MXPA05002574A - Pirazolopirimidinas como inhibidores de cinasa dependientes de ciclina. - Google Patents

Pirazolopirimidinas como inhibidores de cinasa dependientes de ciclina.

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MXPA05002574A
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Abstract

En sus muchas realizaciones, la presente invencion proporciona una nueva clase novedosa de compuestos de pirazolo[1,5-a]pirimidina como inhibidores de cinasa dependientes de ciclina, metodos de preparacion de dichos compuestos, composiciones farmaceuticas que contienen uno o mas de dichos compuestos, metodos de preparacion de formulaciones farmaceuticas que comprenden uno o mas dichos compuestos, y metodos para el tratamiento, prevencion, inhibicion, o mejoria de una o mas enfermedades asociadas con las CDK, utilizando dichos compuestos o composiciones.

Description

PIRAZOLOPIRIMIDINAS COMO INHIBIDORES DE CINASA DEPENDIENTES DE CICLINA CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se relaciona con compuestos de pirazolo[1 ,5-a]pirimidina útiles como inhibidores de proteínas cinasa, con composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos, y con métodos de tratamiento que emplean los compuestos y composiciones con el objetivo de tratar enfermedades tales como, por ejemplo, cáncer, inflamación, artritis, enfermedades virales, enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedades cardiovasculares y enfermedades fúngicas. Esta solicitud reivindica el beneficio de la prioridad de la solicitud de patente provisoria E.U.A. Acta No. 60/408,182, presentada el 4 de septiembre de 2002.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION Las cinasas dependientes de ciclina (CDK) son proteínas cinasa de serina/treonina, las cuales constituyen la fuerza motora detrás del ciclo y la proliferación celulares. Las CDK individuales, tales como CDK , CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6 y CDK7, CDK8 y similares, cumplen diferentes funciones en la progresión del ciclo celular, y pueden clasificarse ya sea como enzimas de fase G1 , S o G2M. La proliferación descontrolada es un sello distintivo de las células cancerosas, y en muchos tumores sólidos importantes se produce con mucha frecuencia la desregulación de la función de CDK. CDK2 y CDK4 son de particular interés debido a que su actividad a menudo es desregulada en una amplia variedad de cánceres humanos. La actividad de CDK2 es necesaria para la progresión a través de las fases G1 a S del ciclo celular; CDK2 es uno de los componentes principales del punto de referencia G1. Los puntos de referencia sirven para mantener la secuencia apropiada de los sucesos del ciclo celular, y permiten que la célula responda a ataques o a señales proliferativas, mientras que la pérdida del adecuado control de los puntos de referencia en las células cancerosas contribuye a la oncogénesis. El recorrido de CDK2 influye en la oncogénesis al nivel de la función supresora de tumor (por ejemplo, p52, RB y p27) y la activación de oncogenes (ciclina E). Se ha demostrado en muchos informes que tanto el coactivador, ciclina E, como el inhibidor, p27 de CDK2 tienen o bien una hiperexpresión o una hipoexpresión, respectivamente, en cáncer de mama, colon, pulmón de célula no pequeña, gástrico, próstata, vejiga, linfoma no Hodgkin, ovario y otros cánceres. Se ha demostrado que la expresión alterada de los mismos se correlaciona con los mayores niveles de actividad de CDK2 y la baja supervivencia general. Con esta observación se considera CDK2 y sus recorridos reguladores como blancos obligados para la investigación; se ha informado en la literatura una cantidad de moléculas orgánicas pequeñas de competencia de adenosina 5'-trifosfato (ATP), como así también péptidos, como inhibidores de CDK para el tratamiento potencial de cánceres. E.U.A. 6,413,974, col. 1 , línea 23-col. 15, línea 10 ofrece una buena descripción de varias CDK y su relación con varios tipos de cánceres. Los inhibidores de CDK son conocidos. Por ejemplo, flavopiridol (fórmula I) es un inhibidor de CDK no selectivo que actualmente se encuentra en ensayo clínico en humanos; A. M. Sanderowics y col., J. Clin. Oncol. (1998) 16, 2986-2999.
Fórmula I Otros inhibidores conocidos de las CDK incluyen, por ejemplo, olomoucina (J. Vasely y col., Eur. J. Biochem., (1994) 224, 771-786) y roscovitina (I. Meijer y col., Eur. J. Biochem., (1997) 243, 527-536). E.U.A. 6,107,305 describe ciertos compuestos de pirazolo[3,4-b]piridina que son inhibidores de CDK. Un compuesto ilustrativo de esa patente posee la fórmula Fórmula II K. S. Kim y col., J. Med. Chem., 45 (2002) 3905-3927 y WO 02/10162 describen ciertos compuestos de aminotiazol que son inhibidores de CDK. Las pirazolopirimidinas son conocidas. Por ejemplo, WO 92/18504, WO 02/50079, WO 95/35298, WO 02/40485, EP 94304104.6, EP 0628559 (equivalente de las patentes E.U.A. 5,602,136, 5,602,137 y 5,571 ,813), E.U.A. 6,383,790, Chem. Pharm. Bull., (1999) 47, 928, J. Med. Chem., (1977) 20, 296, J. Med. Chem., (1976) 19, 517 y Chem. Pharm. Bull., (1962) 10 620 describen varias pirazolopirimidinas. Existe una necesidad de buscar nuevos compuestos, formulaciones, tratamientos y terapias para tratar enfermedades y trastornos asociados con las CDK. Por lo tanto, un objetivo de esta invención es proporcionar compuestos útiles en el tratamiento, prevención o mejoría de tales enfermedades y trastornos.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION En sus muchas modalidades, la presente invención proporciona una nueva clase de compuestos de pirazolo[1 ,5-a]pirimidina que sirven como inhibidores de cinasas dependientes de ciclinas, métodos de preparación de dichos compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de dichos compuestos, métodos de preparación de formulaciones farmacéuticas que comprenden uno o más de dichos compuestos, y métodos de tratamiento, prevención, inhibición o mejoría de una o más enfermedades relacionadas con las CDK, empleando dichos compuestos o composiciones farmacéuticas. En un aspecto, la presente solicitud describe un compuesto, o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto, en donde dicho compuesto posee la estructura general que se muestra en la fórmula III: Fórmula III en donde: Q se selecciona entre el grupo que consiste en -S(02)NR6R7-, -C(0)NR6R7- y -C(0)OR7-; R2 se selecciona entre el grupo que comprende R9, alquilo, alquinilo, alquinilalquilo, cicloalquilo, -CF3, -C(02)R6, arilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, alquilo sustituido con 1 a 6 grupos R9 iguales o diferentes y que se seleccionan en forma independiente entre la lista de R9 que se muestra más adelante, en donde el arilo en las definiciones antes mencionadas para R2 puede estar insustituido o en forma opcional, sustituido con una o más porciones iguales o diferentes, en donde cada porción se selecciona de manera independiente entre el grupo que comprende halógeno, CN, -OR5, SR5, -S(02)R6, -S(02)NR5R6, -NR5R6, -C(0)NR5R6, CF3, alquilo, arilo y OCF3; R3 se selecciona entre el grupo que comprende H, halógeno, alquilo, alquinilo, -C(0)NR5R6, -C(0)OR4, -NR5R6, cicloalquilo, cicloalquilalquiio, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, en donde cada uno de dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo para R3 y las porciones heterociclilo cuyas estructuras se muestran inmediatamente antes para R3 pueden estar sustituidos o en forma opcional, independientemente sustituidos con una o más porciones iguales o diferentes, en donde cada porción se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF3, CN, -OCF3, -(CR R5)nOR5, -OR5, -NR5R6, -(CR4R5)nNR5R6, -C(02)R5, -C(0)R5, -C(0)NR5R6, -SR6, -S(02)R6, -S(02)NR5R6, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R6; R4 es H, halo, o alquilo; R5 es H o alquilo; R6 se selecciona entre el grupo que comprende H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, en donde cada uno de dichos alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo pueden estar insustituidos u opcionalmente sustituidos con una o más porciones iguales o diferentes, en donde cada porción se selecciona en forma independiente entre el grupo que comprende halógeno, alquilo, arito, cicloalquilo, heterociclilalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R10, -N(R5)Boc, -(CR R5)nOR5, -C(02)R5, -C(0)R5, -C(0)NR5R10, -S03H, -SR10, -S(02)R7, -S(02)NR5R1°, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R10; R10 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, en donde cada uno de dichos alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo pueden estar insustituidos u opcionalmente sustituidos con una o más porciones iguales o diferentes, en donde cada porción se selecciona en forma independiente entre el grupo que comprende halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR4R5, -N(R5)Boc, -(CR4R5)nOR5, -C(O2)R5, -C(0)NR4R5, -C(0)R5, -S03H, -SR5, -S(O2)R7, -S(O2)NR4R5, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 y -N(R5)C(0)NR4R5; u opcionalmente, (i) R5 y R 0 en la porción -NR5R10, o (i¡) R5 y R6 en la porción -NR5R6 pueden unirse para formar una porción cicloalquilo o heterociclilo, en donde cada porción cicloalquilo o heterociclilo está insustituida o en forma opcional independientemente sustituida con uno o más grupos R9; R7 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo y heteroarilalquilo, en donde cada uno de dichos alquilo, cicloalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo y arilalquilo pueden estar insustituidos u opcionalmente sustituidos de manera independiente con una o más porciones ¡guales o diferentes, en donde cada porción se selecciona en forma independiente entre el grupo que comprende halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R10, -CH2OR5, -C(02)R5, -C(0)NR5R1°, -C(0)R5, -SR 0, -S(02)R10, -S(02)NR5R1°, -N(R5)S(02)R °, -N(R5)C(0)R10 y -N(R5)C(0)NR5R10; R8 se selecciona entre el grupo que consiste en Rs, -C(0)NR5R10, -S(02)NR5R1°, -C(0)R7 y -S(02)R7; R9 se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, CN, - NR5R10, -C(02)R6, -C(0)NR5R10, -OR6, -SR6, -S(O2)R7, -S(O2)NR5R10, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 y -N(R5)C(O)NR5R10; m es 0 a 4; y n es 1 a 4. Los compuestos de fórmula III pueden ser de utilidad como inhibidores de proteínas cinasa, y pueden ser convenientes en el tratamiento y prevención de enfermedades proliferativas, por ejemplo, cáncer, inflamación y artritis. Además pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedades cardiovasculares, enfermedades virales y enfermedades fúngicas.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION En una modalidad, la presente invención describe compuestos de pirazolo[1 ,5-a]pirimidina representados por la fórmula estructural III, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde las varias porciones se definen según lo descrito anteriormente. En otra modalidad, R2 es halógeno, CF3, CN, alquilo inferior, -OR6, cicloalquilo, -C(0)OR6, -CH2OR6, arilo o heteroarilo. En otra modalidad, R3 es H, halógeno, alquilo inferior, arilo, heteroarilo, C(0)OR4, cicloalquilo, -NR5R6, heterociclilalquilo, cicloalquilalquilo, en donde cada uno de dichos alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo y cicloalquilo están insustituidos o en forma opcional, independientemente sustituidos con una o más porciones iguales o diferentes, en donde cada porción se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en halógeno, CF3, OCF3, alquilo inferior, CN y OR5. En otra modalidad, R4 es H o alquilo inferior. En otra modalidad, R5 es H o alquilo inferior.
