WO2007007846A1 - ベンジルアミン誘導体の製造方法 - Google Patents

ベンジルアミン誘導体の製造方法 Download PDF

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WO2007007846A1
WO2007007846A1 PCT/JP2006/313997 JP2006313997W WO2007007846A1 WO 2007007846 A1 WO2007007846 A1 WO 2007007846A1 JP 2006313997 W JP2006313997 W JP 2006313997W WO 2007007846 A1 WO2007007846 A1 WO 2007007846A1
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WO
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group
lower alkyl
alkyl group
substituent
chemical
Prior art date
Application number
PCT/JP2006/313997
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Masaaki Nagasawa
Masakazu Murata
Nobuo Kawase
Ryu Nakao
Daisuke Nakano
Original Assignee
Zeria Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. filed Critical Zeria Pharmaceutical Co., Ltd.
Publication of WO2007007846A1 publication Critical patent/WO2007007846A1/ja

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/77—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/78—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a novel method for producing a benzylamine derivative and a novel intermediate compound used in the method.
  • the benzylamine derivative represented by the following general formula (A) has excellent tachycun antagonism, particularly substance P antagonism, antagonism against neurocun A and B, and irritable bowel syndrome (IBS: Irritable Bowel Syndrome), known to be useful for the treatment of diseases such as pain, anxiety, obstructive bronchial disease, headache, vomiting (see Patent Document 1)
  • Patent Document 1 discloses a process for producing a benzaldehyde derivative from a commercially available benzaldehyde via a 2-methylaminopentenol derivative.
  • the synthesis method described in Patent Document 1 requires many steps, and the development of a manufacturing method that is industrially superior has been demanded.
  • Patent Document 1 International Publication No. 2005Z012248 Pamphlet
  • an object of the present invention is to provide an industrially advantageous method for producing a benzylamine derivative.
  • R 1 represents a lower alkyl group, an aryl group or an aralkyl group
  • R 2 represents a lower alkyl group which may have a substituent
  • R 3 represents a lower alkyl group or a substituent.
  • X 1 and X 2 are (Indicates hydrogen atom or halogen atom)
  • Nono Ride formula (1 3) which comprises reacting a (R 4 COX 3)
  • the compound represented by formula (15) is oxidized in the presence of a ruthenium catalyst.
  • the present invention is characterized by reacting 1-benzylpiperidin-4-one (16) with 2 phenylacetamide (17) in the presence of an acid. , 2, 3, 6-tetrahydropyridine 4 yl) 2 ferroacetamide (18) or a salt thereof is provided.
  • the present invention isolates N- (1-Benzylue 1, 2, 3, 6-tetrahydropyridine-4-yl) 2 phenylacetamide (18) obtained by the above method.
  • 2H spiro [isoquinoline 1, 1, 4, 1 piperidine] — 3 (4H), characterized by subjecting to ring closure reaction to obtain spiro compound (19) and then reducing the compound (19).
  • ) Provides a method for producing ONE (20) or a salt thereof.
  • the present invention provides ⁇ - (1-benzyl-1,1,2,3,6-tetrahydropyridine-1-yl).
  • —2 Ferulecetamide or a salt thereof.
  • the benzylamine derivative can be produced with a small number of steps and in a high yield, which is suitable for industrial production. Further, by crystallizing this as an acid addition salt, an optically active benzylamine derivative with extremely high optical purity can be obtained.
  • FIG. 1 is a diagram showing the results of powder X-ray diffraction measurement of compound (21 ′) ⁇ 1 ⁇ 2 L tartrate.
  • examples of the lower alkyl represented by R 1 and R 3 include a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, Examples thereof include a butyl group, a t-butyl group, a pentyl group, and a hexyl group. Of these, a methyl group is particularly preferable.
  • Examples of the aryl group represented by R 1 and R 4 include aryl groups having 6 to 14 carbon atoms, such as a phenyl group and a naphthyl group.
  • R 4 is preferably a phenyl group.
  • Alkyl groups such as ferro-C alkyl group, naphthyl C—C alkyl group. And the like. Of these, a benzyl group and a phenethyl group are particularly preferable. In the formula, as R 1 , lower alkyl is preferable, and a methyl group is particularly preferable.
  • the lower alkyl group may have a substituent represented by R 2 , and examples thereof include the same linear or branched alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms as described above, preferably methyl. It is a group.
  • examples of the group that can be substituted with the lower alkyl group include 1 to 3 halogen atoms.
  • the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom, and a fluorine atom is preferred.
  • Specific examples of the lower alkyl group which may have a substituent include a monofluoromethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, and a 2,2,2-trifluoroethyl group.
  • Examples of the aryl group having the substituent represented by R 3 include aryl groups having 6 to 14 carbon atoms as described above.
  • Examples of the group that can be substituted on the aryl group include 1 to 3 groups such as a halogen atom, a nitro group, a lower alkyl group, and a lower alkoxy group.
  • Examples of the halogen atom include the same halogen atoms as described above.
  • Examples of the lower alkyl group include linear or branched alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms as described above.
  • Examples of the lower alkyloxy group include linear or branched alkoxy groups having 1 to 6 carbon atoms, such as methoxy group, ethoxy group, n-propoxy group, isopropoxy group, n-butoxy group, isobutoxy group. Group, sec-butoxy group, tert-butoxy group, n-pentyloxy group, isopentyloxy group, n-hexyloxy group and the like.
  • R 3 is preferably a lower alkyl group, and particularly preferably a methyl group.
  • the lower alkyl group represented by R 4 the same linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or a cycloalkyl group having a carbon number of 3 to 7.
  • the cycloalkyl group include a cyclopropyl group, a cyclopropylmethyl group, a cyclobutylmethyl group, a cyclopropylethyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, and a cycloheptyl group.
  • examples of good ⁇ Amino groups also, an amino group, a lower Arukirua amino group, a di-lower alkylamino group, Hue - Ruamino group.
  • examples of the lower alkyl group that can be substituted for the amino group include a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms.
  • an alkyl-substituted amino group And methylamino group, ethylamino group, n-propylamino group, isopropylamino group, n-butylamino group, n-pentylamino group, cyclopropylamino group, dimethylamino group, dimethylamino group, di-n-propylamino group, etc. .
  • R 4 is preferably an aryl group, particularly a phenyl group.
  • Examples of the halogen atom represented by Xi X 3 include the same halogen atoms as described above, and a chlorine atom is preferable.
  • the salt of the benzylamine derivative is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt, but acid addition salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, hydrobromide, p-toluenesulfonic acid, and the like. Examples thereof include salts, methanesulfonate, fumarate, hibenzate, succinate, tartrate, lactate and the like, and hibenzate and tartrate are preferred.
  • the benzylamine derivative or a salt thereof includes a solvate thereof.
  • the benzylamine derivative or a salt thereof has an optically active substance based on an asymmetric carbon atom or the like, but includes a shift between the optically active substance and a mixture thereof.
  • the benzylamine derivative or a salt thereof of the present invention can be produced, for example, by passing an optically active ethylenediamine derivative (8) as an intermediate as shown below.
  • the compound (8) is a specific example. Specifically, it can be produced by the following method.
  • R 1 represents a lower alkyl group, an aryl group or an aralkyl group
  • R 3 represents a lower alkyl group, an aryl group or an aralkyl group which may have a substituent
  • X 1 and X 2 represents a hydrogen atom or a halogen atom
  • X 4 and X 5 represent a halogen atom
  • * represents an asymmetric carbon atom
  • halogen atom represented by X 4 and X 5 examples include the same halogen atoms as described above, preferably a bromine atom and a chlorine atom.
  • the attached carbon atom is an asymmetric carbon atom.
  • the configuration of the asymmetric carbon may be either the R configuration or the S configuration, but is preferably the S configuration.
  • examples of the tertiary amine used for forming the aziridine ring include trimethylamine, triethylamine, tri-n-butylamine, N, N-dimethylaniline, and preferably triethylamine.
  • halogen is first added to triarylphosphine in ethyl acetate, acetonitrile, or a mixed solvent thereof to prepare a triarylphosphine-halogen adduct, and then compound (4) and tertiary amine are added. It is preferable to do it at 30-60 ° C! /.
  • the compound (5) is converted into an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid; formic acid, acetic acid, ⁇ -toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, camphorsulfonic acid.
  • an organic acid such as trifluoroacetic acid, preferably a sulfonic acid, particularly preferably methanesulfonic acid
  • the aziridine ring is opened with a primary amine to give a compound (
  • reaction 6) can be obtained.
  • the reaction is preferably performed under non-aqueous conditions.
  • the primary amines used herein include lower alkylamines such as methylamine and ethylamine; aralkylamines such as benzylamine; Examples thereof include phosphorus, and methylamine is preferable.
  • the racemic compound (6) can be led to an optically active substance by a general optical resolution method.
  • compound (6) is reacted with an optical resolving agent such as (+)-di-p-toluoyl-D-tartaric acid (hereinafter referred to as “(+)-DTTA”) in an alcohol solvent such as isopropanol.
  • an optical resolving agent such as (+)-di-p-toluoyl-D-tartaric acid (hereinafter referred to as “(+)-DTTA”) in an alcohol solvent such as isopropanol.
  • the obtained diastereomeric salt (7) can be further improved in optical purity by recrystallization. That is, a compound having a high optical purity can be obtained by dissolving a diastereomeric salt in an organic solvent such as ethyl acetate, crystallizing, cooling filtration, drying and purifying.
  • an organic solvent such as ethyl acetate, crystallizing, cooling filtration, drying and purifying.
  • the diastereomeric salt (7) thus obtained is treated with a base such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, etc., and then extracted with a solvent using toluene or the like.
  • a base such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, etc.
  • the method for producing a benzylamine derivative or a salt thereof of the present invention can be represented, for example, by the following reaction formula.
  • R 1 represents a lower alkyl group, an aryl group or an aralkyl group
  • R represents a lower alkyl group which may have a substituent
  • R 3 represents a lower alkyl group or a substituent
  • R 4 may have a lower alkyl group, an aryl group, an aralkyl group or a substituent, may represent an amino group
  • X 1 and X 2 represent hydrogen.
  • the reaction of the optically active substance (8) with acid and ride (10) is carried out by alkali metal carbonates such as potassium carbonate and sodium carbonate; alkali metal hydroxides such as potassium hydroxide and sodium hydroxide; or sodium hydride. It is preferably carried out in the presence of a base such as an alkali metal hydride such as potassium hydride or lithium hydride.
  • the base is used in an amount of 1 to: 1 mol of the optically active compound (8), preferably 1 to 4 mol, particularly preferably 1 to 4 mol.
  • the solvent used in the reaction is not particularly limited.
  • aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and black mouth form
  • acetonitrile N, N dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, etc.
