JP2003507424A - Ｎｐｙアンタゴニスト：スピロイソキノリノン誘導体 - Google Patents

Ｎｐｙアンタゴニスト：スピロイソキノリノン誘導体

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JP2003507424A JP2001518054A JP2001518054A JP2003507424A JP 2003507424 A JP2003507424 A JP 2003507424A JP 2001518054 A JP2001518054 A JP 2001518054A JP 2001518054 A JP2001518054 A JP 2001518054A JP 2003507424 A JP2003507424 A JP 2003507424A
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Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）のスピロイソキノリノン誘導体である、一連の非ペプチド性ＮＰＹアンタゴニストが合成された。ＮＰＹ−誘導摂食障害のアンタゴニストとして、これらの化合物及び既知の類似体は、体重減少促進及び摂食障害治療において、有効な食欲抑制剤として作用することが期待される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の背景） 本発明は、ＮＰＹアンタゴニストであることが見出されたスピロイソキノリノ
ン誘導体を含む複素環式炭素化合物に関する。 ニューロペプチドＹ受容体の拮抗作用は哺乳類における食物消費を低下させる
と考えられてきた。いくつかの非ペプチド性化学物質が、ＮＰＹ受容体のＹ1及
びＹ5サブタイプにおけるアンタゴニストであることが文献に報告された（Gehle
rt and Hipskind, Exp. Opin. Invest. Drugs, 1997, 6, pp.1827-1838参照）。
【０００２】 出願人の新規なスピロイソキノリノン化合物も、これらの及び関連するスピロ
イソキノリノン類を投与してＮＰＹ受容体を拮抗することにより摂食障害の治療
に使用することも、従来技術において公知ではなく示唆もされていない。 出願人のグループによる以前の研究は、ＮＰＹアンタゴニスト特性を有する４
−（３−置換−フェニル）−１，４−ジヒドロピリジン誘導体に関する。これら
の誘導体は、構造式（１）を満たす。
【０００３】 式（１）において、Ｂは共有結合または−ＮＨ−基である。記号Ｚは、ピペリ
ジンまたはピペラジンを例とする、ヘテロアリール（hetaryl）基である。
【０００４】 米国特許第５，５５４，６２１号において、Ｚは縮合環またはスピロ縮合窒素
ヘテロ環基であり、例えば式（２）のような構造を有する化合物となる。
【０００５】 出願人のグループによる他の研究により、式（３）で表されるＮＰＹ拮抗作用
を有する特定のイミダゾロン誘導体が発見された（ＵＳＳＮ６０／０７９，３５
９）。 以上のように、これらの化合物と本発明の化合物とは構造において全く異なる
。
【０００６】 （発明の要約及び詳細な説明） 本発明は、式Ｉで表される化合物及びその薬学的に許容される酸付加塩及び／
又はそれらの水和物に関する。 式Ｉにおける記号Ｚは以下の定義を有する。
【０００７】 ＺはＣ9-10アルキル、Ｃ2-6アルケニル、及びＡ−Ｒから選択され、 前記式において、ＡはＣ1-6アルカンジイルまたはＣ2-6アルケンジイル結合基で
あり、Ｒをピペリジノ基の窒素原子に連結している。 次に、Ｒは−ＯＨ、−ＣＨ（ＯＭｅ）2、−ＮＲ1Ｒ2、１−アダマンチル、 から選択される。 Ｒ1及びＲ2は独立に水素、Ｃ1-4アルキル及びベンジル基から選択され、及び
Ｒ3は水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロゲン、−ＮＲ1Ｒ2、フェニ
ル、フェノキシ及び−Ｏ2Ｃ−フェニルから選択される。
【０００８】 好ましい化合物において、Ａはメチレンまたはエチレン鎖であり、及びＲは である。より好ましい化合物は、Ｒが であり、さらに最も好ましい化合物は、Ｒ3がフェニルまたはフェノキシである
。
【０００９】 本発明はまた、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩を包含する。そのような
塩としては、以下に制限されるものではないが、塩酸、臭化水素酸、燐酸、硫酸
、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、酒石酸（tarytaric acid）、マレイン酸
（moleic acid）、コハク酸、乳酸、クエン酸等の有機又は無機酸から誘導され
るものが挙げられる。 式Ｉの化合物を、スキーム１に示される一般的方法を用いて製造することがで
きる。記号Ｚは上で定義したとおりである。
【００１０】
【００１１】 式Ｉの化合物の大部分はスキーム１で示される経路により合成された。 Ｚが であり、Ａが少なくとも３炭素原子の長さを有する式Ｉの生成物については、合
成においてカルボニル基を保護することを含み、ほとんどの場合において、スキ
ーム２に示されるような直接的ケタール形成がこの目的を達成する。
【００１２】
【００１３】 Ｚのバリエーションによって構造的多様性が生ずるため、式IIのアルキル化剤
は合成的製造の焦点である。多数の式IIの化合物が、商業的に入手可能であるか
、合成方法に従う。スキーム３は、Ｚ−Ｘ化合物の合成を示している。式中、Ｚ
はＲ−Ａ−であり、Ｒは例えば、 （Ｒ3はフェノキシ）である。
【００１４】
【００１５】 式Ｉの構造の他の合成バリエーションを、式Ｉの化合物自身の操作を行うこと
により得ることができる。これはスキーム４に示されており、スズキカップリン
グが用いられている。
【００１６】
【００１７】 合成有機化学の当業者によく知られた合成的修飾を用いた同様の方法を用いて
、他の式Ｉの化合物を合成することができる。追加の実施例及び方法は、後述す
る本明細書の具体的実施態様のセクションに記載されている。
【００１８】 式Ｉの化合物はＮＰＹ受容体において結合親和性を示す。この結合相互作用は
、ＮＰＹ Ｙ5受容体における拮抗作用として特徴付けられてきた。この薬学的活
性は、ＮＰＹ Ｙ5組み換えバキュロウィルスに感染させたＢＲＩ−ＴＮ−５ＢＩ
−４昆虫細胞を用いて、特徴づけられた。Ｙ5受容体を発現するこれらの細胞を
、ヨウ素−１２５ラベル化ＰＹＹリガンドを用いた放射性リガンド結合アッセイ
において使用した。本発明のスピロイソキノロン類は全て１０μＭより低いＩＣ 50 値を示し、より好ましい化合物は５００ｎＭより低いＩＣ50値を示し、最も好
ましい化合物は１００ｎＭより低いＩＣ50値を示した。
【００１９】 特定の好ましい式Ｉの化合物について、機能アッセイを行ったところ、ＨＥＫ
