JPH10109988A - テトラヒドロピラゾロピリジンピリダジノン誘導体及びその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 ホスホジエステラーゼ阻害作用を有し、気道
に選択的で強力な気管支拡張作用を有する新規なテトラ
ヒドロピラゾロピリジンピリダジノン誘導体を提供す
る。 【解決手段】 一般式（１） ［式中、Ｒ¹ は炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数
３〜６のシクロアルキル基を、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵
は同一又は異なって、水素原子、炭素数１〜４の低級ア
ルキル基、フェニル基を示すか、または、Ｒ³ とＲ⁵ が
結合して二重結合を形成しても良い］で表されることを
特徴とするテトラヒドロピラゾロピリジンピリダジノン
誘導体及び薬理学的に許容しうる塩、それらの製造方法
並びにそれらを有効成分とする気管支拡張薬に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、ホスホジエステラ
ーゼ阻害作用を有し、気道に選択的で強力な気管支拡張
作用を有する新規なテトラヒドロピラゾロピリジンピリ
ダジノン誘導体及びそれらの製造法に関する。

【０００２】

【従来の技術】ジヒドロピリダジノン及びピリダジノン
基がピラゾロピリジン環の３位に置換した化合物が、特
開平２−２４３６８９号公報、特開平４−２５３９７８
号公報に開示されている。しかし、これらの公開特許公
報で請求された化合物は、ピラゾロピリジン環の２位置
換基はベンゼン誘導体等のアリール基に限定されてお
り、アルキル基である本発明化合物は含まれていない。
また、気管支拡張作用を有するピラゾロピリジン誘導体
が特開平８−１２６７３号公報に開示されているが、こ
れらで開示された化合物は本発明化合物と全く構造を異
にするものである。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】細胞内のサイクリック
ＡＭＰやＧＭＰの上昇によって、気管支拡張作用が引き
起こされることが発見されて以来、サイクリックＡＭＰ
やＧＭＰを分解する酵素、ホスホジエステラーゼの阻害
剤が気管支拡張薬として注目されている。ホスホジエス
テラーゼ阻害剤として一般的な薬物に、テオフィリンが
挙げられるが、テオフィリンは標的器官に対する選択性
が低い。そのため、テオフィリンを気管支拡張作用を目
的に喘息患者等に使用した場合、心拍数増加、嘔吐、中
枢作用等の望ましくない作用も頻発する。標的器官であ
る気道に選択的に作用し、強力なホスホジエステラーゼ
阻害作用を介し気管支拡張作用を発現する薬剤の開発
は、副作用の少ない理想的な薬剤として強く望まれてい
る。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、ホスホジ
エステラーゼ阻害活性を有し、気道に選択的で強力な気
管支拡張作用を有する化合物について鋭意研究を重ねた
結果、これまでに知られている気管支拡張薬とは構造を
異にした新規なテトラヒドロピラゾロピリジンピリダジ
ノン誘導体が、安全性も高く、気道に選択的で強力な気
管支拡張作用を有することを見出し、本発明を完成し
た。

【０００５】即ち、本発明は一般式（１） ［式中、Ｒ¹ は炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数
３〜６のシクロアルキル基を、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵
は同一又は異なって、水素原子、炭素数１〜４の低級ア
ルキル基、フェニル基を示すか、または、Ｒ³ とＲ⁵ が
結合して二重結合を形成しても良い］で表されることを
特徴とするテトラヒドロピラゾロピリジンピリダジノン
誘導体及び薬理学的に許容しうる塩、並びにそれらの少
なくとも一種類以上を有効成分とする気管支拡張薬であ
る。

【０００６】本発明における一般式（１）で表される化
合物の薬理学的に許容される塩には、塩酸塩、臭化水素
酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、酒石酸塩のよ
うな酸付加塩が挙げられる。

【０００７】また、本発明の一般式（１）において、
「低級アルキル基」とは、メチル、エチル、プロピル
等、直鎖もしくは分岐した炭素数１〜４の炭化水素を表
し、「シクロアルキル基」とは炭素数３〜６の環状炭化
水素が挙げられる。また、「ハロゲン原子」とは、塩
素、臭素、ヨウ素原子が挙げられる。

