JP3988832B2 - 窒素含有縮合環化合物及びその用途 - Google Patents
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Description
また、例えば、核酸代謝拮抗剤、降圧利尿剤、抗結核薬、消炎鎮痛薬、高脂血症薬、喘息治療薬、免疫抑制薬等の薬剤には血中尿酸値が上昇する薬剤があり、上記血中尿酸値上昇に起因する病態への進行又は悪化が問題となっている。
<1>
URAT1活性を阻害しかつCYPを実質的に阻害しない物質を含むURAT1活性阻害剤。
<2>
CYPがCYP2C9である、上記<1>記載のURAT1活性阻害剤。
<3>
URAT1活性を阻害しかつCYPを実質的に阻害しない物質のCYP2C9に対する50%阻害濃度が1μM以上である、上記<1>又は<2>に記載のURAT1活性阻害剤。
下記一般式[1]で表される窒素含有縮合環化合物又はその医薬上許容される塩を含むURAT1活性阻害剤。
R1、R2及びR3は、それぞれ同一又は異なって、
1)水素原子、又は
2)下記グループAより選ばれる基であるか、或いは
3)R1とR2が、それらが結合する炭素原子と一緒になって炭素数3乃至14の飽和若しくは不飽和の炭素環(当該炭素環は、下記グループAより選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよい。)を形成するか、又は
4)R2とR3が、それらが結合する炭素原子と一緒になって炭素数3乃至14の飽和若しくは不飽和の炭素環(当該炭素環は、下記グループAより選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよい。)を形成してもよく;
Yは、
1)−CO−、
2)−CS−、又は
3)−S(=O)2−
であり;
X1は、
1)窒素原子、或いは
2)CR4(式中、R4は、
(a)水素原子、若しくは
(b)下記グループAより選ばれる基であるか、又は
(c)R3とR4が、それらが結合する炭素原子と一緒になって炭素数3乃至14の飽和若しくは不飽和の炭素環(当該炭素環は、下記グループAより選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよい。)を形成してもよい。)
であり;
X2は、
1)酸素原子、
2)−N(R5)−(式中、R5は、
(a)水素原子、又は
(b)下記グループBより選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基である。)、
3)−N(COR6)−(式中、R6は、
(a)水酸基、
(b)下記グループBより選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基、
(c)C1−6アルコキシ基(当該C1−6アルコキシ基は、下記(i)及び(ii)より選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよい。
(i)下記グループBより選ばれる置換基、
(ii)下記グループBより選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基。)、
(d)下記グループAより選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよい炭素数3乃至14の飽和若しくは不飽和の炭素環基、
(e)下記グループAより選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいシクロアルキルアルコキシ基、
(f)下記グループAより選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいアラルキル基、又は
(g)下記グループAより選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいアラルコキシ基である。)、
4)−N(S(=O)2R6)−(式中、R6は、前記と同義である。)、
5)−N(CONR7R8)−(式中、R7及びR8は、それぞれ同一若しくは異なって、
(a)水素原子、若しくは
(b)下記グループBより選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基であるか、又は
(c)R7とR8が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環(当該複素環は、下記グループAより選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよい。)を形成してもよい。)、
6)硫黄原子、
7)−S(=O)−、
8)−S(=O)2−、或いは
9)−CR9R10−(式中、R9及びR10は、それぞれ同一若しくは異なって、
(a)水素原子、若しくは
(b)下記グループBより選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基であるか、又は
(c)R9とR10が一緒になってオキソ基を形成してもよい。)
であり;
−X3−X4−は、
−(CR11R12)n−(式中、nは、1乃至3の整数であり、n個のR11及びR12は、それぞれ同一若しくは異なって、
(a)水素原子、又は
(b)下記グループBより選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基であるか、或いは
(c)同一の炭素原子に結合するR11とR12が一緒になってオキソ基を形成するか、又は
(d)n個のR11及びR12のうち同一又は隣接する2つの炭素原子に結合する2つが、当該炭素原子と一緒になって炭素数3乃至14の飽和若しくは不飽和の炭素環(当該炭素環は、下記グループAより選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよい。)を形成してもよい。)
であり;かつ
環Aは、
1)炭素数3乃至14の飽和若しくは不飽和の炭素環基(当該炭素環基は、下記グループAより選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよい。)、又は
2)窒素原子、酸素原子及び硫黄原子より選ばれる少なくとも1つのヘテロ原子を有する飽和若しくは不飽和の複素環基(当該複素環基は、下記グループAより選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよい。)
である。
[グループA]
1)ハロゲン原子、
2)−OR13(式中、R13は、
(a)水素原子、
(b)下記グループBより選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基、又は
(c)−COR14(式中、R14は、
a)水素原子、
b)水酸基、
c)下記グループBより選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基、
d)C1−6アルコキシ基(当該C1−6アルコキシ基は、下記(i)及び(ii)より選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよい。
(i)下記グループBより選ばれる置換基、
(ii)下記グループBより選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基。)、
e)炭素数3乃至14の飽和若しくは不飽和の炭素環基(当該炭素環基は、下記(i)及び(ii)より選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよい。
(i)下記グループBより選ばれる置換基、
(ii)下記グループBより選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基。)、
f)シクロアルキルアルコキシ基(当該シクロアルキルアルコキシ基は、下記(i)及び(ii)より選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよい。
(i)下記グループBより選ばれる置換基、
(ii)下記グループBより選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基。)、
g)アラルキル基(当該アラルキル基は、下記(i)及び(ii)より選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよい。
(i)下記グループBより選ばれる置換基、
(ii)下記グループBより選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基。)、又は
h)アラルコキシ基(当該アラルコキシ基は、下記(i)及び(ii)より選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよい。
(i)下記グループBより選ばれる置換基、
(ii)下記グループBより選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基。)である。)である。)、
3)下記グループBより選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基、
4)シクロアルキルアルコキシ基(当該シクロアルキルアルコキシ基は、下記(a)及び(b)より選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよい。
(a)下記グループBより選ばれる置換基、
(b)下記グループBより選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基。)、
5)アラルキル基(当該アラルキル基は、下記(a)及び(b)より選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよい。
(a)下記グループBより選ばれる置換基、
(b)下記グループBより選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基。)、
6)アラルコキシ基(当該アラルコキシ基は、下記(a)及び(b)より選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよい。
(a)下記グループBより選ばれる置換基、
(b)下記グループBより選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基。)、
7)−COR14(式中、R14は、前記と同義である。)、
8)−NR15R16(式中、R15及びR16は、それぞれ同一若しくは異なって、
(a)水素原子、若しくは
(b)下記グループBより選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基であるか、又は
(c)R15とR16が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環(当該複素環は、下記(i)及び(ii)より選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよい。
(i)下記グループBより選ばれる置換基、
(ii)下記グループBより選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基。)を形成してもよい。)、
9)−CONR15R16(式中、R15及びR16は、前記と同義である。)、
10)−NR17COR14(式中、R14は、前記と同義であり、R17は、
(a)水素原子、又は
(b)下記グループBより選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基である。)、
11)−NR17S(=O)2R14(式中、R14及びR17は、前記と同義である。)、
12)−NR17CONR15R16(式中、R15、R16及びR17は、前記と同義である。)、
13)−SR13(式中、R13は、前記と同義である。)、
14)−S(=O)R14(式中、R14は、前記と同義である。)、
15)−S(=O)2R14(式中、R14は、前記と同義である。)、
16)−S(=O)2NR15R16(式中、R15及びR16は、前記と同義である。)、
17)炭素数3乃至14の飽和若しくは不飽和の炭素環基(当該炭素環基は、下記(a)及び(b)より選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよい。
(a)下記グループBより選ばれる置換基、
(b)下記グループBより選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基。)、
18)窒素原子、酸素原子及び硫黄原子より選ばれる少なくとも1つのヘテロ原子を有する飽和若しくは不飽和の複素環基(当該複素環基は、下記(a)及び(b)より選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよい。
(a)下記グループBより選ばれる置換基、
(b)下記グループBより選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基。)、
19)アリールオキシ基(当該アリールオキシ基は、下記(a)及び(b)より選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよい。
(a)下記グループBより選ばれる置換基、
(b)下記グループBより選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基。)、
20)シアノ基、及び
21)ニトロ基
[グループB]
1)ハロゲン原子、
2)水酸基、
3)C1−6アルコキシ基、
4)−NR18R19(式中、R18及びR19は、それぞれ同一又は異なって、
(a)水素原子、若しくは
(b)C1−6アルキル基であるか、又は
(c)R18とR19が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環を形成してもよい。)、
5)−CONR18R19(式中、R18及びR19は、前記と同義である。)、
6)−COR20(式中、R20は、
(a)水素原子、
(b)水酸基、
(c)C1−6アルキル基、又は
(d)C1−6アルコキシ基である。)、
7)−NR21COR20(式中、R20は、前記と同義であり、R21は、
(a)水素原子、又は
(b)C1−6アルキル基である。)、
8)−NR21CONR18R19(式中、R18、R19及びR21は、前記と同義である。)、
9)−NR21S(=O)2R22(式中、R21は、前記と同義であり、R22は、C1−6アルキル基である。)、及び
10)−S(=O)2R22(式中、R22は、前記と同義である。)
であり、ここで、上記3)乃至10)におけるC1−6アルキル基及びC1−6アルコキシ基は、更にグループBより選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよく、また、上記4)、5)及び8)における単環からなる窒素含有飽和複素環は、更にグループB及びC1−6アルキル基より選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよい。)]
下記一般式[2]で表される窒素含有縮合環化合物又はその医薬上許容される塩。
環A’は、
1)炭素数3乃至14の飽和若しくは不飽和の炭素環基(当該炭素環基は、下記グループCより選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されている。)、又は
2)窒素原子、酸素原子及び硫黄原子より選ばれる少なくとも1つのヘテロ原子を有する飽和若しくは不飽和の複素環基(当該複素環基は、下記グループCより選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されている。)
であり、当該環A’は少なくとも1つの−OR13’(R13’は、下記グループCで定義する。)で置換されており;
X2’は、
1)酸素原子、
2)−N(R5)−(式中、R5は、
(a)水素原子、又は
(b)下記グループBより選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基である。)、
3)−N(COR6)−(式中、R6は、
(a)水酸基、
(b)下記グループBより選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基、
(c)C1−6アルコキシ基(当該C1−6アルコキシ基は、下記(i)及び(ii)より選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよい。
(i)下記グループBより選ばれる置換基、
(ii)下記グループBより選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基。)、
(d)下記グループAより選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよい炭素数3乃至14の飽和若しくは不飽和の炭素環基、
(e)下記グループAより選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいシクロアルキルアルコキシ基、
(f)下記グループAより選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいアラルキル基、又は
(g)下記グループAより選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいアラルコキシ基である。)、
4)−N(S(=O)2R6)−(式中、R6は、前記と同義である。)、
5)−N(CONR7R8)−(式中、R7及びR8は、それぞれ同一若しくは異なって、
(a)水素原子、若しくは
(b)下記グループBより選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基であるか、又は
(c)R7とR8が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環(当該複素環は、下記グループAより選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよい。)を形成してもよい。)、
6)硫黄原子、
7)−S(=O)−、
8)−S(=O)2−、或いは
9)−CH2−
である。
(但し、X2’が、−CH2−である場合、
−X3−X4−は、
−(CR11R12)n−(式中、nは、1乃至3の整数であり、n個のR11及びR12は、それぞれ同一若しくは異なって、
(a)水素原子であるか、或いは、
(b)同一の炭素原子に結合するR11とR12が一緒になってオキソ基を形成するか、又は
(c)n個のR11及びR12のうち同一又は隣接する2つの炭素原子に結合する2つが、当該炭素原子と一緒になって炭素数3乃至14の飽和若しくは不飽和の炭素環(当該炭素環は、下記グループAより選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよい。)を形成してもよい。)
であり;
R13’が水素原子であり;かつ
環A’が、少なくとも1つのハロゲン原子でさらに置換されている;
但し、R11及びR12がいずれも水素原子であり、かつnが2のときは、R1、R2及びR3がいずれも水素原子である。)
[グループA]
1)ハロゲン原子、
2)−OR13(式中、R13は、
(a)水素原子、
(b)下記グループBより選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基、又は
(c)−COR14(式中、R14は、
a)水素原子、
b)水酸基、
c)下記グループBより選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基、
d)C1−6アルコキシ基(当該C1−6アルコキシ基は、下記(i)及び(ii)より選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよい。
(i)下記グループBより選ばれる置換基、
(ii)下記グループBより選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基。)、
e)炭素数3乃至14の飽和若しくは不飽和の炭素環基(当該炭素環基は、下記(i)及び(ii)より選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよい。
(i)下記グループBより選ばれる置換基、
(ii)下記グループBより選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基。)、
f)シクロアルキルアルコキシ基(当該シクロアルキルアルコキシ基は、下記(i)及び(ii)より選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよい。
(i)下記グループBより選ばれる置換基、
(ii)下記グループBより選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基。)、
g)アラルキル基(当該アラルキル基は、下記(i)及び(ii)より選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよい。
(i)下記グループBより選ばれる置換基、
(ii)下記グループBより選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基。)、又は
h)アラルコキシ基(当該アラルコキシ基は、下記(i)及び(ii)より選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよい。
(i)下記グループBより選ばれる置換基、
(ii)下記グループBより選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基。)である。)である。)、
3)下記グループBより選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基、
4)シクロアルキルアルコキシ基(当該シクロアルキルアルコキシ基は、下記(a)及び(b)より選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよい。
(a)下記グループBより選ばれる置換基、
(b)下記グループBより選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基。)、
5)アラルキル基(当該アラルキル基は、下記(a)及び(b)より選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよい。
(a)下記グループBより選ばれる置換基、
(b)下記グループBより選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基。)、
6)アラルコキシ基(当該アラルコキシ基は、下記(a)及び(b)より選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよい。
(a)下記グループBより選ばれる置換基、
(b)下記グループBより選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基。)、
7)−COR14(式中、R14は、前記と同義である。)、
8)−NR15R16(式中、R15及びR16は、それぞれ同一若しくは異なって、
(a)水素原子、若しくは
(b)下記グループBより選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基であるか、又は
(c)R15とR16が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環(当該複素環は、下記(i)及び(ii)より選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよい。
(i)下記グループBより選ばれる置換基、
(ii)下記グループBより選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基。)を形成してもよい。)、
9)−CONR15R16(式中、R15及びR16は、前記と同義である。)、
10)−NR17COR14(式中、R14は、前記と同義であり、R17は、
(a)水素原子、又は
(b)下記グループBより選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基である。)、
11)−NR17S(=O)2R14(式中、R14及びR17は、前記と同義である。)、
12)−NR17CONR15R16(式中、R15、R16及びR17は、前記と同義である。)、
13)−SR13(式中、R13は、前記と同義である。)、
14)−S(=O)R14(式中、R14は、前記と同義である。)、
15)−S(=O)2R14(式中、R14は、前記と同義である。)、
16)−S(=O)2NR15R16(式中、R15及びR16は、前記と同義である。)、
17)炭素数3乃至14の飽和若しくは不飽和の炭素環基(当該炭素環基は、下記(a)及び(b)より選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよい。
(a)下記グループBより選ばれる置換基、
(b)下記グループBより選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基。)、
18)窒素原子、酸素原子及び硫黄原子より選ばれる少なくとも1つのヘテロ原子を有する飽和若しくは不飽和の複素環基(当該複素環基は、下記(a)及び(b)より選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよい。
(a)下記グループBより選ばれる置換基、
(b)下記グループBより選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基。)、
19)アリールオキシ基(当該アリールオキシ基は、下記(a)及び(b)より選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよい。
(a)下記グループBより選ばれる置換基、
(b)下記グループBより選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基。)、
20)シアノ基、及び
21)ニトロ基
[グループB]
1)ハロゲン原子、
2)水酸基、
3)C1−6アルコキシ基、
4)−NR18R19(式中、R18及びR19は、それぞれ同一又は異なって、
(a)水素原子、若しくは
(b)C1−6アルキル基であるか、又は
(c)R18とR19が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環を形成してもよい。)、
5)−CONR18R19(式中、R18及びR19は、前記と同義である。)、
6)−COR20(式中、R20は、
(a)水素原子、
(b)水酸基、
(c)C1−6アルキル基、又は
(d)C1−6アルコキシ基である。)、
7)−NR21COR20(式中、R20は、前記と同義であり、R21は、
(a)水素原子、又は
(b)C1−6アルキル基である。)、
8)−NR21CONR18R19(式中、R18、R19及びR21は、前記と同義である。)、
9)−NR21S(=O)2R22(式中、R21は、前記と同義であり、R22は、C1−6アルキル基である。)、及び
10)−S(=O)2R22(式中、R22は、前記と同義である。)
であり、ここで、上記3)乃至10)におけるC1−6アルキル基及びC1−6アルコキシ基は、更にグループBより選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよく、また、上記4)、5)及び8)における単環からなる窒素含有飽和複素環は、更にグループB及びC1−6アルキル基より選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよい。)
[グループC]
1)ハロゲン原子、
2)−OR13’(式中、R13’は、
(a)水素原子、
(b)前記グループBより選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基、又は
(c)−COR14’(式中、R14’は、
a)水素原子、
b)水酸基、
c)前記グループBより選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基、
d)C1−6アルコキシ基(当該C1−6アルコキシ基は、下記(i)及び(ii)より選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよい。
(i)前記グループBより選ばれる置換基、
(ii)前記グループBより選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基。)、
e)炭素数3乃至14の飽和若しくは不飽和の炭素環基(当該炭素環基は、下記(i)及び(ii)より選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよい。
(i)前記グループBより選ばれる置換基、
(ii)前記グループBより選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基。)、
f)シクロアルキルアルコキシ基(当該シクロアルキルアルコキシ基は、下記(i)及び(ii)より選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよい。
(i)前記グループBより選ばれる置換基、
(ii)前記グループBより選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基。)、
g)アラルキル基(当該アラルキル基は、下記(i)及び(ii)より選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよい。
(i)前記グループBより選ばれる置換基、
(ii)前記グループBより選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基。)、又は
h)アラルコキシ基(当該アラルコキシ基は、下記(i)及び(ii)より選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよい。
(i)前記グループBより選ばれる置換基、
(ii)前記グループBより選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基。)である。)である。)、
3)前記グループBより選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基、
4)シクロアルキルアルコキシ基(当該シクロアルキルアルコキシ基は、下記(a)及び(b)より選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよい。
(a)前記グループBより選ばれる置換基、
(b)前記グループBより選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基。)、
5)アラルキル基(当該アラルキル基は、下記(a)及び(b)より選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよい。
(a)前記グループBより選ばれる置換基、
(b)前記グループBより選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基。)、
6)アラルコキシ基(当該アラルコキシ基は、下記(a)及び(b)より選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよい。
(a)前記グループBより選ばれる置換基、
(b)前記グループBより選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基。)、
7)−COR14’(式中、R14’は、前記と同義である。)、
8)−NR15’R16’(式中、R15’及びR16’は、それぞれ同一若しくは異なって、
(a)水素原子、若しくは
(b)前記グループBより選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基であるか、又は
(c)R15’とR16’が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環(当該複素環は、下記(i)及び(ii)より選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよい。
(i)前記グループBより選ばれる置換基、
(ii)前記グループBより選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基。)を形成してもよい。)、
9)−NR17’COR14’(式中、R14’は、前記と同義であり、R17’は、
(a)水素原子、又は
(b)前記グループBより選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基である。)、
10)−NR17’S(=O)2R14’(式中、R14’及びR17’は、前記と同義である。)、
11)−NR17’CONR15’R16’(式中、R15’、R16’及びR17’は、前記と同義である。)、
12)−SR13’(式中、R13’は、前記と同義である。)、
13)−S(=O)R14’(式中、R14’は、前記と同義である。)、
14)−S(=O)2R14’(式中、R14’は、前記と同義である。)、
15)−S(=O)2NR15’R16’(式中、R15’及びR16’は、前記と同義である。)、
16)炭素数3乃至14の飽和若しくは不飽和の炭素環基(当該炭素環基は、下記(a)及び(b)より選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよい。
(a)前記グループBより選ばれる置換基、
(b)前記グループBより選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基。)、
17)窒素原子、酸素原子及び硫黄原子より選ばれる少なくとも1つのヘテロ原子を有する飽和若しくは不飽和の複素環基(当該複素環基は、下記(a)及び(b)より選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよい。
(a)前記グループBより選ばれる置換基、
(b)前記グループBより選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基。)、
18)アリールオキシ基(当該アリールオキシ基は、下記(a)及び(b)より選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよい。
(a)前記グループBより選ばれる置換基、
(b)前記グループBより選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基。)、
19)シアノ基、及び
20)ニトロ基]
(A)X2’が、
1)−N(R5)−(式中、R5は、
(a)水素原子、又は
(b)前記グループBより選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基である。)、
2)−N(COR6)−(式中、R6は、
(a)水酸基、
(b)前記グループBより選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基、
(c)C1−6アルコキシ基(当該C1−6アルコキシ基は、下記(i)及び(ii)より選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよい。
(i)前記グループBより選ばれる置換基、
(ii)前記グループBより選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基。)、
(d)前記グループAより選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよい炭素数3乃至14の飽和若しくは不飽和の炭素環基、
(e)前記グループAより選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいシクロアルキルアルコキシ基、
(f)前記グループAより選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいアラルキル基、又は
(g)前記グループAより選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいアラルコキシ基である。)、
3)−N(S(=O)2R6)−(式中、R6は、前記と同義である。)、或いは
4)−N(CONR7R8)−(式中、R7及びR8は、それぞれ同一若しくは異なって、
(a)水素原子、若しくは
(b)前記グループBより選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基であるか、又は
(c)R7とR8が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環(当該複素環は、前記グループAより選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよい。)を形成してもよい。)
である場合、
−X3−X4−が、−CH2−CH2−であり;かつ
R13’が水素原子である;
(B)X2’が、
1)−S(=O)−、又は
2)−S(=O)2−
である場合、
−X3−X4−が、−CH2−CH2−である;
(C)X2’が、硫黄原子であり、かつ
Yが、
1)−CO−、又は
2)−CS−、
である場合、
−X3−X4−が、−CH2−CH2−であり;かつ
R13’が水素原子である;
(D)X2’が、酸素原子であり、かつ
Yが、
1)−CO−、又は
2)−CS−、
である場合、
R1、R2及びR3が、それぞれ同一又は異なって、
1)水素原子、又は
2)下記グループDより選ばれる基であるか、或いは
3)R1とR2が、それらが結合する炭素原子と一緒になって炭素数3乃至14の飽和若しくは不飽和の炭素環(当該炭素環は、下記グループDより選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよい。)を形成するか、又は
4)R2とR3が、それらが結合する炭素原子と一緒になって炭素数3乃至14の飽和若しくは不飽和の炭素環(当該炭素環は、下記グループDより選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよい。)を形成してもよく;かつ
−X3−X4−が、−CH2−CH2−である;
(E)X2’が、
1)酸素原子、又は
2)硫黄原子
であり、かつ
Yが、−S(=O)2−である場合、
−X3−X4−が、−CH2−CH2−であり;かつ
R13’が水素原子である;或いは
(F)X2’が、−CH2−である場合、
−X3−X4−が、
−(CR11R12)n−(式中、nは、1乃至3の整数であり、n個のR11及びR12は、それぞれ同一若しくは異なって、
(a)水素原子であるか、或いは
(b)同一の炭素原子に結合するR11とR12が一緒になってオキソ基を形成するか、又は
(c)n個のR11及びR12のうち同一又は隣接する2つの炭素原子に結合する2つが、当該炭素原子と一緒になって炭素数3乃至14の飽和若しくは不飽和の炭素環(当該炭素環は、前記グループAより選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよい。)を形成してもよい。)
であり;
R13’が水素原子であり;かつ
環A’が、少なくとも1つのハロゲン原子でさらに置換されている;
但し、(F)の場合、R11及びR12がいずれも水素原子であり、かつnが2のときは、R1、R2及びR3がいずれも水素原子である;
上記<5>記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
[グループD]
1)ハロゲン原子、
2)−OR13’’(式中、R13’’は、
(a)水素原子、
(b)前記グループBより選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基、又は
(c)−COR14’’(式中、R14’’は、
a)水素原子、
b)水酸基、
c)前記グループBより選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基、
d)C1−6アルコキシ基(当該C1−6アルコキシ基は、下記(i)及び(ii)より選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよい。
(i)前記グループBより選ばれる置換基、
(ii)前記グループBより選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基。)、
e)炭素数3乃至14の飽和若しくは不飽和の炭素環基(当該炭素環基は、下記(i)及び(ii)より選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよい。
(i)前記グループBより選ばれる置換基、
(ii)前記グループBより選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基。)、
f)シクロアルキルアルコキシ基(当該シクロアルキルアルコキシ基は、下記(i)及び(ii)より選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよい。
(i)前記グループBより選ばれる置換基、
(ii)前記グループBより選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基。)、
g)アラルキル基(当該アラルキル基は、下記(i)及び(ii)より選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよい。
(i)前記グループBより選ばれる置換基、
(ii)前記グループBより選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基。)、又は
h)アラルコキシ基(当該アラルコキシ基は、下記(i)及び(ii)より選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよい。
(i)前記グループBより選ばれる置換基、
(ii)前記グループBより選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基。)である。)である。)、
3)前記グループBより選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基、
4)シクロアルキルアルコキシ基(当該シクロアルキルアルコキシ基は、下記(a)及び(b)より選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよい。
(a)前記グループBより選ばれる置換基、
(b)前記グループBより選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基。)、
5)アラルキル基(当該アラルキル基は、下記(a)及び(b)より選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよい。
(a)前記グループBより選ばれる置換基、
(b)前記グループBより選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基。)、
6)アラルコキシ基(当該アラルコキシ基は、下記(a)及び(b)より選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよい。
(a)前記グループBより選ばれる置換基、
(b)前記グループBより選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基。)、
7)−COR14’’(式中、R14’’は、前記と同義である。)、
8)−NR15’’R16’’(式中、R15’’及びR16’’は、それぞれ同一若しくは異なって、
(a)水素原子、若しくは
(b)前記グループBより選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基であるか、又は
(c)R15’’とR16’’が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環(当該複素環は、下記(i)及び(ii)より選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよい。
(i)前記グループBより選ばれる置換基、
(ii)前記グループBより選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基。)を形成してもよい。)、
9)−CONR15’’R16’’(式中、R15’’及びR16’’は、前記と同義である。)、
10)−NR17’’COR14’’(式中、R14’’は、前記と同義であり、R17’’は、
(a)水素原子、又は
(b)前記グループBより選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基である。)、
11)−NR17’’S(=O)2R14’’(式中、R14’’及びR17’’は、前記と同義である。)、
12)−NR17’’CONR15’’R16’’(式中、R15’’、R16’’及びR17’’は、前記と同義である。)、
13)−SR13’’(式中、R13’’は、前記と同義である。)、
14)−S(=O)R14’’(式中、R14’’は、前記と同義である。)、
15)−S(=O)2R14’’(式中、R14’’は、前記と同義である。)、
16)−S(=O)2NR15’’R16’’(式中、R15’’及びR16’’は、前記と同義である。)、
17)炭素数3乃至14の飽和若しくは不飽和の炭素環基(当該炭素環基は、下記(a)及び(b)より選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよい。
(a)前記グループBより選ばれる置換基、
(b)前記グループBより選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基。)、
18)アリールオキシ基(当該アリールオキシ基は、下記(a)及び(b)より選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよい。
(a)前記グループBより選ばれる置換基、
(b)前記グループBより選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基。)、
19)シアノ基、及び
20)ニトロ基
X2’が、
1)−N(R5)−(式中、R5は、
(a)水素原子、又は
(b)前記グループBより選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基である。)、
2)−N(COR6)−(式中、R6は、
(a)水酸基、
(b)前記グループBより選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基、
(c)C1−6アルコキシ基(当該C1−6アルコキシ基は、下記(i)及び(ii)より選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよい。
(i)前記グループBより選ばれる置換基、
(ii)前記グループBより選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基。)、
(d)前記グループAより選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよい炭素数3乃至14の飽和若しくは不飽和の炭素環基、
(e)前記グループAより選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいシクロアルキルアルコキシ基、
(f)前記グループAより選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいアラルキル基、又は
(g)前記グループAより選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいアラルコキシ基である。)、
3)−N(S(=O)2R6)−(式中、R6は、前記と同義である。)、或いは
4)−N(CONR7R8)−(式中、R7及びR8は、それぞれ同一若しくは異なって、
(a)水素原子、若しくは
(b)前記グループBより選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基であるか、又は
(c)R7とR8が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環(当該複素環は、前記グループAより選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよい。)を形成してもよい。)であり;
−X3−X4−が、−CH2−CH2−であり;かつ
R13’が水素原子である;
上記<5>記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
環A’が、
R23乃至R27は、それぞれ同一又は異なって、
1)水素原子、又は
2)前記グループCより選ばれる基
であり、かつR23乃至R27の少なくともいずれか1つが水酸基である。)である;
上記<7>記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
R1、R2及びR3が、それぞれ同一又は異なって、
1)水素原子、
2)ハロゲン原子、
3)水酸基、
4)C1−6アルコキシ基、
5)ハロゲン原子及び水酸基より選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基、
6)−COOH、
7)−CO−C1−6アルコキシ基、
8)アミノ基、
9)−NHS(=O)2−C1−6アルキル基、
10)−S(=O)2−C1−6アルキル基、
11)−S(=O)2−NR15R16(式中、R15及びR16は、それぞれ同一若しくは異なって、
(a)水素原子、若しくは
(b)C1−6アルキル基であるか、又は
(c)R15とR16が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環を形成してもよい。)、
12)炭素数3乃至14の飽和若しくは不飽和の炭素環基、又は
13)ニトロ基
であり;
Yが、
1)−CO−、
2)−CS−、又は
3)−S(=O)2−
であり;
X1が、
1)窒素原子、或いは
2)CR4(式中、R4は、
(a)水素原子、
(b)水酸基、
(c)C1−6アルキル基、若しくは
(d)−CO−C1−6アルコキシ基であるか、又は
(e)R3とR4が、それらが結合する炭素原子と一緒になって炭素数3乃至14の飽和若しくは不飽和の炭素環を形成してもよい。)
であり;
X2’が、
1)−N(R5)−(式中、R5は、
(a)水素原子、又は
(b)C1−6アルキル基である。)、
2)−N(COR6)−(式中、R6は、
(a)C1−6アルキル基、又は
(b)炭素数3乃至14の飽和若しくは不飽和の炭素環基(当該炭素環基は、ハロゲン原子及び水酸基より選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよい。))、或いは
3)−N(S(=O)2−C1−6アルキル基)−、
であり;
−X3−X4−が、−CH2−CH2−であり;かつ
環A’が、
R23乃至R27は、それぞれ同一又は異なって、
1)水素原子、
2)ハロゲン原子、
3)水酸基、
4)同一又は異なった1以上のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルキル基、
5)−COOH、
6)−CO−C1−6アルコキシ基、
7)アミノ基、
8)−NHS(=O)2−C1−6アルキル基、又は
9)ニトロ基
であり、かつR23乃至R27の少なくともいずれか1つが水酸基である。)である;
上記<7>記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
R1、R2及びR3が、それぞれ同一又は異なって、
1)水素原子、
2)ハロゲン原子、
3)水酸基、
4)C1−6アルコキシ基、
5)ハロゲン原子及び水酸基より選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基、
6)−CO−C1−6アルコキシ基、
7)−S(=O)2−NR15R16(式中、R15及びR16は、同一若しくは異なって、
(a)C1−6アルキル基であるか、又は
(b)R15とR16が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環を形成してもよい。)、又は
8)ニトロ基
であり;
Yが、
1)−CO−、又は
2)−CS−
であり;
X1が、CR4(式中、R4は、
(a)水素原子、
(b)水酸基、
(c)C1−6アルキル基、若しくは
(d)−CO−C1−6アルコキシ基であるか、又は
(e)R3とR4が、それらが結合する炭素原子と一緒になって炭素数3乃至14の飽和若しくは不飽和の炭素環を形成してもよい。)
であり;
X2’が、
1)−N(R5)−(式中、R5は、
(a)水素原子、又は
(b)C1−6アルキル基である。)、
2)−N(COR6)−(式中、R6は、
(a)C1−6アルキル基、又は
(b)炭素数3乃至14の飽和若しくは不飽和の炭素環基(当該炭素環基は、ハロゲン原子及び水酸基より選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよい。))、或いは
3)−N(S(=O)2−C1−6アルキル基)−、
であり;
−X3−X4−が、−CH2−CH2−であり;かつ
環A’が、
R23乃至R27は、それぞれ同一又は異なって、
1)水素原子、
2)ハロゲン原子、
3)水酸基、
4)同一又は異なった1以上のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルキル基、又は
5)ニトロ基、
であり、かつR23乃至R27の少なくともいずれか1つが水酸基である。)である;
上記<7>記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
X2’が、
1)−S(=O)−、又は
2)−S(=O)2−
であり;かつ
−X3−X4−が、−CH2−CH2−である;
上記<5>記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
環A’が、
R23乃至R27は、それぞれ同一又は異なって、
1)水素原子、又は
2)前記グループCより選ばれる基
であり、かつR23乃至R27の少なくともいずれか1つが−OR13’(R13’は、請求項5と同義である。)である。)である;
上記<11>記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
R1、R2及びR3が、それぞれ同一又は異なって、
1)水素原子、
2)ハロゲン原子、
3)水酸基、
4)C1−6アルコキシ基、
5)ハロゲン原子及び水酸基より選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基、
6)−COOH、
7)−CO−C1−6アルコキシ基、
8)アミノ基、
9)−NHS(=O)2−C1−6アルキル基、
10)−S(=O)2−C1−6アルキル基、
11)−S(=O)2−NR15R16(式中、R15及びR16は、同一若しくは異なって、
(a)水素原子、若しくは
(b)C1−6アルキル基であるか、又は
(c)R15とR16が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環を形成してもよい。)、
12)炭素数3乃至14の飽和若しくは不飽和の炭素環基、又は
13)ニトロ基
であり;
Yが、
1)−CO−、
2)−CS−、又は
3)−S(=O)2−
であり;
X1が、
1)窒素原子、或いは
2)CR4(式中、R4は、
(a)水素原子、
(b)水酸基、
(c)C1−6アルキル基、若しくは
(d)−CO−C1−6アルコキシ基であるか、又は
(e)R3とR4が、それらが結合する炭素原子と一緒になって炭素数3乃至14の飽和若しくは不飽和の炭素環を形成してもよい。)
であり;
X2’が、
1)−S(=O)−、又は
2)−S(=O)2−
であり;
−X3−X4−が、−CH2−CH2−であり;かつ
環A’が、
R23乃至R27は、それぞれ同一又は異なって、
1)水素原子、
2)ハロゲン原子、
3)水酸基、
4)−COOH及び−CO−C1−6アルコキシ基より選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルコキシ基、
5)−O−CO−C1−6アルキル基、
6)同一又は異なった1以上のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルキル基、
7)−COOH、
8)−CO−C1−6アルコキシ基、
9)アミノ基、
10)−NHS(=O)2−C1−6アルキル基、又は
11)ニトロ基
であり、かつR23乃至R27の少なくともいずれか1つが、水酸基、C1−6アルコキシ基(当該C1−6アルコキシ基は−COOH及び−CO−C1−6アルコキシ基より選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよい。)及び−O−CO−C1−6アルキル基より選ばれる基である。)である;
上記<11>記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
R1、R2及びR3が、それぞれ同一又は異なって、
1)水素原子、
2)ハロゲン原子、
3)水酸基、
4)C1−6アルコキシ基、
5)ハロゲン原子及び水酸基より選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基、
6)−CO−C1−6アルコキシ基、
7)−S(=O)2−NR15R16(式中、R15及びR16は、同一若しくは異なって、
(a)C1−6アルキル基であるか、又は
(b)R15とR16が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環を形成してもよい。)、又は
8)ニトロ基
であり;
Yが、
1)−CO−、又は
2)−CS−
であり;
X1が、CR4(式中、R4は、
(a)水素原子、
(b)水酸基、
(c)C1−6アルキル基、若しくは
(d)−CO−C1−6アルコキシ基であるか、又は
(e)R3とR4が、それらが結合する炭素原子と一緒になって炭素数3乃至14の飽和若しくは不飽和の炭素環を形成してもよい。)
であり;
X2’が、
1)−S(=O)−、又は
2)−S(=O)2−
であり;
−X3−X4−が、−CH2−CH2−であり;かつ
環A’が、
