JP2002523415A - 新規な化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は外因的にまたは内因的に刺激された胃酸分泌を抑制し、そのため胃腸の炎症性疾患の予防および治療に使用することができる式（Ｉ） 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【技術分野】

本発明は外因的にまたは内因的に刺激された胃酸分泌を抑制し、そのため胃腸
の炎症性疾患の予防および治療に使用することができる新規化合物およびその治
療的に許容しうる塩に関する。さらに、本発明は治療に使用される本発明の化合
物；このような新規化合物の製造法；活性成分として少なくとも１種の本発明の
化合物またはその治療的に許容しうる塩を含有する医薬組成物；並びに上記の医
学的使用のための薬剤の製造における活性化合物の使用に関する。

【０００２】

【背景技術】

消化性潰瘍疾患の治療において有用な置換イミダゾ［１,２−ａ］ピリジンは
当該技術分野において知られており、例えばＥＰ−Ｂ−００３３０９４およびＵ
Ｓ ４,４５０,１６４（シェーリングコーポレーション）；ＥＰ−Ｂ−０２０４
２８５およびＵＳ ４,７２５,６０１（藤沢薬品）；ＷＯ ９４１８１９９および
ＷＯ ９５１０５１８（Byk Gulden Lomberg Chem.）；J.J. Kaminskiらの医化学
ジャーナル（第２８巻，８７６−８９２（１９８５年）；第３０巻，２０３１−
２０４６（１９８７年）；第３０巻，２０４７−２０５１（１９８７年）；第３
２巻，１６８６−１７００（１９８９年）および第３４巻，５３３−５４１（１
９９１年））に記載されている。

【０００３】 胃酸ポンプ（Ｈ⁺,Ｋ⁺−ＡＴＰアーゼ）の薬理学について検討する場合はSachs
らのAnnu. Rev. Pharmacol. Toxicol. ３５：２７７−３０５（１９９５年）を
参照されたい。 驚くべきことに、置換イミダゾピリジン誘導体である式Ｉの化合物は胃腸のＨ ⁺ ,Ｋ⁺−ＡＴＰアーゼの阻害剤として、それにより胃酸分泌の抑制剤として有用
であることを見い出した。

【０００４】 一態様において、本発明は一般式Ｉ

【化２１】 ［式中、Ｒ¹は （ａ） Ｈ、 （ｂ） Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、 （ｃ） Ｃ₁−Ｃ₆アルケニル、 （ｄ） ＣＨ₂ＯＨ、 （ｅ） ハロゲンまたは （ｆ） チオシアノであり、 Ｒ²は （ａ） Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、 （ｂ） ヒドロキシアルキル、 （ｃ） Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシＣ₁−Ｃ₆アルキル、 （ｄ） ヒドロキシＣ₁−Ｃ₆アルコキシＣ₁−Ｃ₆アルキル、 （ｅ） Ｃ₁−Ｃ₆アルキルチオＣ₁−Ｃ₆アルキル、 （ｆ） シアノＣ₁−Ｃ₆アルキル、 （ｇ） ハロゲン化Ｃ₁−Ｃ₆アルキルまたは （ｈ） アミノカルボニルＣ₁−Ｃ₆アルキルであり、

【０００５】 Ｒ³は （ａ） Ｈ、 （ｂ） Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、 （ｃ） Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、 （ｄ） ハロゲン、 （ｅ） ヒドロキシＣ₁−Ｃ₆アルキル、 （ｆ） ヒドロキシＣ₁−Ｃ₆アルコキシ、 （ｇ） Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシＣ₁−Ｃ₆アルキル、 （ｈ） Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシＣ₁−Ｃ₆アルコキシ、 （ｉ） Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニル、 （ｊ） Ｃ₁−Ｃ₆アルカノイル、 （ｋ） ハロゲン化Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、 （ｌ） ＮＯ₂、 （ｍ） ＣＮ、 （ｎ） Ｃ₁−Ｃ₆スルホニル、 （ｏ） Ｃ₁−Ｃ₆スルフィニル、 （ｐ） Ｃ₁−Ｃ₆アルキルチオ、 （ｑ） Ｃ₁−Ｃ₆アルキルアミノスルホニル、 （ｒ） Ｃ₁−Ｃ₆(アルキル)₂アミノスルホニル、 （ｓ） アミノスルホニル、 （ｔ） Ｃ₁−Ｃ₆アルキルスルホニルアミノ、 （ｕ） Ｃ₁−Ｃ₆(アルキルスルホニル)₂アミノ、 （ｖ） トリフルオロメチルスルホニルアミノ、 （ｘ） Ｃ₁−Ｃ₆アルキルカルボニルアミノ、 （ｙ） Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニルアミノまたは （ｚ） 場合により１または２個のＣ₁−Ｃ₆アルキル基により置換されるＣ₁
−Ｃ₆アミノカルボニルアミノであり、 Ｒ⁴は （ａ） Ｈ、 （ｂ） Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、 （ｃ） ハロゲン化Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、 （ｄ） Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシまたは （ｅ） ハロゲンであり、 ＡｒはＲ⁵、Ｒ⁶および／またはＲ⁷で置換されるフェニル、チエニル、フラニ
ル、ナフチルまたはピリジル基であり、

【０００６】 Ｘは

【化２２】 であり、 Ｒ⁵は （ａ） Ｈ、 （ｂ） Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、 （ｃ） Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、 （ｄ） ヒドロキシ、 （ｅ） ヒドロキシＣ₁−Ｃ₆アルキル、 （ｆ） ヒドロキシＣ₁−Ｃ₆アルコキシ、 （ｇ） ハロゲン化Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、 （ｈ） ハロゲン化Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、 （ｉ） Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシＣ₁−Ｃ₆アルキル、 （ｊ） ハロゲン、 （ｋ） ヒドロキシＣ₁−Ｃ₆アルコキシＣ₁−Ｃ₆アルキル、 （ｌ） ＣＮ、 （ｍ） Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニル、 （ｎ） Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニルオキシ、 （ｏ） Ｃ₁−Ｃ₆アルキルスルホニルオキシ、 （ｐ） トリフルオロメチルスルホニルオキシ、 （ｑ） Ｃ₁−Ｃ₆アシルオキシＣ₁−Ｃ₆アルキル、 （ｒ） Ｃ₁−Ｃ₆アルキルスルホニルＣ₁−Ｃ₆アルキル、 （ｓ） Ｃ₁−Ｃ₆アルキルスルフィニルＣ₁−Ｃ₆アルキル、 （ｔ） Ｃ₁−Ｃ₆アルキルチオＣ₁−Ｃ₆アルキル、 （ｕ） Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニルアミノＣ₁−Ｃ₆アルキル、 （ｖ） アリール、 （ｘ） アミノＣ₁−Ｃ₆アルキル、 （ｙ） ＮＨＣ＝ＯＲ¹² （ｚ） ＨまたはＣ₁−Ｃ₄アルキル置換

【化２３】 （ａａ） ＨまたはＣ₁−Ｃ₄アルキル置換

【化２４】 または （ａｂ） Ｃ₁−Ｃ₆アルキルスルホニルアミノであり、

【０００７】 Ｒ⁶は （ａ） Ｈ、 （ｂ） Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、 （ｃ） ハロゲン、 （ｄ） ヒドロキシＣ₁−Ｃ₆アルキル、 （ｅ） ハロゲン化Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、 （ｆ） ハロゲン化Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、 （ｅ） Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシＣ₁−Ｃ₆アルキルまたは （ｆ） ＣＮであり、 Ｒ⁷は （ａ） Ｈ、 （ｂ） Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、 （ｃ） Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、 （ｄ） ハロゲン、 （ｅ） ＮＯ₂、 （ｆ） ハロゲン化Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、 （ｇ） ハロゲン化Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、 （ｈ） アリールオキシまたは （ｉ） ＣＮであり、

【０００８】 Ｒ⁸は （ａ） Ｈまたは （ｂ） Ｃ₁−Ｃ₆アルキルであり、 Ｒ¹²は （ａ） Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、 （ｂ） Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシＣ₂−Ｃ₄アルコキシ、 （ｃ） ＮＨ₂、 （ｄ） ヒドロキシＣ₂−Ｃ₄アルコキシ、 （ｅ） Ｃ₁−Ｃ₆アルキルカルボニルオキシＣ₂−Ｃ₄アルコキシ、 （ｆ） ハロゲン化Ｃ₂−Ｃ₄アルコキシ、 （ｇ） ハロゲン化Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、 （ｈ） ヒドロキシＣ₁−Ｃ₄アルキル、 （ｉ） Ｃ₁−Ｃ₆アルキルカルボニルオキシＣ₁−Ｃ₄アルキル、 （ｊ） アリール、 （ｋ） アリールＣ₁−Ｃ₄アルキル、 （ｌ） Ｃ₁−Ｃ₄スルファニルＣ₂−Ｃ₄アルコキシ、 （ｍ） Ｃ₁−Ｃ₄スルフィニルＣ₂−Ｃ₄アルコキシまたは （ｎ） Ｃ₁−Ｃ₄スルホニルＣ₂−Ｃ₄アルコキシであり、 Ｒ⁵およびＲ⁶はＸのオルト位にあり、 Ｒ⁷はＸのメタまたはパラ位にあり、

【０００９】 Ｒ⁵およびＲ⁸は一緒になってヒドロキシ−またはアルコキシ−置換５−または
６−員環を形成するが、 但し、Ｒ³およびＲ⁴のうち１つはＨまたはハロゲンでなく、 またＲ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷のうち少なくとも１つはＨでなく、 またＲ⁵が（ｙ）、（ｚ）、（ａａ）または（ａｂ）である場合、Ｒ³およびＲ ⁴ のうち少なくとも１つはＨでなく、 またＲ¹がＨまたはＣｌである場合、ＸＡｒはＯＣＨ₂Ａｒでなく、 またＲ¹がＨ、ハロゲンまたはＣＨ₂ＯＨである場合、Ｒ⁵およびＲ⁶のうち少な
くとも１つはＣ₁−Ｃ₆アルキルであり、 またＲ²がＣＨ₂ＯＨまたはＣＨ₂ＣＮである場合、Ｒ⁵およびＲ⁶のうち少なく
とも１つはＣ₁−Ｃ₆アルキルである］の化合物またはその薬学的に許容しうる塩
に関する。

【００１０】 「アリール」なる用語は場合によりＨ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキ
シ、ハロゲンまたはＣＦ₃から選択される１〜３個の置換基により置換されるフ
ェニル、ナフチル、チエニル、フリル、ピリジルまたはイミダゾリルを含む。 本明細書で使用される「Ｃ₁−Ｃ₆アルキル」なる用語は１〜６個の炭素原子を
有する直鎖状または分枝鎖状アルキル基を意味する。Ｃ₁−Ｃ₆アルキルの例はメ
チル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−
ブチル、ｔ−ブチル、直鎖状および分枝鎖状のペンチルおよびヘキシルである。

【００１１】 「ハロゲン」なる用語はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含む。 「ピリジル」なる用語は２−、３−および４−異性体を含み、「チエニル」お
よび「フラニル」なる用語は２−および３−異性体を含む。 両方の純粋なエナンチオマー、ラセミ混合物および２つのエナンチオマーの不
均等混合物は本発明の範囲内である。可能なすべてのジアステレオマー形態（純
粋なエナンチオマー、ラセミ混合物および２つのエナンチオマーの不均等混合物
）は本発明の範囲内であることは理解すべきである。式Ｉの化合物の生物学的作
用を有する式Ｉの化合物の誘導体もまた本発明に含まれる。

【００１２】 工程条件に応じて、式Ｉの最終生成物は中性または塩形態で得られる。これら
の最終生成物の遊離塩基および塩は共に本発明の範囲内である。 新規化合物の酸付加塩はそれ自体知られている方法でアルカリのような塩基性
物質を使用して、またはイオン交換により遊離塩基に変換することができる。得
られる遊離塩基はまた、有機または無機酸と塩を生成することができる。

【００１３】 酸付加塩の製造では、好ましくは適当な治療的に許容しうる塩を生成する酸が
使用される。このような酸の例は塩酸のようなハロゲン化水素酸、硫酸、リン酸
、硝酸；脂肪族、脂環式、芳香族または複素環式カルボン酸またはスルホン酸、
例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、
酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、ピル
ビン酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、エンボニック酸（embonic acid）、メタンス
ルホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ハロゲンベンゼン
スルホン酸、トルエンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸である。

【００１４】 好ましい本発明の化合物はＲ¹がＨ、ＣＨ₃またはＣＨ₂ＯＨであり、 Ｒ²がＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ、ＣＨ₂ＣＨ₂ＳＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₂
ＯＣＨ₃またはＣＨ₂ＣＨ₂ＣＮであり、 Ｒ³がＨ、ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₃、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＨ₃、ＯＣＨ₂ＣＨ₃、Ｃ
Ｈ₂ＯＨ、ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ、ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ、ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₃、ＯＣＨ₂Ｃ
Ｈ₂ＯＣＨ₃、Ｃ＝ＯＯＣＨ₃、Ｃ＝ＯＯＣＨ₂ＣＨ₃、Ｃ＝ＯＣＨ₃、Ｃ＝ＯＣＨ₂
ＣＨ₃、Ｃ＝ＯＣＨ(ＣＨ₃)₂またはＣ＝ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃であり、 Ｒ⁴がＨ、ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₃、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＨ₃またはＯＣＨ₂ＣＨ₃
であり、 Ａｒがフェニル、チエニル、フリルまたはナフチルであり、 Ｘが

【化２５】 であり、 Ｒ⁵がＨ、ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₃、ＯＣＨ₃、ＯＨ、ＣＨ₂ＯＨ、ＣＨ₂ＯＣＨ₃、Ｃ
Ｈ₂ＣＨ₂ＯＨ、ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₃、ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ、ＯＣ＝ＯＯＣＨ₃、ＯＣ
＝ＯＣＨ₂ＣＨ₃、ＯＣＨＦ₂、ＯＣＦ₃、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、フェニル、ＣＨ ₂ ＣＨ₂ＯＣ＝ＯＣＨ₃、ＣＨ₂ＮＨＣ＝ＯＯＣＨ₃またはＣＨ₂ＮＨＣ＝ＯＯＣＨ₂
ＣＨ₃であり、 Ｒ⁶がＨ、ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₃、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＯＣＦ₂Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ
またはＣＨ₂ＯＣＨ₃であり、 Ｒ⁷がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ₂ＨまたはＯＣＦ₃であり、 Ｒ⁸がＨ、ＣＨ₃またはＣＨ₂ＣＨ₃である式Ｉの化合物である。

【００１５】 より好ましい本発明の化合物はＲ¹がＨ、ＣＨ₃またはＣＨ₂ＯＨであり、 Ｒ²がＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₃、ＣＨ₂ＯＨ、ＣＨ₂ＳＣＨ₃、ＣＨ₂ＯＣＨ₃またはＣ
Ｈ₂ＣＮであり、 Ｒ³がＨ、ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₃、ＯＣＨ₃、ＯＣＨ₃、ＣＨ₂ＯＨ、Ｃ＝ＯＯＣＨ₃ 、Ｃ＝ＯＯＣＨ₂ＣＨ₃、Ｃ＝ＯＣＨ₃、Ｃ＝ＯＣＨ₂ＣＨ₃またはＣ＝ＯＣＨ₂ＣＨ ₂ ＣＨ₃であり、 Ｒ⁴がＨまたはＣＨ₃であり、 Ａｒがフェニル、チエニルまたはフリルであり、 Ｘは

【化２６】 であり、 Ｒ⁵がＨ、ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₃、ＯＣＨ₃、ＯＨ、ＣＨ₂ＯＨ、ＣＨ₂ＯＣＨ₃、Ｃ
Ｈ₂ＣＨ₂ＯＨ、ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₃、ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ、ＯＣ＝ＯＯＣＨ₃、ＯＣ
＝ＯＣＨ₂ＣＨ₃、ＯＣＨＦ₂、ＯＣＦ₃、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣ
＝ＯＣＨ₃、ＣＨ₂ＮＨＣ＝ＯＯＣＨ₃またはＣＨ₂ＮＨＣ＝ＯＯＣＨ₂ＣＨ₃であり
、 Ｒ⁶がＨ、ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₃、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＯＣＦ₂Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ
またはＣＨ₂ＯＣＨ₃であり、 Ｒ⁷がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ₂ＨまたはＯＣＦ₃であり、 Ｒ⁸がＨまたはＣＨ₃である式Ｉの化合物である。

【００１６】 製造 本発明はまた、一般式Ｉの化合物を製造するための下記方法Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、
Ｅを提供する。 方法Ａ 一般式Ｉの化合物を製造するための方法Ａは次の工程からなる： 一般式II

【化２７】 （式中、Ｘ¹はＮＨ₂またはＯＨであり、そしてＲ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は式Ｉで
定義された通りである）の化合物を一般式III

【化２８】 （式中、Ａｒは式Ｉで定義された通りであり、そしてＹは脱離基、例えばハロゲ
ン化物、トシルオキシまたはメシルオキシである）の化合物と反応させて式Ｉの
化合物を得ることができる。

【００１７】 この反応は好都合には、不活性溶媒、例えばアセトン、アセトニトリル、ジメ
トキシエタン、メタノール、エタノールまたはジメチルホルムアミド中で塩基を
用いて、またはそれなしで行なわれる。塩基は例えば水酸化ナトリウムおよび水
酸化カリウムのような水酸化アルカリ金属；炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウム
のような炭酸アルカリ金属；またはトリエチルアミンのような有機アミンである
。

【００１８】 方法Ｂ ＸがＮＨである一般式Ｉの化合物を製造するための方法Ｂは次の工程からなる
： 一般式IV

【化２９】 （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は式Ｉで定義された通りである）の化合物を一
般式Ｖ

【化３０】 （式中、Ａｒは式Ｉで定義された通りである）の化合物とルイス酸、例えば塩化
亜鉛の存在下で反応させて一般式VI

【化３１】 （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＡｒは式Ｉで定義された通りである）の化合
物とし、その後一般式VIの化合物を例えばホウ水素化ナトリウムまたはシアノホ
ウ水素化ナトリウムを使用することにより還元して一般式Ｉ（式中、ＸはＮＨで
ある）の化合物を得ることができる。反応は標準条件下、メタノールまたはエタ
ノールのような不活性溶媒中で行なわれる。

