JPH0542435B2

JPH0542435B2 -

Info

Publication number: JPH0542435B2
Application number: JP59202142A
Authority: JP
Inventors: Ii Geimanzu Richaado; Daburyuu Sumisu Debitsudo; Pii Iebitsuchi Josefu
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1983-09-30
Filing date: 1984-09-28
Publication date: 1993-06-28
Also published as: SE8404869L; YU45667B; FR2552759B1; GR80475B; ES8601966A1; FI843779A0; DE3435745A1; CY1541A; US4613600A; HK37391A; ES536286A0; ATA310884A; DK169546B1; GB2147297A; FR2552759A1; ZA847589B; IT8422922A0; SE8404869D0; MY102123A; IT1178522B

Description

【発明の詳細な説明】＜産業上の利用分野＞本発明は１，２，４−トリアゾール複素環式炭
素化合物及びその製造方法に関する。＜従来の技術＞エトペリドン：化学上は２−〔３−〔４−（３−
クロロフエニル）−１−ピペラジニル〕プロピル〕
−４，５−ジエチル−２Ｈ−１，２，４−トリア
ゾル−３（４Ｈ）−オンとして知られているトラン
キライザー作用を有する化合物は1974年12月発行
の米国特許第3857845号明細書でPalazzoに依つ
て開示された。エトペリドンは構造的には下記の
(1)の様に表わされ、そして臨床的に研究されている。〔La Selva、
等、Riv.Neuropsichiat.Sci.Affini、25／２、57
−68、1979年（イタリア語：英文要旨付）参照〕エトペリドンはトランキライザー作用を示す、
Palazzo等によつて米国特許第3381009号明細書
中で開示された、一般式(2)の一連の１，２，４−
トリアゾロ−〔４，３−ａ〕ピリジン類と相互に
関連している。上記の構造式ではＲは水素又はメチルであり、
そしてR′は水素、低級（C₁−C₄）アルキル、低
級アルコキシ、又はハロゲンある。この一連の
１，２，４−トリアゾロ−〔４，３−ａ〕ピリジ
ン類の一化合物、特にトラゾドン：化学上は２−
〔３−〔４−（３−クロロフエニル）−１−ピペラジ
ニル〕プロピル〕−１，２，４−トリアゾロ〔４，
３−ａ〕ピリジン−３（２Ｈ）−オンの薬理特性は
より詳細にSilvestrini等によつてInternational
Journal of Neuropharmacology、７、587−599
（1968）に報告されている。トラゾドンは人類で
広く研究されており、イミプラミンと薬効は等し
いが然し副次作用がより少い（Fabre、等、
Current Therapeutic Reseach、25、827−834
（1979））抗抑うつ薬として現在販売されている。また、1982年７月６日発行の米国特許第
4338317号明細書中でTemple、Jr等によつて開
示された様な構造(3)を有する一連の化合物があ
る。上記構造式(3)では、Ｒはハロゲンである。この
一連の化合物中で最も好ましい態様はＲがｍ−ク
ロロである式(3)の化合物であり；この化合物は通
常、ネフアゾドンとして知られ、そしてMJ13754
とも名付けられている。ネフアゾドンは調査検討
