MX2007001129A - Compuestos y composiciones como moduladores de receptores nucleares de hormonas esteroidales. - Google Patents

Compuestos y composiciones como moduladores de receptores nucleares de hormonas esteroidales.

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MX2007001129A
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Pierre-Yves Michellys
H Michael Petrassi
Wei Pei
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Abstract

La invencion provee compuestos, composiciones farmaceuticas que comprenden dichos compuestos y metodos para usar dichos compuestos para tratar o prevenir enfermedades o trastornos asociados con la activacion de receptores nucleares de hormonas esteroidales.

Description

COMPUESTOS Y COMPOSICIONES COMO MODULADORES DE RECEPTORES NUCLEARES DE HORMONAS ESTEROIDALES Referencia Cruzada con Solicitudes Relacionadas La presente solicitud reclama el beneficio de prioridad al número de Solicitud de Patente Provisional U.S. 60/592,076, presentada el 28 de julio del 2004. La descripción completa de esta solicitud se incorpora en la presente, en su totalidad y para todos los propósitos, como referencia. Antecedentes de la Invención Campo de la Invención La presente invención proporciona compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos y métodos para utilizar tales compuestos para el tratamiento o prevención de enfermedades o trastornos relacionados con la activación de receptores nucleares de hormonas esteroidales. Antecedentes Los receptores de hormonas esteroidales representan una subpoblación de la superfamilia de receptores nucleares de hormonas. Se denominan de esta manera por el ligando cognado que se compleja con el receptor en su estado natural, los receptores nucleares de hormonas esteroidales incluyen el receptor de glucocorticoides (RG), el receptor de andrógeno (RA), el receptor de mineralocorticoides (RM), el receptor de estrógeno (RE) y el receptor de progesterona (RP). El RM se expresa en tejidos epiteliales, el corazón, riñones, cerebro, tejidos vasculares y hueso. La aldosterona es el ligando endógeno del RM y es sintetizada principalmente en las glándulas suprarrenales, el corazón, cerebro y vasos sanguíneos. Varios efectos dañinos son atribuidos a la aldosterona, por ejemplo: retención de sodio/agua, fibrosis renal, inflamación vascular, fibrosis vascular, disfunción endotelial, inflamación coronaria, disminución del flujo sanguíneo coronario, arritmias ventriculares, fibrosis miocárdica, hipertrofia ventricular y daño directo a sistemas cardiovasculares, principalmente el corazón, vasculatura y riñones. La acción de la aldosterona sobre los órganos objetivo es a través de la activación del receptor RM. El RG se expresa en casi todos los tejidos y sistemas de órganos, y es crucial para la integridad de la función del sistema nervioso central y para el mantenimiento de la homeostasis cardiovascular, metabólica e ínmunitaria. Los nuevos compuestos de la presente invención modulan la actividad de los receptores nucleares de hormonas esteroidales y, por lo tanto, se espera que sean útiles en el tratamiento de enfermedades en las cuales la actividad aberrante de receptores nucleares de hormonas esteroidales contribuye a la patología y/o sintomatología de la enfermedad. Breve Descripción de la Invención En un aspecto, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula I: en donde: n se selecciona de entre 0, 1 y 2; Z se selecciona de entre O y S; Y se selecciona de entre O, S y N R8; en donde R8 se selecciona de entre un átomo de hidrógeno, un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con halo; L se selecciona de entre un enlace, un radical alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, alquenileno de 2 a 6 átomos de carbono y alquinileno de 2 a 6 átomos de carbono; en donde cualquier porción alquileno puede ser cíclica y cualquier porción alquileno o alquenileno de L opcionalmente puede tener un metileno que ha sido reemplazado con C(O) , O , S(O)0_2 y N R9; en donde Rg se selecciona de entre un átomo de hidrógeno y un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con halo, arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono, heteroarilo de 5 a 1 0 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono y heterocicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; y en donde cualquier porción alquileno o alquenileno de L, opcionalmente está sustituida con 1 a 3 radicales que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de -C(O)OR9 y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R-i y R2 se seleccionan independientemente de entre un átomo de hid rógeno, un radical halo y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R3 se selecciona de entre un átomo de hidrógeno, un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -C(O)R15 y -S(O)0-2Ri5; en donde R15 se selecciona de entre un átomo de hidrógeno, un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ciano, nitro y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con halo, arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono y heteroarilo de 5 a 1 0 átomos de carbono; en donde cualquier porción arilo o heteroarilo de R9, opcionalmente está sustituida con 1 a 3 radicales halo; R4 se selecciona de entre un átomo de hidrógeno, un radical halo, ciano, R6, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, tioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con halo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con halo y tioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con halo; Rs y R7 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de un átomo de hidrógeno, un radical halo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, tioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con halo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con halo y tioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con halo; R6 se selecciona de entre arilo de 6 a 1 5 átomos de carbono, heteroarilo de 5 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono y heterocicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; en donde cualquier porción arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo de R6, opcionalmente está sustituida con 1 a 3 radicales que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de halo, hidroxi , amino, ciano, nitro, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cianoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, tioalq uilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con halo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con halo, 2,2,2-trifluoro-1 -hidroxietilo, -XN R10R?o, -XC(O)N R1 0R-? o, -XN R10C(O)R1 0, -XN R10C(O)OXRn , -XOR10, -XOC(O)R10, -XC(O)R?o, -XC(O)OR10, -XS(O)0-2N R10R?o y -NR10R1 1 f y R-I -I ", en donde cada X se selecciona independientemente del grupo que consiste de un enlace, un radical alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, alquenileno de 2 a 6 átomos de carbono y alquinileno de 2 a 6 átomos de carbono; cada R1 Q se selecciona independientemente del grupo que consiste de un átomo de hidrógeno y un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y R^ se selecciona del grupo que consiste de arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono, aril(de 6 a 1 0 átomos de carbono)-alcoxi(de 1 a 4 átomos de carbono) , heteroarilo de 5 a 1 0 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 1 2 átomos de carbono y heterocicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; en donde cualquier porción arilo, heteroarilo, cicloalquilo o hterocicloalquilo de Rn , opcionalmente está sustituida con 1 a 3 radicales q ue se seleccionan independientemente del grupo que consiste de halo, ciano, hidroxi, -N R10R?o, -N R10C(O)R?o, -N R10S(O)0-2R?o, -NR10-bencilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con halo; en donde Río es como el anteriormente descrito; a condición de que, si n es igual a cero, R6 no está representado por la Fórmula I I : II en donde A y B se seleccionan independientemente del grupo que consiste de O , S, C y NR10; en donde R1 0 es como el anteriormente descrito; y los derivados N-óxido, derivados profármaco, derivados protegidos, isómeros individuales y mezclas de isómeros de los mismos; y las sales y solvatos (por ejemplo, hidratos) farmacéuticamente aceptables de tales compuestos. En un segundo aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que contiene un compuesto de la Fórmula I o un derivado N-óxido, isómeros individuales y mezclas de isómeros del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, mezclado con uno o más excipientes adecuados. En un tercer aspecto, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de una enfermedad en un animal, en la cual la modulación de las actividades de receptores nucleares de hormonas esteroidales pueden prevenir, inhibir o mejorar la patología y/o sintomatología de las enfermedades, en donde el método comprende administrarle al animal una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I o un derivado N-óxido, isómeros individuales y mezclas de isómeros del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En un cuarto aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula I , en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad en un animal, en la cual la actividad del receptor nuclear de hormonas esteroidales contribuye a la patología y/o sintomatología de la enfermedad. En un quinto aspecto, la presente invención proporciona un proceso para preparar compuestos de la Fórmula I y los derivados N-óxido, derivados prófármaco, derivados protegidos, isómeros individuales y mezclas de isómeros de los mismos, y las sales farmacéuticamente aceptable de los mismos. Descripción Detallada de la Invención Definiciones El término "alquilo" como grupo y como elemento estructural de otros grupos, por ejemplo alquilo sustituido con halo y alcoxi, puede ser de cadena lineal o ramificada. Los radicales alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono incluyen, los radicales metoxi, etoxi y similares. Los radicales alquilo sustituidos con halo incluyen trifluorometilo, pentafluoroetilo y similares. El término "arilo" significa un anillo aromático monocíclico o bicíclico fusionado, que contiene de seis a diez átomos de carbono en el anillo . Por ejemplo , el grupo arilo puede ser fenilo, naftilo, 1 0, 1 1 -dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno y similares. El término "arileno" significa un radical divalente derivado de un grupo arilo. El término "heteroarilo" es como el definido para arilo, en donde uno o más de los miembros del anillo son un heteroátomo. Por ejemplo, un grupo heteroarilo incluye grupos piridilo, indolilo, indazolilo, quinoxalinilo, quinolinilo, benzofuranilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, benzo[1 ,2,5]oxadiazol, 3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazina, 2,3-dihidrobenzo[1 ,4]dioxina, benzofurano, benzo[1 ,3]dioxol, benzo[b]tiofeno, benzo[1 ,3]dioxol, 1 H-indazolilo, 9H-tioxanteno, 6, 1 1 -dihidro-dibenzo[b,e]oxepina , 8H-indeno[1 ,2-djtiazol, 5,6-dihidro-4H-ciclopentatiazol, 4,5,6, 7-tetrahidro-benzotiazol, 4,5-dihidro-2-oxa-6-tia-1 ,3,8-triaza-as-indaceno, 1 ,2 ,3,4-tetrahidroisoquinolina, 4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridino-benzo[1 ,3]dioxol, ¡midazolílo, benzoimidazolilo, pirimidinilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, tienilo, etcétera. El término "aril(de 6 a 1 0 átomos de carbono)-alquilo(de 0 a 4 átomos de carbono)" sig nifica un radical arilo como el anteriormente descrito, conectado a través de un grupo alquileno. Por ejemplo, un grupo aril(de 6 a 10 átomos de carbono)-alquilo(de 0 a 4 átomos de carbono) incluye radicales fenetilo, bencilo, etcétera. El término "cicloalquilo" significa un anillo monocíclico, bicíclico fusionado o policíclico puenteado, saturado o parcialmente insaturado, que contiene el número de átomos de anillo indicado. Por ejemplo, un grupo cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono incluye radicales cíclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, etcétera. El término "heterocicloalquilo" significa cicloalquilo, tal como se define en la presente solicitud, siempre y cuando uno o más de los átomos de carbono del anillo indicados, sean reemplazados por una porción que se selecciona del grupo que consiste de -O-, -N = , -NR-, -C(O)-, -S-, -S(O)- ó -S(O)2-, en donde R es un átomo de hidrógeno, un radical alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o un grupo protector de nitrógeno. Por ejemplo, un heterocicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono tal como se utiliza en la presente solicitud para describir los compuestos de la invención, incluye radicales morfolino, pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, piperidinilona, 1 ,4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]dec-i-i!o, etcétera. El término "halógeno" (o halo) de preferencia representa cloro o fluoro, pero también puede ser bromo o yodo. Los términos "tratar", "tratando" y "tratamiento" se refieren a un método para aliviar o abatir una enfermedad y/o sus síntomas. Descripción de las Modalidades Preferidas La presente invención proporciona compuestos, composiciones y métodos para el tratamiento de enfermedades, en las cuales la modulación de la actividad aberrante del receptor nuclear de hormonas esteroidales puede prevenir, inhibir o mejorar la patología y/o sintomatología de las enfermedades, en donde el método comprende administrarle al animal, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I . En una modalidad de la invención , con respecto a los compuestos de la Fórmula l : n se selecciona de entre 0 y 1 ; Y se selecciona de entre O, S y N R8; en donde R8 se selecciona de entre un átomo de hidrógeno y un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; Z se selecciona de entre O y S; L se selecciona de entre un enlace, un radical alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, alq uenileno de 2 a 6 átomos de carbono y alquinileno de 2 a 6 átomos de carbono; en donde cualquier porción alquileno puede ser cíclica, y cualquier porción alquileno o alquenileno de L opcionalmente puede tener un metileno que ha sido reemplazado por C(O) , O , S(O)0-2 y NR9; en donde R9 se selecciona del grupo q ue consiste de un átomo de hidrógeno y un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con halo, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, heteroarilo de 5 a 1 0 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono y heterocicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; y en donde cualquier porción alquileno o alquenileno de L, opcionalmente está sustituida con 1 a 3 radicales q ue se seleccionan independientemente del grupo que consiste de -C(O)OR9 y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de átomos de hid rógeno, radicales halo y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R3 se selecciona de átomos de hidrógeno, radicales alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -C(O)R1 5 y -S(O)0-2Ri5; en donde R-|5 se selecciona de entre un átomo de hidrógeno, un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ciano, nitro y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con halo, arilo de 6 a 10 átomos de carbono y heteroarilo de 5 a 1 0 átomos de carbono; en donde cualquier porción arilo o heteroarilo de R9, opcionalmente está sustituida con 1 a 3 radicales halo; R4 se selecciona de entre un átomo de hidrógeno, un radical halo, ciano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y R6; R5 y . R se seleccionan independientemente del grupo que consiste de un átomo de hidrógeno, u n radical halo y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y R6 se selecciona de entre radicales arilo de 6 a 15 átomos de carbono, heteroarilo de 5 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono y heterocicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; en donde cualquier porción arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo de R6, opcionalmente está sustituida con 1 a 3 radicales que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de halo , hidroxi, amino, ciano, nitro, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cianoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, tioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con halo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con halo, 2,2 ,2-trifluoro-1 -hidroxietilo, -XN R10R?o, -XC(O)N R1 0R10, -XN R10C(O)R1 0, -XN RKJC ÍOJ OXR-M , -XOR10, -XOC(O)R10, -XC(O)R10, -XC(O)OR10, -XS(O)0-2NR10R?o y -NR10Rn , y R-M ; en donde cada X se selecciona independientemente del grupo que consiste de un enlace, un radical alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, alquenileno de 2 a 6 átomos de carbono y alquinileno de 2 a 6 átomos de carbono; cada R10 se selecciona independientemente del grupo que consiste de un átomo de hidrógeno y un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y Rn se selecciona del grupo que consiste de arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono, aril(de 6 a 1 0 átomos de carbono)-alcoxi(de 1 a 4 átomos de carbono) , heteroarilo de 5 a 1 0 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono y heterocicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; en donde cuaiquier porción arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo de Rn , opcionalmente está sustituida con 1 a 3 radicales que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de halo, ciano, hidroxi, -N R10R? o, -N R10C(O)R10, -NR1 0S(O)o-2R?o, -N R10-bencilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con halo; en donde R10 es como el anteriormente descrito. En otra modalidad , R4 se selecciona del grupo que consiste de un átomo de hidrógeno, un radical halo, metilo y R6; y R7 se selecciona del grupo que consiste de un átomo de hid rógeno y un radical metilo.