En otra modalidad, m es 0 a 2. En una modalidad adicional, R2 es halógeno, CF3, CN, clclopropilo, alquilo inferior, arilo, CH2OR6, C(0)OR6, u -OR6. En una modalidad adicional, R3 es H, alquilo inferior, cicloalquilo, C(0)OR4, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, en donde cada uno de dichos alquilo, cicloalquilo, heteroarilo y arilo están insustituidos o en forma opcional, independientemente sustituidos con una o más porciones iguales o diferentes, en donde cada porción se selecciona de manera independiente entre el grupo que comprende halógeno, CF3, alquilo inferior, OMe y CN. En una modalidad adicional, R3 Ó En una modalidad adicional, R4 es H. En una modalidad adicional, R5 es H. En una modalidad adicional, R8 es -CH2OH o -CH2OCH3. En una modalidad adicional, m es 0. En una modalidad adicional, n es 1 ó 2.
En el cuadro 1 se muestra un grupo de compuestos de la invención. CUADRO 1 Como se utilizan anteriormente y en toda esta descripción, se entenderá que los términos que siguen tendrán los siguientes significados, a menos que se indique lo contrario. "Paciente" incluye tanto seres humanos como animales. "Mamífero" significa seres humanos y otros animales mamíferos. "Alquilo" significa un grupo hidrocarburo alifático recto o ramificado, que comprende aproximadamente 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo preferidos contienen aproximadamente 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena, y los grupos alquilo más preferidos contienen aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. El término "ramificado" significa que uno o más grupos alquilo inferior, tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena alquilo lineal. "Alquilo inferior" significa un grupo que tiene aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena, que puede ser recta o ramificada. El término "alquilo sustituido" significa que el grupo alquilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes, en donde cada sustituyente se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano, hidroxi, alcoxi, alquiltio, amino, -NH(alquilo), -NH(cicloalquilo), -N(alquilo)2, carboxi y -C(0)0-alqu¡lo. Ejemplos no limitativos de grupos alquilo adecuados incluyen metilo, etilo, n-propilo, ¡sopropilo y t-butilo.
"Alquinilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que contiene por lo menos un enlace triple carbono-carbono, que puede ser recto o ramificado, y que comprende aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquinilo preferidos contienen aproximadamente 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena, y con más preferencia, aproximadamente 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena. El término "ramificado" significa que uno o más grupos alquilo inferior, tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena alquinilo lineal. "Alquinilo inferior" significa aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena, que puede ser recta o ramificada. Ejemplos no limitativos de grupos alquinilo adecuados incluyen etinilo, propinilo, 2-butinilo y 3-metilbutinilo. El término "alquinilo sustituido" significa que el grupo alquinilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes, en donde cada sustituyente se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, arilo y cicloalquilo. "Arilo" significa un sistema de anillo aromático monocíclico o multicíclico que comprende aproximadamente 6 a aproximadamente 14 átomos de carbono, de preferencia, aproximadamente 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono. El grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes de sistema de anillo" iguales o diferentes, como se definen en la presente. Ejemplos no limitativos de grupos arilo adecuados incluyen fenilo y naftilo.
"Heteroarilo" significa un sistema de anillo aromático monocíclico o multicíclico que comprende aproximadamente 5 a aproximadamente 14 átomos de anillo, de preferencia, aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de anillo, en el cual uno o más de los átomos de anillo es un elemento diferente de carbono, por ejemplo, nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación. Los heteroarilos preferidos contienen aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos de anillo. El "heteroarilo" puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes de sistema de anillo" iguales o diferentes, como se definen en la presente. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre de raíz de heteroarilo significa que se presenta por lo menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente, como un átomo de anillo. Un átomo de nitrógeno de un heteroarilo puede, en forma opcional, estar oxidado para lograr el correspondiente N-óxido. Ejemplos no limitativos de heteroarilos adecuados incluyen piridilo, pirazinilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, furazanilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, imidazo[1 ,2-a]pir¡din¡lo, imidazo[2,1-b]tiazolilo, benzofurazanilo, indolilo, azaindolilo, bencimidazolilo, benzotienilo, quinolinilo, imidazolilo, tienopiridilo, quinazolinilo, tienopirimidilo, pirrolopiridilo, imidazopiridilo, ¡soquinolinilo, benzoazaindolilo, 1 ,2,4-triazinilo, benzotiazolilo y similares. "Aralquilo" o "arilalquilo" significan un grupo aril-alquilo- en el cual el arilo y el alquilo se definen según lo descrito anteriormente. Los aralquilos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Ejemplos no limitativos de grupos aralquilo adecuados incluyen bencilo, 2-fenetilo y naftalenilmetilo. El enlace a la porción principal es por medio del alquilo. "Alquilarilo" significa un grupo alquil-arilo- en el cual el alquilo y el arilo se definen según lo descrito anteriormente. Los alquilanlos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Un ejemplo no limitativo de grupos alquilanlos adecuados es tolilo. El enlace a la porción principal es por medio del arilo. "Cicloalquilo" significa un sistema de anillo no aromático, monocíclico o multicíclico, que comprende aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, de preferencia, aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Los anillos cicloalquilo preferidos contienen aproximadamente 5 a aproximadamente 7 átomos de anillo. El cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes de sistema de anillo" ¡guales o diferentes, como se definen anteriormente. Ejemplos no limitativos de cicloalquilos monocíclicos adecuados incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares. Ejemplos no limitativos de cicloalquilos multicíclicos adecuados incluyen 1-decalinilo, norbornilo, adamantilo y similares. Halógeno significa flúor, cloro, bromo o yodo. Se prefieren flúor, cloro y bromo. "Sustituyente de sistema de anillo" significa un sustituyente adjunto a un sistema de anillo no aromático o aromático, que, por ejemplo, reemplaza un hidrógeno disponible en el sistema de anillo. Los sustituyentes de sistema de anillo pueden ser iguales o diferentes, en donde cada uno se selecciona en forma Independiente entre el grupo que comprende arilo, heteroarilo, aralquilo, alquiladlo, heteroaralquilo, alquilheteroarilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroílo, halo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo, heterociclilo, Y^N-, Y-^N-alquilo-, Y^NCtO)- e Y^NSOa-, en donde Yi e Y2 pueden ser ¡guales o diferentes, y se seleccionan de manera independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo y aralquilo. "Heterociclilo" significa un sistema de anillo no aromático, saturado, monocíclico o multicíclico, que comprende aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de anillo, de preferencia, aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de anillo, en el cual uno o más de los átomos en el sistema de anillo es un elemento diferente de carbono, por ejemplo, nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación. No hay átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes presentes en el sistema de anillo. Los heterociclilos preferidos contienen aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos de anillo. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre de raíz de heterociclilo significa que se presenta por lo menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente, como un átomo de anillo. Cualquier -NH en un anillo heterociclilo puede presentarse protegido, tal como, por ejemplo, en forma de un grupo -N(Boc), -N(CBz), -N(Tos) y similares; dichas porciones protegidas también se consideran parte de esta invención. El heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes de sistema de anillo" iguales o diferentes, como se definen en la presente. El átomo de nitrógeno o azufre del heterociclilo puede, en forma opcional, estar oxidado para lograr el correspondiente N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido. Ejemplos no limitativos de anillos heterociclilo monocíclicos adecuados incluyen piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfoiinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, 1 ,4-dioxanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo y similares. Debería observarse que en los sistemas de anillo que contienen heteroátomos de esta invención, no hay grupos hidroxilo en átomos de carbono adyacentes a N, O o S, como tampoco hay grupos N o S en carbono adyacente a otro heteroátomo. Así, por ejemplo, en el anillo: H no hay -OH adjunto directamente a los carbonos marcados 2 y 5. "Alquinilalquilo" significa un grupo alquinil-alquilo- en el cual el alquinilo y el alquilo se definen según lo descrito anteriormente. Los alquinilalquilos preferidos contienen un alquinilo inferior y un grupo alquilo inferior. El enlace a la porción principal es por medio del alquilo. Ejemplos no limitativos de grupos alquinilalquilo adecuados incluyen propargilmetilo.
"Heteroaralquilo" significa un grupo heteroaril-alquilo- en el cual el heteroarilo y el alquilo se definen según lo descrito anteriormente. Los heteroaralquilos preferidos contienen un grupo alquilo inferior. Ejemplos no limitativos de grupos aralquilo adecuados incluyen piridilmetilo y quinolin-3-ilmetilo. El enlace a la porción principal es por medio del alquilo. "Hidroxialquilo" significa un grupo HO-alquilo- en el cual el alquilo se define según lo descrito anteriormente. Los hidroxialquilos preferidos contienen alquilo inferior. Ejemplos no limitativos de grupos hidroxialquilo adecuados incluyen hidroximetiio y 2-hidroxietilo. "Acilo" significa un grupo H-C(O)-, alquil-C(O)- o cicloalquil-C(O)- , en el cual los varios grupos se definen según lo descrito anteriormente. El enlace a la porción principal es por medio del carbonilo. Los acilos preferidos contienen un alquilo inferior. Ejemplos no limitativos de grupos acilo adecuados incluyen formilo, acetiio y propanoílo. "Aroilo" significa un grupo aril-C(O)- en el cual el grupo arilo se define según lo descrito anteriormente. El enlace a la porción principal es por medio del carbonilo. Ejemplos no limitativos de grupos adecuados incluyen benzoilo y 1-naftoilo. "Alcoxi" significa un grupo alquil-O-, en el cual el grupo alquilo se define según lo descrito anteriormente. Ejemplos no limitativos de grupos alcoxi adecuados incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, ¡sopropoxi y n-butoxi. El enlace a la porción principal es por medio del éter oxígeno.