中の新薬の状態で、現在、抗抑うつ剤として臨床
的研究を受けつつある。エトペリドンとネフアゾドンの両者の主要代謝
経路がトリアゾロン環の５−の位置にあるエチル
基のα−炭素ヒドロキル化を伴うことは本発明の
化合物に関しては重要なことである。この事は、
例えばネフアゾドンの代謝単離物を本発明の合成
的に得られた対応する５−ヒドロキシエチル類似
体と比較することに依つて確認されている。米国特許第4338317の内容（ネフアゾドン）の
一部継続出願であり、そして構造式(4)、但し、ｎは２−４であり、Ｒはハロゲンのまま
であり、そしてR¹は水素、ハロゲン、アルコキ
シ、又はトリフルオロメチルである、で表わされ
るものを包含する一連の化合物を開示する係属中
の米国特許出願番号06／509266号明細書も注目に
値する。＜本発明の課題、手段、作用＞本発明には式：但し、上記構造式中では記号Ｒは水素、低級
（C₁−C₄）アルキル、低級アシル、フエニル−低
級アルキル（例えばベンジル）及びフエニル−低
級アシル（例えばフエナシル）を表わすものと
し；Ｙはハロゲン、好ましくはクロロ、又はトリ
フルオロメチルであり；Ｚは水素又は
【式】（式中、R¹は水素、ハロゲン、C₁−C₄アルコキシ、又はトリフルオロメチ
ルである）であり；そしてｎは２−４である；の
化合物及びそれらの物質の酸付加塩が包含され
る。本発明の化合物は有用な抗抑うつ症活性に付
随している選択的な中枢神経系作用を発揮する向
精神薬である。この一連のものの中で最も好まし
い化合物は構造（ａ）を持つており、そして
MJ14808としても知られている。医薬の用途には、製薬上許容し得る酸付加塩、
即ちアニオンが目立つ程に毒性又は有機カチオン
の生理活性に関与していない酸付加塩、が好まし
い。酸付加塩は、好ましくは溶液中での接触に依
り、構造式の有機塩基を無機又は有機酸と反応
させるか、又は文献中で詳述されている及び当業
者が利用し得る標準的方法の一つによるかいずれ
かして得られる。有用な有機酸の例はカルボン酸
例えばマレイン酸、酢酸、酒石酸、プロピオン
酸、フマル酸、イセチオン酸、コハク酸、バモイ
ン酸（pamoic acid）、シクラミン酸、タンニン
酸及び類似物であり；有用な無機酸はヒドロハロ
ゲン酸例えばHCl、HBr、HI；硫酸、燐酸及び
類似物である。関連する先に引用したTemple等の特許明細書
及び特許出願明細書中で開示されている構造上の
変更態様を包含することに依つて、それらの発明
の等価物を具体化させることが出来ると考えられ
る。例えば、ある種類の等価物は、ピペラジンの
４−位置にある芳香族環をヘテロ・アリール系例
えばピリジン、ジアジンなどで置換した化合物で
あろう。本発明はこれらも対象とする。５−エチル基のα−炭素原子が不斉炭素原子で
あるので、本発明の化合物にはすべての光学異性
体の形態、即ち鏡像異性体の混合物例えばラセミ
体並びに個々の鏡像異性体が含まれる。これらの
個々の鏡像異性体は通常は、それらが及ぼしてい
る旋光に従つて（＋）及び（−）、(l)及び(d)、又
はそれらの記号の組合わせで示されている。個々
の光学異性体は一般に、次の四つの基本的方法の
一つで得られる。その方法は； (1) カイラルな酸塩誘導体の分別再結晶； (2) カイラルな有機試薬を用いた、当初の化合物
の光学活性形態への分割及び再生の誘導体形
成； (3) カイラルな中間体を用いる単一の光学異性体
の合成；及び (4) カイラルな固定相を利用するカラムクロマト
グラフ法である。これらの様々の方法は当業に
良く知られている。式化合物は向精神特性を持つ有用な薬理剤で
ある。この観点上、それらは、在来の生体内試験
系例えば下記の系によれば、抗抑うつ症活性に付
