ES2579771T3 - Procedimiento y productos intermedios para la síntesis de compuestos de 8-[{1-(3,5-bis-(trifluorometil)fenil)-etoxi}-metil]-8-fenil-1,7-diaza-spiro[4.5]decán-2-ona - Google Patents

Procedimiento y productos intermedios para la síntesis de compuestos de 8-[{1-(3,5-bis-(trifluorometil)fenil)-etoxi}-metil]-8-fenil-1,7-diaza-spiro[4.5]decán-2-ona Download PDF

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Abstract

Procedimiento para preparar un compuesto de lactamo de fórmula I**Fórmula** comprendiendo el procedimiento hacer reaccionar un compuesto de fórmula 27a-sulfonato**Fórmula** con cinc en presencia de ácido acético, formando así el lactamo de fórmula I, en la que R1 se selecciona de entre alquilo lineal, ramificado o cíclico que presenta hasta 6 átomos de carbono, fenilo, 2-metoxi-etilo, 2- (dimetilamino)etilo, (L)-mentilo, (D)-mentilo, dimetilamida, (R)-bencil-oxazolidinonamida, (S)-benciloxazolidinonamida, isobornilo, cis-pinán-2-ilo, isopinocanfeilo, adamantilmetilo, 2-adamantilo, 1-adamantilo y (-)-8- fenilmentilo; y R5 se selecciona de entre bencilo, p-tolilo y metilo.

Description

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reacciones que utilizan un aceptor de Michael estéricamente no impedidos, por ejemplo acrilato de metilo.
Además, en el contexto de la presente invención se ha descubierto que la reacción de adición de Michael inventivo, realizada tanto con una base que proporciona el rendimiento máximo del isómero deseado, y que utiliza un aceptor de Michael estéricamente impedido, proporciona un producto de reacción que comprende, en algunas formas de realización, entre aproximadamente 84% y aproximadamente 86% de isómero S, y en algunas formas de realización hasta aproximadamente 90% de isómero S. Son aceptores de Michael estéricamente impedidos adecuados, por ejemplo, compuestos que contienen una estructura de bornilo y compuestos que contienen una estructura de adamantilo. Entre los ejemplos adicionales de aceptores de Michael estéricamente impedidos adecuados se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, en referencia a la estructura del compuesto 28a (anteriormente), compuestos en los que el grupo "R1" se selecciona de entre:
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que son los sustituyentes isobornilo, cis-pinán-2-ilo, (+)-isopinocanfeilo, adamantil-metilo, 2-adamantilo, 1-adamantilo y (-)-8-fenilmentilo, respectivamente.
En algunas formas de realización, para maximizar la cantidad de "isómero S" deseable producido en la reacción de adición de Michael, resulta preferido utilizar n-hexano como solvente de reacción, la selección de óxido de aluminio (básico) con nivel de actividad de Brockmann IV como catalizador base, y la utilización de acrilato de isobornilo como aceptor de Michael (de esta manera, "R1" es isobornilo).
La reacción de adición de Michael de la invención puede llevarse a cabo utilizando el compuesto de fórmula IV (el precursor protegido del compuesto de fórmula V; ver, por ejemplo, la etapa de desprotección B, anteriormente), proporcionando un producto acilado que, tras la desprotección de dicho producto según la etapa de desprotección "b", proporciona los compuestos de fórmulas 27a y 27b. De acuerdo con lo expuesto anteriormente, el compuesto de fórmula I puede producirse mediante la inversión del orden de la etapa de desprotección b y la etapa de alquilación
c. Sin embargo, en el contexto de la presente invención se ha descubierto inesperadamente que al utilizarlos en la etapa de alquilación "c", el compuesto protegido de fórmula IV proporciona una proporción mayor del compuesto isómero R no deseable de fórmula 27b en relación a la cantidad del compuesto isómero S deseado de fórmula 27a formado en la reacción de adición de Michael de la invención, bajo sustancialmente las mismas condiciones de reacción que las utilizadas para llevar a cabo la adición de Michael de la invención utilizando el compuesto de fórmula V (compuesto desprotegido). De acuerdo con lo expuesto anteriormente, con el fin de maximizar la cantidad de compuesto isómero S deseado de fórmula 27a proporcionado por la adición de Michael de la invención en la etapa de alquilación, resulta preferido desproteger el compuesto de fórmula IV en primer lugar para formar el compuesto de fórmula V y después llevar a cabo la etapa de alquilación, y no llevar a cabo la etapa de alquilación en el compuesto de fórmula IV y desproteger el producto para proporcionar el compuesto de fórmula 27a.
En algunas formas de realización, el producto de la adición de Michael preferentemente se aísla en forma de una solución del producto mediante filtración de la mezcla de reacción para eliminar los sólidos y concentrar la solución bajo vacío. En algunas formas de realización, preferentemente la solución concentrada se hace reaccionar a continuación directamente con un ácido sulfónico de fórmula R5-SO3H, en la que R5 se selecciona de entre los grupos metilo, bencilo y p-toluilo, proporcionando el compuesto éster de fórmula 27a en forma de una sal sulfonato precipitada cristalina de fórmula 27a-sulfonato; ver el Esquema C-IIb (en la que R5 es un grupo metilo; de esta manera, se precipita la sal metilsulfonato). Se apreciará que otras sales, incluyendo otras sales sulfonato, puede precipitarse sin apartarse del alcance de la invención.
Aunque se coprecipita cierta cantidad del isómero "R" no deseado con los isómeros deseados de fórmula 27a (27bsulfonato), la precipitación según el Esquema C-IIb proporciona un sólido que comprende sustancialmente el compuesto de fórmula 27a-sulfonato. En algunas formas de realización, la precipitación utilizando el Esquema C-IIb proporciona un material precipitado que contiene más de aproximadamente 96% de compuesto de fórmula 27asulfonato (isómero S) con precipitación de menos de 4% del compuesto no deseable de fórmula 27b-sulfonato
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Claims (2)