"Ariloxi" significa un grupo aril-O-, en el cual el grupo arilo se define según lo descrito anteriormente. Ejemplos no limitativos de grupos ariloxi adecuados incluyen fenoxi y naftoxi. El enlace a la porción principal es por medio del éter oxígeno. "Aralquiloxi" significa un grupo aralquil-O-, en el cual el grupo aralquilo se define según lo descrito anteriormente. Ejemplos no limitativos de grupos aralquiloxi adecuados incluyen benciloxi y 1- ó 2-naftalenometox¡. El enlace a la porción principal es por medio del éter oxígeno. "Alquiltio" significa un grupo alquil-S-, en el cual el grupo alquilo se define según lo descrito anteriormente. Ejemplos no limitativos de grupos alquiltio adecuados incluyen metiltio y etiltio. El enlace a la porción principal es por medio del azufre. "Ariltio" significa un grupo aril-S-, en el cual el grupo arilo se define según lo descrito anteriormente. Ejemplos no limitativos de grupos ariltio adecuados incluyen feniltio y naftiltio. El enlace a la porción principal es por medio del azufre. "Aralquiltio" significa un grupo aralquil-S-, en el cual el grupo aralquilo se define según lo descrito anteriormente. Un ejemplo no limitativo de grupo aralquiltio adecuado es benciltio. El enlace a la porción principal es por medio del azufre. "Alcoxicarbonilo" significa un grupo alquil-O-CO-. Ejemplos no limitativos de grupos alcoxicarbonilo adecuados incluyen metoxicarbonilo y etoxicarbonilo. El enlace a la porción principal es por medio del carbonilo.
"Ariloxicarboniio" significa un grupo aríl-O-C(O)-. Ejemplos no limitativos de grupos ariloxicarboniio adecuados incluyen fenoxicarbonilo y naftoxicarbonilo. El enlace a la porción principal es por medio del carbonilo. "Aralcoxicarbonilo" significa un grupo aralquil-O-C(O)-. Un ejemplo no limitativo de grupo aralcoxicarbonilo adecuado es benciloxicarbonilo. El enlace a la porción principal es por medio del carbonilo. "Alquilsulfonilo" significa un grupo alquil-S(02)-. Los grupos preferidos son aquellos en los que el grupo alquilo es alquilo inferior. El enlace a la porción principal es por medio del sulfonilo. "Arilsulfonilo" significa un grupo aril-S(02)-. El enlace a la porción principal es por medio del sulfonilo. El término "sustituido" significa que uno o más hidrógenos en el átomo designado están reemplazados por una selección del grupo indicado, siempre que no se exceda la valencia normal del átomo designado en las circunstancias existentes, y que la sustitución produzca un compuesto estable. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables sólo se permiten si dichas combinaciones producen compuestos estables. "Compuesto estable" o "estructura estable" tienen la intención de significar un compuesto que es suficientemente fuerte para sobrevivir al aislamiento de una mezcla de reacción a un grado útil de pureza, y la formulación como un agente terapéutico eficaz. El término "opcionalmente sustituido" significa la sustitución opcional con los grupos, radicales o porciones especificados.
Además debería observarse que se da por sentado que cualquier heteroátomo con valencias insatlsfactorias en el texto, esquemas, ejemplos y cuadros de la presente, tiene el átomo de hidrógeno para satisfacer las valencias. Cuando un grupo funcional en un compuesto se denomina "protegido", esto significa que el grupo se encuentra en forma modificada a fin de evitar reacciones colaterales indeseadas en el sitio protegido, cuando se somete el compuesto a una reacción. Los grupos protectores adecuados serán reconocidos por aquellos expertos en la técnica, como así también por referencia a libros de texto modelos tales como, por ejemplo, T. W. Greene y col., Protective Groups ¡n organic Synthesis (1991 ), Wiley, New York. Cuando cualquier variable (por ejemplo, arilo, heterociclo, R2, etc.) se presenta más de una vez en cualquier constituyente o en la fórmula III, su definición en cada aparición es independiente de su definición en cualquier otra aparición. Como se utiliza en la presente, el término "composición" tiene la intención de abarcar un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, como así también cualquier producto que se origine, directa o indirectamente, a partir de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. En la presente también se contemplan los profármacos y solvatos de los compuestos de la invención. El término "profármaco", como se utiliza aquí, denota un compuesto que es un precursor del fármaco, que, al ser administrado por un individuo, sufre de conversión química por procesos metabólicos o químicos para producir un compuesto de fórmula III, o una sal y/o solvato del mismo. Se proporciona un análisis sobre profármacos en T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14, de la A. C. S. Symposium Series, y en Bioreversible Carriers in Drug Design (1987), Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, ambas incorporadas a la presente como referencia. "Solvato" significa una asociación física de un compuesto de esta invención con una o más moléculas de solvente. Esta asociación física supone variados grados de enlace iónico y covalente, incluyendo enlace de hidrógeno. En ciertos casos, el solvato podrá ser aislado, por ejemplo, cuando se incorporan una o más moléculas de solvente en la red de cristal del sólido cristalino. "Solvato" abarca tanto solvatos en fase de solución como aislables. Ejemplos no limitativos de solvatos adecuados incluyen etanolatos, metanolatos y similares. "Hidrato" es un solvato en donde la molécula de solvente es H20. "Cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz" tienen la intención de describir una cantidad de compuesto o de una composición de la presente invención eficaz para inhibir la o las CDK, y producir así el efecto terapéutico, paliativo, inhibitorio o preventivo deseado. Los compuestos de fórmula III pueden formar sales, las cuales también se encuentran dentro del alcance de esta invención. Se entiende que en la presente, la referencia a un compuesto de fórmula III incluye la referencia a sales del mismo, a menos que se indique lo contrario. El término "sal" o "sales", tal como se utiliza aquí, entraña sales ácidas formadas con ácidos orgánicos y/o inorgánicos, como así también sales básicas formadas con bases orgánicas y/o inorgánicas. Además, cuando un compuesto de fórmula III contiene tanto una porción básica tal como, sin limitación, una piridina o imidazol, como una porción ácida, tal como, sin limitación, un ácido carboxílico, pueden formarse zwitteriones ("sales internas"), y éstos se incluyen dentro del término "sal" o "sales", como se utiliza en la presente. Se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables (es decir, no tóxicas, fisiológicamente aceptables), si bien otras sales también son de utilidad. Las sales de los compuestos de fórmula III pueden formarse, por ejemplo, por reacción de un compuesto de fórmula III con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio tal como uno en el cual la sal se precipite, o en un medio acuoso, seguido de liofilización. Las sales de adición de ácido ejemplares incluyen acetatos, ascorbatos, benzoatos, bencenosulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, alcanforatos, alcanforsulfonatos, fumaratos, clorhidratos, bromhidratos, yodhidratos, lactatos, maleatos, metanosulfonatos, naftalenosulfonatos, nitratos, oxalatos, fosfatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfates, tartratos, tiocianatos, toluensulfonatos (también conocidos como tosilatos) y similares. Adicionalmente, los ácidos que se consideran en general adecuados para la formación de sales farmacéuticamente útiles a partir de compuestos farmacéuticos básicos son discutidos, por ejemplo, por S. Berge y col., Journal of Pharmaceutical Sciences (1977), 66(1 ) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986), 33, 201-217; Anderson y col., The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; y en The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D. C, o en su sitio web). Estas descripciones se incorporan a la presente como referencia. Las sales básicas ejemplares incluyen sales de amonio, sales metálicas alcalinas tales como sales de sodio, litio y potasio, sales metálicas alcalinotérreas tales como sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas) tales como diciclohexilaminas, t-butil aminas y sales con aminoácidos, tales como arginina, lisina y similares. Los grupos que contienen nitrógeno básico pueden ser cuaternizados con agentes tales como haluros de alquilo inferior (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo y butilo), dialquil sulfatos (por ejemplo, sulfatas de dimetilo, dietilo y dibutilo), haluros de cadena larga (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo y estearilo), haluros de aralquiio (por ejemplo, bromuros de bencilo y fenetilo) y otros. Todas dichas sales de ácidos y sales de bases tienen la intención de ser sales farmacéuticamente aceptables dentro del alcance de la invención, y todas las sales de ácidos y bases se consideran equivalentes a las formas libres de los correspondientes compuestos, para propósitos de la invención.
Los compuestos de fórmula III, y sales, solvatos y profármacos de los mismos, pueden presentarse en su forma tautómera (por ejemplo, como una amida o ¡mino éter). Todas dichas formas tautómeras se contemplan aquí como parte de la presente invención. Todos los estereoisómeros (por ejemplo, isómeros geométricos, isómeros ópticos y similares) de los presentes compuestos (incluyendo aquellos de las sales, solvatos y profármacos de los compuestos, como así también de las sales y solvatos de los profármacos), tales como los que pueden presentarse debido a cationes asimétricos en varios sustituyentes, incluyendo formas enantiómeras (que pueden presentarse aun en ausencia de carbonos asimétricos), formas rotámeras, atropisómeros y formas díastereómeras, se contemplan dentro del alcance de esta invención, como así también los isómeros de posición (tales como, por ejemplo, 4-piridilo y 3-piridilo). Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la invención pueden, por ejemplo, estar sustancialmente libres de otros isómeros, o pueden estar en mezcla, por ejemplo, como racematos o con todos los otros, u otros estereoisómeros seleccionados. Los centros quirales de la presente invención pueden tener la configuración S o R, como se define por las Regulaciones IUPAC 1974. El uso de los términos "sal", "solvato", "profármaco" y similares, tiene la intención de ser igualmente aplicable a la sal, solvato y profármaco de los enantiómeras, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, isómeros de posición, racematos o profármacos de los compuestos de la invención.