En otra modalidad, R6 se selecciona del grupo que consiste de radicales alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, tiazolilo, piridinilo, indolilo, oxazolilo, benzo[1 ,2,5]oxadiazol, 3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazina, 2,3-dihidrobenzo[1 ,4]dioxina, 1 H-indazolilo, 9H-tioxanteno, 6, 1 1 -díhidro-dibenzo[b,e]oxepina, 8H-indeno[1 ,2-d]tiazol, 5,6-dihidro-4H-ciclopentatiazol, 4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol, 4,5-dihidro-2-oxa-6-tia-1 ,3,8-triaza-as-indaceno, 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina, 4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridina, naftilo, tienilo, 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 1 ,3-dihidroisoindolilo, 3,4-dihidro-1 H-isoquinolinilo, benzo[1 ,3]dioxoliló, benzo[b]furanilo, benzo[b]tienilo, benzo[1 ,2,5]oxadiazolilo, benzoxazolilo y 2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxinilo; en donde Río opcionalmente está sustituido con 1 a 3 radicales que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de halo, metilo, trifluorometilo, nitro, hidroxi, metilcarboniloxi, metoxi, ciano, etilo, acetilo, metoxicarbonilo, amino, aminosulfonilo, metilcarbonilmetilo, dimetilamino, dimetilaminosulfonilo, hidroximetilo y cianometilo. Los compuestos preferidos de la Fórmula I se seleccionan de los ejemplos y las tablas, que se presentan más adelante. Farmacología y Utilidad Los compuestos de la presente ¡nvención modulan la activid l ad de receptores nucleares de hormonas esteroidales y, como tales, son útiles para el tratamiento de enfermedades o trastornos en los cuales la actividad aberrante del receptor nuclear de hormonas esteroidales contribuye a la patología y/o sintomatología de la enfermedad. La invención además proporciona compuestos para utilizarse en la preparación de medicamentos para el tratamiento de enfermedades o trastornos en los cuales la actividad del receptor nuclear de hormonas esteroidales contribuye a la patología y/o sintomatología de la enfermedad. Los mineralocorticoides y glucocorticoides ejercen profundas influencias sobre una multitud de funciones fisiológicas, en virtud de sus diversas funciones en el crecimiento, desarrollo y mantenimiento de la homeostasis. Sus reacciones son mediadas por el RM y el RG. En tejidos viscerales, tales como el riñon y los intestinos, el RM regula la retención de sodio, excreción de potasio y balance de agua, en respuesta a la aldosterona. Elevaciones en la concentración de aldosterona o una estimulación excesiva de los receptores mineralocorticoides, están ligados con trastornos patológicos graves o estados patológicos que incluyen el síndrome de Conn, hiperaldosteronismo primario y secundario, aumento de la retención de sodio, aumento de la excreción de magnesio y potasio (diuresis), aumento de la retención de agua, hipertensión (sistólica aislada y sistólica/diastólica combinadas), arritmias, fibrosis miocárdica, infarto miocárdico , síndrome de Barter, insuficiencia cardiaca congestiva (ICC) y trastornos asociados con concentración excesiva de catecolaminas. Además, la expresión del RM en el cerebro, parece desempeñar una función en el control de la excitabilidad neuronal, en la regulación de la retroalimentación negativa del eje hiopotalámico-pituitario-suprarrenal, y en aspectos cognitivos de la conducta. Además, los antagonistas de la aldosterona son útiles en el tratamiento de sujetos que padecen una o más disfunciones cognitivas, incluyendo pero no limitándose a psicosis, trastornos cognitivos (tales como alteraciones de la memoria), trastornos del estado de ánimo (tales como depresión y trastorno bipolar), trastornos de ansiedad y trastornos de la personalidad. En particular, los receptores mineralocorticoides, y la modulación de la actividad del RM están involucrados en la ansiedad y la depresión mayor. Finalmente, la expresión del RM puede estar relacionada con la diferenciación de carcinomas mamarios. Así pues, los moduladores del RM también pueden tener utilidad en el tratamiento del cáncer, particularmente el cáncer de mama. El RG se expresa en casi todos los tejidos y sistemas de órganos, y es crucial para la integridad de la función del sistema nervioso central y el mantenimiento de la homeostasis cardiovascular, metabólica e inmunitaria. Los glucocorticoides (e.g. el cortisol, la corticosterona y la cortisona) y el receptor de glucocorticoides, han sido implicados en la etiología de una variedad de trastornos patológicos o estados patológicos. Por ejemplo, la hiposecreción de cortisol está implicada en la patogénesis de enfermedades que dan como resultado debilidad muscular, aumento de la pigmentación de la melanina de la piel, pérdida de peso, hipotensión e hipoglucemia. Por otro lado, la excesiva o prolongada secreción de glucocorticoides, se ha correlacionado con el síndrome de Cushing y también da como resultado obesidad, hipertensión, intolerancia a ia glucosa, hipergiucemia, diabetes mellitus, osteoporosis, poliuria y polidipsia. Además, los agentes selectivos de RG podrían modular la actividad del RG y, de esta manera, ser útiles en el tratamiento de la inflamación, rechazo de tejidos, autoinmunidad, enfermedades malignas tales como leucemias y linfomas, síndrome de Cushing, insuficiencia suprarrenal aguda, hiperplasia suprarrenal congénita, fiebre reumática, poliarteritis nodosa, poliarteritis granulomatosa, inhibición de líneas de células mieloides, proliferación/apoptosis inmunitaria, supresión y regulación del eje HPA, hipercortisolemia, modulación del balance de citocinas Th1/Th2, enfermedad renal crónica, apoplejía y lesiones de la columna vertebral, hipocalcemia, hipergiucemia, insuficiencia suprarrenal aguda, insuficiencia suprarrenal primaria crónica, insuficiencia suprarrenal secundaria, hiperplasia suprarrenal congénita, edema cerebral, trombocitopenia y síndrome de Little. Se ha reportado que los moduladores del RG son especialmente útiles en estados de enfermedad que involucran la inflamación sistémica, tales como la enfermedad intestinal inflamatoria, lupus eritematoso sistémico, poliartritis nodosa, granulomatosis de Wegener, artritis de células gigantes, artritis reumatoide, osteoartrítis, fiebre del heno, rinitis alérgica, urticaria, edema angioneurótíco, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma, tendonitis, bursitis, enfermedad de Crohn , colitis ulcerativa, hepatitis activa crónica autoinmunitaria, trasplante de órganos, hepatitis y cirrosis; y que los compuestos que modulan al RG se han utilizado como inmunoestimulantes, represores y como agentes para el sanamiento de lesiones y reparación de tejidos. Además, los moduladores del RG también se han utilizado en una variedad de enfermedades tópicas, tales como alopecia inflamatoria del cuero cabelludo, paniculitis, psoriasis, lupus eritematoso discoide, quistes inflamados, dermatitis atópica, pioderma gangrenoso, pénfigo vulgaris, penfigoide buloso, lupus eritematoso sistémico, dermatomiositis, fascitis eosinofílica, policondritis recurrente, vasculitis inflamatoria, sarcoidosis, enfermedad de Sweet, lepra reactiva tipo 1 , hemangiomas capilares, dermatitis por contacto, dermatitis atópica, liquen plano, dermatitis exfoliativa, eritema nodoso, acné, hirsutismo, necrolisis epidérmica tóxica, eritema multiforme y linfoma de células T cutáneas. Finalmente, los moduladores del RG también pueden tener utilidad en el tratamiento de trastornos respiratorios, tales como enfisema, y trastornos neuroinflamatorios, tales como la esclerosis múltiple y la enfermedad de Alzheimer. De conformidad con lo anterior, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de cualquiera de las enfermedades o trastornos anteriormente descritos, en un sujeto que necesite de tal tratamiento, en donde el método comprende administrarle al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva (véase, "Administración y Composiciones Farmacéuticas", que se presenta a continuación) de un compuesto de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Para cualquiera de los usos anteriores, la dosis requerida variará dependiendo de la vía de administración, el trastorno particular que se está tratando y el efecto deseado. Administración y Composiciones Farmacéuticas En general, los compuestos de la presente invención serán administrados en cantidades terapéuticamente efectivas, mediante cualquiera de las vías normales y aceptables de administración conocidas en la técnica, ya sea por sí solos, o en combinación con uno o más agentes terapéuticos. Una cantidad terapéuticamente efectiva puede variar ampliamente, dependiendo de la gravedad de la enfermedad, la edad y la salud relativa del sujeto, la potencia del compuesto utilizado y otros factores. En general, se pueden obtener resultados satisfactorios por vía sistémica, a dosis diarias de aproximadamente 0.03 a 2.5 mg/kg de peso corporal. Una dosis diaria indicada en mamíferos superiores, por ejemplo seres humanos, está en el rango de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 100 mg, administrados convenientemente, por ejemplo en dosis divididas, hasta cuatro veces al día, o en forma retardada. Las formas farmacéuticas unitarias adecuadas para administración oral, comprenden de aproximadamente 1 a 50 mg del ingrediente activo. Los compuestos de la invención se pueden administrar como composiciones farmacéuticas por cualquier vía convencional, en particular por vía enteral, por ejemplo vía oral, por ejemplo en forma de tabletas o cápsulas, o por vía parenteral, por ejemplo en forma de soluciones o suspensiones inyectables, por vía tópica, por ejemplo en forma de lociones, geles, ungüentos o cremas; o en forma nasal o de supositorio. Las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente invención en forma libre o en una forma de sal farmacéuticamente aceptable, en asociación con cuando menos un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, se puede manufacturar de la manera convencional por los métodos de mezclado, granulación o recubrimiento. Por ejemplo, las composiciones orales pueden ser tabletas o cápsulas de gelatina que comprenden el ingrediente activo junto con a) diluyentes, por ejemplo lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa y/o glicina; b) lubricantes, por ejemplo sílice, talco, ácido esteárico, su sal de magnesio o de calcio y/o polietilenglicol; para tabletas también c) aglutinantes, por ejemplo silicato de magnesio y aluminio, pasta de almidón, gelatina, goma de tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y/o polivinilpirrolidona; si se desea d) agentes desintegrantes, por ejemplo almidones, agar, ácido algínico o su sal sódica, o mezclas efervescentes; y/o e) agentes absorbentes, colorantes, saborizantes y edulcorantes. Las composiciones inyectables pueden ser soluciones o suspensiones acuosas ¡sotónicas, y los supositorios se pueden preparar a partir de emulsiones o suspensiones grasas. Las composiciones se pueden esterilizar y/o pueden contener adyuvantes, tales como agentes conservadores, estabilizantes, humectantes o emulsificantes, promotores de solución, sales para regular la presión osmótica y/o amortiguadores de pH . Además, también pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas. Las formulaciones adecuadas para aplicaciones transdérmicas incluyen una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención , con un vehículo. Un vehículo puede incluir disolventes absorbibles farmacológicamente aceptables, para ayudar al paso a través de la piel del huésped. Por ejemplo, los aparatos transdérmicos están en forma de un vendaje que comprende un elemento de refuerzo, un receptáculo que contiene el compuesto opcionalmente con vehículos, opcionalmente una barrera controladora de la velocidad de distribución del compuesto hacia la piel del huésped , a una velocidad controlada y predeterminada por un periodo prolongado de tiempo, y elementos para asegurar el dispositivo a la piel. También se pueden utilizar formulaciones de matriz transdérmica. Las formulaciones adecuadas para aplicación tópica, por ejemplo a la piel y los ojos, de preferencia son soluciones acuosas, ung üentos, cremas o geles, los cuales son conocidos en la técnica. Éstos pueden contener agentes solubilizantes, estabilizantes, mejoradores de tonicidad, reguladores de pH y conservadores. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en cantidades terapéuticamente efectivas, en combinación con uno o más agentes terapéuticos (combinaciones farmacéuticas). Por ejemplo, pueden ocurrir efectos sinérgicos con otras sustancias utilizadas en el tratamiento de la hipopotacemia, hipertensión , insuficiencia cardiaca congestiva, insuficiencia renal, en particular insuficiencia renal crónica, restenosis, aterosclerosis, síndrome X, obesidad, nefropatía, infarto posmiocárdico, enfermedad cardiaca coronaria, aumento de la formación de colágena, fibrosis y remodelación después de hipertensión y disfunción endotelial. Ejemplos de tales compuestos incluyen agentes contra la obesidad, tales como oriistat, agentes antihipertensivos, agentes inotrópicos y agentes hipolipidémicos, por ejemplo diuréticos de asa, tales como ácido etacrínico, furosemida y torsemida; inhibidores de la enzima angiotensina convertasa (ACE), tales como benazepril, captopril, enalapril, fosinopril lisinopril, meoxipril, perinodopril, quinapril, ramipril y trandolepril; inhibidores de la bomba Na-K-ATPasa de membrana, tales como la digoxina; inhibidores de la endopeptidasa neutra (NEP); inhibidores de la ACE/NEP, tales como omapatrilat, sampatrílat y fasidotril; antagonistas de la angiotensina I I , tales como candesartan, eprosartan, irbesartan, losartan, telmisartan y valsarían, en particular valsartan; bloqueadores de receptores ß-adrenérgicos, tales como el acebutolol, betaxolol, bisoprolol, metoprolol, nadolol, propanolol, sotalol y timolol; agentes inotrópicos tales como la digoxina, dobutamina y milrinona; bloqueadores del canal de calcio tales como la amlodipina, bepridil, diltiazem, felodipina, nicardipina, nimodipina, nifedipina, nosoldipina y verapamil; e inhibidores de la 3-hidroxi-3-metil-glutaril coenzima A reductasa (HMG-CoA), tale como lovastatina, pitavastatina, simvastatina, pravastatina, cerivastatina, mevastatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, atorvastatina, resuvastatina y rivastatina. Cuando los compuestos de la invención se administran en conjunto con otras terapias, las dosis de los compuestos coadministrados, por supuestos, variarán dependiendo del tipo de fármaco adicional empleado, del fármaco específico