R23乃至R27は、それぞれ同一又は異なって、
1)水素原子、
2)ハロゲン原子、
3)水酸基、
4)同一又は異なった1以上のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルキル基、又は
5)ニトロ基、
であり、かつR23乃至R27の少なくともいずれか1つが水酸基である。)である;
上記<11>記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
Yが、
1)−CO−、又は
2)−CS−、
であり;
X2’が、硫黄原子であり;
−X3−X4−が、−CH2−CH2−であり;かつ
R13’が水素原子である;
上記<5>記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
環A’が、
R23乃至R27は、それぞれ同一又は異なって、
1)水素原子、又は
2)前記グループCより選ばれる基
であり、かつR23乃至R27の少なくともいずれか1つが水酸基である。)である;
上記<15>記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
R1、R2及びR3が、それぞれ同一又は異なって、
1)水素原子、
2)ハロゲン原子、
3)水酸基、
4)C1−6アルコキシ基、
5)ハロゲン原子及び水酸基より選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基、
6)−COOH、
7)−CO−C1−6アルコキシ基、
8)アミノ基、
9)−NHS(=O)2−C1−6アルキル基、
10)−S(=O)2−C1−6アルキル基、
11)−S(=O)2−NR15R16(式中、R15及びR16は、同一若しくは異なって、
(a)水素原子、若しくは
(b)C1−6アルキル基であるか、又は
(c)R15とR16が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環を形成してもよい。)、
12)炭素数3乃至14の飽和若しくは不飽和の炭素環基、又は
13)ニトロ基
であり;
Yが、
1)−CO−、又は
2)−CS−、
であり;
X1が、
1)窒素原子、或いは
2)CR4(式中、R4は、
(a)水素原子、
(b)水酸基、
(c)C1−6アルキル基、若しくは
(d)−CO−C1−6アルコキシ基であるか、又は
(e)R3とR4が、それらが結合する炭素原子と一緒になって炭素数3乃至14の飽和若しくは不飽和の炭素環を形成してもよい。)
であり;
X2’が、硫黄原子であり;
−X3−X4−が、−CH2−CH2−であり;かつ
環A’が、
R23乃至R27は、それぞれ同一又は異なって、
1)水素原子、
2)ハロゲン原子、
3)水酸基、
4)同一又は異なった1以上のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルキル基、
5)−COOH、
6)−CO−C1−6アルコキシ基、
7)アミノ基、
8)−NHS(=O)2−C1−6アルキル基、又は
9)ニトロ基
であり、かつR23乃至R27の少なくともいずれか1つが水酸基である。)である;
上記<15>記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
R1、R2及びR3が、それぞれ同一又は異なって、
1)水素原子、
2)ハロゲン原子、
3)水酸基、
4)C1−6アルコキシ基、
5)ハロゲン原子及び水酸基より選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基、
6)−CO−C1−6アルコキシ基、
7)−S(=O)2−NR15R16(式中、R15及びR16は、同一若しくは異なって、
(a)C1−6アルキル基であるか、又は
(b)R15とR16が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環を形成してもよい。)、又は
8)ニトロ基
であり;
Yが、
1)−CO−、又は
2)−CS−
であり;
X1が、CR4(式中、R4は、
(a)水素原子、
(b)水酸基、
(c)C1−6アルキル基、若しくは
(d)−CO−C1−6アルコキシ基であるか、又は
(e)R3とR4が、それらが結合する炭素原子と一緒になって炭素数3乃至14の飽和若しくは不飽和の炭素環を形成してもよい。)
であり;
X2’が、硫黄原子であり;
−X3−X4−が、−CH2−CH2−であり;かつ
環A’が、
R23乃至R27は、それぞれ同一又は異なって、
1)水素原子、
2)ハロゲン原子、
3)水酸基、
4)同一又は異なった1以上のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルキル基、又は
5)ニトロ基、
であり、かつR23乃至R27の少なくともいずれか1つが水酸基である。)である;
上記<15>記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
R1、R2及びR3が、それぞれ同一又は異なって、
1)水素原子、又は
2)下記グループDより選ばれる基であるか、或いは
3)R1とR2が、それらが結合する炭素原子と一緒になって炭素数3乃至14の飽和若しくは不飽和の炭素環(当該炭素環は、下記グループDより選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよい。)を形成するか、又は
4)R2とR3が、それらが結合する炭素原子と一緒になって炭素数3乃至14の飽和若しくは不飽和の炭素環(当該炭素環は、下記グループDより選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよい。)を形成してもよく;
Yは、
1)−CO−、又は
2)−CS−、
であり;
X2’が、酸素原子であり;かつ
−X3−X4−が、−CH2−CH2−である;
上記<5>記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
[グループD]
1)ハロゲン原子、
2)−OR13’’(式中、R13’’は、
(a)水素原子、
(b)前記グループBより選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基、又は
(c)−COR14’’(式中、R14’’は、
a)水素原子、
b)水酸基、
c)前記グループBより選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基、
d)C1−6アルコキシ基(当該C1−6アルコキシ基は、下記(i)及び(ii)より選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよい。
(i)前記グループBより選ばれる置換基、
(ii)前記グループBより選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基。)、
e)炭素数3乃至14の飽和若しくは不飽和の炭素環基(当該炭素環基は、下記(i)及び(ii)より選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよい。
(i)前記グループBより選ばれる置換基、
(ii)前記グループBより選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基。)、
f)シクロアルキルアルコキシ基(当該シクロアルキルアルコキシ基は、下記(i)及び(ii)より選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよい。
(i)前記グループBより選ばれる置換基、
(ii)前記グループBより選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基。)、
g)アラルキル基(当該アラルキル基は、下記(i)及び(ii)より選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよい。
(i)前記グループBより選ばれる置換基、
(ii)前記グループBより選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基。)、又は
h)アラルコキシ基(当該アラルコキシ基は、下記(i)及び(ii)より選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよい。
(i)前記グループBより選ばれる置換基、
(ii)前記グループBより選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基。)である。)である。)、
3)前記グループBより選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基、
4)シクロアルキルアルコキシ基(当該シクロアルキルアルコキシ基は、下記(a)及び(b)より選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよい。
(a)前記グループBより選ばれる置換基、
(b)前記グループBより選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基。)、
5)アラルキル基(当該アラルキル基は、下記(a)及び(b)より選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよい。
(a)前記グループBより選ばれる置換基、
(b)前記グループBより選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基。)、
6)アラルコキシ基(当該アラルコキシ基は、下記(a)及び(b)より選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよい。
(a)前記グループBより選ばれる置換基、
(b)前記グループBより選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基。)、
7)−COR14’’(式中、R14’’は、前記と同義である。)、
8)−NR15’’R16’’(式中、R15’’及びR16’’は、それぞれ同一若しくは異なって、
(a)水素原子、若しくは
(b)前記グループBより選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基であるか、又は
(c)R15’’とR16’’が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環(当該複素環は、下記(i)及び(ii)より選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよい。
(i)前記グループBより選ばれる置換基、
(ii)前記グループBより選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基。)を形成してもよい。)、
9)−CONR15’’R16’’(式中、R15’’及びR16’’は、前記と同義である。)、
10)−NR17’’COR14’’(式中、R14’’は、前記と同義であり、R17’’は、
(a)水素原子、又は
(b)前記グループBより選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基である。)、
11)−NR17’’S(=O)2R14’’(式中、R14’’及びR17’’は、前記と同義である。)、
12)−NR17’’CONR15’’R16’’(式中、R15’’、R16’’及びR17’’は、前記と同義である。)、
13)−SR13’’(式中、R13’’は、前記と同義である。)、
14)−S(=O)R14’’(式中、R14’’は、前記と同義である。)、
15)−S(=O)2R14’’(式中、R14’’は、前記と同義である。)、
16)−S(=O)2NR15’’R16’’(式中、R15’’及びR16’’は、前記と同義である。)、
17)炭素数3乃至14の飽和若しくは不飽和の炭素環基(当該炭素環基は、下記(a)及び(b)より選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよい。
(a)前記グループBより選ばれる置換基、
(b)前記グループBより選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基。)、
18)アリールオキシ基(当該アリールオキシ基は、下記(a)及び(b)より選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよい。
(a)前記グループBより選ばれる置換基、
(b)前記グループBより選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基。)、
19)シアノ基、及び
20)ニトロ基
環A’が、
R23乃至R27は、それぞれ同一又は異なって、
1)水素原子、又は
2)前記グループCより選ばれる基
であり、かつR23乃至R27の少なくともいずれか1つが−OR13’(R13’は、請求項5と同義である。)である。)である;
上記<19>記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
R1、R2及びR3が、それぞれ同一又は異なって、
1)水素原子、
2)ハロゲン原子、
3)水酸基、
4)C1−6アルコキシ基、
5)ハロゲン原子及び水酸基より選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基、
6)−COOH、
7)−CO−C1−6アルコキシ基、
8)アミノ基、
9)−NHS(=O)2−C1−6アルキル基、
10)−S(=O)2−C1−6アルキル基、
11)−S(=O)2−NR15’’R16’’(式中、R15’’及びR16’’は、同一若しくは異なって、
(a)水素原子、若しくは
(b)C1−6アルキル基であるか、又は
(c)R15’’とR16’’が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環を形成してもよい。)、
12)炭素数3乃至14の飽和若しくは不飽和の炭素環基、又は
13)ニトロ基
であり;
Yが、
1)−CO−、又は
2)−CS−
であり;
X1が、
1)窒素原子、或いは
2)CR4(式中、R4は、
(a)水素原子、
(b)水酸基、
(c)C1−6アルキル基、若しくは
(d)−CO−C1−6アルコキシ基であるか、又は
(e)R3とR4が、それらが結合する炭素原子と一緒になって炭素数3乃至14の飽和若しくは不飽和の炭素環を形成してもよい。)
であり;
X2’が、酸素原子であり;
−X3−X4−が、−CH2−CH2−であり;かつ
環A’が、
R23乃至R27は、それぞれ同一又は異なって、
1)水素原子、
2)ハロゲン原子、
3)水酸基、
4)−COOH及び−CO−C1−6アルコキシ基より選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルコキシ基、
5)−O−CO−C1−6アルキル基、
6)同一又は異なった1以上のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルキル基、
7)−COOH、
8)−CO−C1−6アルコキシ基、
9)アミノ基、
10)−NHS(=O)2−C1−6アルキル基、又は
11)ニトロ基
であり、かつR23乃至R27の少なくともいずれか1つが、水酸基、C1−6アルコキシ基(当該C1−6アルコキシ基は−COOH及び−CO−C1−6アルコキシ基より選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよい。)及び−O−CO−C1−6アルキル基より選ばれる基である。)である;
上記<19>記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
R1、R2及びR3が、それぞれ同一又は異なって、
1)水素原子、
2)ハロゲン原子、
3)水酸基、
4)C1−6アルコキシ基、
5)ハロゲン原子及び水酸基より選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基、
6)−CO−C1−6アルコキシ基、
7)−S(=O)2−NR15’’R16’’(式中、R15’’及びR16’’は、同一若しくは異なって、
(a)C1−6アルキル基であるか、又は
(b)R15’’とR16’’が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環を形成してもよい。)、又は
8)ニトロ基
であり;
Yが、
1)−CO−、又は
2)−CS−
であり;
X1が、CR4(式中、R4は、
(a)水素原子、
(b)水酸基、
(c)C1−6アルキル基、若しくは
(d)−CO−C1−6アルコキシ基であるか、又は
(e)R3とR4が、それらが結合する炭素原子と一緒になって炭素数3乃至14の飽和若しくは不飽和の炭素環を形成してもよい。)
であり;
X2’が、酸素原子であり;
−X3−X4−が、−CH2−CH2−であり;かつ
環A’が、
R23乃至R27は、それぞれ同一又は異なって、
1)水素原子、
2)ハロゲン原子、
3)水酸基、
4)同一又は異なった1以上のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルキル基、又は
5)ニトロ基、
であり、かつR23乃至R27の少なくともいずれか1つが水酸基である。)である;
上記<19>記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
Yが、−S(=O)2−であり;
X2’が、
1)酸素原子、又は
2)硫黄原子
であり;
−X3−X4−が、−CH2−CH2−であり;かつ
R13’が水素原子である;
上記<5>記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
環A’が、
R23乃至R27は、それぞれ同一又は異なって、
1)水素原子、又は
2)前記グループCより選ばれる基
であり、かつR23乃至R27の少なくともいずれか1つが水酸基である。)である;
上記<23>記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
R1、R2及びR3が、それぞれ同一又は異なって、
1)水素原子、
2)ハロゲン原子、
3)水酸基、
4)C1−6アルコキシ基、
5)ハロゲン原子及び水酸基より選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基、
6)−COOH、
7)−CO−C1−6アルコキシ基、
8)アミノ基、
9)−NHS(=O)2−C1−6アルキル基、
10)−S(=O)2−C1−6アルキル基、
11)−S(=O)2−NR15R16(式中、R15及びR16は、同一若しくは異なって、
(a)水素原子、若しくは
(b)C1−6アルキル基であるか、又は
(c)R15とR16が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環を形成してもよい。)、
12)炭素数3乃至14の飽和若しくは不飽和の炭素環基、又は
13)ニトロ基
であり;
Yが、−S(=O)2−であり;
X1が、
1)窒素原子、或いは
2)CR4(式中、R4は、
(a)水素原子、
(b)水酸基、
(c)C1−6アルキル基、若しくは
(d)−CO−C1−6アルコキシ基であるか、又は
(e)R3とR4が、それらが結合する炭素原子と一緒になって炭素数3乃至14の飽和若しくは不飽和の炭素環を形成してもよい。)
であり;
X2’が、
1)酸素原子、又は
2)硫黄原子
であり;
−X3−X4−が、−CH2−CH2−であり;かつ
環A’が、
R23乃至R27は、それぞれ同一又は異なって、
1)水素原子、
2)ハロゲン原子、
3)水酸基、
4)同一又は異なった1以上のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルキル基、
5)−COOH、
6)−CO−C1−6アルコキシ基、
7)アミノ基、
8)−NHS(=O)2−C1−6アルキル基、又は
9)ニトロ基
であり、かつR23乃至R27の少なくともいずれか1つが水酸基である。)である;
上記<23>記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
R1、R2及びR3が、それぞれ同一又は異なって、
1)水素原子、
2)ハロゲン原子、
3)水酸基、
4)C1−6アルコキシ基、
5)ハロゲン原子及び水酸基より選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基、
6)−CO−C1−6アルコキシ基、
7)−S(=O)2−NR15R16(式中、R15及びR16は、同一若しくは異なって、
(a)C1−6アルキル基であるか、又は
(b)R15とR16が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環を形成してもよい。)、又は
8)ニトロ基
であり;
Yが、−S(=O)2−であり;
X1が、CR4(式中、R4は、
(a)水素原子、
(b)水酸基、
(c)C1−6アルキル基、若しくは
(d)−CO−C1−6アルコキシ基であるか、又は
(e)R3とR4が、それらが結合する炭素原子と一緒になって炭素数3乃至14の飽和若しくは不飽和の炭素環を形成してもよい。)
であり;
X2’が、
1)酸素原子、又は
2)硫黄原子
であり;
−X3−X4−が、−CH2−CH2−であり;かつ
環A’が、
R23乃至R27は、それぞれ同一又は異なって、
1)水素原子、
2)ハロゲン原子、
3)水酸基、
4)同一又は異なった1以上のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルキル基、又は
5)ニトロ基、
であり、かつR23乃至R27の少なくともいずれか1つが水酸基である。)である;
上記<23>記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
X2’が、−CH2−であり;
−X3−X4−が、
−(CR11R12)n−(式中、nは、1乃至3の整数であり、n個のR11及びR12は、それぞれ同一若しくは異なって、
(a)水素原子であるか、或いは
(b)同一の炭素原子に結合するR11とR12が一緒になってオキソ基を形成するか、又は
(c)n個のR11及びR12のうち同一又は隣接する2つの炭素原子に結合する2つが、当該炭素原子と一緒になって炭素数3乃至14の飽和若しくは不飽和の炭素環(当該炭素環は、前記グループAより選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよい。)を形成してもよい。)
であり;
R13’が水素原子であり;かつ
環A’が、少なくとも1つのハロゲン原子でさらに置換されている;
但し、R11及びR12がいずれも水素原子であり、かつnが2のときは、R1、R2及びR3がいずれも水素原子である;
上記<5>記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
環A’が、
R23乃至R27は、それぞれ同一又は異なって、
1)水素原子、又は
2)前記グループCより選ばれる基
であり、かつR23乃至R27の少なくともいずれか1つが水酸基であり、かつR23乃至R27の少なくともいずれか1つがハロゲン原子である。)である;
上記<27>記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
R1、R2及びR3が、それぞれ同一又は異なって、
1)水素原子、
2)ハロゲン原子、
3)水酸基、
4)C1−6アルコキシ基、
5)ハロゲン原子及び水酸基より選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基、
6)−COOH、
7)−CO−C1−6アルコキシ基、
8)アミノ基、
9)−NHS(=O)2−C1−6アルキル基、
10)−S(=O)2−C1−6アルキル基、
11)−S(=O)2−NR15R16(式中、R15及びR16は、同一若しくは異なって、
(a)水素原子、若しくは
(b)C1−6アルキル基であるか、又は
(c)R15とR16が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環を形成してもよい。)、
12)炭素数3乃至14の飽和若しくは不飽和の炭素環基、又は
13)ニトロ基
であり;
Yが、
1)−CO−、
2)−CS−、又は
3)−S(=O)2−
であり;
X1が、
1)窒素原子、或いは
2)CR4(式中、R4は、
(a)水素原子、
(b)水酸基、
(c)C1−6アルキル基、若しくは
(d)−CO−C1−6アルコキシ基であるか、又は
(e)R3とR4が、それらが結合する炭素原子と一緒になって炭素数3乃至14の飽和若しくは不飽和の炭素環を形成してもよい。)
であり;
X2’が、−CH2−であり;
−X3−X4−が、
−(CR11R12)n−(式中、nは、1乃至3の整数であり、n個のR11及びR12は、それぞれ同一若しくは異なって
(a)水素原子であるか、或いは
(b)同一の炭素原子に結合するR11とR12が一緒になってオキソ基を形成するか、又は
(c)n個のR11及びR12のうち同一又は隣接する2つの炭素原子に結合する2つが、当該炭素原子と一緒になって炭素数3乃至14の飽和若しくは不飽和の炭素環(当該炭素環は、前記グループAより選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよい。)を形成してもよい。)
であり;かつ
環A’が、
R23乃至R27は、それぞれ同一又は異なって、
1)水素原子、
2)ハロゲン原子、
3)水酸基、
4)同一又は異なった1以上のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルキル基、
5)−COOH、
6)−CO−C1−6アルコキシ基、
7)アミノ基、
8)−NHS(=O)2−C1−6アルキル基、又は
9)ニトロ基
であり、かつR23乃至R27の少なくともいずれか1つが水酸基であり、かつR23乃至R27の少なくともいずれか1つがハロゲン原子である。)である;
但し、R11及びR12がいずれも水素原子であり、かつnが2のときは、R1、R2及びR3がいずれも水素原子である;
上記<27>記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
R1、R2及びR3が、それぞれ同一又は異なって、
1)水素原子、
2)ハロゲン原子、
3)水酸基、
4)C1−6アルコキシ基、
5)ハロゲン原子及び水酸基より選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基、
6)−CO−C1−6アルコキシ基、
7)−S(=O)2−NR15R16(式中、R15及びR16は、同一若しくは異なって、
(a)C1−6アルキル基であるか、又は
(b)R15とR16が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環を形成してもよい。)、又は
8)ニトロ基
であり;
Yが、
1)−CO−、又は
2)−CS−
であり;
X1が、CR4(式中、R4は、
(a)水素原子、
(b)水酸基、
(c)C1−6アルキル基、若しくは
(d)−CO−C1−6アルコキシ基であるか、又は
(e)R3とR4が、それらが結合する炭素原子と一緒になって炭素数3乃至14の飽和若しくは不飽和の炭素環を形成してもよい。)
であり;
X2’が、−CH2−であり;
−X3−X4−が、
−(CR11R12)n−(式中、nは、1乃至3の整数であり、n個のR11及びR12は、それぞれ同一若しくは異なって
(a)水素原子であるか、或いは
(b)同一の炭素原子に結合するR11とR12が一緒になってオキソ基を形成するか、又は
(c)n個のR11及びR12のうち同一又は隣接する2つの炭素原子に結合する2つが、当該炭素原子と一緒になって炭素数3乃至14の飽和若しくは不飽和の炭素環(当該炭素環は、前記グループAより選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよい。)を形成してもよい。)
であり;かつ
環A’が、
R23乃至R27は、それぞれ同一又は異なって、
1)水素原子、
2)ハロゲン原子、
3)水酸基、
4)同一又は異なった1以上のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルキル基、又は
5)ニトロ基、
であり、かつR23乃至R27の少なくともいずれか1つが水酸基であり、かつR23乃至R27の少なくともいずれか1つがハロゲン原子である。)である;
但し、R11及びR12がいずれも水素原子であり、かつnが2のときは、R1、R2及びR3がいずれも水素原子である;
上記<27>記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
下記群より選ばれる上記<5>記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
(1) (3−クロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
(2) (3−ブロモ−4−ヒドロキシフェニル)−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
(3) (3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
(4) (3,5−ジブロモ−4−ヒドロキシフェニル)−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
(5) (2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−(4−ヒドロキシ−3,5−ジヨードフェニル)−メタノン、
(6) (3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
(7) (2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)−メタノン、
(8) (3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]チアジン−4−イル)−メタノン、
(9) (3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1λ4−ベンゾ[1,4]チアジン−4−イル)−メタノン、
(10) (3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(1,1−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,4]チアジン−4−イル)−メタノン、
(11) (3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタンチオン、
(12) (3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(6−メチル−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
(13) (3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(7−メチル−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
(14) (3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(5−メチル−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
(15) (3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(8−メチル−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
(16) (3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(2,3−ジヒドロナフト[2,1−b][1,4]オキサジン−1−イル)−メタノン、
(17) (3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(6−メトキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
(18) (3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(7−メトキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
(19) (3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(6−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
(20) (3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(7−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
(21) 4−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシベンゾイル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−スルホン酸ジエチルアミド、
(22) 2,6−ジクロロ−4−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−スルホニル)フェノール、
(23) (6−tert−ブチル−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−メタノン、
(24) 4−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシベンゾイル)−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン、
(25) 4−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシベンゾイル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−スルホン酸アミド、
(26) (3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン、
(27) (3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b]アゼピン−1−イル)−メタノン、
(28) (4−アミノ−3,5−ジクロロフェニル)−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
(29) (5−クロロ−6−ヒドロキシピリジン−3−イル)−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
(30) (2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−(4−ヒドロキシ−3,5−ジニトロフェニル)−メタノン、
(31) (3−クロロ−4−ヒドロキシ−5−ニトロフェニル)−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
(32) (3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(2,8−ジイソプロピル−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
(33) (3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−[6−(ピロリジン−1−スルホニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル]−メタノン、
(34) 4−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシベンゾイル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−スルホン酸エチルアミド、
(35) 4−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシベンゾイル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−スルホン酸ジメチルアミド、
(36) (3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(2,3−ジヒドロピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
(37) 5−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシベンゾイル)−1,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2−オン、
(38) (3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシフェニル)−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
(39) (2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−(4−ヒドロキシ−3−トリフルオロメチルフェニル)−メタノン、
(40) (3−クロロ−4−ヒドロキシ−5−メトキシフェニル)−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
(41) (4−クロロ−3−ヒドロキシフェニル)−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
(42) (2,6−ジクロロピリジン−4−イル)−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
(43) (2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−(4−ニトロフェニル)−メタノン、
(44) (3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(6−フルオロ−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
(45) 2−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−カルボニル)安息香酸、
(46) 4−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−カルボニル)安息香酸メチル、
(47) 4−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−カルボニル)安息香酸、
(48) 3−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−カルボニル)安息香酸メチル、
(49) 3−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−カルボニル)安息香酸、
(50) (3,5−ジクロロ−2,4−ジヒドロキシフェニル)−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
(51) (6−クロロ−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−メタノン、
(52) (7−クロロ−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−メタノン、
(53) [4−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシベンゾイル)−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル]−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−メタノン、
(54) (3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル)−メタノン、
(55) 4−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシベンゾイル)―3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−カルボン酸メチルエステル、
(56) (3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(6−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
(57) 4−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシベンゾイル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−カルボン酸、
(58) 4−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシベンゾイル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−5−カルボン酸メチルエステル、
(59) 4−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシベンゾイル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−7−カルボン酸メチルエステル、
(60) 4−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシベンゾイル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−7−カルボン酸、
(61) 4−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシベンゾイル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−8−カルボン酸メチルエステル、
(62) 4−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシベンゾイル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−8−カルボン酸、
(63) (3,5−ジクロロフェニル)−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
(64) (3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(フェノキサジン−10−イル)−メタノン、
(65) (3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(6−フェニル−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
(66) (3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(6,8−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
(67) (3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(6−ニトロ−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
(68) (6−アミノ−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−メタノン、
(69) (3,5−ジブロモ−4−ヒドロキシフェニル)−(6−ニトロ−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
(70) (3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(7−ニトロ−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
(71) (7−アミノ−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−メタノン、
(72) N−[4−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシベンゾイル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−7−イル]−メタンスルホンアミド、
(73) 1−[4−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシベンゾイル)−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル]−エタノン、
(74) (3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル)−メタノン、
(75) (2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−(4−ヒドロキシ−3−ニトロフェニル)−メタノン、
(76) (3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(2−メチル−2,3−ジヒドロインドール−1−イル)−メタノン、
(77) (3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(2,3−ジヒドロインドール−1−イル)−メタノン、
(78) (5−アミノ−2,3−ジヒドロインドール−1−イル)−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−メタノン、
(79) (3,5−ジブロモ−4−ヒドロキシフェニル)−(6−フルオロ−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
(80) (3,5−ジブロモ−4−ヒドロキシフェニル)−(2,3−ジヒドロナフト[2,1−b][1,4]オキサジン−1−イル)−メタノン、
(81) (3,5−ジブロモ−4−ヒドロキシフェニル)−(6−メチル−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
(82) (6−クロロ−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−(3,5−ジブロモ−4−ヒドロキシフェニル)−メタノン、
(83) (3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(4−メタンスルホニル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル)−メタノン、
(84) (3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(6−エタンスルホニル−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
(85) (3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(6−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
(86) (3,5−ジクロロ−4−メトキシフェニル)−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
(87) 酢酸 2,6−ジクロロ−4−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−カルボニル)フェニルエステル、
(88) (2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−(4−ヒドロキシフェニル)−メタノン、
(89) (3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(5−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
(90) (3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(8−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
(91) [2,6−ジクロロ−4−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−カルボニル)フェノキシ]酢酸エチルエステル、
(92) [2,6−ジクロロ−4−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−カルボニル)フェノキシ]酢酸、
(93) (3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(3−メチル−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
(94) N−[2,6−ジクロロ−4−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−カルボニル)フェニル]メタンスルホンアミド、及び
(95) (3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザベンゾシクロヘプテン−9−イル)−メタノン。
上記<5>乃至<31>のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩を含む医薬組成物。
<33>
上記<5>乃至<31>のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩を含むURAT1活性阻害剤。
<34>
上記<1>乃至<3>のいずれかに記載されたURAT1活性を阻害しかつCYPを実質的に阻害しない物質を含む、血中尿酸値低下剤。
<35>
上記<4>に記載された一般式[1]の化合物又はその医薬上許容される塩を含む、血中尿酸値低下剤。
<36>
上記<5>乃至<31>のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩を含む血中尿酸値低下剤。
<37>
上記<1>乃至<3>のいずれかに記載されたURAT1活性を阻害しかつCYPを実質的に阻害しない物質を含む、尿酸が関与する病態の治療又は予防剤。
<38>
上記<4>に記載された一般式[1]の化合物又はその医薬上許容される塩を含む、尿酸が関与する病態の治療又は予防剤。
<39>
上記<5>乃至<31>のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩を含む、尿酸が関与する病態の治療又は予防剤。
<40>
尿酸が関与する病態が、高尿酸血症、痛風結節、急性痛風性関節炎、慢性痛風性関節炎、痛風腎、尿路結石、腎機能障害、冠動脈疾患又は虚血性心疾患である、上記<37>乃至<39>のいずれかに記載の、尿酸が関与する病態の治療又は予防剤。
医薬上有効量の、上記<1>乃至<3>のいずれかに記載されたURAT1活性を阻害しかつCYPを実質的に阻害しない物質を投与することを含む、尿酸が関与する病態の治療方法又は予防方法。
<42>
医薬上有効量の、上記<4>に記載された一般式[1]の化合物又はその医薬上許容される塩を投与することを含む、尿酸が関与する病態の治療方法又は予防方法。
<43>
医薬上有効量の、上記<5>乃至<31>のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩を投与することを含む、尿酸が関与する病態の治療方法又は予防方法。
<44>
尿酸が関与する病態が、高尿酸血症、痛風結節、急性痛風性関節炎、慢性痛風性関節炎、痛風腎、尿路結石、腎機能障害、冠動脈疾患又は虚血性心疾患である、上記<41>乃至<43>のいずれかに記載の治療方法又は予防方法。
<45>
医薬上有効量の、上記<1>乃至<3>のいずれかに記載されたURAT1活性を阻害しかつCYPを実質的に阻害しない物質を投与することを含む、URAT1活性阻害方法。
<46>
医薬上有効量の、上記<4>に記載された一般式[1]の化合物又はその医薬上許容される塩を投与することを含む、URAT1活性阻害方法。
<47>
医薬上有効量の、上記<5>乃至<31>のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩を投与することを含む、URAT1活性阻害方法。
<48>
医薬上有効量の、上記<1>乃至<3>のいずれかに記載されたURAT1活性を阻害しかつCYPを実質的に阻害しない物質を投与することを含む、血中尿酸値の低下方法。
<49>
医薬上有効量の、上記<4>に記載された一般式[1]の化合物又はその医薬上許容される塩を投与することを含む、血中尿酸値の低下方法。
<50>
医薬上有効量の、上記<5>乃至<31>のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩を投与することを含む、血中尿酸値の低下方法。
尿酸が関与する病態の治療又は予防剤を製造するための、上記<1>乃至<3>のいずれかに記載されたURAT1活性を阻害しかつCYPを実質的に阻害しない物質の使用。
<52>
尿酸が関与する病態の治療又は予防剤を製造するための、上記<4>に記載された一般式[1]の化合物又はその医薬上許容される塩の使用。
<53>
尿酸が関与する病態の治療又は予防剤を製造するための、上記<5>乃至<31>のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩の使用。
<54>
尿酸が関与する病態が、高尿酸血症、痛風結節、急性痛風性関節炎、慢性痛風性関節炎、痛風腎、尿路結石、腎機能障害、冠動脈疾患又は虚血性心疾患である、上記<51>乃至<53>のいずれかに記載の使用。
<55>
URAT1活性阻害剤を製造するための、上記<1>乃至<3>のいずれかに記載されたURAT1活性を阻害しかつCYPを実質的に阻害しない物質の使用。
<56>
URAT1活性阻害剤を製造するための、上記<4>に記載された一般式[1]の化合物又はその医薬上許容される塩の使用。
<57>
URAT1活性阻害剤を製造するための、上記<5>乃至<31>のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩の使用。
<58>
血中尿酸値低下剤を製造するための、上記<1>乃至<3>のいずれかに記載されたURAT1活性を阻害しかつCYPを実質的に阻害しない物質の使用。
<59>
血中尿酸値低下剤を製造するための、上記<4>に記載された一般式[1]の化合物又はその医薬上許容される塩の使用。
<60>
血中尿酸値低下剤を製造するための、上記<5>乃至<31>のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩の使用。
上記<1>乃至<3>のいずれかに記載されたURAT1活性を阻害しかつCYPを実質的に阻害しない物質を含む、尿酸が関与する病態の治療又は予防のための医薬組成物。
<62>
上記<4>に記載された一般式[1]の化合物又はその医薬上許容される塩を含む、尿酸が関与する病態の治療又は予防のための医薬組成物。
<63>
上記<5>乃至<31>のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩を含む、尿酸が関与する病態の治療又は予防のための医薬組成物。
<64>
尿酸が関与する病態が、高尿酸血症、痛風結節、急性痛風性関節炎、慢性痛風性関節炎、痛風腎、尿路結石、腎機能障害、冠動脈疾患又は虚血性心疾患である、上記<61>乃至<63>のいずれかに記載の医薬組成物。
<65>
上記<61>乃至<64>のいずれかに記載の医薬組成物、及び当該医薬組成物を高尿酸血症、痛風結節、急性痛風性関節炎、慢性痛風性関節炎、痛風腎、尿路結石、腎機能障害、冠動脈疾患及び虚血性心疾患より選ばれる疾患の治療又は予防の用途に使用することができる、或いは使用すべきであることを記載した当該医薬組成物に関する記載物を含む、商業パッケージ。
下記グループ(1)乃至(11)より選ばれる1乃至3剤と併用するための、上記<32>記載の医薬組成物。
(1)高尿酸血症の治療剤及び/又は予防剤
(2)痛風関節炎の治療剤及び/又は予防剤
(3)痛風腎の治療剤及び/又は予防剤
(4)尿路結石の治療剤及び/又は予防剤
(5)高血圧又は高血圧合併症の治療剤及び/又は予防剤
(6)高脂血症又は高脂血症合併症の治療剤及び/又は予防剤
(7)糖尿病又は糖尿病合併症の治療剤及び/又は予防剤
(8)肥満症又は肥満症合併症の治療剤及び/又は予防剤
(9)尿酸排泄低下型二次性高尿酸血症を引き起こす原疾患の治療剤及び/又は予防剤
(10)高尿酸血症が引き起こす腎不全,心血管障害,脳血管障害の治療及び/又は予防剤
(11)核酸代謝拮抗剤
下記グループ(1)乃至(11)より選ばれる1乃至3剤と併用するための、上記<1>乃至<4>及び<33>のいずれかに記載のURAT1活性阻害剤。
(1)高尿酸血症の治療剤及び/又は予防剤
(2)痛風関節炎の治療剤及び/又は予防剤
(3)痛風腎の治療剤及び/又は予防剤
(4)尿路結石の治療剤及び/又は予防剤
(5)高血圧又は高血圧合併症の治療剤及び/又は予防剤
(6)高脂血症又は高脂血症合併症の治療剤及び/又は予防剤
(7)糖尿病又は糖尿病合併症の治療剤及び/又は予防剤
(8)肥満症又は肥満症合併症の治療剤及び/又は予防剤
(9)尿酸排泄低下型二次性高尿酸血症を引き起こす原疾患の治療剤及び/又は予防剤
(10)高尿酸血症が引き起こす腎不全,心血管障害,脳血管障害の治療及び/又は予防剤
(11)核酸代謝拮抗剤
下記グループ(1)乃至(11)より選ばれる1乃至3剤と併用するための、上記<34>乃至<36>のいずれかに記載の血中尿酸値低下剤。
(1)高尿酸血症の治療剤及び/又は予防剤
(2)痛風関節炎の治療剤及び/又は予防剤
(3)痛風腎の治療剤及び/又は予防剤
(4)尿路結石の治療剤及び/又は予防剤
(5)高血圧又は高血圧合併症の治療剤及び/又は予防剤
(6)高脂血症又は高脂血症合併症の治療剤及び/又は予防剤
(7)糖尿病又は糖尿病合併症の治療剤及び/又は予防剤
(8)肥満症又は肥満症合併症の治療剤及び/又は予防剤
(9)尿酸排泄低下型二次性高尿酸血症を引き起こす原疾患の治療剤及び/又は予防剤
(10)高尿酸血症が引き起こす腎不全,心血管障害,脳血管障害の治療及び/又は予防剤
(11)核酸代謝拮抗剤
下記グループ(1)乃至(11)より選ばれる1乃至3剤と併用するための、上記<37>乃至<40>のいずれかに記載の尿酸が関与する病態の治療又は予防剤。
