JP2002528453A - アデノシン拮抗剤としてのピラゾロピリジン化合物 - Google Patents

アデノシン拮抗剤としてのピラゾロピリジン化合物

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厚 赤羽
聡 黒田
弘道 井谷
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藤沢薬品工業株式会社
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Abstract

(57)【要約】 下記式(I): 【化１】 （式中、R1は、ハロゲン、低級アルキル、ハロ（低級）アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシおよびアル（低級）アルコキシからなる群より選択される１または２の置換基を有するフェニルであり；R2は、水素または低級アルキルである。）のピラゾロピリジン化合物またはその塩。本発明のピラゾロピリジン化合物(I) およびその塩はアデノシン拮抗剤であり、うつ病、痴呆（例えばアルツハイマー病、脳血管性の痴呆、パーキンソン病に伴う痴呆等）、パーキンソン病、不安、疼痛、脳血管疾患（例えば卒中等）、心不全等の予防および／または治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬として有用な新規ピラゾロピリジン化合物およびその塩に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】
いくつかのピラゾロピリジン化合物が精神刺激薬、腎不全の治療薬等に有用な
ことが知られている（例えば、EP-0299209号公報、EP-0379979号公報等）。
【０００３】
【発明の開示】
本発明は、医薬として有用である新規ピラゾロピリジン化合物およびその医薬
上許容され得る塩；当該ピラゾロピリジン化合物およびその塩の製造方法；有効
成分として当該ピラゾロピリジン化合物またはその医薬上許容され得る塩を含有
する医薬組成物；当該ピラゾロピリジン化合物またはその医薬上許容され得る塩
の医薬としての使用；並びに、ヒトまたは動物に当該ピラゾロピリジン化合物ま
たはその医薬上許容され得る塩を投与することを含む、当該ピラゾロピリジン化
合物またはその医薬上許容され得る塩を治療目的のために使用する方法、に関す
る。
【０００４】 ピラゾロピリジン化合物およびその塩は、アデノシン拮抗剤（特にA1受容体お
よびA2（特にA2a ) 受容体デュアル拮抗剤）であり、抗カタレプシー作用、認識
増強作用、鎮痛作用、自発運動量増加作用、抗うつ作用、利尿作用、心臓保護作
用、強心作用、血管拡張作用 (例えば脳血管拡張作用等）、腎血流量増加作用、
腎保護作用、腎機能改善作用、脂肪分解増強作用、アナフィラキシー性気管支収
縮の阻害作用、インスリン分泌促進作用、エリスロポエチン産生増加作用、血小
板凝集抑制作用等の種々の薬理作用を有する。
【０００５】 それらは、認識増強剤、抗不安薬、抗痴呆薬、精神刺激薬、鎮痛薬、心臓保護
剤、抗うつ薬、脳循環改善剤、トランキライザー、心不全用薬剤、強心薬、降圧
薬、腎不全用薬剤、腎毒性用薬剤、腎保護剤、腎機能改善用薬剤、利尿薬、浮腫
用薬剤、抗肥満薬、抗喘息薬、気管支拡張薬、無呼吸用薬剤、痛風用薬剤、高尿
酸血症用薬剤、乳幼児突然死症候群(SISD)用薬剤、アデノシンによる免疫抑制作
用の改善薬、抗糖尿病薬、潰瘍用薬剤、膵炎用薬剤、メニエール症候群用薬剤、
貧血用薬剤； 血栓症用薬剤、心筋梗塞用薬剤、閉塞症用薬剤、閉塞性動脈硬化症用薬剤、血栓
静脈炎用薬剤、脳梗塞用薬剤、一過性の虚血発作用薬剤、狭心症用薬剤等として
有用であり； うつ病、痴呆（例えばアルツハイマー病、脳血管性の痴呆、パーキンソン病に
伴う痴呆等）、パーキンソン病、不安、疼痛、脳血管疾患（例えば卒中等）、心
不全； 高血圧（例えば本態性高血圧、腎原性高血圧等）； 例えば虚血／再灌流障害（例えば心筋虚血／再灌流障害、脳虚血／再灌流障害、
末梢虚血／再灌流障害等）、ショック（例えばエンドトキシンショック、出血性
ショック等) 、外科的処置等によって誘発される循環不全（急性循環不全）； 蘇生後の収縮不全； 徐脈性不整脈； 電気機械的機能不全（electro-mechanical dissociation ）； 心血行動態不全（hemodynamic collapse）； SIRS(systemic inflammatory response syndrome) ； 多臓器不全； 腎不全（例えば急性腎不全等）、腎毒性〔例えばシスプラチン、ゲンタマイシン
、FR-900506 （EP-0184162に開示されている) 、シクロスポリン（例えばシクロ
スポリンＡ）等；グリセロール等の薬剤によって誘導される腎毒性〕、ネフロー
ゼ、腎炎、浮腫（例えば心臓性浮腫、腎性浮腫、肝性浮腫、特発性浮腫、薬剤性
浮腫、急性血管神経性浮腫、遺伝性血管神経性浮腫、癌性の腹水、妊娠浮腫等）
； 肥満症、気管支喘息、痛風、高尿酸血症、乳幼児突然死症候群、免疫抑制、糖尿
病、消化性潰瘍（例えば胃潰瘍、十二指腸潰瘍等）等の潰瘍、膵炎、メニエール
症候群、貧血、透析誘導性の低血圧、便秘症、虚血性の腸疾患、イレウス（例え
ば機械的イレウス、麻痺性イレウス等）；並びに 心筋梗塞、血栓症（例えば動脈性血栓、脳血栓等）、閉塞症、閉塞性動脈硬化症
、血栓静脈炎、脳梗塞、一過性の虚血性発作、狭心症等の予防および／または治
療に有用である。
【０００６】 本発明の新規なピラゾロピリジン化合物は、下記式(I)
【０００７】
【化９】
【０００８】 （式中、 R1は、ハロゲン、低級アルキル、ハロ（低級）アルキル、ヒドロキシ、低級アル
コキシおよびアル（低級）アルコキシからなる群より選択される１または２の置
換基を有するフェニルであり； R2は、水素または低級アルキルである。） またはその塩により示される。
【０００９】 本発明の目的化合物 (I)およびその塩は、以下の工程により製造される。工程１
【００１０】
【化１０】
【００１１】工程２
【００１２】
【化１１】
【００１３】工程３
【００１４】
【化１２】
【００１５】工程４
【００１６】
【化１３】
【００１７】 （式中、 R1a は、ハロゲン、低級アルキル、ハロ（低級）アルキル、低級アルコキシおよ
びアル（低級）アルコキシからなる群より選択される１または２の置換基を有す
るフェニルであり； R1b は、１または２の低級アルコキシを有し、かつハロゲン、低級アルキルおよ
びハロ（低級）アルキルからなる群より選択される１または２の置換基を有して
もよいフェニルであり； R1c は、１または２のヒドロキシを有し、かつハロゲン、低級アルキルおよびハ
ロ（低級）アルキルからなる群より選択される１または２の置換基を有してもよ
いフェニルであり； R1d は、低級アルコキシおよびアル（低級）アルコキシからなる群より選択され
る１または２の置換基を有し、かつハロゲン、低級アルキルおよびハロ（低級）
アルキルからなる群より選択される１または２の置換基を有してもよいフェニル
であり； R2は、上記と同義であり； R2a は、低級アルキルであり； R3は、低級アルキルまたはアル（低級）アルキルであり；そして X は、脱離基である。）
【００１８】 上述のような工程に加えて、目的化合物(I) およびその塩は、例えば、本明細
書の実施例で説明するような手順に従って、またはそれと同様の方法で製造でき
る。
【００１９】 出発化合物は、例えば、本明細書の製造例で説明するような手順に従って、ま
たはそれと同様の方法で製造できる。
【００２０】 目的化合物 (I)およびその塩は、製造例または実施例で示される方法に従って
、またはそれと同様の方法で製造できる。
【００２１】 目的化合物(I) は、二重結合に基づく幾何異性体および／または不斉炭素原子
に基づく立体異性体を含んでもよいことについて特に言及する。この点について
、異性体は、この技術分野における常法に従って、別の異性体に変換することが
できる。
【００２２】 化合物(I) の溶媒和形態（例えば水和物等）および化合物(I) のどの結晶形態
も本発明の範囲内に包含されることについても特に言及する。
【００２３】 目的化合物(I) の好適な塩は、慣用の医薬上許容され得る塩であり、アルカリ
金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩等）およびアルカリ土類金属塩（例え
ばカルシウム塩、マグネシウム塩等）のような金属塩、アンモニウム塩、有機塩
基塩（例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン
塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N,N'- ジベンジルエチレンジアミン塩等）、有
機酸塩（例えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル
酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ギ酸塩、トルエンスルホン
酸塩等）、無機酸塩（例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、
リン酸塩等）、アミノ酸（例えばアルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸等
）との塩等が挙げられる。
【００２４】 本発明の範囲内に含まれ、本明細書において上記および下記の記載に見られる
種々の定義の好適な例および説明を以下に詳細に説明する。
【００２５】 「低級」なる語は、特に断りのない限り、１〜６個の炭素原子を意味する。 好適な「ハロゲン」としては、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードが挙げ
られる。
【００２６】 好適な「低級アルキル」としては、直鎖状または分岐鎖状アルキル、例えばメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert- ブチル、ペンチル、ヘ
キシル等が挙げられる。好ましくは(C1-C4) アルキル、より好ましくはメチルで
ある。
【００２７】 好適な「ハロ（低級）アルキル」としては、直鎖状または分岐鎖状ハロ（低級
）アルキル、例えばフルオロメチル、1-フルオロエチル、2-フルオロエチル、1-
フルオロプロピル、2-フルオロプロピル、3-フルオロプロピル、4-フルオロブチ
ル、5-フルオロペンチル、6-フルオロヘキシル、クロロメチル、1-クロロエチル
、2-クロロエチル、1-クロロプロピル、2-クロロプロピル、3-クロロプロピル、
4-クロロブチル、5-クロロペンチル、6-クロロヘキシル、ブロモメチル、1-ブロ
モエチル、2-ブロモエチル、1-ブロモプロピル、2-ブロモプロピル、3-ブロモプ
ロピル、4-ブロモブチル、5-ブロモペンチル、6-ブロモヘキシル、ヨードメチル
、1-ヨードエチル、2-ヨードエチル、1-ヨードプロピル、2-ヨードプロピル、3-
ヨードプロピル、4-ヨードブチル、5-ヨードペンチル、6-ヨードヘキシル、トリ
フルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、トリクロロメチル、2,2,2-クロロ
エチル、トリブロモメチル、トリヨードメチル等が挙げられ、好ましくは(C1-C4 ) アルキルである。
【００２８】 好適な「低級アルコキシ」としては、直鎖状または分岐鎖状の低級アルコキシ
、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、tert-
ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられ、好ましくは(C1-C4)
アルキルであり、より好ましくはメトキシである。
【００２９】 好適な「アル（低級）アルキル」としては、フェニル（低級）アルキル（例え
ばベンジル、フェネチル等）、ジフェニル（低級）アルキル（例えばベンズヒド
リル等）またはトリフェニル（低級）アルキル（例えばトリチル等）等が挙げら
れ、好ましくはフェニル（低級）アルキルであり、より好ましくはフェニル(C1-
C4) アルキルである。
【００３０】 好適な「脱離基」としては、上述のハロゲン、ヒドロキシ、アルカノイルオキ
シ（例えばアセトキシ、プロピオニルオキシ等）等のアシロキシ、スルホニルオ
キシ（例えばメシルオキシ、トシルオキシ等）等が挙げられる。
【００３１】 目的のピラゾロピリジン化合物(I) を製造する工程を以下に詳細に説明する。 工程１ 化合物(Ia)およびその塩は、化合物 (II) またはその塩を環化反応に付すこと
により製造できる。 化合物 (Ia) および (II) の好適な塩としては、化合物 (I)で例示したものが
挙げられる。 本工程の環化反応は、例えば、化合物 (II) またはその塩を、グリオキシル酸
またはその反応性誘導体またはその塩およびヒドラジンまたはその塩と反応させ
ることにより行われる。 グリオキシル酸の好適な塩としては、化合物 (I)で例示した塩基との塩が挙げ
られる。 ヒドラジンの好適な塩としては、化合物 (I)で例示した塩基との塩が挙げられ
る。 グリオキシル酸の好適な反応性誘導体としては、その活性エステルのような、
この技術分野で通常使用されるものが挙げられる。 反応は、溶媒の存在下または非存在下で行われる。 反応温度は限定されず、反応は通常、室温下、加温下または加熱下で行われる
。
【００３２】工程２ 化合物(Ib)およびその塩は、化合物 (Ia) またはその塩を式 X-R2a (III)の化
合物と反応させることにより製造できる。 化合物(Ia)および (Ib) の好適な塩としては、化合物 (I)で例示したものが挙
げられる。 反応は、通常、慣用の溶媒、例えば、水、アルコール（例えばメタノール、エ
タノール等）、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メ
チレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、N,N-ジメチルホルム
アミド、ピリジン、あるいは反応に悪影響を及ぼさないその他の有機溶媒中で行
われる。これらの慣用の溶媒は水と混合して使用してもよい。 反応は、好ましくは塩基、例えば、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属アル
コキシド、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ金属水素化
物のような無機塩基、水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム、トリメチルアミ
ンのような有機塩基等の塩基の存在下で行われる。 反応温度は限定されず、反応は通常、冷却下、室温下、加温下または加熱下で
行われる。 本反応は、好ましくはアルカリ金属ハロゲン化物（例えばヨウ化ナトリウム、
ヨウ化カリウム等）、アルカリ金属チオシアネート（例えばナトリウムチオシア
ネート、カリウムチオシアネート等）、ジ（低級）アルキルアゾジカルボキシレ
ート（例えばジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキ
シレート等）等の存在下で行われる。
【００３３】工程３ 化合物(Id)およびその塩は、化合物 (Ic) またはその塩をアルキル基の脱離反
応に付すことにより製造できる。 化合物 (Ic) および (Id) の好適な塩としては、化合物 (I)で例示したものが
挙げられる。 本反応は、加水分解のような常法に従って行われる。 加水分解は、好ましくは塩基またはルイス酸を含む酸の存在下で行われる。 好適な塩基としては、アルカリ金属（例えばナトリウム、カリウム等）、アルカ
リ土類金属（例えばマグネシウム、カルシウム等）、それらの水酸化物または炭
酸塩または炭酸水素塩、トリアルキルアミン（例えばトリメチルアミン、トリエ
チルアミン等）、ピコリン、1,5-ジアザビシクロ[4,3,0] ノン-5- エン、1,4-ジ
アザビシクロ[2,2,2] オクタン、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0] ウンデカ-7- エン
等の無機塩基および有機塩基が挙げられる。 好適な酸としては、有機酸（例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリクロロ酢
酸、トリフルオロ酢酸等）、および無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、塩
化水素、臭化水素等）が挙げられる。トリハロ酢酸（例えばトリクロロ酢酸、ト
リフルオロ酢酸等）等のルイス酸を用いた脱離は、カチオントラップ剤（例えば
アニソール、フェノール等）の存在下で行うことが好ましい。 反応は、通常、慣用の溶媒、例えば、水、アルコール（例えばメタノール、エ
タノール等）、ジオキサン、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テト
ラヒドロフラン、あるいは反応に悪影響を及ぼさないその他の有機溶媒中で行わ
れる。液体の塩基または酸は、溶媒として使用することもできる。 本工程の反応は、この技術分野で用いられる慣用の還元方法（例えば化学還元
、触媒還元等）に従って行うこともできる。 反応温度は限定されず、反応は通常、室温下、加温下または加熱下で行われる
。
【００３４】工程４ 化合物(If)およびその塩は、化合物 (Ie) またはその塩を式 X-R3 (IV)の化合
物と反応させることにより製造できる。 化合物 (Ie) および (If) の好適な塩としては、化合物 (I)で例示したものが
挙げられる。 本工程の反応は、工程２と同様の方法で行うことができる。
【００３５】 本発明の目的化合物 (I)は、アデノシン拮抗剤であり、上述したような種々の
薬理作用を有する。 本発明化合物 (I)の有用性を示すために、本発明の代表的な化合物の薬理試験
結果を以下に示す。
【００３６】試験：アデノシン拮抗活性 [I] 試験方法 試験化合物のアデノシン拮抗活性 [Ki(nM)] は、ヒトA1受容体については8-シ
クロペンチル-1,3- ジプロピルキサンチン [ジプロピル-2,3-3H(N)] ([3H]DPCPX
, 4.5nM)、ヒトA2a 受容体については [3H]CGS 21680 (20nM) を用いる放射リガ
ント結合法により試験した。
【００３７】 [II]試験化合物 3-(2- イソプロピル-3- オキソ-2,3- ジヒドロピリダジン-6- イル)-2-(3- メト
キシフェニル) ピラゾロ[1,5-a] ピリジン（実施例 8） 2-(3- クロロフェニル)-3-(3- オキソ-2,3- ジヒドロピリダジン-6- イル) ピラ
ゾロ[1,5-a] ピリジン（実施例 19) 2-(3- クロロフェニル)-3-(2- メチル-3- オキソ-2,3- ジヒドロピリダジン-6-
イル) ピラゾロ[1,5-a] ピリジン (実施例20)
【００３８】 [III] 試験結果
【００３９】
【表１】
【００４０】 本発明のピラゾロピリジン化合物(I) およびその塩は、アデノシン拮抗剤（特
にA1受容体およびA2（特にA2a ）受容体デュアル拮抗剤）として有用であり、う
つ病、痴呆（例えばアルツハイマー病、脳血管性の痴呆、パーキンソン病に伴う
痴呆等）、パーキンソン病、不安、疼痛、脳血管疾患、心不全、高血圧、循環不
全、蘇生後の収縮不全、徐脈性不整脈、電気機械的機能不全（electro-mechanic
al dissociation ）、心血行動態不全（hemodynamic collapse）、SIRS(systemi
c inflammatory response syndrome) 、多臓器不全、腎不全、腎毒性、ネフロー
ゼ、腎炎、浮腫、肥満症、気管支喘息、痛風、高尿酸血症、乳幼児突然死症候群
、免疫抑制、糖尿病、潰瘍、膵炎、メニエール症候群、貧血、透析誘導性の低血
圧、便秘症、虚血性の腸疾患、イレウス、心筋梗塞、血栓症、閉塞症、閉塞性動
脈硬化症、血栓静脈炎、脳梗塞、一過性の虚血性発作、狭心症等の予防および／
または治療に有用である。
【００４１】 本発明の医薬組成物は、直腸、経肺（経鼻またはバッカル吸入）、点鼻、点眼
、外用（局所）、経口または非経口（皮下、静脈内および筋肉内を含む）投与ま
たは吸入に適した有機または無機の担体または賦形剤との混合物の形で、ピラゾ
ロピリジン化合物(I) またはその医薬上許容し得る塩を有効成分として含有する
、例えば固形、半固形または液状の医薬製剤の形態で使用できる。当該有効成分
は、例えば、錠剤、ペレット剤、トローチ剤、カプセル剤、坐剤、クリーム剤、
軟膏剤、エアロゾル剤、吸入用散剤、液剤、乳剤、懸濁剤、その他使用に適した
任意の他の剤型のための医薬上許容し得る通常の無毒性担体と混合できる。必要
ならば、さらに、補助剤、安定剤、増粘剤、着色剤、香料を用いてもよい。ピラ
ゾロピリジン化合物(I) またはその医薬上許容し得る塩は、疾患の過程または状
態に対して所望の前記の医薬的効果を奏するのに十分な量を医薬組成物に含有さ
れる。
【００４２】 当該組成物のヒトまたは動物への適用は、それを静脈内、筋肉内、経肺または
経口投与、または吸入により適用するのが好ましい。ピラゾロピリジン化合物(I
) の治療有効量は、処置すべき各個の患者の年令および状態により変化するが、
静脈内投与の場合には、ヒトまたは動物の体重１ｋｇ当り0.01〜100 mgのピラゾ
ロピリジン化合物(I) を１日量として、筋肉内投与の場合には、ヒトまたは動物
の体重１ｋｇ当り0.1 〜100 mgのピラゾロピリジン化合物(I) を１日量として、
経口投与の場合は、ヒトまたは動物の体重１ｋｇ当り0.5 〜100 mgのピラゾロピ
リジン化合物(I) を１日量として、前記疾患の予防および／または治療のために
投与する。
【００４３】
【実施例】
以下の製造例および実施例は、本発明をより詳細に説明するために示すもので
ある。
【００４４】製造例 1 N,N-ジメチルホルムアミド (50 ml)およびトリエチルアミン(20 ml) の混合物
中の、2-ヨードアニソール(5 g) 、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パ
ラジウム(II)(150 mg)およびヨウ化銅(I)(41 mg)の混合物に、窒素雰囲気下、（
トリメチルシリル）アセチレン(3.9 ml)を室温で滴下し、混合物を２時間攪拌し
た。減圧下で溶媒を留去して残渣を得、n-ヘキサンと酢酸エチルの混合物(1:1)
と水との間で分配した。有機層を分離し、水および塩水で順次洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒留去して残渣を得、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー (n-ヘキサン／酢酸エチル=10/1)で精製して、(2- メトキシフェニルエチニ
ル）トリメチルシラン(4.2 g) を油状物として得た。1 H NMR (CDCl3) δ 0.26 (s, 9H), 3.87 (s, 3H), 6.82-6.92 (m, 2H), 7.23-7.32 (m, 1H), 7.41-7.46 (m, 1H).
【００４５】製造例 2 (2- メトキシフェニルエチニル) トリメチルシラン(4.15 g)と炭酸カリウムの
メタノール(50 ml) 飽和溶液との混合物を、室温で30分間攪拌した。減圧下で溶
媒を留去して残渣を得、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を分離し、水
および塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去して残渣を得
、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-ヘキサン／酢酸エチル=10/1)で精製
して、1-エチニル-2- メトキシベンゼン(2.17 g)を油状物として得た。1 H NMR (CDCl3) δ 3.31 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 6.86-6.95 (m, 2H), 7.25-7.36 (m, 1H), 7.43-7.49 (m, 1H).
【００４６】製造例 3 エチルマグネシウムブロマイド (THF 中0.92 M, 19 ml)のテトラヒドロフラン
(10 ml) 溶液に、窒素雰囲気下、1-エチニル-2- メトキシベンゼン(2.15 g)を室
温で滴下した。１時間攪拌した後、反応混合物を、窒素雰囲気下、-2〜5 ℃で、
無水酢酸(3.3 ml)のテトラヒドロフラン(10 ml) 溶液に滴下した。５℃で１時間
攪拌した後、反応混合物にメタノール(15 ml) を注意して添加し、混合物を室温
で一晩攪拌した。濾過により不溶物を除き、濾液を減圧下で濃縮して残渣を得、
酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を水、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液
および塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去して残渣を得
、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-ヘキサン／酢酸エチル=10/1, 4/1)
で精製して、4-(2- メトキシフェニル)-3-ブチン-2- オン(2.47 g)を固体として
得た。1 H NMR (CDCl3) δ 2.46 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 6.89-6.99 (m, 2H), 7.37-7.53 (m, 2H); (+)-APCI/MS m/z 175 (M+H) +.
【００４７】製造例 4 水(10 ml) およびジクロロメタン(10 ml) 中の、ヨウ化1-アミノピリジニウム
(4.4 g) 、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム(295 mg)および水酸化ナトリウ
ム(1.6 g) の混合物に、4-(2- メトキシフェニル)-3-ブチン-2- オン(2.3 g) の
ジクロロメタン(10 ml) 溶液を４〜10℃で滴下し、混合物を２時間激しく攪拌し
た。反応混合物をジクロロメタンと水との間で分配した。有機層を分離し、塩水
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去して残渣を得、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー (n-ヘキサン／酢酸エチル=2/1およびジクロロメタン／
酢酸エチル=2/1) で精製した。n-ヘキサンおよび酢酸エチルの混合物から再結晶
化して、3-アセチル-2-(2-メトキシフェニル) ピラゾロ[1,5-a] ピリジン(2.46
g)を固体として得た。 mp 149.0-150.5℃ (n-ヘキサン-EtOAc); FT-IR (KBr) 1643.1, 1506.1, 1469.5, 1434.8, 1415.5 cm -1; 1 H NMR (CDCl3) δ 2.09 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 6.99-7.15 (m, 3H), 7.40-7.53 (m, 3H), 8.43-8.55 (m, 2H); (+)-APCI/MS m/z 267 (M+H) +; C16H14N2O2の分析計算値 : C, 72.17; H, 5.30; N, 10.52. 実測値 : C, 72.00; H, 5.26; N, 10.43.