随している選択的な中枢神経系作用を示す。行動試験参考文献条件回避反 Albert、等、Pharmacologist、応（CAR）４、152（1962）．の抑制マウスでの Niemegeers、Industrial レセルピン Phamacology第２巻下垂症又は Antiderepssants、S.Fielding 防止（抗抑及びH.Lal編、73−93頁、うつ試験） Futura、New York、N.Y. （1975）．これらの試験では、MJ14808はラツトのCAR
を抑制し、そしてマウスのレセルピン下垂症を防
止したが然しこれを逆転させなかつた。かかる機
能は臨床的に最も有効な抗抑うつ剤の特性であ
る。本発明の化合物の向精神性活性及び特異性を更
に示すために、生体外の状態での中枢神経系受容
体結合方法論を使用出来る。（通常リガンドと呼
ばれる）ある種の化合物は、向精神性活性に関係
するか又は副次作用の可能性のある脳組織中の特
異的な高親和性サイトに優先的に結合することが
知られている。かかる高親和性サイトに対する放
射性同位元素標識を施したリガンドの結合の妨害
は生体内で対応する中枢神経系機能に影響を及ぼ
すか又は副次効果を惹起するある化合物の能力の
尺度と考えられる。以下の試験は、他の方法同様
に、本発明の化合物の向精神性活性の輪郭を浮び
上らせるのに使用することが出来る。受容体結合試験参考文献ドーパミン Burt、等、Molecular
Pharmacology、12、
800（1976）；Science、
196、326（1977）；
Creese、等、Science、
192、481（1976）．コリン作動性 Yamamura、等、
Proceedings National
Academy of Science、
USA71、1725（1974）． α−受容体 Crews、等、Science、
202：322（1978）；
Rosenblatt、等、Brain
Research、160：186
（1979）；U′Pritchard、
等、Science、199：197
（1978）；U′Pritchard、
等、Molecular
Pharmacology、13：
454（1977）．セロトニン、タイプ２ Peroutka及びSnyder、
Molecular
Pharmacology、16：
687（1979）．上記の試験によれば、MJ14808はセロトニン結
合を妨害し、そしてドーパミン受容体結合、コリ
ン作動性受容体結合、及びα−受容体結合に関し
ては比較的不活性であつた。後者は、セロトニ
ン、タイプ２受容体よりもα−受容体に対して高
い親和性を有し、副次効果例えば鎮静及び血圧降
下を起し易い薬で特に顕著である。従つて、本発
明の化合物、類似の結合及び生物試験結果を与え
る選びぬかれたその代表の有用な抗抑うつ薬とみ
なされる。本発明によれば、式を有することを特徴とす
るピペラジニルアルキル−１，２，４−トリアゾ
ル−３−オンは次のスキームで示される以下の
合成方法によつて得られる。上スキーム中で、Ｙ、Ｚ及びｎは先に定義され
た通りであり、そしてＰは（好ましい基はメトキ
シメチル部分である）酸に変り得る保護基であ
る。対応する式のエーテル生成物が所望の場合
にはＰは係級（C_1-4）アルキル又は低級アルキル
フエニルでも良い。TMSN₃はトリメチルシリル
アジドの略号であり：Ｒは低級（C_1-4）アルキ
ル、低級アルキルフエニル、低級アシル、又は低
級アシルフエニルであり；そしてＸはハロゲン好
ましくは臭素又は沃素、又は適当な解離基例えば
サルフエート、ホスフエート、トシレート、メシ
レート及び類似物を意味する。上に示した合成方法は適当な保護基を持つた乳
