-3-trifluorometilbenzoico
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96/131 [000290] 4-benzilóxi-3-trifluorometil-benzoato de Metila (1,38 g) foi dissolvido em tetrahidrofurano (10 mL) e água (5 mL), e mono-hidrato de hidróxido de lítio (1,49 g) foi adicionado à solução e, em seguida a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 horas.O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e ácido clorídrico a 1N foi adicionado e, em seguida a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, e em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida para se obter o composto título (1,25 g) como um cristal amarelo pálido.
[000291] 1H-RMN (DMSO-d6): 5,38 (2H, s), 7,31-7,51 (6H, m), 8,12 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,19 (1H, d, J = 8,6, 2,1 Hz), 13,12 (1H, brs). MS (m/z): 269 (M-H) -.
(G) Síntese de cloreto de 4-benzilóxi-3-trifluorometilbenzoíla [000292] Para o ácido 4-benzilóxi-3-trifluorometilbenzoico (444mg), tolueno (5 mL), N, N-dimetilformamida (2 gotas) e cloreto de tionila (0.16mL) foram adicionados e, em seguida a mistura foi agitada a 60°C durante 20 horas . O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e, em seguida, submetida a destilação azeotrópica com tolueno, e o produto obtido foi utilizado para a síntese de (h).
(H) Síntese de 3-(4-benzilóxi-3-trifluorometilbenzoil) -2,3-dihidro-1,3-benzotiazol [000293] 2,3-di-hidro-1,3-benzotiazol sintetizado a partir de 2aminobenzenotiol (282mg) e 37% de formalina (0.19mL) da mesma maneira como no Exemplo 1 foi dissolvido em clorofórmio (6 ml), e trietilamina (0.62mL) e cloreto de 4-benzilóxi-3-trifluorometilbenzoíla foram adicionados à solução e, em seguida a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 horas. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e foi adicionada água e, em seguida a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica
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97/131 foi lavada com ácido clorídrico a 1N, hidróxido de sódio a 1N e solução salina saturada e, em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (n-hexano: acetato de etila = 4:1) para se obter o composto título (356mg) como uma substância oleosa amarelo pálido.
(I) Síntese de 3-(4-benzilóxi-3-trifluorometilbenzoil) -1,1dioxo-2,3-di-hidro-1,3-benzotiazol [000294] 3-(4-benzilóxi-3-trifluorometilbenzoil) -2,3-di-hidro-1,3benzotia-zol (600mg) foi dissolvido em clorofórmio (10 mL), e 70% de ácido metacloroperbenzoico (1,04 g) foi adicionado à solução, e em seguida, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 horas e extinta com tiossulfato de sódio a 10%. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e hidróxido de sódio a 1N foi adicionado e, em seguida a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com hidróxido de sódio a 1N e solução salina saturada e, em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (n-hexano: acetato de etila = 2:1) para se obter o composto título (495mg) como um cristal incolor.
(J) Síntese de 3-(4-hidróxi-3-trifluorometilbenzoil) -1,1-dioxo-
2.3- di-hidro-1,3-benzotiazol [000295] 3-(4-benzilóxi-3-trifluorometilbenzoil) -1,1-dioxo-2,3-di-hidro-
1.3- benzotiazol (490mg) foi dissolvido em tetrahidrofurano (5 mL) e metanol (5 mL), e hidróxido de paládio a 20% -carbono (100 mg) foi adicionado à solução e, em seguida a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 6 horas sob uma atmosfera de hidrogênio. Depois da solução da reação ter sido filtrada, o solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e depois o resíduo obtido foi
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98/131 cristalizado a partir de éter de dietila para se obter o composto título (397mg) como um cristal incolor.
[000296] 1H-RMN (DMSO-d6): 5,29 (2H, s), 7,14 (1H, d, J = 8,4 Hz),
7,41 (1H, ddd, J = 8,2, 7,8, 0,9 Hz), 7,72 (1H, ddd, J = 8,5, 7,3, 1,3 Hz), 7,80 (1H, dd, J = 8,4, 2,2 Hz), 7,84-7,88 (2H, m), 7,91 (1H, d, J = 8,2 Hz), 11,35 (1H, brs ). MS (m/z): 356 (M-H) -.
Exemplo 29: 3-(3-cloro-4-hidróxi-5-metoxibenzoil) -1,1dioxo-2,3-di-hidro-1,3-benzotiazol (A) Síntese de cloreto de 4-benzilóxi-3-cloro-5metoxibenzoíla [000297] Para o ácido 4-benzilóxi-3-cloro-5-metoxibenzoico (541mg), tolueno (5.4mL), N, N-dimetilformamida (1 gota) e cloreto de tionila (0.16mL) foram adicionados e, em seguida a mistura foi agitada a 60°C durante 16 horas. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e, em seguida, submetida a destilação azeotrópica com tolueno para se obter o composto título (578mg) como um sólido amarelo.
(B) Síntese de 3-(4-benzilóxi-3-cloro-5-metoxibenzoil) -2,3di-hidro-1,3-benzotiazol [000298] 2,3-di-hidro-1,3-benzotiazol sintetizado a partir de 2aminobenzenotiol (347mg) e 37% de formalina (0.23mL) da mesma maneira como no Exemplo 1, foi dissolvido em diclorometano (3 mL), e di-hisopropiletilamina (0.63mL) e cloreto de 4-benzilóxi-3-cloro-5metoxibenzoíla (578mg) foram adicionados à solução e, em seguida a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 horas. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e foi adicionada água e, em seguida a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico a 1N, hidróxido de sódio a 1N e solução salina saturada e, em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação
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99/131 sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (n-hexano: acetato de etila = 6:1) para se obter o composto título (498mg) como uma substância oleosa amarelo pálido.
(C) Síntese de 3-(4-benzilóxi-3-cloro-5-metoxibenzoil) -1,1dioxo-2,3-di-hidro-1,3-benzotiazol [000299] 3-(4-benzilóxi-3-cloro-5-metoxibenzoil) -2,3-di-hidro-1,3benzotia-zol (498mg) foi dissolvido em diclorometano (10 mL), e 70% de ácido metacloroperbenzoico (1,22 g) foi adicionado para a solução. Após agitação da mistura à temperatura ambiente durante 16 horas, hidróxido de sódio a 1N foi adicionado e, em seguida a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com hidróxido de sódio a 1N e solução salina saturada e, em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida para se obter o composto título (521 mg) como uma substância oleosa amarelo pálido.
(D) Síntese de 3-(3-cloro-4-hidróxi-5-metoxibenzoil) -1,1dioxo-2,3-di-hidro-1,3-benzotiazol [000300] 3-(4-benzilóxi-3-cloro-5-metoxibenzoil) -1,1-dioxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol (519mg) foi dissolvido em tetrahidrofurano (5 mL), e paládio a 20% de hidróxido de- de carbono (101 mg) foi adicionado à solução e, em seguida a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 21 horas sob uma atmosfera de hidrogênio. Depois da solução da reação ter sido filtrada, o solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e depois o resíduo obtido foi cristalizado a partir de clorofórmio para se obter o composto título (185mg) como um cristal incolor.
[000301] 1H-RMN (DMSO-d6): 3,88 (3H, s), 5,34 (2H, s), 7,27 (1H, s),
7,35 (1H, s), 7,43 (1H, dd, J = 7,6 Hz, 7,6 Hz ), 7,75 (1H, dd, J = 8.4,7.6 Hz), 7,90 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,99 (1H, d, J = 8,4 Hz). MS (m/z): 352 (MH) -.
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Exemplo 30: 3-[4-hidróxi-3-(pirrolidina-1-carbonil)-5trifluorometilbenzoil]-1,1-dioxo-2,3-di-hidro-1,3-benzotiazol (A) Síntese de 4-metóxi-3-(pirrolidina-1-carbonil)-5trifluorometil benzoato de metila [000302] metil éster de ácido-1- 4-metóxi-5-trifluorometilisoftálico (4.35g) foi dissolvido em diclorometano (50 mL), e pirrolidina (1,10 g) e
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodi-himida (2.99g) foram adicionado à solução e, em seguida a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e ácido clorídrico a 1N foi adicionado e, em seguida a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com hidróxido de sódio a 1N e solução salina saturada e, em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em gel de sílica coluna (n-hexano: acetato de etila = 2:3) para se obter o composto título (1,33 g) como uma substância oleosa castanha.
