JP2009539851A - 置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン化合物およびその使用方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンならびにそれらの合成および使用のための関連方法に向けられる。本発明の化合物は、特に神経因性疼痛および偏頭痛などの状態の治療において特に有用である。１つの態様では、本明細書では構造Ｉを有する２，３，６−置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン化合物が提供される。本発明の化合物は、明細書中に記載するように、１つまたは複数の第２、第３、および第６の環位置で１つまたは複数の置換基を有する。すなわち、本発明の化合物は、第２の位置で単一置換基、第３位で単一置換基、または第６位で単一置換基を有することができる。

Description

関連出願への相互参照
本願は、２００６年６月６日に出願された、米国仮特許出願第６０／８１１，６０４号に対する優先権の利益を主張し、この出願の内容は、したがってその全体を明確に本明細書中に参考として援用される。

分野
本発明は、一般に、置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン化合物およびそれらの組成物、ならびに特にそのような化合物を製造および使用するための方法に関する。

背景
イブジラスト、（３−イソブチリル−２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン）は、日本および韓国において長年にわたり気管支喘息の治療ならびに脳卒中後めまいなどの脳血管障害の治療のために使用されてきた小分子薬である。イブジラストは、これらの国々ではＫｅｔａｓ（登録商標）の商標名で販売されている。日本におけるイブジラストについての販売適応には、血管拡張剤としての使用、アレルギーの治療、眼組織再生、眼疾患、およびアレルギー性眼疾患の治療が含まれる（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｄｒｕｇ Ｒｅｐｏｒｔｓ）。慢性脳梗塞（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ）および多発性硬化症（Ｎｅｗｓ．Ｍｅｄｉｃａｌ．Ｎｅｔ；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｎｅｗｓ， ２ Ａｕｇ ２００５）の両方の治療におけるその使用は、現在は別個の進行中の臨床試験で調査中である。

イブジラストの作用機序は、広範に調査されている。環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）の非選択的阻害剤として果たす役割が報告されている（非特許文献１）。さらに、イブジラストはＬＴＤ４アンタゴニスト、抗炎症薬、ＰＡＦアンタゴニスト、および血管拡張薬として作用することが報告されている（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｄｒｕｇ Ｒｅｐｏｒｔｓ）。イブジラストはさらに、おそらくはグリア細胞の活性化の抑制によって、哺乳動物の中枢神経系において神経保護的役割を発揮すると考えられている（非特許文献２）。イブジラストについての新規な使用についての調査は継続中である。

杏林製薬株式会社によって開発されたイブジラストのアナログであるＫＣ−７６４（２−メチル−３−（１，４，５，６−テトラヒドロニコチノイル）ピラゾロ（１，５−ａ）ピリジンは、抗血小板活性および抗血栓活性を有すると報告されている（非特許文献３）。ＫＣ−７６４は、第２および第３の環位置での置換基においてイブジラストとは相違する化学構造を有する。興味深いことに、主として抗血小板薬として報告されたその治療使用は、親化合物であるイブジラストの治療使用とは有意に相違する。

本出願人らは、驚くべきことに、置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンファミリーに属する所定の化合物が神経因性疼痛などの状態の治療において有用であることを発見した。さらに、そのような化合物は以下の：炎症状態、オピオイド離脱症状およびタキソール誘導性ニューロパシーのうちの１つまたは複数を治療するため、ならびに特に抗ウイルス療法のために有用である。これらの領域各々における現在の治療的アプローチの欠点は周知である。本明細書に記載した化合物は、現在ある治療法より優れた１つまたは複数の利点を提供する。

Ｆｕｊｉｍｏｔｏ Ｔ．ら、Ｊ． ｏｆ Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ， ９５（１９９９）３５−９２ Ｍｉｚｕｎｏら、（２００４）Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ４６：４０４−４１１ Ｍｏｍｏ Ｋ．ら、Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ， １９９２， Ｊａｎ ４２（１）， ３２−９

要旨
本発明は、一般に、置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン化合物に向けられる。本発明の化合物は、特に神経因性疼痛および偏頭痛などの状態の治療において特に有用である。

１つの態様では、本明細書では以下の構造：

を有する２，３，６−置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン化合物が提供される。

本発明の化合物は、以下でより詳細に記載するように、１つまたは複数の第２、第３、および第６の環位置で１つまたは複数の置換基を有する。すなわち、本発明の化合物は、第２の位置で単一置換基、第３位で単一置換基、または第６位で単一置換基を有することができる。または、本発明の化合物は、２，３−二置換、２，６−二置換、もしくは３，６−二置換であってよい。さらに、本発明の化合物は、２，３，６−三置換であってよい。

１つの特定の実施形態では、構造Ｉによる化合物は、第２および第３の環位置で二置換されている。

上記の構造Ｉを参照すると、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_６の各々は、一般に、以下に対応する：
Ｒ_２は、独立してＨ、またはアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヒドロキシ、スルフヒドリル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、カルバモイルオキシ、チオアルキル、置換チオアルキル、カルバモイルチオ、チオアリール、置換チオアリール、アミノ、およびカルバモイルアミノからなる群から選択される有機基である；
Ｒ_３は、独立してＨ、またはアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、および置換アルキニルからなる群から選択される有機基である；および
Ｒ_６は、独立してＨ、またはヒドロキシ、スルフヒドリル、アルコキシ、アリールオキシ、チオアルキル、チオアリール、アミノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シアノ、カルボキシル、およびカルボキサミドからなる群から選択される有機基である。具体的なカルボキサミド部分には、直鎖状アミド部分、ならびにラクタム、モルホリンアミド、テトラヒドロキノリンアミド、テトラヒドロイソキノリンアミド、クマリンアミドなどの両方が含まれる。

好ましくは、上記の構造Ｉに対応する本発明の置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン化合物は、Ｒ_２がイソプロピルで、Ｒ_３が２−メチルプロパン−１−オンである場合に、Ｒ_６はＨではない（すなわち、水素以外の有機基である）化合物である。

本発明の１つの実施形態では、Ｒ_２は、低級アルキル、置換低級アルキル、アミノ、アリール、もしくは置換アリールである。

さらにまた別の実施形態では、Ｒ_２は、フェニルもしくは置換フェニルである。

好ましい実施形態では、Ｒ_２は、低級アルキルもしくは一置換低級アルキルである。

特定の実施形態では、Ｒ_２は、イソプロピルもしくは２−ヒドロキシプロパン−２−イルである。

さらにまた別の実施形態では、Ｒ_２は、フェニルもしくは一置換フェニルである。

さらにまた別の実施形態では、Ｒ_２は、単独のハロゲンもしくはアルコキシ置換基のいずれかを有するフェニル環である。好ましいＲ_２置換基には、例えば４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、および４−ヨードフェニルなどの４−ハロフェニル基、ならびに４−アルコキシフェニル置換基が含まれる。

また別の実施形態では、Ｒ_６はＨであり、Ｒ_２はイソプロピルである。

さらにまた別の実施形態では、Ｒ_３は、構造：

（式中、

はピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン環系を表し、上記の構造ＩＩに示した炭素原子は環状炭素３に共有結合しており、およびＣは飽和もしくは不飽和であってよい）を有する。

構造ＩＩ内のＣが飽和である場合は、ＸおよびＹは、各々独立して−Ｈ、またはヒドロキシル、アミノ、アルコキシ、シアノ、ハロ、スルフヒドリル、チオアルキル、低級アルキル、および置換低級アルキルからなる群から選択される有機基からなる群から選択される。

構造ＩＩの１つの実施形態では、Ｃ（上記の構造ＩＩに関する）が不飽和である場合は、ＸおよびＹは、一緒になると、Ｏ、Ｓ、およびＮ−Ｒ_１１（式中、Ｒ_１１は、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１２Ｒ_１３、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_１４、およびＣＲ_１５Ｒ_１６から選択され、Ｒ_１２、Ｒ_１３、Ｒ_１４およびＲ_１５は、各々−Ｈ、低級アルキル、およびアリールから独立して選択される）から選択される官能基Ｚに結合した二重結合を形成する。そこで、Ｃが不飽和である場合は、ＸおよびＹは、炭素原子と一緒になると、特に以下の部分：〜Ｃ＝Ｏ、〜Ｃ＝Ｓ、〜Ｃ＝Ｎ−ＯＨ、〜Ｃ＝Ｎ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１２Ｒ_１３、〜Ｃ＝Ｎ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_１４、〜Ｃ＝ＣＲ_１５Ｒ_１６のうちの１つまたは複数を形成することができる。好ましい実施形態では、Ｒ_１２およびＲ_１３はどちらも水素である。

上記の構造ＩＩを参照すると、Ｒ_１０は、独立してＨ、またはアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、およびエステルから選択される有機基である。好ましい実施形態では、Ｒ_１０は、低級アルキルもしくは置換低級アルキルである。典型的な低級アルキル基には、特にイソプロピルおよび２−ヒドロキシイソプロピルが含まれる。さらにまた別の実施形態では、Ｒ_１０は、エステル、例えば低級アルキルエステルである。

または、Ｃが不飽和である場合、ＸおよびＹは、一緒になって、Ｒ_１０と一緒になると芳香族複素環の一部を形成するＣへの二重結合を形成する。例えば、Ｃは、Ｘ、Ｙ、およびＲ_１０と一緒に、それらの置換バージョンを含むピリジン環、ピラゾール環、ピリミジン環、ピリダジン環、イミダゾール、１Ｈ−イミダゾール−２−（３Ｈ）−チオン、チアゾール、チアゾール−２（５Ｈ）−イミンなどの一部を形成することができる。

例えば、１つの実施形態では、Ｒ_３は上記の構造ＩＩに対応するが、このときＣは不飽和であり、そしてＣは、Ｘ、Ｙ、およびＲ_１０と一緒に、３−ピリジン−４−イル置換基を形成し、他方Ｒ_２はイソプロピルである。

さらにまた別の実施形態では、Ｒ_３は上記の構造ＩＩに対応するが、このときＣは不飽和であり、そしてＣは、Ｘ、Ｙ、およびＲ_１０と一緒に、ピリミジン環の第２位で置換基を有する置換ピリミジン環を形成し、他方Ｒ_２はイソプロピルである。それらの特定の実施形態では、ピリミジン環の第２位にある置換基は、イソプロピルアミノ基である。好ましくは、ピリミジン環は、その第４位でコアのピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン環へ結合している。

さらにまた別の実施形態では、Ｒ_３は上記の構造ＩＩに対応するが、このときＣは不飽和であり、そしてＣは、Ｘ、Ｙ、およびＲ_１０と一緒に、１Ｈ−イミダゾール−２−（３Ｈ）−チオンを形成し、他方Ｒ_２はイソプロピルである。

また別の実施形態では、Ｒ_３は上記の構造ＩＩに対応するが、このときＣは不飽和であり、そしてＣは、Ｘ、Ｙ、およびＲ_１０と一緒に、チアゾール−２（５Ｈ）−イミンを形成し、他方Ｒ_２はイソプロピルである。

さらにまた別の実施形態では、本発明の置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン化合物は、以下の一般化構造：

（式中、Ｚは、Ｏ、Ｎ−ＯＨ、もしくはＮ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２である；Ｗは、低級アルキルもしくはアミノである；およびＶは、低級アルキルもしくは置換フェニルである）を有する。１つの実施形態では、Ｖは、一置換フェニルであり、このとき置換基はオルト、メタもしくはパラであってよい。特定の実施形態では、Ｖが一置換フェニルである場合は、置換基は相互に対してパラである。

構造ＩＩＩの特定の実施形態では、Ｗは、−ＣＨ_３もしくは−ＮＨ_２であり、およびＶは、イソプロピルもしくは４−フルオロフェニルである。

構造ＩＩＩの１つの好ましい実施形態では、ＺはＯであり、Ｗは−ＮＨ_２であり、およびＶはイソプロピルである。

構造ＩＩＩのまた別の好ましい実施形態では、ＺはＮ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２であり、Ｗはメチルであり、およびＶはイソプロピルである。

構造ＩＩＩのさらに好ましい実施形態では、ＺはＮ−ＯＨであり、Ｗはメチルであり、およびＶは４−フルオロフェニルである。

さらにまた別の実施形態では、Ｒ_６は、−Ｈ、またはヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキル、および置換低級アルキルからなる群から選択される有機基である。典型的な置換低級アルキル基には、特にハロメチル、ジハロメチル、およびトリハロメチルが含まれる。

さらにまた別の実施形態では、以下に示す構造：

（式中、Ｒ_３は：

から選択される）を有する化合物が提供される。

本発明の好ましい置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン化合物には、本明細書で使用する以下の名称：１００１、１００２、１００３、１００４、１００５、１００６、１００７、１００８、１００９、１０１２、１０１３、１０１４、１０１５、１０１６、１０１７、１０１８、１０１９、１０２０、１０２１、１０２２、１０２３、１０２４、１０２５、１０２６、１０２７、１０３２、１０３３、１１０３、１１３７、１０８５、および１０８７に対応する化合物が含まれる。

好ましい実施形態では、上記の構造Ｉを参照すると、Ｒ_３は、アルキル、置換アルキル、アルカノイル（アシルとも呼ばれる）、および置換アルカノイルから選択される。

さらにまた別の実施形態では、Ｒ_３は、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルカノイル、および置換アルカノイルから選択される。

特に好ましいＲ_３部分には、（ｉ）ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、およびシアノなどの１つまたは複数の極性置換基で置換された低級アルカノイル、および（ｉｉ）アルキルオキシムが含まれる。典型的なＲ_３部分には、２−アミノエタノン、２−アミノ−プロパン−１−オン、２−メチルプロパン−１−オンオキシム、および２−メチルプロパン−１−オン−Ｏ−カルバモイルオキシムが含まれる。

特に好ましい実施形態では、Ｒ_２はイソプロピルであり、Ｒ_３は２−アミノエタノン、２−アミノ−プロパン−１−オン、２−メチルプロパン−１−オンオキシム、および２−メチルプロパン−１−オン−Ｏ−カルバモイルオキシムから選択され、Ｒ_６はＨである。

本発明による具体的な化合物は、表１、ならびに添付の実施例に提供されている。すなわち、本発明の１つの特定の実施形態は、上記の構造Ｉ（式中、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_６の各々は、表１に提供された構造から選択される）による化合物を含んでいる。

さらにまた別の実施形態では、本発明の特定の化合物は、Ｒ_２、Ｒ_３、およびＲ_６の各々が、その中に各置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン化合物の各々が提供されている表１に提供された個別構造を有する化合物を含んでいる。

さらにまた別の実施形態では、置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン化合物は、化合物１０１３である（２−アミノ−１−（２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）プロパン−１−オン）、１０１４である（１−（２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オン−Ｏ−カルバモイルオキシム）、１０１９である（１−（２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オンオキシム）、１１０３である（２−イソプロピル−３−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン）、１１３７である（イソプロピル−［４−（２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン、１０８５である（４−（２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２（３Ｈ）−チオン）、および１０８７である（４−（２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）チアゾール−２（５Ｈ）−イミン）から選択される。

本発明は、さらに上記の化合物の医薬上許容される塩形およびプロドラッグを包含している。

本発明は、上述した２，３，６−置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン化合物を含む医薬組成物をさらに提供する。そのような組成物は、任意で１つまたは複数の医薬上許容される賦形剤を含むことができる。

さらに別の態様では、本明細書では２，３−置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン化合物を調製するための方法が提供される。本方法は、第３の環位置でアシル基を含むピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン化合物（「２−置換，３−アルカノイルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン」）を提供するために有効な条件下で、２−置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンをアシル化する工程を含んでいる。反応物質である２−置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンは、典型的には、第２の環位置でアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヒドロキシ、スルフヒドリル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アルカノイル、カルバモイルオキシ、チオアルキル、置換チオアルキル、カルバモイルチオ、チオアリール、置換チオアリール、アミノ、ハロ、およびカルバモイルアミノから選択される部分を有する。好ましい２−置換基には、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、アルコキシ、ハロ、およびアルカノイルが含まれる。特に好ましい２−置換基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、フェニル、ハロフェニル、およびメトキシフェニルが含まれる。

上記の方法では、２−置換，３−アルカノイルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンは、任意にさらに１つまたは複数の所望の２，３−置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン化合物へ変換される。例えば、結果として生じるケトン官能基は、例えばＣｌｅｍｍｅｎｓｅｎ還元を使用してアルコールへ、またはアルキル基へさえ還元させることができる。または、ケト基は、オキシムへ、またはイミンもしくはヒドラゾンへ変換させることができる。さらに別のアプローチでは、さらにそれ以上の変換を可能にするために、離脱基、例えばハロ基もしくは他の適切な官能基を含有する３−アルカノイルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンを調製することができる。好ましいアプローチでは、α−ハロケトンがアシル化反応から調製される。

本方法の特定の実施形態では、アシル化反応は、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓアシル化である。

さらにまた別の実施形態では、アシル化反応は、、塩化アルミニウムの存在下で２−置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンをα−ハロアルカノイル塩化物と反応させ、２−置換，３−（α−ハロアルカノイル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンを提供する工程を含んでいる。さらにまた別の実施形態では、２−置換，３−（α−ハロアルカノイル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンは、次にα−ハロ基を新しい官能基、例えばアミノ基、ニトリル基、ヒドロキシル基などと置換するために、適切な求核試薬と反応させられる。

さらにまた別の態様では、本発明の化合物は、標準の神経因性疼痛モデルを用いた結果によって証明されたように、神経因性疼痛の治療において有用である。本発明の化合物は、機械的異痛症を有意に軽減することに有用であることが見いだされている。そこで、本明細書では、神経因性疼痛を経験している哺乳動物被験者を治療するための方法であって、前記被験者へ本明細書に記載した治療有効量の置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン化合物を投与する工程による方法が提供される。そのような投与する工程の結果として、前記被験者は、神経因性疼痛の緩和（すなわち、緩和もしくは減少、排除、または逆転）を経験する。

治療のための哺乳動物被験者には、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、糖尿病性ニューロパシー、ならびに偏頭痛、ヘルペス、ＨＩＶ、外傷性神経障害、脳卒中、虚血後（ｐｏｓｔ−ｉｓｃｈｅｍｉａ）、線維筋痛、反射性交感神経性萎縮症、複合性局所疼痛症候群、および癌化学療法誘導性神経因性疼痛（例、タキソール誘導性ニューロパシー）からなる群から選択される状態に関連する神経因性疼痛に苦しんでいる被験者が含まれる。

本治療方法の好ましい実施形態では、投与する工程は、神経因性疼痛の軽減もしくは排除を生じさせるために有効な期間にわたる。

本発明のまた別の実施形態では、上述した置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン化合物は、疼痛を治療するために有効な少なくとも１つの他の薬剤と組み合わせて投与される。そのような薬剤には、特に、ガバペンチン、メマンチン、プレガバリン、モルヒネおよび関連アヘン剤、カンナビノイド、トラマドール、ラモトリジン、カルバマゼピン、デュロキセチン、ミルナシプラン、および三環式抗うつ薬が含まれる。

さらにまた別の態様では、本発明の化合物は、ホスホジエステラーゼの阻害剤である。

さらに、また別の態様では、本発明の化合物は、標準インビトロ末梢血単核細胞アッセイを用いてサイトカイン遊離を阻害することに特に有効である。より詳細には、本発明の化合物は、ＴＮＦ−αおよびＩＬ−１βの産生を阻害することに有用である。そこでさらに本明細書では、炎症を治療するための方法であって、炎症状態に苦しんでいる被験者へ治療有効量の本発明の置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン化合物を投与する工程による方法も提供される。

さらにまた別の態様では、オピオイド離脱症状もしくはオピオイド依存性を治療するための方法であって、上記に苦しんでいる被験者へ治療有効量の本発明の置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン化合物を投与する工程による方法が提供される。

さらにまた別の態様では、本明細書では（ｉ）麻薬中毒者の渇望に関連するドーパミン媒介性「報酬（ｒｅｗａｒｄ）」を軽減もしくは無効にする、ならびに（ｉｉ）薬物使用の中止後の離脱症候群の症状もしくは強迫行動を緩和するための方法が提供される。

詳細には、本明細書では、被験者の側坐核内へのドーパミンの遊離を抑制するための方法であって、有効量の本発明のピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン化合物を投与する工程を含む方法が提供される。

所定の実施形態では、被験者は嗜癖を有する。所定の実施形態では、嗜癖は、薬物嗜癖、例えばアヘン剤、コカイン、アンフェタミン、メタンフェタミン、カンナビノイド、アルコール、もしくはニコチン嗜癖である。他の実施形態では、嗜癖は行動嗜癖、例えば、摂食、飲酒、喫煙、買い物、賭博、セックス、もしくはコンピュータ使用嗜癖である。

本発明の本明細書に記載した特徴の各々は、他に指示しない限り、本明細書に記載した１つ１つの実施形態へ同等に適用されることを意味する。

本発明の追加の目的、利点、および新規な特徴は以下の説明において規定されており、そして一部には、当業者であれば下記を読めば明白になるであろう、または本発明の実践によって学習することができる。

実施例７２に詳細に記載したように、神経因性疼痛の治療における有効性を評価するために、ラット慢性収縮性傷害モデルにおける本発明の具体的な化合物の結果を示しているプロット図である。使用したモデルは、ｖｏｎ Ｆｒｅｙ線維への反応によって機械的異痛症を測定する。このプロットは、投与後の様々な時点に２種の用量で腹腔内投与によりビヒクルもしくは化合物１０１４が投与されたラットについての５０％足引っ込め（ｐａｗ ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ）閾値（単位：ｇ）を示している。 実施例７２に詳細に記載したように、神経因性疼痛の治療における有効性を評価するために、ラット慢性収縮性傷害モデルにおける本発明の具体的な化合物の結果を同様に示しているプロット図である。使用したモデルは、ｖｏｎ Ｆｒｅｙ線維への反応によって機械的異痛症を測定する。このプロットは、投与後の様々な時点に３種の用量（１０ｍｇ／ｋｇ；２０ｍｇ／ｋｇ；および４０ｍｇ／ｋｇ）で腹腔内投与によりビヒクルもしくは化合物１０１３が投与されたラットについての５０％足引っ込め閾値（単位：ｇ）を示している。

本発明の実行は、他に特に指示しない限り、当分野の技術の範囲内で化学、生化学、および薬理学の従来方法を使用するであろう。そのような技術は、文献において十分に説明されている。例えば、Ａ．Ｌ． Ｌｅｈｎｉｎｇｅｒ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｗｏｒｔｈ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，ｃｕｒｒｅｎｔ ａｄｄｉｔｉｏｎ）；Ｍｏｒｒｉｓｏｎ ａｎｄ Ｂｏｙｄ，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ （Ａｌｌｙｎ ａｎｄ Ｂａｃｏｎ，Ｉｎｃ．，ｃｕｒｒｅｎｔ ａｄｄｉｔｉｏｎ）；Ｊ． Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ，ｃｕｒｒｅｎｔ ａｄｄｉｔｉｏｎ）；Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ａ． Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，２０^ｔｈ Ｅｄ．；Ｇｏｏｄｍａｎ ＆ Ｇｉｌｍａｎ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｊ． Ｇｒｉｆｆｉｔｈ Ｈａｒｄｍａｎ，Ｌ．Ｌ． Ｌｉｍｂｉｒｄ，Ａ． Ｇｉｌｍａｎ，１０^ｔｈ Ｅｄ．を参照されたい。

上記または下記のいずれであろうと、本明細書に言及したすべての刊行物、特許および特許出願は、これにより参照して全体として組み込まれる。

用語の定義
本発明を詳細に記載する前に、本発明は、添付の明細書、実施例および図面から明白であるように、それ自体が変動する可能性があるので、特定の実施形態には限定されないことを理解されたい。

本明細書および意図される特許請求項で使用されるように、単数形「１つの」および「その」は、状況が明白に他のことを指令しない限り、複数の指示対象を含んでいる。そこで、「１つの薬物」との言及は、単数の薬物ならびに２つ以上の同一もしくは相違する薬物を含んでおり、「１つの任意の賦形剤」との言及は、単数の任意の賦形剤ならびに２つ以上の同一もしくは相違する任意の賦形剤などを意味する。

本発明を記載および請求する際に、以下の用語は、以下に記載する定義にしたがって使用される。以下の定義は、用語が単独で、もしくは別の用語と組み合わせて使用されるかどうかに関わらず適用される。つまり、「アルキル」の定義は、「アルキル」、ならびに「アルコキシ」、「アルキルアミノ」などの「アルキル」部分に適用される。

「アルキル」は、典型的には、長さが約１〜２０原子の範囲に及ぶ炭化水素鎖を意味する。そのような炭化水素鎖は、必ずではないが好ましくは飽和しており、分枝状もしくは直鎖状であってよいが、典型的には直鎖状が好ましい。典型的なアルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、１−メチルブチル、１−エチルプロピル、３−メチルペンチルなどが含まれる。本明細書で使用する「アルキル」は、３つ以上の炭素原子が言及される場合は、シクロアルキルを含んでいる。

特定の官能基に関連する「低級」は、１〜６個の炭素原子を有する基を意味する。

例えば、「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含有するアルキル基を意味しており、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、１−エチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルなどによって例示されるように、直鎖状もしくは分枝状であってよい。

「シクロアルキル」は、架橋、縮合、もしくはスピロ環状化合物を含み、好ましくは３〜約１２個、より好ましくは３〜約８個の炭素原子から構成される、飽和もしくは不飽和環状炭化水素鎖を意味する。

用語「アルキレン」は、例えばメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレンなどの直鎖状もしくは分枝状アルキレン鎖を含んでいる。

「非干渉性置換基」は、分子中に存在する場合は、典型的にはその分子に含有される他の官能基と非反応性である基である。

例えば「置換アルキル」もしくは「置換アリール」におけるような「置換（された）」は、例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチルなど）、ハロゲン（例、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨード）、シアノ、オキソ、アシル、エステル、スルフヒドリル、アミノ、チオアルキル、カルボニル、カルボキシル、カルボキサミド、アルコキシ、低級アルキル、アリール、置換アリール、フェニル、置換フェニル、環状アミド（例、シクロペンタミド、シクロヘキサミドなど、モルホリンアミド、テトラヒドロキノリンアミド、テトラヒドロイソキノリンアミド、クマリンアミドなど）などであるがそれらに限定されない１つまたは複数の非干渉置換基で置換された部分（例、アルキルもしくはアリール基）を意味する。フェニル環上の置換基については、置換基は任意の配向（すなわち、オルト、メタ、もしくはパラ）にあってよい。

「アルコキシ」は、−Ｏ−Ｒ基（式中、Ｒは、アルキルもしくは置換アルキル、好ましくはＣ_１−Ｃ_２０アルキル（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシなど）、好ましくはＣ_１−Ｃ_７である）を意味する。

本明細書で使用する「アルケニル」は、エテニル、ｎ−プロペニル、イソプロペニル、ｎ−ブテニル、イソブテニル、オクテニル、デセニル、テトラデセニルなどの、少なくとも１つの二重結合を含有する長さが１〜１５原子の分枝状もしくは非分枝状炭化水素基を意味する。

本明細書で使用する用語「アルキニル」は、少なくとも１つの三重結合を含有する、エチニル、ｎ−プロピニル、イソプロピニル、ｎ−ブチニル、イソブチニル、オクチニル、デシニルなどの、長さが２〜１５原子の分枝状もしくは非分枝状炭化水素基を意味する。