酸エステル（）とヒドラジンを冷メタノール中
で反応させてヒドラジド中間体（）を与えるこ
とを伴う。適切に選択されたアルカン酸（飽和モ
ノカルボン酸）（）クロライドをトリメチルシ
リルアジドで処理することに依つて装置中で反応
性イソシアネートが生ずる。不可欠のイソシアネ
ートの製造方法は先述の係属中の出願、米国特許
出願第06／509266号明細書に記載されている。
（）の装置内生成に続いて、（）を導入して、
そして次の反応でセミカルバジド中間体生成物
（）を生ずる。（）を与える（）の環化は５
％KOH溶液中の還流で達成される。１−（３−ク
ロロプロピル）−４−（３−クロロフエニル）ピペ
ラジン（）で（）をアルキル化し、次に稀酸
に依つて保護基を開裂させて特有の式生成物を
与える。所望の式生成物が（Ｒが低級アルキル
又は低級アルキルフエニルである）エーテルの場
合には、かかる生成物は２−クロロプロピオン酸
を２モル当量の所望のアルコキシドと（通常アル
コキシドをそれから誘導したアルコールの）適当
な溶媒中で反応させ、次にエステル及び無水ヒド
ラジンとの反応で、選択されたアルコキシドによ
るＲに対応するＰを持つ（）を与える。スキームで概説される合成方法を最終工程の
稀酸開裂無しで実施するとR¹＝アルキル、フエ
ニルアルキルの（）を与える。別の方法として（ａ）の第二級アルコー心基
を化学の分野で当業者に良く知られている妥当な
試薬を用いるＯ−アルキル化又はアシル化によつ
て所望のOR¹部分を有する（）に変換可能であ
る。出発物質の乳酸エステル中間体（）は適切な
乳酸エステルを保護基試薬例えばジメトキシメタ
ンと加熱するか；又は２−ハロプロピオネートを
ナトリウムアルコキシド試薬で処理するかして都
合良く得ることが出来る。反応中間体（）はこ
こに参考のために包含させておく米国特許第
4338317号明細書中でTemple、Jr.、等によつて
開示された合成法に従つて製造される。マススペ
クトルとガスクロマトグラフの保持時間が同一で
ある事を示すことに依つてMJ13754の主要代謝産
物との同一性を確認するためにMJ14808（ａ）
が使用されたことも重要である。この観点から、
本発明の第二の実施態様は精製した製薬上許容し
得る形態の２−〔３−〔４−（３−クロロフエニル）
−１−ピペラジニル〕プロピル〕−５−（１−ヒド
ロキシエチル）−２，４−ジヒドロ−４（２−フエ
ノキシエチル）−３Ｈ−１，２，４−トリアゾル
−３−オン（MJ14808）及び２−〔３−〔４−（３
−クロロフエニル）−１−ピペラジニル〕プロピ
ル〕−４−エチル−５−（１−ヒドロキシエチル）
−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３（４Ｈ）−オ
ンより成る。本発明に第三の実施態様は、抑うつ症に罹つて
いる哺乳動物の処置方法に於て、式の化合物又
はその製薬上許容し得る酸付加塩の治療上有効な
抗抑うつ薬量を該哺乳動物に規則的に投与するこ
とを特徴とする処置方法を提供する。本発明の化
合物の使用及び投与は参照薬トラゾドンと同一の
方法で実施されると考えられる。投与量は対象と
される作用、投与の方法、及びある程度は特定の
対象化合物に依存しているが好ましい用量範囲は
0.5乃至1.5mg／Kg体重である。規則的な投与とは
経口的、直腸及び非経口的（即ち筋肉、静脈及び
皮下の）方法を指す。一般に、本発明の化合物を
経口的に投与した時は、少量を非経口的に与えた
時と同一の効果を生ずるのに、より多量の活性成
分が必要であることが明らかとなるであろう。す
ぐれた臨床的技量によれば、本発明の化合物を、
有害又は都合の悪い副次作用を起さずに効果的な
抗抑うつ作用を生ずる濃度で投与するのが好まし
