JP2015510881A - アリールエーテルベースのキナーゼ阻害剤 - Google Patents
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Abstract
本発明は、概して、AAK1(アダプター関連キナーゼ1)を阻害することができる化合物、該化合物を含む組成物、およびAAK1を阻害する方法に関する。
Description
（関連出願の相互参照）
本出願は、2012年3月9日に出願された米国仮特許出願第61/608,737号の利益を主張する。
本出願は、2012年3月9日に出願された米国仮特許出願第61/608,737号の利益を主張する。
本発明は、概して、アダプター関連キナーゼ1(AAK1)を阻害することができる化合物、該化合物を含む組成物、およびAAK1を阻害する方法に関する。
アダプター関連キナーゼ1(AAK1)は、セリン/スレオニンキナーゼのArk1/Prk1ファミリーのメンバーである。AAK1 mRNAは、いわゆる単鎖および長鎖の2つのスプライシング型で存在する。該長鎖形態が優位であって、脳および心臓で高く発現している(非特許文献１)。AAK1は、シナプトソーム標本に豊富に存在しており、培養細胞においてエンドサイトーシス構造と共局在化している。AAK1は、シナプス小胞リサイクルおよび受容体依存性エンドサイトーシスにおける重要なプロセスである、クラスリン被膜エンドサイトーシスを調節する。AAK1は、カーゴレセプターを該クラスリン被膜に結合させるヘテロ四量体であるAP2複合体に関連している。クラスリンのAAK1への結合は、AAK1キナーゼ活性を刺激する(非特許文献２)。AAK1はAP-2のmu-2サブユニットをリン酸化して、mu-2がカーゴレセプター上のチロシン含有選別モチーフに結合するのを促進する(非特許文献３)。Mu2リン酸化は受容体取り込みに必要ではないが、リン酸化は内部移行の効率を高める(非特許文献４)。
AAK1は、PC12細胞におけるニューレグリン-1/ErbB4シグナル伝達のインヒビターとして同定されている。RNA干渉媒介遺伝子サイレンシングまたはキナーゼ阻害薬K252a(AAK1キナーゼ活性を阻害する)での処理によるAAK1発現の喪失は、ニューレグリン-1誘導神経突起伸長の増強をもたらす。これらの処理は、原形質膜中もしくは付近でのErbB4の発現の増大およびErbB4の蓄積をもたらす(非特許文献５)。NRG1およびErbB4は、統合失調症感受性遺伝子と推定される(非特許文献６)。両方の遺伝子におけるSNPsは、複数の統合失調症のエンドフェノタイプに関連している(非特許文献７)。ニューレグリン1およびErbB4 KOマウスモデルは、統合失調症に関連した形態学的変化および行動学的表現型を示した(非特許文献８)。加えて、AAK1遺伝子のイントロンにおける単一ヌクレオチド多型はパーキンソン病の発症年齢に関連している(非特許文献９)。これらの結果は、AAK1活性を阻害することが、統合失調症、統合失調症における認知障害、パーキンソン病、神経傷害性疼痛、双極性障害、およびアルツハイマー病の処置に有用でありうることを示唆している。
Henderson and Conner, Mol. Biol. Cell. 2007, 18, 2698-2706
Conner et. al., Traffic 2003, 4, 885-890; Jackson et. al., J. Cell. Biol. 2003, 163, 231-236
Ricotta et. al., J. Cell Bio. 2002, 156, 791-795; Conner and Schmid, J. Cell Bio. 2002, 156, 921-929
Motely et. al., Mol. Biol. Cell. 2006, 17, 5298-5308
Kuai et. al., Chemistry and Biology 2011, 18, 891-906
Buonanno, Brain Res. Bull. 2010, 83, 122-131
Greenwood et. al., Am. J. Psychiatry 2011, 168, 930-946
Jaaro-Peled et. al., Schizophrenia Bulletin 2010, 36, 301-313; Wen et. al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2010, 107, 1211-1216
Latourelle et. al., BMC Med. Genet. 2009, 10, 98
本発明は、概して、アダプター関連キナーゼ1(AAK1)を阻害することができる化合物、該化合物を含む組成物、およびAAK1を阻害する方法に関する。
第1の態様において、本発明は、式(I):
［式中、
R1およびR2は、独立して、水素、C3-C6シクロアルキル、またはC1-C3アルキルから選択され、ここで、該C1-C3アルキルは、適宜、C1-C3アルコキシ、C1-C3アルキルアミノ、アミノ、シアノ、C1-C3ジアルキルアミノ、ハロ、またはヒドロキシから独立して選択される1、2、または3個の基で置換されているか;
R1およびR2は、ともにオキソであるか;あるいは、
R1およびR2は、それらが結合している炭素原子と一緒に、オキセタン環を形成し;
R3は、C1-C3アルキル-YまたはC2-C8アルキルであり、ここで、該C2-C8アルキルは、適宜、C1-C3アルコキシ、C1-C3アルキルアミノ、C1-C3アルコキシC2-C3アルキルアミノ、アミノ、アリール、ハロ、C1-C3ハロアルキルアミノ、C1-C3ハロアルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシ、-NRxRy、またはC3-C8シクロアルキルから独立して選択される1、2、3、または4個の基で置換されており、該シクロアルキルは、さらに適宜、C1-C3アルコキシ、C1-C3アルキル、C1-C3アルキルアミノ、C1-C3アルコキシC2-C3アルキルアミノ、アミノ、アリール、アリールC1-C3アルキル、ハロ、C1-C3ハロアルキル、C1-C3ハロアルキルアミノまたはヒドロキシから独立して選択される1、2、または3個の基で置換されており;
R4は、水素、C1-C3アルコキシ、C1-C3アルコキシカルボニルアミノ、C1-C3アルキル、C1-C3アルキルアミノ、C1-C3アルキルカルボニルアミノ、アミノ、アリールアミノ、アリールカルボニルアミノ、C3-C6シクロアルキルアミノ、C3-C6シクロアルキルカルボニルアミノ、C3-C6シクロアルキルオキシ、ハロ、C1-C3ハロアルコキシ、C2-C3ハロアルキルアミノ、
C2-C3ハロアルキルカルボニルアミノ、またはヒドロキシから選択され;
R5は、水素、C1-C3アルキル、シアノ、C3シクロアルキル、またはハロから選択され;
R6は、水素、C1-C3アルキル、C1-C3アルキルカルボニルアミノ、アミノから選択され;
R7は、水素、C1-C3アルコキシ、C1-C3アルキル、シアノ、-CH2OH、-CH2OCH3、CH(CH3)OH、C(CH3)2OH、ハロ、またはC1-C3ハロアルキルから選択され;
R8は、水素、C1-C3アルコキシ、シアノ、またはハロから選択され;
RxおよびRyは、それらが結合している窒素原子と一緒に、3〜6員環を形成し;そして、
Yは、
（式中、R9は、水素、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、またはC1-C6アルキルカルボニルから選択され;
nは、0、1、2、または3であり;
各R10は、独立して、水素、C1-C6アルキル、アリール、アリールC1-C3アルキル、C3-C6シクロアルキル、ハロ、またはC1-C3ハロアルキルから選択され;そして、
各R11は、独立して、水素、C1-C3アルコキシまたはヒドロキシから選択される）
から選択される］
の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
R1およびR2は、独立して、水素、C3-C6シクロアルキル、またはC1-C3アルキルから選択され、ここで、該C1-C3アルキルは、適宜、C1-C3アルコキシ、C1-C3アルキルアミノ、アミノ、シアノ、C1-C3ジアルキルアミノ、ハロ、またはヒドロキシから独立して選択される1、2、または3個の基で置換されているか;
R1およびR2は、ともにオキソであるか;あるいは、
R1およびR2は、それらが結合している炭素原子と一緒に、オキセタン環を形成し;
R3は、C1-C3アルキル-YまたはC2-C8アルキルであり、ここで、該C2-C8アルキルは、適宜、C1-C3アルコキシ、C1-C3アルキルアミノ、C1-C3アルコキシC2-C3アルキルアミノ、アミノ、アリール、ハロ、C1-C3ハロアルキルアミノ、C1-C3ハロアルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシ、-NRxRy、またはC3-C8シクロアルキルから独立して選択される1、2、3、または4個の基で置換されており、該シクロアルキルは、さらに適宜、C1-C3アルコキシ、C1-C3アルキル、C1-C3アルキルアミノ、C1-C3アルコキシC2-C3アルキルアミノ、アミノ、アリール、アリールC1-C3アルキル、ハロ、C1-C3ハロアルキル、C1-C3ハロアルキルアミノまたはヒドロキシから独立して選択される1、2、または3個の基で置換されており;
R4は、水素、C1-C3アルコキシ、C1-C3アルコキシカルボニルアミノ、C1-C3アルキル、C1-C3アルキルアミノ、C1-C3アルキルカルボニルアミノ、アミノ、アリールアミノ、アリールカルボニルアミノ、C3-C6シクロアルキルアミノ、C3-C6シクロアルキルカルボニルアミノ、C3-C6シクロアルキルオキシ、ハロ、C1-C3ハロアルコキシ、C2-C3ハロアルキルアミノ、
C2-C3ハロアルキルカルボニルアミノ、またはヒドロキシから選択され;
R5は、水素、C1-C3アルキル、シアノ、C3シクロアルキル、またはハロから選択され;
R6は、水素、C1-C3アルキル、C1-C3アルキルカルボニルアミノ、アミノから選択され;
R7は、水素、C1-C3アルコキシ、C1-C3アルキル、シアノ、-CH2OH、-CH2OCH3、CH(CH3)OH、C(CH3)2OH、ハロ、またはC1-C3ハロアルキルから選択され;
R8は、水素、C1-C3アルコキシ、シアノ、またはハロから選択され;
RxおよびRyは、それらが結合している窒素原子と一緒に、3〜6員環を形成し;そして、
Yは、
nは、0、1、2、または3であり;
各R10は、独立して、水素、C1-C6アルキル、アリール、アリールC1-C3アルキル、C3-C6シクロアルキル、ハロ、またはC1-C3ハロアルキルから選択され;そして、
各R11は、独立して、水素、C1-C3アルコキシまたはヒドロキシから選択される）
から選択される］
の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
第1の態様の第1の実施態様において、本発明は、R1およびR2が各々水素である、式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
第1の態様の第2の実施態様において、本発明は、R1およびR2のうちの1つがC1-C3アルキルであって、他方が水素またはC1-C3アルキルから選択される、式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
第1の態様の第3の実施態様において、本発明は、R1およびR2のうちの1つが水素であって、他方がC3-C6シクロアルキルである、式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
第1の態様の第4の実施態様において、本発明は、R1およびR2がともにオキソであるか;あるいは、R1およびR2が、それらが結合している炭素原子と一緒に、オキセタン環を形成する、式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
第2の態様において、本発明は、式(II):
［式中、
R1およびR2は、独立して、水素、C3-C6シクロアルキル、またはC1-C3アルキルから選択され、ここで、該C1-C3アルキルは、適宜、C1-C3アルコキシ、C1-C3アルキルアミノ、アミノ、シアノ、C1-C3ジアルキルアミノ、ハロ、またはヒドロキシから独立して選択される1、2、または3個の基で置換されているか;あるいは、
R1およびR2は、ともにオキソであり;
R3は、C1-C3アルキル-YまたはC2-C8アルキルであり、ここで該C2-C8アルキルは、適宜、C1-C3アルコキシ、C1-C3アルキルアミノ、C1-C3アルコキシC2-C3アルキルアミノ、アミノ、アリール、ハロ、C1-C3ハロアルキルアミノ、C1-C3ハロアルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシ、-NRxRy、またはC3-C8シクロアルキルから独立して選択される1、2、または3個の基で置換されており、該シクロアルキルはさらに、適宜、C1-C3アルコキシ、C1-C3アルキル、C1-C3アルキルアミノ、C1-C3アルコキシC2-C3アルキルアミノ、アミノ、アリール、アリールC1-C3アルキル、ハロ、C1-C3ハロアルキル、C1-C3ハロアルキルアミノまたはヒドロキシから独立して選択される1、2、または3個の基で置換されており;
R4は、水素、C1-C3アルコキシ、C1-C3アルコキシカルボニルアミノ、C1-C3アルキル、C1-C3アルキルアミノ、C1-C3アルキルカルボニルアミノ、アミノ、アリールアミノ、アリールカルボニルアミノ、C3-C6シクロアルキルアミノ、C3-C6シクロアルキルカルボニルアミノ、C3-C6シクロアルキルオキシ、ハロ、C1-C3ハロアルコキシ、C2-C3ハロアルキルアミノ、C2-C3ハロアルキルカルボニルアミノ、またはヒドロキシから選択され;
R5は、水素、C1-C3アルキル、シアノ、C3シクロアルキル、またはハロから選択され;
RxおよびRyは、それらが結合している窒素原子と一緒に、3〜6員環を形成し;そして、
Yは、
（式中、R6は、水素、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、またはC1-C6アルキルカルボニルから選択され;
nは、0、1、2、または3であり;
各R7は、独立して、水素、C1-C6アルキル、アリール、アリールC1-C3アルキル、C3-C6シクロアルキル、ハロ、またはC1-C3ハロアルキルから選択され;そして、
各R8は、独立して、水素、C1-C3アルコキシまたはヒドロキシから選択される）
から選択される］
の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
R1およびR2は、独立して、水素、C3-C6シクロアルキル、またはC1-C3アルキルから選択され、ここで、該C1-C3アルキルは、適宜、C1-C3アルコキシ、C1-C3アルキルアミノ、アミノ、シアノ、C1-C3ジアルキルアミノ、ハロ、またはヒドロキシから独立して選択される1、2、または3個の基で置換されているか;あるいは、
R1およびR2は、ともにオキソであり;
R3は、C1-C3アルキル-YまたはC2-C8アルキルであり、ここで該C2-C8アルキルは、適宜、C1-C3アルコキシ、C1-C3アルキルアミノ、C1-C3アルコキシC2-C3アルキルアミノ、アミノ、アリール、ハロ、C1-C3ハロアルキルアミノ、C1-C3ハロアルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシ、-NRxRy、またはC3-C8シクロアルキルから独立して選択される1、2、または3個の基で置換されており、該シクロアルキルはさらに、適宜、C1-C3アルコキシ、C1-C3アルキル、C1-C3アルキルアミノ、C1-C3アルコキシC2-C3アルキルアミノ、アミノ、アリール、アリールC1-C3アルキル、ハロ、C1-C3ハロアルキル、C1-C3ハロアルキルアミノまたはヒドロキシから独立して選択される1、2、または3個の基で置換されており;
R4は、水素、C1-C3アルコキシ、C1-C3アルコキシカルボニルアミノ、C1-C3アルキル、C1-C3アルキルアミノ、C1-C3アルキルカルボニルアミノ、アミノ、アリールアミノ、アリールカルボニルアミノ、C3-C6シクロアルキルアミノ、C3-C6シクロアルキルカルボニルアミノ、C3-C6シクロアルキルオキシ、ハロ、C1-C3ハロアルコキシ、C2-C3ハロアルキルアミノ、C2-C3ハロアルキルカルボニルアミノ、またはヒドロキシから選択され;
R5は、水素、C1-C3アルキル、シアノ、C3シクロアルキル、またはハロから選択され;
RxおよびRyは、それらが結合している窒素原子と一緒に、3〜6員環を形成し;そして、
Yは、
nは、0、1、2、または3であり;
各R7は、独立して、水素、C1-C6アルキル、アリール、アリールC1-C3アルキル、C3-C6シクロアルキル、ハロ、またはC1-C3ハロアルキルから選択され;そして、
各R8は、独立して、水素、C1-C3アルコキシまたはヒドロキシから選択される）
から選択される］
の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
第3の態様において、本発明は、医薬的に許容される量の式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩、ならびに医薬的に許容される担体を含む組成物を提供する。
第4の態様において、本発明は、AAK1を式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩に接触させることを含む、アダプター関連キナーゼ1(AAK1)活性を阻害する方法を提供する。
第5の態様において、本発明は、AAK1活性が介在する疾患または障害を処置または制御（managing）するための方法であって、それを必要としている患者に治療上有効な量の式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む該方法を提供する。第5の態様の第1の実施態様において、該疾患または障害は、アルツハイマー病、双極性障害、疼痛、パーキンソン病、または統合失調症から選択される。第5の態様の第2の実施態様において、該疼痛は神経傷害性疼痛である。第5の態様の第3の実施態様において、該神経傷害性疼痛は、線維筋痛症または末梢神経障害である。
本発明の他の態様は、本明細書に記載の実施態様の適切な組み合わせを含んでよい。
さらに他の態様および実施態様が、本明細書の記載中に見いだされうる。
この発明は、一つには、AAK1ノックアウトマウスが疼痛に対する高い抵抗力を示すという発見に基づいている。該発見が研究を促進させ、最終的には、AAK1阻害剤、それらを含む組成物、およびそれらの使用方法の発明を導いた。
本明細書における本発明の記載は、化学結合の法則および原理と一致して解釈されるべきである。場合によっては、任意の所与の位置に置換基を配置するために、水素原子を除去することが必要であり得る。
本発明により包含される化合物は、医薬品としての使用に適切に安定なものであることが理解されるべきである。
分子中の特定の位置でのいずれの置換基または変数の定義は、該分子中の他の部分におけるその定義から独立していることを意図する。例えば、nが2である場合、該2つのR10基の各々は、同一でも異なっていてもよい。
本明細書に記載の全ての特許、特許出願、および参考文献は、引用によりその全体が本明細書に援用される。一貫性に欠ける場合、本出願の開示（定義を含む）を優先する。
明細書において用いる単数形「a」、「an」および「the」は、他に明確に指示されない限り、複数の言及も含む。
場合によって、任意の特定の基における炭素原子の数は、該基の表記の前に記載される。例えば、用語「C1-6アルキル」は1〜6個の炭素原子を含むアルキル基を示す。これらの表記がされている場合、それらを本明細書に含まれる全ての他の定義に優先する。
本発明の化合物には不斉中心が存在しうる。本発明は、AAK1を阻害する能力を有する全ての立体化学的な異性体、またはその混合物を包含することが理解されるべきである。化合物の個々の立体異性体は、キラル中心を有する市販の出発物質から合成的に製造することができるか、あるいは、エナンチオマーの生成物の混合物を製造した後、ジアステレオマーの混合物への変換に続く分離もしくは再結晶化、クロマトグラフ技法、またはキラルクロマトグラフィーカラムでのエナンチオマーの直接分離などといった分離を行うことによって製造することができる。特定の立体化学の出発化合物は、市販であるか、あるいは当業者に公知の方法により製造および分割され得る。
本発明のある特定の化合物はまた、異なる安定した立体構造形態で存在していてよく、それは分離可能であってよい。非対称単結合について制限された回転に起因するねじれ非対称（Torsional asymmetry）（例えば、立体障害または環の歪みが原因である）により、異なる配座異性体の分離が可能になりうる。本発明は、これら化合物の各配座異性体およびその混合物を含む。
該用語「本発明の化合物」および同等の表現は、式(I)の化合物、ならびにその医薬的に許容されるエナンチオマー、ジアステレオマー、および塩を包含することを意味する。同様に、中間体についての言及は、内容的に許される限りそれらの塩を包含することを意味する。
本発明は、本発明の化合物に出現する原子の全ての同位体を含むことを意図する。同位体には、原子番号が同一であるが質量数が異なる原子が含まれる。一般的な例として、限定されることなく、水素の同位体にはジュウテリウムおよびトリチウムが含まれる。炭素の同位体としては13Cおよび14Cが挙げられる。同位体で標識された本発明の化合物は一般に、当業者に公知の通常の技法によってか、または本明細書に記載されたものと類似した方法によって、他で用いられる非標識試薬の代わりに適切な同位体-標識試薬を用いて、製造することができる。そのような化合物は、例えば、生物活性の決定における標準物質および試薬として、様々な使用可能性を有しうる。安定な同位体の場合、そのような化合物は、生物学的、薬理学的、または薬物動態学的特性を都合よく修飾する能力を有しうる。
本発明の化合物は、医薬的に許容される塩として存在し得る。本明細書で用いる用語「医薬的に許容される塩」は、本発明の化合物の塩または双性イオン形態を意味し、それは水または油-溶性または分散性であり、適切な医学的判断の範囲内で、妥当な利益/リスク比に見合って、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を伴わずに患者の組織に接触して用いるのに適していて、それらの使用目的に有効である。該塩は化合物の最終的な単離および精製の間に製造することができるか、あるいは別途、適切な窒素原子を適切な酸と反応させることにより製造することができる。代表的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩（camphorate）、カンファースルホン酸塩;ジグルコン酸塩（digluconate）、二臭化水素酸塩、二塩酸塩、ジヒドロヨージド、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（palmoate）、ペクチン酸塩（pectinate）、過硫酸塩、3-フェニルプロプリオン酸塩（phenylproprionate）、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、炭酸水素塩、パラ-トルエンスルホン酸塩、およびウンデカン酸塩が挙げられる。医薬的に許容される付加塩の形成に用いることができる酸の例としては、無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、およびリン酸）および有機酸（例えばシュウ酸、マレイン酸、コハク酸、およびクエン酸）が挙げられる。
塩基付加塩は、カルボキシ基を、適切な塩基（例えば、金属カチオンのヒドロキシド、カーボネート、もしくはビカーボネート）と反応させるか、あるいはアンモニアまたは有機第一級、第二級もしくは第三級アミンと反応させることによる、化合物の最終的な単離および精製の間に製造され得る。医薬的に許容される塩のカチオンとしては、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、およびアルミニウム、ならびに無毒性の第四級アミンカチオン（例えば、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、N,N-ジメチルアニリン、N-メチルピペリジン、N-メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、N,N-ジベンジルフェネチルアミン、およびN,N'-ジベンジルエチレンジアミン）が挙げられる。塩基付加塩の形成に用いることができる他の代表的な有機アミンとしては、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、およびピペラジンが挙げられる。
本発明の一つの実施態様は、in vitroおよびin vivoの両方においてアダプター関連キナーゼ1(AAK1)を阻害する方法であって、AAK1を式Iの化合物またはその医薬的に許容される塩と接触させることを含む該方法を包含する。
治療で用いるために、式(I)の化合物ならびにその医薬的に許容される塩を、未加工の化学薬品（raw chemical）として投与してもよい場合、活性成分を医薬組成物として存在させることができる。従って、本発明は、治療上有効な量の式(I)の化合物もしくはその医薬的に許容される塩、および1つ以上の医薬的に許容される担体、希釈剤、もしくは賦形剤を含む医薬組成物をさらに提供する。
他に指定のない限り、化合物の「治療上有効な量」は、疾患または症状の処置または制御（management）において治療効果をもたらすか、あるいは該疾患または症状に関連する1つ以上の症候を遅延または最小化するのに十分な量である。該用語「治療上有効な量」は、治療を全般的に向上させるか、症候または疾患もしくは症状の原因を減少させるかまたは防ぐか、あるいは別の治療薬の治療効果を高める量を包含し得る。
本明細書で用いる用語「治療上有効な量」は、疾患または症状の処置または制御において治療効果をもたらすか、あるいは該疾患または症状に関連する1つ以上の症候を遅延または最小化するのに十分な、1つまたは複数の化合物の量を言う。化合物の「治療上有効な量」は、疾患または症状の処置または制御において治療効果をもたらす、単独かまたは他の療法と組み合わされた治療薬の量を意味する。該用語「治療上有効な量」は、治療を全般的に向上させるか、症候または疾患もしくは症状の原因を減少させるかまたは防ぐか、あるいは別の治療薬の治療効果を高める量を包含し得る。単独で投与される個々の活性成分に適用する場合、該用語は成分単独の量を言う。組み合わせに適用する場合、該用語は、組み合わせて、連続して、あるいは同時に投与されるかどうかにかかわらず、治療効果をもたらす活性成分を合わせた量を言う。式(I)の化合物およびその医薬的に許容される塩は上記の通りである。該担体、希釈剤、または賦形剤は、製剤の他の成分に適合し、そのレシピエントに有害でないという意味で許容可能でなくてはならない。本発明の別の態様によると、式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩を、1つ以上の医薬的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤と混合することを含む、医薬製剤の製造方法もまた提供する。本明細書で用いる用語「医薬的に許容される」は、適切な医学的判断の範囲内で、妥当な利益/リスク比に見合って、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を伴わずに患者の組織に接触させて用いるのに適していて、その使用目的に有効である、化合物、物質、組成物、および/または剤形を言う。
医薬製剤は、単位用量あたり所定の量の活性成分を含む単位剤形であってもよい。本発明の化合物が1日あたり約0.01から約250ミリグラム/キログラム(「mg/kg」)体重、好ましくは1日あたり約0.05から約100 mg/kg体重である投与量濃度が、疾患の予防および治療に対する単独療法においては典型的である。通常、本発明の医薬組成物は、1日あたり約1から約5回の投与か、あるいは持続投与されうる。そのような投与は、長期治療または救急治療として用いられ得る。担体材料と組み合わせて単一剤形を製造する活性成分の量は、治療する症状、症状の重篤性、投与回数、投与経路、用いる化合物の排出速度、処置期間、ならびに患者の年齢、性別、体重、および状態によって変わりうる。好ましい単位用量製剤は、活性成分の、本明細書において上記した１日量もしくはそれ以下、またはその適当な画分を含むものである。化合物の至適用量よりかなり少ない少用量で処置を開始してもよい。その後、該条件下での最適な効果に達するまで用量を少しずつ増加させる。概して、いずれの有害または有毒な副作用も引き起こさずに効果が通常得られる濃度レベルで、該化合物を投与することが最も望ましい。
本発明の組成物が、本発明の化合物と1つ以上のさらなる治療薬もしくは予防薬の組み合わせを含む場合、該化合物とさらなる薬物の両方とも、通常、単独療法レジメンにおいて標準的に投与される用量の約10から150％、より好ましくは約10から80％の用量濃度で存在する。
本発明の化合物は、1つ以上のさらなる治療薬または予防薬と組み合わせて投与されてもよい。例えば、疼痛の処置のために用いる場合、さらなる薬物の候補としては、免疫抑制薬、抗炎症薬、および/または疼痛の処置に用いられる他の薬物が挙げられる。
本発明の方法および組成物における使用に適切な免疫抑制薬には当分野で公知のものが含まれる。例としては、アミノプテリン、アザチオプリン、シクロスポリンA、D-ペニシラミン、金塩、ヒドロキシクロロキン、レフルノミド、メトトレキサート、ミノサイクリン、ラパマイシン、スルファサラジン、タクロリムス(FK506)、およびそれらの医薬的に許容される塩が挙げられる。特定の免疫抑制薬はメトトレキサートである。
免疫抑制薬のさらなる例としては、抗TNF抗体、例えば、アダリムマブ、セルトリズマブペゴル、エタネルセプト、およびインフリキシマブが挙げられる。他に、インターロイキン1阻害薬、例えばアナキンラが挙げられる。他に、抗B細胞(CD20)抗体、例えばリツキシマブが挙げられる。他に、T細胞活性化阻害薬、例えば、アバタセプトが挙げられる。
他の免疫抑制薬としては、イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、例えば、ミコフェノール酸モフェチル(セルセプト（登録商標）)およびミコフェノール酸(マイフォーティック（登録商標）)が挙げられる。
本発明の方法および組成物における使用に適切な抗炎症薬には当分野で公知のものが含まれる。例としては、グルココルチコイドおよびNSAIDが挙げられる。グルココルチコイドの例としては、アルドステロン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、コルチゾン、デオキシコルチコステロン、デキサメタゾン、フルドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン、およびそれらの医薬的に許容される塩が挙げられる。
NSAIDの例としては、サリチレート(例えば、アスピリン、アロキシプリン（amoxiprin）、ベノリラート、コリンマグネシウムサリチレート、ジフルニサル、ファイスラミン（faislamine）、サリチル酸メチル、サリチル酸マグネシウム、サリチルサリチレート、およびそれらの医薬的に許容される塩)、アリールアルカン酸(例えば、ジクロフェナク、アセクロフェナク、アセメタシン、ブロムフェナク、エトドラク、インドメタシン、ナブメトン、スリンダク、トルメチン、およびそれらの医薬的に許容される塩)、アリールプロピオン酸(例えば、イブプロフェン、カプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ケトロラク、ロキソプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、チアプロフェン酸、スプロフェン、およびそれらの医薬的に許容される塩)、アリールアントラニル酸(例えば、メクロフェナム酸、メフェナム酸、およびそれらの医薬的に許容される塩)、ピラゾリジン誘導体(例えば、アザプロパゾン、メタミゾール、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、スルフィンピラゾン、およびそれらの医薬的に許容される塩)、オキシカム(例えば、ロルノキシカム、メロキシカム、ピロキシカム、テノキシカム、およびそれらの医薬的に許容される塩)、COX-2阻害薬(例えば、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、およびそれらの医薬的に許容される塩)、およびスルホンアニリド(例えば、ニメスリドおよびの医薬的に許容される塩)が挙げられる。
疼痛(限定はされないが神経障害性および炎症性疼痛を含む)の処置で用いられる他の薬物としては、限定はされないが、プレガバリン、リドカイン、デュロキセチン、ガバペンチン、カルバマゼピン、カプサイシン、および他のセロトニン/ノルエピネフリン/ドパミン再取り込み阻害薬、ならびにオピエート(例えば、オキシコンチン、モルヒネ、およびコデイン)といった薬物が挙げられる。
公知の疾患または症状（例えば、糖尿病、感染症(例えば、帯状疱疹もしくはHIV感染症)、またはがん）が原因の疼痛の処置において、本発明の化合物は、原因となっている疾患または症状に対する1つ以上のさらなる治療薬または予防薬を組み合わせて投与されてもよい。例えば、糖尿病性ニューロパチーを処置するために用いる場合、本発明の化合物は、1つ以上の糖尿病治療薬、高血糖治療薬、抗高脂血症薬/高脂血症治療薬、抗肥満薬、降圧薬および食欲抑制薬と組み合わせて投与されてもよい。糖尿病治療薬の例としては、ビグアナイド薬(例えば、メトホルミン、フェンホルミン)、グルコシダーゼ阻害薬(例えば、アカルボース、ミグリトール)、インスリン(インスリン分泌促進物質およびインスリン感作物質を含む)、メグリチニド(例えば、レパグリニド)、スルホニルウレア(例えば、グリメピリド、グリブリド、グリクラジド、クロルプロパミド、およびグリピジド)、ビグアナイド/グリブリド配合薬(例えば、グルコバンス)、チアゾリジンジオン(例えば、トログリタゾン、ロシグリタゾン、およびピオグリタゾン)、PPAR-αアゴニスト、PPAR-γアゴニスト、PPARα/γデュアルアゴニスト、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬、脂肪酸結合タンパク質(aP2)の阻害薬、グルカゴン様ペプチド-1(GLP-1)または他のGLP-1受容体のアゴニストの阻害薬、ジペプチジルペプチダーゼIV(DPP4)阻害薬、ならびにナトリウム・グルコース共輸送体2(SGLT2)阻害薬(例えば、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、およびLX-4211)が挙げられる。
医薬製剤は、いずれの適切な経路、例えば、経口(頬側または舌下を含む、直腸、経鼻、局所的(頬側、舌下、または経皮を含む)、膣、または非経口(皮下、皮内、筋肉内、関節内、滑液嚢内（intrasynovial）、胸骨内、髄腔内、病巣内、静脈内、または皮内注射もしくは注入を含む)経路による投与に適応しうる。そのような製剤は、薬学の分野において公知のいずれの方法よっても（例えば、活性成分と担体もしくは賦形剤を会合させることにより）、製造されうる。経口投与または注射による投与が好ましい。
経口投与に適応した医薬製剤は、カプセル剤または錠剤;粉末剤または顆粒剤;水性または非水性液体中の液剤または懸濁剤;食用フォーム剤またはホイップ剤;あるいは水中油液体エマルジョン剤または油中水エマルジョン剤といった、別々のユニットであってよい。
例えば、経口投与用に、錠剤またはカプセル剤の形態において、活性薬物成分を、経口で無毒の医薬的に許容される不活性担体（例えばエタノール、グリセロール、水など）と合わせることができる。粉末剤は、化合物を適切な微粒子サイズに細かく粉末化し、同様に粉末化された食用炭水化物（例えばデンプンまたはマンニトール）などの医薬担体と混合することにより製造される。着香剤、保存剤、分散剤、および着色剤もまた存在し得る。
カプセル剤は、上記のように粉末混合物を製造し、成型ゼラチンシース（gelatin sheath）に詰めることにより製造される。充填工程の前に、流動化剤および滑沢剤（例えばコロイド状シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、または固体のポリエチレングリコール）を該粉末混合物に加えることができる。カプセル剤が摂取される際の薬剤のアベイラビリティを高めるために、崩壊剤または可溶化剤（例えば寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム）を加えることもできる。
さらに、所望される場合もしくは必要な場合、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、および着色剤を混合物に加えることもできる。適切な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖（例えばグルコースまたはβ-ラクトース）、コーンシロップ、天然および合成ガム（例えばアカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコールなどが挙げられる。これらの剤形に用いられる滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、限定はしないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。錠剤は、例えば、粉末混合物を製造し、顆粒化もしくは充填し、滑沢剤および崩壊剤を加え、そして錠剤に圧縮することにより製剤化される。粉末混合物は、適切に粉末化された化合物と、上記の希釈剤または塩基、ならびに適宜、結合剤（例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネート（aliginate）、ゼラチン（gelating）、またはポリビニルピロリドン）、溶解遅延剤（例えばパラフィン）、吸収促進剤（例えば第四級塩）および/または吸収剤（例えばベントナイト、カオリン、またはリン酸水素カルシウム）とを混合することにより製造される。結合剤（例えばシロップ、デンプン糊、アカシア粘液（acadia mucilage）、またはセルロース系物質もしくはポリマー系物質の溶液）で湿らせて、ふるいに押し通すことにより、粉末混合物を顆粒化することができる。顆粒化の別法として、該粉末混合物を錠剤機に通して、不完全に成型されたスラグを得た後、顆粒に粉砕することができる。該顆粒を、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、または鉱物油の添加により滑らかにして、錠剤成形型への接着を防ぐことができる。次いで、滑らかにした混合物を錠剤へと圧縮する。また、本発明の化合物を、自由流動性不活性担体と合わせて、顆粒化工程または成形工程（slugging step）を経ずに直接、錠剤へと圧縮することができる。シェラックのシールコート（sealing coat）、糖もしくはポリマー材のコーティング、およびワックスの艶出しコーティングから成る、澄明もしくは不透明な保護コーティングを施すことができる。これらのコーティングに染料を加えて、異なる単位用量を区別することができる。
経口液剤（例えば液剤、シロップ剤、およびエリキシル剤）は、所定の分量が所定の量の化合物を含むように単位用量形態で製造され得る。シロップ剤は、適切に風味付けされた水溶液中に化合物を溶解させることにより製造でき、一方、エリキシル剤は無毒のビヒクルを用いることにより製造され得る。可溶化剤および乳化剤（例えばエトキシ化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテル）、保存剤、香味添加剤（例えばペパーミント油あるいは天然甘味剤、またはサッカリンもしくは他の人工甘味剤など）を加えることもできる。
必要に応じて、経口投与のための単位用量製剤をマイクロカプセル化することができる。該製剤はまた、例えば、ポリマー、ワックスなどの中に粒子状物質をコーティングまたは組み込むことによって、放出を遅延もしくは持続するように製造され得る。
式(I)の化合物、およびその医薬的に許容される塩はまた、リポソームデリバリーシステム（例えば、小型の単層ベシクル、大型の単層ベシクル、および多重層ベシクル）の形態で投与することもできる。リポソームは、様々なリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンから形成することができる。
式(I)の化合物およびその医薬的に許容される塩はまた、化合物分子が結合した個々の担体としてのモノクローナル抗体を用いることによって送達されうる。また、該化合物を、標的化可能な薬物担体としての可溶性ポリマーと結合させてもよい。そのようなポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、またはパリトイル（palitoyl）残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリシンを挙げることができる。さらに、該化合物は、薬物の制御放出を達成するのに有用な生分解性ポリマーの類、例えば、ポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン（polepsilon caprolactone）、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋もしくは両親媒性ブロック共重合体に結合していてよい。
経皮投与に適した医薬製剤は、長期間、レシピエントの表皮と密接な接触を維持することを目的とした、個別のパッチであってもよい。例えば、Pharmaceutical Research 1986, 3(6), 318に一般的に記載されるように、該活性成分はイオントフォレーシスによってパッチから送達されうる。
局所投与に適した医薬製剤は、軟膏剤、クリーム剤、懸濁剤、ローション剤、粉末剤、液剤、ペースト剤、ゲル剤、スプレー剤、エアロゾル剤、または油剤として製剤化されうる。
直腸投与に適した医薬製剤は、坐薬または浣腸剤であってよい。
担体が固体である、経鼻投与に適した医薬製剤としては、例えば20〜500ミクロンの粒子サイズを有する粗粉末（course powder）が挙げられ、それは、嗅ぎ薬を摂取する方法、すなわち、鼻に近づけられた粉末剤の容器から鼻腔を介して急速吸入することにより、投与される。鼻腔用スプレーまたは点鼻薬として投与するための、担体が液体である適切な製剤としては、活性成分の水性または油性液剤が挙げられる。
吸入による投与に適した医薬製剤としては、微粒子粉末または微粒子ミストが挙げられ、それは様々なタイプの定量加圧（metered, dose pressurized）エアロゾル、ネブライザー、または吸入器を用いて発生されうる。
膣内投与に適した医薬製剤は、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤、またはスプレー製剤であってよい。
非経口投与に適した医薬製剤としては、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤（bacteriostat）、および製剤を対象のレシピエントの血液と等張にする塩（soute）を含みうる水性および非水性の無菌注射液剤;ならびに懸濁化剤および増粘剤を含みうる水性および非水性の無菌懸濁剤が挙げられる。該製剤は、単位用量もしくは複数用量（multi-dose）容器、例えば、密封アンプルおよびバイアルに入っていてよく、使用の直前に無菌の液体担体（例えば注射用の水）の添加のみを必要とする凍結乾燥状態で保存してもよい。即時調製（Extemporaneous）注射液剤および懸濁剤は、無菌粉末剤、顆粒剤、および錠剤から調製されうる。
具体的に上述した成分に加えて、該製剤は、当該製剤のタイプを考慮して当分野で通常の他の剤を含んでもよい（例えば経口投与に適した製剤は香味剤を含んでもよい）ことが理解されるべきである。
該用語「患者」には、ヒトおよび他の哺乳動物の両方が含まれる。
他に記載のない限り、用語「制御する（manage）」、「制御すること」および「制御」は、すでに疾患もしくは障害に苦しめられている患者において特定の疾患もしくは障害の再発を防ぐこと、および/または疾患もしくは障害に苦しめられていた患者が寛解状態である期間を延ばすことを包含する。該用語は、疾患または障害の閾（threshold）、進行および/または持続期間を調節すること、あるいは患者が疾患または障害に反応する仕組みを変化させることを包含する。
該用語「処置」は:(i)疾患、障害、および/または症状に罹りやすいが、まだ罹患していると診断されていない患者において、疾患、障害、または症状の発症を予防すること;(ii)疾患、障害、または症状の抑制、すなわち、その進行を抑止すること;ならびに(iii)疾患、障害、または症状を軽減すること、すなわち、疾患、障害、および/または症状の退行をもたらすことを言う。
