JPWO2009017190A1 - 縮合二環式化合物 - Google Patents

Abstract

本発明は、鉱質コルチコイド受容体（ＭＲ）に親和性を有し、降圧剤等として有用な下記の新規縮合二環式化合物［Ｉ］を提供するものである。〔式中、環Ａは隣接する複素６員環と縮合し、置換基Ｒ１を有するベンゼン環であって、Ｒ１以外に置換基を有していてもよく、Ｒ１はアルキルスルホニルアミノ基等、Ｒ２及びＲ３はａ）同一又は異なって水素、アルキル又は置換又は非置換アリールであるか、或いはｂ）両者が一緒になってオキソであるか、或いはｃ）両者が互いに結合して隣接炭素原子と共にシクロアルキルを形成し、Ｘは＝Ｎ−、＝Ｃ（Ｒ４）−又は−ＣＨ（Ｒ４）−、Ｒ４はａ）水素、ｂ）シアノ、ｃ）ハロゲン、ｄ）アルキル、ｅ）アルケニル、ｆ）シクロアルキル、ｇ）アルカノイル、ｈ）カルバモイル又はｉ）シクロアルケニル、Ａｒは置換又は非置換芳香族環式基、点線は二重結合の存在又は不存在を表す。］で示される化合物又はその薬理的に許容し得る塩。

Description

本発明は、鉱質コルチコイド受容体（ＭＲ）に親和性を有し、該受容体が関与する各種疾患又は病態の予防・治療に有用な新規縮合二環式化合物に関する。

ステロイドホルモン等の低分子量疎水性生理活性物質は、リガンドとして各々特定の核内受容体（ｎｕｃｌｅａｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ）を介して生理作用を発揮する。核内ステロイドホルモン受容体群は、１つの遺伝子スーパーファミリーを形成しており、これらの受容体は、リガンド依存性転写因子として機能することにより、標的遺伝子の発現を転写レベルで制御（活性化又は抑制）する。当該ステロイドホルモン受容体には、鉱質コルチコイド受容体（ＭＲ）、糖質コルチコイド受容体（ＧＲ）、アンドロゲン受容体（ＡＲ）、エストロゲン受容体（ＥＲ）及びプロゲステロン受容体（ＰＲ）が包含される。上記受容体のリガンドであるステロイドホルモン、例えば、鉱質コルチコイド（アルドステロン）や糖質コルチコイド（コルチゾール等）は、それぞれの受容体を介して多様な生理機能を発揮する（Ｊｏｕｎａｌ ｏｆ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，２００１；１６９：ｐｐ４３７−４４５）。

ＭＲ特異的リガンドであるアルドステロンは、レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系（ＲＡＡＳ）におけるメディエータのひとつである。従来、アルドステロンは副腎のみで産生され、遠位尿細管に作用してナトリウムと水の代謝を調節するホルモンに過ぎないと考えられてきた。しかし、最近の研究は、心臓、血管、脳等の種々の組織でアルドステロンが産生されることや、その受容体も心血管組織等に広く分布することを明らかにしている。また、アルドステロンは高血圧の増悪因子であるだけでなく、心・血管組織に対して種々の障害性作用（心筋線維化および壊死、カテコラミンの作用増強、圧受容体反応の低下等）を示すリスクホルモンとして認識されるに到っている。最近の大規模臨床試験（ＲＡＬＥＳ及びＥＰＨＥＳＵＳ）においては、アルドステロン受容体拮抗薬（エプレレノン又はスピロノラクトン）とＡＣＥ阻害薬等の慣用の治療剤との併用により、重症心不全患者の心疾患による入院率および死亡率が有意に低下したこと、並びに急性心筋梗塞患者の予後を有意に改善したこと（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２００３；３４１：ｐ．７０９−７１７、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２００３；３４８：ｐ．１３０９−１３２１）が確認されている。このように、アルドステロン及びその受容体が関与する心血管系疾患その他においては、当該ホルモンの効果的な遮断が、効果的な治療法を確立する上で重要と考えられる。

上記のように、ＭＲに親和性を有し、当該受容体機能を調節する活性を有するリガンド即ち、当該受容体に対する抑制薬、拮抗薬、作動薬、部分拮抗薬又は部分作動薬は、アルドステロンが関与する各種疾患・病態等の予防・治療剤として有用であり得る。一方、スピロノラクトンやエプレレノンの如きステロイド性ＭＲリガンドは、それ特有の重大な副作用（女性化乳房、月経異常、勃起不全等）を伴うことも少なくないことから、このような副作用が少なく、医薬としての安全性が高い化合物の開発が望まれている。

これまで、ＭＲに親和性を有する非ステロイド性リガンドとしては、例えば、６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン誘導体（ＷＯ２００５／０６６１６１）、ジヒドロピリジン誘導体（ＷＯ２００５／０９７１１８）、ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン誘導体（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００４；１４：ｐ．２０７９−２０８２）、１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イルスルホンアミド誘導体（ＷＯ２００６／０７７８２１）等が知られている。しかしながら、ＭＲ調節作用（ＭＲ拮抗作用等）を有する本発明の化合物の如き縮合二環式化合物（１，３−ベンゾオキサジン誘導体又はクロメン誘導体）は報告されていない。

一方、１，３−ベンゾオキサジン誘導体又はクロメン誘導体は、例えば、米国特許第５２７０３０８号、ＷＯ２００５／０３７８３０及びＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００２；４５（５）：ｐ．１０８６−１０９７に開示されている。なお、本出願人は、ＭＲ調節作用（ＭＲ拮抗作用等）を有する３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン誘導体につき、別途特許出願済である（ＷＯ２００７／０８９０３４）。

本発明の目的は、鉱質コルチコイド受容体（ＭＲ）調節作用を有する縮合二環式化合物を提供するものである。

本発明は、下記一般式［Ｉ］：

〔式中、環Ａは隣接する複素６員環と縮合し、置換基Ｒ^１を有するベンゼン環であって、Ｒ^１以外に置換基を有していてもよく、
Ｒ^１はアルキルスルホニルアミノ基又はアルキルアミノスルホニル基、
Ｒ^２及びＲ^３は（ａ）同一もしくは異なって水素原子、アルキル基又は置換もしくは非置換アリール基であるか、或いは（ｂ）両者が一緒になってオキソ基であるか、或いは（ｃ）両者が末端で互いに結合して隣接炭素原子と共にシクロアルキル基を形成し、
Ｘは式：＝Ｎ−、＝Ｃ（Ｒ^４）−又は−ＣＨ（Ｒ^４）−で示される基、
Ｒ^４は（ａ）水素原子、（ｂ）シアノ基、（ｃ）ハロゲン原子、（ｄ）アルキル基、（ｅ）アルケニル基、（ｆ）シクロアルキル基、（ｇ）アルカノイル基、（ｈ）カルバモイル基又は（ｉ）シクロアルケニル基、
Ａｒは置換基を有していてもよい芳香族環式基、
点線は二重結合の存在又は不存在を表す。］
で示される縮合二環式化合物又はその薬理的に許容し得る塩に関する。

また、本発明は、上記化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容し得る塩を有効成分としてなる医薬組成物又は鉱質コルチコイド受容体調節剤（とりわけ、ＭＲ受容体拮抗薬又はアルドステロン拮抗薬）に関する。

本発明の化合物［Ｉ］は、哺乳動物における鉱質コルチコイド受容体（ＭＲ）に対して高い親和性を示す。例えば、ラットＭＲ及び^３Ｈ−アルドステロンを用いた結合試験（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１９８７；２４０：ｐ．６５０−６５６記載の方法に準じて実施；詳細は後記実験例に記載）において、本発明の化合物であるＮ−［４−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド、Ｎ−［４−（４−フルオロフェニル）−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−クロメン−７−イル］メタンスルホンアミド等の化合物は、ラット腎臓由来ＭＲへのアルドステロン結合におけるＫｉ値がいずれも１０μＭ未満であった。このため、化合物［Ｉ］は、ＭＲが関与する各種疾患（例えば、高血圧及び心不全を含む循環器系疾患等）の予防・治療の為の医薬として有用である。

また、上記本発明の化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容し得る塩は、ステロイド骨格を有するアルドステロン拮抗薬（スピロノラクトン、エプレレノン等）にありがちな副作用（月経異常、女性化乳房等）を惹起するリスクが小さいという特長を有する。更に、本発明の化合物［Ｉ］には、医薬として好ましいプロファイルを有する化合物（例えば、ＣＹＰ酵素誘導や時間依存的ＣＹＰ阻害（ＴＤＩ）等に基づく副作用を惹起する虞が少ない化合物、一日一回投与に適した血中半減期を示す化合物等）が包含される。

本発明の化合物［Ｉ］において、環Ａ上の置換基としては、例えば、ハロゲン原子及びアルキル基から選ばれる１〜２個の基があげられる。
Ａｒで示される芳香族環式基としては、例えば、（ａ）フェニル基、ナフチル基の如き６〜１０員の単環又は二環式アリール基、或いは（ｂ）チエニル基、フリル基、ピリジル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基の如き、硫黄原子、酸素原子及び窒素原子から選ばれる１以上の異項原子を含有する５〜１０員の単環もしくは二環式ヘテロアリール基があげられる。また、当該芳香族環式基は、同一又は異なる１以上の置換基を有していてもよく、このような置換基としては、例えば（ａ）ハロゲン原子（フッ原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子）、（ｂ）シアノ基、（ｃ）アルキル基（メチル基、エチル基等）（ｄ）トリハロゲノアルキル基（トリフルオロメチル基等）又は（ｅ）アルコキシ基（メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等）等があげられる。Ａｒで示される置換されていてもよい芳香族環式基の好ましい例としては、（１）ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基及びトリハロゲノアルキル基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいフェニル基、（２）ハロゲン原子で置換されていてもよいピリジル基、（３）ベンゾフラニル基又は（４）ベンゾチエニル基等があげられる。

Ｒ^２又はＲ^３がアリール基である場合、当該アリール基としては、例えば、フェニル基又はナフチル基の如き６〜１０員単環もしくは二環式アリール基があげられる。Ｒ^２又はＲ^３がアリール基である場合、当該アリール基は１〜２個のハロゲン原子で置換されていてもよい。

上記本発明の化合物［Ｉ］には、環Ａがハロゲン原子及びＣ_１−８アルキル基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいベンゼン環、Ｒ^１がＣ_１−８アルキルスルホニルアミノ基又はＣ_１−８アルキルアミノスルホニル基、Ｒ^２及びＲ^３が（ａ）同一又は異なって水素原子、Ｃ_１−８アルキル基及び６〜１０員単環もしくは二環式アリール基（該アリール基はハロゲン原子で置換されていてもよい）から選ばれる基であるか；或いは（ｂ）両者が一緒になってオキソ基であるか；或いは（ｃ）両者が末端で互いに結合して隣接炭素原子と共にＣ_３−１０シクロアルキル基、Ｒ^４が水素原子、シアノ基、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_３−１０シクロアルキル基、Ｃ_１−７アルカノイル基、カルバモイル基又はＣ_３−８シクロアルケニル基、並びに、Ａｒが硫黄原子、酸素原子及び窒素原子から選ばれる１以上の異項原子を含有していてもよい６〜１０員の単環又は二環式芳香族環式基（当該芳香族環式基は、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ_１−８アルキル基、トリハロゲノＣ_１−８アルキル基及びＣ_１−８アルコキシ基から選ばれる同一又は異なる１〜２個の基で置換されていてもよい）であり、Ｒ^１が、一般式［Ｉ］における下式：

で示される縮合環骨格の５、６又は７位に結合した化合物が包含される。

本発明における好ましい実施態様としては、例えば、一般式［Ｉ−Ａ］：

〔式中、環Ａは隣接する複素６員環と縮合し、置換基Ｒ^１１を有するベンゼン環であって、Ｒ^１１以外に置換基を有していてもよく、Ｒ^１１はアルキルスルホニルアミノ基又はアルキルアミノスルホニル基、Ｒ^２１及びＲ^３１は同一もしくは異なって（ａ）水素原子、（ｂ）アルキル基又は（ｃ）置換もしくは非置換アリール基およびＡｒ^１は置換基を有していてもよい芳香族環式基を表す。］
で示される縮合二環式化合物又はその薬理的に許容し得る塩があげられる。上記化合物［Ｉ−Ａ］のうち、Ｒ^１１が、下式：

で示される縮合環骨格の７位に結合した化合物が好ましい。
本発明における別の好ましい実施態様としては、例えば、下記一般式［Ｉ−Ｂ］：

〔式中、環Ａは隣接する複素６員環と縮合し、置換基Ｒ^１２を有するベンゼン環であって、Ｒ^１２以外に置換基を有していてもよく、Ｒ^１２はアルキルスルホニルアミノ基又はアルキルアミノスルホニル基、Ｒ^２２及びＲ^３２は（ａ）同一もしくは異なって水素原子又はアルキル基、或いは（ｂ）両者が末端で互いに結合して隣接炭素原子と共にシクロアルキル基を形成するか、或いは（ｃ）両者が一緒になってオキソ基を形成し、Ｒ^４１は（ａ）水素原子、（ｂ）シアノ基、（ｃ）ハロゲン原子、（ｄ）アルキル基、（ｅ）アルケニル基、（ｆ）シクロアルキル基、（ｇ）アルカノイル基、（ｈ）カルバモイル基又は（ｉ）シクロアルケニル基、Ａｒ^２は置換基を有していてもよい芳香族環式基、および点線は二重結合の存在又は不存在を表す。］
で示される縮合二環式化合物又はその薬理的に許容し得る塩があげられる。上記化合物［Ｉ−Ｂ］のうち、Ｒ^１２が、下式：

で示される縮合環骨格の７位に結合した化合物がより好ましい。

上記化合物［Ｉ−Ａ］において、Ｒ^２１又はＲ^３１が置換もしくは非置換アリール基である場合、このようなアリール基としては、例えば、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基があげられる。

上記化合物［Ｉ−Ａ］又は化合物［Ｉ−Ｂ］において、Ａｒ^１又はＡｒ^２で示される芳香族環式基としては、例えば、（ａ）フェニル基、ナフチル基の如き６〜１０員の単環又は二環式アリール基、或いは（ｂ）チエニル基、フリル基、ピリジル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基の如き、硫黄原子、酸素原子及び窒素原子から選ばれる１以上の異項原子を含有する５〜１０員の単環もしくは二環式ヘテロアリール基があげられる。また、当該芳香族環式基は、同一又は異なる１以上の置換基を有していてもよく、このような置換基としては、例えば（ａ）ハロゲン原子（フッ原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子）、（ｂ）シアノ基、（ｃ）アルキル基（メチル基、エチル基等）（ｄ）トリハロゲノアルキル基（トリフルオロメチル基等）又は（ｅ）アルコキシ基（メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等）等があげられる。Ａｒ^１又はＡｒ^２で示される置換されていてもよい芳香族環式基の好ましい例としては、（１）ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基及びトリハロゲノアルキル基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいフェニル基、（２）ハロゲン原子で置換されていてもよいピリジル基、（３）ベンゾフラニル基又は（４）ベンゾチエニル基等があげられる。

本発明における更に好ましい実施態様としては、下記一般式［Ｉ−Ａ−ａ］：

〔式中、Ｒ^１１はアルキルスルホニルアミノ基又はアルキルアミノスルホニル基、Ｒ^Ａは水素原子、ハロゲン原子又はアルキル基、Ｒ^２３及びＲ^３３は、一方が水素原子またはアルキル基であり、他方がアルキル基又はフェニル基、Ａｒ^１１はハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、トリハロゲノアルキル基およびアルキルオキシ基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい５〜１０員単環もしくは二環式芳香族環式基（該芳香族環式基は、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる異項原子を含有していてもよい）を表す。］
で示される化合物又はその薬理的に許容し得る塩があげられる。

本発明における別の更に好ましい実施態様としては、下記一般式［Ｉ−Ｂ−ａ］：

〔式中、Ｒ^１２はアルキルスルホニルアミノ基又はアルキルアミノスルホニル基、Ｒ^Ｂ、Ｒ^Ｂ２及びＲ^Ｂ３は同一もしくは異なって水素原子、ハロゲン原子及びアルキル基から選ばれる基、Ｒ^２４は及びＲ^３４は（ａ）同一又は異なってアルキル基、或いは（ｂ）両者が末端で互いに結合して隣接炭素原子と共にシクロアルキル基を形成するか、或いは（ｃ）オキソ基を形成し、Ｒ^４１は（ａ）水素原子、（ｂ）シアノ基、（ｃ）ハロゲン原子、（ｄ）アルキル基、（ｅ）アルケニル基、（ｆ）シクロアルキル基、（ｇ）アルカノイル基、（ｈ）カルバモイル基又は（ｉ）シクロアルケニル基、Ａｒ^２１はハロゲン原子、アルキル基及びトリハロゲノアルキル基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい６員芳香族環式基（該芳香族環式基はヘテロ原子として１〜２個の窒素原子を含有していてもよい）、および点線は二重結合の存在又は不存在を表す。］
で示される化合物又はその薬理的に許容し得る塩があげられる。

本発明におけるとりわけ好ましい実施態様としては、例えば、
ａ）一般式［Ｉ−Ａ−ａ］において、Ｒ^１１がＣ_１−６アルキルスルホニルアミノ基、Ｒ^Ａが水素原子、ハロゲン原子又はＣ_１−６アルキル基、Ｒ^２３及びＲ^３３が、一方が水素原子またはＣ_１−６アルキル基であり、他方がＣ_１−６アルキル基、Ａｒ^１１がハロゲン原子及びＣ_１−６アルキル基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいフェニル基である化合物、或いは
ｂ）一般式［Ｉ−Ｂ−ａ］において、Ｒ^１２がＣ_１−６アルキルスルホニルアミノ基、Ｒ^Ｂが水素原子又はＣ_１−６アルキル基、Ｒ^Ｂ２及びＲ^Ｂ３が水素原子、Ｒ^２４及びＲ^３４が同一又は異なってＣ_１−６アルキル基、Ｒ^４１が水素原子、シアノ基、ハロゲン原子又はＣ_１−６アルキル基、Ａｒ^２１がハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル基及びトリハロゲノＣ_１−６アルキル基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいフェニル基である化合物
があげられる。

上記のうち、とりわけ好ましい化合物の具体例としては、
Ｎ−［４−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［５−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［２，２−ジエチル−４−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；及び
Ｎ−［４−（４−フルオロフェニル）−２，２，５−トリメチル−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド
からなる群より選ばれる化合物又はその薬理的に許容し得る塩があげられる。