「アリール」は、各々が５もしくは６個のコア炭素原子である１つまたは複数の芳香族環を意味する。アリールは、ナフチルにおけるように縮合であってよい、またはビフェニルにおけるように縮合されていなくてもよい複数のアリール環を含んでいる。アリール環は、さらに１つまたは複数の環状炭化水素、ヘテロアリール、または複素環と縮合されていても、縮合されていなくてもよい。本明細書で使用する「アリール」は、ヘテロアリールを含んでいる。好ましいアリール基は、１つまたは複数の芳香族環を含有している。

「ヘテロアリール」は、好ましくはＮ、Ｏ、もしくはＳ、またはそれらの組み合わせである１〜４個のヘテロ原子を含有するアリール基である。ヘテロアリール環は、さらに１つまたは複数の環状炭化水素、複素環、アリール、もしくはヘテロアリール環と縮合されていてよい。典型的なヘテロアリール環には、ピリジン、ピリダジン、ピロール、ピラゾール、トリアゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、テトラヒキノリン、テトラヒキノリンアミド、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリンアミド、クマリン、クマリンアミドなどが含まれる。

「複素環」もしくは「複素環式」は、不飽和もしくは芳香族性を伴う、もしくは伴わない、そして炭素ではない少なくとも１つの環状原子を有する、５〜１２個の原子、好ましくは５〜７個の原子の１つまたは複数の環を意味する。好ましいヘテロ原子には、硫黄、酸素、および窒素が含まれる。

「置換ヘテロアリール」は、置換基として１つまたは複数の非干渉基を有するヘテロアリールである。

「置換複素環」は、非干渉置換基から形成される１つまたは複数の側鎖を有する複素環である。

本明細書で使用する「アミノ」は、一置換アミノ化合物および二置換アミノ化合物の両方を包含している。例えば、アミノは、部分−ＮＲ_ａＲ_ｂ（式中、Ｒ_ａおよびＲ_ｂは、各々独立して−Ｈ、アルキル、アリール、もしくはアルキルアリールである）を意味する。

本明細書で言及するカルバモイル誘導体、例えば、カルバモイルオキシ、カルバモキシチオ、およびカルバモイルアミノは、カルバモイル部分を包含するが、このときその中に含まれるアミノ基は、上記のアミノ基についての定義下で規定されたように、未置換、一置換もしくは二置換であってよい。

用語「反応性」もしくは「活性化」は、特定の官能基と結び付けて使用した場合は、典型的には、変換を受けるために、別の分子に存在する、求電子試薬もしくは求核試薬と容易に反応する官能基を意味する。これは、反応するために強力な触媒もしくは厳しい反応条件を必要とする官能基（すなわち、「非反応性」もしくは「不活性」基）とは対照的である。

用語「保護（された）」もしくは「保護基」は、所定の反応条件下で分子中における特定の化学的反応性官能基の反応を防止もしくは遮断する部分（すなわち、保護基）の存在を意味する。保護基は、保護される化学的反応性基のタイプならびに使用される反応条件、およびもしあれば、その分子内の追加の反応性基もしくは保護基の存在に依存して変動するであろう。当分野において公知である保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ Ｔ．Ｗ．ら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ（１９９９）内に見いだすことができる。

本明細書で使用する用語「官能基」もしくはそれらの任意の同義語は、それらの保護形を包含することが意図されている。

「医薬上許容される賦形剤もしくは担体」は、本発明の組成物中に任意に含むことができる、そして患者へ有意に有害な毒物学的作用を惹起しない賦形剤を意味する。

「医薬上許容される塩」は、アミノ酸塩、無機塩を用いて調製された塩、例えば塩化物、硫酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、臭化物、および硝酸塩、または先行する塩のいずれかの無機酸塩形、例えば塩酸塩など、または有機カルボン酸もしくはスルホン酸を用いて調製された塩、例えばリンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、エチルコハク酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、パラ−トルエンスルホン酸塩、パーム酸塩、サリチル酸塩およびステアリン酸塩、ならびにエストレート、グルセプテートおよびラクトビオン酸塩などの非毒性塩を含むがそれらに限定されない。医薬上許容されるカチオンを含有する類似の塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム、およびアンモニウム（置換アンモニウムを含む）が含まれるがそれらに限定されない。

本明細書で記載する「活性分子」もしくは「活性物質」には、任意の薬剤、薬物、化合物、一部の薬理学的な、しばしば有益であるインビボもしくはインビトロで証明できる作用を提供する物質もしくは混合物の組成物が含まれる。これは、食品、栄養補助食品、栄養物、栄養補給食品、薬物、ワクチン、抗体、ビタミン剤、およびその他の有益な薬剤を含んでいる。本明細書で使用するように、これらの用語はさらに、患者において局所性もしくは全身性作用を生成する任意の生理学的もしくは薬理学的活性物質を含んでいる。

「実質的」もしくは「本質的」は、ほぼ完全もしくは完全に、例えば、一部の所定の量の９５％以上を意味している。

「任意」もしくは「任意に」は、引き続いて記載された状況が発生する、もしくは発生しない可能性があることを意味するので、この説明は、その状況が発生する例およびその状況が発生しない状況を含んでいる。

「病理的疼痛」は、例えば機能不全および／または病理的変化、病変、熱傷、傷害などの結果として生じる任意の疼痛を意味する。病理的疼痛の１つの形態は、最初は神経損傷の結果として生じる、しかしグリア細胞活性化を含む他の機序によって引き延ばされる、もしくは悪化させられると考えられる疼痛である「神経因性疼痛」である。病理的疼痛の例には、温熱性もしくは機械性痛覚過敏、温熱性もしくは機械性異痛症、糖尿病性疼痛、過敏性腸もしくは他の内臓疾患から発生する疼痛、子宮内膜症性疼痛、幻肢痛、複合性局所疼痛症候群、線維筋痛症、腰痛、癌性疼痛、感染症、炎症もしくは末梢神経系もしくは中枢神経系への外傷から発生する疼痛、多発性硬化症性疼痛、絞扼性疼痛などが含まれるがそれらに限定されない。

「痛覚過敏症」は、過剰な過敏性もしくは感受性の結果として生じる疼痛などの、異常に増加した痛覚を意味する。痛覚過敏症の例には、寒冷もしくは熱性痛覚過敏症が含まれるがそれらに限定されない。

「痛覚過敏症」（もしくは「痛覚鈍麻」）は、減少した疼痛感覚を意味する。

「異痛症」は、皮膚もしくは身体表面への通常は非有害性刺激の結果として生じる痛覚を意味する。異痛症の例には、寒冷もしくは熱性異痛症、触知性もしくは機械的異痛症などが含まれるがそれらに限定されない。

「侵害受容」は、本明細書では疼痛感覚であると規定されている。本明細書での「侵害受容器」は、侵害受容を媒介する構造を意味する。侵害受容は、例えば、機械的、電気的、熱的などの物理的刺激、または化学的刺激の結果である可能性がある。侵害受容器は、身体の実質的に全組織中に存在する。

「無痛覚」は、本明細書では意識消失を伴わない疼痛の軽減であると規定されている。「鎮痛剤」は、同様に、意識消失を伴わずに、疼痛を軽減するために有用な薬剤もしくは薬物である。

用語「中枢神経系」もしくは「ＣＮＳ」は、脊椎動物の脳および脊髄の全細胞および組織を含んでいる。そこで、これらの用語には、ニューロン細胞、グリア細胞、星状グリア細胞、脳脊髄液（ＣＳＦ）、間質腔などが含まれるがそれらに限定されない。

「グリア細胞」は、小グリア細胞、星状グリア細胞、および乏突起グリア細胞としても公知であるＣＮＳの様々な細胞を意味する。

用語「被験者」、「個体」もしくは「患者」は、本明細書では互換的に使用され、脊椎動物、好ましくは哺乳動物を意味する。哺乳動物には、マウス、齧歯類、類人猿、ヒト、家畜、競技用動物および愛玩動物が含まれるがそれらに限定されない。

用語「薬理学的有効量」もしくは「治療有効量」の組成物もしくは薬剤は、本明細書に提供するように、例えば神経因性疼痛の減少もしくは逆転などの所望の反応を提供するために組成物もしくは薬剤の非毒性であるが十分量を意味する。必要な正確な量は、患者毎に、被験者の種、年齢、および全身状態、治療される状態の重症度、使用される特定の薬物、投与様式などに依存して変動するであろう。任意の個別症例における適切な「有効」量は、当業者であれば、本明細書に提供された情報に基づいて、ルーチン実験を使用して決定することができる。

特に所定量に関連する用語「約」は、±５％の偏差を包含することが意図されている。

神経因性疼痛を「治療」もしくは「治療する工程」には：（１）疼痛を予防する、すなわち疼痛に曝露させられる可能性がある、もしくは疼痛に対する素因を有するが疼痛をまだ経験していない、もしくは示していない被験者において疼痛を発生させない、もしくは低強度で発生させること、（２）疼痛を阻害する、すなわち疼痛の発生を停止させる、もしくは逆転させること、または（３）疼痛を軽減する、すなわち被験者が経験する疼痛の量を減少させることが含まれる。

「存在する疼痛を治療する工程」は、少なくとも２４時間、例えば２４〜９６時間以上、例えば２５、３０、３５、４０、４５、４８、５０、５５、６５、７２、８０、９０、９６、１００時間などにわたり疼痛を経験していた被験者において神経因性疼痛を弱める、緩和するもしくは逆転させる工程を意味する。この用語は、さらに数週間、数カ月間、もしくは数年間さえなどの長期間にわたり発生していた疼痛を治療することを意図している。

用語「嗜癖」は、本明細書では、強迫的に薬物を使用する、または側坐核内の細胞外ドーパミン濃度を増加させる行動を繰り返し実行することであると規定されている。嗜癖は、精神刺激薬、麻薬性鎮痛薬、アルコール、および例えばニコチン、カンナビノイド、またはそれらの組み合わせなどの常習的アルカロイドを含むがそれらに限定されない薬物であってよい。典型的な精神刺激薬には、アンフェタミン、デキストロアンフェタミン、メタンフェタミン、フェンメトラジン、ジエチルプロピオン、メチルフェニデート、コカイン、フェンシクリジン、メチレンジオキシメタンフェタミンおよび医薬上許容されるそれらの塩が含まれるがそれらに限定されない。典型的な麻薬性鎮痛薬には、アルフェンタニル、アルファプロジン、アニレリジン、ベジトラミド、コデイン、ジヒドロコデイン、ジフェノキシレート、エチルモルヒネ、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、イソメタドン、レボメトルファン、レボルファノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、アヘン抽出物、アヘン液抽出物、粉末状アヘン、顆粒状アヘン、生アヘン、アヘンチンキ、オキシコドン、オキシモルホン、ペチジン、フェナゾシン、ピミノジン、ラセメトールファン、ラセモルファン、テバインおよびそれらの医薬上許容される塩が含まれるがそれらに限定されない。活性薬物は、さらに例えばバルビツール酸塩、クロルジアゼポキシドなどの中枢神経系抑制薬、ならびに例えばエタノール、メタノール、およびイソプロピルアルコールなどのアルコールもまた含んでいる。用語「嗜癖」は、さらに行動嗜癖、例えば強迫的摂食、飲酒、喫煙、買い物、賭博、セックス、およびコンピュータ使用を含んでいる。

嗜癖に苦しんでいる被験者は、嗜癖関連行動、薬物嗜癖の症例における物質使用への渇望もしくは行動嗜癖の症例における行動を繰り返す不可抗力の衝動、望ましくない結果（例えば、健康、人間関係および財務状況へのマイナスの影響、失業、もしくは収監）にもかかわらず薬物中止もしくは強迫行動をやめられないこと、ドーパミン遊離に関連する報酬／奨励作用、および依存性、またはそれらの任意の組み合わせを経験する。

薬物嗜癖に関連する嗜癖関連行動は、その物質への依存性によって特徴付けられる薬物の強迫的使用の結果として生じる行動を含んでいる。行動の徴候となるのは、（ｉ）薬物の使用との確かな関係、（ｉｉ）その供給の確保、および（ｉｉｉ）使用中止後の高い確率の再発である。

置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
本発明は、一般に、置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン化合物を包含する。標準的なインビトロおよびインビボアッセイの両方における結果に基づいて、本発明の化合物は、神経因性疼痛を治療する際に、ならびに炎症を治療する際に有効であることが見いだされている。さらに、本発明の所定の化合物は、ホスホジエステラーゼの阻害剤である。以下では、これに続くセクションにおいて本発明のこれらやその他の特徴を説明しよう。

本発明の化合物は、一般に以下の構造：

によって記載することができる。

これらの化合物は、一般にピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン化合物と呼ばれるが、このとき非橋頭環状原子のナンバリングは、構造Ｉに示されている。本発明の化合物は、典型的には１つまたは複数の第２、第３、および／または第６の環位置で置換基を有する。すなわち、本発明の化合物は、第２の位置で単一置換基、第３の位置で単一置換基、または第６位で単一置換基を有することができる。そのような化合物は、一置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンと呼ばれる。または、本発明の化合物は、２，３−二置換、２，６−二置換、もしくは３，６−二置換であってよい。さらに、本発明の化合物は、２，３，６−三置換であってよく、置換基の各々は独立して選択される。好ましくは、本発明による化合物は、Ｒ_２はイソプロピルで、Ｒ_３は２−メチルプロパン−１−オンである場合に、Ｒ_６はＨではない化合物である。

一般に、上記の構造Ｉを参照すると、Ｒ_２は、独立してＨ、またはアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヒドロキシ、スルフヒドリル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、カルバモイルオキシ、チオアルキル、置換チオアルキル、カルバモイルチオ、チオアリール、置換チオアリール、アミノ、およびカルバモイルアミノからなる群から選択される有機基である；
Ｒ_３は、独立してＨ、またはアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、および置換アルキニルからなる群から選択される有機基である；および
Ｒ_６は、独立してＨ、またはヒドロキシ、スルフヒドリル、アルコキシ、アリールオキシ、チオアルキル、チオアリール、アミノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シアノ、カルボキシル、およびカルボキサミドからなる群から選択される有機基である。具体的なカルボキサミド部分には、直鎖状アミノ部分、ならびにラクタム、モルホリンアミド、テトラヒドロキノリンアミド、テトラヒドロイソキノリンアミド、クマリンアミドなどが含まれる。好ましくは、Ｒ_６はＨである。

Ｒ_２の好ましい実施形態は、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、および置換アリールを含んでいる。典型的な低級アルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、１−エチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、２−エチル−１−メチルプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、ヘキシル、およびイソヘキシルが含まれる。好ましい低級アルキルおよび置換低級アルキル基には、次の：ヒドロキシル、シアノ、ヒドロキシイミノ、カルバモイルオキシ、およびハロのうちの１つまたは複数で任意に置換された上記が含まれる。特に好ましいＲ_２には、低級アルキル、例えば一置換低級アルキルなどの置換低級アルキル、例えばイソプロピルおよび２−ヒドロキシプロパン−２−イル、アミノ、アリール、および置換アリールが含まれる。

典型的なアリール基および置換アリール基には、フェニル、ベンジル、ジフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニル、およびそれらの置換形が含まれる。具体的なアリール基には、フェニル、一置換フェニル、二置換フェニル、および三置換フェニルが含まれる。特定の実施形態では、Ｒ_２は、単独のハロゲンもしくはアルコキシ置換基のいずれかを有するフェニル環である。好ましいＲ_２置換基には、例えば４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、および４−ヨードフェニルなどの４−ハロフェニル基、ならびに４−アルコキシフェニル置換基が含まれるが、このときアルコキシは好ましくは低級アルコキシである。

所定の例では、Ｒ_３は、構造：

（式中、

はピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン環系を表し、指示した炭素は環状炭素３に結合しており、およびＣは飽和もしくは不飽和であってよい）を有する。

構造ＩＩ内のＣが飽和である場合は、ＸおよびＹは各々独立して−Ｈ、またはヒドロキシル、アミノ、アルコキシ、シアノ、ハロ、スルフヒドリル、チオアルキル、低級アルキル、および置換低級アルキルからなる群から選択される有機基からなる群から選択される。

Ｃ（上記の構造ＩＩに関する）が不飽和である場合は、ＸおよびＹは、一緒になると、Ｏ、Ｓ、およびＮ−Ｒ_１１（式中、Ｒ_１１は、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１２Ｒ_１３、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_１４、およびＣＲ_１５Ｒ_１６から選択され、Ｒ_１２、Ｒ_１３、Ｒ_１４およびＲ_１５は、各々−Ｈ、低級アルキル、およびアリールから独立して選択される）から選択される官能基Ｚに結合した二重結合を形成する。そこで、Ｃが不飽和である場合は、ＸおよびＹは、炭素原子と一緒になると、特に以下の部分：〜Ｃ＝Ｏ、〜Ｃ＝Ｓ、〜Ｃ＝Ｎ−ＯＨ、〜Ｃ＝Ｎ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１２Ｒ_１３、〜Ｃ＝Ｎ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_１４、〜Ｃ＝ＣＲ_１５Ｒ_１６のうちの１つまたは複数を形成することができる。好ましい実施形態では、Ｒ_１２およびＲ_１３はどちらも水素である。

上記の構造ＩＩを参照すると、Ｒ_１０は、独立してＨ、またはアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、およびエステルから選択される有機基である。好ましい実施形態では、Ｒ_１０は、低級アルキルもしくは置換低級アルキルである。これらなどの典型的な置換基には、特にイソプロピルおよび２−ヒドロキシイソプロピルが含まれる。さらにまた別の実施形態では、Ｒ_１０は、エステル、例えば低級アルキルエステルである。

または、構造ＩＩを参照すると、Ｃが不飽和である場合、ＸおよびＹは、一緒になって、Ｒ_１０と一緒になると芳香族複素環、好ましくは窒素含有複素環の一部を形成するＣへの二重結合を形成する。例えば、Ｃは、Ｘ、Ｙ、およびＲ_１０と一緒に、それらの置換バージョンを含むピリジン環、ピラゾール環、ピリミジン環、ピリダジン環などの一部を形成することができる。好ましい置換基は、低級アルキルおよびハロである。

１つの典型的な実施例では、Ｒ_３は上記の構造ＩＩに対応するが、このときＣは不飽和であり、そしてＣは、Ｘ、Ｙ、およびＲ_１０と一緒に、３−ピリジン−４−イル置換基を形成し、他方Ｒ_２はイソプロピルである。

さらにまた別の具体的な実施形態では、Ｒ_３は上記の構造ＩＩに対応するが、このときＣは不飽和であり、そしてＣは、Ｘ、Ｙ、およびＲ_１０と一緒に、ピリミジン環の第２位で置換基を有する置換ピリミジン環を形成し、他方Ｒ_２はイソプロピルである。それらの特定の実施形態では、ピリミジン環の第２位にある置換基は、イソプロピルアミノ基である。好ましくは、ピリミジン環は、その第４位でコアのピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン環へ結合している。

本発明の置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン化合物は、さらに以下の一般化構造：

（式中、Ｚは、Ｏ、Ｎ−ＯＨ、もしくはＮ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２である；Ｗは、低級アルキルもしくはアミノである；およびＶは、低級アルキルもしくは置換フェニルである）を有していてよい。１つの実施形態では、Ｖは、一置換フェニルであり、このとき置換基はオルト、メタもしくはパラであってよい。特定の実施形態では、Ｖが一置換フェニルである場合は、置換基はパラである。構造ＩＩＩによるまた別の典型的な構造には：（ｉ）Ｗは−ＣＨ_３もしくは−ＮＨ_２であり、Ｖはイソプロピルもしくは４−フルオロフェニルである、（ｉｉ）ＺはＯであり、Ｗは−ＮＨ_２であり、Ｖはイソプロピルである、（ｉｉｉ）ＺはＮ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２であり、Ｗはメチルであり、Ｖはイソプロピルである、そして（ｉｖ）ＺはＮ−ＯＨであり、Ｗはメチルであり、およびＶは４−フルオロフェニルである構造が含まれる。

今度は部分Ｒ_６に目を向けると、１つまたは複数の実施形態では、Ｒ_６は、−Ｈ、またはヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキル、および置換低級アルキルからなる群から選択される有機基であってよい。典型的な置換低級アルキル基には、特にハロメチル、ジハロメチル、およびトリハロメチルが含まれる。

さらにまた別の具体的な化合物は、以下に示す構造：

（式中、Ｒ_３は：

から選択される）を有する化合物である。

さらにまた別の典型的な置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン化合物は、以下の一般化構造：

（式中、Ｚは、Ｏ、Ｎ−ＯＨ、もしくはＮ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２である）を有する。

上記の構造Ｉに目を向けると、部分Ｒ_３に関して、典型的なＲ_３基には、アルキル、置換アルキル、アルカノイル（アシルとも呼ばれる）、および置換アルカノイルが含まれる。例えば、典型的なＲ_３部分には、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルカノイル、および置換アルカノイルが含まれる。特に好ましいＲ_３部分には、（ｉ）例えばヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、およびシアノなどの１つまたは複数の極性置換基で置換された低級アルカノイル、および（ｉｉ）アルキルオキシムが含まれる。

具体的なＲ_３基には、特に２−メチルプロパン−１−オン、２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−１−オン、２−アミノエタノン、２−メチルプロパン−１−オンオキシム、２−メチルプロパン−１−オン−Ｏ−カルバモイルオキシム、４−クロロフェニルメタノン、４−メトキシフェニルメタノン、プロパン−１−オン、２−メチルプロパン−１−オール、および２−メチルプロプ−１−エニルイソブチレート、２−アミノ−プロパン−１−オン、および２−メチルプロパン−１−オン−Ｏ−カルバモイルオキシムが含まれる。

所定の例では、Ｒ_６は、−Ｈ、またはヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキル、および置換低級アルキルからなる群から選択される有機基である。典型的な置換低級アルキル基には、特にハロメチル、ジハロメチル、およびトリハロメチルが含まれる。

好ましくは、Ｒ_２、Ｒ_３、およびＲ_６の少なくとも１つは、水素以外の置換基である。

本発明の好ましい置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン化合物には、本明細書で使用する以下の名称：１００１、１００２、１００３、１００４、１００５、１００６、１００７、１００８、１００９、１０１２、１０１３、１０１４、１０１５、１０１６、１０１７、１０１８、１０１９、１０２０、１０２１、１０２２、１０２３、１０２４、１０２５、１０２６、１０２７、１０３２、１０３３、１０８５、１０８７、１１０３、および１１３７に対応する化合物が含まれる。先行する化合物名称の各々に対応する構造は、添付の実施例、および表１に提供されている。

特に好ましい実施形態では、Ｒ_２はイソプロピルであり、Ｒ_３は２−アミノエタノン、２−アミノ−プロパン−１−オン、２−メチルプロパン−１−オンオキシム、および２−メチルプロパン−１−オン−Ｏ−カルバモイルオキシムから選択され、Ｒ_６はＨである。

特に好ましい置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン化合物には、化合物１０１３である（２−アミノ−１−（２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）プロパン−１−オン）、１０１４である（１−（２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オン−Ｏ−カルバモイルオキシム）、１０１９である（１−（２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オンオキシム）、１１０３である（２−イソプロピル−３−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン）、および１１３７である（イソプロピル−［４−（２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミンが含まれる。

Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_６の各々に対応する特定の実施形態は、表１および添付の実施例に提供されている。

上記で述べたように、本明細書に記載した置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンの任意の１つまたは複数についての言及は、適切な場合は、任意およびすべてのエナンチオマー、ならびにラセミ混合物、プロドラッグ、それらの医薬上許容される塩形、水和物（例、一水和物、二水和物など）、溶媒和物、様々な物理形（例、結晶質固体、非晶質固体）、および代謝産物を含むエナンチオマーの混合物を包含することが意図されている。

置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンを合成する方法
本発明の２，３，６−置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン化合物は、従来型の有機化学合成技術を用いて調製される。具体的な合成は、本明細書の少なくとも実施例１〜７１および７５〜７８に提供されている。

本発明の２，３−置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン化合物を調製するための１つの好ましい方法は、第３の環位置でアシル基を含むピラゾロ［１，５−ａ］化合物、すなわち「２−置換，３−アルカノイルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン」を提供するために有効な条件下で、２−置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンをアシル化する工程を含んでいる。反応物質である２−置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンは、典型的には、第２の環位置でアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヒドロキシ、スルフヒドリル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アルカノイル、カルバモイルオキシ、チオアルキル、置換チオアルキル、カルバモイルチオ、チオアリール、置換チオアリール、アミノ、ハロ、およびカルバモイルアミノから選択される部分を有する。好ましい２−置換基には、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、アルコキシ、ハロ、およびアルカノイルが含まれる。特に好ましい２−置換基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、フェニル、ハロフェニル、およびメトキシフェニルが含まれる。

上述した方法では、２−置換，３−アルカノイルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンは、任意にさらに１つまたは複数の所望の２，３−置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン化合物へ変換される。例えば、結果として生じるケト官能基は、例えばＣｌｅｍｍｅｎｓｅｎ還元を使用してアルコールへ、またはアルキル基へさえ還元させることができる。または、ケト基は、オキシムへ、またはイミンもしくはヒドラゾンへ変換させられてよい。さらに別のアプローチでは、さらにそれ以上の変換を可能にするために、離脱基、例えばハロ基もしくは他の適切な官能基を含有する３−アルカノイルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンを調製することができる。好ましいアプローチでは、アシル化反応は、α−ハロケトンの形成を生じさせる。

本方法の特に好ましい実施形態では、アシル化反応は、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓアシル化である。一般に、そのような反応は、ＡｌＣｌ_３などの適切なＬｅｗｉｓ酸触媒の存在下で、例えばピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンなどのアレーンを塩化アシルもしくはアシル無水物と反応させる工程によって実行される。例えばより軽いランタニドＩＩＩトリフレートであるＳｃ、Ｙ、Ｉｎ、Ｌａ、Ｃｅ、Ｐｒ、Ｄｙ、Ｅｒ、Ｙｂ、Ｂｉ、およびＴｈなどの、例えば金属トリフレートなどの他のＬｅｗｉｓ酸触媒もまた使用できる。本方法は、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン環系の唯一の位置でのアシル化を提供するために有効である。例えば、２−置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（例えば、第２位でアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アルコキシ、エステル、もしくはハロ置換基などを有する）については、酸塩化物もしくは酸無水物とのＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓアシル化反応は、環系内の橋頭窒素の存在に起因して第３の環位置でのアシル基の導入を生じさせる。

１つの好ましいアプローチでは、アシル化反応は、塩化アルミニウムなどのＬｅｗｉｓ酸触媒の存在下で２−置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンをα−ハロアルカノイル塩化物と反応させ、２−置換，３−（α−ハロアルカノイル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンを提供する工程によって実行される。結果として生じる２−置換，３−（α−ハロアルカノイル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンは、次にα−ハロ基を新しい官能基、例えばアミノ基、ニトリル基、ヒドロキシル基などと置換するための適切な求核試薬との反応によって、任意で所望の生成物へさらに変換させることができる。

または、オキシム−カルバメート置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンを調製するためには、アシル化反応は、置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンを対応するアシル誘導体を提供するために、Ｌｅｗｉｓ酸触媒の存在下で、塩化アルカノイルと反応させる工程によって実行される。アシル基は、次に対応するオキシムへ変換される。対応するオキシム−カルバメートへのオキシムの変換は、オキシムを例えばイミダゾール−１−カルボキサミドなどの試薬と反応させる工程によって実行できるが、このとき一方もしくは両方のアミド窒素は、アルキル、置換アルキル、アリール、もしくは置換アリール基と任意に置換される。イミダゾール−１−カルボキサミド試薬は、典型的には、例えばイミダゾール、トリアゾール、トリエチルアミン、ピリジンなどの触媒量の弱塩基の存在下で、前駆体アミンおよびカルボニルジ−イミダゾールから生成される。この反応は、典型的にはテトラヒドロフラン、ジオキサン、またはジクロロメタンなどの塩素化炭化水素などの有機溶媒中で実行される。