【０００８】本発明よれば、上記一般式（１）で表され
る化合物のうち、Ｒ³ とＲ⁵ が二重結合を形成していな
い化合物、即ち一般式（１ａ） ［式中、Ｒ¹ は炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数
３〜６のシクロアルキル基を、Ｒ² 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁶ 、Ｒ⁸
は同一又は異なって、水素原子、炭素数１〜４の低級ア
ルキル基、フェニル基を示す］で表される化合物は、下
記一般式（６）で表される化合物にヒドラジンを作用さ
せることによって製造することができる。 ［式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁶ 、Ｒ⁸ は前述の通り］ 反応は有機溶媒、例えば、ベンゼン、トルエン、酢酸、
エタノール等中で、反応温度としては、室温〜溶媒還流
温度で行うことができる。この際、反応溶媒としてはエ
タノール、反応温度は加熱還流温度が好ましい。

【０００９】また、一般式（１）でＲ³ とＲ⁵ が結合
し、二重結合を形成した化合物、即ち一般式（１ｃ） ［式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ⁴ は前述の通り］で表される化
合物は一般式（１ｂ） ［式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ⁴ は前述の通り］で表される化
合物を酸化することによって製造することができる。反
応は酢酸溶媒中、臭素を作用させることによって行うの
が好ましく、反応温度は50〜60℃で行うのが好ましい。

【００１０】上記一般式（６）で表される化合物は、下
記３つの経路によって製造することができる。

【００１１】合成経路１

【００１２】合成経路２

【００１３】合成経路３

【００１４】合成経路１で一般式（５） ［式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ 、Ｒ⁸ は前述の
通り］で表される化合物は、一般式（２）で表される化
合物を一般式（４）で表される化合物と反応させること
によって製造することができる。 ［式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ⁶ は前述の通り］ ［式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒ⁴ 、Ｒ⁷ 、Ｒ⁸ は
前述の通り］ 反応は、カリウムｔ−ブトキシド、水素化カリウム等の
無機塩基、好ましくは水素化ナトリウムの存在下、反応
溶媒としてはテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサ
ン、１，２−ジメトキシエタン、好ましくはジメチルホ
ルムアミドを用い、反応温度は特に限定されないが、０
℃〜溶媒還流温度で行うことが好ましい。

【００１５】合成経路１で一般式（６） ［式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁶ 、Ｒ⁸ は前述の通り］
で表される化合物は、上記一般式（５）で表される化合
物を加水分解することによって製造することができる。
加水分解は、酸触媒の場合、塩酸、臭化水素酸を用いて
80〜 120℃に加熱して行うのが好ましい。また、アルカ
リ触媒の場合、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウ
ム水溶液を用い、メタノール、エタノール等のアルコー
ル系溶媒や、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミ
ド等の溶媒中、室温下で行うのが好ましい。

【００１６】合成経路２で一般式（１６） ［式中、Ｒ¹ 、Ｒ² は前述の通り、Ｒは炭素数１〜３の
低級アルキル基を示す］で表される化合物は、下記一般
式（２ａ）で表される化合物を一般式（３）で表される
化合物と反応させることによって製造することができ
る。 ［式中、Ｒ¹ 、Ｒ² は前述の通り］ ＣＯ（ＯＲ）₂ （３） ［式中、Ｒは前述の通り］ 反応は、カリウムｔ−ブトキシド、水素化カリウム等の
無機塩基、好ましくは水素化ナトリウムの存在下、一般
式（３）の化合物を溶媒量用い、反応温度としては加熱
還流下に行うのが好ましい。

【００１７】合成経路２で一般式（１７） ［式中、Ｒ、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁷ 、Ｒ⁸ は前述の通
り］で表される化合物は、一般式（１６）で表される化
合物を一般式（４）で表される化合物と反応させること
によって製造することができる。 ［式中、Ｒ、Ｒ¹ 、Ｒ² は前述の通り］ ［式中、Ｘ、Ｒ⁴ 、Ｒ⁷ 、Ｒ⁸ は前述の通り］ 反応は炭酸カリウム、カリウムｔ−ブトキシド、水素化
カリウム等の無機塩基、好ましくは水素化ナトリウムの
存在下、反応溶媒としてはテトラヒドロフラン、１，４
−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、好ましくは
ジメチルホルムアミドを用い、反応温度は特に限定され
ないが、０℃〜溶媒還流温度で行うことが好ましい。

