TWI396540B - 稠合二環式化合物 - Google Patents

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Nobumasa Awai
Hidenori Akatsuka
Takayuki Kawaguchi
Toru Iijima
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Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
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Description

稠合二環式化合物
本發明是關於一種新穎的稠合二環式化合物，對礦質類皮質素受體(Mineral corticoid receptor，MR)有親和性，而有用於預防、治療該受體相關的各種疾患或病態。
類固醇激素(steroid hormones)等低分子量疏水性生理活性物質，是做為配位子(ligaud)而經由各個特定的核內受體(nuclear receptors)而發揮生理作用。核內類固醇激素受體群，係形成1個基因超家族(gene superfamily)，這些受體是藉由作為配位子依賴性轉錄因子(ligand dependent transcriptor)的作用，將目標基因的表現在轉錄階段(transcription level)加以調控(活性化或抑制)。該類固醇激素受體包含礦質類皮質素受體(MR)、糖質類皮質素受體(CR)、雄性素受體(AR)、雌性素受體(ER)、及助孕素受體(PR)。上述受體的配位子之類固醇激素，例如礦質類皮質素(醛固酮(aldosterone))及糖質類皮質素(皮質醇(cortisol)等)，經由各別的受體而發揮多樣的生理機能(Journal of Endocrinology,2001；169：pp437－445)。
MR特異性配位子之醛固酮，是腎素．血管緊縮素．醛固酮系(RAAS)中的媒介(mediator)之一。以往都以為醛固酮只有在腎上腺產生，不過是作用於遠位尿細管而調節鈉及水的代謝的激素而已。但最近的研究明示在心臟、血管、 腦等種種組織中也會產生醛固酮，其受體也廣泛分佈於心血管組織等。又，醛固酮被認為不只是高血壓的惡化因子，而且表現對心、血管組織之種種障害性作用(心肌纖維化及壞死、兒茶酚胺的作用增強、感壓受體反應的降低等)的危險激素(risk hormones)。最近的大規模臨床試驗(Rales及Ephesus)確認由醛固酮受體拮抗藥(依普利酮(eplerenone)或螺內酯(spironolactone))與ACE抑制劑等慣用治療劑的併用，使重症心衰竭患者因心臟病之入院率及死亡率顯著地降低，以及顯著地改善急性心肌梗塞患者的預後(New England Journal of Medincine,2003；341：p.709－717,New England Journal of Medicine,2003；348：p.1309－1321)。如此，在確立對醛固酮及其受體相關的心血管系疾患等中，該激素的有效遮斷於有效的治療法的確立上被認為是很重要的。
如上述，對MR有親和性，有調節該受體機能的活性的配位子，也就是對該受體的抑制藥、拮抗藥、促效藥(agonist)，部分拮抗藥或部分促效藥，可有用於做為醛固醇相關的各種疾患、病態等的預防、治療劑。另一方面，如螺內酯及依普利酮的類固醇性MR配位子，有不少會附帶其特有的重大副作用(女性化乳房、月經異常、勃起功能障礙等)，所以有需要開發此種副作用少，做為醫藥的安全性高的化合物。
以往所知的對MR有親和性的非類固醇性配位子，有例如6－H－二苯並[b,e]氧雜環三烯衍生物(6－H－dibenzo－ [b,e]oxepine derivatives,WO2005/066161)、二氫吡啶衍生物(dihydropyridine derivatives,WO2005/097118)、二苯並[b,d]吡喃衍生物(dibenzo[b,d]pyrane derivatives,Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,2004；14：p.2079－2082)、1,4－二氫－2H－3,1－苯並－6－基磺醯胺衍生物(1,4－dihydro－2H－3,1－benzoxazine－6－yl sulfonamide derivatives,WO2006/077821)等。但是，具有MR調節作用(MR拮抗作用等)的如本發明的化合物的稠合二環式化合物(1,3－苯並衍生物或苯並吡喃衍生物，1,3－benzoxazine derivatives or chromene(benzopyrane)drivatives)則沒有報告。
另一方面，1,3－苯並衍生物或苯並吡喃衍生物，則在例如美國專利第5270308號、WO2005/037830及Journal of Medicinal Chemistry,2002,45(5)：p.1086－1097上有提示。又本申請人對於具有MR調節作用(MR拮抗作用等)的3,4－二氫－1,4－苯並衍生物已另提專利申請在案(WO2007/089034)。
本發明的目的，在於提供具有礦質類皮質素受體(MR)調節作用的稠合二環式化合物。
本發明是關於下述通式[I]所表示的稠合二環式化合物及其藥理上可容許的鹽。
[式中，環A是與相鄰的雜6員環稠合，具有取代基R1 的苯環，亦可有R1 以外的取代基，R1 為烷基磺醯基胺基或烷基胺基磺醯基，R2 及R3 為(a)相同或不相同，而為氫、烷基、或取代或無取代的芳基，或(b)二者一起成為酮基(oxo group)，或(c)二者末端相結合而與鄰接碳原子共同形成環烷基，X為以式：＝N－、＝C(R4 )－或－CH(R4 )－表示的基，R4 為(a)氫原子，(b)氰基，(c)鹵原子，(d)烷基，(e)烯基，(f)環烷基，(g)烷醯基，(h)胺甲醯基，或環烯基，Ar表示可以有取代基的芳族環式基，虛線表示雙鍵的存在或不存在。]
又，本發明是關於以上述化合物[I]或其藥理上可以容許的鹽作為有效成份的醫藥組成物或礦質類皮質素受體調節劑(尤其是MR受體拮抗藥或醛固酮拮抗藥)。
本發明的化合物[I]對哺乳動物的礦質類皮質素受體(MR)顯示高的親和性。例如，使用大鼠MR及3 H－醛固酮的結合試驗(參照The Journal of Pharma－cology and Experimental Therapeutics,1987；240：p.650－656所示的方法而實施；詳細在後述實驗例中說明)中，本發明的化合物N－[4－(4－氯苯基)－2,2－二甲基－2H－1,3－苯並－7－基]甲烷磺醯胺、N－[4－(4－氟苯基)－2,2,3－三甲基－2H－1,3－苯並吡喃(chromen)－7－基]甲烷磺醯胺等化合物，對源自大鼠腎臟的MR的醛固酮結合的Ki值都未達10 μM。因此，化合物[I]有用於做為MR相關的各種疾患(包含例如高血壓及心衰竭的循環器系疾患等)的預防治療用醫藥。
又，上述本發明的化合物[I]或其藥理上可容許的鹽，具有引起在有類固醇骨架的醛固酮拮抗藥(螺內酯、依普利酮等)常有的副作用(月經異常、女性化乳房等)的風險小的特長。又，本發明的化合物[I]，包含具有醫藥較佳輪廓曲線的化合物(例如引起基於CYP酵素誘導或時間依賴性的CYP抑制(TDI)等的副作用的疑慮少的化合物，表現在血中的半衰期適於一天一次給藥的化合物等)。
本發明的化合物[I]中，環A上的取代基，可舉例如由鹵原子及烷基所選的1至2個基。
Ar所表示的芳族環式基，可舉例(a)如苯基、萘基等6至10員的單環或二環式芳基，或(b)如噻吩基、呋喃基、吡啶基、苯並呋喃基、苯並噻吩基等，含有由硫原子、氧原子及氮原子選出的1個以上雜原子的5至10員的單環或二環式雜芳基。又，該芳族環式基可以有相同或不相同的1個以上的取代基，這種取代基可舉例(a)鹵原子(氟原子、氯原子、溴原子或碘原子)，(b)氰基，(c)烷基(甲基、乙基等)，(d)三鹵烷基(三氟甲基等)或(e)烷氧基(甲氧 基、乙氧基、丙氧基等)等。Ar所示的可經取代的芳族環式基的較佳的例可舉(1)可經由鹵原子、氰基、烷基及三鹵烷基中選出的1至2個基取代的苯基，(2)可經鹵原子取代的吡啶基，(3)苯並呋喃基或(4)苯並噻吩基等。
R2 或R3 為芳基時，該芳基可舉例如苯基或萘基等6至10員單環或二環式芳基。R2 或R3 為芳基時，該芳基可經1至2個鹵原子取代。
上述本發明的化合物[I]包含下述化合物：環A為可經由鹵原子及C1－8 烷基選出的1至2個基取代的苯環，R1 為C1－8 烷基磺醯基胺基或C1－8 烷基胺基磺醯基，R2 及R3 為(a)相同或不相同，由氫原子、C1－8 烷基及6至10員單環或二環式芳基(該芳基可經鹵原子取代)選出的基；或(b)二者一起形成酮基；或(c)二者在末端互相結合而與鄰接碳原子共同形成C3－10 環烷基，R4 為氫原子、氰基、鹵原子、C1－6 烷基、C2－6 烯基、C3－10 環烷基、C1－7 烷醯基、胺基甲醯基或C3－8 環烯基，並Ar為可以含有由硫原子、氧原子及氮原子選出的1個以上雜原子的6至10員單環或二環式芳族環式基(該芳族環式基可經由鹵原子、氰基、C1－8 烷基、三鹵C1－8 烷基及C1－8 烷氧基選出的相同或不相同的1至2個基取代)，R1 在通式[I]中係結合於下式所示縮合環骨架的5、6或7位：。
本發明的較佳實施態樣，可舉例如通式[I－A]所表示的 稠合二環式化合物或其藥理上可容許的鹽：
[式中，環A為與鄰接的雜6員環縮合，有取代基R11 的苯環，亦可有R11 以外的取代基，R11 為烷基磺醯基胺基或烷基胺基磺醯基，R21 及R31 是相同或不相同而為(a)氫原子，(b)烷基或(c)取代或未取代的芳基，而Ar1 表示可以有取代基的芳族環式基。]
上述化合物[I－A]中，較佳為R11 結合於下式所示的縮合骨架的7位的化合物：。
本發明的另一較佳的實施態樣，可舉例如下述通式[I－B]所表示的稠合二環式化合物或其藥理上可容許的鹽：
[式中，環A為與鄰接雜6員環縮合，具有取代基R12 的苯環，亦可有R12 以外的取代基，R12 為烷基磺醯基胺基或烷基胺基磺醯基，R22 及R32 為(a)相同或不相同，為氫原子或烷基，或(b)二者末端相結合而與鄰接碳原子共同形成環烷基，或(c)二者一起形成酮基，R41 為(a)氫原子，(b)氰基，(c)鹵原子，(d)烷基，(e)烯基，(f)環烷基，(g) 烷醯基，(h)胺甲醯基或(i)環烯基，Ar2 為可以有取代基的芳族環式基，虛線則表示雙鍵的存在或不存在。]
上述化合物[I－B]中，更較佳為R12 結合於下式表示的縮合環骨架中的7位的化合物：。
上述化合物[I－A]中，R21 或R31 為取代基或未取代芳基時，這種芳基可舉例如可經鹵原子取代的苯基。
上述化合物[I－A]或化合物[I－B]中，Ar1 或Ar2 表示的芳族環式基，可舉例(a)如苯基、萘基等6至10員的單環或二環式芳基，或(b)如噻吩基、呋喃基、吡啶基、苯並呋喃基、苯並噻吩基等，含有由硫原子、氧原子及氮原子選出的1個以上雜原子的5至10員單環或二環式雜芳基。又，該芳族環式基可以有相同或不相同的1個以上的取代基，這種取代基可舉例如(a)鹵原子(氟原子、氯原子、溴原子或碘原子)，(b)氰基，(c)烷基(甲基、乙基等)，(d)三鹵烷基(三氟甲基等)，或(e)烷氧基(甲氧基、乙氧基、丙氧基等)等。Ar1 或Ar2 所示的可以有取代基的芳族環式基的較佳例，可舉(1)可經由鹵原子、氰基、烷基及三鹵烷基中選出的1至2個基取代的苯基，(2)可經以鹵原子取代的吡啶基，(3)苯並呋喃基或(4)苯並噻吩基等。
本發明中更較佳的實施態樣，可列舉下述通式[I－A－a]所表示的化合物或其藥理上可容許的鹽。
[式中，R11 為烷基磺醯基胺基或烷基胺基磺醯基，RA 為氫原子、鹵原子或烷基，R23 及R33 之一者為氫原子或烷基，另一者為烷基或苯基，Ar11 為可經由鹵原子、氰基、烷基、三鹵烷基及烷氧基中選出的1至2個基取代的5至10員單環或二環式芳族環式基(該芳族環式基亦可以含有硫原子及氧原子中選出的雜原子)。]
本發明的另一更較佳的實施態樣，可舉下述通式[I－B－a]所表示的化合物或其藥理上可容許的鹽。
[式中，R12 為烷基磺醯基胺基或烷基胺基磺醯基，RB 、RB2 及RB3 為相同或不相同的，由氫原子、鹵原子及烷基選出的基，R24 及R34 為(a)相同或不相同的烷基，或(b)二者末端互相結合而與鄰接碳原子共同形成環烷基，或(c)形成酮基，R41 為(a)氫原子，(b)氰基，(c)鹵原子，(d)烷基，(e)烯基，(f)環烷基，(g)烷醯基，(h)胺甲醯基或(i)環烯基，Ar21 為可經由鹵原子、烷基及三鹵烷基選出的1至2個基取代的6員芳族環式基(該芳族環式基可以含有作為雜原子的1至2個氮原子)，虛線則表示雙鍵的存在或不存 在。]
本發明的特別較佳的實施態樣，可舉例如 a)通式[I－A－a]中，R11 為C1－6 烷基磺醯基胺基，RA 為氫原子、鹵原子或C1－6 烷基，R23 及R33 之一者為氫原子或C1－6 烷基，另一者為C1－6 烷基，Ar11 為可由鹵原子及C1－6 烷基中選出的1至2個基取代的苯基的化合物，或b)通式[I－B－a]中，R12 為C1－6 烷基磺醯基胺基，RB 為氫原子或C1－6 烷基，RB2 及RB3 為氫原子，R24 及R34 為相同或不相同的C1－6 烷基，R41 為氫原子、氰基、鹵原子或C1－6 烷基，Ar21 為可由鹵原子、C1－6 烷基及三鹵C1－6 烷基中選出的1至2個基取代的苯基的化合物。
上述中，特別較佳的化合物的具體例可舉由 N－[4－(4－氯苯基)－2,2－二甲基－2H－1,3－苯並－7－基]甲烷磺醯胺；N－[4－(4－氯－2－甲基苯基)－2,2－二甲基－2H－1,3－苯並－7－基]甲烷磺醯胺；N－[4－(4－氟苯基)－2,2－二甲基－2H－1,3－苯並－7－基]甲烷磺醯胺；N－[4－(4－氟－2－甲基苯基)－2,2－二甲基－2H－1,3－苯並－7－基]甲烷磺醯胺；N－[4－(4－氯－3－甲基苯基)－2,2－二甲基－2H－1,3－苯並－7－基]甲烷磺醯胺；N－[4－(4－氯－3－氟苯基)－2,2－二甲基－2H－1,3－苯並 －7－基]甲烷磺醯胺； N－[4－(4－氟－3－甲基苯基)－2,2－二甲基－2H－1,3－苯並－7－基]甲烷磺醯胺；N－[4－(4－氯－2－氟苯基)－2,2－二甲基－2H－1,3－苯並 －7－基]甲烷磺醯胺；N－[5－氯－4－(4－氟苯基)－2,2－二甲基－2H－1,3－苯並 －7－基]甲烷磺醯胺；N－[2,2－二甲基－4－(4－氟苯基)－2H－1,3－苯並－7－基]甲烷磺醯胺；N－[2－乙基－4－(4－氟苯基)－2－甲基－2H－1,3－苯並－7－基]甲烷磺醯胺；及N－[4－(4－氟苯基)－2,2,5－三甲基－2H－1,3－苯並－7－基]甲烷磺醯胺所成群組中選出的化合物或其藥理上可容許的鹽。
另特別較佳的化合物的具體例可舉由 N－[4－(4－氟苯基)－2,2,3－三甲基－2H－苯並吡喃－7－基]甲烷磺醯胺；N－[3－氰基－4－(4－氟苯基)－2,2－二甲基－2H－苯並吡喃－7－基]甲烷磺醯胺；N－[3－氟－4－(4－氟苯基)－2,2－二甲基－2H－苯並吡喃－7－基]甲烷磺醯胺；N－[4－(4－氟苯基)－2,2－二甲基－3,4－二氫－2H－苯並吡喃－7－基]甲烷磺醯胺；N－[4－(4－氯－2－甲基苯基)－2,2－二甲基－2H－苯並吡喃－7－基]甲烷磺醯胺； N－[3－氰基－4－(4－氟苯基)－2,2－二乙基－2H－苯並吡喃－7－基]甲烷磺醯胺；N－[3－氰基－2,2－二甲基－4－苯基－2H－苯並吡喃－7－基]甲烷磺醯胺；N－[4－(4－氯苯基)－3－氰基－2,2－二甲基－2H－苯並吡喃－7－基]甲烷磺醯胺；N－[4－(4－氯－3－甲苯基)－3－氰基－2,2－二甲基－2H－苯並吡喃－7－基]甲烷磺醯胺；N－[4－(4－氯－3－氟苯基)－3－氰基－2,2－二甲基－2H－苯並吡喃－7－基]甲烷磺醯胺；N－[4－(4－氟苯基)－2,2,5－三甲基－2H－苯並吡喃－7－基]甲烷磺醯胺；及N－[3－氰基－4－(4－氟苯基)－2,2,5－三甲基－2H－苯並吡喃－7－基]甲烷磺醯胺 所成群組中選出的化合物或其藥理上可容許的鹽。
本發明的化合物[I]，在分子內有不對稱碳原子時，由於該不對稱碳原子而可能有複數的立體異構物(非鏡像異構物(diastereomer)，光學異構物)存在，但該等之內的任1個立體異構物或其混合物都包含在本發明。
本發明的化合物[I]有用於預防、治療MR及/或醛固酮相關的各種疾患。這種疾患包含下述(1)至(6)項所述的疾患。
(1)循環器官系統疾患或血液關連疾患：原發性高血壓；二次性高血壓(腎血管性高血壓、體液儲留型高血壓 等)；肺高血壓；低血壓；血壓日內變動異常；心衰竭(急性心衰竭、慢性心衰竭或鬱血性心衰竭)；狹心症；心肌梗塞；心肌症；心肥大；心肌炎；心肌/血管纖維化；心肌缺血；感壓受體病變；心律不整；頻脈；腦血管病變(CVA)及其後遺症；暫時性腦缺血發作(TIA)；腦中風；腦血管性認知症；高血壓性腦症；腦梗塞；腦浮腫；腦循環病變；包含雷諾病(Renault disease)及伯格氏病(Buerger’s disease)的末梢循環病變；間歇性跛行；靜脈功能衰竭；動脈硬化(冠狀動脈硬化、腦動脈硬化、末梢動脈硬化等)；血管肥厚；包含經皮冠狀動脈血管修復術(PTCA)介入後的血管肥厚/閉塞；旁路移植術(CABG等)後的血管再閉塞/再狹窄；器官移植後的排斥反應；血栓症；深部靜脈血栓症；閉塞性末梢循環病變；閉塞性動脈硬化症；閉塞性血栓性血管炎；血小板減少症；紅血球增多症；多器官衰竭；血管內皮病變；或腎疾患(腎衰竭、腎炎、絲球體腎炎，IgA腎症、進行性腎症、絲球體硬化症、糖尿病性腎症、血栓性微小血管症、透析合併症、放射線照射引起的腎症等)；血管性紫斑病；自體免疫性溶血性貧血；播種性血管內凝固症候群(DIC)；或多發性骨髓症等。
(2)代謝性疾患：高血糖/糖尿病及其合併症(糖尿病性腎症、糖尿病性視網膜症、糖尿病性神經病變等)；代謝症候群或代謝病變(高脂血症、高膽固醇血症、肥胖、高尿酸血症、低鉀血症、高鈉血症、耐糖能力病變等)。
(3)中樞神經系或神經退化性疾患：腦出血；腦梗塞； 頭部外傷；脊髓損傷或腦浮腫引起的神經病變；知覺功能障礙/異常；自律神經機能障礙/異常；多發性硬化症；記憶障礙；意識障礙；憂鬱症及含雙極性情感障礙的情緒障礙；焦慮症狀；人格障礙；健忘症；認知症；癲癇；酒精依賴症；阿茲海默症(Alzheimer disease)；帕金森氏症(Parkinson’s disease)；或肌肉萎縮性側索硬化症等。
(4)炎症性或過敏性疾患：風濕性關節炎；痛風；變形性膝關節炎；骨關節炎；骨膜炎；滑液包炎；僵直性脊髓炎；異位性皮膚炎；接觸性皮膚炎；乾癬；過敏性鼻炎；花粉症；氣喘；蕁麻症；支氣管炎；炎症性肺疾患(肺炎、慢性閉塞性肺疾患、間質性肺炎、卡氏肺囊蟲肺炎(Pneumocystis carinii pneumonia,PCP)、肺結核、肺類肉瘤症等)；炎症性腸疾患(克隆氏症、潰瘍性大腸炎等)；膠原病(全身性紅斑性狼瘡、硬皮症、多發性動脈炎等)；髓膜炎；韋格納氏肉芽腫症(Wegener’s granulomatosis)；風濕熱；手術後/外傷後炎症；咽頭炎；膀胱炎；嚴重過敏性反應(anaphylaxis)；腱炎；結膜炎；或炎症性眼疾患等。
(5)內分泌疾患：原發性或二次性醛固酮症；假性醛固酮症；巴特氏症候群(Bartter’s syndrome)等。