−２９３細胞において、フォルスコリン誘導されたｃ−ＡＭＰ蓄積のＮＰＹ媒介
抑制を拮抗することが見出された。 薬学的には、これらの化合物は、ＮＰＹ Ｙ5受容体部位における選択的ＮＰＹ
アンタゴニストとして作用する。従って、過剰なニューロペプチドＹの存在によ
り特徴づけられる広く多様な臨床的症状の治療において、式Ｉの化合物は有用で
ある。従って、本発明は、過剰なニューロペプチドＹに関連する生理学的疾病の
治療または予防の方法を提供し、この方法は前記治療が必要な哺乳類に有効量の
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを
投与することを含む。用語“過剰なニューロペプチドＹに関連する生理学的疾病
”は、ニューロペプチドＹ受容体の存在する場所における実際の量に関係なく、
ニューロペプチドＹ受容体の不適切な刺激に関連する疾病を包含する。
【００２０】 これらの生理学的疾患は： ・心臓、血管または腎臓系に関する疾病または病気、例えば、血管痙攣、心臓麻
痺、ショック、心臓肥大、高血圧、血管痛、心筋梗塞、急激な心臓死（sudden c
ardiac death）、うっ血性心不全、不整脈、抹消血管疾患、及び、体液の障害性
流動、異常物質輸送、また腎不全などの異常腎臓症状等； ・交感神経作用に関する症状、例えば、冠動脈手術及び胃腸管の手術または外科
手術の術中及び術後； ・脳疾患及び中枢神経関連疾患、例えば、脳梗塞、神経変性、癲癇、脳卒中、及
び脳卒中、脳血管痙攣及び出血に関する症状、うつ病、不安、精神分裂病、痴呆
、発作（seizure）、及び癲癇； ・痛みまたは痛覚に関連する症状； ・異常胃腸運動及び分泌、例えば、イレウス、尿失禁、及びクローン病； ・異常飲食物摂取障害、例えば、肥満、摂食障害、ブレミア(bulemia)、及び代
謝性障害; ・性的不全に関する障害及び生殖に関する障害; ・炎症に関連する症状または疾患; ・呼吸性疾患、例えば喘息及び喘息に関する症状、及び気管支収縮; ・異常ホルモン放出に関する疾患、例えばリューテナイジング(leutinizing)ホ
ルモン、成長ホルモン、インシュリン、及びプロラクチン; ・睡眠障害、及び糖尿病; ・嘔吐。
【００２１】 ＮＰＹがこれらの疾患：高血圧、摂食障害及びうつ病／不安における特定の症
状並びにサーカディアンリズムに寄与しているという証拠がある。本発明の化合
物は、これらの障害並びに睡眠障害及び糖尿病の治療に有効であることが期待さ
れる。 選択した化合物を、ＮＰＹによる摂食行動を誘導する前に動物に腹膜内投与を
行うことにより、さらに試験動物におけるＮＰＹ誘導摂食の遮断または刺激活性
について試験を行った。まとめると、これらの試験は本発明の化合物が有用な食
欲抑制剤であり、抗肥満剤として機能し、さらに様々な臨床的摂食障害に使用で
きることを示している。従って、本発明の他の観点は、肥満哺乳類または摂食障
害の哺乳類における食物の摂取を低減させる方法に関する。この方法は、式Ｉの
化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩および／またはその水和物の食欲
減退有効量をそのような哺乳類に全身投与することを含む。 薬学的試験に基づいて、非経口的に与えられる有効投与量は約０．０５〜１ｍ
ｇ／ｋｇ体重の範囲であることが予測され、また、もし経口的に投与される場合
には、約１〜２０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲であることが予測される。
【００２２】 しかし、臨床的適用では、投与量及び投与レジメは、専門家の判断により（us
ing sound professional judgment）、かつ受容者の年齢、体重及び症状、投与
経路、及び病気の性質及び重度を考慮して、各ケースにおいて注意深く決定され
る必要がある。一般に、本発明の化合物は、ジエチルピロピオン（Diehtylpropi
on）、マジンドール（Mazindol）、またはフェンテルミン（Phentermine）のよ
うな入手可能な食欲抑制剤と同様の方法で投与され、一日の経口投与量は、約７
０〜約１４００ｍｇ、好ましくは５００〜１０００ｍｇを、一日に１〜３回投与
することを含む。いくつかの例では、充分な治療的効果をより低い投与量で得る
ことができ、一方、他の例では、より多くの量が必要とされる。
【００２３】 本明細書において全身投与という用語は、経口、口内、経皮、直腸、及び非経
口（すなわち、筋内、静脈内、及び皮下）経路を意味する。一般に、本発明の化
合物が、好ましい経路である経口により投与される場合、より少ない量の非経口
による投与と同じ効果を生成するのに、より大量の作用薬が必要とされる。良好
な臨床実務によると、本発明の化合物は、危険なまたは都合の悪い副作用を起こ
すことなく有効な食欲減退効果を与える濃度レベルで投与することが好ましい。
同様に、本発明の化合物を投与して、上述した様々な疾病、症状及び障害を治療
することができる。
【００２４】 治療学的に、本発明の化合物は一般に、食欲減退有効量の式Ｉの化合物または
その薬学的に許容される酸付加塩及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物
として与えられる。そのような治療に効果を奏する医薬組成物は、多量または少
量、例えば９５〜０．５％のすくなくとも一つの本発明の化合物を、薬学的担体
（その担体は、一つ以上の固形、半固形、または液体の、希釈剤、充填剤及び非
毒性でかつ不活性であり、薬学的に許容される処方添加物を含む）と組み合わせ
て含む。そのような医薬組成物は、単位剤型、すなわち、望ましい治療応答を生
ずるように計算されたフラクションまたは複数投与に相当する所定の薬剤量の物
理的に分離した単位剤型であることが好ましい。投薬単位は、１、２、３、４ま
たはそれ以上の単一用量、または単一用量の２分の１、３分の１または４分の１
を含むことができる。単一用量は、所定の投与計画（通常は、一日に１回、２回
、３回または４回投与される、一日投与量の全量、半量、３分の１量、４分の１
量）に従って、一以上の投薬単位の一回の投与により望ましい治療効果を奏する
のに充分な量を含むことが好ましい。また他の治療剤も含むことができる。投薬
単位あたり約５０〜１０００ｍｇの活性成分を与える医薬組成物が好ましく、従
来どおり、タブレット、ロゼンジ、カプセル、粉末、経皮パッチ、水性又は油性
懸濁剤、シロップ、エリキシル剤、及び水溶液として製剤される。好ましい経口
組成物は、タブレットまたはカプセル類であり、結合剤（例、シロップ、アカシ
ア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントゴムまたはポリビニルピロリドン）
、充填剤（例、ラクトース、糖、トウモロコシ澱粉、燐酸カルシウム、ソルビト
ールまたはグリシン）、潤滑剤（例、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリ
エチレングリコールまたはシリカ）、崩壊剤（例、澱粉）、及び湿潤剤（例、ラ
ウリル硫酸ナトリウム）のような従来の賦形剤を含んでもよい。従来の薬学的ビ
ヒクルを含む式Ｉ化合物の溶液又は懸濁液は通常、静脈内注射のための水溶液ま
たは筋肉内注射のための油性懸濁液のような非経口組成物に用いられる。非経口
投与の使用のための望ましい透明さ、安定性及び適合性を有するそのような組成
物は、０．１質量％〜１０質量％の活性化合物を水またはグリセリン、プロピレ
ングリコール、及びポリエチレングリコールのような多価アルコールまたはそれ
らの混合物に溶解することにより得られる。ポリエチレングリコール類は、分子
量が約２００〜１５００で、水及び有機液体のいずれにも溶解性で、非揮発性で
ある、通常液体のポリエチレングリコール類の混合物からなる。
【００２５】 （具体的実施態様の記載） 本発明を構成する化合物及びその製造方法は以下の実施例からより充分に明ら
かになるであろう。しかし、これらの実施例は単に例示を目的とするものであっ
て、本発明の範囲または観点を制限するものではない。
【００２６】 （一般的記載） 全ての接触水素添加は、パール水素添加装置（Parr Instrument Co.）を用い
て行った。バルブ間蒸留（bulb-to-bulb distillation）をクーゲルロール装置
（Aldrich）上で行った。溶媒化合物が認められる場合には、一晩アプデルハル
デン乾燥ピストル中でＥｔＯＨを７８℃で還流しながら、真空下乾燥することに
より固形物から除去した。全ての融点は、トーマスフーバー(Thomas Hoover)融
点計測装置を用いて測定し、未補正である。1Ｈ及び13ＣＮＭＲを、ブルーカー(
Bruker)ＡＭ−３００ＮＭＲ分光計を用いて、３００及び７５．５ＭＨｚでそれ
ぞれ測定した。使用したＮＭＲ溶媒は重クロロホルム（ＣＤＣｌ3）、メチル−
ｄ6−スルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ6）及び重水（Ｄ2Ｏ）を用いた。全てのマス
スペクトルは、特に記載しない限り、エレクトロスプレーイオン化により得た。
ＨＰＬＣ純度はシマズ(Shimadzu)ＨＰＬＣ上で決定した。
【００２７】 ＨＰＬＣ法による純度測定 出発％ Ｂ＝０ 最終％ Ｂ＝１００ グラジエント時間＝４分 流速＝４ｍＬ／分 波長＝２２０ 溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ−９０％Ｈ2Ｏ−０．１％ＴＦＡ 溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ−１０％Ｈ2Ｏ−０．１％ＴＦＡ カラム＝ＹＭＣ Ｃ１８ Ｓ５ ４．６×５０ ｍｍ
【００２８】 Ｉ．中間体の合成 Ａ．化合物III−ピペリジノスピロイソキノロン 実施例１：ベンジルピペリジン−スピロイソキノロン（IV）の合成 ポリ燐酸（１．５ｋｇ）中のフェニルアセトアミド（１００ｇ、７４０ｍｍｏ
ｌ）及び１−ベンジル−４−ピペリドン（１４０ｇ、７４０ｍｍｏｌ）の混合物
を含む、機械的攪拌機を備えた３口フラスコを、窒素雰囲気下１００℃で２４時
間加熱した。次に氷（２Ｌ）を徐々に加えて希釈し、混合物を冷却した。必要に
応じて氷を添加して溶液を冷却しながら、冷却した溶液にＮａＯＨペレットを徐
々に加えることによりｐＨ７に中和した。中和した溶液を次にＣＨ2Ｃｌ2で抽出
し、溶媒を減圧下除去した。残渣をｉ−ＰｒＯＨ（０．５Ｌ）から再結晶し、粗
生成物を得た。これを、ＣＨ2Ｃｌ2（２．０Ｌ）及びＭｅＯＨ（０．５Ｌ）中に
取り、物質がそれ以上溶解しなくなるまで還流した。この懸濁液を熱濾過し、濾
液中の極性不純物のみを除去し、濾過ケーキを、熱水で全ての色が消えるまで洗
浄した。この濾過ケーキを熱したｉ−ＰｒＯＨ中で固化し、次に冷却し、得られ
た固形物を濾過により集め、乾燥ピストル中で一晩乾燥し、IVをクリーム色固体
（１０７ｇ、４７％収率）として得た。（Cf: Berger, et al., U.S. Patent 3,
301,857, 1967）
【００２９】 実施例２：ピペリジン−スピロイソキノロン（III） 方法Ａ ２０％Ｐｄ（ＯＨ）2（パールマン（Pearlman's）触媒、５．０ｇ）を含む、
中間体IV（９．５ｇ、３１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）溶液をパール還
元装置中で、６０ｐｓｉで６４時間水素添加を行った。触媒をセライト濾過して
除去し、溶媒を濾液から減圧下除去した。残渣をＥｔＯＡｃ中で固化し、得られ
た白色固体を濾過により集め、化合物IIIを得た（６．２ｇ、９３％収率）。（C
f: U.S. 3,301,857, 上述）
【００３０】 実施例３：ピペリジン−スピロキノロン（III） 方法Ｂ 窒素雰囲気下、中間体化合物IV（１．０当量）及びプロトールスポンジ（Aldr
ich、１．０当量）のＣＨ2Ｃｌ2溶液を１０℃に冷却した。１−クロロエチルク
ロロホルメート（１．５当量）のＣＨ2Ｃｌ2溶液を３０分かけて滴下し、反応混
合物を２時間室温まで温めながら攪拌した。次に、減圧濾過による反応混合物の
クロマトグラフィーを行った（ＳｉＯ2：ＣＨ2Ｃｌ2／アセトン）。得られた白
色固体を次にＭｅＯＨ中に懸濁し、３０分間還流した。溶媒を次に減圧下除去し
、目的の生成物を塩酸塩として得た（７０％収率）。
【００３１】 Ｂ．式II型の化合物 １．２−ハロアルキル−２−フェニル−１，３−ジオキオラン類（XII） 実施例４：ケタール類（XII）合成の一般的方法 選択した４−クロロブチロフェノン（５．０ｍｍｏｌ）をエチレングリコール
（３．０ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（４ｍｇ）
を含む５０ｍＬのトルエン中に溶解し、一晩還流し、生成した水をディーンスタ
ークトラップで集めた。反応混合物を次に冷却し、水で洗浄し、及び有機抽出物
を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、その溶媒を減圧下除去した。残渣を次にクロマトグラ
フィー（ＳｉＯ2：ＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサン）にかけて、目的のケタール類を単離
した。
【００３２】 実施例５：２−（３−クロロプロピル）−２−フェニル−１，３−ジオキソラン 1 実施例４の方法において４−クロロブチロフェノンを用いて製造し、予想され
た生成物を無色油状物質として単離し、表題化合物を得た（６８％収率）。：Ｍ
Ｓ(DCl) m/z 227 (MH+); 1H NMR (CDCl) δ 7.43 (m, 2 H), 7.30 (m, 3 H), 4.
01 (m, 2 H), 3.77 (m, 2 H), 3.52 (t, 2 H, J = 6.6 Hz), 2.03 (m, 2 H), 1.
