JP2008069144A

JP2008069144A - ピラゾロン誘導体及びそれらを有効成分とするｐｄｅ阻害剤

Info

Publication number: JP2008069144A
Application number: JP2007212079A
Authority: JP
Inventors: Yasushi Kono; 靖志河野; Tetsushi Takita; 哲志瀧田; Koji Ochiai; 貢司落合; Tomohiko Eiraku; 智彦永楽; Akihiko Kojima; 昭彦小島
Original assignee: Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2006-08-17
Filing date: 2007-08-16
Publication date: 2008-03-27

Abstract

【課題】ホスホジエステラーゼ阻害作用を有する医薬品として有用な新規ピラゾロン誘導体を提供すること。
【解決手段】下記一般式（１）

で表されるピラゾロン誘導体（具体例：３−（２−エチル−８−メトキシキノリン−５−イル）−４，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン）。
【選択図】なし

Description

本発明は、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤として有用なピラゾロン誘導体、その塩又はその水和物に関する。

ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）は生体内のセカンドメッセンジャーであるcycliｃＡＭＰ(cＡＭＰ)、及びcyclic ＧＭＰ(cＧＭＰ)を分解する酵素である。現在までに、ＰＤＥは１〜11までのタイプが見つかっており、タイプ毎にｃＡＭＰを特異的に分解するか、ｃＧＭＰを特異的に分解するかあるいは両方を分解するかが決まっている。各タイプのＰＤＥ組織分布には差がみられ、臓器の種類により、様々なタイプのＰＤＥにより細胞反応がコントロールされていると考えられている。

ＰＤＥ阻害剤の開発はこれまでに数多く行われており、例えばＰＤＥ３阻害剤は狭心症、心不全、高血圧症などの治療薬や血小板凝集抑制薬あるいは抗喘息薬として、またＰＤＥ４阻害剤は気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、多発性硬化症、クローン病、炎症性大腸炎、アルツハイマー、認知症、パーキンソン病、うつ病などの治療薬として期待されている。ＰＤＥ５阻害剤は男性性機能障害治療薬としてすでに臨床において利用されている。さらに最近ではＰＤＥ10Ａmodulatorとして、minocyclineをハンチントン病患者に試用して有効であったという報告があり（特許文献１）、ＰＤＥ10阻害剤がハンチントン病、アルツハイマー、認知症、パーキンソン病、統合失調症などの各種精神障害治療薬として有効であることを示した公開特許公報も開示されてきている（特許文献２）。また、肥満やメタボリックシンドロームに対しても有効であることを示す公開特許公報もごく最近開示された（特許文献３）。

ＰＤＥ阻害作用を有するピラゾロン誘導体が（特許文献４、非特許文献１，２）に報告されているが、本出願化合物とは全く構造を異にするものである。
ＷＯ０１０２４７８１号パンフレット特開２００２−３６３１０３号公報ＷＯ０５１２０５１４号パンフレット特開２００６−１６９１３８号公報 Sircar I et al., J. Med. Chem., 30, 1724 (1987) Scott D. Edmonson et al., Bio. Med. Chem. Lett., 13, 3983 (2003)

本発明は、優れたホスホジエステラーゼ阻害作用を有し、かつ副作用の少ないピラゾロン誘導体を提供することにある。

本発明者らは、ホスホジエステラーゼ阻害活性を有し、かつ安全性の高い化合物を創製すべく鋭意研究を重ねた結果、これまでに知られているＰＤＥ阻害剤とは構造を異にした新規なピラゾロン誘導体がＰＤＥ阻害作用を有することを見出し、本発明を完成した。

即ち、本発明は
１）一般式（１）

[式中、Ｒ₁及びＲ₂は同一又は異なって炭素数1〜６のアルキル基を示し、Heterocycleは下記一般式（２）

（式中Ｒ₃は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のペルフルオロアルキル基を、Ｒ₄は炭素数１〜６のアルコキシ基を示す）を示す]
で表されるピラゾロン誘導体、その光学異性体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物、

２）前記一般式（１）で表される化合物が、一般式（１ａ）

[式中、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃は前記定義に同じ]
で表される化合物であることを特徴とする上記１）記載のピラゾロン誘導体、その光学異性体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物、

３）前記一般式（１）で表される化合物が、一般式（１ｂ）

４）前記一般式（１）で表される化合物が、一般式（１ｃ）

５）前記一般式（１）で表される化合物が、一般式（１ｄ）

[式中、Ｒ₁、Ｒ_３及びＲ_４は前記定義に同じ]
で表される化合物であることを特徴とする上記１）記載のピラゾロン誘導体、その光学異性体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物、

６）前記一般式（１）で表される化合物が、一般式（１ｅ）

[式中、Ｒ₁、Ｒ_２及びＲ_３は前記定義に同じ]
で表される化合物であることを特徴とする上記１）記載のピラゾロン誘導体、その光学異性体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物、

７）前記一般式（１）で表される化合物が、一般式（１f）

[式中、Ｙは酸素原子又は硫黄原子を示し、Ｒ₁、Ｒ_２及びＲ_３は前記定義に同じ]
で表される化合物であることを特徴とする上記１）記載のピラゾロン誘導体、その光学異性体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物、

８）前記一般式（１）で示される化合物が、
３−（８−メトキシキノリン−５−イル）−４，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン、
３−（８−メトキシ−２−メチルキノリン−５−イル）−４，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン、
３−（２−エチル−８−メトキシキノリン−５−イル）−４，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン、
３−（２−イソプロピル−８−メトキシキノリン−５−イル）−４，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン、
３−（８−メトキシ−２−トリフルオロメチルキノリン−５−イル）−４，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン、
３−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−４，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン、
３−（８−メトキシ−２−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−４，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン、
３−（４−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）−４，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン、
３−（４−メトキシ−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）−４，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン、
３−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル）−４，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン又は
３−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンゾフラン−４−イル）−４，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オンである上記１）記載のピラゾロン誘導体、薬理学的に許容し得るその塩又はその水和物、

９）１）〜８）のいずれかに記載のピラゾロン誘導体、その光学異性体、薬理学的に許容し得るその塩又はその水和物を有効成分とするホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤、

１０）１）〜８）のいずれかに記載のピラゾロン誘導体、その光学異性体、薬理学的に許容し得るその塩又はその水和物を有効成分とする医薬、
に関するものである。

本発明は、新規なピラゾロン誘導体とその付加塩が優れたＰＤＥ阻害作用を有することを見出したものである。このようなＰＤＥ阻害剤作用を有する化合物は、狭心症、心不全、高血圧症などの治療薬や血小板凝集抑制薬あるいは気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、多発性硬化症、クローン病、炎症性大腸炎、ハンチントン病、アルツハイマー、認知症、パーキンソン病、うつ病、統合失調症などの各種精神障害、肥満、メタボリックシンドローム等の予防又は治療薬ならびに男性性機能障害治療薬として有用である。

本発明において炭素数１〜６のアルキル基とは、直鎖又は分岐鎖を有する炭素数１〜６のアルキル基であり、好ましくは炭素数１〜４のアルキル基である。例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基などを挙げることができる。

炭素数１〜４のペルフルオロアルキル基とは、全水素をフッ素原子で置換した直鎖又は分岐鎖を有する炭素数１〜４のアルキル基であり、好ましくはトリフルオロメチル基である。

炭素数１〜６のアルコキシ基とは、直鎖又は分岐鎖を有する炭素数１〜６のアルコキシ基であり、好ましくは炭素数１〜４のアルコキシ基である。例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基などを挙げることができる。

本発明における薬理学的に許容される塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、クエン酸塩又は酒石酸塩のような酸付加塩が挙げられる。

本発明によれば、一般式（１）で表される化合物のうち、Heterocycleがキノリン環である化合物、即ち一般式（１ａ）

[式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は前述の通り]
で表される化合物は、例えば以下に示す合成経路Aにより製造することができる。

＜合成経路Ａ＞

合成経路Ａで一般式（３ａ−１）

[式中、Ｒ_１、Ｒ_３及びＲ_４は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（２ａ−１）

[式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒ_３及びＲ_４は前述の通り]
で表される化合物を有機金属試薬と処理した後、一般式（８）

[式中、Ｚはハロゲン原子、アミノ基、ジメチルアミノ基又は炭素数１〜６のアルコキシ基を示し、Ｒ_１は前述の通り]
で表される化合物又は一般式（９）

[式中Ｒ_１は前述の通り]
で表される化合物と反応させることによって製造することができる（工程Ａ−１−１）。

反応は一般式（２ａ−１）で表される化合物をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、エーテル、１，４−ジオキサンなどに溶解し、有機金属試薬として、メチルマグネシウムクロリド、エチルマグネシウムクロリド、イソプロピルマグネシウムクロリド、メチルマグネシウムブロミド、エチルマグネシウムブロミド、イソプロピルマグネシウムブロミド、メチルマグネシウムヨージド、エチルマグネシウムヨージド、イソプロピルマグネシウムヨージドなどの有機マグネシウム試薬又はn―ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウムなどの有機リチウム試薬、好ましくはｎ−ブチルリチウムを用い、−78℃〜０℃にて反応させた後、一般式（８）又は一般式（９）で表される化合物を作用させ徐々に常温下にまで昇温させることが好ましい。

また、一般式（３ａ−１）で表される化合物は一般式(２ａ−２)

[式中、Ｒ_３及びＲ_４は前述の通り]
で表される化合物を用いて一般式（１０）

[式中、Ｒ_１及びＸは前述の通り]
で表される化合物と反応させることによっても製造することができる(工程Ａ−１−２)。

反応はジクロロベンゼン、塩化メチレン、ジクロロエタン、テトラクロロエタン、ニトロメタン、ベンゼン、クロロベンゼンなどの溶媒、好ましくはジクロロベンゼンを用い、塩化アルミニウム、塩化鉄、四塩化チタン、塩化スズなどのルイス酸、好ましくは塩化アルミニウムを加え、常温〜120℃までに加温して反応させることができる。

さらに一般式（３ａ−１）で表される化合物は、一般式（２ａ−３）

[式中、Ｒ_１及びＲ_４は前述の通り]
で表される化合物を用いて一般式（１１）

［式中、Ｒ_３は前述の通り］
で表される化合物と反応させることによっても製造することができる(工程Ａ−１−３)。

反応は、70％硫酸もしくは６mol/L塩酸を溶媒兼用として用いるか、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、好ましくはブタノールを溶媒として用い、50％硫酸又は濃塩酸を加え50℃〜100℃にて反応させることができる。また反応系にヨウ化ナトリウムを加えることもできる。

合成経路Ａで一般式（４ａ）

[式中、Ｒ_３及びＲ_４は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（２ａ−１）で表される化合物を有機金属試薬と処理した後、ＤＭＦ又は蟻酸エステルと反応させることによって製造することができる（工程Ａ−１−４）。

反応は一般式（２ａ−１）で表される化合物をＴＨＦ、エーテル、１，４−ジオキサンなどに溶解し、メチルマグネシウムクロリド、エチルマグネシウムクロリド、イソプロピルマグネシウムクロリド、メチルマグネシウムブロミド、エチルマグネシウムブロミド、イソプロピルマグネシウムブロミド、メチルマグメシウムヨージド、エチルマグネシウムヨージド、イソプロピルマグネシウムヨージドなどの有機マグネシウム試薬、n-ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウムなどの有機リチウム試薬、好ましくはｎ−ブチルリチウムを用い−78℃〜０℃にて反応させた後、ＤＭＦ又は蟻酸エステルを作用させ徐々に常温下にまで昇温させることが好ましい。

合成経路Ａで一般式（５ａ−１）

[式中、Ｒ_５は炭素数１〜６のアルキル基又はベンジル基を示し、Ｒ_１、Ｒ_３及びＲ_４は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（３ａ−１）で表される化合物に一般式（１２）

［式中、Ｒ_５は前述の通り］
で表される化合物と塩基の存在下に反応させることによって製造することができる（工程Ａ−２−１）。

反応は、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの無機塩基、好ましくは水素化ナトリウムの存在化、一般式（１２）で表される化合物を溶媒量用い、加熱還流下に行うことが好ましい。

合成経路Ａで一般式（６ａ）

[式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４及びＲ_５は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（４ａ）で表される化合物に一般式（１３）

[式中、ＴＭＳはトリメチルシリル基を示し、Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_５は前述の通り]
で表される化合物とルイス酸の存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ａ−３）。

反応はジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルムなどを溶媒として用い、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体、塩化鉄、四塩化チタン、塩化アルミニウムなどのルイス酸、好ましくは三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体を加え、常温下にて反応させることが好ましい。

合成経路Ａで一般式（７ａ）

[式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４及びＲ_５は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（５ａ−１）で表される化合物を塩基で処理した後に、一般式（１４）

[式中、Ｒ_２及びＸは前述の通り]
で表される化合物と反応させることによって製造することができる（工程Ａ−４−１）。

反応は、一般式（５ａ−１）で表される化合物を水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、リチウム−２，２，６，６−テトラメチルピペリジド、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミドなどを塩基として用い、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどを反応溶媒として用い−78℃〜０℃にて処理した後、一般式（１４）で表される化合物を反応させ徐々に常温下にまで昇温させることが好ましい。

また、一般式（７ａ）で表される化合物は、一般式（６ａ）で表される化合物を酸化することによって製造することができる。（工程Ａ−５）
反応は、一般に用いられるアルコールのケトンへの酸化的手法を用いることができ、例えばクロロクロム酸ピリジニウム、二クロム酸ピリジニウムなどの酸化クロム−ピリジン錯体や酸化クロム、炭酸銀、二酸化マンガンなどの金属酸化剤や三酸化硫黄−ピリジン錯体、塩化オキザリル、無水トリフルオロ酢酸、無水酢酸、ＤＣＣなどの各種ＤＭＳＯ活性化剤を用いたＤＭＳＯ酸化、２−ヨードキシ安息香酸（ＩＢＸ）、デスマーチンペルヨージナンなどの超原子化ヨード酸化が挙げられる。

合成経路Ａで一般式（１ａ）で表される化合物は、一般式（７ａ）で表される化合物にヒドラジン誘導体を作用させることによって製造することができる（工程Ａ−６）。

ヒドラジン誘導体としては、ヒドラジンやヒドラジン酢酸塩、ヒドラジン塩酸塩などのヒドラジンの塩又はカルバジン酸t−ブチル、カルバジン酸メチル、カルバジン酸ベンジルなどのカルバジン酸エステルを用いることができる。

反応は、ヒドラジン又はその塩を用いる場合では、ベンゼン、トルエン、酢酸、エタノールを反応溶媒として用い、常温もしくは加熱還流下、好ましくは加熱還流下に反応させることができる。

また、カルバジン酸エステルを用いる場合では、ベンゼン、トルエン、キシレンなどを反応溶媒として用い、パラトルエンスルホン酸やピリジニウムパラトルエンスルホネートなどを酸触媒として用い、好ましくはDean-Starkトラップを用いた脱水条件下にて、加熱還流下に反応させることができ、必要であれば反応後得られた化合物をトリフルオロ酢酸、塩化水素含有メタノール、エタノール、酢酸エチル、ジエチルエーテルなどの酸性条件下にて脱保護を行うことが好ましい。

また、合成経路Ａで一般式（７ａ）で表される化合物は、下記合成経路Ａ’に示す方法によっても製造することができる。

<合成経路Ａ’>

合成経路Ａ’で一般式（３ａ−２）

[式中、Ｒ_３及びＲ_４は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（２ａ−１）

[式中、Ｒ_３、Ｒ_４及びＸは前述の通り]
で表される化合物を有機金属試薬と処理した後、一般式（１５）

[式中、Ｚは前述の通り]
で表される化合物又は無水酢酸と反応させることによって製造することができる（工程Ａ−１−４）。

反応は一般式（２ａ−１）で表される化合物をＴＨＦ、エーテル、１，４−ジオキサンなどに溶解し、有機金属試薬として、メチルマグネシウムクロリド、エチルマグネシウムクロリド、イソプロピルマグネシウムクロリド、メチルマグネシウムブロミド、エチルマグネシウムブロミド、イソプロピルマグネシウムブロミド、メチルマグネシウムヨージド、エチルマグネシウムヨージド、イソプロピルマグネシウムヨージドなどの有機マグネシウム試薬又はn―ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウムなどの有機リチウム試薬、好ましくはｎ−ブチルリチウムを用い、−78℃〜０℃にて反応させた後、一般式（１５）で表される化合物又は無水酢酸を作用させ徐々に常温下にまで昇温させることが好ましい。

また、一般式（３ａ−２）で表される化合物は一般式(２ａ−２)

[式中、Ｒ_３及びＲ_４は前述の通り]
で表される化合物と一般式（１６）

[式中、Ｘは前述の通り]
で表される化合物を反応させることによっても製造することができる(工程Ａ−１−５)。

さらに一般式（３ａ−２）で表される化合物は、一般式（２ａ−４）

[式中、Ｒ_４は前述の通り]
で表される化合物を用いて一般式（１１）

［式中、Ｒ_３は前述の通り］
で表される化合物と反応させることによっても製造することができる(工程Ａ−１−６)。

反応は、70％硫酸もしくは６mol/L塩酸を溶媒兼用として用いるか、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、好ましくはブタノールを溶媒として用い、50％硫酸又は濃塩酸を加え50℃〜100℃にて反応させることができる。また反応系にヨウ化ナトリウムを加えることもできる。合成経路Ａ’で一般式（５ａ−２）

[式中、Ｒ_３、Ｒ_４及びＲ_５は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（３ａ−２）で表される化合物に一般式（１２）