empleado, del trastorno que está siendo tratado, etcétera. La presente invención también proporciona combinaciones farmacéuticas, por ejemplo un paquete que comprende a) un primer agente que es un compuesto de la invención tal como se describe en la presente, en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, y b) cuando menos un coagente. El paquete puede comprender instrucciones para su administración. Los términos "coadministración" o "administración combinada" o similares, tal como se utilizan en la presente, abarcan la administración de los agentes terapéuticos seleccionados a un solo paciente, e incluyen regímenes de tratamiento en los cuales los agentes no necesariamente son administrados por la misma vía de administración, o al mismo tiempo. El término "combinación farmacéutica" tal como se utiliza en la presente, significa un producto que es el resultado de mezclar o combinar más de un ingrediente activo e incluye combinaciones fijas y no fijas de ingredientes activos. El término "combinación fija" significa que los ingredientes activos, por ejemplo un compuesto de la Fórmula I y un coagente, ambos se administran a un paciente de manera simultánea, en forma de una sola entidad o forma farmacéutica. El término "combinación no fija" significa que los ingredientes activos, por ejemplo un compuesto de la Fórmula I y un coagente, se administran a un paciente como entidades separadas, ya sea de manera simultánea, de manera concurrente, o secuencial, sin límites de tiempo específicos, en donde tal administración proporciona niveles terapéuticamente efectivos de los dos compuestos en el cuerpo del paciente. Esto último también se aplica a la terapia de cóctel, por ejemplo la administración de 3 ó más ingredientes activos. Procesos para Preparar los Compuestos de la Invención La presente invención también incluye procesos para la preparación de los compuestos de la invención. En las reacciones que se describen, puede ser necesario proteger grupos funcionales reactivos, por ejemplo grupos hidroxi, amino, imino, tío o carboxi, cuando éstos son deseables en el producto final, para evitar su participación no deseada en las reacciones. Los grupos protectores convencionales se pueden utilizar de conformidad con las prácticas normales, por ejemplo véase T. W. Greene y P. G. M. Wuts en "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1991 . Los compuestos de la Fórmula I, en donde Y y Z son oxígeno, se pueden preparar mediante el procedimiento que se presenta a continuación en el Esquema de Reacción I: Esquema de Reacción I en donde n, R1 t R2, R3, R4, R5, Rß, R7 y R-io son como los definidos para la Fórmula I en la Breve Descripción de la Invención. Los compuestos de la Fórmula I se preparan a partir de derivados fenólicos (1 ). La nitración del compuesto (1 ), que es portador de un protón o de un sustituyente bromo en la posición R6, se lleva a cabo mediante una regioquímica deseada, utilizando triflato de iterbio (Synlett, 2000, 1, 57) como catalizador, para obtener los nitrofenoles deseados de la Fórmula (2). Los fenoles son alquilados con bromoacetato de metilo, para obtener los éteres (3). La reducción del grupo nitro con fierro (Synthesis, 1993, 51 ) y ácido acético, produce los precursores de benzoxazinona deseados (4), los cuales pueden ser sometidos a un acoplamiento de Suzuki o Buchwaid, para obtener los derivados (5) o a un acoplamiento de Stille para obtener los derivados viniligo (6). Después de un acoplamiento de Heck con varios derivados halogenados (6), se obtienen los derivados de estilbeno (7), los cuales pueden ser transformados en los correspondientes derivados ciclopropano (9) o fenetilo (8), por hidrogenación. Los compuestos de la Fórmula I en donde W es un grupo heteroarilo, se pueden sintetizar de conformidad con los Esquemas de Reacción II y lll: Esquema de Reacción II 12 en donde n, Y, Z, R-i , R2, R3, R4, R5, R7, R9 y R10 son como los definidos para la Fórmula I en la Breve Descripción de la Invención. Los compuestos de la Fórmula I se preparan a partir de 6- bromo-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-onas (4), mediante una cianuración utilizando Zn(CN)2 y un acoplador mediado por paladio, para obtener las ciano-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-onas (10). Los nitrilos (10) son transformados en las correspondientes tioamidas (11 ), mediante un tratamiento con H2S gaseoso. Las tioamidas (11 ) se hacen reaccionar con a-halocetonas, para obtener los tiazoles deseados (12). Esquema de Reacción lll en donde n, Y, Z, R, , R2, R3, R4, R5, R7, y R10 son como los definidos para la Fórmula I en la Breve Descripción de la Invención. Los compuestos de la Fórmula I se preparan a partir de 4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-onas (4), mediante una acilación de Friedel-Crafts con cloruro de cloroacetilo, para obtener las clorocetonas (13). Las 6-(2-cloroacetil)-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-onas (13) posteriormente, se hacen reaccionar con una tioamida, para obtener el tiazol deseado (14). Alternativamente, la termólisis de los derivados (13) con un derivado de amida, produce los correspondientes derivados oxazol (15). Los compuestos de la Fórmula I en donde Y es S ó NR8 (en donde R8 es como el anteriormente descrito), se pueden sintetizar a partir del siguiente Esquema de Reacción IV. Esquema de Reacción IV 18 19 en donde un derivado halo 16 es sometido a una sustitución aromática con un anión, para obtener el derivado 17. El grupo nitro del derivado 17, posteriormente, es sometido a una reacción de reducción (cloruro de estaño (II) o similares), para obtener el derivado 18, el cual fácilmente puede ser transformado en el derivado 19, en presencia de un ácido. Tanto el compuesto 18 como el 19 se pueden utilizar de conformidad con los Esquemas de Reacción I, II y lll. Ejemplos específicos de síntesis de compuestos de la invención, se detallan a continuación. Procesos Adicionales para Preparar los Compuestos de la Invención Un compuesto de la invención se puede preparar en forma de una sal de adición acida farmacéuticamente aceptable, haciendo reaccionar la forma de base libre del compuesto, con un ácido orgánico o inorgánico farmacéuticamente aceptable.
Alternativamente, se puede preparar una sal de adición básica farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la invención, haciendo reaccionar la forma ácido libre del compuesto con una base orgánica o inorgánica farmacéuticamente aceptable. Alternativamente, las formas de sal de los compuestos de la invención se pueden preparar utilizando sales de las materias primas o intermediarios. Las formas ácido libre o base libre de los compuestos de la invención , se pueden preparar a partir de la correspondiente sal de adición básica, o sal de adición acida, respectivamente. Por ejemplo, un compuesto de la invención en forma de sal de adición acida, se puede transformar en la correspondiente base libre mediante un tratamiento con una base adecuada (por ejemplo, hidróxido de amonio, hidróxido de sodio y similares). Un compuesto de la invención en forma de sal de adición básica, se puede transformar en el correspondiente ácido libre mediante un tratamiento con un ácido adecuado (por ejemplo, ácido clorhídrico, etcétera). Los compuestos de la invención en forma no oxidada, se pueden preparar a partir de N-óxidos de los compuestos de la invención, mediante un tratamiento con un agente reductor (por ejemplo, azufre, dióxido de azufre, trifenilfosfina, borohidruro de litio, borohidruro de sodio, tricloruro de fósforo, tribromuro o similares), en un disolvente orgánico inerte adecuado (por ejemplo acetonitrilo, etanol, dioxano acuoso, o similares), a una temperatura de 0 a 80°C. Los derivados profármaco de los compuestos de la invención , se pueden preparar por los métodos conocidos para los técnicos en la materia (e.g. , para mayores detalles véase Saulnier ef al. (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985). Por ejemplo, se pueden preparar profármacos adecuados haciendo reaccionar un compuesto no derivado de la invención, con un agente carbamilante (e.g., 1 , -aciloxialquilca'rbanocloridato, carbonato de ntirofenilo, o similares). Los derivados protegidos de los compuestos de la invención , se pueden preparar por medios conocidos para los técnicos en la materia. Una descripción detallada de las técnicas aplicables para la creación de grupos protectores y su remoción, se puede encontrar en T. W. Greene, "Protecting Groups in Organic Chemistry", 3rd edition, John Wiley and sons, Inc. , 1999. Los compuestos de la presente invención se pueden preparar de manera conveniente, o se pueden formar durante el proceso de la invención, como solvatos (por ejemplo, hidratos). Los hidratos de los compuestos de la invención , de manera conveniente, se pueden preparar mediante una recristalización a partir de una mezcla acuosa/disolvente orgánica, utilizando disolventes orgánicos tales como dioxina, tetrahidrofurano o metanol.
Los compuestos de la invención se pueden preparar ep forma de sus estereoisómeros individuales, haciendo reaccionar una mezcla racémica del compuesto con un agente de resolución ópticamente activo, para formar un par de compuestos diastereoisoméricos, separando los diastereoisómeros, y recuperando los enantiómeros ópticamente puros. Toda vez que la resolución de los enantiómeros se puede llevar a cabo utilizando derivados diastereoisoméricos covalentes de los compuestos de la invención, se prefieren los complejos disociables (por ejemplo, sales diastereoisoméricas cristalinas) . Los diastereoisómeros tienen distintas propiedades físicas (por ejemplo, punto de fusión , pu nto de ebullición , solubilidad, reactividad , etc.) y se pueden separar fácilmente aprovechando estas disimilitudes. Los diastereoisómeros se pueden preparar por cromatografía o, de preferencia, por técnicas de separación/resolución basadas en diferencias de solubilidad . El enantiómero ópticamente puro, entonces, se recupera junto con el agente de resolución , utilizando un medio práctico que no producirá recemización . Una descripción más detallada de las técnicas aplicables a la resolución de estereoisómeros de los compuestos a partir de su mezcla racémica, se puede encontrar en Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H . Wilen , "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley and Sons, I nc. , 1 981 . En resumen , los compuestos de la Fórmula I se pueden preparar por u n proceso que incluye: (a) aquél de los Esquemas de Reacción I , I I , I I ó IV; y b) opcionalmente, transformar un compuesto de la invención en una sal farmacéuticamente aceptable; c) opcionalmente, transformar una sal de un compuesto de la invención, en una forma no salina; d) opcionalmente transformar una forma no oxidada de un compuesto de la invención, en un N-óxido farmacéuticamente aceptable; e) opcionalmente, transformar una forma N-óxido de un compuesto de la invención, en su forma no oxidada; f) opcionalmente, resolver un isómero individual de un compuesto de la invención, a partir de una mezcla de isómeros; g) opcionalmente, transformar un compuesto no derivado de la invención, en un profármaco derivado farmacéuticamente aceptable; y h) opcionalmente, transformar un derivado profármaco de un compuesto de la invención, en su forma no derivada. Como la producción de las materias primas no se describe particularmente, los compuestos son conocidos o se pueden preparar de manera análoga a métodos conocidos en la técnica, o tal como se describe en los ejemplos que se presentan más adelante. Un técnico en la materia observará que las anteriores transformaciones sólo son representativas de métodos de preparación de los compuestos de la presente invención, y que se pueden utilizar de manera similar otros métodos conocidos.
EJEMPLOS la presente invención se ejemplifica adicionalmente, pero no se limita por los siguientes ejemplos de referencia (intermediarios) y ejemplos que ilustran la preparación de los compuestos de la Fórmula 1 de conformidad con la invención. Referencia I Acoplamiento de Heck Un frasco de centelleo de 40 mL se cargó con 6-vinil-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona (30 mg, 0.17 mmol) Pd2(dba)3 (8 mg, 0.009 mmol) y [(f-Bu)3PH]BF4] (15 mg, 0.05 mmol), haluro de arilo (0.20 mmol) y se agregó Cy2NMe (37 L, 0.19 mmol). El frasco se purgó bajo una presión de nitrógeno y se añadió N-metilpirrolidona (1 mL) a través de una jeringa, y la mezcla de reacción se agitó durante una noche (mínimo 12 horas) a 1 10°C, bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de una filtración a través de un filtro de nylon, el producto se purificó de la mezcla de reacción por LCMS preparativa. Referencia 2 Hidroqenación A la solución en acetato de etilo/metanol (2 a 3 mL, 3: 1 , v/v) del alqueno, se le agregó una cantidad catalítica de paladio en carbón activado (10% en peso, Aldrich #20,569-9) en un frasco de centello de 40 mL. Después, el espacio de aire del frasco fue evacuado y vuelto a llenar con hidrógeno tres veces. Después del último llenado con hidrógeno, la mezcla de reacción se agitó durante una noche (mínimo 12 horas) a temperatura ambiente, bajo una atmósfera de hidrógeno. Después de filtrar a través de un filtro de nylon, el producto se purificó de la mezcla de reacción por LCMS preparativa. Alternativamente, se puede utilizar acetato de amonio como fuente de hidrógeno, en vez de hidrógeno gaseoso. Referencia 3 Acoplamiento de Suzuki Un frasco e centelleo de 40 mL se cargó con haluro de benzoxazinona (0.1 mmol), fosfato de potasio (65 mg, 0.3 mmol), ácido arilborónico o éster de pinicol (0.2 mmol) y cloro(di-2-norbornilfosfino)(2'-dimetilam¡no-1 , 1 '-bifenil-2-il)paladio (II) (Strem 46-0270) (2.5 mg, 0.05 mmol). Después, el frasco fue purgado con nitrógeno a presión y se añadió con una jeringa 1 ,4-dioxano (4 mL), y la mezcla de reacción se agitó durante una noche (mínimo 12 horas) a 95°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y después se diluyó con salmuera (10 mL) y acetato de etilo (4 mL). Las fases se separaron y la fase orgánica se concentró a presión reducida. Las fases orgánicas se disolvieron en dimetiisulfóxido (DMSO) y, después de la filtración de la solución cruda en DMSO a través de un filtro de nylon , el producto se purificó de la mezcla de reacción por LCMS preparativa. En algunos casos, se utiliza pinicol éster de benzoxazinona (en vez de un haluro de benzoxazinona) y un halobenceno (en vez de ácido borónico o éster de pinicol), pero las cantidades de los reactivos son constantes.