85 (m, 2 H); 13C NMR (CDCl3) δ 142.3, 128.3, 128.0, 125.7, 110.0, 64.6,
45.2, 37.8, 27.1. Anal. Calcd for C12H15ClO2: C, 63.58; H, 6.67. Found: C, 63.44; H, 6.62. 1 Willis, et al., J. Org. Chem., 1980, 45, 2489-2498
【００３３】 上記方法において適する４−クロロブチロフェノンを用いて、以下の(XII)化
合物を製造した。 実施例６：２−（３−クロロプロピル）−２−（４−メトキシフェニル）−１，
３−ジオキソラン2 この化合物を白色固体として得た（４１％収率）。：ＭＳ(DCl) m/z 257 (MH+ ): 1H NMR (CDCl3) δ 7.34 (d, 2 H, J= 8.7 Hz), 6.85 (d, 2 H, J = 9.0 Hz)
, 3.99 (m, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 3.76 (m, 2 H), 3.51 (t, 2 H, J = 6.6 Hz)
, 2.01 (m, 2 H), 1.82 (m, 2 H); 13C NMR (CDCl3) δ 159.4, 134.5, 127.0,
113.6, 110.0, 64.6, 55.4, 45.3, 37.9, 27.2 Anal Calcd for C13H17ClO3: C
, 60.82; H, 6.67. Found: C, 60.71; H, 6.55. 2 Li, et al., Huaxue Xuebao, 1990, 48, 913-919
【００３４】 実施例７：２−（３−クロロプロピル）−２−（４−フェノキシフェニル）−１
，３−ジオキソラン この化合物を薄い黄色の油状物質として得た（７８％収率）。：ＭＳ(DCl) m/
z 319.2 (MH+); 1H NMR (CDCl3) δ 7.36 (m, 4 H), 7.11 (t, 1 H, J= 8.4 Hz)
, 7.02 (d, 2 H, J = 7.8 Hz), 6.96 (d, 2 H, J = 8.7 Hz), 4.01 (m, 2 H), 3
.79 (m, 2 H), 3.54 (t, 2 H, J = 6.9 Hz), 2.03 (m, 2 H), 1.85 (m, 2 H); 1 3 C NMR(CDCl3) δ 157.3, 157.0, 137.1 , 129.9, 127.3, 123.6, 119.2, 118.3
, 110.0, 64.7, 45.3, 37.9, 27.2.
【００３５】 実施例８：２−（３−クロロプロピル）−２−（４−ブロモフェニル）−１，３
−ジオキソラン3 この化合物を無色油状物質として得た（９３％収率）。：ＭＳ(DCl) m/z 305,
307 (MH+); 1H NMR (CDCl3) δ 7.46 (d, 2 H, J = 8.7 Hz), 7.32 (d, 2 H, J
= 8.7 Hz), 4.01 (m, 2 H), 3.74 (m, 2 H), 3.52 (t, 2 H, J= 6.6 Hz), 1.98
(m, 2 H), 1.81 (m, 2 H); 13C NMR (CDCl3) δ 141.6, 131.5, 127.6, 122.2,
109.7, 64.7, 45.1, 37.7, 27.0. Anal. Calcd for C12H14BrClO2: C, 47.16; H
, 4.62 Found C, 47.45; H, 4.63.3 Knoz, et al., European Patent Application EP47923A, 1981
【００３６】 実施例９：２−（３−クロロプロピル）−２−（４−クロロフェニル）−１，３
−ジオキソラン4 表題化合物を無色油状物質として得た（４０％収率）。：ＭＳ(DCl) m/z 261,
263 (MH+): 1H NMR (CDCl3) δ 7.37 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.29 (d, 2 H, J
= 8.4 Hz), 4.00 (m, 2 H), 3.75 (m, 2 H), 3.52 (t, 2 H, J = 6.6 Hz), 2.0
0 (m, 2 H), 1.85 (m, 2 H); 13C NMR (CDCl3) δ 141.0, 134.0, 128.5, 127.3
, 109.7, 65.0, 45.1, 37.8, 27.0. Anal. Calcd for C12H14Cl2O2: C, 55.19;
H, 5.40; Found: C, 55.28; H, 5.44. 4 Li, et al., Huaxue Xuebao, 1990, 48, 913-919
【００３７】 実施例１０：ω−ハロアルキルアミン類（II）合成の一般的方法 ＮＨＲ1Ｒ2（１００ｍｍｏｌ）、α−ブロモ−ω−クロロアルカン（２００ｍ
ｍｏｌ）、及びＫ2ＣＯ3（１４ｇ、１００ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２００ｍＬ）
中の混合物を一晩還流した。得られた混合物を水中に溶解し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出
した。有機抽出物を次にクロマトグラフィー（ＳｉＯ2：ＣＨ2Ｃｌ2）にかけて
、単離された遊離塩基を１ＮＨＣｌ／Ｅｔ2Ｏで酸性化した。溶媒を除去した後
、残渣を乾燥ピストル中で一晩乾燥し、アルキルアミノアルキル化剤を得た。
【００３８】 実施例１１：Ｎ−３−クロロプロピル−Ｎ−メチルベンゼンメタンアミン塩酸塩 実施例１０の方法においてＮ−メチルベンゼンメタンアミンから出発し、生成
物を白色固体として得た（３０％収率）。MS m/z 198.3 (MH+); 1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 11.10 (br s, 1 H), 7.61 (m, 2 H), 7.42 (m, 3 H), 4.29 (m, 2 H), 3.
71 (t, 2 H, J = 6.3 Hz), 3.15, 3.05 (m, 2 H), 2.61 (s, 3 H), 2.22 (m, 2
H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 131.6, 130.4, 129.8, 129.1, 58.6, 52.5, 42.8, 3
5.9, 26.7, Anal Calcd for C11H16ClN・HCl: C, 56.42; H, 7.32; N, 5.98. Fou
nd: C, 56.49; H, 7.43; N, 5.88.
【００３９】 実施例１２：Ｎ−（３−クロロプロピル）−Ｎ−（フェニルメチル）ベンゼンメ
タンアミン塩酸塩 表題化合物を白色固体として得た（７％収率）。MS m/z 274.2 (MH+): 1H NMR
(DMSO-d6) δ 11.11 (br s, 1 H), 7.62 (m, 4 H), 7.44 (m, 6 H), 4.31 (m,
4 H), 3.62 (t, 2 H, J = 6.3 Hz), 3.00 (m, 2 H), 2.21 (m, 2 H); 13C NMR (
DMSO-d6) δ 131.4, 129.8, 129.5, 128.8, 56.2, 48.9, 42.4, 25.9. Anal. Ca
lcd for C17H20ClN・HCl・0.5 H2O: C, 63.95; H, 6.95; N, 4.39. Found: C, 63.
92; H, 6.62; N, 4.15.