  • aprotic polar solvents preferably toluene.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is usually ⁇ 110 ° C. to ⁇ 10 ° C., preferably ⁇ 80 ° C. to 40 ° C.
  • the reaction time is not particularly limited, but is usually 1 minute to 12 hours, preferably 5 minutes to 4 hours.
  • the acid and ride (10) used in the reaction are known compounds.
  • the carboxylic acid (9) is added to a hydrocarbon solvent such as toluene; an ether solvent such as tetrahydrofuran; It can be obtained by reacting a catalytic amount of N, N dimethylformamide (DM F) with a halogenating agent such as phosphorus or phosphorus pentachloride.
  • DM F N, N dimethylformamide
  • the amount of acid or ride used is preferably 1 to 2 mol, particularly preferably 1.3 to 1.5 mol, per 1 mol of compound (8).
  • the reaction of the amido compound (11) with the acid halide (12) is carried out in the presence of a tertiary amine such as pyridine, triethylamine, dimethylamine or dimethylaminopyridine, particularly in the presence of triethylamine. Preferably it is done.
  • a tertiary amine such as pyridine, triethylamine, dimethylamine or dimethylaminopyridine, particularly in the presence of triethylamine.
  • the amount of tertiary amine used is 1 mol of Compound (12). It is particularly preferable to use 1 to 2 mol, and it is particularly preferable to use 1.3 to 1.5 mol.
  • the acid halide (12) is preferably used in an amount of 1 to 3 moles per 1 mole of the compound (11), particularly for 1.3 to 1.5 monolayers. .
  • the solvent used in the reaction is not particularly limited, but examples thereof include aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and black mouth form; acetonitrile, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide. And aprotic polar solvents such as toluene are preferred.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is usually room temperature to 80 ° C, preferably 50 ° C to 70 ° C.
  • the reaction time is not particularly limited, but is usually 0.5 to 48 hours, preferably 2 to 24 hours.
  • Compound (13) is obtained by reacting compound (13) with an oxidizing agent in the presence of a ruthenium catalyst to obtain a mixture of compounds (14) and (15), followed by further oxidation.
  • ruthenium catalysts used in the reaction include RuCl,
  • the amount of the -um catalyst used is preferably 1 to 7% mol, particularly preferably 3 to 4% mol, relative to 1 mol of the compound (13).
  • the oxidizing agent used in the reaction for example, sodium periodate, sodium hypochlorite, Oxone (registered trademark) and the like are preferable.
  • the amount of the oxidizing agent used is preferably 1 to 3 moles, and more preferably 1.5 to 2 moles, relative to 1 mole of the compound (13).
  • solvent used in the reaction examples include -tolyl such as acetonitrile; ethers such as jetyl ether and tetrahydrofuran; alcohols such as methanol and ethanol; water and the like, preferably acetonitrile. Moreover, you may mix and use these.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is usually 0 ° C to 50 ° C, preferably 10 ° C to 30 ° C.
  • the reaction time is not particularly limited, but is usually 5 minutes to 24 hours, preferably 10 minutes to 9 hours. It is.
  • the reaction between the aldehyde (15) and the compound (20) is carried out in the presence of an acid in the presence of sodium triacetoxybo It is performed by the action of a reducing agent such as rhohydride.
  • the amount of the reducing agent used is preferably 1 to 2 mol, particularly preferably 1.0 to 1.2 mol, per 1 mol of the compound (15).
  • Examples of the acid used in the reaction include organic acids such as formic acid, acetic acid, and p-toluenesulfonic acid.
  • the solvent used in the reaction is not particularly limited, but ethers such as jetyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; alcohols such as methanol and ethanol; esters such as ethyl acetate and butyl acetate; chloromethane and chloroform And halogenated hydrocarbons such as acetonitrile;
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is usually 10 ° C to 30 ° C, preferably 5 ° C to 15 ° C.
  • the reaction time is not particularly limited, but is usually 5 minutes to 24 hours, preferably 10 minutes to 12 hours.
  • the compound (20) can be produced according to the following reaction formula.
  • the reaction of 1-benzylpiperidine 4-one (16) and 2-phenolacetamide (17) involves the reaction of both compounds with aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; N-methylpyrrolidone Amide series such as N, N dimethylformamide; dissolved in a solvent such as acetonitrile, preferably in a mixed solvent of toluene and N-methylpyrrolidone, and then in the presence of an acid such as concentrated hydrochloric acid at 110 ° C to 120 ° C. , By stirring for 1 to 24 hours.
  • the molar ratio of compound (16) and compound (17) is preferably equimolar.
  • the reaction solution is cooled to room temperature, a solvent such as isopropanol is added, and the precipitated crystals are collected by filtration and dried to obtain Compound (18).
  • the yield of the compound (20) can be improved by isolating the compound (18) that is not used in the next reaction as it is and then using it in the next reaction.
  • the reaction for ring-closing the compound (18) is performed by heating at 100 ° C to 140 ° C for 1 to 48 hours in the absence of a solvent using an acidic catalyst such as polyphosphoric acid, hydrochloric acid or sulfuric acid. .
  • the amount of the acidic catalyst to be used is preferably 8 to 15 mol per 1 mol of compound (18).
  • the compound (19) is dissolved in water; an alcohol solvent such as methanol, ethanol or isopropanol, and then a palladium catalyst such as palladium on carbon or palladium acetate; platinum catalyst such as platinum carbon or acid platinum Rhodium-based catalysts such as carbon; various hydrogenation catalysts such as ruthenium-based catalysts such as ruthenium acetate, etc., and hydrogen at about 0.1 to lMPa at 80 ° C to 100 ° C.
  • the compound (20) can be obtained by stirring for about 5 to 24 hours.
  • the benzylamine derivative (21) obtained as described above can be isolated as an acid addition salt. That is, it is dissolved in an organic solvent such as methylene chloride, chloroform, etc .; an ether such as ether, tetrahydrofuran, dioxane, or an ester such as ethyl acetate, preferably in ethyl acetate, and then the desired acid is added. Can be done by.
  • Examples of the acid used in the reaction include hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, hydrobromic acid, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, fumaric acid, hibenzic acid, succinic acid, tartaric acid, and lactic acid. It is.
  • the acid is preferably used in an amount of 1 to 1.5 mol per 1 mol of compound (21).
  • the obtained acid addition salt is alkalinized with a base in the presence of an organic solvent such as ethyl acetate, and then subjected to salt exchange by adding a desired acid to the organic layer, so that it has a higher optical purity.
  • High acid addition salts can be obtained.
  • the acid used for the reaction is the same as above.
  • the acid include tartaric acid.
  • the base used in the reaction include inorganic bases such as sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium hydroxide and potassium hydroxide; organic bases such as triethylamine and diisopropylethylamine.
  • it is potassium carbonate.
  • the property of the acid for acid salt formation is not specifically limited, it is desirable to use it, dissolving in alcoholic solvents, such as methanol and ethanol.
  • alcoholic solvents such as methanol and ethanol.
  • the residue of the mixture of N-methylbenzamide (15 ') was dissolved in 200 L of acetonitrile, and 51.6 kg of sodium periodate was