置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン化合物のための追加の具体的な合成アプローチは、添付の実施例に提供されている。特別には、コアのピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン環構造の第２、第３、および／または第６位での特定タイプの置換基を導入するための典型的なアプローチが提供される。

反応生成物は、典型的には、再結晶化、蒸留、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、高性能液体クロマトグラフィーなどを含む有機化合物のための多数の従来型精製技術のいずれかを用いて精製される。分離すべき特定成分および所望の生成物の特徴に依存して、多数のクロマトグラフィーカラムおよび充填材料のいずれかを使用できる。クロマトグラフィー技術には、順相、逆相、サイズ排除、イオン排除、およびイオン交換クロマトグラフィーが含まれる。エナンチオマーを分離するためには、例えば、Ｒｅｇｉｓ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社およびＣｈｒｏｍｔｅｃｈ社などから入手できるキラルカラムを用いてキラルクロマトグラフィーもしくはキラルＨＰＬＣを使用できる。例えば、Ｇｕｂｉｔｚ Ｇ．， ａｎｄ Ｓｃｈｍｉｄ，Ｍ．Ｇ．，Ｅｄｓ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．２４３，Ｃｈｉｒａｌ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ，Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓを参照されたい。

生成物は、典型的には、例えばＮＭＲ分光法、質量分析法、ＩＲ、元素分析などの多数の分析技術のいずれかを用いて同定される。

使用方法
上述したような標準動物モデルを用いた試験結果に基づいて、本発明者らは、所定の置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンの投与は、驚くべきことに神経因性疼痛の重症度の測定可能な減少を提供することに、および詳細には、機械的異痛症などの所定のタイプの神経因性疼痛の重症度の測定可能な減少を提供することに有効であることを見出した。さらに、本明細書に提供される所定の化合物は、リポ多糖誘導性サイトカイン産生を阻害することに、そこで炎症状態を治療する際にそれらの有効性の適応を提供することに特に有効である。さらに、本発明の所定の化合物は、有効なホスホジエステラーゼ阻害剤である。そこで、本明細書に提供される薬理学的データ（表２を参照）に基づいて、本発明の化合物は以下の状態の１つまたは複数を治療する際に特に有効であると考えられる。

本発明の化合物は、特にウイルス性神経痛（例、ヘルペス、ＡＩＤＳ）、糖尿病性ニューロパシー、幻肢痛、断端／神経腫疼痛、虚血後疼痛（脳卒中）、線維筋痛症、反射性交感神経性萎縮症（ＲＳＤ）、複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）、癌性疼痛、椎間板断裂、脊髄損傷、および三叉神経痛、癌化学療法誘導性神経因性疼痛、および偏頭痛などの所定の症候群と関連する神経因性疼痛を治療する際に有用である。

さらに、本発明の化合物は、アヘン剤耐性および離脱症状を治療する際に、および／または抗ウイルス薬として有用な可能性がある。

本明細書に提供した化合物は、抑うつを治療する際にもまた有用な可能性がある。

さらに、本発明の化合物は、被験者の側坐核内へのドーパミンの遊離を抑制することに有用な可能性がある。側坐核内へのドーパミンの遊離は、薬物使用を刺激する「報酬」および嗜癖に関連する強迫行動を媒介すると考えられる。

そこで、本発明の化合物は、嗜癖と関連するドーパミン媒介性「報酬」を軽減もしくは無効にするために、そこで被験者の嗜癖と関連する渇望ならびに付随する嗜癖関連挙動および離脱症状症候群を減少させる、もしくは排除するために使用できる。

所定の実施形態では、治療有効量の本発明のピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン化合物は、薬物嗜癖を治療するために被験者へ投与される。被験者は、精神刺激薬、麻薬性鎮痛薬、アルコール、および例えばニコチン、カンナビノイド、またはそれらの組み合わせなどの常習的アルカロイドを含むがそれらに限定されない１つまたは複数の薬物に対して中毒になっている可能性がある。典型的な精神刺激薬には、アンフェタミン、デキストロアンフェタミン、メタンフェタミン、フェンメトラジン、ジエチルプロピオン、メチルフェニデート、コカイン、フェンシクリジン、メチレンジオキシメタンフェタミンおよび医薬上許容されるそれらの塩が含まれるがそれらに限定されない。典型的な麻薬性鎮痛薬には、アルフェンタニル、アルファプロジン、アニレリジン、ベジトラミド、コデイン、ジヒドロコデイン、ジフェノキシレート、エチルモルヒネ、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、イソメタドン、レボメトルファン、レボルファノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、アヘン抽出物、アヘン液抽出物、粉末状アヘン、顆粒状アヘン、生アヘン、アヘンチンキ、オキシコドン、オキシモルホン、ペチジン、フェナゾシン、ピミノジン、ラセメトロールファン、ラセモルファン、テバインおよびそれらの医薬上許容される塩が含まれるがそれらに限定されない。中毒を引き起こしやすい薬物には、さらに例えばバルビツール酸塩、クロルジアゼポキシドなどを含むがそれらに限定されない中枢神経系抑制薬、ならびに例えばエタノール、メタノール、およびイソプロピルアルコールなどのアルコールもまた含まれる。

さらに他の実施形態では、治療有効量の本発明の化合物は、行動嗜癖を治療するために被験者へ投与される。行動嗜癖は、例えば強迫的摂食、飲酒、喫煙、買い物、賭博、セックス、およびコンピュータ使用を含む可能性があるがそれらに限定されない。

嗜癖に苦しんでいる被験者は嗜癖関連行動、薬物嗜癖の症例における薬物使用への渇望もしくは行動嗜癖の症例における行動を繰り返す不可抗力の衝動、望ましくない結果（例えば、健康、人間関係および財務状況へのマイナスの影響、失業、もしくは収監）にもかかわらず薬物使用を中止できない、もしくは強迫行動を止められないこと、ドーパミン遊離に関連する報酬／奨励作用、および依存性、またはそれらの任意の組み合わせを経験する。

薬物嗜癖に関連する嗜癖関連行動は、その物質への依存性によって特徴付けられる薬物の強迫的使用の結果として生じる行動を含んでいる。行動の徴候となるのは、（ｉ）薬物の使用との確かな関係、（ｉｉ）その供給の確保、および（ｉｉｉ）使用中止後の高い確率の再発である。本明細書に提供した化合物は、上述したような嗜癖関連行動を治療するために有用な可能性がある。

上述した使用にしたがって特に好ましい化合物には、化合物１０１３、１０１４、１０１９、１１０３、および１１３７が含まれる。

さらに別の態様では、本発明の所定の化合物は、ＴＮＦ−αおよび／またはＩＬ−１βの有効な阻害剤である。それらがＴＮＦ−αおよびＩＬ−１βのリポ多糖誘導性産生を阻害する能力に基づいて、本発明の化合物は、多数の炎症状態のいずれかを治療する際にも有用な可能性がある。本発明の化合物を投与することによって治療できる典型的な炎症障害には、関節リウマチ、気管支炎、結核、慢性胆嚢炎、炎症性腸疾患、急性膵炎、敗血症、喘息、慢性閉塞性肺疾患、例えば乾癬およびアトピー性皮膚炎などの皮膚炎症性障害、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、癌関連性炎症、腫瘍関連性血管新生の減少、変形性関節症、糖尿病、移植片対宿主拒絶反応および関連性組織拒絶反応、クローン病、遅延型過敏反応、ＣＮＳ疾患の免疫媒介性および炎症性要素；例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症などが含まれる。

本発明の化合物の薬理学的活性を試験する際には、所定の置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンがホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）を阻害することに特に有効であることが見いだされている。例えば、ホスホジエステラーゼ阻害を評価するための具体的なアッセイについて記載している実施例７３を参照されたい。ホスホジエステラーゼは、細胞シグナリングに影響を及ぼす二次メッセンジャーであるｃＡＭＰおよびｃＧＭＰの細胞内レベルを調節する。ＰＤＥ阻害剤のための治療適応には、高血圧、うっ血性心不全、血栓症、緑内障、喘息、自己免疫疾患および炎症が含まれる。そこで、上記の状態の任意の１つまたは複数は、本発明のピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンを投与する工程によって治療できる可能性がある。上記に提供した特に好ましいホスホジエステラーゼ阻害剤は、化合物１００４、１００６、１００８、１０１２、１０１９、１０２２、１０２４、１０２５、および１０２６が含まれる。

さらに、本明細書に提供した化合物は、哺乳動物被験者においてオピオイド離脱症状症候群を治療するために使用できる。すなわち、別の態様では、本明細書に記載した１つまたは複数の置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンを投与する工程によって哺乳動物被験者におけるオピオイド離脱症状症候群を治療する方法が本明細書では提供される。典型的なオピオイドには、モルヒネおよびメタドンが含まれるがそれらに限定されない。

オピオイド駆動性進行性神経膠活性化は、神経膠が、前炎症性サイトカインであるインターロイキン−１（ＩＬ−１）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、およびインターロイキン−６（ＩＬ−６）を含む神経興奮性物質を遊離することを引き起こす。これらの神経興奮性物質は、例えばモルヒネなどのオピオイド剤の疼痛緩和作用を妨害し、モルヒネと一緒に炎症促進性もしくは抗炎症性物質の共投与を含む実験によって証明されたように、離脱症状を引き起こす。実際に、モルヒネ鎮痛作用が確立されて次に消散させられる場合は、強力な鎮痛薬は、ＩＬ−１受容体アンタゴニストを注射することによって容易に回復させることができ、これは鎮痛薬の消散はモルヒネの鎮痛作用の消散よりむしろ疼痛増強性炎症促進性サイトカインの活性によって誘発されることを示唆している。

他のオピオイドの活性は、さらにまた神経膠の活性化によって対抗される可能性がある。試験は、神経膠および炎症促進性サイトカインが、少なくとも一部には、非古典的オピオイド受容体を介するメタドンの鎮痛作用を危険に曝すことを証明している（Ｈｕｔｃｈｉｎｓｏｎ Ｍ．Ｒ．ら、（２００５）Ｐｒｏｃ． Ｓｏｃ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．， ｉｎ ｐｒｅｓｓ）。これらの結果は、神経膠および炎症促進性サイトカインがメタドン離脱症状、およびおそらくは同様に他のオピオイドからの離脱症状に含まれることを示唆している。これらのデータは、さらに神経膠活性化の臨床的意味にまで及んでいるが、それはオピオイド剤間の交差耐性は、オピオイド剤を用いて慢性疼痛を治療するすべての試みを弱化させる、神経膠疼痛促進系の活性化によって説明できるためである。

これをまとめると、オピオイドは神経膠を興奮させ、これは順に、オピオイドの作用に対抗してオピオイド療法を中止すると離脱症状を作り出す神経興奮性物質（例えば炎症促進性サイトカイン）を遊離する。本明細書に記載した化合物などの、そのような神経膠の活性化を抑制する化合物は、さらにオピオイド離脱症状を治療するための有益な新規治療薬となる可能性がある。

さらにまた別の態様では、本明細書では被験者におけるオピオイド誘導性鎮痛を増強するための方法であって、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤もしくは例えば本明細書に記載した置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンなどの神経膠アテニュエーターの投与による方法が提供される。例えば、表２を参照されたい。特別には、急性もしくは亜慢性疼痛を治療もしくは予防する方法であって、オピオイド鎮痛薬と組み合わせた、例えば本明細書に提供する具体的な化合物などの有効量のホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤もしくは神経膠アテニュエーターの投与による方法が提供される。投与された置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン化合物は、被験者におけるオピオイド誘導性鎮痛を増強する。

インビボおよびインビトロモデル
本明細書に提供した化合物の潜在的治療使用を評価するためには、標準的インビトロおよびインビボモデルを使用できる。例えば、任意の１つまたは複数の以下の標準的疼痛モデルは、例えば本明細書に記載した神経因性疼痛を治療するための化合物の能力を評価するために使用できる。

カラゲナン誘導性足痛覚過敏症モデル：カラゲナン足痛覚過敏症試験は、炎症性疼痛のモデルである。カラゲナンの皮下注射は、ラットの左後足に行われる。ラットは、選択された物質を用いて、例えばカラゲナン注射の３０分間前、またはカラゲナン注射の２時間後に処置される。各動物について足感圧性は、カラゲナン注射の３時間後に無痛覚計を用いて試験される。例えば、Ｒａｎｄａｌｌら、Ａｒｃｈ． Ｉｎｔ． Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ．（１９５７）１１１：４０９−４１９を参照されたい。

選択された薬剤がカラゲナン誘導性足浮腫に及ぼす作用についても試験できる。本試験（例えば、Ｖｉｎｅｇａｒら、Ｊ． Ｐｈａｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ．（１９６９）１６６：９６−１０３を参照されたい）は、化合物が足カラゲナン注射によって惹起される浮腫の形成を逆転または防止する能力の評価を可能にする。足浮腫試験は、足測定値のためにプレチスモメーターを用いて実行される。選択された物質の投与後、カラゲナン溶液は、左後足の足底面上の側方足蹠へ皮下注射される。カラゲナン処置の３時間後に、処置された足（左）および未処置足（右）の体積は、プレチスモメーターを用いて測定される。

Ｖｏｎ Ｆｒｅｙフィラメント試験：機械的異痛症に化合物が及ぼす作用は、Ｌ−５脊髄神経の堅い結紮を用いてラット（有痛性末梢性ニューロパシーのモデル）におけるｖｏｎ Ｆｒｅｙフィラメント試験によって決定できる。外科手技は、Ｋｉｍら、Ｐａｉｎ（１９９２）５０：３５５−３６３によって記載されたように実行される。機械的異痛症を評価するためにはｖｏｎ Ｆｒｅｙフィラメントの一連の較正値が使用される（Ｃｈａｐｌａｎら、Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． Ｍｅｔｈｏｄｓ（１９９４）５３：５５−６３）。フィラメントは剛性を増加させながら、左後足の座骨神経分布における中足底面へ垂直に適用される。フィラメントは、屈曲が発生するまで緩徐に押し下げられ、その後４〜６秒間保持される。フィラメント適用順序および試行回数は、Ｄｉｘｏｎのアップダウン法（Ｃｈａｐｌａｎら、上記）によって決定した。足のフリンチング（たじろぎ）やリッキング（舐め）ならびに結紮側での足の引っ込めは、陽性反応と見なされる。

慢性収縮性傷害：温熱および寒冷異痛性反応ならびに機械的異痛性感覚は、以下で記載するように、慢性収縮性傷害（ＣＣＩ）を有するラットにおいて評価できる。片側性単ニューロパシーは、ラットにおいて、Ｂｅｎｎｅｔｔら、Ｐａｉｎ（１９８８）３３：８７−１０７に記載された慢性収縮性傷害モデルを用いて作り出される。ＣＣＩは、下記のように、麻酔したラットにおいて作り出される。各ラットの後肢の外側面は、剃毛されて、Ｎｏｌｖａｓａｎを用いてスクラブされる。無菌技術を用いて、中−大腿レベルで後肢の外側面上に切開部が作製される。大腿二頭筋は、座骨神経を露出させるために鈍的切開される。各ラットの右後肢上では、４つの緩く結んだ結紮（例えば、クロム製ガット４．０；Ｅｔｈｉｃｏｎ、Ｊｏｈｎｓｏｎ ａｎｄ Ｊｏｈｎｓｏｎ社、ニュージャージー州サマヴィル）が、座骨神経の周囲でおよそ１〜２ｍｍ離して作製される。各ラットの左側では、座骨神経が結紮されないことを除いて同一の（疑似）切開が実行される。筋肉は、連続縫合糸パターン、例えば４−０ Ｖｉｃｒｙｌ（Ｊｏｈｎｓｏｎ ａｎｄ Ｊｏｈｎｓｏｎ社、ニュージャージー州サマヴィル）を用いて閉鎖され、覆っている皮膚は創傷クリップを用いて閉鎖される。ラットは、識別の目的で耳にタグが付けられ、その後に動物用ハウジングへ戻される。

本モデルは、実施例７２において、より詳細に記載される。一般に、本発明の１．０ｇ以上の慢性収縮性傷害閾値を示す化合物は、神経因性疼痛を治療する際に使用するために好ましいが、１．５ｇ以上、または一層より好ましくは２．０ｇ以上の慢性収縮性傷害閾値を示す化合物が特に好ましい。そこで、化合物１００９、１０１２、１０１３、１０１４、１０１７、１０１９、１０２６、１０８５、１１０３、および１１３７は、異痛症を治療するために特に有益である。要約すると、上記の化合物は、機械的異痛症ラットモデルを用いて証明されたように、神経因性疼痛を治療する際に特に効果的である。

ラット神経因性疼痛のＣｈｕｎｇモデル：温熱および寒冷異痛性反応ならびに機械的異痛性感覚は、以下で記載するように、脊髄神経傷害（例、結紮、交流）後のラットにおいて評価できる。詳細は、最初にＳＨ Ｋｉｍ ａｎｄ ＪＭ Ｃｈｕｎｇ， Ｐａｉｎ（１９９２）５０：３５５−３６３で記載されている。

癌化学療法誘導性ニューロパシー：パクリタキセル（ｔａｘｏｌ）を用いる化学療法誘導性ニューロパシーは、Ｐｏｌｏｍａｎｏら、Ｐａｉｎ（１９９４）３：２９３−３０４に詳細に記載されている。ラットは、一連のｔａｘｏｌの隔日の４回の腹腔内注射後に異痛症性になる。温熱および寒冷異痛症ならびにｖｏｎ Ｆｒｅｙフィラメントに反応する機械的異痛症は、以下に記載するように評価することができる。

Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓ試験：Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓ試験（Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓら、Ｐａｉｎ（１９９８）３２：７７−８８）は、疼痛についての放射熱モデルでもある。ＣＣＩラットは、手術の少なくとも１０日後に温熱性痛覚過敏について試験される。試験装置は、高温加熱（８０〜８２°Ｆ）ガラス製プラットフォームからなる。全試験群を表す８匹のラットを一度に、試験の少なくとも１５分前にプラットフォームのガラス製床上の倒置プラスチック製ケージ内へ個別に収容する。ガラスの下方に配置された放射熱源は、各ラットの後足の足底へ向けられる。熱の適用は、足が引っ込められるまで（引っ込め待ち時間）または経過時間が２０秒間になるまで継続される。この試行は、疑似手術を受けた足にも適用される。各足に、試行間に少なくとも５分間の間隔を開けて、２〜４回の試行が交代に実行される。これらの数値の平均値は、引っ込め待ち時間を表す。

寒冷異痛症モデル：行動試験の試験装置および方法は、Ｇｏｇａｓら、Ａｎａｌｇｅｓｉａ（１９９７）３：１１１−１１８に記載されている。ニューロパシー性（ＣＣＩ）ラットにおいて寒冷異痛症を試験するための装置は、チャンバー底部から６ｃｍの金属プレートを備えるプレキシガラス製チャンバーから構成される。チャンバーには金属プレートの２．５ｃｍの深さまで氷および水が充填され、浴の温度は全試験を通して０〜４℃で維持される。各ラットはチャンバー内へ個別に配置され、タイマーがスタートされ、そして動物の反応待ち時間は約１０分の１秒の単位まで測定された。「反応」は、動物が静止状態で旋回運動を行っていない場合に、右側の結紮された後肢の水から完全に出た迅速な引っ込めであると規定されている。動物が歩いたり回転したりしている間に異常に大きくなった四肢は、反応であるとは判定されない。結紮された足の水からの引っ込めについての動物のベースライン時スコアは、典型的には７〜１３秒間である。最高浸漬時間は２０秒間であり、試行間隔は２０分間である。

ニューロパシー性疼痛のモデルに関する追加の情報は、以下の刊行物において入手できる。Ｂｅｎｎｅｔｔ ＧＪ， Ｘｉｅ ＹＫ（１９８８），“Ａ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｍｏｎｏｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ ｉｎ ｒａｔ ｔｈａｔ ｐｒｏｄｕｃｅｓ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ｏｆ ｐａｉｎ ｓｅｎｓａｔｉｏｎ ｌｉｋｅ ｔｈｏｓｅ ｓｅｅｎ ｉｎ ｍａｎ”，Ｐａｉｎ ３３：８７−１０７；Ｃｈａｐｌａｎ ＳＲ，Ｂａｃｈ ＦＷ，Ｐｏｇｒｅｌ ＪＷ，Ｃｈｕｎｇ ＪＭ，Ｙａｋｓｈ ＴＬ（１９９４），“Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ ｔａｃｔｉｌｅ ａｌｌｏｄｙｎｉａ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｔ ｐａｗ”，Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． Ｍｅｔｈ．５３：５５−６３；Ｆｏｘ Ａ， Ｇｅｎｔｒｙ Ｃ，Ｐａｔｅｌ Ｓ，Ｋｅｓｉｎｇｌａｎｄ Ａ，Ｂｅｖａｎ Ｓ（２００３），“Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ ａｎｔｉ−ｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ ｏｘｃａｒｂａｚｅｐｉｎｅ，ｃａｒｂａｍａｚｅｐｉｎｅ，ｌａｍｏｔｒｉｇｉｎ ａｎｄ ｇａｂａｐｅｎｔｉｎ ｉｎ ａ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｔ ａｎｄ ｇｕｉｎｅａ−ｐｉｇ”，Ｐａｉｎ １０５：３５５−３６２；Ｍｉｌｌｉｇａｎ ＥＤ，Ｍｅｈｍｅｒｔ ＫＫ，Ｈｉｎｄｅ ＪＬ，Ｈａｒｖｅｙ ＬＯＪ，Ｍａｒｔｉｎ Ｄ，Ｔｒａｃｅｙ ＫＪ，Ｍａｉｅｒ ＳＦ，Ｗａｔｋｉｎｓ ＬＲ（２０００），“Ｔｈｅｒｍａｌ ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ ａｎｄ ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ ａｌｌｏｄｙｎｉａ ｐｒｏｄｕｃｅｄ ｂｙ ｉｎｔｒａｔｈｅｃａｌ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｈｕｍａｎ Ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ Ｖｉｒｕｓ−１（ＨＩＶ−１）ｅｎｖｅｌｏｐｅ ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ， ｇｐ１２０”，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ． ８６１：１０５−１１６；Ｄｅ Ｖｒｙ Ｊ， Ｋｕｈｌ Ｅ， Ｆｒａｎｋｅｎ−Ｋｕｎｋｅｌ Ｐ， Ｅｃｋｅｌ Ｇ（２００４），“Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｃｈｒｏｎｉｃ ｃｏｎｓｔｒｉｃｔｉｏｎ ｉｎｊｕｒｙ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ”，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ４９１：１３７−１４８． Ｐｏｌｏｍａｎｏ ＲＣ，Ｍａｎｎｅｓ ＡＪ，Ｃｌａｒｋ ＵＳ，Ｂｅｎｎｅｔｔ ＧＪ （２００１），“Ａ ｐａｉｎｆｕｌ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｔ ｐｒｏｄｕｃｅｄ ｂｙ ｔｈｅ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｄｒｕｇ，ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ”，Ｐａｉｎ ９４：２９３−３０４。

抗炎症活性を評価するためのモデルには、実施例７４に記載されたように試験化合物へ曝露させたリポ多糖活性化末梢血単核球中での例えばＴＮＦ−α、ＩＬ−１βなどのサイトカイン産生の測定を含んでいる。結果は、表２に提供されている。これに関連して、抗炎症薬として使用するために好ましい化合物は、約５０μＭ以下、好ましくは約４０μＭ以下、および一層より好ましくは約３０μＭ以下のＩＣ_５０を有する化合物である。そこで、抗炎症薬として使用するために好ましい化合物には、１００１、１００４、１００６、１００７、１００８、１００９、１０１３、１０１４、１０１８、および１０２４が含まれる。慢性炎症性疾患は例えばＴＮＦ−αおよびＩＬ−１βなどの数種の炎症促進性サイトカインの長期的産生によって惹起されるので、化合物がそのようなサイトカインのＬＰＳ刺激産生を効果的に阻害する能力は、１つまたは複数の炎症状態を治療する際の有効性の兆候を提供する。

抗炎症活性を評価するための追加のアッセイは、“Ａｎｉｍａｌ Ｍｏｄｅｌｓ ｆｏｒ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ”， ＩＬＡＲ Ｊｏｕｒｎａｌ，４０（４），１９９９に記載されている。抗炎症活性を評価するために使用できる他の適切な動物モデルには、次のプロモーター：Ｇａｄｄ４５ｂ、ｉＮｏｓ、ＩＬ−２、ＣＯＸ−２、Ｐｔｇｓ２、ＴＮＦ−αなどのうちの１つによって駆動されるルシフェラーゼレポーターとともに、トランスジェニックマウスを使用するＸｅｎｏｇｅｎ社（カリフォルニア州アラメダ）から入手できるＬＰＴＡ（登録商標）動物モデルが含まれる。

投与方法
本発明の化合物は、全身性もしくは局所性のいずれかで投与できる。そのような投与経路には、経口、動脈内、クモ膜下腔、髄腔内、筋肉内、腹腔内、静脈内、鼻腔内、皮下、および吸入経路が含まれるがそれらに限定されない。

より詳細には、本明細書に提供した化合物は、経口、経直腸、経鼻腔、局所（経皮、エアロゾル、経口腔および舌下を含む）、経膣、非経口（皮下、筋内、静脈内および皮内を含む）、クモ膜下腔、および経肺を制限なく含む任意の適切な経路によって治療使用のために投与することができる。好ましい経路は、当然ながら、レシピエントの状態および年齢、治療される特定の状態、およびもしあれば使用される薬物の特定の組み合わせとともに変動するであろう。

例えば神経因性疼痛を治療するための１つの好ましい投与様式は、例えば定位固定注射によるなどの当技術分野において公知の神経外科技術を使用して、ニードル、カテーテルもしくは関連デバイスを用いて、末梢神経、網膜、背根神経節、神経筋接合部ならびにＣＮＳへ、例えば心室領域および線条体（例、線条体の尾状核もしくは果核）、脊髄および神経筋接合部への注射により標的脊髄神経膠へ直接的である（例えば、Ｓｔｅｉｎら、Ｊ． Ｖｉｒｏｌ ７３：３４２４−３４２９，１９９９；Ｄａｖｉｄｓｏｎら、ＰＮＡＳ ９７：３４２８−３４３２，２０００；Ｄａｖｉｄｓｏｎら、 Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ． ３：２１９−２２３，１９９３；およびＡｌｉｓｋｙ ａｎｄ Ｄａｖｉｄｓｏｎ，Ｈｕｍ． Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ． １１：２３１５−２３２９，２０００を参照されたい）。

脊髄神経膠を標的とするために特に好ましい方法は、脊髄組織自体内へではなくむしろクモ膜下腔内送達による。

例えば神経因性疼痛を治療するための、置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンをベースとする本発明の組成物を投与するためにまた別の好ましい方法は、例えばその後の背根神経節（ＤＲＧ）への拡散を伴う硬膜上腔内への注射によって、ＤＲＧニューロンへの送達による。例えば、そのような組成物は、組成物をＤＲＧへ拡散させるために有効な条件下でクモ膜下腔カニュレーションを介して送達できる。例えば、Ｃｈｉａｎｇら、Ａｃｔａ Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉｏｌ． Ｓｉｎ．（２０００）３８：３１−３６；Ｊａｉｎ，Ｋ．Ｋ．，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ（２０００）９：２４０３−２４１０を参照されたい。