【００４０】 実施例１３：Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルベンゼンメタンアミン 5 ＭｅＣＮ中（５０ｍＬ）の、Ｎ−メチルベンゼンメタンアミン（３．０ｇ、２
５ｍｍｏｌ）、２−クロロエタノール（３．０ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）、ＫＩ（１
０ｍｇ）及びＫ2ＣＯ3（４ｇ、３０ｍｍｏｌ）の混合物を４８時間還流した。反
応混合物を水にあけ、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機抽出物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）
し、溶媒を減圧下除去した。得られたアルコールを、バルブ間蒸留で単離し、無
色油状物質を得た（２．６ｇ、６３％収率）。MS m/z 166.2 (MH+); 1H NMR ( C
DCl3) δ 7.33 (m, 5 H), 3.61 (t, 2 H, J = 5.4 Hz), 2.86 (m, 1 H), 2.59 (
t, 2 H, J= 5.4 Hz), 2.22 (s, 3 H); 13C NMR (CDCl3) δ 138.8, 129.2, 128.
5, 127.4, 62.5, 58.6, 58.5, 41.7 Anal Calcd for C10H15NO・0.1 H2O: C, 7
1.91; H, 9.17; N, 8.39. Found: C, 71.57; H, 8.93; N, 8.15.
【００４１】 ＣＨ2Ｃｌ2中でメタンスルホニルクロリド及びピリジンで処理することにより
、メシレートアルキル化剤を得た。5 Ofner, J. Chem. Soc., 1950, 2158-2165
【００４２】 ３．ジフェニルエーテル型アルキル化剤（II） 実施例１４：ジフェニルエーテル型アルキル化剤の一般的合成方法（スキーム３
） 窒素雰囲気下、ジフェニルエーテル（８．５ｇ、５０ｍｍｏｌ）のＣＣｌ4（
１５０ｍＬ）溶液へ、ＡｌＣｌ3（７．３ｇ、５５ｍｍｏｌ）を添加し、チェリ
ーレッドの色の溶液とした。この反応物を１０℃に冷却し、ＣＣｌ4（５０ｍＬ
）中、２−クロロアセチルクロリド（４．０ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）または３−ク
ロロアセチルクロリド（４．８ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下した。
次に、得られた混合物を２時間攪拌しながら徐々に室温に温めた後、氷でクエン
チした。水性抽出物を捨てて、有機抽出物を水で洗浄し、乾燥して（Ｎａ2ＳＯ4 ）、その後溶媒を除去した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2：ヘキサン／
ＣＨ2Ｃｌ2）にかけ、目的の生成物を得た。
【００４３】 実施例１５：２−クロロ−１−（４−フェノキシフェニル）エタノン6 本化合物を白色固体として得た（６．４１ｇ、５２％収率）。MS (DCl) m/z 2
47 (MH+); 1H NMR (CDCl3) δ7.95 (d, 2 H, J = 9.0 Hz), 7.42 (t, 2 H, J =
7.5 Hz), 7.23 (t, 1 H, J = 7.2 Hz), 7.10 (d, 2 H, J = 7.8 Hz), 7.02 (d,
2 H, J = 8.7 Hz), 4.67 (s, 2 H); 13C NMR (CDCl3) δ 189.9, 163.0, 155.2,
131.2, 130.4, 128.8, 125.2, 120.6, 117.5, 46.0. Anal. Calcd for C14H11C
lO2: C, 68.16; H, 4.49. Found: C, 68.14; H, 4.59.6 脚注（３）参照
【００４４】 実施例１６：３−クロロ−１−（４−フェノキシフェニル）プロパン7 本化合物を白色固体として得た（４．０６ｇ、３１％収率）。MS (DCl) m/z 2
62 (MH+); 1H NMR (CDCl3) δ 7.94 (d, 2 H, J = 8.7 Hz), 7.41 (t, 2 H, J =
8.7 Hz), 7.22 (t, 1 H, J = 8.7 Hz), 7.10 (d, 2 H, J= 8.1 Hz), 7.03 (d,
2 H, J= 9.0 Hz), 3.93 (t, 2 H, J= 6.9 Hz), 3.43 (t, 2 H, J = 6.6 Hz); 13 C NMR (CDCl3) δ 195.5, 162.6, 155.5, 131.2, 130.6, 130.3, 125.0, 120.5,
117.5, 41.2, 39.0 Anal Calcd for C15H13ClO2: C, 68.10; H, 5.03. Found
: C, 68.77; H, 5.23. 7 Allen, et al., Canad. J. Res., 1933, 8, 440-443
【００４５】 II.式Ｉ生成物の合成 以下の合成方法は、式Ｉ生成物の合成を示すスキーム１における化合物IIIと
化合物IIのアルキル化剤との反応の一般的方法を示す。この一般的方法を用いる
具体例も後述する。 実施例１７：アルキル化反応の一般的方法 ＭｅＣＮ中の、適するアルキルヨウ化物、臭化物、塩化物またはメシレート（
II）（１．０当量）、Ｋ2ＣＯ3（１．０当量）及びＫＩまたはＮａＩ（アルキル
塩化物またはメシレートには０．１当量添加した）混合物を還流しながら２〜２
４時間攪拌した。反応混合物を直接シリカゲルカートリッジ上で濾過して精製す
るか、またはＣＨ2Ｃｌ2と水に分配し、有機抽出物をフラッシュクロマトグラフ
ィーに積載し、生成物をＣＨ2Ｃｌ2中ＭｅＯＨ：３０％ＮＨ3（９：１）の濃度
を変化させながら溶出した。溶媒除去後、ほとんどの単離生成物をＭｅＯＨ中に
溶解し、１ＮＨＣｌ／Ｅｔ2Ｏを用いて塩酸塩に変換した。これは一般に溶媒除
去後に行われるが、多くの場合には、得られた塩は容易にメタノール性溶液から
結晶化し、濾過により集められた。このようにして得られた生成物をさらに一晩
乾燥ピストル中で加熱した。
【００４６】 実施例１８：１’−［３−（４−フェノキシフェニル）−３−オキソプロピル］
スピロ［イソキノリン−１−（２Ｈ）−４’−ピペリジン−３−（４Ｈ）−オン
塩酸塩 IIIを、３−（４−フェノキシフェニル）−３−オキソプロピルクロリドによ
りアルキル化することにより、白色固体として本化合物を得た（７９％収率）。
MS m/z 441.5 (MH+); 1H NMR (DMSO-d6) δ 11.30 (br s, 1 H), 8.33 (s, 1 H)
, 8.05 (d, 2 H, J= 9.0 Hz), 7.47 (t, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.38 (t, 1 H, J=
9.0 Hz), 7.25 (m, 4 H), 7.12 (m, 4 H), 3.71 (t, 2 H, J = 7.2 Hz), 3.62 (
s, 2 H), 3.48 (m, 6 H), 2.63 (m, 2 H), 1.97 (m, 2 H); 13C NMR (DMSO-d6)
δ 195.2, 169.7, 161.6, 154.9, 137.9, 132.1, 130.8, 130.7, 130.4, 128.1,
127.7, 127.0, 124.9, 123.4, 120.0, 117.3, 53.9, 50.9, 47.3, 36.0, 34.2,
32.7 Anal Calcd for C28H28N2O3・1.0 HCl・0.5 H2O: C, 69.20; H, 6.22; N,
5.76. Found: C, 69.17; H, 6.14; N, 5.71.
【００４７】 実施例１９：１’−［３−（４−ブロモフェニル）−３−オキソプロピル］スピ
ロ［イソキノリン−１−（２Ｈ）−４’−ピペリジン−３−（４Ｈ）−オン］ IIIと、３−クロロ−４’−ブロモプロピオフェノンからの生成物を白色固体
として単離した（５８％収率）。MS m/z 428.4 (MH+); 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.