【００１８】合成経路２で一般式（６ａ） ［式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁸ は前述の通り］で表さ
れる化合物は、上記一般式（１７）で表される化合物を
加水分解及び脱炭酸することによって製造することがで
きる。加水分解及び脱炭酸は、酸触媒の場合、塩酸また
は臭化水素酸を用いて80〜120 ℃に加熱して行うのが好
ましい。また、アルカリ触媒の場合、水酸化ナトリウム
水溶液または水酸化カリウム水溶液を用い、メタノー
ル、エタノール等のアルコール系溶媒や、テトラヒドロ
フラン、ジメチルホルムアミド等の溶媒中、室温下で行
うのが好ましい。

【００１９】合成経路３で一般式（９） ［式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ⁶ は前述の通り、Ｒ¹¹は炭素数
１〜３の低級アルキル基を、（ｎ，ｍ）は（１，３）及
び（２，２）の整数の組合せを示す］で表される化合物
は、一般式（７）で表される化合物を、一般式（８）で
表される化合物と反応させることによって製造すること
ができる。 ［式中、Ｘ、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ⁶ は前述の通り］ ＣＨｎ（ＣＯ₂ Ｒ¹¹）ｍ （８） ［式中、（ｎ，ｍ）の組合せ、Ｒ¹¹は前述の通り］ 反応は炭酸カリウム、カリウムｔ−ブトキシド、水素化
カリウム、ナトリウムエトキシド等の無機塩基、好まし
くは水素化ナトリウムの存在下、反応溶媒としてはテト
ラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメト
キシエタン、エタノール、好ましくはジメチルホルムア
ミドを用い、反応温度は特に限定されないが、０℃〜溶
媒還流温度で行うことが好ましい。

【００２０】合成経路３で一般式（６ｂ） ［式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ⁶ は前述の通り］で表される化
合物は、上記一般式（９）で表される化合物を加水分解
及び脱炭酸することによって製造することができる。加
水分解及び脱炭酸は、酸触媒の場合、塩酸または臭化水
素酸を用いて80〜120 ℃に加熱して行うのが好ましい。
また、アルカリ触媒の場合、水酸化ナトリウム水溶液ま
たは水酸化カリウム水溶液を用い、メタノール、エタノ
ール等のアルコール系溶媒や、テトラヒドロフラン、ジ
メチルホルムアミド等の溶媒中、室温下で行うのが好ま
しい。

【００２１】

【実施例】次に本発明を具体例によって説明するが、こ
れらの例によって本発明が限定されるものではない。ま
た、本発明化合物は、ジヒドロピリダジノン環の４位、
５位に不斉炭素を持つ場合に光学異性体が存在するが、
これらもすべて包含するものである。

【００２２】実施例１ ２−メチル−３−（２−イソプロピル−４，５，６，７
−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−
イル）−３−オキソプロピオン酸メチルエステル

【００２３】２−メチル−３−プロピオニル−４，５，
６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
（3.05ｇ）を炭酸ジメチル（50ml）に溶解し、水素化ナ
トリウム（1.66ｇ）を加え、８時間加熱還流した。氷浴
にて冷却下、酢酸を加え、ついで水で希釈後塩化メチレ
ンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した
後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（展開溶媒 酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝
１：２）にて精製した。目的物（2.86ｇ）を淡黄色油状
物として得た。

【００２４】実施例２ ４−（２−イソプロピル−４，５，６，７−テトラヒド
ロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−３−
メトキシカルボニル−３−メチル−４−オキソ酪酸エチ
ルエステル

【００２５】実施例１の化合物（2.86ｇ）をＤＭＦ（30
ml）に溶解し、水素化ナトリウム（490mg ）を加え室温
にて30分間撹拌した。氷浴にて冷却し、２−ブロモ酢酸
エチル（1.88ｇ）を加え６時間室温に昇温するまで撹拌
後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、水で希釈後エ
ーテルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒
酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２）にて精製した。
目的物（2.18ｇ）を淡黄色油状物として得た。

【００２６】実施例３ ４−（２−イソプロピル−４，５，６，７−テトラヒド
ロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−３−
メチル−４−オキソ酪酸