(6)含局部疾患的其他疾患：肝疾患(肝炎、肝硬化等)；門脈壓亢進症；消化器官疾患(胃炎、胃潰瘍、胃癌、胃手術後病變、食道潰瘍、食道胃靜脈瘤破裂、大腸息肉、胰臟炎、膽結石症、痔症等)；前列腺疾患(前列腺肥大、 前列腺癌等)；骨疾患(骨折引起的組織損傷、骨質疏鬆症、骨軟化症、骨白塞特病(Behcet disease)等)；癌/腫瘤(惡性黑色腫、白血病、惡性淋巴腫瘤、胃癌、大腸炎等)；惡液質；腫瘤的轉移；婦科疾患(更年期障礙、妊娠中毒、子宮內膜症、子宮肌瘤、卵巢疾患、乳腺疾患等)；感染症；敗血症；內毒素性休克；青光眼；眼壓上升；梅尼爾氏症候群(Meniere’s Syndrome)；吞嚥障礙；睡眠時無呼吸症候群；重症肌無力症；透析低血壓；慢性疲勞症候群等。
本發明的化合物[I]包含有優良MR拮抗作用(醛固酮拮抗作用)的化合物，該化合物或其藥理上可容許的鹽，特別有用於MR活性的亢進及/或醛固酮濃度上升引起的各種疾患或疾患狀態，例如包含高血壓、心衰竭、心肌梗塞、狹心症、心肥大、心肌炎、心肌/血管纖維化、感壓受體病變、體液量過剩及心律不整等心血管系疾患，或原發性/二次性醛固酮症、艾迪生氏病(Addison disease)、庫興氏症侯群(Cushing’s syndrome)及巴特氏症候群(Bartter’s syndrome)等內分泌疾患的預防、治療(包含做為利尿劑的使用)。
本發明的化合物[I]以遊離的形態，或以其藥理上可容許的鹽的形態，都可以使用於醫藥用途。藥理上可容許的鹽，可舉例如鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽或氫溴酸鹽等無機酸鹽，乙酸鹽、富馬酸鹽、草酸鹽、檸檬酸鹽、甲基磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽或馬來酸鹽等有機酸鹽，鈉鹽、鉀鹽等鹼金屬鹽，鈣鹽等鹼土金屬鹽等。
進一步地，上述化合物[I]或其藥理上可容許的鹽還包含其分子內鹽及加成物，以及其等之溶媒合物或水合物等。
本發明的化合物[I]可以單獨或與其藥理上可容許的載體所成的醫藥組成物的形態，經口或非經口的方式給藥。這種醫藥組成物的劑形並無特別的限制，視給藥途徑，例如可為錠劑、顆粒劑、膠囊劑、散劑、注射劑、吸入劑、栓劑等慣用的醫藥製劑而使用。
本發明的化合物[I]或其藥理上可容許的鹽的給藥量，視患者的年齡、體重、狀態而有不同，但在非經口給藥時，每日0.001至10mg/kg，尤其為0.01至1mg/kg，經口給藥時，通常，每日0.01至100mg/kg，尤其以0.1至30mg/kg為佳。
本發明的化合物[I]或其藥理上可容許的鹽，視治療對象疾患等而可單獨或與1種以上的其他藥劑配合使用。做為這樣的藥劑可舉例如下。
(a)降血壓劑：血管收縮素轉換酶抑制藥(馬來酸依那普利(Enalapril Maleate)、鹽酸咪達普利(imidapril hydrochloride)、卡托普利(captopril)、西拉普利(cilazapril)、賴諾普利(Lisinopril)、鹽酸地拉普利(Delapril hydrochloride)、鹽酸替莫普利(temocapril hydrochloride)、鹽酸貝那普利(benazepril hydro－chloride)、培哚普利丁胺鹽(perindopril erbumine)、福辛普利鈉(sodium fosinopril)、鹽酸喹那普利(Quinapril hydrochloride)、鹽酸莫昔普利(Moexipril hydro－ chloride)、雷米普利(Ramipril)、群多普利(Trando－lapril)、阿拉普利(Alacepril)等)，血管收縮素II受體拮抗藥(洛沙坦鉀(Losartan Potassium)、坎地沙坦酯(Candesartan Cilexetil)、纈沙坦(valsartan)、伊貝沙坦(Irbesartan)、泰米沙坦(Telmisartan)、奧美沙坦酯(Olmesartan Medoxomil)、甲磺酸依普羅沙坦(Eprosartan mesylate)、福拉沙坦(Forasartan)等)，β阻斷劑(阿替洛爾(Atenolol)、鹽酸倍他洛爾(Betaxolol Hydrochloride)、富馬酸比索洛爾片(Bisoprolol Fumarate)、酒石酸美托洛爾(Metoprolol tartarate)、檸檬酸美托洛爾(Metoprolol citrate)、鹽酸普萘洛爾(Propranolol Hydrochloride)、納多洛爾(Nadolol)、馬來酸噻嗎洛爾(Timolol maleate)、鹽酸醋丁洛爾(Acebutolol hydrochloride)、噴佈洛爾(Penbutolol)、吲哚洛爾(Pindolol)、卡替洛爾(Carteolol)、尼普地洛(nipradilol)等)，α/β阻斷藥(卡維地洛(Carvedilol)、鹽酸拉貝洛爾(Labetalol hydrochloride)等)，鈣拮抗劑(苯磺酸氨氯地平(amlodipine besilate)、非洛地平(Felodipine)、伊拉地平(isradipine)、硝苯地平(nifedipine)、鹽酸尼卡地平(Nicardipine hydro－chlordie)、尼索地平(Nisoldipine)、尼群地平(Nitrendipine)、貝尼地平(Benidipine)、鹽酸馬尼地平(Manidipine hydrochloride)、鹽酸依福地平(Efonidipine hydrochloride)、鹽酸地爾硫(Diltiazem Hydrochloride)等)，α1 阻斷藥(甲磺酸多沙唑嗪(Doxazosin Mesylate)、鹽酸哌唑嗪(Prazosin hydrochloride)、鹽酸特拉唑嗪(Terazosin hydrochloride)等)，中樞性α2 作動藥或其他中樞性作用藥(鹽酸可樂定(Clonidine Hydrochloride)、利舍平(Reserpine)，甲基多巴(Methyldopa)等)，血管擴張藥(鹽酸肼屈嗪(Hydralazine hydrochloride)、米諾地(Minoxidil)等)；(b)利尿藥：噻嗪系(thiazide)利尿藥(氯噻嗪(Chlorothiazide)、氫氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、苄基氫氯噻嗪(benzylhydrochlorothiaide)、氫氟噻嗪(Hydroflumethiazide)、三氯噻嗪(Trichlormethia－zide)、泊利噻嗪(Polythiazide)、氯噻酮(Chlortali－done)、吲達帕胺(Indapamide)、美托拉宗(Metolazone)等)，亨利氏環利尿劑(Loop Diuretics)(布美他尼(Bumetanide)、呋塞米(furosemide)、托拉塞米(Torsemide)、美夫西特(Mefruside)、依他尼酸(Etacrynic Acid)等)，保鉀性利尿藥(鹽酸阿米洛利(Amiloride hydrochloride)、氨苯蝶啶(Triamterene)等)；(c)心衰竭治療藥：硝酸藥(硝化甘油等)，毛地黃製劑(digitalis preparations)(地高辛(Digoxin)、洋地黃毒苷(Digitoxin)等)，茶酚胺(catecholamine)類(鹽酸多巴酚丁胺(Dobutamine hydrochloride)、地諾帕明(Denopamine)等)，內皮素(endothelin)拮抗藥(波生坦 (Bosentan)等)，磷酸二酯酶抑制藥(phosphodiesterase inhibitors)(乳酸米力農(Milrinone lactate)、氨力農(Amrinone)、奧普力農(Olprinone)等)，中性內肽酶抑制藥(neutral endopeptidase inhibitors)(法西多曲(Fasidotril)等)，心房性利尿肽等。
(d)抗心律不整藥：鈉通道遮斷藥(鹽酸普魯卡因胺(Procainamide hydrochloride)、醋酸氟卡尼(Flecainide acetate)、硫酸奎尼丁(quinidine sulfate)等)、鉀通道遮斷藥(鹽酸胺碘酮(Amiodarone hydrochloride)等)，鈣通道遮斷藥(鹽酸維拉帕米(Verapamil hydrochloride)等)等；(e)高脂血症藥：HMG－CoA還原酶抑制藥(普伐他汀鈉(Pravastatin sodium)、阿托伐他汀鈣(Atorvastatin calcium)、辛伐他汀(Simvastatin)、西立伐他汀(Cerivastatin)、洛伐他汀(Lovastatin)、氟伐他汀鈉(Fluvastatin sodium)、羅蘇伐他汀鈣(rosuvastatin calcium)、匹伐他汀鈣(Pitavastatin Calcium)等)，纖維酸鹽衍生物(Fibrate derivatives)(苯扎貝特(Bezafibrate)、非諾貝特(Fenofibrate)、克利貝特(Clinofibrate)、氯貝丁酯(Clofibrate)、吉非貝齊(Gemfibrozil)等)，角鯊烯(Squalene)合成酶抑制藥等；(f)抗血栓藥：血液凝固抑制藥(華法林鈉(warfarin sodium)、肝素鈉(heparine sodium)、抗凝血酶III(antithrombin III)等)，血栓溶解藥(尿激酶 (urokinase)、t－PA等)，抗血小板藥(阿斯匹靈(aspirin)、鹽酸噻氯匹定(Ticlopidine hydrochloride)、磺吡酮(Sulfinpyrazone)、雙嘧達莫(Dipyridamole)、西洛他唑(Cilostazol)等)；(g)糖尿病/糖尿病合併症治療藥：胰島素，α－葡萄糖苷酶(α－glucosidase)抑制藥(伏格列波糖(Voglibose)、阿卡波糖(Acarbose)、米格列醇(Miglitol)、乙格列酯(Emiglitate)等)，雙胍(biguanide)(鹽酸二甲雙胍(Metformin hydrochloride)、丁福明(Buformin)、苯乙雙胍(Phenformin)等)，胰島素阻抗藥性改善藥(吡格列酮(Pioglitazone)、曲格列酮(Troglitazone)、羅格列酮(Rosiglitazone)等)，胰島素分泌促進藥(甲苯磺丁脲(Tolbutamide)、格列本脲(Glibenclamide)、格列齊特(Gliclazide)、格列吡脲(Glyclopyramide)、氯磺丙脲(Chlorpropamide)、格列美脲(Glimepirid)、格列丁唑(Glybuzole)、妥拉磺脲(Tolazamide)、醋酸己脲(Acetohexamide)等磺醯尿素(sulfonylurea)化合物等)，澱粉素(amylin)拮抗藥(普蘭林肽(Pramlintide)等)，醛糖還原酶抑制藥(aldose reductase inhibitors)(依帕司他(Epalrestat)、托瑞司他(Tolrestat)、折那司他(Zenarestat)、菲達司他(fidarestat)、米那司他(Minalrestat)、唑泊司他(zopolrestat)等)，神經營養因子(NGF等)，AGE抑制藥(匹馬吉定(Pimagedine)，西拉沙秦(pyratoxanthine)等)，神 經營養因子產生促進藥等；(h)抗肥胖藥：中樞性抗肥胖藥(馬吲哚(Mazindol)、芬氟拉明(Fenfluramine)、右芬氟拉明(Dexfenfluramine)、西布曲明(Sibutramine)等)，胰脂酶抑制藥(奧利司他(Orlistat)等)，βa 動作藥(SB－226552、BMS－196085、SR－5611－A等)，胜肽性食慾抑制藥(瘦體速(leptin)等)，腦腸肽膽囊收縮素(cholecystokinin)受體作動藥(林替曲特(Lintitript)等)等；(i)非類固醇性抗炎症藥：乙醯氨基酚(Acetaminophen)、布洛芬(Ibuprofen)、酮洛芬(Ketoprofen)、乙水楊胺(Ethenzamide)、萘普生(Naproxen)、雙氯芬酸(Diclofenac)、洛索洛芬(Loxoprofen)等；(j)化學療法劑：代謝拮抗藥(5－氟尿嘧啶(5－fluorouracil)、甲氨蝶呤(Methotrexate)等)，抗癌劑(長春新鹼(Vincristine)、紫杉醇(taxol)、順鉑(Cisplatin)等)等；(k)免疫調節劑：免疫抑制劑(環孢素(Ciclosporin)、他克莫司(Tacrolimus)、硫唑嘌呤(Azathioprine)等)，免疫增強劑(克速鎮(Krestin)，香菇多糖(Lentinan)、西佐喃(Sizofiran)等)，細胞介素(cytokine)類(介白質－1(interleukin－1)、干擾素(Interferon)等)，環加氧酶(cyclooxygenase)抑制劑(吲哚美辛(Indomethacin)、賽來 昔布(Celecoxib)、美洛昔康(Meloxicam)等)，抗TNF α抗體(英利昔單抗(infliximab)等)。
本發明的化合物[I]與其他藥劑配合使用時，其給藥形態可舉(1)含有化合物[I]與其他藥劑的單一製劑(合劑)的給藥，及(2)含有化合物[I]的製劑與含有其他藥劑的製劑的併用給藥。又在(2)的併用給藥時，個別製劑的給藥途徑及給藥時間可以不同。
本發明的化合物[I]中，R1 為烷基磺醯基胺基的化合物，例如可由下列反應方案A1或A2而製造。
[上述反應方案中，Ra1 表示烷基，X1 表示鹵原子，其他記號表示與前述者相同的意義。]
[上述反應方案中，X11 表示反應性殘基，其他記號表示與前述者相同的意義。]
又，本發明的化合物[I]中，R1 為烷基胺基磺醯基的化合物(化合物[I－II])，可由例如下列反應方案A3而製造。
(反應方案A3)
[上述反應方案中，X12 表示鹵原子，其他記號表示與前述者相同意義。]
又，本發明的化合物[I]中，以下列式[I－B－2]表示的化合物：
[式中的記號表示與前述者相同的意義。]
可由例如下述反應方案B製造。
[反應方案中，記號表示與前述者相同的意義。]
步驟AI－I
胺化合物[IIa]與化合物[a]的反應，可在例如適當溶媒中或無溶媒下，鹼的存在或不存在下實施。化合物[a]的鹵原子，可舉氯原子、溴原子等。溶媒只要對反應無妨礙的惰性溶媒即可，例如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷等鹵化脂肪族烴，如苯、甲苯、二甲苯等芳族烴類，如乙醚、異丙醚、四氫呋喃、二烷、1,2－二甲氧基乙烷等醚類，如乙酸乙酯等酯類，如N,N－二甲基甲醯胺、N,N－二甲基乙 醯胺、1,3－二甲基－2－咪唑啉酮(1,3－dimethyl－2－imidazolidione)等醯胺類，乙腈(acetonitrile)等腈(nitrile)類，吡啶，2,6－二甲基吡啶(2,6－lutidine)，這些的混合溶媒，或這些溶媒與水的組合。這些溶媒中，二氯甲烷、氯仿、甲苯、二甲苯、四氫呋喃、二烷、N,N－二甲基甲醯胺、N,N－二甲基乙醯胺、1,3－二甲基－2－咪唑啉酮或吡啶為佳，二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃或吡啶較佳。鹼可使用例如有機鹼或無機鹼。有機鹼可舉例如三乙基胺、三丁基胺、二異丙基乙基胺等三烷基胺類，1,4－二氮雜雙環[2,2,2]辛烷(1,4－diazacyclo[2,2,2]octane)、1,5－二氮雜雙環[4,3,0]壬－5－烯，1,8－二氮雜雙環[5,4,0]十一－7－烯等三級環狀胺類，N,N－二甲基苯胺、N,N－二乙基苯胺、4－二甲基胺基吡啶等芳族胺類，吡啶、2,6－二甲基吡啶，2,3,5－三甲基吡啶(2,3,5－collidine)等。無機鹼可舉例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等碳酸鹼金屬鹽，如碳酸鈣等碳酸鹼土金屬鹽，如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等碳酸氫鹼金屬，如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等氫氧化鹼金屬等。其中，以吡啶、三乙基胺、二異丙基乙基胺或碳酸鹼金屬鹽為佳。在本反應中化合物[a]的使用量，可為相對於化合物[IIa]的1至10當量，而以1至2當量為佳。鹼的使用量，可為相對於化合物[IIa]的1至10當量，而以1至2當量為佳。本反應可以在冷卻下至加熱下，而以在冰冷至室溫下實施為佳。
步驟A2－1
化合物上反應性殘基(X11 )可列舉鹵原子、三氟甲烷磺醯氧基等。化合物[IIb]與化合物[aa]的反應可在溶媒中，鹼及過渡金屬觸媒的存在下實施。溶媒只要對反應無妨礙的惰性溶媒即可，可舉例如前述的醇類，芳族烴類，二烷等。其中，以三級丁醇、甲苯、二甲苯、二烷等為佳。鹼可舉例如前述的碳酸鹼金屬、磷酸鹼金屬、鹼金屬苯氧化物等。其中以碳酸鉀、碳酸銫、磷酸鉀、苯氧化鈉等為佳。過渡金屬觸媒可舉前述的鈀觸媒等，其中以乙酸鈀、三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(tris(dibenzylidenacetone)dipalladium)、二氯雙(三苯膦)鈀(dichlorobis(triphenylphosphine)－palladiuim)等為佳。又，在本反應中，視需要而可使用作為配位子的三苯膦(triphenylphosphine)、2－二環己基膦－2’,4’6’－三異丙基－1,1’－聯苯(2－dicyclohexyl－phosphino－2’,4’,6’－troisopropyl－1.1’－biphenyl)、三－三級丁基膦(tri－tert－butyl－phosphine)等膦類化合物，以及作為活性化劑的苯硼酸等芳硼酸類。本反應中化合物[aa]的使用量，可為相對於化合物[IIb]的1至10當量，而以1至3當量為佳。鹼的使用量，可為相對於化合物[IIb]的1至10當量，而以1至3當量為佳。過渡金屬觸媒(及配位子)的使用量，可為相對於化合物[IIb]的0.01至0.5當量，而以0.01至0.2當量為佳。活性化劑的使用量，可為相對於化合物[IIb]的0.005至0.3當量，而以0.005至0.05當量為佳。本反應可在60℃至150℃，較佳的是在80℃至 120℃實施。
步驟A3－1：
本反應可與前述步驟A1－1同樣實施。
步驟B1：
化合物[I－B－1]的還原，可在溶媒中，在過渡金屬觸媒存在下實施(接觸氫還原)。溶媒只要對反應無妨礙者即可，這種溶媒可舉例如乙醇等醇類。過渡金屬可舉例如鈀－碳、白金－碳、氧化鉑、雷氏鎳(Raney nickel)等。過渡金屬觸媒的使用量，可為相對於化合物[I－B－1]的0.01至3當量，而0.1至1當量為佳。本反應可在冷卻下至加熱下，在室溫至反應混合物的沸點實施為佳。
本發明的化合物[I]，也可將如上述所得化合物的取代基等，再變換為其他目的之取代基而製造。這種取代基的變換方法，可視目的的取代基種類而適宜選擇。例如也可以如下述實施。
a法)含有烷氧基(或含烷氧基的基)為取代基的化合物[I]，可由例如有鹵原子(或含有鹵原子的基)為取代基的對應化合物[I]與烷醇，在適當的溶媒中、觸媒(如乙酸鈀等鈀觸媒)的存在下，以及添加劑(如三苯膦、外消旋－2－(二－三級丁基膦基)－1,1’－聯萘(racemic－2－(di－tert－butyl－phosphino)－1,1’－binaphthyl)等膦化合物等)及鹼(如碳酸鉀、碳酸銫等碳酸鹼金屬等)的存在下或不存在下反應而製造。