94 (d, 2 H, J = 9.0 Hz), 7.86 (s, 1 H), 7.74 (d, 2 H, J = 8.7 Hz), 7.40
(m, 1 H), 7.23 (m, 3 H), 3.55 (s, 2 H), 3.22 (t, 2 H, J = 6.9 Hz), 2.76
(m, 4 H), 2.53 (m, 2 H), 1.99 (m, 2 H), 1.70 (m, 2 H); 13C NMR (DMSO-d6)
δ 198.7, 170.0, 140.5, 135.8, 132.5, 131.8, 130.0, 127.8, 127.2, 127.1
, 126.7, 123.1, 55.2, 52.7, 48.0, 36.8, 36.1, 35.9. Anal. Calcd for C22H 23 BrN2O2・0.25 H2O: C, 61.19; H, 5.49; N, 6.49. Found: C, 61.21; H, 5.29;
N, 6.29.
【００４８】 実施例２０：１’−［２−［（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−２−オキ
ソエチル］スピロ［イソキノリン−１−（２Ｈ）−４’−ピペリジン−３−（４
Ｈ）−オン］ IIIの、２−ブロモ−４’−フェニルアセトフェノンによるアルキル化反応混
合物を水で希釈し、濾過した。このようにして集めた固体を酢酸エチル中で固化
し、濾過して集め、褐色固体を得た（５６％収率）。MS m/z 411.3 (MH+); 1H N
MR (DMSO-d6) δ 8.11 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.84 (m, 3 H), 7.76 (d, 2 H,
J= 6.9 Hz), 7.52 (t, 2 H, J =6.9 Hz), 7.47 (m, 2 H), 7.26 (m, 3 H), 3.94
(br s, 2 H), 3.57 (s, 2 H), 2.82 (m, 2 H), 2.69 (m, 2 H), 2.08 (m, 2 H)
, 1.74 (m, 2 H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 196.7, 170.1, 144.5, 140.5, 138.9,
134.7, 132.5, 129.1, 128.9, 128.4, 127.8, 127.0, 126.8, 126.7, 123.1, 6
3.9, 54.9, 48.3, 36.8, 35.9. Anal calcd for C27H26N2O2・0.7 H2O: C, 76.6
4; H, 6.53; N, 6.62 Found C, 76.64; H, 6.40; N, 6.61
【００４９】 実施例２１：１’−［２−（４−ブロモフェニル）−２−オキソエチル］スピロ
［イソキノリン−１−（２Ｈ）−４’−ピペリジン−３−（４Ｈ）−オン］ IIIを、２，４’−ジブロモアセトフェノンでアルキル化した後、表題化合物
を上述した方法により単離して白色固体を得た（７９％収率）。MS m/z 413.3 (
MH+); 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.94 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.80 (s, 1 H), 7.73
(d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.41 (m, 1 H), 7.24 (m, 3 H), 3.86 (s, 2 H), 3.54
(s, 2 H), 2.76 (m, 2 H), 2.60 (m, 2 H), 2.02 (m, 2 H), 1.69 (m, 2 H); 1 3 C NMR (DMSO-d6) δ 196.9, 170.4, 140.8, 135.2, 132.9, 132.0, 130.6, 128
.2, 127.6, 127.4, 127.1 , 123.4, 64.3, 55.2, 48.6, 37.2, 36.3. Anal. Cal
cd for C21H21BrN2O2・0.3 H2O: C, 60.24; H, 5.20; N, 6.69. Found: C, 60.22
; H, 5.23; N, 6.71.
【００５０】 実施例２２：１’−［２−（４−フェノキシフェニル）−２−オキソエチル］ス
ピロ［イソキノリン−１−（２Ｈ）−４’−ピペリジン−３−（４Ｈ）−オン］
塩酸塩 IIIと２−クロロ−４’−フェノキシアセトフェノンとの反応により得られた
表題化合物を白色固体として単離した（７８％収率）。MS m/z 427.4 (MH+). An
al. Calcd for C27H26N2O3・HCl・0.5 H2O: C, 68.71; H, 5.98; N,5.94. Found:
C, 68.72; H,5.98; N, 5.86.
【００５１】 実施例２３：１’−［２−［ビス（フェニルメチル）アミノ］エチル］スピロ［
イソキノリン−１−（２Ｈ）−４’−ピペリジン−３−（４Ｈ）−オン］塩酸塩 表題化合物を、IIIとＮ，Ｎ−ジベンジル−２−クロロエチルアミンとの反応
から得た後、上述した方法により単離して白色固体を得た（６６％収率）。MS m
/z 440.4 (MH+). Anal. Calcd for C29H33N3O・2.0 HCl・H2O: C, 65.66; H, 7.03
; N, 7.92. Found: C, 65.66; H, 7.02; N, 7.64.
【００５２】 以下の合成手法は、スキーム２に示される、式Ｉの化合物（式中Ｒは である）を合成するためのケタール前躯体の加水分解の一般的方法を示す。具体
的実施例も後述する。
【００５３】 実施例２４：ケタール生成物加水分解の一般的方法 ケタール生成物（XI）を、最小量のＴＨＦ：１ＮＨＣｌ（２：１）に溶解し、
３０分間還流した。反応混合物を次に塩基性（飽和Ｎａ2ＣＯ3）にし、ＣＨ2Ｃ
ｌ2で抽出した。有機抽出物を次に乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）し、１当量の１ＮＨＣ
ｌ／Ｅｔ2Ｏをそれぞれ加えた。得られた式Ｉ生成物の塩酸塩をこれらの溶液か
ら結晶化し、濾過により集め、乾燥ピストル中で一晩乾燥した。
【００５４】 実施例２５：１’−（４−フェニル−４−オキソブチル）スピロ［イソキノリン
−１−（２Ｈ）−４’−ピペリジン−３−（４Ｈ）−オン］塩酸塩 表題化合物を、ケタール生成物（XI）の加水分解により、白色固体として得た
（４５％収率）。MS m/z 363.2 (MH+); ＨＰＬＣ純度 95.9%.
