MXPA05003059A - Pirazolopiridinas como inhibidores de cinasa dependientes de ciclina. - Google Patents

Abstract

En sus muchas modalidades, la presente invencion proporciona una clase novedosa de compuestos de pirazolo[1,5-a]piridina como inhibidores de cinasas dependientes de ciclina, metodos para preparar dichos compuestos, composiciones farmaceuticas que contienen uno o mas de dichos compuestos, metodos para la preparacion de formulaciones farmaceuticas que comprenden uno o mas de dichos compuestos, y metodos para el tratamiento, prevencion, inhibicion, o mejoramiento de una o mas enfermedades asociadas con los CDKs utilizando dichos compuestos o composiciones farmaceuticas.

Description

PIRAZOLOPIRIDINAS COMO INHIBIDORES DE CINASA DEPENDIENTES DE CICLINA CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a compuestos de pirazolo[1 ,5-ajpiridina útiles como inhibidores de cinasa de proteína (tales como, por ejemplo, los inhibidores de las cinasas dependientes de ciclina, la cinasa de proteína activada por mitógeno (MAPK/ERK), la cinasa de sintasa de glucógeno 3 (GSK3beta) y similares), a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos, y a métodos de tratamiento que utilizan los compuestos y composiciones para tratar enfermedades tales como, por ejemplo, cáncer, inflamación, artritis, enfermedades virales, enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedades cardiovasculares, y enfermedades causadas por hongos. Esta solicitud reclama el beneficio de prioridad de la solicitud de patente De E.U.A. provisional N° de serie 60/412,138 presentada el 19 de septiembre de 2002.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION Los inhibidores de cinasa de proteína incluyen cinasas tales como, por ejemplo, los inhibidores de las cinasas dependientes de ciclina (CDKs), la cinasa de proteína activada por mitógeno (MAPK/ERK), la cinasa de sintasa de glucógeno 3 (GSK3beta), y similares. Las cinasas dependientes de ciclina son cinasas de proteína de serina/treonina, que son la fuerza motriz que está detrás del ciclo celular y de la proliferación celular. Las CDKs individuales, tales como, CDK1 , CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6 y CDK7, CDK8 y similares, desarrollan diferentes roles en la progresión del ciclo celular y pueden ser clasificados ya sea como enzimas de fase G1 , S o bien G2M. La proliferación sin control es un sello distintivo de las células cancerosas, y una mala regulación de la función de CDK tiene lugar con elevada frecuencia en muchos tumores sólidos importantes. La CDK2 y CDK4 son de particular interés a causa de que sus actividades son frecuentemente mal reguladas en una amplia variedad de cánceres humanos. La actividad de CDK2 es requerida para la progresión a través de la fase G1 a la S del ciclo celular, y la CDK2 es uno de los componentes claves del punto de referencia G1. Los puntos de referencia sirven para mantener la secuencia apropiada de eventos del ciclo celular y permite que la célula responda a ataques o señales proliferativas, mientras que la pérdida de control de punto de referencia apropiado en células cancerosas contribuye a la génesis de tumores. La ruta de CDK2 influye sobre la génesis de tumores al nivel de la función de supresión de tumores (por ejemplo, p52, RB, y p27) y activación de oncógenos (ciclina E). Muchos informes han demostrado que tanto el coactivador, ciclina E, como el inhibidor, p27, de CDK2 se encuentran ya sea sobre- o sub-expresados, respectivamente, en cáncer de pecho, de colon, de células pulmonares no pequeñas, gástrico, de próstata, de vejiga, de linfoma no de Hodgkin, ovárico, y otros cánceres. Se ha mostrado que su expresión alterada se correlaciona con niveles de actividad incrementados de CDK2 y pobre supervivencia general. Esta observación convierte a la CDK2 y sus rutas de regulación en objetivos obligados para los años de desarrollo, habiéndose dado a conocer en la literatura un conjunto de pequeñas moléculas orgánicas competitivas de 5'-trifosfato de adenosina (ATP), así como también péptidos, que son inhibidores de CDK para el tratamiento potencial de cánceres. La E.U.A. 6,413,974; columna 1 , línea 23-columna 15, línea 10 ofrece una buena descripción de varios CDKs y su relación con varios tipos de cáncer. Los inhibidores de CDK son conocidos. Por ejemplo, el flavopiridol (fórmula I) es un inhibidor de CDK no selectivo que está siendo sometido actualmente a pruebas clínicas humanas, A. M. Sanderowicz y otro(s), J. Clin. Oncol. (1998) 16 2986-2999.

Fórmula I Otros inhibidores conocidos de las CDKs incluyen, por ejemplo, olomoucine (J. Vesely et al, Eur. J. Biochem., (1994) 224, 771 -786) y roscovitine (I. Meijer ef al, Eur. J. Biochem., (1997) 243, 527-536). La E.U.A. 6,107,305 describe ciertos compuestos de pirazolo[3,4-b] piridina como inhibidores de CDK. Un compuesto ilustrativo de la patente '305 tiene la fórmula I I: Fórmula II K. S. Kim et al, J. Med. Chem. 45 (2002) 3905-3927 y la WO 02/10162 dan a conocer ciertos compuestos de aminotiazol como inhibidores de CDK. Las pirazolopirimidinas son conocidas. Por ejemplo las WO 92/18504, WO 02/50079, WO 95/35298, WO 02/40485, EP 94304104.6, EP 0628559 (equivalentes a las patentes estadounidenses 5,602,136, 5,602, 137 y 5,571 ,813), la E.U.A. 6,383,790, Chem. Pharm. Bull., (1999) 47 928, J. Med. Chem., (1977) 20, 296, J. Med. Chem., (1976) 19 517 y Chem. Pharm. Bull., (1962) 10 620 dan a conocer varias pirazolopirimidinas. Existe una necesidad de compuestos, formulaciones, tratamientos y terapias novedosos para tratar enfermedades y trastornos asociados con CDKs. Es, por consiguiente, un objetivo de la presente invención proporcionar compuestos útiles en el tratamiento o prevención o mejoramiento de tales enfermedades o trastornos.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION En sus muchas modalidades, la presente invención proporciona una clase novedosa de compuestos de pirazolo[1 ,5-a]piridina como inhibidores de cinasas dependientes de ciclina, métodos para la preparación de tales compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de tales compuestos, métodos para la preparación de las formulaciones farmacéuticas que comprenden uno o más de tales compuestos, y métodos para el tratamiento, prevención, inhibición o mejoramiento de una o más enfermedades asociadas con los CDKs utilizando tales compuestos o composiciones farmacéuticas. En un aspecto, la presente solicitud da a conocer un compuesto, o sales o solvatos de dicho compuesto farmacéuticamente aceptables, teniendo dicho compuesto la estructura general mostrada en la fórmula III: en la cual: R se selecciona del grupo que consiste en alquilo, arilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilalquilo, cicloalquilo, -NR6R7, -C(0)R7, -C(0)OR6, -C(0)NR6R7 y -S(02)R7, en donde cada uno de dichos alquilo, arilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, cicloalquilo y arilalquilo pueden estar sin sustituir u opcionalmente sustituidos de forma independiente con una o más porciones que pueden ser iguales o diferentes, siendo cada porción independientemente seleccionada del grupo que consiste en halógeno, alquilo, CF3, CN, -OCF3, -OR6, -C(0)R7, -NR6R7, -C(0)OR6, -C(0)NR6R7, -SR6, -S(02)R7, -S(02)NR5R7, -N(R5)S(02)R7, -N(R6)C(0)R8 y -N(R5)C(0)NR6R7 y N02; R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, R9, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquenilalquilo, alquinilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, -CF3, -C(0)R7, -NR6R7, -C(0)OR6, -C(0)NR5R6, alquilo sustituido con 1 -6 grupos R9, grupos éstos que pueden ser iguales o diferentes con cada R9 que es independientemente seleccionado, en donde cada uno de dichos arilo, heteroarilo, arilalquilo y heterociclilo pueden estar sin sustituir u opcionalmente sustituidos de forma independiente con una o más porciones que pueden ser iguales o diferentes, siendo cada porción independientemente seleccionada del grupo que consiste en halógeno, alquilo, cicloalquilo, CF3) CN, -OCF3, -OR6 -C(0)R7, -NR6R7, -C(0)OR6, -C(0)NR5R6, -SR6, -S(02)R7, -S(02)NR5R6, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R6; R3 es seleccionado del grupo que consiste en H, halógeno, -NR5R6, CF3, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarílo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, alquinilo, alquenilo, -(CHR5)n-arilo, -(CHR5)n-heteroarilo, -(CHR5)n-OR6, -S(02)R6, -C(0)R6, -S(02)NR5R6, -C(0)OR6, -C(0)NR5R6, -CH(arilo)2, -(CH2)m-NR8, en donde cada uno de dichos arilo, alquilo, arilalquilo, cicloalquilo, heteroarílo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo para R3 y las porciones de heterociclilo cuyas estructuras se acaban de mostrar más arriba para R3 pueden estar sin sustituir u opcionalmente sustituidas de modo independiente con una o más porciones, porciones éstas que pueden ser iguales o diferentes, siendo cada porción independientemente seleccionada del grupo que consiste en halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF3, CN, -OCF3, -OR5, -C(R4R5)nOR5, -NR5R6, -C(R4R5)nNR5R6, -C(02)R5, -C(0)R5, -C(0)NR5R6, -SR6, -S(02)R6, -S(02)NR5R6, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R6; R4 es seleccionado del grupo que consiste en H, halógeno, CF3, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, alquinilo, alquenilo, -(CHR5)n-arilo, -(CHR5)n-heteroarilo, -(CHR5)n-OR6, -S(02)R6, -C(0)R6, -S(02)NR5R6, -C(0)OR6, -C(0)NR5R6, cicloalquilo, -CH(arilo)2, -(CH2)m-NR8, y en donde cada uno de dichos arilo, alquilo, cicloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclialquilo puede estar sin sustituir u opcionalmente sustituido con una o más porciones que pueden ser iguales o diferentes, siendo cada porción independientemente seleccionada del grupo que consiste en halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF3, CN, -OCF3, -OR5, -NR R6, -C(02)R5, -C(0)NR5R6, -SR6, -S(02)R6, -S(02)NR5R6, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R6; R5 es H, alquilo o arilo; R6 es seleccionado del grupo que consiste en H, alquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, cicloalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo, en donde cada uno de dichos alquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, cicloalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo pueden estar sin sustituir u opcionalmente sustituidos de forma independíente con una o más porciones que pueden ser iguales o diferentes, siendo cada porción independientemente seleccionada del grupo que consiste en halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R10, -N(R5)Boc, -C(R R5)OR5, -C(0)R6, -C(0)OR5, -C(0)NR5R10, -S03H, -SR10, -S(02)R7, -S(02)NR5R1°, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R10; R10 es seleccionado del grupo que consiste en H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclialquilo, heteroa lo, y heteroarilalquilo, en donde cada uno de dichos alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo pueden estar sin sustituir u opcionalmente sustituidos con una o más porciones que pueden ser iguales o diferentes, siendo cada porción independientemente seleccionada del grupo que consiste en halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR4R5, -N(R5)Boc, -(CR4R5)nOR5, -C(02)R5, -C(0)NR4R5, -C(0)R5, -S03H, -SR5, -S(02)R7, -S(02)NR4R5, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR R5; u opcionalmente (i) R5 y R10 en la porción -NR5R10, o (¡i) R5 y R6 en la porción -NR5R6, pueden unirse conjuntamente para formar una porción de cicloalquilo o heterociclilo, estando cada una de dichas porciones de cicloalquilo o heterociclilo sin sustituir u opcionalmente sustituida de forma independiente con uno o más grupos R9; R7 es seleccionado del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo y heteroarilalquilo, en donde cada uno de dichos alquilo, cicloalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo y arilalquilo pueden estar sin sustituir u opcionalmente sustituidos de modo independiente con una o más porciones que pueden ser iguales o diferentes, siendo cada porción independientemente seleccionada del grupo que consiste en halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R10, -CH2OR5, -C(02)R5, -C(0)NR5R10, -C(0)R5, -SR10, -S(02)R10, -S(02)NR5R10, -N(R5)S(02)R °, -N(R5)C(0)R10 y -N(R5)C(0)NR5R10; R8 es seleccionado del grupo que consiste en R6, -C(0)NR5R10, -S(02)NR5R10, -C(0)R7, -C(0)OR6 y -S(02)R7; R9 es seleccionado del grupo que consiste en halógeno, CN, NR5R10, -C(0)OR6, -C(0)NR R10, -OR6, -C(0)R7, -SR6, -S(02)R7, -S(02)NR5R10, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R10; R 1 es H, alquilo o arilo; m es 0 a 4; y n es 1 -4. En otro aspecto, la presente solicitud da a conocer un compuesto, o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto, teniendo dicho compuesto la estructura general mostrada en la fórmula IV: Fórmula IV en la cual las porciones R2, R3, R4 y R11 son como se definen para la fórmula IV, y R es C(R6R7)2, en donde R6 y R7 son como se definen para la fórmula III. Los compuestos de la fórmula III y de la fórmula IV pueden ser útiles como inhibidores de proteína de cinasa y pueden ser útiles en el tratamiento y prevención de enfermedades proliferativas, por ejemplo, cáncer, inflamación y artritis. Los mismos pueden ser también útiles en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedades cardiovasculares, enfermedades virales y enfermedades causadas por hongos.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION En una modalidad, la presente invención da a conocer compuestos de pirazolo[1 ,5-a]piridina que están representados por las fórmulas estructurales III o IV, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los cuales las diversas porciones son como se ha descrito anteriormente.