［式中、Ｒ_５は前述の通り］
で表される化合物と塩基の存在下に反応させることによって製造することができる（工程Ａ−２−２）。

合成経路Ａ’で、一般式（７ａ）で表される化合物は、一般式（５ａ−２）で表される化合物を塩基で処理した後に、一般式（１７）

[式中、Ｒ_１及びＸは前述の通り]
で表される化合物と反応させた後に、更に塩基で処理し、一般式（１４）

[式中、Ｒ_２及びＸは前述の通り]
で表される化合物を作用させることによって製造することができる（工程Ａ−４−２）。

反応は、一般式（５ａ−２）で表される化合物を水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、ＬＤＡ、リチウム−２，２，６，６−テトラメチルピペリジド、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミドなどを塩基として用い、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどを反応溶媒として用い−78℃〜０℃にて処理した後、一般式（１７）で表される化合物を反応させ徐々に常温下にまで昇温させた後、−78℃から０℃にて水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、ＬＤＡ、リチウム−２，２，６，６−テトラメチルピペリジド、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミドなどを塩基とて処理し、一般式（１４）で表される化合物を反応させ徐々に常温下にまで昇温させることが好ましい。

一般式（１）で表される化合物のうち、Heterocycleがトリアゾロピリジン環である化合物、即ち一般式（１ｂ）

[式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は前述の通り]
で表される化合物は、下記合成経路Ｂにより製造することができる。

＜合成経路Ｂ＞

合成経路Ｂで一般式（３ｂ−１）

[式中、Ｒ_１及びＲ_４は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（２ｂ−１）

[式中、Ｒ_１及びＲ_４は前述の通り]
で表される化合物をＯ−メシチレンスルホニルヒドロキシアミン（以下、ＭＳＨとする）と作用させることによって製造することができる（工程Ｂ−１−１）。

反応は一般式（２ｂ−１）で表される化合物を塩化メチレンに溶解し、０℃〜常温下にてＭＳＨの塩化メチレン溶液を作用させることが好ましい。

合成経路Ｂで一般式（４ｂ−１）

[式中、Ｒ_１、Ｒ_３及びＲ_４は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（３ｂ−１）で表される化合物に一般式（１８）

[式中、Ｒ_３は前述の通り]
で表される化合物を塩基の存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｂ−２−１）。

反応はベンゼン、トルエン、キシレン、メタノール、エタノールなどを溶媒として用い、トリエチルアミン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウムなどの塩基、好ましくはトリエチルアミンを用い、常温〜加熱還流下に行うことができる。

合成経路Ｂで一般式（５ｂ−１）

[式中、Ｒ_１、Ｒ_３、Ｒ_４及びＲ_５は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（４ｂ−１）で表される化合物に一般式（１２）

［式中、Ｒ_５は前述の通り］
で表される化合物と塩基の存在下に反応させることによって製造することができる（工程Ｂ−３−１）。

合成経路Ｂで一般式（３ｂ−２）

[式中、Ｒ_４は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（２ｂ−２）

[式中、Ｒ_４は前述の通り]
で表される化合物を、ＭＳＨと作用させることによって製造することができる（工程Ｂ−１−２）。

反応は一般式（２ｂ−２）で表される化合物を塩化メチレンに溶解し、０℃〜常温下にてＭＳＨの塩化メチレン溶液を作用させることが好ましい。合成経路Ｂで一般式（４ｂ−２）

[式中、Ｒ_３及びＲ_４は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（３ｂ−２）で表される化合物に一般式（１８）

[式中、Ｒ_３は前述の通り]
で表される化合物を塩基の存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｂ−２−２）。

合成経路Ｂで一般式（５ｂ−２）

[式中、Ｒ_３、Ｒ_４及びＲ_５は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（４ｂ−２）で表される化合物に一般式（１２）

［式中、Ｒ_５は前述の通り］
で表される化合物と塩基の存在下に反応させることによって製造することができる（工程Ｂ−３−２）。

合成経路Ｂで一般式（６ｂ）

[式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４及びＲ_５は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（５ｂ−１）で表される化合物を塩基で処理した後に、一般式（１４）

[式中、Ｒ_２及びＸは前述の通り]
で表される化合物と反応させることによって製造することができる（工程Ｂ−４−１）。

反応は、一般式（５ｂ−１）で表される化合物を水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、ＬＤＡ、リチウム−２，２，６，６−テトラメチルピペリジド、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミドを塩基として用い、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどを反応溶媒として用い−78℃〜０℃にて処理した後、一般式（１４）で表される化合物を反応させ徐々に常温下にまで昇温させることが好ましい。

また、一般式（６ｂ）で表される化合物は、一般式（５ｂ−２）で表される化合物を塩基で処理した後に、一般式（１７）

[式中、Ｒ_１及びＸは前述の通り]
で表される化合物と反応させた後に、更に塩基で処理し、一般式（１４）で表される化合物を作用させることによって製造することができる（工程Ｂ−４−２）。

反応は、一般式（５ｂ−２）で表される化合物を水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、ＬＤＡ、リチウム−２，２，６，６−テトラメチルピペリジド、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミドなどを塩基として用い、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどを反応溶媒として用い−78℃〜０℃にて処理した後、一般式（１７）で表される化合物を反応させ徐々に常温下にまで昇温させた後、−78℃から０℃にて水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、ＬＤＡ、リチウム−２，２，６，６−テトラメチルピペリジド、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミドなどを塩基とて処理し、一般式（１４）で表される化合物を反応させ徐々に常温下にまで昇温させることが好ましい。

合成経路Ｂで一般式（１ｂ）で表される化合物は、一般式（６ｂ）で表される化合物にヒドラジン誘導体を作用させることによって製造することができる（工程Ｂ−５）。

合成経路Ｂで一般式（４ｂ-1）及び(６ｂ)で表される化合物は下記合成経路Ｂ’によっても製造することができる。

＜合成経路Ｂ’＞

合成経路Ｂ’で一般式（３ｂ−３）

[式中、Ｒ_４及びＸは前述の通り]
で表される化合物及び一般式（３ｂ−４）

[式中、Ｒ_４及びＲ_５は前述の通り]
で表される化合物は各々一般式（２ｂ−３）

[式中、Ｒ_４及びＸは前述の通り]
で表される化合物又は一般式（２ｂ−４）

[式中、Ｒ_４及びＲ_５は前述の通り]
で表される化合物をＭＳＨと作用させることによって製造することができる（工程Ｂ−１−３及びＢ−１−４）。

反応は一般式（２ｂ−３）又は（２ｂ−４）で表される化合物を塩化メチレンに溶解し、０℃〜常温下にてＭＳＨの塩化メチレン溶液を作用させることが好ましい。

合成経路Ｂ’で一般式（４ｂ−３）

[式中、Ｒ_３、Ｒ_４及びＸは前述の通り]
で表される化合物又は一般式（４ｂ−４）

[式中、Ｒ_３、Ｒ_４及びＲ_５は前述の通り]
で表される化合物は各々、一般式（３ｂ−３）又は（３ｂ−４）で表される化合物と一般式（１８）

[式中、Ｒ_３は前述の通り]
で表される化合物を塩基の存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｂ−２−３及びＢ−２−４）。

反応はベンゼン、トルエン、キシレンなどを溶媒として用い、トリエチルアミン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウムなどの塩基、好ましくはトリエチルアミンを用い、100℃〜加熱還流下に行うことができる。

合成経路Ｂ’で一般式（７ｂ−２）

[式中、Ｒ_３及びＲ_４は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（４ｂ−４）で表される化合物を還元することによって製造することができる（工程Ｂ−７−２）。

反応は、ボラン（BH₃）や９−ボラビシクロ[3,3,1]ノナン（9-BBN）のようなアルキルボラン誘導体又は、ジイソブチルアルミニウムヒドリド(DIBAL)、水素化ホウ素リチウム（LiBH₄）、水素化ホウ素ナトリウム(NABH₄)、水素化アルミニウムリチウム(LiAlH₄)等の金属水素錯化合物、好ましくはLiBH₄を用い、反応溶媒としてはＴＨＦ、エタノール、メタノールなどを用い、反応温度は０℃〜加温下、好ましくは常温下にて行うことができる。

合成経路Ｂ’で一般式（７ｂ−１）

[式中、Ｒ_３及びＲ_４は前述の通り]
で表される化合物は一般式（７ｂ−２）で表される化合物を酸化することによって製造することができる（工程Ｂ−８）。

反応は、一般に用いられるアルコールのアルデヒド及びケトンへの酸化的手法を用いることができ、例えばクロロクロム酸ピリジニウム、二クロム酸ピリジニウムなどの酸化クロム−ピリジン錯体や酸化クロム、炭酸銀、二酸化マンガンなどの金属酸化剤や、三酸化硫黄−ピリジン錯体、塩化オキザリル、無水トリフルオロ酢酸、無水酢酸、ＤＣＣ、などの各種ＤＭＳＯ活性化剤を用いたＤＭＳＯ酸化、ＩＢＸ、デスマーチンペルヨージナンなどの超原子化ヨード酸化が挙げられる。

また、一般式（７ｂ−１）で表される化合物は一般式（４ｂ−３）で表される化合物を有機金属試薬と処理した後、ＤＭＦ又は蟻酸エステルと反応させることによって製造することもできる（工程Ｂ−６−２）。

反応は一般式（４ｂ−３）で表される化合物をＴＨＦ、エーテル、１，４−ジオキサンなどに溶解し、有機金属試薬として、メチルマグネシウムクロリド、エチルマグネシウムクロリド、イソプロピルマグネシウムクロリド、メチルマグネシウムブロミド、エチルマグネシウムブロミド、イソプロピルマグネシウムブロミド、メチルマグネシウムヨージド、エチルマグネシウムヨージド、イソプロピルマグネシウムヨージドなどの有機マグネシウム試薬又はn-ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、ＬＤＡなどの有機リチウム試薬、好ましくはｎ−ブチルリチウムもしくはＬＤＡを用い、−78℃〜０℃にて反応させた後、ＤＭＦ又は蟻酸エステルを作用させ徐々に常温下にまで昇温させることが好ましい。

さらに、一般式（７ｂ−１）で表される化合物は一般式（４ｂ−４）で表される化合物を還元することによっても製造することができる（工程Ｂ−７−１）。

反応はＴＨＦ、エーテル、１，４−ジオキサンなどに溶解し、−78℃〜０℃にてＤＩＢＡＬ又はＲｅｄＡｌを還元剤として使用することが好ましい。

合成経路Ｂ’で一般式（８ｂ）

[式中、Ｒ_１、Ｒ_３及びＲ_４は前述の通り]
で表される化合物は一般式（７ｂ−１）で表される化合物と一般式（１９）

[式中、Ｍはリチウム原子、MgCl、MgBr又はMgIを示し、Ｒ_１は前述の通り]
で表される化合物と反応させることによって製造することができる（工程Ｂ−９）。

反応はＴＨＦ、エーテル、１，４−ジオキサンなどを溶媒として用い、−78℃〜０℃にて両者を混ぜ合わせ、必要に応じ常温下にまで昇温させることが好ましい。

合成経路Ｂ’で一般式（４ｂ−１）で表される化合物は一般式（８ｂ）で表される化合物を酸化することによって製造することができる（工程Ｂ−１０）。

反応は、一般に用いられるアルコールのアルデヒド及びケトンへの酸化的手法を用いることができ、例えばクロロクロム酸ピリジニウム、二クロム酸ピリジニウムなどの酸化クロム−ピリジン錯体や、酸化クロム、炭酸銀、二酸化マンガンなどの金属酸化剤や、三酸化硫黄−ピリジン錯体、塩化オキザリル、無水トリフルオロ酢酸、無水酢酸、ＤＣＣなどの各種ＤＭＳＯ活性化剤を用いたＤＭＳＯ酸化、ＩＢＸ、デスマーチンペルヨージナンなどの超原子化ヨード酸化が挙げられる。

また、一般式（４ｂ−１）で表される化合物は一般式（４ｂ−３）で表される化合物を有機金属試薬と処理した後、一般式（８）

[式中、Ｒ_１及びＺは前述の通り]
で表される化合物、又は一般式（９）

[式中、Ｒ_１は前述の通り]
で表される化合物と反応させることによっても製造することができる（工程Ｂ−６−１）。

反応は一般式（４ｂ−３）で表される化合物をＴＨＦ、エーテル、１，４−ジオキサンなどに溶解し、有機金属試薬として、メチルマグネシウムクロリド、エチルマグネシウムクロリド、イソプロピルマグネシウムクロリド、メチルマグネシウムブロミド、エチルマグネシウムブロミド、イソプロピルマグネシウムブロミド、メチルマグネシウムヨージド、エチルマグネシウムヨージド、イソプロピルマグネシウムヨージドなどの有機マグネシウム試薬又はn−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、ＬＤＡなどの有機リチウム試薬、好ましくはｎ−ブチルリチウムもしくはＬＤＡを用い、−78℃〜０℃にて反応させた後、一般式（８）又は一般式（９）で表される化合物を作用させ徐々に常温下にまで昇温させることが好ましい。

合成経路Ｂ’で一般式（５ｂ−３）

[式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４及びＲ_５は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（７ｂ−１）で表される化合物に一般式（１３）

[式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_５及びＴＭＳは前述の通り]
で表される化合物とルイス酸の存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｂ−３−３）。

合成経路Ｂ’で一般式（６ｂ）で表される化合物は一般式（５ｂ−３）で表される化合物を酸化することによって製造することができる。（工程Ｂ−４−３）
反応は、一般に用いられるアルコールのケトンへの酸化的手法を用いることができ、例えばクロロクロム酸ピリジニウム、二クロム酸ピリジニウムなどの酸化クロム−ピリジン錯体や、酸化クロム、炭酸銀、二酸化マンガンなどの金属酸化剤や、三酸化硫黄−ピリジン錯体、塩化オキザリル、無水トリフルオロ酢酸、無水酢酸、ＤＣＣなどの各種ＤＭＳＯ活性化剤を用いたＤＭＳＯ酸化や、ＩＢＸ、デスマーチンペルヨージナンなどの超原子化ヨード酸化が挙げられる。

合成経路Ｂ及びＢ’で一般式（４ｂ−１）で表される化合物中、Ｒ_４が炭素数１〜６のアルコキシ基である化合物、即ち一般式（９ｂ）

[式中、Ｒ_６は炭素数１〜６のアルキル基を示し、Ｒ_１及びＲ_３は前述の通り]
で表される化合物は、下記合成経路Ｂ”に示すような２種類の方法によっても製造することができる。

＜合成経路Ｂ”＞

合成経路Ｂ”で一般式（1０ｂ）

[式中、Ｒ_１及びＲ_３は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（４ｂ−１）のＲ_４が水素原子である化合物、即ち一般式（４ｂ−５）

[式中、Ｒ_１及びＲ_３は前述の通り]
で表される化合物をエチレングリコールと反応させることによって製造することができる（工程Ｂ−１１）。

反応は、パラトルエンスルホン酸又はピリジニウムパラトルエンスルホネートを触媒量用い、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの溶媒中、加熱還流下に反応させることが好ましい。

合成経路Ｂ”で一般式（１１ｂ）

[式中、Ｒ_１、Ｒ_３及びＸは前述の通り]
で表される化合物は一般式（１０ｂ）で表される化合物をハロゲン化することによって製造することができる（工程Ｂ−１２）。

反応は、ブチルリチウム、リチウムヘキサメチルジシラジド、ＬＤＡなどの塩基、好ましくはＬＤＡを用い、ＴＨＦ溶媒中、−78℃〜０℃にて反応させた後、ＮＣＳ、ＮＢＳ、ＮＩＳ、臭素、ヨウ素、１，２−ジブロモエタン又は１，２−ジヨードエタンを作用させることが好ましい。

合成経路Ｂ”で一般式（１２ｂ）

[式中、Ｒ_１、Ｒ_３及びＸは前述の通り]
で表される化合物は一般式（１１ｂ）で表される化合物を脱保護することによって製造することができる（工程Ｂ−１３）。

反応はアセトン溶媒中、パラトルエンスルホン酸を常温〜加熱還流下に作用させるか、あるいは塩化水素含有メタノール、エタノール、酢酸エチル又はジエチルエーテルを用い０℃〜常温下にて反応させることが好ましい。

合成経路Ｂ”で一般式（１３ｂ）

[式中、Proはメトキシメチル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリイソプロピルシリル基、テトラヒドロピラニル基又はアセチル基などのアルコール保護基を示し、Ｒ_３は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（７ｂ−２）のＲ_４が水素原子である化合物、即ち一般式（７ｂ−３）

[式中、Ｒ_３は前述の通り]
で表される化合物を各種アルコール保護基導入反応に付すことによって製造することができる（工程Ｂ−１５）。

メトキシメチル基を導入する場合、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミンなどの存在下、メトキシメチルクロリド又はメトキシメチルブロミドをＴＨＦ、ジクロロメタン、アセトニトリルなどの溶媒、好ましくはジクロロメタン中で０℃〜常温下に作用させることが好ましい。また、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基又はトリイソプロピルシリル基を導入する場合、反応はトリエチルアミン又はイミダゾールなどの存在下、対応するシリルクロリド、シリルブロミド又はシリルトリフルオロメタンスルホナートをＴＨＦ、ＤＭＦ、アセトニトリル、塩化メチレンなどの溶媒中、０℃〜常温下で行うことが好ましい。テトラヒドロピラニル基を導入するにはジヒドロピランの存在下、パラトルエンスルホン酸などの酸触媒を加え、塩化メチレン中作用させることが好ましい。さらにアセチル基を導入する場合には、アセチルクロリド、アセチルブロミド又は無水酢酸をトリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、ピリジンなどの有機塩基の存在下、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、塩化メチレンを溶媒として用いて０℃〜常温下に行うか、あるいはピリジンを溶媒兼用として用いて０℃〜常温下に行うことができる。