別のとりわけ好ましい化合物の具体例としては、
Ｎ−［４−（４−フルオロフェニル）−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−クロメン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−フルオロ−４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジエチル−２Ｈ−クロメン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−シアノ−２，２−ジメチル−４−フェニル−２Ｈ−クロメン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（４−クロロフェニル）−３−シアノ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−３−シアノ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−シアノ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（４−フルオロフェニル）−２，２，５−トリメチル−２Ｈ−クロメン−７−イル］メタンスルホンアミド；および
Ｎ−［３−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）−２，２，５−トリメチル−２Ｈ−クロメン−７−イル］メタンスルホンアミド
からなる群より選ばれる化合物又はその薬理的に許容し得る塩があげられる。

本発明の化合物［Ｉ］は、分子内に不斉炭素原子を有する場合、当該不斉炭素原子に基づく複数の立体異性体（ジアステレオマー異性体、光学異性体）として存在しうるが、本発明はこれらの内のいずれか１個の立体異性体又はその混合物のいずれをも包含するものである。

本発明の化合物［Ｉ］は、ＭＲ及び／又はアルドステロンが関与する各種疾患もしくは疾患状態の予防・治療に有用である。このような疾患には、下記（１）〜（６）に記載の疾患が含まれる。

（１）循環器系疾患又は血液関連疾患： 本態性高血圧；二次性高血圧（腎血管性高血圧、体液貯留型高血圧等）；肺高血圧；低血圧；血圧日内変動異常；心不全（急性心不全、慢性心不全又はうっ血性心不全）；狭心症；心筋梗塞；心筋症；心肥大；心筋炎；心筋／血管線維化；心筋虚血；圧受容体障害；不整脈；頻脈；脳血管障害（ＣＶＡ）とその後遺症；一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）；脳卒中；脳血管性認知症；高血圧性脳症；脳梗塞；脳浮腫；脳循環障害；レイノー病及びバージャー病を含む抹消循環障害；間欠性は行；静脈機能不全；動脈硬化（冠動脈硬化、脳動脈硬化、抹消動脈硬化等）；血管肥厚；経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）を含むインターベンション後の血管肥厚／閉塞；バイパス造営術（ＣＡＢＧ等）後の血管再閉塞／再狭窄；臓器移植後の拒絶反応；血栓症；深部静脈血栓症；閉塞性末梢循環障害；閉塞性動脈硬化症；閉塞性血栓性血管炎；血小板減少症；赤血球増多症；多臓器不全；血管内皮障害；又は腎疾患（腎不全、腎炎、糸球体腎炎、ＩｇＡ腎症、進行性腎症、糸球体硬化症、糖尿病性腎症、血栓性微小血管症、透析合併症、放射線照射による腎症等）；血管性紫斑病；自己免疫性溶血性貧血；播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）；又は多発性骨髄症等。

（２）代謝性疾患： 高血糖／糖尿病及びその合併症（糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害等）；代謝症候群もしくは代謝障害（高脂血症、高コレステロール血症、肥満、高尿酸血症、低カリウム血症、高ナトリウム血症、耐糖能障害等）。

（３）中枢神経系又は神経変性疾患： 脳出血、脳梗塞、頭部外傷、脊髄損傷又は脳浮腫に基づく神経障害；知覚機能障害／異常；自律神経機能障害／異常；多発性硬化症；記憶障害；意識障害；うつ病及び双極性障害を含む気分障害；不安症状；人格障害；健忘症；認知症；癲癇；アルコール依存症；アルツハイマー病；パーキンソン病；又は筋萎縮性側索硬化症等。

（４）炎症性もしくはアレルギー性疾患： 関節リウマチ；痛風；変形性膝関節炎；骨関節炎；骨膜炎；滑液包炎；硬直性脊髄炎；アトピー性皮膚炎；接触性皮膚炎；乾癬；アレルギー性鼻炎；花粉症；喘息；蕁麻疹；気管支炎；炎症性肺疾患（肺炎、慢性閉塞性肺疾患、間質性肺炎、カリニ肺炎、肺結核、肺サルコイドーシス等）；炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎等）；膠原病（全身性エリテマトーデス、強皮病、多発性動脈炎等）；髄膜炎；ウェゲナー肉芽腫；リウマチ熱；術後／外傷後炎症；咽頭炎；膀胱炎；アナフィラキシー；腱炎；結膜炎；又は炎症性眼疾患等。

（５）内分泌疾患： 原発性もしくは二次性アルドステロン症；偽アルドステロン症；バーター（Ｂａｒｔｔｅｒ’ｓ）症候群等。

（６）局所疾患を含むその他疾患： 肝疾患（肝炎、肝硬変等）；門脈圧亢進症；消化器疾患（胃炎、胃潰瘍、胃癌、胃手術後障害、食道潰瘍、食道胃静脈瘤破裂、大腸ポリープ、膵炎、胆石症、痔疾等）；前立腺疾患（前立腺肥大、前立腺癌等）；骨疾患（骨折による組織損傷、骨粗鬆症、骨軟化症、骨ベーチェット病等）；癌／腫瘍（悪性黒色腫、白血病、悪性リンパ腫、胃癌、大腸癌等）；悪液質；腫瘍の転移；婦人科疾患（更年期障害、妊娠中毒、子宮内膜症、子宮筋腫、卵巣疾患、乳腺疾患等）；感染症；敗血症；内毒素性ショック；緑内障；眼圧上昇；メニエル症候群；嚥下障害；睡眠時無呼吸症候群；重症筋無力症；透析低血圧；慢性疲労症候群等。

本発明の化合物［Ｉ］には、優れたＭＲ拮抗作用（アルドステロン拮抗作用）を有する化合物が包含され、当該化合物又はその薬理的に許容し得る塩は、ＭＲ活性の亢進及び／又はアルドステロンレベル上昇に起因する各種疾患又は疾患状態、例えば、高血圧、心不全、心筋梗塞、狭心症、心肥大、心筋炎、心筋／血管線維化、圧受容体障害、体液量過剰及び不整脈等を含む心血管系疾患、或いは原発性／二次性アルドステロン症、アジソン病、クッシング症候群及びバーター症候群等を含む内分泌疾患の予防・治療（利尿剤としての使用を含む）に特に有用である。
本発明の化合物［Ｉ］は、遊離の形でも、それらの薬理的に許容し得る塩の形でも医薬用途に使用することができる。薬理的に許容しうる塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩または臭化水素酸塩の如き無機酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル酸塩またはマレイン酸塩の如き有機酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩の如きアルカリ金属塩、カルシウム塩の如きアルカリ土類金属塩等があげられる。

更に、上記化合物［Ｉ］またはその薬理的に許容しうる塩には、その分子内塩や付加物、それらの溶媒和物或いは水和物等が包含される。

本発明の化合物［Ｉ］は、当該化合物単独で、或いはこれと薬理的に許容し得る担体とからなる医薬組成物の形態で、経口的にも非経口的にも投与することができる。このような医薬組成物の剤形は特に限定されるものではなく、投与経路に応じて、例えば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤、注射剤、吸入剤、坐剤の如き慣用の医薬製剤として使用することができる。

本発明の化合物［Ｉ］またはその薬理的に許容し得る塩の投与量は、投与方法、患者の年令、体重、状態によっても異なるが、非経口投与の場合、１日当り０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ、とりわけ０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ、経口投与の場合、通常、１日当り０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、とりわけ０．１〜３０ｍｇ／ｋｇとするのが好ましい。

本発明の化合物［Ｉ］またはその薬理的に許容しうる塩は、治療対象疾患等に応じて、単独或いは１以上の他の薬剤と組合せて使用することができる。このような薬剤としては、例えば以下のものがあげられる。

（ａ）降圧薬：アンジオテンシン変換酵素阻害薬（マレイン酸エナラプリル、塩酸イミダプリル、カプトプリル、シラザプリル、リジノプリル、塩酸デラプリル、塩酸テモカプリル、塩酸ベナゼプリル、ペリンドプリルエルブミン、ホシノプリルナトリウム、塩酸キナプリル、塩酸モエキシプリル、ラミプリル、トランドラプリル、アラセプリル等）、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬（ロサルタンカリウム、カンデサルタンシレキセチル、バルサルタン、イルベサルタン、テルミサルタン、オルメサルタンメドキソミル、メシル酸エプロサルタン、フォラサルタン等）、β遮断薬（アテノロール、塩酸ベタキソロール、フマル酸ビソプロロール、酒石酸メトプロロール、クエン酸メトプロロール、塩酸プロプラノロール、ナドロール、マレイン酸チモロール、塩酸アセブトロール、硫酸ペンブトロール、ピンドロール、塩酸カルテオロール、ニプラジロール等）、α／β遮断薬（カルベジロール、塩酸ラベタロール等）、カルシウム拮抗薬（ベシル酸アムロジピン、フェロジピン、イスラジピン、ニフェジピン、塩酸ニカルジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ベニジピン、塩酸マニジピン、塩酸エホニジピン、塩酸ジルチアゼム等）、α_１遮断薬（メシル酸ドキサゾシン、塩酸プラゾシン、塩酸テラゾシン等）、中枢性α_２作動薬又はその他中枢作用薬（塩酸クロニジン、レセルピン、メチルドーパ等）、血管拡張薬（塩酸ヒドララジン、ミノキシジル等）等；
（ｂ）利尿薬：チアジド系利尿薬（クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、トリクロルメチアジド、ポリチアジド、クロルタリドン、インダパミド、メトラゾン等）、ループ利尿薬（ブメタニド、フロセミド、トルセミド、メフルシド、エタクリン酸等）、カリウム保持性利尿薬（塩酸アミロライド、トリアムテレン等）；
（ｃ）心不全治療薬：硝酸薬（ニトログリセリン等）、ジギタリス製剤（ジゴキシン、ジギトキシン等）、カテコラミン類（塩酸ドブタミン、デノパミン等）、エンドセリン拮抗薬（ボセンタン等）、ホスホジエステラーゼ阻害薬（乳酸ミルリノン、アムリノン、オルプリノン等）、中性エンドペプチダーゼ阻害薬（ファシドトリル等）、心房性利尿ペプチド等；
（ｄ）抗不整脈薬：Ｎａチャネル遮断薬（塩酸プロカインアミド、酢酸フレカイニド、硫酸キニジン等）、Ｋチャネル遮断薬（塩酸アミオダロン等）、Ｃａチャネル遮断薬（塩酸ベラパミル等）等；
（ｅ）高脂血症薬：ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬（プラバスタチンナトリウム、アトルバスタチンカルシウム、シンバスタチン、セリバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチンナトリウム、ロスバスタチンカルシウム、ピタバスタチンカルシウム等）、フィブラート誘導体（ベザフィブラート、フェノフィブラート、クリノフィブラート、クロフィブラート、ゲムフィブロジル等）、スクアレン合成酵素阻害薬等；
（ｆ）抗血栓薬：血液凝固阻害薬（ワーファリンナトリウム、ヘパリンナトリウム、アンチトロンビンＩＩＩ等）、血栓溶解薬（ウロキナーゼ、ｔ−ＰＡ等）、抗血小板薬（アスピリン、塩酸チクロピジン、スルフィンピラゾン、ジピリダモール、シロスタゾール等）；
（ｇ）糖尿病／糖尿病合併症治療薬：インスリン、α−グルコシダーゼ阻害薬（ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート等）、ビグアナイド（塩酸メトホルミン、ブホルミン、フェンホルミン等）、インスリン抵抗性改善薬（ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾン等）、インスリン分泌促進薬（トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、グリクロピラミド、クロルプロパミド、グリメピリド、グリブザイド、グリブゾール、トラザミド、アセトヘキサミドの如きスルホニルウレア化合物等）、アミリン拮抗薬（プラムリンチド等）、アルドース還元酵素阻害薬（エパルレスタット、トルレスタット、ゼナレスタット、フィダレスタット、ミナルレスタット、ゾポルレスタット等）、神経栄養因子（ＮＧＦ等）、ＡＧＥ阻害薬（ピマゲジン、ピラトキサチン等）、神経栄養因子産生促進薬等；
（ｈ）抗肥満薬：中枢性抗肥満薬（マジンドール、フェンフルラミン、デキスフェンフルラミン、シブトラミン等）、膵リパーゼ阻害薬（オルリスタット等）、β_３作動薬（ＳＢ−２２６５５２、ＢＭＳ−１９６０８５、ＳＲ−５６１１−Ａ等）、ペプチド性食欲抑制薬（レプチン等）、コレシストキニン受容体作動薬（リンチトリプト等）等；
（ｉ）非ステロイド性抗炎症薬：アセトアミノフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、エテンザミド、ナプロキセン、ジクロフェナク、ロキソプロフェン等
（ｊ）化学療法剤：代謝拮抗剤（５−フルオロウラシル、メトトレキサート等）、抗癌剤（ビンクリスチン、タキソール、シスプラチン等）等；
（ｋ）免疫調節剤：免疫抑制剤（シクロスポリン、タクロリムス、アザチオプリン等）、免疫増強剤（クレスチン、レンチナン、シゾフィラン等）、サイトカイン類（インターロイキン１、インターフェロン等）、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（インドメタシン、セレコキシブ、バルデコキシブ、メロキシカム等）、抗ＴＮＦα抗体（インフリキシマブ等）等。

本発明の化合物［Ｉ］と他の薬剤とを組合せて使用する場合、その投与形態としては、（１）化合物［Ｉ］と他の薬剤とを含む単一製剤（合剤）の投与、及び（２）化合物［Ｉ］を含む製剤と他の薬剤を含む製剤との併用投与があげられる。また（２）の併用投与の場合、それぞれの製剤の投与経路及び投与時間は異なっていてもよい。

本発明の化合物［Ｉ］のうち、Ｒ^１がアルキルスルホニルアミノ基である化合物（化合物［Ｉ−Ｉ］）は、例えば下記反応スキームＡ１又はＡ２に従って製することができる。
（反応スキームＡ１）

［上記反応スキーム中、Ｒ^ａ１はアルキル基、Ｘ^１はハロゲン原子を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。］
（反応スキームＡ２）

［上記反応スキーム中、Ｘ^１１は反応性残基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。］

また、本発明の化合物［Ｉ］のうち、Ｒ^１がアルキルアミノスルホニル基である化合物（化合物［Ｉ−ＩＩ］）は、例えば、下記反応スキームＡ３に従って製することができる。
（反応スキームＡ３）

［上記反応スキーム中、Ｘ^１２はハロゲン原子を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。］

更に、本発明の化合物［Ｉ］のうち、下記一般式［Ｉ−Ｂ−２］：

［式中、記号は前記と同一意味を有する。］
で示される化合物は、例えば、下記反応スキームＢに従って製することができる。

［反応スキーム中、記号は前記と同一意味を有する。］
で示される化合物を還元することにより製することができる。

工程Ａ１−１：
アミン化合物［ＩＩａ］と化合物［ａ］との反応は、例えば、適当な溶媒中或いは無溶媒で、塩基存在下又は非存在下で実施することができる。化合物［ａ］におけるハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子等があげられる。溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であればよく、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタンの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレンの如き芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンの如きエーテル類、酢酸エチルの如きエステル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンの如きアミド類、アセトニトリルの如きニトリル類、ピリジン、２，６−ルチジン、これらの混合溶媒、或いはこれら溶媒と水との組み合わせがあげられる。これら溶媒のうち、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン又はピリジンが好ましく、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン又はピリジンがより好ましい。塩基としては、例えば、有機塩基又は無機塩基を使用することができる。有機塩基としては、例えば、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の如きトリアルキルアミン類、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンの如き三級環状アミン類、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、４−ジメチルアミノピリジンの如き芳香族アミン類、ピリジン、２，６−ルチジン、２，３，５−コリジン等があげられる。無機塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムの如き炭酸アルカリ金属、炭酸カルシウムの如き炭酸アルカリ土類金属、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムの如き炭酸水素アルカリ金属、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムの如き水酸化アルカリ金属等があげられる。この内、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又は炭酸アルカリ金属が好ましい。本反応における化合物［ａ］の使用量は、化合物［ＩＩａ］に対して１〜１０当量、好ましくは1〜２当量とすることができる。塩基の使用量は、化合物［ＩＩａ］に対して１〜１０当量、好ましくは1〜２当量とすることができる。本反応は冷却下〜加熱下、好ましくは氷冷下〜室温で実施することができる。

工程Ａ２−１：
化合物における反応性残基（Ｘ^１１）としては、ハロゲン原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等があげられる。化合物［ＩＩｂ］と化合物［ａａ］との反応は溶媒中、塩基及び遷移金属触媒の存在下で実施することができる。溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であればよく、例えば、前記したアルコール類、芳香族炭化水素類、ジオキサン等があげられる。このうち、ｔｅｒｔ−ブタノール、トルエン、キシレン、ジオキサン等が好ましい。塩基としては、例えば、前記した炭酸アルカリ金属、リン酸アルカリ金属、アルカリ金属フェノキシド等があげられる。このうち、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、ナトリウムフェノキシド等が好ましい。遷移金属触媒としては、例えば、前記したパラジウム触媒等があげられ、このうち、酢酸パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等が好ましい。尚、本反応においては、必要に応じ、配位子としてトリフェニルホスフィン、２−ジシクロへキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンの如きホスフィン類化合物、並びに活性化剤としてフェニルボロン酸等のアリールボロン酸類を使用してもよい。本反応における化合物［ａａ］の使用量は、化合物［ＩＩｂ］に対して１〜１０当量、好ましくは１〜３当量とすることができる。塩基の使用量は、化合物［ＩＩｂ］に対して１〜１０当量、好ましくは１〜３当量とすることができる。遷移金属触媒（及び配位子）の使用量は、化合物［ＩＩｂ］に対して０．０１〜０．５当量、好ましくは０．０１〜０．２当量とすることができる。活性化剤の使用量は、化合物［ＩＩｂ］に対して０．００５〜０．３当量、好ましくは０．００５〜０．０５当量とすることができる。本反応は６０℃〜１５０℃、好ましくは８０℃〜１２０℃で実施することができる。

工程Ａ３−１：
本反応は、前記工程Ａ１−１と同様にして実施することができる。

工程Ｂ１：
化合物［Ｉ−Ｂ−１］の還元は、溶媒中、遷移金属触媒存在下で実施することができる（接触水素還元）。溶媒は反応に支障のないものであればよく、このような溶媒としては、例えば、エタノールの如きアルコール類があげられる。遷移金属触媒としては、パラジウム−炭素、白金−炭素、酸化白金、ラネーニッケル等があげられる。遷移金属触媒の使用量は、化合物［Ｉ−Ｂ−１］に対して０．０１〜３当量、好ましくは０．１〜１当量とすることができる。本反応は冷却下〜加熱下、好ましくは室温〜反応混合物の沸点で実施することができる。