(1)高尿酸血症の治療剤及び/又は予防剤
(2)痛風関節炎の治療剤及び/又は予防剤
(3)痛風腎の治療剤及び/又は予防剤
(4)尿路結石の治療剤及び/又は予防剤
(5)高血圧又は高血圧合併症の治療剤及び/又は予防剤
(6)高脂血症又は高脂血症合併症の治療剤及び/又は予防剤
(7)糖尿病又は糖尿病合併症の治療剤及び/又は予防剤
(8)肥満症又は肥満症合併症の治療剤及び/又は予防剤
(9)尿酸排泄低下型二次性高尿酸血症を引き起こす原疾患の治療剤及び/又は予防剤
(10)高尿酸血症が引き起こす腎不全,心血管障害,脳血管障害の治療及び/又は予防剤
(11)核酸代謝拮抗剤
下記グループ(1)乃至(11)より選ばれる1乃至3剤を投与することをさらに含む、上記<41>乃至<44>のいずれかに記載の尿酸が関与する病態の治療方法又は予防方法。
(1)高尿酸血症の治療剤及び/又は予防剤
(2)痛風関節炎の治療剤及び/又は予防剤
(3)痛風腎の治療剤及び/又は予防剤
(4)尿路結石の治療剤及び/又は予防剤
(5)高血圧又は高血圧合併症の治療剤及び/又は予防剤
(6)高脂血症又は高脂血症合併症の治療剤及び/又は予防剤
(7)糖尿病又は糖尿病合併症の治療剤及び/又は予防剤
(8)肥満症又は肥満症合併症の治療剤及び/又は予防剤
(9)尿酸排泄低下型二次性高尿酸血症を引き起こす原疾患の治療剤及び/又は予防剤
(10)高尿酸血症が引き起こす腎不全,心血管障害,脳血管障害の治療及び/又は予防剤
(11)核酸代謝拮抗剤
下記グループ(1)乃至(11)より選ばれる1乃至3剤を投与することをさらに含む、上記<45>乃至<47>のいずれかに記載のURAT1活性阻害方法。
(1)高尿酸血症の治療剤及び/又は予防剤
(2)痛風関節炎の治療剤及び/又は予防剤
(3)痛風腎の治療剤及び/又は予防剤
(4)尿路結石の治療剤及び/又は予防剤
(5)高血圧又は高血圧合併症の治療剤及び/又は予防剤
(6)高脂血症又は高脂血症合併症の治療剤及び/又は予防剤
(7)糖尿病又は糖尿病合併症の治療剤及び/又は予防剤
(8)肥満症又は肥満症合併症の治療剤及び/又は予防剤
(9)尿酸排泄低下型二次性高尿酸血症を引き起こす原疾患の治療剤及び/又は予防剤
(10)高尿酸血症が引き起こす腎不全,心血管障害,脳血管障害の治療及び/又は予防剤
(11)核酸代謝拮抗剤
下記グループ(1)乃至(11)より選ばれる1乃至3剤を投与することをさらに含む、上記<48>乃至<50>のいずれかに記載の血中尿酸値の低下方法。
(1)高尿酸血症の治療剤及び/又は予防剤
(2)痛風関節炎の治療剤及び/又は予防剤
(3)痛風腎の治療剤及び/又は予防剤
(4)尿路結石の治療剤及び/又は予防剤
(5)高血圧又は高血圧合併症の治療剤及び/又は予防剤
(6)高脂血症又は高脂血症合併症の治療剤及び/又は予防剤
(7)糖尿病又は糖尿病合併症の治療剤及び/又は予防剤
(8)肥満症又は肥満症合併症の治療剤及び/又は予防剤
(9)尿酸排泄低下型二次性高尿酸血症を引き起こす原疾患の治療剤及び/又は予防剤
(10)高尿酸血症が引き起こす腎不全,心血管障害,脳血管障害の治療及び/又は予防剤
(11)核酸代謝拮抗剤
下記グループ(1)乃至(11)より選ばれる1乃至3剤と併用するための、尿酸が関与する病態の治療又は予防剤を製造するための、上記<51>乃至<54>のいずれかに記載の使用。
(1)高尿酸血症の治療剤及び/又は予防剤
(2)痛風関節炎の治療剤及び/又は予防剤
(3)痛風腎の治療剤及び/又は予防剤
(4)尿路結石の治療剤及び/又は予防剤
(5)高血圧又は高血圧合併症の治療剤及び/又は予防剤
(6)高脂血症又は高脂血症合併症の治療剤及び/又は予防剤
(7)糖尿病又は糖尿病合併症の治療剤及び/又は予防剤
(8)肥満症又は肥満症合併症の治療剤及び/又は予防剤
(9)尿酸排泄低下型二次性高尿酸血症を引き起こす原疾患の治療剤及び/又は予防剤
(10)高尿酸血症が引き起こす腎不全,心血管障害,脳血管障害の治療及び/又は予防剤
(11)核酸代謝拮抗剤
下記グループ(1)乃至(11)より選ばれる1乃至3剤と併用するための、URAT1活性阻害剤を製造するための、上記<55>乃至<57>のいずれかに記載の使用。
(1)高尿酸血症の治療剤及び/又は予防剤
(2)痛風関節炎の治療剤及び/又は予防剤
(3)痛風腎の治療剤及び/又は予防剤
(4)尿路結石の治療剤及び/又は予防剤
(5)高血圧又は高血圧合併症の治療剤及び/又は予防剤
(6)高脂血症又は高脂血症合併症の治療剤及び/又は予防剤
(7)糖尿病又は糖尿病合併症の治療剤及び/又は予防剤
(8)肥満症又は肥満症合併症の治療剤及び/又は予防剤
(9)尿酸排泄低下型二次性高尿酸血症を引き起こす原疾患の治療剤及び/又は予防剤
(10)高尿酸血症が引き起こす腎不全,心血管障害,脳血管障害の治療及び/又は予防剤
(11)核酸代謝拮抗剤
下記グループ(1)乃至(11)より選ばれる1乃至3剤と併用するための、血中尿酸値低下剤を製造するための、上記<58>乃至<60>のいずれかに記載の使用。
(1)高尿酸血症の治療剤及び/又は予防剤
(2)痛風関節炎の治療剤及び/又は予防剤
(3)痛風腎の治療剤及び/又は予防剤
(4)尿路結石の治療剤及び/又は予防剤
(5)高血圧又は高血圧合併症の治療剤及び/又は予防剤
(6)高脂血症又は高脂血症合併症の治療剤及び/又は予防剤
(7)糖尿病又は糖尿病合併症の治療剤及び/又は予防剤
(8)肥満症又は肥満症合併症の治療剤及び/又は予防剤
(9)尿酸排泄低下型二次性高尿酸血症を引き起こす原疾患の治療剤及び/又は予防剤
(10)高尿酸血症が引き起こす腎不全,心血管障害,脳血管障害の治療及び/又は予防剤
(11)核酸代謝拮抗剤
血中尿酸値が上昇する薬剤と併用して血中尿酸値の上昇を抑制するための、上記<32>記載の医薬組成物。
<77>
血中尿酸値が上昇する薬剤と併用して血中尿酸値の上昇を抑制するための、上記<1>乃至<4>及び<33>のいずれかに記載のURAT1活性阻害剤。
<78>
血中尿酸値が上昇する薬剤を投与することをさらに含む、上記<45>乃至<47>のいずれかに記載のURAT1活性阻害方法。
<79>
血中尿酸値が上昇する薬剤と併用して血中尿酸値の上昇を抑制するための、URAT1活性阻害剤を製造するための、上記<55>乃至<57>のいずれかに記載の使用。
<80>
血中尿酸値が上昇する薬剤と上記<1>乃至<4>及び<33>のいずれかに記載のURAT1活性阻害剤を併用投与することを含む、血中尿酸値の上昇を抑制する方法。
<81>
下記群より選ばれる窒素含有縮合環化合物又はその医薬上許容される塩の結晶。
(1) 粉末X線結晶回折で測定した回折角(2θ)において、12.94°、17.36°、23.50°、26.10°及び26.94°に特徴的回折ピークを有する(3−クロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン(実施例1)、
(2) 粉末X線結晶回折で測定した回折角(2θ)において、16.96°、17.54°、21.66°、25.68°及び26.62°に特徴的回折ピークを有する(3−ブロモ−4−ヒドロキシフェニル)−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン(実施例2)、
(3) 粉末X線結晶回折で測定した回折角(2θ)において、7.40°、14.90°、22.68°、22.92°及び26.46°に特徴的回折ピークを有する(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン(実施例3)、
(4) 粉末X線結晶回折で測定した回折角(2θ)において、7.40°、14.92°、16.64°、22.68°及び26.12°に特徴的回折ピークを有する(3,5−ジブロモ−4−ヒドロキシフェニル)−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン(実施例4)、
(5) 粉末X線結晶回折で測定した回折角(2θ)において、7.28°、15.84°、23.10°、29.54°及び37.16°に特徴的回折ピークを有する(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−(4−ヒドロキシ−3,5−ジヨードフェニル)−メタノン(実施例5)、
(6) 粉末X線結晶回折で測定した回折角(2θ)において、15.58°、17.92°、18.48°、19.86°及び25.90°に特徴的回折ピークを有する(3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン(実施例6)、
(7) 粉末X線結晶回折で測定した回折角(2θ)において、12.46°、23.38°、23.98°、24.32°及び25.24°に特徴的回折ピークを有する(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)−メタノン(実施例7)、
(8) 粉末X線結晶回折で測定した回折角(2θ)において、16.62°、18.64°、19.20°、21.60°及び23.14°に特徴的回折ピークを有する(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(1,1−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,4]チアジン−4−イル)−メタノン(実施例10)、
(9) 粉末X線結晶回折で測定した回折角(2θ)において、11.58°、14.36°、22.18°、22.48°及び23.36°に特徴的回折ピークを有する(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(6−メチル−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン(実施例12)、
(10) 粉末X線結晶回折で測定した回折角(2θ)において、11.82°、14.88°、22.62°、25.56°及び26.62°に特徴的回折ピークを有する(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(5−メチル−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン(実施例14)、
(11) 粉末X線結晶回折で測定した回折角(2θ)において、7.02°、14.14°、21.30°、21.80°及び26.56°に特徴的回折ピークを有する(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(8−メチル−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン(実施例15)、
(12) 粉末X線結晶回折で測定した回折角(2θ)において、12.40°、18.36°、21.34°、23.66°及び24.24°に特徴的回折ピークを有する(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(2,3−ジヒドロナフト[2,1−b][1,4]オキサジン−1−イル)−メタノン(実施例16)、
(13) 粉末X線結晶回折で測定した回折角(2θ)において、10.54°、11.24°、21.24°、21.60°及び24.38°に特徴的回折ピークを有する(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(6−メトキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン(実施例17)、
(14) 粉末X線結晶回折で測定した回折角(2θ)において、12.32°、13.52°、22.70°、24.88°及び26.10°に特徴的回折ピークを有する(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(7−メトキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン(実施例18)、
(15) 粉末X線結晶回折で測定した回折角(2θ)において、11.16°、14.58°、21.38°、22.54°及び22.76°に特徴的回折ピークを有する(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(6−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン(実施例19)、
(16) 粉末X線結晶回折で測定した回折角(2θ)において、15.46°、20.90°、22.92°、24.68°及び25.24°に特徴的回折ピークを有する(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(7−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン(実施例20)、
(17) 粉末X線結晶回折で測定した回折角(2θ)において、13.48°、15.52°、19.18°、20.58°及び21.80°に特徴的回折ピークを有する4−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシベンゾイル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−スルホン酸ジエチルアミド(実施例21)、
(18) 粉末X線結晶回折で測定した回折角(2θ)において、11.66°、22.20°、22.48°、24.68°及び25.52°に特徴的回折ピークを有する(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン(実施例26)、
(19) 粉末X線結晶回折で測定した回折角(2θ)において、17.60°、21.78°、22.78°、24.96°及び32.98°に特徴的回折ピークを有する(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b]アゼピン−1−イル)−メタノン(実施例27)、
(20) 粉末X線結晶回折で測定した回折角(2θ)において、12.16°、14.90°、22.16°、23.46°及び24.52°に特徴的回折ピークを有する(3−クロロ−4−ヒドロキシ−5−ニトロフェニル)−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン(実施例31)、
(21) 粉末X線結晶回折で測定した回折角(2θ)において、11.58°、14.78°、18.80°、23.66°及び25.52°に特徴的回折ピークを有する(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(2,3−ジヒドロピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン(実施例36)、
(22) 粉末X線結晶回折で測定した回折角(2θ)において、19.94°、21.86°、22.52°、23.84°及び26.14°に特徴的回折ピークを有する(3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシフェニル)−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン(実施例38)、
(23) 粉末X線結晶回折で測定した回折角(2θ)において、7.58°、12.10°、15.24°、22.30°及び24.40°に特徴的回折ピークを有する(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−(4−ヒドロキシ−3−トリフルオロメチルフェニル)−メタノン(実施例39)、
(24) 粉末X線結晶回折で測定した回折角(2θ)において、10.06°、17.10°、17.48°、21.78°及び22.26°に特徴的回折ピークを有する(3−クロロ−4−ヒドロキシ−5−メトキシフェニル)−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン(実施例40)、
(25) 粉末X線結晶回折で測定した回折角(2θ)において、19.06°、20.76°、22.30°、26.58°及び27.60°に特徴的回折ピークを有する(4−クロロ−3−ヒドロキシフェニル)−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン(実施例41)、
(26) 粉末X線結晶回折で測定した回折角(2θ)において、11.70°、22.44°、22.74°、23.58°及び23.90°に特徴的回折ピークを有する(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(6−フルオロ−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン(実施例44)、
(27) 粉末X線結晶回折で測定した回折角(2θ)において、7.26°、22.62°、25.12°、25.70°及び27.92°に特徴的回折ピークを有する(3,5−ジクロロ−2,4−ジヒドロキシフェニル)−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン(実施例50)、
(28) 粉末X線結晶回折で測定した回折角(2θ)において、11.72°、21.78°、22.54°、22.82°及び23.68°に特徴的回折ピークを有する(6−クロロ−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−メタノン(実施例51)、
(29) 粉末X線結晶回折で測定した回折角(2θ)において、21.04°、22.22°、23.74°、24.72°及び27.38°に特徴的回折ピークを有する(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(6−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン(実施例56)、
(30) 粉末X線結晶回折で測定した回折角(2θ)において、14.80°、16.44°、22.28°、22.76°及び24.14°に特徴的回折ピークを有する(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(6,8−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン(実施例66)、
(31) 粉末X線結晶回折で測定した回折角(2θ)において、14.52°、21.52°、21.88°、27.84°及び30.92°に特徴的回折ピークを有する(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(6−ニトロ−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン(実施例67)、
(32) 粉末X線結晶回折で測定した回折角(2θ)において、7.16°、14.40°、20.96°、27.58°及び34.62°に特徴的回折ピークを有する(3,5−ジブロモ−4−ヒドロキシフェニル)−(6−ニトロ−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン(実施例69)、
(33) 粉末X線結晶回折で測定した回折角(2θ)において、15.48°、19.24°、22.48°、25.54°及び30.30°に特徴的回折ピークを有する1−[4−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシベンゾイル)−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル]−エタノン(実施例73)、
(34) 粉末X線結晶回折で測定した回折角(2θ)において、10.48°、11.32°、20.18°、22.84°及び25.76°に特徴的回折ピークを有する(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(2−メチル−2,3−ジヒドロインドール−1−イル)−メタノン(実施例76)、
(35) 粉末X線結晶回折で測定した回折角(2θ)において、12.10°、22.48°、23.40°、24.42°及び25.98°に特徴的回折ピークを有する(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(2,3−ジヒドロインドール−1−イル)−メタノン(実施例77)、
(36) 粉末X線結晶回折で測定した回折角(2θ)において、9.30°、14.52°、18.64°、23.96°及び27.12°に特徴的回折ピークを有する(3,5−ジブロモ−4−ヒドロキシフェニル)−(6−フルオロ−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン(実施例79)、
(37) 粉末X線結晶回折で測定した回折角(2θ)において、8.92°、17.98°、18.26°、21.10°及び23.40°に特徴的回折ピークを有する(3,5−ジブロモ−4−ヒドロキシフェニル)−(2,3−ジヒドロナフト[2,1−b][1,4]オキサジン−1−イル)−メタノン(実施例80)、
(38) 粉末X線結晶回折で測定した回折角(2θ)において、7.12°、14.32°、21.62°、21.92°及び22.80°に特徴的回折ピークを有する(3,5−ジブロモ−4−ヒドロキシフェニル)−(6−メチル−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン(実施例81)、
(39) 粉末X線結晶回折で測定した回折角(2θ)において、7.22°、14.54°、22.34°、29.08°及び33.22°に特徴的回折ピークを有する(6−クロロ−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−(3,5−ジブロモ−4−ヒドロキシフェニル)−メタノン(実施例82)、
(40) 粉末X線結晶回折で測定した回折角(2θ)において、17.58°、19.00°、21.04°、21.52°及び23.24°に特徴的回折ピークを有する(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(6−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン(実施例85)、及び
(41) 粉末X線結晶回折で測定した回折角(2θ)において、15.76°、16.38°、24.12°、25.88°及び27.62°に特徴的回折ピークを有する酢酸 2,6−ジクロロ−4−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−カルボニル)フェニルエステル(実施例87)。
上記<81>記載の結晶を含む医薬組成物。
1)水素原子、
2)ハロゲン原子、
3)−OR13(R13は、前記と同義である。)、
4)前記グループBより選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基、
5)−COR14(R14は、前記と同義である。)、
6)−NR15R16(R15及びR16は、前記と同義である。)、
7)−NR17S(=O)2R14(R14及びR17は、前記と同義である。)、
8)−S(=O)2R14(R14は、前記と同義である。)、
9)−S(=O)2NR15R16(R15及びR16は、前記と同義である。)、
10)炭素数3乃至14の飽和若しくは不飽和の炭素環基(当該炭素環基は、下記(a)及び(b)より選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよい。
(a)前記グループBより選ばれる置換基、
(b)前記グループBより選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基。)、又は
11)ニトロ基であるか、或いは、
12)R1とR2又はR2とR3が、それらが結合する炭素原子と一緒になって炭素数3乃至14の不飽和の炭素環(当該炭素環は、前記グループAより選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で、好ましくは、2又は3つの置換基で置換されてもよい。)を形成する。
1)水素原子、
2)ハロゲン原子(好ましくはフッ素原子、塩素原子である。)、
3)水酸基、
4)C1−6アルコキシ基(好ましくはC1−4アルコキシ基であり、より好ましくはメトキシ基である。)、
5)ハロゲン原子(好ましくはフッ素原子である。)及び水酸基より選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基(好ましくはC1−4アルキル基(好ましくはメチル基、イソプロピル基、tert−ブチル基である。)、トリフルオロメチル基、ヒドロキシメチル基である。)、
6)−COOH、
7)−CO−C1−6アルコキシ基(好ましくは−CO−C1−4アルコキシ基であり、より好ましくは−CO−メトキシ基である。)、
8)アミノ基、
9)−NHS(=O)2−C1−6アルキル基(好ましくは−NHS(=O)2−C1−4アルキル基であり、より好ましくは−NHS(=O)2−メチル基である。)、
10)−S(=O)2−C1−6アルキル基(好ましくは−S(=O)2−C1−4アルキル基であり、より好ましくは−S(=O)2−エチル基である。)、
11)−S(=O)2−NR15R16(式中、R15及びR16は、それぞれ同一若しくは異なって、
(a)水素原子、若しくは
(b)C1−6アルキル基(好ましくはC1−4アルキル基であり、より好ましくはメチル基、エチル基である。)であるか、又は
(c)R15とR16が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環(例えば、ピロリジン、ピペリジン、イミダゾリジン、ピペラジン等が挙げられ、好ましくはピロリジンである。)を形成してもよい。)、
12)炭素数3乃至14の飽和若しくは不飽和の炭素環基(好ましくはアリール基であり、より好ましくはフェニル基である。)、又は
13)ニトロ基
である。
R1は、より好ましくは、
1)水素原子、
2)水酸基、
3)C1−6アルキル基(好ましくはC1−4アルキル基であり、より好ましくはメチル基、イソプロピル基である。)、
4)−COOH、又は
5)−CO−C1−6アルコキシ基(好ましくは−CO−C1−4アルコキシ基であり、より好ましくは−CO−メトキシ基である。)
である。
1)水素原子、
2)ハロゲン原子(好ましくは塩素原子である。)、
3)水酸基、
4)C1−6アルコキシ基(好ましくはC1−4アルコキシ基であり、より好ましくはメトキシ基である。)、
5)C1−6アルキル基(好ましくはC1−4アルキル基であり、より好ましくはメチル基である。)、
6)−COOH、
7)−CO−C1−6アルコキシ基(好ましくは−CO−C1−4アルコキシ基であり、より好ましくは−CO−メトキシ基である。)、
8)アミノ基、
9)−NHS(=O)2−C1−6アルキル基(好ましくは−NHS(=O)2−C1−4アルキル基であり、より好ましくは−NHS(=O)2−メチル基である。)、又は
10)ニトロ基
である。
1)水素原子、
2)ハロゲン原子(好ましくはフッ素原子、塩素原子である。)、
3)水酸基、
4)C1−6アルコキシ基(好ましくはC1−4アルコキシ基であり、より好ましくはメトキシ基である。)、
5)ハロゲン原子(好ましくはフッ素原子である。)及び水酸基より選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基(好ましくはC1−4アルキル基(好ましくはメチル基、tert−ブチル基である。)、トリフルオロメチル基、ヒドロキシメチル基である。)、
6)−COOH、
7)−CO−C1−6アルコキシ基(好ましくは−CO−C1−4アルコキシ基であり、より好ましくは−CO−メトキシ基である。)、
8)アミノ基、
9)−S(=O)2−C1−6アルキル基(好ましくは−S(=O)2−C1−4アルキル基であり、より好ましくは−S(=O)2−エチル基である。)、
10)−S(=O)2−NR15R16(式中、R15及びR16は、それぞれ同一若しくは異なって、
(a)水素原子、若しくは
(b)C1−6アルキル基(好ましくはC1−4アルキル基であり、より好ましくはメチル基、エチル基である。)であるか、又は
(c)R15とR16が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環(例えば、ピロリジン、ピペリジン、イミダゾリジン、ピペラジン等が挙げられ、好ましくはピロリジンである。)を形成してもよい。)、
11)炭素数3乃至14の飽和若しくは不飽和の炭素環基(好ましくはアリール基であり、より好ましくはフェニル基である。)、又は
12)ニトロ基
である。
1)水素原子、
2)ハロゲン原子(好ましくはフッ素原子、塩素原子である。)、
3)水酸基、
4)C1−6アルコキシ基(好ましくはC1−4アルコキシ基であり、より好ましくはメトキシ基である。)、
5)ハロゲン原子(好ましくはフッ素原子である。)及び水酸基より選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基(好ましくはC1−4アルキル基(好ましくはメチル基、イソプロピル基、tert−ブチル基である。)、トリフルオロメチル基、ヒドロキシメチル基である。)、
6)−CO−C1−6アルコキシ基(好ましくは−CO−C1−4アルコキシ基であり、より好ましくは−CO−メトキシ基である。)、
7)−S(=O)2−NR15R16(式中、R15及びR16は、それぞれ同一若しくは異なって、
(a)C1−6アルキル基(好ましくはC1−4アルキル基であり、より好ましくはエチル基である。)であるか、又は
(b)R15とR16が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環(好ましくはピロリジンである。)を形成してもよい。)、又は
8)ニトロ基
である。
R1は、特に好ましくは、
1)水素原子、
2)水酸基、
3)C1−6アルキル基(好ましくはC1−4アルキル基であり、より好ましくはメチル基、イソプロピル基である。)、又は
4)−CO−C1−6アルコキシ基(好ましくは−CO−C1−4アルコキシ基であり、より好ましくは−CO−メトキシ基である。)
である。
1)水素原子、
2)ハロゲン原子(好ましくは塩素原子である。)、
3)水酸基、
4)C1−6アルコキシ基(好ましくはC1−4アルコキシ基であり、より好ましくはメトキシ基である。)、
5)C1−6アルキル基(好ましくはC1−4アルキル基であり、より好ましくはメチル基である。)、
6)−CO−C1−6アルコキシ基(好ましくは−CO−C1−4アルコキシ基であり、より好ましくは−CO−メトキシ基である。)、又は
7)ニトロ基
である。
1)水素原子、
2)ハロゲン原子(好ましくはフッ素原子、塩素原子である。)、
3)水酸基、
4)C1−6アルコキシ基(好ましくはC1−4アルコキシ基であり、より好ましくはメトキシ基である。)、
5)ハロゲン原子(好ましくはフッ素原子である。)及び水酸基より選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基(好ましくはC1−4アルキル基(好ましくはメチル基、tert−ブチル基である。)、トリフルオロメチル基、ヒドロキシメチル基である。)、
6)−CO−C1−6アルコキシ基(好ましくは−CO−C1−4アルコキシ基であり、より好ましくは−CO−メトキシ基である。)、
7)−S(=O)2−NR15R16(式中、R15及びR16は、それぞれ同一若しくは異なって、
(a)C1−6アルキル基(好ましくはC1−4アルキル基であり、より好ましくはエチル基である。)であるか、又は
(b)R15とR16が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環(好ましくはピロリジンである。)を形成してもよい。)、又は
8)ニトロ基
である。
1)窒素原子、或いは
2)CR4(式中、R4は、
(a)水素原子、
(b)水酸基、
(c)C1−6アルキル基(好ましくはC1−4アルキル基であり、より好ましくはメチル基である。)、若しくは
(d)−CO−C1−6アルコキシ基(好ましくは−CO−C1−4アルコキシ基であり、より好ましくは−CO−メトキシ基である。)であるか、又は
(e)R3とR4(R3は、前記と同義である。)が、それらが結合する炭素原子と一緒になって炭素数3乃至14の飽和若しくは不飽和の炭素環(好ましくは芳香族炭化水素であり、より好ましくはベンゼン環である。)を形成してもよい。)
である。
(a)水素原子、
(b)水酸基、
(c)C1−6アルキル基(好ましくはC1−4アルキル基であり、より好ましくはメチル基である。)、若しくは
(d)−CO−C1−6アルコキシ基(好ましくは−CO−C1−4アルコキシ基であり、より好ましくは−CO−メトキシ基である。)であるか、又は
(e)R3とR4(R3は、前記と同義である。)が、それらが結合する炭素原子と一緒になって炭素数3乃至14の飽和若しくは不飽和の炭素環(好ましくは芳香族炭化水素であり、より好ましくはベンゼン環である。)を形成してもよい。)
である。
1)酸素原子、
2)−N(R5)−(式中、R5は、
(a)水素原子、又は
(b)C1−6アルキル基(好ましくはC1−4アルキル基であり、より好ましくはメチル基である。))、
3)−N(COR6)−(式中、R6は、
(a)C1−6アルキル基(好ましくはC1−4アルキル基であり、より好ましくはメチル基である。)、又は
(b)炭素数3乃至14の飽和若しくは不飽和の炭素環基(好ましくはアリール基であり、より好ましくはフェニル基であり、当該炭素環基は、ハロゲン原子(好ましくは塩素原子である。)及び水酸基より選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよい。)、
4)−N(S(=O)2−C1−6アルキル基)−(好ましくは−N(−S(=O)2−C1−4アルキル基)−であり、より好ましくは−N(−S(=O)2−メチル基)−である。)、
5)硫黄原子、
6)−S(=O)−、
7)−S(=O)2−、或いは
8)−CH2−
である。
1)酸素原子、
2)−N(R5)−(式中、R5は、
(a)水素原子、又は
(b)C1−6アルキル基(好ましくはC1−4アルキル基であり、より好ましくはメチル基である。)、
3)−N(COR6)−(式中、R6は、
(a)C1−6アルキル基(好ましくはC1−4アルキル基であり、より好ましくはメチル基である。)、又は
(b)炭素数3乃至14の飽和若しくは不飽和の炭素環基(好ましくはアリール基であり、より好ましくはフェニル基であり、当該炭素環基は、ハロゲン原子(好ましくは塩素原子である。)及び水酸基より選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよい。)、
4)−N(S(=O)2−C1−6アルキル基)−(好ましくは−N(−S(=O)2−C1−4アルキル基)−であり、より好ましくは−N(−S(=O)2−メチル基)−である。)、
5)硫黄原子、
6)−S(=O)−、
7)−S(=O)2−、或いは
8)−CH2−
である。
−(CR11R12)n−(式中、nは、1乃至3の整数であり、n個のR11及びR12は、それぞれ同一若しくは異なって
(a)水素原子であるか、或いは、
(b)同一の炭素原子に結合するR11とR12が一緒になってオキソ基を形成するか、又は
(c)n個のR11及びR12のうち同一又は隣接する2つの炭素原子に結合する2つが、当該炭素原子と一緒になって炭素数3乃至14の飽和若しくは不飽和の炭素環(好ましくは芳香族炭化水素であり、より好ましくはベンゼン環である。)を形成してもよい。)
である。
−X3−X4−で示される−(CR11R12)n−におけるnは、好ましくは2又は3であり、より好ましくは2である。
1)−CH2−、
2)−CH(CH3)−、
3)−CH(CH2CH3)−、
4)−CH(CH(CH3)2)−、
5)−CH2−CH2−、
6)−CH(CH3)−CH2−、
7)−CH(CH2CH3)−CH2−、
8)−CH(CH(CH3)2)−CH2−、
9)−CH2−CH(CH3)−、
10)−CH2−CH(CH2CH3)−、
11)−CH2−CH(CH(CH3)2)−、
12)−CH2−CH2−CH2−、
13)−CH2−CH(CH3)−CH2−、
14)−CH2−CH2−CH(CH3)−、
15)−CO−、
16)−CO−CH2−、
17)−CH2−CO−、
18)−CO−CH2−、
19)−CO−CH2−CH2−、
20)−CH2−CO−CH2−、
21)−CH2−CH2−CO−、
22)
環Aは、より好ましくは、
1)水素原子、又は
2)前記グループAより選ばれる基
である。)である。
1)水素原子、
2)ハロゲン原子、
3)−OR13(R13は、前記と同義である。)、
4)前記グループBより選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基、
5)−COR14(R14は、前記と同義である。)、
6)−NR15R16(R15及びR16は、前記と同義である。)、
7)−NR17S(=O)2R14(R14及びR17は、前記と同義である。)、又は
8)ニトロ基
である。
1)水素原子、
2)ハロゲン原子、
3)水酸基、
4)−COOH及び−CO−C1−6アルコキシ基(好ましくは−CO−C1−4アルコキシ基であり、より好ましくは−CO−エトキシ基である。)より選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルコキシ基(好ましくはC1−4アルコキシ基(好ましくはメトキシ基である。)、カルボキシメトキシ基、(エトキシカルボニル)メトキシ基である。)、
5)−O−CO−C1−6アルキル基(好ましくは−O−CO−C1−4アルキル基であり、より好ましくは−O−CO−メチル基である。)、
6)同一又は異なった1以上のハロゲン原子(好ましくはフッ素原子である。)で置換されてもよいC1−6アルキル基(好ましくはC1−4アルキル基(好ましくはメチル基である。)、トリフルオロメチル基である。)、
7)−COOH、
8)−CO−C1−6アルコキシ基(好ましくは−CO−C1−4アルコキシ基であり、より好ましくは−CO−メトキシ基である。)、
9)アミノ基、
10)−NHS(=O)2−C1−6アルキル基(好ましくは−NHS(=O)2−C1−4アルキル基であり、より好ましくは−NHS(=O)2−メチル基である。)、又は
11)ニトロ基
である。
環A上のR23は、より好ましくは、
1)水素原子、
2)水酸基、又は
3)−COOH
である。
1)水素原子、
2)ハロゲン原子、
3)水酸基、
4)C1−6アルコキシ基(好ましくはC1−6アルコキシ基であり、より好ましくはメトキシ基である。)、
5)同一又は異なった1以上のハロゲン原子(好ましくはフッ素原子である。)で置換されてもよいC1−6アルキル基(好ましくはC1−4アルキル基(好ましくはメチル基である。)、トリフルオロメチル基である。)、
6)−COOH、
7)−CO−C1−6アルコキシ基(好ましくは−CO−C1−4アルコキシ基であり、より好ましくは−CO−メトキシ基である。)、又は
8)ニトロ基
である。
1)水素原子、
2)ハロゲン原子、
3)水酸基、
4)−COOH及び−CO−C1−6アルコキシ基(好ましくは−CO−C1−4アルコキシ基であり、より好ましくは−CO−エトキシ基である。)より選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルコキシ基(好ましくはC1−4アルコキシ基(好ましくはメトキシ基である。)、カルボキシメトキシ基、(エトキシカルボニル)メトキシ基である。)、
5)−O−CO−C1−6アルキル基(好ましくは−O−CO−C1−4アルキル基であり、より好ましくは−O−CO−メチル基である。)、
6)−COOH、
7)−CO−C1−6アルコキシ基(好ましくは−CO−C1−4アルコキシ基であり、より好ましくは−CO−メトキシ基である。)、
8)アミノ基、
9)−NHS(=O)2−C1−6アルキル基(好ましくは−NHS(=O)2−C1−4アルキル基であり、より好ましくは−NHS(=O)2−メチル基である。)、又は
10)ニトロ基
である。
1)水素原子、
2)ハロゲン原子、
3)水酸基、
4)C1−6アルコキシ基(好ましくはC1−6アルコキシ基であり、より好ましくはメトキシ基である。)、
5)同一又は異なった1以上のハロゲン原子(好ましくはフッ素原子である。)で置換されてもよいC1−6アルキル基(好ましくはC1−4アルキル基(好ましくはメチル基である。)、トリフルオロメチル基である。)、
6)−COOH、
7)−CO−C1−6アルコキシ基(好ましくは−CO−C1−4アルコキシ基であり、より好ましくは−CO−メトキシ基である。)、又は
8)ニトロ基
である。
1)水素原子、
2)水酸基、又は
3)−COOH
である。
1)水素原子、
2)ハロゲン原子、
3)水酸基、
4)同一又は異なった1以上のハロゲン原子(好ましくはフッ素原子である。)で置換されてもよいC1−6アルキル基(好ましくはC1−4アルキル基(好ましくはメチル基である。)、トリフルオロメチル基である。)、又は
5)ニトロ基
である。
環A上のR23は、特に好ましくは、
1)水素原子、又は
2)水酸基
である。
1)水素原子、
2)ハロゲン原子、
3)水酸基、
4)同一又は異なった1以上のハロゲン原子(好ましくはフッ素原子である。)で置換されてもよいC1−6アルキル基(好ましくはC1−4アルキル基(好ましくはメチル基である。)、トリフルオロメチル基である。)、又は
5)ニトロ基
である。
1)水素原子、
2)ハロゲン原子、
3)水酸基、又は
4)ニトロ基
である。
1)水素原子、
2)ハロゲン原子、
3)水酸基、
4)同一又は異なった1以上のハロゲン原子(好ましくはフッ素原子である。)で置換されてもよいC1−6アルキル基(好ましくはC1−4アルキル基(好ましくはメチル基である。)、トリフルオロメチル基である。)、又は
5)ニトロ基
である。
1)水素原子、又は
2)水酸基
である。
環A’は、好ましくは、
1)水素原子、又は
2)前記グループCより選ばれる基
であり、かつR23乃至R27の少なくともいずれか1つが−OR13’(R13’は、前記と同義である。)である。)である。
1)水素原子、
2)ハロゲン原子、
3)−OR13’(R13’は、前記と同義である。)、
4)前記グループBより選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基、
5)−COR14’(R14’は、前記と同義である。)、
6)−NR15’R16’(R15’及びR16’は、前記と同義である。)、
7)−NR17’S(=O)2R14’(R14’及びR17’は、前記と同義である。)、又は
8)ニトロ基
であり、かつR23乃至R27の少なくともいずれか1つが−OR13’(R13’は、前記と同義である。)である。
1)水素原子、
2)ハロゲン原子、
3)水酸基、
4)−COOH及び−CO−C1−6アルコキシ基(好ましくは−CO−C1−4アルコキシ基であり、より好ましくは−CO−エトキシ基である。)より選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルコキシ基(好ましくはC1−4アルコキシ基(好ましくはメトキシ基である。)、カルボキシメトキシ基、(エトキシカルボニル)メトキシ基である。)、
5)−O−CO−C1−6アルキル基(好ましくは−O−CO−C1−4アルキル基であり、より好ましくは−O−CO−メチル基である。)、
6)同一又は異なった1以上のハロゲン原子(好ましくはフッ素原子である。)で置換されてもよいC1−6アルキル基(好ましくはC1−4アルキル基(好ましくはメチル基である。)、トリフルオロメチル基である。)、
7)−COOH、
8)−CO−C1−6アルコキシ基(好ましくは−CO−C1−4アルコキシ基であり、より好ましくは−CO−メトキシ基である。)、
9)アミノ基、
10)−NHS(=O)2−C1−6アルキル基(好ましくは−NHS(=O)2−C1−4アルキル基であり、より好ましくは−NHS(=O)2−メチル基である。)、又は
11)ニトロ基
であり、かつR23乃至R27の少なくともいずれか1つが、水酸基、C1−6アルコキシ基(好ましくはC1−4アルコキシ基であり、より好ましくはメトキシ基であり、当該C1−6アルコキシ基は、−COOH及び−CO−C1−6アルコキシ基(好ましくは−CO−C1−4アルコキシ基であり、より好ましくは−CO−エトキシ基である。)より選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよい。)及び−O−CO−C1−6アルキル基(好ましくは−O−CO−C1−4アルキル基であり、より好ましくは−O−CO−メチル基である。)より選ばれる基である。
環A’上のR23は、より好ましくは、
1)水素原子、
2)水酸基、又は
3)−COOH
である。
1)水素原子、
2)ハロゲン原子、
3)水酸基、
4)C1−6アルコキシ基(好ましくはC1−6アルコキシ基であり、より好ましくはメトキシ基である。)、
5)同一又は異なった1以上のハロゲン原子(好ましくはフッ素原子である。)で置換されてもよいC1−6アルキル基(好ましくはC1−4アルキル基(好ましくはメチル基である。)、トリフルオロメチル基である。)、
6)−COOH、
7)−CO−C1−6アルコキシ基(好ましくは−CO−C1−4アルコキシ基であり、より好ましくは−CO−メトキシ基である。)、又は
8)ニトロ基
である。
1)水素原子、
2)ハロゲン原子、
3)水酸基、
4)−COOH及び−CO−C1−6アルコキシ基(好ましくは−CO−C1−4アルコキシ基であり、より好ましくは−CO−エトキシ基である。)より選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルコキシ基(好ましくはC1−4アルコキシ基(好ましくはメトキシ基である。)、カルボキシメトキシ基、(エトキシカルボニル)メトキシ基である。)、
5)−O−CO−C1−6アルキル基(好ましくは−O−CO−C1−4アルキル基であり、より好ましくは−O−CO−メチル基である。)、
6)−COOH、
7)−CO−C1−6アルコキシ基(好ましくは−CO−C1−4アルコキシ基であり、より好ましくは−CO−メトキシ基である。)、
8)アミノ基、
9)−NHS(=O)2−C1−6アルキル基(好ましくは−NHS(=O)2−C1−4アルキル基であり、より好ましくは−NHS(=O)2−メチル基である。)、又は
10)ニトロ基
である。
1)水素原子、
2)ハロゲン原子、
3)水酸基、
4)C1−6アルコキシ基(好ましくはC1−6アルコキシ基であり、より好ましくはメトキシ基である。)、
5)同一又は異なった1以上のハロゲン原子(好ましくはフッ素原子である。)で置換されてもよいC1−6アルキル基(好ましくはC1−4アルキル基(好ましくはメチル基である。)、トリフルオロメチル基である。)、
6)−COOH、
7)−CO−C1−6アルコキシ基(好ましくは−CO−C1−4アルコキシ基であり、より好ましくは−CO−メトキシ基である。)、又は
8)ニトロ基である。
1)水素原子、
2)水酸基、又は
3)−COOHである。
1)水素原子、
2)ハロゲン原子、
3)水酸基、
4)同一又は異なった1以上のハロゲン原子(好ましくはフッ素原子である。)で置換されてもよいC1−6アルキル基(好ましくはC1−4アルキル基(好ましくはメチル基である。)、トリフルオロメチル基である。)、又は
5)ニトロ基
であり、R23乃至R27の少なくともいずれか1つが水酸基である。
環A’上のR23は、特に好ましくは、
1)水素原子、又は
2)水酸基
である。
1)水素原子、
2)ハロゲン原子、
3)水酸基、
4)同一又は異なった1以上のハロゲン原子(好ましくはフッ素原子である。)で置換されてもよいC1−6アルキル基(好ましくはC1−4アルキル基(好ましくはメチル基である。)、トリフルオロメチル基である。)、又は
5)ニトロ基
である。
1)水素原子、
2)ハロゲン原子、
3)水酸基、又は
4)ニトロ基
である。
1)水素原子、
2)ハロゲン原子、
3)水酸基、
4)同一又は異なった1以上のハロゲン原子(好ましくはフッ素原子である。)で置換されてもよいC1−6アルキル基(好ましくはC1−4アルキル基(好ましくはメチル基である。)、トリフルオロメチル基である。)、又は
5)ニトロ基
である。
1)水素原子、又は
2)水酸基
である。
R1、R2及びR3が、それぞれ同一又は異なって、
1)水素原子、
2)ハロゲン原子(好ましくはフッ素原子、塩素原子である。)、
3)水酸基、
4)C1−6アルコキシ基(好ましくはC1−4アルコキシ基であり、より好ましくはメトキシ基である。)、
5)ハロゲン原子(好ましくはフッ素原子である。)及び水酸基より選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基(好ましくはC1−4アルキル基(好ましくはメチル基、イソプロピル基、tert−ブチル基である。)、トリフルオロメチル基、ヒドロキシメチル基である。)、
6)−COOH、
7)−CO−C1−6アルコキシ基(好ましくは−CO−C1−4アルコキシ基であり、より好ましくは−CO−メトキシ基である。)、
8)アミノ基、
9)−NHS(=O)2−C1−6アルキル基(好ましくは−NHS(=O)2−C1−4アルキル基であり、より好ましくは−NHS(=O)2−メチル基である。)、
10)−S(=O)2−C1−6アルキル基(好ましくは−S(=O)2−C1−4アルキル基であり、より好ましくは−S(=O)2−エチル基である。)、
11)−S(=O)2−NR15R16(式中、R15及びR16は、それぞれ同一若しくは異なって、
(a)水素原子、若しくは
(b)C1−6アルキル基(好ましくはC1−4アルキル基であり、より好ましくはメチル基、エチル基である。)であるか、又は
(c)R15とR16が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環(例えば、ピロリジン、ピペリジン、イミダゾリジン、ピペラジン等が挙げられ、好ましくはピロリジンである。)を形成してもよい。)、
12)炭素数3乃至14の飽和若しくは不飽和の炭素環基(好ましくはアリール基であり、より好ましくはフェニル基である。)、又は
13)ニトロ基
であり;
Yが、
1)−CO−、
2)−CS−、又は
3)−S(=O)2−
であり;
X1が、
1)窒素原子、或いは
2)CR4(式中、R4は、
(a)水素原子、
(b)水酸基、
(c)C1−6アルキル基(好ましくはC1−4アルキル基であり、より好ましくはメチル基である。)、若しくは
(d)−CO−C1−6アルコキシ基(好ましくは−CO−C1−4アルコキシ基であり、より好ましくは−CO−メトキシ基である。)であるか、又は
(e)R3とR4(R3は、前記と同義である。)が、それらが結合する炭素原子と一緒になって炭素数3乃至14の飽和若しくは不飽和の炭素環(好ましくは芳香族炭化水素であり、より好ましくはベンゼン環である。)を形成してもよい。)
であり;
X2’が、
1)酸素原子、
2)−N(R5)−(式中、R5は、
(a)水素原子、又は
(b)C1−6アルキル基(好ましくはC1−4アルキル基であり、より好ましくはメチル基である。))、
3)−N(COR6)−(式中、R6は、
(a)C1−6アルキル基(好ましくはC1−4アルキル基であり、より好ましくはメチル基である。)、又は
(b)炭素数3乃至14の飽和若しくは不飽和の炭素環基(好ましくはアリール基であり、より好ましくはフェニル基であり、当該炭素環基は、ハロゲン原子(好ましくは塩素原子である。)及び水酸基より選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよい。)、
4)−N(S(=O)2−C1−6アルキル基)−(好ましくは−N(−S(=O)2−C1−4アルキル基)−であり、より好ましくは−N(−S(=O)2−メチル基)−である。)、
5)硫黄原子、
6)−S(=O)−、
7)−S(=O)2−、或いは
8)−CH2−
であり;
−X3−X4−が、
−(CR11R12)n−(式中、nは、1乃至3の整数であり、n個のR11及びR12は、それぞれ同一若しくは異なって
(a)水素原子であるか、或いは、
(b)同一の炭素原子に結合するR11とR12が一緒になってオキソ基を形成するか、又は
(c)n個のR11及びR12のうち同一又は隣接する2つの炭素原子に結合する2つが、当該炭素原子と一緒になって炭素数3乃至14の飽和若しくは不飽和の炭素環(好ましくは芳香族炭化水素であり、より好ましくはベンゼン環である。)を形成してもよい。)
であり;かつ
環A’が、
1)水素原子、
2)ハロゲン原子、
3)水酸基、
4)−COOH及び−CO−C1−6アルコキシ基(好ましくは−CO−C1−4アルコキシ基であり、より好ましくは−CO−エトキシ基である。)より選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルコキシ基(好ましくはC1−4アルコキシ基(好ましくはメトキシ基である。)、カルボキシメトキシ基、(エトキシカルボニル)メトキシ基である。)、
5)−O−CO−C1−6アルキル基(好ましくは−O−CO−C1−4アルキル基であり、より好ましくは−O−CO−メチル基である。)、
6)同一又は異なった1以上のハロゲン原子(好ましくはフッ素原子である。)で置換されてもよいC1−6アルキル基(好ましくはC1−4アルキル基であり、より好ましくはメチル基である。)、トリフルオロメチル基である。)、
7)−COOH、
8)−CO−C1−6アルコキシ基(好ましくは−CO−C1−4アルコキシ基であり、より好ましくは−CO−メトキシ基である。)、
9)アミノ基、
10)−NHS(=O)2−C1−6アルキル基(好ましくは−NHS(=O)2−C1−4アルキル基であり、より好ましくは−NHS(=O)2−メチル基である。)、又は
11)ニトロ基
であり、かつR23乃至R27の少なくともいずれか1つが、水酸基、C1−6アルコキシ基(好ましくはC1−4アルコキシ基であり、より好ましくはメトキシ基であり、当該C1−6アルコキシ基は、−COOH及び−CO−C1−6アルコキシ基(好ましくは−CO−C1−4アルコキシ基であり、より好ましくは−CO−エトキシ基である。)より選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよい)及び−O−CO−C1−6アルキル基(好ましくは−O−CO−C1−4アルキル基であり、より好ましくは−O−CO−メチル基である。)より選ばれる基である。)である;
(但し、X2’が、−CH2−である場合、
−X3−X4−は、
−(CR11R12)n−(式中、nは、1乃至3の整数であり、n個のR11及びR12は、それぞれ同一若しくは異なって、
(a)水素原子であるか、或いは
(b)同一の炭素原子に結合するR11とR12が一緒になってオキソ基を形成するか、又は
(c)n個のR11及びR12のうち同一又は隣接する2つの炭素原子に結合する2つが、当該炭素原子と一緒になって炭素数3乃至14の飽和若しくは不飽和の炭素環(好ましくは芳香族炭化水素であり、より好ましくはベンゼン環である。)を形成してもよい。)
であり;
R13’が水素原子であり;かつ
環A’が、少なくとも1つのハロゲン原子でさらに置換されている;
但し、R11及びR12がいずれも水素原子であり、かつnが2のときは、R1、R2及びR3がいずれも水素原子である。)
化合物が好ましい。
R1、R2及びR3が、それぞれ同一又は異なって、
1)水素原子、
2)ハロゲン原子(好ましくはフッ素原子、塩素原子である。)、
3)水酸基、
4)C1−6アルコキシ基(好ましくはC1−4アルコキシ基であり、より好ましくはメトキシ基である。)、
5)ハロゲン原子(好ましくはフッ素原子である。)及び水酸基より選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基(好ましくはC1−4アルキル基(好ましくはメチル基、イソプロピル基、tert−ブチル基である。)、トリフルオロメチル基、ヒドロキシメチル基である。)、
6)−CO−C1−6アルコキシ基(好ましくは−CO−C1−4アルコキシ基であり、より好ましくは−CO−メトキシ基である。)、
7)−S(=O)2−NR15R16(式中、R15及びR16は、同一若しくは異なって、
(a)C1−6アルキル基(好ましくはC1−4アルキル基であり、より好ましくはエチル基である。)であるか、又は
(b)R15とR16が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環(好ましくはピロリジンである。)を形成してもよい。)、又は
8)ニトロ基
であり;
Yが、
1)−CO−、又は
2)−CS−
であり;
X1が、CR4(式中、R4は、
(a)水素原子、
(b)水酸基、
(c)C1−6アルキル基(好ましくはC1−4アルキル基であり、より好ましくはメチル基である。)、若しくは
(d)−CO−C1−6アルコキシ基(好ましくは−CO−C1−4アルコキシ基であり、より好ましくは−CO−メトキシ基である。)であるか、又は
(e)R3とR4(R3は、前記と同義である。)が、それらが結合する炭素原子と一緒になって炭素数3乃至14の飽和若しくは不飽和の炭素環(好ましくは芳香族炭化水素であり、より好ましくはベンゼン環である。)を形成してもよい。)
であり;
X2’が、酸素原子であり;
−X3−X4−が、−CH2−CH2−であり;かつ
環A’が、
R23乃至R27は、それぞれ同一又は異なって、
1)水素原子、
2)ハロゲン原子、
3)水酸基、
4)同一又は異なった1以上のハロゲン原子(好ましくはフッ素原子である。)で置換されてもよいC1−6アルキル基(好ましくはC1−4アルキル基(好ましくはメチル基である。)、トリフルオロメチル基である。)、又は
5)ニトロ基
であり、かつR23乃至R27の少なくともいずれか1つが水酸基である。)である;
化合物がより好ましい。
(1) (3−クロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
(2) (3−ブロモ−4−ヒドロキシフェニル)−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
(3) (3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
(4) (3,5−ジブロモ−4−ヒドロキシフェニル)−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
(5) (2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−(4−ヒドロキシ−3,5−ジヨードフェニル)−メタノン、
(6) (3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
(7) (2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)−メタノン、
(8) (3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]チアジン−4−イル)−メタノン、
(9) (3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1λ4−ベンゾ[1,4]チアジン−4−イル)−メタノン、
(10) (3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(1,1−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,4]チアジン−4−イル)−メタノン、
