CN102639518A - 新型苯酚衍生物 - Google Patents

新型苯酚衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN102639518A
CN102639518A CN2010800428669A CN201080042866A CN102639518A CN 102639518 A CN102639518 A CN 102639518A CN 2010800428669 A CN2010800428669 A CN 2010800428669A CN 201080042866 A CN201080042866 A CN 201080042866A CN 102639518 A CN102639518 A CN 102639518A
Authority
CN
China
Prior art keywords
acid
dihydro
underpressure distillation
benzothiazole
synthetic
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN2010800428669A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102639518B (zh
Inventor
小桥精一
雨田淳一郎
宫田幸帆
井上助
芦泽直树
松本浩二
谷口哲也
岩永崇
永田治
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Fuji Yakuhin Co Ltd
Original Assignee
Fuji Yakuhin Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fuji Yakuhin Co Ltd filed Critical Fuji Yakuhin Co Ltd
Publication of CN102639518A publication Critical patent/CN102639518A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102639518B publication Critical patent/CN102639518B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/04—Drugs for disorders of the urinary system for urolithiasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本发明提供一种具有显著的尿酸排泄促进作用的新的化合物及医药。所述新的化合物及医药包含新型苯酚衍生物、其医药上所容许的盐以及它们的水合物及溶剂合物，所述新型苯酚衍生物由图1中记载的通式(1)表示[式中，R1、R2表示相同或不同的低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级烷氧基、卤烷基、卤烷氧基、烷基硫烷基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、低级烷基取代氨基甲酰基、饱和含氮杂环N-羰基、卤原子、氰基、氢原子，R3表示低级烷基、卤烷基、卤原子、羟基、氢原子，X表示硫原子、-S(＝O)-、-S(＝O)2-]。