本発明の化合物［Ｉ］は、上記の如くして得られる化合物における置換基等を、さらに目的とする他の置換基へ変換することによっても製造することができる。このような置換基の変換方法は、目的とする置換基の種類に応じて適宜選択すればよいが、例えば以下の如くして実施することができる。
ａ法） 置換基としてアルコキシ基（又はアルコキシ基を含む基）を有する化合物［Ｉ］は、例えば、置換基としてハロゲン原子（又はハロゲン原子を含む基）を有する対応化合物［Ｉ］とアルカノールとを適当な溶媒中、触媒（酢酸パラジウムの如きパラジウム触媒等）の存在下並びに添加剤（トリフェニルホスフィン、ラセミック−２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルの如きホスフィン化合物等）及び塩基（炭酸カリウム、炭酸セシウムの如き炭酸アルカリ金属等）の存在下あるいは非存在下で反応させることにより製することができる。
ｂ法） 置換基としてメチル基を有する化合物［Ｉ］は、例えば、置換基としてハロゲン原子を有する対応化合物［Ｉ］とトリメチルボロキシンを溶媒中、パラジウム触媒（［１，１−ビス（トリフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等）の存在下並びに塩基（炭酸カリウム等）の存在下で反応させることにより製することができる。
ｃ法） 置換基としてエチル基を有する化合物［Ｉ］は、例えば、置換基としてビニル基を有する対応化合物［Ｉ］をパラジウム触媒（パラジウム炭素等）存在下接触還元反応に付すことにより製することができる。
ｄ法） 置換基としてシアノ基を有する化合物［Ｉ］は、例えば、置換基としてハロゲン原子を有する対応化合物［Ｉ］をパラジウム触媒（テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等）存在下でシアン化亜鉛と反応させて製することができる。
ｅ法） 置換基としてカルバモイル基を有する化合物［Ｉ］は、置換基としてシアノ基を有する対応化合物［Ｉ］をジオキサンの如き溶媒中、加熱下、強酸（６Ｎ塩酸等）で処理することにより製することができる。
ｆ法） 置換基としてシクロアルキル基を有する化合物［Ｉ］は、例えば、置換基としてハロゲン原子を有する対応化合物［Ｉ］をパラジウム触媒（テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等）及び塩基（リン酸カリウム等）存在下でシクロアルキルボロン酸と反応させることにより製することができる。
ｇ法） 置換基としてトリフルオロメチル基を有する化合物［Ｉ］は、例えば、置換基としてヨウ素原子を有する対応化合物［Ｉ］を銅塩（臭化銅（Ｉ）等）存在下で２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）酢酸エチルと反応させることにより製することができる。尚、置換基としてヨウ素原子を有する化合物［Ｉ］、例えば、１，４−ベンゾオキサジン骨格の５位にヨウ素原子が置換した化合物［Ｉ］は、同骨格の５位が無置換である対応化合物［Ｉ］とヨード化剤（ビス（ピリジン）ヨードニウム テトラフルオロホウ酸等）を反応させることにより製することができる。

上述の如くして得られる化合物［Ｉ］は、所望により、薬理的に許容しうる塩に変換することもできる。薬理的に許容しうる塩への変換は、慣用の方法に従って行なえばよい。

本発明における合成中間体である化合物［ＩＩａ］の内、下記一般式［ＩＩ−Ａ］：

〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物は、例えば下記反応スキームＭ１又はＭ２に従って製することができる。
（反応スキームＭ１）：

［上記スキーム中、Ａｃはアセチル基、Ｍｅはメチル基、Ｔｆはトリフルオロメタンスルホニル基、Ｒ’及びＲ”は水素原子またはアルキル基であるか、或いはＲ’及びＲ”の両者が末端で互いに結合してアルキレン基を形成することを表し、他の記号は前記と同一意味を表す。］

工程Ｍ１−１：
サリチル酸化合物［１］と無水酢酸の反応は、無溶媒で、８０〜１４０℃で実施することができる。尚、必要に応じて、反応に支障をきたさない不活性溶媒を使用してもよい。

工程Ｍ１−２：
化合物［２］をハロゲン化剤（オキザリルクロリド、チオニルクロリド等）で処理して得られる酸ハライドとアンモニアの反応は、溶媒中、氷冷下〜室温で実施することができる。溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であればよく、このような溶媒として、例えば、テトラヒドロフランの如きエーテル類、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタンの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類、酢酸エチルの如きエステル類又はこれと水との混合液等があげられる。
また、本工程の目的化合物［３］は、溶媒中、化合物［２］と塩化アンモニウム等のアンモニウム塩を縮合剤（水溶性カルボジイミド等）及び活性化剤（１−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル等）の存在下、０〜３０℃で反応させることにより製することができる。溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であればよく、このような溶媒として、例えば、ジメチルホルムアミドの如きアミド類、テトラヒドロフランの如きエーテル類、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタンの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類等があげられる。

工程Ｍ１−３：
化合物［３］とジメチルアセタール化合物［４］の反応は、例えば、溶媒中、ｐ−トルエンスルホン酸又はそのピリジニウム塩の如き酸触媒の存在下、３０〜１３０℃で実施することができる。溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であればよく、このような溶媒として、例えば、アセトンの如きケトン類、トルエンの如き芳香族炭化水素類があげられる。

工程Ｍ１−４：
化合物［５］とトリフルオロメタンスルホン酸無水物（化合物［６］）の反応は、溶媒中で、２，６−ルチジンの如き塩基の存在下、−３０℃〜室温で実施することができる。溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であればよく、このような溶媒として、例えば、ジクロロメタンの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類があげられる。

工程Ｍ１−５：
化合物［７］とボロン酸化合物［８］との反応は、溶媒中、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドの如き触媒及び炭酸カリウム、リン酸カリウムの如き塩基の存在下、並びに水の存在下もしくは非存在下、５０℃〜反応混合物の沸点で実施することができる。溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であればよく、このような溶媒として、例えば、ジメトキシエタン、ジオキサンの如きエーテル類、トルエンの如き芳香族炭化水素類あげられる。ボロン酸化合物［８］としては、Ｒ’及びＲ”が水素原子又はアルキル基（メチル基、エチル基等）である化合物、或いはＲ’及びＲ”が互いに結合してアルキレン基（エチレン基、プロピレン基、１，１，２，２−テトラメチルエチレン基等）を形成する化合物等があげられる。このうち、Ｒ’及びＲ”がともに水素原子である化合物、或いは下式：

〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される対応ボロキシン化合物を好適に用いることができる。更に、ボロン酸化合物［８］は、必要に応じて、下式：

〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示されるＮ−フェニルジエタノールアミンとのエステルの形でも使用することができる。

工程Ｍ１−６：
化合物［９］におけるニトロ基の還元は、溶媒中、還元剤の存在下で実施することができる。還元剤としては、例えば、スズ、鉄、亜鉛等の金属あるいは塩化スズ等の金属塩を用いることができる。尚、還元剤の種類に応じて、塩酸等の鉱酸または塩化アンモニウム等を反応系に添加してもよい。溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であればよく、例えば、水、メタノール、エタノール、プロパノールの如きアルコール類、酢酸エチルの如きエステル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンの如きアミド類、アセトニトリルの如きニトリル類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンの如きエーテル類、これらの混合溶媒、或いはこれら溶媒と水との組み合わせがあげられる。このうち、酢酸エチル、エタノール、水とアルコールとの混合溶媒が好ましい。還元剤の使用量は、化合物［９］に対して１〜５当量、好ましくは１〜２当量とすることができる。本反応は室温〜反応混合物の沸点で実施することができる。
また、中間体化合物［ＩＩ−Ａ］は、例えば、下記反応スキームＭ２に従って製することもできる。
（反応スキームＭ２）

〔上記スキーム中、Ｘ^３はハロゲン原子、Ｂｏｃ基はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、Ｂｎはベンジル基、Ｂｕはブチル基、Ｔｆはトリフルオロメタンスルホニル基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕

工程Ｍ２−１：
化合物［１ａ］とｎ−ブチルリチウムとの反応及びそれに続く二酸化炭素との反応は溶媒中、−７８〜−２０℃で実施することができる。溶媒は反応に支障をきたさない不活性溶媒であればよく、このような溶媒としては、例えば、テトヒドロフランの如きエーテル類があげられる。

工程Ｍ２−２：
本反応は、前記工程Ｍ１−２と同様に実施することができる。

工程Ｍ２−３：
化合物［３ａ］とベンジルアルコールの反応は溶媒中、水素化ナトリウムの如き塩基存在下、氷冷下〜３０℃で実施することができる。溶媒は、反応に支障をきたさない不活性溶媒であればよく、このような溶媒としては、例えば、ジメチルホルムアミドの如きアミド類があげられる。

工程Ｍ２−４：
化合物［４ａ］からのベンジル基の除去は、該化合物を溶媒中、パラジウム炭素の如き触媒存在下、氷冷下〜室温付近で接触還元反応に付すことにより実施することができる。溶媒は、反応に支障をきたさない不活性溶媒であればよく、このような溶媒としては、例えば、酢酸エチルの如きエステル類、メタノール、エタノールの如きアルコール類があげられる。

工程Ｍ２−５〜Ｍ２−７：
これら反応は、それぞれ前記工程Ｍ１−３、工程Ｍ１−４および工程Ｍ１−５と同様に実施することができる。

工程Ｍ２−８：
本反応は溶媒中、塩基及び遷移金属触媒の存在下で実施することができる。溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であればよく、例えば、アルコール類、芳香族炭化水素類、エーテル類等があげられ、このうち、ｔｅｒｔ−ブタノール、トルエン、キシレン、ジオキサン等が好ましい。塩基としては、例えば、炭酸アルカリ金属、リン酸アルカリ金属、アルカリ金属フェノキシド等があげられる。このうち、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、ナトリウムフェノキシド等が好ましい。遷移金属触媒としては、例えば、パラジウム触媒等があげられ、このうち、酢酸パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等が好ましい。尚、本反応においては、必要に応じ、配位子としてトリフェニルホスフィン、２−ジシクロへキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンの如きホスフィン類化合物、並びに活性化剤としてフェニルボロン酸等のアリールボロン酸類を使用してもよい。本反応における化合物［ｂ］の使用量は、化合物［９ａ］に対して１〜１０当量、好ましくは１〜３当量とすることができる。塩基の使用量は、化合物［９ａ］に対して１〜１０当量、好ましくは１〜３当量とすることができる。遷移金属触媒（及び配位子）の使用量は、化合物［９ａ］に対して０．０１〜０．５当量、好ましくは０．０１〜０．２当量とすることができる。活性化剤の使用量は、化合物［９ａ］に対して０．００５〜０．３当量、好ましくは０．００５〜０．０５当量とすることができる。本反応は６０〜１５０℃、好ましくは８０〜１２０℃で実施することができる。

工程Ｍ２−９：
化合物［１１ａ］からのＢｏｃ基の除去は、当該化合物を溶媒中、酸（塩酸、トリフルオロ酢酸等）存在下、反応に支障をきたさない不活性溶媒であればよく、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化脂肪族炭化水素類、酢酸エチル等のエステル類、ジオキサン等のエーテル類又は有機酸類またはこれらの混合溶媒があげられる。本反応は冷却下〜加熱下、好ましくは氷冷下〜室温で実施することができる。
なお、中間体化合物［９ａ］は、例えば、下式［１ｂ］：

〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示されるクロロサリチル酸化合物をチオニルクロリド、オキザリルクロリドの如きハロゲン化剤で処理して対応酸ハライドへ変換後、当該酸ハライドと下式［２ｂ］：
Ａｒ^１−Ｈ ［２ｂ］
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される芳香族環式化合物を溶媒（ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタンの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類）中、ルイス酸（塩化アルミニウム等）存在下、氷冷〜加熱下で反応させて下式［３ｂ］：

〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示されるケトン化合物を製し、次いで該化合物［３ｂ］とヨウ化アンモニウムを溶媒（アセトニトリルの如きニトリル類）中、トリエチルアミンの如き塩基及び硫酸カルシウムの如き脱水剤存在下、室温〜混合物の沸点で反応させて下式［４ｂ］：

〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示されるイミン化合物を製し、次いで該化合物［４ｂ］と下式［５ｂ］：

〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示されるケトン化合物又はその対応ジメチルアセタール化合物（化合物［５ｂｂ］）を反応させることにより製することもできる。

また、化合物［４ｂ］と化合物［５ｂ］（または化合物［５ｂｂ］）の反応は、前記工程Ｍ１−３と同様にして実施することができる。

更に、中間体化合物［ＩＩ−Ａ］の内、下式［ＩＩ−Ａ−１］：

〔式中、Ｘ^ａはハロゲン原子を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物は、例えば、下式［１ｃ］：

〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物と２，５−へキサンジオンを溶媒（テトラヒドロフランの如きエーテル類、トルエンの如き芳香族炭化水素類等）中、ｐ−トルエンスルホン酸の如き酸触媒存在下で反応させて一般式［２ｃ］：

〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物を製し、次いで該化合物［２ｃ］を前記工程Ｍ２−１〜Ｍ２−７と同様に処理することにより一般式［３ｃ］：

〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物を製し、更に該化合物［３ｃ］を、例えば、溶媒（１，４−ジオキサンの如きエーテル類と水との混合液等）中、トリフルオロ酢酸の如き酸で処理することにより製することができる。

中間体化合物［ＩＩａ］の内、下記一般式［ＩＩ−Ｂ］：

〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される中間体化合物は、例えば、下記反応スキームＭ３に従って製することができる。
（反応スキームＭ３）

〔上記スキームＭ３中、Ｒ^４０は水素原子、ハロゲン原子又はアルキル基、Ｒ^４１は水素原子又はアルキル基、Ｒ^４２はハロゲン原子、Ｒ^４３はシアノ基、アルケニル基、アルカノイル基又はシクロアルキル基、Ｒ^４４は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、アルケニル基、アルカノイル基又はシクロアルキル基、Ｒ^２３及びＲ^３３はアルキル基、Ｍｅはメチル基、Ｅｔはエチル基、Ｂｕはブチル基、Ｐｈはフェニル基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕

工程Ｍ３−１：
本反応は、化合物［１ｂ］と化合物［２ｂ］から化合物［３ｂ］を得る反応と同様にして実施することができる。

工程Ｍ３−２：
化合物［３ｂ’］と化合物［１６］の反応は、例えば、無溶媒もしくは溶媒中、加熱下で実施することができる。溶媒は、反応に支障をきたさない不活性溶媒であればよく、例えば、トルエンの如き芳香族炭化水素類があげられる。

工程Ｍ３−３：
化合物［３ｂ’］の化合物［１８］への変換は、溶媒中、ヨウ化メチルの如きハロゲン化メチル及び炭酸カリウムの如き塩基の存在下、氷冷下〜混合物の沸点で実施することができる。溶媒は、反応に支障をきたさない不活性溶媒であればよく、例えば、ジメチルホルムアミドの如きアミド類、アセトン、メチルエチルケトンの如きケトン類、アセトニトリル等があげられる。

工程Ｍ３−４：
化合物［１８］と化合物［１９］の反応は、例えば、溶媒中、水素化ナトリウムの如き塩基の存在下、室温〜加熱下で実施することができる。溶媒は、反応に支障をきたさない不活性溶媒であればよく、例えば、テトラヒドロフランの如きエーテル類があげられる。

工程Ｍ３−５：
化合物［２０］の脱メチル化反応とそれに続く閉環反応は、例えば、溶媒中、三臭化ホウ素の存在下、氷冷下〜室温で実施することができる。溶媒は、反応に支障をきたさない不活性溶媒であればよく、例えば、ジクロロメタン、クロロホルムの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類があげられる。

工程Ｍ３−６：
化合物［１７］の化合物［２１］への変換は、例えば、溶媒中、グリニャ−ル（Ｇｒｉｇｎａｒｄ）試薬（メチルマグネシウムブロミドの如きアルキルマグネシウムハライド等）存在下、氷冷下〜混合物の沸点で実施することができる。溶媒は、反応に支障をきたさない不活性溶媒であればよく、例えば、テトラヒドロフランの如きエーテル類があげられる。

工程Ｍ３−７：
化合物［２１］の閉環反応は、例えば、無溶媒もしくは溶媒中、塩酸等の酸存在下もしくは非存在下、室温〜加熱下で実施することができる。溶媒は、反応に支障をきたさない不活性溶媒であればよく、トルエンの如き芳香族炭化水素類があげられる。

工程Ｍ３−８：
化合物［ＩＩ−Ｂ−Ｉａ］の化合物［ＩＩ−Ｂ−Ｉｂ］への変換は、溶媒中、ピリジニウムトリブロミドの如き臭素化剤の存在下、氷冷下〜室温で実施することができる。溶媒は、反応に支障をきたさない不活性溶媒であればよく、ジクロロメタンの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類があげられる。

工程Ｍ３−９ａ：
Ｒ^４３がシクロアルキル基である化合物［ＩＩ−Ｂ−Ｉｃ］は、化合物［ＩＩ−Ｂ−Ｉｂ］と下式［２２］：
Ｒ^４３ａ−Ｂ（ＯＲ’）（ＯＲ”） ［２２］
〔式中、Ｒ^４３ａはシクロアルキル基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
で示されるボロン酸化合物を前記工程Ｍ１−５と同様に処理することにより製することができる。

工程Ｍ３−９ｂ：
Ｒ^４３がアセチル基の如きアルカノイル基である化合物［ＩＩ−Ｂ−Ｉｃ］は、例えば、化合物［ＩＩ−Ｂ−１ｂ］とトリブチル（１−エトキシビニル）スズをトルエンの如き不活性溶媒中、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）の如きパラジウム触媒存在下、混合物の沸点で反応させ、次いで、該反応生成物を溶媒中、氷冷下〜室温で塩酸の如き酸で処理することにより製することができる。溶媒は、反応に支障をきたさない不活性溶媒であればよく、ジオキサンの如きエーテル類があげられる。

工程Ｍ３−９ｃ：
Ｒ^４３がアルケニル基である化合物［ＩＩ−Ｂ−Ｉｃ］は、化合物［ＩＩ−Ｂ−１ｂ］とトリブチル（ビニル）スズの如きトリブチル（アルケニル）スズを溶媒中、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムの如きパラジウム触媒存在下、室温〜混合物の沸点で反応させることにより製することができる。溶媒は、反応に支障をきたさない不活性溶媒であればよく、ジオキサンの如きエーテル類があげられる。

工程Ｍ３−９ｄ：
Ｒ^４３がシアノ基である化合物［ＩＩ−Ｂ−Ｉｃ］は、化合物［ＩＩ−Ｂ−１ｂ］とシアン化亜鉛、シアン化ナトリウム等のシアン化合物を溶媒中、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムの如きパラジウム触媒存在下、６０℃〜混合物の沸点で反応させることにより製することができる。溶媒は、反応に支障をきたさない不活性溶媒であればよく、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチルイミダゾリジノンンの如きアミド類があげられる。