(B) Síntese de ácido 4-metóxi-3-(pirrolidina-1-carbonil)-5trifluorometilbenzoico [000303] 4-metóxi-3-(pirrolidina-1-carbonil)-5-trifluorometil benzoato de metila (1,33 g) foi dissolvido em tetrahidrofurano (8 ml) e água (4 ml), e mono-hidrato de hidróxido de lítio (708mg) foi adicionado à solução, e em seguida, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente orgânico foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e a camada aquosa foi lavada com éter de dihisopropila. A camada aquosa foi acidificada com ácido clorídrico a 1 N e depois extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, e em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida para se obter o composto título (790mg) como um produto
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101/131 incolor, amorfo.
(C) Síntese de cloreto de 4-metóxi-3-(pirrolidina-1-carbonil)-
5-trifluorometilbenzoíla [000304] Para o ácido 4-metóxi-3-(pirrolidina-1-carbonil)-5trifluorometil-benzoico (785mg), tolueno (8 ml) e cloreto de oxalila (0.64mL) foram adicionados e, em seguida a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 22 horas. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e o produto obtido foi utilizado para a síntese de (d).
(D) Síntese de 3-[4-metóxi-3-(pirrolidina-1-carbonil)-5trifluoro-metilbenzoil] -2,3-di-hidro-1,3-benzotiazol [000305] 2,3-di-hidro-1,3-benzotiazol sintetizado a partir de 2aminobenzenotiol (464mg) e 37% de formalina (0.31mL) da mesma maneira como no Exemplo 1 foi dissolvido em clorofórmio (10 mL), e trietilamina (1.03mL) e 4-metóxi-3-(pirrolidina-1-carbonil)-5trifluorometilbenzoíla cloreto foram adicionados à solução e, em seguida a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e foi adicionada água e, em seguida a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico a 1N, hidróxido de sódio a 1N e solução salina saturada e, em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (n-hexano: acetato de etila = 1:2) para se obter o composto título (778mg) como um produto amorfo amarelo pálido.
(E) Síntese de 3-[4-hidróxi-3-(pirrolidina-1-carbonil)-5trifluorome-tilbenzoil]-1,1-dioxo-2,3-di-hidro-1,3-benzotiazol [000306] 3-[4-metóxi-3-(pirrolidina-1-carbonil)-5-trifluorometilbenzoil] -
2,3-di-hidro-1,3-benzotiazol (773mg) foi dissolvido em clorofórmio (15 mL), e 70% de ácido metacloroperbenzoico (1,22 g) foi adicionado à
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102/131 solução e, em seguida a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas e extinta com tiossulfato de sódio a 10%. Após o solvente ter sido removido por meio da destilação sob pressão reduzida, hidróxido de sódio a 1N foi adicionado e, em seguida a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com hidróxido de sódio a 1N e solução salina saturada e, em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida para se obter o composto título (720mg) como um produto amorfo branco.
(F) Síntese de 3-[4-hidróxi-3-(pirrolidina-1-carbonil)-5trifluoro-metilbenzoil]-1,1 -dioxo-2,3-di-hidro-1,3-benzotiazol [000307] 3-[4-hidróxi-3-(pirrolidina-1-carbonil)-5-trifluorometilbenzoil]-
1,1-dioxo-2,3-di-hidro-1,3-benzotiazol (715mg) foi dissolvido em N, Ndimetilformamida (7 ml), e cloreto de lítio (649mg) foi adicionado à solução e, em seguida a mistura foi agitada a 120°C durante 2 horas.Para a solução de reação, ácido clorídrico a 1N foi adicionado e, em seguida a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico a 1N e solução salina saturada e, em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida para se obter o composto título (654mg) como um produto incolor, amorfo.
[000308] 1H-RMN (DMSO-d6): 1,86 (4H, br), 3,45-3,60 (4H, t, J = 6,5 Hz), 5,37 (2H, s), 7,43 (1H, ddd, J = 7,8, 7.8,0.8 Hz), 7,76 (1H, ddd, J =
8,4, 7,8, 1,3 Hz), 7,90 (2H, br), 8,03 (1H, d, J = 8,4 Hz), 12,29 (1H, s). MS (m/z): 453 (M-H) -.
Exemplo 31: 3-[4-hidróxi-3-(1,3-tiazolidina-3-carbonil)-5trifluorometilbenzoil]-1,1-dioxo-2,3-di-hidro-1,3-benzotiazol (A) Síntese de cloreto de 3-formil-4-metóxi-5-trifluorometilbenzoíla [000309] Para o ácido 3-formil-4-metóxi-5-trifluorometilbenzoico (2,05
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g), tolueno (20 mL), N, N-dimetilformamida (2 gotas) e cloreto de tionila (0.70mL) foram adicionados e, em seguida a mistura foi agitada a 60°C durante 6,5 horas. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e, em seguida, submetida a destilação azeotrópica com tolueno para se obter o composto título (2,42 g) como uma substância oleosa castanha.
(B) Síntese de 3-(3-formil-4-metóxi-5-trifluorometilbenzoil) -
2,3-di-hidro-1,3-benzotiazol [000310] 2,3-di-hidro-1,3-benzotiazol sintetizado a partir de 2aminoben-zenotiol (1,55 g) e 37% de formalina (1,0 mL) da mesma maneira como no Exemplo 1, foi dissolvido em diclorometano (15 mL), e di-hisopropiletilamina (2.7mL) e 3-formil-4-metóxi-5trifluorometilbenzoíla cloreto (2,42 g) foram adicionados à solução e, em seguida a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 14 horas. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e foi adicionada água e, em seguida a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico a 1N, hidróxido de sódio a 1N e solução salina saturada e, em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (n-hexano: acetato de etila = 5:1) para se obter o composto título (1,44 g) como uma substância oleosa amarela.
(C) Síntese de 3-(3-dietoximetil-4-metóxi-5- trifluorometilbenzoil) -2,3-di-hidro-1,3-benzotiazol [000311] 3-(3-formil-4-metóxi-5-trifluorometilbenzoil) -2,3-di-hidro-1,3benzotiazol (277mg) foi dissolvido em etanol (1,5 mL) e ortoformato de trietila (0.16mL), Amberlyst-15 ( 27mg) foi adicionado à solução e, em seguida a mistura foi submetida a refluxo durante 3,5 horas. A solução da reação foi filtrada e, em seguida o solvente foi removido por meio da
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104/131 destilação sob pressão reduzida para se obter o composto título (326mg) como uma substância oleosa amarela.
(D) Síntese de 3-(3-formil-4-metóxi-5-trifluorometilbenzoil) -
1,1-dioxo-2,3-di-hidro-1,3-benzotiazol [000312] 3-(3-formil-4-metóxi-5-trifluorometilbenzoil) -2,3-di-hidro-1,3benzotiazol (326mg) foi dissolvido em diclorometano (6mL), e 70% de ácido metacloroperbenzoico (754mg) foi adicionado à solução. Após agitação da mistura à temperatura ambiente durante 2 horas, hidróxido de sódio a 1N foi adicionado e em seguida a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com hidróxido de sódio a 1N e solução salina saturada e, em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi dissolvido em acetato de etila (3 mL), e acetato de 4N de ácido clorídrico-acetato de (0.74mL) foi adicionado à solução e, em seguida a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas . A solução da reação foi lavada com água e salmoura saturada, e em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida para se obter o composto título (248mg) como uma substância oleosa amarelo pálido.
(E) Síntese de ácido 5-(1,1-dioxo-2,3-di-hidro-1,3- benzotiazol-3-carbonil)-2-metóxi-3-trifluorometilbenzoico [000313] 3-(3-formil-4-metóxi-5-trifluorometilbenzoil) -1,1-dioxo-2,3di-hidro-1,3-benzotiazol (248mg) foi dissolvido em metanol (2,5 mL) e uma solução de ácido cítrico aquoso a 10% (2,5 mL), e 2-metil-2-buteno (0.33mL) e clorito de sódio (84 mg) foram adicionados à solução e, em seguida a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e ácido clorídrico a 1N foi adicionado e, em seguida a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução de tiossulfato de sódio 10% aquoso e salmoura saturada, e em seguida
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105/131 seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida para se obter o composto título (277mg) como uma substância oleosa amarelo pálido.