本発明は、合成プロセスまたは代謝プロセス（ヒトもしくは動物のインビボで生じるもの、またはインビトロで生じるプロセスを含む）により作られる、式(I)で示される化合物を包含することを意図する。
特に以下の例示スキームおよび実施例中のものを含む本出願で使用される略語は、当業者には周知である。使用される略語のいくつかは以下の通りである:RTまたはrtまたはr.t.は室温;tRは保持時間;minまたはminsは分;hまたはhrまたはhrsは時間;MeODはCD3OD;THFはテトラヒドロフラン;ACNまたはMeCNはアセトニトリル;DCMはジクロロメタン;MeOHはメタノール;EtOHはエタノール;t-BuOHはt-ブタノール、DMSOはジメチルスルホキシド;DMFはN,N-ジメチルホルムアミド;EtOAcは酢酸エチル;BOCまたはBocはtert-ブトキシカルボニル;Meはメチル;Etはエチル;Cyc-Prはシクロプロピル;phthはフタロイル;Acはアセチル;Phはフェニル;DPPAはジフェニルホスホリルアジド;Et3NまたはTEAはトリエチルアミン;n-BuLiはn-ブチルリチウム;TFAはトリフルオロ酢酸;NBSはN-ブロモスクシンイミド;NCSはN-クロロスクシンイミド;NISはN-ヨードスクシンイミド;DEAはジエチルアミン;LDAはリチウムジイソプロピルアミド;LAHは水素化リチウムアルミニウム;DBUは1,8-ジアザビシクロウンデカ-7-エン;DMAPはN,N-ジメチルアミノピリジン;DPPFまたはdppfは1,1'-ビス(ジフェニルホスファニル)フェロセン;LDAはリチウムジイソプロピルアミド;NBSはN-ブロモスクシンイミド;TMSはトリメチルシリル;TBAFはテトラブチルアンモニウムフルオリド;NCSはN-クロロスクシンイミド;TFAはトリフルオロ酢酸;NISはN-ヨードスクシンイミド;およびAcはアセチル。
本開示は特定の実施態様に関連して記載されるが、それはその発明の範囲を制限することを意図するものではない。一方、本開示は、全ての代替形態、改変形態、および同等形態を、特許請求の範囲内に含み得るものとして包含する。従って、特定の実施態様を含む以下の実施例は、本発明の1つの実例を説明し、該実施例は特定の実施態様の例示目的であり、そしてその方法および概念的態様の最も有用で且つ容易に理解される記載であると考えられるものを提供するために提示するものであると解される。
本発明の化合物は、この項に記載の反応および技法、ならびに当業者に公知の他の合成方法を用いて製造されうる。該反応は、用いる試薬および物質に適した溶媒中で実施され、もたらされる変換に適切である。また、以下に記載の合成方法の説明において、提示した反応条件（溶媒の選択、反応温度、実験時間およびワークアップ方法を含む）は全て、該反応の標準である条件となるように選択されていると理解され、それは当業者によって容易に認識されるべきである。分子の様々な部分に存在する官能性が、提示された試薬および反応に適合しなければならないことは、有機合成の分野の当業者により理解される。反応条件に適合する置換基がそのように制限されることは当業者にとっては容易に明白であり、代替方法が用いられなくてはならない。
R1およびR2がH、アルキル、シクロアルキルまたはアルケニルである式6の化合物は、スキーム1に概説される方法により製造される。適切なナトリウムフェノラートを、周囲温度にて、適切に置換されたプロパルギルハライドでアルキル化して、目的のプロパルギルエーテル2を得ることができる。2のアルデヒド官能基と適切なWittig試薬とのWittig反応によって、目的のオレフィンをEとZの混合物として得ることができる（E-異性体が主要な生成物である）。そのようにして得たα,β-不飽和アルデヒド異性体混合物3を、溶媒（例えばジクロロメタン）中で脱水剤（例えばMgSO4）の存在下において1,1-ジメチルヒドラジンと反応させることにより、ヒドラゾン誘導体4に変換させることができる。そのようにして得たクルードなヒドラゾン4を、ラジカルスカベンジャー（例えば2,6-ジ-tert-ブチル-4-メチルフェノール）の存在下において溶媒（例えばメシチレン）中で、分子内 [4+2] 環化付加反応で処理して(Dolle, R.E. et. al. Tetrahedron Lett. 1988, 29, 6349-6352)、環化生成物5を得ることができる。5のブロミドを、例えばGowrisankar, et. al. J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 11592-11598により記載された方法に従って、当業者に周知の反応条件を用いて、パラジウム触媒カップリング反応においてアルコールと反応させることにより置き換えることができる。6で表されるエーテルをブロミド5から製造することを目的として、Pdカップリング反応に干渉することができるR3OH中のいずれの他の官能基を、Protective Groups in Organic Synthesis(Greene, Wuts; 3rd ed., 1999, John Wiley & Sons, Inc.)に記載される通りに、適切な保護基試薬（protecting group reagent）を用いて保護することができる。その後、これらの保護基を上記の同じ文献に記載された方法によりアンマスクすることができる。例えば、該アミノ基を、フタルイミド誘導体として保護することができ、Pdカップリング反応により7を得た後、スキーム1に示す通りエタノール中においてヒドラジンで処理することによりアンマスクして、8を得ることができる。
スキーム1
スキーム1
R1がH、アルキル、またはアルケニルであって、R5がH、ハロ、またはCNであって、R3がH、アルキル、またはシクロアルキルである式17の化合物は、スキーム2に概説する方法によって製造される。Knutsen, L.ら(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2007, 17, 662 - 667)により記載された通りに、4-ブロモピリジンまたは4-クロロピリジン塩酸塩を、塩基（例えばリチウムジイソプロピルアミド）を用いた塩基媒介ホルミル化で処理することによって、対応する3-ホルミルピリジンを得ることができる。そのようにして得たアルデヒド9を、Zhang, Leiら(Journal of Medicinal Chemistry, 2011, 54, 1724 - 1739)によって記載された通りに、塩基（例えば炭酸セシウム）および触媒（例えばPd(PPh3)4）を用いる標準的なスズキ条件下において、適切なカップリングパートナー（例えばフルオロホウ酸11）とのスズキクロスカップリング反応で処理することができる。その後、ビアリールアルデヒド10を、標準的な還元剤（例えば水素化ホウ素ナトリウム）を用いて、対応する第一級アルコール12(R1=H)に還元することができる。第二級アルコール12(R1=アルキル、シクロアルキルまたはアルケニル)は、アルデヒド10を、溶媒（例えば無水テトラヒドロフラン）中において低温で、適切なグリニャール試薬で処理することによって得ることができる(Itoh, Toshiyuki et. al. Chemistry-A European Journal, 2006, 12, 9228 - 9237およびZhang, et. al. Tetrahedron Lett., 2010, 51, 3927 - 3930により以前に記載された)。第一級または第二級アルコール12を、不活性雰囲気下において溶媒（例えばTHF）中で、ヒドリド源（例えば水素化ナトリウム）で処理することによって、束縛された（constrained）ハロ置換コア, 13を得ることができる。式13で表される化合物の中で、アルケニル置換された(R1=ビニル)化合物は、標準的な水素化条件（例えば、水素雰囲気下におけるパラジウム炭素での処理）を用いて水素化されて、対応するアルキル置換アナログをもたらし得る。その後、式13の化合物を、例えばGowrisankarら(J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 11592-11598)により記載された方法に従って、当業者に周知の反応条件を含むパラジウム触媒エーテル合成で処理することができる。該反応を、適切に保護された光学的に純粋な(S)または(R)-アミノアルコールを用いて行って、光学的に純粋なエーテル14を得ることができる。R5がハロである式15の化合物は、場合によって、ハロゲン化剤（例えば、N-ブロモスクシンアミド、N-クロロスクシンアミドまたはN-ヨードスクシンアミド）で14を処理することによって製造され得る。R5がシアノである式16の化合物は、銅触媒カップリング反応（当業者に周知の反応条件）(J.E. Callen, Organic syntheses, CV 3, 1955, 212)によって、対応するハロ化合物から製造され得る。別法として、シアノ基を、溶媒（例えば、トルエン、ジクロロエタン、THF、DMF、メタノール、エタノール、水またはそれらの組み合わせ）中で、20℃〜150℃の範囲の温度にて、リガンド（例えばDPPF）の有無に関わらず、触媒（例えば、Pd(PPh3)4、Pd2(dba)3、またはPdCl2(PPh3)2）の存在下において、標準的なネギシカップリング条件によって、シアン化亜鉛を用いて導入することができる。クロリド13から14で表されるエーテルを製造するためあるいはハライド15から16で表されるシアン化物を製造するために、CuまたはPdカップリング反応に干渉することができるR3OHのいずれの他の官能基を、Protective Groups in Organic Synthesis(Greene, Wuts; 3rd ed., 1999, John Wiley & Sons, Inc.)に記載される通りに、適切な保護基試薬で保護することができる。その後、これらの保護基を、上記の同一文献に記載の方法によりアンマスクすることができる。そのように得たジアステレオマー混合物を、プレパラティブキラルHPLCまたはプレパラティブキラルSFC技法を用いて分割することができる。
スキーム2
スキーム2
式23の化合物は、スキーム3に概説する方法によって製造される。4-クロロピリジン ピリジン 3-カルボン酸17(式中、R6=Hまたはアルキル)を、Protective Groups in Organic Synthesis (Greene, Wuts; 3rd ed., 1999, John Wiley & Sons, Inc.)に記載の方法を用いて対応するエステル18に変換することができる。その後、該エステルを、Zhang, Leiら(Journal of Medicinal Chemistry, 2011, 54, 1724 - 1739)により記載された通りに、塩基（例えば炭酸セシウム）および触媒（例えばPd(PPh3)4）を用いる標準的なスズキ条件下において、適切なカップリングパートナー（例えばフルオロホウ酸11）とのスズキクロスカップリング反応で処理して、式19で表される化合物を得ることができる。該ビアリールエステル19を、溶媒（例えばメタノール、水、THF、またはそれらの組み合わせ）中で、塩基（例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウム）を用いる標準的なけん化条件下において加水分解して、対応するカルボン酸20を得ることができる。その後、該酸を塩基性条件下で加熱して、ラクトン21を得ることができる。該ラクトンを、例えばGowrisankarら(J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 11592-11598)により記載された方法に従って、当業者に周知の反応条件を用いて、パラジウム触媒エーテル合成で処理することができる。該反応を、適切に保護された光学的に純粋な(S)または(R)-アミノアルコールを用いて行って、光学的に純粋なエーテルを得ることができる。ハライド21から22で表されるエーテルを製造するために、Pdカップリング反応に干渉することができるR3OH中のいずれの他の官能基を、Protective Groups in Organic Synthesis(Greene, Wuts; 3rd ed., 1999, John Wiley & Sons, Inc.)に記載される通りに、適切な保護基試薬で保護することができる。R5=ハロである式22の化合物は、ハロゲン化剤（例えばN-クロロスクシンアミド）を用いた対応するエーテルのハロゲン化により製造され得る。必要ならば、該エーテルアナログを、Protective Groups in Organic Synthesis(Greene, Wuts; 3rd ed., 1999, John Wiley & Sons, Inc.)に記載される通りに、適切な条件を用いた側鎖アミノ基の脱保護で処理して、式23の化合物を得ることができる。
スキーム3
スキーム3
R6がNH2またはNHAcである式32および33の化合物は、スキーム4に概説する方法によって製造される。4-クロロピリジン-2-カルボン酸24のクルチウス転位で合成を開始して、Leslieら(Australian Journal of Chemistry, 1982, 35, 2025 - 2034)により記載された通りに、N-Boc-2-アミノ-4-クロロピリジン25を得ることができる。例えばCharlesら(J. Med.Chem., 2010, 53, 3330 - 3348)により記載された方法を用いて、特異的オルトメタル化（Directed ortho-metallation）とその後のジメチルホルムアミドでの処理により、ピリジンアルデヒド誘導体26を得ることができる。その後、該アルデヒドを、Zhang, Leiら(Journal of Medicinal Chemistry, 2011, 54, 1724 - 1739)により記載された通りに、塩基（例えば炭酸セシウム）および触媒（例えばPd(PPh3)4）を用いる標準的なスズキ条件下において、適切なカップリングパートナー（例えばフルオロホウ酸11）とのスズキクロスカップリング反応で処理して、27を得ることができる。Protective Groups in Organic Synthesis(Greene, Wuts; 3rd ed., 1999, John Wiley & Sons, Inc.)に記載される通りに、適切な条件を用いて該アミン上の保護基を除去した後、水素化ホウ素ナトリウム(Eisai R&D Management Co., Ltd. Patent: EP1782811 A1, 2007)といった剤を介してアルデヒド28を還元することにより、アルコール29を得ることができる。第二級アルコール29(R1=アルキル)は、該アルデヒド28を、溶媒（例えば無水テトラヒドロフラン）中で低温にて、適切なグリニャール試薬で処理して得られ得る(以前にItoh, Toshiyuki et. al. Chemistry-A European Journal, 2006, 12, 9228 - 9237およびZhang, et. al. Tetrahedron Lett., 2010, 51, 3927 - 3930により記載された)。塩基（例えば水素化ナトリウム）を介した環化により、中間体30がもたらされ得る。塩基（例えばピリジン）を有する溶媒（例えばジクロロメタン）中での塩化アセチルを用いた塩基触媒アセチル化によって、31を得ることができる。その後、該塩化アリール31を、例えばGowrisankarら(J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 11592-11598)により記載された方法に従って、当業者に周知の反応条件を用いたパラジウム触媒エーテル合成で処理して、対応するアリールエーテルを得ることができる。ハライド31から32で表されるエーテルを製造するために、Pdカップリング反応に干渉することができるR3OH中のいずれの他の官能基を、Protective Groups in Organic Synthesis(Greene, Wuts; 3rd ed., 1999, John Wiley & Sons, Inc.)に記載された通りに、適切な保護基試薬で保護することができる。同じ文献に記載された通りに適切な条件を用いることによって該保護基を除去することができ、R6がNHAcである式32の化合物が得られ得る。該N-アセチル基を、塩基（例えば水酸化カリウム）を用いた加水分解により除去して、R6がNH2である式33の化合物を得ることができる。
スキーム4
スキーム4
R5がハロである式35の化合物は、スキーム5に概説する方法により製造される。スキーム2の通りに、34で表されるエーテルアナログを製造することができ、ハロゲン化剤（例えばN-ハロスクシンアミド）で処理して、R5にハロゲンを組み込むことができる。Protective Groups in Organic Synthesis(Greene, Wuts; 3rd ed., 1999, John Wiley & Sons, Inc.)に記載された通りに、適切な条件を用いて側鎖アミノ基を脱保護することで、R5がハロである式33で表される化合物を得ることができる。
スキーム5
スキーム5
式47の化合物は、スキーム6に概説する方法により製造される。4-クロロピリジン-2-アミン36を臭素化剤（例えばN-ブロモスクシンアミド）で処理して、ブロモ-アミノピリジン37を得ることができる。塩基（例えばピリジン）を有する溶媒（例えばジクロロメタン）中での、塩化アセチルを用いた37の塩基触媒アセチル化により、アシルピリジン38を得ることができる。化合物38を、Zhang, Leiら(Journal of Medicinal Chemistry, 2011, 54, 1724 - 1739)により記載された通りに、塩基（例えば炭酸セシウム）および触媒（例えばPd(PPh3)4）を用いた標準的なスズキ条件下において、ビニルボロン酸無水物を用いたスズキクロスカップリング反応で処理して、ビニル基を組み込むことができる。ビニルピリジン39を、溶媒（例えばジオキサンおよび水）中で酸化剤（例えば、四酸化オスミウムおよび過ヨウ素酸ナトリウム）で酸化処理して、アルデヒド40を得ることができる。そのように得たアルデヒド40を、Zhang, Leiら(Journal of Medicinal Chemistry, 2011, 54, 1724 - 1739)により記載された通りに、塩基（例えば炭酸セシウム）および触媒（例えばPd(PPh3)4）を用いる標準的なスズキ条件下において、適切なカップリングパートナー（例えばフルオロホウ酸41）とのスズキクロスカップリング反応で処理することができる。その後、該ビアリールアルデヒド42を、標準的な還元剤（例えば水素化ホウ素ナトリウム）で、対応する第一級アルコール43(R1=H)に還元することができる。第二級アルコール43(R1=アルキル、シクロアルキル、またはアルケニル)は、アルデヒド42を、溶媒（例えば無水テトラヒドロフラン）中で低温にて適切なグリニャール試薬で処理して、得られ得る(以前に、Itoh, Toshiyuki et. al. Chemistry-A European Journal, 2006, 12, 9228 - 9237およびZhang, et. al. Tetrahedron Lett., 2010, 51, 3927 - 3930により記載された)。化合物43を、周囲温度で塩基（例えば水素化ナトリウム）を用いるか、または不活性雰囲気下の溶媒（例えばTHF）中で加熱条件下において塩基（例えば炭酸カリウム）を用いて処理することによって、束縛されたクロロ-置換コア 44を得ることができる。R=Meである式44の化合物は、塩基（例えば水素化ナトリウム）およびアルキル化剤（例えばヨウ化メチル）を用いて、溶媒（例えばTHF）中で低温にて、対応するコア44(R=COOH)をメチル化することにより、製造され得る。R=COcyc-PrまたはCO(OCH3)である式44の化合物は、溶媒（例えば水およびメタノール）中で試薬（例えば水酸化カリウム）を用いて44(R=COCH3)を脱アシル化した後、Protective Groups in Organic Synthesis (Greene, Wuts; 3rd ed., 1999, John Wiley & Sons, Inc.)に記載された保護および脱保護法に基づいて、塩基（例えばピリジン）の存在下において、対応する酸塩化物を用いてアシル化することにより、製造され得る。その後、式44の化合物を、例えばGowrisankarら(J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 11592-11598)により記載された方法に従って、当業者に周知の反応条件を含むパラジウム触媒エーテル合成で処理することができる。該反応を、例えば、適切に保護されたラセミまたは光学的に純粋な(S)または(R)-アミノアルコールを用いて実施して、各々、ラセミまたは光学的に純粋なエーテルを得ることができる。45で表されるエーテルをハライド44から製造するために、Pdカップリング反応に干渉することができるR3OH中のいずれの他の官能基、例えばアミノアルコールのアミノ基を、Protective Groups in Organic Synthesis(Greene, Wuts; 3rd ed., 1999, John Wiley & Sons, Inc.)に記載された通りに、適切な保護基試薬で保護することができる。同じ文献に記載の通り、適切な条件を用いて保護基を除去して、式47の化合物を得ることができる。R5=ハロである式46の化合物は、ハロゲン化剤（例えばN-クロロスクシンアミド）を用いた対応するエーテル(R5=H)のハロゲン化により、製造され得る。パラジウム触媒反応を介して得られた化合物46で表されるエーテルアナログを、必要ならばProtective Groups in Organic Synthesis(Greene, Wuts; 3rd ed., 1999, John Wiley & Sons, Inc.)に記載された通りに適切な条件を用いて、R3を脱保護することによって、式47で表される化合物を得ることができる。そのように得たジアステレオマー混合物を、プレパラティブキラルHPLCまたはプレパラティブキラルSFC技法を用いて分割することができる。
スキーム6
スキーム6
式53の化合物は、スキーム7に概説する方法によって製造される。置換された4-ブロモピリジンまたは4-クロロピリジンを、塩基（例えばリチウムジイソプロピルアミド）およびドライアイスを用いて塩基媒介カルボキシル化で処理して、対応するピリジン-3-カルボン酸48を得ることができる。該酸を、当業者に公知の標準的な条件（例えば、塩基（例えばDBU）およびアルキル化剤（例えばヨウ化メチル）での処理）を用いてエステル化して、式49で表されるエステルを得ることができる。その後、該ハロピリジン（halopyrine）49を、Zhang, Leiら(Journal of Medicinal Chemistry, 2011, 54, 1724 - 1739)により記載された通りに、塩基（例えば炭酸セシウム）および触媒（例えばPd(PPh3)4）を用いた標準的なスズキ条件下において、適切なカップリングパートナー（例えばフルオロホウ酸11）を用いたスズキクロスカップリング反応で処理して、式50で表される化合物を得ることができる。該エステルを、還元剤（例えばLAH）で処理することによって、対応する式51で表されるアルコールに変換することができる。該アルコールを、不活性雰囲気下において溶媒（例えばTHF）中で、水素化物源（例えば水素化ナトリウム）で処理することによって、束縛されたハロ-置換コア, 52を得ることができる。その後、式52の化合物を、例えばGowrisankarら(J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 11592-11598)により記載された方法に従って、当業者に周知の反応条件を含むパラジウム触媒エーテル合成で処理することができる。53で表されるエーテルをクロリド52から製造するために、Pdカップリング反応に干渉することができるR3OH中のいずれの他の官能基を、Protective Groups in Organic Synthesis(Greene, Wuts; 3rd ed., 1999, John Wiley & Sons, Inc.)に記載された通りに、適切な保護基試薬で保護することができる。その後、これらの保護基を、上記の同じ文献に記載された方法によってアンマスクすることができる。
スキーム7
スキーム7
スキーム1-7を用いて合成された様々なアナログを表1aに列挙する。選択した化合物についてのAAK1機能的(AAK1 IC50 (nM))および細胞(細胞 IC50 (nM))効力を表1bに示し、IC50範囲を以下の通り記載した: a = ＜1 nM; b = 1-10 nM; c = 10-100 nM; d = 100-1000 nM.
表1a
表1b
表1a
表1b
以下の実施例において、プロトンNMRスペクトルは、Bruker 400または500 MHz NMR分光計のいずれかで記録した。化学シフトは、テトラメチルシランに相対的なδ値で報告する。液体クロマトグラフィー(LC)/質量スペクトルは、Waters Micromass ZQに連結した島津LCで実施した。HPLC保持時間は、以下のメソッドのうちの少なくとも1つを用いて得た:
LC-MSメソッド:
メソッドA: Phenomenex C18 2 x 50 mm (3 μm), A=95%H2O/5%MeCN, B=95%MeCN/5%H2O, モディファイヤー 10 mM NH4OAc, 0.00分 = 0%B, 4分 = 100％B 5分 = 100％B, 流速 = 0.8 mL/分
メソッドB: Phenomenex C18 2 x 50 mm (3 μm), A=95%H2O/5%ACN, B=95%MeCN/5%H2O, モディファイヤー 10 mM NH4OAc, 0.00分 = 30％B, 4分 = 100％B 5分 = 100％B, 流速 = 0.8 mL/分
LC/MS メソッドC = カラム : PUROSPHER@star RP-18 (4X55mm), 3μm; バッファー : 20mMNH4OAC／水; 移動相A : バッファー+ACN(90+10); 移動相B : バッファー+MeCN(10+90); 流速 : 2.5ml/分)
LC/MS メソッドD = カラム : ZORBAX SB C18 (46X50mm), 5μm; ポジティブモード 移動相A : 10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA; 移動相B : 90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA; 流速 : 5ml/分)
LC/MS メソッドE = カラム - Ascentis Express C8 (5X2.1mm), 2.7μm; 移動相A : 2%MeCN-98%H2O-10mM NH4COOH; 移動相B : 98%ACN-2%H2O-10 mM NH4COOH; 流速 : 1mL/分)
LC/MS メソッドF = カラム - ACQUITY UPLC BEH C18 (2.1 X 50 mm), 1.7μm; 移動相A :0.1%TFA／水; 移動相B : 1%TFA／ACN; 流速 : 1 mL/分)
LC/MS メソッドG = カラム - ACQUITY UPLC BEH C18 (2.1 X 50 mm), 1.7μm; 移動相A:5mM NH4OAc:ACN(95:5); 移動相B : 5mM NH4OAc:ACN(5:95) 流速 : 1 mL/分)
LC/MS メソッドH = カラム : Xbridge BEH C18 (50X2.1mm) 2.5μm, 移動相 A-1% HCOOH in H2O; 移動相 B: ACN, 流速 1 mL/分): tR = 1.55分
LC/MS メソッドI = カラム - ACE Excel 2 C18 (50 X 3.0)mm-2μm; 移動相A : 2%MeCN-98%H2O-10mM NH4COOH; 移動相B : 98%ACN-2%H2O-10 mM NH4COOH; 流速 : 1.2mL/分):
LC/MS メソッドJ = カラム : Xbridge C18 (50X2.1mm) 2.5um, 移動相 A-10 mM 炭酸水素アンモニウム, 移動相 B: ACN, 流速 1 mL/分
LC/MS メソッドK = カラム : Kinetex C18 (50X2.1mm - 2.6μm), 移動相 A- 2%ACN-98%H2O-10 mM ギ酸アンモニウム, 移動相 B: 98%ACN-2%H2O-10 mM ギ酸アンモニウム, 流速 1 mL/分
LC-MSメソッド:
メソッドA: Phenomenex C18 2 x 50 mm (3 μm), A=95%H2O/5%MeCN, B=95%MeCN/5%H2O, モディファイヤー 10 mM NH4OAc, 0.00分 = 0%B, 4分 = 100％B 5分 = 100％B, 流速 = 0.8 mL/分
メソッドB: Phenomenex C18 2 x 50 mm (3 μm), A=95%H2O/5%ACN, B=95%MeCN/5%H2O, モディファイヤー 10 mM NH4OAc, 0.00分 = 30％B, 4分 = 100％B 5分 = 100％B, 流速 = 0.8 mL/分
LC/MS メソッドC = カラム : PUROSPHER@star RP-18 (4X55mm), 3μm; バッファー : 20mMNH4OAC／水; 移動相A : バッファー+ACN(90+10); 移動相B : バッファー+MeCN(10+90); 流速 : 2.5ml/分)
LC/MS メソッドD = カラム : ZORBAX SB C18 (46X50mm), 5μm; ポジティブモード 移動相A : 10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA; 移動相B : 90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA; 流速 : 5ml/分)
LC/MS メソッドE = カラム - Ascentis Express C8 (5X2.1mm), 2.7μm; 移動相A : 2%MeCN-98%H2O-10mM NH4COOH; 移動相B : 98%ACN-2%H2O-10 mM NH4COOH; 流速 : 1mL/分)
LC/MS メソッドF = カラム - ACQUITY UPLC BEH C18 (2.1 X 50 mm), 1.7μm; 移動相A :0.1%TFA／水; 移動相B : 1%TFA／ACN; 流速 : 1 mL/分)
LC/MS メソッドG = カラム - ACQUITY UPLC BEH C18 (2.1 X 50 mm), 1.7μm; 移動相A:5mM NH4OAc:ACN(95:5); 移動相B : 5mM NH4OAc:ACN(5:95) 流速 : 1 mL/分)
LC/MS メソッドH = カラム : Xbridge BEH C18 (50X2.1mm) 2.5μm, 移動相 A-1% HCOOH in H2O; 移動相 B: ACN, 流速 1 mL/分): tR = 1.55分
LC/MS メソッドI = カラム - ACE Excel 2 C18 (50 X 3.0)mm-2μm; 移動相A : 2%MeCN-98%H2O-10mM NH4COOH; 移動相B : 98%ACN-2%H2O-10 mM NH4COOH; 流速 : 1.2mL/分):
LC/MS メソッドJ = カラム : Xbridge C18 (50X2.1mm) 2.5um, 移動相 A-10 mM 炭酸水素アンモニウム, 移動相 B: ACN, 流速 1 mL/分
LC/MS メソッドK = カラム : Kinetex C18 (50X2.1mm - 2.6μm), 移動相 A- 2%ACN-98%H2O-10 mM ギ酸アンモニウム, 移動相 B: 98%ACN-2%H2O-10 mM ギ酸アンモニウム, 流速 1 mL/分
プレパラティブHPLCメソッド:
メソッドA: Waters Atlantis 30 x 100 mm, A=90%H2O/10%MeOH, B=90%MeOH/10%H2O, モディファイヤー 0.1%TFA, 0.00分 = 10%B, 12分 = 100%B, 15.0分 = 100%B, 流速 = 40 mL/分.
メソッドB: Waters Atlantis OBD 30 x 100 mm S5, A=90%H2O/10%MeOH, B=90%MeOH/10%H2O, モディファイヤー 0.1%TFA, 0.00分 = 10%B, 15分 = 100%B, 18.0分 = 100%B, 流速 = 40 mL/分.
メソッドC: Waters Atlantis 30 x 100 mm, A=90%H2O/10%MeOH, B=90%MeOH/10%H2O, モディファイヤー 0.1%TFA, 0.00分 = 10%B, 15分 = 100%B, 流速 = 40 mL/分.
メソッドA: Waters Atlantis 30 x 100 mm, A=90%H2O/10%MeOH, B=90%MeOH/10%H2O, モディファイヤー 0.1%TFA, 0.00分 = 10%B, 12分 = 100%B, 15.0分 = 100%B, 流速 = 40 mL/分.
メソッドB: Waters Atlantis OBD 30 x 100 mm S5, A=90%H2O/10%MeOH, B=90%MeOH/10%H2O, モディファイヤー 0.1%TFA, 0.00分 = 10%B, 15分 = 100%B, 18.0分 = 100%B, 流速 = 40 mL/分.
メソッドC: Waters Atlantis 30 x 100 mm, A=90%H2O/10%MeOH, B=90%MeOH/10%H2O, モディファイヤー 0.1%TFA, 0.00分 = 10%B, 15分 = 100%B, 流速 = 40 mL/分.
キラルHPLCメソッド:
メソッドA: CHIRALCEL OJH (250x4.6) mm 5ミクロン
移動相: 0.2%DEA／n-ヘキサン:エタノール(80:20)
メソッドB: CHIRALPAK AD-H (250x4.6) mm 5ミクロン
移動相A: 0.2%DEA／n-ヘキサン(70) B: エタノール(30)
メソッドC: CHIRALPAK- ASH (250x4.6) mm 5ミクロン
移動相A: 0.2%DEA／n-ヘキサン:エタノール(90:10)
メソッドA: CHIRALCEL OJH (250x4.6) mm 5ミクロン
移動相: 0.2%DEA／n-ヘキサン:エタノール(80:20)
メソッドB: CHIRALPAK AD-H (250x4.6) mm 5ミクロン
移動相A: 0.2%DEA／n-ヘキサン(70) B: エタノール(30)
メソッドC: CHIRALPAK- ASH (250x4.6) mm 5ミクロン
移動相A: 0.2%DEA／n-ヘキサン:エタノール(90:10)
分析HPLCメソッド:
メソッドA: Waters analytical C18 sunfire column (4.6 x 150 mm, 3.5 μm); 移動相: バッファー: 0.05%TFA／H2O pH=2.5（アンモニアで調整）
A = バッファーおよびアセトニトリル(95:5), B = アセトニトリルおよびバッファー(95:5); 0-15分, 0%B→50%B; 15-18分, 50%B→100%B; 18-23分, 100%B; 流速 = 1 mL/分; λ = 254 nm および 220 nm; ラン時間 = 28分.
メソッドB: Waters analytical phenyl xbridge column (4.6 x 150 mm, 3.5 μm), 移動相: バッファー: 0.05%TFA／H2O pH=2.5（アンモニアで調整）
A = バッファーおよびアセトニトリル(95:5), B = アセトニトリルおよびバッファー(95:5); 0-15分, 0%B→50%B; 15-18分, 50%B→100%B; 18-23分, 100%B; 流速 = 1 mL/分; λ = 254 nm および 220 nm; ラン時間 = 28分.
メソッドA: Waters analytical C18 sunfire column (4.6 x 150 mm, 3.5 μm); 移動相: バッファー: 0.05%TFA／H2O pH=2.5（アンモニアで調整）
A = バッファーおよびアセトニトリル(95:5), B = アセトニトリルおよびバッファー(95:5); 0-15分, 0%B→50%B; 15-18分, 50%B→100%B; 18-23分, 100%B; 流速 = 1 mL/分; λ = 254 nm および 220 nm; ラン時間 = 28分.
メソッドB: Waters analytical phenyl xbridge column (4.6 x 150 mm, 3.5 μm), 移動相: バッファー: 0.05%TFA／H2O pH=2.5（アンモニアで調整）
A = バッファーおよびアセトニトリル(95:5), B = アセトニトリルおよびバッファー(95:5); 0-15分, 0%B→50%B; 15-18分, 50%B→100%B; 18-23分, 100%B; 流速 = 1 mL/分; λ = 254 nm および 220 nm; ラン時間 = 28分.
実施例1
(R)-1-(5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イルオキシ)-4-メチルペンタン-2-アミン
パートA. 4-ブロモ-2-(プロパ-2-イニルオキシ)ベンズアルデヒド
以下の通りに、4-ブロモ-2-ヒドロキシベンズアルデヒドをそのナトリウム塩に変換させた:4-ブロモ-2-ヒドロキシベンズアルデヒド(3.0 g, 24.9 mmol)／MeOH(〜150 mL)溶液を1N NaOH水溶液(15.7 mL, 1.05当量)で処理した。得られた淡黄色の溶液を減圧下で濃縮した。EtOH(30 mL)を残渣に加え、溶液を減圧下で濃縮した。これを、EtOH(30 mL)と、次いでヘプタン(50 mL)で繰り返した。得られた黄色い粉末状のナトリウム塩をDMF(60 mL)に撹拌しながら溶解させ、プロパルギルブロミド／トルエン(80 wt%, 2.33 mL, 1.4当量)を加えた。該反応混合液を周囲温度で22時間撹拌させた後、該揮発性物質を減圧下で濃縮した。残渣をEtOAc(70 mL)および水(40 mL)間に分配した。有機層を分離し、木炭(〜1g)で処理した後、乾燥させ(Na2SO4)、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をEtOAcおよびヘキサン(3:7)から結晶化させた。クロップIとして、4-ブロモ-2-(プロパ-2-イニルオキシ)ベンズアルデヒド(893 mg)が無色の針状晶（needle）として得られた。母液を減圧下で濃縮し、EtOAcおよびヘキサン(7:93)から再び結晶化させて、さらにクロップIIとして4-ブロモ-2-(プロパ-2-イニルオキシ)ベンズアルデヒド(1.902 g)を得た。前述の通り、母液を再び濃縮し、もう1度結晶化させた。クロップIIIとしてさらなる4-ブロモ-2-(プロパ-2-イニルオキシ)ベンズアルデヒド(344 mg)を得た。該3つのクロップの全てを合わせて、総量3.14 g(87%収率)の4-ブロモ-2-(プロパ-2-イニルオキシ)ベンズアルデヒドを無色の針状晶として得た。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.43 (s, 1 H), 7.74 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.31 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.24 - 7.28 (m, 1 H), 4.85 (d, J=2.4 Hz, 2H), 2.64 (t, J=2.4 Hz, 1H); LCMS (メソッドA) (ESI) m/e 239.0, 241.0 Brパターン [(M+H)+, C10H7BrO2として計算:計算値; 239.0]; SiO2 TLC(EtOAc:ヘキサン=1:9)により、出発物質アルデヒドについてのRf=0.43に比べて、Rf=0.32が示された。
(R)-1-(5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イルオキシ)-4-メチルペンタン-2-アミン
以下の通りに、4-ブロモ-2-ヒドロキシベンズアルデヒドをそのナトリウム塩に変換させた:4-ブロモ-2-ヒドロキシベンズアルデヒド(3.0 g, 24.9 mmol)／MeOH(〜150 mL)溶液を1N NaOH水溶液(15.7 mL, 1.05当量)で処理した。得られた淡黄色の溶液を減圧下で濃縮した。EtOH(30 mL)を残渣に加え、溶液を減圧下で濃縮した。これを、EtOH(30 mL)と、次いでヘプタン(50 mL)で繰り返した。得られた黄色い粉末状のナトリウム塩をDMF(60 mL)に撹拌しながら溶解させ、プロパルギルブロミド／トルエン(80 wt%, 2.33 mL, 1.4当量)を加えた。該反応混合液を周囲温度で22時間撹拌させた後、該揮発性物質を減圧下で濃縮した。残渣をEtOAc(70 mL)および水(40 mL)間に分配した。有機層を分離し、木炭(〜1g)で処理した後、乾燥させ(Na2SO4)、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をEtOAcおよびヘキサン(3:7)から結晶化させた。クロップIとして、4-ブロモ-2-(プロパ-2-イニルオキシ)ベンズアルデヒド(893 mg)が無色の針状晶（needle）として得られた。母液を減圧下で濃縮し、EtOAcおよびヘキサン(7:93)から再び結晶化させて、さらにクロップIIとして4-ブロモ-2-(プロパ-2-イニルオキシ)ベンズアルデヒド(1.902 g)を得た。前述の通り、母液を再び濃縮し、もう1度結晶化させた。クロップIIIとしてさらなる4-ブロモ-2-(プロパ-2-イニルオキシ)ベンズアルデヒド(344 mg)を得た。該3つのクロップの全てを合わせて、総量3.14 g(87%収率)の4-ブロモ-2-(プロパ-2-イニルオキシ)ベンズアルデヒドを無色の針状晶として得た。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.43 (s, 1 H), 7.74 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.31 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.24 - 7.28 (m, 1 H), 4.85 (d, J=2.4 Hz, 2H), 2.64 (t, J=2.4 Hz, 1H); LCMS (メソッドA) (ESI) m/e 239.0, 241.0 Brパターン [(M+H)+, C10H7BrO2として計算:計算値; 239.0]; SiO2 TLC(EtOAc:ヘキサン=1:9)により、出発物質アルデヒドについてのRf=0.43に比べて、Rf=0.32が示された。
窒素下においてTHF(20 mL)に4-ブロモ-2-(プロパ-2-イニルオキシ)ベンズアルデヒド(0.852g, 3.56 mmol)およびホルミルメチレントリフェニルホスホラン(2.2g, 7.12 mmol, 2当量)を懸濁させた混合液を、周囲温度で18時間、次いで、50℃でさらに24時間、撹拌した。該反応混合液を、シリカゲルのベッド(〜25 g)（EtOAc:ヘキサン(1:4, 300 mL)で溶出）によって濾過した。該濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（EtOAc:ヘキサン(1:19〜1:9)の直線的グラジエントを用いる）により精製した。標題の化合物およびそのZ-異性体を39:11(NMRにより)の比で含む画分をプールし、減圧下で濃縮して、(E)-3-(4-ブロモ-2-(プロパ-2-イニルオキシ)フェニル)アクリルアルデヒド(0.69 g, 2.6 mmol, 57%収率)を得た。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.71 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J=16.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.26 - 7.17 (m, 2H), 6.77 (dd, J=16.2, 7.6 Hz, 1H), 4.82 (d, J=2.4 Hz, 1H), 4.80 - 4.75 (m, 1H), 2.62 (t, J=2.4 Hz, 1H). 該Z-異性体は、δ 9.87のアルデヒドプロトン(d, J=7.9 Hz)、およびδ 6.22のオレフィンプロトンについてより小さなcis-カップリング(J=11.4 Hz)を示した。; LCMS (メソッドB) (ESI) m/e 265.0, 267.0 Brパターン [(M+H)+, C12H9BrO2として計算:計算値; 265.0].