Referencia 4 Acoplamiento de Heck Alternativo Un frasco de centelleo de 40 mL se cargó con 6-bromo-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona (38 mg, 0.17 mmol), Pd2(dba)3 (8 mg, 0.009 mmol) y [(f-Bu)3PH]BF4] (15 mg, 0.05 mmol), estireno (0.34 mmol) y se agregó Cy2NMe (37 mL, 0.19 mmol). Después, el frasco se purgó bajo una presión de nitrógeno y se añadió N-metilpirrolidona (1 mL) con una jeringa, y la mezcla de reacción se agitó durante una noche (mínimo 12 horas) a 1 10°C, bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de filtrar a través de un filtro de nylon, el producto se purificó de la mezcla de reacción por LCMS preparativa. Referencia 5 Acoplamiento de Suzuki Alternativo Un frasco de centello de 40 mL se cargó con el haluro de benzoxazinona (0.1 mmol), fosfato de potasio (65 mg, 0.3 mmol), ácido arilborónico o éster de pinicol (0.2 mmol) y cloro(di-2-norbornilfosfino)(2'-dimetilamino-1 ,1 '-bifenil-2-il)paIadio (II) (Strem 46-0270) (2.5 mg, 0.05 mmol). Después, el frasco se purgó bajo una presión de nitrógeno y se agregó 1 ,4-dioxano (4 mL) con una jeringa, y la mezcla de reacción se agitó durante una noche ( mínimo 12 horas) a 95°C, bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y después se diluyó con salmuera (10 mL) y con acetato de etilo (4 mL). Las fases se separaron y la fase orgánica se concentró a presión reducida. Las fases orgánicas se disolvieron en dimetiisulfóxido (DMSO) y después de una filtración de la solución en DMSO crudo a través de un filtro de nylon, el producto se purificó de la mezcla de reacción por LCMS preparativa. En algunos casos, se utilizó pinicol éster de benzoxazinona (en vez de un haluro de benzoxazinona) y un halobenceno (en vez de ácido borónico o éster de pinicol), pero las cantidades de los reactivos son constantes. Referencia 6 Síntesis de Tiazoles de Hantzsch Un frasco fue cargado con la a-halocetona (0.2 mmol), tioamida (0.2 mmol) y etanol (2 mL). La mezcla de reacción se calentó a 180°C durante 10 minutos y después se enfrió hasta la temperatura ambiente. El disolvente se decantó, el residuo amarillo se disolvió en DMSO y el producto se purificó de la mezcla de reacción por Cromatografía Líquida de Alto Rendimiento (CLAR) preparativa. Referencia 7 Rompimiento del Acetato A un frasco cargado con el acetato deseado, se le agregó metanol (2 mL por mmol), carbonato de potasio (40 eq.). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente, se desactivó con agua, se filtró a través de celita y después el producto se purificó por LCMS preparativa. Alternativamente, se puede usar una mezcla de THF/metanol/agua, 3: 1 : 1 e hidróxido de litio (4 eq.) en vez de K2CO3/MeOH. En este caso, la mezcla de reacción se agita durante 4 h a temperatura ambiente, se neutraliza con HCl 1 M y se filtra a través de celita. El producto se purifica por LCMS preparativa. Referencia 8 Acoplamiento de Buchwaid Un frasco de centelleo se cargó 6-bromo-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona, Pd2(dba)3 (al 2.5%, sustrato), 2-(diciclohexil-fosfino)-2'-(N, N-dimetilamino)bifenilo (al 6%, sustrato). El frasco se purgó bajo un flujo positivo de nitrógeno y se añadieron 1 ,4-dioxano, la amina y hexametildisilazida de litio (1 equivalente, sustrato) con una jeringa. La mezcla de reacción se agitó durante una noche a 90°C bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar, la mezcla de reacción se concentró sobre celita a presión reducida y se purificó por cromatografía rápida en columna o por LCMS preparativa.
Los siguientes ejemplos de la Tabla 1 fueron sintetizados de conformidad con la referencia 1 . Tabla 1 Los siguientes ejemplos de la Tabla 2 , se sintetizaron de conformidad con la referencia 2. Tabla 2 Los compuestos de la Tabla 3 se prepararon de conformidad con la Referencia 3. Tabla 3 Los compuestos de la Tabla 4 se prepararon de conformidad con la referencia 6. Tabla 4 Los compuestos de la Tabla 5 se prepararon de conformidad con la referencia 7 Tabla 5 Los compuestos de la Tabla 6 se prepararon de conformidad con la referencia 8. Tabla 6 Ejemplo 319 6-(2-Fenilciclopropil)-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona En un frasco de centelleo de 40 mL se cargaron ferf-butiléster del ácido 2-oxo-6-estiril-2,3-dihidrobenzo[1 ,4]oxazin-4-carboxílico (85 mg , 0.241 mmol), 1 ,2-dicloroetano (5 mL), dietilcinc (0.725 mL de una solución de hexanos 1 M , 0.725 mmol) y se enfrió a 0°C. Con una jeringa, se ag regó cloroyodometano (88 µL, 1 .2 mmol) en un periodo de 5 minutos. Al concluir la adición, se retiró el baño de enfriamiento y la mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 1 hora. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se enfrió a 0°C, se diluyó con diclorometano (5 mL) y la reacción se desactivó con una solución saturada de cloruro de amonio (5 mL). Después, la mezcla se procesó con medio acuoso/acetato de etilo normal. Las fases orgánicas se removieron a presión reducida, para obtener u n aceite transparente. El residuo se trató con ácido trifluoroacético al 30% en diclorometano (~5 mL) y el grupo f-boc fue removido en un periodo de 20 minutos. El disolvente fue removido y el producto se purificó de la mezcla de reacción por LCMS preparativa. H RM N (400 MHz, DMSO-d6) d 1 0.66 (s, 1 H), 7.26-7.30 (m, 2H), 7.15-7.1 8 (m, 3H), 6.68 (d , J = 8.4Hz, 1 H) , 6.73 (dd , J = 2, 8.4Hz, 1 H), 6.67-6.68 (m , 1 H), 4.52 (s, 2H) , 2.03-2.15 (m , 2H), 1 .32-1 .44 (m, 2H). MS: (ES+) 266 m/z (M + 1 )+ C17H?6NO2 requiere 266. Ejemplo 320 3-Oxo-6-(2-piridin-3-il-tiazol-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazin-8- carbonitrilo El compuesto del Ejemplo 320 se preparó calentando 8-cloro-6-(2-piridin-3il-tiazol-4-il)-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona (0.5 mmol, 1 eq), ZnCN2 (2 eq), Pd(PPH3)4 (0.1 eq) en DMA bajo una atmósfera de argón, a 150°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se filtró y el producto se purificó de la mezcla de reacción por CLAR. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1 1 .04 (s, 1 H), 9.13 (d, J -1.6Hz, 1 H), 8.63 (dd, J = 3.2Hz, 4.8Hz, 1 H), 8.28-8.31 (m, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 7.97 (d, J = 2.0Hz), 7.81 (d, J = 1 .6Hz, 1 H), 7.49-7.53 (m, 1 H), 4.49 (s, 2H). MS: (ES+) m/z (M + 1 )+ C17H?? N402S requiere 335. Ejemplo 321 6-(2-Piridin-3-il-oxazol-5-il)-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona El compuesto del Ejemplo 321 se preparó iniciando con el desplazamiento de la hexamina (133 mmol, 1 .5 eq) y 6-(2-cloroacetil)-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona en dioxano, a temperatura de reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió y el producto se filtró de la mezcla de reacción y se usó directamente en la siguiente etapa. El producto de la primera reacción se transformó en la amina primaria, calentando en MeOH y con HCl concentrado al 10% v/v a 50°C durante 2 horas, y después filtrando el clorhidrato de 6-(2-aminoacetil)-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona. La reacción de 6-(2-aminoacetil)-4H-benzo-[1 ,4]-oxazin-3-ona (1 mmol, 1 eq) con cloruro de nicotinoilo (1 mmol, 1 eq) en trietilamina (10 mmol, 10 eq), en THF, produjo la N-[2-oxo-2-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazin-6-il)-etil]-nicotinamida después de un procesamiento normal acuoso/EtOAc. La N-[2-oxo-2-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo-[1 ,4]-oxazin-6-il)-etil]-nicotinamida, posteriormente, se trató con el reactivo de Burgess (1 mmol, 1 eq) en THF, a 100°C durante 10 min. Después, el producto se purificó de la mezcla de reacción por CLAR. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 10.78 (s, 1 H), 9.14 (d, J = 1 .6Hz, 1 H), 8.65 (dd, J = 3.2Hz, 4.8Hz, 1 H), 8.31 -8.29 (m, 1 H), 7.67 /s, 1 H), 7.56-7.53 (m, 1 H), 7.38 (dd, J = 6.4Hz, 8.4Hz, 1 H), 7.24 (d, J = 2.0Hz, 1 H), 7.01 (d, J = 8.4Hz, 1 H), 4.57 (s, 2H). MS: (ES+) 294 m/z (M+1 )+ C16H12N3O3 requiere 294. Ejemplo 322 6-(2-feniloxazol-4-il)-4H-benzo[1 ,4]-oxazin-3-ona El compuesto del Ejemplo 322 se sintetizó de conformidad con el procedimiento descrito para el Ejemplo 321 , a partir de 6-(2-cloroacetil)-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona (226 mg, 1 mmol) y benzamida (125 mg, 1 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 250°C durante 10 minutos y después se enfrió hasta la temperatura ambiente. El residuo negro se disolvió en DMSO y el producto se purificó de la mezcla de reacción por CLAR preparativa. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 10.93 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.13-8.15 (m 2H), 7.67-7.68 (m, 3H), 7.50-7.54 (m, 2H), 7.14 (d, J = 8Hz, 1H), 7.11 (d, J = 4Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8Hz, 1H), 4.75 (s, 2H). MS: (ES+) 293 m/z (M+1)+ C17H13N2O3 requiere 293. Ejemplo 323 4-Metansulfonil-6-(2-feniltiazol-4-iI)-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona El compuesto del Ejemplo 323 se preparó utilizando 6-(2-feniltiazol-4-il)-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona y cloruro de metansulfonilo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.14 (d, J = 2.0Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.94 (dd, J = 6.0Hz, 8.0Hz, 2H), 7.81 (dd, J = 6.4Hz, 8.4Hz, 1H), 7.50-7.44 (m, 3H), 7.20 (d, J 8.4Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.73 (s, 3H). MS: (ES+) 387 m/z (M+1)+ C18H15N2O4S2 requiere 387. Ejemplo 324 4-Acetil-6-[4-(3-bromofenil)-tiazol-2-il]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona El compuesto del Ejemplo 324 se preparó utilizando 6-(4-(3-bromofenil)tiazol-2-il)-2H-benzo[b][1 ,4]oxazin-3-(4H)-ona y cloruro de acetilo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 10.75 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.22 (d, J = 2.4Hz, 1H), 8.15 (t, J = 1.6Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 6.4Hz, 8.4Hz, 1H), 7.51-7.49 (m, 1H), 7.37 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.20 (d J = 8.4Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 2.57 (s, 3H). MS: (ES+) 430 m/z (M+1)+ C19H14BrN2O3S requiere 430. Ejemplo 325 8-Metil-6-[3-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)-fenil]-4H-benzo-[1,4]-oxazin- 3-ona El compuesto 325 se preparó calentando 3-(8-metil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo-[1,4]-oxazin-6-il)-benzaldehído (0.5 mmol, 2 eq) y TMSCF3 (1.0 mmol, 2 eq), al menos a una temperatura de 60°C durante una noche y bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se concentró a sequedad y el producto se purificó por CLAR. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 10.64 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.48-7.46 (m, 1H), 7.37 (d, J = 1.6Hz, 1H), 7.02 (d, J = 1.6Hz, 1H), 6.92 (d, J = 1.6Hz, 1H), 6.82 (d J = 5.6Hz, 1H), 5.17-5.14 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 2.15 (s, 3H). MS: (ES") 338 m/z (M+1)" C17H15F3NO3 requiere 338.
Ejemplo 326 6-[3-Cloro-5-(1 -hidroxietil)-fenil]-8-metil-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona El compuesto del Ejemplo 326 se preparó adicionando 3-cloro-5-(8-metil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazin-6-il)-benzaldehído (0.2 mmol, 1 eq) en un frasco y diluyendo con THF (3 mL), bajo una atmósfera de argón. El frasco de reacción se enfrió a 0°C y después se añadió MeMgBr (0.2 mmol, 1 eq). Después de concluida la adición, la reacción fue detenida con cloruro de amonio saturado, las fases orgánicas se separaron, se secaron con MgSO4 y se concentraron. Después, el producto se purificó de la mezcla de reacción por CLAR. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 10.59 (s, 1 H), 7.58 (d, J = 8.9Hz, 1 H), 7.45 (d, J = 2.0Hz, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 7.07 (J = 4.6Hz, 1 H), 6.90 (d, J 0 2.0Hz, 1 H), 5.29 (d, J = 4.4Hz, 1 H), 4.96-4.94 (m, 1 H), 4.53 (s, 1 H), 2.13 (s, 3H), 1 .24 (d, J = 6.4Hz, 3H), 1 .06 (s, 2H).
MS: (ES+) 319 m/z (M+1 )+ C17H17CINO3 requiere 319.