【００１９】 方法Ｃ Ｒ¹がＣＨ₂ＯＨまたはＨである一般式Ｉの化合物を製造するための方法Ｃは次
の工程からなる： 一般式VII

【化３２】 （式中、Ｘ¹はＮＨ₂またはＯＨであり、そしてＲ²、Ｒ³およびＲ⁴は式Ｉで定義
された通りである）の化合物を一般式III

【化３３】 （式中、Ａｒは式Ｉで定義された通りであり、そしてＹは脱離基、例えばハロゲ
ン化物、トシルオキシまたはメシルオキシである)の化合物と反応させて式VIII

【化３４】 （式中、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、ＡｒおよびＸは式Ｉで定義された通りである）の化合
物を得ることができる。

【００２０】 この反応は好都合には、不活性溶媒、例えばアセトン、アセトニトリル、ジメ
トキシエタン、メタノール、エタノールまたはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中
で塩基を用いて、またはそれなしで行なわれる。塩基は例えば水酸化ナトリウム
および水酸化カリウムのような水酸化アルカリ金属；炭酸カリウムおよび炭酸ナ
トリウムのような炭酸アルカリ金属；またはトリエチルアミンのような有機アミ
ンである。 一般式VIIIの化合物は例えばテトラヒドロフランまたはエーテル中で水素化リ
チウムアルミニウムを使用することにより還元して一般式Ｉ（式中、Ｒ¹はＣＨ₂ ＯＨである）の化合物を得る。 一般式VIIIの化合物を例えば水酸化ナトリウムのような塩基、または塩酸のよ
うな酸を使用することにより加水分解し、その後ジフェニルエーテルのような不
活性溶媒中で脱カルボキシして式Ｉ（式中、Ｒ¹はＨである）の化合物を得る。

【００２１】 方法Ｄ Ｒ¹がＣＨ₂ＯＨであり、そしてＸがＮＨである一般式Ｉの化合物を製造するた
めの方法Ｄは次の工程からなる： 式IX

【化３５】 （式中、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は式Ｉで定義された通りである） の化合物を一般式Ｖ

【化３６】 （式中、Ａｒは式Ｉで定義された通りである）の化合物とルイス酸、例えば塩化
亜鉛の存在下で反応させて式Ｘ

【化３７】 （式中、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＡｒは式Ｉで定義された通りである）の化合物と
し、その後一般式Ｘの化合物を例えばホウ水素化ナトリウムまたはシアノホウ水
素化ナトリウムを使用することにより還元して一般式XI

【化３８】 （式中、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＡｒは式Ｉで定義された通りである）の化合物を
得る。反応は標準条件下、メタノールまたはエタノールのような不活性溶媒中で
行なわれる。

【００２２】 一般式XIの化合物を例えばテトラヒドロフランまたはエーテル中で水素化リチ
ウムアルミニウムを使用することにより還元して一般式Ｉ（式中、Ｒ¹はＣＨ₂Ｏ
Ｈであり、そしてＸはＮＨである）の化合物を得る。 式XIの化合物を例えば水酸化ナトリウムのような塩基、または塩酸のような酸
を使用することにより加水分解し、その後ジフェニルエーテルのような不活性溶
媒中で脱カルボキシして式Ｉ（式中、Ｒ¹はＨである）の化合物を得る。

【００２３】 方法Ｅ 一般式XII

【化３９】 （式中、Ｒ³、Ｒ⁴およびＡｒは式Ｉで定義された通りである）の化合物を一般式
Ｒ²ＣＯＣＨ(Ｚ)Ｒ¹（式中、Ｚは脱離基、例えばＢｒまたはＣｌである）のα−
ハロカルボニル中間体と不活性溶媒、例えばアセトニトリルまたはエタノール中
で縮合させて一般式XIII

【化４０】 （式中、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＡｒは式Ｉで定義された通りである）の化合物を
生成する。

【００２４】 医学的使用 別の見地において、本発明は治療に使用される、特に胃腸の炎症性疾患の治療
に使用される式Ｉの化合物に関する。本発明はまた、胃酸分泌を抑制するための
、または胃腸の炎症性疾患を治療するための薬剤の製造における式Ｉの化合物の
使用を提供する。 したがって、本発明はヒトを含む哺乳動物において胃腸の炎症性疾患および胃
酸と関係がある疾患、例えば胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、逆流性食道炎および
ゾリンジャー−エリソン症候群を予防および治療するために使用することができ
る。さらに、本化合物は胃の分泌抑制効果が所望される他の胃腸疾患、例えばガ
ストリン産生腫瘍の患者、および急性胃腸上部出血の患者を治療するために使用
することができる。これらはまた、集中治療室にいる患者において、さらに手術
の前後に酸の吸引およびストレス潰瘍形成を予防するために使用することができ
る。 活性物質の典型的な１日用量は広範囲内で変動し、例えば各患者の個々の要求
、投与経路および疾患のような種々の要因に依存する。一般に、経口および非経
口投与量は１日あたり５〜１０００mgの活性物質である。

【００２５】 医薬製剤 さらに別の見地において、本発明は活性成分として少なくとも１種の本発明の
化合物またはその治療的に許容しうる塩を含有する医薬組成物に関する。 本発明の化合物は他の活性成分、例えばアモキシシリンのような抗生物質と配
合して使用することもできる。 臨床的に使用する場合、本発明の化合物は経口、経腸、非経口または他の投与
経路に適した医薬製剤に製剤化される。医薬製剤は本発明の化合物を１種以上の
薬学的に許容しうる成分と組み合わせて含有する。担体は固体、半固体または液
体の希釈剤、あるいはカプセルである。これらの医薬製剤は本発明の別の目的で
ある。通常、活性化合物の量は製剤の０.１〜９５重量％であり、非経口使用の
場合は好ましくは製剤の０.１〜２０重量％であり、そして経口投与の場合は好
ましくは製剤の０.１〜５０重量％である。

【００２６】 経口投与に適した投与単位形態の本発明の化合物を含有する医薬製剤を製造す
る場合、選択された化合物を固体粉末成分、例えばラクトース、サッカロース、
ソルビトール、マンニトール、スターチ、アミロペクチン、セルロース誘導体、
ゼラチン、または他の適当な成分、さらに崩壊剤および潤滑剤、例えばステアリ
ン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリルフマル酸ナトリウムお
よびポリエチレングリコールワックスと混合することができる。次に、混合物を
加工して顆粒剤に、または加圧して錠剤にすることができる。

【００２７】 軟質ゼラチンカプセル剤は活性化合物または本発明の化合物、植物油、脂肪、
または他の適当な軟質ゼラチンカプセル剤用ビヒクルの混合物を含有するカプセ
ルを用いて製造することができる。硬質ゼラチンカプセル剤は活性化合物の顆粒
を含有する。硬質ゼラチンカプセル剤はまた、活性化合物を固体粉末成分、例え
ばラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、ポテトスターチ、
コーンスターチ、アミロペクチン、セルロース誘導体またはゼラチンと組み合わ
せて含有してもよい。

【００２８】 経腸投与に適した投与単位は（ｉ）中性脂肪基剤と混合した活性物質を含有す
る坐剤の形態；（ii）活性物質を植物油、パラフィン油または他の適当な経腸ゼ
ラチンカプセル剤用ビヒクルと混合して含有する経腸ゼラチンカプセル剤の形態
；（iii）既製のミクロ浣腸剤の形態；あるいは（iv）投与直前に適当な溶媒で
復元される乾燥ミクロ浣腸剤の形態で製造することができる。

【００２９】 経口投与用液状製剤はシロップ剤または懸濁剤、例えば０.１〜２０重量％の
活性成分を含有し、残りが糖または糖アルコールとエタノール、水、グリセロー
ル、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコールの混合物からなる溶液
または懸濁液の形態で製造することができる。所望により、このような液状製剤
は着色剤、芳香剤、サッカリンおよびカルボキシメチルセルロースまたは他の濃
稠化剤を含有してもよい。経口投与用液状製剤はまた、使用前に適当な溶媒で復
元される乾燥粉末の形態で製造することもできる。

【００３０】 非経口投与用液剤は好ましくは０.１〜１０重量％の濃度の薬学的に許容しう
る溶媒中における本発明の化合物の溶液として製造することができる。これらの
液剤はまた、安定化成分および／または緩衝成分を含有してもよく、アンプルま
たはバイアル形態の投与単位に計量分配される。非経口投与用液剤はまた、使用
前即座に適当な溶媒で復元される乾燥製剤として製造することができる。

【００３１】 本発明の化合物はまた、例えばヒト胃粘膜のヘリコバクターピロリ菌による感
染と関係がある症状の治療または予防において、他の活性成分と配合して使用す
ることができる。このような他の活性成分は抗菌剤、特に ・β−ラクタム抗生物質、例えばアモキシシリン、アンピシリン、セファロチ
ン、セファクロルまたはセフィキシム； ・マクロライド、例えばエリスロマイシンまたはクラリスロマイシン； ・テトラサイクリン、例えばテトラサイクリンまたはドキシサイクリン； ・アミノグリコシド、例えばゲンタマイシン、カナマイシンまたはアミカシン
； ・キノロン、例えばノルフロキサシン、シプロフロキサシンまたはエノキサシ
ン； ・その他、例えばメトロニダゾール、ニトロフラントインまたはクロラムフェ
ニコール；あるいは ・ビスマス塩、例えば次クエン酸ビスマス、次サリチル酸ビスマス、次炭酸ビ
スマス、次硝酸ビスマスまたは次没食子酸ビスマスを含有する製剤である。

【００３２】

【実施例】

１．本発明の化合物の製造 ［実施例１.１］ ２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−６−メトキシイミ
ダゾ［１,２−ａ］ピリジンの合成 ８−アミノ−６−メトキシ−２,３−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン（０.４
ｇ、２.０９ミリモル）、２,６−ジメチルベンジルクロライド（０.３２ｇ、２.
０７ミリモル）、炭酸ナトリウム（０.４ｇ）、沃化カリウム（０.２ｇ）および
アセトニトリル（５ml）の混合物を５時間還流した。溶媒を蒸発させ、残留物を
クロマトグラフィー（塩化メチレン：酢酸エチル＝７０：３０）により精製して
２５０mg（３９％）の所望の生成物を得た。 実施例１.２〜１.６、１.９〜１.１６、１.１８〜１.２８、１.３０〜１.４０
、１.４８〜１.５０および１.７８〜１.７９は実施例１に従って製造した。

【００３３】 ［実施例１.２］ ２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−６−ニトロイミダ
ゾ［１,２−ａ］ピリジンの合成 収率：８６％ ¹H-NMR(300MHz, CDCl₃)：δ 2.3(s, 3H), 2.35(s, 6H), 2.45(s, 3H), 4.4(d,
2H), 5.05(bs, 1H), 6.9(s, 1H), 7.05-7.15(m, 3H), 8.4(s, 1H)

【００３４】 ［実施例１.３］ ２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−６−トリフルオロ
メチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジンの合成 収率：８１％ ¹H-NMR(300MHz, CDCl₃)：δ 2.35(s, 6H), 2.38(s, 6H), 2.4(s, 3H), 4.3(d,
2H), 4.95(bs, 1H), 6.25(s, 1H), 6.75(d, 2H), 7.6(s, 1H)

【００３５】 ［実施例１.４］ ８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−２,３,５−トリメチルイミダゾ［１,
２−ａ］ピリジンの合成 収率：５２％ ¹H-NMR(300MHz, CDCl₃)：δ 2.3(s, 3H), 2.4(6H), 2.65(s, 3H), 2.75(s, 3H
), 4.3(d, 2H), 4.65(bs, 1H), 6.05(d, 1H), 6.3(d, 1H), 6.95-7.15(m, 3H)

【００３６】 ［実施例１.５］ ８−（２−メチルベンジルアミノ）−２,３,６−トリメチルイミダゾ［１,２−
ａ］ピリジンの合成 収率：６０％ ¹H-NMR(300MHz, CDCl₃)：δ 2.25(s, 3H), 3.32(s, 3H), 2.36(s, 3H), 2.38(
s, 3H), 4.38(d, 2H), 5.20(t, 1H), 5.93(s, 1H), 7.02(s, 1H), 7.17-7.33(m,
4H)

【００３７】 ［実施例１.６］ エチル８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−２,３−ジメチルイミダゾ［１
,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシレートの合成 収率：３７％ ¹H-NMR(300MHz, CDCl₃)：δ 1.45(t, 3H), 2.35(s, 3H), 2.4(s, 6H), 2.45(s
, 3H), 4.4-4.5(m, 4H), 4.85(bs, 1H), 6.75(s, 1H), 7.05-7.15(m, 3H), 8.05
(s, 1H)

【００３８】 ［実施例１.７］ ８−（４−メトキシ−２,６−ジメチルベンジルアミノ）−２,３−ジメチルイミ
ダゾ［１,２−ａ］ピリジンの合成 ８−アミノ−２,３−ジメチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン（０.５ｇ、３.
１ミリモル）、４−メトキシ−２,６−ジメチルベンズアルデヒド（０.５１ｇ、
３.１１ミリモル）をメタノール（１０ml）に溶解し、その後メタノール（５ml
）に溶解した塩化亜鉛（０.５１ｇ、３.８２ミリモル）を加えた。シアノホウ水
素化ナトリウムを少しずつ加え、混合物を窒素下で３時間還流した。混合物を０
〜５℃で攪拌し、１Ｍ水酸化ナトリウム（２０ml）を加えた。２×５０mlの塩化
メチレンで抽出した後、合一した有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカ上のクロマトグラフィー（ジク
ロロメタン：酢酸エチル＝１：１）により処理して０.５８ｇ（６０％）の表題
化合物を得た。 ¹H-NMR(300MHz, CDCl₃)：δ 2.35(s, 12H), 3.79(s, 3H), 4.27(d, 2H), 4.75
(t, 1H), 6.19(d, 1H), 6.59(s, 2H), 6.69-6.75(m, 1H), 7.24(d, 1H) 実施例１.８、１.１７および１.４１〜１.４５は実施例７に従って製造した。

【００３９】 ［実施例１.８］ ８−［（２,６−ビスメトキシメチル）ベンジルアミノ］−２,３,６−トリメチ
ルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジンの合成 収率：５４％ ¹H-NMR(300MHz, CDCl₃)：δ 2.25(s, 3H), 2.3(s, 6H), 3.35(s, 6H), 4.45(d
, 2H), 4.5(s, 4H), 4.95(bs, 1H), 6.15(s, 1H), 7.0(s, 1H), 7.2-7.35(m, 3H
) 実施例１.９〜１.２８は実施例１.１に従って製造した。

【００４０】 ［実施例１.９］ ８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−３−フルオロ−２−メチルイミダゾ
［１,２−ａ］ピリジンの合成 収率：３３％ ¹H-NMR(300MHz, CDCl₃)：δ 2.3(s, 3H), 2.35(s, 6H), 4.3(d, 2H), 4.8(bs,
1H), 6.15(d, 1H), 6.7(t, 1H), 6.95-7.15(m, 3H), 7.25(d, 1H)

【００４１】 ［実施例１.１０］ ３−クロロ−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−２−メチルイミダゾ［
１,２−ａ］ピリジンの合成 収率：０.６％ ¹H-NMR(300MHz, CDCl₃)：δ 2.4(s, 6H), 2.45(s, 3H), 4.35(d, 2H), 4.8(bs
, 1H), 6.3(d, 1H), 6.8(t, 1H), 7.05-7.15(m, 3H), 7.5(d, 1H)

【００４２】 ［実施例１.１１］ ２,３−ジメチル−８−（２−フェニルベンジルアミノ）−イミダゾ［１,２−ａ
］ピリジンの合成 収率：１５％ ¹H-NMR(300MHz, CDCl₃)：δ 2.35(s, 3H), 2.4(s, 3H), 4.35(d, 2H), 5.35(t
, 1H), 5.85(d, 1H), 6.55(t, 1H), 7.20(d, 1H), 7.25-7.4(m, 8H), 7.55(m, 1
H)

【００４３】 ［実施例１.１２］ ２,３−ジメチル−８−［（２,４−ジメチル−３−フリル）メチルアミノ］−イ
ミダゾ［１,２−ａ］ピリジンの合成 収率：４％ ¹H-NMR(300MHz, CDCl₃)：δ 1.95(s, 3H), 2.25(s, 3H), 2.35(s, 3H), 2.4(s
, 3H), 4.1(d, 2H), 4.9(bs, 1H), 6.15(d, 1H), 6.7(t, 1H), 7.05(s, 1H), 7.
25(d, 1H)

【００４４】 ［実施例１.１３］ ２,３−ジメチル−８−［（２−メチル−１−ナフチル）メチルアミノ］−イミ
ダゾ［１,２−ａ］ピリジン塩酸塩の合成 収率：２４％ ¹H-NMR(300MHz, DMSO)：δ 2.35(s, 3H), 2.45(s, 3H), 2.6(s, 3H), 4.8(d,
2H), 6.6(bs, 1H), 7.15(d, 1H), 7.35-7.55(m, 4H), 7.8-8.1(m, 4H)

【００４５】 ［実施例１.１４］ ８−［（１−ブロモ−２−ナフチル）メチルアミノ］−２,３−ジメチルイミダ
ゾ［１,２−ａ］ピリジンの合成 収率：２１％ ¹H-NMR(300MHz, CDCl₃)：δ 2.3(s, 3H), 2.4(s, 3H), 4.8(d, 2H), 5.8(t, 1
H), 5.95(d, 1H), 6.55(t, 1H), 7.2(d, 1H), 7.45-7.6(m, 3H), 7.68(d, 1H),
7.77(d, 1H), 8.33(d, 1H)

【００４６】 ［実施例１.１５］ ８−（２−エトキシカルボニル−６−メチルベンジルアミノ）−２,３−ジメチ
ルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジンの合成 収率：５％ ¹H-NMR(300MHz, CDCl₃)：δ 1.25(t, 3H), 2.35(s, 6H), 2.45(s, 3H), 4.25(
q, 2H), 4.55(d, 2H), 5.1(bs, 1H), 6.2(d, 1H), 6.7(t, 1H), 7.2-7.35(m, 3H
), 7.65(d, 1H)