b法)有甲基為取代基的化合物[I]，可由例如有鹵原 子為取代基的對應化合物[I]與三甲基硼氧烷(trimethylboroxine)在溶媒中，在鈀觸媒([1,1－雙(三苯膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)([1,1－bis(triphenyl－phosphino)ferrocene]dichloropalladium(II))、四(三苯膦)鈀(0)(tetrakis(triphenylphosphine)palldium(0)等)的存在下以及鹼(碳酸鉀等)的存在下反應而製造。
c法)有乙基為取代基的化合物[I]，可由例如有乙烯基為取代基的對應化合物[I]在鈀觸媒(鈀碳等)的存在下進行接觸還原反應而製造。
d法)有氰基為取代基的化合物[I]，可由例如有鹵原子為取代基的對應化合物[I]在鈀觸媒(四(三苯膦)鈀(0)等)的存在下與氰化鋅反應而製造。
e法)有甲醯胺基為取代基的化合物[I]，可由例如有氰基為取代基的對應化合物[I]在如二烷溶媒中，加熱下，以強酸(6N鹽酸等)處理而製造。
f法)有環烷基為取代基的化合物[I]，可由例如有鹵原子為取代基的對應化合物[I]在鈀觸媒(四(三苯膦)鈀(0)等)的存在以及鹼(磷酸鉀等)的存在下與環烷基硼酸反應而製造。
g法)有三氟甲基為取代基的化合物[I]，可由例如有碘原子為取代基的對應化合物[I]在銅鹽(溴化銅(I)等)的存在下，與2,2－二氟－2－(氟磺醯基)乙酸乙酯(2,2－difluoro－2－(fluorosulfonyl)acetate ethyl ester)反應而製造。又，有碘原子為取代基的對應化合物[I]，例如 1,4－苯並骨架的5位有碘原子取代的化合物[I]，則可由在同骨架的5位無取代的對應化合物[I]與碘化劑鎓(雙(吡啶)四氟硼化碘鎓(bis(pyridine)iodonium tetrafluoroborate等)反應而製造。
如上述所得化合物[I]視需要也可變換為在藥理上可容許的鹽。變換為在藥理上可容許的鹽，則可以慣用法進行。
本發明的合成中間體之化合物[IIa]中，下列通式[II－A]所表示的化合物：
[式中，記號與前述有相同的意義。]
可例如依下列反應方案M1或M2而製造。
[上述方案中，Ac表示乙醯基，Me表示甲基，Tf表示三氟甲磺醯基，R’及R”表示氫原子或烷基，或R’及R”二者在末端互相結合而形成伸烷基，其他記號則表示與前述者相同的意義。]
步驟M1－1：
柳酸化合物[I]與乙酸酐的反應，可在無溶媒、80至140℃下實施。又，在對反應無妨礙下，可以使用惰性溶媒。
步驟M1－2
化合物[2]以鹵化劑(草醯氯、亞硫醯氯等)處理所得的酸鹵化物與氨的反應，可在溶媒中、冰冷下至室溫下實施。溶媒只要對反應無妨礙的惰性溶媒即可，做為這樣的溶媒可舉例如四氫呋喃等醚類，氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷等鹵化脂肪族烴類，乙酸乙酯等酯類或其與水的混合液等。
又，本步驟的目的化合物[3]，可在溶媒中，由化合物[2]與氯化銨等銨鹽在縮合劑(水溶性碳二亞胺(carbodiimide)等)及活性化劑(1－羥基苯並三唑(1－hydroxybenzotriazole)等)的存在下，在0至30℃ 下反應而製造。溶媒只要對反應無妨礙的惰性溶媒即可，做為這樣的溶媒可舉例如二甲基甲醯胺等醯胺類，四氫呋喃等醚類，氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷等鹵化脂肪族烴類等。
步驟M1－3：
化合物[3]與二甲基縮醛化合物[4]的反應，例如可在溶媒中，在p－甲苯磺酸或其吡啶鎓鹽等酸觸媒的存在下，在30至130℃實施。溶媒只要對反應無妨礙的惰性溶媒即 可，做為這樣的溶媒可舉例如丙酮等酮類，甲苯等芳族烴類等。
步驟M1－4：
化合物[5]與三氟甲烷磺酸酐(trifluoro－methanesulfonic acid anhydride)(化合物[6])的反應，可在溶媒中，在如2,6－二甲基吡啶等鹼的存在下，在－30℃至室溫實施。溶媒只要對反應無妨礙的惰性溶媒即可，做為這樣的溶媒可舉例如二氯甲烷等鹵化脂肪族烴類。
步驟M1－5：
化合物[7]與硼酸化合物[8]的反應，可在溶媒中，在如雙(三苯膦)二氯化鈀(II)等觸媒及碳酸鉀、磷酸鉀等鹼的存在下，以及在水的存在或不存在下，於50℃至反應混合物的沸點實施。溶媒只要對反應無妨礙的惰性溶媒即可，做為這樣的溶媒可舉例如二甲氧基乙烷、二烷等醚類，如甲苯等芳族烴類。硼酸化合物[8]可舉例如其R’及R”為氫原子或烷基(甲基、乙基等)的化合物，或R’及R”互相結合而形成伸烷基(伸乙基、伸丙基、1,1,2,2－四甲基伸乙基等)的化合物等。其中，可合宜使用R’及R”均為氫原子的化合物，或下式所表示的對應環硼氧烷(boroxine)化合物：
[式中，記號表示與前述相同的意義。]
又硼酸化合物也可視需要使用下式所表示的與N－苯基二乙醇胺形成的酯的形態：
[式中，記號表示與前述相同的意義。]
步驟M1－6
化合物[9]中的硝基的還原，可在溶媒中，還原劑的存在下實施。還原劑可使用例如錫、鐵、鋅等金屬或氯化錫等金屬鹽。又，視還原劑的種類，也可以添加鹽酸等礦酸或氯化銨等於反應系中。溶媒只要對反應無妨礙的惰性溶媒即可，可舉例如水，甲醇、乙醇、丙醇等醇類，乙酸乙酯等酯類，N,N－二甲基甲醯胺、N,N－二甲基乙醯胺、1,3－二甲基－2－咪唑啉酮等醯胺類，乙腈等腈類，四氫呋喃、二烷、1,2－二甲氧基乙烷等醚類，它們的混合溶媒，或這些溶媒與水的組合。其中以乙酸乙酯、乙醇、水與醇的混合溶媒為佳。還原劑的使用量，可為相對於化合物[9]的1至5當量，而以1至2當量為佳。本反應可在室溫至反應混合物的沸點實施。
又，中間體化合物[II－A]也可舉例如下列反應方案M2而製造。
(反應方案M2)
[上述方案中，X3 表示鹵原子，Boc基表示三級丁氧基羰基，Bn表示苄基(本文中亦稱苯甲基)，Bu表示丁基，Tf表示三氟甲烷磺醯基，其他記號表示與前述者相同的意義。]
步驟M2－1：
化合物[1a]與正丁基鋰的反應及後續的與二氧化碳的反應，可在溶媒中，於－78至－20℃實施。溶媒只要對反應無妨礙的惰性溶媒即可，做為這樣的溶媒可舉例如四氫呋喃等醚類。
步驟M2－2：
本反應的實施可與前述步驟M1－2相同。
步驟M2－3：
化合物[3a]與苄醇的反應可在溶媒中，如氫化鈉等鹼的存在下，於冰冷下至30℃實施。溶媒只要對反應無妨礙的惰性溶媒即可，做為這樣的溶媒可舉例如二甲基甲醯胺等醯胺類。
步驟M2－4：
由化合物[4a]去除苄基，可將該化合物在溶媒中，在鈀碳等觸媒存在下，於冰冷下至室溫附近進行接觸還原反應而實施。溶媒只要對反應無妨礙的惰性溶媒即可，做為這樣的溶媒可舉例如乙酸乙酯等酯類，如甲醇、乙醇等醇類。
步驟M2－5至M2－7：
這些反應的實施分別與前述步驟M1－3、步驟M1－4及步驟M1－5相同。
步驟M2－8：
本反應可在溶媒中，鹼及過渡金屬觸媒的存在下實施。溶媒只要對反應無妨礙的惰性溶媒即可，可舉例如醇類、芳族烴類、醚類等，其中以三級丁醇、甲苯、二甲苯、二烷等為佳。鹼可舉例如碳酸鹼金屬、磷酸鹼金屬、鹼金屬苯氧化物等。其中，以碳酸鉀、碳酸銫、磷酸鉀、苯氧化鈉等為佳。過渡金屬觸媒可舉例如鈀觸媒等，其中以乙酸鈀、三(二苯亞甲基丙酮)二鈀、二氯雙(三苯膦)鈀為佳。又，在本反應視需要可以使用作為配位子的三苯膦、2－二環己基膦－2’,4’,6’－三異丙基－1,1’－聯苯、三－三級丁基膦等膦類化合物、以及作為活性化劑的苯硼酸等芳硼酸 類。在本反應中化合物[b]的使用量，可為相對於化合物[9a]的1至10當量，而以1至3當量為佳。鹼的使用量可為相對於化合物[9a]的1至10當量，而以1至3當量為佳。過渡金屬觸媒(及配位子)的使用量，可為相對於化合物[9a]的0.01至0.5當量，而以0.01至0.2當量為佳。活性化劑的使用量可為相對於化合物[9a]的0.005至0.3當量，而以0.005至0.05當量為佳。本反應可在60至150℃，而以80至120℃實施為佳。
步驟M2－9：
由化合物[11a]的Boc基的去除，可將該化合物在溶媒中，在酸(鹽酸、三氟乙酸等)存在下，只要對反應無妨礙的惰性溶媒即可，可舉例如二氯乙烷、氯仿等鹵化脂肪族烴類，乙酸乙酯等酯類，二烷等醚類或有機酸類或這些的混合溶媒。本反應可在冷卻下至加熱下，而在冰冷下至室溫實施為佳。
又，中間體化合物[9a]，例如下式[1b]所表示的氯柳酸化合物：
[式中，記號表示與前述相同的意義。]
以亞硫醯氯、草醯氯等鹵化劑處理變換為對應的酸鹵化物後，將該酸鹵化物與下式[2b]所表示的芳族環式化合物： Ar1 －H [2b]
[式中，記號表示與前述相同的意義。]
在溶媒(二氯甲烷、二氯乙烷等鹵化脂肪族烴類)中，在路易士酸(氯化鋁等)存在下，在冰冷至加熱下反應而製造下式[3b]所表示的酮化合物：
[式中，記號表示與前述相同的意義。]
繼而將該化合物[3b]與碘化銨在溶媒(乙醯腈等腈類)中，在三乙基胺等鹼及硫酸鈣等脫水劑存在下，在室溫至混合物的沸點反應而製造下式[4b]所表示的亞胺化合物：
[式中，記號表示與前述相同的意義。]
繼而由該化合物[4b]與下式[5b]所表示的酮化合物： [式中，記號表示與前述相同的意義。]
或其對應的二甲縮醛化合物(化合物[5bb])反應而製造。
又，化合物[4b]與化合物[5b](或化合物[5bb])的反應的實施與前述步驟M1－3相同。
再者，中間體化合物[II－A]中，下式[II－A－1]所表示的化合物：
[式中，Xa 表示鹵原子，其他記號表示與前述相同的意義。]
可由例如下式[1c]所表示的化合物：
[式中，記號表示與前述相同的意義。]
與2,5－己烷－二酮在溶媒(四氫呋喃等醚類、甲苯等芳族烴類等)中，與p－甲苯基磺酸等觸媒存在下反應，製造通式[2c]所表示的化合物：
[式中，記號表示與前述相同的意義。]
繼而將該化合物[2c]與前述步驟M2－1至M2－7相同處理而製造通式[3c]所表示的化合物：
[式中，記號表示與前述相同的意義。]
再將該化合物[3c]例如在溶媒(1,4－二烷等醚類與水的混合液等)中，以三氟乙酸等酸處理而可製造。
中間體化合物[IIa]中，下述通式[II－B]所表示的中間體化合物：
[式中，記號表示與前述相同的意義。]
可依例如下述反應方案M3而製造。
(反應方案M3)
[上述方案M3中，R40 表示氫原子、鹵原子或烷基，R41 表示氫原子或烷基，R42 表示鹵原子，R43 表示氰基、烯基、烷醯基或環烷基，R44 為氫原子、鹵原子、氰基、烷基、烯基、烷醇基或環烷基，R23 及R33 表示烷基，Me表示甲基，Et表示乙基，Bu表示丁基，Ph表示苯基，其他記號表示與前述相同的意義。]
步驟M3－1：
本反應可與由化合物[1b]與化合物[2b]獲得化合物[3b]相同的方法實施。
步驟M3－2：
化合物[3b’]與化合物[16]的反應，可在例如無溶媒或溶媒中，於加熱下實施。溶媒只要不妨礙反應的惰性溶媒即可，可舉例如甲苯等芳族烴類。
步驟M3－3：
化合物[3b’]變換為化合物[18]，可在溶媒中，在如甲基碘等鹵化甲烷及如碳酸鉀等鹼存在下，於冰冷下至混合物的沸點實施。溶媒只要不妨礙反應的惰性溶媒即可，可舉例如二甲基甲醯胺等醯胺類，丙酮、甲基乙基酮等酮類，乙腈等。
步驟M3－4：
化合物[18]與化合物[19]的反應，可例如在溶媒中，在如氫化鈉等鹼存在下，在室溫至加熱下實施。溶媒只要不妨礙反應的惰性溶媒即可，可舉例如四氫呋喃等醚類。
步驟M3－5：
化合物[20]的脫甲基化反應及其後續的閉環反應，可例如在溶媒中，在三溴化硼的存在下，在冰冷下至室溫實施。溶媒只要不妨礙反應的惰性溶媒即可，可舉例如二氯甲烷、氯仿等鹵化脂肪族烴類。
步驟M3－6：
化合物[17]變換為化合物[21]的反應，可例如在溶媒中，在格林納試劑(Grignard reagent，如甲基溴化鎂等烷 基鹵化鎂等)的存在下，在冰冷下至混合物的沸點實施。溶媒只要不妨礙反應的惰性溶媒即可，可舉例如四氫呋喃等醚類。
步驟M3－7：
化合物[21]的閉環反應，可例如在無溶媒或溶媒中，在如鹽酸等酸存在或不存在下，在室溫至加熱下實施。溶媒只要不妨礙反應的惰性溶媒即可，可舉例如甲苯等芳族烴類。
步驟M3－8：
將化合物[II－B－Ia]變換為化合物[II－B－Ib]，可在溶媒中，在如三溴化吡啶等溴化劑的存在下，在冰冷下至室溫實施。溶媒只要不妨礙反應的惰性溶媒即可，可舉例如二氯甲烷等鹵化脂肪族烴類。
步驟M3－9a：
R43 為環烷基的化合物[II－B－Ic]，可將化合物[II－B－Ib]與下式[22]所表示的硼酸化合物：R43a －B(OR’)(OR”) [22]
[式中，R43a 表示環烷基，其他記號表示與前述者相同的意義。]
以與前述步驟M1－5相同的方法處理而製造。
步驟M3－9b：
R43 為乙醯基等烷醯基的化合物[II－B－Ic]，可例如將化合物[II－B－Ib]與三丁基(1－乙氧基乙烯基)錫在如甲苯等惰性溶媒中，在如四(三苯膦)鈀(0)、二氯雙(三苯膦) 鈀(II)等鈀觸媒存在下，在混合物的沸點反應，繼而將該反應生成物在溶媒中，在冷卻下至室溫以如鹽酸等酸處理而製造。溶媒只要不妨礙反應的惰性溶媒即可，可舉例如二烷等醚類。
步驟M3－9c：
R43 為烯基的化合物[II－B－Ic]，可例如將化合物[II－B－Ib]與三丁基(乙烯基)錫等三丁基(烯基)錫在溶媒中，在如四(三苯膦)鈀(0)等鈀觸媒存在下，在室溫至混合物的沸點反應而製造。溶媒只要不妨礙反應的惰性溶媒即可，可舉例如二烷等醚類。
步驟M3－9d：
R43 為氰基的化合物[II－B－Ic]，可例如將化合物[II－B－Ib]與氰化鋅、氰化鈉等氰化物在溶媒中，在如四(三苯膦)鈀等鈀觸媒存在下，在60℃至混合物的沸點反應而製造。溶媒只要不妨礙反應的惰性溶媒即可，可舉例如N－N－二甲基甲醯胺、N,N－二甲基乙醯胺、1,3－二甲基咪唑啉酮等醯胺類。
步驟M3－10及M3－11：
這些反應可與前述步驟M2－8同樣的方法實施。
步驟M3－12：
化合物[I－B－Id]可將R44 為氰基的化合物[II－B－2]在溶媒中，加熱下，以鹽酸等強酸處理而製造。溶媒只要不妨礙反應的惰性溶媒即可，可舉例如二烷等醚類。
步驟M3－13：
本反應可與前述步驟M2－9同樣的方法實施。
中間體化合物[IIb]中，下列通式[IIb－1]所表示的化合物： 或下列通式[IIb－2]所表示的化合物： 可依例如下述反應方案M4及M5而製造。
[上述方案中，Me表示甲基，Tf表示三氟甲烷磺醯基，其他記號表示與前述者相同的意義。]
步驟M4－1：
本反應可與前述化合物[1b]的酸氯化物與化合物[2b]的反應同樣的方法實施。
步驟M4－2：
本反應可與前述步驟M3－5中的化合物[20]的脫甲基化反應同樣的方法實施。
步驟M4－3：
本反應可在適當的溶媒(如甲苯等芳族烴類等)中，在四氯化鈦的存在下實施。
步驟M4－4：
本反應可與前述步驟M1－3同樣的方法實施。
步驟M4－5：
本反應可前述步驟M1－4同樣的方法實施。
(反應方案M－5)
[上述方案中，記號表示與前述者相同的意義。]
步驟M5－1：
本反應可在適當的溶媒(如二甲基甲醯胺等醯胺類)中，鹼(如二異丙基乙基胺等三級胺類)及縮合劑(O－(7－氮雜苯並三唑－1－基)－N,N,N’,N’－四甲基脲六氟磷酸酯等)的 存在下實施。
步驟M5－2：
本反應可在適當的溶媒(如四氫呋喃等醚類)中，在格林納試劑(如甲基溴化鎂等烷基鹵化鎂等)的存在下實施。
步驟M5－3：
本反應可與前述步驟M2－3同樣的方法實施。
步驟M5－4：
本反應可與前述步驟M2－4同樣的方法實施。
步驟M5－5：
本反應可在適當的溶媒(如甲醇等醇類)中，在鹼(吡咯啶等)的存在下實施。
步驟M5－6：
本反應可與前述步驟M1－4同樣的方法實施。
步驟M5－7：
本反應可與前述步驟M1－5同樣的方法實施。
步驟M5－11：
本反應可與前述步驟M5－5同樣的方法實施。又，本步驟的目的物之化合物[31bb]，例如也可依下述方案而製造。
[上述方案中，記號表示與前述者相同的意義。]
化合物[41bb]與化合物[42bb]的反應及其後續的環化反應，可例如在適當的溶媒中或無溶媒下，在路易士酸(氯 化鋁等)及氯氧化磷(phosphorus oxychloride)的存在下實施。
步驟M5－12：
本反應可在適當的溶媒(如四氫呋喃等醚類)中，在添加劑(咪唑等)的存在下實施。
步驟M5－13：
本反應可與步驟M1－4同樣的方法實施。
步驟M5－14：
本反應可與步驟M1－5同樣的方法實施。
步驟M5－15：
本反應可與步驟M1－4同樣的方法實施。
中間體化合物[IIc]例如可將化合物[IIa]在適當的溶媒(如乙腈等腈類等)中，在酸(乙酸、濃鹽酸等)及亞硝酸鹽(亞硝酸鈉等)的存在下與二氧化硫反應，將反應生成物以銅鹽(氯化銅(II)等)處理而製造。
在本發明的合成中間體(上述化合物[II－A]或化合物[II－B])中，下列通式[ii]所表示的化合物或其藥理上可容許的鹽：
[式中，Xa 為式：＝N－或式：＝C(CN)－所表示的基，R2 表示氫原子或鹵原子，R24 及R34 表示烷基，Ar3 表示可經以鹵原子及三鹵烷基中選出的1至2個的基所取代的苯基。]
有用於做為本發明的目的化合物[I]的合成中間體之外，對礦質類皮質素受體(MR)也有高的親和性。
例如，在大鼠腎臟的礦質類皮質素受體(MR)及3 H－醛固酮的結合試驗中，5－氟－4－(4－氟苯基)－2,2－二甲基－2H－1,3－苯並－7－胺，[3－氰基－(4－氟苯基)－2,2－二甲基－2H－苯並吡喃－7－基]胺與MR的3 H－醛固酮結合時的Ki值未達10 μM。
由上述試驗結果，可知該化合物[ii]或其藥理上可容許的鹽，有用於做為MR活性調節劑。再者，該化合物[ii]或其藥理上可容許的鹽，有用於做為該受體相關疾患的預防治療劑。
在本發明中，「鹵原子」是指氟原子、氯原子、碘原子或溴原子，「烷基」是指碳數1至8個的直鏈狀或分支鏈狀烷基，而以碳數1至6個者為佳，「烷氧基」是指碳數1至8個的直鏈狀或分支鏈狀烷氧基，而以碳數1至6個者為佳，「烷醇基」是指碳數1至7個的直鏈狀或分支鏈狀烷醇基，而以碳數2至5個者為佳，「烯基」是碳數2至6個的直鏈狀或分支鏈狀烯基，而以碳數2至4個者為佳，「伸烷基」是指碳數1至6個的直鏈狀或分支鏈狀伸烷基，而以碳數1至4個者為佳，「環烷基」是指碳數3至10個的環烷基，而以碳數3至8個者為佳，「環烯基」是指碳數3至10個的環烯基，而以3至8個者為佳。
以下揭示上述例示的各方法合成本發明的目的化合物的具體例(實施例)，但本發明並不受其限制。
[實施例1]
N－[4－(4－氯苯基)－2,2－二甲基－2H－1,3－苯並－7－基]甲烷磺醯胺的製造
4－(4－氯苯基)－2,2－二甲基－2H－1,3－苯並－7－胺(參考例1中所得的化合物，101mg)的氯仿溶液(8ml)中，滴下甲烷磺醯氯(55 μ l)及吡啶(85 μ l)，將該混合物在室溫攪拌2日。反應液以矽膠管柱層析法(富士Silicia Chemical製，Chromatorex NH矽膠，溶媒：氯仿/甲醇＝100/0至90/10)精製，所得粉末懸浮於異丙醚中。濾取析出物，以異丙醚洗淨，獲得標題化合物(112mg)的無色粉末。
APCI－MS m/z：365/367[M＋H]＋ 。
[實施例2]
N－[5－氟－4－(4－氟苯基)－2,2－二甲基－2H－1,3－苯並 －7－基]甲烷磺醯胺的製造