(11) (3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタンチオン、
(12) (3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(6−メチル−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
(13) (3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(7−メチル−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
(14) (3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(5−メチル−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
(15) (3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(8−メチル−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
(16) (3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(2,3−ジヒドロナフト[2,1−b][1,4]オキサジン−1−イル)−メタノン、
(17) (3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(6−メトキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
(18) (3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(7−メトキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
(19) (3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(6−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
(20) (3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(7−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
(21) 4−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシベンゾイル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−スルホン酸ジエチルアミド、
(22) 2,6−ジクロロ−4−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−スルホニル)フェノール、
(23) (6−tert−ブチル−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−メタノン、
(24) 4−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシベンゾイル)−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン、
(25) 4−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシベンゾイル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−スルホン酸アミド、
(26) (3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン、
(27) (3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b]アゼピン−1−イル)−メタノン、
(28) (4−アミノ−3,5−ジクロロフェニル)−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
(29) (5−クロロ−6−ヒドロキシピリジン−3−イル)−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
(30) (2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−(4−ヒドロキシ−3,5−ジニトロフェニル)−メタノン、
(31) (3−クロロ−4−ヒドロキシ−5−ニトロフェニル)−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
(32) (3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(2,8−ジイソプロピル−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
(33) (3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−[6−(ピロリジン−1−スルホニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル]−メタノン、
(34) 4−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシベンゾイル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−スルホン酸エチルアミド、
(35) 4−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシベンゾイル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−スルホン酸ジメチルアミド、
(36) (3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(2,3−ジヒドロピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
(37) 5−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシベンゾイル)−1,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2−オン、
(38) (3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシフェニル)−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
(39) (2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−(4−ヒドロキシ−3−トリフルオロメチルフェニル)−メタノン、
(40) (3−クロロ−4−ヒドロキシ−5−メトキシフェニル)−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
(41) (4−クロロ−3−ヒドロキシフェニル)−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
(42) (2,6−ジクロロピリジン−4−イル)−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
(43) (2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−(4−ニトロフェニル)−メタノン、
(44) (3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(6−フルオロ−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
(45) 2−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−カルボニル)安息香酸、
(46) 4−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−カルボニル)安息香酸メチル、
(47) 4−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−カルボニル)安息香酸、
(48) 3−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−カルボニル)安息香酸メチル、
(49) 3−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−カルボニル)安息香酸、
(50) (3,5−ジクロロ−2,4−ジヒドロキシフェニル)−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
(51) (6−クロロ−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−メタノン、
(52) (7−クロロ−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−メタノン、
(53) [4−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシベンゾイル)−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル]−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−メタノン、
(54) (3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル)−メタノン、
(55) 4−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシベンゾイル)―3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−カルボン酸メチルエステル、
(56) (3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(6−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
(57) 4−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシベンゾイル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−カルボン酸、
(58) 4−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシベンゾイル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−5−カルボン酸メチルエステル、
(59) 4−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシベンゾイル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−7−カルボン酸メチルエステル、
(60) 4−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシベンゾイル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−7−カルボン酸、
(61) 4−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシベンゾイル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−8−カルボン酸メチルエステル、
(62) 4−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシベンゾイル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−8−カルボン酸、
(63) (3,5−ジクロロフェニル)−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
(64) (3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(フェノキサジン−10−イル)−メタノン、
(65) (3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(6−フェニル−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
(66) (3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(6,8−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
(67) (3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(6−ニトロ−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
(68) (6−アミノ−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−メタノン、
(69) (3,5−ジブロモ−4−ヒドロキシフェニル)−(6−ニトロ−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
(70) (3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(7−ニトロ−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
(71) (7−アミノ−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−メタノン、
(72) N−[4−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシベンゾイル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−7−イル]−メタンスルホンアミド、
(73) 1−[4−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシベンゾイル)−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル]−エタノン、
(74) (3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル)−メタノン、
(75) (2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−(4−ヒドロキシ−3−ニトロフェニル)−メタノン、
(76) (3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(2−メチル−2,3−ジヒドロインドール−1−イル)−メタノン、
(77) (3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(2,3−ジヒドロインドール−1−イル)−メタノン、
(78) (5−アミノ−2,3−ジヒドロインドール−1−イル)−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−メタノン、
(79) (3,5−ジブロモ−4−ヒドロキシフェニル)−(6−フルオロ−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
(80) (3,5−ジブロモ−4−ヒドロキシフェニル)−(2,3−ジヒドロナフト[2,1−b][1,4]オキサジン−1−イル)−メタノン、
(81) (3,5−ジブロモ−4−ヒドロキシフェニル)−(6−メチル−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
(82) (6−クロロ−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−(3,5−ジブロモ−4−ヒドロキシフェニル)−メタノン、
(83) (3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(4−メタンスルホニル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル)−メタノン、
(84) (3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(6−エタンスルホニル−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
(85) (3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(6−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
(86) (3,5−ジクロロ−4−メトキシフェニル)−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
(87) 酢酸 2,6−ジクロロ−4−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−カルボニル)フェニルエステル、
(88) (2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−(4−ヒドロキシフェニル)−メタノン、
(89) (3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(5−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
(90) (3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(8−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
(91) [2,6−ジクロロ−4−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−カルボニル)フェノキシ]酢酸エチルエステル、
(92) [2,6−ジクロロ−4−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−カルボニル)フェノキシ]酢酸、
(93) (3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(3−メチル−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
(94) N−[2,6−ジクロロ−4−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−カルボニル)フェニル]メタンスルホンアミド、及び
(95) (3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザベンゾシクロヘプテン−9−イル)−メタノン。
Aタイプは、化合物[2]のうち、
X2’が、
1)−N(R5)−(式中、R5は、
(a)水素原子、又は
(b)前記グループBより選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基である。)、
2)−N(COR6)−(式中、R6は、
(a)水酸基、
(b)前記グループBより選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基、
(c)C1−6アルコキシ基(当該C1−6アルコキシ基は、下記(i)及び(ii)より選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよい。
(i)前記グループBより選ばれる置換基、
(ii)前記グループBより選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基。)、
(d)前記グループAより選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよい炭素数3乃至14の飽和若しくは不飽和の炭素環基、
(e)前記グループAより選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいシクロアルキルアルコキシ基、
(f)前記グループAより選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいアラルキル基、又は
(g)前記グループAより選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいアラルコキシ基である。)、
3)−N(S(=O)2R6)−(式中、R6は、前記と同義である。)、或いは
4)−N(CONR7R8)−(式中、R7及びR8は、それぞれ同一若しくは異なって、
(a)水素原子、若しくは
(b)前記グループBより選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基であるか、又は
(c)R7とR8が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環(当該複素環は、前記グループAより選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよい。)を形成してもよい。)であり;
−X3−X4−が、−CH2−CH2−であり;かつ
R13’が水素原子である;
化合物である。
環A’が、
R23乃至R27は、それぞれ同一又は異なって、
1)水素原子、又は
2)前記グループCより選ばれる基
であり、かつR23乃至R27の少なくともいずれか1つが水酸基である。)である;
化合物が好ましい。
R1、R2及びR3が、それぞれ同一又は異なって、
1)水素原子、
2)ハロゲン原子、
3)水酸基、
4)C1−6アルコキシ基、
5)ハロゲン原子及び水酸基より選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基、
6)−COOH、
7)−CO−C1−6アルコキシ基、
8)アミノ基、
9)−NHS(=O)2−C1−6アルキル基、
10)−S(=O)2−C1−6アルキル基、
11)−S(=O)2−NR15R16(式中、R15及びR16は、同一若しくは異なって、
(a)水素原子、若しくは
(b)C1−6アルキル基であるか、又は
(c)R15とR16が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環を形成してもよい。)、
12)炭素数3乃至14の飽和若しくは不飽和の炭素環基、又は
13)ニトロ基
であり;
Yが、
1)−CO−、
2)−CS−、又は
3)−S(=O)2−
であり;
X1が、
1)窒素原子、或いは
2)CR4(式中、R4は、
(a)水素原子、
(b)水酸基、
(c)C1−6アルキル基、若しくは
(d)−CO−C1−6アルコキシ基であるか、又は
(e)R3とR4が、それらが結合する炭素原子と一緒になって炭素数3乃至14の飽和若しくは不飽和の炭素環を形成してもよい。)
であり;
X2’が、
1)−N(R5)−(式中、R5は、
(a)水素原子、又は
(b)C1−6アルキル基である。)、
2)−N(COR6)−(式中、R6は、
(a)C1−6アルキル基、又は
(b)炭素数3乃至14の飽和若しくは不飽和の炭素環基(当該炭素環基は、ハロゲン原子及び水酸基より選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよい。))、或いは
3)−N(S(=O)2−C1−6アルキル基)−、
であり;
−X3−X4−が、−CH2−CH2−であり;かつ
環A’が、
R23乃至R27は、それぞれ同一又は異なって、
1)水素原子、
2)ハロゲン原子、
3)水酸基、
4)同一又は異なった1以上のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルキル基、
5)−COOH、
6)−CO−C1−6アルコキシ基、
7)アミノ基、
8)−NHS(=O)2−C1−6アルキル基、又は
9)ニトロ基
であり、かつR23乃至R27の少なくともいずれか1つが水酸基である。)である;
化合物がより好ましい。
R1、R2及びR3が、それぞれ同一又は異なって、
1)水素原子、
2)ハロゲン原子、
3)水酸基、
4)C1−6アルコキシ基、
5)ハロゲン原子及び水酸基より選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基、
6)−CO−C1−6アルコキシ基、
7)−S(=O)2−NR15R16(式中、R15及びR16は、同一若しくは異なって、
(a)C1−6アルキル基であるか、又は
(b)R15とR16が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環を形成してもよい。)、又は
8)ニトロ基
であり;
Yが、
1)−CO−、又は
2)−CS−
であり;
X1が、CR4(式中、R4は、
(a)水素原子、
(b)水酸基、
(c)C1−6アルキル基、若しくは
(d)−CO−C1−6アルコキシ基であるか、又は
(e)R3とR4が、それらが結合する炭素原子と一緒になって炭素数3乃至14の飽和若しくは不飽和の炭素環を形成してもよい。)
であり;
X2’が、
1)−N(R5)−(式中、R5は、
(a)水素原子、又は
(b)C1−6アルキル基である。)、
2)−N(COR6)−(式中、R6は、
(a)C1−6アルキル基、又は
(b)炭素数3乃至14の飽和若しくは不飽和の炭素環基(当該炭素環基は、ハロゲン原子及び水酸基より選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよい。))、或いは
3)−N(S(=O)2−C1−6アルキル基)−、
であり;
−X3−X4−が、−CH2−CH2−であり;かつ
環A’が、
R23乃至R27は、それぞれ同一又は異なって、
1)水素原子、
2)ハロゲン原子、
3)水酸基、
4)同一又は異なった1以上のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルキル基、又は
5)ニトロ基、
であり、かつR23乃至R27の少なくともいずれか1つが水酸基である。)である;
化合物が特に好ましい。
Bタイプは、化合物[2]のうち、
X2’が、
1)−S(=O)−、又は
2)−S(=O)2−
であり;かつ
−X3−X4−が、−CH2−CH2−である;
化合物である。
環A’が、
R23乃至R27は、それぞれ同一又は異なって、
1)水素原子、又は
2)前記グループCより選ばれる基
であり、かつR23乃至R27の少なくともいずれか1つが−OR13’(R13’は、前記と同義である。)である。)である;
化合物が好ましい。
R1、R2及びR3が、それぞれ同一又は異なって、
1)水素原子、
2)ハロゲン原子、
3)水酸基、
4)C1−6アルコキシ基、
5)ハロゲン原子及び水酸基より選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基、
6)−COOH、
7)−CO−C1−6アルコキシ基、
8)アミノ基、
9)−NHS(=O)2−C1−6アルキル基、
10)−S(=O)2−C1−6アルキル基、
11)−S(=O)2−NR15R16(式中、R15及びR16は、同一若しくは異なって、
(a)水素原子、若しくは
(b)C1−6アルキル基であるか、又は
(c)R15とR16が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環を形成してもよい。)、
12)炭素数3乃至14の飽和若しくは不飽和の炭素環基、又は
13)ニトロ基
であり;
Yが、
1)−CO−、
2)−CS−、又は
3)−S(=O)2−
であり;
X1が、
1)窒素原子、或いは
2)CR4(式中、R4は、
(a)水素原子、
(b)水酸基、
(c)C1−6アルキル基、若しくは
(d)−CO−C1−6アルコキシ基であるか、又は
(e)R3とR4が、それらが結合する炭素原子と一緒になって炭素数3乃至14の飽和若しくは不飽和の炭素環を形成してもよい。)
であり;
X2’が、
1)−S(=O)−、又は
2)−S(=O)2−
であり;
−X3−X4−が、−CH2−CH2−であり;かつ
環A’が、
R23乃至R27は、それぞれ同一又は異なって、
1)水素原子、
2)ハロゲン原子、
3)水酸基、
4)−COOH及び−CO−C1−6アルコキシ基より選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルコキシ基、
5)−O−CO−C1−6アルキル基、
6)同一又は異なった1以上のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルキル基、
7)−COOH、
8)−CO−C1−6アルコキシ基、
9)アミノ基、
10)−NHS(=O)2−C1−6アルキル基、又は
11)ニトロ基
であり、かつR23乃至R27の少なくともいずれか1つが、水酸基、C1−6アルコキシ基(当該C1−6アルコキシ基は−COOH及び−CO−C1−6アルコキシ基より選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよい。)及び−O−CO−C1−6アルキル基より選ばれる基である。)である;
化合物がより好ましい。
R1、R2及びR3が、それぞれ同一又は異なって、
1)水素原子、
2)ハロゲン原子、
3)水酸基、
4)C1−6アルコキシ基、
5)ハロゲン原子及び水酸基より選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基、
6)−CO−C1−6アルコキシ基、
7)−S(=O)2−NR15R16(式中、R15及びR16は、同一若しくは異なって、
(a)C1−6アルキル基であるか、又は
(b)R15とR16が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環を形成してもよい。)、又は
8)ニトロ基
であり;
Yが、
1)−CO−、又は
2)−CS−
であり;
X1が、CR4(式中、R4は、
(a)水素原子、
(b)水酸基、
(c)C1−6アルキル基、若しくは
(d)−CO−C1−6アルコキシ基であるか、又は
(e)R3とR4が、それらが結合する炭素原子と一緒になって炭素数3乃至14の飽和若しくは不飽和の炭素環を形成してもよい。)
であり;
X2’が、
1)−S(=O)−、又は
2)−S(=O)2−
であり;
−X3−X4−が、−CH2−CH2−であり;かつ
環A’が、
R23乃至R27は、それぞれ同一又は異なって、
1)水素原子、
2)ハロゲン原子、
3)水酸基、
4)同一又は異なった1以上のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルキル基、又は
5)ニトロ基、
であり、かつR23乃至R27の少なくともいずれか1つが水酸基である。)である;
化合物が特に好ましい。
Cタイプは、化合物[2]のうち、
Yが、
1)−CO−、又は
2)−CS−、
であり;
X2’が、硫黄原子であり;
−X3−X4−が、−CH2−CH2−であり;かつ
R13’が水素原子である;
化合物である。
環A’が、
R23乃至R27は、それぞれ同一又は異なって、
1)水素原子、又は
2)前記グループCより選ばれる基
であり、かつR23乃至R27の少なくともいずれか1つが水酸基である。)である;
化合物が好ましい。
R1、R2及びR3が、それぞれ同一又は異なって、
1)水素原子、
2)ハロゲン原子、
3)水酸基、
4)C1−6アルコキシ基、
5)ハロゲン原子及び水酸基より選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基、
6)−COOH、
7)−CO−C1−6アルコキシ基、
8)アミノ基、
9)−NHS(=O)2−C1−6アルキル基、
10)−S(=O)2−C1−6アルキル基、
11)−S(=O)2−NR15R16(式中、R15及びR16は、同一若しくは異なって、
(a)水素原子、若しくは
(b)C1−6アルキル基であるか、又は
(c)R15とR16が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環を形成してもよい。)、
12)炭素数3乃至14の飽和若しくは不飽和の炭素環基、又は
13)ニトロ基
であり;
Yが、
1)−CO−、又は
2)−CS−、
であり;
X1が、
1)窒素原子、或いは
2)CR4(式中、R4は、
(a)水素原子、
(b)水酸基、
(c)C1−6アルキル基、若しくは
(d)−CO−C1−6アルコキシ基であるか、又は
(e)R3とR4が、それらが結合する炭素原子と一緒になって炭素数3乃至14の飽和若しくは不飽和の炭素環を形成してもよい。)
であり;
X2’が、硫黄原子であり;
−X3−X4−が、−CH2−CH2−であり;かつ
環A’が、
R23乃至R27は、それぞれ同一又は異なって、
1)水素原子、
2)ハロゲン原子、
3)水酸基、
4)同一又は異なった1以上のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルキル基、
5)−COOH、
6)−CO−C1−6アルコキシ基、
7)アミノ基、
8)−NHS(=O)2−C1−6アルキル基、又は
9)ニトロ基
であり、かつR23乃至R27の少なくともいずれか1つが水酸基である。)である;
化合物がより好ましい。
R1、R2及びR3が、それぞれ同一又は異なって、
1)水素原子、
2)ハロゲン原子、
3)水酸基、
4)C1−6アルコキシ基、
5)ハロゲン原子及び水酸基より選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基、
6)−CO−C1−6アルコキシ基、
7)−S(=O)2−NR15R16(式中、R15及びR16は、同一若しくは異なって、
(a)C1−6アルキル基であるか、又は
(b)R15とR16が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環を形成してもよい。)、又は
8)ニトロ基
であり;
Yが、
1)−CO−、又は
2)−CS−
であり;
X1が、CR4(式中、R4は、
(a)水素原子、
(b)水酸基、
(c)C1−6アルキル基、若しくは
(d)−CO−C1−6アルコキシ基であるか、又は
(e)R3とR4が、それらが結合する炭素原子と一緒になって炭素数3乃至14の飽和若しくは不飽和の炭素環を形成してもよい。)
であり;
X2’が、硫黄原子であり;
−X3−X4−が、−CH2−CH2−であり;かつ
環A’が、
R23乃至R27は、それぞれ同一又は異なって、
1)水素原子、
2)ハロゲン原子、
3)水酸基、
4)同一又は異なった1以上のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルキル基、又は
5)ニトロ基、
であり、かつR23乃至R27の少なくともいずれか1つが水酸基である。)である;
化合物が特に好ましい。
Dタイプは、化合物[2]のうち、
R1、R2及びR3が、それぞれ同一又は異なって、
1)水素原子、又は
2)前記グループDより選ばれる基であるか、或いは
3)R1とR2が、それらが結合する炭素原子と一緒になって炭素数3乃至14の飽和若しくは不飽和の炭素環(当該炭素環は、前記グループDより選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよい。)を形成するか、又は
4)R2とR3が、それらが結合する炭素原子と一緒になって炭素数3乃至14の飽和若しくは不飽和の炭素環(当該炭素環は、前記グループDより選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよい。)を形成してもよく;
Yは、
1)−CO−、又は
2)−CS−、
であり;
X2’が、酸素原子であり;かつ
−X3−X4−が、−CH2−CH2−である;
化合物である。
環A’が、
R23乃至R27は、それぞれ同一又は異なって、
1)水素原子、又は
2)前記グループCより選ばれる基
であり、かつR23乃至R27の少なくともいずれか1つが−OR13’(R13’は、前記と同義である。)である。)である;
化合物が好ましい。
R1、R2及びR3が、それぞれ同一又は異なって、
1)水素原子、
2)ハロゲン原子、
3)水酸基、
4)C1−6アルコキシ基、
5)ハロゲン原子及び水酸基より選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基、
6)−COOH、
7)−CO−C1−6アルコキシ基、
8)アミノ基、
9)−NHS(=O)2−C1−6アルキル基、
10)−S(=O)2−C1−6アルキル基、
11)−S(=O)2−NR15’’R16’’(式中、R15’’及びR16’’は、同一若しくは異なって、
(a)水素原子、若しくは
(b)C1−6アルキル基であるか、又は
(c)R15’’とR16’’が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環を形成してもよい。)、
12)炭素数3乃至14の飽和若しくは不飽和の炭素環基、又は
13)ニトロ基
であり;
Yが、
1)−CO−、又は
2)−CS−
であり;
X1が、
1)窒素原子、或いは
2)CR4(式中、R4は、
(a)水素原子、
(b)水酸基、
(c)C1−6アルキル基、若しくは
(d)−CO−C1−6アルコキシ基であるか、又は
(e)R3とR4が、それらが結合する炭素原子と一緒になって炭素数3乃至14の飽和若しくは不飽和の炭素環を形成してもよい。)
であり;
X2’が、酸素原子であり;
−X3−X4−が、−CH2−CH2−であり;かつ
環A’が、
R23乃至R27は、それぞれ同一又は異なって、
1)水素原子、
2)ハロゲン原子、
3)水酸基、
4)−COOH及び−CO−C1−6アルコキシ基より選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルコキシ基、
5)−O−CO−C1−6アルキル基、
6)同一又は異なった1以上のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルキル基、
7)−COOH、
8)−CO−C1−6アルコキシ基、
9)アミノ基、
10)−NHS(=O)2−C1−6アルキル基、又は
11)ニトロ基
であり、かつR23乃至R27の少なくともいずれか1つが、水酸基、C1−6アルコキシ基(当該C1−6アルコキシ基は−COOH及び−CO−C1−6アルコキシ基より選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよい。)及び−O−CO−C1−6アルキル基より選ばれる基である。)である;
化合物がより好ましい。
R1、R2及びR3が、それぞれ同一又は異なって、
1)水素原子、
2)ハロゲン原子、
3)水酸基、
4)C1−6アルコキシ基、
5)ハロゲン原子及び水酸基より選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基、
6)−CO−C1−6アルコキシ基、
7)−S(=O)2−NR15’’R16’’(式中、R15’’及びR16’’は、同一若しくは異なって、
(a)C1−6アルキル基であるか、又は
(b)R15’’とR16’’が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環を形成してもよい。)、又は
8)ニトロ基
であり;
Yが、
1)−CO−、又は
2)−CS−
であり;
X1が、CR4(式中、R4は、
(a)水素原子、
(b)水酸基、
(c)C1−6アルキル基、若しくは
(d)−CO−C1−6アルコキシ基であるか、又は
(e)R3とR4が、それらが結合する炭素原子と一緒になって炭素数3乃至14の飽和若しくは不飽和の炭素環を形成してもよい。)
であり;
X2’が、酸素原子であり;
−X3−X4−が、−CH2−CH2−であり;かつ
環A’が、
R23乃至R27は、それぞれ同一又は異なって、
1)水素原子、
2)ハロゲン原子、
3)水酸基、
4)同一又は異なった1以上のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルキル基、又は
5)ニトロ基、
であり、かつR23乃至R27の少なくともいずれか1つが水酸基である。)である;
化合物が特に好ましい。
Eタイプは、化合物[2]のうち、
Yが、−S(=O)2−であり;
X2’が、
1)酸素原子、又は
2)硫黄原子
であり;
−X3−X4−が、−CH2−CH2−であり;かつ
R13’が水素原子である;
化合物である。
環A’が、
R23乃至R27は、それぞれ同一又は異なって、
1)水素原子、又は
2)前記グループCより選ばれる基
であり、かつR23乃至R27の少なくともいずれか1つが水酸基である。)である;
化合物が好ましい。
R1、R2及びR3が、それぞれ同一又は異なって、
1)水素原子、
2)ハロゲン原子、
3)水酸基、
4)C1−6アルコキシ基、
5)ハロゲン原子及び水酸基より選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基、
6)−COOH、
7)−CO−C1−6アルコキシ基、
8)アミノ基、
9)−NHS(=O)2−C1−6アルキル基、
10)−S(=O)2−C1−6アルキル基、
11)−S(=O)2−NR15R16(式中、R15及びR16は、同一若しくは異なって、
(a)水素原子、若しくは
(b)C1−6アルキル基であるか、又は
(c)R15とR16が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環を形成してもよい。)、
12)炭素数3乃至14の飽和若しくは不飽和の炭素環基、又は
13)ニトロ基
であり;
Yが、−S(=O)2−であり;
X1が、
1)窒素原子、或いは
2)CR4(式中、R4は、
(a)水素原子、
(b)水酸基、
(c)C1−6アルキル基、若しくは
(d)−CO−C1−6アルコキシ基であるか、又は
(e)R3とR4が、それらが結合する炭素原子と一緒になって炭素数3乃至14の飽和若しくは不飽和の炭素環を形成してもよい。)
であり;
X2’が、
1)酸素原子、又は
2)硫黄原子
であり;
−X3−X4−が、−CH2−CH2−であり;かつ
環A’が、
R23乃至R27は、それぞれ同一又は異なって、
1)水素原子、
2)ハロゲン原子、
3)水酸基、
4)同一又は異なった1以上のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルキル基、
5)−COOH、
6)−CO−C1−6アルコキシ基、
7)アミノ基、
8)−NHS(=O)2−C1−6アルキル基、又は
9)ニトロ基
であり、かつR23乃至R27の少なくともいずれか1つが水酸基である。)である;
化合物がより好ましい。
R1、R2及びR3が、それぞれ同一又は異なって、
1)水素原子、
2)ハロゲン原子、
3)水酸基、
4)C1−6アルコキシ基、
5)ハロゲン原子及び水酸基より選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基、
6)−CO−C1−6アルコキシ基、
7)−S(=O)2−NR15R16(式中、R15及びR16は、同一若しくは異なって、
(a)C1−6アルキル基であるか、又は
(b)R15とR16が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環を形成してもよい。)、又は
8)ニトロ基
であり;
Yが、−S(=O)2−であり;
X1が、CR4(式中、R4は、
(a)水素原子、
(b)水酸基、
(c)C1−6アルキル基、若しくは
(d)−CO−C1−6アルコキシ基であるか、又は
(e)R3とR4が、それらが結合する炭素原子と一緒になって炭素数3乃至14の飽和若しくは不飽和の炭素環を形成してもよい。)
であり;
X2’が、
1)酸素原子、又は
2)硫黄原子
であり;
−X3−X4−が、−CH2−CH2−であり;かつ
環A’が、
R23乃至R27は、それぞれ同一又は異なって、
1)水素原子、
2)ハロゲン原子、
3)水酸基、
4)同一又は異なった1以上のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルキル基、又は
5)ニトロ基、
であり、かつR23乃至R27の少なくともいずれか1つが水酸基である。)である;
化合物が特に好ましい。
Fタイプは、化合物[2]のうち
X2’が、−CH2−であり;
−X3−X4−が、
−(CR11R12)n−(式中、nは、1乃至3の整数であり、n個のR11及びR12は、それぞれ同一若しくは異なって、
(a)水素原子であるか、或いは
(b)同一の炭素原子に結合するR11とR12が一緒になってオキソ基を形成するか、又は
(c)n個のR11及びR12のうち同一又は隣接する2つの炭素原子に結合する2つが、当該炭素原子と一緒になって炭素数3乃至14の飽和若しくは不飽和の炭素環(当該炭素環は、前記グループAより選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよい。)を形成してもよい。)
であり;
R13’が水素原子であり;かつ
環A’が、少なくとも1つのハロゲン原子でさらに置換されている;
但し、R11及びR12がいずれも水素原子であり、かつnが2のときは、R1、R2及びR3がいずれも水素原子である;
化合物である。
環A’が、
R23乃至R27は、それぞれ同一又は異なって、
1)水素原子、又は
2)前記グループCより選ばれる基
であり、かつR23乃至R27の少なくともいずれか1つが水酸基であり、かつR23乃至R27の少なくともいずれか1つがハロゲン原子である。)である;
化合物が好ましい。
R1、R2及びR3が、それぞれ同一又は異なって、
1)水素原子、
2)ハロゲン原子、
3)水酸基、
4)C1−6アルコキシ基、
5)ハロゲン原子及び水酸基より選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基、
6)−COOH、
7)−CO−C1−6アルコキシ基、
8)アミノ基、
9)−NHS(=O)2−C1−6アルキル基、
10)−S(=O)2−C1−6アルキル基、
11)−S(=O)2−NR15R16(式中、R15及びR16は、同一若しくは異なって、
(a)水素原子、若しくは
(b)C1−6アルキル基であるか、又は
(c)R15とR16が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環を形成してもよい。)、
12)炭素数3乃至14の飽和若しくは不飽和の炭素環基、又は
13)ニトロ基
であり;
Yが、
1)−CO−、
2)−CS−、又は
3)−S(=O)2−
であり;
X1が、
1)窒素原子、或いは
2)CR4(式中、R4は、
(a)水素原子、
(b)水酸基、
(c)C1−6アルキル基、若しくは
(d)−CO−C1−6アルコキシ基であるか、又は
(e)R3とR4が、それらが結合する炭素原子と一緒になって炭素数3乃至14の飽和若しくは不飽和の炭素環を形成してもよい。)
であり;
X2’が、−CH2−であり;
−X3−X4−が、
−(CR11R12)n−(式中、nは、1乃至3の整数であり、n個のR11及びR12は、それぞれ同一若しくは異なって
(a)水素原子であるか、或いは
(b)同一の炭素原子に結合するR11とR12が一緒になってオキソ基を形成するか、又は
(c)n個のR11及びR12のうち同一又は隣接する2つの炭素原子に結合する2つが、当該炭素原子と一緒になって炭素数3乃至14の飽和若しくは不飽和の炭素環(当該炭素環は、前記グループAより選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよい。)を形成してもよい。)
であり;かつ
環A’が、
R23乃至R27は、それぞれ同一又は異なって、
1)水素原子、
2)ハロゲン原子、
3)水酸基、
4)同一又は異なった1以上のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルキル基、
5)−COOH、
6)−CO−C1−6アルコキシ基、
7)アミノ基、
8)−NHS(=O)2−C1−6アルキル基、又は
9)ニトロ基
であり、かつR23乃至R27の少なくともいずれか1つが水酸基であり、かつR23乃至R27の少なくともいずれか1つがハロゲン原子である。)である;
但し、R11及びR12がいずれも水素原子であり、かつnが2のときは、R1、R2及びR3がいずれも水素原子である;
化合物がより好ましい。
R1、R2及びR3が、それぞれ同一又は異なって、
1)水素原子、
2)ハロゲン原子、
3)水酸基、
4)C1−6アルコキシ基、
5)ハロゲン原子及び水酸基より選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基、
6)−CO−C1−6アルコキシ基、
7)−S(=O)2−NR15R16(式中、R15及びR16は、同一若しくは異なって、
(a)C1−6アルキル基であるか、又は
(b)R15とR16が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環を形成してもよい。)、又は
8)ニトロ基
であり;
Yが、
1)−CO−、又は
2)−CS−
であり;
X1が、CR4(式中、R4は、
(a)水素原子、
(b)水酸基、
(c)C1−6アルキル基、若しくは
(d)−CO−C1−6アルコキシ基であるか、又は
(e)R3とR4が、それらが結合する炭素原子と一緒になって炭素数3乃至14の飽和若しくは不飽和の炭素環を形成してもよい。)
であり;
X2’が、−CH2−であり;
−X3−X4−が、
−(CR11R12)n−(式中、nは、1乃至3の整数であり、n個のR11及びR12は、それぞれ同一若しくは異なって
(a)水素原子であるか、或いは
(b)同一の炭素原子に結合するR11とR12が一緒になってオキソ基を形成するか、又は
(c)n個のR11及びR12のうち同一又は隣接する2つの炭素原子に結合する2つが、当該炭素原子と一緒になって炭素数3乃至14の飽和若しくは不飽和の炭素環(当該炭素環は、前記グループAより選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよい。)を形成してもよい。)
であり;かつ
環A’が、
R23乃至R27は、それぞれ同一又は異なって、
1)水素原子、
2)ハロゲン原子、
3)水酸基、
4)同一又は異なった1以上のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルキル基、又は
5)ニトロ基、
であり、かつR23乃至R27の少なくともいずれか1つが水酸基であり、かつR23乃至R27の少なくともいずれか1つがハロゲン原子である。)である;
但し、R11及びR12がいずれも水素原子であり、かつnが2のときは、R1、R2及びR3がいずれも水素原子である;
化合物が特に好ましい。
(1) 粉末X線結晶回折で測定した回折角(2θ)において、12.94°、17.36°、23.50°、26.10°及び26.94°に特徴的回折ピークを有する(3−クロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン(実施例1)、
(2) 粉末X線結晶回折で測定した回折角(2θ)において、16.96°、17.54°、21.66°、25.68°及び26.62°に特徴的回折ピークを有する(3−ブロモ−4−ヒドロキシフェニル)−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン(実施例2)、
(3) 粉末X線結晶回折で測定した回折角(2θ)において、7.40°、14.90°、22.68°、22.92°及び26.46°に特徴的回折ピークを有する(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン(実施例3)、
(4) 粉末X線結晶回折で測定した回折角(2θ)において、7.40°、14.92°、16.64°、22.68°及び26.12°に特徴的回折ピークを有する(3,5−ジブロモ−4−ヒドロキシフェニル)−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン(実施例4)、
(5) 粉末X線結晶回折で測定した回折角(2θ)において、7.28°、15.84°、23.10°、29.54°及び37.16°に特徴的回折ピークを有する(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−(4−ヒドロキシ−3,5−ジヨードフェニル)−メタノン(実施例5)、
(6) 粉末X線結晶回折で測定した回折角(2θ)において、15.58°、17.92°、18.48°、19.86°及び25.90°に特徴的回折ピークを有する(3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン(実施例6)、
(7) 粉末X線結晶回折で測定した回折角(2θ)において、12.46°、23.38°、23.98°、24.32°及び25.24°に特徴的回折ピークを有する(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)−メタノン(実施例7)、
(8) 粉末X線結晶回折で測定した回折角(2θ)において、16.62°、18.64°、19.20°、21.60°及び23.14°に特徴的回折ピークを有する(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(1,1−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,4]チアジン−4−イル)−メタノン(実施例10)、
(9) 粉末X線結晶回折で測定した回折角(2θ)において、11.58°、14.36°、22.18°、22.48°及び23.36°に特徴的回折ピークを有する(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(6−メチル−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン(実施例12)、
(10) 粉末X線結晶回折で測定した回折角(2θ)において、11.82°、14.88°、22.62°、25.56°及び26.62°に特徴的回折ピークを有する(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(5−メチル−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン(実施例14)、
(11) 粉末X線結晶回折で測定した回折角(2θ)において、7.02°、14.14°、21.30°、21.80°及び26.56°に特徴的回折ピークを有する(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(8−メチル−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン(実施例15)、
(12) 粉末X線結晶回折で測定した回折角(2θ)において、12.40°、18.36°、21.34°、23.66°及び24.24°に特徴的回折ピークを有する(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(2,3−ジヒドロナフト[2,1−b][1,4]オキサジン−1−イル)−メタノン(実施例16)、
(13) 粉末X線結晶回折で測定した回折角(2θ)において、10.54°、11.24°、21.24°、21.60°及び24.38°に特徴的回折ピークを有する(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(6−メトキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン(実施例17)、
(14) 粉末X線結晶回折で測定した回折角(2θ)において、12.32°、13.52°、22.70°、24.88°及び26.10°に特徴的回折ピークを有する(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(7−メトキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン(実施例18)、
(15) 粉末X線結晶回折で測定した回折角(2θ)において、11.16°、14.58°、21.38°、22.54°及び22.76°に特徴的回折ピークを有する(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(6−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン(実施例19)、
(16) 粉末X線結晶回折で測定した回折角(2θ)において、15.46°、20.90°、22.92°、24.68°及び25.24°に特徴的回折ピークを有する(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(7−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン(実施例20)、
(17) 粉末X線結晶回折で測定した回折角(2θ)において、13.48°、15.52°、19.18°、20.58°及び21.80°に特徴的回折ピークを有する4−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシベンゾイル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−スルホン酸ジエチルアミド(実施例21)、
(18) 粉末X線結晶回折で測定した回折角(2θ)において、11.66°、22.20°、22.48°、24.68°及び25.52°に特徴的回折ピークを有する(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン(実施例26)、
(19) 粉末X線結晶回折で測定した回折角(2θ)において、17.60°、21.78°、22.78°、24.96°及び32.98°に特徴的回折ピークを有する(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b]アゼピン−1−イル)−メタノン(実施例27)、
(20) 粉末X線結晶回折で測定した回折角(2θ)において、12.16°、14.90°、22.16°、23.46°及び24.52°に特徴的回折ピークを有する(3−クロロ−4−ヒドロキシ−5−ニトロフェニル)−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン(実施例31)、
(21) 粉末X線結晶回折で測定した回折角(2θ)において、11.58°、14.78°、18.80°、23.66°及び25.52°に特徴的回折ピークを有する(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(2,3−ジヒドロピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン(実施例36)、