【００４７】 ［実施例１.１６］ ８−（２−メトキシ−６−メチルベンジルアミノ）−２,３−ジメチルイミダゾ
［１,２−ａ］ピリジンの合成 収率：３９％ ¹H-NMR(300MHz, CDCl₃)：δ 2.35(s, 6H), 2.4(s, 3H), 3.8(s, 3H), 4.4(d,
2H), 4.9(bs, 1H), 6.25(d, 1H), 6.7-6.85(m, 3H), 7.15(d, 1H), 7.2(d, 1H) 実施例１.１７は実施例１.７に従って製造した。

【００４８】 ［実施例１.１７］ ８−（２−メトキシメチル−６−メチルベンジルアミノ）−２,３−ジメチルイ
ミダゾ［１,２−ａ］ピリジンの合成 収率：５２％ ¹H-NMR(500MHz, CDCl₃)：δ 2.34(s, 3H), 2.35(s, 3H), 2.40(s, 3H), 3.36(
s, 3H), 4.40((d, 2H), 4.50(s, 2H), 4.86(t, 1H), 6.24(d, 1H), 6.71-6.74(m
, 1H), 7.15-7.21(m, 3H), 7.25(d, 1H)

【００４９】 ［実施例１.１８］ ８−（２,６−ジクロロベンジルアミノ）−２,３−ジメチルイミダゾ［１,２−
ａ］ピリジンの合成 収率：４９％ ¹H-NMR(300MHz, CDCl₃)：δ 2.35(s, 3H), 2.4(s, 3H), 4.7(d, 2H), 5.2(bs,
1H), 6.3(d, 1H), 6.7(t, 1H), 7.1-7.4(m, 4H)

【００５０】 ［実施例１.１９］ ８−（２,６−ジブロモベンジルアミノ）−２,３−ジメチルイミダゾ［１,２−
ａ］ピリジンの合成 収率：７０％ ¹H-NMR(500MHz, CDCl₃)：δ 2.45(s, 3H), 2.48(s, 3H), 4.7(d, 2H), 5.15(b
s, 1H), 6.3(d, 1H), 6.7(t, 1H), 7.0(t, 1H), 7.25(d, 1H), 7.55(d, 2H)

【００５１】 ［実施例１.２０］ ２,３−ジメチル−８−（２−トリフルオロメトキシベンジルアミノ）−イミダ
ゾ［１,２−ａ］ピリジン塩酸塩の合成 収率：５１％ ¹H-NMR(300MHz, CDCl₃)：δ 2.3(s, 6H), 2.4(s, 6H), 4.55(d, 2H), 5.7(t,
1H), 5.95(d, 1H), 6.5(t, 1H), 7.1-7.3(m, 4H), 7.45(d, 1H)

【００５２】 ［実施例１.２１］ ２,３−ジメチル−８−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチルベンジルアミ
ノ）−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン塩酸塩の合成 収率：３６％ ¹H-NMR(300MHz, DMSO-d₆)：δ 2.4(s, 3H), 2.45(s, 3H), 4.55(d, 2H), 6.85
(bs, 1H), 7.05(d, 1H), 7.35(t, 1H), 7.7(bs, 3H), 8.0(d, 1H)

【００５３】 ［実施例１.２２］ ２−（［（２,３−ジメチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−８−イル）アミノ
］メチル）フェニルアセテートメタンスルホネートの合成 収率：５８％ ¹H-NMR(600MHz, CDCl₃)：δ 2.04(s, 3H), 2.43(s, 3H), 2.57(s, 3H), 2.68(
s, 3H), 3.08(t, 2H), 4.31(t, 2H), 4.60(s, 2H), 6.47(d, 1H), 7.03-7.06(m,
1H), 7.18-7.40(m, 2H), 7.23-7.24(m, 2H), 7.38-7.40(m, 2H), 7.45(bs, 1H)
, 14.64(s, 1H)

【００５４】 ［実施例１.２３］ ８−（２−エチルベンジルアミノ）−２,３−ジメチルイミダゾ［１,２−ａ］ピ
リジンの合成 収率：３６％ ¹H-NMR(300MHz, CDCl₃)：δ 1.27(t, 3H), 2.35(s, 3H), 2.39(s, 3H), 2.74(
q, 2H), 4.44(d, 2H), 5.30(t, 1H), 6.06(d, 1H), 6.60-6.66(m, 1H), 7.10-7.
30(m, 5H), 7.37(d, 1H)

【００５５】 ［実施例１.２４］ ８−［１−（２,６−ジメチルフェニル）エチルアミノ］−２,３−ジメチルイミ
ダゾ［１,２−ａ］ピリジンの合成 収率：１６％ ¹H-NMR(300MHz, CDCl₃)：δ 1.65(d, 3H), 2.3(s, 3H), 2.4(s, 3H), 2.45(s,
6H), 5.0(m, 1H), 5.4(d, 1H), 5.55(d, 1H), 6.45(t, 1H), 6.9-7.05(m, 3H),
7.1(d, 1H)

【００５６】 ［実施例１.２５］ ８−［１−（２,６−ジメチルフェニル）エトキシ］−２,３−ジメチルイミダゾ
［１,２−ａ］ピリジンの合成 収率：２４％ ¹H-NMR(300MHz, CDCl₃)：δ 1.8(d, 3H), 2.35(s, 3H), 2.45(s, 3H), 2.5(s,
6H), 5.8(q, 1H), 5.95(d, 1H), 6.45(d, 1H), 6.9-7.0(m, 3H), 7.30(d, 1H)

【００５７】 ［実施例１.２６］ ２,３−ジメチル−８−（２−［２−（メチルスルホニル）エチル］−ベンジル
アミノ）−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジンの合成 収率：３４％ ¹H-NMR(0000MHz, CDCl₃)：δ 2.34(s, 6H), 2.67(s, 3H), 3.18-3.33(m, 4H),
4.43(d, 2H), 5.15(t, 1H), 6.14(d, 1H), 6.62-6.68(m, 1H), 7.15-7.30(m, 4
H), 7.37(d, 1H)

【００５８】 ［実施例１.２７］ ８−（２−［２−(メチルカルボニルオキシ)エチル］−４−フルオロ−６−メチ
ルベンジルアミノ）−２,３−ジメチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジンの合成 収率：３３％ ¹H-NMR(300MHz, CDCl₃)：δ 2.01(s, 3H), 2.33(s, 3H), 2.35(s, 3H), 2.37(
s, 3H), 3.00(t, 2H), 4.25(t, 2H), 4.31(d, 2H), 4.78(bs, 1H), 6.22(d, 1H)
, 6.73(t, 1H), 6.80(d, 2H), 7.26(d, 1H)

【００５９】 ［実施例１.２８］ ８−（３−フェノキシベンジルアミノ）−２,３−ジメチルイミダゾ［１,２−ａ
］ピリジンの合成 収率：２０％ ¹H-NMR(300MHz, CDCl₃)：δ 2.3(s, 3H), 2.4(s, 3H), 4.4(m, 2H), 5.5(m, 1
H), 6.0(d, 1H), 6.55(t, 1H), 6.85-7.35(m, 10H)

【００６０】 ［実施例１.２９］ ８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−２,３−ジメチル−７−ニトロイミダ
ゾ［１,２−ａ］ピリジンの合成 ２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−イミダゾ［１,
２−ａ］ピリジン（２.０ｇ、７.１６ミリモル）を酢酸（３０ml）に溶解し、硝
酸（０.５３ｇ、７.５７ミリモル）を加えた。混合物を８０〜８５℃まで加熱し
、この温度で３時間攪拌した。大部分の酢酸を蒸発させた後、残留物を塩化メチ
レンおよび水に分配した。有機層を炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、溶媒を減圧下
に除去した。残留物を塩化メチレン（１００ml）に溶解し、シリカゲル（１０ｇ
）を通してろ過し、塩化メチレンを減圧下で除去した。塩化メチレン（１００％
）を使用するクロマトグラフィーにより処理して０.４ｇ（１７％）の表題化合
物を得た。 実施例１.３０〜１.４０は実施例１.１に従って製造した。 実施例１.３０および１.３１を２−クロロ−６−メチルベンジルブロミドおよ
び３−クロロ−２−メチルベンジルブロミドの混合物から製造した。収率は８−
アミノ−２,３−ジメチル−６−メチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジンに関する
。

【００６１】 ［実施例１.３０］ ８−（２−クロロ−６−メチルベンジルアミノ）−２,３,６−トリメチルイミダ
ゾ［１,２−ａ］ピリジンの合成 収率：３４％ ¹H-NMR(300MHz, CDCl₃)：δ 2.35(s, 9H), 2.55(s, 3H), 4.5(d, 2H), 4.85(b
s, 1H), 6.1(s, 1H), 7.05(s, 1H), 7.1-7.3(m, 3H)

【００６２】 ［実施例１.３１］ ８−（３−クロロ−２−メチルベンジルアミノ）−２,３,６−メチルイミダゾ［
１,２−ａ］ピリジンの合成 収率：２７％ ¹H-NMR(300MHz, CDCl₃)：δ 2.25(s, 3H), 2.35(s, 3H), 2.4(s, 3H), 2.45(s
, 3H), 4.4(d, 2H), 5.25(t, 1H), 5.85(s, 1H), 7.0-7.1(m, 2H), 7.25-7.35(m
, 2H) 実施例１.３２および１.３３を２−ブロモ−６−メチルベンジルブロミドおよ
び３−ブロモ−２−メチルベンジルブロミドの混合物から製造した。収率は８−
アミノ−２,３−ジメチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジンに関する。

【００６３】 ［実施例１.３２］ ８−（２−ブロモ−６−メチルベンジルアミノ）−２,３−ジメチルイミダゾ［
１,２−ａ］ピリジンの合成 収率：２５％ ¹H-NMR(300MHz, CDCl₃)：δ 2.35(s, 6H), 2.45(s, 3H), 4.55(d, 2H), 4.85(
bs, 1H), 6.25(d, 1H), 6.75(t, 1H), 7.05-7.2(m, 2H), 7.25(d, 1H), 7.4(d,
1H)

【００６４】 ［実施例１.３３］ ８−（３−ブロモ−２−メチルベンジルアミノ）−２,３−ジメチルイミダゾ［
１,２−ａ］ピリジンの合成 収率：１６％ ¹H-NMR(300MHz, CDCl₃)：δ 2.35(s, 3H), 2.4(s, 3H), 2.45(s, 3H), 4.45(d
, 2H), 5.35(bs, 1H), 6.0(d, 1H), 6.65(t, 1H), 7.0(t, 1H), 7.2-7.35(m, 3H
), 7.5(d, 1H) 実施例１.３４および１.３５を２−クロロ−６−メチルベンジルブロミドおよ
び３−クロロ−２−メチルベンジルブロミドの混合物から製造した。収率は８−
アミノ−２,３−ジメチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジンに関する。

【００６５】 ［実施例１.３４］ ８−（２−クロロ−６−メチルベンジルアミノ）−２,３−ジメチルイミダゾ［
１,２−ａ］ピリジンの合成 収率：２４％ ¹H-NMR(300MHz, CDCl₃)：δ 2.35(s, 6H), 2.45(s, 3H), 4.5(d, 2H), 4.85(b
s, 1H), 6.25(d, 1H), 6.7(t, 1H), 7.1-7.35(m, 4H)

【００６６】 ［実施例１.３５］ ８−（３−クロロ−２−メチルベンジルアミノ）−２,３−ジメチルイミダゾ［
１,２−ａ］ピリジンの合成 収率：１９％ ¹H-NMR（300MHz, CDCl₃）：δ 2.35(s, 3H), 2.4(s, 3H), 2.45(s, 3H), 4.45
(d, 2H), 5.3(t, 1H), 6.0(d, 1H), 6.6(t, 1H), 7.05(t, 1H), 7.25-7.35(m, 3
H)

【００６７】 ［実施例１.３６］ ８−（２−クロロ−４,６−ジメチルベンジルアミノ）−２,３−ジメチルイミダ
ゾ［１,２−ａ］ピリジンの合成 収率：７％ ¹H-NMR(300MHz, CDCl₃)：δ 2.28(s, 3H), 2.34(s, 6H), 2.38(s, 3H), 4.46(
d, 2H), 4.86(t, 1H), 6.22(d, 1H), 6.28-6.74(m, 1H), 6.90(s, 1H), 7.07(s,
1H), 7.25(d, 1H)

【００６８】 ［実施例１.３７］ ８−（２,４−ジクロロ−６−メチルベンジルアミノ）−２,３−ジメチルイミダ
ゾ［１,２−ａ］ピリジンの合成 収率：２８％ ¹H-NMR(500MHz, CDCl₃)：δ 2.34(s, 3H), 2.35(s, 3H), 2.41(s, 3H), 4.46(
d, 2H), 4.86(t, 1H), 6.21(d, 1H), 6.69-6.72(m, 1H), 7.10(d, 1H), 7.24-7.
28(m, 2H)

【００６９】 ［実施例１.３８］ ８−（２−シアノ−６−メチルベンジルアミノ）−２,３−ジメチルイミダゾ［
１,２−ａ］ピリジンの合成 収率：４９％ ¹H-NMR(300MHz, CDCl₃)：δ 2.35(s, 6H), 2.45(s, 3H), 4.6(d, 2H), 4.95(b
s, 1H), 6.25(d, 1H), 6.7(t, 1H), 7.25-7.35(m, 2H), 7.4(d, 1H), 7.55(d, 1
H)

【００７０】 ［実施例１.３９］ ８−（３−シアノ−２−メチルベンジルアミノ）−２,３−ジメチルイミダゾ［
１,２−ａ］ピリジンの合成 収率：２６％ ¹H-NMR（300MHz, CDCl₃）：δ 2.35(s, 3H), 2.4(s, 3H), 2.6(s, 3H), 4.45(
d, 2H), 5.35(t, 1H), 5.95(d, 1H), 6.65(t, 1H), 7.2-7.3(m, 2H), 7.55(t, 2
H)

【００７１】 ［実施例１.４０］ ８−（３−ジフルオロメトキシベンジルアミノ）−２,３−ジメチルイミダゾ［
１,２−ａ］ピリジン塩酸塩の合成 収率：４５％ ¹H-NMR（300MHz, CDCl₃）：δ 2.25(s, 3H), 2.35(s, 3H), 4.5(d, 2H), 5.65
(t, 1H), 5.95(d, 1H), 6.5(d, 1H), 6.55(t, 1H), 7.0-7.25(m, 4H), 7.4(d, 1
H) 実施例１.４１〜４５は実施例７に従って製造した。

【００７２】 ［実施例１.４１］ ８−（２−メトキシメチル−６−メチルベンジルアミノ）−２,３,６−トリメチ
ルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジンの合成 収率：６０％ ¹H-NMR(300MHz, CDCl₃)：δ 2.25(s, 3H), 2.3(s, 6H), 2.4(s, 3H), 3.35(s,
3H), 4.4(d, 1H), 4.5(s, 3H), 4.85(bs, 1H), 6.1(s, 1H), 7.0(s, 1H), 7.05
-7.2(m, 3H)

【００７３】 ［実施例１.４２］ ８−（２,６−ジメチル−３−ニトロベンジルアミノ）−２,３−ジメチルイミダ
ゾ［１,２−ａ］ピリジンの合成 収率：１５％ ¹H-NMR(300MHz, CDCl₃)：δ 2.32(s, 3H), 2.35(s, 3H), 2.45(s, 3H), 2.5(s
, 3H), 4.4(d, 2H), 4.75(m, 1H), 6.22(d, 1H), 6.75(t, 1H), 7.17(d, 1H), 7
.3(d, 1H), 7.7(d, 1H)

【００７４】 ［実施例１.４３］ ２,３−ジメチル−８−［２−（２−メトキシエチル）−６−メチルベンジルア
ミノ］−６−メチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン塩酸塩の合成 収率：１１％ ¹H-NMR(300MHz, CDCl₃)：δ 2.35(s, 3H), 2.38(s, 3H), 2.44(s, 3H), 2.46(
s, 3H), 3.02(t, 2H), 3.30(s, 3H), 3.59(t, 2H), 4.41(s, 2H), 6.46(s, 1H),
7.10-7.35(m, 4H)

【００７５】 ［実施例１.４４］ ８−［２,６−ジメチルベンジルアミノ］−２,３,７−トリメチルイミダゾ［１,
２−ａ］ピリジン塩酸塩の合成 収率：１１％ ¹H-NMR(300MHz, CDCl₃)：δ 2.35(s, 9H), 2.4(s, 3H), 2.6(s, 3H), 4.65(s,
2H), 6.95-7.15(m, 4H), 7.5(bs, 1H), (中性形態)

【００７６】 ［実施例１.４５］ ２,３−ジメチル−８−［（２,４−ジメチル−３−チエニル）メチルアミノ］−
イミダゾ［１,２−ａ］ピリジンの合成 収率：４４％ ¹H-NMR(300MHz, CDCl₃)：δ 2.2(s, 3H), 2.35(s, 3H), 2.36(s, 3H), 2.45(s
, 3H), 4.2(d, 2H), 4.8(bs, 1H), 6.2(d, 1H), 6.65-6.75(d, 2H), 7.25(d, 1H
)

