CN101379048A - 可用作盐皮质激素受体调节试剂的苯并嗪和相关的含氮杂双环化合物 - Google Patents
可用作盐皮质激素受体调节试剂的苯并嗪和相关的含氮杂双环化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101379048A CN101379048A CNA200780004069XA CN200780004069A CN101379048A CN 101379048 A CN101379048 A CN 101379048A CN A200780004069X A CNA200780004069X A CN A200780004069XA CN 200780004069 A CN200780004069 A CN 200780004069A CN 101379048 A CN101379048 A CN 101379048A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- group
- benzoxazine
- dihydro
- oxo
- dimethyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Landscapes
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及可用作盐皮质激素受体调节剂的化合物，具有右式[I]：其中环A是任选具有不同于R1的一个或多个取代基的苯环等等，R1是下式的基团：RaSO 2NH－等等，Ra是烷基基团等等，R2和R3均为氢原子，苯基基团，任选取代的烷基基团等等，X是氧原子等等，Y是下式的基团：－C(＝O)－等等，Ar是任选取代的芳基基团或任选取代的杂芳基基团，Q是单键，亚烷基基团等等，或其药学上可接受的盐。
Description
技术领域
本发明涉及对盐皮质激素受体(MR)具有亲合性并且可用于预防或治疗与这样的受体关联的各种的疾病或疾病状态的含氮杂环化合物，和包括这样的化合物的调节试剂。
背景技术
生理学上有活性的低分子量的疏水物质如甾类激素通过它的特异性核受体显示它作为作为配体的活性。核甾类激素受体构成基因总科并且受体充当配体依赖性转录因子且由此调节(激活或抑制)靶基因在转录水平的表达。这样的受体包括盐皮质激素受体(MR)，糖皮质激素受体(GR)，雄激素受体(AR)，雌激素受体(ER)和孕激素受体(PR)。所述甾类激素受体，例如盐皮质激素(醛甾酮)或糖皮质激素(皮质醇等等)，的配体显示经由各自受体的各种生理学活性(Journal of Endocrinology，2001；169：p.437-445)。
MR-特异性配体，醛甾酮，是肾素-血管紧张素-醛甾酮系统(RAAS)中的介导体之一。之前，醛甾酮已经被认为只不过是一种激素，其仅仅在肾上腺体中产生，和作用于末梢的尿小管以调节水和钠新陈代谢。然而，近代研究证明醛甾酮产生在各种组织中比如心脏，血管，脑等等且它的受体广泛地被分布在心血管组织等等。此外，醛甾酮不仅是显示各种妨碍效果(例如心脏纤维化/坏死，儿茶酚胺活性增强、压力感受器反应变劣)的风险激素。在新近的大规模临床试验(RALES和EPHESUS)中，证实了伴随使用醛甾酮受体拮抗体(依普利酮或螺内酯)与常规的药物比如ACE抑制剂等等显著地降低了具有严重的心力衰竭的患者的住院治疗和死亡率，并且显著地改善了具有急性的心肌梗塞的患者的预后(New England of Medicine，2003；341：p.709-717，New EnglandJournal of Medicine，2003；348：p.1309-1321)。在这一方面，人们认为有效阻断这样的激素对确立与醛甾酮和它的受体有关的心血管疾病的疗法而言是重要的。
如上所述，具有对MR的亲合性和调节受体官能活性的任何配体，即阻遏物，拮抗剂，激动剂，部分拮抗剂或部分激动剂，可以用作药物用于预防或治疗与醛甾酮有关的疾病或疾病状态。另一方面，甾族MR-配体比如螺内酯或依普利酮已经经常地相关于特异性和严重的副作用(例如男子乳腺发育，月经不调，勃起官能障碍)，并且因此它已经被希望来研发具有作为无这样的副作用的药物的安全性的化合物。
到目前为止，6H-二苯并[b，e]oxepine衍生物(WO2005/066161)，二氢-吡啶衍生物(WO2005/097118)，二苯并[b，d]吡喃衍生物(Bioorganicand Medicinal Chemistry Letters，2004；14：p.2079-2082)等等已经被已知为对MR具有亲和性的非甾族配体。然而，还没有报道具有MR-调节活性(例如MR-拮抗活性)的苯并噁嗪-磺酰胺衍生物。另一方面，在以下参考文献中公开了一些苯并噁嗪-磺酰胺衍生物(WO97/017333，EP432893A，WO2001/057003，WO99/000371)。
发明内容
本发明的目标是提供具有盐皮质激素受体-调节活性的新的含氮杂双环化合物且可用作药物。
本发明涉及具有以下通式[I]的新的含氮杂双环化合物或其药学上可接受的盐：
其中环A是任选地具有不同于R1的一个或多个取代基的苯环，或任选地具有不同于R1的一个或多个取代基的含氮6元芳族杂环，
R1是下式的基团：RaSO2NH-，RaSO2NH-CH2-或(Rb)(Rc)NSO2-，
Ra是烷基基团，环烷基基团，任选被一个或多个烷基基团取代的氨基基团，任选取代的芳基基团，或任选取代的杂芳基基团，
Rb和Rc相同或不同且各自为氢原子，烷基基团或环烷基基团，
R2和R3相同或不同且各自为氢原子，卤素原子，任选取代的烷基基团，链烯基基团，羧基基团，烷氧基羰基基团，任选取代的氨基甲酰基基团或任选取代的芳基基团，或R2和R3彼此结合且连同相邻碳原子以形成饱和或不饱和的环状基团(所述环状基团任选含有选自氧原子、硫原子和氮原子的相同或不同的一个或两个杂原子)，
X是氧原子，硫原子，亚甲基基团或下式的基团：-NR4-，
R4是氢原子，烷基基团，任选取代的芳烷基基团或酰基基团，
Y是下式的基团：-C(＝O)-，-C(＝S)-或-CH(R5)-，
R5是氢原子，烷基基团或任选取代的芳基基团，
Ar是任选取代的芳基基团或任选取代的杂芳基基团，和
Q是单键，亚烷基基团或亚链烯基基团，
排除了：
N-(4-苄基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基)(对-甲苯磺酰胺)；
N-[4-(2-氟苄基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基][4-(N-乙酰基氨基)苯磺酰胺]；
N-[4-(4-氟苄基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基][4-(N-乙酰基氨基)苯磺酰胺]；
N-[4-(7-脒基萘-2-基)甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]苯磺酰胺；
N-[4-(7-脒基萘-2-基)甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基](对-甲氧基苯基磺酰胺)；
N-[4-(7-脒基萘-2-基)甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基](6-溴萘-2-基)磺酰胺；
N-[4-(7-脒基萘-2-基)甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基](5-喹啉基磺酰胺)；和
N-[2，2-二甲基-4-(1-氧化吡啶-2-基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]-甲烷磺酰胺，或涉及含有上述化合物[I]或其药学上可接受的盐作为活性成分的组合物。
此外，本发明涉及含有下式[I]的化合物或其药学上可接受的盐的盐皮质激素受体调节试剂：
其中的符号与如上所述相同。
而且，本发明涉及含有下式[I-a]的化合物作为活性成分的药学组合物：
其中环A是任选具有不同于R11的一个或多个取代基的苯环或任选具有不同于R11的一个或多个取代基的含氮6元芳族杂环，
R11是下式的基团：RaaSO2NH-，RaaSO2NH-CH2-或(Rb)(Rc)NSO2-，
Raa是烷基基团，环烷基基团，任选被一个或两个烷基基团取代的氨基基团，苯基基团或5-或6-元单环杂芳基基团，
Rb和Rc相同或不同且各自为氢原子，烷基基团或环烷基基团，
R21和R31之一是氢原子，卤素原子或烷基基团，且另一个是氢原子，烷基基团，烷氧基羰基基团，苯基基团或卤代苯基基团，或R21和R31彼此结合且连同相邻碳原子以形成饱和或不饱和的环状基团(所述环状基团任选含有选自氧原子、硫原子和氮原子的相同或不同的一个或两个杂原子)，
Xa是氧原子，硫原子，亚甲基基团或式-NH-的基团，
Ya是下式的基团：-C(＝O)-，-C(＝S)-或-CH(R51)-，
R51是氢原子或苯基基团，
Ar1是
(a)苯基(或萘基)基团，任选被选自以下的一个到三个基团取代：卤素原子，羟基基团，氰基基团，硝基基团，任选被1-3个卤素原子取代的烷基基团，羟基烷基基团，酰基氧基烷基基团，任选被1-3个卤素原子取代的烷氧基基团，烷氧基羰基烷氧基基团，烷基硫代基团，任选被1-2个卤素原子取代的亚烷基二氧基基团，任选被一个或两个烷基基团取代的氨基基团，酰基氨基基团，环烷基基团和烷基磺酰基基团；
(b)任选被1-2个选自卤素原子和三卤代烷基基团的基团取代的噻吩基基团，所述噻吩基基团任选稠合到苯环；
(c)吡啶基基团，任选被1-2个选自卤素原子，硝基基团，烷基基团和三卤代烷基基团的基团取代；
(d)任选被卤素原子取代的嘧啶基基团；
(e)喹啉基基团；
(f)哒嗪基基团，任选被卤素原子取代；
(g)吡咯基基团；
(h)呋喃基基团，任选稠合至苯环；
(i)噻唑基基团，任选稠合至苯环；或
(j)咪唑基基团，任选稠合至苯环和任选被烷基基团取代，和
Q是单键，亚烷基基团或亚链烯基基团，
或其药学上可接受的盐。
实施本发明的最佳模式
在本发明的化合物[I]/[I-a]中，当环A是含氮6元芳族杂环，该杂环包括含有1或2个氮原子的6-元芳族杂环，例如吡啶环，吡嗪环，嘧啶环，哒嗪环等等。其中，优选吡啶环。
环A可以被相同或不同的1-3个不同于R1的基团取代，这些取代基的例子包括选自以下的基团：(a)卤素原子，(b)烷基基团(所述烷基基团任选被选自以下的一个到三个基团取代：卤素原子，羟基基团，烷氧基基团，氨基基团，单烷基氨基基团和二烷基氨基基团)，(c)羟基基团，(d)烷氧基基团，(e)氨基基团(所述氨基基团任选被选自烷基基团和酰基基团的1或2个基团取代)，(f)氰基基团，(g)羧基基团，(h)烷氧基羰基基团，(i)任选被烷氧基基团取代的链烯基基团，(j)烷酰基基团，(k)环烷基基团和(l)氨基甲酰基基团(所述氨基甲酰基基团任选被1或2个烷基基团取代)。
在环A中的上述取代基含有酰基基团(例如酰基氨基基团)的情况下，所述酰基基团的实例包括下式的基团：通过从下式Rx-COOH的羧酸化合物中的羧基除去羟基形成的Rx-CO-：
其中Rx是烷基基团，烷基氧基基团，芳基基团或芳烷基氧基基团。所述酰基基团可以是烷酰基基团比如甲酰基基团，乙酰基基团，丙酰基基团，新戊酰基基团等等，烷氧基羰基基团比如甲氧基羰基基团，乙氧基羰基基团，叔丁氧基羰基基团等等，芳基羰基基团比如苯甲酰基基团和芳烷基氧基羰基基团比如苄基氧基羰基基团等等。
在化合物[I]中的Ra或Ar是芳基(或杂芳基)基团的情况下，该芳基(或杂芳基)基团的实例包括5-10元单-或双环芳基(或杂芳基)基团比如苯基基团，萘基基团，噻吩基基团，吡咯基基团，呋喃基基团，噻唑基基团，噁唑基基团，咪唑基基团，吡唑基基团，吡啶基基团，哒嗪基基团，嘧啶基基团，吡嗪基基团，苯并呋喃基基团，苯噁唑基基团，苯并噻吩基基团，苯并噻唑基基团，苯咪唑基基团，喹啉基基团，异喹啉基基团等等。其中，优选实例可以是6-10元单环或双环芳基基团比如苯基基团或萘基基团或含有选自氧原子、硫原子和氮原子的1-2个杂原子的5-10元单环或双环杂芳基基团，和特别优选的实例包括苯基基团，噻吩基基团，吡咯基基团，吡啶基基团，嘧啶基基团，哒嗪基基团，苯并噻吩基基团和苯并呋喃基基团。
Ra或Ar中所述芳基(或杂芳基)基团可以被选自如下的1-3个基团取代：(a)卤素原子(例如氟原子，氯原子，溴原子，碘原子)，(b)羟基基团，(c)任选被1-3个卤素原子取代的烷基基团(例如甲基基团，乙基基团，丙基基团，叔丁基基团，三氟甲基基团，二氟甲基基团等等)，(d)羟基烷基基团(例如羟基甲基基团，羟基乙基基团)，(e)酰基氧基烷基基团(例如苯甲酰基氧基甲基基团)，(f)任选被1-3个卤素原子取代的烷氧基基团(例如甲氧基基团，乙氧基基团，丙氧基基团，叔丁氧基基团，三氟甲氧基基团)，(g)烷氧基羰基烷氧基基团(例如叔丁氧基羰基甲氧基基团)，(h)烷基硫代基团(例如甲基硫代基团，乙基硫代基团)，(i)任选被1-2个卤素原子取代的亚烷基二氧基基团(例如亚甲基二氧基基团，亚乙基二氧基基团，二氟亚甲基二氧基基团)，(j)任选被1-2个烷基基团取代的氨基基团(例如氨基基团，二甲基氨基基团)，(k)酰基氨基基团(例如烷酰基氨基基团比如乙酰基氨基基团)，(l)环烷基基团(例如环丙基基团，环戊基基团)和(m)烷基磺酰基基团(例如甲基磺酰基基团，乙基磺酰基基团)。所述氨基基团的保护基团实例包括烷氧基羰基基团比如甲氧基羰基基团，乙氧基羰基基团，叔丁氧基羰基基团等等和芳烷基氧基羰基基团比如苄基氧基羰基基团等等。上述酰基基团的实例包括下式的基团：Rx-CO-，且其中，优选实例可以是烷酰基基团比如乙酰基基团，芳基羰基基团比如苯甲酰基基团等等。
在下述情况：化合物[I]中R2和R3是芳基基团，这些芳基基团的实例包括6-10元单-或双环芳基基团比如苯基基团，萘基基团等等。其中，苯基基团是优选的。所述芳基基团可以被1或2个卤素原子(例如氟原子，氯原子，溴原子或碘原子)取代。
在下述情况：化合物[I]中R2和R3彼此结合且连同相邻碳原子以形成饱和或不饱和环基团，这些环基团的实例包括饱和或不饱和，C3-8单环基团比如(a)环烷基基团(例如环丙基基团，环丁基基团，环戊基基团，环己基基团等等)，(b)环链烯基基团(例如环丙烯基基团，环丁烯基基团，环戊烯基基团等等)或(c)饱和或不饱和5-或8-元，含氮、氧或硫的杂单-或杂双环基团。其中，C3-8环烷基基团是优选的。
在下述情况：化合物[I]中R4是芳烷基基团，这样的芳烷基基团可以是单-或双环C6-10芳基-C1-6烷基基团比如苄基基团，苯乙基基团，3-苯基丙基基团，(1-萘基)甲基基团，2-(1-萘基)乙基基团等等。其中，苄基基团是优选的。所述芳烷基基团中的芳基部分可以由卤素原子等等取代。
R4中的酰基基团可以是下式的基团：Rx-CO-，包括烷酰基基团比如乙酰基基团，丙酰基基团，新戊酰基基团等等，烷氧基羰基基团比如甲氧基羰基基团，乙氧基羰基基团，叔丁氧基羰基基团等等，和芳烷基氧基羰基基团比如苄基氧基羰基基团等等。
R5中芳基基团的实例包括6-10元单环或双环芳基基团比如苯基基团，萘基基团等等。其中，苯基基团是优选的。所述芳基基团可以被1或2个卤素原子取代。
在本发明的化合物[I]中，优选实例包括其中X是氧原子，硫原子，亚甲基基团或式-NH-基团的化合物。
在上述化合物中，更优选的化合物可以是具有式[I-a]的化合物：
其中符号与上述相同，或其药学上可接受的盐。
进一步优选实例包括化合物[I-a]，其中环A是任选被不同于R11的基团取代的苯环，该基团选自卤素原子，羟基基团，C1-4烷基基团，三卤代-C1-4烷基基团，羟基-C1-4烷基基团，C1-4烷氧基-C1-4烷基基团，C1-4烷氧基基团，氨基基团，C2-4链烯基基团，C2-5烷酰基基团和C3-8环烷基基团，
R11是C1-4烷基磺酰基氨基基团，C3-6环烷基磺酰基氨基基团，C1-4烷基氨基磺酰基基团，C1-4烷基磺酰基氨基-甲基基团，氨基磺酰基氨基基团，二(C1-4烷基)氨基-磺酰基氨基基团或单(C1-4烷基)氨基-磺酰基基团，
R21和R31之一是氢原子或C1-4烷基基团且另一个是氢原子，卤素原子，C1-4烷基基团或苯基基团或二者彼此结合以形成C3-8环烷基基团，
Xa是氧原子，硫原子，亚甲基基团或式-NH-的基团，
Ar1是(a)苯基基团，任选被选自以下的一个到三个基团取代：卤素原子，羟基基团，氰基基团，硝基基团，C1-4烷基基团，被1-3个卤素原子取代的C1-4烷基基团，羟基-C1-4烷基基团，酰基氧基-C1-4烷基基团，C1-4烷氧基基团，被1-3个卤素原子取代的C1-4烷氧基基团，C3-8环烷基基团，C1-4烷基硫代基团，任选被1或2个C1-4烷基基团取代的氨基基团，C2-5烷酰基氨基基团，C1-4亚烷基二氧基基团和被1或2个卤素原子取代的C1-4亚烷基二氧基基团；(b)萘基基团；(c)任选被1-2个选自卤素原子和三卤代-C1-4烷基基团的基团取代的噻吩基(或苯并噻吩基)基团；(d)吡啶基基团，任选被1-2个选自卤素原子，硝基基团，C1-4烷基基团和三卤代-C1-4烷基基团的基团取代；或(e)苯并呋喃基基团，和
Q是单键或C1-4亚烷基基团和Ya是下式的基团：-C(＝O)-，-C(＝S)-或-CH2-。
在上述化合物中，尤其优选的化合物[I-a]实例包括以下的那些：
(1)R21和R31均为氢原子；
(2)R21是氢原子和R31是C1-4烷基基团；
(3)R21是氢原子或C1-4烷基基团和R31是苯基基团；
(4)R21和R31均为C1-4烷基基团；
(5)R21是氢原子和R31是卤素原子；或
(6)R21和R31连同相邻的碳原子结合到一起以形成C3-8环烷基基团。
上述特别优选的化合物包括选自以下的化合物：N-(3-氧代-2，4-二苯基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基)甲烷磺酰胺；
N-[4-(4-氟苯基)-3-氧代-2-苯基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(4-氯苯基)-3-氧代-2-苯基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-(2，2-二甲基-3-氧代-4-苯基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基)甲烷磺酰胺；
N-[4-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(3，4-二氟苯基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(4-氟-3-甲基苯基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(3-氯-4-氟苯基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(4-甲氧基苯基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]乙烷磺酰胺；
N-[4-(5-氟吡啶-2-基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-(4-苄基-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基)甲烷磺酰胺；
N-(4-苄基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基)甲烷磺酰胺；
N-[4-(4-氟苯基)-2-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
4-(4-氟苯基)-N，2，2-三甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-磺酰胺；
N-[4-(5-氯-2-噻吩基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N′-[4-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]-N，N-二甲基磺酰胺；
N-[4-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[2，2-二甲基-3-氧代-4-(3-噻吩基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(4-氟苯基)-3-氧代-3，4-二氢螺[1，4-苯并噁嗪-2，1′-环丁烷]-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[1-(4-氟苯基)-3，3-二甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹喔啉-6-基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(4-氟-3-三氟甲基)苯基]-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[2，2-二甲基-4-(4-甲基苯基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(4-氟苯基)-3-氧代-3，4-二氢螺[1，4-苯并噁嗪-2，1′-环丙烷]-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[2，2-二乙基-4-(4-氟苯基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[2，2-二甲基-3-氧代-4-[(4-三氟甲基)苯基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]磺酰胺；
N-[4-(2，4-二氟苯基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-3-硫代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(4-氟-2-甲基苯基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(4-氟-3-甲氧基苯基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
4-(4-氟-3-甲基苯基)-N，2，2-三甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-磺酰胺；
N-[4-[3-(二甲基氨基)-4-氟苯基]-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(3-氯-4-氟苯基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]-甲烷磺酰胺；
N-[4-(2-氯-4-氟苯基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(4-氯-2-氟苯基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(4-氯-2-甲基苯基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(4-溴苯基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(4-氟苯基)-2，2，6-三甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[6-氨基-4-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[4-[3-(二氟甲基)-4-氟苯基]-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
4-(4-氯苯基)-N，2，2-三甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-磺酰胺；
N-[4-(4-氯-2-氰基苯基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
4-(4-溴苯基)-N，2，2-三甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-磺酰胺；
N-[4-(5-氯吡啶-2-基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[5-氯-4-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(4-溴-2-甲基苯基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[4-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(4-氯-3-氟苯基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(4-氯-3-甲基苯基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(3-氟-4-甲基苯基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
4-(4-氯-2-甲基苯基)-N，2，2-三甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-磺酰胺；
N-[4-(2，4-二甲基苯基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(3-氯-4-甲基苯基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(3，4-二氟-5-甲氧基苯基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(3，4-二氯苯基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[2，2-二甲基-4-(2-萘基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]-甲烷磺酰胺；
N-[4-(4-氟-2，6-二甲基苯基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[5-溴-4-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(5-氯-2-甲基苯基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[5-氯-4-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(4-氟苯基)-2，2，5-三甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(4-溴-3-甲基苯基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊二烯-5-基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-(4-基-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基)-甲烷磺酰胺；
N-[4-(2，6-二甲基苯基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(4-氯-2，6-二甲基苯基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[5-氟-4-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(3，5-二氯吡啶-2-基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(4-氟-2，3-二甲基苯基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(3-氯-2-甲基苯基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[2，2-二甲基-3-氧代-4-(1-苯基乙基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[2，2-二甲基-4-(3-甲基苄基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[2，2-二甲基-4-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[2，2-二甲基-3-氧代-4-(2，4，6-三氟苯基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
2-氯-5-[2，2-二甲基-7-[(甲基磺酰基)氨基]-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基]苄基苯甲酸酯；