5－氟－4－(4－氟苯基)－2,2－二甲基－2H－1,3－苯並－7－胺(參考例2中所得的化合物，87mg)的吡啶(2ml)溶液中，滴入甲烷磺醯氯(93 μ l)，將該混合物在40℃攪拌一夜。反應液減壓濃縮，殘渣溶解於氯仿。將該溶液以水、10%鹽酸及飽和食鹽水依序洗淨後，以多孔性矽藻土管柱(Varian公司製，商品名：Chem Elut)過濾，將濾液減壓濃縮。所得殘渣以矽膠管柱層析法(溶媒：n－己烷/乙酸乙酯＝85/15至30/70)精製，獲得標題化合物(21mg)的無色粉末。
APCI－MS m/z：367[M＋H]＋ 。
[實施例3]
N－[5－氟－4－(4－氟苯基)－2,2－二甲基－2H－1,3－苯並 －7－基]甲烷磺醯胺的製造
5－氯－4－(4－氟苯基)－2,2－二甲基－2H－1,3－苯並－7－胺(參考例3中所得的化合物，7.5mg)的吡啶(1 ml)溶液中滴入甲烷磺醯氯(8.5 μ l)，將該混合物在30℃攪拌2日。反應液以氯仿稀釋，以水、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水依序洗淨。該溶液以多孔性矽藻土管柱(Chem Elut)過濾，將濾液減壓濃縮。所得殘渣以矽膠管柱層析法(溶媒：n－己烷/乙酸乙酯＝80/20至20/80)精製，獲得標題化合物(3.8mg)的黃色粉末。
APCI－MS m/z：383/385[M＋H]＋ 。
[實施例4]
N－[2,2－二乙基－4－(4－氟苯基)－2H－1,3－苯並－7－基]甲烷磺醯胺的製造
2,2－二乙基－4－(4－氟苯基)－2H－1,3－苯並－7－胺(參考例4中所得的化合物，81mg)的氯仿(5 ml)溶液中滴入甲烷磺醯氯(63 μ l)及吡啶(131 μ l)，將該混合物在40℃攪拌一夜。將反應液以NH－矽膠層析法(Chromatorex NH矽膠，溶媒。氯仿/甲醇＝100/0至90/10)精製後，所得粉末懸浮於己烷－異丙醚。過濾析出物，以己烷－異丙醚洗淨，獲得標題化合物(69mg)的無色粉末。
APCI－MS m/z：377[M＋H]＋ 。
[實施例5]
N－[4－(4－氟苯基)－2,2－二甲基－2H－苯並吡喃－7－基]甲烷磺醯胺的製造
[4－(4－氟苯基)－2,2－二甲基－2H－苯並吡喃－7－基]胺 (參考例5(5)中所得的化合物，100mg)的氯仿(3 ml)溶液中，在冰冷下滴入吡啶(90 μ l)及甲烷磺醯氯(60 μ l)，將該混合物在室溫攪拌2小時。反應液以NH－矽膠層析法(Chromatorex NH矽膠，溶媒：氯仿/甲醇＝100/0至90/10)精製，獲得標題化合物(123mg)的無色粉末。
APCI－MS m/z：348[M＋H]＋ 。
[實施例6]
N－[4－(4－氟苯基)－2,2,3－三甲基－2H－苯並吡喃－7－基]甲烷磺醯胺的製造
[4－(4－氟苯基)－2,2,3－三甲基－2H－苯並吡喃－7－基]胺(參考例6(5)中所得的化合物，64mg)的氯仿(3 ml)溶液中，在冰冷下滴入吡啶(55 μ l)及甲烷磺醯氯(35 μ l)，將該混合物在室溫攪拌2小時。反應液以NH－矽膠管柱層析法(Chromatorex NH矽膠，溶媒：氯仿/甲醇＝100/0至90/10)精製，獲得標題化合物(76mg)的無色粉末。
APCI－MS m/z：362[M＋H]＋ 。
[實施例7]
N－[3－氟－4－(4－氟苯基)－2,2－二甲基－2H－苯並吡喃－7－基]甲烷磺醯胺的製造
[3－氟－4－(4－氟苯基)－2,2－二甲基－2H－苯並吡喃－7－基]胺(參考例7(7)中所得的化合物，105mg)的吡啶(4 ml)溶液中，在冰冷下滴入甲烷磺醯氯(60 μ l)，將該混合物在室溫攪拌2小時。反應液減壓濃縮，殘渣以乙酸乙酯稀釋，將該溶液以飽和檸檬酸水溶液、水、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水依序洗淨。有機層以多孔性矽藻土管柱(Chem Elut)過濾，將濾液減壓濃縮。所得殘渣以NH－矽膠管柱層析法(Chromatorex NH矽膠，溶媒：氯仿/甲醇＝100/0至90/10)精製，獲得標題化合物(105mg)的無色粉末。
APCI－MS m/z：366[M＋H]＋ 。
[實施例8]
N－[4－(4－氟苯基)－2,2－二甲基－3,4－二氫－2H－苯並吡喃－7－基]甲烷磺醯胺的製造
N－[4－(4－氟苯基)－2,2－二甲基－2H－苯並吡喃－7－基]甲烷磺醯胺(實施例5中所得的化合物，20mg)的乙醇(4 ml)溶液中，添加10%鈀－碳(水分含量約50%，20mg)，在常壓 氫氣環境、於室溫攪拌20小時。反應液以矽藻土過濾，將濾液減壓濃縮。所得殘渣以矽膠管柱層析法(溶媒：n－己烷/乙酸乙酯＝95/5至70/30)精製，獲得標題化合物(20mg)的無色粉末。
ESI－MS m/z：348[M－H]－ 。
[實施例9]
N－[(3,4－順式)－4－(4－氟苯基)－2,2,3－三甲基－3,4－二氫－2H－苯並吡喃－7－基]甲烷礦醯胺的製造
N－[4－(4－氟苯基)－2,2,3－三甲基－2H－苯並吡喃－7－基]甲烷磺醯胺(實施例6中所得的化合物，20mg)與實施例8同樣處理而得標題化合物(20mg)的無色黏性油狀物。
ESI－MS m/z：362[M－H]－ 。
[實施例10至27]
將對應原料化合物與實施例1或2同樣處理而得下列表1至4的化合物。
[實施例28至29]
將對應原料化合物與實施例2同樣處理而得下列表5的化合物。
[實施例30至33]
將對應原料化合物與實施例4同樣處理而得下列表6所述的化合物。
[實施例34至38]
將對應原料化合物與實施例5或實施例7同樣處理而得下列表7所述的化合物。
[實施例39]
N－[4－(4－氯苯基)－2,2－二甲基－2H－苯並吡喃－7－基]甲烷磺醯胺的製造
三氟甲烷磺酸N－[4－(4－氯苯基)－2,2－二甲基－2H－苯並吡喃－7－基]酯(100mg)、甲磺醯胺(mesylamine)(27mg)、碳酸銫(117mg)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(10mg，10重量%)、9,9－二甲基－4,5－雙(二苯基膦基)－9H－二苯並吡喃(Xantphos：20mg，20重量%)及二烷(2ml)的混合物，在氮環境下加熱回流10小時。反應混合物過濾，將濾液減壓濃縮，殘渣以矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙醚＝100/1)精製而得標題化合物(50mg)的無色粉末。
APCI－MS m/z：364/366[M＋H]＋ 。
[實施例40至48]
對應原料化合物與實施例39同樣處理而得如下列表8及表9所述的化合物。
[實施例49]
N－[2,2－二乙基－4－(4－氟苯基)－2H－1,3－苯並－7－基]甲烷磺醯胺的製造(與實施例11的目的物同一化合物)
2,2－二甲基－4－(4－氟苯基)－2H－1,3－7－胺(參考 例38(3)的目的物；2.0g)及二甲基胺基吡啶(觸媒量)的吡啶(30ml)溶液中，在攪拌下，於室溫滴入甲烷磺醯氯(2.5g)，將該混合物在同溫度攪拌一夜。反應物注入於水(100ml)，該混合物以二氯甲烷(50ml×3)萃取，合併有機層而減壓濃縮。殘渣以乙酸乙酯(50ml)稀釋，將該溶液以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。所得粗生成物由乙酸乙酯/己烷(1/1)再結晶而得標題化合物(2.1g)的無色粉末。
[實施例50]
(1)N－[3－溴－2,2－二甲基－4－苯基－2H－苯並吡喃－7－基]甲烷磺醯胺的製造
實施例40的目的化合物(430mg)的二氯甲烷(50ml)溶液中，添加溴化吡啶鎓高溴化物(pyridinium bromide perbromide；419mg)，將該混合物在室溫攪拌30分鐘。在反應液加水後，分離有機層，以硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯)精製，而得標題化合物(280mg)的黃色粉末。
(2)N－[3－氰基－2,2－二甲基－4－苯基－2H－苯並吡喃－7－基]甲烷磺醯胺的製造
在前述(1)所得的化合物(520mg)的1－甲基－1－吡咯酮(6ml)溶液中添加氰化銅(138mg)，將該混合物在微波反應裝置中，在200℃攪拌30分鐘。反應液添加飽和食鹽水，該混合物以二氯甲烷萃取(20ml×3)。合併有機層以水(20ml×3)及飽和食鹽水依序洗淨，乾燥後減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯)精製，而得標題化合物(158mg)的淡黃色粉末。
APCI－MS m/z：355[M＋H]＋ 。
[實施例51至53]
將對應原料化合物與實施例50同樣處理而得下表10所列的化合物。
[實施例54]
(1)N－[3－溴－2,2－二乙基－4－(4－氟苯基)－2H－吡喃－7－基]甲烷磺醯胺的製造
實施例45的目的化合物(450mg)的二氯甲烷(50ml)溶液中，在－15℃的冷卻下，添加吡啶氫溴酸鹽高溴化物(370mg)，將該混合物徐徐加溫到室溫，攪拌15分鐘。在反應液添加碳酸氫鈉水溶液(30ml)後，將該混合物以二氯 甲烷萃取(40ml×3)。合併有機層，以硫酸鈉乾燥後，過濾。濾液減壓濃縮，殘渣以矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯＝17/1)精製，而得標題化合物(300mg)的無色粉末。
(2)N－[3－氰基－2,2－二乙基－4－(4－氟苯基)－2H－苯並吡喃－7－基]甲烷磺醯胺的製造
前述(1)所得化合物(220mg)與實施例50(2)同樣處理，獲得標題化合物(56mg)的無色粉末。
APCI－MS m/z：402[M＋H]＋ 。
[實施例55]
(1)N－[3－溴－4－(4－氟苯基)螺環[苯並吡喃－2,1’－環戊烷]－7－基]甲烷磺醯胺的製造
實施例46的化合物(450mg)與實施例56(1)同樣處理，獲得標題化合物(300mg)的無色粉末。
(2)N－[3－氰基－4－(4－氟苯基)螺環[苯並吡喃－2,1’－環戊烷]－7－基]甲烷磺醯胺(化合物(a))及N－[3－(1－環戊烯 －1－基)－4－(4－氟苯基)－2－酮基苯並吡喃－7－基]甲烷磺醯胺(化合物(b))的製造
前述(1)所得化合物(220mg)與實施例50(2)同樣處理而得淡黃色粉末的標題化合物(a)(88mg)及無色粉末的標題化合物(b)(75mg)。
化合物(a)：ESI－MS m/z：397[M－H]－ 。
化合物(b)：APCI－MS m/z：400[M＋H]＋ 。
[實施例56]
(1)N－[4－(5－氯吡啶－2－基)－2,2－二甲基－2H－苯並吡喃－7－基]甲烷磺醯胺的製造
參考例42(4)的目的化合物(800mg)、甲磺醯胺(272mg)、碳酸銫(1.3g)、三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(56mg)、聯苯－2－基－二(三級丁基)膦烷(biphenyl－2－yl－di(tert－butyl)phosphane，112mg)及二烷(4ml)的混合物，在氮氣環境下，加熱回流一夜。過濾反應混合液，將濾液減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯 ＝17/1)精製，而得標題化合物(520mg)的黃色粉末。
(2)N－[3－溴－4－(5－氯吡啶－2－基)－2,2－二甲基－2H－苯並吡喃－7－基]甲烷磺醯胺的製造
上述(1)所得的化合物(520mg)與實施例50(1)同樣處理，而得標題化合物(500mg)的黃色粉末。
(3)N－[4－(5－氯吡啶－2－基)－3－氰基－2,2－二甲基－2H－苯並吡喃－7－基]甲烷磺醯胺的製造
上述(2)所得的化合物(400mg)與實施例50(2)同樣處理而得標題化合物(76mg)的淡黃色粉末。
APCI－MS m/z：390/392[M＋H]＋ 。
[實施例57]
(1)N－[2,2－二甲基－4－(5－氟吡啶－2－基)－2H－苯並吡喃－7－基]甲烷磺醯胺的製造
參考例43(4)的目的化合物(800mg)與實施例56(1)同樣處理而得標題化合物(480mg)的黃色粉末。
(2)N－[3－溴－4－(5－氟吡啶－2－基)－2,2－二甲基－2H－苯並吡喃－7－基]甲烷磺醯胺的製造
在上述(1)所得化合物(480mg)與實施例50(1)同樣處理而得標題化合物(500mg)的褐色粉末。
(3)N－[4－(5－氟吡啶－2－基)－3－氰基－2,2－二甲基－2H－苯並吡喃－7－基]甲烷磺醯胺的製造
上述(2)所得的化合物(200mg)與實施例50(2)同樣處理而得標題化合物(54mg)的淡黃色粉末。
APCI－MS m/z：374[M＋H]＋ 。
[實施例58]
(1)N－[4－(4－氟苯基)－2,2,5－三甲基－2H－苯並吡喃－7－基]甲烷磺醯胺的製造
參考例44(5)的目的化合物(2.5g)與實施例56(1)同樣處理而得標題化合物(1.5g)的無色粉末。
APCI－MS m/z：362[M＋H]＋ 。
(2)N－[3－溴－4－(4－氟苯基)－2,2,5－三甲基－2H－苯並吡喃－7－基]甲烷磺醯胺的製造
將上述(1)所得的化合物(580mg)與實施例50(1)同樣處理而得標題化合物(480mg)的粗生成物。(本化合物未經更進一步的精製而使用於下一個步驟。)
(3)N－[3－氰基－4－(4－氟苯基)－2,2,5－三甲基－2H－苯並吡喃－7－基]甲烷磺醯胺的製造
上述(2)所得的化合物(480mg)與實施例50(2)同樣處理而得標題化合物(128mg)的無色粉末。
ESI－MS m/z：385[M－H]－ 。
[實施例59]
N－[3－氟－4－(4－氟苯基)－2,2,5－三甲基－2H－苯並吡喃－7－基]甲烷磺醯胺(化合物a))；及N－(6－氟－4－(4－氟苯基)－2,2,5－三甲基－2H－苯並吡喃－7－基]甲烷磺醯胺(化合物b)的製造
實施例58(1)的目的化合物(300mg)的二氯甲烷(30ml)溶液中，添加三氟甲烷磺酸1－氟吡啶(1－fluoropyridinium trifluoromethansulfonate，205mg)，將該溶液加熱回流一夜。反應液添加水(15ml)後，分離有機層，以硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。殘渣以超臨界流體層析法(SFC)精製而得標題化合物a(38mg；無色粉末)及標題化合物b(4mg；無色粉末)。
ESI－MS m/z：378[M－H]－ 。
APCI－MS m/z：380[M＋H]＋ 。
[實施例60]
(1)N,2,2－三甲基－4－(4－氟苯基)－2H－苯並吡喃－7－磺 醯胺的製造
參考例38(6)的目的化合物(2.0g)的二氯甲烷(20ml)溶液中，在冷卻下添加三乙基胺(3.94ml)、二甲基胺基吡啶(138mg)及甲基胺鹽酸鹽(571mg)，將該混合物在室溫攪拌一夜。將反應液注入於水(40ml)中，將該混合物以二氯甲烷(30ml×3)萃取。合併有機層以硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，殘渣以矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)精製而得標題化合物(990mg)的無色粉末。
APCI－MS m/z：348[M＋H]＋ 。
(2)3－溴－N,2,2－三甲基－4－(4－氟苯基)－2H－苯並吡喃－7－磺醯胺的製造
上述(1)所得的化合物(300mg)與實施例50(1)同樣處理而得標題化合物(350mg)(本化合物未再進一步精製而使用於下一個步驟)。
(3)3－氰基－N,2,2－三甲基－4－(4－氟苯基)－2H－苯並吡喃－7－磺醯胺的製造
前述(1)所得的化合物(350mg)與實施例50(2)同樣處理而得標題化合物(260mg)的黃色粉末。
ESI－MS m/z：371[M－H]－ 。
[實施例61]
N,2,2－三甲基－4－(4－氟苯基)－2H－1,3－苯並－7－磺醯胺的製造
攪拌下，在甲基胺鹽酸鹽(227mg)及三乙基胺(465mg)的二氯甲烷(10ml)溶液中，在0℃滴入參考例45的目的化合物(400mg)的二氯甲烷(10ml)溶液，將該混合物在室溫攪拌－夜。反應混合物以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯＝1/0至3/1)精製而得標題化合物(190mg)的無色粉末。
APCI－MS m/z：349[M＋H]＋ 。
[實施例62]
N－[4－(4－三氟甲基苯基)－2,2－二甲基－2H－苯並吡喃－7－基]甲烷磺醯胺的製造
參考例53的目的化合物(400mg)與實施例56(1)同樣處理而得標題化合物(136mg)的淡黃色粉末。
APCI－MS m/z：398[M＋H]＋ 。
[實施例63]
N－[5－氯－4－(4－氟苯基)－2,2－二甲基－2H－苯並吡喃－7－基]甲烷磺醯胺的製造
將參考例54的目的化合物(1.6g)與實施例56(1)同樣處理而得標題化合物(1.0g)的黃色粉末。
APCI－MS m/z：382/384[M＋H]＋ 。
[實施例64]
N－[5－氯－4－(4－氟苯基)－2,2－二甲基－2H－苯並吡喃－7－基]甲烷磺醯胺的製造
將實施例63的目的化合物(400mg)與實施例59(1)同樣處理而得標題化合物(106mg)的無色粉末。
ESI－MS m/z：398/400[M－H]－ 。
[實施例65]
N－[5－氯－4－(2,4－二氟苯基)－2,2－二甲基－2H－1,3－苯並－7－基]甲烷磺醯胺的製造
參考例56的目的物(380mg)與甲磺醯胺(102mg)與實施例39同樣處理而得標題化合物(60mg)的無色粉末。
APCI－MS m/z：401/403[M＋H]＋ 。
[實施例66]
N－[2,2－二乙基－4－(2,4－二氟苯基)－2H－1,3－苯並－7－基]甲烷磺醯胺的製造
將參考例57的目的物(400mg)與甲烷磺醯氯(360mg)與實施例49同樣處理而得標題化合物(170mg)的黃色粉末。
APCI－MS m/z：395[M＋H]＋ 。
[實施例67]
N－[5－氯－2,2－二乙基－4－(4－氟苯基)－2H－1,3－苯並 －7－基]甲烷磺醯胺的製造
參考例58的目的物(124mg)與甲磺醯胺(67.9mg)與實施例56(1)同樣處理而得標題化合物(2.6mg)的黃色粉末。
ESI－MS m/z：409[M－H]－ 。
[實施例68]
N－[2－乙基－4－(2,4－二氟苯基)－2－甲基－2H－1,3－苯並－7－基]甲烷礦醯胺的製造
參考例59的目的物(400mg)與甲烷磺醯氯(301mg)與實施例49同樣處理而得標題化合物(172mg)的黃色粉末。
APCI－MS m/z：381[M＋H]＋ 。
[實施例69]
2,2－二乙基－N－甲基－4－(4－氟苯基)－2H－1,3－苯並－7－基]甲烷磺醯胺的製造
參考例60的目的物(600mg)與甲基胺鹽酸鹽(316mg)與實施例61同樣處理而得標題化合物(60mg)的無色粉末。
APCI－MS m/z：377[M＋H]＋ 。
[實施例70]
N－[3－氰基－5－氟－4－(4－氟苯基)－2,2－二甲基－2H－苯並吡喃－7－基]甲烷磺醯胺的製造
實施例48的目的化合物(385mg)與實施例50(1)同樣處理，繼而將所得生成物(447mg)與實施例50(2)同樣處理而得標題化合物(93mg)的黃色粉末。