い。本発明の化合物は単独の治療剤としても、又は
他の治療剤との混合物としても、抗抑うつ薬の目
的で投与可能である。治療上は、それらは普通、
式の化合物又はその製薬上許容し得る塩の抗抑
うつ薬量と製薬上許容し得る担体より成る薬剤組
成物として与えられる。単位用量当り約１乃至
500mgの活性成分を有する薬剤組成物が好ましく、
好ましくは錠剤、トローチ、カプセル、粉末、水
性又は油性懸濁液、シロツプ、エリキシル、及び
水溶液にされる。使用される薬剤組成物の性質は
勿論、所望の投与経路に左右される。例えば経口
用組成物は錠剤又はカプセルの形態であろうし、
そして通常の賦型剤例えば結合剤（例えばシロツ
プ、アラビヤゴム、ゼラチン、ソルビトール、ト
ラガカントゴム、又はポリビニルピロリドン）、
フイラー（例えばラクトース、砂糖、とうもろこ
し澱粉、燐酸カルシウム、ソルビトール又はグリ
シン）、潤滑剤（例えばステアリン酸マグネシウ
ム、タルク、ポリエチレングリコール又はシリ
カ）、錠剤分解剤（例えば澱粉）及び湿潤剤（例
えばナトリウムラウリルサルフエート）を含有す
るであろう。従来の製薬用ビヒクルを有する式
の化合物の溶液又は懸濁液は非経口用組成物例え
ば静脈注射用水溶液又は筋肉注射用の油性懸濁液
が使用される。＜実施例＞特定の実施態様の説明本発明を構成する化合物、その製造方法及びそ
の生物学上の作用は以下の実施例を考察すること
によつてより完全に理解されるであろう。以下の
実施例は例示の目的だけで示されているものであ
つて、本発明を領域又は範囲的に限定することを
意図するものではない。先述の合成方法を説明す
るのに用いる以下の実施例中では、温度は摂氏の
度で示されており、融点は未補正のままである。
化学シフト（δ）に関する核磁気共鳴（NMR）
スペクトル特性は参照標準物質テトラメチルシラ
ンに対する100万の１部（ppm）として示した。
Ｈ NMRスペクトル・データ中で種々のシフト
について報告した相対面積は分子中の特定の官能
性タイプの水素原子数に対応する。多重度につい
てのシフトの特性はブロード（bs）、シングレツ
ド(s)、マルチプレツト(m)、又はダブレツト(d)とし
て報告する。使用された略称DMSO−d₆（ジユウ
テロジメチルスルホキシド）、CDCl₃（ジユウテロ
クロロホルム）、及びそのほか慣用されているも
のである。赤外（IR）スペクトルの記載は官能
基同定値を有する吸収波数（cm^-1）のみを含め
た。IR測定は稀釈剤として臭化カリウム（KBr）
を使用して行つた。元素分析は重量％で報告して
ある。実施例１２−〔３−〔４−（３−クロロフエニル）−１−ピ
ペラジニル〕プロピル〕−５−（１−ヒドロキシ
エチル）−２，４−ジヒドロ−４−（２−フエノ
キシエチル）−３Ｈ−１，２，４−トリアゾル
−３−オン（ａ）ａヒドロキシ基を保護した乳酸エステル（）
の製造方法は化学の専門家に良く知られてい
る。便利な方法の一つは、メトキシメチルエー
テル保護したヒドロキシ基をつくるのにジメト
キシメタン（以下methalと略称する）を使用
するものである。一般的な方法論については
Yardley及びFletcher、Synthesis、1975、244
を参照。典型的には、１当量の乳酸メチル、５
当量のmethal、及び触媒量（0.1ｇ）のｐ−ト
ルエンスルホン酸を塩化メチレン中で数日間還
流し、生成したメタノールを共沸蒸留で除く。
反応完了後少量のトリメチルアミンを添加し
て、反応混合物をブラインで洗浄し、有機相を
乾燥（K₂CO₃）し、残渣に、真空濃縮し、こ
れを蒸留して粗生成物（b.p.95−105゜〔20−
30Torr〕）を得た。この粗製物質は更に精製す