(22) 粉末X線結晶回折で測定した回折角(2θ)において、19.94°、21.86°、22.52°、23.84°及び26.14°に特徴的回折ピークを有する(3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシフェニル)−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン(実施例38)、
(23) 粉末X線結晶回折で測定した回折角(2θ)において、7.58°、12.10°、15.24°、22.30°及び24.40°に特徴的回折ピークを有する(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−(4−ヒドロキシ−3−トリフルオロメチルフェニル)−メタノン(実施例39)、
(24) 粉末X線結晶回折で測定した回折角(2θ)において、10.06°、17.10°、17.48°、21.78°及び22.26°に特徴的回折ピークを有する(3−クロロ−4−ヒドロキシ−5−メトキシフェニル)−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン(実施例40)、
(25) 粉末X線結晶回折で測定した回折角(2θ)において、19.06°、20.76°、22.30°、26.58°及び27.60°に特徴的回折ピークを有する(4−クロロ−3−ヒドロキシフェニル)−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン(実施例41)、
(26) 粉末X線結晶回折で測定した回折角(2θ)において、11.70°、22.44°、22.74°、23.58°及び23.90°に特徴的回折ピークを有する(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(6−フルオロ−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン(実施例44)、
(27) 粉末X線結晶回折で測定した回折角(2θ)において、7.26°、22.62°、25.12°、25.70°及び27.92°に特徴的回折ピークを有する(3,5−ジクロロ−2,4−ジヒドロキシフェニル)−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン(実施例50)、
(28) 粉末X線結晶回折で測定した回折角(2θ)において、11.72°、21.78°、22.54°、22.82°及び23.68°に特徴的回折ピークを有する(6−クロロ−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−メタノン(実施例51)、
(29) 粉末X線結晶回折で測定した回折角(2θ)において、21.04°、22.22°、23.74°、24.72°及び27.38°に特徴的回折ピークを有する(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(6−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン(実施例56)、
(30) 粉末X線結晶回折で測定した回折角(2θ)において、14.80°、16.44°、22.28°、22.76°及び24.14°に特徴的回折ピークを有する(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(6,8−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン(実施例66)、
(31) 粉末X線結晶回折で測定した回折角(2θ)において、14.52°、21.52°、21.88°、27.84°及び30.92°に特徴的回折ピークを有する(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(6−ニトロ−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン(実施例67)、
(32) 粉末X線結晶回折で測定した回折角(2θ)において、7.16°、14.40°、20.96°、27.58°及び34.62°に特徴的回折ピークを有する(3,5−ジブロモ−4−ヒドロキシフェニル)−(6−ニトロ−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン(実施例69)、
(33) 粉末X線結晶回折で測定した回折角(2θ)において、15.48°、19.24°、22.48°、25.54°及び30.30°に特徴的回折ピークを有する1−[4−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシベンゾイル)−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル]−エタノン(実施例73)、
(34) 粉末X線結晶回折で測定した回折角(2θ)において、10.48°、11.32°、20.18°、22.84°及び25.76°に特徴的回折ピークを有する(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(2−メチル−2,3−ジヒドロインドール−1−イル)−メタノン(実施例76)、
(35) 粉末X線結晶回折で測定した回折角(2θ)において、12.10°、22.48°、23.40°、24.42°及び25.98°に特徴的回折ピークを有する(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(2,3−ジヒドロインドール−1−イル)−メタノン(実施例77)、
(36) 粉末X線結晶回折で測定した回折角(2θ)において、9.30°、14.52°、18.64°、23.96°及び27.12°に特徴的回折ピークを有する(3,5−ジブロモ−4−ヒドロキシフェニル)−(6−フルオロ−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン(実施例79)、
(37) 粉末X線結晶回折で測定した回折角(2θ)において、8.92°、17.98°、18.26°、21.10°及び23.40°に特徴的回折ピークを有する(3,5−ジブロモ−4−ヒドロキシフェニル)−(2,3−ジヒドロナフト[2,1−b][1,4]オキサジン−1−イル)−メタノン(実施例80)、
(38) 粉末X線結晶回折で測定した回折角(2θ)において、7.12°、14.32°、21.62°、21.92°及び22.80°に特徴的回折ピークを有する(3,5−ジブロモ−4−ヒドロキシフェニル)−(6−メチル−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン(実施例81)、
(39) 粉末X線結晶回折で測定した回折角(2θ)において、7.22°、14.54°、22.34°、29.08°及び33.22°に特徴的回折ピークを有する(6−クロロ−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−(3,5−ジブロモ−4−ヒドロキシフェニル)−メタノン(実施例82)、
(40) 粉末X線結晶回折で測定した回折角(2θ)において、17.58°、19.00°、21.04°、21.52°及び23.24°に特徴的回折ピークを有する(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(6−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン(実施例85)、
(41) 粉末X線結晶回折で測定した回折角(2θ)において、15.76°、16.38°、24.12°、25.88°及び27.62°に特徴的回折ピークを有する酢酸 2,6−ジクロロ−4−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−カルボニル)フェニルエステル(実施例87)
等が挙げられる。
また、本発明化合物においては種々の異性体が存在する。例えば、幾何異性体としてE体及びZ体が存在し、また、不斉炭素原子が存在する場合は、これらに基づく立体異性体としての鏡像異性体及びジアステレオマーが存在し、また互変異性体も存在し得る。従って、本発明には、これらすべての異性体及びそれらの混合物が包含される。また、本発明は、本発明化合物の他に、均等化合物としてそれら化合物のプロドラッグ化合物及び代謝化合物をも包含する。
り好ましくは、1μM未満、更に好ましくは0.3μM未満、より更に好ましくは0.1μM未満、さらにより更に好ましくは0.03μM未満であることを意味する。URAT1活性阻害剤として、URAT1の生体内基質、例えば尿酸等は含まない。
(1)高尿酸血症の治療剤及び/又は予防剤
(2)痛風関節炎の治療剤及び/又は予防剤
(3)痛風腎の治療剤及び/又は予防剤
(4)尿路結石の治療剤及び/又は予防剤
(5)高血圧又は高血圧合併症の治療剤及び/又は予防剤
(6)高脂血症又は高脂血症合併症の治療剤及び/又は予防剤
(7)糖尿病又は糖尿病合併症の治療剤及び/又は予防剤
(8)肥満症又は肥満症合併症の治療剤及び/又は予防剤
(9)尿酸排泄低下型二次性高尿酸血症を引き起こす原疾患の治療剤及び/又は予防剤
(10)高尿酸血症が引き起こす腎不全、心血管障害、脳血管障害の治療及び/又は予防剤
(11)核酸代謝拮抗剤
が挙げられ、これら1乃至3剤と本発明化合物とを組み合わせて用いることができる。
「本発明の結晶を実質的に大部分含む」とは、本発明化合物の結晶を80%以上、好ましくは90%以上、さらに好ましくは95%以上含むことを意味する。
以下の製造方法において、「室温」とは1〜40℃を意味する。
化合物[1]において、X2が酸素原子であり、かつYがC=Oである化合物は、以下の工程で製造することができる。
化合物1を溶媒中、塩基存在下で、酸ハロゲン化物Bとアミド化反応させることにより、化合物2を得ることができる。
反応時間は、約10分乃至48時間で、好ましくは約30分乃至24時間である。
化合物2を溶媒中、塩基存在下で、必要に応じて触媒量のヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等の存在下、環化反応させることにより、化合物3を得ることができる。
反応時間は、約10分乃至48時間で、好ましくは約1時間乃至24時間である。
化合物3を溶媒中、還元剤を用いて還元反応させることにより、化合物4を得ることができる。
反応時間は、約10分乃至48時間で、好ましくは約30分乃至24時間である。
カルボン酸化合物Cを溶媒中で、オキサリルクロリド、塩化チオニル等と反応させることにより酸塩化物とした後、溶媒中、必要に応じて塩基存在下で、化合物4とアミド化反応させることにより、化合物5を得ることができる。
反応時間は、約10分乃至48時間で、好ましくは約30分乃至24時間である。
反応時間は、約10分乃至48時間で、好ましくは約30分乃至24時間である。
化合物[1]において、X2が酸素原子であり、かつYがC=Oである化合物は、以下の工程により製造することができる。
化合物1を溶媒中、塩基存在下で、tert−ブチルクロロジメチルシランを用いてシリル化反応させることにより、化合物6を得ることができる。
反応時間は、約10分乃至24時間で、好ましくは約30分乃至12時間である。
カルボン酸化合物Cを溶媒中で、オキサリルクロリド、塩化チオニル等と反応させることにより酸塩化物とした後、溶媒中、必要に応じて塩基存在下で、化合物6とアミド化反応させることにより、化合物7を得ることができる。
反応時間は、約10分乃至48時間で、好ましくは約30分乃至24時間である。
反応時間は、約10分乃至48時間で、好ましくは約30分乃至24時間である。
化合物7を溶媒中、脱シリル化させることにより、化合物8を得ることができる。
反応時間は、約10分乃至48時間で、好ましくは約30分乃至24時間である。
化合物8を溶媒中、塩基存在下、ハロゲン化物Dで環化反応させることにより、化合物9を得ることができる。
反応時間は、約10分乃至48時間で、好ましくは約3時間乃至24時間である。
化合物[1]において、X2が炭素原子又は硫黄原子であり、かつYがC=Oである化合物は、以下の工程により製造することができる。
公知化合物10を溶媒中、還元剤を用いて還元反応させることにより、化合物11を得ることができる。
反応時間は、約10分乃至48時間で、好ましくは約30分乃至24時間である。
カルボン酸化合物Cを溶媒中で、オキサリルクロリド、塩化チオニル等と反応させることにより酸塩化物とした後、溶媒中、必要に応じて塩基存在下で、化合物11とアミド化反応させることにより、化合物12を得ることができる。
反応時間は、約10分乃至48時間で、好ましくは約30分乃至24時間である。
反応時間は、約10分乃至48時間で、好ましくは約30分乃至24時間である。
化合物[1]において、X2がS=O又はS(=O)2であり、かつYがC=Oである化合物は、以下の工程により製造することができる。
化合物13を溶媒中、酸化剤を用いて酸化反応させることにより、化合物14を得ることができる。
反応時間は、約10分乃至48時間で、好ましくは約2時間乃至24時間である。
化合物[1]において、X2がNR5、N(COR6)、N(S(=O)2R6)又はN(CONR7R8)であり、かつYがC=Oである化合物は、以下の工程により製造することができる。
カルボン酸化合物Cを溶媒中で、オキサリルクロリド、塩化チオニル等と反応させることにより酸塩化物とした後、溶媒中、必要に応じて塩基存在下で、公知化合物15とアミド化反応させることにより、化合物16を得ることができる。
反応時間は、約10分乃至48時間で、好ましくは約30分乃至24時間である。
反応時間は、約10分乃至48時間で、好ましくは約30分乃至24時間である。
化合物[1]において、YがC=Sである化合物は、以下の工程により製造することができる。
化合物17を溶媒中で、ローソン試薬、五硫化二リン等と反応させることにより、化合物18を得ることができる。
反応時間は、約10分乃至24時間で、好ましくは約30分乃至12時間である。
化合物[1]において、YがS(=O)2である化合物は、以下の工程により製造することができる。
化合物19を溶媒中、必要に応じて塩基存在下で、公知酸塩化物Eとアミド化反応させることにより、化合物20を得ることができる。
反応時間は、約10分乃至48時間で、好ましくは約30分乃至24時間である。
化合物[1]において、X2が酸素原子であり、かつYがC=Oである化合物は、以下の工程で製造することができる。
化合物21を溶媒中、塩基存在下で、必要に応じてヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等の存在下で、ハロゲン化物Fと反応させることにより、化合物22を得ることができる。
反応時間は、約10分乃至48時間で、好ましくは約1時間乃至24時間である。
化合物22を溶媒中で還元反応させることにより、化合物23を得ることができる。
反応時間は、約10分乃至48時間で、好ましくは約30分乃至24時間である。
カルボン酸化合物Cを溶媒中で、オキサリルクロリド、塩化チオニル等と反応させることにより酸塩化物とした後、溶媒中、必要に応じて塩基存在下で、化合物23とアミド化反応させることにより、化合物24を得ることができる。
反応時間は、約10分乃至48時間で、好ましくは約30分乃至24時間である。
反応時間は、約10分乃至48時間で、好ましくは約30分乃至24時間である。
化合物24を溶媒中、脱シリル化させることにより、化合物25を得ることができる。
反応時間は、約10分乃至48時間で、好ましくは約30分乃至24時間である。
化合物25は、化合物26に変換することができる。
反応時間は、約10分乃至48時間で、好ましくは約30分乃至24時間である。
化合物26を溶媒中、塩基存在下で、必要に応じてヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等の存在下で、環化反応させることにより、化合物27を得ることができる。
反応時間は、約10分乃至48時間で、好ましくは約30分乃至24時間である。
ここで、結晶化法としては、例えば、溶液からの結晶化法、蒸気からの結晶化法、溶融体からの結晶化法などが挙げられる。
該「蒸気からの結晶化法」としては、例えば、気化法(封管法、気流法)、気相反応法、化学輸送法などが挙げられる。
該「溶融体からの結晶化法」としては、例えば、ノルマルフリージング法(引上げ法、温度傾斜法、ブリッジマン法)、帯溶融法(ゾーンレベリング法、フロートゾーン法)、特殊成長法(VLS法、液相エピタキシー法)などが挙げられる。
このようにして得られる本発明の結晶は、例えば、ろ過などによって単離することができる。
なお、実施例中の室温は1〜40℃を意味する。
(3−クロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノンの製造
3−クロロ−4−メトキシベンゾイルクロリドの製造
3−クロロ−4−メトキシ安息香酸(2.0g)にクロロホルム(20mL)を加え、氷冷下でオキサリルクロリド(1.84mL)とN,N−ジメチルホルムアミド(1滴)を加えた。室温で3時間攪拌した後、濃縮し、トルエンで共沸して、表題化合物(2.063g)を得た。
3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジンの製造
Australian journal of chemistry,9,397−405(1956)を参考にして合成した。具体的には,水素化アルミニウムリチウム(3g)をテトラヒドロフラン(120mL)に懸濁させ、氷冷下、2H−1,4−ベンズオキサジン−3(4H)−オン(6g)を少量ずつ加えた。10時間加熱還流した後、氷冷下で水(3mL)、15%水酸化ナトリウム水(3mL)、水(9mL)を順次加え、室温で攪拌した。無水硫酸ナトリウムを加え乾燥した後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン−酢酸エチル=4:1)で精製して、オレンジ色油状の表題化合物(4.9239g)を得た。
(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノンの製造
3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン(525mg)をクロロホルム(10mL)に溶解し、氷冷下でトリエチルアミン(0.65mL)と3−クロロ−4−メトキシベンゾイルクロリド(836mg)を加えた。室温で12時間撹拌した後、反応液をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン−酢酸エチル=4:1)で精製して、表題化合物(1.180g)を白色固体として得た。
(3−クロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノンの製造
(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン(1.175g)をクロロホルム(10mL)に溶解した。−45℃で三臭化ホウ素(1.0M塩化メチレン溶液、7.74mL)を滴下した後、室温で3時間攪拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え、クロロホルムで抽出した。得られたクロロホルム層を水と飽和炭酸水素ナトリウム水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン−酢酸エチル=65:35)で精製して、表題化合物(124mg)を白色結晶として得た。
(3−ブロモ−4−ヒドロキシフェニル)−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノンの製造
3−ブロモ−4−ヒドロキシベンゾイルクロリドの製造
3−ブロモ−4−ヒドロキシ安息香酸(3.25g)に1,2−ジメトキシエタン(30mL)を加え、80℃に加温し溶解した。塩化チオニル(1.6mL)を加え、80℃で終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮し、トルエンで共沸した後、乾固して、表題化合物(3.6181g)を白色固体として得た。
(3−ブロモ−4−ヒドロキシフェニル)−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノンの製造
実施例1の工程2で得られた3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン(203mg)と3−ブロモ−4−ヒドロキシベンゾイルクロリド(353mg)を酢酸エチル(4mL)に溶解し、95℃にて終夜撹拌した。反応液を室温まで放冷し、析出した固体を濾取して、表題化合物(236.7mg)をベージュ色結晶として得た。
(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノンの製造
3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシベンゾイルクロリドの製造
3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシ安息香酸(1.242g)に1,2−ジメトキシエタン(30mL)を加え、80℃に加温し溶解した。塩化チオニル(0.57mL)を加え、80℃で終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮し、トルエンで共沸した後、乾固して、表題化合物(1.358g)を白色固体として得た。
(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノンの製造
実施例1の工程2で得られた3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン(135mg)と3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシベンゾイルクロリド(225mg)を酢酸エチル(3.2mL)に溶解し、95℃にて終夜撹拌した。反応液を室温まで放冷し、析出した固体を濾取して、表題化合物(282mg)を白色結晶として得た。
(3,5−ジブロモ−4−ヒドロキシフェニル)−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノンの製造
3,5−ジブロモ−4−ヒドロキシベンゾイルクロリドの製造
3,5−ジブロモ−4−ヒドロキシ安息香酸(2.96g)に1,2―ジメトキシエタン(20mL)を加え、80℃に加温し溶解した。塩化チオニル(1.1mL)を加え、80℃で終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮し、トルエンで共沸した後、乾固して、表題化合物(3.1562g)を白色固体として得た。
(3,5−ジブロモ−4−ヒドロキシフェニル)−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノンの製造
実施例1の工程2で得られた3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン(270mg)と3,5−ジブロモ−4−ヒドロキシベンゾイルクロリド(629mg)を酢酸エチル(10mL)に溶解し、95℃にて終夜撹拌した。反応液を室温まで放冷し、析出した固体を濾取して、表題化合物(700.9mg)を淡オレンジ色結晶として得た。
(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−(4−ヒドロキシ−3,5−ジヨードフェニル)−メタノンの製造
4−ヒドロキシ−3,5−ジヨードベンゾイルクロリドの製造
4−ヒドロキシ−3,5−ジヨード安息香酸(2.34g)に1,2―ジメトキシエタン(12mL)を加え、80℃に加温し溶解した。塩化チオニル(0.66mL)を加え、80℃で終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮し、トルエンで共沸した後、乾固して、表題化合物(2.4922g)をクリーム色固体として得た。
(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−(4−ヒドロキシ−3,5−ジヨードフェニル)−メタノンの製造
実施例1の工程2で得られた3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン(406mg)と4−ヒドロキシ−3,5−ジヨードベンゾイルクロリド(1.26g)を酢酸エチル(15mL)に溶解し、95℃にて終夜撹拌した。反応液を室温まで放冷し、析出した固体を濾取して、表題化合物(1.2887g)を淡オレンジ色結晶として得た。
(3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノンの製造
3,5−ジフルオロ−4−メトキシベンゾイルクロリドの製造
3,5−ジフルオロ−4−メトキシ安息香酸(2g)にクロロホルム(20mL)を加え、氷冷下でオキサリルクロリド(1.87mL)とN,N−ジメチルホルムアミド(1滴)を加えた。室温で3時間攪拌した後、反応液を減圧濃縮し、トルエンで共沸して、表題化合物を油状物として得た。
(3,5−ジフルオロ−4−メトキシフェニル)−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノンの製造
実施例1の工程2で得られた3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン(300mg)をクロロホルム(6mL)に溶解し、氷冷下でトリエチルアミン(0.371mL)と3,5−ジフルオロ−4−メトキシベンゾイルクロリド(459mg)を加えた。室温で12時間撹拌した後、反応液をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン−酢酸エチル=4:1)で精製して、表題化合物(709mg)を油状物として得た。
(3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノンの製造
(3,5−ジフルオロ−4−メトキシフェニル)−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン(672mg)を塩化メチレン(7mL)に溶解した。−78℃に冷却し、三臭化ホウ素(1.0M塩化メチレン溶液、3.3mL)を滴下した後、室温で20時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、クロロホルムで抽出した。水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン−酢酸エチル=7:3)で精製して、表題化合物(258mg)を白色結晶として得た。
(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)−メタノンの製造
4−ベンジルオキシ−3,5−ジメチルベンゾイルクロリドの製造
4−ベンジルオキシ−3,5−ジメチル安息香酸(256mg)に塩化メチレン(8mL)を加え、氷冷下でオキサリルクロリド(0.1mL)とN,N−ジメチルホルムアミド(1滴)を加えた。室温で終夜攪拌した後、反応液を減圧濃縮し、トルエンで共沸して、表題化合物(276.7mg)を淡黄色固体として得た。
(4−ベンジルオキシ−3,5−ジメチルフェニル)−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノンの製造
実施例1の工程2で得られた3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン(135mg)を塩化メチレン(7mL)に溶解し、氷冷下でトリエチルアミン(0.17mL)と4−ベンジルオキシ−3,5−ジメチルベンゾイルクロリド(275mg)を加えた。室温で終夜撹拌した後、反応液をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン−酢酸エチル=4:1)で精製して、表題化合物(378.3mg)を油状物として得た。
(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)−メタノンの製造
(4−ベンジルオキシ−3,5−ジメチルフェニル)−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン(370.1mg)をテトラヒドロフラン(10mL)に溶解した。この溶液に7.5%パラジウム−炭素(37mg)を加え、水素雰囲気下とした後、室温にて1時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過した後、残渣をテトラヒドロフランで洗浄し、濾液と洗液を合わせて減圧濃縮した。得られた固体を酢酸エチルから結晶化して、表題化合物(220.1mg)を白色結晶として得た。
(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]チアジン−4−イル)−メタノンの製造
4−ベンジルオキシ−3,5−ジクロロ安息香酸エチルの製造
3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシ安息香酸エチル(55.64g)をN,N−ジメチルホルムアミド(280mL)に溶解し、炭酸カリウム(42.56g)を加えた。氷冷下、ベンジルブロミド(36mL)を滴下し、70℃で終夜攪拌した。溶媒を留去した後、反応液を水―酢酸エチル間で分液した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。得られた残渣をn−ヘキサンより再結晶して、表題化合物(32.45g)を得た。また、濾液を濃縮して、表題化合物(42.19g)を得た。
4−ベンジルオキシ−3,5−ジクロロ安息香酸の製造
4−ベンジルオキシ−3,5−ジクロロ安息香酸エチル(42.19g)をメタノール(70mL)とテトラヒドロフラン(140mL)に溶解した。氷冷下、2N水酸化リチウム水(130mL)を滴下し、室温で終夜攪拌した。少量の不溶物を濾過して取り除き、ろ液を濃縮した後、水を加え、氷冷下で1N塩酸を滴下して酸性にした。析出した固体を濾取して、表題化合物(34.83g)を得た。
4−ベンジルオキシ−3,5−ジクロロベンゾイルクロリドの製造
4−ベンジルオキシ−3,5−ジクロロ安息香酸(34.83g)にクロロホルム(175mL)を加え、氷冷下でオキサリルクロリド(15.3mL)とN,N−ジメチルホルムアミド(2滴)を加えた。室温で4時間攪拌した後、不溶物を濾過することで取り除き、ろ液を濃縮し、トルエンで共沸して、表題化合物(37.371g)を淡黄色固体として得た。
3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジンの製造
水素化アルミニウムリチウム(1g)をテトラヒドロフラン(40mL)に懸濁させ、氷冷下、4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン(2g)を少量ずつ加えた。8時間加熱還流した後、氷冷下で水(1mL)、15%水酸化ナトリウム水(1mL)、水(3mL)を順次加え、室温で攪拌した。無水硫酸ナトリウムを加え乾燥した後、濃縮して、表題化合物(1.9181g)を黄色油状物として得た。
(4−ベンジルオキシ−3,5−ジクロロフェニル)−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]チアジン−4−イル)−メタノンの製造
3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン(1g)をクロロホルム(19mL)に溶解し、氷冷下でトリエチルアミン(1.1mL)と4−ベンジルオキシ−3,5−ジクロロベンゾイルクロリド(2.08g)を加えた。室温で終夜撹拌した後、反応液をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン−酢酸エチル=5:1)で精製して、表題化合物(2.3350g)を油状物として得た。
(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]チアジン−4−イル)−メタノンの製造
(4−ベンジルオキシ−3,5−ジクロロフェニル)−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]チアジン−4−イル)−メタノン(223.7mg)をトルエン(2mL)に溶解し、室温でトリフルオロ酢酸(2mL)を加えた。80℃で1.5時間加熱攪拌した後、濃縮した。得られた固体を酢酸エチルから結晶化して、表題化合物(101.6mg)を白色結晶として得た。
(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1λ4−ベンゾ[1,4]チアジン−4−イル)−メタノンの製造
(4−ベンジルオキシ−3,5−ジクロロフェニル)−(1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1λ4−ベンゾ[1,4]チアジン−4−イル)−メタノンの製造
実施例8の工程5で得られた(4−ベンジルオキシ−3,5−ジクロロフェニル)−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]チアジン−4−イル)−メタノン(426mg)をクロロホルム(10mL)に溶解し、氷冷下、3−クロロ過安息香酸(171mg)を加え、室温で終夜攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン−酢酸エチル=1:3)で精製して、表題化合物(398.4mg)を白色アモルファスとして得た。
(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1λ4−ベンゾ[1,4]チアジン−4−イル)−メタノンの製造
(4−ベンジルオキシ−3,5−ジクロロフェニル)−(1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1λ4−ベンゾ[1,4]チアジン−4−イル)−メタノン(210.9mg)をトルエン(2mL)に溶解し、室温でトリフルオロ酢酸(2mL)を加えた。80℃で1.5時間加熱攪拌した後、濃縮した。得られた固体を酢酸エチルから結晶化して、表題化合物(157.5mg)を淡水色結晶として得た。
(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(1,1−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,4]チアジン−4−イル)−メタノンの製造
(4−ベンジルオキシ−3,5−ジクロロフェニル)−(1,1−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,4]チアジン−4−イル)−メタノンの製造
実施例8の工程5で得られた(4−ベンジルオキシ−3,5−ジクロロフェニル)−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]チアジン−4−イル)−メタノン(496.6mg)をクロロホルム(15mL)に溶解し、氷冷下、3−クロロ過安息香酸(597mg)を加え、室温で終夜攪拌した。不溶物を濾過により取り除いた後、ろ液に飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン−酢酸エチル=2:1)で精製して、表題化合物(363.9mg)を白色固体として得た。
(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(1,1−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,4]チアジン−4−イル)−メタノンの製造
(4−ベンジルオキシ−3,5−ジクロロフェニル)−(1,1−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[1,4]チアジン−4−イル)−メタノン(245mg)をトルエン(2.5mL)に溶解し、室温でトリフルオロ酢酸(2.5mL)を加えた。80℃で2時間加熱攪拌した後、濃縮した。得られた固体を酢酸エチルから結晶化して、表題化合物(112mg)を白色結晶として得た。
(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタンチオンの製造
(4−ベンジルオキシ−3,5−ジクロロフェニル)−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノンの製造
実施例1の工程2で得られた3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン(0.4g)をクロロホルム(20mL)に溶解し、氷冷下でトリエチルアミン(0.5mL)と実施例8の工程3で得られた4−ベンジルオキシ−3,5−ジクロロベンゾイルクロリド(0.947g)を加えた。室温で終夜撹拌した後、反応液をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン−酢酸エチル=6:1)で精製して、表題化合物(1.0635g)を白色固体として得た。
(4−ベンジルオキシ−3,5−ジクロロフェニル)−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタンチオンの製造
(4−ベンジルオキシ−3,5−ジクロロフェニル)−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン(400mg)とローソン試薬(235mg)をテトラヒドロフラン(3mL)に懸濁させ、95℃で2時間加熱攪拌した。反応液をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン−酢酸エチル=6:1)で精製して、表題化合物(372.4mg)をオレンジ色アモルファスとして得た。
(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタンチオンの製造
(4−ベンジルオキシ−3,5−ジクロロフェニル)−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタンチオン(366.8mg)をトルエン(4mL)に溶解し、室温でトリフルオロ酢酸(4mL)を加えた。80℃で2時間加熱攪拌した後、濃縮した。得られた固体を酢酸エチルから結晶化して、表題化合物(84.6mg)をオレンジ色結晶として得た。
(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(6−メチル−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノンの製造
6−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジンの製造
水素化アルミニウムリチウム(0.8g)をテトラヒドロフラン(50mL)に懸濁させ、氷冷下、6−メチル−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン(1.76g)を少量ずつ加えた。6時間加熱還流した後、氷冷下で水(0.8mL)、15%水酸化ナトリウム水(0.8mL)、水(2.4mL)を順次加え、室温で攪拌した。無水硫酸ナトリウムを加え乾燥した後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン−酢酸エチル=3:1)で精製して、表題化合物(1.5719g)をオレンジ色油状物として得た。
(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(6−メチル−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノンの製造
6−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン(298mg)と実施例3の工程1で得られた3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシベンゾイルクロリド(451mg)を酢酸エチル(7mL)に溶解し、95℃にて終夜撹拌した。反応液を室温まで放冷し、析出した固体を濾取して、表題化合物(606.4mg)を淡オレンジ色結晶として得た。
(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(7−メチル−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノンの製造
7−メチル−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オンの製造
2−アミノ−5−メチルフェノール(2.463g)とベンジルトリエチルアンモニウムクロリド(4.56g)をクロロホルム(50mL)に懸濁させ、氷冷下で炭酸水素ナトリウム(13.44g)とクロロアセチルクロリド(1.9mL)を加え、1時間氷冷下で攪拌し続けた。その後、55℃で終夜加熱攪拌した。反応液を濃縮した後、水を加え酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を1N塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた固体を酢酸エチルから結晶化して、表題化合物(1.7636g)を黄土色固体として得た。
7−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジンの製造
水素化アルミニウムリチウム(0.8g)をテトラヒドロフラン(50mL)に懸濁させ、氷冷下、7−メチル−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン(1.76g)を少量ずつ加えた。6時間加熱還流した後、氷冷下で水(0.8mL)、15%水酸化ナトリウム水(0.8mL)、水(2.4mL)を順次加え、室温で攪拌した。無水硫酸ナトリウムを加え乾燥した後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン−酢酸エチル=3:1)で精製して、表題化合物(1.5038g)を赤茶色油状物として得た。
(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(7−メチル−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノンの製造
7−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン(298mg)と実施例3の工程1で得られた3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシベンゾイルクロリド(451mg)を酢酸エチル(7mL)に溶解し、95℃にて終夜撹拌した。反応液をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン−酢酸エチル=4:1)で精製して、表題化合物(609.3mg)を非晶質の白色固体として得た。
(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(5−メチル−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノンの製造
2−クロロ−N−(2−ヒドロキシ−6−メチルフェニル)−アセトアミドの製造
2−アミノ−3−メチルフェノール(737mg)をテトラヒドロフラン(20mL)に溶解し、氷冷下でトリエチルアミン(1mL)とクロロアセチルクロリド(0.5mL)を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した後、得られた酢酸エチル層を1N塩酸、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題化合物(1.2217g)を黄土色固体として得た。
5−メチル−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オンの製造
2−クロロ−N−(2−ヒドロキシ−6−メチルフェニル)−アセトアミド(1.2217g)をN,N−ジメチルホルムアミド(7mL)に溶解し、室温で炭酸カリウム(0.99g)とヨウ化ナトリウム(触媒量)を加えた。80℃で終夜攪拌した後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を1N塩酸と水で順次洗浄し、引き続き飽和炭酸水素ナトリウム水、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題化合物(813.5mg)を淡黄色固体として得た。
5−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジンの製造
水素化アルミニウムリチウム(0.4g)をテトラヒドロフラン(40mL)に懸濁させ、氷冷下、5−メチル−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン(810mg)を少量ずつ加えた。7時間加熱還流した後、氷冷下で水(0.4mL)、15%水酸化ナトリウム水(0.4mL)、水(1.2mL)を順次加え、室温で攪拌した。無水硫酸ナトリウムを加え乾燥した後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン−酢酸エチル=3:1)で精製して、表題化合物(471.7mg)を赤褐色油状物として得た。
(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(5−メチル−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノンの製造
5−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン(224mg)と実施例3の工程1で得られた3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシベンゾイルクロリド(338mg)を酢酸エチル(3.5mL)に溶解し、95℃にて終夜撹拌した。反応液を室温まで放冷し、析出した固体を濾取して、表題化合物(331.9mg)を灰色結晶として得た。
(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(8−メチル−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノンの製造
4−ブロモ−2−メチルフェノールの製造
o−クレゾール(5g)を酢酸(50mL)と48%臭化水素水(25mL)に溶解し、室温でジメチルスルホキシド(25mL)を滴下した。室温で1時間攪拌した後、反応液に炭酸ナトリウムを加えて中性にした。水を加えた後、エチルエーテルで抽出した。得られたエチルエーテル層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した後、精製せずに次の工程に用いた。
4−ブロモ−2−メチル−6−ニトロフェノールの製造
工程1で製造した4−ブロモ−2−メチルフェノールと亜硝酸ナトリウム(10.4g)の混合物に、n−ヘキサン(75mL)とイソプロピルエーテル(35mL)と水(50mL)を加えた後、4.5N硫酸(110mL)を室温で滴下した。15時間室温で攪拌した後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン−酢酸エチル=5:1)で精製して、表題化合物(7.14g)を黄色固体として得た。
2−アミノ−6−メチルフェノール 臭化水素塩の製造
4−ブロモ−2−メチル−6−ニトロフェノール(7.1g)をメタノール(50mL)に溶解した。この溶液に7.5%パラジウム−炭素(1.5g)を加え、水素雰囲気下(2kgf/cm2)とした後、室温にて18時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過した後、減圧濃縮した。得られた固体を酢酸エチルから結晶化して、表題化合物(5.40g)を茶色固体として得た。
2−クロロ−N−(2−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−アセトアミドの製造
2−アミノ−6−メチルフェノール 臭化水素塩(408mg)をテトラヒドロフラン(10mL)に懸濁させ、氷冷下でトリエチルアミン(0.7mL)とクロロアセチルクロリド(0.17mL)を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した後、得られた酢酸エチル層を1N塩酸、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題化合物(384.6mg)をこげ茶色固体として得た。
8−メチル−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オンの製造
2−クロロ−N−(2−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−アセトアミド(380mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(4mL)に溶解し、室温で炭酸カリウム(315mg)とヨウ化ナトリウム(触媒量)を加えた。80℃で終夜攪拌した後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を1N塩酸と水で順次洗浄し、引き続き飽和炭酸水素ナトリウム水、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題化合物(284.3mg)を赤茶色固体として得た。
8−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジンの製造
水素化アルミニウムリチウム(150mg)をテトラヒドロフラン(25mL)に懸濁させ、氷冷下、8−メチル−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン(280mg)を少量ずつ加えた。7時間加熱還流した後、氷冷下で水(0.15mL)、15%水酸化ナトリウム水(0.15mL)、水(0.45mL)を順次加え、室温で攪拌した。無水硫酸ナトリウムを加え乾燥した後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン−酢酸エチル=3:1)で精製して、表題化合物(145.2mg)を赤褐色油状物として得た。
(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(8−メチル−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノンの製造
8−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン(116.3mg)と実施例3の工程1で得られた3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシベンゾイルクロリド(176mg)を酢酸エチル(2mL)に溶解し、95℃にて終夜撹拌した。反応液を室温まで放冷し、析出した固体を濾取して、表題化合物(121.3mg)を淡茶色結晶として得た。
(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(2,3−ジヒドロナフト[2,1−b][1,4]オキサジン−1−イル)−メタノンの製造
2−クロロ−N−(2−ヒドロキシナフタレン−1−イル)−アセトアミドの製造
1−アミノナフタレン−2−オール 塩酸塩(1.1739g)をテトラヒドロフラン(20mL)に懸濁させ、氷冷下でトリエチルアミン(2mL)とクロロアセチルクロリド(0.5mL)を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した後、得られた酢酸エチル層を1N塩酸、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題化合物(1.227g)をこげ茶色固体として得た。
1H−ナフト[2,1−b][1,4]オキサジン−2−オンの製造
2−クロロ−N−(2−ヒドロキシナフタレン−1−イル)−アセトアミド(1.22g)をN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解し、室温で炭酸カリウム(860mg)とヨウ化ナトリウム(触媒量)を加えた。80℃で終夜攪拌した後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を1N塩酸と水で順次洗浄し、引き続き飽和炭酸水素ナトリウム水、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題化合物(1.0553g)をこげ茶色固体として得た。
2,3−ジヒドロ−1H−ナフト[2,1−b][1,4]オキサジンの製造
水素化アルミニウムリチウム(400mg)をテトラヒドロフラン(40mL)に懸濁させ、氷冷下、1H−ナフト[2,1−b][1,4]オキサジン−2−オン(1.055g)を少量ずつ加えた。7時間加熱還流した後、氷冷下で水(0.4mL)、15%水酸化ナトリウム水(0.4mL)、水(1.2mL)を順次加え、室温で攪拌した。無水硫酸ナトリウムを加え乾燥した後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン−酢酸エチル=3:1)で精製して、表題化合物(361.4mg)をこげ茶色油状物として得た。
(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(2,3−ジヒドロナフト[2,1−b][1,4]オキサジン−1−イル)−メタノンの製造
2,3−ジヒドロ−1H−ナフト[2,1−b][1,4]オキサジン(185mg)と実施例3の工程1で得られた3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシベンゾイルクロリド(225mg)を酢酸エチル(3mL)に溶解し、95℃にて終夜撹拌した。反応液を室温まで放冷し、析出した固体を濾取して、表題化合物(334.5mg)を灰色結晶として得た。
(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(6−メトキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノンの製造
2−アミノ−4−メトキシフェノールの製造
4−メトキシ−2−ニトロフェノール(3.38g)をテトラヒドロフラン(100mL)に溶解した。この溶液に7.5%パラジウム−炭素(0.34g)を加え、水素雰囲気下とした後、室温にて3.5時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過した後、残渣をテトラヒドロフランで洗浄し、濾液と洗液を合わせて減圧濃縮して、表題化合物(2.8528g)をベージュ色固体として得た。
6−メトキシ−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オンの製造
2−アミノ−4−メトキシフェノール(2.85g)とベンジルトリエチルアンモニウムクロリド(4.56g)をクロロホルム(50mL)に懸濁させ、氷冷下で炭酸水素ナトリウム(6.72g)とクロロアセチルクロリド(1.9mL)を加え、1時間氷冷下で攪拌し続けた。その後、55℃で終夜加熱攪拌した。反応液を濃縮した後、水を加え酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を1N塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた固体を酢酸エチルから結晶化して、表題化合物(1.3884g)を淡オレンジ色固体として得た。また、母液をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン−酢酸エチル=3:1)で精製して、表題化合物(151mg)を白色固体として得た。
6−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジンの製造
水素化アルミニウムリチウム(700mg)をテトラヒドロフラン(50mL)に懸濁させ、氷冷下、6−メトキシ−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン(1.53g)を少量ずつ加えた。6時間加熱還流した後、氷冷下で水(0.7mL)、15%水酸化ナトリウム水(0.7mL)、水(2.1mL)を順次加え、室温で攪拌した。無水硫酸ナトリウムを加え乾燥した後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン−酢酸エチル=3:1)で精製して、表題化合物(1.3294g)を淡黄色固体として得た。
(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(6−メトキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノンの製造
6−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン(600mg)と実施例3の工程1で得られた3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシベンゾイルクロリド(818mg)を酢酸エチル(14mL)に溶解し、95℃にて終夜撹拌した。反応液を室温まで放冷し、析出した固体を濾取して、表題化合物(1.059g)を白色結晶として得た。
(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(7−メトキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノンの製造
2−アミノ−5−メトキシフェノールの製造
5−メトキシ−2−ニトロフェノール(1.059g)をテトラヒドロフラン(30mL)に溶解した。この溶液に7.5%パラジウム−炭素(0.1g)を加え、水素雰囲気下とした後、室温にて3時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過した後、残渣をテトラヒドロフランで洗浄し、濾液と洗液を合わせて減圧濃縮して、表題化合物(0.9615g)を淡オレンジ色固体として得た。
2−クロロ−N−(2−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)−アセトアミドの製造
2−アミノ−5−メトキシフェノール(0.96g)をテトラヒドロフラン(35mL)に溶解し、氷冷下でトリエチルアミン(1.15mL)とクロロアセチルクロリド(0.58mL)を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した後、得られた酢酸エチル層を1N塩酸、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して、表題化合物(1.5106g)をやまぶき色固体として得た。