Los compuestos de conformidad con la invención poseen propiedades farmacológicas; en particular, los compuestos de fórmula III pueden ser inhibidores de proteínas cinasa tales como las cinasas dependientes de ciclinas (CDK), por ejemplo, CDC2 (CDK1 ), CDK2, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7 y CDK8. Se espera que los nuevos compuestos de fórmula III sean de utilidad en el tratamiento de enfermedades proliferativas tales como cáncer, enfermedades autoinmunes, enfermedades virales, enfermedades fúngicas, trastornos neurológicos/neurodegenerativos, artritis, inflamación, antiproliferativos (por ejemplo, retinopatía ocular), enfermedades neuronales, alopecia y enfermedad cardiovascular. Muchas de estas enfermedades y trastornos se enumeran en E.U.A. 6,413,974 citada anteriormente, cuya descripción se incorpora a la presente como referencia. Más específicamente, los compuestos de fórmula III pueden ser de utilidad en el tratamiento de una diversidad de cánceres, incluyendo (sin limitación) los siguientes: carcinoma, incluyendo el de vejiga, mama, colon, riñon, hígado, pulmón, incluyendo cáncer de pulmón de célula pequeña, esófago, vesícula biliar, ovario, páncreas, estómago, cervical, tiroides, próstata y piel, incluyendo carcinoma de célula escamosa; tumores hematopoyéticos de estirpe linfoide, incluyendo leucemia, leucemia del tipo linfocitosis aguda, leucemia de linfoblasto aguda, linfoma de célula B, linfoma de célula T, linfoma de Hodgkins, linfoma no Hodgkins, linfoma de células vellosas y linfoma de Burkett; tumores hematopoyéticos de estirpe mieloide, incluyendo leucemias mielógenas agudas y crónicas, síndrome mielodisplásico y leucemia promielocítica; tumores de origen mesenquimatoso, incluyendo fibrosarcoma y rabdomiosarcoma; tumores del sistema nervioso central y periférico, incluyendo astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwannomas; y otros tumores, incluyendo melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xenoderoma pigmentosum, queratoacantoma, cáncer folicular tiroideo y sarcoma de Kaposi. Dado el papel clave de las CDK en la regulación de la proliferación celular en general, los inhibidores podrían actuar como agentes citostáticos reversibles útiles en el tratamiento de cualquier proceso de enfermedad que caracterice la proliferación celular anormal, por ejemplo, hiperplasia benigna de próstata, poliposis adenomatosa familiar, neuro-fibromatosis, aterosclerosis, fibrosis pulmonar, artritis, psoriasis, glomerulonefritis, restenosis como consecuencia de angioplastia o cirugía vascular, formación de cicatriz hipertrófica, enfermedad inflamatoria del intestino, rechazo de trasplante, choque endotóxico e infecciones fúngicas. Los compuestos de fórmula III también son útiles en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, como lo sugiere el reciente hallazgo de que la CDK5 está involucrada en la fosforilación de la proteína tau (J. Biochem., ( 995), 17, 741 -749). Los compuestos de fórmula III pueden inducir o inhibir apoptosis. La respuesta apoptótica es anormal en una variedad de enfermedades humanas. Los compuestos de fórmula III, como moduladores de apoptosis, serán de utilidad en el tratamiento de cáncer (incluyendo, sin limitación, aquellos tipos mencionados anteriormente), infecciones virales (incluyendo, sin limitación, virus del herpes, virus eruptivos, virus de Epstein-Barr, virus de Sindbis y adenovirus), prevención del desarrollo de sida en individuos infectados con HIV, enfermedades autoinmunes (incluyendo, sin limitación, lupus sistémico, eritematoso, glomerulonefritis regulada por autoinmunidad, artritis reumatoidea, psoriasis, enfermedad inflamatoria del intestino y diabetes mellitus autoinmune), trastornos neurodegenerativos (incluyendo, sin limitación, enfermedad de Alzheimer, demencia relacionada con sida, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, retinitis pigmentosa, atrofia muscular espinal y degeneración cerebelar), síndromes mielodisplásicos, anemia aplásica, daño isquémico asociado con infartos de miocardio, apoplejía y daños de reperfusión, arritmia, aterosclerosis, enfermedades hepáticas relacionadas con el alcohol o inducidas por toxinas, enfermedades hematológicas (incluyendo, sin limitación, anemia crónica y anemia aplásica), enfermedades degenerativas del sistema musculoesquelético (incluyendo, sin limitación, osteoporosis y artritis), rinosinusitis con sensibilidad a aspirina, fibrosis quística, esclerosis múltiple, enfermedades renales y dolor oncógeno. Los compuestos de fórmula III, como inhibidores de las CDK, pueden modular el nivel de síntesis de ADN y ARN celular. Estos agentes, por lo tanto, serían de utilidad en el tratamiento de infecciones virales (incluyendo, sin limitación, HIV, virus de papiloma humano, virus del herpes, virus eruptivos, virus de Epstein-Barr, virus de Sindbis y adenovirus). Los compuestos de fórmula III además pueden ser útiles en la quimioprevención de cáncer. La quimioprevención se define como la inhibición del desarrollo de cáncer invasivo, ya sea bloqueando el suceso mutágeno iniciador, o bloqueando la progresión de células premalignas que ya han sufrido un ataque, o inhibiendo la recidiva de tumores. Los compuestos de fórmula III también pueden ser útiles en la inhibición de la angiogénesis y metástasis de tumores. Los compuestos de fórmula III además pueden actuar como inhibidores de otras proteínas cinasa, por ejemplo, proteína cinasa C, her2, raf 1 , MEK1 , MAP cinasa, receptor EGF, receptor PDGF, receptor IGF, PI3 cinasa, weel cinasa, Src, Abl y, en consecuencia, ser eficaces en el tratamiento de enfermedades asociadas con otras proteínas cinasa. Otro aspecto de esta invención lo constituye un método de tratamiento de un mamífero (por ejemplo, un humano) que tiene una enfermedad o condición asociada con las CDK, por medio de la administración al mamífero de una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto de fórmula III, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto. Una dosificación preferida es aproximadamente 0.001 a 500 mg/kg de peso corporal por día del compuesto de fórmula III. Una dosificación especialmente preferida es aproximadamente 0.01 a 25 mg/kg de peso corporal por día de un compuesto de fórmula III, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto. Los compuestos de esta invención además pueden ser de utilidad en combinación (administrados juntos o en forma secuencial) con uno o más tratamientos anticancerígenos, tales como terapia de radiación, y/o uno o más agentes anticancerígenos seleccionados entre el grupo que comprende agentes citostáticos, agentes citotóxicos (tales como, por ejemplo, sin limitación, agentes de interacción con ADN (tales como cisplatino o doxorrubicina)); taxanos (por ejemplo, taxotero, taxol); inhibidores de la topoisomerasa II (tales como etoposida); inhibidores de la topoisomerasa I (tales como irinotecán (o CPT-11 ), camptostar, o topotecán); agentes de interacción con tubulina (tales como paclitaxel, docetaxel o las epotilonas); agentes hormonales (tales como tamoxifeno); inhibidores de la timidilato sintasa (tales como 5-fluoruracilo); antimetabolitos (tales como metotrexato); agentes alquilantes (tales como temozolomida (TEMODAR™ de Schering-Plough Corporation, Kenilworth, New Jersey), ciclofosfamida); inhibidores de farnesil proteína transferasa (tales como SARASAR™ (4-[2-[4-[(11 R)-3,10-dibromo-8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1 ,2-b]piridin-11-il-]-1-piperidinil]-2-oxoetil]-1-piperidincarboxamida, o SCH 66336 de Schering-Plough Corporation, Kenilworth, New Jersey), tipifarnib (Zarnestra® o R115777 de Janssen Pharmaceuticals), L778, 123 (un inhibidor de farnesil proteína transferasa de Merck & Company, Whitehouse Station, New Jersey), BMS 214662 (un inhibidor de farnesil proteína transferasa de Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals, Princeton, New Jersey); inhibidores de la transducción de señales (tales como Iressa (de Astra Zeneca Pharmaceuticals, Inglaterra), Tarceva (inhibidores de EGFR cinasa), anticuerpos para EGFR (por ejemplo, C225), GLEEVEC™ (inhibidor de C-abl cinasa de Novartis Pharmaceuticals, East Hanover, New Jersey); interferones tales como, por ejemplo, intrón (de Schering-Plough Corporation), Peg-lntron (de Schering-Plough Corporation); combinaciones de terapias hormonales; combinaciones de aromatasas; ara-C, adriamicina, citoxano y gemcitabina. Otros agentes anticancerígenos (también conocidos como antineoplásicos) incluyen, sin limitación, uramustina, clormetina, ifosfamida, melfalán, clorambucil, pipobromán, trietilenmelamina, trietilentiofosforamina, busulfán, carmustina, lomustina, estreptozocina, dacarbazina, floxuridina, citarabina, 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, fludarabina fosfato, oxaliplatino, leucovirina, oxaliplatino (ELOXATIN™ de Sanofi-Synthelabo Pharmaceuticals, Francia), pentostatina, vinblastina, vincristina, vindesina, bleomicina, dactinomicina, daunorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina, idarrubicina, mitramicina, deoxicoformicina, mitomicina-C, L-asparaginasa, teniposida 17 a-etinilestradiol, dietilestilbestrol, testosterona, prednisona, fluoximesterona, dromostanolona propionato, testolactona, megestrolacetato, metilprednisolona, metiltestosterona, prednisolona, triamcinolona, clorotrianiseno, hidroxiprogesterona, aminoglutetimida, estramustina, medroxiprogesteronacetato, leuprolida, flutamida, toremifeno, goserelina, cisplatino, carboplatino, hidroxiurea, amsacrina, procarbazina, mitotano, mitoxantrona, levamisol, navelbeno, anastrazol, letrazol, capecitabina, reloxafina, droloxafina o hexametilmelamina. Formulados como una dosis fija, dichos productos de combinación emplean los compuestos de esta invención dentro de la gama de dosificación mencionada en la presente, y el otro tratamiento o agente farmacéuticamente activo dentro de su gama de dosificación. Por ejemplo, se ha hallado que el inhibidor de CDC2 olomucina actúa en forma sinérgica con agentes citotóxicos conocidos en la inducción de apóptosis (J. Cell Sci., (1995), 108, 2897). Los compuestos de fórmula III también se pueden administrar en forma secuencial con agentes anticancerígenos o citotóxicos conocidos, cuando una formulación de combinación resulta inapropiada. La invención no es limitada en cuanto a la secuencia de administración; los compuestos de fórmula III se pueden suministrar ya sea antes o después de la administración del agente citotóxico o anticancerígeno conocido. Por ejemplo, la actividad citotóxica del inhibidor de cinasa dependiente de ciclina, flavopiridol, es afectada por la secuencia de administración con agentes anticancerígenos. Cáncer Research (1997), 57, 3375. Dichas técnicas se encuentran dentro de la experiencia de los expertos en la técnica, como así también de los médicos de atención. Por lo tanto, en un aspecto, esta invención incluye combinaciones que comprenden una cantidad de por lo menos un compuesto de fórmula III, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y una cantidad de uno o más tratamientos anticancerígenos y agentes anticancerígenos citados anteriormente, en donde las cantidades de los compuestos o tratamientos producen el efecto terapéutico deseado. Las propiedades farmacológicas de los compuestos de esta invención pueden ser confirmadas por una cantidad de ensayos farmacológicos. Los ensayos farmacológicos ejemplificados que se describen más adelante se han llevado a cabo con los compuestos de conformidad con la invención y sus sales. Esta invención además se dirige a composiciones farmacéuticas que comprenden por lo menos un compuesto de fórmula III, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, y por lo menos un portador farmacéuticamente aceptable. A fin de preparar las composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos que se describen en esta invención, los portadores inertes, farmacéuticamente aceptables, pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, granulos dispersables, cápsulas, cachéis y supositorios. Los polvos y comprimidos pueden comprender desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 95 por ciento de ingrediente activo. Los portadores sólidos adecuados son conocidos en la técnica, por ejemplo, carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar o lactosa. Los comprimidos, polvos, cachéis y cápsulas pueden usarse como formas de dosificación sólidas adecuadas para administración oral. Ejemplos de portadores farmacéuticamente aceptables y métodos de elaboración para varias composiciones pueden hallarse en A.
