EP1891025A1 - Verfahren zur herstellung von substituierten azolen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von substituierten azolen

Info

Publication number
EP1891025A1
EP1891025A1 EP06743081A EP06743081A EP1891025A1 EP 1891025 A1 EP1891025 A1 EP 1891025A1 EP 06743081 A EP06743081 A EP 06743081A EP 06743081 A EP06743081 A EP 06743081A EP 1891025 A1 EP1891025 A1 EP 1891025A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
alkyl
optionally substituted
phenyl
alkoxy
amino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP06743081A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Rainer Bruns
Hermann Uhr
Erasmus Vogl
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Lanxess Deutschland GmbH
Original Assignee
Lanxess Deutschland GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lanxess Deutschland GmbH filed Critical Lanxess Deutschland GmbH
Publication of EP1891025A1 publication Critical patent/EP1891025A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04Five-membered rings

Definitions

  • the present invention relates to a novel process for the preparation of substituted azoles, in particular substituted 1H-tetrazoles and substituted 1H-triazoles.
  • Azoles in particular the 5-substituted 1H-triazoles and -tetrazoles, are used inter alia as pharmaceutically active substances in medicine or are used, for example, in the protection of plants and technical materials as biocides.
  • lithiation is the method of choice for derivatization of the 5-position, for example by halogens, the low temperature, the use of air-sensitive and less-expensive metallating reagents such as n-BuLi and especially the complete instability of the metallated intermediate at temperatures above -78 ° C are very disadvantageous.
  • the object of the present invention was thus to provide an improved process for the preparation of substituted azoles.
  • the present invention relates to a process for the preparation of substituted azoles of the general formula (I), and / or their salts and / or their acid addition compounds,
  • A is N, CH or CR 3 ,
  • B is N, CH or CR 4 ,
  • R 1 is hydrogen or in each case optionally substituted alkyl, alkenyl, alkynyl or phenyl,
  • R 2 is F, Cl, Br, I, OH, SH, CN, SCN, or in each case optionally substituted alkyl, cycloalkyl, phenethyl, benzyl, acyl, thioacyl, hydroxymethylene, or methylene thiol,
  • Each R 3 is optionally substituted alkyl, alkenyl, alkynyl, phenyl or phenethyl, and
  • R 4 is in each case optionally substituted alkyl, alkenyl, alkynyl, phenyl or phenethyl,
  • the process according to the invention preferably serves for the preparation of compounds of the general formula (I) in which
  • R 1 is hydrogen or straight-chain or branched C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 8 -alkenyl or C 2 -C 8 -alkyl, each of which is optionally mono- to polysubstituted by identical or different substituents by halogen; nitro; cyano; hydroxy; C r C 6 alkoxy which is optionally substituted from 1 to 9 times, identically or differently, by halogen; C 1 -C 6 -alkylthio which is optionally substituted by 1 to 9 times, the same or different by halogen; amino; Monoalkylamino having straight-chain or branched QC 6 -alkyl radicals; Dialkylamino having the same or different, straight-chain or branched C 1 -C 6 -alkyl radicals; Phenyl which is optionally monosubstituted to polysubstituted by the same or different halogen, nitro, cyano, alkyl, halo
  • R 1 is phenyl which is optionally mono- to polysubstituted by identical or different substituents by halogen, nitro, cyano, hydroxy, alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, alkylthio, haloalkylthio, acyl, acyloxy, alkoxycarbonyl, carboxyl, amino, monoalkylamino, dialkylamino,
  • R 2 is F, Cl, Br, I, OH, SH, CN, SCN, straight-chain or branched C 1 -C 8 -alkyl or Q-cyclo-cycloalkyl,
  • phenethyl or benzyl which is in each case optionally mono- to polysubstituted by identical or different substituents by halogen; nitro; cyano; hydroxy; C r C 6 alkoxy which is optionally substituted from 1 to 9 times, identically or differently, by halogen; C 1 -C 6 -alkylthio which is optionally 1 to 9 times, identical or different
  • Halogen is substituted; amino; Monoalkylamino having straight-chain or branched C 1 -C 6 -alkyl radicals; Dialkylamino having the same or different, straight-chain or branched C 1 -C 6 -alkyl radicals; Phenyl which is optionally mono- to polysubstituted, identically or differently, by halogen, nitro, cyano, alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, alkylthio, haloalkylthio, acyl, acyloxy, alkoxycarbonyl, carboxyl, amino,
  • acyl or thioacyl each of which is optionally substituted by hydroxy; thiohydroxy; straight or branched C r -C 8 -alkyl which is optionally substituted 1-fold 9-bis, or equal to different halogen, nitro, cyano, alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, alkylthio, haloalkylthio, acyl, acyloxy, alkoxycarbonyl, carboxyl, amino, Monoalkylamino, dialkylamino substituted; Q-
  • C 1 -C 10 cycloalkyl which is optionally substituted by 1 to 9 times, same or different by halogen, nitro, cyano, alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, alkylthio, haloalkylthio, acyl, acyloxy, alkoxycarbonyl, carboxyl, amino, monoalkylamino, dialkylamino; Phenyl which is optionally mono- to polysubstituted, identically or differently, by halogen, nitro, cyano, alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy,
  • hydroxymethylene or methylenethiol each of which is optionally substituted by straight-chain or branched C r -C 8 -alkyl which is optionally substituted 1-fold to 9 identical or different halogen, nitro, cyano, alkyl, haloalkyl, alkoxy,
  • Halogen nitro, cyano, alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, alkylthio,
  • A is N, CH or CR3,
  • R 3 is straight-chain or branched C 1 -C 8 -alkyl, C 2 -C 8 -alkenyl or C 2 -C 8 -alkynyl, each of which is optionally mono- to polysubstituted by identical or different substituents by halogen, nitro, cyano, hydroxy , Alkylthio, alkoxy, amino, and
  • B is N, CH or CR4,
  • R 4 represents straight-chain or branched CpCg-alkyl, C 2 -C 8 -alkenyl or C 2 -C 8 -alkynyl, which is in each case optionally mono- to polysubstituted by identical or different substituents by halogen, nitro, cyano, hydroxy, alkylthio, Alkoxy, amino,
  • R 1 represents hydrogen or straight-chain or branched, which to tetrasubstituted by identical or different substituents in each case optionally monosubstituted by fluorine; Chlorine; Bromine; nitro; cyano; hydroxy; Ci-C 4 alkoxy which optionally 1 to 5-fold, same or different by fluorine, chlorine or
  • Bromine is substituted; C 1 -C 4 -alkylthio which is optionally substituted by 1 to 5 times, the same or different, by fluorine, chlorine or bromine; amino; Monoalkylamino having straight-chain or branched C 1 -C 4 -alkyl radicals; Dialkylamino having the same or different, straight-chain or branched C 1 -C 4 -alkyl radicals; Phenyl, which optionally one to four times, identically or differently by fluorine, chlorine. Bromine. nitro,
  • Cyano hydroxy, C 1 -C 4 -alkyl.
  • Q-Gi-haloalkyl which 1- to 5-fold identical or substituted by fluorine, chlorine or bromine, Ci-C 4 alkoxy, C 1 -C 4 - halogenoalkoxy which is 1- to 5-fold identical or different substituents by fluorine, chlorine or bromine, C 1 -C 4 -AlkVItMo, G-Cd-haloalkylthio which is monosubstituted or disubstituted by one to five times by fluorine, chlorine or bromine, C 1 -Cn-AcVl.
  • R 1 is phenyl which is optionally substituted one to four times, identically or differently by fluorine; Chlorine; Bromine; nitro; cyano; hydroxy; C r C 4 alkyl; C 1 -C 4 -haloalkyl which is monosubstituted or disubstituted by fluorine, chlorine or bromine; C 1 -C 4 -alkoxy; C] -C 4 -haloalkoxy which is monosubstituted or disubstituted by fluorine, chlorine or bromine; C 1 -C 4 -alkylthio; QC 4 - Halogenalkylthio which is 1 to 5 times the same or different by fluorine, chlorine or
  • Bromine is substituted; Ci-C 4 acyl; QQ acyloxy; C 1 -C 4 alkoxycarbonyl; carboxyl; amino; Monoalkylamino having straight-chain or branched C 1 -C 4 -alkyl radicals, or Dialkylamino having the same or different, straight-chain or branched C 1 -C 4 -alkyl radicals,
  • benzyl which is optionally mono- to polysubstituted by identical or different substituents by halogen, nitro, cyano, hydroxy, alkoxy, amino, monoalkylamino or dialkylamino,
  • acyl or thioacyl which is optionally substituted by