N-[4-(4-氯-2-甲氧基-5-甲基苯基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(6-氯-2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊二烯-5-基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[2，2-二甲基-4-(3-甲基-5-硝基吡啶-2-基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(5-氯-3-甲基吡啶-2-基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[4-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[2，2-二甲基-4-[2-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-3-氧代-5-乙烯基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(4-氯苯基)-5-氟-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(5-氯吡啶-2-基)-5-氟-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[4-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(3-氯苯基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[4-[5-溴-6-甲基吡啶-2-基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[5-氟-4-(5-氟吡啶-2-基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[2，2-二甲基-3-氧代-4-[5-(三氟甲基)-2-噻吩基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(6-氯-4-甲基吡啶-3-基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(5-溴吡啶-2-基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[4-[4-氯-3-(羟基甲基)苯基]-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(6-溴-5-甲基吡啶-3-基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(6-氯-2-甲基吡啶-3-基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-{2，2-二甲基-3-氧代-4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基}甲烷磺酰胺；
N-{2，2-二甲基-4-[3-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基}甲烷磺酰胺；
N-[4-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(3-氯苯基)-5-氟-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(5-溴吡啶-2-基)-5-氟-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(5-氯-3-甲基吡啶-2-基)-5-氟-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-{5-氟-2，2-二甲基-3-氧代-4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基}甲烷磺酰胺；
N-[4-(5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-5-氟-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[4-[4-氯-3-(羟基甲基)苯基]-5-氟-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
2-氯-5-[5-氟-2，2-二甲基-7-[(甲基磺酰基)氨基]-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基]苄基苯甲酸酯；
N-[4-(2，6-二甲基吡啶-3-基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-4-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[5-氟-4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[5-氟-2，2-二甲基-3-氧代-4-[4-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[5-氟-4-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(3-氯-4-氟苯基)-5-氟-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(3，4-二氟苯基)-5-氟-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[5-氟-4-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(6-氯-2-甲基吡啶-3-基)-5-氟-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(4-氯-2-氟苯基)-5-氟-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(苯并噻吩-2-基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(苯并呋喃-2-基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[4-[2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(4-氟苯基)-5-(甲氧基甲基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[2，2-二甲基-4-[3-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[2，2-二甲基-4-[2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[2，2-二甲基-4-[2-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[5-乙基-4-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[5-氟-2，2-二甲基-3-氧代-4-[5-(三氟甲基)-2-噻吩基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[5-氟-4-(5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(6-氯-2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊二烯-5-基)-5-氟-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊二烯-5-基)-5-氟-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-氟-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[5-氟-2，2-二甲基-4-(3-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(4-氯-2-甲基苯基)-5-氟-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(3-氨基-4-氟苯基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
4-(3-氯-4-氟苯基)-N，2，2-三甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-磺酰胺；
N-{2，2-二甲基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基}甲烷磺酰胺；和
N-{2，2-二甲基-4-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基}甲烷磺酰胺；
或其药学上可接受的盐。
当本发明的化合物[I]在它的分子中具有不对称碳原子(一个或多个)时，由于所述不对称碳原子(一个或多个)，它可能以其立体异构体形式(非对映异构物，旋光异构体)存在，并且本发明同时包括立体异构体之中任何一个和其混合物。
本发明的含氮杂双环化合物[I]可以可用于预防或治疗由MR和/或醛甾酮所引起或所关联的各种疾病/疾病状态。这样的疾病包括以下疾病(1)至(6)：
(1)循环紊乱或血液-相关的紊乱：原发性高血压；继发性高血压(例如肾血管性高血压、由于过量体液的高血压)；肺高血压；低血压；血压中异常的昼夜规律；心力衰竭(例如急性心力衰竭，慢性心力衰竭，充血性心力衰竭)；心绞痛；心肌梗塞；心肌病；心脏肥大；心肌炎(cardiomyositis)；心肌的/血管纤维化；心肌缺血；压力感受器官能障碍；心律不齐；心动过速；脑血管意外(CVA)和其后遗症；短暂性缺血性发作(TIA)；中风；脑血管性痴呆；高血压性脑病；脑梗死；脑水肿；大脑的循环紊乱；末梢循环紊乱包括Raynoud′s病和Buerger’s病；间歇性跛行；静脉官能紊乱；动脉硬化(例如冠状动脉硬化，脑血管硬化，末梢血管硬化)；血管增生；介入后血管增生/闭塞，包括经皮冠状动脉内成形术(PTCA)；绕过移植物后的血管再闭塞/再狭窄(例如CABG)；器官移植后排斥；血栓形成；深静脉血栓形成；妨碍性末梢循环紊乱；妨碍性动脉硬化；闭塞性血栓性脉管炎；血小板减少；红细胞增多；多器官缺陷；血管内皮官能障碍；或肾紊乱(例如肾机能不全，肾炎，血管球性肾炎，IgA肾病，进行性肾病，肾小球硬化症，糖尿病性肾病，血栓形成的微血管病，透渗析并发疾病，放射性肾病)；血管性紫癜；自身免疫性溶血性贫血；弥漫性血管内凝血(DIC)；多骨髓瘤病等等；
(2)代谢疾病：高血糖/糖尿病和其并发疾病(例如糖尿病性肾病，糖尿病性视网膜病，糖尿病性神经病变)；新陈代谢的综合症或代谢失调(例如高血脂症，高胆固醇血症，肥胖，高尿酸血，低钾血，高钠血，葡萄糖耐受性)；等；
(3)中枢神经系统或神经变性的紊乱：中风引起的神经紊乱，脑梗死，头盖的外伤，脊髓损伤或脑浮肿；知觉紊乱/损伤；自发的神经官能障碍/损伤；多发性硬化；记忆紊乱；意识紊乱；情绪紊乱包括忧郁和双相性障碍；忧虑紊乱；人格障碍；健忘症；痴呆；癫痫症；酒精依赖性；阿尔茨海默氏病；帕金森氏病；肌萎缩性侧索硬化等；
(4)炎性的或变应性疾病：类风湿性关节炎；痛风；恒质变形的膝关节炎；骨关节炎；骨膜的炎症；粘液囊炎；胶着脊髓炎；异位性皮炎；接触性皮炎；牛皮癣；变应性鼻炎；枯草热；哮喘；风疹；支气管炎；炎性的肺疾病(例如肺炎，慢性阻塞性肺病，间质性肺炎；卡氏肺囊虫病；肺结核；肺结节病)；炎症性肠病(例如克罗恩氏病，溃疡性结肠炎)；胶原性疾病(例如系统性红斑狼疮，皮肤肥厚，多动脉炎)；脑膜炎；韦格纳(氏)肉芽肿病；风湿热；发生于外科手术之后/外伤的炎症；咽炎；膀胱炎；过敏反应；腱炎；结膜炎；炎性的眼科的疾病等；
(5)内分泌的疾病：原发或继发性醛甾酮过多症；拟醛甾酮过多症；巴特氏综合征等等；
(6)其它疾病，包括局部疾病：肝的疾病(例如肝炎，肝硬化)；门静脉高压症；消化器疾病(例如胃炎，胃溃疡，胃癌，工作后的胃紊乱，食管溃疡，胃肠-食道的静脉曲张破裂，结肠息肉，胰腺炎，胆石，痔等等)；前列腺的紊乱(例如前列腺肥大，前列腺癌)；骨骼紊乱(例如由骨折所引起的组织损伤，骨质疏松，骨软化，骨骼Behcet疾病)；癌/瘤(恶性黑色素瘤，白血病，恶性淋巴瘤，胃癌，肠癌)；恶病质；癌扩散；雌性疾病(例如更年期的痛苦，妊娠中毒，子宫内膜异位，子宫肌瘤，卵巢疾病，乳腺疾病)；感染；脓毒性休克；内毒素休克；青光眼；增加的眼压；梅尼埃尔氏综合征疾病；咽下困难；睡眠呼吸暂停；重症肌无力；dyalysis血压过低；慢性疲劳综合症等等。
本发明化合物[I]包括具有有效的MR-拮抗活性(醛甾酮-拮抗活性)的那些，且这样的化合物或其药学上可接受的盐特别可用于预防或治疗(包括其作为利尿剂的用途)由MR活动过强和/或醛甾酮水平增加所引起或有关的各种的疾病/疾病状态，比如心血管疾病包括高血压，心力衰竭，心肌梗塞，心绞痛，心脏肥大，心肌炎，心脏/血管纤维化，压力感受器官能障碍，增加的体液和心律不齐，或内分泌疾病包括原发/继发性醛甾酮增多症，阿狄森氏(Addisson′s)病，库兴氏综合征和巴特氏综合征。
本发明的化合物[I]可以是以游离形式或者其药学上可接受的盐形式在临床上使用。化合物的药学上可接受的盐包括与无机酸的盐，无机酸例如盐酸盐，硫酸盐，磷酸盐或氢溴化物，或与有机酸的盐，有机酸比如乙酸盐，富马酸，草酸盐，柠檬酸盐，甲烷磺酸盐，苯磺酸盐，甲苯磺酸盐或马来酸盐。
化合物[I]或其药学上可接受的盐包括分子内的盐或其加合物，和其溶剂化物或水合物。
本发明化合物[I]或其药学上可接受的盐，以该化合物自身的形式或者以包括该化合物和药学上可接受的载体的药学组合物的形式，可以经口给药或肠胃外给药。这样的药物组合物制剂将不限于、且包括任何常规的制剂比如片剂，颗粒剂，胶囊，粉末，注射剂，吸入剂和栓剂。
本发明化合物[I]或其药学上可接受的盐的剂量可以根据给药途径，和患者年龄，重量和状况改变。例如，当肠道外给药，它的通常范围为约0.001至10mg/kg/天，优选地范围约0.01至1mg/kg/天。例如，当经口给药，它的通常范围为约0.01至100mg/kg/天，优选地范围约0.1至10mg/kg/天。
本发明的化合物[I]可以单独地使用或与一种或多种其他的药物结合，取决于待处理的疾病等等。该药物的实例包括如下那些：
(a)抗高血压药：血管紧张素-转化酶抑制剂(例如依那普利马来酸盐、咪达普利盐酸盐、卡托普利、西拉普利、赖诺普利、地拉普利盐酸盐、替莫普利盐酸盐、贝那普利盐酸盐、培哚普利特丁胺、福辛普利钠、喹那普利盐酸盐、莫昔普利盐酸盐、雷米普利、川多拉普利、阿拉普利)；血管紧张素II受体阻断剂(例如氯沙坦钾、坎地沙坦cylexetil、varsartan、厄贝沙坦、替米沙坦、奥美沙坦medoxomil、依普罗沙坦甲磺酸盐、福拉沙坦)；β-阻断剂(例如阿替洛尔、倍他洛尔盐酸盐、比索洛尔富马酸盐、美托洛尔酒石酸盐、metprolol琥珀酸盐、普萘洛尔盐酸盐、纳多洛尔、噻吗洛尔马来酸盐、醋丁洛尔盐酸盐、喷布洛尔硫酸盐、吲哚洛尔、卡替洛尔盐酸盐、尼普地洛)；α/β-阻断剂(例如卡维地洛、拉贝洛尔盐酸盐)；钙拮抗剂(例如氨氯地平苯磺酸盐、ferodipine、伊拉地平、硝苯地平、尼卡地平盐酸盐、尼索地平、尼群地平、贝尼地平、马尼地平盐酸盐、依福地平盐酸盐、地尔硫卓盐酸盐)；α1-阻断剂(多沙唑嗪甲磺酸盐、哌唑嗪盐酸盐、特拉唑嗪盐酸盐)；中心α2-激动剂或其他的中心活性剂(盐酸可乐定、利舍平、甲基多巴)；血管扩张剂(肼屈嗪盐酸盐、米诺地尔)等等，
(b)利尿剂：噻嗪利尿剂(例如氯噻嗪、氢氯噻嗪、苄氢氯噻嗪、氢氟噻嗪、三氯噻嗪、泊利噻嗪、氯噻酮、吲达帕胺、美托拉宗)；袢利尿药(例如布美他尼、腹安酸、tolusemide、美夫西特、依他尼酸)；钾-sparing利尿剂(例如阿米洛利盐酸盐、氨苯蝶啶)等等，
(c)用于心力衰竭的试剂：硝酸盐(例如硝酸甘油)；洋地黄(例如地高辛、洋地黄毒苷)；cathecolamines(例如多巴酚丁胺盐酸盐、地诺帕明)；内皮素拮抗剂(例如波生坦)；磷酸二酯酶抑制剂(例如米力农乳酸盐、氨力农、奥普力农)；中性的肽链内切酶抑制剂(例如法西多曲)；心房利钠肽等等，
(d)抗心律不齐试剂：钠通道阻断剂(例如普鲁卡因酰胺盐酸盐、醋酸氟卡胺、硫酸奎尼丁)；钾通道阻滞剂(例如胺碘酮盐酸盐)；钙通道阻断剂(例如维拉帕米盐酸盐)等等，
(e)用于高脂血症的试剂：HMG-CoA还原酶抑制剂(例如普伐他汀钠、阿托伐他汀钙、辛伐他汀、西立伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀钠、罗苏伐他汀钙、匹伐他汀钙)；fibrate衍生物(例如苯扎贝特、非诺贝特、clynofibrate、氯贝特、吉非贝齐)；角鲨烯合成酶抑制剂等等，
(f)抗血栓形成的试剂：抗凝聚试剂(例如华法林钠、肝素钠、抗凝血酶III)；溶解血栓的试剂(例如尿激酶、t-PA)；抗血小板试剂(例如阿司匹林、ticropidin盐酸盐、磺吡酮、双嘧达莫、西洛他唑)等等，
(g)用于糖尿病/糖尿病-并发的疾病的试剂：胰岛素、α-葡糖苷酶抑制剂(例如伏格列波糖、阿卡波糖、米格列醇、乙格列酯)；缩二胍(例如二甲双胍盐酸盐、丁福明盐酸盐、苯乙双胍盐酸盐)；胰岛素耐受性-改进试剂(例如吡格列酮、曲格列酮、罗格列酮)；胰岛素分泌-促进剂(例如磺酰脲衍生物比如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列齐特、格列康胺、氯磺丙脲、格列美脲、glybuzide、glibuzole、妥拉磺脲和醋酸己脲)；amiline拮抗剂(例如普兰林肽)；醛糖还原酶抑制剂(例如依帕司他、托瑞司他、折那司他、非达司他、米那司他、唑泊司他)；neurorophic因子(例如神经-生长因子/NGF)；AGE抑制剂(例如匹马吉定、piratoxatine)；neurorophic因子产生-促进剂等等，
(h)抗肥胖试剂：中枢作用抗肥胖试剂(例如magindol、苯氟拉明、右旋酚氟拉明、西布曲明)；胰脂肪酶抑制剂(例如奥利司他)；β-3激动剂(例如SB-226552、BMS-196085、SR-5611-A)；减食欲肽(例如reptin)；胆囊收缩素受体激动剂(例如林替曲特)等等，
(i)非甾族的消炎剂：acetaminofen、ibprofen、酮洛芬、乙水杨胺、萘普生、dichlofenac、洛索洛芬等等，
(j)化疗剂：新陈代谢拮抗剂(5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤)；抗癌试剂(例如长春新碱、taxole、cysplatin)等等，或
(k)免疫调节试剂：免疫抑制剂(例如环孢菌素、他克莫司、硫唑嘌呤)；免疫刺激剂：(例如crestin、rentinan、裂裥菌素)；细胞因子(例如白细胞间介素-1、干扰素)；环加氧酶抑制剂(例如吲哚美辛、selecoxib、伐地考昔、美洛昔康)；抗TNFα抗体(例如英夫利昔单抗)等等。
当化合物[I]与其它药物组合使用时，给药形式包括(1)给药包含化合物[I]以及该其它药物的单一剂型(固定剂量组合)，和(2)伴随给药包含化合物[I]的剂型和包含该其它药物(一种或多种)的剂型。在上述(2)的情况下，给药途径和时间可以在剂型之间变化。
本发明的化合物[I]可以通过以下方法制备但是不应该视为对其限制。
方法A：
本发明的化合物[I]当中，其中R1是式RaSO2NH-的基团的化合物，即下式[I-A]的化合物：
其中的符号与以上定义相同，或其药学上可接受的盐，可以通过反应式[II-A]的化合物与式[a]化合物来制备：
其中符号与以上定义相同，式[a]化合物：RaSO2-Hal[a]，其中Hal是卤素原子并且其它符号与以上定义相同。
化合物[a]中卤素原子的实例包括氯原子，溴原子等等。
化合物[II-A]与化合物[a]的反应可以是在合适的溶剂或无溶剂的情况下，在存在或不存在碱的情况下进行。溶剂的实例包括不干扰反应的任何惰性溶剂，如卤化脂族烃脂族烃，包括氯仿、二氯甲烷和二氯-乙烷，芳族烃，包括苯、甲苯和二甲苯，醚，包括二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷和1，2-二甲氧基乙烷，酯，包括乙酸乙酯，酰胺，包括N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和1，3-二甲基-2-咪唑啉酮，腈，包括乙腈，二甲基亚砜，吡啶，2.6-二甲基吡啶，其混合物或水和这样的这样的溶剂的组合。在这些之中，可优选的溶剂的实例包括二氯甲烷、氯仿、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、二氧杂环己烷、N，N-二甲基-甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮和吡啶，并且更可优选的溶剂可以是二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃或吡啶。碱可以是有机碱或无机碱。有机碱可以是三(烷基)胺比如三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺等等，叔环胺比如1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯等等，胺，包括N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、4-二甲基氨基吡啶等等，吡啶、2，6-二甲基吡啶、2，3，5-可力丁等等。无机碱可以是碱金属碳酸盐比如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等等，碱土金属碳酸盐如碳酸钙等等，碱金属碳酸氢盐如碳酸氢钠、碳酸氢钾等等，和碱金属氢氧化物如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等等。在它们之中，吡啶、三乙胺或碱金属碳酸盐是可优选的。
上述反应过程中，化合物[a]可使用的量为1-10摩尔、优选地1至2摩尔/1摩尔的化合物[II-A]。碱可使用的量为1-10摩尔、优选地1至2摩尔/1摩尔的化合物[II-A]。反应可以在冷却到加热下进行，优选地在冰冷至室温下进行。
此外，化合物[I]当中，下式[I-A2]的化合物：
其中符号与以上定义相同，也可以通过化合物[II-A]与式[a-2]的异氰酸酯化合物反应来制备：
Hal-SO2-NCO [a-2]
其中符号与以上定义相同。本发明的反应可以在合适的溶剂在碱存在下进行。溶剂的实例包括任何不干扰反应的惰性溶剂，如包括四氢呋喃的醚和水的混合物等等。碱可以是上述的那些比如胺包括三乙胺等等。上述反应过程中，化合物[a-2]可使用的量为1-5摩尔、优选地2至3摩尔/1摩尔的化合物[II-A]。碱和水可使用的量为1至5摩尔，优选地2至3摩尔/1摩尔的化合物[II-A]。反应可以在-78℃至30℃进行，优选地-78℃至室温。
此外，化合物[I]当中，其中R1是式RaSO2NH-CH2-的基团的化合物(化合物[I-A3])可以通过如下来制备：以常规的方式从下式[II-A3]的化合物除去氨基-保护基(G1)：
其中符号与以上定义相同。
方法B：
本发明的化合物[I]当中，其中R1是式(Rb)(Rc)NSO2-的化合物(化合物[I-B])可以通过如下来制备：将式[II-B]的磺酰基卤化合物：
其中Z是卤素原子和其它符号与以上定义相同，与式[b]的胺化合物反应：
(Rb)(Rc)NH [b]
其中符号与以上定义相同。
化合物[II-B]中卤素原子的实例包括氯原子，溴原子等等。化合物[II-B]与化合物[b]的反应可以以和上述的化合物[II-A]与化合物[a]的反应中举例说明的同样的方式进行。
方法C：
本发明的化合物[I]当中，其中Y是式-C(＝S)-的基团的化合物，即式[I-C]的化合物：
其中符号与以上定义相同，也可以通过如下来制备：其中Y是式-C(＝O)-的基团的相应化合物[I]，即式[I-D]的化合物：
其中符号与以上定义相同，与硫化试剂(例如二磷五硫化物，双(三甲硅烷基)硫化物，Lawesson′s试剂等等)在溶剂中反应。溶剂的实例包括任何不干扰反应的惰性溶剂，如上述的醚等等，它们当中，二氧杂环己烷或四氢呋喃是可优选的。在本反应，硫化试剂可使用的量为0.5至5摩尔，优选地0.5至2摩尔/1摩尔的化合物[I-D]。反应可以进行在室温至120℃，优选地在室温至60℃。
方法D：
本发明的化合物[I]当中，其中X是式-CH2-的基团和Y是式-C(＝O)-的基团的化合物，即式[I-E]的化合物：
其中符号与以上定义相同，也可以通过还原化合物下式[II-E]的化合物来制备：
其中符号与以上定义相同。
本发明的反应可以在合适的溶剂中在还原剂存在下进行。溶剂的实例包括任何不干扰反应的惰性溶剂，如卤代烃包括氯仿等等，有机酸包括三氟乙酸等等，三氟化硼-醚络合物和其混合物。还原剂可以是三乙基硅烷等等。在本反应中，还原剂可使用的量为3-30摩尔、优选地5至20摩尔/1摩尔的化合物[I-E]。反应可以在冰冷条件下至100℃，优选地在50℃至60℃进行。
本发明的目标化合物[I]可以也通过如下来制备：进一步转化如在上述的方法(A)至(D)中获得的化合物[I]的R1或Ar中的取代基(一种或多种)至其它期望取代基(一种或多种)。进一步转化过程可以根据目标取代基(一种或多种)的种类选择，并且可以例如在以下方法中进行。
方法(a)：具有单或二-烷基氨基(或包含单或二-烷基氨基的基团)的化合物[I]可以通过如下来制备：
(i)将具有伯或仲氨基(或包含伯或仲氨基的基团)作为取代基(一个或多个)的相应化合物[I]与所需烷基卤在合适的溶剂中，在碱存在下进行反应，或
(ii)将卤素原子作为取代基(一个或多个)(或含卤素基团)的相应化合物[I]与单或二-烷基胺在溶剂中，在存在或不存在催化剂(例如钯催化剂如乙酸钯)、添加剂(例如膦化合物如三苯膦)和碱(例如碱金属碳酸盐如碳酸钾)的情况下反应，或
(iii)将具有伯或仲氨基(或包含伯或仲氨基的基团)作为取代基(一个或多个)的相应化合物[I]与醛化合物(例如甲醛)，在还原剂(例如硼氢化钠)的存在下进行反应。
方法(b)：具有酰氨基(或包含酰氨基的基团)的化合物[I]可以通过如下来制备：：
(i)将具有卤素原子作为取代基(一个或多个)(或含卤素基团)的相应化合物[I]与式[c]的酰胺化合物反应：
Rx-CO-NH2 [c]
其中符号与以上定义相同，以和描述于上述的方法(a)-(ii)中同样的方式，或
(ii)将具有氨基作为取代基(一个或多个)(或包含氨基的基团)的相应化合物[I]与式[c-1]的酰化剂在碱存在下(例如吡啶)反应：
Rx-CO-Hal [c-1]
其中符号与以上定义相同。
方法(c)：具有羟基作为取代基(一个或多个)(或含羟基的基团)的化合物[I]可以通过如下来制备：(i)在溶剂中用三溴化硼等等处理(脱烷烃化)具有烷氧基作为取代基(一个或多个)(或包含烷氧基的基团)的相应化合物[I]，或(ii)在碱(例如氢氧化钠)的存在下水解具有酰氧基如苯甲酰氧基作为取代基(一个或多个)的相应化合物[I]。
方法(d)：具有烷氧基作为取代基(一个或多个)(或含有烷氧基的基团)的化合物[I]可以如下来制备：
(i)将具有羟基作为取代基(一个或多个)(或含羟基的基团)的相应化合物[I]与烷基卤在合适的溶剂中反应：
(ii)将羟基作为取代基(一个或多个)(或含羟基的基团)的相应化合物[I]与链烷醇在合适的溶剂中，在存在或不存在碱(例如碱金属碳酸盐如碳酸钾)、且在存在活化剂(例如偶氮二羧酸二乙酯)和三取代的膦化合物的情况下反应，或
(iii)将卤素原子作为取代基(一个或多个)(或含卤素基团)的相应化合物[I]与链烷醇在合适的溶剂中，在存在催化剂(例如钯催化剂如乙酸钯)、和存在或不存在添加剂(例如膦化合物如三苯膦)、外消旋2-(二叔丁基膦)-1，1′-联萘基)和碱(例如碱金属碳酸盐如碳酸钾、碳酸铯)的情况下反应。
方法(e)：具有甲基作为取代基(一种或多种)的化合物[I]可以通过如下来制备：将具有卤素原子作为取代基(一个或多个)的相应化合物[I]与三甲基环硼氧烷在溶剂中在存在钯催化剂(例如[1，1-双(三苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)、四(三苯基膦基)-钯(O))和存在或不存在碱(例如碳酸钾)的情况下反应。
方法(f)：具有羟烷基作为取代基(一个或多个)(或包含甲基的基团)的化合物[I]可以通过如下来制备：用碱(例如氢氧化钠)在溶剂(例如甲醇、四氢呋喃)中水解具有酰氧基烷基作为取代基(一个或多个)的相应化合物[I]。此外，具有羟甲基基团作为取代基(一个或多个)的化合物[I]可以也通过如下来制备：将具有乙烯基作为取代基(一个或多个)的相应化合物[I]与臭氧反应并随后用还原剂(例如硼氢化钠)处理反应产物。具有羟乙基基团作为取代基(一个或多个)的化合物[I]可以也通过如下来制备：用甲硼烷反应剂(例如甲硼烷-二甲基硫化物络合物)处理具有乙烯基作为取代基(一个或多个)的相应化合物[I]并用过氧化氢水溶液处理反应产物。
方法(g)：具有氨基作为取代基(一个或多个)的化合物[I]可以通过如下来制备：用钯催化剂等等使具有硝基作为取代基(一个或多个)的相应化合物[I]进行催化还原。
方法(h)：具有乙基作为取代基(一个或多个)的化合物[I]可以通过如下来制备：在存在钯催化剂(例如钯-碳)等等的情况下使具有乙烯基作为取代基(一个或多个)的相应化合物[I]进行催化氢化。
方法(i)：具有氰基作为取代基(一个或多个)的化合物[I]可以通过如下来制备：在存在钯催化剂(例如四(三苯膦)钯(O))等等的情况下使具有卤素原子作为取代基(一个或多个)的相应化合物[I]与氰化锌反应。
方法(j)：具有环烷基作为取代基(一个或多个)的化合物[I]可以通过如下来制备：在存在钯催化剂(例如四(三苯膦)钯(O))和碱(例如磷酸钾)的情况下使具有卤素原子作为取代基(一个或多个)的相应化合物[I]与环烷基硼酸反应。
方法(k)：具有三氟甲基作为取代基(一个或多个)的化合物[I]可以通过如下来制备：在存在铜盐(例如铜(I)溴化物)的情况下使具有碘原子作为取代基(一个或多个)的相应化合物[I]与2，2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸乙酯反应。同时，具有碘原子作为取代基(一个或多个)的化合物[I]可以通过如下来制备：用碘化作用试剂(例如双(吡啶)碘鎓四氟硼酸盐)处理相应化合物[I]。
如果必要的话、本发明的目标化合物[I]可以转化为药学上可接受的盐，并且转化至所述盐可以是通过常规的方式进行。
合成本发明的中间体，化合物[II-A]和化合物[II-B]，可以通过例如以下方式来制备。
本发明的化合物[II-A]当中，其中X是氧原子或硫原子和Y是式-C(＝O)-的基团的化合物，即下式[II-a]的化合物：
其中X1是氧原子或硫原子和其它符号与以上定义相同，可以根据在下面反应流程A所举例说明的方式制备。
反应流程A1：
在上述的反应流程中，Rd是氢原子或烷基，R′和R″是氢原子或烷基或二者在其末端彼此结合以形成亚烷基，W1和W3是卤素原子并且其它符号与以上定义相同。
步骤A1-1：
