WO2010041711A1 - イソキノリン誘導体及びそれらを有効成分とするｐｄｅ阻害剤 - Google Patents

イソキノリン誘導体及びそれらを有効成分とするｐｄｅ阻害剤 Download PDF

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WO2010041711A1
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靖志 河野
哲志 瀧田
昭彦 小島
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杏林製薬株式会社
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to an isoquinoline derivative useful as a phosphodiesterase (PDE) inhibitor, a salt thereof, or a hydrate thereof.
  • PDE phosphodiesterase
  • Phosphodiesterase is an enzyme that degrades cyclic AMP (cAMP) and cyclic GMP (cGMP), which are second messengers in vivo.
  • cAMP cyclic AMP
  • cGMP cyclic GMP
  • PDE types 1 to 11 have been found, and it is determined for each type whether cAMP is specifically decomposed, cGMP is specifically decomposed, or both are decomposed. There is a difference in the distribution of each type of PDE, and it is considered that the cell reaction is controlled by various types of PDEs depending on the type of organ.
  • PDE3 inhibitors are therapeutic agents for angina pectoris, heart failure, hypertension, etc., platelet aggregation inhibitors or anti-asthma drugs
  • PDE4 inhibitors are bronchial asthma , Chronic obstructive pulmonary disease (COPD), interstitial pneumonia, interstitial cystitis, allergic conjunctivitis, allergic rhinitis, atopic dermatitis, osteoporosis, osteoarthritis of the knee, rheumatoid arthritis, nonalcoholic steatohepatitis It is expected as a therapeutic agent for multiple sclerosis, Crohn's disease, inflammatory bowel disease, Alzheimer's, dementia, Parkinson's disease, depression, etc.
  • COPD Chronic obstructive pulmonary disease
  • Patent Document 1 relates to a compound having indoledione as a basic skeleton, and the compound of Patent Document 2 is a phenyl group in which the group directly bonded to the isoquinoline ring is not a heterocyclic ring.
  • Patent Document 3 an international publication pamphlet indicating that it is also effective against obesity and metabolic syndrome has been disclosed recently (Patent Document 3).
  • Patent Document 3 an international publication pamphlet indicating that it is also effective against obesity and metabolic syndrome has been disclosed recently (Patent Document 3).
  • Patent Document 3 the compound disclosed in Patent Document 3 relates to a compound in which a heterocycle bonded to an isoquinoline ring is bonded through a CN bond.
  • Patent Document 4 A compound having a heterobicyclic structure as a PDE inhibitor is reported in (Patent Document 4).
  • the substituent at the 2-position (between nitrogen and nitrogen) of the quinazoline ring is an amino group or a nitrogen-containing group, and has a different structure from the compound of the present invention.
  • PDE inhibitor heterobicyclic quinolone derivatives have been reported (Patent Documents 5 to 7), and heterobicyclic quinazoline derivatives and heterobicyclic benzoxazinone derivatives have been reported (Patent Documents 8 to 11). Yes.
  • the substituent of the Het ring is different from the compound of the present application.
  • the compound disclosed in Patent Document 7 is different from the compound of the present application in that a phosphorus-containing group is located at the 3-position of the quinolone ring. Further, in the compound disclosed in Patent Document 8, even if the basic skeleton of formula I corresponds to heterocycle, the position at which it is bonded to the heterocycle corresponding to heterocycle is different.
  • the compound disclosed in Patent Document 9 is a nitrogen-containing ring and is bonded to heteroaryl, which is different from the compound of the present invention.
  • the present invention is to provide an isoquinoline derivative having an excellent phosphodiesterase inhibitory action and few side effects.
  • R 1 and R 2 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a halogen atom; n represents 0 or 1; Heterocycle has the following general formula (2),
  • R 3 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms which may be substituted with a halogen atom
  • R 4 represents 1 to 6 carbon atoms.
  • R 5 represents a hydrogen atom or a halogen atom
  • X represents NH, O or S
  • Y represents O or S.
  • Z represents CH or N.
  • the connecting part of the heterocycle of the compound represented by the general formula (1) is represented by the general formula (1a),
  • the isoquinoline derivative according to 1) above which is a group represented by the following: an optically active form thereof, a pharmacologically acceptable salt thereof or a hydrate thereof, 4)
  • the isoquinoline derivative according to any one of 1) to 3) wherein R 4 of the compound represented by the general formula (1) is an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, its optically active substance, pharmacologically Acceptable salts or hydrates thereof, 5)
  • R 4 of the compound represented by the general formula (1) is an alkylamino group having 1 to 6 carbon atoms, the isoquinoline derivative according to any one of claims 1) to 3), its optically active substance, and drug A salt or hydrate thereof that is physically acceptable; 6)
  • the compound represented by the general formula (1) is (1) 6- (7-methoxy-2-trifluoromethylpyrazolo [1,5-a] pyridin-4-yl) isoquino
  • a pharmaceutical comprising as an active ingredient the isoquinoline derivative according to any one of 1) to 6) above, an optically active form thereof, a pharmacologically acceptable salt thereof or a hydrate thereof, 9) Angina pectoris, heart failure, hypertension, bronchial asthma, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), interstitial pneumonia, interstitial cystitis, allergic conjunctivitis, allergic rhinitis, atopic dermatitis, osteoporosis, joint Rheumatism, knee osteoarthritis, nonalcoholic steatohepatitis, multiple sclerosis, Crohn's disease, inflammatory bowel disease, Huntington's disease, Alzheimer, dementia, Parkinson's disease, depression, schizophrenia, obesity, metabolic syndrome
  • the present invention relates to the pharmaceutical described in 8) above, which is a preventive or therapeutic agent.
  • Such compounds having a PDE inhibitory action include therapeutic agents for angina pectoris, heart failure, hypertension, platelet aggregation inhibitors or bronchial asthma, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), interstitial pneumonia, interstitial Cystitis, allergic conjunctivitis, allergic rhinitis, atopic dermatitis, osteoporosis, rheumatoid arthritis, knee osteoarthritis, nonalcoholic steatohepatitis, multiple sclerosis, Crohn's disease, inflammatory bowel disease, Huntington's disease, Alzheimer It is useful as a prophylactic or therapeutic agent for various mental disorders such as dementia, Parkinson's disease, depression, schizophrenia, obesity, metabolic syndrome, etc., and as a therapeutic agent for male sexual dysfunction.
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • the alkyl group having 1 to 6 carbon atoms is a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, preferably an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • Examples thereof include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, and a t-butyl group.
  • the alkyl group which may be substituted with a halogen atom is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which is unsubstituted or substituted with halogen, and an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms in which all hydrogens are substituted with fluorine atoms.
  • the alkyl group having 1 to 4 carbon atoms in which all hydrogens are substituted with fluorine atoms is more preferable, and a trifluoromethyl group is particularly preferable.
  • the cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms is, for example, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, or a cyclooctyl group, and preferably a cyclopropyl group.
  • the alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms is a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, preferably an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms.
  • the alkylamino group having 1 to 6 carbon atoms is a linear or branched alkylamino group having 1 to 6 carbon atoms, preferably an alkylamino group having 1 to 4 carbon atoms.
  • the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • the pharmaceutically acceptable salt thereof include acid addition salts such as hydrochloride, hydrobromide, acetate, trifluoroacetate, methanesulfonate, citrate, and tartrate.
  • the compound represented by General formula (1) of this invention can be manufactured by the synthetic pathway A shown below, for example. ⁇ Synthesis route A>
  • M is -SnBu 3 , -SnMe 3 , -B (OH) 2 , -B (OMe) 2 or
  • toluene, N-methylpyrrolidone, dimethylformamide (DMF), tetrahydrofuran (THF), 1,4-dioxane or the like is used as a solvent, and in some cases diisopropyl
  • a base such as an amine
  • a Pd (0) complex such as tetrakis (triphenylphosphine) palladium (Pd (PPh 3 ) 4 ) can be used as a catalyst and the reaction can be carried out at room temperature to heating under reflux.
  • Pd (0) complexes such as bis (dibenzylideneacetone) palladium (0) (Pd (dba) 2 ) and triphenylphosphine (PPh 3 ) and 1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene (dppf)
  • ligands that are organophosphorus compounds such as palladium acetate (Pd (OAc) 2 ), bis (acetonitrile) dichloropalladium (II) (PdCl 2 (MeCN) 2 ), dichlorobis (triphenylphosphine)
  • Techniques using Pd (II) complexes such as palladium (II) (PdCl 2 (PPh 3 ) 2 ) or [1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II) (PdCl 2 (dppf))
  • Pd (0) complexes such as bis (dibenz
  • a reaction that can be produced by subjecting the compound represented by the following formula to a Stille cross coupling reaction or a Suzuki-Miyaura cross coupling reaction can be carried out in the same manner as in the synthesis route A.
  • R 4 is as described above.
  • MSH O-mesitylenesulfonylhydroxylamine
  • R represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or a benzyl group
  • R 3 and R 4 are as defined above.
  • the reaction is carried out using methanol, ethanol, 1,4-dioxane, dimethyl sulfoxide (DMSO), DMF, THF, toluene, benzene, cyclohexane, cyclopentane, methylene chloride, chloroform or acetonitrile, preferably using DMF as a reaction solvent.
  • the reaction can be carried out in the presence of an inorganic base such as sodium hydrogen, sodium carbonate, potassium hydrogen carbonate or potassium carbonate, or in the presence of an organic base such as triethylamine, preferably potassium carbonate, at 0 ° C. to room temperature, preferably at room temperature.
  • the compound represented by general formula (7) can be produced by halogenating the compound represented by the general formula (7) (step C-3).
  • N-chlorosuccinimide N-bromosuccinimide (NBS), N-iodosuccinimide (NIS), bromine or iodine
  • acetic acid DMF, methylene chloride, chloroform or acetonitrile, preferably acetonitrile Can be used as a reaction solvent at 0 ° C. to 80 ° C.
  • the compound represented by general formula (8) can be produced by hydrolysis and decarboxylation (step C-4).
  • the reaction can be carried out under heating and refluxing in hydrobromic acid or acetic acid containing hydrogen bromide. Also, it was hydrolyzed to carboxylic acid by acting sodium hydroxide aqueous solution, potassium hydroxide aqueous solution or lithium hydroxide aqueous solution in methanol, ethanol, THF, DMSO, DMF or 1,4-dioxane solvent at normal temperature to heating under reflux. Then, react in benzene, chlorobenzene, dichlorobenzene, bromobenzene, toluene or xylene at 140-160 ° C, or in ethanol or 1,4-dioxane, add 2-10% aqueous sulfuric acid and react at 100 ° C. It can also be made. Furthermore, it can be carried out by heating and stirring at 100 ° C. in 50% sulfuric acid.
  • the compound represented by general formula (4a-1) can be produced by halogenating the compound represented by general formula (4a-1) (step C-5).
  • the reaction can be carried out in the same manner as in Step C-3.
  • the compound represented by general formula (4a-1) can be produced by stannation or boronation (step C-6).
  • the compound represented by the general formula (4a-1) is added to a solvent such as toluene, THF, diethyl ether or dioxane, n-butyllithium, s— It can be carried out by reacting an organometallic reagent such as butyllithium, t-butyllithium or isopropylmagnesium chloride with a tin reagent such as tributyltin chloride or trimethyltin chloride at ⁇ 78 ° C. to room temperature.
  • organometallic reagent such as butyllithium, t-butyllithium or isopropylmagnesium chloride
  • a tin reagent such as tributyltin chloride or trimethyltin chloride
  • the compound represented by the general formula (4a-1) is added to a bis compound in a solvent such as toluene, THF, dioxane, DMF or DMSO in the presence of a palladium catalyst such as Pd (PPh 3 ) 4 or PdCl 2 (dppf). It can also be produced by allowing (tributyltin) or bis (trimethyltin) to act at room temperature to 140 ° C.
  • the compound represented by formula (4a-1) is added to n-butyllithium, s-butyllithium in a solvent such as toluene, THF, diethyl ether or dioxane.
  • a solvent such as toluene, THF, diethyl ether or dioxane.
  • an organometallic reagent such as t-butyllithium or isopropylmagnesium chloride, preferably n-butyllithium and reacting a borane reagent such as trimethoxyborane or triisopropoxyborane at ⁇ 78 ° C. to room temperature. It can be produced by acid hydrolysis with hydrochloric acid or the like.
  • M is —B (OMe) 2
  • the compound represented by the general formula (4a-1) is added to n-butyllithium, s-butyllithium, t in a solvent such as toluene, THF, diethyl ether or dioxane. It can be produced by reacting an organometallic reagent such as -butyllithium or isopropylmagnesium chloride, preferably n-butyllithium, and reacting trimethoxyborane at -78 ° C to room temperature.
  • an organometallic reagent such as -butyllithium or isopropylmagnesium chloride, preferably n-butyllithium, and reacting trimethoxyborane at -78 ° C to room temperature.
  • palladium such as Pd (PPh 3 ) 4 or PdCl 2 (dppf) in a solvent such as toluene, THF, dioxane, DMF or DMSO, preferably in DMSO. It can be produced by using potassium acetate, sodium acetate or potassium 2-ethylhexanoate as a base in the presence of a catalyst, and reacting bis (pinacolato) diboron or pinacolborane at normal temperature to 140 ° C. M is also
  • This compound can also be produced by subjecting it to a hydrolysis reaction with an aqueous sodium hydroxide solution or hydrochloric acid.
  • a hydrolysis reaction with an aqueous sodium hydroxide solution or hydrochloric acid.
  • the compound represented by general formula (4a-2) can be produced by stannation or boronation (step C-7).
  • R 6 represents a halogen atom or a protecting group (P 1 )
  • P 1 represents a methoxymethyl group, a methoxyethoxymethyl group, a tetrahydropyranyl group, a benzyl group, a p-methoxybenzyl group, a t-butyldimethylsilyl group.
  • a hydroxyl group having a protective group such as t-butyldiphenylsilyl group or triisopropylsilyl group
  • R 4 is as defined above.
  • R 6 is a halogen atom
  • the reaction can be carried out in the same manner as in Step C-4.
  • R 6 is a hydroxyl group having a protecting group, methanol, ethanol, THF, DMSO, DMF or 1,4- Hydrolysis of sodium hydroxide aqueous solution, potassium hydroxide aqueous solution or lithium hydroxide aqueous solution in dioxane solvent under normal temperature to heating under reflux to carboxylic acid, then benzene, chlorobenzene, dichlorobenzene, bromobenzene, toluene or xylene It can be produced by reacting at 80 to 160 ° C.
  • the compound represented by general formula (4a-4) can be produced by halogenating the compound represented by the general formula (4a-4) (Step C′-4).
  • the compound represented by general formula (4a-4) is a compound in which R 6 is a hydroxyl group having a protecting group, and after removing the protection of the hydroxyl group, the resulting hydroxyl group is converted to trifluoromethane. It can be produced by sulfonylation (Step C′-5).
  • the protective group is a methoxymethyl group or a tetrahydropyranyl group
  • the deprotection reaction can be performed at 0 ° C. to room temperature using methanol, ethanol, ethyl acetate, or diethyl ether containing hydrogen chloride.
  • the protecting group is a benzyl group or a p-methoxybenzyl group
  • it can be carried out by catalytic reduction.
  • the protecting group is a p-methoxybenzyl group
  • 2,3-dichloro-5,6-dicyano-p-benzoquinone (DDQ) or celeric ammonium nitrate (CAN) is added to 0% in a solvent such as dichloromethane or acetonitrile.
  • DDQ 2,3-dichloro-5,6-dicyano-p-benzoquinone
  • CAN celeric ammonium nitrate
  • the reaction can be carried out at a temperature ranging from °C to room temperature.
