KR101647174B1 - 신규 페놀 유도체 - Google Patents

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고지 마츠모토
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다카시 이와나가
오사무 나가타
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Abstract

본 발명은 현저한 요산 배설 촉진 작용을 갖는 새로운 화합물 및 의약을 제공하는 것을 목적으로 한다. 이것은 도 1에 기재한 하기 화학식 1로 표시되는 신규 페놀 유도체, 그 의약상 허용되는 염, 및 이들의 수화물 및 용매화물을 포함한다.
Figure 112012024707445-pct00011

상기 식에서, R1, R2는 동일하거나 또는 상이한 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기, 저급 알콕시기, 할로알킬기, 할로알콕시기, 알킬술파닐기, 알킬술피닐기, 알킬술포닐기, 저급 알킬 치환 카르바모일기, 포화 질소 함유 복소환 N-카르보닐기, 할로겐 원자, 시아노기, 수소 원자를 나타내고, R3은 저급 알킬기, 할로알킬기, 할로겐 원자, 수산기, 수소 원자를 나타내며, X는 황 원자, -S(=O)-, -S(=O)2-를 나타낸다.

Description

신규 페놀 유도체{NOVEL PHENOL DERIVATIVE}
본 발명은, 미변화체 요중 농도가 높아 현저한 요산 배설 촉진 작용을 갖는 신규 페놀 유도체 혹은 그 의약상 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 혹은 용매화물, 및 이들을 유효 성분으로 하는 의약에 관한 것이다.
요산은, 체내의 핵산 및 생체의 에너지원인 아데노신삼인산(ATP)의 분해에 의해 생기는 퓨린체가 크산틴으로 대사되고, 또한 크산틴옥시다아제 또는 크산틴데히드로게나아제에 의해 산화되어 생성된다. 인간에서는, 요산(해리정수 pKa=5.75)은 퓨린체의 최종 대사산물이며, 유리체 또는 염으로서 체내에 존재한다.
요산은 통상 요중에 배설되지만, 요산의 생성이 배설을 상회하고, 혈중의 요산이 증가하면 고요산혈증이 된다. 요산의 혈중 레벨이 용해도의 상한(약 7 ㎎/㎗)을 초과하는 상태가 장기간 계속되면, 요산염(통상은 나트륨염)의 결정이 석출된다.
혈중에서는 석출된 결정이 연골 조직이나 관절에 침착되고, 침전물을 형성하여 통풍 결절이 되며, 급성 통풍성 관절염을 일으키고, 만성 통풍 관절염으로 더 이행한다.
요중에서 요산염의 결정이 석출된 경우에는 간질성 신염 등의 신장애(통풍신)이나 요로결석 등이 야기된다. 급성 통풍성 관절염의 발작 침정화(沈靜化) 후에는, 고요산혈증을 시정하기 위해서 생활 습관 개선 지도와 함께 약물요법이 행해진다.
고요산혈증을 시정하고, 요산치를 적정히 관리하는 것은, 급성 통풍성 관절염이나 통풍신·요로결석 등을 예방하는 데에도 중요하다.
또한, 고요산혈증은 비만, 고지혈증, 내당능이상, 고혈압증 등의 생활 습관병을 고율로 합병하는 것으로 여겨진다[비특허문헌 1(pp7-9) 참조]. 혈청 요산치의 상승은 심혈관질환에 의한 사망률과 정(正)의 관계를 보이고, 혈청 요산치가 높으면 허혈성 심질환에 의한 사망이 증대하기 때문에, 혈청 요산 레벨의 상승은, 단독으로 유의하게 심혈관질환에 의한 사망 리스크와 관련되는 것이 시사되어 있다(비특허문헌 2 참조).
또한, 혈청 요산치는 심근경색과 뇌졸중의 강력한 리스크 요인인 것도 나타나 있다(비특허문헌 3 참조). 현재까지, 고요산혈증은 비만, 고지혈증, 이지방혈증, 내당능이상, 당뇨병, 대사증후군, 신질환(예컨대 신부전, 요단백, 말기 신장병(ESRD) 등), 심혈관질환(예컨대 고혈압, 관동맥질환, 경동맥질환, 혈관내피장애, 동맥경화, 심비대, 뇌혈관질환 등) 또는 이들 질환의 리스크 요인과 관련되는 것이 알려져 있다(비특허문헌 2∼11 참조). 뇌혈관성 인지증에서는 뇌척수중의 요산 농도가 상승하고 있는 것도 보고되어 있다(비특허문헌 12 참조).
이러한 상황 하에서, 혈중 요산치를 저하시키는 치료는, 신질환의 진행을 늦추는 것이나, 심혈관질환 리스크를 저감할 수 있다는 가능성도 시사되어 있고(비특허문헌 5, 8, 13, 14 참조), 무증후성 고요산혈증에 대해서도 적용해야 할 것이 보고되어 있다(비특허문헌 14 참조).
따라서, 상기에 예를 든 질환에 있어서 혈중 요산치를 저하시키는 것은 이들 질환의 치료 또는 예방에 유효하며, 심혈관 사고의 재발 예방 및 신기능 유지의 면에서도 중요하다고 생각된다.
혈중 요산치가 상승하는 주된 요인으로서는, 요산 생성의 과잉과 요산 배설의 저하를 들 수 있다. 따라서, 혈중 요산치를 저하시키는 방법으로서, 요산의 생성을 억제하거나, 요산의 배설을 촉진하는 것을 생각할 수 있고, 전자의 작용 기서를 갖는 약제(요산 생성 억제약)로서 알로푸리놀(allopurinol)이 있고, 후자의 작용 기서를 갖는 약제(요산 배설 촉진약)로서 벤즈브로마론(benzbromarone), 프로베네시드(probenecid) 및 일본 특허 공개 제2006-176505호(특허문헌 1) 등이 알려져 있다.
일본의 고요산혈증·통풍의 치료 가이드라인에 따르면, 고요산혈증의 치료에 있어서, 원칙으로서 요산 배설 저하형에는 요산 배설 촉진약을, 요산 생성 과잉형에는 요산 생성 억제약을 각각 적용하는 것이 기재되어 있다[비특허문헌 1(pp31-32) 참조].
일본에서는 고요산혈증 환자의 약 60%가 요산 배설 저하형이고, 약 25%는 요산 배설 저하형과 요산 생성 과잉형의 혼합형이라고도 할 수 있으며(비특허문헌 15), 또한, 통풍 환자의 약 85%에 요산 배설의 저하가 확인되고, 요산 생성 과잉형의 환자에 있어서도 요산 클리어런스의 평균값이 건강한 보통 사람보다도 유의하게 낮아, 모든 통풍 환자에게 있어서 요산 배설 저하가 기본으로 있다는 보고도 있다(비특허문헌 16).
따라서, 고요산혈증(특히 통풍)에 있어서는 요산 배설 저하형의 환자에 대한 치료가 중요하다고 생각되며, 요산 배설 촉진약의 존재 의의는 매우 크다.
주된 요산 배설 촉진약 중, 프로베네시드는 작용이 약하여 소화관 장애나 다른 약제와의 상호 작용을 볼 수 있기 때문에 거의 이용되지 않는다. 한편, 강력한 요산 배설 촉진 작용을 가지며 요산 배설 촉진약으로서 일본에서 범용되고 있는 벤즈브로마론에는 위독한 간장애가 보고되어 있다(비특허문헌 17 참조).
또한, 벤즈브로마론 내지 그 유사제는 미토콘드리아의 호흡쇄의 효소 복합체 활성의 저해, 탈공역 작용, 호흡의 저해, 지방산 β 산화의 저해, 미토콘드리아 막전위의 저하, 아포토시스, 활성산소종의 생성 등의 미토콘드리아 독성을 나타내고, 이것이 간장애의 발증에 관여하는 것이 시사되어 있다(비특허문헌 18, 19 참조). 벤즈브로마론의 활성 본체가 되는 6수산화체도 미토콘드리아에 대한 독성을 나타낸다.
또한, 벤즈브로마론은 약물 대사효소인 시토크롬 P450(CYP) 저해 작용을 가지며, 특히 CYP2C9에 대한 저해는 매우 강하여 약물 동태학적인 약물 상호작용을 일으킬 가능성이 시사되어 있다(비특허문헌 20, 21 참조).
또한, 요산 트랜스포터의 일종인 URAT1 저해 작용을 가지며, 본 발명 화합물과 유사 구조를 갖는 질소 함유 축합환 화합물이 일본 특허 공개 제2006-176505(특허문헌 1)에 기재되어 있지만, 효과가 충분하지 않아 아직 실용 가능한 신규 요산 배설 촉진약의 개발에 이르고 있지 않다.
최근, 요산 배설 촉진 작용은 이 작용을 갖는 약물의 요중 농도에 의존한다. 즉, 요산 배설 촉진약은 요중에 배설됨으로써 약효를 발현한다고 하는 지견을 얻을 수 있다(특허문헌 2, 비특허문헌 22, 23 참조).
따라서, 요중에 보다 많이 배설되는 요산 배설 촉진약이라면 보다 강력한 약효가 기대되지만, 상기한 기존의 요산 배설 촉진약은 요중 농도가 매우 낮아 만족할만한 활성이 충분히 얻어지고 있다고는 할 수 없다.
약물의 요중 배설에 대해서는, 투여된 약물이 미변화체로서 그대로 배설되는 경우와 활성 대사물로 변환되어 배설되는 경우가 상정되지만, 후자의 경우에는 활성 대사물의 생성량의 개인차가 커질 위험성이 있어, 안정된 약효와 안전성을 얻기 위해서는, 미변화체로서 배설되는 약물이 보다 바람직하다.
이상으로부터, 기존의 요산 배설 촉진약에 비하여 미변화체 요중 농도가 높아 현저한 요산 배설 촉진 작용을 갖고, 안정성이 높은 의약의 개발이 요구되고 있다.
특허문헌 1 : 일본 특허 공개 제2006-176505호 특허문헌 2 : WO2005/121112호
비특허문헌 1 : 고요산혈증·통풍의 치료 가이드라인(제1판) pp7-9 및 pp31-32, 통풍과 핵산대사, 제26권, 보권 1, 2002년 일본 통풍·핵산대사학회 비특허문헌 2 : JAMA 283: 2404-2410 (2000) 비특허문헌 3 : Stroke 37: 1503-1507 (2006) 비특허문헌 4 : Nephrology 9: 394-399 (2004) 비특허문헌 5 : Semin. Nephrol. 25: 43-49 (2005) 비특허문헌 6 : J. Clin. Hypertens. 8: 510-518 (2006) 비특허문헌 7 : J. Hypertens. 17: 869-872 (1999) 비특허문헌 8 : Curr. Med. Res. Opin. 20: 369-379 (2004) 비특허문헌 9 : Curr. Pharm. Des. 11: 4139-4143 (2005) 비특허문헌 10 : Hypertension 45: 991-996 (2005) 비특허문헌 11 : Arch. Intern. Med. 169: 342-350 (2009) 비특허문헌 12 : J. Neural. Transm. Park Dis. Dement. Sect. 6: 119-126 (1993) 비특허문헌 13 : Am. J. Kidney Dis. 47: 51-59 (2006) 비특허문헌 14 : 고요산혈증과 통풍 9: 61-65 (2001) 비특허문헌 15 : 일본임상 54: 3230-3236 (1996) 비특허문헌 16 : 일본임상 54: 3248-3255 (1996) 비특허문헌 17 : J. Hepatol. 20: 376-379 (1994) 비특허문헌 18 : J. Hepatol. 35: 628-636 (2001) 비특허문헌 19 : Hepatology 41: 925-935 (2005) 비특허문헌 20 : 사이타마 의과대학 잡지(J. Saitama. Med. School) 30: 187-194 (2004) 비특허문헌 21 : Drug Metab. Dispos. 31: 967-971 (2003) 비특허문헌 22 : 제42회 일본통풍·핵산대사학회 총회 프로그램·초록집 p 59(2009) 비특허문헌 23 : ACR 2008 Annual Scientific Meeting, No. 28
본 발명의 목적은, 현저한 요산 배설 촉진 작용을 갖는, 새로운 화합물 및 의약을 제공하는 것이다.
본 발명자들은, 상기 과제를 해결하기 위해서 예의 연구를 행한 결과, 안전성이 높고 현저한 요산 배설 촉진 작용을 갖는 신규 페놀 유도체를 발견하여 본 발명의 완성에 이르렀다.
즉, 본 발명에 의해, 하기 화학식 1로 표시되는 신규 페놀 유도체, 그 의약상 허용되는 염, 및 이들의 수화물 및 용매화물, 및 이들을 함유하여 이루어지는 의약 조성물이 제공된다:
Figure 112012024707445-pct00001
상기 식 중, R1, R2는 동일하거나 또는 상이한 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기, 저급 알콕시기, 할로알킬기, 할로알콕시기, 알킬술파닐기, 알킬술피닐기, 알킬술포닐기, 저급 알킬 치환 카르바모일기, 포화 질소 함유 복소환 N-카르보닐기, 할로겐 원자, 시아노기, 수소 원자를 나타내고, R3은 저급 알킬기, 할로알킬기, 할로겐 원자, 수산기, 수소 원자를 나타내며, X는 황 원자, -S(=O)-, -S(=O)2-를 나타낸다.
본 명세서에 있어서 「저급 알킬기」란, 탄소수 C1-6의 알킬기이며, 직쇄형, 분지쇄형, 환형, 또는 이들의 조합 중 어느 하나여도 좋다. 알킬 부분을 갖는 치환기[저급 알콕시기, 저급 알킬 치환 카르바모일기, 알킬술파닐기 등]의 알킬 부분도 마찬가지이다. 탄소수 C1-6의 알킬기로서는, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, s-부틸기, t-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기, 시클로프로필기, 시클로부틸기 등을 들 수 있다. 저급 알콕시기로서는, 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기, 시클로프로폭시기, n-부톡시기, 이소부톡시기, t-부톡시기, n-펜톡시기 또는 n-헥실옥시기 등을 들 수 있다. 저급 할로알콕시기로서는, 트리플루오로메톡시기, 트리플루오로에톡시기를 들 수 있다. 저급 할로알킬기로서는, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로에틸기 등을 들 수 있다. 저급 알킬술파닐기로서는, 메틸술파닐기, 에틸술파닐기, 이소프로필술파닐기 등을 들 수 있다. 할로겐 원자로서는, 불소, 염소, 브롬, 요오드를 들 수 있다. 저급 알킬 치환 카르바모일기로서는, 메틸카르바모일기, 에틸카르바모일기, 디메틸카르바모일기, 디에틸카르바모일기 등을 들 수 있다. 포화 질소 함유 복소환 N-카르보닐기로서는, 피롤리딘-1-일카르보닐기, 티아졸리딘-3-일카르보닐기, 1-옥소티아졸리딘-3-일카르보닐기, 1,1-디옥소티아졸리딘-3-일카르보닐기 등을 들 수 있다. 저급 알케닐기로서는 비닐기, 프로페닐기 등을 들 수 있다. 저급 알키닐기로서는, 에티닐기, 프로피닐기 등을 들 수 있다. 저급 알킬술피닐기로서는, 메틸술피닐기, 에틸술피닐기 등을 들 수 있다. 저급 알킬술포닐기로서는, 메틸술포닐기, 에틸술포닐기 등을 들 수 있다.
R1로 표시되는 저급 알킬기로서는, 에틸기, 이소프로필기, n-부틸기, t-부틸기, 시클로프로필기, 시클로부틸기가 바람직하다. 저급 할로알킬기로서는, 트리플루오로메틸기가 바람직하다. 저급 알콕시기로서는, 메톡시기가 바람직하다. 저급 할로알콕시기로서는, 트리플루오로메톡시기가 바람직하다. 알킬술파닐기로서는, 메틸술파닐기, 에틸술파닐기, 이소프로필술파닐기가 바람직하다. 알킬술포닐기로서는, 메틸술포닐기가 바람직하다. 할로겐 원자로서는, 불소, 염소가 바람직하다. 저급 알킬 치환 카르바모일기로서는, 디메틸카르바모일기가 바람직하다. 포화 질소 함유 복소환 N-카르보닐기로서는, 피롤리딘-1-일카르보닐기, 티아졸리딘-3-일카르보닐기, 1-옥소티아졸리딘-3-일카르보닐기, 1,1-디옥소티아졸리딘-3-일카르보닐기가 바람직하다. 저급 알키닐기로서는, 에티닐기가 바람직하다. 저급 알킬술피닐기로서는, 메틸술피닐기가 바람직하다. R2로서는 불소, 염소, 시아노기, 메틸술포닐기, 트리플루오로메틸기가 바람직하다. X는 황 원자, -S(=O)2-가 바람직하다. R3으로서는, 수산기, 트리플루오로메틸기, 수소 원자가 바람직하다.
더욱 바람직하게는, X는 -S(=O)2-이고, R1이 염소 원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 트리플루오로메톡시기, 알킬술파닐기, 트리플루오로메틸기, R2는 시아노기, 염소, 불소 원자, 메틸술포닐기, 트리플루오로메틸기이며, R3은 수소 원자, 수산기인 화합물을 들 수 있다.
구체적으로는, 3-(3,5-디클로로-4-히드록시벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸, 3-(3-클로로-5-시아노-4-히드록시벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸, 3-(3-시아노-4-히드록시-5-트리플루오로메틸벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸, 3-(3-시아노-5-에틸-4-히드록시벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸, 3-(3-시아노-4-히드록시-5-메틸술파닐벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸, 3-(3-시아노-5-에틸술파닐-4-히드록시벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸, 3-(3-클로로-4-히드록시-5-메틸술파닐벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸, 3-(3-클로로-4-히드록시-5-메톡시벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸, 3-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸, 3-(3-클로로-4-히드록시-5-트리플루오로메틸벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸, 3-(3-클로로-4-히드록시-5-트리플루오로메톡시벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸, 3-(5-t-부틸-4-히드록시-3-메틸술포닐벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸, 3-(3-시아노-5-시클로프로필-4-히드록시벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸, 3-(3-시아노-5-에티닐-4-히드록시벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸 또는 이들 의약상 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 혹은 용매화물인 것이 바람직하다.
본 발명의 화합물은 이성체로서 존재하는 경우가 있다. 예컨대 기하 이성체, 광학 이성체 또는 부분 입체 이성체가 존재하는 경우도 있지만, 이들 이성체의 단일 이성체, 이성체의 임의의 혼합물, 라세미체 등은 전부 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명의 화합물은, 치환기의 종류에 따라 염기 부가염 또는 산 부가염을 형성하는 경우가 있다. 염의 종류는 특별히 한정되지 않고, 예컨대, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염 등의 금속염, 암모늄염, 유기아민염 등의 염기 부가염, 염산염, 황산염, 질산염 등의 무기산염, p-톨루엔술폰산염, 메탄술폰산염, 타르타르산염 등의 유기산염 등을 들 수 있지만, 이들에 한정되는 일은 없다.
또한, 본 발명의 화합물 및 그의 염은 수화물, 용매화물로서 존재하는 경우가 있지만, 이들은 본 발명에 포함된다. 수화물의 형태로서는, 예컨대 1/2 수화물, 1 수화물, 2 수화물 등을 예로서 들 수 있다.
본 발명의 화학식 1로 표시되는 신규 페놀 유도체 혹은 그 의약상 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 혹은 용매화물은, 그 균등 화합물로서 프로드러그도 본 발명의 청구범위에 포함된다. "프로드러그"란, 생체 내의 대사 기구에 의해 화합물 (1)로 변환되는 화합물, 즉 생체 내에서 효소적으로 산화, 환원, 가수분해, 혹은 위산 등에 의해 가수분해 등을 일으켜, 화학식 1의 화합물로 변화되는 것을 말한다. 화학식 1의 프로드러그로서는, 페놀성 수산기가 아실기, 알킬기 등으로 수식된 화합물, 예컨대, 아세틸화, 피발로일화된 화합물 등을 들 수 있다.
이들 화합물은 공지의 방법에 의해 화합물 (1)로부터 합성할 수 있다. 또한, 화합물 (1)의 프로드러그는, 동경화학동인 2004년 간행 「창약화학」 204페이지∼208페이지에 기재되어 있는 조건으로 화합물 (1)로 변화되는 것이라도 좋다.
본 발명의 합성 방법은 특별히 한정되지 않지만, 예컨대 하기의 공정에 따라 합성할 수 있다. 그 때, 작용기의 종류에 따라서는 이 작용기를 원료 혹은 중간체의 단계에서 적당한 보호기를 도입함으로써, 합성 기술상 효과적으로 제조할 수 있는 경우가 있다. 이러한 작용기로서는 아미노기, 히드록시기, 카르복시기 등을 들 수 있다. 이 작용기에 보호기를 도입하여 합성을 행한 경우, 각 합성 단계에서 적시에 보호기를 제거함으로써, 원하는 화합물을 얻을 수 있다. 이러한 보호기의 종류, 탈착 방법으로서는, 예컨대 「Protective Groups in Organic Synthesis(Fourth Edition)」(Greene, Wuts 지음)에 기재한 방법 등을 들 수 있다.
본 발명의 신규 페놀 유도체 혹은 그 의약상 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 혹은 용매화물은, 미변화체 요중 농도가 높아 우수한 요산 배설 촉진 작용을 가지며, 안전성이 우수하여, 요산의 배설 촉진을 목적으로 하는 의약, 혈중 및/또는 조직중의 요산량 및/또는 요산 농도의 저하를 목적으로 하는 의약, 혈중 및/또는 조직중의 요산이 관계되는 질환의 예방 및/또는 치료에 이용하는 의약, 고요산혈증의 예방 및/또는 치료에 이용하는 의약 및 고요산혈증에 수반되는 질환 및/또는 고요산혈증을 수반하는 질환의 예방 및/또는 치료에 이용하는 의약으로서 유용하다.
도 1은 본 발명의 신규 페놀 유도체를 나타낸 화학식이다.
이하에 본 발명의 하기 화학식 1로 표시되는 신규 페놀 유도체의 대표적인 합성 방법에 대해서 설명한다.
<제조 방법>
Figure 112012024707445-pct00002
제1 공정: 원료인 카르복실산 중간체(2)를 유기용매 중, 염화티오닐, 오염화인, 삼염화인, 옥시염화인, 염화옥살릴 등을 이용하여 산염화물(3)의 합성을 행할 수 있다.
제2 공정: R3으로 치환된 2-아미노벤젠티올(4)을 포르말린 수용액 또는 파라포름알데히드 등의 포름알데히드 등가체와 반응시킴으로써, R3으로 치환된 2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸(5)을 얻을 수 있다.
제3 공정: 제1 공정에서 합성한 페놀이 보호된 산염화물 및 제2 공정에서 합성한 R3으로 치환된 2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸을 통상의 염기의 존재 하에 축합함으로써, 아미드체(6)를 합성할 수 있다.
제4 공정: 아미드체(6)의 R1, R2 및 R3이 산화에 의한 영향이 없는 작용기인 경우에는 과클로로안식향산, 과아세트산 등의 유기 과산, 과산화수소와 촉매를 이용한 통상의 산화에 의해 술폭시드 또는 술폰을 얻을 수 있다. R1이 산화에 의한 영향이 있는 작용기, 예컨대 알킬술파닐기 등인 경우에는, 동시에 산화되어 술폰 유도체를 합성할 수 있다. 또한, R1이 알킬술파닐기인 유도체를 합성하는 경우는, R1이 요오드 등의 할로겐기인 화합물로부터 커플링 반응 등을 이용함으로써 얻을 수 있다.