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Description

ベンジルァミン誘導体の製造方法
技術分野
[0001] 本発明は、ベンジルァミン誘導体の新規な製造方法及びこれに使用する新規な中 間体ィ匕合物に関する。
背景技術
[0002] 次の一般式 (A)で表されるベンジルァミン誘導体は、優れたタキキュン拮抗作用、 特にサブスタンス P拮抗作用、ニューロキュン A及び Bに対する拮抗作用を有し、過 敏性腸症候群 (IBS : Irritable Bowel Syndrome)、疼痛、不安、閉塞性気管支 疾患、頭痛、嘔吐等の疾患の治療に有用であることが知られている (特許文献 1参照
) o
[0003] [化 1]
Figure imgf000004_0001
[0004] (式中の番号及び式中の記号は特許文献 1による）
ベンジルァミン誘導体の合成法としては、特許文献 1に、市販のベンズアルデヒドを 出発原料に、 2—メチルァミノペンテノール誘導体を経由して製造する方法が開示さ れている。し力しながら、特許文献 1に記載の合成法は、多くの工程が必要で、よりェ 業的に優れた製造法の開発が求められていた。
特許文献 1：国際公開第 2005Z012248号パンフレット
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0005] 従って、本発明は、ベンジルァミン誘導体の工業的に有利な製造方法を提供する ことを目的とする。 課題を解決するための手段
[0006] 本発明者らは、上記課題を解決するため鋭意検討した結果、ハロアセチルァリール 化合物を出発原料に、以下の一般式 (8)で表される製造中間体を経由し、これを直 接ァシル化し、次いで 2H—スピロ [イソキノリン 1, 4，ーピペリジン ]—3 (4H)—ォ ン（20)と反応させれば、少ない工程で高純度のベンジルァミン誘導体を高収率で製 造できることを見出した。また、従来、 2H—スピロ [イソキノリン 1, 4'ーピペリジン] 3 (4H) オン（20)を得る工程は収率が悪力つた力 新規な化合物（18)を経由し 、これを単離して用いることで収率が向上することを見出し、本発明を完成した。
[0007] すなわち、本発明は、次の式（15)
[0008] [化 2]
Figure imgf000005_0001
[0009] (式中、 R1は低級アルキル基、ァリール基又はァラルキル基を示し、 R2は置換基を有 していてもよい低級アルキル基を示し、 R3は低級アルキル基、置換基を有していても よいァリール基又はァラルキル基を示し、 R4は低級アルキル基、ァリール基、ァラル キル基又は置換基を有して 、てもよ 、アミノ基を示し、 X1及び X2は水素原子又はハ ロゲン原子を示す）
で表される化合物に、式（20)
[0010] [化 3]
Figure imgf000005_0002
[0011] で表される化合物を反応させることを特徴とする、次の式（21)
[0012] [化 4]
Figure imgf000006_0001
(21)
[0013] (式中、 〜 、 X1及び X2は前記と同義である）
で表されるベンジルァミン誘導体又はその塩の製造方法を提供するものである。
[0014] また、本発明は、次の式 (8)
[0015] [化 5]
Figure imgf000006_0002
(8)
[0016] (式中、 R R3、 X1及び X2は前記と同義である）
で表される化合物に、酸ノヽライド (R OX3)を反応させることを特徴とする式（ 11) [0017] [化 6]
Figure imgf000006_0003
(11)
[0018] (式中、 〜 、 X1及び X2は前記と同義である）
で表される化合物又はその塩の製造方法を提供するものである。
[0019] また、本発明は、次の式（11)
[0020] [化 7]
Figure imgf000007_0001
[0021] (式中、 〜 、 X1及び X2は前記と同義である）
で表される化合物に、更に酸ノヽライド (R4COX3)を反応させることを特徴とする式（1 3)
[0022] [化 8]
Figure imgf000007_0002
(13)
[0023] (式中、 〜 、 X1及び X2は前記と同義である）
で表される化合物又はその塩の製造方法を提供するものである。
[0024] また、本発明は、次の式（13)
[0025] [化 9]
Figure imgf000007_0003
(13)
[0026] (式中、 〜 、 X1及び X2は前記と同義である）
で表される化合物を、ルテニウム触媒の存在下で酸化することを特徴とする式（ 15)
[0027] [化 10]
Figure imgf000008_0001
[0028] (式中、 〜 、 X1及び X2は前記と同義である）
で表される化合物又はその塩の製造方法を提供するものである。
[0029] また、本発明は、 1—ベンジルピペリジン一 4—オン（16)に、酸の存在下で 2 フエ 二ルァセタミド（17)を反応させることを特徴とする N—(l—べンジルー 1, 2, 3, 6— テトラヒドロピリジン 4 ィル） 2 フエ-ルァセタミド（ 18)又はその塩の製造方法 を提供するものである。
[0030] また、本発明は、上記の方法により得られた N— (1—べンジルー 1, 2, 3, 6—テト ラヒドロピリジンー4 ィル） 2 フエ二ルァセタミド（18)を単離した後、閉環反応に 付してスピロ化合物（19)を得、次いで該化合物（19)を還元することを特徴とする 2H —スピロ [イソキノリン一 1, 4，一ピぺリジン]— 3 (4H)—オン（20)又はその塩の製造 方法を提供するものである。
[0031] また、ベンジルァミン誘導体の製造工程中、式（11)、（13)、（14)、（15)及び（18 )で表される中間体化合物並びに式（21)で表される化合物のヒベンズ酸塩、光学活 性な酒石酸塩は新規である。従って、本発明は、次の一般式（11)
[0032] [化 11]
Figure imgf000008_0002
[0033] (式中、 〜 、 X1及び X2は前記と同義である)
で表される化合物又はその塩を提供するものである。
[0034] また、本発明は、次の一般式（13) [0035] [化 12]
Figure imgf000009_0001
(13)
[0036] (式中、 〜 、 X1及び X2は前記と同義である）
で表される化合物又はその塩を提供するものである。
[0037] また、本発明は、次の一般式（14)
[化 13]
Figure imgf000009_0002
[0038] (式中、 R'-R4, χι及び X2は前記と同義である）
で表される化合物又はその塩を提供するものである。
[0039] また、本発明は、次の一般式（15)
[0040] [化 14]
Figure imgf000009_0003
(15)
[0041] (式中、 〜 、 X1及び X2は前記と同義である）
で表される化合物又はその塩を提供するものである。
[0042] また、本発明は、 Ν— (1—ベンジル一 1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン一 4—ィル) —2—フエ-ルァセタミド又はその塩を提供するものである。
[0043] さらに本発明は、次の一般式 (21)
[化 15]
Figure imgf000010_0001
[0044] (式中、 〜 、 X1及び X2は前記と同義である）
で表されるベンジルァミン誘導体のヒベンズ酸塩又は光学活性な酒石酸塩を提供す るものである。
発明の効果
[0045] 本発明の製造方法によれば、ベンジルァミン誘導体を少な 、工程で、収率良く製 造することができ、工業的生産に適している。また、これを酸付加塩として結晶化する ことにより極めて光学純度の高い光学活性ベンジルァミン誘導体を得ることができる。 図面の簡単な説明
[0046] [図 1]図 1は、化合物（21 ' ) · 1Ζ2 L 酒石酸塩の粉末 X線回折測定の結果を示す 図である。
発明を実施するための最良の形態
[0047] 式中、 R1及び R3で示される低級アルキルとしては、炭素数 1〜6の直鎖又は分岐鎖 のアルキル基が挙げられ、例えばメチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、 ブチル基、 t ブチル基、ペンチル基、へキシル基等が挙げられる。これらのうち、特 にメチル基が好ましい。
[0048] R1及び R4で示されるァリール基としては、炭素数 6〜14のァリール基が挙げられ、 例えばフエニル基、ナフチル基等が挙げられる。 R4としては、フエニル基が好ましい。
[0049] ーァ
Figure imgf000010_0002
ルキル基が挙げられ、例えばフエ-ルー C アルキル基、ナフチル C—C アルキ ル基等が挙げられる。これらのうち、特にべンジル基、フ ネチル基が好ましい。 式中、 R1としては、低級アルキルが好ましぐ特にメチル基が好ましい。
[0050] R2で示される置換基を有して 、てもよ 、低級アルキル基としては、前記と同様の炭 素数 1〜6の直鎖又は分岐鎖のアルキル基が挙げられ、好ましくはメチル基である。 ここで、低級アルキル基に置換し得る基としては、ハロゲン原子の 1〜3個が挙げられ る。ハロゲン原子としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げら れ、好ましくはフッ素原子である。置換基を有していてもよい低級アルキル基の具体 例としては、モノフルォロメチル基、ジフルォロメチル基、トリフルォロメチル基、 2, 2, 2—トリフルォロェチル基等が挙げられる。
[0051] R3で示される置換基を有して 、てもよ 、ァリール基としては、前記と同様の炭素数 6 〜 14のァリール基が挙げられる。ここでァリール基に置換し得る基としては、ハロゲン 原子、ニトロ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基等の 1〜3個が挙げられる。ハロ ゲン原子としては前記と同様のハロゲン原子が挙げられる。低級アルキル基としては 、前記と同様の炭素数 1〜6の直鎖又は分岐鎖のアルキル基が挙げられる。また、低 級アルキコキシ基としては、炭素数 1〜6の直鎖又は分岐鎖のアルコキシ基が挙げら れ、例えばメトキシ基、エトキシ基、 n—プロポキシ基、イソプロポキシ基、 n—ブトキシ 基、イソブトキシ基、 sec—ブトキシ基、 tert—ブトキシ基、 n—ペンチルォキシ基、イソ ペンチルォキシ基、 n—へキシルォキシ基等が挙げられる。
式中、 R3としては、低級アルキル基が好ましぐ特にメチル基が好ましい。
[0052] R4で示される低級アルキル基としては、前記と同様の炭素数 1〜6の直鎖もしくは 分岐鎖のアルキル基、又は炭素数 3〜7のシクロアルキル基が挙げられる。シクロア ルキル基としては、例えばシクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメ チル基、シクロプロピルェチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シクロヘプ チル基等が挙げられる。
[0053] R4で示される置換基を有して 、てもよ ヽァミノ基としては、アミノ基、低級アルキルァ ミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、フエ-ルァミノ基が挙げられる。ここでァミノ基に置換 し得る低級アルキル基としては炭素数 1〜6の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基、又 は炭素数 3〜7のシクロアルキル基が挙げられる。アルキル置換アミノ基の具体例とし てはメチルァミノ基、ェチルァミノ基、 n—プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、 n— ブチルァミノ基、 n—ペンチルァミノ基、シクロプロピルアミノ基、ジメチルァミノ基、ジ ェチルァミノ基、ジ n—プロピルアミノ基等が挙げられる。
式中、 R4としては、ァリール基が好ましぐ特にフエニル基が好ましい。
[0054] Xi X3で示されるハロゲン原子としては、前記と同様のハロゲン原子が挙げられ、 好ましくは塩素原子である。
[0055] ベンジルァミン誘導体の塩としては、薬学的に許容される塩であれば特に制限され ないが、酸付加塩、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、 p—トルエンス ルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ヒベンズ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩 、乳酸塩等が挙げられ、ヒベンズ酸塩、酒石酸塩が好ましい。また、ベンジルァミン誘 導体又はその塩には、それらの溶媒和物を含む。さらに、ベンジルァミン誘導体又は その塩には、不斉炭素原子等に基づく光学活性体が存在するが、光学活性体及び それらの混合物の 、ずれをも含む。
[0056] 本発明のベンジルァミン誘導体又はその塩は、例えば下記に示すように光学活性 なエチレンジァミン誘導体 (8)を中間体として経由することで製造することができるが 、該化合物（8)は、具体的には下記の方法により製造できる。
[0057] [化 16]
Figure imgf000013_0001
[0058] (式中、 R1は低級アルキル基、ァリール基又はァラルキル基を示し、 R3は低級アルキ ル基、置換基を有していてもよいァリール基又はァラルキル基を示し、 X1及び X2は水 素原子又はハロゲン原子を示し、 X4及び X5はハロゲン原子を示し、 *は不斉炭素原 子を示す）
X4及び X5で示されるハロゲン原子としては、前記と同様のハロゲン原子が挙げられ 、好ましくは臭素原子、塩素原子である。
また、式中 *は、付された炭素原子が不斉炭素原子であることを示す。本発明にお いて、不斉炭素の立体配置は R配置、 S配置のいずれでもよいが、 S配置であること が好ましい。
[0059] すなわち、ハロアセチルァリール化合物（1)に、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラ ン、ジォキサン等のエーテル系溶媒中、グリニャール試薬を反応させることにより、化 合物（2)及び（3)の混合物を得、次いで、メチルァミン、ェチルァミン等の低級アルキ ルァミン；ベンジルァミン等のァラルキルァミン；ァ-リン、ナフチルァミン等のァリール ァミン等の第 1級ァミン、好ましくはメチルァミンを反応させることにより、化合物 (4)と する。次いで、化合物 (4)に第 3級ァミンの存在下、トリフエ-ルホスフィン等のトリァリ ールホスフィンとハロゲンを反応させることによりアジリジン環を形成させて、化合物（
5)に導くことができる。ここで、アジリジン環の形成に用いる第 3級ァミンとしては、トリ メチルァミン、トリェチルァミン、トリ— n—ブチルァミン、 N, N—ジメチルァニリン等が 挙げられ、好ましくはトリエチルァミンである。なお、本反応は、酢酸ェチル、ァセトニ トリル又はこれらの混合溶媒中、まずトリアリールホスフィンにハロゲンを添加し、トリア リールホスフィン—ハロゲン付加物を調製した後、化合物 (4)と第 3級ァミンをカ卩え、 3 0〜60°Cで行うことが好まし！/、。
[0060] 次いで、化合物（5)を、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸等の無機酸;ギ酸、 酢酸、 ρ—トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、カンファース ルホン酸、トリフルォロ酢酸等の有機酸、好ましくはスルホン酸系の酸、特に好ましく はメタンスルホン酸の存在下、第 1級ァミンによりアジリジン環を開環させて、化合物（
6)を得ることができる。反応は、非水条件下で行うのが好ましい。
ここで用いる第 1級ァミンとしては、メチルァミン、ェチルァミン等の低級アルキルアミ ン；ベンジルァミン等のァラルキルァミン；ァ-リン、ナフチルァミン等のァリールァミン ；ハロゲン化ァリールァミン、低級アルキルァ-リン、低級アルコキシァ-リン、二トロア 二リン等が挙げられ、好ましくはメチルァミンである。
[0061] ラセミ体である化合物（6)は、一般的な光学分割方法により、光学活性体に導くこと ができる。例えば、化合物（6)に、イソプロパノール等のアルコール系溶媒中、（+ ) —ジ— p—トルオイル— D—酒石酸 (以下、「（ + )— DTTA」という。）等の光学分割 剤を反応させて、ジァステレオマー塩の混合物を得、次いで所望のジァステレオマー 塩を析出させて濾過、遠心分離等により単離することができる。
得られたジァステレオマー塩（7)は、再結晶することにより更に光学純度を高めるこ とができる。すなわち、ジァステレオマー塩を酢酸ェチル等の有機溶媒に溶解し、結 晶化させ、冷却濾過、乾燥を行い、精製することで光学純度の高い化合物を得ること ができる。
[0062] また、得られたジァステレオマー塩 (7)は、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、炭酸 ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基と処理した後、トルエン等を用いて溶媒抽出するこ とにより光学活性体 (8)とすることができる。
[0063] 本発明のベンジルァミン誘導体又はその塩の製造方法は、例えば次の反応式で示 すことができる。
[0064] [化 17]
R2.