En una modalidad de un compuesto de la fórmula III, R es seleccionado del grupo que consiste en arilo, heteroarilo, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, -S(02)R7 y -C(0)R7, en donde cada uno de dichos alquilo, arilo y heteroarilo pueden estar sin sustituir u opcionalmente sustituidos de modo independiente con una o más porciones que pueden ser iguales o diferentes, siendo cada porción seleccionada independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo, CF3, CN, -OCF3, -NR6R7, -NR6C(0)R8 y -OR6; y R7 es alquilo, fenilo o piridilo, estando cada uno de dichos alquilo, fenilo y piridilo para R7 sin sustituir u opcionalmente sustituidos con una o más porciones que pueden ser iguales o diferentes, siendo cada porción seleccionada independientemente del grupo que consiste en halógeno, CN, CF3, alquilo, -S(02)R7, -S(02)NR6R7, -N(R5)S(02)R7, y -N(R6)C(0)R8. En otra modalidad de un compuesto de la fórmula III, R2 es seleccionado del grupo que consiste en H, halógeno, alquilo, alquinilo, alquenilo, arilo, heteroarilo y -C(0)R7, en donde cada uno de dichos alquilo, alquinilo, alquenilo, arilo y heteroarilo pueden estar sin sustituir u opcionalmente sustituidos de forma independiente con una o más porciones que pueden ser ¡guales o diferentes, siendo cada porción independientemente seleccionada del grupo que consiste en halógeno, alquilo, CF3, CN, -OCF3, y -OR6.

En otra modalidad de un compuesto de la fórmula III, R es seleccionado del grupo que consiste en H, arilo, heteroarilo, -(CHR5)n-arilo, - (CHR5)n-heteroarilo, - (CH 2Jm - V N— R -(CHR5)n-OR6, -C(0)R6, cicloalquilo, -NR5R6, -CH(arilo)2. en donde cada uno de dichos arilo, cicloalquilo y heteroarilo y las estructuras de heterociclilo que se acaban de mostrar más arriba para R3 pueden estar sin sustituir u opcionalmente sustituidas de forma independiente con una o más porciones que pueden ser iguales o diferentes, siendo cada porción independientemente seleccionada del grupo que consiste en halógeno, CF3, OCF3, alquilo, CN, arilo, -C(0)R5, -C(02)R5, -S(02)R6, -C(=NH)-NH2, -C(=CN)-NH2, hidroxialquilo, alcoxicarbonilo, -SR6, y OR5, con la condición de que ningún carbono adyacente a un átomo de nitrógeno en un anillo de heterociclilo lleve una porción En otra modalidad de un compuesto de la fórmula III, R4 es seleccionado del grupo que consiste en H, alquilo, arilo, heteroarilo, -(CHR5)n- arilo, - (CHR5)n-heteroarilo, -(CHR5)n-OR6, -C(0)R6, cicloalquilo, -CH(arilo)2 y en donde cada uno de dichos arilo y heteroarilo pueden estar sin sustituir u opcionalmente sustituidos con una o más porciones que pueden ser iguales o diferentes, siendo cada porción independientemente seleccionada del grupo que consiste en halógeno, alquilo, arilo, CF3, CN, -C(02)R5 y -S(02)R6. En otra modalidad de un compuesto de la fórmula III, R5 es H, arilo o alquilo inferior. En otra modalidad de un compuesto de la fórmula III, R11 es H o alquilo inferior. En otra modalidad de un compuesto de la fórmula III, m es 0 a 2. En otra modalidad de un compuesto de la fórmula III, n es 1 a 3. En una modalidad adicional de un compuesto de la fórmula III, R es seleccionado del grupo que consiste en fenilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, bencilo, piridilmetilo, pirazinilmetilo, piridazinilmetilo, pirimidinilmetilo, -S(02)arilo, -S(02)heteroarilo, -S(02)alquilo, -C(0)alquilo, - C(0)arilo, y C(0)-heteroarilo, así como también los N-óxidos pertinentes, en donde cada uno de dichos fenilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, alquilo, arilo y heteroarilo pueden estar sin sustituir u opcionalmente sustituidos de forma independiente con una o más porciones que pueden ser iguales o diferentes, siendo cada porción independientemente seleccionada del grupo que consiste en Cl, Br, I, alquilo inferior, CF3, CN, -C(0)OR6, -OCF3, -N(H)C(0)alquilo, alcoxi y -OH. En una modalidad adicional de un compuesto de la fórmula III, R es fenilo sin sustituir, piridilo sin sustituir, bencilo cuyo fenilo puede estar sin sustituir u opcionalmente sustituido de manera independiente con una o más porciones seleccionadas del grupo que consiste en F, Cl, Br, CN, CF3, y -N(H)C(O)CH3, piridilmetilo cuyo piridilo puede estar sin sustituir u opcionalmente sustituido de manera independiente con una o más porciones seleccionadas del grupo que consiste en F, Cl, Br, CN, CF3, y -N(H)C(O)CH3, fenilsulfonilo cuyo fenilo puede estar sin sustituir u opcionalmente sustituido con una o más porciones seleccionadas del grupo que consiste en F, Cl, Br, CN, -N(H)C(O)CH3 y CF3, o piridilsulfonilo cuyo piridilo puede estar sin sustituir u opcionalmente sustituido con una o más porciones seleccionadas del grupo que consiste en F, Cl, Br, CN, -N(H)C(O)CH3 y CF3. En una modalidad adicional de un compuesto de la fórmula III , R2 es H, F, Cl, Br, hidroxialquilo, alcoxialquilo, o alquilo inferior. En una modalidad adicional de un compuesto de la fórmula III, R3 es H, alquilo, arilo, -NR5R6, en donde dichos alquilo y arilo y las porciones de heterociclilo que se acaban de mostrar más arriba para R3 pueden estar sin sustituir u opcionalmente substituidas de forma independiente con una o más porciones (además de cualquier R8) que pueden ser iguales o diferentes, siendo cada porción seleccionada de forma independiente del grupo que consiste en F, Cl, Br, CF3, alquilo inferior, hidroxialquilo, alcoxi, -S(C>2)R6, y CN. En una modalidad adicional de un compuesto de la fórmula III, R4 es H, alquilo o arilo, en donde dicho alquilo o arilo puede estar sin sustituir u opcionalmente sustituido de forma independiente con una o más porciones que pueden ser iguales o diferentes, siendo cada porción independientemente seleccionada del grupo que consiste en F, Cl, Br, CF3, alquilo inferior, hidroxialquilo, alcoxi, -S(02)R6, y CN. En una modalidad adicional de un compuesto de la fórmula III, R5 es H. En una modalidad adicional de un compuesto de la fórmula III, R11 es H. En una modalidad adicional de un compuesto de la fórmula III, m es 0. En una modalidad adicional de un compuesto de la fórmula III, n es 1 ó 2. En una modalidad de un compuesto de la fórmula IV, R es C(arilo)2.

En una modalidad adicional de un compuesto de la fórmula IV, R es C(fenilo)2. Otras modalidades de un compuesto de la fórmula IV incluyen las modalidades y las modalidades adicionales mencionadas anteriormente para el compuesto de la fórmula III. Un grupo de acuerdo con la invención de compuestos es mostrado en el cuadro 1.

CUADRO 1 Tal como se lo emplea en lo que precede y en toda la extensión de esta memoria descriptiva, deberá entenderse que los siguientes términos, a menos que se indique lo contrario, tienen los siguientes significados: "Paciente" incluye tanto humanos como animales. "Mamíferos" significa humanos y otros animales mamíferos. "Alquilo" significa un grupo hidrocarbonado alifático que puede ser recto o ramificado y comprende de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo preferidos contienen de aproximadamente 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo más preferidos contienen de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena de alquilo lineal. "Alquilo inferior" significa un grupo que tiene de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena que puede ser lineal o ramificada. El término "alquilo sustituido" significa que el grupo alquilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, siendo cada sustituyente independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano, hidroxi, alcoxi, alquiltío, amino, -NH(alquilo), -NH(cicloalquilo), -NH(alquilo)2, carboxi y -C(0)0-alquilo. Ejemplos no limitativos de grupos alquilo adecuados incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo y t-butilo.

"Alquinilo" significa un grupo hidrocarbonado alifático que contiene por lo menos una triple ligadura carbono-carbono y que puede ser recto o ramificado y comprende de aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Grupos alquinilo preferidos tienen de aproximadamente 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena; y de modo más preferido de aproximadamente 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a la cadena de alquinilo lineal. "Alquinilo inferior" significa de aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena que puede ser lineal o ramificada. Ejemplos no limitativos de grupos alquinilo adecuados incluyen etinilo, propinilo, 2-butinilo y 3-metilbutinilo. El término "alquinilo sustituido" significa que el grupo alquinilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, siendo cada sustituyente independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo, arilo y cicloalquilo. "Arilo" significa un sistema anular aromático monocíclico o multicíclico que comprende de aproximadamente 6 a aproximadamente 14 átomos de carbono, preferentemente de aproximadamente 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono en la cadena. El grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes de sistema anular" que pueden ser iguales o diferentes, y son como se definen en la presente. Ejemplos no limitativos de grupos arilo adecuados incluyen fenilo y naftilo. "Heteroarilo" significa un sistema anular aromático monocíclico o multicíclico que comprende de aproximadamente 5 a aproximadamente 14 átomos anulares, preferentemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos anulares, en los cuales uno o más de los átomos anulares es un elemento distinto de carbono, por ejemplo, nitrógeno, oxígeno o azufre, solos o en combinación. Heteroarilos preferidos contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos anulares. El "heteroarilo" puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes de sistema anular" que pueden ser iguales o diferentes, y son como se define en la presente. El prefijo aza, oxa y tia antes de nombre de la raíz del heteroarilo significa que por lo menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente, está presente como un átomo anular. Un átomo de nitrógeno de un heteroarilo puede estar opcionalmente oxidado para dar el correspondiente N-óxido. Ejemplos no limitativos de heteroarilos adecuados incluyen piridilo, pirazinilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, piridona (incluyendo piridonas sustituidas en el N), isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, furazanilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, oxindolilo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo, imidazo[2,1-b]tiazolilo, benzofurazanilo, indolilo, azaindolilo, bencimidazolilo, benzotienilo, quinolinilo, imidazolilo, tienopiridilo, quinazolilo, tienopirimidilo, pirrolopiridilo, imidazopiridilo, isoquinolinilo, benzoazaindolilo, 1 ,2,4-triazinilo, benzotiazolilo y similares. El término "heteroarilo" también hace referencia a porciones de heteroarilo parcialmente saturadas tales como, por ejemplo, tetrahidroisoquinolilo, tetrahidroquinolilo y similares. "Aralquilo" o "arilalquilo" significa un grupo arilalquilo en el cual el arilo y el alquilo son como se ha descrito previamente. Aralquilos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Ejemplos no limitativos de grupos aralquilo adecuados incluyen bencilo, 2-fenetilo y naftalenilmetilo. El enlace con la porción principal es a través del alquilo. "Alquilarüo" significa un grupo alquilarüo en el cual el alquilo y arilo son como se ha descrito previamente. Alquilarilos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Ejemplos no limitativos de un grupo alquilarüo adecuado es tolilo. El enlace con la porción principal es a través del arilo. "Cicloalquilo" significa un sistema anular no aromático mono- o multicíclico que comprende de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, preferentemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Anillos de cicloalquilo preferidos contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 7 átomos de carbono. El cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes de sistema anular" que pueden ser iguales o diferentes, y son como se ha definido anteriormente. Ejemplos no limitativos de cicloalquilos monocíclicos adecuados incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares. Ejemplos no limitativos de cicloalquilos multicíclicos apropiados incluyen 1 -decalinilo, norborniío, adamantilo y similares, así como especies parcialmente saturadas tales como, por ejemplo, indanilo, tetrahidronaftilo y similares. "Halógeno" significa flúor, cloro, bromo, o yodo. Son preferidos flúor, cloro y bromo. "Sustituyente de sistema anular" significa un sustituyente adosado a un sistema anular aromático o no aromático que, por ejemplo, reemplaza un hidrógeno disponible en el sistema anular. Los sustituyentes de sistema anular pueden ser iguales o diferentes, siendo cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alquilarilo, heteroaralquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, alquilheteroarilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroílo, halo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo, heterociclilo, -C(=N-CN)-NH2, -C(=NH)-NH2. -C(=NH)-NH(alquilo), Y1Y2N-, YiY2N-alquilo-, YiY2NC(0)-, Y^NSO;?- y -S02NY1Y2, en donde ?? y Y2 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, y aralquilo. El "sustituyente de sistema anular" puede también significar una porción única que reemplaza simultáneamente a dos hidrógenos disponibles en dos átomos de carbono adyacentes (un H en cada carbono) en un sistema anular. Ejemplos de tales porciones son metilen dioxi, etilen dioxi, -C(CH3)2- y similares que forman porciones tales como, por ejemplo: °¾ CO , ~b.