Description

新型苯酚衍生物
技术领域
本发明涉及一种未变化体在尿中浓度高、具有显著的尿酸排泄促进作用的新型苯酚衍生物或者其医药上所容许的盐或它们的水合物或溶剂合物及以这些物质为有效成分的医药。
背景技术
尿酸如下生成：通过作为体内的核酸及生物体的能量源的三磷酸腺苷(ATP)的分解而产生的嘌呤体代谢成黄嘌呤、进而受到黄嘌呤氧化酶或黄嘌呤脱氢酶的氧化。在人体中，尿酸(解离常数pKa＝5.75)为嘌呤体的最终代谢产物，以自由基或盐的形式存在于体内。
尿酸通常被排泄到尿中，但尿酸的生成超出排泄，血中的尿酸增加时，成为高尿酸血症。尿酸的血中水平超过溶解度的上限(约7mg/dL)的状态长期间持续时，尿酸盐(通常为钠盐)的结晶析出。
在血液中，析出的结晶沉积在软骨组织或关节中，形成沉淀物而成为痛风结节，引起急性痛风性关节炎，进而转变为慢性的痛风关节炎。
在尿中尿酸盐的结晶析出的情况下，引起间质性肾炎等肾障碍(痛风肾)或尿路结石等。在使急性痛风性关节炎的发作沉静后，为了改正高尿酸血症，在改善指导生活习惯的同时进行药物疗法。
改正高尿酸血症并适当地管理尿酸值在预防急性痛风性关节炎或痛风肾、尿路结石等方面也是重要的。
另外，一般认为高尿酸血症高比例地合并肥胖、高脂血症、糖耐量异常、高血压症等生活习惯病(参照非专利文献1(pp7-9))。血清尿酸值的上升与心血管疾病引起的死亡率显示正比关系，血清尿酸值高时，缺血性心脏病引起的死亡增加，因此，提出有血清尿酸水平的上升单独且显著地与心血管疾病引起的死亡危险有关(参照非专利文献2)。
进而，也显示血清尿酸值为心肌梗塞和脑卒中的强力的危险因子(参照非专利文献3)。至今为止，已知有高尿酸血症与肥胖、高脂血症、血脂异常症、糖耐量异常、糖尿病、代谢综合征、肾病(例如肾功能不全、尿蛋白质、末期肾脏病(ESRD)等)、心血管疾病(例如高血压、冠状动脉疾病、颈动脉疾病、血管内皮功能障碍、动脉硬化、心脏肥大、脑血管疾病等)或这些疾病的危险因子有关(参照非专利文献2～11)。在脑血管性痴呆症中，也报道有脑脊髓中的尿酸浓度上升(参照非专利文献12)。
在这样的状况下，也提出有使血中尿酸值降低的治疗延迟肾病恶化或可降低心血管疾病危险的可能性(参照非专利文献5、8、13、14)，报道有对无症候性高尿酸血症也应该应用(参照非专利文献14)。
因此，一般认为，在上述举出的疾病中使血中尿酸值降低对这些疾病的治疗或预防是有效的，从心血管事故的再发预防及肾功能维持方面考虑，也是重要的。
作为血中尿酸值上升的主要原因，可以举出尿酸产生的过剩和尿酸排泄的降低。因此，作为使血中尿酸值降低的方法，一般认为抑制尿酸的生成或促进尿酸的排泄，作为具有前者的作用机制的药剂(尿酸生成抑制药)，有别嘌呤醇(allopurinol)，作为具有后者的作用机制的药剂(尿酸排泄促进药)，已知有苯溴马隆(benzbromarone)、丙磺舒(probenecid)及日本特开2006-176505(专利文献1)等。
根据日本的高尿酸血症、痛风的治疗方针，记载有在高尿酸血症的治疗时，作为原则，在尿酸排泄降低型中应用尿酸排泄促进药、在尿酸产生过剩型中应用尿酸生成抑制药(参照非专利文献1(pp31-32))。
也有如下报道：据说在日本，高尿酸血症患者的约60％为尿酸排泄降低型，约25％为尿酸排泄降低型和尿酸产生过剩型的混合型(非专利文献15)，进而，在约85％痛风患者中确认到尿酸排泄的降低，在尿酸产生过剩型的患者中，尿酸清除率的平均值与健康人的尿酸清除率相比也显著降低，在全部的痛风患者中，基本存在尿酸排泄降低(非专利文献16)。
因此，一般认为，在高尿酸血症(特别是痛风)中，治疗对于尿酸排泄降低型的患者是重要的，尿酸排泄促进药的存在意义极大。
在主要的尿酸排泄促进药中，丙磺舒的作用弱，发现消化管障碍或与其它药剂的相互作用，因此，几乎未被使用。另一方面，具有强力的尿酸排泄促进作用且作为尿酸排泄促进药在日本通用的苯溴马隆被报道有严重的肝障碍(参照非专利文献17)。
另外，提出有苯溴马隆或其类似体显示线粒体的呼吸链的酶复合体活性的障碍、脱共轭作用、呼吸的障碍、脂肪酸β氧化的障碍、线粒体膜电位的降低、细胞凋亡、活性氧种的生成等线粒体毒性，其参与肝障碍的发病(参照非专利文献18、19)。被称为苯溴马隆的活性主体的6氢氧化物也显示对线粒体的毒性。
进而，苯溴马隆具有作为药物代谢酶的细胞色素P450(CYP)阻碍作用，特别是对CYP2C9的阻碍非常强，提出有可能引起药物动态学的药物相互作用(参照非专利文献20、21)。
另外，在日本特开2006-176505(专利文献1)中记载有具有作为尿酸转运子的一种的URAT1阻碍作用且具有与本发明化合物类似结构的含氮稠环化合物，但效果不充分，尚未达到开发可实用的新型尿酸排泄促进药。
最近，得到如下见解：尿酸排泄促进作用依赖于具有相同作用的药物的尿中浓度，即，通过在尿中排泄尿酸排泄促进药而表现出药效(参照专利文献2、非专利文献22、23)。
因此，只要是在尿中被更多地排泄的尿酸排泄促进药就可期待更强力的药效，但上述现有的尿酸排泄促进药的尿中浓度极低，不能说可充分得到令人满意的活性。
关于药物的尿中排泄，假设所给药的药物作为未变化体直接排泄的情况和转化为活性代谢物而排泄的情况，在后者的情况下，存在活性代谢物的生成量的个人差异变大的危险性，为了得到稳定的药效和安全性，更优选作为未变化体被排泄的药物。
如上所述，期望开发与现有的尿酸排泄促进药相比，未变化体在尿中浓度高且具有显著的尿酸排泄促进作用的安全性高的医药。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开2006-176505
专利文献2：WO2005/121112号
非专利文献
非专利文献1：高尿酸血症、痛风的治疗方针(第1版)pp7-9及pp 31-32，痛风和核酸代谢，第26卷，辅册1，2002年日本痛风·核酸代谢学会
非专利文献2：JAMA 283：2404-2410(2000)
非专利文献3：Stroke 37：1503-1507(2006)
非专利文献4：Nephrology 9：394-399(2004)
非专利文献5：Semin.Nephrol.25：43-49(2005)
非专利文献6：J.Clin.Hypertens.8：510-518(2006)
非专利文献7：J.Hypertens.17：869-872(1999)
非专利文献8：Curr.Med.Res.Opin.20：369-379(2004)
非专利文献9：Curr.Pharm.Des.11：4139-4143(2005)
非专利文献10：Hypertension 45：991-996(2005)
非专利文献11：Arch.Intern.Med.169：342-350(2009)
非专利文献12：J.Neural.Transm.Park Dis.Dement.Seet.6：119-126(1993)
非专利文献13：Am.J.Kidney Dis.47：51-59(2006)
非专利文献14：高尿酸血症和痛风9：61-65(2001)
非专利文献15：日本临床54：3230-3236(1996)
非专利文献16：日本临床54：3248-3255(1996)
非专利文献17：J.Hepatol.20：376-379(1994)
非专利文献18：J.Hepatol.35：628-636(2001)
非专利文献19：Hepatology 41：925-935(2005)
非专利文献20：埼玉医科大学杂志(J.Saitama.Med.School)30：187-194(2004)
非专利文献21：Drug Metab.Dispos.31：967-971(2003)
非专利文献22：第42次日本痛风核酸代谢学会总会计划抄录集p59(2009)
非专利文献23：ACR 2008 Annual Scientific Meeting，No.28
发明内容
发明要解决的课题
本发明的目的在于，提供一种具有显著的尿酸排泄促进作用的新的化合物及医药。
用于解决课题的手段
本发明人等为了解决上述课题进行了潜心研究，结果发现安全性高且具有显著的尿酸排泄促进作用的新型苯酚衍生物，直至完成本发明。
即，根据本发明，提供一种新型苯酚衍生物、其医药上所容许的盐以及它们的水合物及溶剂合物及含有这些而成的医药组合物，所述新型苯酚衍生物由下述通式(1)表示，
[化学式1]
Figure BDA0000147160130000061
上述式中，R1、R2表示相同或不同的低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级烷氧基、卤烷基、卤烷氧基、烷基硫烷基(an alkylsulfanylgroup)、烷基亚磺酰基(an alkylsulfinyl group)、烷基磺酰基(analkylsulfonyl group)、低级烷基取代氨基甲酰基、饱和含氮杂环N-羰基、卤原子、氰基、氢原子，R3表示低级烷基、卤烷基、卤原子、羟基、氢原子，X表示硫原子、-S(＝O)-、-S(＝O)2-表示。
在本说明书中，“低级烷基”为碳数C1-6的烷基，可以为直链状、支链状、环状或它们的组合中的任一种。具有烷基部分的取代基[低级烷氧基、低级烷基取代氨基甲酰基、烷基硫烷基等]的烷基部分也相同。作为碳数C1-6的烷基，可以举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、环丙基、环丁基等。作为低级烷氧基，可以举出甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、或正己氧基等。作为低级卤烷氧基，可以举出三氟甲氧基、三氟乙氧基。作为低级卤烷基，可以举出三氟甲基、三氟乙基等。作为低级烷基硫烷基，可以举出甲基硫烷基、乙基硫烷基、异丙基硫烷基等。作为卤原子，可以举出氟、氯、溴、碘。作为低级烷基取代氨基甲酰基，可以举出甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基等。作为饱和含氮杂环N-羰基，可以举出：吡咯烷-1-基羰基、噻唑烷-3-基羰基、1-氧代噻唑烷-3-基羰基、1，1-二氧代噻唑烷-3-基羰基等。作为低级链烯基，可以举出：乙烯基、丙烯基等。作为低级炔基，可以举出：乙炔基、丙炔基等。作为低级烷基亚磺酰基，可以举出甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基等。作为低级烷基磺酰基，可以举出甲基磺酰基、乙基磺酰基等。
作为R1所示的低级烷基，优选乙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环丙基、环丁基。作为低级卤烷基，优选三氟甲基。作为低级烷氧基，优选甲氧基。作为低级卤烷氧基，优选三氟甲氧基。作为烷基硫烷基，优选甲基硫烷基、乙基硫烷基、异丙基硫烷基。作为烷基磺酰基，优选甲基磺酰基。作为卤原子，优选氟、氯。作为低级烷基取代氨基甲酰基，优选二甲基氨基甲酰基。作为饱和含氮杂环N-羰基，优选吡咯烷-1-基羰基、噻唑烷-3-基羰基、1-氧代噻唑烷-3-基羰基、1，1-二氧代噻唑烷-3-基羰基。作为低级炔基，优选乙炔基。作为低级烷基亚磺酰基，优选甲基亚磺酰基。作为R2，优选氟、氯、氰基、甲基磺酰基、三氟甲基。X优选硫原子、-S(＝O)2-。作为R3，优选羟基、三氟甲基、氢原子。
进一步优选举出：X为-S(＝O)2-且R1为氯原子、低级烷基、低级烷氧基、三氟甲氧基、烷基硫烷基、三氟甲基、R2为氰基、氯、氟原子、甲基磺酰基、三氟甲基、R3为氢原子、羟基的化合物。
具体而言，优选为3-(3，5-二氯-4-羟基苯甲酰)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑、3-(3-氯-5-氰基-4-羟基苯甲酰)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑、3-(3-氰基-4-羟基-5-三氟甲基苯甲酰)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑、3-(3-氰基-5-乙基-4-羟基苯甲酰)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑、3-(3-氰基-4-羟基-5-甲基硫烷基苯甲酰)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑、3-(3-氰基-5-乙基硫烷基-4-羟基苯甲酰)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑、3-(3-氯-4-羟基-5-甲基硫烷基苯甲酰)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑、3-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯甲酰)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑、3-(3-氯-5-氟-4-羟基苯甲酰)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑、3-(3-氯-4-羟基-5-三氟甲基苯甲酰)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑、3-(3-氯-4-羟基-5-三氟甲氧基苯甲酰)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑、3-(5-叔丁基-4-羟基-3-甲基磺酰基苯甲酰)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑、3-(3-氰基-5-环丙基-4-羟基苯甲酰)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑、3-(3-氰基-5-乙炔基-4-羟基苯甲酰)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑或这些医药上允许的盐或它们的水合物或溶剂合物。
本发明的化合物有时以异构体的形式存在。也有时存在例如几何异构体、光学异构体或非对映异构体，但这些异构体的单一异构体、异构体的任意的混合物、消旋体等全部包含在本发明的范围内。
本发明的化合物有时根据取代基的种类形成碱加成盐或酸加成盐。盐的种类没有特别限定，例如可以举出：钠盐、钾盐、钙盐等金属盐，铵盐、有机胺盐等碱加成盐，盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐等矿物酸盐，对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、酒石酸盐等有机酸盐等，但并不限定于这些化合物。
另外，本发明的化合物及其盐有时以水合物、溶剂合物的形式存在，这些包含在本发明中。作为水合物的形态，作为实例，可以举出例如1/2水合物、1水合物、2水合物等。
对本发明的通式(1)所示的新型苯酚衍生物或其医药上所容许的盐或它们的水合物或溶剂合物而言，作为其均等化合物的前体药物也包含在本发明的权利要求中。“前体药物”是指通过生物体内的代谢机制转换为化合物(1)的化合物、即在生物体内通过酶氧化、还原、水解或胃酸等引起水解等、转化为通式(1)的化合物。作为通式(1)的前体药物，可以举出酚性羟基被酰基、烷基等修饰的化合物、例如进行了乙酰化、三甲基乙酰化的化合物等。
这些化合物可以通过公知的方法由化合物(1)合成。另外，化合物(1)的前体药物可以在东京化学同人2004年刊“创药化学”204页～208页中所记载的条件下转化为化合物(1)。
本发明的合成方法没有特别限定，可以根据例如下述的工序进行合成。此时，有时根据官能团的种类，通过在原料或中间体的阶段导入适当的保护基，可以在合成技术上有效地制造该官能团。作为这样的官能团，可以举出氨基、羟基、羧基等。在该官能团中导入保护基而进行合成的情况，通过在各合成阶段中适时除去保护基，可以得到期望的化合物。作为这样的保护基的种类、脱保护方法，可以举出例如“Protective Groups in Organic Synthesis(Fourth Edition)”(Greene、Wuts著)中记载的方法等。
发明效果
本发明的新型苯酚衍生物或其医药上所容许的盐或它们的水合物或溶剂合物作为作为如下医药是有用的，所述医药如下：未变化体在尿中浓度高、具有优异的尿酸排泄促进作用且安全性优异、以尿酸的排泄促进为目的的医药、以血中及/或组织中的尿酸量及/或尿酸浓度的降低为目的的医药、用于与血中及/或组织中的尿酸相关的疾病的预防及/或治疗的医药、用于高尿酸血症的预防及/或治疗的医药、以及用于伴随高尿酸血症的疾病及/或伴随高尿酸血症的疾病的预防及/或治疗的医药。
附图说明
图1是表示本发明的新型苯酚衍生物的通式。
具体实施方式
以下，对本发明的下述通式(1)所示的新型苯酚衍生物的代表的合成方法进行说明。
<制造方法>
Figure BDA0000147160130000101
第一工序：可以将作为原料的羧酸中间体(2)在有机溶剂中使用亚硫酰氯、五氯化磷、三氯化磷、羟基氯化磷、草酰氯等进行酰氯(3)的合成。
第二工序：通过使被R3取代的2-氨基苯硫醇(4)与福尔马林水溶液、或对甲醛等甲醛等价体反应，可以得到被R3取代的2，3-二氢-1，3-苯并噻唑(5)。
第三工序：通过将第一工序中合成的保护有苯酚的酰氯及第二工序中合成的被R3取代的2，3-二氢-1，3-苯并噻唑在通常的碱的存在下进行缩合，可以合成酰胺体(6)。
第四工序：在酰胺体(6)的R1、R2及R3为未受氧化影响的官能团的情况下，利用使用有过氯苯甲酸、过醋酸等有机过酸、过氧化氢和催化剂的通常的氧化，可以得到亚砜或砜。在R1为受到氧化影响的官能团、例如烷基硫烷基等的情况下，可以同时进行氧化来合成砜衍生物。另外，在合成R1为烷基硫烷基的衍生物的情况下，可以通过由R1为碘等卤基的化合物并使用偶联反应等来得到。
第五工序：关于所保护的苯酚羟基的脱保护，例如可以根据“Protective Groups in Organic Synthesis(Fourth Edition)”(Greene、Wuts著)记载的脱保护条件来合成目的物(1)。在例如保护基为甲基的情况下，可以通过在N，N-二甲基甲酰胺中加热当量以上的氯化锂来得到目的物(1)。另外，在苄基的情况下，在钯等催化剂存在下，通过进行接触氢化，可以得到目的物(1)。
对第一工序中所使用的羧酸中间体(2)而言，可以进行如下的通常的反应操作，由各原料如下述路线所示进行合成。
合成方法i)在3位上取代的4-羟基苯甲酸酯的合成法：例如，在R5为三氟甲氧基的情况下，将2-三氟甲氧基苯酚(8)用醋酸酐等进行乙酰化，用三氟甲磺酸等进行弗瑞斯重排(Fries rearrangement)，然后进行羟基的保护及利用卤仿反应的酯化，由此可以合成合成法ii)的作为原料的R5为三氟甲氧基的化合物(11)。
合成法ii)可以由取代有3位的4-羟基苯甲酸酯(11)如下合成R6为卤原子、R5为氰基、三氟甲基、三氟甲氧基的化合物。
Figure BDA0000147160130000121
例如，在将3-氰基-4-羟基苯甲酸酯(11)用N-氯琥珀酰亚胺(NCS)、N-溴琥珀酰亚胺(NBS)、N-碘代琥珀酰亚胺(NI S)等通常的卤化剂卤化，然后，在通常的碱的存在下，使硫酸二甲酯、溴化苄等反应，用R4(甲基、苄基等)保护酚性羟基，由此可以合成R6为卤原子、R5为氰基的酯酸中间体(13)，通过将(13)附加在通常的水解反应，得到羧酸中间体(14)。作为水解的条件，例如可以通过在有机溶剂中、水中或与有机溶剂的混合溶剂中、在反应对应量的酸或者碱存在下、在室温～加热回流下进行反应来合成。作为酸，可以举出例如盐酸、硫酸、溴化氢酸、三氟醋酸等，作为碱，可以举出氢氧化钠、氢氧化锂等。
另外，对R6为碘原子的酯中间体(13-1)，可以将碘原子变换为能够利用一般的偶联反应导入的官能团。
例如，相对于R5为氰基且R6为碘原子的酯中间体(13-1-1)，例如在钯、镍等催化剂存在下，可以使用有机硼化合物、炔烃、二烷基二硫醚等来合成R7为烷基、炔基、烷基硫烷基等的酯中间体(15-1)。进而，在此得到的炔烃的衍生物也可以通过使用有钯催化剂及氢气等的通常的接触还原来转化为链烯衍生物、烷基衍生物等。另外，相对于(13-1-1)，在碘化铜的存在下，可以通过使氟磺酰基二氟醋酸甲酯在加热下进行反应的方法等来合成R5为氰基、R7为三氟甲基的酯中间体(15-2)。另外，这些偶联反应也可以在R4没有保护基的状态(12-1)下进行。通过将保护有苯酚羟基的酯中间体(15)附加在通常的水解反应中，得到羧酸中间体(16)。
合成法iii)例如在R8为烷基、三氟甲基、烷氧基等对以后的反应没有影响的官能团的情况下，可以以用R8取代2位的苯酚(17)为原料，合成羧酸中间体(23)。
Figure BDA0000147160130000132
将用R8取代2位的苯酚的羟基用甲氧基甲基等保护后，用有机锂试剂(正丁基锂、仲丁基锂、甲基锂等)进行锂化，用N，N’-二甲基甲酰胺(DMF)等进行甲酰基化，将羟基的保护基进行脱保护而得到取代有3位的水杨醛(19)。可以将羟基的对位进行溴化、羟基的保护、甲酰基的保护，得到(21)。可以在添加镁及活性化剂而制备格利雅试剂(Grignard reagent)并与二氧化碳反应，然后通过在酸性条件下进行脱保护来合成5位被R8取代的3-甲酰基-4-烷氧基苯甲酸(22)。可以利用使3-甲酰基-4-烷氧基苯甲酸(22)与羟基胺反应而得到的肟的脱水反应将甲酰基转化为氰基，合成3位为氰基的羧酸中间体(23)。
另外，可以使将羧酸(22)进行酯化、将甲酰基进行氧化而得到的羧酸(24)在缩合剂存在下与胺进行反应，然后通过进行酯水解来合成3位为氨基甲酰基的羧酸中间体(26)。
如合成的通式(1)的化合物可以以游离的形式或者其盐的形式利用作为通常的化学操作的萃取、浓缩、蒸馏除去、结晶化、过滤、重结晶、各种色谱法等进行分离、精制。另外，在含有光学异构体、立体异构体、位置异构体的情况下，可以利用分别重结晶法、手性柱法、非对映体法等分别进行分离。
含有选自由通式(1)所示的化合物及其医药上所容许的盐以及它们的水合物及溶剂合物构成的组中的物质作为有效成分而成的医药组合物可以直接使用，也可以作为使用有1种或2种以上制剂用添加物的制剂而使用。该医药组合物可以以任何剂形使用，可用作片剂、丸剂、胶囊剂、散剂、细粒剂、颗粒剂、液剂、悬浮剂、糖浆剂、注射剂、外用剂、栓剂等。
在将含有选自由通式(1)所示的化合物及其医药上所容许的盐以及它们的水合物及溶剂合物构成的组中的物质作为有效成分而成的医药组合物用作上述医药制剂的情况下，制剂用添加物的种类没有特别限定，可以单独或适宜组合使用基剂、赋形剂、润滑剂、涂层剂、糖衣剂、湿润剂、粘合剂、崩解剂、溶剂、相容剂、溶解剂、溶解辅助剂、悬浮化剂、分散剂、乳化剂、表面活性剂、等张化剂、缓冲剂、pH调节剂、无痛化剂、防腐剂、保存剂、稳定化剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂等。
作为基剂，可以举出例如：高岭土、可可脂、玉米淀粉、干燥氢氧化铝凝胶、结晶纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙二醇等。作为赋形剂，可以举出例如：乳糖、白糖、淀粉、D-甘露醇、玉米淀粉、结晶纤维素、纤维素衍生物(羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钙、低取代度羟丙基纤维素等)、轻质硅酸酐、磷酸氢钙等。作为润滑剂，可以举出例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石、氧化钛等。作为涂层剂，可以举出例如羧甲基纤维素钙、氧化钛、硬脂酸铝、滑石等。作为糖衣剂，可以举出例如白糖、乳糖、明胶、石蜡、结晶纤维素等。作为湿润剂，可以举出例如甘油、尿素、聚乙二醇等。作为粘合剂，可以举出例如结晶纤维素、白糖、阿拉伯胶粉末、海藻酸钠、羧甲基乙基纤维素、淀粉、蔗糖、精制明胶、糊精、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、普鲁兰多糖、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮等。作为崩解剂，可以举出例如白糖、乳糖、淀粉、琼脂粉末、交联聚维酮、羧甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、柠檬酸酐、月桂硫酸钠、磷酸二氢钙等。作为溶剂，可以举出例如精制水、注射用水、乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、胡麻油、玉米油、盐酸、醋酸等。作为可溶化剂，可以举出甘油、聚氧乙烯硬质酸酯、聚山梨酸酯、聚乙二醇等。作为溶解剂，除用作上述记载的溶剂的溶解剂之外，可以举出氢氧化钠、碳酸钠、葡甲胺等。作为溶解辅助剂，可以举出例如盐酸、醋酸、柠檬酸、柠檬酸钠、天门冬氨酸、氢氧化钠、乙醇、丙二醇、D-甘露醇、苯甲酸钠、苯甲酸苄酯、尿素、三乙醇胺、聚山梨酸酯、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇等。作为悬浮化剂，可以举出例如阿拉伯胶、苯扎氯铵、高岭土、羧甲基纤维素、月桂硫酸钠、月桂基氨基丙酸、单硬脂酸甘油、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素等。作为分散剂，可以举出例如柠檬酸钠、轻质氧化铝、氧化钛、硬脂酸锌、聚山梨酸酯、聚乙二醇、糊精、低取代度羟丙基纤维素、羟丙基纤维素等。作为乳化剂，可以举出例如苯扎氯铵、甘油、丙二醇、十六醇、卵磷脂、羊毛脂、月桂硫酸钠等。作为表面活性剂，可以举出例如角鲨烯、十六醇、聚氧乙烯十六烷基醚、聚桂醇等。作为等张化剂，可以举出例如葡萄糖、D-山梨糖醇、氯化钠、甘油、D-甘露醇等。作为缓冲剂，可以举出例如磷酸盐、醋酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐等缓冲液等。作为pH调节剂，可以举出例如盐酸、磷酸等无机酸及其盐，醋酸、柠檬酸、乳酸等有机酸及其盐等。作为无痛化剂，可以举出例如肌酸酐、苄醇等。作为防腐剂，可以举出例如对羟基苯甲酸酯类、氯丁醇、苄醇、苯乙醇、脱氢醋酸、山梨酸等。作为保存剂，可以举出例如苯甲酸、对羟基苯甲酸酯类、山梨酸等。作为稳定化剂，可以举出例如牛磺酸、氨基酸、对羟基苯甲酸酯类、苄醇、结晶纤维素、聚乙二醇等。作为抗氧化剂，可以举出例如亚硫酸盐、抗坏血酸等。作为着色剂，可以举出食用色素、β-胡萝卜素、核黄素等。作为甜味剂，可以举出阿斯巴甜、白糖、D-山梨糖醇、麦芽糖等。作为香料，可以举出苦精(bitter essenee)、苦味碱(bitter base)等。
本发明的新型苯酚衍生物由于未变化体在尿中浓度高且具有显著的尿酸排泄促进作用，因此，该新型苯酚衍生物或者其医药上所容许的盐或它们的水合物或溶剂合物作为抑制尿酸的再吸收、以尿酸的排泄促进为目的的医药是有用的，作为以血中及/或组织中的尿酸量及/或尿酸浓度的降低为目的的医药是有用的，作为用于与血中及/或组织中的尿酸相关的疾病的预防及/或治疗的医药是有用的，作为用于高尿酸血症的预防及/或治疗的医药是有用的，作为用于伴随高尿酸血症的疾病及/或伴随高尿酸血症的疾病的预防及/或治疗的医药是有用的。
作为“与血中及/或组织中的尿酸相关的疾病”或“伴随高尿酸血症的疾病及/或伴随高尿酸血症的疾病”，只要是不论直接、间接尿酸参与或怀疑尿酸的参与的疾病及/或并发这些疾病的疾病就没有特别限定，可以举出例如痛风、尿路结石、肥胖、高脂血症、糖耐量异常、糖尿病、代谢综合征、肾病、脑血管疾病及/或心血管疾病等，进而，也可以包含这些疾病的合并症。
痛风只要具有适合或基于其诊断基准的病态就不特别限制对象，例如包含具有痛风结节、痛风关节炎、痛风肾的至少一种病态的痛风。另外，作为肾病，没有特别限定，例如包含肾功能不全、尿蛋白质症、肾炎、尿毒症、ESRD等，作为脑血管疾病，没有特别限定，可以例示脑卒中、痴呆症等，心血管疾病也没有特别限定，可以举出例如高血压、冠动脉疾病、颈动脉疾病、动脉硬化、心脏肥大、血栓症、血管内皮功能障碍及/或缺血性心脏病(心绞痛、心肌梗塞等)。
进而，本发明的新型苯酚衍生物可以与上述疾病以外的治疗药及/或预防药并用，在对上述疾病进行更有效地应对的基础上是有用的。另外，本发明的新型苯酚衍生物通过与引起血中尿酸值的上升的药剂(例如降压利尿药、抗结核药、高脂血症药、消炎镇痛药、喘息治疗药、免疫抑制药、核酸代谢拮抗药、抗癌药等)并用，可以抑制血中尿酸值的上升，在这一方面是有用的。使血中尿酸值降低的物质(别嘌呤醇)也提出有可能对神经变性疾病(阿尔茨海默病、帕金森氏病、亨廷顿氏舞蹈症、肌萎缩性侧索硬化症等)、胰腺炎及睡眠时无呼吸综合征有效，因此，也可以将本发明的新型苯酚衍生物或其医药上所容许的盐或它们的水合物或溶剂合物供于神经变性疾病、胰腺炎等消化器疾病、睡眠时无呼吸综合征等呼吸器疾病的预防及/或治疗。
本发明的化合物或含有该化合物的医药组合物的给药量及给药次数可以根据症状、年龄、性别、剂形、并用药剂的种类等而适当选择，在通常0.1～1000mg/天/人、优选1～500mg/天/人的范围内1日1次或者分数次进行给药。另外，本发明的医药组合物不仅可以单独给药，而且也可以与具有相同药效的其它医药及/或具有其它药效的其它医药并用。
实施例
以下，举出实施例具体地说明本发明，但本发明并不限定于下述实施例。
实施例中的所谓的意思如下所述。
1H-NMR：质子核磁共振波谱、CDCl3：氘代氯仿、DMSO-d6：氘代二甲基亚砜、CD3OD：氘代甲醇、Hz：赫兹，J：偶联常数，m：多重态、sevent：七重峰、quint：五重峰、q：四重峰、dt：双三重峰、dd：双二重峰、ddd：双组双重峰、t：三重峰、d：双重峰、s：单峰、brs：宽的单峰、M：摩尔浓度、N：当量浓度。另外，NMR表示270MHz核磁共振波谱，作为内标物质，使用TMS(四甲基硅烷)。MS表示质谱，离子化法使用作为ESI(电喷雾离子化法)的设备。
实施例1：3-(3，5-二氯-4-羟基苯甲酰)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑
(a)2，3-二氢-1，3-苯并噻唑的合成
将37％福尔马林(5.2mL)用水(80mL)稀释，加入二异丙基醚(80mL)及2-氨基苯硫醇(7.84g)，在室温下搅拌30分钟。分取有机层，将水层用二异丙基醚进行萃取。合并有机层并用饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。减压蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用于(c)的合成。
(b)3，5-二氯-4-甲氧基苯甲酰氯的合成
在3，5-二氯-4-甲氧基苯甲酸(8.81g)中加入甲苯(170mL)、N，N-二甲基甲酰胺(5滴)、亚硫酰氯(6.0mL)，在60℃下搅拌16小时。减压蒸馏除去溶剂，用甲苯进行共沸而用于(c)的合成。
(c)3-(3，5-二氯-4-甲氧基苯甲酰)-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑的合成
将2，3-二氢-1，3-苯并噻唑溶解于氯仿(50mL)，加入三乙基胺(17.4mL)及3，5-二氯-4-甲氧基苯甲酰氯，在室温下搅拌1小时。减压蒸馏除去溶剂，加入水并用醋酸乙酯进行萃取。将有机层用1N盐酸、1N氢氧化钠、饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。减压蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用于(d)的合成。
(d)3-(3，5-二氯-4-甲氧基苯甲酰)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑的合成
将3-(3，5-二氯-4-甲氧基苯甲酰)-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑溶解于氯仿(230mL)，在0℃下加入70％间氯过苯甲酸(43.25g)，在室温下搅拌20小时后，用10％硫代硫酸钠进行中和。减压蒸馏除去溶剂后，加入1N氢氧化钠，用醋酸乙酯进行萃取。将有机层用1N氢氧化钠、饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。减压蒸馏除去溶剂，以无色结晶的形式得到标题化合物(13.25g)。
(e)3-(3，5-二氯-4-羟基苯甲酰)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑的合成
将3-(3，5-二氯-4-甲氧基苯甲酰)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑(1.00g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)，加入氯化锂(570mg)，在130℃下搅拌2小时。在反应液中加入1N盐酸，用醋酸乙酯进行萃取。将有机层用1N盐酸、饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。减压蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用乙醇进行结晶化，以无色结晶的形式得到标题化合物(749mg)。
1H-NMRδ(DMSO-d6)：5.35(2H，s)，7.44(1H，dd，J＝7.6，7.6Hz)，7.74(2H，s)，7.76(1H，dd，J＝8.4，7.6Hz)，7.90(1H，d，J＝7.6Hz)，8.04(1H，d，J＝8.4Hz)，11.04(1H，brs).MS(m/z)：356(M-H)-，358(M+2-H)-.
实施例2：3-(3，5-二氯-4-羟基苯甲酰)-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑
将3-(3，5-二氯-4-甲氧基苯甲酰)-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑(300mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(6mL)，加入氯化锂(374mg)，在120℃下搅拌16小时。在反应液中加入1N盐酸，用醋酸乙酯进行萃取。将有机层用1N盐酸、饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。减压蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用正己烷-醋酸乙酯进行结晶化，以褐色结晶的方式得到标题化合物(214mg)。
1H-NMR δ(DMSO-d6)：5.36(2H，s)，7.03-7.13(2H，m)，7.31-7.37(1H，m)，7.50(1H，brs)，7.65(2H，s)，10.89(1H，brs).MS(m/z)：324(M-H)-，326(M+2-H)-.
实施例3：3-(3，5-二氯-4-羟基苯甲酰)-1-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑
(a)3-(3，5-二氯-4-甲氧基苯甲酰)-1-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑的合成
将3-(3，5-二氯-4-甲氧基苯甲酰)-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑(500mg)溶解于氯仿(10mL)，加入70％间氯过苯甲酸(320mg)，在0℃下搅拌10分钟。减压蒸馏除去溶剂后，加入水并用醋酸乙酯进行萃取。将有机层用1N氢氧化钠、饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。将减压蒸馏除去溶剂而得到的残渣用硅胶柱色谱法(正己烷∶醋酸乙酯＝1∶1)进行精制，以无色结晶的形式得到标题化合物(336mg)。
(b)3-(3，5-二氯-4-羟基苯甲酰)-1-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑的合成
将3-(3，5-二氯-4-甲氧基苯甲酰)-1-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑(336mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(6mL)，加入氯化锂(400mg)，在120℃下搅拌16小时。在反应液中加入1N盐酸，用醋酸乙酯进行萃取。将有机层用1N盐酸、饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。将减压蒸馏除去溶剂而得到的残渣用醋酸乙酯-甲醇进行结晶化，以褐色结晶的形式得到标题化合物(220mg)。
1H-NMR δ(DMSO-d6)：5.07(2H，s)，7.38(1H，dd，J＝7.6，7.6Hz)，7.70(1H，ddd，J＝8.3，7.6，0.8Hz)，7.73(2H，s)，8.00(1H，d，J＝8.3Hz)，8.07(1H，d，J＝7.6Hz)，11.06(1H，brs).MS(m/z)：340(M-H)-，342(M+2-H)-.
实施例4：3-(3-氰基-4-羟基-5-三氟甲基苯甲酰)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑
(a)1-甲氧基甲氧基-2-三氟甲基苯的合成
将2-三氟甲基苯酚(50.00g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(100mL)，加入碳酸钾(85.14g)、氯甲基甲基醚(34.7mL)，在水冷下搅拌1小时。在反应液中加入水，用正己烷进行萃取。将有机层用水、饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。减压蒸馏除去溶剂，以无色油状物质的形式得到标题化合物(64.13g)。
(b)2-羟基-3-三氟甲基苯甲醛的合成
将1-甲氧基甲氧基-2-三氟甲基苯甲醛(64.13g)溶解于四氢呋喃(500mL)，在氩气流下、在-70℃下经45分钟加入2.77M正丁基锂-正己烷溶液(123mL)，搅拌1小时。加入N，N-二甲基甲酰胺(28.5mL)，在室温下搅拌30分钟。加入4N盐酸(310mL)，在60℃下搅拌19小时。减压蒸馏除去有机溶剂后，用醋酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠进行干燥。减压蒸馏除去溶剂，以黄色结晶的形式得到标题化合物(59.16g)。
(c)5-溴-2-羟基-3-三氟甲基苯甲醛的合成
将2-羟基-3-三氟甲基苯甲醛(59.16g)溶解于乙腈(500mL)，加入N-溴代琥珀酰亚胺(57.56g)，在0℃下搅拌1小时。减压蒸馏除去溶剂后，加入水并用醋酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠进行干燥。将减压蒸馏除去溶剂而得到的结晶用正己烷(50mL)清洗，以淡黄色结晶的形式得到标题化合物(63.98g)。
(d)5-溴-2-甲氧基-3-三氟甲基苯甲醛的合成
将5-溴-2-羟基-3-三氟甲基苯甲醛(63.98g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(130mL)，在水冷下加入碳酸钾(65.79g)、硫酸二甲酯(31.6mL)，在室温下搅拌3小时。在反应液中加入水并用醋酸乙酯进行萃取。将有机层用1N盐酸、饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。减压蒸馏除去溶剂，以褐色结晶的形式得到标题化合物(66.19g)。
(e)5-溴-1-二乙氧基甲基-2-甲氧基-3-三氟甲基苯的合成
将5-溴-2-甲氧基-3-三氟甲基苯甲醛(66.19g)溶解于正己烷(130mL)、原甲酸三乙酯(51mL)，加入Amberlyst-15(6.62g)，回流3小时。过滤反应液后，减压蒸馏除去溶剂，以褐色油状物质的形式得到标题化合物(82.81g)。
(f)3-甲酰基-4-甲氧基-5-三氟甲基苯甲酸的合成
在镁(5.97g)中加入四氢呋喃(230mL)、5-溴-1-二乙氧基甲基-2-甲氧基-3-三氟甲基苯(31.55g)，在室温下搅拌90分钟。将反应液冷却至0℃，在二氧化碳氛围下搅拌1小时后，加入2N盐酸(240mL)，在室温下搅拌16小时。减压蒸馏除去有机溶剂，用二异丙基醚进行萃取。在有机层中加入1N氢氧化钠(100mL)并进行萃取，将水层用二异丙基醚清洗2次。加入4N盐酸制成酸性，用醋酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。减压蒸馏除去溶剂，以褐色固体的形式得到标题化合物(50.05g)。
(g)3-氰基-4-甲氧基-5-三氟甲基苯甲酸的合成
将3-甲酰基-4-甲氧基-5-三氟甲基苯甲酸(58.04g)溶解于甲酸(290mL)，加入羟基胺盐酸盐(17.07g)，回流19小时。减压蒸馏除去溶剂后，加入水并用醋酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。减压蒸馏除去溶剂，以褐色固体的形式得到标题化合物(15.62g)。
1H-NMR δ(DMSO-d6)：4.23(3H，s)，8.33(1H，d，J＝2.1Hz)，8.55(1H，d，J＝2.1Hz).MS(m/z)：244(M-H)-.
(h)3-氰基-4-甲氧基-5-三氟甲基苯甲酰氯的合成
在3-氰基-4-甲氧基-5-三氟甲基苯甲酸(8.10g)中加入甲苯(160mL)、N，N-二甲基甲酰胺(5滴)、亚硫酰氯(4.80mL)，在60℃下搅拌16小时。减压蒸馏除去溶剂，用甲苯进行共沸并用于(i)的合成。
(i)3-(3-氰基-4-甲氧基-5-三氟甲基苯甲酰)-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑的合成