【００４８】実施例 1 1,2-ジメトキシエタン(13 ml) 中の、3-アセチル-2-(2-メトキシフェニル) ピ
ラゾロ[1,5-a] ピリジン(2.4 g) およびグリオキシル酸１水和物(2.5 g) の混合
物を、攪拌しながら46時間還流した。溶媒留去して残渣を得、28% アンモニア水
溶液(60 ml) に溶解し、これにヒドラジン１水和物(4.4 ml)を添加した。攪拌し
ながら８時間還流した後、反応混合物を室温まで冷却し、不溶性の固体を濾過に
より集めた。固体を水で洗浄し、エタノールから再結晶化して、2-(2- メトキシ
フェニル)-3-(3- オキソ-2,3- ジヒドロピリダジン-6- イル) ピラゾロ[1,5-a]
ピリジン(2.08 g)を淡黄色固体として得た。 mp 265℃より高い (EtOH); FT-IR (KBr) 1672.0, 1635.3, 1589.1, 1523.5, 1473.3, 1436.7 cm -1; 1 H NMR (CDCl3) δ 3.64 (s, 3H), 6.77 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 6.85-7.00 (m, 2H), 7.06-7.16 (m, 2H), 7.31 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 7.44-7.51 (m, 1H), 7.59 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 8.16 (d, 1H, J = 8.9Hz), 8.53 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 11.27 (s, 1H); (+)-APCI/MS m/z 319 (H+H)+; C18H14N4O2・0.25 H2Oの分析計算値 : C, 66.97; H, 4.53; N, 17.35. 実測値 : C, 67.04; H, 4.35; N, 17.45.
【００４９】実施例 2 N,N-ジメチルホルムアミド(20 ml) 中の、2-(2- メトキシフェニル)-3-(3- オ
キソ-2,3- ジヒドロピリダジン-6- イル) ピラゾロ[1,5-a] ピリジン(1.5 g) お
よび水素化ナトリウム (鉱油中の60% 分散体、265 mg) の混合物に、ヨウ化メチ
ル(380μl)を添加し、窒素雰囲気下、混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合
物に水(100 ml)を添加し、不溶性の固体を濾過により集め、エタノールから再結
晶化して、2-(2- メトキシフェニル)-3-(2- メチル-3- オキソ-2,3- ジヒドロピ
リダジン-6- イル) ピラゾロ[1,5-a] ピリジン(2.08 g)を淡黄色固体として得た
。 mp 211.5-212.5℃ (EtOH); FT-IR (KBr) 3251.4, 3170.4, 1666.2, 1629.6, 1587.1, 1527.3, 1498.4, 1473.3, 1405.9 cm -1; 1 H NMR (CDCl3) δ 3.62 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 6.72 (d, 1H, J = 9.7 Hz), 6.88-7.15 (m, 4H), 7.32 (dt, 1H, J = 5.6, 1.1 Hz), 7.42-7.50 (m, 1H), 7.56 (dd, 1H, J = 7.5, 1.7 Hz), 8.15 (dt, 1H, J = 9.0, 1.2 Hz), 8.25 (dt, 1H, J = 6.9, 1.0 Hz); (+)-APCI/MS m/z 333 (M+H)+; C19H16N4O2・0.25 H2Oの分析計算値 : C, 67.75; H, 4.94; N, 16.63. 実測値 : C, 67.53; H, 4.47; N, 16.57.
【００５０】実施例 3 48% 臭化水素酸水溶液(10 ml) 中の、2-(2- メトキシフェニル)-3-(2- メチル
-3- オキソ-2,3- ジヒドロピリダジン-6- イル) ピラゾロ[1,5-a] ピリジン(590
mg) の攪拌した混合物を、８時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、これ
に28% アンモニア水溶液(50 ml) を添加し、混合物を１時間攪拌した。不溶性の
固体を濾過により集め、エタノールから再結晶化して、2-(2- ヒドロキシフェニ
ル)-3-(2- メチル-3- オキソ-2,3- ジヒドロピリダジン-6- イル) ピラゾロ[1,5
-a] ピリジン(0.59 g)を淡黄色固体として得た。 mp 249.0-250.0℃ (EtOH); FT-IR (KBr) 3158.8, 3079.8, 1658.5, 1579.4, 1531.2, 1502.3, 1448.3 cm -1; 1 H NHR (DMSO-d6)δ 3.74 (s, 3H), 6.78-7.10 (m, 5H), 7.25-7.50 (m, 3H), 8.14 (d, 1H, J = 9.1 Hz), 8.78 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 9.65 (s, 1H); (+)-APCI/MS m/z 319 (M+H)+; C18H14N402・0.75 H20の分析計算値 : C, 65.15; H, 4.71; N, 16.88. 実測値 : C, 64.93; H, 4.28; N, 16.88.
【００５１】実施例 4 48% 臭化水素酸水溶液(10 ml) 中の、2-(2- メトキシフェニル)-3-(3- オキソ
-2,3- ジヒドロピリダジン-6- イル) ピラゾロ[1,5-a] ピリジン(600 mg)の攪拌
した混合物を３時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、これに28% アンモ
ニア水溶液(50 ml) を添加し、混合物を１時間攪拌した。不溶性の固体を濾過に
より集め、エタノールから再結晶化して、2-(2- ヒドロキシフェニル)-3-(3- オ
キソ-2,3- ジヒドロピリダジン-6- イル) ピラゾロ[1,5-a] ピリジン(424 mg)を
淡黄色固体として得た。 mp 265℃より高い (EtOH); FT-IR (KBr) 3251.4, 3170.4, 1666.2, 1633.4, 1585.2, 1529.3, 1481.1, 1452.1, 1417.4 cm -1; 1 H NMR (DMSO-d6) δ 6.77 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 6.90-7.11 (m, 4H), 7.25-7.46 (m, 3H), 8.00 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 8.77 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 9.64 (br-s, 1H), 12.95 (br-s, 1H); (+)-APCI/MS m/z 305 (M+H)+; C17H12N4O2・0.25 H20の分析計算値 : C, 66.12; H, 4.07; N, 18.14. 実測値 : C, 66.21; H, 3.94; N, 18.17.
【００５２】製造例 5 (3- メトキシフェニルエチニル) トリメチルシラン(20.05 g, 98.1 %) を製造
例 1と同様の手順により製造した。1 H NMR (CDCl3) δ 0.25 (s, 9H), 3.79 (s, 3H), 6.83-6.90 (m, 1H), 6.97-7.10 (m, 2H), 7.16-7.25 (m, 1H).
【００５３】製造例 6 1-エチニル-3- メトキシベンゼン(11.46 g, 88.8 %) を製造例 2と同様の手順
により製造した。1 H NMR (CDCl3) δ 3.43 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 6.87-6.95 (m, 1H), 7.00-7.12 (m, 2H), 7.18-7.32 (m, 1H).
【００５４】製造例 7 4-(3- メトキシフェニル)-3-ブチン-2- オン(13.44 g, 92.8 %) を製造例 3と
同様の手順により製造した。1 H NMR (CDCl3) δ 2.45 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 6.97-7.04 (m, 1H), 7.07-7.20 (m, 2H), 7.25-7.35 (m, 1H); (+)-APCI/MS m/z 175 (M+H)+.
【００５５】製造例 8 3-アセチル-2-(3-メトキシフェニル) ピラゾロ[1,5-a] ピリジン(16.11 g, 81
.1 %) を製造例 4と同様の手順により製造した。 mp 149.0-150.5℃ (n-ヘキサン-EtOAc); FT-IR (KBr) 1639.2, 1596.8, 1502.3, 1461.8, 1421.3 cm -1; 1 H NMR (CDCl3) δ 2.17 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 6.01-7.18 (m, 4H), 7.37-7.53 (m, 2H), 8.41-8.55 (m, 2H); (+)-APCI/MS m/z 267 (H+H)+; C16H14N2O2の分析計算値 : C, 72.17; H, 5.30; N, 10.52. 実測値 : C, 72.25; H, 5.22; N, 10.48.
【００５６】実施例 5 2-(3- メトキシフェニル)-3-(3- オキソ-2,3- ジヒドロピリダジン-6- イル)
ピラゾロ[1,5-a] ピリジン(11.7 g, 61.2 %)を実施例 1と同様の手順により製造
した。 mp 193.5-195.0℃ (EtOH); FT-IR (KBr) 1672.0, 1635.3, 1589.1, 1523.5, 1471.4, 1436.7 cm -1; 1 H NMR (CDCl3) δ 3.84 (s, 3H), 6.84 (d, 1H, J = 9.8 Hz), 6.88-7.04 (m, 2H), 7.10-7.19 (m, 3H), 7.24-7.42 (m, 2H), 8.07 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 8.53 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 12.38 (s, 1H); (+)-APCI/MS m/z 319 (M+H) +; C18H14N4O2の分析計算値 : C, 67.92; H, 4.43; N, 17.60. 実測値 : C, 67.59; H, 4.26; N, 17.53.
【００５７】実施例 6 2-(3- メトキシフェニル)-3-(2- メチル-3- オキソ-2,3- ジヒドロピリダジン
-6- イル) ピラゾロ[1,5-a] ピリジン(1.03 g, 66 %)を実施例 2と同様の手順に
より製造した。 mp 150.5-151.5℃ (EtOH); FT-IR (KBr) 1672.0, 1591.0, 1527.3, 1465.6, 1407.8 cm -1; 1 H NMR (DMSO-d6) δ 3.76 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 6.87 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 7.01-7.16 (m, 5H), 7.35-7.47 (m, 2H), 8.00 (dd, 1H, J = 7.8, 1.1 Hz), 8.81 (d, 1H, J = 6.9 Hz); (+)-APCI/MS m/z 333 (M+H) +; C19H16N402・0.25 H20の分析計算値 : C, 67.75; H, 4.94; N, 16.63. 実測値 : C, 67.53; H, 4.74; N, 16.57.
【００５８】実施例 7 2-(3- ヒドロキシフェニル)-3-(2- メチル-3- オキソ-2,3- ジヒドロピリダジ
ン-6- イル) ピラゾロ[1,5-a] ピリジン(482 mg, 84.1 %)を実施例 3と同様の手
順により製造した。 mp 260℃より高い (EtOH); FT-IR (KBr) 3236.0, 1666.2, 1587.1, 1529.3, 1496.5, 1452.1, 1405.9 cm -1; 1 H NHR (DMSO-d6) δ 3.76 (s, 3H), 6.82-6.90 (m, 2H), 6.99-7.11 (m, 4H), 7.23-7.32 (m, 1H), 7.37-7.47 (m, 1H), 7:98 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 8.79 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 9.58 (s, 1H); (+)-APCI/MS m/z 319 (M+H) +; C18H14N4O2・0.75 H20の分析計算値 : C, 65.15; H, 4.71; N, 16.88. 実測値 : C, 64.93; H, 4.28; N, 16.80.
【００５９】実施例 8 3-(2- イソプロピル-3- オキソ-2,3- ジヒドロピリダジン-6- イル)-2-(3- メ
トキシフェニル) ピラゾロ[1,5-a] ピリジン(610 mg, 67.7 %)を実施例 2と同様
の手順により製造した。 mp 120.8-121.4℃ (EtOH); FT-IR (KBr) 1600.4, 1589.1, 1531.2, 1473.3, 1427.1 cm-1; 1 H NMR (DMSO-d6)δ 1.33 (d, 6H, J = 6.6 Hz), 3.78 (s, 3H), 5.23 (sep, 1H, J = 6.6 Hz), 6.88 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 7.01-7.08 (m, 5H), 7.35-7.50 (m, 2H), 7.92 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 8.83 (d, 1H, J = 6.9 Hz); (+)-APCI/MS m/z 361 (M+H) +; C21H20N4O2・0.125 H20 の分析計算値 : C, 69.36; H, 5.61; N, 15.41. 実測値 : C, 69.38; H, 5.48; N, 15.41.