"Heterociclilo" significa un sistema anular no aromático saturado monocíclico o multicíclico que comprende de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos anulares, preferentemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos anulares, en el cual uno o más de los átomos de carbono en el sistema anular es un elemento distinto de carbono, por ejemplo, nitrógeno, oxígeno o azufre, solos o en combinación. No existen átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes presentes en el sistema anular. Los heterociclilos preferidos contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos anulares. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre de la raíz del heterociclilo significa que por lo menos un átomo de nitrógeno, oxigeno o azufre respectivamente, está presente como un átomo anular. Cualquier -NH en un anillo de heterociclilo puede existir protegido tal como, por ejemplo, como un grupo -N(Boc), -N(CBz), -N(Tos) y similares; tales protecciones son también consideradas parte de esta invención. El heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes de sistema anular" que pueden ser iguales o diferentes, y son como se define en la presente. El átomo de nitrógeno o azufre del heterociclilo puede estar opcionalmente oxidado para dar el N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido correspondiente. Ejemplos no limitativos de anillos de heterociclilo monocíclicos adecuados incluyen piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, 1 ,4- dioxanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, lactama, lactona y similares. Deberá ser tomado en cuenta que en los sistemas anulares que contienen heteroátomos de esta invención, no existen grupos hidroxilo en átomos de carbono adyacentes a un N, O o S, así como tampoco existen grupos de N o S en un carbono adyacente a otro heteroátomo. Así, por ejemplo, en el anillo: H no está presente ningún -OH unido directamente a los carbonos marcados 2 y 5. Deberá también observarse que formas tautoméricas tales como, por ejemplo, las porciones: son consideradas equivalentes en ciertas modalidades de esta invención. "Alquinilalquilo" significa un grupo alquinilalquilo en el cual el alquinilo y el alquilo son como se ha descrito previamente. Los alquiniialquilos preferidos contienen un grupo alquinilo inferior y alquilo inferior. El enlace con la porción principal es a través del alquilo. Ejemplos no limitativos de grupos alquinilalquilo apropiados incluyen propargilmetilo.

"Heteroaralquilo" significa un grupo heteroarilalquilo en el cual el heteroarilo y el alquilo son como se ha descrito previamente. Los heteroaralquilos preferidos contienen un grupo alquilo inferior. Ejemplos no limitativos de grupos heteroaralquilo adecuados incluyen piridilmetilo, y quinolin-3-ilmetilo. El enlace con la porción principal es a través del alquilo. "Hidroxialquilo" significa un grupo HO-alquilo en el cual alquilo es como se ha definido previamente. Los hidroxialquilos preferidos contienen alquilo inferior. Ejemplos no limitativos de grupos hidroxialquilo adecuados incluyen hidroximetilo y 2-hidroxietilo. "Acilo" significa un H-C(O)-, alquilo-C(O)- o cicloalquilo-C(O)-, grupo en el cual los diversos grupos son como se ha definido previamente. El enlace con la porción principal es a través del carbonilo. Los acilos preferidos contienen un alquilo inferior. Ejemplos no limitativos de grupos acilo adecuados incluyen formilo, acetilo y propanoílo. "Araloílo" significa un grupo arilo-C(O)- en el cual el grupo arilo es como se ha descrito anteriormente. El enlace con la porción principal es a través del carbonilo. Ejemplos no limitativos de grupos adecuados incluyen benzoílo y 1-naftoílo. "Alcoxi" significa un grupo alquilo-O- en el cual el grupo alquilo es como se ha descrito previamente. Ejemplos no limitativos de grupos alcoxi adecua-dos incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi y n-butoxi. El enlace con la porción principal es a través del oxígeno etérico.

"Ariloxi" significa un grupo -O-arilo en el cual el grupo arilo es como se ha descrito anteriormente. Ejemplos no limitativos de grupos ariloxi adecuados incluyen fenoxi y naftoxi. El enlace con la porción principal es a través del oxígeno etérico. "Aralquiloxi" significa un grupo aralquil-O- en el cual el grupo aralquilo es como se ha definido anteriormente. Ejemplos no limitativos de grupos aralquiloxi apropiados incluyen benciloxi y 1 - ó 2-naftalenometoxi. El enlace con la porción principal es a través del oxígeno etérico. "Alquiltío" significa un grupo alquil-S- en el cual el grupo alquilo es como se ha descrito previamente. Ejemplos no limitativos de grupos alquiltío apropiados incluyen metiltío y etiltío. El enlace con la porción principal es a través del azufre. "Aríltío" significa un grupo aril-S- en el cual el grupo arilo es como se ha descrito previamente. Ejemplos no limitativos de grupos alquiltío apropiados incluyen feniltío y naftiltío. El enlace con la porción principal es a través del azufre "Aralquiltío" significa un grupo aralquil-S- en el cual el grupo aralquilo es como se ha descrito previamente. Un ejemplo no limitativo de grupos aralquiltío es benciltío. El enlace con la porción principal es a través del azufre "Alcoxicarbonilo" significa un grupo alquil-O-CO-. Ejemplos no limitativos de grupos alcoxicarbonilo apropiados incluyen metoxicarbonilo y etoxicarbonilo. El enlace con la porción principal es a través del carbonilo.

"Ariloxicarbonilo" significa un grupo aril-O-C(O)-. Ejemplos no limitativos de grupos ariloxicarbonilo apropiados incluyen fenoxicarbonilo y naftoxicarbonilo. El enlace con la porción principal es a través del carbonilo. "Aralcoxicarbonilo" significa un grupo aralquil-O-C(O)-. Un ejemplo no limitativo de grupo aralcoxicarbonilo apropiado es benciloxicarbonilo. El enlace con la porción principal es a través del carbonilo. "Alquilsulfonilo" significa un grupo alquil-S(02)-. Grupos preferidos son aquéllos en los cuales el grupo alquilo es alquilo inferior. El enlace con la porción principal es a través del sulfonilo. "Arilsulfonilo" significa un grupo aril-S(02)-. El enlace con la porción principal es a través del sulfonilo. El término "sustituido" significa que uno o más hidrógenos en el átomo designado está reemplazado con una selección de un grupo indicado, con la condición de que la valencia normal del átomo designado bajo las circunstancias existentes no sea excedido, y que la sustitución de cómo resultado un compuesto estable. Son permisibles combinaciones de sustituyentes y/o variables solo si dichas combinaciones dan como resultado compuestos estables. Por "compuesto estable" o "estructura estable" se quiere significar un compuesto que es lo suficientemente robusto como para sobrevivir el aislamiento de una mezcla de reacción hasta un grado útil de pureza, y la formulación en un agente terapéutico eficaz. El término "opcionalmente sustituido" significa sustitución opcional con los grupos, radicales o porciones especificados.

El término "aislado" o "en forma aislada" para un compuesto hace referencia al estado físico de dicho compuesto después de ser aislado de un procedimiento de síntesis o de una fuente natural o de una combinación de los mismos. El término "purificado" o "en forma purificada" para un compuesto hace referencia al estado físico de dicho compuesto después de haber sido obtenidos de un procedimiento o procedimientos de purificación descritos en la presente o bien conocidos para el experto en la técnica, con pureza suficiente como para ser caracterizado mediante técnicas analíticas corrientes descritas en la presente o bien conocidos por el experto en la técnica. Deberá también tomarse en cuenta que un heteroátomo cualquiera con valencias insatisfechas en el texto, esquemas, ejemplos y cuadros de la presente se supone que posee el (los) átomo(s) de hidrógeno para satisfacer las valencias. Cuando un grupo funcional en un compuesto es definido como "protegido", esto quiere decir que el grupo está en forma modificada para impedir reacciones secundarias no deseadas en el sitio protegido cuando el compuesto es sometido a una reacción. Los grupos protectores adecuados serán reconocidos por aquéllos con conocimientos ordinarios en la especialidad así como también por referencia a bibliografía corriente tal como, por ejemplo, T. W. Greene y otro(s), Protective Groups in organic Synthesis ["Grupos Protectores en síntesis orgánica "], (1991 ), Wiley, Nueva York.

Cuando una variable cualquiera (por ejemplo, arilo, heterociclo, R2, etc.) tiene lugar más de una vez en cualquier constituyente o en la fórmula I I I o en la fórmula IV, su definición en cada ocurrencia es independiente de su definición en cualquier otra ocurrencia. Tal como se lo emplea en la presente, el término "composición" pretende englobar un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como también cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. Están contemplados también en la presente los pro-fármacos y los solvatos de los compuestos de la invención. El término "pro-fármaco", tal como se lo emplea aquí, denota un compuesto que es un precursor de fármaco que, después de administración a un sujeto, sufre conversión química por procedimientos metabólicos o químicos para dar un compuesto de la fórmula III o de la fórmula IV o una sal y/o solvato del mismo. Una exposición acerca de los pro-fármacos se brinda en T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems ["Pro-fármacos como sistemas de administración novedoso"], (1987), 14 de la A. C. S. Symposium Seríes, y en Bioreversible Carriers in Drug Design ["Vehículos biorreversibles en diseño de drogas], (1987), Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, siendo ambas incorporadas a la presente a título referencial. "Solvato" significa una asociación física de un compuesto de esta invención con una o más moléculas de solvente. Esta asociación física implica diversos grados de enlace iónico y covalente, incluyendo enlace de hidrógeno. En ciertos casos el solvato se podrá aislar, por ejemplo, cuando una o más moléculas de solvente estén incorporadas en el retículo cristalino del sólido cristalizado. "Solvato" abarca tanto solvatos de fase en solución como aislables. Ejemplos no limitativos de solvatos apropiados incluyen etanolatos, metanolatos, y similares. "Hidrato" es un solvato en el cual la molécula de solvente es H20. "Cantidad efectiva" o "cantidad terapéuticamente efectiva" pretenden describir una cantidad de compuesto o de una composición de la presente invención efectiva en la inhibición de CDK(s), produciendo de tal modo el efecto terapéutico, de mejoramiento, de inhibición o preventivo deseados. Los compuestos de la fórmula III y de la fórmula IV pueden formar sales que están también comprendidas dentro de esta invención. Se entiende que la referencia a un compuesto de la fórmula III o de la fórmula IV en la presente incluye la referencia a sales del mismo, a menos que se indique lo contrario. El término "sal(es)", tal como se lo emplea en la presente, denota sales ácidas formadas con ácidos inorgánicos y/u orgánicos, así como también sales básicas formadas con bases inorgánicas y/u orgánicas. Además, cuando un compuesto de la fórmula III o de la fórmula IV contiene tanto una porción básica, tal como, pero sin limitarse a, piridina o imidazol, como una porción ácida, tal como, pero sin limitarse a, un ácido carboxílico, se pueden formar zwiteriones ("sales internas") y están incluidos dentro del término "sal(es)" tal como se lo emplea aquí. Son preferidas sales farmacéuticamente aceptables (es decir, no tóxicas, fisiológica-mente aceptables), si bien otras sales son también útiles. Las sales de los compuestos de la fórmula III o de la fórmula IV pueden ser formadas, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula II I o de la fórmula IV respectivamente con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio tal como uno en el cual la sal precipita o en un medio acuoso seguido por liofilización. Sales de adición de ácido ilustrativas incluyen acetatos, ascorbatos, benzoatos, bencenosulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, canforatos, canforsulfonatos, fumaratos, clorhidratos, bromhidratos, yodhidratos, lactatos, maleatos, metanosulfonatos, naftalenosulfonatos, nitratos, oxalatos, fosfatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, tartratos, tiocianatos, tolueno-sulfonatos (también conocidos como tosilatos), y similares. Adicionalmente, los ácidos que son considerados generalmente adecuados para la formación de sales farmacéuticamente útiles a partir de compuestos farmacéuticos básicos son discutidos, por ejemplo, por S. Berge y otro(s), Journal of Pharmaceutical Sciences, (1977), 66(1 ), 1 -19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics, (1986), 33, 201 -217; Anderson y otro(s), The Practice of Medicinal Chemistry, (1996), Academic Press, Nueva York; y en The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D. C, en su sitio de web). Estas exposiciones se incorporan a la presente a titulo referencial.