ΊΓ0Η
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000015_0002
[0065] (式中、 R1は低級アルキル基、ァリール基又はァラルキル基を示し、 Rは置換基を有 していてもよい低級アルキル基を示し、 R3は低級アルキル基、置換基を有していても よいァリール基又はァラルキル基を示し、 R4は低級アルキル基、ァリール基、ァラル キル基又は置換基を有して 、てもよ 、アミノ基を示し、 X1及び X2は水素原子又はハ ロゲン原子を示し、 X3はハロゲン原子を示す） [0066] すなわち、光学活性体 (8)に酸ハライド（10)を反応させ、化合物（11)とし、更に該 化合物（ 11 )に酸ノ、ライド（ 12)を反応させてアミドィ匕合物（13)を得る。次いで、該化 合物（ 13)をルテニウム触媒の存在下、酸化して化合物（ 14)と（ 15)の混合物を得、 得られた混合物を更に酸ィ匕してアルデヒド体（15)とする。該化合物（15)に化合物（ 20)を反応させれば一般式（21)で表されるベンジルァミン誘導体又はその塩へ導く ことができる。
以下、上記各反応工程毎に説明する。
[0067] 光学活性体 (8)と酸ノ、ライド（10)の反応は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の炭酸 アルカリ金属；水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等の水酸化アルカリ金属；又は水素 化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウム等の水素化アルカリ金属等の塩基の存 在下に行うのが好ましい。塩基の使用量は、光学活性体 (8) 1モルに対し、 1〜： LOモ ル用いることが好ましぐ特に 1〜4モル用いることが好まし 、。
反応で用いる溶媒としては特に限定されないが、例えば、トルエン、キシレン等の芳 香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロ口ホルム等のハロゲンィ匕炭化水素類；ァセトニト リル、 N, N ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒 が挙げられ、好ましくはトルエンである。
反応温度は特に限定されないが、通常— 110°C〜― 10°C、好ましくは— 80°C〜 40°Cである。
反応時間は特に限定されないが、通常 1分〜 12時間、好ましくは 5分〜 4時間であ る。
[0068] なお、反応で用いる酸ノ、ライド（10)は公知の化合物であり、例えばカルボン酸（9) にトルエン等の炭化水素系溶媒;テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒中、塩ィ匕チ ォ -ル、 5塩化リン等のハロゲン化剤と、触媒量の N, N ジメチルホルムアミド（DM F)を作用させることによって得られる。酸ノ、ライドの使用量は、化合物（8) 1モルに対 し、 1〜2モル用いることが好ましぐ特に 1. 3〜1. 5モル用いることが好ましい。
[0069] アミドィ匕合物（11)と酸ノヽライド（12)の反応は、ピリジン、トリェチルァミン、ジメチル ァ-リン又はジメチルァミノピリジン等の第 3級ァミンの存在下、特にトリェチルァミン の存在下に行うのが好ましい。第 3級ァミンの使用量は、化合物（12) 1モルに対し、 1〜2モル用いることが好ましぐ特に 1. 3〜1. 5モル用いることが好ましい。また、酸 ハライド（12)の使用量は、化合物（11) 1モルに対し、 1〜3モル用いることが好ましく 、特に 1. 3〜1. 5モノレ用!ヽること力 子まし!/ヽ。
反応で用いる溶媒としては特に限定されないが、例えば、トルエン、キシレン等の芳 香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロ口ホルム等のハロゲンィ匕炭化水素類；ァセトニト リル、 N, N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒 が挙げられ、好ましくはトルエンである。
反応温度は特に限定されないが、通常室温〜 80°C、好ましくは 50°C〜70°Cであ る。
反応時間は特に限定されないが、通常 0. 5〜48時間、好ましくは 2〜24時間であ る。
[0070] 化合物（ 13)にルテニウム触媒の存在下、酸化剤を反応させて化合物（ 14)と（ 15) の混合物を得た後、更に酸化することで化合物（15)が得られる。
反応で用いるルテニウム触媒としては、例えば RuCl、
3 RuO等が挙げられる。ルテ 2
-ゥム触媒の使用量は、化合物（13) 1モルに対し、 1〜7%モル用いることが好ましく 、特に 3〜4%モル用いることが好ましい。
反応で用いる酸化剤としては、例えば過ヨウ素酸ナトリウム、次亜塩素酸ナトリウム、 ォキソン (登録商標)等が好ましいものとして挙げられる。酸化剤の使用量は、化合物 (13) 1モルに対し、 1〜3モル用いることが好ましぐ特に 1. 5〜2モル用いることが好 ましい。
反応で用いる溶媒としては、ァセトニトリル等の-トリル類;ジェチルエーテル、テトラ ヒドロフラン等のエーテル類;メタノール、エタノール等のアルコール類；水等が挙げら れ、好ましくはァセトニトリルである。また、これらを混合して用いてもよい。
反応温度は特に限定されないが、通常 0°C〜50°C、好ましくは 10°C〜30°Cである 反応時間は特に限定されないが、通常 5分〜 24時間、好ましくは 10分〜 9時間で ある。
[0071] アルデヒド体（15)と化合物（20)の反応は、酸の存在下、ナトリウムトリァセトキシボ ロハイドライド等の還元剤を作用させることにより行われる。還元剤の使用量は、化合 物（15) 1モルに対し、 1〜2モル用いることが好ましぐ特に 1. 0〜1. 2モル用いるこ とが好ましい。反応で用いる酸としては、例えばギ酸、酢酸、 p トルエンスルホン酸 等の有機酸が挙げられる。
反応で用いる溶媒としては特に限定されないが、ジェチルエーテル、テトラヒドロフ ラン、ジォキサン等のエーテル類;メタノール、エタノール等のアルコール類；酢酸ェ チル、酢酸ブチル等のエステル類；クロロメタン、クロ口ホルム等のハロゲン化炭化水 素類；ァセトニトリル等が挙げられる。
反応温度は特に限定されないが、通常 10°C〜30°C、好ましくは 5°C〜15°Cで ある。
反応時間は特に限定されないが、通常 5分〜 24時間、好ましくは 10分〜 12時間で ある。
[0072] 一方、化合物（20)は、次の反応式に従って製造できる。
[0073] [化 18]
Figure imgf000018_0001
[0074] すなわち、 1 ベンジルピペリジン 4 オン（ 16)と 2 フエ-ルァセタミド（ 17)を 酸の存在下に反応させて化合物（18)を得、これを単離した後、閉環させてスピロ化 合物（19)とし、次いで水素下に接触還元することによりィ匕合物（20)を得ることができ る。
以下、詳細に説明する。
[0075] 1 -ベンジルピペリジン 4 オン（ 16)と 2 フエ-ルァセタミド（ 17)の反応は、両 化合物をベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類; N—メチルピロリドン 、 N, N ジメチルホルムアミド等のアミド系；ァセトニトリル等の溶媒、好ましくはトルェ ンと N—メチルピロリドンの混合溶媒に溶解後、濃塩酸等の酸の存在下、 110°C〜1 20°Cで、 1〜24時間攪拌することにより行われる。化合物（16)と化合物（17)の量比 は、等モルが好ましい。
次いで、反応液を室温に冷却し、イソプロパノール等の溶媒を加え、析出する結晶 を濾取、乾燥すればィ匕合物（18)を得ることができる。このように、反応液をそのまま 次の反応に用いるのではなぐ化合物（18)を単離した後、次の反応に用いることで、 化合物（20)の収率を向上させることができる。
[0076] 化合物（18)を閉環させる反応は、例えばポリリン酸、塩酸、硫酸等の酸性触媒を 用いて、無溶媒下、 100°C〜140°Cで 1〜48時間加熱することにより行われる。酸性 触媒の使用量は、化合物（18) 1モルに対し、 8〜15モル用いることが好ましい。
[0077] 次いで、化合物（19)を水；メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコー ル系溶媒に溶解後、パラジウム 炭素、酢酸パラジウム等のパラジウム系触媒；白金 炭素、酸ィ匕白金等の白金系触媒;ロジウム 炭素等のロジウム系触媒;酢酸ルテ ニゥム等のルテニウム系触媒等の各種水素化触媒を添加し、 0. l〜lMPa程度の水 素下にて、 80°C〜100°Cで 0. 5〜24時間程度攪拌することによりィ匕合物（20)を得 ることがでさる。
[0078] 上記のようにして得られるベンジルァミン誘導体（21)は、酸付加塩として単離する ことができる。すなわち、メチレンクロリド、クロ口ホルム等の塩素系；エーテル、テトラヒ ドロフラン、ジォキサン等のエーテル系、酢酸ェチル等のエステル系等の有機溶媒、 好ましくは酢酸ェチルに溶解した後、所望の酸を加えることによって行うことができる 。反応で用いる酸としては、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、 p トルエンスルホン酸 、メタンスルホン酸、フマル酸、ヒベンズ酸、コハク酸、酒石酸、乳酸等が挙げられ、好 ましくはヒベンズ酸である。酸は、化合物（21) 1モルに対し、 1〜1. 5モル用いること が好ましい。
[0079] また、さらに得られた酸付加塩は、酢酸ェチル等の有機溶媒の存在下、塩基により アルカリ性とした後、有機層に所望の酸を加えることによって塩交換を行い、より光学 純度の高い酸付加塩を得ることができる。ここで、反応に用いる酸としては、上記と同 様の酸を挙げることができるが、好ましくは酒石酸である。反応に用いる塩基としては 、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリ ゥム、水酸ィ匕カリウム等の無機塩基；トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン等 の有機塩基が挙げられ、好ましくは炭酸カリウムである。
なお、酸塩形成のための酸の性状は特に限定されないが、メタノール、エタノール 等のアルコール系溶媒に溶解して用いるのが望ましい。また、酸塩形成時の温度は
、使用する溶媒にもよるが、 0°C〜溶媒の沸点以下で、 0. 5〜72時間行うのが好まし い。
実施例
[0080] 次に本発明をさらに具体的に説明するために実施例を掲げる力 本発明は、以下の 実施例のみに限定されるものではない。