제5 공정: 보호된 페놀수산기의 탈보호에 대해서는, 예컨대, 「Protective Groups in Organic Synthesis(Fourth Edition)」(Greene, Wuts 지음)에 기재한 탈보호 조건에 의해 목적물(1)을 합성할 수 있다. 예컨대 보호기가 메틸기인 경우, 당량 이상의 염화리튬을 N,N-디메틸포름아미드 중에서 가열함으로써 목적물(1)을 얻을 수 있다. 또한, 벤질기의 경우, 팔라듐 등의 촉매 존재 하, 접촉 수소 첨가함으로써, 목적물(1)을 얻을 수 있다.
제1 공정에서 사용되는 카르복실산 중간체(2)는, 이하와 같은 통상의 반응 조작을 행하여 각 원료로부터 하기 반응식과 같이 합성할 수 있다.
Figure 112012024707445-pct00003
합성 방법 i) 3위치에서 치환한 4-히드록시안식향산에스테르의 합성법: 예컨대 R5가 트리플루오로메톡시기에 대해서는, 2-트리플루오로메톡시페놀(8)을 무수 아세트산 등으로 아세틸화하고, 트리플루오로메탄술폰산 등으로 Fries 전이를 행한 후에, 수산기의 보호 및 할로포름 반응에 의한 에스테르화를 행함으로써 합성법 ii)의 원료인 R5가 트리플루오로메톡시기인 화합물(11)을 합성할 수 있다.
합성법 ii) 3위치가 치환된 4-히드록시안식향산에스테르(11)로부터, 이하와 같이 하여 R6이 할로겐 원자, R5가 시아노기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기인 화합물을 합성할 수 있다.
Figure 112012024707445-pct00004
예컨대, 3-시아노-4-히드록시안식향산에스테르(11)를, N-클로로숙신이미드(NCS), N-브로모숙신이미드(NBS), N-요오드숙신 이미드(NIS) 등의, 통상의 할로겐화제로 할로겐화한 후에, 페놀수산기를 통상의 염기의 존재 하, 디메틸황산, 벤질브로마이드 등을 반응시켜 R4(메틸기, 벤질기 등)로 보호함으로써, R6이 할로겐 원자, R5가 시아노기인 에스테르산 중간체(13)를 합성할 수 있고, (13)을 통상의 가수분해 반응으로 처리함으로써, 카르복실산 중간체(14)를 얻는다. 가수분해의 조건으로서는, 예컨대, 유기용매 중, 수중 혹은 유기용매와의 혼합용매 중, 반응 대응량의 산 혹은 염기 존재 하, 실온∼가열 환류 하에서 반응함으로써 합성할 수 있다. 산으로서는, 예컨대 염산, 황산, 브롬화수소산, 트리플루오로아세트산 등을 들 수 있고, 염기로서는 수산화나트륨, 수산화리튬 등을 들 수 있다.
또한, R6이 요오드 원자인 에스테르 중간체(13-1)에 대해서, 요오드 원자를, 일반적인 커플링 반응에 의해 도입 가능한 작용기로 변환할 수 있다.
Figure 112012024707445-pct00005
예컨대, R5가 시아노기이고 R6이 요오드 원자인 에스테르 중간체(13-1-1)에 대하여, 예컨대, 팔라듐, 니켈 등의 촉매 존재 하, 유기 붕소 화합물, 알킨, 디알킬디술피드 등을 이용하여 R7이 알킬기, 알키닐기, 알킬술파닐기 등인 에스테르 중간체(15-1)를 합성할 수 있다. 또한, 여기서 얻은 알킨의 유도체는, 팔라듐 촉매 및 수소 가스 등을 이용한 통상의 접촉 환원을 행함으로써 알켄 유도체, 알킬 유도체 등으로 변환할 수도 있다. 또한, (13-1-1)에 대하여, 요오드화구리의 존재 하, 플루오로술포닐디플루오로아세트산메틸을 가열 하에 반응시킨다고 하는 방법 등으로 R5가 시아노기, R7이 트리플루오로메틸기인 에스테르 중간체(15-2)를 합성할 수 있다. 또한, 이들 커플링 반응은 R4의 보호기가 없는 상태(12-1)에서 행할 수도 있다. 페놀수산기를 보호한 에스테르 중간체(15)를 통상의 가수분해 반응으로 처리함으로써, 카르복실산 중간체(16)를 얻는다.
합성법 iii) 예컨대, R8이 알킬기, 트리플루오로메틸기, 알콕시기 등인, 이후의 반응에 영향이 없는 작용기인 경우에는, 2위치를 R8로 치환된 페놀(17)을 원료로 하여 카르복실산 중간체(23)를 합성할 수 있다.
Figure 112012024707445-pct00006
2위치를 R8로 치환한 페놀의 수산기를 메톡시메틸기 등으로 보호한 후, 유기 리튬 시약(n-부틸리튬, s-부틸리튬, 메틸리튬 등)으로 리티오화하고, N,N’-디메틸포름아미드(DMF) 등으로 포르밀화, 수산기의 보호기를 탈보호하여 3위치가 치환된 살리실알데히드(19)를 얻는다. 수산기의 파라 위치를 브로모화, 수산기의 보호, 포르밀기의 보호를 행하여 (21)을 얻을 수 있다. 마그네슘 및 활성화제를 첨가하여 Grignard 시약을 조제하고, 이산화탄소와 반응한 후에, 산성 조건으로 탈보호함으로써 5위치가 R8로 치환된 3-포르밀-4-알콕시안식향산(22)을 합성할 수 있다. 3-포르밀-4-알콕시안식향산(22)에 히드록실아민을 반응시켜 얻어진 옥심의 탈수 반응에 의해 포르밀기를 시아노기로 변환하여 3위치가 시아노기인 카르복실산 중간체(23)를 합성할 수 있다.
또한, 카르복실산(22)을 에스테르화, 포르밀기를 산화하여 얻어진 카르복실산(24)을 축합제 존재 하에 아민과 반응시킨 후에, 에스테르 가수분해를 행함으로써 3위치가 카르바모일기인 카르복실산 중간체(26)를 합성할 수 있다.
Figure 112012024707445-pct00007
상기한 바와 같이 합성된 화학식 1의 화합물은, 유리된 채로, 혹은 그의 염으로서, 통상의 화학 조작인 추출, 농축, 증류 제거, 결정화, 여과, 재결정, 각종 크로마토그래피 등에 의해 단리, 정제할 수 있다. 또한, 광학 이성체, 입체 이성체, 위치 이성체를 함유하는 경우는, 분별 재결정법, 키랄 칼럼법, 다이아스테레오머법 등에 의해 각각을 단리할 수 있다.
화학식 1로 표시되는 화합물 및 그 의약상 허용되는 염, 및 이들의 수화물 및 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 물질을 유효 성분으로서 함유하여 이루어지는 의약 조성물은, 그대로 사용하여도 좋지만, 제제용 첨가물의 1종 또는 2종 이상을 이용한 제제로서 사용하여도 좋다. 이 의약 조성물은, 어떠한 제형으로 이용하여도 좋고, 정제, 환제, 캡슐제, 산제, 세립제, 과립제, 액제, 현탁제, 시럽제, 주사제, 외용제, 좌제 등으로서 적용할 수 있다.
화학식 1로 표시되는 화합물 및 그 의약상 허용되는 염, 및 이들의 수화물 및 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 물질을 유효 성분으로서 함유하여 이루어지는 의약 조성물을 상기 의약 제제로서 사용하는 경우, 제제용 첨가물의 종류는 특별히 한정되지 않지만, 기제, 부형제, 활택제, 코팅제, 당의제, 습윤제, 결합제, 붕괴제, 용제, 가용화제, 용해제, 용해보조제, 현탁화제, 분산제, 유화제, 계면활성제, 등장화제, 완충제, pH 조절제, 무통화제, 방부제, 보존제, 안정화제, 항산화제, 착색제, 감미제 등을 단독으로 또는 적절하게 조합하여 이용할 수 있다.
기제로서는, 예컨대 카올린, 카카오 기름, 옥수수 전분, 건조 수산화알루미늄겔, 결정 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 마크로골 등을 들 수 있다. 부형제로서는, 예컨대 젖당, 백당, 전분, D-만니톨, 옥수수 전분, 결정 셀룰로오스, 셀룰로오스 유도체(히드록시프로필셀룰로오스, 카르멜로오스칼슘, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 등), 경질무수규산, 인산수소칼슘 등을 들 수 있다. 활택제로서는, 예컨대 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 탈크, 산화티탄 등을 들 수 있다. 코팅제로서는, 예컨대 카르멜로오스칼슘, 산화티탄, 스테아르산알루미늄, 탈크 등을 들 수 있다. 당의제로서는, 예컨대 백당, 젖당, 젤라틴, 파라핀, 결정 셀룰로오스 등을 들 수 있다. 습윤제로서는, 예컨대 글리세린, 요소, 마크로골 등을 들 수 있다. 결합제로서는, 예컨대 결정 셀룰로오스, 백당, 아라비아 고무 분말, 알긴산나트륨, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 전분, 자당, 정제 젤라틴, 덱스트린, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 풀루란, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈 등을 들 수 있다. 붕괴제로서는, 예컨대 백당, 젖당, 전분, 한천 분말, 크로스포비돈, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸스타치나트륨, 카르멜로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 무수 시트르산, 라우릴황산나트륨, 인산이수소칼슘 등을 들 수 있다. 용제로서는, 예컨대 정제수, 주사용수, 에탄올, 글리세린, 프로필렌글리콜, 마크로골, 참깨유, 옥수수유, 염산, 아세트산 등을 들 수 있다. 가용화제로서는, 글리세린, 스테아르산폴리옥실, 폴리소르베이트, 마크로골 등을 들 수 있다. 용해제로서는, 상기 기재의 용제로서 사용되는 것 이외에, 수산화나트륨, 탄산나트륨, 메글루민 등을 들 수 있다. 용해보조제로서는, 예컨대 염산, 아세트산, 시트르산, 시트르산나트륨, 아스파라긴산, 수산화나트륨, 에탄올, 프로필렌글리콜, D-만니톨, 안식향산나트륨, 안식향산벤질, 요소, 트리에탄올아민, 폴리소르베이트, 폴리비닐피롤리돈, 마크로골 등을 들 수 있다. 현탁화제로서는, 예컨대 아라비아고무, 염화벤잘코늄, 카올린, 카르멜로오스, 라우릴황산나트륨, 라우릴아미노프로피온산, 모노스테아르산글리세린, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 메틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 등을 들 수 있다. 분산제로서는, 예컨대 시트르산나트륨, 경질 산화알루미늄, 산화티탄, 스테아르산아연, 폴리소르베이트, 마크로골, 덱스트린, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 등을 들 수 있다. 유화제로서는, 예컨대 염화벤잘코늄, 글리세린, 프로필렌글리콜, 세타놀, 레시틴, 라놀린, 라우릴황산나트륨 등을 들 수 있다. 계면활성제로서는, 예컨대 스쿠알란, 세타놀, 폴리옥시에틸렌세틸에테르, 라우로마크로골 등을 들 수 있다. 등장화제로서는, 예컨대 포도당, D-소르비톨, 염화나트륨, 글리세린, D-만니톨 등을 들 수 있다. 완충제로서는, 예컨대 인산염, 아세트산염, 탄산염, 시트르산염 등의 완충액 등을 들 수 있다. pH 조절제로서는, 예컨대 염산, 인산 등의 무기산 및 그의 염, 아세트산, 시트르산, 젖산 등의 유기산 및 그의 염 등을 들 수 있다. 무통화제로서는, 예컨대 크레아티닌, 벤질알코올 등을 들 수 있다. 방부제로서는, 예컨대 파라옥시안식향산에스테르류, 클로로부탄올, 벤질알코올, 페네틸알코올, 데히드로아세트산, 소르브산 등을 들 수 있다. 보존제로서는, 예컨대 안식향산, 파라옥시안식향산에스테르류, 소르브산 등을 들 수 있다. 안정화제로서는, 예컨대 타우린, 아미노산, 파라옥시안식향산에스테르류, 벤질알코올, 결정 셀룰로오스, 마크로골 등을 들 수 있다. 항산화제로서는, 예컨대 아황산염, 아스코르빈산 등을 들 수 있다. 착색제로서는, 식용색소, β-카로틴, 리보플라빈 등을 들 수 있다. 감미제로서는, 아스파탐, 백당, D-소르비톨, 말토오스 등을 들 수 있다. 향료로서는, 비타 에센스, 비타 베이스 등을 들 수 있다.
본 발명의 신규 페놀 유도체는, 미변화체 요중 농도가 높아 현저한 요산 배설 촉진 작용을 갖기 때문에, 이 신규 페놀 유도체 혹은 그 의약상 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 혹은 용매화물은, 요산의 재흡수를 억제하고, 요산의 배설 촉진을 목적으로 하는 의약으로서 유용하며, 혈중 및/또는 조직중의 요산량 및/또는 요산 농도의 저하를 목적으로 하는 의약으로서 유용하고, 혈중 및/또는 조직중의 요산이 관계되는 질환의 예방 및/또는 치료에 이용하는 의약으로서 유용하며, 고요산혈증의 예방 및/또는 치료에 이용하는 의약으로서 유용하고, 고요산혈증에 수반되는 질환 및/또는 고요산혈증을 수반하는 질환의 예방 및/또는 치료에 이용하는 의약으로서 유용하다.
「혈중 및/또는 조직중의 요산이 관계되는 질환」 또는 「고요산혈증에 수반되는 질환 및/또는 고요산혈증을 수반하는 질환」으로서는, 직접, 간접을 막론하고 요산이 관여하거나 또는 요산의 관여가 의심되는 질환 및/또는 이들의 질환을 병발하고 있는 질환이라면 특별히 한정되지 않지만, 예컨대, 통풍, 요로결석, 비만, 고지혈증, 내당능이상, 당뇨병, 대사증후군, 신질환, 뇌혈관질환 및/또는 심혈관질환 등을 들 수 있고, 또한, 이들 질환의 합병증도 포함시킬 수 있다.
통풍은, 그 진단 기준에 적합하거나 또는 준하는 병태를 갖고 있으면 특별히 대상이 제한되지 않지만, 예컨대, 통풍결절, 통풍관절염, 통풍신 중 적어도 하나의 병태를 갖는 것이 포함된다. 또한, 신질환으로서는 특별히 한정되지 않지만, 예컨대, 신부전, 요단백증, 신염, 요독증, ESRD 등이 포함되며, 뇌혈관질환으로서는 특별히 한정되지 않지만, 뇌졸중, 인지증 등을 예시할 수 있고, 심혈관질환도 특별히 한정되지 않지만, 예컨대 고혈압, 관동맥질환, 경동맥질환, 동맥경화, 심비대, 혈전증, 혈관내피장애 및/또는 허혈성심질환(협심증, 심근경색 등)을 들 수 있다.
또한, 본 발명의 신규 페놀 유도체는, 상기한 질환의 다른 치료약 및/또는 예방약과 병용할 수 있어, 상기 질환에 대하여 보다 효과적으로 대처하는 데에 있어서 유용하다. 또한, 본 발명의 신규 페놀 유도체는, 혈중 요산치의 상승을 야기하는 약제(예컨대 강압이뇨약, 항결핵약, 고지혈증약, 소염진통약, 천식치료약, 면역억제약, 핵산대사 길항약, 항암약 등)와 병용함으로써, 혈중 요산치의 상승을 억제할 수 있다고 하는 점에서 유용하다. 혈중 요산치를 저하시키는 물질(알로푸리놀)은, 신경변성질환(알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 근위축성측삭경화증 등),췌염 및 수면시 무호흡 증후군에 유효할 가능성도 시사되기 때문에, 본 발명의 신규 페놀 유도체 혹은 그 의약상 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 혹은 용매화물을 신경변성질환, 췌염 등의 소화기질환, 수면시 무호흡 증후군 등의 호흡기 질환의 예방 및/또는 치료에 제공하는 것도 가능하다.
본 발명의 화합물 또는 이 화합물을 함유하는 의약 조성물의 투여량 및 투여 횟수는 증상, 연령, 성별, 제형, 병용 약제의 종류 등에 따라 적절하게 선택할 수 있지만, 통상 0.1∼1000 ㎎/1일/1인, 바람직하게는 1∼500 ㎎/1일/1인의 범위에서, 1일 1회 혹은 수회로 나누어 투여할 수 있다. 또한, 본 발명의 의약 조성물은, 단독 투여뿐만 아니라, 동일한 약효를 갖는 다른 의약 및/또는 별도의 약효를 갖는 다른 의약과 병용하여도 좋다.
실시예
이하, 실시예를 들어 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 하기 실시예로 한정되는 일은 없다.
실시예에서 약호의 의미는 아래와 같다.
1H-NMR: 프로톤 핵자기 공명 스펙트럼, CDCl3: 중수소 클로로포름, DMSO-d6: 중수소 디메틸술폭시드, CD3OD: 중수소 메탄올, Hz: 헤르츠, J: 커플링 정수, m: 멀티플렛, sevent: 세븐텟, quint: 퀸텟, q: 콰르텟, dt: 더블트리플렛, dd: 더블더블렛, ddd: 더블더블더블렛, t: 트리플렛, d: 더블렛, s: 싱글렛, brs: 브로드싱글렛, M: 몰 농도, N: 규정. 또한, NMR은 270 MHz 핵자기 공명 스펙트럼을 나타내고, 내부 표준 물질로서 TMS(테트라메틸실란)를 사용하였다. MS는 질량 분석을 나타내고, 이온화법이 ESI(일렉트로 스프레이 이온화법)인 기기를 이용하였다.
실시예 1: 3-(3,5-디클로로-4-히드록시벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸
(a) 2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸의 합성
37% 포르말린(5.2 ㎖)을 물(80 ㎖)로 희석하고, 디이소프로필에테르(80 ㎖) 및 2-아미노벤젠티올(7.84 g)을 첨가하여 실온에서 30분간 교반하였다. 유기층을 분취하고, 수층을 디이소프로필에테르로 추출하였다. 유기층을 합하여 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 (c)의 합성에 이용하였다.
(b) 3,5-디클로로-4-메톡시벤조일클로라이드의 합성
3,5-디클로로-4-메톡시안식향산(8.81 g)에 톨루엔(170 ㎖), N,N-디메틸포름아미드(5방울), 염화티오닐(6.0 ㎖)을 첨가하여 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 톨루엔으로 공비(共沸)하여 (c)의 합성에 이용하였다.
(c) 3-(3,5-디클로로-4-메톡시벤조일)-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸의 합성
2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸을 클로로포름(50 ㎖)에 용해하고, 트리에틸아민(17.4 ㎖) 및, 3,5-디클로로-4-메톡시벤조일클로라이드를 첨가하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 1N 염산, 1N 수산화나트륨, 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 (d)의 합성에 이용하였다.
(d) 3-(3,5-디클로로-4-메톡시벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸의 합성
3-(3,5-디클로로-4-메톡시벤조일)-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸을 클로로포름(230 ㎖)에 용해하고, 70% 메타클로로과안식향산(43.25 g)을 0℃에서 첨가하여 실온에서 20시간 동안 교반한 후, 10% 티오황산나트륨으로 중화하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 1N 수산화나트륨을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 1N 수산화나트륨, 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 표제 화합물(13.25 g)을 무색 결정으로서 얻었다.
(e) 3-(3,5-디클로로-4-히드록시벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸의 합성
3-(3,5-디클로로-4-메톡시벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸(1.00 g)을 N,N-디메틸포름아미드(5 ㎖)에 용해하고, 염화리튬(570 ㎎)을 첨가하여 130℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액에 1N 염산을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 1N 염산, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 에탄올로부터 결정화하고, 표제 화합물(749 ㎎)을 무색 결정으로서 얻었다.
1H-NMRδ(DMSO-d6): 5.35(2H, s), 7.44(1H, dd, J=7.6, 7.6Hz), 7.74(2H, s), 7.76(1H, dd, J=8.4, 7.6Hz), 7.90(1H, d, J=7.6Hz), 8.04(1H, d, J=8.4Hz), 11.04(1H, brs). MS(m/z): 356(M-H)-, 358(M+2-H)-.
실시예 2: 3-(3,5-디클로로-4-히드록시벤조일)-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸
3-(3,5-디클로로-4-메톡시벤조일)-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸(300 ㎎)을 N,N-디메틸포름아미드(6 ㎖)에 용해하고, 염화리튬(374 ㎎)을 첨가하여 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액에 1N 염산을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 1N 염산, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 n-헥산-아세트산에틸로 결정화하고, 표제 화합물(214 ㎎)을 갈색 결정으로서 얻었다.
1H-NMRδ(DMSO-d6): 5.36(2H, s), 7.03-7.13(2H, m), 7.31-7.37(1H, m), 7.50(1H, brs), 7.65(2H, s), 10.89(1H, brs). MS(m/z): 324(M-H)-, 326(M+2-H)-.
실시예 3: 3-(3,5-디클로로-4-히드록시벤조일)-1-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸
(a) 3-(3,5-디클로로-4-메톡시벤조일)-1-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸의 합성
3-(3,5-디클로로-4-메톡시벤조일)-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸(500 ㎎)을 클로로포름(10 ㎖)에 용해하고, 70% 메타클로로과안식향산(320 ㎎)을 첨가하여 0℃에서 10분간 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 1N 수산화나트륨, 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=1:1)로 정제하고, 표제 화합물(336 ㎎)을 무색 결정으로서 얻었다.
(b) 3-(3,5-디클로로-4-히드록시벤조일)-1-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸의 합성
3-(3,5-디클로로-4-메톡시벤조일)-1-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸(336 ㎎)을 N,N-디메틸포름아미드(6 ㎖)에 용해하고, 염화리튬(400 ㎎)을 첨가하여 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액에 1N 염산을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 1N 염산, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 아세트산에틸-메탄올로 결정화하고, 표제 화합물(220 ㎎)을 갈색 결정으로서 얻었다.
1H-NMRδ(DMSO-d6): 5.07(2H, s), 7.38(1H, dd, J=7.6, 7.6Hz), 7.70(1H, ddd, J=8.3, 7.6, 0.8Hz), 7.73(2H, s), 8.00(1H, d, J=8.3Hz), 8.07(1H, d, J=7.6Hz), 11.06(1H, brs). MS(m/z): 340(M-H)-, 342(M+2-H)-.
실시예 4: 3-(3-시아노-4-히드록시-5-트리플루오로메틸벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸
(a) 1-메톡시메톡시-2-트리플루오로메틸벤젠의 합성
2-트리플루오로메틸페놀(50.00 g)을 N,N-디메틸포름아미드(100 ㎖)에 용해하고, 탄산칼륨(85.14 g), 클로로메틸메틸에테르(34.7 ㎖)를 첨가하여 수냉 하에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 n-헥산으로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 표제 화합물(64.13 g)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(b) 2-히드록시-3-트리플루오로메틸벤즈알데히드의 합성
1-메톡시메톡시-2-트리플루오로메틸벤젠(64.13 g)을 테트라히드로푸란(500 ㎖)에 용해하고, 아르곤 기류 하, 2.77 M n-부틸리튬-n-헥산 용액(123 ㎖)을 -70℃에서 45분간에 걸쳐 첨가하여 1시간 동안 교반하였다. N,N-디메틸포름아미드(28.5 ㎖)를 첨가하여 실온에서 30분간 교반하였다. 4N 염산(310 ㎖)을 첨가하여 60℃에서 19시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 감압 증류 제거한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 표제 화합물(59.16 g)을 황색 결정으로서 얻었다.