【００７７】 ［実施例１.４６］ ２,６−ジメチル−３−ヒドロキシメチル−８−（２−メトキシメチル−６−メ
チルベンジルアミノ）−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジンの合成 水素化リチウムアルミニウム（０.２９ｇ、７.７ミリモル）をテトラヒドロフ
ラン（３０ml）に加え、テトラヒドロフラン（３０ml）に溶解した３−カルボエ
トキシ−８−（２−メトキシメチル−６−メチルベンジルアミノ）−２−メチル
イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン（１.４ｇ、３.８ミリモル）を室温で８０分に
わたって滴加し、４時間攪拌した。水（０.２９ml）、次に水酸化ナトリウム（
１５％、０.２９ml）、そして最後に０.９３mlの水を滴加した。３０分攪拌した
後、固体をろ過し、テトラヒドロフランで完全に洗浄した。溶媒を減圧下で除去
し、シリカゲル上のクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝９：１）
により処理して表題化合物（０.９７ｇ、７５％）を白色の固体として得た。 ¹H-NMR(300MHz, CDCl₃)：δ 2.0(s, 3H), 2.3(s, 3H), 2.4(s, 3H), 3.35(s,
3H), 3.6(bs, 1H), 4.4(d, 2H), 4.5(s, 2H), 4.6(s, 2H), 4.9(bs, 1H), 6.15(
s, 3H), 7.1-7.25(m, 3H), 7.35(s, 1H) 実施例１.４７は実施例１.４６に従って製造した。

【００７８】 ［実施例１.４７］ ８−（２−クロロ−６−メチルベンジルアミノ）−２,６−ジメチル−３−ヒド
ロキシメチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジンの合成 収率：４６％ ¹H-NMR(300MHz, CDCl₃)：δ 2.25(s, 3H), 2.3(s, 3H), 2.45(s, 3H), 4.5(d,
2H), 4.8(s, 2H), 4.85(bs, 1H), 6.2(s, 1H), 7.1-7.25(m, 3H), 7.4(s, 1H) 実施例１.４８〜１.４９は実施例１.１に従って製造した。

【００７９】 ［実施例１.４８］ ８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−２−メチルイミダゾ［１,２−ａ］ピ
リジンの合成 収率：７０％ ¹H-NMR(300MHz, CDCl₃)：δ 2.35(s, 9H), 4.3(d, 2H), 4.8(bs, 1H), 6.2(d,
1H), 6.65(t, 1H), 7.0-7.15(m, 3H), 7.25(s, 1H), 7.45(d, 1H)

【００８０】 ［実施例１.４９］ ８−（４−フルオロ−２,６−ジメチルベンジルアミノ）−２−メチルイミダゾ
［１,２−ａ］ピリジンの合成 収率：７１％ ¹H-NMR(300MHz, CDCl₃)：δ 2.35(s, 6H), 2.4(s, 3H), 4.3(d, 2H), 4.75(bs
, 1H), 6.2(d, 1H), 6.65(t, 1H), 6.75(d, 2H), 7.25(s, 1H), 7.5(d, 1H)

【００８１】 ［実施例１.５１］ ２,６−ジメチル−８−（４−フルオロ−２,６−ジメチルベンジルアミノ）−イ
ミダゾ［１,２−ａ］ピリジンの合成 ８−（４−フルオロ−２,６−ジメチルベンジルアミノ）−２−メチル−６−
メチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン３−カルボン酸（０.３５ｇ、１.０３ミ
リモル）およびジフェニルエーテルの混合物を１０分間還流した。石油エーテル
４０−６０を室温で、次にジエチルエーテル中の塩化水素を加えた。石油エーテ
ルジフェニルエーテル層を生成した沈殿物から除去した。沈殿物を石油エーテル
で洗浄し、塩化メチレンに溶解し、水酸化ナトリウム（２Ｍ）で塩基性にした。
層を分離し、有機層を水で洗浄した。溶媒を蒸発させ、残留物をクロマトグラフ
ィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）により処理して０.１７ｇ（５０％）の
表題化合物を得た。 ¹H-NMR(300MHz, CDCl₃)：δ 2.25(s, 1H), 2.35(s, 9H), 4.25(d, 2H), 4.75(
bs, 1H), 6.05(s, 1H), 6.75(d, 2H), 7.1(s, 1H), 7.25(s, 1H) 実施例１.５２は実施例１.５１に従って製造した。

【００８２】 ［実施例１.５２］ ２,６−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−イミダゾ［１,２
−ａ］ピリジンの合成 収率：４０％ ¹H-NMR(300MHz, CDCl₃)：δ 2.25(s, 1H), 2.35(s, 3H), 2.4(s, 6H), 4.3(d,
2H), 4.75(bs, 1H), 6.05(s, 1H), 6.95-7.15(m, 4H), 7.2(s, 1H)

【００８３】 ［実施例１.５３］ ８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−３−エチル−２−メチルイミダゾ［
１,２−ａ］ピリジン塩酸塩の合成 テトラヒドロフラン（１０ml）中の１−［８−（２,３−ジメチルベンジルア
ミノ）−２−メチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−イル］−１−エタノ
ール（０.３ｇ、０.９８ミリモル）、三フッ化ホウ素ジエチルエテラート（０.
１４ml、３.２ミリモル）の攪拌混合物にシアノホウ水素化ナトリウム（０.１３
ｇ、２.０ミリモル）を加えた。反応混合物を２.５時間攪拌し、溶媒を減圧下で
蒸発させた。残留物を塩化メチレンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で２回
洗浄した。有機層を分離し、乾燥し、減圧下で蒸発させた。溶離剤として１）塩
化メチレン：酢酸エチル（１００：７）、２）塩化メチレン：メタノール（１０
０：３）を使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより２回精製し
、ＨＣｌ／ジエチルエーテルで処理して０.１ｇ（３１％）の表題化合物を得た
。 ¹H-NMR(300MHz, CDCl₃)：δ 1.2(t, 1H), 2.35(s, 3H), 2.4(s, 6H), 2.85(q,
2H), 4.35(d, 2H), 4.8(bs, 1H), 6.2(d, 1H), 6.7(t, 1H), 7.05-7.15(m, 3H)
, 7.35(d, 1H)

【００８４】 ［実施例１.５４］ ８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−２−メチル−３−ビニルイミダゾ［
１,２−ａ］ピリジンの合成 ベンゼン（４０ml）中の１−［８−（２,３−ジメチルベンジルアミノ）−２
−メチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−イル］−１−エタノール（０.２
ｇ、０.６５ミリモル）およびｐ−トルエンスルホン酸（０.０２９ｇ、０.１５
ミリモル）の混合物をディーン・スターク水分離器で２０時間還流した。溶媒を
減圧下で蒸発させ、残留物を塩化メチレンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液
で洗浄した、有機層を分離し、乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物を塩化メチ
レン：酢酸エチル（１０：１）を使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフ
ィーにより精製して０.０６２ｇ（３３％）の表題化合物を得た。 ¹H-NMR(300MHz, CDCl₃)：δ 2.4(s, 6H), 2.5(s, 3H), 4.35(d, 2H), 4.85(bs
, 1H), 5.35(d, 1H), 5.55(d, 1H), 6.25(d, 1H), 6.75-6.85(m, 2H), 7.05-7.1
5(m, 3H), 7.6(d, 1H)

【００８５】 ［実施例１.５５］ ２−シアノメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−３−メチルイミ
ダゾ［１,２−ａ］ピリジンの合成 ２−クロロメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−３−メチルイ
ミダゾ［１,２−ａ］ピリジン（２.４ミリモル）およびシアン化カリウム（２.
４ミリモル）をジメチルスルホキシド（２５ml）に加え、室温で２時間攪拌した
。塩化メチレンおよび水を反応混合物に加え、有機層を分離し、乾燥（Ｎａ₂Ｓ
Ｏ₄）し、減圧下で蒸発させた。残留物を溶離剤として塩化メチレン：メタノー
ル（１０：１）を使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製
した。アセトニトリルから結晶させて０.２５ｇ(３４％)の表題化合物を得た。 ¹H-NMR(500MHz, CDCl₃)：δ 2.4(s, 6H), 2.45(s, 3H), 3.8(s, 2H), 4.35(d,
2H), 4.8(bs, 1H), 6.3(d, 1H), 6.8(t, 1H), 7.1(d, 2H), 7.15(t, 1H), 7.3(
t, 1H)

【００８６】 ［実施例１.５６］ ８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−３−メチル−２−メチルスルファニ
ルメチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジンの合成 ２−クロロメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−３−メチルイ
ミダゾ［１,２−ａ］ピリジン（０.２ｇ、０.６４ミリモル）およびナトリウム
メタンチオレート（０.１ｇ、１.３ミリモル）をアセトニトリル（１０ml）に加
え、室温で４時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物に塩化メチレンお
よび水を加えた。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、減圧下で蒸発させた
。残留物を溶離剤としてジエチルエーテル：石油エーテル（１：２）を使用する
シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジエチルエーテル：石
油エーテル（１：２）から結晶させて０.０５ｇ（２４％）の所望の生成物を得
た。 ¹H-NMR(400MHz, CDCl₃)：δ 2.1(s, 3H), 2.4(s, 6H), 2.45(s, 3H), 3.85(s,
2H), 4.4(s, 2H), 4.9(bs, 1H), 6.25(d, 1H), 6.75(t, 1H), 7.1(d, 2H), 7.1
5(t, 1H), 7.3(d, 1H)

【００８７】 ［実施例１.５７］ ８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−２−メトキシメチル−３−メチル−
イミダゾ［１,２−ａ］ピリジンの合成 ２−クロロメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−３−メチルイ
ミダゾ［１,２−ａ］ピリジン（０.３ｇ、０.９６ミリモル）をメタノール（２
０ml）に溶解し、室温で２０時間攪拌し、２０分間還流した。溶媒を減圧下で蒸
発させ、残留物を塩化メチレンに溶解し、重炭酸塩溶液で洗浄した。有機層を分
離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で蒸発させた。残留物を溶離剤としてジ
エチルエーテル：石油エーテル（２：１）を使用するシリカゲル上のカラムクロ
マトグラフィーにより精製し、ジエチルエーテル：石油エーテル（２：１）から
結晶させて０.１３ｇ（４４％）の所望の生成物を得た。 ¹H-NMR(500MHz, CDCl₃)：δ 2.4(s, 6H), 2.45(s, 3H), 3.4(s, 3H), 4.35(d,
2H), 4.55(s, 2H), 4.95(bs, 1H), 6.25(d, 1H), 6.8(t, 1H), 7.05(d, 2H), 7
.15(t, 1H), 7.3(d, 1H)

【００８８】 ［実施例１.５８］ ２−アミノカルボニルメチル−３−メチル−８−（２,６−ジメチルベンジルア
ミノ）−７−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジンの合成 ｔ−ブタノール（１.０ml）中の実施例５５の化合物（４０mg、０.１３ミリモ
ル）および水酸化カリウム（３０mg）の混合物を１０分間還流した。混合物をろ
過し、塩化メチレン（２ml）をろ液に加え、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、蒸発させて２６mg（６４％）の表題化合物を得た。 ¹H-NMR（300MHz, CDCl₃）：δ 2.35(s, 3H), 2.4(s, 6H), 3.6(s, 2H), 4.35(
d, 2H), 4.8(bs, 1H), 5.55(bs, 1H), 6.3(d, 1H), 6.8(t, 1H), 7.0-7.35(m, 5
H)

【００８９】 ［実施例１.５９］ ８−（２−ヒドロキシメチル−６−メチルベンジルアミノ）−２,３−ジメチル
イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン塩酸塩の合成 トルエン（３０ml）中の２−（（（２,３−ジメチルイミダゾ［１,２−ａ］ピ
リジン−８−イル）アミノ）メチル）−３−メチル安息香酸（０.１８ｇ、０.５
９ミリモル）の氷冷混合物に、トルエン（７ml）中のレッド−Ａｌ（５ml）を滴
加し、室温で２０時間攪拌した。混合物を氷および水（１０ml）で冷却し、塩化
メチレンを加えた。ろ過後、ろ液を減圧下で蒸発させ、残留物を溶離剤として塩
化メチレン：メタノール（１００：５）を使用するシリカゲル上のカラムクロマ
トグラフィーにより精製した。生成物を塩化メチレン／エーテルに溶解し、ＨＣ
ｌ／ジエチルエーテルで処理して０.０２４ｇ（１２％）の表題化合物を得た。 ¹H-NMR(300MHz, CDCl₃)：δ 2.25(s, 3H), 2.3(s, 3H), 2.4(s, 3H), 4.4(d,
1H), 4.65(s, 2H), 5.05(bs, 1H), 6.25(d, 1H), 6.75(t, 1H), 7.1-7.25(m, 4H
)

【００９０】 ［実施例１.６０］ ８−（２−ヒドロキシ−６−メチルベンジルアミノ）−２,３−ジメチルイミダ
ゾ［１,２−ａ］ピリジンの合成 ８−（２−メトキシ−６−メチルベンジルアミノ）−２,３−ジメチルイミダ
ゾ［１,２−ａ］ピリジン（０.１４ｇ、０.４８ミリモル）を塩化メチレン（９m
l）に溶解し、混合物を−７３℃まで冷却した。塩化メチレン（１Ｍ）中の三臭
化ホウ素（２.３７ml、２.３７ミリモル）を滴加し、混合物を窒素雰囲気下で２
０時間攪拌し、温度を室温まで上昇させた。反応混合物を氷上で冷却し、氷、水
および塩化メチレンを加えた。有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し
、乾燥し、減圧下で蒸発させて０.０７７ｇ（５７％）の表題化合物を得た。 ¹H-NMR(500MHz, CDCl₃)：δ 2.25(s, 3H), 2.35(s, 3H), 2.4(s, 3H), 4.4(d,
2H), 4.95(t, 1H), 6.3(d, 1H), 6.55(d, 1H), 6.7(t, 1H), 6.8(d, 1H), 6.9(
t, 1H), 7.25(d, 1H)

【００９１】 ［実施例１.６１］ ８−（２−アミノメチル−６−メチルベンジルアミノ）−２,３−ジメチルイミ
ダゾ［１,２−ａ］ピリジンの合成 アンモニア飽和エタノール／メタノール（１０／２.５）（３０ml）中におけ
る８−（２−シアノ−６−メチルベンジルアミノ）−２,３−ジメチルイミダゾ
［１,２−ａ］ピリジン（０.４２ｇ、１.４４ミリモル）の溶液にラネーニッケ
ル（５０％、水中）（０.４５ｇ）を加えた。混合物を室温、常圧下で水素の消
費が終わるまで水素化した。セライトを通してろ過した後、溶媒を減圧下で蒸発
させ、残留物を溶離剤として塩化メチレン：メタノール（１０：２）を使用する
シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。塩化メチレン／ジエ
チルエーテルから再結晶して０.０５２ｇ（１２％）の所望の生成物を得た。 ¹H-NMR(300MHz, CDCl₃)：δ 2.35(s, 6H), 2.4(s, 3H), 3.95(s, 2H), 4.4(s,
2H), 6.25(d, 1H), 6.75(t, 1H), 7.1-7.25(m, 4H)

【００９２】 ［実施例１.６２］ メチルＮ−（２−（（（２,３−ジメチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−８−
イル）アミノ）メチル）−３−メチルベンジル）カルバメートの合成 塩化メチレン（８ml）中の８−（２−アミノメチル−６−メチルベンジルアミ
ノ）−２,３−ジメチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン（０.１７ｇ、０.５８ミ
リモル）、ピリジン（０.０４６ｇ、０.５８ミリモル）の氷冷溶液にメチルクロ
ロホルメート（０.０５５ｇ、０.５８ミリモル）を加え、反応混合物を１.５時
間攪拌し、温度を１２℃まで上昇させた。塩化メチレンを加え、溶液を水で２回
洗浄した。有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥し、減圧下で
蒸発させた。残留物を溶離剤として塩化メチレン：メタノール（１００：５）を
使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。ジエチルエ
ーテルから再結晶して０.０５２ｇ（２５％）の表題化合物を得た。 ¹H-NMR(300MHz, CDCl₃)：δ 2.35(s, 6H), 2.45(s, 3H), 3.55(s, 3H), 4.4(d
, 2H), 4.45(d, 2H), 4.75(bs, 1H), 5.25(bs, 1H), 6.25(d, 1H), 6.75(t, 1H)
, 7.1-7.3(m, 4H)

【００９３】 ［実施例１.６３］ ２−（（（２,３−ジメチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−８−イル）アミノ
）メチル）−３−メチルフェニルメチルカーボネート塩酸塩の合成 アセトン（１２ml）中の８−（２−ヒドロキシ−６−メチルベンジルアミノ）
−２,３−ジメチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン（０.０６８ｇ、０.２４ミリ
モル）、炭酸ナトリウム（０.１２ｇ、１.１ミリモル）および水酸化カリウム（
０.０１９ｇ、０.３４ミリモル）の混合物を窒素雰囲気下、室温で１５分間攪拌
した。メチルクロロホルメート（０.０２３ｇ、０.２４ミリモル）を加え、反応
混合物を７０分間攪拌した。塩化メチレンを加え、混合物をろ過し、ろ液を減圧
下で蒸発させた。残留物を塩化メチレンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウムおよび
水で洗浄し、有機層を分離し、乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物を溶離剤と
して塩化メチレン：メタノール（１００：５）を使用するシリカゲル上のカラム
クロマトグラフィーにより精製し、ＨＣｌ／ジエチルエーテルで処理して０.０
２５ｇ（２８％）の表題化合物を得た。 ¹H-NMR(300MHz, CDCl₃)：δ 2.35(s, 3H), 2.5(s, 3H), 2.6(s, 3H), 3.9(s,
3H), 4.5(d, 2H), 6.75(d, 1H), 6.95-7.3(m, 5H), 8.0(t, 1H), 15.6(bs, 1H)

【００９４】 ［実施例１.６４］ ２−（２−（（（２,３−ジメチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−８−イル）
アミノ）メチル）−３−メチルフェノキシ）−１−エタノールの合成 Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ml）中の８−（２−ヒドロキシ−６−メチ
ルベンジルアミノ）−２,３−ジメチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン（０.１
４ｇ、０.５ミリモル）の溶液に水素化リチウム（０.００４ｇ、０.５１ミリモ
ル）を加え、混合物を１００℃で１０分間攪拌した。炭酸エチレン（０.０５５
ｇ、０.６３ミリモル）を加え、混合物を１３０℃で１０分間攪拌した。テトラ
メチルアンモニウムヨージド（０.０５４ｇ、０.６３ミリモル）を加え、混合物
を１４０〜１４５℃で１２時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を塩
化メチレンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウムで２回洗浄した。有機層を分離し、
乾燥し、減圧下で蒸発させ、残留物を溶離剤として塩化メチレン：メタノール（
１００：６）を使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し
て０.０６７ｇ（４１％）の表題化合物を得た。 ¹H-NMR(500MHz, CDCl₃)：δ 2.3(s, 3H), 2.35(s, 3H), 2.45(s, 3H), 4.0(t,
2H), 4.15(t, 2H), 4.5(d, 2H), 6.25(d, 1H), 6.35(t, 1H), 6.7(t, 1H), 6.7
5(d, 1H), 6.8(d, 1H), 7.1(t, 1H), 7.2(d, 1H)

