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Die
Erfindung betrifft neue und bekannte 5-Iod-tetrazole zur Verwendung
als Arzneimittel, insbesondere als Antimykotikum, sowie die Verwendung
von neuen und bekannten 5-Iod-tetrazolen
zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Mykosen bei
Menschen und Tieren.
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Lebensbedrohliche
systemische Pilzinfektionen mit pathogenen Pilzen oder Hefen sowie
mehr oder weniger äusserlich
auftretende Mykosen der Haut oder der Nägel von Säugetieren und des Menschen
bleiben ein bisher nicht ausreichend gelöstes Problem.
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Mycosen
der Haut werden durch eine Reihe verschiedener Erreger verursacht
darunter Trichophyton spec., Microsporum spec., Epidermophyton floccosum,
Keratomyces ajelloi oder Candida albicans.
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Häufig kommt
es, besonders unter Bedingungen welche den biologische Organismus
an sich schon extrem beanspruchen wie etwa Krebs, länger andauernder
Strereoidbehandlung, Medikamentation im Zusammenhang mit Organtransplantationen
oder AIDS (aquired immune deficiency syndrome) zu einer besonderen Schwächung des
Immunsystems, was zu besonderer Anfälligkeit gegen zufällige Pilzinfektionen
führen
kann. An erster Stelle stehen dabei Pathogene wie Candida albicans,
Aspergillus fumigatus oder Zygomyceten, die eine Mucorinfektion
verursachen was besonders bei Diabetikern schnell zum Tode führen kann.
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In
neuerer Zeit sind auch nicht-albicans Candida Stämme wichtiger geworden sowie
auch andere Aspergillus Spezies. Candida Spezies sind mittlerweile
einer der häufigsten
Gründe
nosokomialer (im Krankenhaus übertragener)
Blutbahn Infektionen und werden mit einer Sterblichkeitsrate von
etwa 40 % assoziiert.
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Cryptococosis
ist eine wichtige Ursache der Sterblichkeit von AIDS-Patienten wobei
die Häufigkeit
einer lebensbedrohlichen Infektion mit ca. 20 % angenommen wird.
Der Pilz Penicillinium mameffei kann dabei häufig bei HIV positiven Patienten
gefunden werden.
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Auch
die Behandlung von Mykosen der Haut ist oft nicht mit befriedigendem
Erfolg möglich.
So wird beispielsweise relativ oft die Mykose nur währed der
Behandlung eingedämmt
der Pilz aber aus den unteren Hautbereichen nicht vollständig entfernt.
Besonders im Nagel und dem Nagelbett kann eine Mykose oft nicht erfolgreich
behandelt werden.
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Invasive
Aspergillosen sind generell eine der häufigsten Todesursachen bei
immungeschwächten
Patienten. Im Moment sind zur Behandlung nur Amphotericin B und
Itraconazole als wirksame Optionen verfügbar um Aspergillosen zu bekämpfen. Trotz
deren guter Aktivität
in vivo bleibt aber die Wirkung gegen verschiedene Pilze (etwa Aspergillus
fumigatus) unbefriedigend und als Folge davon liegt die Streblichkeitsrate
bei invasiver Aspergillose noch immer hoch.
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Obwohl
Amphotericin B seit seiner Einführung
im Jahr 1960 noch immer eine der besten Behandlungsmethoden darstellt,
wird es mit einer Reihe von Komplikationen in Zusammenhang gebracht.
Zudem wird es kaum vom Verdauungstrakt resorbiert und muss daher
intravenös
verabreicht werden. Zudem penetriert es nur wenig in die Zerebrospinalflüssigkeit.
Aus diesem Grund wurden zahlreiche Versuche unternommen, verbesserte
Wirkstoffe bereit zu stellen.
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Aus
dem Stand der Technik sind verschiedene Wirkstoffklassen wie Polyene,
Azole, Morpholine, Allylamine, Candine und Nikkomycine zur Bekämpfung von
Pilzerkrankungen bekannt, wobei allerdings etwa 15 der weltweit
vermarkteten Wirkstoffe – und
damit der weit überwiegende
Teil – den
Klassen der Imidazole oder Triazole entstammen. Mit Ausnahme des
Ketoconazoles ist die Verwendung der Imidazole dabei jedoch auf die
Behandlung von oberflächlichen
Mykosen beschränkt,
während
Triazole sowohl oberflächlich
als auch systemisch Verwendung finden.
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Der
Einsatz von Ketoconazole ist limitiert, teils wegen dessen hoher
Toxizität,
teils weil Aspergillosen, Candidemias oder Cryptococcosen kaum darauf
ansprechen. Fluconazole ist das Mittel der Wahl bei Candida Infektionen.