Ejemplo 327 8-Metil-6-(3-pirazol-1 -il-metilfenil)-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona El compuesto del Ejemplo 327 se preparó haciendo reaccionar 3-(8-metil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazin-6-il)-benciléster del ácido metansulfónico (0.1 mmol, 1 eq) y pirazol (0.3 mmol, 3 eq) en DMF (1 mL) a 50°C durante una noche, y después el producto se purificó por CLAR. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 10.62 (s, 1 H), 7.77 (d, J = 2.0Hz, 1 H), 7.38 (d , J = 1 .2Hz, 1 H), 7.39-7.29 (m, 4H), 7.06 (d, J = 7.2Hz, 1 H), 6.98 (d, J = 4.6Hz, 1 H), 6.86 (d, J = 2.4Hz, 1 H), 6.19 (t, J = 2.0Hz, 1 H), 5.30 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 2.13 (s, 3H). MS: (ES+) 320 m/z (M + 1 )+ C19H18N3O2 requiere 320. Ejemplo 328 6-[3-(-Trifluorometilfenil)-acriloil]-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona El compuesto del Ejemplo 328 se preparó calentando 6-acetil-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona (1 mmol, 1 eq), 3-trifluorometil- benzaldehído (1 mmol, 1 eq) y Ba(OH)2 (2 mmol, 2 eq) en EtOH a temperatura de reflujo durante 18 horas. Después, el producto se purificó de la mezcla de reacción por CLAR. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 10.91 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.4Hz, 2H), 8.02 (d, J = 15.6Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 6.4Hz, 8.4Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.77 (d, J = 15.6Hz, 1H), 7.62 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.4Hz, 1H), 4.72 (s, 2H). MS: (ES+) 348 m/z (M + 1)+ C?sH13F3NO3 requiere 348. » Ejemplo 329 4-[3-(3-Oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-5-fenil-4,5- dihidropirazol-1-il]-benzonitrilo El compuesto del Ejemplo 329 se preparó mediante la condensación de 4-cianofenilhidrazina y 6-(3-fenilacriloil)-4H-benzo-[1,4]-oxazin-3-ona en DMF a 180°C durante 10 min. Después, el producto se purificó de la mezcla de reacción por CLAR. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 10.71 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.35 (d, J = 1.6Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.2Hz, 2H), 7.15-7.20 (m, 4H), 6.92 (t, J = 9.2Hz, 3H), 5.54 (dd, J = 6.8Hz, 4.6Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.27 (s, 2H). MS: (ES+) 395 m/z (M+1)+ C24H19N4O2 requiere 395. Ejemplo 330 6-(1-Fenil-1H)-pirazol-3-il)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona El compuesto del Ejemplo 330 se preparó mediante la condensación de 6-acetil-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona con dimetilacetal de dimetilformamida a 150°C durante 10 min. La 6-(3-dimetilaminoacriloil)-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona resultante, entonces, se hizo reaccionar con fenilhidrazina a 150°C durante 10 min. Luego, el producto se purificó de la mezcla de reacción por CLAR. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 10.65 (s, 1H), 7.65 (d, J = 1.6Hz, 1H), 7.36-7.26 (m, 3H), 7.20-7.18 (m, 2H), 6.82 (d, J = 8.4Hz, 1H), 6.72 (d, J = 2.0Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 6.0Hz, 8.0Hz, 1H), 6.47 (d, J = 2.0Hz, 1H), 4.51 (s, 2H). MS: (ES+) 292 m/z (M + 1)+ C17H14N3O2 requiere 292. Ejemplo 331 6-(1 ,5-difenil-1 H-pirazol-3-il)-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona El compuesto del Ejemplo 331 se preparó mediante la condensación de fenilhidrazina y 6-(3-fenilacriloil)-4H-benzo[1 ,4joxazin-3-ona en DMF, a 180°C durante 10 minutos. Después, el producto se purificó de la mezcla de reacción por CLAR. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 10.80 (s, 1 H), 7.93-7.89 (m, 2H), 7.50-7.35 ( , 7H), 7.08 (s, 1 H), 6.94 (d, J = 8.0Hz, 1 H), 6.86 (d, J = 1 .6Hz, 1 H), 6.82-6.77 (m, 1 H), 6.55 (s, 1 H), 4.62 (s, 2H). MS: (ES+) 368 m/z (M + 1 )+ C23H17N3O2 requiere 368. Ejemplo 332 6-(3-Fenil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)-2H-benzo[b][1 ,4]oxazin-3(4H)-ona Una lechada de 6-carboxi-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona y CDl (1.1 equivalentes/sustrato) en DMF, se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregó N'-hidroxíbencencarboximidamida (1 .1 equivalentes/sustrato) y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a 1 15°C. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente y de filtrar a través de una almohadilla corta de celita, el producto se purificó de la mezcla de reacción por LC-MS. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1 1 .00 (s, 1 H), 8.08 (dd, J = 0.8, O.OHz, 2H), 7.77 (dd, J = 0.8, O.OHz, 1 H), 7.72 (d, J = O.OHz, 1 H), 7.61 (m, 3H), 7.20 (d, J = 0.8Hz, 1 H), 4.75 (s, 2H). MS: (ES+) 293, m/z (M+1 ) 294, eH^NsOs requiere 293. Ejemplo 333 6-(2-Feniloxazol-4-il)-4H-benzo[1 ,4]-oxazin-3-ona Un frasco de 40 mL se cargó con 6-(2-feniltiazol-4-il)-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona (154 mg, 0.5 mmol), reactivo de Lawesson (404 mg, 1 mmol) y tetrahidrofurano (3 mL). La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 20 minutos y después se enfrió hasta la temperatura ambiente. El disolvente se removió a presión reducida, el residuo amarillo se disolvió en DMSO y el producto se purificó de la mezcla de reacción por CLAR preparativa. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 12.85 (s, 1 H), 8.01 -8.04 (m, 3H), 7.84 (s, 1 H), 7.70 (d, J = 8Hz, 1 H), 7.54-7.56 (m, 4H), 7.01 (d, J = 8Hz, 1 H), 4.90 (s, 2H). MS: (ES+) 325 m/z (M + 1 )+ C17H13N2OS2 requiere 325. Ejemplo 334 Ensayo Funcional de Antagonismo de Receptores Mineralocorticoides La actividad antagonista de RM de los compuestos, se determinó en un sistema reportero híbrido doble en mamíferos. El extremo N-terminal del RM (RM-NT, secuencia codificadora de aminoácidos 1 -597) se fusionó con el dominio de activación VP16. El dominio de unión al ligando del RM (RM-DUL, secuencia codificadora de aminoácidos 672-984) se fusionó con el dominio de unión al ADN del gen Gal4 de levadura. El gen RM se clonó de una biblioteca de ADNc renal humano, por RCP. El ensayo se realizó en placas de 384 pozos. Brevemente, células 293T (ATCC) se transfectaron con vectores de expresión de Gal4-RM-DUL y VP16-RM NT, y un vector reportero de luciferasa que contenía la secuencia de unión a Gal4 (pG5-Luc). Las células se inocularon en placas de 384 pozos inmediatamente después de la transfección (aproximadamente 3 x 104 células/pozo, en 50 µL de medio). El medio se suplemento con 3% de suero fetal bovino tratado con carbón-dextrán (Hyclone). Veinticuatro horas después de la transfección, los compuestos preparados en DMSO se transfirieron a las células. Después, las células se estimularon con una concentración final de 0.4 nM de aldosterona (Acros) y se incubaron a 37°C durante otras 24 horas, antes de evaluar la actividad de luciferasa con 20 µL de Bright-Glo (Promega), utilizando un luminómetro (CLIPR). La expresión de luciferasa se utiliza como indicador de la transactivación de RM inducida por la aldosterona. Cada compuesto se prueba por duplicado, con una titulación de 12 concentraciones. Los valores de la concentración inhibitoria media (CI50) (definida como la concentración del compuesto de prueba requerida para antagonizar el 50% de la actividad de RM inducida por la aldosterona), se determinaron a partir de la curva de dosis-respuesta.
Ejemplo 335 Ensayo Funcional de Antagonismo del Receptor de Glucocorticoides La actividad antagonista de RG de los compuestos, se determinó en un sistema reportero híbrido doble en mamíferos. El dominio de unión al ligando del RG (RG-DUL, secuencia codificadora de aminoácidos 541 -778), se fusionó con el dominio de unión al ADN del gen Gal4 de levadura. El gen RG se clonó de una biblioteca de ADNc pulmonar humano, por RCP. El ensayo se llevó a cabo en placas de 384 pozos: se transfectaron células COS-7 (ATCC) con vectores de expresión para Gal4-RG-DUL y un vector reportero de luciferasa que contenía la secuencia de unión a Gal4 (pG5-Luc). Las células se inocularon en placas de 384 pozos inmediatamente después de la transfección (aproximadamente 8000 células/pozo, en 50 µL de medio). El medio se suplemento con 3% de suero fetal bovino tratado con carbón-dextrán (Hyclone). Veinticuatro horas después de la transfección, los compuestos preparados en DMSO fueron transferidos a las células. Después, las células se estimularon con una concentración final 10 nM de dexametasona (Sigma) y se incubaron a 37°C durante otras 24 horas, antes de evaluar la actividad de la luciferasa con 20 µL de Bright-Glo (Promega) utilizando un luminómetro (CLIPR). La expresión de la luciferasa se utilizó como indicador de la transactivación del RG inducida por la dexametasona. Cada compuesto se prueba por duplicado, con una titulación de 12 concentraciones. Los valores de CI50 (definida como la concentración del compuesto de prueba requerida para antagonizar el 50% de la actividad de RG inducida por la dexametasona), se determinaron a partir de la curva de dosis-respuesta. Ejemplo 336 Ensayo Funcional de Antagonismo del Receptor de Progesterona La actividad antagonista de RP de los compuestos, se determinó mediante la actividad de la fosfatasa alcalina inducida por la progesterona, en células T-47D (ATCC). En las células T-47D de cáncer mamario, la progesterona induce específicamente la síntesis de novo de una enzima fosfatasa alcalina asociada con la membrana, en un tiempo y de una manera dependiente de la dosis (Di Lorenzo ef al., Cáncer Research, 51 : 4470-4475 (1991 )). La actividad enzimática de la fosfatasa alcalina se puede medir con un sustrato quimioluminiscente, tal como el CSPD® (Applied Biosystems). El ensayo se realizó en placas de 384 pozos. Brevemente, las células T-47D se inocularen en placas de 384 pozos, a una densidad de aproximadamente 2.5 x 104 células/pozo en 50 µL de medio suplementado con 10% de suero fetal bovino. Veinticuatro horas después, el medio se aspiró. Se agregó medio fresco libre de rojo de fenol y se añadió suero a las células. Los compuestos preparados en DMSO se transfirieron a las células. Después, las células fueron estimuladas con una concentración final 3 nM de progesterona (Sigma) y se incubaron a 37°C durante otras 24 horas, antes de evaluar la fosfatasa alcalina con 25 µL de CSPD® (Applied Biosystems), con el uso de un luminómetro (CLIPR). La expresión de la fosfatasa alcalina se utiliza como indicador de la transactivación de RP inducida por la progesterona. Cada compuesto se prueba por duplicado con una titulación de 12 concentraciones. Los valores de CI50 (definida como la concentración del compuesto de prueba requerida para antagonizar el 50% de la actividad de RP inducida por la progesterona), se determinó a partir de la curva de dosis-respuesta. Ensayo 337 Ensayo Funcional de Antagonismo del Receptor de Andrógeno La actividad antagonista del RA de los compuestos, se determinó con la línea celular MDA-Kb2 (ATCC), la cual expresa de manera estable el reportero luciferasa MMTV. El promotor MMTV es un promotor de virus de tumor mamario murino, que contiene elementos de respuesta del receptor de andrógenos. Las células MDA-kb2 se derivan de las células MDA-MB-453, las cuales se ha demostrado que expresan altos niveles del receptor de andrógeno endógeno funcional (Wilson et al., Toxicological Sciences, 66: 69-81 (2002)). Después de la estimulación con ligandos de RA, tales como dihidrotestosterona, el reportero de luciferasa MMTV se puede activar. El ensayo se realizó en placas de 384 pozos. Brevemente, las células MDA-kb2 se inoculan en placas de 384 pozos, a una densidad de aproximadamente 2.4 x 104 células/pozo, en 50 µL de medio. El medio se suplementa con 5% de suero fetal bovino tratado con carbón-dextrán (Hyclone). Veinticuatro horas después, los compuestos preparados en DMSO fueron transferidos a las células. Después, las células fueron estimuladas con una concentración final 0.3 n M de dihidrotestosterona (Sigma) y se incubaron a 37°C durante otras 24 horas, antes de evaluar la actividad de luciferasa con 20 µ L de Bright-Glo (Promega), con el uso de un luminómetro (CLIPR) . La expresión de la luciferasa se utiliza como indicador de la transactivación de RA inducida por la dihidrotestosterona. Cada compuesto se prueba por duplicado con una titulación de 12 concentraciones. Los valores de CI50 (definida como la concentración del compuesto de prueba, requerida para antagonizar el 50% de la actividad de RA inducida por la dihidrotestosterona) , se determinaron a partir de la curva de dosis-respuesta. Los compuestos de la Fórmula l , en forma libre o en forma de sales farmacéuticamente aceptables, exhiben valiosas propiedades farmacológicas, por ejemplo, tal como se indica en las pruebas in vitro descritas en la presente descripción (Ejemplos 141 -144) . Los compuestos de la presente invención , de preferencia exhiben actividad inhibitoria de receptores nucleares, de hormonas esteroides, con una CI50 en el rango de 1 x 1 0~9 a 1 x 1 0"5 M , de preferencia menos de 500 n M , más preferiblemente menos de 250 n M . Por ejemplo: (i) el 3-metil-4-r2-(3-oxo-3.4-d¡hidro-2H-benzo-p .41-oxazin-6-¡l)-etill-feniléster del ácido acético, tiene una CI50 menor de 2 nM para el RM ; (ii) la 6-(2-o-tolil-vinil)-4H-benzo-|-1 ,41-oxazin-3-ona tiene una CI50 de 54 nM y de 138 nM, para el RM y el RA, respectivamente; (iii) el 3-metil-4-r2-(8-metil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo-H ,41-oxazin-6-il)-et¡p-feniléster del ácido acético tiene una CI50 de 1 .3 nM y 210 nM, para el RM y el RG, respectivamente; (iv) la 5-metil-6-m-tolil-4H-benzo-í1 ,41-oxazin-3-ona tiene una CI50 de 47 nM y 22 nM para el RM y el RP, respectivamente; y (v) la 5-metil-6-r2-(2-trifluorometilfenil)-tiazol-4-ill-4H-benzo-M ,41-oxazin-3-ona tiene una CI50 de 162 nM, 52 nM, >20 µM y >10 µM, para el RM, RA, RP y RG, respectivamente. Los compuestos de la presente invención, por lo tanto, son útiles para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades en las cuales la actividad del receptor de hormona nuclear esteroide contribuye a la patología y/o sintomatología de la enfermedad. Debe entenderse que los ejemplos y modalidades aquí descritos, son únicamente para propósitos ilustrativos, y que a la luz de los mismos, son posibles varias modificaciones o cambios para los técnicos en la materia y éstos quedan incluidos dentro del espíritu de la presente solicitud y los alcances de las reivindicaciones anexas. Todas las publicaciones, patentes y solicitudes de patente citadas en la presente, se incorporan para todos los propósitos como referencia.