(c) 5-브로모-2-히드록시-3-트리플루오로메틸벤즈알데히드의 합성
2-히드록시-3-트리플루오로메틸벤즈알데히드(59.16 g)를 아세토니트릴(500 ㎖)에 용해하고, N-브로모숙신이미드(57.56 g)를 첨가하여 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 결정을 n-헥산(50 ㎖)으로 세정하고, 표제 화합물(63.98 g)을 담황색 결정으로서 얻었다.
(d) 5-브로모-2-메톡시-3-트리플루오로메틸벤즈알데히드의 합성
5-브로모-2-히드록시-3-트리플루오로메틸벤즈알데히드(63.98 g)를 N,N-디메틸포름아미드(130 ㎖)에 용해하고, 탄산칼륨(65.79 g), 디메틸황산(31.6 ㎖)을 수냉 하에서 첨가하여 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 1N 염산, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 표제 화합물(66.19 g)을 갈색 결정으로서 얻었다.
(e) 5-브로모-1-디에톡시메틸-2-메톡시-3-트리플루오로메틸벤젠의 합성
5-브로모-2-메톡시-3-트리플루오로메틸벤즈알데히드(66.19 g)를 n-헥산(130 ㎖), 오르토포름산트리에틸(51 ㎖)에 용해하고, Amberlyst-15(6.62 g)를 첨가하여 3시간 동안 환류하였다. 반응액을 여과한 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 표제 화합물(82.81 g)을 갈색 유상 물질로서 얻었다.
(f) 3-포르밀-4-메톡시-5-트리플루오로메틸안식향산의 합성
마그네슘(5.97 g)에 테트라히드로푸란(230 ㎖), 5-브로모-1-디에톡시메틸-2-메톡시-3-트리플루오로메틸벤젠(31.55 g)을 첨가하여 실온에서 90분간 교반하였다. 반응액을 0℃로 냉각시켜 이산화탄소 분위기 하에서 1시간 동안 교반한 후, 2N 염산(240 ㎖)을 첨가하여 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 감압 증류 제거하고, 디이소프로필에테르로 추출하였다. 유기층에 1N 수산화나트륨(100 ㎖)을 첨가하여 추출하고, 수층을 디이소프로필에테르로 2회 세정하였다. 4N 염산을 첨가하여 산성으로 하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 표제 화합물(50.05 g)을 갈색 고체로서 얻었다.
(g) 3-시아노-4-메톡시-5-트리플루오로메틸안식향산의 합성
3-포르밀-4-메톡시-5-트리플루오로메틸안식향산(58.04 g)을 포름산(290 ㎖)에 용해하고, 히드록실아민염산염(17.07 g)을 첨가하여 19시간 동안 환류하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 표제 화합물(15.62 g)을 갈색 고체로서 얻었다.
1H-NMRδ(DMSO-d6): 4.23(3H, s), 8.33(1H, d, J=2.1Hz), 8.55(1H, d, J=2.1Hz). MS(m/z): 244(M-H)-.
(h) 3-시아노-4-메톡시-5-트리플루오로메틸벤조일클로라이드의 합성
3-시아노-4-메톡시-5-트리플루오로메틸안식향산(8.10 g)에 톨루엔(160 ㎖), N,N-디메틸포름아미드(5방울), 염화티오닐(4.80 ㎖)을 첨가하여 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 톨루엔으로 공비하여 (i)의 합성에 이용하였다.
(i) 3-(3-시아노-4-메톡시-5-트리플루오로메틸벤조일)-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸의 합성
2-아미노벤젠티올(5.00 g) 및 37% 포르말린(3.0 ㎖)으로부터 실시예 1의 합성과 동일하게 합성한 2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸을 클로로포름(50 ㎖)에 용해하고, 트리에틸아민(11.1 ㎖) 및, 3-시아노-4-메톡시-5-트리플루오로메틸벤조일클로라이드를 첨가하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 1N 염산, 1N 수산화나트륨, 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 (j)의 합성에 이용하였다.
(j) 3-(3-시아노-4-메톡시-5-트리플루오로메틸벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸의 합성
3-(3-시아노-4-메톡시-5-트리플루오로메틸벤조일)-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸을 클로로포름(200 ㎖)에 용해하고, 70% 메타클로로과안식향산(21.40 g)을 첨가하여 실온에서 20시간 동안 교반한 후에, 10% 티오황산나트륨으로 중화하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 1N 수산화나트륨을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 1N 수산화나트륨, 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 표제 화합물(4.08 g)을 담황색 고체로서 얻었다.
(k) 3-(3-시아노-4-히드록시-5-트리플루오로메틸벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸의 합성
3-(3-시아노-4-메톡시-5-트리플루오로메틸벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸(4.08 g)을 N,N-디메틸포름아미드(40 ㎖)에 용해하고, 염화리튬(1.74 g)을 첨가하여 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액에 1N 염산을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 1N 염산, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 n-헥산-아세트산에틸로 결정화하고, 표제 화합물(2.22 g)을 무색 결정으로서 얻었다.
1H-NMRδ(DMSO-d6): 5.37(2H, s), 7.44(1H, dd, J=7.8, 7.8Hz), 7.77(1H, ddd, J=7.9, 7.8, 1.3Hz), 7.91(1H, dd, J=7.8, 1.3Hz), 8.09(1H, d, J=7.9Hz), 8.10(1H, d, J=2.1Hz), 8.27(1H, d, J=2.1Hz). MS(m/z): 381(M-H)-.
실시예 5: 3-(3-시아노-4-히드록시-5-트리플루오로메틸벤조일)-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸
3-(3-시아노-4-메톡시-5-트리플루오로메틸벤조일)-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸(232 ㎎)을 N,N-디메틸포름아미드(3 ㎖)에 용해하고, 염화리튬(108 ㎎)을 첨가하여 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 1N 염산을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 1N 염산, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 n-헥산-아세트산에틸로 결정화하고, 표제 화합물(131 ㎎)을 갈색 결정으로서 얻었다.
1H-NMRδ(DMSO-d6): 5.38(2H, s), 7.04-7.14(2H, m), 7.32-7.38(1H, m), 7.55(1H, br), 8.05(1H, d, J=2.1Hz), 8.22(1H, d, J=2.1Hz). MS(m/z): 349(M-H)-.
실시예 6: 3-(3-시아노-4-히드록시-5-트리플루오로메틸벤조일)-1-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸
(a) 3-(3-시아노-4-메톡시-5-트리플루오로메틸벤조일)-1-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸의 합성
3-(3-시아노-4-메톡시-5-트리플루오로메틸벤조일)-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸(594 ㎎)을 클로로포름(10 ㎖)에 용해하고, 70% 메타클로로과안식향산(433 ㎎)을 첨가하여 0℃에서 5분간 교반하였다. 유기 용매를 감압 증류 제거한 후, 1N 수산화나트륨을 첨가하여 석출된 결정을 1N 수산화나트륨, 물로 세정하고, 표제 화합물(619 ㎎)을 무색 결정으로서 얻었다.
(b) 3-(3-시아노-4-히드록시-5-트리플루오로메틸벤조일)-1-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸의 합성
3-(3-시아노-4-메톡시-5-트리플루오로메틸벤조일)-1-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸(619 ㎎)을 N,N-디메틸포름아미드(5 ㎖)에 용해하고, 염화리튬(276 ㎎)을 첨가하여 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액에 1N 염산을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 1N 염산, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 표제 화합물(494 ㎎)을 무색 결정으로서 얻었다.
1H-NMRδ(DMSO-d6): 5.09(1H, d, J=13.0Hz), 5.15(1H, d, J=13.0Hz), 7.40(1H, dd, J=7.5, 7.5Hz), 7.72(1H, ddd, J=7.5, 7.5,1.0Hz), 8.06(1H, d, J=7.5Hz), 8.09(1H, d, J=7.5Hz), 8.12(1H, d, J=1.8Hz), 8.30(1H, d, J=1.8Hz). MS(m/z): 365(M-H)-.
실시예 7: 3-(3-클로로-5-시아노-4-히드록시벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸
(a) 3-클로로-5-시아노-4-히드록시안식향산메틸의 합성
3-시아노-4-히드록시안식향산메틸(2.00 g)을 클로로포름(15 ㎖) 및 메탄올(5 ㎖)에 용해하고, N-클로로숙신이미드(3.62 g), 4N 염산-아세트산에틸(6.8 ㎖)을 첨가하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 메탄올:물=9:1을 첨가하여 석출된 결정을 물, 이소프로필알코올로 세정하고, 표제 화합물(1.27 g)을 무색 결정으로서 얻었다.
(b) 3-클로로-5-시아노-4-메톡시안식향산메틸의 합성
3-클로로-5-시아노-4-히드록시안식향산메틸(1.27 g)을 N,N-디메틸포름아미드(20 ㎖)에 용해하고, 탄산칼륨(5.00 g) 및 디메틸황산(1.70 ㎖)을 첨가하여 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과하고, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 표제 화합물(1.03 g)을 무색 결정으로서 얻었다.
(c) 3-클로로-5-시아노-4-메톡시안식향산의 합성
3-클로로-5-시아노-4-메톡시안식향산메틸(1.02 g)을 테트라히드로푸란(15 ㎖) 및 물(6 ㎖)에 용해하고, 수산화리튬1수화물(759 ㎎)을 첨가하여 실온에서 90분간 교반하였다. 유기 용매를 증류 제거하고, 수층을 n-헥산으로 세정하였다. 수층을 1N 염산에 의해 산성으로 하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 표제 화합물(946 ㎎)을 무색 결정으로서 얻었다.
1H-NMRδ(DMSO-d6): 4.43(3H, s), 8.55(2H, s), 14.00(1H, brs). MS(m/z): 210(M-H)-, 212(M+2-H)-.
(d) 3-클로로-5-시아노-4-메톡시벤조일클로라이드의 합성
3-클로로-5-시아노-4-메톡시안식향산(932 ㎎)에 톨루엔(9.3 ㎖), N,N-디메틸포름아미드(0.03 ㎖), 염화티오닐(0.38 ㎖)을 첨가하여 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 톨루엔으로 공비하여 표제 화합물(993 ㎎)을 갈색 고체로서 얻었다.
(e) 3-(3-클로로-5-시아노-4-메톡시벤조일)-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸의 합성
2-아미노벤젠티올(810 ㎎) 및, 37% 포르말린(0.53 ㎖)으로부터 실시예 1의 합성과 동일하게 합성한 2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸을 디클로로메탄(15 ㎖)에 용해하고, 트리에틸아민(1.90 ㎖) 및, 3-클로로-5-시아노-4-메톡시벤조일클로라이드(993 ㎎)를 첨가하여 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 1N 염산, 1N 수산화나트륨, 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=6:1)로 정제하고, 표제 화합물(580 ㎎)을 황색 유상 물질로서 얻었다.
(f) 3-(3-클로로-5-시아노-4-메톡시벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸의 합성
3-(3-클로로-5-시아노-4-메톡시벤조일)-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸(187 ㎎)을 디클로로메탄(2 ㎖)에 용해하고, 70% 메타클로로과안식향산(607 ㎎)을 첨가하여 실온에서 5시간 동안 교반한 후, 1N 수산화나트륨을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 1N 수산화나트륨, 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 표제 화합물(183 ㎎)을 담황색 고체로서 얻었다.
(g) 3-(3-클로로-5-시아노-4-히드록시벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸의 합성
3-(3-클로로-5-시아노-4-메톡시벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸(180 ㎎)을 N,N-디메틸포름아미드(2 ㎖)에 용해하고, 염화리튬(87 ㎎)을 첨가하여 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 1N 염산을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 1N 염산, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 n-헥산-클로로포름으로 결정화하고, 표제 화합물(146 ㎎)을 담황색 결정으로서 얻었다.
1H-NMRδ(DMSO-d6): 5.32(2H, s), 7.44(1H, ddd, J=8.4, 7.3, 0.8Hz), 7.75(1H, ddd, J=8.6, 7.3, 1.4Hz), 7.88(1H, dd, J=8.4, 1.4Hz), 7.99(1H, d, J=2.2Hz), 8.00(1H, d, J=2.2Hz), 8.06(1H, d, J=8.6Hz). MS(m/z): 347(M-H)-.
실시예 8: 3-(3-클로로-5-시아노-4-히드록시벤조일)-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸
3-(3-클로로-5-시아노-4-메톡시벤조일)-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸(213 ㎎)을 N,N-디메틸포름아미드(2 ㎖)에 용해하고, 염화리튬(111 ㎎)을 첨가하여 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액에 1N 염산을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 1N 염산, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸:메탄올=10:1)로 정제한 후, n-헥산-클로로포름으로 결정화하고, 표제 화합물(68 ㎎)을 담황색 결정으로서 얻었다.
1H-NMRδ(DMSO-d6): 5.37(2H, s), 7.01-7.16(2H, m), 7.33(1H, dd, J=6.5, 2.2Hz), 7.45(1H, d, J=7.0Hz), 7.79(1H, s), 7.81(1H, s). MS(m/z): 315(M-H)-.
실시예 9: 3-(3-t-부틸-5-시아노-4-히드록시벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸
(a) 3-t-부틸-4-히드록시안식향산메틸의 합성
4-히드록시안식향산메틸(3.00 g)을 메탄술폰산(15 ㎖)에 용해하고, 2-브로모-2-메틸프로판(11.1 ㎖)을 첨가하여 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액에 메탄올(20 ㎖)을 첨가하여 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 1N 수산화칼륨을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 10% 탄산칼륨 수용액, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=3:1)로 정제하고, 표제 화합물(1.83 g)을 담황색 결정으로서 얻었다.
(b) 3-t-부틸-4-히드록시-5-요오드안식향산메틸의 합성
3-t-부틸-4-히드록시안식향산메틸(1.83 g)을 디클로로메탄(24 ㎖) 및 메탄올(3 ㎖)에 용해하고, N-요오드숙신이미드(2.08 g), 트리플루오로메탄술폰산(3 ㎖)을 첨가하여 실온에서 15분간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 유기층을 분취하였다. 유기층을 10% 티오황산나트륨, 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 표제 화합물(2.77 g)을 갈색 결정으로서 얻었다.
(c) 3-t-부틸-5-요오드-4-메톡시안식향산메틸의 합성
3-t-부틸-4-히드록시-5-요오드안식향산메틸(2.77 g)을 N,N-디메틸포름아미드(50 ㎖)에 용해하고, 탄산칼륨(12.0 g) 및 디메틸황산(4.1 ㎖)을 첨가하여 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 표제 화합물(2.77 g)을 갈색 결정으로서 얻었다.
(d) 3-t-부틸-5-시아노-4-메톡시안식향산메틸의 합성
3-t-부틸-5-요오드-4-메톡시안식향산메틸(2.77 g)을 N,N-디메틸포름아미드(30 ㎖)에 용해하고, 시안화구리(965 ㎎)를 첨가하여 150℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응액에 10% 탄산칼륨을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=3:1)로 정제하고, 표제 화합물(1.48 g)을 황색 유상 물질로서 얻었다.
(e) 3-t-부틸-5-시아노-4-메톡시안식향산의 합성
3-t-부틸-5-시아노-4-메톡시안식향산메틸(1.48 g)을 메탄올(20 ㎖), 테트라히드로푸란(5 ㎖) 및 물(5 ㎖)에 용해하고, 수산화리튬1수화물(753 ㎎)을 첨가하여 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액에 10% 염산을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 표제 화합물(1.18 g)을 담황색 결정으로서 얻었다.
1H-NMRδ(CDCl3): 1.41(9H, s), 4.26(3H, s), 8.23(1H, d, J=2.2Hz), 8.25(1H, d, J=2.2Hz).
(f) 3-t-부틸-5-시아노-4-메톡시벤조일클로라이드의 합성
3-t-부틸-5-시아노-4-메톡시안식향산(586 ㎎)에 톨루엔(10 ㎖), N,N-디메틸포름아미드(2방울), 염화티오닐(0.27 ㎖)을 첨가하여 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 톨루엔으로 공비하여 표제 화합물(630 ㎎)을 갈색 유상 물질로서 얻었다.
(g) 3-(3-t-부틸-5-시아노-4-메톡시벤조일)-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸의 합성
2-아미노벤젠티올(943 ㎎) 및, 37% 포르말린(0.57 ㎖)으로부터 실시예 1과 동일하게 합성한 2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸을 클로로포름(15 ㎖)에 용해하고, 트리에틸아민(1.04 ㎖) 및 3-t-부틸-5-시아노-4-메톡시벤조일클로라이드(630 ㎎)를 첨가하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 1N 염산, 1N 수산화나트륨, 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=6:1)로 정제하고, 표제 화합물(904 ㎎)을 황색 유상 물질로서 얻었다.
(h) 3-(3-t-부틸-5-시아노-4-메톡시벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸의 합성
3-(3-t-부틸-5-시아노-4-메톡시벤조일)-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸(452 ㎎)을 클로로포름(9 ㎖)에 용해하고, 70% 메타클로로과안식향산(1.02 g)을 첨가하여 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 10% 티오황산나트륨으로 중화하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 1N 수산화나트륨을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 1N 수산화나트륨, 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 표제 화합물(439 ㎎)을 담황색 유상 물질로서 얻었다.
1H-NMRδ(CDCl3): 1.36(9H, s), 4.27(3H, s), 4.93(2H, s), 7.37(1H, ddd, J=7.8, 7.1, 1.3Hz), 7.58(1H, ddd, J=8.2, 7.1, 1.3Hz), 7.65(1H, d, J=2.3Hz), 7.70(1H, d, J=2.3Hz), 7.72(1H, d, J=2.3Hz), 7.76-7.80(1H, m).
(i) 3-(3-t-부틸-5-시아노-4-히드록시벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸의 합성
3-(3-t-부틸-5-시아노-4-메톡시벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸(364 ㎎)을 N,N-디메틸포름아미드(4 ㎖)에 용해하고, 염화리튬(401 ㎎)을 첨가하여 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액에 1N 염산을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 1N 염산, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 n-헥산-아세트산에틸로 결정화하고, 표제 화합물(299 ㎎)을 무색 결정으로서 얻었다.
1H-NMRδ(DMSO-d6): 1.37(9H, s), 5.35(2H, s), 7.43(1H, dd, J=7.4, 7.4Hz), 7.73(1H, d, J=2.1Hz), 7.75(1H, ddd, J=7.4, 7.4, 1.2Hz), 7.88-7.93(2H, m), 8.01(1H, d, J=8.2Hz), 11.23(1H, brs). MS(m/z): 369(M-H)-.
실시예 10: 3-(3-시아노-4-히드록시-5-이소프로필벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸
(a) 5-브로모-2-히드록시-3-이소프로필벤즈알데히드의 합성
2-히드록시-3-이소프로필벤즈알데히드(20.19 g)를 아세토니트릴(160 ㎖)에 용해하고, N-브로모숙신이미드(17.80 g)를 0℃에서 첨가하여 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 표제 화합물(25.88 g)을 황색 유상 물질로서 얻었다.
(b) 5-브로모-3-이소프로필-2-메톡시벤즈알데히드의 합성
5-브로모-2-히드록시-3-이소프로필벤즈알데히드(25.88 g)를 N,N-디메틸포름아미드(100 ㎖)에 용해하고, 탄산칼륨(27.64 g), 디메틸황산(9.5 ㎖)을 수냉 하에서 첨가하여 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 표제 화합물(26.76 g)을 갈색 유상 물질로서 얻었다.
(c) 5-브로모-1-디에톡시메틸-3-이소프로필-2-메톡시벤젠의 합성
5-브로모-3-이소프로필-2-메톡시벤즈알데히드(26.76 g)를 n-헥산(50 ㎖), 오르토포름산트리에틸(22 ㎖)에 용해하고, Amberlyst-15(2.68 g)를 첨가하여 4시간 동안 환류하였다. 반응액을 여과한 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 표제 화합물(31.55 g)을 갈색 유상 물질로서 얻었다.
(d) 3-포르밀-5-이소프로필-4-메톡시안식향산의 합성
마그네슘(2.43 g)에 테트라히드로푸란(100 ㎖), 5-브로모-1-디에톡시메틸-3-이소프로필-2-메톡시벤젠(31.55 g), 0.97M 메틸마그네슘브로마이드-테트라히드로푸란 용액(15 ㎖)을 첨가하여 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 0℃로 냉각시켜 이산화탄소 분위기 하에서 30분간 교반한 후에, 2N 염산(100 ㎖)을 첨가하여 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 감압 증류 제거한 후, 디이소프로필에테르로 추출하였다. 유기층에 1N 수산화나트륨(100 ㎖)을 첨가하여 추출하고, 수층을 디이소프로필에테르로 2회 세정하였다. 4N 염산을 첨가하여 산성으로 하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 표제 화합물(15.85 g)을 갈색 고체로서 얻었다.
(e) 3-시아노-5-이소프로필-4-메톡시안식향산의 합성
3-포르밀-5-이소프로필-4-메톡시안식향산(15.85 g)을 포름산(80 ㎖)에 용해하고, 히드록실아민염산염(5.45 g)을 첨가하여 19시간 동안 환류하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 표제 화합물(15.62 g)을 갈색 고체로서 얻었다.
1H-NMRδ(DMSO-d6): 1.21(6H, d, J=6.9Hz), 3.29(1H, sevent, J=6.9Hz), 4.04(3H, s), 8.10(1H, s). MS(m/z): 218(M-H)-.
(f) 3-시아노-5-이소프로필-4-메톡시벤조일클로라이드의 합성
3-시아노-5-이소프로필-4-메톡시안식향산(658 ㎎)에 톨루엔(7 ㎖), N,N-디메틸포름아미드(2방울), 염화티오닐(0.33 ㎖)을 첨가하여 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 톨루엔으로 공비하여 표제 화합물(710 ㎎)을 갈색 유상 물질로서 얻었다.
(g) 3-(3-시아노-5-이소프로필-4-메톡시벤조일)-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸의 합성
2-아미노벤젠티올(1.25 g) 및, 37% 포르말린(0.83 ㎖)으로부터 실시예 1과 동일하게 합성한 2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸을 클로로포름(7 ㎖)에 용해하고, 트리에틸아민(1.25 ㎖) 및, 3-시아노-5-이소프로필-4-메톡시벤조일클로라이드(710 ㎎)를 첨가하여 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 1N 염산, 1N 수산화나트륨, 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=6:1)로 정제하고, 표제 화합물(1.02 g)을 황색 유상 물질로서 얻었다.
(h) 3-(3-시아노-5-이소프로필-4-메톡시벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸의 합성
3-(3-시아노-5-이소프로필-4-메톡시벤조일)-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸(501 ㎎)을 클로로포름(5 ㎖)에 용해하고, 70% 메타클로로과안식향산(996 ㎎)을 첨가하여 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 10% 티오황산나트륨으로 중화하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 1N 수산화나트륨을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 1N 수산화나트륨, 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=3:1)로 정제하고, 표제 화합물(439 ㎎)을 갈색 비정질로서 얻었다.