ＣＮＳへのさらにまた別の投与様式は、対流増加送達（ＣＥＤ）系を使用する。この方法で、本発明の化合物は、ＣＮＳの広い面積にわたって多数の細胞へ送達することができる。対流増加送達デバイスは、本発明の置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンを送達するために適切な可能性がある。好ましい実施形態では、本デバイスは、浸透圧ポンプもしくは輸液ポンプである。浸透圧ポンプおよび注入ポンプは、例えばＡｌｚｅｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｈａｍｉｌｔｏｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ａｌｚａ社（カリフォルニア州パロアルト）などの様々な供給業者から市販で入手できる。典型的には、本発明の組成物は、下記のようにＣＥＤデバイスによって送達される。カテーテル、カニューラもしくは他の注射デバイスは、選択された被験者におけるＣＮＳ組織内に挿入される。定位固定マップおよびポジショニングデバイスは、例えばＡＳＩ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社（ミシガン州ワーレン）から入手可能である。ポジショニングは、選択された標的へ注射デバイスを誘導するのに役立つようにＣＴおよび／またはＭＲＩイメージングによって入手される解剖学的マップを用いて実行することもできる。ＣＥＤ送達に関する詳細な説明については、例えば、参照して全体として本明細書に組み込まれる米国特許第６，３０９，６３４号明細書を参照されたい。

用量
治療量は、経験によって決定することができ、そして治療される特定の状態、被験者、ならびに組成物中に含有される活性物質各々の有効性および毒性に伴って変動するであろう。投与される実際用量は、被験者の年齢、体重、および全身状態、ならびに治療される状態の重症度、医療従事者の判断、および投与される特定の置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンに依存して変動するであろう。

治療有効量は当業者であれば決定することができ、各特定の症例の要件に合わせて調整されるであろう。一般に、本発明の置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンの治療有効量は、単回投与として、または複数回投与として投与される、約０．１〜１，０００ｍｇ／日、より好ましくは１〜２００ｍｇ／日、３０〜２００ｍｇ／日、１〜１００ｍｇ／日、３０〜１００ｍｇ／日、３０〜３００ｍｇ／日、１〜６０ｍｇ／日、１〜４０ｍｇ／日、もしくは１〜１０ｍｇ／日の総１日量の範囲に及ぶであろう。好ましい用量には、１日２回約１０ｍｇ超、もしくは１日３回約１０ｍｇ超、もしくは１日４回約１０ｍｇ超の用量が含まれる。すなわち、好ましい用量は、約２０ｍｇ超／日、または３０ｍｇ超／日である。用量は、３０ｍｇ／日、４０ｍｇ／日、５０ｍｇ／日、６０ｍｇ／日、７０ｍｇ／日、８０ｍｇ／日、９０ｍｇ／日もしくは１００ｍｇ／日などから選択できる。用量および治療される正確な状態に依存して、投与は、１日〜数日間、数週間、数カ月間、および数年間さえの時間経過にわたって１日１回、２回、もしくは３回であってよく、さらに患者の生涯にわたる場合もある。具体的な投与レジメンは、少なくとも約１週間、約１〜４週間、１〜３カ月間、１〜６カ月間、１〜５０週間、１〜１２カ月間、もしくはそれ以上の期間にわたって継続されるであろう。

事実上、単位用量の本発明の任意の所定の組成物は、臨床医の判断、患者の必要などに依存して、様々な投与スケジュールで投与できる。特定の投与スケジュールは当業者には公知であろう、またはルーチン方法を使用して経験的に決定することができる。典型的な投与スケジュールには、制限なく、１日５回、１日４回、１日３回、１日２回、１日１回、隔日、週３回、週２回、週１回、月２回、月１回などの投与が含まれる。

調製物
本発明の置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンを含むことに加えて、本発明の治療用調製物は任意で以下に記載する１つまたは複数の追加の成分を含有していてよい。

本発明の組成物は、置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンに加えて、１つまたは複数の医薬上許容される賦形剤もしくは担体を含んでいてよい。典型的な賦形剤には、制限なく、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、水素化ヒマシ油（ＨＣＯ）、クレモフォール、炭水化物、デンプン（例、コーンスターチ）、無機塩、抗微生物剤、抗酸化剤、結合剤／充填剤、界面活性剤、潤滑剤（例、ステアリン酸カルシウムもしくはマグネシウム）、タルクなどの流動促進剤、錠剤崩壊剤、希釈剤、バッファー、酸、塩基、フィルムコーティング、それらの組み合わせなどが含まれる。

本発明の組成物は、例えば糖、アルジトールなどの誘導体化糖、アルドン酸、エステル化糖、および／または糖ポリマーなどの１つまたは複数の炭水化物を含むことができる。特定の炭水化物賦形剤には、例えば：フルクトース、マルトース、ガラクトース、Ｄ−マンノース、ソルボースなどの単糖類；ラクトース、スクロース、トレハロース、セロビオースなどの二糖類；ラフィノース、メレチトース、マルトデキストリン、デキストラン、デンプンなどの多糖類；およびマンニトール、キシリトール、マルチトール、ラクチトール、キシリトール、ソルビトール（グルシトール）、ピラノシルソルビトール、ミオイノシトールなどのアルジトールが含まれる。

さらに本発明の組成物において使用するために適合するのは、例えばグリコール酸デンプンナトリウムなどのジャガイモおよびトウモロコシをベースとするデンプンおよび直接圧縮可能な加工デンプンである。

また別の代表的な賦形剤には、クエン酸、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸ナトリウム、硝酸カリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、およびそれらの組み合わせなどの無機塩もしくはバッファーが含まれる。

本発明の置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン含有組成物はさらに、例えば微生物の増殖を予防もしくは阻止するために、抗微生物剤を含むことができる。本発明のために適合する抗微生物剤の非限定的例には、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、ｔｈｉｍｅｒｓｏｌ、およびそれらの組み合わせが含まれる。

本発明の組成物は、１つまたは複数の抗酸化剤をさらに含有していてよい。抗酸化剤は、それにより本製剤の薬物または他の成分の変質を防止するために、酸化を防止するため使用される。本発明において使用するために適合する抗酸化剤には、例えば、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、亜硫酸ナトリウム、スルホキシル酸ホルムアルデヒドナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウムおよびそれらの組み合わせが含まれる。

追加の賦形剤には、ポリソルベートなどの界面活性剤、例えば、「Ｔｗｅｅｎ ２０」および「Ｔｗｅｅｎ ８０」、ならびにＦ６８およびＦ８８（どちらもＢＡＳＦ社、ニュージャージー州マウントオリーブから入手できる）などのＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）、ソルビタンエステル、脂質（例、リン脂質、例えばレシチンおよびその他のホスファチジルコリン、ならびにホスファチジルエタノールアミン）、脂肪酸および脂肪酸エステル、例えばコレステロールなどのステロイド、ならびにＥＤＴＡなどのキレート剤、亜鉛およびその他の適切なカチオン類が含まれる。

さらに、本発明の組成物は、任意で１つまたは複数の酸もしくは塩基を含んでいてよい。使用できる酸の非限定的な例には、塩酸、酢酸、リン酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、ギ酸、トリクロロ酢酸、硝酸、過塩素酸、リン酸、硫酸、フマル酸、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される酸が含まれる。適切な塩基の例には、制限なく、水酸化ナトリウム、酢酸ナトリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、酢酸アンモニウム、酢酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、クエン酸ナトリウム、ギ酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、硫酸カリウム、フマル酸カリウム、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される塩基が含まれる。

組成物中の個別賦形剤の量は、賦形剤が果たす役割、活性物質成分の用量要件、および組成物の特定の必要に依存して変動するであろう。典型的には、任意の個別賦形剤の最適量は、ルーチンの実験を通して、すなわち（低用量から高用量に及ぶ）様々な量の賦形剤を含有する組成物を調製する工程、安定性およびその他のパラメーターを試験する工程、および次に有意な副作用を伴わずに最適性能が達成される範囲を決定する工程とによって決定される。

しかし一般には、賦形剤は、組成物中に重量で約１％〜約９９％、好ましくは約５％〜約９８％、より好ましくは約１５％〜約９５％の量で存在するであろう。一般に、本発明のイブジラスト組成物中に存在する賦形剤の量は、重量で以下の少なくとも約２％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、もしくは９５％さえから選択される。

これらの上記の医薬用賦形剤については、他の賦形剤と一緒に、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＆ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ”，１９^ｔｈ ｅｄ．，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｌｉａｍｓ，（１９９５），ｔｈｅ “Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ”，５２^ｎｄ ｅｄ．， Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ， Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ（１９９８）、およびＫｉｂｂｅ，Ａ．Ｈ．，“Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，３^ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ”， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．，２０００に記載されている。

本発明による調製物（もしくはキット）は、本発明の置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンに加えて、１つまたは複数の追加の活性物質、例えば神経因性疼痛を治療するために有効な薬物を含有していてよい。そのような活性剤には、ガバペンチン、メマンチン、プレガバリン、モルヒネおよび関連アヘン剤、カンナビノイド、トラマドール、ラモトリジン、カルバマゼピン、デュロキセチン、ミルナシプラン、および三環式抗うつ薬が含まれる。

ガバペンチンは、Ｎｅｕｒｏｎｔｉｎ（登録商標）としても知られており、神経伝達物質ＧＡＢＡと構造的に関連している。ＧＡＢＡと構造的に関連しているが、ガバペンチンはＧＡＢＡ受容体とは相互作用せず、ＧＡＢＡもしくはＧＡＢＡアゴニストへ代謝変換されず、そしてＧＡＢＡ取り込みもしくは分解の阻害剤ではない。ガバペンチンは、脳のＧＡＢＡ取り込み担体のＧＡＢＡＡもしくはＧＡＢＡＢ受容体では活性を有していないが、その代りに脳膜（電位感受性Ｃａ^２＋チャネルの補助サブユニット）内の高親和性結合部位と相互作用する。正確な作用機序については、その生理学的作用部位が脳であること以外は不明である。ガバペンチンの構造は、それが自由に血液脳関門を通過することを許容する。インビトロでは、ガバペンチンはＧＡＢＡ合成酵素の作用を変調すること、神経組織からの非シナプスＧＡＢＡ応答を増加させること、そして数種のモノアミン神経伝達物質の遊離の減少を含む多数の薬理学的作用を有している。ガバペンチンの１日量は、典型的には約６００〜２，４００ｍｇ／日、より好ましくは約９００〜１，８００ｍｇ／日の範囲に及び、例えば、１日３回のように分割用量で投与される。従来型の単位製剤は、３００もしくは４００ｍｇカプセル剤または６００もしくは８００ｍｇ錠剤である。

活性物質であるメマンチンは、受容体アンタゴニストである。メマンチンは、ＮＭＤＡ受容体作動カチオンチャネルへ結合する低〜中親和性非競合的（開口チャネル）ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストとして機能すると考えられている。推奨１日量は、典型的には約５ｍｇ〜２０ｍｇの範囲に及ぶ。

アヘン剤であるモルヒネは、脳および身体を通して広範囲に分布させられるアヘン剤受容体を活性化することによってその作用を引き出す。アヘン剤が脳に到達すると、アヘン剤は脳内の多数の領域内で見いだされるアヘン剤受容体を迅速に活性化し、関係する脳の領域と相関する作用を生成する。δ、μ、およびκ受容体を含む、数種のタイプのアヘン剤受容体がある。アヘン剤およびエンドルフィンは、μ受容体部位へ結合することによって疼痛信号を遮断するように機能する。

カンナビノイド、例えばテトラヒドロカンナビノールは、ＣＢ_１と呼ばれるカンナビノイド受容体へ結合する。ＣＢ_１受容体は、脳および末梢組織中で見いだされる；ＣＢ_１受容体は、中枢神経系において高量で存在しており、ほぼすべての神経伝達物質受容体のレベルを超える。「ＣＢ２」と呼ばれる追加のカンナビノイド受容体サブタイプもまた同定されている。例えば、Ｍａｒｔｉｎ Ｂ．Ｒ．ら、“Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｓｕｐｐｏｒｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ． ２， Ｎｕｍｂｅｒ ４，Ｊｕｌｙ／Ａｕｇｕｓｔ ２００４”を参照されたい。

その作用機序は未だ完全には解明されていないが、オピオイドであるトラマドールは、ＧＡＢＡ作動系、ノルアドレナリン作動系およびセロトニン作動系の調節を通して機能すると考えられている。トラマドール、およびＭ１として公知であるその代謝産物は、μ−オピオイド受容体に結合する（そこでＧＡＢＡ作動性伝達にその作用を発揮する）、および５−ＨＴおよびノルアドレナリンの再取り込みを阻害することが見いだされている。第２機序は、トラマドールの鎮痛作用がμ−オピオイド受容体アンタゴニストであるナロキソンによって完全には拮抗されないので貢献すると考えられる。典型的には、１日量は４〜６時間毎に約５０〜１００ｍｇの範囲に及び、総１日量は４００ｍｇを超えない。

ラモトリジンは、グルタミン酸塩およびアスパラギン酸塩（興奮性アミノ酸神経伝達物質）遊離を阻害する、電位感受性ナトリウムチャネルを遮断することによってニューロン膜を安定化させるフェニルトリアジンである。ラモトリジンの１日量は、典型的には２５ｍｇ／日〜５００ｍｇ／日の範囲に及ぶ。典型的な１日量には、５０ｍｇ／日、１００ｍｇ／日、１５０ｍｇ／日、２００ｍｇ／日、３００ｍｇ／日、および５００ｍｇ／日が含まれ、７００ｍｇ／日を超えない。

カルバマゼピンは、電位感受性ナトリウムチャネルを遮断することによって作用する。典型的な成人１日量は、１日１もしくは２回１００〜２００ｍｇから一般に毎日２〜３回の分割投与で投与される１日８００〜１，２００ｍｇの範囲に及ぶ。

デュロキセチンは、セロトニンおよびノルエピネフリンのニューロン取り込みの強力な阻害剤かつドーパミン再取り込みの弱い阻害剤である。典型的な１日量は、１日１回約４０〜６０ｍｇから１日２回２０〜３０ｍｇの範囲に及ぶ。

ミルナシプランは、セロトニンおよびノルエピネフリンの再取り込み阻害剤として作用する。１日量は、典型的には１日１もしくは２回約５０〜１００ｍｇの範囲に及ぶ。

上記に提供された用量は単にガイドラインとなることが意図されている；本発明の置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンとの併用療法中に投与すべき第２活性物質の正確な量は、当然ながら適宜に調整され、そして例えば意図される患者集団、特定の治療すべき神経因性疼痛症状もしくは状態、投与される活性物質間の潜在的相乗作用などの要素に左右され、そして当業者であれば本明細書に提供した指針に基づいて容易に決定できるであろう。

好ましくは、本組成物は、活性物質の安定性を向上させ、半減期を延長させるために調製される。例えば、置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンは、徐放性調製物で送達することができる。制御放出性もしくは徐放性調製物は、リポソームなどの担体もしくはビヒクル、酢酸エチレンビニルコポリマーおよびＨｙｔｒｅｌ（登録商標）コポリマーなどの非吸収性不浸透性ポリマー、ヒドロゲルなどの膨潤性ポリマー、もしくはコラーゲンなどの吸収性ポリマーならびに吸収性縫合糸を製造するために使用されるような所定のポリ酸もしくはポリエステル中に活性物質を組み込むことによって調製される。さらに、本発明の置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンは、粒子状担体でカプセル封入する、粒子状担体に吸着させる、または粒子状担体と結び付けることができる。粒子状担体の例には、ポリメチルメタクリレートポリマーに由来する粒子状担体、ならびにポリ（ラクチド）およびＰＬＧとして公知であるポリ（ラクチド−コ−グリコリド）に由来する微粒子が含まれる。例えば、Ｊｅｆｆｅｒｙら、Ｐｈａｒｍ． Ｒｅｓ．（１９９３）１０：３６２−３６８；およびＭｃＧｅｅら、Ｊ． Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐ．（１９９６）を参照されたい。

送達形
本明細書に記載した組成物は、すべてのタイプの調製物を、そして詳細には全身性もしくはクモ膜下投与のために適合する調製物を包含している。経口製剤には、錠剤、ロゼンジ剤、カプセル剤、シロップ剤、経口懸濁剤、エマルジョン剤、顆粒剤、およびペレット剤が含まれる。代替調製物には、エアロゾル剤、経皮パッチ、ゲル剤、クリーム剤、軟膏剤、坐剤、復元できる散剤もしくは凍結乾燥剤、ならびに液剤が含まれる。例えば注射前に固体組成物を復元するために適切な希釈剤の例には、注射用静菌水、５％デキストロース水溶液、リン酸緩衝食塩液、リンガー液、食塩液、無菌水、脱イオン水、およびそれらの組み合わせが含まれる。液状医薬組成物に関しては、液剤および懸濁剤が想定されている。好ましくは、本発明の組成物は、経口投与のために適合する組成物である。

今度は経口送達用調製物に目を向けると、錠剤は、任意で１つまたは複数の副成分もしくは添加物を用いて、圧縮もしくは成形によって作製できる。例えば適切な錠剤成形機内で散剤もしくは顆粒剤などの自由流動形にある活性成分を圧縮する工程と、任意で結合剤（例、ポビドン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈剤、保存料、崩壊剤（例、グリコール酸デンプンナトリウム、架橋ポビドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）および／または界面活性剤もしくは分散剤と混合する工程とによって調製される。

成形錠剤は、例えば、適切な錠剤成形機内で、不活性液体希釈剤により湿潤させた粉末状化合物の混合物を成形する工程によって作製される。錠剤は、任意にコーティングもしくは折り目付けすることができ、そして例えば、所望の放出特性を提供するためにヒドロキシプロピルメチルセルロースを様々な比率で用いて活性成分の持続放出もしくは制御放出を提供できるように調製することができる。錠剤には、任意で、胃以外の腸の部分における放出を提供するために、例えば薄膜、糖衣、もしくは腸溶コーティングなどのコーティングを用意することができる。錠剤およびカプセル剤製造のためのプロセス、装置、および委託製造は、当分野において周知である。

口腔内へ局所投与するための調製物には、一般にはスクロースおよびアカシアもしくはトラガントなどのフレーバー付き基剤中に活性成分を含むロゼンジ剤および例えばゼラチンおよびグリセリンもしくはスクロースおよびアカシアなどの不活性基剤中に活性成分を含むトローチ剤が含まれる。

局所投与するための医薬組成物は、さらにまた軟膏剤、クリーム剤、懸濁剤、ローション剤、散剤、液剤、ペースト剤、ゲル剤、スプレー剤、エアロゾル剤もしくはオイル剤として調製することもできる。

または、本調製物は、活性成分および任意で１つまたは複数の賦形剤もしくは希釈剤で含浸させられた包帯もしくは絆創膏などのパッチ（例、経皮パッチ）もしくはドレッシング剤の形態にあってよい。局所調製物は、追加して、例えば数例を挙げると、ジメチルスルホキシデムビサボロール、オレイン酸、ミリスチン酸イソプロピル、およびＤ−リモネンなどの、皮膚もしくはその他の患部を通しての成分の吸収もしくは浸透を増強する化合物を含んでいてよい。

エマルジョン剤については、油相は、公知の方法で公知の成分から構成される。この相は乳化剤（さもなければエマルジェントとして公知である）だけを含んでいるが、望ましくは少なくとも１つの乳化剤と脂肪および／または油との混合物を含んでいる。好ましくは、親水性乳化剤が、安定剤として作用する親油性乳化剤と一緒に含まれている。一緒に、乳化剤は、安定剤を伴って、もしくは安定剤を伴わずに、いわゆる乳化ろうを作り上げ、そしてろうは油および／または脂肪と一緒に、クリーム調製物の油分散相を形成するいわゆる乳化軟膏基剤を作り上げる。具体的なエマルジェントおよびエマルジョン安定剤には、Ｔｗｅｅｎ ６０、Ｓｐａｎ ８０、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリルおよびラウリル硫酸ナトリウムが含まれる。

直腸投与のための調製物は、典型的には、例えばカカオバターもしくはサリチル酸塩を含む適切な基剤を備える坐剤の形態にある。

膣投与のために適切な調製物は、一般には坐剤、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤もしくはスプレー剤の形態を取る。

担体が固体である経鼻投与のために適切な調製物は、例えば、約２０〜約５００ミクロンの範囲内にある粒径を有する粗散剤を含んでいる。そのような調製物は、典型的には例えば鼻の近位に保持された散剤の容器から、鼻腔を通しての迅速な吸入によって投与される。または、経鼻送達のための調製物は、液体の形態、例えば鼻腔用スプレーもしくは点鼻剤の形態にあってよい。

吸入用のエアロゾル化可能な調製物は、乾燥散剤系（例えば、ドライパウダー吸入器による投与のために適合する）、または、例えばネブライザーにおいて使用するために、液体形にあってよい。エアロゾル化溶液を送達するためのネブライザーには、ＡＥＲｘ（商標）（Ａｒａｄｉｇｍ社）、Ｕｌｔｒａｖｅｎｔ（登録商標）（Ｍａｌｌｉｎｋｒｏｄｔ社）、およびＡｃｏｒｎ ＩＩ（登録商標）（Ｍａｒｑｕｅｓｔ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ社）が含まれる。本発明の組成物は、さらに医薬的に不活性な液体噴射剤、例えばクロロフルオロカーボンもしくはフルオロカーボン中の本明細書に記載した薬物の液剤もしくは懸濁剤を含有する、加圧計量吸入器（ＭＤＩ）、例えばＶｅｎｔｏｌｉｎ（登録商標）計量吸入器を使用して送達することもできる。

非経口投与のために適合する調製物には、注射に適合する水性および非水性等張性無菌液剤、ならびに水性および非水性無菌懸濁剤が含まれる。

本発明の非経口調製物は、任意で単位用量もしくは多用量密封容器、例えばアンプルおよびバイアル中に含有され、そして使用直前に、無菌液状担体、例えば注射用水の添加だけを必要とする凍結乾燥状態で保存することができる。即時注射液剤および懸濁剤は、以前に記載したタイプの無菌散剤、顆粒剤および錠剤から調製することができる。

本発明の調製物はさらに、薬物成分の各々が、非徐放性調製物と比較して経時的に緩徐に放出もしくは吸収されるような徐放性調製物であってよい。持続放出型調製物は、活性物質のプロドラッグ系、リポソームもしくはポリマーマトリック、ヒドロゲルなどの遅延放出薬物送達系、または活性物質へのポリエチレングリコールなどのポリマーの共有結合を使用できる。

特に上述した成分に加えて、本発明の調製物は任意で、製薬分野および使用される調製物の特定タイプ、例えば、経口投与形における従来型の他の物質を任意で含むことができるが、経口投与のための組成物は、さらに甘味料、増粘剤もしくはフレーバー剤などの追加の物質を含むことができる。

本発明の組成物は、さらにまた獣医学用途のために適合する形態で調製することができる。

本発明をその所定の好ましい特定の実施形態と結び付けて記載してきたが、上記の説明ならびに下記の実施例は、本発明を例示することを意図しており、本発明の範囲を限定することは意図していないと理解されたい。本発明の範囲内の他の態様、利点および変形は、本発明が関与する分野の当業者には明白であろう。

材料および方法
添付の実施例において言及したすべての化学試薬、溶媒などは、他に指示しない限り、市販で入手できる。全ＮＭＲデータは、Ｂｒｕｋｅｒ社またはＶａｒｉａｎ社によって製造された３００ＭＨｚのＮＭＲ分析計によって生成した。

（実施例１）
２−アミノ−１−（２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）エタノンの合成

（ａ）ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（１１３ｇ、１．０ｍｏｌ）を水（５００ｍＬ）に溶解させ、２−メチルピリジン（２７９ｇ、３ｍｏｌ）を加えた。この溶液を９０℃で４５分間攪拌し、氷中で冷却し、発泡を制御するためにＫ_２ＣＯ_３（１３８ｇ、１ｍｏｌ）を少しずつ加えた。添加が完了した後、ベージュ色の懸濁液を４０〜５０℃のロータリーエバポレータ上で乾燥するまで蒸発させ、エタノール（４５０ｍＬ）を加え、吸引を用いて懸濁液を濾過した。沈降物を１５０ｍＬのエタノールで洗浄し、溶液を氷／塩浴中で冷却し、ＨＩ（５７％の１４０ｍＬ）を少しずつ緩徐に加えた。結晶をおよそ２０分間で分離し、濾過し、真空で乾燥させると、１−アミノ−２−メチルピリジニウムヨウ化物（８７．２ｇ、５１％）が得られた。母液を濃縮し、冷却し、結晶の第２収穫物を収集し、乾燥させるとさらに６８．８ｇ（４０．４％）が産生し、結合収量は１５６ｇ（９１．４％）となった（Ｋ．Ｔ． Ｐｏｔｔｓら、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， ３３， ３７６６−３７７０（１９６８））。

（ｂ）１−（２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オン。実施例１（ａ）からの乾燥塩（１１３ｇ）は、機械的攪拌機を装備した大きな丸底フラスコ内のイソブチル酸無水物（５１５ｇ）中に懸濁させ、攪拌しながらＫ_２ＣＯ_３（８５ｇ）を加えた。混合物を８時間にわたり還流させ、室温へ冷却し、水（１０ｍＬ）を加え、次にＫ_２ＣＯ_３（１０ｇ）を少しずつ加えた。最初の激しい反応が沈静化した後、水（５００ｍＬ）および酢酸エチル（５００ｍＬ）を加え、次に発泡を制御するために連続的機械的攪拌を行いながら２８０ｇのＫ_２ＣＯ_３を少しずつ加えた。この反応混合液を室温で１時間攪拌し、５０ｍＬの５０％ ＮａＯＨを加え、混合液を酢酸エチル（４×２５０ｍＬ）で抽出した。溶液を蒸発させると粘性油が産生したので、これを高真空下で蒸留すると、２５．２ｇ（３２．９％）の２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（沸点：４５〜７５℃／０．２５〜０．５ｍｍＨｇ）、および６０．４ｇ（５１．３％）の１−（２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オン（沸点：１２５〜１３５℃／０．１ｍｍＨｇ；融点：５３〜５５℃）（Ｔ． Ｉｒｉｋｕｒａら、米国特許第３，８５０，９４１号明細書、１９７４年１１月２６日）が得られた。化合物４１１。

（ｃ）２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン。１−（２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オン（２８．１ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を２００ｍＬの５０％硫酸へ攪拌しながら１０〜１５分間にわたり加え、続いて一晩還流させた。冷却した後、溶液は約１３４ｇのＮａＯＨを少量ずつ加えて、０〜５℃の温度を維持しながら８〜８．５の最終ｐＨへ中和した。混合液は、酢酸エチルを用いて３回抽出した。有機相は食塩液を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ_４の上方に通して乾燥させた。酢酸エチルを真空下で蒸発させると１６．０７ｇの２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（８３．３％）が得られた。（Ｔ． Ｉｒｉｋｕｒａ、米国特許第４，０９７，４８３号明細書、１９７８年６月２７日）。

（ｄ）２−イソプロピル−３−（２−クロロアセチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン。２．０ｍＬの２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、２．０ｍＬの２−クロロアセチル塩化物および２００ｍｇの無水ＡｌＣｌ_３を４日間にわたり室温で攪拌しながら混合した。冷却後、５０ｍＬの酢酸エチルを加え、次に０〜５℃でｐＨ８〜８．５へ冷却アンモニア溶液を加えた。この混合液を酢酸エチルで２回抽出した。有機相は食塩液を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ_４の上方に通して乾燥させた。酢酸エチルを減圧下で蒸発させると３ｇの粗化合物が得られたので、これを溶離剤としてヘキサン−ジクロロメタン−酢酸エチルを使用する酸化アルミニウムカラム上で精製すると１．４４ｇの純粋２−イソプロピル−３−（２−クロロアセチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（収率４８．６％）が得られた。