工程Ｍ３−１０及びＭ３−１１：
これらの反応は、前記工程Ｍ２−８と同様に実施することができる。

工程Ｍ３−１２：
化合物［Ｉ−Ｂ−Ｉｄ］は、Ｒ^４4がシアノ基である化合物［ＩＩ−Ｂ−２］を溶媒中、加熱下で、塩酸の如き強酸で処理することにより製することができる。溶媒は、反応に支障をきたさない不活性溶媒であればよく、ジオキサンの如きエーテル類があげられる。

工程Ｍ３−１３：
本反応は、前記工程Ｍ２−９と同様に実施することができる。
中間体化合物［ＩＩｂ］のうち、下記一般式［ＩＩｂ−１］：

又は下記一般式［ＩＩｂ−２］：

で示される化合物は、例えば、それぞれ下記反応スキームＭ４及びＭ５に従って製することができる。
（反応スキームＭ４）

〔上記スキーム中、Ｍｅはメチル基、Ｔｆはトリフルオロメタンスルホニル基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕

工程Ｍ４−１：
本反応は、前記した化合物［１ｂ］の酸クロリドと化合物［２ｂ］の反応と同様にして実施することができる。

工程Ｍ４−２：
本反応は、前記工程Ｍ３−５における化合物［２０］の脱メチル化反応と同様に実施することができる。

工程Ｍ４−３：
本反応は、適当な溶媒（トルエンの如き芳香族炭化水素類等）中、四塩化チタンの存在下で実施することができる。

工程Ｍ４−４：
本反応は、前記工程Ｍ１−３と同様に実施することができる。

工程Ｍ４−５：
本反応は、前記工程Ｍ１−４と同様に実施することができる。
（反応スキームＭ５）

〔上記スキーム中、記号は前記と同一意味を有する。〕

工程Ｍ５−１：
本反応は、適当な溶媒（ジメチルホルムアミドの如きアミド類等）中、塩基（ジイソプロピルエチルアミンの如き三級アミン類等）及び縮合剤（Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート等）の存在下で実施することができる。

工程Ｍ５−２：
本反応は、適当な溶媒（テトラヒドロフランの如きエーテル類等）中、グリニャール試薬（メチルマグネシウムブロミドの如きアルキルマグネシウムハライド等）の存在下で実施することができる。

工程Ｍ５−３：
本反応は、前記工程Ｍ２−３と同様に実施することができる。

工程Ｍ５−４：
本反応は、前記工程Ｍ２−４と同様に実施することができる。

工程Ｍ５−５：
本反応は、適当な溶媒（メタノールの如きアルコール類等）中、塩基（ピロリジン等）の存在下で実施することができる。

工程Ｍ５−６：
本反応は、前記工程Ｍ１−４と同様に実施することができる。

工程Ｍ５−７：
本反応は、前記工程Ｍ１−５と同様に実施することができる。

工程Ｍ５−１１：
本反応は、前記工程Ｍ５−５と同様に実施することができる。また、本工程の目的物である化合物［３１ｂｂ］は、例えば、下記反応スキームに従って製することもできる。

〔上記スキーム中、記号は前記と同一意味を有する。〕
化合物［４１ｂｂ］と化合物［４２ｂｂ］の反応及びそれに続く環化反応は、例えば、適当な溶媒中又は無溶媒で、ルイス酸（塩化アルミニウム等）及びオキシ塩化リンの存在下で実施することができる。

工程Ｍ５−１２：
本反応は、適当な溶媒（テトラヒドロフランの如きエーテル類）中、添加剤（イミダゾール等）の存在下で実施することができる。

工程Ｍ５−１３
本反応は、工程Ｍ１−４と同様にして実施することができる。

工程Ｍ５−１４：
本反応は、工程Ｍ１−５と同様にして実施することができる。

工程Ｍ５−１５：
本反応は、工程Ｍ１−４と同様にして実施することができる。
中間体化合物［ＩＩｃ］は、例えば、化合物［ＩＩａ］を適当な溶媒（アセトニトリルの如きニトリル類等）中、酸（酢酸、濃塩酸等）および亜硝酸塩（亜硝酸ナトリウム等）存在下で二酸化硫黄と反応させた後、反応生成物を銅塩（塩化銅（ＩＩ）等）で処理することにより製することができる。
本発明における合成中間体（上記化合物［ＩＩ−Ａ］又は化合物［ＩＩ−Ｂ］）の内、下記一般式［ｉｉ］：

〔式中、Ｘ^ａは式：＝Ｎ−又は式：＝Ｃ（ＣＮ）−で示される基、Ｒ^ｚは水素原子又はハロゲン原子、Ｒ^２４及びＲ^３４はアルキル基、Ａｒ^３はハロゲン原子およびトリハロゲノアルキル基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいフェニル基を表す。〕
で示される化合物又はその薬理的に許容し得る塩は、本発明の目的化合物［Ｉ］の合成中間体として有用であることに加え、鉱質コルチコイド受容体（ＭＲ）に対する高い親和性をも有する。
例えば、ラット腎臓由来鉱質コルチコイド受容体（ＭＲ）及び^３Ｈ−アルドステロンを用いた結合試験において、５−フルオロ−４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−７−アミン、［３−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−７−イル］アミンは、ＭＲへの^３Ｈ−アルドステロン結合におけるＫｉ値が１０μＭ未満であった。

上記試験結果から、該化合物［ｉｉ］又はその薬理的に許容し得る塩は、ＭＲ活性調節剤としても有用である。更に、該化合物［ｉｉ］又はその薬理的に許容し得る塩は、同受容体が関与する疾患の予防・治療剤としても有用である。

本発明において、「ハロゲン原子」とはフッ素原子、塩素原子、ヨウ素原子又は臭素原子を意味し、「アルキル」とは炭素数１〜８個、好ましくは炭素数１〜６個の直鎖状もしくは分岐鎖状アルキルを意味し、「アルコキシ」とは炭素数１〜８個、好ましくは炭素数１〜６個の直鎖状もしくは分岐鎖状アルコキシを意味し、「アルカノイル」とは炭素数１〜７個、好ましくは炭素数２〜５個の直鎖状もしくは分岐鎖状アルカノイルを意味し、「アルケニル」とは炭素数２〜６個、好ましくは炭素数２〜４個の直鎖状もしくは分岐鎖状アルケニルを意味し、「アルキレン」とは炭素数１〜６個、好ましくは炭素数１〜４個の直鎖状もしくは分岐鎖状アルキレンを意味し、「シクロアルキル」とは炭素数３〜１０個、好ましくは３〜８個のシクロアルキルを意味し、「シクロアルケニル」とは炭素数３〜１０個、好ましくは３〜８個のシクロアルケニルを意味する。

上記例示の各方法で合成される本発明の目的化合物の具体例（実施例）を以下に示すが、これにより本発明が限定されるものではない。

実施例１
Ｎ−［４−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン７−イル］メタンスルホンアミドの製造

４−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−７−アミン（参考例１で得られる化合物、１０１ｍｇ）のクロロホルム（８ｍＬ）溶液に塩化メタンスルホニル（５５μＬ）およびピリジン（８５μＬ）を滴下し、該混合物を室温で２日間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（富士シリシアケミカル製、Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ ＮＨシリカゲル、溶媒：クロロホルム／メタノール＝１００／０から９０／１０）で精製し、得られた粉末をジイソプロピルエーテルに懸濁した。析出物を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄することにより、標題化合物（１１２ｍｇ）を無色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３６５／３６７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２
Ｎ−［５−フルオロ−４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン７−イル］メタンスルホンアミドの製造

５−フルオロ−４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−７−アミン（参考例２で得られる化合物、８７ｍｇ）のピリジン（２ｍＬ）溶液に塩化メタンスルホニル（９３μＬ）を滴下し、該混合物を４０℃で一夜攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣をクロロホルムに溶解した。該溶液を水、１０％塩酸および飽和食塩水で順次洗浄後、多孔性ケイソウ土カラム（Ｖａｒｉａｎ社製、商品名：Ｃｈｅｍ Ｅｌｕｔ）でろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８５／１５から３０／７０）で精製することにより、標題化合物（２１ｍｇ）を無色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３６７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例３
Ｎ−［５−フルオロ−４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン７−イル］メタンスルホンアミドの製造

５−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−７−アミン（参考例３で得られる化合物、７．５ｍｇ）のピリジン（１ｍＬ）溶液に塩化メタンスルホニル（８．５μＬ）を滴下し、該混合物を３０℃で２日間攪拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄した。該溶液を多孔性ケイソウ土カラム（Ｃｈｅｍ Ｅｌｕｔ）でろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０から２０／８０）で精製することにより、標題化合物（３．８ｍｇ）を黄色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３８３／３８５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例４
Ｎ−［２，２−ジエチル−４−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミドの製造

２，２−ジエチル−４−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−７−アミン（参考例４で得られる化合物、８１ｍｇ）のクロロホルム（５ｍＬ）溶液に塩化メタンスルホニル（６３μＬ）およびピリジン（１３１μＬ）を滴下し、該混合物を４０℃で一夜攪拌した。反応液をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ ＮＨシリカゲル、溶媒：クロロホルム／メタノール＝１００／０から９０／１０）で精製後、得られた粉末をヘキサン−ジイソプロピルエーテルに懸濁した。析出物を濾取し、ヘキサン−ジイソプロピルエーテルで洗浄することにより、標題化合物（６９ｍｇ）を無色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３７７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例５
Ｎ−［４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−７−イル］メタンスルホンアミドの製造

［４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−７−イル］アミン（参考例５（５）で得られた化合物、１００ｍｇ）のクロロホルム（３ｍＬ）溶液に氷冷下、ピリジン（９０μＬ）及び塩化メタンスルホニル（６０μＬ）を滴下し、該混合物を室温で２時間攪拌した。反応液をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ ＮＨシリカゲル、溶媒：クロロホルム／メタノール＝１００／０から９０／１０）で精製することにより、標題化合物（１２３ｍｇ）を無色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３４８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例６
Ｎ−［４−（４−フルオロフェニル）−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−クロメン−７−イル］メタンスルホンアミドの製造

［４−（４−フルオロフェニル）−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−クロメン−７−イル］アミン（参考例６（５）で得られた化合物：６４ｍｇ）のクロロホルム（３ｍＬ）溶液に氷冷下、ピリジン（５５μＬ）及び塩化メタンスルホニル（３５μＬ）を滴下し、該混合物を室温で２時間攪拌した。反応液をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ ＮＨシリカゲル、溶媒：クロロホルム／メタノール＝１００／０から９０／１０）で精製することにより、標題化合物（７６ｍｇ）を無色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３６２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例７
Ｎ−［３−フルオロ−４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−７−イル］メタンスルホンアミドの製造

［３−フルオロ−４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−７−イル］アミン（参考例７（７）で得られた化合物、１０５ｍｇ）のピリジン（４ｍＬ）溶液に氷冷下、塩化メタンスルホニル（６０μＬ）を滴下し、該混合物を室温で２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈し、該溶液を飽和クエン酸水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を多孔性ケイソウ土カラム（Ｃｈｅｍ Ｅｌｕｔ）でろ過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ ＮＨシリカゲル、溶媒：クロロホルム／メタノール＝１００／０から９０／１０）で精製することにより、標題化合物（１０５ｍｇ）を無色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３６６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例８
Ｎ−［４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−７−イル］メタンスルホンアミドの製造

Ｎ−［４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−７−イル］メタンスルホンアミド（実施例５で得られた化合物、２０ｍｇ）のエタノール（４ｍＬ）溶液に１０％パラジウム−炭素（水分含量約５０％、２０ｍｇ）を加え、常圧水素雰囲気下、室温で２０時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５から７０／３０）で精製することにより、標題化合物（２０ｍｇ）を無色粉末として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３４８［Ｍ−Ｈ］⁻。

実施例９
Ｎ−［（３，４−シス）−４−（４−フルオロフェニル）−２，２，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−７−イル］メタンスルホンアミドの製造

Ｎ−［４−（４−フルオロフェニル）−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−クロメン−７−イル］メタンスルホンアミド（実施例６で得られた化合物、２０ｍｇ）を実施例８と同様に処理することにより、標題化合物（２０ｍｇ）を無色粘性油状物として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３６２［Ｍ−Ｈ］⁻。

実施例１０〜２７
対応原料化合物を実施例１又は２と同様に処理して下記第１〜４表記載の化合物を得た。
第１表

第２表

第３表

第４表

実施例２８〜２９
対応原料化合物を実施例２と同様に処理して下記第５表記載の化合物を得た。
第５表

実施例３０〜３３
対応原料化合物を実施例４と同様に処理して下記第６表記載の化合物を得た。
第６表

実施例３４〜３８
対応原料化合物を実施例５又は実施例７と同様に処理して下記第７表記載の化合物を得た。
第７表

実施例３９
Ｎ−［４−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−７−イル］メタンスルホンアミドの製造

［４−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−７−イル］トリフルオロメタンスルホネート（１００ｍｇ）、メシルアミン（２７ｍｇ）、炭酸セシウム（１１７ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１０ｍｇ、１０％ｗｔ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９Ｈ−キサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ；２０ｍｇ、２０％ｗｔ）及びジオキサン（２ｍＬ）の混合物を窒素雰囲気下で１０時間加熱還流した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１）で精製することにより、標題化合物（５０ｍｇ）を無色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３６４／３６６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例４０〜４８
対応原料化合物を実施例３９と同様に処理して下記第８表及び第９表記載の化合物を得た。
第８表

第９表

実施例４９
Ｎ−［２，２−ジエチル−４−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミドの製造（実施例１１の目的物と同一化合物）

２，２−ジメチル−４−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−７−アミン（参考例３８（３）の目的物；２．０ｇ）及びジメチルアミノピリジン（触媒量）のピリジン（３０ｍＬ）溶液に塩化メタンスルホニル（２．５ｇ）を撹拌下、室温で滴下し、該混合物を同温で終夜攪拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、該混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、合した有機層を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、該溶液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られる粗生成物を酢酸エチル／ヘキサン（１／１）で再結晶することにより、標題化合物（２．１ｇ）を無色粉末として得た。

実施例５０
（１）Ｎ−［３−ブロモ−２，２−ジメチル−４−フェニル−２Ｈ−クロメン−７−イル］メタンスルホンアミドの製造

実施例４０の目的化合物（４３０ｍｇ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液にピリジニウムブロミド パーブロミド（４１９ｍｇ）を加え、該混合物を室温で３０分間撹拌した。反応液に水を加えた後、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）で精製することにより、標題化合物（２８０ｍｇ）を黄色粉末として得た。
（２）Ｎ−［３−シアノ−２，２−ジメチル−４−フェニル−２Ｈ−クロメン−７−イル］メタンスルホンアミドの製造

前記（１）で得られた化合物（５２０ｍｇ）の１−メチル−２−ピロリドン（６ｍＬ）溶液にシアン化銅（１３８ｍｇ）を加え、該混合物をマイクロウェーブ反応装置中、２００℃で３０分間撹拌した。反応液に飽和食塩水を加え、該混合物をジクロロメタンで抽出した（２０ｍＬ×３）。合した有機層を水（２０ｍＬ×３）および飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）で精製することにより、標題化合物（１５８ｍｇ）を淡黄色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３５５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例５１〜５３
対応原料化合物を実施例５０と同様に処理して下記第１０表記載の化合物を得た。
第１０表

実施例５４
（１）Ｎ−［３−ブロモ−２，２−ジエチル−４−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−７−イル］メタンスルホンアミドの製造

実施例４５の目的化合物（４５０ｍｇ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に−１５℃に冷却下、ピリジニウムブロミド パーブロミド（３７９ｍｇ）を加え、該混合物をゆっくりと室温まで加温後、１５分間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加えた後、該混合物をジクロロメタンで抽出した（４０ｍＬ×３）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１７／１）で精製することにより、標題化合物（３００ｍｇ）を無色粉末として得た。
（２）Ｎ−［３−シアノ−２，２−ジエチル−４−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−７−イル］メタンスルホンアミドの製造

前記（１）で得られた化合物（２２０ｍｇ）を実施例５０（２）と同様に処理することにより、標題化合物（５６ｍｇ）を無色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４０２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例５５
（１）Ｎ−［３−ブロモ−４−（４−フルオロフェニル）スピロ［クロメン−２，１’−シクロペンタン］−７−イル］メタンスルホンアミドの製造

実施例４６の目的化合物（４５０ｍｇ）を実施例５６（１）と同様に処理することにより、標題化合物（３００ｍｇ）を無色粉末として得た。
（２）Ｎ−［３−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）スピロ［クロメン−２，１’−シクロペンタン］−７−イル］メタンスルホンアミド（化合物（ａ））及びＮ−［３−（１−シクロペンテン−１−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−２−オキソクロメン−７−イル］メタンスルホンアミド（化合物（ｂ）の製造

前記（１）で得られた化合物（２２０ｍｇ）を実施例５０（２）と同様に処理することにより、淡黄色粉末の標題化合物（ａ）（８８ｍｇ）及び無色粉末の標題化合物（ｂ）（７５ｍｇ）を得た。
化合物（ａ）：ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３９７［Ｍ−Ｈ］⁻。
化合物（ｂ）：ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４００［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例５６
（１）Ｎ−［４−（５−クロロピリジン−２−イル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−７−イル］メタンスルホンアミドの製造

参考例４２（４）の目的化合物（８００ｍｇ）、メシルアミン（２７２ｍｇ）、炭酸セシウム（１．３ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５６ｍｇ）、ビフェニル−２−イル−ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスファン（１１２ｍｇ）及びジオキサン（４ｍＬ）の混合物を窒素雰囲気下、終夜加熱還流した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１７／１）で精製することにより、標題化合物（５２０ｍｇ）を黄色粉末として得た。
（２）Ｎ−［３−ブロモ−４−（５−クロロピリジン−２−イル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−７−イル］メタンスルホンアミドの製造

上記（１）で得られた化合物（５２０ｍｇ）を実施例５０（１）と同様に処理することにより、標題化合物（５００ｍｇ）を黄色粉末として得た。
（３）Ｎ−［４−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−シアノ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−７−イル］メタンスルホンアミドの製造

上記（２）で得られた化合物（４００ｍｇ）を実施例５０（２）と同様に処理することにより、標題化合物（７６ｍｇ）を淡黄色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３９０／３９２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例５７
（１）Ｎ−［２，２−ジメチル−４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２Ｈ−クロメン−７−イル］メタンスルホンアミドの製造

参考例４３（４）の目的化合物（８００ｍｇ）を実施例５６（１）と同様に処理することにより、標題化合物（４８０ｍｇ）を黄色粉末として得た。
（２）Ｎ−［３−ブロモ−４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−７−イル］メタンスルホンアミドの製造

上記（１）で得られた化合物（４８０ｍｇ）を実施例５０（１）と同様に処理することにより、標題化合物（５００ｍｇ）を褐色粉末として得た。
（３）Ｎ−［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−３−シアノ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−７−イル］メタンスルホンアミドの製造