(F) Síntese de 3-[4-hidróxi-3-(1,3-tiazolidina-3-carbonil)-5trifluorometilbenzoil]-1,1-dioxo-2,3-di-hidro-1,3-benzotiazol [000314] Ácido 5-(1,1-dioxo-2,3-di-hidro-1,3-benzotiazol-3-carbonil) -
2-metóxi-3-trifluorometilbenzoico (277mg) foi dissolvido em diclorometano (3 mL), tiazolidina (0.10mL) e 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil) carbodi-himida (238mg) foram adicionados à solução e, em seguida a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 19 horas.O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e ácido clorídrico a 1N foi adicionado e em seguida a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico a 1N, hidróxido de sódio a 1N e solução salina saturada e, em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (n-hexano: acetato de etila = 1:1) para se obter o composto título (138mg) como uma substância oleosa incolor.
(G) Síntese de 3-[4-hidróxi-3-(1,3-tiazolidina-3-carbonil)-5trifluorometilbenzoil]-1,1-dioxo-2,3-di-hidro-1,3-benzotiazol [000315] 3-[4-hidróxi-3-(1,3-tiazolidina-3-carbonil)-5trifluorometilbenzoil]-1,1 -dioxo-2,3-di-hidro-1,3-benzotiazol (138mg) foi dissolvido em N, N-dimetilformamida (2 mL), e cloreto de lítio (118mg) foi adicionado à solução e, em seguida a mistura foi agitada a 120°C durante 1,5 horas.Para a solução de reação, ácido clorídrico a 1N foi adicionado e, em seguida a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, e em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi
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106/131 cristalizado a partir de n-hexano-clorofórmio para se obter o composto título (47mg) como um cristal amarelo pálido.
[000316] 1H-RMN (DMSO-d6): 3,06 (2H, brs), 3,77 (2H, brs), 4,58 (2H, brs), 5,38 (2H, s), 7,43 (1H, dd, J = 7,6, 7,3 Hz), 7,76 (1H, dd, J = 8,4,
7,3 Hz), 7,82-8,00 (2H, m), 7,97 (1H, s), 8,04 (1H, d, J = 8,4 Hz), 11,52 (1H, brs). MS (m/z): 471 (M-H) -.
Exemplo 32: 3-[4-hidróxi-3-(1-oxo-1,3-tiazolidina-3-carbonil)5-trifluorometilbenzoil]-1,1 -dioxo-2,3-di-hidro-1,3-benzotiazol [000317] 3-[4-hidróxi-3-(1-oxo-1,3-tiazolidina-3-carbonil)-5trifluorometilbenzoil]-1,1-dioxo-2,3-di-hidro-1,3-benzotiazol (67mg) foi dissolvido em tetrahidrofurano (0,5 mL) e água (0,5 mL), e oxona (45mg) foi adicionado à solução e, em seguida a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Para a solução de reação, ácido clorídrico a 1N foi adicionado e, em seguida a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, e em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi cristalizado a partir de n-hexano-clorofórmio para se obter o composto título (46mg) como um cristal incolor.
[000318] 1H-RMN (DMSO-d6): 2,98-3,15 (2H, m), 3,94-4,06 (1H, m), 4,22 (1H, brs), 4,61 (2H, s), 5,32 (2H, s), 7,42 ( 1H, dd, J = 7,6, 7,6 Hz), 7,74 (1H, dd, J = 8,4, 7,6 Hz), 7,86 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,88 (1H, d, J =
2,2 Hz), 7,98 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,01 (1H, d, J = 8,4 Hz). MS (m/z): 487 (M-H) -.
Exemplo 33: 1,1-dioxo-3-[3-(1,1-dioxo-1,3-tiazolidina-3carbonil)-4-hidróxi-5-trifluorometilbenzoil]-2,3-di-hidro-1,3-benzotiazol (A) Síntese de 1,1-dioxo-3-[3-(1,1-dioxo-1,3-tiazolidina-3carbonil)-4-hidróxi-5-trifluorometilbenzoil]-2,3-di-hidro-1,3-benzotiazol [000319] 1,1 -dioxo-3-[3-(1,1 -dioxo-1,3-tiazolidina-3-carbonil)-4hidróxi-5-trifluorometilbenzoil]-2,3-di-hidro-1,3-benzotiazol (300mg) foi
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107/131 dissolvido em clorofórmio (10 mL), e 70% de ácido metacloroperbenzoico (1,21 g) foi adicionado à solução. Após agitação da mistura à temperatura ambiente durante 20 horas, hidróxido de sódio a 1N foi adicionado e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com hidróxido de sódio a 1N e solução salina saturada e, em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida para se obter o composto título (266mg) como uma substância oleosa incolor.
(B) Síntese de 1,1-dioxo-3-[3-(1,1-dioxo-1,3-tiazolidina-3carbonil)-4-hidróxi-5-trifluorometilbenzoil]-2,3-di-hidro-1,3-benzotiazol [000320] 1,1 -dioxo-3-[3-(1,1 -dioxo-1,3-tiazolidina-3-carbonil)-4- hidróxi-5-trifluorometilbenzoil]-2,3-di-hidro-1,3-benzotiazol (260 mg) foi dissolvido em N, N-dimetilformamida (2,5 mL), e cloreto de lítio (200 mg) foi adicionado à solução e, em seguida a mistura foi agitada a 120°C durante 1,5 horas. Para a solução de reação, ácido clorídrico a 1N foi adicionado e, em seguida a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, e em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi cristalizado a partir de n-hexano-clorofórmio para se obter o composto título (120mg) como um cristal amarelo pálido.
[000321] 1H-RMN (DMSO-d6): 3,50 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,86-4,14 (2H, m), 4,64 (2H, s), 5,39 (2H, s), 7,44 (1H, dd, J = 8,1, 7,6 Hz), 7,77 (1H, dd, J = 8,1, 7,6 Hz), 7,88 (1H, s), 7,91 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,01 (1H, s), 8,06 ( 1H, d, J = 8,1 Hz). MS (m/z): 503 (M-H) -.
Exemplo 34: 3-(3-ciano-5-etilsulfanil-4-hidroxibenzoil) -1,1dioxo-2,3-di-hidro-1,3-benzotiazol (A) Síntese de 3-ciano-4-metoxibenzoato de metila [000322] 3-ciano-4-hidroxibenzoato de Metila (1,00 g) foi dissolvido em N, N-dimetilformamida (5 mL), e carbonato de potássio (1,56 g) e
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108/131 ácido dimetilsulfúrico (0.70mL) foram adicionados à solução e, em seguida a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Depois da solução da reação ter sido filtrada, foi adicionada água e a mistura de reação foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, e em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida para se obter o composto título (923mg) como um sólido amarelo.
(B) Síntese do ácido 3-ciano-4-metoxibenzoico [000323] 3-ciano-4-metoxibenzoato de metila (879mg) foi dissolvido em tetrahidrofurano (8 ml) e água (4 ml), e mono-hidrato de hidróxido de lítio (772mg) foi adicionado à solução e, em seguida a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente orgânico foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e acidificada com ácido clorídrico a 2N, e em seguida, o cristal precipitado foi recolhido por filtração para se obter o composto título (754mg) como um cristal incolor.
[000324] 1H-RMN (DMSO-d6): 4,00 (3H, s), 7,36 (1H, dd, J = 6,6, 3,0 Hz), 8,18 (1H, d, J = 3,0 Hz), 8,20 (1H, dd, J = 6,6, 2,1 Hz), 13,17 (1H, brs). MS (m/z): 176 (M-H) -.
(C) Síntese de cloreto de 3-ciano-4-metoxibenzoíla [000325] Para o ácido 3-ciano-4-metoxibenzoico (1,78 g), tolueno (20 mL), N, N-dimetilformamida (3 gotas) e cloreto de tionila (1.14mL) foram adicionados e, em seguida a mistura foi agitada a 60°C durante 16 horas. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi submetido a destilação azeotrópica com tolueno e utilizado para a síntese de (d).
(D) Síntese de 3-(3-ciano-4-metoxibenzoil) -2,3-di-hidro-1,3benzotiazol [000326] 2,3-di-hidro-1,3-benzotiazol sintetizado a partir de 2
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109/131 aminobenzenotiol (1.89g) e 37% de formalina (1,25 ml) da mesma maneira como no Exemplo 1 foi dissolvido em clorofórmio (20 mL), e trietilamina (2.08mL) e cloreto de 3-ciano-4-metoxibenzoíla foram adicionados à solução e, em seguida a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. O solvente orgânico foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e extraiu-se com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico a 1N, hidróxido de sódio a 1N e solução salina saturada e, em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi utilizado para a síntese de (E).