[0081] 参考例 1 2—ブロモー 1ー（3, 4—ジクロ口フエ-ル）エタノン（1，）の製造
[0082] [化 19]
Figure imgf000020_0001
[0083] 1— (3, 4—ジクロロフエ-ル）一エタノン 100kgをメタノール 200kgに溶解し、臭素 85kgを滴下、その後 25〜50°Cで 4時間攪拌した。減圧下、反応液を濃縮し、残查 に酢酸ェチルと硫酸ナトリウム水を加え抽出、有機層を水洗後、再び減圧下有機層 を濃縮し得られた残查にへキサンを加え結晶化させた。結晶を濾取、乾燥し 2—プロ モー 1— (3, 4—ジクロロフエ-ル）エタノン（1，） 105. 6kg (74. 5%)を得た。
[0084] 化合物（1 ' )
'H-NMR (400MHz CDC13) δ :4. 38 (s, 2H) , 7. 59 (d, J = 8. 5Hz, 1H) , 7. 81 (dd, J = 2. 0, 8. 5Hz, 1H) , 8. 07 (d, J = 2. OHz, 1H)
[0085] 参考例 2 (1—ブロモー 2—（3, 4—ジクロ口フエ-ル）ペントー 4ーェンー2—オール
(2，）及び 2—ァリルー2—（3, 4—ジクロロフヱ-ル）ォキシラン（3，）の製造 [0086] [化 20]
Figure imgf000021_0001
(2')
[0087] 2 ブロモ 1— (3, 4 ジクロロフエ-ル）エタノン（1，） 65. Okgを THF180kgに 溶解し、等モルのァリルマグネシウムブロマイド THF溶液を— 40°C以下で滴下し、そ のまま 3時間攪拌した。反応液に水と濃塩酸を加え 15分攪拌後静置し、有機層をとり
G- (1—ブロモ 2— (3, 4 ジクロロフエ-ノレ）ベント一 4 ェン一 2—ォーノレ（2，）と 2— ァリル— 2— (3, 4ージクロ口フエ-ル）ォキシラン（3，）の混合物を得、そのまま次の 工程に用いた。
[0088] 化合物（2')
'H-NMR (400MHz, CDC13) δ :2, 59 (s, 1H), 2.69(d, J = 7. OHz, 2H), 3.71 (s, 2H), 5.10〜5.17(m, 2H), 5.53〜5.64 (m, 1H), 7.23(dd, J = 2.5, 8.5Hz, 1H), 7.44(d, J = 8.5Hz, 1H), 7.55(d, J = 2.5Hz, 1H) [0089] 化合物（3')
'H-NMR (400MHz, CDC13) δ :2.59(dd, J = 7.0, 15. OHz, 1H), 2.71( d, J = 5.5Hz, 1H), 2.87(ddt, J = 6.5, 15.0, 1. OHz, 1H), 3.01(d, J = 5 .5Hz, 1H), 5.09〜5.17(m, 2H), 5.68〜5.80 (m, 1H), 7.21(dd, J = 2. 0, 8.5Hz, 1H), 7.40(d, J = 8.5Hz, 1H), 7.46(d, J = 2. OHz, 1H)
[0090] 参考例 3 2—（3, 4 ジクロ口フエ-ル）ー1—(メチルァミノ）ペントー 4ーェンー2— オール 塩酸塩 (4，）の製造
[0091] [化 21]
Figure imgf000021_0002
[0092] 参考例 2で得られた有機層（1ーブロモー 2— (3, 4ージクロ口フエ-ル）ペントー 4 —ェン 2—オール（2，）と 2 ァリル一 2— (3, 4 ジクロロフエ-ル）ォキシラン（3， )の混合物にメタノール 77. Okgと 40%モノメチルァミン水溶液を 190kgを力卩ぇ約 50 °Cで 2時間加熱攪拌した。減圧にて濃縮後、反応液にトルエン 100kgを加え、濃塩 酸にて約 pHlとし結晶を析出させ、濾取乾燥し、 2- (3, 4 ジクロロフエ-ル）— 1 —(メチルァミノ）ペントー 4ーェン 2 オール 塩酸塩（4，）を 69.2kg (96. 1%) 得た。
[0093] 化合物 (4')
'H-NMR (400MHz, DMSO-d ) δ :2.47(t, J=4.5Hz, 3H), 2.62 (d, J
6
=7.0Hz, 2H), 3.21〜3.30 (m, 1H), 3.33〜3.45 (m, 1H), 4.94〜5.0 2(m, 2H), 5.53〜5.65 (m, 1H), 6.32(s, 1H), 7.46(dd, J = 2.0, 8.5Hz , 1H), 7.64(d, J = 8.5Hz, 1H), 7.71(d, J = 2.0Hz, 1H), 8.19(brs, 1H) , 8.68(brs, 1H)
[0094] 参考例 4 2 ァリルー2—（3, 4—ジクロ口フエ-ル）ー1 メチルアジリジン（5，）の 製造
[0095] [化 22]
Figure imgf000022_0001
トリフ ニルホスフィン 132kgとァセトニトリル 200kgを混合し、攪拌しながら室温以 下にて臭素 81kgを滴下、約 50°Cにて 15分攪拌した。反応液を減圧下にて濃縮した 後、酢酸ェチルを 300kg加えトリフエ-ルホシフィンジブロマイド—酢酸ェチル溶液と した後、 2— (3, 4 ジクロロフエ-ル）— 1— (メチルァミノ）ペントー 4 ェン— 2—ォ ール 塩酸塩（4，）を 100kgとトリェチルァミン 154kgを加え 35〜50。Cで 1時間カロ熱 攪拌した。室温にて反応液に水を加え 15分攪拌後静置し有機層を取り、水層を酢酸 ェチルで抽出し有機層と合わせた後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を減圧にて濃 縮し、残查にへキサンを加え析出する固形物を濾別した。へキサン溶液を濃縮し 2— ァリル— 2— (3, 4—ジクロロフエ-ル）— 1—メチルアジリジン（5，）71.2kg (純度 92 .3%、収率 87.3%)を油状物として得た。なお、これをそのまま次の工程に用いた。
[0097] 化合物（5')
'H-NMR (400MHz, CDC13) δ :1.49 (s, 0.35H), 1.60 (s, 0.65H), 1.9 5(s, 0.35H), 2.05 (s, 1.95H), 2.06 (s, 0.65H), 2.17(dd, J = 7.0, 14. 0Hz, 0.65H), 2.53(dd, J = 6.5, 16.0Hz, 0.35H), 2.62(s, 1.05H), 2 .73(dd, J = 7.0, 14.0Hz, 0.65H), 2.84(dd, J = 6.5, 16.0Hz, 0.35H) , 4.92〜5.05 (m, 2H), 5.59〜5.74 (m, 1H), 7.16(dd, J = 2.0, 8.5Hz, 0.65H), 7.20(dd, J = 2.0, 8.5Hz, 0.35H), 7.34(d, J = 8.5Hz, 0.35H ), 7.39(d, J = 2.0Hz, 0.65H), 7.42(d, J = 8.5Hz, 0.65H), 7.46 (d, J =2.0Hz, 0.35H)
[0098] 参考例 5 2— (3, 4—ジクロロフエ-ル）— N1, N2—ジメチルペントー 4—ェン— 1, 2 ージァミン (6，）の製造
[0099] [化 23]
Figure imgf000023_0001
[0100] N—メチルピロリドン 280kgにメタンスルホン酸 140kgと 40%モノメチルァミン一メタ ノール溶液 230kgを加え、攪拌下先に得られた粗アジリジン化合物（5' )を加え、 10 0〜115°Cで加熱攪拌した。冷却後、反応液にトルエンと水を加え 25%水酸ィ匕ナトリ ゥム水溶液でアルカリ性とした後抽出した。有機層を取り飽和食塩水で洗浄後、有機 層を減圧にて濃縮し、 2— (3, 4—ジクロロフエ-ル）— N1, N2—ジメチルペント— 4 —ェン— 1, 2—ジァミン (ラセミ体）（6，）として残查を得た。
[0101] 化合物（6')
'H-NMR (400MHz, CDC13) δ :1.38(brs, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.38 (s, 3 H), 2.45〜2.62 (m, 2H), 2, 72(d, J=12.0Hz, 1H), 2.81(d, J=12. OH z, 1H), 7.26(dd, J = 2.0, 8.5Hz, 1H), 7.41(d, J = 8.5Hz, 1H), 7.53 (d , J = 2. OHz, 1H)
[0102] 参考例 6 (s)— 2— (3, 4—ジクロロフエ-ノレ）一 N1, N2—ジメチノレベント一 4—ェン
— 1, 2—ジァミン（ + )—ジトルオイル酒石酸塩（7，）の製造
[0103] [化 24]
Figure imgf000024_0001
[0104] (1)得られた残查にイソプロパノール 840kgをカ卩え、約 45°Cで（+ )—ジトルオイル酒 石酸 115kgを加え 1時間攪拌し析出した結晶をろ取し、 (s)-2-(3, 4—ジクロロフ ェ-ル）— N1, N2—ジメチルペントー 4—ェン— 1, 2—ジァミン（ + )—ジトルオイル 酒石酸塩 ·1型結晶 156.2kg (純度 93.4%)を得た。
[0105] 1型結晶
'H-NMR (400MHz, DMSO-d ) δ :2.02(s, 3Η), 2.35 (s, 6H), 2.43〜
6
2.56 (m, 5H), 3.19(d, J=13. OHz, 1H), 3.33(d, J=13. OHz, 1H), 4.9 4〜5.01 (m, 2H), 5.36〜5.48 (m, 1H), 5.60 (s, 2H), 7.28(d, J = 2. OH z, 4H), 7.35(dd, J = 2.0, 8.5Hz, 1H), 7.61〜7.65 (m, 2H), 7.80 (d, J =8. OHz, 4H)
[0106] (2)得られた結晶を 45〜55°Cに加熱した酢酸ェチル 550kgに加え、 50〜55°Cに て 2時間攪拌し、室温に冷却した後ろ取、乾燥し、 (s)-2-(3, 4—ジクロロフヱニル )— N1, N2—ジメチルペントー 4—ェン— 1, 2—ジァミン（ + )—ジトルオイル酒石酸 塩 2型結晶（7' )53. lkg (34. 1%)を得た。
[0107] 2型結晶
'H-NMR (400MHz, DMSO-d ) δ :2.02(s, 3Η), 2.35 (s, 6H), 2.43〜
6
2.56 (m, 5H), 3.19(d, J=13. OHz, 1H), 3.33(d, J=13. OHz, 1H), 4.9 4〜5. 01 (m, 2H) , 5. 36〜5. 48 (m, 1H) , 5. 60 (s, 2H) , 7. 28 (d, J = 8. OH z, 4H) , 7. 35 (dd, J = 2. 0, 8. 5Hz, 1H) , 7. 61〜7. 65 (m, 2H) , 7. 80 (d, J = 8. 0Hz, 4H)