Ejemplos ilustrativos de sales básicas incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos tales como sales de sodio, litio y potasio, sales de metales alcalino térreos tales como sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas) tales como diciclohexilaminas, t-butil aminas, y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina y similares. Los grupos básicos que contienen nitrógeno pueden ser cuaternizados con agentes tales como haluros de alquilo inferior (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, y butilo), sulfatos de dialquilo (por ejemplo, sulfatos de dimetilo, dietilo, y dibutilo), haluros de cadena larga (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo y estearilo), haluros de aralquilo (por ejemplo, bromuros de bencilo y fenetilo), y otros. Se pretende que todas estas sales ácidas y sales básicas sean sales farmacéuticamente aceptables dentro de los alcances de la invención y todas las sales de ácido y de base son consideradas equivalentes a las formas libres de los compuestos correspondientes a los fines de la invención. Los compuestos de la fórmula III y de la fórmula IV, y las sales, solvatos y pro-fármacos de los mismos, pueden existir en su forma tautomérica (por ejemplo, como un amida o un ¡mino éter). Todas estas formas tautoméricas están contempladas como parte de la presente invención. Todos los estereoisómeros (por ejemplo, isómeros geométricos, isómeros ópticos y similares) de los compuestos presentes (incluyendo aquéllos de las sales, solvatos y pro-fármacos de los compuestos así como también las sales y solvatos de los pro-fármacos), tales como aquéllos que pueden existir debido a carbonos asimétricos en diversos sustituyentes, incluyendo formas enantioméricas (que pueden existir aún en la ausencia de carbonos asimétricos), formas rotaméricas, atropisómeros, y formas diasteroméricas, están contemplados dentro de los alcances de la presente invención, como también lo están los isómeros de posición (tales como, por ejemplo, 4-piridilo y 3-piridilo). Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la invención pueden, por ejemplo, estar substancialmente libres de otros isómeros, o pueden presentarse en mezclas, por ejemplo, como racematos o con todos los otros estereoisómeros, u otros estereoisómeros elegidos. Los centros quirales de la presente invención pueden tener la configuración S o R según está definido por las Recomendaciones IUPAC 1974. Se pretende que el empleo de los términos "sal", "solvato", "pro-fármaco" y similares sean aplicados por igual a la sal, solvato y pro-fármaco de enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, isómeros de posición, racematos o pro-fármacos de los compuestos de la invención. Los compuestos de acuerdo con la invención tienen propiedades farmacológicas, en particular, los compuestos de la fórmula III pueden ser inhibidores de cinasas de proteína tales como, por ejemplo, los inhibidores de las cinasas dependientes de ciclína, cinasa de proteína activada por mitógeno (MAPK/ERK), cinasa de sintasa de glucógeno 3 (GSK3beta) y similares. Las cinasas dependientes de ciclína (CDKs) incluyen, por ejemplo, CDC2 (CDK1 ), CDK2, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7 y CDK8. Se espera que los compuestos novedosos de la fórmula III y de la fórmula IV sean útiles en la terapia de enfermedades proliferativas tales como cáncer, enfermedades autoinmunes, enfermedades virales, enfermedades ocasionadas por hongos, trastornos neurológicos/neurodegenerativos, artritis, inflamación, trastornos anti-proliferativos (por ejemplo, retinopatía ocular), neuronales, alopecia y enfermedad cardiovascular. Muchas de estas enfermedades y trastornos están enumerados en la E.U.A. 6,413,974 citada anteriormente, la exposición de la cual se incorpora a la presente. Más específicamente, los compuestos de la fórmula III y de la fórmula IV pueden ser útiles en el tratamiento de un variedad de cánceres, incluyendo (pero sin limitarse a) los siguientes: carcinoma, incluyendo aquél de la vejiga, de pecho, de colon, de riñon, de hígado, de pulmón, incluyendo cáncer pulmonar de células pequeñas, de esófago, de vesícula biliar, de ovario, de páncreas, de estómago, cervical, de tiroides, de próstata, y de piel, incluyendo carcinoma celular escamoso; tumores hematopoyéticos de linaje linfoide, incluyendo leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de célula B, linfoma de célula T, linfoma de Hodgkins, linfoma de no-Hodgkins, linfoma celular piloso y linfoma de Burkett; tumores hematopoyéticos de linaje mieloide, incluyendo leucemias mielógenas agudas y crónicas, síndrome mielodisplástico y leucemia promielocítica; tumores de origen mesenquimal, incluyendo fibrosarcoma y rabdomiosarcoma; tumores del sistema nervioso central y periférico, incluyendo astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwannomas; y otros tumores, incluyendo melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteo-sarcoma, xenoderoma pigmentoso, queratoctantoma, cáncer folicular tiroideo y sarcoma de Kaposi. Debido al rol clave de las CDKs en la regulación de la proliferación celular en general, los inhibidores podrían actuar como agentes citostáticos reversibles que pueden ser útiles en el tratamiento de cualquier procedimiento morboso que se caracterice por proliferación celular anormal, por ejemplo, hiperplasia de próstata benigna, poliposis adenomatósica familial, neurofibromatosis, aterosclerosis, fibrosis pulmonar, artritis, psoriasis, glomerulonefritis, restenosis a continuación de angioplastia o cirugía vascular, formación de cicatriz hipertrófica, enfermedad intestinal inflamatoria, rechazo de transplante, shock endotóxico, e infecciones causadas por hongos. Los compuestos de la fórmula I II y de la fórmula IV pueden ser también útiles en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, como es sugerido por el reciente hallazgo de que la CDK5 está involucrada en la fosforilación de proteína tau (J. Biochem., (1995), 1 17, 741 -749). Los compuestos de la fórmula I II y de la fórmula IV pueden inducir o inhibir la apoptosis. La respuesta apoptótica es anómala en una variedad de enfermedades humanas. Los compuestos de la fórmula III , como moduladores de apoptosis, serán útiles en el tratamiento de cáncer (incluyendo pero sin limitarse a aquellos tipos mencionados aquí previamente), infecciones virales (incluyendo pero sin limitarse a virus de herpes, virus de enfermedades eruptivas, virus de Epstein-Barr, virus de Sindbis y adenovirus), prevención de desarrollo del SIDA en individuos infectados con HIV, enfermedades autoinmunes (incluyendo pero sin limitarse a lupus sistémico, eritematoso, glomerulonefritis mediada autoinmune, artritis reumatoide, psoriasis, enfermedad intestinal inflamatoria, y diabetes mellitus autoinmune), trastornos neurodegenerativos (incluyendo pero sin limitarse a enfermedad de Alzheimer, demencia relacionada con SIDA, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, retinitis pigmentosa, atrofia muscular espinal y degeneración cerebral), síndromes mielodisplásticos, anemia aplásica, lesión isquémica asociada con infartos de miocardio, lesión aplopégica y de reperfusión, arritmia, aterosclerosis, enfermedades hepáticas inducidas por toxinas o relacionadas con el alcohol, enfermedades hematológicas (incluyendo pero sin limitarse a anemia crónica y anemia aplásica), enfermedades degenerativas del sistema musculoesquelético (incluyendo pero sin limitarse a oesteoporosis y artritis), rinosinusitis sensible a la aspirina, fibrosis cística, esclerosis múltiple, enfermedades renales y dolor canceroso. Los compuestos de la fórmula III y de la fórmula IV, como inhibidores de CDKs, pueden modular el nivel de síntesis de ARN y ADN celular. Estos agentes serían útiles por lo tanto en el tratamiento de infecciones virales (incluyendo pero sin limitarse a HIV, virus de papiloma humano, virus de herpes, virus de enfermedades eruptivas, virus de Epstein- Barr, virus de Sindbis y adenovirus). Los compuestos de la fórmula III y de la fórmula IV pueden también ser útiles en la quimioprevención del cáncer. La quimioprevención se define como la inhibición del desarrollo de cáncer invasivo ya sea mediante bloqueo del episodio mutagénico inicial o bien mediante el bloqueo de la progresión de células pre-malignas que ya han sufrido un ataque o la inhibición de la recidiva del tumor. Los compuestos de la fórmula III y de la fórmula IV pueden también ser útiles en la inhibición de la angiogénesis y metástasis tumoral. Los compuestos de la fórmula III y de la fórmula IV pueden también actuar como inhibidores de otras cinasas de proteínas, por ejemplo, cinasa de proteína C, her2, rafl , MEK1 , cinasa de MAP, receptor de EGF, receptor de PDGF, receptor de IGF, cinasa de PI3, cinasa de weel , Src, Abl y ser de este modo efectivos en el tratamiento de enfermedades asociadas con otras cinasas de proteína. Otro aspecto de esta invención es un método de tratamiento de un mamífero (por ejemplo, un humano) que tiene una enfermedad o condición asociada con las CDKs mediante la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de la fórmula III o de la fórmula IV, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto al mamífero.

Una dosis preferida es de aproximadamente 0.001 a 500 mg/kg de peso corporal/día del compuesto de la fórmula II I o de la fórmula IV. Una dosis especialmente preferida es de aproximadamente 0.01 a 25 mg/kg de peso corporal/día del compuesto de la fórmula III o de la fórmula IV, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto. Los compuestos de esta invención pueden ser también útiles en combinación (administrados en forma conjunta o consecutiva) con uno o más de los tratamientos anticancerosos tales como terapia de radiación, y/o uno o más agentes anticancerosos seleccionados del grupo que consiste en agentes citostáticos, agentes citotóxicos (tales como, por ejemplo, pero sin limitarse a, agentes interactivos de ADN (tales como cisplatino o doxorubicina)); taxanos (por ejemplo, taxotere, taxol); inhibidores de topoisomerasa II (tales como etoposide); inhibidores de topoisomerasa I (tales como irinotecan (o CPT-1 1 ), camptostar, o topotecan); agentes que interactuan con tubulina (tales como paclitaxel, docetaxel o las epotilonas); agentes hormonales (tales como tamoxifen); inhibidores de sintasa de timidilato (tales como 5-fluorouracilo)); anti-metabolitos (tales como metoxtrexato); agentes de alquilación (tales como temozolomide (TEMODAR® de Schering-Plough Corporation), Kenilworth, New Jersey), ciclofosfamide); inhibidores de transferasa de proteína de farnesilo (tales como, SARASAR® (4-(4-[2-[4-[(1 1 R)-3,10-dibromo-8-cloro-6,1 1-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1 ,2-b]piridin-1 1-il-]-1-piperidin¡l]-2-oxoetil]-1 -piperidinocarboxamida, o SCH 66336 de Schering-Plough Corporation, Kenilworth, New Jersey), tipifarnib (Zarnestra® o R1 15777 de Jansen Pharmaceuticals), L.778,123 (un inhibidor de transferasa de proteina de farnesilo de Merck & Company, Whitehouse Station, New Jersey), BMS 214662 (un inhibidor de transferasa de proteína de farnesilo de Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals, Princeton, New Jersey); inhibidores de transduccion de señal (tales como, Iressa (de Astra Zeneca Pharmaceuticals, Inglaterra), Tarceva (inhibidores de cinasa de EGFR), anticuerpos contra EGFR (por ejemplo, C225), GLEEVEC® (inhibidor de cinasa de C-abl de Novartis Pharmaceuticals, East hanover, New Jersey); interferones tales como, por ejemplo, intron (de Schering-Plough Corporation), Peg-intron (de Schering-Plough Corporation); combinaciones de terapia hormonal; combinaciones de aromatasa; ara-C, adriamicina, citoxan, y gemcitabine. Otros agentes anti-cancerosos (también conocidos como anti-neoplásicos) incluyen, pero sin limitarse a, mostaza de uracilo, clormetine, ifosfamide, melfalan, clorambucil, pipobroman, trietilenemelamina, trietilenetiofosforamina, busulfan, carmustine, lomustine, streptozocina, dacarbazine, floxuridine, citarabine, 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, fosfato de fludarabine, oxaliplatino, leucovirina, oxaliplatino (ELOXATIN™ de Sanofi-Synthelabo Pharmaceuticals, Francia), pentostatine, vinblastine, vincristine, vindesine, bleomicina, dactinomicina, dauno-rubicina, doxorubicina, epirubicina, idarubicina, mitramicina, deoxicoformicina, mitomicina-C, L-asparaginasa, teniposide 17a-etinilestradiol, dietilstilbestrol, testosterona, prednisona, fluoximesterona, propionato de dromostanolona, testolactona, megestrolacetato, metilprednisolona, metiltestosterona, prednisolona, triamcinolona, clorotrianisene, hidroxiprogesterona, aminoglutetimide, estramustine, acetato de medroxiprogesterona, leuprolide, flutamide, toremifene, goserelin, cisplatino, carboplatino, hidroxiurea, amsacrine, procarbazine, mitotane, mitoxantrone, levamisole, navelbene, anastrazole, letrazole, capecitabine, reloxafine, droloxafine, o hexametilmelamina. Si se formula como una dosis fija, tales productos de combinación emplean los compuestos de esta invención dentro del intervalo de dosificación descrito aquí y el otro agente farmacéuticamente activo o tratamiento dentro de su intervalo de dosificación. Por ejemplo, se ha encontrado que el inhibidor de CDC2 olomucine actúa sinérgicamente con agentes citotóxicos conocidos en la inducción de apoptosis (J. Cell Sci., (1995), 108, 2897). Los compuestos de la fórmula I II o de la fórmula IV pueden también ser administrados consecutivamente con agentes anticancerosos o citotóxicos conocidos cuando una formulación de combinación es inadecuada. La invención no está limitada en la secuencia de administración; los compuestos de la fórmula I II o de la fórmula IV pueden ser administrados ya sea antes de o después de la administración del agente anticanceroso o citotóxico conocido. Por ejemplo, la actividad citotóxica del inhibidor de cinasa dependiente de ciclina flavopiridol es afectada por la secuencia de administración con agentes anticancerosos, Cáncer Research, (1997), 57, 3375. Tales técnicas están comprendidas dentro de los conocimientos de los expertos en la técnica, así como también de los médicos intervinientes.