上記（２）で得られた化合物（２００ｍｇ）を実施例５０（２）と同様に処理することにより、標題化合物（５４ｍｇ）を淡黄色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３７４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例５８
（１）Ｎ−［４−（４−フルオロフェニル）−２，２，５−トリメチル−２Ｈ−クロメン−７−イル］メタンスルホンアミドの製造

参考例４４（５）の目的化合物（２．５ｇ）を実施例５６（１）と同様に処理することにより、標題化合物（１．５ｇ）を無色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３６２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（２）Ｎ−［３−ブロモ−４−（４−フルオロフェニル）−２，２，５−トリメチル−２Ｈ−クロメン−７−イル］メタンスルホンアミドの製造

上記（１）で得られた化合物（５８０ｍｇ）を実施例５０（１）と同様に処理することにより、標題化合物（４８０ｍｇ）を粗生成物として得た（本化合物はこれ以上精製することなく、次の工程で使用した）。
（３）Ｎ−［３−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）−２，２，５−トリメチル−２Ｈ−クロメン−７−イル］メタンスルホンアミドの製造

上記（２）で得られた化合物（４８０ｍｇ）を実施例５０（２）と同様に処理することにより、標題化合物（１２８ｍｇ）を無色粉末として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３８５［Ｍ−Ｈ］⁻。

実施例５９
Ｎ−［３−フルオロ−４−（４−フルオロフェニル）−２，２，５−トリメチル−２Ｈ−クロメン−７−イル］メタンスルホンアミド（化合物ａ）；及び
Ｎ−［６−フルオロ−４−（４−フルオロフェニル）−２，２，５−トリメチル−２Ｈ−クロメン−７−イル］メタンスルホンアミド（化合物ｂ）の製造

実施例５８（１）の目的化合物（３００ｍｇ）のジクロロエタン（３０ｍＬ）溶液にトリフルオロメタンスルホン酸１−フルオロピリジニウム（２０５ｍｇ）を加え、該溶液を終夜加熱還流した。反応液に水（１５ｍＬ）を加えた後、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）にて精製することにより、標題化合物ａ（３８ｍｇ；無色粉末）及び標題化合物ｂ（４ｍｇ；無色粉末）を得た。
化合物ａ： ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３７８［Ｍ−Ｈ］⁻。
化合物ｂ： ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３８０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例６０
（１）Ｎ，２，２−トリメチル−４−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−７−スルホンアミドの製造

参考例３８（６）の目的化合物（２．０ｇ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に冷却下でトリエチルアミン（３．９４ｍＬ）、ジメチルアミノピリジン（１３８ｍｇ）及びメチルアミン塩酸塩（５７１ｍｇ）を加え、該混合物を室温で終夜撹拌した。反応液を水（４０ｍＬ）に注ぎ、該混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）で精製することにより、標題化合物（９９０ｍｇ）を無色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３４８［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（２）３−ブロモ−Ｎ，２，２−トリメチル−４−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−７−スルホンアミドの製造

前記（１）で得られた化合物（３００ｍｇ）を実施例５０（１）と同様に処理することにより、標題化合物（３５０ｍｇ）を得た（本化合物は、これ以上精製することなく、次工程で使用した）。
（３）３−シアノ−Ｎ，２，２−トリメチル−４−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−７−スルホンアミドの製造

前記（１）で得られた化合物（３５０ｍｇ）を実施例５０（２）と同様に処理することにより、標題化合物（２６０ｍｇ）を黄色粉末として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３７１［Ｍ−Ｈ］⁻。

実施例６１
Ｎ，２，２−トリメチル−４−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−７−スルホンアミドの製造

撹拌下、メチルアミン塩酸塩（２２７ｍｇ）及びトリエチルアミン（４６５ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に参考例４５の目的化合物（４００ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を０℃で滴下し、該混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／０から３／１）で精製することにより、標題化合物（１９０ｍｇ）を無色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３４９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例６２
Ｎ−［４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−７−イル］メタンスルホンアミドの製造

参考例５３の目的化合物（４００ｍｇ）を実施例５６（１）と同様に処理することにより、標題化合物（１３６ｍｇ）を淡黄色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３９８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例６３
Ｎ−［５−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−７−イル］メタンスルホンアミドの製造

参考例５４の目的化合物（１．６ｇ）を実施例５６（１）と同様に処理することにより、標題化合物（１．０ｇ）を黄色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３８２／３８４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例６４
Ｎ−［５−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−７−イル］メタンスルホンアミドの製造

実施例６３の目的化合物（４００ｍｇ）を実施例５９（１）と同様に処理することにより、標題化合物（１０６ｍｇ）を無色粉末として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３９８／４００［Ｍ−Ｈ］⁻。

実施例６５
Ｎ−［５−クロロ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミドの製造

参考例５６の目的物（３８０ｍｇ）とメシルアミン（１０２ｍｇ）を実施例３９と同様に処理することにより標題化合物（６０ｍｇ）を無色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４０１／４０３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例６６
Ｎ−［２，２−ジエチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミドの製造

参考例５７の目的物（４００ｍｇ）とメタンスルホニルクロリド（３６０ｍｇ）を実施例４９と同様に処理することにより標題化合物（１７０ｍｇ）を黄色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３９５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例６７
Ｎ−［５−クロロ−２，２−ジエチル−４−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミドの製造

参考例５８の目的物（１２４ｍｇ）とメシルアミン（６７．９ｍｇ）を実施例５６（１）と同様に処理することにより標題化合物（２．６ｍｇ）を黄色粉末として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４０９［Ｍ−Ｈ］⁻。

実施例６８
Ｎ−［２ーエチルー４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミドの製造

参考例５９の目的物（４００ｍｇ）とメタンスルホニルクロリド（３０１ｍｇ）を実施例４９と同様に処理することにより標題化合物（１７２ｍｇ）を黄色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３８１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例６９
２，２−ジエチル−Ｎ−メチル−４−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−７−スルホンアミドの製造

参考例６０の目的物（６００ｍｇ）とメチルアミン塩酸塩（３１６ｍｇ）を実施例６１と同様に処理することにより標題化合物（６０ｍｇ）を無色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３７７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例７０
Ｎ−［３−シアノ−５−フルオロ−４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−７−イル］メタンスルホンアミドの製造

実施例４８の目的化合物（３８５ｍｇ）を実施例５０（１）と同様に処理し、次いで、得られた生成物（４４７ｍｇ）を実施例５０（２）と同様に処理することにより、標題化合物（９３ｍｇ）を黄色粉末として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３８９［Ｍ−Ｈ］⁻。

実施例７１
Ｎ−［５−クロロ−３−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチ
ル−２Ｈ−クロメン−７−イル］メタンスルホンアミドの製造

実施例６３の目的化合物（２００ｍｇ）を実施例５０（１）と同様に処理し、次いで、得られた生成物（２３０ｍｇ）を実施例５０（２）と同様に処理することにより、標題化合物（９４ｍｇ）を無色粉末として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４０５／４０７［Ｍ−Ｈ］⁻。

参考例１
（１）２−参考例（アセトキシ）−４−ニトロ安息香酸の製造

２−ヒドロキシ−４−ニトロ安息香酸（１６．８４ｇ）の無水酢酸（６０ｍＬ）溶液を一夜加熱還流した。反応液を放冷後、減圧濃縮し、残渣にテロラヒドロフランと水を加え、室温で４時間攪拌した。該水溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルに懸濁後、析出物を濾取してジイソプロピルエーテルで洗浄することにより、標題化合物（１３．７５ｇ）を無色粉末として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２２４［Ｍ−Ｈ］⁻。
（２）Ｎ−アセチル−２−ヒドロキシ−４−ニトロベンズアミドの製造

前記（１）で得られる化合物（５．４５ｇ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）溶液に無水ジメチルホルムアミド（５２μＬ）を加えた後、塩化オキサリル（５．２８ｍＬ）を滴下し、該混合物を室温で２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解した。該溶液を飽和アンモニア水（２５ｍＬ）−テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）混液に滴下し、該混合物に更に飽和アンモニア水（１５ｍＬ）を加えた後、室温で1時間３０分攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に水を加え、１０％塩酸でｐＨを１〜２に調節した。該混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を減圧濃縮した。得られた残渣を水に懸濁し、析出物を濾取してジイソプロピルエーテルで洗浄後、６０℃で減圧乾燥して、標題化合物（４．１３ｇ）を黄色粉末として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２２３［Ｍ−Ｈ］⁻。
（３）２,２−ジメチル−７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オンの製造

前記（２）で得られる化合物（４．１３ｇ）のアセトン（２７ｍＬ）−ジメトキシプロパン（９．１ｍＬ）懸濁液にｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（４３０ｍｇ）を加え、該混合物を一夜加熱還流した。反応液を冷却後、減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルに懸濁した。析出物を濾取し、酢酸エチルで洗浄することにより、標題化合物（３．００ｇ）を淡黄色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２２３［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（４）２,２−ジメチル−７−ニトロ−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−イル トリフルオロメタンスルホネートの製造

前記（３）で得られた化合物（２．８７ｇ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）懸濁液に冷却下（−１０℃）、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（３．２６ｍＬ）および２，６−ルチジン（２．３０ｍＬ）を順次滴下し、該混合物を同温で１．５時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、該溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮することにより、標題化合物（５．１３ｇ）を粗生成物（褐色油状物）として得た。
（５）４−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−７−ニトロ−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジンの製造

前記（４）で得られた化合物（３００ｍｇ）のジメトキシエタン（１８．５ｍＬ）溶液に４−クロロフェニルボロン酸（１９９ｍｇ）、炭酸カリウム（４６８ｍｇ）、水（２２４μＬ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１１９ｍｇ）を加え、該混合物をアルゴン雰囲気下、８０℃で２．５時間攪拌した。反応液を冷却後、酢酸エチルで希釈した。該溶液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮する。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９８／２から８５／１５）で精製することにより、標題化合物（１５０ｍｇ）を黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３１７／３１９［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（６）４−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−７−アミンの製造

前記（５）で得られる化合物（１４１ｍｇ）のエタノール（３ｍＬ）−水（３ｍＬ）溶液に還元鉄（１２４ｍｇ）および塩化アンモニウム（３６ｍｇ）を加え、該混合物を８０℃で２時間攪拌した。反応液を放冷後、水で希釈し、該混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８５／１５から５０／５０）で精製することにより、標題化合物（１１７ｍｇ）を黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２８７／２８９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例２
（１）４−クロロ−２，６−ジフルオロ安息香酸の製造

１−クロロ−３，５−ジフルオロベンゼン（２．２４ｍＬ）の無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液にドライアイス−アセトン浴冷却下（−７８℃）およびアルゴン雰囲気下、１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウム／ヘキサン溶液（１５．３８ｍＬ）を滴下した。該混合物を−５０℃で１時間攪拌後、反応液に粉末状ドライアイス（５０ｍＬ）を加え、同温で３時間攪拌した。反応液を更に室温で１時間攪拌後、減圧濃縮した。得られた残渣に２規定水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）と水を加えた後、ジエチルエーテルで洗浄した。水層を１０％塩酸でｐＨを１〜２に調整後、ジエチルエーテルで抽出した。合した有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をヘキサンに懸濁後、析出物を濾取する。該析出物をヘキサンで洗浄後、室温で減圧乾燥することにより、標題化合物（３．２３ｇ）を無色粉末として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：１９１／１９３［Ｍ−Ｈ］⁻。
（２）４−クロロ−２，６−ジフルオロベンズアミドの製造

前記（１）で得られた化合物（３．２３ｇ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に無水ジメチルホルムアミド（２０μＬ）を加えた後、塩化オキサリル（１．７６ｍＬ）を滴下し、該混合物を室温で１．５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られる残渣をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、該溶液を飽和アンモニア水（２５ｍＬ）−テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）混液に攪拌下、ゆっくり滴下した。該混合物を室温で１．５時間攪拌し、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣に水を加え、１０％塩酸でｐＨ１〜２程度に調整後、該混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルに懸濁後、析出物を濾取してジイソプロピルエーテルで洗浄し、室温で減圧乾燥することにより、標題化合物（２．７１ｇ）を無色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：１９２／１９４［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（３）２−（ベンジルオキシ）−４−クロロ−６−フルオロベンズアミドの製造

ベンジルアルコール（１．８３ｇ）の無水ジメチルホルムアミド（１６ｍＬ）溶液に氷冷下、水素化ナトリウム（６０％、７９１ｍｇ）を少しずつ加えた後、室温で１時間攪拌した。反応液に氷冷下、前記（２）で得られた化合物（２．７１ｇ）の無水ジメチルホルムアミド溶液（１２ｍＬ）を滴下し、該混合物を室温で一夜攪拌した。反応液を１０％塩酸にゆっくり滴下した後、該混合物をクロロホルムで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０から５０／５０）で精製することにより、標題化合物（２．９９ｇ）を無色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２８０／２８２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（４）４−クロロ−２−フルオロ−６−ヒドロキシベンズアミドの製造

前記（３）で得られた化合物（２．９９ｇ）の酢酸エチル（２００ｍＬ）溶液に５％パラジウム−炭素（ＰＨ型、４００ｍｇ）を加え、該混合物を水素雰囲気下、室温で４０分間攪拌した。反応液をろ過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルに懸濁後、析出物を濾取してジイソプロピルエーテルで洗浄し、室温で減圧乾燥することにより、標題化合物（１．３２ｇ）を無色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：１９０／１９２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（５）７−クロロ−５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オンの製造

前記（４）で得られた化合物（７２９ｍｇ）のアセトン（３ｍＬ）−２，２−ジメトキシプロパン（９ｍＬ）溶液にｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（７３ｍｇ）を加え、該混合物を一夜加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０から４０／６０）で精製することにより、標題化合物（６４１ｍｇ）を淡黄色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２３０／２３２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（６）７−クロロ−５−フルオロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−イル トリフルオロメタンスルホネートの製造

前記（５）で得られた化合物（１．５２ｇ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）懸濁液に冷却下（−５℃）、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．６７ｍＬ）および２，６−ルチジン（１．５４ｍＬ）を順次滴下した。該混合物を同温で３０分間攪拌後、反応液を氷水に注ぎ、該溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を氷冷５％塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９８／２から９５／５）で精製することにより、標題化合物（２．１６ｇ）を暗黄色油状物として得た。
（７）７−クロロ−５−フルオロ−４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジンの製造

前記（６）で得られた化合物（２６２ｍｇ）のジメトキシエタン（１９ｍＬ）溶液に４−フルオロフェニルボロン酸（１５４ｍｇ）、炭酸カリウム（５３６ｍｇ）、水（２２５μＬ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（３５ｍｇ）を加え、アルゴン雰囲気下、８０℃で３時間攪拌した。反応液を冷却後、酢酸エチルで希釈した。該溶液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９９／１から９０／１０）で精製することにより、標題化合物（１３６ｍｇ）を黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３０８／３１０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（８）［５−フルオロ−４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン７−イル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの製造

酢酸パラジウム（ＩＩ）（３．９ｍｇ）のｔｅｒｔ−ブチルアルコール（２．９ｍｌ）溶液に２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（２０．６ｍｇ）およびフェニルボロン酸（２．６ｍｇ）を加え、該混合物をアルゴン雰囲気下、３０℃で３０分間攪拌した。反応液に前記（６）で得られた化合物（１３３ｍｇ）のｔｅｒｔ−ブチルアルコール（７．２ｍｌ）溶液、カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（１０１ｍｇ）および炭酸カリウム（１７９ｍｇ）を加え、該混合物をアルゴン雰囲気下、９０℃で一夜攪拌した。反応液を冷却後、酢酸エチルで希釈した。該溶液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５から７０／３０）で精製することにより、標題化合物（１５３ｍｇ）を淡黄色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３８９［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（９）５−フルオロ−４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−７−アミンの製造

前記（８）で得られた化合物（１４８ｍｇ）のトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）溶液を室温で１時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に滴下し、該混合物をクロロホルムで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０から４０／６０）で精製することにより、標題化合物（９４ｍｇ）を淡黄色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２８９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例３
（１）１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロールの製造

３−クロロ−５−フルオロアニリン（５．１２ｇ）のトルエン（４０ｍＬ）−テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液に２，５−へキサンジオン（４．５１ｍＬ）およびｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（７３ｍｇ）を加え、該混合物を３．５時間加熱還流した。反応液を冷却後、減圧濃縮し、得られた残渣をクロロホルムに溶解した。該溶液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９７／３）にて精製することにより、標題化合物（７．６３ｇ）を黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２２４／２２６［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（２）２−クロロ−４−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−６−フルオロ安息香酸の製造

前記（１）で得られた化合物（７．６３ｇ）の無水テトラヒドロフラン（８５ｍＬ）溶液にドライアイス−アセトン浴冷却下（−７８℃）およびアルゴン雰囲気下、１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウム／ヘキサン溶液（２５．５７ｍＬ）を滴下し、該混合物を−６０℃で１時間攪拌した。反応液に粉末ドライアイス（１００ｍＬ）を加え、該混合物を８０分間攪拌し、更に室温で３０分間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に２規定水酸化ナトリウム水溶液（１２ｍＬ）と水を加えた。該混合物をジエチルエーテルで洗浄し、１０％硫酸水素カリウム水溶液で水層のｐＨを２に調整後、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮することにより、標題化合物（１０．１３ｇ）を暗赤色油状物として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２６６／２６８［Ｍ−Ｈ］⁻。
（３）２−クロロ−４−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−６−フルオロベンズアミドの製造

前記（２）で得られる化合物（１０．１３ｇ）の無水ジメチルホルムアミド（１２５ｍＬ）溶液に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（８．７０ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６．１３ｇ）および飽和アンモニア水（４４ｍＬ）を加え、該混合物を室温で一夜攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルに懸濁後、析出物を濾取してジイソプロピルエーテルで洗浄することにより、標題化合物（５．４３ｇ）を無色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２６７／２６９［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（４）２−（ベンジルオキシ）−６−クロロ−４−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンズアミドの製造

ベンジルアルコール（３．１６ｇ）の無水ジメチルホルムアミド（３７ｍＬ）溶液に氷冷下、水素化ナトリウム（６０％、１．３６ｇ）を少しずつ加え、該混合物を室温で１時間攪拌した。反応液に氷冷下、前記（３）で得られた化合物（６．５０ｇ）の無水ジメチルホルムアミド溶液（３７ｍＬ）を滴下し、該混合物を室温で６時間攪拌した。反応液を氷冷５％塩酸にゆっくり滴下した後、該溶液を酢酸エチル−テトラヒドロフランで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を熱酢酸エチルに懸濁後、室温まで冷却した。析出物を濾取し、酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルで順次洗浄することにより、標題化合物（６．９０ｇ）を淡黄色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３５５／３５７［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（５）２−クロロ−４−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−６−ヒドロキシベンズアミドの製造