【００９５】 ［実施例１.６５］ ２−（（（２,３−ジメチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−８−イル）アミノ
）メチル）−３−メチルフェニルトリフルオロメタンスルホネートの合成 塩化メチレン（７ml）中の８−（２−ヒドロキシ−６−メチルベンジルアミノ
）−２,３−ジメチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン（０.１ｇ、０.３２ミリモ
ル）の溶液にトリエチルアミン（０.０７ｇ、０.６９ミリモル）を加え、反応混
合物を氷上で冷却した。塩化メチレン（０.５ml）中のＮ,Ｎ−ジメチルアミノピ
リジン（０.０７７ｇ、１０ミリモル）および無水トリフルオロメタンスルホン
酸（０.１２ｇ、０.４１ミリモル）およびＮ−フェニルトリフルオロメタンスル
ホンイミド（０.２８ｇ、０.７８ミリモル）および炭酸カリウム（０.３８ｇ、
２.７ミリモル）を加え、反応混合物を１８℃で１３５分間攪拌した。塩化メチ
レンを加え、溶液を水／ＮＨ４Ｃｌ、飽和重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄した
。有機層を分離し、乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物を溶離剤として塩化メ
チレン：酢酸エチル（１０：２）を使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラ
フィーにより精製し、ジエチルエーテル／石油エーテルから結晶させて０.０５
３ｇ（４０％）の表題化合物を得た。 ¹H-NMR(500MHz, CDCl₃)：δ 2.33(s, 3H), 3.35(s, 3H), 2.45(s, 3H), 4.45(
d, 2H), 5.0(bs, 1H), 6.25(d, 1H), 6.75(t, 1H), 7.15(d, 1H), 7.2-7.35(m,
3H)

【００９６】 ［実施例１.６６］ ８−［２−（２−ヒドロキシエチル）ベンジルアミノ］−２,３−ジメチルイミ
ダゾ［１,２−ａ］ピリジンの合成 実施例２２の化合物（ｘＣＨ₃ＳＯ₃Ｈ）（０.８ｇ、１.８５ミリモル）および
水酸化ナトリウム（０.２ｇ）の混合物をエチルアルコール中で３時間還流した
。溶媒を蒸発させ、塩化メチレン／水を残留物に加えた。有機層を硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。固体残留物をジエチルエーテルで摩砕
して０.４８ｇ（８８％）の表題化合物を得た。 ¹H-NMR(300MHz, CDCl₃)：δ 2.33(s, 3H), 2.34(s, 3H), 2.91(t, 2H), 3.50(
bs, 1H), 3.87(t, 2H), 4.40(s, 2H), 5.63(bs, 1H), 6.12(d, 1H), 6.62-6.68(
m, 1H), 7.14-7.27(m, 4H), 7.36(d, 1H)

【００９７】 ［実施例１.６７］ ２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−６−ヒドロキシメ
チル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジンの合成 テトラヒドロフラン（３０ml）中のエチル２,３−ジメチル−８−（２,６−ジ
メチルベンジルアミノ）−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシレ
ート（１.２ｇ、３.４ミリモル）の攪拌溶液にＬｉＡｌＨ₄（０.７ｇ、１８.５
ミリモル）を５℃で２０分にわたって加えた。０.７mlの水、次に０.７mlの１５
％水酸化ナトリウム、次に２.１mlの水を滴加した。固体をろ過により除去し、
塩化メチレン：メタノール（１：１）で完全に洗浄した。ろ液および洗浄液を合
一し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を溶離剤として塩化メチレン：メタノー
ル（１０：１）を使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製
した。残留物をジエチルエーテルで処理し、ろ過して０.７ｇ（６７％）の表題
化合物を得た。 ¹H-NMR(400MHz, CDCl₃)：δ 2.35(s, 6H), 2.4(s, 6H), 4.35(d, 2H), 4.65(s
, 2H), 4.9(bs, 1H), 6.2(s, 1H), 7.05-7.15(m, 3H), 7.25(s, 1H)

【００９８】 ［実施例１.６８］ ２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−６−メトキシメチ
ル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン塩酸塩の合成 塩化メチレン（５ml）中の２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジル
アミノ）−６−ヒドロキシメチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン（０.０８ｇ
、０.２６ミリモル）の攪拌溶液に塩化チオニル（０.０３８ml、０.５２ミリモ
ル）を加え、混合物を２時間攪拌した。飽和重炭酸塩溶液を加え、有機層を分離
し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で蒸発させた。残留物にメタノール（５ml
）を加え、混合物を一晩攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を溶離剤と
して塩化メチレン：メタノール（１００：５）を使用するシリカゲル上のカラム
クロマトグラフィーにより精製した。残留物をＨＣｌ／ジエチルエーテルで処理
し、ろ過して０.０１ｇ（１１％）の表題化合物を得た。 ¹H-NMR(300MHz, CDCl₃)：δ 2.35(s, 3H), 2.4(s, 3H), 2.45(s, 6H), 3.55(s
, 3H), 4.35(d, 2H), 4.45(s, 2H), 4.85(bs, 1H), 6.2(s, 1H), 7.05-7.15(m,
3H), 7.3(s, 1H)

【００９９】 ［実施例１.６９］ Ｎ−（８−（（２,６−ジメチルベンジル）アミノ）−２,３−ジメチルイミダゾ
［１,２−ａ］ピリジン−７−イル）アセトアミドの合成 ７−アミノ−２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−イ
ミダゾ［１,２−ａ］ピリジン（実施例７７）（０.１６ｇ、０.５３ミリモル）
を塩化メチレン（５ml）に溶解し、無水酢酸（６０mg）を加えた。混合物を周囲
温度で一晩攪拌した。少量のトリエチルアミンを加え、溶媒を減圧下で除去した
。最初に塩化メチレン：メタノール（９５：５）、次に塩化メチレン：酢酸エチ
ル（５０：５０）を使用するクロマトグラフィーにより処理し、ジエチルエーテ
ルで摩砕した後、８７mg（４７％）を白色の固体として得た。 ¹H-NMR(300MHz, CDCl₃)：δ 2.00(s, 3H), 2.35(s, 6H), 2.39(s, 6H), 4.0(b
s, 1H), 4.36(d, 2H), 7.0-7.15(m, 3H), 7.44(d, 1H), 7.55(d, 1H), 7.65(bs,
1H)

【０１００】 ［実施例１.７０］ Ｎ−（８−（（２,６−ジメチルベンジル）アミノ）−２,３−ジメチルイミダゾ
［１,２−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−メチルスルホニルメタンスルホンア
ミドの合成 ７−アミノ−２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−イ
ミダゾ［１,２−ａ］ピリジン（実施例７７）（０.１ｇ、０.３４ミリモル）、
次に炭酸ナトリウム（０.２ｇ、１.９ミリモル）および塩化メタンスルホニル（
０.１ｇ、０.８７ミリモル）を塩化メチレン（２ml）に溶解した。混合物を周囲
温度で３０分間攪拌し、２mlの水を加えた後、混合物を１時間攪拌した。有機層
を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させた。残留物を塩化メチレ
ン：酢酸エチル（５０：５０）を使用するクロマトグラフィーにより処理して４
mg（２.６％）の所望の化合物を得た。 ¹H-NMR(300MHz, CDCl₃)：δ 2.35(s, 3H), 2.36(s, 3H), 2.40(s, 6H), 3.34(
s, 6H), 4.7(t, 1H), 5.09(d, 2H), 6.54(d, 1H), 7.05-7.15(m, 3H), 7.24(d,
1H)

【０１０１】 ［実施例１.７１］ Ｎ−（８−（（２,６−ジメチルベンジル）アミノ）−２,３−ジメチルイミダゾ
［１,２−ａ］ピリジン−７−イル）（トリフルオロ）メタンスルホンアミドの
合成 ７−アミノ−２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−イ
ミダゾ［１,２−ａ］ピリジン（実施例７７）（０.１ｇ、０.３４ミリモル）、
Ｎ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホン）−アミド（１２５mg、０.
３５ミリモル）および３mlのアセトニトリルの混合物を２０時間還流した。溶媒
を真空下で蒸発させ、残留物を溶離剤として塩化メチレン：メタノール（９７：
３）を使用するクロマトグラフィーにより処理した。単離した生成物を酢酸エチ
ルおよびジエチルエーテルで処理し、２３mg（１６％）を得た。 ¹H-NMR(300MHz, CDCl₃)：δ 2.16(s, 6H), 2.22(s, 3H), 2.23(s, 3H), 3.85(
bs, 2H), 4.12(s, 2H), 6.70(d, 1H), 6.85-7.0(m, 3H), 7.56(d, 1H)

【０１０２】 ［実施例１.７２］ ８−（２,６−ジメチル−４−フルオロベンジルオキシ）−３−クロロ−２−メ
チルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジンの合成 酢酸（１３ml）中の８−（２,６−ジメチル−４−フルオロベンジルオキシ）
−２−メチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン（０.６ｇ、２.１ミリモル）の溶
液に酢酸中の１.１Ｍ Ｃｌ₂（２.２ml、２.４３ミリモル）を滴加した。反応混
合物を室温で２時間攪拌し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を塩化メチレン
に溶解し、水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留
物を溶離剤として塩化メチレン：酢酸エチル（１００：４）を使用するシリカゲ
ル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。残留物をジエチルエーテルで
処理し、ろ過して０.３ｇ（４５％）の表題化合物を得た。 ¹H-NMR(300MHz, CDCl₃)：δ 2.4(s, 6H), 2.45(s, 3H), 5.2(s, 2H), 6.65(d,
1H), 6.75(d, 2H), 6.8(t, 1H), 7.7(d, 1H)

【０１０３】 ［実施例１.７３］ ８−（２−（２,６−ジメチルフェニル）エテニル）−２,３−ジメチルイミダゾ
［１,２−ａ］ピリジンの合成 １,２−ジメトキシエタン（２ml）中の水素化ナトリウム（０.２ｇ、５ミリモ
ル）（５０％、油中）の氷冷懸濁液に、ジエチル（２,３−ジメチルイミダゾ［
１,２−ａ］ピリジン−８−イル）メチルホスホネートおよび２,６−ジメチルベ
ンズアルデヒドを加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、０℃で１時間、室温で８
０分間攪拌した。溶媒をデカントし、減圧下で蒸発させた。残留物を塩化メチレ
ンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を分離し、乾燥し、減圧
下で蒸発させた。残留物を溶離剤として石油エーテル：酢酸エチル（３０：８）
を使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して０.４ｇ（
６９％）の表題化合物を得た。 ¹H-NMR(300MHz, CDCl₃)：δ 2.45(s, 9H), 2.5(s, 3H), 6.85(t, 1H), 7.05(s
, 3H), 7.1(d, 1H), 7.25(d, 1H), 7.75(d, 1H), 7.95(d, 1H)

【０１０４】 ［実施例１.７４］ ８−（２,６−ジメチルフェネチル）−２,３−ジメチルイミダゾ［１,２−ａ］
ピリジンの合成 ８−（２−（２,６−ジメチルフェニル）エテニル）−２,３−ジメチルイミダ
ゾ［１,２−ａ］ピリジンをメタノール（３ml）およびエタノール（２ml）に溶
解し、Ｐｄ／Ｃ（１０％）（４０mg）を加えた。混合物を室温および常圧で水素
の消費が終わるまで水素化した。セライトを通してろ過した後、溶媒を減圧下で
蒸発させて表題化合物（０.０６９ｇ、１００％）を得た。 ¹H-NMR(300MHz, CDCl₃)：δ 2.35(s, 6H), 2.4(s, 3H), 2.45(s, 3H), 3.05-3
.2(m, 4H), 6.7(t, 1H), 6.85(d, 1H), 7.0(s, 3H), 7.7(d, 1H)

【０１０５】 ［実施例１.７５］ Ｎ−（（２,３−ジメチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−８−イル）メチル）
−２,６−ジメチルアニリン塩酸塩の合成 アセトン（３ml）中の８−クロロメチル−２,３−ジメチルイミダゾ［１,２−
ａ］ピリジン（０.０６ｇ、０.３１ミリモル）、２,６−ジメチルアニリン（０.
０３９ｇ、０.３２ミリモル）、炭酸ナトリウム（０.１５ｇ、１.４ミリモル）
および沃化ナトリウム（０.０６ｇ、０.４ミリモル）を室温で２０時間攪拌した
。塩化メチレンを加え、固体をろ過により単離し、溶媒を減圧下で蒸発させた。
残留物を塩化メチレン：メタノール（２：１）を使用するシリカゲル上のカラム
クロマトグラフィーにより精製した。油状生成物を塩化メチレンに溶解し、ＨＣ
ｌ／ジエチルエーテルで処理して表題化合物（０.０２ｇ、１８％）を得た。 ¹H-NMR(300MHz, CDCl₃)：δ 2.25(s, 6H), 2.4(s, 3H), 2.45(s, 3H), 4.5(s,
2H), 6.7(t, 1H), 6.8(t, 1H), 6.95(d, 2H), 7.05(d, 1H), 7.75(d, 1H)(塩基
)

【０１０６】 ［実施例１.７６］ ８−（（２,６−ジメチルフェノキシ）メチル）−２,３−ジメチルイミダゾ［１
,２−ａ］ピリジンの合成 １,２−ジメトキシエタン中の水酸化カリウム（０.０３５ｇ、０.６２ミリモ
ル）、２,６−ジメチルフェノール（０.０７５ｇ、０.６２ミリモル）および１
８−クラウン−６（０.０３５ｇ）の懸濁液に１,２−ジメトキシエタン（３ml）
中の８−クロロメチル−２,３−ジメチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン（０.
１ｇ、０.５１ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で１.５時間攪拌し、沃化
ナトリウム（０.０３５ｇ、０.２３ミリモル）を加えた。混合物を３.５時間攪
拌し、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ml）およびメタノールを加え、固体を
ろ過により単離した。ろ液を減圧下で蒸発させ、残留物を塩化メチレンに溶解し
、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を分離し、乾燥し、減圧下で蒸発さ
せた。残留物を溶離剤として塩化メチレン：メタノール（１００：３.５）を使
用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して０.１１ｇ（７
８％）の表題化合物を得た。 ¹H-NMR(400MHz, CDCl₃)：δ 2.3(s, 6H), 2.4(s, 3H), 2.45(s, 3H), 5.3(s,
2H), 6.9(t, 1H), 6.95(t, 1H), 7.05(d, 2H), 7.55(d, 1H), 7.75(d, 1H)

【０１０７】 ［実施例１.７７］ ７−アミノ−２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−イミ
ダゾ［１,２−ａ］ピリジンの合成 ２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−７−ニトロイミ
ダゾ［１,２−ａ］ピリジン（４５mg、０.１３９ミリモル）、ラネーニッケル（
０.１ｇ）およびエチルアルコール（４ml）の混合物を４０℃で３時間水素化（
Ｈ２、１バール）した。混合物を少量のシリカゲルを使用してろ過し、溶媒を減
圧下で除去した。４０mg（９７％）の表題化合物を得た。 ¹H-NMR(300MHz, CDCl₃)：δ 2.30(s, 3H), 2.34(s, 3H), 2.49(s, 6H), 3.85(
bs, 2H), 4.24(s, 2H), 6.35(d, 1H), 7.05-7.15(m, 3H), 7.35(d, 1H) 実施例１.７８〜１.７９は実施例１.１に従って製造した。

【０１０８】 ［実施例１.７８］ ８−（２−メトキシカルボニルアミノ−６−メチルベンジルアミノ）−２,３,６
−トリメチルメチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジンの合成 収率：３７％ ¹H-NMR(300MHz, CDCl₃)：δ 2.35(s, 9H), 2.4(s, 3H), 3.7(s, 3H), 4.35(d,
2H), 4.75(bs, 1H), 6.2(s, 1H), 6.95(d, 1H), 7.1(s, 1H), 7.2(m, 1H), 7.5
(bs, 1H), 7.7(bs, 1H)

【０１０９】 ［実施例１.７９］ ２,３−ジメチル−８−（４−トリフルオロメトキシベンジルアミノ）−イミダ
ゾ［１,２−ａ］ピリジン塩酸塩の合成 収率：３５％ 2.3(s, 3H), 2.4(s, 3H), 4.4(d, 2H), 5.65(t, 1H), 5.95(d, 1H), 6.55(t,
1H), 7.05-7.2(m, 3H), 7.35(d, 2H)

【０１１０】 中間体の製造 ［実施例２.１］ ２,６−ジメチル−４−フルオロベンジルブロミドの合成 ３,５−ジメチル−フルオロベンゼン（５ｇ、０.０４モル）、パラホルムアル
デヒド（１５ｇ）、臭化水素酸（７０ml）（３０％、酢酸中）および酢酸（２５
ml）の混合物を周囲温度で４.５時間攪拌した。混合物に水および石油エーテル
を加え、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、注意しながら減圧下
で蒸発させた。残留物を溶離剤として石油エーテルを使用するシリカゲル上のカ
ラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物（３.７ｇ、４３％）を得
た。 ¹H-NMR(300MHz, CDCl₃)：δ 2.5(s, 6H), 4.55(s, 2H), 6.75(d, 2H)