ESI－MS m/z。389[M－H]－ 。
[實施例71]
N－[5－氯－3－氰基－4－(4－氟苯基)－2,2－二甲基－2H－苯並吡喃－7－基]甲烷磺醯胺的製造
實施例63的目的化合物(200mg)與實施例50(1)同樣處理，繼而將所得生成物(230mg)與實施例50(2)同樣處理而得標題化合物(94mg)的無色粉末。
ESI－MS m/z：405/407[M－H]－ 。
參考例1
(1)2－(乙醯氧基)－4－硝基苯甲酸的製造
2－羥基－4－硝基苯甲酸(16.84g)的乙酸酐(60ml)溶液加熱回流一夜。反應液放冷後，減壓濃縮，殘渣添加四氫呋喃及水，在室溫攪拌4小時。該水溶液以乙酸乙酯萃取，將有機層以水及飽和食鹽水依序洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。所得殘渣懸浮於二異丙基醚後，濾取析出物，以異丙醚洗淨而得標題化合物(13.75g)的無色粉末。
ESI－MS m/z：224[M－H]－ 。
(2)N－乙醯基－2－羥基－4－硝基苯甲醯胺的製造
前述(1)所得化合物(5.45g)的四氫呋喃(25ml)溶液添加無水二甲基甲醯胺(52 μ l)後，滴入草醯氯(5.28ml)，將該混合物在室溫攪拌2小時。將反應液減壓濃縮，所得殘渣溶解於四氫呋喃(15ml)。該溶液滴入於飽和氨水(25ml)－四氫呋喃(25ml)的混合液中，在該混合物再添加飽和氨水(15ml)後，在室溫攪拌1小時30分鐘。減壓濃縮反應液，所得殘渣加水，以10%鹽酸調節pH為1至2。將該混合物以乙酸乙酯萃取，將有機層減壓濃縮。所得殘渣懸浮於水，濾取析出物而以異丙醚洗淨後，在60℃減壓乾燥，獲得標題化合物(4.13g)的黃色粉末。
ESI－MS m/z：223[M－H]－ 。
(3)2,2－二甲基－7－硝基－2,3－二氫－4H－1,3－苯並－4－酮的製造
前述(2)所得化合物(4.13g)的丙酮(27ml)－二甲氧基丙烷(9.1ml)懸液添加p－甲苯磺酸1水合物(430mg)，將該混合物加熱回流一夜。反應液冷卻後，減壓濃縮，將所得殘渣懸浮於乙酸乙酯。濾取析出物，以乙酸乙酯洗淨而得標題化合物(3.00g)的淡黃色粉末。
APCI－MS m/z：223[M＋H]＋ 。
(4)三氟甲烷磺酸2,2－二甲基－7－硝基－2H－1,3－苯並－4－基酯的製造
前述(3)所得的化合物(2.87g)的二氯甲烷(40ml)懸液中，在冷卻下(－10℃)依序滴下三氟甲烷磺酸酐(3.26ml)及2,6－二甲基吡啶(2.30ml)，將該混合物在同溫度攪拌1.5小時。將反應液注入於冰水中，將該溶液以乙酸乙酯萃取。有機層以10%硫酸氫鉀水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽依序水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮而得標題化合物(5.13g)的粗生成物(褐色油狀物)。
(5)4－(4－氯化苯基)－2,2－二甲基－7－硝基－2H－1,3－苯並的製造
前述(4)所得的化合物(300mg)的二甲氧基乙烷(18.5ml)溶液，添加4－氯苯基硼酸(199mg)、碳酸鉀(468mg)、水(224 μ l)及二氯雙(三苯膦)鈀(II)(119mg)，將該混合物在氬氣環境下，在80℃攪拌2.5小時。反應液冷卻後，以乙酸乙酯稀釋。該溶液以水及飽和食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。所得殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶媒：n－己烷/乙酸乙酯＝98/2至85/15)精製而得標題化合物(150mg)的黃色油狀物。
APCI－MS m/z：317/319[M＋H]＋ 。
(6)4－(4－氯苯基)－2,2－二甲基－2H－1,3－苯並－7－胺的製造
前述(5)所得的化合物(141mg)的乙醇(3ml)－水(3ml)溶液中，添加還原鐵(124mg)及氯化銨(36mg)，將該混合物在80℃攪拌2小時。反應液放冷後，以水稀釋，將該混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。所得殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶媒：n－己烷/乙酸乙酯＝85/15至50/50)精製而得標題化合物(117mg)的黃色油狀物。
APCI－MS m/z：287/289[M＋H]＋ 。
參考例2
(1)4－氯－2,6－二氟苯甲酸的製造
1－氯－3,5－二氟苯(2.24ml)的無水四氫呋喃(50ml)溶液，在乾冰－丙酮浴冷卻(－78℃)及氬氣環境下，滴入1.6Mn－丁基鋰/己烷溶液(15.38ml)。將該混合物在－50℃攪拌1小時後，反應液加粉末狀乾冰(50ml)，在同溫度攪拌3 小時。反應液再於室溫攪拌1小時後，減壓濃縮。所得殘渣添加2當量濃度氫氧化鈉水溶液(3ml)及水後，以乙醚洗淨。水層以10%鹽酸將pH調整為1至2後，以乙醚萃取。合併有機層並以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。所得殘渣懸浮於己烷後，濾取析出物。將該析出物以己烷洗淨後，在室溫減壓乾燥而得標題化合物(3.23g)的無色粉末。
ESI－MS m/z：191/193[M－H]－ 。
(2)4－氯－2,6－二氟苯甲醯胺的製造
前述(1)所得的化合物(3.23g)的二氯甲烷(30ml)溶液添加無水二甲基甲醯胺(20 μ l)後，滴下草醯氯(1.76ml)，將該混合物在室溫攪拌1.5小時。反應液減壓濃縮，所得殘渣以四氫呋喃(20ml)溶解，將該溶液在攪拌下徐徐滴入於飽和氨水(25ml)－四氫呋喃(25ml)混合液中。將該混合物在室溫攪拌1.5小時，將反應液減壓濃縮。所得殘渣加水，以10%鹽酸調整pH為1至2的程度後，將該混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥後減壓濃縮。所得殘渣懸浮於異丙醚，濾取析出物，以異丙醚洗淨，在室溫減壓濃縮而得標題化合物(2.71g)的無色粉末。
APCI－MS m/z：192/194[M＋H]＋ 。
(3)2－(苄氧基)－4－氯－6－氟苯甲醯胺的製造
苄醇(1.83g)的無水二甲基甲醯胺(16ml)溶液中，在冰冷下少量分次添加氫化鈉(60%，791mg)後，在室溫攪拌1小時。反應液在冰冷下，將前述(2)所得的化合物(2.71g)的無水二甲基甲醯胺溶液(12ml)滴入，將該混合物在室溫攪拌一夜。將反應液徐徐滴入於10%鹽酸中後，將該混合物以氯仿萃取。有機層以水及飽和食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。所得殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶媒：n－己烷/乙酸乙酯＝90/10至50/50)精製而得標題化合物(2.99g)的無色粉末。
APCI－MS m/z：280/282[M＋H]＋ 。
(4)4－氯－2－氟－6－羥基苯甲醯胺的製造
前述(3)所得的化合物(2.99g)的乙酸乙酯(200ml)溶液添加5%鈀－碳(PH型，400mg)，將該混合物在氫氣環境下、在室溫攪拌40分鐘。過濾反應液，將濾液減壓濃縮。所得殘渣懸浮於異丙醚後，濾取析出物，以異丙醚洗淨，在室溫減壓乾燥而得標題化合物(1.32g)的無色粉末。
APCI－MS m/z：190/192[M＋H]＋ 。
(5)7－氯－5－氟－2,2－二甲基－2,3－二氫－4H－1,3－苯並 －4－酮的製造
前述(4)所得化合物(729mg)的丙酮(3ml)－2,2－二甲氧基丙烷(9ml)溶液，添加p－甲苯磺酸1水合物(73mg)，將該混合物加熱回流一夜。將反應液減壓濃縮，所得殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶媒：n－己烷/乙酸乙酯＝90/10至40/60)精製而得標題化合物(641mg)的淡黃色粉末。
APCI－MS m/z：230/232[M＋H]＋ 。
(6)三氟甲烷磺酸7－氯－5－氟－2,2－二甲基－2H－1,3－苯並－4－基酯的製造
前述(5)所得化合物(1.52g)的二氯甲烷(40ml)懸液中，在冷卻下(－5℃)依序滴入三氟甲烷磺酸酐(1.67ml)及2,6－二甲基吡啶(1.54ml)。該混合物在同溫度攪拌30分鐘後，將反應液注入於冰水中，將該溶液以乙酸乙酯萃取。有機層以冰冷5%鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。所得殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶媒：n－己烷/乙酸乙酯＝98/2至95/5)精製而得標題化合物(2.16g)的暗黃色油狀物。
(7)7－氯－5－氟－4－(4－氟苯基)－2,2－二甲基－2H－1,3－苯並的製造
前述(6)所得的化合物(262mg)的二甲氧基乙烷(19ml)溶液，添加4－氟苯基硼酸(154mg)、碳酸鉀(536mg)、水(225 μ l)及二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(35mg)，在氬氣環境下、在80℃攪拌30分鐘。反應液冷卻後，以乙酸乙酯稀釋。該溶液以水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。所得殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶媒：n－己烷/乙酸乙酯＝99/1至90/10)精製而得標題化合物(136mg)的黃色油狀物。
APCI－MS m/z：308/310[M＋H]＋ 。
(8)[5－氟－4(4－氟苯基)－2,2－二甲基－2H－1,3－苯並 －7－基]胺甲酸三級丁酯的製造
乙酸鈀(II)(3.9mg)的三級丁醇(2.9ml)溶液添加2－二環己膦基－2’,4’,6’－三異丙基－1,1’－聯苯(20.6mg)及苯基硼酸(2.6mg)，將該混合物在氬氣環境下、在30℃攪拌 30分鐘。在反應液添加前述(6)所得的化合物(133mg)的三級丁醇(7.2ml)溶液、胺基甲酸三級丁酯(101mg)及碳酸鉀(179mg)，將該混合物在氬氣環境下、在90℃攪拌一夜。反應液冷卻後，以乙酸乙酯稀釋。該溶液以水及飽和食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。所得殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶媒：n－己烷/乙酸乙酯＝95/5至70/30)精製而得標題化合物(153mg)的淡黃色粉末。
APCI－MS m/z：389[M＋H]＋ 。
(9)5－氟－4(4－氟苯基)－2,2－二甲基－2H－1,3－苯並－7－胺的製造
前述(8)所得的化合物(148mg)的三氟乙酸(2ml)溶液在室溫攪拌1小時。將反應液滴入於飽和碳酸氫鈉水溶液中，該混合物以氯仿萃取。有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。所得殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶媒：n－己烷/乙酸乙酯＝80/20至40/60)精製而得標題化合物(94mg)的淡黃色粉末。
APCI－MS m/z：289[M＋H]＋ 。
參考例3
(1)1－(3－氯－5－氟苯基)－2,5－二甲基－1H－吡咯的製造
3－氯－5－氟苯胺(5.12g)的甲苯(40ml)－四氫呋喃(40ml)溶液中，添加2,5－己烷二酮(4.51ml)及p－甲苯磺酸．1水合物(73mg)，將該混合物加熱回流3.5小時。反應液冷卻後，減壓濃縮，將所得殘渣溶解於氯仿。將該溶液以水及飽和食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。所得殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶媒：n－己烷/乙酸乙酯＝97/3)精製而得標題化合物(7.63g)的淡黃色油狀物。
APCI－MS m/z：224/226[M＋H]＋ 。
(2)2－氯－4－(2,5－二甲基－1H－吡咯－1－基)－6－氟苯甲酸的製造
前述(1)所得的化合物(7.63g)的無水四氫呋喃(85ml)溶液，在乾冰－丙酮冷卻(－78℃)下及氬氣環境下，滴入1.6M n－丁基鋰/己烷溶液(25.57ml)，將該混合物在－60℃攪拌1小時。反應液添加粉末乾冰(100ml)，將該混合物攪拌80分鐘，再於室溫攪拌30分鐘。反應液減壓濃縮，所得殘渣添加2當量濃度的氫氧化鈉水溶液(12ml)及水。 該混合物以乙醚洗淨，以10%硫酸氫鉀水溶液將水層的pH調整為2後，以乙醚萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮而得標題化合物(10.13g)的暗紅色油狀物。
ESI－MS m/z：266/268[M－H]－ 。
(3)2－氯－4－(2,5－二甲基－1H－吡咯－1－基)－6－氟苯甲醯胺的製造
前述(2)所得化合物(10.13g)的無水二甲基甲醯胺(125ml)溶液添加1－乙基－3－(3－二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(8.70g)、1－羥基苯並三唑(6.13g)及飽和氨水(44ml)，將該混合物在室溫攪拌一夜。反應物以乙酸乙酯稀釋，以水及飽和食鹽水依序洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。所得殘渣懸浮於異丙醚後，濾取析出物，以異丙醚洗淨而得標題化合物(5.43g)的無色粉末。
APCI－MS m/z：267/269[M＋H]＋ 。
(4)2－(苄氧基)－6－氯－(2,5－二甲基－1H－吡咯－1－基)苯甲醯胺的製造
苄醇(3.16g)的無水二甲基甲醯胺(37ml)溶液，在冰冷下，少量分次添加氫化鈉(60%，1.36g)，將該混合物在室 溫攪拌1小時。反應液在冰冷下，滴入前述(3)所得的化合物(6.50g)的無水二甲基甲醯胺(37ml)溶液，將該混合物在室溫攪拌6小時。反應液徐徐滴入於冰冷5%鹽酸中後，將該溶液以乙酸乙酯－四氫呋喃萃取。有機層以水及飽和食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。所得殘渣懸浮於熱乙酸乙酯後，冷卻至室溫。濾取析出物，以乙酸乙酯及異丙醚依序洗淨而得標題化合物(6.90g)的淡黃色粉末。
APCI－MS m/z：355/357[M＋H]＋ 。
(5)2－氯－4－(2,5－二甲基－1H－吡咯－1－基)－6－羥基苯甲醯胺的製造
前述(4)所得的化合物(4.08g)的乙酸乙酯(500ml)溶液添加5%鈀－碳(PH型，1.5g)，將該混合物在氫氣環境下、在室溫攪拌1小時。過濾反應液，將濾液減壓濃縮。所得殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶媒：n－己烷/乙酸乙酯＝85/15至30/70)精製後，懸浮於己烷/異丙醚中，濾取析出物。該析出物以己烷/異丙醚洗淨後，在室溫減壓乾燥而得標題化合物(2.37g)的無色粉末。
APCI－MS m/z：265/267[M＋H]＋ 。
(6)5－氯－7－(2,5－二甲基－1H－吡咯－1－基)－2,2－二甲基 －2,3－二氫－4H－1,3－苯並－4－酮的製造
前述(5)所得的化合物(264mg)的甲苯(10ml)溶液添加2,2－二甲氧基丙烷(2ml)、吡啶p－甲苯磺酸鹽(25mg)，將該混合物加熱回流2小時。反應液放冷後，以乙酸乙酯稀釋。該溶液以水，飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。所得殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶媒：n－己烷/乙酸乙酯＝85/15至20/80)精製而得標題化合物(272mg)的無色粉末。
APCI－MS m/z：305/307[M＋H]＋ 。
(7)5－氯－7－(2,5－二甲基－1H－吡咯－1－基)－4－(4－氟苯基)－2,2－二甲基－2H－1,3－苯並的製造
前述(6)所得的化合物(610mg)的二氯甲烷(12ml)溶液在冷卻下(－10℃)，依序滴入三氟甲烷磺酸酐(505 μ l)及2,6－二甲基吡啶(466 μ l)，在同溫度攪拌30分鐘。反應液注入於冰水，將該混合物以氯仿萃取。有機層以冰冷5%鹽酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水依序洗淨， 以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮而得5－氯－7－(2,5－二甲基－1H－吡咯－1－基)－2,2－二甲基－2H－1,3－苯並－4－基)三氟甲烷磺酸鹽的粗生成物(褐色油狀物)。該化合物的二甲氧基乙烷(37ml)溶液中添加4－氟苯基硼酸(420mg)、碳酸鉀(1.11g)、二氯雙(三氟苯基膦)鈀(II)(140mg)及水(450 μ l)，將該混合物在氬氣環境下、在80℃攪拌1小時。反應液冷卻後，以乙酸乙酯稀釋。將該溶液以水及飽和食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。所得殘渣以矽膠管柱層析法(溶媒：n－己烷/乙酸乙酯＝99/1至90/10)精製而得標題化合物(178mg)的黃色粉末。
APCI－MS m/z：383/385[M＋H]＋ 。
(8)5－氯－4－(4－氟苯基)－2,2－二甲基－2H－1,3－苯並 －7－胺的製造
前述(7)所得的化合物(50mg)的1,4－二烷(1ml)－水(1ml)溶液中，滴入三氟乙酸(1ml)，將該混合物在室溫攪拌1.5小時。反應液滴入於飽和碳酸氫鈉水溶液中，該混合物以氯仿萃取。有機層以水、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。所得殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶媒：n－己烷/乙酸乙酯＝90/10至50/50)精製而得標題化合物(2.3mg)的黃色粉末。
APCI－MS m/z：305/307[M＋H]＋ 。
參考例4
(1)7－氯－2,2－二乙基4－(4－氟苯基)－2H－1,3－苯並 的製造
(4－氯－2－羥苯基)(4－氟苯基)甲酮(251mg)的乙腈(3ml)溶液，添加碘化銨(724mg)、硫酸鈣(商品名：Drierite，626mg)及三乙基胺(697 μ l)，將該混合物在氬氣環境下、在室溫攪拌2小時。反應液中添加3－戊酮(318 μ l)的乙腈溶液(1ml)，將該混合物在85℃攪拌一夜後，添加甲苯(10ml)而加熱回流一夜。過濾反應液，濾液減壓濃縮。所得殘渣的異丙醚溶液以0.1當量濃度的氫氧化鈉水溶液、水及飽和食鹽水依序洗淨後，以多孔性矽藻土管柱(Chem Elut)及固相萃取管柱(Varian公司製，商品名：Bond Elut jr NH2)依序過濾後，將濾液減壓濃縮。所得殘渣以NH－矽膠管柱層析法(Chromatorex NH矽膠，溶媒：n－己烷/乙酸乙酯＝100/0至95/5)精製而得標題化合物(113mg)的淡黃色油狀物。