前記（４）で得られた化合物（４．０８ｇ）の酢酸エチル（５００ｍＬ）溶液に５％パラジウム−炭素（ＰＨ型、１．５ｇ）を加え、該混合物を水素雰囲気下、室温で１時間攪拌した。反応液をろ過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８５／１５から３０／７０）で精製後、ヘキサン−ジイソプロピルエーテルに懸濁し、析出物を濾取した。該析出物をヘキサン−ジイソプロピルエーテルで洗浄後、室温で減圧乾燥することにより、標題化合物（２．３７ｇ）を無色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２６５／２６７［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（６）５−クロロ−７−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オンの製造

前記（５）で得られた化合物（２６４ｍｇ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に２，２−ジメトキシプロパン（２ｍＬ）、ピリジニウム ｐ−トルエンスルホネート（２５ｍｇ）を加え、該混合物を２時間加熱還流した。反応液を放冷後、酢酸エチルで希釈した。該溶液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８５／１５から２０／８０）で精製することにより、標題化合物（２７２ｍｇ）を無色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３０５／３０７［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（７）５−クロロ−７−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジンの製造

前記（６）で得られた化合物（６１０ｍｇ）の塩化メチレン（１２ｍＬ）溶液に冷却下（−１０℃）、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（５０５μＬ）および２，６−ルチジン（４６６μＬ）を順次滴下し、同温で３０分間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、該混合物をクロロホルムで抽出した。有機層を氷冷５％塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、５−クロロ−７−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−イル）トリフルオロメタンスルホネートを粗生成物（褐色油状物）として得た。該化合物のジメトキシエタン（３７ｍＬ）溶液に４−フルオロフェニルボロン酸（４２０ｍｇ）、炭酸カリウム（１．１１ｇ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１４０ｍｇ）および水（４５０μＬ）を加え、該混合物をアルゴン雰囲気下、８０℃で１時間攪拌した。反応液を冷却後、酢酸エチルで希釈した。該溶液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９９／１から９０／１０）で精製することにより、標題化合物（１７８ｍｇ）を黄色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３８３／３８５［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（８）５−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−７−アミンの製造

前記（７）で得られた化合物（５０ｍｇ）の１，４−ジオキサン（１ｍＬ）−水（１ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を滴下し、該混合物を室温で１．５時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に滴下し、該混合物をクロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０から５０／５０）で精製することにより、標題化合物（２．３ｍｇ）を黄色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３０５／３０７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例４
（１）７−クロロ−２，２−ジエチル−４−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジンの製造

（４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）（４−フルオロフェニル）メタノン（２５１ｍｇ）のアセトニトリル（３ｍＬ）溶液にヨウ化アンモニウム（７２４ｍｇ）、硫酸カルシウム（商品名：Ｄｒｉｅｒｉｔｅ、６２６ｍｇ）及びトリエチルアミン（６９７μＬ）を加え、該混合物をアルゴン雰囲気下、室温で２時間攪拌した。反応液に３−ペンタノン（３１８μＬ）のアセトニトリル溶液（１ｍＬ）を加え、該混合物を８５℃で一夜攪拌後、トルエン（１０ｍＬ）を加えて一夜加熱還流した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られる残渣のジイソプロピルエーテル溶液を０．１規定水酸化ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、多孔性ケイソウ土カラム（Ｃｈｅｍ Ｅｌｕｔ）及び固相抽出カラム（Ｖａｒｉａｎ社製、商品名：Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ ｊｒ ＮＨ２）で順次ろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ ＮＨシリカゲル、溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０から９５／５）で精製することにより、標題化合物（１１３ｍｇ）を黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３１８／３２０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（２）［２，２−ジエチル−４−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−７−イル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの製造

酢酸パラジウム（ＩＩ）（８．７ｍｇ）のｔｅｒｔ−ブチルアルコール（２．３ｍＬ）の溶液に２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（４６ｍｇ）およびフェニルボロン酸（５．３ｍｇ）を加え、該混合物をアルゴン雰囲気下、３０℃で３０分間攪拌した。反応液に前記（１）で得られた化合物（１１２ｍｇ）のｔｅｒｔ−ブチルアルコール（８．１ｍＬ）溶液、カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（１１３ｍｇ）および炭酸カリウム（２０１ｍｇ）を加え、アルゴン雰囲気下、９０℃で一夜攪拌した。反応液を冷却後、酢酸エチルで希釈した。該溶液を水および飽和食塩水で順次洗浄後、多孔性ケイソウ土カラム（Ｃｈｅｍ Ｅｌｕｔ）および固相抽出カラム（Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ ｊｒ ＮＨ２）で順次ろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５から７５／２５）にて精製することにより、標題化合物（１１９ｍｇ）を無色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３９９［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（３）２，２−ジエチル−４−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−７−アミンの製造

前記（２）で得られた化合物（１１７ｍｇ）のクロロホルム（３ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、該混合物を室温で４５分間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に滴下し、該混合物をクロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０から３０／７０）で精製することにより、標題化合物（８５ｍｇ）を淡黄色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２９９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例５
（１）７−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オンの製造

アルゴン雰囲気下、（４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）（４−フルオロフェニル）メタノン（１．００ｇ）及びメチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（３．００ｇ）の混合物をトルエン（１５ｍＬ）中、１５時間加熱還流した。反応液を放冷後、飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、該混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５から８５／５）で精製後、ｎ−ヘキサン−ジイソプロピルエーテルでトリチュレーションして、標題化合物（０．５４ｇ）を淡黄色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２７５／２７７［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（２）５−クロロ−２−［（１Ｚ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−３−メチルブト−１−エン−１−イル］フェノールの製造

アルゴン雰囲気下、前記（１）で得られた化合物（２．７０ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に、３Ｍ メチルマグネシウムブロミド−ジエチルエーテル溶液（９．９０ｍＬ）を室温で滴下後、該混合物を１時間加熱還流した。反応混合物に氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液を注ぎ、該混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、標題化合物（３．２７ｇ）を粗生成物（淡褐色粘性油状物）として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３０５／３０７［Ｍ−Ｈ］⁻。
（３）７−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメンの製造

前記（２）で得られた化合物（３．２６ｇ）のテトラヒドロフラン（３５ｍＬ）溶液に、氷−塩冷却下で濃塩酸（３５ｍＬ）を滴下後、該混合物を室温で０．５時間攪拌した。反応混合物を氷中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４０／１）で精製後、ｎ−ヘキサンから再結晶することにより、標題化合物（２．２０ｇ）を淡黄色結晶として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２８９／２９１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（４）［４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−７−イル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの製造

アルゴン雰囲気下、酢酸パラジウム（２０ｍｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（７５ｍｇ）、フェニルボロン酸（１１ｍｇ）およびｔｅｒｔ−ブタノール（２ｍＬ）の混合物を３５℃で３０分間攪拌した。反応液に前記（３）で得られる化合物（１５０ｍｇ）とカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（１８５ｍｇ）のｔｅｒｔ−ブタノール（１ｍＬ）溶液および炭酸カリウム（３６０ｍｇ）を加え、該混合物を１９時間加熱還流した。反応液を放冷後、酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を多孔性ケイソウ土カラム（Ｃｈｅｍ Ｅｌｕｔ）でろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５から９０／１０）で精製することにより、標題化合物（１８８ｍｇ）を淡褐色粘性油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３８７［Ｍ＋ＮＨ_４］^＋。
（５）［４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−７−イル］アミンの製造

前記（４）で得られた化合物（１７０ｍｇ）の４規定塩化水素−ジオキサン溶液（３ｍＬ）溶液を室温で１時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、多孔性ケイソウ土カラム（Ｃｈｅｍ Ｅｌｕｔ）でろ過し、ろ液を減圧濃縮することにより、標題化合物（１１５ｍｇ）を粗生成物（淡褐色粉末）として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２７０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例６
（１）７−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−２Ｈ−クロメン−２−オンの製造

アルゴン雰囲気下、（４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）（４−フルオロフェニル）メタノン（２００ｍｇ）および（カルボエトキシエチリデン）トリフェニルホスホラン（４３５ｍｇ）の混合物を２００℃で１５時間加熱攪拌した。反応液を放冷後、酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液に注いだ。該混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、多孔性ケイソウ土カラム（Ｃｈｅｍ Ｅｌｕｔ）でろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９７／３から９０／１０）で精製することにより、標題化合物（１１９ｍｇ）を黄色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２８９／２９１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（２）５−クロロ−２−［（１Ｚ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２，３−ジメチルブト−１−エン−１−イル］フェノールの製造

前記（１）で得られた化合物（２５０ｍｇ）および３Ｍ メチルマグネシウムブロミド−ジエチルエーテル溶液（０．８７ｍＬ）を参考例５（２）と同様に処理することにより、標題化合物（３１２ｍｇ）を粗生成物（淡黄色粉末）として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３１９／３２１［Ｍ−Ｈ］⁻。
（３）７−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−クロメンの製造

前記（２）で得られた化合物（３１０ｍｇ）を１５０℃で６時間加熱攪拌した。得られるた渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／クロロホルム＝１００／０から９５／５）で精製することにより、標題化合物（１０６ｍｇ）を無色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３０３／３０５［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（４）［４−（４−フルオロフェニル）−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−クロメン−７−イル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの製造

前記（３）で得られた化合物（１００ｍｇ）およびカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（１２５ｍｇ）を参考例５（４）と同様に処理することにより、標題化合物（１２６ｍｇ）を淡褐色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４０１［Ｍ＋ＮＨ_４］^＋。
（５）［４−（４−フルオロフェニル）−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−クロメン−７−イル］アミンの製造

前記（４）で得られた化合物（１２６ｍｇ）および４規定塩化水素−ジオキサン溶液（３ｍＬ）を参考例５（５）と同様に処理することにより、標題化合物（６６ｍｇ）を淡褐色粘性油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２８４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例７
（１）（４−クロロ−２−メトキシフェニル）（４−フルオロフェニル）メタノンの製造

（４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）（４−フルオロフェニル）メタノン（３．００ｇ）および炭酸カリウム（３．３０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）懸濁液にヨウ化メチル（１．１０ｍＬ）を加え、該混合物を室温で２．５時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を飽和塩化アンモニウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３０／１）で精製することにより、標題化合物（２．９５ｇ）を淡黄色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２６５／２６７［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（２）３−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）アクリル酸エチルの製造

６０％油性水素化ナトリウム（６５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）懸濁液に室温でトリエチル２−フルオロ−２−ホスホノアセテート（０．３４５ｍＬ）を加え、該混合物を室温で１．５時間攪拌した。反応液に前記（１）で得られた化合物（３００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液を加え、２１時間攪拌した。反応液に、６０％油性水素化ナトリウム（６５ｍｇ）及びトリエチル２−フルオロ−２−ホスホノアセテート（０．３４５ｍＬ）から上記と同様に調製したテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液を追加し、該混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９８／２から８５／１５）で精製することにより、標題化合物（Ｅ体とＺ体の混合物、３８０ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３５３／３５５［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（３）７−クロロ−３−フルオロ−４−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オンの製造

前記（２）で得られた化合物（３７５ｍｇ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、氷冷却下で１．０Ｍ 三臭化ホウ素−ジクロロメタン溶液（３．２ｍＬ）を滴下し、該混合物を室温で２時間攪拌した。反応液に水を加えた後、ジクロロメタンを減圧留去した。得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、多孔性ケイソウ土カラム（Ｃｈｅｍ Ｅｌｕｔ）でろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５から８０／２０）で精製することにより、標題化合物（２８６ｍｇ）を無色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２９３／２９５［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（４）５−クロロ−２−［（１Ｅ）−２−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−３−メチルブト−１−エン−１−イル］フェノールの製造

前記（３）で得られた化合物（２８３ｍｇ）および３Ｍ メチルマグネシウムブロミド−ジエチルエーテル溶液（１．００ｍＬ）を参考例５（２）と同様に処理することにより、標題化合物（３１４ｍｇ）を粗生成物（無色粘性油状物）として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３２３／３２５［Ｍ−Ｈ］⁻。
（５）７−クロロ−３−フルオロ−４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメンの製造

前記（４）で得られた化合物（３１４ｍｇ）および濃塩酸（４ｍＬ）を参考例５（３）と同様に処理することにより、標題化合物（１３２ｍｇ）を無色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３０７／３０９［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（６）［３−フルオロ−４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−７−イル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの製造

前記（５）で得られた化合物（１２５ｍｇ）およびカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（１４５ｍｇ）を参考例５（４）と同様に処理することにより、標題化合物（１５７ｍｇ）を褐色粘性油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４０５［Ｍ＋ＮＨ_４］^＋。
（７）［３−フルオロ−４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−７−イル］アミンの製造

前記（６）で得られた化合物（１５７ｍｇ）および４規定塩化水素−ジオキサン溶液（４ｍＬ）を参考例５（５）と同様に処理することにより、標題化合物（１０８ｍｇ）を淡黄色粘性油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２８８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例８
（１）３−ブロモ−７−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメンの製造

７−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン（参考例５（３）で得られた化合物、１．００ｇ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に、氷冷下でピリジニウムブロミド パーブロミド（１．００ｇ）を加え、該混合物を室温で１．５時間攪拌した。反応混合物を１５％チオ硫酸ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／クロロホルム＝１００／０から９５／５）で精製することにより、標題化合物（１．２６ｇ）を無色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３６７／３６９［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（２）７−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニトリルの製造

アルゴン雰囲気下で、前記（６）で得られた化合物（５００ｍｇ）、シアン化亜鉛（１６０ｍｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４７５ｍｇ）の混合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中、１００℃で１８時間加熱した。反応液を放冷後、酢酸エチルおよび水を加えてろ過し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、多孔性ケイソウ土カラム（Ｃｈｅｍ Ｅｌｕｔ）でろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９８／２から９３／７）で精製することにより、標題化合物（３５８ｍｇ）を無色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３３１／３３３［Ｍ＋ＮＨ_４］^＋。
（３）［３−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−７−イル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの製造

前記（２）で得られた化合物（３４０ｍｇ）およびカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（３８０ｍｇ）を参考例５（４）と同様に処理することにより、標題化合物（４２７ｍｇ）を淡黄色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４１２［Ｍ＋ＮＨ_４］^＋。
（４）７−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニトリルの製造

前記（３）で得られた化合物（２５０ｍｇ）および４規定塩化水素−ジオキサン溶液（５ｍＬ）を参考例５（５）と同様に処理することにより、標題化合物（１４８ｍｇ）を黄色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２９５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例９
７−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミドの製造

［３−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−７−イル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（参考例８（３）で得られた化合物、１５０ｍｇ）のジオキサン（５ｍＬ）溶液に６規定塩酸（１５ｍＬ）を加え、該混合物を９０時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。有機層を多孔性ケイソウ土カラム（Ｃｈｅｍ Ｅｌｕｔ）でろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝１００／０から９５／５）で精製することにより、標題化合物（２６ｍｇ）を黄色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３１３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例１０
（１）７−クロロ−３−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメンの製造

アルゴン雰囲気下、３−ブロモ−７−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン（参考例８（１）で得られた化合物、２００ｍｇ）、シクロプロピルボロン酸（１００ｍｇ）、リン酸カリウム（４１０ｍｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６５ｍｇ）の混合物をジオキサン（５ｍＬ）中、２３時間加熱還流した。反応液を放冷後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、多孔性ケイソウ土カラム（Ｃｈｅｍ Ｅｌｕｔ）でろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／クロロホルム＝１００／０から９５／５）で精製することにより、標題化合物（１１４ｍｇ）を無色粘性油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３２９／３３１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（２）［３−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−７−イル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの製造

前記（１）で得られた化合物（１１２ｍｇ）およびカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（２４０ｍｇ）を参考例５（４）と同様に処理することにより、標題化合物（１１７ｍｇ）を淡褐色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４２７［Ｍ＋ＮＨ_４］^＋。
（３）［３−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−７−イル］アミンの製造

前記（２）で得られた化合物（１１５ｍｇ）および４規定塩化水素−ジオキサン溶液（４ｍＬ）を参考例５（５）と同様に処理することにより、標題化合物を粗生成物（黄色粉末）として得た。

参考例１１
（１）７−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−３−ビニル−２Ｈ−クロメンの製造

アルゴン雰囲気下、３−ブロモ−７−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン（参考例８（１）で得られた化合物、２２０ｍｇ）、トリブチル（ビニル）スズ（３５０μＬ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１４０ｍｇ）の混合物をジオキサン中、２３時間加熱還流した。放冷後、反応混合物を酢酸エチルで希釈後、飽和フッ化カリウム水溶液を加え、該混合物を室温で１時間攪拌した。反応液をセライトでろ過し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、多孔性ケイソウ土カラム（Ｃｈｅｍ Ｅｌｕｔ）でろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／クロロホルム＝１００／０から９５／５）で精製することにより、標題化合物（１５７ｍｇ）を淡黄色粘性油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３１５／３１７［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（２）［４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−３−ビニル−２Ｈ−クロメン−７−イル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの製造

前記（１）で得られた化合物（１５５ｍｇ）およびカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（２８０ｍｇ）を参考例５（４）と同様に処理することにより、標題化合物（１８５ｍｇ）を黄色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４１３［Ｍ＋ＮＨ_４］^＋。
（３）［４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−３−ビニル−２Ｈ−クロメン−７−イル］アミンの製造

前記（２）で得られた化合物（１８２ｍｇ）及び４規定塩化水素−ジオキサン溶液（４ｍＬ）を参考例５（５）と同様に処理することにより、標題化合物を粗生成物として得た。

参考例１２
（１）７−クロロ−３−（１−エトキシビニル）−４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメンの製造

３−ブロモ−７−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン（参考例８（１）で得られた化合物、２２０ｍｇ）およびトリブチル（１−エトキシビニル）スズ（４０５μＬ）を参考例１１（１）と同様に処理することにより、標題化合物（１４４ｍｇ）を淡黄色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３５９／３６１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（２）１−［７−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−３−イル］エタノンの製造

前記（１）で得られた化合物（１４０ｍｇ）の４規定塩化水素−ジオキサン溶液（５ｍＬ）を室温で２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、多孔性ケイソウ土カラム（Ｃｈｅｍ Ｅｌｕｔ）でろ過し、ろ液を減圧濃縮する。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９８／２から９０／１０）で精製することにより、標題化合物（１２１ｍｇ）を淡黄色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３３１／３３３［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（３）［３−アセチル−４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−７−イル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの製造

前記（２）で得られた化合物（１１８ｍｇ）およびカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（１３０ｍｇ）を参考例５（４）と同様に処理することにより、標題化合物（１４７ｍｇ）を淡黄色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４１２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（４）１−［７−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−３−イル］エタノンの製造