Allerdings sind die neueren Azole-resistenteren Candida Spezies
auch hier ein Problem. Auch ist Fluconazole nicht ausreichend gegen
Aspergillus Spezies wirksam.
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Itraconazole
dagegen ist im Tierversuch toxikologisch nicht befriedigend.
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Voriconazole
wurde entwickelt um die orale Verabreichbarkeit von Fluconazole
zu erhalten, bei erweiterter Wirksamkeit gegen Schimmelpilze. Aber
obwohl die orale Verfügbarkeit
von Voriconazole tatsächlich sehr
gut ist, wirkt es nicht ausreichend gegen Hefen und speziellere
Pilze. Zudem zeichnet es sich durch einen Sättigungs-Metabolismus aus,
was zu hohen Expositionen der Patienten führen kann um so mehr als die
inter-individuelle Pharmakokinetik stark zu schwanken scheint.
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Caspofungin,
ein Vertreter einer neueren Wirkstoffklasse, wirkt durch Reduktion
der Synthese eines Bestandteils der Zellwand von Pilzen. Es hat
jedoch den Nachteil dass keine ausreichende Aktivität gegen Cryptococcus
neoformans beobachtet wird.
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Daher
besteht weiterhin ein grosses Interesse an weiteren neuen Wirkstoffklassen,
mit breiter Wirkung die besser toleriert werden, weniger toxisches
Potential aufweisen und auf Grund ihrer dreidimensionalen Struktur
günstiges
Resorptionsverhalten wie auch eine günstige Pharmakokinetik in Mensch
oder Tier besitzen.
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Es
ist bekannt dass Pflanzen und technischen Materialien durch substituierte
5-Iod-tetrazole vor Befall durch Mikroorganismen geschützt werden
können
(vgl. WO 2006/012996 und deutsche Patentanmeldung Nr. P102005032209.3.).
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Eine
biologische Wirkung innerhalb tierischer oder menschlicher Organismen
oder eine Anwendung zum Schutze von Tieren oder Menschen ist bisher
jedoch nicht bekannt geworden.
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Es
wurde nun gefunden, dass Verbindungen der Formel (I)
in welcher
R
1 für
Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl
oder Phenyl steht,
und deren pharmazeutisch verwendbare Salze
und Säureadditionsverbindungen
sowie davon abgeleitete Polymorphe, Solvate, Enantiomere, Diastereomere,
N-Oxide, Prodrugs und Metabolite sowie davon abgeleitete pharmazeutische
Formulierungen,
als Arzneimittel verwendet werden können.
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Insbesondere
eignen sich die Verbindungen der Formel (I) und deren pharmazeutisch
verwendbare Salze und Säureadditionsverbindungen
sowie davon abgeleitete Polymorphe, Solvate, Enantiomere, Diastereomere,
N-Oxide, Prodrugs und Metabolite sowie davon abgeleitete pharmazeutische
Formulierungen zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung
und Prophylaxe von Mykosen in der Pharmazie oder Veterinärmedizin.
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Bevorzugt
sind hierbei Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher
R1 für
Wasserstoff oder für
geradkettiges oder verzweigtes C1-C12-Alkyl, C2-C12-Alkenyl oder C2-C12-Alkinyl steht, welches jeweils gegebenenfalls
ein- bis mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist durch
Halogen; Nitro; Cyano; Hydroxy; C1-C8-Alkoxy welches gegebenenfalls 1- bis 9-fach
gleich oder verschieden durch Halogen substituiert ist; C1-C8-Alkylthio welches
gegebenenfalls 1- bis 9-fach gleich oder verschiedenen durch Halogen
substituiert ist; Amino; Monoalkylamino mit geradkettigen oder verzweigten
C1-C6-Alkylresten; Dialkylamino
mit gleichen oder verschiedenen, geradkettigen oder verzweigten
C1-C6- Alkylresten;
Phenyl welches gegebenenfalls ein bis mehrfach, gleich oder verschieden
substituiert ist durch Halogen, Nitro, Cyano, Alkyl, Halogenalkyl,
Alkoxy, Halogenalkoxy, Alkylthio, Halogenalkylthio, Acyl, Acyloxy,
(Alkoxy)-carbonyl, Carboxyl, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino;
oder
R1 für
Phenyl steht, welches gegebenenfalls ein bis mehrfach, gleich oder
verschieden substituiert ist durch Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy,
Alkyl, Halogenalkyl, Alkoxy, Halogenalkoxy, Alkylthio, Halogenalkylthio,
Acyl, Acyloxy, Alkoxycarbonyl, Carboxyl, Amino, Monoalkylamino,
Dialkylamino.