（ｅ）２−イソプロピル−３−（２−ヘキサメチレンテトラミン−アセチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン塩酸塩。２ｍＬのクロロホルム中の６２６ｍｇ（２．６４ｍｍｏｌ）の２−イソプロピル−３−（２−クロロアセチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンの溶液に１ｍＬのクロロホルム中の３６９ｍｇ（２．１ｍｍｏｌ）のヘキサメチレンテトラミンを室温で攪拌しながら加え、次に１時間にわたり６０℃へ加熱した。冷却後、固体を濾過し、エチルエーテルを用いて洗浄すると６２０ｍｇ（７８．４％）の２−イソプロピル−３−（２−ヘキサメチレンテトラミン−アセチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン塩酸塩が産生した。

（ｆ）２−アミノ−１−（２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）エタノン。４．５６ｍＬのエタノール性ＨＣｌ溶液（エタノール：濃ＨＣｌ：水、２０：４．８：４）に９９６ｍｇ（２．６４ｍｍｏｌ）の２−イソプロピル−３−（２−ヘキサメチレンテトラミン−アセチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン塩酸塩を加えた。この混合物を９０分間にわたり４０℃で攪拌した。溶媒を蒸発させた後、残留物はエチルエーテルで洗浄した。残留する固体を水に溶解させ、溶離剤として０．０５％ ＨＣｌ−アセトニトリルを用いるオープンＣ_１８カラムを用いて精製すると、５１０ｍｇ（７９．３％）の２−アミノ−１−（２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）エタノンが得られた。化合物１００９。

（実施例２）
２−アミノ−１−（２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）プロパン−１−オンの合成

（ａ）２−クロロ−１−（２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）エタノン。２．０ｍＬの２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、２．０ｍＬの２−クロロプロピオニル塩化物および２００ｍｇの無水ＡｌＣｌ_３を４日間にわたり室温で攪拌しながら混合した。冷却後、５０ｍＬの酢酸エチルを加え、次に０〜５℃でｐＨ８〜８．５へ事前に冷却した４Ｎ ＫＯＨ溶液を加えた。この混合液を酢酸エチルで２回抽出した。有機相は食塩液を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ_４の上方に通して乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させると２．６ｇの粗化合物が得られたので、これを溶離剤としてヘキサン−ジクロロメタン−酢酸エチルを使用する酸化アルミニウムカラム上で精製すると、１．１６ｇ（３７．２％）の２−クロロ−１−（２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）エタノンが得られた。

（ｂ）２−アミノ−１−（２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）プロパン−１−オン。ＮＨ_３（気体）は、ドライアイス凝縮器を装備した装置内で５０〜６０時間にわたり４０℃で１００ｍＬの７Ｎ ＮＨ_３−ＭｅＯＨ溶液中の１．１６ｇ（４．６ｍｍｏｌ）の２−イソプロピル−３−（２−クロロプロピル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンの溶液に通して発泡させた。真空内で溶媒を蒸発させた後、残留物を１５ｍＬのエチルエーテル中に溶解させ、４Ｎ ＨＣｌ−ジオキサン溶液の添加によって沈降させた。沈降物を濾過し、エチルエーテルを用いて洗浄した。残留物を水に溶解させ、溶離剤として０．０５％ ＨＣｌ−アセトニトリルを用いるオープンＣ_１８カラム上で精製すると、６００ｍｇ（４９．２％）の２−アミノ−１−（２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）プロパン−１−オンが得られた。化合物１０１３。

（実施例３）
１−（２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オンオキシムの合成

３２ｍＬの無水ＥｔＯＨ中の２．３ｇ（１０ｍｍｏｌ）の１−（２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オンの溶液に１．５ｇ（２０ｍｍｏｌ）の塩酸ヒドロキシルアミンを加え、次に６ｍＬの水中の２．４ｇのＮａＯＨを滴下した。この混合液を攪拌し、一晩還流させた。冷却した後、溶液を攪拌しながら３０分間にわたり８．３ｍＬの６Ｎ ＨＣｌおよび３８０ｍＬの氷水の溶液中へ注入した。沈降物を濾過し、エチルエーテル−ヘキサンで洗浄すると１．２ｇ（７４．５％）の１−（２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オンオキシム（シス−およびトランス−異性体の混合物として）が得られたので、これを溶離剤としてヘキサン−ジクロロメタン−酢酸エチルを用いた酸化アルミニウムカラム上で分離すると、１−（２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オンオキシムの０．３ｇ（シス−）および０．３２５ｇ（トランス−）異性体が得られた。化合物１０１２。

（実施例４）
１−（２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オン−Ｏ−カルバモイルオキシムの合成

２ｍＬの無水ＴＨＦ中の３７６ｍｇ（１．５３ｍｏｌ）の１−（２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オンオキシムの溶液に３０分かけて０℃で５４０μＬのイソシアン酸トリメチルシリルを滴下した。この反応液を室温で一晩攪拌した。溶媒を真空内で除去し、入手した残留物は溶離剤としてヘキサン−ジクロロメタン−酢酸エチルを使用する酸化アルミニウムカラム上で精製すると、２００ｍｇ（４５．３％）の１−（２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オン−Ｏ−カルバモイルオキシムが得られた。化合物１０１４。

（実施例５）
２−メチル−１−（２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）プロパン−１−オン

（ａ）４−メチル−１−フェニルペント−１−イン−３−オン。５０ｍＬの無水ＴＨＦ中の１０．６ｇ（１００ｍｍｏｌ）のエチニルベンゼンの溶液に１０〜１５分間にわたり攪拌しながら−５０℃のアルゴン雰囲気下で３６ｍＬのｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の２．８７Ｍ）を滴下し、続いて−２０℃〜０℃で５０ｍＬのＴＨＦ中の１３．６ｇの無水塩化亜鉛を滴下した。この反応液を０℃で２０分間攪拌し、１０．５ｍＬの塩化イソブチリルを滴下した。室温で２時間にわたり攪拌した後、混合液は６０ｍＬの飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、１０ｍＬの濃水酸化アンモニウムおよび０〜５℃で１００ｍＬのエチルエーテルを加え、酢酸エチルにより３回抽出した。結合有機相は飽和塩化アンモニウム溶液で再び洗浄し、ＭｇＳＯ_４の上方に通して乾燥させ、真空下で蒸発させると粗油として１９．４ｇの４−メチル−１−フェニルペント−１−イン−３−オンが得られた。

（ｂ）２−メチル−１−（２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）プロパン−１−オン。５ｇ（２０ｍｍｏｌ）の４−メチル−１−フェニルペント−１−イン−３−オンおよび４．４５ｇの１−アミノピリジニウムヨウ化物を３０ｍＬの無水アセトニトリル中に溶解させた。この溶液に３０分間中に０℃のアルゴン雰囲気下で１０ｍＬのアセトニトリル中の６．０ｇのＤＢＵを滴下した。この混合液を室温で一晩攪拌し続けた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物に酢酸エチルを加えた。不溶性固体は濾過によって除去した。結果として生じた酢酸エチル溶液を１０％クエン酸、飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４の上方に通して乾燥させた。酢酸エチルを蒸発させると５．２ｇの粗生成物が得られたので、これを溶離剤としてヘキサン−ジクロロメタン−酢酸エチルを用いる酸化アルミニウムカラム上で精製すると、２．１８ｇ（４１．１％）の２−メチル−１−（２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）プロパン−１−オンが得られた。化合物１０１５。

（実施例６）
２−メチル−１−（２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）プロパン−１−オンオキシムの合成

３２ｍＬの無水ＥｔＯＨ中の５．３２ｇ（２０ｍｍｏｌ）の２−メチル−１−（２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）プロパン−１−オンの溶液に３ｇの塩酸ヒドロキシルアミンを加え、次に１２ｍＬの水中の４．０ｇのＮａＯＨ溶液を滴下した。この混合液を攪拌し、一晩還流させた。冷却した後、溶液を攪拌しながら３０分間にわたり１１ｍＬの６Ｎ ＨＣｌおよび２００ｍＬの氷水の溶液中へ注入した。この混合液を酢酸エチルで３回抽出した。有機相は食塩液を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ_４の上方に通して乾燥させた。溶媒を減圧下で除去すると４．６ｇの化混合物が得られたので、これを溶離剤としてヘキサン−ジクロロメタン−酢酸エチルを使用する酸化アルミニウムカラム上で精製すると、１．５８ｇ（３０．１％）の２−メチル−１−（２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）プロパン−１−オンオキシムが得られた。化合物１０１６。

（実施例７）
２−メチル−１−（２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）プロパン−１−オン−Ｏ−カルバモイルオキシムの合成

２ｍＬの無水ＴＨＦ中の６３０ｍｇ（２．２４ｍｍｏｌ）の２−メチル−１−（２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）プロパン−１−オンオキシムの溶液に３０分かけて０℃で６００μＬのイソシアン酸トリメチルシリル（８５％）を滴下した。この混合液を室温で一晩攪拌し、さらに５００μＬのピリジンを添加し、さらに４時間にわたり攪拌した。溶媒を真空内で除去し、入手した残留物は溶離剤としてヘキサン−ジクロロメタン−酢酸エチルを使用する酸化アルミニウムカラム上で精製すると、４８２ｍｇ（６６．３％）の２−メチル−１−（２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）プロパン−１−オン−Ｏ−カルバモイルオキシムが得られた。化合物１０１７。

（実施例８）
１−（２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オンの合成

５．０ｇ（４１．２５ｍｍｏｌ）の４−フルオロエチニルベンゼンおよび４．３３ｍＬの塩化イソブチリルおよび５．６２ｇのＺｎＣｌ_２から出発して、実施例５（ａ）と同一方法を用いて対応する１−（４−フルオロフェニル）−４−メチルペント−１−イン−３−オンを調製すると８．３ｇの粗油中間体が得られた。４ｇ（２０ｍｍｏｌ）の１−（４−フルオロフェニル）−４−メチルペント−１−イン−３−オン、４．４５ｇの１−アミノピリジニウムヨウ化物および６．０ｇのＤＢＵから実施例５（ｂ）と同一方法を用いて２．１８ｇ（４４．８％）の１−（２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オンが得られた。化合物１０１８。

（実施例９）
１−（２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オンオキシムの合成

３２ｍＬの無水ＥｔＯＨ中の２．３ｇ（８．１５ｍｍｏｌ）の１−（２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オンの溶液に２．２６ｇの塩酸ヒドロキシルアミンを加え、次に５ｍＬの水中の１．６３ｇ（８．１５ｍｍｏｌ）のＮａＯＨの溶液を滴下した。この混合液を攪拌し、一晩還流させた。冷却した後、溶液を攪拌しながら３０分間にわたり１００ｍＬの氷水中の４．８ｍＬの６Ｎ ＨＣｌ溶液中へ注入した。この混合液を酢酸エチルで３回抽出した。結合有機相は食塩液を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ_４の上方に通して乾燥させた。真空下で溶媒を蒸発させた後、４．６ｇの粗生成物が得られた。溶離剤としてヘキサン−ジクロロメタン−酢酸エチルを用いる酸化アルミニウムカラム上での精製によって１．６５ｇ（６７％）の１−（２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オンオキシムが得られた。化合物１０１９。

（実施例１０）
１−（２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オン−Ｏ−カルバモイルオキシムの合成

５ｍＬの無水ＴＨＦ中の７４２ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）の１−（２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オンオキシムの溶液に３０分かけて０℃で２ｍＬのイソシアン酸トリメチルシリル（８５％）を滴下した。混合液は４８時間にわたり室温で攪拌し、次に５０μＬのピリジンを加えた。さらに４時間にわたり攪拌した後、溶媒を除去し、残留物は溶離剤としてヘキサン−ジクロロメタン−酢酸エチルを使用する酸化アルミニウムカラム上で精製すると、４８２ｍｇ（５６．７％）の１−（２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オン−Ｏ−カルバモイルオキシムが得られた。化合物１０２０。

（実施例１１）
１−（２−（４−メトキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オンの合成

５．０ｇ（３６．７ｍｍｏｌ）の４−メトキシエチニルベンゼン、３．８５ｍＬの塩化イソブチリルおよび５．０ｇのＺｎＣｌ_２から出発して、実施例５（ａ）と同一方法を用いて対応する１−（４−メトキシフェニル）−４−メチルペント−１−イン−３−オンを調製すると７．８７ｇの粗油中間体が得られた。７．５ｇ（３７ｍｍｏｌ）の１−（４−メトキシフェニル）−４−メチルペント−１−イン−３−オン、８．２２ｇ（３７ｍｍｏｌ）の１−アミノピリジニウムヨウ化物および１１．６ｇのＤＢＵから出発して、実施例５（ｂ）におけると同様に、４．８４ｇ（４５％）の１−（２−（４−メトキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オンが得られた。化合物１０２１。

（実施例１２）
１−（２−（４−メトキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オンオキシムの合成

３２ｍＬの無水ＥｔＯＨ中の４．４（１４．９ｍｍｏｌ）の１−（２−（４−メトキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オンの溶液に４．１５ｇの塩酸ヒドロキシルアミンを加え、次に１０ｍＬの水中の１３．７３ｇ（１４．９ｍｍｏｌ）のＮａＯＨの溶液を滴下した。この混合液を攪拌し、一晩還流させた。冷却した後、溶液を攪拌しながら３０分間にわたり１００ｍＬの氷水中の６ｍＬの６Ｎ ＨＣｌ溶液中へ注入した。この混合液を酢酸エチルで３回抽出した。有機相は食塩液を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ_４の上方に通して乾燥させた。真空下で溶媒を蒸発させた後、５ｇの粗生成物が得られた。溶離剤としてヘキサン−ジクロロメタン−酢酸エチルを用いる酸化アルミニウムカラム上での精製によって２．３３ｇ（５０．５％）の１−（２−（４−メトキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オンオキシムが得られた。化合物１０２２。

（実施例１３）
１−（２−（４−メトキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オン−Ｏ−カルバモイルオキシムの合成

５ｍＬの無水ＴＨＦ中の７７５ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）の１−（２−（４−メトキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オンオキシムの溶液に３０分かけて０℃で２ｍＬ（８５％）のイソシアン酸トリメチルシリルを滴下した。混合液は４８時間にわたり室温で攪拌し、次に５００μＬのピリジンを加えた。さらに４時間攪拌した後、溶媒を除去し、そして残留物は酢酸エチルを用いて３回抽出した。結合有機相は１０％のクエン酸を用いて２回洗浄し、ＭｇＳＯ_４の上方に通して乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、９００ｍｇの粗生成物が得られたので、これは溶離剤としてヘキサン−ジクロロメタン−酢酸エチルを使用する酸化アルミニウムカラム上で精製すると、２６３ｍｇ（２９．８％）の１−（２−（４−メトキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オン−Ｏ−カルバモイルオキシムが得られた。化合物１０２３。

（実施例１４）
１−（２−（４−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オンの合成

４．９ｇ（３５．８ｍｍｏｌ）の４−クロロエチニルベンゼン、３．７６ｍＬの塩化イソブチリルおよび４．８８ｇのＺｎＣｌ_２から出発して、実施例５（ａ）と同一方法を用いて対応する１−（４−クロロフェニル）−４−メチルペント−１−イン−３−オンを調製すると９．２１ｇの粗油中間体が得られた。９．２１ｇ（３５．８ｍｍｏｌ）の１−（４−クロロフェニル）−４−メチルペント−１−イン−３−オン、９．９０ｇ（４４ｍｍｏｌ）の１−アミノピリジニウムヨウ化物および１１ｇのＤＢＵから出発すると、実施例５（ｂ）と同様に所望の生成物である４．６４ｇ（４３％）の１−（２−（４−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オンが得られた。化合物１０２４。

（実施例１５）
１−（２−（４−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オンオキシムの合成

６５ｍＬの無水ＥｔＯＨ中の３．５ｇ（１１．７ｍｍｏｌ）の１−（２−（４−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オンの溶液に３．２５ｇの塩酸ヒドロキシルアミンを加え、次に８ｍＬの水中の２．９２ｇ（１１．７ｍｍｏｌ）のＮａＯＨの溶液を滴下した。この混合液を攪拌し、一晩還流させた。冷却した後、溶液を蒸発させ、攪拌しながら３０分間にわたり１００ｍＬの氷水中の６ｍＬの６Ｎ ＨＣｌ溶液中へ注入した。この混合液を酢酸エチルで３回抽出した。有機相は食塩液を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ_４の上方に通して乾燥させた。真空下で溶媒を蒸発させた後、５．１１ｇの粗生成物が得られた。溶離剤としてヘキサン−ジクロロメタン−酢酸エチルを用いる酸化アルミニウムカラム上での精製によって１．８６ｇ（５０．７％）の１−（２−（４−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オンオキシムが得られた。化合物１０２５。

（実施例１６）
１−（２−（４−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オン−Ｏ−カルバモイルオキシムの合成

５ｍＬの無水ＴＨＦ中の７８３ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）の１−（２−（４−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オンオキシムの溶液に３０分かけて０℃で２ｍＬのイソシアン酸トリメチルシリル（８５％）を滴下した。混合液は４８時間にわたり室温で攪拌し、次に５００μＬのピリジンを加えた。さらに４時間攪拌した後、溶媒を除去し、そして残留物は酢酸エチルを用いて３回抽出した。結合有機相は１Ｎ ＨＣｌを用いて２回洗浄し、食塩液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４の上方に通して乾燥させた。真空下で溶媒を蒸発させた後、９３５ｍｇの粗生成物が得られた。溶離剤としてヘキサン−ジクロロメタン−酢酸エチルを用いる酸化アルミニウムカラム上での精製によって６２１ｍｇ（６９．６％）の１−（２−（４−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オン−Ｏ−カルバモイルオキシムが得られた。化合物１０２６。

（実施例１７）
（４−クロロフェニル）（２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）メタノンの合成

１．５９ｇの２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、１．７４ｇの４−クロロベンゾイル塩化物および２００ｍｇの無水ＡｌＣｌ_３を室温で一晩、次に１００〜１２０℃で４時間にわたり攪拌しながら混合した。冷却した後、混合液は酢酸エチル中の５０ｍＬの２０％ジクロロメタンおよび１５ｍＬの１０％ Ｎａ_２ＣＯ_３で処理し、次に０〜５℃で４Ｎ ＫＯＨを添加してｐＨ８〜８．５にした。この混合液を酢酸エチルで２回抽出した。結合有機相は食塩液を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ_４の上方に通して乾燥させた。酢酸エチルを減圧下で蒸発させると２．６ｇの残留物が得られたので、これを溶離剤としてヘキサン−ジクロロメタンを使用する酸化アルミニウムカラム上で精製すると４８０ｍｇ（１６．３％）の（４−クロロフェニル）（２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）メタノンが得られた。化合物１００７。

（実施例１８）
（２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（４−メトキシフェニル）メタノンの合成

３．２ｍＬの２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、２．２ｇの４−メトキシベンゾイル塩化物および２００ｍｇの無水ＡｌＣｌ_３を４日間にわたり室温で攪拌しながら混合した。冷却した後、混合液へ５０ｍＬのエチルエーテルを加え、次に０〜５℃で４Ｎ ＫＯＨ溶液を加えてｐＨ８〜８．５とした。この混合液を酢酸エチルで２回抽出した。結合有機相は食塩液を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ_４の上方に通して乾燥させた。酢酸エチルを減圧下で蒸発させると６．４ｇの粗生成物が得られたので、これを溶離剤としてヘキサン−ジクロロメタン−酢酸エチルを使用する酸化アルミニウムカラム上で精製すると５１０ｍｇ（１３．６％）の（２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（４−メトキシフェニル）メタノンが得られた。化合物１００８。

（実施例１９）
１−（２−（４−フルオロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オンの合成

（ａ）１−（４−フルオロフェニル）−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）エタノン。４００ｍＬの無水ＴＨＦ中の４−フルオロアセトフェノン（１３．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）および２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン（２０．０ｇ、１１０ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（５．５６ｇ、２２０ｍｍｏｌ）（使用前にペンタンを用いて洗浄した）を数回に分けて加えた。反応液は３日間にわたり室温でアルゴン雰囲気下で攪拌した。反応液はＨ_２Ｏ（３００ｍＬ）を用いて注意深くクエンチし、次にジエチルエーテル（２００ｍＬ）を加えた。有機相を分離し、６Ｎ ＨＣｌ（２×３００ｍＬ）で抽出した。水性抽出物を０℃へ冷却し、溶液のｐＨをｐＨ１１〜１２へ調整するために６Ｎ ＮａＯＨを滴下した。次に混合液をジエチルエーテル（４×１５０ｍＬ）で抽出し、結合有機相を次にＭｇＳＯ_４の上方に通して乾燥させた。濾過および濃縮により、互変異性体混合物として２２．４ｇ（７９％）の表題化合物が得られた。

（ｂ）１−（４−フルオロフェニル）−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）エタノンオキシム。室温のメタノール（１００ｍＬ）中の１−（４−フルオロフェニル）−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）エタノン（８．００ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）の溶液に１５％ ＮａＯＨ（２９ｍＬ、１０９ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液は、固体の塩酸ヒドロキシルアミン（９．８ｇ、１４０ｍｍｏｌ）を少しずつ加えるにつれて強力に攪拌した。この混合液を１時間にわたり還流させるために加熱し、高温中に木炭で処理し、次に冷却するに任せる前にＣｅｌｉｔｅに通して迅速に濾過した。濾液は最初の体積の２分の１まで濃縮し、次に１時間にわたり０℃へ冷却した。結果として生じた固体は濾過によって収集し、水で洗浄し、５０℃の真空下で一晩乾燥させると、暗黄色固体として５．００ｇ（５９％）の表題化合物が得られた。

化合物１０３２であるオキシム、１−（２−（４−フルオロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オンオキシムは、上記の（ｂ）に記載した方法に類似する方法で調製した。

（ｃ）２−（３−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−アジリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン。ジクロロメタン中の１−（４−フルオロフェニル）−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）エタノンオキシム（４．００ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（７．５ｍＬ、５３．６ｍｍｏｌ、ＣａＨ_２から蒸留）を加えた。この溶液をアルゴン雰囲気下で０℃へ冷却し、無水トリフルオロ酢酸（２．２ｍＬ、１６．２ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応液を３０分間攪拌し、次に水（１００ｍＬ）でクエンチした。有機相を分離し、ＭｇＳＯ_４の上方に通して乾燥させ、濃縮させると油が得られた。フラッシュクロマトグラフィー（１５％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製すると３．０８ｇ（８２％）の表題化合物が得られ、これは放置すると結晶化した。

（ｄ）２−（４−フルオロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン。２．８２ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）の２−（３−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−アジリン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジンを１，２，４−トリクロロベンゼン（３０ｍＬ、＞９９％）中に溶解させ、混合物を１０時間にわたり２００℃へ加熱した。反応混合液を室温へ冷却し、シリカカラム上に装填した。カラムは１，２，４−トリクロロベンゼンを除去するためにヘキサンを用いて、次に２０％ Ｅｔ_２Ｏ−ヘキサンを用いて生成物を溶出させた。濃縮は、２．６２ｇ（９４％）の表題化合物を提供した。

（ｅ）１−（２−（４−フルオロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−２−メチルプロプ−１−エニルイソブチレート。４３ｍＬのイソ酪酸無水物中の２．５０ｇ（８．９ｍｍｏｌ）の２−（４−フルオロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンに濃Ｈ_２ＳＯ_４（５滴）を加えた。この混合液を攪拌し、１４２℃で一晩加熱した。この混合液を室温に冷却し、０℃で水（１２０ｍＬ）中に注入した。この溶液は次に２Ｎ ＮａＯＨを用いてｐＨ１０へ調整した。水層はＥｔ_２Ｏ（３×１００ｍＬ）を用いて抽出し、ＭｇＳＯ_４の上方に通して乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗生成物はフラッシュカラムクロマトグラフィー（３％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製すると、オレンジ色の固体として２．５４ｇ（６８％）の表題化合物が得られた。化合物１０３３。

（ｆ）１−（２−（４−フルオロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オン。（ｅ）の生成物（０．４５ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）中に溶解させ、０℃へ冷却した。ＭｅＯＨ（１．３ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）中のＮａＯＭｅの１．１Ｍ溶液を滴下し、混合液を３時間かけて室温へ加温した。溶液をｐＨ６〜７へ調整するために飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液を加え、混合液をＥｔ_２Ｏ（４×５ｍＬ）で抽出した。結合有機層は、水（３×２ｍＬ）、食塩液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４の上方に通して乾燥させ、濾過し、濃縮させると固体として粗生成物が得られた。ヘキサンからの再結晶化は、０．３５ｇ（７８％）の１−（２−（４−フルオロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オンを生じさせた。融点：１２９〜１３０℃。化合物１０２７。

（実施例２０）
１−（２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）プロパン−１−オンの合成

３．７０ｇ（２３ｍｍｏｌ）の２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンを１２．０３ｇ（９２．４ｍｍｏｌ）のプロピオン酸無水物中に溶解させ、２滴の濃Ｈ_２ＳＯ_４を加えた。反応混合液は出発物質が完全に消費される（^１Ｈ ＮＭＲによって決定した、７時間）まで還流させるために加熱した。褐色溶液を室温へ冷却し、そして氷（２０ｇ）およびＫ_２ＣＯ_３（２０ｇ）の混合物へ注入した。反応混合液のｐＨが１１になるまでＫ_２ＣＯ_３を加え、次に反応混合液を室温でさらに１時間攪拌した。水層は、酢酸エチルを用いて４回抽出した。結合有機層は食塩液で洗浄し、木炭で処理し、Ｎａ_２ＳＯ_４の上方に通して乾燥させ、溶媒は減圧下で蒸発させた。残留物のフラッシュクロマトグラフィー処理（ヘキサン−酢酸エチル９：１；脱活性化シリカ）によって７６０ｍｇ（１５．４％）の１−（２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）プロパン−１−オンが黄色油として得られたので、これを冷蔵庫内に保管すると結晶化した。融点：４１〜４３℃。化合物１００１。

（実施例２１）
１−（２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オールの合成

２．５ｇ（１０．７６ｍｍｏｌ）の１−（２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オンをＭｅＯＨ（５０ｍＬ）（木炭濾過）中に溶解させ、０℃へ冷却した。ＮａＢＨ_４（５７０ｍｇ、１５．０６ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合液は、出発物質が完全変換するまで還流させるために加熱した（２〜４時間）。反応混合液を室温へ冷却し、水（５０ｍＬ）の添加によってクエンチした。水層は、ジクロロメタンを用いて４回抽出した。結合有機層は食塩液で洗浄し、木炭で処理し、Ｎａ_２ＳＯ_４の上方に通して乾燥させ、溶媒は減圧下で蒸発させた。残留物（黄色油）のフラッシュカラムクロマトグラフィー処理（ヘキサン−酢酸エチル５：２；１０％脱活性化シリカ）によって１−（２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オールが無色油（１．７ｇ、６８％）として得られ、ペンタンを用いて研和すると結晶化した。融点：６９℃。化合物１００２。

（実施例２２）
１−（２−イソプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン−１−アミンの合成

１０ｍＬの酢酸中の６００ｍｇ（４．６ｍｍｏｌ）のＮ−ベンジル−１−（２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン−１−アミンの溶液に水素化ボトル中の１００ｍｇのＰｔＯ_２を加えた。Ｈ_２は、４時間にわたり５０ｐｓｉで適用した。反応液は濾過によって作製すると、０．１Ｎ ＨＣｌを用いて希釈すると５０３ｍｇの粗生成物が得られた。Ｃ_１８分取的ＨＰＬＣによる精製によって凍結乾燥後に４００ｍｇの精製１−（２−イソプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン−１−アミンが得られた。化合物１０１１。