Gennaro (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a ed. (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania. Las preparaciones de forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Pueden mencionarse como ejemplos soluciones de agua o agua-propilenglicol para inyección parenteral, o adición de endulzantes y opacantes para soluciones, suspensiones y emulsiones orales. Las preparaciones de forma líquida además pueden incluir soluciones para administración intranasal. Las preparaciones en aerosol adecuadas para inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo, que pueden estar en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable, tal como un gas comprimido inerte, por ejemplo, nitrógeno. Además se incluyen las preparaciones en forma sólida que tienen la intención de ser convertidas, poco antes del uso, en preparaciones de forma líquida ya sea para administración oral o parenteral. Dichas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Los compuestos de la invención también se pueden suministrar por vía transdérmica. Las composiciones transdérmicas pueden adoptar la forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones, y pueden incluirse en un parche transdérmico del tipo matriz o depósito, como son convencionales en la técnica para este propósito. Los compuestos de esta invención además se pueden suministrar por vía subcutánea.
El compuesto de preferencia se administra por vía oral Preferentemente, la preparación farmacéutica se presenta en una forma de dosificación unitaria. En dicha forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias de tamaño adecuado que contienen cantidades apropiadas del componente activo, por ejemplo, una cantidad eficaz para lograr el propósito deseado. La cantidad de compuesto activo en una dosis unitaria de preparación puede variar o ajustarse desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 100 mg, de preferencia, desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 50 mg, de más preferencia, desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 25 mg, conforme a la aplicación particular. La dosificación real empleada puede variar según las necesidades del paciente y la gravedad de la condición que se trata. La determinación del régimen de dosificación apropiado para una situación particular se encuentra dentro de la experiencia de la técnica. Por razones de conveniencia, la dosificación diaria total puede dividirse y administrarse en porciones durante el día, como sea necesario. La cantidad y frecuencia de suministro de los compuestos de la invención y/o de las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos serán reguladas según el juicio del médico de atención, considerando factores tales como la edad, condición y tamaño del paciente, como así también la gravedad de los síntomas que se tratan. Un régimen típico de dosificación diaria recomendado para suministro oral puede variar desde aproximadamente 1 mg por día hasta aproximadamente 500 mg por día, de preferencia, 1 mg por día hasta 200 mg por día, en dos a cuatro dosis divididas. Otro aspecto de esta invención lo constituye un equipo que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto de fórmula III, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Aún otro aspecto de esta invención lo comprende un equipo que contiene una cantidad de por lo menos un compuesto de fórmula III, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y una cantidad de por lo menos una terapia anticancerígena y/o agente anticancerígeno antes mencionados, en donde las cantidades de los dos o más ingredientes producen el efecto terapéutico deseado. La invención que se describe en la presente se ejemplifica por medio de los siguientes ejemplos y preparaciones, los que no deberían interpretarse como un límite al alcance de la descripción. Serán evidentes para los expertos en la técnica los recorridos mecánicos alternativos y estructuras análogas. Cuando se presenta información de RMN, los espectros 1H se obtuvieron ya sea en un Varían VXR-200 (200 MHz, H), Varían Gemini-300 (300 MHz) o XL-400 (400 MHz) y se informan como ppm campo debajo de Me S¡, en donde los números de protones, multiplicidades y constantes de unión en Hertz se indican entre paréntesis. Cuando se presenta información LC/MS, los análisis se efectuaron utilizando un espectrómetro de masa Applied Biosystems API-100 y una columna Shimadzu SCL-10A LC: Altech platino C18, 3 micrones, 33 mm x 7 mm ID; flujo gradiente: 0 min - CH3CN 10 %, 5 min - CH3CN 95 %, 7 min - CH3CN 95 %, 7.5 min - CH3CN 10 %, 9 min - detención. Se proporcionan el tiempo de retención e ión principal observado. Puede hacerse referencia a los siguientes solventes y reactivos por sus abreviaturas entre paréntesis: cromatografía de capa delgada: TLC diclorometano: CH2CI2 acetato de etilo: AcOEt o EtOAc metanol: MeOH trifluoracetato: TFA trietilamina: ??ß? o TEA butoxicarbonilo: n-Boc o Boc espectroscopia de resonancia magnética nuclear: RMN espectrometría de masa de cromatografía líquida: LCMS espectrometría de masa de alta resolución: HRMS mililitros: mi milimoles: mmol microlitros: µ? gramos: g miligramos: mg temperatura ambiente o ta (ambiente): aproximadamente 25°C EJEMPLOS En general, los compuestos que se describen en esta invención pueden prepararse por medio de las rutas generales que se detallan a continuación en el esquema 1.
ESQUEMA 1 El tratamiento del nitrilo inicial con t-butóxido de potasio y formiato de etilo da origen al intermediario enol 2, el cual, al ser tratado con hidrazina, proporciona el 3-aminopirazol sustituido deseado. La condensación de compuestos del tipo 3 con el ceto éster apropiadamente funcionalizado de tipo 5 origina las piridonas 6, tal como se muestra en el esquema 3. Los ceto ésteres utilizados en esta ruta general pueden obtenerse comercialmente, o se pueden elaborar como se ilustra en el esquema 2.
ESQUEMA 2 Los cloruros de tipo 9 se pueden preparar mediante el tratamiento de las piridonas 8 con POCI3. Cuando R2 es igual a H, es posible la sustitución en esta posición en los compuestos de tipo 9 por halogenación electrófila, acilación y varias otras sustituciones aromáticas electrófilas. La introducción de la funcionalidad N7-amino puede llevarse a cabo mediante el desplazamiento del cloruro de los compuestos de tipo 9 por medio de la reacción con amoníaco en 2-propanol, tal como se muestra en el esquema 3.
ESQUEMA 3 10 El intermediario C-7 amino 10 luego es adiado o sulfonilado con el cloruro de sulfamoilo, cloruro de carbamoílo o cloroformiato apropiado, a fin de proporcionar los productos deseados, tal como se muestra en el esquema 4.
ESQUEMA 4 Cuando R3 = OEt en compuestos de tipo 6, los dicloruros de tipo 12 pueden prepararse con facilidad tal como se representa en el esquema 4. Los desplazamientos selectivos del 7-cloruro dan origen a los compuestos de tipo 13, los cuales pueden convertirse fácilmente en productos de tipo 14 ó en las correspondientes sulfonimidas.
ESQUEMA 5 EJEMPLOS DE PREPARACION EJEMPLO DE PREPARACION 1 Etapa A Se siguió un procedimiento de la patente Alemana DE 19834047 A1 , p. 19. A una solución de KOtBu (6.17 g, 0.055 mol) en THF anhidro (40 mi) se agregó por goteo una solución de ciclopropilacetonitrilo (2.0 g, 0.025 mol) y formiato de etilo (4.07 g, 0.055 mol) en THF anhidro (4 mi). Se formó un precipitado de inmediato. Esta mezcla se agitó durante 12 horas, se concentró al vacío y el residuo se agitó con Et20 (50 mi). El residuo resultante se dejó decantar y se lavó con Et20 (2 x 50 mi), y se eliminó Et2Ü del residuo al vacío. Se disolvió el residuo en H20 fría (20 mi) y se ajustó el pH a 4-5 con HC1 12 N. La mezcla se extrajo con CH2CI2 (2 x 50 mi) y las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgS04 y se concentraron al vacío, para proporcionar el aldehido en forma de un líquido de color tostado.
Etapa B El producto del ejemplo de preparación 1, etapa A (2.12 g, 0.0195 mol), NH2NH2 ¦ H20 (1.95 g, 0.039 mol) y 1.8 g (0.029 mol) de CH3C02H glacial (1.8 g, 0.029 mol) se disolvieron en EtOH (10 mi). La mezcla se sometió a reflujo durante 6 horas y se concentró al vacío. Se suspendió el residuo en CH2CI2 (150 mi) y se ajustó el pH a 9 con NaOH 1 N. Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó sobre MgSCu y se concentró al vacío, a fin de suministrar el producto en forma de un sólido ceroso de color anaranjado.
EJEMPLOS DE PREPARACION 2-4 Siguiendo esencialmente el mismo procedimiento que se expone en el ejemplo de preparación 1 , excepto por la sustitución con el nitrilo que se muestra en la columna 2 del cuadro 2, se prepararon los compuestos de la columna 3 del cuadro 2: CUADRO 2 EJEMPLO DE PREPARACION 4 Las reacciones se efectuaron tal como se detalla en (K. O. Olsen, J. Org. Chem., (1987), 52, 4531-4536). De esta manera, a una solución agitada de diisopropilamida de litio en THF a -65 hasta -70°C se agregó por goteo acetato de etilo recientemente destilado. La solución resultante se agitó durante 30 minutos y se agregó el cloruro ácido como una solución en THF. La mezcla de reacción se agitó a -65 hasta -70°C durante 30 minutos, y luego se finalizó mediante la adición de solución de HCI 1 N. La mezcla resultante de dos fases se dejó calentar hasta temperatura ambiente, y la mezcla resultante se diluyó con EtOAc (100 mi) y se recogió la capa orgánica.
La capa acuosa se extrajo con EtOAc (100 mi) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04) y se concentraron al vacío, a fin de suministrar los ß-ceto ésteres crudos, los que se usaron en las condensaciones posteriores.
EJEMPLOS DE PREPARACION 5-10 Siguiendo esencialmente el mismo procedimiento que se expone en el ejemplo de preparación 4, excepto por la sustitución con los cloruros ácidos que se muestran en la columna 2 del cuadro 3, se prepararon los ß-ceto ésteres de la columna 3 del cuadro 3: CUADRO 3 EJEMPLO DE PREPARACION 11 A una solución del ácido en THF se agregó EtsN, seguido de cloroformiato de isobutilo a -20 hasta -30°C. Después de agitar la mezcla durante 30 minutos a -20 hasta -30°C, se separó por filtración el clorhidrato de trietilamina bajo argón, y el filtrado se agregó a la mezcla de reacción de LDA-EtOAc (preparada como se detalla en el Método A) a -65 hasta -70°C. Después de agregar HCI 1 N, y del trabajo de rutina de la mezcla de reacción y la evaporación de los solventes, se aislaron los ß-ceto ésteres crudos. El material crudo se usó en las condensaciones posteriores.