  • the protecting group is a silyl protecting group such as t-butyldimethylsilyl group, t-butyldiphenylsilyl group or triisopropylsilyl group
  • potassium fluoride, cesium fluoride or tetrabutylammonium fluoride, acetonitrile or THF solvent It can be carried out at a temperature between 0 ° C. and room temperature.
  • the trifluoromethanesulfonylation of the hydroxyl group can be carried out by reacting trifluoromethanesulfonyl chloride or trifluoromethanesulfonic anhydride at ⁇ 78 ° C. to room temperature in the presence of a base such as triethylamine or diisopropylethylamine in a solvent such as dichloromethane. .
  • a base such as triethylamine or diisopropylethylamine in a solvent such as dichloromethane.
  • the compound represented by general formula (4a-6) can be produced by removing the protection of the hydroxyl group of the compound represented by the general formula (4a-6) and then trifluoromethanesulfonylating the resulting hydroxyl group (step C′-6).
  • reaction can be carried out in the same manner as in Step C′-5.
  • a compound in which R 4 is an amino group or an alkylamino group having 1 to 6 carbon atoms that is, the general formula (4a -1-1)
  • R 4a and R 4b represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and R 3 and D 1 are as defined above.
  • R 4a and R 4b represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and R 3 and D 1 are as defined above.
  • the compound represented by the general formula (4a-1) or (4a-2) in the synthesis route C is a compound in which R 4 is an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, that is, the general formula ( 4a-1-2),
  • the reaction is carried out using THF, DMF, DMSO or the like as a solvent in the presence or absence of a base such as lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride, n-butyllithium, s-butyllithium, or t-butyllithium.
  • a base such as lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride, n-butyllithium, s-butyllithium, or t-butyllithium.
  • the reaction can be performed at room temperature to 100 ° C.
  • a compound in which Heterocycle is triazolopyridine can be produced by the synthesis route D.
  • the reaction can be carried out using benzene, toluene, xylene, methanol, ethanol or the like as a solvent and using a base such as triethylamine, sodium hydroxide, potassium hydroxide or potassium carbonate, preferably triethylamine, from room temperature to under reflux.
  • a base such as triethylamine, sodium hydroxide, potassium hydroxide or potassium carbonate, preferably triethylamine, from room temperature to under reflux.
  • the compound represented by general formula (4a-8) can be produced by stannation or boronation (step D-3).
  • X 1 represents a chlorine, bromine or iodine atom
  • R 3 is as defined above.
  • the reaction uses benzene, toluene, xylene, methanol, ethanol, etc. as a solvent.
  • a base triethylamine, sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydrogen carbonate, potassium carbonate, potassium hydroxide, etc.
  • the reaction can be carried out using a base at ordinary temperature to heating under reflux.
  • the compound represented by general formula (15) can be produced by halogenating the compound represented by general formula (15) (step E-2).
  • the compound represented by general formula (16) can be produced by halogenating the compound represented by general formula (16) (step E-3).
  • the compound represented by general formula (4a-9) can be produced by stannation or boronation of the compound represented by formula (4a-9) (step E-4).
  • the compound represented by general formula (4a-10) can be produced by stannication or boronation (step F-2).
  • the reaction is carried out using a solvent such as acetonitrile, THF, 1,4-dioxane, ethyl acetate, preferably acetonitrile, adding triphenylphosphonium bromide to the reaction under heating and refluxing, and then the reaction solvent is toluene, benzene or xylene, preferably Instead of toluene, it is preferable to add triethylamine and the compound represented by the general formula (13), and react with heating under reflux.
  • a solvent such as acetonitrile, THF, 1,4-dioxane, ethyl acetate, preferably acetonitrile
  • triphenylphosphonium bromide to the reaction under heating and refluxing
  • the reaction solvent is toluene, benzene or xylene, preferably Instead of toluene, it is preferable to add triethylamine and the compound represented by the general formula (13), and react with heating
  • the compound represented by general formula (4a-11) can be produced by stannication or boronation (step G-2).
  • diphenyl phosphate azide is added to the compound represented by the general formula (20) in the presence of a base such as triethylamine or diisopropylethylamine in a solvent such as toluene or xylene, and the mixture is heated to 50 to 150 ° C. Can be done.
  • a base such as triethylamine or diisopropylethylamine in a solvent such as toluene or xylene
  • the compound represented by general formula (4a-12) can be produced by stannation or boronation of the compound represented by general formula (4a-12) (step H-2).
  • the compound represented by general formula (4a-13) can be produced by stannication or boronation (step J-2).
  • step K-1 Can be produced by amidation (step K-1).
  • the reaction can be carried out at room temperature to 100 ° C. by reacting ammonia water with the compound represented by the general formula (22).
  • the general formula (24) In the synthesis route K, the general formula (24),
  • the compound represented by general formula (23) can be produced by reacting the compound represented by general formula (23) with formaldehyde (step K-2).
  • the reaction is preferably carried out by applying a formalin aqueous solution to formic acid under heating and refluxing conditions.
  • a formalin aqueous solution to formic acid under heating and refluxing conditions.
  • the compound represented by general formula (24) can be produced by dehydroxymethylation of the compound represented by the general formula (24) (step K-3).
  • the reaction is preferably performed by heating to 60 ° C. to 150 ° C. in a solvent such as toluene or xylene.
  • a solvent such as toluene or xylene.
  • the compound represented by general formula (4a-14) can be produced by stannation or boronation (step K-4).
  • the compound represented by general formula (4a-15) can be produced by stannation or boronation (step L-2).
  • n is a compound (1c)
  • the compound represented by the formula (1) is a compound (1b) in which n is 0 among the compounds represented by the general formula (1),
  • R 1 , R 2 and Heterocycle are as described above.
  • It can also be produced by oxidizing the compound represented by
  • the reaction is carried out using hydrogen peroxide, t-butyl hydroperoxide, peracetic acid, permaleic acid, pertrifluoroacetic acid, m-chloroperbenzoic acid, magnesium monoperoxyphthalate or sodium perborate as an oxidizing agent.
  • the reaction can be carried out in a solvent such as water, acetic acid, methylene chloride, chloroform or 1,2-dichloroethane at a reaction temperature of 0 ° C. to 150 ° C.
  • an optically active isomer thereof or a pharmacologically acceptable salt thereof as a pharmaceutical any form of a solid composition, a liquid composition, and other compositions may be used. The best one is selected.
  • the medicament of the present invention can be produced by blending the compound of the present invention with a pharmacologically acceptable carrier. Specifically, conventional excipients, extenders, binders, disintegrants, coating agents, sugar coatings, pH adjusters, solubilizers, aqueous or non-aqueous solvents, etc. are added, and by conventional formulation techniques, It can be prepared into tablets, pills, capsules, granules, powders, powders, solutions, emulsions, suspensions, injections, and the like.
  • the dose of the compound of the present invention, its optically active form or a pharmacologically acceptable salt thereof varies depending on the disease, symptoms, body weight, age, sex, route of administration, etc., but it is preferable for oral administration to adults. Is about 0.01 to about 1000 mg / kg body weight / day, more preferably about 0.5 to about 200 mg / kg body weight / day, which can be administered once or divided into several times a day. it can. EXAMPLES Next, the present invention will be described with reference to specific examples, but the present invention is not limited to these examples.
  • Example 2 The compound of Example 2 (60.1 g) and ethyl 4,4,4-trifluoro-2-butynoate (30.8 g) were dissolved in DMF (500 mL), potassium carbonate (51.1 g) was added, and at room temperature. Stir for 14 hours. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was dissolved in ethyl acetate, the insoluble material was filtered off using Celite, water was added to the filtrate, and the mixture was extracted 3 times with ethyl acetate. The extract layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Example 12 The compound of Example 12 (13.9 g) of WO2006 / 095666 was dissolved in acetonitrile (400 mL), NBS (12.0 g) was added, and the mixture was stirred at 70 ° C. for 5 hours. A 10% aqueous sodium thiosulfate solution was added and acetonitrile was distilled off under reduced pressure. The residue was extracted three times with ethyl acetate. The extract layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was evaporated under reduced pressure. .
  • Example 4 The compound of Example 4 (10.2 g) was dissolved in methanol (140 mL) and water (70 mL), potassium hydroxide (4.68 g) was added, and the mixture was stirred under heating under reflux for 3.5 hours. 1.0 mol / L Hydrochloric acid was added to adjust the pH to around 2, extracted with ethyl acetate three times, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to obtain crude carboxylic acid (9.34 g). Obtained. The obtained carboxylic acid (9.34 g) was dissolved in ethanol (140 mL), concentrated sulfuric acid (7 mL) was added, and the mixture was stirred under heating under reflux for 4 hr.
  • Example 12 The compound of Example 12 of WO2006 / 095666 and ethyl 2-pentynoate were reacted in the same manner as in Example 3 to obtain the target product as a yellow solid.
  • Example 7> Benzyl 4-bromo-2-cyclopropyl-7-methoxypyrazolo [1,5-a] pyridine-3-carboxylate
  • Example 12 The compound of Example 12 of WO2006 / 095666 and benzyl 3-cyclopropylpropiolate were reacted in the same manner as in Example 3 to obtain the desired product as a brown oil.
  • 1H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): ⁇ 0.94-0.99 (2H, m), 1.07-1.11 (2H, m), 2.35-2.41 (1H, m), 4.11 (3H, s), 5.42 (2H, s), 6.05 (1H, d, J 7.9 Hz), 7.31-7.40 (3H, m), 7.44-7.50 (3H, m).
  • Example 6 The compound of Example 6 (3.53 g) was dissolved in dioxane (12.0 mL), methanol (6 mL), and water (9 mL), potassium hydroxide (3.64 g) was added, and the mixture was stirred under heating under reflux for 24 hours. . After the reaction solution was washed with ethyl acetate, the aqueous layer was adjusted to pH 2-3 with 1 mol / L hydrochloric acid and extracted three times with ethyl acetate. The combined extracts were dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain carboxylic acid (2.33 g) as a black solid.
  • This carboxylic acid (2.63 g) was dissolved in ethanol (44 mL), concentrated sulfuric acid (2.20 mL) was added, and the mixture was stirred under heating under reflux for 4.5 hours.
  • the reaction mixture was adjusted to pH 7 with 10% aqueous sodium hydroxide solution, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the residue was adjusted to pH 8-9 with 10% aqueous sodium hydroxide solution.
  • This aqueous solution was extracted three times with ethyl acetate, and the extracted layer was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and then saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Example 7 The compound of Example 7 was reacted in the same manner as in Example 8 to obtain the target product as a pale yellow solid.
  • Example 1 The compound of Example 1 (13.0 g) was dissolved in methanol (100 mL), and a mixture of triethylamine (13.0 mL) and trifluoroacetic anhydride (6.6 mL) and methanol (20 mL) was added at 0 ° C. And stirred for 17.5 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted 3 times with ethyl acetate. The combined extracted layers were washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • 6-Bromo-2-hydroxy-3-methoxybenzaldehyde (1.00 g) was dissolved in methanol (30 mL), and sodium borohydride (164 mg) was added with stirring under ice cooling. After stirring at room temperature for 4 hours, dilute hydrochloric acid was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give the object product (911 mg) as a pale-yellow powder.
  • Example 12 The compound of Example 12 (910 mg) was dissolved in acetonitrile (10 mL), triphenylphosphonium bromide (1.47 g) was added, and the mixture was heated to reflux for 5 hours. The solvent was evaporated in half under reduced pressure, ethyl acetate (50 mL) was added, and the precipitated crystals were collected by filtration and dried to obtain the desired product (2.20 g) as a pale yellow powder.
  • Triethylenediamine (224 mg) and dimethylthiocarbamoyl chloride (247 mg) were added to a solution of 6-bromo-2-hydroxy-3-methoxybenzaldehyde (231 mg) in DMF (4.0 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. After the solvent was distilled off under reduced pressure, water was added to the residue and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the residue obtained by evaporating the solvent was washed with diisopropyl ether to obtain the desired product (258 mg) as a pale yellow powder.
  • Example 16 The compound of Example 16 (2.44 g) was suspended in isopropyl alcohol (60 mL), 1 mol / L sodium hydroxide (15.3 mL) was added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 30 min. The solvent was concentrated under reduced pressure, acidified with 5% hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The extract layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was dissolved in methanol (60 mL), sodium borohydride (580 mg) was added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 30 min.
  • Example 17 The compound of Example 17 (1.95 g) was dissolved in acetonitrile (15 mL), triphenylphosphonium bromide (2.90 g) was added, and the mixture was refluxed for 17 hours. The solvent was concentrated under reduced pressure and washed with ethyl acetate to obtain a colorless powder (4.39 g). Toluene (60 mL), trifluoroacetic anhydride (1.18 mL) and triethylamine (3.17 mL) were added to the obtained solid (4.35 g), and the mixture was refluxed for 3 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • NCS (618 mg) was added to a DMF (15 mL) solution of the compound of Example 19 (1.00 g), and the mixture was stirred at 70 ° C. for 30 minutes. After the reaction solution was brought to room temperature, NBS (823 mg) was added and stirred at 70 ° C. for 1 hour. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract layer was washed successively with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • NBS 172 mg was added to a solution of 8-methoxyquinazoline (155 mg) in DMF (3 mL) and left at room temperature for 4 days.
  • a 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the extract layer was washed successively with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate) to obtain the desired product (181 mg) as a white solid.
  • Methyl 6-bromo-2-hydroxy-3-methoxybenzoate (8.30 g) was dissolved in aqueous ammonia (100 mL) and allowed to stand at 70 ° C. for 8 hours in a sealed tube. The precipitate was collected by filtration, dissolved in water, adjusted to pH 2-3 with 1 mol / L hydrochloric acid, and extracted twice with ethyl acetate. The combined extract layer was dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the desired product (4.34 g) as a white solid.
  • Example 27 The compound of Example 27 (200 mg) was dissolved in a mixture of 37% formalin aqueous solution (1.0 mL) and formic acid (1.0 mL), and the mixture was stirred for 5 hours under reflux with heating.
  • the reaction solution was added to ice water, neutralized with a saturated aqueous sodium carbonate solution, and extracted three times with ethyl acetate.
  • Example 30 4-Bromo-7-methoxybenzo [d] oxazol-2 (3H) -one
  • 6-bromo-2-hydroxy-3-methoxybenzoic acid (3.00 g) was dissolved in toluene (120 mL), and diphenylphosphoric acid azide (2.89 mL) and triethylamine (1.97 mL) were dissolved at room temperature. ) And stirred at 80 ° C. for 5 hours. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was washed with ethyl acetate to obtain the desired product (597 mg) as a white solid.
  • potassium t-butoxy (570 mg) was dissolved in DMSO (10 mL), formamide (0.202 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hr.
  • a saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted 3 times with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Example 34 Under an argon atmosphere, the compound of Example 34 (5.63 g) was dissolved in THF (26 mL), a solution of sodium hexamethyldisilazane in THF (1.0 mol / L, 53.6 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. . A THF solution (26 mL) of t-butyl dicarbonate (5.85 g) was slowly added dropwise, followed by stirring at room temperature for 3 hours. A saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted 3 times with ethyl acetate.
  • Example 36 Under an argon atmosphere, the compound of Example 36 (5.12 g) was dissolved in DMF (100 mL), 60% sodium hydride (884 mg) was added at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 30 min. Methyl iodide (1.38 mL) was added at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into ice water, and the precipitate was collected by filtration to obtain the desired product (5.38 g) as a colorless powder.
  • Example 37 The compound of Example 37 (3.59 g) was dissolved in dichloromethane (60 mL), trifluoroacetic acid (10 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 min. The solvent of the reaction solution was evaporated under reduced pressure, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted 3 times with ethyl acetate. The combined extracted layers were washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate) to obtain the desired product (2.56 g) as a green powder.