(i) 3-(3-시아노-4-히드록시-5-이소프로필벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸의 합성
3-(3-시아노-5-이소프로필-4-메톡시벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸(434 ㎎)을 N,N-디메틸포름아미드(5 ㎖)에 용해하고, 염화리튬(496 ㎎)을 첨가하여 100℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응액에 1N 염산을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 1N 염산, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 n-헥산-클로로포름으로 결정화하고, 표제 화합물(351 ㎎)을 무색 결정으로서 얻었다.
1H-NMRδ(DMSO-d6): 1.18(6H, d, J=6.8Hz), 3.35(1H, sevent, J=6.8Hz), 5.34(2H, s), 7.43(1H, ddd, J=7.8, 7.8, 0.8Hz), 7.75(1H, ddd, J=8.4, 7.8, 1.3Hz), 7.76(1H, d, J=2.3Hz), 7.87(1H, d, J=2.3Hz), 7.90(1H, dd, J=7.8, 0.8Hz), 8.00(1H, d, J=8.4Hz). MS(m/z): 355(M-H)-.
실시예 11: 3-(3-시아노-5-시클로부틸-4-히드록시벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸
(a) 1-시클로부틸-2-메톡시메톡시벤젠의 합성
2-시클로부틸페놀(871 ㎎)을 N,N-디메틸포름아미드(5 ㎖)에 용해하고, 60% 수소화나트륨(1.30 g)을 0℃에서 첨가하여 30분간 교반한 후, 클로로메틸메틸에테르(2.1 ㎖)를 첨가하여 14시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=10:1)로 정제하고, 표제 화합물(1.13 g)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(b) 3-시클로부틸-2-히드록시벤즈알데히드의 합성
1-시클로부틸-2-메톡시메톡시벤젠(1.18 g)을 테트라히드로푸란(11 ㎖)에 용해하고, 아르곤 기류 하, 1.01 M s-부틸리튬-시클로헥산 용액(8.7 ㎖)을 -60℃에서 15분간에 걸쳐 첨가하여 2시간 동안 교반하였다. N,N-디메틸포름아미드(0.90 ㎖)를 첨가하여 같은 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 4N 염산(15 ㎖)을 실온에서 첨가하여 60℃에서 20시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=20:1)로 정제하고, 표제 화합물(0.95 g)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(c) 5-브로모-3-시클로부틸-2-히드록시벤즈알데히드의 합성
3-시클로부틸-2-히드록시벤즈알데히드(2.29 g)를 아세토니트릴(30 ㎖)에 용해하고, N-브로모숙신이미드(5.10 g)를 0℃에서 첨가하여 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 (d)에 이용하였다.
(d) 5-브로모-3-시클로부틸-2-메톡시벤즈알데히드의 합성
5-브로모-3-시클로부틸-2-히드록시벤즈알데히드를 N,N-디메틸포름아미드(30 ㎖)에 용해하고, 탄산칼륨(10.79 g), 디메틸황산(3.7 ㎖)을 수냉 하에서 첨가하여 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과한 후, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=20:1)로 정제하고, 표제 화합물(1.27 g)을 황색 유상 물질로서 얻었다.
(e) 5-브로모-3-시클로부틸-1-디에톡시메틸-2-메톡시벤젠의 합성
5-브로모-3-시클로부틸-2-메톡시벤즈알데히드(1.15 g)를 n-헥산(5 ㎖), 오르토포름산트리에틸(0.93 ㎖)에 용해하고, Amberlyst-15(115 ㎎)를 첨가하여 3시간 동안 환류하였다. 반응액을 여과한 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 표제 화합물(1.33 g)을 황색 유상 물질로서 얻었다.
(f) 3-시클로부틸-5-포르밀-4-메톡시안식향산의 합성
마그네슘(106 ㎎)에 테트라히드로푸란(3.5 ㎖), 5-브로모-3-시클로부틸-1-디에톡시메틸-2-메톡시벤젠(1.33 g), 0.97M 메틸마그네슘브로마이드-테트라히드로푸란 용액(1.32 ㎖)을 첨가하여 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응액을 0℃로 냉각시켜 이산화탄소 분위기 하에서 15시간 동안 교반한 후에, 2N 염산(10 ㎖)을 첨가하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 감압 증류 제거하고, 디이소프로필에테르로 추출하였다. 유기층에 1N 수산화나트륨을 첨가하여 추출하고, 수층을 디이소프로필에테르로 2회 세정하였다. 4N 염산을 첨가하여 산성으로 하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 표제 화합물(458 ㎎)을 갈색 고체로서 얻었다.
(g) 3-시아노-5-시클로부틸-4-메톡시안식향산의 합성
3-시클로부틸-5-포르밀-4-메톡시안식향산(458 ㎎)을 포름산(2.5 ㎖)에 용해하고, 히드록실아민염산염(163 ㎎)을 첨가하여 19시간 동안 환류하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 표제 화합물(404 ㎎)을 갈색 고체로서 얻었다.
1H-NMRδ(CDCl3): 1.82-2.48(6H, m), 3.76(1H, quint, J=8.7Hz), 4.15(3H, s), 8.18(1H, d, J=2.2Hz), 8.20(1H, d, J=2.2Hz). MS(m/z): 230(M-H)-.
(h) 3-시아노-5-시클로부틸-4-메톡시벤조일클로라이드의 합성
3-시아노-5-시클로부틸-4-메톡시안식향산(190 ㎎)에 톨루엔(2.0 ㎖), N,N-디메틸포름아미드(1방울), 염화티오닐(0.07 ㎖)을 첨가하여 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 톨루엔으로 공비하여 표제 화합물(204 ㎎)을 갈색 유상 물질로서 얻었다.
(i) 3-(3-시아노-5-시클로부틸-4-메톡시벤조일)-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸의 합성
2-아미노벤젠티올(153 ㎎) 및, 37% 포르말린(0.10 ㎖)으로부터 실시예 1과 동일하게 합성한 2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸을 디클로로메탄(3 ㎖)에 용해하고, 트리에틸아민(0.34 ㎖) 및, 3-시아노-5-시클로부틸-4-메톡시벤조일클로라이드(204 ㎎)를 첨가하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 1N 염산, 1N 수산화나트륨, 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 (j)의 합성에 이용하였다.
(j) 3-(3-시아노-5-시클로부틸-4-메톡시벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸의 합성
3-(3-시아노-5-시클로부틸-4-메톡시벤조일)-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸을 디클로로메탄(4 ㎖)에 용해하고, 70% 메타클로로과안식향산(1.62 g)을 첨가하여 실온에서 28시간 동안 교반한 후, 1N 수산화나트륨을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 1N 수산화나트륨, 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 표제 화합물(156 ㎎)을 황색 고체로서 얻었다.
(k) 3-(3-시아노-5-시클로부틸-4-히드록시벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸의 합성
3-(5-시아노-3-시클로부틸-4-메톡시벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸(150 ㎎)을 N,N-디메틸포름아미드(1.5 ㎖)에 용해하고, 염화리튬(248 ㎎)을 첨가하여 120℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응액에 1N 염산을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 1N 염산, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 n-헥산-클로로포름으로 결정화하고, 표제 화합물(95 ㎎)을 갈색 결정으로서 얻었다.
1H-NMRδ(DMSO-d6): 1.72-2.18(4H, m), 2.25-2.39(2H, m), 3.77(1H, quint, J=8.7Hz), 5.35(2H, s), 7.44(1H, dd, J=7.6, 7.6Hz), 7.77(1H, dd, J=8.4, 7.6Hz), 7.79(1H, d, J=2.2Hz), 7.87(1H, d, J=2.2Hz), 7.91(1H, d, J=7.6Hz), 8.04(1H, d, J=8.4Hz). MS(m/z): 367(M-H)-.
실시예 12: 3-(3-시아노-5-에틸-4-히드록시벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸
(a) 3-시아노-4-메톡시-5-트리메틸실라닐에티닐안식향산메틸의 합성
3-시아노-5-요오드-4-메톡시안식향산메틸(2.13 g)을 테트라히드로푸란(30 ㎖)에 용해하고, 트리에틸아민(10 ㎖), 요오드화구리(256 ㎎), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(777 ㎎) 및 트리메틸실릴아세틸렌(858 ㎎)을 첨가하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=4:1)로 정제하고, 표제 화합물(2.03 g)을 갈색 유상 물질로서 얻었다.
(b) 3-시아노-5-에티닐-4-메톡시안식향산메틸의 합성
3-시아노-4-메톡시-5-트리메틸실라닐에티닐안식향산메틸(2.03 g)을 테트라히드로푸란(20 ㎖)에 용해하고, 1N 수산화나트륨 수용액(8 ㎖)을 첨가하여 실온에서 10분간 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 1N 염산을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 표제 화합물(1.37 g)을 무색 결정으로서 얻었다.
(c) 3-시아노-5-에틸-4-메톡시안식향산메틸의 합성
3-시아노-5-에티닐-4-메톡시안식향산메틸(475 ㎎)을 테트라히드로푸란(10 ㎖)에 용해하고, 5% 팔라듐-탄소(150 ㎎)를 첨가하여 수소 분위기 하, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액을 여과한 후, 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=5:1)로 정제하고, 표제 화합물(480 ㎎)을 무색 결정으로서 얻었다.
(d) 3-시아노-5-에틸-4-메톡시안식향산의 합성
3-시아노-5-에틸-4-메톡시안식향산메틸(480 ㎎)을 테트라히드로푸란(6 ㎖),물(2 ㎖)에 용해하고, 수산화리튬1수화물(370 ㎎)을 첨가하여 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 1N 염산을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 표제 화합물(403 ㎎)을 무색 결정으로서 얻었다.
1H-NMRδ(DMSO-d6): 1.50(3H, t, J=7.5Hz), 3.01(2H, q, J=7.5Hz),4.36(3H, s), 8.40(1H, d, J=2.1Hz), 8.41(1H, d, J=2.1Hz). MS(m/z): 204(M-H)-.
(e) 3-시아노-5-에틸-4-메톡시벤조일클로라이드의 합성
3-시아노-5-에틸-4-메톡시안식향산(347 ㎎)에 톨루엔(3.5 ㎖), N,N-디메틸포름아미드(0.01 ㎖), 염화티오닐(0.15 ㎖)을 첨가하여 60℃에서 14시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 톨루엔으로 공비하여 표제 화합물(387 ㎎)을 갈색 유상 물질로서 얻었다.
(f) 3-(3-시아노-5-에틸-4-메톡시벤조일)-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸의 합성
2-아미노벤젠티올(318 ㎎) 및, 37% 포르말린(0.21 ㎖)으로부터 실시예 1과 동일하게 합성한 2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸을 디클로로메탄(6 ㎖)에 용해하고, 트리에틸아민(0.71 ㎖) 및, 3-시아노-5-에틸-4-메톡시벤조일클로라이드(387 ㎎)를 첨가하여 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 1N 염산, 1N 수산화나트륨, 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=6:1)로 정제하고, 표제 화합물(498 ㎎)을 황색 유상 물질로서 얻었다.
(g) 3-(3-시아노-5-에틸-4-메톡시벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸의 합성
3-(3-시아노-5-에틸-4-메톡시벤조일)-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸(366 ㎎)을 디클로로메탄(7 ㎖)에 용해하고, 70% 메타클로로과안식향산(1.20 g)을 첨가하여 실온에서 14시간 동안 교반한 후, 1N 수산화나트륨을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 1N 수산화나트륨, 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 표제 화합물(309 ㎎)을 무색 고체로서 얻었다.
(h) 3-(3-시아노-5-에틸-4-히드록시벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸의 합성
3-(3-시아노-5-에틸-4-메톡시벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸(309 ㎎)을 N,N-디메틸포름아미드(3 ㎖)에 용해하고, 염화리튬(443 ㎎)을 첨가하여 120℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응액에 1N 염산을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 1N 염산, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 n-헥산-클로로포름으로 결정화하고, 표제 화합물(257 ㎎)을 갈색 결정으로서 얻었다.
1H-NMRδ(DMSO-d6): 1.15(3H, t, J=7.6Hz), 2.68(2H, q, J=7.6Hz), 5.34(2H, s), 7.43(1H, dd, J=7.6, 7.6Hz), 7.74(1H, d, J=2.2Hz), 7.75(1H, dd, J=8.4, 7.6Hz), 7.88(1H, d, J=2.2Hz), 7.90(1H, d, J=7.6Hz), 8.00(1H, d, J=8.4Hz), 11.01(1H, brs). MS(m/z): 341(M-H)-.
실시예 13: 3-(3-시아노-5-시클로프로필-4-히드록시벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸
(a) 3-시아노-5-시클로프로필-4-메톡시안식향산메틸의 합성
3-시아노-4-히드록시-5-요오드안식향산메틸(1.00 g)을 1,4-디옥산(15 ㎖)에 용해하고, 탄산칼륨(1.31 g), 시클로프로필보론산(325 ㎎) 및 [1,3-비스-(2,6-디이소프로필페닐)이미다졸-2-일리덴](3-클로로피리딜)팔라듐클로라이드(108 ㎎)를 첨가하여 아르곤 기류 하 95℃에서 22시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=4:1)로 정제하고, 표제 화합물(348 ㎎)을 담황색 결정으로서 얻었다.
(b) 3-시아노-5-시클로프로필-4-메톡시안식향산의 합성
3-시아노-5-시클로프로필-4-메톡시안식향산메틸(491 ㎎)을 테트라히드로푸란(7.5 ㎖), 물(2.5 ㎖)에 용해하고, 수산화리튬1수화물(359 ㎎)을 첨가하여 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 감압 증류 제거하고, 수층을 n-헥산으로 세정하였다. 수층에 1N 염산을 첨가하여 산성 하, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 표제 화합물(394 ㎎)을 담갈색 결정으로서 얻었다.
1H-NMRδ(DMSO-d6): 0.74-0.79(2H, m), 1.03-1.10(2H, m), 2.13-2.23(1H, m), 4.06(3H, s), 7.65(1H, d, J=2.0Hz), 8.04(1H, d, J=2.0Hz). MS(m/z): 216(M-H)-.
(c) 3-시아노-5-시클로프로필-4-메톡시벤조일클로라이드의 합성
3-시아노-5-시클로프로필-4-메톡시안식향산(200 ㎎)에 톨루엔(2 ㎖), N,N-디메틸포름아미드(1방울), 염화티오닐(0.10 ㎖)을 첨가하여 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 톨루엔으로 공비하여 (d)의 합성에 이용하였다.
(d) 3-(3-시아노-5-시클로프로필-4-메톡시벤조일)-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸의 합성
2-아미노벤젠티올(346 ㎎) 및, 37% 포르말린(0.23 ㎖)부터 실시예 1과 동일하게 합성한 2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸을 클로로포름(3 ㎖)에 용해하고, 트리에틸아민(0.38 ㎖) 및, 3-시아노-5-시클로프로필-4-메톡시벤조일클로라이드를 첨가하여 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 1N 염산, 1N 수산화나트륨, 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 (e)의 합성에 이용하였다.
(e) 3-(3-시아노-5-시클로프로필-4-메톡시벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸의 합성
3-(3-시아노-5-시클로프로필-4-메톡시벤조일)-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸을 클로로포름(5 ㎖)에 용해하고, 70% 메타클로로과안식향산(422 ㎎)을 첨가하여 실온에서 16시간 동안 교반한 후)에, 10% 티오황산나트륨으로 중화하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 1N 수산화나트륨을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 1N 수산화나트륨, 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 n-헥산-아세트산에틸-메탄올로 결정화하고, 표제 화합물(147 ㎎)을 무색 결정으로서 얻었다.
(f) 3-(3-시아노-5-시클로프로필-4-히드록시벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸의 합성
3-(3-시아노-5-시클로프로필-4-메톡시벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸(142 ㎎)을 N,N-디메틸포름아미드(2 ㎖)에 용해하고, 염화리튬(163 ㎎)을 첨가하여 100℃에서 23시간 동안 교반하였다. 반응액에 1N 염산을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 1N 염산, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 n-헥산-아세트산에틸로 결정화하고, 표제 화합물(115 ㎎)을 무색 결정으로서 얻었다.
1H-NMRδ(DMSO-d6): 0.69-0.75(2H, m),0.94-1.01(2H, m), 2.05-2.15(1H, m), 5.30(2H, s), 7.41(1H, d, J=2.1Hz), 7.43(1H, dd, J=7.8, 7.8Hz), 7.75(1H, ddd, J=8.4, 7.8, 1.2Hz), 7.84(1H, d, J=2.1Hz), 7.90(1H, d, J=7.8Hz), 8.02(1H, d, J=8.4Hz). MS(m/z): 353(M-H)-.
실시예 14: 3-(3-시아노-5-에티닐-4-히드록시벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸
(a) 3-시아노-5-에티닐-4-메톡시안식향산의 합성
3-시아노-5-에티닐-4-메톡시안식향산메틸(640 ㎎)을 테트라히드로푸란(6 ㎖), 물(3 ㎖)에 용해하고, 수산화리튬1수화물(495 ㎎)을 첨가하여 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 1N 염산을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 표제 화합물(610 ㎎)을 갈색 결정으로서 얻었다.
1H-NMRδ(DMSO-d6): 4.20(3H, s), 4.72(1H, s), 8.17(1H, d, J=2.1Hz), 8.24(1H, d, J=2.1Hz). MS(m/z): 200(M-H)-.
(b) 3-시아노-5-에티닐-4-메톡시벤조일클로라이드의 합성
3-시아노-5-에티닐-4-메톡시안식향산(610 ㎎)에 톨루엔(6 ㎖), N,N-디메틸포름아미드(1방울), 옥살릴클로라이드(0.32 ㎖)를 빙냉 하에 첨가하여 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 톨루엔으로 공비하여 (c)의 합성에 이용하였다.
(c) 3-(3-시아노-5-에티닐-4-메톡시벤조일)-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸의 합성
2-아미노벤젠티올(570 ㎎) 및, 37% 포르말린(0.38 ㎖)으로부터 실시예 1과 동일하게 합성한 2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸을 디클로로메탄(10 ㎖)에 용해하고, 트리에틸아민(1.2 ㎖) 및, 3-시아노-5-에티닐-4-메톡시벤조일클로라이드를 첨가하여 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 1N 염산, 1N 수산화나트륨, 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=5:1)로 정제하고, 표제 화합물(283 ㎎)을 황색 유상 물질로서 얻었다.
(d) 3-(3-시아노-5-에티닐-4-메톡시벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸의 합성
3-(3-시아노-5-에티닐-4-메톡시벤조일)-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸(344 ㎎)을 디클로로메탄(5 ㎖)에 용해하고, 70% 메타클로로과안식향산(1.94 g)을 가하여 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 1N 수산화나트륨을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 1N 수산화나트륨, 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 표제 화합물(199 ㎎)을 황색 유상 물질로서 얻었다.
(e) 3-(3-시아노-5-에티닐-4-히드록시벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸의 합성
3-(3-시아노-5-에티닐-4-메톡시벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸(197 ㎎)을 N,N-디메틸포름아미드(2 ㎖)에 용해하고, 염화리튬(239 ㎎)을 첨가하여 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 1N 염산을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 1N 염산, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=1:1)로 정제한 후, n-헥산-아세톤으로 결정화하고, 표제 화합물(102 ㎎)을 담황색 결정으로서 얻었다.
1H-NMRδ(DMSO-d6): 4.58(1H, s), 5.35(2H, s), 7.44(1H, dd, J=7.6, 7.6Hz), 7.76(1H, dd, J=8.4, 7.6Hz), 7.91(1H, d, J=8.4Hz), 7.93(1H, d, J=2.4Hz), 8.04(1H, d, J=2.4Hz), 8.05(1H, d, J=7.6Hz). MS(m/z): 337(M-H)-.
실시예 15: 3-(3-시아노-4-히드록시-5-메틸술파닐벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸
(a) 3-브로모-4-히드록시안식향산메틸의 합성
4-히드록시안식향산메틸(25.00 g)을 클로로포름(225 ㎖) 및 메탄올(25 ㎖)에 용해하고, 브롬(8.5 ㎖)의 클로로포름(30 ㎖) 용액을 적하한 후 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 클로로포름으로 희석하고, 물, 10% 티오황산나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 표제 화합물(37.81 g)을 무색 결정으로서 얻었다.
(b) 3-시아노-4-히드록시안식향산메틸의 합성
3-브로모-4-히드록시안식향산메틸(37.81 g)을 N,N-디메틸포름아미드(250 ㎖)에 용해하고, 시안화구리(22.03 g)를 첨가하여 150℃에서 16시간 동안 교반한 후, 탄산칼륨(68.00 g) 및 클로로메틸메틸에테르(14.8 ㎖)를 빙냉 하에 첨가하여 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과한 후, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층에 물을 첨가하여 교반하고, 여과, 유기층을 분취하는 조작을 3회 반복한 후, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 클로로포름(30 ㎖)에 용해하고, 트리플루오로아세트산(30 ㎖)을 첨가하여 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 n-헥산:아세트산에틸=2:1로 세정하고, 표제 화합물(6.53 g)을 담황색 결정으로서 얻었다.
(c) 3-시아노-4-히드록시-5-요오드안식향산메틸의 합성
3-시아노-4-히드록시안식향산메틸(6.47 g)을 클로로포름(80 ㎖) 및 메탄올(10 ㎖)에 용해하고, N-요오드숙신 이미드(8.63 g), 트리플루오로메탄술폰산(2.5 ㎖)을 첨가하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 물로 세정하고, 표제 화합물(11.29 g)을 담황색 결정으로서 얻었다.
(d) 3-시아노-5-요오드-4-메톡시안식향산메틸의 합성
3-시아노-4-히드록시-5-요오드안식향산메틸(11.29 g)을 N,N-디메틸포름아미드(230 ㎖)에 용해하고, 탄산칼륨(49.20 g) 및 디메틸황산(17.0 ㎖)을 첨가하여 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과한 후, 물을 첨가하여 석출된 결정을 여과하여 취하고, 표제 화합물(8.99 g)을 담황색 결정으로서 얻었다.
(e) 3-시아노-5-요오드-4-메톡시안식향산의 합성
3-시아노-5-요오드-4-메톡시안식향산메틸(8.00 g)을 테트라히드로푸란(100 ㎖), 물(50 ㎖)에 용해하고, 수산화리튬1수화물(4.23 g)을 첨가하여 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 감압 증류 제거하고, 수층을 n-헥산으로 세정하였다. 수층을 2N 염산에 의해 산성으로 하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 표제 화합물(7.26 g)을 무색 결정으로서 얻었다.
1H-NMRδ(DMSO-d6): 4.38(3H, s), 8.58(1H, d, J=2.0Hz), 8.86(1H, d, J=2.0Hz), 13.89(1H, brs). MS(m/z): 302(M-1)-.
(f) 3-시아노-5-요오드-4-메톡시벤조일클로라이드의 합성
3-시아노-5-요오드-4-메톡시안식향산(512 ㎎)에 톨루엔(5 ㎖), N,N-디메틸포름아미드(1방울), 염화티오닐(0.15 ㎖)을 첨가하여 60℃에서 15시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 톨루엔으로 공비하여 표제 화합물(527 ㎎)을 담황색 고체로서 얻었다.