En consecuencia, en un aspecto, esta invención incluye combinaciones que comprenden una cantidad de por lo menos un compuesto de la fórmula III o de la fórmula IV, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, y una cantidad de uno o más tratamientos anticancerosos y agentes anticancerosos enumerados anteriormente, en las que las cantidades de los compuestos/tratamientos dan como resultado el efecto terapéutico deseado. Las propiedades farmacológicas de los compuestos de esta invención pueden ser confirmados mediante una pluralidad de ensayos farmacológicos. Los ensayos farmacológicos ejemplificados que se describen más adelante han sido llevados a cabo con los compuestos de acuerdo con la invención y sus sales. Esta invención está también dirigida a composiciones farmacéuticas que comprenden por lo menos un compuesto de la fórmula III o de la fórmula IV, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto y por lo menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. Para la preparación de las composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos descritos por esta invención, los vehículos inertes, farmacéutica-mente aceptables, pueden ser tanto sólidos como líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, granulados dispersables, cápsulas, sellos y supositorios. Los polvos y comprimidos pueden comprender de desde aproximadamente 5 a aproximadamente 95% de ingrediente activo. Vehículos sólidos adecuados son conocidos en la técnica, por ejemplo, carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar o lactosa. Los comprimidos, polvos, sellos y cápsulas pueden ser utilizados como formas de dosificación sólidas adecuadas para administración oral. Ejemplos de vehículos farmacéuticamente aceptables y métodos de fabricación para diversas composiciones pueden encontrarse en A. Gennaro (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18va. edición, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania. Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. A título de ejemplo pueden mencionarse soluciones de agua o agua-propilenglicol para inyección parenteral o adición de edulcorantes y opacantes para soluciones, suspensiones y emulsiones orales. Las preparaciones en forma líquida pueden también incluir soluciones para administración intranasal. Las preparaciones en aerosol adecuadas para inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo, que pueden estar en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como un gas inerte comprimido, por ejemplo, nitrógeno. También se incluyen preparaciones en forma sólida que están destinadas a ser convertidas, poco antes de su uso, en preparaciones en forma líquida tanto para administración oral como parenteral. Tales formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Los compuestos de la invención pueden ser también administrados por vía transdermal. Las composiciones transdermales pueden adoptar la forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones y pueden ser incluidas en un aposito transdermal del tipo de matriz o de reservorio como es usual en la técnica para este fin. Los compuestos de esta invención pueden también ser administrados por vía subcutánea. Preferentemente el compuesto es administrado por vía oral. Preferentemente, la preparación farmacéutica se encuentra en una forma de dosis unitaria. En tal forma, la preparación es subdivida en dosis unitarias adecuadamente dimensionadas que contienen cantidades apropiadas del compuesto activo, por ejemplo, una cantidad efectiva para lograr el propósito deseado. La cantidad de compuesto activo en una unidad de dosis de preparación puede ser variada o ajustada entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 100 mg, preferentemente entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 50 mg y de modo más preferido entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 25 mg, de acuerdo con la aplicación particular. La dosis real empleada puede variarse en función de los requerimientos del paciente y de la severidad de la condición que se esté tratando. La determinación del régimen de dosificación apropiado para una situación particular se encuentra dentro de los conocimientos de la técnica. Por razones de conveniencia, la dosis diaria total puede ser dividida y administrada en porciones durante el día según se requiera.

La cantidad y frecuencia de administración de los compuestos de la invención y/o de las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos se regulará de acuerdo con el juicio del médico interviniente considerando factores tales como edad, condición y tamaño del paciente así como la severidad de los síntomas que se estén tratando. Un régimen de dosificación diario típico recomendado para administración oral puede ir desde aproximadamente 1 mg/dia a aproximadamente 500 mg/día, preferentemente 1 mg/día a 200mg/día, en dos a cuatro dosis divididas. Otro aspecto de esta invención es un equipo que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de la fórmula III o de la fórmula IV, o una sal o solvato de dicho compuesto farmacéuticamente aceptable y un portador, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Aun otro aspecto de esta invención es un equipo que comprende una cantidad de por lo menos un compuesto de la fórmula III o de la fórmula IV, o una sal o solvato de dicho compuesto farmacéuticamente aceptable y una cantidad de por lo menos una terapia anticancerosa y/o un agente anticancerosos enumerados anteriormente, en donde las cantidades de los dos o más ingredientes dan como resultado el deseado efecto terapéutico. La invención dada a conocer en la presente es ejemplificada por medio de las preparaciones y ejemplos siguientes, que no deben ser interpretados como limitando los alcances de la descripción. Vías mecánicas alternativas y estructuras análogas serán evidentes para aquéllos expertos en la técnica. En los casos en que se presenten datos de RMN, los espectros de 1H se obtuvieron ya sea en un Varían VXR-200 (200 MHz, 1 H), Varían Gemíni-300 (300 MHz) o bien XL-400 (400 MHz) y se informan como ppm campo debajo de Me S¡ con número de protones, multiplicidades, y constantes de acoplamiento en Hertz indicados entre paréntesis. Cuando se presentan los datos de CL/EM, los análisis se llevan a cabo utilizando un espectrómetro de masa Applied Biosystems API-100 y columna Shimadzu SCL-10A LC: Altech platinum C18, 3 micrones, 33 mm x 7 mm DI; flujo de gradiente: 0 min - 10% de CH3CN, 5 min - 95 % de CH3CN, 7 min - 95 % de CH3CN, 7.5 min - 10 % de CH3CN, 9 min - detención. Se indican el tiempo de retención y ion principal observado. Se puede hacer referencia a los siguientes solventes y reactivos por medio de sus abreviaturas entre paréntesis. Cromatografía de capa fina: CCF Diclorometano: CH2CI2 Acetato de etilo: AcOEt o EtOAc metanol: MeOH Trifluoroacetato: TFA trietilamina: Et3N o TEA Butoxicarbonilo: n-Boc o Boc Espectroscopia de resonancia magnética nuclear: RMN Espectroscopia de masa de cromatografía líquida: EMCL Espectroscopia de masa de alta resolución: EMAR mililitros: mL milimoles: mmol microlitros. µ? gramos: g miligramos: mg temperatura ambiente o ta: aproximadamente 25° C.

EJEMPLOS Los compuestos de tipo E pueden ser preparados como se ilustra squema 1 : ESQUEMA 1 Las sales de 1 -aminopiridinio A pueden ser preparadas mediante tratamiento de la piridina apropiadamente sustituida con O-(mesitilsulfonil)-hidroxilamina de acuerdo con un procedimiento de la literatura {Synthesis 1977, 1 -17). Las sales de piridinio del tipo A pueden ser tratadas con propiolato de etilo en presencia de K2C03 para dar un aducto cíclico que puede ser descarboxilado en presencia de un ácido fuerte para proporcionar compuestos de tipo B (J. Med. Chem., 2001 , 44, 2691 -2694). La litiación regioselectiva y la yodación subsecuente suministra el derivado de 7-yodo del tipo C (J. Org. Chem. , 1992, 57, 5538 y Synthesis, 2000, 72, 1727-1732). El tratamiento de C bajo condiciones de aminacion catalizada por Pd proporciona el correspondiente intermediario de imina de benzofenona que puede ser bromado regioselectivamente a su vez mediante tratamiento con N-bromosuccinimida en acetonitrilo. La imina puede ser liberada mediante tratamiento bajo condiciones de intercambio de amina seguido por aminacion reductiva para suministrar el correspondiente tipo bencílico del compuesto E.

ESQUEMA 2 La alteración del sustituyente en 3 puede ser lograda por medio del intermediario D, a través de un acoplamiento mediado por metal de transición o intercambio de halógeno-metal seguido por apagado electrofílico para suministrar el tipo estructural F (Esquema 2). Una vez obtenido el compuesto F, la modificación en dos etapas como se indica en el esquema 1 deberá proporcionar compuestos del tipo estructural G.

ESQUEMA 3 En intercambio de amina seguido ya sea por tratamiento de D con un cloruro de ácido o bien cloruro de sulfonilo en presencia de una base tal como piridina proporciona compuestos del tipo estructural H.

ESQUEMA 4 El tratamiento del compuesto I (R4 = Cl) bajo condiciones análogas a las descritas en el Esquema 1 proporcionará el aducto de 4-CI ¡mina deseado. Las condiciones de aminacion mediadas por Pd (Ref) en este caso suministran el aducto de amino deseado K. La halogenación electrófila seguida por desprotección de ¡mina y aminacion reductiva subsecuente del intermediario de anilina resultante (de acuerdo con el Esquema 1 ) proporcionará los aductos de amino deseados del tipo L.

EJEMPLO DE PREPARACION 10 A una solución de 4-fenil piridina (0.5 g; 3.22 mmoles) en CH2CI2 (4 mL) a 0o C se añadió O-mesitoilhidroxilamina (0.69 g; 3.22 mmoles) en CH2CI2 (4 mL) gota a gota para proporcionar una mezcla amarilla, homogénea. La mezcla se agitó durante 15 minutos a 0o C y 30 minutos a ta. La mezcla se concentró a presión reducida y se llevó a la siguiente transformación sin purificación. A una solución de la sal de piridina del anterior (3.22 mmoles) en DMF (10 mL) a ta se le agregó K2C03 (0.67 g; 4.83 mmoles) seguido por adición gota a gota de propiolato de etilo (0.36 mL; 3.54 mmoles). La mezcla heterogénea se agitó abierta al aire durante 14 h, después de lo cual la mezcla se filtró y concentró a presión reducida. El aceite crudo fue repartido entre Et20 (30 mL) y agua (10 mL) y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con Et20 (2 x 30 mL) y se combinaron las capas orgánicas. La capa orgánica se lavó con salmuera (1 x 10 mL), se secó (MgS04), se filtró, se concentró a presión reducida. El producto crudo se purificó mediante CCF prep (8 x 1000 µ?) eluyendo con hexanos/EtOAc (4:1 ) para suministrar 0.51 g (59%) de un sólido amarillo [M + H = 267.0].