前記（３）で得られた化合物（１４７ｍｇ）および４規定塩化水素−ジオキサン溶液（４ｍＬ）を参考例５（５）と同様に処理することにより、標題化合物を粗生成物として得た。

参考例１３〜３０
対応原料化合物を参考例１と同様に処理して下記第１１〜１３表記載の化合物を得た。
第１１表

第１２表

第１３表

参考例３１〜３２
対応原料化合物を参考例２と同様に処理して下記第１４表記載の化合物を得た。
第１４表

参考例３３〜３６
対応原料化合物を参考例４と同様に処理して下記第１５表記載の化合物を得た。
第１５表

参考例３７
（１）２，２−ジエチル−７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−オンの製造

撹拌下、1−（２，４−ジヒドロキシフェニル）エタノン（１４ｇ）のメタノール（１５０ｍＬ）にピロリジン（９．３ｇ）及びペンタン−３−オン（１１．３ｇ）を加え、該溶液を２４時間撹拌後、ゆっくり加熱しながら１０時間還流した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に水（１０ｍＬ）を加え、１Ｎ塩酸水溶液でｐＨ５〜６に調整後、該混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ×３）で抽出した。合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）で精製することにより、標題化合物（８ｇ）を無色粉末体として得た。
（２）２，２−ジエチル−７−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−オンの製造

撹拌下、前記（１）で得られた化合物（８ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に室温でイミダゾール（５ｇ）を加え、該混合物を３０分間撹拌した。反応液にｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１３ｇ）を加え、該混合物を更に２時間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水（２０ｍＬ）を加え、該混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。油状残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１）で精製することにより、標題化合物（３．５ｇ）を無色粉末として得る。
（３）（２，２−ジエチル−７−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２Ｈ−クロメン−４−イル）トリフルオロメタンスルホン酸の製造

前記（２）で得られた化合物（３．５ｇ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に無水トリフルオロメタンスルホン酸（４．４ｇ）を−３０℃に冷却下で加え、次いで２，６−ルチジン（１．６８ｇ）を加えた後、該混合物をゆっくり室温まで加温しながら５時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、該混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１）で精製することにより、標題化合物（３．５ｇ）を無色粉末として得た。
（４）４−（４−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメンの製造

前記（３）で得られた化合物（３．５ｇ）、４−フルオロフェニルボロン酸（１ｇ）、炭酸セシウム（１２．７ｇ）および〔１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン〕ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３５０ｍｇ、１０％ｗｔ）のジメトキシエタン／水（３／１；６０ｍＬ）の混合物を窒素雰囲気下、１２時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１）で精製することにより、標題化合物（２ｇ）を無色粉末として得た。
（５）４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−７−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２Ｈ−クロメンの製造

前記（４）で得られた化合物（６００ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に無水トリフルオロメタンスルホン酸（７３５ｍｇ）を−３０℃に冷却下で加え、次いで２，６−ルチジン（２８０ｍｇ）を加えた後、該混合物をゆっくり室温まで加温しながら５時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、該混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１）で精製することにより、標題化合物（６５０ｍｇ）を無色粉末として得た。

参考例３８
（１）（２，２−ジメチル−７−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２Ｈ−クロメン−４−イル トリフルオロメタンスルホネートの製造

対応原料化合物を参考例３７（１）〜（３）と同様に処理することにより、標題化合物を無色粉末として得た。
（２）４−（４−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメンの製造

前記（１）で得られた化合物（８ｇ）と４−フルオロフェニルボロン酸（３．０７ｇ）を参考例３７（４）と同様に処理することにより、標題化合物（４．６ｇ）を無色粉末として得た。
（３）〔４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−７−イル〕メタンスルホン酸の製造

前記（２）で得られた化合物（４．１ｇ）を参考例３７（５）と同様に処理することにより、標題化合物（４．６ｇ）を無色粉末として得た。
（４）［４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−７−イル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの製造

前記（３）で得られた化合物（５．９ｇ）、カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．０６ｇ）、炭酸セシウム（９．６ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４２０ｍｇ）、ビフェニル−２−イル−ジブチルホスフェート（８４０ｍｇ）及び１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）の混合物を窒素雰囲気下、１０時間加熱還流した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１）で精製することにより、標題化合物（２．８ｇ）を黄色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３８７［Ｍ＋ＮＨ_４］^＋。
（５）４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−７−アミンの製造

前記（４）で得られた化合物（２．８ｇ）の２Ｍ塩酸−ジクロロメタン溶液（１００ｍＬ）を室温で終夜撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２５／１）で精製することにより、標題化合物（１．９ｇ）を黄色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２７０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（６）４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−７−スルホン酸クロリドの製造

前記（５）で得られた化合物（１．５ｇ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）溶液に室温で酢酸（２．６２ｍＬ）を加え、ついで塩酸（２．６２ｍＬ）を２分間かけてゆっくり加えた。該混合物に０℃で亜硝酸ナトリウム（４．２４ｇ）の水（１．６２ｍＬ）溶液を１分間かけて加え、該混合物を５℃で２０分間撹拌した。反応容器を二酸化硫黄ガスで３５分間加圧した（内温１０℃以下）。次いで、該反応液に塩化銅（ＩＩ）（７５４ｍｇ）の水（１．６２ｍＬ）溶液を加え、該混合物を室温で１時間撹拌した。反応液に水（３０ｍＬ）を加え、該混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、標題化合物（２ｇ）を粗生成物として得た（該化合物は、これ以上精製することなく、次の反応工程に使用した）。

参考例３９
（１）４−クロロ−２，２−ジメチル−７−ニトロ−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジンの製造

撹拌下、２，２−ジメチル−７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン（４ｇ）の塩化ホスホリル（１５ｍＬ）溶液に五塩化リン（５．５ｇ）を０℃で加え、該混合物を室温で１時間撹拌後、６０℃に加熱し、同温で終夜撹拌した。反応混合物を０℃に冷却後、氷水（３００ｍＬ）に注ぎ、３０分間撹拌後、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、標題化合物（２．３４ｇ）を褐色油状物として得た（該化合物は、これ以上精製することなく、次の反応工程に使用した）。
（２）４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−７−ニトロ−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジンの製造

撹拌下、上記（１）で得られた化合物（１．７５ｇ）、４−フルオロフェニルボロン酸（１．５３ｇ）、炭酸ナトリウム（１．５５ｇ）、触媒量の［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）及びジメトキシエタン（３０ｍＬ）の混合物を窒素雰囲気下、終夜加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（３０）及び飽和食塩水（３０ｍＬ）を加えた後、有機層を分離した。該有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／０から１０／１）で精製することにより、標題化合物（１．０ｇ）を黄色粉末として得る。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３０１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（３）４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−７−アミンの製造

前記（２）で得られる化合物（２．２ｇ）、還元鉄（２．０ｇ）、塩化アンモニウム（７８０ｍｇ）、エタノール（４０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）の混合物を１時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却後、セライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣時クロロメタン（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）を加え、水層を分離し、ジクロロメタン（４０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、標題化合物（２．０ｇ）を黄色粉末として得た（該化合物は、これ以上精製することなく、次の反応工程に使用した）。

参考例４０
（１）（４−フルオロフェニル）（２，４−ジメトキシ−１−メチルフェニル）ケトンの製造

３，５−ジメトキシトルエン（１０ｇ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液に４−フルオロベンゾイルクロリド（７．７６ｍＬ）を加え、該溶液に−４０℃に冷却下、塩化アルミニウム（１３．７ｇ）を加えた後、同温で３０分間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、該混合物をジクロロメタン（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１）で精製することにより、標題化合物（７．５ｇ）を黄色粉末として得た。
（２）（４−フルオロフェニル）（２，４−ジヒドロキシ−１−メチルフェニル）ケトンの製造

氷水浴冷却下、前記（１）で得られた化合物（７．５ｇ）のジクロロメタン（１２０ｍＬ）溶液に三臭化ホウ素（７ｍＬ）を加え、該溶液を４０℃で５時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、該混合物をジクロロメタン（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を１Ｎ塩酸水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１）で精製することにより、標題化合物（５．５ｇ）を淡黄色粉末として得た。
（３）（４−フルオロフェニル）（２，４−ジヒドロキシ−１−メチルフェニル）ケトンの製造

前記（２）で得られた化合物（２．４６ｇ）の無水トルエン（１２０ｍＬ）溶液を−３０℃に冷却後、窒素雰囲気下で塩化チタン（２ｍＬ）を滴下後、アンモニアを３０分間通気した。該混合物を室温まで加温後、終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸カリウム水溶液（４０ｍＬ）を加え、該混合物を更に１時間撹拌した。有機層を分離し、乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）で精製することにより、標題化合物（７５０ｍｇ）を黄色粉末として得た。
（４）４−フルオロフェニル−７−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−５−メチル−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジンの製造

撹拌下、前記（３）で得られた化合物（５００ｍｇ）、ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（５０ｍｇ）及び１，２−ジメトキシプロパン（２０ｍＬ）の混合物を２時間加熱還流した。反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）へ注ぎ、該混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をジクロロメタンから再結晶することにより、標題化合物（３２０ｍｇ）を黄色粉末として得る。
（５）（４−フルオロフェニル−２，２−ジメチル−５−メチル−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−７−イル）トリフルオロメタンスルホン酸の製造

前記（４）で得られた化合物（３２０ｍｇ）を参考例３７（５）と同様に処理することにより、標題化合物（３５０ｍｇ）を淡黄色油状物として得た（本化合物は、これ以上精製することなく、次の反応工程に使用した）。

参考例４１
（１）４−クロロ−２，６−ジフルオロ安息香酸の製造

撹拌下、１−クロロ−３，５−ジフルオロベンゼン（１ｇ）の無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を脱気、数回窒素置換した。該溶液を−７８℃に冷却し、窒素雰囲気下でｎ−ブチルリチウム（５．４ｍＬ）を３０分かけて滴下し、該混合物を窒素雰囲気下、−７８℃で８時間撹拌した。反応混合物にドライアイスを加えた後、室温で２４時間撹拌した。該混合物を減圧濃縮し、残渣に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、水層をジエチルエーテル（１０ｍＬ）で洗浄後、有機層を除去した。水層を濃塩酸で酸性とし、該混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧濃縮することにより、標題化合物（１．０６ｇ）を黄色粉末として得た（本化合物は、これ以上精製することなく、次の反応工程に使用した）。
（２）４−クロロ−２，６−ジフルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシベンズアミドの製造

前記（１）で得られた化合物（１．０ｇ）のジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液にＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ；２．３６ｇ）、ジイソプロピルエチエルアミン（１．６８ｇ）及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（０．６０４ｇ）を２５℃で加え、該混合物を同温で２．５時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、標題化合物（０．９９ｇ）を黄色粉末として得た（本化合物は、これ以上精製することなく、次の反応工程に使用した）。
（３）１−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）エタノンの製造

前記（２）で得られた化合物（１．０ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液にメチルマグネシウムブロミド（１．７ｍＬ）を窒素雰囲気下、０℃で滴下し、該混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応液を塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、該混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、標題化合物（０．７１３ｇ）を黄色液体として得た。
（４）１−（２−ベンジルオキシ−４−クロロ−６−フルオロフェニル）エタノンの製造

ベンジルアルコール（１７３ｍｇ）のジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に０℃で水素化ナトリウム（６４ｍｇ）を加え、該混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応液に前記（３）で得られた化合物（０．２ｇ）のテトラヒドロフラン（１．３ｍＬ）溶液を加え、該混合物を２０℃で３時間撹拌した。反応液を塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、該混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、標題化合物（０．２１ｇ）を黄色粉末として得た。
（５）１−（４−クロロ−６−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノンの製造

前記（４）で得られた化合物（１００ｍｇ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下でパラジウム炭素（３０ｍｇ）を加え、該混合物を窒素雰囲気下で脱気後、数回水素置換し、該混合物を２０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液と洗液（メタノール：１０ｍＬ×２）を合わせて減圧濃縮することにより、標題化合物（３１．１ｍｇ）を黄色液体として得た。
（６）７−クロロ−５−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−オンの製造

前記（５）で得られた化合物（２．８１７ｇ）を参考例３７（１）と同様に処理することにより、標題化合物（３．６９ｇ）を淡黄褐色粉末として得た。
（７）７−クロロ−５−フルオロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−４−イル 採るフルオロメタンスルホネートの製造

前記（６）で得られた化合物（１．０ｇ）を参考例３７（３）と同様に処理することにより、標題化合物（１０１ｍｇ）を黄色液体として得た。
（８）７−クロロ−５−フルオロ−４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメンの製造

前記（７）で得られた化合物（１００ｍｇ）のジメチルホルムアミド／水（５ｍＬ／０．５ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下、２０℃で４−フルオロフェニルボロン酸（６８．５ｍｇ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５０ｍｇ）を加え、次いで炭酸セシウム（１５９．３ｍｇ）を加えた後、該混合物を８０℃で６時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、標題化合物（７１ｍｇ）を淡黄色粉末として得た。

参考例４２
（１）５−クロロ−２−ピリジンボロン酸Ｎ−フェニルジエタノールアミンエステルの製造

撹拌及び窒素雰囲気下、２−ブロモ−５−クロロピリジン（１８．５ｇ）及びホウ酸トリイソプロピル（２６．７ｍＬ）の無水テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液を−７０℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（２．５Ｍ、４６．２ｍＬ）を加え、該混合物を室温まで加温し、同温で終夜撹拌した。反応液にＮ−フェニル−ジエタノールアミン（１７．４ｇ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液を加え、該混合物を４時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣にイソプロピルアルコールを加えた（当該操作を更に２回繰り返した）。該混合物をイソプロピルアルコール（１００ｍＬ）に懸濁し、室温で終夜撹拌した。該混合物から固形物をろ取することにより、標題化合物（３６ｇ）を黄色粉末として得た。
（２）４−（５−クロロピリジン−２−イル）−２，２−ジメチル−７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２Ｈ−クロメンの製造

前記（１）で得られた化合物（２０ｇ）、（２，２−ジエチル−７−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２Ｈ−クロメン−４−イル）トリフルオロメタンスルホン酸（前記参考例３８（１）の目的物；１０ｇ）、酢酸パラジウム（０．３ｇ）、トリフェニルホスフィン（１．２ｇ）、ヨウ化銅（２ｇ）及び炭酸カリウム（５ｇ）の混合物を窒素雰囲気下、終夜加熱還流した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル）で精製することにより、標題化合物（４．０ｇ）を褐色粉末として得た。
（３）４−（５−クロロピリジン−２−イル）−７−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメンの製造

撹拌下、前記（２）で得られた化合物（２ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に1Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）を０℃で加え、該混合物を同温で３時間撹拌した。反応液を塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）で希釈後、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、標題化合物（１．５ｇ）を褐色粉末として得た（本化合物は、これ以上精製することなく、次の反応工程に使用した）。
（４）４−（５−クロロピリジン−２−イル）−７−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−７−イル トリフルオロメタンスルホネートの製造

前記（３）で得られた化合物（１．５ｇ）を参考例３７（５）と同様に処理することにより、標題化合物（１．４ｇ）を褐色粉末として得た。

参考例４３
（１）５−フルオロ−２−ピリジンボロン酸Ｎ−フェニルジエタノールアミンエステルの製造

２−ブロモ−５−フルオロピリジン（１３ｇ）とＮ−フェニル−ジエタノールアミン（１３．４ｇ）を参考例４２（１）と同様に処理することにより、標題化合物（１７ｇ）を黄色粉末として得た。
（２）４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２，２−ジメチル−７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２Ｈ−クロメンの製造

前記（１）で得られた化合物（１０ｇ）および（２，２−ジエチル−７−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２Ｈ−クロメン−４−イル）トリフルオロメタンスルホン酸（前記参考例３８の目的物；７ｇ）を参考例４２（２）と同様に処理することにより、標題化合物（２．３ｇ）を褐色粉末として得た。
（３）４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２，２−ジメチル−７−ヒドロキシ−２Ｈ−クロメンの製造

前記（２）で得られた化合物（２ｇ）を参考例４２（３）と同様に処理することにより、標題化合物（１．６ｇ）を褐色粉末として得た（本化合物は、これ以上精製することなく、次の反応工程に使用した）。
（４）４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−７−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−７−イル トリフルオロメタンスルホネートの製造

前記（３）で得られた化合物（１．４ｇ）を参考例４２（４）と同様に処理することにより、標題化合物（０．８ｇ）を無色油状物として得た。

参考例４４
（１）７−ヒドロキシ−２，２，５−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−オンの製造

無水５−メチルベンゼン−１，３−ジオール（３．６７８ｇ）、３，３−ジメチルアクリル酸（３．３ｍＬ）及び塩化アルミニウム（１４．７６ｇ）をホスホリルクロリド（４５ｍＬ）に加え、該混合物を室温に保ちながら６時間振とうした。反応液を氷中に注ぎ、析出物をろ取し、水洗・乾燥した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２５／１）で精製することにより、標題化合物（３．８ｇ）を無色粉末として得た。
（２）７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，２，５−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−オンの製造

前記（１）で得られた化合物（３．８ｇ）のテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）溶液に室温でイミダゾール（１．８８ｇ）を加え、該混合物を約１時間撹拌した。反応液にｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（４．２ｇ）を加え、該混合物を更に２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣を飽和食塩水（４０ｍＬ）で洗浄後、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１）で精製することにより、標題化合物（４．５ｇ）を無色粉末として得た。
（３）７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，２，５−トリメチル−２Ｈ−クロメン−４−イル トリフルオロメタンスルホネートの製造

前記（２）で得られた化合物（４．５ｇ）を参考例３７（３）と同様に処理することにより、標題化合物（５．８ｇ）を黄色粉末として得た。
（４）４−（４−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−２，２，５−トリメチル−２Ｈ−クロメンの製造

前記（３）で得られた化合物（５．８ｇ）と４−フルオロフェニルボロン酸（２．６９ｇ）を参考例３７（４）と同様に処理することにより、標題化合物（１．８２ｇ）を黄色粉末として得た。
（５）〔４−（４−フルオロフェニル）−２，２，５−トリメチル−２Ｈ−クロメン−７−イル〕トリフルオロメタンスルホン酸の製造

前記（４）で得られた化合物（１．８ｇ）を参考例３７（５）と同様に処理することにより、標題化合物（２．５ｇ）を無色油状物として得た。

参考例４５
４−フルオロフェニル−２，２−ジメチル−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−７−スルホン酸クロリドの製造

撹拌下、４−フルオロフェニル−２，２−ジメチル−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−７−アミン（参考例３８（３）の目的物；６００ｍｇ）の酢酸（１８ｍＬ）−濃塩酸（６ｍＬ）溶液に−５℃で亜硝酸ナトリウム（１５３ｍｇ）の水（２．４ｍＬ）溶液を滴下し、該混合物を同温で１時間撹拌した。該反応混合物に二酸化硫黄、酢酸、塩化銅及び水の混合物を０℃で滴下し、同温で１時間撹拌した。反応混合物を氷水（２００ｍＬ）に注ぎ、該混合物をエーテル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水（５０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ×２）及び飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、標題化合物（４００ｍｇ）を黄色油状物として得た（本化合物は、これ以上精製することなく、次の反応工程に使用した）。