(E) Síntese de 3-(3-ciano-4-metoxibenzoil) -1,1-dioxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol [000327] 3-(3-ciano-4-metoxibenzoil) -2,3-di-hidro-1,3-benzotiazol foi dissolvido em clorofórmio (50 mL), e 70% de ácido metacloroperbenzoico (9.19g) foi adicionado à solução, e então a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 horas e extinta com tiossulfato de sódio a 10%. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e hidróxido de sódio a 1N foi adicionado e, em seguida a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com hidróxido de sódio a 1N e solução salina saturada e, em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida para se obter o composto título (2,30 g) como um sólido amarelo pálido.
(F) Síntese de 3-(3-ciano-4-hidroxibenzoil) -1,1-dioxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol [000328] 3-(3-ciano-4-metoxibenzoil) -1,1-dioxo-2,3-di-hidro-1,3benzotiazol (2,30 g) foi dissolvido em N, N-dimetilformamida (25 mL), e cloreto de lítio (2,97 g) foi adicionado à solução e, em seguida a mistura foi agitada a 130°C durante 12 horas. Para a solução de reação, ácido clorídrico a 1N foi adicionado e, em seguida a mistura foi extraída com
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110/131 acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico a 1N e solução salina saturada e, em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi utilizado para a síntese de (g).
(G) Síntese de 3-(3-ciano-4-hidróxi-5-iodobenzoil) -1,1dioxo-2,3-di-hidro-1,3-benzotiazol [000329] 3-(3-ciano-4-hidroxibenzoil) -1,1-dioxo-2,3-di-hidro-1,3benzotiazol foi dissolvido em diclorometano (27 mL) e metanol (3 mL), e N-iodosuccinimida (1.79g) e ácido trifluorometanossulfônico (5 gotas) foi adicionado à solução e, em seguida a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 horas. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e foi adicionada água e, em seguida a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, e em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi cristalizado a partir de nhexano-acetato de etila para se obter o composto título (1,30 g) como um cristal incolor.
(H) Síntese de 3-(3-ciano-5-etilsulfanil-4-hidroxibenzoil) -1,1dioxo-2,3-di-hidro-1,3-benzotiazol [000330] 3-(3-ciano-4-hidróxi-5-iodobenzoil) -1,1-dioxo-2,3-di-hidro-
1,3-benzotiazol (500mg) foi dissolvido em N, N-dimetilformamida (5 mL), e 2, 2'-bipiridina (18mg), zinco em pó (149mg), brometo de níquel (25mg) e dissulfureto de dietila (70mg) foram adicionados à solução e, em seguida a mistura foi agitada a 110°C durante 1 hora. Depois da solução da reação ter sido filtrada, o ácido clorídrico a 1N foi adicionado e a mistura de reação foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, e em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia
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111/131 em coluna de silica gel (n-hexano: acetato de etila = 2:1) e, em seguida, cristalizado a partir de éter de dietila-acetato de etila para se obter o composto título (63mg) como um líquido incolor cristal.
[000331] 1H-RMN (DMSO-d6): 1,22 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,96 (2H, q, J = 7,3 Hz), 5,35 (2H, s), 7,44 (1H, dd, J = 7,6, 7,6 Hz), 7,77 (1H, ddd, J = 8,3, 7,6, 1,3 Hz), 7,79 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,88-7,94 (2H, m), 8,07 (1H, d, J = 8,3 Hz). MS (m/z): 373 (M-H) -.
Exemplo 35: 3-(3-ciano-4-hidróxi-5-isopropilsulfanilbenzoil) -
1,1-dioxo-2,3-di-hidro-1,3-benzotiazol [000332] 3-(3-ciano-4-hidróxi-5-iodobenzoil) -1,1-dioxo-2,3-di-hidro-
1,3-benzotiazol (1.03mg) foi dissolvido em N, N-dimetilformamida (10 mL), 2, 2'-bipiridina (37mg), zinco em pó (306mg), brometo de níquel (52mg) e dissulfureto de de di-hisopropila (176mg) foram adicionados à solução e, em seguida a mistura foi agitada a 110°C durante 1 hora.Depois da solução da reação ter sido filtrada, ácido clorídrico a 1N foi adicionado e a mistura reação foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, e em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (n-hexano: acetato de etila = 2:1) para se obter o composto título (153mg) como um cristal incolor.
[000333] 1H-RMN (DMSO-d6): 1,23 (6H, d, J = 6,6 Hz), 3,46 (1H, seventos, J = 6,6 Hz), 5,35 (2H, s), 7,44 (1H, dd, J = 7,4, 7,4 Hz), 7,76 (1H, ddd, J = 8,4, 7,4, 1,3 Hz), 7,90 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,91 (1H, d, J =
7,4 Hz), 7,98 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,04 (1H, d, J = 8,4 Hz), 11,32 (1H, brs). MS (m/z): 387 (M-H) -.
Exemplo 36: 3-(3-ciano-4-hidróxi-5-trifluorometoxibenzoil) -
1,1-dioxo-2,3-di-hidro-1,3-benzotiazol (A) Síntese de 1-metoximetóxi-2-trifluorometoxibenzeno [000334] 2-trifluorometoxifenol (10,00 g) foi dissolvido em N, N
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112/131 dimetilformamida (50 mL), e carbonato de potássio (15.52g) e éter clorometil metílico (4.70mL) foram adicionados à solução e, em seguida a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Foi adicionada água à solução de reação e, em seguida, a mistura foi extraída com n-hexano. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, e em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida para se obter o composto título (12.21g) como uma substância oleosa incolor.
(B) Síntese de 2-hidróxi-3-trifluorometoxibenzaldeído [000335] 1-metoximetóxi-2-trifluorometoxibenzeno (12.21g) foi dissolvido em tetrahidrofurano (120ml), e uma solução 1.59M de n-butillítio-n-ciclo-hexano (40 mL) foi adicionado à solução a -60°C ao longo de 15 minutos sob uma atmosfera de árgon fluxo de gás e, em seguida a mistura foi agitada durante 1 hora. N, N-dimetilformamida (6.30mL) foi adicionado à solução e, em seguida a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Ácido clorídrico a 2N (100 mL) foi adicionado à solução e, em seguida a mistura foi agitada a 60°C durante 15 horas. O solvente orgânico foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida, e em seguida a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, e em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida para se obter o composto título (10.38g) como um cristal incolor.
(C) Síntese de 5-bromo-2-hidróxi-3- trifluorometoxibenzaldeído [000336] 2-hidróxi-3-trif luorometoxibenzaldeído (10.38g) foi dissolvido em diclorometano (100 mL), e N-bromossuccinimida (9.41g) foi adicionado à solução e, em seguida a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e foi adicionada água e, em
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113/131 seguida a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico a 1N, tiossulfato de sódio a 10% e solução salina saturada e, em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida para se obter o composto título (14.27g) como um sólido castanho.
(D) Síntese de 5-bromo-2-metóxi-3- trifluorometoxibenzaldeído [000337] 5-bromo-2-hidróxi-3-trifluorometoxialdeído-(5,00 g) foi dissolvido em N, N-dimetilformamida (25 mL), e carbonato de potássio (4.85g) e ácido dimetilsulfúrico (2,5 mL) foi adicionado à solução, e então a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. Foi adicionada água à solução da reação e a mistura de reação foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, e em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida para se obter o composto título (5.22g) como uma substância oleosa castanha.
(E) Síntese de 5-bromo-1-dietoximetil-2-metóxi-3trifluorometoxi-benzeno [000338] 5-bromo-2-metóxi-3-trifluorometoxibenzaldeído (5.22g) foi dissolvido em n-hexano (15 mL) e ortoformato de trietila (4.4mL), e Amberlyst-15 (522mg) foi adicionado à solução e, em seguida a mistura foi refluxo durante 3 horas. A solução da reação foi filtrada e, em seguida o solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida para se obter o composto título (6.19g) como uma substância oleosa castanha.