【００６０】実施例 9 2-(3- ヒドロキシフェニル)-3-(3- オキソ-2,3- ジヒドロピリダジン-6- イル
) ピラゾロ[1,5-a] ピリジン(530 mg, 92.7 %)を実施例 4と同様の手順により製
造した。 mp 260℃より高い (EtOH); FT-IR (KBr) 3085.5, 3045.9, 1650.8, 1577.5, 1531.2, 1471.4, 1417.4 cm -1; 1 H NMR (DMSO-d6) (一部) δ 6.81-6.86 (m, 1H), 6.83 (d, 1H, J = 9.8 Hz), 6.99-7.09 (m, 3H), 7.12 (d, 1H, J = 9.8 Hz), 7.22-7.29 (m, 1H), 7.30-7.45 (m, 1H), 7.84 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 8.78 (d, 1H, J = 6.9 Hz); (+)-APCI/MS m/z 305 (M+H) +; C17H12N4O2・0.125 H20 の分析計算値 : C, 66.61; H, 4.03; N, 18.28. 実測値 : C, 66.57; H, 3.96; N, 18.32.
【００６１】製造例 9 (4- メトキシフェニルエチニル) トリメチルシラン(19 g, 109 %) を製造例 1
と同様の手順により製造した。1 H NMR (CDCl3) δ 0.25 (s, 9H), 3.81 (s, 3H), 6.78-6.86 (m, 2H), 7.37-7.45 (m, 2H).
【００６２】製造例 10 1-エチニル-4- メトキシベンゼン(10.85 g, 88.3 %) を製造例 2と同様の手順
により製造した。1 H NMR (CDCl3) δ 2.99 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 6.79-6.88 (m, 2H), 7.39-7.47 (m, 2H).
【００６３】製造例 11 4-(4- メトキシフェニル)-3-ブチン-2- オン(12.96 g, 91.3 %) を製造例 3と
同様の手順により製造した。1 H NMR (CDCl3) δ 2.43 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 6.87-6.94 (m, 2H), 7.49-7.57 (m, 2H); (+)-APCI/MS m/z 175 (M+H) +.
【００６４】製造例 12 3-アセチル-2-(4-メトキシフェニル) ピラゾロ[1,5-a] ピリジン(17.1 g, 86.
8 %)を製造例 4と同様の手順により製造した。 mp 172.8-174.2℃ (EtOAc); FT-IR (KBr) 1631.5, 1525.2, 1498.4, 1427.1 cm-1; 1 H NMR (CDCl3) δ 2.18 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 6.97-7.07 (m, 3H), 7.43-7.56 (m, 3H), 8.42 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 8.51 (d, 1H, J = 6.9 Hz); (+)-APCI/MS m/z 267 (M+H) +; C16H14N2O2・0.25 H20の分析計算値 : C, 70.96; H, 5.40; N, 10.34. 実測値 : C, 70.90; H, 5.19; N, 10.28.
【００６５】実施例 10 2-(4- メトキシフェニル)-3-(3- オキソ-2,3- ジヒドロピリダジン-6- イル)
ピラゾロ[1,5-a] ピリジン(1.43 g, 45 %)を実施例 1と同様の手順により製造し
た。 mp 258.0-261.0℃ (EtOH); FT-IR (KBr) 1673.9, 1585.2, 1523.5, 1468.5, 1413.6 cm -1; 1 H NMR (CDCl3) δ 3.87 (s, 3H), 6.82 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 6.86-7.02 (m, 3H), 7.12 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 7.24-7.33 (m, 1H), 7.54 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.92 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 8.22 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 11.32 (s, 1H); (+)-APCI/MS m/z 319 (M+H)+; C18H14N4O2・0.25 H20の分析計算値 : C, 67.44; H, 4.48; N, 17.48. 実測値 : C, 67.51; H, 4.38; N, 17.53.
【００６６】実施例 11 2-(4- メトキシフェニル)-3-(2- メチル-3- オキソ-2,3- ジヒドロピリダジン
-6- イル) ピラゾロ[1,5-a] ピリジン(832 mg, 53.3 %)を実施例 2と同様の手順
により製造した。 mp 157.0-158.0℃ (EtOH); FT-IR (KBr) 1666.2, 1592.9, 1527.3, 1496.5, 1467.6, 1411.6 cm -1; 1 H NMR (DMSO-d6) δ 3.76 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 6.87 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 7.01-7.11 (m, 4H), 7.35-7.47 (m, 1H), 7.54 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.97 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 8.78 (d, 1H, J = 6.9 Hz); (+)-APCI/MS m/z 333 (M+H) +; C19H16N4O2の分析計算値 : C, 68.66; H, 4.85; N, 16.86. 実測値 : C, 68.74; H, 4.85; N, 16.89.
【００６７】実施例 12 2-(4- ヒドロキシフェニル)-3-(2- メチル-3- オキソ-2,3- ジヒドロピリダジ
ン-6- イル) ピラゾロ[1,5-a] ピリジン(381 mg, 79.9 %)を実施例 3と同様の手
順により製造した。 mp 260℃より高い (EtOH); FT-IR (KBr) 3344.0, 3101.0, 1650.8, 1618.0, 1577.5, 1531.2, 1500.3, 1469.5, 1419.4 cm -1; 1 H NMR (DMSO-d6) (一部) δ 3.76 (s, 3H), 6.83-6.89 (m, 3H), 6.99-7.11 (m, 2H), 7.35-7.45 (m, 3H), 7.96 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 8.76 (d, 1H, J = 6.9 Hz); (+)-APCI/MS m/z 319 (M+H)+; C18H14N4O2・1.25 H20の分析計算値 : C, 63.43; H, 4.88; N, 16.44. 実測値 : C, 63.72; H, 4.83; N, 16.68.
【００６８】実施例 13 2-(4- ヒドロキシフェニル)-3-(3- オキソ-2,3- ジヒドロピリダジン-6- イル
) ピラゾロ[1,5-a] ピリジン(463 mg, 80.1 %)を実施例 4と同様の手順により製
造した。 mp 260℃より高い (EtOH); FT-IR (KBr) 3243.7, 1664.3, 1614.1, 1583.3, 1529.3, 1469.5, 1436.7, 1417.4 cm -1; 1 H NMR (DMSO-d6) (一部) δ 6.79-6.88 (m, 3H), 7.01 (td, 1H, J = 6.9, 1.4 Hz), 7.11 (d, 1H, J = 9.8 Hz), 7.33-7.43 (m, 3H), 7.83 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 8.75 (d, 1H, J = 6.9 Hz),; (+)-APCI/MS m/z 305 (M+H)+; C19H16N4O2・0.2 H20 の分析計算値 : C, 66.31; H, 4.06; N, 18.20. 実測値 : C, 66.39; H, 3.93; N, 18.32.
【００６９】製造例 13 トリエチルアミン(70 ml) 中の、3,4-ジメトキシブロモベンゼン(4 ml)、トリ
フェニルホスフィン(73 mg) 、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジ
ウム(II)(150 mg)およびヨウ化銅(I)(41 mg)の混合物に、（トリメチルシリル）
アセチレン(7.71 ml) を滴下し、窒素雰囲気下、混合物を攪拌しながら一晩還流
した。減圧下で溶媒を留去して残渣を得、酢酸エチルと水との間で分配した。有
機層を分離し、水および塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
留去して残渣を得、炭酸カリウムのメタノール (100 ml) 飽和溶液に溶解し、混
合物を室温で３時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去して残渣を得、酢酸エチルと
水との間で分配した。有機層を分離し、水および塩水で順次洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒留去して残渣を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー (n-ヘキサン／酢酸エチル=10/1)で精製して、1-エチニル-3,4- ジメトキシベ
ンゼン(4.5 g) を油状物として得た。1 H NMR (CDCl3) δ 3.00 (s, 1H), 3.85-3.89 (m, 6H), 6.71-6.83 (m, 1H), 6.97-7.13 (m, 2H)
【００７０】製造例 14 4-(3,4- ジメトキシフェニル)-3-ブチン-2- オン(3.0 g, 53.6 %) を製造例 3
と同様の手順により製造した。1 H NMR (CDCl3) δ 2.44 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 6.86 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.06 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 7.21 (dd, 1H, J = 8.3, 1.9 Hz); (+)-APCI/MS m/z 205 (M+H) +.
【００７１】製造例 15 3-アセチル-2-(3,4-ジメトキシフェニル) ピラゾロ[1,5-a] ピリジン(4.0 g,
95.2 %) を製造例 4と同様の手順により製造した。 FT-IR (KBr) 1645.0, 1581.3, 1529.3, 1504.2, 1475.3, 1423.2, cm-1; 1 H NMR (CDCl3) δ 2.20 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 6.97-7.17 (m, 4H), 7.44-7.53 (m, 2H), 8.42 (dt, 1H, J = 8.9, 1.2 Hz), 8.52 (dt, 1H, J = 6.9, 1.0 Hz); (+)-APCI/MS m/z 297 (M+H) +.
【００７２】実施例 14 2-(3,4- ジメトキシフェニル)-3-(3- オキソ-2,3- ジヒドロピリダジン-6- イ
ル) ピラゾロ[1,5-a] ピリジン(2.48 g, 53.4 %)を実施例 1と同様の手順により
製造した。 mp 177.0-179.0℃ (EtOH); FT-IR (KBr) 1681.6, 1589.1, 1529.3, 1479.1, 1429.0, 1402.0 cm -1; 1 H NMR (CDCl3) δ 3.90 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 6.84-6.97 (m, 3H), 7.11-7.31 (m, 3H), 8.05 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 8.53 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 12.90 (s, 1H); (+)-APCI/MS m/z 349 (M+H)+; C19H16N4O3・0.7 H2O の分析計算値 : C, 63.22; H, 4.86; N, 15.52. 実測値 : C, 63.59; H, 4.69; N, 15.15.
【００７３】実施例 15 2-(3,4- ジメトキシフェニル)-3-(2- メチル-3- オキソ-2,3- ジヒドロピリダ
ジン-6- イル) ピラゾロ[1,5-a] ピリジン(310 mg, 49.8 %)を実施例 2と同様の
手順により製造した。 mp 160.0-161.0℃ (EtOH); FT-IR (KBr) 1688.1, 1591.0, 1529.3, 1477.2, 1429.0 cm -1; 1 H NMR (CDCl3) δ 3.89 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 6.79 (d, 1H, J = 9.7 Hz), 6.87-6.95 (m, 2H), 7.05-7.20 (m, 3H), 7.30-7.35 (m, 1H), 8.00 (dt, 1H, J = 8.9, 1.2 Hz), 8.52 (d, 1H, J = 6.9 Hz); (+)-APCI/MS m/z 363 (M+H)+; C20H18N4O3の分析計算値 : C, 66.29; H, 5.01; N, 15.46. 実測値 : C, 65.90; H, 4.94; N, 15.27.
【００７４】製造例 16 トリエチルアミン(60 ml) 中の、3-ヨードトルエン(4 ml)、ジクロロビス（ト
リフェニルホスフィン）パラジウム(II)(220 mg)、ヨウ化銅(I)(60 mg)およびト
リフェニルホスフィン(81.7 mg) の攪拌した混合物に、窒素雰囲気下、室温で3-
ブチン-2- オール(3.42 ml) を滴下した。添加後、反応混合物を加熱攪拌しなが
ら６時間還流した。減圧下で溶媒を留去して残渣を得、酢酸エチルと水との間で
分配した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
留去して残渣を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-ヘキサン／酢酸エ
チル=10/1, 2/1) で精製して、4-(3- メチルフェニル)-3-ブチン-2- オール(4.8
8 g)を油状物として得た。1 H NMR (CDCl3) δ 1.55 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 2.32 (5, 3H), 4.75 (q, 1H, J = 6.6 Hz), 7.10-7.30 (m, 4H); (+)-APCI/MS m/z 161 (M+H)+.
【００７５】製造例 17 攪拌した、4-(3- メチルフェニル)-3-ブチン-2- オール(4.8 g) およびトリエ
チルアミン(13 ml) の、クロロホルム(25 ml) とジメチルスルホキシド(50 ml)
の混合溶液に、窒素雰囲気下、５℃で三酸化硫黄−ピリジン錯体(6.2 g) を少し
ずつ添加した。４時間後、反応混合物をクロロホルムと水との間で分配した。有
機層を分離し、2N塩酸水溶液および塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒留去して残渣を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-ヘキサ
ン／酢酸エチル=10/1 および8/1)で精製して、4-(3- メチルフェニル)-3-ブチン
-2- オン (4.16 g) を油状物として得た。1 H NMR (CDCl3) δ 2.38 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 7.24-7.30 (m, 2H), 7.35-7.40 (m 2H).