  • Q-Cg-alkyl which is optionally 1 to 9-fold, identical or different, by halogeno, nitro, cyano, alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, alkylthio, haloalkylthio, acyl, acyloxy, alkoxycarbonyl, carboxyl, amino, monoalkylamino , Dialkylamino is substituted; Q-Cio-cycloalkyl which optionally 1 to 9-fold, the same or different
  • hydroxymethylene or methylene thiol which is in each case optionally substituted by straight-chain or quenched Q-Cg-alkyl which is optionally 1 to 9-fold, identical or different, by halogen, nitro, cyano, alkyl, haloalkyl, alkoxy,
  • Phenyl which is optionally mono- to polysubstituted, identically or differently, by halogen, nitro, cyano, alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, alkylthio, Haloalkylthio, acyl, acyloxy, alkoxycarbonyl, carboxyl, amino, monoalkylamino or dialkylamino,
  • A is N, CH or CR3,
  • R 3 represents straight-chain or branched C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 8 -alkenyl or C 2 -C 8 -alkynyl, each of which is optionally mono- to polysubstituted by identical or different substituents by halogen, nitro, cyano, hydroxy , Alkylthio, alkoxy, amino
  • B is N, CH or CR4,
  • R4 represents straight-chain or branched Q-Cg-alkyl, C 2 -C 8 -alkenyl or C 2 -C 8 -alkynyl which is in each case optionally mono- to polysubstituted identically or differently by halogen, nitro, cyano, hydroxyl, Alkylthio, alkoxy, amino,
  • R 1 is hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-octyl, Allyl, vinyl, propargyl, wherein said alkyl radicals are each optionally substituted one to four times, identically or differently by fluorine, chlorine, bromine, nitro, cyano, hydroxy, methoxy, ethoxy, n-
  • R 1 is phenyl which is optionally monosubstituted to trisubstituted by fluorine, chlorine, bromine, nitro, cyano, hydroxyl, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl , tert-butyl, trifluoromethyl, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, trifluoromethoxy, methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropylthio, Trifluoromethylthio, formyl, acetyl, acetyloxy, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, carboxy, amino, methylamines, ethylamino, n-propylamino, isoprop
  • R 2 is F, Cl, Br, I, OH, SH, CN, SCN,
  • Ci-Ci 0 - alkyl is benzyl, hydroxymethylene or methylene thiol which is optionally substituted by straight-chain or branched Ci-Ci 0 - alkyl which optionally
  • Ci-Ci 0-cycloalkyl which is optionally substituted 1-fold to 9 identical or different halogen, nitro, cyano, alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, alkylthio, haloalkylthio, acyl,
  • A is N or CH
  • B is N or CH
  • inventive method is also used for the preparation of salts and / or acid addition compounds of the compounds of formula (I), such as their hydrohalides, hydrophosphonates or hydrosulfates, for example, the corresponding salts and / or acid addition compounds of the formula (II) can be used.
  • Suitable electrophiles for carrying out the process according to the invention are, for example, halogens such as fluorine, chlorine, bromine, iodine, aldehydes, e.g. benzaldehyde,
  • Cyclohexane carbaldehyde nitriles such as cyclohexane carbonitrile or amides such as Weinrebamid.
  • the electrophiles used are preferably chlorine, bromine, iodine and aldehydes or mixtures thereof.
  • the electrophiles are generally used in amounts of 0.5 to 15 equivalents based on the azole (TT). Preference is given to using 1 to 5 equivalents and, in particular 1.1 to 3 equivalents of electrophile based on azole.
  • the inventive method is generally conducted at temperatures between 0 0 C and 100 0 C, preferably between 15 0 C and 80 0 C, and particularly Favor performed between 20 0 C and 5O 0 C.
  • Suitable solvents are all conventional organic solvents in question, which can not be affected or decomposed by the strongly basic environment such as, for example
  • Petroleum ether Petroleum ether, n-octane, n-pentane, n-hexane, cyclohexane, n-pentane, toluene, benzene, THF,
  • Phase is formed by the substrate. Preference is given to toluene, n-hexane, cyclohexane,
  • Suitable bases for carrying out the process according to the invention are, for example, alkali metal hydroxides, phosphates, alcoholates and carbonates, and mixtures thereof. Particularly suitable are from the series of alkali hydroxides NaOH and KOH and from the series of carbonates Cs 2 CO 3 , CaCO 3 , MgCO 3 . Very particular preference is given to using aqueous solutions of NaOH and / or KOH, preferably 20% to 60% strength aqueous NaOH solution, more preferably aqueous 30% to 55% strength NaOH solution.
  • the base will be in excess used to the substrate, preferably 1 to 100 equivalents, particularly preferably 10 to 60 equivalents per equivalent of substrate.
  • phase transfer catalysts are 15-crown-5, 18-crown-6, tetrabutylammonium hydrogensulfate, tetrabutylammonium bromide, tetrabutylammonium chloride, tetraoctylammonium bromide, tetraoctylammonium chloride, methyltridecylammonium chloride, methyl trioctylammonium chloride (Aliquat 336) and methyl tributylammonium chloride. Preference is given to methyltrioctylammonium chloride (Aliquat 336) and methyl tributylammonium chloride or mixtures thereof.
  • Examples of surface-active additives are molecular sieve, silica gel or alumina powder.
  • the phase transfer catalyst can be used in an amount of 0.01 to 5 mol% based on the substrate, preferably 0.3 to 3 mol%.
  • the reaction can also be advantageously carried out in an ultrasonic bath.
  • the solution or suspension of the educt with the basic solution is advantageously stirred for some time, then the electrophile (possibly dissolved in a suitable solvent) is metered in at a suitable rate and stirred for some time.
  • the optimum conditions depend on the substrate and its reactivity and solubility and must be determined, but are usually in the range of several minutes or hours.
  • the procedure according to the invention has a number of advantages over previously used methods: it is possible to work in very inexpensive solvents. Depending on the substrate, the reaction does not require cooling or heating. Room temperature can be the most favorable temperature. The reaction is fast. The bases used are very inexpensive and readily available. The reagents used are readily available, such as bromine or iodine.
  • Control and optimization of the reaction can be achieved by suitable dosage of the reactants and the choice of solvents.
  • the reaction is easily transferable to a large scale.
  • the product is produced in high yield and purity in some examples and does not require further purification.
  • the following examples according to the invention may serve to illustrate:
  • n-octyl-lH-tetrazole 0.50 g of n-octyl-lH-tetrazole are dissolved in 10 ml of THF, 10 ml of 50% strength sodium hydroxide solution are added, and the mixture is stirred well. 1.04 g of iodine dissolved in 10 ml of tetrahydrofuran is added dropwise within 15 minutes and stirred for one hour. After completion of the reaction is transferred to a separatory funnel and the aqueous phase washed with ethyl acetate, the collected organic phases washed with water, treated with brine and dried with sodium sulfate. After cleaning becomes 0.19 g pure product which crystallized after standing some (melting point 40 0 C, yield 22%).
  • n-octyl-1H-tetrazole 0.50 g of n-octyl-1H-tetrazole are dissolved in 10 ml of toluene, 10 ml of 50% strength sodium hydroxide solution are added, and the mixture is stirred well. 1.04 g of iodine suspended in 10 ml of toluene is added dropwise within 15 minutes and stirred for one hour. After completion of the reaction is transferred to a separatory funnel and the aqueous phase was washed with ethyl acetate, the collected organic
  • n-octyl-1H-tetrazole 0.50 g of n-octyl-1H-tetrazole are dissolved in 10 ml of toluene, 10 ml of 50% strength sodium hydroxide solution and 0.02 ml of aliquat are added, and the mixture is stirred well. 1.04 g of iodine suspended in 10 ml of toluene is added dropwise within 15 minutes and stirred for one hour. After completion of the reaction is transferred to a separatory funnel and the aqueous phase washed with ethyl acetate, the collected organic phases washed with water, treated with brine and dried with sodium sulfate. After purification, 0.30 g of pure product is obtained, which crystallizes after standing for some time (melting point 40 ° C., yield 35%).