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    (e) formar el lactamo de fórmula I tratando el compuesto de fórmula 27a-sulfonato con ácido acético en presencia de metal cinc;
    5 en el que R5 se selecciona de entre bencilo, p-tolilo y metilo, y R1 es un alquilo lineal, ramificado o cícilco que presenta hasta 6 átomos de carbono, fenilo, 2-metoxi-etilo, 2-(dimetilamino)etilo, (L)-mentilo, (D)-mentilo, dimetilamida, (R)-bencil-oxazolidinonamida, (S)-bencil-oxazolidinonamida, isobornilo, cis-pinán-2-ilo, isopinocanfeilo, adamantilmetilo, 2-adamantilo, 1-adamantilo, y (-)-8-fenilmentilo.
    10
  2. 7. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula 27a-sulfonato en el que R5 es metilo se prepara mediante las etapas siguientes:
    (a) hacer reaccionar el compuesto de fórmula IIIB, 15
    imagen4
    con un compuesto R-acrilato de fórmula 28a,
    imagen5
    en presencia de una base bajo unas condiciones de reacción de adición de Michael para formar el compuesto de fórmula IIIBa, en el que R1 se selecciona de entre alquilo lineal, ramificado o cíclico que presenta hasta 6 átomos de carbono, fenilo, 2-metoxi-etilo, 2-(dimetilamino)etilo, (L)-mentilo, (D)-mentilo, dimetilamida, (R)bencil-oxazolidinonamida, (S)-bencil-oxazolidinonamida, isobornilo, cis-pinán-2-ilo, isopinocanfeilo, adamantilmetilo, 2-adamantilo, 1-adamantilo, y (-)-8-fenilmentilo
    imagen6
    b) desproteger los compuestos de fórmula IIIBa mediante la reacción con hidrógeno en presencia de un catalizador de paladio para formar los compuestos de fórmulas 27a y 27b
    imagen7
    35 y tratar la mezcla de la etapa (b) con ácido metanosulfónico.
    22
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