実施例２２〜５８からの生成物は、対応するＭ＋１イオンを提供するために高速原子衝撃質量分析法（ＦＡＢ ＭＳ）によって各々特性解析した。生成物はさらに^１Ｈ ＮＭＲによっても特性解析し、そして必要な場合は、それらの構造をさらに^１３Ｃ ＮＭＲおよび相関（多核^１Ｈおよび^１３Ｃ）ＮＭＲ分光法によって確認した。

（実施例２３）
１−（２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−２−モルホリノプロパン−１−オン塩酸塩の合成

４ｍＬのＭｅＯＨ中の５００ｍｇ（２ｍｍｏｌ）の２−クロロ−１−（２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）プロパン−１−オンの溶液に２２７ｍｇ（２．６ｍｍｏｌ）のモルホリンおよび１５０ｍｇのＮａＩを加えた。この混合液を室温で３日間攪拌した。溶媒を除去し、残留物を５ｍＬのエーテル中に溶解させ、４Ｎ ＨＣｌ−ジオキサンを用いて滴定すると沈降物が得られた。イソプロパノール／エーテルから再結晶化させると、２００ｍｇの純粋１−（２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−２−モルホリノプロパン−１−オン塩酸塩が得られた。化合物１０３４。

（実施例２４）
１−（２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン塩酸塩の合成

４ｍＬのＭｅＯＨ中の５００ｍｇ（２ｍｍｏｌ）の２−クロロ−１−（２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）プロパン−１−オン、２７２μＬ（２．４ｍｍｏｌ）のＮ−メチルピペラジンおよび５０ｍｇのＮａＩの混合液を室温で４日間にわたり攪拌した。溶媒を除去し、粗残留物をＡｌ_２Ｏ_３カラム上で精製した。精製した生成物を含有する分画を４Ｎ ＨＣｌ−ジオキサンで滴定すると沈降物が得られた。イソプロパノール／エーテルから再結晶化させると、１５０ｍｇの１−（２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン塩酸塩（上記では天然形で示した）が生じた。化合物１０３５。

（実施例２５）
１−（２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−２−（ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン塩酸塩の合成

４ｍＬのＭｅＯＨ中の５００ｍｇ（２ｍｍｏｌ）の２−クロロ−１−（２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）プロパン−１−オン、４７８μＬ（４．８ｍｍｏｌ）のピペリジンおよび５０ｍｇのＮａＩの混合液を５０℃で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させた後に得られた残留物をＡｌ_２Ｏ_３カラム上で精製した。精製した生成物を含有する分画を４Ｎ ＨＣｌ−ジオキサンで滴定すると沈降物が得られた。イソプロパノール／エーテルから再結晶化させると、１７５ｍｇの１−（２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−２−（ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン塩酸塩が生じた。化合物１０３６。

（実施例２６）
１−（２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−２−（ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン塩酸塩の合成

１０ｍＬのＭｅＯＨ中の９８０ｍｇ（３．９０ｍｍｏｌ）の２−クロロ−１−（２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）プロパン−１−オン、１．４５ｇ（４ｍｍｏｌ）のＮ−Ｂｏｃ−ピペラジンおよび１００ｍｇのＮａＩの混合液を５０〜７０℃で５時間にわたり攪拌した。溶媒を蒸発させた後に得られた残留物をＡｌ_２Ｏ_３カラム上で精製した。精製した生成物を含有する分画を４Ｎ ＨＣｌ−ジオキサンで滴定すると沈降物が得られた。イソプロパノール／エーテルから再結晶化させると、１５０ｍｇの１−（２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−２−（ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン塩酸塩が生じた。化合物１０３７。

（実施例２７）
（３−クロロピリジン−２−イル）（２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）メタノンの合成

ピコリン酸を塩化チオニルと反応させると対応する酸塩化物が得られたので、これを精製せずに使用して室温で４日間にわたり３００ｍｇのＡｌＣｌ_３の存在下で２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンをアシル化した。ワークアップ後に５ｇの粗生成物が得られたので、これをＡｌ_２Ｏ_３カラム上で精製すると、３７３ｍｇの（３−クロロピリジン−２−イル）（２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）メタノンが生じた。構造は、ＮＭＲおよびＬＣ−ＭＳによって指定した。化合物１０３８。

（実施例２８）
２−アミノ−１−（２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−２−フェニルエタノンの合成

３．５ｍＬ（２１．８ｍｍｏｌ）の２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、２ｍＬ（１０．５ｍｍｏｌ）の２−クロロ−塩酸フェニルアセチルおよび３００ｍｇのＡｌＣｌ_３を室温で４日間攪拌した。結果として生じた１．５ｇの粗塩化物を１５０ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解させ、４００℃で３日間にわたり２０ｍｇのＮａＩの存在下でＮＨ_３（気体）と反応させると１．２ｇの粗生成物が得られたので、これをＡｌ_２Ｏ_３カラム上で精製すると、２２０ｍｇの２−アミノ−１−（２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−２−フェニルエタノンが得られた。化合物１０３９。

（実施例２９）
１−（２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）プロパン−１−オンの合成

４．３５ｇ（４７ｍｍｏｌ）の塩化プロピオニルを０℃で２０分間かけて５０ｍＬのピリジン中の４．５ｇ（２３．５ｍｍｏｌ）の２−メチル−１−アミノピリジウム臭化物へ加えた。この混合液を室温で１時間攪拌し、さらに２時間還流させた。ワークアップ後に得られた３．３９ｇの粗生成物をＡｌ_２Ｏ_３カラム上で精製すると、エーテル／ヘキサンからの再結晶化後に１．２７ｇの１−（２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）プロパン−１−オンが得られた。化合物１０４０。

（実施例３０）
２−（ベンジル（メチル）アミノ）−１−（２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）プロパン−１−オンの合成

１５ｍＬのＭｅＯＨ中の２．３７ｇ（１３．４ｍｍｏｌ）の２−クロロ−１−（２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）プロパン−１−オン、１．７４ｍＬ（１３．４ｍｍｏｌ）のＮ−メチルベンジルアミンおよび５０ｍｇのＮａＩの混合液を一晩還流させた。溶媒を蒸発させた後に得られた混合液をＡｌ_２Ｏ_３カラム上で精製し、エーテル／ヘキサンから再結晶化させると、１．５ｇの２−（ベンジル（メチル）アミノ）−１−（２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）プロパン−１−オンが得られた。化合物１０４１。

（実施例３１）
１−（２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパン−１−オン塩酸塩の合成

２．５ｍＬのＨ_２Ｏおよび４７．５ｍＬのＭｅＯＨ中の７００ｍｇの２−（ベンジル（メチル）アミノ）−１−（２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）プロパン−１−オンの溶液に３０ｍｇの１０％ Ｐｄ−Ｃを加えた。この混合液を５時間にわたり５０ｐｓｉで水素化した。濾過および溶媒を蒸発させた後に得られた残留物をエーテル中に溶解させ、ＨＣｌ／エーテルで処置すると、６４０ｍｇの１−（２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパン−１−オン塩酸塩が得られた。化合物１０４２。

（実施例３２）
Ｎ−（１−（２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−２−メチルプロピル）シクロプロパンアミンの合成

２５ｍＬのベンゼン中の２．３ｇ（１０ｍｍｏｌ）の１−（２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オンおよび４．８ｍＬ（７５ｍｍｏｌ）のシクロプロピルアミンの混合液に室温の窒素雰囲気下で２０分間かけて５ｍＬのベンゼン中の７３５μＬのＴｉＣｌ_４を滴下した。この混合液を室温で１時間攪拌し、２時間還流させた。濾過および溶媒の蒸発によって中間体のイミンが得られたので、これを１０ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解させ、室温で一晩かけて３７８ｍｇのＮａＢＨ_４と反応させた。４．３ｇの粗物質をワークアップ後に得た。ＭｅＯＨ−アセトン−エーテルからの再結晶化によって、７７０ｍｇのＮ−（１−（２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−２−メチルプロピル）シクロプロパンアミンが得られた。化合物１０４４。

（実施例３３）
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−１−（２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン−１−アミン塩酸塩の合成

２５ｍＬのベンゼン中の２．３ｇ（１０ｍｍｏｌ）の１−（２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オンおよび２．３７ｇ（３０ｍｍｏｌ）のアミノメチルシクロプロパンの混合液に室温の窒素雰囲気下で２０分間かけて５ｍＬのベンゼン中の５４８μＬのＴｉＣｌ_４を滴下した。この混合液を室温で１時間攪拌し、２時間還流させた。濾過および溶媒の蒸発によって中間体が得られたので、これをＡｌ_２Ｏ_３カラム上でのクロマトグラフィーによって精製した。１．６９ｇの精製した中間体イミンを１０ｍＬのＭｅＯＨ中の３３８ｍｇのＮａＢＨ_４によって還元した。粗生成物を再びＡｌ_２Ｏ_３カラム上で精製すると、１ｇの油が得られた。２Ｎ ＨＣｌ−エーテルを用いた滴定によって、６１６ｍｇのＮ−（シクロプロピルメチル）−１−（２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン−１−アミン塩酸塩が得られた。化合物１０４８。

（実施例３４）
２−（シクロプロピルアミノ）−１−（２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）プロパン−１−オン塩酸塩の合成

６２１ｍｇ（２．４ｍｍｏｌ）の２−クロロ−１−（２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）プロパン−１−オンを２８３ｍｇ（４．８ｍｍｏｌ）のシクロプロピルアミンと６ｍＬのＭｅＯＨ中の２０ｍｇのＮａＩの存在下で反応させた。ワークアップ後に得られた粗生成物を２Ｎ ＨＣｌ−エーテルにより酸性化すると、４０５ｍｇの２−（シクロプロピルアミノ）−１−（２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）プロパン−１−オン塩酸塩が得られた。化合物１０４５。

（実施例３５）
１−（２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン−１−アミン塩酸塩の合成

３．５ｇ（１５ｍｍｏｌ）の１−（２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オンは室温で４０ｍＬのベンゼン中の１１．４８ｍＬ（７×１５ｍｍｏｌ）のベンジルアミンおよび１，０９７μＬのＴｉＣｌ_４と一緒に攪拌し、次に２時間にわたり還流させた。濾過および溶媒の蒸発によって中間体が得られたので、これをＡｌ_２Ｏ_３カラム上でのクロマトグラフィーによって精製すると３．１ｇの中間体イミンが得られた。ＭｅＯＨ中の１６３ｍｇのＮａＢＨ_４を用いたイミンの還元によって粗ベンジルアミンが得られたので、これを１０％ Ｐｄ−Ｃ上で水素化した。粗生成物は、Ｃ１８逆相分取的ＨＰＬＣによって精製した。精製した生成物を含有する分画への希ＨＣｌの添加およびその後の凍結乾燥によって、３９９ｍｇの１−（２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン−１−アミン塩酸塩が得られた。化合物１０５１。

（実施例３６）
２−アミノ−１−（２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）プロパン−１−オン塩酸塩の合成

１０ｍＬのアセトニトリル中の１．１ｇ（３．４ｍｍｏｌ）の２−（５−（４−フルオロフェニル）−３−オキソペント−４−イン−２−イル）イソインドリン−１，３−ジオンおよび７８５ｍｇ（３．４ｍｍｏｌ）のＮ−アミノピリジニウムヨウ化物の混合液に５ｍＬのアセトニトリル中の１．０４ｇのＤＢＵを０℃の窒素雰囲気下で２０分間にわたり滴下した。この反応液を室温で一晩攪拌し、これを酢酸エチルおよび塩化アンモニウムを用いてワークアップすると、粗固体として２−（１−（２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）イソインドリン−１，３−ジオンが生成された。フタルイミド中間体をエタノール中の室温で一晩、５００μＬのヒドラジン水化物と反応させた。酢酸エチルおよび塩化アンモニウムを用いたワークアップ後、１ｇの粗生成物が得られた。粗生成物は、Ｃ１８逆相分取的ＨＰＬＣによって精製した。精製した生成物を含有する分画への希ＨＣｌの添加およびその後の凍結乾燥によって、１１０ｍｇの２−アミノ−１−（２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）プロパン−１−オン塩酸塩が得られた。化合物１０５２。

（実施例３７）
シクロプロピル（２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）メタノンの合成

２−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（２．００ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）をシクロプロピル無水物（８．００ｇ、５１．９ｍｍｏｌ）中に溶解させた。濃Ｈ_２ＳＯ_４（３滴）を室温で加え、次に混合液を１４０℃へ２８時間にわたり加熱した。混合液を次に０℃へ冷却し、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）を用いて希釈し、５０％ ＮａＯＨ（水性）を加えるとｐＨ１１の溶液が達成された。この混合液をＥｔ_２Ｏ（３×１０ｍＬ）で抽出した。結合有機層をＨ_２Ｏ（１５ｍＬ）、食塩液（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮した。次に粗混合物を直ちにフラッシュクロマトグラフィー（９０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけると白色粉末として１．０２ｇ（４．４ｍｍｏｌ、３６％）の表題化合物が得られた。この物質を次にｎ−ヘプタンから再結晶化させると０．６１１５ｇ（２．７ｍｍｏｌ、２２％）のＳＢ−Ｉ１−６１が白色針状結晶として得られた。融点：７２℃（ｎ−ヘプタン）；ＩＲ（薄膜）ν＝２９６９，１６３５，１５０６，１４３９ ^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．４２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．２７（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝６．８，６．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．４７−２．３９（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），１．２７−１．１７（ｍ，２Ｈ），０．９９−０．９３（ｍ，２Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝１９４．８，１６３．１，１４１．６，１２８．９，１２７．４，１１８．９，１１３．２，１１０．７，２７．８，２２．４，２０．４，１０．２；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ２２９（Ｍ＋１，１８．２），２２８（Ｍ^＋，１００．０），２１３（４６．４），２００（１３．１），１９９（２３．４），１９８（１４．１），１８５（２３．２），１７１（２３．２），１６０（１３．５），１４５（１１．８），１３２（１０．２），１３１（１３．８），１１９（１１．６），１１７（１８．０），９２（１０．２），９１（１０．９），９０（１１．０），８４（１１．２），７８（１７．６），６９（２４．６），５１（１０．９）；ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｃ_１４Ｈ_１６Ｎ_２Ｏの計算値：２２８．１２６３；観察値：２２８．１２６１；Ｃ_１４Ｈ_１６Ｎ_２Ｏの分析計算値：Ｃ、７３．６６％；Ｈ、７．０６％；観察値：Ｃ、７３．９３％；Ｈ、７．２５％。化合物１０４６。

（実施例３８）
シクロプロピル（２−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）メタノンの合成

１−アミノピリジニウムヨウ化物（５．２ｇ、０．０２４ｍｏｌ）をシクロプロピル無水物（２２．０ｇ、０．１４３ｍｏｌ）中に懸濁させ、Ｋ_２ＣＯ_３（３．４ｇ、０．０２５ｍｏｌ）を加えた。反応混合液を１９０℃へ緩徐に加熱し、同一温度で８時間にわたり維持し、次に室温で１２時間にわたり攪拌した。懸濁液をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、５０℃で５０％ ＮａＯＨを用いて塩基性化した。水層を室温へ冷却し、ＥｔＯＡｃを用いて４回抽出した。結合有機層を食塩液で洗浄し、木炭で処理し、無水ＭｇＳＯ_４の上方に通して乾燥させ、そして濾過した。溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１０：１〜５：１）によって精製するとｎ−ヘプタンからの再結晶化後に無色固体（２．４ｇ、４４％）として表題化合物が得られた。

融点：１０２〜１０４℃（ｎ−ヘプタン）；ＩＲ（薄膜）ν＝３０９１，３００７，１６３８，１５０９，１４３８，１３９３，１３２５，１２６２，１２０６，１１８２ｃｍ^−１；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．３９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．４１（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｄｔ，Ｊ＝６．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７５−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．５１−２．６３（ｍ，１Ｈ），１．２６−１．３４（ｍ，２Ｈ），１．１６−１．２３（ｍ，２Ｈ），１．０７−１．１５（ｍ，２Ｈ），０．９７−１．０６（ｍ，２Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝１９５．２，１５８．６，１４２．０，１２８．５，１２７．６，１１９．２，１１３．６，１１２．４，２０．２，１０．２，９．９， ８．６；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ（％）：２２６（５４），２２５（１１），２１１（３３），１９９（１４），１９８（２６），１８５（５９），１８３（１２），１７０（２６），１６９（４３），１５７（２７），１５６（１４），１５５（２０），１４２（１３），１３０（１６），１１７（１８），９０（１２），７８（２７），５１（１３），４１（３３）；ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｃ_１４Ｈ_１４Ｎ_２Ｏについての計算値：２２６．１１０６；観察値：２２６．１１０７；Ｃ_１４Ｈ_１４Ｎ_２Ｏについての分析計算値：Ｃ、７４．３１％；Ｈ、６．２４％；観察値：Ｃ、７４．２７％；Ｈ、６．２８％。化合物１０４７。

（実施例３９）
１−（２−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オンの合成

７００ｍｇ（４．７ｍｍｏｌ）の２−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、５５０ｍｇの塩化イソブチリルおよび３００ｍｇのＡｌＣｌ_３を室温で５時間にわたり２ｍＬ中のＤＣＥ中で攪拌した。この反応液は飽和ＮＨ_４Ｃｌを用いてクエンチし、酢酸エチルを用いて抽出すると、１ｇの粗生成物が得られた。Ａｌ_２Ｏ_３カラム上で精製すると、３２３ｍｇの１−（２−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オンが得られた。化合物１０５５。

（実施例４０）
２−アミノ−１−（２−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）プロパン−１−オンの合成

５００ｍｇ（３．３ｍｍｏｌ）の２−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、３９３μＬの２−クロロ−プロピオニル塩化物および３００ｍｇのＡｌＣｌ_３を室温で５時間にわたり２ｍＬ中のＤＣＥ中で攪拌した。この反応液は飽和ＮＨ_４Ｃｌを用いてクエンチし、酢酸エチルを用いて抽出すると、６６３ｍｇの粗α−クロロケトンが得られた。粗α−クロロケトンはそれ以上精製せずに５ｍＬのＤＭＦ中の１．０３ｇのＮａＮ_３を用いて一晩反応させると、１ｇの粗α−アジドケトンが得られた。α−アジドケトンの還元は、６０μＬのＨ_２Ｏを含有する１０ｍＬのＴＨＦ中の１．１７ｇのＰｈ_３Ｐを用いて実施した。生成物をＡｌ_２Ｏ_３カラム上で精製すると、１１６ｍｇの２−アミノ−１−（２−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）プロパン−１−オンが得られた。化合物１０５７。

（実施例４１）
２−アミノ−１−（２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ブタン−１−オンの合成

化合物１０５７の合成方法と同一方法に従うと、２５０ｍｇの２−アミノ−１−（２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ブタン−１−オンが４ｇ（２５ｍｍｏｌ）の２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、３．５ｇの２−クロロ−ブチリル塩化物および６００ｍｇのＡｌＣｌ_３から得られた。化合物１０６０。

（実施例４２）
２−アミノ−１−（２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−４−メチルペンタン−１−オンの合成

化合物１０５７の合成方法と同一方法に従うと、２５９ｍｇの２−アミノ−１−（２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−４−メチルペンタン−１−オンが３．２ｇ（２０ｍｍｏｌ）の２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、３．３７ｇ（２０ｍｍｏｌ）の２−クロロ−バレリル塩化物および６００ｍｇのＡｌＣｌ_３から得られた。化合物１０６１。

（実施例４３）
１−（２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）プロパン−１−オンの合成

１４０ｍＬのアセトニトリル中の８．７ｇ（３８ｍｍｏｌ）の４−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）ペント−１−イン−３−オンおよび１０ｇ（４５ｍｍｏｌ）のＮ−アミノピリジニウムヨウ化物の混合液に５０ｍＬのアセトニトリル中の１１ｇのＤＢＵを０℃の窒素雰囲気下で２０分間にわたり滴下した。この反応液を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させた後、粗混合液をＡｌ_２Ｏ_３カラム上で精製し、酢酸エチル−ヘキサンから所望の生成物を再結晶化させると２００ｍｇの１−（２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）プロパン−１−オンが得られた。化合物１０７０。

（実施例４４）
１−（２−（ジメチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オンの合成

５６０ｍｇ（３．４５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン、３５５μＬ（３．４５ｍｍｏｌ）の塩化イソブチリルおよび１００ｍｇのＡｌＣｌ_３を室温で一晩にわたり３ｍＬ中のＤＣＥ中で攪拌した。この混合液を飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、粗生成物をＡｌ_２Ｏ_３カラム上で精製すると、２０８ｍｇの１−（２−（ジメチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オンが得られた。化合物１０７２。

（実施例４５）
２−アミノ−１−（２−（ジメチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）プロパン−１−オンの合成

６２０ｍｇ（３．８５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン、４５８．４μＬの２−クロロ−プロピオニル塩化物および１００ｍｇのＡｌＣｌ_３の混合液を室温で一晩にわたり６ｍＬ中のＤＣＥ中で攪拌した。この混合液は飽和ＮＨ_４Ｃｌを用いてクエンチし、ＥｔＯＡｃを用いて抽出すると、７５６ｍｇの粗α−クロロケトン中間体が得られた。α−クロロケトンと５ｍＬのＤＭＦ中の１．１７ｇのＮａＮ_３との反応、その後の７２μＬのＨ_２Ｏを含有する１０ｍＬのＴＨＦ中の１．１７ｇのＰｈ_３Ｐを用いた還元は１．３ｇの粗生成物を生じさせた。Ａｌ_２Ｏ_３カラム上で精製すると、４０４ｍｇの２−アミノ−１−（２−（ジメチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）プロパン−１−オンが得られた。化合物１０７５。

（実施例４６）
２−アミノ−１−（２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ヘキサン−１−オンの合成

４ｇ（２５ｍｍｏｌ）の２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、５．３２ｇ（２５ｍｍｏｌ）の２−塩化ブロモヘキサノイルおよび６００ｍｇのＡｌＣｌ_３の混合液を室温で３日間にわたり６ｍＬ中のＤＣＥ中で攪拌した。この混合液は飽和ＮＨ_４Ｃｌを用いてクエンチし、ＥｔＯＡｃを用いて抽出すると、４．８５ｇのα−ブロモケトン中間体が得られた。α−ブロモケトンと２５ｍＬのＤＭＦ中の５．１ｇのＮａＮ_３との反応、その後の５９４μＬのＨ_２Ｏを含有する５０ｍＬのＴＨＦ中のＰｈ_３Ｐを用いた還元は９ｇの粗生成物を生じさせた。シリカゲルカラム上の粗生成物の精製によって、２００ｍｇの２−アミノ−１−（２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ヘキサン−１−オンおよび１．５ｇの回収された２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン出発物質が得られた。化合物１０７７。

（実施例４７）
２−アミノ−１−（２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−３−メトキシプロパン−１−オンの合成

４ｇ（２５ｍｍｏｌ）の２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、３．９ｇ（２５ｍｍｏｌ）の２−クロロ−３−メトキシ−プロピオニル塩化物および６００ｍｇのＡｌＣｌ_３の混合液を室温で３日間にわたり６ｍＬ中のＤＣＥ中で攪拌した。この混合液は飽和ＮＨ_４Ｃｌを用いてクエンチし、ＥｔＯＡｃを用いて抽出すると、６．３ｇの粗α−クロロケトン中間体が得られた。α−クロロケトンと２５ｍＬのＤＭＦ中の５．１ｇのＮａＮ_３との反応、その後の５９４μＬのＨ_２Ｏを含有する５０ｍＬのＴＨＦ中の４．７６ｇのＰｈ_３Ｐを用いた還元は９ｇの粗生成物を生じさせた。所望の生成物の精製をシリカゲルカラム上で実施すると、５６０ｍｇの２−アミノ−１−（２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−３−メトキシプロパン−１−オンが１．６ｇの回収された２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン出発物質とともに得られた。化合物１０８２。

（実施例４８）
（Ｚ）−２−（ヒドロキシイミノ）−１−（２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）プロパン−１−オンの合成

６．４ｇ（４０ｍｍｏｌ）の２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、３．７ｇ（４０ｍｍｏｌ）の塩化プロピオニルおよび４００ｍｇのＡｌＣｌ_３の混合液を室温で３日間にわたり５ｍＬ中のＣＳ_２中で攪拌した。この混合液を飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃを用いて抽出すると５．４４ｇの粗１−（２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）プロパン−１−オンが得られたので、これをシリカゲルカラム上で精製すると７００ｍｇの純粋中間体が３．５３ｇの出発物質とともに得られた。７００ｍｇの１−（２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）プロパン−１−オンを−２０℃で２０分間にわたりｔ−ＢｕＯＨ中の６００μＬの１Ｍ ｔ−ＢｕＯＫと反応させ、次に６００μＬのイソアミルニトリルを０℃で加え、室温で一晩攪拌した。この混合液を飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃを用いて抽出すると１．２ｇの粗生成物が得られたので、これをシリカゲルカラム上で精製すると３１４ｍｇの（Ｚ）−２−（ヒドロキシイミノ）−１−（２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）プロパン−１−オンが得られた。化合物１０８３。

（実施例４９）
４−（２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２（３Ｈ）−チオンの合成

２００ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ）の２−クロロ−１−（２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）エタノン、１００ｍｇのチオウレアおよび１００μＬのＨＯＡｃを６０〜７００℃で３０分間にわたり１．５ｍＬのジオキサン中で攪拌した。１９７ｍｇの４−（２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２（３Ｈ）−チオンがワークアップ後に得られた。化合物１０８５。

（実施例５０）
４−（２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）チアゾール−２（５Ｈ）−イミンの合成

２００ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ）の２−クロロ−１−（２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）エタノン、１００ｍｇのチオウレアおよび１６０ｍｇの水素化ナトリウムの混合液を６０〜７０℃で３０分間にわたり１２０μＬのＨ_２Ｏ含有２ｍＬのジオキサン中で攪拌した。ワークアップ後に、１００ｍｇの４−（２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）チアゾール−２（５Ｈ）−イミンが得られた。化合物１０８７。

（実施例５１）
１−（２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イルアセテートの合成

５ｍＬのＤＭＦ中の２−クロロ−１−（２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）プロパン−１−オン（１．０ｇ、１当量）および酢酸カリウム（０．６ｇ、１．５当量）の溶液を室温で２日間にわたり攪拌した。この溶液を酢酸エチルおよび水によりワークアップすると、粗油が得られた。この油をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製すると、ペーストとして１−（２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イルアセテート（０．９５ｇ、収率８６％）が得られた。化合物１０６７。

（実施例５２）
２−ヒドロキシ−１−（２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）プロパン−１−オンの合成

３ｍＬのＴＨＦ中の１−（２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イルアセテート（０．３３ｇ、１当量）および１Ｍ ＮａＯＨ（１．５ｍＬ、１．２５当量）の溶液を室温で２４時間にわたり攪拌した。この溶液は酢酸エチルおよびＮａＨＣＯ_３を用いてワークアップした。得られた粗固体を酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶化させると、白色固体として２−ヒドロキシ−１−（２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）プロパン−１−オン（０．２７ｇ、収率９６％）が得られた。化合物１０６８。

（実施例５３）
１−（２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−２−メトキシプロパン−１−オンの合成