【００５５】 実施例２６：１’−［４−（４−メトキシフェニル）−４−オキソブチル］スピ
ロ［イソキノリン−１−（２Ｈ）−４’−ピペリジン−３−（４Ｈ）−オン］塩
酸塩 表題化合物を、相当するジオキランから誘導し、白色固体として得た（９８％
収率）。MS m/z 393.2 (MH+); ＨＰＬＣ純度 91.3%.
【００５６】 実施例２７：１’−［４−（４−フェノキシフェニル）−４−オキソブチル］ス
ピロ［イソキノリン−１−（２Ｈ）−４’−ピペリジン−３−（４Ｈ）−オン］
塩酸塩 相当するジオキランの脱保護により表題化合物を白色固体として得た（quant.
）。MS m/z 455.2 (MH+); HPLC純度 95.3%.
【００５７】 実施例２８：１’［４−（４−ブロモフェニル）−４−オキソブチル］スピロ［
イソキノリン−１−（２Ｈ）−４’−ピペリジン−３−（４Ｈ）−オン］塩酸塩 実施例８のジオキランによりアルキル化してケタール前躯体を合成し、これを
上述した方法により目的のケトン生成物に加水分解を行い、遊離塩基を白色固体
として得て表題化合物を合成した（４８％収率、２工程）。MS m/z 441.2, 443.
3 (MH+); 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.93 (d, 2 H, J = 8.7 Hz), 7.74 (m, 3 H), 7
.27 (m, 2 H), 7.20 (m, 1 H), 7.10 (m, 1 H), 3.51 (s, 2 H), 3.17 (t, 2 H,
J= 7.5 Hz), 2.61 (m, 2 H), 2.39 (m, 4 H), 1.85 (m, 2 H), 1.68 (m, 2 H);
13C NMR (DMSO-d6) δ 198.8, 169.9, 140.5, 136.3, 132.5, 131.7, 130.1, 1
27.8, 127.0, 126.8, 126.6, 122.9, 57.0, 55.2, 47.9, 36.8, 35.9, 35.6, 22
.2. Anal. Calcd for C23H25BrN2O2: C, 62.59; H, 5.71; N, 6.35; Found: C,
62.42; H, 5.85; N, 6.27
【００５８】 実施例２９：１’−［４−（４−クロロフェニル）−４−オキソブチル］スピロ
［イソキノリン−１−（２Ｈ）−４’−ピペリジン−３−（４Ｈ）−オン］塩酸
塩 相当するジオキランの脱保護により表題化合物を白色固体として得た（８６％
収率）。MS m/z 397.2, 399.3 (MH+); ＨＰＬＣ純度 90.2%
【００５９】 以下の合成方法は、さらにＲとしてアリールハライド基を有する式Ｉ生成物の
構造的生成（structural elaboration）を示す。方法はスキーム４に示される通
りである。この方法のいくつかの具体例は一般的方法の後に示す。
【００６０】 実施例３０：式Ｉ生成物合成の他の一般的方法 アリールブロマイド基を有する式Ｉの化合物（１．０当量）、フェニルボロン
酸（１．１当量）及びＰｄ（ＰＰｈ3）4（０．０５当量）の、ＥｔＯＨ：２ＭＮ
ａ2ＣＯ3）（１：１、５０ｍｌ／ｅｑ）中の溶液を１〜１８時間還流した。反応
混合物を冷却し、３０％Ｈ2Ｏ2水溶液（５ｍｌ／ｅｑ）を添加し、１時間さらに
攪拌した（反応混合物へはＨ2Ｏ2を添加せず、４−フェニル−フェニル化合物が
生成した）。反応混合物を次にＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、有機抽出物を乾燥し（Ｎａ 2 ＳＯ4）、溶媒を除去した。残渣を次にフラッシュクロマトグラフィーにかけた
（ＳｉＯ2：ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／３０％ａｑ．ＮＨ3）。溶媒を除去後、残渣
をＣＨ2Ｃｌ2中に溶解し、これに１ＮＨＣｌ／Ｅｔ2Ｏ（１当量）を添加した。
ビフェニル生成物をこれらの溶液から結晶化し、濾過により集め、乾燥ピストル
中で一晩乾燥した。
【００６１】 実施例３１：１’−［２−［（１，１’−ビフェニル）−３−イル］−２−オキ
ソエチル］スピロ［イソキノリン−１−（２Ｈ）−４’−ピペリジン−３−（４
Ｈ）−オン］塩酸塩 表題化合物を、Ｒが３−ブロモフェナシル基である化合物から合成し、褐色固
体として得た（２２％収率）。MS m/z 411.4 (MH+); 1H NMR (DMSO-d6) δ 10.3
2 (br s, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 8.08 (d, 1 H, J = 7.8 Hz),
8.02 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 7.77 (t, 2 H, J = 7.2 Hz), 7.55 (m, 2 H), 7.4
8 (m, 2 H), 7.37 (m, 2 H), 7.30 (m, 2 H), 5.16 (br s, 2 H), 3.63 (s, 2 H
), 3.59 (m, 2 H), 3.50 (m, 2 H), 2.63 (m, 2 H), 2.03 (m, 2 H); 13C NMR (
DMSO-d6) δ 191.5, 170.0, 141.0, 188.9, 138.2, 134.5, 132.9, 132.3, 129.
8, 129.2, 128.8, 128.2, 127.7, 127.0, 126.9, 126.5, 123.2, 53.6, 48.9, 4
8.6, 36.2, 33.7. Anal Calcd for C27H26N2O2・HCl・1.2 H2O: C, 69.21; H, 6.
32; N, 5.98. Found: C, 69.19; H, 6.10; N, 6.05.
【００６２】 実施例３２：１’−［３−［（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−３−オキ
ソプロピル］スピロ［イソキノリン−１−（２Ｈ）−４’−ピペリジン−３−（
４Ｈ）−オン］塩酸塩 表題化合物を、Ｚが４−ブロモフェナシルプロピルである式Ｉの化合物から合
成し、白色固体として得た（１５％収率）。MS m/z 425.3 (MH+): 85.7%. ＨＰ
ＬＣ純度
【００６３】 実施例３３：１’−［４−［（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−４−オキ
ソブチル］スピロ［イソキノリン−１−（２Ｈ）−４’−ピペリジン−３−（４
Ｈ）−オン］塩酸塩 表題化合物を、Ｚが４−ブロモフェナシルブチルである式Ｉの化合物から合成
し、白色固体として得た（５３％収率）。MS m/z 439.3 (MH+): 98.6% ＨＰＬＣ
純度
【００６４】 実施例３４：１’−［２−［（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−２−ヒド
ロキシエチル］スピロ［イソキノリン−１−（２Ｈ）−４’−ピペリジン−３−
（４Ｈ）−オン］塩酸塩 Ｚが４−ブロモフェナシルエチルである式Ｉの化合物（２０５ｍｇ、０．５０
ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ洗浄したラネーニッケルのＭｅＯＨ（３０ｍＬ）懸濁液
を、パール装置中で、５０ｐｓｉにおいて２時間水素添加し、及び触媒をセライ
ト上で濾過して除去した。濾液を、ＳＣＸカチオン交換カートリッジを通して、
中性不純物を除去し、次に目的の生成物をＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：３０％ａｑ．
ＮＨ3（９７．５：２．３：０．２）で溶出した。溶媒を除去した後、残渣をＭ
ｅＯＨ中に溶解し、１ＮＨＣｌ／Ｅｔ2Ｏ（０．５ｍＬ）と混合した。溶媒を減
圧下除去し、ラセミアルコール生成物を白色固体として得た（４２ｍｇ、１９％
収率）。MS m/z 413.3 (MH+): 1H NMR (DMSO-d6) δ 10.34 (br s, 1 H), 8.26
(s, 1 H), 7.70 (m, 4 H), 7.53 (m, 2 H), 7.43 (m, 2 H), 7.33 (m, 4 H), 7.