(F) Síntese do ácido 3-formil-4-metóxi-5- trifluorometoxibenzoico [000339] Para magnésio (403mg), tetrahidrofurano (16ml), 5-bromo-1
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114/131 dietoximetil-2-metóxi-3-trifluorometoxibenzene (6.19g) e uma solução de brometo de metilmagnésio 0.97M-tetra-hidrofurano (0.42mL) foram adicionados à solução, e em seguida, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A solução da reação foi resfriada a 0°C e agitada durante 45 minutos sob uma atmosfera de dióxido de carbono. Ácido clorídrico 4N (25 ml) foi adicionado e em seguida a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. O solvente orgânico foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e a mistura foi extraída com éter de di-hisopropila. A camada orgânica foi extraída com hidróxido de sódio a 1N (100ml)-lhe adicionados e a camada aquosa foi lavada duas vezes com éter de dihisopropila. A camada aquosa foi acidificada com ácido clorídrico 4N e depois extraiu-se com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, e em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida para se obter o composto título (4.22g) como um sólido castanho.
(G) Síntese do ácido 3-ciano-4-metóxi-5- trifluorometoxibenzoico [000340] Ácido 3-formil-4-metóxi-5-trifluorometoxibenzoico (4.22g) foi dissolvido em ácido fórmico (20 mL), e cloridrato de hidroxilamina (1,22 g) foi adicionado à solução e, em seguida a mistura foi submetida a refluxo durante 16 horas. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e ácido clorídrico a 1N foi adicionado e, em seguida a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, e em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida para se obter o composto título (3.97g) como um sólido castanho.
[000341] 1H-RMN (DMSO-d6): 4,17 (3H, s), 8,10-8,14 (1H, m), 8,28
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115/131 (1H, d, J = 2,0 Hz), 13,73 (1H, brs). MS (m/z): 260 (M-H) -.
(H) Síntese de cloreto de 3-ciano-4-metóxi-5trifluorometoxibenzoíla [000342] Para o ácido 3-ciano-4-metóxi-5-trifluorometoxibenzoico (500 mg), tolueno (10 mL), N, N-dimetilformamida (3 gotas) e cloreto de tionila (0.28mL) foram adicionados e, em seguida a mistura foi agitada a 60°C durante 6 horas. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi submetido a destilação azeotrópica com tolueno e utilizado para a síntese de (i).
(I) Síntese de 3-(3-ciano-4-metóxi-5-trifluorometoxibenzoil) -
2.3- di-hidro-1,3-benzotiazol [000343] 2,3-di-hidro-1,3-benzotiazol sintetizado a partir de 2aminobenzenotiol (359mg) e 37% de formalina (0.24mL) da mesma maneira como no Exemplo 1 foi dissolvido em clorofórmio (10 mL), e trietilamina (0.80mL) e cloreto de 3-ciano-4-metóxi-5trifluorometoxibenzoíla foram adicionados à solução e, em seguida a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 17 horas. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e foi adicionada água e, em seguida a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico a 1N, hidróxido de sódio a 1N e solução salina saturada e, em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi utilizado para a síntese de (j).
(J) Síntese de 3-(3-ciano-4-metóxi-5-trifluorometoxibenzoil) -
1,1-dioxo-2,3-di-hidro-1,3-benzotiazol [000344] 3-(3-ciano-4-metóxi-5-trifluorometoxibenzoil) -2,3-di-hidro-
1.3- benzotiazol foi dissolvido em clorofórmio (15 mL), e 70% de ácido metacloroperbenzoico (1.98g) foi adicionado à solução, e, em seguida, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 6 horas e extinta
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116/131 com tiossulfato de sódio a 10%. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e hidróxido de sódio a 1N foi adicionado e, em seguida a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com hidróxido de sódio a 1N e solução salina saturada e, em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida para se obter o composto título (631mg) como um sólido amarelo pálido.
(K) Síntese de 3-(3-ciano-4-hidróxi-5-trifluorometoxibenzoil) -1,1-dioxo-2,3-di-hidro-1,3-benzotiazol [000345] 3-(3-ciano-4-metóxi-5-trifluorometoxibenzoil) -1,1-dioxo-2,3di-hidro-1,3-benzotiazol (300mg) foi dissolvido em N, Ndimetilformamida (4 ml), e cloreto de lítio (309mg) foi adicionado à solução e, em seguida a mistura foi agitada a 100°C durante 1 hora.Para a solução de reação, ácido clorídrico a 1N foi adicionado e, em seguida a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico a 1N e solução salina saturada e, em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi cristalizado a partir de n-hexano-acetato de etila para se obter o composto título (184mg) como um cristal incolor.
[000346] 1H-RMN (DMSO-d6): 5,37 (2H, s), 7,42 (1H, ddd, J = 7,3, 7,3, 0,7 Hz), 7,77 (1H, ddd, J = 8,4, 7,3, 1,3 Hz), 7,88- 7,96 (2H, m), 8,04-8,11 (2H, m). MS (m/z): 397 (M-H) -.
Exemplo 37: 3-(3-cloro-4-hidróxi-5-trifluorometoxibenzoil) -
1,1-dioxo-2,3-di-hidro-1,3-benzotiazol (A) Síntese do éster do ácido-2-trifluorometoxifenil [000347] 2-trifluorometoxifenol acético (10,00 g) foi dissolvido em clorofórmio (30 mL), e trietilamina (6.11mL) e anidrido acético (6.37mL) foi adicionado à solução e, em seguida a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Para a solução de reação,
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117/131 carbonato de potássio a 10% foi adicionado e, em seguida a mistura foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de ácido cítrico a 5% e solução salina saturada e, em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida para se obter o composto título (11.39g) como uma substância oleosa incolor.
(B) Síntese de 1-(4-hidróxi-3-trifluorometoxifenil) etanona [000348] Um éster de ácido-2-trifluorometoxifenil acético (11.39g) foi dissolvido em ácido trifluorometanossulfônico (10 mL) e, em seguida a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 2,5 horas. A solução da reação foi videtida em água gelada e a mistura de reação foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, e em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (n-hexano: acetato de etila = 3:1) para se obter o composto título (4.55g) como um cristal incolor.
(C) Síntese de 1-(4-metoximetóxi-3-trifluorometoxifenil) etanona [000349] 1-(4-hidróxi-3-trifluorometoxifenil) etanona (1,55 g) foi dissolvido em N, N-dimetilformamida (20 mL), e carbonato de potássio (1,46 g) e éter clorometil metílico (0.64mL) foram adicionados à solução, e em seguida, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Foi adicionada água à solução da reação e a mistura de reação foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, e em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida para se obter o composto título (1,54 g) como uma substância oleosa incolor.
(D) Síntese de 4-metoximetóxi-3-trifluorometoxibenzoato de
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118/131 metila [000350] 1 -(4-metoximetóxi-3-trifluorometoxifenil) etanona (540mg) foi dissolvido em metanol (30 mL), e metóxido de sódio (1,10 g) e Nbromossuccinimida (1,09 g) foram adicionados à solução e, em seguida a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Foi adicionada água à solução da reação e a mistura de reação foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, e em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida para se obter o composto título (590 mg) como um cristal amarelo.
(E) Síntese de 4-hidróxi-3-trifluorometoxibenzoato de metila [000351] 4-metoximetóxi-3-trifluorometoxibenzoato de Metila (590 mg) foi dissolvido em clorofórmio (10 mL), e ácido trifluoroacético (5 mL) foi adicionado à solução e, em seguida a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Foi adicionada água à solução e, em seguida a mistura foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, e em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi lavado com n-hexano para se obter o composto título (346mg) como um cristal incolor.
(F) Síntese de 3-cloro-4-hidróxi-5-trifluorometoxibenzoato de metila [000352] 4-hidróxi-3-trifluorometoxibenzoato de Metila (2,05 g) foi dissolvido em clorofórmio (20 mL) e metanol (3 mL), e Nclorossuccinimida (1,39 g) e ácido trifluorometanossulfônico (0,05 mL) foram adicionados à solução, e então a mistura foi agitada a 50°C durante 19 horas. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e ácido clorídrico a 1N foi adicionado e, em seguida a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, e em seguida seca sobre sulfato de
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119/131 sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida para se obter o composto título (2.64g) como um sólido amarelo.
(G) Síntese de 3-cloro-4-metóxi-5-trifluorometoxibenzoato de metila [000353] 3-cloro-4-hidróxi-5-trifluorometoxibenzoato de Metila (2.64g) foi dissolvido em N, N-dimetilformamida (15 mL), e carbonato de potássio (3.60g) e ácido dimetilsulfúrico (1.64mL) foram adicionados à solução e, em seguida a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Foi adicionada água à solução da reação e a mistura de reação foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, e em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (n-hexano: acetato de etila = 9:1) para se obter o composto título (1.70g) como uma substância oleosa incolor.