２ｍＬのＴＨＦ中の２−ヒドロキシ−１−（２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）プロパン−１−オン（０．６ｇ、１当量）、酸化銀（５ｇ、８当量）、およびヨウ化メチル（２．５ｍＬ、１５当量）の溶液を室温の密封チューブ中で２６時間にわたり攪拌した。混合液を濾過して沈降した固体を除去した。濾液は酢酸エチルおよび飽和ＮａＨＣＯ_３を用いてワークアップした。入手した粗油をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製すると、油として１−（２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−２−メトキシプロパン−１−オンが得られた。化合物１０６９。

（実施例５４）
２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボアルデヒドの合成

室温で３ｍＬのＤＭＦを攪拌し、純オキシ塩化リン（０．８ｍＬ、１．３当量）を滴下した。生じた混合液を室温で１０分間攪拌し、次に純２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１ｇ、１当量）を滴下した。この溶液を室温で１９時間にわたり攪拌し、１００ｍＬの氷水中に注入した。水溶液のｐＨは、固体ＮａＯＨを用いて８へ調整した。形成された沈降物を濾過によって収集し、減圧下で乾燥させると、白色固体として２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルバルデヒド（０．９７ｇ、収率８２％）が得られた。化合物１０７３。

（実施例５５）
（Ｅ）−２−（（２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）メチレン）ヒドラジン−カルボキサミドの合成

５ｍＬのメタノール中の２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルバルデヒド（０．５ｇ、１当量）、塩酸セミカルバジド（０．３５ｇ、１．２当量）、およびトリエチルアミン（０．４ｍＬ、１．１当量）の混合液を３０分間還流させた。この溶液を濃縮し、生成した粗固体をＴＨＦで抽出し、混合液を薄いシリカゲルパッドの上方の厚さ１インチの硫酸ナトリウムの層に通して濾過するとアンモニウム塩が除去された。濾液を濃縮し、沈着した固体をＴＨＦおよびヘキサンから再結晶化させると、黄色固体として（Ｅ）−２−（（２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）メチレン）ヒドラジンカルボキサミド（０．４６ｇ、収率７０％）が得られた。化合物１０７４。

（実施例５６）
Ｓ−１−（２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イルエタンチオエートの合成

４ｍＬのＤＭＦ中の２−クロロ−１−（２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）プロパン−１−オン（０．９ｇ、１当量）およびチオ酢酸カリウム（０．６１ｇ、１．５当量）の溶液を室温で時間にわたり攪拌した。結果として生じた溶液は、ＥｔＯＡｃおよび水を用いてワークアップした。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製すると、黄色固体としてＳ−１−（２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イルエタンチオエート（０．５８ｇ、収率５５％）が得られた。化合物１０８１。

（実施例５７）
２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸の合成

１０ｍＬのＴＨＦ中の２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルバルデヒド（１．５ｇ、１当量）および過マンガン酸カリウム（２．９ｇ、２．１当量）の混合液を室温で２日間にわたり攪拌した。１０ｍＬの水中の水酸化カリウム（２．２ｇ、５当量）の溶液を加え、結果として生じた溶液を室温で２時間にわたり攪拌した。混合液を濾過して不溶性固体を除去し、濾液を抽出して未反応アルデヒドを除去した。残留している水溶液を濃ＨＣｌで酸性化し、沈降物を濾過によって収集し、減圧下で乾燥させると、固体として２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（０．９８ｇ、収率６０％）が得られた。化合物１０７９。

（実施例５８）
１−（２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）エタノンの合成

固体の塩化アルミニウム（０．８２ｇ、２当量）を１ｍＬのジクロロメタン中の塩化アセチル（０．２４ｍＬ、１．１当量）の溶液に加え、この溶液を室温で４０分間にわたり攪拌した。純２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（０．５ｇ、１当量）をこの溶液に室温（発熱が観察された）で滴下し、結果として生じた溶液を室温で２０時間にわたり攪拌し、ＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ_３を用いてワークアップした。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製すると、固体として１−（２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）エタノン（０．２９ｇ、収率４６％）が得られた。化合物１０８０。

（実施例５９）
３−（２−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−フェニルアミンの合成
化合物１１００〜１１０４および１１１１〜１１１２を合成するために利用したＳｕｚｕｋｉ反応のための一般合成方法は、以下に提供されている。下記に示した特定の合成は、化合物１１００についてである。

工程１。１−（２−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−２−メチル−プロパン−１−オン（３０．０ｇ、１１５ｍｍｏｌｅ）、水（１００ｍＬ）、および濃硫酸（１００ｍＬ）を結合し、１３０℃で１８時間にわたり攪拌した。混合液を室温へ冷却し、そして氷（４００ｇ）および水（２００ｍＬ）の溶液中へ注入した。この溶液を水酸化ナトリウム溶液で中和し、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。油を真空蒸留によって精製すると、１４．９ｇ（８１％）の２−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンが得られた。^１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．３７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），３．１６（ｓｅｐｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
工程２。２−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１８．４２ｇ、１１５ｍｍｏｌ）およびＮ−ヨードスクシンイミド（２８．４５ｇ、１２６ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（３００ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）の混合液中に溶解させた。この混合液を還流で１８時間攪拌した。この混合液を冷却して真空で濃縮した。粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜２０％の酢酸エチル）によって精製すると、３０．９ｇ（９４％）の３−ヨード−２−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンが得られた。^１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．３６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｓｅｐｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
工程３。２０ｍＬのマイクロ波反応バイアルに３−ヨード−２−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（６９０ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）、３−アミノフェニルボロン酸一水和物（４１１ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１９７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）との［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）複合体、アセトニトリル（８ｍＬ）、および１ＭのＮａ_２ＣＯ_３水溶液（５ｍＬ）を加えた。この混合液を１４０℃で２時間にわたりマイクロ波反応器内へ配置した。この反応混合液を真空で濃縮し、粗物質をジクロロメタンと水との間に分配させた。有機相を分離し、硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、濾過し、そして真空で濃縮した。粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜３０％の酢酸エチル）によって精製すると、２０５ｍｇ（３４％）の３−（２−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−フェニルアミンが得られた。^１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．４０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０３−６．９７（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），６．６７−６．６２（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｂｒｏａｄ ｓ，２Ｈ），３．３５（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ ２５２．３ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ^＋）．化合物１１００。

（実施例６０）
４−（２−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−フェニルアミンの合成

４−（２−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−フェニルアミンは、上記の実施例５９におけるように３−（２−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−フェニルアミンの合成法の工程３で使用した方法にしたがって３−ヨード−２−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンおよび４−アミノフェニルボロン酸一水和物から調製した（１３４ｍｇ、１８％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．５８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．０４（ｍ，３Ｈ），６．７７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），５．１５（ｓ， ２Ｈ），３．２３（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ ２５２．３ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ^＋）．化合物１１０１。

（実施例６１）
２−イソプロピル−３−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成

２−イソプロピル−３−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンは、上記の３−（２−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−フェニルアミンの合成法の工程３（実施例５９）において使用した方法にしたがって３−ヨード−２−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンおよび４−モルホリノフェニルボロン酸から調製した（１５７ｍｇ、１６％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．６１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１５−７．０６（ｍ，３Ｈ），６．８１（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７９−３．７５（ｍ，４Ｈ），３．２５（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２２−３．１５（ｍ，４Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ ３２２．３ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ^＋）．化合物１１０２。

（実施例６２）
２−イソプロピル−３−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成

２−イソプロピル−３−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンは、上記の３−（２−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−フェニルアミンの合成法の工程３（実施例５９）において使用した方法にしたがって３−ヨード−２−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンおよび４−ピリジンボロン酸から調製した（１，５８４ｍｇ、３４％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．８７−８．８２（ｍ，３Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ ２３８．３ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ^＋）．化合物１１０３。

（実施例６３）
２−イソプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成

２つの２０ｍＬのマイクロ波反応バイアルに各々３−ヨード−２−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（４８６ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ピラゾールカルボキシレート（５００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１３９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）との［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）複合体、アセトニトリル（８ｍＬ）、および１ＭのＮａＨＣＯ_３水溶液（５ｍＬ）を加えた。この混合液を１４０℃で２時間にわたりマイクロ波反応器内へ配置した。２つのバイアルからの反応混合液を結合し、真空で濃縮し、粗物質をジクロロメタンと水との間に分配させた。有機層を分離し、硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、濾過し、そして真空で濃縮した。粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜５０％酢酸エチル）によって精製すると、保護されたアナログが得られた。保護されたアナログをジクロロメタン（５０ｍＬ）中の２０％トリフルオロ酢酸に溶解させ、室温で攪拌した。反応は完了についてＨＰＬＣによって監視した（２時間）。混合液を真空で濃縮し、濃縮した物質をジオキサン中の４Ｎ塩酸に溶解させた。この酸性溶液にエーテルを加えると、所望の物質が沈殿した。この物質を濾過して高真空下のインバキュオで乾燥させると、塩酸塩として２３５ｍｇ（３１％）の２−イソプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンが得られた。^１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．７０（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝７，８，６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｓｅｐｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ ２２７．１ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ^＋）．化合物１１０４。

（実施例６４）
２−イソプロピル−３−ピリジン−３−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成

２−イソプロピル−３−ピリジン−３−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンは、上記の３−（２−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−フェニルアミンの合成法の工程３（実施例５９）において使用した方法にしたがって３−ヨード−２−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンおよび３−ピリジンボロン酸から調製した（２４０ｍｇ、３２％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．６９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５６−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｓｅｐｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ ２３７．９ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ^＋）．化合物１１１１。

（実施例６５）
２−イソプロピル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成

２−イソプロピル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンは、上記の３−（２−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−フェニルアミンの合成法の工程３（実施例５９）において使用した方法にしたがって３−ヨード−２−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンおよび１−メチルピラゾール−４−ボロン酸から調製した（１３８ｍｇ、１３％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．５９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｓｅｐｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ ２４１．１ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ^＋）．化合物１１１２。

（実施例６６）
イソプロピル−［４−（２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミンの合成
化合物１１３７、１１３９、および１１３４〜１１３６を合成するために利用した一般化方法は、下記に提供されている。下記のスキームは、化合物１１３７の合成を示している。

工程１。２−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１０．００ｇ、６６．７ｍｍｏｌ）、酢酸無水物（１００ｍＬ）、および濃硫酸（１０滴）を結合し、還流させながら３時間攪拌した。この混合液を室温へ冷却し、氷水（３００ｍＬ）中に注入した。混合液をｐＨ＞１０となるまで２Ｎ水酸化ナトリウムでクエンチし、クエンチした溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗物質をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜４０％の酢酸エチル）によって精製すると、１１．８ｇ（８７％）の１−（２−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノンが得られた。^１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．４７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ ２０３．３ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ^＋）．
工程２。１−（２−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノン（７．５６ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（８０ｍＬ）を結合し、還流させながら２４時間攪拌した。この反応混合液を真空で濃縮し、濃縮した反応混合液に新鮮Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（８０ｍＬ）を加え、攪拌させながら２４時間攪拌した。この反応混合液を真空でもう一度濃縮し、濃縮した反応混合液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールの第３部分（８０ｍＬ）を加え、攪拌させながら３度目の２４時間にわたり攪拌した。反応混合液を真空で濃縮し、粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中で０〜４０％アセトン）により精製すると、Ｅ−３−ジメチルアミノ−１−（２−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−プロペノンおよびＺ−３−ジメチルアミノ−１−（２−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−プロペノンの４．３０ｇ（４４％）の２：１混合物が得られた。^１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．３７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｓ，６Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）；Ｅ−３−ジメチルアミノ−１−（２−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−プロペノンについてはＬＣ／ＭＳ ２５８．４ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ^＋）．^１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）δ８．３９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｓ，６Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）；Ｚ−３−ジメチルアミノ−１−（２−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−プロペノンについてはＬＣ／ＭＳ ２５８．４ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ^＋）．
工程３。イソプロピルアミン（９．２ｍＬ、１０８．０ｍｍｏｌ）、２−メチル−２−チオプソイドウレア硫酸塩（１５．００ｇ、１０７．９ｍｍｏｌ）、およびピリジン（３０ｍＬ）を結合し、３０℃で１８時間にわたり攪拌した。この混合液をインバキュオで濃縮すると、Ｎ−イソプロピル−グアニジンが得られた。ＬＣ／ＭＳ １０２．１ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ^＋）．
工程４。３−ジメチルアミノ−１−（２−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−プロペノン（２．９０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）およびＮ−イソプロピル−グアニジン（４．００ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）をエタノール（１５０ｍＬ）中の２Ｍナトリウムエトキシドに溶解させ、この混合液を還流させながら攪拌した。反応混合液は完了についてＨＰＬＣによって監視した（２４時間）。この混合液を濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。クエンチした混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗物質は、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の０〜１０％メタノール）によって精製した。メタノールおよびヘキサン中での再結晶化によりイソプロピル−［４−（２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミンが得られた。生成物をジオキサン（４ｍＬ）中の４Ｎ塩化水素中に溶解させ、次にエーテルを用いて沈殿させると、塩酸塩が得られた。沈降物を水に溶解させ、−７８℃へ冷却し、凍結乾燥機上で乾燥させると、塩酸塩としてイソプロピル−［４−（２−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミンが得られた（７９８ｍｇ、２４％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．８７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３６−８．２２（ｍ，２Ｈ），７．６６−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．０７（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ），３．７２（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ ２９６．３ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ^＋）．化合物１１３７。

（実施例６７）
４−（２−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イルアミンの合成

３−ジメチルアミノ−１−（２−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−プロペノン（５９１ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）、塩酸グアニジン（８７８ｍｇ、９．１９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．５４ｇ、１８．３８ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（６０ｍＬ）を結合し、１２０℃で４８時間攪拌した。反応混合液を真空で濃縮した。粗物質をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の２〜１０％のメタノール）によって精製すると、２１０ｍｇ（３６％）の４−（２−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イルアミンが得られた。^１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．７１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝７．９，６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝５，３Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ ２５４．３ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ^＋）．化合物１１３９。

（実施例６８）
３−［４−（２−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］プロパン−１−オールの合成

工程１。Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロピル）−グアニジンは、イソプロピル−［４−（２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミンの合成の工程３（実施例６６）において使用した方法にしたがって３−アミノ−プロパン−１−オールおよび２−メチル−２−チオプソイドウレア硫酸塩から調製した。ＬＣ／ＭＳ １１８．２ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ^＋）．
工程２。３−［４−（２−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−プロパン−１−オールは、再結晶化の代わりに分取的ＨＰＬＣ精製を使用した以外は、イソプロピル−［４−（２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミンの合成の工程４（実施例６６）で使用した方法にしたがって３−ジメチルアミノ−１−（２−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−プロペノンおよびＮ−（３−ヒドロキシ−プロピル）−グアニジンから調製した（１６６ｍｇ、１８％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．８５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４４−８．２２（ｍ，３Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．０５（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ），３．７９（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５８−３．３３（ｍ，４Ｈ），１．７７（ｐｅｎｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ３１２．３ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ^＋）．化合物１１３４。

（実施例６９）
［４−（２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−アミン］の合成

工程１。Ｎ−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル）−グアニジンは、イソプロピル−［４−（２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミンの合成の工程３（実施例６６）において使用した方法にしたがって３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピルアミンおよび２−メチル−２−チオプソイドウレア硫酸塩から調製した。ＬＣ／ＭＳ ２００．２ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ^＋）．
工程２。［４−（２−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−アミンは、再結晶化の代わりに分取的ＨＰＬＣ精製を使用した以外は、イソプロピル−［４−（２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミンの合成の工程４（実施例６６）で使用した方法にしたがって３−ジメチルアミノ−１−（２−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−プロペノンおよびＮ−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−グアニジンから調製した（１６２ｍｇ、１９％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．７２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２８−８．２０（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．１０（ｍ，１Ｈ）， ６．９９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）， ３．７８（ｓｅｐｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．５６−２．３２（ｍ，１０Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．１０−２．０６（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｐｅｎｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ ３９４．３ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ^＋）．化合物１１３５。

（実施例７０）
シクロプロピル−［４−（２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミンの合成

工程１。Ｎ−シクロプロピル−グアニジンは、イソプロピル−［４−（２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミンの合成の工程３（実施例６６）において使用した方法にしたがってシクロプロピルアミンおよび２−メチル−２−チオプソイドウレア硫酸塩から調製した。ＬＣ／ＭＳ １００．２ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ^＋）．
工程２。シクロプロピル−［４−（２−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミンは、再結晶化の代わりに分取的ＨＰＬＣ精製を使用した以外は、イソプロピル−［４−（２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミンの合成の工程４（実施例６６）で使用した方法にしたがって３−ジメチルアミノ−１−（２−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−プロペノンおよびＮ−シクロプロピル−グアニジンから調製した（３４ｍｇ、７％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．８６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．１０（ｍ，２Ｈ），４．６２（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ），３．８６−３．７８（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．７２（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６，５Ｈｚ，６Ｈ），０．９０−０．８４（ｍ，２Ｈ），０．７０−０．６４（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ ２９４．２ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ^＋）．化合物１１３６。

（実施例７１）
２−イソプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成

３−ジメチルアミノ−１−（２−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−プロペノン（８６０ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）、ヒドラジン（１．０ｍＬ、３１．８５ｍｍｏｌ）、およびエタノール（７０ｍＬ）中の２Ｎナトリウムエトキシドを結合し、還流させながら１８時間攪拌した。この混合液を室温へ冷却して真空で濃縮した。乾燥させたペーストを飽和重炭酸ナトリウム溶液と酢酸エチルとの間に分配させた。有機層を分離し、硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗物質は、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の０〜１５％メタノール）によって精製した。純粋化合物を１Ｎ ＨＣｌジオキサン（２ｍＬ）中に溶解させ、エーテルを用いて溶液から沈殿させると、塩酸塩として２３０ｍｇ（８７％）の２−イソプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンが得られた。^１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．６６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｂｒｏａｄ ｓ， １Ｈ），３，５４（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），１．３０（（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ ２２７．１ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ^＋）．化合物１１４１。

表１は、本発明による典型的な化合物の要約を提供しており、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_６各々についての構造、対応する名称、および合成について記載している関連実施例との相互参照または参考文献を含んでいる。

。

（実施例７２）
本発明の典型的な置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン化合物についてのｖｏｎ Ｆｒｅｙ線維に対する反応によって測定した機械的異痛症
異痛症を誘導するために、Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ系雄性ラットにＢｅｎｎｅｔｔ ａｎｄ Ｘｉｅ， Ｐａｉｎ １９８８；３３（１）：８７−１０７によって記載された坐骨神経に対する慢性収縮性傷害（ＣＣＩ）を受けさせた。盲験担当者による引っ込め反応を誘導するために後肢の足底面をｖｏｎ Ｆｒｅｙフィラメント（Ｓｔｏｅｌｔｉｎｇ社）を用いて刺激した。５０％引っ込め反応を誘導するために必要とされた繊維の屈曲力をＣＣＩ手術後に計算した（投与前ベースライン値）。Ｎ＝５〜６の異痛症性ラットに試験化合物もしくはビヒクルの単回腹腔内投与を受けさせた。投与の２時間後、再びｖｏｎ Ｆｒｅｙフィラメントを使用して盲験担当試験者によって５０％足引っ込め閾値が決定された。本発明の様々な置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン化合物についての投与前ベースライン値に比較した５０％足引っ込め閾値における変化は、表２に報告されている。

神経因性疼痛を治療する際に使用するためには、１．０ｇ以上の慢性収縮性傷害閾値を示す本発明の化合物が好ましいが、他方１．５ｇ以上、または一層より好ましくは２．０ｇ以上の慢性収縮性傷害閾値を示す化合物は特に好ましい。そこで、化合物１００９、１０１２、１０１３、１０１４、１０１９、１０２６、１０８５、１１０３、および１１３７は、異痛症を治療するために特に有益である。要約すると、上記の化合物は、機械的異痛症ラットモデルを用いて証明されたように、神経因性疼痛を治療する際に特に効果的である。

投与後の様々な時点に２種の用量で腹腔内投与されたビヒクルもしくは化合物１０１４についての５０％足引っ込め閾値（単位、ｇ）のプロットは、図１に提供されている。同様に、図２は、投与後の様々な時点に３種の用量（１０ｍｇ／ｋｇ；２０ｍｇ／ｋｇ；および４０ｍｇ／ｋｇ）で腹腔内投与されたビヒクルおよび化合物１０１３についての５０％足引っ込め閾値（単位、ｇ）のプロットを示している。

（実施例７３）
本発明の典型的な置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン化合物についてのＰＤＥの阻害
９６ウエルプレート内で、ウシ脳に由来するホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）酵素（０．５〜１ｍＵ／ウエル）を５μＭ ｃＡＭＰ基質（Ｓｉｇｍａ社）と結合した。試験化合物（０〜２００μＭ）もしくはビヒクル（０．５％ ＤＭＳＯ）を酵素／基質に加え、１時間にわたりインキュベートした。ＰＤＥＬｉｇｈｔ（登録商標）キット（Ｃａｍｂｒｅｘ社）を用いて、ｃＡＭＰの加水分解からの反応において生成されたＡＭＰの量は、ＡＭＰをＡＴＰへ直接的に変換するＰＤＥＬｉｇｈｔ ＡＭＰ検出試薬を用いて定量した。このアッセイは、新しく形成されたＡＴＰおよびルシフェリンからの光線の生成を触媒するルシフェラーゼを使用する。蛍光は、Ｖｉｃｔｏｒ Ｌｉｇｈｔ １４２０照度計上で読み取った。ＩＣ_５０の計算は、非線形回帰曲線当てはめを用いてプロットした。

ＩＣ_５０値の結果は、表２に、本発明の様々な置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン化合物について報告されている。約５０μＭ未満、好ましくは約２０μＭ未満、より好ましくは約１５μＭ未満、およびより一層好ましくは約１０μＭ未満のＩＣ_５０値を示す化合物は、ホスホジエステラーゼを効果的に阻害する能力によって好ましい。そこで、これに関連して、評価した化合物の中で好ましい化合物には、１００４、１００６、１００８、１０１２、１０１９、１０２２、１０２４、１０２５、および１０２６が含まれる。

（実施例７４）
本発明の典型的な置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン化合物についての末梢血単核球（ＰＢＭＣ）のリポ多糖刺激
ＩＣ_５０値は、それらがヒト末梢血単核球においてＬＰＳ誘導性サイトカイン産生を阻害する能力に基づいて本発明の典型的な化合物について決定した。ヒトＰＢＭＣ（末梢血単核球）は、地元の赤十字から入手したバフィーコートからＦｉｃｏｌｌ勾配の上方で単離した。１０^６個／ウエルのＰＢＭＣは、２４ウエル組織培養プレート内で１０％ヒト血清、ヘペスバッファーおよびピルビン酸ナトリウムを補給したＲＰＭＩ １６４０培地中に播種した。細胞は、０．１％ ＤＭＳＯ（ビヒクル）もしくは試験化合物（１、１０、および１００μＭ）を用いて１０ｎｇ／ｍＬでＬＰＳ（リポ多糖）（大腸菌（Ｅ． Ｃｏｌｉ））による活性化３０分前に処置した。ＬＰＳ刺激の６〜１０時間後に、培養上清を収集し、サイトカインであるＴＮＦ−αおよびＩＬ−１βのレベルをＥＬＩＳＡ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ社）および／またはＬｕｍｉｎｅｘ（Ｌｉｎｃｏ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ社）によって定量した。ＩＣ_５０計算は、本発明の典型的な置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン化合物について非線形回帰曲線当てはめを用いてプロットした；結果は表２に提供されている。

表２の結果によって証明されたように、本発明の所定の化合物は、上述したアッセイにおけるＬＰＳ−媒介性サイトカイン放出を抑制する能力によって指示されたように、炎症状態を治療するために特に有用である。これに関連して、抗炎症薬として使用するために好ましい化合物は、約５０μＭ以下、好ましくは約４０μＭ以下、および一層より好ましくは約３０μＭ以下のＩＣ_５０を有する化合物である。そこで、抗炎症薬として使用するために好ましい化合物には、１００１、１００４、１００６、１００７、１００８、１００９、１０１３、１０１４、１０１８、および１０２４が含まれる。慢性炎症性疾患は例えばＴＮＦ−αおよびＩＬ−１βなどの数種の炎症促進性サイトカインの長期的産生によって惹起されるので、化合物がそのようなサイトカインのＬＰＳ−刺激産生を効果的に阻害する能力は、１つまたは複数の炎症状態を治療する際の有効性の兆候を提供する。

備考（ａ）． 投与２時間後にｖｏｎ Ｆｒｅｙ繊維への反応によって測定した機械的異痛症（１０ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ、または指示通りに）；投与前引っ込め閾値からの変化として報告された；
備考（ｂ）． 基質としてｃＡＭＰを用いる脳抽出物から入手したＰＤＥ；
備考（ｃ）． ＰＢＭＣからのＬＰＳ刺激性サイトカイン放出の阻害。

（実施例７５）
１−（２−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オンの合成
工程１。シクロプロピル（２−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）メタノン（１．０ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）は、１０分間にわたりＴｓＯＨ一水和物（０．８ｇ、４．２１ｍｍｏｌ、０．９５当量）の存在下でＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置内で還流させるためにベンゼン（８０ｍＬ）中で加熱した。新しく蒸留したエチレングリコール（２．０ｇ、３２．２４ｍｍｏｌ、７．３当量）を加え、さらに１２時間還流させながら２相溶液を維持した。この反応液を室温へ冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（２５ｍＬ×３）を用いて抽出した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４の上方に通して乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（４：１、ヘキサン：酢酸エチル）による精製によって、かすかに黄色の油として２−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンが得られた（０．６１ｇ、３．８５ｍｍｏｌ、８７％）。

ＩＲ（薄膜）ν＝３４３５， ３０８１， ２０８８， １６３５， １５２３， １４３５， １３３１， １２５４， １２２１， １０２１ｃｍ^−１；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．３１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ），２．０２−２．１４（ｍ，１Ｈ），０．９６−１．０５（ｍ，２Ｈ），０．８３−０．９１（ｍ，２Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝１５８．２，１４０．９，１２７．９，１２３．０，１１６．９，１１０．４，９２．５，９．３，８．６ ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ（％）：１５９（１２），１５８（１００），１５７（９０），１５６（２７），１５５（１１），１３２（１８），１３１（１５），１３０（２８），１１８（１５），８０（１４），７９（１２），７８（１５），６９（２１），６４（１１），５７（１０），４４（１９），４１（１４）。

工程２。２−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（０．６１ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）は、１５分間にわたりイソ酪酸無水物（１０．０ｍＬ、６０．２４ｍｍｏｌ）中で１４０℃へ加熱した。Ｈ_２ＳＯ_４（濃、５滴）を反応液に加え、この温度をさらに１２時間維持した。この反応液を５０℃へ冷却し、溶液のｐＨが約１１になるまでＮａＯＨ（５０％、水性）を加えた。室温へ冷却すると、水性混合液をＣＨＣｌ_３（４×２５ｍＬ）で抽出した。有機相を結合し、Ｎａ_２ＳＯ_４の上方に通して乾燥させ、濾過し、真空で濃縮すると、１−（２−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オンおよびエノールエステルである１−（２−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−２−メチルプロプ−１−エニルイソブチレートの１：２混合物が得られた。粗混合物は、室温で８時間にわたり新しく調製したＭｅＯＨ／ＭｅＯＮａ（１．０Ｍ、１０ｍＬ）を用いて処理した。この反応液はＮＨ_４Ｃｌ（水性）でクエンチし、ＣＨＣｌ_３（４×２５ｍＬ）で抽出し、有機相を結合し、Ｎａ_２ＳＯ_４の上方に通して乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。表題化合物である１−（２−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オンは、黄色結晶固体として回収された（０．３５ｇ、１．５３ｍｍｏｌ、３９．７％）。融点：１０８〜１０９℃；ＩＲ（薄膜）ν＝３０７７，２９７２，２９３０，２８７１，１６３８，１６２２，１５３８，１４９９，１４６６，１４２４，１３６０，１２６０，１２０７，１１４５，１０８１ｃｍ^−１；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．３５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４２−２．５６（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．０５−１．１８（ｍ，４Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝１９９．７，１５８．３，１４２．３，１２８．４，１２７．６，１１９．２，１１３．４，１１０．４，３８．０，１８．８，９．５，８．４；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ（％）：２２８（２６），２００（１７），１８６（１３），１８５（１００），１５７（３７），１１７（１２），７８（１３），４１（１９）；ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｃ_１４Ｈ_１６Ｎ_２Ｏについての計算値：２２８．１２６３；観察値：２２８．１２５９；Ｃ_１０Ｈ_１２Ｎ_２についての分析計算値：Ｃ、７３．６６％；Ｈ、７．０６％；観察値：Ｃ、７３．１３％；Ｈ、６．９５％。化合物１０５０。