(g) 3-(3-시아노-5-요오드-4-메톡시벤조일)-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸의 합성
2-아미노벤젠티올(317 ㎎) 및, 37% 포르말린(0.21 ㎖)으로부터 실시예 1과 동일하게 합성한 2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸을 디클로로메탄(6 ㎖)에 용해하고, 트리에틸아민(0.70 ㎖) 및, 3-시아노-5-요오드-4-메톡시벤조일클로라이드(527 ㎎)를 첨가하여 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 1N 염산, 1N 수산화나트륨, 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=5:1)로 정제하고, 표제 화합물(435 ㎎)을 황색 유상 물질로서 얻었다.
(h) 3-(3-시아노-5-요오드-4-메톡시벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸의 합성
3-(3-시아노-5-요오드-4-메톡시벤조일)-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸(196 ㎎)을 디클로로메탄(4 ㎖)에 용해하고, 70% 메타클로로과안식향산(495 ㎎)을 첨가하여 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 1N 수산화나트륨을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 1N 수산화나트륨, 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=2:1)로 정제하고, 표제 화합물(106 ㎎)을 담황색 유상 물질로서 얻었다.
(i) 3-(3-시아노-4-히드록시-5-요오드벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸의 합성
3-(3-시아노-5-요오드-4-메톡시벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸(106 ㎎)을 N,N-디메틸포름아미드(1 ㎖)에 용해하고, 염화리튬(40 ㎎)을 첨가하여 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액에 1N 염산을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 1N 염산, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 표제 화합물(100 ㎎)을 황색 유상 물질로서 얻었다.
1H-NMRδ(DMSO-d6): 5.35(2H, s), 7.43(1H, dd, J=7.8, 7.3Hz), 7.76(1H, dd, J=8.4, 7.3Hz), 7.90(1H, d, J=7.8Hz), 8.02(1H, d, J=2.2Hz), 8.04(1H, d, J=8.4Hz), 8.27(1H, d, J=2.2Hz).
(j) 3-(3-시아노-4-메톡시-5-메틸술파닐벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸의 합성
3-(3-시아노-4-히드록시-5-요오드벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸(334 ㎎)을 N,N-디메틸포름아미드(3.5 ㎖)에 용해하고, 2,2’-비피리딘(11 ㎎), 아연 분말(95 ㎎), 니켈브로마이드(16 ㎎) 및 디메틸디술피드(0.04 ㎖)를 첨가하여 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과한 후, 1N 염산을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드(3 ㎖)에 용해하고, 탄산칼륨(298 ㎎), 디메틸황산(0.13 ㎖)을 첨가하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=2:1)로 정제하여 표제 화합물(142 ㎎)을 담황색 유상 물질로서 얻었다.
(k) 3-(3-시아노-4-히드록시-5-메틸술파닐벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸의 합성
3-(3-시아노-4-메톡시-5-메틸술파닐벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸(142 ㎎)을 N,N-디메틸포름아미드(1 ㎖)에 용해하고, 염화리튬(64 ㎎)을 첨가하여 100℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응액에 1N 염산을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 1N 염산, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 n-헥산-클로로포름으로 결정화하고, 표제 화합물(95 ㎎)을 황색 결정으로서 얻었다.
1H-NMRδ(DMSO-d6): 2.46(3H, s), 5.34(2H, s), 7.45(1H, dd, J=7.6, 7.3Hz), 7.68(1H, d, J=2.2Hz), 7.77(1H, dd, J=8.4, 7.6Hz), 7.82(1H, d, J=2.2Hz), 7.91(1H, d, J=7.3Hz), 8.08(1H, d, J=8.4Hz). MS(m/z): 359(M-H)-.
실시예 16: 3-(3-시아노-4-히드록시-5-메틸술포닐벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸
(a) 3-(3-시아노-4-메톡시-5-메틸술포닐벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸의 합성
3-(3-시아노-4-메톡시-5-메틸술파닐벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸(163 ㎎)을 디클로로메탄(4 ㎖)에 용해하고, 70% 메타클로로과안식향산(480 ㎎)을 첨가하여 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 1N 수산화나트륨을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 1N 수산화나트륨, 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 표제 화합물(142 ㎎)을 담황색 고체로서 얻었다.
(b) 3-(3-시아노-4-히드록시-5-메틸술포닐벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸의 합성
3-(3-시아노-4-메톡시-5-메틸술포닐벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸(138 ㎎)을 N,N-디메틸포름아미드(1 ㎖)에 용해하고, 염화리튬(58 ㎎)을 첨가하여 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액에 1N 염산을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 1N 염산, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 n-헥산-클로로포름으로 결정화하고, 표제 화합물(69 ㎎)을 갈색 결정으로서 얻었다.
1H-NMRδ(DMSO-d6): 3.26(3H, s), 5.36(2H, s), 7.40(1H, dd, J=7.6Hz, 7.6Hz), 7.73(1H, dd, J=8.1, 7.6Hz), 7.88(1H, d, J=8.1Hz), 7.92(1H, d, J=7.6Hz), 8.11(2H, s). MS(m/z): 391(M-H)-.
실시예 17: 3-(3-시아노-4-히드록시-5-메틸술피닐벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸
3-(3-시아노-4-히드록시-5-메틸술파닐벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸(7 ㎎)을 테트라히드로푸란(0.5 ㎖) 및 물(0.5 ㎖)에 용해하고, 옥손(6 ㎎)을 첨가하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 1N 염산을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 n-헥산-클로로포름으로 결정화하고, 표제 화합물(6 ㎎)을 담황색 결정으로서 얻었다.
1H-NMRδ(CDCl3): 2.88(3H, s), 4.96(2H, s), 7.33(1H, dd, J=7.6, 7.4Hz), 7.57(1H, dd, J=8.0, 7.4Hz), 7.67(1H, d, J=8.0Hz), 7.72(1H, d, J=7.6Hz), 7.89(1H, s), 7.94(1H, s). MS(m/z): 375(M-H)-.
실시예 18: 3-(3-클로로-4-히드록시-5-트리플루오로메틸벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸
(a) 3-클로로-4-히드록시-5-트리플루오로메틸안식향산메틸의 합성
4-히드록시-3-트리플루오로메틸안식향산메틸(1.40 g)을 클로로포름(14 ㎖) 및 메탄올(3 ㎖)에 용해하고, N-클로로숙신이미드(1.70 g), 트리플루오로메탄술폰산(40 ㎕)을 첨가하여 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 10% 티오황산나트륨을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 표제 화합물(1.26 g)을 갈색 고체로서 얻었다.
(b) 3-클로로-4-메톡시-5-트리플루오로메틸안식향산메틸의 합성
3-클로로-4-히드록시-5-트리플루오로메틸안식향산메틸(1.26 g)을 N,N-디메틸포름아미드(6 ㎖)에 용해하고, 탄산칼륨(3.42 g) 및 디메틸황산(1.40 ㎖)을 첨가하여 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=6:1)로 정제하고, 표제 화합물(639 ㎎)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(c) 3-클로로-4-메톡시-5-트리플루오로메틸안식향산의 합성
3-클로로-4-메톡시-5-트리플루오로메틸안식향산메틸(634 ㎎)을 테트라히드로푸란(4 ㎖) 및 물(4 ㎖)에 용해하고, 수산화리튬1수화물(396 ㎎)을 첨가하여 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 감압 증류 제거한 후, 수층을 n-헥산으로 세정하였다. 수층을 1N 염산에 의해 산성으로 하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 표제 화합물(579 ㎎)을 무색 결정으로서 얻었다.
1H-NMRδ(DMSO-d6): 3.97(3H, s), 8.08(1H, d, J=2.1Hz), 8.26(1H, d, J=2.1Hz), 13.69(1H, br). MS(m/z): 253(M-H)-, 255(M+2-H)-.
(d) 3-클로로-4-메톡시-5-트리플루오로메틸벤조일클로라이드의 합성
3-클로로-4-메톡시-5-트리플루오로메틸안식향산(300 ㎎)에 톨루엔(3 ㎖), N,N-디메틸포름아미드(1방울), 염화티오닐(0.13 ㎖)을 첨가하여 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 톨루엔으로 공비하여 (e)의 합성에 이용하였다.
(e) 3-(3-클로로-4-메톡시-5-트리플루오로메틸벤조일)-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸의 합성
2-아미노벤젠티올(442 ㎎) 및, 37% 포르말린(0.29 ㎖)으로부터 실시예 1과 동일하게 합성한 2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸을 클로로포름(8 ㎖)에 용해하고, 트리에틸아민(0.49 ㎖) 및, 3-클로로-4-메톡시-5-트리플루오로메틸벤조일클로라이드를 첨가하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 1N 염산, 1N 수산화나트륨, 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 (f)에 이용하였다.
(f) 3-(3-클로로-4-메톡시-5-트리플루오로메틸벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸의 합성
3-(3-클로로-4-메톡시-5-트리플루오로메틸벤조일)-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸을 클로로포름(5 ㎖)에 용해하고, 70% 메타클로로과안식향산(726 ㎎)을 첨가하여 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 10% 티오황산나트륨으로 중화하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 1N 수산화나트륨을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 1N 수산화나트륨, 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=3:1)로 정제하고, 표제 화합물(74 ㎎)을 무색 결정으로서 얻었다.
(g) 3-(3-클로로-4-히드록시-5-트리플루오로메틸벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸의 합성
3-(3-클로로-4-메톡시-5-트리플루오로메틸벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸(74 ㎎)을 N,N-디메틸포름아미드(2 ㎖)에 용해하고, 염화리튬(77 ㎎)을 첨가하여 70℃에서 22시간 동안 교반하였다. 반응액에 1N 염산을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 1N 염산, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 디에틸에테르로 결정화하고, 표제 화합물(65 ㎎)을 무색 결정으로서 얻었다.
1H-NMRδ(DMSO-d6): 5.36(2H, s), 7.44(1H, ddd, J=7.8, 7.8, 0.8Hz), 7.77(1H, ddd, J=8.2, 7.8, 1.3Hz), 7.86(1H, d, J=2.1Hz), 7.91(1H, dd, J=7.8, 0.8Hz), 8.06(1H, d, J=2.1Hz), 8.07(1H, d, J=8.2Hz). MS(m/z): 390(M-H)-.
실시예 19: 3-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸
(a) 3-클로로-5-플루오로-4-메톡시벤조일클로라이드의 합성
3-클로로-5-플루오로-4-메톡시안식향산(295 ㎎)에 톨루엔(3 ㎖), N,N-디메틸포름아미드(1방울), 염화티오닐(0.15 ㎖)을 첨가하여 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 톨루엔으로 공비하여 (b)의 합성에 이용하였다.
(b) 3-(3-클로로-5-플루오로-4-메톡시벤조일)-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸의 합성
2-아미노벤젠티올(346 ㎎) 및, 37% 포르말린(0.23 ㎖)으로부터 실시예 1과 동일하게 합성한 2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸을 클로로포름(3 ㎖)에 용해하고, 트리에틸아민(0.38 ㎖) 및, 3-클로로-5-플루오로-4-메톡시벤조일클로라이드를 첨가하여 실온에서 90분간 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 1N 염산, 1N 수산화나트륨, 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=8:1)로 정제하고, 표제 화합물(356 ㎎)을 담황색 유상 물질로서 얻었다.
(c) 3-(3-클로로-5-플루오로-4-메톡시벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸의 합성
3-(3-클로로-5-플루오로-4-메톡시벤조일)-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸(348 ㎎)을 클로로포름(7 ㎖)에 용해하고, 70% 메타클로로과안식향산(739 ㎎)을 첨가하여 실온에서 16시간 동안 교반한 후에, 10% 티오황산나트륨으로 중화하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 1N 수산화나트륨을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 1N 수산화나트륨, 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 표제 화합물(313 ㎎)을 무색 결정으로서 얻었다.
(d) 3-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸의 합성
3-(3-클로로-5-플루오로-4-메톡시벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸(307 ㎎)을 N,N-디메틸포름아미드(6 ㎖)에 용해하고, 염화리튬(163 ㎎)을 첨가하여 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액에 1N 염산을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 1N 염산, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=1:1)로 정제하고, 표제 화합물(296 ㎎)을 담황색 비정질로서 얻었다.
1H-NMRδ(DMSO-d6): 5.35(2H, s), 7.43(1H, dd, J=7.4, 7.4Hz), 7.59(1H, dd, J=11.1, 1.8Hz), 7.61(1H, s), 7.76(1H, ddd, J=8.4, 7.4, 1.2Hz), 7.90(1H, d, J=7.4Hz), 8.02(1H, d, J=8.4Hz), 11.35(1H, brs). MS(m/z): 340(M-H)-, 342 (M+2-H)-.
실시예 20: 3-(3,5-디플루오로-4-히드록시벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸
(a) 3,5-디플루오로-4-메톡시벤조일클로라이드의 합성
3,5-디플루오로-4-메톡시안식향산(310 ㎎)에 톨루엔(3 ㎖), N,N-디메틸포름아미드(1방울), 염화티오닐(0.14 ㎖)을 첨가하여 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 톨루엔으로 공비하여 표제 화합물(347 ㎎)을 갈색 유상 물질로서 얻었다.
(b) 3-(3,5-디플루오로-4-메톡시벤조일)-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸의 합성
2-아미노벤젠티올(316 ㎎) 및, 37% 포르말린(0.21 ㎖)으로부터 실시예 1과 동일하게 합성한 2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸을 디클로로메탄(3 ㎖)에 용해하고, 디이소프로필에틸아민(0.56 ㎖) 및, 3,5-디플루오로-4-메톡시벤조일클로라이드(347 ㎎)를 첨가하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 1N 염산, 1N 수산화나트륨, 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 (c)의 합성에 이용하였다.
(c) 3-(3,5-디플루오로-4-메톡시벤조일)-2,3-디히드로-1,1-디옥소-1,3-벤조티아졸의 합성
3-(3,5-디플루오로-4-메톡시벤조일)-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸을 디클로로메탄(8 ㎖)에 용해하고, 70% 메타클로로과안식향산(2.01 g)을 첨가하여 실온에서 5시간 동안 교반한 후, 1N 수산화나트륨을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 1N 수산화나트륨, 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 표제 화합물(453 ㎎)을 무색 고체로서 얻었다.
(d) 3-(3,5-디플루오로-4-히드록시벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸의 합성
3-(3,5-디플루오로-4-메톡시벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸(453 ㎎)을 N,N-디메틸포름아미드(4 ㎖)에 용해하고, 염화리튬(559 ㎎)을 첨가하여 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액에 1N 염산을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=1:1)로 정제한 후, 디에틸에테르로 결정화하고, 표제 화합물(270 ㎎)을 무색 결정으로서 얻었다.
1H-NMRδ(CD3OD): 5.14(2H, s), 7.32(2H, d, J=8.3Hz), 7.40(1H, dd, J=7.8, 7.3Hz), 7.66(1H, dd, J=8.4, 7.3Hz), 7.77(1H, d, J=7.8Hz), 7.83(1H, d, J=8.4Hz). MS(m/z): 324(M-H)-.
실시예 21: 3-(3-클로로-4-히드록시-5-메틸술파닐벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸
(a) 3-클로로-4-히드록시-5-요오드안식향산메틸의 합성
3-클로로-4-히드록시안식향산메틸(12.31 g)을 디클로로메탄(100 ㎖) 및 메탄올(12 ㎖)에 용해하고, N-요오드숙신 이미드(15.59 g), 트리플루오로메탄술폰산(2 ㎖)을 첨가하여 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 물(100 ㎖)로 세정하고, 표제 화합물(20.52 g)을 무색 결정으로서 얻었다.
(b) 3-클로로-5-요오드-4-메톡시안식향산메틸의 합성
3-클로로-4-히드록시-5-요오드안식향산메틸(3.00 g)을 N,N-디메틸포름아미드(20 ㎖)에 용해하고, 탄산칼륨(3.98 g) 및 디메틸황산(1.82 ㎖)을 첨가하여 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과한 후, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 표제 화합물(2.96 g)을 담황색 결정으로서 얻었다.
(c) 3-클로로-5-요오드-4-메톡시안식향산의 합성
3-클로로-5-요오드-4-메톡시안식향산메틸(2.96 g)을 테트라히드로푸란(23 ㎖) 및 물(7 ㎖)에 용해하고, 수산화리튬1수화물(1.52 g)을 첨가하여 실온에서 19시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 증류 제거한 후, 1N 염산에 의해 산성으로 하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 표제 화합물(2.74 g)을 무색 결정으로서 얻었다.
1H-NMRδ(CDCl3): 3.95(3H, s), 8.11(1H, dd, J=2.2Hz, 0.5Hz), 8.42(1H, dd, J=2.2Hz, 0.5Hz). MS(m/z): 311(M-H)-.
(d) 3-클로로-5-요오드-4-메톡시벤조일클로라이드의 합성
3-클로로-5-요오드-4-메톡시안식향산(2.74 g)에 톨루엔(27 ㎖), N,N-디메틸포름아미드(1방울), 염화티오닐(0.76 ㎖)을 첨가하여 60℃에서 15시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 톨루엔으로 공비하여 표제 화합물(3.05 g)을 황색 고체로서 얻었다.
(e) 3-(3-클로로-5-요오드-4-메톡시벤조일)-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸의 합성
2-아미노벤젠티올(1.65 g) 및, 37% 포르말린(1.09 ㎖)으로부터 실시예 1과 동일하게 합성한 2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸을 디클로로메탄(15 ㎖)에 용해하고, 디이소프로필에틸아민(3.0 ㎖) 및, 3-클로로-5-요오드-4-메톡시벤조일클로라이드(3.05 g)를 첨가하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 1N 염산, 1N 수산화나트륨, 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 n-헥산:아세트산에틸=1:1로부터 결정화하고, 표제 화합물(2.44 g)을 담황색 고체로서 얻었다.
(f) 3-(3-클로로-5-요오드-4-메톡시벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸의 합성
3-(3-클로로-5-요오드-4-메톡시벤조일)-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸(200 ㎎)을 테트라히드로푸란(5 ㎖)에 용해하고, 70% 메타클로로과안식향산(462 ㎎)을 첨가하여 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 1N 수산화나트륨을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 1N 수산화나트륨, 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 표제 화합물(96 ㎎)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(g) 3-(3-클로로-4-히드록시-5-요오드벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸의 합성
3-(3-클로로-5-요오드-4-메톡시벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸(922 ㎎)을 N,N-디메틸포름아미드(6 ㎖)에 용해하고, 염화리튬(421 ㎎)을 첨가하여 120℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응액에 1N 염산을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 1N 염산, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 표제 화합물(1.19 g)을 갈색 유상 물질로서 얻었다.
1H-NMRδ(CDCl3): 4.98(2H, s), 7.30-7.92(6H, m).
(h) 3-(3-클로로-4-메톡시-5-메틸술파닐벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸의 합성
3-(3-클로로-4-히드록시-5-요오드벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸(1.19 g)을 N,N-디메틸포름아미드(9 ㎖)에 용해하고, 2,2’-비피리딘(32 ㎎), 아연 분말(262 ㎎), 니켈브로마이드(45 ㎎) 및 디메틸디술피드(0.09 ㎖)를 첨가하여 80℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과한 후, 1N 염산을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드(6 ㎖)에 용해하고, 탄산칼륨(828 ㎎), 디메틸황산(0.38 ㎖)을 첨가하여 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=3:1)로 정제하고, 표제 화합물(203 ㎎)을 황색 결정으로서 얻었다.
(i) 3-(3-클로로-4-히드록시-5-메틸술파닐벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸의 합성
3-(3-클로로-4-메톡시-5-메틸술파닐벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸(203 ㎎)을 N,N-디메틸포름아미드(2 ㎖)에 용해하고, 염화리튬(258 ㎎)을 첨가하여 120℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응액에 1N 염산을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 1N 염산, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 n-헥산-디에틸에테르로 결정화하고, 표제 화합물(169 ㎎)을 갈색 결정으로서 얻었다.
1H-NMRδ(DMSO-d6): 2.44(3H, s), 5.34(2H, s), 7.38(1H, s), 7.43(1H, dd, J=7.8, 7.6Hz), 7.54(1H, s), 7.76(1H, dd, J=8.6, 7.8Hz), 7.90(1H, d, J=7.6Hz), 8.02(1H, d, J=8.6Hz), 10.54(1H, s). MS(m/z): 368(M-H)-.
실시예 22: 3-(3-클로로-4-히드록시-5-메틸술포닐벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸
(a) 3-(3-클로로-4-메톡시-5-메틸술포닐벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸의 합성
3-(3-클로로-4-메톡시-5-메틸술파닐벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸(828 ㎎)을 디클로로메탄(10 ㎖)에 용해하고, 70% 메타클로로과안식향산(2.13 g)을 첨가하여 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 1N 수산화나트륨을 첨가하여 석출된 결정을 1N 수산화나트륨, 물, 메탄올로 세정하고, 표제 화합물(589 ㎎)을 무색 고체로서 얻었다.
(b) 3-(3-클로로-4-히드록시-5-메틸술포닐벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸의 합성
3-(3-클로로-4-메톡시-5-메틸술포닐벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸(586 ㎎)을 N,N-디메틸포름아미드(4 ㎖)에 용해하고, 염화리튬(241 ㎎)을 첨가하여 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액에 1N 염산을 첨가하여 석출된 결정을 물로 세정한 후, n-헥산-클로로포름으로 결정화하고, 표제 화합물(310 ㎎)을 무색 결정으로서 얻었다.
1H-NMRδ(DMSO-d6): 3.34(3H, s), 5.35(2H, s), 7.44(1H, dd, J=7.6, 7.3Hz), 7.76(1H, dd, J=8.4, 7.3Hz), 7.91(1H, d, J=7.6Hz), 7.99(1H, d, J=2.2Hz), 8.03(1H, d, J=8.4Hz), 8.09(1H, d, J=2.2Hz). MS(m/z): 400(M-H)-.
실시예 23: 3-(3-클로로-4-히드록시-5-메틸술피닐벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸
3-(3-클로로-4-히드록시-5-메틸술파닐벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸(51 ㎎)을 테트라히드로푸란(0.5 ㎖) 및 물(0.5 ㎖)에 용해하고, 옥손(43 ㎎)을 첨가하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 1N 염산을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 n-헥산-디에틸에테르로 결정화하고, 표제 화합물(45 ㎎)을 갈색 결정으로서 얻었다.
1H-NMRδ(DMSO-d6): 2.82(3H, s), 5.35(2H, s), 7.43(1H, dd, J=7.6, 7.3Hz), 7.75(1H, dd, J=7.8, 7.6Hz), 7.81(1H, d, J=1.6Hz), 7.86-8.02(2H, m), 7.93(1H, d, J=1.6Hz). MS(m/z): 384(M-H)-.
실시예 24: 3-(4-히드록시-3-메틸술포닐-5-트리플루오로메틸벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸
(a) 4-히드록시-3-요오드-5-트리플루오로메틸안식향산메틸의 합성
4-히드록시-3-트리플루오로메틸안식향산메틸(916 ㎎)을 디클로로메탄(15 ㎖)에 용해하고, N-요오드숙신 이미드(1.06 g), 트리플루오로아세트산(5 ㎖)을 첨가하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 10% 티오황산나트륨을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 표제 화합물(1.44 g)을 갈색 고체로서 얻었다.