24 (m, 1 H), 6.35 (d, 1 H, J= 3.9 Hz), 5.3 (m, 1 H), 3.67 (m, 2 H), 3.61
(s, 2 H), 3.56 (m, 2 H), 3.29 (m, 2 H), 2.65 (m, 2 H), 1.99 (m, 2 H); 1 3 C NMR (DMSO-d6) δ 169.8, 140.8, 139.8, 138.1, 132.1, 129.0, 128.1, 127
.7, 126.7, 126.6, 123.3, 53.8, 48.8, 48.6, 46.9, 36.0, 34.0. Anal. Calc
d for C27H28N2O2・HCl・0.75 H2O: C, 70.12; H, 6.65; N, 6.06. Found: C, 70.
26; H, 6.66; N, 5.82.
【００６５】 実施例３５：受容体結合アッセイ ＮＰＹ Ｙ5受容体のヒトｃＤＮＡはバキュロウィルス中でＰＲ−コレクトされ
（PR-corrected）、次にこれを用いて、“Ｈｉ５”（ＢＴＩ−ＴＮ−５ＢＩ−４
）昆虫細胞に４８時間インキュベートして感染させた。細胞を収穫し、ヨウ素−
１２５−ラベル化−ＰＹＹ（［125Ｉ］ＰＹＹ）を放射線リガンドとして用いた
結合アッセイに用いた。飽和結合に、０．５〜１００ｎＭ［125Ｉ］ＰＹＹを用
いた。１０００ｎＭの非ラベル化したＰＹＹの存在下で非特異的結合を測定し、
それは全結合の２０％より低かった。 上述した方法を用いて、多数の式Ｉ生成物を合成した。そのリストを表１に示
す。
【００６６】
【表１】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 3/10 Ａ６１Ｐ 3/10 5/00 5/00 7/12 7/12 9/00 9/00 11/06 11/06 13/12 13/12 25/00 25/00 25/08 25/08 25/18 25/18 25/20 25/20 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 29/00 29/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ， ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，Ｋ Ｇ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ， ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｄ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ， ＺＷ (72)発明者 アンタル イルディコ アメリカ合衆国 コネチカット州 06410 チェシャー クァリー ヴィレッジ ロ ード 95 (72)発明者 ギュポーニ レア エム アメリカ合衆国 コネチカット州 06033 グランストンバリー イースト レイク ショアー トレイル 96 (72)発明者 ストッフェル ロバート エイチ アメリカ合衆国 コネチカット州 06517 ハンデン マイラ ロード 51 (72)発明者 ブルース メア アメリカ合衆国 コネチカット州 06492 ウォーリンフォード タンクウッド ロ ード 76 Ｆターム(参考） 4C065 AA14 BB09 DD02 EE02 HH01 JJ01 KK01 KK04 PP03 4C086 AA01 AA02 AA03 CB09 MA01 MA04 NA14 ZA03 ZA12 ZA15 ZA18 ZA36 ZA45 ZA66 ZA81 ZC02

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉで表される化合物及びその薬学的に許容される酸付加塩
    及び／又はそれらの水和物； 式中、ＺはＣ9-10アルキル、Ｃ2-6アルケニル、及び−ＡＲから選択され、 前記式において、ＡはＣ1-6アルカンジイルまたはＣ2-6アルケンジイルであり、
    及びＲは−ＯＨ、−ＣＨ（ＯＭｅ）2、−ＮＲ1Ｒ2、１−アダマンチル、 であり、 前記式において、Ｒ1及びＲ2は独立にＨ、ベンジル及びＣ1-4アルキルから選択
    され、及びＲ3は水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、−ＮＲ1Ｒ2、ハロゲ
    ン、フェニル、フェノキシ及び−Ｏ2Ｃ−フェニルから選択されるが、 ただし、Ｒが を表す場合には、Ｒ3はＨではなく、及びＲが を表す場合には、Ｒ3はＨ、ハロゲンまたはアルコキシではない。
  2. 【請求項２】 Ａがメチルまたはエチル基である、請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒが である、式Ｉの化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ3がフェニル環のパラ位に結合している、請求項３記載の
    化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ3がフェニルまたはフェノキシである、請求項４記載の化
    合物。
  6. 【請求項６】 哺乳類において、体重減少を促進し、かつ摂食障害を治療す
    る方法であって、式Ｉで表される化合物及びその薬学的に許容される酸付加塩及
    び／又はそれらの水和物の食欲減退有効量を哺乳類宿主に投与することを含む上
    記方法； 式中、ＺはＣ9-10アルキル、Ｃ2-6アルケニル、及び−ＡＲから選択され、 前記式において、ＡはＣ1-6アルカンジイルまたはＣ2-6アルケンジイルであり、
    Ｒは−ＯＨ、−ＣＨ（ＯＭｅ）2、−ＮＲ1Ｒ2、１−アダマンチル、 であり、 前記式において、Ｒ1及びＲ2は独立にＨ、ベンジル及びＣ1-4アルキルから選択
    され、及びＲ3は水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、−ＮＲ1Ｒ2、ハロゲ
    ン、フェニル、フェノキシ及び−Ｏ2Ｃ−フェニルから選択される。
  7. 【請求項７】 哺乳類において、体重減少を促進し、かつ摂食障害を治療す
    る方法であって、請求項１に記載の化合物の食欲減退有効量を哺乳類宿主に投与
    することを含む上記方法。
  8. 【請求項８】 哺乳類において、体重減少を促進し、かつ摂食障害を治療す
    る方法であって、請求項５に記載される化合物の食欲減退有効量を哺乳類宿主に
    投与することを含む上記方法。
  9. 【請求項９】 哺乳類における体重減少の促進及び摂食障害の治療用医薬組
    成物であって、請求項１に記載される式Ｉの化合物の食欲減退有効量と薬学的に
    許容される担体を含む上記組成物。
  10. 【請求項１０】 哺乳類における体重減少の促進及び摂食障害の治療用医薬
    組成物であって、請求項５に記載される化合物の食欲減退有効量と薬学的に許容
    される担体を含む上記組成物。
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