APCI－MS m/z：318/320[M＋H]＋ 。
(2)[2,2－二乙基－4－(4－氟苯基)－2H－1,3－苯並－7－基]胺甲酸三級丁酯的製造
乙酸鈀(II)(8.7mg)的三級丁醇(2.3ml)溶液添加2－二環己膦基－2’,4’,6’－三異丙基－1,1’－聯苯(46mg)及苯基硼酸(5.3mg)，將該混合物在氬氣環境下、在30℃攪拌30分鐘。反應液添加前述(1)所得的化合物(112mg)的三級丁醇(8.1ml)溶液、胺基甲酸三級丁酯(113mg)及碳酸鉀(201mg)，在氬氣環境下、在90℃攪拌一夜。反應液冷卻後，以乙酸乙酯稀釋。該溶液以水及飽和食鹽水依序洗淨，以多孔性矽藻土管柱(Chem Elut)及固相萃取管柱(Varian公司製，商品名：Bond Elut jr NH2)依序過濾後，將濾液減壓濃縮。所得殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶媒：n－己烷/乙酸乙酯＝95/5至75/25)精製而得標題化合物(119mg)的無色粉末。
APCI－MS m/z：399[M＋H]＋ 。
(3)2,2－二乙基－4－(4－氟苯基)－2H－1,3－苯並－7－胺的製造
前述(2)所得的化合物(117mg)的氯仿(3ml)溶液添加 三氟乙酸(2ml)，將該混合物在室溫攪拌45分鐘。將反應液滴入於飽和碳酸氫鈉水溶液中，將該混合物以氯仿萃取。有機層以水、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。所得殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶媒：n－己烷/乙酸乙酯＝80/20至30/70)精製而得標題化合物(85mg)的淡黃色粉末。
APCI－MS m/z：299[M＋H]＋ 。
參考例5
(1)7－氯－4－(4－氟苯基)－2H－苯並吡喃－2－酮的製造
在氬氣環境下，將(4－氯－羥苯基)(4－氟苯基)甲酮(1.00g)及甲基(三苯基亞膦基)乙酸鹽(methyl(triphenylphosphanyliden)acetate，3.00g)的混合物在甲苯(15ml)中，加熱回流15小時。反應液放冷後，注入於飽和氯化銨水溶液中，將該混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水依序洗淨，以硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。所得殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶媒：n－己烷/乙酸乙酯＝95/5至85/15)精製後，加n－己烷－異丙醚研製(trituration)而得標題化合物(0.54g)的淡黃色粉末。
APCI－MS m/z：275/277[M＋H]＋ 。
(2)5－氯－2－[(1Z)－1－(4－氟苯基)－3－羥基－3－甲基丁－1－烯－1－基]酚的製造
在氬氣環境下，前述(1)所得化合物(2.70g)的四氫呋喃(50ml)溶液在室溫滴入3M溴化甲基鎂－乙醚溶液(9.90ml)，將該混合物加熱回流1小時。反應混合物在冰冷下注入於飽和氯化銨水溶液，將該混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水及飽和食鹽水依序洗淨，以硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，而得標題化合物(3.27g)的粗生成物(淡褐色黏性油狀物)。
ESI－MS m/z：305/307[M－H]－ 。
(3)7－氯－4－(4－氟苯基)－2,2－二甲基－2H－苯並吡喃的製造
前述(2)所得化合物(3.26g)的四氫呋喃(35ml)溶液，在冰－鹽冷卻下滴入濃鹽酸(35ml)後，將該混合物在室溫攪拌0.5小時。將反應混合物注入於冰中，以乙酸乙酯萃取。有機層以水、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水依序洗 淨，以硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。所得殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶媒：n－己烷/乙酸乙酯40/1)精製後，由n－己烷再結晶而得標題化合物(2.20g)的淡黃色結晶。
APCI－MS m/z：289/291[M＋H]＋ 。
(4)[4－(4－氟苯基)－2,2－二甲基－2H－苯並吡喃－7－基]胺甲酸三級丁酯的製造
在氬氣環境下，乙酸鈀(20mg)、2－二環己膦基－2’,4’,6’－三異丙基－1,1’－聯苯(75mg)、苯基硼酸(11mg)及三級丁醇(2ml)的混合物在35℃攪拌30分鐘。反應液加前述(3)所得的化合物(150mg)與胺甲酸三級丁酯(185mg)的三級丁醇(1ml)溶液及碳酸鉀(360mg)，將該混合物加熱回流19小時。反應液放冷後，以乙酸乙酯稀釋，以水及飽和食鹽水依序洗淨。將有機層以多孔性矽藻土管柱(Chem Elut)過濾，將濾液減壓濃縮。所得殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶媒：n－己烷/乙酸乙酯＝95/5至90/10)精製而得標題化合物(188mg)的淡褐色黏性油狀物。
APCI－MS m/z：387[M＋NH4 ]＋ 。
(5)[4－(4－氟苯基)－2,2－二甲基－2H－苯並吡喃－7－基]胺的製造
前述(4)所得化合物(170mg)的4當量濃度的氯化氫－二烷溶液(3ml)在室溫攪拌1小時。飽和碳酸氫鈉水溶液注入於反應混合物，以乙酸乙酯萃取。有機層以水及飽和食鹽水依序洗淨後，以多孔性矽藻土管柱(Chem Elut)過濾，將濾液減壓濃縮而得標題化合物(115mg)的粗生成物(淡褐色粉末)。
APCI－MS m/z：270[M＋H]＋ 。
參考例6
(1)7－氯－4－(4－氟苯基)－3－甲基－2H－苯並吡喃－2－酮的製造
在氬氣環境下，將(4－氯－2－羥苯基)(4－氟苯基)甲酮(200mg)及(乙氧基羰基亞乙基)三苯正膦(carboethoxyethyliden triphenylphosphorane)(435mg)的混合物在200℃加熱攪拌15小時。反應液放冷後，以乙酸乙酯稀釋，注入於飽和氯化銨水溶液中。該混合物以乙酸乙酯萃取，有機層以水及飽和食鹽水依序洗淨後，以多 孔性矽藻土管柱(Chem Elut)過濾。將濾液減壓濃縮，所得殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶媒：n－己烷/乙酸乙酯＝97/3至90/10)精製而得標題化合物(119mg)的黃色粉末。
APCI－MS m/z：289/291[M＋H]＋ 。
(2)5－氯－2－[(1Z)－1－(4－氟苯基)－3－羥基－2,3－二甲基丁－1－烯－1－基]酚的製造
前述(1)所得的化合物(250mg)及3M溴化甲基鎂－乙醚溶液(0.87ml)與參考例5(2)同樣處理而得標題化合物(312mg)的粗生成物(淡黃色粉末)。
ESI－MS m/z：319/321[M－H]－ 。
(3)7－氯－4－(4－氟苯基)－2,2,3－三甲基－2H－苯並吡喃的製造
前述(2)所得的化合物(310mg)在150℃加熱攪拌6小時。所得殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶媒：n－己烷/乙酸乙酯＝100/0至95/5)精製而得標題化合物(106mg)的無色粉末。
APCI－MS m/z：303/305[M＋H]＋ 。
(4)[4－(4－氟苯基)－2,2,3－三甲基－2H－苯並吡喃7－基]胺甲酸三級丁酯的製造
前述(3)所得的化合物(100mg)及胺甲酸三級丁酯(125mg)與參考例5(4)同樣處理而得標題化合物(126mg)的淡褐色粉末。
APCI－MS m/z：401[M＋NH4 ]＋ 。
(5)[4－(4－氟苯基)－2,2,3－三甲基－2H－苯並吡喃7－基]胺的製造
前述(4)所得的化合物(126mg)及4當量濃度的氯化氫－二烷溶液(3ml)與參考例5(5)同樣處理而得標題化合物(66mg)的淡褐色黏性油狀物。
APCI－MS m/z：284[M＋H]＋ 。
參考例7
(1)(4－氯－2－甲氧基苯基)(4－氟苯基)甲酮的製造
(4－氯－2－羥苯基)(4－氟苯基)甲酮(3.00g)及碳酸鉀(3.30g)在N,N－二甲基甲醯胺(50ml)的懸液添加甲基碘(1.10ml)，將該混合物在室溫攪拌2.5小時。將反應液以矽藻土過濾，將濾液注入於飽和氯化銨水溶液中，以乙酸乙酯萃取。有機層以水及飽和食鹽水依序洗淨，以硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。所得殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶媒：n－己烷/乙酸乙酯＝30/1)精製而得標題化合物(2.95g)的淡黃色粉末。
APCI－MS m/z：265/267[M＋H]＋ 。
(2)3－(4－氯－2－甲氧苯基)－2－氟－3－(4－氟苯基)丙烯酸乙酯的製造
60%油性氫化鈉(65mg)的四氫呋喃(4ml)懸液中，在室溫添加三乙基－2－氟－2－膦醯乙酸酯(triethyl－2－fluoro－2－phosponoacetate，0.345ml)，將該混合物在室溫攪拌1.5小時。反應液添加前述(1)所得化合物(300mg)的四氫呋喃(1ml)溶液，攪拌21小時。反應液追加由60%油性氫 化鈉(65mg)及三乙基－2－氟－2－膦醯乙酸酯(0.345ml)與上述同樣調製的四氫呋喃(4ml)溶液，將該混合物在室溫攪拌3小時。將反應液注入於飽和氯化銨水溶液中，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水依序洗淨，以硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。所得殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶媒：n－己烷/乙酸乙酯＝98/2至85/15)精製而得標題化合物(E體與Z體的混合物，380mg)的無色油狀物。
APCI－MS m/z：353/355[M＋H]＋ 。
(3)7－氯－3－氟－4－(4－氟苯基)－2H－苯並吡喃－2－酮的製造
前述(2)所得化合物(375mg)的二氯甲烷(20ml)溶液，在冰冷卻下滴入1.0M三溴化硼－二氯甲烷溶液(3.2ml)，將該混合物在室溫攪拌2小時。反應液加水後，減壓餾除二氯甲烷。所得殘渣加水，以乙酸乙酯萃取。有機層以水及飽和食鹽水依序洗淨後，以多孔性矽藻土管柱(Chem Elut)過濾，將濾液減壓濃縮。所得殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶媒：n－己烷/乙酸乙酯＝95/5至80/20)精製而得標題化合物(286mg)的無色粉末。
APCI－MS m/z：293/295[M＋H]＋ 。
(4)5－氯－2－[(1E)－2－氟－1－(4－氟苯基)－3－羥基－3－甲基丁－1－烯－1－基]酚的製造
前述(3)所得化合物(283mg)及3M溴化甲基鎂－乙醚溶液(1.00ml)與參考例5(2)同樣處理而得標題化合物(314mg)的粗生成物(無色黏性油狀物)。
ESI－MS m/z：323/325[M－H]－ 。
(5)7－氯－3－氟－4－(4－氟苯基)－2,2－二甲基－2H－苯並吡喃的製造
前述(4)所得的化合物(314mg)及濃鹽酸(4ml)與參考例5(3)同樣處理而得標題化合物(132mg)的無色粉末。
APCI－MS m/z：307/309[M＋H]＋ 。
(6)[3－氟－4－(4－氟苯基)－2,2－二甲基－2H－苯並吡喃－7－基]胺甲酸三級丁酯的製造
前述(5)所得的化合物(125mg)及胺甲酸三級丁酯(145mg)與參考例5(4)同樣處理而得標題化合物(157mg)的褐色黏性油狀物。
APCI－MS m/z：405[M＋NH4 ]＋ 。
(7)[3－氟－4－(4－氟苯基)－2,2－二甲基－2H－苯並吡喃－7－基]胺的製造
前述(6)所得的化合物(157mg)及4當量濃度的氯化氫－二烷溶液(4ml)與參考例5(5)同樣處理而得標題化合物(108mg)的淡黃色黏性油狀物。
APCI－MS m/z：288[M＋H]＋ 。
參考例8
(1)3－溴－7－氯－4－(4－氟苯基)－2,2－二甲基－2H－苯並吡喃的製造
7－氯－4－(4－氟苯基)－2,2－二甲基－2H－苯並吡喃(參考例5(3)所得化合物，1.00g)的二氯甲烷(15ml)溶液中，在冰冷下加吡啶氫溴酸鹽高溴化物(1.00g)，將該混合物在室溫攪拌1.5小時。反應混合物注入於15%硫代硫酸鈉水溶液中，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水依序洗淨後，以硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。所得殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶媒：n－己烷/氯仿＝100/0至95/5)精製而得標題化合物(1.26g)的無色粉末。
APCI－MS m/z：367/369[M＋H]＋ 。
(2)7－氯－4－(4－氟苯基)－2,2－二甲基－2H－苯並吡喃－3－甲腈的製造
在氬氣環境下，前述(6)所得化合物(500mg)、氰化鋅(160mg)及四(三苯膦)鈀(0)(475mg)的混合物在N,N－二甲基甲醯胺(10ml)中，於100℃加熱18小時。反應液放冷後，加乙酸乙酯及水而過濾，濾液以乙酸乙酯萃取。有機層以水及飽和食鹽水依序洗淨後，以多孔性矽藻土管柱(Chem Elut)過濾，將濾液減壓濃縮。所得殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶媒：n－己烷/乙酸乙酯＝98/2至93/7)精製而得標題化合物(358mg)的無色粉末。
APCI－MS m/z：331/333[M＋NH4 ]＋ 。
(3)[3－氰基－4－(4－氟苯基)－2,2－二甲基－2H－苯並吡喃－7－基]胺甲酸三級丁酯的製造
前述(2)所得的化合－物(340mg)及胺甲酸三級丁酯(380mg)與參考例5(4)同樣處理而得標題化合物(427mg)的淡黃色粉末。
APCI－MS m/z：412[M＋NH4 ]＋ 。
(4)7－胺基－4－(4－氟苯基)－2,2－二甲基－2H－苯並吡喃－3－甲腈的製造
前述(3)所得的化合物(250mg)及4當量濃度的氯化氫－二烷溶液(5ml)與參考例5(5)同樣處理而得標題化合物(148mg)的黃色粉末。
APCI－MS m/z：295[M＋H]＋ 。
參考例9
7－胺基－4－(4－氟苯基)－2,2－二甲基－2H－苯並吡喃－3－甲醯胺的製造
[3－氰基－4－(4－氟苯基)－2,2－二甲基－2H－苯並吡喃－7－基]胺甲酸三級丁酯(參考例8(3)所得的化合物，150mg)的二烷(5ml)溶液加6當量濃度鹽酸(15ml)，將該混合物加熱回流90小時。反應液減壓濃縮，所得殘渣以乙酸乙酯稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨。有機層以多孔性矽藻土管柱(Chem Elut)過濾，將濾液減壓濃縮。所得殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶媒：氯仿/甲醇＝100/0至95/5)精製而得標題化合物(26mg)的黃色粉末。
APCI－MS m/z：313[M＋H]＋ 。
參考例10
(1)7－氯－3－環丙基－4－(4－氟苯基)－2,2－二甲基－2H－苯並吡喃的製造
在氬氣環境下，將3－溴－7－氯－4－(4－氟苯基)－2,2－二 甲基－2H－苯並吡喃(參考例8(1)所得的化合物，200mg)、環丙基硼酸(100mg)、磷酸鉀(410mg)及四(三苯膦)鈀(0)(65mg)的混合物在二烷(5ml)中，加熱回流23小時。反應液放冷後，加水，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以多孔性矽藻土管柱(Chem Elut)過濾，將濾液減壓濃縮。所得殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶媒：n－己烷/氯仿＝100/0至95/5)精製而得標題化合物(114mg)的無色黏性油狀物。
APCI－MS m/z：329/331[M＋H]＋ 。
(2)[3－環丙基－4－(4－氟苯基)－2,2－二甲基－2H－苯並吡喃－7－基]胺甲酸三級丁酯的製造
前述(1)所得的化合物(112mg)及胺甲酸三級丁酯(240mg)與參考例5(4)同樣處理而得標題化合物(117mg)的淡褐色粉末。
APCI－MS m/z：427[M＋NH4 ]＋ 。
(3)[3－環丙基－4－(4－氟苯基)－2,2－二甲基－2H－苯並吡喃－7－基]胺的製造
前述(2)所得的化合物(115mg)及4當量濃度氯化氫－二烷溶液(4ml)與參考例5(5)同樣處理而得標題化合物(黃色粉末)的粗生成物。
參考例11
(1)7－氯－4－(4－氟苯基)－2,2－二甲基－3－乙烯基－2H－苯並吡喃的製造
在氬氣環境下，將3－溴－7－氯－4－(4－氟苯基)－2,2－二甲基－2H－苯並吡喃(參考例8(1)所得的化合物，220mg)、三丁基(乙烯基)錫(350 μ l)及四(三苯膦)鈀(0)(140mg)的混合物在二烷中，加熱回流23小時。放冷後，反應混合物以乙酸乙酯稀釋後，添加飽和氟化鉀水溶液，將該混合物在室溫攪拌1小時。反應物以矽藻土過濾，濾液以乙酸乙酯萃取。有機層以水及飽和食鹽水依序洗淨後，以多孔性矽藻土管柱(Chem Elut)過濾，將濾液減壓濃縮。所得殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶媒：n－己烷/氯仿＝100/0至95/5)精製而得標題化合物(157mg)的淡黃色黏性油狀物。
APCI－MS m/z：315/317[M＋H]＋ 。
(2)[4－(4－氟苯基)－2,2－二甲基－3－乙烯基－2H－苯並吡喃－7－基]胺甲酸三級丁酯的製造
前述(1)所得的化合物(155mg)及胺甲酸三級丁酯(280mg)與參考例5(4)同樣處理而得標題化合物(185mg)的黃色粉末。
APCI－MS m/z：413[M＋NH4 ]＋ 。
(3)[4－(4－氟苯基)－2,2－二甲基－3－乙烯基－2H－苯並吡喃－7－基]胺的製造
前述(2)所得的化合物(182mg)及4當量濃度氯化氫－二烷溶液(4ml)與參考例5(5)同樣處理而得標題化合物的粗生成物。
參考例12
(1)7－氯－3－(1－乙氧基乙烯基)－4－(4－氟苯基)－2,2－二甲基－2H－苯並吡喃的製造
3－溴－7－氯－4－(4－氟苯基)－2,2－二甲基－2H－苯並吡喃(參考例8(1)所得的化合物，220mg)及三丁基(1－乙氧基乙烯基)錫(405 μ l)與參考例11(1)同樣處理而得標題化合物(144mg)的淡黃色粉末。
APCI－MS m/z：359/361[M＋H]＋ 。
(2)1－[7－氯－4－(4－氟苯基)－2,2－二甲基－2H－苯並吡喃－3－基]乙酮的製造