化合物[1]与化合物[2]的反应可以是在溶剂中，在存在碱的情况下进行。化合物[2]中W1的实例包括溴原子、氯原子等等并且Rd的实例包括氢原子或烷基比如甲基、乙基等等。溶剂的实例包括不干扰反应的任何惰性溶剂，如卤化脂族烃，包括氯仿、二氯甲烷和二氯乙烷，芳族烃，包括苯、甲苯和二甲苯，醚，包括二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷和1，2-二甲氧基乙烷，酰胺，包括N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和1，3-二甲基-2-咪唑啉酮，腈，包括乙腈，醇，包括甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇和叔丁醇，酮，包括丙酮和2-丁酮，二甲基亚砜，吡啶，2.6-二甲基吡啶等等，其混合物或水和这样的溶剂的组合。在这些之中，可优选的溶剂实例包括N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮、乙醇、丙酮等等。碱的实例包括碱金属氟化物比如氟化钾、氟化钠等等，碱金属氢化物如氢化钠等等，碱金属醇盐如叔丁醇钾等等，碱金属碳酸盐如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等等，碱金属氢氧化物如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等等，三烷基胺如三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺等等，和叔环胺如1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-十一碳-7-烯等等。
上述反应过程中，化合物[2]可使用的量为1-5摩尔、优选地1至2摩尔/1摩尔的化合物[1]。碱可使用的量为1-5摩尔、优选地1至2摩尔/1摩尔的化合物[1]。反应可以在冷却到加热下进行，优选地在室温至反应混合物沸点进行。
步骤A1-2：
(a)化合物[3]与其中Q是单键或亚链烯基的化合物[4a]的反应可以在溶剂中在存在铜盐、碱和添加剂的情况下进行。溶剂的实例包括不干扰反应的任何惰性溶剂，如芳族烃，包括苯、甲苯和二甲苯，醚，包括二异丙醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷和1，2-二甲氧基乙烷，醇，包括甲醇、乙醇、1-丙醇和2-丙醇，酰胺包括N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮和1-甲基-2-吡咯烷酮，腈包括乙腈，二甲基亚砜，吡啶，2.6-二甲基吡啶等等，或其混合物。在这些之中，可优选的溶剂实例包括甲苯、二甲苯、四氢呋喃、二氧杂环己烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮、1-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基亚砜等等。铜盐的实例包括碘化亚铜、氧化铜(I)、硫酸铜、氯化铜、醋酸铜、噻吩-2-羧酸铜等等。碱的实例包括碱金属磷酸盐如磷酸钾等等，碱金属碳酸盐如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等等，碱金属乙酸盐如醋酸铯等等，碱金属氟化物如氟化钾等等，碱金属醇盐如叔丁醇钠等等，和碱金属氢氧化物如氢氧化钠等等。添加剂的实例包括二胺如N，N′-二甲基亚乙基二胺、乙二胺、N，N′-二甲基环己烷-1，2-反式二胺、N，N′-环己烷-1，2-反式二胺、邻苯二胺等等，氨基酸如甘氨酸、N-甲基甘氨酸、N，N-二甲基甘氨酸、脯氨酸等等，氨基醇如prolinol等等，和1.10-菲咯啉。上述反应过程中，铜盐可使用的量为0.01-3.0摩尔、优选地0.01至0.3摩尔/1摩尔的化合物[3]。碱可使用的量为1-10摩尔、优选地1至2摩尔/1摩尔的化合物[3]。添加剂可使用的量为0.01-5.0摩尔、优选地0.02至0.6摩尔/1摩尔的化合物[3]。反应可以在50至250℃，优选地在80至150℃进行。
(b)化合物[3]与其中Q是亚烷基的化合物[4a]的反应可以是在溶剂中，在存在碱的情况下进行。溶剂的实例包括任何不干扰反应的惰性溶剂，比如醚包括四氢呋喃、二氧杂环己烷和1，2-二甲氧基乙烷、酰胺包括N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和1，3-二甲基-2-咪唑啉酮、二甲基亚砜、吡啶、2.6-二甲基吡啶等等，其混合物，或水和这样的溶剂的组合。在这些之中，可优选的溶剂实例包括N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮、二甲基亚砜等等。碱可以是碱金属氢化物如氢化钠等等，碱金属醇盐如叔丁醇钾、甲醇钠等等，氨化锂、烷基锂、烷基镁卤化物，碱金属碳酸盐如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等等，碱金属氢氧化物如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等等，三烷基胺如三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺等等，和叔环胺如1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-十一碳-7-烯等等。上述反应过程中，化合物[4a]可使用的量为1-5摩尔、优选地1至2摩尔/1摩尔的化合物[3]。碱可使用的量为1-5摩尔、优选地1至2摩尔/1摩尔的化合物[3]。反应可以在冷却到加热下进行，优选地在冰冷条件下至反应混合物沸点进行。
(c)化合物[3]与芳基硼酸化合物[4b]的反应可以在溶剂中在存在催化剂和碱和存在或不存在添加剂的情况下进行。硼酸化合物[4b]的实例包括那些其中R′和R″是氢原子或烷基如甲基、乙基、丙基、丁基等等，或二者彼此在其末端结合以形成亚烷基如亚乙基、亚丙基、1，1，2，2-四亚甲基亚乙基基团等等，并且它们当中，其中R′和R″是氢原子(或式[ArBO]3的相应环硼氧烷化合物)的化合物[4b]是可优选的。溶剂的实例包括任何不干扰反应的惰性溶剂，如卤化脂族烃(例如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷等等)、醚(例如二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、1，2-二甲氧基乙烷等等)、酯(例如乙酸乙酯等等)、酰胺(例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮等等)、醇(例如甲醇等等)、二甲基亚砜等等，或包括两种或更多种上述的溶剂的混合物，其中，二氯甲烷是可优选的。催化剂可以是乙酸铜(II)、氯化铜(I)等等，并且其中，乙酸铜(II)是可优选的。碱的实例包括三乙胺、吡啶等等。添加剂可以是分子筛-4A、氧化剂(例如吡啶N-氧化物、2，2，6，6-四甲基哌啶1-烃氧基(TEMPO)、4-甲基吗啉N-氧化物)等等。上述反应过程中，化合物[4b]可使用的量为1至5摩尔、优选地1至2摩尔/1摩尔的化合物[3]。催化剂可使用的量为0.1-2摩尔、优选地1至1.5摩尔/1摩尔的化合物[3]。碱可使用的量为0.1-5摩尔、优选地1至2摩尔/1摩尔的化合物[3]。添加剂可使用的量为0至1.5摩尔/1摩尔的化合物[3]。反应可以在室温至加热下的温度、优选地在室温进行。
步骤A1-3：
化合物[5]中硝基的还原可以是在溶剂中，在存在还原剂的情况下进行。溶剂的实例包括任何不干扰反应的惰性溶剂，如水、醇包括甲醇、乙醇，并且丙醇，酯包括乙酸乙酯，酰胺包括N，N-二甲基-甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和1，3-二甲基-2-咪唑啉酮，腈包括乙腈，醚包括四氢呋喃、二氧杂环己烷和1，2-二甲氧基乙烷，其混合物，或水和这样的溶剂的组合。其中，乙酸乙酯，乙醇或水和这样的溶剂的混合物是可优选的。还原剂可以是金属比如锡，铁或锌，或金属盐比如氯化锡等等。同时，取决于还原剂的种类，无机酸比如盐酸或氯化铵可以加入反应体系。上述反应过程中，还原剂可使用的量为1-5摩尔、优选地1至2摩尔/1摩尔的化合物[5]。反应可以在冷却到加热下进行，优选地在室温至反应混合物沸点进行。
此外，化合物[5]的还原可以通过在溶剂中在存在金属催化剂的情况下对其氢化来进行。溶剂的实例包括任何不干扰反应的惰性溶剂，如上述的醇、醚、卤化脂族烃、芳族烃、酰胺或酯，或有机酸如甲酸、乙酸，丙酸或三氟乙酸，或其混合物。金属催化剂可以是钯碳，阮内-镍，阮内-钴，氧化铂等等。同时，取决于还原剂的种类，无机酸比如盐酸可以加入反应体系。反应可以在冷却到加热下进行，优选地在-10℃至反应混合物沸点进行。
步骤A1-4：
化合物[3]中硝基的还原可以以和步骤A1-3中描述的同样的方式进行。
步骤A1-5：
化合物[6]与化合物[4a]或化合物[4b]的反应可以分别地以和描述于步骤A1-2中同样的方式进行。
同时，化合物[3]也可以以和描述于上述反应步骤A1-1同样的方式通过处理式[1a]的化合物和化合物[2]来制备：
其中符号与以上定义相同，而得到式[3a]的化合物：
其中符号和以上定义相同，并随后在溶剂(例如乙酸)中用硝酸处理所述产物[3a]。
此外，化合物[3]当中，下式[31]的化合物：
其中Hal是卤素原子并且其它符号与以上定义相同，也可以以如在下面反应流程A2举例说明的方式来制备。
反应流程A2：
上述反应流程中，OZa是被保护的羟基，Wa和Wb是卤素原子并且其它符号与以上定义相同。
步骤A2-1
化合物[41]的卤化可以是在溶剂中，在存在卤化剂的情况下进行。溶剂的实例包括任何不干扰反应的惰性溶剂，如脂族烃包括氯仿、酰胺包括N，N-二甲基甲酰胺等等。卤化剂可以是N-溴代琥珀酰亚胺，N-氯代琥珀酰亚胺，溴等等。在本反应过程中，卤化剂可使用的量为1-1.5摩尔、优选地1至1.1摩尔/1摩尔的化合物[41]。反应可以在0℃至30℃进行，优选地0℃至5℃进行。
步骤A2-2
化合物[51]和化合物[71]的反应可以是在溶剂中，在存在碱的情况下进行。溶剂的实例包括任何不干扰反应的惰性溶剂，如脂族烃包括氯仿、醚包括四氢呋喃等等。碱可以是胺包括吡啶、叔胺包括三乙胺等等。在本反应中，化合物[71]可使用的量为1-5摩尔、优选地1至2摩尔/1摩尔的化合物[51]。碱可使用的量为2-3摩尔/1摩尔的化合物[51]、优选地等摩尔的的化合物[71]。反应可以在0℃至30℃进行，优选地15℃至25℃。
步骤A2-3
保护基Za从化合物[61]的去除可以常规的方式进行。例如，当保护基Za是烷氧基烷基如甲氧基甲基基团等等时，所述保护基可以通过用酸(例如盐酸，三氟乙酸)在溶剂(例如二氯甲烷，水，四氢呋喃，二氧杂环己烷)中处理化合物[61]来去除。
步骤A2-4
化合物[81]的分子内环化作用可以是在溶剂中，在碱存在下进行。溶剂的实例包括任何不干扰反应的惰性溶剂，如酰胺包括N，N-二甲基甲酰胺、酮包括丙酮等等。碱可以是碱金属碳酸盐包括碳酸钾，氢化钠等等。在本反应中，碱可使用的量为1-3摩尔、优选地2至3摩尔/1摩尔的化合物[81]。反应可以在30℃至60℃，优选地在50℃至60℃进行。
同时，中间体化合物[5]可以以在下面反应流程A3举例说明的方式制备。
反应流程A3：
上述反应流程中，Rg是烷基和其它符号与以上定义相同。
步骤A3-1：
化合物[42]与化合物[62]的反应可以是在溶剂中，在存在碱的情况下进行。溶剂的实例包括任何不干扰反应的惰性溶剂，如酰胺包括N，N-二甲基甲酰胺，酮包括丙酮，腈包括乙腈等等。碱可以是碱金属碳酸盐包括碳酸钾，碳酸铯，氢化钠等等。在本反应中，化合物[62]可使用的量为1-4摩尔、优选地1至1.2摩尔/1摩尔的化合物[42]。碱可使用的量为1-2摩尔、优选地1至1.3摩尔/1摩尔的化合物[42]。反应可以在室温至60℃的温度、优选地在室温进行。
步骤A3-2：
化合物[52]与化合物[72]的反应可以是在溶剂中，在存在用于酰胺化的活化剂的情况下进行。溶剂的实例包括任何不干扰反应的惰性溶剂，比如二氯甲烷，氯仿等等。用于酰胺化的活化剂可以是三烷基铝比如三甲基铝等等。在本反应中，化合物[72]可使用的量为1-6摩尔、优选地1-4摩尔/1摩尔的化合物[52]。在本反应中，用于酰胺化的活化剂可使用的量为1-6摩尔、优选地1-4摩尔/1摩尔的化合物[52]。反应可以在室温至70℃的温度、优选地在室温至40℃进行。
同时，化合物[82]可以通过如下来制备：使化合物[52]进行常规的水解而得到相应羧酸化合物并随后在溶剂(例如四氢呋喃)中在碱存在下(例如正丁基锂，双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂，吡啶)反应所述羧酸化合物或其反应性的衍生物(例如相应酰卤)与化合物[72]。
步骤A3-3：
化合物[82]的分子内环化作用可以是在溶剂中，在存在或不存在铜盐和存在碱的情况下进行。溶剂的实例包括任何不干扰反应的惰性溶剂，如胺包括吡啶、酰胺包括N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等等。铜盐可以是碘化铜(I)、溴化铜(I)、氯化铜(I)等等。碱可以是碱金属磷酸盐如磷酸钾、碱金属碳酸盐如碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯等等，氢化钠、叔丁醇钾等等。在本反应中，铜盐可使用的量为0-10摩尔、优选地0-4摩尔/1摩尔的化合物[82]。碱可使用的量为1-3摩尔、优选地1至1.5摩尔/1摩尔的化合物[82]。反应可以在室温℃到150℃进行，优选地在反应混合物沸点进行。
中间体化合物[II-a]当中，下式[II-a2]的化合物：
其中Rw是任选地被烷氧基或烷酰基取代的链烯基并且其它符号与以上定义相同，可以通过如下来制备：在溶剂中(例如二氧杂环己烷、甲苯)，在存在催化剂(例如钯催化剂比如二氯双(三苯膦)钯(II)、四(三苯膦)钯(O))的情况下反应下式[5a]的化合物：
其中R00是氨基或硝基并且其它符号与以上定义相同，与下式[x]的三烷基锡化合物：
RWA-Sn(R)3 [x]
其中RWA是任选地被烷氧基取代的链烯基并且R是烷基，随后在产物的R00是硝基的情况下用还原剂处理所述产物，并且如果需要的话，在存在酸(例如盐酸)的情况下水解产物.
此外，化合物[II-a]也可以根据如以下反应流程B1所述的方式制备。
反应流程B1：
上述反应流程中，Z2是去除基团、G1是氨基-保护基，并且其它符号与以上定义相同。
步骤B1-1：
化合物[7]中去除基团(Z2)的实例包括卤素原子比如氯原子、碘原子、溴原子等等，三氟甲烷磺酰基氧基基团、对甲苯磺酰氧基基团和对甲苯磺酰氧基基团。本发明的反应步骤可以和描述于以上步骤A1-1中同样的方法进行。
同时，化合物[8]当中，式[83]的化合物：
其中Z21是卤素原子并且其它符号与以上定义相同，可以在溶剂(例如四氢呋喃)中在碱存在下(例如氢化钠)通过式[53]的化合物与式[43]的化合物反应来制备：
其中Wc是卤素原子并且其它符号与以上定义相同：
其中符号与以上定义相同，而得到式[63]的化合物：
其中符号与以上定义相同，并随后使所述产物[63]在溶剂(例如乙酸乙酯)中在存在还原剂(例如氯化锡(II))的情况下进行分子内环化作用。
步骤B1-2：
本发明的反应步骤可以和描述于以上步骤A1-2中同样的方法进行。
步骤B1-3：
化合物[10]中氨基-保护基(G1)的实例包括芳烷氧基羰基如苄氧基羰基基团、烷氧羰基如叔丁氧羰基基团等等。化合物[9]与化合物[10]的反应可以是在溶剂中，在存在碱和过渡金属催化剂的情况下进行。溶剂的实例包括任何不干扰反应的惰性溶剂，如醇、芳族烃或二氧杂环己烷，并且其中，叔丁醇、甲苯、二甲苯或二氧杂环己烷是可优选的。碱的实例包括上述的那些如碱金属碳酸盐、碱金属磷酸盐和碱金属酚盐，并且其中，碳酸钾，碳酸铯，磷酸钾或苯酚钠等等是可优选的。过渡金属催化剂可以是上述的那些如钯催化剂和其中，乙酸钯，三(二亚苄基丙酮)二钯，二氯双(三苯膦)钯等等是可优选的。同时，如果必要的话，配体如膦化合物(例如三苯膦，2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1’-联苯，三叔丁基膦等等)和活化剂如芳基硼酸化合物(例如苯基硼酸等等)可被用于本发明的反应。上述反应过程中，化合物[10]可使用的量为1-10摩尔、优选地1-3摩尔/1摩尔的化合物[9]。碱可使用的量为1-10摩尔、优选地1至3摩尔/1摩尔的化合物[9]。过渡金属催化剂(或配体)可使用的量为0.01-0.5摩尔，优选地0.01至0.2摩尔/1摩尔的化合物[9]。活化剂可使用的量为0.005-0.3摩尔/1摩尔、优选地0.005至0.05摩尔/1摩尔的化合物[9]。反应可以在60-150℃，优选地在80至120℃进行。
步骤B1-4：
本发明的反应步骤可以取决于保护基(G1)的种类进行，通过，例如用酸或碱处理。立即地，当G1是叔丁氧羰基基团，所述保护基的去除可以进行通过用酸(例如盐酸，三氟乙酸)在溶剂中处理化合物[11]。溶剂的实例包括上述的任何不干扰反应的惰性溶剂，如醇、卤化脂族烃、酯、醚或有机酸，或其混合物。反应可以在冷却到加热下进行，优选地在冰冷至室温下进行。
本发明的中间体化合物[II-A]当中，其中X是氧原子或硫原子和Y是式-CH2-的基团的化合物，即下式[II-b]的化合物：
其中符号与以上定义相同，可以通过如下来制备：例如，(i)使化合物[II-a]进行3-羰基还原反应，或(ii)使化合物[5]进行3-羰基还原反应，随后以和描述于步骤A1-3中同样的方式处理产物以还原环A中的硝基。
化合物[II-a]或化合物[5]中3-羰基的还原可以是在溶剂中，在存在还原剂的情况下进行。溶剂的实例包括上述的任何不干扰反应的惰性溶剂，比如醚。还原剂可以是甲硼烷-二甲基硫化物络合物，乙硼烷，甲硼烷-四氢呋喃络合物，甲硼烷-1，4-oxathian络合物，甲硼烷-二甲基苯胺络合物，甲硼烷-4-甲基吗啉络合物，氢化锂铝等等。还原剂可使用的量为0.5-5摩尔、优选地1至3摩尔/1摩尔的化合物[II-a]或化合物[5]。反应可以在冷却到加热下进行，优选地在-10℃至反应混合物沸点进行。
中间体化合物[II-A]当中，其中X是氧原子或硫原子和Y是式-CH(R5)-的基团，R5是烷基或任选地取代的芳基基团和Q是单键或亚链烯基基团的化合物，即下式[II-c]的化合物：
其中R51是烷基或任选地取代的芳基基团，Q1是单键或亚链烯基基团和其它符号与以上定义相同，可以如此制备：例如，通过(i)在如上述步骤A1-1所述相同条件下反应上述化合物[1]与式[12]的化合物：
其中符号与以上定义相同，而得到式[13]的化合物：
其中符号与以上定义相同，(ii)还原化合物[13]而得到式[14]的化合物：
其中符号与以上定义相同，(iii)反应化合物[14]与式[4aa]的化合物：
Ar-Q1-Za [4aa]
其中Za是卤素原子并且其它符号与以上定义相同而得到化合物式[15]：
其中符号与以上定义相同，并且(iv)以和描述于上述步骤A1-3中同样的方式处理化合物[15]。
环状的亚胺化合物[13]的还原可以是在溶剂中，在存在还原剂的情况下进行。溶剂的实例包括上述的任何不干扰反应的惰性溶剂，如卤化脂族烃、酯、醚、酰胺、醇，水或其混合物。其中，二氯甲烷，二氯乙烷，四氢呋喃，1，2-二甲氧基乙烷，甲醇，乙醇或丙醇是可优选的。还原剂可以是金属氢化物比如硼氢化钠，三乙酰氧基硼氢化钠，氰基硼氢钠等等。还原剂可使用的量为0.5-5摩尔、优选地0.5至1摩尔/1摩尔的化合物[13]。反应可以在冷却到加热下进行，优选地在冰冷至室温下进行。此外，化合物[14]可以也通过如下来制备：在过渡金属催化剂的存在下使化合物[13]进行催化氢化。这样的过渡金属催化剂可以是钯-碳，铂-碳，氧化铂，阮内-镍等等。
化合物[14]与化合物[4aa]的反应可以是在溶剂中，在存在碱和过渡金属催化剂的情况下进行。溶剂的实例包括上述的任何不干扰反应的惰性溶剂，如芳烃、醇、醚、酰胺、二甲基亚砜或其混合物。其中，甲苯或叔丁醇是可优选的。碱可以是上述的那些比如碱金属碳酸盐、如碱金属磷酸盐、碱金属醇盐等等。其中，碳酸铯是可优选的。过渡金属催化剂可以是乙酸钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、二氯双(三苯膦)钯等等。如果需要的话，配体如膦化合物(例如三苯膦、2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基-1，1’-联苯等等)可以加入反应体系。上述反应过程中，化合物[4aa]可使用的量为1-2摩尔、优选地1-1.5摩尔/1摩尔的化合物[14]。碱可使用的量为1-2摩尔、优选地1-1.5摩尔/1摩尔的化合物[14]。过渡金属催化剂或配体可使用的量为0.001至0.1摩尔、优选地0.005至0.01摩尔/1摩尔的化合物[14]。反应可以在室温至加热下、优选地加热下进行。
中间体化合物[II-A]当中，其中X是式-N(R4)-基团并且Y是式-C(＝O)-基团的化合物，即下式[II-e]的化合物：
其中符号与以上定义相同，可以根据如以下反应流程C所述的方式制备。
反应流程C1：
上述反应流程中，符号与以上定义相同。
步骤C1-1：
化合物[17]与化合物[2]的反应可以以和上述步骤A1-1中同样的方式进行。此外，化合物[18]可以也通过处理式[17a]的化合物来制备：
其中符号与以上定义相同，并且以和描述于上述反应步骤A1-1同样的方式处理化合物[2]而得到式[18a]的化合物：
其中符号与以上定义相同，并且然后用硝酸在溶剂(例如浓硫酸)中处理化合物[18a]。
步骤C1-2：
化合物[18]与化合物[4a]或化合物[4b]的反应可以以和上述步骤A1-2中同样的方式进行。
步骤C1-3：
化合物[19]中的还原可以以和上述步骤A1-3中所述同样的方式进行。
步骤C1-4：
化合物[18]中的还原可以以和上述步骤A1-3中所述同样的方式进行。
步骤C1-5：
化合物[20]与化合物[4a]或化合物[4b]的反应可以以和上述步骤A1-2中同样的方式进行。
中间体化合物[II-A]当中，其中Y是式-C(＝S)-的基团的化合物，即式[II-f]的化合物：
其中符号与以上定义相同，也可以通过如下来制备：例如，以和描述于方法C中相同的方式反应下式[II-g]的化合物与硫化试剂：
其中符号与以上定义相同。
下式[II-A3]的中间体化合物：
其中符号与以上定义相同，可以根据如以下反应流程D1所述的方式制备。
反应流程D1：
上述反应流程中，符号与以上定义相同。
步骤D1-1：
化合物[44]的还原可以是在溶剂中，在存在还原剂的情况下进行。溶剂的实例包括上述的任何不干扰反应的惰性溶剂，比如醚包括四氢呋喃等等。还原剂可以是二异丁基氢化铝等等。还原剂可使用的量为2-7摩尔、优选地4至5摩尔/1摩尔的化合物[44]。反应可以在-78℃至0℃进行，优选地-78℃至-50℃。
步骤D1-2：
化合物[54]与化合物[74]的反应可以是在溶剂中，在存在活化剂的情况下进行。溶剂的实例包括上述的任何不干扰反应的惰性溶剂，如芳烃包括甲苯、醚包括四氢呋喃等等。活化试剂可以是氰基亚甲基三正丁基磷杂环戊烷、氰基亚甲基三甲基磷杂环戊烷等等。在本反应中，化合物[74]可使用的量为1-5摩尔、优选地1.5至2摩尔/1摩尔的化合物[54]。活化试剂可使用的量为1-5摩尔、优选地1.5至2摩尔/1摩尔的化合物[54]。反应可以在室温至100℃，优选地在50℃至80℃进行。
步骤D1-3：
化合物[64]与化合物[4a]或化合物[4b]的反应可以以和上述步骤A1-2中同样的方式进行。
本发明的中间体化合物[II-E]可以以如以下反应流程E1所述方式制备。
反应流程E1：
上述反应流程中，符号与以上定义相同。
步骤E1-1：
化合物[45]与化合物[4a]或化合物[4b]的反应可以以和上述步骤A1-2中同样的方式进行。
步骤E1-2：
化合物[55]与化合物[10]的反应可以以和描述于上述步骤B1-3中同样的方式进行。
步骤E1-3：
保护基从化合物[65]的去除可以以和描述于上述步骤B1-4中同样的方式进行。
步骤E1-4：
化合物[85]与化合物[a]的反应可以以和描述于上述方法A中同样的方式进行。
在本发明中中间体化合物[II-B]可以通过如下来制备：例如：(i)用重氮化试剂(例如亚硝酸盐比如亚硝酸钠、亚硝酸钾)在卤化氢溶液(例如盐酸)中处理上述化合物[II-A]以获得相应重氮盐，并且然后(ii)用二氧化硫或酸式亚硫酸盐(例如亚硫酸氢钠、亚硫酸氢钾)在溶剂中在存在铜或它的盐(例如氯化铜(II)、硫酸铜)的情况下反应(磺酰化)所述重氮盐。
用于上述重氮化(i)的溶剂实例包括任何不干扰反应的惰性溶剂，比如乙酸、盐酸、硫酸或水和这样的溶剂的混合物。重氮化试剂可使用的量为1-5摩尔、优选地1至2摩尔/1摩尔的化合物[II-A]。反应可以在冷却下到加热下进行，优选地在-10℃下至室温进行。
用于上述磺酰化(ii)的溶剂实例包括任何不干扰反应的惰性溶剂，比如乙酸、盐酸、硫酸或水和这样的溶剂的混合物。铜或其盐可使用的量为0.1-5摩尔、优选地0.1至2摩尔/1摩尔的产物(在重氮化中)。二氧化硫或亚硫酸氢盐可使用的量为1-20摩尔、优选地1-5摩尔/1摩尔的产物(在重氮化中)。反应可以在冷却下到加热下进行，优选地在-10℃下至室温进行。
上述反应(描述于方法A至D，方法a至e和反应流程A1到E1中的反应)中的原材料或中间体化合物包括化合物[a]等等中的每一种都是已知的化合物或可以通过使用有机化学中常规的合成程序从已知的材料制备的化合物。
在上述的化合物[II-A]或其下式[III]的前体化合物之中：
其中符号与以上定义相同，式[ii]的化合物：
其中环A2是任选地被不同于R00的1-2个选自卤素原子和烷基氧基基团的基团取代的苯环，R00是硝基或氨基、R22和R32之一是氢原子或烷基并且另一个是烷基、苯基或卤代苯基基团，Xb是氧原子或硫原子，Yb是式-C(＝O)-或-CH(R52)-的基团，R52是氢原子或苯基，Ar2是任选地被1-3个选自卤素原子、氰基、烷基、三卤代烷基和任选地被1-2个卤素原子取代的亚烷基二氧基基团的基团取代的苯基，和其它符号与以上定义相同，适用作合成中间体，并且也显示对核类固醇受体比如盐皮质激素受体(MR)、糖皮质激素受体(GR)、雄激素受体(AR)等等的高亲合性。
例如，在通过使用衍生自大鼠肾脏的盐皮质激素受体(MR)和3H-醛甾酮的结合试验中，6-氯-4-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-7-硝基-2H-1，4-benzoxizin-3(4H)-酮或4-(4-氟-2，6-二甲基苯基)-6-碘-2，2-二甲基-7-硝基-2H-1，4-benzoxizin-3(4H)-酮显示出在3H-醛甾酮至MR的结合中小于10μM的Ki值。
此外，在使用衍生自大鼠肝脏的糖皮质激素受体(GR)和3H-dexamethazone的结合试验中，下列每一种化合物：
4-(4-氟苯基)-7-硝基-2-苯基-2H-1，4-benzoxizin-3(4H)-酮、
4-苄基-2，2-二甲基-7-硝基-2H-1，4-benzoxizin-3(4H)-酮、
4-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-7-硝基-3-苯基-2H-1，4-benzoxizin-3(4H)-酮、4-(4-氟-3-甲基苯基)-2，2-二甲基-7-硝基-2H-1，4-benzoxizin-3(4H)-酮、
2，2-二甲基-7-硝基-4-[(E)-2-苯基乙烯基]-2H-1，4-benzoxizin-3(4H)-酮、4-苄基-2-(4-氯苯基)-7-硝基-2H-1，4-benzoxizin-3(4H)-酮、7-氨基-4-苄基-2-(4-氯苯基)-7-硝基-2H-1，4-benzoxizin-3(4H)-酮和4-(3-三氟甲基-4-甲基苯基)-2，2-二甲基-7-硝基-2H-1，4-benzoxizin-3(4H)酮，在3H-dexamethazone至GR的结合中显示Ki值小于10μM。
此外，在使用衍生自大鼠前列腺的雄激素受体(AR)和3H-methyltrienorone的结合试验中，7-氨基-4-(3，4-二氟苯基)-2，2-二甲基-2H-1，4-benzoxizin-3(4H)-酮显示在3H-methyltrienorone至AR的结合中Ki值小于10μM。各个结合试验可以如描述于Journal ofPharmacology and Experimental Therapeutics，1987；240：p.650-656中的程序的类似方式进行。
根据上述的试验结果，化合物[ii]或其药学上可接受的盐可以用作受体配体(受体活性的调节剂)，因此，可用作用于预防或治疗核甾类激素受体-关联疾病的试剂。
遍及本发明的说明书和权利要求，“卤素”是指氟、氯、溴或碘，“烷基”是指具有1-6个碳原子、优选地1-4碳原子的直链或支链烷基，“烷氧基”是指具有1-6个碳原子、优选地1-4碳原子的直链或支链烷氧基，“烷酰基”是指具有1-7碳原子、优选地2至5个碳原子的直链或支链烷酰基，“链烯基”是指具有2至12碳原子、优选地2-6个碳原子的直链或支链链烯基，“亚烷基”是指具有1-6个碳原子、优选地1-4碳原子的直链或支链亚烷基，“亚链烯基”是指具有2-6个碳原子、优选地2至4碳原子的直链或支链亚链烯基，“亚烷基二氧基”是指具有1-6个碳原子、优选地1-4碳原子的直链或支链亚烷基二氧基，“环烷基”是指具有3至10碳原子、优选地3至8碳原子的环烷基，“环烯基”是指具有3至8碳原子、优选地3至7碳原子的环烯基，并且“芳烷基”是指具有7至16碳原子(C6-10芳基-C1-6烷基)、优选地7至10碳原子(C6芳基-C1-4烷基)的芳烷基。
实施例
每一上述的方法中所得的本发明的目标化合物通过以下实施例更详细举例说明但是不应该视为对其的限制。
实施例1
在冰冷条件下向7-氨基-2，2-二甲基-4-苯基-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(参考实施例1(3)中获得的化合物，50mg)在氯仿(2mL)中的溶液中依次滴加甲磺酰氯(22μL)和吡啶(30μL)并且在室温搅拌该混合物18小时。向该反应混合物添加饱和碳酸氢钠溶液，并且混合物用氯仿萃取。有机层依次用水、10％ HCl溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且真空浓缩。所得残余物在NH-硅胶上通过柱色谱法纯化(溶剂；正己烷/乙酸乙酯＝1/1→乙酸乙酯)而得到N-(2，2-二甲基-3-氧代-4-苯基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基)甲烷磺酰胺(55mg)，为无色粉末。MS(APCI)m/z：347[M+H]+
实施例2至38
相应材料以和实施例1中所述同样的方式处理以得到以下表1至8中所示的化合物。
表1
表2
表3
表4
表5
表6
表7
表8
实施例39
7-氨基-4-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪(oxazin)-3(4H)-酮(在参考实施例7(4)中获得的化合物，113mg)以和实施例1中所述同样的方式处理而得到N-[4-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺(98mg)，为无色的晶体。
MS(APCI)m/z：366[M+H]+
实施例40