  • 6-bromoisoquinoline (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 827.) (200 mg) was dissolved in sulfuryl chloride (0.5 mL), and the mixture was stirred at 60 ° C. for 5 minutes. Sulfuryl chloride (0.5 mL) was added, and the mixture was further stirred for 10 minutes. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted 3 times with ethyl acetate.
  • 6-Bromoisoquinoline 200 mg was dissolved in concentrated sulfuric acid (2.0 mL), NCS (257 mg) was added at 0 ° C., and the mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hr. NCS (128 mg) was added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 5 hr. NCS (128 mg) was further added and stirred for 6 hr. The reaction solution was poured into ice, 10% aqueous sodium hydroxide solution was added to adjust the pH to 14, and the mixture was extracted 3 times with dichloromethane.
  • 6-Bromoisoquinoline 200 mg was dissolved in chloroform (10 mL), m-chloroperbenzoic acid (510 mg) was added at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 1 hr. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and sodium thiosulfate pentahydrate (953 mg) were added to the reaction mixture, and the mixture was extracted 3 times with ethyl acetate.
  • 6-bromoisoquinoline (209 mg), the compound of Example 26 (342 mg), and tetrakistriphenylphosphine palladium (116 mg) were dissolved in 1,4-dioxane (5.0 mL) to obtain 2.0 mol / L
  • Aqueous sodium carbonate solution (1.50 mL) was added, and the mixture was stirred with heating under reflux for 2 hr. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted 3 times with ethyl acetate.
  • Example 42 Using the compound of Example 42 and the compound of Example 26, the target product was obtained as a colorless powder in the same manner as in Example 47.
  • Example 43 Using the compound of Example 43 and the compound of Example 26, the target product was obtained as a colorless powder in the same manner as in Example 47.
  • Example 45 Using the compound of Example 45 and the compound of Example 22, the target product was obtained as a colorless powder in the same manner as in Example 47.
  • Example 45 Using the compound of Example 45 and the compound of Example 9, the target product was obtained as a yellow powder by the same method as in Example 47.
  • Example 45 Using the compound of Example 45 and the compound of Example 8, the target product was obtained as a yellow powder by the same method as in Example 47.
  • Example 45 Using the compound of Example 45 and the compound of Example 21, the target product was obtained as a yellow powder by the same method as in Example 47.
  • Example 45 Using the compound of Example 45 and the compound of Example 23, the target product was obtained as a yellow powder in the same manner as in Example 47.
  • Example 45 Using the compound of Example 45 and the compound of Example 22, the target product was obtained as a white powder in the same manner as in Example 47.
  • Example 41 300 mg and the compound of Example 45 (179 mg) were dissolved in 1,4-dioxane (7.0 mL), tetrakistriphenylphosphine palladium (80.9 mg) and 2.0 mol / L Aqueous sodium carbonate solution (1.4 mL) was added, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 8 hr. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted 3 times with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the target product was obtained as a yellow powder by the method of Example 47 using the compound of Example 45 and 5-bromo-8-methoxyquinoline.
  • Each isolated cDNA fragment was introduced into insect cells Sf9 by Gateway system (Invitrogen) and Bac-to-Bac (registered trademark) Baculovirus Expression system (Invitrogen) to express each target PDE protein.
  • Gateway system Invitrogen
  • Bac-to-Bac registered trademark Baculovirus Expression system
  • PDE3Acat and PDE4Bcat were purified from the culture supernatant or cell extract of Sf9 cells highly expressing these PDE proteins by ion exchange chromatography, respectively, and used in the experiments shown below.
  • a 4 mmol / L solution was diluted 4-fold with a 15% DMSO stepwise to prepare a solution having a concentration from 15 nmol / L to 4 mmol / L (the final concentration in the experiment was 1.5 nmol / L).
  • [3H] cAMP diluted with 10 ⁇ L of these test compound solutions buffer [40 mmol / L Tris-HCl (pH 7.4), 10 mmol / L MgCl 2 ] and 2 ⁇ 10 ⁇ 6 unit amount (1 unit is pH 7.5) 40 ⁇ L of each human-derived recombinant PDE protein was added to a 96-well plate and reacted at 30 ° C. for 20 minutes.
  • IC 50 value ⁇ 100 ⁇ mol / L (NI), 100 ⁇ mol / L> IC 50 value ⁇ 1 ⁇ mol / L ( ⁇ ), 1 ⁇ mol / L> IC 50 value ⁇ 0.1 ⁇ mol / L (+), 0.1 ⁇ mol / L> IC 50 value ⁇ 0.01 ⁇ mol / L (++), 0.01 ⁇ mol / L> I was expressed as a C 50 value (+++).
  • LPS acute inflammation model in rats Lipopolysaccharide from E. coli serotype 055: B5 (LPS) 1 hour before inhalation of the compound, 3 mg / kg of compound was orally administered to rats, and 50 mL of LPS solution was fogged with a nebulizer And inhaled for 30 minutes. Three hours after LPS inhalation, rats were euthanized with 20% urethane (5 mL / rat, ip).
  • bronchial / alveolar lavage fluid 5 ml of saline for bronchial / alveolar lavage is injected into the bronchial / alveolar lumen from the airway, washed 3 times with a 5 ml syringe, and this operation is repeated twice as a bronchial / alveolar lavage fluid (BALF) It was collected. Centrifuge the collected BALF at 1200 rpm, 10 min, 4 ° C (Hirtachi; himac CR 5 DL), resuspend the pellet in 10 mL of 0.1% Bovine serum albumin / saline solution, and then add an equal volume of Turku solution.
  • BALF bronchial / alveolar lavage fluid
  • the white blood cells were stained, the total white blood cell count was counted under a microscope, and the inhibition rate was calculated.
  • Examples 47, 50, 51, 56, 57, and 58 showed a suppression rate of 50% or more.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (1) has PDE inhibitory activity, and its effectiveness was confirmed in animal experimental models.
  • Such compounds having a PDE inhibitory action include therapeutic agents for angina pectoris, heart failure, hypertension, platelet aggregation inhibitors or bronchial asthma, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), interstitial pneumonia, interstitial Cystitis, allergic conjunctivitis, allergic rhinitis, atopic dermatitis, osteoporosis, osteoarthritis, rheumatoid arthritis, nonalcoholic steatohepatitis, multiple sclerosis, Crohn's disease, inflammatory bowel disease, Huntington's disease, Alzheimer It is useful as a prophylactic or therapeutic agent for various psychiatric disorders such as dementia, Parkinson's disease, depression, schizophrenia, obesity, metabolic syndrome, etc., and as a therapeutic agent for male sexual dysfunction.
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease

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Abstract

　ホスホジエステラーゼ阻害作用を有する医薬品として有用な新規イソキノリン誘導体を提供する。 　本発明のイソキノリン誘導体は、一般式（１）、 で表される。

Description

イソキノリン誘導体及びそれらを有効成分とするＰＤＥ阻害剤
　本発明は、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤として有用なイソキノリン誘導体、その塩又はその水和物に関する。
　ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）は生体内のセカンドメッセンジャーであるcyclic ＡＭＰ(cＡＭＰ)及びcyclic ＧＭＰ(cＧＭＰ)を分解する酵素である。現在までに、ＰＤＥは１～11までのタイプが見つかっており、タイプ毎にｃＡＭＰを特異的に分解するか、ｃＧＭＰを特異的に分解するかあるいは両方を分解するかが決まっている。各タイプのＰＤＥ組織分布には差がみられ、臓器の種類により、様々なタイプのＰＤＥにより細胞反応がコントロールされていると考えられている。
　ＰＤＥ阻害剤の開発はこれまでに数多く行われており、例えばＰＤＥ３阻害剤は狭心症、心不全、高血圧症などの治療薬や血小板凝集抑制薬あるいは抗喘息薬として、またＰＤＥ４阻害剤は気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺炎、間質性膀胱炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、骨粗鬆症、変形性膝関節症、関節リウマチ、非アルコール性脂肪肝炎、多発性硬化症、クローン病、炎症性大腸炎、アルツハイマー、認知症、パーキンソン病、うつ病などの治療薬として期待されている。ＰＤＥ５阻害剤は男性性機能障害治療薬としてすでに臨床において利用されている。さらに最近ではＰＤＥ10Ａ modulatorとして、minocyclineをハンチントン病患者に試用して有効であったという報告があり（特許文献１）、ＰＤＥ10阻害剤がハンチントン病、アルツハイマー、認知症、パーキンソン病、統合失調症などの各種精神障害治療薬として有効であることを示した公開特許公報も開示されてきている（特許文献２）。しかしながら、特許文献１で開示の化合物は、インドールジオンを基本骨格とする化合物に関するものであり、特許文献２の化合物は、イソキノリン環と直接結合する基が、複素環ではない、フェニル基となっている化合物に関するものである。また、肥満やメタボリックシンドロームに対しても有効であることを示す国際公開パンフレットもごく最近開示された（特許文献３）。しかし、特許文献３に開示の化合物は、イソキノリン環に結合しているヘテロ環が、Ｃ－Ｎ結合により結合している化合物に関するものである。
　ＰＤＥ阻害剤としてヘテロ２環式構造を有する化合物が（特許文献４）に報告されている。しかし、特許文献４に記載の化合物では、キナゾリン環の２位（窒素と、窒素との間）の置換基は、アミノ基又は窒素含有基であり、本発明化合物とは構造を異にする。またＰＤＥ阻害剤では無いがヘテロ２環式キノロン誘導体が（特許文献５～７）に、ヘテロ２環式キナゾリン誘導体やヘテロ２環式ベンゾオキサジノン誘導体などが（特許文献８～11）報告されている。しかし、特許文献５及び６に開示の化合物において、Ｈｅｔ環の置換基は、本出願の化合物とは異なるものである。また、特許文献７に開示の化合物は、キノロン環の３位にリン含有基が位置しており、本出願化合物とは異なっている。また、特許文献８に開示の化合物では、I式の基本骨格が、仮にheterocycleに該当するとしても、heterocycleに対応するヘテロ環に結合する位置が異なっている。特許文献９で開示の化合物は、窒素含有環で、ヘテロアリールと結合しており、本発明の化合物とは異なっている。特許文献１０に開示の化合物では、そのI式の基本骨格（ZZ'）が、仮にキノリン環、キノリノン環、キナゾリン環状であったとしても、それらの環上の置換基R3は、位置及び種類が本発明の化合物とは異なっている。特許文献１１に開示の化合物では、I式の基本骨格が、仮にheterocycleに該当するとしても、heterocycleに対応するヘテロ環に結合する位置が異なっている。
ＷＯ０１/２４７８１号パンフレット 特開２００２－３６３１０３号公報 ＷＯ２００５/１２０５１４号パンフレット ＷＯ２００５/０８７７４９号パンフレット 特開昭６３－２８００７８号公報 ＥＰ０２９０１５３号パンフレット 特開２００１－２７８８９０号公報 ＷＯ２００６/０１５２５９号パンフレット ＷＯ２００２/０２０４８８号パンフレット ＷＯ２００７/０７６０９２号パンフレット ＷＯ２００６/０３９７１８号パンフレット
　本発明は、優れたホスホジエステラーゼ阻害作用を有し、かつ副作用の少ないイソキノリン誘導体を提供することにある。
　本発明者らは、ホスホジエステラーゼ阻害活性を有し、かつ安全性の高い化合物を創製すべく鋭意研究を重ねた結果、これまでに知られているＰＤＥ阻害剤とは構造を異にした新規なイソキノリン誘導体がＰＤＥ阻害作用を有することを見出し、本発明を完成した。
　即ち、本発明は、
１）　一般式（１）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 [式中、Ｒ1及びＲ2は、同一又は異なり、水素原子又はハロゲン原子を示し、ｎは、０又は１を示し、
　Heterocycleは、下記一般式（２）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
（式中、Ｒ3は、水素原子、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１～６のアルキル基又は炭素数３～８のシクロアルキル基を示し、Ｒ4は、炭素数１～６のアルコキシ基、アミノ基又は炭素数１～６のアルキルアミノ基を示し、Ｒ5は、水素原子又はハロゲン原子を示し、Ｘは、ＮＨ、Ｏ又はＳを示し、Ｙは、Ｏ又はＳを示し、Ｚは、ＣＨ又はＮを示す。）で表される複素環を示す。]
で表されるイソキノリン誘導体、その光学活性体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物、
２）前記一般式（１）で表される化合物のHeterocycleの連結部位が、一般式（１ａ）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 [式中、Ｒ1、Ｒ2、ｎ及びHeterocycleは、前述の通りである。]
で表される上記１）記載のイソキノリン誘導体、その光学活性体、薬理学的に許容し得るその塩又はその水和物、
３）前記一般式（１）で示される化合物が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びｎは、前述の通りである。]
で表される基である上記１）記載のイソキノリン誘導体、その光学活性体、薬理学的に許容し得るその塩又はその水和物、
４）前記一般式（１）で示される化合物のＲ4が、炭素数１～６のアルコキシ基である１）～３）のいずれかに記載のイソキノリン誘導体、その光学活性体、薬理学的に許容し得るその塩又はその水和物、