前述(1)所得化合物(140mg)的4當量濃度氯化氫－二烷溶液(5ml)，在室溫攪拌2小時。反應液減壓濃縮，將飽和碳酸氫鈉水溶液注入於所得殘渣，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以多孔性矽藻土管柱(Chem Elut)過濾，將濾液減壓濃縮。所得殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶媒：n－己烷/乙酸乙酯＝98/2至90/10)精製而得標題化合物(121mg)的淡黃色粉末。
APCI－MS m/z：331/333[M＋H]＋ 。
(3)[3－乙醯基－4－(4－氟苯基)－2,2－二甲基－2H－苯並吡 喃－7－基]胺甲酸三級丁酯的製造
前述(2)所得的化合物(118mg)及胺甲酸三級丁酯(130mg)與參考例5(4)同樣處理而得標題化合物(147mg)的淡黃色粉末。
APCI－MS m/z：412[M＋H]＋ 。
(4)1－[7－胺基－4－(4－氟苯基)－2,2－二甲基－2H－苯並吡喃－3－基]乙酮的製造
前述(3)所得的化合物(147mg)及4當量氯化氫－二烷溶液(4ml)與參考例5(5)同樣處理而得標題化合物的粗生成物。
參考例13至30
將對應原料化合物與參考例1同樣處理而得下列表11至表13所列的化合物。
參考例31至32
將對應原料化合物與參考例2同樣處理而得下列第14表所列的化合物。
參考例33至36
將對應原料化合物與參考例4同樣處理而得下列表15所列的化合物。
參考例37
(1)2,2－二甲基－7－羥基－3,4－二氫－2H－苯並吡喃－4－酮的製造
攪拌下，1－(2,4－二羥基苯基)乙酮(14g)的甲醇(150ml)溶液添加吡咯啶(9.3g)及戊烷－3－酮(11.3g)，將該溶液攪 拌24小時後，緩緩加熱回流10小時。反應混合物減壓濃縮，殘渣加水(10ml)，以1N鹽酸水溶液調整pH為5至6後，將該混合液以乙酸乙酯(25ml×3)萃取。合併有機層，以硫酸鈉乾燥後。過濾，將濾液減壓濃縮。所得粗生成物以矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)精製而得標題化合物(8g)的無色粉末。
(2)2,2－二乙基－7－三級丁基二甲基矽烷氧基－3,4－二氫－2H－苯並吡喃－4－酮的製造
攪拌下，前述(1)所得的化合物(8g)的四氫呋喃(100ml)溶液在室溫添加咪唑(imidazole,5g)，將該混合物攪拌30分鐘。反應液添加三級丁基二甲基矽烷基氯化物(t－butyldimethylsilylchloride，13g)，該混合物再攪拌2小時。反應混合物中添加飽和食鹽水(20ml)，將該混合物以乙酸乙酯(40ml×3)萃取，合併有機層以硫酸鈉乾燥後過濾，將濾液減壓濃縮。油狀殘渣以矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯＝100/1)精製而得標題化合物(3.5g)的無色粉末。
(3)(2,2－二乙基－7－三級丁基二甲基矽烷氧基－2H－苯並吡喃－4－基)三氟甲烷磺酸的製造
前述(2)所得的化合物(3.5g)的二氯甲烷(50ml)溶液，在－30℃的冷卻下添加三氟甲烷磺酸酐(4.4g)，繼而添加2,6－二甲基吡啶(1.68g)，將該混合物緩緩加溫到室溫同時攪拌5小時。反應液加飽和碳酸氫鈉水溶液(20ml)，將該混合物以二氯甲烷(20ml×3)萃取，合併有機層以硫酸鈉乾燥後過濾，將濾液減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯＝100/1)精製而得標題化合物(3.5g)的無色粉末。
(4)4－(4－氟苯基)－7－羥基－2,2－二乙基－2H－苯並吡喃的製造
前述(3)所得的化合物(3.5g)、4－氟苯基硼酸(1g)、碳酸銫(12.7g)及[1,1’－雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)([1,1’－bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium(II)，350mg，10重量%)的二甲氧基乙烷/水(3/1；60ml)的混合物，在氮氣環境下加熱回流12小時。反應液減壓濃縮，殘渣以乙酸乙酯(40ml×3)萃取， 合併有機層以飽和食鹽水溶液洗淨，以硫酸鈉乾燥後，過濾，將濾液減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)精製而得標題化合物(2g)的無色粉末。
(5)4－(4－氟苯基)－2,2－二乙基－7－三氟甲烷磺醯氧基－2H－苯並吡喃的製造
前述(4)所得的化合物(600mg)的二氯甲烷(10ml)溶液，在－30℃的冷卻下添加三氟甲烷磺酸酐(735mg)，繼而加2,6－二甲基吡啶(280mg)後，將該混合物緩緩加溫至室溫同時攪拌5小時。反應液添加飽和碳酸氫鈉水溶液(10ml)，將該混合物以二氯甲烷(10ml×3)萃取，合併有機層以硫酸鈉乾燥後，過濾，將濾液減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯＝100/1)精製而得標題化合物(650mg)的無色粉末。
參考例38
(1)三氟甲烷磺酸(2,2－二甲基－7－三級丁基二甲基矽烷氧基－2H－苯並吡喃－4－基)酯的製造
將對應原料化合物與參考例37(1)至(3)同樣處理得標題化合物的無色粉末。
(2)4－(4－氟苯基)－7－羥基－2,2－二甲基－2H－苯並吡喃的製造
前述(1)所得的化合物(8g)與4－氟苯基硼酸(3.07g)與參考例37(4)同樣處理而得標題化合物(4.6g)的無色粉末。
(3)甲烷磺酸[4－(4－氟苯基)－2,2－二甲基－2H－苯並吡喃－7－基]酯的製造
前述(2)所得化合物(4.1g)與參考例37(5)同樣處理而得標題化合物(4.6g)的無色粉末。
(4)[4－(4－氟苯基)－2,2－二甲基－2H－苯並吡喃－7－基]胺甲酸三級丁酯的製造
前述(3)所得的化合物(5.9g)、胺甲酸三級丁酯(2.06g)、碳酸銫(9.6g)及三(二苄亞基丙酮)二鈀(0)(420mg)、聯苯－2－基－2－二丁基磷酸酯(840mg)及1,4－二烷(30ml)的混合物，在氮氣環境下加熱回流10小時。過濾反應液，將濾液減壓濃縮後，殘渣以矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯＝100/1)精製而得標題化合物(2.8g)的黃色粉末。
APCI－MS m/z：387[M＋H]＋ 。
(5)4－(4－氟苯基)－2,2－二甲基－2H－苯並吡喃－7－基]胺的製造
前述(4)所得的化合物(2.8g)的2M鹽酸－二氯甲烷溶液(100ml)在室溫攪拌一夜。反應混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水依序洗淨，以硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。殘渣以矽膠快速管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯＝25/1)精製而得標題化合物(1.9g)的黃色粉末。
APCI－MS m/z：270[M＋H]＋ 。
(6)4－(4－氟苯基)－2,2－二甲基－2H－苯並吡喃－7－磺醯氯的製造
前述(5)所得化合物(1.5g)的乙腈(30ml)溶液，在室溫添加乙酸(2.62ml)，繼而將鹽酸(2.62ml)歷經2分鐘徐徐加入。該混合物在0℃歷經1分鐘加入亞硝酸鈉(4.24g)的水(1.62ml)溶液，將該混合物在5℃攪拌20分鐘。反應容器以二氧化硫氣體加壓35分鐘(內溫在10℃以下)。繼而該反應液添加氯化銅(II)(754mg)的水(1.62ml)溶液，將該混合物在室溫攪拌1小時。反應液添加水(30ml)，將該混合物以二氯甲烷(30ml×3)萃取。合併有機層以水及飽和食鹽水依序洗淨，以硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，而得標題化合物(2g)的粗生成物(該化合物未經過進－步的精製而使用於以後的步驟)。
參考例39
(1)4－氯－2,2－二甲基－7－硝基－2H－1,3－苯並的製造
攪拌下，2,2－二甲基－7－硝基－3,4－二氫－2H－1,3－苯並－4－酮(4g)的氯化磷醯(phosphoryl chloride，15ml) 溶液在0℃添加五氯化磷(5.5g)，將該混合物在室溫攪拌1小時後，加熱至60℃，在該溫度攪拌一夜。反應混合物冷卻至0℃後，注入於冰水(300ml)中，攪拌30分鐘後，以乙酸乙酯(100ml×2)萃取。合併有機層以飽和食鹽水(100ml×2)洗淨，以硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，而得標題化合物(2.34g)的褐色油狀物(該化合物未經過進一步的精製而使用於以後的步驟)。
(2)4－(4－氟苯基)－2,2－二甲基－7－硝基－2H－1,3－苯並的製造
攪拌下，上述(1)所得的化合物(1.75g)、4－氟苯基硼酸(1.53g)、碳酸鈉(1.55g)、觸媒量的[1,1’－雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)及二氯甲烷(30ml)的混合物，在氮氣環境下加熱回流一夜。反應混合物冷卻至室溫，添加乙酸乙酯(30ml)及飽和食鹽水(30ml)後，分離有機層。該有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，殘渣以矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯＝10/0至10/1)精製而得標題化合物(1.0g)的黃色粉末。
APCI－MS m/z：301[M＋H]＋ 。
(3)4－(4－氟苯基)－2,2－二甲基－2H－1,3－苯並－7－胺的製造
前述(2)所得的化合物(2.2g)、還原鐵(2.0g)，氯化銨(780mg)、乙醇(40ml)及水(10ml)的混合物加熱回流1小時。將反應液冷卻至室溫後，以矽藻土過濾，將濾液減壓濃縮。所得殘渣加二氯甲烷(50ml)及水(50ml)，分離水層，以二氯甲烷(40ml×2)萃取。合併有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，而得標題化合物(2.0g)的黃色粉末(該化合物未經過進一步的精製而使用於以後的步驟)。
參考例40
(1)(4－氟苯基)(2,4－二甲氧基－1－甲基苯基)酮的製造
3,5－二甲氧基甲苯(10g)的二氯甲烷(200ml)溶液加4－氟苯甲醯氯(4－fluorobenzoyl chloride)(7.76ml)，該溶液在－40℃的冷卻下添加氯化鋁(13.7g)後，在同溫度攪拌30分鐘。反應液注入於冰水中，將該混合物以二氯甲烷(200ml×3)萃取。合併有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸 乙酯＝50/1)精製而得標題化合物(7.5g)的黃色粉末。
(2)(4－氟苯基)(2,4－羥基－1－甲基苯基)酮的製造
在冰水浴冷卻下，前述(1)所得的化合物(7.5g)的二氯甲烷(120ml)溶液添加三溴化硼(7ml)，將該溶液在40℃攪拌5小時。反應液注入於冰水中，該混合物以二氯甲烷(200ml×3)萃取。合併有機層以1N鹽酸水洗淨，以硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯＝50/1)精製而得標題化合物(5.5g)的淡黃色粉末。
(3)(4－氟苯基)(2,4－二羥基－1－甲基苯基)碳亞胺的製造
前述(2)所得的化合物(2.46g)的無水甲苯(120ml)溶液冷卻至－30℃後，在氮氣環境下滴入氯化鈦(2ml)後，通氨氣30分鐘。該混合物加溫到室溫後，攪拌一夜。反應混合物添加飽和碳酸鉀水溶液(40ml)，將該混合物再攪拌1小時。分離有機層，乾燥後，減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)精製而得標題化合物 (750mg)的黃色粉末。
(4)4－氟苯基－7－羥基－2,2－二甲基－5－甲基－2H－1,3－苯並的製造
攪拌下，前述(3)所得的化合物(500mg)、p－甲苯磺酸．1水合物(50mg)及1,2－二甲氧基丙烷(20ml)的混合物加熱回流2小時。反應物注入於飽合碳酸氫鈉水溶液(10ml)，將該混合物以乙酸乙酯(10ml×3)萃取。合併有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，殘渣由二氯甲烷再結晶而得標題化合物(320mg)的黃色粉末。
(5)三氟甲烷磺酸(4－氟苯基－2,2－二甲基－5－甲基－2H－1,3－苯並－7－基)酯的製造
前述(4)所得的化合物(320mg)與參考例37(5)同樣處理而得標題化合物(350mg)的淡黃色油狀物(該化合物未經過進一步的精製而使用於以後的步驟)。
參考例41
(1)4－氯－2,6－二氟苯甲酸的製造
攪拌下，將1－氯－3,5－二氟苯(1g)的無水四氫呋喃(20ml)溶液脫氣，以氮氣取代數次。將該溶液冷卻至－78℃，在氮氣環境下將n－丁基鋰(5.4ml)歷經30分鐘滴入，將該混合物在氮氣環境、於－78℃攪拌8小時。反應混合物添加乾冰後，在室溫攪拌24小時。該混合物減壓濃縮，殘渣加2N氫氧化鈉水溶液，將水層以乙醚(10ml)洗淨後，除去有機層。水層以濃鹽酸變成酸性，將該混合物以乙酸乙酯(20ml×2)萃取。合併有機層以飽和食鹽水洗淨，乾燥後，減壓濃縮，而得標題化合物(1.06g)的黃色粉末(本化合物未經過進一步的精製而使用於以後的步驟)。
(2)4－氯－2,6－二氟－N－甲基－N－甲氧基苯甲醯胺的製造
前述(1)所得的化合物(1.0g)的二甲基甲醯胺(10ml)溶液在25℃添加O－(7－氮雜苯並三唑－1－基)－N,N,N’,N’－四甲基脲六氟磷酸酯(HATU；2.36g)、二異丙基甲基胺(1.68g)及N,O－二甲基羥胺(0.604g)，將該混合物在同溫度攪拌2.5小時。反應液以乙酸乙酯(20ml)稀釋，以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮而得標題化合物(0.99g)的黃色粉末(該化合物未經過進一步的精製而使用於以後的步驟)。
(3)1－(4－氯－2,6－二氟苯基)乙酮的製造
前述(2)所得的化合物(1.0g)的四氫呋喃(10ml)溶液在氮氣環境、於0℃滴入溴化甲基鎂(1.7ml)，將該混合物在20℃攪拌1小時。反應液注入於氯化銨水溶液中，將該混合物以乙酸乙酯(20ml×2)萃取。合併有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，而得標題化合物(0.713g)的黃色液體。
(4)1－(2－苄氧基－4－氯－6－氟苯基)乙酮的製造
苄醇(173mg)的二甲基甲醯胺(3ml)溶液在0℃添加氫化鈉(64mg)，將該混合物在20℃攪拌1小時。反應液添加前述(3)所得的化合物(0.2g)的四氫呋喃(1.3ml)溶液，將該混合物在20℃攪拌3小時。反應液注入於飽和氯化銨水溶液，將該混合物以乙酸乙酯(10ml×2)萃取。合併有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，而得標題化合物(0.21g)的黃色粉末。
(5)1－(4－氯－6－氟－2－羥苯基)乙酮的製造
前述(4)所得的化合物(100mg)的甲醇(5ml)溶液在氮 氣環境下添加鈀碳(30mg)，將該混合物在氮氣環境下脫氣後，以氫氣取代數次，將該混合物在20℃攪拌1.5小時。反應混合物以矽藻土過濾，濾液與洗液(甲醇：10ml×2)合併減壓濃縮而得標題化合物(31.3mg)的黃色液體。
(6)7－氯－5－氟－2,2－二甲基－3,4－二氫－2H－苯並吡喃－4－酮的製造
前述(5)所得化合物(2.817g)與參考例37(1)同樣處理，而得標題化合物(3.69g)的淡黃褐色粉末。
(7)三氟甲烷磺酸7－氯－5－氟－2,2－二甲基－2H－苯並吡喃－4－基酯的製造
前述(6)所得化合物(1.0g)與參考例37(3)同樣處理，而得標題化合物(101mg)的黃色液體。
(8)7－氯－5－氟－4－(4－氟苯基)－2,2－二甲基－2H－苯並吡喃的製造
前述(7)所得的化合物(100mg)的二甲基甲醯胺/水(5ml/0.5ml)溶液在氮氣環境下，於20℃添加4－氟苯基硼酸(68.5mg)及四(三苯膦)鈀(50mg)，繼而添加碳酸銫(159.3mg)，將該混合物在80℃攪拌6小時。將反應混合物過濾，濾液以乙酸乙酯稀釋。有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮而得標題化合物(71mg)的淡黃色粉末。
參考例42
(1)5－氯－2－吡啶硼酸N－苯基二乙醇胺酯的製造
攪拌及氮氣環境下，2－溴－5－氯吡啶(18.5g)及硼酸三異丙酯(26.7ml)的無水四氫呋喃(200ml)溶液冷卻至－70℃，添加n－丁基鋰的己烷溶液(2.5M，46.2ml)，將該混合物加溫至室溫，在同溫度攪拌一夜。反應液添加N－苯基－二乙醇胺(17.4g)的四氫呋喃(40ml)溶液，將該混合物加熱回流4小時。反應液減壓濃縮，殘渣加異丙醇(將該操作再反覆2次)。該混合物懸浮於異丙醇(100ml)，在室溫攪拌一夜。由該混合物濾取固形物而得標題化合物(36g)的黃色粉末。
(2)4－(5－氯吡啶－2－基)－2,2－二甲基－7－(三級丁基二甲基矽氧基)－2H－苯並吡喃的製造
前述(1)所得的化合物(20g)、(2,2－二甲基－7－三級丁基二甲基矽烷氧基－2H－苯並吡喃－4－基)三氟甲烷磺酸(前述參考例38(1)的目的物；10g)、乙酸鈀(0.3g)、三苯基膦(1.2g)、碘化銅(2g)及碳酸鉀(5g)的混合物，在氮環境下，加熱回流一夜。反應混合物以乙酸乙酯(100ml×3)萃取，合併有機層以硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(石油醚)精製而得標題化合物(4.0g)的褐色粉末。
(3)4－(5－氯吡啶－2－基)－7－羥基－2,2－二甲基－2H－苯並吡喃的製造
攪拌下，前述(2)所得的化合物(2g)的四氫呋喃(20ml)溶液，在0℃添加1M四丁基氟化銨的四氫呋喃溶液(10ml)，將該混合物在同溫度攪拌3小時。反應液以氯化 銨水溶液(50ml)稀釋後，以乙酸乙酯(30ml×3)萃取。合併有機層以硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮而得標題化合物(1.5g)的褐色粉末(本化合物未經過進一步的精製而使用於以後的步驟)。
(4)三氟甲烷磺酸4－(5－氯吡啶－2－基)－7－羥基－2,2－二甲基－2H－苯並吡喃－7－基酯的製造
前述(3)所得的化合物(1.5g)與參考例37(5)同樣處理而得標題化合物(1.4g)的褐色粉末。
參考例43
(1)5－氟－2－吡啶硼酸N－苯基二乙醇胺酯的製造
2－溴－5－氟吡啶(13g)與N－苯基－二乙醇胺(13.4g)與參考例42(1)同樣處理而得標題化合物(17g)的黃色粉末。
(2)4－(5－氟吡啶－2－基)－2,2－二甲基－7－(三級丁基二甲基矽烷氧基)－2H－苯並吡喃的製造