【００７６】製造例 18 3-アセチル-2-(3-メチルフェニル) ピラゾロ[1,5-a] ピリジン(5.42 g, 82.1
%)を製造例 4と同様の手順により製造した。 mp 112.5-113.0℃, (n- ヘキサン-EtOAc); FT-IR (KBr) 1643.1, 1502.3, 1430.9, cm-1; 1 H NMR (CDCl3) δ 2.16 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 7.20 (td, 1H, J = 6.9, 1.4 Hz), 7.27-7.53 (m, 5H), 8.17 (dt, 1H, J = 8.9, 1.1 Hz), 8.51 (dd, 1H, J = 6.9, 1.0 Hz); (+)-APCI/MS m/z 251 (M+H)+.
【００７７】実施例 16 2-(3- メチルフェニル)-3-(3- オキソ-2,3- ジヒドロピリダジン-6- イル) ピ
ラゾロ[1,5-a] ピリジン(2.98 g, 49.3 %)を実施例 1と同様の手順により製造し
た。 mp 197.5-199.0℃ (EtOH); FT-IR (KBr) 1677.8, 1587.1, 1521.6, 1465.6, 1432.9, 1405.9 cm -1; 1 H NMR (CDCl3) δ 2.41 (s, 3H), 6.80-7.00 (m, 2H), 7.12 (d, 1H, J = 9.8 Hz), 7.20-7.55 (m, 5H), 8.07 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 8.53 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 12.54 (s, 1H); (+)-APCI/MS m/z 303 (M+H)+; C18H14N40・0.25 H20の分析計算値 : C, 70.46; H, 4.76; N, 18.26. 実測値 : C, 70.76; H, 4.69; N, 18.31.
【００７８】実施例 17 3-(2- メチル-3- オキソ-2,3- ジヒドロピリダジン-6- イル)-2-(3- メチルフ
ェニル) ピラゾロ[1,5-a] ピリジン(470 mg, 75.1 %)を実施例 2と同様の手順に
より製造した。 mp 157.0-158.0℃ (EtOH); FT-IR (KBr) 1658.5, 1585.2, 1527.3, 1471.4, 1402.0 cm -1; 1 H NMR (CDCl3) δ 2.40 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 6.76 (d, 1H, J = 9.6 Hz),6.91 (td, 1H, J = 6.9, 1.4 Hz), 7.03 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 7.25-7.40 (m, 4H), 7.47 (s, 1H), 8.02 (dt, 1H, J = 8.9, 1.1 Hz), 8.53 (dt, 1H, J = 6.9, 1.0 Hz); (+)-APCI/MS m/z 317 (M+H)+; C19H16N4O・0.25 H20 の分析計算値 : C, 71.22; H, 5.19; N, 17.49. 実測値 : C, 71.42; H, 5.11; N, 17.49.
【００７９】実施例 18 3-(2- イソプロピル-3- オキソ-2,3- ジヒドロピリダジン-6- イル)-2-(3- メ
チルフェニル) ピラゾロ[1,5-a] ピリジン(702 mg, 41.3 %)を実施例 2と同様の
手順により製造した。 mp 147.0-147.5℃ (EtOH); FT-IR (KBr) 1658.5, 1587.1, 1527.4, 1465.5, 1407.8 cm -1; 1 H NMR (CDCl3) δ 1.48 (d, 6H, J = 6.6 Hz), 2.40 (s, 3H), 5.44 (sep, 1H, J = 6.9, 1.4 Hz), 6.74 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 6.91 (td, 1H, J = 6.9, 1.4 Hz), 7.02 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 7.28-7.40 (m, 4H), 7.47 (s, 1H), 8.01 (dt, 1H, J = 8.9, 1.1 Hz), 8.53 (dd, 1H, J = 6.9, 1.0 Hz); (+)-APCI/MS m/z 345 (M+H) +; C21H20N4O2・0.25 H2Oの分析計算値 : C, 67.75; H, 4.94; N, 16.63. 実測値 : C, 67.53; H, 4.47; N, 16.57.
【００８０】製造例 19 4-(3- クロロフェニル)-3-ブチン-2- オール(3.81 g, 65.2 %)を製造例16と同
様の手順により製造した。1 H NMR (CDCl3) δ 1.55 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 4.75 (q, 1H, J = 6.6 Hz), 7.15-7.35 (m, 3H), 7.40-7.43 (m, 1H).
【００８１】製造例 20 4-(3- クロロフェニル)-3-ブチン-2- オン(3.32 g, 88.5 %)を製造例17と同様
の手順により製造した。1 H NMR (CDCl3) δ 2.46 (s, 3H), 7.26-7.49 (m, 3H), 7.54-7.57 (m, 1H).
【００８２】製造例 21 3-アセチル-2-(3-クロロフェニル) ピラゾロ[1,5-a] ピリジン(4.22 g, 84.4
%)を製造例 4と同様の手順により製造した。 mp 124.0-124.5℃ (n-ヘキサン-EtOAc); FT-IR (KBr) 1648.8, 1623.8, 1567.8, 1506.1, 1423.2 cm -1; 1 H NMR (CDCl3) δ 2.19 (s, 3H), 7.05 (td, 1H, J = 6.9, 1.4 Hz), 7.39-7.55 (m, 4H), 7.61-7.63 (m, 1H), 8.42 (dt, 1H, J = 8.9, 1.2 Hz), 8.52 (dt, 1H, J = 6.9, 1.0 Hz).
【００８３】実施例 19 2-(3- クロロフェニル)-3-(3- オキソ-2,3- ジヒドロピリダジン-6- イル) ピ
ラゾロ[1,5-a] ピリジン(3.19 g, 66.9 %)を実施例 1と同様の手順により製造し
た。 mp 220.0-222.0℃ (EtOH); FT-IR (KBr) 1685.5, 1587.1, 1523.5, 1467.6, 1403.9 cm -1; 1 H NMR (DMSO-d6) δ 6.87 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.05-7.13 (m,1H), 7.21 (d, 1H, J = 9.8 Hz), 7.35-7.55 (m, 4H), 7.66 (s, 1H), 7.85 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 8.82 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 13.19 (s, 1H); (+)-APCI/MS m/z 323 (M+H) +; C17H11ClN4O の分析計算値 : C, 63.26; H, 3.44; N, 17.36. 実測値 : C, 62.84; H, 3.33; N, 17.24.
【００８４】実施例 20 2-(3- クロロフェニル)-3-(2- メチル-3- オキソ-2,3- ジヒドロピリダジン-6
- イル) ピラゾロ[1,5-a] ピリジン(550 mg, 87.8 %)を実施例 2と同様の手順に
より製造した。 mp 158.0-159.0℃ (EtOH); FT-IR (KBr) 1675.8, 1631.5, 1589.1, 1529.3, 1467.6, 1421.3, cm-1;1 H NMR (DMSO-d6)δ 3.33 (s, 3H), 6.90 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 7.06-7.14 (m, 1H), 7.16 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 7.40-7.59 (m, 4H), 7.69-7.71 (m, 1H), 7.99 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 8.83 (d, 1H, J = 6.9 Hz); (+)-APCI/MS m/z 337 (M+H)+; C18H13ClN4O ・0.25 H2Oの分析計算値 : C, 63.35; H, 3.99; N, 16.42. 実測値 : C, 63.39; H, 3.75; N, 16.35.
【００８５】実施例 21 2-(3- クロロフェニル)-3-(2- イソプロピル-3- オキソ-2,3- ジヒドロピリダ
ジン-6- イル) ピラゾロ[1,5-a] ピリジン(510 mg, 30.2 %)を実施例 2と同様の
手順により製造した。 mp 142.0-142.5℃ (EtOH); FT-IR (KBr) 1662.3, 1633.4, 1589.1, 1527.4, 1484.9, 1463.7, 1446.4, 1425.1, 1405.9 cm -1; 1 H NMR (CDCl3) δ 1.46 (d, 6H, J = 6.6 Hz), 5.43 (sep, 1H, J = 6.6), 6.81 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 6.93 (td, 1H, J = 6.9, 1.4 Hz), 7.04 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 7.28-7.49 (m, 4H), 7.68 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.96 (dt, 1H, J = 8.9, 1.1 Hz), 8.53 (dd, 1H, J = 6.9, 1.0 Hz); (+)-APCI/MS m/z 365 (M+H) +; C20H17ClN4O の分析計算値 : C, 65.84; H, 4.70; N, 15.36. 実測値 : C, 65.57; H, 4.64; N, 15.29.
【００８６】製造例 22 4-(3- トリフルオロメチルフェニル)-3-ブチン-2- オール(6.7 g, 100 %)を製
造例16と同様の手順により製造した。1 H NMR (CDCl3) δ 1.57 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 4.77 (q, 1H, J = 6.6 Hz), 7.38-7.47 (m, 1H), 7.54-7.61 (m, 2H), 7.69 (s, 1H).
【００８７】製造例 23 4-(3- トリフルオロメチルフェニル)-3-ブチン-2- オン(6.08 g, 93.1 %)を製
造例17と同様の手順により製造した。1 H NMR (CDCl3) δ 2.47 (s, 3H), 7.49-7.58 (m, 1H), 7.68-7.77 (m, 2H), 7.83 (s, 1H).
【００８８】製造例 24 3-アセチル-2-(3-トリフルオロメチルフェニル) ピラゾロ[1,5-a] ピリジン(6
.83 g, 79.3 %)を製造例 4と同様の手順により製造した。 mp 122.5-123.0℃ (n-ヘキサン-EtOAc); FT-IR (KBr) 1639.2, 1502.3, 1421.3 cm -1; 1 H NMR (CDCl3) δ 2.18 (s, 3H), 7.07 (td, 1H, J = 6.9, 1.4 Hz), 7.47-7.68 (m, 2H), 7.75-7.85 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.42 (dt, 1H, J = 8.9, 1.2 Hz), 8.54 (dt, 1H, J = 6.9, 1.0 Hz); (+)-APCI/MS m/z 305 (M+H) +.
【００８９】実施例 22 3-(3- オキソ-2,3- ジヒドロピリダジン-6- イル)-2-(3- トリフルオロメチル
フェニル) ピラゾロ[1,5-a] ピリジン(4.35 g, 57.2 %)を実施例 1と同様の手順
により製造した。 mp 201.5-203.0℃ (EtOH); FT-IR (KBr) 1675.8, 1587.1, 1523.5, 1477.2, 1444.4, 1411.6 cm -1; 1 H NMR (CDCl3) δ 6.85-7.00 (m, 2H), 7.08 (d, 1H, J = 9.8 Hz), 7.26-7.35 (m, 1H), 7.55-7.90 (m, 3H), 7.98 (s, 1H), 8.05 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 8.54 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 12.59 (s, 1H); (+)-APCI/MS m/z 357 (M+H) +; C18H11F3N4O の分析計算値 : C, 60.68; H, 3.11; N, 15.72. 実測値 : C, 60.23; H, 2.96; N, 15.58.
【００９０】実施例 23 3-(2- メチル-3- オキソ-2,3- ジヒドロピリダジン-6- イル)-2-(3- トリフル
オロメチルフェニル) ピラゾロ[1,5-a] ピリジン(400 mg, 64.3 %)を実施例 2と
同様の手順により製造した。 mp 153.0-154.0℃ (EtOH); FT-IR (KBr) 1662.3, 1589.1, 1529.3, 1479.1, 1452.1, 1409.7 cm -1; 1 H NMR (CDCl3) δ 3.91 (s, 3H), 6.83 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 6.91-7.00 (m, 1H), 7.02 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 7.29-7.34 (m, 1H), 7.53-7.61 (m, 1H), 7.69-7.82 (m, 2H), 7.95-8.00 (m, 2H), 8.54 (d, 1H, J = 6.9 Hz); (+)-APCI/MS m/z 371 (M+H)+; C19H13F3N4O ・0.25 H20の分析計算値 : C, 60.88; H, 3.63; N, 14.95. 実測値 : C, 60.56; H, 3.44; N, 14.79.