在干冰-丙酮浴中的冷却下向N-[4-(4-甲氧苯基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺(实施例14中获得的化合物，40mg)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中滴加三溴化硼-二氯甲烷溶液(1.0M、0.32mL)。反应混合物在室温搅拌5.5小时，并且向其中添加含水饱和碳酸氢钠溶液。混合物用用氯仿萃取和有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥和真空浓缩。所得残余物在硅胶上通过柱色谱法纯化(溶剂；正己烷/乙酸乙酯＝4/1→3/7)而得到N-[4-(4-羟苯基)-(2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺(35mg)，为无色粉末。
MS(APCI)m/z：363[M+H]+
实施例41
(1)在冰冷条件下向7-氨基-4-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(在参考实施例15中获得的化合物，50mg)在乙酸(465μL)/浓盐酸(570μL)中的溶液添加亚硝酸钠(13.3mg)在水中(115μL)中的溶液，并且在相同温度搅拌该混合物1.5小时。在相同温度向该反应混合物添加亚硫酸氢钠(182mg)、氯化铜(II)(23.5mg)、乙酸(225μL)和浓盐酸(115μL)的混合物，并且在室温搅拌该混合物2小时。在冰-冷却以后，反应混合物逐渐被倾倒至具有冰的水(15mL)并且用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤，用硫酸钠干燥并且真空浓缩而得到粗制品4-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-磺酰氯。
(2)在冰冷条件下向上述步骤(1)获得的化合物在氯仿(2mL)中的悬浮液中添加含水的40％甲胺溶液(1mL)，并且在室温搅拌该混合物1小时。向该反应混合物添加氯仿，用水洗涤，用硫酸钠干燥和真空浓缩。所得残余物在硅胶上通过柱色谱法纯化(溶剂；正己烷/乙酸乙酯＝9/1→1/1)而得到4-(4-氟苯基)-N，2，2-三甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-磺酰胺(31mg)，为无色粉末。
MS(APCI)m/z：365[M+H]+
实施例42
7-氨基-4-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-2H-1，4-苯并噻嗪-3(4H)-酮(在参考实施例28(3)中获得的化合物，124mg)以和实施例1中所述同样的方式处理而得到N-[4-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪-7-基]甲烷磺酰胺(149mg)，为粉红色粉末。
MS(APCI)m/z：381[M+H]+
实施例43
乙酸钯(1.3mg)，2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1’-联苯(7.2mg)，苯基硼酸(0.9mg)和叔丁醇(2mL)的混合物在氩气氛下在室温搅拌20分钟。向该反应混合物添加N-[4-(3-氯-4-氟苯基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺(实施例13中获得的化合物，60mg)，碳酸钾(62mg)，氨基甲酸叔丁基酯(35mg)和叔丁醇(5mL)，且混合物回流3小时。向反应混合物进一步添加乙酸钯(1.3mg)，2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基-1，1’-联苯(7.2mg)，碳酸钾(62mg)和氨基甲酸叔丁酯(35mg)，且反应混合物进一步回流20小时。冷却后，反应混合物用乙酸乙酯稀释，且混合物依次用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且真空浓缩。所得残余物在硅胶上通过柱色谱法(溶剂；正己烷/乙酸乙酯＝4/1→3/7)纯化而得到(5-{2，2-二甲基-7-[(甲磺酰基)氨基]-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-yl}-2-氟苯基)-氨基甲酸叔丁基酯(83mg)，为无色粉末。
MS(APCI)m/z：497[M+NH4]+
实施例44
向实施例43中获得的化合物(72mg)在氯仿(5mL)中的溶液中添加4N HCl-乙酸乙酯溶液(10mL)，且在室温搅拌该混合物9小时。向该反应混合物添加饱和碳酸氢钠含水溶液，并且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层是用硫酸钠干燥和真空浓缩。所得残余物在硅胶上通过柱色谱法纯化(溶剂；氯仿/甲醇＝100/1→9/1)而得到N-[4-(3-氨基-4-氟苯基)-(2，2-二甲基-3-氧代-2，3-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺(40mg)，为无色粉末。
MS(APCI)m/z：380[M+H]+
实施例45
6-氨基-1-(4-氟苯基)-3，3-二甲基-3，4-二氢喹喔啉-2(1H)-酮(在参考实施例29(4)中获得的化合物，62mg)以和实施例1中所述同样的方式处理而得到N-[1-(4-氟苯基)-3，3-二甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹喔啉-6-基]甲烷磺酰胺((55mg)，为无色粉末。
MS(APCI)m/z：364[M+H]+
实施例46
向二氧杂环己烷(10mL)中的N-[4-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺(实施例9的化合物，182mg)的悬浮液添加Lawesson′s反应剂(202mg)，并且在室温搅拌该混合物2小时并随后在40℃搅拌24小时。反应混合物用氯仿稀释并且混合物过滤通过NH-硅胶垫和用乙酸乙酯洗涤。该滤液和洗液合并并且真空浓缩。所得残余物在硅胶上通过柱色谱法纯化(溶剂；正己烷/乙酸乙酯＝19/1→3/2)而得到N-[4-(4-氟苯基)-(2，2-二甲基-3-硫代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺(25mg)，为黄色粉末。
MS(APCI)m/z：381[M+H]+
实施例47
(1)以和描述于参考实施例1(2)中同样的方式处理[(2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基)-甲基](甲磺酰基)氨基甲酸叔丁基酯(在参考实施例48(2)中获得的化合物，200mg)和4-氟苯基硼酸(146mg)而得到{[4-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲基}(甲磺酰基)氨基甲酸叔丁基酯(50mg)，为无色粉末。
MS(APCI)m/z：479[M+H]+
(2)以和描述于实施例44中同样的方式处理上述步骤(1)获得的化合物(50mg)而得到N-{[4-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲基}甲烷磺酰胺(19mg)，为无色粉末。
MS(APCI)m/z：379[M+H]+
实施例48
在冰/NaCl浴冷却下向3M硫酸(4μL)和36％甲酰胺溶液(9.5mg)在四氢呋喃(2mL)中的溶液中添加N-[4-(3-氨基-4-氟苯基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺(实施例44中获得的化合物；20mg)和硼氢化钠(1mg)在四氢呋喃(3mL)中的悬浮液，并且在室温搅拌该混合物1小时。向该反应混合物添加饱和碳酸氢钠含水溶液，并且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥和真空浓缩。残余物在硅胶上通过柱色谱法纯化(溶剂；正己烷/乙酸乙酯＝7/3→3/7)而得到N-{4-[3-(二甲基氨基)-4-氟苯基]-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基}甲烷磺酰胺(10mg)，为无色粉末。
MS(APCI)m/z：408[M+H]+
实施例49至106
相应材料以和实施例1 中所述同样的方式处理以得到以下表9至16中所示的化合物。
表9
表10
表11
表12
表13
表14
表15
表16
实施例107至113
相应原材料以和实施例41中所述同样的方式处理以得到以下表17中所示的化合物。
表17
实施例114
在干冰/丙酮浴冷却下向异氰酸氯磺酰基酯(99mg)在四氢呋喃(2mL)中的溶液中滴加含水(13mg)四氢呋喃(0.5mL)，并且在相同温度搅拌该混合物10分钟。向该反应混合物添加4-(4-氟苯基)-7-氨基-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(在参考实施例14中获得的化合物；100mg)和三乙胺(97μL)，并且在相同温度搅拌该混合物0.5小时和在室温搅拌2小时。向该反应混合物添加水，并且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层是用硫酸钠干燥和真空浓缩。所得残余物在硅胶上通过柱色谱法纯化(溶剂；正己烷/乙酸乙酯＝9/1→2/1))并且用二乙醚研制而得到N-[4-(4-氟苯基)-(2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]磺酰胺(11mg)，为无色粉末。
MS(APCI)m/z：366[M+H]+
实施例115
以和描述于实施例40中同样的方式处理N-[4-(4-氟-3-甲氧苯基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺(实施例55中获得的化合物；30mg)而得到N-[4-(4-氟-3-羟基-苯基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺(17mg)，为无色的晶体。
MS(APCI)m/z：381[M+H]+
实施例116
在冰冷条件下向N-[4-(3-氨基-4-氟苯基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺(实施例44中获得的化合物；13mg)和吡啶(5.5μL)在二氯甲烷(5mL)的溶液中添加乙酰氯(3.6μL)，并且在相同温度搅拌该混合物1小时。反应混合物在硅胶上通过柱色谱法纯化(溶剂；氯仿-氯仿/甲醇(9/1)并且用二异丙醚研制而得到N-(5-{2，2-二甲基-7-[(甲基磺酰)氨基]-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基}-2-氟苯基)乙酰胺(10mg)，为浅黄色粉末。
MS(APCI)m/z：422[M+H]+
实施例117
以和描述于实施例40中同样的方式处理N-[4-(4-氟苯基)-6-甲氧基-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺(实施例101中获得的化合物；56mg)而得到N-[4-(4-氟代苯基)-6-羟基-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺(30mg)，为无色粉末。
MS(APCI)m/z：381[M+H]+
实施例118
(1)以和实施例1中所述同样的方式处理[7-氨基-4-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸叔丁基酯(在参考实施例50(4)中获得的化合物；500mg)而得到{4-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-7-[(甲磺酰基)氨基]-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基}氨基甲酸叔丁基酯(555mg)，为无色粉末。
MS(APCI)m/z：497[M+NH4]+
(2)以和描述于实施例44中同样的方式处理上述步骤(1)获得的化合物(525mg)而得到N-[6-氨基-4-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺(165mg)，为浅黄色粉末。
MS(APCI)m/z：380[M+H]+
实施例119
向在参考实施例49(4)中获得的化合物(60mg)在三氟乙酸(5mL)-氯仿(1mL)中的溶液中添加三乙基硅烷(93mg)，并且在室温搅拌该混合物3小时并且在50℃搅拌24小时。向该反应混合物添加三乙基硅烷(93mg)，并且在70℃搅拌该混合物24小时。向其中进一步添加三乙基硅烷(185mg)，并且在70℃搅拌该混合物40小时。冷却后，向该反应混合物添加水，并且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水和盐水洗涤、用硫酸钠干燥并且真空浓缩。所得残余物在NH-硅胶上通过柱色谱法纯化(Chromatorex NH-硅胶；溶剂；正己烷/乙酸乙酯＝4/1-1/1]而得到N-[1-(4-氟苯基)-3，3-二甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基]甲烷磺酰胺(36mg]，为无色粉末。
MS(APCI)m/z：363[M+H]+
实施例120
(1)向在参考实施例57(2)中获得的化合物(100mg)在氯仿(15mL)中的溶液中添加10％钯-碳(75mg，含水量：大约50％)和一滴浓盐酸，并且在室温在氢气大气压搅拌该混合物3小时。反应混合物用1，2-二甲氧基乙烷稀释并过滤。在真空中浓缩该滤液而得到7-氨基-2-氟-4-(4-氟苯基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮盐酸盐，为粗制品。
(2)以和实施例1中所述同样的方式处理上述步骤(1)获得的化合物而得到N-[2-氟-4-(4-氟苯基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺(9mg)，为无色粉末。
实施例121至162
相应原材料以和实施例1中所述同样的方式处理以得到以下表18至23中所示的化合物。
表18
表19
表20
表21
表22
表23
实施例163
在冰冷条件下向2-氯-5-{2，2-二甲基-7-[(甲磺酰基)氨基]-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基}苄基苯甲酸酯(实施例141中获得的化合物；80mg)在四氢呋喃(3mL)-甲醇(3mL)中的溶液中添加含水2N氢氧化钠溶液(0.39mL)，并且在相同温度搅拌该混合物8小时。用饱和氯化铵含水溶液酸化反应混合物，并且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥和真空浓缩。所得残余物在硅胶上通过柱色谱法纯化(溶剂；正己烷/乙酸乙酯＝7/3→2/3)并且用二异丙醚/正己烷(1/1)研制而得到N-{4-[4-氯-3-(羟甲基)苯基]-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺(39mg)，为无色粉末。
MS(APCI)m/z：411[M+H]+
实施例164
以和描述于实施例163中同样的方式处理4-{2，2-二甲基-7-[(甲磺酰基)氨基]-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基}苄基苯甲酸酯(实施例140中获得的化合物；120mg)而得到N-{4-[4-(羟甲基)苯基]-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基}甲烷磺酰胺(88mg)，为无色粉末。
MS(APCI)m/z：377[M+H]+
实施例165
向N-[2，2-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺(实施例146中获得的化合物；240mg)在甲醇(5mL)-四氢呋喃(5mL)中的溶液中添加10％钯-碳(100mg)，并且在室温在氢大气压下搅拌该混合物2小时。反应混合物过滤，并且在真空中浓缩该滤液而得到N-[4-(3-氨基苯基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]-甲烷磺酰胺，为无色粉末。
MS(APCI)m/z：362[M+H]+
实施例166至177
相应原材料以和实施例1中所述同样的方式处理以得到以下表24至25中所示的化合物。
表24
表25
实施例178
向N-[4-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-3-氧代-5-乙烯基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺(实施例156中获得的化合物，200mg)在乙醇(20mL)中的溶液中添加10％钯-碳(水含量：大约50％，200mg)，和在室温在氢大气压下搅拌该混合物20小时。反应混合物过滤通过硅藻土垫，并且在真空中浓缩该滤液。所得残余物在硅胶上通过柱色谱法纯化(溶剂；氯仿→氯仿/乙酸乙酯＝10/1)而得到N-[5-乙基-4-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺(209mg)，为无色粉末。
MS(APCI)m/z；393[M+H]+
实施例179
在冰冷条件下向N-[4-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-3-氧代-5-乙烯基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺(实施例156中获得的化合物，200mg)在四氢呋喃(5mL)中的溶液中添加四氢呋喃(0.03mL)中10M甲硼烷-二甲基硫化物络合物，在室温搅拌该混合物5小时。向其中进一步添加四氢呋喃(0.03mL)中10M甲硼烷-二甲基硫化物络合物，并且搅拌该混合物15小时。向该反应混合物依次添加四氢呋喃(5mL)、30％过氧化氢含水溶液(0.6mL)和2N氢氧化钠含水溶液(0.77mL)，并且在室温搅拌该混合物3小时。反应混合物倾倒至饱和氯化铵含水溶液，并且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥和真空浓缩。所得残余物在硅胶上通过柱色谱法纯化(溶剂；氯仿→氯仿/乙酸乙酯＝100/0→0/100)而得到N-[4-(4-氟苯基)-5-(2-羟乙基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺(113mg)，为无色粉末。
MS(APCI)m/z；409[M+H]+
实施例180
向7-氨基-4-(4-氟苯基)-5-(羟甲基)-2，2-二甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(在参考实施例175(3)中获得的化合物，117mg)和吡啶(0.12mL)在二氯甲烷中的(5mL)的溶液在冰冷条件下滴加甲磺酰氯(0.085mL)，并且在室温搅拌该混合物4小时。向该反应混合物添加水，并且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥和真空浓缩。所得残余物溶解于甲醇(4mL)并且溶液回流15小时。在真空中浓缩反应混合物，并且所得残余物在硅胶上通过柱色谱法纯化(溶剂；氯仿→氯仿/甲醇＝85/15)而分别地得到N-[4-(4-氟苯基)-5-(甲氧基甲基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺，为浅黄色粉末(40mg，MS(APCI)m/z；409[M+H]+)和N-[4-(4-氟苯基)-5-(羟甲基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺，为浅褐色粉末(52mg，MS(APCI)m/z；409[M+H]+)。
实施例181至196
相应原材料以和实施例1中所述同样的方式处理以得到以下表26至27中所示的化合物。
表26
表27
实施例197
以和描述于实施例163中同样的方式处理2-氯-5-{5-氟-2，2-二甲基-[(甲磺酰基)氨基]-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基}苄基苯甲酸酯(实施例183中获得的化合物，128mg)而得到N-{4-[4-氯-3-(羟甲基)-苯基]-5-氟-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺(28mg)，为浅黄色粉末。
MS(APCI)m/z；429/431[M+H]+
实施例198至207
相应原材料以和实施例1中所述同样的方式处理以得到以下表28中所示的化合物。
表28
实施例208
相应原材料以和实施例1中所述同样的方式处理而得到N-[4-(4-氟苯基)-2-甲基-3-氧代-2-苯基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺，为无色粉末。
MS(APCI)m/z：427[M+H]+
实施例209至214
相应原材料以和实施例1中所述同样的方式处理以得到以下表29中所示的化合物。
表29
参考实施例1
(1)向氟化钾(4.71g)在N，N-二甲基甲酰胺(40mL)中的悬浮液添加2-氨基-5-硝基酚(5.00g)，并且在室温搅拌该混合物1小时。在20分钟内向该悬浮液滴加α-溴代异丁酸乙基酯(6.33g)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液，并且在60℃搅拌该混合物20小时。冷却后，向该反应混合物添加冷却水，并且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层依次用10％ HCl含水溶液，水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且真空浓缩。所得残余物悬浮于乙酸乙酯，并且沉淀物通过过滤收集并且用乙酸乙酯洗涤而得到2，2-二甲基-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(2.80g)，为浅褐色粉末。
ESI-MSm/z：221[M-H]-
(2)向上述步骤(1)获得的化合物(600mg)在二氯甲烷(12mL)中的悬浮液添加苯基硼酸(659mg)，乙酸铜(II)(589mg)和分子筛-4A粉末(600mg)，并且向其中添加三乙胺(753μL)。混合物在室温强烈搅拌20小时。过滤反应混合物并且残余物用氯仿洗涤。合并该滤液和洗液，真空浓缩并且在硅胶上通过柱色谱法纯化(溶剂；正己烷/乙酸乙酯＝9/1)而得到2，2-二甲基-7-硝基-4-苯基-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(755mg)，为浅黄色固体。
MS(APCI)m/z：316[M+NH4]+
(3)向上述步骤(2)获得的化合物(150mg)在乙醇(6mL)的悬浮液中添加氯化锡(II)二水合物(567mg)，并且在80℃搅拌该混合物3小时。冷却后，向该反应混合物添加饱和碳酸氢钠含水溶液和乙酸乙酯，并且在室温搅拌该混合物1小时。反应混合物过滤通过硅藻土垫，并且用乙酸乙酯萃取该滤液。有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥和真空浓缩。所得残余物在NH-硅胶上通过柱色谱法纯化(溶剂；正己烷/乙酸乙酯＝4/1)而得到7-氨基-2，2-二甲基-4-苯基-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(113mg)，为无色粉末。
MS(APCI)m/z：269[M+H]+
参考实施例2
(1)在冰冷却下向在参考实施例1(1)中获得的化合物(200mg)在N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液中添加氢化钠(60％分散体，在矿物油中，43mg)，并且在室温搅拌该混合物0.5小时。在冰冷条件下向该反应混合物滴加溴化苄(128μL)，并且在室温搅拌该混合物3小时。向该反应混合物添加冷水，并且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水和盐水洗涤、用硫酸钠干燥并且真空浓缩。所得残余物在NH-硅胶上通过柱色谱法纯化(溶剂；正己烷/乙酸乙酯＝9/1→4/1)而得到4-苄基-2，2-二甲基-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(216mg)，为黄色粉末。
(2)以和描述于参考实施例1(3)中同样的方式处理上述步骤(1)获得的化合物(150mg)而得到7-氨基-4-苄基-2，2-二甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(102mg)，为无色粉末。
MS(APCI)m/z：283[M+H]+
参考实施例3
(1)向在参考实施例1(1)中获得的化合物(500mg)在四氢呋喃(7mL)-甲醇(5mL)中的溶液中添加10％钯-碳(100mg，水含量：大约50％)，并且在室温在氢大气压下搅拌该混合物过夜。过滤除去不溶物质，且在真空中浓缩该滤液而得到7-氨基-2，2-二甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(429mg)，为浅粉红固体。
MS(APCI)m/z：193[M+H]+
(2)上述步骤(1)获得的化合物(43mg)，2-溴-5-氟吡啶(79mg)，碘化铜(I)(4.3mg)，磷酸钾(96mg)和N，N′-二甲基亚乙基二胺(5μL)的混合物在二氧杂环己烷(2mL)中在110℃在氩气氛下搅拌3小时。向该反应混合物添加碘化铜(I)(12.9mg)和N，N′-二甲基亚乙基二胺(15μL)，并且在相同温度搅拌该混合物0.5小时。冷却后，向该反应混合物添加水，并且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥和真空浓缩。所得残余物在硅胶上通过柱色谱法纯化(溶剂；正己烷/乙酸乙酯＝9/1→1/1)而得到7-氨基-4-(5-氟吡啶-2-基)-2，2-二甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(55mg)，为浅橙色粉末。
MS(APCI)m/z：288[M+H]+
参考实施例4
(1)相应原材料以和描述于参考实施例1(1)中相同的方式处理而得到7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(ESI-MSm/z：193[M-H]-)，并且然后化合物以和描述于参考实施例3(1)中相同的方式处理而得到7-氨基-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮，为浅褐色粉末。
MS(APCI)m/z：165[M+H]+
(2)在冰冷却下向在上述步骤(1)中获得的化合物(200mg)在N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液中添加氢化钠(60％分散体，在矿物油中，59mg)，并且在室温搅拌该混合物15分钟。在冰冷条件下向该反应混合物滴加溴化苄(160μL)，和在室温搅拌该混合物2小时。向该反应混合物添加冷水，并且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水和盐水洗涤、用硫酸钠干燥并且真空浓缩。所得残余物在硅胶上通过柱色谱法纯化(溶剂；正己烷/乙酸乙酯＝5/1→1/1)而得到7-氨基-4-苄基-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(221mg)，为黄色粉末。
MS(APCI)m/z：255[M+H]+
参考实施例5
(1)向2-氨基-5-硝基酚(3.00g)在N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中的悬浮液添加氟化钾(3.40g)，并且在室温搅拌该混合物15分钟，且向其中添加2-溴-2-methylpropiophenone(4.42g)。在室温搅拌该混合物0.5小时，在60℃20小时和在80℃3天。冷却后，向该反应混合物添加冷水，并且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水和盐水洗涤、用硫酸钠干燥并且真空浓缩。所得残余物在硅胶上通过柱色谱法纯化(溶剂；正己烷/乙酸乙酯＝10/1)而得到2，2-二甲基-7-硝基-3-苯基-2H-1，4-苯并噁嗪(3.65g)，为浅黄色粉末。
MS(APCI)m/z：283[M+H]+
(2)在冰冷条件下向上述步骤(1)获得的化合物(1.50g)在甲醇(15mL)中的悬浮液中添加硼氢化钠(0.20g)，并且在室温搅拌该混合物1小时。向该反应混合物添加饱和碳酸氢钠含水溶液，并且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水和盐水洗涤、用硫酸钠干燥并且真空浓缩。所得残余物用二乙醚-正己烷研制，且沉淀物通过过滤收集而得到2，2-二甲基-7-硝基-3-苯基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(1.06g)，为浅黄色粉末。
MS(APCI)m/z：285[M+H]+
(3)上述步骤(2)获得的化合物(200mg)，4-溴-氟苯(116μL)，2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基-1，1’-联苯(16.8mg)，三(二亚苄基丙酮)二钯(6.4mg)，碳酸铯(321mg)和甲苯(4mL)-叔丁醇(0.8mL)的混合物在100℃在氩气氛下搅拌17小时。冷却后，向该反应混合物添加冷水，并且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水和盐水洗涤、用硫酸钠干燥并且真空浓缩。所得残余物在硅胶上通过柱色谱法纯化(溶剂；正己烷/乙酸乙酯＝10/1→3/1)而得到4-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-7-硝基-3-苯基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(186mg)，为黄色粉末。