7−メトキシ−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オンの製造
2−クロロ−N−(2−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)−アセトアミド(1.51g)をN,N−ジメチルホルムアミド(7mL)に溶解し、室温で炭酸カリウム(1.04g)とヨウ化ナトリウム(触媒量)を加えた。80℃で終夜攪拌した後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を1N塩酸と水で順次洗浄し、引き続き飽和炭酸水素ナトリウム水、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた固体を酢酸エチルから結晶化して、表題化合物(682.6mg)をやまぶき色固体として得た。
7−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジンの製造
水素化アルミニウムリチウム(300mg)をテトラヒドロフラン(20mL)に懸濁させ、氷冷下、7−メトキシ−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン(680mg)を少量ずつ加えた。6時間加熱還流した後、氷冷下で水(0.3mL)、15%水酸化ナトリウム水(0.3mL)、水(0.9mL)を順次加え、室温で攪拌した。無水硫酸ナトリウムを加え乾燥した後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン−酢酸エチル=2:1)で精製して、表題化合物(588.1mg)を赤褐色油状物として得た。
(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(7−メトキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノンの製造
7−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン(367.6mg)と実施例3の工程1で得られた3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシベンゾイルクロリド(496mg)を酢酸エチル(4mL)に溶解し、95℃にて終夜撹拌した。反応液を室温まで放冷し、析出した固体を濾取して、表題化合物(518.2mg)をふじ色結晶として得た。
(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(6−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノンの製造
実施例17の工程4で得られた(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(6−メトキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン(500mg)を塩化メチレン(10mL)に溶解した。−78℃に冷却し、三臭化ホウ素(1.0M塩化メチレン溶液、2.1mL)を滴下した後、室温で終夜攪拌した。反応液を水に注ぎ、クロロホルムで抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール=10:1)で精製して、表題化合物(157.6mg)を淡水色結晶として得た。
(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(7−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノンの製造
実施例18の工程5で得られた(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(7−メトキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン(504mg)を塩化メチレン(10mL)に溶解した。−78℃に冷却し、三臭化ホウ素(1.0M塩化メチレン溶液、4.2mL)を滴下した後、室温で終夜攪拌した。反応液を水に注ぎ、析出した固体を濾取した。濾取した固体をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール=30:1)で精製して、表題化合物(355.7mg)を白色結晶として得た。
4−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシベンゾイル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−スルホン酸ジエチルアミドの製造
3−アミノ−N,N−ジエチル−4−ヒドロキシベンゼンスルホンアミドの製造
3−アミノ−N,N−ジエチル−4−メトキシベンゼンスルホンアミド(5g)を塩化メチレン(150mL)に溶解した。氷冷下、三臭化ホウ素(1.0M塩化メチレン溶液、38.7mL)を滴下した後、室温で終夜攪拌した。氷冷下で反応液に水(150mL)を滴下し、水層をクロロホルムで洗浄した。得られた水層に、氷冷下で4N水酸化ナトリウム水を加え、弱酸性にした。析出した固体を濾取して、表題化合物(4.0344g)を淡ベージュ色固体として得た。
3−アミノ−4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−N,N−ジエチルベンゼンスルホンアミドの製造
3−アミノ−N,N−ジエチル−4−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド(1.5g)をN,N−ジメチルホルムアミド(8mL)に溶解し、氷冷下、イミダゾール(0.61g)とtert−ブチルクロロジメチルシラン(1.18g)を加えた。室温で1.5時間攪拌した後、水に注ぎ、エチルエーテルで抽出した。得られたエチルエーテル層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン−酢酸エチル=7:1)で精製して、表題化合物(2.0654g)を白色固体として得た。
4−ベンジルオキシ−3,5−ジクロロ−N−(5−ジエチルスルファモイル−2−ヒドロキシフェニル)−ベンズアミドの製造
3−アミノ−4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−N,N−ジエチルベンゼンスルホンアミド(1.5g)を塩化メチレン(40mL)に溶解し、氷冷下でピリジン(0.41mL)と実施例8の工程3で得られた4−ベンジルオキシ−3,5−ジクロロベンゾイルクロリド(1.32g)を加え、室温で終夜撹拌した。溶媒を留去した後、残渣をN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解し、室温で炭酸カリウム(2.89g)を加えた。60℃で1.5時間加熱攪拌した後、氷冷下で水と10%クエン酸水溶液を加え酸性にした。析出した固体を濾取して、表題化合物(2.1455g)をクリーム色固体として得た。
4−(4−ベンジルオキシ−3,5−ジクロロベンゾイル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−スルホン酸ジエチルアミドの製造
4−ベンジルオキシ−3,5−ジクロロ−N−(5−ジエチルスルファモイル−2−ヒドロキシフェニル)−ベンズアミド(2.136g)をN,N−ジメチルホルムアミド(40mL)に溶解し、室温で炭酸カリウム(1.41g)と1,2−ジブロモエタン(0.42mL)を加えた。70℃で終夜攪拌した後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン−酢酸エチル=5:2)で精製して、表題化合物(1.6181g)を白色アモルファスとして得た。
4−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシベンゾイル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−スルホン酸ジエチルアミドの製造
4−(4−ベンジルオキシ−3,5−ジクロロベンゾイル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−スルホン酸ジエチルアミド(1.6151g)をテトラヒドロフラン(70mL)に溶解した。この溶液に7.5%パラジウム−炭素(0.16g)を加え、水素雰囲気下とした後、室温にて0.5時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過した後、残渣をテトラヒドロフランで洗浄し、濾液と洗液を合わせて減圧濃縮した。得られた固体をエチルエーテルから結晶化して、表題化合物(1.2863g)を白色結晶として得た。
2,6−ジクロロ−4−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−スルホニル)フェノールの製造
実施例1の工程2で得られた3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン(246mg)と3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシベンゼンスルホニルクロリド(475mg)をクロロホルム(8mL)に溶解し、室温にて終夜撹拌した。反応液をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン−酢酸エチル=2:1)で精製して、表題化合物(146.8mg)をベージュ色結晶として得た。
(6−tert−ブチル−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−メタノンの製造
実施例14と同様の方法により、2−アミノ−3−メチルフェノールの代わりに2−アミノ−4−tert−ブチルフェノールを用いて表題化合物(539.6mg)を白色結晶として得た。
4−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシベンゾイル)−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オンの製造
4−(4−ベンジルオキシ−3,5−ジクロロベンゾイル)−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オンの製造
4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン(224mg)をテトラヒドロフラン(10mL)に溶解し、氷冷攪拌下60%水素化ナトリウム(78mg)と実施例8の工程3で得られた4−ベンジルオキシ−3,5−ジクロロベンゾイルクロリド(473mg)を順次加え、室温で終夜攪拌した。氷冷下で反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン−酢酸エチル=9:1)で精製して、表題化合物(294.3mg)を黄色固体として得た。
4−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシベンゾイル)−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オンの製造
4−(4−ベンジルオキシ−3,5−ジクロロベンゾイル)−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン(290mg)をテトラヒドロフラン(12mL)に溶解した。この溶液に7.5%パラジウム−炭素(29mg)を加え、水素雰囲気下とした後、室温にて0.5時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過した後、残渣をテトラヒドロフランで洗浄し、濾液と洗液を合わせて減圧濃縮した。得られた固体を酢酸エチルから結晶化して、表題化合物(176.8mg)を黄色結晶として得た。
4−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシベンゾイル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−スルホン酸アミドの製造
実施例21の工程2乃至5と同様の方法により、3−アミノ−N,N−ジエチル−4−ヒドロキシベンゼンスルホンアミドの代わりに3−アミノ−4−ヒドロキシベンゼンスルホンアミドを用いて、表題化合物(160.6mg)を白色結晶として得た。
(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノンの製造
(4−ベンジルオキシ−3,5−ジクロロフェニル)−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノンの製造
1,2,3,4−テトラヒドロキノリン(147mg)をクロロホルム(6mL)に溶解し、氷冷下でトリエチルアミン(0.18mL)と実施例8の工程3で得られた4−ベンジルオキシ−3,5−ジクロロベンゾイルクロリド(347mg)を加えた。室温で終夜撹拌した後、反応液をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン−酢酸エチル=6:1)で精製して、表題化合物(407.9mg)を白色アモルファスとして得た。
(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノンの製造
(4−ベンジルオキシ−3,5−ジクロロフェニル)−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン(398.7mg)をテトラヒドロフラン(12mL)に溶解した。この溶液に7.5%パラジウム−炭素(40mg)を加え、水素雰囲気下とした後、室温にて0.5時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過した後、残渣をテトラヒドロフランで洗浄し、濾液と洗液を合わせて減圧濃縮した。得られた固体を酢酸エチルから結晶化して、表題化合物(267.4mg)を白色結晶として得た。
(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b]アゼピン−1−イル)−メタノンの製造
2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピンの製造
水素化アルミニウムリチウム(100mg)をテトラヒドロフラン(10mL)に懸濁させ、氷冷下、1,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b]アゼピン−2−オン(245mg)を少量ずつ加えた。5.5時間加熱還流した後、氷冷下で水(0.1mL)、15%水酸化ナトリウム水(0.1mL)、水(0.3mL)を順次加え、室温で攪拌した。無水硫酸ナトリウムを加え乾燥した後、濃縮して、表題化合物(301.6mg)を黄色油状物として得た。
(4−ベンジルオキシ−3,5−ジクロロフェニル)−(2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b]アゼピン−1−イル)−メタノンの製造
2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン(301mg)を塩化メチレン(10mL)に溶解し、氷冷下でトリエチルアミン(0.25mL)と実施例8の工程3で得られた4−ベンジルオキシ−3,5−ジクロロベンゾイルクロリド(480mg)を加えた。室温で終夜撹拌した後、反応液をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン−酢酸エチル=6:1)で精製して、表題化合物(531.9mg)を黄緑色油状物として得た。
(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b]アゼピン−1−イル)−メタノンの製造
(4−ベンジルオキシ−3,5−ジクロロフェニル)−(2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b]アゼピン−1−イル)−メタノン(530mg)をテトラヒドロフラン(15mL)に溶解した。この溶液に7.5%パラジウム−炭素(53mg)を加え、水素雰囲気下とした後、室温にて0.5時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過した後、残渣をテトラヒドロフランで洗浄し、濾液と洗液を合わせて減圧濃縮した。得られた固体を酢酸エチルから結晶化して、表題化合物(259.6mg)を白色結晶として得た。
(4−アミノ−3,5−ジクロロフェニル)−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノンの製造
実施例1の工程2で得られた3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン(270mg)、4−アミノ−3,5−ジクロロ安息香酸(412mg)とN,N−ジメチルアミノピリジン(269mg)をクロロホルム(8mL)に溶解し、氷冷下でWSC・HCl(422mg)を加えた。室温で終夜攪拌した後、反応液をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン−酢酸エチル=5:1)で精製して、表題化合物(412.5mg)をやまぶき色結晶として得た。
(5−クロロ−6−ヒドロキシピリジン−3−イル)−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノンの製造
実施例1の工程2で得られた3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン(270mg)、5−クロロ−6−ヒドロキシニコチン酸(347mg)と4−ジメチルアミノピリジン(269mg)をクロロホルム(12mL)に溶解し、氷冷下でWSC・HCl(422mg)を加えた。室温で終夜攪拌した後、反応液をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール=20:1)で精製して、表題化合物(295.7mg)をクリーム色結晶として得た。
(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−(4−ヒドロキシ−3,5−ジニトロフェニル)−メタノンの製造
4−ヒドロキシ−3,5−ジニトロベンゾイルクロリドの製造
4−ヒドロキシ−3,5−ジニトロ安息香酸(1g)に1,2−ジメトキシエタン(5mL)を加え、70℃に加温し溶解した。塩化チオニル(0.415mL)を加え、70℃で終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮し、トルエンで共沸した後、乾固して、表題化合物を黄色固体として得た。
(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−(4−ヒドロキシ−3,5−ジニトロフェニル)−メタノンの製造
実施例1の工程2で得られた3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン(135mg)と4−ヒドロキシ−3,5−ジニトロベンゾイルクロリド(271mg)を酢酸エチル(4mL)に溶解し、3時間加熱還流した。溶媒を留去し、得られた固体をメタノールから結晶化して、表題化合物(211mg)を淡黄色結晶として得た。
(3−クロロ−4−ヒドロキシ−5−ニトロフェニル)−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノンの製造
3−クロロ−4−メトキシ−5−ニトロ安息香酸メチルの製造
3−クロロ−4−メトキシ安息香酸メチル(24.6g)に氷冷下で、濃硫酸(200mL)を加えた後、引き続き、発煙硝酸(10.3mL)と濃硫酸(20mL)の混合物を氷冷下で滴下した。氷冷下で攪拌した後、氷水(1L)に反応液を注いだ。析出した固体を濾取して、表題化合物(28.8g)をクリーム色固体として得た。
3−クロロ−4−ヒドロキシ−5−ニトロ安息香酸の製造
3−クロロ−4−メトキシ−5−ニトロ安息香酸メチル(28.8g)をジメチルスルホキシド(130mL)に懸濁させ、氷冷下で、50%水酸化カリウム水(130mL)を加えた。80℃で1.5時間加熱攪拌した後、氷冷し、6N塩酸(200mL)と水を加えた。酢酸エチルで抽出した後、水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた固体をn−ヘキサンから結晶化して、表題化合物(21.3g)をレモン色固体として得た。
3−クロロ−4−ヒドロキシ−5−ニトロベンゾイルクロリドの製造
3−クロロ−4−ヒドロキシ−5−ニトロ安息香酸(1g)に1,2−ジメトキシエタン(5mL)を加え、70℃に加温し溶解した。塩化チオニル(0.436mL)を加え、70℃で終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮し、トルエンで共沸した後、乾固して、表題化合物(1.10g)を黄色固体として得た。
(3−クロロ−4−ヒドロキシ−5−ニトロフェニル)−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノンの製造
実施例1の工程2で得られた3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン(270mg)と3−クロロ−4−ヒドロキシ−5−ニトロベンゾイルクロリド(519mg)を酢酸エチル(6mL)に溶解し、95℃にて終夜撹拌した。反応液を室温まで放冷し、析出した固体を濾取して、表題化合物(537mg)を黄色結晶として得た。
(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(2,8−ジイソプロピル−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノンの製造
4−ブロモ−2−イソプロピルフェノールの製造
2−イソプロピルフェノール(25g)を酢酸(250mL)と48%臭化水素水(125mL)に溶解し、室温でジメチルスルホキシド(125mL)を滴下した。室温で2時間攪拌した後、反応液に炭酸ナトリウム(257g)を加えて中性にした。水を加えた後、エチルエーテルで抽出した。得られたエチルエーテル層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題化合物(40.2g)を淡黄色固体として得た。
4−ブロモ−2−イソプロピル−6−ニトロフェノールの製造
工程1で製造した4−ブロモ−2−イソプロピルフェノール(40.2g)と亜硝酸ナトリウム(41.5g)の混合物に、n−ヘキサン(300mL)とイソプロピルエーテル(130mL)と水(200mL)を加えた後、4.5N硫酸(430mL)を室温で滴下した。1時間室温で攪拌した後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン−酢酸エチル=20:1)で精製して、表題化合物(41.1g)を黄色油状物として得た。
2−アミノ−6−イソプロピルフェノール 臭化水素塩の製造
4−ブロモ−2−イソプロピル−6−ニトロフェノール(41.1g)をメタノール(300mL)に溶解した。この溶液に7.5%パラジウム−炭素(8g)を加え、水素雰囲気下(2kgf/cm2)とした後、室温にて終夜攪拌した。反応混合物をセライト濾過した後、ろ液を減圧濃縮した。得られた固体を酢酸エチルから結晶化して、表題化合物(27.4g)をベージュ色固体として得た。
2−ブロモ−3−メチルブチリルクロリドの製造
2−ブロモ−3−メチル酪酸(25g)にクロロホルム(200mL)を加え、氷冷下でオキサリルクロリド(14.5mL)とN,N−ジメチルホルムアミド(3滴)を加えた。室温で終夜攪拌した後、反応液を減圧濃縮し、トルエンで共沸して、表題化合物を黄色油状物として得た。
2−ブロモ−N−(2−ヒドロキシ−3−イソプロピルフェニル)−3−メチルブチルアミドの製造
工程3で得られた2−アミノ−6−イソプロピルフェノール 臭化水素塩(6.14g)に、酢酸エチル(70mL)と水(80mL)を加え溶解した後、室温で炭酸水素ナトリウム(6.68g)と工程4で得られた2−ブロモ−3−メチルブチリルクロリド(5.80g)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液を分液し、得られた酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水、水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して、表題化合物(9.0g)を淡ピンク色固体として得た。
2,8−ジイソプロピル−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オンの製造
2−ブロモ−N−(2−ヒドロキシ−3−イソプロピルフェニル)−3−メチルブチルアミド(9.0g)をN,N−ジメチルホルムアミド(45mL)に溶解し、炭酸カリウム(4.94g)を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に1N塩酸を加え中性にした後、水を加え、析出した固体を濾取した。得られた固体を、n−ヘキサン−イソプロピルエーテルで結晶化して、表題化合物(4.5g)を白色固体として得た。
2,8−ジイソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジンの製造
2,8−ジイソプロピル−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン(1.0g)をテトラヒドロフラン(10mL)に溶解し、ボラン−テトラヒドロフラン錯体(1Mテトラヒドロフラン溶液、5.14mL)を加え、14.5時間加熱還流した。6N塩酸(5mL)を加え、再度加熱攪拌した。室温まで放冷し、炭酸水素ナトリウムを加え中性にし、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン−酢酸エチル=6:1)で精製して、表題化合物(768mg)を無色油状物として得た。
(4−ベンジルオキシ−3,5−ジクロロフェニル)−(2,8−ジイソプロピル−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノンの製造
2,8−ジイソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン(150mg)をクロロホルム(5mL)に溶解し、氷冷下でピリジン(0.066mL)と実施例8の工程3で得られた4−ベンジルオキシ−3,5−ジクロロベンゾイルクロリド(227mg)を加えた。室温で終夜撹拌した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン−酢酸エチル=9:1)で精製して、表題化合物(375mg)を油状物として得た。
(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(2,8−ジイソプロピル−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノンの製造
(4−ベンジルオキシ−3,5−ジクロロフェニル)−(2,8−ジイソプロピル−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン(370mg)をテトラヒドロフラン(5mL)に溶解した。この溶液に7.5%パラジウム−炭素(70mg)を加え、水素雰囲気下とした後、室温にて0.5時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過した後、残渣をテトラヒドロフランで洗浄し、濾液と洗液を合わせて減圧濃縮した。得られた固体をn−ヘキサンから結晶化して、表題化合物(212mg)を白色結晶として得た。
(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−[6−(ピロリジン−1−スルホニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル]−メタノンの製造
4−メトキシ−3−ニトロベンゼンスルホニルクロリドの製造
クロロスルホン酸(25mL)に氷冷下で1−メトキシ−2−ニトロベンゼン(11mL)を滴下し、室温で1.5時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、エチルエーテルで抽出し、得られたエチルエーテル層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して、表題化合物(15.1527g)を赤褐色油状物として得た。
1−(4−メトキシ−3−ニトロベンゼンスルホニル)ピロリジンの製造
4−メトキシ−3−ニトロベンゼンスルホニルクロリド(5.1531g)をピリジン(17mL)に溶解し、氷冷下でピロリジン(2.05g)を加え、室温で終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣を水に注ぎ、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン−酢酸エチル=1:1)で精製して、表題化合物(4.158g)を黄色固体として得た。
2−ニトロ−4−(ピロリジン−1−スルホニル)フェノールの製造
1−(4−メトキシ−3−ニトロベンゼンスルホニル)ピロリジン(2.054g)をジメチルスルホキシド(40mL)に溶解して、氷冷下で、50%水酸化カリウム水(40mL)を加えた。80℃で6時間加熱攪拌した後、氷冷し、6N塩酸(80mL)を加えた。クロロホルムで抽出した後、水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して、表題化合物(2.198g)を黄色固体として得た。
2−アミノ−4−(ピロリジン−1−スルホニル)フェノールの製造
2−ニトロ−4−(ピロリジン−1−スルホニル)フェノール(2.19g)をテトラヒドロフラン(50mL)に溶解した。この溶液に7.5%パラジウム−炭素(0.2g)を加え、水素雰囲気下とした後、室温にて4時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過した後、残渣をテトラヒドロフランで洗浄し、濾液と洗液を合わせて減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン−酢酸エチル=1:1)で精製して、表題化合物(1.5494g)をクリーム色固体として得た。
2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−5−(ピロリジン−1−スルホニル)フェニルアミンの製造
2−アミノ−4−(ピロリジン−1−スルホニル)フェノール(1.54g)をN,N−ジメチルホルムアミド(9mL)に溶解し、氷冷下、イミダゾール(0.649g)とtert−ブチルクロロジメチルシラン(1.254g)を加えた。室温で1.5時間攪拌した後、水に注ぎ、エチルエーテルで抽出した。得られたエチルエーテル層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン−酢酸エチル=7:1)で精製して、表題化合物(2.1549g)を白色固体として得た。
4−ベンジルオキシ−3,5−ジクロロ−N−[2−ヒドロキシ−5−(ピロリジン−1−スルホニル)フェニル]ベンズアミドの製造
2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−5−(ピロリジン−1−スルホニル)フェニルアミン(727.8mg)を塩化メチレン(17mL)に溶解し、氷冷下でピリジン(0.2mL)と実施例8の工程3で得られた4−ベンジルオキシ−3,5−ジクロロベンゾイルクロリド(644mg)を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をN,N−ジメチルホルムアミド(4mL)に溶解し、室温で炭酸カリウム(1.41g)を加えた。60℃で1.5時間加熱攪拌した後、氷冷下で水と10%クエン酸水溶液を加え酸性にした。析出した固体を濾取して、表題化合物(1.0619g)をクリーム色固体として得た。
(4−ベンジルオキシ−3,5−ジクロロフェニル)−[6−(ピロリジン−1−スルホニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル]−メタノンの製造
4−ベンジルオキシ−3,5−ジクロロ−N−[2−ヒドロキシ−5−(ピロリジン−1−スルホニル)フェニル]ベンズアミド(500mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解し、室温で炭酸カリウム(332mg)と1,2−ジブロモエタン(0.099mL)を加えた。70℃で終夜攪拌した後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン−酢酸エチル=2:1)で精製して、表題化合物(459.5mg)を白色アモルファスとして得た。
(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−[6−(ピロリジン−1−スルホニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル]−メタノンの製造
(4−ベンジルオキシ−3,5−ジクロロフェニル)−[6−(ピロリジン−1−スルホニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル]−メタノン(442.5mg)をテトラヒドロフラン(20mL)に溶解した。この溶液に7.5%パラジウム−炭素(45mg)を加え、水素雰囲気下とした後、室温にて0.5時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過した後、残渣をテトラヒドロフランで洗浄し、濾液と洗液を合わせて減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン−酢酸エチル=1:1)で精製して、表題化合物(384.5mg)を非晶質の白色固体として得た。
4−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシベンゾイル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−スルホン酸エチルアミドの製造
実施例33の工程2乃至8と同様の方法により、ピロリジンの代わりにエチルアミンを用いて、表題化合物(341.8mg)を非晶質の白色固体として得た。
4−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシベンゾイル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−スルホン酸ジメチルアミドの製造
実施例33の工程2乃至8と同様の方法により、ピロリジンの代わりにジメチルアミンを用いて、表題化合物(379.2mg)を非晶質の白色固体として得た。
(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(2,3−ジヒドロピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−4−イル)−メタノンの製造
3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジンの製造
水素化アルミニウムリチウム(2g)をテトラヒドロフラン(80mL)に懸濁させ、氷冷下、4H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3−オン(3.956g)を少量ずつ加えた。2時間加熱還流した後、氷冷下で水(2mL)、15%水酸化ナトリウム水(2mL)、水(6mL)を順次加え、室温で攪拌した。無水硫酸ナトリウムを加え乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン−酢酸エチル=1:9)で精製して、表題化合物(3.407g)を白色固体として得た。
(4−ベンジルオキシ−3,5−ジクロロフェニル)−(2,3−ジヒドロピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−4−イル)−メタノンの製造
3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン(272mg)をクロロホルム(15mL)に溶解し、氷冷下でトリエチルアミン(0.335mL)と実施例8の工程3で得られた4−ベンジルオキシ−3,5−ジクロロベンゾイルクロリド(662mg)を加えた。室温で12時間撹拌した後、反応液をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン−酢酸エチル=4:1)で精製して、表題化合物(646mg)を白色固体として得た。
(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(2,3−ジヒドロピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−4−イル)−メタノンの製造
(4−ベンジルオキシ−3,5―ジクロロフェニル)−(2,3−ジヒドロピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン(415mg)をテトラヒドロフラン(10mL)に溶解した。この溶液に7.5%パラジウム−炭素(40mg)を加え、水素雰囲気下とした後、室温にて0.5時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過した後、残渣をテトラヒドロフランで洗浄し、濾液と洗液を合わせて減圧濃縮した。得られた固体を酢酸エチル−テトラヒドロフランから結晶化して、表題化合物(266mg)を白色結晶として得た。
5−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシベンゾイル)−1,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2−オンの製造
1,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2−オンの製造
ポリリン酸(1.5g)にアクリル酸(8.6g)とベンゼン−1,2−ジアミン(5.4g)を加え、3時間加熱還流した。反応液に、水(100mL)、クロロホルム(200mL)とN,N−ジメチルホルムアミド(50mL)を加え、クロロホルムで抽出した。得られたクロロホルム層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水と水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン−酢酸エチル=1:4)で精製して、表題化合物(490mg)を得た。
5−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシベンゾイル)−1,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2−オンの製造
1,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2−オン(194.4mg)と実施例3の工程1で得られた3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシベンゾイルクロリド(177.99mg)を酢酸エチル(3mL)に溶解し、95℃にて12時間加熱撹拌した。反応液をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(118mg)を白色結晶として得た。
(3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシフェニル)−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノンの製造
3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシベンゾイルクロリドの製造
3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシ安息香酸(600mg)をトルエン(6mL)に懸濁させ、塩化チオニル(0.275mL)とN,N−ジメチルホルムアミド(1滴)を加えた。70℃で2時間加熱攪拌した後、濃縮し、トルエンで共沸して、表題化合物を淡黄色固体として得た。
(3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシフェニル)−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノンの製造
実施例1の工程2で得られた3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン(391.7mg)と前工程で得られた3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシベンゾイルクロリドを酢酸エチル(6mL)に溶解し、90℃にて1時間加熱撹拌した。反応液に酢酸エチル(6mL)を加え、水、1N塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン−酢酸エチル=85:15)で精製して、表題化合物(457mg)を淡黄色結晶として得た。
(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−(4−ヒドロキシ−3−トリフルオロメチルフェニル)−メタノンの製造
4−ヒドロキシ−3−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドの製造
4−ヒドロキシ−3−トリフルオロメチル安息香酸(610mg)をトルエン(6mL)に懸濁させ、塩化チオニル(0.28mL)とN,N−ジメチルホルムアミド(1滴)を加えた。70℃で2時間加熱攪拌した後、濃縮し、トルエンで共沸して、表題化合物を得た。
(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−(4−ヒドロキシ−3−トリフルオロメチルフェニル)−メタノンの製造
実施例1の工程2で得られた3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン(400mg)と前工程で得られた4−ヒドロキシ−3−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドを酢酸エチル(6mL)に溶解し、90℃にて1時間加熱撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水、1N塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた固体を酢酸エチルから結晶化して、表題化合物(359mg)を結晶として得た。
(3−クロロ−4−ヒドロキシ−5−メトキシフェニル)−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノンの製造
3−クロロ−4−ヒドロキシ−5−メトキシベンゾイルクロリドの製造
3−クロロ−4−ヒドロキシ−5−メトキシ安息香酸(598mg)をトルエン(6mL)に懸濁させ、塩化チオニル(0.28mL)とN,N−ジメチルホルムアミド(1滴)を加えた。70℃で2時間加熱攪拌した後、濃縮し、トルエンで共沸して、表題化合物を得た。
(3−クロロ−4−ヒドロキシ−5−メトキシフェニル)−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノンの製造
実施例1の工程2で得られた3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン(400mg)と前工程で得られた3−クロロ−4−ヒドロキシ−5−メトキシベンゾイルクロリドを酢酸エチル(6mL)に溶解し、90℃にて1時間加熱撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水、1N塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた固体を酢酸エチルから結晶化して、表題化合物(428mg)を結晶として得た。
(4−クロロ−3−ヒドロキシフェニル)−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノンの製造
4−クロロ−3−ヒドロキシベンゾイルクロリドの製造
4−クロロ−3−ヒドロキシ安息香酸(510mg)をトルエン(6mL)に懸濁させ、塩化チオニル(0.28mL)とN,N−ジメチルホルムアミド(1滴)を加えた。70℃で2時間加熱攪拌した後、濃縮し、トルエンで共沸して、表題化合物を得た。
(4−クロロ−3−ヒドロキシフェニル)−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノンの製造
実施例1の工程2で得られた3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン(400mg)と前工程で得られた4−クロロ−3−ヒドロキシベンゾイルクロリドを酢酸エチル(6mL)に溶解し、90℃にて1時間加熱撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水、1N塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた固体を酢酸エチルから結晶化して、表題化合物(583mg)を結晶として得た。
(2,6−ジクロロピリジン−4−イル)−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノンの製造
実施例1の工程2で得られた3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン(270mg)、2,6−ジクロロイソニコチン酸(384mg)と4−ジメチルアミノピリジン(269mg)をクロロホルム(12mL)に溶解し、氷冷下でWSC・HCl(422mg)を加えた。室温で終夜攪拌した後、反応液をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン−酢酸エチル=4:1)で精製して、表題化合物(419.8mg)を淡黄色結晶として得た。
(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−(4−ニトロフェニル)−メタノンの製造
実施例1の工程2で得られた3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン(135mg)と4−ニトロベンゾイルクロリド(185mg)を酢酸エチル(3mL)に溶解し、95℃にて終夜加熱撹拌した。反応液をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン−酢酸エチル=5:1)で精製して、表題化合物(288.1mg)を黄色固体として得た。
(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(6−フルオロ−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノンの製造
6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジンの製造
6−フルオロ−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン(1.5g)をテトラヒドロフラン(20mL)に溶解し、ボラン−テトラヒドロフラン錯体(1Mテトラヒドロフラン溶液、11mL)を氷冷下で加え、室温で終夜攪拌した。6N塩酸(5mL)を加え、70℃で加熱攪拌した。室温まで放冷し、4N水酸化ナトリウム水と飽和炭酸水素ナトリウム水を加えて弱アルカリ性にし、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン−酢酸エチル=4:1)で精製して、表題化合物(954mg)を油状物として得た。
(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(6−フルオロ−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノンの製造
6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン(230mg)と実施例3の工程1で得られた3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシベンゾイルクロリド(338mg)を酢酸エチル(3.5mL)に溶解し、95℃にて終夜撹拌した。反応液を室温まで放冷し、析出した固体を濾取して、表題化合物(374.9mg)を淡ベージュ色結晶として得た。
2−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−カルボニル)安息香酸の製造
実施例1の工程2で得られた3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン(300mg)と無水フタル酸(329mg)をトルエン(3mL)に溶解し、4時間加熱還流した。反応液を放冷し、析出した固体を濾取して、表題化合物(519mg)を結晶として得た。
4−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−カルボニル)安息香酸メチルの製造
実施例1の工程2で得られた3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン(154mg)をクロロホルム(6mL)に溶解し、氷冷下でトリエチルアミン(0.18mL)と4−クロロカルボニル安息香酸メチル(226mg)を加えた。室温で終夜撹拌した後、反応液をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン−酢酸エチル=7:2)で精製して、表題化合物(287.4mg)を淡オレンジ色固体として得た。
4−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−カルボニル)安息香酸の製造
実施例46で得られた4−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−カルボニル)安息香酸メチル(283mg)を、メタノール(10mL)とテトラヒドロフラン(5mL)に溶解し、4N水酸化リチウム水(1.5mL)を加えた。室温で終夜攪拌した後、反応液を減圧濃縮し、氷冷下で、残渣に1N塩酸を加えて酸性にした。析出した固体を濾取して、表題化合物(207.6mg)を白色固体として得た。
3−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−カルボニル)安息香酸メチルの製造
3−クロロカルボニル安息香酸メチルの製造
イソフタル酸モノメチルエステル(198mg)にクロロホルム(5mL)を加え、氷冷下でオキサリルクロリド(0.12mL)とN,N−ジメチルホルムアミド(1滴)を加えた。室温で7時間攪拌した後、濃縮し、トルエンで共沸して、表題化合物を得た。
3−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−カルボニル)安息香酸メチルの製造
実施例1の工程2で得られた3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン(154mg)をクロロホルム(6mL)に溶解し、氷冷下でトリエチルアミン(0.18mL)と前工程で得られた3−クロロカルボニル安息香酸メチルを加えた。室温で終夜撹拌した後、反応液をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン−酢酸エチル=3:1)で精製して、表題化合物(323.7mg)を白色固体として得た。
3−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−カルボニル)安息香酸の製造
実施例48の工程2で得られた3−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−カルボニル)安息香酸メチル(293mg)を、メタノール(10mL)とテトラヒドロフラン(5mL)に溶解し、4N水酸化リチウム水(1.5mL)を加えた。室温で終夜攪拌した後、反応液を減圧濃縮し、氷冷下で、残渣に1N塩酸を加えて酸性にした。析出した固体を濾取し、得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール=10:1)で精製して、表題化合物(71.8mg)を非晶質の白色固体として得た。
(3,5−ジクロロ−2,4−ジヒドロキシフェニル)−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノンの製造
3,5−ジクロロ−2,4−ジヒドロキシ安息香酸の製造
2,4−ジヒドロキシ安息香酸(25.0g)を酢酸エチル(400mL)に溶解し、氷冷下で次亜塩素酸tert−ブチルエステル(61.9g)を滴下し、2時間攪拌した。反応液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣を、エチルエーテル−n−ヘキサンから結晶化して、表題化合物(11.88g)を固体として得た。
3,5−ジクロロ−2,4−ジヒドロキシベンゾイルクロリドの製造
3,5−ジクロロ−2,4−ジヒドロキシ安息香酸(605mg)をトルエン(6mL)に懸濁させ、塩化チオニル(0.25mL)とN,N−ジメチルホルムアミド(1滴)を加えた。1時間加熱還流した後、濃縮し、トルエンで共沸して、表題化合物を得た。
(3,5−ジクロロ−2,4−ジヒドロキシフェニル)−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノンの製造
実施例1の工程2で得られた3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン(366mg)と前工程で得られた3,5−ジクロロ−2,4−ジヒドロキシベンゾイルクロリドを酢酸エチル(6mL)に溶解し、1時間加熱還流した。反応液を、水、1N塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣を酢酸エチルから結晶化して、表題化合物(171mg)を結晶として得た。
(6−クロロ−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−メタノンの製造
2−クロロ−N−(5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−アセトアミドの製造
2−アミノ−4−クロロフェノール(1.0061g)を酢酸エチル(10mL)に溶解し、氷冷下で水(10mL)と炭酸水素ナトリウム(1.185g)を加えた後、クロロアセチルクロリド(0.67mL)を滴下した。室温で2.5時間攪拌した後、水(20mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して、表題化合物(1.5455g)を黄色固体として得た。
6−クロロ−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オンの製造
2−クロロ−N−(5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−アセトアミド(1.54g)をN,N−ジメチルホルムアミド(15mL)に溶解し、室温で炭酸カリウム(1.26g)を加えた。室温で終夜攪拌した後、氷冷下で1N塩酸(12mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して、表題化合物(1.281g)を淡黄色固体として得た。
6−クロロ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジンの製造
6−クロロ−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン(764mg)をテトラヒドロフラン(8mL)に溶解し、ボラン−テトラヒドロフラン錯体(1Mテトラヒドロフラン溶液、6.2mL)を氷冷下で加え、室温で終夜攪拌した。70℃で1時間加熱攪拌した後、そのままの温度でメタノール(3mL)を滴下し、更に1時間加熱攪拌した。次に、70℃に加熱したままの状態で1N塩酸(6.2mL)を滴下し、更に0.5時間加熱攪拌した後、室温まで放冷した。酢酸エチルで抽出し、得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール=99:1)で精製して、表題化合物(640.1mg)を固体として得た。
(6−クロロ−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−メタノンの製造
6−クロロ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン(168.4mg)と実施例3の工程1で得られた3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシベンゾイルクロリド(242.7mg)を酢酸エチル(3mL)に溶解し、終夜加熱還流した。溶媒を留去し、得られた固体をメタノールから結晶化して、表題化合物(318.4mg)を白色結晶として得た。
(7−クロロ−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−メタノンの製造
実施例51の工程1乃至4と同様の方法により、2−アミノ−4−クロロフェノールの代わりに2−アミノ−5−クロロフェノールを用いて、表題化合物(749.3mg)を白色結晶として得た。
[4−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシベンゾイル)−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル]−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−メタノンの製造
1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン(68.1mg)と実施例3の工程1で得られた3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシベンゾイルクロリド(250.5mg)を酢酸エチル(5mL)に溶解し、終夜加熱還流した。溶媒を留去し、得られた固体をメタノールから結晶化して、表題化合物(122.0mg)を淡灰色結晶として得た。
(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル)−メタノンの製造