５）前記一般式（１）で示される化合物のＲ4が、炭素数１～６のアルキルアミノ基である請求項１）～３）のいずれかに記載のイソキノリン誘導体、その光学活性体、薬理学的に許容し得るその塩又はその水和物、
６）前記一般式（１）で示される化合物が、
（１）６－（７－メトキシ－２－トリフルオロメチルピラゾロ[１，５－ａ]ピリジン－４－イル）イソキノリン、
（２）５－クロロ－６－（７－メトキシ－２－トリフルオロメチルピラゾロ[１，５－ａ]ピリジン－４－イル）イソキノリン、
（３）６－（３－クロロ－７－メトキシ－２－トリフルオロメチルピラゾロ[１，５－ａ]ピリジン－４－イル）イソキノリン、
（４）３－クロロ－４－（イソキノリン－６－イル）－Ｎ－メチル－２－トリフルオロメチルピラゾロ[１，５－ａ]ピリジン－７－アミン、
（５）６－（３－クロロ－８－メトキシ－２－トリフルオロメチルイミダゾ[１，２－ａ]ピリジン－５－イル）イソキノリン、又は
（６）３－クロロ－５－（イソキノリン－６－イル）－Ｎ－メチル－２－トリフルオロメチルイミダゾ[１，２－ａ]ピリジン－８－アミン、
である上記１）記載のイソキノリン誘導体、その光学活性体、薬理学的に許容し得るその塩又はその水和物、
７）上記１）～６）の何れかに記載のイソキノリン誘導体、その光学活性体、薬理学的に許容し得るその塩又はその水和物を有効成分とするホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤。
８）上記１）～６）のいずれかに記載のイソキノリン誘導体、その光学活性体、薬理学的に許容し得るその塩又はその水和物を有効成分として含有する医薬、
９）狭心症、心不全、高血圧症、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺炎、間質性膀胱炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、骨粗鬆症、関節リウマチ、変形性膝関節症、非アルコール性脂肪肝炎、多発性硬化症、クローン病、炎症性大腸炎、ハンチントン病、アルツハイマー、認知症、パーキンソン病、うつ病、統合失調症、肥満、メタボリックシンドロームの予防又は治療薬である上記８）記載の医薬に関するものである。
　本発明者は、新規なイソキノリン誘導体とその付加塩が優れたＰＤＥ阻害作用を有することを見出したものである。このようなＰＤＥ阻害剤作用を有する化合物は、狭心症、心不全、高血圧症などの治療薬や血小板凝集抑制薬あるいは気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺炎、間質性膀胱炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、骨粗鬆症、関節リウマチ、変形性膝関節症、非アルコール性脂肪肝炎、多発性硬化症、クローン病、炎症性大腸炎、ハンチントン病、アルツハイマー、認知症、パーキンソン病、うつ病、統合失調症などの各種精神障害、肥満、メタボリックシンドローム等の予防又は治療薬ならびに男性性機能障害治療薬として有用である。
　本発明において炭素数１～６のアルキル基とは、直鎖又は分岐鎖の炭素数１～６のアルキル基であり、好ましくは炭素数１～４のアルキル基である。例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔ－ブチル基などを挙げることができる。
　ハロゲン原子で置換基されていても良いアルキル基とは、無置換又はハロゲンで置換された炭素数１～６のアルキル基であり、全水素をフッ素原子で置換した炭素数１～６のアルキル基が好ましく、全水素をフッ素原子で置換した炭素数１～４のアルキル基が更に好ましく、特に好ましくはトリフルオロメチル基である。
　炭素数３～８のシクロアルキル基とは、例えば、シクロプロピル基や、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロへプチル基、シクロオクチル基であり、好ましくはシクロプロピル基である。
　炭素数１～６のアルコキシ基とは、直鎖又は分岐鎖の炭素数１～６のアルコキシ基であり、好ましくは炭素数１～４のアルコキシ基である。例えば、メトキシ基や、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基、ｔ－ブトキシ基などを挙げることができる。　　
　炭素数１～６のアルキルアミノ基とは、直鎖又は分岐鎖の炭素数１～６のアルキルアミノ基であり、好ましくは炭素数１～４のアルキルアミノ基である。例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｓｅｃ－ブチルアミノ基、ｔ－ブチルアミノ基、ジメチルアミノ基、メチル（エチル）アミノ基などを挙げることができる。　　
　ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を挙げることができる。
　薬理学的に許容し得るその塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩などの酸付加塩を挙げることができる。
　本発明の一般式（１）で表される化合物は、例えば、以下に示す合成経路Ａにより製造することができる。
＜合成経路Ａ＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
　　合成経路Ａにおいて、一般式（１）で表される化合物は、一般式（３ａ）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 [式中、Ｍは、-SnBu3、-SnMe3、-B(OH)2、-B(OMe)2又は
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
を示し、Ｒ1、Ｒ2及びｎは、前述の通りである。]
で表される化合物と、一般式（４ａ）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 [式中、Ｌは、ハロゲン原子又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を示し、Heterocycleは、前述の通りである。]
で表される化合物をStilleクロスカップリング反応又は鈴木－宮浦クロスカップリング反応に付すことによって製造することができる。
　反応は、スズ化合物を基質とするStilleカップリングの場合、トルエン、Ｎ－メチルピロリドン、ジメチルホルミアミド（DMF）、テトラヒドロフラン（THF）又は１，４－ジオキサンなどを溶媒として用い、場合によってはジイソプロピルアミンなどの塩基の存在下、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Pd(PPh3)4）などのPd(0)錯体を触媒として用い、常温～加熱還流下に行うことができる。また、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム(0)（Pd(dba)2）などのPd(0)錯体にトリフェニルホスフィン（PPh3）や1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（dppf）などの有機リン化合物である配位子を加えて行う手法や酢酸パラジウム（Pd(OAc)2）、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム(II)（PdCl2(MeCN)2）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(II)（PdCl2(PPh3)2）又は[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム(II)（PdCl2(dppf)）などのPd(II)錯体を用いる手法によっても製造することができる。有機ホウ素化合物を用いる鈴木－宮浦クロスカップリング反応の場合、ジメトキシエタン、ＤＭＦ、ＴＨＦ、アセトニトリル又は１，４－ジオキサンなどを溶媒として用い、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リン酸カリウム又はジイソプロピルアミンなどの塩基を加え、Pd(PPh3)4などのパラジウムを触媒として用い、常温～加熱還流下に行うことができる。パラジウム触媒としてはPd(PPh3)4の他、上記のStilleカップリングで用いられる触媒などを用いることもできる。
　また、一般式（１）で表される化合物は、以下に示す合成経路Ｂによっても製造することができる。
＜合成経路Ｂ＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
　合成経路Ｂにおいて、一般式（１）で表される化合物は、一般式（３ｂ）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 [式中、Ｒ1、Ｒ2、ｎ及びＬは、前述の通りである。]
で表される化合物と、一般式（４ｂ）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 [式中、Heterocycle及びＭは、前述の通りである。]
で表される化合物をStilleクロスカップリング反応又は鈴木－宮浦クロスカップリング反応に付すことによって製造することができる反応は合成経路Ａと同様に行うことができる。
　合成経路Ａ及びＢにおいて、一般式（４ａ）及び一般式（４ｂ）で表される化合物のうち、Heterocycleがピラゾロピリジンである化合物は、合成経路Ｃ又はＣ'により製造することができる。
＜合成経路Ｃ＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
　　合成経路Ｃにおいて、一般式（６）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 [式中、Ｒ4は、前述の通りである。]
で表される化合物は、一般式（５）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 [式中、Ｒ4は、前述の通りである。]
で表される化合物に、Ｏ－メシチレンスルホニルヒドロキシルアミン（以下、ＭＳＨとする）を作用させることによって製造することができる（工程Ｃ－１）。
　反応は、一般式（５）で表される化合物を塩化メチレンに溶解し、０℃～常温下にてＭＳＨの塩化メチレン溶液を作用させることが好ましい。
　合成経路Ｃにおいて、一般式（７）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 [式中、Ｒは、炭素数１～６のアルキル基又はベンジル基を示し、Ｒ3及びＲ4は、前述の通りである。]で表される化合物は、一般式（６）で表される化合物と、一般式（９）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 [式中、Ｒ及びＲ3は、前述の通りである。]
で表される化合物を、塩基の存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｃ－２）。
　反応は、メタノール、エタノール、１，４－ジオキサン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ＤＭＦ、ＴＨＦ、トルエン、ベンゼン、シクロヘキサン、シクロペンタン、塩化メチレン、クロロホルム又はアセトニトリルなど、好ましくはＤＭＦを反応溶媒として用い、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウムなどの無機塩基の存在下、あるいはトリエチルアミンなどの有機塩基、好ましくは炭酸カリウムの存在下、０℃～常温、好ましくは常温下に行うことができる。
　合成経路Ｃにおいて、一般式（８）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 [式中、Ｄ1はハロゲン原子を示し、Ｒ、Ｒ3及びＲ4は、前述の通りである。]
で表される化合物は、一般式（７）で表される化合物をハロゲン化して製造することができる（工程Ｃ－３）。
　反応は、Ｎ－クロロコハク酸イミド（ＮＣＳ）、Ｎ－ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）、Ｎ－ヨードコハク酸イミド（ＮＩＳ）、臭素又はヨウ素を用い、酢酸、ＤＭＦ、塩化メチレン、クロロホルム又はアセトニトリル、好ましくはアセトニトリルを反応溶媒として用い、０℃～80℃にて行うことができる。
　合成経路Ｃにおいて、一般式（４ａ－１）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
　[式中、Ｒ3、Ｒ4及びＤ1は、前述の通りである。]
で表される化合物は、一般式（８）で表される化合物を加水分解ならびに脱炭酸させることによって製造することができる（工程Ｃ－４）。
　反応は、臭化水素酸又は臭化水素含有酢酸中、加熱還流下に行うことができる。またメタノール、エタノール、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ又は１，４－ジオキサン溶媒中、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液又は水酸化リチウム水溶液を常温～加熱還流下に作用させてカルボン酸へと加水分解した後、ベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ブロモベンゼン、トルエン又はキシレン中、140～160℃にて反応させるか、エタノール又は１，４－ジオキサン中、２～10％硫酸水溶液を加えて100℃にて反応させることもできる。さらには50％硫酸中、100℃に加熱攪拌して行うこともできる。
　合成経路Ｃにおいて、一般式（４ａ－２）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 [式中、Ｄ2は、ハロゲン原子を示し、Ｒ3、Ｒ4及びＤ1は、前述の通りである。]
で表される化合物は、一般式（４ａ－１）で表される化合物をハロゲン化して製造することができる（工程Ｃ－５）。
　反応は工程Ｃ－３と同様に行うことができる。
　合成経路Ｃにおいて、一般式（４ｂ－１）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 [式中、Ｒ3、Ｒ4及びＭは、前述の通りである。]
で表される化合物は、一般式（４ａ－１）で表される化合物をスズ化又はホウ素化して製造することができる（工程Ｃ－６）。
　反応は、Ｍが、-SnBu3又は-SnMe3の場合、一般式（４ａ－１）で表される化合物に、トルエン、ＴＨＦ、ジエチルエーテル又はジオキサンなどの溶媒中、n-ブチルリチウム、ｓ－ブチルリチウム、t－ブチルリチウム又はイソプロピルマグネシウムクロリドなどの有機金属試薬を作用させ、トリブチルスズクロリド又はトリメチルスズクロリドなどのスズ試薬を、－78℃～常温にて反応させて行うことができる。また、一般式（４ａ－１）で表される化合物に、トルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦ又はＤＭＳＯなどの溶媒中、Pd(PPh3)4又はPdCl2(dppf)などのパラジウム触媒存在下、ビス（トリブチルスズ）又はビス（トリメチルスズ）を常温～140℃で作用させて製造することもできる。
　また、Ｍが、-B(OH)2の場合、一般式（４ａ－１）で表される化合物に、トルエン、ＴＨＦ、ジエチルエーテル又はジオキサンなどの溶媒中、n－ブチルリチウム、ｓ－ブチルリチウム、t－ブチルリチウム又はイソプロピルマグネシウムクロリドなどの有機金属試薬、好ましくはn－ブチルリチウムを作用させ、トリメトキシボラン又はトリイソプロポキシボランなどのボラン試薬を、－78℃～常温にて反応させた後、塩酸などにより酸加水分解反応を行って製造することができる。Ｍが、-B(OMe)2の場合、一般式（４ａ－１）で表される化合物に、トルエン、ＴＨＦ、ジエチルエーテル又はジオキサンなどの溶媒中、n－ブチルリチウム、ｓ－ブチルリチウム、t－ブチルリチウム又はイソプロピルマグネシウムクロリドなどの有機金属試薬、好ましくはn－ブチルリチウムを作用させ、トリメトキシボランを、－78℃～常温にて反応させて製造することができる。Ｍが、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
の場合、一般式（４ａ－１）で表される化合物に、トルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦ又はＤＭＳＯなどの溶媒、好ましくはＤＭＳＯ中、Pd(PPh3)4又はPdCl2(dppf)などのパラジウム触媒存在下、塩基として酢酸カリウム、酢酸ナトリウム又は2－エチルヘキサン酸カリウムなどを用い、ビス（ピナコラート）ジボロン又はピナコールボランを常温～140℃で作用させて製造することができる。また、Ｍが、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
の場合、Ｍが、-B(OH)2又は-B(OMe)2の化合物に、ピナコールを作用させて製造することもできる。また、Ｍが、-B(OH)2の場合、Ｍが、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
の化合物を、水酸化ナトリウム水溶液や塩酸などによって、加水分解反応に付すことによっても製造することができる。
　合成経路Ｃにおいて、一般式（４ｂ－２）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
[式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｄ2及びＭは、前述の通りである。]
で表される化合物は、一般式（４ａ－２）で表される化合物を、スズ化又はホウ素化して製造することができる（工程Ｃ－７）。
　反応は、工程Ｃ－６と同様に行うことができる。
＜合成経路Ｃ'＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
　合成経路Ｃ'において、一般式（６'）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
[式中、Ｒ6は、ハロゲン原子又は保護基（Ｐ1）[Ｐ1は、メトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、ベンジル基、ｐ－メトキシベンジル基、ｔ－ブチルジメチルシリル基、ｔ－ブチルジフェニルシリル基又はトリイソプロピルシリル基などの保護基を示す]を有する水酸基を示し、Ｒ4は、前述の通りである。]で表される化合物は、一般式（５'）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
[式中、Ｒ4は及びＲ6は、前述の通りである。]
で表される化合物に、ＭＳＨを作用させることによって製造することができる（工程Ｃ'－１）。
　反応は、工程Ｃ－１と同様に行うことができる。
　合成経路Ｃ'において、一般式（７'）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
 [式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6及びＲは、前述の通りである。]
で表される化合物は、一般式（６'）で表される化合物と、一般式（９）で表される化合物を塩基の存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｃ'－２）。
　反応は工程Ｃ－２と同様に行うことができる。
　合成経路Ｃ'において、一般式（４a－４）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
 [式中、Ｒ3、Ｒ4及びＲ6は、前述の通りである。]
で表される化合物は、一般式（７'）で表される化合物を加水分解ならびに脱炭酸させることによって製造することができる（工程Ｃ'－３）。
　反応は、Ｒ6がハロゲン原子の場合は、工程Ｃ－４と同様に行うことができ、Ｒ6が保護基を有する水酸基の場合は、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ又は１，４－ジオキサン溶媒中、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液又は水酸化リチウム水溶液を常温～加熱還流下に作用させてカルボン酸へと加水分解した後、ベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ブロモベンゼン、トルエン又はキシレン中、80～160℃にて反応させて製造することができる。
　合成経路Ｃ'において、一般式（４a－６）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
[式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6及びＤ2は、前述の通りである。]
で表される化合物は、一般式（４a－４）で表される化合物をハロゲン化して製造することができる（工程Ｃ'－４）。
　反応は工程Ｃ－３と同様に行うことができる。
　合成経路Ｃ'において、一般式（４a－５）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
 [式中、Ｒ3及びＲ4は、前述の通りである。]
で表される化合物は、一般式（４a－４）で表される化合物のうちＲ6が保護基を有する水酸基の場合の化合物を、その水酸基の保護を除去した後に、生じた水酸基をトリフルオロメタンスルホニル化して製造することができる（工程Ｃ'－５）。
　脱保護反応は、保護基がメトキシメチル基又はテトラヒドロピラニル基の場合、塩化水素含有メタノール、エタノール、酢酸エチル又はジエチルエーテルを用い０℃～常温下にて行うことができる。保護基がベンジル基又はｐ－メトキシベンジル基の場合、接触還元により行うことができる。また、保護基がｐ－メトキシベンジル基の場合、２，３－ジクロロ－５，６－ジシアノ－ｐ－ベンゾキノン（ＤＤＱ）又はセリックアンモニウムナイトレート（ＣＡＮ）などをジクロロメタン又はアセトニトリルなどの溶媒中、０℃～常温にて反応させて行うことができる。保護基が、ｔ－ブチルジメチルシリル基、ｔ－ブチルジフェニルシリル基又はトリイソプロピルシリル基などのシリル保護基の場合、フッ化カリウム、フッ化セシウム又はテトラブチルアンモニウムフルオリドを用い、アセトニトリル又はＴＨＦ溶媒中０℃～常温下に行うことができる。