合成経路Ｂ”で一般式（１４ｂ）

[式中、Ｒ_３、Ｘ及びＰｒｏは前述の通り]
で表される化合物は一般式（１３ｂ）で表される化合物をハロゲン化することによって製造することができる（工程Ｂ−１６）。

合成経路Ｂ”で一般式（１５ｂ）で表される化合物は

[式中、Ｒ_３及びＸは前述の通り]
で表される化合物は一般式（17ｂ）で表される化合物を脱保護し、酸化することによって製造することができる（工程Ｂ−１７）。

脱保護反応はメトキシメチル基又はテトラヒドロピラニル基の場合、塩化水素含有メタノール、エタノール、酢酸エチル又はジエチルエーテルを用い０℃〜常温下にて反応させることが好ましい。シリル保護基の場合、フッ化カリウム、フッ化セシウム又はテトラブチルアンモニウムフルオリドを用い、アセトニトリル又はＴＨＦ溶媒中０℃〜常温下に行うことが好ましい。またアセチル基の場合、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液又は水酸化リチウム水溶液を用い、ＴＨＦ、メタノール、エタノール又は１，４−ジオキサンなどを溶媒として用い０℃〜常温下に行うことが好ましい。酸化反応はクロロクロム酸ピリジニウム又は二クロム酸ピリジニウムなどの酸化クロム−ピリジン錯体や酸化クロム、炭酸銀、二酸化マンガンなどの金属酸化剤や、三酸化硫黄−ピリジン錯体、塩化オキザリル、無水トリフルオロ酢酸、無水酢酸、ＤＣＣなどの各種ＤＭＳＯ活性化剤を用いたＤＭＳＯ酸化や、ＩＢＸ、デスマーチンペルヨージナンなどの超原子化ヨード酸化が挙げられる。

合成経路Ｂ”で、一般式（１６ｂ）

[式中、Ｒ_３及びＲ_６は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１５ｂ）で表される化合物と一般式（２０）

[式中、Ｑはナトリウム原子、カリウム原子又はリチウム原子を示し、Ｒ_６は前述の通り]で表される化合物を反応させることによって製造することができる（工程Ｂ−１８）。

反応はメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールを用い、常温〜加熱還流下にて行うことができる。

合成経路Ｂ”で、一般式（１７ｂ）

[式中、Ｒ_１、Ｒ_３及びＲ_６は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１６ｂ）で表される化合物と一般式（１９）

[式中、Ｒ_１及びＭは前述の通り]
で表される化合物を反応させることによって製造することができる（工程Ｂ−１９）。

合成経路Ｂ”で、一般式（９ｂ）で表される化合物は、一般式（１７ｂ）で表される化合物を酸化することによって製造することができる（工程Ｂ−２０）。

反応は、一般に用いられるアルコールのアルデヒド及びケトンへの酸化的手法を用いることができ、例えばクロロクロム酸ピリジニウム、二クロム酸ピリジニウムなどの酸化クロム−ピリジン錯体や、酸化クロム、炭酸銀、二酸化マンガンなどの金属酸化剤や、三酸化硫黄−ピリジン錯体、塩化オキザリル、無水トリフルオロ酢酸、無水酢酸、ＤＣＣなどの各種ＤＭＳＯ活性化剤を用いたＤＭＳＯ酸化や、ＩＢＸ及びデスマーチンペルヨージナンなどの超原子化ヨード酸化が挙げられる。

また、一般式（９ｂ）で表される化合物は、一般式（１２ｂ）で表される化合物を一般式（２０）

[式中、Ｑ及びＲ_６は前述の通り]
で表される化合物と反応させることによって製造することができる（工程Ｂ−１４）。

一般式（１）で表される化合物のうち、Heterocycleがイミダゾピリジン環である化合
物、即ち一般式（１ｃ）

[式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は前述の通り]
で表される化合物は、下記合成経路Ｃにより製造することができる。

＜合成経路Ｃ＞

合成経路Ｃで一般式（３ｃ）

[式中、Bocはｔ−ブトキシカルボニル基を示し、Ｒ_４は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（２ｃ）

[式中、Ｒ_４は前述の通り]
で表される化合物をBoc化することによって製造することができる（工程Ｃ−１）。

反応はアセトニトリル、ｔ−ブタノールなどの溶媒、好ましくはアセトニトリルを用い、Boc₂O、トリエチルアミン及び４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を加え常温下に反応させることができる。

合成経路Ｃで一般式（４ｃ）

[式中、Ｒ_４及びBocは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（３ｃ）で表される化合物をハロゲン化した後にＮ−メチルモリホン−Ｎ−オキシド（ＮＭＯ）と反応させることによって製造することができる（工程Ｃ−２）。

反応は、ＮＣＳ、ＮＢＳ又はＮＩＳを用い過酸化ベンゾイル、アゾイソブチロニトリルなどのラジカルイニシエーターを触媒量加え、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素などの溶媒、好ましくは四塩化炭素中、加熱還流下に行うことが好ましい。また、加熱還流するかわりに、光を照射することによっても反応を効率的に完結させることができる。

上記反応によって得られたハロゲノ体にモレキュラシーブス４Ａ、ＮＭＯを加え、不活性ガス雰囲気下、アセトニトリルを溶媒として用い、常温下に反応させることによってアルデヒドへの変換が達成できる。

合成経路Ｃで一般式（５ｃ）

[式中、Ｒ_４及びBocは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（４ｃ）で表される化合物を酸化することによって製造することができる（工程Ｃ−３）。

反応はｔ−ブタノールを溶媒として用い、亜塩素酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、2−メチル−2−ブテン及び水を加え、常温下に反応させることが好ましい。

合成経路Ｃで一般式（６ｃ−１）

[式中、Ｒ_１、Ｒ_４及びBocは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（５ｃ）で表される化合物をN,O-ジメチルヒドロキシアミンと縮合した後に、一般式（１９）

[式中、Ｒ_１及びＭは前述の通り]
と反応させることによって製造することができる（工程Ｃ−４−１）。

N,O-ジメチルヒドロキシアミンとの縮合反応はトリエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基の存在下、ＤＣＣ、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＰＣ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、ジエチルホスホリルシアニド（ＤＥＰＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（ＷＳＣ）などの縮合剤を用い、場合によってはＤＭＡＰを触媒量加え、反応溶媒としてＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、塩化メチレンなどを用い、０℃〜常温下に行うことが好ましい。このようにして得られたアミド体をＴＨＦ、エーテル、１，４−ジオキサンなどの溶媒に溶解し、−78℃〜０℃で一般式（１９）で表される化合物を加え、必要に応じ常温下にまで昇温させることが好ましい。

合成経路Ｃで一般式（６ｃ−２）

[式中、Ｒ_４及びBocは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（５ｃ）で表される化合物をN,O-ジメチルヒドロキシアミンと縮合した後に、一般式（２１）

[式中、Ｍは前述の通り]
で表される化合物と反応させることによって製造することができる（工程Ｃ−４−２）。

N,O-ジメチルヒドロキシアミンとの縮合反応はトリエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基の存在下、ＤＣＣ、ＤＩＰＣ、ＤＰＰＡ、ＤＥＰＣ、ＷＳＣなどの縮合剤を用い、場合によってはＤＭＡＰを触媒量加え、反応溶媒としてＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、塩化メチレンなどを用い、０℃〜常温下に行うことが好ましい。このようにして得られたアミド体をＴＨＦ、エーテル、１，４−ジオキサンなどの溶媒に溶解し、−78℃〜０℃で一般式（２１）で表される化合物を加え、必要に応じ常温下にまで昇温させることが好ましい。

合成経路Ｃで一般式（７ｃ）

[式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_４、Ｒ_５及びＢｏｃは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（４ｃ）で表される化合物に一般式（１３）

[式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_５及びＴＭＳは前述の通り]
で表される化合物とルイス酸の存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｃ−５）。

反応はジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルムなどを溶媒として用い、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体、塩化鉄、四塩化チタン、塩化アルミニウムなどのルイス酸、好ましくは三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体を加え、常温下にて反応させることができる。

合成経路Ｃで一般式（８ｃ−１）

[式中、Ｒ_１、Ｒ_４、Ｒ_５及びＢｏｃは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（６ｃ−１）で表される化合物に一般式（１２）

［式中、Ｒ_５は前述の通り］
で表される化合物と塩基の存在下に反応させることによって製造することができる（工程Ｃ−６−２）。

合成経路Ｃで一般式（８ｃ−２）

[式中、Ｒ_４、Ｒ_５及びＢｏｃは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（６ｃ−２）で表される化合物に一般式（１２）で表される化合物と塩基の存在下に反応させることによって製造することができる（工程Ｃ−６−１）。

合成経路Ｃで一般式（９ｃ）

[式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_４、Ｒ_５及びＢｏｃは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（７ｃ）で表される化合物を酸化することによって製造することができる。（工程Ｃ−７）

反応は、一般に用いられるアルコールのケトンへの酸化的手法を用いることができ、例えばクロロクロム酸ピリジニウム、二クロム酸ピリジニウムなどの酸化クロム−ピリジン錯体や酸化クロム、炭酸銀、二酸化マンガンなどの金属酸化剤や、三酸化硫黄−ピリジン錯体、塩化オキザリル、無水トリフルオロ酢酸、無水酢酸、ＤＣＣなどの各種ＤＭＳＯ活性化剤を用いたＤＭＳＯ酸化、ＩＢＸ、デスマーチンペルヨージナンなどの超原子化ヨード酸化が挙げられる。

また、一般式（９ｃ）で表される化合物は、一般式（８ｃ−１）で表される化合物を塩基で処理した後に、一般式（１４）

[式中、Ｒ_２及びＸは前述の通り]
で表される化合物と反応させることによって製造することができる（工程Ｃ−８−１）。

反応は、一般式（８ｃ−１）で表される化合物を水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、ＬＤＡ、リチウム−２，２，６，６−テトラメチルピペリジド、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミドなどを塩基として用い、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどを反応溶媒として用い−78℃〜０℃にて処理した後、一般式（１４）で表される化合物を反応させ徐々に常温下にまで昇温させることが好ましい。

また、一般式（９ｃ）で表される化合物は、一般式（８ｃ−２）で表される化合物を塩基で処理した後に、一般式（１７）

[式中、Ｒ_１及びＸは前述の通り]
で表される化合物と反応させた後に、更に塩基で処理し、一般式（１４）で表される化合物を作用させることによって製造することができる（工程Ｃ−８−２）。

反応は、一般式（８ｃ−２）で表される化合物を水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、ＬＤＡ、リチウム−２，２，６，６−テトラメチルピペリジド、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミドなどを塩基として用い、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどを反応溶媒として用い−78℃〜０℃にて処理した後、一般式（１７）で表される化合物を反応させ徐々に常温下にまで昇温させた後、−78℃から０℃にて水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、ＬＤＡ、リチウム−２，２，６，６−テトラメチルピペリジド、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミドなどを塩基とて処理し、一般式（１４）で表される化合物を反応させ徐々に常温下にまで昇温させることが好ましい。

合成経路Ｃで一般式（１０ｃ）

[式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_４及びＢｏｃは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（９ｃ）で表される化合物にヒドラジン誘導体を作用させることによって製造することができる（工程Ｃ−９）。

反応は、ヒドラジン又はその塩を用いる場合では、ベンゼン、トルエン、酢酸、エタノールを反応溶媒として用い、常温もしくは好ましくは加熱還流下に反応させることができる。

合成経路Ｃで一般式（１ｃ）で表される化合物は、一般式（１０ｃ）で表される化合物を脱保護後、一般式（２２）

[式中、Ｒ_３及びＸは前述の通り]
で表される化合物と反応させることによって製造することができる（工程Ｃ−１０）。

脱保護反応は、塩酸含有メタノール、エタノール、エーテル、１，４−ジオキサン、酢酸エチル又はトリフルオロ酢酸を加え常温下に反応させることができる。引き続き一般式（２２）で表される化合物との反応はメタノール、エタノールなどの溶媒、好ましくはエタノールを用い、70℃〜加熱還流下に行うことが好ましい。

一般式（１）で表される化合物のうち、Heterocycleがベンゾチアゾール環でその7位で連結した化合物、即ち一般式（１ｄ）

[式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は前述の通り]
で表される化合物は、下記合成経路Ｄにより製造することができる。

＜合成経路Ｄ＞

合成経路Ｄで、一般式（３ｄ）

[式中、Ｒ_３及びＲ_４は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（２ｄ）

[式中、Ｒ_４は前述の通り]
で表される化合物と一般式（２３）

[式中、Ｒ_３は前述の通り]
で表される化合物を反応させることによって製造することができる（工程Ｄ−１）。

反応は、一般式（２３）で表される化合物を溶媒兼反応剤として用い、トリメチルシリルポリホスフェートを加え、90℃で行うことが好ましい。

合成経路Ｄで一般式（４ｄ）

[式中、Ｒ_３、Ｒ_４及びＸは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（３ｄ）で表される化合物をハロゲン化することで製造することができる（工程Ｄ−２）。

反応はジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、アセトニトリル、ＤＭＦなどの溶媒、好ましくはアセトニトリル中、ＮＣＳ、ＮＢＳ又はＮＩＳを加え、常温〜加熱還流下、好ましくは70℃にて行うことができる。

合成経路Ｄで一般式（５ｄ−１）

[式中、Ｒ_１、Ｒ_３及びＲ_４は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（３ｄ）で表される化合物と一般式（10）

[式中、Ｒ_１及びＸは前述の通り]
で表される化合物を反応させることによって製造することができる（工程Ｄ−３−１）。

反応は塩化メチレン、ジクロロエタン、テトラクロロエタン、ニトロメタン、ベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンを溶媒として用い、ルイス酸として塩化鉄、四塩化チタン、塩化スズ、好ましくは塩化アルミニウムを加え、常温〜120℃までに加温して反応させることができる。

また、一般式（５ｄ−１）で表される化合物は一般式（４ｄ）で表される化合物を有機金属試薬と処理した後、一般式（８）

[式中、Ｒ_１及びＺは前述の通り]
で表される化合物又は一般式（９）

[式中Ｒ_１は前述の通り]
で表される化合物と反応させることによっても製造することができる（工程Ｄ−４−１）。

反応は一般式（４ｄ）で表される化合物をＴＨＦ、エーテル、１，４−ジオキサンなどに溶解し、有機金属試薬として、メチルマグネシウムクロリド、エチルマグネシウムクロリド、イソプロピルマグネシウムクロリド、メチルマグネシウムブロミド、エチルマグネシウムブロミド、イソプロピルマグネシウムブロミド、メチルマグネシウムヨージド、エチルマグネシウムヨージド、イソプロピルマグネシウムヨージドなどの有機マグネシウム試薬、又はn−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、ＬＤＡなどの有機リチウム試薬、好ましくはｎ−ブチルリチウムもしくはＬＤＡを用い、−78℃〜０℃にて反応させた後、一般式（８）又は一般式（９）で表される化合物を作用させ徐々に常温下にまで昇温させることが好ましい。

合成経路Ｄで一般式（５ｄ−２）

[式中、Ｒ_３及びＲ_４は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（３ｄ）で表される化合物と一般式（１６）

[式中、Ｘは前述の通り]
で表される化合物を反応させることによって製造することができる（工程Ｄ−３−２）。

また、一般式（５ｄ−２）で表される化合物は一般式（４ｄ）で表される化合物を有機金属試薬と処理した後、一般式（１５）

[式中、Ｚは前述の通り]
で表される化合物又は無水酢酸と反応させることによっても製造することができる（工程Ｄ−４−２）。

反応は一般式（４ｄ）で表される化合物をＴＨＦ、エーテル、１，４−ジオキサンなどに溶解し、有機金属試薬として、メチルマグネシウムクロリド、エチルマグネシウムクロリド、イソプロピルマグネシウムクロリド、メチルマグネシウムブロミド、エチルマグネシウムブロミド、イソプロピルマグネシウムブロミド、メチルマグネシウムヨージド、エチルマグネシウムヨージド、イソプロピルマグネシウムヨージドなどの有機マグネシウム試薬、又はn−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、ＬＤＡなどの有機リチウム試薬、好ましくはｎ−ブチルリチウムもしくはＬＤＡを用い、−78℃〜０℃にて反応させた後、一般式（１５）で表される化合物又は無水酢酸を作用させ徐々に常温下にまで昇温させることが好ましい。

合成経路Ｄで一般式（６ｄ）

[式中、Ｒ_３及びＲ_４は、前述の通り]
で表される化合物は、一般式（４ｄ）で表される化合物を有機金属試薬と処理した後に、ＤＭＦ又は蟻酸エステルと反応させることによって製造することができる（工程Ｄ−５）。

反応は一般式（４ｄ）で表される化合物をＴＨＦ、エーテル、１，４−ジオキサンなどに溶解し、メチルマグネシウムクロリド、エチルマグネシウムクロリド、イソプロピルマグネシウムクロリド、メチルマグネシウムブロミド、エチルマグネシウムブロミド、イソプロピルマグネシウムブロミド、メチルマグネシウムヨージド、エチルマグネシウムヨージド、イソプロピルマグネシウムヨージドなどの有機マグネシウム試薬、n-ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウムなどの有機リチウム試薬、好ましくはｎ−ブチルリチウムを用い−78℃〜０℃にて反応させた後、ＤＭＦ又は蟻酸エステルを作用させ徐々に常温下にまで昇温させることが好ましい。

合成経路Ｄで一般式（７ｄ）

[式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４及びＲ_５は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（６ｄ）で表される化合物に一般式（１３）

[式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_５及びＴＭＳは前述の通り]
で表される化合物とルイス酸の存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｄ−６）。

合成経路Ｄで一般式（８ｄ−１）

[式中、Ｒ_１、Ｒ_３、Ｒ_４及びＲ_５は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（５ｄ−１）で表される化合物に一般式（１２）

［式中、Ｒ_５は前述の通り］
で表される化合物と塩基の存在下に反応させることによって製造することができる（工程Ｄ−７−１）。

合成経路Ｄで一般式（８ｄ−２）

[式中、Ｒ_３、Ｒ_４及びＲ_５は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（５ｄ−２）で表される化合物に一般式（１２）で表される化合物と塩基の存在下に反応させることによって製造することができる（工程Ｄ−７−２）。