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Mit dem neuen Verfahren zur Herstellung von substituierten Azolen können Verbindungen der allgemeinen Formel (I), und/oder deren Salze und/oder deren Säureadditionsverbindungen, worin die Substituenten R1 und R2, A und B die in der Beschreibung angegebenen Bedeutung haben, in guter Ausbeute und in einfacher, ökonomisch günstiger Art und Weise hergestellt werden.

Description

Verfahren zur Herstellung von substituierten Azolen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von substituierten Azolen, insbesondere von substituierten 1H-Tetrazolen und substituierten 1H-Triazolen.
Azole, insbesondere die 5 -substituierten 1H-Triazole und -tetrazole, werden unter anderem als pharmazeutisch aktive Substanzen in der Medizin eingesetzt oder kommen beispielsweise beim Schutz von Pflanzen und technischen Materialien als Biozide zur Anwendung.
Für die Synthese von 5-substituierten 1H-Triazolen und -tetrazolen geht man üblicherweise von den entsprechenden 5-H-substituierten Verbindungen aus. Diese werden üblicherweise durch Lithiierung bei sehr tiefer Temperatur und Behandlung mit einem Elektrophil in die entsprechenden 5 -substituierten Derivate umgewandelt. Folgendes Beispiel dient zur Erläuterung des nächstliegenden Standes der Technik.
So wird von Yoshitaka Satoh und Nicholas Marcopulos eine Methode [Tetrahedron Letters (1995), 36(11), 1759-62] zur Anwendung der Lithiierung von 1-Benzyl- und 1-p-Methoxybenzyl tetrazolen an der 5-Position beschrieben. Reaktion mit n-Butyllithium gefolgt von Behandlung mit Elektrophilen ergab 5-funktionalisierte 1-benzylische Tetrazole. Nachteilig an der Methode sind allerdings die extrem tiefe Temperatur (-980C) sowie die Verwendung von n-BuLi.
Zusammenfassend kann gesagt werden, dass die Lithiierung, als nächstliegender Stand der Technik die Methode der Wahl zur Derivatisierung der 5-Position, zum Beispiel durch Halogene, darstellt, wobei die tiefe Temperatur, die Verwendung von luftempfindlichen und wenig preiswerten Metallierungsreagenzien wie n-BuLi und besonders auch die völlige Instabilität der metallierten Zwischenstufe schon bei Temperaturen über -78°C sehr von Nachteil sind.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung bestand also darin, ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von substituerten Azolen bereit zu stellen.
Überraschenderweise wurde nun ein neues Verfahren zur Herstellung von substituerten Azolen gefunden, wodurch die im Stand der Technik beschriebene Lithiierung sowie die Durchführung der Reaktion bei tiefer Temperatur umgangen werden kann.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von substituierten Azolen der allgemeinen Formel (I), und/oder deren Salze und/oder deren Säureadditionsverbindungen,
worin
A für N, CH oder CR3 steht,
B für N, CH oder CR4 steht,
mit der Maßgabe, dass mindestens einer von A und B für N steht,
R1 für Wasserstoff oder für jeweils gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl oder Phenyl steht,
R2 F, Cl, Br, I, OH, SH, CN, SCN, oder für jeweils gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, Phenethyl, Benzyl, Acyl, Thioacyl, Hydroxymethylen, oder Methylenthiol steht,
R3 für jeweils gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Phenyl oder Phenethyl steht, und
R4 für jeweils gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Phenyl oder Phenethyl steht,
durch Umsetzung von Verbindungen der Formel (II), und/oder deren Salze und/oder deren Säureadditionsverbindungen,
worin
A, B und R1 die für Formel (I) angegebene Bedeutung haben,
mit mindestens einem Elektrophil, bei einer Temperatur zwischen O0C und 1000C, in Anwesenheit von mindestens einer Base, gegebenenfalls in Gegenwart eines Phasentransferkatalysators und gegebenenfalls in Gegenwart von einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch. Bevorzugt dient das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher
R1 für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Ci-Cg-Alkyl, C2-C8-Alkenyl oder C2-C8-AIkJnVl steht, welches jeweils gegebenenfalls ein- bis mehrfach, gleich oder ver- schieden substituiert ist durch Halogen; Nitro; Cyano; Hydroxy; CrC6-Alkoxy welches gegebenenfalls 1- bis 9-fach, gleich oder verschieden durch Halogen substituiert ist; Ci-C6- Alkylthio welches gegebenenfalls 1- bis 9-fach, gleich oder verschiedenen durch Halogen substituiert ist; Amino; Monoalkylamino mit geradkettigen oder verzweigten Q-C6- Alkylresten; Dialkylamino mit gleichen oder verschiedenen, geradkettigen oder ver- zweigten Ci-C6-Alkylresten; Phenyl, welches gegebenenfalls ein bis mehrfach, gleich oder verschieden durch Halogen, Nitro, Cyano, Alkyl, Halogenalkyl, Alkoxy, Halogenalkoxy, Alkylthio, Halogenalkylthio, Acyl, Acyloxy, (Alkoxy)-carbonyl, Carboxyl, Amino, Monoalkylamino oder Dialkylamino substituiert ist,
oder
R1 für Phenyl steht, welches gegebenenfalls ein bis mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist durch Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Alkyl, Halogenalkyl, Alkoxy, Halogenalkoxy, Alkylthio, Halogenalkylthio, Acyl, Acyloxy, Alkoxycarbonyl, Carboxyl, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino,
R2 für F, Cl, Br, I, OH, SH, CN, SCN, geradkettiges oder verzweigtes Ci-C8-Alkyl oder Q-Qo-Cycloalkyl steht,
oder
für Phenethyl oder Benzyl steht, welches jeweils gegebenenfalls ein- bis mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist durch Halogen; Nitro; Cyano; Hydroxy; CrC6-Alkoxy welches gegebenenfalls 1- bis 9-fach, gleich oder verschieden durch Halogen substituiert ist; Ci-C6-Alkylthio welches gegebenenfalls 1- bis 9-fach, gleich oder verschiedenen durch
Halogen substituiert ist; Amino; Monoalkylamino mit geradkettigen oder verzweigten C1- C6-Alkylresten; Dialkylamino mit gleichen oder verschiedenen, geradkettigen oder verzweigten Ci-C6- Alkylresten; Phenyl, welches gegebenenfalls ein bis mehrfach, gleich oder verschieden durch Halogen, Nitro, Cyano, Alkyl, Halogenalkyl, Alkoxy, Halogenalkoxy, Alkylthio, Halogenalkylthio, Acyl, Acyloxy, Alkoxycarbonyl, Carboxyl, Amino,
Monoalkylamino oder Dialkylamino substituiert ist,
oder für Acyl oder Thioacyl steht, welches jeweils gegebenenfalls substituiert ist durch Hydroxy; Thiohydroxy; geradkettiges oder verzweigtes CrC8-Alkyl welches gegebenenfalls 1- bis 9-fach, gleich oder verschieden durch Halogen, Nitro, Cyano, Alkyl, Halogenalkyl, Alkoxy, Halogenalkoxy, Alkylthio, Halogenalkylthio, Acyl, Acyloxy, Alkoxycarbonyl, Carboxyl, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino substituiert ist; Q-
Cio-Cycloalkyl welches gegebenenfalls 1- bis 9-fach, gleich oder verschiedenen durch Halogen, Nitro, Cyano, Alkyl, Halogenalkyl, Alkoxy, Halogenalkoxy, Alkylthio, Halogenalkylthio, Acyl, Acyloxy, Alkoxycarbonyl, Carboxyl, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino substituiert ist; Phenyl, welches gegebenenfalls ein bis mehrfach, gleich oder verschieden durch Halogen, Nitro, Cyano, Alkyl, Halogenalkyl, Alkoxy, Halogenalkoxy,