無水MgSO4(16 g)を含む(E)-3-(4-ブロモ-2-(プロパ-2-イニルオキシ)フェニル)アクリルアルデヒド(2.85g, 10.8 mmol)／ジクロロメタン(200 mL)溶液を、氷浴中で撹拌しながら冷却した。該氷冷溶液に、1,1-ジメチルヒドラジン(2.45 mL, 32.4 mmol)を滴下し、該反応混合液を周囲温度まで昇温させ、18時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で濃縮し、残渣を、ジクロロメタン(50 mL)、ジクロロエタン(50 mL)およびヘプタン(50 mL)で連続的に共エバポレートした。(E)-2-((E)-3-(4-ブロモ-2-(プロパ-2-イニルオキシ)フェニル)アリリデン)-1,1-ジメチルヒドラジン(2.7 g, 8.79 mmol, 90%収率, 90%純度)を黄色の粉末として得た。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.39 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.20 - 7.10 (m, 3H), 7.00 - 6.86 (m, 2H), 4.75 (d, J=2.3 Hz, 2H), 2.95 (s, 6H), 2.58 (t, J=2.3 Hz, 1H); LCMS (メソッドB) (ESI) m/e 307.0, 309.0 Brパターン [(M+H)+, C14H15BrN2Oとして計算:計算値; 307.0].
メシチレン(4.5 mL)中の(E)-2-((E)-3-(4-ブロモ-2-(プロパ-2-イニルオキシ)フェニル)アリリデン)-1,1-ジメチルヒドラジン(116 mg, 374 mmol)および2,6-ジ-tert-ブチル-4-メチルフェノール(82 mg, 374 mmol)の溶液を、厚いガラスバイアル中で超音波処理しながら、アルゴンを〜15分間バブリングすることにより、50℃にて脱気した。アルゴン下において該バイアルに蓋をして、138時間(5.75日間)、撹拌しながら油浴中で140℃まで加熱した。該反応混合液を周囲温度まで冷却し、溶媒を減圧下で濃縮した。暗色の（dark）残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、EtOAc:ジクロロメタン(1:19)を溶出液として用いて、精製した。所要の生成物を含む画分を合わせて、減圧下で濃縮し、8-ブロモ-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン(27 mg, 0.088 mmol, 89%純度に基づく25％収率)を淡黄色の粉末として得た。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.63 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.62 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.27 - 7.22 (m, 2H), 5.20 (s, 2H); LCMS (メソッドA) (ESI) m/e 262.0, 264.0 Brパターン [(M+H)+, C14H15BrN2Oとして計算:計算値; 262.0].
標題の化合物を、WO 2005/041684 A2に記載される通り、4 mmolスケールで75％収率で製造した。得られた生成物は、報告されたものと同様のスペクトル特性であった。
厚いガラスバイアル中において、トルエン(0.5 mL)中の8-ブロモ-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン(26 mg, 0.1 mmol)、(R)-2-(1-ヒドロキシ-4-メチルペンタン-2-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(116 mg, 0.47 mmol, 4.7当量)、5-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)-1',3',5'-トリフェニル-1'H-1,4'-ビピラゾール(30 mg, 0.06 mmol, 0.6当量)、Cs2CO3(49 mg, 0.15 mmol, 1.5当量)およびPd(OAc)2(7 mg, 0.03 mmol, 0.3当量)の懸濁液に、窒素を5分間ゆっくりとバブリングした。該バイアルに蓋をした後、80℃で19時間加熱した。該反応混合液を周囲温度まで冷却し、セライトにより濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を合わせて、減圧下で濃縮し、得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、EtOAc:DCM(1:4)を溶出液として用いて精製した。目的の生成物を含む画分(不純物を含む)を減圧下で濃縮して、(R)-2-(1-(5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イルオキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)イソインドリン-1,3-ジオンを得た: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.54 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.89 - 7.82 (m, 2H), 7.77 - 7.70 (m, 2H), 7.59 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J=5.5 Hz, 1H), 6.60 (dd, J=8.7, 2.6 Hz, 1H), 6.51 (d, J=2.4 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.85 - 4.75 (m, 1H), 4.57 (t, J=9.5 Hz, 1H), 4.18 (dd, J=9.5, 4.9 Hz, 1H), 2.27 - 2.17 (m, 1H), 1.63 - 1.54 (m, 2H), 1.00 (d, J=5.8 Hz, 3H), 0.97 (d, J=6.1 Hz, 3H). プロトンNMRにより、該混合物は、各々約10:10:3の比の、目的の生成物、試薬および触媒由来のホスフィンオキシドであると決定された。さらなる精製は行わずに、この混合物を以下の通りに次のフタルイミド基の脱保護工程に用いた:(R)-2-(1-(5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イルオキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(44 mg, 0.102 mmol)／エタノール(2 mL)溶液をヒドラジン(0.022 mL, 714 mmol)と合わせ、該溶液を45℃で3時間撹拌した。該反応混合液を室温まで冷却し、ジエチルエーテル(10 mL)で希釈した後、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をプレパラティブHPLC(メソッドA)により精製した。(R)-1-(5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イルオキシ)-4-メチルペンタン-2-アミン(23 mg, 0.077 mmol, 2工程で43％収率)を淡黄色の油状物として得た。 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.71 - 8.57 (m, 2H), 8.24 (d, J=6.4 Hz, 1H), 8.08 (m, 1H), 6.95 (dd, J=8.9, 2.4 Hz, 1H), 6.80 (d, J=2.4 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.36 (m, 1H), 4.19 (dd, J=10.5, 6.4 Hz, 1H), 3.78 - 3.66 (m, 1H), 1.88 - 1.76 (m, 1H), 1.75 - 1.60 (m, 2H), 1.09 - 0.98 (m, 6H); LCMS (メソッドA) (ESI) m/e 299.2 [(M+H)+, C18H22N2O2として計算:計算値; 299.2]; 旋光度: [α]20 D (MeOH) = -5.9°.
実施例2
(R)-1-(5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イルオキシ)-3-フェニルプロパン-2-アミン
パートA. (R)-2-(1-ヒドロキシ-3-フェニルプロパン-2-イル)イソインドリン-1,3-ジオン
標題の化合物を、実施例1, パートEにおける(R)-2-(1-ヒドロキシ-4-メチルペンタン-2-イル)イソインドリン-1,3-ジオンの合成について記載されたものと同じ方法に従って、製造した。そのようにして製造された化合物は、Sikoraiova, J. et. al. J. Heterocyclic. Chem. 2002, 39, 383に記載される特性を有していた。
(R)-1-(5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イルオキシ)-3-フェニルプロパン-2-アミン
標題の化合物を、実施例1, パートEにおける(R)-2-(1-ヒドロキシ-4-メチルペンタン-2-イル)イソインドリン-1,3-ジオンの合成について記載されたものと同じ方法に従って、製造した。そのようにして製造された化合物は、Sikoraiova, J. et. al. J. Heterocyclic. Chem. 2002, 39, 383に記載される特性を有していた。
標題の化合物を、実施例1, パートFに記載されたものと同じ方法に従って、30 mg(103 mmol)スケールにて製造した（46%収率）。プレパラティブHPLC(メソッドB)精製の後、(R)-1-(5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イルオキシ)-3-フェニルプロパン-2-アミンを淡黄色の油状物として得た。 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.72 - 8.59 (m, 2H), 8.24 (d, J=6.4 Hz, 1H), 8.07 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.43 - 7.36 (m, 2H), 7.36 - 7.29 (m, 3H), 6.93 (dd, J=8.9, 2.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J=2.4 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.27 (dd, J=10.7, 3.1 Hz, 1H), 4.11 (dd, J=10.7, 5.5 Hz, 1H), 3.96 - 3.88 (m, 1H), 3.15 (d, J=7.6 Hz, 2H); LCMS (メソッドA) (ESI) m/e 333.2 [(M+H)+, C21H21N2O2として計算:計算値; 333.2].
実施例3
(R)-1-(5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イルオキシ)ブタン-2-アミン
パートA. (R)-2-(1-ヒドロキシブタン-2-イル)イソインドリン-1,3-ジオン
標題の化合物を、実施例1, パートEにおける(R)-2-(1-ヒドロキシ-4-メチルペンタン-2-イル)イソインドリン-1,3-ジオンの合成について記載されたものと同じ方法に従って、製造した。そのようにして製造された化合物は、Sikoraiova, J. et. al. J. Heterocyclic. Chem. 2002, 39, 383に記載された特性を有していた。
(R)-1-(5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イルオキシ)ブタン-2-アミン
標題の化合物を、実施例1, パートEにおける(R)-2-(1-ヒドロキシ-4-メチルペンタン-2-イル)イソインドリン-1,3-ジオンの合成について記載されたものと同じ方法に従って、製造した。そのようにして製造された化合物は、Sikoraiova, J. et. al. J. Heterocyclic. Chem. 2002, 39, 383に記載された特性を有していた。
標題の化合物を、実施例1, パートFに記載されたものと同じ方法に従って、26 mg(100 mmol)スケールにおいて製造した（21%収率）。プレパラティブHPLC精製(メソッドB)の後、(R)-1-(5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イルオキシ)ブタン-2-アミンを淡黄色の油状物として得た: 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.74 - 8.60 (m, 2H), 8.24 (d, J=6.4 Hz, 1H), 8.08 (d, J=8.9 Hz, 1H), 6.95 (dd, J=8.9, 2.4 Hz, 1H), 6.80 (d, J=2.4 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.36 (dd, J=10.4, 3.4 Hz, 1H), 4.21 (dd, J=10.5, 6.6 Hz, 1H), 3.59 (m, 1H), 1.96 - 1.77 (m, 2H), 1.13 (t, J=7.6 Hz, 3H); LCMS (メソッドA) (ESI) m/e 271.1 [(M+H)+, C16H19N2O2として計算:計算値; 271.1].
実施例4
(S)-1-(5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イルオキシ)ブタン-2-アミン
パートA. (S)-2-(1-ヒドロキシブタン-2-イル)イソインドリン-1,3-ジオン
標題の化合物を、実施例1, パートEにおける(R)-2-(1-ヒドロキシ-4-メチルペンタン-2-イル)イソインドリン-1,3-ジオンの合成について記載されたものと同じ方法に従って製造した。そのようにして製造された化合物は、(Sikoraiova, J. et. al. J. Heterocyclic. Chem. 2002, 39, 383)に記載された特性を有していた。
(S)-1-(5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イルオキシ)ブタン-2-アミン
標題の化合物を、実施例1, パートEにおける(R)-2-(1-ヒドロキシ-4-メチルペンタン-2-イル)イソインドリン-1,3-ジオンの合成について記載されたものと同じ方法に従って製造した。そのようにして製造された化合物は、(Sikoraiova, J. et. al. J. Heterocyclic. Chem. 2002, 39, 383)に記載された特性を有していた。
標題の化合物を、実施例1, パートFに記載されたものと同じ方法に従って、26 mg(100 mmol)スケールにおいて製造した（19%収率）。プレパラティブHPLC精製(メソッドC)の後、(S)-1-(5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イルオキシ)ブタン-2-アミンを淡黄色の油状物として得た: 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.74 - 8.60 (m, 2H), 8.24 (d, J=6.4 Hz, 1H), 8.08 (d, J=8.9 Hz, 1H), 6.95 (dd, J=8.9, 2.4 Hz, 1H), 6.80 (d, J=2.4 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.36 (dd, J=10.4, 3.4 Hz, 1H), 4.21 (dd, J=10.5, 6.6 Hz, 1H), 3.59 (m, 1H), 1.96 - 1.77 (m, 2H), 1.13 (t, J=7.6 Hz, 3H); LCMS (メソッドA) (ESI) m/e 271.1 [(M+H)+, C16H19N2O2として計算:計算値; 271.1].
実施例5
(S)-1-(5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イルオキシ)-4-メチルペンタン-2-アミン
パートA. 4-ブロモニコチンアルデヒド
THF(75 mL)中のジイソプロピルアミン(9.02 mL, 63.3 mmol)の撹拌溶液に、-78℃にて、窒素雰囲気下において、n-ブチルリチウム(1.6 M／ヘキサン)(30 mL, 76 mmol)を滴下した。添加の完了後、該溶液を-78℃で30分間撹拌した。4-ブロモピリジン HCl(5 g, 31.6 mmol)を少しずつ加え、得られた溶液を-78℃で1時間撹拌した。その後、該溶液にDMF(2.94 mL, 38.0 mmol)を-78℃で滴下した。該反応混合液を室温までゆっくりと昇温させ、12時間撹拌した。該反応混合液を3 N HClでクエンチし、2時間撹拌した。該溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、EtOAc(75 mL)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、4-ブロモニコチンアルデヒド(3.75 g, 20.16 mmol, 64%収率)を得た。該粗生成物をさらなる精製は行わずに次の工程で用いた。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.39 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.56 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 5.2 Hz, 1H).
(S)-1-(5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イルオキシ)-4-メチルペンタン-2-アミン
THF(75 mL)中のジイソプロピルアミン(9.02 mL, 63.3 mmol)の撹拌溶液に、-78℃にて、窒素雰囲気下において、n-ブチルリチウム(1.6 M／ヘキサン)(30 mL, 76 mmol)を滴下した。添加の完了後、該溶液を-78℃で30分間撹拌した。4-ブロモピリジン HCl(5 g, 31.6 mmol)を少しずつ加え、得られた溶液を-78℃で1時間撹拌した。その後、該溶液にDMF(2.94 mL, 38.0 mmol)を-78℃で滴下した。該反応混合液を室温までゆっくりと昇温させ、12時間撹拌した。該反応混合液を3 N HClでクエンチし、2時間撹拌した。該溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、EtOAc(75 mL)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、4-ブロモニコチンアルデヒド(3.75 g, 20.16 mmol, 64%収率)を得た。該粗生成物をさらなる精製は行わずに次の工程で用いた。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.39 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.56 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 5.2 Hz, 1H).
4-ブロモニコチンアルデヒド(3.00 g, 16.13 mmol)、(4-クロロ-2-フルオロフェニル)ボロン酸(2.81 g, 16.13 mmol)、炭酸セシウム(10.51 g, 32.3 mmol)およびPd(PPh3)4(0.932 g, 0.806 mmol)の混合物に、THF(50 mL)および水(8 mL)を加えた。撹拌した懸濁液に窒素ガスを5分間バブリングした。該反応混合液を窒素雰囲気下において85℃で6時間撹拌した。その後、該反応混合液を室温まで冷却し、セライトにより濾過した。濾液を酢酸エチル(30 mL)で希釈し、水(1X25 mL)および食塩水(1X25 mL)で洗浄した。有機抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)ニコチンアルデヒド(1.5 g, 6.37 mmol, 2工程で39%収率)を得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.01 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.86 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.30 (m, 4H).
0℃まで冷却したメタノール(5 mL)およびテトラヒドロフラン(5 mL)の混合液中の4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)ニコチンアルデヒド(3 g, 12.73 mmol)の溶液にNaBH4(0.722 g, 19.10 mmol)を加え、該溶液を30分間撹拌した。該反応液を、水(10 mL)を加えることによりクエンチした。該溶液を酢酸エチル(3X15 mL)で抽出した。有機抽出物を合わせて、水(1X15 mL)および食塩水(1X 15 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して(4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル)メタノールを得て、それをさらなる精製は行わずに次の工程で用いた。 LCMS (ESI) m/e 238 [(M+H)+, C12H10ClFNOとして計算:計算値; 238.0].
THF(10 mL)中の(4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル)メタノール(2.89 g, 12.14 mmol)の冷たい溶液に、0℃にて、THF(10 mL)中の水素化ナトリウム(1.94 g, 48.6 mmol)の懸濁液を加え、得られた混合液を0℃で40分間撹拌した。該反応液を、冷水(15 mL)を加えることによりクエンチし、酢酸エチル(3X15 mL)で抽出した。有機抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。そのようにして得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー(50%酢酸エチル／石油エーテル)により精製して、8-クロロ-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン(1.6 g, 7.35 mmol, 61%収率)を白色の固形物として得た。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.54 (d, J = 5.60 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 5.60 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 2.40, 8.40 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H); LCMS (ESI) m/e 218 [(M+H)+, C12H9ClNOとして計算:計算値; 218.0].
トルエン(4 mL)中の8-クロロ-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン(1 g, 4.59 mmol)、(S)-2-(1-ヒドロキシ-4-メチルペンタン-2-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(3.43 g, 13.88 mmol)、ジ-tert-ブチル(2',4',6'-トリイソプロピル-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)ホスフィン(1.17 g, 2.76 mmol)および炭酸セシウム(2.245 g, 6.89 mmol)の撹拌懸濁液に、酢酸パラジウム(II)(0.309 g, 1.38 mmol)を加えた。該混合液に窒素ガスを5分間バブリングした後、該混合液を80℃で14時間加熱した。該反応液を酢酸エチル(25 mL)で希釈し、セライトにより濾過した。濾過物を水(1X20 mL)および食塩水(1X20 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(60%酢酸エチル／ヘキサン)により精製して、(S)-2-(1-((5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(2 g, 4.67 mmol, 定量的収量)を半固形物として得た。 LCMS (ESI) m/e 429 [(M+H)+, C26H25N2O4として計算:計算値; 429.2].
窒素雰囲気下において、(S)-2-(1-((5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(1.47 g, 3.43 mmol)／エタノール(8 mL)溶液に、ヒドラジン(0.754 mL, 24.02 mmol)を室温で加え、次いで、該反応混合液を油浴において45℃で3時間撹拌した。一連の反応の間に白色の沈殿物が生じた。該反応混合液を、水(15 mL)を加えることによりクエンチし、生成物を酢酸エチル(3X25 mL)で抽出した。有機抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をプレパラティブHPLC（逆相C-18カラムで、10 mM 酢酸アンモニウムバッファーおよびアセトニトリルグラジエントを用いて）により精製した。該画分を減圧下で濃縮し、凍結乾燥させて、(S)-1-((5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-アミン(0.4 g, 0.970 mmol, 39%収率)を黄色の固形物として得た。 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.48 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 8.4, 2.4, 1H), 6.70 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.20 (s, 2 H), 4.28 (dd, J = 11.2, 3.6, 1H), 4.10 (dd, J = 10.4, 6.4, 1H), 3.66 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.69-1.63 (m, 2H), 1.04 (m, 6H); LCMS (ESI) m/e 299.2 [(M+H)+, C18H22N2O2として計算:計算値; 299.38]; LC/MS 保持時間 (メソッドE): tR = 1.78分. HPLC 保持時間 (メソッドA): tR = 7.97分; キラルHPLC 保持時間 (メソッドC): tR = 12.87分; 旋光度: [α]20 D (MeOH) = +7.1°.
実施例6
(2S)-4-メチル-1-(5-メチル-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イルオキシ)ペンタン-2-アミン
パートA. 1-(4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル)エタノール
無水THF(15 mL)中の4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)ニコチンアルデヒド(0.12 g, 0.509 mmol)(実施例5, パートBの通りに製造)の溶液に、メチルマグネシウムブロミド(3.0 M／ジエチルエーテル)(0.364 g, 3.06 mmol)を-60℃で滴下した。添加の完了後、該溶液を-60℃で10分間撹拌した。その後、該反応混合液を室温まで昇温させ、1時間撹拌した。該反応液を、飽和塩化アンモニウム水溶液(15 mL)を加えることによりクエンチした。有機物を酢酸エチル(3X20 mL)で抽出し、水(1X15 mL)および食塩水(1X15 mL)で洗浄した。有機抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をプレパラティブTLC(20% 酢酸エチル／ヘキサン)により精製して、1-(4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル)エタノール(40 mg, 0.159 mmol, 31％収率)をオフホワイト色の固形物として得た: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.89 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.15 - 7.26 (m, 3H), 7.07 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.82 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 3.06 (bs, 1H), 1.40 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
(2S)-4-メチル-1-(5-メチル-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イルオキシ)ペンタン-2-アミン
無水THF(15 mL)中の4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)ニコチンアルデヒド(0.12 g, 0.509 mmol)(実施例5, パートBの通りに製造)の溶液に、メチルマグネシウムブロミド(3.0 M／ジエチルエーテル)(0.364 g, 3.06 mmol)を-60℃で滴下した。添加の完了後、該溶液を-60℃で10分間撹拌した。その後、該反応混合液を室温まで昇温させ、1時間撹拌した。該反応液を、飽和塩化アンモニウム水溶液(15 mL)を加えることによりクエンチした。有機物を酢酸エチル(3X20 mL)で抽出し、水(1X15 mL)および食塩水(1X15 mL)で洗浄した。有機抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をプレパラティブTLC(20% 酢酸エチル／ヘキサン)により精製して、1-(4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル)エタノール(40 mg, 0.159 mmol, 31％収率)をオフホワイト色の固形物として得た: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.89 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.15 - 7.26 (m, 3H), 7.07 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.82 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 3.06 (bs, 1H), 1.40 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
無水THF(5 mL)中のNaH(3.81 mg, 0.159 mmol)の撹拌懸濁液に、1-(4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル)エタノール(20 mg, 0.079 mmol)のTHF(5 mL)溶液を滴下し、該反応混合液を室温で4時間撹拌した。該反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液(15 mL)の添加によりクエンチし、該生成物を酢酸エチル(3X20 mL)で抽出した。有機物を合わせて、水(1X15 mL)および食塩水(1X 15 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をプレパラティブTLC(40% 酢酸エチル／ヘキサン)により精製して、8-クロロ-5-メチル-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン(12 mg, 0.052 mmol, 63％収率)を得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.59 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.06 (m, 2H), 5.36 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 1.66 (d, J = 6.6 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 232 [(M+H)+, C13H11ClNOとして計算:計算値; 232.1].
トルエン(4 mL)中の8-ブロモ-5-メチル-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン(200 mg, 0.724 mmol)の撹拌溶液に、(S)-2-(1-ヒドロキシ-4-メチルペンタン-2-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(537 mg, 2.173 mmol)、ジ-tert-ブチル(2',4',6'-トリイソプロピル-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)ホスフィン(185 mg, 0.435 mmol)、炭酸セシウム(354 mg, 1.086 mmol)および酢酸パラジウム(II)(48.8 mg, 0.217 mmol)を加えた。該反応混合液に窒素を10分間バブリングし、該混合液を80℃で12時間加熱した。該反応混合液を室温まで冷却し、セライトにより濾過し、残渣を酢酸エチルですすいだ。濾液を減圧下で濃縮し、プレパラティブTLC(60% 酢酸エチル／石油エーテル)により精製して、2-((2S)-4-メチル-1-(5-メチル-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イルオキシ)ペンタン-2-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(205 mg, 0.463 mmol, 64％収率)を得た。 LCMS (ESI) m/e 443.2 [(M+H)+, C27H27N2O4として計算:計算値; 443.2]; LC/MS 保持時間 (メソッドC): tR = 2.27分.
1-((2S)-4-メチル-1-((5-メチル-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イル)オキシ)ペンタン-2-イル)ピロリジン-2,5-ジオン(205 mg, 0.520 mmol)／エタノール(20 mL)溶液に、ヒドラジン一水和物(260 mg, 5.20 mmol)を加えた。該反応混合液を45℃で5時間加熱した。該反応混合液を室温まで冷却し、エーテル(50 mL)を加え、該混合液を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン(2 mL)に溶解させ、0℃まで冷却した。4 M HCl／ジオキサン(2 mL)を該溶液に加え、1時間撹拌した。該反応混合液を減圧下で濃縮し、残渣を水(5 mL)に溶解させた。水層を酢酸エチル(3X25 mL)で洗浄した。該水層にアセトニトリル(2 mL)を加え、該溶液を凍結乾燥させて、(2S)-4-メチル-1-(5-メチル-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イルオキシ)ペンタン-2-アミンをHCl塩として得た。該粗生成物をプレパラティブHPLC(0.1%TFA／水およびMeCN)により精製して、(2S)-4-メチル-1-(5-メチル-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イルオキシ)ペンタン-2-アミン, 2TFA(145 mg, 0.268 mmol, 52%収率)を得た: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.64 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.19 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.78 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.5 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.73 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.67 (m, 2H), 1.04 (m, 6H); LCMS (ESI) m/e 313.2 [(M+H)+, C19H25N2O2として計算:計算値; 313.2]; LC/MS 保持時間 (メソッドE): tR = 1.69分.
そのようにして得たジアステレオマー混合物をプレパラティブキラルHPLC(0.2%DEA／n-ヘキサン, エタノール)により分割した。
ジアステレオマー1:ジアステレオマー1(0.023 g, 0.072 mmol, 27％収率)を淡黄色の油状物として得た: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.46 (d, J = 5.36 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.76 (m, 1H), 6.62 (d, J = 2.48 Hz, 1H), 5.39 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.32 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.64 (m, 3H), 1.43 (m, 2H), 0.99 (m, 6H); HPLC 保持時間 (メソッドA): tR = 7.41分; HPLC 保持時間 (メソッドB): tR = 8.97分. キラルHPLC 保持時間 (メソッドB): tR = 14.88分.
ジアステレオマー2:ジアステレオマー2(0.022 g, 0.070 mmol, 26％収率)を淡黄色の油状物として得た: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.46 (d, J = 5.36 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.76 (m, 1H), 6.62 (d, J = 2.48 Hz, 1H), 5.39 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.33 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.64 (m, 3H), 1.43 (m, 2H), 0.99 (m, 6H); HPLC 保持時間 (メソッドA): tR = 7.45分; HPLC 保持時間 (メソッドB): tR = 8.93分. キラルHPLC 保持時間 (メソッドB): tR = 19.41分.
実施例7
(2R)-4-メチル-1-(5-メチル-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イルオキシ)ペンタン-2-アミン
(2R)-4-メチル-1-(5-メチル-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イルオキシ)ペンタン-2-アミンを、実施例6と同様の方法で製造した。そのようにして得たジアステレオマー混合物をプレパラティブキラルHPLC(0.2%DEA／n-ヘキサン, エタノール)により分割した。
ジアステレオマー1:ジアステレオマー1(19 mg, 0.061 mmol, 26％収率)を黄色の固形物として得た: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.67 (d, J = 6.40 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.26 (d, J = 6.40 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 6.95 (q, J = 2.40 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 5.58 (q, J = 6.40 Hz, 1H), 4.36 (q, J = 3.20 Hz, 1H), 4.18 (q, J = 6.40 Hz, 1H), 3.73 (q, J = 2.80 Hz, 1H), 1.74-1.85 (m, 1H), 1.72 (d, J = 2.80 Hz, 3H), 1.61-1.70 (m, 2H), 1.05 (q, J = 3.60 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 313.2 [(M+H)+, C19H25N2O2として計算:計算値; 313.2]; LC/MS 保持時間 (メソッドE): tR = 1.73分; HPLC 保持時間 (メソッドA): tR = 8.06分; HPLC 保持時間 (メソッドB): tR = 9.11分; キラルHPLC 保持時間 (メソッドB): tR = 15.34分.
ジアステレオマー2:ジアステレオマー2(31 mg, 0.099 mmol, 43％収率)を黄色の固形物として得た: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.68 (d, J = 6.40 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.27 (d, J = 6.40 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 2.40, 8.80 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.80 Hz, 1H), 5.58 (q, J = 6.80 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 3.60, 10.60 Hz, 1H), 4.19 (q, J = 6.40 Hz, 1H), 3.70-3.76 (m, 1H), 1.74-1.85 (m, 1H), 1.72 (d, J = 3.20 Hz, 3H), 1.61-1.70 (m, 2H), 1.05 (q, J = 4.00 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 313.2 [(M+H)+, C19H25N2O2として計算:計算値; 313.2]; LC/MS 保持時間 (メソッドE): tR = 1.72分; HPLC 保持時間 (メソッドB): tR = 13.14分, キラルHPLC 保持時間 (メソッドB): tR = 12.06分.
(2R)-4-メチル-1-(5-メチル-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イルオキシ)ペンタン-2-アミン
ジアステレオマー1:ジアステレオマー1(19 mg, 0.061 mmol, 26％収率)を黄色の固形物として得た: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.67 (d, J = 6.40 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.26 (d, J = 6.40 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 6.95 (q, J = 2.40 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 5.58 (q, J = 6.40 Hz, 1H), 4.36 (q, J = 3.20 Hz, 1H), 4.18 (q, J = 6.40 Hz, 1H), 3.73 (q, J = 2.80 Hz, 1H), 1.74-1.85 (m, 1H), 1.72 (d, J = 2.80 Hz, 3H), 1.61-1.70 (m, 2H), 1.05 (q, J = 3.60 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 313.2 [(M+H)+, C19H25N2O2として計算:計算値; 313.2]; LC/MS 保持時間 (メソッドE): tR = 1.73分; HPLC 保持時間 (メソッドA): tR = 8.06分; HPLC 保持時間 (メソッドB): tR = 9.11分; キラルHPLC 保持時間 (メソッドB): tR = 15.34分.
ジアステレオマー2:ジアステレオマー2(31 mg, 0.099 mmol, 43％収率)を黄色の固形物として得た: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.68 (d, J = 6.40 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.27 (d, J = 6.40 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 2.40, 8.80 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.80 Hz, 1H), 5.58 (q, J = 6.80 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 3.60, 10.60 Hz, 1H), 4.19 (q, J = 6.40 Hz, 1H), 3.70-3.76 (m, 1H), 1.74-1.85 (m, 1H), 1.72 (d, J = 3.20 Hz, 3H), 1.61-1.70 (m, 2H), 1.05 (q, J = 4.00 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 313.2 [(M+H)+, C19H25N2O2として計算:計算値; 313.2]; LC/MS 保持時間 (メソッドE): tR = 1.72分; HPLC 保持時間 (メソッドB): tR = 13.14分, キラルHPLC 保持時間 (メソッドB): tR = 12.06分.
実施例8
(2S)-1-(5-シクロプロピル-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イルオキシ)-4-メチルペンタン-2-アミン
パートA. (4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル)(シクロプロピル)メタノール
-78℃まで冷却した4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)ニコチンアルデヒド(1.6 g, 6.79 mmol)(実施例5, パートBにおける通りに製造)／THF(32 mL)溶液に、シクロプロピルマグネシウムブロミド(27.2 mL, 13.58 mmol)を20分間かけて滴下した。該反応混合液を-78℃で3時間撹拌した。ドライアイス浴を取り外し、反応混合液を室温まで昇温させた。該反応混合液を、飽和塩化アンモニウム水溶液(30 mL)の添加によりクエンチした。該反応混合液を酢酸エチル(3X50 mL)で抽出した。有機抽出物を合わせて、食塩水(1X50 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(30% 酢酸エチル／石油エーテル)により精製して、(4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル)(シクロプロピル)メタノール(900 mg, 3.24 mmol, 48%収率)を得た。 LCMS (ESI) m/e 278.0 [(M+H)+, C15H14ClFNOとして計算:計算値; 278.1]; LC/MS 保持時間 (メソッドC): tR = 1.62分.
(2S)-1-(5-シクロプロピル-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イルオキシ)-4-メチルペンタン-2-アミン
-78℃まで冷却した4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)ニコチンアルデヒド(1.6 g, 6.79 mmol)(実施例5, パートBにおける通りに製造)／THF(32 mL)溶液に、シクロプロピルマグネシウムブロミド(27.2 mL, 13.58 mmol)を20分間かけて滴下した。該反応混合液を-78℃で3時間撹拌した。ドライアイス浴を取り外し、反応混合液を室温まで昇温させた。該反応混合液を、飽和塩化アンモニウム水溶液(30 mL)の添加によりクエンチした。該反応混合液を酢酸エチル(3X50 mL)で抽出した。有機抽出物を合わせて、食塩水(1X50 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(30% 酢酸エチル／石油エーテル)により精製して、(4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル)(シクロプロピル)メタノール(900 mg, 3.24 mmol, 48%収率)を得た。 LCMS (ESI) m/e 278.0 [(M+H)+, C15H14ClFNOとして計算:計算値; 278.1]; LC/MS 保持時間 (メソッドC): tR = 1.62分.
0℃まで冷却したTHF(9 mL)中のNaH(389 mg, 9.72 mmol)の懸濁液に、(4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル)(シクロプロピル)メタノール(900 mg, 3.24 mmol)／THF(9 mL)を10分間かけて滴下した。該反応混合液を0℃で15分間撹拌した後、室温まで昇温させて15時間撹拌した。該反応混合液を、冷水(10 mL)の添加によりクエンチし、酢酸エチル(3X25 mL)で抽出した。有機抽出物を合わせて、食塩水(1X25 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、8-クロロ-5-シクロプロピル-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン(630 mg, 2.45 mmol, 75%収率)を得た。 LCMS (ESI) m/e 258.0 [(M+H)+, C15H13ClNOとして計算:計算値; 258.1]; LC/MS 保持時間 (メソッドC): tR = 2.08分.
トルエン(3 mL)中の8-クロロ-5-シクロプロピル-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン(275 mg, 1.067 mmol)の撹拌溶液に、(S)-tert-ブチル (1-ヒドロキシ-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート(696 mg, 3.20 mmol)、炭酸セシウム(427 mg, 1.310 mmol)、ジ-tert-ブチル(2',4',6'-トリイソプロピル-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)ホスフィン(272 mg, 0.640 mmol)および酢酸パラジウム(II)(71.9 mg, 0.320 mmol)を加えた。該反応混合液に窒素を10分間バブリングした後、該混合液を80℃で12時間加熱した。該反応混合液を室温まで冷却し、セライトにより濾過した。濾液を水(10 mL)で希釈し、酢酸エチル(3X15 mL)で抽出した。有機抽出物を合わせて、食塩水(1X15 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)により精製して、tert-ブチル-(2S)-1-(5-シクロプロピル-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イルオキシ)-4-メチルペンタン-2-イルカルバメート(250 mg, 0.57 mmol, 50%収率)を得た。 LCMS (ESI) m/e 439.2 [(M+H)+, C26H35N2O4として計算:計算値; 439.3]; LC/MS 保持時間 (メソッドC): tR = 2.16分.
0℃まで冷却したtert-ブチル ((2S)-1-((5-シクロプロピル-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート(250 mg, 0.570 mmol)／CH2Cl2(4 mL)溶液に、1N HCl／ジオキサン(2 mL, 0.570 mmol)を5分間かけてゆっくりと加えた。該反応混合液を0℃で5分間撹拌した後、室温まで昇温させ、2時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮することにより除去した。該粗生成物を酢酸エチルで洗浄して、(2S)-1-(5-シクロプロピル-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イルオキシ)-4-メチルペンタン-2-アミンをHCl塩として得た(240 mg, 42%収率)。 LCMS (ESI) m/e 339.2 [(M+H)+, C21H27N2O2として計算:計算値; 339.2]; LC/MS 保持時間 (メソッドC): tR = 1.28分. アミンのジアステレオマー混合物を、キラルプレパラティブHPLC(0.2% DEA／n-ヘキサン, エタノール)により分割した。
ジアステレオマー1:ジアステレオマー1(45 mg, 0.133 mmol, 23%収率)を黄色の油状物として得た。 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.48 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.75 (m, 1H), 6.65 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.29 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.39 (m, 3H), 0.99 (m, 6H), 0.70 (m, 2H), 0.61 (m, 1H), 0.52 (m, 1H); LCMS (ESI) m/e 339.2 [(M+H)+, C21H27N2O2として計算:計算値; 339.2]; LC/MS 保持時間 (メソッドC): tR = 1.46分; HPLC 保持時間 (メソッドA): tR = 8.92分; HPLC 保持時間 (メソッドB): tR = 10.33分; キラルHPLC 保持時間 (メソッドC): tR = 10.3分.
ジアステレオマー2:ジアステレオマー2(35 mg, 0.103 mmol, 18%収率)を黄色の油状物として得た。 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.48 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.83(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.75 (m, 1H), 6.65 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.33 (m, 1.H), 1.83 (m, 1H), 1.39 (m, 3H), 0.99 (m, 6H), 0.70 (m, 2H), 0.53 - 0.61 (m, 2H); LCMS (ESI) m/e 339.2 [(M+H)+, C21H27N2O2として計算:計算値; 339.2]; LC/MS 保持時間 (メソッドC): tR = 1.46分; HPLC 保持時間 (メソッドA): tR = 8.89分; HPLC 保持時間 (メソッドB): tR = 10.34分; キラルHPLC 保持時間 (メソッドC): tR = 14.11分.
実施例9
(2R)-4-メチル-1-(5-メチル-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イルオキシ)ペンタン-2-アミン
(2R)-4-メチル-1-(5-メチル-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イルオキシ)ペンタン-2-アミンを、実施例8と同様の方法で製造した。ジアステレオマー混合物を、キラルプレパラティブHPLC(0.2% DEA／n-ヘキサンおよびエタノール)を用いて分割した。
ジアステレオマー1:ジアステレオマー1(0.03 g, 0.089 mmol, 19%収率)を黄色の油状物として得た: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.48 (d, J = 1.60 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 5.20 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 2.80, 8.60 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 9.20 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 3.60, 9.40 Hz, 1H), 3.87 (q, J = 7.20 Hz, 1H), 3.32-3.33 (m, 1H), 1.81-1.84 (m, 1H), 1.32-1.52 (m, 3H), 0.98-1.02 (m, 6H), 0.71 (dd, J = 2.80, 4.60 Hz, 2H), 0.50-0.54 (m, 2H); LCMS (ESI) m/e 339.2 [(M+H)+, C21H27N2O2として計算:計算値; 339.2]; LC/MS 保持時間 (メソッドC): tR = 1.33分; HPLC 保持時間 (メソッドA): tR = 4.51分; HPLC 保持時間 (メソッドB): tR = 5.18分; キラルHPLC 保持時間 (メソッドC): tR = 11.01分.
ジアステレオマー2:ジアステレオマー2(0.028 g, 0.083 mmol, 18%収率)を黄色の油状物として得た: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.48 (d, J = 1.60 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 5.60 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 2.40, 8.80 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 9.20 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 3.60, 9.40 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 7.20, 9.40 Hz, 1H), 3.20-3.28 (m, 1H), 1.79-1.86 (m, 1H), 1.38-1.46 (m, 3H), 1.00 (q, J = 6.40 Hz, 6H), 0.72 (d, J = 2.80 Hz, 2H), 0.51-0.65 (m, 2H), LCMS (ESI) m/e 339.2 [(M+H)+, C21H27N2O2として計算:計算値; 339.2]; LC/MS 保持時間 (メソッドC): tR = 1.34分; HPLC 保持時間 (メソッドA): tR = 4.55分; HPLC 保持時間 (メソッドB): tR = 5.18分; キラルHPLC 保持時間 (メソッドC): tR = 14.57分.
(2R)-4-メチル-1-(5-メチル-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イルオキシ)ペンタン-2-アミン
ジアステレオマー1:ジアステレオマー1(0.03 g, 0.089 mmol, 19%収率)を黄色の油状物として得た: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.48 (d, J = 1.60 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 5.20 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 2.80, 8.60 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 9.20 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 3.60, 9.40 Hz, 1H), 3.87 (q, J = 7.20 Hz, 1H), 3.32-3.33 (m, 1H), 1.81-1.84 (m, 1H), 1.32-1.52 (m, 3H), 0.98-1.02 (m, 6H), 0.71 (dd, J = 2.80, 4.60 Hz, 2H), 0.50-0.54 (m, 2H); LCMS (ESI) m/e 339.2 [(M+H)+, C21H27N2O2として計算:計算値; 339.2]; LC/MS 保持時間 (メソッドC): tR = 1.33分; HPLC 保持時間 (メソッドA): tR = 4.51分; HPLC 保持時間 (メソッドB): tR = 5.18分; キラルHPLC 保持時間 (メソッドC): tR = 11.01分.