【００９１】実施例 24 N,N-ジメチルホルムアミド (20 ml)中の、2-(3- ヒドロキシフェニル)-3-(2-
メチル-3- オキソ-2,3- ジヒドロピリダジン-6- イル) ピラゾロ[1,5-a] ピリジ
ン(520 mg)および水素化ナトリウム（鉱物油中の60 %分散体, 85 mg)の混合物に
、ヨウ化エチル(331 mg)を添加し、窒素雰囲気下、混合物を室温で２時間攪拌し
た。反応混合物に水(100 ml)を添加し、不溶性の固体を濾過により集め、エタノ
ールから再結晶化して、2-(3- エトキシフェニル)-3-(2- メチル-3- オキソ-2,3
- ジヒドロピリダジン-6- イル) ピラゾロ[1,5-a] ピリジン(330 mg)を淡黄色固
体として得た。 mp 113.8-115.0℃ (EtOH); FT-IR (KBr) 1670.1, 1589.1, 1525.4, 1492.6, 1461.8 cm -1; 1 H NMR (DMSO-d6) δ 1.33 (t, 3H, J = 6.9 Hz), 3.76 (s, 3H), 4.04 (q, 2H, J = 6.9 Hz), 6.87 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 6.99-7.15 (m, 5H), 7.33-7.47 (m, 2H), 8.00 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 8.81 (d, 1H, J = 6.9 Hz)； (+)-APCI/MS m/z 347 (M+H) +; C20H18N4O2の分析計算値 : C, 69.35; H, 5.24; N, 16.17. 実測値 : C, 68.99; H, 5.18; N, 15.95.
【００９２】実施例 25 2-(3- イソプロポキシフェニル)-3-(2- メチル-3- オキソ-2,3- ジヒドロピリ
ダジン-6- イル) ピラゾロ[1,5-a] ピリジン(400 mg, 64.3 %)を実施例24と同様
の手順により製造した。 FT-IR (KBr) 1662.3, 1585.2, 1529.3, 1467.6 cm-1; 1 H NMR (CDCl3) δ 1.33 (d, 6H, J = 6.0 Hz), 3.92 (s, 3H), 4.57 (sep, 1H, J = 6.0 Hz), 6.78 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 6.91-7.16 (m, 5H), 7.26-7.90 (m, 3H), 8.02 (dt, 1H, J = 8.9, 1.1 Hz), 8.53 (dd, 1H, J = 6.9, 1.0 Hz); (+)-APCI/MS m/z 361 (M+H) +.
【００９３】実施例 26 3-(2- メチル-3- オキソ-2,3- ジヒドロピリダジン-6- イル)-2-(3- ペンチル
オキシフェニル) ピラゾロ[1,5-a] ピリジン(120 mg, 98.4 %)を実施例24と同様
の手順により製造した。 FT-IR (KBr) 1664.3, 1587.1, 1529.3, 1400.1 cm-1; 1 H NMR (CDCl3) δ 0.93 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.29-1.90 (m, 6H), 3.92 (s, 3H), 3.98 (t, 1H, J = 6.5 Hz), 6.78 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 6.91-7.18 (m, 2H), 7.27-7.38 (m, 2H), 8.03 (dt, 1H, J = 8.9, 1.1 Hz), 8.53 (dd, 1H, J = 7.0, 1.0 Hz); (+)-APCI/MS m/z 389 (M+H)+.
【００９４】実施例 27 2-(3- ベンジルオキシフェニル)-3-(2- メチル-3- オキソ-2,3- ジヒドロピリ
ダジン-6- イル) ピラゾロ[1,5-a] ピリジン(149.8 mg, 89.9 %)を実施例24と同
様の手順により製造した。 mp 169.5-171.0℃ (EtOH); FT-IR (KBr) 1664.3, 1633.4, 1591.0, 1529.3, 1475.3, 1434.8 cm -1; 1 H NMR (CDCl3) δ 3.91 (s, 3H), 5.10 (s, 2H), 6.74 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 6.91-7.19 (m, 4H), 7.26-7.42 (m, 8H), 8.02 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 8.53 (d, 1H, J = 6.9 Hz); (+)-APCI/MS m/z 409 (M+H) +; C25H20N4O2・ 0.5 H20の分析計算値 : C, 71.92; H, 5.07; N, 13.42. 実測値 : C, 72.28; H, 5.02; N, 12.96.
【００９５】製造例 25 メタノール(650 ml)中の、2-メトキシケイ皮酸(50 g)および硫酸(2 ml)の混合
物を、攪拌しながら12時間還流した。溶媒留去して残渣を得、酢酸エチルと水と
の間で分配した。有機層を分離し、塩水、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液および
塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で有機溶媒を留去して
、2-メトキシケイ皮酸メチル(55 g)を油状物として得た。1 H NMR (DMSO-d6) δ 3.80 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 6.53 (d, 1H, J = 16.1 Hz), 6.91 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 6.97 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.35 (td, 1H, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.50 (dd, 1H, J = 7.6, 1.6 Hz), 8.00 (d, 1H, J = 16.1 Hz); (+)-APCI/MS m/z 193 (M+H) +.
【００９６】製造例 26 2-メトキシケイ皮酸メチル(55 g)のジクロロメタン(500 ml)溶液に臭素(34 ml
) を滴下し、混合物を室温で5.5 時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタンと
5 % チオ硫酸ナトリウム水溶液との間で分配した。有機層を分離し、塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で有機溶媒を留去して、3-(5- ブロモ
-2- メトキシフェニル)-2,3-ジブロモプロピオン酸メチル(120 g) を固体として
得た。1 H NMR (CDCl3) δ 3.89 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 5.08 (d, 1H, J = 11.8 Hz), 5.65 (d, 1H, J = 11.8 Hz), 6.80 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 7.35-7.50 (m, 2H).
【００９７】製造例 27 エタノール(95 %, 350 ml)中の、3-(5- ブロモ-2- メトキシフェニル)-2,3-ジ
ブロモプロピオン酸メチル(100 g) および水酸化カリウム(59 g)の混合物を、攪
拌しながら７時間還流した。溶媒留去して残渣を得、水に溶解し、５℃で20% 硫
酸水溶液を用いてpHを１に調整した。得られた混合物をジクロロメタンで抽出し
、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で有機溶媒を留去して粗生成物を得、ジ
クロロメタンおよびn-ヘキサンの混合物で洗浄して、(5- ブロモ-2- メトキシフ
ェニル) プロピン酸(45.2 g)を固体として得た。1 H NMR (CDCl3) δ 3.89 (s, 3H), 6.49 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 7.52 (dd, 1H,J = 8.9, 2.5 Hz), 7.65 (d, 1H, J = 2.5 Hz).
【００９８】製造例 28 塩化アセチル(42.2 ml) を、窒素雰囲気下、０℃でメタノール(400 ml)に滴下
した。15分間攪拌した後、混合物に(5- ブロモ-2- メトキシフェニル) プロピン
酸(42 g)を添加した。添加後、反応混合物を放置して室温まで温め、一晩攪拌し
た。溶媒留去して残渣を得、酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム飽和水溶液との間
で分配した。有機層を分離し、水および塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥した。減圧下で有機溶媒を留去して、(5- ブロモ-2- メトキシフェニル) プ
ロピン酸メチル(43.67 g) を固体として得た。1 H NMR (CDCl3) δ 3.84 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 6.47 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 7.49 (dd, 1H, J = 8.9, 2.5 Hz), 7.62 (d, 1H, J = 2.5 Hz); (+)-FAB/MS m/z 270, 272 (M+H) +.
【００９９】製造例 29 水(120 ml)およびジクロロメタン(300 ml)中の、ヨウ化1-アミノピリジニウム
(39 g)、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム(2.7 g) および水酸化ナトリウム
(19 g)の混合物に、４℃〜10℃で(5- ブロモ-2- メトキシフェニル) プロピン酸
メチル(30 g)を添加し、混合物を２時間激しく攪拌した。反応混合物をジクロロ
メタンと水との間で分配した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒留去して残渣を得、酢酸エチルから結晶化して、 2-(5-ブロ
モ-2- メトキシフェニル)-3-メトキシカルボニルピラゾロ[1,5-a] ピリジン(21
g)を固体として得た。 mp 193.0-194.0℃ ; FT-IR (KBr) 1718.3, 1633.4, 1513.8, 1477.2, 1438.6 cm -1; 1 H NMR (CDCl3) δ 3.77 (2 x s, 2 x 3H), 6.87 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 6.96 (td, 1H, J = 6.9, 1.4 Hz), 7.37-7.56 (m, 3H), 8.17 (td, 1H, J = 8.9, 1.2 Hz), 8.52 (td, 1H, J = 6.9, 1.0 Hz); C16H13BrN2O3の分析計算値 : C, 53.21; H, 3.63; N, 7.66. 実測値 : C, 53.06; H, 3.57; N, 7.65.
【０１００】製造例 30 N,N-ジメチルホルムアミド中の、2-(5- ブロモ-2- メトキシフェニル)-3-メト
キシカルボニルピラゾロ[1,5-a] ピリジン(10 g)、酢酸ナトリウム(4.5 g) およ
び10% パラジウムカーボン(50 % ウエット、 2 g) の混合物を、水素雰囲気下、
室温で５時間攪拌した。触媒を濾過により除去し、減圧下で濾液を濃縮して残渣
を得、酢酸エチル中で粉砕した。得られた固体を濾過により集めた。エタノール
から再結晶化して、3-メトキシカルボニル-2-(2-メトキシフェニル) ピラゾロ[1
,5-a] ピリジン(6.61 g)を固体として得た。 mp 124.5-125.0℃; FT-IR (KBr) 1708.6, 1631.5, 1610.3, 1517.7, 1473.3, 1442.5 cm-1; 1 H NMR (CDCl3) δ 3.75 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 6.93-7.10 (m, 3H), 7.35-7.47 (m, 3H), 8.18 (dt, 1H, J = 8.9, 1.2 Hz), 8.52 (td, 1H, J = 8.9, 1.1 Hz); (+)-APCI/MS M/Z 283 (M+H) +; C16H14N2O3の分析計算値 : C, 68.08; H, 5.00; N, 9.92. 実測値 : C, 67.61; H, 4.84; N, 9.85.
【０１０１】製造例 31 47% 臭化水素酸水溶液(60 ml) 中の、3-メトキシカルボニル-2-(2-メトキシフ
ェニル) ピラゾロ[1,5-a] ピリジン(6.5 g) の混合物を5.5 時間還流した。反応
混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮して残渣を得、クロロホルムと水との間
で分配した。有機層を分離し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液および塩水で順次
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒留去して残渣を得た。上記の残渣のN,
N-ジメチルホルムアミド(50 ml) 溶液に、窒素雰囲気下、０℃で水素化ナトリウ
ム（鉱物油中の60% 分散体, 1.1 g)およびヨウ化メチル(1.72 ml) を順次添加し
、その温度で混合物を２時間攪拌した。反応混合物に注意して水を添加し、混合
物を減圧下で混合物を濃縮し、ジクロロメタンと水との間で分配した。有機層を
分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ジ
クロロメタン／酢酸エチル=9/1) で精製して、2-(2- メトキシフェニル) ピラゾ
ロ[1,5-a] ピリジン(5.12 g)を固体として得た。 mp 89.5-91.0℃ ; FT-IR (KBr) 1629.6, 1600.6, 1610.3, 1581.3, 1515.8, 1477.2, 1413.6 cm -1; 1 H NMR (CDCl3) δ 3:95 (s, 3H), 6.71 (td, 1H, J = 6.9, 1.3 Hz), 7.00-7.11 (m, 4H), 7.30-7.40 (m, 1H), 7.51 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 8.09 (dd, 1H, J = 7.6, 1.8 Hz), 8.48 (dd, 1H, J = 7.0, 1.0 Hz); (+)-APCI/MS M/Z 225 (M+H) +; C14H12N2O の分析計算値 : C, 74.98; H, 5.39; N, 12.49. 実測値 : C, 74.73; H, 5.48; N, 12.39.
【０１０２】製造例 32 2-(2- メトキシフェニル) ピラゾロ[1,5-a] ピリジン(4.5 g) および無水酢酸
(12.5 ml) の攪拌した混合物を130 ℃で加熱し、窒素雰囲気下、これにメタンス
ルホン酸(52 μl)を添加した。２時間後、反応混合物を室温まで冷却し、そこに
メタノール(4.05 ml) を滴下した。反応混合物を9 % 水酸化ナトリウム水溶液に
添加し、１時間攪拌し、ジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した
。溶媒留去して残渣を得、シリカムルカラムクロマトグラフィー(n- ヘキサン／
酢酸エチル=1/1およびジクロロメタン／酢酸エチル=1/1) で精製し、n-ヘキサン
と酢酸エチルの混合物から再結晶化して、3-アセチル-2-(2-メトキシフェニル)
ピラゾロ[1,5-a] ピリジン(5.23 g)を固体として得た。 mp 149.0-150.5℃ (n-ヘキサン-EtOAc); FT-IR (KBr) 1643.1, 1506.1, 1469.5, 1434.8, 1415.5 cm -1; 1 H NMR (CDCl3) δ 2.09 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 6.99-7.15 (m, 3H), 7.40-7.53 (m, 3H), 8.43-8.55 (m, 2H); (+)-APCI/MS m/z 267 (M+H)+; C16H14N2O2の分析計算値 : C, 72.17; H, 5.30; N, 10.52. 実測値 : C, 72.00; H, 5.26; N, 10.43.