(4−ベンジルオキシ−3,5−ジクロロフェニル)−(3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル)−メタノンの製造
1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン(805.3mg)を酢酸エチル(30mL)に溶解し、氷冷下で、トリエチルアミン(1.0mL)と実施例8の工程3で得られた4−ベンジルオキシ−3,5−ジクロロベンゾイルクロリド(1.8988g)を加え、室温で終夜攪拌した。反応液にメタノールを加えた後、濃縮した。得られた固体を酢酸エチル−水から結晶化して、表題化合物(2.042g)を淡黄色固体として得た。
(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル)−メタノンの製造
(4−ベンジルオキシ−3,5−ジクロロフェニル)−(3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル)−メタノン(287.7mg)をテトラヒドロフラン(6mL)に溶解した。この溶液に7.5%パラジウム−炭素(26mg)を加え、水素雰囲気下とした後、室温にて1時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過した後、残渣をテトラヒドロフランで洗浄し、濾液と洗液を合わせて減圧濃縮した。得られた固体をメタノールから結晶化して、表題化合物(194.1mg)を淡黄色結晶として得た。
4−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシベンゾイル)―3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−カルボン酸メチルエステルの製造
4−ヒドロキシ−3−ニトロ安息香酸メチルの製造
4−ヒドロキシ−3−ニトロ安息香酸(5.0022g)にメタノール(50mL)と濃硫酸(0.5mL)を加え、80℃で終夜攪拌した。溶媒を留去し、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水で分液した。水層に1N塩酸を加え、酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して、表題化合物(5.3436g)を黄色固体として得た。
3−アミノ−4−ヒドロキシ安息香酸メチルの製造
4−ヒドロキシ−3−ニトロ安息香酸メチル(5.3436g)をテトラヒドロフラン(27mL)とメタノール(27mL)に溶解した。この溶液に7.5%パラジウム−炭素(276.6mg)を加え、水素雰囲気下とした後、室温にて終夜攪拌した。反応混合物をセライト濾過した後、残渣をテトラヒドロフランで洗浄し、濾液と洗液を合わせて減圧濃縮して、表題化合物(4.6803g)を固体として得た。
3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−カルボン酸メチルエステルの製造
3−アミノ−4−ヒドロキシ安息香酸メチル(4.6803g)とベンジルトリエチルアンモニウムクロリド(6.1787g)をクロロホルム(50mL)に懸濁させ、氷冷下で炭酸水素ナトリウム(9.10g)とクロロアセチルクロリド(2.6mL)を加え、1時間氷冷下で攪拌し続けた。その後、70℃で加熱攪拌した。反応液を濃縮した後、水と酢酸エチルを加え、析出した固体を濾取した。母液を酢酸エチルで抽出し、得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣と先に濾取した固体を合わせて、メタノールから結晶化して、表題化合物(4.8085g)を固体として得た。
3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−カルボン酸メチルエステルの製造
ボラン−テトラヒドロフラン錯体(1Mテトラヒドロフラン溶液、11mL)に氷冷下で、3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−カルボン酸メチルエステル(1.009g)を加え、70℃で3.5時間加熱攪拌した。メタノール(3mL)を滴下し、更に3時間加熱攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、得られた酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール=98:2)で精製して、ピンク色固体の表題化合物(281.3mg)と油状物の(3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)メタノール(413.8mg)を得た。
4−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシベンゾイル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−カルボン酸メチルエステルの製造
3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−カルボン酸メチルエステル(81.2mg)を酢酸エチル(3mL)に溶解し、氷冷下で、実施例3の工程1で得られた3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシベンゾイルクロリド(108.3mg)を加え、80℃で終夜攪拌した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール=95:5)で精製して、表題化合物(167.8mg)を非晶質の白色固体として得た。
(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(6−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノンの製造
6−(tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジンの製造
実施例55の工程4で得られた(3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)メタノール(406.1mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(4mL)に溶解し、氷冷下、イミダゾール(203.8mg)とtert−ブチルクロロジメチルシラン(443.4mg)を加えた。室温で1時間攪拌した後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン−酢酸エチル=4:1)で精製して、表題化合物(659.0mg)を淡黄色油状物として得た。
[6−(tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル)−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル]−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−メタノンの製造
6−(tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン(279.1mg)を酢酸エチル(3mL)に溶解し、氷冷下で、トリエチルアミン(0.167mL)と実施例3の工程1で得られた3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシベンゾイルクロリド(249.4mg)を加え、80℃で終夜攪拌した。溶媒を留去し、水と酢酸エチルを加え、酢酸エチルで抽出し、得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン−酢酸エチル=4:1)で精製して、表題化合物(131.7mg)を淡黄色固体として得た。
(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(6−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノンの製造
[6−(tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル)−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル]−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−メタノン(131.7mg)をテトラヒドロフラン(1.5mL)に溶解し、氷冷下で、1Mテトラブチルアンモニウムフルオリド/テトラヒドロフラン溶液(0.34mL)を加え、室温で終夜攪拌した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール=97:3)で精製して、表題化合物(50.0mg)を結晶として得た。
4−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシベンゾイル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−カルボン酸の製造
実施例55の工程5で得られた4−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシベンゾイル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−カルボン酸メチルエステル(140.8mg)を、メタノール(1.5mL)とテトラヒドロフラン(1.5mL)に溶解し、2N水酸化ナトリウム水(0.55mL)を加えた。室温で終夜攪拌した後、溶媒を留去し、氷冷下で10%クエン酸水溶液を加えて酸性にした。析出した固体を濾取し、得られた固体をメタノールから結晶化して、表題化合物(81.3mg)を結晶として得た。
4−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシベンゾイル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−5−カルボン酸メチルエステルの製造
実施例55の工程1乃至5と同様の方法により、4−ヒドロキシ−3−ニトロ安息香酸の代わりに3−ヒドロキシ−2−ニトロ安息香酸を用いて、表題化合物(246.0mg)を非晶質の白色固体として得た。
4−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシベンゾイル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−7−カルボン酸メチルエステルの製造
実施例55の工程1乃至5と同様の方法により、4−ヒドロキシ−3−ニトロ安息香酸の代わりに3−ヒドロキシ−4−ニトロ安息香酸を用いて、表題化合物(317.9mg)を白色結晶として得た。
4−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシベンゾイル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−7−カルボン酸の製造
実施例59で得られた4−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシベンゾイル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−7−カルボン酸メチルエステル(257.4mg)を、メタノール(2.5mL)とテトラヒドロフラン(2.5mL)に溶解し、2N水酸化ナトリウム水(1.0mL)を加えた。60℃で2.5時間加熱攪拌した後、溶媒を留去し、氷冷下で10%クエン酸水溶液を加えて酸性にした。析出した固体を濾取し、得られた固体をメタノールから結晶化して、表題化合物(76.6mg)を結晶として得た。
4−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシベンゾイル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−8−カルボン酸メチルエステルの製造
実施例55の工程1乃至5と同様の方法により、4−ヒドロキシ−3−ニトロ安息香酸の代わりに2−ヒドロキシ−3−ニトロ安息香酸を用いて、表題化合物(313.8mg)を白色結晶として得た。
4−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシベンゾイル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−8−カルボン酸の製造
実施例61で得られた4−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシベンゾイル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−8−カルボン酸メチルエステル(244.2mg)を、メタノール(2.5mL)とテトラヒドロフラン(2.5mL)に溶解し、2N水酸化ナトリウム水(0.96mL)を加えた。室温で終夜攪拌した後、溶媒を留去し、氷冷下で10%クエン酸水溶液を加えて酸性にした。析出した固体を濾取し、得られた固体を酢酸エチルから結晶化して、表題化合物(186.6mg)を結晶として得た。
(3,5−ジクロロフェニル)−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノンの製造
実施例1の工程2で得られた3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン(250.1mg)と3,5−ジクロロベンゾイルクロリド(426.9mg)を酢酸エチル(5mL)に溶解し、80℃にて終夜加熱撹拌した。溶媒を留去し、得られた残渣をメタノールから結晶化して、表題化合物(469.6mg)を淡ベージュ色結晶として得た。
(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(フェノキサジン−10−イル)−メタノンの製造
フェノキサジン(276.1mg)と実施例3の工程1で得られた3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシベンゾイルクロリド(370.8mg)を酢酸エチル(3mL)に溶解し、80℃にて終夜加熱撹拌した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン−酢酸エチル=4:1)で精製して、表題化合物(397.6mg)を黄緑色固体として得た。
(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(6−フェニル−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノンの製造
実施例21の工程2乃至5と同様の方法により、3−アミノ−N,N−ジエチル−4−ヒドロキシベンゼンスルホンアミドの代わりに2−アミノ−4−フェニルフェノールを用いて、表題化合物(160.0mg)を白色結晶として得た。
(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(6,8−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノンの製造
実施例51の工程1乃至4と同様の方法により、2−アミノ−4−クロロフェノールの代わりに2−アミノ−4,6−ジメチルフェノールを用いて、表題化合物(152.7mg)を結晶として得た。
(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(6−ニトロ−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノンの製造
6−ニトロ−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オンの製造
2−アミノ−4−ニトロフェノール(4.6283g)とベンジルトリエチルアンモニウムクロリド(6.8772g)をクロロホルム(46mL)に懸濁させ、氷冷下で炭酸水素ナトリウム(10.10g)とクロロアセチルクロリド(4.0707g)を加え、1時間氷冷下で攪拌し続けた。その後、70℃で加熱攪拌した。反応液を濃縮した後、水と酢酸エチルを加え、析出した固体を濾取した。母液を酢酸エチルで抽出し、得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣と先に濾取した固体を合わせてエタノールから結晶化して、表題化合物(5.4344g)を固体として得た。
6−ニトロ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジンの製造
ボラン−テトラヒドロフラン錯体(1Mテトラヒドロフラン溶液、33.5mL)に氷冷下で、6−ニトロ−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン(3.0084g)を加え、70℃で5時間加熱攪拌した。メタノール(5mL)を滴下し、更に2.5時間加熱攪拌した。濃塩酸(5mL)を滴下し、更に1.5時間加熱攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をn−ヘキサン−酢酸エチルから結晶化して、表題化合物(2.2092g)を固体として得た。
(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(6−ニトロ−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノンの製造
6−ニトロ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン(376.1mg)を酢酸エチル(3mL)に溶解し、氷冷下で、実施例3の工程1で得られた3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシベンゾイルクロリド(270.7mg)を加え、80℃で終夜攪拌した。反応液を室温まで放冷し、析出した固体を濾取して、表題化合物(538.0mg)を淡黄色結晶として得た。
(6−アミノ−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−メタノンの製造
実施例67の工程3で得られた(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(6−ニトロ−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン(200.0mg)をテトラヒドロフラン(12mL)に溶解した。この溶液に7.5%パラジウム−炭素(19.4mg)を加え、水素雰囲気下とした後、室温にて終夜攪拌した。反応混合物をセライト濾過した後、残渣をテトラヒドロフランで洗浄し、濾液と洗液を合わせて減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール=95:5)で精製して、表題化合物(6.4mg)を結晶として得た。
(3,5−ジブロモ−4−ヒドロキシフェニル)−(6−ニトロ−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノンの製造
実施例67の工程2で得られた6−ニトロ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン(179.8mg)を酢酸エチル(5mL)に溶解し、氷冷下で、実施例4の工程1で得られた3,5−ジブロモ−4−ヒドロキシベンゾイルクロリド(346.6mg)を加え、80℃で終夜攪拌した。反応液を室温まで放冷し、析出した固体を濾取して、表題化合物(437.0mg)を黄色結晶として得た。
(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(7−ニトロ−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノンの製造
実施例67の工程1乃至3と同様の方法により、2−アミノ−4−ニトロフェノールの代わりに2−アミノ−5−ニトロフェノールを用いて、表題化合物(485.2mg)を黄色結晶として得た。
(7−アミノ−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−メタノンの製造
実施例70で得られた(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(7−ニトロ−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン(303.1mg)をテトラヒドロフラン(6mL)とメタノール(3mL)に溶解した。この溶液に7.5%パラジウム−炭素(30mg)を加え、水素雰囲気下とした後、室温にて1.5時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過した後、残渣をテトラヒドロフランで洗浄し、濾液と洗液を合わせて減圧濃縮した。得られた残渣をエタノールから結晶化して、表題化合物(257.9mg)を黄色結晶として得た。
N−[4−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシベンゾイル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−7−イル]−メタンスルホンアミドの製造
実施例71で得られた(7−アミノ−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−メタノン(251.7mg)を塩化メチレン(5mL)に懸濁させ、氷冷下で、ピリジン(0.0776mL)とメタンスルホニルクロリド(0.0689mL)を加え、室温で終夜攪拌した。反応液にメタノールを加え、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール=95:5)で精製して、表題化合物(173.6mg)を非晶質の淡オレンジ色固体として得た。
1−[4−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシベンゾイル)−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル]−エタノンの製造
1−[4−(4−ベンジルオキシ−3,5−ジクロロベンゾイル)−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル]−エタノンの製造
実施例54の工程1で得られた(4−ベンジルオキシ−3,5−ジクロロフェニル)−(3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル)−メタノン(400mg)を塩化メチレン(8mL)に懸濁させ、氷冷下で、トリエチルアミン(0.162mL)とアセチルクロリド(0.082mL)を加え、室温で終夜攪拌した。反応液にメタノールを加え、減圧濃縮した後、水を加え酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール=99:1)で精製して、表題化合物(295.9mg)を淡黄色アモルファスとして得た。
1−[4−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシベンゾイル)−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル]−エタノンの製造
1−[4−(4−ベンジルオキシ−3,5−ジクロロベンゾイル)−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル]−エタノン(288.6mg)をテトラヒドロフラン(6mL)に溶解した。この溶液に7.5%パラジウム−炭素(27.7mg)を加え、水素雰囲気下とした後、室温にて1時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過した後、残渣をテトラヒドロフランで洗浄し、濾液と洗液を合わせて減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール=97:3)で精製した後、n−ヘキサン−酢酸エチルから結晶化して、表題化合物(108.1mg)を白色結晶として得た。
(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル)−メタノンの製造
(4−ベンジルオキシ−3,5−ジクロロフェニル)−(4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル)−メタノンの製造
実施例54の工程1で得られた(4−ベンジルオキシ−3,5−ジクロロフェニル)−(3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル)−メタノン(401.6mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(8mL)に溶解し、炭酸カリウム(335.7mg)とヨードメタン(0.076mL)を加え、50℃で加熱攪拌した。水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール=99:1)で精製して、表題化合物(114.7mg)をアモルファスとして得た。
(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル)−メタノンの製造
(4−ベンジルオキシ−3,5−ジクロロフェニル)−(4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル)−メタノン(114.7mg)をテトラヒドロフラン(5mL)に溶解した。この溶液に7.5%パラジウム−炭素(10.0mg)を加え、水素雰囲気下とした後、室温にて1時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過した後、残渣をテトラヒドロフランで洗浄し、濾液と洗液を合わせて減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルから結晶化して、表題化合物(56.3mg)を淡黄色結晶として得た。
(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−(4−ヒドロキシ−3−ニトロフェニル)−メタノンの製造
4−ヒドロキシ−3−ニトロベンゾイルクロリドの製造
4−ヒドロキシ−3−ニトロ安息香酸(1.83g)に1,2−ジメトキシエタン(20mL)を加え、80℃に加温し溶解した。塩化チオニル(1.1mL)を加え、80℃で終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮し、トルエンで共沸して、表題化合物(2.0551g)を黄色油状物として得た。
(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−(4−ヒドロキシ−3−ニトロフェニル)−メタノンの製造
実施例1の工程2で得られた3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン(203mg)と4−ヒドロキシ−3−ニトロベンゾイルクロリド(302mg)を酢酸エチル(2mL)に溶解し、終夜加熱還流した。反応液をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン−酢酸エチル=4:1)で精製して、表題化合物(460.7mg)を非晶質の黄色固体として得た。
(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(2−メチル−2,3−ジヒドロインドール−1−イル)−メタノンの製造
(4−ベンジルオキシ−3,5−ジクロロフェニル)−(2−メチル−2,3−ジヒドロインドール−1−イル)−メタノンの製造
2−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール(139.3mg)を塩化メチレン(2.5mL)に溶解し、ピリジン(0.1mL)と実施例8の工程3で得られた4−ベンジルオキシ−3,5−ジクロロベンゾイルクロリド(396.6mg)を加え、室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮し、水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン−酢酸エチル=6:1)で精製して、表題化合物(449.4mg)を黄色油状物として得た。
(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(2−メチル−2,3−ジヒドロインドール−1−イル)−メタノンの製造
(4−ベンジルオキシ−3,5−ジクロロフェニル)−(2−メチル−2,3−ジヒドロインドール−1−イル)−メタノン(437.1mg)をトルエン(4mL)に溶解し、室温でトリフルオロ酢酸(2.5mL)を加えた。80℃で加熱攪拌した後、濃縮した。得られた固体をn−ヘキサン−酢酸エチルから結晶化して、表題化合物(300.3mg)を白色結晶として得た。
(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(2,3−ジヒドロインドール−1−イル)−メタノンの製造
実施例76の工程1乃至2と同様の方法により、2−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドールの代わりに、2,3−ジヒドロ−1H−インドールを用い、表題化合物(230.6mg)を白色結晶として得た。
(5−アミノ−2,3−ジヒドロインドール−1−イル)−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−メタノンの製造
(4−ベンジルオキシ−3,5−ジクロロフェニル)−(5−ニトロ−2,3−ジヒドロインドール−1−イル)−メタノンの製造
5−ニトロ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール(329.5mg)を塩化メチレン(5mL)に溶解し、ピリジン(0.194mL)と実施例6の工程3で得られた4−ベンジルオキシ−3,5−ジクロロベンゾイルクロリド(762.1mg)を加え、室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮し、水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン−酢酸エチル=4:1)で精製して、表題化合物(539.7mg)を黄色固体として得た。
(5−アミノ−2,3−ジヒドロインドール−1−イル)−(4−ベンジルオキシ−3,5−ジクロロフェニル)−メタノンの製造
(4−ベンジルオキシ−3,5−ジクロロフェニル)−(5−ニトロ−2,3−ジヒドロインドール−1−イル)−メタノン(539.7mg)をテトラヒドロフラン(10mL)に溶解した。この溶液に酸化白金(IV)(14mg)を加え、水素雰囲気下とした後、室温にて終夜攪拌した。反応混合物をセライト濾過した後、残渣をテトラヒドロフランで洗浄し、濾液と洗液を合わせて減圧濃縮した。水を加え、クロロホルムで抽出し、得られたクロロホルム層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題化合物と(5−アミノ−2,3−ジヒドロインドール−1−イル)−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−メタノンの混合物(489.5mg)を黄色アモルファスとして得た。
(5−アミノ−2,3−ジヒドロインドール−1−イル)−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−メタノンの製造
(5−アミノ−2,3−ジヒドロインドール−1−イル)−(4−ベンジルオキシ−3,5−ジクロロフェニル)−メタノンと(5−アミノ−2,3−ジヒドロインドール−1−イル)−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−メタノンの混合物(489.5mg)をトルエン(5mL)に溶解し、室温でトリフルオロ酢酸(2.75mL)を加えた。80℃で2.5時間加熱攪拌した後、濃縮した。得られた固体を酢酸エチルから結晶化して、表題化合物(282.4mg)を淡灰色結晶として得た。
(3,5−ジブロモ−4−ヒドロキシフェニル)−(6−フルオロ−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノンの製造
実施例44の工程1で得られた6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン(230mg)と実施例4の工程1で得られた3,5−ジブロモ−4−ヒドロキシベンゾイルクロリド(472mg)を酢酸エチル(3.5mL)に溶解し、95℃にて終夜撹拌した。反応液を室温まで放冷し、析出した固体を濾取して、表題化合物(533.7mg)を白色結晶として得た。
(3,5−ジブロモ−4−ヒドロキシフェニル)−(2,3−ジヒドロナフト[2,1−b][1,4]オキサジン−1−イル)−メタノンの製造
実施例16の工程3で得られた2,3−ジヒドロ−1H−ナフト[2,1−b][1,4]オキサジン(140.9mg)と実施例4の工程1で得られた3,5−ジブロモ−4−ヒドロキシベンゾイルクロリド(239mg)を酢酸エチル(2.3mL)に溶解し、95℃にて終夜撹拌した。反応液を室温まで放冷し、析出した固体を濾取して、表題化合物(298.8mg)を黒ずんだ青色結晶として得た。
(3,5−ジブロモ−4−ヒドロキシフェニル)−(6−メチル−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノンの製造
実施例12の工程1で得られた6−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン(149mg)と実施例4の工程1で得られた3,5−ジブロモ−4−ヒドロキシベンゾイルクロリド(314mg)を酢酸エチル(3.5mL)に溶解し、95℃にて終夜撹拌した。反応液を室温まで放冷し、析出した固体を濾取して、表題化合物(368.2mg)をベージュ色結晶として得た。
(6−クロロ−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−(3,5−ジブロモ−4−ヒドロキシフェニル)−メタノンの製造
実施例51の工程3で得られた6−クロロ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン(170.6mg)と実施例4の工程1で得られた3,5−ジブロモ−4−ヒドロキシベンゾイルクロリド(349.3mg)を酢酸エチル(5mL)に溶解し、終夜加熱還流した。溶媒を留去し、得られた固体をメタノールから結晶化して、表題化合物(441.0mg)を結晶として得た。
(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(4−メタンスルホニル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル)−メタノンの製造
(4−ベンジルオキシ−3,5−ジクロロフェニル)−(4−メタンスルホニル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル)−メタノンの製造
実施例54の工程1で得られた(4−ベンジルオキシ−3,5−ジクロロフェニル)−(3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル)−メタノン(399.7mg)を塩化メチレン(8mL)に溶解し、氷冷下で、トリエチルアミン(0.162mL)とメタンスルホニルクロリド(0.094mL)を加え、室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮し、水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール=98:2)で精製して、表題化合物(451.5mg)を淡黄色アモルファスとして得た。
(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(4−メタンスルホニル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル)−メタノンの製造
(4−ベンジルオキシ−3,5−ジクロロフェニル)−(4−メタンスルホニル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル)−メタノン(451.5mg)をテトラヒドロフラン(10mL)に溶解した。この溶液に7.5%パラジウム−炭素(43.1mg)を加え、水素雰囲気下とした後、室温にて1時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過した後、残渣をテトラヒドロフランで洗浄し、濾液と洗液を合わせて減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール=95:5)で精製して、表題化合物(335.9mg)を非晶質の淡黄色固体として得た。
(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(6−エタンスルホニル−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノンの製造
2−クロロ−N−(5−エタンスルホニル−2−ヒドロキシフェニル)アセトアミドの製造
2−アミノ−4−エタンスルホニルフェノール(1.5063g)を酢酸エチル(15mL)に溶解し、氷冷下で水(15mL)と炭酸水素ナトリウム(1.2588g)を加えた後、クロロアセチルクロリド(0.715mL)を滴下した。室温で5時間攪拌した後、水(20mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題化合物(1.9375g)を茶色固体として得た。
6−エタンスルホニル−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オンの製造
2−クロロ−N−(5−エタンスルホニル−2−ヒドロキシフェニル)アセトアミド(1.9375g)をN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)に溶解し、室温で炭酸カリウム(1.2520g)を加えた。室温で終夜攪拌した後、水(20mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた固体をメタノールから結晶化して、表題化合物(1.3358g)を固体として得た。
6−エタンスルホニル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジンの製造
6−エタンスルホニル−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン(802.3mg)をテトラヒドロフラン(4mL)に溶解し、ボラン−テトラヒドロフラン錯体(1Mテトラヒドロフラン溶液、7mL)を氷冷下で加えた。70℃で9時間加熱攪拌した後、そのままの温度でメタノール(5mL)を滴下し、更に1時間加熱攪拌した。次に、70℃に加熱したままの状態で1N塩酸(5mL)を滴下し、更に1時間加熱攪拌した後、室温まで放冷した。酢酸エチルで抽出し、得られた酢酸エチル層を、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール=95:5)で精製して、表題化合物(748.7mg)をオレンジ色油状物として得た。
(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(6−エタンスルホニル−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノンの製造
6−エタンスルホニル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン(233.5mg)と実施例3の工程1で得られた3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシベンゾイルクロリド(255.4mg)を酢酸エチル(5mL)に溶解し、終夜加熱還流した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール=95:5)で精製して、表題化合物(446.9mg)を非晶質の白色固体として得た。
(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(6−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノンの製造
2−アミノ−4−トリフルオロメチルフェノールの製造
2−ニトロ−4−トリフルオロメチルフェノール(3.0951g)をテトラヒドロフラン(15mL)に溶解した。この溶液に7.5%パラジウム−炭素(299.8mg)を加え、水素雰囲気下とした後、室温にて終夜攪拌した。反応混合物をセライト濾過した後、残渣をテトラヒドロフランで洗浄した。濾液と洗液を合わせて減圧濃縮して、表題化合物(2.6346g)を灰色固体として得た。
2−クロロ−N−(2−ヒドロキシ−5−トリフルオロメチルフェニル)アセトアミドの製造
2−アミノ−4−トリフルオロメチルフェノール(1.0075g)を酢酸エチル(10mL)に溶解し、氷冷下で水(10mL)と炭酸水素ナトリウム(0.9531g)を加えた後、クロロアセチルクロリド(0.55mL)を滴下した。室温で終夜攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題化合物(1.4341g)を淡茶色固体として得た。
6−トリフルオロメチル−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オンの製造
2−クロロ−N−(2−ヒドロキシ−5−トリフルオロメチルフェニル)アセトアミド(1.4244g)をN,N−ジメチルホルムアミド(14mL)に溶解し、室温で炭酸カリウム(1.0072g)を加えた。室温で2時間攪拌した後、水(20mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題化合物(1.2084g)を淡灰色固体として得た。
6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジンの製造
6−トリフルオロメチル−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン(810.8mg)をテトラヒドロフラン(4mL)に溶解し、ボラン−テトラヒドロフラン錯体(1Mテトラヒドロフラン溶液、7.4mL)を氷冷下で加えた。70℃で6時間加熱攪拌した後、そのままの温度でメタノール(5mL)を滴下し、更に1時間加熱攪拌した。次に、70℃に加熱したままの状態で1N塩酸(5mL)を滴下し、更に30分間加熱攪拌した後、室温まで放冷した。酢酸エチルで抽出し、得られた酢酸エチル層を、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール=99:1)で精製して、表題化合物(718.3mg)を白色固体として得た。
(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(6−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノンの製造
6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン(205.3mg)と実施例3の工程1で得られた3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシベンゾイルクロリド(252.5mg)を酢酸エチル(5mL)に溶解し、終夜加熱還流した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール=95:5)で精製して、表題化合物(286.5mg)を白色結晶として得た。
(3,5−ジクロロ−4−メトキシフェニル)−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノンの製造
実施例3の工程2で得られた(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン(100mg)をアセトン(5mL)に溶解し、炭酸カリウム(47mg)とヨードメタン(0.096mL)を加え、45℃で終夜加熱攪拌した。反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン−酢酸エチル=5:1)で精製して、表題化合物(109.2mg)を白色固体として得た。
酢酸 2,6−ジクロロ−4−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−カルボニル)フェニルエステルの製造
実施例3の工程2で得られた(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン(100mg)をクロロホルム(5mL)に溶解し、氷冷下で、トリエチルアミン(0.064mL)とアセチルクロリド(0.026mL)を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン−酢酸エチル=5:1)で精製して、表題化合物(123.1mg)を白色結晶として得た。
(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−(4−ヒドロキシフェニル)−メタノンの製造
(4−ベンジルオキシフェニル)−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノンの製造
実施例1の工程2で得られた3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン(270mg)、4−ベンジルオキシ安息香酸(457mg)と4−ジメチルアミノピリジン(269mg)をクロロホルム(7mL)に溶解し、氷冷下でWSC・HCl(422mg)を加えた。室温で終夜攪拌した後、反応液をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン−酢酸エチル=3:1)で精製して、表題化合物(636.2mg)をオレンジ色油状物として得た。
(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−(4−ヒドロキシフェニル)−メタノンの製造
(4−ベンジルオキシフェニル)−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン(630mg)をテトラヒドロフラン(20mL)に溶解した。この溶液に7.5%パラジウム−炭素(70mg)を加え、水素雰囲気下とした後、室温にて6時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過した後、残渣をテトラヒドロフランで洗浄し、濾液と洗液を合わせて減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルから結晶化して、表題化合物(149.1mg)を白色結晶として得た。
(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(5−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノンの製造
2−クロロ−N−(2,6−ジヒドロキシフェニル)−アセトアミドの製造
2−アミノベンゼン−1,3−ジオール 塩酸塩(2.00g)を酢酸エチル(20mL)に溶解し、水(20mL)と炭酸水素ナトリウム(2.50g)を加えた後、氷冷下でクロロアセチルクロリド(1.02mL)を滴下した。室温で12時間攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン−酢酸エチル=65:35)で精製して、表題化合物(1.508g)を淡オレンジ色固体として得た。
5−ヒドロキシ−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オンの製造
2−クロロ−N−(2,6−ジヒドロキシフェニル)−アセトアミド(1.274g)をN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解し、室温で炭酸カリウム(873mg)を加えた。室温で2.5時間攪拌した後、水(30mL)を加えた。氷冷下で0.5時間攪拌した後、析出した固体を濾取して、表題化合物(915mg)を淡オレンジ色固体として得た。
5−ベンジルオキシ−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オンの製造
5−ヒドロキシ−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン(200mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)に溶解し、室温で炭酸カリウム(167mg)とベンジルブロミド(158mL)を加えた。室温で3時間攪拌し、更に60℃で1時間加熱攪拌した後、水を加えた。析出した固体を濾取して、表題化合物(283mg)を淡黄色固体として得た。
5−ベンジルオキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジンの製造
水素化アルミニウムリチウム(50mg)をテトラヒドロフラン(2mL)に懸濁させ、氷冷下、5−ベンジルオキシ−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン(276mg)を少量ずつ加えた。1時間室温で攪拌し、更に1時間60℃で加熱攪拌した後、氷冷下で水(0.05mL)、15%水酸化ナトリウム水(0.05mL)、水(0.15mL)を順次加え、室温で攪拌した。無水硫酸ナトリウムを加え乾燥した後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン−酢酸エチル=9:1)で精製して、表題化合物(54mg)を油状物として得た。
(4−ベンジルオキシ−3,5−ジクロロフェニル)−(5−ベンジルオキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノンの製造
5−ベンジルオキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン(47mg)をクロロホルム(2mL)に溶解し、トリエチルアミン(0.0716mL)と実施例8の工程3で得られた4−ベンジルオキシ−3,5−ジクロロベンゾイルクロリド(689.3mg)を加えた。室温で25時間撹拌した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。水と飽和炭酸水素ナトリウム水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン−酢酸エチル=85:15)で精製して、表題化合物(54.7mg)を白色固体として得た。
(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(5−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノンの製造
(4−ベンジルオキシ−3,5−ジクロロフェニル)−(5−ベンジルオキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン(52mg)をテトラヒドロフラン(2mL)に溶解した。この溶液に7.5%パラジウム−炭素(10mg)を加え、水素雰囲気下とした後、室温にて1時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過した後、残渣をテトラヒドロフランで洗浄した。溶媒を留去して、得られた固体をエチルエーテルから結晶化して、表題化合物(14.8mg)を淡黄色固体として得た。
(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(8−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノンの製造
2−メトキシ−6−ニトロフェノールの製造
2−メトキシフェノール(6.21g)に1,2−ジメトキシエタン(100mL)を加え、−50℃に冷却した。ニトロニウム テトラフルオロボラート(6.77g)を加え、−50℃で攪拌した。反応終了後、反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルとエチルエーテルを加えた。不溶物を濾過することにより取り除いた後、酢酸エチルで抽出した。水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン−酢酸エチル=4:1〜3:1)で精製して、表題化合物(2.46g)を黄色固体として得た。
2−アミノ−6−メトキシフェノール 塩酸塩の製造
2−メトキシ−6−ニトロフェノール(2.46g)をテトラヒドロフラン(20mL)に溶解した。この溶液に7.5%パラジウム−炭素(400mg)を加え、水素雰囲気下とした後、室温にて7時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過した後、残渣を酢酸エチルで洗浄した。氷冷下、4N 塩化水素−酢酸エチル(10mL)を滴下し、30分間攪拌した。析出した固体を濾取して、表題化合物(2.41g)を白色固体として得た。
2−クロロ−N−(2−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)−アセトアミドの製造
2−アミノ−6−メトキシフェノール 塩酸塩(2.40g)を酢酸エチル(25mL)に溶解し、氷冷下で水(30mL)と炭酸水素ナトリウム(2.76g)を加えた後、クロロアセチルクロリド(1.2mL)を滴下した。室温で0.5時間攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題化合物(2.95g)を淡オレンジ色固体として得た。
8−メトキシ−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オンの製造
2−クロロ−N−(2−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)−アセトアミド(2.95g)をN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)に溶解し、氷冷下で炭酸カリウム(2.46g)を加えた。室温で4時間攪拌した後、水を加えた。室温で0.5時間攪拌した後、析出した固体を濾取して、表題化合物(2.06g)をピンク色固体として得た。
8−ヒドロキシ−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オンの製造
8−メトキシ−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン(950mg)を塩化メチレン(90mL)に溶解した。−78℃に冷却し、三臭化ホウ素(1.0M塩化メチレン溶液、13.3mL)を滴下した後、室温で2時間攪拌した。氷冷下で反応液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題化合物(864mg)を黄土色固体として得た。
8−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オンの製造
8−ヒドロキシ−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン(900mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解し、イミダゾール(482mg)とtert−ブチルクロロジメチルシラン(986mg)を加えた。室温で1時間攪拌した後、水と10%クエン酸水溶液を加えた。酢酸エチルで抽出し、水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン−酢酸エチル=7:3)で精製して、表題化合物(1.41g)を白色固体として得た。
8−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジンの製造
8−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン(700mg)をテトラヒドロフラン(5mL)に溶解し、ボラン−テトラヒドロフラン錯体(1Mテトラヒドロフラン溶液、3.76mL)を加え、2.5時間加熱還流した。室温まで放冷し、水と飽和炭酸水素ナトリウム水を加えて弱アルカリ性にし、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、表題化合物(675mg)を油状物として得た。
(4−ベンジルオキシ−3,5−ジクロロフェニル)−[8−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル]−メタノンの製造
8−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン(792mg)をクロロホルム(10mL)に溶解し、ピリジン(0.242mL)と実施例8の工程3で得られた4−ベンジルオキシ−3,5−ジクロロベンゾイルクロリド(792mg)を加えた。室温で1時間撹拌した後、反応液に10%クエン酸水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン−酢酸エチル=8:1)で精製して、表題化合物(1.28g)を白色固体として得た。
(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(8−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノンの製造
(4−ベンジルオキシ−3,5−ジクロロフェニル)−[8−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル]−メタノン(545mg)をトルエン(2mL)に溶解し、室温でトリフルオロ酢酸(4mL)を加えた。85℃で7.5時間加熱攪拌した後、濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフランに溶解し、活性炭処理した。溶媒を留去し、シリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン−酢酸エチル=1:1)で精製した後、エチルエーテルから結晶化して、表題化合物(220mg)を黄色固体として得た。
[2,6−ジクロロ−4−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−カルボニル)フェノキシ]酢酸エチルエステルの製造