(H) Síntese de ácido 3-cloro-4-metóxi-5- trifluorometoxibenzoico [000354] 3-cloro-4-metóxi-5-trifluorometoxibenzoato de Metila (1.70g) foi dissolvido em tetrahidrofurano (12 mL) e água (6 ml), e mono-hidrato de hidróxido de lítio (1,00 g) foi adicionado à solução, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e ácido clorídrico a 1N foi adicionado e, em seguida a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, e em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida para se obter o composto título (1.51g) como um cristal incolor.
[000355] 1H-RMN (CDCI3): 4,04 (3H, s), 7,93 (1H, s), 8,10 (1H, d, J =
1,9 Hz). MS (m/z): 269 (M-H) -.
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120/131 (I) Síntese de cloreto de 3-cloro-4-metóxi-5trifluorometoxibenzoíla [000356] Para o ácido 3-cloro-4-metóxi-5-trifluorometoxibenzoico (401mg), tolueno (4 ml), N, N-dimetilformamida (1 gota) e cloreto de tionila (0.13mL) foram adicionados e, em seguida a mistura foi agitada a 60°C durante 13 horas. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e, em seguida, submetida a destilação azeotrópica com tolueno para se obter o composto título (436mg) como uma substância oleosa castanha.
(J) Síntese de 3-(3-cloro-4-metóxi-5-trifluorometoxibenzoil) -
2.3- di-hidro-1,3-benzotiazol [000357] 2,3-di-hidro-1,3-benzotiazol sintetizado a partir de 2aminobenzenotiol (278mg) e 37% de formalina (0.18mL) da mesma maneira como no Exemplo 1, foi dissolvido em diclorometano (6.5mL), e di-hisopropiletilamina (0.50mL) e 3-cloro-4-metóxi-5trifluorometoxibenzoíla cloreto de (436mg) foram adicionados à solução e, em seguida a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e foi adicionada água e, em seguida a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico a 1N, hidróxido de sódio a 1N e solução salina saturada e, em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi utilizado para a síntese de (k).
(K) Síntese de 3-(3-cloro-4-metóxi-5-trifluorometoxibenzoil) -
1,1-dioxo-2,3-di-hidro-1,3-benzotiazol [000358] 3-(3-cloro-4-metóxi-5-trifluorometoxibenzoil) -2,3-di-hidro-
1.3- benzotiazol foi dissolvido em clorofórmio (10 mL), e 70% de ácido metacloroperbenzoico (2,57 g) foi adicionado à solução, e, em seguida, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 22 horas. De
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121/131 hidróxido de sódio a 1N foi adicionado e, em seguida a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com hidróxido de sódio a 1N e solução salina saturada e, em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (n-hexano: acetato de etila = 4:1) para se obter o composto título (420mg) como uma substância oleosa incolor.
(L) Síntese de 3-(3-cloro-4-hidróxi-5-trifluorometoxibenzoil) -
1,1-dioxo-2,3-di-hidro-1,3-benzotiazol [000359] 3-(3-cloro-4-metóxi-5-trifluorometoxibenzoil) -1,1-dioxo-2,3di-hidro-1,3-benzotiazol (420mg) foi dissolvido em N, Ndimetilformamida (5 mL), e cloreto de lítio (421mg) foi adicionado à solução e, em seguida a mistura foi agitada a 120°C durante 14 horas.Para a solução de reação, ácido clorídrico a 1N foi adicionado e, em seguida a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico a 1N e solução salina saturada e, em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi cristalizado a partir de n-hexano-acetato de etila para se obter o composto título (182mg) como um cristal incolor.
[000360] 1H-RMN (DMSO-d6): 5,36 (2H, s), 7,44 (1H, dd, J = 7,6, 7,0 Hz), 7,67 (1H, brs), 7,76 (1H, dd, J = 8,1, 7,6 Hz), 7,82 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,91 (1H, d, J = 7,0 Hz), 8,03 (1H, d, J = 8,1 Hz), 11,52 (1H, brs). MS (m/z): 406 (M-H) -.
Exemplo 38: 3-(3-ciano-4-hidróxi-5-trifluorometoxibenzoil) -
1,1-dioxo-2,3-di-hidro-1,3-benzotiazol (A) Síntese de 5-trifluorometil-2,3-di-hidro-1,3-benzotiazol [000361] 37% de formalina (0.22mL) foi diluída com água (6 ml), e éter de dietila (6 ml), trietilamina (0.37mL) e 2-amino-4
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122/131 trifluorometilbenzenetiol cloridrato (611mg) foram adicionados à solução e, em seguida a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com éter de dietila. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com solução salina saturada e, em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi utilizado para a síntese de (b).
(B) Síntese de 3-(3-ciano-4-metóxi-5-trifluorometilbenzoil)-5trifluorometil-2,3-di-hidro-1,3-benzotiazol [000362] 5-trifluorometil-2,3-di-hidro-1,3-benzotiazol foi dissolvido em diclorometano (5 mL), e trietilamina (0.56mL) e cloreto de 3-ciano-4metóxi-5-trifluorometilbenzoíla (839mg) foram adicionados à solução e, em seguida a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 horas. Foi adicionada água e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico a 1N, hidróxido de sódio a 1N e solução salina saturada e, em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em gel de sílica coluna (n-hexano: acetato de etila = 8:1) para se obter o composto título (479mg) como um produto amorfo amarelo pálido.
(C) Síntese de 3-(3-ciano-4-hidróxi-5-trifluorometoxibenzoil) -1,1-dioxo-2,3-di-hidro-1,3-benzotiazol [000363] 3-(3-ciano-4-metóxi-5-trifluorometilbenzoil)-5-trifluorometil-
2,3-di-hidro-1,3-benzotiazol (520 mg) foi dissolvido em clorofórmio (8 ml), e 70% de ácido metacloroperbenzoico (2.37g ) foi adicionado à solução a 0°C . Após agitação da mistura à temperatura ambiente durante 40 horas, hidróxido de sódio a 1N foi adicionado, e, em seguida, o cristal precipitado foi recolhido por filtração e lavado com hidróxido de sódio a 1N e água.Além disso, o filtrado foi extraído com acetato de etila, e a camada orgânica foi lavada com hidróxido de sódio a 1N e solução
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123/131 salina saturada e, em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e o produto obtido foi combinado com o cristal foi recolhido por filtração e, em seguida a mistura foi lavada com uma mistura de n-hexano e acetato de etila em uma razão de mistura de 1:1 para se obter o composto título (459mg) como um cristal incolor.
(D) Síntese de 3-(3-ciano-4-hidróxi-5-trifluorometoxibenzoil) -1,1-dioxo-2,3-di-hidro-1,3-benzotiazol [000364] 3-(3-ciano-4-metóxi-5-trifluorometoxibenzoil) -1,1-dioxo-2,3di-hidro-1,3-benzotiazol (459mg) foi dissolvido em N, Ndimetilformamida (4,5 mL), e cloreto de lítio (169mg) foi adicionado à solução e, em seguida a mistura foi agitada a 70°C durante 1 hora. Para a solução de reação, ácido clorídrico a 1N foi adicionado e, em seguida a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico a 1N e solução salina saturada e, em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi cristalizado a partir de n-hexano-clorofórmio para se obter o composto título (411mg) como um cristal incolor.
[000365] 1H-RMN (DMSO-d6): 5,47 (2H, s), 7,81 (1H, d, J = 8,1 Hz),
8,10 (1H, s), 8,21 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,28 (1H, s), 8,43 (1H, s). MS (m/z): 449 (M-H) -.
Exemplo 39: 3-(3,5-dicloro-4-hidroxibenzoil) -1,1-dioxo-5trifluorometil-2,3-di-hidro-1,3-benzotiazol (A) Síntese de 3-(3,5-dicloro-4-metoxibenzoil)-5trifluorometil-2,3-di-hidro-1,3-benzotiazol [000366] Cloridrato de 2-amino-4-trifluorometilbenzenetiol (502mg), e 5-trifluorometil-2,3-di-hidro-1,3-benzotiazol sintetizado a partir de 37% de formalina (0.18mL) e trietilamina (0.30mL) da mesma maneira como no Exemplo 38 foram dissolvidos em diclorometano (5 mL), e
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124/131 trietilamina (0.30mL) e 3,5-dicloro-4-metoxibenzoíla cloreto de (354mg) foram adicionados à solução e, em seguida a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Foi adicionada água e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico a 1N, hidróxido de sódio a 1N e solução salina saturada e, em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em gel de sílica coluna (n-hexano: acetato de etila = 8:1) para se obter o composto título (223mg) como uma substância oleosa incolor.