ジアステレオマー2:ジアステレオマー2(0.028 g, 0.083 mmol, 18%収率)を黄色の油状物として得た: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.48 (d, J = 1.60 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 5.60 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 2.40, 8.80 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 9.20 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 3.60, 9.40 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 7.20, 9.40 Hz, 1H), 3.20-3.28 (m, 1H), 1.79-1.86 (m, 1H), 1.38-1.46 (m, 3H), 1.00 (q, J = 6.40 Hz, 6H), 0.72 (d, J = 2.80 Hz, 2H), 0.51-0.65 (m, 2H), LCMS (ESI) m/e 339.2 [(M+H)+, C21H27N2O2として計算:計算値; 339.2]; LC/MS 保持時間 (メソッドC): tR = 1.34分; HPLC 保持時間 (メソッドA): tR = 4.55分; HPLC 保持時間 (メソッドB): tR = 5.18分; キラルHPLC 保持時間 (メソッドC): tR = 14.57分.
実施例10
(2S)-1-(5-エチル-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イルオキシ)-4-メチルペンタン-2-アミン
パートA. 1-(4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル)プロパ-2-エン-1-オール
THF(25 mL)中の4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)ニコチンアルデヒド(0.5 g, 2.122 mmol)(実施例5, パートBにおける通りに製造)の撹拌溶液に、-70℃にて、ビニルマグネシウムブロミド(1.0 M／THF)(6.37 mL, 6.64 mmol)を滴下し、該溶液をこの温度で45分間撹拌した。該反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液(20 mL)でクエンチし、酢酸エチル(2X15 mL)で抽出した。有機抽出物を合わせて、食塩水(1X15 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗生成物をさらなる精製は行わずに次の工程で用いた。 LCMS (ESI) m/e 264 [(M+H)+, C14H12ClFNOとして計算:計算値; 264.0]; LC/MS 保持時間 (メソッドC): tR = 1.59分.
(2S)-1-(5-エチル-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イルオキシ)-4-メチルペンタン-2-アミン
THF(25 mL)中の4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)ニコチンアルデヒド(0.5 g, 2.122 mmol)(実施例5, パートBにおける通りに製造)の撹拌溶液に、-70℃にて、ビニルマグネシウムブロミド(1.0 M／THF)(6.37 mL, 6.64 mmol)を滴下し、該溶液をこの温度で45分間撹拌した。該反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液(20 mL)でクエンチし、酢酸エチル(2X15 mL)で抽出した。有機抽出物を合わせて、食塩水(1X15 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗生成物をさらなる精製は行わずに次の工程で用いた。 LCMS (ESI) m/e 264 [(M+H)+, C14H12ClFNOとして計算:計算値; 264.0]; LC/MS 保持時間 (メソッドC): tR = 1.59分.
THF(30 mL)中のNaH(0.182 g, 7.58 mmol)の撹拌懸濁液に、THF(5 mL)に溶解させた1-(4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル)プロパ-2-エン-1-オール(0.5 g, 1.896 mmol)を加え、該反応混合液を室温で2時間撹拌した。該反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液(5 mL)の添加によりクエンチし、酢酸エチル(3X10 mL)で抽出した。有機抽出物を合わせて、食塩水(1X10 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。クルードな8-クロロ-5-ビニル-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジンをさらなる精製は行わずに次の工程で用いた。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.5 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.09 (m, 1H), 5.70 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 5.37 (m, 1H), 5.28 (m, 1H).
トルエン(25 mL)中の8-クロロ-5-ビニル-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン(0.2 g, 0.821 mmol)、(S)-2-(1-ヒドロキシ-4-メチルペンタン-2-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(0.609 g, 2.462 mmol)、2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2,4,6-トリイソプロピルビフェニル(0.209 g, 0.492 mmol)、および炭酸セシウム(0.401 g, 1.231 mmol)の撹拌懸濁液に、酢酸パラジウム(II)(0.055 g, 0.246 mmol)を加えた。該混合液に窒素ガスを5分間バブリングした後、該反応混合液を80℃まで14時間加熱した。該反応液を酢酸エチル(25 mL)で希釈し、セライトにより濾過した。濾過物を水(1X20 mL)および食塩水(1X20 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(60% 酢酸エチル／ヘキサン)により精製して、2-((2S)-4-メチル-1-(5-ビニル-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イルオキシ)ペンタン-2-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(0.3 g, 0.660 mmol, 3工程で40%収率)を得た。 LCMS (ESI) m/e 455.2 [(M+H)+, C28H27N2O4として計算:計算値; 455.2]; LC/MS 保持時間 (メソッドC): tR = 2.16分.
メタノール(15 mL)中の2-((2S)-4-メチル-1-((5-ビニル-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イル)オキシ)ペンタン-2-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(0.3 g, 0.660 mmol)の撹拌溶液に、10%パラジウム炭素(0.070 g, 0.660 mmol)を加えた。得られた混合液を、水素雰囲気(1 atm)下において室温で12時間、撹拌した。その後、該反応混合液をセライトにより濾過し、減圧下で濃縮して、クルードな2-((2S)-1-(5-エチル-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イルオキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(0.28 g, 0.221 mmol, 33%粗収率)を得た; LCMS (ESI) m/e 457.2 [(M+H)+, C28H29N2O4として計算:計算値; 457.2]; LC/MS 保持時間 (メソッドC): tR = 2.32分.
エタノール(15 mL)中の2-((2S)-1-(5-エチル-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イルオキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(0.25 g, 0.548 mmol)の撹拌溶液にヒドラジン(0.172 mL, 5.48 mmol)を加え、該反応混合液を40℃で6時間撹拌した。該反応液を室温まで冷却した後、DCM(20 mL)で希釈し、セライトのベッドにより濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、プレパラティブHPLC(0.1% TFA／水およびメタノール)により精製して、(2S)-1-((5-エチル-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-アミン(40 mg, 21%収率)を得た。ジアステレオマー混合物を、SFC(0.5% DEA／メタノール)により分割した。
ジアステレオマー1:ジアステレオマー1 (2S)-1-((5-エチル-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-アミン(12 mg, 0.037 mmol, 7%収率)をオフホワイト色の粘着性の固形物として得た。 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.45 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.74 (m, 1H), 6.62 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.21 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.79 (m, 2H), 1.42 (m, 2H), 1.06 (m, 3H), 0.99 (m, 6H); LCMS (ESI) m/e 327.2 [(M+H)+, C20H27N2O2として計算:計算値; 327.2]; LC/MS 保持時間 (メソッドC): tR = 1.48分; HPLC 保持時間 (メソッドB): tR = 14.09分.
ジアステレオマー2: ジアステレオマー2 (2S)-1-((5-エチル-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-アミン(13 mg, 0.04 mmol, 7%収率)をオフホワイト色の粘着性の固形物として得た: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.45 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.74 (m, 1H), 6.62 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.21 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.79 (m, 2H), 1.42 (m, 2H), 1.06 (m, 3H), 0.99 (m, 6H); LCMS (ESI) m/e 327.2 [(M+H)+, C20H27N2O2として計算:計算値; 327.2]; LC/MS 保持時間 (メソッドC): tR = 1.48分; HPLC 保持時間 (メソッドB): tR = 13.85分.
実施例11
(S)-8-(2-アミノ-4-メチルペンチルオキシ)-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-5-オン
パートA. メチル 4-クロロニコチネート
4-クロロニコチン酸(0.5 g, 3.17 mmol)／CH2Cl2(60 mL)溶液に、塩化オキサリル(1.007 g, 7.93 mmol)を室温で滴下し、次いでDMF(0.4 mL)を加えた。該溶液を室温で3時間撹拌した。メタノール(1.9 mL, 46.8 mmol)を滴下し、該澄明な溶液を30分間さらに撹拌した。溶媒を減圧下でエバポレートして、メチル 4-クロロニコチネート(0.67 g, 3.90 mmol, 50%収率)を得た。 LCMS (ESI) m/e 172.5 [(M+H)+, C7H7ClNO2として計算:計算値; 172.0]; LCMS 保持時間 (メソッドD): tR = 1.15分.
(S)-8-(2-アミノ-4-メチルペンチルオキシ)-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-5-オン
4-クロロニコチン酸(0.5 g, 3.17 mmol)／CH2Cl2(60 mL)溶液に、塩化オキサリル(1.007 g, 7.93 mmol)を室温で滴下し、次いでDMF(0.4 mL)を加えた。該溶液を室温で3時間撹拌した。メタノール(1.9 mL, 46.8 mmol)を滴下し、該澄明な溶液を30分間さらに撹拌した。溶媒を減圧下でエバポレートして、メチル 4-クロロニコチネート(0.67 g, 3.90 mmol, 50%収率)を得た。 LCMS (ESI) m/e 172.5 [(M+H)+, C7H7ClNO2として計算:計算値; 172.0]; LCMS 保持時間 (メソッドD): tR = 1.15分.
窒素を5分間パージしたジオキサン(60 mL)および水(8 mL)の混合液中のメチル 4-クロロニコチネート(7 g, 40.8 mmol)、(4-クロロ-2-フルオロフェニル)ボロン酸(7.11 g, 40.8 mmol)および炭酸セシウム(26.6 g, 82 mmol)の撹拌溶液に、Pd(PPh3)4(2.83 g, 2.448 mmol)を加え、得られた混合液を85℃で15時間加熱した。水(30 mL)を加え、該混合液をEtOAc(1X50 mL)で抽出した。有機層を水(1X30 mL)および食塩水(1X30 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(30% EtOAc／ヘキサン)により精製して、メチル 4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)ニコチネート(5 g, 18.82 mmol, 40%収率)を得た。 LCMS (ESI) m/e 266.7 [(M+H)+, C13H10ClFNO2として計算:計算値; 266.0]; LCMS 保持時間 (メソッドC): tR = 1.73分.
MeOH(10 mL)および水(10 mL)中のメチル 4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)ニコチネート(1 g, 3.76 mmol)の溶液にNaOH(0.602 g, 15.06 mmol)を加え、該溶液を室温で2時間撹拌した。揮発性有機溶媒を減圧下でエバポレートした。該反応混合液を0℃まで冷却し、50% HCl水溶液で酸性化した。そのようにして得られた沈殿物を減圧濾過により集めて、4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)ニコチン酸(0.3 g, 1.192 mmol, 30%粗収率)をオフホワイト色の固形物として得て、それをそのまま次の工程に用いた。 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.12 (s, 1H), 8.78 (d, J = 5.20 Hz, 1H), 7.29-7.48 (m, 4H).
4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)ニコチン酸(0.3 g, 1.192 mmol)／無水DMSO(1 mL)溶液にCs2CO3(0.388 g, 1.192 mmol)を加え、該混合液を、60℃で2時間、マイクロ波で加熱した。該反応混合液を水で希釈し、酢酸エチル(2X15 mL)で抽出した。有機抽出物を合わせて、水(1X15 mL)および食塩水(1X15 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、8-クロロ-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-5-オン(0.2 g, 0.863 mmol, 2工程で72％収率)を得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.57 (d, J = 0.40 Hz, 1H), 8.98 (d, J = 5.60 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.88 (q, J = 0.40 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 7.39 (q, J = 2.00 Hz, 1H); LCMS (ESI) m/e 232.6 [(M+H)+, C12H7ClNO2として計算:計算値; 232.0]; LCMS 保持時間 (メソッドD): tR = 0.81分.
Tert-ブチル (4-メチル-1-((5-オキソ-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イル)オキシ)ペンタン-2-イル)カルバメートを実施例8, パートCと同様の方法で製造して、標題の生成物(0.18 g, 0.436 mmol, 50%収率)を得た。 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.36 (s, 1H), 8.85 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.08 (m, 1H), 7.01 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.04-4.07 (m, 3H), 1.48 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.36 (m, 2H), 0.94-1.01 (m, 6H); LCMS (ESI) m/e 413 [(M+H)+, C23H29N2O5として計算:計算値; 413.2]; LCMS 保持時間 (メソッドD): tR = 0.96分.
実施例8, パートDと同様の方法でtert-ブチル (4-メチル-1-((5-オキソ-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イル)オキシ)ペンタン-2-イル)カルバメートを脱保護して、(S)-8-(2-アミノ-4-メチルペンチルオキシ)-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-5-オン(0.065 g, 0.208 mmol, 44%収率)を白色の固形物として得た。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.37 (s, 1 H), 8.80 (d, J = 10.6 Hz, 1 H), 8.28 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.17 (m, 1H), 7.09 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 4.23 (m, 1 H), 4.07 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.57 (m, 2H), 1.17 (m, 6H); LCMS (ESI) m/e 313.2 [(M+H)+, C18H21N2O3として計算:計算値; 313.2]; LC/MS 保持時間 (メソッドC): tR = 1.25分; HPLC 保持時間 (メソッドA): tR = 4.90分; HPLC 保持時間 (メソッドB): tR = 5.47分.
実施例12
(S)-N-(8-(2-アミノ-4-メチルペンチルオキシ)-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アセトアミド
パートA. tert-ブチル 4-クロロピリジン-2-イルカルバメート
tert-ブタノール(15 mL)中の4-クロロピコリン酸(0.2 g, 1.269 mmol)、DPPA(0.351 g, 1.269 mmol)およびTEA(0.354 mL, 2.54 mmol)の撹拌溶液を窒素で5分間パージし、該反応混合液を100℃で12時間加熱した。該混合液を室温まで冷却し、揮発性物質を減圧下で除去した。該反応混合液を水(15 mL)で希釈し、酢酸エチル(3X15 mL)で抽出した。有機抽出物を合わせて、食塩水(1X15 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(15% 酢酸エチル／ヘキサン)により精製して、tert-ブチル (4-クロロピリジン-2-イル)カルバメート(0.17 g, 0.743 mmol, 59%収率)を黄色の固形物として得た。 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.23 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.16 (m, 1H), 1.48 (s, 9 H).
(S)-N-(8-(2-アミノ-4-メチルペンチルオキシ)-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アセトアミド
tert-ブタノール(15 mL)中の4-クロロピコリン酸(0.2 g, 1.269 mmol)、DPPA(0.351 g, 1.269 mmol)およびTEA(0.354 mL, 2.54 mmol)の撹拌溶液を窒素で5分間パージし、該反応混合液を100℃で12時間加熱した。該混合液を室温まで冷却し、揮発性物質を減圧下で除去した。該反応混合液を水(15 mL)で希釈し、酢酸エチル(3X15 mL)で抽出した。有機抽出物を合わせて、食塩水(1X15 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(15% 酢酸エチル／ヘキサン)により精製して、tert-ブチル (4-クロロピリジン-2-イル)カルバメート(0.17 g, 0.743 mmol, 59%収率)を黄色の固形物として得た。 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.23 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.16 (m, 1H), 1.48 (s, 9 H).
-78℃まで冷却したTHF(30 mL)中のtert-ブチル (4-クロロピリジン-2-イル)カルバメート(1.00 g, 4.37 mmol)の撹拌溶液に、n-ブチルリチウム(2.55 M／ヘキサン, 4.1 mL, 10.06 mmol)を滴下した。添加の完了後、該溶液を-78℃で1時間撹拌した。DMF(1.591 mL, 20.55 mmol)を滴下し、得られた溶液を-78℃でさらに1時間撹拌した。その後、該反応混合液を飽和塩化アンモニウム水溶液(20 mL)の添加によりクエンチし、酢酸エチル(2X25 mL)で抽出した。有機抽出物を合わせて、食塩水(1X20 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を中性のアルミナゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、tert-ブチル (4-クロロ-3-ホルミルピリジン-2-イル)カルバメート(530 mg, 2.07 mmol, 27%収率)を黄色の固形物として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.73 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 1.56 (s, 9 H); LCMS (ESI) m/e 255.2 [(M-H)-, C11H12ClN2O3として計算:計算値; 255.0]; LCMS 保持時間 (メソッドC): tR = 1.73分.
THF(50 mL)および水(8 ml)中のtert-ブチル (4-ブロモ-3-ホルミルピリジン-2-イル)カルバメート(100 mg, 0.332 mmol)、(4-クロロ-2-フルオロフェニル)ボロン酸(57.9 mg, 0.332 mmol)および炭酸セシウム(216 mg, 0.664 mmol)の撹拌懸濁液にPd(PPh3)4(19.19 mg, 0.017 mmol)を加え、該反応混合液を85℃まで終夜加熱した。該反応混合液を室温まで冷却し、水(30 mL)で希釈し、酢酸エチル(2X25 mL)で抽出した。有機抽出物を合わせて、食塩水(1X25 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、tert-ブチル 4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-3-ホルミルピリジン-2-イルカルバメート(60 mg, 0.171 mmol, 35%収率)を得た。 LCMS (ESI) m/e 349.2 [(M-H)-, C17H15ClFN2O3として計算:計算値; 349.1]; LC/MS 保持時間 (メソッドC): tR = 2.05分.
CH2Cl2(15 mL)中のtert-ブチル (4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-3-ホルミルピリジン-2-イル)カルバメート(0.9 g, 2.57 mmol)の撹拌溶液にTFA(3.95 mL, 51.3 mmol)を加え、該反応混合液を室温で3時間撹拌した。該反応液を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(15 mL)の添加によりクエンチし、CH2Cl2(2X15 mL)で抽出した。有機抽出物を合わせて、食塩水(1X15 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。クルードな2-アミノ-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)ニコチンアルデヒド(0.6 g, 2.40 mmol, 41%収率)を、さらなる精製は行わずに次の工程に用いた。 LCMS (ESI) m/e 251.0 [(M+H)+, C12H9ClFN2Oとして計算:計算値; 251.0]; LC/MS 保持時間 (メソッドC): tR = 1.67分.
MeOH(2 mL)およびTHF(5 mL)中の2-アミノ-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)ニコチンアルデヒド(50 mg, 0.199 mmol)の撹拌溶液に水素化ホウ素ナトリウム(9.06 mg, 0.239 mmol)を加えた後、該溶液を1時間撹拌した。揮発性有機物を減圧下で除去し、残渣を飽和塩化アンモニウム水溶液(10 mL)の添加によりクエンチした。該反応混合液をCH2Cl2(2X10 mL)で抽出した。有機抽出物を合わせて、食塩水(1X10 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、(2-アミノ-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル)メタノール(50 mg, 0.198 mmol, 2工程で21％収率)を得た。 LCMS (ESI) m/e 253 [(M+H)+, C12H11ClFN2Oとして計算:計算値; 253.0]; LC/MS 保持時間 (メソッドC): tR = 1.48分.
ピリジン(5 mL)中の8-クロロ-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-4-アミン(0.08 g, 0.344 mmol)の撹拌溶液に、0℃にて、塩化アセチル(0.024 mL, 0.344 mmol)を加え、該溶液を2時間撹拌した。揮発性有機物を減圧下で除去し、残渣を水(5 mL)で希釈した。該反応混合液をCH2Cl2(2X15 mL)で抽出した。有機抽出物を合わせて、食塩水(1X10 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をさらなる精製は行わずに次の工程に用いた。 LCMS (ESI) m/e 273 [(M)-, C14H10ClN2O2として計算:計算値; 273.1]; LC/MS 保持時間 (メソッドC): tR = 1.89分.
トルエン(25 mL)中のN-(8-クロロ-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アセトアミド(47 mg, 0.171 mmol)、(S)-2-(1-ヒドロキシ-4-メチルペンタン-2-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(127 mg, 0.513 mmol)、2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2,4,6-トリイソプロピルビフェニル(43.6 mg, 0.103 mmol)、および炭酸セシウム(84 mg, 0.257 mmol)の撹拌溶液に、室温にて酢酸パラジウム(II)(11.52 mg, 0.051 mmol)を加えた。該溶液に窒素を5分間バブリングし、該混合液を80℃で14時間加熱した。該反応混合液を室温まで冷却し、酢酸エチル(30 mL)で希釈した後、セライトにより濾過した。水(30 mL)を加え、有機層を分離し、食塩水(1X25 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、さらなる精製は行わずに次の工程で用いた。 LCMS (ESI) m/e 486.2 [(M+H)+, C28H28N3O5として計算:計算値; 486.2]; LC/MS 保持時間 (メソッドC): tR = 2.07分.
CH2Cl2(10 mL)中の(S)-tert-ブチル (1-((4-アセトアミド-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート(150 mg, 0.329 mmol)の撹拌溶液に、室温にてTFA(0.025 mL, 0.329 mmol)を加え、該溶液を室温で3時間撹拌した。該溶液を減圧下で濃縮し、該試料をプレパラティブHPLC(0.1% TFA／水およびメタノール)により精製して、(S)-N-(8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アセトアミド(40 mg, 0.113 mmol, 3工程で33％収率)をオフホワイト色の固形物として得た。 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.34 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.77 (m, 1H), 6.63 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.03 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.33 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.81 (m, 1H), 1.43 (m, 2H), 0.99 (m, 6H); LCMS (ESI) m/e 356.2 [(M+H)+, C20H26N3O3として計算:計算値; 356.2]; LC/MS 保持時間 (メソッドC): tR = 1.26分; HPLC 保持時間 (メソッドA): tR = 8.02分; HPLC 保持時間 (メソッドB): tR = 9.08分.
実施例13
(S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-4-アミン
エタノール(10 mL)および水(2 mL)中の(S)-N-(8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アセトアミド(20 mg, 0.056 mmol)(実施例12, パートHにおける通りに製造)の撹拌溶液にKOH(31.6 mg, 0.563 mmol)を加え、該反応液を70℃で14時間加熱した。反応の完了後、揮発性有機溶媒を減圧下で除去し、水(20 mL)を加え、該溶液をジクロロメタン(2X20 mL)で抽出した。有機抽出物を合わせて、水(1X20 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して(S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-4-アミン(2.31 mg, 7.15 umol, 13%収率)をオフホワイト色の固形物として得た。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.90 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.69 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 6.98 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 6.72 (m, 1 H), 6.6 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 5.07 (s, 2 H), 4.10 (m, 1 H), 3.92 (m, 1 H), 3.40 (m, 1 H), 1.82 (m, 1 H), 1.49 (m, 2 H), 1.01 (m, 6 H); LCMS (ESI) m/e 314.2 [(M+H)+, C18H24N3O2として計算:計算値; 314.2]; LC/MS 保持時間 (メソッドC): tR = 1.21分; HPLC 保持時間 (メソッドA): tR = 7.52分; HPLC 保持時間 (メソッドB): tR = 8.68分.
(S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-4-アミン
実施例14
(S)-1-(9-ブロモ-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イルオキシ)-4-メチルペンタン-2-アミン
パートA. (S)-tert-ブチル 1-(5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イルオキシ)-4-メチルペンタン-2-イルカルバメート
8-クロロ-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン(0.489 g, 2.247 mmol)(実施例5, パートDにおける通りに製造)、(S)-tert-ブチル (1-ヒドロキシ-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート(1.474 g, 6.79 mmol)、ジ-tert-ブチル(2',4',6'-トリイソプロピル-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)ホスフィン(0.572 g, 1.348 mmol)、酢酸パラジウム(II)(0.151 g, 0.674 mmol)および炭酸セシウム(1.098 g, 3.37 mmol)に、トルエン(4 mL)を加えた。該混合液に窒素ガスを5分間バブリングし、該混合液を80℃で15時間加熱した。該反応混合液を室温まで冷却し、セライトのベッドにより濾過した。濾過物に水(10 mL)を加え、生成物を酢酸エチル(3X15 mL)で抽出した。有機抽出物を合わせて、食塩水(1X10 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。そのようにして得られた残渣をプレパラティブTLC（(50% 酢酸エチル／石油エーテル)を用いる）により精製して、tert-ブチル (1-((5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート(0.4 g, 1.00 mmol, 45％収率)を半固形物として得た。 LCMS (ESI) m/e 399.2 [(M+H)+, C23H31N2O4として計算:計算値; 399.5]; LC/MS 保持時間 (メソッドC): tR = 2.16分.
(S)-1-(9-ブロモ-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イルオキシ)-4-メチルペンタン-2-アミン
8-クロロ-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン(0.489 g, 2.247 mmol)(実施例5, パートDにおける通りに製造)、(S)-tert-ブチル (1-ヒドロキシ-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート(1.474 g, 6.79 mmol)、ジ-tert-ブチル(2',4',6'-トリイソプロピル-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)ホスフィン(0.572 g, 1.348 mmol)、酢酸パラジウム(II)(0.151 g, 0.674 mmol)および炭酸セシウム(1.098 g, 3.37 mmol)に、トルエン(4 mL)を加えた。該混合液に窒素ガスを5分間バブリングし、該混合液を80℃で15時間加熱した。該反応混合液を室温まで冷却し、セライトのベッドにより濾過した。濾過物に水(10 mL)を加え、生成物を酢酸エチル(3X15 mL)で抽出した。有機抽出物を合わせて、食塩水(1X10 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。そのようにして得られた残渣をプレパラティブTLC（(50% 酢酸エチル／石油エーテル)を用いる）により精製して、tert-ブチル (1-((5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート(0.4 g, 1.00 mmol, 45％収率)を半固形物として得た。 LCMS (ESI) m/e 399.2 [(M+H)+, C23H31N2O4として計算:計算値; 399.5]; LC/MS 保持時間 (メソッドC): tR = 2.16分.
tert-ブチル (1-((5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート(0.072 g, 0.181 mmol)／アセトニトリル(5 mL)溶液を、0℃まで冷却し、2分間撹拌した。NBS(0.029 g, 0.163 mmol)を一度に加え、該反応混合液を0℃で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、水(10 mL)を加えた。生成物を酢酸エチル(3X15 mL)で抽出した。有機抽出物を合わせて、水(1X20 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をプレパラティブTLC(40% EtOAc:石油エーテル)により精製して、(S)-tert-ブチル 1-(9-ブロモ-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イルオキシ)-4-メチルペンタン-2-イルカルバメート(30 mg, 0.063 mmol, 35%収率)を得た。 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.48 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.68 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.21 (s, 2 H), 4.02-3.98 (m, 3H), 1.92-1.71 (m, 1H), 1.56-1.52 (m, 2H), 0.97 (t, J = 6.8 Hz, 6H).
0℃まで冷却したtert-ブチル (1-((9-ブロモ-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート(0.045 g, 0.094 mmol)／ジクロロメタン(4 mL)溶液に、塩化水素, 2M／ジエチルエーテル(6 mL, 0.094 mmol)を5分かけてゆっくりと加えた。該反応混合液を、0℃で5分間、次いで室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮することにより除去した。該粗生成物を水(10 mL)に溶解させ、ジエチルエーテル(3X10 mL)で洗浄した。水層を濃縮し、逆相HPLC(0.1% TFA／水およびアセトニトリル)により精製して、1-((9-ブロモ-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-アミン(0.016 g, 0.042 mmol, 45%収率)を黄色の固形物として得た。 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.68 (bs, 2H), 8.35 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.41 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 1.82 (m, 2H), 1.69 (m, 1H), 1.05 (m, 6H). LCMS (ESI) m/e 377.0 [(M+H)+, C18H22BrN2O2として計算:計算値; 377.1]; LC/MS 保持時間 (メソッドD): tR = 1.25分; HPLC 保持時間 (メソッドA): tR = 8.59分; HPLC 保持時間 (メソッドB): tR = 10.33分.
実施例15
8-(((S)-2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-5-メチル-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-4-アミン
パートA. 1-(2-アミノ-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル)エタノール
THF(15 mL)中の2-アミノ-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)ニコチンアルデヒド(0.2 g, 0.798 mmol)(実施例12, パートDに記載された通りに製造)の撹拌溶液に、メチルマグネシウムブロミド(3.0 M／THF)(0.82 mL, 2.394 mmol)を-60℃にて加え、該反応液を30分間撹拌した。該反応液を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチル(2X10 mL)で抽出した。有機層を合わせて、食塩水(1X10 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、1-(2-アミノ-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル)エタノール(0.2 g, 0.691 mmol, 87%収率)を得た。 LCMS (ESI) m/e 267.0 [(M+H)+, C13H13ClFN2Oとして計算:計算値; 267.1]; LC/MS 保持時間 (メソッドD): tR = 1.36分.
8-(((S)-2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-5-メチル-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-4-アミン
THF(15 mL)中の2-アミノ-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)ニコチンアルデヒド(0.2 g, 0.798 mmol)(実施例12, パートDに記載された通りに製造)の撹拌溶液に、メチルマグネシウムブロミド(3.0 M／THF)(0.82 mL, 2.394 mmol)を-60℃にて加え、該反応液を30分間撹拌した。該反応液を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチル(2X10 mL)で抽出した。有機層を合わせて、食塩水(1X10 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、1-(2-アミノ-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル)エタノール(0.2 g, 0.691 mmol, 87%収率)を得た。 LCMS (ESI) m/e 267.0 [(M+H)+, C13H13ClFN2Oとして計算:計算値; 267.1]; LC/MS 保持時間 (メソッドD): tR = 1.36分.
1-(2-アミノ-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル)エタノールを用いて、実施例5, パートDに記載された通りに製造して、8-クロロ-5-メチル-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-4-アミン(0.15 g, 0.557 mmol, 74%収率)を得た。 LCMS (ESI) m/e 247.0 [(M+H)+, C13H12ClN2Oとして計算:計算値; 247.05]; LC/MS 保持時間 (メソッドD): tR = 1.52分.
8-クロロ-5-メチル-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-4-アミンを用いて、実施例12, パートFに記載された通りに製造して、N-(8-クロロ-5-メチル-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アセトアミド(0.142 g, 0.398 mmol, 66%収率)を得た。 LCMS (ESI) m/e 289.0 [(M+H)+, C15H14ClN2O2として計算:計算値; 289.1]; LC/MS 保持時間 (メソッドB): tR = 1.62分.
テトラヒドロフラン(100 mL)中の(S)-2-アミノ-4-メチルペンタン-1-オール(5 g, 42.7 mmol)の撹拌溶液に、室温にてBOC2O(9.91 mL, 42.7 mmol)を滴下し、該反応液を室温で5時間撹拌した。反応の完了後、溶媒を減圧下で除去して、(S)-tert-ブチル (1-ヒドロキシ-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート(6.3 g, 29.0 mmol, 68%収率)を無色の油状物として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.42 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.55 (m, 1 H), 3.32 (m, 1 H), 3.27 (m, 1 H), 3.17 (m, 1 H), 1.47 (m, 1 H), 1.37 (s, 9 H), 1.22 (m, 2 H), 0.85 (m, 6 H).
(S)-tert-ブチル (1-ヒドロキシ-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメートおよびN-(8-クロロ-5-メチル-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アセトアミドを用いて、実施例8, パートCに記載された通りに製造して、tert-ブチル ((2S)-1-((4-アセトアミド-5-メチル-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート(0.6g, 0.882 mmol, 51%収率)を黄色の固形物として得た。 LCMS (ESI) m/e 470.2 [(M+H)+, C26H36N3O5として計算:計算値; 470.3]; LC/MS 保持時間 (メソッドC): tR = 1.89分.
ジクロロメタン(25 mL)中のtert-ブチル ((2S)-1-((4-アセトアミド-5-メチル-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート(0.15 g, 0.319 mmol)の撹拌溶液に、室温にてTFA(0.246 mL, 3.19 mmol)を加え、該混合液を12時間撹拌した。反応の完了後、溶媒を減圧下で除去して、N-(8-(((S)-2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-5-メチル-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アセトアミド(0.18 g, 0.281 mmol, 58%収率)を茶色の油状物として得た。該生成物を、さらなる精製は行わずに次の工程に用いた。 LCMS (ESI) m/e 370.2 [(M+H)+, C21H28N3O3として計算:計算値; 370.2]; LC/MS 保持時間 (メソッドC): tR = 1.14分.
N-(8-(((S)-2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-5-メチル-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アセトアミドを用いて、実施例13に記載された通りに製造して、8-(((S)-2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-5-メチル-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-4-アミン(15 mg, 0.045 mmol, 9%収率)を黄色の固形物として得た。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.95 (m, 2H), 7.35(m, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.66 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 1.82-1.72 (m, 3H), 1.52 (m, 3H), 1.04 (m, 6H); LCMS (ESI) m/e 328.2[(M+H)+, C19H26N3O2として計算:計算値; 328.2]; LC/MS 保持時間 (メソッドD): tR = 1.25分; HPLC 保持時間 (メソッドA): tR = 8.78分; HPLC 保持時間 (メソッドC): tR = 12.78分.
実施例16
(S)-1-((1-フルオロ-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-アミン
パートA. 4-クロロ-5-フルオロニコチン酸
N-ブチルリチウム, 1.6 M／ヘキサン(9.50 mL, 15.21 mmol)をTHF(20 mL)に加え、-78℃まで冷却した。この溶液にジイソプロピルアミン(2.167 mL, 15.21 mmol)、次いで4-クロロ-3-フルオロピリジン(2 g, 15.21 mmol)を加え、該溶液を-78℃で6時間撹拌した。その後、該反応混合液を砕いたドライアイス上に注ぎ、該反応混合液が室温まで昇温するまで撹拌した。該反応液を塩化アンモニウム水溶液の添加によりクエンチし、濃HClを用いてpH=2に酸性化し、酢酸エチル(3X10 mL)で抽出した。有機層を合わせて、食塩水(10 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、4-クロロ-5-フルオロニコチン酸(1.7 g, 9.68 mmol, 64%収率)を淡黄色の固形物として得た。 LCMS (ESI) m/e 175.9 [(M+H)+, C6H4ClFNO2として計算:計算値; 176.0]; LC/MS 保持時間 (メソッドF): tR = 0.57分.
(S)-1-((1-フルオロ-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-アミン
N-ブチルリチウム, 1.6 M／ヘキサン(9.50 mL, 15.21 mmol)をTHF(20 mL)に加え、-78℃まで冷却した。この溶液にジイソプロピルアミン(2.167 mL, 15.21 mmol)、次いで4-クロロ-3-フルオロピリジン(2 g, 15.21 mmol)を加え、該溶液を-78℃で6時間撹拌した。その後、該反応混合液を砕いたドライアイス上に注ぎ、該反応混合液が室温まで昇温するまで撹拌した。該反応液を塩化アンモニウム水溶液の添加によりクエンチし、濃HClを用いてpH=2に酸性化し、酢酸エチル(3X10 mL)で抽出した。有機層を合わせて、食塩水(10 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、4-クロロ-5-フルオロニコチン酸(1.7 g, 9.68 mmol, 64%収率)を淡黄色の固形物として得た。 LCMS (ESI) m/e 175.9 [(M+H)+, C6H4ClFNO2として計算:計算値; 176.0]; LC/MS 保持時間 (メソッドF): tR = 0.57分.
4-クロロ-5-フルオロニコチン酸(1.7 g, 9.68 mmol)／アセトニトリル(18 mL)溶液を0℃まで冷却した。この溶液に、DBU(3.65 mL, 24.21 mmol)を滴下し、得られた溶液を30分間撹拌した。ヨードメタン(3.03 mL, 48.4 mmol)を滴下し、室温で12時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で完全に除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサンのグラジエントを用いる）によって精製して、メチル 4-クロロ-5-フルオロニコチネート(1.2 g, 6.33 mmol, 65%収率)を黄色の固形物として得た。 LCMS (ESI) m/e 190.0 [(M+H)+, C7H6ClFNO2として計算:計算値; 190.0]; LC/MS 保持時間 (メソッドF): tR = 0.77分.
1,4-ジオキサン(12 mL)および水(0.5 mL)中の4-クロロ-5-フルオロニコチネート(1.2 g, 6.33 mmol)の溶液に、(4-クロロ-2-フルオロフェニル)ボロン酸(1.214 g, 6.96 mmol)およびリン酸カリウム, 二塩基性(2.205 g, 12.66 mmol)を加えた。この混合液に、PdCl2(dppf)(0.371 g, 0.506 mmol)を加え、該溶液をN2で10分間パージした後、80℃まで12時間加熱した。該混合液を室温まで冷却し、水(25 mL)を加えた。該溶液を酢酸エチル(3X 25 mL)で抽出した。有機層を合わせて、食塩水(25 mL)で洗浄し、減圧下で濃縮して残渣を得て、それをシリカゲルカラム（酢酸エチル／ヘキサンのグラジエントを用いる）により精製して、メチル 4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-フルオロニコチネート(900 mg, 3.17 mmol, 50%収率)を黄色の固形物として得た。 LCMS (ESI) m/e 284.0 [(M+H)+, C13H9ClF2NO2として計算:計算値; 284.0]; LC/MS 保持時間 (メソッドF): tR = 1.01分.
0℃まで冷却した4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-フルオロニコチネート(300 mg, 1.058 mmol)／テトラヒドロフラン(7 mL)溶液に、LAH(0.441 mL, 1.058 mmol)／THFを滴下し、該溶液を30分間撹拌した。その後、該反応液を室温まで昇温させ、12時間撹拌した。該反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液(5 mL)でクエンチし、酢酸エチル(2X5 mL)で抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、(4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-フルオロピリジン-3-イル)メタノール(200 mg, 0.782 mmol, 74%収率)を淡い茶色の油状物として得た。 LCMS (ESI) m/e 255.9 [(M+H)+, C12H9ClF2NOとして計算:計算値; 256.0]; LC/MS 保持時間 (メソッドF): tR = 0.89分.
(4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-フルオロピリジン-3-イル)メタノールを用いて実施例8, パートBに記載された通りに製造して、8-クロロ-1-フルオロ-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン(35 mg, 0.149 mmol, 19%収率)を白色の固形物として得た。 LCMS (ESI) m/e 235.9 [(M+H)+, C12H8ClFNOとして計算:計算値; 236.0]; LC/MS 保持時間 (メソッドF): tR = 0.92分.
8-クロロ-1-フルオロ-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジンを用いて、実施例8, パートCに記載された通りに製造して、(S)-tert-ブチル (1-((1-フルオロ-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート(35 mg, 0.084 mmol, 66%収率)を淡黄色の固形物として得た。 LCMS (ESI) m/e 417.1 [(M+H)+, C23H30FN2O4として計算:計算値; 417.2]; LC/MS 保持時間 (メソッドF): tR = 1.00分.
(S)-tert-ブチル (1-((1-フルオロ-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメートを用いて、実施例8, パートDに記載された通りに製造して、(S)-1-((1-フルオロ-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-アミン, 2TFA(12.47 mg, 0.022 mmol, 26%収率)を白色の固形物として得た。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.46 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 8.05 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 6.87 (m, 1 H), 6.77 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 5.2 (s, 2 H), 4.33 (m, 1 H), 4.12 (m, 1 H), 3.69 (m, 1 H), 1.85-1.71 (m, 3 H), 1.1 (m, 6 H) . LCMS (ESI) m/e 317.0 [(M+H)+, C18H22FN2O2として計算:計算値; 317.2]; LC/MS 保持時間 (メソッドF): tR = 0.62分; HPLC 保持時間 (メソッドA): tR = 10.68分; HPLC 保持時間 (メソッドB): tR = 11.50分.