参考例４６〜５３
対応原料化合物を参考例３７と同様に処理することにより、下記第１６表および第１７表記載の化合物を得た。
第１６表

第１７表

参考例５４
〔５−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−７−イル〕トリフルオロメタンスルホン酸の製造

対応原料化合物を参考例４４と同様に処理することにより、標題化合物（１．６ｇ）を無色油状物として得た。

参考例５５
（５−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−７−イル）トリフルオロメタンスルホン酸の製造

対応原料化合物を参考例４０と同様に処理することにより、標題化合物（１００ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。

参考例５６
（５−クロロ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−７−イル）トリフルオロメタンスルホン酸の製造

対応原料化合物を参考例４０と同様に処理することにより、標題化合物（３８０ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。

参考例５７
（１）２−ヒドロキシ−４−ニトロベンズアミドの製造

撹拌下、２−（アセトキシ）−４−ニトロ安息香酸（参考例１（１）の目的物；２０ｇ）の無水ジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液にジメチルホルムアミド（５滴）およびオキザリルクロリド（２３．６ｇ）を０℃で滴下し、該混合物を室温で１時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣を無水テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）で希釈後、該溶液にアンモニア／テトラヒドロフラン溶液を−１０℃で滴下し、該混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応液を飽和食塩水（１Ｌ）に注ぎ、有機層を分離した。水層を４Ｍ塩酸水でｐＨ５に調整後、酢酸エチルで抽出した（５００ｍＬ×２）。合わせた有機層を減圧濃縮することにより、標題化合物（１３．７５ｇ）を無色粉末として得た（該化合物はこれ以上精製することなく、次の工程において使用した）。
（２）２,２−ジエチル−７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オンの製造

撹拌下、前記（１）で得られた化合物（５ｇ）、３−ペンタノン（６．６ｇ）およびｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（１．６ｇ）のトルエン（７０ｍＬ）懸濁液を終夜加熱還流した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、該混合物を酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬ×３）。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル／ジクロロメタン（１：１）から再結晶することにより、標題化合物（５ｇ）を無色粉末として得た。
（３）４−クロロ−２，２−ジエチル−７−ニトロ−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジンの製造

前記（２）で得られた化合物（１．５ｇ）を参考例３９（１）と同様に処理することにより、標題化合物（１ｇ）を黄色油状物として得た（該化合物はこれ以上精製することなく、次の工程で使用した）。
（４）２，２−ジエチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−７−ニトロ−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジンの製造

前記（３）で得られた化合物（１．０ｇ）および２，４−ジフルオロフェニルボロン酸（１．２ｇ）を参考例３９（２）と同様に処理することにより、標題化合物（０．６ｇ）を黄色油状物として得た。
（５）２，２−ジエチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−７−アミンの製造

前記（４）で得られた化合物（６００ｍｇ）を参考例３９（３）と同様に処理することにより、標題化合物（５００ｍｇ）を黄色粉末として得た（該化合物はこれ以上精製することなく、次の工程で使用した）。

参考例５８
（５−クロロ−２，２−ジエチル−４−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−７−イル）トリフルオロメタンスルホン酸の製造

対応原料化合物を参考例４０（３）〜（５）と同様に処理することにより標題化合物を淡黄色油状物として得た。

参考例５９
２−エチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−７−アミンの製造

対応原料化合物を参考例５７と同様に処理することにより、標題化合物を黄色粉末として得た（該化合物はこれ以上精製することなく、次の工程で使用した）。

参考例６０
（１）２，２−ジエチル−４−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−７−アミンの製造

対応原料化合物を参考例５７（４）〜（５）と同様に処理することにより、標題化合物を黄色粉末として得た（該化合物はこれ以上精製することなく、次の工程で使用した）。
（２）２，２−ジエチル−４−フルオロフェニル−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−７−スルホン酸クロリドの製造

前記（１）で得られた化合物（７００ｍｇ）を参考例４５と同様に処理することにより、標題化合物（６００ｍｇ）を黄色粉末として得た（該化合物はこれ以上精製することなく、次の工程で使用した）。

参考例６１
〔２，２−ジメチル−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−クロメン−７−イル〕トリフルオロメタンスルホン酸の製造

対応原料化合物を参考例３７と同様に処理することにより標題化合物を淡黄色粉末として得た。
実験例１
〔アルドステロン受容体結合試験〕
（１）腎ｃｙｔｏｓｏｌ画分の作製
副腎を摘出したＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ系雄性ラット（７週齢）から腎臓を採取し、下記組成の緩衝液を用いてホモジネートし、遠心分離（１００，０００ｇ、１時間）後の上清を腎ｃｙｔｏｓｏｌ画分（蛋白濃度：１５ｍｇ／ｍＬ）とし、結合試験時の標本として用いた。
緩衝液組成：
トリス−塩酸（５０ｍＭ、ｐＨ７．５）、スクロース（２５０ｍＭ）、塩化カリウム（５０ｍＭ）、塩化マグネシウム（３ｍＭ）、モリブデン酸ナトリウム（２０ｍＭ）、メルカプトエタノール（１ｍＭ）
（２）結合試験
ジメチルスルホキシドに溶解させた検体化合物溶液５μＬ、腎ｃｙｔｏｓｏｌ画分２００μＬおよび生理食塩水５０μＬ（或いは非標識アルドステロン溶液５０μＬ、終濃度＝１μＭ）および［^３Ｈ］アルドステロン（約２ｎＭ）５０μＬをチューブに添加し、４℃で一夜インキュベーションした。該反応液にｄｅｘｔｒａｎ−ｃｏａｔｅｄ ｃｈａｒｃｏａｌ／１０ｍＭトリス−塩酸緩衝液１００μＬを添加した後、４℃で３０分間インキュベートした。反応液を同温で遠心分離（３，０００ｒｐｍ×１０分）した後、上清１５０μＬをシンチレーター（商品名：クリアゾルＩ、ナカライテスク社製）５ｍＬと混合し、液体シンチレーションカウンタ（ＴＲＩ ＣＡＲＢ ２２００ＣＡ、パッカード社製）にて放射活性を測定した。当該測定値をもとにアルドステロン−受容体結合反応における各検体化合物のＩＣ_５０値（アルドステロンの受容体への結合を５０％阻害する検体濃度：μＭ）を算出した。さらに各検体化合物の解離定数ＫｉはＣｈｅｎｇ ａｎｄ Ｐｒｕｓｏｆｆの式（Ｋｉ=ＩＣ_５０／（１＋［Ｌ］／Ｋｄ））より求めた。
〔式中、［Ｌ］は［^３Ｈ］アルドステロン濃度、Ｋｄは［^３Ｈ］アルドステロンの親和定数を表す。〕
（３）結果
本実験の結果を下記第１８表に示す。
尚、表中の記号（＋＋及び＋＋＋）は下記の意味を有する。
＋＋： ０．５μＭ＜Ｋｉ＜１μＭ
＋＋＋： Ｋｉ≦０．５μＭ
第１８表

本発明の化合物［Ｉ］は、ＭＲに対する高い親和性及び調節活性（受容体拮抗作用等）を有することから、当該受容体及び／又はアルドステロンが関与する各種疾患（例えば、高血圧及び心不全を含む心・血管系疾患等）の予防・治療の為の医薬として有用である。

Claims (21)

1. 下記一般式［Ｉ］：
   

   

   〔式中、環Ａは隣接する複素６員環と縮合し、置換基Ｒ^１を有するベンゼン環であって、Ｒ^１以外に置換基を有していてもよく、
   Ｒ^１はアルキルスルホニルアミノ基又はアルキルアミノスルホニル基、
   Ｒ^２及びＲ^３は（ａ）同一もしくは異なって水素原子、アルキル基又は置換もしくは非置換アリール基であるか、或いは（ｂ）両者が一緒になってオキソ基であるか、或いは（ｃ）両者が末端で互いに結合して隣接炭素原子と共にシクロアルキル基を形成し、
   Ｘは式：＝Ｎ−、＝Ｃ（Ｒ^４）−又は−ＣＨ（Ｒ^４）−で示される基、
   Ｒ^４は（ａ）水素原子、（ｂ）シアノ基、（ｃ）ハロゲン原子、（ｄ）アルキル基、（ｅ）アルケニル基、（ｆ）シクロアルキル基、（ｇ）アルカノイル基、（ｈ）カルバモイル基又は（ｉ）シクロアルケニル基、
   Ａｒは置換基を有していてもよい芳香族環式基、
   点線は二重結合の存在又は不存在を表す。］
   で示される縮合二環式化合物又はその薬理的に許容し得る塩。
2. 環Ａがハロゲン原子及びＣ_１−８アルキル基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいベンゼン環、Ｒ^１がＣ_１−８アルキルスルホニルアミノ基又はＣ_１−８アルキルアミノスルホニル基、Ｒ^２及びＲ^３が（ａ）同一又は異なって水素原子、Ｃ_１−８アルキル基及び６〜１０員単環もしくは二環式アリール基（該アリール基はハロゲン原子で置換されていてもよい）から選ばれる基であるか；或いは（ｂ）両者が一緒になってオキソ基であるか；或いは（ｃ）両者が末端で互いに結合して隣接炭素原子と共にＣ_３−１０シクロアルキル基、Ｒ^４が水素原子、シアノ基、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_３−１０シクロアルキル基、Ｃ_１−７アルカノイル基、カルバモイル基又はＣ_３−８シクロアルケニル基、並びに、Ａｒが硫黄原子、酸素原子及び窒素原子から選ばれる１以上の異項原子を含有していてもよい６〜１０員の単環又は二環式芳香族環式基（当該芳香族環式基は、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ_１−８アルキル基、トリハロゲノＣ_１−８アルキル基及びＣ_１−８アルコキシ基から選ばれる同一又は異なる１〜２個の基で置換されていてもよい）であり、Ｒ^１が、一般式［Ｉ］における下式：
   

   

   で示される縮合環骨格の５、６又は７位に結合した請求項１記載の化合物。
3. 下記一般式［Ｉ−Ａ］：
   

   

   〔式中、環Ａは隣接する複素６員環と縮合し、置換基Ｒ^１１を有するベンゼン環であって、Ｒ^１１以外に置換基を有していてもよく、Ｒ^１１はアルキルスルホニルアミノ基又はアルキルアミノスルホニル基、Ｒ^２１及びＲ^３１は同一もしくは異なって（ａ）水素原子、（ｂ）アルキル基又は（ｃ）置換もしくは非置換アリール基、およびＡｒ^１は置換基を有していてもよい芳香族環式基を表す。］
   で示される縮合二環式化合物又はその薬理的に許容し得る塩。
4. Ｒ^１１が、一般式［Ｉ−Ａ］における下式：
   

   

   で示される縮合環骨格の７位に結合した請求項３記載の化合物。
5. 下記一般式［Ｉ−Ｂ］：
   

   

   〔式中、環Ａは隣接する複素６員環と縮合し、置換基Ｒ^１２を有するベンゼン環であって、Ｒ^１２以外に置換基を有していてもよく、Ｒ^１２はアルキルスルホニルアミノ基又はアルキルアミノスルホニル基、Ｒ^２２及びＲ^３２は（ａ）同一もしくは異なって水素原子又はアルキル基、或いは（ｂ）両者が末端で互いに結合して隣接炭素原子と共にシクロアルキル基を形成するか、或いは（ｃ）両者が一緒になってオキソ基を形成し、Ｒ^４１は（ａ）水素原子、（ｂ）シアノ基、（ｃ）ハロゲン原子、（ｄ）アルキル基、（ｅ）アルケニル基、（ｆ）シクロアルキル基、（ｇ）アルカノイル基、（ｈ）カルバモイル基又は（ｉ）シクロアルケニル基、Ａｒ^２は置換基を有していてもよい芳香族環式基、および点線は二重結合の存在又は不存在を表す。］
   で示される縮合二環式化合物又はその薬理的に許容し得る塩。
6. Ｒ^１２が、一般式［Ｉ−Ｂ］における下式：
   

   

   で示される縮合環骨格の７位に結合した請求項５記載の化合物。
7. 下記一般式［Ｉ−Ａ−ａ］：
   

   

   〔式中、Ｒ^１１はアルキルスルホニルアミノ基又はアルキルアミノスルホニル基、Ｒ^Ａは水素原子、ハロゲン原子又はアルキル基、Ｒ^２３及びＲ^３３は、一方が水素原子またはアルキル基であり、他方がアルキル基又はフェニル基、Ａｒ^１１はハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、トリハロゲノアルキル基およびアルキルオキシ基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい５〜１０員単環もしくは二環式芳香族環式基（該芳香族環式基は、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる異項原子を含有していてもよい）を表す。］
   で示される化合物又はその薬理的に許容し得る塩。
8. 下記一般式［Ｉ−Ｂ−ａ］：
   

   

   〔式中、Ｒ^１２はアルキルスルホニルアミノ基又はアルキルアミノスルホニル基、Ｒ^Ｂ、Ｒ^Ｂ２及びＲ^Ｂ３は同一もしくは異なって水素原子、ハロゲン原子及びアルキル基から選ばれる基、Ｒ^２４は及びＲ^３４は（ａ）同一又は異なってアルキル基、或いは（ｂ）両者が末端で互いに結合して隣接炭素原子と共にシクロアルキル基を形成するか、或いは（ｃ）オキソ基を形成し、Ｒ^４１は（ａ）水素原子、（ｂ）シアノ基、（ｃ）ハロゲン原子、（ｄ）アルキル基、（ｅ）アルケニル基、（ｆ）シクロアルキル基、（ｇ）アルカノイル基、（ｈ）カルバモイル基又は（ｉ）シクロアルケニル基、Ａｒ^２１はハロゲン原子、アルキル基及びトリハロゲノアルキル基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい６員芳香族環式基（該芳香族環式基はヘテロ原子として１〜２個の窒素原子を含有していてもよい）、および点線は二重結合の存在又は不存在を表す。］
   で示される化合物又はその薬理的に許容し得る塩。
9. Ｒ^１１がＣ_１−６アルキルスルホニルアミノ基、Ｒ^Ａが水素原子、ハロゲン原子又はＣ_１−６アルキル基、Ｒ^２３及びＲ^３３が、一方が水素原子またはＣ_１−６アルキル基であり、他方がＣ_１−６アルキル基、Ａｒ^１１がハロゲン原子及びＣ_１−６アルキル基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいフェニル基である請求項７記載の化合物。
10. Ｒ^１２がＣ_１−６アルキルスルホニルアミノ基、Ｒ^Ｂが水素原子又はＣ_１−６アルキル基、Ｒ^Ｂ２及びＲ^Ｂ３が水素原子、Ｒ^２４及びＲ^３４が同一又は異なってＣ_１−６アルキル基、Ｒ^４１が水素原子、シアノ基、ハロゲン原子又はＣ_１−６アルキル基、Ａｒ^２１がハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル基及びトリハロゲノＣ_１−６アルキル基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいフェニル基である請求項８記載の化合物。
11. Ｎ−［４−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
    Ｎ−［４−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
    Ｎ−［４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
    Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
    Ｎ−［４−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
    Ｎ−［４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
    Ｎ−［４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
    Ｎ−［４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
    Ｎ−［５−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
    Ｎ−［２，２−ジエチル−４−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
    Ｎ−［２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド；および
    Ｎ−［４−（４−フルオロフェニル）−２，２，５−トリメチル−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−７−イル］メタンスルホンアミド
    からなる群より選ばれる化合物又はその薬理的に許容し得る塩。
12. Ｎ−［４−（４−フルオロフェニル）−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−クロメン−７−イル］メタンスルホンアミド；
    Ｎ−［３−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−７−イル］メタンスルホンアミド；
    Ｎ−［３−フルオロ−４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−７−イル］メタンスルホンアミド；
    Ｎ−［４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−７−イル］メタンスルホンアミド；
    Ｎ−［４−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−７−イル］メタンスルホンアミド；
    Ｎ−［３−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジエチル−２Ｈ−クロメン−７−イル］メタンスルホンアミド；
    Ｎ−［３−シアノ−２，２−ジメチル−４−フェニル−２Ｈ−クロメン−７−イル］メタンスルホンアミド；
    Ｎ−［４−（４−クロロフェニル）−３−シアノ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−７−イル］メタンスルホンアミド；
    Ｎ−［４−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−３−シアノ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−７−イル］メタンスルホンアミド；
    Ｎ−［４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−シアノ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−７−イル］メタンスルホンアミド；
    Ｎ−［４−（４−フルオロフェニル）−２，２，５−トリメチル−２Ｈ−クロメン−７−イル］メタンスルホンアミド；および
    Ｎ−［３−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）−２，２，５−トリメチル−２Ｈ−クロメン−７−イル］メタンスルホンアミド
    からなる群より選ばれる化合物又はその薬理的に許容し得る塩。
13. 下記一般式［ｉｉ］：
    

    

    〔式中、Ｘ^ａは式：＝Ｎ−又は式：＝Ｃ（ＣＮ）−で示される基、Ｒ^ｚは水素原子又はハロゲン原子、Ｒ^２５及びＲ^３５はアルキル基、およびＡｒ^３はハロゲン原子およびトリハロゲノアルキル基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいフェニル基を表す。〕
    で示される化合物又はその薬理的に許容し得る塩。
14. 請求項１乃至１２のいずれか１に記載の化合物又はその薬理的に許容し得る塩を有効成分としてなる医薬組成物。
15. 鉱質コルチコイド受容体調節剤である請求項１４に記載の医薬組成物。
16. 鉱質コルチコイド受容体拮抗剤又はアルドステロン拮抗剤である請求項１５に記載の鉱質コルチコイド受容体調節剤。
17. ＭＲ活性の亢進及び／又はアルドステロンレベル上昇に起因する各種疾患又は疾患状態の予防・治療剤である請求項１６に記載の鉱質コルチコイド受容体調節剤。
18. 利尿剤である請求項１７記載の鉱質コルチコイド受容体調節剤。
19. 高血圧、心不全、心筋梗塞、狭心症、心肥大、心筋炎、心筋／血管線維化、圧受容体障害、体液量過剰又は不整脈の予防・治療剤である請求項１７記載の鉱質コルチコイド受容体調節剤。
    
20. 原発性／二次性アルドステロン症、アジソン病、クッシング症候群又はバーター症候群の予防・治療剤である請求項１７記載の鉱質コルチコイド受容体調節剤。
21. 請求項１３記載の化合物又はその薬理的に許容し得る塩を有効成分としてなる医薬組成物。