Alkylthio, Halogenalkylthio, Acyl, Acyloxy, (Alkoxy)-carbonyl, Carboxyl, Amino, Monoalkylamino oder Dialkylamino substituiert ist,
oder
für Hydroxymethylen oder Methylenthiol steht, welches jeweils gegebenenfalls substituiert ist durch geradkettiges oder verzweigtes CrC8-Alkyl welches gegebenenfalls 1- bis 9-fach, gleich oder verschieden durch Halogen, Nitro, Cyano, Alkyl, Halogenalkyl, Alkoxy,
Halogenalkoxy, Alkylthio, Halogenalkylthio, Acyl, Acyloxy, (Alkoxy)-carbonyl,
Carboxyl, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino substituiert ist; Ci-Qo-Cycloalkyl welches gegebenenfalls 1- bis 9-fach, gleich oder verschiedenen durch Halogen, Nitro, Cyano, Alkyl, Halogenalkyl, Alkoxy, Halogenalkoxy, Alkylthio, Halogenalkylthio, Acyl,
Acyloxy, Alkoxycarbonyl, Carboxyl, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino substituiert ist; Phenyl, welches gegebenenfalls ein- bis mehrfach, gleich oder verschieden durch
Halogen, Nitro, Cyano, Alkyl, Halogenalkyl, Alkoxy, Halogenalkoxy, Alkylthio,
Halogenalkylthio, Acyl, Acyloxy, (Alkoxy)-carbonyl, Carboxyl, Amino, Monoalkylamino oderDialkylamino substituiert ist,
A für N, CH oder CR3 steht,
wobei
R3 für geradkettiges oder verzweigtes Ci-C8-Alkyl, C2-C8-Alkenyl oder C2-C8-Alkinyl steht, welches jeweils gegebenenfalls ein- bis mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist durch Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Alkylthio, Alkoxy, Amino, und
B für N, CH oder CR4 steht,
wobei R4 für geradkettiges oder verzweigtes CpCg-Alkyl, C2-C8-Alkenyl oder C2-C8-Alkinyl steht, welches jeweils gegebenenfalls ein- bis mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist durch Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Alkylthio, Alkoxy, Amino,
mit der Maßgabe, dass mindestens einer von A und B für N steht.
Besonders bevorzugt dient das erfmdungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher
R1 für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes CrC8-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2-C6-Alkinyl steht, welches jeweils gegebenenfalls ein- bis vierfach, gleich oder verschieden substituiert ist durch Fluor; Chlor; Brom; Nitro; Cyano; Hydroxy; Ci-C4-Alkoxy welches gegebenenfalls 1- bis 5-fach, gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor oder
Brom substituiert ist; Ci-C4-Alkylthio welches gegebenenfalls 1- bis 5-fach, gleich oder verschiedenen durch Fluor, Chlor oder Brom substituiert ist; Amino; Monoalkylamino mit geradkettigen oder verzweigten Ci-Q-Alkylresten; Dialkylamino mit gleichen oder verschiedenen, geradkettigen oder verzweigten Ci-C4-Alkylresten; Phenyl, welches gegebenenfalls ein bis vierfach, gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor. Brom. Nitro,
Cyano, Hydroxy, C1-C4-AIkVl. Q-Gi-Halogenalkyl welches 1- bis 5-fach gleich oder verschieden substituiert ist durch Fluor, Chlor oder Brom, Ci-C4-Alkoxy, C1-C4- Halogenalkoxy welches 1- bis 5-fach gleich oder verschieden substituiert ist durch Fluor, Chlor oder Brom, C1-C4-AIkVItMo, G-Cd-Halogenalkylthio welches 1- bis 5-fach gleich oder verschieden substituiert ist durch Fluor, Chlor oder Brom, C1-Cn-AcVl. C1-Gr
Acyloxy, Q-Cfi-Alkoxycarbonyl, Carboxyl. Amino, Monoalkylamino mit geradkettigen oder verzweigten Ci-Q-Alkylresten, oder Dialkylamino mit gleichen oder verschiedenen, geradkettigen oder verzweigten Ci-C4-Alkylresten substituiert ist,
oder
R1 für Phenyl steht, welches gegebenenfalls ein bis vierfach, gleich oder verschieden substituiert ist durch Fluor; Chlor; Brom; Nitro; Cyano; Hydroxy; CrC4-Alkyl; Ci-C4- Halogenalkyl welches 1- bis 5-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor oder Brom substituiert ist; Ci-C4-Alkoxy; C]-C4-Halogenalkoxy welches 1- bis 5-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor oder Brom substituiert ist; Ci-C4-Alkylthio; Q-C4- Halogenalkylthio welches 1- bis 5-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor oder
Brom substituiert ist; Ci-C4-Acyl; Q-Q-Acyloxy; Ci-C4-Alkoxycarbonyl; Carboxyl; Amino; Monoalkylamino mit geradkettigen oder verzweigten Ci-C4-Alkylresten, oder Dialkylamino mit gleichen oder verschiedenen, geradkettigen oder verzweigten C1-C4- Alkylresten,
für F, Cl, Br, I, OH, SH, CN, SCN, geradkettiges oder verzweigetes CrCi0-Alkyl oder Cr Cio-Cycloalkyl steht,
oder
für Benzyl steht, welches gegebenenfalls ein- bis mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist durch Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy , Alkoxy, Amino, Monoalkylamino oder Dialkylamino,
oder
für Acyl oder Thioacyl steht, welches jeweils gegebenenfalls substituiert ist durch
Hydroxy; Thiohydroxy; geradkettiges oder verzweigtes Q-Cg-Alkyl welches gegebenenfalls 1- bis 9-fach, gleich oder verschieden durch Halogen, Nitro, Cyano, Alkyl, Halogenalkyl, Alkoxy, Halogenalkoxy, Alkylthio, Halogenalkylthio, Acyl, Acyloxy, Alkoxycarbonyl, Carboxyl, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino substituiert ist; Q- Cio-Cycloalkyl welches gegebenenfalls 1- bis 9-fach, gleich oder verschiedenen durch
Halogen, Nitro, Cyano, Alkyl, Halogenalkyl, Alkoxy, Halogenalkoxy, Alkylthio, Halogenalkylthio, Acyl, Acyloxy, Alkoxycarbonyl, Carboxyl, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino substituiert ist; oder Phenyl, welches gegebenenfalls ein bis mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist durch Halogen, Nitro, Cyano, Alkyl, Halogenalkyl, Alkoxy, Halogenalkoxy, Alkylthio, Halogenalkylthio, Acyl, Acyloxy, Alkoxycarbonyl,
Carboxyl, Amino, Monoalkylamino oder Dialkylamino,
oder
für Hydroxymethylen oder Methylenthiol steht, welches jeweils gegebenenfalls substituiert ist durch geradkettiges oder verzwiegtes Q-Cg-Alkyl welches gegebenenfalls 1- bis 9-fach, gleich oder verschieden durch Halogen, Nitro, Cyano, Alkyl, Halogenalkyl, Alkoxy,
Halogenalkoxy, Alkylthio, Halogenalkylthio, Acyl, Acyloxy, Alkoxycarbonyl, Carboxyl, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino substituiert ist; Ci-C10-Cycloalkyl welches gegebenenfalls 1- bis 9-fach, gleich oder verschiedenen durch Halogen, Nitro, Cyano, Alkyl, Halogenalkyl, Alkoxy, Halogenalkoxy, Alkylthio, Halogenalkylthio, Acyl, Acyloxy, Alkoxycarbonyl, Carboxyl, Amino, Monoalkylamino,. Dialkylamino substituiert ist; oder
Phenyl, welches gegebenenfalls ein bis mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist durch Halogen, Nitro, Cyano, Alkyl, Halogenalkyl, Alkoxy, Halogenalkoxy, Alkylthio, Halogenalkylthio, Acyl, Acyloxy, Alkoxycarbonyl, Carboxyl, Amino, Monoalkylamino oder Dialkylamino steht,
A für N, CH oder CR3 steht,
wobei
R3 für geradkettiges oder verzweigtes Ci-Cg-Alkyl, C2-C8-Alkenyl oder C2-C8-Alkinyl steht, welches jeweils gegebenenfalls ein- bis mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist durch Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Alkylthio, Alkoxy, Amino
und
B für N, CH oder CR4 steht,
wobei
R4 für geradkettiges oder verzweigtes Q-Cg-Alkyl, C2-C8-Alkenyl oder C2-C8-Alkinyl steht, welches jeweils gegebenenfalls ein- bis mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist durch Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Alkylthio, Alkoxy, Amino,