（実施例７６）
３−（ベンジルアミノ）−１−（２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オン塩酸塩の合成
１４０℃のｎ−プロピオン酸無水物（１５ｍＬ、９７％）中の２−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（６．８０ｇ、４２．５０ｍｍｏｌ）を濃Ｈ_２ＳＯ_４（０．５ｍＬ）に加えた。この混合液を１４０℃で一晩維持し、室温へ冷却し、ｐＨ＞１１になるまでＮａＯＨ（水性５０％）を用いて塩基性化した。水層はクロロホルム（３×１００ｍＬ）を用いて抽出し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％ヘキサン、９：１、ヘキサン：酢酸エチル）によって精製すると、黄色油として１−（２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）プロパン−１−オン（４．８１ｇ、２２．２７ｍｍｏｌ、５３％）が得られた。１−（２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）プロパン−１−オン（０．５００ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（０．０６９ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、および塩酸ベンジルアミン（０．３２９ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を５ｍＬの丸底フラスコに加えた。このエタノール性塩酸塩（１ｍＬ、エタノール中の１．２５％濃ＨＣｌ）に加え、混合液を還流させるために１６時間加熱した。この混合液を次に冷却してＥｔ_２Ｏ（５ｍＬ）および１Ｍ ＮａＯＨ（水性）（１０ｍＬ）を用いて希釈した。次に水層をＥｔ_２Ｏ（４×５ｍＬ）で抽出した。結合有機相を食塩液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮すると暗褐色油が得られた。この油をフラッシュクロマトグラフィー（０〜９０％の範囲内のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの１０％勾配）にかけると淡黄色油として０．０７３ｇ（収率９．５％）の３−（ベンジルアミノ）−１−（２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オンが得られた。

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．４７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｔ，Ｊ＝８．９，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．２５（ｍ，４Ｈ），７．２３−７．１８（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｄｔ，Ｊ＝７．０，０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），３．５４−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，５．７Ｈｚ，１Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝１９８．１，１６４．４，１４１．４，１４０．４，１２９．２，１２８．３，１２８．０，１２７．７，１２６．８，１１８．９，１１３．１，１０９．３，５４．２，５２．３，４４．８，２７．７，２２．４，２２．１，１６．０；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ３３６（Ｍ＋１，０．５），３３５（Ｍ^＋，１．５），２１７（１９．１），２１６（２０．７），１８８（１３．３），１８７（１００．０），１０６（１１．２），９１（６６．２）；ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｃ_２１Ｈ_２５Ｎ_３Ｏについての計算値：３３５．１９９８；観察値：３３５．１９９５。

アルゴン雰囲気下の氷浴中で冷却したＭｅＯＨ（２ｍＬ）へＡｃＣｌ（０．０４７ｍＬ）を滴下した。この溶液を１０分間にわたり攪拌し、その後無水Ｅｔ_２Ｏ（５ｍＬ）中の３−（ベンジルアミノ）−１−（２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オン（０．２００ｇ）へ滴下し、これをさらに氷浴中で冷却した。溶媒を蒸発させ、残留物をヘキサン（１ｍＬ）で処理した。溶媒を蒸発させ、黄色固体を得た。この固体は、ＭｅＯＨ（１％）およびＥｔ_２Ｏ（９９％）を含有する１０ｍＬの溶液中で８時間にわたり攪拌した。この固体を濾過し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄し、減圧下で乾燥させると、１７２ｍｇの３−（ベンジルアミノ）−１−（２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オン塩酸塩が淡黄色固体として得られた。融点＝１７１〜１７５℃（Ｅｔ_２、ペンタン），ＩＲ（ＫＢｒ）ν＝３４２８，３０３４，２９６５，２７８４，２５５８９，２４２５，１６４２，１５３８，１５０７，１４８１，１４４０，１３６０，１２６４，１２１０，１１８８，９７２；^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ＝９．６０（ｂｓ，１Ｈ），９．２３（ｂｓ，１Ｈ），８．８６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．６８（ｍ，３Ｈ），７．３７−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｔｒ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１５−４．２３（ｍ，２Ｈ），３．８７−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３４−３．４２（ｍ，１Ｈ），２．９４−３．０１（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝１９４．８，１６４．４，１４０．９，１３２．３，１３０．７，１３０．６，１２９．６，１２９．４，１２９．０，１１８．７，１１４．７，１０７．４，４８．２，４１．３，２７．６，２２．９，２２．３，１７．１；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ３３７（Ｍ＋１，２５．５），３３６（Ｍ^＋，１００．０），２１８（１６．７），２１７（９９．６），１８７（２８．１），１７３（１７．８），１６１（１３．１），１２０（３１．９），；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ_２１Ｈ_２６Ｎ_３Ｏについての計算値：３３６．２０７６；観察値：３３６．２０６６。化合物１０６６。

（実施例７７）
３−アミノ−１−（２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オン塩酸塩の合成

３−（ベンジルアミノ）−１−（２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オン（０．３１２ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）はＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中に溶解させた。フラスコから排出させ、アルゴンを用いてフラッシュした（３サイクル）。Ｐｄ−Ｃ（０．３１２ｇ、１０重量％）を少しずつ加えた。次にフラスコから排出させ、水素を用いてフラッシュした（４サイクル）。不均質混合液を次に２時間にわたり強力に攪拌し、その後に排出させてアルゴンを用いてフラッシュした（３サイクル）。この混合液をセライトに通して濾過し、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を用いて洗浄し、そして濃縮した。暗黄色油を次にフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％、ＭｅＯＨ）にかけ、その間にＨＰＬＣおよび^１Ｈ ＮＭＲによって分画を監視した。第１主分画は０．１６４ｇ（５３％の回収された出発物質）を含有していた；次は黄色油としての０．０３７９ｇ（収率１６％）の３−アミノ−１−（２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オンであった。

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．４６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｔ，Ｊ＝９．０，０．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄｔ，Ｊ＝６．９，０．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３９−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．１６（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．７７（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ２４６（Ｍ＋１，２．９），２４５（Ｍ^＋，１７．７），２１３（１４．０），１８８（１４．０），１８７（１００．０），１６１（１６．１），１６０（２７．９），１１７（１０．６），８６（４６．７），８４（７２．６），７１（１０．７），５７（２３．５），５５（１０．２），４９（１５．１），４７（１８．８），４４（１１．１），４３（２４．９），４１（１６．７）；ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｃ_１４Ｈ_１９Ｎ_３Ｏについての計算値：２４５．１５２８；観察値：２４５．１５３３。

アルゴン雰囲気下の氷浴中で冷却したＭｅＯＨ（２ｍＬ）へＡｃＣｌ（０．１２ｍＬ）を滴下した。この溶液を１０分間にわたり攪拌し、その後無水Ｅｔ_２Ｏ（１０ｍＬ）中の３−アミノ−１−（２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オン（０．３４０ｇ）へ滴下し、これをさらに氷浴中で冷却した。沈殿物が直ちに形成されたので、これを濾過し、Ｅｔ_２Ｏ（４×１５ｍＬ）で洗浄すると、０．３９０ｇの黄色固体が得られた。この固体は、ＭｅＯＨ（１％）およびペンタン（９９％）を含有する２０ｍＬの溶液中で８時間にわたり攪拌した。次に溶媒を吸引すると、黄色固体として３１３ｍｇの３−アミノ−１−（２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オン塩酸塩が得られた。

融点＝１１０〜１１５℃（ＭｅＯＨ、ペンタン）， ^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．８７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｂｒ ｓ，３Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７６−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．２３（ｍ，１Ｈ），２．９１−２．８９（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝１９５．１，１６４．４，１４０．９，１３０．６，１２９．７，１１８．７，１１４．７，１０７．６，４２．０，４０．７，２７．７，２２．９，２２．３，１６．５；ＩＲ（ＫＢｒ）ν＝３４００，３３６９，２９６７，２８７３，１６３０ｃｍ^−１；ＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ ２４７（Ｍ＋１，１７．７），２４６（Ｍ^＋，１００．０），２１７（２４．２），１８７（２１．５），１６１（７１．７），１４７（１１．６），１３６（１０．９），９１（１０．３），７３（４２．４），４３（１０．０），３０（２２．９）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）Ｃ_１４Ｈ_２０Ｎ_３Ｏについての計算値：２４６．１６０６；観察値：２４６．１６０４。化合物１０６５。

（実施例７８）
１−（２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−２−メチル−３−（ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン塩酸塩の合成

１−（２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）プロパン−１−オン（０．５００ｇ、２．３ｍｍｏｌ）（１．１０ｇ、５．１ｍｍｏｌ）は無水ＤＭＦ（８．８ｍＬ）中に溶解させた。この溶液に塩酸ピペリジン（０．９８５ｇ、８．１ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド（０．３０６ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を加えた。このバイアルをアルゴンでパージし、密封し、８５℃へ１６時間にわたり加熱すると、出発物質の全部が消費された。バイアルを室温へ冷却し、次にＥｔ_２Ｏ（１０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（５ｍＬ）を用いて希釈した。これらの層を分離し、水層のｐＨをｐＨ１２へ調整し、その後でＥｔ_２Ｏ（５×５ｍＬ）を用いて抽出した。結合有機層をＨ_２Ｏ（５×５ｍＬ）、食塩液（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮すると、褐色油（１．８８ｇ）が得られた。この粗油をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンおよび次に１００％ ＭｅＯＨ）を受けさせると、黄色油として１−（２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−２−メチル−３−（ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン（１．３４ｇ、収率８４％）が得られた。

ＩＲ（薄膜）ν＝２９６５，２９３３，１６４６，１６３０，１４５７，１４３９；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．４６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｔ，Ｊ＝９．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄｔ，Ｊ＝６．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５７−３．４６（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．３８（ｍ，５Ｈ），１．５２−１．４５（ｍ，４Ｈ），１．４０−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝１９８．７，１６４．０，１４１．４，１２９．１，１２７．５，１１８．９，１１．３１，１０９．５，６２．０，５４．９，４２．４，２７．７，２５．９，２４．２，２２．４，２２．２，１６．９；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ３１３（Ｍ^＋，２．１），２２８（１７．９），２１３（１４．０），１８７（３０．３），９９（１２．３），９８（１００．０），９７（１７．２），８４（１２．９），４１（１３．２）；ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｃ_１９Ｈ_２７Ｎ_３Ｏについての計算値：３１３．２１５４；観察値：３１３．２１６４。

アルゴン雰囲気下の氷浴中で冷却したＭｅＯＨ（１ｍＬ）へＡｃＣｌ（０．１８ｍＬ）を滴下した。

この溶液を１０分間にわたり攪拌し、その後無水Ｅｔ_２Ｏ（１０ｍＬ）中の１−（２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−２−メチル−３−（ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン（０．６６１ｇ）へ滴下し、これをさらに氷浴中で冷却した。沈殿物が直ちに形成されたので、これを濾過し、Ｅｔ_２Ｏ（４×１５ｍＬ）で洗浄すると、０．４１９ｇのオフホワイトの固体が得られた。この固体は、次にＭｅＯＨ（２％）、ペンタン（６０％）およびＥｔＯＡｃ（３８％）を含有する２０ｍＬの溶液中で３時間にわたり攪拌した。次に溶媒を吸引すると、純粋白色固体として３２３ｍｇの１−（２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−２−メチル−３−（ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン塩酸塩が得られた。

融点＝１６６〜１６７℃（ＭｅＯＨ、ペンタン、ＥｔＯＡｃ），ＩＲ（ＫＢｒ）ν＝３４３５，２９７３，２９５３，２９３６，１６３５，１５０３，１４７５，１４４１，１１８５；^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ＝１０．４１（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．１４（ｍ，１Ｈ），４．０３−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄｔ，Ｊ＝１２．０，３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９８−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．７６（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．７０（ｍ，３Ｈ）， １．６４−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．３９−１．３３（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ＝１９４．０，１６４．３，１４０．４，１３０．１，１２９．３，１１８．４，１１４．３，１０６．７，５７．１，５３．５，５２．１，３９．４，２７．２，２２．２，２２．２，２２．１，２１．７，２１．１，１７．６；ＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ ３１５（Ｍ＋１，７．７），３１４（Ｍ^＋，３３．３）， ９８（１００．０）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）Ｃ_１９Ｈ_２８Ｎ_３Ｏについての計算値：３１４．２２３２；観察値：３１４．２１６９；Ｃ_１９Ｈ_２８Ｎ_３ＯＣｌについての分析計算値：Ｃ、６５．２２％；Ｈ、８．０７％；観察値：Ｃ、６５．３７％；Ｈ、８．０９％。化合物１０６３。

（実施例７９）
２−イソプロピル−３−（２−メチルプロプ−１−エニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成

２５ｍＬのＭｅＯＨ中の９．２ｇの１−（２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オンの溶液に１．５ｇのＮａＢＨ_４を加えた。この溶液を室温で一晩攪拌した。ワークアップ後に、１０．２５ｇの油性１−（２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オールが得られた。１０ｍＬのベンゼン中の１．０５ｇの１−（２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オールを０．９２ｇのＰＣｌ_５および１ｍＬのピリジンを用いて室温で３時間にわたり攪拌しながら処理した。得られた粗２−イソプロピル−３−（２−メチルプロプ−１−エニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンをＡｌ_２Ｏ_３カラム上で精製すると、２５５ｍｇの純粋化合物が得られた。化合物１０４９。

（実施例８０）
２−（ベンジルアミノ）−１−（２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）プロパン−１−オンの合成

２０ｍＬのＭｅＯＨ中の２．５１ｇの２−クロロ−１−（２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）プロパン−１−オンおよび２．２５ｍＬのベンジルアミンに１０ｍｇのＮａＩを加え、この溶液を４時間にわたり還流させ、次に室温で一晩攪拌した。粗２−（ベンジルアミノ）−１−（２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）プロパン−１−オンをＡｌ_２Ｏ_３上で精製すると２．５１ｇの純粋化合物が産生した。化合物１０７１。

上記の明細書に提示した教示の利点を有する本発明の多数の変形およびその他の実施形態は、本発明が関与する分野の当業者であれば容易に思いつくであろう。このため、本発明は、本質的に例として提示されている本明細書に開示した特定の実施形態に限定するべきではないと理解されたい。上記に詳述した説明の意図は、典型的な実施形態について考察してはいるが、実施形態のすべての変形、代替形、および同等物は、それらが添付の開示によって規定される本発明の精神および精神に含まれる限り、含まれると見なすべきである。本明細書では特定の用語が使用されているが、それらは一般的および記述的意味でのみ使用されており、限定する目的で使用されているものではない。

上記では多数の刊行物および特許が言及されている。言及した刊行物および特許の各々は、これにより全体として参照して組み込まれる。

Claims (52)

1. 以下の構造：
   

   

   （式中、
   Ｒ_２は、独立してＨ、またはアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヒドロキシ、スルフヒドリル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、カルバモイルオキシ、チオアルキル、置換チオアルキル、カルバモイルチオ、チオアリール、置換チオアリール、アミノ、およびカルバモイルアミノからなる群から選択される有機基である；
   Ｒ_３は、独立してＨ、またはアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、および置換アルキニルからなる群から選択される有機基である；および
   Ｒ_６は、独立してＨ、またはヒドロキシ、スルフヒドリル、アルコキシ、アリールオキシ、チオアルキル、チオアリール、アミノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シアノ、カルボキシル、およびカルボキサミドからなる群から選択される有機基である、
   このときＲ_２、Ｒ_３、およびＲ_６の少なくとも１つは水素以外であり、Ｒ_２がイソプロピルで、Ｒ_３が２−メチルプロパン−１−オンである場合は、Ｒ_６は水素以外の有機基である）を有する２，３，６−置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン化合物。
2. 第２および第３の環位置で二置換されている、構造Ｉによる化合物。
3. Ｒ_２は、低級アルキル、置換低級アルキル、アミノ、アリール、もしくは置換アリールからなる群から選択される、請求項１または２に記載の化合物。
4. Ｒ_２は、低級アルキル、置換低級アルキル、フェニル、もしくは置換フェニルである、請求項３に記載の化合物。
5. Ｒ_２は、低級アルキルもしくは一置換低級アルキルである、請求項４に記載の化合物。
6. Ｒ_２は、イソプロピル、２−ヒドロキシプロパン−２−イル、フェニルおよび一置換フェニルから選択される、請求項４に記載の化合物。
7. Ｒ_６はＨであり、Ｒ_２はイソプロピルである、請求項１に記載の化合物。
8. Ｒ_２は、単独のハロゲンもしくはアルコキシ置換基のいずれかを有するフェニル環である、請求項６に記載の化合物。
9. Ｒ_２は、４−ハロフェニルである、請求項８に記載の化合物。
10. Ｒ_３は、構造：
    

    

    （式中、
    

    

    はピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン環系を表し、構造ＩＩ内の炭素原子は環状炭素３に共有結合しており、そしてＣは飽和もしくは不飽和であり、このとき下記：
    （ｉ）構造ＩＩ内のＣが飽和である場合は、ＸおよびＹは各々独立して−Ｈ、またはヒドロキシル、アミノ、アルコキシ、シアノ、ハロ、スルフヒドリル、チオアルキル、低級アルキル、および置換低級アルキルからなる群から選択される有機基からなる群から選択される、
    （ｉｉ）構造ＩＩ内のＣが不飽和である場合は、ＸおよびＹは、一緒になって、Ｏ、Ｓ、およびＮ−Ｒ_１１（式中、Ｒ_１１は、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１２Ｒ_１３、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_１４、およびＣＲ_１５Ｒ_１６から選択され、Ｒ_１２、Ｒ_１３、Ｒ_１４およびＲ_１５は、各々−Ｈ、低級アルキル、およびアリールから独立して選択される）から選択される官能基Ｚに結合した二重結合を形成する、が適用される、そして
    Ｒ_１０は、独立してＨ、またはアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、およびエステルから選択される有機基である）を有する、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
11. Ｒ_１０は、低級アルキル、置換低級アルキル、およびエステルから選択される、請求項１０に記載の化合物。
12. Ｒ_１０は、イソプロピルもしくは２−ヒドロキシイソプロピルである、請求項１１に記載の化合物。
13. Ｃが不飽和である場合は、ＸおよびＹは、Ｃと一緒になって、〜Ｃ＝Ｏ、〜Ｃ＝Ｓ、〜Ｃ＝Ｎ−ＯＨ、〜Ｃ＝Ｎ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１２Ｒ_１３、〜Ｃ＝Ｎ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_１４、および〜Ｃ＝ＣＲ_１５Ｒ_１６から選択される部分を形成する、請求項１０に記載の化合物。
14. Ｒ_１２およびＲ_１３は、どちらも水素である、請求項１３に記載の化合物。
15. Ｒ_３は、構造：
    

    

    （式中、
    

    

    はピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン環系を表し、Ｃは環状炭素３に共有結合しており、ならびに不飽和であり、このときＸおよびＹは、Ｃと一緒になって、Ｒ_１０と一緒になると芳香族複素環の一部を形成するＣへの二重結合を形成する）を有する、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
16. Ｃは、Ｘ、Ｙ、およびＲ_１０と一緒に、それらの各々は任意に一置換もしくは二置換されていてよいピリジン、ピラゾール、ピリミジン、ピリダジン、イミダゾール、１Ｈ−イミダゾール−２（３Ｈ）−チオン、チアゾール、およびチアゾール−２（５Ｈ）−イミンから選択される芳香族複素環の一部を形成する請求項１５に記載の化合物。
17. Ｃは不飽和であり、そしてＣは、Ｘ、Ｙ、およびＲ_１０と一緒に、３−ピリジン−４−イル置換基を形成し、Ｒ_２はイソプロピルである、請求項１６に記載の化合物。
18. Ｃは不飽和であり、そしてＣは、Ｘ、Ｙ、およびＲ_１０と一緒に、第２の位置で置換基を有する置換ピリミジン環を形成し、Ｒ_２はイソプロピルである、請求項１６に記載の化合物。
19. ピリミジン環の第２位にある置換基はイソプロピルアミノであり、該ピリミジン環はその第４位でコアのピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン環に結合している、請求項１８に記載の化合物。
20. 構造：
    

    

    （式中、
    Ｚは、Ｏ、Ｎ−ＯＨ、もしくはＮ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２である；
    Ｗは、低級アルキルもしくはアミノである；そして
    Ｖは、低級アルキルもしくは置換フェニルである）を有する、請求項１に記載の化合物。
21. Ｗは−ＣＨ_３もしくは−ＮＨ_２であり、そしてＶはイソプロピルもしくは４−フルオロフェニルである、請求項２０に記載の化合物。
22. ＺはＯであり、Ｗは−ＮＨ_２であり、そしてＶはイソプロピルである、請求項２０に記載の化合物。
23. ＺはＮ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２であり、Ｗはメチルであり、そしてＶはイソプロピルである、請求項２０に記載の化合物。
24. ＺはＮ−ＯＨであり、Ｗはメチルであり、そしてＶは４−フルオロフェニルである、請求項２０に記載の化合物。
25. 構造：
    

    

    （式中、Ｒ_３は：
    

    

    から選択される）を有する、請求項１に記載の化合物。
26. Ｒ_３は、アルキル、置換アルキル、アルカノイルおよび置換アルカノイルから選択される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
27. Ｒ_３は、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルカノイル、および置換アルカノイルから選択される、請求項２６に記載の化合物。
28. Ｒ_３は、２−アミノエタノン、２−アミノ−プロパン−１−オン、２−メチルプロパン−１−オンオキシム、および２−メチルプロパン−１−オン−Ｏ−カルバモイルオキシムから選択される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
29. Ｒ_２はイソプロピルであり、Ｒ_３は２−アミノエタノン、２−アミノ−プロパン−１−オン、２−メチルプロパン−１−オンオキシム、および２−メチルプロパン−１−オン−Ｏ−カルバモイルオキシムから選択され、Ｒ_６はＨである、請求項１に記載の化合物。
30. 化合物１０１３である（２−アミノ−１−（２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）プロパン−１−オン）、１０１４である（１−（２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オン−Ｏ−カルバモイルオキシム）、１０１９である（１−（２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オンオキシム）、１１０３である（２−イソプロピル−３−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン）、１１３７である（イソプロピル−［４−（２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン、１０８５である（４−（２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２（３Ｈ）−チオン）、および１０８７である（４−（２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）チアゾール−２（５Ｈ）−イミン）からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
31. 請求項１〜３０のいずれか一項に記載の２，３，６−置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン化合物および医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物。
32. ２−置換，３−アルカノイルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンを調製するための方法であって、第３の環位置でアシル基を含むピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン化合物を提供するために有効な条件下で２−置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンをアシル化する工程を含む方法。
33. 前記２−置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンは、第２の環位置でアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヒドロキシ、スルフヒドリル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アルカノイル、カルバモイルオキシ、チオアルキル、置換チオアルキル、カルバモイルチオ、チオアリール、置換チオアリール、アミノ、ハロ、およびカルバモイルアミノから選択される部分を有する、請求項３２に記載の方法。
34. 第２の環位置での前記置換基は、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、アルコキシ、ハロ、およびアルカノイルから選択される、請求項３３に記載の方法。
35. 第２の環位置での前記置換基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、フェニル、ハロフェニル、およびメトキシフェニルから選択される、請求項３４に記載の方法。
36. 前記アシル化する工程は、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓアシル化を含む、請求項３２〜３５のいずれか一項に記載の方法。
37. 前記アシル化する工程は、、塩化アルミニウムの存在下で２−置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンをα−ハロアルカノイル塩化物と反応させ、２−置換，３−（α−ハロアルカノイル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンを提供する工程を含む、請求項３２〜３５のいずれか一項に記載の方法。
38. 前記２−置換，３−（α−ハロアルカノイル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンを求核基と反応させ、それによりα−ハロ基を置換する工程をさらに含む、請求項３７に記載の方法。
39. 神経因性疼痛を経験している哺乳動物被験者を治療するための方法であって、前記被験者へ請求項１〜３０のいずれか一項に記載の治療有効量の置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン化合物を投与する工程を含み、そのような投与する工程の結果として、前記被験者が前記神経因性疼痛の緩和を経験する方法。
40. 前記哺乳動物被験者は、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、糖尿病性ニューロパシーから選択される状態に苦しんでいる、請求項３９に記載の方法。
41. 前記哺乳動物被験者は、偏頭痛、ヘルペス、ＨＩＶ、外傷性神経障害、脳卒中、虚血後、線維筋痛、反射性交感神経性萎縮症、複合性局所疼痛症候群、および癌化学療法誘導性神経因性疼痛からなる群から選択される状態に関連する神経因性疼痛に苦しんでいる、請求項３９に記載の方法。
42. 前記投与する工程は、前記神経因性疼痛の軽減もしくは排除を生じさせるために有効な期間にわたる、請求項３９〜４１のいずれか一項に記載の方法。
43. 前記置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン化合物のＲ_６はＨであり、Ｒ_２はイソプロピルである、請求項３９〜４１のいずれか一項に記載の方法。
44. 前記置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン化合物は、構造：
    

    

    （式中、
    Ｚは、Ｏ、Ｎ−ＯＨ、もしくはＮ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２である；
    Ｗは、低級アルキルもしくはアミノである；そして
    Ｖは、低級アルキルもしくは置換フェニルである）を有する、請求項３９〜４１のいずれか一項に記載の方法。
45. 前記置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン化合物は、構造：
    

    

    （式中、Ｒ_３は：
    

    

    から選択される）を有する、請求項３９〜４１のいずれか一項に記載の方法。
46. 前記置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン化合物は、化合物１０１３である（２−アミノ−１−（２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）プロパン−１−オン）、１０１４である（１−（２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オン−Ｏ−カルバモイルオキシム）、１０１９である（１−（２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オンオキシム）、１１０３である（２−イソプロピル−３−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン）、および１１３７である（イソプロピル−［４−（２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミンからなる群から選択される、請求項３９〜４１のいずれか一項に記載の方法。
47. 前記置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン化合物は、疼痛を治療するために有効な少なくとも１つの他の薬剤と組み合わせて投与される、請求項３９〜４１のいずれか一項に記載の方法。
48. 炎症を治療するための方法であって、炎症状態に苦しんでいる被験者へ治療有効量の請求項１〜３０のいずれか一項に記載の置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン化合物を投与する工程による方法。
49. 神経因性疼痛を治療する際の獣医学的もしくはヒト医学的使用のための請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物。
50. 哺乳動物被験者における神経因性疼痛を治療するための医薬品の製造における請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
51. 哺乳動物被験者における炎症状態を治療するための医薬品の製造における請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
52. 哺乳動物被験者におけるオピオイド依存性もしくはオピオイド離脱症状症候群を治療するための、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物の使用。

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