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Besonders
bevorzugt sind hierbei Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
R1 für Wasserstoff oder für geradkettiges
oder verzweigtes C1-C8-Alkyl,
C2-C6-Alkenyl oder
C2-C6-Alkinyl steht, welches
jeweils gegebenenfalls ein- bis vierfach, gleich oder verschieden
substituiert ist durch Fluor; Chlor; Brom; Nitro; Cyano; Hydroxy;
C1-C4-Alkoxy welches
gegebenenfalls 1- bis 5-fach, gleich oder verschieden durch Fluor,
Chlor oder Brom substituiert ist; C1-C4-Alkylthio welches gegebenenfalls 1- bis
5-fach, gleich oder verschiedenen durch Fluor, Chlor oder Brom substituiert
ist; Amino; Monoalkylamino mit geradkettigen oder verzweigten C1-C4-Alkylresten;
Dialkylamino mit gleichen oder verschiedenen, geradkettigen oder
verzweigten C1-C4-Alkylresten;
Phenyl, welches gegebenenfalls ein bis vierfach, gleich oder verschieden
substituiert ist durch Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Cyano, Hydroxy,
C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl
welches 1- bis 5-fach gleich oder verschieden substituiert ist durch
Fluor, Chlor oder Brom, C1-C4-Alkoxy,
C1-C4-Halogenalkoxy welches 1- bis 5-fach gleich
oder verschieden substituiert ist durch Fluor, Chlor oder Brom,
C1-C4-Alkylthio,
C1-C4-Halogenalkylthio
welches 1- bis 5-fach gleich oder verschieden substituiert ist durch
Fluor, Chlor oder Brom, C1-C6-Acyl,
C1-C6-Acyloxy, C1-C6-Alkoxycarbonyl,
Carboxyl, Amino, Monoalkylamino mit 1 bis 4 C-Atomen, Dialkylamino mit jeweils unabhängig voneinander
1 bis 4 C-Atomen,
oder
R1 für Phenyl
steht, welches gegebenenfalls ein bis vierfach, gleich oder verschieden
substituiert ist durch Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Cyano, Hydroxy,
C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl
welches 1- bis 5-fach gleich oder verschieden substituiert ist durch
Fluor, Chlor oder Brom, C1-C4-Alkoxy,
C1-C4-Halogenalkoxy
welches 1- bis 5-fach gleich oder verschieden substituiert ist durch
Fluor, Chlor oder Brom, C1-C4-Alkylthio,
C1-C4-Halogenalkylthio
welches 1- bis 5-fach gleich oder verschieden substituiert ist durch
Fluor, Chlor oder Brom, C1-C4-Acyl, C1-C4-Acyloxy, C1-C4-Alkoxycarbonyl,
Carboxyl, Amino, Monoalkylamino mit 1 bis 4 C-Atomen, Dialkylamino mit
jeweils unabhängig
voneinander 1 bis 4 C-Atomen.
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Ganz
besonders bevorzugt ist die Verwendung von Verbindungen der Formel
(I), in welcher
R1 für Wasserstoff,
Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec-Butyl,
tert.-Butyl, n-Pentyl,
n-Hexyl, 2-Ethylhexyl-, n-Heptyl, n-Octyl, Allyl, Vinyl, Propargyl
steht, wobei die genannten Alkylreste jeweils gegebenenfalls ein-
bis vierfach, gleich oder verschieden substituiert sein können durch
Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Cyano, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy,
iso-Propoxy, n-Butoxy, iso-Butoxy, sec-Butoxy, tert-Butoxy, Trifluormethoxy,
Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, iso-Propylthio, Trifluormethylthio,
Amino, Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, iso-Propylamino,
Dimethylamino, Diethylamino, Methylethylamino, Di-n-propylamino
Di-iso-propylamino, Phenyl (gegebenenfalls ein bis dreifach substituiert
durch Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Cyano, Hydroxy, Methyl, Ethyl,
n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, s-Butyl, tert.-Butyl, Trifluormethyl,
Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, iso-Propoxy, n-Butoxy, iso-Butoxy, sec-Butoxy, tert-Butoxy,
Trifluormethoxy, Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, iso-Propylthio,
Trifluormethylthio, Formyl, Acetyl, Acetyloxy, Methoxycarbonyl,
Ethoxycarbonyl, Carboxy, Amino, Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino,
iso-Propylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Methylethylamino,
Di-n-propylamino oder Di-isopropylamino steht.
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Weiterhin
ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I) bei denen
R1 für
Phenyl steht, welches gegebenenfalls ein- bis dreifach substituiert
ist durch Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Cyano, Hydroxy, Methyl, Ethyl,
n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, s-Butyl, tert.-Butyl, Trifluormethyl,
Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, iso-Propoxy, n-Butoxy, iso-Butoxy, sec-Butoxy,
tert-Butoxy, Trifluormethoxy, Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio,
iso-Propylthio, Trifluormethylthio, Formyl, Acetyl, Acetyloxy, Methoxycarbonyl,
Ethoxycarbonyl, Carboxy, Amino, Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino,
iso-Propylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Methylethylamino,
Di-n-propylamino oder Di-isopropylamino.