合成経路Ｄで一般式（９ｄ）

[式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４及びＲ_５は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（７ｄ）で表される化合物を酸化することによって製造することができる。（工程Ｄ−８）
反応は、一般に用いられるアルコールのケトンへの酸化的手法を用いることができ、例えばクロロクロム酸ピリジニウム、二クロム酸ピリジニウムなどの酸化クロム−ピリジン錯体や酸化クロム、炭酸銀、二酸化マンガンなどの金属酸化剤や、三酸化硫黄−ピリジン錯体、塩化オキザリル、無水トリフルオロ酢酸、無水酢酸、ＤＣＣなどの各種ＤＭＳＯ活性化剤を用いたＤＭＳＯ酸化、ＩＢＸ、デスマーチンペルヨージナンなどの超原子化ヨード酸化が挙げられる。

また、一般式（９ｄ）で表される化合物は，一般式（８ｄ−１）で表される化合物を塩基で処理した後に、一般式（１４）

[式中、Ｒ_２及びＸは前述の通り]
で表される化合物と反応させることによって製造することができる（工程Ｄ−９−１）。

反応は、一般式（８ｄ−１）で表される化合物を水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、ＬＤＡ、リチウム−２，２，６，６−テトラメチルピペリジド、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミドなどを塩基として用い、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどを反応溶媒として用い−78℃〜０℃にて処理した後、一般式（１４）で表せる化合物を反応させ徐々に常温下にまで昇温させることが好ましい。
また、一般式（９ｄ）で表される化合物は，一般式（８ｄ−２）を塩基で処理した後に、一般式（１７）

[式中、Ｒ_１及びＸは前述の通り]
で表される化合物と反応させた後に、更に塩基で処理し、一般式（１４）で表される化合物を作用させることによって製造することができる（工程Ｄ−９−２）。

反応は、一般式（８ｄ−２）で表される化合物を水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、ＬＤＡ、リチウム−２，２，６，６−テトラメチルピペリジド、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミドなどを塩基として用い、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどを反応溶媒として用い−78℃〜０℃にて処理した後、一般式（１７）で表される化合物を反応させ徐々に常温下にまで昇温させた後、−78℃から０℃にて水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、ＬＤＡ、リチウム−２，２，６，６−テトラメチルピペリジド、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミドなどを塩基とて処理し、一般式（１４）で表される化合物を反応させ徐々に常温下にまで昇温させることが好ましい。

合成経路Ｄで一般式（１ｄ）で表される化合物は、一般式（９ｄ）で表される化合物にヒドラジン誘導体を作用させることによって製造することができる（工程Ｄ−１０）。

ヒドラジン誘導体としては、ヒドラジンやヒドラジン酢酸塩、ヒドラジン塩酸塩などのヒドラジンの塩又はカルバジン酸t−ブチル、カルバジン酸メチル、カルバジン酸ベンジ
ルなどのカルバジン酸エステルを用いることができる。

一般式（１）で表される化合物のうち、Heterocycleがベンズイミダゾール環である化合物、即ち一般式（１ｅ）

[式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は前述の通り]
で表される化合物は、下記合成経路Ｅにより製造することができる。

＜合成経路Ｅ＞

合成経路Ｅで、一般式（３ｅ）

[式中、Ｒ_３及びＲ_４は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（２ｅ）

[式中、Ｒ_４は前述の通り]
で表される化合物を一般式（２３）

[式中、Ｒ_３は前述の通り]
で表される化合物と反応させることによって製造することができる（工程Ｅ−１）。

反応は、一般式（２３）で表される化合物を溶媒量用い、加熱還流下に反応させることが好ましい。

合成経路Ｅで一般式（４ｅ）

[式中、Ｒ_３、Ｒ_４及びＸは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（３ｅ）で表される化合物をハロゲン化することによって製造することができる（工程Ｅ−２）。

反応はＮＣＳ、ＮＢＳ、ＮＩＳなどをハロゲン化剤として用い、溶媒は塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素などを用い常温下に行うことができる。

合成経路Ｅで一般式（５ｅ−１）

[式中、Ｒ_１、Ｒ_３及びＲ_４は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（４ｅ）で表される化合物を有機金属試薬と処理した後、一般式（８）

[式中Ｒ_１は前述の通り]
で表される化合物と反応させることによって製造することができる（工程Ｅ−３−１）。

反応は一般式（４ｅ）で表される化合物をＴＨＦ、エーテル、１，４−ジオキサンなどに溶解し、有機金属試薬として、メチルマグネシウムクロリド、エチルマグネシウムクロリド、イソプロピルマグネシウムクロリド、メチルマグネシウムブロミド、エチルマグネシウムブロミド、イソプロピルマグネシウムブロミド、メチルマグネシウムヨージド、エチルマグネシウムヨージド、イソプロピルマグネシウムヨージドなどの有機マグネシウム試薬、又はn-ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、ＬＤＡなどの有機リチウム試薬、好ましくはｎ−ブチルリチウム又はＬＤＡを用い、−78℃〜０℃にて反応させた後、一般式（８）又は一般式（９）で表される化合物を作用させ徐々に常温下にまで昇温させることが好ましい。

合成経路Ｅで一般式（５ｅ−２）

[式中、Ｒ_３及びＲ_４は前述の通り]
で表される化合物は一般式（４ｅ）で表される化合物を有機金属試薬と処理した後、一般式（１５）

[式中、Ｚは前述の通り]
で表される化合物又は無水酢酸と反応させることによって製造することができる（工程Ｅ−３−２）。

反応は一般式（４ｅ）で表される化合物をＴＨＦ、エーテル、１，４−ジオキサンなどに溶解し、有機金属試薬として、メチルマグネシウムクロリド、エチルマグネシウムクロリド、イソプロピルマグネシウムクロリド、メチルマグネシウムブロミド、エチルマグネシウムブロミド、イソプロピルマグネシウムブロミド、メチルマグネシウムヨージド、エチルマグネシウムヨージド、イソプロピルマグネシウムヨージドなどの有機マグネシウム試薬、又はn-ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、ＬＤＡなどの有機リチウム試薬、好ましくはｎ−ブチルリチウム又はＬＤＡを用い、−78℃〜０℃にて反応させた後、一般式（１５）で表される化合物又は無水酢酸を作用させ徐々に常温下にまで昇温させることが好ましい。

合成経路Ｅで一般式（６ｅ−１）

[式中、ＭＯＭはメトキシメチル基を示し、Ｒ_１、Ｒ_３及びＲ_４は前述の通り]
で表される化合物は一般式（５ｅ−１）で表される化合物をＭＯＭ基で保護することによって製造することができる（工程Ｅ−４−１）。

反応は一般式（５ｅ−１）で表される化合物をトリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ピリジンなどの塩基存在下、メトキシメチルクロリド又はメトキシメチルブロミドをＴＨＦ、アセトニトリル、ＤＭＦ、ジクロロメタンなどの溶媒、好ましくはＤＭＦ中０℃〜常温下で反応させることが好ましい。
合成経路Ｅで一般式（６ｅ−２）

[式中、Ｒ_３、Ｒ_４及びＭＯＭは前述の通り]
で表される化合物は一般式（５ｅ−２）で表される化合物をＭＯＭ基で保護することによって製造することができる（工程Ｅ−４−２）。

反応は一般式（５ｅ−２）で表される化合物をトリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ピリジンなどの塩基存在下、メトキシメチルクロリド又はメトキシメチルブロミドをＴＨＦ、アセトニトリル、ＤＭＦ、ジクロロメタンなどの溶媒、好ましくはＤＭＦ中０℃〜常温下で反応させることが好ましい。

合成経路Ｅで一般式（７ｅ−１）

[式中、Ｒ_１、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５及びＭＯＭは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（６ｅ−１）で表される化合物を一般式（１２）

［式中、Ｒ_５は前述の通り］
で表される化合物と塩基の存在下に反応させることによって製造することができる（工程Ｅ−５−１）。

合成経路Ｅで一般式（７ｅ−２）

[式中、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５及びＭＯＭは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（６ｅ−２）で表される化合物を一般式（１２）で表される化合物と塩基の存在下に反応させることによって製造することができる（工程Ｅ−５−２）。

合成経路Ｅで一般式（８ｅ）

[式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５及びＭＯＭは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（７ｅ）で表される化合物を塩基で処理した後に、一般式（１４）

[式中、Ｒ_２及びＸは前述の通り]
で表される化合物と反応させることによって製造することができる（工程Ｅ−６−１）。

反応は、一般式（８ｅ）で表される化合物を水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、ＬＤＡ、リチウム−２，２，６，６−テトラメチルピペリジド、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミドなどを塩基として用い、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどを反応溶媒として用い−78℃〜０℃にて処理した後、一般式（１４）で表される化合物を反応させ徐々に常温下にまで昇温させることが好ましい。

また、一般式（８ｅ）で表される化合物は、一般式（７ｅ−２）を塩基で処理した後に、一般式（１７）

[式中、Ｒ_１及びＸは前述の通り]
で表される化合物と反応させた後に、更に塩基で処理し、一般式（１４）で表される化合物を作用させることによって製造することができる（工程Ｅ−６−２）。

反応は、一般式（７ｅ−２）で表される化合物を水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、ＬＤＡ、リチウム−２，２，６，６−テトラメチルピペリジド、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミドなどを塩基として用い、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどを反応溶媒として用い−78℃〜０℃にて処理した後、一般式（１７）で表される化合物を反応させ徐々に常温下にまで昇温させた後、−78℃から０℃にて水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、ＬＤＡ、リチウム−２，２，６，６−テトラメチルピペリジド、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミドなどを塩基とて処理し、一般式（１４）で表される化合物を反応させ徐々に常温下にまで昇温させることが好ましい。

合成経路Ｅで一般式（９ｅ）

[式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４及びＭＯＭは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（８ｅ）で表される化合物にヒドラジン誘導体を作用させることによって製造することができる（工程Ｅ−７）。

合成経路Ｅで一般式（10ｅ）

[式中、Ｒ_３及びＲ_４は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（４ｅ）で表される化合物を有機金属試薬と処理した後に、ＤＭＦ又は蟻酸エステルと反応させることによって製造することができる（工程Ｅ−８）。

反応は一般式（４ｅ）で表される化合物をＴＨＦ、エーテル、１，４−ジオキサンなどに溶解し、メチルマグネシウムクロリド、エチルマグネシウムクロリド、イソプロピルマグネシウムクロリド、メチルマグネシウムブロミド、エチルマグネシウムブロミド、イソプロピルマグネシウムブロミド、メチルマグネシウムヨージド、エチルマグネシウムヨージド、イソプロピルマグネシウムヨージドなどの有機マグネシウム試薬、n-ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウムなどの有機リチウム試薬、好ましくはｎ−ブチルリチウムを用い−78℃〜０℃にて反応させた後、ＤＭＦ又は蟻酸エステルを作用させ徐々に常温下にまで昇温させることが好ましい。

合成経路Ｅで一般式（１１ｅ）

[式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４及びＲ_５は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１０ｅ）で表される化合物に一般式（１３）

[式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_５及びＴＭＳは前述の通り]
で表される化合物とルイス酸の存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｅ−９）。

合成経路Ｅで一般式（１２ｅ）

[式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４及びＲ_５は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１１ｅ）で表される化合物を酸化することによって製造することができる。（工程Ｅ−１０）
反応は、一般に用いられるアルコールのケトンへの酸化的手法を用いることができ、例えばクロロクロム酸ピリジニウム、二クロム酸ピリジニウムなどの酸化クロム−ピリジン錯体や酸化クロム、炭酸銀、二酸化マンガンなどの金属酸化剤や、三酸化硫黄−ピリジン錯体、塩化オキザリル、無水トリフルオロ酢酸、無水酢酸、ＤＣＣなどの各種ＤＭＳＯ活性化剤を用いたＤＭＳＯ酸化、ＩＢＸ、デスマーチンペルヨージナンなどの超原子化ヨード酸化が挙げられる。

合成経路Ｅで一般式（１ｅ）で表される化合物は、一般式（９ｅ）で表される化合物を脱保護することによって製造することができる。（工程Ｅ−１１）。

反応はメタノール、エタノール、エーテル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサンなどの溶媒中、塩酸を加え、常温下にて行うことが好ましい。

また、一般式（１ｅ）で表される化合物は、一般式（１２ｅ）で表される化合物にヒドラジン誘導体を作用させることによって製造することができる（工程Ｅ−１２）。

一般式（１）で表される化合物のうち、Heterocycleがベンゾフラン環またはベンゾチオフェン環である化合物、即ち一般式（１ｆ）

[式中、Ｒ_１，Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４及びＹは前述の通り]
で表される化合物は、下記合成経路Ｆにより製造することができる。

＜合成経路Ｆ＞

合成経路Ｈで、一般式（３ｆ）

[式中、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｘ及びＹは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（２ｆ）

[式中、Ｒ_４、Ｘ及びＹは前述の通り]
で表される化合物をトリフェニルホスフィンヒドロブロミドと反応させた後に、一般式（１８）

[式中、Ｒ_３は前述の通り]
で表される化合物とを反応させることによって製造することができる（工程Ｆ−１）。

反応は、アセトニトリル、ＴＨＦ、１、４−ジオキサン、酢酸エチルなどの溶媒、好ましくはアセトニトリルを用い、トリフェニルホスフィンヒドロブロミドを加え加熱還流下反応させた後、反応溶媒をトルエン、ベンゼン又はキシレン、好ましくはトルエンにかえ、トリエチルアミンと一般式（１８）で表される化合物を加え、加熱還流下に反応させることが好ましい。

合成経路Ｆで一般式（４ｆ−１）

[式中、Ｒ_１、Ｒ_３、Ｒ_４及びＹは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（３ｆ）で表される化合物を有機金属試薬と処理した後、一般式（８）

[式中Ｒ_１は前述の通り]
で表される化合物と反応させることによって製造することができる（工程Ｆ−２−１）。

反応は一般式（３ｆ）で表される化合物をＴＨＦ、エーテル、１，４−ジオキサンなどに溶解し、有機金属試薬として、メチルマグネシウムクロリド、エチルマグネシウムクロリド、イソプロピルマグネシウムクロリド、メチルマグネシウムブロミド、エチルマグネシウムブロミド、イソプロピルマグネシウムブロミド、メチルマグネシウムヨージド、エチルマグネシウムヨージド、イソプロピルマグネシウムヨージドなどの有機マグネシウム試薬、又はn-ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、ＬＤＡなどの有機リチウム試薬、好ましくはｎ−ブチルリチウムも又はＬＤＡを用い、−78℃〜０℃にて反応させた後、一般式（８）又は一般式（９）で表される化合物を作用させ徐々に常温下にまで昇温させることが好ましい。

合成経路Ｆで一般式（４ｆ−２）

[式中、Ｒ_３、Ｒ_４及びＹは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（３ｆ）で表される化合物を有機金属試薬と処理した後、一般式（１５）

[式中、Ｚは前述の通り]
で表される化合物又は無水酢酸と反応させることによって製造することができる（工程Ｆ−２−２）。

反応は一般式（３ｆ）で表される化合物をＴＨＦ、エーテル、１，４−ジオキサンなどに溶解し、有機金属試薬として、メチルマグネシウムクロリド、エチルマグネシウムクロリド、イソプロピルマグネシウムクロリド、メチルマグネシウムブロミド、エチルマグネシウムブロミド、イソプロピルマグネシウムブロミド、メチルマグネシウムヨージド、エチルマグネシウムヨージド、イソプロピルマグネシウムヨージドなどの有機マグネシウム試薬、又はn-ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、ＬＤＡなどの有機リチウム試薬、好ましくはｎ−ブチルリチウムも又はＬＤＡを用い、−78℃〜０℃にて反応させた後、一般式（１５）で表される化合物又は無水酢酸を作用させ徐々に常温下にまで昇温させることが好ましい。

合成経路Ｆで一般式（５ｆ−１）

[式中、Ｒ_１、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５及びＹは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（４ｆ−１）で表される化合物に一般式（１２）

［式中、Ｒ_５は前述の通り］
で表される化合物と塩基の存在下に反応させることによって製造することができる（工程Ｆ−３−１）。

合成経路Ｆで一般式（５ｆ−２）

[式中、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５及びＹは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（４ｆ−２）で表される化合物に一般式（１２）で表される化合物と塩基の存在下に反応させることによって製造することができる（工程Ｆ−３−２）。

合成経路Ｆで一般式（６ｆ）

[式中、Ｒ_３、Ｒ_４及びＹは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（３ｆ）で表される化合物を有機金属試薬と処理した後に、ＤＭＦ又は蟻酸エステルを反応させることによって製造することができる（工程Ｆ−５）。

反応は一般式（３ｆ）で表される化合物をＴＨＦ、エーテル、１，４−ジオキサンなどに溶解し、メチルマグネシウムクロリド、エチルマグネシウムクロリド、イソプロピルマグネシウムクロリド、メチルマグネシウムブロミド、エチルマグネシウムブロミド、イソプロピルマグネシウムブロミド、メチルマグネシウムヨージド、エチルマグネシウムヨージド、イソプロピルマグネシウムヨージドなどの有機マグネシウム試薬、n-ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウムなどの有機リチウム試薬、好ましくはｎ−ブチルリチウムを用い−78℃〜０℃にて反応させた後、ＤＭＦ又は蟻酸エステルを作用させ徐々に常温下にまで昇温させることが好ましい。

合成経路Ｆで一般式（７ｆ）

[式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５及びＹは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（６ｆ）で表される化合物に一般式（１３）

[式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_５及びＴＭＳは前述の通り]で表される化合物とルイス酸の存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｆ−６）。

合成経路Ｆで一般式（８ｆ）

[式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５及びＹは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（５ｆ−１）で表される化合物を塩基で処理した後に、一般式（１４）

[式中、Ｒ_２及びＸは前述の通り]
で表される化合物と反応させることによって製造することができる（工程Ｆ−４−１）。

反応は、一般式（５ｆ−１）で表される化合物を水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、ＬＤＡ、リチウム−２，２，６，６−テトラメチルピペリジド、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミドなどを塩基として用い、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどを反応溶媒として用い−78℃〜０℃にて処理した後、一般式（１４）で表せる化合物を反応させ徐々に常温下にまで昇温させることが好ましい
また、一般式（８ｆ）で表される化合物は、一般式（５ｆ−２）で表される化合物を塩基で処理した後に、一般式（１７）

[式中、Ｒ_１及びＸは前述の通り]
で表される化合物と反応させた後に、更に塩基で処理し、一般式（１４）で表される化合物を作用させることによって製造することができる（工程Ｆ−４−２）。

反応は、一般式（５ｆ−２）で表される化合物を水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、ＬＤＡ、リチウム−２，２，６，６−テトラメチルピペリジド、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミドなどを塩基として用い、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどを反応溶媒として用い−78℃〜０℃にて処理した後、一般式（１７）で表される化合物を反応させ徐々に常温下にまで昇温させた後、−78℃から０℃にて水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、ＬＤＡ、リチウム−２，２，６，６−テトラメチルピペリジド、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミドなどを塩基とて処理し、一般式（１４）で表される化合物を反応させ徐々に常温下にまで昇温させることが好ましい。

また、一般式（８ｆ）で表される化合物は，一般式（７ｆ）で表される化合物を酸化することによって製造することができる。（工程Ｆ−７）
反応は、一般に用いられるアルコールのケトンへの酸化的手法を用いることができ、例えばクロロクロム酸ピリジニウム、二クロム酸ピリジニウムなどの酸化クロム−ピリジン錯体や酸化クロム、炭酸銀、二酸化マンガンなどの金属酸化剤や、三酸化硫黄−ピリジン錯体、塩化オキザリル、無水トリフルオロ酢酸、無水酢酸、ＤＣＣなどの各種ＤＭＳＯ活性化剤を用いたＤＭＳＯ酸化、ＩＢＸ、デスマーチンペルヨージナンなどの超原子化ヨード酸化が挙げられる。

合成経路Ｆで一般式（１ｆ）で表される化合物は、一般式（８ｆ）で表される化合物にヒドラジン誘導体を作用させることによって製造することができる（工程Ｆ−８）。

実施例
次に本発明を具体例によって説明するが、これらの例によって本発明が限定されるものではない。

＜実施例１＞
５−ブロモ−８−メトキシ−２−メチルキノリン

市販の８−メトキシ−２−メチルキノリン（7.92 g）をメタノール（80 mL）に溶解し、氷冷下にて臭素（2.37 mL）を滴下し、常温にて1.5時間攪拌した。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、メタノールを減圧留去した。この水溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、目的物（47.6g）を黄色粉末として得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2.83 (3H, s), 4.07 (3H, s),6.92 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.66 (1H, d, J = 8.6 Hz),8.38 (1H, d, J = 8.6 Hz).