　水酸基のトリフルオロメタンスルホニル化は、ジクロロメタンなどの溶媒中、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、トリフルオロメタンスルホニルクロリド又は無水トリフルオロメタンスルホン酸を-78℃～常温にて作用させて行うことができる。
　合成経路Ｃ'において、一般式（４a－７）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
 [式中、Ｒ3、Ｒ4及びＤ2は、前述の通りである。]
で表される化合物は、一般式（４a－６）で表される化合物の水酸基の保護を除去した後に、生じた水酸基をトリフルオロメタンスルホニル化して製造することができる（工程Ｃ'－６）。
　反応は、工程Ｃ'－５と同様に行うことができる。
　合成経路Ｃにおいて、一般式（４a－１）又は（４a－２）で表される化合物のうちＲ4がアミノ基又は炭素数１～６のアルキルアミノ基である化合物、即ち、一般式（４a－１－１）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
 [式中、Ｒ4a及びＲ4bは、水素原子又は炭素数１～６のアルキル基を示し、Ｒ3及びＤ1は、前述の通りである。]
　又は一般式（４a－２－１）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
[式中、Ｒ3、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｄ1及びＤ2は、前述の通りである。]
で表される化合物は、下記合成経路Ｃ''によっても製造することができる。
＜合成経路Ｃ''＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
　製造方法は、合成経路Ｃにおいて、一般式（４a－１）又は（４a－２）で表される化合物のうちＲ4が、炭素数１～６のアルコキシ基である化合物、即ち、一般式（４a－１－２）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
[式中、Ｒ4cは、炭素数１～６のアルキル基を示し、Ｒ3及びＤ1は、前述の通りである。]
で表される化合物又は一般式（４a－２－２）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
[式中、Ｒ3、Ｒ4c、Ｄ1及びＤ2は、前述の通りである。]
で表される化合物に、一般式（10）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
[式中、Ｒ4dは、水素原子又はホルミル基を示し、Ｒ4a及びＲ4bは、前述の通りである。]
で表される化合物を作用させて製造することができる（工程Ｃ''－１）。
　反応は、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ｎ－ブチルリチウム、ｓ－ブチルリチウム、ｔ－ブチルリチウムなどの塩基の存在下又は非存在下に、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなどを溶媒として、常温～１００℃にて行うことができる。
　合成経路Ａ及びＢにおいて一般式（４ａ）及び一般式（４ｂ）で表される化合物のうち、Heterocycleがトリアゾロピリジンである化合物は合成経路Ｄにより製造することができる。
＜合成経路Ｄ＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
　　合成経路Ｄにおいて、一般式（12）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
[式中、Ｒ4及びＤ1は、前述の通りである。]
で表される化合物は、一般式（11）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
[式中、Ｒ4及びＤ1は、前述の通りである。]
で表される化合物にＭＳＨを作用させることによって製造することができる（工程Ｄ－１）。
　反応は、工程Ｃ－１と同様に行うことができる。
　合成経路Ｄにおいて、一般式（４ａ－８）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
[式中、Ｒ3、Ｒ4及びＤ1は、前述の通りである。]
で表される化合物は、一般式（12）で表される化合物に一般式（13）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
 [式中、Ｒ3は、前述の通りである。]
で表される化合物を塩基の存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｄ－２）。
　反応は、ベンゼン、トルエン、キシレン、メタノール、エタノールなどを溶媒として用い、トリエチルアミン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウムなどの塩基、好ましくはトリエチルアミンを用い、常温～加熱還流下に行うことができる。
　合成経路Ｄにおいて、一般式（４ｂ－３）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
[式中、Ｒ3、Ｒ4及びＭは、前述の通りである。]
で表される化合物は、一般式（４ａ－８）で表される化合物をスズ化又はホウ素化して製造することができる（工程Ｄ－３）。
　反応は、工程Ｃ－６と同様に行うことができる。
　合成経路Ａ及びＢにおいて、一般式（４ａ）及び一般式（４ｂ）で表される化合物のうち、Heterocycleがイミダゾピリジンである化合物は、合成経路Ｅにより製造することができる。
＜合成経路Ｅ＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
　合成経路Ｅにおいて、一般式（15）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
[式中、Ｒ3及びＲ4は、前述の通りである。]
で表される化合物は、一般式（14）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
[式中、Ｒ4は、前述の通りである。]
で表される化合物に、一般式（17）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
[式中、Ｘ1は、塩素、臭素、ヨウ素原子を示し、Ｒ3は、前述の通りである。]
で表される化合物を塩基の存在又は非存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｅ－１）。
　反応は、ベンゼン、トルエン、キシレン、メタノール、エタノールなどを溶媒として用い、塩基を用いる場合には、トリエチルアミン、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウムなどの塩基を用い、常温～加熱還流下に行うことができる。
　合成経路Ｅにおいて、一般式（16）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
[式中、Ｒ3、Ｒ4及びＤ2は、前述の通りである。]
で表される化合物は、一般式（15）で表される化合物をハロゲン化して製造することができる（工程Ｅ－２）。
　反応は、工程Ｃ－３と同様に行うことができる。
　合成経路Ｅにおいて、一般式（４ａ－９）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
[式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｄ1及びＤ2は、前述の通りである。]
で表される化合物は、一般式（16）で表される化合物をハロゲン化して製造することができる（工程Ｅ－３）。
　反応は、工程Ｃ－３と同様に行うことができる。
　合成経路Ｅにおいて、一般式（４ｂ－４）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
[式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｄ2及びＭは、前述の通りである。]
で表される化合物は一般式（４ａ－９）で表される化合物をスズ化又はホウ素化して製造することができる（工程Ｅ－４）。
　反応は、工程Ｃ－６と同様に行うことができる。
　合成経路Ａ及びＢにおいて、一般式（４ａ）及び一般式（４ｂ）で表される化合物のうち、Heterocycleがベンゾチアゾールである化合物は合成経路Ｆにより製造することができる。
＜合成経路Ｆ＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
　合成経路Ｆにおいて、一般式（４ａ－10）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
[式中、Ｒ3、Ｒ4及びＤ1は、前述の通りである。]
で表される化合物は、一般式（18）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
[式中、Ｒ3及びＲ4は、前述の通りである。]
で表される化合物をハロゲン化して製造することができる（工程Ｆ－１）。
　反応は、工程Ｃ－３と同様に行うことができる。
　合成経路Ｆにおいて、一般式（４ｂ－５）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
[式中、Ｒ3、Ｒ4及びＭは、前述の通りである。]
で表される化合物は、一般式（４ａ－10）で表される化合物をスズ化又はホウ素化して製造することができる（工程Ｆ－２）。
　反応は、工程Ｃ－６と同様に行うことができる。
　合成経路Ａ及びＢにおいて、一般式（４ａ）及び一般式（４ｂ）で表される化合物のうち、Heterocycleがベンゾフラン又はベンゾチオフェンである化合物は、合成経路Ｇにより製造することができる。
＜合成経路Ｇ＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
　合成経路Ｇにおいて、一般式（４ａ－11）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
 [式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｄ1及びＹは、前述の通りである。]
で表される化合物は、一般式（19）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
 [式中、Ｒ4、Ｄ1及びＹは、前述の通りである。]
で表される化合物をトリフェニルホスホニウムブロミドと反応させた後に、一般式（13）で表される化合物とを反応させることによって製造することができる（工程Ｇ－１）。
　反応は、アセトニトリル、ＴＨＦ、１、４－ジオキサン、酢酸エチルなどの溶媒、好ましくはアセトニトリルを用い、トリフェニルホスホニウムブロミドを加え加熱還流下反応させた後、反応溶媒をトルエン、ベンゼン又はキシレン、好ましくはトルエンにかえ、トリエチルアミンと一般式（13）で表される化合物を加え、加熱還流下に反応させることが好ましい。
　合成経路Ｇにおいて、一般式（４ｂ－６）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
[式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｍ及びＹは、前述の通りである。]
で表される化合物は、一般式（４ａ－11）で表される化合物をスズ化又はホウ素化して製造することができる（工程Ｇ－２）。
　反応は、工程Ｃ－６と同様に行うことができる。
　合成経路Ａ及びＢにおいて、一般式（４ａ）及び一般式（４ｂ）で表される化合物のうち、Heterocycleがベンゾオキサゾロンである化合物は合成経路Ｈにより製造することができる。
＜合成経路Ｈ＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
　合成経路Ｈにおいて、一般式（４ａ－12）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
[式中、Ｒ4及びＤ1は、前述の通りである。]
で表される化合物は、一般式（20）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
[式中、Ｒ4及びＤ1は、前述の通りである。]
で表される化合物を用いて製造することができる（工程Ｈ－１）。
　反応は、一般式（20）で表される化合物に、トルエン又はキシレンなどの溶媒中、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、ジフェニルリン酸アジドを加えて、５０℃～１５０℃に加熱して行うことができる。
　合成経路Ｈにおいて、一般式（４ｂ－７）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
[式中、Ｒ4及びＭは、前述の通りである。]
で表される化合物は、一般式（４ａ－12）で表される化合物をスズ化又はホウ素化して製造することができる（工程Ｈ－２）。
　反応は、工程Ｃ－６と同様に行うことができる。
　合成経路Ａ及びＢにおいて、一般式（４ａ）及び一般式（４ｂ）で表される化合物のうち、Heterocycleがキナゾリンである化合物は合成経路Ｊにより製造することができる。
＜合成経路Ｊ＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
　合成経路Ｊにおいて、一般式（４ａ－13）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
[式中、Ｒ3、Ｒ4及びＤ1は、前述の通りである。]
で表される化合物は、一般式（21）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
[式中、Ｒ3及びＲ4は、前述の通りである。]
で表される化合物をハロゲン化して製造することができる（工程Ｊ－１）。
　反応は、工程Ｃ－３と同様に行うことができる。
　合成経路Ｊにおいて、一般式（４ｂ－８）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
 [式中、Ｒ3、Ｒ4及びＭは、前述の通りである。]
で表される化合物は、一般式（４ａ－13）で表される化合物をスズ化又はホウ素化して製造することができる（工程Ｊ－２）。
　反応は、工程Ｃ－６と同様に行うことができる。
　合成経路Ａ及びＢにおいて、一般式（４ａ）及び一般式（４ｂ）で表される化合物のうち、Heterocycleが２Ｈ－ベンゾ[ｅ][１，３]オキサジン－４（３Ｈ）－オンである化合物は合成経路Ｋにより製造することができる。
＜合成経路Ｋ＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
　合成経路Ｋにおいて、一般式（23）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
[式中、Ｒ4及びＤ1は、前述の通りである。]
で表される化合物は、一般式（22）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
[式中、Ｒ4及びＤ1は、前述の通りである。]
で表される化合物をアミド化して製造することができる（工程Ｋ－１）。
　反応は、一般式（22）で表される化合物にアンモニア水を作用させて、常温～１００℃にて行うことができる。
　合成経路Ｋにおいて、一般式（24）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
[式中、Ｒ4及びＤ1は、前述の通りである。]
で表される化合物は、一般式（23）で表される化合物にホルムアルデヒドを反応させることにより製造することができる（工程Ｋ－２）。
　反応は、ギ酸中でホルマリン水溶液を加熱還流条件下に作用させて行うことが好ましい。
　合成経路Ｋにおいて、一般式（４ａ－14）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
 [式中、Ｒ4及びＤ1は、前述の通りである。]
で表される化合物は、一般式（24）で表される化合物を脱ヒドロキシメチル化して製造することができる（工程Ｋ－３）。
　反応は、トルエン又はキシレンなどの溶媒中、６０℃～１５０℃に加熱して行うことが好ましい。
　合成経路Ｋにおいて、一般式（４ｂ－９）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
[式中、Ｒ4及びＭは、前述の通りである。]
で表される化合物は、一般式（４ａ－14）で表される化合物をスズ化又はホウ素化して製造することができる（工程Ｋ－４）。
　反応は、工程Ｃ－６と同様に行うことができる。
　合成経路Ａ及びＢにおいて、一般式（４ａ）及び一般式（４ｂ）で表される化合物のうち、Heterocycleが２Ｈ－ベンゾ[ｂ][１，４]オキサジン－３（４Ｈ）－オンである化合物は合成経路Ｌにより製造することができる。
＜合成経路Ｌ＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
　合成経路Ｌにおいて、一般式（４ａ－15）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
[式中、Ｒ4及びＤ1は、前述の通りである。]
で表される化合物は、一般式（25）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
[式中、Ｒ4は前述の通りである。]
で表される化合物を、ハロゲン化して製造することができる（工程Ｌ－１）。
　反応は、工程Ｃ－３と同様に行うことができる。
　合成経路Ｌにおいて、一般式（４ｂ－10）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
[式中、Ｒ4及びＭは、前述の通りである。]
で表される化合物は一般式（４ａ－15）で表される化合物をスズ化又はホウ素化して製造することができる（工程Ｌ－２）。
　反応は、工程Ｃ－６と同様に行うことができる。
　また、一般式（１）で表される化合物のうち、ｎが１の化合物（１ｃ）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
 [式中、Ｒ1、Ｒ2及びHeterocycleは、前述の通りである。]
で表される化合物は、一般式（１）で表される化合物のうち、ｎが０の化合物（１ｂ）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
[式中、Ｒ1、Ｒ2及びHeterocycleは、前述の通りである。]
で表される化合物を酸化して製造することもできる。
　反応は、過酸化水素水、ｔ－ブチルハイドロパーオキシド、過酢酸、過マレイン酸、過トリフルオロ酢酸、ｍ－クロロ過安息香酸、マグネシウムモノパーオキシフタレート又は過ホウ酸ナトリウムなどを酸化剤として、水、酢酸、塩化メチレン、クロロホルム又は１，２－ジクロロエタンなどの溶媒中、反応温度０℃～１５０℃で行うことができる。
　本発明の化合物、その光学活性体又は薬理学的に許容し得るその塩を医薬として用いるためには、固体組成物、液体組成物、及びその他の組成物のいずれの形態でもよく、必要に応じて最適のものが選択される。本発明の医薬は、本発明の化合物に薬理学的に許容される担体を配合して製造することができる。具体的には、常用の賦形剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、被覆剤、糖衣剤、ｐＨ調整剤、溶解剤、又は水性若しくは非水性溶媒などを添加し、常用の製剤技術によって、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、粉剤、散剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射剤、などに調製することができる。
　本発明化合物、その光学活性体又は薬理学的に許容し得るその塩の投与量は、疾患、症状、体重、年齢、性別、投与経路等により異なるが、成人に対し、経口投与の場合、好ましくは約０．０１～約１０００ｍｇ／ｋｇ体重／日であり、より好ましくは約０．５～約２００ｍｇ／ｋｇ体重／日であり、これを１日１回又は数回に分けて投与することができる。
実施例
　次に本発明を具体例によって説明するが、これらの例によって本発明が限定されるものではない。
　なお、本実施例中に引用されている合成中間体は、再公表ＷＯ９８／１４４４８号、特開平１０－１０９９８８号、特開２００６－１１７６４７号、特開２００６－１６９１３８号、ＷＯ２００６/０９５６６６号、特開２００７－０９１５９７号、特開２００８－２４５９９号、特開２００８－６３２６５号、特開２００８－６９１４４号、ＷＯ２００８/０２６６８７号、ＷＯ２００８/０２９８２９号及びＷＯ２００８/０２９８８２号のパンフレット中の化合物を利用した。
＜実施例１＞
　Ｎ－アミノ－２－アミノ－３－ブロモ－６－メトキシピリジニウムメシチレンスルホネート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
　メシチルスルフォニルアセトヒドロキサム酸エチルエステル(25.3 g)を1,4-ジオキサン(35 mL)に溶解し、0℃にて70%過塩素酸(13 mL)を加え、30分攪拌した。反応液に冷水を加えた後、析出した固体を濾取して塩化メチレンに溶解した。分液操作により水層を除いた後、塩化メチレン層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトウリムで乾燥した。0℃にて濾液を２－アミノ－３－ブロモ－６－メトキシピリジン(15.0 g)の塩化メチレン(100 mL)溶液に加え、常温にて1時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、ジエチルエーテルを加え析出した結晶を濾取し、目的物(27.3 g)を黄色粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz):δ2.14 (3H, s), 2.47 (6H, s), 4.06 (3H, s), 5.73 (1H, s), 6.28 (2H, s), 6.45 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.71 (2H, s), 8.20 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.40 (2H, s).