Claims (8)

  1. REIVINDICACIONES Un compuesto de la fórmula en donde: n se selecciona de entre 0, 1 y 2; Z se selecciona de entre O y S; Y se selecciona de entre O, S y un radical NR8; en donde Rs se selecciona del grupo que consiste de un átomo de hidrógeno, un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con halo; L se selecciona del grupo que consiste de un enlace, un radical alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, alquenileno de 2 a 6 átomos de carbono y alquinileno de 2 a 6 átomos de carbono; en donde cualquier porción alquileno puede ser cíclica y la porción alquileno o alquenileno de L, opcionalmente puede tener un metileno reemplazado por C(O), O, S(O)0-2, y NR9; en donde Rg se selecciona del grupo que consiste de un átomo de hidrógeno y un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con halo, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, heteroarilo de 5 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono y heterocicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; y en donde cualquier porción alquileno o alquenileno de L, opcionalmente está sustituida con 1 a 3 radicales que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de -C(O)OR9 y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R-¡ y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de un átomo de hidrógeno, un radical halo y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R3 se selecciona del grupo que consiste de un átomo de hidrógeno, un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -C(O)R15 y -S(O)0-2R15; en donde R15 se selecciona del grupo que consiste de un átomo de hidrógeno, un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ciano, nitro, y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con halo, arilo de 6 a 10 átomos de carbono y heteroarilo de 5 a 10 átomos de carbono; en donde cualquier porción arilo o heteroarilo de R9, opcionalmente está sustituida con 1 a 3 radicales halo; R4 se selecciona del grupo que consiste de un átomo de hidrógeno, un radical halo, ciano, R6, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, tioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con halo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con halo y tioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con halo; Rs y R se seleccionan independientemente del grupo que consiste de un átomo de hidrógeno, un radical halo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, tioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con halo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con halo y tioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con halo; R6 se selecciona del grupo que consiste de un radical arilo de 6 a 1 5 átomos de carbono, heteroarilo de 5 a 1 2 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono y heterocicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; en donde cualquier porción arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo de R6, opcionalmente está sustituida con 1 a 3 radicales q ue se seleccionan independientemente del grupo que consiste de halo, hidroxi, amino, ciano, nitro, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ciano-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, tioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con halo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con halo, 2,2,2-trifluoro-1 -hidroxietilo, -XNR10R?o, -XC(O)NR10R?o, -XNR10C(O)R10, XNR1 0C(O)OXRn , -XOR-,0, -XOC(O)R10, -XC(O)R1 0, -XC(O)OR10, -XS(O)0-2NR10R10 y -NR10Rn , y R-n ; en donde cada X se selecciona independientemente del g rupo que consiste de un enlace, un radical alquenileno de 1 a 6 átomos de carbono y alquenileno de 2 a 6 átomos de carbono y alquinileno de 2 a 6 átomos de carbono; en donde cada R10 se selecciona independientemente del grupo que consiste de un átomo de hidrógeno y un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y R-n se selecciona del grupo que consiste de un radical arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono, aril(de 6 a 1 0 átomos de carbono)-alcoxi(de 1 a 4 átomos de carbono) , heteroarilo de 5 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 1 2 átomos de carbono y heterocicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; en donde cualq uier porción arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo de Rn , opcionalmente está sustituida con 1 a 3 radicales que se seleccionan independientemente del g rupo que consiste de halo, ciano, hidroxi, -N R-10R10, -N R 0(O)R10, -CR1 0S(O)0-2R? o, -N R10-bencilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con halo; en donde R10 es como el anteriormente descrito; a condición de que, si n es igual a cero, R6 no esté representado por la fórmula I I : en donde A y B se seleccionan independientemente del grupo q ue consiste de O, S, C y N R?0; en donde R10 es como el anteriormente descrito; y las sales, hidratos, solvatos e isómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos.
  2. 2. El compuesto de la reivindicación 1 , en donde: n se selecciona de entre 0 y 1 ; Y se selecciona de entre O, S Y N R8; en donde R8 se selecciona de entre un átomo de hidrógeno y un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; Z se selecciona de entre O y S; L se selecciona del grupo que consiste de un enlace, un radical alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, alquenileno de 2 a 6 átomos de carbono y alquinileno de 2 a 6 átomos de carbono; en donde cualquier porción alquileno puede ser cíclica y cualquier porción alquileno o alquenileno de L, opcionalmente puede tener un metileno reemplazado por C(O), O, S(O)0-2 y NR9; en donde R9 se selecciona del grupo que consiste de un átomo de hidrógeno y un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con halo, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, heteroarilo de 5 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono y heterocicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; y en donde cualquier porción alquileno o alquenileno de L, opcionalmente está sustituida con 1 a 3 radicales que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de -C(O)OR9 y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; Ri y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de un átomo de hidrógeno, un radical halo y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R3 se selecciona del grupo que consiste de un átomo de hidrógeno, un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -C(O)R15 y -S(O)o-2R?5; en donde R?5 se selecciona del grupo que consiste de un átomo de hidrógeno, un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ciano, nitro y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con halo, arilo de 6 a 10 átomos de carbono y heteroarilo de 5 a 1 0 átomos de carbono; en donde cualquier porción arilo o heteroarilo de R9, opcionalmente está sustituida con 1 a 3 radicales halo; R4 se selecciona del grupo q ue consiste de un átomo de hidrógeno, un radical halo, ciano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y R6; R5 y R7 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de un átomo de hidrógeno, un radical halo y alq uilo de 1 a 6 átomos de carbono; y R6 se selecciona del grupo que consiste de un radical arilo de 6 a 1 5 átomos de carbono, heteroarilo de 5 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono y heterocicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; en donde cualquier porción arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo de R6, opcionalmente está sustituida con 1 a 3 radicales que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de halo, hidroxi, amino, ciano, nitro, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ciano-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, tioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con halo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con halo, 2 ,2,2-trifluoro-1 -hidroxietilo, -XNR10R?o, -XC(O) N R10R10, -XN R1 0C(O)R10, XN Ri oCÍOJOXRn , -XOR10, -XOC(O)R10, -XC(O)R1 0, -XC(O)OR10, -XS(O)0-2N R10R?o y -N R10R11 , y R-p ; en donde cada X se selecciona independientemente del grupo que consiste de un enlace, un radical alquenileno de 1 a 6 átomos de carbono y alquenileno de 2 a 6 átomos de carbono y alquinileno de 2 a 6 átomos de carbono; en donde cada R10 se selecciona independientemente del grupo que consiste de un átomo de hidrógeno y un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y Rn se selecciona del grupo que consiste de un radical arilo de 6 a 10 átomos de carbono, aril(de 6 a 10 átomos de carbono)-alcoxi(de 1 a 4 átomos de carbono), heteroarilo de 5 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono y heterocicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; en donde cualquier porción arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo de Rn, opcionalmente está sustituida con 1 a 3 radicales que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de halo, ciano, hidroxi, -NR10R?o, -NR10C(O)R10, -NR10S(O)o-2R?o, -NR10-bencilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con halo; en donde R10 es como el anteriormente descrito.
  3. 3. El compuesto de la reivindicación 2, en donde R se selecciona del grupo que consiste de un átomo de hidrógeno, un radical halo, metilo y R6; y R7 se selecciona del grupo que consiste de un átomo de hidrógeno y un radical metilo.
  4. 4. El compuesto de la reivindicación 2, en donde R6 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, tiazolilo, piridinilo, indolilo, oxazolilo, benzo-[1 ,2,5]-oxadiazol, 3,4-dihidro-2H-benzo-[1 ,4]-oxazina, 2,3-dihidrobenzo-[1 ,4]-dioxina, 1 H-indazolilo, 9H-tioxanteno, 6, 1 1 -dihidrodibenzo-[b,e]- oxepina, 8H-indeno-[1 ,2-d]-tiazol, 5,6-dihidro-4H-ciclopentatiazol, 4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol, 4,5-dihidro-2-oxa-6-tia-1 ,3,8-triaza-as-indaceno, 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, 4,5,6,7-tetrahidrotieno-[2,3-c]-piridina, naftilo, tienilo, 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 1 ,3-dihidroisoindolilo, 3,4-dihidro-1 H-isoquinolinilo, benzo-[1 ,3]-dioxolilo, benzo[b]furanilo, benzo-[b]-tienilo, benzo-[1 ,2,5]-oxadiazolilo, benzoxazolilo y 2,3-dihidrobenzo-[1 ,4]-dioxinilo; en donde R10 está opcionalmente substituido con 1 a 3 radicales que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de un radical halógeno, metilo, trifluorometilo, nitro, hidroxi, metilcarboniloxi, metoxi, ciano, etilo, acetilo, metoxicarbonilo, amino, aminosulfonilo, metilcarbonilmetilo, dimetilamino, dimetilaminosulfonilo, hidroximetilo y cianometilo.
  5. 5. El compuesto de la reivindicación 1 , que se selecciona del grupo que consiste de 6-(2-o-tolilvinil)-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 6-(2,2-difenilvinil)-4H-benzo-[1 ,4]-oxazin-3-ona; 6-[2-(4-metoxifenil)-vinil]-4H-benzo-[1 ,4]-oxazin-3-ona; 6-[2-(2-etilfenil)-vinil]-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 6-[2-(2-metilsulfanilfeni/)-vinil]-4H-benzo-[1 ,4]-oxazin-3-ona; 4-[2-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazin-6-il)-vinil]-benzonitrilo; 6-[2-(2,4-dimetilfenil)-vinil]-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 4-metoxi-3-[2-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo-[1 ,4]-oxazin-6-il)-vin i l]-benzo nitrilo; 6-[2-(6-metoxi-naftalen-2-il)-vinil]-4H-benzo-[1 ,4]-oxazin-3-ona; 3-[2-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo-[1 ,4]-oxazin-6-il)-vinil]-benzaldehído; 8-fluoro-6-(2-o-tolilvinil)-4H-benzo-[1 ,4]-oxazin-3-ona; metiléster del ácido 3-metil-4-[2-(3-oxo- 3,4-dihidro-2H-benzo-[1 ,4]-oxazin-6-il)-vinil]-benzoico; 6-(2-piridin-3-il-vinil)-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 3-[2-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo-[1 ,4]-oxazin-6-il)-vinil]-bencensulf onamida; 6-[2-(3-nitrofenil)-vinil]-4H-benzo-[1 ,4]-oxazin-3-ona; 6-{2-[4-(2-oxopropil)-fenil]-vinil}-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 6-(3-fenilpropenil)-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 6-[2-(4-metiltiofen-3-il)-vinil]-4H-benzo-[1 ,4]-oxazin-3-ona; 6-(2-benzo-[1 ,2,5]-oxadíazol-5-il-vinil)-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 3-metil-4-[2-(8-metil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo-[1 ,4]-oxazin-6-il)-vinil]-feniléster del ácido acético; 6-[2-(2-metoxifenil)-vinil]-8-metil-4H-benzo-[1 ,4]-oxazin-3-ona; 6-[2-(4-dimetil-aminofenil)-vinil]-4H-benzo-[1 ,4]-oxazin-3-ona; 6-[2-(4-hidroxifenil)-vinil]-8-metil-4H-benzo-[1 ,4]-oxazin-3-ona; 8-metil-6-[2-(3-nitrofenil)-vinil]-4H-benzo-[1 ,4]-oxazin-3-ona; 8-metil-6-[2-(4-metiltiofen-3-il)-vinil]-4H-benzo-[1 ,4]-oxazin-3-ona; metiléster del ácido 3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo-[1 ,4]-oxazin-6-il)-2-fenilacrílico; 6-[2-(3-nitrofenil)-vinil]-4H-benzo-[1 ,4]-oxazin-3-ona; 6-estiril-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3; 6-[2-(3-trifluorometilfenil)-vinil]-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 6-(-2-m-tolilvinil)-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 2-[2-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazin-6-il)-vinil3-4-trifluo rom etilbencen sulfon