(b) 4-히드록시-3-메틸술파닐-5-트리플루오로메틸안식향산메틸의 합성
4-히드록시-3-요오드-5-트리플루오로메틸안식향산메틸(1.26 g)을 N,N-디메틸포름아미드(12 ㎖)에 용해하고, 2,2'-비피리딘(57 ㎎), 아연 분말(476 ㎎), 니켈브로마이드(80 ㎎) 및 디메틸디술피드(172 ㎎)를 첨가하여 130℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과한 후, 1N 염산을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=4:1)로 정제하고, 표제 화합물(276 ㎎)을 무색 결정으로서 얻었다.
(c) 4-메톡시-3-메틸술파닐-5-트리플루오로메틸안식향산메틸의 합성
4-히드록시-3-메틸술파닐-5-트리플루오로메틸안식향산메틸(327 ㎎)을 N,N-디메틸포름아미드(6 ㎖)에 용해하고, 탄산칼륨(1.70 g), 디메틸황산(0.35 ㎖)을 첨가하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과한 후, 1N 염산을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 표제 화합물(344 ㎎)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(d) 4-메톡시-3-메틸술파닐-5-트리플루오로메틸안식향산의 합성
4-메톡시-3-메틸술파닐-5-트리플루오로메틸안식향산메틸(303 ㎎)을 테트라히드로푸란(3 ㎖) 및 물(1.5 ㎖)에 용해하고, 수산화리튬1수화물(215 ㎎)을 첨가하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 유기용매를 증류 제거한 후, 수층을 1N 염산에 의해 산성으로 하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하여 표제 화합물(277 ㎎)을 무색 결정으로서 얻었다.
1H-NMRδ(DMSO-d6): 2.56(3H, s), 3.89(3H, s), 7.90(1H, d, J=1.7Hz), 8.00(1H, d, J=1.7Hz), 13.49(1H, brs). MS(m/z): 265(M-H)-.
(e) 4-메톡시-3-메틸술파닐-5-트리플루오로메틸벤조일클로라이드의 합성
4-메톡시-3-메틸술파닐-5-트리플루오로메틸안식향산(277 ㎎)에 톨루엔(7 ㎖), N,N-디메틸포름아미드(1방울), 염화티오닐(0.12 ㎖)을 첨가하여 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 톨루엔으로 공비하여 (f)의 합성에 이용하였다.
(f) 3-(4-메톡시-3-메틸술파닐-5-트리플루오로메틸벤조일)-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸의 합성
2-아미노벤젠티올(346 ㎎) 및, 37% 포르말린(0.23 ㎖)으로부터 실시예 1과 동일하게 합성한 2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸을 클로로포름(4 ㎖)에 용해하고, 트리에틸아민(0.43 ㎖) 및, 4-메톡시-3-메틸술파닐-5-트리플루오로메틸벤조일클로라이드를 첨가하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 1N 염산, 1N 수산화나트륨, 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 (g)에 이용하였다.
(g) 3-(4-메톡시-3-메틸술포닐-5-트리플루오로메틸벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸의 합성
(f)에서 합성한 3-(4-메톡시-3-메틸술파닐-5-트리플루오로메틸벤조일)-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸을 클로로포름(8 ㎖)에 용해하고, 70% 메타클로로과안식향산(1.34 g)을 첨가하여 실온에서 20시간 동안 교반한 후에, 10% 티오황산나트륨으로 중화하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 1N 수산화나트륨을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 1N 수산화나트륨, 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=2:1)로 정제하고, 표제 화합물(310 ㎎)을 무색 결정으로서 얻었다.
(h) 3-(4-히드록시-3-메틸술포닐-5-트리플루오로메틸벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸의 합성
3-(4-메톡시-3-메틸술포닐-5-트리플루오로메틸벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸(305 ㎎)을 N,N-디메틸포름아미드(3 ㎖)에 용해하고, 염화리튬(288 ㎎)을 첨가하여 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 1N 염산을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 1N 염산, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 표제 화합물(288 ㎎)을 무색 결정으로서 얻었다.
1H-NMRδ(DMSO-d6): 5.34(2H, s), 5.71(3H, brs), 7.43(1H, dd, J=7.6, 7.6Hz), 7.75(1H, dd, J=8.4, 7.6Hz), 7.90(1H, d, J=7.6Hz), 8.02(1H, d, J=8.4Hz), 8.14(1H, d, J=1.9Hz), 8.25(1H, d, J=1.9Hz). MS(m/z): 434(M-H)-.
실시예 25: 3-(5-t-부틸-4-히드록시-3-메틸술포닐벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸
(a) 3-t-부틸-4-히드록시-5-메틸술파닐안식향산메틸의 합성
3-t-부틸-4-히드록시-5-요오드안식향산메틸(1.00 g)을 N,N-디메틸포름아미드(10 ㎖)에 용해하고, 2,2'-비피리딘(47 ㎎), 아연 분말(391 ㎎), 니켈브로마이드(66 ㎎) 및 디메틸디술피드(142 ㎎)를 첨가하여 130℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과하고, 1N 염산을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=12:1)로 정제하고, 표제 화합물(382 ㎎)을 담황색 유상 물질로서 얻었다.
(b) 3-t-부틸-4-메톡시-5-메틸술파닐안식향산메틸의 합성
3-t-부틸-4-히드록시-5-메틸술파닐안식향산메틸(377 ㎎)을 N,N-디메틸포름아미드(7 ㎖)에 용해하고, 탄산칼륨(818 ㎎), 디메틸황산(0.32 ㎖)을 첨가하여 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 표제 화합물(344 ㎎)을 담황색 유상 물질로서 얻었다.
(c) 3-t-부틸-4-메톡시-5-메틸술포닐안식향산메틸의 합성
3-t-부틸-4-메톡시-5-메틸술파닐안식향산메틸(344 ㎎)을 클로로포름(7 ㎖)에 용해하고, 70% 메타클로로과안식향산(884 ㎎)을 첨가하여 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 1N 수산화나트륨을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 1N 수산화나트륨, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 표제 화합물(387 ㎎)을 무색 결정으로서 얻었다.
(d) 3-t-부틸-4-메톡시-5-메틸술포닐안식향산의 합성
3-t-부틸-4-메톡시-5-메틸술포닐안식향산메틸(382 ㎎)을 테트라히드로푸란(4 ㎖) 및 물(2 ㎖)에 용해하고, 수산화리튬1수화물(320 ㎎)을 첨가하여 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 증류 제거한 후, 수층을 1N 염산에 의해 산성으로 하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하여 표제 화합물(372 ㎎)을 무색 결정으로서 얻었다.
1H-NMRδ(CDCl3): 1.43(9H, s), 3.32(3H, s), 3.99(3H, s), 8.26(1H, d, J=2.2Hz), 8.32(1H, d, J=2.2Hz). MS(m/z): 285(M-H)-.
(e) 3-t-부틸-4-메톡시-5-메틸술포닐벤조일클로라이드의 합성
3-t-부틸-4-메톡시-5-메틸술포닐안식향산(200 ㎎)에 톨루엔(4 ㎖), N,N-디메틸포름아미드(1방울), 염화티오닐(80 ㎕)을 첨가하여 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 톨루엔으로 공비하여 (f)의 합성에 이용하였다.
(f) 3-(3-t-부틸-4-메톡시-5-메틸술포닐벤조일)-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸의 합성
2-아미노벤젠티올(182 ㎎) 및, 37% 포르말린(87 ㎕)으로부터 실시예 1과 동일하게 합성한 2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸을 클로로포름(4 ㎖)에 용해하고, 트리에틸아민(0.29 ㎖) 및, 3-t-부틸-4-메톡시-5-메탄술포닐벤조일클로라이드를 첨가하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 1N 염산, 1N 수산화나트륨, 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=4:1)로 정제하고, 표제 화합물(246 ㎎)을 담황색 비정질로서 얻었다.
(g) 3-(3-t-부틸-4-메톡시-5-메틸술포닐벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸의 합성
3-(3-t-부틸-4-메톡시-5-메틸술포닐벤조일)-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸(241 ㎎)을 클로로포름(5 ㎖)에 용해하고, 70% 메타클로로과안식향산(410 ㎎)을 첨가하여 실온에서 16시간 동안 교반한 후에, 10% 티오황산나트륨으로 중화하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 1N 수산화나트륨을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 1N 수산화나트륨, 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 표제 화합물(236 ㎎)을 무색 비정질로서 얻었다.
(h) 3-(3-t-부틸-4-히드록시-5-메틸술포닐벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸의 합성
3-(3-t-부틸-4-메톡시-5-메틸술포닐벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸(232 ㎎)을 N,N-디메틸포름아미드(5 ㎖)에 용해하고, 염화리튬(225 ㎎)을 첨가하여 130℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액에 1N 염산을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 1N 염산, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=1:1)로 정제하고, 표제 화합물(201 ㎎)을 무색 비정질로서 얻었다.
1H-NMRδ(DMSO-d6): 1.40(9H, s), 3.42(3H, s), 5.33(2H, s), 7.43(1H, dd, J=7.6, 7.6Hz), 7.75(1H, ddd, J=8.3, 7.6, 1.3Hz), 7.80(1H, d, J=2.2Hz), 7.91(1H, d, J=7.6Hz), 7.97(1H, d, J=8.3Hz), 7.99(1H, d, J=2.2Hz), 10.06(1H, brs). MS(m/z): 422(M-H)-.
실시예 26: 3-(4-히드록시-3-메톡시-5-트리플루오로메틸벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸
(a) 4-벤질옥시-3-메톡시-5-트리플루오로메틸안식향산에틸의 합성
4-히드록시-3-메톡시-5-트리플루오로메틸안식향산에틸(583 ㎎)을 N,N-디메틸포름아미드(5 ㎖)에 용해하고, 60% 수소화나트륨(132 ㎎)을 0℃에서 첨가하여 30분간 교반한 후, 벤질브로마이드(0.31 ㎖)를 첨가하여 14시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=7:1)로 정제하고, 표제 화합물(704 ㎎)을 황색 유상 물질로서 얻었다.
(b) 4-벤질옥시-3-메톡시-5-트리플루오로메틸안식향산의 합성
4-벤질옥시-3-메톡시-5-트리플루오로메틸안식향산에틸(704 ㎎)을 테트라히드로푸란(6 ㎖) 및 물(2 ㎖)에 용해하고, 수산화리튬1수화물(333 ㎎)을 첨가하여 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 증류 제거한 후, 1N 염산으로 산성으로 하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 표제 화합물(606 ㎎)을 무색 결정으로서 얻었다.
1H-NMRδ(CDCl3): 4.00(3H, s), 5.21(2H, s), 7.33-7.54(5H, m), 7.85(1H, s), 8.00(1H, s). MS(m/z): 325(M-H)-.
(c) 4-벤질옥시-3-메톡시-5-트리플루오로메틸벤조일클로라이드의 합성
4-벤질옥시-3-메톡시-5-트리플루오로메틸안식향산(601 ㎎)에 톨루엔(6 ㎖), N,N-디메틸포름아미드(1방울), 염화티오닐(0.16 ㎖)을 첨가하여 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 톨루엔으로 공비하여 표제 화합물(657 ㎎)을 황색 유상 물질로서 얻었다.
(d) 3-(4-벤질옥시-3-메톡시-5-트리플루오로메틸벤조일)-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸의 합성
2-아미노벤젠티올(346 ㎎) 및 37% 포르말린(0.23 ㎖)으로부터 실시예 1과 동일하게 합성한 2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸을 디클로로메탄(3 ㎖)에 용해하고, 디이소프로필에틸아민(0.63 ㎖) 및 4-벤질옥시-3-메톡시-5-트리플루오로메틸벤조일클로라이드(657 ㎎)를 첨가하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 1N 염산, 1N 수산화나트륨, 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=6:1)로 정제하고, 표제 화합물(578 ㎎)을 황색 유상 물질로서 얻었다.
(e) 3-(4-벤질옥시-3-메톡시-5-트리플루오로메틸벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸의 합성
3-(4-벤질옥시-3-메톡시-5-트리플루오로메틸벤조일)-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸(578 ㎎)을 디클로로메탄(10 ㎖)에 용해하고, 70% 메타클로로과안식향산(1.94 g)을 첨가하여 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 1N 수산화나트륨을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 1N 수산화나트륨, 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 표제 화합물(574 ㎎)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(f) 3-(4-히드록시-3-메톡시-5-트리플루오로메틸벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸의 합성
3-(4-벤질옥시-3-메톡시-5-트리플루오로메틸벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸(574 ㎎)을 테트라히드로푸란(6 ㎖)에 용해하고, 5% 팔라듐-탄소(310 ㎎)를 첨가하여 수소 분위기 하, 실온에서 22시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과한 후, 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 n-헥산-클로로포름으로 결정화하고, 표제 화합물(353 ㎎)을 무색 결정으로서 얻었다.
1H-NMRδ(DMSO-d6): 3.93(3H, s), 5.35(2H, s), 7.43(1H, dd, J=8.1, 7.3Hz), 7.47(1H, s), 7.54(1H, s), 7.76(1H, dd, J=7.3, 7.3Hz), 7.90(1H, d, J=7.3Hz), 8.02(1H, d, J=8.1Hz), 10.68(1H, s). MS(m/z): 386(M-H)-.
실시예 27: 3-(3-디메틸카르바모일-4-히드록시-5-트리플루오로메틸벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸
(a) 3-포르밀-4-메톡시-5-트리플루오로메틸안식향산메틸의 합성
3-포르밀-4-메톡시-5-트리플루오로메틸안식향산(5.00 g)을 메탄올(30 ㎖)에 용해하고, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염(4.25 g)을 첨가하여 실온에서 90분간 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 1N 수산화나트륨, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=4:1)로 정제하고, 표제 화합물(2.98 g)을 무색 결정으로서 얻었다.
(b) 4-메톡시-5-트리플루오로메틸이소프탈산-1-메틸에스테르의 합성
3-포르밀-4-메톡시-5-트리플루오로메틸안식향산메틸(1.50 g)을 아세토니트릴(15 ㎖) 및 5% 시트르산 수용액에 용해하고, 2-메틸-2-부텐(2.00 g), 아염소산나트륨(776 ㎎)을 첨가하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 1N 염산을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 10% 티오황산나트륨, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 결정을 n-헥산으로 세정하고, 표제 화합물(1.15 g)을 무색 결정으로서 얻었다.
(c) 3-디메틸카르바모일-4-메톡시-5-트리플루오로메틸안식향산메틸의 합성
4-메톡시-5-트리플루오로메틸이소프탈산-1-메틸에스테르(500 ㎎)를 디클로로메탄(10 ㎖)에 용해하고, 디메틸아민염산염(440 ㎎), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염(1.56 g) 및 트리에틸아민(3.00 ㎖)을 첨가하여 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 1N 염산을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 1N 수산화나트륨, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 표제 화합물(356 ㎎)을 담황색 결정으로서 얻었다.
(d) 3-디메틸카르바모일-4-메톡시-5-트리플루오로메틸안식향산의 합성
3-디메틸카르바모일-4-메톡시-5-트리플루오로메틸안식향산메틸(348 ㎎)을 테트라히드로푸란(3 ㎖) 및 물(1.5 ㎖)에 용해하고, 수산화리튬1수화물(191 ㎎)을 첨가하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 감압 증류 제거한 후, 1N 염산에 의해 산성으로 하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 표제 화합물(341 ㎎)을 무색 결정으로서 얻었다.
1H-NMRδ(CDCl3): 2.91(3H, s), 3.18(3H, s), 3.96(3H, s), 8.22(1H, d, J=2.3Hz), 8.35(1H, dd, J=2.3, 0.6Hz). MS(m/z): 290(M-H)-.
(e) 3-디메틸카르바모일-4-메톡시-5-트리플루오로메틸벤조일클로라이드의 합성
3-디메틸카르바모일-4-메톡시-5-트리플루오로메틸안식향산(333 ㎎)에 톨루엔(3 ㎖), N,N-디메틸포름아미드(1방울), 염화티오닐(0.13 ㎖)을 첨가하여 60℃에서 6시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 톨루엔으로 공비하여 (f)의 합성에 이용하였다.
(f) 3-(3-디메틸카르바모일-4-메톡시-5-트리플루오로메틸벤조일)-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸의 합성
2-아미노벤젠티올(214 ㎎) 및, 37% 포르말린(0.14 ㎖)으로부터 실시예 1과 동일하게 합성한 2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸을 클로로포름(4 ㎖)에 용해하고, 트리에틸아민(0.47 ㎖) 및, 3-디메틸카르바모일-4-메톡시-5-트리플루오로메틸벤조일클로라이드를 첨가하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 1N 염산, 1N 수산화나트륨, 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 (g)에 이용하였다.
(g) 3-(3-디메틸카르바모일-4-메톡시-5-트리플루오로메틸벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸의 합성
3-(3-디메틸카르바모일-4-메톡시-5-트리플루오로메틸벤조일)-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸을 클로로포름(8 ㎖)에 용해하고, 70% 메타클로로과안식향산(718 ㎎)을 첨가하여 실온에서 20시간 동안 교반한 후, 10% 티오황산나트륨으로 중화하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 1N 수산화나트륨을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 1N 수산화나트륨, 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=2:1)로 정제하고, 표제 화합물(298 ㎎)을 담황색 비정질로서 얻었다.
(h) 3-(3-디메틸카르바모일-4-히드록시-5-트리플루오로메틸벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸의 합성
3-(3-디메틸카르바모일-4-메톡시-5-트리플루오로메틸벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸(291 ㎎)을 N,N-디메틸포름아미드(3 ㎖)에 용해하고, 염화리튬(279 ㎎)을 첨가하여 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액에 1N 염산을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 1N 염산, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 표제 화합물(257 ㎎)을 무색 결정으로서 얻었다.
1H-NMRδ(DMSO-d6): 2.96(6H, s), 5.39(2H, s), 7.43(1H, dd, J=7.6, 7.6Hz), 7.55(1H, ddd, J=8.4, 7.6, 1.3Hz), 7.79(1H, d, J=2.1Hz), 7.90(1H, d, J=7.6Hz), 7.93(1H, d, J=2.1Hz), 8.02(1H, d, J=8.4Hz), 11.27(1H, s). MS(m/z): 427(M-H)-.
실시예 28: 3-(4-히드록시-3-트리플루오로메틸벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸
(a) 아세트산-2-트리플루오로메틸페닐에스테르의 합성
2-트리플루오로메틸페놀(20.00 g)을 클로로포름(160 ㎖)에 용해하고, 트리에틸아민(34.0 ㎖), 무수 아세트산(12.4 ㎖)을 첨가하여 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 표제 화합물(23.76 g)을 담황색 유상물로서 얻었다.
(b) 1-(4-히드록시-3-트리플루오로메틸페닐)에타논의 합성
아세트산-2-트리플루오로메틸페닐에스테르(10.00 g)를 트리플루오로메탄술폰산(10.0 ㎖)에 용해하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 얼음물에 부어 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 결정을 n-헥산으로 세정하고, 표제 화합물(4.47 g)을 무색 결정으로서 얻었다.
(c) 1-(4-메톡시메톡시-3-트리플루오로메틸페닐)에타논의 합성
1-(4-히드록시-3-트리플루오로메틸페닐)에타논(2.01 g)을 N,N-디메틸포름아미드(20 ㎖)에 용해하고, 탄산칼륨(2.70 g), 클로로메틸메틸에테르(1.10 ㎖)를 첨가하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 표제 화합물(2.33 g)을 담황색 유상물로서 얻었다.
(d) 4-히드록시-3-트리플루오로메톡시안식향산메틸의 합성
1-(4-메톡시메톡시-3-트리플루오로메틸페닐)에타논(2.33 g)을 메탄올(20 ㎖)에 용해하고, 5M 나트륨메톡시드-메탄올 용액(9.40 ㎖), N-브로모숙신이미드(5.10 g)를 첨가하여 실온에서 30분간 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 10% 티오황산나트륨, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 4N 염산-아세트산에틸(20 ㎖)을 첨가하여 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 표제 화합물(1.42 g)을 무색 결정으로서 얻었다.
(e) 4-벤질옥시-3-트리플루오로메틸안식향산메틸의 합성
4-히드록시-3-트리플루오로메톡시안식향산메틸(936 ㎎)을 N,N-디메틸포름아미드(10 ㎖)에 용해하고, 탄산칼륨(1.29 g) 및 벤질브로마이드(0.58 ㎖)를 첨가하여 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=4:1)로 정제하고, 표제 화합물(1.70 g)을 황색 결정으로서 얻었다.
(f) 4-벤질옥시-3-트리플루오로메틸안식향산의 합성
4-벤질옥시-3-트리플루오로메틸안식향산메틸(1.38 g)을 테트라히드로푸란(10 ㎖) 및 물(5 ㎖)에 용해하고, 수산화리튬1수화물(1.49 g)을 첨가하여 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 1N 염산을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 표제 화합물(1.25 g)을 담황색 결정으로서 얻었다.
1H-NMRδ(DMSO-d6): 5.38(2H, s), 7.31-7.51(6H, m), 8.12(1H, d, J=2.1Hz), 8.19(1H, d, J=8.6,2.1Hz), 13.12(1H, brs). MS(m/z): 269(M-H)-.
(g) 4-벤질옥시-3-트리플루오로메틸벤조일클로라이드의 합성
4-벤질옥시-3-트리플루오로메틸안식향산(444 ㎎)에 톨루엔(5 ㎖), N,N-디메틸포름아미드(2방울), 염화티오닐(0.16 ㎖)을 첨가하여 60℃에서 20시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 톨루엔으로 공비하여 (h)의 합성에 이용하였다.
(h) 3-(4-벤질옥시-3-트리플루오로메틸벤조일)-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸의 합성
2-아미노벤젠티올(282 ㎎) 및, 37% 포르말린(0.19 ㎖)으로부터 실시예 1과 동일하게 합성한 2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸을 클로로포름(6 ㎖)에 용해하고, 트리에틸아민(0.62 ㎖) 및, 4-벤질옥시-3-트리플루오로메틸벤조일클로라이드를 첨가하여 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 1N 염산, 1N 수산화나트륨, 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=4:1)로 정제하고, 표제 화합물(356 ㎎)을 담황색 유상 물질로서 얻었다.
(i) 3-(4-벤질옥시-3-트리플루오로메틸벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸의 합성
3-(4-벤질옥시-3-트리플루오로메틸벤조일)-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸(600 ㎎)을 클로로포름(10 ㎖)에 용해하고, 70% 메타클로로과안식향산(1.04 g)을 첨가하여 실온에서 20시간 동안 교반한 후, 10% 티오황산나트륨으로 중화하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 1N 수산화나트륨을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 1N 수산화나트륨, 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=2:1)로 정제하고, 표제 화합물(495 ㎎)을 무색 결정으로서 얻었다.
(j) 3-(4-히드록시-3-트리플루오로메틸벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸의 합성
3-(4-벤질옥시-3-트리플루오로메틸벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸(490 ㎎)을 테트라히드로푸란(5 ㎖) 및 메탄올(5 ㎖)에 용해하고, 20% 수산화팔라듐-탄소(100 ㎎)를 첨가하여 수소 분위기 하, 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과한 후, 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 디에틸에테르로부터 결정화하고, 표제 화합물(397 ㎎)을 무색 결정으로서 얻었다.