＜実施例２＞
２−エチル−８−メトキシキノリン

市販の８−ヒドロキシ−２−メチルキノリン(7.00g)をＴＨＦ(100 mL)に溶解し、テトラブチルアンモニウムブロミド(700 mg)、ヨードメタン(8.20mL)及び50%水酸化ナトリウム水溶液(8.8 mL)を順次加え、常温にて6時間攪拌した。減圧下ＴＨＦを留去後、残渣を酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。減圧下溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝１：２)で精製し、８−メトキシ−２−メチルキノリン(7.29g)を無色粉末として得た。

アルゴン雰囲気下、得られた８−メトキシ−２−メチルキノリン(7.29 g)をＴＨＦ(210mL)に溶解し、-78℃にてn-ブチルリチウムのヘキサン溶液(2.71mol/L,17.1 mL)を加え、0℃にて30分攪拌した。-78℃にてヨードメタン(2.88 mL)を加え、常温にて3.5時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。減圧下溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝２：１)で精製し、目的物(7.36g)を無色粉末として得た。

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.40 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.08(2H, q, J = 7.3 Hz), 4.08 (3H, s), 7.03 (1H, dd , J = 7.3, 1.2 Hz), 7.34-7.40(3H, m), 8.05 (1H, d, J = 8.6 Hz).

＜実施例３＞
５−ブロモ−２−エチル−８−メトキシキノリン

実施例２の化合物(7.36 g)をメタノール(80 mL)に溶解し、臭素(2.10 mL)を加え、常温にて45分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。減圧下溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝２：１)で精製し、目的物(9.55g)を黄色粉末として得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.41 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.12(2H, q, J = 7.3 Hz), 4.08 (3H, s), 6.92 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.47 (1H, d, J =8.6 Hz), 7.66 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.42 (1H, d, J = 8.6 Hz).

＜実施例４＞
５−ブロモ−８−メトキシ−２−イソプロピルキノリン

８−メトキシ−２−イソプロピルキノリン(J. Org. Chem., 1965, 30, 4311-4313.)（4.09 g）をメタノール(35.2mL)に溶解し、氷冷下にて臭素（1.15 mL）を滴下し、常温にて2時間攪拌した。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、メタノールを減圧留去した。この水溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン: 酢酸エチル = 2 : 1）にて精製し、目的物（5.00g）を黄色粉末として得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.39 (6H, d, J = 8.0 Hz),3.36-3.46 (1H, m), 4.06 (3H, s), 6.90 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.6Hz), 7.64 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.43 (1H, d, J = 8.6 Hz).

実施例５＞
８−メトキシ−２−トリフルオロメチルキノリン−４−オン

市販の２−メトキシアニリン(5.00 mL)をジフェニルエーテル(100 mL)に溶解し、３−トリフルオロメチルプロピオール酸エチル(8.10 g)を加え、100℃にて1時間、250℃にて1時間攪拌した。放冷後ヘキサンを加え析出した結晶を濾取し、目的物(9.78g)を黄色粉末として得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.05 (3H, s), 6.63 (1H, s),7.13 (1H, dd, J = 8.2, 1.2 Hz), 7.34 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.90 (1H, dd, J =8.2, 1.2 Hz), 8.71(1H, brs).

＜実施例６＞
４−クロロ−８−メトキシ−２−トリフルオロメチルキノリン

アルゴン雰囲気下実施例５の化合物(5.0 g)をオキシ塩化リン(100 mL)に溶解し、加熱還流下2時間攪拌した。減圧下オキシ塩化リンを留去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。濾液の溶媒を減圧下留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１)で精製し、目的物(5.17g)を無色粉末として得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.12 (3H, s), 7.20 (1H, d, J =7.9 Hz), 7.70 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.85-7.87 (2H, m).

＜実施例７＞
８−メトキシ−２−トリフルオロメチルキノリン

実施例６の化合物(5.17 g)をエタノール(100 mL)に溶解し、10%パラジウム-炭素(500 mg)を加え、水素置換後、常温にて2時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液の溶媒を減圧下留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝１５：１)で精製し、テトラヒドロ体(3.60g)を黄色油状物として、目的物(814 mg)を無色粉末として得た。テトラヒドロ体(3.60 g)を酢酸(70 mL)に溶解し、重クロム酸カリウム(2.75g)を加え、常温にて1時間、90℃にて3時間攪拌した。水酸化ナトリウム水溶液で中和後、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。濾液の溶媒を減圧下留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝１５：１)で精製し、目的物(2.24g)を無色粉末として得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.11 (3H, s), 7.15 (1H, d, J = 8.6Hz), 7.47 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.60 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.77 (1H, d, J = 8.6Hz), 8.33 (1H, d, J = 8.6 Hz).

＜実施例８＞
５−ブロモ−８−メトキシ−２−トリフルオロメチルキノリン

実施例７の化合物(3.05 g)をメタノール(30 mL)に溶解し、臭素(0.763 mL)を加え、常温にて50分攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。濾液の溶媒を減圧下留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝１５：１)で精製し、目的物(3.86g)を赤色粉末として得た。
¹H-NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 4.10 (3H, s), 7.03 (1H, d, J =8.6 Hz), 7.86 (1H, d, J= 8.6 Hz), 7.87 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.71 (1H, d, J =8.6 Hz).

＜実施例９＞
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−メトキシ−２−ニトロアニリン

市販の３−メトキシ−２−ニトロ安息香酸 (10.0 g)をt‐ブタノール（50.0 mL）に溶解し、ジフェニルホスホリルアジド（11.5 mL）及びトリエチルアミン（7.40mL）を加え、加熱還流下にて10時間攪拌した。減圧下溶媒留去後、残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒留去後、生じた固形物をヘキサンに懸濁し、濾取することで目的物（13.3g）を黄色粉末として得た。

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ1.50 (9H, s), 3.90 (3H, s),6.71 (1H, dd, J = 8.6, 1.2 Hz), 7.39 (1H, t, J = 8.6, Hz), 7.55 (1H, brs), 7.77(1H, dd, J = 8.6, 1.2 Hz).

＜実施例１０＞
３−メトキシ−２−ニトロアニリン

実施例９の化合物(13.3 g)を塩化メチレン（100 mL）に溶解し、トリフルオロ酢酸（20.0 mL）を加え、常温にて4時間攪拌した。減圧下溶媒を留去後、残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注いだ。有機層を分離後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒留去後、生じた固形物をヘキサンに懸濁し、濾取することで目的物（7.55g）を黄色粉末として得た。

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.88 (3H, s), 6.31 (1H, dd, J= 8.6, 1.2 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 8.6, 1.2 Hz), 7.16 (1H, t, J = 8.6, Hz).

＜実施例１１＞
２−アミノ−３メトキシアニリン

実施例１０の化合物(7.75 g)を酢酸エチル(100 mL)、エタノール（100 mL）に溶解し、酢酸を数滴加え、10％パラジウム‐炭素（775 mg）を加え、水素雰囲気下、常温にて11時間攪拌した。不溶物をセライトを用いて濾去後、濾液の溶媒を減圧下留去し、目的物（6.49g）を茶褐色油状物として得た。これを精製せずそのまま次の反応に用いた。

＜実施例１２＞
４−メトキシ−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール

氷冷下にて実施例１１の化合物 (6.49 g)をトリフルオロ酢酸 (75.0 mL)に溶解し、加熱還流下にて5時間攪拌した。減圧下溶媒留去後、残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液中に注いだ。有機層を分離後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒留去後、生じた固体をヘキサンに懸濁し、濾取することで目的物（8.69g）を茶褐色粉末として得た。
¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 4.01 (3H, s), 6.89 (1H, d, J =8.0 Hz), 7.24 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.32 (1H, t, J = 8.0Hz).

＜実施例１３＞
７−ブロモ−４−メトキシ−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール

実施例１２の化合物(5.54 g)をクロロホルム（130 mL）に溶解し、ＮＢＳ（5.02 g）を加え、常温にて2時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝ 4 : 1）にて精製し、目的物（47.2 mg）を淡褐色粉末として得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.00 (3H, s), 6.71 (1H, d, J =8.6 Hz), 7.46 (1H, d, J = 8.6 Hz), 10.1 (1H, brs).

＜実施例１４＞
３−ブロモ−２−ヒドロキシメチル−６−メトキシフェノール

市販の６−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒド(1.00g)をメタノール(30mL)に溶解し、氷冷撹拌下、水素化ホウ素ナトリウム(164mg)を加えた。常温にて４時間撹拌後、希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し、目的物(911mg)を淡黄色粉末として得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ 3.39(3H, s), 4.91(2H, s),6.27(1H, s), 6.70(1H, d, -J=8.6Hz), 7.07(1H, d, J=8.6Hz).

＜実施例１５＞
（６−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）メチルトリフェニルホスホニウムブロミド

実施例１４の化合物(910mg)をアセトニトリル(10mL)に溶解し、トリフェニルホスフィン臭化水素塩(1.47g)を加え、5時間加熱還流した。減圧下溶媒を半分留去し、酢酸エチル(50mL)を加え、析出晶を濾取後、乾燥し、目的物(2.20g)を淡黄色粉末として得た。
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ 3.63(3H, s), 4.81(2H, d,J=14.1Hz), 6.81(1H, dd, J=8.6, 1.8Hz), 6.90(1H, dd, J=8.6, 0.6Hz),7.52-7.72(12H, m), 7.80-7.84(3H, m), 9.80(1H, s).

＜実施例１６＞
４−ブロモ−７−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンゾフラン

アルゴン雰囲気下、実施例１５の化合物(2.20g)をトルエン(20mL)に懸濁し、無水トリフルオロ酢酸(0.612mL)及びトリエチルアミン(1.64mL)を加え、5時間加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝10：1)で精製し、目的物(1.01g)を淡黄色粉末として得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ 4.01(3H, s), 6.82(1H, d,J=8.6Hz), 7.20-7.21(1H, m), 7.38(1H, d, J=8.6Hz).

＜実施例１７＞
Ｏ−（３−ブロモ−２−ホルミル−６−メトキシ）フェニルジメチルチオカーバメート

６−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒド（231 mg）のＤＭＦ（4.0 mL）溶液に、トリエチレンジアミン（224 mg）及びジメチルチオカルバモイルクロリド（247mg）を加えて常温で12時間攪拌した。溶媒を減圧下に留去した後、残渣に水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した後、残渣をイソプロピルエーテルで洗浄して、目的物(258mg)を淡黄色粉末として得た。
LRMS (EI⁺): 317 [M⁺]
¹H-NMR(400MHz、CDCl₃) δ3.40 (3H, s), 3.45 (3H, s), 3.86(3H, s), 7.05 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.6 Hz), 10.20 (1H, s).

＜実施例１８＞
Ｓ−（３−ブロモ−２−ホルミル−６−メトキシ）フェニルジメチルチオカーバメート

実施例１７の化合物（5.78 g）のジフェニルエーテル（57 mL）溶液を200℃で30分間攪拌した。反応液を冷却後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、目的物(3.28g)を淡褐色粉末として得た。
LRMS (EI⁺): 317 [M⁺]
¹H-NMR(400MHz、CDCl₃) δ3.00 (3H, brs), 3.16 (3H, brs), 3.89(3H, s), 6.97 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.64 (1H, d, J = 9.2 Hz), 10.25 (1H, s).

＜実施例１９＞
(６−ブロモ−２−メルカプト−３−メトキシ)フェニルメタノール

実施例１８の化合物（2.44 g）をイソプロピルアルコール（60 mL）に懸濁し、1 mol/L水酸化ナトリウム（15.3 mL）を加えて60℃で30分間攪拌した。溶媒を減圧下に濃縮後、5%塩酸を加えて酸性とし、酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をメタノール（60mL）に溶解し、氷冷下に水素化ホウ素ナトリウム（580 mg）を加えて、常温で30分間攪拌した。溶媒を減圧下に濃縮後、5 %塩酸を加えて酸性とし、酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し、目的物(1.95g)を淡紫色油状物として得た。
LRMS (EI⁺): 248 [M⁺]
¹H-NMR(400MHz、CDCl₃) δ1.99 (1H, brs), 3.90 (3H, s), 4.46(1H, s), 4.93 (2H, s), 6.71 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.6 Hz).

＜実施例２０＞
４−ブロモ−７−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンゾ[ｂ]チオフェン

実施例１９の化合物（1.95 g）をアセトニトリル（15 mL）に溶解し、トリフェニルホスフィン臭化水素塩（2.90g）を加えて17時間加熱還流した。溶媒を減圧下に濃縮後、酢酸エチルで洗浄して無色粉末（4.39 g）を得た。得られた固体（4.35 g）にトルエン（60mL）、無水トリフルオロ酢酸（1.18mL）及びトリエチルアミン（3.17 mL）を加えて３時間還流した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝10：１）で精製し、目的物（2.00g）を無色粉末として得た。
LRMS (EI⁺): 310 [M⁺]
¹H-NMR(400MHz、CDCl₃) δ4.00 (3H, s), 6.75 (1H, d, J = 8.6Hz), 7.53 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.79 (1H, q, J = 1.2 Hz).

＜実施例２１＞
２−アミノニコチン酸エチル

市販の２−アミノニコチン酸(24.8 g)をアセトン(540 mL)に溶解し、ヨードエタン(43.1 mL)、炭酸カリウム(124 g)を加え、加熱還流下16時間攪拌し、ヨードエタン(29.0mL)を加え、更に15時間攪拌した。不溶物を濾去した後、濾液の溶媒を減圧下留去し、得られた残渣に酢酸エチルを加え再結晶し、目的物(17.3 g)を得た。母液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→１：１)で精製し、目的物(1.60g)を得、合わせて(18.9 g)を黄色粉末として得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.38 (3H, t, J = 7.3 Hz), 4.34(2H, q, J = 7.3 Hz), 6.62 (1H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 8.13 (1H, dd, J = 7.9, 1.8Hz), 8.21 (1H, dd, J = 4.9, 1.8 Hz).

＜実施例２２＞
Ｎ−アミノ−２−アミノ−３−エトキシカルボニルピリジニウムメシチレンスルホネート

メシチルスルフォニルアセトヒドロキサム酸エチルエステル(28.3g)を1,4-ジオキサン(40 mL)に溶解し、0℃にて70%過塩素酸(14 mL)を加え、30分攪拌した。反応液に冷水を加えた後、析出した固体を濾取して、塩化メチレンに溶解した。分液操作により水層を除いた後、塩化メチレン層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。0℃にて濾液を実施例２１の化合物(13.8g)の塩化メチレン(50 mL)溶液に加え、常温にて1時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、ジエチルエーテルを加え析出した結晶を、濾取し、目的物(29.0 g)を黄色粉末として得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.34 (3H, t, J= 7.3 Hz), 2.17(3H, s), 2.50 (6H, s), 4.37 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.74 (2H, s), 6.96 (2H, brs),7.00 (1H, t, J = 6.7 Hz), 8.41 (1H, dd, J = 6.7, 1.2 Hz), 8.53 (1H, d, J = 6.7Hz), 8.75 (2H, brs).

＜実施例２３＞
２−トリフルオロメチル−[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ａ]ピリジン−８−カルボン酸エチル

実施例２２の化合物(10.0 g)をトルエン(75 mL)に溶解し、トリエチルアミン(12.5 mL)、トリフルオロ酢酸無水物(5.60 mL)を加え、加熱還流下13時間攪拌した。減圧下溶媒を留去した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。減圧下溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝３：２)で精製し、目的物(5.34g)を無色粉末として得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.47 (3H, t, J = 7.3 Hz), 4.54(2H, q, J = 7.3 Hz), 7.30 (1H, t, J = 7.3 Hz), 8.39 (1H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz),8.81 (1H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz).