EJEMPLOS DE PREPARACION 12-13.12 Siguiendo esencialmente las mismas condiciones que se exponen en el ejemplo de preparación 1 1 , excepto por la sustitución con el ácido carboxílico que se muestra en la columna 2 del cuadro 4, se prepararon los compuestos de la columna 3 del cuadro 4: CUADRO 4 EJEMPLO DE PREPARACION 14 Una solución de 3-aminopirazol (2.0 g, 24.07 mmol) y benzoilacetato de etilo (4.58 mi, 1.1 eq.) en AcOH (15 mi) se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró al vacío. El sólido resultante se diluyó con EtOAc y se filtró, a fin de proporcionar un sólido de color blanco (2.04 g, 40 % rendimiento).
EJEMPLOS DE PREPARACION 15-32.15 Siguiendo esencialmente el mismo procedimiento que se expone en el ejemplo de preparación 14, excepto por la sustitución con el aminopirazol que se muestra en la columna 2 del cuadro 5 y el éster que se muestra en la columna 3 del cuadro 5, se prepararon los compuestos de la columna 4 del cuadro 5: CUADRO 5 Se calentaron a reflujo benzoilacetato de etilo (1.76 ml, 1.1 eq.) y 3-amino-4-c¡anopirazol (1.0 g, 9.25 mmol) en AcOH (5.0 ml) y H20 (10 ml), durante 72 horas. La solución resultante se enfrió hasta temperatura ambiente, se concentró al vacío y se diluyó con EtOAc. El precipitado resultante se filtró, se lavó con EtOAc y se secó al vacío (0.47 g, 21 % rendimiento).
EJEMPLO DE PREPARACION 33.10 Se siguió un procedimiento de la patente E.U.A. 3.907.799. Se agregó sodio (2.3 g, 2 eq.) a EtOH (150 mi) en porciones. Cuando el sodio quedó disuelto por completo, se agregaron 3-aminopirazol (4.2 g, 0.05 mol) y dietil malonato (8.7 g, 1.1 eq.), y la solución resultante se calentó hasta reflujo durante 3 horas. La suspensión resultante se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró. La torta filtro se lavó con EtOH (100 mi) y se disolvió en agua (250 mi). La solución resultante se enfrió en un baño de hielo, y se ajustó el pH a 1-2 con HCI concentrado. La suspensión resultante se filtró, se lavó con agua (100 mi) y se secó al vacío, para proporcionar un sólido de color blanco (4.75 g, 63 % rendimiento).
EJEMPLOS DE PREPARACION 33.11-33.12 Siguiendo esencialmente el mismo procedimiento que se expone en el ejemplo de preparación 33.10, excepto por la sustitución con el compuesto que se muestra en la columna 2 del cuadro 5.1 , se prepararon los compuestos de la columna 3 del cuadro 5.1 : CUADRO 5.1 EJEMPLO DE PREPARACION 34 Una solución del compuesto preparado en el ejemplo de preparación 14 (1.0 g, 4.73 mmoi) en POCI3 (5 mi) y piridina (0.25 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La suspensión resultante se diluyó con Et20, se filtró y el residuo sólido se lavó con Et20. Los lavados de Et20 combinados se enfriaron hasta 0°C y se trataron con hielo. Cuando finalizó la reacción vigorosa, la mezcla resultante se diluyó con H20, se separó, y la capa acuosa se extrajo con Et20. Los orgánicos combinados se lavaron con H20 y NaCI saturado, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron, con el objetivo de suministrar un sólido de color amarillo pálido (0.86 g, 79 % rendimiento). LCMS: MH+ = 230.
EJEMPLOS DE PREPARACION 35-53.15 Siguiendo esencialmente el mismo procedimiento que se expone en el ejemplo de preparación 34, excepto por la sustitución con el compuesto que se muestra en la columna 2 del cuadro 6, se prepararon los compuestos de la columna 3 del cuadro 6: CUADRO 6 EJEMPLO DE PREPARACION 53.16 Se enfrió POCI3 (62 mi) hasta 5°C bajo nitrógeno y dimetilanilina (1 1.4 g, 2.8 eq.) y el compuesto preparado en el ejemplo de preparación 33.10 (4.75 g, 0.032 mol). La mezcla de reacción se calentó hasta 60°C y se agitó durante la noche. Se enfrió la mezcla hasta 30°C, y el POCI3 se separó por destilación en condiciones de presión reducida. Se disolvió el residuo en CH2CI2 (300 mi) y se volcó sobre hielo. Después de agitar durante 15 minutos, se ajustó el pH de la mezcla hasta 7-8 con NaHC03 sólido. Se separaron las capas y la capa orgánica se lavó con H20 (3 x 200 mi), se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea, usando una solución 50:50 de CH2CI2:hexanos como eluyente, a fin de eluir la dimetil anilina. Luego se cambió el eluyente a 75:25 CH2CI2:hexanos, con el objetivo de eluir el producto deseado (4.58 g, 77 % rendimiento). MS: MH+ = 188.
EJEMPLOS DE PREPARACION 53.17-53.18 Siguiendo esencialmente el mismo procedimiento que se expone en el ejemplo de preparación 53.16, excepto por la sustitución con el compuesto que se muestra en la columna 2 del cuadro 6.10, se prepararon los compuestos de la columna 3 del cuadro 6.10: CUADRO 6.10 Una solución del compuesto preparado en el ejemplo de preparación 34 (0.10 g, 0.435 mmol) en CH3CN (3 mi) se trató con NBS (0.085 g, 1.1 eq.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y se concentró en condiciones de presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea usando una solución de EtOAc al 20 % en hexanos como eluyente (0.13 g, 100 % rendimiento). LCMS: MhT = 308.
EJEMPLOS DE PREPARACION 55-68.15 Siguiendo esencialmente el mismo procedimiento que se expone en el ejemplo de preparación 54, excepto por la sustitución con los compuestos que se muestran en la columna 2 del cuadro 7, se prepararon los compuestos de la columna 3 del cuadro 7: CUADRO 7 EJEMPLO DE PREPARACION 69 Una solución del compuesto preparado en el ejemplo de preparación 35 (0.3 g, 1.2 mmol) en CH3CN (15 mi) se trató con NCS (0.18 g, 1.1 eq.) y la solución resultante se calentó hasta reflujo durante 4 horas. Se agregó NCS adicional (0.032 g, 0.2 eq.) y la solución resultante se agitó a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía instantánea usando una solución de EtOAc al 20 % en hexanos como eluyente (0.28 g, 83 % rendimiento). LCMS: MH+ = 282.
EJEMPLO DE PREPARACION 70 Siguiendo esencialmente el mismo procedimiento que se expone en el ejemplo de preparación 69, excepto por la sustitución con el compuesto que se muestra en la columna 2 del cuadro 8, se preparó el compuesto de la columna 3 del cuadro 8: CUADRO 8 EJEMPLO DE PREPARACION 71 A una solución del compuesto del ejemplo de preparación 34 (1.0 g, 4.35 mmol) en DMF (6 mi) se agregó POCI3 (1.24 mi, 3.05 eq.) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0°C, y el exceso de POCI3 se enfrió mediante la adición de hielo. La solución resultante se neutralizó con NaOH 1 N, se diluyó con H20 y se extrajo con CH2CI2. Los orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea usando una solución de MeOH al 5 % en CH2CI2 como eluyente (0.95 g, 85 % rendimiento). LCMS: MH+ = 258.
EJEMPLO DE PREPARACION 72 A una solución del producto del ejemplo de preparación 71 (0.25 g, 0.97 mmol) en THF se agregó NaBH4 (0.041 g, 1.1 eq.) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió por medio de la adición de H2O y se extrajo con CH2CI2. Los orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron en condiciones de presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea usando una mezcla 60:40 de hexanos: EtOAc como eluyente (0.17 g, 69 % rendimiento). LCMS: MH+ = 260.
EJEMPLO DE PREPARACION 73 Una solución del compuesto preparado en el ejemplo de preparación 72 (0.12 g, 0.462 mmol), dimetil sulfato (0.088 mi, 2.0 eq.), NaOH al 50 % (0.26 mi) y Bu4NBr catalítico en CH2CI2 (4 mi) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con H20 y se extrajo con CH2CI2. Los orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron en condiciones de presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea usando una solución de EtOAc al 30 % en hexanos como eluyente (0.062 g, 48 % rendimiento).
EJEMPLO DE PREPARACION 74 El compuesto preparado en el ejemplo de preparación 54 (3.08 g, 10.0 mmol), NH3 2.0 M en 2-propanol (50 mi, 100.0 mmol) y NH3 acuoso al 37 % (10.0 mi) se agitaron en un recipiente a presión cerrado a 50°C durante 1 día. El solvente se evaporó y el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea, usando 3:1 CH2CI2:EtOAc como eluyente. Se obtuvo sólido de color amarillo pálido (2.30 g, 80 %).
LCMS: M+ = 289.
EJEMPLOS DE PREPARACION 75-90 Siguiendo esencialmente el mismo procedimiento que se expone en el ejemplo de preparación 74, excepto por la sustitución con los compuestos que se muestran en la columna 2 del cuadro 8.10, se prepararon los compuestos de la columna 3 del cuadro 8.10: A una solución del compuesto preparado en el ejemplo de preparación 74 (15 mg, 0.05 mmol) en DMF (2 mi) se agregó DMAP (1.0 mg) e isopropilisocianato (30 µ?). La mezcla de la reacción se calentó a 60°C durante 20 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente y se fraccionó entre EtOAc (20 mi) y H20 (20 mi). Se extrajo la capa orgánica, se secó sobre Na2S04 y se concentró, para suministrar el producto en forma de una película. Se purificó la película por HPLC de fase inversa, a fin de proporcionar el producto final en forma de un sólido incoloro. EM: m/z = 289.1.
EJEMPLOS 2-13 Siguiendo esencialmente el mismo procedimiento que se expone en el ejemplo 1 , excepto por la sustitución con las aminas que se muestran en la columna 2 del cuadro 9, y con un agente de acilación o sulfonación adecuado cuyas ilustraciones se proporcionan en la columna 3 del cuadro 9, se pueden preparar los compuestos que se describen en esta invención; algunas ilustraciones se proveen en la columna 4 del cuadro 9.