1H-NMRδ(DMSO-d6): 5.29(2H, s), 7.14(1H, d, J=8.4Hz), 7.41(1H, ddd, J=8.2, 7.8, 0.9Hz), 7.72(1H, ddd, J=8.5, 7.3, 1.3Hz), 7.80(1H, dd, J=8.4,2.2Hz), 7.84-7.88(2H, m), 7.91(1H, d, J=8.2Hz), 11.35(1H, brs). MS(m/z): 356(M-H)-.
실시예 29: 3-(3-클로로-4-히드록시-5-메톡시벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸
(a) 4-벤질옥시-3-클로로-5-메톡시벤조일클로라이드의 합성
4-벤질옥시-3-클로로-5-메톡시안식향산(541 ㎎)에 톨루엔(5.4 ㎖), N,N-디메틸포름아미드(1방울), 염화티오닐(0.16 ㎖)을 첨가하여 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 톨루엔으로 공비하여 표제 화합물(578 ㎎)을 황색 고체로서 얻었다.
(b) 3-(4-벤질옥시-3-클로로-5-메톡시벤조일)-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸의 합성
2-아미노벤젠티올(347 ㎎) 및, 37% 포르말린(0.23 ㎖)으로부터 실시예 1과 동일하게 합성한 2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸을 디클로로메탄(3 ㎖)에 용해하고, 디이소프로필에틸아민(0.63 ㎖) 및, 4-벤질옥시-3-클로로-5-메톡시벤조일클로라이드(578 ㎎)를 첨가하여 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 1N 염산, 1N 수산화나트륨, 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=6:1)로 정제하고, 표제 화합물(498 ㎎)을 담황색 유상 물질로서 얻었다.
(c) 3-(4-벤질옥시-3-클로로-5-메톡시벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸의 합성
3-(4-벤질옥시-3-클로로-5-메톡시벤조일)-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸(498 ㎎)을 디클로로메탄(10 ㎖)에 용해하고, 70% 메타클로로과안식향산(1.22 g)을 첨가하여 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 1N 수산화나트륨을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 1N 수산화나트륨, 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 표제 화합물(521 ㎎)을 담황색 유상 물질로서 얻었다.
(d) 3-(3-클로로-4-히드록시-5-메톡시벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸의 합성
3-(4-벤질옥시-3-클로로-5-메톡시벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸(519 ㎎)을 테트라히드로푸란(5 ㎖)에 용해하고, 20% 수산화팔라듐-탄소(101 ㎎)를 첨가하여 수소 분위기 하, 실온에서 21시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과한 후, 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 클로로포름으로 결정화하고, 표제 화합물(185 ㎎)을 무색 결정으로서 얻었다.
1H-NMRδ(DMSO-d6): 3.88(3H, s), 5.34(2H, s), 7.27(1H, s), 7.35(1H, s), 7.43(1H, dd, J=7.6Hz, 7.6Hz), 7.75(1H, dd, J=8.4, 7.6Hz), 7.90(1H, d, J=7.6Hz), 7.99(1H, d, J=8.4Hz). MS(m/z): 352(M-H)-.
실시예 30: 3-[4-히드록시-3-(피롤리딘-1-카르보닐)-5-트리플루오로메틸벤조일]-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸
(a) 4-메톡시-3-(피롤리딘-1-카르보닐)-5-트리플루오로메틸안식향산메틸의 합성
4-메톡시-5-트리플루오로메틸이소프탈산-1-메틸에스테르(4.35 g)를 디클로로메탄(50 ㎖)에 용해하고, 피롤리딘(1.10 g) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염(2.99 g)을 첨가하여 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 1N 염산을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 1N 수산화나트륨, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=2:3)로 정제하고, 표제 화합물(1.33 g)을 갈색 유상 물질로서 얻었다.
(b) 4-메톡시-3-(피롤리딘-1-카르보닐)-5-트리플루오로메틸안식향산의 합성
4-메톡시-3-(피롤리딘-1-카르보닐)-5-트리플루오로메틸안식향산메틸(1.33 g)을 테트라히드로푸란(8 ㎖) 및 물(4 ㎖)에 용해하고, 수산화리튬1수화물(708 ㎎)을 첨가하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 감압 증류 제거하고, 수층을 디이소프로필에테르로 세정하였다. 수층을 1N 염산에 의해 산성으로 하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 표제 화합물(790 ㎎)을 무색 비정질로서 얻었다.
(c) 4-메톡시-3-(피롤리딘-1-카르보닐)-5-트리플루오로메틸벤조일클로라이드의 합성
4-메톡시-3-(피롤리딘-1-카르보닐)-5-트리플루오로메틸안식향산(785 ㎎)에 톨루엔(8 ㎖), 옥살릴클로라이드(0.64 ㎖)를 첨가하여 실온에서 22시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, (d)의 합성에 이용하였다.
(d) 3-[4-메톡시-3-(피롤리딘-1-카르보닐)-5-트리플루오로메틸벤조일]-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸의 합성
2-아미노벤젠티올(464 ㎎) 및, 37% 포르말린(0.31 ㎖)으로부터 실시예 1과 동일하게 합성한 2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸을 클로로포름(10 ㎖)에 용해하고, 트리에틸아민(1.03 ㎖) 및, 4-메톡시-3-(피롤리딘-1-카르보닐)-5-트리플루오로메틸벤조일클로라이드를 첨가하여 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 1N 염산, 1N 수산화나트륨, 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=1:2)로 정제하고, 표제 화합물(778 ㎎)을 담황색 비정질로서 얻었다.
(e) 3-[4-메톡시-3-(피롤리딘-1-카르보닐)-5-트리플루오로메틸벤조일]-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸의 합성
3-[4-메톡시-3-(피롤리딘-1-카르보닐)-5-트리플루오로메틸벤조일]-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸(773 ㎎)을 클로로포름(15 ㎖)에 용해하고, 70% 메타클로로과안식향산(1.22 g)을 첨가하여 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 10% 티오황산나트륨으로 중화하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 1N 수산화나트륨을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 1N 수산화나트륨, 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 표제 화합물(720 ㎎)을 백색 비정질로서 얻었다.
(f) 3-[4-히드록시-3-(피롤리딘-1-카르보닐)-5-트리플루오로메틸벤조일]-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸의 합성
3-[4-메톡시-3-(피롤리딘-1-카르보닐)-5-트리플루오로메틸벤조일]-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸(715 ㎎)을 N,N-디메틸포름아미드(7 ㎖)에 용해하고, 염화리튬(649 ㎎)을 첨가하여 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액에 1N 염산을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 1N 염산, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 표제 화합물(654 ㎎)을 무색 비정질로서 얻었다.
1H-NMRδ(DMSO-d6): 1.86(4H, br), 3.45-3.60(4H, t, J=6.5Hz), 5.37(2H, s), 7.43(1H, ddd, J=7.8, 7.8, 0.8Hz), 7.76(1H, ddd, J=8.4, 7.8, 1.3Hz), 7.90(2H, br), 8.03(1H, d, J=8.4Hz), 12.29(1H, s). MS(m/z): 453(M-H)-.
실시예 31: 3-[4-히드록시-3-(1,3-티아졸리딘-3-카르보닐)-5-트리플루오로메틸벤조일]-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸
(a) 3-포르밀-4-메톡시-5-트리플루오로메틸벤조일클로라이드의 합성
3-포르밀-4-메톡시-5-트리플루오로메틸안식향산(2.05 g)에 톨루엔(20 ㎖), N,N-디메틸포름아미드(2방울), 염화티오닐(0.70 ㎖)을 첨가하여 60℃에서 6.5시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 톨루엔으로 공비하고, 표제 화합물(2.42 g)을 갈색 유상 물질로서 얻었다.
(b) 3-(3-포르밀-4-메톡시-5-트리플루오로메틸벤조일)-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸의 합성
2-아미노벤젠티올(1.55 g) 및, 37% 포르말린(1.0 ㎖)으로부터 실시예 1과 동일하게 합성한 2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸을 디클로로메탄(15 ㎖)에 용해하고, 디이소프로필에틸아민(2.7 ㎖) 및, 3-포르밀-4-메톡시-5-트리플루오로메틸벤조일클로라이드(2.42 g)를 첨가하여 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 1N 염산, 1N 수산화나트륨, 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=5:1)로 정제하고, 표제 화합물(1.44 g)을 황색 유상 물질로서 얻었다.
(c) 3-(3-디에톡시메틸-4-메톡시-5-트리플루오로메틸벤조일)-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸의 합성
3-(3-포르밀-4-메톡시-5-트리플루오로메틸벤조일)-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸(277 ㎎)을 에탄올(1.5 ㎖), 오르토포름산트리에틸(0.16 ㎖)에 용해하고, Amberlyst-15(27 ㎎)를 첨가하여 3.5시간 동안 환류하였다. 반응액을 여과한 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 표제 화합물(326 ㎎)을 황색 유상 물질로서 얻었다.
(d) 3-(3-포르밀-4-메톡시-5-트리플루오로메틸벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸의 합성
3-(3-포르밀-4-메톡시-5-트리플루오로메틸벤조일)-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸(326 ㎎)을 디클로로메탄(6 ㎖)에 용해하고, 70% 메타클로로과안식향산(754 ㎎)을 첨가하여 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 1N 수산화나트륨을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 1N 수산화나트륨, 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 아세트산에틸(3 ㎖)에 용해하고, 4N 염산-아세트산에틸(0.74 ㎖)을 첨가하여 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 물, 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 표제 화합물(248 ㎎)을 담황색 유상 물질로서 얻었다.
(e) 5-(1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-3-카르보닐)-2-메톡시-3-트리플루오로메틸안식향산의 합성
3-(3-포르밀-4-메톡시-5-트리플루오로메틸벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸(248 ㎎)을 메탄올(2.5 ㎖) 및 10% 시트르산 수용액(2.5 ㎖)에 용해하고, 2-메틸-2-부텐(0.33 ㎖), 아염소산나트륨(84 ㎎)을 첨가하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 1N 염산을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 10% 티오황산나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 표제 화합물(277 ㎎)을 담황색 유상 물질로서 얻었다.
(f) 3-[4-메톡시-3-(1,3-티아졸리딘-3-카르보닐)-5-트리플루오로메틸벤조일]-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸의 합성
5-(1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-3-카르보닐)-2-메톡시-3-트리플루오로메틸안식향산(277 ㎎)을 디클로로메탄(3 ㎖)에 용해하고, 티아졸리딘(0.10 ㎖), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염(238 ㎎)을 첨가하여 실온에서 19시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 1N 염산을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 1N 염산, 1N 수산화나트륨, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=1:1)로 정제하고, 표제 화합물(138 ㎎)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(g) 3-[4-히드록시-3-(1,3-티아졸리딘-3-카르보닐)-5-트리플루오로메틸벤조일]-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸의 합성
3-[4-메톡시-3-(1,3-티아졸리딘-3-카르보닐)-5-트리플루오로메틸벤조일]-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸(138 ㎎)을 N,N-디메틸포름아미드(2 ㎖)에 용해하고, 염화리튬(118 ㎎)을 첨가하여 120℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응액에 1N 염산을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 n-헥산-클로로포름으로 결정화하고, 표제 화합물(47 ㎎)을 담황색 결정으로서 얻었다.
1H-NMRδ(DMSO-d6): 3.06(2H, brs), 3.77(2H, brs), 4.58(2H, brs), 5.38(2H, s), 7.43(1H, dd, J=7.6, 7.3Hz), 7.76(1H, dd, J=8.4, 7.3Hz), 7.82-8.00(2H, m), 7.97(1H, s), 8.04(1H, d, J=8.4Hz), 11.52(1H, brs). MS(m/z): 471(M-H)-.
실시예 32: 3-[4-히드록시-3-(1-옥소-1,3-티아졸리딘-3-카르보닐)-5-트리플루오로메틸벤조일]-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸
3-[4-히드록시-3-(1,3-티아졸리딘-3-카르보닐)-5-트리플루오로메틸벤조일]-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸(67 ㎎)을 테트라히드로푸란(0.5 ㎖) 및 물(0.5 ㎖)에 용해하고, 옥손(45 ㎎)을 첨가하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 1N 염산을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 n-헥산-클로로포름으로 결정화하고, 표제 화합물(46 ㎎)을 무색 결정으로서 얻었다.
1H-NMRδ(DMSO-d6): 2.98-3.15(2H, m), 3.94-4.06(1H, m), 4.22(1H, brs), 4.61(2H, s), 5.32(2H, s), 7.42(1H, dd, J=7.6, 7.6Hz), 7.74(1H, dd, J=8.4, 7.6Hz), 7.86(1H, d, J=7.6Hz), 7.88(1H, d, J=2.2Hz), 7.98(1H, d, J=2.2Hz), 8.01(1H, d, J=8.4Hz). MS(m/z): 487(M-H)-.
실시예 33: 1,1-디옥소-3-[3-(1,1-디옥소-1,3-티아졸리딘-3-카르보닐)-4-히드록시-5-트리플루오로메틸벤조일]-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸
(a) 1,1-디옥소-3-[3-(1,1-디옥소-1,3-티아졸리딘-3-카르보닐)-4-메톡시-5-트리플루오로메틸벤조일]-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸의 합성
3-[4-메톡시-3-(1,3-티아졸리딘-3-카르보닐)-5-트리플루오로메틸벤조일]-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸(300 ㎎)을 클로로포름(10 ㎖)에 용해하고, 70% 메타클로로과안식향산(1.21 g)을 첨가하여 실온에서 20시간 동안 교반한 후, 1N 수산화나트륨을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 1N 수산화나트륨, 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 표제 화합물(266 ㎎)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(b) 1,1-디옥소-3-[3-(1,1-디옥소-1,3-티아졸리딘-3-카르보닐)-4-히드록시-5-트리플루오로메틸벤조일]-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸의 합성
1,1-디옥소-3-[3-(1,1-디옥소-1,3-티아졸리딘-3-카르보닐)-4-메톡시-5-트리플루오로메틸벤조일]-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸(260 ㎎)을 N,N-디메틸포름아미드(2.5 ㎖)에 용해하고, 염화리튬(200 ㎎)을 첨가하여 120℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응액에 1N 염산을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 n-헥산-클로로포름으로 결정화하고, 표제 화합물(120 ㎎)을 담황색 결정으로서 얻었다.
1H-NMRδ(DMSO-d6): 3.50(2H, t, J=6.8Hz), 3.86-4.14(2H, m), 4.64(2H, s), 5.39(2H, s), 7.44(1H, dd, J=8.1, 7.6Hz), 7.77(1H, dd, J=8.1, 7.6Hz), 7.88(1H, s), 7.91(1H, d, J=8.1Hz), 8.01(1H, s), 8.06(1H, d, J=8.1Hz). MS(m/z): 503(M-H)-.
실시예 34: 3-(3-시아노-5-에틸술파닐-4-히드록시벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸
(a) 3-시아노-4-메톡시안식향산메틸의 합성
3-시아노-4-히드록시안식향산메틸(1.00 g)을 N,N-디메틸포름아미드(5 ㎖)에 용해하고, 탄산칼륨(1.56 g) 및 디메틸황산(0.70 ㎖)을 첨가하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과한 후, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 표제 화합물(923 ㎎)을 황색 고체로서 얻었다.
(b) 3-시아노-4-메톡시안식향산의 합성
3-시아노-4-메톡시안식향산메틸(879 ㎎)을 테트라히드로푸란(8 ㎖) 및 물(4 ㎖)에 용해하고, 수산화리튬1수화물(772 ㎎)을 첨가하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 감압 증류 제거한 후, 2N 염산에 의해 산성으로 하여 석출된 결정을 여과하여 취하고, 표제 화합물(754 ㎎)을 무색 결정으로서 얻었다.
1H-NMRδ(DMSO-d6): 4.00(3H, s), 7.36(1H, dd, J=6.6, 3.0Hz), 8.18(1H, d, J=3.0Hz), 8.20(1H, dd, J=6.6,2.1Hz), 13.17(1H, brs). MS(m/z): 176(M-H)-.
(c) 3-시아노-4-메톡시벤조일클로라이드의 합성
3-시아노-4-메톡시안식향산(1.78 g)에 톨루엔(20 ㎖), N,N-디메틸포름아미드(3방울), 염화티오닐(1.14 ㎖)을 첨가하여 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 톨루엔으로 공비하여 (d)의 합성에 이용하였다.
(d) 3-(3-시아노-4-메톡시벤조일)-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸의 합성
2-아미노벤젠티올(1.89 g) 및, 37% 포르말린(1.25 ㎖)으로부터 실시예 1과 동일하게 합성한 2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸을 클로로포름(20 ㎖)에 용해하고, 트리에틸아민(2.08 ㎖) 및, 3-시아노-4-메톡시벤조일클로라이드를 첨가하여 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 감압 증류 제거하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 1N 염산, 1N 수산화나트륨, 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 (e)에 이용하였다.
(e) 3-(3-시아노-4-메톡시벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸의 합성
3-(3-시아노-4-메톡시벤조일)-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸을 클로로포름(50 ㎖)에 용해하고, 70% 메타클로로과안식향산(9.19 g)을 첨가하여 실온에서 20시간 동안 교반한 후, 10% 티오황산나트륨으로 중화하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 1N 수산화나트륨을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 1N 수산화나트륨, 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 표제 화합물(2.30 g)을 담황색 고체로서 얻었다.
(f) 3-(3-시아노-4-히드록시벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸의 합성
3-(3-시아노-4-메톡시벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸(2.30 g)을 N,N-디메틸포름아미드(25 ㎖)에 용해하고, 염화리튬(2.97 g)을 첨가하여 130℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응액에 1N 염산을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 1N 염산, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 (g)에 이용하였다.
(g) 3-(3-시아노-4-히드록시-5-요오드벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸의 합성
3-(3-시아노-4-히드록시벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸을 디클로로메탄(27 ㎖) 및 메탄올(3 ㎖)에 용해하고, N-요오드숙신 이미드(1.79 g), 트리플루오로메탄술폰산(5방울)을 첨가하여 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 n-헥산-아세트산에틸로부터 결정화하고, 표제 화합물(1.30 g)을 무색 결정으로서 얻었다.
(h) 3-(3-시아노-5-에틸술파닐-4-히드록시벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸의 합성
3-(3-시아노-4-히드록시-5-요오드벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸(500 ㎎)을 N,N-디메틸포름아미드(5 ㎖)에 용해하고, 2,2’-비피리딘(18 ㎎), 아연 분말(149 ㎎), 니켈브로마이드(25 ㎎) 및 디에틸디술피드(70 ㎎)를 첨가하여 110℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과한 후, 1N 염산을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=2:1)로 정제한 후, 디에틸에테르-아세트산에틸로부터 결정화하고, 표제 화합물(63 ㎎)을 무색 결정으로서 얻었다.
1H-NMRδ(DMSO-d6): 1.22(3H, t, J=7.3Hz), 2.96(2H, q, J=7.3Hz), 5.35(2H, s), 7.44(1H, dd, J=7.6, 7.6Hz), 7.77(1H, ddd, J=8.3, 7.6, 1.3Hz), 7.79(1H, d, J=1.8Hz), 7.88-7.94(2H, m), 8.07(1H, d, J=8.3Hz). MS(m/z): 373(M-H)-.
실시예 35: 3-(3-시아노-4-히드록시-5-이소프로필술파닐벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸
3-(3-시아노-4-히드록시-5-요오드벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸(1.03 ㎎)을 N,N-디메틸포름아미드(10 ㎖)에 용해하고, 2,2’-비피리딘(37 ㎎), 아연 분말(306 ㎎), 니켈브로마이드(52 ㎎) 및 디이소프로필디술피드(176 ㎎)를 첨가하여 110℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과한 후, 1N 염산을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=2:1)로 정제하고, 표제 화합물(153 ㎎)을 무색 결정으로서 얻었다.
1H-NMRδ(DMSO-d6): 1.23(6H, d, J=6.6Hz), 3.46(1H, sevent, J=6.6Hz), 5.35(2H, s), 7.44(1H, dd, J=7.4, 7.4Hz), 7.76(1H, ddd, J=8.4, 7.4, 1.3Hz), 7.90(1H, d, J=2.1Hz), 7.91(1H, d, J=7.4Hz), 7.98(1H, d, J=2.1Hz), 8.04(1H, d, J=8.4Hz), 11.32(1H, brs). MS(m/z): 387(M-H)-.
실시예 36: 3-(3-시아노-4-히드록시-5-트리플루오로메톡시벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸
(a) 1-메톡시메톡시-2-트리플루오로메톡시벤젠의 합성
2-트리플루오로메톡시페놀(10.00 g)을 N,N-디메틸포름아미드(50 ㎖)에 용해하고, 탄산칼륨(15.52 g) 및 클로로메틸메틸에테르(4.70 ㎖)를 첨가하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 n-헥산으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 표제 화합물(12.21 g)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(b) 2-히드록시-3-트리플루오로메톡시벤즈알데히드의 합성
1-메톡시메톡시-2-트리플루오로메톡시벤젠(12.21 g)을 테트라히드로푸란(120 ㎖)에 용해하고, 아르곤 기류 하, 1.59 M n-부틸리튬-n-시클로헥산 용액(40 ㎖)을 -60℃에서 15분간에 걸쳐 첨가하여 1시간 동안 교반하였다. N,N-디메틸포름아미드(6.30 ㎖)를 첨가하여 실온에서 30분간 교반하였다. 2N 염산(100 ㎖)을 첨가하여 60℃에서 15시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 감압 증류 제거한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 표제 화합물(10.38 g)을 무색 결정으로서 얻었다.
(c) 5-브로모-2-히드록시-3-트리플루오로메톡시벤즈알데히드의 합성
2-히드록시-3-트리플루오로메톡시벤즈알데히드(10.38 g)를 디클로로메탄(100 ㎖)에 용해하고, N-브로모숙신이미드(9.41 g)를 첨가하여 실온에서 30분간 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 1N 염산, 10% 티오황산나트륨, 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 표제 화합물(14.27 g)을 갈색 고체로서 얻었다.
(d) 5-브로모-2-메톡시-3-트리플루오로메톡시벤즈알데히드의 합성
5-브로모-2-히드록시-3-트리플루오로메톡시알데히드(5.00 g)를 N,N-디메틸포름아미드(25 ㎖)에 용해하고, 탄산칼륨(4.85 g), 디메틸황산(2.5 ㎖)을 첨가하여 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 표제 화합물(5.22 g)을 갈색 유상 물질로서 얻었다.
(e) 5-브로모-1-디에톡시메틸-2-메톡시-3-트리플루오로메톡시벤젠의 합성
5-브로모-2-메톡시-3-트리플루오로메톡시벤즈알데히드(5.22 g)를 n-헥산(15 ㎖), 오르토포름산트리에틸(4.4 ㎖)에 용해하고, Amberlyst-15(522 ㎎)를 첨가하여 3시간 동안 환류하였다. 반응액을 여과한 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 표제 화합물(6.19 g)을 갈색 유상 물질로서 얻었다.