実施例17
1-(5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イルオキシ)-5,5,5-トリフルオロペンタン-2-アミン
パートA. tert-ブチル 2-(ジフェニルメチレンアミノ)-5,5,5-トリフルオロペンタノエート
-78℃まで冷却したTHF(20 ml)中のtert-ブチル 2-((ジフェニルメチレン)アミノ)アセテート(1 g, 3.39 mmol)の撹拌溶液に、窒素雰囲気下において、LDA, 2M／THF/ヘプタン/エチルベンゼン(2.54 ml, 5.08 mmol)を30分間滴下した。次いで、この混合液に、3,3,3-トリフルオロプロピルトリフルオロメタンスルホネート(1.083 g, 4.40 mmol)を加えた。該反応液を、室温まで徐々に昇温させ、4時間撹拌した。該反応混合液を、0℃で、飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によりクエンチした。その後、該反応混合液を酢酸エチル(3X10 mL)で抽出した。有機抽出物を合わせて、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。該粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（2% 酢酸エチル／ヘキサンを用いる）により精製して、tert-ブチル 2-((ジフェニルメチレン)アミノ)-5,5,5-トリフルオロペンタノエート(800 mg, 2.02 mmol, 60%収率)を黄色の油状物として得た。 LCMS (ESI) m/e 391.9 [(M+H)+, C22H24F3NO2として計算:計算値; 392.2]; LC/MS 保持時間 (メソッドE): tR = 2.49分.
1-(5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イルオキシ)-5,5,5-トリフルオロペンタン-2-アミン
-78℃まで冷却したTHF(20 ml)中のtert-ブチル 2-((ジフェニルメチレン)アミノ)アセテート(1 g, 3.39 mmol)の撹拌溶液に、窒素雰囲気下において、LDA, 2M／THF/ヘプタン/エチルベンゼン(2.54 ml, 5.08 mmol)を30分間滴下した。次いで、この混合液に、3,3,3-トリフルオロプロピルトリフルオロメタンスルホネート(1.083 g, 4.40 mmol)を加えた。該反応液を、室温まで徐々に昇温させ、4時間撹拌した。該反応混合液を、0℃で、飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によりクエンチした。その後、該反応混合液を酢酸エチル(3X10 mL)で抽出した。有機抽出物を合わせて、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。該粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（2% 酢酸エチル／ヘキサンを用いる）により精製して、tert-ブチル 2-((ジフェニルメチレン)アミノ)-5,5,5-トリフルオロペンタノエート(800 mg, 2.02 mmol, 60%収率)を黄色の油状物として得た。 LCMS (ESI) m/e 391.9 [(M+H)+, C22H24F3NO2として計算:計算値; 392.2]; LC/MS 保持時間 (メソッドE): tR = 2.49分.
50% 塩酸水溶液(0.123 mL, 2.023 mmol)中のtert-ブチル 2-((ジフェニルメチレン)アミノ)-5,5,5-トリフルオロペンタノエート(800 mg, 2.023 mmol)の撹拌溶液を、100℃で8時間、還流加熱した。該反応混合液を室温まで冷却し、酢酸エチル(10 mL)で洗浄した。水層を減圧下で濃縮して、2-アミノ-5,5,5-トリフルオロペンタン酸塩酸塩(400 mg, 1.82 mmol, 90%収率)を白色の固形物として得た。 LCMS (ESI) m/e 171.7 [(M+H)+, C5H7F3O2として計算:計算値; 172.1]; LC/MS 保持時間 (メソッドH): tR = 0.80分.
THF(8 mL)および水(8 mL)中の2-アミノ-5,5,5-トリフルオロペンタン酸塩酸塩(400 mg, 1.503 mmol)の撹拌溶液に、室温にてK2CO3(831 mg, 6.01 mmol)を加え、該溶液を10分間撹拌した。この混合液にBOC2O(656 mg, 3.01 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で8時間撹拌した。該反応混合液を減圧下で濃縮した。水層を酢酸エチル(3X5 mL)で洗浄した。該水層を飽和クエン酸溶液(5 mL)で酸性化した後、酢酸エチル(3X8 mL)で抽出した。有機層を合わせて、水(3X5 mL)次いで食塩水(10 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、定量的に2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-5,5,5-トリフルオロペンタン酸(500 mg, 1.84 mmol)を無色の油状物として得た。該粗物質を、さらなる精製は行わずにそのまま次の工程に用いた。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.04 (s, 1H), 4.38 (s, 1H), 2.15-2.28 (m, 2H), 1.91-1.95 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).
-10℃まで冷却したTHF(15 ml)中の2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-5,5,5-トリフルオロペンタン酸(500 mg, 1.843 mmol)の撹拌溶液に、窒素雰囲気下において、N-メチルモルホリン(0.223 ml, 2.028 mmol)、次いでクロロギ酸イソブチル(0.266 ml, 2.028 mmol)を滴下し、30分間撹拌した。該反応混合液を濾過した。該濾過物を水素化ホウ素ナトリウム(147 mg, 3.87 mmol)／水(10 mL)に加え、5分間撹拌した。該混合液を酢酸エチル(10 mL)で希釈した。有機層を分離し、食塩水(2X10 mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下でエバポレートし、tert-ブチル (5,5,5-トリフルオロ-1-ヒドロキシペンタン-2-イル)カルバメート(400 mg, 1.55 mmol, 84%収率)を白色の固形物として得て、それをいずれの精製も行わずに次の工程に用いた。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.73-3.59 (m, 3H), 2.24-2.16 (m, 2H), 1.87-1.69 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).
8-クロロ-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジンを用いて、実施例8, パートCに記載された通りに製造して、tert-ブチル (1-((5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イル)オキシ)-5,5,5-トリフルオロペンタン-2-イル)カルバメート(25 mg, 9.12 μmol, 4%収率)を茶色がかった固形物として得た。 LCMS (ESI) m/e 439.2 [(M+H)+, C22H26F3N2O4として計算:計算値; 439.2] LC/MS 保持時間 (メソッドC): tR = 2.04分.
tert-ブチル (1-((5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イル)オキシ)-5,5,5-トリフルオロペンタン-2-イル)カルバメートを用いて、実施例8, パートDに記載された通りに製造して、1-(5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イルオキシ)-5,5,5-トリフルオロペンタン-2-アミン(15 mg, 0.041 mmol, 18%収率)を黄色の油状物として得た。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.68 (m, 2 H), 8.27 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 8.11 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.97 (m, 1 H), 6.83 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 5.39 (s, 2 H), 4.39 (m, 1 H), 4.26 (m, 1 H), 3.78 (m, 1 H), 2.5-2.43 (m, 2 H), 2.15-2.07 (m, 2 H) ; LCMS (ESI) m/e 339.1 [(M+H)+, C17H18F3N2O2として計算:計算値; 339.1]; LC/MS 保持時間 (メソッドE): tR = 1.76分; HPLC 保持時間 (メソッドA): tR = 7.46分; HPLC 保持時間 (メソッドB): tR = 8.75分.
実施例18
(S)-N-(8-(2-アミノ-4-メチルペンチルオキシ)-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-2-イル)アセトアミド
パートA. 4-クロロピリジン-2-アミン
アセトニトリル(600 mL)中の4-クロロピリジン-2-アミン(8 g, 62.2 mmol)の撹拌溶液に、室温にて、NBS(11.08 g, 62.2 mmol)を少しずつ加え、該反応液を14時間撹拌した。該反応混合液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび水中で再構成させた。該有機物を酢酸エチル(3X50 mL)で抽出した。有機層を合わせて、水(100 mL)、食塩水(100 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機物を減圧下で濃縮して5-ブロモ-4-クロロピリジン-2-アミンを黄色の固形物として得て(13 g, 99％収率)、それをさらなる精製は行わずに次の工程で用いた。 LCMS (ESI) m/e 207.0 [(M+H)+, C5H5BrClN2として計算:計算値; 206.9]; LC/MS 保持時間 (メソッドB): tR = 0.8分; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.59 (s, 2H).
(S)-N-(8-(2-アミノ-4-メチルペンチルオキシ)-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-2-イル)アセトアミド
アセトニトリル(600 mL)中の4-クロロピリジン-2-アミン(8 g, 62.2 mmol)の撹拌溶液に、室温にて、NBS(11.08 g, 62.2 mmol)を少しずつ加え、該反応液を14時間撹拌した。該反応混合液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび水中で再構成させた。該有機物を酢酸エチル(3X50 mL)で抽出した。有機層を合わせて、水(100 mL)、食塩水(100 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機物を減圧下で濃縮して5-ブロモ-4-クロロピリジン-2-アミンを黄色の固形物として得て(13 g, 99％収率)、それをさらなる精製は行わずに次の工程で用いた。 LCMS (ESI) m/e 207.0 [(M+H)+, C5H5BrClN2として計算:計算値; 206.9]; LC/MS 保持時間 (メソッドB): tR = 0.8分; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.59 (s, 2H).
ピリジン(100 mL)中の5-ブロモ-4-クロロピリジン-2-アミン(11.6 g, 55.9 mmol)の撹拌溶液に、0℃にて塩化アセチル(3.98 mL, 55.9 mmol)を加え、該反応液を室温で3時間撹拌した。該反応液を冷水でクエンチした。該反応混合液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび水中で再構成させた。有機物を酢酸エチル(3X50 mL)で抽出した。有機層を合わせて、水(100 mL)、食塩水(100 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。該有機物を減圧下で濃縮してN-(5-ブロモ-4-クロロピリジン-2-イル)アセトアミドを白色の固形物として得て(14.6 g, 55.9 mmol, 定量的収率)、それをさらなる精製は行わずに次の工程で用いた。 LCMS (ESI) m/e 249 [(M+H)+, C7H7BrClN2Oとして計算:計算値; 248.9 LC/MS 保持時間 (メソッドB): tR = 1.64分; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.87 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 2.11 (s, 3H).
トルエン(50 mL)およびエタノール(8 mL)の混合液中の、N-(5-ブロモ-4-クロロピリジン-2-イル)アセトアミド(7 g, 28.1 mmol)、2,4,6-トリビニル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリボリナン-ピリジン錯体(1:1)(8.78 g, 36.5 mmol)、および7 mLの水中の炭酸ナトリウム(5.95 g, 56.1 mmol)の溶液の撹拌溶液に、Pd(PPh3)4(0.973 g, 0.842 mmol)を加えた。該溶液を、窒素ガスでパージして5分間バブリングした後、85℃で14時間加熱した。該反応液を室温まで冷却し、酢酸エチル(50 mL)で希釈し、その後、セライトのベッドにより濾過した。該濾液を水で希釈し、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサンのグラジエントを用いる）により精製した。30% 酢酸エチル／ヘキサンで溶出した生成物および所要の画分を濃縮して、N-(4-クロロ-5-ビニルピリジン-2-イル)アセトアミド(5.92 g, 27.7 mmol, 99%収率)を黄色の固形物として得た。 LCMS (ESI) m/e 197.2 [(M+H)+, C9H10ClN2Oとして計算:計算値; 197.04] LC/MS 保持時間 (メソッドA): tR = 1.50分; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.79 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.18 (d, J = 6.40 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 11.2, 17.6 Hz, 1H), 5.99 (dd, J = 17.60, 0.80 Hz, 1H), 5.47 (dd, J = 11.40, 0.80Hz, 1H), 2.12 (s, 3H).
ジオキサン(110 mL)および水(25 mL)の混合液中のN-(4-クロロ-5-ビニルピリジン-2-イル)アセトアミド(6 g, 30.5 mmol)および2,6-ルチジン(7.11 mL, 61.0 mmol)の撹拌溶液に、0℃にて、2-メチル-2-プロパノール中の四酸化オスミウム, 2.5 wt％溶液(9.58 mL, 30.5 mmol)を加えた後、過ヨウ素酸ナトリウム(19.58 g, 92 mmol)を加え、該反応液を4時間撹拌した。該反応混合液を水で希釈し、酢酸エチル(2X100 mL)で抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラム（ヘキサン/酢酸エチルを用いる）により精製して、N-(4-クロロ-5-ホルミルピリジン-2-イル)アセトアミドをオフホワイト色の固形物として得た(5.8 g, 28.1 mmol, 92%収率)。 LCMS (ESI) m/e 197.0 [(M)-, C8H6ClN2O2として計算:計算値; 197.04] LC/MS 保持時間 (メソッドA): tR = 1.21分; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.20 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 2.16 (s, 3H).
水(8 mL)およびTHF(25 mL)の混合液中のN-(4-クロロ-5-ホルミルピリジン-2-イル)アセトアミド(3g, 15.11 mmol)、(4-クロロ-2-フルオロフェニル)ボロン酸(2.63 g, 15.11 mmol)、炭酸セシウム(9.84 g, 30.2 mmol)の撹拌溶液に、Pd(PPh3)4(19.19 mg, 0.017 mmol)を加え、該反応液を85℃まで12時間加熱した。該反応混合液を水で希釈し、酢酸エチル(2X25 mL)で抽出した。有機層を合わせて、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液としてヘキサン/酢酸エチルを用いる）により精製して、N-(4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-ホルミルピリジン-2-イル)アセトアミド(2.8 g, 9.01 mmol, 60%収率)をオフホワイト色の固形物として得た。 LCMS (ESI) m/e 291.0 [(M)-, C14H9ClFN2O2として計算:計算値; 291.0] LC/MS 保持時間 (メソッドA): tR = 1.69分; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.14 (s, 1H), 9.84 (d, J = Hz, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 2.00, 10.00 Hz, 1H), 7.46-7.48 (m, 2H), 2.11 (s, 3H).
N-(4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-ホルミルピリジン-2-イル)アセトアミド(9 g, 24.29 mmol)を用いて、実施例5, パートCに記載された通りに製造して、N-(4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)アセトアミド(9 g, 定量的収率)を茶色の油状物として得た。これをさらなる精製は行わずに次の工程に用いた。 LCMS (ESI) m/e 295.2 [(M)-, C14H13ClFN2O2として計算:計算値; 295.1] LC/MS 保持時間 (メソッドE): tR = 1.44分.
DMF(90 mL)中のN-(4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)アセトアミド(9 g, 23.82 mmol)の撹拌溶液に、炭酸カリウム(9.88 g, 71.5 mmol)を加え、得られた混合液をきつく密閉し、95℃で16時間加熱した。その後、該反応混合液を室温まで冷却し、揮発性物質を減圧下で除去した。該粗物質を水(200 mL)に溶解させ、濾過した。残渣を水(2X250 mL)で洗浄し、減圧下で16時間乾燥させて、N-(8-クロロ-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-2-イル)アセトアミド(5.5 g, 20.02 mmol, 84％収率)を淡い茶色の固形物として得た。 LCMS (ESI) m/e 275.2 [(M)-, C14H12ClN2O2として計算:計算値; 275.1] LC/MS 保持時間 (メソッドD): tR = 1.77分; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.6 (s, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.22-7.15 (m, 2 H), 5.2 (s, 2 H), 2.2 (s, 3 H).
トルエン(10 mL)中のN-(8-クロロ-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-2-イル)アセトアミド(2.5 g, 9.10 mmol)、(S)-tert-ブチル (1-ヒドロキシ-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート(5.93 g, 27.3 mmol)、ジ-tert-ブチル(2',4',6'-トリイソプロピル-3-メトキシ-6-メチル-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)ホスフィン(RockPhos)(0.171 g, 0.364 mmol)、炭酸セシウム(4.45 g, 13.65 mmol)およびモレキュラーシーブ4Å(1.5 g, 9.10 mmol)の撹拌懸濁液を、アルゴンガスで10分間パージした後、アリルパラジウム(II)クロリド(0.067 g, 0.182 mmol)で処理した。アルゴンガスを再び15分間バブリングし、得られた混合液をきつく密閉し、90℃で21時間加熱した。該反応液を室温まで冷却し、酢酸エチル(15 mL)で希釈し、セライトパッドによって濾過した。濾液を減圧下でエバポレートして粗物質を得て、それをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(3% メタノール／クロロホルム)により精製して、Boc-ロイシノールが混入した所要の生成物を得た。その後、該油状混合液をヘキサン(2X10 mL)で処理して白色の固形物を得て、それをSFCメソッド(カラム: Chiracel OJ-H, (250X4.6)mm, 5μ, 0.5% DEA／アセトニトリル)により精製して、(S)-tert-ブチル(1-((2-アセトアミド-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート(2.4 g, 5.24 mmol, 58%収率)を得た。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.31 (s, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.71 (dd, J = 2.4 Hz, J = 8.8 Hz,1 H), 6.56 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.09 (s, 2 H), 3.95 (m, 3 H), 2.20 (s, 3 H), 1.72 (m, 1 H), 1.51-1.39 (m, 2 H), 1.47 (s, 9 H), 1.16 (m, 6 H).
(S)-tert-ブチル 1-(2-アセトアミド-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イルオキシ)-4-メチルペンタン-2-イルカルバメート(4.8 g, 10.54 mmol)を用いて、実施例8, パートDに記載された通りに製造して、(S)-N-(8-(2-アミノ-4-メチルペンチルオキシ)-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-2-イル)アセトアミド(3.26 g, 9.06 mmol, 86%収率)を黄色の固形物として得た。 LCMS (ESI) m/e 356.2 [(M)-, C20H26N3O3として計算:計算値; 356.2] LC/MS 保持時間 (メソッドH): tR = 1.55分; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.31 (s,1 H), 8.15 (s, 1 H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.85 (dd, J = 2.4 Hz, 8.8 Hz, 1 H), 6.71 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 5.15 (s, 2 H), 4.31 (dd, J = 3.2 Hz, 10.8 Hz, 1 H), 4.11 (dd, J = 6.4 Hz, 10.4 Hz,1 H), 3.72 (m,1 H), 2.25 (s, 3 H), 1.65-1.85 (m, 3 H), 1.04 (m, 6 H).
実施例19
(S)-4-メチル-1-(スピロ[クロメノ[3,4-c]ピリジン-5,3'-オキセタン]-8-イルオキシ)ペンタン-2-アミン
パートA. 3-(4-クロロピリジン-3-イル)オキセタン-3-オール
4-クロロピリジン(5 g, 44.0 mmol)塩酸塩を、丸底フラスコにおいて、無水トルエンを用いて共沸蒸留により乾燥させた。これに無水THF(100 mL)を窒素雰囲気下において加え、-78℃まで冷却した。15分後、LDA, 2M／THF/ヘプタン/エチルベンゼン(48.4 mL, 97 mmol)を滴下し、該反応液を30分間撹拌した。次いで、オキセタン-3-オン(3.81 g, 52.8 mmol)を加え、該反応液を-78℃で5分間撹拌した後、冷浴を取り外し、該反応液を徐々に室温まで昇温させた(〜1時間)。該反応液を塩化アンモニウム水溶液の添加によりクエンチし、有機物を酢酸エチル(3X50 mL)で抽出した。有機抽出物を合わせて、乾燥させ、減圧下で濃縮して、3-(4-クロロピリジン-3-イル)オキセタン-3-オール(3.8 g, 20.47 mmol, 46%収率)を黄色の油状物として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.6 (s, 1 H), 8.51 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.56 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 6.46 (s, 1 H), 5.14 (m, 2 H), 4.73 (m, 2 H).
(S)-4-メチル-1-(スピロ[クロメノ[3,4-c]ピリジン-5,3'-オキセタン]-8-イルオキシ)ペンタン-2-アミン
4-クロロピリジン(5 g, 44.0 mmol)塩酸塩を、丸底フラスコにおいて、無水トルエンを用いて共沸蒸留により乾燥させた。これに無水THF(100 mL)を窒素雰囲気下において加え、-78℃まで冷却した。15分後、LDA, 2M／THF/ヘプタン/エチルベンゼン(48.4 mL, 97 mmol)を滴下し、該反応液を30分間撹拌した。次いで、オキセタン-3-オン(3.81 g, 52.8 mmol)を加え、該反応液を-78℃で5分間撹拌した後、冷浴を取り外し、該反応液を徐々に室温まで昇温させた(〜1時間)。該反応液を塩化アンモニウム水溶液の添加によりクエンチし、有機物を酢酸エチル(3X50 mL)で抽出した。有機抽出物を合わせて、乾燥させ、減圧下で濃縮して、3-(4-クロロピリジン-3-イル)オキセタン-3-オール(3.8 g, 20.47 mmol, 46%収率)を黄色の油状物として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.6 (s, 1 H), 8.51 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.56 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 6.46 (s, 1 H), 5.14 (m, 2 H), 4.73 (m, 2 H).
3-(4-クロロピリジン-3-イル)オキセタン-3-オールを用いて、実施例5, パートBに記載された通りに製造して、3-(4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル)オキセタン-3-オール(750 mg, 2.68 mmol, 50%収率)をオフホワイト色の固形物として得た。 LCMS (ESI) m/e 280.0 [(M+H)+, C14H12ClFNO2として計算:計算値; 280.0]; LC/MS 保持時間 (メソッドE): tR = 1.90分.
3-(4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル)オキセタン-3-オールを用いて、実施例5, パートDに記載された通りに製造して、8-クロロスピロ[クロメノ[3,4-c]ピリジン-5,3'-オキセタン] (40 mg, 0.154 mmol, 22%収率)を薄茶色の固形物として得た。 LCMS (ESI) m/e 260.0 [(M+H)+, C14H11ClNO2として計算:計算値; 260.0]; LC/MS 保持時間 (メソッドE): tR = 1.92分.
8-クロロスピロ[クロメノ[3,4-c]ピリジン-5,3'-オキセタン]を用いて、実施例5, パートEに記載された通りに製造して、2-(4-メチル-1-(スピロ[クロメノ[3,4-c]ピリジン-5,3'-オキセタン]-8-イルオキシ)ペンタン-2-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(35 mg, 0.074 mmol, 64%収率)を薄茶色の固形物として得た。 LCMS (ESI) m/e 471.2 [(M+H)+, C28H27N2O5として計算:計算値; 471.2]; LC/MS 保持時間 (メソッドE): tR = 2.14分.
(S)-2-(4-メチル-1-(スピロ[クロメノ[3,4-c]ピリジン-5,3'-オキセタン]-8-イルオキシ)ペンタン-2-イル)イソインドリン-1,3-ジオンを用いて、実施例5, パートFに記載された通りに製造して、(S)-4-メチル-1-(スピロ[クロメノ[3,4-c]ピリジン-5,3'-オキセタン]-8-イルオキシ)ペンタン-2-アミン(13 mg, 0.038 mmol, 51%収率)を淡い茶色の固形物として得た。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.87 (s, 1 H), 8.56 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.76 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 6.82-6.78 (m, 2 H), 5.04 (d, J = 8 Hz, 2 H), 4.93 (d, J = 8 Hz, 2 H), 4.05 (m, 1 H), 3.87 (m, 1 H), 3.32 (m, 1 H), 1.83 (m, 1 H), 1.43 (m, 2 H), 1.0 (m, 6 H); LCMS (ESI) m/e 341.2 [(M+H)+, C20H25N2O3として計算:計算値; 341.2]; LC/MS 保持時間 (メソッドE): tR = 1.71分; HPLC 保持時間 (メソッドA): tR = 6.93分; HPLC 保持時間 (メソッドB): tR = 8.53分.
実施例20
(8-(((S)-2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-5-(クロロメチル)-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-5-イル)メタノール
0℃まで冷却した((S)-tert-ブチル (4-メチル-1-(スピロ[クロメノ[3,4-c]ピリジン-5,3'-オキセタン]-8-イルオキシ)ペンタン-2-イル)カルバメート(10 mg, 0.023 mmol)(実施例19, パートDに記載された通りに製造)／ジクロロメタン(1 mL)溶液に、1M HCl／ジエチルエーテル(23μL, 0.023 mmol)を滴下し、該溶液を30分間撹拌した。次いで、該反応液を室温まで昇温させ、2時間撹拌した。反応の完了後、揮発性物質を減圧下で除去し、プレパラティブHPLCにより精製して、生成物 (8-(((S)-2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-5-(クロロメチル)-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-5-イル)メタノール(2.08 mg, 5.52 μmol, 24%収率)を黄色の固形物として得た。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.82 (m, 1H), 8.69 (m, 1H), 8.35 (m, 1H), 8.09 (m, 1H), 6.94 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.36-4.20 (m, 6H), 3.73 (m, 1H), 1.82-1.68 (m, 3H), 1.04 (m, 6H) ; LCMS (ESI) m/e 377.2 [(M+H)+, C20H26ClN2O3として計算:計算値; 377.2]; LC/MS 保持時間 (メソッドE): tR = 1.71分; HPLC 保持時間 (メソッドA): tR = 8.12分; HPLC 保持時間 (メソッドB): tR = 9.87分.
(8-(((S)-2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-5-(クロロメチル)-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-5-イル)メタノール
実施例21
(2S)-1-(9-ブロモ-5-メチル-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イルオキシ)-4-メチルペンタン-2-アミン
パートA. tert-ブチル (2S)-1-(9-ブロモ-5-メチル-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イルオキシ)-4-メチルペンタン-2-イルカルバメート
tert-ブチル (2S)-4-メチル-1-(5-メチル-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イルオキシ)ペンタン-2-イルカルバメート(実施例6に記載された通りに製造)を用いて、実施例14, パートBに記載された通りに製造して、tert-ブチル (2S)-1-(9-ブロモ-5-メチル-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イルオキシ)-4-メチルペンタン-2-イルカルバメート(120 mg, 0.24 mmol, 定量的)を得た。 LCMS (ESI) m/e 491.2 [(M+H)+, C24H32BrN2O4として計算:計算値; 491.1] LC/MS 保持時間 (メソッドC): tR = 2.44分.
(2S)-1-(9-ブロモ-5-メチル-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イルオキシ)-4-メチルペンタン-2-アミン
tert-ブチル (2S)-4-メチル-1-(5-メチル-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イルオキシ)ペンタン-2-イルカルバメート(実施例6に記載された通りに製造)を用いて、実施例14, パートBに記載された通りに製造して、tert-ブチル (2S)-1-(9-ブロモ-5-メチル-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イルオキシ)-4-メチルペンタン-2-イルカルバメート(120 mg, 0.24 mmol, 定量的)を得た。 LCMS (ESI) m/e 491.2 [(M+H)+, C24H32BrN2O4として計算:計算値; 491.1] LC/MS 保持時間 (メソッドC): tR = 2.44分.
tert-ブチル ((2S)-1-((9-ブロモ-5-メチル-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート(20 mg, 0.041 mmol)を用いて、実施例8, パートDに記載された通りに製造して、(2S)-1-((9-ブロモ-5-メチル-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-アミン(7 mg, 0.018 mmol, 44%収率)を黄色の固形物として得た。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.69 (bs, 2 H), 8.39 (s, 1 H), 8.31 (bs, 1 H), 6.92 (s, 1 H), 5.63 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 4.42 (m, 1 H), 4.28 (m, 1 H), 3.77 (bs, 1 H), 1.83-1.70 (m, 6 H), 1.04 (m, 6 H) . LCMS (ESI) m/e 391.0 [(M+H)+, C19H24BrN2O2として計算:計算値; 391.1] LC/MS 保持時間 (メソッドC): tR = 1.64分. HPLC 保持時間 (メソッドA): tR = 8.36分および8.44分 (ジアステレオマー混合物); HPLC 保持時間 (メソッドB): tR = 5.23分.
実施例22
8-((S)-2-アミノ-4-メチルペンチルオキシ)-5-メチル-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-9-カルボニトリル
パートA. tert-ブチル (2S)-1-(9-シアノ-5-メチル-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イルオキシ)-4-メチルペンタン-2-イルカルバメート
DMF(2 mL)中のtert-ブチル ((2S)-1-((9-ブロモ-5-メチル-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート(100 mg, 0.203 mmol)(実施例21, パートAに記載された通りに製造)およびL-プロリン(23.43 mg, 0.203 mmol)の混合液に、シアン化銅(I)(36.5 mg, 0.407 mmol)を加えた。アルゴンガスを該撹拌懸濁液に5分間バブリングした。該反応混合液をアルゴン雰囲気下において120℃で12時間撹拌した。その後、該混合液を室温まで冷却し、酢酸エチル(10 mL)で希釈し、セライトにより濾過した。濾過物を水(10 mL)および食塩水(10 mL)で洗浄した。有機抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗物質を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル移動相)により精製して、tert-ブチル ((2S)-1-((9-シアノ-5-メチル-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート(15 mg, 0.034 mmol, 17％収率)を得た。 LCMS (ESI) m/e 438.2 [(M+H)+, C25H32N3O4として計算:計算値; 438.2] LC/MS 保持時間 (メソッドD): tR = 1.81分.
8-((S)-2-アミノ-4-メチルペンチルオキシ)-5-メチル-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-9-カルボニトリル
DMF(2 mL)中のtert-ブチル ((2S)-1-((9-ブロモ-5-メチル-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート(100 mg, 0.203 mmol)(実施例21, パートAに記載された通りに製造)およびL-プロリン(23.43 mg, 0.203 mmol)の混合液に、シアン化銅(I)(36.5 mg, 0.407 mmol)を加えた。アルゴンガスを該撹拌懸濁液に5分間バブリングした。該反応混合液をアルゴン雰囲気下において120℃で12時間撹拌した。その後、該混合液を室温まで冷却し、酢酸エチル(10 mL)で希釈し、セライトにより濾過した。濾過物を水(10 mL)および食塩水(10 mL)で洗浄した。有機抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗物質を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル移動相)により精製して、tert-ブチル ((2S)-1-((9-シアノ-5-メチル-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート(15 mg, 0.034 mmol, 17％収率)を得た。 LCMS (ESI) m/e 438.2 [(M+H)+, C25H32N3O4として計算:計算値; 438.2] LC/MS 保持時間 (メソッドD): tR = 1.81分.
0℃まで冷却したtert-ブチル ((2S)-1-((9-シアノ-5-メチル-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート(15 mg, 0.034 mmol)／ジクロロメタン(2 mL)溶液に、HCl, 4M／ジオキサン(1.0 mL, 4.00 mmol)を1分間かけてゆっくりと加えた。該反応混合液を0℃で5分間撹拌した後、室温まで昇温させ、2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、該粗物質を5% メタノール／酢酸エチルで洗浄して、8-(((S)-2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-5-メチル-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-9-カルボニトリル(9 mg, 0.025 mmol, 73%収率)を黄色の固形物として得た。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.74 (bs, 2 H), 8.58 (s, 1 H), 8.34 (d, J = 6 Hz, 1 H), 7.01 (s, 1 H), 5.74 (t, J = 6.4 Hz, 1 H), 4.48 (m, 1 H), 4.33 (m, 1 H), 3.78 (m, 1 H), 1.82-1.68 (m, 6 H), 1.06 (m, 6 H). LCMS (ESI) m/e 338.2 [(M+H)+, C20H24N3O2として計算:計算値; 338.2] LC/MS 保持時間 (メソッドD): tR = 1.17分. HPLC 保持時間 (メソッドA): tR = 7.97分および8.03分 (ジアステレオマー混合物); HPLC 保持時間 (メソッドB): tR = 8.77分 (重なったピーク).
実施例23
(S)-8-(2-アミノ-4-メチルペンチルオキシ)-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-9-カルボニトリル
パートA. (S)-tert-ブチル 1-(9-シアノ-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イルオキシ)-4-メチルペンタン-2-イルカルバメート
(S)-tert-ブチル 1-(9-ブロモ-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イルオキシ)-4-メチルペンタン-2-イルカルバメート(0.029 g, 0.061 mmol)を用いて、実施例22, パートAに記載された通りに製造して、、(S)-tert-ブチル (1-((9-シアノ-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート(8 mg, 0.019 mmol, 11%収率)を薄茶色の固形物として得た。 LCMS (ESI) m/e 424.2 [(M+H)+, C24H30N3O4として計算:計算値; 424.2] LC/MS 保持時間 (メソッドE): tR = 2.11分.
(S)-8-(2-アミノ-4-メチルペンチルオキシ)-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-9-カルボニトリル
(S)-tert-ブチル 1-(9-ブロモ-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イルオキシ)-4-メチルペンタン-2-イルカルバメート(0.029 g, 0.061 mmol)を用いて、実施例22, パートAに記載された通りに製造して、、(S)-tert-ブチル (1-((9-シアノ-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート(8 mg, 0.019 mmol, 11%収率)を薄茶色の固形物として得た。 LCMS (ESI) m/e 424.2 [(M+H)+, C24H30N3O4として計算:計算値; 424.2] LC/MS 保持時間 (メソッドE): tR = 2.11分.
tert-ブチル (1-((9-シアノ-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート(0.008 g, 0.019 mmol)を用いて、実施例8, パートDに記載された通りに製造して、8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-9-カルボニトリル(3.19 mg, 9.86 μmol, 52%収率)を黄色の油状物として得た。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.66 (bs, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 8.08 (bs, 1 H), 6.95 (s, 1 H), 5.43 (s, 2 H), 4.48 (m, 1 H), 4.24 (m, 1 H), 3.86 (m, 1 H), 3.69 (m, 1 H), 1.92-1.74 (m, 3 H), 1.05 (m, 6 H); LCMS (ESI) m/e 324.2 [(M+H)+, C19H22N3O2として計算:計算値; 324.2]; LC/MS 保持時間 (メソッドE): tR = 1.79分; HPLC 保持時間 (メソッドA): tR = 7.05分; HPLC 保持時間 (メソッドB): tR = 7.87分.
実施例24
(2S)-1-シクロペンチル-3-(5-メチル-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イルオキシ)プロパン-2-アミン
パートA. tert-ブチル 1-シクロペンチル-3-ヒドロキシプロパン-2-イルカルバメート
-10℃まで冷却した2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-シクロペンチルプロパン酸(730 mg, 2.84 mmol)／THF(7.5 mL)溶液に、N-メチルモルホリン(0.312 mL, 2.84 mmol)、次いでクロロギ酸イソブチル(0.373 mL, 2.84 mmol)を加えた。その後、該反応混合液を5分間撹拌した。得られた固形物を濾過によって取り除き、THF(5 mL)で洗浄した。濾過物を-10℃まで冷却し、NaBH4(161 mg, 4.26 mmol)／水(5 mL)で滴下処理した。該反応混合液を-10℃で10分間撹拌し、室温まで昇温させ、さらに30分間撹拌した。その後、該反応混合液を冷水(5 mL)でクエンチした。水層を酢酸エチル(3X20 mL)で抽出した。有機層を合わせて、食塩水(20 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得て、それをカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル)により精製して、tert-ブチル 1-シクロペンチル-3-ヒドロキシプロパン-2-イルカルバメート(500 mg, 2.05 mmol, 72%収率)を得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.38 (m, 1 H), 4.51 (m, 1 H), 3.85-3.65 (m, 1 H), 3.42 (m, 1 H), 3.25 (m, 1 H), 3.8 (m, 1 H), 2.75 (m, 1 H), 1.85-1.65 (m, 4 H), 1.6-1.25 (m, 12 H), 1.15 (m, 2 H).
(2S)-1-シクロペンチル-3-(5-メチル-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イルオキシ)プロパン-2-アミン
-10℃まで冷却した2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-シクロペンチルプロパン酸(730 mg, 2.84 mmol)／THF(7.5 mL)溶液に、N-メチルモルホリン(0.312 mL, 2.84 mmol)、次いでクロロギ酸イソブチル(0.373 mL, 2.84 mmol)を加えた。その後、該反応混合液を5分間撹拌した。得られた固形物を濾過によって取り除き、THF(5 mL)で洗浄した。濾過物を-10℃まで冷却し、NaBH4(161 mg, 4.26 mmol)／水(5 mL)で滴下処理した。該反応混合液を-10℃で10分間撹拌し、室温まで昇温させ、さらに30分間撹拌した。その後、該反応混合液を冷水(5 mL)でクエンチした。水層を酢酸エチル(3X20 mL)で抽出した。有機層を合わせて、食塩水(20 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得て、それをカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル)により精製して、tert-ブチル 1-シクロペンチル-3-ヒドロキシプロパン-2-イルカルバメート(500 mg, 2.05 mmol, 72%収率)を得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.38 (m, 1 H), 4.51 (m, 1 H), 3.85-3.65 (m, 1 H), 3.42 (m, 1 H), 3.25 (m, 1 H), 3.8 (m, 1 H), 2.75 (m, 1 H), 1.85-1.65 (m, 4 H), 1.6-1.25 (m, 12 H), 1.15 (m, 2 H).
8-クロロ-5-メチル-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン(100 mg, 0.432 mmol)を用いて、実施例8, パートCに記載された通りに製造して粗残渣を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィー(移動相として石油エーテルおよび酢酸エチル)により精製して、tert-ブチル (1-シクロペンチル-3-((5-メチル-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバメート(30 mg, 0.062 mmol, 14%収率)をオフホワイト色の固形物として得た。 LCMS (ESI) m/e 439.3 [(M+H)+, C26H35N2O4として計算:計算値; 439.3] LC/MS 保持時間 (メソッドC): tR = 2.44分.
tert-ブチル (1-シクロペンチル-3-((5-メチル-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバメート(30 mg, 0.068 mmol)を用いて、実施例8, パートDに記載された通りに製造して、1-シクロペンチル-3-((5-メチル-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イル)オキシ)プロパン-2-アミン(14 mg, 0.040 mmol, 59%収率)を黄色の油状物として得た。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.45 (s, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 7.95 (m, 1 H), 7.8 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.75 (m, 1 H), 6.6 (s, 1 H), 5.42 (m, 1 H), 4.05-4.15 (m, 1 H), 3.9-3.85 (m, 1 H), 3.3-3.1 (m, 1 H), 2.0 (m, 1 H), 1.95 (m, 2 H), 1.9-1.4 (m, 9 H), 1.3-1.02 (m, 2 H); LCMS (ESI) m/e 339.2 [(M+H)+, C21H27N2O2として計算:計算値; 339.2]; LC/MS 保持時間 (メソッドC): tR = 1.53分; HPLC 保持時間 (メソッド: Eclipse XDB C18 (4.6 x 150 mm, 3.5 um), 移動相: A = 20 mM NH4OAc／水; 移動相 B = アセトニトリル ; 0 - 12分, 0%B → 10%B; 12 - 15分, 10%B → 100%B; 15 - 17分, 100%B; 流速 = 1 mL/分; λ = 254 nm および 220 nm; ラン時間 = 17分): tR = 8.22分; HPLC 保持時間 (メソッドA): tR = 9.34分.
実施例25
(S)-8-(2-アミノ-4-メチルペンチルオキシ)-9-ブロモ-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-5-オン
パートA. (S)-tert-ブチル 1-(9-ブロモ-5-オキソ-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イルオキシ)-4-メチルペンタン-2-イルカルバメート
無水アセトニトリル(2 mL)中の(S)-tert-ブチル (4-メチル-1-((5-オキソ-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イル)オキシ)ペンタン-2-イル)カルバメート(0.100 g, 0.242 mmol)(実施例11, パートEに記載された通りに製造)の撹拌溶液に、NBS(0.043 g, 0.242 mmol)を加え、該混合液を80℃まで12時間加熱した。反応の完了後、水(10 mL)を加え、酢酸エチル(2X20 mL)で抽出した。有機抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得て、それをプレパラティブTLCにより精製して(S)-tert-ブチル (1-((9-ブロモ-5-オキソ-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート(80 mg, 0.163 mmol, 67%収率)を淡黄色の固形物として得た。 LCMS (ESI) m/e 491.2 [(M+H)+, C23H28BrN2O5として計算:計算値; 491.1] LC/MS 保持時間 (メソッドF): tR = 1.12分.