将由2-氨基苯硫醇(5.00g)及37％福尔马林(3.0mL)与实施例1的合成同样地合成的2，3-二氢-1，3-苯并噻唑溶解于氯仿(50mL)，加入三乙基胺(11.1mL)及3-氰基-4-甲氧基-5-三氟甲基苯甲酰氯，在室温下搅拌1小时。减压蒸馏除去溶剂后，加入水并用醋酸乙酯萃取。将有机层用1N盐酸、1N氢氧化钠、饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠进行干燥。将减压蒸馏除去溶剂而得到的残渣用于(j)的合成。
(j)3-(3-氰基-4-甲氧基-5-三氟甲基苯甲酰)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑的合成
将3-(3-氰基-4-甲氧基-5-三氟甲基苯甲酰)-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑溶解于氯仿(200mL)，加入70％间氯过苯甲酸(21.40g)，在室温下搅拌20小时后，用10％硫代硫酸钠进行中和。减压蒸馏除去溶剂后，加入1N氢氧化钠并用醋酸乙酯进行萃取。将有机层用1N氢氧化钠、饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。减压蒸馏除去溶剂，以淡黄色固体的形式得到标题化合物(4.08g)。
(k)3-(3-氰基-4-羟基-5-三氟甲基苯甲酰)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑的合成
将3-(3-氰基-4-甲氧基-5-三氟甲基苯甲酰)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑(4.08g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(40mL)，加入氯化锂(1.74g)，在70℃下搅拌2小时。在反应液中加入1N盐酸，用醋酸乙酯进行萃取。将有机层用1N盐酸、饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。将减压蒸馏除去溶剂而得到的残渣用正己烷-醋酸乙酯进行结晶化，以无色结晶的形式得到标题化合物(2.22g)。
1H-NMR δ(DMSO-d6)：5.37(2H，s)，7.44(1H，dd，J＝7.8，7.8Hz)，7.77(1H，ddd，J＝7.9，7.8，1.3Hz)，7.91(1H，dd，J＝7.8，1.3Hz)，8.09(1H，d，J＝7.9Hz)，8.10(1H，d，J＝2.1Hz)，8.27(1H，d，J＝2.1Hz).MS(m/z)：381(M-H)-.
实施例5：3-(3-氰基-4-羟基-5-三氟甲基苯甲酰)-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑
将3-(3-氰基-4-甲氧基-5-三氟甲基苯甲酰)-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑(232mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(3mL)，加入氯化锂(108mg)，在70℃下搅拌1小时。在反应液中加入1N盐酸，用醋酸乙酯进行萃取。将有机层用1N盐酸、饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。将减压蒸馏除去溶剂而得到的残渣用正己烷-醋酸乙酯进行结晶化，以褐色结晶的形式得到标题化合物(131mg)。
1H-NMR δ(DMSO-d6)：5.38(2H，s)，7.04-7.14(2H，m)，7.32-7.38(1H，m)，7.55(1H，br)，8.05(1H，d，J＝2.1Hz)，8.22(1H，d，J＝2.1Hz).MS(m/z)：349(M-H)-.
实施例6：3-(3-氰基-4-羟基-5-三氟甲基苯甲酰)-1-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑
(a)3-(3-氰基-4-甲氧基-5-三氟甲基苯甲酰)-1-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑的合成
将3-(3-氰基-4-甲氧基-5-三氟甲基苯甲酰)-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑(594mg)溶解于氯仿(10mL)，加入70％间氯过苯甲酸(433mg)，在0℃下搅拌5分钟。减压蒸馏除去有机溶剂后，加入1N氢氧化钠，将析出的结晶用1N氢氧化钠、水进行清洗，以无色结晶的形式得到标题化合物(619mg)。
(b)3-(3-氰基-4-羟基-5-三氟甲基苯甲酰)-1-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑的合成
将3-(3-氰基-4-甲氧基-5-三氟甲基苯甲酰)-1-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑(619mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)，加入氯化锂(276mg)，在70℃下搅拌3小时。在反应液中加入1N盐酸，用醋酸乙酯进行萃取。将有机层用1N盐酸、饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。减压蒸馏除去溶剂，以无色结晶的形式得到标题化合物(494mg)。
1H-NMR δ(DMSO-d6)：5.09(1H，d，J＝13.0Hz)，5.15(1H，d，J＝13.0Hz)，7.40(1H，dd，J＝7.5，7.5Hz)，7.72(1H，ddd，J＝7.5，7.5，1.0Hz)，8.06(1H，d，J＝7.5Hz)，8.09(1H，d，J＝7.5Hz)，8.12(1H，d，J＝1.8Hz)，8.30(1H，d，J＝1.8Hz).MS(m/z)：365(M-H)-.
实施例7：3-(3-氯-5-氰基-4-羟基苯甲酰)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑
(a)3-氯-5-氰基-4-羟基苯甲酸甲酯的合成
将3-氰基-4-羟基苯甲酸甲酯(2.00g)溶解于氯仿(15mL)及甲醇(5mL)，加入N-氯琥珀酰亚胺(3.62g)、4N盐酸-醋酸乙酯(6.8mL)，在室温下搅拌1小时。减压蒸馏除去溶剂，加入甲醇∶水＝9∶1，将析出的结晶用水、异丙醇进行清洗，以无色结晶的形式得到标题化合物(1.27g)。
(b)3-氯-5-氰基-4-甲氧基苯甲酸甲酯的合成
将3-氯-5-氰基-4-羟基苯甲酸甲酯(1.27g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(20mL)，加入碳酸钾(5.00g)及硫酸二甲酯(1.70mL)，在室温下搅拌18小时。过滤反应液，加入水并用醋酸乙酯进行萃取。将有机层用水、饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。减压蒸馏除去溶剂，以无色结晶的形式得到标题化合物(1.03g)。
(c)3-氯-5-氰基-4-甲氧基苯甲酸的合成
将3-氯-5-氰基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(1.02g)溶解于四氢呋喃(15mL)及水(6mL)，加入氢氧化锂一水合物(759mg)，在室温下搅拌90分钟。蒸馏除去有机溶剂，用正己烷清洗水层。将水层用1N盐酸制成酸性，用醋酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。减压蒸馏除去溶剂，以无色结晶的形式得到标题化合物(946mg)。
1H-NMR δ(DMSO-d6)：4.43(3H，s)，8.55(2H，s)，14.00(1H，brs).MS(m/z)：210(M-H)-，212(M+2-H)-.
(d)3-氯-5-氰基-4-甲氧基苯甲酰氯的合成
在3-氯-5-氰基-4-甲氧基苯甲酸(932mg)中加入甲苯(9.3mL)、N，N-二甲基甲酰胺(0.03mL)、亚硫酰氯(0.38mL)，在60℃下搅拌16小时。减压蒸馏除去溶剂后，用甲苯共沸，以褐色固体的形式得到标题化合物(993mg)。
(e)3-(3-氯-5-氰基-4-甲氧基苯甲酰)-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑的合成
将由2-氨基苯硫醇(810mg)及37％福尔马林(0.53mL)与实施例1的合成同样地合成的2，3-二氢-1，3-苯并噻唑溶解于二氯甲烷(15mL)，加入三乙基胺(1.90mL)及3-氯-5-氰基-4-甲氧基苯甲酰氯(993mg)，在室温下搅拌1.5小时。减压蒸馏除去溶剂，加入水并用醋酸乙酯进行萃取。将有机层用1N盐酸、1N氢氧化钠、饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。将减压蒸馏除去溶剂而得到的残渣用硅胶柱色谱法(正己烷∶醋酸乙酯＝6∶1)进行精制，以黄色油状物质的形式得到标题化合物(580mg)。
(f)3-(3-氯-5-氰基-4-甲氧基苯甲酰)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑的合成
将3-(3-氯-5-氰基-4-甲氧基苯甲酰)-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑(187mg)溶解于二氯甲烷(2mL)，加入70％间氯过苯甲酸(607mg)，在室温下搅拌5小时后，加入1N氢氧化钠并用醋酸乙酯进行萃取。将有机层用1N氢氧化钠、饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。减压蒸馏除去溶剂，以淡黄色固体的形式得到标题化合物(183mg)。
(g)3-(3-氯-5-氰基-4-羟基苯甲酰)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑的合成
将3-(3-氯-5-氰基-4-甲氧基苯甲酰)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑(180mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(2mL)，加入氯化锂(87mg)，在100℃下搅拌1小时。在反应液中加入1N盐酸，用醋酸乙酯进行萃取。将有机层用1N盐酸、饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。将减压蒸馏除去溶剂而得到的残渣用正己烷-氯仿进行结晶化，以淡黄色结晶的形式得到标题化合物(146mg)。
1H-NMR δ(DMSO-d6)：5.32(2H，s)，7.44(1H，ddd，J＝8.4，7.3，0.8Hz)，7.75(1H，ddd，J＝8.6，7.3，1.4Hz)，7.88(1H，dd，J＝8.4，1.4Hz)，7.99(1H，d，J＝2.2Hz)，8.00(1H，d，J＝2.2Hz)，8.06(1H，d，J＝8.6Hz).MS(m/z)：347(M-H)-.
实施例8：3-(3-氯-5-氰基-4-羟基苯甲酰)-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑
将3-(3-氯-5-氰基-4-甲氧基苯甲酰)-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑(213mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(2mL)，加入氯化锂(111mg)，在100℃下搅拌2小时。在反应液中加入1N盐酸，用醋酸乙酯进行萃取。将有机层用1N盐酸、饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。将减压蒸馏除去溶剂而得到的残渣用硅胶柱色谱法(醋酸乙酯∶甲醇＝10∶1)进行精制后，用正己烷-氯仿进行结晶化，以淡黄色结晶的形式得到标题化合物(68mg)。
1H-NMR δ(DMSO-d6)：5.37(2H，s)，7.01-7.16(2H，m)，7.33(1H，dd，J＝6.5，2.2Hz)，7.45(1H，d，J＝7.0Hz)，7.79(1H，s)，7.81(1H，s).MS(m/z)：315(M-H)-.
实施例9：3-(3-叔丁基-5-氰基-4-羟基苯甲酰)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑
(a)3-叔丁基-4-羟基苯甲酸甲酯的合成
将4-羟基苯甲酸甲酯(3.00g)溶解于甲磺酸(15mL)，加入2-溴-2-甲基丙烷(11.1mL)，在70℃下搅拌16小时。在反应液中加入甲醇(20mL)，在50℃下搅拌3小时。加入1N氢氧化钾，用醋酸乙酯进行萃取。将有机层用10％碳酸钾水溶液、饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。将减压蒸馏除去溶剂而得到的残渣用硅胶柱色谱法(正己烷∶醋酸乙酯＝3∶1)进行精制，以淡黄色结晶的形式得到标题化合物(1.83g)。
(b)3-叔丁基-4-羟基-5-碘苯甲酸甲酯的合成
将3-叔丁基-4-羟基苯甲酸甲酯(1.83g)溶解于二氯甲烷(24mL)及甲醇(3mL)，加入N-碘代琥珀酰亚胺(2.08g)、三氟甲磺酸(3mL)，在室温下搅拌15分钟。在反应液中加入水，分取有机层。将有机层用10％硫代硫酸钠、饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。减压蒸馏除去溶剂，以褐色结晶的形式得到标题化合物(2.77g)。
(c)3-叔丁基-5-碘-4-甲氧基苯甲酸甲酯的合成
将3-叔丁基-4-羟基-5-碘苯甲酸甲酯(2.77g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(50mL)，加入碳酸钾(12.0g)及硫酸二甲酯(4.1mL)，在室温下搅拌16小时。在反应液中加入水，用醋酸乙酯进行萃取。将有机层用水、饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。减压蒸馏除去溶剂，以褐色结晶的形式得到标题化合物(2.77g)。
(d)3-叔丁基-5-氰基-4-甲氧基苯甲酸甲酯的合成
将3-叔丁基-5-碘-4-甲氧基苯甲酸甲酯(2.77g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(30mL)，加入氰化铜(965mg)，在150℃下搅拌2.5小时。在反应液中加入10％碳酸钾，用醋酸乙酯进行萃取。将有机层用水、饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。将减压蒸馏除去溶剂而得到的残渣用硅胶柱色谱法(正己烷∶醋酸乙酯＝3∶1)进行精制，以黄色油状物质的形式得到标题化合物(1.48g)。
(e)3-叔丁基-5-氰基-4-甲氧基苯甲酸的合成
将3-叔丁基-5-氰基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(1.48g)溶解于甲醇(20ml)、四氢呋喃(5mL)及水(5mL)，加入氢氧化锂-水合物(753mg)，在室温下搅拌2小时。在反应液中加入10％盐酸，用醋酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。减压蒸馏除去溶剂，以淡黄色结晶的形式得到标题化合物(1.18g)。
1H-NMR δ(CDCl3)：1.41(9H，s)，4.26(3H，s)，8.23(1H，d，J＝2.2Hz)，8.25(1H，d，J＝2.2Hz).
(f)3-叔丁基-5-氰基-4-甲氧基苯甲酰氯的合成
在3-叔丁基-5-氰基-4-甲氧基苯甲酸(586mg)中加入甲苯(10mL)、N，N-二甲基甲酰胺(2滴)、亚硫酰氯(0.27mL)，在60℃下搅拌16小时。减压蒸馏除去溶剂后，用甲苯共沸，以褐色油状物质的形式得到标题化合物(630mg)。
(g)3-(3-叔丁基-5-氰基-4-甲氧基苯甲酰)-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑的合成
将由2-氨基苯硫醇(943mg)及37％福尔马林(0.57mL)与实施例1同样地合成的2，3-二氢-1，3-苯并噻唑溶解于氯仿(15mL)，加入三乙基胺(1.04mL)及3-叔丁基-5-氰基-4-甲氧基苯甲酰氯(630mg)，在室温下搅拌1小时。减压蒸馏除去溶剂后，加入水并用醋酸乙酯进行萃取。将有机层用1N盐酸、1N氢氧化钠、饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。将减压蒸馏除去溶剂而得到的残渣用硅胶柱色谱法(正己烷∶醋酸乙酯＝6∶1)进行精制，以黄色油状物质的形式得到标题化合物(904mg)。
(h)3-(3-叔丁基-5-氰基-4-甲氧基苯甲酰)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑的合成
将3-(3-叔丁基-5-氰基-4-甲氧基苯甲酰)-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑(452mg)溶解于氯仿(9mL)，加入70％间氯过苯甲酸(1.02g)，在室温下搅拌16小时后，用10％硫代硫酸钠进行中和。减压蒸馏除去溶剂后，加入1N氢氧化钠并用醋酸乙酯进行萃取。将有机层用1N氢氧化钠、饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。减压蒸馏除去溶剂，以淡黄色油状物质的形式得到标题化合物(439mg)。
1H-NMR δ(CDCl3)：1.36(9H，s)，4.27(3H，s)，4.93(2H，s)，7.37(1H，ddd，J＝7.8，7.1，1.3Hz)，7.58(1H，ddd，J＝8.2，7.1，1.3Hz)，7.65(1H，d，J＝2.3Hz)，7.70(1H，d，J＝2.3Hz)，7.72(1H，d，J＝2.3Hz)，7.76-7.80(1H，m).
(i)3-(3-叔丁基-5-氰基-4-羟基苯甲酰)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑的合成
将3-(3-叔丁基-5-氰基-4-甲氧基苯甲酰)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑(364mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(4mL)，加入氯化锂(401mg)，在120℃下搅拌16小时。在反应液中加入1N盐酸，用醋酸乙酯进行萃取。将有机层用1N盐酸、饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。将减压蒸馏除去溶剂而得到的残渣用正己烷-醋酸乙酯进行结晶化，以无色结晶的形式得到标题化合物(299mg)。
1H-NMR δ(DMSO-d6)：1.37(9H，s)，5.35(2H，s)，7.43(1H，dd，J＝7.4，7.4Hz)，7.73(1H，d，J＝2.1Hz)，7.75(1H，ddd，J＝7.4，7.4，1.2Hz)，7.88-7.93(2H，m)，8.01(1H，d，J＝8.2Hz)，11.23(1H，br s).MS(m/z)：369(M-H)-.
实施例10：3-(3-氰基-4-羟基-5-异丙基苯甲酰)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑
(a)5-溴-2-羟基-3-异丙基苯甲醛的合成
将2-羟基-3-异丙基苯甲醛(20.19g)溶解于乙腈(160mL)，在0℃下加入N-溴代琥珀酰亚胺(17.80g)，在室温下搅拌4小时。减压蒸馏除去溶剂后，加入水并用醋酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。减压蒸馏除去溶剂，以黄色油状物质的形式得到标题化合物(25.88g)。
(b)5-溴-3-异丙基-2-甲氧基苯甲醛的合成
将5-溴-2-羟基-3-异丙基苯甲醛(25.88g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(100mL)，在水冷下加入碳酸钾(27.64g)、硫酸二甲酯(9.5mL)，在室温下搅拌2小时。在反应液中加入水，用醋酸乙酯进行萃取。将有机层用水、饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。减压蒸馏除去溶剂，以褐色油状物质的形式得到标题化合物(26.76g)。
(c)5-溴-1-二乙氧基甲基-3-异丙基-2-甲氧基苯的合成
将5-溴-3-异丙基-2-甲氧基苯甲醛(26.76g)溶解于正己烷(50mL)、原甲酸三乙酯(22mL)，加入Amberlyst-15(2.68g)，回流4小时。过滤反应液后，减压蒸馏除去溶剂，以褐色油状物质的形式得到标题化合物(31.55g)。
(d)3-甲酰基-5-异丙基-4-甲氧基苯甲酸的合成
在镁(2.43g)中加入四氢呋喃(100mL)、5-溴-1-二乙氧基甲基-3-异丙基-2-甲氧基苯(31.55g)、0.97M甲基溴化镁-四氢呋喃溶液(15mL)，在室温下搅拌2小时。将反应液冷却至0℃，在二氧化碳氛围下搅拌30分钟后，加入2N盐酸(100mL)并在室温下搅拌16小时。减压蒸馏除去有机溶剂后，用二异丙基醚进行萃取。在有机层中加入1N氢氧化钠(100mL)并进行萃取，将水层用二异丙基醚清洗2次。加入4N盐酸制成酸性，用醋酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。减压蒸馏除去溶剂，以褐色固体的形式得到标题化合物(15.85g)。
(e)3-氰基-5-异丙基-4-甲氧基苯甲酸的合成
将3-甲酰基-5-异丙基-4-甲氧基苯甲酸(15.85g)溶解于甲酸(80mL)，加入羟基胺盐酸盐(5.45g)，回流19小时。减压蒸馏除去溶剂后，加入水并用醋酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠进行干燥。减压蒸馏除去溶剂，以褐色固体的形式得到标题化合物(15.62g)。
1H-NMR δ(DMSO-d6)：1.21(6H，d，J＝6.9Hz)，3.29(1H，sevent，J＝6.9Hz)，4.04(3H，s)，8.10(1H，s).MS(m/z)：218(M-H)-.
(f)3-氰基-5-异丙基-4-甲氧基苯甲酰氯的合成
在3-氰基-5-异丙基-4-甲氧基苯甲酸(658mg)中加入甲苯(7mL)、N，N-二甲基甲酰胺(2滴)、亚硫酰氯(0.33mL)，在60℃下搅拌16小时。减压蒸馏除去溶剂后，用甲苯共沸，以褐色油状物质的形式得到标题化合物(710mg)。
(g)3-(3-氰基-5-异丙基-4-甲氧基苯甲酰)-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑的合成
将由2-氨基苯硫醇(1.25g)及37％福尔马林(0.83mL)与实施例1同样地合成的2，3-二氢-1，3-苯并噻唑溶解于氯仿(7mL)，加入三乙基胺(1.25mL)及3-氰基-5-异丙基-4-甲氧基苯甲酰氯(710mg)，在室温下搅拌2小时。减压蒸馏除去溶剂后，加入水且并醋酸乙酯进行萃取。将有机层用1N盐酸、1N氢氧化钠、饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。将减压蒸馏除去溶剂而得到的残渣用硅胶柱色谱法(正己烷∶醋酸乙酯＝6∶1)进行精制，以黄色油状物质的形式得到标题化合物(1.02g)。
(h)3-(3-氰基-5-异丙基-4-甲氧基苯甲酰)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑的合成
将3-(3-氰基-5-异丙基-4-甲氧基苯甲酰)-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑(501mg)溶解于氯仿(5mL)，加入70％间氯过苯甲酸(996mg)，在室温下搅拌18小时后，用10％硫代硫酸钠进行中和。减压蒸馏除去溶剂后，加入1N氢氧化钠并用醋酸乙酯进行萃取。将有机层用1N氢氧化钠、饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。将减压蒸馏除去溶剂而得到的残渣用硅胶柱色谱法(正己烷∶醋酸乙酯＝3∶1)进行精制，以褐色非结晶的形式得到标题化合物(439mg)。
(i)3-(3-氰基-4-羟基-5-异丙基苯甲酰)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑的合成
将3-(3-氰基-5-异丙基-4-甲氧基苯甲酰)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑(434mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)，加入氯化锂(496mg)，在100℃下搅拌20小时。在反应液中加入1N盐酸，用醋酸乙酯进行萃取。将有机层用1N盐酸、饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。将减压蒸馏除去溶剂而得到的残渣用正己烷-氯仿进行结晶化，以无色结晶的形式得到标题化合物(351mg)。
1H-NMR δ(DMSO-d6)：1.18(6H，d，J＝6.8Hz)，3.35(1H，sevent，J＝6.8Hz)，5.34(2H，s)，7.43(1H，ddd，J＝7.8，7.8，0.8Hz)，7.75(1H，ddd，J＝8.4，7.8，1.3Hz)，7.76(1H，d，J＝2.3Hz)，7.87(1H，d，J＝2.3Hz)，7.90(1H，dd，J＝7.8，0.8Hz)，8.00(1H，d，J＝8.4Hz).MS(m/z)：355(M-H)-.
实施例11：3-(3-氰基-5-环丁基-4-羟基苯甲酰)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑
(a)1-环丁基-2-甲氧基甲氧基苯的合成
将2-环丁基苯酚(871mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)，在0℃下加入60％氢化钠(1.30g)，搅拌30分钟后，加入氯甲基甲基醚(2.1mL)并搅拌14小时。在反应液中加入水并用醋酸乙酯进行萃取。将有机层用水、饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。将减压蒸馏除去溶剂而得到的残渣用硅胶柱色谱法(正己烷∶醋酸乙酯＝10∶1)进行精制，以无色油状物质的形式得到标题化合物(1.13g)。
(b)3-环丁基-2-羟基苯甲醛的合成
将1-环丁基-2-甲氧基甲氧基苯(1.18g)溶解于四氢呋喃(11mL)，在氩气流下、-60℃下用15分钟加入1.01M仲丁基锂-环己烷溶液(8.7mL)，搅拌2小时。加入N，N-二甲基甲酰胺(0.90mL)，在相同温度下搅拌2小时。在室温下加入4N盐酸(15mL)，在60℃下搅拌20小时。减压蒸馏除去溶剂，加入水并用醋酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。将减压蒸馏除去溶剂而得到的残渣用硅胶柱色谱法(正己烷∶醋酸乙酯＝20∶1)进行精制，以无色油状物质的形式得到标题化合物(0.95g)。
(c)5-溴-3-环丁基-2-羟基苯甲醛的合成
将3-环丁基-2-羟基苯甲醛(2.29g)溶解于乙腈(30mL)，在0℃下加入N-溴代琥珀酰亚胺(5.10g)，在室温下搅拌4小时。减压蒸馏除去溶剂后，加入水并用醋酸乙酯进行萃取。将有机层用水、饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。减压蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用于(d)。
(d)5-溴-3-环丁基-2-甲氧基苯甲醛的合成
将5-溴-3-环丁基-2-羟基苯甲醛溶解于N，N-二甲基甲酰胺(30mL)，在水冷下加入碳酸钾(10.79g)、硫酸二甲酯(3.7mL)，在室温下搅拌14小时。过滤反应液后，加入水并用醋酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。将减压蒸馏除去溶剂而得到的残渣用硅胶柱色谱法(正己烷∶醋酸乙酯＝20∶1)进行精制，以黄色油状物质的形式得到标题化合物(1.27g)。
(e)5-溴-3-环丁基-1-二乙氧基甲基-2-甲氧基苯的合成
将5-溴-3-环丁基-2-甲氧基苯甲醛(1.15g)溶解于正己烷(5mL)、原甲酸三乙酯(0.93mL)，加入Amberlyst-15(115mg)，回流3小时。过滤反应液后，减压蒸馏除去溶剂，以黄色油状物质的形式得到标题化合物(1.33g)。
(f)3-环丁基-5-甲酰基-4-甲氧基苯甲酸的合成
在镁(106mg)中加入四氢呋喃(3.5mL)、5-溴-3-环丁基-1-二乙氧基甲基-2-甲氧基苯(1.33g)、0.97M甲基溴化镁-四氢呋喃溶液(1.32mL)，在室温下搅拌1.5小时。将反应液冷却至0℃，在二氧化碳氛围下搅拌15小时后，加入2N盐酸(10mL)，在室温下搅拌1小时。减压蒸馏除去有机溶剂，用二异丙基醚进行萃取。在有机层中加入1N氢氧化钠并进行萃取，将水层用二异丙基醚清洗2次。加入4N盐酸制成酸性，用醋酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。减压蒸馏除去溶剂，以褐色固体的形式得到标题化合物(458mg)。
(g)3-氰基-5-环丁基-4-甲氧基苯甲酸的合成
将3-环丁基-5-甲酰基-4-甲氧基苯甲酸(458mg)溶解于甲酸(2.5mL)，加入羟基胺盐酸盐(163mg)，回流19小时。减压蒸馏除去溶剂后，加入水并用醋酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。减压蒸馏除去溶剂，以褐色固体的形式得到标题化合物(404mg)。
1H-NMR δ(CDCl3)：1.82-2.48(6H，m)，3.76(1H，quint，J＝8.7Hz)，4.15(3H，s)，8.18(1H，d，J＝2.2Hz)，8.20(1H，d，J＝2.2Hz).MS(m/z)：230(M-H)-.
(h)3-氰基-5-环丁基-4-甲氧基苯甲酰氯的合成
在3-氰基-5-环丁基-4-甲氧基苯甲酸(190mg)中加入甲苯(2.0mL)、N，N-二甲基甲酰胺(1滴)、亚硫酰氯(0.07mL)，在60℃下搅拌3小时。减压蒸馏除去溶剂后，用甲苯共沸，以褐色油状物质的形式得到标题化合物(204mg)。
(i)3-(3-氰基-5-环丁基-4-甲氧基苯甲酰)-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑的合成
将由2-氨基苯硫醇(153mg)及37％福尔马林(0.10mL)与实施例1同样地合成的2，3-二氢-1，3-苯并噻唑溶解于二氯甲烷(3mL)，加入三乙基胺(0.34mL)及3-氰基-5-环丁基-4-甲氧基苯甲酰氯(204mg)，在室温下搅拌1小时。减压蒸馏除去溶剂，加入水并用醋酸乙酯进行萃取。将有机层用1N盐酸、1N氢氧化钠、饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。减压蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用于(j)的合成。
(j)3-(3-氰基-5-环丁基-4-甲氧基苯甲酰)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑的合成
将3-(3-氰基-5-环丁基-4-甲氧基苯甲酰)-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑溶解于二氯甲烷(4mL)，加入70％间氯过苯甲酸(1.62g)，在室温下搅拌28小时后，加入1N氢氧化钠并用醋酸乙酯进行萃取。将有机层用1N氢氧化钠、饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。减压蒸馏除去溶剂，以黄色固体的形式得到标题化合物(156mg)。
(k)3-(3-氰基-5-环丁基-4-羟基苯甲酰)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑的合成
将3-(5-氰基-3-环丁基-4-甲氧基苯甲酰)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑(150mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)，加入氯化锂(248mg)，在120℃下搅拌2.5小时。在反应液中加入1N盐酸，用醋酸乙酯进行萃取。将有机层用1N盐酸、饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。将减压蒸馏除去溶剂而得到的残渣用正己烷-氯仿进行结晶化，以褐色结晶的形式得到标题化合物(95mg)。
1H-NMR δ(DMSO-d6)：1.72-2.18(4H，m)，2.25-2.39(2H，m)，3.77(1H，qu int，J＝8.7Hz)，5.35(2H，s)，7.44(1H，dd，J＝7.6，7.6Hz)，7.77(1H，dd，J＝8.4，7.6Hz)，7.79(1H，d，J＝2.2Hz)，7.87(1H，d，J＝2.2Hz)，7.91(1H，d，J＝7.6Hz)，8.04(1H，d，J＝8.4Hz).MS(m/z)：367(M-H)-.
实施例12：3-(3-氰基-5-乙基-4-羟基苯甲酰)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑
(a)3-氰基-4-甲氧基-5-三甲硅基乙炔基苯甲酸甲酯的合成
将3-氰基-5-碘-4-甲氧基苯甲酸甲酯(2.13g)溶解于四氢呋喃(30mL)，加入三乙基胺(10mL)、碘化铜(256mg)、四三苯基膦钯(777mg)及三甲基甲硅烷基乙炔(858mg)，在室温下搅拌1小时。减压蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱法(正己烷∶醋酸乙酯＝4∶1)进行精制，以褐色油状物质的形式得到标题化合物(2.03g)。
(b)3-氰基-5-乙炔基-4-甲氧基苯甲酸甲酯的合成
将3-氰基-4-甲氧基-5-三甲硅基乙炔基苯甲酸甲酯(2.03g)溶解于四氢呋喃(20mL)，加入1N氢氧化钠水溶液(8mL)，在室温下搅拌10分钟。减压蒸馏除去溶剂，加入1N盐酸并用醋酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。减压蒸馏除去溶剂，以无色结晶的形式得到标题化合物(1.37g)。
(c)3-氰基-5-乙基-4-甲氧基苯甲酸甲酯的合成
将3-氰基-5-乙炔基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(475mg)溶解于四氢呋喃(10mL)，加入5％钯-碳(150mg)，在氢氛围下、在室温下搅拌30分钟。过滤反应液后，减压蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱法(正己烷∶醋酸乙酯＝5∶1)进行精制，以无色结晶的形式得到标题化合物(480mg)。
(d)3-氰基-5-乙基-4-甲氧基苯甲酸的合成
将3-氰基-5-乙基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(480mg)溶解于四氢呋喃(6mL)、水(2mL)，加入氢氧化锂一水合物(370mg)，在室温下搅拌5小时。减压蒸馏除去溶剂，加入1N盐酸并用醋酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。减压蒸馏除去溶剂，以无色结晶的形式得到标题化合物(403mg)。
1H-NMR δ(DMSO-d6)：1.50(3H，t，J＝7.5Hz)，3.01(2H，q，J＝7.5Hz)，4.36(3H，s)，8.40(1H，d，J＝2.1Hz)，8.41(1H，d，J＝2.1Hz).MS(m/z)：204(M-H)-.
(e)3-氰基-5-乙基-4-甲氧基苯甲酰氯的合成
在3-氰基-5-乙基-4-甲氧基苯甲酸(347mg)中加入甲苯(3.5mL)、N，N-二甲基甲酰胺(0.01mL)、亚硫酰氯(0.15mL)，在60℃下搅拌14小时。减压蒸馏除去溶剂后，用甲苯共沸，以褐色油状物质的形式得到标题化合物(387mg)。
(f)3-(3-氰基-5-乙基-4-甲氧基苯甲酰)-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑的合成
将由2-氨基苯硫醇(318mg)及37％福尔马林(0.21mL)与实施例1同样地合成的2，3-二氢-1，3-苯并噻唑溶解于二氯甲烷(6mL)，加入三乙基胺(0.71mL)及3-氰基-5-乙基-4-甲氧基苯甲酰氯(387mg)，在室温下搅拌1.5小时。减压蒸馏除去溶剂，加入水并用醋酸乙酯进行萃取。将有机层用1N盐酸、1N氢氧化钠、饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。将减压蒸馏除去溶剂而得到的残渣用硅胶柱色谱法(正己烷∶醋酸乙酯＝6∶1)进行精制，以黄色油状物质的形式得到标题化合物(498mg)。
(g)3-(3-氰基-5-乙基-4-甲氧基苯甲酰)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑的合成
将3-(3-氰基-5-乙基-4-甲氧基苯甲酰)-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑(366mg)溶解于二氯甲烷(7mL)，加入70％间氯过苯甲酸(1.20g)，在室温下搅拌14小时后，加入1N氢氧化钠并用醋酸乙酯进行萃取。将有机层用1N氢氧化钠、饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。减压蒸馏除去溶剂，以无色固体的形式得到标题化合物(309mg)。
(h)3-(3-氰基-5-乙基-4-羟基苯甲酰)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑的合成
将3-(3-氰基-5-乙基-4-甲氧基苯甲酰)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑(309mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(3mL)，加入氯化锂(443mg)，在120℃下搅拌2.5小时。在反应液中加入1N盐酸，用醋酸乙酯进行萃取。将有机层用1N盐酸、饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。将减压蒸馏除去溶剂而得到的残渣用正己烷-氯仿进行结晶化，以褐色结晶的形式得到标题化合物(257mg)。
1H-NMR δ(DMSO-d6)：1.15(3H，t，J＝7.6Hz)，2.68(2H，q，J＝7.6Hz)，5.34(2H，s)，7.43(1H，dd，J＝7.6，7.6Hz)，7.74(1H，d，J＝2.2Hz)，7.75(1H，dd，J＝8.4，7.6Hz)，7.88(1H，d，J＝2.2Hz)，7.90(1H，d，J＝7.6Hz)，8.00(1H，d，J＝8.4Hz)，11.01(1H，brs).MS(m/z)：341(M-H)-.
实施例13：3-(3-氰基-5-环丙基-4-羟基苯甲酰)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑
(a)3-氰基-5-环丙基-4-甲氧基苯甲酸甲酯的合成
将3-氰基-4-羟基-5-碘苯甲酸甲酯(1.00g)溶解于1，4-二噁烷(15mL)，加入碳酸钾(1.31g)、环丙基硼酸(325mg)及[1，3-双-(2，6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基](3-氯吡啶)二氯化钯(108mg)，在氩气流下、在95℃下搅拌22小时。过滤反应液，将减压蒸馏除去溶剂而得到的残渣用硅胶柱色谱法(正己烷∶醋酸乙酯＝4∶1)进行精制，以淡黄色结晶的形式得到标题化合物(348mg)。
(b)3-氰基-5-环丙基-4-甲氧基苯甲酸的合成
将3-氰基-5-环丙基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(491mg)溶解于四氢呋喃(7.5mL)、水(2.5mL)，加入氢氧化锂-水合物(359mg)，在室温下搅拌20小时。减压蒸馏除去有机溶剂，用正己烷清洗水层。在水层中加入1N盐酸，在酸性下用醋酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。减压蒸馏除去溶剂，以淡褐色结晶的形式得到标题化合物(394mg)。
1H-NMR δ(DMSO-d6)：0.74-0.79(2H，m)，1.03-1.10(2H，m)，2.13-2.23(1H，m)，4.06(3H，s)，7.65(1H，d，J＝2.0Hz)，8.04(1H，d，J＝2.0Hz).MS(m/z)：216(M-H)-.
(c)3-氰基-5-环丙基-4-甲氧基苯甲酰氯的合成
在3-氰基-5-环丙基-4-甲氧基苯甲酸(200mg)中加入甲苯(2mL)、N，N-二甲基甲酰胺(1滴)、亚硫酰氯(0.10mL)，在60℃下搅拌16小时。减压蒸馏除去溶剂后，用甲苯共沸，用于(d)的合成。
(d)3-(3-氰基-5-环丙基-4-甲氧基苯甲酰)-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑的合成