【０１１１】 ［実施例２.２］ ２−クロロ−４,６−ジメチルベンジルブロミドの合成 ２−クロロ−３,５−ジメチルベンゼン（１.４２ｇ、０.０１モル）およびパ
ラホルムアルデヒド（０.３１ｇ、０.０１モル）を酢酸中の２mlの臭化水素（３
３％）に加えた。混合物を＋７０℃で一晩攪拌した。反応混合物を２５mlの水に
注ぎ、生成物をジエチルエーテルで抽出した。有機層を水で洗浄した。有機層を
乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、蒸発させた。１.１ｇの生成物（油状物）を得た。¹Ｈ−
ＮＭＲスペクトルは物質が表題化合物および４−クロロ−２,６−ジメチルベン
ジルブロミドの混合物であることを示した。生成物をさらに精製することなく、
次の合成工程（実施例１.１５）でそのまま使用した。 ¹H-NMR(300MHz, CDCl₃)：δ 2.28(s, 6H), 4.51(s, 2H), 7.04(s, 2H) 実施例２.３〜２.４は実施例２.１に従って製造した。

【０１１２】 ［実施例２.３］ ２,４−ジクロロ−６−メチルベンジルブロミドの合成 収率：０.７％ ¹H-NMR(300MHz, CDCl₃)：δ 2.43(s, 3H), 4.61(s, 2H), 7.11(d, 1H), 7.27(
d, 1H)

【０１１３】 ［実施例２.４］ ４−フルオロ−６−メチル−２−［２−（メチルカルボニルオキシ）エチル］−
ベンジルブロミドの合成 収率：３１％ ¹H-NMR(300MHz, CDCl₃)：δ 2.12(s, 3H), 2.32(s, 3H), 2.88(t, 2H), 4.26(
t, 2H), 4.66(s, 2H), 6.65-6.8(m, 2H)

【０１１４】 ［実施例２.５］ ８−アミノ−２,３,６−トリメチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジンの合成 エタノール（１００ml）中の２,３−ジアミノ−５−メチルピリジン（２.０ｇ
、１６ミリモル）の溶液に３−ブロモ−２−ブタノン（２.４ｇ、１６ミリモル
）を加えた。反応混合物を１６時間還流した。追加量の３−ブロモ−２−ブタノ
ン（１.０ｇ、６.７ミリモル）およびトリエチルアミン（１.０ｇ、９.９ミリモ
ル）を加え、混合物を２時間還流した。エタノールを減圧下で蒸発させ、残留物
を塩化メチレンおよび重炭酸塩溶液で処理した。有機層を分離し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。油状残留物を溶離剤としてメタノール：塩
化メチレン（１：２０）を使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに
より精製して所望の生成物（１.０５ｇ、３７％）を得た。 ¹H-NMR(300MHz, DMSO-d₆)：δ 2.15(s, 3H), 2.25(s, 3H), 2.3(s, 3H), 5.45
(bs, 2H), 6.05(s, 1H), 7.20(s, 1H)

【０１１５】 ［実施例２.６］ ８−アミノ−３−カルボエトキシ−２,６−ジメチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリ
ジンの合成 ７５mlの無水エタノール中の２,３−ジアミノ−５−メチル−ピリジン（４.０
ｇ、３２.５ミリモル）および（５.９ｇ、３６.０ミリモル）のエチル−クロロ
アセトアセテートの攪拌混合物を一晩還流した。エタノールを減圧下で蒸発させ
た。残留物を２Ｍ ＨＣｌに溶解し、ジエチルエーテルで３回洗浄し、pHを９に
調整し、ジクロロメタンで３回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥
し、蒸発させた。残留物を溶離剤としてジクロロメタン：メタノール（９５：５
）を使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して表題生成
物２.０ｇ（２８％）を得た。 ¹H-NMR(300MHz, CDCl₃)：δ 1.42(t, 3H), 2.28(s, 3H), 2.65(s, 3H), 4.40(
q, 2H), 4.47(s, 2H), 6.40(s, 1H), 8.55(s, 1H)

【０１１６】 ［実施例２.７］ ３−カルボエトキシ−２,６−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ
）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジンの合成 ５０mlのメタノール中の８−アミノ−２,６−ジメチルイミダゾ［１,２−ａ］
ピリジン（１.２ｇ、５.１ミリモル）、塩化亜鉛（II）（０.８４ｇ、６.２ミリ
モル）および２,６−ジメチルベンズアルデヒド（０.８４ｇ、６.２ミリモル）
の攪拌混合物をシアノホウ水素化ナトリウム（０.３９ｇ、６.２ミリモル）で処
理し、５時間還流した。メタノールを減圧下で蒸発させ、残留物をジクロロメタ
ンおよび４０mlの２Ｍ水酸化ナトリウムに溶解した。有機層を分離し、硫酸ナト
リウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物を溶離剤として石油エーテル（
４０−６０）：イソプロピルエーテル（８：２）を使用するシリカゲル上のカラ
ムクロマトグラフィーにより精製して収量０.８ｇ（４４％）の表題化合物を得
た。 ¹H-NMR(300MHz, CDCl₃)：δ 1.44(t, 3H), 2.35(d, 9H), 2.60(s, 3H), 4.33(
d, 2H), 4.40(q, 2H), 4.6(s, 1H), 6.60(s, 1H), 7.10(d, 2H), 7.25(m, 1H),
8.50(s, 1H)

【０１１７】 ［実施例２.８］ ３−カルボエトキシ−２,６−ジメチル−８−（２,６−ジメチル−４−フルオロ
ベンジルアミノ）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジンの合成 １５mlのアセトニトリル中の８−アミノ−３−カルボエトキシ−２,６−ジメ
チルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン（１.１ｇ、４.７ミリモル）、２,６−ジメ
チル−４−フルオロベンジルブロミド（１.２ｇ、５.７ミリモル）、炭酸カリウ
ム（１.０ｇ、７.５ミリモル）および沃化ナトリウム（０.１ｇ）の攪拌混合物
を一晩還流した。溶媒を減圧下で蒸発させた後、残留物をジクロロメタンに溶解
し、水で洗浄し、有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発さ
せた。残留物を溶離剤として石油エーテル（４０−６０）：イソプロピルエーテ
ル（７：３）を使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し
て０.８ｇ（４７％）の表題化合物を得た。 ¹H-NMR(300MHz, CDCl₃)：δ 1.42(t, 3H), 2.36(s, 9H), 2.62(2,3H), 4.45(d
, 2H), 4.48(q, 2H), 4.54(s, 1H), 6.30(s, 1H), 6.75(d, 2H), 8.55(s, 1H)

【０１１８】 ［実施例２.９］ ２,６−ジメチル−８−（２,６−ジメチル−４−フルオロベンジルアミノ）イミ
ダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸の合成 ３−カルボエトキシ−２,６−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミ
ノ）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン（０.４ｇ、１.１ミリモル）、水酸化ナト
リウム（２Ｍ、６ml）およびジオキサン（６ml）の混合物を２０分間還流した。
ジオキサンを減圧下で除去した。pHを２Ｍ ＨＣｌでpH＝７に調整し、生成した
沈殿物をろ過した。０.２３ｇ（７５％）の表題化合物を得た。 実施例２.１０は実施例２.９に従って製造した。

【０１１９】 ［実施例２.１０］ ２,６−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）イミダゾ［１,２−
ａ］ピリジン−３−カルボン酸の合成 収率：１００％

【０１２０】 ［実施例２.１１］ エチル８−アミノ−３−メチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−２−カルボキ
シレートの合成 １,２−ジメトキシエタン（１５０ml）中の２,３−ジアミノピリジン（６.８
ｇ、６２ミリモル）および３−ブロモ−２−オキソ−酪酸エチルエステル（１３
ｇ、６２ミリモル）の溶液を２時間還流した。炭酸ナトリウム（６.５ｇ、６２
ミリモル）を加え、混合物を２時間還流した。固体をろ過により単離し、ジクロ
ロメタン：メタノール（１０：１）で洗浄した。ろ液および洗浄液を合一し、溶
媒を減圧下で除去した。油状残留物を石油エーテルで洗浄し、溶離剤として１）
ジクロロメタン：メタノール（１０：１）、２）酢酸エチルを使用するシリカゲ
ル上のカラムクロマトグラフィーにより２回精製して４.６ｇ（３４％）の表題
化合物を得た。 ¹H-NMR(300MHz, CDCl₃)：δ 1.45(t, 3H), 2.75(s, H), 4.5(q, 2H), 4.65(bs
, 2H), 6.35(d, 1H), 6.7(t, 1H), 7.35(d, 1H)

【０１２１】 ［実施例２.１２］ エチル８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−３−メチルイミダゾ［１,２−
ａ］ピリジン−２−カルボキシレートの合成 エチル８−アミノ−３−メチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−２−カルボ
キシレート（４.６ｇ、２１ミリモル）、２,６−ジメチルベンジルクロライド（
３.２ｇ、２１ミリモル）、炭酸ナトリウム（４.４ｇ、４２ミリモル）および触
媒量の沃化カリウムをアセトニトリル（５０ml）に加え、３時間還流し、室温で
２０時間攪拌し、１時間還流した。固体をろ過により除去し、溶媒を減圧下で蒸
発させた。残留物を塩化メチレンに溶解し、水で洗浄した、有機層を分離し、乾
燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、減圧下で蒸発させた。残留物を溶離剤として塩化メチレン
：メタノール（１０：１）を使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー
により精製し、酢酸エチルから結晶させて４.０ｇ（５６％）の所望の生成物を
得た。 ¹H-NMR(300MHz, CDCl₃)：δ 1.4(t, 3H), 2.4(s, 6H), 2.75(s, 3H), 4.35(d,
2H), 4.45(q, 2H), 5.15(t, 1H), 6.25(d, 1H), 6.85(t, 1H), 7.05-7.2(m, 3H
), 7.35(d, 1H)

【０１２２】 ［実施例２.１３］ ８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−２−ヒドロキシメチル−３−メチル
イミダゾ［１,２−ａ］ピリジンの合成 エチル８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−３−メチルイミダゾ［１,２
−ａ］ピリジン−２−カルボキシレート（５.２ｇ、０.０１５モル）をテトラヒ
ドロフラン（１００ml）に溶解し、ＬｉＡｌＨ₄（１.１５ｇ、０.０３モル）を
加えた。混合物を室温で４５分間攪拌した後、１.１５mlの水、次に１.１５mlの
１５％水酸化ナトリウム、次に３.４５mlの水を滴加した。固体をろ過により除
去し、塩化メチレンで完全に洗浄した。ろ液および洗浄液を合一し、乾燥し、溶
媒を減圧下で除去した。残留物を溶離剤として塩化メチレン：メタノール（１０
：２）を使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して３.
２ｇ（７３％）の表題化合物を得た。 ¹H-NMR(300MHz, DMSO-d₆)：δ 2.35(s, 6H), 2.4(s, 3H), 4.35(d, 2H), 4.5(
d, 2H), 4.85(t, 1H), 4.9(t, 1H), 6.3(s, 1H), 6.8(t, 1H), 7.05-7.2(m, 3H)
, 7.55(d, 1H)

【０１２３】 ［実施例２.１４］ ８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−２−クロロメチル−３−メチルイミ
ダゾ［１,２−ａ］ピリジンの合成 塩化メチレン（５０ml）中の８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−２−
ヒドロキシメチル−３−メチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン（１.０ｇ、３.
４ミリモル）の溶液に、塩化メチレン（１０ml）に溶解した塩化チオニル（０.
５ｇ、３.４ミリモル）を５℃で滴加した。反応混合物を５℃で２時間攪拌した
。混合物を飽和重炭酸塩溶液で洗浄し、有機層を分離し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し
、減圧下で蒸発させて１.０ｇ（９３％）の表題化合物を得た。 ¹H-NMR(300MHz, CDCl₃)：δ 2.4(s, 6H), 2.5(s, 3H), 4.35(d, 2H), 4.75(s,
2H), 4.9(bs, 1H), 6.25(d, 1H), 6.8(t, 1H), 7.05-7.15(m, 3H), 7.25(d, 1H
)

【０１２４】 ［実施例２.１５］ ２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）イミダゾ［１,２−
ａ］ピリジンの合成 ８−アミノ−２,３−ジメチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン（０.７ｇ、４.
３４ミリモル）、炭酸ナトリウム（２.０ｇ）、沃化ナトリウム（０.３ｇ）、２
,６−ジメチルベンジルクロライド（０.６７１ｇ、４.３４ミリモル）およびア
セトン（３０ml）の混合物を一晩攪拌した。反応混合物をろ過し、溶媒を真空下
で除去した。残留物を塩化メチレンに溶解し、水性ＮａＨＣＯ₃で洗浄した。有
機層を分離し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨで溶離する
フラッシュクロマトグラフィーにより精製して０.７ｇの表題化合物を得た。 ¹H-NMR(300MHz, CDCl₃)：δ 7.25(d, J=7.7Hz, 1H), 7.14-7.09(m, 1H), 7.03
(d, J=7.7Hz, 2H), 6.73(t, J=7.7Hz, 1H), 6.21(d, J=7.7Hz, 1H), 4.79(br “
t", 1H), 4.34(d, J=4.5Hz, 2H), 2.38(s, 6H), 2.34(s, 6H)

【０１２５】 ［実施例２.１６］ ８−アミノ−３−アセチル−２−メチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジンの合成 エチルアルコール（８０ml）中の２,３−ジアミノピリジン（７ｇ、６４.１ミ
リモル）、３−クロロアセチルアセトン（８.６ｇ、６４.１ミリモル）の混合物
を９時間還流した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を塩化メチレンに溶解した。
重炭酸ナトリウム溶液を加え、有機層を分離した。水層を塩化メチレンで２回抽
出した。合一した有機層を乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲル上
のクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール、１００：５）により処理し
て生成物を得、それを酢酸エチルから再結晶した後、１.９ｇ（１５％）の表題
化合物を得た。 ¹H-NMR(300MHz, CDCl₃)：δ 2.6(s, 3H), 2.75(s, 3H), 4.5(bs, 2H), 6.6(d,
1H), 6.8(t, 1H), 9.15(t, 1H) 実施例２.１７は実施例１.１に従って製造した。

【０１２６】 ［実施例２.１７］ ３−アセチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−２−メチルイミダゾ
［１,２−ａ］ピリジンの合成 収率：７２％ ¹H-NMR(300MHz, CDCl₃)：δ 2.4(s, 6H), 2.6(s, 3H), 2.7(s, 3H), 4.35(d,
2H), 4.85(bs, 1H), 6.55(d, 1H), 7.9(t, 1H), 7.0-7.2(m, 3H), 9.1(d, 1H)

【０１２７】 ［実施例２.１８］ １−［８−（２,３−ジメチルベンジルアミノ）−２−メチルイミダゾ［１,２−
ａ］ピリジン−３−イル］−１−エタノールの合成 ３−アセチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−２−メチルイミダ
ゾ［１,２−ａ］ピリジン（５００mg、１.６３ミリモル）およびメタノール（２
０ml）の混合物にホウ水素化ナトリウム（６２mg、１.６３ミリモル）を少しず
つ加えた。テトラヒドロフランを加え、混合物を１時間攪拌した。ＴＬＣは出発
物質の存在を示したので、ホウ水素化ナトリウム（６２mg、１.６３ミリモル）
を加え、混合物を１.５時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物に塩化メ
チレンおよび水を加えた。pHを（濃）塩化水素でpH＝３に調整し、その後重炭酸
ナトリウムでアルカリ性にした。塩化メチレン層を分離し、水で洗浄し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、真空下で蒸発させた。残留物をエタノール／酢酸エチルで
処理し、ろ過した（４１０mg、８１％）。 ¹H-NMR(300MHz, CDCl₃)：δ 1.6(d, 3H), 2.15(s, 3H), 2.4(s, 3H), 4.35(d,
2H), 4.8(bs, 1H), 5.2(q, 1H), 6.25(d, 1H), 6.7(t, 1H), 7.0-7.2(m, 3H),
6.8(d, 1H)

【０１２８】 ［実施例２.１９および２.２０］ ２−クロロ−６−メチルベンジルブロミドおよび３−クロロ−２−メチルベンジ
ルブロミドの合成 ３−クロロ−ｏ−キシレン（２０ｇ、１４２.２ミリモル）、Ｎ−ブロモスク
シンイミド（２６.５７ｇ、１４９.３ミリモル）、ジベンゾイルペルオキシド（
０.６７ｇ）およびテトラクロロメタン（２００ml）の混合物を５時間還流した
。ろ過後、ろ液をヒドロ亜硫酸ナトリウムおよび水で洗浄した。有機層を硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、真空下で蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ₂）（
石油エーテル：酢酸エチル、１００：４）により処理して２種の表題化合物２−
クロロ−６−メチルベンジルブロミド（２.１９）：３−クロロ−２−メチルベ
ンジルブロミド（２.２０）（１：０.７）の混合物を含有する１０ｇのフラクシ
ョンを得た。この混合物をさらに精製することなく使用した。 実施例２.２１は実施例２.８に従って製造した。

【０１２９】 ［実施例２.２１］ エチル８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−２−メチルイミダゾ［１,２−
ａ］ピリジン−３−カルボキシレートの合成 収率：３４％ ¹H-NMR(300MHz, CDCl₃)：δ 1.4(t, 3H), 2.35(s, 3H), 2.45(s, 3H), 2.6(s,
3H), 4.4(q, 2H), 4.5(d, 2H), 4.9(bs, 1H), 6.35(s, 1H), 7.05-7.35(m, 3H)
, 8.5(s, 1H) 実施例２.２２、２.２３（混合物）、２.２４、２.２５および２.２６は実施
例２.１９および２.２０に従って製造した。

【０１３０】 ［実施例２.２２および２.２３］ ２−ブロモ−６−メチルベンジルブロミド（２.２２）および３−ブロモ−２−
メチルベンジルブロミド（２.２３）の合成 収率：７８％（２種の表題化合物（２.２２：２.２３）（１：０.７）の混合
物を含有する１６.８ｇのフラクション）

【０１３１】 ［実施例２.２４］ エチル２−ブロモメチル−３−メチルベンゾエートの合成 収率：２６％ ¹H-NMR(300MHz, CDCl₃)：δ 1.4(t, 3H), 2.45(s, 3H), 4.4(q, 2H), 5.0(s,
2H), 7.2-7.4(m, 2H), 7.75(d, 1H)