【０１０３】製造例 33 3-メトキシケイ皮酸メチル(54.0 g, 100.2 %) を製造例25と同様の手順により
製造した。1 H NMR (DMSO-d6) δ 3.80 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 6.42 (d, 1H, J = 16.0 Hz), 6.90-6.96 (m, 1H), 7.03-7.15 (m, 2H), 7.25-7.35 (m, 1H), 7.66 (d, 1H, J = 16.0 Hz).
【０１０４】製造例 34 2,3-ジブロモ-3-(3-メトキシフェニル) プロピオン酸メチル(113 g, 114 %)を
製造例26と同様の手順により製造した。1 H NMR (CDCl3) δ 3.83 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 4.83 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 5.30 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 6.75-7.15 (m, 3H), 7.25-7.40 (m, 1H) .
【０１０５】製造例 35 (3- メトキシフェニル) プロピン酸(25.5 g, 47.7 %)を製造例27と同様の手順
により製造した。1 H NMR (CDCl3) (一部) δ 3.81 (s, 3H), 6.89 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 6.92-7.35 (m, 3H); (+)-FAB/MS m/z 177 (M+H) +.
【０１０６】製造例 36 (3- メトキシフェニル) プロピン酸メチル(26.68 g, 96.9 %) を製造例28と同
様の手順により製造した。1 H NMR (CDCl3) δ 3.81 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 6.86 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 6.97-7.35 (m, 3H); (+)-APCI/MS m/z 191 (M+H)+.
【０１０７】製造例 37 3-メトキシカルボニル-2-(3-メトキシフェニル) ピラゾロ[1,5-a] ピリジン(1
6.7 g, 41.9 %)を製造例29と同様の手順により製造した。 mp 102.5-103.5℃ ;1 H NMR (CDCl3)δ 3.77 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 6.87 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 6.95-7.05 (m, 2H), 7.35-7.57 (m, 3H), 8.22 (dt, 1H, J = 8.9, 1.1 Hz), 8.54 (dt, 1H, J = 6.9, 1.0 Hz); C16H14N2O3の分析計算値 : C, 68.08; H, 5.00; N, 9.92. 実測値 : C, 67.76; H, 4.84; N, 9.81.
【０１０８】製造例 38 2-(3- メトキシフェニル) ピラゾロ[1,5-a] ピリジン(6.77 g, 73.5 %)を製造
例31と同様の手順により製造した。 mp 62.5-64.0℃ (n-ヘキサン-EtOAc); FT-IR (KBr) 1631.5, 1612.2, 1581.3, 1515.8, 1473.3 cm -1; 1 H NMR (CDCl3) δ 3.90 (s, 3H), 6.72-6.79 (m, 2H), 6.90-7.00 (m, 1H), 7.05-7.15 (m, 1H), 7.30-7.40 (m, 1H), 7.45-7.60 (m, 3H), 8.47 (dt, 1H, J = 6.6, 0.7 Hz); (+)-APCI/MS M/Z 225 (M+H)+; C14H12N2O ・0.125 H2O の分析計算値 : C, 74.24; H, 5.45; N, 12.37. 実測値 : C, 74.28; H, 5.48; N, 12.29.
【０１０９】製造例 39 3-アセチル-2-(3-メトキシフェニル) ピラゾロ[1,5-a] ピリジン(5.46 g, 80.
7 %)を製造例32と同様の手順により製造した。 mp 92.5-93.5℃ (n-ヘキサン-EtOAc); FT-IR (KBr) 1639.2, 1596.8, 1502.3, 1461.8, 1421.3 cm-1;1 H NMR (CDCl3) δ 2.17 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 6.01-7.18 (m, 4H), 7.37-7.53 (m, 2H), 8.41-8.55 (m, 2H); (+)-APCI/MS m/z 267 (M+H)+; C16H14N2O2の分析計算値 : C, 72.17; H, 5.30; N, 10.52. 実測値 : C, 72.25; H, 5.22; N, 10.48.
【０１１０】製造例 40 4-メトキシケイ皮酸メチル(10.73 g, 99.4 %) を製造例25と同様の手順により
製造した。1 H NMR (DMSO-d6)δ 3.79 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 6.31 (d, 1H, J = 16.0 Hz), 6.90 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.47 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.65 (d, 1H, J = 16.0 Hz); (+)-APCI/MS m/z 193 (M+H)+.
【０１１１】製造例 41 2,3-ジブロモ-3-(4-メトキシフェニル) プロピオン酸メチル(100.6 g, 103.7
%)を製造例26と同様の手順により製造した。1 H NMR (CDCl3) δ 3.82 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.84 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 5.36 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 6.86-6.95 (m, 2H), 7.31-7.36 (m, 2H).
【０１１２】製造例 42 (4- メトキシフェニル) プロピン酸(21.4 g, 42.8 %)を製造例27と同様の手順
により製造した。1 H NMR (CDCl3) (一部) δ 3.85 (s, 3H), 6.90 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.57 (d, 2H, J = 8.6 Hz); (+)-FAB/MS m/z 177 (M+H)+.
【０１１３】製造例 43 (4- メトキシフェニル) プロピン酸メチル(22.71 g, 98.3 %) を製造例28と同
様の手順により製造した。1 H NMR (CDCl3) δ 3.82 (2 x s, 2 x 3H), 6.85-6.95 (m, 2H), 7.45-7.60 (m, 2H); (+)-APCI/MS m/z 191 (M+H) +.
【０１１４】製造例 44 3-メトキシカルボニル-2-(4-メトキシフェニル) ピラゾロ[1,5-a] ピリジン(6
.41 g, 21.6 %)を製造例29と同様の手順により製造した。 mp 166.0-167.0℃ FT-IR (KBr) 1700.9, 1612.2, 1533.1, 1506.1, 1473.3, 1423.2 cm-1; 1 H NMR (CDCl3) δ 3.86 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 6.90-7.05 (m, 3H), 7.35-7.45 (m, 2H), 7.73-7.81 (m, 2H), 8.19 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 8.51 (d, 1H, J = 6.9 Hz); (+)-APCI/MS M/Z 283 (M+H)+ ; C16H14N2O3・0.25 H2Oの分析計算値 : C, 67.01; H, 5.01; N, 9.77. 実測値 : C, 66.67; H, 4.92; N, 9.68.
【０１１５】製造例 45 2-(4- メトキシフェニル) ピラゾロ[1,5-a] ピリジン(330 mg, 6.5 %) を製造
例31と同様の手順により製造した。 mp 124.0-124.5℃ (n-ヘキサン-EtOAc); FT-IR (KBr) 1621.2, 1579.4, 1511.9, 1467.6, 1427.1 cm -1; 1 H NMR (CDCl3) δ 3.86 (s, 3H), 6.69-6.74 (m, 2H), 6.94-7.11 (m, 3H), 7.48 (dt, 1H, J = 8.9, 1.1 Hz), 7.85-7.31 (m, 2H), 8.45 (dd, 1H, J = 7.0, 1.0 Hz); (+)-APCI/MS M/Z 225 (M+H) + ; C14H12N2O の分析計算値 : C, 74.98; H, 5.39; N, 12.49. 実測値 : C, 75.14; H, 5.32; N, 12.32.
【０１１６】製造例 46 2-(5- ブロモ-2- メトキシフェニル) ピラゾロ[1,5-a] ピリジン(8.53 g, 93.
4 %)を製造例31と同様の手順により製造した。 mp 121.0-122.0℃ (n-ヘキサン-EtOAc); FT-IR (KBr) 1631.5, 1517.7, 1475.3, 1432.9 cm -1; 1 H NMR (CDCl3) δ 3.93 (s, 3H), 6.74 (td, 1H, J = 6.9, 1.4 Hz), 6.88 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.00-7.12 (m, 2H), 7.42 (dd, 1H, J = 8.8, 2.6 Hz), 7.52 (dd, 1H, J = 8.9, 1.1 Hz), 8.25 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 8.47 (dd, 1H, J = 7.0, 1.0 Hz); (+)-APCI/MS M/Z 303, 305 (M+H) + ; C14H11BrN2O の分析計算値 : C, 55.47; H, 3.66; N, 9.24. 実測値 : C, 55.35; H, 3.75; N, 9.33.
【０１１７】製造例 47 3-アセチル-2-(5-ブロモ-2- メトキシフェニル) ピラゾロ[1,5-a] ピリジン(9
.24 g, 95.7 %)を製造例32と同様の手順により製造した。 mp 189.5-191.0℃ (n-ヘキサン-CH2Cl2); FT-IR (KBr) 1639.2, 1506.1, 1463.7, 1427.1 cm-1; 1 H NMR (CDCl3) δ 2.12 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 6.90 (d, 1H, J = 9.4 Hz), 7.01 (td, 1H, J = 6.9, 1.4 Hz), 7.43-7.61 (m, 3H), 8.44 (dd, 1H, J = 8.9, 1.2 Hz), 8.51 (d, 1H, J = 6.9, 1.0 Hz); (+)-APCI/MS m/z 345, 347 (M+H)+; C16H13BrN2O2の分析計算値 : C, 55.67; H, 3.80; N, 8.12. 実測値 : C, 55.56; H, 3.75; N, 8.03.
【０１１８】実施例 28 2-(5- ブロモ-2- メトキシフェニル)-3-(3- オキソ-2,3- ジヒドロピリダジン
-6- イル) ピラゾロ[1,5-a] ピリジン(6.76 g, 65.3 %)を実施例 1と同様の手順
により製造した。 mp 265℃より高い (EtOH); FT-IR (KBr) 1668.1, 1587.1, 1515.8, 1475.3, 1425.1 cm -1; 1 H NMR (CDCl3) δ 3.60 (s, 3H), 6.75-7.00 (m, 3H), 7.11 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 7.60-7.40 (m, 1H), 7.50-7.80 (m, 2H), 8.13 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 8.52 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 11.26 (s, 1H); (+)-APCI/MS m/z 337, 339 (M+H)+; C18H13BrN2O2の分析計算値 : C, 54.43; H, 3.30; N, 14.09. 実測値 : C, 54.08; H, 3.25; N, 14.09.
【０１１９】実施例 29 2-(5- ブロモ-2- メトキシフェニル)-3-(2- メチル-3- オキソ-2,3- ジヒドロ
ピリダジン-6- イル) ピラゾロ[1,5-a] ピリジン(1.09 g, 52.9 %)を実施例 2と
同様の手順により製造した。 mp 188.5-189.5℃ (EtOH); FT-IR (KBr) 1666.2, 1589.1, 1527.3, 1490.7, 1473.3, 1421.3 cm -1; 1 H NMR (DMSO-d6) δ 3.53 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 6.84 (d, 1H, J = 9.7 Hz), 7.00-7.12 (m, 3H), 7.40-7.50 (m, 1H), 7.63-7.70 (m, 2H), 8.12 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 8.79 (d, 1H, J = 6.9 Hz); (+)-APCI/MS m/z 411, 413 (M+H) +; C19H15BrN4O2・0.125 H2O の分析計算値 : C, 55.19; H, 3.72; N, 13.55. 実測値 : C, 54.97; H, 3.52; N, 13.36.
【０１２０】実施例 30 2-(5- ブロモ-2- ヒドロキシフェニル)-3-(2- メチル-3- オキソ-2,3- ジヒド
ロピリダジン-6- イル) フェニルピラゾロ[1,5-a] ピリジン(358 mg, 61.7 %)を
実施例 3と同様の手順により製造した。 mp 250-255℃ (EtOH); FT-IR (KBr) 3087.5, 1656.6, 1575.6, 1529.3, 1496.5, 1477.2, 1423.2 cm -1; 1 H NMR (DMSO-d6) δ 3.73 (s, 3H), 6.82-6.91 (m, 2H), 7.00-7.15 (m, 2H), 7.40-7.60 (m, 3H), 8.13(d, 1H, J = 8.9 Hz), 8.78 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 9.99 (s, 1H); (+)-APCI/MS m/z 397, 399 (M+H)+; C18H13Br4O2 の分析計算値 : C, 54.43; H, 3.30; N, 14.10. 実測値 : C, 54.37; H, 3.22; N, 13.90.