実施例3で得られた(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン(1.0067g)をN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解し、室温で炭酸カリウム(0.6553g)とブロモ酢酸エチル(0.52mL)を加えた。70℃で終夜加熱攪拌した後、氷冷下で、酢酸エチル(20mL)と10%クエン酸水溶液(20mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン−酢酸エチル=3:1)で精製して、表題化合物(1.2891g)を淡黄色油状物として得た。
[2,6−ジクロロ−4−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−カルボニル)フェノキシ]酢酸の製造
実施例91で得られた[2,6−ジクロロ−4−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−カルボニル)フェノキシ]酢酸エチルエステル(1.2753g)をメタノール(6.5mL)に溶解し、2N水酸化ナトリウム水(3.1mL)を加え、室温で0.5時間攪拌した。反応液に水を加え、エチルエーテルで洗浄した後、10%クエン酸水溶液で酸性にした。酢酸エチルで抽出した後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。得られた残渣をメタノールから結晶化して、表題化合物(156.4mg)を白色結晶として得た。
(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(3−メチル−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノンの製造
1−(2−ニトロフェノキシ)−プロパン−2−オンの製造
2−ニトロフェノール(2.78g)をN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)に溶解し、室温で炭酸カリウム(3.34g)とブロモアセトン(1.85mL)を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に水を加え、エチルエーテルで抽出した。水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン−酢酸エチル=3:1)で精製して、表題化合物(3.2101g)をやまぶき色固体として得た。
3−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−べンゾ[1,4]オキサジンの製造
1−(2−ニトロフェノキシ)プロパン−2−オン(501.1mg)をテトラヒドロフラン(10mL)に溶解した。この溶液に7.5%パラジウム−炭素(49.1mg)を加え、水素雰囲気下とした後、室温にて3時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過した後、残渣をテトラヒドロフランで洗浄した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン−酢酸エチル=3:1)で精製して、表題化合物(248.1mg)を黄色油状物として得た。
(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(3−メチル−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノンの製造
3−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−べンゾ[1,4]オキサジン(244.9mg)と実施例3の工程1で得られた3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシベンゾイルクロリド(370.1mg)を酢酸エチル(7mL)に溶解し、80℃にて3時間加熱撹拌した。反応液に酢酸エチル(15mL)と水(20mL)を加え分層した後、酢酸エチルで抽出した。水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。得られた固体をメタノールから結晶化して、表題化合物(320.2mg)を白色結晶として得た。
N−[2,6−ジクロロ−4−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−カルボニル)フェニル]メタンスルホンアミドの製造
N−メタンスルホニル−N−[2,6−ジクロロ−4−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−カルボニル)フェニル]メタンスルホンアミドの製造
実施例28で得られた(4−アミノ−3,5−ジクロロフェニル)−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン(323mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解し、60%水素化ナトリウム(52mg)を加え、室温で0.5時間攪拌した後、メタンスルホニルクロリド(0.0851mL)を加え、室温で攪拌した。反応液に10%クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルとテトラヒドロフランで抽出した。水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン−酢酸エチル=4:1)で精製し、イソプロピルエーテルから結晶化して、表題化合物(78mg)を白色固体として得た。
N−[2,6−ジクロロ−4−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−カルボニル)フェニル]メタンスルホンアミドの製造
N−メタンスルホニル−N−[2,6−ジクロロ−4−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−カルボニル)フェニル]メタンスルホンアミド(73mg)をテトラヒドロフラン(3mL)に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリド(1Mテトラヒドロフラン溶液、0.168mL)を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に10%クエン酸水溶液と水を加え、酢酸エチルで抽出した。水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルから結晶化して、表題化合物(48mg)を白色固体として得た。
(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザベンゾシクロヘプテン−9−イル)−メタノンの製造
tert−ブチルジメチル[3−(2−ニトロフェノキシ)プロポキシ]シランの製造
2−ニトロフェノール(3g)をN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)に溶解し、氷冷下で水素化ナトリウム(1.04g)を加え、室温で0.5時間攪拌した後、氷冷下で(3−ブロモプロポキシ)−tert−ブチルジメチルシラン(5.49mL)を加え、90℃で終夜加熱攪拌した。更に炭酸カリウム(1g)と(3−ブロモプロポキシ)−tert−ブチルジメチルシラン(2.5mL)を追加し、1.5時間90℃で加熱攪拌した。反応液に10%クエン酸水溶液と水を加え、酢酸エチルで抽出した。水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン−酢酸エチル=9:1)で精製して、表題化合物(6.71g)を黄色油状物として得た。
2−[3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)プロポキシ]フェニルアミンの製造
tert−ブチルジメチル[3−(2−ニトロフェノキシ)プロポキシ]シラン(6.71g)をテトラヒドロフラン(50mL)に溶解した。この溶液に7.5%パラジウム−炭素(1g)を加え、水素雰囲気下とした後、室温にて終夜攪拌した。反応混合物をセライト濾過した後、残渣をテトラヒドロフランで洗浄した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン−酢酸エチル=9:1)で精製して、表題化合物(5.88g)を淡橙色油状物として得た。
4−ベンジルオキシ−N−{2−[3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)プロポキシ]フェニル}−3,5−ジクロロベンズアミドの製造
2−[3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)プロポキシ]フェニルアミン(844mg)をクロロホルム(10mL)に溶解し、ピリジン(0.314mL)と実施例8の工程3で得られた4−ベンジルオキシ−3,5−ジクロロベンゾイルクロリド(947mg)を加えた。室温で1時間撹拌した後、反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン−酢酸エチル=9:1)で精製して、表題化合物(1.63g)を淡黄色油状物として得た。
4−ベンジルオキシ−3,5−ジクロロ−N−[2−(3−ヒドロキシプロポキシ)フェニル]ベンズアミドの製造
4−ベンジルオキシ−N−{2−[3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)プロポキシ]フェニル}−3,5−ジクロロベンズアミド(1.62g)をテトラヒドロフラン(10mL)に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリド(1Mテトラヒドロフラン溶液、4.33mL)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液に10%クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルとテトラヒドロフランで抽出した。水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。得られた残渣をイソプロピルエーテルから結晶化して、表題化合物(1.19g)を白色固体として得た。
4−ベンジルオキシ−3,5−ジクロロ−N−[2−(3−クロロプロポキシ)フェニル]ベンズアミドの製造
4−ベンジルオキシ−3,5−ジクロロ−N−[2−(3−ヒドロキシプロポキシ)フェニル]ベンズアミド(1.00g)をピリジン(10mL)に溶解し、メタンスルホニルクロリド(0.225mL)を加え、70℃で2時間加熱攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。10%クエン酸水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、表題化合物(713mg)をベージュ色固体として得た。
(4−ベンジルオキシ−3,5−ジクロロフェニル)−(7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザベンゾシクロヘプテン−9−イル)−メタノンの製造
4−ベンジルオキシ−3,5−ジクロロ−N−[2−(3−クロロプロポキシ)フェニル]ベンズアミド(200mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)に溶解し、60%水素化ナトリウム(21mg)とヨウ化ナトリウム(64mg)を加え、60℃で加熱攪拌した。反応液に10%クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン−酢酸エチル=9:1)で精製し、表題化合物(121mg)を油状物として得た。
(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザベンゾシクロヘプテン−9−イル)−メタノンの製造
(4−ベンジルオキシ−3,5−ジクロロフェニル)−(7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザベンゾシクロヘプテン−9−イル)−メタノン(115mg)をテトラヒドロフラン(5mL)に溶解した。この溶液に7.5%パラジウム−炭素(15mg)を加え、水素雰囲気下とした後、室温にて0.5時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過した後、残渣をテトラヒドロフランで洗浄した。溶媒を留去して、得られた残渣をイソプロピルエーテルから結晶化して、表題化合物(69mg)を白色固体として得た。
1H−NMRスペクトルはCDCl3又はDMSO−d6中、テトラメチルシランを内部標準として測定し、全δ値をppmで示した。
表中の記号は次のような意味である。
s :シングレット(singlet)
d :ダブレット(doublet)
t :トリプレット(triplet)
dd :ダブル ダブレット(double doublet)
ddd:ダブル ダブル ダブレット(double double doublet)
brs:ブロード シングレット(broad singlet)
m :マルチプレット(multiplet)
J :カップリング定数(coupling constant)
該粉末X線の回折パターンから、各結晶に特徴的な回折ピークの回折角(2θ)を表19〜表22に示す。
本発明の結晶試料をアルミニウム製セルに充填し、粉末X線回折装置(RINT2100 Ultima+、リガク社製)を用い、X線源:Cu−Kα1線、印加電圧:40kV、印加電流:40mA、走査速度:毎分5°、走査幅:0.02°、走査範囲:5°〜40°にて、各本発明の結晶の粉末X線の回折パターンを測定した。38.20°〜38.40°付近にアルミニウム製セルに起因する回折ピークが存在するため、該付近の回折ピークについては各結晶に特徴的な回折ピークとしては挙げていない。
1)実施例1の化合物 30mg
2)微粉末セルロース 10mg
3)乳糖 19mg
4)ステアリン酸マグネシウム 1mg
1)、2)、3)及び4)を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。
1)実施例1の化合物 30g
2)乳糖 50g
3)トウモロコシデンプン 15g
4)カルボキシメチルセルロースカルシウム 44g
5)ステアリン酸マグネシウム 1g
1)、2)、3)の全量及び30gの4)を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に14gの4)及び1gの5)を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、1錠あたり実施例1の化合物30mgを含有する錠剤1000錠を得る。
実施例2乃至95の化合物についても、上記製剤例1又は製造例2と同様にカプセル又は錠剤を製造することができる。
ヒトURAT1完全長cDNAを発現ベクターpcDNA3.1にサブクローニングし、リポフェクタミン2000を用いたリポソーム法により、ヒトURAT1遺伝子をヒト胎児腎由来細胞(HEK293細胞)にトランスフェクトした。同時に、発現ベクターpcDNA3.1のみをトランスフェクトしたHEK293細胞(以下、mock細胞)も作製した。geneticin耐性を指標にヒトURAT1遺伝子を発現するHEK293細胞又はmock細胞を選別した。下記方法と同様の方法で、14Cで標識された尿酸が細胞内に輸送されることを指標に、ヒトURAT1遺伝子が機能的に発現していることも確認した。
ヒト肝ミクロソーム(Xenotech LLC, Lenexa KSより購入)20mg protein/mL 5μLを100mMリン酸カリウム緩衝液(pH7.4)70μLと懸濁し、さらにDMSOにて溶解した実施例化合物溶液0.5μLを混合し、37℃で5分間プレインキュベーションした。NADPH生成系補酵素溶液(β−nicotinamide adenine dinucleotide phosphate:5.2mM,D−glucose−6−phosphate:13.2mM、塩化マグネシウム:13.2mM,glucose−6−phosphate dehydrogenase:1.8U/mL)25μL及びDMSOにて溶解したモデル基質(CYP3A4:midazolam 1mM, CYP2D6:bufuralol 1mM,
CYP2C9:diclofenac 2mM)0.5μLを加えて反応を開始し,37℃で10分間インキュベーション後、内部標準物質(propranolol 1μM)を含むアセトニトリル200μLを加え遠心分離(室温3000rpm,20分)した。上清中の各モデル基質より生成した代謝物量を高速液体クロマトグラフィー/マススペクトロメトリー(LC/MS/MS)を用いて測定し、各CYP酵素活性を求めた。実施例化合物無添加時(DMSO 0.5μL添加)の酵素活性を100%として50%阻害率を示す濃度を(IC50)を算出した。その結果を表25〜表27に示す。
Claims (21)
- 下記一般式[2]で表される窒素含有縮合環化合物又はその医薬上許容される塩。
[式中、
R1、R2及びR3は、それぞれ同一又は異なって、
1)水素原子、
2)ハロゲン原子、
3)水酸基、
4)C1−6アルコキシ基、
5)ハロゲン原子及び水酸基より選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基、
6)−COOH、
7)−CO−C1−6アルコキシ基、
8)アミノ基、
9)−NHS(=O)2−C1−6アルキル基、
10)−S(=O)2−C1−6アルキル基、
11)−S(=O)2−NR15’’R16’’(式中、R15’’及びR16’’は、同一若しくは異なって、
(a)水素原子、若しくは
(b)C1−6アルキル基であるか、又は
(c)R15’’とR16’’が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環を形成してもよい。)、
12)炭素数3乃至14の不飽和の炭素環基、又は
13)ニトロ基
であり;
Yは、
1)−CO−、又は
2)−CS−
であり;
X1は、
1)窒素原子、或いは
2)CR4(式中、R4は、
(a)水素原子、
(b)水酸基、
(c)C1−6アルキル基、若しくは
(d)−CO−C1−6アルコキシ基であるか、又は
(e)R3とR4が、それらが結合する炭素原子と一緒になって炭素数3乃至14の不飽和の炭素環を形成してもよい。)
であり;
X2’は、酸素原子であり;
−X3−X4−は、−CH2−CH2−であり;かつ
環A’は、
R 24 が、
1)ハロゲン原子、又は
2)同一又は異なった1以上のハロゲン原子で置換されてもよいC 1−6 アルキル基であり、
R 23 、R 25 、R 26 およびR 27 は、それぞれ同一又は異なって、
1)水素原子、
2)ハロゲン原子、
3)水酸基、
4)同一又は異なった1以上の−CO−C1−6アルコキシ基で置換されてもよいC1−6アルコキシ基、
5)−O−CO−C1−6アルキル基、又は
6)同一又は異なった1以上のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルキル基
であり、かつR 23 、R 25 、R 26 およびR 27 の少なくともいずれか1つが、水酸基、C1−6アルコキシ基(当該C1−6アルコキシ基は同一又は異なった1以上の−CO−C 1−6 アルコキシ基で置換されてもよい。)及び−O−CO−C1−6アルキル基より選ばれる基である。)である。] - R23が、
1)水素原子、又は
2)水酸基
である、請求項1又は2に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。 - R25が、
1)水素原子、
2)ハロゲン原子、
3)水酸基、
4)同一又は異なった1以上の−CO−C1−6アルコキシ基で置換されてもよいC1−6アルコキシ基、又は
5)−O−CO−C1−6アルキル基
である、請求項1又は2に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。 - R26が、
1)水素原子、
2)ハロゲン原子、
3)水酸基、
4)C1−6アルコキシ基、又は
5)同一又は異なった1以上のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルキル基
である、請求項1又は2に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。 - R27が、
1)水素原子、又は
2)水酸基
である、請求項1又は2に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。 - R1、R2及びR3が、それぞれ同一又は異なって、
1)水素原子、
2)ハロゲン原子、
3)水酸基、
4)C1−6アルコキシ基、
5)ハロゲン原子及び水酸基より選ばれる同一又は異なった1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基、
6)−CO−C1−6アルコキシ基、
7)−S(=O)2−NR15’’R16’’(式中、R15’’及びR16’’は、同一若しくは異なって、
(a)C1−6アルキル基であるか、又は
(b)R15’’とR16’’が、それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる窒素含有飽和複素環を形成してもよい。)、又は
8)ニトロ基
であり;
Yが、
1)−CO−、又は
2)−CS−
であり;
X1が、CR4(式中、R4は、
(a)水素原子、
(b)水酸基、
(c)C1−6アルキル基、若しくは
(d)−CO−C1−6アルコキシ基であるか、又は
(e)R3とR4が、それらが結合する炭素原子と一緒になって炭素数3乃至14の不飽和の炭素環を形成してもよい。)
であり;
X2’が、酸素原子であり;
−X3−X4−が、−CH2−CH2−であり;かつ
環A’が、
R 24 が、
1)ハロゲン原子、又は
2)同一又は異なった1以上のハロゲン原子で置換されてもよいC 1−6 アルキル基であり、
R 23 、R 25 、R 26 およびR 27 は、それぞれ同一又は異なって、
1)水素原子、
2)ハロゲン原子、
3)水酸基、又は
4)同一又は異なった1以上のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルキル基
であり、かつR 23 、R 25 、R 26 およびR 27 の少なくともいずれか1つが水酸基である。)である;
請求項1に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。 - R1、R2及びR3が、それぞれ同一又は異なって、
1)水素原子、
2)ハロゲン原子、
3)C1−6アルコキシ基、
4)同一又は異なった1以上のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルキル基、又は
5)ニトロ基
であり;
Yが、
1)−CO−、又は
2)−CS−
であり;
X1が、CR4(式中、R4は、
(a)水素原子、
(b)水酸基、若しくは
(c)C1−6アルキル基であるか、又は
(d)R3とR4が、それらが結合する炭素原子と一緒になって炭素数3乃至14の不飽和の炭素環を形成してもよい。)
であり;
X2’が、酸素原子であり;
−X3−X4−が、−CH2−CH2−であり;かつ
環A’が、
(式中、
R 24 が、
1)ハロゲン原子、又は
2)同一又は異なった1以上のハロゲン原子で置換されてもよいC 1−6 アルキル基であり、
R 23 、R 25 、R 26 およびR 27 は、それぞれ同一又は異なって、
1)水素原子、
2)ハロゲン原子、
3)水酸基、又は
4)同一又は異なった1以上のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルキル基
であり、かつR 23 、R 25 、R 26 およびR 27 の少なくともいずれか1つが水酸基である。)である;
請求項1に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。 - R23が、
1)水素原子、又は
2)水酸基
である、請求項7乃至9のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。 - R25が、
1)水素原子、
2)ハロゲン原子、又は
3)水酸基
である、請求項7乃至9のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。 - R26が、
1)水素原子、
2)ハロゲン原子、
3)水酸基、又は
4)同一又は異なった1以上のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルキル基
である、請求項7乃至9のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。 - R27が、
1)水素原子、又は
2)水酸基
である、請求項7乃至9のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。 - 下記群より選ばれる化合物又はその医薬上許容される塩。
(1) (3−クロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
(2) (3−ブロモ−4−ヒドロキシフェニル)−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
(3) (3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
(4) (3,5−ジブロモ−4−ヒドロキシフェニル)−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
(5) (2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−(4−ヒドロキシ−3,5−ジヨードフェニル)−メタノン、
(6) (3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
(7) (2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)−メタノン、
(11) (3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタンチオン、
(12) (3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(6−メチル−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
(13) (3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(7−メチル−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
(14) (3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(5−メチル−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
(15) (3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(8−メチル−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
(16) (3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(2,3−ジヒドロナフト[2,1−b][1,4]オキサジン−1−イル)−メタノン、
(17) (3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(6−メトキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
(18) (3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(7−メトキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
(19) (3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(6−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
(20) (3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(7−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
(21) 4−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシベンゾイル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−スルホン酸ジエチルアミド、
(23) (6−tert−ブチル−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−メタノン、
(25) 4−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシベンゾイル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−スルホン酸アミド、
(29) (5−クロロ−6−ヒドロキシピリジン−3−イル)−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
(30) (2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−(4−ヒドロキシ−3,5−ジニトロフェニル)−メタノン、
(31) (3−クロロ−4−ヒドロキシ−5−ニトロフェニル)−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
(33) (3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−[6−(ピロリジン−1−スルホニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル]−メタノン、
(34) 4−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシベンゾイル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−スルホン酸エチルアミド、
(35) 4−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシベンゾイル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−スルホン酸ジメチルアミド、
(36) (3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(2,3−ジヒドロピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
(38) (3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシフェニル)−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
(39) (2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−(4−ヒドロキシ−3−トリフルオロメチルフェニル)−メタノン、
(40) (3−クロロ−4−ヒドロキシ−5−メトキシフェニル)−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
(41) (4−クロロ−3−ヒドロキシフェニル)−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
(44) (3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(6−フルオロ−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
(50) (3,5−ジクロロ−2,4−ジヒドロキシフェニル)−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
(51) (6−クロロ−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−メタノン、
(52) (7−クロロ−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−メタノン、
(55) 4−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシベンゾイル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−カルボン酸メチルエステル、
(56) (3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(6−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
(57) 4−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシベンゾイル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−カルボン酸、
(58) 4−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシベンゾイル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−5−カルボン酸メチルエステル、
(59) 4−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシベンゾイル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−7−カルボン酸メチルエステル、
(60) 4−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシベンゾイル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−7−カルボン酸、
(61) 4−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシベンゾイル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−8−カルボン酸メチルエステル、
(62) 4−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシベンゾイル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−8−カルボン酸、
(65) (3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(6−フェニル−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
(66) (3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(6,8−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
(67) (3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(6−ニトロ−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
(68) (6−アミノ−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−メタノン、
(69) (3,5−ジブロモ−4−ヒドロキシフェニル)−(6−ニトロ−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
(70) (3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(7−ニトロ−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
(71) (7−アミノ−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−メタノン、
(72) N−[4−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシベンゾイル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−7−イル]−メタンスルホンアミド、
(75) (2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−(4−ヒドロキシ−3−ニトロフェニル)−メタノン、
(79) (3,5−ジブロモ−4−ヒドロキシフェニル)−(6−フルオロ−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
(80) (3,5−ジブロモ−4−ヒドロキシフェニル)−(2,3−ジヒドロナフト[2,1−b][1,4]オキサジン−1−イル)−メタノン、
(81) (3,5−ジブロモ−4−ヒドロキシフェニル)−(6−メチル−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
(82) (6−クロロ−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−(3,5−ジブロモ−4−ヒドロキシフェニル)−メタノン、
(84) (3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(6−エタンスルホニル−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
(85) (3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(6−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
(86) (3,5−ジクロロ−4−メトキシフェニル)−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
(87) 酢酸 2,6−ジクロロ−4−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−カルボニル)フェニルエステル、
(89) (3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(5−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
(90) (3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(8−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、及び
(91) [2,6−ジクロロ−4−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−カルボニル)フェノキシ]酢酸エチルエステル。 - 下記群より選ばれる化合物又はその医薬上許容される塩。
(1) (3−クロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
(2) (3−ブロモ−4−ヒドロキシフェニル)−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
(3) (3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
(4) (3,5−ジブロモ−4−ヒドロキシフェニル)−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
(5) (2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−(4−ヒドロキシ−3,5−ジヨードフェニル)−メタノン、
(11) (3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタンチオン、
(12) (3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(6−メチル−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
(14) (3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(5−メチル−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
(15) (3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(8−メチル−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
(16) (3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(2,3−ジヒドロナフト[2,1−b][1,4]オキサジン−1−イル)−メタノン、
(17) (3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(6−メトキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
(31) (3−クロロ−4−ヒドロキシ−5−ニトロフェニル)−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
(39) (2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−(4−ヒドロキシ−3−トリフルオロメチルフェニル)−メタノン、
(44) (3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(6−フルオロ−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
(51) (6−クロロ−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−メタノン、
(67) (3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(6−ニトロ−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
(69) (3,5−ジブロモ−4−ヒドロキシフェニル)−(6−ニトロ−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
(79) (3,5−ジブロモ−4−ヒドロキシフェニル)−(6−フルオロ−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
(80) (3,5−ジブロモ−4−ヒドロキシフェニル)−(2,3−ジヒドロナフト[2,1−b][1,4]オキサジン−1−イル)−メタノン、
(81) (3,5−ジブロモ−4−ヒドロキシフェニル)−(6−メチル−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
(82) (6−クロロ−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−(3,5−ジブロモ−4−ヒドロキシフェニル)−メタノン、
(85) (3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(6−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、及び
(89) (3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(5−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン。 - 請求項1乃至15のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩及び医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
- 下記群より選ばれる窒素含有縮合環化合物又はその医薬上許容される塩の結晶。
(1) 粉末X線結晶回折で測定した回折角(2θ)において、12.94°、17.36°、23.50°、26.10°及び26.94°に特徴的回折ピークを有する(3−クロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
(2) 粉末X線結晶回折で測定した回折角(2θ)において、16.96°、17.54°、21.66°、25.68°及び26.62°に特徴的回折ピークを有する(3−ブロモ−4−ヒドロキシフェニル)−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
(3) 粉末X線結晶回折で測定した回折角(2θ)において、7.40°、14.90°、22.68°、22.92°及び26.46°に特徴的回折ピークを有する(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
(4) 粉末X線結晶回折で測定した回折角(2θ)において、7.40°、14.92°、16.64°、22.68°及び26.12°に特徴的回折ピークを有する(3,5−ジブロモ−4−ヒドロキシフェニル)−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
(5) 粉末X線結晶回折で測定した回折角(2θ)において、7.28°、15.84°、23.10°、29.54°及び37.16°に特徴的回折ピークを有する(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−(4−ヒドロキシ−3,5−ジヨードフェニル)−メタノン、
(6) 粉末X線結晶回折で測定した回折角(2θ)において、15.58°、17.92°、18.48°、19.86°及び25.90°に特徴的回折ピークを有する(3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
(7) 粉末X線結晶回折で測定した回折角(2θ)において、12.46°、23.38°、23.98°、24.32°及び25.24°に特徴的回折ピークを有する(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)−メタノン、
(8) 粉末X線結晶回折で測定した回折角(2θ)において、11.58°、14.36°、22.18°、22.48°及び23.36°に特徴的回折ピークを有する(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(6−メチル−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
(9) 粉末X線結晶回折で測定した回折角(2θ)において、11.82°、14.88°、22.62°、25.56°及び26.62°に特徴的回折ピークを有する(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(5−メチル−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
(10) 粉末X線結晶回折で測定した回折角(2θ)において、7.02°、14.14°、21.30°、21.80°及び26.56°に特徴的回折ピークを有する(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(8−メチル−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
(11) 粉末X線結晶回折で測定した回折角(2θ)において、12.40°、18.36°、21.34°、23.66°及び24.24°に特徴的回折ピークを有する(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(2,3−ジヒドロナフト[2,1−b][1,4]オキサジン−1−イル)−メタノン、
(12) 粉末X線結晶回折で測定した回折角(2θ)において、10.54°、11.24°、21.24°、21.60°及び24.38°に特徴的回折ピークを有する(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(6−メトキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
(13) 粉末X線結晶回折で測定した回折角(2θ)において、12.32°、13.52°、22.70°、24.88°及び26.10°に特徴的回折ピークを有する(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(7−メトキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
(14) 粉末X線結晶回折で測定した回折角(2θ)において、11.16°、14.58°、21.38°、22.54°及び22.76°に特徴的回折ピークを有する(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(6−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
(15) 粉末X線結晶回折で測定した回折角(2θ)において、15.46°、20.90°、22.92°、24.68°及び25.24°に特徴的回折ピークを有する(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(7−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
(16) 粉末X線結晶回折で測定した回折角(2θ)において、13.48°、15.52°、19.18°、20.58°及び21.80°に特徴的回折ピークを有する4−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシベンゾイル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−スルホン酸ジエチルアミド、
(17) 粉末X線結晶回折で測定した回折角(2θ)において、12.16°、14.90°、22.16°、23.46°及び24.52°に特徴的回折ピークを有する(3−クロロ−4−ヒドロキシ−5−ニトロフェニル)−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
(18) 粉末X線結晶回折で測定した回折角(2θ)において、11.58°、14.78°、18.80°、23.66°及び25.52°に特徴的回折ピークを有する(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(2,3−ジヒドロピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
(19) 粉末X線結晶回折で測定した回折角(2θ)において、19.94°、21.86°、22.52°、23.84°及び26.14°に特徴的回折ピークを有する(3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシフェニル)−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
(20) 粉末X線結晶回折で測定した回折角(2θ)において、7.58°、12.10°、15.24°、22.30°及び24.40°に特徴的回折ピークを有する(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−(4−ヒドロキシ−3−トリフルオロメチルフェニル)−メタノン、
(21) 粉末X線結晶回折で測定した回折角(2θ)において、10.06°、17.10°、17.48°、21.78°及び22.26°に特徴的回折ピークを有する(3−クロロ−4−ヒドロキシ−5−メトキシフェニル)−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
(22) 粉末X線結晶回折で測定した回折角(2θ)において、19.06°、20.76°、22.30°、26.58°及び27.60°に特徴的回折ピークを有する(4−クロロ−3−ヒドロキシフェニル)−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
(23) 粉末X線結晶回折で測定した回折角(2θ)において、11.70°、22.44°、22.74°、23.58°及び23.90°に特徴的回折ピークを有する(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(6−フルオロ−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
(24) 粉末X線結晶回折で測定した回折角(2θ)において、7.26°、22.62°、25.12°、25.70°及び27.92°に特徴的回折ピークを有する(3,5−ジクロロ−2,4−ジヒドロキシフェニル)−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
(25) 粉末X線結晶回折で測定した回折角(2θ)において、11.72°、21.78°、22.54°、22.82°及び23.68°に特徴的回折ピークを有する(6−クロロ−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−メタノン、
(26) 粉末X線結晶回折で測定した回折角(2θ)において、21.04°、22.22°、23.74°、24.72°及び27.38°に特徴的回折ピークを有する(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(6−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
(27) 粉末X線結晶回折で測定した回折角(2θ)において、14.80°、16.44°、22.28°、22.76°及び24.14°に特徴的回折ピークを有する(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(6,8−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
(28) 粉末X線結晶回折で測定した回折角(2θ)において、14.52°、21.52°、21.88°、27.84°及び30.92°に特徴的回折ピークを有する(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(6−ニトロ−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
(29) 粉末X線結晶回折で測定した回折角(2θ)において、7.16°、14.40°、20.96°、27.58°及び34.62°に特徴的回折ピークを有する(3,5−ジブロモ−4−ヒドロキシフェニル)−(6−ニトロ−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
(30) 粉末X線結晶回折で測定した回折角(2θ)において、9.30°、14.52°、18.64°、23.96°及び27.12°に特徴的回折ピークを有する(3,5−ジブロモ−4−ヒドロキシフェニル)−(6−フルオロ−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
(31) 粉末X線結晶回折で測定した回折角(2θ)において、8.92°、17.98°、18.26°、21.10°及び23.40°に特徴的回折ピークを有する(3,5−ジブロモ−4−ヒドロキシフェニル)−(2,3−ジヒドロナフト[2,1−b][1,4]オキサジン−1−イル)−メタノン、
(32) 粉末X線結晶回折で測定した回折角(2θ)において、7.12°、14.32°、21.62°、21.92°及び22.80°に特徴的回折ピークを有する(3,5−ジブロモ−4−ヒドロキシフェニル)−(6−メチル−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
(33) 粉末X線結晶回折で測定した回折角(2θ)において、7.22°、14.54°、22.34°、29.08°及び33.22°に特徴的回折ピークを有する(6−クロロ−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−(3,5−ジブロモ−4−ヒドロキシフェニル)−メタノン、
(34) 粉末X線結晶回折で測定した回折角(2θ)において、17.58°、19.00°、21.04°、21.52°及び23.24°に特徴的回折ピークを有する(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−(6−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、及び
(35) 粉末X線結晶回折で測定した回折角(2θ)において、15.76°、16.38°、24.12°、25.88°及び27.62°に特徴的回折ピークを有する酢酸 2,6−ジクロロ−4−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン−4−カルボニル)フェニルエステル。 - 請求項17記載の結晶及び医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
- 請求項1乃至15のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩を含むURAT1活性阻害剤。
- 請求項1乃至15のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩を含む血中尿酸値低下剤。
- 請求項1乃至15のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩を含む、高尿酸血症、痛風結節、急性痛風性関節炎、慢性痛風性関節炎、痛風腎、尿路結石、腎機能障害、冠動脈疾患及び虚血性心疾患より選ばれる高い血中尿酸値に起因する病態の治療又は予防剤。
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