(S)-8-(2-アミノ-4-メチルペンチルオキシ)-9-ブロモ-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-5-オン
無水アセトニトリル(2 mL)中の(S)-tert-ブチル (4-メチル-1-((5-オキソ-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イル)オキシ)ペンタン-2-イル)カルバメート(0.100 g, 0.242 mmol)(実施例11, パートEに記載された通りに製造)の撹拌溶液に、NBS(0.043 g, 0.242 mmol)を加え、該混合液を80℃まで12時間加熱した。反応の完了後、水(10 mL)を加え、酢酸エチル(2X20 mL)で抽出した。有機抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得て、それをプレパラティブTLCにより精製して(S)-tert-ブチル (1-((9-ブロモ-5-オキソ-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート(80 mg, 0.163 mmol, 67%収率)を淡黄色の固形物として得た。 LCMS (ESI) m/e 491.2 [(M+H)+, C23H28BrN2O5として計算:計算値; 491.1] LC/MS 保持時間 (メソッドF): tR = 1.12分.
(S)-tert-ブチル (1-((9-ブロモ-5-オキソ-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメートを用いて、実施例8, パートDに記載された通りに製造して、(S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-9-ブロモ-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-5-オン(6 mg, 0.015 mmol, 1％収率)を白色の固形物として得た。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.38 (s, 1 H), 8.89 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.57 (s, 1 H), 8.19 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.18 (s, 1 H), 4.24 (m, 1 H), 4.06 (m, 1 H), 3.43 (m, 1 H), 1.84 (m, 1 H), 1.63-1.46 (m, 2 H), 1.02 (m, 6 H). LCMS (ESI) m/e 391.0 [(M+H)+, C18H20BrN2O3として計算:計算値; 391.1]; LC/MS 保持時間 (メソッドC): tR = 1.53分; HPLC 保持時間 (メソッドA): tR = 11.15分; HPLC 保持時間 (メソッドB): tR = 12.19分.
実施例26
4-フルオロ-4-メチル-1-(5-メチル-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イルオキシ)ペンタン-2-アミン
パートA. tert-ブチル 4-フルオロ-1-ヒドロキシ-4-メチルペンタン-2-イルカルバメート
2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-フルオロ-4-メチルペンタン酸(300 mg, 1.203 mmol)を用いて、実施例24, パートAに記載された通りに製造して、tert-ブチル 4-フルオロ-1-ヒドロキシ-4-メチルペンタン-2-イルカルバメート(170 mg, 0.73 mmol, 60％収率)を淡黄色の油状物として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.91 (bs, 1 H), 3.85 (m, 1 H), 3.65 (m, 2 H), 2.46 (bs, 1 H), 1.81 (m, 2 H), 1.45 (m, 12 H), 1.38 (m, 3 H).
4-フルオロ-4-メチル-1-(5-メチル-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イルオキシ)ペンタン-2-アミン
2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-フルオロ-4-メチルペンタン酸(300 mg, 1.203 mmol)を用いて、実施例24, パートAに記載された通りに製造して、tert-ブチル 4-フルオロ-1-ヒドロキシ-4-メチルペンタン-2-イルカルバメート(170 mg, 0.73 mmol, 60％収率)を淡黄色の油状物として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.91 (bs, 1 H), 3.85 (m, 1 H), 3.65 (m, 2 H), 2.46 (bs, 1 H), 1.81 (m, 2 H), 1.45 (m, 12 H), 1.38 (m, 3 H).
tert-ブチル (4-フルオロ-4-メチル-1-((5-メチル-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イル)オキシ)ペンタン-2-イル)カルバメート(100 mg, 0.232 mmol)を用いて、実施例8, パートCに記載された通りに製造して、tert-ブチル-4-フルオロ-4-メチル-1-(5-メチル-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イルオキシ)ペンタン-2-イルカルバメート(100 mg, 0.204 mmol, 47%収率)を薄茶色の固形物として得た。 LCMS (ESI) m/e 431.2 [(M+H)+, C19H24FN2O2として計算:計算値; 431.2] LC/MS 保持時間 (メソッドD): tR = 1.02分.
8-クロロ-5-メチル-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン(0.100 g, 0.432 mmol)およびtert-ブチル (4-フルオロ-1-ヒドロキシ-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート(0.168 g, 0.712 mmol)を用いて、実施例8, パートDに記載された通りに製造して、4-フルオロ-4-メチル-1-(5-メチル-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イルオキシ)ペンタン-2-アミン(80 mg, 0.23 mmol, 99%収率)を黄色の油状物として得た。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.66 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 8.64 (s, 1 H), 8.24 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 8.08 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.94 (dd, J = 2.4 Hz, 8.8 Hz, 1 H), 6.78 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 5.57 (q, J = 6.4 Hz, 1 H), 4.38 (dd, J = 6.4 Hz, J = 10.8 Hz,1 H), 4.22 (dd, J = 6.4 Hz, 10.8 Hz, 1 H), 3.99 (m, 1 H), 2.16 (m, 2 H), 1.75 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.55 (s, 3 H), 1.50 (s, 3 H); LCMS (ESI) m/e 331.2 [(M+H)+, C19H24FN2O2として計算:計算値; 331.2] LC/MS 保持時間 (メソッドD): tR = 0.97分; HPLC 保持時間 (メソッドB): tR = 8.04分.
実施例27
(2S)-1-((9-クロロ-5-(トリフルオロメチル)-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-アミン
パートA. 1-(4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル)-2,2,2-トリフルオロエタノール
ジクロロメタン(20 mL)中の4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)ニコチンアルデヒド(1.8 g, 7.64 mmol)(実施例5, パートBに記載された通りに製造)およびTMS-CF3(0.521 mL, 3.52 mmol)の撹拌溶液を、0℃で20分間撹拌した。TBAF(1.0 M／THF)(0.4 mL, 1.528 mmol)をゆっくりと滴下し、該溶液を90分間撹拌した。水を加え、該溶液をジクロロメタン(2X25 mL)で抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、プレパラティブTLC（25% 酢酸エチル／ヘキサンを用いる）により精製して、1-(4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル)-2,2,2-トリフルオロエタノール(1 g, 2.64 mmol, 35%収率)を黄色の油状物として得た。 LCMS (ESI) m/e 306.0 [(M+H)+, C13H9ClF4NOとして計算:計算値; 306.02]; LC/MS 保持時間 (メソッドC): tR = 2.05分.
(2S)-1-((9-クロロ-5-(トリフルオロメチル)-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-アミン
ジクロロメタン(20 mL)中の4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)ニコチンアルデヒド(1.8 g, 7.64 mmol)(実施例5, パートBに記載された通りに製造)およびTMS-CF3(0.521 mL, 3.52 mmol)の撹拌溶液を、0℃で20分間撹拌した。TBAF(1.0 M／THF)(0.4 mL, 1.528 mmol)をゆっくりと滴下し、該溶液を90分間撹拌した。水を加え、該溶液をジクロロメタン(2X25 mL)で抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、プレパラティブTLC（25% 酢酸エチル／ヘキサンを用いる）により精製して、1-(4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル)-2,2,2-トリフルオロエタノール(1 g, 2.64 mmol, 35%収率)を黄色の油状物として得た。 LCMS (ESI) m/e 306.0 [(M+H)+, C13H9ClF4NOとして計算:計算値; 306.02]; LC/MS 保持時間 (メソッドC): tR = 2.05分.
1-(4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル)-2,2,2-トリフルオロエタノールを用いて、実施例5, パートDに記載された通りに製造して、8-クロロ-5-(トリフルオロメチル)-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン(800 mg, 2.63 mmol, 80%収率)を黄色の固形物として得た。 LCMS (ESI) m/e 286.0 [(M+H)+, C13H8ClF3NOとして計算:計算値; 286.01]; LC/MS 保持時間 (メソッドC): tR = 2.11分.
(S)-tert-ブチル (1-ヒドロキシ-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメートおよび8-クロロ-5-(トリフルオロメチル)-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジンを用いて、実施例8, パートCに記載の通りに製造して、tert-ブチル ((2S)-4-メチル-1-((5-(トリフルオロメチル)-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イル)オキシ)ペンタン-2-イル)カルバメート(0.28 g, 0.516 mmol, 49%収率)を黄色の固形物として得た。 LCMS (ESI) m/e 467.2 [(M+H)+, C24H30F3N2O4として計算:計算値; 467.2]; LC/MS 保持時間 (メソッドC): tR = 2.19分.
アセトニトリル(12 mL)中のtert-ブチル ((2S)-4-メチル-1-((5-(トリフルオロメチル)-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イル)オキシ)ペンタン-2-イル)カルバメート(50 mg, 0.107 mmol)およびNCS(14.31 mg, 0.107 mmol)の撹拌溶液を、窒素雰囲気下において、60℃まで12時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を水(15 mL)およびDCM(15 mL)間に分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、tert-ブチル ((2S)-1-((9-クロロ-5-(トリフルオロメチル)-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート(51 mg, 0.092 mmol, 86%収率)を黄色の固形物として得た。 LCMS (ESI) m/e 501.2 [(M+H)+, C24H29ClF3N2O4として計算:計算値; 501.2]; LC/MS 保持時間 (メソッドD): tR = 2.02分.
DCM(10 mL)中のtert-ブチル ((2S)-1-((9-クロロ-5-(トリフルオロメチル)-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート(50 mg, 0.100 mmol)の撹拌溶液に、1M HCl／ジエチルエーテル(0.100 mmol)を室温にて加え、該溶液を14時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して残渣を得て、それをプレパラティブHPLC（0.1% TFA／メタノールを用いる）により精製した。該精製によって、(2S)-1-((9-クロロ-5-(トリフルオロメチル)-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-アミン(10 mg, 0.023 mmol, 23%収率)を淡黄色の固形物として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.57 (s, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 7.98 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 6.97 (s, 1 H), 6.45 (m, 1 H), 3.9 (m,1 H), 3.87 (m, 1 H), 3.09 (m, 1 H), 1.83 (m, 1 H), 1.33 (m, 2 H), 1.31-1.26 (m, 6 H); LCMS (ESI) m/e 401.2 [(M+H)+, C19H21ClF3N2O2として計算:計算値; 401.1]; LC/MS 保持時間 (メソッドC): tR = 1.69分; HPLC 保持時間 (メソッドA): tR = 5.80分, 5.87分 (ジアステレオマー混合物); HPLC 保持時間 (メソッドB): tR = 6.41分, 6.45分 (ジアステレオマー混合物).
実施例27aおよび27b
(S)-1-(((R)-9-クロロ-5-(トリフルオロメチル)-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-アミンおよび(S)-1-(((S)-9-クロロ-5-(トリフルオロメチル)-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-アミン
該ジアステレオマーを、プレパラティブキラルHPLC（0.5% ジエチルアミン／メタノールを用いる）を用いて分割して、2個の別個のジアステレオマー(CF3の絶対配置（absolute chemistry）は不明)を得た。ジアステレオマー1(36 mg, 0.082 mmol, 16%収率)を黄色で粘着性（gummy）の液状物として得た。 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.62 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.84 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 6.88 (s, 1 H), 6.10 (q, J = 7.6 Hz, 1 H), 4.08 (dd, J = 4.4 Hz, J = 9.2 Hz, 1 H) 3.91 (dd, J = 6.8 Hz, J = 9.2 Hz,1 H), 3.32 (m, 1 H), 1.83 (m, 1 H), 1.45 (m, 2 H), 0.99 (m, 6 H); LCMS (ESI) m/e 401.2 [(M+H)+, C19H21ClF3N2O2として計算:計算値; 401.1]; LC/MS 保持時間 (メソッドI): tR = 1.87分; HPLC 保持時間 (メソッドA): tR = 5.76分 : HPLC 保持時間 (メソッドB): tR = 6.28分. キラルSFC(0.5% DEA／メタノール - Column Chiralpak AD H (250 X 4.6)mm-5μ); tR = 1.52分. ジアステレオマー2(38 mg, 0.089 mmol, 17%収率)を黄色のガム状物として得た: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.61 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.85 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 6.88 (s, 1 H), 6.10 (q, J = 7.6 Hz, 1 H), 4.11 (dd, J = 4 Hz, J = 9.2 Hz, 1 H) 3.89 (dd, J = 6.8 Hz, J = 9.2 Hz, 1 H), 3.31 (m, 1 H), 1.83 (m, 1 H), 1.48 (m, 2 H), 0.99 (m, 6 H); LCMS (ESI) m/e 401.2 [(M+H)+, C19H21ClF3N2O2として計算:計算値; 401.1]; LC/MS 保持時間 (メソッドI): tR = 1.86分; HPLC 保持時間 (メソッドA): tR = 5.68分 : HPLC 保持時間 (メソッドB): tR = 6.25分. キラルSFC(0.5% DEA／メタノール - Column Chiralpak AD H (250 X 4.6)mm-5μ); tR = 3.93分.
(S)-1-(((R)-9-クロロ-5-(トリフルオロメチル)-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-アミンおよび(S)-1-(((S)-9-クロロ-5-(トリフルオロメチル)-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-アミン
実施例28
(2S)-1-((9-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-アミン
パートA. tert-ブチル ((2S)-1-((9-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート
tert-ブチル ((2S)-4-メチル-1-((5-(トリフルオロメチル)-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イル)オキシ)ペンタン-2-イル)カルバメート(実施例27, パートC)を用いて、実施例14, パートBに記載された通り製造して、tert-ブチル ((2S)-1-((9-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート(0.42 g, 0.579 mmol, 75%収率)を黄色の固形物として得た。 LCMS (ESI) m/e 545.2 [(M+H)+, C24H29BrF3N2O4として計算:計算値; 545.1]; LC/MS 保持時間 (メソッドF) tR = 1.1分.
(2S)-1-((9-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-アミン
tert-ブチル ((2S)-4-メチル-1-((5-(トリフルオロメチル)-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イル)オキシ)ペンタン-2-イル)カルバメート(実施例27, パートC)を用いて、実施例14, パートBに記載された通り製造して、tert-ブチル ((2S)-1-((9-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート(0.42 g, 0.579 mmol, 75%収率)を黄色の固形物として得た。 LCMS (ESI) m/e 545.2 [(M+H)+, C24H29BrF3N2O4として計算:計算値; 545.1]; LC/MS 保持時間 (メソッドF) tR = 1.1分.
ジクロロメタン(10 mL)中のtert-ブチル ((2S)-1-((9-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート(50 mg, 0.092 mmol)の撹拌溶液に、室温にて、TFA(0.035 mL, 0.458 mmol)を加え、終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去して残渣を得て、それをプレパラティブHPLC（0.1% TFA／MeOHを用いる）により精製した。精製により、(2S)-1-((9-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-アミン(15 mg, 0.033 mmol, 36%収率)を黄色の固形物として得た。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.64 (m, 1 H), 8.54 (m, 1 H), 8.23 (m, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 6.91 (s, 1 H), 6.10 (m, 1 H), 4.3 (m, 1 H), 4.12 (m, 1 H), 3.52 (m, 1 H), 1.85 (m, 1 H), 1.72-1.69 (m, 1 H), 1.61-1.56 (m, 1 H), 1.05 (m, 6 H). LCMS (ESI) m/e 445.2 [(M+H)+, C19H21BrF3N2O2として計算:計算値; 445.1]; LC/MS 保持時間 (メソッドC): tR = 1.74分; HPLC 保持時間 (メソッドA): tR = 5.66分, 5.75分 (ジアステレオマー混合物); HPLC 保持時間 (メソッドB): tR = 6.27分, 6.34分 (ジアステレオマー混合物).
実施例29
8-(((S)-2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-5-メチル-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-2-アミン
パートA. 8-クロロ-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)-5-メチル-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-2-アミン
DMF(25 mL)中のN-(8-クロロ-5-メチル-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-2-イル)アセトアミド(250 mg, 0.866 mmol)の撹拌溶液に、NaH(62.3 mg, 2.60 mmol)を室温にて加え、10分間撹拌した。4-メトキシベンジルクロリド(0.236 mL, 1.732 mmol)を滴下し、室温で終夜撹拌した。該反応液を氷でクエンチし、酢酸エチル(25 mL)で抽出した。有機層を分離し、水(25 mL)、食塩水(25 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、8-クロロ-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)-5-メチル-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-2-アミン(200 mg, 0.20 mmol, 24%収率)を黄色の油状物として得た。これをさらなる精製は行わずに次の工程に用いた。 LCMS (ESI) m/e 487.2 [(M+H)+, C29H28ClN2O3として計算:計算値; 487.2]; LC/MS 保持時間 (メソッドC): tR = 2.52分.
8-(((S)-2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-5-メチル-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-2-アミン
DMF(25 mL)中のN-(8-クロロ-5-メチル-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-2-イル)アセトアミド(250 mg, 0.866 mmol)の撹拌溶液に、NaH(62.3 mg, 2.60 mmol)を室温にて加え、10分間撹拌した。4-メトキシベンジルクロリド(0.236 mL, 1.732 mmol)を滴下し、室温で終夜撹拌した。該反応液を氷でクエンチし、酢酸エチル(25 mL)で抽出した。有機層を分離し、水(25 mL)、食塩水(25 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、8-クロロ-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)-5-メチル-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-2-アミン(200 mg, 0.20 mmol, 24%収率)を黄色の油状物として得た。これをさらなる精製は行わずに次の工程に用いた。 LCMS (ESI) m/e 487.2 [(M+H)+, C29H28ClN2O3として計算:計算値; 487.2]; LC/MS 保持時間 (メソッドC): tR = 2.52分.
8-クロロ-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)-5-メチル-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-2-アミンを用いて、実施例8, パートCに記載された通りに製造して、tert-ブチル (2S)-1-(2-(ビス(4-メトキシベンジル)アミノ)-5-メチル-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イルオキシ)-4-メチルペンタン-2-イルカルバメート(110 mg, 0.070 mmol, 17%収率)を茶色の油状物として得た。 LCMS (ESI) m/e 668.6 [(M+H)+, C40H50N3O6として計算:計算値; 668.4]; LC/MS 保持時間 (メソッドF): tR = 1.49分.
ジクロロメタン(10 mL)中のtert-ブチル ((2S)-1-((2-(ビス(4-メトキシベンジル)アミノ)-5-メチル-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート(110 mg, 0.165 mmol)の撹拌溶液に、TFA(0.254 mL, 3.29 mmol)を加え、該反応液を室温で終夜撹拌した。揮発性物質をエバポレートし、該粗物質をプレパラティブHPLC(0.1% TFA／MeOH)により精製して、8-(((S)-2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-5-メチル-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-2-アミン(25 mg, 0.069 mmol, 42%収率)を黄色の固形物として得た。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.74 (m, 2 H), 6.84 (s, 1 H), 6.75 (dd, J = 2.4 Hz, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.63 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 5.18 (m, 1 H), 4.32 (m, 1 H), 4.15 (m, 1 H), 3.65 (m, 1 H), 1.83 (m, 1 H), 1.65 (m, 5 H), 1.04 (m, 6 H); LCMS (ESI) m/e 328.2 [(M+H)+, C19H26N3O2として計算:計算値; 328.2]; LC/MS 保持時間 (メソッドD): tR = 1.24分; HPLC 保持時間 (メソッドA): tR = 8.42分.
実施例30
N-(8-(((S)-2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-5-メチル-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-2-イル)アセトアミド
パートA. N-(4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-(1-ヒドロキシエチル)ピリジン-2-イル)アセトアミド
N-(4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-ホルミルピリジン-2-イル)アセトアミド(実施例18, パートEに記載の合成)を用いて、実施例6, パートAに記載された通りに製造して、N-(4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-(1-ヒドロキシエチル)ピリジン-2-イル)アセトアミド(1.7 g, 4.99 mmol, 91%収率)をオフホワイト色の固形物として得た。 LCMS (ESI) m/e 309.2 [(M+H)+, C15H15ClFN2O2として計算:計算値; 309.1]; LC/MS 保持時間 (メソッドC): tR = 1.54分.
N-(8-(((S)-2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-5-メチル-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-2-イル)アセトアミド
N-(4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-ホルミルピリジン-2-イル)アセトアミド(実施例18, パートEに記載の合成)を用いて、実施例6, パートAに記載された通りに製造して、N-(4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-(1-ヒドロキシエチル)ピリジン-2-イル)アセトアミド(1.7 g, 4.99 mmol, 91%収率)をオフホワイト色の固形物として得た。 LCMS (ESI) m/e 309.2 [(M+H)+, C15H15ClFN2O2として計算:計算値; 309.1]; LC/MS 保持時間 (メソッドC): tR = 1.54分.
N-(4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-(1-ヒドロキシエチル)ピリジン-2-イル)アセトアミドを用いて、実施例18, パートGに記載された通りに製造して、N-(8-クロロ-5-メチル-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-2-イル)アセトアミド(1.5 g, 3.58 mmol, 65%収率)を黄色の固形物として得た。 LCMS (ESI) m/e 289.0 [(M+H)+, C15H14ClN2O2として計算:計算値; 289.1]; LC/MS 保持時間 (メソッドD): tR = 1.65分.
(S)-tert-ブチル (1-ヒドロキシ-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメートおよびN-(8-クロロ-5-メチル-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-2-イル)アセトアミドを用いて、実施例8, パートCに記載された通りに製造して、tert-ブチル ((2S)-1-((2-アセトアミド-5-メチル-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート(290 mg, 0.617 mmol, 33%収率)を黄色の油状物として得た。 LCMS (ESI) m/e 470.3 [(M+H)+, C26H36N3O5として計算:計算値; 470.3]; LC/MS 保持時間 (メソッドF): tR = 0.99分.
tert-ブチル ((2S)-1-((2-アセトアミド-5-メチル-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメートを用いて、実施例29, パートCに記載された通りに製造して、N-(8-(((S)-2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-5-メチル-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-2-イル)アセトアミド(8 mg, 0.020 mmol, 15%収率)を黄色の固形物として得た。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.35 (s, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.78 (m, 1 H), 6.64 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 5.43 (m, 1 H), 4.24 (m, 1 H), 3.95 (m, 1 H), 3.55 (m, 1 H), 2.22 (s, 3 H), 1.81 (m, 1 H), 1.55-1.65 (m, 3 H), 1.35 (m, 2 H), 1.15 (m, 6 H); LCMS (ESI) m/e 370.2 [(M+H)+, C21H28N3O3として計算:計算値; 370.2]; LC/MS 保持時間 (メソッドD): tR = 1.36分; HPLC 保持時間 (メソッドA): tR = 9.09分.
実施例31aおよび31b
(2S)-1-(9-ヨード-5-メチル-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イルオキシ)-4-メチルペンタン-2-アミン
パートA. tert-ブチル (2S)-1-(9-ヨード-5-メチル-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イルオキシ)-4-メチルペンタン-2-イルカルバメート
tert-ブチル ((2S)-4-メチル-1-((5-メチル-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イル)オキシ)ペンタン-2-イル)カルバメート(200 mg, 0.485 mmol)／アセトニトリル(4 mL)溶液にNIS(654 mg, 2.91 mmol)を加え、該混合液を80℃で12時間還流した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を水(10 mL)に溶解させ、水層を酢酸エチル(3X10 mL)で抽出した。有機層を合わせて、食塩水(15 mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル)により精製して、tert-ブチル ((2S)-1-((9-ヨード-5-メチル-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート(150 mg, 0.237 mmol, 49%収率)を濃い茶色の油状物として得た。 LCMS (ESI) m/e 539.0 [(M+H)+, C24H32IN2O4として計算:計算値; 539.1]; LC/MS 保持時間 (メソッドD): tR = 1.84分.
(2S)-1-(9-ヨード-5-メチル-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イルオキシ)-4-メチルペンタン-2-アミン
tert-ブチル ((2S)-4-メチル-1-((5-メチル-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イル)オキシ)ペンタン-2-イル)カルバメート(200 mg, 0.485 mmol)／アセトニトリル(4 mL)溶液にNIS(654 mg, 2.91 mmol)を加え、該混合液を80℃で12時間還流した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を水(10 mL)に溶解させ、水層を酢酸エチル(3X10 mL)で抽出した。有機層を合わせて、食塩水(15 mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル)により精製して、tert-ブチル ((2S)-1-((9-ヨード-5-メチル-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート(150 mg, 0.237 mmol, 49%収率)を濃い茶色の油状物として得た。 LCMS (ESI) m/e 539.0 [(M+H)+, C24H32IN2O4として計算:計算値; 539.1]; LC/MS 保持時間 (メソッドD): tR = 1.84分.
tert-ブチル ((2S)-1-((9-ヨード-5-メチル-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート(150 mg, 0.279 mmol)を用いて、実施例8, パートDに記載された通りに製造して、(2S)-1-(9-ヨード-5-メチル-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イルオキシ)-4-メチルペンタン-2-アミン(85 mg, 61%収率)を黄色の油状物として得た。 LCMS (ESI) m/e 439.0 [(M+H)+, C19H24IN2O2として計算:計算値; 439.1]; LC/MS 保持時間 (メソッドC): tR = 1.74分. ラセミ化合物(28 mg, 0.06 mmol)をプレパラティブHPL精製(TFA／水:MeCN)によりジアステレオマーに分割して、2個のジアステレオマーを得た(Meの絶対立体化学は不明)。ジアステレオマー1(7 mg, 0.015 mmol, 5%収率)をオフホワイト色の固形物として得て、ジアステレオマー2(8 mg, 0.017 mmol, 6%収率)を淡黄色で粘着性の固形物として得た。
ジアステレオマー1: 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.5 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 7.72 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 6.72 (s, 1 H), 5.46 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 4.28 (m, 1 H), 4.26 (m, 1 H), 4.12 (m, 1 H), 1.83 (m, 2 H), 1.64 (m, 4 H), 1.04 (m, 6 H) ; LCMS (ESI) m/e 439.0 [(M+H)+, C19H24IN2O2として計算:計算値; 439.1] LC/MS 保持時間 (メソッドE): tR = 1.88分; HPLC 保持時間 (メソッドA): tR = 8.56分; HPLC 保持時間 (メソッドB): tR = 10.04分. メソッド: CHIRAL OD-H (250x4.6) mm 5ミクロン 移動相: 0.2% DEA／n-ヘキサン:エタノール (80:20): tR = 8.89分.
ジアステレオマー2: 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.6 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 8.01 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), .8 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 5.54 (m, 1 H), 4.35 (m, 1 H), 4.24 (m, 1 H), 3.76 (m, 1 H), 1.93 (m, 2 H), 1.90 (m, 4 H), 1.73 (m, 6 H) ; LCMS (ESI) m/e 439.0 [(M+H)+, C19H24IN2O2として計算:計算値; 439.1] LC/MS 保持時間 (メソッドE): tR = 1.89分; HPLC 保持時間 (メソッドA): tR = 8.63分; HPLC 保持時間 (メソッドB): tR = 10.03分. メソッド: CHIRAL OD-H (250x4.6) mm 5ミクロン 移動相: 0.2% DEA／n-ヘキサン:エタノール (80:20): tR = 15.69分.
実施例32
(S)-N-(8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-9-クロロ-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-2-イル)アセトアミド
パートA. (S)-tert-ブチル (1-((2-アセトアミド-9-クロロ-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート
アセトニトリル(15 mL)中の(S)-tert-ブチル (1-((2-アセトアミド-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート(100 mg, 0.220 mmol)(実施例18, パートHに記載された通りに製造)およびNCS(29.3 mg, 0.220 mmol)の撹拌溶液を、80℃まで12時間加熱した。該反応混合液を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を水(25 mL)およびDCM(25 mL)間に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、(S)-tert-ブチル (1-((2-アセトアミド-9-クロロ-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート(120 mg, 0.174 mmol, 79%収率)をオフホワイト色の固形物として得た。該生成物をさらなる精製は行わずにそのまま次の工程に用いた。 LCMS (ESI) m/e 490.2 [(M+H)+, C25H33ClN3O5として計算:計算値; 490.2]; LC/MS 保持時間 (メソッドD): tR = 1.98分.
(S)-N-(8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-9-クロロ-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-2-イル)アセトアミド
アセトニトリル(15 mL)中の(S)-tert-ブチル (1-((2-アセトアミド-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート(100 mg, 0.220 mmol)(実施例18, パートHに記載された通りに製造)およびNCS(29.3 mg, 0.220 mmol)の撹拌溶液を、80℃まで12時間加熱した。該反応混合液を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を水(25 mL)およびDCM(25 mL)間に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、(S)-tert-ブチル (1-((2-アセトアミド-9-クロロ-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート(120 mg, 0.174 mmol, 79%収率)をオフホワイト色の固形物として得た。該生成物をさらなる精製は行わずにそのまま次の工程に用いた。 LCMS (ESI) m/e 490.2 [(M+H)+, C25H33ClN3O5として計算:計算値; 490.2]; LC/MS 保持時間 (メソッドD): tR = 1.98分.
(S)-tert-ブチル (1-((2-アセトアミド-9-クロロ-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメートを用いて、実施例8, パートDに記載された通りに製造して、(S)-N-(8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-9-クロロ-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-2-イル)アセトアミド(5 mg, 0.012 mmol, 11%収率)を黄色の固形物として得た。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.19 (s, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 6.88 (s, 1 H), 5.22 (s, 2 H), 4.42 (m, 1 H), 4.24 (m, 1 H), 3.75 (m, 1 H), 2.29 (m, 3 H), 1.79 (m, 2 H), 1.72 (m, 1 H), 1.18 (m, 6 H); LCMS (ESI) m/e 390.2 [(M+H)+, C20H25ClN3O3として計算:計算値; 390.2]; LC/MS 保持時間 (メソッドD): tR = 1.53分; HPLC 保持時間 (メソッドA): tR = 9.17分; HPLC 保持時間 (メソッドB): tR = 5.14分.
実施例33
(S)-8-(2-アミノ-4-メチルペンチルオキシ)-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-2-アミン
エタノール(10 mL)および水(4 mL)の混合液中の(S)-N-(8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-2-イル)アセトアミド(40 mg, 0.113 mmol)およびNaOH(45.0 mg, 1.125 mmol)の撹拌溶液を、90℃まで18時間加熱した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を水(20 mL)およびジクロロメタン(15 mL)間に分配した。層を分離し、水層をジクロロメタン(15 mL)で抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮してクルードな(S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-2-アミン(23 mg, 0.068 mmol, 60%粗収率)を得て、それをMeOH(2 mL)に溶解させ、0℃まで冷却した。得られた溶液を1M HCl／ジエチルエーテル(15 mL, 0.068 mmol)で処理し、該反応液を室温で14時間撹拌した。次いで、該反応混合液を0℃まで冷却して固形物を得て、それを濾過し、ジエチルエーテル(10 mL)で洗浄し、減圧下で乾燥させて、(S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-2-アミン二塩酸塩(11 mg, 0.025 mmol, 2工程で37%収率)を茶色の固形物として得た。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.88 (d, J = 6.9 Hz, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.17 (s, 1 H), 6.89 (m, 1 H), 6.75 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 5.07 (s, 2 H), 4.84-4.34 (m, 1 H), 4.17-4.13 (m, 1 H), 3.71 (m, 1 H), 1.82-1.75 (m, 1 H), 1.73-1.66 (m, 2 H), 1.04 (m, 6 H). LCMS (ESI) m/e 314.2 [(M+H)+, C18H24N3O2として計算:計算値; 314.2]; LC/MS 保持時間 (メソッドD): tR = 1.1分; HPLC 保持時間 (メソッドA): tR = 5.16分; HPLC 保持時間 (メソッドB): tR = 8.96分.
(S)-8-(2-アミノ-4-メチルペンチルオキシ)-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-2-アミン
実施例34
(S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-4-メチル-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-5-オン
パートA. 2,4-ジクロロニコチンアルデヒド
2,4-ジクロロピリジン(2 g, 13.51 mmol)／テトラヒドロフラン(20 mL)溶液に、-78℃にて、LDA, 2M／THF/ヘプタン/エチルベンゼン(8.11 mL, 16.22 mmol)を加え、該溶液を30分間撹拌した。DMF(10.46 mL, 135 mmol)を加え、該溶液を1時間撹拌した後、室温まで昇温させた。該反応混合液を飽和NH4Cl溶液でクエンチし、酢酸エチル(50 mL)で希釈した。有機層を飽和NaHCO3(2X10 mL)、水(20 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、2,4-ジクロロニコチンアルデヒド(2 g, 11.36 mmol, 84%収率)を黄色の固形物として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.49 (s, 1H), ), 8.44 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 5.4 Hz, 1H).
(S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-4-メチル-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-5-オン
2,4-ジクロロピリジン(2 g, 13.51 mmol)／テトラヒドロフラン(20 mL)溶液に、-78℃にて、LDA, 2M／THF/ヘプタン/エチルベンゼン(8.11 mL, 16.22 mmol)を加え、該溶液を30分間撹拌した。DMF(10.46 mL, 135 mmol)を加え、該溶液を1時間撹拌した後、室温まで昇温させた。該反応混合液を飽和NH4Cl溶液でクエンチし、酢酸エチル(50 mL)で希釈した。有機層を飽和NaHCO3(2X10 mL)、水(20 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、2,4-ジクロロニコチンアルデヒド(2 g, 11.36 mmol, 84%収率)を黄色の固形物として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.49 (s, 1H), ), 8.44 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 5.4 Hz, 1H).
1,4-ジオキサン(9 mL)および水(1 mL)中の2,4-ジクロロニコチンアルデヒド(1.1 g, 6.25 mmol)、2,4,6-トリメチル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリボリナン(0.942 g, 7.50 mmol)、Cs2CO3(6.11 g, 18.75 mmol)およびPdCl2(dppf)(0.229 g, 0.312 mmol)の混合液を、100℃で18時間加熱した。冷却後、該混合液を酢酸エチル(15 mL)および水(20 mL)で希釈した。酢酸エチル層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、4-クロロ-2-メチルニコチンアルデヒド(0.16 g, 1.028 mmol, 16%収率)を黄色の固形物として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.69 (s, 1H), 8.52 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.83 (s, 3H).
トルエン(5 mL)中の4-クロロ-2-メチルニコチンアルデヒド(100 mg, 0.643 mmol)、(4-クロロ-2-フルオロフェニル)ボロン酸(123 mg, 0.707 mmol)、Cs2CO3(628 mg, 1.928 mmol)およびPd(Ph3P)4(52.0 mg, 0.045 mmol)の混合液を、90℃で16時間加熱した。冷却後、該反応混合液をEtOAc(10 mL)および水(10 mL)で希釈した。酢酸エチル層を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(2:1 ヘキサン-EtOAc)により精製して、4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチルニコチンアルデヒド(0.15 g, 0.601 mmol, 35%収率)を黄色の固形物として得た。 LCMS (ESI) m/e 250.04 [(M+H)+, C13H10ClFNOとして計算:計算値; 250.0]; LC/MS 保持時間 (メソッドG): tR = 0.96分.
4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチルニコチンアルデヒド(60 mg, 0.240 mmol)／MeOH(2 mL)溶液に、0℃にて、NaBH4(27.3 mg, 0.721 mmol)を加え、該溶液を室温で3時間撹拌した。該混合液を濃縮し、EtOAc(15 mL)および水(10 mL)で希釈した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、(4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)メタノール(0.15 g, 0.596 mmol, 89%収率)を茶色の固形物として得た。 LCMS (ESI) m/e 252.03 [(M+H)+, C13H12ClFNOとして計算:計算値; 252.1]; LC/MS 保持時間 (メソッドG): tR = 0.80分.
(4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチルピリジン-3-イル)メタノール(70 mg, 0.278 mmol)／テトラヒドロフラン(3 mL)溶液に、0℃にて、NaH(33.4 mg, 0.834 mmol)を滴下した。該溶液を室温まで昇温させ、5時間撹拌した。該反応混合液を氷冷水でクエンチし、EtOAc(15 mL)で希釈した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、8-クロロ-4-メチル-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン(0.11 g, 0.475 mmol, 73%収率)を茶色の固形物として得た。 LCMS (ESI) m/e 232.00 [(M+H)+, C13H12ClNOとして計算:計算値; 232.01]; LC/MS 保持時間 (メソッドG): tR = 1.00分.
トルエン(5 mL)中の8-クロロ-4-メチル-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン(60 mg, 0.259 mmol)、(S)-(-)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-メチル-1-ペンタノール(113 mg, 0.518 mmol)、2-ジ-t-ブチルホスフィノ-2',4',6'-トリ-i-プロピル-1,1'-ビフェニル(6.60 mg, 0.016 mmol)、Cs2CO3(127 mg, 0.388 mmol)およびPd(OAc)2(1.744 mg, 7.77 μmol)の混合液を、80℃で16時間加熱した。室温まで冷却した後、該混合液をEtOAc(10 mL)および水(10 mL)で希釈した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、(S)-tert-ブチル (4-メチル-1-((4-メチル-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イル)オキシ)ペンタン-2-イル)カルバメート(0.2 g, 0.485 mmol, 30%収率)を黄色の固形物として得た。 LCMS (ESI) m/e 413.39 [(M+H)+, C24H33N2O4として計算:計算値; 413.24]; LC/MS 保持時間 (メソッドF): tR = 0.97分.
(S)-tert-ブチル (4-メチル-1-((4-メチル-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イル)オキシ)ペンタン-2-イル)カルバメート(35 mg, 0.085 mmol)／DCM(3 mL)溶液を0℃まで冷却した後、TFA(0.033 mL, 0.424 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で2時間撹拌した後、飽和NaHCO3で中和し、EtOAc(3X5 mL)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗製物を得て、それをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して物質を得て、それを精製の間に空気酸化させて(S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-4-メチル-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-5-オン(3 mg, 9.19 umol, 10%収率)を黄色の固形物として得た。 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.67 (d, J = 5.6 Hz, 1H) 8.19 - 8.23 (m, 1H) 8.02 - 8.06 (d, J = 5.6 Hz, 1H) 7.06 - 7.10 (m, 1H,) 6.98 (s, 1H), 4.08 - 4.14 (m, 1H), 3.91 - 3.97 (m, 1H), 3.28 - 3.30 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 1.80 - 1.88 (m, 1H), 1.41 - 1.48 (m, 2H), 0.97 - 1.03 (m, 6H); LCMS (ESI) m/e 327.2 [(M+H)+, C19H23N2O3として計算:計算値; 327.2]; LC/MS 保持時間 (メソッドG): tR = 0.82分; HPLC 保持時間 (メソッドA): tR = 8.47分; HPLC 保持時間 (メソッドB): tR = 8.90分.
実施例35
(S)-N-(8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-7-メチル-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-2-イル)アセトアミド
パートA. 2-(4-クロロ-2-フルオロ-3-メチルフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン
-10℃まで冷却した、テトラヒドロフラン(45 mL)中の1-ブロモ-4-クロロ-2-フルオロ-3-メチルベンゼン(1.70 g, 7.61 mmol)の撹拌溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド(2.9 M／THF)(3.0 mL, 8.75 mmol)を滴下した。該反応混合液を-10℃で1時間撹拌した後、0℃まで昇温させ、1時間撹拌した。該反応混合液を-10℃まで冷却した後、2-イソプロポキシ-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(1.785 mL, 8.75 mmol)を滴下した。該反応液を室温まで昇温させ、14時間撹拌した。該反応混合液を1 N 水酸化ナトリウム水溶液でクエンチし、10分間撹拌した。該反応液のpHを濃HClで3に調整し、該溶液を酢酸エチル(2X30 mL)で抽出した。有機層を合わせて、水(50 mL)、食塩水(50 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して2-(4-クロロ-2-フルオロ-3-メチルフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(1.75 g, 6.47 mmol, 85%収率)を得て、それをさらなる精製は行わずに次の工程に用いた。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 (m, 1 H), 7.14 (d, J = 8 Hz, 1 H), 2.29 (d, J = 2 Hz, 3 H), 1.36 (s, 12 H).