＜実施例２４＞
８−ｔ−ブチルジメチルシロキシメチル−２−トリフルオロメチル−[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ａ]ピリジン

アルゴン雰囲気下、実施例２３の化合物(5.03 g)をＴＨＦ(150 mL)に溶解し、−10℃にて水素化ジイソブチルアルミニウムのヘキサン溶液(0.95mol/L, 40.9 mL)をゆっくり加えた。1 mol/L 塩酸を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。減圧下濾液の溶媒を留去した後、アルゴン雰囲気下ＤＭＦ(100mL)に溶解し、0℃にてイミダゾール(3.30 g)、クロロt-ブチルジメチルシラン(3.51 g)を加え、常温にて1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。減圧下濾液の溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝３０：１)で精製し、目的物(5.90g)を無色粉末として得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0.17 (6H, s), 0.99 (9H, s),5.17 (2H, s), 7.22 (1H, t, J = 6.7 Hz), 7.80 (1H, dd, J = 6.7, 1.2 Hz), 8.53(1H, dd, J = 6.7, 1.2 Hz).

＜実施例２５＞
８−ｔ−ブチルジメチルシロキシメチル−５−ヨード−２−トリフルオロメチル−[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ａ]ピリジン

アルゴン雰囲気下、実施例２４の化合物(5.90 g)をＴＨＦ(120 mL)に溶解し、−78℃にてn-ブチルリチウムのヘキサン溶液(2.71 mol/L,7.23 mL)を加え、30分攪拌した。1,2-ジヨードエタン(5.52 g)を加え、-78℃にて2.5時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。減圧下濾液の溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝３０：１)で精製し、目的物(7.64g)を黄色粉末として得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0.17 (6H, s), 0.96 (9H, s),5.14 (2H, d, J = 1.2 Hz),
7.55 (1H, dt, J= 7.9, 1.2 Hz), 7.68 (1H, d, J = 7.9 Hz).

＜実施例２６＞
Ｎ−アミノ−２−アミノ−３−ブロモ−６−メトキシピリジニウムメシチレンスルホネート

メシチルスルフォニルアセトヒドロキサム酸エチルエステル(25.3g)を1,4-ジオキサン(35 mL)に溶解し、0℃にて70％過塩素酸(13 mL)を加え、30分攪拌した。反応液に冷水を加えた後、析出した固体を濾取して塩化メチレンに溶解した。分液操作により水層を除いた後、塩化メチレン層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。0℃
にて濾液を２−アミノ−３−ブロモ−６−メトキシピリジン(ＷＯ０３/０３１４４５パンフレット)(15.0 g)の塩化メチレン(100 mL)溶液に加え、常温にて1時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、ジエチルエーテルを加え析出した結晶を濾取し目的物(27.3g)を黄色粉末として得た。
LRMS(ESI⁺): 203 [(M-NH₃)+H⁺]
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 2.14 (3H, s), 2.47 (6H, s),4.06 (3H, s), 5.73 (1H, s), 6.28 (2H, s), 6.45 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.71 (2H,s), 8.20 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.40 (2H, s).

＜実施例２７＞
８−ブロモ−５−メトキシ−２−トリフルオロメチル− [１，２，４]トリアゾロ[１，５−ａ]ピリジン

実施例２６の化合物(13.0 g)をメタノール(100 mL)に溶解し、0℃にてトリエチルアミン(13.0 mL), トリフルオロ酢酸無水物(6.6 mL)とメタノール(20mL)の混合物を加え、常温にて17.5時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。減圧下溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝１：１)で精製し、目的物(6.73g)を褐色粉末として得た。
LRMS(EI⁺): 295 [M⁺]
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.23 (3H, s), 6.41 (1H, d, J =7.9 Hz), 7.87 (1H, d, J = 7.9 Hz).

＜実施例２８＞
５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ａ]ピリジン−８−カルバルデヒド

アルゴン雰囲気下、実施例２５の化合物(7.64 g)をＴＨＦ(100 mL)に溶解し、0℃にてテトラブチルアンモニウムフルオリドのＴＨＦ溶液(1.0mol/L, 33.4 mL)を加え、常温にて1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。減圧下濾液の溶媒を留去した後、塩化メチレン(150mL)及び活性二酸化マンガン(14.5 g)を加え、60℃にて5時間攪拌した。セライトを用いて不溶物を濾去し、減圧下濾液の溶媒を留去した後、残渣をアルゴン雰囲気下メタノール(100mL)に溶解し、ナトリウムメトキシド(3.61 g)を加え、加熱還流下2時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。減圧下濾液の溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→２：３)で精製し、目的物(1.43g)を黄色粉末として得た。
LRMS (EI⁺): 245 [M⁺]
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.34 (3H, s), 6.66 (1H, d, J =7.9 Hz), 8.36 (1H, d, J = 7.9 Hz), 10.59 (1H, s).

＜実施例２９＞
５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ａ]ピリジン−８−カルバルデヒド

アルゴン雰囲気下、実施例２７の化合物(6.49 g)をＴＨＦ(200 mL)に溶解し、−78℃にてn-ブチルリチウムのヘキサン溶液(2.55 mol/L,9.02 mL)を加え、15分攪拌した。ＤＭＦ(5.09 mL)を加え、1.5時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ(カニュレーション)、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。減圧下濾液の溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝１：１)で精製し、目的物(2.43g)を黄色粉末として得た。

＜実施例３０＞
６−アミノ−５−メトキシ−２−ピコリン

市販の3−ヒドロキシ−6−メチル−2−ニトロピリジン(9.76 g)のＤＭＦ(120 mL)溶液に炭酸カリウム(14.0 g,)とヨードメタン(5.91mL)を加え、常温で2時間攪拌した。水(700 mL)を加え、酢酸エチル(1.50 mL)で抽出した。抽出液を水、及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液を減圧下濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝4 : 1 )により精製しメチルエーテル体(10.1 g)を得た。メチルエーテル体の酢酸エチル(300 mL)溶液に10 ％パラジウム−炭素(1.00 g)を加え、水素雰囲気下、常温で4時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を減圧下濃縮後、目的物（8.28g）を無色粉末として得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)δ 2.33 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.59(2H, br s), 6.45 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.82 (1H, d, J = 7.9 Hz).

＜実施例３１＞
２−ジ（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−５−メトキシ−２−ピコリン

実施例３０の化合物(3.00 g)のアセトニトリル(100 mL)にジ−ｔ−ブチルジカルボネート(28.4 g)とトリエチルアミン(4.39 g,)、N,N-ジメチルアミノピリジン(100mg)を加え、常温で8時間攪拌した。減圧下反応液を濃縮し、酢酸エチル(500 mL)で抽出した。抽出液を水、及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液を減圧下濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝3 : 1 )により精製し、目的物（5.80 g）を無色粉末として得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)δ 1.41 (18H, s),2.48 (3H, s), 3.81 (3H, s), 7.07 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.14 (1H, d, J = 8.6 Hz).

＜実施例３２＞
６−ブロモメチル−２−ジ（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−メトキシピリジン

実施例３１の化合物(6.34 g)の四塩化炭素(50 mL)溶液にＮＢＳ(3.67g)と過酸化ベンゾイル(20 mg)を加え、アルゴン雰囲気下、4時間還流した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣を再結晶(酢酸エチル／ヘキサン)により精製し、目的物（6.33g）を無色粉末として得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.40 (18H, s), 3.86 (3H, s),4.53 (2H, s), 7.21 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.37 (1H, d, J = 8.6 Hz).

＜実施例３３＞
２−ジ（t−ブトキシカルボニル）アミノ−６−ホルミル−３−メトキシピリジン

N−メチルモルホリン−N−オキシド(3.55 g)とモレキュラーシーブ４Ａパウダー(5.00 g)のアセトニトリル(80 mL)溶液にアルゴン雰囲気下、常温で実施例３２の化合物(6.33g)のアセトニトリル(20 mL)溶液を加え、4時間攪拌した。反応液をシリカゲル濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝5 : 1 → 3 : 1 )により精製し、目的物（3.70 g）を無色粉末として得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃,) δ 1.42 (18H, s), 3.96 (3H, s),7.35 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.00 (1H, d, J = 8.5 Hz), 9.94 (1H, s).

＜実施例３４＞
８−メトキシ−５−プロピオニルキノリン

市販の８−ヒドロキシキノリン（30.0 g）の１，２−ジクロロエタン（207 mL）溶液に、塩化アルミニウム（68.9 g）及びプロピオニルクロリド（19.9mL）を加えて70℃で３時間攪拌した。反応液を５％塩酸（1 L）に注ぎ、30分攪拌後、酢酸ナトリウムでpH４として有機層を分取した。水層をクロロホルムで抽出し、先の有機層と合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して、粗製の８−ヒドロキシ−５−プロピオニルキノリンを淡黄色アモルファス粉末として得た。このアモルファス粉末にＴＨＦ（500mL）、50% 水酸化ナトリウム水溶液、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド（3.00 g）およびヨウ化メチル（38.6 mL）を加えて常温で２９時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮後、残渣に氷水（1L）を加えて析出した固体を濾取した。この固体を酢酸エチルに溶解し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣に酢酸エチル（1 L）を加えて加温し、不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮して析出した固体を濾取し、目的物（23.2g）を淡黄色粉末として得た。
LRMS (EI⁺): 215 [M⁺]
¹H-NMR(400MHz、CDCl₃) δ1.28 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.10 (2H,q, J = 7.3 Hz), 4.10 (3H, s), 7.04 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 8.6,4.3 Hz), 8.11 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.96 (1H, dd, J = 4.3, 1.8 Hz), 9.39 (1H,dd, J = 8.6, 1.8 Hz).

＜実施例３５＞
８−メトキシ−２−メチル−５−プロピオニルキノリン

アルゴン雰囲気下にて、実施例１の化合物（5.55 g）をＴＨＦ（220 mL）に溶解し、−78℃にて1.58 mol/L n‐ブチルリチウム / ヘキサン溶液（15.3mL）を滴下し、同温度にて5分間攪拌した。その後、−78℃にてプロピオン酸無水物（4.86 mL）を加え、−78℃にて10 分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル= 1: 1 → 1 : 2）にて精製し、目的物 (2.39 g)を黄色粉末として得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.27 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.80(3H, s), 3.08 (2H, q, J = 7.4 Hz), 4.14 (3H, s), 7.01 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.44(1H, d, J = 9.2 Hz), 8.04 (1H, d, J = 8.6 Hz), 9.26 (1H, d, J = 9.2 Hz).

＜実施例３６＞
２−エチル−８−メトキシ−５−プロピオニルキノリン

アルゴン雰囲気下、実施例３の化合物(4.00g)をＴＨＦ(150 mL)に溶解し、−78℃にてn-ブチルリチウムのヘキサン溶液(2.71 mol/L, 6.1mL)を加え、1時間攪拌した。同温でプロピオン酸無水物(1.53 mL)を加え、2.5時間攪拌した後、常温に昇温し、更に1.5時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。減圧下濾液溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝１：１)で精製し、目的物(2.08g)を黄色粉末として得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.27 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.40(3H, t, J = 7.3 Hz), 3.05-3.11 (4H, m), 4.14 (3H, s), 7.01 (1H, d, J = 8.6 Hz),7.48 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.03 (1H, d, J = 8.6 Hz), 9.28 (1H, d, J = 8.6 Hz).

＜実施例３７＞
２−エチル−８−メトキシ−５−プロピオニルキノリン

塩化アルミニウム（214 mg）及び1,2,4-トリクロロベンゼン（1.0 mL）を混合し、塩化プロピオニル（0.163mL）を加えた。実施例２の化合物（100mg）を加え、外温70℃で1時間撹拌した。1 mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで洗浄した。有機層を1 mol/L塩酸で抽出した。水層を合わせ、酢酸ナトリウムで中和後、酢酸エチルで2回抽出した。すべての有機層を合わせ、飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウム乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝1：1)に付し、目的物（70.9 mg）を淡黄色粉末として得た。

＜実施例３８＞
２−エチル−８−メトキシ−５−プロピオニルキノリン

市販の２−アミノ−４−プロピオニルアニソール(24.6 g)、ヨウ化ナトリウム（20.6 g）、1-ブタノール（246 mL）、濃塩酸（246 mL）を混合し、140℃に加熱しながらトランス-1-ヘプテナール（57.8g）を50分間で滴下し、140℃で3時間加熱還流した。反応液を減圧下留去した残渣に酢酸エチル（500 mL）、水（250 mL）を加え分液した。有機層を水（250mL）で抽出し、先の水層とあわせ、1 mol/L水酸化ナトリウム溶液でpH 8とした。析出した固体を濾取し、水（75.0 mL）で洗浄した。得られた固体を酢酸エチル（100mL）に溶解し、シリカゲル（1.23 g）を加え、濾別後、減圧濃縮した。残渣にエタノール（98.5 mL）を加え50℃に加熱して溶解した後、水（98.5 mL）を加え、常温で放冷した。析出固体を濾取し、エタノール：水＝1：5（98.5 mL）で洗浄した。60℃で減圧乾燥し、目的物（14.1 g）を茶色粉末として得た。

＜実施例３９＞
８−メトキシ−５−プロピオニル−２−イソプロピルキノリン

アルゴン雰囲気下、実施例４の化合物（3.57 g）をＴＨＦ（120 mL）に溶解し、−78℃にて1.60 mol/L n‐ブチルリチウム / ヘキサン溶液（8.06mL）を滴下し、同温度にて5
分間攪拌した。その後、−78℃にてプロピオン酸無水物（2.61 mL）を加え、−78℃にて25 分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル= ３: 1）にて精製し、目的物(1.20 g)を無色粉末として得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.27 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.39(6H, d, J = 7.3 Hz), 3.08 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.31〜3.41(1H, m), 4.14 (3H, s),7.01 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.52 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.03 (1H, d, J = 8.6 Hz),9.29 (1H, d, J = 9.2 Hz).

＜実施例４０＞
８−メトキシ−５−プロピオニル−２−トルフルオロメチルキノリン

アルゴン雰囲気下、実施例８の化合物(3.86 g)をＴＨＦ(100 mL)に溶解し、−78℃にてn-ブチルリチウムのヘキサン溶液(2.71 mol/L,5.2 mL,)を加え、1時間攪拌した。同温にてプロピオン酸無水物(3.5 mL)を加え、3時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。減圧下溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝５：１)で精製し、目的物(1.21g)を黄色粉末として得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.29 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.11(2H, q, J = 7.3 Hz), 4.18 (3H, s), 7.12 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.88 (1H, d, J =8.6 Hz), 8.23 (1H, d, J = 8.6 Hz), 9.65 (1H, d, J = 8.6 Hz).

＜実施例４１＞
４−メトキシ−７−プロピオニル−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール

アルゴン雰囲気下にて、実施例１３の化合物(800 mg)をＴＨＦ（20.0 mL）に溶解し、
−78℃にて1.58 mol/L n‐ブチルリチウム/ヘキサン溶液（3.90 mL）を滴下し、そのまま1時間攪拌した。その後、同温度にてN, N‐ジメチルプロピオンアミド（890μL）を加え、常温まで昇温させながら3時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）にて精製し、目的物（342mg）を無色粉末として得た。
LRMS (EI⁺) : 272 [M⁺]
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.29 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.08(2H, q, J = 7.3 Hz), 4.15 (3H, s), 6.80 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.96 (1H, d, J =8.6 Hz), 11.4 (1H, brs).

＜実施例４２＞
４−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンゾチアゾール

市販の２−アミノ−４−メトキシベンゾチアゾール（26.2 g）と60％水酸化ナトリウム水溶液を150℃にて22時間、加熱撹拌した。冷後、氷を加え、濃塩酸にてpH５とし、沈殿物を濾去後、水層をトルエンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し粘性油状物（2.68g）を得た。一方、先の沈殿物を飽和重曹水とトルエンで洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシムで乾燥後、減圧濃縮し同様に粘性油状物を得た。得られた油状物を合わせ、トリフルオロ酢酸（96mL）、ポリリン酸トリメチルシリルエステル（53 mL）に溶解し６時間、95℃にて反応させた。冷後、水を加え水酸化ナトリウム水溶液にてpH８とし、塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシムで乾燥後、減圧濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製し、目的物（3.46g）を無色粉末として得た。
¹H-NMR (200 MHz, acetone-d₆) δ 3.86 (3H, s), 7.05 (1H,dd, J = 8.0, 1.4 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 8.1, 1.4 Hz), 7.36 (1H, t, J = 8.1 Hz).

＜実施例４３＞
４−メトキシ−７−プロピオニル−２−トリフルオロメチルベンゾチアゾール

アルゴン雰囲気下、塩化チタン(7.46 mL)をニトロメタン(40 mL)に溶解し、プロピオニルクロリド(5.91 ml)を加えた後、ニトロメタン(30mL)に溶解した実施例４２の化合物(3.93 g)を加え、常温にて30分、75℃にて6時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて3回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。濾液の溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→４：１)で精製し、目的物(2.19g)を黄色粉末として得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.31 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.14(2H, q, J = 7.3 Hz), 4.18 (3H, s), 7.08 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.20 (1H, d, J =8.6 Hz).

＜実施例４４＞
７−メトキシ−４−プロピオニル−２−トリフルオロメチルベンゾフラン

アルゴン気流下、実施例１６の化合物(500mg)をＴＨＦ(10mL)に溶解し、−78℃にてn-ブチルリチウムヘキサン溶液(1.21mL,1.54mol/L)を滴下し、5分撹拌した。これにN,N-ジメチルプロピオン酸アミド(513mg)を加え、ゆっくりと常温まで戻した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝20：1→10：1)で精製し、目的物(162mg)を無色粉末として得た。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ 1.26(3H, t, J=7.3Hz), 3.05(2H, q,J=7.3Hz), 4.10(3H, s), 6.93(1H, d, 8.6Hz), 7.90(1H, d, J=8.6Hz), 8.01(1H, d,J=1.2Hz).