MS(APCI)m/z：379[M+H]+
(4)在室温向上述步骤(3)获得的化合物(265mg)在乙醇(10mL)的悬浮液中添加氯化锡(II)二水合物(790mg)，并且回流搅拌该混合物6小时。向该反应混合物添加氯化锡(II)二水合物(239mg)，并且混合物回流2小时。冷却后，向该反应混合物添加饱和碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯，并且在室温搅拌该混合物1小时。混合物过滤，且滤液用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥和真空浓缩。所得残余物在硅胶上通过柱色谱法纯化(溶剂；正己烷/乙酸乙酯＝10/1→1/1)而得到4-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-3-苯基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-胺(219mg)，为浅黄色胶。
MS(APCI)m/z：349[M+H]+
参考实施例6
(1)以和描述于参考实施例1(2)中同样的方式处理在参考实施例1(1)中获得的化合物(200mg)和4-氟苯基硼酸(252mg)而得到4-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(220mg)，浅黄色固体。
MS(APCI)m/z：334[M+NH4]+
(2)在室温向上述步骤(1)获得的化合物(300mg)在四氢呋喃(10mL)的溶液中添加甲硼烷-二甲基硫化物络合物在四氢呋喃(10M，0.38mL)中的溶液，并且在室温搅拌该混合物3小时和在50℃8小时。冷却后，向反应混合物逐渐添加甲醇，并且混合物加热下回流0.5小时。在真空中浓缩反应混合物，且所得残余物在硅胶上通过柱色谱法纯化(溶剂；正己烷/乙酸乙酯＝10/1→4/1)而得到4-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-7-硝基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(273mg)，为浅黄色粉末。MS(APCI)m/z：303[M+H]+
(3)以和描述于参考实施例5(4)中相同的方式处理上述步骤(2)获得的化合物(200mg)而得到4-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-胺(153mg)，为无色粉末。
MS(APCI)m/z：273[M+H]+
参考实施例7
(1)10分钟内向氢化钠(60％分散体，在矿物油中，0.68g)在N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中的悬浮液滴加2-氨基-5-溴吡啶-3-醇(3.22g)在N，N-二甲基甲酰胺(25mL)中的溶液，且在室温搅拌该混合物20分钟。20分钟内向混合物滴加α-溴代异丁酸乙基酯(3.32g)，且反应混合物在室温搅拌1小时和在80℃2小时。冷却后，向该反应混合物添加冷水，并且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水和盐水洗涤、用硫酸镁干燥并且真空浓缩一半体积。沉淀物通过过滤收集而得到7-溴-2，2-二甲基-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(0.90g)，作为粉末获得。
MS(APCI)m/z：257/279[M+H]+
(2)以和描述于参考实施例1(2)中同样的方式处理在上述步骤(1)中获得的化合物(500mg)而得到7-溴-4-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(477mg)，为无色粉末。
MS(APCI)m/z：351/353[M+H]+
(3)乙酸钯(12mg)，2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基-1，1’-联苯(63mg)，苯基硼酸(6mg)和叔丁醇(8mL)的混合物在氩气氛下在室温搅拌20分钟。向该反应混合物添加上述步骤(2)获得的化合物(460mg)，碳酸钾(543mg)，氨基甲酸叔丁酯(307mg)和叔丁醇(20mL)，并且混合物加热下回流3小时。冷却后，向该反应混合物添加乙酸乙酯，且混合物依次用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且真空浓缩。所得残余物通过柱色谱法在NH-硅胶上纯化(Chromatorex NH-硅胶，溶剂；正己烷/乙酸乙酯＝9/1→7/3)而得到4-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基]氨基甲酸叔丁基酯。
(4)向上述步骤(3)中获得的化合物在氯仿(10mL)中的溶液中添加4N HCl-乙酸乙酯溶液(15mL)，且在室温搅拌该混合物2小时。向该反应混合物添加饱和碳酸氢钠含水溶液，并且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层通过硫酸镁干燥并且真空浓缩而得到7-氨基-4-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(129mg)，为无色粉末。
MS(APCI)m/z：288[M+H]+
参考实施例8-19
相应材料以描述于参考实施例1中相同的方式处理以得到以下表30至31中所示的化合物。
表30
表31
参考实施例20至22
(1)相应材料以描述于参考实施例1(1)至(2)中相同的方式处理以得到以下化合物中所示的化合物。
参考实施例20(1)：4-(4-氟苯基)-7-硝基-2-苯基-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)酮，MS(APCI)m/z：382[M+NH4]+
参考实施例21(1)：4-(4-氟-3-甲基苯基)-2，2-二甲基-7-硝基-2-苯基-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮，浅黄色粉末
MS(APCI)m/z：331[M+H]+
参考实施例22(1)：2，2-二甲基-7-硝基-4-[(E)-2-苯基乙烯基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮
MS(APCI)m/z：325[M+H]+
(2)以和描述于参考实施例1(3)中相同的方式处理上述步骤(1)获得的化合物而得到以下化合物。
参考实施例20(2)：7-氨基-4-(4-氟苯基)-2-苯基-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮
MS(APCI)m/z：335[M+H]+
参考实施例21(2)：7-氨基-4-(4-氟-3-甲基苯基)-2，2-二甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮，MS(APCI)m/z：301[M+H]+
参考实施例22(2)：7-氨基-2，2-二甲基-4-[(E)-2-苯基乙烯基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮，MS(APCI)m/z：295[M+H]+
参考实施例23
(1)相应原材料是以和描述于参考实施例1(1)至(2)中相同的方式处理而得到6-氯-2，2-二甲基-7-硝基-4-氟苯基-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮，为黄色粉末。
MS(APCI)m/z：368/370[M+NH4]+
(2)以和描述于参考实施例1(3)中相同的方式处理上述步骤(1)获得的化合物而得到7-氨基-6-氯-2，2-二甲基-4-氟苯基-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮，为浅红色粉末。
MS(APCI)m/z：321/323[M+H]+
参考实施例24
(1)相应原材料是以和描述于参考实施例2(1)中相同的方式处理而得到4-苄基-2-(4-氯苯基)-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮，为浅黄色粉末。
(2)以和描述于参考实施例1(3)中相同的方式处理上述步骤(1)获得的化合物而得到7-氨基-4-苄基-2-(4-氯苯基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮，为浅黄色粉末。
MS(APCI)m/z：365/367[M+H]+
参考实施例25至27
相应原材料以和描述于参考实施例2中相同的方式处理以得到以下表32中所示的化合物。
表32
参考实施例28
(1)6-硝基苯并噻唑(5.00g)和水合肼(10mL)在乙醇(50mL)中的溶液回流2小时。三分之一体积的反应混合物被分离并且在真空中蒸发。残余物用乙醇稀释(20mL)，并且向其中添加α-溴代异丁酸(5.51g)，氢氧化钠(0.4g)和水(2mL)，并且混合物回流2小时。在真空中浓缩反应混合物，并且向残余物添加稀释乙酸(5mL)，且混合物在50℃加热1小时。冷却后，残余物通过过滤收集，依次用水和乙醇洗涤并且从乙酸乙酯再结晶而得到2，2-二甲基-7-硝基-2H-1，4-苯并噻嗪-3(4H)-酮(0.63g)，为浅黄色晶体。
ESI-MSm/z：237[M-H]-
(2)以和描述于参考实施例1(2)中同样的方式处理在上述步骤(1)中获得的化合物(310mg)而得到4-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-7-硝基-2H-1，4-苯并噻嗪-3(4H)-酮(221mg)，为橙色固体。
MS(APCI)m/z：333[M+H]+
(3)以和描述于参考实施例1(3)中同样的方式处理在上述步骤(2)中获得的化合物(218mg)而得到7-氨基-4-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-2H-1，4-苯并噻嗪-3(4H)-酮(126mg)，为浅粉红粉末。
MS(APCI)m/z：303[M+H]+
参考实施例29
(1)向1，2-苯二胺(16.96g)在N，N-二甲基甲酰胺(80mL)中的溶液中连续添加N，N-二异丙基乙胺(36.4mL)和α-溴代异丁酸乙基酯(39.8g)，并且混合物在110℃加热3天。冷却后，向该反应混合物添加冷水，并且混合物用乙酸乙酯萃取。水层用乙酸乙酯萃取且合并的有机层依次用10％ HCl含水溶液，水，饱和碳酸氢钠含水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且真空浓缩。所得残余物从二氯甲烷-正己烷再结晶而得到3，3-二甲基-3，4-二氢喹喔啉-2(1H)-酮(15.90g)，为浅黄色晶体。
MS(APCI)m/z：177[M+H]+
(2)将上述步骤(1)获得的化合物(300mg)在浓硫酸(12mL)中的溶液冷却至-15℃，且向其中滴加硝酸(44μL)在浓硫酸(0.6mL)中的溶液。在相同温度搅拌该混合物3小时。向该反应混合物添加氢氧化钠(5.4g)和冰，并且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水和盐水洗涤、用硫酸钠干燥并且真空浓缩。所得残余物悬浮于乙酸乙酯-二乙醚，并且沉淀物通过过滤收集。所得固体在NH-硅胶上通过柱色谱法纯化(Chromatorex NH-硅胶，溶剂；正己烷/乙酸乙酯＝4/1→1/4)而得到3，3-二甲基-6-硝基-3，4-二氢-喹喔啉-2(1H)-酮(26mg)，为黄色粉末。
MS(APCI)m/z：222[M+H]+
(3)以和描述于参考实施例1(2)中同样的方式处理在上述步骤(2)中获得的化合物(717mg)而得到1-(4-氟苯基)-3，3-二甲基-6-硝基-3，4-二氢喹喔啉-2(1H)-酮(346mg)，为黄色粉末。
MS(APCI)m/z：316[M+H]+
(4)以和描述于参考实施例1(3)中同样的方式处理在上述步骤(3)中获得的化合物(170mg)而得到6-氨基-1-(4-氟苯基)-3，3-二甲基-3，4-二氢喹喔啉-2(1H)-酮(114mg)，为无色粉末。
MS(APCI)m/z：286[M+H]+
参考实施例30
相应原材料是以和描述于参考实施例3中相同的方式处理而得到7-氨基-4-(5-氯-2-噻吩基)-2，2-二甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮。
MS(APCI)m/z：309/311[M+H]+
参考实施例31
以和描述于参考实施例28中相同的方式处理相应原材料而得到7-氨基-4-(4-氟苯基)-2H-1，4-苯并噻嗪-3(4H)-酮。
MS(APCI)m/z：275[M+H]+
参考实施例32至45
相应材料以描述于参考实施例1中相同的方式处理以得到以下表33至34中所示的化合物。
表33
表34
注解1：化合物用作在下面步骤的原材料而无需进一步提纯。
参考实施例46
(1)相应原材料是以和描述于参考实施例1(1)至(2)中相同的方式处理而得到4-(3-氯-4-甲基苯基)-2，2-二甲基-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮，为浅黄色粉末。
MS(APCI)m/z：347/349[M+H]+
(2)以和描述于参考实施例1(3)中相同的方式处理上述步骤(1)获得的化合物(110mg)而得到7-氨基-4-(3-氯-4-甲基苯基)-2，2-二甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(100mg)，为无色的粘性油。
MS(APCI)m/z：317/319[M+H]+
参考实施例47
(1)相应原材料是以和描述于参考实施例2(1)中相同的方式处理而得到2，2-二甲基-7-硝基-4-(1-苯乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮，为浅黄色粘性油。
MS(APCI)m/z：327[M+H]+
(2)以和描述于参考实施例2(2)中相同的方式处理上述步骤(1)获得的化合物(200mg)而得到7-氨基-2，2-二甲基-4-(1-苯乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(123mg)，为浅褐色粉末。
MS(APCI)m/z：297[M+H]+
参考实施例48
(1)在干冰/丙酮浴冷却下氩气氛下向2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-羧酸甲基酯(1.00g)在四氢呋喃(50mL)中的溶液中滴加甲苯(13.1mL)中的1M二异丁基氢化铝溶液，并且在相同温度搅拌该混合物2.5小时。向其中进一步添加甲苯(8.5mL)中1M二异丁基氢化铝溶液，并且在相同温度搅拌该混合物1.5小时。反应混合物倾倒至2N HCl含水溶液，并且混合物用二乙醚萃取。有机层依次用饱和碳酸氢钠含水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且真空浓缩。残余物在乙酸乙酯中研制而得到7-(羟甲基)-2，2-二甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(389mg)，为无色粉末。
MS(APCI)m/z：222[M+H+CH3OH-H2O]+
(2)向上述步骤(1)获得的化合物(388mg)和N-(叔丁氧羰基)甲烷磺酰胺(548mg)在甲苯(10mL)中的溶液中添加氰基亚甲基三正丁基正膦(678mg)，并且在50℃搅拌该混合物8小时。向反应混合物进一步添加氰基亚甲基三正丁基正膦(678mg)，并且在80℃搅拌该混合物18小时。向该反应混合物添加饱和碳酸氢钠含水溶液，并且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥和真空浓缩。所得残余物在硅胶上通过柱色谱法纯化(溶剂；己烷/乙酸乙酯＝4/1→1/1)并且用二异丙醚研制而得到[(2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基])甲基](甲磺酰基)氨基甲酸叔丁基酯(217mg)，为无色粉末。
MS(APCI)m/z：402[M+NH4]+
参考实施例49
(1)6-溴-3，3-二甲基喹啉-2，4-(1H，3H)-二酮(1.0g)和4-氟苯基-硼酸(1.04g)是以和描述于参考实施例1(2)中相同的方式处理，获得6-溴-1-(4-氟苯基)-3，3-二甲基喹啉-2，4-(1H，3H)-二酮(1.02g)，为无色固体。
MS(APCI)m/z：362/364[M+H]+
(2)上述步骤(1)获得的化合物(650mg)是以和描述于参考实施例7(3)中相同的方式处理而得到[1-(4-氟苯基)-3，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基]氨基甲酸叔丁基酯(209mg)，为浅黄色粉末。
MS(APCI)m/z：399[M+H]+
(3)以和描述于参考实施例7(4)中同样的方式处理在上述步骤(2)中获得的化合物(570mg)而得到6-氨基-1-(4-氟苯基)-3，3-二甲基喹啉-2，4(1H，3H)-二酮(342mg)，为黄色粉末。
MS(APCI)m/z：299[M+H]+
(4)上述步骤(3)获得的化合物(150mg)是以和实施例1中所述同样的方式处理而得到N-[1-(4-氟苯基)-3，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基]甲烷磺酰胺(173mg)，为浅黄色粉末。
MS(APCI)m/z：377[M+H]+
参考实施例50
(1)2-氨基-4-氯-5-硝基酚(10.0g)和α-溴代异丁酸乙基酯(7.4mL)是以和描述于参考实施例1(1)中相同的方式处理而得到6-氯-2，2-二甲基-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(6.82g)，为浅褐色粉末。
MS(APCI)m/z：255/257[M-H]-
(2)以和描述于参考实施例1(2)中同样的方式处理在上述步骤(1)中获得的化合物(6.82g)和4-氟苯基-硼酸(7.44g)而得到6-氯-4-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(6.22g)，为浅黄色粉末。
MS(APCI)m/z：368/370[M+NH4]+
(3)以和描述于实施例43中同样的方式处理上述步骤(2)获得的化合物(300mg)而得到[4-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-7-硝基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸叔丁基酯(63mg)，为黄色固体。
MS(APCI)m/z：432[M+H]+
(4)以和描述于参考实施例1(3)中相同的方式处理上述步骤(3)获得的化合物(150mg)而得到[7-氨基-4-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸叔丁基酯(78mg)，为无色粉末。
MS(APCI)m/z：402[M+H]+
参考实施例51
(1)氩气氛下向6-氯-4-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(在参考实施例50(2)中获得的化合物；200mg)，碳酸钾(236mg)，四(三苯膦)钯(O)(66mg)和二氧杂环己烷(2mL)的混合物添加三甲基环硼氧烷(80μL)，并且混合物加热下回流18小时。冷却后，反应混合物过滤通过硅藻土垫，并且用四氢呋喃洗涤不溶物质。该滤液和洗液合并并且真空浓缩。所得残余物在硅胶上通过柱色谱法纯化(溶剂；正己烷/乙酸乙酯＝9/1)而得到4-(4-氟苯基)-2，2，6-三甲基-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(10mg)，为浅黄色粉末。
MS(APCI)m/z：331[M+H]+
(2)以和描述于参考实施例1(3)中相同的方式处理上述步骤(1)获得的化合物(122mg)而得到7-氨基-4-(4-氟苯基)-2，2，6-三甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(28mg)，为无色粉末。
MS(APCI)m/z：301[M+H]+
参考实施例52
(1)6-氯-4-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(在参考实施例50(2)中获得的化合物；400mg)，乙酸钯(5.1mg)，外消旋2-(二叔丁基膦)-1，1’-联萘基(11.4mg)，碳酸铯(557mg)，甲醇(1mL)和甲苯(4mL)的混合物在70℃在氩气氛下搅拌26小时。冷却后，向该反应混合物添加水，并且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥和真空浓缩。所得残余物悬浮于氯仿(4mL)和向其中添加1-羟基苯并三唑(154mg)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(208mg)。在室温搅拌该混合物3小时。向该反应混合物添加水，并且混合物用氯仿萃取。有机层依次用饱和碳酸氢钠含水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且真空浓缩。所得残余物在NH-硅胶上通过柱色谱法纯化(Chromatorex NH-硅胶；溶剂；正己烷/乙酸乙酯＝9/1)而得到4-(4-氟苯基)-6-甲氧基-2，2-二甲基-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(147mg)，为浅黄色粉末。
MS(APCI)m/z：347[M+H]+
(2)以和描述于参考实施例1(3)中相同的方式处理上述步骤(1)获得的化合物(130mg)得到7-氨基-4-(4-氟苯基)-6-甲氧基-2，2-二甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮，为(110mg)，为无色粉末。
MS(APCI)m/z：317[M+H]+
参考实施例53
(1)向2-氨基-5-硝基酚(4.62g)在N，N-二甲基甲酰胺(150mL)中的溶液中添加碳酸钾(12.44g)，并且向其中滴加氯代甲基甲基醚(2.73mL)。在室温搅拌该混合物2.5小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释和依次用水和盐水洗涤。有机层是通过硫酸镁干燥和真空浓缩。所得残余物通过柱色谱法在NH-硅胶上纯化(Chromatorex NH-硅胶；溶剂；正己烷/乙酸乙酯＝2/1)而得到[2-(甲氧基甲氧基)-4-硝基苯基]胺(4.76g)，黄色油。
MS(APCI)m/z：199[M+H]+
(2)向上述步骤(1)获得的化合物(3.00g)在氯仿(130mL)中的溶液中添加N-溴代琥珀酰亚胺(4.04g)，并且在室温搅拌该混合物30分钟。反应混合物用氯仿稀释，依次用水、含水饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，并且通过硫酸镁干燥。有机层过滤通过NH-硅胶垫(ChromatorexNH-硅胶)和硅藻土垫，并且在真空中浓缩该滤液。残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化(溶剂；正己烷/乙酸乙酯＝19/1→1/1)并且用正己烷/二异丙醚研制而得到[2-溴-6-(甲氧基甲氧基)-4-硝基苯基]-胺(2.19g)，作为橙色粉末。
ESI-MSm/z：275/277[M-H]-
(3)向上述步骤(2)获得的化合物(1.51g)和吡啶(0.89mL)在氯仿(40mL)中的溶液中在冰冷条件下滴加2-溴-2-甲基丙酰基溴(1.35mL)，并且在室温搅拌该混合物24小时。反应混合物用氯仿稀释，依次用水、含水饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，并且通过硫酸镁干燥和真空浓缩。所得残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化(溶剂；正己烷/乙酸乙酯＝4/1)而得到2-溴-N-[2-溴-6-(甲氧基甲氧基)-4-硝基苯基]-2-甲基丙酰胺(1.81g)，作为橙色油。
MS(ESI)m/z：423/425[M-H]-
(4)向上述步骤(3)获得的化合物(1.43g)在二氯甲烷(100mL)的溶液中添加三氟乙酸(4mL)，并且在室温搅拌该混合物2小时。反应混合物用二氯甲烷稀释，依次用水和盐水洗涤，通过硫酸镁干燥并且真空浓缩。所得残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化(溶剂；正己烷/乙酸乙酯＝17/3→1/1)而得到2-溴-N-(2-溴-6-羟基-4-硝基苯基)-2-甲基丙酰胺(1.09g)，为浅黄色粉末。
ESI-MSm/z：379/381/383[M-H]-
(5)向上述步骤(4)获得的化合物(1.09g)在N，N-二甲基甲酰胺(40mL)的溶液中添加碳酸钾(1.19g)，并且在50℃搅拌该混合物17小时。冷却后，反应混合物用乙酸乙酯稀释和依次用水和盐水洗涤。有机层是通过硫酸镁干燥和真空浓缩。所得残余物用二异丙醚研制而得到5-溴-2，2-二甲基-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(0.79g)，为无色粉末。
ESI-MSm/z：299/301[M-H]-
(6)以和描述于参考实施例1(2)中相同的方式处理上述步骤(5)获得的化合物(570mg)和4-氟苯基硼酸(529mg)而得到5-溴-4-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(306mg)，为浅黄色粉末。
MS(APCI)m/z：395/397[M+H]+
(7)以和描述于参考实施例1(3)中相同的方式处理上述步骤(6)获得的化合物(305mg)得到7-氨基-5-溴-4-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(218mg)，为浅黄色粉末。
MS(APCI)m/z：365/367[M+H]+
参考实施例54
(1)参考实施例53(1)中获得的化合物(3.39g)和N-氯代琥珀酰亚胺(3.43g)是以和描述于参考实施例53(2)中相同的方式处理，并且然后所得产物(1.76g)是以和描述于参考实施例53(3)至(5)中相同的方式处理而得到5-氯-2，2-二甲基-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(0.85g)，为无色粉末。
ESI-MSm/z：255/257[M-H]-
(2)以和描述于参考实施例1(2)中相同的方式处理上述步骤(1)获得的化合物(134mg)和4-氟苯基硼酸(292mg)而得到5-氯-4-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(206mg)，为黄色粉末(粗产品)。
(3)以和描述于参考实施例1(3)中相同的方式处理上述步骤(2)获得的化合物(206mg)得到7-氨基-5-氯-4-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(107mg)，为浅黄色粉末。
MS(APCI)m/z：321/323[M+H]+
参考实施例55
7-氨基-5-溴-4-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(在参考实施例53(7)中获得的化合物；140mg)，碳酸钾(159mg)，二氧杂环己烷(11mL)，三甲基环硼氧烷(134μL)和[1，1’-双(二苯基膦基(diphenylphosphino))二茂铁]二氯钯(II)(31mg)的混合物在氩气氛下回流2小时。冷却后，向该反应混合物添加水，并且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥和真空浓缩。所得残余物在硅胶上通过柱色谱法纯化(溶剂；正己烷/乙酸乙酯＝3/1→3/7)而得到7-氨基-4-(4-氟苯基)-2，2，5-三甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(102mg)，为浅黄色粉末。
MS(APCI)m/z：301[M+H]+
参考实施例56
(1)向6-氨基-2，4-二甲苯酚(0.69g)和碳酸钾(3.46g)在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的悬浮液中添加α-溴异丁酸乙基酯(1.3mL)，并且在室温搅拌该混合物16小时。冷却后，反应混合物用乙酸乙酯稀释，且混合物是依次用水和盐水洗涤。有机层是通过硫酸镁干燥和真空浓缩。所得残余物在硅胶上通过柱色谱法纯化(溶剂；正己烷/乙酸乙酯＝19/1→3/1)和用二异丙醚研制而得到2，2，6，8-四甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(0.28g)，为灰色粉末。
MS(APCI)m/z：206[M+H]+
(2)向上述步骤(1)获得的化合物(337mg)在乙酸酐(6mL)中的溶液中添加70％硝酸(115μL)，并且在室温搅拌该混合物1.5小时。向该反应混合物添加70％硝酸(94μL)，并且在室温搅拌该混合物17小时。反应混合物逐渐被倾倒至冰和含水饱和碳酸氢钠溶液的混合物，并且混合物用二乙醚萃取。有机层依次用饱和碳酸氢钠含水溶液和盐水洗涤，通过硫酸镁干燥并且真空浓缩。残余物用正己烷/二异丙醚研制而得到2，2，6，8-四甲基-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(138mg)，为无色粉末。
ESI-MSm/z：249[M-H]-
(3)上述步骤(2)获得的化合物(185mg)和4-氟苯基-硼酸(207mg)是以和描述于参考实施例1(2)中相同的方式处理而得到4-(4-氟苯基)-2，2，6，8-四甲基-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(128mg)，为无色粉末。