(S)-N-(8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-7-メチル-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-2-イル)アセトアミド
-10℃まで冷却した、テトラヒドロフラン(45 mL)中の1-ブロモ-4-クロロ-2-フルオロ-3-メチルベンゼン(1.70 g, 7.61 mmol)の撹拌溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド(2.9 M／THF)(3.0 mL, 8.75 mmol)を滴下した。該反応混合液を-10℃で1時間撹拌した後、0℃まで昇温させ、1時間撹拌した。該反応混合液を-10℃まで冷却した後、2-イソプロポキシ-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(1.785 mL, 8.75 mmol)を滴下した。該反応液を室温まで昇温させ、14時間撹拌した。該反応混合液を1 N 水酸化ナトリウム水溶液でクエンチし、10分間撹拌した。該反応液のpHを濃HClで3に調整し、該溶液を酢酸エチル(2X30 mL)で抽出した。有機層を合わせて、水(50 mL)、食塩水(50 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して2-(4-クロロ-2-フルオロ-3-メチルフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(1.75 g, 6.47 mmol, 85%収率)を得て、それをさらなる精製は行わずに次の工程に用いた。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 (m, 1 H), 7.14 (d, J = 8 Hz, 1 H), 2.29 (d, J = 2 Hz, 3 H), 1.36 (s, 12 H).
2-(4-クロロ-2-フルオロ-3-メチルフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランを用いて、実施例5, パートBに記載された通りに製造して、N-(4-(4-クロロ-2-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-ホルミルピリジン-2-イル)アセトアミド(1.02 g, 3.04 mmol, 82%収率)を白色の固形物として得た。 LCMS (ESI) m/e 307.0 [(M+H)+, C15H13ClFN2O2として計算:計算値; 307.1]; LC/MS 保持時間 (メソッドE): tR = 1.95分.
N-(4-(4-クロロ-2-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-ホルミルピリジン-2-イル)アセトアミドを用いて、実施例5, パートCに記載された通りに製造して、N-(4-(4-クロロ-2-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)アセトアミド(1.1 g, 2.39 mmol, 73%収率)をオフホワイト色の固形物として得た。 LCMS (ESI) m/e 309.0 [(M+H)+, C15H15ClFN2O2として計算:計算値; 309.1]; LC/MS 保持時間 (メソッドE): tR = 1.85分.
N-(4-(4-クロロ-2-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)アセトアミドを用いて、実施例5, パートDに記載された通りに製造して、N-(8-クロロ-7-メチル-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-2-イル)アセトアミド(150 mg, 0.514 mmol, 18%収率)を白色の固形物として得た。 LCMS (ESI) m/e 289.0 [(M+H)+, C15H14ClN2O2として計算:計算値; 289.1]; LC/MS 保持時間 (メソッドE): tR = 1.9分.
(S)-tert-ブチル (1-ヒドロキシ-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメートおよびN-(8-クロロ-7-メチル-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-2-イル)アセトアミドを用いて、実施例8, パートCに記載された通りに製造して、(S)-tert-ブチル (1-((2-アセトアミド-7-メチル-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート(168 mg, 0.037 mmol, 11%収率)を茶色の油状物として得た。 LCMS (ESI) m/e 470.3 [(M+H)+, C26H36N3O5として計算:計算値; 470.3]; LC/MS 保持時間 (メソッドF): tR = 0.96分.
(S)-tert-ブチル (1-((2-アセトアミド-7-メチル-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメートを用いて、実施例8, パートDに記載された通りに製造して、(S)-N-(8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-7-メチル-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-2-イル)アセトアミド, TFA塩(9 mg, 0.022 mmol, 64%収率)を黄色の固形物として得た。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.18 (s, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 5.19 (s, 2 H), 4.33 (m, 1 H), 4.20 (m, 1 H), 3.75 (m, 1 H), 2.27 (s, 3 H), 2.23 (s, 3 H), 1.8-1.67 (m, 3 H), 1.07-1.04 (m, 6 H) . LCMS (ESI) m/e 370.2 [(M+H)+, C21H28N3O3として計算:計算値; 370.2]; LC/MS 保持時間 (メソッドI): tR = 1.75分; HPLC 保持時間 (メソッドA): tR = 9.34分; HPLC 保持時間 (メソッドB): tR = 10.3分.
実施例36
N-(8-((2-アミノ-5,5,5-トリフルオロペンチル)オキシ)-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-2-イル)アセトアミド
パートA. tert-ブチル 1-(2-アセトアミド-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イルオキシ)-5,5,5-トリフルオロペンタン-2-イルカルバメート
N-(8-クロロ-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-2-イル)アセトアミド(0.1 g, 0.175 mmol) (実施例18, パートGに記載された通りに製造)を用いて、実施例18, パートHに記載された通りに製造して、tert-ブチル (1-((2-アセトアミド-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イル)オキシ)-5,5,5-トリフルオロペンタン-2-イル)カルバメート(0.023 g, 0.021 mmol, 12%収率)を黄色の油状物として得た。 LCMS (ESI) m/e 496.6 [(M+H)+, C24H29F3N3O5として計算:計算値; 496.2] LC/MS 保持時間 (メソッドF): tR = 0.88分.
N-(8-((2-アミノ-5,5,5-トリフルオロペンチル)オキシ)-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-2-イル)アセトアミド
N-(8-クロロ-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-2-イル)アセトアミド(0.1 g, 0.175 mmol) (実施例18, パートGに記載された通りに製造)を用いて、実施例18, パートHに記載された通りに製造して、tert-ブチル (1-((2-アセトアミド-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イル)オキシ)-5,5,5-トリフルオロペンタン-2-イル)カルバメート(0.023 g, 0.021 mmol, 12%収率)を黄色の油状物として得た。 LCMS (ESI) m/e 496.6 [(M+H)+, C24H29F3N3O5として計算:計算値; 496.2] LC/MS 保持時間 (メソッドF): tR = 0.88分.
tert-ブチル (1-((2-アセトアミド-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イル)オキシ)-5,5,5-トリフルオロペンタン-2-イル)カルバメート(0.023 g, 0.021 mmol)を用いて、実施例8, パートDに記載された通りに製造して、N-(8-((2-アミノ-5,5,5-トリフルオロペンチル)オキシ)-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-2-イル)アセトアミド, 2TFA(6.02 mg, 9.46 μmol, 44%収率)を黄色の半固形物として得た。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.18 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.89 (m, 1H), 6.76 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.38 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 2.52 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.15 (m, 2H); LCMS (ESI) m/e 396.2 [(M+H)+, C19H21F3N3O3として計算:計算値; 396.1]; LC/MS 保持時間 (メソッドH): tR = 1.53分; HPLC 保持時間 (メソッドA): tR = 8.13分; HPLC 保持時間 (メソッドB): tR = 8.64分.
実施例37
(S)-N-(8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-7-メトキシ-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-2-イル)アセトアミド
パートA. 3-ブロモ-6-クロロ-2-フルオロフェノール
-78℃まで冷却したテトラヒドロフラン(40 mL)中の1-ブロモ-4-クロロ-2-フルオロベンゼン(5 g, 23.87 mmol)の撹拌溶液に、LDA, 2M／THF/ヘプタン/エチルベンゼン(14.92 mL, 29.8 mmol)を滴下し、該反応混合液をこの温度で30分間撹拌した。該溶液を-20℃まで昇温させ、30分間撹拌した。該反応液を-78℃まで冷却し、THF(5 mL)に溶解させたホウ酸トリメチル(3.47 mL, 31.0 mmol)を滴下し、該反応混合液を-20℃まで昇温させ、1時間撹拌した。該反応混合液を-78℃まで冷却し、過酢酸(16 mL, 84 mmol)を滴下し、該混合液を室温まで昇温させ、12時間撹拌した。該反応混合液を0℃まで冷却し、5%塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル(2X50 mL)で抽出した。有機層を合わせて、食塩水(50 mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、3-ブロモ-6-クロロ-2-フルオロフェノール(4.99 g, 18.25 mmol, 76%収率)を黄色の油状物として得た。 LCMS (ESI) m/e 225.1 [(M+H)+, C6H4BrClFOとして計算:計算値; 224.9]; LC/MS 保持時間 (メソッドG): tR = 0.87分.
(S)-N-(8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-7-メトキシ-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-2-イル)アセトアミド
-78℃まで冷却したテトラヒドロフラン(40 mL)中の1-ブロモ-4-クロロ-2-フルオロベンゼン(5 g, 23.87 mmol)の撹拌溶液に、LDA, 2M／THF/ヘプタン/エチルベンゼン(14.92 mL, 29.8 mmol)を滴下し、該反応混合液をこの温度で30分間撹拌した。該溶液を-20℃まで昇温させ、30分間撹拌した。該反応液を-78℃まで冷却し、THF(5 mL)に溶解させたホウ酸トリメチル(3.47 mL, 31.0 mmol)を滴下し、該反応混合液を-20℃まで昇温させ、1時間撹拌した。該反応混合液を-78℃まで冷却し、過酢酸(16 mL, 84 mmol)を滴下し、該混合液を室温まで昇温させ、12時間撹拌した。該反応混合液を0℃まで冷却し、5%塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル(2X50 mL)で抽出した。有機層を合わせて、食塩水(50 mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、3-ブロモ-6-クロロ-2-フルオロフェノール(4.99 g, 18.25 mmol, 76%収率)を黄色の油状物として得た。 LCMS (ESI) m/e 225.1 [(M+H)+, C6H4BrClFOとして計算:計算値; 224.9]; LC/MS 保持時間 (メソッドG): tR = 0.87分.
アセトニトリル(35 mL)中の3-ブロモ-6-クロロ-2-フルオロフェノール(4.2 g, 18.63 mmol)の撹拌溶液に、炭酸カリウム(5.15 g, 37.3 mmol)を加え、次いでヨウ化メチル(2.330 mL, 37.3 mmol)を室温で滴下した。該反応混合液を85℃まで3時間加熱した。揮発性物質をエバポレートし、水(50 mL)を加え、該溶液を酢酸エチル(2X80 mL)で抽出した。有機層を合わせて、食塩水(100 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗物質をさらなる精製は行わずに次の工程に用いた。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.20 (m, 1 H), 7.05 (m, 1 H), 3.98 (s, 3 H).
-10℃まで冷却したテトラヒドロフラン(30 mL)中の1-ブロモ-4-クロロ-2-フルオロ-3-メトキシベンゼン(2.6 g, 10.86 mmol)の撹拌溶液に、イソプロピルマグネシウムブロミド(4.49 mL, 13.03 mmol)を滴下し、該反応混合液をこの温度で1時間撹拌した。その後、該反応混合液を0℃まで昇温させ、1時間撹拌した。該反応混合液を-10℃まで冷却し、2-イソプロポキシ-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(2.215 mL, 10.86 mmol)を滴下した。該反応混合液を室温まで昇温させ、16時間撹拌を続けた。該反応液を5%水酸化ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル(2X25 mL)で抽出した。有機層を合わせて、食塩水(25 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、2-(4-クロロ-2-フルオロ-3-メトキシフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(2.15 g, 7.50 mmol, 69%収率)を茶色の油状物として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 (m, 1 H), 7.13 (m, 1 H), 3.96 (s, 3 H), 1.36 (s, 12 H).
ジオキサン(30 mL)および水(5 mL)の混合液中のN-(4-クロロ-5-ホルミルピリジン-2-イル)アセトアミド(1.947 g, 8.72 mmol)(実施例18, パートDに記載された通りに製造)、2-(4-クロロ-2-フルオロ-3-メトキシフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(2.5 g, 8.72 mmol)、炭酸セシウム(5.69 g, 17.45 mmol)およびPd(PPh3)4(0.504 g, 0.436 mmol)の撹拌溶液を、窒素で5分間パージした後、85℃まで14時間加熱した。該反応混合液を室温まで冷却し、水(10 mL)で希釈した。該混合液を酢酸エチル(2X15 mL)で抽出した。有機層を合わせて、食塩水(20 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサンのグラジエントを用いる）により精製して、N-(4-(4-クロロ-2-フルオロ-3-メトキシフェニル)-5-ホルミルピリジン-2-イル)アセトアミド(1.78 g, 2.95 mmol, 34%収率)を白色の固形物として得た。 LCMS (ESI) m/e 322.9 [(M+H)+, C15H13ClFN2O3として計算:計算値; 323.1]; LC/MS 保持時間 (メソッドF): tR = 0.89分.
THF(15 mL)およびメタノール(5 mL)の混合液中のN-(4-(4-クロロ-2-フルオロ-3-メトキシフェニル)-5-ホルミルピリジン-2-イル)アセトアミド(1.7 g, 2.370 mmol)の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(0.090 g, 2.370 mmol)を2回に分けて加え、該反応混合液を室温で30分間撹拌した。揮発性物質を除去し、水(15 mL)を加え、該溶液を酢酸エチル(2X20 mL)で抽出した。有機層を合わせて、食塩水(15 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、N-(4-(4-クロロ-2-フルオロ-3-メトキシフェニル)-5-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)アセトアミド(1.6 g, 1.88 mmol, 38%収率)を茶色の固形物として得た。該化合物を、さらなる精製は行わずに次の工程に用いた。 LCMS (ESI) m/e 324.9 [(M+H)+, C15H15ClFN2O3として計算:計算値; 325.1]; LC/MS 保持時間 (メソッドF): tR = 0.97分.
N-(4-(4-クロロ-2-フルオロ-3-メトキシフェニル)-5-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)アセトアミドを用いて、実施例5, パートDに記載された通りに製造して、N-(8-クロロ-7-メトキシ-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-2-イル)アセトアミド(250 mg, 0.743 mmol, 34%収率)を白色の固形物として得た。 LCMS (ESI) m/e 305.0 [(M+H)+, C15H14ClN2O3として計算:計算値; 305.1]; LC/MS 保持時間 (メソッドG): tR = 0.88分.
(S)-tert-ブチル (1-ヒドロキシ-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメートおよびN-(8-クロロ-7-メトキシ-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-2-イル)アセトアミドを用いて、実施例18, パートHに記載された通りに製造して、(S)-tert-ブチル (1-((2-アセトアミド-7-メトキシ-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート(112 mg, 0.089 mmol, 60%収率)を茶色の油状物として得た。 LCMS (ESI) m/e 486.2 [(M+H)+, C26H36N3O6として計算:計算値; 486.2]; LC/MS 保持時間 (メソッドF): tR = 0.91分.
ジクロロメタン(2 mL)中の(S)-tert-ブチル (1-((2-アセトアミド-7-メトキシ-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート(111 mg, 0.088 mmol)の撹拌溶液に、TFA(0.027 mL, 0.352 mmol)を滴下し、該反応混合液を室温で12時間撹拌した。反応の完了後、揮発性物質を減圧下で除去して残渣を得て、それをプレパラティブHPLC(Sunfire C18 3.5um, 19x150mm column および10 mM 酢酸アンモニウム／水)により精製して、(S)-N-(8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-7-メトキシ-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-2-イル)アセトアミド(10 mg, 0.022 mmol, 25%収率)を白色の固形物として得た。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.38 (s, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 7.6 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 5.18 (s, 2 H), 3.9 (s, 3 H), 2.2 (s, 3 H), 1.94 (m, 3 H), 1.86-1.81 (m, 1 H), 1.70-1.65 (m, 1 H), 1.63-1.55 (m, 1 H), 1.04 (m, 6 H) ; LCMS (ESI) m/e 386.2 [(M+H)+, C21H28N3O4として計算:計算値; 386.2]; LC/MS 保持時間 (メソッドE): tR = 1.99分; HPLC 保持時間 (メソッドA): tR = 8.80分; HPLC 保持時間 (メソッドB): tR = 9.73分.
実施例38
(S)-N-(8-(2-アミノ-4-メチルペンチルオキシ)-7-(ジフルオロメチル)-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-2-イル)アセトアミド
パートA, N-(4-(4-クロロ-3-(ジフルオロメチル)-2-フルオロフェニル)-5-ホルミルピリジン-2-イル)アセトアミド
N-(4-クロロ-5-ホルミルピリジン-2-イル)アセトアミド(実施例18, パートDに記載された通りに製造)を用いて、実施例37, パートDに記載された通りに製造して、N-(4-(4-クロロ-3-(ジフルオロメチル)-2-フルオロフェニル)-5-ホルミルピリジン-2-イル)アセトアミド(40 mg, 0.1 mmol, 28%収率)を得た。 LCMS (ESI) m/e 343.0 [(M+H)+, C15H11ClF3N2O2として計算:計算値; 343.03]; LC/MS 保持時間 (メソッドE): tR = 1.91分.
(S)-N-(8-(2-アミノ-4-メチルペンチルオキシ)-7-(ジフルオロメチル)-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-2-イル)アセトアミド
N-(4-クロロ-5-ホルミルピリジン-2-イル)アセトアミド(実施例18, パートDに記載された通りに製造)を用いて、実施例37, パートDに記載された通りに製造して、N-(4-(4-クロロ-3-(ジフルオロメチル)-2-フルオロフェニル)-5-ホルミルピリジン-2-イル)アセトアミド(40 mg, 0.1 mmol, 28%収率)を得た。 LCMS (ESI) m/e 343.0 [(M+H)+, C15H11ClF3N2O2として計算:計算値; 343.03]; LC/MS 保持時間 (メソッドE): tR = 1.91分.
N-(4-(4-クロロ-3-(ジフルオロメチル)-2-フルオロフェニル)-5-ホルミルピリジン-2-イル)アセトアミドを用いて、実施例5, パートCに記載された通りに製造して、N-(4-(4-クロロ-3-(ジフルオロメチル)-2-フルオロフェニル)-5-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)アセトアミド(1.1 g, 2.84 mmol, 76%収率)を茶色の固形物として得た。 LCMS (ESI) m/e 345.0 [(M+H)+, C15H13ClF3N2O2として計算:計算値; 345.0]; LC/MS 保持時間 (メソッド: H): tR = 1.92分.
N-(4-(4-クロロ-3-(ジフルオロメチル)-2-フルオロフェニル)-5-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)アセトアミドを用いて、実施例5, パートDに記載された通りに製造して、N-(8-クロロ-7-(ジフルオロメチル)-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-2-イル)アセトアミド(900 mg, 2.66 mmol, 94%収率)を淡黄色の固形物として得た。 LCMS (ESI) m/e 325.0 [(M+H)+, C15H12ClF2N2O2として計算:計算値; 325.0]; LC/MS 保持時間 (メソッド: H): tR = 2.21分.
N-(8-(((S)-2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-5-メチル-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アセトアミドを用いて、実施例18, パートHに記載された通りに製造して、(S)-tert-ブチル (1-((2-アセトアミド-7-(ジフルオロメチル)-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート(130 mg, 0.152 mmol, 12%)をオフホワイト色の固形物として得た。 LCMS (ESI) m/e 506.2[(M+H)+, C26H34F2N3O5として計算:計算値; 506.2]; LC/MS 保持時間 (メソッドE): tR = 2.09分.
(S)-tert-ブチル (1-((2-アセトアミド-7-(ジフルオロメチル)-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート(130 mg, 0.152 mmol)を用いて、実施例8, パートDに記載された通りに製造して、(S)-N-(8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-7-(ジフルオロメチル)-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-2-イル)アセトアミド(50 mg, 0.121 mmol, 80%収率)を白色の固形物として得た。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.39 (s, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 7.96 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.19 (t, J = 54 Hz, 1 H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 5.19 (s, 2 H), 4.15 (m, 1 H), 3.92 (m, 1 H), 3.27 (m, 1 H), 2.22 (s, 3 H), 1.81 (m, 1 H), 1.44 (m, 2 H), 0.99 (m, 6 H). LCMS (ESI) m/e 406.2 [(M)+, C21H25F2N3O3として計算:計算値; 406.2]; LC/MS 保持時間 (メソッドJ): tR = 1.87分; HPLC 保持時間 (メソッドA): tR = 9.34分; HPLC 保持時間 (メソッドB): tR = 9.95分.
実施例39
(S)-4-メチル-1-((2-メチル-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イル)オキシ)ペンタン-2-アミン
パートA. メチル 4-クロロ-6-メチルニコチネート
1,4-ジオキサン(30 mL)および水(1.5 mL)中のメチル 4,6-ジクロロニコチネート(2.0 g, 9.71 mmol)、トリメチルボロキシン(0.731 g, 5.82 mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2(0.396 g, 0.485 mmol)ならびにCs2CO3(9.49 g, 29.1 mmol)の溶液をアルゴンで15分間脱気した後、110℃まで16時間加熱した。冷却後、該溶液を水(100 mL)で希釈し、酢酸エチル(150 mL)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(20% EtOAc／石油エーテル)により精製して、メチル 4-クロロ-6-メチルニコチネート(0.1 g, 0.539 mmol, 22%収率)を黄色の油状物として得た。 LCMS (ESI) m/e 186.0 [(M+H)+, C8H9ClNO2として計算:計算値; 186.02]; LC/MS 保持時間 (メソッドE): tR = 1.75分. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.94 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.58 (s, 3H).
(S)-4-メチル-1-((2-メチル-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イル)オキシ)ペンタン-2-アミン
1,4-ジオキサン(30 mL)および水(1.5 mL)中のメチル 4,6-ジクロロニコチネート(2.0 g, 9.71 mmol)、トリメチルボロキシン(0.731 g, 5.82 mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2(0.396 g, 0.485 mmol)ならびにCs2CO3(9.49 g, 29.1 mmol)の溶液をアルゴンで15分間脱気した後、110℃まで16時間加熱した。冷却後、該溶液を水(100 mL)で希釈し、酢酸エチル(150 mL)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(20% EtOAc／石油エーテル)により精製して、メチル 4-クロロ-6-メチルニコチネート(0.1 g, 0.539 mmol, 22%収率)を黄色の油状物として得た。 LCMS (ESI) m/e 186.0 [(M+H)+, C8H9ClNO2として計算:計算値; 186.02]; LC/MS 保持時間 (メソッドE): tR = 1.75分. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.94 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.58 (s, 3H).
1,4-ジオキサン(10 mL)中のメチル 4-クロロ-6-メチルニコチネート(0.1 g, 0.539 mmol)、(4-クロロ-2-フルオロフェニル)ボロン酸(0.094 g, 0.539 mmol)、Pd(PPh3)4(0.031 g, 0.027 mmol)およびCs2CO3(0.527 g, 1.616 mmol)の混合液を、80℃で16時間加熱した。冷却後、該混合液を水(30 mL)および酢酸エチル(50 mL)で希釈した。有機相を集めて、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(20% EtOAc／石油エーテル)により精製して、メチル 4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-6-メチルニコチネート(0.045 g, 0.161 mmol, 30%収率)を黄色の液状物として得た。 LCMS (ESI) m/e 280.0 [(M+H)+, C14H12ClFNO2として計算:計算値; 280.04]; LC/MS 保持時間 (メソッドH): tR = 2.51分. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 (s, 1H), 7.13-7.29 (m, 3H), 6.44 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.49 (s, 3H).
メチル 4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-6-メチルニコチネート(0.32 g, 1.144 mmol)／テトラヒドロフラン(10 mL)溶液に、-10℃にて、LAH(1.716 mL, 1.716 mmol)を少しずつ加えた。該反応混合液を室温で2時間撹拌した後、飽和NH4Cl水溶液(50 mL)で希釈した。該混合液を酢酸エチル(80 mL)で抽出した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、(4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-6-メチルピリジン-3-イル)メタノール(0.25 g, 0.993 mmol, 87%収率)をオフホワイト色の固形物として得た。 LCMS (ESI) m/e 252.0 [(M+H)+, C13H12ClFNOとして計算:計算値; 252.0]; LC/MS 保持時間 (メソッドH): tR = 1.60分; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.23 (s, 2H), 7.04-7.17 (m, 1H), 4.57 (d, J = 11.60 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H).
テトラヒドロフラン(25 mL)中の(4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-6-メチルピリジン-3-イル)メタノール(0.25 g, 0.993 mmol)の撹拌溶液に、0℃にて、NaH(0.06 g, 1.49 mmol)を少しずつ加えた。その後、該溶液を室温で16時間撹拌した。該反応混合液を水(100 mL)でクエンチした。沈殿物を濾過により集め、風乾させて、8-クロロ-2-メチル-5H-クロメノ [3, 4-c] ピリジン(0.2 g, 0.863 mmol, 69%収率)を白色の固形物として得た。 LCMS (ESI) m/e 232.0 [(M+H)+, C13H11ClNOとして計算:計算値; 232.0]; LC/MS 保持時間 (メソッドD): tR = 2.06分; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (s, 1H), 7.65 (d, J = 4.40 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.07- 7.03 (m, 2H), 5.14 (s, 2H), 2.61 (s, 3H).
トルエン(5 mL)中の8-クロロ-2-メチル-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン(0.2 g, 0.863 mmol)、(S)-tert-ブチル (1-ヒドロキシ-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート(0.225 g, 1.036 mmol)、酢酸パラジウム(II)(5.81 mg, 0.026 mmol)、Cs2CO3(0.422 g, 1.295 mmol)および2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(0.022 g, 0.052 mmol)の混合液を、110℃まで18時間加熱した。冷却後、該混合液をセライトにより濾過し、減圧下で濃縮した。該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(70% EtOAc／石油エーテル)により精製して、(S)-tert-ブチル (4-メチル-1-((2-メチル-5H-クロメノ [3, 4-c] ピリジン-8-イル)オキシ)ペンタン-2-イル)カルバメートを半固形物として得た(0.12 g, 0.291 mmol, 34%収率)。 LCMS (ESI) m/e 413.4 [(M+H)+, C24H33N2O4として計算:計算値; 413.2]; LC/MS 保持時間 (メソッドD): tR = 2.42分.
MeOH(2 mL)中の(S)-tert-ブチル (4-メチル-1-((2-メチル-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イル)オキシ)ペンタン-2-イル)カルバメート(0.05 g, 0.121 mmol)の撹拌溶液に、4N HCl／1,4-ジオキサン(0.5 mL, 16.46 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で4時間撹拌した。その後、該反応混合液を濃縮し、残渣を酢酸エチル(10 mL)に溶解させた。有機層を飽和NaHCO3(2X10 mL)および水(20 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得て、それをプレパラティブHPLC(0.1% 酢酸アンモニウム／アセトニトリル)により精製して、(S)-4-メチル-1-((2-メチル-5H-クロメノ [3, 4-c] ピリジン-8-イル)オキシ)ペンタン-2-アミン(0.15 g, 0.048 mmol, 32%収率)をガム状の固形物として得た。 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.21 (s, 1H); 7.80 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H); 6.74 (d, J = 10.80 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.01 -3.96 (m, 1H), 3.84-3.79 (m, 1H), 3.24-3.22 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.82-1.79 (m, 1H), 1.42-1.39 (m, 2H), 0.99-0.95 (m, 6H); LCMS (ESI) m/e 312.5 [(M)+, C19H24N2O2として計算:計算値; 312.2]; LC/MS 保持時間 (メソッドE): tR = 1.63分; HPLC 保持時間 (メソッドA): tR = 7.96分; HPLC 保持時間 (メソッドB): tR = 9.01分.
実施例40
(R)-N-(8-(2-アミノ-4-メチルペンチルオキシ)-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-2-イル)アセトアミド
パートA. (R)-tert-ブチル 1-(2-アセトアミド-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イルオキシ)-4-メチルペンタン-2-イルカルバメート
N-(8-クロロ-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-2-イル)アセトアミド(実施例18, パートGに記載された通りに製造)を用いて、実施例18, パートHに記載された通りに製造して、(R)-tert-ブチル (1-((2-アセトアミド-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート(100 mg)を黄色の固形物として得た。 LCMS (ESI) m/e 456.4 [(M+H)+, C25H34N3O5として計算:計算値; 456.2]; LC/MS 保持時間 (メソッドE): tR = 2.06分.
(R)-N-(8-(2-アミノ-4-メチルペンチルオキシ)-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-2-イル)アセトアミド
N-(8-クロロ-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-2-イル)アセトアミド(実施例18, パートGに記載された通りに製造)を用いて、実施例18, パートHに記載された通りに製造して、(R)-tert-ブチル (1-((2-アセトアミド-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート(100 mg)を黄色の固形物として得た。 LCMS (ESI) m/e 456.4 [(M+H)+, C25H34N3O5として計算:計算値; 456.2]; LC/MS 保持時間 (メソッドE): tR = 2.06分.
(R)-tert-ブチル (1-((2-アセトアミド-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメートを用いて、実施例8, パートDに記載された通りに製造して、(R)-N-(8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-2-イル)アセトアミド(10.44 mg, 0.029 mmol, 47%収率)を得た。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.25 (s, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.84 (m, 1 H), 6.72 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 5.16 (s, 2 H), 4.34 (m, 1 H), 4.15 (m, 1 H), 3.75 (m, 1 H), 2.26 (s, 3 H), 1.89-1.65 (m, 3 H), 1.15 (m, 6 H); LCMS (ESI) m/e 356.2 [(M+H)+, C20H26N3O3として計算:計算値; 356.2]; LC/MS 保持時間 (メソッドE): tR = 1.63分.
実施例41
(S)-N-(8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-7-フルオロ-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-2-イル)アセトアミド
パートA. 1-ブロモ-2,3-ジフルオロ-4-((4-メトキシベンジル)オキシ)ベンゼン
アセトニトリル(50 mL)中の4-ブロモ-2,3-ジフルオロフェノール(5 g, 23.92 mmol)の撹拌溶液に、炭酸カリウム(3.31 g, 23.92 mmol)を室温にて加え、該反応混合液を5分間撹拌した後、1-(クロロメチル)-4-メトキシベンゼン(3.75 g, 23.92 mmol)を滴下し、次いで該反応混合液を室温で16時間撹拌した。反応の完了後、揮発性物質を減圧下で除去した。水(100 mL)を加え、該溶液を酢酸エチル(2X120 mL)で抽出した。有機層を食塩水(100 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、1-ブロモ-2,3-ジフルオロ-4-((4-メトキシベンジル)オキシ)ベンゼン(7.58 g, 23.03 mmol, 96%収率)を淡い茶色の固形物として得た。該生成物をさらなる精製は行わずに用いた。 LCMS (ESI) m/e 329.1 [(M)-, C14H10BrF2O2として計算:計算値; 329.0]; LC/MS 保持時間 (メソッドG): tR = 1.20分.
(S)-N-(8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-7-フルオロ-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-2-イル)アセトアミド
アセトニトリル(50 mL)中の4-ブロモ-2,3-ジフルオロフェノール(5 g, 23.92 mmol)の撹拌溶液に、炭酸カリウム(3.31 g, 23.92 mmol)を室温にて加え、該反応混合液を5分間撹拌した後、1-(クロロメチル)-4-メトキシベンゼン(3.75 g, 23.92 mmol)を滴下し、次いで該反応混合液を室温で16時間撹拌した。反応の完了後、揮発性物質を減圧下で除去した。水(100 mL)を加え、該溶液を酢酸エチル(2X120 mL)で抽出した。有機層を食塩水(100 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、1-ブロモ-2,3-ジフルオロ-4-((4-メトキシベンジル)オキシ)ベンゼン(7.58 g, 23.03 mmol, 96%収率)を淡い茶色の固形物として得た。該生成物をさらなる精製は行わずに用いた。 LCMS (ESI) m/e 329.1 [(M)-, C14H10BrF2O2として計算:計算値; 329.0]; LC/MS 保持時間 (メソッドG): tR = 1.20分.
1-ブロモ-2,3-ジフルオロ-4-((4-メトキシベンジル)オキシ)ベンゼンを用いて、実施例37, パートCに記載された通りに製造して、2-(2,3-ジフルオロ-4-((4-メトキシベンジル)オキシ)フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(3.52 g, 9.36 mmol, 77%収率)を淡黄色の固形物として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 (m, 3 H), 6.90 (m, 2 H), 6.76 (m, 1 H), 5.09 (s, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 1.34 (s, 12 H).
2-(2,3-ジフルオロ-4-((4-メトキシベンジル)オキシ)フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランを用いて、実施例5, パートBに記載された通りに製造して、N-(4-(2,3-ジフルオロ-4-((4-メトキシベンジル)オキシ)フェニル)-5-ホルミルピリジン-2-イル)アセトアミド(1.85 g, 4.49 mmol, 48%収率)を白色の固形物として得た。 LCMS (ESI) m/e 413.2 [(M+H)+, C22H19F2N2O4として計算:計算値; 413.1]; LC/MS 保持時間 (メソッドE): tR = 1.99分.
N-(4-(2,3-ジフルオロ-4-((4-メトキシベンジル)オキシ)フェニル)-5-ホルミルピリジン-2-イル)アセトアミドを用いて、実施例37, パートEに記載された通りに製造して、N-(4-(2,3-ジフルオロ-4-((4-メトキシベンジル)オキシ)フェニル)-5-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)アセトアミド(2.1 g, 3.29 mmol, 75%収率)を淡い茶色の固形物として得た。 LCMS (ESI) m/e 415.2 [(M+H)+, C22H21F2N2O4として計算:計算値; 415.1]; LC/MS 保持時間 (メソッドG): tR = 0.9分.
N-(4-(2,3-ジフルオロ-4-((4-メトキシベンジル)オキシ)フェニル)-5-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)アセトアミドを用いて、実施例5, パートDに記載された通りに製造して、N-(7-フルオロ-8-((4-メトキシベンジル)オキシ)-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-2-イル)アセトアミド(750 mg, 1.613 mmol, 85%収率)をオフホワイト色の固形物として得た。 LCMS (ESI) m/e 395.2 [(M+H)+, C22H20FN2O4として計算:計算値; 395.1]; LC/MS 保持時間 (メソッドE): tR = 1.95分.
ジクロロメタン(15 mL)中の(S)-tert-ブチル (1-ヒドロキシ-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート(1.6 g, 7.36 mmol)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(2.052 mL, 14.73 mmol)を0℃にて加え、該溶液を5分間撹拌した。この混合液に0℃にてメタンスルホニルクロリド(0.574 mL, 7.36 mmol)を滴下し、該反応混合液を室温で1時間撹拌した。該反応液を水(15 mL)でクエンチし、DCM(2X15 mL)で抽出した。有機層を合わせて、食塩水(10 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-メチルペンチルメタンスルホネート(1.7 g, 5.75 mmol, 78%収率)を黄色の固形物として得て、それをさらなる精製は行わずに用いた。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.55 (m, 1 H), 4.25 (m, 1 H), 4.16 (m, 1 H), 3.92 (m, 1 H), 3.05 (s, 3 H), 1.66 (m, 2 H), 1.56 (m, 10 H), 0.92 (m, 6 H).
ジクロロメタン(5 mL)中のN-(7-フルオロ-8-((4-メトキシベンジル)オキシ)-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-2-イル)アセトアミド(150 mg, 0.380 mmol)の撹拌溶液に、TFA(0.059 mL, 0.761 mmol)を室温にて加え、該反応混合液を室温で2時間撹拌した。反応の完了後、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をジエチルエーテル(7 mL)で洗浄し、5分間撹拌した。固形物を減圧濾過により集め、減圧乾燥させて、N-(7-フルオロ-8-ヒドロキシ-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-2-イル)アセトアミド, TFA(70 mg, 0.170 mmol, 45%収率)を白色の固形物として得た。 LCMS (ESI) m/e 275.0 [(M+H)+, C14H12FN2O3として計算:計算値; 275.1]; LC/MS 保持時間 (メソッドE): tR = 2.0分.
DMF(4 mL)中のN-(7-フルオロ-8-ヒドロキシ-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-2-イル)アセトアミド, TFA(70 mg, 0.170 mmol)および炭酸カリウム(97 mg, 0.704 mmol)の撹拌溶液に、(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-メチルペンチルメタンスルホネート(52.0 mg, 0.176 mmol)を室温にて加え、該反応混合液を90℃まで1時間加熱した。反応の完了後、揮発性物質を減圧下で除去して、茶色の残渣を得た。この残渣に水(15 mL)を加え、該溶液を酢酸エチル(2X20 mL)で抽出した。有機層を合わせて、水(30 mL)、食塩水(20 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、(S)-tert-ブチル (1-((2-アセトアミド-7-フルオロ-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート(90 mg, 0.066 mmol, 37%収率)を茶色の油状物として得た。該生成物をさらなる精製は行わずに以降に用いた。 LCMS (ESI) m/e 472.2 [(M-H)-, C25H31FN3O5として計算:計算値; 472.2]; LC/MS 保持時間 (メソッドE): tR = 1.99分.
(S)-tert-ブチル (1-((2-アセトアミド-7-フルオロ-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメートを用いて、実施例37, パートHに記載された通りに製造して、(S)-N-(8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-7-フルオロ-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-2-イル)アセトアミド, 0.5TFA(16 mg, 0.037 mmol, 19%収率)を白色の固形物として得た。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.42 (s, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 7.65-7.62 (m, 1 H), 6.97-6.93 (m, 1 H), 5.2 (s, 2 H), 4.30 (m, 1 H), 4.27-4.10 (m, 1 H), 3.59-3.51 (m, 1 H), 2.23 (s, 3 H), 1.79 (m, 1 H), 1.66-1.56 (m, 2 H), 1.21 (m, 6 H); LCMS (ESI) m/e 372.2 [(M-H)-, C20H23FN3O3として計算:計算値; 372.2]; LC/MS 保持時間 (メソッドE): tR = 2.01分; HPLC 保持時間 (メソッドA): tR = 9.04分; HPLC 保持時間 (メソッドB): tR = 9.89分.