将由2-氨基苯硫醇(346mg)及37％福尔马林(0.23mL)与实施例1同样地合成的2，3-二氢-1，3-苯并噻唑溶解于氯仿(3mL)，加入三乙基胺(0.38mL)及3-氰基-5-环丙基-4-甲氧基苯甲酰氯，在室温下搅拌2小时。减压蒸馏除去溶剂，加入水并用醋酸乙酯进行萃取。将有机层用1N盐酸、1N氢氧化钠、饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。减压蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用于(e)的合成。
(e)3-(3-氰基-5-环丙基-4-甲氧基苯甲酰)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑的合成
将3-(3-氰基-5-环丙基-4-甲氧基苯甲酰)-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑溶解于氯仿(5mL)，加入70％间氯过苯甲酸(422mg)，在室温下搅拌16小时后，用10％硫代硫酸钠进行中和。减压蒸馏除去溶剂后，加入1N氢氧化钠，用醋酸乙酯进行萃取。将有机层用1N氢氧化钠、饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。将减压蒸馏除去溶剂而得到的残渣用正己烷-醋酸乙酯-甲醇进行结晶化，以无色结晶的形式得到标题化合物(147mg)。
(f)3-(3-氰基-5-环丙基-4-羟基苯甲酰)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑的合成
将3-(3-氰基-5-环丙基-4-甲氧基苯甲酰)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑(142mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(2mL)，加入氯化锂(163mg)，在100℃下搅拌23小时。在反应液中加入1N盐酸，用醋酸乙酯进行萃取。将有机层用1N盐酸、饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。将减压蒸馏除去溶剂而得到的残渣用正己烷-醋酸乙酯进行结晶化，以无色结晶的形式得到标题化合物(115mg)。
1H-NMR δ(DMSO-d6)：0.69-0.75(2H，m)，0.94-1.01(2H，m)，2.05-2.15(1H，m)，5.30(2H，s)，7.41(1H，d，J＝2.1Hz)，7.43(1H，dd，J＝7.8，7.8Hz)，7.75(1H，ddd，J＝8.4，7.8，1.2Hz)，7.84(1H，d，J＝2.1Hz)，7.90(1H，d，J＝7.8Hz)，8.02(1H，d，J＝8.4Hz).MS(m/z)：353(M-H)-.
实施例14：3-(3-氰基-5-乙炔基-4-羟基苯甲酰)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑
(a)3-氰基-5-乙炔基-4-甲氧基苯甲酸的合成
将3-氰基-5-乙炔基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(640mg)溶解于四氢呋喃(6mL)、水(3mL)，加入氢氧化锂-水合物(495mg)，在室温下搅拌3小时。减压蒸馏除去溶剂，加入1N盐酸且用醋酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠进行干燥。减压蒸馏除去溶剂，以褐色结晶的形式得到标题化合物(610mg)。
1H-NMR δ(DMSO-d6)：4.20(3H，s)，4.72(1H，s)，8.17(1H，d，J＝2.1Hz)，8.24(1H，d，J＝2.1Hz).MS(m/z)：200(M-H)-.
(b)3-氰基-5-乙炔基-4-甲氧基苯甲酰氯的合成
在3-氰基-5-乙炔基-4-甲氧基苯甲酸(610mg)中在冰冷下加入甲苯(6mL)、N，N-二甲基甲酰胺(1滴)、草酰氯(0.32mL)，在室温下搅拌1.5小时。减压蒸馏除去溶剂，用甲苯共沸，用于(c)的合成。
(c)3-(3-氰基-5-乙炔基-4-甲氧基苯甲酰)-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑的合成
将由2-氨基苯硫醇(570mg)及37％福尔马林(0.38mL)与实施例1同样地合成的2，3-二氢-1，3-苯并噻唑溶解于二氯甲烷(10mL)，加入三乙基胺(1.2mL)及3-氰基-5-乙炔基-4-甲氧基苯甲酰氯，在室温下搅拌2.5小时。减压蒸馏除去溶剂，加入水并用醋酸乙酯进行萃取。将有机层用1N盐酸、1N氢氧化钠、饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。将减压蒸馏除去溶剂而得到的残渣用硅胶柱色谱法(正己烷∶醋酸乙酯＝5∶1)进行精制，以黄色油状物质的形式得到标题化合物(283mg)。
(d)3-(3-氰基-5-乙炔基-4-甲氧基苯甲酰)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑的合成
将3-(3-氰基-5-乙炔基-4-甲氧基苯甲酰)-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑(344mg)溶解于二氯甲烷(5mL)，加入70％间氯过苯甲酸(1.94g)，在室温下搅拌16小时后，加入1N氢氧化钠且并醋酸乙酯进行萃取。将有机层用1N氢氧化钠、饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。减压蒸馏除去溶剂，以黄色油状物质的形式得到标题化合物(199mg)。
(e)3-(3-氰基-5-乙炔基-4-羟基苯甲酰)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑的合成
将3-(3-氰基-5-乙炔基-4-甲氧基苯甲酰)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑(197mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(2mL)，加入氯化锂(239mg)，在100℃下搅拌1小时。在反应液中加入1N盐酸，用醋酸乙酯进行萃取。将有机层用1N盐酸、饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。将减压蒸馏除去溶剂而得到的残渣用硅胶柱色谱法(正己烷∶醋酸乙酯＝1∶1)进行精制后，用正己烷-丙酮进行结晶化，以淡黄色结晶的形式得到标题化合物(102mg)。
1H-NMR δ(DMSO-d6)：4.58(1H，s)，5.35(2H，s)，7.44(1H，dd，J＝7.6，7.6Hz)，7.76(1H，dd，J＝8.4，7.6Hz)，7.91(1H，d，J＝8.4Hz)，7.93(1H，d，J＝2.4Hz)，8.04(1H，d，J＝2.4Hz)，8.05(1H，d，J＝7.6Hz).MS(m/z)：337(M-H)-.
实施例15：3-(3-氰基-4-羟基-5-甲基硫烷基苯甲酰)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑
(a)3-溴-4-羟基苯甲酸甲酯的合成
将4-羟基苯甲酸甲酯(25.00g)溶解于氯仿(225mL)及甲醇(25mL)，滴加溴(8.5mL)的氯仿(30mL)溶液后搅拌2小时。将反应液用氯仿进行稀释，用水、10％硫代硫酸钠水溶液、饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。减压蒸馏除去溶剂，以无色结晶的形式得到标题化合物(37.81g)。
(b)3-氰基-4-羟基苯甲酸甲酯的合成
将3-溴-4-羟基苯甲酸甲酯(37.81g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(250mL)，加入氰化铜(22.03g)，在150℃下搅拌16小时后，在冰冷下加入碳酸钾(68.00g)及氯甲基甲基醚(14.8mL)，搅拌2小时。过滤反应液后，加入水并用醋酸乙酯进行萃取。重复3次在有机层中加入水并进行搅拌、过滤、分取有机层的操作后，将有机层用饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。将减压蒸馏除去溶剂而得到的残渣溶解于氯仿(30mL)，加入三氟醋酸(30mL)，在室温下搅拌2小时。将减压蒸馏除去溶剂而得到的残渣用正己烷∶醋酸乙酯＝2∶1进行清洗，以淡黄色结晶的形式得到标题化合物(6.53g)。
(c)3-氰基-4-羟基-5-碘苯甲酸甲酯的合成
将3-氰基-4-羟基苯甲酸甲酯(6.47g)溶解于氯仿(80mL)及甲醇(10mL)，加入N-碘代琥珀酰亚胺(8.63g)、三氟甲磺酸(2.5mL)，在室温下搅拌1小时。将减压蒸馏除去溶剂而得到的残渣用水清洗，以淡黄色结晶的形式得到标题化合物(11.29g)。
(d)3-氰基-5-碘-4-甲氧基苯甲酸甲酯的合成
将3-氰基-4-羟基-5-碘苯甲酸甲酯(11.29g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(230mL)，加入碳酸钾(49.20g)及硫酸二甲酯(17.0mL)，在室温下搅拌18小时。过滤反应液后，过滤出加入水而析出的结晶，以淡黄色结晶的形式得到标题化合物(8.99g)。
(e)3-氰基-5-碘-4-甲氧基苯甲酸的合成
将3-氰基-5-碘-4-甲氧基苯甲酸甲酯(8.00g)溶解于四氢呋喃(100mL)、水(50mL)，加入氢氧化锂-水合物(4.23g)，在室温下搅拌4小时。减压蒸馏除去有机溶剂，用正己烷清洗水层。将水层用2N盐酸制成酸性，用醋酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。减压蒸馏除去溶剂，以无色结晶的形式得到标题化合物(7.26g)。
1H-NMR δ(DMSO-d6)：4.38(3H，s)，8.58(1H，d，J＝2.0Hz)，8.86(1H，d，J＝2.0Hz)，13.89(1H，brs).MS(m/z)：302(M-1)-.
(f)3-氰基-5-碘-4-甲氧基苯甲酰氯的合成
在3-氰基-5-碘-4-甲氧基苯甲酸(512mg)中加入甲苯(5mL)、N，N-二甲基甲酰胺(1滴)、亚硫酰氯(0.15mL)，在60℃下搅拌15小时。减压蒸馏除去溶剂后，用甲苯共沸，以淡黄色固体的形式得到标题化合物(527mg)。
(g)3-(3-氰基-5-碘-4-甲氧基苯甲酰)-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑的合成
将由2-氨基苯硫醇(317mg)及37％福尔马林(0.21mL)与实施例1同样地合成的2，3-二氢-1，3-苯并噻唑溶解于二氯甲烷(6mL)，加入三乙基胺(0.70mL)及3-氰基-5-碘-4-甲氧基苯甲酰氯(527mg)，在室温下搅拌14小时。减压蒸馏除去溶剂，加入水并用醋酸乙酯进行萃取。将有机层用1N盐酸、1N氢氧化钠、饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。将减压蒸馏除去溶剂而得到的残渣用硅胶柱色谱法(正己烷∶醋酸乙酯＝5∶1)进行精制，以黄色油状物质的形式得到标题化合物(435mg)。
(h)3-(3-氰基-5-碘-4-甲氧基苯甲酰)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑的合成
将3-(3-氰基-5-碘-4-甲氧基苯甲酰)-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑(196mg)溶解于二氯甲烷(4mL)，加入70％间氯过苯甲酸(495mg)，在室温下搅拌2小时后，加入1N氢氧化钠并用醋酸乙酯进行萃取。将有机层用1N氢氧化钠、饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。减压蒸馏除去溶剂后，将得到的残渣用硅胶柱色谱法(正己烷∶醋酸乙酯＝2∶1)进行精制，以淡黄色油状物质的形式得到标题化合物(106mg)。
(i)3-(3-氰基-4-羟基-5-碘苯甲酰)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑的合成
将3-(3-氰基-5-碘-4-甲氧基苯甲酰)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑(106mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(1mL)，加入氯化锂(40mg)，在100℃下搅拌2小时。在反应液中加入1N盐酸，用醋酸乙酯进行萃取。将有机层用1N盐酸、饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。减压蒸馏除去溶剂，以黄色油状物质的形式得到标题化合物(100mg)。
1H-NMR δ(DMSO-d6)：5.35(2H，s)，7.43(1H，dd，J＝7.8，7.3Hz)，7.76(1H，dd，J＝8.4，7.3Hz)，7.90(1H，d，J＝7.8Hz)，8.02(1H，d，J＝2.2Hz)，8.04(1H，d，J＝8.4Hz)，8.27(1H，d，J＝2.2Hz).
(j)3-(3-氰基-4-甲氧基-5-甲基硫烷基苯甲酰)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑的合成
将3-(3-氰基-4-羟基-5-碘苯甲酰)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑(334mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(3.5mL)，加入2，2’-联吡啶(11mg)、锌粉末(95mg)、溴化镍(16mg)及二甲基二硫醚(0.04mL)，在80℃下搅拌1小时。过滤反应液后，加入1N盐酸并用醋酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。将减压蒸馏除去溶剂而得到的残渣溶解于N，N-二甲基甲酰胺(3mL)，加入碳酸钾(298mg)、硫酸二甲酯(0.13mL)，在室温下搅拌1小时。在反应液中加入水并用醋酸乙酯进行萃取。将有机层用水、饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。减压蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱法(正己烷∶醋酸乙酯＝2∶1)进行精制，以淡黄色油状物质的形式得到标题化合物(142mg)。
(k)3-(3-氰基-4-羟基-5-甲基硫烷基苯甲酰)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑的合成
将3-(3-氰基-4-甲氧基-5-甲基硫烷基苯甲酰)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑(142mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(1mL)，加入氯化锂(64mg)，在100℃下搅拌1.5小时。在反应液中加入1N盐酸，用醋酸乙酯进行萃取。将有机层用1N盐酸、饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。将减压蒸馏除去溶剂而得到的残渣用正己烷-氯仿进行结晶化，以黄色结晶的形式得到标题化合物(95mg)。
1H-NMR δ(DMSO-d6)：2.46(3H，s)，5.34(2H，s)，7.45(1H，dd，J＝7.6，7.3Hz)，7.68(1H，d，J＝2.2Hz)，7.77(1H，dd，J＝8.4，7.6Hz)，7.82(1H，d，J＝2.2Hz)，7.91(1H，d，J＝7.3Hz)，8.08(1H，d，J＝8.4Hz).MS(m/z)：359(M-H)-.
实施例16：3-(3-氰基-4-羟基-5-甲基磺酰基苯甲酰)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑
(a)3-(3-氰基-4-甲氧基-5-甲基磺酰基苯甲酰)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑的合成
将3-(3-氰基-4-甲氧基-5-甲基硫烷基苯甲酰)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑(163mg)溶解于二氯甲烷(4mL)，加入70％间氯过苯甲酸(480mg)，在室温下搅拌18小时后，加入1N氢氧化钠并用醋酸乙酯进行萃取。将有机层用1N氢氧化钠、饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。减压蒸馏除去溶剂，以淡黄色固体的实行得到标题化合物(142mg)。
(b)3-(3-氰基-4-羟基-5-甲基磺酰基苯甲酰)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑的合成
将3-(3-氰基-4-甲氧基-5-甲基磺酰基苯甲酰)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑(138mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(1mL)，加入氯化锂(58mg)，在70℃下搅拌3小时。在反应液中加入1N盐酸，用醋酸乙酯进行萃取。将有机层用1N盐酸、饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。将减压蒸馏除去溶剂而得到的残渣用正己烷-氯仿进行结晶化，以褐色结晶的形式得到标题化合物(69mg)。
1H-NMR δ(DMSO-d6)：3.26(3H，s)，5.36(2H，s)，7.40(1H，dd，J＝7.6Hz，7.6Hz)，7.73(1H，dd，J＝8.1，7.6Hz)，7.88(1H，d，J＝8.1Hz)，7.92(1H，d，J＝7.6Hz)，8.11(2H，s).MS(m/z)：391(M-H)-.
实施例17：3-(3-氰基-4-羟基-5-甲基亚磺酰基苯甲酰)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑
将3-(3-氰基-4-羟基-5-甲基硫烷基苯甲酰)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑(7mg)溶解于四氢呋喃(0.5mL)及水(0.5mL)，加入过硫酸氢钾(6mg)，在室温下搅拌1小时。在反应液中加入1N盐酸，用醋酸乙酯进行萃取。将有机层用水、饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。将减压蒸馏除去溶剂而得到的残渣用正己烷-氯仿进行结晶化，以淡黄色结晶的形式得到标题化合物(6mg)。
1H-NMR δ(CDCl3)：2.88(3H，s)，4.96(2H，s)，7.33(1H，dd，J＝7.6，7.4Hz)，7.57(1H，dd，J＝8.0，7.4Hz)，7.67(1H，d，J＝8.0Hz)，7.72(1H，d，J＝7.6Hz)，7.89(1H，s)，7.94(1H，s).MS(m/z)：375(M-H)-.
实施例18：3-(3-氯-4-羟基-5-三氟甲基苯甲酰)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑
(a)3-氯-4-羟基-5-三氟甲基苯甲酸甲酯的合成
将4-羟基-3-三氟甲基苯甲酸甲酯(1.40g)溶解于氯仿(14mL)及甲醇(3mL)，加入N-氯琥珀酰亚胺(1.70g)、三氟甲磺酸(40μL)，在室温下搅拌16小时。减压蒸馏除去溶剂后，加入10％硫代硫酸钠并用醋酸乙酯进行萃取。将有机层用水、饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。减压蒸馏除去溶剂，以褐色固体的形式得到标题化合物(1.26g)。
(b)3-氯-4-甲氧基-5-三氟甲基苯甲酸甲酯的合成
将3-氯-4-羟基-5-三氟甲基苯甲酸甲酯(1.26g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(6mL)，加入碳酸钾(3.42g)及硫酸二甲酯(1.40mL)，在室温下搅拌2小时。在反应液中加入水并用醋酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。将减压蒸馏除去溶剂而得到的残渣用硅胶柱色谱法(正己烷∶醋酸乙酯＝6∶1)进行精制，以无色油状物质的形式得到标题化合物(639mg)。
(c)3-氯-4-甲氧基-5-三氟甲基苯甲酸的合成
将3-氯-4-甲氧基-5-三氟甲基苯甲酸甲酯(634mg)溶解于四氢呋喃(4mL)及水(4mL)，加入氢氧化锂一水合物(396mg)，在室温下搅拌2小时。减压蒸馏除去有机溶剂后，用正己烷清洗水层。将水层用1N盐酸制成酸性，用醋酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。减压蒸馏除去溶剂，以无色结晶的形式得到标题化合物(579mg)。
1H-NMR δ(DMSO-d6)：3.97(3H，s)，8.08(1H，d，J＝2.1Hz)，8.26(1H，d，J＝2.1Hz)，13.69(1H，br).MS(m/z)：253(M-H)-，255(M+2-H)-.
(d)3-氯-4-甲氧基-5-三氟甲基苯甲酰氯的合成
在3-氯-4-甲氧基-5-三氟甲基苯甲酸(300mg)中加入甲苯(3mL)、N，N-二甲基甲酰胺(1滴)、亚硫酰氯(0.13mL)，在60℃下搅拌16小时。减压蒸馏除去溶剂，用甲苯共沸，用于(e)的合成。
(e)3-(3-氯-4-甲氧基-5-三氟甲基苯甲酰)-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑的合成
将由2-氨基苯硫醇(442mg)及37％福尔马林(0.29mL)与实施例1同样地合成的2，3-二氢-1，3-苯并噻唑溶解于氯仿(8mL)，加入三乙基胺(0.49mL)及3-氯-4-甲氧基-5-三氟甲基苯甲酰氯，在室温下搅拌1小时。减压蒸馏除去溶剂后，加入水并用醋酸乙酯进行萃取。将有机层用1N盐酸、1N氢氧化钠、饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。将减压蒸馏除去溶剂而得到的残渣用于(f)。
(f)3-(3-氯-4-甲氧基-5-三氟甲基苯甲酰)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑的合成
将3-(3-氯-4-甲氧基-5-三氟甲基苯甲酰)-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑溶解于氯仿(5mL)，加入70％间氯过苯甲酸(726mg)，在室温下搅拌18小时后，用10％硫代硫酸钠进行中和。减压蒸馏除去溶剂后，加入1N氢氧化钠并用醋酸乙酯进行萃取。将有机层用1N氢氧化钠、饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。将减压蒸馏除去溶剂而得到的残渣用硅胶柱色谱法(正己烷∶醋酸乙酯＝3∶1)进行精制，以无色结晶的形式得到标题化合物(74mg)。
(g)3-(3-氯-4-羟基-5-三氟甲基苯甲酰)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑的合成
将3-(3-氯-4-甲氧基-5-三氟甲基苯甲酰)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑(74mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(2mL)，加入氯化锂(77mg)，在70℃下搅拌22小时。在反应液中加入1N盐酸，用醋酸乙酯进行萃取。将有机层用1N盐酸、饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。将减压蒸馏除去溶剂而得到的残渣用二乙醚进行结晶化，以无色结晶的形式得到标题化合物(65mg)。
1H-NMR δ(DMSO-d6)：5.36(2H，s)，7.44(1H，ddd，J＝7.8，7.8，0.8Hz)，7.77(1H，ddd，J＝8.2，7.8，1.3Hz)，7.86(1H，d，J＝2.1Hz)，7.91(1H，dd，J＝7.8，0.8Hz)，8.06(1H，d，J＝2.1Hz)，8.07(1H，d，J＝8.2Hz).MS(m/z)：390(M-H)-.
实施例19：3-(3-氯-5-氟-4-羟基苯甲酰)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑
(a)3-氯-5-氟-4-甲氧基苯甲酰氯的合成
在3-氯-5-氟-4-甲氧基苯甲酸(295mg)中加入甲苯(3mL)、N，N-二甲基甲酰胺(1滴)、亚硫酰氯(0.15mL)，在60℃下搅拌16小时。减压蒸馏除去溶剂后，用甲苯共沸，用于(b)的合成。
(b)3-(3-氯-5-氟-4-甲氧基苯甲酰)-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑的合成
将由2-氨基苯硫醇(346mg)及37％福尔马林(0.23mL)与实施例1同样地合成的2，3-二氢-1，3-苯并噻唑溶解于氯仿(3mL)，加入三乙基胺(0.38mL)及3-氯-5-氟-4-甲氧基苯甲酰氯，在室温下搅拌90分钟。减压蒸馏除去溶剂，加入水并用醋酸乙酯进行萃取。将有机层用1N盐酸、1N氢氧化钠、饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。将减压蒸馏除去溶剂而得到的残渣用硅胶柱色谱法(正己烷∶醋酸乙酯＝8∶1)进行精制，以淡黄色油状物质的形式得到标题化合物(356mg)。
(c)3-(3-氯-5-氟-4-甲氧基苯甲酰)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑的合成
将3-(3-氯-5-氟-4-甲氧基苯甲酰)-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑(348mg)溶解于氯仿(7mL)，加入70％间氯过苯甲酸(739mg)，在室温下搅拌16小时后，用10％硫代硫酸钠进行中和。减压蒸馏除去溶剂后，加入1N氢氧化钠，用醋酸乙酯进行萃取。将有机层用1N氢氧化钠、饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。减压蒸馏除去溶剂，以无色结晶的形式得到标题化合物(313mg)。
(d)3-(3-氯-5-氟-4-羟基苯甲酰)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑的合成
将3-(3-氯-5-氟-4-甲氧基苯甲酰)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑(307mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(6mL)，加入氯化锂(163mg)，在100℃下搅拌16小时。在反应液中加入1N盐酸，用醋酸乙酯进行萃取。将有机层用1N盐酸、饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。将减压蒸馏除去溶剂而得到的残渣用硅胶柱色谱法(正己烷∶醋酸乙酯＝1∶1)进行精制，以淡黄色非结晶的形式得到标题化合物(296mg)。
1H-NMR δ(DMSO-d6)：5.35(2H，s)，7.43(1H，dd，J＝7.4，7.4Hz)，7.59(1H，dd，J＝11.1，1.8Hz)，7.61(1H，s)，7.76(1H，ddd，J＝8.4，7.4，1.2Hz)，7.90(1H，d，J＝7.4Hz)，8.02(1H，d，J＝8.4Hz)，11.35(1H，brs).MS(m/z)：340(M-H)-，342(M+2-H)-.
实施例20：3-(3，5-二氟-4-羟基苯甲酰)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑
(a)3，5-二氟-4-甲氧基苯甲酰氯的合成
在3，5-二氟-4-甲氧基苯甲酸(310mg)中加入甲苯(3mL)、N，N-二甲基甲酰胺(1滴)、亚硫酰氯(0.14mL)，在60℃下搅拌16小时。减压蒸馏除去溶剂之后，用甲苯共沸，以褐色油状物质的形式得到标题化合物(347mg)。
(b)3-(3，5-二氟-4-甲氧基苯甲酰)-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑的合成
将由2-氨基苯硫醇(316mg)及37％福尔马林(0.21mL)与实施例1同样地合成的2，3-二氢-1，3-苯并噻唑溶解于二氯甲烷(3mL)，加入二异丙基乙基胺(0.56mL)及3，5-二氟-4-甲氧基苯甲酰氯(347mg)，在室温下搅拌1小时。减压蒸馏除去溶剂，加入水并用醋酸乙酯进行萃取。将有机层用1N盐酸、1N氢氧化钠、饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。减压蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用于(c)的合成。
(c)3-(3，5-二氟-4-甲氧基苯甲酰)-2，3-二氢-1，1-二氧代-1，3-苯并噻唑的合成
将3-(3，5-二氟-4-甲氧基苯甲酰)-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑溶解于二氯甲烷(8mL)，加入70％间氯过苯甲酸(2.01g)，在室温下搅拌5小时后，加入1N氢氧化钠并用醋酸乙酯进行萃取。将有机层用1N氢氧化钠、饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。减压蒸馏除去溶剂，以无色固体的形式得到标题化合物(453mg)。
(d)3-(3，5-二氟-4-羟基苯甲酰)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑的合成
将3-(3，5-二氟-4-甲氧基苯甲酰)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑(453mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(4mL)，加入氯化锂(559mg)，在100℃下搅拌16小时。在反应液中加入1N盐酸，用醋酸乙酯进行萃取。将有机层用水、饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。将减压蒸馏除去溶剂而得到的残渣用硅胶柱色谱法(正己烷∶醋酸乙酯＝1∶1)进行精制后，用二乙醚进行结晶化，以无色结晶的形式得到标题化合物(270mg)。
1H-NMR δ(CD3OD)：5.14(2H，s)，7.32(2H，d，J＝8.3Hz)，7.40(1H，dd，J＝7.8，7.3Hz)，7.66(1H，dd，J＝8.4，7.3Hz)，7.77(1H，d，J＝7.8Hz)，7.83(1H，d，J＝8.4Hz).MS(m/z)：324(M-H)-.
实施例21：3-(3-氯-4-羟基-5-甲基硫烷基苯甲酰)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑
(a)3-氯-4-羟基-5-碘苯甲酸甲酯的合成
将3-氯-4-羟基苯甲酸甲酯(12.31g)溶解于二氯甲烷(100mL)及甲醇(12mL)，加入N-碘代琥珀酰亚胺(15.59g)、三氟甲磺酸(2mL)，在室温下搅拌2小时。将减压蒸馏除去溶剂而得到的残渣用水(100mL)进行清洗，以无色结晶的形式得到标题化合物(20.52g)。
(b)3-氯-5-碘-4-甲氧基苯甲酸甲酯的合成
将3-氯-4-羟基-5-碘苯甲酸甲酯(3.00g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(20mL)，加入碳酸钾(3.98g)及硫酸二甲酯(1.82mL)，在室温下搅拌5小时。过滤反应液后，加入水并用醋酸乙酯进行萃取。将有机层用水、饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。减压蒸馏除去溶剂后，以淡黄色结晶的形式得到标题化合物(2.96g)。
(c)3-氯-5-碘-4-甲氧基苯甲酸的合成
将3-氯-5-碘-4-甲氧基苯甲酸甲酯(2.96g)溶解于四氢呋喃(23mL)及水(7mL)，加入氢氧化锂一水合物(1.52g)，在室温下搅拌19小时。蒸馏除去有机溶剂后，用1N盐酸制成酸性，用醋酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。减压蒸馏除去溶剂，以无色结晶的形式得到标题化合物(2.74g)。
1H-NMR δ(CDCl3)：3.95(3H，s)，8.11(1H，dd，J＝2.2Hz，0.5Hz)，8.42(1H，dd，J＝2.2Hz，0.5Hz).MS(m/z)：311(M-H)-.
(d)3-氯-5-碘-4-甲氧基苯甲酰氯的合成
在3-氯-5-碘-4-甲氧基苯甲酸(2.74g)中加入甲苯(27mL)、N，N-二甲基甲酰胺(1滴)、亚硫酰氯(0.76mL)，在60℃下搅拌15小时。减压蒸馏除去溶剂后，用甲苯共沸，以黄色固体的形式得到标题化合物(3.05g)。
(e)3-(3-氯-5-碘-4-甲氧基苯甲酰)-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑的合成
将由2-氨基苯硫醇(1.65g)及37％福尔马林(1.09mL)与实施例1同样地合成的2，3-二氢-1，3-苯并噻唑溶解于二氯甲烷(15mL)，加入二异丙基乙基胺(3.0mL)及3-氯-5-碘-4-甲氧基苯甲酰氯(3.05g)，在室温下搅拌1小时。减压蒸馏除去溶剂，加入水并用醋酸乙酯进行萃取。将有机层用1N盐酸、1N氢氧化钠、饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。将减压蒸馏除去溶剂而得到的残渣用正己烷∶醋酸乙酯＝1∶1进行结晶化，以淡黄色固体的形式得到标题化合物(2.44g)。
(f)3-(3-氯-5-碘-4-甲氧基苯甲酰)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑的合成
将3-(3-氯-5-碘-4-甲氧基苯甲酰)-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑(200mg)溶解于四氢呋喃(5mL)，加入70％间氯过苯甲酸(462mg)，在室温下搅拌1.5小时。加入1N氢氧化钠并用醋酸乙酯进行萃取。将有机层用1N氢氧化钠、饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。减压蒸馏除去溶剂，以无色油状物质的形式得到标题化合物(96mg)。
(g)3-(3-氯-4-羟基-5-碘苯甲酰)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑的合成
将3-(3-氯-5-碘-4-甲氧基苯甲酰)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑(922mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(6mL)，加入氯化锂(421mg)，在120℃下搅拌2.5小时。在反应液中加入1N盐酸，用醋酸乙酯进行萃取。将有机层用1N盐酸、饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。减压蒸馏除去溶剂，以褐色油状物质的形式得到标题化合物(1.19g)。
1H-NMR δ(CDCl3)：4.98(2H，s)，7.30-7.92(6H，m).
(h)3-(3-氯-4-甲氧基-5-甲基硫烷基苯甲酰)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑的合成
将3-(3-氯-4-羟基-5-碘苯甲酰)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑(1.19g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(9mL)，加入2，2’-联吡啶(32mg)、锌粉末(262mg)、溴化镍(45mg)及二甲基二硫醚(0.09mL)，在80℃下搅拌1.5小时。过滤反应液后，加入1N盐酸并用醋酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。将减压蒸馏除去溶剂而得到的残渣溶解于N，N-二甲基甲酰胺(6mL)，加入碳酸钾(828mg)、硫酸二甲酯(0.38mL)，在室温下搅拌14小时。在反应液中加入水，用醋酸乙酯进行萃取，将有机层用饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。将减压蒸馏除去溶剂而得到的残渣用硅胶柱色谱法(正己烷∶醋酸乙酯＝3∶1)进行精制，以黄色结晶的形式得到标题化合物(203mg)。
(i)3-(3-氯-4-羟基-5-甲基硫烷基苯甲酰)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑的合成
将3-(3-氯-4-甲氧基-5-甲基硫烷基苯甲酰)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑(203mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(2mL)，加入氯化锂(258mg)，在120℃下搅拌20小时。在反应液中加入1N盐酸，用醋酸乙酯进行萃取。将有机层用1N盐酸、饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。将减压蒸馏除去溶剂而得到的残渣用正己烷-二乙醚进行结晶化，以褐色结晶的形式得到标题化合物(169mg)。
1H-NMR δ(DMSO-d6)：2.44(3H，s)，5.34(2H，s)，7.38(1H，s)，7.43(1H，dd，J＝7.8，7.6Hz)，7.54(1H，s)，7.76(1H，dd，J＝8.6，7.8Hz)，7.90(1H，d，J＝7.6Hz)，8.02(1H，d，J＝8.6Hz)，10.54(1H，s).MS(m/z)：368(M-H)-.
实施例22：3-(3-氯-4-羟基-5-甲基磺酰基苯甲酰)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑
(a)3-(3-氯-4-甲氧基-5-甲基磺酰基苯甲酰)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑的合成
将3-(3-氯-4-甲氧基-5-甲基硫烷基苯甲酰)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑(828mg)溶解于二氯甲烷(10mL)，加入70％间氯过苯甲酸(2.13g)，在室温下搅拌16小时。用1N氢氧化钠、水、甲醇清洗加入1N氢氧化钠而析出的结晶，以无色固体的形式得到标题化合物(589mg)。
(b)3-(3-氯-4-羟基-5-甲基磺酰基苯甲酰)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑的合成
将3-(3-氯-4-甲氧基-5-甲基磺酰基苯甲酰)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑(586mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(4mL)，加入氯化锂(241mg)，在120℃下搅拌2小时。在反应液中加入1N盐酸，将析出的结晶用水清洗后，用正己烷-氯仿进行结晶化，以无色结晶的形式得到标题化合物(310mg)。
1H-NMR δ(DMSO-d6)：3.34(3H，s)，5.35(2H，s)，7.44(1H，dd，J＝7.6，7.3Hz)，7.76(1H，dd，J＝8.4，7.3Hz)，7.91(1H，d，J＝7.6Hz)，7.99(1H，d，J＝2.2Hz)，8.03(1H，d，J＝8.4Hz)，8.09(1H，d，J＝2.2Hz).MS(m/z)：400(M-H)-.
实施例23：3-(3-氯-4-羟基-5-甲基亚磺酰基苯甲酰)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑
将3-(3-氯-4-羟基-5-甲基硫烷基苯甲酰)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑(51mg)溶解于四氢呋喃(0.5mL)及水(0.5mL)，加入过硫酸氢钾(43mg)，在室温下搅拌1小时。在反应液中加入1N盐酸，用醋酸乙酯进行萃取。将有机层用水、饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。将减压蒸馏除去溶剂而得到的残渣用正己烷-二乙醚进行结晶化，以褐色结晶的形式得到标题化合物(45mg)。
1H-NMR δ(DMSO-d6)：2.82(3H，s)，5.35(2H，s)，7.43(1H，dd，J＝7.6，7.3Hz)，7.75(1H，dd，J＝7.8，7.6Hz)，7.81(1H，d，J＝1.6Hz)，7.86-8.02(2H，m)，7.93(1H，d，J＝1.6Hz).MS(m/z)：384(M-H)-.
实施例24：3-(4-羟基-3-甲基磺酰基-5-三氟甲基苯甲酰)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑
(a)4-羟基-3-碘-5-三氟甲基苯甲酸甲酯的合成