MS(APCI)m/z：362[M+NH4]+
(4)向上述步骤(3)获得的化合物(125mg)在甲醇(17mL)中的溶液中添加10％钯-碳(100mg)，并且在室温在氢大气压下搅拌该混合物2小时。反应混合物过滤，并且在真空中浓缩该滤液。所得残余物在硅胶上通过柱色谱法纯化(溶剂；正己烷/乙酸乙酯(19/1)→乙酸乙酯)和用二异丙醚研制而得到7-氨基-4-(4-氟苯基)-2，2，6，8-四甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(103mg)，为无色粉末。
MS(APCI)m/z：315[M+H]+
参考实施例57
(1)向2-氨基-5-硝基酚(1.98g)和氟化钾(2.24g)在N，N-二甲基甲酰胺(40mL)中的悬浮液添加溴氟乙酸乙基酯(2.85g)，并且在60℃搅拌该混合物44小时。冷却后，反应混合物用乙酸乙酯稀释，且混合物是依次用水和盐水洗涤。有机层是通过硫酸镁干燥和真空浓缩。所得残余物在硅胶上通过柱色谱法纯化(溶剂；正己烷/乙酸乙酯＝19/1→1/1)和用正己烷/二异丙醚研制而得到2-氟-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(1.14g)，为黄色粉末。
ESI-MSm/z：211[M-H]-
(2)上述步骤(1)获得的化合物(0.86g)和4-氟苯基-硼酸(1.13g)是以和描述于参考实施例1(2)中相同的方式处理而得到2-氟-4-(4-氟苯基)-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(0.65g)，为黄色粉末。
MS(APCI)m/z：339[M+H+MeOH]+
参考实施例58
向1-羟基环戊烷羧酸(2.00g)在甲醇(15mL)中的溶液中添加浓硫酸(0.1mL)，并且在室温搅拌该混合物18小时。在真空中浓缩反应混合物，并且所得残余物用二乙醚稀释。混合物依次用含水饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。有机层用硫酸钠干燥和真空浓缩而得到1-羟基-环戊烷羧酸甲基酯(2.06g)，淡褐色油。
MS(APCI)m/z：162[M+NH4]+
参考实施例59
1-羟基环己烷羧酸(2.50g)是以和描述于参考实施例58中相同的方式处理而得到1-羟基环己烷羧酸甲基酯(2.55g)，浅黄色油。
MS(APCI)m/z：176[M+NH4]+
参考实施例60
(1)向2-乙基-2-羟丁酸(5.00g)在甲醇(35mL)中的溶液中添加浓硫酸(0.25mL)，并且混合物在室温回流18小时并随后加热下回流18小时。冷却后，在真空中浓缩反应混合物，并且所得残余物用二乙醚稀释。混合物依次用饱和碳酸氢钠含水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且真空浓缩。残余物蒸馏而得到2-乙基-2-羟基丁酸甲基酯(3.70g)，为无色的油。
b.p.60-61℃/20mmHg
(2)在冰冷条件下向上述步骤(1)获得的化合物(525mg)和4-氯-2-氟硝基苯(600mg)在四氢呋喃(10mL)中的溶液中添加60％氢化钠(油状分散体，150mg)，并且在室温搅拌该混合物2小时。向该反应混合物添加饱和氯化铵含水溶液，并且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥和真空浓缩。所得残余物在硅胶上通过柱色谱法纯化(溶剂；正己烷/乙酸乙酯＝20/1→3/1)而得到2-(5-氯-2-硝基苯氧基)-2-乙基丁酸甲基酯(788mg)，为无色的油。
MS(APCI)m/z：319/321[M+NH4]+
(3)向上述步骤(2)获得的化合物(0.77g)在乙酸乙酯(10mL)中的溶液中添加氯化锡(II)二水合物(2.88g)，并且在80℃搅拌该混合物4小时。冷却后，向该反应混合物添加饱和碳酸氢钠含水溶液和乙酸乙酯，并且在室温搅拌该混合物1小时。混合物过滤通过硅藻土垫，并且该滤液用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥和真空浓缩。残余物在硅胶上通过柱色谱法纯化(溶剂；正己烷/乙酸乙酯＝10/1→2/1)而得到7-氯-2，2-二乙基-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(490mg)，为无色粉末。
ESI-MSm/z：238/240[M-H]-
(4)上述步骤(3)获得的化合物(475mg)和4-氟苯基-硼酸(554mg)是以和描述于参考实施例1(2)中相同的方式处理而得到7-氯-2，2-二乙基-4-(4-氟苯基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(514mg)，为无色粉末。
MS(APCI)m/z：334/336[M+H]+
(5)上述步骤(4)获得的化合物(150mg)是以和描述于参考实施例7(3)中相同的方式处理而得到[2，2-二乙基-4-(4-氟苯基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]氨基甲酸叔丁基酯(187mg)，为无色粉末。
MS(APCI)m/z：415[M+H]+
(6)上述步骤(5)获得的化合物(175mg)是以和描述于参考实施例7(4)中相同的方式处理而得到7-氨基-2，2-二乙基-4-(4-氟苯基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(126mg)，为无色粉末。
MS(APCI)m/z：315[M+H]+
参考实施例61
7-氨基-2，2-二甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(在参考实施例3(1)中获得的化合物；150mg)，5-溴-2-氯甲苯(321mg)，碘化铜(I)(37mg)，碳酸钾(216mg)，N，N′-二甲基亚乙基二胺(40μL)和甲苯(8mL)的混合物在110℃在氩气氛下加热过夜。冷却后，向该反应混合物添加水，并且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥和真空浓缩。所得残余物在硅胶上通过柱色谱法纯化(溶剂；正己烷/乙酸乙酯＝4/1→1/1)而得到7-氨基-4-(4-氯-3-甲基苯基)-2，2-二甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(98mg)，为浅橙色粉末。
MS(APCI)m/z：317/319[M+H]+
参考实施例62
(1)向2-溴-5-硝基酚(1.83g)和碳酸铯(5.48g)在N，N-二甲基甲酰胺(31mL)中的溶液中添加α-溴异丁酸乙基酯(2.46g)，并且在室温搅拌该混合物3天。反应混合物用乙酸乙酯稀释，并且混合物依次用水和盐水洗涤，通过硫酸镁干燥和真空浓缩。所得残余物在硅胶上通过柱色谱法纯化(溶剂；正己烷/乙酸乙酯＝19/1→87/13)而得到2-(2-溴-5-硝基苯氧基)-2-甲基丙酸乙基酯(1.93g)，为无色的粘性油。
MS(APCI)m/z：349/351[M+NH4]+
(2)在氩气氛下向上述步骤(1)获得的化合物(150mg)和2-氯-4-氟苯胺(263mg)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中滴加在甲苯(903μL)中的2M三甲基铝溶液，并且在室温搅拌该混合物1.5小时。在冰冷条件下向该反应混合物添加1N盐酸(20mL)，并且混合物用氯仿萃取。有机层是通过硫酸镁干燥和真空浓缩。残余物在硅胶上通过柱色谱法纯化(溶剂；正己烷/乙酸乙酯＝24/1→17/3)而得到2-(2-溴-5-硝基苯氧基)-N-(2-氯-4-氟苯基)-2-甲基丙酰胺(194mg)，为浅黄色粘性油。
MS(APCI)m/z：448/450[M+NH4]+
(3)上述步骤(2)获得的化合物(190mg)，碘化铜(I)(168mg)，碳酸钾(73mg)和吡啶(8mL)的混合物在100℃在氩气氛下加热过夜。冷却后，反应混合物用乙酸乙酯稀释，并且混合物依次用含水柠檬酸溶液，水和盐水洗涤，通过硫酸镁干燥和真空浓缩。残余物通过柱色谱法在NH-硅胶上纯化(Chromatorex NH-硅胶；溶剂；正己烷/乙酸乙酯＝24/1→41/9)和用正己烷/二乙醚研制而得到4-(2-氯-4-氟苯基)-2，2-二甲基-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(73mg)，为橙色固体。
MS(APCI)m/z：351/353[M+H]+
(4)上述步骤(3)获得的化合物(63mg)是以和描述于参考实施例1(3)中相同的方式处理而得到7-氨基-4-(2-氯-4-氟苯基)-2，2-二甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(54mg)，作为橙色粉末。
MS(APCI)m/z：321/323[M+H]+
参考实施例63
(1)向2-(2-溴-5-硝基苯氧基)-2-甲基丙酸乙基酯(在参考实施例62(1)中获得的化合物；332mg)在四氢呋喃(1mL)-乙醇(2mL)中的溶液中添加5N氢氧化钠含水溶液(2mL)，并且在室温搅拌该混合物2小时。反应混合物用6N HCl(3mL)酸化和混合物用二乙醚萃取。有机层用盐水洗涤，通过硫酸镁干燥和真空浓缩而得到2-(2-溴-5-硝基苯氧基)-2-甲基丙酸(297mg)，为无色的晶体。
ESI-MSm/z：302/304[M-H]-
(2)向上述步骤(1)获得的化合物(295mg)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中添加草酰氯(253μL)和一滴N，N-二甲基甲酰胺，并且在室温搅拌该混合物过夜。在真空中浓缩反应混合物而得到粗制品2-(2-溴-5-硝基-苯氧基)-2-甲基丙酰基氯。在一分钟内在干冰-丙酮浴中的冷却下在氩气氛下向4-氟-2，6-二甲基-苯胺(149mg)在四氢呋喃(15mL)中的溶液中滴加1.6N正丁基锂/己烷溶液(680μL)。在相同温度搅拌该混合物5分钟。向其中迅速地添加2-(2-溴-5-硝基苯氧基)-2-甲基丙酰基氯在四氢呋喃(10mL)中的溶液，并且在相同温度搅拌该混合物30分钟。向该反应混合物添加含水柠檬酸溶液，并且混合物是用含水饱和碳酸氢钠溶液碱化和用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水和盐水洗涤、通过硫酸镁干燥并且真空浓缩。所得残余物通过柱色谱法在NH-硅胶上纯化(Chromatorex NH-硅胶；溶剂；正己烷/乙酸乙酯＝19/1→3/1)而得到2-(2-溴-5-硝基-苯氧基)-N-(4-氟-2，6-二甲基苯基)-2-甲基丙酰胺(262mg)，为无色的固体。
MS(APCI)m/z：425/427[M+H]+
(3)上述步骤(2)获得的化合物(260mg)是以和描述于参考实施例62(3)中相同的方式处理而得到4-(4-氟-2，6-二甲基-苯基)-2，2-二甲基-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(76mg)，为浅黄色粉末。
MS(APCI)m/z：345[M+H]+
(4)上述步骤(3)获得的化合物(69mg)是以和描述于参考实施例1(3)中相同的方式处理而得到7-氨基-4-(4-氟-2，6-二甲基苯基)-2，2-二甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(62mg)，作为橙色粉末。
MS(APCI)m/z：315[M+H]+
参考实施例64
(1)向在参考实施例63(1)中获得的化合物(295mg)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中添加草酰氯(253μL)和一滴N，N-二甲基甲酰胺，且在室温搅拌该混合物过夜。在真空中浓缩反应混合物而得到粗制品2-(2-溴-5-硝基苯氧基)-2-甲基丙酰基氯。在一分钟内在干冰-丙酮浴中的冷却下在氩气氛下向2-氨基-5-溴-3-甲基吡啶(727mg)在四氢呋喃(20mL)中的溶液中滴加1M双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂-四氢呋喃溶液(3.88mL)。在相同温度搅拌该混合物5分钟。向其中迅速地添加2-(2-溴-5-硝基苯氧基)-2-甲基丙酰氯在四氢呋喃(10mL)中的溶液，并且在相同温度搅拌该混合物30分钟。向该反应混合物添加含水柠檬酸溶液，并且混合物是用含水饱和碳酸氢钠溶液碱化和用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水和盐水洗涤、通过硫酸镁干燥并且真空浓缩。残余物通过柱色谱法在NH-硅胶上纯化(Chromatorex NH-硅胶；溶剂；正己烷/乙酸乙酯＝19/1→3/1)而得到N-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)-2-(2-溴-5-硝基苯氧基)-2-甲基-丙酰胺(599mg)，为无色粉末。
MS(APCI)m/z：472/474[M+H]+
(2)上述步骤(1)获得的化合物(598mg)和溴化铜(I)(733mg)是以和描述于参考实施例62(3)中相同的方式处理而得到4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)-2，2-二甲基-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(154mg)，为浅橙色粉末。
MS(APCI)m/z：392/394[M+H]+
(3)上述步骤(2)获得的化合物(148mg)是以和描述于参考实施例1(3)中相同的方式处理而得到7-氨基-4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)-2，2-二甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(136mg)，为无色粉末。
MS(APCI)m/z：362/364[M+H]+
参考实施例65
(1)相应原材料是以和描述于参考实施例62(1)至(3)中相同的方式处理而得到2，2-二甲基-4-[4-甲基-3-(三氟甲基)苯基]-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮，为浅黄色粉末。
MS(APCI)m/z：381[M+H]+
(2)上述步骤(1)获得的化合物(75mg)是以和描述于参考实施例1(3)中相同的方式处理而得到7-氨基-2，2-二甲基-4-[4-甲基-3-(三氟甲基)苯基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(65mg)，为橙色固体。
MS(APCI)m/z：351[M+H]+
参考实施例66
(1)相应原材料是以和描述于参考实施例62(1)至(3)中相同的方式处理而得到4-(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2，2-二甲基-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮，为浅橙色粉末
(2)上述步骤(1)获得的化合物(40mg)是以和描述于参考实施例1(3)中相同的方式处理而得到7-氨基-4-(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2，2-二甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(13mg)，为无色粉末。
MS(APCI)m/z：349[M+H]+
参考实施例68至71
相应原材料是以和描述于参考实施例3中相同的方式处理而得到显示于以下表35的化合物。
表35
参考实施例72至74
相应原材料以和描述于参考实施例2中相同的方式处理以得到以下表36中所示的化合物。
表36
参考实施例75至109
相应原材料是以和描述于参考实施例61中相同的方式处理而得到以下表37至41所示的化合物。
表37
表38
表39
表40
表41
参考实施例110-126
相应原材料是以和描述于参考实施例62中相同的方式处理而得到以下表42至44所示化合物。
表42
表43
注解2：化合物用作在下面步骤的原材料而无需进一步提纯。
表44
参考实施例127至128
相应原材料是以和描述于参考实施例53中相同的方式处理而得到以下表45所示化合物。
表45
参考实施例129至131
相应原材料是以和描述于参考实施例60(1)至(6)或参考实施例60(2)至(6)中相同的方式处理而得到以下表46所示化合物。
表46
参考实施例132至136
相应原材料是以和描述于参考实施例63中相同的方式处理而得到如以下表47所示化合物。
表47
参考实施例137至141
相应原材料是以和描述于参考实施例64中相同的方式处理而得到如以下表48所示化合物。
表48
参考实施例142
(1)在冰冷条件下向5-溴-2-氯苄基醇(1.0g)和吡啶(0.44mL)在氯仿(40mL)中的溶液中添加苯甲酰氯(0.58mL)，并且在室温搅拌该混合物过夜。在冰冷条件下向该反应混合物添加1N HCl，并且混合物用氯仿萃取。有机层依次用水、饱和碳酸氢钠含水溶液和盐水洗涤，通过硫酸镁干燥并且真空浓缩。所得残余物用二异丙醚研制而得到5-溴-2-氯苄基苯甲酸酯(753mg)，为无色粉末。
MS(APCI)m/z：325/327[M+H]+
(2)在参考实施例3(1)中获得的化合物(150mg)和上述步骤(1)获得的化合物(508mg)是以和描述于参考实施例61中相同的方式处理而得到5-(7-氨基-2，2-二甲基-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-2-苯甲酸苄酯(163mg)，为绿色粉末。
MS(APCI)m/z：437/439[M+H]+
参考实施例143
(1)4-溴苄基醇(2.00g)是以和描述于参考实施例142(1)至(3)中相同的方式处理而得到4-溴苄基苯甲酸酯(2.96g)，为无色的油。
MS(APCI)m/z：308/310[M+NH4]+
(2)上述步骤(1)获得的化合物(454mg)和在参考实施例3(1)中获得的化合物是以和描述于参考实施例61中相同的方式处理而得到4-(7-氨基-2，2-二甲基-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)苯甲酸苄酯(220mg)，作为橙色粉末。
MS(APCI)m/z：403[M+H]+
参考实施例143B
(1)7-氨基-5-溴-4-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(在参考实施例53(7)中获得的化合物；100mg)，三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(278μL)，二氯双(三苯膦)钯(II)(19mg)和甲苯的混合物在100℃在氩气氛下加热4小时。冷却后，反应混合物过滤通过NH-硅胶垫，并且在真空中浓缩该滤液而得到7-氨基-5-(1-乙氧基乙烯基)-4-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮，为粗制品。
(2)向上述步骤(1)获得的化合物在二氧杂环己烷(8mL)中的溶液中添加6N HCl(1mL)，并且在室温搅拌该混合物1.5小时。向该反应混合物添加饱和碳酸氢钠含水溶液，并且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥和真空浓缩。残余物在硅胶上通过柱色谱法纯化(溶剂；正己烷/乙酸乙酯＝2/1→1/1)而得到5-乙酰基-7-氨基-4-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(64mg)，为黄色油
MS(APCI)m/z：329[M+H]+
参考实施例144
(1)5-溴-4-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(在参考实施例53(6)中获得的化合物；100mg)，三丁基(乙烯基)锡(78μL)和四(三苯膦)钯(O)(59mg)和二氧杂环己烷的混合物在氩气氛下回流6小时。冷却后，在真空中浓缩反应混合物，并且所得残余物用乙腈和正己烷稀释。正己烷层从混合物除去，并且乙腈层真空浓缩。所得残余物在硅胶上通过柱色谱法纯化(溶剂；正己烷/乙酸乙酯＝8/1→4/1)并过滤通过NH-硅胶。在真空中浓缩该滤液而得到4-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-7-硝基-5-乙烯基-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(40mg)，浅黄色油。
(2)上述步骤(1)获得的化合物(40mg)是以和描述于参考实施例1(3)中相同的方式处理而得到7-氨基-4-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-5-乙烯基-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(23mg)，浅黄色油。
MS(APCI)m/z：313[M+H]+
参考实施例145
(1)向2-(2-溴-5-硝基苯氧基)-2-甲基丙酸(在参考实施例63(1)中获得的化合物；304mg)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中添加草酰氯(174μL)和一滴N，N-二甲基甲酰胺，并且在室温搅拌该混合物2小时。在真空中浓缩反应混合物，并且残余(2-(2-溴-5-硝基苯氧基)-2-甲基丙酰基氯)溶解于氯仿(5mL)。至溶液添加5-氨基-6-氯-2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯(228mg)和吡啶(0.12mL)，并且在室温搅拌该混合物过夜。反应混合物用氯仿稀释，并且将混合物用2N HCl洗涤，通过硫酸镁干燥和真空浓缩。残余物通过柱色谱法在NH-硅胶上纯化(Chromatorex NH-硅胶；溶剂；正己烷/乙酸乙酯＝97/3→85/15)而得到2-(2-溴-5-硝基苯氧基)-N-(6-氯-2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基丙酰胺(401mg)，为无色的晶体。
MS(APCI)m/z：493/495[M+H]+
(2)上述步骤(1)获得的化合物(400mg)是以和描述于参考实施例62(3)中相同的方式处理而得到4-(6-氯-2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2，2-二甲基-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(245mg)，为无色的晶体。
MS(APCI)m/z：413/415[M+H]+
(3)上述步骤(2)获得的化合物(140mg)，甲醇(2mL)，四氢呋喃(4mL)，乙酸乙酯(4mL)和阮内-镍的混合物在室温在氢大气压下搅拌4小时。反应混合物过滤，并且该滤液用盐水洗涤，通过硫酸镁干燥和真空浓缩而得到7-氨基-4-(6-氯-2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2，2-二甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(122mg)，为无色粉末。
MS(APCI)m/z：383/385[M+H]+
参考实施例146
(1)5-溴-4-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(在参考实施例53(6)中获得的化合物，2.00g)，氰化锌(0.60g)，四(三苯膦)钯(O)(0.60g)和N，N-二甲基-甲酰胺(30mL)的混合物在氩气氛下在微波照射下在175℃加热5分钟。冷却后，向该反应混合物添加水，并且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥和真空浓缩。所得残余物在硅胶上通过柱色谱法纯化(溶剂；正己烷/乙酸乙酯＝95/5→65/35)而得到4-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-7-硝基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-5-腈(1.42g)，为浅黄色粉末。
MS(APCI)m/z：342[M+H]+
(2)上述步骤(1)获得的化合物(70mg)是以和描述于参考实施例1(3)中相同的方式处理而得到7-氨基-4-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-5-腈(41mg)，为浅黄色粉末。
MS(APCI)m/z；342[M+H]+
参考实施例147
相应原材料是以和描述于参考实施例64中相同的方式处理而得到7-氨基-4-(6-氯-2-甲基吡啶-3-基)-2，2-二甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮，为浅黄色粉末。
MS(APCI)m/z；318/320[M+H]+
参考实施例148至173
相应原材料是以和描述于参考实施例61中相同的方式处理而得到以下表49至51所示的化合物。
表49
表50
表51
参考实施例174
(1)5-溴-4-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(在参考实施例53(6)中获得的化合物，200mg)，环丙基硼酸(65mg)，磷酸钾(410mg)，四(三苯膦)钯(O)(66mg)，水(0.1mL)和甲苯(5mL)的混合物在100℃在氩气氛下加热4小时。冷却后，向该反应混合物添加水，并且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥和真空浓缩。所得残余物在硅胶上通过柱色谱法纯化(溶剂；正己烷/乙酸乙酯＝95/5→65/35)而得到5-环丙基-4-(4-氟-苯基)-2，2-二甲基-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(146mg)，为浅黄色粉末。
MS(APCI)m/z：357[M+H]+
(2)上述步骤(1)获得的化合物(140mg)是以和描述于参考实施例1(3)中相同的方式处理而得到7-氨基-5-环丙基-4-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(116mg)，为褐色粉末。
MS(APCI)m/z；327[M+H]+
参考实施例175
(1)使臭氧在干冰-丙酮浴冷却下通过4-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-7-硝基-5-乙烯基-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(在参考实施例144(1)中获得的化合物，500mg)在二氯甲烷(20mL)中的溶液15分钟。使氩气通过反应混合物而除去过量的臭氧，并且向其中添加二甲基硫化物(0.22mL)。在室温搅拌该混合物并且真空浓缩。所得残余物在硅胶上通过柱色谱法纯化(溶剂；正己烷/乙酸乙酯＝90/10→65/35)而得到5-环丙基-4-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-7-硝基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-5-醛(1.42g)，为浅黄色粉末。
(2)向上述步骤(1)获得的化合物(200mg)在乙醇(7mL)中的溶液中添加硼氢化钠(33mg)，并且在室温搅拌该混合物2小时。反应混合物倾倒至水，并且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥和真空浓缩。所得残余物在硅胶上通过柱色谱法纯化(溶剂；正己烷/乙酸乙酯＝95/5→50/50)而得到4-(4-氟苯基)-5-(羟甲基)-2，2-二甲基-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(156mg)，为浅黄色粉末。
MS(APCI)m/z：364[M+NH4]+
(3)上述步骤(2)获得的化合物(150mg)是以和描述于参考实施例1(3)中相同的方式处理而得到7-氨基-4-(4-氟-苯基)-5-(羟甲基)-2，2-二甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(120mg)，为浅褐色粉末。
MS(APCI)m/z：317[M+H]+
参考实施例176
相应原材料是以和描述于参考实施例63中相同的方式处理而得到7-氨基-2，2-二甲基-4-(1H-吡咯-1-基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮，为无色粉末。
MS(APCI)m/z：258[M+H]+
参考实施例177至184
相应原材料是以和描述于参考实施例145中相同的方式处理而得到以下表52所示化合物。
表52
参考实施例185
相应原材料是以和描述于参考实施例60中相同的方式处理得到7-氨基-4-(4-氟苯基)-2-甲基-2-苯基-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮，为无色粉末。
MS(APCI)m/z：349[M+H]+
参考实施例186
(1)在氩气氛下向二异丙胺(1.42mL)在四氢呋喃(15mL)中的溶液中滴加冷却在干冰-丙酮浴中的1.6M正丁基锂-正己烷溶液(6.37mL)，并且在相同温度搅拌该混合物20分钟。向其中滴加2-氯-6-(三氟甲基)吡啶(1.81g)在四氢呋喃(5mL)中的溶液，并且搅拌该混合物2小时。向该反应混合物添加甲基碘(0.69mL)，并且在室温搅拌该混合物2小时。反应混合物用水稀释并且用二乙醚萃取。有机层依次用0.5N HCl、水、含水饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且真空浓缩。所得残余物在硅胶上通过柱色谱法纯化(溶剂；正己烷→正己烷/乙酸乙酯＝90/10)而得到2-氯-3-甲基-6-(三氟甲基)吡啶(0.90g)，为黄色粉末。