【０１３２】 ［実施例２.２５および２.２６］ ２−ブロモメチル−３−メチルベンゾニトリル（２.２５）および３−ブロモメ
チル−２−メチルベンゾニトリル（２.２６）の合成 収率：５.６％（２.２５） １８％（２種の表題化合物（２.２５：２.２６）（１.８：１）の混合物を含
有する７.６ｇのフラクション） ¹H-NMR(300MHz, CDCl₃）実施例２.２５：δ 2.45(s, 3H), 4.70(s, 2H), 7.2-
7.6(m, 3H)

【０１３３】 ［実施例２.２７］ ２−（２,３−ジメチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−８−イル）−４−メチ
ル−１−イソインドリンの合成 実施例１.１５（８−（２−エトキシカルボニル−６−メチルベンジルアミノ
）−２,３−ジメチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン）の合成において表題化合
物を得た。 収率：２４％ ¹H-NMR(300MHz, CDCl₃)：δ 2.91(s, 3H), 2.92(s, 3H), 2.94(s, 3H), 5.4(s
, 2H), 6.9(t, 1H), 7.35-7.45(m, 2H), 7.65(d, 1H), 7.7-7.85(m, 2H)

【０１３４】 ［実施例２.２８］ ２−（（（２,３−ジメチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−８−イル）アミノ
）メチル）−３−メチル安息香酸の合成 実施例２.２７（７００mg、２.４ミリモル）、水酸化ナトリウム（１５ml、１
０Ｍ）、エチルアルコール（３０ml）および水（７.５ml）の混合物を４日間還
流した。有機溶媒を真空下で蒸発させた。残留物を塩化メチレンおよび水に分配
した。水層を冷却し、（濃）塩化水素を加えた。塩化メチレンで抽出した後、表
題化合物および実施例２.２７の化合物（１５０mg）の混合物を得た。生成物を
エチルアルコールから結晶させ、ろ過した後、沈殿物をエチルアルコールおよび
塩化メチレンで洗浄した。６０mg（８％）の表題化合物を得た。 ¹H-NMR(300MHz, CD₃OD)：δ 2.35(s, 3H), 2.45(s, 3H), 2.47(s, 3H), 4.65(
s, 2H), 6.95(d, 1H), 7.2-7.45(m, 3H), 7.6(d, 1H), 7.8(d, 1H)

【０１３５】 ［実施例２.２９］ ２−ブロモ−１−メトキシメチル−３−メチルベンゼンの合成 メタノール（３０ml）中の２−ブロモ−３−メチルベンジルブロミド（５.２
ｇ、０.０１９７モル）の攪拌溶液に飽和重炭酸ナトリウム（５ml）を加え、混
合物を一晩攪拌した。混合物を酢酸で中和し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留
物を溶離剤としてヘキサン：塩化メチレン（７／３）を使用するシリカゲル上の
クロマトグラフィーにより処理して４.２ｇ（９９％）の表題化合物を得た。 ¹H-NMR(300MHz, CDCl₃)：δ 2.43(s, 3H), 3.47(s, 3H), 4.55(s, 2H), 7.18-
7.30(m, 3H) 実施例２.３０は実施例２.２９に従って製造した。

【０１３６】 ［実施例２.３０］ ２−ブロモ−１,３−ビス（メトキシメチル）ベンゼンの合成 収率：９４％ ¹H-NMR(500MHz, CDCl₃)：δ 3.5(s, 6H), 4.6(2, 4H), 7.35-7.45(m, 3H)

【０１３７】 ［実施例２.３１］ ２−ブロモ−３−メチルベンジルシアニドの合成 ジメチルホルムアミド（１００ml）中の２−ブロモ−３−メチルベンジルブロ
ミド（２５ｇ、０.０９５モル）およびシアン化カリウム（１６ｇ、０.２５モル
）の混合物を９０℃で２０時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物にト
ルエンおよび水を加えた。有機層を分離し、水で洗浄し、分離し、減圧下で蒸発
させた。残留物を溶離剤として塩化メチレンを使用するシリカゲル上のカラムク
ロマトグラフィーにより精製して８.８ｇ（４４％）の表題化合物を得た。 ¹H-NMR(300MHz, CDCl₃)：δ 2.42(s, 3H), 3.83(s, 2H), 7.21-7.35(m, 3H)

【０１３８】 ［実施例２.３２］ ２−ブロモ−３−メチルフェニル酢酸の合成 ２−ブロモ−３−メチルベンジルシアニド（８.８ｇ、４２ミリモル）を濃硫
酸（５０ml）および水（６０ml）の混合物に加え、一晩還流した。水（１５０ml
）およびジエチルエーテルを加え、有機層を分離した。有機層に飽和重炭酸ナト
リウム溶液を加え、水層を分離した。濃硫酸を加えることにより水層を酸性にし
た。酸性水溶液をジエチルエーテルで抽出し、有機層を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ ₂ ＳＯ₄）し、減圧下で蒸発させて６.５ｇの表題化合物を得た。 ¹H-NMR(300MHz, CDCl₃)：δ 2.43(s, 3H), 3.87(s, 3H), 7.1-7.2(m, 3H)

【０１３９】 ［実施例２.３３］ エチル２−ブロモ−メチルフェニルアセテートの合成 エタノール（５０ml）中の２−ブロモ−３−メチルフェニル酢酸（４.８ｇ、
２１ミリモル）の攪拌混合物に少量の濃硫酸を加え、混合物を一晩還流した。炭
酸ナトリウム（１ｇ）を加え、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物に塩化メチレ
ンおよび水を加えた。有機層を分離し、減圧下で蒸発させた。残留物を溶離剤と
して塩化メチレンを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精
製して２.０ｇ（３７％）の所望の生成物を油状物として得た。 ¹H-NMR(300MHz, CDCl₃)：δ 1.27(t, 3H), 2.43(s, 3H), 3.81(s, 2H), 4.18(
q, 2H), 7.2-7.4(m, 3H)

【０１４０】 ［実施例２.３４］ ２−（２−ブロモ−３−メチルフェニル）エタノールの合成 テトラヒドロフラン（３０ml）中の２−ブロモ−メチルフェニルアセテート（
２ｇ、７.９ミリモル）の攪拌溶液に０〜５℃でＬｉＡｌＨ₄（０.８ｇ、２１ミ
リモル）を加えた。混合物を０〜５℃で２時間攪拌した後、０.８mlの水、次に
０.８mlの１５％水酸化ナトリウム、次に２.４mlの水を滴加した。固体をろ過に
より除去し、テトラヒドロフランおよびテトラヒドロフラン／メタノール（９／
１）で洗浄した。ろ液および洗浄液を合一し、溶媒を減圧下で除去した。残留物
を塩化メチレン／メタノール（９／１）に溶解し、シリカゲル（０.５ｇ）を通
してろ過した。溶媒を減圧下で蒸発させて１.６ｇ（９５％）の表題化合物を得
た。 ¹H-NMR(300MHz, CDCl₃)：δ 2.43(s, 3H), 3.07(t, 2H), 3.89(t, 2H), 7.1-7
.3(m, 3H)

【０１４１】 ［実施例２.３５］ ２−（２−ブロモ−３−メチルフェニル）エチルメチルエーテルの合成 テトラヒドロフラン（２０ml）中の２−（２−ブロモ−３−メチルフェニル）
エタノール（１.６ｇ、７.４ミリモル）の攪拌溶液に水素化ナトリウム（５０％
、油中）（０.４６ｇ、９.６ミリモル）を加えた。混合物を１５分間攪拌した後
、沃化メチル（１.６ｇ、１１.３ミリモル）を加え、反応混合物を室温で３時間
攪拌した。水（０.２ｇ）、次に酢酸（０.２ｇ）を加えた。溶媒を減圧下で蒸発
させ、残留物を溶離剤として塩化メチレンを使用するシリカゲル上のカラムクロ
マトグラフィーにより精製して１.５ｇ（８９％）の所望の生成物を油状物とし
て得た。 ¹H-NMR(300MHz, CDCl₃)：δ 2.42(s, 3H), 3.07(t, 2H), 3.38(s, 3H), 3.62(
t, 2H), 7.1-7.25(m, 3H)

【０１４２】 ［実施例２.３６］ ２−（２−メトキシエチル）−６−メチルベンズアルデヒドの合成 無水テトラヒドロフラン（１０ml）中の２−（２−ブロモ−３−メチルフェニ
ル）エチルメチルエーテル（１.５ｇ、６.５ミリモル）の攪拌溶液にマグネシウ
ム（削り屑）（０.１６ｇ、６.６ミリモル）を加えた。混合物を窒素雰囲気下で
還流して反応を開始し、加熱せずに１５分間攪拌した。混合物を５０℃で一晩攪
拌した。混合物を室温まで冷却し、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（０.７ｇ）を
加え、混合物を３０分間攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（１０ml）を加え
、混合物を室温で１時間攪拌した。トルエン（２０ml）を加え、有機層を分離し
、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、減圧下で蒸発させた。残留物を溶離剤として塩化メチ
レンを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して親油性
副生成物を分離し、溶離剤として塩化メチレン／ジエチルエーテル（７：３）を
使用して０.１７ｇ（１５％）の表題化合物を油状物として単離した。 ¹H-NMR(300MHz, CDCl₃)：δ 2.61(s, 3H), 3.25(t, 2H), 3.36(s, 3H), 3.61(
t, 2H), 7.1-7.4(m, 3H) 実施例２.３７、２.３８および２.３９は実施例２.３６に従って製造した。

【０１４３】 ［実施例２.３７］ ２−メトキシメチル−６−メチルベンズアルデヒドの合成 収率：９０％ ¹H-NMR(300MHz, CDCl₃)：δ 2.64(s, 3H), 3.43(s, 3H), 4.78(s, 2H), 7.2-7
.45(m, 3H), 10.55(s, 1H)

【０１４４】 ［実施例２.３８］ ２,６−ビス（メトキシメチル）−ベンズアルデヒドの合成 収率：７９％ ¹H-NMR(500MHz, CDCl₃)：δ 3.5(s, 6H), 4.85(s, 4H), 7.6(s, 3H), 10.55(s
, 1H)

【０１４５】 ［実施例２.３９］ ２,５−ジメチルチオフェン−３−カルボアルデヒドの合成 収率：５７％ ¹H-NMR(300MHz, CDCl₃)：δ 2.41(s, 3H), 2.74(s, 3H), 6.62(s, 1H), 10.11
(s, 1H)

【０１４６】 ［生物学的試験］ １．試験管内実験 単離したウサギ胃腺における酸分泌抑制 単離したウサギ胃腺における試験官内での酸分泌に対する抑制効果をBerglind
hらのActa Physiol. Scand. ９７, ４０１〜４１４（１９７６年）に記載のよう
にして測定した。 Ｈ⁺,Ｋ⁺−ＡＴＰアーゼ活性の測定 膜の小胞（２.５〜５μｇ）を＋３７℃において２mMのＭｇＣｌ₂、１０mMのＫ
Ｃｌおよび２mMのＡＴＰを含有する１８mMのピペス／トリス緩衝液（pH７.４）
中で１５分間インキュベートした。ＡＴＰアーゼ活性はLeBelらのAnal. Biochem
. ８５, ８６〜８９（１９７８年）に記載のようにしてＡＴＰからの無機リン酸
塩の放出として評価した。

【０１４７】 ２．生体内実験 雌のラットにおける酸分泌の抑制効果 Sprague-Dawly種の雌のラットを使用する。これらの胃（内腔）および十二指
腸上部にそれぞれ胃分泌液採集および試験物質投与のためのカニューレ挿入した
フィステルを備え付ける。その手術後１４日間の回復期間を経てから試験を開始
する。

【０１４８】 分泌試験の前、動物に水以外の餌を２０時間与えない。胃カニューレを通して
水道水（＋３７℃）で繰り返し洗浄し、６mlのリンガー−グルコースを皮下投与
する。ペンタガストリンおよびカルバコール（それぞれ２０および１１０ナノモ
ル／kg・時）を２.５〜４時間注入して酸分泌を刺激し、その間３０分毎に胃分
泌液を採集する。試験物質またはビヒクルをそれぞれ刺激開始６０分後（静脈内
および十二指腸内投与、１ml／kg）または刺激開始２時間前（経口投与、５ml／
kg、胃カニューレを閉じる）に投与する。作用の持続時間を調べるために、投与
と刺激の時間間隔を長くすることができる。胃液試料を０.１ＭのＮａＯＨでpH
７.０に滴定し、分泌された酸の量を滴定液の容量および濃度の積として計算す
る。

【０１４９】 さらに、計算は４〜６匹のラットのグループの反応の平均に基づいている。刺
激の間に投与する場合、試験物質またはビヒクル投与後に分泌された酸量は投与
前３０分間に分泌された酸量を１.０に設定して分別反応として表される。抑制
率は試験化合物およびビヒクルにより引き出される分別反応から計算される。刺
激前に投与する場合、抑制率は試験化合物およびビヒクルの投与後に記録された
酸量から直接計算される。

【０１５０】 ラットにおけるバイオアベイラビリティー Sprague-Dawly種の成体ラットを使用する。実験の１〜３日前、すべてのラッ
トの左頚動脈に麻酔下でカニューレを挿入する。静脈内実験に使用されるラット
の頚静脈にもカニューレを挿入する（PopovicのJ. Appl. Physiol. １５, ７２
７〜７２８（１９６０年））。首筋の所でカニューレを体外に出す。 投与後５.５時間まで時々、血液試料（０.１〜０.４ｇ）を頚動脈から繰り返
し採取する。試験化合物の分析まで試料を凍結させる。 バイオアベイラビリティーはラットまたはイヌにそれぞれ（ｉ）十二指腸内（
ｉ.ｄ.）または経口（ｐ.ｏ.）投与および（ii）静脈内（ｉ.ｖ.）投与して得ら
れる血液／血漿濃度下の面積（ＡＵＣ）曲線の比率を計算することにより評価さ
れる。

【０１５１】 血液濃度下の面積対時間曲線（ＡＵＣ）は対数／一次台形公式により得られ、
最終相の排泄速度定数で最後に測定した血液濃度を割ることにより無限に外挿さ
れる。十二指腸内または経口投与後の全身のバイオアベイラビリティー（Ｆ％）
はＦ（％）＝（ＡＵＣ（ｐ.ｏ.またはｉ.ｄ.）／ＡＵＣ（ｉ.ｖ.））×１００と
して計算される。

【０１５２】 意識のあるイヌにおける胃酸分泌抑制およびバイオアベイラビリティー 両性のラブラドルレトリーバー種またはハリアー種のイヌを使用する。これら
に試験化合物またはビヒクルを投与するための十二指腸フィステルおよび胃分泌
液を採集するためのカニューレを挿入した胃フィステルまたはハイデンハイン−
小胃を備え付ける。 分泌試験前、動物を約１８時間絶食させるが、水は自由に与える。個々の最大
分泌反応の約８０％をひき起こす用量のヒスタミン二塩酸塩を６.５時間注入（
１２ml／時）して胃酸分泌を刺激し、３０分毎に連続して胃液を採集する。試験
物質またはビヒクルをヒスタミン注入開始後１または１.５時間後、０.５ml／kg
体重の容量で経口的に、十二指腸内的にまたは静脈内的に投与する。経口投与の
場合、試験化合物はイヌのハイデンハイン−小胃の酸を分泌する主胃に投与され
ることに留意すべきである。

【０１５３】 胃液試料の酸性度をpH７.０までの滴定により測定し、分泌された酸量を計算
する。試験物質またはビヒクル投与後の採集期間中に分泌された酸量は投与前の
フラクション中に分泌された酸量を１.０に設定して分別反応として表される。
抑制率は試験化合物およびビヒクルにより引き出される分別反応から計算される
。 血漿中の試験化合物濃度を分析するための血液試料を投与後４時間まで時々採
取する。採集後３０分以内に血漿を分離し、凍結させ、後で分析する。経口また
は十二指腸内投与後の全身のバイオアベイラビリティー（Ｆ％）は上記のラット
モデルと同様にして計算される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ， ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ， ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ Ｇ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ， ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，Ｖ Ｎ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ペーテル・ノードベルイ スウェーデン国エス−431 83 メルンダ ール．アストラゼネカ．アール・アンド・ ディー・メルンダール (72)発明者 インゲマール・スタールケ スウェーデン国エス−431 83 メルンダ ール．アストラゼネカ．アール・アンド・ ディー・メルンダール Ｆターム(参考） 4C065 AA03 BB06 CC01 DD02 EE02 HH03 HH04 JJ03 KK02 KK06 LL02 PP03 PP07 QQ05 4C086 AA01 AA03 AA04 CB05 MA01 MA02 MA04 NA14 ZA66 4H039 CA19 CA71 CD10 CD20 CD40 CF10