将4-羟基-3-三氟甲基苯甲酸甲酯(916mg)溶解于二氯甲烷(15mL)，加入N-碘代琥珀酰亚胺(1.06g)、三氟醋酸(5mL)，在室温下搅拌1小时。减压蒸馏除去溶剂后，加入10％硫代硫酸钠并用醋酸乙酯进行萃取。将有机层用水、饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。减压蒸馏除去溶剂，以褐色固体的形式得到标题化合物(1.44g)。
(b)4-羟基-3-甲基硫烷基-5-三氟甲基苯甲酸甲酯的合成
将4-羟基-3-碘-5-三氟甲基苯甲酸甲酯(1.26g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(12mL)，加入2，2’-联吡啶(57mg)、锌粉末(476mg)、溴化镍(80mg)及二甲基二硫醚(172mg)，在130℃下搅拌1小时。过滤反应液后，加入1N盐酸并用醋酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。将减压蒸馏除去溶剂而得到的残渣用硅胶柱色谱法(正己烷∶醋酸乙酯＝4∶1)进行精制，以无色结晶的形式得到标题化合物(276mg)。
(c)4-甲氧基-3-甲基硫烷基-5-三氟甲基苯甲酸甲酯的合成
将4-羟基-3-甲基硫烷基-5-三氟甲基苯甲酸甲酯(327mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(6mL)，加入碳酸钾(1.70g)、硫酸二甲酯(0.35mL)，在室温下搅拌1小时。过滤反应液后，加入1N盐酸并用醋酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠进行干燥。减压蒸馏除去溶剂，作为无色油状物质得到标题化合物(344mg)。
(d)4-甲氧基-3-甲基硫烷基-5-三氟甲基苯甲酸的合成
将4-甲氧基-3-甲基硫烷基-5-三氟甲基苯甲酸甲酯(303mg)溶解于四氢呋喃(3mL)及水(1.5mL)，加入氢氧化锂-水合物(215mg)，在室温下搅拌1小时。蒸馏除去有机溶剂之后，将水层用1N盐酸设定为酸性，用醋酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥后，进行减压浓缩，以无色结晶的形式得到标题化合物(277mg)。
1H-NMR δ(DMSO-d6)：2.56(3H，s)，3.89(3H，s)，7.90(1H，d，J＝1.7Hz)，8.00(1H，d，J＝1.7Hz)，13.49(1H，brs).MS(m/z)：265(M-H)-.
(e)4-甲氧基-3-甲基硫烷基-5-三氟甲基苯甲酰氯的合成
在4-甲氧基-3-甲基硫烷基-5-三氟甲基苯甲酸(277mg)中加入甲苯(7mL)、N，N-二甲基甲酰胺(1滴)、亚硫酰氯(0.12mL)，在60℃下搅拌16小时。减压蒸馏除去溶剂，用甲苯共沸，用于(f)的合成。
(f)3-(4-甲氧基-3-甲基硫烷基-5-三氟甲基苯甲酰)-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑的合成
将由2-氨基苯硫醇(346mg)及37％福尔马林(0.23mL)与实施例1同样地合成的2，3-二氢-1，3-苯并噻唑溶解于氯仿(4mL)，加入三乙基胺(0.43mL)及4-甲氧基-3-甲基硫烷基-5-三氟甲基苯甲酰氯，在室温下搅拌1小时。减压蒸馏除去溶剂，加入水并用醋酸乙酯进行萃取。将有机层用1N盐酸、1N氢氧化钠、饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。将减压蒸馏除去溶剂而得到的残渣用于(g)。
(g)3-(4-甲氧基-3-甲基磺酰基-5-三氟甲基苯甲酰)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑的合成
将(f)中合成的3-(4-甲氧基-3-甲基硫烷基-5-三氟甲基苯甲酰)-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑溶解于氯仿(8mL)，加入70％间氯过苯甲酸(1.34g)，在室温下搅拌20小时后，用10％硫代硫酸钠进行中和。减压蒸馏除去溶剂后，加入1N氢氧化钠并用醋酸乙酯进行萃取。将有机层用1N氢氧化钠、饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。将减压蒸馏除去溶剂而得到的残渣用硅胶柱色谱法(正己烷∶醋酸乙酯＝2∶1)进行精制，以无色结晶的形式得到标题化合物(310mg)。
(h)3-(4-羟基-3-甲基磺酰基-5-三氟甲基苯甲酰)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑的合成
将3-(4-甲氧基-3-甲基磺酰基-5-三氟甲基苯甲酰)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑(305mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(3mL)，加入氯化锂(288mg)，在70℃下搅拌1小时。在反应液中加入1N盐酸，用醋酸乙酯进行萃取。将有机层用水、1N盐酸、饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。减压蒸馏除去溶剂，以无色结晶的形式得到标题化合物(288mg)。
1H-NMR δ(DMSO-d6)：5.34(2H，s)，5.71(3H，brs)，7.43(1H，dd，J＝7.6，7.6Hz)，7.75(1H，dd，J＝8.4，7.6Hz)，7.90(1H，d，J＝7.6Hz)，8.02(1H，d，J＝8.4Hz)，8.14(1H，d，J＝1.9Hz)，8.25(1H，d，J＝1.9Hz).MS(m/z)：434(M-H)-.
实施例25：3-(5-叔丁基-4-羟基-3-甲基磺酰基苯甲酰)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑
(a)3-叔丁基-4-羟基-5-甲基硫烷基苯甲酸甲酯的合成
将3-叔丁基-4-羟基-5-碘苯甲酸甲酯(1.00g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，加入2，2’-联吡啶(47mg)、锌粉末(391mg)、溴化镍(66mg)及二甲基二硫醚(142mg)，在130℃下搅拌1小时。将反应液进行过滤，加入1N盐酸并用醋酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。将减压蒸馏除去溶剂而得到的残渣用硅胶柱色谱法(正己烷∶醋酸乙酯＝12∶1)进行精制，以淡黄色油状物质的形式得到标题化合物(382mg)。
(b)3-叔丁基-4-甲氧基-5-甲基硫烷基苯甲酸甲酯的合成
将3-叔丁基-4-羟基-5-甲基硫烷基苯甲酸甲酯(377mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(7mL)，加入碳酸钾(818mg)、硫酸二甲酯(0.32mL)，在室温下搅拌20小时。在反应液中加入水，用醋酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。减压蒸馏除去溶剂，以淡黄色油状物质的形式得到标题化合物(344mg)。
(c)3-叔丁基-4-甲氧基-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯的合成
将3-叔丁基-4-甲氧基-5-甲基硫烷基苯甲酸甲酯(344mg)溶解于氯仿(7mL)，加入70％间氯过苯甲酸(884mg)，在室温下搅拌3小时。减压蒸馏除去溶剂，加入1N氢氧化钠并用醋酸乙酯进行萃取。将有机层用1N氢氧化钠、饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。减压蒸馏除去溶剂，以无色结晶的形式得到标题化合物(387mg)。
(d)3-叔丁基-4-甲氧基-5-甲基磺酰基苯甲酸的合成
将3-叔丁基-4-甲氧基-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯(382mg)溶解于四氢呋喃(4mL)及水(2mL)，加入氢氧化锂一水合物(320mg)，在室温下搅拌5小时。蒸馏除去有机溶剂后，将水层用1N盐酸制成酸性，用醋酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥后，进行减压浓缩，以无色结晶的形式得到标题化合物(372mg)。
1H-NMR δ(CDCl3)：1.43(9H，s)，3.32(3H，s)，3.99(3H，s)，8.26(1H，d，J＝2.2Hz)，8.32(1H，d，J＝2.2Hz).MS(m/z)：285(M-H)-.
(e)3-叔丁基-4-甲氧基-5-甲基磺酰基苯甲酰氯的合成
在3-叔丁基-4-甲氧基-5-甲基磺酰基苯甲酸(200mg)中加入甲苯(4mL)、N，N-二甲基甲酰胺(1滴)、亚硫酰氯(80μL)，在60℃下搅拌16小时。减压蒸馏除去溶剂，用甲苯共沸，用于(f)的合成。
(f)3-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-甲基磺酰基苯甲酰)-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑的合成
将由2-氨基苯硫醇(182mg)及37％福尔马林(87μL)与实施例1同样地合成的2，3-二氢-1，3-苯并噻唑溶解于氯仿(4mL)，加入三乙基胺(0.29mL)及3-叔丁基-4-甲氧基-5-甲烷磺酰基苯甲酰氯，在室温下搅拌1小时。减压蒸馏除去溶剂，加入水并用醋酸乙酯进行萃取。将有机层用1N盐酸、1N氢氧化钠、饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。将减压蒸馏除去溶剂而得到的残渣用硅胶柱色谱法(正己烷∶醋酸乙酯＝4∶1)进行精制，以淡黄色非结晶的形式得到标题化合物(246mg)。
(g)3-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-甲基磺酰基苯甲酰)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑的合成
将3-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-甲基磺酰基苯甲酰)-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑(241mg)溶解于氯仿(5mL)，加入70％间氯过苯甲酸(410mg)，在室温下搅拌16小时后，用10％硫代硫酸钠进行中和。减压蒸馏除去溶剂后，加入1N氢氧化钠，用醋酸乙酯进行萃取。将有机层用1N氢氧化钠、饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。减压蒸馏除去溶剂，以无色非结晶的形式得到标题化合物(236mg)。
(h)3-(3-叔丁基-4-羟基-5-甲基磺酰基苯甲酰)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑的合成
将3-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-甲基磺酰基苯甲酰)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑(232mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)，加入氯化锂(225mg)，在130℃下搅拌2小时。在反应液中加入1N盐酸，用醋酸乙酯进行萃取。将有机层用水、1N盐酸、饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。将减压蒸馏除去溶剂而得到的残渣用硅胶柱色谱法(正己烷∶醋酸乙酯＝1∶1)进行精制，以无色非结晶的形式得到标题化合物(201mg)。
1H-NMR δ(DMSO-d6)：1.40(9H，s)，3.42(3H，s)，5.33(2H，s)，7.43(1H，dd，J＝7.6，7.6Hz)，7.75(1H，ddd，J＝8.3，7.6，1.3Hz)，7.80(1H，d，J＝2.2Hz)，7.91(1H，d，J＝7.6Hz)，7.97(1H，d，J＝8.3Hz)，7.99(1H，d，J＝2.2Hz)，10.06(1H，br s).MS(m/z)：422(M-H)-.
实施例26：3-(4-羟基-3-甲氧基-5-三氟甲基苯甲酰)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑
(a)4-苄氧基-3-甲氧基-5-三氟甲基苯甲酸乙酯的合成
将4-羟基-3-甲氧基-5-三氟甲基苯甲酸乙酯(583mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)，在0℃下加入60％氢化钠(132mg)，搅拌30分钟后，加入溴化苄(0.31mL)并搅拌14小时。在反应液中加入水并用醋酸乙酯进行萃取。将有机层用水、饱和食盐水继进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。将减压蒸馏除去溶剂而得到的残渣用硅胶柱色谱法(正己烷∶醋酸乙酯＝7∶1)进行精制，以黄色油状物质的形式得到标题化合物(704mg)。
(b)4-苄氧基-3-甲氧基-5-三氟甲基苯甲酸的合成
将4-苄氧基-3-甲氧基-5-三氟甲基苯甲酸乙酯(704mg)溶解于四氢呋喃(6mL)及水(2mL)，加入氢氧化锂一水合物(333mg)，在60℃下搅拌3小时。蒸馏除去有机溶剂后，用1N盐酸制成酸性，用醋酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。减压蒸馏除去溶剂，以无色结晶的形式得到标题化合物(606mg)。
1H-NMR δ(CDCl3)：4.00(3H，s)，5.21(2H，s)，7.33-7.54(5H，m)，7.85(1H，s)，8.00(1H，s).MS(m/z)：325(M-H)-.
(c)4-苄氧基-3-甲氧基-5-三氟甲基苯甲酰氯的合成
在4-苄氧基-3-甲氧基-5-三氟甲基苯甲酸(601mg)中加入甲苯(6mL)、N，N-二甲基甲酰胺(1滴)、亚硫酰氯(0.16mL)，在60℃下搅拌16小时。减压蒸馏除去溶剂后，用甲苯共沸，以黄色油状物质的形式得到标题化合物(657mg)。
(d)3-(4-苄氧基-3-甲氧基-5-三氟甲基苯甲酰)-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑的合成
将由2-氨基苯硫醇(346mg)及37％福尔马林(0.23mL)与实施例1同样地合成的2，3-二氢-1，3-苯并噻唑溶解于二氯甲烷(3mL)，加入二异丙基乙基胺(0.63mL)及4-苄氧基-3-甲氧基-5-三氟甲基苯甲酰氯(657mg)，在室温下搅拌1小时。减压蒸馏除去溶剂，加入水并用醋酸乙酯进行萃取。将有机层用1N盐酸、1N氢氧化钠、饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。将减压蒸馏除去溶剂而得到的残渣用硅胶柱色谱法(正己烷∶醋酸乙酯＝6∶1)进行精制，以黄色油状物质的形式得到标题化合物(578mg)。
(e)3-(4-苄氧基-3-甲氧基-5-三氟甲基苯甲酰)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑的合成
将3-(4-苄氧基-3-甲氧基-5-三氟甲基苯甲酰)-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑(578mg)溶解于二氯甲烷(10mL)，加入70％间氯过苯甲酸(1.94g)，在室温下搅拌4小时后，加入1N氢氧化钠并用醋酸乙酯进行萃取。将有机层用1N氢氧化钠、饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。减压蒸馏除去溶剂，以无色油状物质的形式得到标题化合物(574mg)。
(f)3-(4-羟基-3-甲氧基-5-三氟甲基苯甲酰)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑的合成
将3-(4-苄氧基-3-甲氧基-5-三氟甲基苯甲酰)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑(574mg)溶解于四氢呋喃(6mL)，加入5％钯-碳(310mg)，在氢氛围下、在室温下搅拌22小时。过滤反应液后，将减压蒸馏除去溶剂而得到的残渣用正己烷-氯仿进行结晶化，以无色结晶的形式得到标题化合物(353mg)。
1H-NMR δ(DMSO-d6)：3.93(3H，s)，5.35(2H，s)，7.43(1H，dd，J＝8.1，7.3Hz)，7.47(1H，s)，7.54(1H，s)，7.76(1H，dd，J＝7.3，7.3Hz)，7.90(1H，d，J＝7.3Hz)，8.02(1H，d，J＝8.1Hz)，10.68(1H，s).MS(m/z)：386(M-H)-.
实施例27：3-(3-二甲基氨基甲酰基-4-羟基-5-三氟甲基苯甲酰)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑
(a)3-甲酰基-4-甲氧基-5-三氟甲基苯甲酸甲酯的合成
将3-甲酰基-4-甲氧基-5-三氟甲基苯甲酸(5.00g)溶解于甲醇(30mL)，加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(4.25g)，在室温下搅拌90分钟。减压蒸馏除去溶剂后，加入水并用醋酸乙酯进行萃取。将有机层用1N氢氧化钠、饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。将减压蒸馏除去溶剂而得到的残渣用硅胶柱色谱法(正己烷∶醋酸乙酯＝4∶1)进行精制，以无色结晶的形式得到标题化合物(2.98g)。
(b)4-甲氧基-5-三氟甲基间苯二甲酸-1-甲酯的合成
将3-甲酰基-4-甲氧基-5-三氟甲基苯甲酸甲酯(1.50g)溶解于乙腈(15mL)及5％柠檬酸水溶液，加入2-甲基-2-丁烯(2.00g)、亚氯酸钠(776mg)，在室温下搅拌1小时。减压蒸馏除去溶剂后，加入1N盐酸，用醋酸乙酯进行萃取。将有机层用10％硫代硫酸钠、饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。将减压蒸馏除去溶剂而得到的结晶用正己烷进行清洗，以无色结晶的形式得到标题化合物(1.15g)。
(c)3-二甲基氨基甲酰基-4-甲氧基-5-三氟甲基苯甲酸甲酯的合成
将4-甲氧基-5-三氟甲基间苯二甲酸-1-甲酯(500mg)溶解于二氯甲烷(10mL)，加入二甲基胺盐酸盐(440mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(1.56g)及三乙基胺(3.00mL)，在室温下搅拌4小时。减压蒸馏除去溶剂后，加入1N盐酸，用醋酸乙酯进行萃取。将有机层用1N氢氧化钠、饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。减压蒸馏除去溶剂，以淡黄色结晶的形式得到标题化合物(356mg)。
(d)3-二甲基氨基甲酰基-4-甲氧基-5-三氟甲基苯甲酸的合成
将3-二甲基氨基甲酰基-4-甲氧基-5-三氟甲基苯甲酸甲酯(348mg)溶解于四氢呋喃(3mL)及水(1.5mL)，加入氢氧化锂一水合物(191mg)，在室温下搅拌1小时。减压蒸馏除去有机溶剂后，用1N盐酸制成酸性，用醋酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。减压蒸馏除去溶剂，以无色结晶的形式得到标题化合物(341mg)。
1H-NMR δ(CDCl3)：2.91(3H，s)，3.18(3H，s)，3.96(3H，s)，8.22(1H，d，J＝2.3Hz)，8.35(1H，dd，J＝2.3，0.6Hz).MS(m/z)：290(M-H)-.
(e)3-二甲基氨基甲酰基-4-甲氧基-5-三氟甲基苯甲酰氯的合成
在3-二甲基氨基甲酰基-4-甲氧基-5-三氟甲基苯甲酸(333mg)中加入甲苯(3mL)、N，N-二甲基甲酰胺(1滴)、亚硫酰氯(0.13mL)，在60℃下搅拌6小时。减压蒸馏除去溶剂，用甲苯共沸，用于(f)的合成。
(f)3-(3-二甲基氨基甲酰基-4-甲氧基-5-三氟甲基苯甲酰)-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑的合成
将由2-氨基苯硫醇(214mg)及37％福尔马林(0.14mL)与实施例1同样地合成的2，3-二氢-1，3-苯并噻唑溶解于氯仿(4mL)，加入三乙基胺(0.47mL)及3-二甲基氨基甲酰基-4-甲氧基-5-三氟甲基苯甲酰氯，在室温下搅拌1小时。减压蒸馏除去溶剂后，加入水并用醋酸乙酯进行萃取。将有机层用1N盐酸、1N氢氧化钠、饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。减压蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用于(g)。
(g)3-(3-二甲基氨基甲酰基-4-甲氧基-5-三氟甲基苯甲酰)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑的合成
将3-(3-二甲基氨基甲酰基-4-甲氧基-5-三氟甲基苯甲酰)-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑溶解于氯仿(8mL)，加入70％间氯过苯甲酸(718mg)，在室温下搅拌20小时后，用10％硫代硫酸钠进行中和。减压蒸馏除去溶剂后，加入1N氢氧化钠，用醋酸乙酯进行萃取。将有机层用1N氢氧化钠、饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。将减压蒸馏除去溶剂而得到的残渣用硅胶柱色谱法(正己烷∶醋酸乙酯＝2∶1)进行精制，以淡黄色非结晶的形式得到标题化合物(298mg)。
(h)3-(3-二甲基氨基甲酰基-4-羟基-5-三氟甲基苯甲酰)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑的合成
将3-(3-二甲基氨基甲酰基-4-甲氧基-5-三氟甲基苯甲酰)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑(291mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(3mL)，加入氯化锂(279mg)，在120℃下搅拌2小时。在反应液中加入1N盐酸，将有机层用醋酸乙酯进行萃取。用1N盐酸、饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。减压蒸馏除去溶剂，以无色结晶的形式得到标题化合物(257mg)。
1H-NMR δ(DMSO-d6)：2.96(6H，s)，5.39(2H，s)，7.43(1H，dd，J＝7.6，7.6Hz)，7.55(1H，ddd，J＝8.4，7.6，1.3Hz)，7.79(1H，d，J＝2.1Hz)，7.90(1H，d，J＝7.6Hz)，7.93(1H，d，J＝2.1Hz)，8.02(1H，d，J＝8.4Hz)，11.27(1H，s).MS(m/z)：427(M-H)-.
实施例28：3-(4-羟基-3-三氟甲基苯甲酰)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑
(a)醋酸-2-三氟甲基苯基酯的合成
将2-三氟甲基苯酚(20.00g)溶解于氯仿(160mL)，加入三乙基胺(34.0mL)、醋酸酐(12.4mL)，在室温下搅拌3小时。减压蒸馏除去溶剂后，加入水并用醋酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。减压蒸馏除去溶剂，以淡黄色油状物的形式得到标题化合物(23.76g)。
(b)1-(4-羟基-3-三氟甲基苯基)乙酮的合成
将醋酸-2-三氟甲基苯基酯(10.00g)溶解于三氟甲磺酸(10.0mL)，在室温下搅拌16小时。将反应液注入冰水，用醋酸乙酯进行萃取。将有机层用水、饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。将减压蒸馏除去溶剂而得到的结晶用正己烷进行清洗，以无色结晶的形式得到标题化合物(4.47g)。
(c)1-(4-甲氧基甲氧基-3-三氟甲基苯基)乙酮的合成
将1-(4-羟基-3-三氟甲基苯基)乙酮(2.01g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(20mL)，加入碳酸钾(2.70g)、氯甲基甲基醚(1.10mL)，在室温下搅拌1小时。在反应液中加入水，用醋酸乙酯进行萃取。将有机层用水、饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。减压蒸馏除去溶剂，以淡黄色油状物的形式得到标题化合物(2.33g)。
(d)4-羟基-3-三氟甲氧基苯甲酸甲酯的合成
将1-(4-甲氧基甲氧基-3-三氟甲基苯基)乙酮(2.33g)溶解于甲醇(20mL)，加入5M甲醇钠-甲醇溶液(9.40mL)、N-溴代琥珀酰亚胺(5.10g)，在室温下搅拌30分钟。减压蒸馏除去溶剂后，加入水并用醋酸乙酯进行萃取。将有机层用10％硫代硫酸钠、饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。减压蒸馏除去溶剂，加入4N盐酸-醋酸乙酯(20mL)，在室温下搅拌30分钟。将反应液用水、饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。减压蒸馏除去溶剂，以无色结晶的形式得到标题化合物(1.42g)。
(e)4-苄氧基-3-三氟甲基苯甲酸甲酯的合成
将4-羟基-3-三氟甲氧基苯甲酸甲酯(936mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，加入碳酸钾(1.29g)及溴化苄(0.58mL)，在室温下搅拌24小时。在反应液中加入水，用醋酸乙酯进行萃取。将有机层用水、饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。将减压蒸馏除去溶剂而得到的残渣用硅胶柱色谱法(正己烷∶醋酸乙酯＝4∶1)进行精制，以黄色结晶的形式得到标题化合物(1.70g)。
(f)4-苄氧基-3-三氟甲基苯甲酸的合成
将4-苄氧基-3-三氟甲基苯甲酸甲酯(1.38g)溶解于四氢呋喃(10mL)及水(5mL)，加入氢氧化锂一水合物(1.49g)，在室温下搅拌20小时。减压蒸馏除去溶剂后，加入1N盐酸，用醋酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。减压蒸馏除去溶剂，以淡黄色结晶的形式得到标题化合物(1.25g)。
1H-NMR δ(DMSO-d6)：5.38(2H，s)，7.31-7.51(6H，m)，8.12(1H，d，J＝2.1Hz)，8.19(1H，d，J＝8.6，2.1Hz)，13.12(1H，brs).MS(m/z)：269(M-H)-.
(g)4-苄氧基-3-三氟甲基苯甲酰氯的合成
在4-苄氧基-3-三氟甲基苯甲酸(444mg)中加入甲苯(5mL)、N，N-二甲基甲酰胺(2滴)、亚硫酰氯(0.16mL)，在60℃下搅拌20小时。减压蒸馏除去溶剂，用甲苯共沸，用于(h)的合成。
(h)3-(4-苄氧基-3-三氟甲基苯甲酰)-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑的合成
将由2-氨基苯硫醇(282mg)及37％福尔马林(0.19mL)与实施例1同样地合成的2，3-二氢-1，3-苯并噻唑溶解于氯仿(6mL)，加入三乙基胺(0.62mL)及4-苄氧基-3-三氟甲基苯甲酰氯，在室温下搅拌1.5小时。减压蒸馏除去溶剂后，加入水并用醋酸乙酯进行萃取。将有机层用1N盐酸、1N氢氧化钠、饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。将减压蒸馏除去溶剂而得到的残渣用硅胶柱色谱法(正己烷∶醋酸乙酯＝4∶1)进行精制，以淡黄色油状物质的形式得到标题化合物(356mg)。
(i)3-(4-苄氧基-3-三氟甲基苯甲酰)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑的合成
将3-(4-苄氧基-3-三氟甲基苯甲酰)-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑(600mg)溶解于氯仿(10mL)，加入70％间氯过苯甲酸(1.04g)，在室温下搅拌20小时后，用10％硫代硫酸钠进行中和。减压蒸馏除去溶剂后，加入1N氢氧化钠，用醋酸乙酯进行萃取。将有机层用1N氢氧化钠、饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。将减压蒸馏除去溶剂而得到的残渣用硅胶柱色谱法(正己烷∶醋酸乙酯＝2∶1)进行精制，以无色结晶的形式得到标题化合物(495mg)。
(j)3-(4-羟基-3-三氟甲基苯甲酰)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑的合成
将3-(4-苄氧基-3-三氟甲基苯甲酰)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑(490mg)溶解于四氢呋喃(5mL)及甲醇(5mL)，加入20％氢氧化钯-碳(100mg)，在氢氛围下、在室温下搅拌6小时。过滤反应液后，将减压蒸馏除去溶剂而得到的残渣用二乙醚进行结晶化，以无色结晶的形式得到标题化合物(397mg)。
1H-NMR δ(DMSO-d6)：5.29(2H，s)，7.14(1H，d，J＝8.4Hz)，7.41(1H，ddd，J＝8.2，7.8，0.9Hz)，7.72(1H，ddd，J＝8.5，7.3，1.3Hz)，7.80(1H，dd，J＝8.4，2.2Hz)，7.84-7.88(2H，m)，7.91(1H，d，J＝8.2Hz)，11.35(1H，brs).MS(m/z)：356(M-H)-.
实施例29：3-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯甲酰)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑
(a)4-苄氧基-3-氯-5-甲氧基苯甲酰氯的合成
在4-苄氧基-3-氯-5-甲氧基苯甲酸(541mg)中加入甲苯(5.4mL)、N，N-二甲基甲酰胺(1滴)、亚硫酰氯(0.16mL)，在60℃下搅拌16小时。减压蒸馏除去溶剂后，用甲苯共沸，以黄色固体的形式得到标题化合物(578mg)。
(b)3-(4-苄氧基-3-氯-5-甲氧基苯甲酰)-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑的合成
将由2-氨基苯硫醇(347mg)及37％福尔马林(0.23mL)与实施例1同样地合成的2，3-二氢-1，3-苯并噻唑溶解于二氯甲烷(3mL)，加入二异丙基乙基胺(0.63mL)及4-苄氧基-3-氯-5-甲氧基苯甲酰氯(578mg)，在室温下搅拌1.5小时。减压蒸馏除去溶剂，加入水并用醋酸乙酯进行萃取。将有机层用1N盐酸、1N氢氧化钠、饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。将减压蒸馏除去溶剂而得到的残渣用硅胶柱色谱法(正己烷∶醋酸乙酯＝6∶1)进行精制，以淡黄色油状物质的形式得到标题化合物(498mg)。
(c)3-(4-苄氧基-3-氯-5-甲氧基苯甲酰)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑的合成
将3-(4-苄氧基-3-氯-5-甲氧基苯甲酰)-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑(498mg)溶解于二氯甲烷(10mL)，加入70％间氯过苯甲酸(1.22g)，在室温下搅拌16小时后，加入1N氢氧化钠并用醋酸乙酯进行萃取。将有机层用1N氢氧化钠、饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。减压蒸馏除去溶剂，以淡黄色油状物质的形式得到标题化合物(521mg)。
(d)3-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯甲酰)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑的合成
将3-(4-苄氧基-3-氯-5-甲氧基苯甲酰)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑(519mg)溶解于四氢呋喃(5mL)，加入20％氢氧化钯-碳(101mg)，在氢氛围下、在室温下搅拌21小时。过滤反应液后，将减压蒸馏除去溶剂而得到的残渣用氯仿进行结晶化，以无色结晶的形式得到标题化合物(185mg)。
1H-NMR δ(DMSO-d6)：3.88(3H，s)，5.34(2H，s)，7.27(1H，s)，7.35(1H，s)，7.43(1H，dd，J＝7.6Hz，7.6Hz)，7.75(1H，dd，J＝8.4，7.6Hz)，7.90(1H，d，J＝7.6Hz)，7.99(1H，d，J＝8.4Hz).MS(m/z)：352(M-H)-.
实施例30：3-[4-羟基-3-(吡咯烷-1-羰基)-5-三氟甲基苯甲酰]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑
(a)4-甲氧基-3-(吡咯烷-1-羰基)-5-三氟甲基苯甲酸甲酯的合成
将4-甲氧基-5-三氟甲基间苯二甲酸-1-甲酯(4.35g)溶解于二氯甲烷(50mL)，加入吡咯烷(1.10g)及1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(2.99g)，在室温下搅拌16小时。减压蒸馏除去溶剂后，加入1N盐酸，用醋酸乙酯进行萃取。将有机层用1N氢氧化钠、饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。将减压蒸馏除去溶剂而得到的残渣用硅胶柱色谱法(正己烷∶醋酸乙酯＝2∶3)进行精制，以褐色油状物质的形式得到标题化合物(1.33g)。
(b)4-甲氧基-3-(吡咯烷-1-羰基)-5-三氟甲基苯甲酸的合成
将4-甲氧基-3-(吡咯烷-1-羰基)-5-三氟甲基苯甲酸甲酯(1.33g)溶解于四氢呋喃(8mL)及水(4mL)，加入氢氧化锂一水合物(708mg)，在室温下搅拌1小时。减压蒸馏除去有机溶剂，将水层用二异丙基醚进行清洗。将水层用1N盐酸制成酸性，用醋酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。减压蒸馏除去溶剂，以无色非结晶的形式得到标题化合物(790mg)。
(c)4-甲氧基-3-(吡咯烷-1-羰基)-5-三氟甲基苯甲酰氯的合成
在4-甲氧基-3-(吡咯烷-1-羰基)-5-三氟甲基苯甲酸(785mg)中加入甲苯(8mL)、草酰氯(0.64mL)，在室温下搅拌22小时。减压蒸馏除去溶剂，用于(d)的合成。
(d)3-[4-甲氧基-3-(吡咯烷-1-羰基)-5-三氟甲基苯甲酰]-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑的合成
将由2-氨基苯硫醇(464mg)及37％福尔马林(0.31mL)与实施例1同样地合成的2，3-二氢-1，3-苯并噻唑溶解于氯仿(10mL)，加入三乙基胺(1.03mL)及4-甲氧基-3-(吡咯烷-1-羰基)-5-三氟甲基苯甲酰氯，在室温下搅拌2小时。减压蒸馏除去溶剂，加入水并用醋酸乙酯进行萃取。将有机层用1N盐酸、1N氢氧化钠、饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。将减压蒸馏除去溶剂而得到的残渣用硅胶柱色谱法(正己烷∶醋酸乙酯＝1∶2)进行精制，以淡黄色非结晶的形式得到标题化合物(778mg)。
(e)3-[4-甲氧基-3-(吡咯烷-1-羰基)-5-三氟甲基苯甲酰]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑的合成
将3-[4-甲氧基-3-(吡咯烷-1-羰基)-5-三氟甲基苯甲酰]-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑(773mg)溶解于氯仿(15mL)，加入70％间氯过苯甲酸(1.22g)，在室温下搅拌16小时后，用10％硫代硫酸钠进行中和。减压蒸馏除去溶剂后，加入1N氢氧化钠，用醋酸乙酯进行萃取。将有机层用1N氢氧化钠、饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。减压蒸馏除去溶剂，以白色非结晶的形式得到标题化合物(720mg)。
(f)3-[4-羟基-3-(吡咯烷-1-羰基)-5-三氟甲基苯甲酰]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑的合成
将3-[4-甲氧基-3-(吡咯烷-1-羰基)-5-三氟甲基苯甲酰]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑(715mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(7mL)，加入氯化锂(649mg)，在120℃下搅拌2小时。在反应液中加入1N盐酸，用醋酸乙酯进行萃取。将有机层用1N盐酸、饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。减压蒸馏除去溶剂，以无色非结晶的形式得到标题化合物(654mg)。
1H-NMR δ(DMSO-d6)：1.86(4H，br)，3.45-3.60(4H，t，J＝6.5Hz)，5.37(2H，s)，7.43(1H，ddd，J＝7.8，7.8，0.8Hz)，7.76(1H，ddd，J＝8.4，7.8，1.3Hz)，7.90(2H，br)，8.03(1H，d，J＝8.4Hz)，12.29(1H，s).MS(m/z)：453(M-H)-.
实施例31：3-[4-羟基-3-(1，3-噻唑烷-3-羰基)-5-三氟甲基苯甲酰]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑
(a)3-甲酰基-4-甲氧基-5-三氟甲基苯甲酰氯的合成
在3-甲酰基-4-甲氧基-5-三氟甲基苯甲酸(2.05g)中加入甲苯(20mL)、N，N-二甲基甲酰胺(2滴)、亚硫酰氯(0.70mL)，在60℃下搅拌6.5小时。减压蒸馏除去溶剂后，用甲苯共沸，以褐色油状物质的形式得到标题化合物(2.42g)。
(b)3-(3-甲酰基-4-甲氧基-5-三氟甲基苯甲酰)-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑的合成
将由2-氨基苯硫醇(1.55g)及37％福尔马林(1.0mL)与实施例1同样地合成的2，3-二氢-1，3-苯并噻唑溶解于二氯甲烷(15mL)，加入二异丙基乙基胺(2.7mL)及3-甲酰基-4-甲氧基-5-三氟甲基苯甲酰氯(2.42g)，在室温下搅拌14小时。减压蒸馏除去溶剂，加入水并用醋酸乙酯进行萃取。将有机层用1N盐酸、1N氢氧化钠、饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。将减压蒸馏除去溶剂而得到的残渣用硅胶柱色谱法(正己烷∶醋酸乙酯＝5∶1)进行精制，以黄色油状物质的形式得到标题化合物(1.44g)。
(c)3-(3-二乙氧基甲基-4-甲氧基-5-三氟甲基苯甲酰)-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑的合成
将3-(3-甲酰基-4-甲氧基-5-三氟甲基苯甲酰)-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑(277mg)溶解于乙醇(1.5mL)、原甲酸三乙酯(0.16mL)，加入Amberlyst-15(27mg)，回流3.5小时。过滤反应液后，减压蒸馏除去溶剂，以黄色油状物质的形式得到标题化合物(326mg)。
(d)3-(3-甲酰基-4-甲氧基-5-三氟甲基苯甲酰)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑的合成
将3-(3-甲酰基-4-甲氧基-5-三氟甲基苯甲酰)-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑(326mg)溶解于二氯甲烷(6mL)，加入70％间氯过苯甲酸(754mg)，在室温下搅拌2小时后，加入1N氢氧化钠并用醋酸乙酯进行萃取。将有机层用1N氢氧化钠、饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。将减压蒸馏除去溶剂而得到的残渣溶解于醋酸乙酯(3mL)，加入4N盐酸-醋酸乙酯(0.74mL)，在室温下搅拌2小时。将反应液用水、饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。减压蒸馏除去溶剂，以淡黄色油状物质的形式得到标题化合物(248mg)。
(e)5-(1，1-二氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-3-羰基)-2-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酸的合成