[0108] 実施例 1 (S)— N—（2—（3, 4 ジクロロフヱ-ル） 2 （メチルァミノ）ペントー 4
—ェンィル）—3, 3, 3 トリフルオロー N—メチルプロパンアミド（11，）の製造
[0109] [化 25]
Figure imgf000025_0001
[0110] 10%炭酸カリウム水溶液 100kgを攪拌しながらトルエン 200L、次いで（s)— 2— ( 3, 4 ジクロロフエ-ル）一 N1, N2—ジメチルペント一 4 ェン一 1, 2 ジァミン（+ ) —ジトルオイル酒石酸塩 2型結晶（7' ) 160kgを室温にてカ卩ぇ溶解させ、トルエン層 を取り、（s)— 2— (3, 4 ジクロロフエ-ノレ）一 N1, N2—ジメチノレペントー 4 ェン一 1, 2 ジァミン（+ )—ジトルオイル（8，）トルエン溶液とした。 12. 5%水酸化ナトリウ ム水溶液 116kgをカ卩ぇ攪拌しながら、トルエン 73Lに塩化チォ -ル 18. 8kg、 DMF 1. 15kgを加え 3, 3, 3 トリフルォロプロピオン酸（9 , ) 22. 3kgを 40。C以下にて滴 下、その後 65°Cで 7時間加熱し 3, 3, 3 トリフルォロプロピオン酸クロライド（10' )と した反応液を、（s)— 2— (3, 4 ジクロロフエ-ル）— N1, N2—ジメチルペントー 4— ェン—1, 2 ジァミン（+ )—ジトルオイル（8，）トルエン溶液に 10°C以下で滴下し、 その後 15分攪拌した。有機層を取り水洗後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾 燥剤を除去後、減圧にて濃縮して (S)— N— (2— (3, 4 ジクロロフヱ-ル） - 2- ( メチルァミノ）ベント— 4—ェンィル）— 3, 3, 3—トリフルォロ— N—メチルプロパンアミ ド（11 ' ) 46. 5kg (100%)を油状物として得た。
[0111] 化合物（1 )
'H-NMR (400MHz, CDC13) δ : 2. 21 (s, 2. 55H) , 2. 26 (s, 0. 45H) , 2. 5 6 (s, 2. 55H) , 2. 61〜2. 69 (m, 2H) , 2. 72 (s, 0. 45H) , 2. 74〜3. 17 (m, 2H), 3.22(d, J=14.0Hz, 0.15H), 3.49(d, J=14. OHz, 0.85H), 3.64 (d, J=14. OHz, 0.15H), 3.76 (d, J=14. OHz, 0.85H), 5.18〜5.33 (m , 2H), 5.78〜5.90 (m, 1H), 7.20〜7.24 (m, 0.15H), 7.34(dd, J = 2.0 , 8.5Hz, 0.85H), 7.42(d, J = 8.5Hz, 0.85H), 7.45〜7.50 (m, 0.3H) , 7.63(d, J = 2. OHz, 0.85H)
[0112] 実施例 2 (S)—N— (2— (3, 4 ジクロロフエ-ル）— 1— (3, 3, 3 トリフルォロ— N メチルプロパンアミド）ベント 4 ェン一 2 ィル） - N メチルベンズアミド（ 13 ')の製造
[0113] [化 26]
Figure imgf000026_0001
[0114] (S) -N- (2- (3, 4ージクロ口フエ-ル）ー2 （メチルァミノ）ペントー 4 ェンィ ル）— 3, 3, 3 トリフルォロ— N—メチルプロノ ンアミド（11，）46.5kgをトルエン 12 0Lに溶解し、トリエチノレアミン 17.6kgとべンゾィノレクロライド（12，）22.2kgを 60。C で加え、そのまま 7時間攪拌した。反応液にメタノールを加えて反応を停止させ、反 応液を 1N塩酸水溶液にて洗浄後、さらに水で洗浄した。飽和食塩水で洗浄後、有 機層を減圧にて濃縮し (S)—N— (2— (3, 4 ジクロロフヱ-ル）— 1— (3, 3, 3 ト リフルオロー N—メチルプロパンアミド）ペントー 4ーェンー2 ィル） N—メチルベン ズアミド（13，）58.8kg (99.5%)を油状物として得た。
[0115] 化合物（13' )
'H-NMR (400MHz, CDC13) δ :2.77〜2.84 (m, 1H), 2.92(s, 2.76H), 2.97(s, 0.24H), 3.03 (s, 3H), 3.10〜3.31 (m, 3H), 4.18(d, J=13.5 Hz, 0.08H), 4.25(d, J=13.5Hz, 0.92H), 4.59〜4.68 (m, 1H), 5.03 〜5. 12(m, 1.84H), 5.21〜5.30 (m, 0.16H), 5.53〜5.63 (m, 0.08H) , 5. 75〜5. 88 (m, 0. 92H) , 7. 19 (dd, J = 2. 5, 8. 5Hz, 1H) , 7. 37〜7. 44 (m, 7H)
[0116] 実施例 3 N- (2- (3, 4 ジクロロフエ-ル）一 4, 5 ジヒドロキシ一 1— (3, 3, 3— トリフルオロー N—メチルプロパンアミド）ペンタンー2—ィル） N—メチルベンズアミ ド（14，）と（S)— N— (2— (3, 4 ジクロロフエ-ノレ）一 4—ォキソ 1— (3, 3, 3 ト リフルオロー N メチルプロパンアミド）ブタン 2—ィル） N メチルベンズアミド（ 1 5，）の製造
[0117] [化 27]
Figure imgf000027_0001
[0118] (S)— N— (2— (3, 4 ジクロロフエ-ル）一 1— (3, 3, 3 トリフルォロ一 N—メチ ルプロパンアミド）ペントー 4 ェン— 2—ィル）—N—メチルベンズアミド（13，）58. 8 kgをァセトニトリル 200Lに溶解したものと、過ヨウ素酸ナトリウム 45. 2kgを水 520L で水溶液としたものにァセトニトリル 730Lを加えたものとを混合し、 RuC13水和物 98 3gをァセトニトリル 165Lで溶解した溶液に 5°C以下で滴下した。その後、 1時間攪拌 した後イソプロパノール 120Lをカ卩ぇ 15分攪拌し、反応液にトルエン 526Lを加えて 抽出、有機層を取った。有機層を 5%食塩水で洗浄後、 1%チォ硫酸ナトリウム水溶 液で洗浄し、更に 10%食塩水で洗浄した後、有機層を減圧にて濃縮し N—（2— (3 , 4—ジクロロフエ-ル）一 4, 5—ジヒドロキシ一 1— (3, 3, 3—トリフルォロ一 N—メチ ルプロパンアミド）ペンタン 2 ィル） N—メチルベンズアミド（14，）と（S)— N— ( 2— (3, 4 ジクロロフエ-ル）一 4—ォキソ 1— (3, 3, 3 トリフルォロ一 N—メチ ルプロパンアミド）ブタン 2 ィル） N メチルベンズアミド（15，）の混合物が酸化 体純度 *86. 5%油状物残查として得られた。得られた残查を精製することなくそのま ま次の反応に用いた。 [0119] *酸ィ匕体純度: HMPAによるェキソォレフインのルテニウム酸ィ匕により生成する力 ルボン酸体 +ケトアルコール体 +ジオール体（ 14，） +アルデヒド体（15，）のピーク面 積合計中のジオール体（ 14，） +アルデヒド体（15，）のピーク面積合計の百分率） 化合物（14' )
'H-NMR (400MHz, CDC13) δ :1.99(d, J=14.5Hz, 0.5H), 2. ll(dd, J = 10.5, 14.5Hz, 0.5H), 2.16〜2.22 (m, 0.5H), 2.30〜2.42 (m, 2H) , 2.82(d, J=14.5Hz, 0.5H), 3.00〜3.43 (m, 8.5H), 3.45〜3.53 (m, 0.5H), 3.63〜3.71 (m, 0.5H), 3.76〜3.87 (m, 0.5H), 4.40〜5.08 ( m, 2H), 5.26(d, J = 3.0Hz, 0.5H), 7.22〜7.30 (m, 1H), 7.36〜7.52( m, 7H)
[0120] 化合物（15')
XH- NMR (400MHz CDC13) δ :2.73 (s, 3H), 3.07(s, 3H), 3.15〜3.3 3(m, 3H), 3.68(d, J=17.0Hz, 1H), 4.02(d, J=13.5Hz, 1H), 4.99 (d , J=13.5Hz, 1H), 7.24〜7.28 (m, 1H), 7.37〜7.49 (m, 7H), 9.76 (t, J=l.5Hz, 1H)
[0121] 実施例 4 (S)—N— (2— (3, 4 ジクロロフエ-ル）一 4—ォキソ 1— (3, 3, 3 ト リフルオロー N メチルプロパンアミド）ブタン 2—ィル） N メチルベンズアミド（ 1 5，）の製造
[0122] [化 28]
Figure imgf000028_0001
[0123] 先に得られた N— (2- (3, 4 ジクロロフエ-ル） 4, 5 ジヒドロキシ一 1— (3, 3 , 3 トリフルオロー N—メチルプロパンアミド）ペンタン一 2—ィル） N—メチルベン ズアミド（14，）と（S)— N— (2— (3, 4 ジクロロフエ-ノレ）一 4—ォキソ 1— (3, 3, 3 トリフルオロー N—メチルプロパンアミド）ブタンー2 ィル） N—メチルベンズァ ミド（15')の混合物残查をァセトニトリル 200Lに溶解し、攪拌下室温にて過ヨウ素酸 ナトリウム 51.6kgを水 400Lに溶解した水溶液を室温にて分割添加した。添加終了 後、トルエン 340Lを加え反応液を抽出、有機層を水洗後、 5%チォ硫酸ナトリウム水 溶液で洗浄した。再び水洗後、有機層を減圧にて濃縮して (S) -N- (2— (3, 4 ジクロロフエ二ル）一 4—ォキソ 1— (3, 3, 3 トリフルオロー N—メチルプロパンァ ミド）ブタン 2 ィル） N メチルベンズアミド（15，）を酸化体純度 84.4%の油状 物残查として得た。得られた残查を精製することなくそのまま次の反応に用いた。
[0124] 化合物（15' )
'H-NMR (400MHz CDC13) δ :2.73 (s, 3H), 3.07(s, 3H), 3.15〜3.3 3(m, 3H), 3.68(d, J=17. OHz, 1H), 4.02(d, J=13.5Hz, 1H), 4.99 (d , J=13.5Hz, 1H), 7.24〜7.28 (m, 1H), 7.37〜7.49 (m, 7H), 9.76 (t, J=l.5Hz, 1H)
[0125] 実施例 5 N—(l—ベンジル一 1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン一 4—ィル） 2 フ ニルァセタミド（18)の製造
[0126] [化 29]
Figure imgf000029_0001
[0127] トルエン 250kgと N—メチルピロリドン 30kgの混合液に 1 ベンジルピペリジン一 4 —オン（ 16)と 2 フエ-ルァセタミド（ 17)をカ卩え、 55°Cに加熱し濃塩酸 21kgを滴下 した。その後、生成する水を分離しながら昇温し、途中トルエンを適宜追加しながら 1 10〜120°Cにて 5時間攪拌した。反応液を室温に冷却し、イソプロパノール 25kgを 加え析出晶をろ取、乾燥し、 N— (1—ベンジル— 1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン— 4—ィル）—2—フエ-ルァセタミド（18)を 51.9kg (収率 81.9%)を得た。
[0128] 化合物（18)
'H-NMR (400MHz CDC13) δ :2.17〜2.18 (m, 2H), 2.57(t, J = 6. OHz , 2H), 3.02(dd, J = 3.0, 6. OHz, 2H), 3.55(s, 2H), 3.58 (s, 2H), 6.05 (t, J = 3. OHz, 1H), 6.30(brs, 1H), 7.22〜7.37 (m, 10H)
[0129] 実施例 6 1，一ベンジル一 2H—スピロ [イソキノリン一 1, 4，一ピぺリジン]— 3— (4H )一オン（19)の製造
[0130] [化 30]
Figure imgf000030_0001
[0131] 85°Cに加熱したポリリン酸 230kgに N— (1—ベンジル一 1, 2, 3, 6—テトラヒドロピ リジン— 4—ィル）—2 フエ-ルァセタミド（18) 32.2kgをゆっくりカロえ、 105〜120 °Cで 10時間加熱した。 90°C以下にて水 500Lを加え、 50%水酸化カリウムで中和し 析出晶をろ過し粗結晶を得た。得られた粗結晶を酢酸ェチルと炭酸ナトリウム水溶液 で抽出し、得られた有機層を水洗した。有機層を減圧下濃縮し、イソプロパノールを 加え析出晶をろ取し、乾燥して 1，一ベンジル一 2H—スピロ [イソキノリン一 1, 4，一ピ ぺリジン]ー3—（411)ーォン（19)19.6kg (収率 68.2%)を得た。
[0132] 化合物（19)
'H-NMR (400MHz CDC13) δ :1.63〜： L 80 (m, 2H), 2.21〜2.33 (m, 4 H), 2.91〜2.94 (m, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.64 (s, 2H), 6.36(brs, 1H), 7 . 15(dd, J=l.0, 7. OHz, 1H), 7.24〜7.40 (m, 8H)
[0133] 実施例 7 2H—スピロ [イソキノリン 1, 4，ーピペリジン ] 3 (4H)—オン（20)の製 造
[0134] [化 31]
Figure imgf000030_0002
[0135] オートクレーブ中、 1'—ベンジル一 2H—スピロ [イソキノリン一 1, 4，一ピぺリジン]
-3- (4H)—オン（19) 53.5kgをイソプロパノール 550kgに懸濁させ、 6%パラジ ゥムカーボン触媒 5. Okgを加え水素圧 0. 5Mpa下 80〜100°Cにて加熱攪拌した。 熱時触媒をろ去し、得られたろ液を減圧下濃縮、途中結晶が析出した時点で濃縮を 止め、冷却した。析出晶をろ取、乾燥して 2H—スピロ [イソキノリン一 1, 4 'ーピベリジ ン]— 3 (4H)—オン（20) 32. 8kg (収率 87. 6%)を得た。
[0136] 化合物（20)
'H-NMR (400MHz CDC13) δ : 1. 77〜： L 81 (m, 2H) , 2. 08〜2. 16 (m、 2 H) , 2. 95〜3. 01 (m, 2H) , 3. 08〜3. 12 (m, 2H) , 3. 65 (s, 2H) , 6. 37 (brs , 1H) , 7. 16〜7. 17 (m, 1H) , 7. 25〜7. 32 (m, 2H) , 7. 37〜7. 40 (m, 1H)
[0137] 実施例 8 (S) N— (2- (3, 4ージクロ口フエ-ル）ー4一（3 ォキソ 3, 4 ジヒ ドロ一 2H—スピロ [イソキノリン一 1, 4， 一ピぺリジン]— 1， 一ィル） 1— (3, 3, 3 ト リフルォロ N メチルプロパンアミド）ブタン一 2—ィル） N メチルベンズアミド（ 2 1，）の製造
[0138] [化 32]
Figure imgf000031_0001
[0139] 先に得られた（3)—？^ー（2—（3, 4 ジクロ口フエ-ル）ー4一ォキソ一 1一 （3, 3, 3 トリフルオロー N—メチルプロパンアミド）ブタンー2 ィル） N—メチルベンズァ ミド（15，）残查を酢酸ェチル 200Lに溶解したものを、 2H—スピロ [イソキノリン— 1, 4，一ピペリジン]— 3 (4H)—オン（20) 26. lkg、ナトリウムトリァセトキシボロハイドラ イド 27kg、酢酸 10, 9kgを THF140Lに溶解した溶液に 10°C以下で滴下し、そのま ま 3時間攪拌した。 10%食塩水 130Lと混合し 1時間攪拌後、有機層を取り 1%酢酸 飽和食塩水 260kgにて洗浄後、 5%炭酸水素ナトリウム水溶液、 5%食塩水にて洗 浄した。得られた有機層を減圧にて濃縮して（S)— N— (2— (3, 4 ジクロロフヱ- ル）一 4— (3—ォキソ 3, 4 ジヒドロ一 2H—スピロ [イソキノリン一 1, 4， 一ピベリジ ン]— 1， 一ィル） 1— (3, 3, 3 トリフルオロー N—メチルプロパンアミド）ブタン一 2 —ィル）—N—メチルベンズアミド（21， )を油状物 83.2kg (100%)を得た。
[0140] 化合物（21' )
'H-NMR (400MHz CDC13) δ :1.69〜： L 80 (m, 2H), 2.06〜2.34 (m, 6 H), 2.42〜2.54 (m, 1H), 2.60〜2.71 (m, 1H), 2.77(d, J=ll.0Hz, 1 H), 2.87(d, J=ll.0Hz, 1H), 3.02 (s, 3H), 3.14(s, 3H), 3.18〜3.39 (m, 2H), 3.62(s, 2H), 4.45〜4.60 (m, 2H), 6.31(brs, 1H), 7. 12〜7. 16 (m, 1H), 7.20〜7.35 (m, 4H), 7.37〜7.48 (m, 7H)
[0141] 実施例 9 (S) N— (2- (3, 4ージクロ口フエ-ル）ー4一（3 ォキソ 3, 4—ジヒ ドロ一 2H—スピロ [イソキノリン一 1, 4， 一ピぺリジン]— 1， 一ィル） 1— (3, 3, 3 ト リフルオロー N メチルプロパンアミド）ブタン 2—ィル） N メチルベンズアミド ·ヒ ベンズ酸塩の製造
先に得られた（S)— N— (2— (3, 4 ジクロロフエ-ル）—4— (3—ォキソ—3, 4— ジヒドロ一 2H—スピロ [イソキノリン一 1, 4， 一ピぺリジン]— 1， 一ィル） 1— (3, 3, 3 トリフルオロー N—メチルプロパンアミド）ブタンー2—ィル） N—メチルベンズアミ ド（21， )を酢酸ェチル 280Lに溶解したものを、ヒベンズ酸 30kgをエタノールに溶解 した溶液に 50°C以下で滴下し、 1時間攪拌後ろ取し乾燥して (S)— N— (2— (3, 4 ージクロ口フエ-ノレ） 4一（3 ォキソ 3, 4 ジヒドロー 2H—スピロ [イソキノリン 1, 4，ーピペリジン ]ー1，ーィル）ー1ー（3, 3, 3 トリフルオロー N—メチルプロパン アミド）ブタン一 2—ィル） N—メチルベンズアミド'ヒベンズ酸塩を 66.7kg((s) -2 — (3, 4 ジクロロフエ-ル）一 N1, N2—ジメチルペント一 4 ェン一 1, 2 ジァミン（ + ) -ジトルオイル酒石酸塩 2型結晶（7 ' )より 59.4%)で得た。
[0142] ヒベンズ酸塩
'H-NMR (400MHz DMSO-d ) δ :1.61〜： L 68 (m, 2H), 1.93〜2.02 (
6
m, 2H), 2.13〜2.15 (m, 1H), 2.24〜2.34 (m, 2H), 2.52〜2.76 (m, 5 H), 2.94 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 3.70(q, J=ll.0Hz, 2H) , 4.29〜4.45 (m, 2H), 6.79(q, J = 9.0Hz, 2H), 7.16〜7.36 (m, 5H), 7 .43〜7.66 (m, 11H), 7.71 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.95 (dd, J =1.0, 7.5Hz, 1H) [0143] 実施例 10 (S) N— (2- (3, 4ージクロ口フエ-ル）ー4一（3 ォキソ 3, 4—ジ ヒドロ一 2H—スピロ [イソキノリン一 1, 4，一ピぺリジン]— 1，一ィル） 1— (3, 3, 3 トリフルオロー N—メチルプロパンアミド）ブタンー2—ィル） N—メチルベンズアミ ド ·1Ζ2 L 酒石酸塩の製造
(1) (S) -Ν- (2- (3, 4 ジクロロフエ-ル） 4— (3—ォキソ 3, 4 ジヒドロ一 2 Η—スピロ [イソキノリン一 1, 4，一ピぺリジン]— 1，一ィル） 1— (3, 3, 3 トリフル オロー Ν—メチルプロパンアミド）ブタンー2—ィル） Ν—メチルベンズアミド'ヒベン ズ酸塩 66.2kgを酢酸ェチル 200Lに溶解し攪拌下、炭酸カリウム 29.5kgを水溶液 として滴下した。 15分攪拌後有機層を取り、減圧にて溶媒を留去した。得られた (S) — N— (2— (3, 4 ジクロロフエ-ノレ）一 4— (3—ォキソ 3, 4 ジヒドロ一 2H—ス ピロ [イソキノリン一 1, 4'—ピぺリジン]— 1，一ィル） 1— (3, 3, 3 トリフルォロ一 N—メチルプロパンアミド）ブタン 2—ィル） N—メチルベンズアミド残查のェタノ ールの溶液と L—酒石酸 5.3kgのエタノール溶液を混合し、 1時間攪拌した。析出結 晶をろ取、乾燥後（S)— N— (2— (3, 4 ジクロロフエ-ル）一 4— (3—ォキソ 3, 4 —ジヒドロ一 2H—スピロ [イソキノリン一 1, 4，一ピぺリジン]— 1，一ィル） 1— (3, 3 , 3 トリフルオロー N—メチルプロパンアミド）ブタン一 2—ィル） N—メチルベンズ アミド ·1Ζ2 L—酒石酸塩 45.8kg (84%)を得た。
[0144] 1/2 L 酒石酸塩
'H-NMR (400MHz DMSO-d ) δ :1.68〜： L 71 (m, 2H), 1.98〜2.03 (
6
m, 2H), 2.24〜2.37 (m, 3H), 2.52〜2.78 (m, 3H), 2.81〜2.84 (m, 2 H), 2.92(s, 3H), 3.09 (s, 3H), 3.55(s, 2H), 3.71(q, J=ll.0Hz, 2H) , 4.12(s, 1H), 4.28〜4.46 (m, 2H), 7.17〜7.29 (m, 3H), 7.31〜7.3 8(m, 1H), 7.45〜7.49 (m, 6H), 7.56(d, J = 8.5Hz, 1H), 7.72(d, J = 2 .0Hz, 1H), 7.88 (s, 1H)
[0145] (2)粉末 X線回折 得られた化合物（21 ' )の 1Z2酒石酸塩につき、粉末 X線回折測 定を行った。
<測定条件 >
対陰極:銅 管電圧: 40kV
管電流： 50mA
操作速度: 4. 0° Z分
走査間隔: 0. 02°
走査範囲： 2〜40°
スリット：発散スリット— 0. 5° 、受光スリット 0. 3mm、散乱スリット— 0. 5° その結果、図 1に示すように、本ィ匕合物には回折ピークが認められ、結晶であること が確認された。

Claims

請求の範囲 次の式（15)
[化 1]
Figure imgf000035_0001
(式中、 R1は低級アルキル基、ァリール基又はァラルキル基を示し、 R2は置換基を有 していてもよい低級アルキル基を示し、 R3は低級アルキル基、置換基を有していても よいァリール基又はァラルキル基を示し、 R4は低級アルキル基、ァリール基、ァラル キル基又は置換基を有して 、てもよ 、アミノ基を示し、 X1及び X2は水素原子又はハ ロゲン原子を示す）
で表される化合物に、式（20)
[化 2]
Figure imgf000035_0002
で表される化合物を反応させる とを特徴とする、次の式（21)
[化 3]
Figure imgf000035_0003
(式中、 〜 、 X1及び X2は前記と同義である) で表されるベンジルァミン誘導体又はその塩の製造方法。
[2] R1及び R3が低級アルキル基である請求項 1記載の製造方法。
[3] R4力 Sフエニル基である請求項 1又は 2記載の製造方法。
[4] ベンジルァミン誘導体の塩がヒベンズ酸塩又は酒石酸塩である
れか 1項記載の製造方法。
[5] 次の一般式（21)
[化 4]
Figure imgf000036_0001
(式中、 R1は低級アルキル基、ァリール基又はァラルキル基を示し、 ITは置換基を有 していてもよい低級アルキル基を示し、 R3は低級アルキル基、置換基を有していても よいァリール基又はァラルキル基を示し、 R4は低級アルキル基、ァリール基、ァラル キル基又は置換基を有して 、てもよ 、アミノ基を示し、 X1及び X2は水素原子又はハ ロゲン原子を示す）
で表されるベンジルァミン誘導体のヒベンズ酸塩又は光学活性な酒石酸塩。
式（15)で表される化合物力 次の式（13)
[化 5]
Figure imgf000036_0002
(式中、 R1は低級アルキル基、ァリール基又はァラルキル基を示し、 ITは置換基を有 していてもよい低級アルキル基を示し、 R3は低級アルキル基、置換基を有していても よいァリール基又はァラルキル基を示し、 R4は低級アルキル基、ァリール基、ァラル キル基又は置換基を有して 、てもよ 、アミノ基を示し、 X1及び X2は水素原子又はハ ロゲン原子を示す）
で表される化合物を、ルテニウム触媒の存在下で酸ィ匕して得られるものである請求項
1〜4のいずれか 1項記載の製造方法。
[7] 酸化反応が、過ヨウ素酸ナトリウムを用いて行われる請求項 6記載の製造方法。
[8] 次の一般式（14)
[化 6]
Figure imgf000037_0001
(式中、 R1は低級アルキル基、ァリール基又はァラルキル基を示し、 ITは置換基を有 していてもよい低級アルキル基を示し、 R3は低級アルキル基、置換基を有していても よいァリール基又はァラルキル基を示し、 R4は低級アルキル基、ァリール基、ァラル キル基又は置換基を有して 、てもよ 、アミノ基を示し、 X1及び X2は水素原子又はハ ロゲン原子を示す）
で表される化合物又はその塩。
次の一般式（15)
[化 7]
Figure imgf000037_0002
(式中、 R1は低級アルキル基、ァリール基又はァラルキル基を示し、 R2は置換基を有 していてもよい低級アルキル基を示し、 R3は低級アルキル基、置換基を有していても よいァリール基又はァラルキル基を示し、 R4は低級アルキル基、ァリール基、ァラル キル基又は置換基を有して 、てもよ 、アミノ基を示し、 X1及び X2は水素原子又はハ ロゲン原子を示す）
で表される化合物又はその塩。
式（13)で表される化合物力 次の式 (8)
[化 8]
Figure imgf000038_0001
(式中、 R1は低級アルキル基、ァリール基又はァラルキル基を示し、 R°は低級アルキ ル基、置換基を有していてもよいァリール基又はァラルキル基を示し、 X1及び X2は水 素原子又はハロゲン原子を示す）
で表される化合物に、酸ハライド (R OX3)を反応させ、次いで得られる式（11)
[化 9]
Figure imgf000038_0002
(式中、 R2は置換基を有していてもよい低級アルキル基を示し、
Figure imgf000038_0003
R°、 X1及び X3は 前記と同義である）
で表される化合物に、更に酸ノヽライド (R4COX3)を反応させることにより得られるもの である請求項 6又は 7記載の製造方法。
次の一般式（11)
[化 10]
Figure imgf000039_0001
(式中、 R1は低級アルキル基、ァリール基又はァラルキル基を示し、 R2は置換基を有 していてもよい低級アルキル基を示し、 R3は低級アルキル基、置換基を有していても ょ ヽァリール基又はァラルキル基を示し、 X1及び X2は水素原子又はハロゲン原子を 示す）
で表される化合物又はその塩。
次の一般式（13)
[化 11]
Figure imgf000039_0002
(式中、 R1は低級アルキル基、ァリール基又はァラルキル基を示し、 ITは置換基を有 していてもよい低級アルキル基を示し、 R3は低級アルキル基、置換基を有していても よいァリール基又はァラルキル基を示し、 R4は低級アルキル基、ァリール基、ァラル キル基又は置換基を有して 、てもよ 、アミノ基を示し、 X1及び X2は水素原子又はハ ロゲン原子を示す）
で表される化合物又はその塩。
式（20)で表される化合物が、 1 ベンジルピペリジン 4 オン（16)に、酸の存在 下で 2 フエ-ルァセタミド（17)を反応させ、得られる N—(l—べンジルー 1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン一 4—ィル） 2 フエ-ルァセタミド（18)を単離し、次いでこ れを閉環させてスピロ化合物（19)を得、更に該化合物（19)を還元することにより得 られるものである請求項 1〜4のいずれか 1項記載の製造方法。 N— (1—ベンジル一 1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン一 4—ィル） 2 フエ-ルァセ タミド又はその塩。
次の式 (8)
[化 12]
Figure imgf000040_0001
(式中、 R1は低級アルキル基、ァリール基又はァラルキル基を示し、 R3は低級アルキ ル基、置換基を有していてもよいァリール基又はァラルキル基を示し、 X1及び X2は水 素原子又はハロゲン原子を示す）
で表される化合物に、酸ノヽライド (R OX3)を反応させることを特徴とする式（ 11)
[化 13]
Figure imgf000040_0002
(式中、 R2は置換基を有していてもよい低級アルキル基を示し、 R\ R°、 X1及び X2は 前記と同義である）
で表される化合物又はその塩の製造方法。
次の式（11)
[化 14]
Figure imgf000040_0003
(式中、 R1は低級アルキル基、ァリール基又はァラルキル基を示し、 R2は置換基を有 していてもよい低級アルキル基を示し、 R3は低級アルキル基、置換基を有していても ょ ヽァリール基又はァラルキル基を示し、 X1及び X2は水素原子又はハロゲン原子を 示す）
で表される化合物に、酸ノヽライド (R4COX3)を反応させることを特徴とする式（13)
[化 15]
Figure imgf000041_0001
(式中、 R4は低級アルキル基、ァリール基、ァラルキル基又は置換基を有していても よいアミノ基を示し、
Figure imgf000041_0002
X1及び X2は前記と同義である）
で表される化合物又はその塩の製造方法。
次の式（13)
[化 16]
Figure imgf000041_0003
(式中、 R1は低級アルキル基、ァリール基又はァラルキル基を示し、 ITは置換基を有 していてもよい低級アルキル基を示し、 R3は低級アルキル基、置換基を有していても よいァリール基又はァラルキル基を示し、 R4は低級アルキル基、ァリール基、ァラル キル基又は置換基を有して 、てもよ 、アミノ基を示し、 X1及び X2は水素原子又はハ ロゲン原子を示す）
で表される化合物を、ルテニウム触媒の存在下で酸化することを特徴とする式（ 15)
[化 17]
Figure imgf000042_0001
(15)
(式中、 〜 、 x1及び x2は前記と同義である）
で表される化合物又はその塩の製造方法。
[18] 1—ベンジルピペリジン一 4—オン（16)に、酸の存在下で 2 フエ-ルァセタミド（17 )を反応させることを特徴とする N—(l ベンジル一 1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン 4 ィル） 2 フエ-ルァセタミド（ 18)又はその塩の製造方法。
[19] 請求項 18に記載の方法により得られた N—(l—べンジルー 1, 2, 3, 6—テトラヒドロ ピリジンー4 ィル） 2 フエ二ルァセタミド（18)を単離した後、閉環反応に付して スピロ化合物（19)を得、次いで該化合物（19)を還元することを特徴とする 2H—スピ 口 [イソキノリン 1, 4，ーピペリジン ]—3 (4H) オン（20)又はその塩の製造方法。
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JP2003507424A (ja) * 1999-08-26 2003-02-25 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｎｐｙアンタゴニスト：スピロイソキノリノン誘導体
WO2005012248A1 (ja) * 2003-07-31 2005-02-10 Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. ベンジルアミン誘導体

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