EJEMPLO DE PREPARACION 15 Mediante el mismo procedimiento expuesto en el ejemplo de preparación 10, excepto que se comenzó con 4-terc-butil piridina, la pirazolopiridina principal se preparó con un rendimiento del 40% como un sólido rojizo [M + H = 247.0].

EJEMPLO DE PREPARACION 20 A un matraz de fondo redondo cargado con el éster del ejemplo de preparación 10 (0.33 g; 1 .2 mmoles) se le adicionó H2S04 al 50% (v/v) (15 mL), siendo la mezcla resultante sometida a reflujo durante 4 horas. La mezcla fue enfriada a 0°C y luego tratada en forma consecutiva con NaOH 2M (10 mL) seguido por NaHC03 sólido (2 g). Se adicionó CH2CI2 (25 mL), se separaron las capas, siendo la capa acuosa extraída con CH2CI2 (2 x 25 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 10 mL), se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto crudo fue purificado mediante CCF prep (8 x 1000 µ?) eluyendo con hexanos/EtOAc (5: 1 ) para proporcionar 0.15 g (63%) de un sólido rosa [M + H = 195.0].

EJEMPLO DE PREPARACION 25 Por el mismo procedimiento expuesto en el ejemplo de preparación 20, excepto que se comenzó con el éster del ejemplo de preparación 15, se preparó la pirazolopiridina con un rendimiento de 80% como un sólido amarillo claro [M + H = 175.0].

EJEMPLO DE PREPARACION 30 A una solución de pirazol del ejemplo de preparación 20 (0.15 g; 0.77 mmoles) en THF (3 mL) a -78°C se le adicionó n-BuLi (0.4 mL; 2.5 M en hexanos) gota a gota en el transcurso de 10 minutos. La solución resultante se agitó durante 30 minutos a -78°C después de lo cual se agregó una solución de diyodoetano (0.26 g; 0.92 mmoles) en THF (2 mL) gota a gota en el transcurso de 5 minutos. La mezcla se agitó durante 3.5 horas a 78°C después de lo cual se adicionaron solución acuosa saturada de NaHC03 (10 mL) y CH2CI2 (15 mL). La mezcla se calentó hasta ta y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (2 x 15 mL), siendo las capas orgánicas combinadas. La capa orgánica se secó (Na2S04), se filtró y concentró a presión reducida. El producto crudo fue purificado mediante CCF prep (8 x 1000 µ ) eluyendo con hexanos/EtOAc (5:1 ) para proporcionar 0.14 g (55%) de un sólido amarillo [M + H = 321.1].

EJEMPLO DE PREPARACION 35 Por el mismo procedimiento expuesto en el ejemplo de preparación 30, excepto que se comenzó con el éster del ejemplo de preparación 25, se preparó el derivado de yodo con un rendimiento de 85% como un sólido amarillo claro [ + H = 301 .0].

EJEMPLO DE PREPARACION 40 A un matraz de fondo redondo cargado con Pd(OAc)2 (9.0 mg; 0.042 mmoles), BINAP racémico (39 mg; 0.063 mmoles), y Cs2C03 (0.27 g; 0.84 mmoles) se agregó tolueno (1 .5 mL) para suministrar una solución anaranjada. Se adicionó yoduro X (del ejemplo de preparación 30, 0.14 g; 0.42 mmoles) en tolueno (1.5 mL) gota a gota seguido por adición de ¡mina de benzofenona (0.10 mL; 0.63 mmoles). La mezcla se agitó en reflujo durante 14 horas y se enfrió a ta. La mezcla se diluyó con Et20 (7 mL) y se filtró a través de una almohadilla de Celite. El filtrado resultante se concentró a presión reducida proporcionado un aceite marrón/anaranjado. El producto crudo se purificó mediante CCF prep (8 x 1000 µ?) eluyendo con hexanos/EtOAc (5: 1 ) para proporcionar 0.12 g (76%) de un aceite anaranjado [M + H = 374.1].

EJEMPLO DE PREPARACION 45 Por el mismo procedimiento expuesto en el ejemplo de preparación 40, excepto que se comenzó con el yoduro del ejemplo de preparación 35, se preparó el derivado de amina con un rendimiento de 83% como un aceite anaranjado [ + H = 354.1].

EJEMPLO DE PREPARACION 50 A una solución de la ¡mina del ejemplo de preparación 40 (0.12 g; 0.32 mmoles) en MeOH (2 mL) a ta se le agregó NH2OH HCI (40 mg; 0.58 mmoles) y NaOAc (64 mg; 0.78 mmoles). La mezcla resultante se agitó durante 18 horas a ta y se concentró a presión reducida. El producto crudo se purificó mediante CCF prep (4 x 1000 µ?) eluyendo con hexanos/EtOAc (5: 1 ) para proporcionar 52 mg (76%) de un sólido amarillo claro [M + H = 210.0].

EJEMPLO DE PREPARACION 55 A una solución de anilina del ejemplo de preparación 50 (50 mg; 0.24 mmoles) en MeOH (2 mL) a ta se le agregó ZnCI2 (57 mg; 0.42 mmoles) y 3-piridinocarboxaldehido (28 µ?; 0.30 mmoles). La mezcla resultante se agitó durante 1 hora a ta después de lo cual se adicionó NaCNBH3 (19 mg; 0.30 mmoles). La mezcla se calentó en reflujo durante 14 horas, se enfrió a ta, y se concentró a presión reducida. El material crudo se repartió entre CH2CI2 (5 mL) y NaOH 2 (2 mL), siendo separadas las capas. La capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (2 x 5 mL), siendo combinadas las capas orgánicas. La capa orgánica se lavó con salmuera (1 x 4 mL), se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró a presión reducida. El producto crudo se purificó mediante CCF prep (8 x 1000 µ?) eluyendo con CH2CI2/MeOH (20:1 ) para proporcionar 36 mg (50%) de un aceite amarillo [M + H = 301.0].

EJEMPLO DE PREPARACION 60 Se trató una solución de la imina (92 mg; 0.25 mmoles) del ejemplo de preparación 40 en CH3CN (2 mL) a 0°C con NBS (35 mg; 0.20 mmoles) y se agitó durante 1 hora. La mezcla se concentró a presión reducida y se purificó mediante CCF prep (4 x 1000 µ ) eluyendo con hexanos/EtOAc (5: 1 ) para proporcionar 92 mg (80%) de un aceite anaranjado [M + H = 452.1].

EJEMPLO DE PREPARACION 65 Por el mismo procedimiento expuesto en el ejemplo de preparación 60, excepto que se comenzó con la amina del ejemplo de preparación 45, se preparó el derivado de bromo con un rendimiento de 88% como un aceite anaranjado [M + H = 434.1].

EJEMPLO DE PREPARACION 67 Se trató una solución de la imina (0.12 g; 0.32 mmoles) del ejemplo de preparación 40 en CH3CN (2 mL) a 0°C con NCS (39 mg; 0.29 mmoles) y se agitó durante 1 hora. La mezcla se concentró a presión reducida y se purificó mediante CCF prep (4 x 1000 µ?) eluyendo con hexanos/EtOAc (5:1 ) para proporcionar 104 mg (80%) de un aceite anaranjado [M + H = 408.1 ].

EJEMPLO DE PREPARACION 70 A una solución de la imina (92 mg; 0.20 mmoles) del ejemplo de preparación 60 en MeOH (2 mL) a ta se le agregó NH2OH HCI (31 mg; 0.45 mmoles) y NaOAc (49 mg; 0.60 mmoles). La mezcla resultante se agitó durante 18 horas a ta y se concentró a presión reducida. El producto crudo se purificó mediante CCF prep (4 x 1000 µ?) eluyendo con hexanos/EtOAc (5:1 ) para proporcionar 47 mg (80%) de un aceite amarillo claro [M + H = 290.0].

EJEMPLO DE PREPARACION 75 Por el mismo procedimiento expuesto en el ejemplo de preparación 70, excepto que se comenzó con la amina del ejemplo de preparación 65, se preparó el derivado de amino con un rendimiento de 80% como un sólido blancuzco [ + H = 268.0], EJEMPLO DE PREPARACION 77 A una solución de imina (0.16 g; 0.40 mmoles) del ejemplo de preparación 65 en MeOH (2 mL) a ta se le adicionó NH2OH HCI (51 mg; 0.73 mmoles) y NaOAc (80 mg; 0.97 mmoles). La mezcla resultante se agitó durante 18 horas a ta y se concentró a presión reducida. El producto crudo se purificó mediante CCF prep (4 x 1000 µ?) eluyendo con hexanos/EtOAc (5:1 ) para proporcionar 65 mg (67%) de un sólido amarillo claro [M + H = 244.0].

EJEMPLO DE PREPARACION 80 A una solución de anilina del ejemplo de preparación 70 (50 mg; 0.17 mmoles) en MeOH (2 mL) a ta se le adicionaron ZnCI2 (41 mg; 0.30 mimóles) y 3-piridinocarboxaldehido (21 µ?; 0.22 mmoles). La mezcla resultante se agitó durante 1 hora a ta después de lo cual se agregó NaCHB3 (14 mg; 0.22 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo durante 14 horas, se enfrió a ta, y se concentró a presión reducida. El material crudo se repartió entre CH2CI2 (4 mL) y NaOH 2 M (2 mL), siendo separadas las capas. La capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (2 x 4 mL) y se combinaron las capas orgánicas. La capa orgánica se lavó con salmuera (1 x 4 mL), se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró a presión reducida. El producto crudo se purificó mediante CCF prep (8 x 1000 µ?) eluyendo con CH2CI2/MeOH (20:1 ) para proporcionar 42 mg (65%) de un semi-sólido amarillo [M + H = 379.1].

EJEMPLOS 200-204 Siguiendo el procedimiento expuesto en el ejemplo 80 pero utilizando los derivados de anilina preparados indicados (ejemplo de preparación 50) enumerados en el cuadro 2 y aldehidos comercialmente disponibles, se prepararon los aducios (productos) de pirazolo[1 ,5-a]piridina sustituidos.

CUADRO 2 EJEMPLO 205 El tratamiento del núcleo de amino del Ejemplo de Preparación 70 con cloruro de ácido de 3-pindina en presencia de piridina como base proporciona el derivado de amida correspondiente.

EJEMPLO 206-210 Siguiendo el procedimiento expuesto en el Ejemplo 205 pero empleando diversos núcleos de anilina según se indica haciendo reaccionar con cloruros de ácido designados como se muestra en el cuadro 3, se preparan los aductos (productos) de pirazolo[1 ,5-a]piridina sustituidos acilados en N8.

CUADRO 3 EJEMPLO 21 1 El núcleo de anilina del ejemplo de preparación 70 se hace reaccionar con cloruro de metanosuifonilo en presencia de piridina para suministrar el producto.

EJEMPLO 212 Siguiendo el procedimiento expuesto en el ejemplo 21 1 pero utilizando diversos núcleos de anilina según se indica haciendo reaccionar con cloruros de ácido designados como se indica en el cuadro 4, se preparan los aductos (productos) de pirazolo[1 ,5-a]pirid¡na sustituidos sulfonados en N8.

CUADRO 4 EJEMPLO DE PREPARACION 100 Etapa A: El tratamiento de 4-cloropiridina en las condiciones descritas en el ejemplo de preparación 10 basado en la literatura precedente proporciona el aducto de 3-carboetoxi-4-cloro pirazolo[1 ,5-a]piridina deseado.

Etapa B: El tratamiento del producto de la etapa A en las condiciones descritas en el ejemplo de preparación 20 proporciona el aducto de 4-cloro deseado.

EJEMPLO DE PREPARACION 101 Etapa A: El tratamiento del aducto de 4-cloro del ejemplo de preparación 100 con /i-BuLi seguido por diyodoetano suministra el aducto de 7-yodo deseado de acuerdo con el ejemplo de preparación 30.

Etapa B: El tratamiento del aducto de 7-yodo de la etapa A en condiciones de aminación de Buchwaid de acuerdo con el ejemplo de preparación 40 forma el aducto de ¡mina.

EJEMPLO DE PREPARACION 102 El tratamiento del aducto de 4-cloro del ejemplo de preparación 101 en condiciones de aminación catalizadas con Pd(0) empleando ciclopentil amina proporciona el aducto de amina deseado.

EJEMPLOS DE PREPARACION 103-112 Siguiendo el procedimiento expuesto en el ejemplo 102 excepto que se utilizan las aminas indicadas (cuadro 5), se preparan los aducios (productos) de imina de pirazolo[1 ,5-a]piridina .