将3-(3-甲酰基-4-甲氧基-5-三氟甲基苯甲酰)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑(248mg)溶解于甲醇(2.5mL)及10％柠檬酸水溶液(2.5mL)，加入2-甲基-2-丁烯(0.33mL)、亚氯酸钠(84mg)，在室温下搅拌1小时。减压蒸馏除去溶剂，加入1N盐酸并用醋酸乙酯进行萃取。将有机层用10％硫代硫酸钠水溶液、饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。减压蒸馏除去溶剂，以淡黄色油状物质的形式得到标题化合物(277mg)。
(f)3-[4-甲氧基-3-(1，3-噻唑烷-3-羰基)-5-三氟甲基苯甲酰]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑的合成
将5-(1，1-二氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-3-羰基)-2-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酸(277mg)溶解于二氯甲烷(3mL)，加入噻唑烷(0.10mL)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(238mg)，在室温下搅拌19小时。减压蒸馏除去溶剂，加入1N盐酸并用醋酸乙酯进行萃取。将有机层用1N盐酸、1N氢氧化钠、饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。将减压蒸馏除去溶剂而得到的残渣用硅胶柱色谱法(正己烷∶醋酸乙酯＝1∶1)进行精制，以无色油状物质的形式得到标题化合物(138mg)。
(g)3-[4-羟基-3-(1，3-噻唑烷-3-羰基)-5-三氟甲基苯甲酰]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑的合成
将3-[4-甲氧基-3-(1，3-噻唑烷-3-羰基)-5-三氟甲基苯甲酰]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑(138mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(2mL)，加入氯化锂(118mg)，在120℃下搅拌1.5小时。在反应液中加入1N盐酸，用醋酸乙酯进行萃取。将有机层用水、饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。将减压蒸馏除去溶剂而得到的残渣用正己烷-氯仿进行结晶化，以淡黄色结晶的形式得到标题化合物(47mg)。
1H -NMR δ(DMSO-d6)：3.06(2H，br s)，3.77(2H，br s)，4.58(2H，br s)，5.38(2H，s)，7.43(1H，dd，J＝7.6，7.3Hz)，7.76(1H，dd，J＝8.4，7.3Hz)，7.82-8.00(2H，m)，7.97(1H，s)，8.04(1H，d，J＝8.4Hz)，11.52(1H，br s).MS(m/z)：471(M-H)-.
实施例32：3-[4-羟基-3-(1-氧代-1，3-噻唑烷-3-羰基)-5-三氟甲基苯甲酰]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑
将3-[4-羟基-3-(1，3-噻唑烷-3-羰基)-5-三氟甲基苯甲酰]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑(67mg)溶解于四氢呋喃(0.5mL)及水(0.5mL)，加入过硫酸氢钾(45mg)，在室温下搅拌1小时。在反应液中加入1N盐酸，用醋酸乙酯进行萃取。将有机层用水、饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。将减压蒸馏除去溶剂而得到的残渣用正己烷-氯仿进行结晶化，以无色结晶的形式得到标题化合物(46mg)。
1H-NMR δ(DMSO-d6)：2.98-3.15(2H，m)，3.94-4.06(1H，m)，4.22(1H，brs)，4.61(2H，s)，5.32(2H，s)，7.42(1H，dd，J＝7.6，7.6Hz)，7.74(1H，dd，J＝8.4，7.6Hz)，7.86(1H，d，J  ＝7.6Hz)，7.88(1H，d，J＝2.2Hz)，7.98(1H，d，J＝2.2Hz)，8.01(1H，d，J＝8.4Hz).MS(m/z)：487(M-H)-.
实施例33：1，1-二氧代-3-[3-(1，1-二氧代-1，3-噻唑烷-3-羰基)-4-羟基-5-三氟甲基苯甲酰]-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑
(a)1，1-二氧代-3-[3-(1，1-二氧代-1，3-噻唑烷-3-羰基)-4-甲氧基-5-三氟甲基苯甲酰]-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑的合成
将3-[4-甲氧基-3-(1，3-噻唑烷-3-羰基)-5-三氟甲基苯甲酰]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑(300mg)溶解于氯仿(10mL)，加入70％间氯过苯甲酸(1.21g)，在室温下搅拌20小时后，加入1N氢氧化钠并用醋酸乙酯进行萃取。将有机层用1N氢氧化钠、饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。减压蒸馏除去溶剂，以无色油状物质的形式得到标题化合物(266mg)。
(b)1，1-二氧代-3-[3-(1，1-二氧代-1，3-噻唑烷-3-羰基)-4-羟基-5-三氟甲基苯甲酰]-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑的合成
将1，1-二氧代-3-[3-(1，1-二氧代-1，3-噻唑烷-3-羰基)-4-甲氧基-5-三氟甲基苯甲酰]-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑(260mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(2.5mL)，加入氯化锂(200mg)，在120℃下搅拌1.5小时。在反应液中加入1N盐酸，用醋酸乙酯进行萃取。将有机层用水、饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。将减压蒸馏除去溶剂而得到的残渣用正己烷-氯仿进行结晶化，以淡黄色结晶的形式得到标题化合物(120mg)。
1H-NMR δ(DMSO-d6)：3.50(2H，t，J＝6.8Hz)，3.86-4.14(2H，m)，4.64(2H，s)，5.39(2H，s)，7.44(1H，dd，J＝8.1，7.6Hz)，7.77(1H，dd，J＝8.1，7.6Hz)，7.88(1H，s)，7.91(1H，d，J＝8.1Hz)，8.01(1H，s)，8.06(1H，d，J＝8.1Hz).MS(m/z)：503(M-H)-.
实施例34：3-(3-氰基-5-乙基硫烷基-4-羟基苯甲酰)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑
(a)3-氰基-4-甲氧基苯甲酸甲酯的合成
将3-氰基-4-羟基苯甲酸甲酯(1.00g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)，加入碳酸钾(1.56g)及硫酸二甲酯(0.70mL)，在室温下搅拌1小时。过滤反应液后，加入水并用醋酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。减压蒸馏除去溶剂，以黄色固体的形式得到标题化合物(923mg)。
(b)3-氰基-4-甲氧基苯甲酸的合成
将3-氰基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(879mg)溶解于四氢呋喃(8mL)及水(4mL)，加入氢氧化锂一水合物(772mg)，在室温下搅拌1小时。减压蒸馏除去有机溶剂后，用2N盐酸制成酸性并过滤出析出的结晶，以无色结晶的形式得到标题化合物(754mg)。
1H-NMR δ(DMSO-d6)：4.00(3H，s)，7.36(1H，dd，J＝6.6，3.0Hz)，8.18(1H，d，J＝3.0Hz)，8.20(1H，dd，J＝6.6，2.1Hz)，13.17(1H，br s).MS(m/z)：176(M-H)-.
(c)3-氰基-4-甲氧基苯甲酰氯的合成
在3-氰基-4-甲氧基苯甲酸(1.78g)中加入甲苯(20mL)、N，N-二甲基甲酰胺(3滴)、亚硫酰氯(1.14mL)，在60℃下搅拌16小时。减压蒸馏除去溶剂，用甲苯共沸，用于(d)的合成。
(d)3-(3-氰基-4-甲氧基苯甲酰)-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑的合成
由2-氨基苯硫醇(1.89g)及37％福尔马林(1.25mL)，将与实施例1同样地合成的2，3-二氢-1，3-苯并噻唑溶解于氯仿(20mL)，加入三乙基胺(2.08mL)及3-氰基-4-甲氧基苯甲酰氯，在室温下搅拌2小时。减压蒸馏除去有机溶剂，用醋酸乙酯萃取。将有机层用1N盐酸、1N氢氧化钠、饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠进行干燥。将减压蒸馏除去溶剂而得到的残渣用于(e)。
(e)3-(3-氰基-4-甲氧基苯甲酰)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑的合成
将3-(3-氰基-4-甲氧基苯甲酰)-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑溶解于氯仿(50mL)，加入70％间氯过苯甲酸(9.19g)，在室温下搅拌20小时后，用10％硫代硫酸钠进行中和。减压蒸馏除去溶剂后，加入1N氢氧化钠，用醋酸乙酯进行萃取。将有机层用1N氢氧化钠、饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。减压蒸馏除去溶剂，以淡黄色固体的形式得到标题化合物(2.30g)。
(f)3-(3-氰基-4-羟基苯甲酰)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑的合成
将3-(3-氰基-4-甲氧基苯甲酰)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑(2.30g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(25mL)，加入氯化锂(2.97g)，在130℃下搅拌12小时。在反应液中加入1N盐酸，用醋酸乙酯进行萃取。将有机层用1N盐酸、饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。将减压蒸馏除去溶剂而得到的残渣用于(g)。
(g)3-(3-氰基-4-羟基-5-碘苯甲酰)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑的合成
将3-(3-氰基-4-羟基苯甲酰)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑溶解于二氯甲烷(27mL)及甲醇(3mL)，加入N-碘代琥珀酰亚胺(1.79g)、三氟甲磺酸(5滴)，在室温下搅拌15小时。减压蒸馏除去溶剂后，加入水并用醋酸乙酯进行萃取。将有机层用水、饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。将减压蒸馏除去溶剂而得到的残渣用正己烷-醋酸乙酯进行结晶化，以无色结晶的形式得到标题化合物(1.30g)。
(h)3-(3-氰基-5-乙基硫烷基-4-羟基苯甲酰)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑的合成
将3-(3-氰基-4-羟基-5-碘苯甲酰)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑(500mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)，加入2，2’-联吡啶(18mg)、锌粉末(149mg)、溴化镍(25mg)及二乙基二硫醚(70mg)，在110℃下搅拌1小时。过滤反应液后，加入1N盐酸并用醋酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。减压蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱法(正己烷∶醋酸乙酯＝2∶1)进行精制后，用二乙醚-醋酸乙酯进行结晶化，以无色结晶的形式得到标题化合物(63mg)。
1H-NMR δ(DMSO-d6)：1.22(3H，t，J＝7.3Hz)，2.96(2H，q，J＝7.3Hz)，5.35(2H，s)，7.44(1H，dd，J＝7.6，7.6Hz)，7.77(1H，ddd，J＝8.3，7.6，1.3Hz)，7.79(1H，d，J＝1.8Hz)，7.88-7.94(2H，m)，8.07(1H，d，J＝8.3Hz).MS(m/z)：373(M-H)-.
实施例35：3-(3-氰基-4-羟基-5-异丙基硫烷基苯甲酰)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑
将3-(3-氰基-4-羟基-5-碘苯甲酰)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑(1.03mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，加入2，2’-联吡啶(37mg)、锌粉末(306mg)、溴化镍(52mg)及二异丙基二硫醚(176mg)，在110℃下搅拌1小时。过滤反应液后，加入1N盐酸并用醋酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。将减压蒸馏除去溶剂而得到的残渣用硅胶柱色谱法(正己烷∶醋酸乙酯＝2∶1)进行精制，以无色结晶的形式得到标题化合物(153mg)。
1H-NMR δ(DMSO-d6)：1.23(6H，d，J＝6.6Hz)，3.46(1H，s event，J＝6.6Hz)，5.35(2H，s)，7.44(1H，dd，J＝7.4，7.4Hz)，7.76(1H，ddd，J＝8.4，7.4，1.3Hz)，7.90(1H，d，J＝2.1Hz)，7.91(1H，d，J＝7.4Hz)，7.98(1H，d，J＝2.1Hz)，8.04(1H，d，J＝8.4Hz)，11.32(1H，brs).MS(m/z)：387(M-H)-.
实施例36：3-(3-氰基-4-羟基-5-三氟甲氧基苯甲酰)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑
(a)1-甲氧基甲氧基-2-三氟甲氧基苯的合成
将2-三氟甲氧基苯酚(10.00g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(50mL)，加入碳酸钾(15.52g)及氯甲基甲基醚(4.70mL)，在室温下搅拌1小时。在反应液中加入水并用正己烷进行萃取。将有机层用饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。减压蒸馏除去溶剂，以无色油状物质的形式得到标题化合物(12.21g)。
(b)2-羟基-3-三氟甲氧基苯甲醛的合成
将1-甲氧基甲氧基-2-三氟甲氧基苯(12.21g)溶解于四氢呋喃(120mL)，在氩气流下、在-60℃下经15分钟加入1.59M正丁基锂-正环己烷溶液(40mL)，搅拌1小时。加入N，N-二甲基甲酰胺(6.30mL)，在室温下搅拌30分钟。加入2N盐酸(100mL)，在60℃下搅拌15小时。减压蒸馏除去有机溶剂后，用醋酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。减压蒸馏除去溶剂，以无色结晶的形式得到标题化合物(10.38g)。
(c)5-溴-2-羟基-3-三氟甲氧基苯甲醛的合成
将2-羟基-3-三氟甲氧基苯甲醛(10.38g)溶解于二氯甲烷(100mL)，加入N-溴代琥珀酰亚胺(9.41g)，在室温下搅拌30分钟。减压蒸馏除去溶剂后，加入水并用醋酸乙酯进行萃取。将有机层用1N盐酸、10％硫代硫酸钠、饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。减压蒸馏除去溶剂，以褐色固体的形式得到标题化合物(14.27g)。
(d)5-溴-2-甲氧基-3-三氟甲氧基苯甲醛的合成
将5-溴-2-羟基-3-三氟甲氧基甲醛(5.00g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(25mL)，加入碳酸钾(4.85g)、硫酸二甲酯(2.5mL)，在室温下搅拌16小时。在反应液中加入水，用醋酸乙酯进行萃取。将有机层用水、饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。减压蒸馏除去溶剂，以褐色油状物质的形式得到标题化合物(5.22g)。
(e)5-溴-1-二乙氧基甲基-2-甲氧基-3-三氟甲氧基苯的合成
将5-溴-2-甲氧基-3-三氟甲氧基苯甲醛(5.22g)溶解于正己烷(15mL)、原甲酸三乙酯(4.4mL)，加入Amberlyst-15(522mg)，回流3小时。过滤反应液后，减压蒸馏除去溶剂，以褐色油状物质的形式得到标题化合物(6.19g)。
(f)3-甲酰基-4-甲氧基-5-三氟甲氧基苯甲酸的合成
在镁(403mg)中加入四氢呋喃(16mL)、5-溴-1-二乙氧基甲基-2-甲氧基-3-三氟甲氧基苯(6.19g)、0.97M甲基溴化镁-四氢呋喃溶液(0.42mL)，在室温下搅拌1小时。将反应液冷却至0℃，在二氧化碳氛围下搅拌45分钟后，加入4N盐酸(25mL)，在室温下搅拌30分钟。减压蒸馏除去有机溶剂，用二异丙基醚进行萃取。在有机层中加入1N氢氧化钠(100mL)并进行萃取，将水层用二异丙基醚清洗2次。加入4N盐酸制成酸性，用醋酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。减压蒸馏除去溶剂，以褐色固体的形式得到标题化合物(4.22g)。
(g)3-氰基-4-甲氧基-5-三氟甲氧基苯甲酸的合成
将3-甲酰基-4-甲氧基-5-三氟甲氧基苯甲酸(4.22g)溶解于甲酸(20mL)，加入羟基胺盐酸盐(1.22g)，回流16小时。减压蒸馏除去溶剂后，加入1N盐酸并用醋酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。减压蒸馏除去溶剂，以褐色固体的形式得到标题化合物(3.97g)。
1H-NMR δ(DMSO-d6)：4.17(3H，s)，8.10-8.14(1H，m)，8.28(1H，d，J＝2.0Hz)，13.73(1H，brs).MS(m/z)：260(M-H)-.
(h)3-氰基-4-甲氧基-5-三氟甲氧基苯甲酰氯的合成
在3-氰基-4-甲氧基-5-三氟甲氧基苯甲酸(500mg)中加入甲苯(10mL)、N，N-二甲基甲酰胺(3滴)、亚硫酰氯(0.28mL)，在60℃下搅拌6小时。减压蒸馏除去溶剂，用甲苯共沸，用于(i)的合成。
(i)3-(3-氰基-4-甲氧基-5-三氟甲氧基苯甲酰)-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑的合成
将由2-氨基苯硫醇(359mg)及37％福尔马林(0.24mL)与实施例1同样地合成的2，3-二氢-1，3-苯并噻唑溶解于氯仿(10mL)，加入三乙基胺(0.80mL)及3-氰基-4-甲氧基-5-三氟甲氧基苯甲酰氯，在室温下搅拌17小时。减压蒸馏除去溶剂后，加入水并用醋酸乙酯进行萃取。将有机层用1N盐酸、1N氢氧化钠、饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。将减压蒸馏除去溶剂而得到的残渣用于(j)。
(j)3-(3-氰基-4-甲氧基-5-三氟甲氧基苯甲酰)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑的合成
将3-(3-氰基-4-甲氧基-5-三氟甲氧基苯甲酰)-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑溶解于氯仿(15mL)，加入70％间氯过苯甲酸(1.98g)，在室温下搅拌6小时后，用10％硫代硫酸钠进行中和。减压蒸馏除去溶剂后，加入1N氢氧化钠并用醋酸乙酯进行萃取。将有机层用1N氢氧化钠、饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。减压蒸馏除去溶剂，以淡黄色固体的形式得到标题化合物(631mg)。
(k)3-(3-氰基-4-羟基-5-三氟甲氧基苯甲酰)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑的合成
将3-(3-氰基-4-甲氧基-5-三氟甲氧基苯甲酰)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑(300mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(4mL)，加入氯化锂(309mg)，在100℃下搅拌1小时。在反应液中加入1N盐酸，醋酸乙酯进行萃取。将有机层用1N盐酸、饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。将减压蒸馏除去溶剂而得到的残渣用正己烷-醋酸乙酯进行结晶化，以无色结晶的形式得到标题化合物(184mg)。
1H-NMR δ(DMSO-d6)：5.37(2H，s)，7.42(1H，ddd，J＝7.3，7.3，0.7Hz)，7.77(1H，ddd，J＝8.4，7.3，1.3Hz)，7.88-7.96(2H，m)，8.04-8.11(2H，m).MS(m/z)：397(M-H)-.
实施例37：3-(3-氯-4-羟基-5-三氟甲氧基苯甲酰)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑
(a)醋酸-2-三氟甲氧基苯基酯的合成
将2-三氟甲氧基苯酚(10.00g)溶解于氯仿(30mL)，加入三乙基胺(6.11mL)、醋酸酐(6.37mL)并在室温下搅拌2小时。在反应液中加入10％碳酸钾，用氯仿进行萃取。将有机层用5％柠檬酸水溶液、饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。减压蒸馏除去溶剂，以无色油状物质的形式得到标题化合物(11.39g)。
(b)1-(4-羟基-3-三氟甲氧基苯基)乙醇的合成
将醋酸-2-三氟甲氧基苯基酯(11.39g)溶解于三氟甲磺酸(10mL)，在室温下搅拌2.5小时。将反应液注入于冰水，用醋酸乙酯进行萃取。将有机层用水、饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。将减压蒸馏除去溶剂而得到的残渣用硅胶柱色谱法(正己烷∶醋酸乙酯＝3∶1)进行精制，以无色结晶的形式得到标题化合物(4.55g)。
(c)1-(4-甲氧基甲氧基-3-三氟甲氧基苯基)乙酮的合成
将1-(4-羟基-3-三氟甲氧基苯基)乙酮(1.55g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(20mL)，加入碳酸钾(1.46g)、氯甲基甲基醚(0.64mL)并在室温下搅拌1小时。在反应液中加入水，用醋酸乙酯进行萃取。将有机层用水、饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。减压蒸馏除去溶剂，以无色油状物质的形式得到标题化合物(1.54g)。
(d)4-甲氧基甲氧基-3-三氟甲氧基苯甲酸甲酯的合成
将1-(4-甲氧基甲氧基-3-三氟甲氧基苯基)乙酮(540mg)溶解于甲醇(30mL)，加入甲醇钠(1.10g)、N-溴代琥珀酰亚胺(1.09g)，在室温下搅拌30分钟。在反应液中加入水，用醋酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。减压蒸馏除去溶剂，以黄色结晶的形式得到标题化合物(590mg)。
(e)4-羟基-3-三氟甲氧基苯甲酸甲酯的合成
将4-甲氧基甲氧基-3-三氟甲氧基苯甲酸甲酯(590mg)溶解于氯仿(10mL)，加入三氟醋酸(5mL)，在室温下搅拌1小时。加入水并用氯仿进行萃取。将有机层用饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。将减压蒸馏除去溶剂而得到的残渣用正己烷进行清洗，以无色结晶的形式得到标题化合物(346mg)。
(f)3-氯-4-羟基-5-三氟甲氧基苯甲酸甲酯的合成
将4-羟基-3-三氟甲氧基苯甲酸甲酯(2.05g)溶解于氯仿(20mL)及甲醇(3mL)，加入N-氯琥珀酰亚胺(1.39g)、三氟甲磺酸(0.05mL)，在50℃下搅拌19小时。减压蒸馏除去溶剂，加入1N盐酸并用醋酸乙酯进行萃取。将有机层用水、饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。减压蒸馏除去溶剂，以黄色固体的形式得到标题化合物(2.64g)。
(g)3-氯-4-甲氧基-5-三氟甲氧基苯甲酸甲酯的合成
将3-氯-4-羟基-5-三氟甲氧基苯甲酸甲酯(2.64g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(15mL)，加入碳酸钾(3.60g)及硫酸二甲酯(1.64mL)，在室温下搅拌1小时。在反应液中加入水并用醋酸乙酯进行萃取。将有机层用水、饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。将减压蒸馏除去溶剂而得到的残渣用硅胶柱色谱法(正己烷∶醋酸乙酯＝9∶1)进行精制，以无色油状物质的形式得到标题化合物(1.70g)。
(h)3-氯-4-甲氧基-5-三氟甲氧基苯甲酸的合成
将3-氯-4-甲氧基-5-三氟甲氧基苯甲酸甲酯(1.70g)溶解于四氢呋喃(12mL)及水(6mL)，加入氢氧化锂一水合物(1.00g)，在室温下搅拌2小时。减压蒸馏除去溶剂，加入1N盐酸并用醋酸乙酯进行萃取。将有机层用水、饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。减压蒸馏除去溶剂，以无色结晶的形式得到标题化合物(1.51g)。
1H-NMR δ(CDCl3)：4.04(3H，s)，7.93(1H，s)，8.10(1H，d，J＝1.9Hz).MS(m/z)：269(M-H)-.
(i)3-氯-4-甲氧基-5-三氟甲氧基苯甲酰氯的合成
在3-氯-4-甲氧基-5-三氟甲氧基苯甲酸(401mg)中加入甲苯(4mL)、N，N-二甲基甲酰胺(1滴)、亚硫酰氯(0.13mL)，在60℃下搅拌13小时。减压蒸馏除去溶剂后，用甲苯共沸，以褐色油状物质的形式得到标题化合物(436mg)。
(j)3-(3-氯-4-甲氧基-5-三氟甲氧基苯甲酰)-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑的合成
将由2-氨基苯硫醇(278mg)及37％福尔马林(0.18mL)与实施例1同样地合成的2，3-二氢-1，3-苯并噻唑溶解于二氯甲烷(6.5mL)，加入二异丙基乙基胺(0.50mL)及3-氯-4-甲氧基-5-三氟甲氧基苯甲酰氯(436mg)，在室温下搅拌1小时。减压蒸馏除去溶剂，加入水并用醋酸乙酯进行萃取。将有机层用1N盐酸、1N氢氧化钠、饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。减压蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用于(k)的合成。
(k)3-(3-氯-4-甲氧基-5-三氟甲氧基苯甲酰)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑的合成
将3-(3-氯-4-甲氧基-5-三氟甲氧基苯甲酰)-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑溶解于氯仿(10mL)，加入70％间氯过苯甲酸(2.57g)，在室温下搅拌22小时。加入1N氢氧化钠并用醋酸乙酯进行萃取。将有机层用1N氢氧化钠、饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。将减压蒸馏除去溶剂而得到的残渣用硅胶柱色谱法(正己烷∶醋酸乙酯＝4∶1)进行精制，以无色油状物质的形式得到标题化合物(420mg)。
(1)3-(3-氯-4-羟基-5-三氟甲氧基苯甲酰)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑的合成
将3-(3-氯-4-甲氧基-5-三氟甲氧基苯甲酰)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑(420mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)，加入氯化锂(421mg)，在120℃下搅拌14小时。在反应液中加入1N盐酸，用醋酸乙酯进行萃取。将有机层用1N盐酸、饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。将减压蒸馏除去溶剂而得到的残渣用正己烷-醋酸乙酯进行结晶化，以无色结晶的形式得到标题化合物(182mg)。
1H-NMR δ(DMSO-d6)：5.36(2H，s)，7.44(1H，dd，J＝7.6，7.0Hz)，7.67(1H，br s)，7.76(1H，dd，J＝8.1，7.6Hz)，7.82(1H，d，J＝2.2Hz)，7.91(1H，d，J＝7.0Hz)，8.03(1H，d，J＝8.1Hz)，11.52(1H，br s).MS(m/z)：406(M-H)-.
实施例38：3-(3-氰基-4-羟基-5-三氟甲基苯甲酰)-1，1-二氧代-5-三氟甲基-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑
(a)5-三氟甲基-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑的合成
将37％福尔马林(0.22mL)用水(6mL)进行稀释，加入二乙醚(6mL)及三乙基胺(0.37mL)、2-氨基-4-三氟甲基苯硫醇盐酸盐(611mg)，在室温下搅拌30分钟。分取有机层，将水层用二乙醚进行萃取。合并有机层并用饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。减压蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用于(b)的合成。
(b)3-(3-氰基-4-甲氧基-5-三氟甲基苯甲酰)-5-三氟甲基-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑的合成
将5-三氟甲基-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑溶解于二氯甲烷(5mL)，加入三乙基胺(0.56mL)及3-氰基-4-甲氧基-5-三氟甲基苯甲酰氯(839mg)，在室温下搅拌1.5小时。加入水并用醋酸乙酯进行萃取。将有机层用1N盐酸、1N氢氧化钠、饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。将减压蒸馏除去溶剂而得到的残渣用硅胶柱色谱法(正己烷∶醋酸乙酯＝8∶1)进行精制，以淡黄色非结晶的形式得到标题化合物(479mg)。
(c)3-(3-氰基-4-甲氧基-5-三氟甲基苯甲酰)-1，1-二氧代-5-三氟甲基-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑的合成
将3-(3-氰基-4-甲氧基-5-三氟甲基苯甲酰)-5-三氟甲基-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑(520mg)溶解于氯仿(8mL)，在0℃下加入70％间氯过苯甲酸(2.37g)，在室温下搅拌40小时后，加入1N氢氧化钠，过滤出析出的结晶，用1N氢氧化钠、水进行清洗。进而，用醋酸乙酯萃取滤液，将有机层用1N氢氧化钠、饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。减压蒸馏除去溶剂，与滤取的结晶合并，用正己烷∶醋酸乙酯＝1∶1进行清洗，以无色结晶的形式得到标题化合物(459mg)。
(d)3-(3-氰基-4-羟基-5-三氟甲基苯甲酰)-1，1-二氧代-5-三氟甲基-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑的合成
将3-(3-氰基-4-甲氧基-5-三氟甲基苯甲酰)-1，1-二氧代-5-三氟甲基-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑(459mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(4.5mL)，加入氯化锂(169mg)，在70℃下搅拌1小时。在反应液中加入1N盐酸，用醋酸乙酯进行萃取。将有机层用1N盐酸、饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。减压蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用正己烷-氯仿进行结晶化，以无色结晶的形式得到标题化合物(411mg)。
1H-NMR δ(DMSO-d6)：5.47(2H，s)，7.81(1H，d，J＝8.1Hz)，8.10(1H，s)，8.21(1H，d，J＝8.1Hz)，8.28(1H，s)，8.43(1H，s).MS(m/z)：449(M-H)-.
实施例39：3-(3，5-二氯-4-羟基苯甲酰)-1，1-二氧代-5-三氟甲基-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑
(a)3-(3，5-二氯-4-甲氧基苯甲酰)-5-三氟甲基-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑的合成
将由2-氨基-4-三氟甲基苯硫醇盐酸盐(502mg)及37％福尔马林(0.18mL)、三乙基胺(0.30mL)与实施例38同样地合成的5-三氟甲基-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑溶解于二氯甲烷(5mL)，加入三乙基胺(0.30mL)及3，5-二氯-4-甲氧基苯甲酰氯(354mg)，在室温下搅拌2小时。加入水并用醋酸乙酯进行萃取。将有机层用1N盐酸、1N氢氧化钠、饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。将减压蒸馏除去溶剂而得到的残渣用硅胶柱色谱法(正己烷∶醋酸乙酯＝8∶1)进行精制，以无色油状物质的形式得到标题化合物(223mg)。
(b)3-(3，5-二氯-4-甲氧基苯甲酰)-1，1-二氧代-5-三氟甲基-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑的合成
将3-(3，5-二氯-4-甲氧基苯甲酰)-5-三氟甲基-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑(223mg)溶解于氯仿(5mL)，在0℃下加入70％间氯过苯甲酸(805mg)，在室温下搅拌20小时后，加入1N氢氧化钠，用醋酸乙酯进行萃取。将有机层用1N氢氧化钠、饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。减压蒸馏除去溶剂，以淡黄色结晶的形式得到标题化合物(211mg)。
(c)3-(3，5-二氯-4-羟基苯甲酰)-1，1-二氧代-5-三氟甲基-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑的合成
将3-(3，5-二氯-4-甲氧基苯甲酰)-1，1-二氧代-5-三氟甲基-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑(209mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(2mL)，加入氯化锂(106mg)，在120℃下搅拌2小时。在反应液中加入1N盐酸，用醋酸乙酯进行萃取。将有机层用1N盐酸、饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。减压蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用正己烷-氯仿进行结晶化，以淡黄色结晶的形式得到标题化合物(167mg)。
1H-NMR δ(DMSO-d6)：5.46(2H，s)，7.76(2H，s)，7.80(1H，d，J＝8.1Hz)，8.20(1H，d，J＝8.1Hz)，8.41(1H，s)，11.11(1H，brs).MS(m/z)：424(M-H)-，426(M+2-H)-.
实施例40：3-(3-氯-4-羟基-5-三氟甲基苯甲酰)-5或6-羟基-1，1-二氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑
将实施例18中得到的3-(3-氯-4-羟基-5-三氟甲基苯甲酰)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑(941mg)悬浮于0.5％甲基纤维素溶液(0.5％MC)15.7mL，对8只雄性Wistar/ST大鼠各给药1.8mL，然后立即集尿6.5小时。将所得的尿液(28mL)用盐酸制成酸性，用醋酸乙酯进行萃取。将所得的有机层用食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。将减压蒸馏除去溶剂而得到的残渣用硅胶柱色谱法(正己烷∶醋酸乙酯＝1∶1)进行精制后，用正己烷-醋酸乙酯进行结晶化，得到标题化合物(36mg)。
1H-NMR δ(DMSO-d6)：5.34(2H，s)，7.09(1H，d，J＝2.6Hz)，7.15(1H，dd，J＝9.0，2.6Hz)，7.82(1H，d，J＝1.9Hz)，7.90(1H，d，J＝9.0Hz)，8.02(1H，d，J＝1.9Hz)，10.34(1H，s)，11.38(1H，brs).MS(m/z)：406(M-H)-，408(M+2-H)-.
下述表1是对通式(1)所示的化合物、将上述各实施例中的R1、R2、R3及X制成一览表而成的表。
表1
Figure BDA0000147160130000831
Figure BDA0000147160130000841
试验例1[大鼠吡嗪酰胺模型中的尿酸排泄促进作用]
对禁食约16小时的7～8周龄的雄性Wistar/ST大鼠(1组4只)经口给药悬浮于0.5％甲基纤维素溶液(0.5％MC)的吡嗪酰胺400mg/kg。在30分钟后，以30mg/kg的用量经口给药悬浮于0.5％MC的试验物质，从其2小时后至3小时后集尿1小时。在采尿开始时及结束时压迫大鼠的腹部来使残留在膀胱内的尿完全排出。利用试剂盒测定尿中尿酸及肌酸酐浓度，将尿酸/肌酸酐浓度比作为尿酸排泄促进作用的指标。各试验物质的作用以相对于对照的％来表示。
试验例2[大鼠中的未变化体在尿中浓度]
对禁食约16小时的2只雄性Wistar/ST大鼠以3mg/kg的用量经口给药悬浮于0.5％MC的试验物质，然后立即集蓄尿4小时。在采尿结束时压迫大鼠的腹部来使残留在膀胱内的尿完全排出。利用HPLC测定尿中的未变化体药物浓度，用摩尔浓度(μM)来表示。
将上述试验结果示于下述表2。
表2
Figure BDA0000147160130000851
如上所述，通式(1)所示的新型苯酚衍生物、其医药上所容许的盐以及它们的水合物及溶剂合物显示20％～108％的尿酸排泄促进作用，具有比显示11％～14％的尿酸排泄促进作用的现有药更优异的药效。另外，通式(1)所示的新型苯酚衍生物、其医药上所容许的盐以及它们的水合物及溶剂合物的未变化体明显地排泄在尿中，与没有确认到未变化体的尿中排泄的现有药相比，未变化体在发挥药效方面优异。因此，通式(1)所示的新型苯酚衍生物、其医药上所容许的盐以及它们的水合物及溶剂合物的作为如下医药是有用的，所述医药为：未变化体在尿中浓度高、具有优异的尿酸排泄促进作用且安全性优异、以尿酸的排泄促进为目的的医药、以血中及/或组织中的尿酸量及/或尿酸浓度的降低为目的的医药、用于涉及有血中及/或组织中的尿酸的疾病的预防及/或治疗的医药、用于高尿酸血症的预防及/或治疗的医药、以及用于伴随高尿酸血症的疾病及/或伴随高尿酸血症的疾病的预防及/或治疗的医药。
制剂配方例(片剂)
Figure BDA0000147160130000862
Figure BDA0000147160130000871
按配方的比称量上述成分，利用湿式造粒法制造压片用粉末。以1药片中含有5mg实施例1的方式将该粉末进行压片，得到片剂。
本发明的化合物作为如下医药是有用的，所述医药为：未变化体在尿中浓度高、具有优异的尿酸排泄促进作用且安全性优异、以尿酸的排泄促进为目的的医药、以血中及/或组织中的尿酸量及/或尿酸浓度的降低为目的的医药、用于与血中及/或组织中的尿酸相关的疾病的预防及/或治疗的医药、用于高尿酸血症的预防及/或治疗的医药、以及用于伴随高尿酸血症的疾病及/或伴随高尿酸血症的疾病的预防及/或治疗的医药。