CUADRO 9 SZ EJEMPLO 14 Etapa A A una solución del compuesto preparado en el ejemplo 9 en dioxano/DIPEA (2.5/1.0) a ta se agregó por goteo ciclopentilamina (1.2 eq.). La solución resultante se agitó a reflujo durante 16 horas, se enfrió hasta ta y se concentró en condiciones de presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía de capa delgada preparativa (8 x 1000 uM).
Etapa B A una solución del compuesto preparado en el ejemplo 14, Etapa A, en CH2CI2 a ta se agregó por goteo TFA (5 eq.). La solución resultante se agitó a ta durante 18 horas, y se concentró en condiciones de presión reducida. El material crudo se disolvió nuevamente en CH2CI2, y la capa orgánica se lavó en forma secuencial con NaHCC>3 ac. sat. (2 x 2 mi) y salmuera (1 x 2 mi). Se secó la capa orgánica (Na2S04), se filtró y se concentró en condiciones de presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía de capa delgada preparativa (8 x 1000 uM).
EJEMPLOS 15-24 Siguiendo esencialmente el mismo procedimiento que se expone en el ejemplo 48, excepto por la sustitución con los cloruros que se muestran en la columna 2 del cuadro 10, se prepararon los compuestos de la columna 3 del cuadro 10: CUADRO 10 Ensayo El ensayo de los compuestos que se describen en la presente invención puede efectuarse por métodos conocidos por lo expertos en la técnica. El siguiente es un ensayo representativo.
Construcciones de baculovirus Se hace una clonación de ciclina E en pVL1393 (Pharmingen, La Jolla, California) por PCR, agregando 5 residuos de histidina en el extremo amino-terminal a fin de permitir la purificación sobre resina de níquel. La proteína expresada es de aproximadamente 45 kDa. Se hace una clonación de CDK2 en pVL1393 por PCR, agregando una marca de epítope de hemaglutinina en el extremo carboxi-terminal (YDVPDYAS). La proteína expresada tiene un tamaño de aproximadamente 34 kDa.
Producción enzimática Los baculovirus recombinantes que expresan ciclina E y CDK2 infectan en forma conjunta a células SF9, a una multiplicidad de infección equivalente (MOI = 5) en un lapso de 48 horas. Se cosechan las células por centrifugación a 1 ,000 RPM durante 10 minutos, luego las miniesferas son lisadas sobre hielo en un lapso de 30 minutos, en un volumen de regulador de lisis cinco veces mayor que el volumen de las miniesferas, con Tris 50 mM, pH 8.0, NaCI 150 mM, NP40 1 %, DTT 1 mM e inhibidores de proteasa (Roche Diagnostics GmBH, Mannheim, Alemania). Los lisados se centrifugan a 15.000 RPM durante 10 minutos, y se retiene el sobrenadante. Se lavan 5 mi de cuentas de níquel (para un litro de células SF9) tres veces en regulador de lisis (Qiagen GmbH, Alemania). Se agrega imidazol al sobrenadante de baculovirus a una concentración final de 20 mM, luego se incuba con las cuentas de níquel durante 45 minutos a 4°C. Las proteínas son eluidas con regulador de lisis con imidazol 250 mM. El eluido es dializado durante la noche en 2 litros de regulador de cinasa con Tris 50 mM, pH 8.0, DTT 1 mM, MgC 10 mM, ortovanadato sódico 100 uM y glicerol 20 %. La enzima se almacena en alícuotas a -70°C.
Ensayo de cinasa ¡n vitro Se efectúan ensayos de cinasas de ciclina E/CDK2 en placas de 96 receptáculos de baja unión de proteínas (Corning Inc., Corning, New York). Se diluye enzima a una concentración final de 50 µg ml en regulador de cinasa con Tris 50 mM, pH 8.0, MgCI2 10 mM, DTT 1 mM y ortovanadato sódico 0.1 mM. El sustrato utilizado en estas reacciones es un péptido biotinilado derivado de Histona H1 (de Amersham, Reino Unido). El sustrato se descongela en hielo y se diluye a 2 µ? en regulador de cinasa. Se diluyen los compuestos en DMSO al 10 % hasta concentraciones deseables. Para cada reacción de cinasa, se mezclan 20 µ? de la solución enzimática de 50 µg/ml (1 µg de enzima) y 20 µ? de la solución de sustrato 2 µ?, luego se combina con 10 µ? de compuesto diluido en cada receptáculo para ensayo. La reacción de cinasa se inicia mediante la adición de 50 µ? de ATP 2 µ? y 0.1 µ?' de 33?-??? (de Amersham, Reino Unido). La reacción se deja correr durante 1 hora a temperatura ambiente. Se detiene la reacción agregando 200 µ? de regulador de detención con Tritón X-100 0.1 %, ATP 1 mM, EDTA 5 mM y 5 mg/ml de cuentas de SPA revestidas con estreptavidina (de Amersham, Reino Unido) durante 15 minutos. Las cuentas de SPA luego son capturadas en una placa filtro de 96 receptáculos GF/B (Packard/Perkin Elmer Life Sciences) usando un cosechador universal Filtermate (Packard/Perkin Elmer Life Sciences). Se eliminan señales no específicas mediante el lavado de las cuentas dos veces con NaCI 2 M, luego dos veces con NaCI 2 M con ácido fosfórico al 1 %. Entonces se mide la señal radiactiva usando un contador de centelleo líquido de 96 receptáculos TopCount (de Packard/Perkin Elmer Life Sciences).
Determinación de ICsn Se trazan curvas de dosis y respuesta a partir de la información de inhibición generada, cada una por duplicado, desde diluciones seriales de 8 puntos de los compuestos inhibitorios. Se traza la concentración de compuesto contra el % actividad de cinasa, calculado por CPM de muestras tratadas dividido por CPM de muestras sin tratar. Con el objetivo de generar valores IC5o, las curvas de dosis y respuesta entonces se adaptan a una curva sigmoide modelo, y se derivan los valores IC50 por análisis de regresión no lineal.
Si bien la presente invención se ha descrito en conjunto con las modalidades específicas antes expuestas, muchas alternativas, modificaciones y otras variaciones de la misma serán evidentes para los expertos en la técnica. Todas dichas alternativas, modificaciones y variaciones tienen la intención de encontrarse dentro del espíritu y alcance de la presente invención.

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto representado por la fórmula estructural: Fórmula III en donde: Q se selecciona entre el grupo que consiste en -S(02)NR6R7-, -C(0)NR6R7- y -C(0)OR7-; R2 se selecciona entre el grupo que comprende R9, alquilo, alquinilo, alquinilalquilo, cicloalquilo, -CF3, -C(02)R6, arilo, arilalquilo, heteroarilaiquilo, heterociclilo, alquilo sustituido con 1 a 6 grupos R9 iguales o diferentes y que se seleccionan en forma independiente entre la lista de R9 que se muestra más adelante, en donde el arilo en las definiciones antes mencionadas para R2 puede estar ¡nsustituido o en forma opcional, sustituido con una o más porciones iguales o diferentes, en donde cada porción se selecciona de manera independiente entre el grupo que comprende halógeno, CN, -OR5, SR5, -S(02)R6, -S(02)NR5R6, -NR5R6, -C(0)NR5R6, CF3, alquilo, arilo y OCF3; R3 se selecciona entre el grupo que comprende H, halógeno, alquilo, alquinilo, -C(0)NR5R6, -C(0)OR4, -NR5R6, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, en donde cada uno de dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo para R3 y las porciones heterociclilo cuyas estructuras se muestran inmediatamente antes para R3 pueden estar sustituidos o en forma opcional, independientemente sustituidos con una o más porciones ¡guales o diferentes, en donde cada porción se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF3, CN, -OCF3, -(CR4R5)nOR5, -OR5, -NR5R6, -(CR R5)nNR5R6, -C(02)R5, -C(0)R5, -C(0)NR5R6, -SR6, -S(02)R6, -S(02)NR5R6, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R6; R4 es H, halo, o alquilo; R5 es H o alquilo; R5 se selecciona entre el grupo que comprende H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, en donde cada uno de dichos alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo pueden estar insustituidos u opcionalmente sustituidos con una o más porciones iguales o diferentes, en donde cada porción se selecciona en forma independiente entre el grupo que comprende halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R10, -N(R5)Boc, -(CR R5)nOR5, -C(O2)R5, -C(0)R5, -C(0)NR5R10, -S03H, -SR10, -S(02)R7, -S(02)NR5R °, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R10; R10 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, en donde cada uno de dichos alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo pueden estar insustituidos u opcionalmente sustituidos con una o más porciones iguales o diferentes, en donde cada porción se selecciona en forma independiente entre el grupo que comprende halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR4R5, -N(R5)Boc, -(CR4R5)nOR5, -C(O2)R5, -C(O)NR4R5, -C(0)R5, -SO3H, -SR5, -S(O2)R7, -S(02)NR4R5, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 y -N(R5)C(O)NR4R5; u opcionalmente, (i) R5 y R 0 en la porción -NR5R10, o (ii) R5 y R6 en la porción -NR5R6 pueden unirse para formar una porción cicloalquilo o heterociclilo, en donde cada porción cicloalquilo o heterociclilo está insustituida o en forma opcional, independientemente sustituida con uno o más grupos R9; R7 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo y heteroarilalquilo, en donde cada uno de dichos alquilo, cicloalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo y arilalquilo pueden estar insustituidos u opcionalmente sustituidos de manera independiente con una o más porciones iguales o diferentes, en donde cada porción se selecciona en forma independiente entre el grupo que comprende halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF3) OCF3, CN, -OR5, -NR5R10, -CH2OR5, -C(02)R5, -C(0)NR5R10, -C(0)R5, -SR 0, -S(O2)R10, -S(02)NR5R1°, -N(R5)S(02)R °, -N(R5)C(0)R10 y -N(R5)C(0)NR5R10; R8 se selecciona entre el grupo que consiste en R6, -C(0)NR5R10, -S(02)NR5R10, -C(0)R7 y -S(02)R7; R9 se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, CN, -NR5R10, -C(02)R6, -C(O)NR5R10, -OR6, -SR6, -S(O2)R7, -S(O2)NR5R10, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 y -N(R5)C(O)NR5R10; m es 0 a 4; y n es 1 a 4. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque R6 es H y R7 es arilo insustituido, heteroarilo insustituido, arilo sustituido con 1 a 3 porciones (¡guales o diferentes, en donde cada porción se selecciona de manera independiente entre el grupo que comprende fenilo, piridilo, tiofenilo, halógeno, ciano, -OR5, -S(O2)R6, CF3, alquilo y -OCF3) y heteroarilo sustituido con 1 a 3 porciones arilo fusionado con un grupo arilo o heteroarilo (en donde dichos arilo o heteroarilo pueden estar insustituidos u opcionalmente sustituidos con 1 a 3 porciones iguales o diferentes, en done cada porción se selecciona de manera independiente entre el grupo que consiste en fenilo, piridilo, tiofenilo, furanilo y tiazolilo, halógeno, ciano, -OR5, -SR5, -S(O2)R6, -S(O2)NR5R6, -NR5R6, -C(O)NR5R6, CF3, alquilo y -OCF3); R2 es halógeno, CF3, CN, alquilo inferior, -CH2-OR6, -OR6, cicloalquilo, arilo o heteroarilo; y R3 es H, halógeno, alquilo inferior, arilo, heteroarilo, -C(O)OR4, cicloalquilo, -NR5R6, heterociclilalquilo, en donde cada uno de dichos alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo y cicloalquilo para R3 está insustituido u opcionalmente sustituido en forma independiente con una o más porciones iguales o diferentes, en donde cada porción se selecciona de manera independiente entre el grupo que comprende halógeno, CF3, OCF3, alquilo inferior, CN y OR5. 