CUADRO 5 EJEMPLO 300 Etapa A: El tratamiento de la imina del Ejemplo de Preparación X con NBS en CH3CN suministra el aducto de 3-Br correspondiente de acuerdo con el procedimiento expuesto en el ejemplo de preparación 60.

Etapa B: El tratamiento del aducto de 3-Br de la etapa A en las condiciones descritas en el ejemplo de preparación 70 proporciona el derivado de anilina correspondiente.

Etapa C: El tratamiento del derivado de anilina de la etapa B en las condiciones de aminación reductiva descritas en el ejemplo 80 y empleando 3-piridino-carboxaldehido proporciona el compuesto del título.

EJEMPLOS 301-310 Siguiendo el procedimiento expuesto en el ejemplo 300 excepto que se utilizan las iminas de los ejemplos de preparación 103-1 12 y 3-piridinocarboxaldehido (cuadro 6), se preparan los aducios (productos) de pirazolo[1 ,5-a]piridina sustituidos finales.

CUADRO 6 Ensayo: Construcciones de Baculovirus: Se clonó ciclina E en pVL 1393 (Pharmingen, La Jolla, California) mediante PCR, con la adición de residuos de 5 histidina en el extremo terminal de amina para permitir purificación sobre resina de níquel. La proteína expresada era aproximadamente de 45 kDa. La CDK2 se clonó en pVL 1393 mediante PCR, con la adición de un fragmento ("tag") de epítopo de hemaglutinina en el extremo terminal de carboxi (YDVPDYAS). La proteína expresada era de un tamaño de aproximadamente 34 kDa. Producción de enzima: Se coinfectaron baculovirus recombinantes que expresaban ciclina E y CDK2 en células SF9 a una multiplicidad de infección igual (MOI = 5) durante 48 horas. Las células se recolectaron por centrifugación a 1000 rpm durante 10 minutos, siendo luego las pellas lisadas sobre hielo durante 30 minutos en cinco veces el volumen de pella de tampón de lisis que contenía Tris 50 mM pH 8.0; NaCI 150 mM, 1 % de NP40, DTT 1 mM e inhibidores de proteasa (Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Alemania). Los lisados se decantaron por centrifugación a 15000 rpm durante 10 minutos, siendo el sobrenadante retenido. Se lavaron 3 veces en tampón de lisis (Qiagen GmbH, Alemania) 5 mi de cuentas de níquel (para un litro de células SF9). Se adicionó imidazol al sobrenadante de baculovirus hasta una concentración final de 20 mM, siendo incubadas entonces con las cuentas de níquel durante 45 minutos a 4°C. Las proteínas se eluyeron con tampón de lisis que contenía imidazol 250 mM. El producto eluído se dializó durante la noche en 2 litros de tampón de cinasa que contenía Tris 50 mM pH 8.0; DTT 1 mM, MgCI2 10 mM, ortovanadato de sodio 100 uM y 20% de glicerol. La enzima fue almacenada en alícuotas a -70°C. Ensayo de cinasa in vitro: Los ensayos de cinasa de ciclina E/CDK2 se llevaron a cabo en placas de 96 receptáculos de unión de baja proteína (Corning Inc., Corning, Nueva York). La enzima se diluyó a una concentración final de 50 en tampón de cinasa que contenía Tris 50 mM pH 8.0; MgCI2 10 mM; DTT 1 mM; y ortovanadato de sodio 0.1 mM. El substrato empleado en estas reacciones era un péptido biotinilado derivado de Histone H1 (de Amersham, Reino Unido). El substrato se descongeló sobre hielo y se diluyó a 2 µ? en tampón de cinasa. Los compuestos se diluyeron en 10% de DMSO a las concentraciones deseadas. Para cada reacción de cinasa, se mezclaron 20 µ? de la solución de enzima de 50 µg/ml (1 µg de enzima) y 20 µ? de la solución de substrato 2 µ?, siendo luego combinadas con 10 µ? de compuesto diluido en cada receptáculo para ensayo. La reacción de cinasa fue iniciada mediante la adición de 50 µ? de ATP 2 µ? y 0.1 µ? de 33P-ATP (de Amersham, Reino Unido). Se permitió que la reacción se desarrollara durante 1 hora a temperatura ambiente. La reacción se detuvo adicionando 200 µ? de tampón de detención que contenía 0.1 % de Tritón X- 100; ATP 1 mM, EDTA 5 mM, y 5 mg/ml de cuentas de SPA recubiertas con streptavidine (de Amersham, Reino Unido) durante 15 minutos. Las cuentas de SPA fueron luego atrapadas en una placa de filtro GF/B de 96 receptáculos (Packard/Perkin Elmer Life Sciences) utilizando un recolector universal Filtermate (Packard/Perkin Elmer Life Sciences). Las señales no específicas se eliminaron lavando dos veces las cuentas con NaCI 2 , luego dos veces con NaCI 2 M con 1 % de ácido fosfórico. La señal radioactiva fue luego medida utilizando un contador de centelleo líquido de 96 receptáculos Topcount (de Packard/Perkin Elmer Life Sciences). Determinación de CI50: Las curvas de dosis-respuesta se trazaron a partir de los datos de inhibición generados, cada uno por duplicado, a partir de 8 diluciones seriales puntuales de compuestos inhibitorios. La concentración de compuesto se gráfico respecto del % de actividad de cinasa, calculada por CPM de muestras tratadas divididas por CPM de muestras sin tratar. Para generar los valores de Cl50, las curvas de dosis-respuesta se ajustaron luego a un patrón de curva sigmoidal, siendo los valores de CI50 derivados por análisis de regresión no lineal. El valor de CI50 así obtenido para un compuesto representativo de la invención es mostrado en el siguiente cuadro 17.

CUADRO 17 Como se ha demostrado más arriba mediante el valor de ensayo, los compuestos de la presente invención exhiben excelente propiedades inhibidoras de CDK. Si bien la presente invención ha sido descrita en conjunción con las modalidades específicas expuestas anteriormente, serán evidentes para aquéllos con conocimientos corrientes en la técnica muchas alternativas, modificaciones y otras variaciones de la misma. Se pretende que todas dichas alternativas, modificaciones y variaciones queden incluidas dentro del espíritu y alcances de la presente invención.

Claims (1)