MS(APCI)m/z：196/198[M+H]+
(2)向上述步骤(1)获得的化合物(0.78g)，碘化钠(1.80g)和丙腈(8mL)的混合物添加氯化三甲基硅烷(0.51mL)，并且混合物在105℃加热2天。反应混合物倾倒至冰-水和用二乙醚萃取。有机层依次用水、含水10％硫代硫酸钠溶液、水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥和真空浓缩。所得残余物用冷却的正己烷研制而得到2-碘-3-甲基-6-(三氟甲基)-吡啶(0.27g)，为浅黄色粉末。
MS(APCI)m/z：288[M+H]+
参考实施例187
2-氨基-3-氯-5-(三氟甲基)吡啶(393mg)、三甲基环戊硼烷(0.42mL)、2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基-1，1’-联苯(38mg)、三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(18mg)、磷酸钾(850mg)和二氧杂环己烷(4mL)的混合物在100℃在氩气氛下加热1小时。冷却后，向该反应混合物添加冷水，并且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且真空浓缩。所得残余物在硅胶上通过柱色谱法纯化(溶剂；正己烷/乙酸乙酯＝70/30→30/70)而得到2-氯-3-甲基-5-(三氟甲基)吡啶(264mg)，为无色粉末。
MS(APCI)m/z：177[M+H]+
参考实施例188
3-氨基-2-氯-6-(三氟甲基)吡啶(393mg)是以和描述于参考实施例187中相同的方式处理而得到3-氨基-2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶(118mg)，为浅绿粉末。
MS(APCI)m/z：177[M+H]+
参考实施例189
(1)向2-氯-3-硝基-5-(三氟甲基)吡啶(1.87g)在乙酸乙酯(40mL)中的溶液中添加氯化锡(II)二水合物(8.22g)，并且在80℃搅拌该混合物2小时。冷却后，向该反应混合物添加含水饱和碳酸氢钠溶液，并且混合物在室温强烈搅拌并过滤通过硅藻土垫。残余物用乙酸乙酯洗涤。该滤液与洗液合并，依次用含水饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥和真空浓缩。所得残余物用正己烷研制而得到3-氨基-2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(0.99g)，为浅黄色粉末。
MS(APCI)m/z：197/199[M+H]+
(2)在冰冷条件下向上述步骤(1)获得的化合物(0885mg)、三乙胺(1.25mL)和4-二甲基氨基吡啶(550mg)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中滴加乙酰氯(0.48mL)，并且在室温搅拌该混合物15小时。向其中进一步添加乙酰氯(0.48mL)和三乙胺1.25mL)，并且在室温搅拌该混合物5小时。向该反应混合物添加水，并且在室温搅拌该混合物30分钟。有机层被分离，依次用饱和碳酸氢钠含水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且真空浓缩。所得残余物在硅胶上通过柱色谱法纯化(溶剂；正己烷/乙酸乙酯＝70/30→30/70)和在正己烷/乙酸乙酯中研制而得到N-[2-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-乙酰胺(0.38g)，为浅黄色粉末。
MS(ESI)m/z：237/239[M-H]-
(3)上述步骤(2)获得的化合物(358mg)、三甲基环戊硼烷(315μL)、2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基联苯基(62mg)、乙酸钯(17mg，碳酸钾(622mg)和乙腈/水(2.5mL/1.5mL)的混合物在100℃在氩气氛下加热1小时。向反应混合物进一步添加三甲基环戊硼烷(315μL)、2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基联苯基(62mg)和乙酸钯(17mg)，并且加热下(100℃)搅拌该混合物14小时。冷却后，向该反应混合物添加水和乙酸乙酯并过滤通过硅藻土垫。有机层被分离，并且水层用乙酸乙酯再次萃取。将合并的有机层用盐水洗涤、用硫酸钠干燥、用活性炭处理和真空浓缩。所得残余物在硅胶上通过柱色谱法纯化(溶剂；正己烷/乙酸乙酯＝50/50→乙酸乙酯)和用正己烷/乙酸乙酯研制而得到N-[2-甲基-5-(三氟甲基)-吡啶-3-基]乙酰胺(179mg)，为无色粉末。
MS(APCI)m/z：219[M+H]+
(4)上述步骤(3)获得的化合物(170mg)在6N HCl中的悬浮液在加热下回流1小时。反应混合物是用含水饱和碳酸钠溶液碱化、用乙酸乙酯萃取、用硫酸钠干燥和真空浓缩。所得残余物是从正己烷再结晶而得到3-氨基-2-甲基-5-(三氟甲基)吡啶(98mg)，为无色粉末。
MS(APCI)m/z：177[M+H]+
参考实施例190
(1)向2，2-二甲基-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(在参考实施例1(1)中获得的化合物、1.00g)在二氯甲烷(50mL)中的悬浮液添加双(吡啶)碘鎓四氟硼酸盐(1.68g)，并且在室温搅拌该混合物1小时。向反应混合物进一步添加双(吡啶)-碘鎓四氟硼酸盐(0.84g)和三氟甲磺酸(1.2mL)，并且在室温搅拌该混合物15小时。在真空中浓缩反应混合物。所得残余物用乙酸乙酯、四氢呋喃和水稀释，并且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层是依次用含水饱和碳酸氢钠溶液、含水15％硫代硫酸钠溶液、水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥和真空浓缩。所得残余物在正己烷/乙酸乙酯中研制而得到5-碘-2，2-二甲基-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(0.90g)，为浅褐色粉末。
MS(ESI)m/z：347[M-H]-
(2)上述步骤(1)获得的化合物(0.90g)和4-氟苯基硼酸(1.44g)以和描述于参考实施例1(2)中相同的方式处理而得到4-(4-氟苯基)-5-碘-2，2-二甲基-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(0.16g)，为褐色粉末。
MS(APCI)m/z：443[M+H]+
(3)向上述步骤(2)获得的化合物(160mg)在N-甲基吡咯烷酮(3mL)中的溶液中接连添加2，2-二氟-2-(氟代磺酰基)乙酸甲酯(0.046mL)和溴化铜(I)(5.5mg)，并且在120℃搅拌该混合物17小时。反应混合物用水稀释，并且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥和真空浓缩。所得残余物在硅胶上通过柱色谱法纯化(溶剂；正己烷/乙酸乙酯＝95/5至70/30)而得到4-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-7-硝基-5-(三氟甲基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(94mg)，为浅黄色粉末。
(4)上述步骤(3)获得的化合物(90mg)是以和描述于参考实施例1(3)中相同的方式处理而得到7-氨基-4-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-5-(三氟甲基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(73mg)，为浅褐色粉末。
MS(APCI)m/z：355[M+H]+
参考实施例191
7-氨基-4-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-5-(三氟甲基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(在参考实施例3(1)中获得的化合物，200mg)和2-溴代苯并噻唑(445mg)是以和描述于参考实施例61中相同的方式处理而得到7-氨基-4-(1，3-苯并噻唑-2-基)-2，2-二甲基-5-(三氟甲基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(12mg)，为浅黄色粉末。
MS(APCI)m/z：326[M+H]+
参考实施例192
(1)向2-氨基-3-氟-5-硝基酚(1.00g)加入水(7mL)和48％氢溴酸(3mL)，并且在冰/NaCl浴中的冷却下向其中逐渐滴加亚硝酸钠(0.41g)在水(2mL)中的溶液，获得重氮盐溶液。在相同温度搅拌该混合物15分钟。在冰冷条件下向溴化铜(I)(0.96g)在水(5mL)和48％氢溴酸中的溶液中逐渐滴加重氮盐溶液。在50℃搅拌该混合物30分钟。冷却至室温后、反应混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水洗涤，通过硫酸镁干燥和真空浓缩。所得残余物在硅胶上通过柱色谱法纯化(溶剂；正己烷/乙酸乙酯＝90/10→70/30)，获得2-溴-3-氟-5-硝基酚(1.15g)，为浅黄色粉末。
MS(ESI)m/z：234/236[M-H]-
(2)上述步骤(1)获得的化合物(1.14g)和α-溴代异丁酸乙基酯(0.93mL)是以和描述于参考实施例62(1)中相同的方式处理而得到2-(2-溴-3-氟-5-硝基苯氧基)-2-甲基丙酸乙基酯(0.85g)，为浅黄色粘性油。
MS(APCI)m/z：367/369[M+NH4]+
(3)上述步骤(2)获得的化合物(0.85g)是以和描述于参考实施例63(1)中相同的方式处理而得到2-(2-溴-3-氟-5-硝基苯氧基)-2-甲基丙酸(0.60g)，为浅黄色粉末。
MS(ESI)m/z：320/322[M-H]-
(4)上述步骤(3)获得的化合物(150mg)和2-氨基-5-溴-3-甲基吡啶(104mg)是以和描述于参考实施例145(1)中相同的方式处理而得到2-(2-溴-3-氟-5-硝基苯氧基)-N-(5-溴-3-甲基-吡啶-2-基)-2-甲基丙酰胺(117mg)，为无色粉末。
MS(APCI)m/z：490/492[M+H]+
(5)向上述步骤(4)获得的化合物(115mg)在二甲基亚砜(7mL)中的溶液中添加碳酸钾(35mg)，并且在50℃搅拌该混合物1.5小时。冷却至室温后、反应混合物用乙酸乙酯稀释和依次用氯化铵水溶液和水洗涤。有机层是通过硫酸镁干燥和真空浓缩。所得残余物在硅胶上通过柱色谱法纯化(溶剂；正己烷/乙酸乙酯＝95/5→80/20)而得到4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-氟-2，2-二甲基-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(72mg)，为无色粉末。
MS(APCI)m/z：410/412[M+H]+
(6)上述步骤(5)获得的化合物(66mg)是以和描述于参考实施例1(3)中相同的方式处理而得到7-氨基-4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-氟-2，2-二甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(55mg)，为无色粉末。
MS(APCI)m/z：380/382[M+H]+
参考实施例193至196
相应原材料是以和描述于参考实施例192(2)至(6)中相同的方式处理而得到以下表53所示化合物。
表53
实验1
[醛甾酮受体结合试验]
(1)制备肾胞质溶胶级分：
源自后肾上腺切除术Sprague-Dawley雄性大鼠(7周龄)的肾在下面缓冲溶液中均质化，匀浆在100,000xg离心1小时而得到上层清液，其作为肾胞质溶胶级分(蛋白质浓度：15mg/mL)用于本结合试验。
缓冲溶液的组成：50mM Tris-HCl(pH7.5)、250mM蔗糖、50mM氯化钾、3mM氯化镁、20mM钼酸钠和1mM巯基乙醇
(2)结合试验：
5μL的各个测试化合物在二甲基亚砜中的溶液、200μL的肾胞质溶胶级分、50μL的生理盐水(或50μL的未标记的醛甾酮溶液(最终浓度：1μM)和(50μL的[3H]醛甾酮溶液(大约2nM))的混合物在试管中在4℃培养过夜。向其中添加100μL的葡聚糖-涂布的炭/10mM Tris-HCl缓冲液并且混合物是在4℃培养30分钟。反应混合物在3000rpm离心10分钟并且向上层清液(150μL)添加5mL的闪烁体(Clearsol II、NakaraiTesque)。放射性是通过液体闪烁计数器测量(TRI CARB 2200CA，Packard)。各个测试化合物产生结合到受体的醛甾酮的50％抑制(IC50；μM)所需的浓度基于上述量化的放射性计算。此外，各个测试化合物的电离常数(Ki)是基于Cheng and Prusoff′s公式计算(Ki＝IC50/(1+[L]/Kd)，其中[L]是[3H]醛甾酮浓度并且Kd是醛甾酮的亲合常数)。
(3)结果：
本发明结合试验的结果是以下表54所示。同时，符号(++和+++)定义如下：
++：0.5μM<Ki<1μM
+++：Ki≤0.5μM
表54
| 测试化合物 | Ki |
| 实施例6的化合物 | +++ |
| 实施例9的化合物 | +++ |
| 实施例10的化合物 | +++ |
| 实施例11的化合物 | +++ |
| 实施例12的化合物 | +++ |
| 实施例15的化合物 | +++ |
| 实施例19的化合物 | +++ |
| 实施例31的化合物 | +++ |
| 实施例37的化合物 | ++ |
| 实施例45的化合物 | +++ |
| 实施例46的化合物 | +++ |
| 实施例50的化合物 | +++ |
| 实施例53的化合物 | +++ |
| 实施例55的化合物 | +++ |
| 实施例64的化合物 | +++ |
| 实施例67的化合物 | ++ |
| 实施例72的化合物 | +++ |
| 实施例73的化合物 | +++ |
| 实施例77的化合物 | +++ |
| 实施例78的化合物 | +++ |
| 实施例79的化合物 | +++ |
| 实施例84的化合物 | +++ |
| 实施例101的化合物 | +++ |
| 实施例110的化合物 | ++ |
| 实施例112的化合物 | +++ |
| 实施例129的化合物 | +++ |
本发明的工业实用性
本发明的化合物[I]显示对盐皮质激素受体(MR)的高亲合性并且由此显示对受体的调节活性(例如拮抗活性)。例如，在使用大鼠和3H-醛甾酮的结合试验中，其是根据The Journal of Pharmacology andExperimental Therapeutics，1987；240：p.650-656中所述方式进行的，本发明的化合物N-(3-氧代-2，4-二苯基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基)甲烷磺酰胺或N-(2，2-二甲基-3-氧代-4-苯基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基)甲烷磺酰胺显示在醛甾酮结合到MR中低于10μM的IC50值。因此，本发明的化合物[I]适用作药物用于预防或治疗各种与该受体和/或醛甾酮相关的疾病的药物，所述疾病比如心血管疾病，包括高血压和心力衰竭。
Claims (24)
1.下式[I]的化合物，或其药学上可接受的盐:
其中环A是任选地具有不同于R1的一个或多个取代基的苯环，或任选地具有不同于R1的一个或多个取代基的含氮6元芳族杂环，
R1是下式的基团:RaSO2NH-，RaSO2NH-CH2-或(Rb)(Rc)NSO2-，
Ra是烷基基团，环烷基基团，任选被一个或多个烷基基团取代的氨基基团，任选取代的芳基基团，或任选取代的杂芳基基团，
Rb和Rc相同或不同且各自为氢原子，烷基基团或环烷基基团，
R2和R3相同或不同且各自为氢原子，卤素原子，任选取代的烷基基团，链烯基基团，羧基基团，烷氧基羰基基团，任选取代的氨基甲酰基基团或任选取代的芳基基团，或R2和R3二者彼此结合且连同相邻碳原子以形成饱和或不饱和的环状基团(所述环状基团任选含有选自氧原子、硫原子和氮原子的相同或不同的一个或两个杂原子)，
X是氧原子，硫原子，亚甲基基团或下式的基团:-NR4-，
R4是氢原子，烷基基团，任选取代的芳烷基基团或酰基基团，
Y是下式的基团:-C(＝O)-，-C(＝S)-或-CH(R5)-，
R5是氢原子，烷基基团或任选取代的芳基基团，
Ar是任选取代的芳基基团或任选取代的杂芳基基团，和
Q是单键，亚烷基基团或亚链烯基基团，
排除了:
N-(4-苄基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基)(对-甲苯磺酰胺)；
N-[4-(2-氟苄基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基][4-(N-乙酰基氨基)苯磺酰胺]；
N-[4-(4-氟苄基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基][4-(N-乙酰基氨基)苯磺酰胺]；
N-[4-(7-脒基萘-2-基)甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]苯磺酰胺；
N-[4-(7-脒基萘-2-基)甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基](对-甲氧基苯基磺酰胺)；
N-[4-(7-脒基萘-2-基)甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基](6-溴萘-2-基)磺酰胺；
N-[4-(7-脒基萘-2-基)甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基](5-喹啉基磺酰胺)；和
N-[2，2-二甲基-4-(1-氧化吡啶-2-基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]-甲烷磺酰胺。
2.根据权利要求1的化合物，其中环A是苯环或含氮6元芳族杂环，所述苯环或芳族杂环任选被1-3个不同于R1的，选自卤素原子、任选取代的烷基基团、羟基基团、烷氧基基团、任选取代的氨基基团、氰基基团、羧基基团、烷氧基羰基基团、任选取代的链烯基基团、烷酰基基团、环烷基基团和任选取代的氨基甲酰基基团的基团取代。
3.根据权利要求1的化合物，其中X是氧原子，硫原子，亚甲基基团或式-NH-的基团。
4.下式[I-a]的化合物:
其中环A是任选具有不同于R11的一个或多个取代基的苯环或任选具有不同于R11的一个或多个取代基的含氮6元芳族杂环，
R11是下式的基团:RaaSO2NH-，RaaSO2NH-CH2-或(Rb)(Rc)NSO2-，
Raa是烷基基团，环烷基基团，任选被一个或两个烷基基团取代的氨基基团，苯基基团或5-或6-元单环杂芳基基团，
Rb和Rc相同或不同且各自为氢原子，烷基基团或环烷基基团，
R21和R31之一是氢原子，卤素原子或烷基基团，且另一个是氢原子，烷基基团，烷氧基羰基基团，苯基基团或卤代苯基基团，或其二者彼此结合且连同相邻碳原子以形成饱和或不饱和的环状基团(所述环状基团任选含有选自氧原子、硫原子和氮原子的相同或不同的一个或两个杂原子)，
Xa是氧原子，硫原子，亚甲基基团或式-NH-的基团，
Ya是下式的基团:-C(＝O)-，-C(＝S)-或-CH(R51)-，
R51是氢原子或苯基基团，
Ar1是
(a)苯基(或萘基)基团，任选被选自以下的一个到三个基团取代:卤素原子，羟基基团，氰基基团，硝基基团，任选被1-3个卤素原子取代的烷基基团，羟基烷基基团，酰基氧基烷基基团，任选被1-3个卤素原子取代的烷氧基基团，烷氧基羰基烷氧基基团，烷基硫代基团，任选被1-2个卤素原子取代的亚烷基二氧基基团，任选被一个或两个烷基基团取代的氨基基团，酰基氨基基团，环烷基基团和烷基磺酰基基团；
(b)任选被1-2个选自卤素原子和三卤代烷基基团的基团取代的噻吩基基团，所述噻吩基基团任选稠合到苯环；
(c)吡啶基基团，任选被1-2个选自卤素原子，硝基基团，烷基基团和三卤代烷基基团的基团取代；
(d)任选被卤素原子取代的嘧啶基基团；
(e)喹啉基基团；
(f)哒嗪基基团，任选被卤素原子取代；
(g)吡咯基基团；
(h)呋喃基基团，任选稠合至苯环；
(i)噻唑基基团，任选稠合至苯环；或
(j)咪唑基基团，任选稠合至苯环和任选被烷基基团取代，和
Q是单键，亚烷基基团或亚链烯基基团，
或其药学上可接受的盐。
5.根据权利要求1的化合物，其中环A是苯环或含氮6元芳族杂环，所述苯或芳族杂环任选被1-3个不同于R1的基团取代，所述基团选自(a)卤素原子，(b)烷基基团(所述烷基基团任选被选自以下的一个到三个基团取代:卤素原子，羟基基团，烷氧基基团，氨基基团，单烷基氨基基团和二烷基氨基基团)，(c)羟基基团；(d)烷氧基基团，(e)氨基基团(所述氨基基团任选被1或2个选自烷基基团和酰基基团的基团取代)，(f)氰基基团，(g)羧基基团，(h)烷氧基羰基基团，(i)任选被烷氧基基团取代的链烯基基团，(j)烷酰基基团，(k)环烷基基团和(1)氨基甲酰基基团(所述氨基甲酰基基团任选被1或2个烷基基团取代)。
6.根据权利要求4的化合物，其中环A是苯环或含氮6元芳族杂环，所述苯或芳族杂环任选被1-3个不同于R11的基团取代，所述基团选自(a)卤素原子，(b)烷基基团(所述烷基基团任选被选自以下的一个到三个基团取代:卤素原子，羟基基团，烷氧基基团，氨基基团，单烷基氨基基团和二烷基氨基基团)，(c)羟基基团；(d)烷氧基基团，(e)氨基基团(所述氨基基团任选被1或2个选自烷基基团和酰基基团的基团取代)，(f)氰基基团，(g)羧基基团，(h)烷氧基羰基基团，(i)任选被烷氧基基团取代的链烯基，(j)烷酰基基团，(k)环烷基基团和(1)氨基甲酰基基团(所述氨基甲酰基基团任选被1或2个烷基基团取代)。
7.根据权利要求6的化合物，其中环A是任选被不同于R1的基团取代的苯环，所述基团选自卤素原子，羟基基团，C1-4烷基基团，三卤代-C1-4烷基基团，羟基-C1-4烷基基团，C1-4烷氧基-C1-4烷基基团，C1-4烷氧基基团，氨基基团，C2-4链烯基基团，C2-5烷酰基基团和C3-8环烷基基团，
R11是C1-4烷基磺酰基氨基基团，C3-6环烷基磺酰基氨基基团，C1-4烷基氨基磺酰基基团，C1-4烷基磺酰基氨基甲基基团，氨基磺酰基氨基基团，二(C1-4烷基)氨基磺酰基氨基基团或单(C1-4烷基)氨基磺酰基基团，
R21和R31之一是氢原子或C1-4烷基基团且另一个是氢原子，卤素原子，C1-4烷基基团或苯基基团或R21和R31二者彼此结合以形成C3-8环烷基基团，
Xa是氧原子，硫原子，亚甲基基团或式-NH-的基团，
Ar1是(a)苯基基团，任选被选自以下的一个到三个基团取代:卤素原子，羟基基团，氰基基团，硝基基团，C1-4烷基基团，被1-3个卤素原子取代的C1-4烷基基团，羟基-C1-4烷基基团，酰基氧基-C1-4烷基基团，C1-4烷氧基基团，被1-3个卤素原子取代的C1-4烷氧基基团，C3-8环烷基基团，C1-4烷基硫代基团，任选被1或2个C1-4烷基基团取代的氨基基团，C2-5烷酰基氨基基团，C1-4亚烷基二氧基基团和被1或2个卤素原子取代的C1-4亚烷基二氧基基团；(b)萘基基团；(c)任选被1-2个选自卤素原子和三卤代-C1-4烷基基团的基团取代的噻吩基(或苯并噻吩基)基团；(d)吡啶基基团，任选被1-2个选自卤素原子，硝基基团，C1-4烷基基团和三卤代-C1-4烷基基团的基团取代；或(e)苯并呋喃基基团，和
Q是单键或C1-4亚烷基基团，和
Ya是下式的基团:-C(＝O)-，-C(＝S)-或-CH2-。
8.根据权利要求7的化合物，其中R21和R31均为氢原子。
9.根据权利要求7的化合物，其中R21是氢原子和R31是C1-4烷基基团。
10.根据权利要求7的化合物，其中R21是氢原子或C1-4烷基基团和R31是苯基基团。
11.根据权利要求7的化合物，其中R21和R31均为C1-4烷基基团。
12.根据权利要求7的化合物，其中R21是氢原子和R31是卤素原子。
13.根据权利要求7的化合物，其中R21和R31彼此结合且连同相邻碳原子以形成C3-8环烷基基团。
14.选自以下的化合物:
N-(3-氧代-2，4-二苯基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基)-甲烷磺酰胺；
N-[4-(4-氟苯基)-3-氧代-2-苯基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(4-氯苯基)-3-氧代-2-苯基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]-甲烷磺酰胺；
N-(2，2-二甲基-3-氧代-4-苯基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基)-甲烷磺酰胺；
N-[4-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]-甲烷磺酰胺；
N-[4-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]-甲烷磺酰胺；
N-[4-(3，4-二氟苯基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(4-氟-3-甲基苯基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(3-氯-4-氟苯基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(4-甲氧基苯基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]乙烷磺酰胺；
N-[4-(5-氟吡啶-2-基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-(4-苄基-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基)-甲烷磺酰胺；
N-(4-苄基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基)甲烷磺酰胺；
N-[4-(4-氟苯基)-2-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]-甲烷磺酰胺；
4-(4-氟苯基)-N，2，2-三甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-磺酰胺；
N-[4-(5-氯-2-噻吩基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N′-[4-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]-N，N-二甲基磺酰胺；
N-[4-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]-甲烷磺酰胺；
N-[2，2-二甲基-3-氧代-4-(3-噻吩基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]-甲烷磺酰胺；
N-[4-(4-氟苯基)-3-氧代-3，4-二氢螺[1，4-苯并噁嗪-2，1′-环丁烷]-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[1-(4-氟苯基)-3，3-二甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹喔啉-6-基]-甲烷磺酰胺；
N-[4-(4-氟-3-三氟甲基)苯基]-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[2，2-二甲基-4-(4-甲基苯基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-yl]甲烷磺酰胺；
N-[4-(4-氟苯基)-3-氧代-3，4-二氢螺[1，4-苯并噁嗪-2，1′-环丙烷]-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[2，2-二乙基-4-(4-氟苯基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]-甲烷磺酰胺；
N-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]-甲烷磺酰胺；
N-[2，2-二甲基-3-氧代-4-[(4-三氟甲基)苯基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]磺酰胺；
N-[4-(2，4-二氟苯基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-3-硫代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(4-氟-2-甲基苯基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(4-氟-3-甲氧基苯基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
4-(4-氟-3-甲基苯基)-N，2，2-三甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-磺酰胺；
N-[4-[3-(二甲基氨基)-4-氟苯基]-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(3-氯-4-氟苯基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]-甲烷磺酰胺；