mit der Maßgabe, dass mindestens einer von A und B für N steht.
Ganz besonders bevorzugt dient das erfmdungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), in welcher
R1 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec-Butyl, tert.- Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, Allyl, Vinyl, Propargyl steht, wobei die genannten Alkylreste jeweils gegebenenfalls ein- bis vierfach, gleich oder verschieden substituiert sind durch Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Cyano, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, n-
Propoxy, iso-Propoxy, n-Butoxy, iso-Butoxy, sec-Butoxy, tert-Butoxy, Trifluormethoxy, Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, iso-Propylthio, Trifluormethylthio, Amino, Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, iso-Propylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Methylethylamino, Di-n-propylamino Di-iso-propylamino oder durch Phenyl welches gegebenenfalls ein bis dreifach substituiert durch Fluor, Chlor, Brom,
Nitro, Cyano, Hydroxy, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, s-Butyl, tert.- Butyl, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, iso-Propoxy, n-Butoxy, iso-Butoxy, sec-Butoxy, tert-Butoxy, Trifluormethoxy, Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, iso- Propylthio, Trifluormethylthio, Formyl, Acetyl, Acetyloxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Carboxy, Amino, Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, iso-Propyl- amino, Dimethylamino, Diethylamino, Methylethylamino, Di-n-propylamino oder Di-iso- propylamino,
oder
R1 für Phenyl steht, welches gegebenenfalls ein- bis dreifach substituiert ist durch Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Cyano, Hydroxy, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i- Butyl, s-Butyl, tert.-Butyl, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, iso-Propoxy, n-Butoxy, iso-Butoxy, sec-Butoxy, tert-Butoxy, Trifluormethoxy, Methylthio, Ethylthio, n- Propylthio, iso-Propylthio, Trifluormethylthio, Formyl, Acetyl, Acetyloxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Carboxy, Amino, Methylamine Ethylamino, n- Propylamino, iso-Propylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Methylethylamino, Di-n- propylamino Di-iso-propylamino,
R2 für F, Cl, Br, I, OH, SH, CN, SCN steht,
oder
für Benzyl, Hydroxymethylen oder Methylenthiol steht welches jeweils gegebenenfalls substituiert ist durch geradkettiges oder verzweigtes Ci-Ci0- Alkyl welches gegebenenfalls
1- bis 9-fach, gleich oder verschieden durch Halogen, Nitro, Cyano, Alkyl, Halogenalkyl,
Alkoxy, Halogenalkoxy, Alkylthio, Halogenalkylthio, Acyl, Acyloxy, Alkoxycarbonyl,
Carboxyl, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino substituiert ist; Ci-Ci0-Cycloalkyl welches gegebenenfalls 1- bis 9-fach, gleich oder verschiedenen durch Halogen, Nitro, Cyano, Alkyl, Halogenalkyl, Alkoxy, Halogenalkoxy, Alkylthio, Halogenalkylthio, Acyl,
Acyloxy, Alkoxycarbonyl, Carboxyl, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino substituiert ist; oder Phenyl, welches gegebenenfalls ein bis mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist durch Halogen, Nitro, Cyano, Alkyl, Halogenalkyl, Alkoxy, Halogenalkoxy,
Alkylthio, Halogenalkylthio, Acyl, Acyloxy, (Alkoxy)-carbonyl, Carboxyl, Amino, Monoalkylamino oder Dialkylamino,
A für N oder CH steht,
und
B für N oder CH steht,
mit der Maßgabe, dass mindestens einer von A und B für N steht. Das erfindungsgemäße Verfahren dient auch zur Herstellung von Salzen und/oder Säureadditionsverbindungen der Verbindungen der Formel (I), wie z.B. deren Hydrohalogenide, Hydrophosphonate oder Hydrosulfate, wobei z.B. die entsprechenden Salze und/oder Säureadditionsverbindungen der Formel (II) eingesetzt werden können.
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens werden Verbindungen der Formel (II) eingesetzt. Die Substituenten Rl, A und B in Formel (H) entsprechen in ihrer allgemeinen, bevorzugten, besonders bevorzugten und ganz besonders bevorzugten Bedeutung den entsprechenden, oben aufgeführten Bedeutungen der Substituenten Rl, A und B in Formel (I).
Als Elektorphile für die Durchführung des erfindungsgemäßenVerfahrens eignen sich beispielsweise Halogene wie Fluor, Chlor, Brom, Iod, Aldehyde wie z.B. Benzaldehyd,
Cyclohexancarbaldehyd, Nitrile wie Cyclohexancarbonitril oder Amide wie z.B.Weinrebamid.
Bevorzugt werden als Elektrophile Chlor, Brom, Iod und Aldehyde eingesetzt oder Mischungen davon. Die Elektrophile werden im allgemeinen in Mengen von 0,5 bis 15 Äquivalenten bezogen auf das Azol (TT) eingesetzt. Bevorzugt werden 1 bis 5 Äquivalente und, insbesondere 1,1 bis 3 Äquivalente an Elektrophil bezogen auf Azol eingesetzt.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird im allgemeinen bei Temperaturen zwischen 00C und 1000C, bevorzugt zwischen 150C und 800C und besonders bevorzug zwischen 200C und 5O0C durchgeführt.
Als Lösungsmittel kommen alle gebräuchlichen organischen Lösungsmittel in Frage, welche durch die stark basische Umgebung nicht beeinträchtigt bzw. zersetzt werden können wie beispielsweise
Petrolether, n-Octan, n-Pentan, n-Hexan, Cyclohexan, n-Pentan, Toluol, Benzol, THF,
Diethylether, Methyl-f-butylether, Diglyme, Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Butanol, CH2Cl2,
CHCl3. Auch Mischungen von zwei oder mehr Lösungsmitteln können eingesetzt werden. Je nach
Lösungsmittel ergeben sich einphasige oder zweiphasige Systeme. Unter Umständen kann auch ganz ohne zusätzliches organisches Lösungsmittel gearbeitet werden, wodurch die organische
Phase durch das Substrat gebildet wird Bevorzugt werden Toluol, n-Hexan, Cyclohexan,
Diethylether, Methyl-f-butylether oder THF verwendet.
Als Base zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens eignen sich beispielsweise Alkalihydroxide, Phosphate, Alkoholate und Carbonate sowie Mischungen davon. Besonders geeignt sind aus der Reihe der Alkalihydroxide NaOH und KOH sowie aus der Reihe der Carbonate Cs2CO3, CaCO3, MgCO3. Ganz besonders bevorzugt werden wäßrige Lösungen von NaOH und/oder KOH eingesetzt, vorzugsweise 20-%ige bis 60-%ige wäßrige NaOH-Lösung, besonders bevorzugt wäßrige 30-%ige bis 55-%ige NaOH-Lösung. Die Base wird in Überschuss zum Substrat eingesetzt, bevorzugt 1 bis 100 Äquivalente, besonders bevorzugt 10 bis 60 Äquivalente pro Äquivalent Substrat.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann in Anwesenheit eines Phasentransferkatalysators oder anderen oberflächenaktiven Additiven durchgeführt werden Beispiele für geeignete Phasentransferkatalysatoren sind 15-Krone-5, 18-Krone-6, Tetrabutylammonium-hydrogensulfat, Tetrabutylammonium bromid, Tetrabutylammonium chlorid, Tetraoctylammonium bromid, Tetraoctylammonium chlorid, Methyltridecylammoniumchlorid, Metyl-trioctylammoniumchlorid (Aliquat 336) und Methyl-tributylammoniumchlorid. Bevorzugt sind Metyl- trioctylammoniumchlorid (Aliquat 336) und Methyl-tributylammoniumchlorid oder Mischungen davon.