＜実施例４５＞
７−メトキシ−４−プロピオニル−２−トリフルオロメチルベンゾ[ｂ]チオフェン

実施例２０の化合物（1.70 g）のＴＨＦ（27 mL）溶液に、−78 ℃でn-ブチルリチウム（1.58 mol/L ヘキサン溶液、3.80 mL）を加えて同温で30分間攪拌した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド（1.20mL）を加えて常温で30分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、目的物（243mg）を無色粉末として得た。
LRMS (EI⁺): 288 [M⁺]
¹H-NMR(400MHz、CDCl₃) δ1.27 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.07 (2H,q, J = 7.3 Hz), 4.09 (3H, s), 6.89 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.05 (1H, d, J = 8.6Hz), 8.80 (1H, q, J = 1.2 Hz).

＜実施例４６＞
３−ヒドロキシ−３−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ａ]ピリジン−８−イル）−２，２−ジメチル−プロピオン酸メチル

アルゴン雰囲気下実施例２８の化合物 (2.43 g)をテトラヒドロフラン(90 mL)に溶解し、ジメチルケテンメチルトリメチルシリルアセタール(3.03mL)及びトリフルオロボランジエチルエーテル錯体(1.89 mL)を加え、常温にて35分攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。減圧下溶媒留去することで目的物(3.41g)を黄色粉末として得た。
LRMS (CI⁺): 348 [M+H⁺]
¹H-NMR (400 MHz, CDCl_3,) δ : 1.21 (3H, s), 1.23 (3H, s),3.72 (3H, s), 4.21 (3H, s), 4.33 (1H, d, J = 7.9 Hz), 5.37 (1H, d, J = 7.9 Hz),6.47 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.6 Hz).

＜実施例４７＞
３−（２−ジ（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−メトキシピリジン−６−イル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸メチル

実施例３３の化合物（8.43 g）とジメチルケテンメチルトリメチルシリルアセタール(6.25 g)のテトラヒドロフラン(200 mL)溶液に、アルゴン雰囲気下、0℃で三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体(4.55mL)を滴下し、0℃で1時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチル(500 mL)で抽出した。水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液を減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝5 : 1 → 1 : 1)により精製し、目的物（8.63 g）を無色アモルファスとして得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃,) δ：1.08 (3H, s), 1.14 (3H, s),1.37 (18H, s), 3.71 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.08 (1H, d, J = 7.3 Hz), 4.90 (1H,d, J = 7.3 Hz), 7.15 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.21 (1H, d, J = 8.6 Hz).

＜実施例４８＞
３−（８−メトキシキノリン−５−イル）−２−メチル−３−オキソプロピオン酸メチル

実施例３４の化合物（700 mg）に炭酸ジメチル（15 mL）及び60% 水素化ナトリウム（390 mg）を加えて120℃で9時間加熱した。反応液を放冷後、飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、抽出層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１５：１）で精製し、目的物（890mg）を淡黄色油状物として得た。
LRMS (EI⁺): 273 [M⁺]
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.55 (3H, d, J = 7.3 Hz), 3.67(3H, s), 4.17 (3H, s), 4.51 (1H, q, J = 7.3 Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.57(1H, dd, J = 8.6, 4.3 Hz), 8.13 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.98 (1H, dd, J = 4.3, 1.8Hz), 9.29 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz).

＜実施例４９＞
３−（８−メトキシ−２−メチルキノリン−５−イル）−２−メチル−３−オキソプロピオン酸メチル

アルゴンガス雰囲気下にて、実施例３５の化合物（519 mg）を炭酸ジメチル（10 mL）に溶解し、常温にて60%水素化ナトリウム (272 mg)を加え、加熱還流下にて9時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル: メタノール = 10 : 1）にて精製し、目的物(465 mg)を黄色油状物として得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ： 1.54 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.80(3H, s), 3.67 (3H, s), 4.15 (3H, s), 4.50 (1H, q, J = 6.8 Hz), 7.03 (1H, d, J =8.6 Hz), 7.46 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.06 (1H, d, J = 8.6 Hz), 9.16 (1H, d, J =8.6 Hz).

＜実施例５０＞
３−（２−エチル−８−メトキシキノリン−５−イル）−２−メチル−３−オキソプロピオン酸メチル

アルゴン雰囲気下実施例３６の化合物(1.07 g)を炭酸ジメチル(20 mL)に溶解し、60%水素化ナトリウム(528 mg)、メタノール(数滴)を加え、加熱還流下11時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。減圧下溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝１：１)で精製し、目的物(1.04g)を黄色油状物として得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ：1.40 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.54(3H, d, J = 7.3 Hz), 3.07 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.68 (3H, s), 4.15 (3H, s), 4.50(1H, q, J = 7.3 Hz), 7.03 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.05(1H, d, J = 8.6 Hz), 9.18 (1H, d, J = 8.6 Hz).

＜実施例５１＞
３−(２−イソプロピル−８−メトキシキノリン−５−イル)−２−メチル−３−オキソプロピオン酸メチル

アルゴン雰囲気下にて、実施例３９の化合物（294 mg）を炭酸ジメチル（5 mL）に溶解し、常温にて60%水素化ナトリウム (137 mg)を加え、加熱還流下にて10時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン: アセトン = 3 : 1）にて精製し、目的物(257 mg)を黄色油状物として得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ：1.39 (6H, d, J = 7.3 Hz), 1.54(3H, d, J = 6.7 Hz), 3.31-3.40 (1H, m) 3.67 (3H, s), 4.15 (3H, s), 4.50 (1H, q,J = 6.7 Hz), 7.03 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.53 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.05 (1H, d, J= 8.6 Hz), 9.20 (1H, d, J = 8.6 Hz).

＜実施例５２＞
３−（８−メトキシ−２−トリフルオロメチルキノリン−５−イル）−２−メチル−３−オキソプロピオン酸メチル

アルゴン雰囲気下実施例４０の化合物(380 mg) を炭酸ジメチル(15 mL)に溶解し、60%水素化ナトリウム(161 mg)、メタノール(数滴)を加え、加熱還流下5時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。減圧下溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝5：1→3：1)で精製し、目的物(269mg)を黄色粉末として得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ：1.55 (3H, d, J = 6.7 Hz), 3.68(3H, s), 4.18 (3H, s), 4.50 (1H, q, J = 6.7 Hz), 7.13 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.89(1H, d, J = 9.2 Hz), 8.24 (1H, d, J = 8.6 Hz), 9.52 (1H, d, J = 9.2 Hz).

＜実施例５３＞
１−（７−メトキシ−１−メトキシメチル−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）プロパン−１−オン

アルゴン雰囲気下にて、実施例４１の化合物（1.00 g）をＤＭＦ（30.0 mL）に溶解し、氷冷下にてトリエチルアミン (610 μL)及びクロロメチルメチルエーテル（310μL）を加え、常温にて2時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、残渣をアミノ化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン: 酢酸エチル = 4 : 1）にて精製し、目的物（1.01 g）を無色粉末として得た。
LRMS (EI⁺): 316 [M⁺]
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ：1.26 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.37(3H, s), 3.50 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.07 (3H, s), 5.91 (2H, s), 6.94 (1H, d, J =8.6 Hz), 8.03 (1H, d, J = 8.6 Hz).

＜実施例５４＞
３−（７−メトキシ−１−メトキシメチル−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−メチル−３−オキソプロピオン酸メチル

アルゴン雰囲気下にて、実施例５３の化合物 (1.00 g)を炭酸ジメチル（15 mL）に溶解し、60％水素化ナトリウム（379 mg）を加え、加熱還流下にて30分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン: 酢酸エチル = 2 : 1）にて精製し、目的物（900 mg）を淡黄色粉末として得た。
LRMS (EI⁺): 374 [M⁺]
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ：1.53 (3H, d, J = 7.3 Hz), 3.38(3H, s), 3.69 (3H, s), 4.08 (3H, s), 5.32 (1H, q, J = 7.3 Hz), 5.88 (1H, d, J =11.0 Hz), 5.92 (1H, d, J = 11.0 Hz), 6.97 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.12 (1H, d, J =8.6 Hz).

＜実施例５５＞
３−（４−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンゾ［d］チアゾール−７−イル）−２−メチル−３−オキソプロピオン酸メチル

アルゴン雰囲気下実施例４３の化合物(730 mg)を炭酸ジメチル(20 mL)に溶解し60%水素化ナトリウム(303 mg)を加え、加熱還流下40分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。減圧下溶媒を留去した後シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝４：１)、で精製し、目的物(364mg)を黄色粉末として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ : 1.60 (3H, d, J = 7.3 Hz),3.72 (3H, s), 4.21 (3H, s), 4.55 (1H, q, J = 7.3 Hz), 7.12 (1H, d, J = 8.6 Hz),8.26 (1H, d, J = 8.6 Hz).

＜実施例５６＞
３−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンゾフラン−４−イル）−２−メチル−３−オキソプロピオン酸メチル

アルゴン雰囲気下にて、実施例４４の化合物 (1.76 g)を炭酸ジメチル（30.0 mL）に溶解し、60％水素化ナトリウム（776 mg）を加え、加熱還流下にて30分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン: 酢酸エチル = 3 : 1）にて精製し、目的物（2.07 g）を淡黄色粉末として得た。
LRMS(EI⁺): 330 [M⁺]
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ：1.54 (3H, d, J = 7.3 Hz), 3.70(3H, s), 4.11 (3H, s), 4.46 (1H, q, J = 7.3 Hz), 6.95 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.93(1H, d, J = 8.6 Hz), 8.01 (1H, d, J = 1.2 Hz).

＜実施例５７＞
３−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル）−２−メチル−３−オキソプロピオン酸メチル

アルゴン雰囲気下にて、実施例４５の化合物 (573 mg)を炭酸ジメチル（15.0 mL）に溶解し、60％水素化ナトリウム（239 mg）を加え、加熱還流下にて30分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン: 酢酸エチル = 3: 1）にて精製し、目的物（625 mg）を無色粉末として得た。
LRMS (EI⁺): 346 [M⁺]
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ：1.54 (3H, d, J = 7.3 Hz), 3.69(3H, s), 4.10 (3H, s), 4.50 (1H, q, J = 7.3 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.09(1H, d, J = 8.0 Hz), 8.78 (1H, q, J = 1.2 Hz).

＜実施例５８＞
３−（８−メトキシキノリン−５−イル）−２、２−ジメチル−３−オキソプロピオン酸メチル

実施例４８の化合物（890 mg）のＤＭＦ（30 mL）溶液に、60% 水素化ナトリウム（159mg）を加えて常温で1時間攪拌した。反応液にヨウ化メチル（0.223mL）を加えて常温で3時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出し、抽出層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、目的物（615mg）を無色油状物として得た。
LRMS (EI⁺): 287 [M⁺]
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.56 (3H, s), 1.61 (3H, s),3.61 (3H, s), 4.14 (3H, s), 6.98 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 9.2,4.3 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.90 (1H, dd, J = 9.2, 1.8 Hz), 8.96 (1H,dd, J = 4.3, 1.8 Hz).

＜実施例５９＞
３−（８−メトキシ−２−メチルキノリン−５−イル）−２，２−ジメチル−３−オキソプロピオン酸メチル

アルゴン雰囲気下にて、実施例４９の化合物（465 mg）をＤＭＦ（16 mL）に溶解し、氷冷下にて60％水素化ナトリウム（84.2 mg）を加え、常温にて30分間攪拌した。その後、氷冷下にてヨードメタン（0.131mL）を加え、常温にて2時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル= 1 : 2）にて精製し、目的物(395 mg)を黄色油状物として得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ：1.60 (6H, s), 2.80 (3H, s),3.60 (3H, s), 4.12 (3H, s), 6.95 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.6 Hz),7.67 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.77 (1H, d, J = 8.6 Hz).

＜実施例６０＞
３−（２−エチル−８−メトキシキノリン−５−イル）−２，２−ジメチル−３−オキソプロピオン酸メチル

アルゴン雰囲気下実施例５０の化合物(1.04 g)をＤＭＦ(30 mL)に溶解し、0℃にて60%水素化ナトリウム(180 mg)を加え、常温にて30分攪拌した。0℃にてヨードメタン(0.280mL)を加え、常温にて2時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。減圧下溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝1.5：1)で精製し、目的物(893mg)を無色粉末として得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ：1.40 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.60(6H, s), 3.07 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.60 (3H, s), 4.12 (3H, s), 6.94 (1H, d, J =8.6 Hz), 7.46 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.66 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.79 (1H, d, J =8.6 Hz).

＜実施例６１＞
３−（２−イソプロピル−８−メトキシキノリン−５−イル）−２，２−ジメチル−３−オキソプロピオン酸メチル

アルゴン雰囲気下にて、実施例５１の化合物（254 mg）をＤＭＦ（8 mL）に溶解し、氷冷下にて60％水素化ナトリウム（42 mg）を加え、常温にて30分間攪拌した。その後、氷冷下にてヨードメタン（0.065mL）を加え、常温にて45分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル= 1 : 1）にて精製し、目的物(254 mg)を淡黄色油状物として得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ：1.39 (6H, d, J = 6.7 Hz), 1.60(6H, s), 3.31-3.41 (1H, m), 3.60 (3H, s), 4.13 (3H, s), 6.95 (1H, d, J = 8.6Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.66 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.81 (1H, d, J = 8.6Hz).

＜実施例６２＞
３−（８−メトキシ−２−トリフルオロメチルキノリン−５−イル）−２，２−ジメチル−３−オキソプロピオン酸メチル

アルゴン雰囲気下実施例５２の化合物(269 mg) をＤＭＦ(8 mL)に溶解し、0℃にて60%水素化ナトリウム(38.0 mg)を加え、常温にて30分攪拌した。0℃にてヨードメタン(0.591mL)を加え、常温にて4時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。減圧下溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝4：1)で精製し、目的物(269mg)を黄色粉末として得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ：1.61 (6H, s), 3.60 (3H, s),4.15 (3H, s), 7.05 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.85 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.87 (1H, d,J = 9.2 Hz), 9.14 (1H, d, J = 8.6 Hz).

＜実施例６３＞
３−（７−メトキシ−１−メトキシメチル−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２，２−ジメチル−３−オキソプロピオン酸メチル

アルゴン雰囲気下にて、実施例５４の化合物 (900 mg)をＤＭＦ（20.0 mL）に溶解し、氷冷下にて60％水素化ナトリウム（106 mg）を加えた後、常温にて30分間攪拌した。その後、氷冷下にてヨードメタン（10.179mL）を加え、常温にて2時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、さらに水を加え、生じた固体をろ取し、水で洗浄した。得られた固体を酢酸エチルに溶解後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、目的物（893mg）を無色油状物として得た。
LRMS (EI⁺): 388 [M⁺]
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ：1.58 (6H, s), 3.38 (3H, s),3.64 (3H, s), 4.07 (3H, s), 5.88 (2H, s), 6.94 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.04 (1H,d, J = 8.6 Hz).

＜実施例６４＞
３−（４−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）−２，２−ジメチル−３−オキソプロピオン酸メチル

アルゴン雰囲気下実施例５５の化合物(363 mg)をＤＭＦ（10 mL）に溶解し、0℃にて60%水素化ナトリウム(46.0 mg)を加え、常温にて30分攪拌した。0℃にてヨードメタン(0.716mL)を加え、常温にて3時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。減圧下溶媒を留去した後シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝３：１)、で精製し、目的物(379mg)を無色粉末として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ : 1.64 (6H,s), 3.66 (3H, s),4.17 (3H, s, J = 3.7 Hz), 7.03 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.99 (1H, d, J = 8.6 Hz).

＜実施例６５＞
３−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンゾフラン−４−イル）−２，２−ジメチル−３−オキソプロピオン酸メチル

アルゴン雰囲気下にて、実施例５６の化合物 (2.07 g)をＤＭＦ（30.0 mL）に溶解し、氷冷下にて60％水素化ナトリウム（276 mg）を加えた後、常温にて30分間攪拌した。その後、氷冷下にてヨードメタン（0.470mL）を加え、常温にて2時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、さらに水を加え、生じた固体をろ取し、水で洗浄した。得られた固体を酢酸エチルに溶解後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、目的物（2.11g）を淡黄色粉末として得た。
LRMS (EI⁺): 344 [M⁺]
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ：1.59 (6H, s), 3.64 (3H, s),4.09 (3H, s), 6.87 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.66 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.02 (1H, d,J = 1.2 Hz).

＜実施例６６＞
３−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル）−２，２−ジメチル−３−オキソプロピオン酸メチル

アルゴン雰囲気下にて、実施例５７の化合物 (624 mg)をＤＭＦ（15.0 mL）に溶解し、氷冷下にて60％水素化ナトリウム（79.3 mg）を加えた後、常温にて30分間攪拌した。その後、氷冷下にてヨードメタン（0.150mL）を加え、常温にて2時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、さらに水を加え、生じた固体をろ取し、水で洗浄した。得られた固体を酢酸エチルに溶解後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝２：１)、で精製し、目的物(568mg)を淡黄色粉末として得た。
LRMS (EI⁺): 360 [M⁺]
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ：1.60 (6H, s), 3.64 (3H, s),4.08 (3H, s), 6.83 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.79 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.72 (1H, q,J = 1.2 Hz).

＜実施例６７＞
３−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−２，２−ジメチル−３−オキソプロピオン酸メチル

実施例４６の化合物 (3.41 g)をジクロロメタン(90 mL)に溶解し、0℃にてデスマーチン試薬(4.99 g)を加え、常温にて1.5時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。減圧下溶媒を留去した後シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝１：１)で精製し、目的物(3.26g)を黄色粉末として得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ : 1.61 (6H, s), 3.67 (3H, s),4.30 (3H, s), 6.62 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.54 (1H, d, J = 8.6 Hz).