(B) Síntese de 3-(3,5-dicloro-4-metoxibenzoil) -1,1-dioxo-5trifluorometil-2,3-di-hidro-1,3-benzotiazol [000367] 3-(3,5-dicloro-4-metoxibenzoil)-5-trifluorometil-2,3-di-hidro-
1.3- benzotiazol (223mg) foi dissolvido em clorofórmio (5 mL), e 70% de ácido metacloroperbenzoico (805mg) foi adicionado à solução a 0°C. Após agitação da mistura à temperatura ambiente durante 20 horas, hidróxido de sódio a 1N foi adicionado e, em seguida a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com hidróxido de sódio a 1N e solução salina saturada e, em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida para se obter o composto título (211mg) como um cristal amarelo pálido.
(C) Síntese de 3-(3,5-dicloro-4-hidroxibenzoil) -1,1-dioxo-5trifluorometil-2,3-di-hidro-1,3-benzotiazol [000368] 3-(3,5-dicloro-4-metoxibenzoil) -1,1-dioxo-5-trifluorometil-
2.3- di-hidro-1,3-benzotiazol (209mg) foi dissolvido em N, Ndimetilformamida (2 mL), cloreto de lítio (106mg) foi adicionado à solução e, em seguida a mistura foi agitada a 120°C durante 2 horas.Para a solução de reação, ácido clorídrico a 1N foi adicionado e, em seguida a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada
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125/131 orgânica foi lavada com ácido clorídrico a 1N e solução salina saturada e, em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi cristalizado a partir de n-hexano-clorofórmio para se obter o composto título (167mg) como um cristal amarelo pálido.
[000369] 1H-RMN (DMSO-d6): 5,46 (2H, s), 7,76 (2H, s), 7,80 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,20 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,41 (1H, s), 11,11 (1H, brs). MS (m/z): 424 (M-H) -, 426 (M +2 H) -.
Exemplo 40: 3-(3-cloro-4-hidróxi-5-trifluorometilbenzoil) -5 ou 6-hidróxi-1,1-dioxo-2,3-di-hidro-1,3-benzotiazol [000370] 3-(3-cloro-4-hidróxi-5-trifluorometilbenzoil) -1,1-dioxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol (941mg) obtido no Exemplo 18 foi suspenso em
15,7 mL de uma solução de celulose de 0,5% de metila (0,5% MC) e a suspensão foi administrada a oito ratos machos Wistar/ST em cada quantidade de 1,8 mL e urina foi recolhida durante 6,5 horas, imediatamente após a administração. A urina obtida (28ml) foi acidificada com ácido clorídrico e, em seguida, extraída com acetato de etila. A camada orgânica obtida foi lavada com salmoura e, em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio da destilação sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por meio da cromatografia em coluna de gel de sílica (n-hexano: acetato de etila = 1:1) e, em seguida, cristalizado a partir de n-hexano-acetato de etila para se obter o composto título (36 mg).
[000371] 1H-RMN (DMSO-d6): 5,34 (2H, s), 7,09 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 9,0, 2,6 Hz), 7,82 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,90 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,02 (1H, d, J = 1,9 Hz), 10,34 (1H, s), 11,38 (1H, brs). MS (m/z): 406 (M-H) -, 408 (M +2 H) -.
[000372] Na Tabela 1 seguinte, R1, R2, R3 e X nos exemplos acima respetivos estão listados no que diz respeito ao composto representado por meio da fórmula geral (1).
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Exemplos R1 R2 R3 X
Exemplo 1 Cl Cl - SO2
Exemplo 2 Cl Cl - S
Exemplo 3 Cl Cl - SO
Exemplo 4 CF3 CN - SO2
Exemplo 5 CF3 CN - S
Exemplo 6 CF3 CN - SO
Exemplo 7 Cl CN - SO2
Exemplo 8 Cl CN - S
Exemplo 9 tBu CN - SO2
Exemplo 10 iPr CN - SO2
Exemplo 11 cBu CN - SO2
Exemplo 12 Et CN - SO2
Exemplo 13 cPr CN - SO2
Exemplo 14 ChCH CN - SO2
Exemplo 15 S-Me CN - SO2
Exemplo 16 SO2Me CN - SO2
Exemplo 17 SOMe CN - SO2
Exemplo 18 CF3 Cl - SO2
Exemplo 19 F Cl - SO2
Exemplo 20 F F - SO2
Exemplo 21 S-Me Cl - SO2
Exemplo 22 SO2Me Cl - SO2
Exemplo 23 SOMe Cl - SO2
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Exemplo 24 SO2Me CF3 - SO2
Exemplo 25 SO2Me tBu - SO2
Exemplo 26 CF3 OMe - SO2
Exemplo 27 CF3 CONMe2 - SO2
Exemplo 28 CF3 - - SO2
Exemplo 29 OMe Cl - SO2
Exemplo 30 CF3 - SO2
Exemplo 31 CF3 - SO2
Exemplo 32 CF3 ^N^SO O vJ - SO2
Exemplo 33 CF3 o - SO2
Exemplo 34 S-Et CN - SO2
Exemplo 35 S-iPr CN - SO2
Exemplo 36 OCF3 CN - SO2
Exemplo 37 OCF3 Cl - SO2
Exemplo 38 CF3 CN 5-CF3 SO2
Exemplo 39 Cl Cl 5-CF3 SO2
Exemplo 40 CF3 Cl 5 ou 6-OH SO2
Exemplo de Teste 1 [Ação uricosúrica no mod elo de rato
de Pirazinamida] [000373] Pirazinamida suspensa em uma solução de 0,5% de metil celulose (0,5% MC) foi administrada oralmente a ratos machos Wistar/ST de 7 e 8 semanas de idade (4 ratos por grupo) em jejum
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128/131 durante cerca de 16 horas em uma dose de 400mg/kg. Após 30 minutos, uma substância de teste suspensa em 0,5% de MC foi administrada oralmente na dose de30mg/kg, e na urina foi recolhida durante 1 hora, em uma gama de 2 a 3 horas após a administração. No início do recolhimento da urina e após a conclusão do recolhimento da urina, os ratos foram obrigados a urinar, pressionando o abdómen do rato. A concentração de ácido úrico e da creatinina na urina foram medidos por um kit, e uma relação entre a concentração de ácido úrico à da creatinina foi utilizado como um indicador de uma ação uricosúrica. A ação de cada substância de teste foi expressa pela percentagem de controlar.
Exemplo de teste 2 [concentração do composto inalterado na urina em Rato] [000374] Uma substância de administrada oralmente a dois jejum durante cerca de de 3mg/kg.Imediatamente após recolhida durante 4 horas. Após teste suspenso em 0,5% MC foi ratos machos Wistar/ST em 16 horas em uma dose a administração, a urina foi a conclusão do recolhimento de urina, urina pressionando inalterado na restante na o abdómen urinafoi bexiga foi completamente eliminada, do rato. A concentração de um composto medida por HPLC e expressa por uma concentração molar (M).
[000375] Os resultados do teste acima são mostrados na
Tabela 2 abaixo.