Claims (13)

1.新型苯酚衍生物、其医药上所容许的盐以及它们的水合物及溶剂合物，所述新型苯酚衍生物由下述通式(1)表示，
[化学式1]
Figure FDA0000147160120000011
上述式中，R1、R2表示相同或不同的低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级烷氧基、卤烷基、卤烷氧基、烷基硫烷基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、低级烷基取代氨基甲酰基、饱和含氮杂环N-羰基、卤原子、氰基、氢原子，R3表示低级烷基、卤烷基、卤原子、羟基、氢原子，X表示硫原子、-S(＝O)-、-S(＝O)2-。
2.如权利要求1所述的化合物、其医药上所容许的盐以及它们的水合物及溶剂合物，其中，R1表示低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级烷氧基、卤烷基、卤烷氧基、烷基硫烷基、低级烷基取代氨基甲酰基、饱和含氮杂环N-羰基、卤原子，R2表示氰基、卤烷基、卤原子，R3表示卤烷基、羟基、氢原子，X表示硫原子、-S(＝O)2-。
3.如权利要求1或2所述的化合物、其医药上所容许的盐以及它们的水合物及溶剂合物，其中，R1为卤烷基、卤原子，R2为氰基、卤原子，R3为氢原子，X表示-S(＝O)2-。
4.一种医药，其以选自由权利要求1～3中任一项所述的化合物及其医药上所容许的盐以及它们的水合物及溶剂合物构成的组中的物质为有效成分。
5.如权利要求4所述的医药，其为包含1或2以上的制剂用添加物的医药组合物形态。
6.如权利要求4或5所述的医药，其以尿酸的排泄促进为目的。
7.如权利要求4或5所述的医药，其以血中及/或组织中的尿酸量及/或尿酸浓度的降低为目的。
8.如权利要求4或5所述的医药，其用于与血中及/或组织中的尿酸相关的疾病的预防及/或治疗。
9.如权利要求4或5所述的医药，其用于高尿酸血症、伴随高尿酸血症的疾病及/或伴随高尿酸血症的疾病的预防及/或治疗。
10.如权利要求4或5所述的医药，其用于痛风、尿路结石、肥胖、高脂血症、血脂异常症、糖耐量异常、糖尿病、代谢综合征、肾病及/或心血管疾病的预防及/或治疗。
11.如权利要求10所述的医药，其中，痛风具有痛风结节、痛风关节炎、痛风肾的至少一种作为其病态。
12.如权利要求10所述的医药，其中，心血管疾病为高血压、颈动脉疾病、动脉硬化、血栓症、血管内皮功能障碍、脑血管疾病及/或心脏病。
13.如权利要求4或5所述的医药，其用于权利要求8～12中任一项所述的疾病中的合并症的预防及/或治疗。
CN201080042866.9A 2009-09-30 2010-09-29 新型苯酚衍生物 Active CN102639518B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2009227402A JP5325065B2 (ja) 2009-09-30 2009-09-30 新規フェノール誘導体
JP2009-227402 2009-09-30
PCT/JP2010/066925 WO2011040449A1 (ja) 2009-09-30 2010-09-29 新規フェノール誘導体