Beispiele für oberflächenaktive Additive sind Molsieb, Silicagel oder Aluminiumoxid-Pulver.
Der Phasentransferkatalysator kann in einer Menge von 0.01 bis 5 Mol-% bezogen auf das Substrat, vorzugsweise 0.3 bis 3 Mol-%eingesetzt werden.
Man kann die Reaktion bei unterschiedlichen Rührgeschwindigkeiten durchführen und für eine gute Durchmischung der Reaktanden sorgen. Eine Rührgeschwindigkeit von über 10 000 Umdrehungen pro Minute, wie etwa bei Verwendung eines Ultra-Turrax, kann dabei von Vorteil sein, ist jedoch nicht in allen Fällen notwendig.
Die Reaktion kann auch vorteilhafterweise in einem Ultraschallbad durchgeführt werden.
Man rührt die Lösung oder Suspension des Eduktes mit der basischen Lösung vorteilhaft für einige Zeit vor, dosiert dann das Elektrophil (eventuell gelöst in einem geeigneten Lösungsmittel) in geeigneter Geschwindigkeit zu und rührt für einige Zeit nach. Die optimalen Bedingungen hängen vom Substrat und dessen Reaktivität und Löslichkeit ab und müssen jeweils bestimmt werden, sind aber gewöhnlich im Bereich von einigen Minuten oder Stunden.
Das erfindungsgemäße Vorgehen hat gegenüber bisher angewendeten Verfahren eine Reihe von Vorteilen: Es kann in sehr preiswerten Lösungsmitteln gearbeitet werden. Die Reaktion benötigt je nach Substrat, keine Kühlung oder Heizung. Raumtemperatur kann die günstigste Temperatur darstellen. Die Reaktion verläuft schnell. Die verwendeten Basen sind sehr preiswert und leicht verfügbar. Die verwendeten Reagenzien sind leicht verfügbar, wie etwa Brom oder Iod. Die
Steuerung und Optimierung der Reaktion kann durch geeignete Dosierung der Reaktanden und die Wahl der Lösungsmittel erreicht werden. Die Reaktion ist leicht auf einen großen Maßstab übertragbar. Das Produkt entsteht in einigen Beispielen in hoher Ausbeute und Reinheit und muss nicht weiter gereinigt werden. Folgende erfindungsgemäße Beispiele mögen zur Verdeutlichung dienen:
Beispiele:
1. Synthese von 1 -Benzyl-5-iodo-l H-tetrazol
Es werden 0.50 g 1 -B enzyl-1 H-tetrazol in 10 ml Hexan angeschlemmt, 10 ml 50%tige Natronlauge zugegeben, und gut gerührt. 1.18 g Iod, in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst, wird innerhalb von 15 Minuten zugetropft. Nach beendeter Reaktion wird in einen Scheidetrichter überführt und die wässrige Phase mit Ethylacetat extrahiert, die gesammelten organischen Phasen mit Wasser gewaschen, mit Sole versetzt und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des
Lösungsmittels erhält man ein beiges Kristallisat. Über Silicagel-Säule gereinigt (Laufmittel:
Essigester/n-Hexan 35/65), wird 0.60 g reines Produkt erhalten (Schmelzpunkt 122°C, Ausbeute 67 %).
2. Synthese von 1 -Benzyl-5-iodo-l H-tetrazol
Es werden 10 g 1 -B enzyl-1 H-tetrazol in 200 ml THF gelöst, 200 ml 50%tige Natronlauge zugegeben, und gut gerührt. 23 g Iod in Tetrahydrofuran gelöst wird innerhalb 15 Minuten zugetropft. Nach beendeter Reaktion wird in einen Scheidetrichter überfuhrt und die wässrige Phase mit Ethylacetat extrahiert, die gesammelten organischen Phasen mit Wasser gewaschen, mit Sole versetzt und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels erhält man ein beiges Kristallisat, 16.2 g reines Produkt (Schmelzpunkt 1220C, Ausbeute 91 %).
3. Synthese von 1 -Benzyl-5-bromo-lH-tetrazol
Es werden 1.00 g 1-Benzyl-lH-tetrazol in 10 ml Toluol gelöst, 10 ml 50%tige Natronlauge zugegeben, und gut gerührt. 2.37 g Brom in 10 ml Toluol gelöst wird innerhalb von 15 Minuten zugetropft. Nach beendeter Reaktion wird in einen Scheidetrichter überführt und die wässrige
Phase mit Ethylacetat ausgewaschen, die gesammelten organischen Phasen mit Wasser gewaschen, mit Sole versetzt und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels und
Reinigung über Silicagel-Säule wird 1.09 g reines Produkt erhalten (Schmelzpunkt 54°C, Ausbeute 73 %).
4. Synthese von l-n-Octyl-5-iodo-l H-tetrazol
Es werden 0.50 g n-Octyl-lH-tetrazol in 10 ml THF gelöst, 10 ml 50%tige Natronlauge zugegeben, und gut gerührt. 1.04 g Iod in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst wird innerhalb 15 Minuten zugetropft und eine Stunde nachgerührt. Nach beendeter Reaktion wird in einen Scheidetrichter überführt und die wässrige Phase mit Ethylacetat ausgewaschen, die gesammelten organischen Phasen mit Wasser gewaschen, mit Sole versetzt und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach Reinigung wird 0.19 g reines Produkt erhalten welches nach einigem Stehen auskristallisiert (Schmelzpunkt 40 0C, Ausbeute 22 %).
5. Synthese von 1 -n-Octyl-5-iodo-lH-tetrazol
Es werden 0.50 g n-Octyl-lH-tetrazol in 10 ml Toluol gelöst, 10 ml 50%tige Natronlauge zugegeben, und gut gerührt. 1.04 g Iod in 10 ml Toluol suspendiert wird innerhalb 15 Minuten zugetropft und eine Stunde nachgerührt. Nach beendeter Reaktion wird in einen Scheidetrichter überführt und die wässrige Phase mit Ethylacetat ausgewaschen, die gesammelten organischen
Phasen mit Wasser gewaschen, mit Sole versetzt und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach
Reinigung wird 0.17 g reines Produkt erhalten was nach einigem Stehen kristallisiert (Schmelzpunkt 40 0C, Ausbeute 20 %).
6. Synthese von l-n-Octyl-5-iodo-lH-tetrazol
Es werden 0.50 g n-Octyl-lH-tetrazol in 10 ml Toluol gelöst, 10 ml 50%tige Natronlauge und 0.02 ml Aliquat zugegeben, und gut gerührt. 1.04 g Iod in 10 ml Toluol suspendiert wird innerhalb von 15 Minuten zugetropft und eine Stunde nachgerührt. Nach beendeter Reaktion wird in einen Scheidetrichter überführt und die wässrige Phase mit Ethylacetat ausgewaschen, die gesammelten organischen Phasen mit Wasser gewaschen, mit Sole versetzt und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach Reinigung wird 0.30 g reines Produkt erhalten was nach einigem Stehen kristallisiert (Schmelzpunkt 40 °C, Ausbeute 35 %).
7. Synthese von (l-Benzyl-lH-tetrazol-5-yl)(phenyl)methanol
Es werden 1.00 g 1-Benzyl-lH-tetrazol in 10 ml THF gelöst, 10 ml 50%tige Natronlauge zugegeben, und 1 Stunde gut gerührt. 0.944 g Benzaldehyd in 10 ml THF gelöst wird innerhalb von 15 Minuten zugetropft. Nach beendeter Reaktion wird in einen Scheidetrichter überführt und die wässrige Phase mit Ethylacetat ausgewaschen, die gesammelten organischen Phasen mit Wasser gewaschen, mit Sole versetzt und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels und Reinigung über Silicagel-Säule wird 0.60 g reines Produkt erhalten (Schmelzpunkt 81°C, Ausbeute 36 %).
S. Synthese von (l-Benzyl-lH-tetrazol-5-yl)(cyclohexyl)methanol
Es werden 5.6 g 1-Benzyl-lH-tetrazol in 10 ml THF gelöst, 10 ml 50%ige Natronlauge zugegeben, und 1 Stunde gut gerührt. 5.6 g Cyclohexanaldehyd in 10 ml THF gelöst wird innerhalb von 15 Minuten zugetropft. Nach 20 Minuten Nachrühren und beendeter Reaktion wird in einen Scheidetrichter überführt und die wässrige Phase mit Ethylacetat ausgewaschen, die gesammelten organischen Phasen mit Wasser gewaschen, mit Sole versetzt und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels und Reinigung über Silicagel-Säule wird 3.0 g farbloses viskoses Öl erhalten (Rf 1.5056, Ausbeute 32 %).