実施例42
(S)-N-(8-(2-アミノ-4-メチルペンチルオキシ)-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミド
パートA. 8-クロロ-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-2-アミン
N-(8-クロロ-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-2-イル)アセトアミド(0.05 g, 0.182 mmol)を50% HCl水溶液(3 mL, 99 mmol)に溶解させ、3時間還流した。該反応混合液を室温まで冷却し、揮発性物質を減圧下でエバポレートした。残渣を水(3 mL)で処理し、ジクロロメタン(2X6 mL)で抽出した。水層を集め、減圧下で濃縮して8-クロロ-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-2-アミン, 塩酸塩(50 mg, 0.185 mmol, 定量的)を黄色の油状物として得た。 LCMS (ESI) m/e 233.3 [(M+H)+, C12H10ClN2Oとして計算:計算値; 233.0]; LC/MS 保持時間 (メソッドG); tR = 0.89分
(S)-N-(8-(2-アミノ-4-メチルペンチルオキシ)-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミド
N-(8-クロロ-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-2-イル)アセトアミド(0.05 g, 0.182 mmol)を50% HCl水溶液(3 mL, 99 mmol)に溶解させ、3時間還流した。該反応混合液を室温まで冷却し、揮発性物質を減圧下でエバポレートした。残渣を水(3 mL)で処理し、ジクロロメタン(2X6 mL)で抽出した。水層を集め、減圧下で濃縮して8-クロロ-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-2-アミン, 塩酸塩(50 mg, 0.185 mmol, 定量的)を黄色の油状物として得た。 LCMS (ESI) m/e 233.3 [(M+H)+, C12H10ClN2Oとして計算:計算値; 233.0]; LC/MS 保持時間 (メソッドG); tR = 0.89分
クロロホルム(2 mL)中の8-クロロ-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-2-アミン, HCl(0.05 g, 0.186 mmol)の撹拌溶液に、ピリジン(0.090 mL, 1.115 mmol)を加え、次いでシクロプロパンカルボニルクロリド(0.034 mL, 0.372 mmol)およびDMAP(2.270 mg, 0.019 mmol)を窒素雰囲気下において加えた。該反応混合液を室温で12時間撹拌した。該混合液を水(6 mL)で希釈した後、ジクロロメタン(2X10 mL)で抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を逆相HPLC(アセトニトリルおよび水中の10 mM 酢酸アンモニウム)により精製して、N-(8-クロロ-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミド(0.048 g, 0.156 mmol, 84%収率)を白色の固形物として得た。 LCMS (ESI) m/e 301.0 [(M+H)+, C16H14ClN2O2として計算:計算値; 301.1]; LC/MS 保持時間 (メソッドE): tR = 2.53分.
N-(8-クロロ-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミド(0.166 g, 0.442 mmol)を用いて、実施例18, パートHに記載された通りに製造して、(S)-tert-ブチル 1-(2-(シクロプロパンカルボキサミド)-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イルオキシ)-4-メチルペンタン-2-イルカルバメート(200 mg, 0.415 mmol, 55%収率)を得た。 LCMS (ESI) m/e 482.2 [(M+H)+, C27H36N3O5として計算:計算値; 482.2]; LC/MS 保持時間 (メソッドF): tR = 0.92分.
(S)-tert-ブチル (1-((2-(シクロプロパンカルボキサミド)-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-イル)カルバメート(0.2 g, 0.241 mmol)を用いて、実施例8, パートDに記載された通りに製造して、(S)-N-(8-(2-アミノ-4-メチルペンチルオキシ)-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミド(14 mg, 0.036 mmol, 15%収率)を白色の固形物として得た。 LCMS (ESI) m/e 382.3 [(M+H)+, C22H28N3O3として計算:計算値; 382.2]; LC/MS 保持時間 (メソッドJ): tR = 1.96分; HPLC 保持時間 (メソッドA): tR = 10.17分; HPLC 保持時間 (メソッドB): tR = 5.69分. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.33 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.8 (m, 1H), 6.77 (m, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.12 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.51 (m, 2H), 1.01 (m, 8H), 0.93 (m, 2H).
実施例43
(S)-メチル 8-(2-アミノ-4-メチルペンチルオキシ)-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-2-イルカルバメート
パートA. メチル 8-クロロ-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-2-イルカルバメート
8-クロロ-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-2-アミン(0.1 g, 0.301 mmol)(実施例18, パートGの通りに製造)を用いて、実施例42, パートBに記載された通りに製造して粗製物を得て、それを逆相HPLC(アセトニトリルおよび水中の10 mM 酢酸アンモニウム)により精製して、メチル (8-クロロ-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-2-イル)カルバメート(0.011 g, 0.036 mmol, 12%収率)を白色の固形物として得た。 LCMS (ESI) m/e 291.0 [(M+H)+, C14H12ClN2O3として計算:計算値; 291] LC/MS 保持時間 (メソッドE): tR = 1.96分; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.3 (s, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.21 (m, 1 H), 7.17 (s, 1 H), 5.20 (s, 2 H), 3.72 (s, 3 H).
(S)-メチル 8-(2-アミノ-4-メチルペンチルオキシ)-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-2-イルカルバメート
8-クロロ-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-2-アミン(0.1 g, 0.301 mmol)(実施例18, パートGの通りに製造)を用いて、実施例42, パートBに記載された通りに製造して粗製物を得て、それを逆相HPLC(アセトニトリルおよび水中の10 mM 酢酸アンモニウム)により精製して、メチル (8-クロロ-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-2-イル)カルバメート(0.011 g, 0.036 mmol, 12%収率)を白色の固形物として得た。 LCMS (ESI) m/e 291.0 [(M+H)+, C14H12ClN2O3として計算:計算値; 291] LC/MS 保持時間 (メソッドE): tR = 1.96分; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.3 (s, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.21 (m, 1 H), 7.17 (s, 1 H), 5.20 (s, 2 H), 3.72 (s, 3 H).
メチル (8-クロロ-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-2-イル)カルバメート(0.16 g, 0.176 mmol)を用いて、実施例18, パートHに記載された通りに製造して粗物質を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィー(2.5% メタノール／クロロホルム)を用いることにより精製して、メチル (S)-(8-((2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-メチルペンチル)オキシ)-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-2-イル)カルバメート(0.15 g, 0.067 mmol, 38%収率)を黄色の油状物として得た。 LCMS (ESI) m/e 472.2 [(M+H)+, C25H34N3O6として計算:計算値; 472.2]; LC/MS 保持時間 (メソッドF): tR = 0.95分.
(S)-(8-((2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-メチルペンチル)オキシ)-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-2-イル)カルバメート(0.15 g, 0.067 mmol)を用いて、実施例8, パートDに記載された通りに製造して粗物質を得て、それを逆相HPLC(アセトニトリルおよび水中の10mM 酢酸アンモニウム)により精製して、(S)-メチル (8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-2-イル)カルバメート(5 mg, 0.013 mmol, 19%収率)を白色の固形物として得た。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.14 (s, 1 H), 8.06 (d, J = 0.8 Hz, 1 H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.77 (m, 1 H), 6.62 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 5.11 (s, 2 H), 4.04 (m, 1 H), 3.86 (m, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 3.32 (m, 1 H), 1.86 (m, 1 H), 1.42 (m, 2 H), 0.99 (m, 6 H); LCMS (ESI) m/e 372.2 [(M+H)+, C20H26N3O4として計算:計算値; 372.2]; LC/MS 保持時間 (メソッドE): tR = 2.13分; HPLC 保持時間 (メソッドA): tR = 9.39分; HPLC 保持時間 (メソッドB): tR = 10.15分.
実施例44
N-(8-(2-アミノ-2,4-ジメチルペンチルオキシ)-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-2-イル)アセトアミド
パートA. 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2,4-ジメチルペンタン酸
テトラヒドロフラン(15 mL)および水(15 mL)中の2-アミノ-2,4-ジメチルペンタン酸(1 g, 6.89 mmol)の撹拌溶液にK2CO3(3.81 g, 27.5 mmol)を加え、該反応混合液を室温で10分間撹拌した。得られた混合液に、(BOC)2O(3.20 mL, 13.77 mmol)を滴下し、該反応混合液を室温で14時間撹拌した。次いで、該反応混合液を減圧下で濃縮した。水層を酢酸エチル(3X15 mL)で洗浄し、飽和クエン酸水溶液(25 mL)で酸性化した後、酢酸エチル(3X50 mL)で抽出した。有機抽出物を合わせて、水(2X15 mL)、食塩水(20 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2,4-ジメチルペンタン酸(1.6 g, 6.89 mmol, 定量的収率)を白色の固形物として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.36 (bs, 1 H), 2.10 (m, 1 H), 1.77 (m, 2 H), 1.74-1.65 (m, 3 H), 1.59 (s, 9 H), 0.89 (m, 3 H), 0.94 (m, 3 H).
N-(8-(2-アミノ-2,4-ジメチルペンチルオキシ)-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-2-イル)アセトアミド
テトラヒドロフラン(15 mL)および水(15 mL)中の2-アミノ-2,4-ジメチルペンタン酸(1 g, 6.89 mmol)の撹拌溶液にK2CO3(3.81 g, 27.5 mmol)を加え、該反応混合液を室温で10分間撹拌した。得られた混合液に、(BOC)2O(3.20 mL, 13.77 mmol)を滴下し、該反応混合液を室温で14時間撹拌した。次いで、該反応混合液を減圧下で濃縮した。水層を酢酸エチル(3X15 mL)で洗浄し、飽和クエン酸水溶液(25 mL)で酸性化した後、酢酸エチル(3X50 mL)で抽出した。有機抽出物を合わせて、水(2X15 mL)、食塩水(20 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2,4-ジメチルペンタン酸(1.6 g, 6.89 mmol, 定量的収率)を白色の固形物として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.36 (bs, 1 H), 2.10 (m, 1 H), 1.77 (m, 2 H), 1.74-1.65 (m, 3 H), 1.59 (s, 9 H), 0.89 (m, 3 H), 0.94 (m, 3 H).
-10℃まで冷却したテトラヒドロフラン(40 mL)中の2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2,4-ジメチルペンタン酸(1.6 g, 6.52 mmol)の撹拌溶液に、窒素雰囲気下において、N-メチルモルホリン(0.860 mL, 7.83 mmol)次いでクロロギ酸イソブチル(1.028 mL, 7.83 mmol)を滴下し、該反応混合液を30分間撹拌した。その後、該反応混合液を濾過し、濾液を水(20.0 mL)中のNaBH4(0.494 g, 13.04 mmol)の懸濁液に滴下した。該反応混合液を10分間撹拌した後、酢酸エチル(30 mL)で希釈した。有機層を分離し、食塩水(2X20 mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下でエバポレートした。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(30% 酢酸エチルおよび石油エーテル)により精製して、tert-ブチル (1-ヒドロキシ-2,4-ジメチルペンタン-2-イル)カルバメート(1.1 g, 4.76 mmol, 73%収率)を油状物として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.09 (s, 1 H), 4.61 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 3.35 (m, 2 H), 1.8-1.6 (m, 2 H), 1.44-1.35 (m, 10 H), 1.09 (s, 3 H), 0.86 (m, 6 H).
N-(8-クロロ-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-2-イル)アセトアミド(0.3 g, 1.092 mmol)(実施例18, パートGの通りに製造)を用いて、実施例18, パートHに記載された通りに製造して粗物質を得て、それを逆相HPLC(10 mM 酢酸アンモニウム)により精製して、ラセミのtert-ブチル (1-((2-アセトアミド-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イル)オキシ)-2,4-ジメチルペンタン-2-イル)カルバメート(60 mg, 0.116 mmol, 12%収率)を黄色の半固形物として得た。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.33 (s, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.74 (m, 1 H), 6.58 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 5.11 (s, 2 H), 4.18 (d, J = 9.2Hz, 1 H), 3.97 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 2.21 (s, 3 H), 1.87 (m, 2 H), 1.62 (m, 1 H), 1.42 (s, 9 H), 1.36 (s, 3 H), 0.99 (m, 6 H); LCMS (ESI) m/e 470 [(M+H)+, C26H36N3O5として計算:計算値; 470.25]; LC/MS 保持時間 (メソッドK): tR = 2.48分.
tert-ブチル (1-((2-アセトアミド-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イル)オキシ)-2,4-ジメチルペンタン-2-イル)カルバメート(0.55 g, 0.433 mmol)を用いて、実施例8, パートDに記載された通りに製造して粗物質を得て、それを逆相HPLC(10mM 酢酸アンモニウム／アセトニトリルおよび水)により用いて精製して、N-(8-(2-アミノ-2,4-ジメチルペンチルオキシ)-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-2-イル)アセトアミドを得た。HCl塩を製造するために、該化合物をメタノール(1 mL)に溶解させ、0℃まで冷却し、4M HCl／ジオキサン(1.5 mL)で処理し、10分間撹拌した。揮発性物質を減圧下で濃縮し、該溶液を凍結乾燥させて、ラセミのN-(8-((2-アミノ-2,4-ジメチルフェニル)オキシ)-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-2-イル)アセトアミド, HCl(0.013 g, 0.030 mmol, 7%収率)を淡黄色の固形物として得た。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.21 (s, 1 H), 7.94 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.86 (bs, 1 H), 6.94 (m, 1 H), 6.79 (s, 1 H), 5.25 (s, 2 H), 4.29 (d, J = 10.4 Hz, 1 H), 4.16 (d, J = 10.4 Hz, 1 H), 2.33 (s, 3 H), 1.88 (m, 2 H), 1.72 (m, 1 H), 1.52 (s, 3 H), 1.06 (m, 6 H); LCMS (ESI) m/e 370.4[(M+H)+, C21H28N3O3として計算:計算値; 370.2]; LC/MS 保持時間 (メソッドJ); HPLC 保持時間 (メソッドA): tR = 9.51分; HPLC 保持時間 (メソッドB): tR = 9.98分.
方法
AAK1キナーゼアッセイ
該アッセイをU底の384ウェルプレートで実施した。最終アッセイ体積は、酵素および基質(蛍光標識したペプチド (5-FAM)-Aha-KEEQSQITSQVTGQIGWR-NH2およびATP)ならびにアッセイバッファー(10 mM Tris-HCL pH 7.4, 10 mM MgCl2, 0.01% Tween-20および1.0 mM DTT)中の試験化合物を15 μlずつ添加して調製した30 μlであった。反応は、細菌で発現されたGST-Xa-hAAK1と、基質および試験化合物を合わせることにより開始された。該反応を、室温で3時間インキュベートし、60 μlの35 mM EDTAバッファーを各サンプルに加えることにより終結させた。該反応を、Caliper LabChip 3000 (Caliper, Hopkinton, MA)で、蛍光基質およびリン酸化生成物の電気泳動分離により、分析した。阻害データを、EDTAでクエンチした対照反応（100%阻害用）およびビヒクルのみの反応（0%阻害用）と比較することにより、算出した。該アッセイにおける試薬の最終濃度は、ATP, 22 μM; (5-FAM)-Aha-KEEQSQITSQVTGQIGWR-NH2, 1.5 μM; GST-Xa-hAAK1, 3.5 nM;および、DMSO, 1.6%である。用量反応曲線を作成して、キナーゼ活性の50%を阻害するのに必要な濃度(IC50)を決定した。化合物を10 mMでジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解させ、11の濃度で評価した。IC50値は非線形回帰分析により得られた。
AAK1キナーゼアッセイ
該アッセイをU底の384ウェルプレートで実施した。最終アッセイ体積は、酵素および基質(蛍光標識したペプチド (5-FAM)-Aha-KEEQSQITSQVTGQIGWR-NH2およびATP)ならびにアッセイバッファー(10 mM Tris-HCL pH 7.4, 10 mM MgCl2, 0.01% Tween-20および1.0 mM DTT)中の試験化合物を15 μlずつ添加して調製した30 μlであった。反応は、細菌で発現されたGST-Xa-hAAK1と、基質および試験化合物を合わせることにより開始された。該反応を、室温で3時間インキュベートし、60 μlの35 mM EDTAバッファーを各サンプルに加えることにより終結させた。該反応を、Caliper LabChip 3000 (Caliper, Hopkinton, MA)で、蛍光基質およびリン酸化生成物の電気泳動分離により、分析した。阻害データを、EDTAでクエンチした対照反応（100%阻害用）およびビヒクルのみの反応（0%阻害用）と比較することにより、算出した。該アッセイにおける試薬の最終濃度は、ATP, 22 μM; (5-FAM)-Aha-KEEQSQITSQVTGQIGWR-NH2, 1.5 μM; GST-Xa-hAAK1, 3.5 nM;および、DMSO, 1.6%である。用量反応曲線を作成して、キナーゼ活性の50%を阻害するのに必要な濃度(IC50)を決定した。化合物を10 mMでジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解させ、11の濃度で評価した。IC50値は非線形回帰分析により得られた。
HEK281細胞ベースのアッセイ
HEK293F細胞を、DMEM(Gibco, cat. #11965)、10% FBS (SAFC Biosciences, cat. #12103C)、1X GPS (グルタミン、ペニシリンおよびストレプトマイシン)を含む培地中で培養した。第1日目に、細胞を、トランスフェクション時に〜80%コンフルエントであるように、10cmのディッシュに播種した。トランスフェクション時に10cmのディッシュにはおおよそ1200万個の細胞が存在した。第2日目に、各ディッシュを48 ugのDNAおよび144 ulのLipofectamine 2000(Invitrogen, cat.# 11668-019)でトランスフェクトした。該DNAは、3 ugのAAK1/HA/pIRES(全長ヒト, NCBI受入番号 NP_055726.2)、45 μgのFlag/AP2MI/pcDNA(全長ヒト)、および1.5 mlのOPTI-MEMを含む混合物(10cmディッシュ当たり)で構成されていた。該Lipofectamine 2000は、144 μl Lipofectamine 2000および1.5 ml OPTI-MEMを含む混合物(10cmディッシュ当たり)で構成されている。各混合物を個々の15mlチューブに移し、室温で5分間インキュベートした後、2つの混合物を合わせて、室温で20分間インキュベートした。その後、各10cmプレートから増殖培地を吸引し、10mlのDMEM+10% FBS(GPSなし)で置き換えた。最後に、3 ml DNA/Lipofectamine mixを各10cmディッシュに加え、穏やかに混合した後、プレートを、37℃および5%CO2で終夜、インキュベートした。
HEK293F細胞を、DMEM(Gibco, cat. #11965)、10% FBS (SAFC Biosciences, cat. #12103C)、1X GPS (グルタミン、ペニシリンおよびストレプトマイシン)を含む培地中で培養した。第1日目に、細胞を、トランスフェクション時に〜80%コンフルエントであるように、10cmのディッシュに播種した。トランスフェクション時に10cmのディッシュにはおおよそ1200万個の細胞が存在した。第2日目に、各ディッシュを48 ugのDNAおよび144 ulのLipofectamine 2000(Invitrogen, cat.# 11668-019)でトランスフェクトした。該DNAは、3 ugのAAK1/HA/pIRES(全長ヒト, NCBI受入番号 NP_055726.2)、45 μgのFlag/AP2MI/pcDNA(全長ヒト)、および1.5 mlのOPTI-MEMを含む混合物(10cmディッシュ当たり)で構成されていた。該Lipofectamine 2000は、144 μl Lipofectamine 2000および1.5 ml OPTI-MEMを含む混合物(10cmディッシュ当たり)で構成されている。各混合物を個々の15mlチューブに移し、室温で5分間インキュベートした後、2つの混合物を合わせて、室温で20分間インキュベートした。その後、各10cmプレートから増殖培地を吸引し、10mlのDMEM+10% FBS(GPSなし)で置き換えた。最後に、3 ml DNA/Lipofectamine mixを各10cmディッシュに加え、穏やかに混合した後、プレートを、37℃および5%CO2で終夜、インキュベートした。
第3日目、化合物を1000倍の最終濃度で100%DMSO中に希釈した後、3倍連続希釈を行って全部で5つの試験濃度にした。10cmディッシュにつき4つの化合物を試験した。その後、1ulの各化合物希釈物をピペットで取ってディープウェルの96ウェルプレートに入れ、次いで500 μl DMEM + 0.5% FBSを各ウェルに加えて、各化合物を2倍の最終濃度にした。細胞を、10cmディッシュ中で簡単なピペッティングにより再懸濁した(HEK293細胞はこの時点では容易にプレートからはがれる)後、50 ml コニカルチューブに移し、1000rpmで5分間の遠心分離により、ペレットにした。その後、細胞ペレットを2.75 ml DMEM + 0.5% FBS（10cmディッシュ当たり）に再懸濁させ、100 μlの細胞懸濁液を96ウェルTCプレートの各ウェルに移した。最後に、DMEM + 0.5% FBSに希釈した2X 化合物 100 μlを、細胞懸濁液を含むウェルに加え、1X 最終濃度にした。次いで、プレートを37℃および5%CO2で3時間インキュベートした後、細胞懸濁液を各ウェルから12-チューブ PCRストリップに移した。該PCRストリップをチップラックにおいて1000rpmで5分間回転させて、細胞をペレットにし、細胞ペレットを乱さずにピペッティングして培地を除去した。
細胞ペレットを、40ul 1X LDS-PAGEサンプルバッファー(Invitrogen, cat.# NP0008) + 2X Halt phophatase and protease inhibitor cocktail (Thermo Scientific, cat.#1861284)に再懸濁させた後、マイクロチップ超音波処理器を用いて、5に設定して8-10秒間、各々超音波処理して、ウエスタンブロット解析のために調製した。5ulの10X NuPage Sample Reducing Agent (50 mM DTT含有)を各サンプルに加えた後、PCR装置において70℃で10分間、熱変性させた。phospho-mu2ブロットについては4-20% Tris-グリシン Criterion 26ウェル ゲル(Biorad, cat.# 345-0034)の各レーンにサンプル当たり全部で10μlをロードし、mu2ブロットについては4-12%Bis-Tris(+MESバッファー) NuPAGE 26ウェル ゲル(Invitrogen, cat.# WG1403BX10)にレーン当たり10μlをロードした。対照として、2ngのphospho-mu2または20ng mu2/Flag proteinを、各ゲルの最後のウェルにロードした。SDS-PAGEの後、各ゲルのサンプルを、iBlotを用いてPVDF膜に移し、膜をTBST + 5%ミルク中で1時間ブロッキングし、その後、TBSTで5-10分間3回洗浄した。Criterionゲルを、TBST + 5%BSA中でウサギ 抗-phospho-mu2(1:5000; New England Peptideが製造し、Lexiconでアフィニティー精製したウサギポリクローナル抗体)を用いてプローブし、一方、NuPAGEゲルをTBST + 5%ミルク中でマウス 抗-Flag(1:500; Sigma, cat.# F1804)を用いてプローブし、これら第1抗体を、ロッカー（rocker）で4℃にて終夜、インキュベートした。
第4日目、ウエスタンブロットをTBSTで5-10分間、3回洗浄し、TBST + 5%ミルク中で室温にて1時間、抗-ウサギ-HRP(1:2000; BioRad, cat.# 170-6515)または抗-マウス-HRP(1:2000; Biorad, cat.# 170-6516)でプローブし、TBSTで10分間、3回洗浄し、VersadocにおいてECL試薬(GE Healthcare, cat.# RPN2132)で検出した。最後に、カメラをセットして、10分間、30秒毎に写真を撮り、シグナルが飽和してない各ブロットについての最良の画像を保存した(シグナルが飽和している場合、バンドは赤く強調されうる)。各バンドにて体積分析を行って密度値を得た。パーセント阻害を、まず初めに総Mu2発現レベルに標準化した後で0%および100%対照と比較することにより、各サンプルについて算出した。その後、IC50値を、Excelフィッティングソフトウェアを用いて算出した。
AAK1ノックアウトマウス
AAK1遺伝子の破壊に対するホモ接合型(-/-)マウスを、2つの方法;遺伝子トラップおよび相同組換えにより作製した。
AAK1遺伝子の破壊に対するホモ接合型(-/-)マウスを、2つの方法;遺伝子トラップおよび相同組換えにより作製した。
遺伝子トラップは、ランダム挿入変異法であり、変異源として、受容体をコードするDNAのフラグメントまたは選択可能なマーカー遺伝子を用いる。遺伝子トラップベクターは、細胞スプライシング装置が細胞mRNAにエクソンをコードするベクターをスプライスすることができる方法でイントロンまたは遺伝子に組み込まれるように、設計されている。通常、遺伝子トラップベクターは、強力なスプライス受容配列によって先行されていてプロモーターによって先行されない選択可能なマーカー配列を含む。従って、そのようなベクターが遺伝子に組み込まれると、細胞スプライシング装置は、選択可能なマーカー配列の5'末端上にトラップされた遺伝子からエクソンをスプライスする。典型的には、そのような選択可能なマーカー遺伝子は、該遺伝子をコードするベクターがイントロンに組み込まれる場合に、発現され得るのみである。その後、結果として生じた遺伝子トラップイベントを、選択培養を生き残ることができる細胞を選択することにより、同定する。
遺伝子操作されたベクター配列の少なくとも一部を目的の遺伝子に挿入することを含むプロセスによって胚性幹細胞(マウス系統A129由来のLex-1細胞)を変異させ、該変異させた胚性幹細胞を胚盤胞にマイクロインジェクトした後、それを偽妊娠した雌宿主に導入し、出産させる（確立された方法を用いる。例えば、“Mouse Mutagenesis”, 1998, Zambrowicz et al., eds., Lexicon Press, The Woodlands, TXを参照）。その後、得られたキメラ動物を繁殖させて、目的の遺伝子中に人工的変異を含む対立遺伝子のジャームライン・トランスミッションが可能な子孫を得た。
また、AAK1-遺伝子を破壊されたマウスも相同組換えにより作製した。このケースでは、マウスAAK1遺伝子をコードする第2のエクソン(GenBank受入番号 NM_177762参照)を、当分野で公知の方法により除去した。例えば、米国特許第5,487,992号、第5,627,059号、および第5,789,215号参照。
AAK1遺伝子が破壊されたホモ接合型(-/-)マウスを、AAK1遺伝子が破壊されたヘテロ接合型(+/-)マウスおよび野生型(+/+)同腹仔と併せて研究した。この解析の間に、哺乳動物対象における主要な器官系の機能を評価するために設計された総合的な一連の医学的診断法を用いて、該マウスに医学的精密検査を実施した。ホモ接合型(-/-)「ノックアウト」マウスを、そのヘテロ接合型(+/-)および野生型(+/+)同腹仔と併せて研究した。AAK1遺伝子の破壊は、サザン分析により確認された。AAK1の相同体のマウスでの発現は、マウスの脳;脊髄;眼;胸腺;脾臓;肺;腎臓;肝臓;骨格筋;骨;胃、小腸および大腸;心臓;脂肪;喘息の肺;LPS肝障害;血液;絞扼術後の心臓;動脈樹（aortic tree）;前立腺;および乳腺(5週齢 未交尾、成熟 未交尾、12 DPC、分娩後3日(授乳中)、離乳後3日(早期退縮)、および離乳後7日(後期退縮))において、RT-PCRにより検出された。
AAK1ホモ接合型(-/-)およびその野生型(+/+)同腹仔を足のホルマリンテストを用いて試験して、その急性および持続性の侵害受容反応を評価した。これらの試験において、Automatic Nociception Analyzer(カリフォルニア大学（サンディエゴ）のOzaki labから購入)を用いた。試験の前に、金属のバンドを各マウスの左後足の周りに30分間巻き付けた。30分の順応期間の後、20 μlの5%ホルマリンを左後足の背側に皮下注射した。マウスを、45分間、円筒形の容器に個別に収容した。ホルムアルデヒド(Formalde-fresh 20%, Fisher Scientific, Fair Lawn, NJ)を蒸留水で希釈することにより、新鮮な5％ホルマリン溶液を調製した。調査対象の化合物を、ホルマリン注入の30分前に投与した。
電磁場を用いて、1分当たりの疼痛関連行動（flinch）、第I相(急性期=最初の8分)の総疼痛関連行動、および第II相(持続期=20-40分の間)の総疼痛関連行動をコンピュータにより記録した。Yaksh TL, Ozaki G, McCumber D, Rathbun M, Svensson C, Malkmus S, Yaksh MC. An automated flinch detecting system for use in the formalin nociceptive bioassay. J Appl Physiol., 2001; 90:2386-402を参照。
図1に示す通り、ホモ接合型(-/-)マウス雌(n = 16)、野生型雌(n = 15)、ホモ接合型(-/-)マウス雄(n=9)、および野生型雄(n=18)を用いて、第1相および第2相のデータを得た。全ての群においてかつ両方の相において、AAK1ホモ接合型(-/-)マウスはその野生型(+/+)同腹仔よりも、記録された足の疼痛関連行動が顕著に少ないことが示された。
AAK1ノックアウトマウスの研究によって、上記のホルマリン足テストを用いた測定の通り、AAK1遺伝子の破壊は疼痛反応に影響を与えることが示された。同じテストを用いて、AAK1阻害剤の投与もまた疼痛反応に影響を与え得ることを確かめた。
本発明の化合物を、このアッセイにおいて異なる用量で試験した。ガバペンチンおよびプレガバリンをポジティブ対照として用いた。結果を下記表2に示す（ここで、200 mg/kgのガバペンチンの効果を100%応答と見なし、他の化合物の％応答は200 mg/kg用量のガバペンチンと比較したものであり、「sc」は皮下投与を意味する）。
表2
表2
Claims (13)
- 式(I):
R1およびR2は、独立して、水素、C3-C6シクロアルキル、またはC1-C3アルキルから選択され、ここで、該C1-C3アルキルは、適宜、C1-C3アルコキシ、C1-C3アルキルアミノ、アミノ、シアノ、C1-C3ジアルキルアミノ、ハロ、またはヒドロキシから独立して選択される1、2、または3個の基で置換されているか;
R1およびR2は、共に、オキソであるか;あるいは、
R1およびR2は、それらが結合している炭素原子と一緒に、オキセタン環を形成し;
R3は、C1-C3アルキル-YまたはC2-C8アルキルであり、ここで、該C2-C8アルキルは、適宜、C1-C3アルコキシ、C1-C3アルキルアミノ、C1-C3アルコキシC2-C3アルキルアミノ、アミノ、アリール、ハロ、C1-C3ハロアルキルアミノ、C1-C3ハロアルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシ、-NRxRy、またはC3-C8シクロアルキルから独立して選択される1、2、3、または4個の基で置換されており、該シクロアルキルは、さらに適宜、C1-C3アルコキシ、C1-C3アルキル、C1-C3アルキルアミノ、C1-C3アルコキシC2-C3アルキルアミノ、アミノ、アリール、アリールC1-C3アルキル、ハロ、C1-C3ハロアルキル、C1-C3ハロアルキルアミノ、またはヒドロキシから独立して選択される1、2、または3個の基で置換されており;
R4は、水素、C1-C3アルコキシ、C1-C3アルコキシカルボニルアミノ、C1-C3アルキル、C1-C3アルキルアミノ、C1-C3アルキルカルボニルアミノ、アミノ、アリールアミノ、アリールカルボニルアミノ、C3-C6シクロアルキルアミノ、C3-C6シクロアルキルカルボニルアミノ、C3-C6シクロアルキルオキシ、ハロ、C1-C3ハロアルコキシ、C2-C3ハロアルキルアミノ、C2-C3ハロアルキルカルボニルアミノ、またはヒドロキシから選択され;
R5は、水素、C1-C3アルキル、シアノ、C3シクロアルキル、またはハロから選択され;
R6は、水素、C1-C3アルキル、C1-C3アルキルカルボニルアミノ、アミノから選択され;
R7は、水素、C1-C3アルコキシ、C1-C3アルキル、シアノ、-CH2OH、-CH2OCH3、CH(CH3)OH、C(CH3)2OH、ハロ、またはC1-C3ハロアルキルから選択され;
R8は、水素、C1-C3アルコキシ、シアノ、またはハロから選択され;
RxおよびRyは、それらが結合している窒素原子と一緒に、3〜6員環を形成し;そして、
Yは、
nは、0、1、2、または3であり;
各R10は、独立して、水素、C1-C6アルキル、アリール、アリールC1-C3アルキル、C3-C6シクロアルキル、ハロ、またはC1-C3ハロアルキルから選択され;そして、
各R11は、独立して、水素、C1-C3アルコキシまたはヒドロキシから選択される）
から選択される］
の化合物またはその医薬的に許容される塩。 - R1およびR2が、各々、水素である、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
- R1およびR2のうちの1つがC1-C3アルキルであって、他方が水素またはC1-C3アルキルから選択される、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
- R1およびR2のうちの1つが水素であって、他方がC3-C6シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
- R1およびR2が、共に、オキソであるか;あるいは、R1およびR2が、それらが結合している炭素原子と一緒にオキセタン環を形成する、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
- 式(II):
R1およびR2は、独立して、水素、C3-C6シクロアルキル、またはC1-C3アルキルから選択され、ここで、該C1-C3アルキルは、適宜、C1-C3アルコキシ、C1-C3アルキルアミノ、アミノ、シアノ、C1-C3ジアルキルアミノ、ハロ、またはヒドロキシから独立して選択される1、2、または3個の基で置換されているか;あるいは、
R1およびR2は、共に、オキソであり;
R3は、C1-C3アルキル-YまたはC2-C8アルキルであり、ここで、該C2-C8アルキルは、適宜、C1-C3アルコキシ、C1-C3アルキルアミノ、C1-C3アルコキシC2-C3アルキルアミノ、アミノ、アリール、ハロ、C1-C3ハロアルキルアミノ、C1-C3ハロアルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシ、-NRxRy、またはC3-C8シクロアルキルから独立して選択される1、2、または3個の基で置換されており、該シクロアルキルは、さらに適宜、C1-C3アルコキシ、C1-C3アルキル、C1-C3アルキルアミノ、C1-C3アルコキシC2-C3アルキルアミノ、アミノ、アリール、アリールC1-C3アルキル、ハロ、C1-C3ハロアルキル、C1-C3ハロアルキルアミノまたはヒドロキシから独立して選択される1、2、または3個の基で置換されており;
R4は、水素、C1-C3アルコキシ、C1-C3アルコキシカルボニルアミノ、C1-C3アルキル、C1-C3アルキルアミノ、C1-C3アルキルカルボニルアミノ、アミノ、アリールアミノ、アリールカルボニルアミノ、C3-C6シクロアルキルアミノ、C3-C6シクロアルキルカルボニルアミノ、C3-C6シクロアルキルオキシ、ハロ、C1-C3ハロアルコキシ、C2-C3ハロアルキルアミノ、C2-C3ハロアルキルカルボニルアミノ、またはヒドロキシから選択され;
R5は、水素、C1-C3アルキル、シアノ、C3シクロアルキル、またはハロから選択され;
RxおよびRyは、それらが結合している窒素原子と一緒に、3〜6員環を形成し;そして、
Yは、
nは、0、1、2、または3であり;
各R7は、独立して、水素、C1-C6アルキル、アリール、アリールC1-C3アルキル、C3-C6シクロアルキル、ハロ、またはC1-C3ハロアルキルから選択され;そして、
各R8は、独立して、水素、C1-C3アルコキシまたはヒドロキシから選択される）
から選択される］
の化合物またはその医薬的に許容される塩。 - (R)-1-(5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イルオキシ)-4-メチルペンタン-2-アミン;
(R)-1-(5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イルオキシ)-3-フェニルプロパン-2-アミン;
(R)-1-(5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イルオキシ)ブタン-2-アミン;
(S)-1-(5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イルオキシ)ブタン-2-アミン;
(S)-1-(5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イルオキシ)-4-メチルペンタン-2-アミン;
(2S)-4-メチル-1-(5-メチル-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イルオキシ)ペンタン-2-アミン;
(2R)-4-メチル-1-(5-メチル-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イルオキシ)ペンタン-2-アミン;
(2S)-1-(5-シクロプロピル-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イルオキシ)-4-メチルペンタン-2-アミン;
(2R)-4-メチル-1-(5-メチル-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イルオキシ)ペンタン-2-アミン;
(2S)-1-(5-エチル-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イルオキシ)-4-メチルペンタン-2-アミン;
(S)-8-(2-アミノ-4-メチルペンチルオキシ)-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-5-オン;
(S)-N-(8-(2-アミノ-4-メチルペンチルオキシ)-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アセトアミド
(S)-8-(2-アミノ-4-メチルペンチルオキシ)-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-4-アミン;
(S)-1-(9-ブロモ-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イルオキシ)-4-メチルペンタン-2-アミン;
8-(((S)-2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-5-メチル-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-4-アミン;
(S)-1-((1-フルオロ-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-アミン;
1-(5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イルオキシ)-5,5,5-トリフルオロペンタン-2-アミン;
(S)-N-(8-(2-アミノ-4-メチルペンチルオキシ)-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-2-イル)アセトアミド;
(S)-4-メチル-1-(スピロ[クロメノ[3,4-c]ピリジン-5,3'-オキセタン]-8-イルオキシ)ペンタン-2-アミン;
(8-(((S)-2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-5-(クロロメチル)-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-5-イル)メタノール;
(2S)-1-(9-ブロモ-5-メチル-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イルオキシ)-4-メチルペンタン-2-アミン;
8-((S)-2-アミノ-4-メチルペンチルオキシ)-5-メチル-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-9-カルボニトリル;
(S)-8-(2-アミノ-4-メチルペンチルオキシ)-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-9-カルボニトリル;
(2S)-1-シクロペンチル-3-(5-メチル-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イルオキシ)プロパン-2-アミン;
(S)-8-(2-アミノ-4-メチルペンチルオキシ)-9-ブロモ-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-5-オン;
4-フルオロ-4-メチル-1-(5-メチル-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イルオキシ)ペンタン-2-アミン;
(2S)-1-((9-クロロ-5-(トリフルオロメチル)-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-アミン;
(S)-1-(((R)-9-クロロ-5-(トリフルオロメチル)-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-アミン;
(S)-1-(((S)-9-クロロ-5-(トリフルオロメチル)-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-アミン;
(2S)-1-((9-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イル)オキシ)-4-メチルペンタン-2-アミン;
8-(((S)-2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-5-メチル-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-2-アミン;
N-(8-(((S)-2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-5-メチル-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-2-イル)アセトアミド;
(2S)-1-(9-ヨード-5-メチル-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イルオキシ)-4-メチルペンタン-2-アミン;
(S)-N-(8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-9-クロロ-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-2-イル)アセトアミド;
(S)-8-(2-アミノ-4-メチルペンチルオキシ)-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-2-アミン;
(S)-8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-4-メチル-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-5-オン;
(S)-N-(8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-7-メチル-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-2-イル)アセトアミド;
N-(8-((2-アミノ-5,5,5-トリフルオロペンチル)オキシ)-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-2-イル)アセトアミド;
(S)-N-(8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-7-メトキシ-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-2-イル)アセトアミド;
(S)-N-(8-(2-アミノ-4-メチルペンチルオキシ)-7-(ジフルオロメチル)-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-2-イル)アセトアミド;
(S)-4-メチル-1-((2-メチル-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-8-イル)オキシ)ペンタン-2-アミン;
(R)-N-(8-(2-アミノ-4-メチルペンチルオキシ)-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-2-イル)アセトアミド;
(S)-N-(8-((2-アミノ-4-メチルペンチル)オキシ)-7-フルオロ-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-2-イル)アセトアミド;
(S)-N-(8-(2-アミノ-4-メチルペンチルオキシ)-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミド;
(S)-メチル 8-(2-アミノ-4-メチルペンチルオキシ)-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-2-イルカルバメート;または、
N-(8-(2-アミノ-2,4-ジメチルペンチルオキシ)-5H-クロメノ[3,4-c]ピリジン-2-イル)アセトアミド
から選択される化合物あるいはその医薬的に許容される塩。 - 医薬的に許容される量の請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩ならびに医薬的に許容される担体を含む組成物。
- AAK1を請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩と接触させることを含む、アダプター関連キナーゼ1(AAK1)活性を阻害する方法。
- AAK1活性が介在する疾患または障害を処置または制御する方法であって、それを必要としている患者に治療上有効な量の請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む、該方法。
- 該疾患または障害が、アルツハイマー病、双極性障害、疼痛、パーキンソン病、または統合失調症から選択される、請求項１０に記載の方法。
- 該疼痛が神経傷害性疼痛である、請求項１１に記載の方法。
- 該神経傷害性疼痛が線維筋痛症または末梢神経障害である、請求項１２に記載の方法。
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