前述(1)所得化合物(10g)及三氟甲烷磺酸(2,2－二乙基－三級丁基二甲基矽烷氧基－2H－苯並吡喃－4－基)酯(前述參考例38的目的物；7g)與參考例42(2)同樣處理而得標題化合物(2.3g)的褐色粉末。
(3)4－(5－氟吡啶－2－基)－2,2－二甲基－7－羥基－2H－苯並吡喃的製造
前述(2)所得的化合物(2g)與參考例42(3)同樣處理而得標題化合物(1.6g)的褐色粉末(本化合物未經過進一步的精製而使用於以後的步驟)。
(4)三氟甲烷磺酸4－(5－氟吡啶－2－基)－7－羥基－2,2－二甲基－2H－苯並吡喃－7－基酯的製造
前述(3)所得的化合物(1.4g)與參考例42(4)同樣處理而得標題化合物(0.8g)的無色油狀物。
參考例44
(1)7－羥基－2,2,5－三甲基－3,4－二氫－2H－苯並吡喃－4－酮的製造
無水5－甲基苯－1,3－二醇(3.678g)、3,3－二甲基丙烯酸(3.3ml)及氯化鋁(14.76g)加入於氯化磷醯(45ml)，將該混合物保持在室溫振盪6小時。反應液注入於冰中，濾取析出物，水洗，乾燥後，以矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯＝25/1)精製而得標題化合物(3.8g)的無色粉末。
(2)7－(三級丁基二甲基矽烷氧基)－2,2,5－三甲基－3,4－二氫－2H－苯並吡喃－4－酮的製造
前述(1)所得的化合物(3.8g)的四氫呋喃(80ml)溶液，在室溫添加咪唑(1.88g)，將該混合物攪拌約1小時。反應液添加三級丁基二甲基矽烷基氯(tert－butyl dimethyl silyl chloride，4.2g)，將該混合物再攪拌2小時。反應液減壓濃縮，殘渣以飽和食鹽水(40ml)洗淨後，以乙酸乙酯(50ml×3)萃取。合併有機層以硫酸鈉乾燥後， 過濾，將濾液減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯＝50/1)精製而得標題化合物(4.5g)的無色粉末。
(3)三氟甲烷磺酸7－(三級丁基二甲基矽烷氧基)－2,2,5－三甲基－2H－苯並吡喃－4－基酯的製造
前述(2)所得的化合物(4.5g)與參考例37(3)同樣處理而得標題化合物(5.8g)的黃色粉末。
(4)4－(4－氟苯基)－7－羥基－2,2,5－三甲基－2H－苯並吡喃的製造
前述(3)所得的化合物(5.8g)與4－氟苯硼酸(2.69g)與參考例37(4)同樣處理而得標題化合物(1.82g)的黃色粉末。
(5)三氟甲烷磺酸[4－(4－氟苯基)－2,2,5－三甲基－2H－苯並吡喃－7－基]酯的製造
前述(4)所得的化合物(1.8g)與參考例37(5)同樣處理而得標題化合物(2.5g)的黃色油狀物。
參考例45
4－氟苯基－2,2－二甲基－2H－1,3－苯並－7－磺醯氯的製造
攪拌下，4－氟苯基－2,2－二甲基－2H－1,3－苯並－7－胺(參考例38(3)的目的物；600mg)的乙酸(18ml)－濃鹽酸(6ml)溶液，在－5℃滴入亞硝酸鈉(153mg)的水(2.4ml)溶液，將該混合物在同溫度攪拌1小時。在0℃將二氧化硫、乙酸、氯化銅及水的混合物滴入於該反應混合物，在同溫度攪拌1小時。反應混合物注入於冰水(200ml)，將該混合物以乙醚(50ml×3)萃取。合併有機層以飽和食鹽水(50ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml×2)及飽和食鹽水(50ml×2)依序洗淨，以硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮而得標題化合物(400mg)的黃色油狀物(本化合物未經過進一步的精製而使用於以後的步驟)。
參考例46至53
將對應原料化合物與參考例37同樣處理，而得下列表16及表17所列的化合物。
參考例54
三氟甲烷磺酸[5－氯－4－(4－氟苯基)－2,2－二甲基－2H－苯並吡喃－7－基]酯的製造
將對應原料化合物與參考例44同樣處理，而得標題化合物(1.6g)的無色油狀物。
參考例55
三氟甲烷磺酸[5－氯－4－(4－氟苯基)－2,2－二甲基－2H－1.3－苯並－7－基]酯的製造
將對應原料化合物與參考例40同樣處理，而得標題化合物(100mg)的淡黃色油狀物。
參考例56
三氟甲烷磺酸[5－氯－4－(2,4－二氟苯基)－2,2－二甲基－2H－1,3－苯並－7－基]酯的製造
將對應原料化合物與參考例40同樣處理，而得標題化合物(380mg)的淡黃色油狀物。
參考例57
(1)2－羥基－4－硝基苯甲醯胺的製造
攪拌下，在0℃滴入二甲基甲醯胺(5滴)及草醯氯(23.6g)於2－(乙醯氧基)－4－硝基苯甲酸(參考例1(1)的目的物；20g)的無水二氯甲烷(200ml)溶液，將該混合物在室溫攪拌1小時。反應液濃縮，殘渣以無水四氫呋喃(200ml) 稀釋後，將氨/四氫呋喃溶液在－10℃滴入於該溶液中，將該混合物在0℃攪拌30分鐘。反應液注入於飽和食鹽水(11)中，分離有機層。將水層以4M鹽酸水調整為pH5後，以乙酸乙酯萃取(500ml×2)。合併有機層而減壓濃縮，獲得標題化合物(13.75g)的無色粉末(該化合物未經過進一步的精製而使用於以後的步驟)。
(2)2,2－二乙基－7－硝基－2,3－二氫－4H－1,3－苯並－4－酮的製造
攪拌下，將前述(1)所得的化合物(5g)、3－戊酮(6.6g)及p－甲苯磺酸．1水合物(1.6g)的甲苯(70ml)懸液加熱回流一夜。反應混合物注入於飽和碳酸氫鈉水溶液(100ml)中，將該混合物以乙酸乙酯萃取(100ml×3)。合併有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，所得殘渣由乙酸乙酯/二氯甲烷(1：1)再結晶，而得標題化合物(5g)的無色粉末。
(3)4－氯－2,2－二乙基－7－硝基－2H－1,3－苯並的製造
前述(2)所得化合物(1.5g)與參考例39(1)同樣處理 而得標題化合物(1g)的黃色油狀物(該化合物未經過進一步的精製而使用於以後的步驟)。
(4)2,2－二乙基－4－(2,4－二氟苯基)－7－硝基－2H－1,3－苯並的製造
前述(3)所得化合物(1.0g)及2,4－二氟苯基硼酸(1.2g)與參考例39(2)同樣處理而得標題化合物(0.6g)的淡黃色油狀物。
(5)2,2－二乙基－4－(2,4－二氟苯基)－2H－1,3－苯並－7－胺的製造
前述(4)所得化合物(600mg)與參考例39(3)同樣處理而得標題化合物(500mg)的黃色粉末(該化合物未經過進一步的精製而使用於以後的步驟)。
參考例58
三氟甲烷磺酸(5－氯－2,2－二乙基－4－(4－氟苯基)－2H－1,3－苯並－7－基)酯的製造
對應化合物與參考例40(3)至(5)同樣處理而得標題化合物的淡黃色油狀物。
參考例59
2－乙基－4－(2,4－二氟苯基)－2－甲基－2H－1,3－苯並－7－胺的製造
對應化合物與參考例57同樣處理而得標題化合物的黃色粉末(該化合物未經過進一步的精製而使用於以後的步驟)。
參考例60
(1)2,2－二乙基－4－(4－氟苯基)－2H－1,3－苯並－7－胺的製造
對應化合物與參考例57(4)至(5)同樣處理而得標題化合物的黃色粉末(該化合物未經過進一步的精製而使用於以後的步驟)。
(2)2,2－二乙基－4－氟苯基－2H－1,3－苯並－7－磺醯氯的製造
前述(1)所得化合物(700mg)與參考例45同樣處理而得標題化合物(600mg)的黃色粉末(該化合物未經過進一步的精製而使用於以後的步驟)。
參考例61
三氟甲烷磺酸[2,2－二甲基－4－(4－三氟甲基苯基)－2H－苯並吡喃－7－基]酯的製造
對應原料化合物與參考例37同樣處理而得標題化合物的淡黃色粉末。
實驗例1
[醛固醇受體結合試驗]
(1)腎細胞溶質份(cytosol fraction)的製作
從摘出上臟的Sprague－Dawley系雄性大鼠(7週齡)採取腎臟，以下述組成的緩衝液均質化，離心分離(100,000g，1小時)後的上澄液當做腎細胞溶質份(蛋白質濃度：15mg/ml)，做為結合試驗時的標本。
緩衝液組成：
Tris－鹽酸(50mM，pH7.5)，蔗糖(250mM)，氯化鉀(50mM)，氯化鎂(3mM)，鉬酸鈉(20mM)，巰基乙醇(mercaptoethanol，1mM)
(2)結合試驗
溶解於二甲基亞碸(dimethyl sulfoxide)的供試化合物溶液5 μ l，腎細胞溶質份200 μ l及生理食鹽水50 μ l(或無標識醛固醇溶液50 μ l，最後濃度＝1 μM)及[3 H]醛固醇(約2nM)50 μ l加入於試管中，在4℃培養一夜。該反應液添加以聚葡聚糖包覆之活性碳(dextran－coated charcoal)/10mM Tris－鹽酸緩衝液100 μ l後，在4℃培養30分鐘。 反應液在同溫度離心分離(3,000rpm×10分鐘)後，上澄液150 μ l與閃爍劑(商品名：Clear－solI，Nacalai Tesque公司製)5ml混合，以液體閃爍計數器(TRI CARB 2200CA，Packard公司製)測定放射活性。以該測定值為基礎，算出醛固酮受體結合反應中各供試化合物的IC50 值(與醛固酮結合抑制50%的供試化合物濃度：μM)。各供試化合物的解離常數Ki則依Cheng and Prusoff的公式(Ki＝IC50 /(1＋[L]/Kd)求得。
[式中，[L]為[3 H]醛固醇濃度，Kd為[3 H]醛固醇的親和常數。]
(3)結果
本實驗的結果示於下列表18。
表中的符號(＋＋及＋＋＋)表示如下的意義。
＋＋：0.5 μM<Ki<1Mm
＋＋＋：Ki≦0.5Mm
[產業上的利用可能性]
由於本發明的化合物[I]對MR有高的親和性及調節活性(受體拮抗作用等)，所以有用於作為該受體及/或醛固酮相關的各種疾患(例如包含高血壓及心衰竭的心、血管系統疾患等)的預防、治療用的醫藥。

Claims (21)

  1. 一種下列通式[I]所表示的稠合二環式化合物及其藥理上可容許的鹽： [式中，環A為與相鄰的雜6員環縮合，具有取代基R1 的苯環，亦可具有R1 以外的由鹵原子及烷基所選出的基作為取代基，R1 為烷基磺醯基胺基或烷基胺基磺醯基，R2 及R3 為(a)相同或不相同，而為氫原子、烷基或取代或者無取代的芳基，或(b)二者一起成為酮基(oxo group)，或(c)二者末端相結合而與鄰接碳原子共同形成環烷基，X為式：=N-、=C(R4 )-或-CH(R4 )-表示的基，R4 為(a)氫原子、(b)氰基、(c)鹵原子、(d)烷基、(e)烯基、(f)環烷基、(g)烷醯基、(h)胺甲醯基或(i)環烯基，Ar表示可以有取代基的芳族環式基，虛線表示雙鍵的存在或不存在]。
  2. 如申請專利範圍第1項的稠合二環式化合物及其藥理上可容許的鹽，其中，環A為可經由鹵原子及C1-8 烷基選出的1至2個基所取代的苯環；R1 為C1-8 烷基磺醯基胺基或C1-8 烷基胺基磺 醯基；R2 或R3 為(a)相同或不相同，由氫原子、C1-8 烷基及6至10員單環或二環式芳基(該芳基可經鹵原子取代)選出的基；或(b)二者一起形成酮基；或(c)二者在末端互相結合而與鄰接碳原子共同形成C3-10 環烷基；R4 為氫原子、氰基、鹵原子、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C3-10 環烷基、C1-7 烷醯基、胺甲醯基或C3-8 環烯基，以及Ar為可以含有由硫原子、氧原子及氮原子中選出1個以上的雜原子的6至10員單環或二環式芳族環式基(該芳族環式基可經由鹵原子、氰基、C1-8 烷基、三鹵C1-8 烷基及C1-8 烷氧基中選出的相同或不相同的1至2個基所取代)，R1 在通式[I]中係結合於下式所表示之縮合骨架的5、6或7位：
  3. 一種下列通式[I-A]所表示的稠合二環式化合物或其藥理上可容許的鹽： [式中，環A為與鄰接的雜6員環縮合，具有取代基R11 的苯環，亦可具有R11 以外的由鹵原子及烷基所選出的基作為取代基，R11 為烷基磺醯基胺基或烷基胺基磺醯基，R21 及R31 是相同或不相同而為(a)氫原子，(b)烷基或(c)取代或無取代的芳基，以及Ar1 表示可以有取代 基的芳族環式基]。
  4. 如申請專利範圍第3項的稠合二環式化合物及其藥理上可容許的鹽，其中，R11 在通式[I-A]中係結合於下式所表示的縮合環骨架的7位：
  5. 一種下列通式[I-B]所表示的稠合二環式化合物或其藥理上可容許的鹽： [式中，環A為與鄰接之雜6員環縮合，具有取代基R12 的苯環，亦可具有R12 以外的由鹵原子及烷基所選出的基作為取代基，R12 為烷基磺醯基胺基或烷基胺基磺醯基，R22 及R32 為(a)相同或不相同，為氫原子或烷基，或(b)二者末端相結合而與鄰接之碳原子共同形成環烷基，或(c)二者一起形成酮基，R41 為(a)氫原子、(b)氰基、(c)鹵原子、(d)烷基、(e)烯基、(f)環烷基、(g)烷醯基、(h)胺甲醯基或(i)環烯基，Ar2 為可以有取代基的芳族環式基，虛線則表示雙鍵的存在或不存在]。
  6. 如申請專利範圍第5項的稠合二環式化合物及其藥理上可容許的鹽，其中，R12 在通式[I-B]中係結合於下式所表示的縮合環骨架的7位：
  7. 一種下列通式[I-A-a]所表示的化合物或其藥理上可容許的鹽： [式中，R11 為烷基磺醯基胺基或烷基胺基磺醯基，RA 為氫原子、鹵原子或烷基，R23 及R33 係其一者為氫原子或烷基，另一者為烷基或苯基，Ar11 為可經由鹵原子、氰基、烷基、三鹵烷基及烷氧基中選出的1至2個基取代的5至10員單環或二環式芳族環式基(該芳族環式基可含有由硫原子及氧原子中選出的雜原子)]。
  8. 一種下列通式[I-B-a]所表示的化合物或其藥理上可容許的鹽： [式中，R12 為烷基磺醯基胺基或烷基胺基磺醯基，RB 、RB2 及RB3 為相同或不相同的，由氫原子、鹵原子及烷基中選出的基，R24 及R34 為(a)相同或不相同的烷基，或(b)二者末端互相結合而與鄰接之碳原子共同形成環烷基，或(c)形成酮基，R41 為(a)氫原子、(b)氰基、(c) 鹵原子、(d)烷基、(e)烯基、(f)環烷基、(g)烷醯基、(h)胺甲醯基或(i)環烯基，Ar21 為可經由鹵原子、烷基及三鹵烷基中選出的1至2個基所取代的6員芳族環式基(該芳族環式基可以含有1至2個氮原子作為雜原子)，虛線則表示雙鍵的存在或不存在]。
  9. 如申請專利範圍第7項的化合物或其藥理上可容許的鹽，其中，R11 為C1-6 烷基磺醯基胺基，RA 為氫原子、鹵原子或C1-6 烷基，R23 及R33 其一者為氫原子或C1-6 烷基，另一者為C1-6 烷基，Ar11 為可由鹵原子或C1-6 烷基中選出的1至2個基取代的苯基。
  10. 如申請專利範圍第8項的化合物或其藥理上可容許的鹽，其中，R12 為C1-6 烷基磺醯基胺基，RB 為氫原子或C1-6 烷基，RB2 及RB3 為氫原子，R24 及R34 為相同或不相同的C1-6 烷基，R41 為氫原子、氰基、鹵原子或C1-6 烷基，Ar21 為可由鹵原子、C1-6 烷基及三鹵C1-6 烷基中選出的1至2個基取代的苯基。
  11. 一種由下列化合物所成群組中選出的化合物或其藥理上可容許的鹽：N-[4-(4-氯苯基)-2,2-二甲基-2H-1,3-苯並-7-基]甲烷磺醯胺；N-[4-(4-氯-2-甲基苯基)-2,2-二甲基-2H-1,3-苯並 -7-基]甲烷磺醯胺；N-[4-(4-氟苯基)-2,2-二甲基-2H-1,3-苯並-7-基]甲烷磺醯胺； N-[4-(4-氟-2-甲基苯基)-2,2-二甲基-2H-1,3-苯並 -7-基]甲烷磺醯胺；N-[4-(4-氯-3-甲基苯基)-2,2-二甲基-2H-1,3-苯並 -7-基]甲烷磺醯胺；N-[4-(4-氯-3-氟苯基)-2,2-二甲基-2H-1,3-苯並-7-基]甲烷磺醯胺；N-[4-(4-氟-3-甲基苯基)-2,2-二甲基-2H-1,3-苯並 -7-基]甲烷磺醯胺；N-[4-(4-氯-2-氟苯基)-2,2-二甲基-2H-1,3-苯並-7-基]甲烷磺醯胺；N-[5-氯-4-(4-氟苯基)-2,2-二甲基-2H-1,3-苯並-7-基]甲烷磺醯胺；N-[2,2-二乙基-4-(4-氟苯基)-2H-1,3-苯並-7-基]甲烷磺醯胺；N-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-2-甲基-2H-1,3-苯並-7-基]甲烷磺醯胺；及N-[4-(4-氟苯基)-2,2,5-三甲基-2H-1,3-苯並-7-基]甲烷磺醯胺。
  12. 一種由下列化合物所成群組中選出的化合物或其藥理上可容許的鹽：N-[4-(4-氟苯基)-2,2,3-三甲基-2H-苯並吡喃(chromen)-7-基]甲烷磺醯胺；N-[3-氰基-4-(4-氟苯基)-2,2-二甲基-2H-苯並吡喃-7-基]甲烷磺醯胺； N-[3-氟-4-(4-氟苯基)-2,2-二甲基-2H-苯並吡喃-7-基]甲烷磺醯胺；N-[4-(4-氟苯基)-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-苯並吡喃-7-基]甲烷磺醯胺；N-[4-(4-氯-2-甲基苯基)-2,2-二甲基-2H-苯並吡喃-7-基]甲烷磺醯胺；N-[3-氰基-4-(4-氟苯基)-2,2-二乙基-2H-苯並吡喃-7-基]甲烷磺醯胺；N-[3-氰基-2,2-二甲基-4-苯基-2H-苯並吡喃-7-基]甲烷磺醯胺；N-[4-(4-氯苯基)-3-氰基-2,2-二甲基-2H-苯並吡喃-7-基]甲烷磺醯胺；N-[4-(4-氯-3-甲基苯基)-3-氰基-2,2-二甲基-2H-苯並吡喃-7-基]甲烷磺醯胺；N-[4-(4-氯-3-氟苯基)-3-氰基-2,2-二甲基-2H-苯並吡喃-7-基]甲烷磺醯胺；N-[4-(4-氟苯基)-2,2,5-三甲基-2H-苯並吡喃-7-基]甲烷磺醯胺；及N-[3-氰基-4-(4-氟苯基)-2,2,5-三甲基-2H-苯並吡喃-7-基]甲烷磺醯胺。
  13. 一種下列通式[ii]所表示的化合物或其藥理上可容許的鹽： [式中，Xa 為式：=N-或式：=C(CN)-所表示的基，R2 表示氫原子或鹵原子，R25 及R35 表示烷基，Ar3 表示可經由鹵原子及三鹵烷基中選出的1至2個基所取代的苯基]。
  14. 一種醫藥組成物，係以如申請專利範圍第1項至第12項中任一項的化合物或其藥理上可容許的鹽作為有效成份者。
  15. 如申請專利範圍第14項的醫藥組成物，其係礦質類皮質素受體調節劑者。
  16. 如申請專利範圍第15項的醫藥組成物，其係礦質類皮質素受體拮抗劑或醛固酮拮抗劑者。
  17. 如申請專利範圍第16項的醫藥組成物，其係做為MR活性的亢進及/或醛固酮濃度上升所引起的各種疾患或疾患病態的預防、治療劑者。
  18. 如申請專利範圍第17項的醫藥組成物，其係做為利尿劑者。
  19. 如申請專利範圍第17項的醫藥組成物，其係高血壓、心衰竭、心肌梗塞、狹心症、心肥大、心肌炎、心肌/血管纖維化、感壓受體障礙、體液量過剩或心律不整的預防、治療劑者。
  20. 如申請專利範圍第17項的醫藥組成物，其係原發性/ 二次性醛固酮症、艾迪生氏病(Addison disease)、庫興氏症侯群(Cushing’s syndrome)、或巴特氏症候群(Bartter’s syndrome)的預防、治療劑者。
  21. 一種醫藥組成物，係以申請專利範圍第13項的化合物或其藥理上可容許的鹽作為有效成份者。
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