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102639518A true CN102639518A (zh) 2012-08-15
CN102639518B CN102639518B (zh) 2015-03-25

Family

ID=43826265

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201080042866.9A Active CN102639518B (zh) 2009-09-30 2010-09-29 新型苯酚衍生物

Country Status (23)

Country Link
US (1) US8367843B2 (zh)
EP (1) EP2484669B1 (zh)
JP (1) JP5325065B2 (zh)
KR (1) KR101647174B1 (zh)
CN (1) CN102639518B (zh)
AU (1) AU2010301675B2 (zh)
BR (1) BR112012007069B1 (zh)
CA (1) CA2775309C (zh)
DK (1) DK2484669T3 (zh)
ES (1) ES2549603T3 (zh)
HK (1) HK1169650A1 (zh)
HU (1) HUE026007T2 (zh)
IL (1) IL218519A (zh)
IN (1) IN2012DN02551A (zh)
MX (1) MX2012003392A (zh)
MY (1) MY160394A (zh)
NZ (1) NZ598582A (zh)
PL (1) PL2484669T3 (zh)
PT (1) PT2484669E (zh)
RU (1) RU2536689C2 (zh)
TW (1) TWI461195B (zh)
WO (1) WO2011040449A1 (zh)
ZA (1) ZA201201895B (zh)

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105675557A (zh) * 2016-01-07 2016-06-15 济南大学 基于苯炔荧光试剂检测硫脲含量的新方法
CN109928890A (zh) * 2017-12-15 2019-06-25 重庆常捷医药有限公司 一种托伐普坦中间体2-甲基-4-n-(2-甲基苯甲酰)苯甲酸的制备方法
CN110914246A (zh) * 2017-04-28 2020-03-24 株式会社富士药品 3-(3,5-二氯-4-羟基苯甲酰)-1,1-二氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑的晶型及其盐
CN111662247A (zh) * 2020-07-17 2020-09-15 苏州明锐医药科技有限公司 一种多替诺德的合成方法
CN111675675A (zh) * 2020-07-17 2020-09-18 苏州明锐医药科技有限公司 多替诺德的制备方法
CN112430221A (zh) * 2020-11-20 2021-03-02 成都诺和晟泰生物科技有限公司 用于预防、治疗或减轻高尿酸血症或痛风的化合物及其应用
CN114903879A (zh) * 2022-06-23 2022-08-16 东北大学 3-烃基苯酚衍生物在制备预防或治疗高脂血症及相关代谢性疾病产品中的用途
CN115160314A (zh) * 2022-07-28 2022-10-11 南方医科大学 杂环芳酰胺类化合物及其制备方法和应用

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5851802B2 (ja) 2011-03-30 2016-02-03 富士重工業株式会社 炭素繊維強化樹脂複合材用ドリル
WO2015191034A1 (en) * 2014-06-09 2015-12-17 Baylor College Of Medicine Small molecule xanthine oxidase inhibitors and methods of use
JP6719475B2 (ja) * 2015-09-04 2020-07-08 サントリーホールディングス株式会社 ウレアーゼ活性阻害剤
KR102109061B1 (ko) * 2015-09-10 2020-05-11 쟝쑤 애텀 바이오사이언스 앤드 파머수티컬 컴퍼니 리미티드 고요산혈증 또는 통풍을 치료 또는 예방하는 화합물
DK3484862T3 (da) 2016-07-18 2021-11-08 Arthrosi Therapeutics Inc Forbindelser, sammensætninger og fremgangsmåder til behandling eller forebyggelse af et symptom, der er forbundet med gigt eller hyperurikæmi
EP4074313A4 (en) * 2019-12-09 2024-01-03 Fuji Yakuhin Co Ltd SOLID PHARMACEUTICAL PREPARATION
WO2022169974A1 (en) 2021-02-05 2022-08-11 Nexys Therapeutics, Inc. Inhibitors of urat1 and pharmaceutical uses thereof

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1820515A1 (en) * 2004-11-29 2007-08-22 Japan Tobacco, Inc. Nitrogen-containing fused ring compound and use thereof
WO2007138998A1 (ja) * 2006-05-26 2007-12-06 Japan Tobacco Inc. 窒素含有縮合環化合物含有医薬組成物

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3720683A (en) * 1970-09-02 1973-03-13 Squibb & Sons Inc 2-phenyl-3-acylbenzothiazolines and their oxides
JP4814789B2 (ja) 2004-06-10 2011-11-16 鳥居薬品株式会社 ６−ヒドロキシベンズブロマロン又はその塩からなる医薬組成物
JP3988832B2 (ja) 2004-11-29 2007-10-10 日本たばこ産業株式会社 窒素含有縮合環化合物及びその用途
EP1985297A1 (en) * 2006-01-27 2008-10-29 Japan Tobacco, Inc. Carboxylic acid compound and use thereof
US20080064871A1 (en) * 2006-05-26 2008-03-13 Japan Tobacco Inc. Production Method of Nitrogen-Containing Fused Ring Compounds
WO2008062740A1 (fr) * 2006-11-20 2008-05-29 Japan Tobacco Inc. Composé azoté à anneaux fusionnés et son utilisation

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1820515A1 (en) * 2004-11-29 2007-08-22 Japan Tobacco, Inc. Nitrogen-containing fused ring compound and use thereof
WO2007138998A1 (ja) * 2006-05-26 2007-12-06 Japan Tobacco Inc. 窒素含有縮合環化合物含有医薬組成物

Cited By (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105675557A (zh) * 2016-01-07 2016-06-15 济南大学 基于苯炔荧光试剂检测硫脲含量的新方法
CN110914246B (zh) * 2017-04-28 2023-03-10 株式会社富士药品 3-(3,5-二氯-4-羟基苯甲酰)-1,1-二氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑的晶型及其盐
CN110914246A (zh) * 2017-04-28 2020-03-24 株式会社富士药品 3-(3,5-二氯-4-羟基苯甲酰)-1,1-二氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑的晶型及其盐
CN109928890B (zh) * 2017-12-15 2021-11-09 重庆常捷医药有限公司 一种托伐普坦中间体2-甲基-4-n-(2-甲基苯甲酰)苯甲酸的制备方法
CN109928890A (zh) * 2017-12-15 2019-06-25 重庆常捷医药有限公司 一种托伐普坦中间体2-甲基-4-n-(2-甲基苯甲酰)苯甲酸的制备方法
CN111675675A (zh) * 2020-07-17 2020-09-18 苏州明锐医药科技有限公司 多替诺德的制备方法
CN111662247A (zh) * 2020-07-17 2020-09-15 苏州明锐医药科技有限公司 一种多替诺德的合成方法
CN112430221A (zh) * 2020-11-20 2021-03-02 成都诺和晟泰生物科技有限公司 用于预防、治疗或减轻高尿酸血症或痛风的化合物及其应用
CN112430221B (zh) * 2020-11-20 2023-06-23 成都诺和晟泰生物科技有限公司 用于预防、治疗或减轻高尿酸血症或痛风的化合物及其应用
CN114903879A (zh) * 2022-06-23 2022-08-16 东北大学 3-烃基苯酚衍生物在制备预防或治疗高脂血症及相关代谢性疾病产品中的用途
CN114903879B (zh) * 2022-06-23 2023-10-31 东北大学 3-烃基苯酚衍生物在制备预防或治疗高脂血症及相关代谢性疾病产品中的用途
CN115160314A (zh) * 2022-07-28 2022-10-11 南方医科大学 杂环芳酰胺类化合物及其制备方法和应用
CN115160314B (zh) * 2022-07-28 2023-12-05 南方医科大学 杂环芳酰胺类化合物及其制备方法和应用

Also Published As

Publication number Publication date
WO2011040449A1 (ja) 2011-04-07
DK2484669T3 (en) 2015-09-21
CN102639518B (zh) 2015-03-25
PT2484669E (pt) 2015-10-30
MY160394A (en) 2017-03-15
TW201121544A (en) 2011-07-01
BR112012007069B1 (pt) 2020-03-03
CA2775309A1 (en) 2011-04-07
KR20120080183A (ko) 2012-07-16
KR101647174B1 (ko) 2016-08-09
PL2484669T3 (pl) 2015-12-31
US20120184587A1 (en) 2012-07-19
RU2012117786A (ru) 2013-11-10
JP5325065B2 (ja) 2013-10-23
ZA201201895B (en) 2013-09-25
AU2010301675A1 (en) 2012-04-05
NZ598582A (en) 2013-04-26
TWI461195B (zh) 2014-11-21
HK1169650A1 (zh) 2013-02-01
IN2012DN02551A (zh) 2015-08-28
IL218519A (en) 2016-03-31
ES2549603T3 (es) 2015-10-29
MX2012003392A (es) 2012-04-10
EP2484669B1 (en) 2015-07-29
AU2010301675B2 (en) 2013-08-22
CA2775309C (en) 2017-12-12
HUE026007T2 (en) 2016-05-30
BR112012007069A2 (pt) 2016-04-19
JP2011074017A (ja) 2011-04-14
RU2536689C2 (ru) 2014-12-27
US8367843B2 (en) 2013-02-05
IL218519A0 (en) 2012-07-31
EP2484669A1 (en) 2012-08-08
EP2484669A4 (en) 2013-02-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102639518B (zh) 新型苯酚衍生物
RU2733750C2 (ru) Производные карбоксизамещенных (гетеро)ароматических колец, способ их получения и применение
CN102348697B (zh) 磺酰胺衍生物
CA2527203C (en) Casr antagonist
CN108516958B (zh) 稠环衍生物、其制备方法、中间体、药物组合物及应用
KR20030097596A (ko) 치환된 티아졸리딘디온 유도체
TW200400027A (en) Compounds that modulate PPAR activity
JP2016028072A (ja) 環状アミド誘導体
CN101484433A (zh) 新的乙酰辅酶a羧化酶(acc)抑制剂及其在糖尿病、肥胖症和代谢综合征中的应用
CA2682393A1 (en) 5-membered heterocyclic derivative and use thereof for medical purposes
JP2017214410A (ja) ハロゲン置換へテロ環化合物
CN1816536B (zh) 大麻素受体调节剂
AU2007272683B2 (en) Substituted cyclopentane derivatives as therapeutic agents
US20070185195A1 (en) Medicinal compositions containing 6-hydroxybenzbromarone or salts thereof
WO2018005807A1 (en) 1 h-pyrazol-1 -yl-thiazoles as inhibitors of lactate dehydrogenase and methods of use thereof
GB2042517A (en) Disulphide compounds
HUE035728T2 (en) Pyrazine derivative
RU2371437C2 (ru) Селенорганические соединения и их применение
ES2379800T3 (es) Compuestos con contenido en organoselenio su uso
WO2012125533A1 (en) 3-benzyloxyphenyloxoacetic acid compounds for reducing uric acid
JPH0499770A (ja) ロダニン誘導体
CN118103357A (zh) Fabp4/5抑制剂、使用方法和制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1169650

Country of ref document: HK

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: GR

Ref document number: 1169650

Country of ref document: HK