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R10 es H, y R7 es arilo insustituido, heteroarilo insustituido, arilo sustituido con 1 a 3 porciones (¡guales o diferentes, en donde cada porción se selecciona de manera independiente entre el grupo que comprende fenilo, piridilo, tiofenilo, halógeno, ciano, -OR5, -S(O2)R6, CF3, alquilo y -OCF3) y heteroarilo sustituido con 1 a 3 porciones arilo fusionado con un grupo arilo o heteroarilo (en donde dichos arilo o heteroarilo pueden estar insustituidos u opcionalmente sustituidos con 1 a 3 porciones iguales o diferentes, en done cada porción se selecciona de manera independiente entre el grupo que consiste en fenilo, piridilo, tiofenilo, furanilo y tiazolilo, halógeno, ciano, -OR5, -SR5, -S(O2)R6, -S(O2)NR5R6, -NR5R6, -C(O)NR5R5, CF3, alquilo y -OCF3); R2 es halógeno, CF3, CN, alquilo inferior, -CH2-OR6, -OR6, cicloalquilo, arilo o heteroarilo; y R3 es H, halógeno, alquilo inferior, arilo, heteroarilo, -C(O)OR4, cicloalquilo, -NR5R6, heterociclilalquilo, cicloalquilalquilo, en donde cada uno de dichos alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo y cicloalquilo para R3 está insustituido u opcionalmente sustituido en forma independiente con una o más porciones iguales o diferentes, en donde cada porción se selecciona de manera independiente entre el grupo que comprende halógeno, CF3, OCF3) alquilo inferior, CN y OR5. 4 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque R2 es halógeno, -CH2OR6, CN, CF3, alquilo inferior, ciclopropilo, C(0)OR6, -OR6 o arilo. 5 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque R3 es H, alquilo inferior, cicloalquilo, -C(0)OR4, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, en donde cada una de dichas porciones alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterociclilo para R3 está opcionalmente sustituida en forma independiente con una o más porciones iguales o diferentes, en donde cada porción se selecciona de manera independiente entre el grupo que comprende halógeno, CF3, alquilo inferior, OMe, arilo, ciclopropilo y CN. 6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque R4 es H. 7. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque R5 es H. 8. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque R6 es H y R7 es arilo insustituido. 9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque R6 es H y R7 es heteroarilo insustituido. 10. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque R7 es 4-piridilo. 11. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque R7 es 4-piridil-N-óxido. 12. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque R7 es 4-piridilo y Q es -S02-NHR7. 13. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque R7 es 4-piridil-N-óxido y Q es -C(0)-NHR7. 14.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque R2 es Br. 15. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque R2 es Cl. 16. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque R2 es isopropilo o etilo. 17. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque R2 es -CH2OH o -CH2OCH3. 18. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque R2 es ciclopropilo. 19. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque R2 es CN. 20. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque R3 es alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo o 21. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado además porque R3 es ¡sopropilo. 22. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado además porque R3 es: 23. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado además porque R3 es fenilo ¡nsustituido. 24. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque R8 es -(CH2)nOH o -(CH2)nOCH3, donde n es 1 ó 2. 25. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado además porque R3 es un fenilo sustituido con una o más porciones seleccionadas entre el grupo que consiste en F, Br, Cl, alquilo inferior, alcoxi y CF3. 26. - Un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en: 95 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. 27.- Un compuesto de la fórmula: o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. 28.- El uso de por lo menos un compuesto de la reivindicación 1 para preparar un medicamento para inhibición de una o más cinasas dependientes de ciclina en un paciente. 29. - El uso de por lo menos un compuesto de la reivindicación 1 para preparar un medicamento para tratamiento de una o más enfermedades asociadas con cinasa dependiente de ciclina en un paciente. 30. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 29, en donde dicha cinasa dependiente de ciclina es CDK2. 31. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 29, en donde dicha enfermedad se selecciona entre el grupo que comprende: cáncer de la vejiga, mama, colon, riñon, hígado, pulmón, cáncer de pulmón de célula pequeña, esófago, vesícula biliar, ovario, páncreas, estómago, cervical, tiroides, próstata y piel, carcinoma de célula escamosa; leucemia, leucemia del tipo linfocitosis aguda, leucemia de linfoblasto aguda, linfoma de célula B, linfoma de célula T, linfoma de Hodgkins, linfoma no Hodgkins, linfoma de células vellosas y linfoma de Burkett; leucemia mielógena aguda y crónica, síndrome mielodisplásico, leucemia promielocítica; fibrosarcoma, rabdomiosarcoma; astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwannomas; melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xenoderoma pigmentosum, queratoacantoma, cáncer folicular tiroideo y sarcoma de Kaposi. 32. - El uso de un primer compuesto, que es un compuesto de la reivindicación 1 , o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; y por lo menos un segundo compuesto, en donde dicho segundo compuesto es un agente anticancerígeno; para preparar un medicamento para tratamiento de una o más enfermedades asociadas con cinasa dependiente de ciclina en un mamífero. 33.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 32, en donde la terapia de radiación es además administrable. 34.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 32, en donde dicho agente anticancerígeno se selecciona entre el grupo que consiste en un agente citostático, cisplatino, doxorrubicina, taxotero, taxol, etoposida, irinotecán (o CPT-11), camptostar, topotecán, paclitaxel, docetaxel, epotilonas, tamoxifeno, 5-fluoruracilo, metotrexato, 5-Fluoruracilo, temozolomida, ciclofosfamida, 4-[2-[4-[(11R)-3,10-dibromo-8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1 ,2-b]piridin-11-il-]-1-piperidinil]-2-oxoetil]-1-piperidincarboxamida, tipifarnib, L778, 123 (un inhibidor de farnesil proteína transferasa), BMS 214662 (un inhibidor de farnesil proteína transferasa), Iressa, Tarceva, anticuerpos para EGFR, GLEEVEC, intrón, ara-C, adriamicina, citoxano, gemcitabina, uramustina, clormetina, ¡fosfamida, melfalán, clorambucil, pipobromán, trietilenmelamina, trietilentiofosforamina, busulfán, carmustina, lomustina, estreptozocina, dacarbazina, floxuridina, citarabina, 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, fludarabina fosfato, oxaliplatino, leucovirina, oxaliplatino, pentostatina, vinblastina, vincristina, vindesina, bleomicina, dactinomicina, daunorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina, idarrubicina, mitramicina, deoxicoformicina, mitomicina-C, L-asparaginasa, teniposida 17 a-etinilestradiol, dietilestilbestrol, testosterona, prednisona, fluoximesterona, dromostanolona propionato, testolactona, megestrolacetato, metilprednisolona, metiltestosterona, prednisolona, triamcinolona, clorotrianiseno, hidroxiprogesterona, aminoglutetimida, estramustina, medroxiprogesteronacetato, leuprolida, flutamida, toremifeno, goserelina, cisplatino, carboplatino, hidroxiurea, amsacrina, procarbazina, mitotano, mitoxantrona, levamisol, navelbeno, anastrazol, letrazol, capecitabina, reloxafina, droloxafina o hexametilmelamina. 35.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto de la reivindicación 1 , en combinación con por lo menos un portador farmacéuticamente aceptable. 36.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 35, que adicionalmente comprende uno o más agentes anticancerígenos seleccionados entre el grupo que consiste en un agente citostático, cisplatino, doxorrubicina, taxotero, taxol, etoposida, CPT-11 , irinotecán, camptostar, topotecán, paclitaxel, docetaxel, epotilonas, tamoxifeno, 5-fluoruracilo, metotrexato, 5-Fluoruracilo, temozolomida, ciclofosfamida, 4-[2-[4-[(11 R)-3,10-dibromo-8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1 ,2-b]piridin-11 -il-]-1 - p i pe rid ¡ n i l]-2-oxo eti I]- 1 -piperidincarboxamida, Zarnestra® (tipifarnib), L778, 123 (un inhibidor de farnesil proteína transferasa), BMS 214662 (un inhibidor de farnesil proteína transferasa), Iressa, Tarceva, anticuerpos para EGFR, GLEEVEC, intrón, ara-C, adriamicina, citoxano, gemcitabina, uramustina, clormetina, ifosfamida, melfalán, clorambucil, pipobromán, trietilenmelamina, trietilentiofosforamina, busulfán, carmustina, lomustina, estreptozocina, dacarbazina, floxuridina, citarabina, 6-mercaptopur¡na, 6-tioguanina, fludarabina fosfato, pentostatina, vinblastina, vincristina, vindesina, bleomicina, dactinomicina, daunorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina, idarrubicina, mitramicina, deoxicoformicina, mitomicina-C, L-asparaginasa, teniposida 17 a-etinilestradiol, dietilestilbestrol, testosterona, prednisona, fluoximesterona, dromostanolona propionato, testolactona, megestrolacetato, metilprednisolona, metiltestosterona, prednisolona, triamcinolona, clorotrianiseno, hidroxiprogesterona, aminoglutetimida, estramustina, medroxiprogesteronacetato, leuprolida, flutamida, toremifeno, goserelina, cisplatino, carboplatino, hidroxiurea, amsacrina, procarbazina, mitotano, mitoxantrona, levamisol, navelbeno, anastrazol, letrazol, capecitabina, reloxafina, droloxafina o hexametilmelamina. 37.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en forma aislada y purificada.
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