amida; {3-[2-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo-[1 ,4]-oxazin-6-il)-vinil]-fenil}-acetonítrilo; 6-[2-(2,3-dimetilfenil)-vinil]-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 6-[2-(2-trifluorometilfenil)-vinil]-4H-benzo-[1 ,4]-oxazin-3-ona; 6-[2-(2,4-bis-trifluorometilfenil)-vinil]-4H-benzo-[1 ,4]-oxazin-3-ona; 6-[2-(4-trifluorometoxifenil)-vinil]-4H-benzo-[1 ,4]-oxazin-3-ona; 4-acetoxi-3-[2-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo-[1 ,4]-oxazin-6-il)-vinil]-feniléster del ácido acético; 4-[2-(3-oxo-3,4-dihidro- 2H-benzo[1 ,4]oxazin-6-il)-vinil]-3-trif luorometil bencensulf onamida; metiléster del ácido 4-[2-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo-[1 ,4]-oxazin-6-il)-vinil]-benzoico; 3-fluoro-4-[2-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazi n -6-il)-vin i l]-bencen sulfon amida; 6-[2-(4-acetilfenil)-vinil]-4H-benzo-[1 ,4]-oxazin-3-ona; {4-[2-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo-[1 ,4]-oxazin-6-il)-vinil]-feni}-acetonitrilo; 6-[2-(8-hidroximetilnaftalen-1 -il)-vinil]4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 6-[2-(2-fluoro-5-metilfenil)-vinil]-4H-benzo-[1 ,4]-oxazin-3-ona; 6-[2-(4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazin-7-il)-vinil-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 8-fluoro-6-(2-m-tolilvinil)-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 3-metil-4-[2-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo-[1 ,4]-oxazin-6-il)-vinil]-benzamida; 3-[2-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazin-6-il)-vinil]-feniléster del ácido acético; 3,5-dimetil-4-[2-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazin-6-il)-vinil]-feniléster del ácido acético; 2-fluoro-4-[2-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazin-6-il-vinil]-feniléster del ácido acético; 5-[2-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo-[1 ,4]-oxazin-6-il)-vinil]-1 H-indol-3-il-éster del ácido acético; 6-[2-(4-hidroxi-2,6-dimetilfenil)-vinil]-4H-benzo-[1 ,4]-oxazin-3-ona; N-{3-metil-4-[2-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo-[1 ,4]-oxazin-6-il)-vinil]-fenil}-acetamida; 6-[2-(6-metoxipiridin-2-il)-vinil]-4H-benzo-[1 ,4]-oxazin-3-ona; 6-[2-(3-metiltiofen-2-il)-vinil]-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 4-metil-2-[2-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo- [1 ,4]-oxazin-6-il)-vinil]-benzaldehído; 6-[2-(2,3-dihidro-benzo- [1 ,4]dioxin-6-il)-vinil]-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 8-metil-6-[2-(6-metilpiridin-3-il)-vinil]-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; metiléster del ácido 3-metil-4-[2-(8-metil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo-[1 ,4]-oxazin-6- il)-vinil]-benzoico; 8-metil-6-[2-(4-metilpiridin-3-il)-vinil]-4H-benzo- [1 ,4]-oxazin-3-ona; 6-[2-(4-hidroxi-3-metilfenil)-vinil]-8-metil-4H-benzo-[1 ,4]-oxazin-3-ona; 6-[2-(1 H-indol-5-il)-vinil]-4H-benzo-[1 ,4]-oxazin-3-ona; ácido 4-[2-(7-fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo-[1 ,4]-oxazin-6-il)-vinil]-f enilacético; 8-metil-6-(2-piridin-3-il-vinil)-4H-benzo-[1 ,4]-oxazin-3-ona; 4-[2-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazin-6-il)-vinilj-feniléster del ácido acético; 6-[2-(4-hidroxi-2-met¡lfenil)-vinil]-8-metil-4H-benzo-[1 ,4]-oxazin-3-ona; 6-[2-(4-hidroxifenil)-vinil]4H-benzo-[1 ,4]-oxazin-3-ona; 8-fluoro-6-estiril-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 6-[2-(2-metoxifenil)-vinil]-4H-benzo-[1 ,4]-oxazin-3-ona; 8-metil-6-[2-(3-nitrofenil)-vinil]-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 8-metil-6-estiril-4H-benzo-[1 ,4]-oxazin-3-ona; 6-[2-(4-trifluorometilfenil)-vinil]-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 6-fenetil-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 6-(2-o-toliletil)-4H-benzo-[1 ,4]-oxazin3-ona; 6-[2-(2-trifluorometilfenil)-etil]-4H-benzo-[1 ,4]-oxazin-3-ona; 6-[2-(4-hidroxifenil)-etil]-4H-benzo- [1 ,4]-oxazin-3-ona; 4-[2-(8-fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo-[1 ,4]-oxazin-6-il-etil]-feniléster del ácido acético; 6-(3-fenilpropil)-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 5-metil-6-fenetil-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 6-[2-(4-metoxifenil)-etil]-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 6-(2-p-toliletil)-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 8-fluoro-6-[2-(2-trifluorometilfenil)-etil]-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 3,5-dimetil-4-[2-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo-[1 ,4]-oxazin-6-il)-etil]-feniléster del ácido acético; 2-fluoro-4-[2-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo-[1 ,4]-oxazin-6il)-etil]-feniléster del ácido acético; 6-[2-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-etil]-4H-benzo-[1 ,4]-oxazin-3-ona; 6-(2-benzofuran-5-il-etil)-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 7- metil-6-fenetil-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 6-[2-(4-hidroxi-2-metilfenil)-etil]-8-metil-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona-, 3-[2-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo-[1 ,4]-oxazin-6-il)-etil]-feniléster del ácido acético; 3-metil-4-[2-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazin-6-il)-etil]-feniléster del ácido acético; 8-metil-6-(2-o-toliletil)-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 3-metil-4-[2-(8-metíl-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazin-6-il)-etil]-feniléster del ácido acético; 8-metil-6-fenetil-4H-benzo-[1 ,4]-oxazin-3-ona; 3,N,N-trimetil-4-[2-(3-oxo-3,4-dih id ro-2H-benzo-[1 ,4]-oxazin-6-il)-etil]-bencensulf onamida; 6-[2-(4-dimetilaminofenil)-etil]-4H-benzo-[1 ,4]-oxazin-3-ona; 6-[2-(4-hid roxifen il)-etil]-8-metil-4H-benzo-[1 ,4]-oxazin-3-ona; 6-[2-(2-metoxifenil)-etil]-8-metil-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 8-metil-6-[2-(4-metiltiofen-3-il)-etil]-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; metiléster del ácido 3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo-[1 ,4]-oxazin-6-il)-2-fenilpro pión ico; {3-[2-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazin-6-il)-etil]-fenil}-acetonitrilo; 6-[2-(3,4-dimetilfenil)-etil]-4H-benzo-[1 ,4]-oxazin-3-ona; 6-[2-(2,3-dimetil-fenil)-etil]-4H-benzo-[1 ,4]-oxazin-3-ona; 6-[2-(2,4-dimetilfenil)-etil]-4H-benzo-[1 ,4]-oxazin-3-ona; 6-(2-bifenil-3-il-etil)-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; N, N-dimetil-4-[2-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo-[ ,4]-oxazin-6-il)-etil]-bencensulfonamida; 6-[2-(4-hidroxi-3-metilfenil)-etil]-8-metil-4H-benzo-[1 ,4]-oxazin-3-ona; 2-metil-4-[2-(8-metil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo-[1 ,4]-oxazin-6-il)-etil]-feniléster del ácido acético; 6-[10,11 -dihidro-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-il-metil]-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 6-[10, 1 1 -dihidrodibenzo[a,d]ciclohepten-5-iliden-metil]-8-fluoro-4H-benzo-[1 ,4]-oxazin-3-ona; 6-[10, 1 1 - dihidrodibenzo[a,d]ciclohepten-5-iliden-metil]-8-metil-4H-benzo-[1 ,4]-oxazin-3-ona; 6-[10, 1 1 -di idrodibenzo-[a,d]-ciclohepten-4-hidroxi-5-iliden-metil]-8-metil-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 6-[10, 1 1 -dihidrodibenzo[a,d]ciclohepten-5-iliden-metil]-8-trifluorometil-4H-benzo-[1 ,4]-oxazin-3-ona; 6-[2-(4-metoxifenil)-etil]-4H-benzo-[1 ,4]-oxazin-3-ona; 6-(2-p-toliletil)-4H-benzo-[1 ,4]-oxazin-3-ona; 6-[2-(2-etilfenil)-etil]-4H-benzo-[1 ,4]-oxazin-3-ona; 8-fluoro-6-[2-(2-trifluorometil-fenil)-etil]-4H-benzo-[1 ,4]-oxazin-3-ona; 6-[2-(2-metoxifenil)-etil]-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 3,5-dimetil-4-[2-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo-[1 ,4]-oxazin-6-il)-etil]-feniléster del ácido acético; 2-fluoro-4-[2-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo-[1 ,4]-oxazin-6-il)-etilj-feniléster del ácido acético; 3-[2-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazin-6-il)-etil]-feniléster del ácido acético; 6-[2(4-trifluorometilfenil)-etil]-4H-benzo-[1 ,4]-oxazin-3-ona; 6-naftalen-2-il-metil-4H-benzo-[1 ,4]-oxazin-3-ona; 6-fenil-4H-benzo-[1 .4]-oxazin-3-ona; 6-benzofuran-2-il-4H-benzo-[1 ,4]-oxazin-3-ona; 6-benzo-[b]-tiofen-3-il-4H-benzo-[1 ,4]-oxazin-3-ona; 6-benzo-[1 ,3]-dioxol-5-il-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 6-m-tolil-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 8-fluoro-6-fenil-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 6-benzofuran-5-il-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 8-fluoro-6-m-tolil-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 8-metil-6-m-tolil-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 6-benzo[1 ,3]dioxol-5-il-8-metil-4H-benzo-[1 ,4]-oxazin-3-ona; 5-metil-6-m-tolil-4H-benzo[1 ,4]-oxazin-3-ona; 5- -tolil-3H-benzoxazol-2-ona; 6-(2,3-dihidrobenzo[1 ,4]dioxin-6-il)-4H-benzo[1 ,4]-oxazin-3-ona; 3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazin-6-il)-benzonitrilo; 6-(5-metiltiofen-2- il)-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 6-(1 H-indol-5-il)-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 6-(2,2-difluorobenzo[1 ,3]dioxol-5-il)-8-metil-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 6-(3-hidroximetilfenil)-8-metil-4H-benzo[1 ,4]-oxazin-3-ona; 8-fluoro-6-(2-metil-1 H-indol-5-il)-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 6-(3-cloro-4-fluorofenil)-8-metil-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 6-(4-fluoro-3-metilfenil)-8-metil-4H-benzo-[1 ,4]-oxazin-3-ona; 8-fluoro-6-(1 H-indol-5-il)-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 8-cloro-6-(3-cloro-4-fluorofenil)-4H-benzo-[1 ,4]-oxazin-3-ona; 6-(1 H-indol-5-il)-8-metil-4H-benzo-[1 ,4]-oxazin-3-ona; 6-(4-hidroximetilfenil)-8-metil-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 6-benzofuran-5-il-8-metil-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 6-(3-clorofenil)-8-metil-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 7-fluoro-6-m-tolil-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 6(3-clorofenil)-7-fluoro-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 7-fluoro-6-(4-fluorofenil)-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 4-(7-fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo-[1 ,4]-oxazin-6-il)-benzo nitrilo; [3-(7-fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazin-6-il)-fen i l]-aceto nitrilo; 7-fluoro-6-o-tolil-4H-benzo-[1 ,4]-oxazin-3-ona; 7-fluoro-6-p-tolil-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 8-metil-6-(4-trifluorometilfenil)-4H-benzó-[1 ,4]-oxazin-3-ona; 5-(3-clorofenil)-3H-benzoxazol-2-ona; 8-metil-6-m-tolil-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 8-metil-6-tiofen-3-il-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 6-(5-piridin-3-il-tiofen-2-il)-4H-benzo-[1 ,4]-oxazin-3-ona; 3-(8-metil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo-[1 ,4]-oxazin-6-il)-benzo nitrilo; 6- (1 H-indol-5-il)-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 2-fluoro-4-(8-metil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazin-6-il)-benzaldehído; 4-(8-metil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazin-6-il)-benzonitrilo; 2-metil-4-(3-oxo- 3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazin-6-il)-benzonitrilo; 2-metil-4-(8-metil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazin-6-il)-benzonitrilo; 8-metil-6-(3-trif luorometoxif en il)-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 6-benzo-[b]-tiofen-5-il-8-metil-4H-benzo-[1 ,4]-oxazin-3-ona; 6-(1 H-indazol-5-il)-8-metil-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 6-(1 H-indol-6-il)-8-metil-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 6-bencil-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 6-fenil-4H-benzo[1 ,4]tiazin-3-ona; 8-cloro-6-m-tolil-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 6-[10, 1 1 -dihidrodibenzo[a,d]ciclohepten-5-iliden-metil]-8-metil-4H-benzo-[1 ,4]-oxazin-3-ona; 6-[10, 1 1 -dihidrodibenzo[a,d]ciclohept-5-iliden-metil]-8-fluoro-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 6-[10, 1 1 -dihidrodibenzo-[a,d]ciclohept-5-iliden-metil-8-metil-4H-benzo-[1 ,4]-oxazin-3-ona; 6-[10,1 1 -dihidrodibenzo-[a,d]-ciclohepten-4-benciloxi-5-iliden-metil]-4H-benzo-[1 ,4]-oxazin-3-ona (isómero Z); 6-[10, 1 1 -dihidrodibenzo-[a,d]-ciclohepten-4-benciloxi-5-iliden-metil]-4H-benzo-[1 ,4]-oxazin-3-ona (isómero £); 6-[10, 1 1 -dihidrodibenzo-[a,d]-ciclohepten-4-benciloxi-5-iliden-metil]-8-metil-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona (isómero Z); 6-[10, 1 1 -dihidrodibenzo-[a,d]-ciclohepten-4-benciloxi-5-iliden-metil]-8-metil-4H-benzo-[1 ,4]-oxazin-3-ona (isómero £); 6-[(10, 1 1 -dihidrodibenzo-[a,d]-ciclohepten-5-iliden)etil]-8-metil-4H-benzo-[1 ,4]-oxazin-3-ona; 6-[10,11 -dihidrodibenzo[a,d]ciclohepten-4-hidroxi-5-iliden-metil]-8-metil-4H-benzo-[1 ,4]-oxazin-3-ona (isómero E); 6-[10, 1 1 -dihidrodibenzo-[a,d]-ciclohepten-5-iliden-metil]-4H-benzo[1 ,4]tíoxazin-3-ona; 6-[10,1 1 -dihidrodibenzo-[a,d]-cicloheptan-5-iliden-metil]-4,4-dimetilbenzo-[1 ,4]-oxazin-3-ona; 6-((9H-tioxanten-9-iliden)metil)-8-metil-2H-benzo- [b][1 ,4]-oxazin-3(4H)-ona; 6-[4-fluoro-8-metoxi-6H-dibenzo[b,e]oxepin-1 1 -iliden-metil]-8-metil-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 7- -tolilquinoxalin-2(1 H)-ona; 6-(2-feniltiazol-4-il)-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 8-metil-6-(2-piridin-3-il-tiazol-4-il)-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 6-[2-(3-fluorofenil)-tiazol-4-il]-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 6-[2-(3-aminofenil)-tiazol-4-il]-4H-benzo- [1 ,4]-oxazin-3-ona; 5-metil-6-(2-piridin-3-il-tiazol-4-il)-4H-benzo-[1 ,4]-oxazin-3-ona; 5-metil-6-(2-feniltiazol-4-il)-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 6-[2-(4-fluorofenil)-tiazol-4-il]-5-metil-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 6-(2-etiltiazol-4-il)-5-metil-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 6-(2-benzo[1 ,3]dioxol-5-il-tiazol-4-il)-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 6-[2-(2,3-dihidrobenzo-[1 ,4]-dioxin-6-il)-tiazol-4-il]-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 6-(2'-metil-[2,4']-ditiazol-4-il)-4H-benzo-[1 ,4].oxazin-3-ona; 6-[2-(6-metilpiridin-3-il)-tiazol-4-il]-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 6-(2-tiofen-3-il-tiazol-4-il)-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; [4-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazin-6-il)-tiazol-2-il]acetonitrilo; 6-[2-(2-trifluorometilfenil)-tiazol-4-il]-4H-benzo-[1 ,4]-oxazin-3-ona; 8-metil-6-(2-feniltiazol-4-il)-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 6-(2-etiltiazol-4-il)-8-metil-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 6-[2-(3-hidroxifenil)-tiazol-4-il]-8-metil-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 6-(4-feniltiazol-2-il)-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 6-(4-piridin-3-il-tiazol-2-il)-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 6-[2-(3-aminofenil)-tiazol-4-il]-8-metil-4H-benzo[T,4]oxazin-3-ona; 6-[2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-tiazol-4-il]-8-metil-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 6-[2-(3-aminofenil)-tiazol-4-il]-5-metil-4H-benzo[1 ,4]oxazín-3-ona; 5-metil-6-[2-(2-trifluorometilfenil)- tiazol-4-il]-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 5-metil-6-[2-(6-metilpiridin-3-il)-tiazol-4-il]-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 5-metil-6-(2-tiofen-3-il-tiazol-4-il)-4H-benzo-[1 ,4]-oxazin-3-ona; 6-[2-(2,3-dihidrobenzo[1 ,4]dioxin-6-il)-tiazol-4-il]-5-metil-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 8-metil-6-(4-piridin-3-il-tiazol-2-il)-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 8-metil-6-(4-tiofen-3-il-tiazol-2-il)-4H-benzo-[1 ,4]-oxazin-3-ona; 8-metil-6-(2-tiofen-3-il-tiazol-4-il)-4H-benzo-[1 ,4]-oxazin-3-ona; 4-acetil-6-(2-tiofen-3-il-tiazol-4-il)-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 8-fluoro-6-(2-tiofen-3-il-tiazol-4-il)-4H-benzo-[1 ,4]oxazin-3-ona; [2-(2-aminopiridin-3-il-tiazol-4-il)-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 8-fluoro-6-(2-piridin-3-il-tiazol-4-il)-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 8-cloro-6-(2-piridin-3-il-tiazol-4-il)-4H-benzo[1 ,4]-oxazin-3-ona; 6-[4-(3-metoxifenil)-tiazol-2-il]-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 6-[4-(6-metilpiridin-3-il)-tiazol-2-il]-4H-benzo-[1 ,4]-oxazin-3-ona; ; 6-[2-(metilfenilamino)-tiazol-4-il]-4H-benzo-[1 ,4]-oxazin-3-ona; 6-(2-etiltiazol-4-il)-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 6-(2,5-dimetiltiazol-4-il)-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 6-(2-piridin-2-il-tíazol-4-il)-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 6-(2-m-toliltiazol-4-il)4H-benzo-[1 ,4]-oxazin-3-ona; 6-[2-(4-hidroxifenil)-tiazol-4-il]-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 6-(2-p-toliltiazol-4-il)-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 6-(2-tiofen-2-il-tiazol-4-il)-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 6-[2-(2-h id roxifen il)-tiazol-4-il]-4H-benzo-[1 ,4]-oxazin-3-ona; 6-[2-(3-hidroxifenil)-tiazol-4-il]-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 6-[2-(2-fluorofenil)-tiazol-4-il]-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 6-[2-(4-fluorofenil)-tiazol-4-il]4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 6-[2-(3-clorofenil)-tiazol-4-il]4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 6-[2-(4-clorofenil)-tiazol-4-il-4H-benzo- [1 ,4]-oxazin-3-ona; 6-[2-(3-trifluorometilfenil)-tiazol-4-il-4H-benzo- [1 ,4]-oxazin-3-ona; 6-[2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-tiazol-4-il]-4H-benzo-[1 ,4]-oxazin-3-ona; benciléster del ácido [4-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo-[1 ,4]oxazin-6-il)-tiazol-2-il-metil]-carbámico; 6-[2-(4-fluorofenil)-tiazol-4-il]-8-metil-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 6-[2-(6-metoxipiridin-3-il)-tiazol-4-il]-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 6-[2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-tiazol-4-il]-5-metil-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 5-metil-6-(2'-metil-[2,4']ditiazoiil-4-il)-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 6-[2-(2-fluorofenil)-tiazol-4-il]-5-metil-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 6-[2-(4-fluorofenil)-tiazol-4-il]-5-metil-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 5-metil-6-[2-(4-trifluorometilpiridin-3-il)-tiazol-4-il]-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 6-(4-tiofen-3-il-tiazol-2-il)-4H-benzo-[1 ,4]-oxazin-3-ona; 6-[2-(2-cloropiridin-3-il)-tiazol-4-il]4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 6-[4-(4-f luorof enil)-tiazol-2-il]-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 8-metil-6-[2-(6-metilpiridin-3-il)-tiazol-4-il]-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 6-[4-(4-clorofenil)-tiazol-2-il]-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 6-[4-(4-difluorometoxifenil)-tiazol-2-il]-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 6-(4-benzo[1 ,3]dioxol-5-il-tiazol-2-il)-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 6-[4-(2-trifluorometilfenil)-tiazol-2-il]-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 6-[2-(6-aminopiridin-3-il)-tiazol-4-il]-8-metil-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 6-(8H-indenol[1 ,2-d]tiazol-2-il)-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 6-[2-(5-metilpiridin-3-il)-tiazol-4-il]-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 6-[4-(4-metoxifenil)-tiazol-2-il]-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 6-[4-(3-bromofenil)-tiazol-2-il]-4H-benzo-[1 ,4]-oxazin-3-ona; 5-[2-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazin-6-il)-tiazol-4-il]-nicotinonitrilo; 6-[2-(3- dimetilaminofenil)-tiazol-4-il]-8-metil-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 6-(5-acetil-4-metiltiazol-2-il)-8-metil-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 6-(5,6-dihidro-4H-ciclopentatiazol-2-il)-8-metil-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 6-(4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol-2-il)-4H-benzo-[1 ,4]-oxazin-3-ona; 6-(4-trifluorometiltiazol-2-il)-4H-benzo-[1 ,4]-oxazin-3-ona; 6-[2-(2-aminopiridin-3-il)-tiazol-4-il]-8-fluoro-4H-benzo-[1 ,4]-oxazin-3-ona; 6-(4-hidroximetiltiazol-2-il)-8-metil-4H-benzo-[1 ,4]-oxazin-3-ona; 6-(4,5-dihidro-2-oxa-6-tia-1 ,3,8-triaza-as-indacen-7-il)-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 6-[2-(6-aminopirídin-2-il)-tiazol-4-il]-4H-benzo-[1 ,4]-oxazin-3-ona; 6-[2-(1 H-indol-4-il)-tiazol-4-il]-8-metil-4H-benzo-[1 ,4]-oxazin-3-ona; 6-[2-(1 H-indazol-5-il)-tiazol-4-il]-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 6-[2-(1 H-indazol-5-il)-tiazol-4-il]-8-metil-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 6-(2-pirazin-2-il-tiazol-4-il)-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 6-[2-(2-aminopiridin-3-il)-tiazol-4-il]-5-metil-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 6-[2-(2-aminopiridin-3-il)-tiazol-4-il]-8-metil-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 5,8-dimetil-6-(2-piridin-3-il-tiazol-4-il)-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 6-[2-(5-aminopiridin-3-il)-tiazol-4-il]-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 8-fluoro-6-(4-piridin-3-il-tiazol-2-il)-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 7-(4- (tiofen-3-il)-tiazol-2-il)quinoxalin-2-(1 H)-ona; 3,4-dihidro-7-(4-(tiofen-3-il)tiazol-2-il)-quinoxalin-2-(1 H)-ona; 6-(2-(5-amino-2-metilfenil)tiazol-4-il)-2H-benzo-[b]-[1 ,4]-oxazin-3-(4H)-ona; 6-(2-(3-amino-4-fluorofenil)tiazol-4-il)-2H-benzo[b][1 ,4]oxazin-3(4H)-ona; 6-(2-(2,6-dicloro-3-nitrofenil)tiazol-4-il)-2H-benzo[b][1 ,4]oxazin-3-(4H)-ona; 6-(2-(3-amino-4-hidroxifenil)tiazol-4-il)-2H-benzo-[b][1 ,4]oxazin-3(4H)-ona; 6-(2-(3-amino-4-clorofenil)tiazol-4-il)-2H- benzo[b][1 ,4]oxazin-3(4H)-ona; 6-(2-(3-amino-4-metilfenil)tiazol-4-il)-8-metil-2H-benzo[b][1 ,4]oxazin-3(4H)-ona; 6-(2-(3-amino-2-metilfenil)tiazol-2H-benzo[b][1 ,4]oxazin-3(4H)-ona; 6-(2-(3-amino-4-metilfenil)tiazol-4-il)-5-metil-2H-benzo[b][1 ,4]oxazin-3(4H)-ona; 6-(2-(3-(etilamino)fenil)tiazol-4-il)-8-metil-2H-benzo[b][1 ,4]oxazin-3(4H)-ona; N-(3-(4-(3,4-dihidro-8-metil-3-oxo-2H-benzo[b]1 ,4]oxazin-6-il)tiazol-2-il)-fenil)acetamida; N-(3-(4-(3,4-dihidro-8-metil-3-oxo-2H-benzo-[b]-[1 ,4]-oxazin-6-il)tiazol-2-il)fenil)sulfonamida; 6-(2-(3- (bencilamino)fenil)tiazol-4-il)-8-metil-2H-benzo[b][1 ,4]oxazin-3(4H)-ona; 6-(2-(3-amino-4-fluorofenil)tiazol-4-il)-5-metil-2H-benzo[b][1 ,4]oxazin-3(4H)-ona; 6-(2-(3-amino-4-fluorofenil)tiazol-4-il)-8-metil-2H-benzo[b][1 ,4]oxazin-3(4H)-ona; 6-(2-(3-amino-4-metilfenil)tiazol-4-il)-5,8-dimetil-2H-benzo[b][1 ,4]oxazin-3(4H)-ona; 6-(2-(3-amino-5-fluorofenil)tiazol-4-il)-2H-benzo[b][1 ,4]oxazin-3(4H)-ona; 6-(2-(3-amino-5-fluorofenil)-tiazol-4-il)-8-metil-2H-benzo-[b]- [1 ,4]-oxazin-3(4H)-ona; 6-(2-(3-amino-5-fluorofenil)-tiazol-4-il)-8-fluoro-2H-benzo[b][1 ,4]oxazin-3(4H)-ona; 6-(2-(3-amino-5-fluorofenil)-tiazol-4-il)-8-cloro-2H-benzo[b][1 ,4]oxazin-3(4H)-ona; 6-(2-(3-amino-5-fluorofenil)-tiazol-4-il)-5-metil-2H-benzo[b][1 ,4]oxazin-3(4H)-ona; 6-(2-(3-amino-5-fluorofenil)-tiazol-4-il)-5,8-dimetil-2H-benzo[b][1 ,4]oxazin-3(4H)-ona; 6-[2-(4-hidroxi-2-metilfenil)-vinil]-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 6-[2-(4-hidroxi-3-metilfenil)-vinil-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 6-[2-(3-fluoro-4-hidroxífenil)-vinil]-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 6-[2-(3-hidroxifenil)-etil]-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 6-[2-(4-hidroxi-2-metilfenil)-etil]-4H-benzo- [1 ,4]-oxazin-3-ona; 6-[2-(4-hidroxi-3-metilfenil)-vinil]-8-metil-4H-benzo-[1 ,4]oxazin-3-ona; 6-(3,4-dihidro-1 H-isoquinolin2-il)-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 6-(3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il)-8-metil-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 6-(4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-il)-8-metil-4H-benzo-[1 ,4]-oxazin-3-ona; 6-(3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il)-8-fluoro-4H-benzo-[1 ,4]-oxazin-3-ona; 8-cloro-6-(3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il)-4H-benzo-[1 ,4]-oxazin-3-ona; 6-(dibencilamino)-2H-benzo[b][1 ,4]oxazin-3(4H)-ona; 3-oxo-6-(2-piridin-3-il-tiazol-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazin-8-carbonitrilo; 6-(2-piridin-3-il-oxazol-5-il)-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 6-(2-feniloxazol-4-iI)-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 4-metansulfonil-6-(2-feniltiazol-4-)-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 4-acetil-6-[4-(3-bromofenil)-tiazol-2-il]-33 8-metil-6-[3-(2, 2, 2-trif luoro- 1 -hid roxietil)-fenil]-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 6-[3-cloro-5-(1 -hidroxietil)fenil]-8-metil-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 8-metil-6-(3-pirazol-1 -il-metilfenil)-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 6-[3-(3-trifluorometilfenil)-acriloil]-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 4-[3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazin-6-il)-5-fenil-4,5-dihidropirazol-1 -il]-benzonitrilo; 6-(1 -fenil-1 H-pirazol-3-il)-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 6-(1 ,5-difenil-1 H-pirazol-3-il)-4H-benzo-[1 ,4]-oxazin-3-ona;6-(2feniloxazol-4-il)-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; y 6-(3-fenil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)-2H-benzo[b][1 ,4]oxazin-3(4H)-ona.
  6. 6. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1 , en combinación con un excipiente farmacéuticamente aceptable.
  7. 7. Un método para el tratamiento de una enfermedad en un animal, en donde la modulación de la actividad del receptor de hormonas nucleares esteroides puede prevenir, inhibir o mejorar la patología y/o sintomatología de la enfermedad, en donde el método comprende administrarle al animal una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I .
  8. 8. El uso de un compuesto de la reivindicación 1 , en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad en un animal, en la cual la actividad aberrante del receptor de hormonas nucleares esteroides contribuye a la patología y/o sintomatología de la enfermedad.
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