1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto representado por la fórmula estructural: Fórmula III en la cual: R se selecciona del grupo que consiste en alquilo, arilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilalquilo, cicloalquilo, -NR6R7, -C(0)R7, -C(0)OR6, -C(0)NR6R7 y -S(02)R7, en donde cada uno de dichos alquilo, arilo, heteroarilo, heteroarilaquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, cicloalquilo y arilalquilo pueden estar sin sustituir u opcionalmente sustituidos de forma independiente con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, siendo cada porción independientemente seleccionada del grupo que consiste en halógeno, alquilo, CF3, CN, -OCF3, -OR6, -C(0)R7, -NR6R7, -C(0)OR6, -C(0)NR6R7, -SR6, -S(02)R7, -S(02)NR5R7, -N(R5)S(02)R7, -N(R6)C(0)R8 y -N(R5)C(0)NR6R7 y N02; R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, R9, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquenilalquilo, alquinilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, -CF3, -C(0)R7, -NR6R7, -C(0)OR6, -C(0)NR5R6, alquilo sustituido con 1-6 grupos R9, grupos éstos que pueden ser iguales o diferentes con cada R9 que es independientemente seleccionado -R en donde cada uno de dichos arilo, heteroarilo, arilalquilo y heterociclilo pueden estar sin sustituir u opcionalmente sustituidos de forma independiente con una o más porciones que pueden ser iguales o diferentes, siendo cada porción independientemente seleccionada del grupo que consiste en halógeno, alquilo, cicloalquilo, CF3, CN, -OCF3, -OR6, -C(0)R7, -NR6R7, -C(0)OR6, -C(0)NR5R6, SR6, -S(02)R7, -S(02)NR5R6, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R6; R3 es seleccionado del grupo que consiste en H, halógeno, -NR5R6, CF3, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, alquinilo, alquenilo, -(CHR5)n-arilo, -(CHR5)n-heteroarilo, -(CHR5)n-OR6, -S(02)R6, -C(0)R6, -S(02)NR5R6, -C(0)OR6, -C(0)NR5R6, -CH(arilo)2, -(CH2)m-NR8, t X(CH2) en el cual cada uno de dicho arilo, alquilo, arilalquilo, cicloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo para R3 y las porciones de heterociclilo cuyas estructuras se acaban de mostrar más arriba para R3 pueden estar sin sustituir u opcionalmente sustituidas de modo independiente con una o más porciones, porciones éstas que pueden ser iguales o diferentes, siendo cada una de las porciones independientemente seleccionadas del grupo que consiste en halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF3, CN, -OCF3, -OR5, -C(R4R5)nOR5, -NR5R6, -C(R4R5)nNR5R6, -C(02)R5, -C(0)R5, -C(0)NR5R6, -SR6, -S(02)R6, -S(02)NR5R6, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R6; R4 es seleccionado del grupo que consiste en H, halógeno, CF3, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, alquinilo, alquenilo, -(CHR5)n-arilo, -(CHR5)n-heteroarilo, -(CHR5)n-OR6, -S(02)R5, -C(0)R6, -S(02)NR5R6, -C(0)OR6, -C(0)NR5R6, cicloalquilo, -CH(arilo)2, -(CH2)m- NR8, , en donde cada uno de dichos arilo, alquilo, cicloalquilo, neteroanio, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclialquilo puede estar sin sustituir u opcionalmente sustituidos con una o más porciones que pueden ser iguales o diferentes, siendo cada porción independientemente seleccionada del grupo que consiste en halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF3, CN, -OCF3, -OR5, -NR5R6, -C(02)R5, -C(0)NR5R6, -SR6 -S(02)R6, -S(02)NR5R6, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R6; R5 es H, alquilo o arilo; R6 es seleccionado del grupo que consiste en H, alquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, cicloalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclialquilo, en donde cada uno de dichos alquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, cicloalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo pueden estar sin sustituir u opcionalmente sustituidos de forma independiente con una o más porciones que pueden ser iguales o diferentes, siendo cada porción independientemente seleccionada del grupo que consiste en halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R10, -N(R5)Boc, -C(R4R5)OR5, -C(0)R6, -C(0)OR5, -C(0)NR5R10, -S03H, -SR10, -S(02)R7, -S(02)NR5R1°, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R10; R10 es seleccionado del grupo que consiste en H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclialquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, en donde cada uno de dichos alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo pueden estar sin sustituir u opcionalmente sustituidos con una o más porciones que pueden ser iguales o diferentes, siendo cada porción independientemente seleccionada del grupo que consiste en halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR4R5, -N(R5)Boc, -(CR4R5)nOR5, -C(02)R5, -C(0)NR4R5, -C(0)R5, -S03H, -SR5, -S(02)R7, -S(02)NR4R5, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR4R5; u opcionalmente (i) R5 y R10 en la porción -NR5R10, o (ii) R5 y R6 en la porción -NR5R6, pueden unirse conjuntamente para formar una porción cicloalquilo o heterociclilo, estando cada una de dichas porciones cicloalquilo o heterociclilo sin sustituir u opcionalmente sustituida de forma independiente con uno o más grupos R9; R7 es seleccionado del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo y heteroarilalquilo, en donde cada uno de dichos alquilo, cicloalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo y arilalquilo pueden estar sin sustituir u opcionalmente sustituidos de modo independiente con una o más porciones que pueden ser iguales o diferentes, siendo cada porción independientemente seleccionada del grupo que consiste en halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R10, -CH2OR5, -C(02)R5, -C(0)NR5R10, -C(0)R5, -SR 0, -S(02)R1°, -S(02)NR5R10, -N(R5)S(02)R10, -N(R5)C(0)R10 y -N(R )C(0)NR5R10; R8 es seleccionado del grupo que consiste en R6, -C(0)NR5R10, -S(02)NR5R °, -C(0)R7, -C(0)OR6 y -S(02)R7; R9 es seleccionado del grupo que consiste en halógeno, CN, NR5R10, -C(0)OR5, -C(0)NR5R10, -OR6, -C(0)R7, -SR6, -S(02)R7, -S(02)NR5R1°, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R10; R es H, alquilo o arilo; m es 0 a 4; y n es 1 -4. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R es seleccionado del grupo que consiste en arilo, heteroarilo, alquilo, arilaquilo, heteroarilalquilo, -S(02)R7 y -C(0)R7, en donde cada uno de dichos alquilo, arilo y heteroarilo pueden estar sin sustituir u opcionalmente sustituidos de modo independiente con una o más porciones que pueden ser iguales o diferentes, siendo cada porción seleccionada independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo, CF3, CN, -OCF3, -NR6R7, -NR6C(0)R8 y -OR6; y R7 es alquilo, fenilo o piridilo, estando cada uno de dichos alquilo, fenilo y piridilo para R7 sin sustituir u opcionalmente sustituidos con una o más porciones que pueden ser iguales o diferentes, siendo cada porción seleccionada independientemente del grupo que consiste en halógeno, CN, CF3, alquilo, -S(02)R7, -S(02)NR6R7, - N(R5)S(02)R7, y -N(R6)C(0)R8; R2 es seleccionado del grupo que consiste en H, halógeno, alquilo, alquinilo, alquenilo, arilo, heteroarilo y -C(0)R7, en donde cada uno de dichos alquilo, alquinilo, alquenilo, arilo y heteroarilo pueden estar sin sustituir u opcionalmente sustituidos de forma independiente con una o más porciones que pueden ser iguales o diferentes, siendo cada porción independientemente seleccionada del grupo que consiste en halógeno, alquilo, CF3, CN, -OCF3, y -OR6; R3 es seleccionado del grupo que consiste en H, arilo, heteroarilo, -(CHR5)n-arilo, -(CHR5)n-heteroahlo, -(CHR5)n-OR6, - en donde cada uno de dichos arilo, cicloalquilo y heteroarilo y las estructuras de heterociclilo que se acaban de mostrar más arriba para R3 pueden estar sin sustituir u opcionalmente sustituidas de forma independiente con una o más porciones que pueden ser iguales o diferentes, siendo cada porción independientemente seleccionada del grupo que consiste en halógeno, CF3, OCF3, alquilo, CN, arilo, -C(Q)R5, -C(02)R5, -S(02)R6, -C(=NH)-NH2, -C(=CN)- NH2, hidroxialquilo, alcoxicarbonilo, -SR6, y OR5, con ia condición de que ningún carbono adyacente a un átomo de nitrógeno en un anillo de heterociclilo lleve una porción -OR5; R4 es seleccionado del grupo que consiste en H, alquilo, arilo, heteroarilo, -(CHR5)n-arilo, -(CHR5)n-heteroarilo, -(CHR5)n-OR5, -C(0)R6, cicloalquilo, -CH(arilo)2 y en donde cada uno de dichos arilo y heteroarilo puede estar sin sustituir u opcionalmente sustituidos con una o más porciones que pueden ser iguales o diferentes, siendo cada porción independientemente seleccionada del grupo que consiste en halógeno, alquilo, arilo, CF3, CN, -C(02)R5 y -S(02)R6; R5 es R5 es H, arilo o alquilo inferior; R11 es H, o alquilo inferior; m es 0 a 2; y n es 1 a 3. compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizado además porque R es seleccionado del grupo que consiste en fenilo, piridilo, pirazinilo, pirididazinilo, pirimidinilo, bencilo, piridilmetilo, pirazinilmetilo, piridazinilmetilo, pirimidinilmetilo, -S(02)arilo, -S(02)-heteroarilo, -S(02)alquilo, -C(0)alquilo, -C(0)arilo, y C(0)-heteroarilo, en donde cada uno de dichos fenilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, alquilo, arilo y heteroarilo pueden estar sin sustituir u opcionalmente sustituidos de forma independiente con una o más porciones que pueden ser iguales o diferentes, siendo cada porción independientemente seleccionada del grupo que consiste en Cl, Br, I, alquilo inferior, CF3, CN, -C(0)OR6, -OCF3, -N(H)C(0)alquilo, alcoxi y -OH. 4. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque R es fenilo sin sustituir, piridilo sin sustituir, bencilo cuyo fenilo puede estar sin sustituir u opcionalmente sustituido de manera independiente con una o más porciones seleccionadas del grupo que consiste en F, Cl, Br, CN, CF3, y -N(H)C(0)CH3, piridilmetilo cuyo piridilo puede estar sin sustituir u opcionalmente sustituido de manera independiente con una o más porciones seleccionadas del grupo que consiste en F, Cl, Br, CN, CF3, y -N(H)C(0)CH3, fenilsulfonilo cuyo fenilo puede estar sin sustituir u opcionalmente sustituido con una o más porciones seleccionadas del grupo que consiste en F, Cl, Br, CN, -N(H)C(0)CH3 y CF3, o piridilsulfonilo cuyo piridilo puede estar sin sustituir u opcionalmente sustituido con una o más porciones seleccionadas del grupo que consiste en F, Cl, Br, CN, -N(H)C(0)CH3 y CF3. 5. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque R es bencilo cuyo fenilo está sustituido con una o más porciones seleccionadas del grupo que consiste en F, Cl, Br, CN, -N(H)C(0)CH3 y CF3. 6. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque R es piridilmetilo cuyo piridilo está sustituido con una o más porciones seleccionadas del grupo que consiste en F, Cl, Br, CN, -N(H)C(0)CH3 y CF3. 7. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque R es pirimidinilmetilo. 8. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque R2 es H, F, Cl, Br, hidroxialquilo, o alquilo inferior. 9. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque R2 es H, Cl, Br, hidroximetilo o metilo. 10. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque R3 es H, alquilo, arilo, -NR5R6, en donde dichos alquilo y arilo y las porciones de heterociclilo que se acaban de mostrar más arriba para R3 pueden estar sin sustituir u opcionalmente sustituidas de forma independiente con una o más porciones que pueden ser iguales o diferentes, siendo cada porción seleccionada del grupo que consiste en F, Cl, Br, CF3, alquilo inferior, hidroxialquilo, alcoxi, -S(02)R6, y CN. 1 1.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque R4 es H, alquilo o arilo, en donde dicho alquilo o arilo puede estar sin sustituir u opcionalmente sustituido de forma independiente con una o más porciones que pueden ser iguales o diferentes, siendo cada porción independientemente seleccionada del grupo que consiste en F, Cl, Br, CF3, alquilo inferior, hidroxialquilo, alcoxi, -S(02)R6, y CN. 12.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque R5 es H. 13. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque m es 0. 14. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque n es 1. 15. Un compuesto de la fórmula: o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. 16. Un compuesto de la fórmula: o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. 17.- El uso de por lo menos un compuesto de la reivindicación 1 para preparar un medicamento para la inhibición de una o más cinasas dependientes de ciclina en un paciente. 18.- El uso de por lo menos un compuesto de la reivindicación 1 para preparar un medicamento para el tratamiento de una o más enfermedades asociadas con cinasa dependiente de ciclina en un paciente. 19. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 18, en donde dicha cinasa dependiente de ciclina es CDK2. 20. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 18, en donde dicha cinasa dependiente de ciclina es cinasa de proteína activada por mitógeno (MAPK/ERK). 21 . - El uso como el que se reclama en la reivindicación 18, en donde dicha cinasa dependiente de ciclina es cinasa de sintasa de glucógeno 3 (GSK3beta). 22. El uso como el que se reclama en la reivindicación 18, en donde dicha enfermedad es seleccionada del grupo que consiste en: cáncer de la vejiga, de pecho, de colon, de riñon, de hígado, de pulmón, cáncer pulmonar de células pequeñas, de esófago, de vesícula biliar, de ovario, de páncreas, de estómago, cervical, de tiroides, de próstata, y de piel, incluyendo carcinoma celular escamoso; leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de célula B, linfoma de célula T, linfoma de Hodgkins, linfoma de no-Hodgkins, linfoma celular piloso y linfoma de Burkett; leucemia mielógena aguda y crónica, síndrome mielodisplástico y leucemia promielocítíca; fibrosarcoma, rabdomiosarcoma; astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwannomas; melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xenoderoma pigmentoso, queratoctantoma, cáncer folicular tiroideo y sarcoma de Kaposi. 23. - El uso de un primer compuesto, que es un compuesto de la reivindicación 1 , o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; y de por lo menos un segundo compuesto, siendo dicho segundo compuesto un agente anticanceroso para preparar un medicamento para el tratamiento de una o más enfermedades asociadas con cinasa dependiente de ciclina en un mamífero. 24.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 22, en donde la terapia de radicación es además administrable. 25.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 23, en donde dicho agente anti-canceroso es seleccionado del grupo que consiste en un agente citostático, cisplatino, doxorubicina, taxotere, taxol, etoposide, irinotecan (o CPT-1 1 ), camptostar, topotecan, paclitaxel, docetaxel, epotilonas, tamoxifen, 5-fluorouracilo, metoxtrexato, 5-fluorouracilo, temozolomide, ciclofosfamide, (4-(4-[2-[4-[(1 1 R)-3,10-dibromo-8-cloro-6,1 1 -dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1 ,2-b]pir¡din-1 1 -il-]-1 -piperidinil]-2-oxoetil]- -piperidino-carboxamida, tipifarnib, L778,123 (un inhibidor de transferasa de proteína de farnesilo), BMS 214662 (un inhibidor de transferasa de proteína de farnesilo), Iressa, Tarceva, anticuerpos contra EGFR, Gleevec, intron, ara-C, adriamicina, citoxan, gemcitabina, mostaza de uracilo, clormetine, ifosfamide, melfalan, clorambucil, pipobroman, trietilenemelamina, trietilenetiofosforamina, busulfan, carmustine, lomustine, streptozocina, dacarbazine, floxuridine, citarabine, 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, fosfato de fludarabine, oxaliplatino, leucovirina, oxaliplatino, pentostatine, vinblastine, vincristine, vindesine, bleomicina, dactinomicina, daunorubicina, doxorubicina, epirubicina, idarubicina, mitramicina, deoxicoformicina, mitomicina-C, L-asparag¡nasa, teniposide 17a-etinilestradiol, dietilstilbestrol, testosterona, prednisona, fluoximesterona, propionato de dromostanolona, testolactona, megestrolacetato, metilprednisolona, metiltestosterona, prednisolona, triamcinolona, clorotrlanisene, hidroxiprogesterona, aminoglutetimide, estramustine, acetato de medroxiprogesterona, leuprolide, flutamide, toremifene, goserelin, cisplatino, carboplatino, hidroxiurea, amsacrine, procarbazine, mitotane, mitoxantrone, levamisole, navelbene, anastrazole, letrazole, capecitabine, reloxafine, droloxafine, o hexametilmelamina. 26. - Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de la reivindicación 1 en combinación con por lo menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. 27. - Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 25, que comprende adicionalmente uno o más agentes anticancerosos seleccionados del grupo que consiste en un agente citostatico, cisplatino, doxorubicina, taxotere, taxol, etoposide, CPT- 1 , irinotecan, camptostar, topotecan, paclitaxel, docetaxel, epotilonas, tamoxifen, 5-fluorouracilo, metoxtrexato, 5-fluorouracilo, temozolomide, ciclofosfamide, (4-(4-[2-[4-[( 1 1 R)-3, 10-dibromo-8-cloro-6, 1 1 -dihldro-5H-benzo[5,6]-ciclohepta[1 ,2-b]piridin- -piperidinil]-2-oxoetil]-1 -piperidino-carboxamida, Zarnestra® (tipifarnib), L778.123 (un inhibidor de transferasa de proteína de farnesilo), BMS 214662 (un inhibidor de transferasa de proteína de farnesilo), Iressa, Tarceva, anticuerpos contra EGFR, Gleevec, intron, ara-C, adriamicina, citoxan, gemcitabina, mostaza de uracilo, clormetine, ifosfamide, melfalan, clorambucil, pipobroman, trietilenemelamina, trietilenetiofosforamina, busulfan, carmustine, lomustine, streptozocina, dacarbazine, floxuridine, citarabine, 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, fosfato de fludarabine, pentostatine, vinblastine, vincristine, vindesine, bleomicina, dactinomicina, daunorubicina, doxorubicina, epirubicina, idarubicina, mitramicina, deoxicoformicina, m¡tomicina-C, L- asparaginasa, teniposide 17a-etinilestradiol, dietilstilbestrol, testosterona, prednisona, fluoximesterona, propionato de dromostanolona, testolactona, megestrol-acetato, metilprednisolona, metiltestosterona, prednisolona, triamcinolona, clorotrianisene, hidroxiprogesterona, aminoglutetimide, estramustine, acetato de medroxiprogesterona, leuprolide, flutamide, toremifene, goserelin, cisplatino, carboplatino, hidroxiurea, amsacrine, procarbazine, mitotane, mitoxantrone, levamisole, navelbene, anastrazole, letrazole, capecitabine, reloxafine, droloxafine, o hexa-metilmelamina. 28. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en forma aislada y purificada.