＜実施例２＞
　Ｎ－アミノ－２－メトキシピリジニウムメシチレンスルホネート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
　2-メトキシピリジン(81.4 g)を用い、実施例1と同様に反応させ粗製の目的物(66.9 g)を得た。粗製のまま次の反応に用いた。
＜実施例３＞
７－メトキシ－２－トリフルオロメチルピラゾロ[１，５－a]ピリジン－3－カルボン酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
　実施例２の化合物(60.1 g)と4,4,4－トリフルオロ－2－ブチン酸エチル(30.8 g)をＤＭＦ(500 mL)に溶解し、炭酸カリウム(51.1 g)を加え、常温にて14時間攪拌した。減圧下溶媒を留去後、残渣を酢酸エチルに溶解し、セライトを用いて不溶物を濾去後、濾液に水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝10:1→1.5:1)にて精製し、目的物(15.2 g)を黄色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ1.42 (3H, t, J = 7.3 Hz), 4.20 (3H, s), 4.42 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.40 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 8.6, 7.6 Hz), 7.91 (1H, d, J = 8.6 Hz).
＜実施例４＞
４－ブロモ－７－メトキシ－２－トリフルオロメチルピラゾロ[１，５－a]ピリジン－3－カルボン酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
　ＷＯ２００６/０９５６６６号の実施例12の化合物(13.9 g)をアセトニトリル(400 mL)に溶解し、ＮＢＳ(12.0 g)を加え70℃にて5時間攪拌した。10%チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、減圧下アセトニトリルを留去後、残渣を酢酸エチルで３回抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル = 3:1→1:1)にて精製し、目的物(10.6 g)を黄色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ1.42 (3H, t, J = 7.3 Hz), 4.19 (3H, s), 4.44 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.25 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.59 (1H, d, J = 7.9 Hz).
＜実施例５＞
４－ブロモ－７－メトキシ－２－トリフルオロメチルピラゾロ[１，５－a]ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
　実施例４の化合物(10.2 g)をメタノール(140 mL)、水(70 mL)に溶解し、水酸化カリウム(4.68 g)を加え、加熱還流条件下3.5時間攪拌した。1.0 mol/L 塩酸を加えpH2付近とし酢酸エチルで３回抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去することで粗製のカルボン酸(9.34 g)を得た。得られたカルボン酸(9.34 g)をエタノール(140 mL)に溶解し、濃硫酸(7 mL)を加え、加熱還流条件下4時間攪拌した。10%水酸化ナトリウム水溶液を加えpH7とし、減圧下エタノールを留去した。更に10%水酸化ナトリウム水溶液を加えpH8-9とした後、酢酸エチルで３回抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾液をアミノ化シリカゲルに通した後、溶媒を減圧下留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝6：1)にて精製し、目的物(4.54 g)を無色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ4.18 (3H, s), 6.16 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.93 (1H, s), 7.43 (1H, d, J = 8.6 Hz).
＜実施例６＞
４－ブロモ－２－エチル－７－メトキシピラゾロ[１，５－a]ピリジン－３－カルボン酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
　ＷＯ２００６/０９５６６６号の実施例１２の化合物と2－ペンチン酸エチルを用い、実施例３と同様に反応させ目的物を黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ1.34 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.42 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.03 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.15 (3H, s), 4.41 (2H, q, J = 7.6 Hz), 6.09 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8.6 Hz).
EIMS (+) : 326 [M]+.
＜実施例７＞
４－ブロモ－２－シクロプロピル－７－メトキシピラゾロ[１，５－a]ピリジン－３－カルボン酸ベンジル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
　ＷＯ２００６/０９５６６６号の実施例１２の化合物と3－シクロプロピルプロピオール酸ベンジルを用い、実施例３と同様に反応させ目的物を褐色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ0.94-0.99 (2H, m), 1.07-1.11 (2H, m), 2.35-2.41 (1H, m), 4.11 (3H, s), 5.42 (2H, s), 6.05 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.31-7.40 (3H, m), 7.44-7.50 (3H, m).
CIMS (+): 401 [M+H]+.
＜実施例８＞
４－ブロモ－２－エチル－７－メトキシピラゾロ[１，５－a]ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
　実施例６の化合物(3.53 g)をジオキサン(12.0 mL)、メタノール(6 mL)、および水(9 mL)に溶解し、水酸化カリウム(3.64 g)を加え、加熱還流条件下24時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで洗浄後、水層を1 mol/L 塩酸でpH 2～3に調整し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出液を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することによりカルボン酸 (2.33 g)を黒色固体として得た。このカルボン酸(2.63 g)をエタノール(44 mL)に溶解し、濃硫酸(2.20 mL)を加え、加熱還流条件下4.5時間攪拌した。反応液を10%水酸化ナトリウム水溶液でpH 7に調整した後、溶媒を減圧留去し、残渣を10%水酸化ナトリウム水溶液で、pH 8～9に調整した。この水溶液を酢酸エチルで3回抽出し、抽出層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をアミノ化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル : ヘキサン = 1 : 2）にて精製することで目的物 (911 mg)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ1.36 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.90 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.12 (3H, s), 5.92 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.44 (1H, s), 7.24 (1H, d, J = 8.0 Hz).
EIMS (+): 254 [M]+.
＜実施例９＞
４－ブロモ－２－シクロプロピル－７－メトキシピラゾロ[１，５－a]ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
　実施例７の化合物を実施例８と同様に反応させ目的物を淡黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ0.86-0.90 (2H, m), 1.02-1.06 (2H, m), 2.18-2.22 (1H, m), 4.12 (3H, s), 5.90 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.20 (1H, s), 7.23 (1H, d, J = 7.9 Hz).
EIMS (+): 266 [M]+.
＜実施例10＞
　８－ブロモ－５－メトキシ－２－トリフルオロメチル－[１，２，４]トリアゾロ[１，５－ａ]ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
　実施例１の化合物(13.0 g)をメタノール(100 mL)に溶解し、0℃にてトリエチルアミン(13.0 mL)及び無水トリフルオロ酢酸(6.6 mL)とメタノール(20 mL)の混合物を加え、常温にて17.5時間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾液の溶媒を減圧下留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝１：１)で精製し、目的物(6.73 g)を褐色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ4.23 (3H, s), 6.41 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.87 (1H, d, J = 7.9 Hz).
EIMS (+): 295 [M]+.
＜実施例11＞
　７－ブロモ－４－メトキシ－２－トリフルオロメチルベンゾチアゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
　４－メトキシ－２－トリフルオロメチルベンゾチアゾール（3.45 g）の酢酸溶液（25 mL）に1 mol/L 臭素－酢酸溶液（15.6 mL）を常温にて滴下した後、75℃にて６時間加熱撹拌した。酢酸を減圧留去後、残渣を酢酸エチルに溶解し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）にて精製し、目的物（8.43 g）を無色粉末として得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3):δ4.06 (3H, s), 6.91 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.59 (1H, d, J = 8.5 Hz).
＜実施例12＞
　３－ブロモ－２－ヒドロキシメチル－６－メトキシフェノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
　６－ブロモ－２－ヒドロキシ－３－メトキシベンズアルデヒド(1.00 g)をメタノール(30 mL)に溶解し、氷冷撹拌下、水素化ホウ素ナトリウム(164 mg)を加えた。常温にて４時間撹拌後、希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、目的物(911 mg)を淡黄色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ3.39 (3H, s), 4.91 (2H, s), 6.27 (1H, s), 6.70 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.07 (1H, d, J = 8.6 Hz).  
＜実施例13＞
　（６－ブロモ－２－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）メチルトリフェニルホスホニウムブロミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096
　実施例１２の化合物(910 mg)をアセトニトリル(10 mL)に溶解し、トリフェニルホスホニウムブロミド(1.47 g)を加え、5時間加熱還流した。溶媒を減圧下半分留去し、酢酸エチル(50 mL)を加え、析出晶を濾取後、乾燥し、目的物(2.20 g)を淡黄色粉末として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz):δ3.63 (3H, s), 4.81 (2H, d, J = 14.1 Hz), 6.81 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 6.90 (1H, dd, J = 8.6, 0.6 Hz), 7.52-7.72 (12H, m), 7.80-7.84 (3H, m), 9.80 (1H, s).
＜実施例14＞
　４－ブロモ－７－メトキシ－２－トリフルオロメチルベンゾフラン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097
　アルゴンガス雰囲気下、実施例１３の化合物(2.20 g)をトルエン(20 mL)に懸濁し、無水トリフルオロ酢酸(0.612 mL)及びトリエチルアミン(1.64 mL)を加え、5時間加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝10：1)で精製し、目的物(1.01 g)を淡黄色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ4.01 (3H, s), 6.82 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.20-7.21 (1H, m), 7.38 (1H, d, J = 8.6 Hz).
＜実施例15＞
　Ｏ－（３－ブロモ－２－ホルミル－６－メトキシ）フェニル　ジメチルチオカーバメート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
　６－ブロモ－２－ヒドロキシ－３－メトキシベンズアルデヒド（231 mg）のＤＭＦ（4.0 mL）溶液に、トリエチレンジアミン（224 mg）及びジメチルチオカルバモイルクロリド（247 mg）を加えて常温で12時間攪拌した。溶媒を減圧下に留去した後、残渣に水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄して、目的物(258 mg)を淡黄色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ3.40 (3H, s), 3.45 (3H, s), 3.86 (3H, s), 7.05 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.6 Hz), 10.20 (1H, s).
EIMS (+): 317 [M]+.
＜実施例16＞
　Ｓ－（３－ブロモ－２－ホルミル－６－メトキシ）フェニル　ジメチルチオカーバメート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000099
　実施例15の化合物（5.78 g）のジフェニルエーテル（57 mL）溶液を200℃で30分間攪拌した。反応液を冷却後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、目的物(3.28 g)を淡褐色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ3.00 (3H, brs), 3.16 (3H, brs), 3.89 (3H, s), 6.97 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.64 (1H, d, J = 9.2 Hz), 10.25 (1H, s).
EIMS (+): 317 [M]+.
＜実施例17＞
　(６－ブロモ－２－メルカプト－３－メトキシ)フェニルメタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000100
　実施例16の化合物（2.44 g）をイソプロピルアルコール（60 mL）に懸濁し、1 mol/L水酸化ナトリウム（15.3 mL）を加えて60℃で30分間攪拌した。溶媒を減圧下に濃縮後、5 %塩酸を加えて酸性とし、酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノール（60 mL）に溶解し、氷冷下に水素化ホウ素ナトリウム（580 mg）を加えて、常温で30分間攪拌した。溶媒を減圧下に濃縮後、5 %塩酸を加えて酸性とし、酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、目的物(1.95 g)を淡紫色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ1.99 (1H, brs), 3.90 (3H, s), 4.46 (1H, s), 4.93 (2H, s), 6.71 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.6 Hz).
EIMS (+): 248 [M]+.
＜実施例18＞
　４－ブロモ－７－メトキシ－２－トリフルオロメチルベンゾ[ｂ]チオフェン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000101
　実施例１７の化合物（1.95 g）をアセトニトリル（15 mL）に溶解し、トリフェニルホスホニウムブロミド（2.90 g）を加えて、17時間還流した。溶媒を減圧下に濃縮後、酢酸エチルで洗浄して無色粉末（4.39 g）を得た。得られた固体（4.35 g）にトルエン（60 mL）、無水トリフルオロ酢酸（1.18 mL）及びトリエチルアミン（3.17 mL）を加えて３時間還流した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝10：１）で精製し、目的物（2.00 g）を無色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ4.00 (3H, s), 6.75 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.53 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.79 (1H, q, J = 1.2 Hz).
EIMS (+): 310 [M]+.
＜実施例19＞
８－メトキシ－２－トリフルオロメチルイミダゾ[１，２－ａ]ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000102
　2－アミノ－3－メトキシピリジン（2.17 g）のエタノール（50 mL）溶液に3－ブロモ－1,1,1－トリフルオロプロパン－2－オン（5.00 g）を加えて70℃で8時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（10 mL）を加えた後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣を酢酸エチルで抽出した。抽出層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）で精製し、目的物（2.57 g）を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ4.03 (3H, s), 6.55 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.82 (1H, dd, J = 7.9, 6.7 Hz), 7.78 (1H, d, J = 6.7 Hz), 7.86 (1H, s).
EIMS (+): 216 [M]+.
＜実施例20＞
５－ブロモ－３－クロロ－８－メトキシ－２－トリフルオロメチルイミダゾ[１，２－ａ]ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000103
　実施例19の化合物（1.00 g）のＤＭＦ（15 mL）溶液にＮＣＳ（618 mg）を加えて70℃で30分攪拌した。反応液を常温にした後、ＮＢＳ（823 mg）を加えて70℃で1時間攪した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）で精製し、目的物（1.26 g）を淡黄色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ4.02 (3H, s), 6.46 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.05 (1H, d, J = 7.9 Hz).
CIMS (+): 330 [M+H]+.
＜実施例21＞
４－ブロモ－Ｎ－メチル－２－トリフルオロメチルピラゾロ[１，５－ａ]ピリジン－７－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000104
　アルゴン雰囲気下、t-ブトキシカリウム(1.14 g)をＤＭＳＯ(15 mL)に溶解し、N-メチルホルムアミド(0.596 mL)を加え、常温にて1時間攪拌した。常温にて実施例５の化合物 (1.00 g)のＤＭＳＯ(10 mL)溶液を加え、更に50分間攪拌した。反応液に氷水を加え、析出した不溶物を濾取し、水で洗浄することで目的物(832 mg)を無色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ3.08 (3H, d, J = 5.5 Hz), 5.87 (1H, d, J = 8.6 Hz), 5.92 (1H, brs), 6.81 (1H, s), 7.39 (1H, d, J = 8.6 Hz).
EIMS (+): 293 [M]+.
＜実施例22＞
４－ブロモ－３－クロロ－７－メトキシ－２－トリフルオロメチルピラゾロ[１，５－ａ]ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000105
　実施例５の化合物(1.50 g)をＤＭＦ(50 mL)に溶解し、ＮＣＳ(1.02 g)を加え60℃にて3.5時間攪拌した。反応液に水を加え析出した固体を濾取した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝４：１)で精製し、目的物(825 mg)を無色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ4.17 (3H, s), 6.14 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.46 (1H, d, J = 7.9 Hz).
EIMS (+): 328 [M] +.
＜実施例23＞
４－ブロモ－３－クロロ－Ｎ－メチル－２－トリフルオロメチルピラゾロ[１，５－ａ]ピリジン－７－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000106
　アルゴン雰囲気下、t－ブトキシカリウム(842 mg)をＤＭＳＯ(13 mL)に溶解し、N－メチルホルムアミド(0.438 mL)を加え、常温にて1時間攪拌した。常温にて実施例22の化合物(825 mg)のＤＭＳＯ(10 mL)溶液を加え、更に35分間攪拌した。反応液に氷水を加え、析出した不溶物を濾取することで目的物(761 mg)を無色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ3.08 (3H, d, J = 4.9 Hz), 5.87 (1H, d, J = 7.9 Hz), 5.99 (1H, brs), 7.43 (1H, d, J = 7.9 Hz).
EIMS (+): 327 [M]+.
＜実施例24＞
５－ブロモ－８－メトキシキナゾリン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000107
　8－メトキシキナゾリン（155 mg）のＤＭＦ（3 mL）溶液に、ＮＢＳ（172 mg）を加えて常温で4日放置した。反応液に5%炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、目的物（181 mg）を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ4.10 (3H, s), 7.13 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.80 (1H, d, J = 8.6 Hz), 9.41 (1H, s), 9.69 (1H, s).
EIMS (+): 238 [M]+.