Claims (18)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 ［式中、Ｒ¹は （ａ） Ｈ、 （ｂ） Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、 （ｃ） Ｃ₁−Ｃ₆アルケニル、 （ｄ） ＣＨ₂ＯＨ、 （ｅ） ハロゲンまたは （ｆ） チオシアノであり、 Ｒ²は （ａ） Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、 （ｂ） ヒドロキシアルキル、 （ｃ） Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシＣ₁−Ｃ₆アルキル、 （ｄ） ヒドロキシＣ₁−Ｃ₆アルコキシＣ₁−Ｃ₆アルキル、 （ｅ） Ｃ₁−Ｃ₆アルキルチオＣ₁−Ｃ₆アルキル、 （ｆ） シアノＣ₁−Ｃ₆アルキルまたは （ｇ） ハロゲン化Ｃ₁−Ｃ₆アルキルまたは （ｈ） アミノカルボニルＣ₁−Ｃ₆アルキルであり、 Ｒ³は （ａ） Ｈ、 （ｂ） Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、 （ｃ） Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、 （ｄ） ハロゲン、 （ｅ） ヒドロキシＣ₁−Ｃ₆アルキル、 （ｆ） ヒドロキシＣ₁−Ｃ₆アルコキシ、 （ｇ） Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシＣ₁−Ｃ₆アルキル、 （ｈ） Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシＣ₁−Ｃ₆アルコキシ、 （ｉ） Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニル、 （ｊ） Ｃ₁−Ｃ₆アルカノイル、 （ｋ） ハロゲン化Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、 （ｌ） ＮＯ₂、 （ｍ） ＣＮ、 （ｎ） Ｃ₁−Ｃ₆スルホニル、 （ｏ） Ｃ₁−Ｃ₆スルフィニル、 （ｐ） Ｃ₁−Ｃ₆アルキルチオ、 （ｑ） Ｃ₁−Ｃ₆アルキルアミノスルホニル、 （ｒ） Ｃ₁−Ｃ₆(アルキル)₂アミノスルホニル、 （ｓ） アミノスルホニル、 （ｔ） Ｃ₁−Ｃ₆アルキルスルホニルアミノ、 （ｕ） Ｃ₁−Ｃ₆(アルキルスルホニル)₂アミノ、 （ｖ） トリフルオロメチルスルホニルアミノ、 （ｘ） Ｃ₁−Ｃ₆アルキルカルボニルアミノ、 （ｙ） Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニルアミノまたは （ｚ） 場合により１または２個のＣ₁−Ｃ₆アルキル基により置換されるＣ₁
   −Ｃ₆アミノカルボニルアミノであり、 Ｒ⁴は （ａ） Ｈ、 （ｂ） Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、 （ｃ） ハロゲン化Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、 （ｄ） Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシまたは （ｅ） ハロゲンであり、 ＡｒはＲ⁵、Ｒ⁶および／またはＲ⁷で置換されるフェニル、チエニル、フラニ
   ル、ナフチルまたはピリジル基であり、 Ｘは 【化２】 であり、 Ｒ⁵は （ａ） Ｈ、 （ｂ） Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、 （ｃ） Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、 （ｄ） ヒドロキシ、 （ｅ） ヒドロキシＣ₁−Ｃ₆アルキル、 （ｆ） ヒドロキシＣ₁−Ｃ₆アルコキシ、 （ｇ） ハロゲン化Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、 （ｈ） ハロゲン化Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、 （ｉ） Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシＣ₁−Ｃ₆アルキル、 （ｊ） ハロゲン、 （ｋ） ヒドロキシＣ₁−Ｃ₆アルコキシＣ₁−Ｃ₆アルキル、 （ｌ） ＣＮ、 （ｍ） Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニル、 （ｎ） Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニルオキシ、 （ｏ） Ｃ₁−Ｃ₆アルキルスルホニルオキシ、 （ｐ） トリフルオロメチルスルホニルオキシ、 （ｑ） Ｃ₁−Ｃ₆アシルオキシＣ₁−Ｃ₆アルキル、 （ｒ） Ｃ₁−Ｃ₆アルキルスルホニルＣ₁−Ｃ₆アルキル、 （ｓ） Ｃ₁−Ｃ₆アルキルスルフィニルＣ₁−Ｃ₆アルキル、 （ｔ） Ｃ₁−Ｃ₆アルキルチオＣ₁−Ｃ₆アルキル、 （ｕ） Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニルアミノＣ₁−Ｃ₆アルキル、 （ｖ） アリール、 （ｘ） アミノＣ₁−Ｃ₆アルキル、 （ｙ） ＮＨＣ＝ＯＲ¹² （ｚ） ＨまたはＣ₁−Ｃ₄アルキル置換 【化３】 （ａａ） ＨまたはＣ₁−Ｃ₄アルキル置換 【化４】 または （ａｂ） Ｃ₁−Ｃ₆アルキルスルホニルアミノであり、 Ｒ⁶は （ａ） Ｈ、 （ｂ） Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、 （ｃ） ハロゲン、 （ｄ） ヒドロキシＣ₁−Ｃ₆アルキル、 （ｅ） ハロゲン化Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、 （ｆ） ハロゲン化Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、 （ｅ） Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシＣ₁−Ｃ₆アルキルまたは （ｆ） ＣＮであり、 Ｒ⁷は （ａ） Ｈ、 （ｂ） Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、 （ｃ） Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、 （ｄ） ハロゲン、 （ｅ） ＮＯ₂、 （ｆ） ハロゲン化Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、 （ｇ） ハロゲン化Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、 （ｈ） アリールオキシまたは （ｉ） ＣＮであり、 Ｒ⁸は （ａ） Ｈまたは （ｂ） Ｃ₁−Ｃ₆アルキルであり、 Ｒ¹²は （ａ） Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、 （ｂ） Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシＣ₂−Ｃ₄アルコキシ、 （ｃ） ＮＨ₂、 （ｄ） ヒドロキシＣ₂−Ｃ₄アルコキシ、 （ｅ） Ｃ₁−Ｃ₆アルキルカルボニルオキシＣ₂−Ｃ₄アルコキシ、 （ｆ） ハロゲン化Ｃ₂−Ｃ₄アルコキシ、 （ｇ） ハロゲン化Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、 （ｈ） ヒドロキシＣ₁−Ｃ₄アルキル、 （ｉ） Ｃ₁−Ｃ₆アルキルカルボニルオキシＣ₁−Ｃ₄アルキル、 （ｊ） アリール、 （ｋ） アリールＣ₁−Ｃ₄アルキル、 （ｌ） Ｃ₁−Ｃ₄スルファニルＣ₂−Ｃ₄アルコキシ、 （ｍ） Ｃ₁−Ｃ₄スルフィニルＣ₂−Ｃ₄アルコキシ、 （ｎ） Ｃ₁−Ｃ₄スルホニルＣ₂−Ｃ₄アルコキシであり、 Ｒ⁵およびＲ⁶はＸのオルト位にあり、 Ｒ⁷はＸのメタまたはパラ位にあり、 Ｒ⁵およびＲ⁸は一緒になってヒドロキシ−またはアルコキシ−置換５−または
   ６−員環を形成するが、 但し、Ｒ³およびＲ⁴のうち１つはＨまたはハロゲンでなく、 またＲ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷のうち少なくとも１つはＨでなく、 またＲ⁵が（ｙ）、（ｚ）、（ａａ）または（ａｂ）である場合、Ｒ³およびＲ ⁴ のうち１つはＨでなく、 またＲ¹がＨである場合、Ｒ⁷はＣＨ₃でなく、 またＲ²がＣＨ₂ＯＨまたはＣＨ₂ＣＮである場合、Ｒ⁵およびＲ⁶のうち１つは
   Ｈでない］の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
2. 【請求項２】 Ｒ¹はＨ、ＣＨ₃またはＣＨ₂ＯＨであり、 Ｒ²はＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ、ＣＨ₂ＣＨ₂ＳＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₂
   ＯＣＨ₃またはＣＨ₂ＣＨ₂ＣＮであり、 Ｒ³はＨ、ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₃、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＨ₃、ＯＣＨ₂ＣＨ₃、Ｃ
   Ｈ₂ＯＨ、ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ、ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ、ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₃、ＯＣＨ₂Ｃ
   Ｈ₂ＯＣＨ₃、Ｃ＝ＯＯＣＨ₃、Ｃ＝ＯＯＣＨ₂ＣＨ₃、Ｃ＝ＯＣＨ₃、Ｃ＝ＯＣＨ₂
   ＣＨ₃、Ｃ＝ＯＣＨ(ＣＨ₃)₂またはＣ＝ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃であり、 Ｒ⁴はＨ、ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₃、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＨ₃またはＯＣＨ₂ＣＨ₃
   であり、 Ａｒはフェニル、チエニル、フリルまたはナフチルであり、 Ｘは 【化５】 であり、 Ｒ⁵はＨ、ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₃、ＯＣＨ₃、ＯＨ、ＣＨ₂ＯＨ、ＣＨ₂ＯＣＨ₃、Ｃ
   Ｈ₂ＣＨ₂ＯＨ、ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₃、ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ、ＯＣ＝ＯＯＣＨ₃、ＯＣ
   ＝ＯＣＨ₂ＣＨ₃、ＯＣＨＦ₂、ＯＣＦ₃、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、フェニル、ＣＨ ₂ ＣＨ₂ＯＣ＝ＯＣＨ₃、ＣＨ₂ＮＨＣ＝ＯＯＣＨ₃またはＣＨ₂ＮＨＣ＝ＯＯＣＨ₂
   ＣＨ₃であり、 Ｒ⁶はＨ、ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₃、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＯＣＦ₂Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ
   またはＣＨ₂ＯＣＨ₃であり、 Ｒ⁷はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ₂ＨまたはＯＣＦ₃であり、 Ｒ⁸はＨ、ＣＨ₃またはＣＨ₂ＣＨ₃である 請求項１記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
3. 【請求項３】 Ｒ¹はＨ、ＣＨ₃またはＣＨ₂ＯＨであり、 Ｒ²はＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₃、ＣＨ₂ＯＨ、ＣＨ₂ＳＣＨ₃、ＣＨ₂ＯＣＨ₃またはＣ
   Ｈ₂ＣＮであり、 Ｒ³はＨ、ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₃、ＯＣＨ₃、ＯＣＨ₃、ＣＨ₂ＯＨ、Ｃ＝ＯＯＣＨ₃ 、Ｃ＝ＯＯＣＨ₂ＣＨ₃、Ｃ＝ＯＣＨ₃、Ｃ＝ＯＣＨ₂ＣＨ₃またはＣ＝ＯＣＨ₂ＣＨ ₂ ＣＨ₃であり、 Ｒ⁴はＨまたはＣＨ₃であり、 Ａｒはフェニル、チエニルまたはフリルであり、 Ｘは 【化６】 であり、 Ｒ⁵はＨ、ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₃、ＯＣＨ₃、ＯＨ、ＣＨ₂ＯＨ、ＣＨ₂ＯＣＨ₃、Ｃ
   Ｈ₂ＣＨ₂ＯＨ、ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₃、ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ、ＯＣ＝ＯＯＣＨ₃、ＯＣ
   ＝ＯＣＨ₂ＣＨ₃、ＯＣＨＦ₂、ＯＣＦ₃、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣ
   ＝ＯＣＨ₃、ＣＨ₂ＮＨＣ＝ＯＯＣＨ₃またはＣＨ₂ＮＨＣ＝ＯＯＣＨ₂ＣＨ₃であり
   、 Ｒ⁶はＨ、ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₃、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＯＣＦ₂Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ
   またはＣＨ₂ＯＣＨ₃であり、 Ｒ⁷はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ₂ＨまたはＯＣＦ₃であり、 Ｒ⁸はＨまたはＣＨ₃である 請求項１記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
4. 【請求項４】 一般式II 【化７】 （式中、Ｘ¹はＮＨ₂またはＯＨであり、そしてＲ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は式Ｉで
   定義された通りである）の化合物を一般式III 【化８】 （式中、Ａｒは式Ｉで定義された通りであり、そしてＹは脱離基、例えばハロゲ
   ン化物、トシルオキシまたはメシルオキシである）の化合物と不活性溶媒、例え
   ばアセトン、アセトニトリル、ジメトキシエタン、メタノール、エタノールまた
   はＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中、場合により塩基、例えば水酸化アルカリ金
   属、炭酸アルカリ金属または有機アミンの存在下で反応させて一般式Ｉの化合物
   を得ることからなる請求項１〜３の何れかの項記載の化合物の製法。
5. 【請求項５】 ａ） 一般式IV 【化９】 （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は式Ｉで定義された通りである）の化合物を一
   般式Ｖ 【化１０】 （式中、Ａｒは式Ｉで定義された通りである）の化合物と標準条件下、不活性溶
   媒中、例えば塩化亜鉛のようなルイス酸の存在下で反応させて一般式VI 【化１１】 （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＡｒは式Ｉで定義された通りである）の化合
   物を得、 ｂ） 一般式VI（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＡｒは式Ｉで定義された通
   りである）の化合物を標準条件下、メタノールまたはエタノールのような溶媒中
   、ホウ水素化ナトリウムまたはシアノホウ水素化ナトリウムで処理して一般式Ｉ
   （式中、ＸはＮＨである）の化合物を得る ことからなる、ＸがＮＨである請求項１〜３の何れかの項記載の化合物の製法。
6. 【請求項６】 ａ） 一般式VII 【化１２】 （式中、Ｘ¹はＮＨ₂またはＯＨであり、そしてＲ²、Ｒ³およびＲ⁴は式Ｉで定義
   された通りである）の化合物を一般式III 【化１３】 （式中、Ａｒは式Ｉで定義された通りであり、そしてＹは脱離基、例えばハロゲ
   ン化物、トシルオキシまたはメシルオキシである）の化合物と標準条件下、アセ
   トン、アセトニトリル、ジメトキシエタン、メタノール、エタノールまたはＮ,
   Ｎ−ジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中、場合により塩基、例えば水酸
   化アルカリ金属、炭酸アルカリ金属または有機アミンの存在下で反応させて一般
   式VIII 【化１４】 （式中、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、ＡｒおよびＸは式Ｉで定義された通りである）の化合
   物を得、 ｂ） 一般式VIII（式中、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、ＡｒおよびＸは式Ｉで定義された
   通りである）の化合物を標準条件下、テトラヒドロフランまたはエーテルのよう
   な溶媒中、水素化リチウムアルミニウムで処理して一般式Ｉ（式中、Ｒ¹はＣＨ₂ ＯＨである）の化合物を得、または ｂ） 一般式VIII（式中、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、ＡｒおよびＸは式Ｉで定義された
   通りである）の化合物を標準条件下、ジフェニルエーテルのような不活性溶媒中
   、水性塩基または酸で処理して一般式Ｉ（式中、Ｒ¹はＨである）の化合物を得
   る ことからなる、Ｒ¹がＣＨ₂ＯＨまたはＨである請求項１〜３の何れかの項記載の
   化合物の製法。
7. 【請求項７】 ａ） 一般式IX 【化１５】 の化合物を一般式Ｖ 【化１６】 （式中、Ａｒは式Ｉで定義された通りである）の化合物と標準条件下、不活性溶
   媒中、塩化亜鉛のようなルイス酸の存在下で反応させて一般式Ｘ 【化１７】 （式中、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＡｒは式Ｉで定義された通りである）の化合物を
   得、 ｂ） 一般式Ｘ（式中、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＡｒは式Ｉで定義された通りで
   ある）の化合物をホウ水素化ナトリウムまたはシアノホウ水素化ナトリウムと標
   準条件下、メタノールまたはエタノールのような溶媒中で反応させて一般式XI 【化１８】 （式中、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＡｒは式Ｉで定義された通りである）の化合物を
   得、 ｃ） 一般式XI（式中、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＡｒは式Ｉで定義された通りで
   ある）の化合物を水素化リチウムアルミニウムと標準条件下、テトラヒドロフラ
   ンまたはエーテルのような溶媒中で反応させて一般式Ｉ（式中、Ｒ¹はＣＨ₂ＯＨ
   であり、そしてＸはＮＨである）の化合物を得、または ｄ） 一般式XI（式中、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＡｒは式Ｉで定義された通りで
   ある）の化合物を標準条件下、ジフェニルエーテルのような不活性溶媒中、水性
   塩基または酸で処理して一般式Ｉ（式中、Ｒ¹はＨである）の化合物を得る ことからなる、Ｒ¹がＣＨ₂ＯＨであり、ＸがＮＨである請求項１〜３の何れかの
   項記載の化合物の製法。
8. 【請求項８】 ａ） 一般式XII 【化１９】 の化合物を一般式Ｒ²ＣＯＣＨ(Ｚ)Ｒ¹（式中、Ｒ¹およびＲ²は式Ｉで定義された
   通りであり、そしてＺは脱離基、例えばＢｒまたはＣｌである）のα−ハロカル
   ボニル化合物と標準条件下、アセトニトリルまたはエタノールのような不活性溶
   媒中で反応させて一般式XIII 【化２０】 （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＡｒは式Ｉで定義された通りである）の化合
   物を得る ことからなる、ＸがＣＨ₂Ｏである請求項１〜３の何れかの項記載の化合物の製
   法。
9. 【請求項９】 活性成分としての請求項１〜３の何れかの項記載の化合物を
   製薬上許容しうる希釈剤または担体と組み合わせて含有する医薬製剤。
10. 【請求項１０】 胃酸分泌を抑制するための薬剤の製造における請求項１〜
    ３の何れかの項記載の化合物の使用。
11. 【請求項１１】 胃腸の炎症性疾患を治療するための薬剤の製造における請
    求項１〜３の何れかの項記載の化合物の使用。
12. 【請求項１２】 塩は少なくとも１種の抗菌剤と組み合わせて投与するよう
    に適合される、ヒト胃粘膜のヘリコバクターピロリによる感染と関係がある症状
    を治療または予防するための薬剤の製造における請求項１〜３の何れかの項記載
    の化合物の使用。
13. 【請求項１３】 胃酸分泌の抑制の必要な哺乳動物、例えばヒトに有効量の
    請求項１〜３の何れかの項記載の化合物を投与することからなる、胃酸分泌を抑
    制する方法。
14. 【請求項１４】 胃腸の炎症性疾患の治療の必要な哺乳動物、例えばヒトに
    有効量の請求項１〜３の何れかの項記載の化合物を投与することからなる、該疾
    患の治療法。
15. 【請求項１５】 ヒト胃粘膜のヘリコバクターピロリによる感染と関係があ
    る症状の治療の必要な哺乳動物、例えばヒトに有効量の請求項１〜３の何れかの
    項記載の化合物を投与することからなり、塩は少なくとも１種の抗菌剤と組み合
    わせて投与される、該症状を治療または予防する方法。
16. 【請求項１６】 活性成分は請求項１〜３の何れかの項記載の化合物である
    胃酸分泌の抑制に使用される医薬製剤。
17. 【請求項１７】 活性成分は請求項１〜３の何れかの項記載の化合物である
    胃腸の炎症性疾患の治療に使用される医薬製剤。
18. 【請求項１８】 活性成分は少なくとも１種の抗菌剤と組み合わせた請求項
    １〜３の何れかの項記載の化合物である、ヒト胃粘膜のヘリコバクターピロリに
    よる感染と関係がある症状の治療または予防に使用される医薬製剤。