(f) 3-포르밀-4-메톡시-5-트리플루오로메톡시안식향산의 합성
마그네슘(403 ㎎)에 테트라히드로푸란(16 ㎖), 5-브로모-1-디에톡시메틸-2-메톡시-3-트리플루오로메톡시벤젠(6.19 g), 0.97M 메틸마그네슘브로마이드-테트라히드로푸란 용액(0.42 ㎖)을 첨가하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 0℃로 냉각시켜 이산화탄소 분위기 하에서 45분간 교반한 후에, 4N 염산(25 ㎖)을 첨가하여 실온에서 30분간 교반하였다. 유기 용매를 감압 증류 제거하고, 디이소프로필에테르로 추출하였다. 유기층에 1N 수산화나트륨(100 ㎖)을 첨가하여 추출하고, 수층을 디이소프로필에테르로 2회 세정하였다. 4N 염산을 첨가하여 산성으로 하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 표제 화합물(4.22 g)을 갈색 고체로서 얻었다.
(g) 3-시아노-4-메톡시-5-트리플루오로메톡시안식향산의 합성
3-포르밀-4-메톡시-5-트리플루오로메톡시안식향산(4.22 g)을 포름산(20 ㎖)에 용해하고, 히드록실아민염산염(1.22 g)을 첨가하여 16시간 동안 환류하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 1N 염산을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 표제 화합물(3.97 g)을 갈색 고체로서 얻었다.
1H-NMRδ(DMSO-d6): 4.17(3H, s), 8.10-8.14(1H, m), 8.28(1H, d, J=2.0Hz), 13.73(1H, brs). MS(m/z): 260(M-H)-.
(h) 3-시아노-4-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤조일클로라이드의 합성
3-시아노-4-메톡시-5-트리플루오로메톡시안식향산(500 ㎎)에 톨루엔(10 ㎖), N,N-디메틸포름아미드(3방울), 염화티오닐(0.28 ㎖)을 첨가하여 60℃에서 6시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 톨루엔으로 공비하여 (i)의 합성에 이용하였다.
(i) 3-(3-시아노-4-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤조일)-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸의 합성
2-아미노벤젠티올(359 ㎎) 및, 37% 포르말린(0.24 ㎖)으로부터 실시예 1과 동일하게 합성한 2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸을 클로로포름(10 ㎖)에 용해하고, 트리에틸아민(0.80 ㎖) 및, 3-시아노-4-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤조일클로라이드를 첨가하여 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 1N 염산, 1N 수산화나트륨, 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 (j)에 이용하였다.
(j) 3-(3-시아노-4-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸의 합성
3-(3-시아노-4-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤조일)-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸을 클로로포름(15 ㎖)에 용해하고, 70% 메타클로로과안식향산(1.98 g)을 첨가하여 실온에서 6시간 동안 교반한 후, 10% 티오황산나트륨으로 중화하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 1N 수산화나트륨을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 1N 수산화나트륨, 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 표제 화합물(631 ㎎)을 담황색 고체로서 얻었다.
(k) 3-(3-시아노-4-히드록시-5-트리플루오로메톡시벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸의 합성
3-(3-시아노-4-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸(300 ㎎)을 N,N-디메틸포름아미드(4 ㎖)에 용해하고, 염화리튬(309 ㎎)을 첨가하여 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 1N 염산을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 1N 염산, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 n-헥산-아세트산에틸로 결정화하고, 표제 화합물(184 ㎎)을 무색 결정으로서 얻었다.
1H-NMRδ(DMSO-d6): 5.37(2H, s), 7.42(1H, ddd, J=7.3, 7.3, 0.7Hz), 7.77(1H, ddd, J=8.4, 7.3, 1.3Hz), 7.88-7.96(2H, m), 8.04-8.11(2H, m). MS(m/z): 397(M-H)-.
실시예 37: 3-(3-클로로-4-히드록시-5-트리플루오로메톡시벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸
(a) 아세트산-2-트리플루오로메톡시페닐에스테르의 합성
2-트리플루오로메톡시페놀(10.00 g)을 클로로포름(30 ㎖)에 용해하고, 트리에틸아민(6.11 ㎖), 무수 아세트산(6.37 ㎖)을 첨가하여 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액에 10% 탄산칼륨을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 5% 시트르산 수용액, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 표제 화합물(11.39 g)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(b) 1-(4-히드록시-3-트리플루오로메톡시페닐)에타논의 합성
아세트산-2-트리플루오로메톡시페닐에스테르(11.39 g)를 트리플루오로메탄술폰산(10 ㎖)에 용해하고, 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응액을 얼음물에 부어 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=3:1)로 정제하고, 표제 화합물(4.55 g)을 무색 결정으로서 얻었다.
(c) 1-(4-메톡시메톡시-3-트리플루오로메톡시페닐)에타논의 합성
1-(4-히드록시-3-트리플루오로메톡시페닐)에타논(1.55 g)을 N,N-디메틸포름아미드(20 ㎖)에 용해하고, 탄산칼륨(1.46 g), 클로로메틸메틸에테르(0.64 ㎖)를 첨가하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 표제 화합물(1.54 g)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(d) 4-메톡시메톡시-3-트리플루오로메톡시안식향산메틸의 합성
1-(4-메톡시메톡시-3-트리플루오로메톡시페닐)에타논(540 ㎎)을 메탄올(30 ㎖)에 용해하고, 나트륨메톡시드(1.10 g), N-브로모숙신이미드(1.09 g)를 첨가하여 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 표제 화합물(590 ㎎)을 황색 결정으로서 얻었다.
(e) 4-히드록시-3-트리플루오로메톡시안식향산메틸의 합성
4-메톡시메톡시-3-트리플루오로메톡시안식향산메틸(590 ㎎)을 클로로포름(10 ㎖)에 용해하고, 트리플루오로아세트산(5 ㎖)을 첨가하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 n-헥산으로 세정하고, 표제 화합물(346 ㎎)을 무색 결정으로서 얻었다.
(f) 3-클로로-4-히드록시-5-트리플루오로메톡시안식향산메틸의 합성
4-히드록시-3-트리플루오로메톡시안식향산메틸(2.05 g)을 클로로포름(20 ㎖) 및 메탄올(3 ㎖)에 용해하고, N-클로로숙신이미드(1.39 g), 트리플루오로메탄술폰산(0.05 ㎖)을 첨가하여 50℃에서 19시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 1N 염산을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 표제 화합물(2.64 g)을 황색 고체로서 얻었다.
(g) 3-클로로-4-메톡시-5-트리플루오로메톡시안식향산메틸의 합성
3-클로로-4-히드록시-5-트리플루오로메톡시안식향산메틸(2.64 g)을 N,N-디메틸포름아미드(15 ㎖)에 용해하고, 탄산칼륨(3.60 g) 및 디메틸황산(1.64 ㎖)을 첨가하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=9:1)로 정제하고, 표제 화합물(1.70 g)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(h) 3-클로로-4-메톡시-5-트리플루오로메톡시안식향산의 합성
3-클로로-4-메톡시-5-트리플루오로메톡시안식향산메틸(1.70 g)을 테트라히드로푸란(12 ㎖) 및 물(6 ㎖)에 용해하고, 수산화리튬1수화물(1.00 g)을 첨가하여 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 1N 염산을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 표제 화합물(1.51 g)을 무색 결정으로서 얻었다.
1H-NMRδ(CDCl3): 4.04(3H, s), 7.93(1H, s), 8.10(1H, d, J=1.9Hz). MS(m/z): 269(M-H)-.
(i) 3-클로로-4-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤조일클로라이드의 합성
3-클로로-4-메톡시-5-트리플루오로메톡시안식향산(401 ㎎)에 톨루엔(4 ㎖), N,N-디메틸포름아미드(1방울), 염화티오닐(0.13 ㎖)을 첨가하여 60℃에서 13시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 톨루엔으로 공비하여 표제 화합물(436 ㎎)을 갈색 유상 물질로서 얻었다.
(j) 3-(3-클로로-4-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤조일)-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸의 합성
2-아미노벤젠티올(278 ㎎) 및, 37% 포르말린(0.18 ㎖)으로부터 실시예 1과 동일하게 합성한 2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸을 디클로로메탄(6.5 ㎖)에 용해하고, 디이소프로필에틸아민(0.50 ㎖) 및, 3-클로로-4-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤조일클로라이드(436 ㎎)를 첨가하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 1N 염산, 1N 수산화나트륨, 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 (k)의 합성에 이용하였다.
(k) 3-(3-클로로-4-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸의 합성
3-(3-클로로-4-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤조일)-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸을 클로로포름(10 ㎖)에 용해하고, 70% 메타클로로과안식향산(2.57 g)을 첨가하여 실온에서 22시간 동안 교반하였다. 1N 수산화나트륨을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 1N 수산화나트륨, 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=4:1)로 정제하고, 표제 화합물(420 ㎎)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(l) 3-(3-클로로-4-히드록시-5-트리플루오로메톡시벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸의 합성
3-(3-클로로-4-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸(420 ㎎)을 N,N-디메틸포름아미드(5 ㎖)에 용해하고, 염화리튬(421 ㎎)을 첨가하여 120℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응액에 1N 염산을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 1N 염산, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 n-헥산-아세트산에틸로 결정화하고, 표제 화합물(182 ㎎)을 무색 결정으로서 얻었다.
1H-NMRδ(DMSO-d6): 5.36(2H, s), 7.44(1H, dd, J=7.6, 7.0Hz), 7.67(1H, brs), 7.76(1H, dd, J=8.1, 7.6Hz), 7.82(1H, d, J=2.2Hz), 7.91(1H, d, J=7.0Hz), 8.03(1H, d, J=8.1Hz), 11.52(1H, brs). MS(m/z): 406(M-H)-.
실시예 38: 3-(3-시아노-4-히드록시-5-트리플루오로메틸벤조일)-1,1-디옥소-5-트리플루오로메틸-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸
(a) 5-트리플루오로메틸-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸의 합성
37% 포르말린(0.22 ㎖)을 물(6 ㎖)로 희석하고, 디에틸에테르(6 ㎖) 및, 트리에틸아민(0.37 ㎖), 2-아미노-4-트리플루오로메틸벤젠티올염산염(611 ㎎)을 첨가하여 실온으로 30분간 교반하였다. 유기층을 분취하고, 수층을 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 합쳐서 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 (b)의 합성에 이용하였다.
(b) 3-(3-시아노-4-메톡시-5-트리플루오로메틸벤조일)-5-트리플루오로메틸-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸의 합성
5-트리플루오로메틸-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸을 디클로로메탄(5 ㎖)에 용해하고, 트리에틸아민(0.56 ㎖) 및, 3-시아노-4-메톡시-5-트리플루오로메틸벤조일클로라이드(839 ㎎)를 첨가하여 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 1N 염산, 1N 수산화나트륨, 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=8:1)로 정제하고, 표제 화합물(479 ㎎)을 담황색 비정질로서 얻었다.
(c) 3-(3-시아노-4-메톡시-5-트리플루오로메틸벤조일)-1,1-디옥소-5-트리플루오로메틸-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸의 합성
3-(3-시아노-4-메톡시-5-트리플루오로메틸벤조일)-5-트리플루오로메틸-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸(520 ㎎)을 클로로포름(8 ㎖)에 용해하고, 70% 메타클로로과안식향산(2.37 g)을 0℃에서 첨가하여 실온에서 40시간 동안 교반한 후, 1N 수산화나트륨을 첨가하여 석출된 결정을 여과하여 취하고, 1N 수산화나트륨, 물로 세정하였다. 또한, 여과액을 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 1N 수산화나트륨, 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 여과하여 취한 결정과 합하여 n-헥산:아세트산에틸=1:1로 세정하고, 표제 화합물(459 ㎎)을 무색 결정으로서 얻었다.
(d) 3-(3-시아노-4-히드록시-5-트리플루오로메틸벤조일)-1,1-디옥소-5-트리플루오로메틸-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸의 합성
3-(3-시아노-4-메톡시-5-트리플루오로메틸벤조일)-1,1-디옥소-5-트리플루오로메틸-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸(459 ㎎)을 N,N-디메틸포름아미드(4.5 ㎖)에 용해하고, 염화리튬(169 ㎎)을 첨가하여 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 1N 염산을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 1N 염산, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 n-헥산-클로로포름으로 결정화하고, 표제 화합물(411 ㎎)을 무색 결정으로서 얻었다.
1H-NMRδ(DMSO-d6): 5.47(2H, s), 7.81(1H, d, J=8.1Hz), 8.10(1H, s), 8.21(1H, d, J=8.1Hz), 8.28(1H, s), 8.43(1H, s). MS(m/z): 449(M-H)-.
실시예 39: 3-(3,5-디클로로-4-히드록시벤조일)-1,1-디옥소-5-트리플루오로메틸-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸
(a) 3-(3,5-디클로로-4-메톡시벤조일)-5-트리플루오로메틸-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸의 합성
2-아미노-4-트리플루오로메틸벤젠티올염산염(502 ㎎) 및, 37% 포르말린(0.18 ㎖), 트리에틸아민(0.30 ㎖)으로부터 실시예 38과 동일하게 합성한 5-트리플루오로메틸-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸을 디클로로메탄(5 ㎖)에 용해하고, 트리에틸아민(0.30 ㎖) 및, 3,5-디클로로-4-메톡시벤조일클로라이드(354 ㎎)를 첨가하여 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 1N 염산, 1N 수산화나트륨, 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=8:1)로 정제하고, 표제 화합물(223 ㎎)을 무색유상물질로서 얻었다.
(b) 3-(3,5-디클로로-4-메톡시벤조일)-1,1-디옥소-5-트리플루오로메틸-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸의 합성
3-(3,5-디클로로-4-메톡시벤조일)-5-트리플루오로메틸-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸(223 ㎎)을 클로로포름(5 ㎖)에 용해하고, 70% 메타클로로과안식향산(805 ㎎)을 0℃에서 첨가하여 실온에서 20시간 동안 교반한 후, 1N 수산화나트륨을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 1N 수산화나트륨, 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 표제 화합물(211 ㎎)을 담황색 결정으로서 얻었다.
(c) 3-(3,5-디클로로-4-히드록시벤조일)-1,1-디옥소-5-트리플루오로메틸-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸의 합성
3-(3,5-디클로로-4-메톡시벤조일)-1,1-디옥소-5-트리플루오로메틸-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸(209 ㎎)을 N,N-디메틸포름아미드(2 ㎖)에 용해하고, 염화리튬(106 ㎎)을 첨가하여 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액에 1N 염산을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 1N 염산, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 n-헥산-클로로포름으로 결정화하고, 표제 화합물(167 ㎎)을 담황색 결정으로서 얻었다.
1H-NMRδ(DMSO-d6): 5.46(2H, s), 7.76(2H, s), 7.80(1H, d, J=8.1Hz), 8.20(1H, d, J=8.1Hz), 8.41(1H, s), 11.11(1H, brs). MS(m/z): 424(M-H)-, 426 (M+2-H)-.
실시예 40: 3-(3-클로로-4-히드록시-5-트리플루오로메틸벤조일)-5 또는 6-히드록시-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸
실시예 18에서 얻은 3-(3-클로로-4-히드록시-5-트리플루오로메틸벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸(941 ㎎)을 0.5% 메틸셀룰로오스 용액(0.5% MC) 15.7 ㎖에 현탁하고, 웅성 Wistar/ST 래트 8마리에 1.8 ㎖씩 투여하고, 그 직후부터 6.5시간 동안 축뇨(蓄尿)하였다. 얻어진 뇨(28 ㎖)를 염산에 의해 산성으로 하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=1:1)로 정제한 후 n-헥산-아세트산에틸로 결정화하고, 표제 화합물(36 ㎎)을 얻었다.
1H-NMRδ(DMSO-d6): 5.34(2H, s), 7.09(1H, d, J=2.6Hz), 7.15(1H, dd, J=9.0, 2.6Hz), 7.82(1H, d, J=1.9Hz), 7.90(1H, d, J=9.0Hz), 8.02(1H, d, J=1.9Hz), 10.34(1H, s), 11.38(1H, brs). MS(m/z): 406(M-H)-, 408(M+2-H)-.
하기 표 1은, 화학식 1로 표시되는 화합물에 대해, 상기 각 실시예에서의 R1, R2, R3 및 X를 일람표로 만든 것이다.
[표 1]
Figure 112012024707445-pct00008
시험예 1[래트 피라지나미드 모델에서의 요산 배설 촉진 작용]
약 16시간 절식한 7∼8주령의 웅성 Wistar/ST 래트(1군 4마리)에 0.5% 메틸셀룰로오스 용액(0.5% MC)에 현탁한 피라지나미드를 400 ㎎/㎏ 경구 투여하였다. 30분 후에 0.5% MC에 현탁한 피험 물질을 30 ㎎/㎏의 용량으로 경구 투여하고, 그 2시간 후부터 3시간 후까지 1시간 동안 축뇨하였다. 채뇨 시작시 및 종료시에 래트의 복부를 압박하여 방광 내에 남아 있는 뇨를 완전히 배출시켰다. 요중 요산 및 크레아티닌 농도를 키트에 의해 측정하고, 요산/크레아티닌 농도비를 요산 배설 촉진 작용의 지표로 하였다. 각 피험 물질의 작용은 대조에 대한 %로 표시하였다.
시험예 2[래트에서의 미변화체 요중 농도]
약 16시간 절식한 웅성 Wistar/ST 래트 2마리에 0.5% MC로 현탁한 피험 물질을 3 ㎎/㎏의 용량으로 경구 투여하고, 그 직후로부터 4시간 동안 축뇨하였다. 채뇨 종료시에 래트의 복부를 압박하여 방광 내에 남아 있는 뇨를 완전히 배출시켰다. 요중의 미변화체 약물 농도를 HPLC에 의해 측정하고, 몰농도(μM)로 표시하였다.
상기 시험 결과를 하기 표 2에 나타낸다.
[표 2]
Figure 112012024707445-pct00009
이상과 같이, 화학식 1로 표시되는 신규 페놀 유도체, 그 의약상 허용되는 염, 및 이들의 수화물 및 용매화물은, 20%∼108%의 요산 배설 촉진 작용을 나타내고, 11%∼14%의 요산 배설 촉진 작용을 나타내는 기존약보다도 우수한 약효를 갖고 있다. 또한, 화학식 1로 표시되는 신규 페놀 유도체, 그 의약상 허용되는 염, 및 이들의 수화물 및 용매화물은, 미변화체가 분명히 요중에 배설되어 있고, 미변화체의 요중 배설이 확인되지 않는 기존약보다도, 미변화체가 약효를 발휘하는 데에 있어서 우수하다. 따라서, 화학식 1로 표시되는 신규 페놀 유도체, 그 의약상 허용되는 염, 및 이들의 수화물 및 용매화물은, 미변화체 요중 농도가 높고, 우수한 요산 배설 촉진 작용을 가지며, 안전성이 우수하여, 요산의 배설 촉진을 목적으로 하는 의약, 혈중 및/또는 조직중의 요산량 및/또는 요산 농도의 저하를 목적으로 하는 의약, 혈중 및/또는 조직중의 요산이 관계되는 질환의 예방 및/또는 치료에 이용하는 의약, 고요산혈증의 예방 및/또는 치료에 이용하는 의약, 및 고요산혈증에 수반되는 질환 및/또는 고요산혈증을 수반하는 질환의 예방 및/또는 치료에 이용하는 의약으로서 유용하다.
제제 처방예(정제)
실시예 1 5 ㎎
젖당 70 ㎎
옥수수 전분 21 ㎎
히드록시프로필셀룰로오스 3 ㎎
스테아르산마그네슘그네슘 1 ㎎
합계 100 ㎎
상기 성분을 처방의 비로 재어 습식 조립법에 의해 타정용 분말을 제조한다. 이 분말을 1정 중 실시예 1을 5 ㎎ 함유하도록 타정하여 정제를 얻었다.
본 발명의 화합물은 미변화체 요중 농도가 높고, 우수한 요산 배설 촉진 작용을 가지며, 안전성이 우수하여, 요산의 배설 촉진을 목적으로 하는 의약, 혈중 및/또는 조직중의 요산량 및/또는 요산 농도의 저하를 목적으로 하는 의약, 혈중 및/또는 조직중의 요산이 관계되는 질환의 예방 및/또는 치료에 이용하는 의약, 고요산혈증의 예방 및/또는 치료에 이용하는 의약, 및 고요산혈증에 따른 수반되는 및/또는 고요산혈증을 수반하는 질환의 예방 및/또는 치료에 이용하는 의약으로서 유용하다.

Claims (13)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 페놀 유도체, 그 의약상 허용되는 염, 이들의 수화물 또는 용매화물:
    Figure 112016056905062-pct00010

    상기 식에서, R1은 에틸기, 이소프로필기, n-부틸기, t-부틸기, 시클로프로필기, 또는 시클로부틸기에서 선택된 알킬기; 트리플루오로메틸기; 메틸술파닐기, 에틸술파닐기, 또는 이소프로필술파닐기에서 선택된 알킬술파닐기; 또는 염소 또는 불소에서 선택된 할로겐 원자를 나타내고;
    R2는 시아노기, 또는 염소 또는 불소에서 선택된 할로겐 원자를 나타내고;
    R3은 수산기, 트리플루오로메틸기, 또는 수소 원자를 나타내며;
    X는 -S(=O)2-를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, R1은 에틸기 또는 시클로부틸기; 트리플루오로메틸기; 메틸술파닐기 또는 에틸술파닐기에서 선택된 알킬술파닐기; 또는 염소를 나타내고;
    R2는 시아노기 또는 염소를 나타내며;
    R3은 수소 원자를 나타내고;
    X는 -S(=O)2-를 나타내는;
    페놀 유도체, 그 의약상 허용되는 염, 이들의 수화물 또는 용매화물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 페놀 유도체는 하기 화합물로부터 선택되는 것인 페놀 유도체, 그 의약상 허용되는 염, 이들의 수화물 또는 용매화물:
    3-(3,5-디클로로-4-히드록시벤조일)-1, 1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸;
    3-(3-시아노-4-히드록시-5-트리플루오로메틸벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸;
    3-(3-클로로-5-시아노-4-히드록시벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸;
    3-(3-시아노-5-에틸-4-히드록시벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸;
    3-(3-시아노-5-시클로프로필-4-히드록시벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸;
    3-(3-시아노-4-히드록시-5-메틸술파닐벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸; 및
    3-(3-시아노-5-에틸술파닐-4-히드록시벤조일)-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 기재한 페놀 유도체, 그 의약상 허용되는 염, 이들의 수화물 또는 용매화물로부터 선택되는 물질을 유효 성분으로 하는, 고요산혈증, 통풍, 요로결석, 비만, 고지혈증, 이지방혈증, 내당능이상, 당뇨병, 대사증후군, 신질환, 또는 심혈관질환의 예방 또는 치료용 의약.
  5. 제4항에 있어서, 1 또는 2 이상의 제제용 첨가물을 함유하는 의약 조성물 형태의 의약.
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 제4항에 있어서, 통풍이, 그 병태로서 통풍결절, 통풍관절염, 및 통풍신 중 하나 이상을 갖는 것인 의약.
  12. 제4항에 있어서, 심혈관질환이, 고혈압, 경동맥질환, 동맥경화, 혈전증, 혈관내피장애, 뇌혈관질환 또는 심질환인 의약.
  13. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 기재한 페놀 유도체, 그 의약상 허용되는 염, 이들의 수화물, 또는 용매화물로부터 선택되는 물질을 유효 성분으로 하는, 당뇨병 합병증의 예방 또는 치료에 이용하는 의약.
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