【０１２１】実施例 31 2-(5- ブロモ-2- ヒドロキシフェニル)-3-(3- オキソ-2,3- ジヒドロピリダジ
ン-6- イル) ピラゾロ[1,5-a] ピリジン (480 mg, 71.4 %) を実施例 4と同様の
手順により製造した。 mp 259.5-261.5℃ (EtOH); FT-IR (KBr) 3147.3, 3093.3, 3047.0, 1662.3, 1585.2, 1531.2, 1510.0, 1475.3, 1419.4 cm -1; 1 H NMR (DMSO-d6) δ 6.78-6.90 (m, 2H), 7.00-7.18 (m, 2H), 7.38-7.59 (m, 3H), 7.89 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 8.78 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 9.99 (s, 1H), 12.98 (s, 1H); (+)-APCI/MS m/z 383, 385 (M+H)+; C17H11BrN4O2・0.5 H2O の分析計算値 : C, 52.06; H, 3.08; N, 14.28. 実測値 : C, 52.46; H, 3.33; N, 13.90.
【０１２２】実施例 32 3-(2- イソプロピル-3- オキソ-2,3- ジヒドロピリダジン-6- イル)-2-(2- メ
トキシフェニル) ピラゾロ[1,5-a] ピリジン (625 mg) を実施例 2と同様の手順
により淡黄色固体として製造した。 mp 153-155℃ (EtOAc); FT-IR (KBr) 1662, 1631, 1597, 1537, 1514, 1473, 1456 cm -1; 1 H NMR (CDCl3) δ 1.45 (d, 6H, J = 6.6 Hz), 3.59 (s, 3H), 5.42 (sep, 1H, J = 6.6 Hz), 6.72 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 6.85-7.02 (m, 3H), 7.02 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.26-7.35 (m, 1H), 7.41-7.50 (m, 1H), 7.59 (dd, 1H, J = 7.4, 1.7 Hz), 8.10 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 8.53 (d, 1H, J = 7.0 Hz); (+)-APCI/MS m/z 361 (M+H) +; C21H20N402・0.25 H20の分析計算値 : C, 69.12; H, 5.66; N, 15.35. 実測値 : C, 69.11; H, 5.55; N, 15.24.
【０１２３】実施例 33 3-(2- イソプロピル-3- オキソ-2,3- ジヒドロピリダジン-6- イル)-2-(4- メ
トキシフェニル) ピラゾロ[1,5-a] ピリジン (1.32 g, 55.7 %) を実施例 2と同
様の手順により製造した。 mp 112-113℃ (EtOH); FT-IR (KBr) 1655, 1589, 1535, 1525, 1469 cm -1; 1 H NMR (CDCl3) δ 1.49 (d, 6H, J = 6.6 Hz), 3.87 (s, 3H), 5.44 (sep, 1H, J = 6.6 Hz), 6.76 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 6.85-7.06 (m, 4H), 7.25-7.35 (m, 1H), 7.55 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.98 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 8.52 (d, 1H, J = 7.0 Hz); (+)-APCI/MS m/z 361 (M+H) +; C21H20N402・0.3 H20 の分析計算値 : C, 68.95; H, 5.68; N, 15.32. 実測値 : C, 68.94; H, 5.73; N, 15.35.
【０１２４】実施例 34 2-(2- ヒドロキシフェニル)-3-(2- イソプロピル-3- オキソ-2,3- ジヒドロピ
リダジン-6- イル) ピラゾロ[1,5-a] ピリジン(257 mg)を実施例 3と同様の手順
により淡黄色固体として製造した。 mp 208-209℃ (EtOH); FT-IR (KBr) 1645, 1572, 1531, 1496, 1477, 1448 cm -1; 1 H NMR (CDCl3) δ 1.49 (d, 6H, J = 6.6 Hz), 5.46 (sep, 1H, J = 6.6 Hz), 6.80-7.00 (m, 3H), 7.10-7.20 (m, 2H), 7.25-7.40 (m, 3H), 7.88 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 8.51 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 10.00 (s, 1H). (+)-APCI/MS m/z 347 (M+H) +; C20H18N4O2の分析計算値 : C, 69.35; H, 5.24; N, 16.17. 実測値 : C, 69.40; H, 5.17; N, 16.12.
【０１２５】実施例 35 2-(3- ヒドロキシフェニル)-3-(2- イソプロピル-3- オキソ-2,3- ジヒドロピ
リダジン-6- イル) ピラゾロ[1,5-a] ピリジン(460 mg, 87.1 %)を実施例 3と同
様の手順により製造した。 mp 259-260℃ (EtOH); FT-IR (KBr) 1656, 1585, 1531, 1464, 1417 cm -1; 1 H NMR (CDCl3) δ 1.47 (d, 6H, J = 6.6 Hz), 5.41 (sep, 1H, J = 6.6 Hz), 6.76 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 6.88-6.96 (m, 2H), 7.05-7.16 (m, 3H), 7.25-7.36 (m, 3H), 8.00 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 8.53 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 10.00 (s, 1H). (+)-APCI/MS m/z 347 (M+H) +; C20H18N4O2の分析計算値 : C, 69.35; H, 5.24; N, 16.17. 実測値 : C, 69.56; H, 5.20; N, 16.21.
【０１２６】実施例 36 2-(4- ヒドロキシフェニル)-3-(2- イソプロピル-3- オキソ-2,3- ジヒドロピ
リダジン-6- イル) ピラゾロ[1,5-a] ピリジン(312 mg, 58.2 %)を実施例 3と同
様の手順により製造した。 mp 209-210℃ (EtOH); FT-IR (KBr) 1662, 1587, 1496, 1471, 1444, 1419 cm -1; 1 H NMR (CDCl3) δ 1.52 (d, 6H, J = 6.6 Hz), 5.47 (sep, 1H, J = 6.6 Hz), 6.79 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 6.85-6.98 (m, 3H), 7.08 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 7.25-7.36 (m, 1H), 7.44 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 8.00 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 8.53 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 8.87 (s, 1H). (+)-APCI/MS m/z 347 (M+H) +; C20H18N4O2の分析計算値 : C, 69.35; H, 5.24; N, 16.17. 実測値 : C, 69.62; H, 5.20; N, 16.16.
【０１２７】 この出願は、オーストラリアで出願されたNo. PP6721/98 を基礎としており、
そこに記載された内容は本明細書に全て包含されるものとする。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 3/10 Ａ６１Ｐ 3/10 7/02 7/02 7/06 7/06 7/08 7/08 7/10 7/10 9/00 9/00 9/04 9/04 9/06 9/06 9/10 9/10 １０１ １０１ 9/12 9/12 11/06 11/06 13/02 13/02 13/12 13/12 19/06 19/06 25/04 25/04 25/16 25/16 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 27/16 27/16 29/00 29/00 37/06 37/06 43/00 １１１ 43/00 １１１ // Ａ６１Ｋ 31/501 Ａ６１Ｋ 31/501 Ｆターム(参考） 4C065 AA03 BB05 CC01 DD02 EE02 HH01 JJ01 KK05 LL01 PP14 4C086 AA01 AA02 CB05 MA01 MA04 NA14 ZA03 ZA08 ZA12 ZA15 ZA18 ZA34 ZA36 ZA42 ZA43 ZA51 ZA54 ZA55 ZA59 ZA66 ZA68 ZA70 ZA72 ZA81 ZA96 ZB08 ZC35 ZC42

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記式(I): 【化１】 （式中、 R1は、ハロゲン、低級アルキル、ハロ（低級）アルキル、ヒドロキシ、低級アル
    コキシおよびアル（低級）アルコキシからなる群より選択される１または２の置
    換基を有するフェニルであり； R2は、水素または低級アルキルである。） のピラゾロピリジン化合物またはその塩。
  2. 【請求項２】 (1) 式 (II): 【化２】 （式中、R1a は、ハロゲン、低級アルキル、ハロ（低級）アルキル、低級アルコ
    キシおよびアル（低級）アルコキシからなる群より選択される１または２の置換
    基を有するフェニルである。）の化合物またはその塩を環化反応に付して、式(I
    a): 【化３】 （式中、R1a は上記と同義である。）の化合物またはその塩を得ること、 (2) 式 (Ia) の化合物またはその塩を、式(III): X-R2a (III) （式中、R2a は低級アルキルであり、X は脱離基である。）の化合物と反応させ
    て、式 (Ib): 【化４】 （式中、R1a およびR2a はそれぞれ前記と同義である。）の化合物またはその塩
    を得ること、 (3) 式 (Ic) : 【化５】 （式中、R1b は、１または２の低級アルコキシを有し、かつハロゲン、低級アル
    キルおよびハロ（低級）アルキルからなる群より選択される１または２の置換基
    を有してもよいフェニルであり、R2は請求の範囲１と同義である。）の化合物ま
    たはその塩をアルキル基の脱離反応に付して、式(Id): 【化６】 （式中、R1c は、１または２のヒドロキシを有し、かつハロゲン、低級アルキル
    およびハロ（低級）アルキルからなる群より選択される１または２の置換基を有
    してもよいフェニルであり、R2は請求の範囲１と同義である。）の化合物または
    その塩を得ること、または (4) 式 (Ie) : 【化７】 （式中、R1c およびR2a はそれぞれ上記と同義である。）の化合物またはその塩
    を、式(IV): X-R3 (IV) （式中、R3は低級アルキルまたはアル（低級）アルキルであり、X は脱離基であ
    る。）の化合物と反応させて、式(If): 【化８】 （式中、R1d は、低級アルコキシおよびアル（低級）アルコキシからなる群より
    選択される１または２の置換基を有し、かつハロゲン、低級アルキルおよびハロ
    （低級）アルキルからなる群より選択される１または２の置換基を有してもよい
    フェニルであり、 R2aは前記と同義である。）の化合物またはその塩を得ること
    、を包含する、請求項１のピラゾロピリジン化合物またはその塩の製造方法。
  3. 【請求項３】 請求項１の化合物またはその医薬上許容され得る塩を、医薬
    上許容され得る担体と混合して含有する医薬組成物。
  4. 【請求項４】 請求項１の化合物またはその医薬上許容され得る塩をヒトま
    たは動物に投与することを含む、うつ病、痴呆、パーキンソン病、不安、疼痛、
    脳血管疾患、心不全、高血圧、循環不全、蘇生後の収縮不全、徐脈性不整脈、電
    気機械的機能不全（electro-mechanical dissociation ）、心血行動態不全（he
    modynamic collapse）、SIRS(systemic inflammatory response syndrome) 、多
    臓器不全、腎不全、腎毒性、ネフローゼ、腎炎、浮腫、肥満症、気管支喘息、痛
    風、高尿酸血症、乳幼児突然死症候群、免疫抑制、糖尿病、潰瘍、膵炎、メニエ
    ール症候群、貧血、透析誘導性の低血圧、便秘症、虚血性の腸疾患、イレウス、
    心筋梗塞、血栓症、閉塞症、閉塞性動脈硬化症、血栓静脈炎、脳梗塞、一過性の
    虚血性発作および狭心症からなる群より選択される疾患の予防または治療方法。
  5. 【請求項５】 請求項１の化合物またはその医薬上許容され得る塩の医薬と
    しての使用。
  6. 【請求項６】 請求項１の化合物またはその医薬上許容され得る塩のアデノ
    シン拮抗剤としての使用。
  7. 【請求項７】 請求項１の化合物またはその医薬上許容され得る塩のA1受容
    体およびA2受容体デュアル拮抗剤としての使用。
  8. 【請求項８】 請求項１の化合物またはその医薬上許容され得る塩を医薬上
    許容され得る担体と混合することを含む、医薬組成物の製造方法。
  9. 【請求項９】 アデノシン拮抗剤が治療上有効である疾患の治療用の医薬組
    成物の製造のための、請求項１の化合物またはその医薬上許容され得る塩の使用
    。
  10. 【請求項１０】 請求項１の化合物またはその医薬上許容され得る塩の使用
    を含む、アデノシン拮抗作用の評価方法。
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