N-[4-(2-氯-4-氟苯基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(4-氯-2-氟苯基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(4-氯-2-甲基苯基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(4-溴苯基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(4-氟苯基)-2，2，6-三甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[6-氨基-4-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[4-[3-(二氟甲基)-4-氟苯基]-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
4-(4-氯苯基)-N，2，2-三甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-磺酰胺；
N-[4-(4-氯-2-氰基苯基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
4-(4-溴苯基)-N，2，2-三甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-磺酰胺；
N-[4-(5-氯吡啶-2-基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[5-氯-4-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(4-溴-2-甲基苯基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[4-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(4-氯-3-氟苯基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(4-氯-3-甲基苯基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(3-氟-4-甲基苯基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
4-(4-氯-2-甲基苯基)-N，2，2-三甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-磺酰胺；
N-[4-(2，4-二甲基苯基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(3-氯-4-甲基苯基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(3，4-二氟-5-甲氧基苯基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(3，4-二氯苯基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[2，2-二甲基-4-(2-萘基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]-甲烷磺酰胺；
N-[4-(4-氟-2，6-二甲基苯基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[5-溴-4-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(5-氯-2-甲基苯基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[5-氯-4-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(4-氟苯基)-2，2，5-三甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(4-溴-3-甲基苯基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊二烯-5-基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-(4-
基-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基)-甲烷磺酰胺；
N-[4-(2，6-二甲基苯基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(4-氯-2，6-二甲基苯基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[5-氟-4-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(3，5-二氯吡啶-2-基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(4-氟-2，3-二甲基苯基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(3-氯-2-甲基苯基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[2，2-二甲基-3-氧代-4-(1-苯基乙基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[2，2-二甲基-4-(3-甲基苄基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[2，2-二甲基-4-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[2，2-二甲基-3-氧代-4-(2，4，6-三氟苯基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
2-氯-5-[2，2-二甲基-7-[(甲基磺酰基)氨基]-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基]苄基苯甲酸酯；
N-[4-(4-氯-2-甲氧基-5-甲基苯基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(6-氯-2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊二烯-5-基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[2，2-二甲基-4-(3-甲基-5-硝基吡啶-2-基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(5-氯-3-甲基吡啶-2-基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[4-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[2，2-二甲基-4-[2-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-3-氧代-5-乙烯基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(4-氯苯基)-5-氟-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(5-氯吡啶-2-基)-5-氟-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[4-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(3-氯苯基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[4-[5-溴-6-甲基吡啶-2-基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[5-氟-4-(5-氟吡啶-2-基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[2，2-二甲基-3-氧代-4-[5-(三氟甲基)-2-噻吩基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(6-氯-4-甲基吡啶-3-基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(5-溴吡啶-2-基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[4-[4-氯-3-(羟基甲基)苯基]-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(6-溴-5-甲基吡啶-3-基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(6-氯-2-甲基吡啶-3-基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-{2，2-二甲基-3-氧代-4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基}甲烷磺酰胺；
N-{2，2-二甲基-4-[3-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基}甲烷磺酰胺；
N-[4-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(3-氯苯基)-5-氟-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(5-溴吡啶-2-基)-5-氟-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(5-氯-3-甲基吡啶-2-基)-5-氟-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-{5-氟-2，2-二甲基-3-氧代-4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基}甲烷磺酰胺；
N-[4-(5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-5-氟-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[4-[4-氯-3-(羟基甲基)苯基]-5-氟-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
2-氯-5-[5-氟-2，2-二甲基-7-[(甲基磺酰基)氨基]-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基]苄基苯甲酸酯；
N-[4-(2，6-二甲基吡啶-3-基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[5-环丙基-4-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[5-氟-4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[5-氟-2，2-二甲基-3-氧代-4-[4-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[5-氟-4-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(3-氯-4-氟苯基)-5-氟-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(3，4-二氟苯基)-5-氟-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[5-氟-4-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(6-氯-2-甲基吡啶-3-基)-5-氟-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(4-氯-2-氟苯基)-5-氟-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(苯并噻吩-2-基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(苯并呋喃-2-基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[4-[2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(4-氟苯基)-5-(甲氧基甲基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[2，2-二甲基-4-[3-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[2，2-二甲基-4-[2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[2，2-二甲基-4-[2-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[5-乙基-4-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[5-氟-2，2-二甲基-3-氧代-4-[5-(三氟甲基)-2-噻吩基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[5-氟-4-(5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(6-氯-2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊二烯-5-基)-5-氟-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊二烯-5-基)-5-氟-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-氟-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[5-氟-2，2-二甲基-4-(3-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(4-氯-2-甲基苯基)-5-氟-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(3-氨基-4-氟苯基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
N-[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]甲烷磺酰胺；
4-(3-氯-4-氟苯基)-N，2，2-三甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-磺酰胺；
N-{2，2-二甲基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基}甲烷磺酰胺；和
N-{2，2-二甲基-4-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基}甲烷磺酰胺；
或其药学上可接受的盐。
15.包括下式[I]的化合物，或其药学上可接受的盐，的盐皮质激素受体调节试剂:
其中环A是任选具有不同于R1的一个或多个取代基的苯环或任选具有不同于R1的一个或多个取代基的含氮6元芳族杂环，
R1是下式的基团:RaSO2NH-，RaSO2NH-CH2-或(Rb)(Rc)NSO2-，
Ra是烷基基团，环烷基基团，任选被一个或多个烷基基团取代的氨基基团，任选取代的芳基基团，或任选取代的杂芳基基团，Rb和Rc相同或不同且各自为氢原子，烷基基团或环烷基基团，
R2和R3相同或不同且各自为氢原子，卤素原子，任选取代的烷基基团，链烯基基团，羧基基团，烷氧基羰基基团，任选取代的氨基甲酰基基团或任选取代的芳基基团，或R2和R3二者彼此结合且连同相邻碳原子以形成饱和或不饱和的环状基团(所述环状基团任选具有相同或不同的1或2个选自氧原子，硫原子和氮原子的杂原子)，
X是氧原子，硫原子，亚甲基基团或下式的基团:-NR4-，R4是氢原子，烷基基团，任选取代的芳烷基基团或酰基基团，
Y是下式的基团:-C(＝O)-，-C(＝S)-或-CH(R5)-，R5是氢原子，烷基基团或任选取代的芳基基团，
Ar是任选取代的芳基基团或任选取代的杂芳基基团，和
Q是单键，亚烷基基团或亚链烯基基团。
16.权利要求15的试剂，其是盐皮质激素受体拮抗体(醛甾酮拮抗剂)。
17.一种药学组合物，包含下式[I]的化合物，或其药学上可接受的盐，作为活性成分:
其中环A是任选具有不同于R1的一个或多个取代基的苯环或任选具有不同于R1的一个或多个取代基的含氮6元芳族杂环，
R1是下式的基团:RaSO2NH-，RaSO2NH-CH2-或(Rb)(Rc)NSO2-，
Ra是烷基基团，环烷基基团，任选被一个或多个烷基基团取代的氨基基团，任选取代的芳基基团，或任选取代的杂芳基基团，Rb和Rc相同或不同且各自为氢原子，烷基基团或环烷基基团，
R2和R3相同或不同且各自为氢原子，卤素原子，任选取代的烷基基团，链烯基基团，羧基基团，烷氧基羰基基团，任选取代的氨基甲酰基基团或任选取代的芳基基团，或R2和R3二者彼此结合且连同相邻碳原子以形成饱和或不饱和的环状基团(所述环状基团任选具有相同或不同的1或2个选自氧原子，硫原子和氮原子的杂原子)，
X是氧原子，硫原子，亚甲基基团或下式的基团:-NR4-，R4是氢原子，烷基基团，任选取代的芳烷基基团或酰基基团，
Y是下式的基团:-C(＝O)-，-C(＝S)-或-CH(R5)-，R5是氢原子，烷基基团或任选取代的芳基基团，
Ar是任选取代的芳基基团或任选取代的杂芳基基团，和
Q是单键，亚烷基基团或亚链烯基基团，
排除了:
N-(4-苄基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基)(对-甲苯磺酰胺)；
N-[4-(2-氟苄基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基][4-(N-乙酰基氨基)苯磺酰胺]；
N-[4-(4-氟苄基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基][4-(N-乙酰基氨基)苯磺酰胺]；
N-[4-(7-脒基萘-2-基)甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基]苯磺酰胺；
N-[4-(7-脒基萘-2-基)甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基](对-甲氧基苯基磺酰胺)；
N-[4-(7-脒基萘-2-基)甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基](6-溴萘-2-基)磺酰胺；
N-[4-(7-脒基萘-2-基)甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基](5-喹啉基磺酰胺)；和
N-[2，2-二甲基-4-(1-氧化吡啶-2-基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]甲烷磺酰胺。
18.权利要求17的药学组合物，其是盐皮质激素受体拮抗体(醛甾酮拮抗剂)。
19.药学组合物，包括下式[I-a]的化合物，或其药学上可接受的盐，作为活性成分:
其中环A是任选具有不同于R11的一个或多个取代基的苯环或任选具有不同于R11的一个或多个取代基的含氮6元芳族杂环，
R11是下式的基团:RaaSO2NH-，RaaSO2NH-CH2-或(Rb)(Rc)NSO2-，
Raa是烷基基团，环烷基基团，任选被一个或两个烷基基团取代的氨基基团，苯基基团或5-或6-元单环杂芳基基团，
Rb和Rc相同或不同且各自为氢原子，烷基基团或环烷基基团，
R21和R31之一是氢原子，卤素原子或烷基基团，且另一个是氢原子，烷基基团，烷氧基羰基基团，苯基基团或卤代苯基基团，或R21和R31彼此结合且连同相邻碳原子以形成饱和或不饱和的环状基团(所述环状基团任选含有选自氧原子、硫原子和氮原子的相同或不同的一个或两个杂原子)，
Xa是氧原子，硫原子，亚甲基基团或式-NH-的基团，
Ya是下式的基团:-C(＝O)-，-C(＝S)-或-CH(R51)-，
R51是氢原子或苯基基团，
Ar1是(a)苯基(或萘基)基团，任选被选自以下的一个到三个基团取代:卤素原子，羟基基团，氰基基团，硝基基团，任选被1-3个卤素原子取代的烷基基团，羟基烷基基团，酰基氧基烷基基团，任选被1-3个卤素原子取代的烷氧基基团，烷氧基羰基烷氧基基团，烷基硫代基团，任选被1-2个卤素原子取代的亚烷基二氧基基团，任选被一个或两个烷基基团取代的氨基基团，酰基氨基基团，环烷基基团和烷基磺酰基基团；(b)任选被1-2个选自卤素原子和三卤代烷基基团的基团取代的噻吩基基团，所述噻吩基基团任选稠合到苯环；(c)吡啶基基团，任选被1-2个选自卤素原子，硝基基团，烷基基团和三卤代烷基基团的基团取代；(d)任选被卤素原子取代的嘧啶基基团；(e)喹啉基基团；(f)哒嗪基基团，任选被卤素原子取代；(g)吡咯基基团；(h)呋喃基基团，任选稠合至苯环；(i)噻唑基基团，任选稠合至苯环或(j)咪唑基基团，任选稠合至苯环和任选被烷基基团取代，和
Q是单键，亚烷基基团或亚链烯基基团。
20.根据权利要求19的药学组合物，其是盐皮质激素受体拮抗体(醛甾酮拮抗剂)。
21.根据权利要求20的药学组合物，其是用于预防和/或治疗心血管疾病包括高血压、心力衰竭、心肌梗塞、心绞痛、心脏肥大、心肌炎、心脏/血管纤维化、压力感受器官能障碍、过多的体液和心律不齐，或内分泌的疾病，包括原发/继发性醛甾酮增多症、阿狄森氏病、库兴氏综合征和巴特氏综合征。
22.下式[ii]的化合物，或其药学上可接受的盐:
其中环A2是任选被1-2个不同于R00的选自卤素原子和烷氧基基团的基团取代的苯环，R00是硝基基团或氨基基团，R22和R32之一是氢原子或烷基基团且另一个是烷基基团，苯基基团或卤代苯基基团，Xb是氧原子或硫原子，Yb是下式的基团:-C(＝O)-或-CH(R52)-，R52是氢原子或苯基基团，Ar2是任选被选自以下的一个到三个基团取代的苯基基团:卤素原子，氰基基团，烷基基团，三卤代烷基基团和任选被1-2个卤素原子取代的亚烷基二氧基基团，或任选被1-2个选自卤素原子和烷基基团的基团取代的吡啶基基团，和Q是单键，亚烷基基团或亚链烯基基团。
23.包括下式[ii]的化合物，或其药学上可接受的盐，作为活性成分的药学组合物:
其中环A2是任选被1-2个不同于R00的选自卤素原子和烷氧基基团的基团取代的苯环，R00是硝基基团或氨基基团，R22和R32之一是氢原子或烷基基团且另一个是烷基基团，苯基基团或卤代苯基基团，Xb是氧原子或硫原子，Yb是下式的基团:-C(＝O)-或-CH(R52)-，R52是氢原子或苯基基团，Ar2是任选被选自以下的一个到三个基团取代的苯基基团:卤素原子，氰基基团，烷基基团，三卤代烷基基团和任选被1-2个卤素原子取代的亚烷基二氧基基团，或任选被1-2个选自卤素原子和烷基基团的基团取代的吡啶基基团，和Q是单键，亚烷基基团或亚链烯基基团。
24.根据权利要求23的药学组合物，其是用于治疗核甾类激素受体介导的疾病的试剂。
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP025403/2006 | 2006-02-02 | ||
| JP2006025403 | 2006-02-02 | ||
| JP275917/2006 | 2006-10-10 | ||
| JP2006275917 | 2006-10-10 | ||
| PCT/JP2007/052165 WO2007089034A1 (en) | 2006-02-02 | 2007-02-01 | Benzoxazines and related nitrogen-containing heterobicyclic compounds useful as mineralocorticoid receptor modulating agents |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101379048A true CN101379048A (zh) | 2009-03-04 |
| CN101379048B CN101379048B (zh) | 2012-03-21 |
Family
ID=40421963
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN200780004069XA Active CN101379048B (zh) | 2006-02-02 | 2007-02-01 | 可用作盐皮质激素受体调节试剂的苯并*嗪和相关的含氮杂双环化合物 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101379048B (zh) |
| AR (2) | AR101566A2 (zh) |
| ES (1) | ES2368598T3 (zh) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104507919A (zh) * | 2012-08-08 | 2015-04-08 | 田边三菱制药株式会社 | 1,4-苯并噁嗪化合物的制造方法 |
| CN109789147A (zh) * | 2016-09-27 | 2019-05-21 | 田边三菱制药株式会社 | 用于治疗非酒精性脂肪性肝病的药物组合物及方法 |
| CN110684043A (zh) * | 2019-08-13 | 2020-01-14 | 温州大学 | 一种c-n轴手性芳胺化合物及其制备方法 |
| TWI808786B (zh) * | 2021-06-15 | 2023-07-11 | 大陸商正大天晴藥業集團股份有限公司 | 酮類衍生物 |
-
2007
- 2007-02-01 ES ES07713915T patent/ES2368598T3/es active Active
- 2007-02-01 CN CN200780004069XA patent/CN101379048B/zh active Active
-
2015
- 2015-08-14 AR ARP150102632A patent/AR101566A2/es not_active Application Discontinuation
- 2015-11-10 AR ARP150103659A patent/AR102606A2/es active IP Right Grant
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104507919A (zh) * | 2012-08-08 | 2015-04-08 | 田边三菱制药株式会社 | 1,4-苯并噁嗪化合物的制造方法 |
| CN104507919B (zh) * | 2012-08-08 | 2016-05-25 | 田边三菱制药株式会社 | 1,4-苯并噁嗪化合物的制造方法 |
| CN109789147A (zh) * | 2016-09-27 | 2019-05-21 | 田边三菱制药株式会社 | 用于治疗非酒精性脂肪性肝病的药物组合物及方法 |
| CN109789147B (zh) * | 2016-09-27 | 2022-06-24 | 田边三菱制药株式会社 | 用于治疗非酒精性脂肪性肝病的药物组合物及方法 |
| CN110684043A (zh) * | 2019-08-13 | 2020-01-14 | 温州大学 | 一种c-n轴手性芳胺化合物及其制备方法 |
| CN110684043B (zh) * | 2019-08-13 | 2022-09-06 | 温州大学 | 一种c-n轴手性芳胺化合物及其制备方法 |
| TWI808786B (zh) * | 2021-06-15 | 2023-07-11 | 大陸商正大天晴藥業集團股份有限公司 | 酮類衍生物 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2368598T3 (es) | 2011-11-18 |
| AR102606A2 (es) | 2017-03-15 |
| AR101566A2 (es) | 2016-12-28 |
| CN101379048B (zh) | 2012-03-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI385161B (zh) | 含氮雜雙環化合物 | |
| CN101809005B (zh) | 稠合双环化合物 | |
| JP4658477B2 (ja) | ２，４−ピリミジンジアミン化合物とその用途 | |
| JP6059809B2 (ja) | Ｎ２，ｎ４−ビス（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン誘導体又は薬学的に許容されるその塩、及び有効成分としてこの誘導体又は塩を含有する癌を予防又は処置するための組成物 | |
| JP2005516046A5 (zh) | ||
| CN105899505A (zh) | 用于治疗自身免疫病症的吡唑 | |
| CN101379048B (zh) | 可用作盐皮质激素受体调节试剂的苯并*嗪和相关的含氮杂双环化合物 | |
| KR102012222B1 (ko) | 무기질코르티코이드 수용체 조절제로서의 벤족사지논 아미드 | |
| CN105085504A (zh) | 4-取代苯磺酰胺衍生物及其制备方法和应用 | |
| JP5173653B2 (ja) | 医薬組成物 | |
| JP5099814B2 (ja) | 含窒素複素二環式化合物 | |
| JP2017525734A (ja) | 癌の治療において有用なイソキノリノン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant |