JP5451404B2 - 8−[{1−(3,5−ビス−(トリフルオロメチル)フェニル)−エトキシ}メチル]−8−フェニル−1,7−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン化合物の合成のための方法および中間体 - Google Patents
8−[{1−(3,5−ビス−(トリフルオロメチル)フェニル)−エトキシ}メチル]−8−フェニル−1,7−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン化合物の合成のための方法および中間体 Download PDFInfo
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Description
この出願は、2007年3月22日に出願された米国仮出願第60/919,666号(これは、その全体が参考として本明細書に援用される)に基づき、その優先権を主張する。
本出願は、例えばNK−1受容体アンタゴニスト化合物として有用である8−[{1−(3,5−ビス−(トリフルオロメチル)フェニル)−エトキシ}メチル]−8−フェニル−1,7−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン化合物の新規製造方法、およびその合成に有用な中間体を開示するものである。
(a)式IIIの保護エナミンをニトロ化剤と反応させて対応する保護ニトロ−エナミンを生成させ、続いてその生成物を還元して式IVの保護ピペリジンとするステップと、
(b)ステップ「a」からの式IVの保護ピペリジンを、パラジウム触媒の存在下で水素と反応させることによって脱保護して式Vの化合物を生成させるステップと、
(c)式Vの化合物を、マイケル付加条件下でアクリレートを有するマイケル受容体と反応させることによってアルキル化して式27aおよび27bの化合物を生成させるステップと、
(d)式27aの化合物を含むステップ「c」からの反応混合物を、式R5−SO3Hのスルホン酸と反応させて式27a−スルホン酸塩の沈殿物を形成させることによって、アルキル化ステップ「c」で生成された式27aの遊離塩基化合物のスルホン酸塩を選択的に沈澱させるステップと、
(e)式27a−スルホン酸塩化合物を還元し環化させて式Iのラクタムを生成させるステップと、
(f)遊離塩基式Iの化合物をHClと反応させることによって、式Iの化合物の塩酸塩形態物を場合によって沈澱させるステップと
を含む。
結合の末端にある波線は、表示した構造部分が、より大きな構造体と図示した結合で結合していることを示し、例えば、
対応するエナミン式IIIの化合物からの式IVのニトロ−置換中間化合物を提供する本発明の方法のステップ「a」は、スキームIIaによって実施することができる。ここでは、まず基体をニトロ化し、次いで6員環の二重結合を還元する。
ただし、「R1」はアルキル、シクロアルキル(多環式アルキルを含む)およびアリールから選択され、より好ましくは、「R1」はメチル、t−ブチル、フェニル、2−メトキシ−エチル、2−(ジメチルアミノ)エチル、(L)−メンチル、(D)−メンチル、ジメチルアミド、(R)−ベンジル−オキサゾリジノンアミド、(S)−ベンジル−オキサゾリジノンアミド、イソボルニル、シス−ピナン−2−イル、イソピノカンフェイル、アダマンチルメチル、2−アダマンチル、1−アダマンチルおよび(−)−8−フェニルメンチルから選択され、より好ましくは、Rはメチル、(−)−8−フェニルメンチル、イソボルニル、1−アダマンタニル、2−アダマンタニル、アダマンタンメタニルおよび(+)−イソピノカンフェイルから選択され、より好ましくはR1はメチルである。
tert−ブトキシカルボニル:t−BOC
テトラヒドロフラン:THF
ジメチルホルムアミド:DMF
メチル−tert−ブチルエーテル:MTBE
mole:モル 。
化合物IIIb:ベンジル(2S)−2−({(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ}メチル)−5−ニトロ−2−フェニル−3,4−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレートの調製
化合物IV:ベンジル(2S)−2−({(1R)−1−[3,5−ビス(トリ−フルオロ−メチル)フェニル]エトキシ}メチル)−5−ニトロ−2−フェニルピペリジン−1−カルボキシレートの調製
化合物V:(2S)−2−({(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ}メチル)−5−ニトロ−2−フェニルピペリジンの調製
化合物27aおよび27b:メチル3−[(3R/S,6S)−6−({(R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ}メチル)−3−ニトロ−6−フェニルピペリジン−3−イル]プロパノエートの調製
式27a/27bのスルホン酸塩化合物の調製
式I化合物の塩:(5S,8S)−8−({(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ}メチル)−8−フェニル−1,7−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−オン塩酸塩一水和物の調製
27a−スルホン酸塩からの式Iの化合物の調製
亜鉛粉末(12.2Kg、186.6モル)を42リットルの濃酢酸を強く攪拌しながら加えて懸濁液を作製した。別の容器に、上記の実施例5で調製した4.04Kgの出発原料と、同様の反応で調製した4.1Kgの化合物27a−スルホン酸塩化合物とを加えて、88.2%のSエナンチオマーと7.8%のRエナンチオマー(合計8.14kgのスルホン酸塩、約95%のSエナンチオマー)を含む塩を得た。スルホン酸塩を、45℃に加熱した82リットルの濃酢酸に溶解した。固形物がすべて溶解したら、溶液温度を20℃〜30℃の温度に調節しその温度に保持した。式27a−スルホン酸塩の化合物を含む溶液を、混合物を60℃より低い温度に保持しながら攪拌亜鉛懸濁液に加えた。溶液のすべてを加えた後、HPLCで判定して反応が完了するまで、反応混合物温度を55℃〜60℃の温度に調節しその温度に保持した。反応の最後に、反応混合物を冷却し20℃〜30℃の温度に保持した。
式Ia1の化合物還元
相当な量の式Ia1の化合物の同時生成を伴う式Iの化合物の調製を、実施例6Aに記載の手順により実施した。ただし、47Kgの式27a−スルホン酸塩の化合物から出発し、工業規模の反応器を用いた。この反応の生成物は、35モル%の式Iの化合物および46モル%の式Ia1の化合物を含むものであった。反応の最後に、反応混合物をHyflo(4.12kg)でろ過し、湿潤ケーキをトルエンで洗浄した。洗浄液をろ液と一緒にし、反応混合物を約60℃未満の温度に保持して、攪拌可能な残留物が得られるまで、混合物を真空下(80ミリバール〜120ミリバール)で濃縮した。残留物を、変性エタノールを用いて留出が停止するまで共沸蒸留し、次いで、追加分量のエチルアルコールで希釈した。別の反応器に、攪拌しながらラネーニッケル(約25kg)とトルエン変性エタノールをチャージした。反応器を20分間攪拌し、液体部分をデカントして除いた。ラネーニッケルをエタノールで再スラリー化し、残留物の水分含量が、水素化反応を実施できるようになるまで、液体部分をデカントした。許容水分含量になったら、反応器に追加のエタノールをチャージし、触媒をエタノールスラリーとして、攪拌しながらオートクレーブに移した。上記のようにして調製した生成混合物をオートクレーブに加え、そのバッチを5バールのH2圧下、約50℃で水素化して、反応混合物中に、81.5モル%の式Iの化合物と1.9モル%の式Ia1の化合物の混合物が確認された。得られた反応混合物をろ過し、得られたろ過ケーキをエタノールで濯ぎ、これをろ液と一緒にした。ろ液を真空下で濃縮して攪拌可能な残留物を得、エタノールで共沸蒸留し、留出が停止したら残留物を追加分量のエタノールで希釈した。20分間にわたって攪拌しながらHClの希釈溶液をエタノール溶液に加え、混合物をさらに15分間攪拌した。得られた反応混合物をろ過し、そのケーキを複数分量の水、MTBE:トルエンの1:1混合物およびMTBEで順次洗浄した。洗浄ケーキを真空下、40℃〜45℃で約8時間乾燥し、残留溶媒と水分含量用の試料を採取した。ラネーニッケルによる水素化反応によって、使用した式Vの化合物の量に対して約60%の式Iの化合物を得た。
マイケル付加反応条件を変えることによる異性体比の制御
Claims (26)
- 式Iのラクタム化合物
を、酢酸の存在下で亜鉛と反応させ、それによって式Iのラクタムを生成させるステップを含む方法。 - 前記式27a−スルホン酸塩化合物を、マイケル付加反応条件のもと塩基の存在下で、式28の化合物
と反応させ、続いてその生成物を、式R 5 −SO 3 Hのスルホン酸で処理することによって調製する、請求項1に記載の方法であって、ここで、R 5 は、アルキル、ベンジル、およびp−トリルから選択される、方法。 - R1がイソボルニルおよびメチルから選択される、請求項2に記載の方法。
- 前記塩基が塩基性アルミナである、請求項2または3のいずれか1項に記載の方法。
- 前記塩基がIVのブロックマン活性を有する塩基性アルミナである請求項3に記載の方法。
- 式Iの化合物
(a)式IIIの保護エナミン
をニトロ化剤と反応させて式の対応する保護ニトロ−エナミンを形成させ、続いてその生成物を還元して式IVの保護ピペリジン
にするステップと、
(b)ステップ「a」からの式IVの保護ピペリジンを、パラジウム触媒の存在下で水素と反応させることによって脱保護して式Vの化合物
(c)式Vの化合物を、マイケル付加条件下で式28aのアクリレート
(d)ステップ「c」で生成した式27aおよび27bの化合物を式R5−SO3Hのスルホン酸と反応させることによって、式27a−スルホン酸塩
のスルホン酸塩を沈澱させるステップと、
(e)式27a−スルホン酸塩の化合物を金属亜鉛の存在下、酢酸で処理することによって式Iのラクタムを生成させるステップと、
(f)式Iの遊離塩基化合物をHClと反応させて、式Iの化合物の塩酸塩形態物を場合によって沈澱させるステップと
を含む方法。 - 前記式27a−スルホン酸塩化合物を、
(a)式IIIBの化合物
(b)式IIIBaの化合物を、パラジウム触媒の存在下で水素と反応させることによって、脱保護して式27aおよび27bの化合物
(c)式27aおよび式27bの化合物を、R 5 −SO 3 Hのスルホン酸と反応させることによって式27a−スルホン酸塩の化合物を沈殿させるステップであって、ここで、R 5 は、アルキル、ベンジル、およびp−トリルから選択される、ステップ
によって調製する、請求項1に記載の方法。 - R1がメチルおよびイソボルニルから選択される、請求項1に記載の方法。
- R1がメチルである、請求項8に記載の方法。
- R1が、メチル、(−)−8−フェニルメンチル、イソボルニル、1−アダマンタニル、2−アダマンタニル、アダマンタンメタニルおよび(+)−イソピノカンフェニルから選択される、請求項1に記載の方法。
- R1が、メチル、(−)−8−フェニルメンチル、イソボルニル、1−アダマンタニル、2−アダマンタニル、アダマンタンメタニルおよび(+)−イソピノカンフェニルから選択される、請求項6に記載の方法。
- R2がCbzである、請求項6に記載の方法。
- R1がメチルである、請求項12に記載の方法。
- 式Iの化合物と式Ia1の化合物
- 請求項1〜13のいずれか1項に記載の方法によって製造される、請求項14に記載の組成物。
- 式Ia1の化合物
の化合物の調製方法。 - 以下:
R 1 は、最大で6個の炭素原子を有する直鎖、分鎖または環状のアルキル、フェニル、2−メトキシ−エチル、2−(ジメチルアミノ)エチル、(L)−メンチル、(D)−メンチル、ジメチルアミド、(R)−ベンジル−オキサゾリジノンアミド、(S)−ベンジル−オキサゾリジノンアミド、イソボルニル、シス−ピナン−2−イル、イソピノカンフェイル、アダマンチルメチル、2−アダマンチル、1−アダマンチル、および(−)−8−フェニルメンチルから選択され、R 5 は、アルキル、ベンジル、およびp−トリルから選択される、
化合物。 - 前記生成物の量と比較して過剰なメタンスルホン酸を使用し、それによって提供される前記式27a−スルホン酸塩の化合物を結晶化させる、請求項3に記載の方法。
- 前記塩基が塩基性アルミナである、請求項18に記載の方法。
- 前記塩基が塩基性アルミナである、請求項3に記載の方法。
- 前記塩基が、IVのブロックマン活性を有する塩基性アルミナである、請求項2に記載の方法。
- 前記塩基が、IVのブロックマン活性を有する塩基性アルミナである、請求項18に記載の方法。
- 請求項6に記載の方法によって製造される、請求項14に記載の組成物。
- R 5 がメチルである、請求項17に記載の化合物。
- 以下の式:
の化合物であって、R 1 は、最大で6個の炭素原子を有する環状のアルキル、フェニル、2−メトキシ−エチル、2−(ジメチルアミノ)エチル、(L)−メンチル、(D)−メンチル、ジメチルアミド、(R)−ベンジル−オキサゾリジノンアミド、(S)−ベンジル−オキサゾリジノンアミド、イソボルニル、シス−ピナン−2−イル、イソピノカンフェイル、アダマンチルメチル、2−アダマンチル、1−アダマンチルおよび(−)−8−フェニルメンチルである、化合物。 - R 5 がメチルである、請求項1または2に記載の方法。
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