【００２７】実施例２の化合物（2.18ｇ）を47％臭化水
素酸（20ml）に溶解し、１時間加熱還流した。氷水にあ
け、塩化メチレンで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 塩化メチレ
ン：エタノール＝20：１）にて精製した。目的物（1.27
ｇ）を淡黄色粉末として得た。

【００２８】実施例４ ６−（２−イソプロピル−４，５，６，７−テトラヒド
ロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−５−
メチル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン

【００２９】実施例３の化合物（1.27ｇ）とヒドラジン
１水和物（340mg ）をエタノール（15ml）に溶解し、３
時間加熱還流した。反応液を減圧留去し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 塩化メチレ
ン：エタノール＝15：１）にて精製した。目的物（830m
g ）を無色粉末として得た。このものは酢酸エチルから
再結晶すると、無色プリズム晶が得られた。融点 167〜
168 ℃

【００３０】

【００３１】

【発明の効果】実験例 ホスホジエステラーゼ阻害活性の測定 モルモットの気道および心臓からNicholson らの方法
（Br. J. Pharmacol.,97, 889-897 (1989)）に準じてホ
スホジエステラーゼを含む分画を抽出し、酵素液として
用いた。ホスホジエステラーゼ阻害活性の測定は、酵素
反応（Thompsonら、Biochemistry, 10, 311-316 (197
1)）の結果残存するサイクリックＡＭＰ（ｃＡＭＰ）ま
たはサイクリックＧＭＰ（ｃＧＭＰ）をエンザイムイム
ノアッセイ（ＥＩＡ）により定量（Lindenら、J. lmmun
ol. Methods., 151, 209-216(1992)）することにより行
った。

【００３２】１）酵素反応 Thompsonらの方法に準じて行った。酵素液を試験管にと
り基質として１μM のｃＡＭＰまたはｃＧＭＰを添加し
た。30℃にて60分間反応させた後、沸騰浴中に試験管を
２分間入れてホスホジエステラーゼを不活化、反応を停
止した。被験化合物は基質と同時に試験管に添加した。

【００３３】２）ＥＩＡによる定量 酵素液による分解を受けずに残存したｃＡＭＰまたはｃ
ＧＭＰを、ｃＡＭＰ定量用またはｃＧＭＰ定量用のＥＩ
Ａキット（アマシャム社製、England ）を用いて定量
し、酵素反応を50％抑制するのに必要な被験物質量をＩ
Ｃ₅₀として求めた。

【００３４】本発明化合物は気道由来のホスホジエステ
ラーゼ、特にホスホジエステラーゼＶに対して選択的に
抑制効果を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 融 太郎 栃木県下都賀郡野木町丸林578−５ クレ ッシェンド野木103