Exemplos Ação Uricosírica (controle = 100) Concentração de composto não alterado na urina (pM)
Exemplo 1 169 9.8
Exemplo 4 201 51.8
Exemplo 5 136 1.1
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129/131
Exemplo 7 178 125
Exemplo 12 187 15.8
Exemplo 13 172 3.9
Exemplo 14 164 119
Exemplo 15 204 68.6
Exemplo 18 202 1
Exemplo 19 129 55.2
Exemplo 21 120 1.9
Exemplo 27 146 30.6
Exemplo 34 208 23.5
Exemplo 35 140 1.5
Exemplo 38 180 16.4
Benzbrom arone 114 0
Probeneci d 111 171 (100 mg/kg) 0
000376] Como descrito acima, um novo derivado de fenol representado por meio da fórmula geral (1), um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um hidrato do mesmo e um solvato do mesmo
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130/131 apresenta ação uricosúrica de 20% a 108%, e têm também a eficácia do fármaco excelente, em comparação com um fármaco existente, que exibe uma ação uricosúrico de 11% a 14%. Um novo derivado de fenol representado por meio da fórmula geral (1), um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um hidrato do mesmo e um solvato do mesmo são excelentes em que um composto inalterado exerce a eficácia do fármaco, em comparação com um fármaco existente na qual a excreção de um composto na urina inalterado não é reconhecido, uma vez que um composto inalterado é claramente excretado na urina. Por conseguinte, um novo derivado de fenol representado por meio da fórmula geral (1), um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um hidrato do mesmo e um solvato do mesmo exibem alta concentração de um composto inalterado na urina, e também têm uma ação uricosúrica excelente e são excelentes em segurança, e são, portanto, útil como um produto da composição farmacêutica para a aceleração da excreção de ácido úrico; uma composição farmacêutica para a redução da quantidade de ácido úrico e/ou a concentração de ácido úrico no sangue e/ou no tecido; uma composição farmacêutica para uso na prevenção e/ou tratamento de uma doença associada com o ácido úrico no sangue e/ou no tecido; uma composição farmacêutica para utilização na prevenção e/ou tratamento de hiperuricemia e uma composição farmacêutica para utilização na prevenção e/ou tratamento de uma doença associada com hiperuricemia e/ou uma doença acompanhada por hiperuricemia.
Exemplo de Formulação (Comprimidos)
Composto do Exemplo 1 5 mg
Latose 70 mg
Amido de milho 21 mg
Hidroxipropil celulose 3 mg
Estearato de magnésio 1 mg
Total 100 Mg
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131/131 [000377] Após a pesagem dos componentes acima em uma proporção de acordo com a formulação, um pó para compressão é produzido por meio de um método de granulação úmida. Para se obter comprimidos, este pó foi comprimido de modo a conter de 5 mg de composto do Exemplo 1 em um comprimido.
[000378] Os compostos da presente invenção exibem alta concentração de um composto inalterado na urina, e também têm uma ação uricosúrico excelente e são excelentes em segurança, e são portanto úteis como um produto da composição farmacêutica para a aceleração da excreção de ácido úrico; uma composição farmacêutica para a redução da quantidade de ácido úrico e/ou da concentração de ácido úrico no sangue e/ou no tecido; uma composição farmacêutica para utilização na prevenção e/ou tratamento de uma doença associada com o ácido úrico no sangue e/ou no tecido; uma composição farmacêutica para utilização na prevenção e/ou tratamento de hiperuricemia e uma composição farmacêutica para utilização na prevenção e/ou tratamento de uma doença associada com hiperuricemia e/ou uma doença acompanhada por hiperuricemia.

Claims (2)

REIVINDICAÇÕES
1. Derivado de fenol, caracterizado pelo fato de que é representado por meio da seguinte fórmula geral (1)
Fórmula química 1
Figure BR112012007069B1_C0001
na qual
R1 representa grupo alquila selecionado dentre um grupo etila, um grupo isopropila, um grupo n-butila, um grupo t-butila, um grupo ciclopropila ou um grupo ciclobutila; um grupo trifluorometila; um grupo alquilsulfonila selecionado dentre um grupo metilsulfanila, um grupo etilsulfanila ou um grupo isopropilsulfanila; e um átomo de halogênio selecionado dentre cloro ou flúor;
R2 representa um grupo ciano ou um átomo de halogênio selecionado dentre cloro ou flúor;
R3 representa um grupo hidroxila, um grupo trifluorometila ou um átomo de hidrogênio, e
X representa -S(=O)2-, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o referido derivado de fenol é selecionado dentre os seguintes compostos:
3-(3,5-dicloro-4-hidroxibenzoil) -1,1-dioxo-2,3-di-hidro- 1,3benzotiazol;
3- (3-ciano-4-hidroxi-5-trifluorometilbenzoil) -1,1- dioxo-2,3di-hidro-1,3-benzotiazol;
3- (3-cloro-5-ciano-4-hidroxibenzoil) -1,1 -dioxo-2,3-di-hidro-l, 3-benzotiazol;
Petição 870190120157, de 19/11/2019, pág. 136/142
2/2
3- (3-ciano-5-etil-4-hidroxibenzoil) -1,1-dioxo-2,3-di-hidro-l, 3-benzotiazol;
3- (3-ciano-5-ciclopropil-4-hidroxibenzoil) -1,1- dioxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol;
3- (3-ciano-4-hidroxi-5-metilsulfanilbenzoil) -1,1- dioxo-2,3di-hidro-1,3-benzotiazol; e
3- (3-ciano-5-etilsulfanil-4-hidroxibenzoil) -1,1- dioxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol.
2. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende, como um ingrediente ativo, um composto, como definido na reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um, ou dois ou mais aditivo(s) para a formulação.
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Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5851802B2 (ja) 2011-03-30 2016-02-03 富士重工業株式会社 炭素繊維強化樹脂複合材用ドリル
WO2015191034A1 (en) * 2014-06-09 2015-12-17 Baylor College Of Medicine Small molecule xanthine oxidase inhibitors and methods of use
WO2017038799A1 (ja) * 2015-09-04 2017-03-09 サントリーホールディングス株式会社 ウレアーゼ活性阻害剤
NZ741318A (en) * 2015-09-10 2019-03-29 Jiangsu Atom Bioscience And Pharmaceutical Co Ltd Compound for treating or preventing hyperuricemia or gout
CN105675557B (zh) * 2016-01-07 2019-01-25 济南大学 基于苯炔荧光试剂检测硫脲含量的新方法
CN113214198B (zh) 2016-07-18 2022-12-23 广州瑞安博医药科技有限公司 用于治疗或预防与痛风或高尿酸血症相关的症状的化合物、组合物和方法
CN110914246B (zh) * 2017-04-28 2023-03-10 株式会社富士药品 3-(3,5-二氯-4-羟基苯甲酰)-1,1-二氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑的晶型及其盐
CN109928890B (zh) * 2017-12-15 2021-11-09 重庆常捷医药有限公司 一种托伐普坦中间体2-甲基-4-n-(2-甲基苯甲酰)苯甲酸的制备方法
WO2021117697A1 (ja) * 2019-12-09 2021-06-17 株式会社富士薬品 固形製剤
CN111675675A (zh) * 2020-07-17 2020-09-18 苏州明锐医药科技有限公司 多替诺德的制备方法
CN111662247A (zh) * 2020-07-17 2020-09-15 苏州明锐医药科技有限公司 一种多替诺德的合成方法
CN112430221B (zh) * 2020-11-20 2023-06-23 成都诺和晟泰生物科技有限公司 用于预防、治疗或减轻高尿酸血症或痛风的化合物及其应用
WO2022169974A1 (en) 2021-02-05 2022-08-11 Nexys Therapeutics, Inc. Inhibitors of urat1 and pharmaceutical uses thereof
CN114903879B (zh) * 2022-06-23 2023-10-31 东北大学 3-烃基苯酚衍生物在制备预防或治疗高脂血症及相关代谢性疾病产品中的用途
CN115160314B (zh) * 2022-07-28 2023-12-05 南方医科大学 杂环芳酰胺类化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3720683A (en) * 1970-09-02 1973-03-13 Squibb & Sons Inc 2-phenyl-3-acylbenzothiazolines and their oxides
WO2005121112A1 (ja) 2004-06-10 2005-12-22 Torii Pharmaceutical Co., Ltd. ６－ヒドロキシベンズブロマロン又はその塩からなる医薬組成物
AR051780A1 (es) * 2004-11-29 2007-02-07 Japan Tobacco Inc Compuestos en anillo fusionados que contienen nitrogeno y utilizacion de los mismos
JP3988832B2 (ja) 2004-11-29 2007-10-10 日本たばこ産業株式会社 窒素含有縮合環化合物及びその用途
WO2007086504A1 (ja) * 2006-01-27 2007-08-02 Japan Tobacco Inc. カルボン酸化合物及びその用途
US20080064871A1 (en) * 2006-05-26 2008-03-13 Japan Tobacco Inc. Production Method of Nitrogen-Containing Fused Ring Compounds
US20080305169A1 (en) * 2006-05-26 2008-12-11 Japan Tobacco Inc. Pharmaceutical Compositions Comprising Nitrogen-Containing Fused Ring Coumpounds
WO2008062740A1 (fr) * 2006-11-20 2008-05-29 Japan Tobacco Inc. Composé azoté à anneaux fusionnés et son utilisation

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