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von substituierten Azolen der allgemeinen Formel (I), und/oder deren Salze und/oder deren Säureadditionsverbindungen,
o worin
A für N, CH oder CR3 steht,
B für N, CH oder CR4 steht,
mit der Maßgabe, dass mindestens einer von A und B für N steht,
R1 für Wasserstoff oder für jeweils gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Alkenyl, 0 Alkinyl oder Phenyl steht,
R2 F, Cl, Br, I, OH, SH, CN, SCN, oder für jeweils gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, Phenethyl, Benzyl, Acyl, Thioacyl, Hydroxymethylen, oder Methylenthiol steht,
R3 für jeweils gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Phenyl oder 5 Phenethyl steht, und
R4 für jeweils gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Phenyl oder Phenethyl steht,
durch Umsetzung von Verbindungen der Formel (E), und/oder deren Salze und/oder deren Säureadditionsverbindungen,
worin
A, B und R1 die oben für Formel (I) angegebene Bedeutung haben, mit mindestens einem Elektrophil, bei einer Temperatur zwischen 00C und 1000C, in Anwesenheit von mindestens einer Base, gegebenenfalls in Gegenwart eines Phasen- transferkatalysators oder oberflächenaktiven Additivs und gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemischs.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Elektrophil eine Verbindung aus der Reihe der Halogene, Aldehyde, Nitrile, Amide oder deren Mischungen eingesetzt wird.
3. Verfahren gemäß wenigstens einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Elektrophil in einer Menge von 0,5 bis 15 Äquivalenten bezogen auf das Azol (II) eingesetzt wird.
4. Verfahren gemäß wenigstens einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass als Base Alkalihydroxide, Phosphate, Alkoholate und Carbonate sowie Mischungen davon in einer Menge von 1 bis 100 Äquivalenten pro Äquivalent an Verbindung (II) eingesetzt werden.
5. Verfahren gemäß wenigstens einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass als Phasentransferkatalysator eine Verbindung aus der Reihe 15-Krone-5, 18-Krone-6, Tetrabutylammonium-hydrogensulfat, Tetrabutylammoniumbromid, Tetrabutylammonium- chlorid, Tetraoctylammoniumbromid, Tetraoctylammoniumchlorid, Methyltridecyl- ammoniumchlorid, Metyl-trioctylammoniumchlorid (Aliquat 336), Methyl- tributylammoniumchlorid oder ein Gemisch davon eingesetzt wird.
6. Verfahren gemäß wenigstens einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass der Phasentransferkatalysator in einer Menge von 0.01 bis 5 Mol-% bezogen auf die Verbindung (II) eingesetzt wird.
7. Verfahren gemäß wenigstens einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass als Lösungsmittel Toluol, n-Hexan, Cyclohexan, Diethylether, Methyl-f-butylether, THF oder ein Gemische daraus verwendet werden.
EP06743081A 2005-06-07 2006-05-27 Verfahren zur herstellung von substituierten azolen Withdrawn EP1891025A1 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102005025992A DE102005025992A1 (de) 2005-06-07 2005-06-07 Verfahren zur Herstellung von substituierten Azolen
PCT/EP2006/005092 WO2006131228A1 (de) 2005-06-07 2006-05-27 Verfahren zur herstellung von substituierten azolen