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（１） ［式中、Ｒ¹ は炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数
   ３〜６のシクロアルキル基を、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵
   は同一又は異なって、水素原子、炭素数１〜４の低級ア
   ルキル基、フェニル基を示すか、または、Ｒ³ とＲ⁵ が
   結合して二重結合を形成しても良い］で表されることを
   特徴とするテトラヒドロピラゾロピリジンピリダジノン
   誘導体及び薬理学的に許容しうる塩。
2. 【請求項２】 一般式（１） ［式中、Ｒ¹ は炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数
   ３〜６のシクロアルキル基を、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵
   は同一又は異なって、水素原子、炭素数１〜４の低級ア
   ルキル基、フェニル基を示すか、または、Ｒ³ とＲ⁵ が
   結合して二重結合を形成しても良い］で表されることを
   特徴とするテトラヒドロピラゾロピリジンピリダジノン
   誘導体及び薬理学的に許容しうる塩の少なくとも一種類
   以上を有効成分とする気管支拡張薬。
3. 【請求項３】 一般式（２） ［式中、Ｒ¹ は炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数
   ３〜６のシクロアルキル基を、Ｒ² 、Ｒ⁶ は同一又は異
   なって、水素原子、炭素数１〜４の低級アルキル基、フ
   ェニル基を示す］で表される化合物に一般式（４） ［式中、Ｒ⁴ 、Ｒ⁸ は同一又は異なって、水素原子、炭
   素数１〜４の低級アルキル基、フェニル基を、Ｒ⁷ は炭
   素数１〜３の低級アルキル基を、Ｘはハロゲン原子を示
   す］で表される化合物を反応させることを特徴とする一
   般式（５） ［式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ 、Ｒ⁸ は前述の
   通り］で表される化合物の製造方法。
4. 【請求項４】 一般式（２ａ） ［式中、Ｒ¹ は炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数
   ３〜６のシクロアルキル基を、Ｒ² は水素原子、炭素数
   １〜４の低級アルキル基、フェニル基を示す］で表され
   る化合物に一般式（３） ＣＯ（ＯＲ）₂ （３） ［式中、Ｒは炭素数１〜３の低級アルキル基を示す］で
   表される化合物を反応させた後、一般式（４） ［式中、Ｒ⁴ 、Ｒ⁸ は同一又は異なって、水素原子、炭
   素数１〜４の低級アルキル基、フェニル基を、Ｒ⁷ は炭
   素数１〜３の低級アルキル基を、Ｘはハロゲン原子を示
   す］で表される化合物を反応させることを特徴とする一
   般式（５ａ） ［式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁷ 、Ｒ⁸ は前述の通り、
   Ｒ⁹ は炭素数１〜３の低級アルコキシカルボニル基を示
   す］で表される化合物の製造方法。
5. 【請求項５】 一般式（５ｂ） ［式中、Ｒ¹ は炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数
   ３〜６のシクロアルキル基を、Ｒ² 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁸ は同一
   又は異なって、水素原子、炭素数１〜４の低級アルキル
   基、フェニル基を、Ｒ⁷ は炭素数１〜３の低級アルキル
   基を、Ｒ¹⁰は水素原子、炭素数１〜４の低級アルキル
   基、フェニル基、炭素数１〜３の低級アルコキシカルボ
   ニル基を示す］で表される化合物を加水分解し、必要な
   らば脱炭酸することを特徴とする一般式（６） ［式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁸ は前述の通り、Ｒ⁶ は
   水素原子、炭素数１〜４の低級アルキル基、フェニル基
   を示す］で表される化合物の製造方法。
6. 【請求項６】 一般式（７） ［式中、Ｒ¹ は炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数
   ３〜６のシクロアルキル基を、Ｒ² 、Ｒ⁶ は同一又は異
   なって、水素原子、炭素数１〜４の低級アルキル基、フ
   ェニル基を、Ｘはハロゲン原子を示す］で表される化合
   物に一般式（８） ＣＨ_n （ＣＯ₂ Ｒ¹¹）_m （８） ［式中、Ｒ¹¹は炭素数１〜３の低級アルキル基を、
   （ｎ，ｍ）は（１，３）及び（２，２）の整数の組合せ
   を示す］で表される化合物を反応させることを特徴とす
   る一般式（９） ［式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ⁶ 、Ｒ¹¹、ｎ、ｍは前述の通
   り］で表される化合物の製造方法。
7. 【請求項７】 一般式（９） ［式中、Ｒ¹ は炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数
   ３〜６のシクロアルキル基を、Ｒ² 、Ｒ⁶ は同一又は異
   なって、水素原子、炭素数１〜４の低級アルキル基、フ
   ェニル基を、Ｒ¹¹は炭素数１〜３の低級アルキル基を、
   （ｎ，ｍ）は（１，３）及び（２，２）の整数の組合せ
   を示す］で表される化合物を加水分解及び脱炭酸するこ
   とを特徴とする一般式（６ｂ） ［式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ⁶ は前述の通り］で表される化
   合物の製造方法。
8. 【請求項８】 一般式（６） ［式中、Ｒ¹ は炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数
   ３〜６のシクロアルキル基を、Ｒ² 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁶ 、Ｒ⁸
   は同一又は異なって、水素原子、炭素数１〜４の低級ア
   ルキル基、フェニル基を示す］で表される化合物をヒド
   ラジンと反応させることを特徴とする一般式（１ａ） ［式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁶ 、Ｒ⁸ は前述の通り］
   で表される化合物の製造方法。
9. 【請求項９】 一般式（１ｂ） ［式中、Ｒ¹ は炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数
   ３〜６のシクロアルキル基を、Ｒ² 、Ｒ⁴ は同一又は異
   なって、水素原子、炭素数１〜４の低級アルキル基、フ
   ェニル基を示す］で表される化合物を酸化することを特
   徴とする一般式（１ｃ） ［式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ⁴ は前述の通り］で表される化
   合物の製造方法。