ること無く使用した。ｂ乳酸メチルのメトキシメチルエーテル誘導体
（6.3ｇ、上のａで調製）を一滴宛、ヒドラジン
（1.36ｇ、1.35ml）の攪拌している冷（０℃）
メタノール（10ml）溶液に添加した。添加終了
後、反応混合物を18時間、冷凍庫（大略−10
℃）中に置いた。次にメタノールを減圧下で除
去し、残渣を蒸留して透明油状物、b.p.90−
115゜（0.8Torr）としてヒドラジド生成物（）
を得た。元素分析：計算値（C₅H₁₂N₂O₃として）：Ｃ、40.52；Ｈ、8.18；Ｎ、18.91 実測値：Ｃ、39.96；Ｈ、8.06；Ｎ、18.57 分光（IR、NMR及びマススペクトル）的に
はすべて与えられた構造と一致していた。ｃトリメチルシリルアジド（2.05ｇ、2.36ml、
1.1当量）のトルエン（１ml）溶液を一滴宛３
−フエノキシプロピオニルクロライドのトルエ
ン（２ml）熱（大略100゜）溶液に加えた。この
反応混合物をアジド試薬添加後３−1/2時間95
−100℃に加熱した。トルエンと副生物トリメ
チルシリルクロライドを蒸留に依つて除去し
た。残渣のイソシアネート中間体を大略５mlの
の塩化メチレン中の（2.4ｇ、16.2ｍmole、
1.0当量）の冷（０℃）溶液に加えた。この反
応混合物を16時間冷凍庫中に置いて、その間に
セミカルバジド生成物（）を溶液から結晶化
させた。１，２−ジクロロエタンからの再結晶
で白色固体、m.p.88−90゜が得られた。元素分析：計算値（C₁₄H₂₁N₃O₅として）：Ｃ、54.00；Ｈ、6.81；Ｎ、31.50 実測値：Ｃ、53.66；Ｈ、6.79；Ｎ、31.10 分光（IR、NMR及びマススペクトル）的に
は与えられた構造に一致していた。ｄ５％KOH溶液中での還流に依り、セミカル
バジド（）を（）に環化する。このセミカ
ルバジド（、3.1ｇ）を大略35mlの５％KOH
溶液に溶解した。反応混合物を窒素下で５時間
還流した。この時点で反応混合物を冷却して氷
酢酸を用いてPHを大略８に調節した。次にこの
水溶液を塩化メチレン（３×40ml）で抽出し、
合併した有機抽出物を乾燥（MgSO₄）し、真
空濃縮して透明な油状物が得られ、これは静置
で結晶化した。エタノール−水からの再結晶で
白色固体、m.p.87−89℃が得られた。元素素分析：計算値（C₁₄H₁₉N₃O₄として）：Ｃ、57.32；Ｈ、6.54；Ｎ、14.33 実測値：Ｃ、57.66；Ｈ、6.60；Ｎ、14.19 分光（IR、NMR、及びマススペクトル）的
には与えられた構造に一致していた。ｅトリアゾロンエーテル中間体（、2.5ｇ）、
１−（３−クロロプロピル）−４−（３−クロロ
フエニル）ピペラジン（、2.45ｇ）、炭酸カ
リウム（4.7ｇ）、テトラブチルアンモニウム水
素サルフエート（TBAHS、0.18ｇ）、及び沃
化カリウム（0.02ｇ）を20mlのアセトニトリル
中で18時間還流した。次に反応混合物を過
し、液を真空濃縮して、残渣を10mlの
6NHCl中で15分間60℃に加熱した。この酸性
混合物を次に０℃に冷却し、50％水酸化ナトリ
ウム溶液を一滴宛添加して塩基性にした。この
塩基性混合物（PH ca.10）を塩化メチレン
（４×25ml）で抽出、乾燥（K₂CO₃）、真空濃
縮した。フラツシユ・クロマトグラフ（４％メ
タノール／塩化メチレン）は2.95ｇ（71％）の
粘稠な油状物を与えた。この油状物（ａ）は
分光法（IR、NMR、マススペクトル）に依れ
ば、与えられた構造と一致していることが明か
となつた。ａの塩基型はａのエタノール溶液をエタノ
ール性HClで処理することに依つて塩酸塩に変換
出来る。静置すると塩酸塩は結晶化して白色粉