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EP1891025A1 true EP1891025A1 (de) 2008-02-27

Family

ID=36869852

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP06743081A Withdrawn EP1891025A1 (de) 2005-06-07 2006-05-27 Verfahren zur herstellung von substituierten azolen

Country Status (7)

Country Link
US (1) US20090306397A1 (de)
EP (1) EP1891025A1 (de)
JP (1) JP2008542408A (de)
KR (1) KR20080019609A (de)
CN (1) CN101193873A (de)
DE (1) DE102005025992A1 (de)
WO (1) WO2006131228A1 (de)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102006023242A1 (de) * 2006-05-18 2007-11-22 Lanxess Deutschland Gmbh 5-Iodtetrazole zur Verwendung als Antimykotika
WO2013134562A1 (en) 2012-03-09 2013-09-12 Inception 2, Inc. Triazolone compounds and uses thereof
BR112015013350B1 (pt) 2012-12-20 2022-04-05 Tempest Therapeutics, Inc Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica e respectivos usos
PE20160880A1 (es) 2013-09-06 2016-09-22 Inception 2 Inc Compuestos de triazolona y usos de los mismos
CN106659159A (zh) 2014-08-29 2017-05-10 杜邦公司 除草三唑

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1695990A1 (de) * 1967-04-24 1971-05-19 Leuna Werke Veb Verfahren zur Herstellung von halogensubstituierten 1,2,4-Triazolen
AU2299783A (en) * 1982-12-31 1984-07-05 Glaxo Group Limited Substituted imidozoles and thiazoles

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO2006131228A1 *

Also Published As

Publication number Publication date
WO2006131228A1 (de) 2006-12-14
JP2008542408A (ja) 2008-11-27
DE102005025992A1 (de) 2007-01-11
KR20080019609A (ko) 2008-03-04
CN101193873A (zh) 2008-06-04
US20090306397A1 (en) 2009-12-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1858858B1 (de) Verfahren zum herstellen von alkylaniliden
EP0986548A1 (de) Herstellung von mono- und 1,7-bis-n-hydroxyalkyl-cyclen und lithium-salz-komplexen
WO2006131228A1 (de) Verfahren zur herstellung von substituierten azolen
DE60002949T2 (de) Verfahren zur Herstellung des Neuraminidase-Inhibitoren ro-64-0796
EP0089011A1 (de) Verfahren zur Herstellung von 3-Oxonitrilen
US6657085B2 (en) Process for the preparation of aniline compounds
EP1339705B1 (de) Verfahren zur herstellung von liponsäure und dihydroliponsaüre
WO2004101540A2 (de) Verfahren zur herstellung von phenylessigsäurederivaten
EP1979333A1 (de) Verfahren zur herstellung von iodierten azolen
CN108164423B (zh) 一种盐酸萘替芬的制备方法
DE4425068A1 (de) Verfahren zur Herstellung optisch aktiver L-Aminosäuren, neue optisch aktive L-Aminosäuren mit raumerfüllenden Seitengruppen und deren Verwendung
DE102010003015A1 (de) Carbonylierung von organischen Zinkverbindungen
EP1833814B1 (de) Verfahren zur herstellung von substituierten 2-alkoxycarbonyl-3-aminothiophenen
EP0947510B1 (de) Verfahren zur Herstellung von 1,3,4-trisubstituierten 1,2,4-Triazoliumsalzen
EP3573951B1 (de) Verfahren zur herstellung von dihydroliponsäure
DE2825194C2 (de)
DE2525852C2 (de)
DE102007062282A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Thiodiglycolsäuredialkylestern
RU2264384C2 (ru) Способ получения 2- и 4-алкиламино-3-амино-5-нитробензойных кислот
WO2007096074A1 (de) Verfahren zur herstellung von menthylamiden
EP1789383A1 (de) Chirale 3-halophthalsäure-derivate
DE10017882A1 (de) Verfahren zur Herstellung von 4-Brom-und 4-Chlor-2-nitro-1-trifluormethoxy-benzol
DE69818039T2 (de) Verfahren zur herstellung von oxiranen,aziridinen und cyclopropanen
RU2599993C1 (ru) Способ получения адамантилсодержащих изотиоцианатов
EP2563762B1 (de) Verfahren zur herstellung substituierter pyridin- 2 - one

Legal Events

Date Code Title Description
PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

17P Request for examination filed

Effective date: 20080107

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IS IT LI LT LU LV MC NL PL PT RO SE SI SK TR

DAX Request for extension of the european patent (deleted)
RIN1 Information on inventor provided before grant (corrected)

Inventor name: VOGL, ERASMUS

Inventor name: UHR, HERMANN

Inventor name: BRUNS, RAINER

17Q First examination report despatched

Effective date: 20100217

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: THE APPLICATION IS DEEMED TO BE WITHDRAWN

18D Application deemed to be withdrawn

Effective date: 20100828