＜実施例６８＞
３−（２−ジ（t-ブトキシカルボニル）アミノ−３−メトキシピリジン−６−イル）−２，２−ジメチル−３−オキソプロピオン酸メチル

実施例４７の化合物(8.63 g)のジクロロメタン(150 mL)溶液に0℃で、デスマーチン試薬(9.66 g)を加え、0℃で１時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチル(500mL)で抽出した。水、及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液を減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝３: 1 → ２ : 1)により精製し、目的物（9.66 g）を無色粉末として得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃,) δ：1.41 (18H, s), 1.48 (6H, s),3.57 (3H, s), 3.91 (3H, s), 7.30 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.10 (1H, d, J = 8.6 Hz).

＜実施例６９＞
５−（８−メトキシキノリン−５−イル）−４，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン

実施例５８の化合物（520 mg）のn-プロパノール（18 mL）溶液にヒドラジン一水和物（0.439 mL）を加えて120℃で9時間攪拌した。反応液を氷冷し、析出した固体を濾取して目的物（290mg）を淡黄色粉末として得た。
LRMS (EI⁺): 269 [M⁺]
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.46 (3H, s), 1.59 (3H, s),4.15 (3H, s), 7.08 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 8.6, 4.3 Hz), 7.64(1H, d, J = 8.6 Hz), 8.85 (1H, brs), 8.86 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 8.79 (1H,dd, J = 4.3, 1.8 Hz).

＜実施例７０＞
３−（８−メトキシ−２−メチルキノリン−５−イル）−４，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン

実施例５９の化合物（294 mg）をエタノール（10 mL）に溶解し、ヒドラジン一水和物（0.473 mL）を加え、加熱還流下にて24時間攪拌した。減圧下溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し、目的物(197mg)を無色粉末として得た。
元素分析：C₁₆H₁₇N₃O₂として計算値 C 67.83 H6.05 N 14.83 実測値 C 67.73 H 6.06 N 14.75
LRMS (EI⁺): 283 [M⁺]
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ：1.44 (6H, s), 2.81 (3H, s),4.13 (3H, s), 7.06 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.56 (1H, d,J = 8.6 Hz), 8.61 (1H, brs), 8.70 (1H, d, J = 8.6 Hz).

＜実施例７１＞
３−（２−エチル−８−メトキシキノリン−５−イル）−４，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン

実施例６０の化合物(890 mg)をエタノール(20 mL)に溶解し、酢酸(3.55 mL)、ヒドラジン一水和物(1.37 mL)を加え、加熱還流条件下10時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無色硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。減圧下溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝１：２)で精製し、目的物(108mg)を黄色粉末として得た。
HRMS (EI⁺): 297.1482 (+0.5 mmu) [M⁺]
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ：1.41 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.44(6H, s), 3.09 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.13 (3H, s), 7.06 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.43(1H, d, J = 8.6 Hz), 7.56 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.64 (1H, brs), 8.72 (1H, d, J =8.6 Hz).

＜実施例７２＞
３−（２−イソプロピル−８−メトキシキノリン−５−イル）−４，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン

実施例６１の化合物（251 mg）をエタノール（8 mL）に溶解し、ヒドラジン一水和物（0.111 mL）を加え、加熱還流下にて48時間攪拌した。減圧下溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル= 1 : 1→2 : 3）にて精製し、目的物 (187 mg)を淡黄色粉末として得た。
元素分析: C₁₈H₂₁N₃O₂として計算値 C 69.43 H6.80 N 13.49 実測値 C 69.22 H 6.77 N 13.39
LRMS (EI⁺): 311[M⁺]
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ：1.39 (6H, d, J = 7.3 Hz), 1.45(6H, s), 3.34-3.45 (1H, m), 4.13 (3H, s), 7.06 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.46 (1H,d, J = 9.2 Hz), 7.56 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.74 (1H, d, J = 9.2 Hz).

＜実施例７３＞
３−（８−メトキシ−２−トリフルオロメチルキノリン−５−イル）−４，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン

実施例６２の化合物（269 mg）をエタノール(4.00 mL)に溶解し、酢酸(0.380 mL)、ヒドラジン一水和物(0.147 mL)を加え、加熱還流下10時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無色硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。減圧下溶媒を留去した後、アミノ化シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝1：1)で精製し、目的物(45mg)を淡黄色アモルファスとして得た。
HRMS (EI⁺): 337.1022 (-1.6 mmu) [M⁺]
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ：1.48 (6H, s), 4.16 (3H, s),7.17 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.78 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.83 (1H, d, J = 9.2 Hz),8.66 (1H, brs), 9.16 (1H, d, J = 9.2 Hz).

＜実施例７４＞
３−（７−メトキシ−１−メトキシメチル−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−４，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン

実施例６３の化合物（892 mg）をエタノール（10.0mL）に溶解し、ヒドラジン一水和物（0.335 mL）を加え、加熱還流下にて5時間攪拌した。その後、反応液にヒドラジン一水和物（0.112mL）を追加し、加熱還流下にて1時間攪拌した。減圧下溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝1 : 1）にて精製し、目的物（740mg）を無色粉末として得た。
LRMS (EI⁺): 370 [M⁺]
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ：1.61 (6H, s), 3.38 (3H, s),4.07 (3H, s), 5.92 (2H, s), 6.93 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.74 (1H, d, J = 8.6 Hz),8.80 (1H, brs).
＜実施例７５＞
３−（４−メトキシ−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）−４，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン

実施例７４の化合物（100 mg）をＴＨＦ (2.00 mL)に溶解し、3.00 mol/L塩酸（1.00 mL）を加え、常温にて3時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝1 : 2）にて精製し、目的物（60.7 mg）を無色粉末として得た。
HRMS (EI⁺): 326.0961 (-2.9 mmu) [M⁺]
(tautomeric mixture として)
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ：1.62 (9H, s, tautomer), 3.30(1H, t, J = 8.0 Hz, tautomer), 4.12 (6H, s), 5.38 (2H, d, J = 8.0 Hz,tautomer), 6.81 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.62 and 7.63 (2H, d, J = 8.6 Hz,tautomer), 8.81 (2H, brs), 11.27 (2H, brs).

＜実施例７６＞
３−（４−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）−４，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン

実施例６４の化合物(326 mg)をエタノール(9.0 mL)に溶解し、ヒドラジン一水和物(0.175 mL)を加え、加熱還流下4.5時間攪拌した。減圧下溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝１：１)、で精製し、目的物(250mg)を黄色粉末として得た。
元素分析：C₁₄H₁₂F₃N₃O₂Sとして計算値C 48.98 H 3.52 N 12.24 実測値 C 48.79 H 3.35 N 12.07
LRMS (EI⁺): 343 [M⁺]
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ : 1.62 (6H,s), 4.15 (3H ,s), 7.07(1H, d, J = 8.6 Hz), 7.82 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.62 (1H, s).

＜実施例７７＞
３−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンゾフラン−４−イル）−４，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン

実施例６５の化合物（2.11 g）をエタノール（30.0 mL）に溶解し、ヒドラジン一水和物（0.890 mL）を加え、加熱還流下にて4.5時間攪拌した。減圧下溶媒を留去後、残渣に水を加え、生じた固体をろ取し、水で洗浄した。得られた固体を酢酸エチルに溶解後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、固体をヘキサンに懸濁し、濾取することで、目的物（1.61g）を無色粉末として得た。
元素分析：C₁₅H₁₃F₃N₂O₃として計算値C 55.22 H 4.02 N 8.59 実測値 C 54.96 H 3.84 N 8.58
LRMS(EI⁺): 326 [M⁺]
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ：1.58 (6H, s), 4.08 (3H, s),6.93 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.52 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.97-7.98 (1H, m), 8.73(1H, brs).

＜実施例７８＞
３−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル）−４，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン

実施例６６の化合物（568 mg）をエタノール（10.0 mL）に溶解し、ヒドラジン一水和物（0.230 mL）を加え、加熱還流下にて3時間攪拌した。減圧下溶媒を留去後、残渣に水を加え、生じた固体をろ取し、水で洗浄した。得られた固体を酢酸エチルに溶解後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、固体をジイソプロピルエーテルに懸濁し、濾取することで、目的物（410mg）を無色粉末として得た。
HRMS (EI⁺): 342.0628 (-2.2 mmu)[M⁺]
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ：1.57 (6H, s), 4.07 (3H, s),6.90 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.68 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.64 (1H, brs), 8.70 (1H,d, J = 1.2 Hz).

＜実施例７９＞
３−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−４，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン

実施例６７の化合物(1.50 g)をキシレン(40 mL)に溶解し、カルバジン酸t-ブチル(1.72g)、ピリジニウムp-トルエンスルホネート(109mg)を加え、加熱還流下(Dean-stark)1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。減圧下溶媒を留去した後シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→酢酸エチル)で精製し、目的物(214mg)とその中間体(495 mg)を得た。中間体をキシレン(10 mL)に溶解し、ピリジニウムp-トルエンスルホネート(40 mg)を加え、加熱還流条件下(Dean-strak)1.5時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。減圧下溶媒を留去した後シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝１：３)で精製し目的物(82.8mg)を得た。合わせて目的物(297 mg)を無色粉末として得た。
元素分析：C₁₃H₁₂F₃N₅O₂・1/5H₂Oとして計算値C 47.19 H 3.78 N 21.27 実測値 C 47.56 H 3.63 N 20.89
HRMS (EI⁺): 327.0924 (-1.9 mmu) [M⁺]
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ : 1.64 (6H, s), 4.29 (3H, s),6.58 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.19 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.75 (1H, s).

＜実施例８０＞
３−（８−メトキシ−２−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−４，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン

実施例６８の化合物(8.03 g)のエタノール(120 mL)溶液にヒドラジン一水和物(4.30 mL)を加え、１６時間還流した。一部減圧濃縮後、水を加え、析出晶を濾取した。得られた結晶のジクロロメタン(80mL)溶液にトリフルオロ酢酸(30 mL)加え、室温で12時間放置した。減圧濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチル(500 mL)で抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液を減圧濃縮後、得られた結晶をエタノール(30mL)に溶かし、３−ブロモ−1,1,1−トリフルオロアセトン(8.82 g)を加え、１５時間還流した。一部減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウムと水で中和後、析出晶を濾取し、目的物（2.33g）を無色粉末として得た。
元素分析：C₁₄H₁₃F₃N₄O₂・1/8H₂Oとして計算値C 51.18 H 4.07 N 17.05 実測値 C 51.33 H 3.91 N 16.79
LRMS (EI⁺): 326 [M⁺]
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃,) δ：1.62 (6H, s), 4.11 (3H, s),6.68 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.96 (1H, br s), 9.41 (1H,s).

＜実験例１＞ホスホジエステラーゼ阻害活性
PDE3A触媒領域（以下Catと略す）及び PDE4Bcatの cDNAはヒト由来のRNAよりそれぞれRT-PCRを行い単離した。各単離したcDNA断片をGatewaysystem (Invitrogen社製)及びBac-to-Bac（登録商標） Baculovirus Expression system(Invitrogen社製)で昆虫細胞Sf9に導入し、目的の各PDEタンパクを発現させた。これら組み換えPDE3Acat、PDE4Bcat、PDE5Acat及びPDE10A1はこれらPDEタンパクを高発現したSf9細胞の培養上清もしくは細胞抽出液からそれぞれイオン交換クロマトグラフィーで精製し、以下に示す実験に用いた。

被験化合物は4 mmol/L溶液を段階的に15％DMSO溶液で4倍希釈し、15 nmol/Lから4 mmol/Lまでの濃度の溶液を用意した（実験での最終濃度は1.5nmol/Lから400μmol/L）。これら被験化合物溶液 10μL、緩衝液[40 mmol/L Tris-HCl (pH7.4), 10 mmol/LMgCl₂ ]で希釈した[³H] cAMP及び2×10^-6unit量（1unitはpH7.5、30℃の条件下で1μmol/LのcAMPを１分間に分解するPDE量を示す）の各ヒト由来組み換えPDEタンパク40μLを96穴プレートに添加し、30℃で20分間反応した。その後65℃で2分間反応させた後、1 mg/mL 5'nucleotidase（Crotalusatrox venom, Sigma社製） 25 μLを添加し、30℃で10分間反応した。反応終了後、Dowex溶液[300 mg/mL Dowex1x8-400 (Sigma Aldrich社製), 33% Ethanol] 200μLを添加し、4℃で20分間振動混合した後MicroScint 20（Packard社製）200μLを添加し、シンチレーションカウンター（Topcount、Packard社製）を用いて測定した。IC₅₀値の算出はGraphPadPrism v3.03 (GraphPad Software社製)を用いて行った。

なお、IC₅₀値≧10μmol/L（−）、10μmol/L＞IC₅₀値≧１μmol/L (＋)、1μmol/L＞IC₅₀値≧0.1μmol/L（＋＋）、0.1μmol/L＞IC₅₀値（＋＋＋）として表記した。

結果を表１に示す。

＜実験例２＞モルモットにおけるヒスタミン誘発気道収縮反応
モルモットをペントバルビタール(30mg/kg,i.p.)で麻酔し、左外頚静脈に静脈投与用カニューレ、右内頚動脈に採血及び血圧測定用カニューレ、気管に気管カニューレを挿入した。60times/min、10 mL/kg/strokeの条件で人工呼吸し、気管カニューレの側枝からオーバフローする空気 (エアフロー)をbronchospasmtransducer(Ugo-Basile)にて測定し、Power Lab (ADInstruments Japan)を介してコンピューターに記録した。ガラミン(10mg/kg,i.v.)にて不動化した後、10分おきにヒスタミン(12.5μg/kg,i.v.)を投与した。
ヒスタミンによる気道収縮が安定した後、化合物(0.1mg/kg,i.v.)を投与し、投与30秒後のヒスタミンによる気道収縮反応を測定し、化合物の気道収縮抑制作用を調べた。気道収縮をエアフロー値で記録し、結果は投与30秒後のヒスタミンによるエアフローの最大値を投与前の最大値に対する割合で表した。なお被検化合物はDMSOで溶解し使用した。

なお、抑制率≧90％（＋＋＋）、90％＞抑制率≧80％（＋＋）、80％＞抑制率≧60％ (＋)として表記した。

結果を表２に示す。

以上のように、一般式（１）で表される本発明化合物はＰＤＥ阻害活性を有し、各種動物実験モデルにおいてその有効性が確認された。

上述のように、本発明は、新規なピリダジノン誘導体とその付加塩が優れたＰＤＥ阻害作用を有することを見出したものである。このようなＰＤＥ阻害作用を有する化合物は、狭心症、心不全、高血圧症などの治療薬や血小板凝集抑制薬あるいは気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、多発性硬化症、クローン病、炎症性大腸炎、ハンチントン病、アルツハイマー、認知症、パーキンソン病、うつ病、統合失調症などの各種精神障害、肥満、メタボリックシンドローム等の予防又は治療薬、ならびに男性性機能障害治療薬として有用である。

Claims

一般式（１）
[式中、Ｒ_１及びＲ_２は同一又は異なって炭素数1〜６のアルキル基を示し、Heterocycleは下記一般式（２）
（式中Ｒ₃は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基又は炭素数１〜４のペルフルオロアルキル基を、Ｒ₄は炭素数１〜６のアルコキシ基を示す）を示す]
で表されるピラゾロン誘導体、その光学異性体、薬理学的に許容し得るその塩又はその水和物。
前記一般式（１）で表される化合物が、一般式（１ａ）
[式中、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃は前記定義に同じ]
で表される化合物であることを特徴とする請求項１記載のピラゾロン誘導体、その光学異性体、薬理学的に許容し得るその塩又はその水和物。
前記一般式（１）で表される化合物が、一般式（１ｂ）
[式中、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃は前記定義に同じ]
で表される化合物であることを特徴とする請求項１記載のピラゾロン誘導体、その光学異性体、薬理学的に許容し得るその塩又はその水和物。
前記一般式（１）で表される化合物が、一般式（１ｃ）
[式中、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃は前記定義に同じ]
で表される化合物であることを特徴とする請求項１記載のピラゾロン誘導体、その光学異性体、薬理学的に許容し得るその塩又はその水和物。
前記一般式（１）で表される化合物が、一般式（１ｄ）
[式中、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃は前記定義に同じ]
で表される化合物であることを特徴とする請求項１記載のピラゾロン誘導体、その光学異性体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物。
前記一般式（１）で表される化合物が、一般式（１ｅ）
[式中、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃は前記定義に同じ]
で表される化合物であることを特徴とする請求項１記載のピラゾロン誘導体、その光学異性体、薬理学的に許容し得るその塩又はその水和物。
前記一般式（１）で表される化合物が、一般式（１f）
[式中、Ｙは酸素原子又は硫黄原子を示し、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃は前記定義に同じ]
で表される化合物であることを特徴とする請求項１記載のピラゾロン誘導体、その光学異性体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物。
前記一般式（１）で示される化合物が、
３−（８−メトキシキノリン−５−イル）−４，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン、
３−（８−メトキシ−２−メチルキノリン−５−イル）−４，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン、
３−（２−エチル−８−メトキシキノリン−５−イル）−４，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン、
３−（２−イソプロピル−８−メトキシキノリン−５−イル）−４，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン、
３−（８−メトキシ−２−トリフルオロメチルキノリン−５−イル）−４，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン、
３−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−４，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン、
３−（８−メトキシ−２−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−４，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン、
３−（４−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）−４，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン、
３−（４−メトキシ−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）−４，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン、
３−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル）−４，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン又は
３−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンゾフラン−４−イル）−４，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オンである請求項１記載のピラゾロン誘導体、その光学異性体、薬理学的に許容し得るその塩又はその水和物。
請求項１〜８の何れか１項に記載のピラゾロン誘導体、その光学異性体、薬理学的に許容し得るその塩又はその水和物を有効成分とするホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤。
請求項１〜８のいずれか１項に記載のピラゾロン誘導体、その光学異性体、薬理学的に許容し得るその塩又はその水和物を有効成分として含有する医薬。