末、m.p.163゜（dec）を生ずる。元素分析：計算値（C₂₅H₃₂ClN₅O₃・HCl・
0.2C₂H₆Oとして）：Ｃ、57.57；Ｈ、6.37；Ｎ、13.40；Cl、13.57 実測値：
Ｃ、57.44；Ｈ、6.38；Ｎ、13.19；Cl、13.35 NMR（DMSO−d₆）：1.47（３、ｄ〔6.1Hz〕；2.18
（２、ｍ）；3.18（８、ｍ）；3.77（４、ｍ）；
4.18（４、ｍ）；4.81（１、ｑ、〔6.1Hz〕；6.60
（１、bs）；6.95（６、ｍ）；7.27（３、ｍ）；
11.50（１、bs）． IR（KBr）：690、760、1105、1245、1445、
1490、1600、1700、2500、2930、及び3410cm
^-1。実施例２Ｉ（Ｒ＝Ｈ）のアルキル化又はアシル化の一般
的方法Ａアルキル化ジメチルホルムアミド、又はその他の極性な
非プロトン性溶媒中での水素化ナトリウムとの
反応によつてＲ＝Ｈである式化合物のナトリ
ウム塩を生じさせ、次にこの塩を沃化アルキ
ル、又はその他の適切なアルキル化剤（Ｘ＝
Cl、Br、Ｉ、トシレート等のRX）と反応させ
る。Ｂアシル化Ｒ＝Ｈである選択された式化合物を出発物
質として直接縮合に依りアシル化が達成出来
る。一方法では式アルコール化合物を触媒
（例えば４−ジメチルアミノピリジン）の存在
で、適当な溶媒例えば塩化メチレン中で、適当
な酸クロライドと反応させる。別の方法では式
アルコール化合物を縮合剤例えばジシクロヘ
キソカルボジイミドの存在で適当なカルボン酸
と反応させることが出来る。第二級アルコールのアルキル化とアシル化は
化学界の当業者によく知られている様々の合成
方法で達成することが可能である。適当な試薬
を選択し上の方法論を用いて、追加の式化合
物が製造可能である。【表】実施例 19 ２−〔３−〔４−（３−クロロフエニル）−１−ピ
ペラジニル〕プロピル〕−２，４−ジヒドロ４
−（２−フエノキシエチル）−５−〔１−（フエニ
ルメトキシ）エチル〕−３(H)−１，２，４−ト
リアゾル−３−オン（Ｉ、R¹＝ベンジル；R²
＝OPh）式（R¹＝アルキル、フエニルアルキル）に
対応するエーテル化合物の別の製造方法は次の通
りである。ナトリウム金属（約12ｇ）を注意深く、ベンジ
ルアルコールの攪拌冷却（氷浴）部（250ml）に
加えた。殆んどナトリウム金属が溶解して後、反
応物を150℃に加熱した。３−クロロプロピオン
酸（27.2ｇ、0.25mole）を一滴宛35mlのベンジル
アルコール中に加え、得られた混合物を更に３時
間加熱した。真空濃縮で粗２−ベンジルオキシプ
ロピオン酸が得られ、更に精製することなくこれ
を使用した。約44ｇの２−ベンジルオキシプロピオン酸を
200mlのメタノールに溶解し、０℃に冷却して、
チオニルクロライド（29ｇ、17.8ml）を一滴宛用
いて処理した。添加が完了しても反応物を更に１
時間０℃に維持して激しく攪拌し、次に冷蔵庫中
に一晩おいた。蒸留で40ｇの対応するメチルエス
テル、b.p.64゜〔0.1Torr〕が得られた。無水ヒドラジンの入つた冷（０℃）メタノール
溶液にエステルを一滴宛加えて、エステルを対応
するヒドラジドに変換した。蒸留で80％収率のヒ
ドラジド生成物、m.p.120−150゜〔0.2Torr〕が得
られた。このヒドラジド中間体生成物はスキームとし
て先に示し、そして実施例１中でより詳細に記載
されている合成方法で利用した。最後に、トリアゾロンエーテル中間体（、Ｐ
＝ベンジル；R²＝OPh；1.5ｇ、4.42millimole）、
１−（３−クロロプロピル）−４−（３−クロロフ
エニル）ピペラジン（、1.27ｇ、
4.65millimole）、炭酸カリウム（1.83ｇ、