＜実施例25＞
２－エチル－４－メトキシ－７－（４，４，５，５－テトラメチル－[１，３，２]ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾオキサゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000108
　アルゴン雰囲気下、７－ブロモ－２－エチル－４－メトキシベンゾオキサゾール（100 mg）、ビス（ピナコラート）ジボロン（109 mg）、2－エチルヘキサン酸カリウム（85.4 mg）及び1,1－ビス(ジフェニルフォスフィノ)フェロセンパラジウムジクロライドジクロロメタン錯体（15.9 mg）の1,4－ジオキサン（2.0 mL）溶液を、80℃で1.5時間攪拌した。放冷後、反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝ 3.5 : 1）にて精製し、目的物（71.2 mg）を無色液体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ1.37 (12H, s), 1.46 (3H, t, J = 7.6 Hz), 3.00 (2H, q, J = 7.6 Hz), 4.03 (3H, s), 6.77 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.67 (1H, d, J = 8.6 Hz).
EIMS (+): 303 [M]+.
＜実施例26＞
７－メトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－[１，３，２]ジオキサボロラン－２－イル）－２－トリフルオロメチルピラゾロ[１，５－ａ]ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000109
　アルゴン雰囲気下、実施例５の化合物(300 mg)をジオキサン(10 mL)に溶解し、ビス（ピナコラート）ジボロン(284 mg)、1,1－ビス(ジフェニルフォスフィノ)フェロセンパラジウムジクロライドジクロロメタン錯体(83.3 mg)及び2－エチルヘキサン酸カリウム(279 mg)を加え、80℃にて3時間攪拌した。減圧下反応液の溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル ＝ 3：1)で精製することで目的物(300 mg)を無色粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz):δ1.33 (12H, s), 4.16 (3H, s), 6.66 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.07 (1H, s), 7.77 (1H, d, J = 7.9 Hz).
＜実施例27＞
６－ブロモ－２－ヒドロキシ－３－メトキシベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000110
　６－ブロモ－２－ヒドロキシ－３－メトキシ安息香酸メチル(8.30 g)をアンモニア水(100 mL)に溶解し、封管中70℃にて8時間静置した。析出物を濾取し、水に溶解し、1 mol/L塩酸にてpH 2～3に調整した後、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた抽出層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し目的物 (4.34 g)を白色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz):δ3.78 (3H, s), 6.87 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.95-6.98 (1H, m), 7.40 (2H, s), 9.20 (1H, s).
EIMS (+): 245 [M]+.
＜実施例28＞
５－ブロモ－3－(ヒドロキシメチル)－８－メトキシ－２Ｈ－ベンゾ[ｅ][１，３]オキサジン－４（３Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000111
　実施例27の化合物(200 mg)を37%ホルマリン水溶液(1.0 mL)および蟻酸(1.0 mL)の混合液に溶解し、加熱還流条件下5時間攪拌した。反応液を氷水に加え、飽和炭酸ナトリウム水溶液により中和した後、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン ＝ 2 : 1）にて精製し目的物 (125 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ3.64 (1H, brt, J = 5.5 Hz), 3.89 (3H, s), 5.08 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.36 (2H, s), 6.87 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.30 (1H, d, J = 8.6 Hz).
EIMS (+): 287 [M]+.
＜実施例29＞
５－ブロモ－８－メトキシ－２Ｈ－ベンゾ[ｅ][１，３] オキサジン－４（３Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000112
　実施例28の化合物(1.40 g)をトルエン(48.0 mL)に溶解し加熱還流条件下、1.5時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄することにより目的物(1.15 g)を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ3.80 (3H, s), 5.07-5.09 (2H, m), 7.09 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.87 (1H, brt, J = 4.5 Hz).
＜実施例30＞
４－ブロモ－７－メトキシベンゾ[ｄ]オキサゾール－２（３Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000113
　アルゴンガス雰囲気下にて、６－ブロモ－２－ヒドロキシ－３－メトキシ安息香酸(3.00 g)をトルエン(120 mL)に溶解し、常温にてジフェニルリン酸アジド(2.89 mL)およびトリエチルアミン(1.97 mL)を加え80 ℃にて5時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、残渣を酢酸エチルで洗浄することにより、目的物 (597 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz):δ3.87 (3H, s), 6.79 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.25 (1H, d, J = 9.2 Hz), 12.10 (1H, s).
EIMS (+): 243 [M]+.
＜実施例31＞
５－ブロモ－８－メトキシ－２Ｈ－ベンゾ[ｂ][１，４]オキサジン－３（４Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000114
　アルゴン雰囲気下、８－メトキシ－２Ｈ－ベンゾ[ｂ][１，４]オキサジン－３（４Ｈ）－オン (100 mg)をＤＭＦ(5.5 mL)に溶解し、常温にてＮＢＳ(119 mg)を加え、同温にて1.5時間攪拌した。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた抽出層を水、飽和食塩水の順で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン ＝ 1 : 2）にて精製することにより、目的物 (59.8 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ3.09 (3H, s), 4.66 (2H, s), 6.57 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.14 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.79 (1H, brs).
EIMS (+) : 257 [M]+.
＜実施例32＞
２－（７－メトキシ－２－トリフルオロメチルベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000115
　実施例18の化合物を用い、実施例２５と同様に反応させ目的物を無色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ1.39 (12H, s), 4.03 (3H, s), 6.87 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.93 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.31 (1H, d, J = 1.2 Hz).
＜実施例33＞
７－アミノ－４－ブロモ－２－トリフルオロメチルピラゾロ[１，５－ａ]ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000116
　アルゴン雰囲気下、t－ブトキシカリウム(570 mg)をＤＭＳＯ(10 mL)に溶解し、ホルムアミド(0.202 mL)を加え、常温にて1時間攪拌した。実施例5の化合物(500 mg)のＤＭＳＯ(5.0 mL)溶液を加え60℃にて2.5時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をメタノール(10 mL)に溶解し、水酸化ナトリウム(203 mg)の水(5.0 mL)溶液を加え、常温にて2.5時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、目的物(315 mg)を黄色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ5.26 (2H, s), 6.10 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.84 (1H, s), 7.34 (1H, d, J = 7.9 Hz).
EIMS (+) ： 279 [M]+.
＜実施例34＞
２－トリフルオロメチルイミダゾ[１，２－ａ]ピリジン－８－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000117
　2,3－ジアミノピリジン(14.1 g)をエタノール(260 mL)に懸濁し、3－ブロモ－1,1,1－トリフルオロプロパン－2－オン(24.7 g)を加え、加熱還流下8時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、目的物(15.7 g)を黄色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ4.59 (2H, s), 6.39 (1H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz), 6.72 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.59 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.81 (1H, d, J = 1.2 Hz).
EIMS (+) ： 201 [M]+.
＜実施例35＞
５－ブロモ－２－トリフルオロメチルイミダゾ[１，２－ａ]ピリジン－８－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000118
　実施例34の化合物(3.0 g)をＤＭＦ(100 mL)に溶解し、0℃にてＮＢＳ(2.67 g)を加え、0℃にて1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、目的物 (1.96 g)を黄色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ4.61 (2H, s), 6.38 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.93 (1H, d, J =7.9 Hz), 8.02 (1H, d, J = 1.2 Hz).
EIMS (+) ： 279 [M]+.
＜実施例36＞
t－ブチル　２－トリフルオロメチルイミダゾ[１，２－ａ]ピリジン－８－イルカーバメート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000119
　アルゴン雰囲気下、実施例34の化合物(5.63 g)をＴＨＦ(26 mL)に溶解し、ナトリウムヘキサメチルジシラザンのＴＨＦ溶液(1.0 mol/L, 53.6 mL)を加え、常温にて30分間攪拌した。ｔ－ブチルジカーボネート(5.85 g)のＴＨＦ溶液(26 mL)をゆっくり滴下後、常温にて3時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝９：１)で精製し、目的物(5.16 g)を黄色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ1.54 (9H, s), 6.88 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.79 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.82 (1H, s), 7.86 (1H, s), 7.91 (1H, d, J = 7.3 Hz).
ESIMS (+) ： 301 [M+H]+.
＜実施例37＞
t－ブチル　２－トリフルオロメチルイミダゾ[１，２－ａ]ピリジン－８－イル（メチル）カーバメート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000120
　アルゴン雰囲気下、実施例36の化合物(5.12 g)をＤＭＦ(100 mL)に溶解し、0℃にて60%水素化ナトリウム(884 mg)を加え、常温にて30分間攪拌した。0℃にてヨウ化メチル(1.38 mL)を加え、常温にて1時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、析出物を濾取することで目的物(5.38 g)を無色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ1.41 (9H, s), 3.41 (3H, s), 6.88 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.20 (1H, d, J= 7.3 Hz), 7.90 (1H, s), 8.03 (1H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz).
CIMS (+) ： 316 [M+H]+.
＜実施例38＞
Ｎ－メチル－２－トリフルオロメチルイミダゾ[１，２－ａ]ピリジン－８－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000121
　実施例37の化合物(3.59 g)をジクロロメタン(60 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(10 mL)を加え、常温にて30分攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し目的物(2.56 g)を緑色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ2.98 (3H, d, J = 4.9 Hz), 5.21 (1H, brs), 6.12 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.77 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.50 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.78 (1H, s).
EIMS (+) ： 215 [M]+.
＜実施例39＞
５－ブロモ－Ｎ－メチル－２－トリフルオロメチルイミダゾ[１，２－ａ]ピリジン－８－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000122
　実施例38の化合物(2.39 g)をＤＭＦ(80 mL)に溶解し、0℃にてＮＢＳ(2.07 g)を加え、0℃にて25分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）で精製し、目的物(2.60 g)を無色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ2.97 (3H, d, J = 4.9 Hz), 5.24 (1H, brs), 6.09 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.97 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.99 (1H, s).
EIMS (+) ： 293 [M]+.
＜実施例40＞
t－ブチル　３－クロロ－２－トリフルオロメチルイミダゾ[１，２－ａ]ピリジン－８－イル（メチル）カーバメート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000123
　実施例37の化合物(5.38 g)をＤＭＦ(100 mL)に溶解し、ＮＣＳ(2.50 g)を加え、60℃にて1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝３：１)で精製し、目的物 (5.25 g)を黄色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ1.42 (9H, s), 3.40 (3H, s), 7.03 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.27 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.03 (1H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz).
CIMS (+) ： 350[M+H]+.
＜実施例41＞
t－ブチル　５－ブロモ－３－クロロ－２－トリフルオロメチルイミダゾ[１，２－ａ]ピリジン－８－イル（メチル）カーバメート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000124
　実施例40の化合物 (4.74 g)をＤＭＦ(100 mL)に溶解し、ＮＣＳ(3.15 g)を加え、60℃にて1.5時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝４：１)で精製し、目的物(5.32 g)を無色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ1.41 (9H, s), 3.34 (3H, s), 7.06 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.13 (1H, d, J = 7.9 Hz).
CIMS (+) ： 428 [M+H]+.
＜実施例42＞
６－ブロモ－４－クロロイソキノリン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000125
　６－ブロモイソキノリン（Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 827.）(200 mg)をスルフリルクロリド(0.5 mL)に溶解し、60℃にて5分攪拌した。スルフリルクロリド(0.5 mL)を加え、更に10分攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝２：１)で精製し、目的物(119 mg)を無色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ7.78 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.88 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.39 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.61 (1H, s), 9.12 (1H, s).
EIMS (+): 241 [M]+.
＜実施例43＞
６－ブロモ－５－クロロイソキノリン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000126
　６－ブロモイソキノリン(200 mg)を濃硫酸(2.0 mL)に溶解し、0℃にてＮＣＳ(257 mg)を加え、0℃にて1時間攪拌した。ＮＣＳ(128 mg)を加え、50℃にて5時間攪拌後、更にＮＣＳ(128 mg)を加え、6時間攪拌した。反応液を氷に注ぎ、10%水酸化ナトリウム水溶液を加えpH14とした後、ジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝２：１)で精製し、目的物(208 mg)を無色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ7.78 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.82 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.05 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8.68 (1H, d, J = 6.1 Hz), 9.25 (1H, s).
EIMS (+): 241 [M]+.
＜実施例44＞
　６－ブロモイソキノリン　２－オキシド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000127
　６－ブロモイソキノリン(200 mg)をクロロホルム(10 mL)に溶解し、0℃にてm-クロロ過安息香酸(510 mg)を加え、常温にて1時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、チオ硫酸ナトリウム五水和物(953 mg)を加え、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：メタノール＝２０：１)で精製し、目的物(224 mg)を無色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ7.60-7.61 (2H, m), 7.71 (1H, dd, J = 8.6, 1.5 Hz), 7.98 (1H, s), 8.16 (1H, dd, J = 7.3, 1.8 Hz), 8.74 (1H, s).
CIMS (+): 224 [M+H]+.
＜実施例45＞
　６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イソキノリン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000128
　６－ブロモイソキノリンを用いて実施例25と同様な方法により、目的物を無色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ1.40 (12H, s), 7.68 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.96-7.96 (2H, m), 8.34 (1H, s), 8.54 (1H, d, J = 5.5 Hz), 9.27 (1H, s).
EIMS (+): 255 [M]+.
＜実施例46＞
　４－クロロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イソキノリン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000129
　実施例４２の化合物を用いて実施例２５と同様な方法により、目的物を無色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ1.41 (12H, s), 7.98 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.05 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.59 (1H, s), 8.67 (1H, s), 9.16 (1H, s).
EIMS (+): 289 [M]+.
＜実施例47＞
６－（７－メトキシ－２－トリフルオロメチルピラゾロ[１，５－ａ]ピリジン－４－イル）イソキノリン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000130
　アルゴン雰囲気下、６－ブロモイソキノリン(209 mg)、実施例２６の化合物(342 mg)、及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(116 mg)を1,4－ジオキサン(5.0 mL)に溶解し、2.0 mol/L 炭酸ナトリウム水溶液(1.50 mL)を加え、加熱還流下2時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、ジイソプロピルエーテルで洗浄することで目的物(184 mg)を黄色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) :δ4.21 (3H, s), 6.82 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.32 (1H, s), 7.73 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.95 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.99 (1H, dd, J = 8.6, 1.2 Hz), 8.26 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.29 (1H, s), 8.55 (1H, d, J = 5.5 Hz), 9.37 (1H, s).
HREIMS (+): 343.0969 (C18H12F3N3Oとして計算値343.0932).
元素分析：実測値 C 62.60%, H 3.51%, N 11.88%, C18H12F3N3Oとして計算値C 62.97%, H 3.52%, N 12.24%.
＜実施例48＞
６－（７－メトキシ－２－トリフルオロメチルピラゾロ[１，５－ａ]ピリジン－４－イル）イソキノリン　２－オキシド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000131
　実施例44の化合物及び実施例26の化合物を用いて、実施例47と同様の方法により、目的物を黄色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) :δ4.26 (3H, s), 6.42 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.99 (1H, s), 7.41 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.75 (1H, d, J = 6.7 Hz), 7.87 (2H, s), 8.02 (1H, s), 8.21 (1H, d, J = 6.7 Hz), 8.82 (1H, s).
HRCIMS (+): 360.09821 (C18H13F3N3O2として計算値360.09599).
＜実施例49＞
４－クロロ－６－（７－メトキシ－２－トリフルオロメチルピラゾロ[１，５－ａ]ピリジン－４－イル）イソキノリン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000132
　実施例42の化合物及び実施例26の化合物を用いて、実施例47と同様の方法により、目的物を無色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) :δ4.27 (3H, s), 6.44 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.02 (1H, s), 7.48 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.95 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 8.15 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.41 (1H, s), 8.66 (1H, s), 9.22 (1H, s).
HRESIMS (+): 378.06302 (C18H12ClF3N3Oとして計算値378.06210).
元素分析：実測値 C 57.29%, H 3.11%, N 10.87%, C18H11ClF3N3Oとして計算値C 57.23%, H 2.94%, N 11.12%.
＜実施例50＞
５－クロロ－６－（７－メトキシ－２－トリフルオロメチルピラゾロ[１，５－ａ]ピリジン－４－イル）イソキノリン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000133
　実施例43の化合物及び実施例26の化合物を用いて、実施例47と同様の方法により、目的物を無色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) :δ4.27 (3H, s), 6.42 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.56 (1H, s), 7.37 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.65 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.03 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.16 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8.74 (1H, d, J = 6.1 Hz), 9.35 (1H, s).