13.27millimole）、及び約0.01ｇ量の沃化カリウム
及びテトラブチルアンモニウム水素サルフエート
をアセトニトリル（15ml）中で攪拌しつつ加熱し
て24時間還流した。不溶物を過によつて除き、
液を真空濃縮して黄色油状物とし、これをフラ
ツシユ・クロマトグラフ分析して（４％メタノー
ル／塩化メチレン）2.5ｇ（98％）の粗生成物を
塩基として得た。この塩基はエーテル性HCl及び
エタノール処置によつて塩酸塩に変換され1.8ｇ
の白色固体、m.p.163゜（dec）を与えた。

Claims

【特許請求の範囲】１式〔但し、Ｒは水素、低級（C₁−C₄）アルキル、
低級アシル、フエニル−低級アルキル、又はフエ
ニル−低級アシルであり；ｎは２−４であり；Ｙはハロゲン又はトリフルオロメチルであり；Ｚは水素又は（式中、R¹は水素、ハロゲン、低級アルコキシ、
又はトリフルオロメチルである）である〕を有す
る化合物又はその製薬上許容し得る塩。２Ｒが水素である特許請求の範囲第１項記載の
化合物。３Ｙが３−クロロである特許請求の範囲第１項
記載の化合物。４Ｒがベンジルである特許請求の範囲第１項記
載の化合物。５Ｚがフエニルオキシである特許請求の範囲第
１項記載の化合物。６Ｙが３−クロロである特許請求の範囲第２項
記載の化合物。７１，２−〔３−〔４−（３−クロロフエニル）−
１−ピペラジニル〕プロピル〕−５−（１−ヒドロ
キシエチル）−２，４−ジヒドロ−４−（２−フエ
ノキシエチル）−３Ｈ−１，２，４−トリアゾル
−３−オン、又はその製薬上許容し得る酸付加塩
である特許請求の範囲第１項記載の化合物。８２−〔３−〔４−（３−クロロフエニル）−１−
ピペラジニル〕プロピル〕−４−エチル−５−（１
−ヒドロキシエチル）−２Ｈ−１，２，４−トリ
アゾル−３（４Ｈ）−オン、又はその製薬上許容し
得る酸付加塩である特許請求の範囲第１項記載の
化合物。９式１〔但し、Ｒは水素、低級（C₁−C₄）アルキル、
低級アシル、フエニル−低級アルキル、又はフエ
ニル−低級アシルであり、；ｎは２−４であり；Ｙはハロゲン又はトリフルオロメチルであり；Ｚは水素又は（式中、R¹は水素、ハロゲン低級アルコキシ又
はトリフルオロメチルである）である〕を有する
化合物又はその製薬上許容し得る塩の製造方法に
於いて、 (a) 式〔但しＰは酸に変換し得る保護基（好ましくは
メトキシメチル部分）、低級（C₁−C₄）アルキ
ル又は低級アルキルフエニルである〕のヒドラ
ジド中間体を生成する条件下で、ヒドラジンを
式を有する適切に保護された乳酸エステルと反応
させ； (b) 式〔但し、Ｚは上の定義の通りである〕の化合物
を形成する反応条件下で、式の該化合物を式
Ｚ−（CH₂）_o−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ（）の化合物と反応させ； (c) 環化条件下で該式化合物を還流させて式の化合物を形成し； (d) 式の該化合物を１−（３−クロロプロピル）
−４−（３−クロロフエニル）ピペラジンでア
ルキル化し、次に稀酸を用いてそれより保護基
Ｐを開裂させて、Ｒが水素である式の化合物
を形成し；次に (e) Ｒが水素ではない式の化合物が所望される
場合には、Ｒが水素である式の該化合物を、
アルキル化条件下で、化合物RX（式中Ｒは水
素では無い）と反応させ、（Ｒが水素では無い）
式の該化合物を形成し；そして更に (f) 場合によつて、式の該化合物の製薬上許容
し得る塩が所望される場合には、（Ｒが水素の
場合には工程(d)からの、又はＲが水素でない場
合には工程(e)からの）式の該化合物を適当な
有機又は無機酸と接触させて、反応させ、式
の該化合物の製薬上許容し得る塩を形成する、ことを特徴とする方法。