HRESIMS (+): 378.06192 (C18H12ClF3N3Oとして計算値378.06210).
元素分析：実測値 C 56.95%, H 3.00%, N 10.87%, C18H11ClF3N3Oとして計算値C 57.23%, H 2.94%, N 11.12%.
＜実施例51＞
６－（３－クロロ－７－メトキシ－２－トリフルオロメチルピラゾロ[１，５－ａ]ピリジン－４－イル）イソキノリン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000134
　実施例45の化合物及び実施例22の化合物を用いて、実施例47と同様の方法により、目的物を無色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) :δ4.22 (3H, s), 6.84 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.54 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.89 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8.06 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.20 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.55 (1H, d, J = 6.1 Hz), 9.38 (1H, s).
HRESIMS (+): 378.06245 (C18H12ClF3N3Oとして計算値378.06210).
元素分析：実測値 C 57.03%, H 3.22%, N 10.78%, C18H11ClF3N3Oとして計算値C 57.23%, H 2.94%, N 11.12%.
＜実施例52＞
４－クロロ－６－（３－クロロ－７－メトキシ－２－トリフルオロメチルピラゾロ[１，５－ａ]ピリジン－４－イル）イソキノリン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000135
　実施例46の化合物及び実施例22の化合物を用いて、実施例47と同様の方法により、目的物を黄色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ4.26 (3H, s), 6.41 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.32 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.76 (1H, dd, J = 8.6, 1.5 Hz), 8.08 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.24 (1H, s), 8.66 (1H, s), 9.23 (1H, s).
HRESIMS (+): 411.0152 (C18H10Cl2F3N3Oとして計算値411.0153).
＜実施例53＞
６－（２－シクロプロピル－７－メトキシピラゾロ[１，５－ａ]ピリジン－４－イル）イソキノリン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000136
　実施例45の化合物及び実施例9の化合物を用いて、実施例47と同様の方法により、目的物を黄色粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) :δ0.85-0.86 (2H, m), 0.96-1.00 (2H, m), 2.08-2.10 (1H, m), 4.12 (3H, s), 6.45 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.59 (1H, s), 7.46 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.91 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.96 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 8.21 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.53 (1H, d, J = 6.1 Hz), 9.34 (1H, s).
HRESIMS (+)：316.14482 (C20H18N3Oとして計算値316.14499.
元素分析：実測値 C 75.84%, H 5.57%, N 12.91%, C20H17N3O・1/10H2Oとして計算値 C 75.74%, H 5.47%, N 13.25%.
＜実施例54＞
６－（２－エチル－７－メトキシピラゾロ[１，５－ａ]ピリジン－４－イル）イソキノリン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000137
　実施例45の化合物及び実施例8の化合物を用いて、実施例47と同様の方法により、目的物を黄色粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) :δ1.27 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.79 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.13 (3H, s), 6.47 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.67 (1H, s), 7.47 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.91 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.97 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 8.22 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.53 (1H, d, J = 6.1 Hz), 9.34 (1H, s).
HRESIMS (+)：304.14534 (C19H18N3Oとして計算値304.14499.
元素分析：実測値 C 75.16%, H 5.81%, N 13.55%, C19H17N3Oとして計算値 C 75.22%, H 5.65%, N 13.85%.
＜実施例55＞
４－（イソキノリン－６－イル）－Ｎ－メチル－２－トリフルオロメチルピラゾロ[１，５－ａ]ピリジン－７－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000138
　実施例45の化合物及び実施例21の化合物を用いて、実施例47と同様の方法により、目的物を黄色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) :δ3.18 (3H, d, J = 4.9 Hz), 6.15 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.14 (1H, brs), 6.99 (1H, s), 7.48 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.71 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.87 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 8.02 (1H, s), 8.07 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.57 (1H, d, J = 6.1 Hz), 9.29 (1H, s).
HREIMS (+): 342.1095 (C18H13F3N4として計算値342.1092).
＜実施例56＞
３－クロロ－４－（イソキノリン－６－イル）－Ｎ－メチル－２－トリフルオロメチルピラゾロ[１，５－ａ]ピリジン－７－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000139
　実施例45の化合物及び実施例23の化合物を用いて、実施例47と同様の方法により、目的物を黄色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) :δ3.02 (3H, d, J = 4.9 Hz), 6.33 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.49 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.55 (1H, q, J = 4.9 Hz), 7.75 (1H, dd, J = 8.6, 1.5 Hz), 7.87 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8.00 (1H, s), 8.16 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.52 (1H, d, J = 6.1 Hz), 9.35 (1H, s).
HREIMS (+): 376.0744 (C18H12ClF3N4として計算値376.0703).
＜実施例57＞
６－（３－クロロ－８－メトキシ－２－トリフルオロメチルイミダゾ[１，２－ａ]ピリジン－５－イル）イソキノリン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000140
　実施例45の化合物及び実施例22の化合物を用いて、実施例47と同様の方法により、目的物を白色粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz):δ4.02 (3H, s), 7.01 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.06 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.85 (1H, dd, J = 8.6, 1.5 Hz), 7.90 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8.17 (1H, s), 8.19 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.58 (1H, d, J = 6.1 Hz).
HRESIMS (+)：378.06210 (C18H12F3N3Oとして計算値378.06210).
元素分析：実測値 C 56.55%, H 3.01%, N 10.98%, C18H11F3N3O・1/5H2Oとして計算値 C 56.69%, H 3.01%, N 11.02%.
＜実施例58＞
３－クロロ－５－（イソキノリン－６－イル）－Ｎ－メチル－２－トリフルオロメチルイミダゾ[１，２－ａ]ピリジン－８－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000141
　アルゴン雰囲気下、実施例41の化合物(300 mg)及び実施例45の化合物(179 mg)を1,4-ジオキサン(7.0 mL)に溶解し、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(80.9 mg)及び2.0 mol/L 炭酸ナトリウム水溶液(1.4 mL)を加え、100℃にて8時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝１：４)で精製した後、得られたアモルファス状物をジクロロメタン(5.0 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(2.0 mL)を加え、常温にて1時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去後、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝１：１)で精製した後、ジイソプロピルエーテルで洗浄することで目的物を黄色粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz):δ2.88 (3H, d, J = 4.9 Hz), 6.34 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.77 (1H, q, J = 4.9 Hz), 6.97 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.79 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.88 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.09 (1H, s), 8.15 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.55 (1H, d, J = 5.5 Hz), 9.37 (1H, s).
HRESIMS (+) ： 377.07770 (C18H13ClF3N4 として計算値 377.07808).
元素分析 ： 実測値 C 57.22 %, H 3.21 %, N 14.80 %, C18H12ClF3N4として計算値 C 57.38 %, H 3.21 %, N 14.87 %.
＜実施例59＞
５－（イソキノリン－６－イル）－８－メトキシキノリン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000142
　実施例45の化合物及び５－ブロモ－８－メトキシキノリンを用いて、実施例47と同様の方法により、目的物を黄色粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz):δ4.03 (3H, s), 7.33 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 8.6, 4.3 Hz), 7.62 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 8.6, 1.5 Hz), 7.90 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.06 (1H, s), 8.20 (1H ,dd, J = 8.6, 1.5 Hz), 8.25 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.56 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.90 (1H, dd, J = 4.3, 1.8 Hz).
HREIMS (+)：286.1137 (C19H14N2Oとして計算値286.1106).
元素分析：実測値 C 79.29%, H 5.02%, N 9.61%, C19H14N2O・1/10H2Oとして計算値 C 79.20%, H 4.97%, N 9.72%.
＜実験例１＞ ホスホジエステラーゼ阻害活性
　PDE3A触媒領域（以下PDE3Acatと略す）及び PDE4Bcatの cDNAはヒト由来のRNAよりそれぞれRT-PCRを行い単離した。各単離したcDNA断片をGateway system (Invitrogen社製)及びBac-to-Bac（登録商標） Baculovirus Expression system (Invitrogen社製)で昆虫細胞Sf9に導入し、目的の各PDEタンパクを発現させた。これら組み換えPDE3Acat及びPDE4BcatはこれらPDEタンパクを高発現したSf9細胞の培養上清もしくは細胞抽出液からそれぞれイオン交換クロマトグラフィーで精製し、以下に示す実験に用いた。
　被験化合物は4 mmol/L溶液を段階的に15％DMSO溶液で4倍希釈し、15 nmol/Lから4 mmol/Lまでの濃度の溶液を用意した（実験での最終濃度は1.5 nmol/Lから400μmol/L）。これら被験化合物溶液10μL、緩衝液[40 mmol/L Tris-HCl (pH7.4), 10 mmol/L MgCl2 ]で希釈した[3H] cAMP及び2×10-6unit量（1unitはpH7.5、30℃の条件下で1μmol/LのcAMPを１分間に分解するPDE量を示す）の各ヒト由来組み換えPDEタンパク40 μLを96穴プレートに添加し、30℃で20分間反応した。その後65℃で2分間反応させた後、1mg/mL 5'nucleotidase（Crotalus atrox venom, Sigma社製）25 μLを添加し、30℃で10分間反応した。反応終了後、Dowex溶液[300 mg/mL Dowex 1x8-400 (Sigma Aldrich社製), 33% Ethanol] 200μLを添加し、4℃で20分間振動混合した後MicroScint 20（Packard社製） 200μLを添加し、シンチレーションカウンター（Topcount、Packard社製）を用いて測定した。IC50値の算出はGraphPad Prism v3.03 (GraphPad Software社製)を用いて行った。
　なお、IC50値≧100μmol/L（NI）、100μmol/L＞IC50値≧1μmol/L（－）、1μmol/L＞
IC50値≧0.1μmol/L (＋)、0.1μmol/L＞IC50値≧0.01μmol/L（＋＋）、0.01μmol/L＞I
C50値　（＋＋＋）として表記した。
　結果を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000143
＜実験例２＞ラットにおけるＬＰＳ急性炎症モデル
　Lipopolysaccharide from E.coli serotype 055:B5（LPS）吸入の1時間前に化合物3 mg/kgをラットに経口投与し、50 mLのLPS溶液をネブライザーで霧化して30分間吸入させた。LPS吸入3時間後、ラットを20% urethane（5 mL/rat, i.p.）で安楽死させた。気道より5 mlの気管支・肺胞洗浄用生理食塩液を気管支・肺胞内腔に注入し，5 ml注射筒で3回洗浄し、この操作を2回繰り返し気管支・肺胞洗浄液（BALF）として回収した。回収したBALFを1200 rpm、10 min、4℃（Hirtachi; himac CR 5 DL）で遠心し、沈査を10 mLの0.1% Bovine serum albumin/生理食塩液で再懸濁した後，等量のチュルク液を加え白血球を染色し、顕微鏡下にて総白血球数を数え抑制率を算出した。
　上記方法にて測定した結果、例えば実施例47、50、51、56、57、及び58は50％以上の抑制率を示した。
　以上のように、一般式（１）で表される本発明化合物はＰＤＥ阻害活性を有し、動物実験モデルにおいてその有効性が確認された。
　上述のように、本発明は、新規なイソキノリン誘導体とその付加塩が優れたＰＤＥ阻害作用を有することを見出したものである。このようなＰＤＥ阻害剤作用を有する化合物は、狭心症、心不全、高血圧症などの治療薬や血小板凝集抑制薬あるいは気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺炎、間質性膀胱炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、骨粗鬆症、変形性膝関節症、関節リウマチ、非アルコール性脂肪肝炎、多発性硬化症、クローン病、炎症性大腸炎、ハンチントン病、アルツハイマー、認知症、パーキンソン病、うつ病、統合失調症などの各種精神障害、肥満、メタボリックシンドローム等の予防又は治療薬、ならびに男性性機能障害治療薬として有用である。

Claims (9)

  1. 　一般式（１）、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    [式中、Ｒ1及びＲ2は、同一又は異なり、水素原子又はハロゲン原子を示し、ｎは、０又は１を示し、Heterocycleは、下記一般式（２）、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    （式中、Ｒ3は、水素原子、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１～６のアルキル基又は炭素数３～８のシクロアルキル基を示し、Ｒ4は、炭素数１～６のアルコキシ基、アミノ基又は炭素数１～６のアルキルアミノ基を示し、Ｒ5は、水素原子又はハロゲン原子を示し、Ｘは、ＮＨ、Ｏ又はＳを示し、Ｙは、Ｏ又はＳを示し、Ｚは、ＣＨ又はＮを示す。）で表される複素環を示す。]
    で表されるイソキノリン誘導体、その光学活性体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物。
  2. 　前記一般式（１）で表される化合物のHeterocycleの連結部位が、一般式（１ａ）、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
    [式中、Ｒ1、Ｒ2、ｎ及びHeterocycleは、前述の通りである。]
    で表される請求項１記載のイソキノリン誘導体、その光学活性体、薬理学的に許容し得るその塩又はその水和物。
  3. 　前記一般式（１）で示される化合物が、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
    [式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びｎは、前述の通りである。]
    で表される基である請求項１記載のイソキノリン誘導体、その光学活性体、薬理学的に許容し得るその塩又はその水和物。
  4. 　前記一般式（１）で示される化合物のＲ4が、炭素数１～６のアルコキシ基である請求項１～３のいずれか１項に記載のイソキノリン誘導体、その光学活性体、薬理学的に許容し得るその塩又はその水和物。
  5. 　前記一般式（１）で示される化合物のＲ4が、炭素数１～６のアルキルアミノ基である請求項１～３のいずれか１項に記載のイソキノリン誘導体、その光学活性体、薬理学的に許容し得るその塩又はその水和物。
  6. 　前記一般式（１）で示される化合物が、
    （１）６－（７－メトキシ－２－トリフルオロメチルピラゾロ[１，５－ａ]ピリジン－４－イル）イソキノリン、
    （２）５－クロロ－６－（７－メトキシ－２－トリフルオロメチルピラゾロ[１，５－ａ]ピリジン－４－イル）イソキノリン、
    （３）６－（３－クロロ－７－メトキシ－２－トリフルオロメチルピラゾロ[１，５－ａ]ピリジン－４－イル）イソキノリン、
    （４）３－クロロ－４－（イソキノリン－６－イル）－Ｎ－メチル－２－トリフルオロメチルピラゾロ[１，５－ａ]ピリジン－７－アミン、
    （５）６－（３－クロロ－８－メトキシ－２－トリフルオロメチルイミダゾ[１，２－ａ]ピリジン－５－イル）イソキノリン、又は
    （６）３－クロロ－５－（イソキノリン－６－イル）－Ｎ－メチル－２－トリフルオロメチルイミダゾ[１，２－ａ]ピリジン－８－アミン、
    である請求項１記載のイソキノリン誘導体、その光学活性体、薬理学的に許容し得るその塩又はその水和物。
  7. 　請求項１～６の何れか１項に記載のイソキノリン誘導体、その光学活性体、薬理学的に許容し得るその塩又はその水和物を有効成分とするホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤。
  8. 　請求項１～６のいずれか１項に記載のイソキノリン誘導体、その光学活性体、薬理学的に許容し得るその塩又はその水和物を有効成分として含有する医薬組成物。
  9. 　狭心症、心不全、高血圧症、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺炎、間質性膀胱炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、骨粗鬆症、関節リウマチ、変形性膝関節症、非アルコール性脂肪肝炎、多発性硬化症、クローン病、炎症性大腸炎、ハンチントン病、アルツハイマー、認知症、パーキンソン病、うつ病、統合失調症、肥満、メタボリックシンドロームの予防又は治療薬である請求項８記載の医薬組成物。
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