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Die
in den jeweiligen Definitionen von R1 als allgemein, bevorzugt und
besonders bevorzugten angegebenen Reste können unabhängig von der jeweilig angegebenen
Kombination, beliebig auch durch Restedefinitionen anderer Kombinationen
ersetzt werden. Außerdem
können
auch Restedefinitionen aus jedem Vorzugsbereich entfallen.
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Als
Salze kommen z.B. pharmazeutisch verwendbare Hydrochloride in Frage.
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Die
Verbindungen der Formel (I) sind aus WO 2006/012996 und der deutschen
Patentanmeldung Nr. P102005032209.3. bekannt, und können z.B.
wie dort angegeben hergestellt werden.
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Die
Verbindungen der Formel (I) eignen sich zur Herstellung von Medikamenten
zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Mykosen. Besonders wirksam
sind die Verbindungen der Formel (I) gegen Mykosen der Haut oder
Nägel und
gegen systemische Mykosen.
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Mit
den obengenannten Verbindungen der Formel (I) können Mykosen bei Menschen und
Säugetieren wie
beispielsweise invasive Aspergillosen, Candidiasis, Zygomykosen,
Blastomykosen, Hautmykosen, Nagelmykosen oder Ohrmykosen behandelt
werden.
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Die
Anwendung der Wirkstoffe erfolgt direkt oder in Form von geeigneten
Zubereitungen.
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Für die topische
Anwendung sind besonders Cremes, Gele, Pinsellösungen, Spraylösungen,
Lacke oder Puder als Zubereitungen geeignet. Beispielsweise kann
eine erfindungsgemässe
Creme Benzylalkohol, Hexadecylpalmitat, Cetylstearylalkohol, 2-Octyldodecan-l-ol,
Polysorbat 60, Sorbitanstearat, gereinigtes Wasser und den Wirkstoff
enthalten. Die Wirkstoffkonzentration kann dabei in weiten Grenzen
schwanken, üblicherweise
werden Konzentrationen zwischen 0.1 und 10 % eingesetzt. Für Zubereitungen
in Form von Lösungen
kommen beispielsweise alkoholische Lösungen aus Ethanol und Propylenglycol
in Betracht.
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Zur
enteralen Anwendung sind beispielsweise Kapseln geeignete Zubereitungen.
Entsprechende Kapseln können
beispielsweise unter anderem aus Lactose-Monohydrat, Maisstärke, Magnesiumstearat,
Siliciumdioxid, Gelatine, Natriumdodecylsulfat, Schellack und dem
Wirkstoff bestehen. Dabei kann beispielsweise 50 bis 500 mg Wirkstoff
pro Kapsel enthalten sein.
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Injektionslösungen,
beispielsweise für
intravenöse
Applikationen, können
beispielsweise auf Basis von isotonischen Kochsalzlösungen hergestellt
werden und zudem Saccharose, Mannitol, Eisessig und Natriumhydroxid
enthalten. Der Wirkstoff kann beispielsweise zwischen 0.01 g und
3.0 g/Liter enthalten sein. Nach der Herstellung wird üblicherweise
durch Sterilfiltration entkeimt.
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Die
Verbindungen der Formel (I) haben den besonderen Vorteil, dass der
Rest R1 in Bezug auf eine gute Resorption
und besonders eine günstige
Pharmakokinetik in weiten Grenzen variiert werden kann, bei Erhalt
der Aktivität.
Sie sind damit vorzüglich
geeignet für
einen Einsatz in lebendigen Organismen und lassen damit eine pharmakokinetische
Optimierung zu.
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Die
Wirksamkeit und das Wirkungsspektrum der Wirkstoffe der Formel (I)
bzw. die daraus herstellbaren Mittel, Vorprodukte oder ganz allgemein
pharmazeutische oder veterinärmedizinischen
Formulierungen können
erhöht
werden, wenn gegebenenfalls weitere antibiotisch wirksame Verbindungen
zur Vergrößerung des
Wirkungsspektrums oder Erzielung besonderer Effekte wie z.B. des
zusätzlichen
Schutzes vor Nebenwirkungen zugesetzt werden. Diese Mischungen können ein
breiteres Wirkungsprofil besitzen als die erfindungsgemäßen Verbindungen.
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Besonders
hervorgehoben seien Kombinationen mit folgenden klinisch relevanten
Antimykotika: Clotrimazol, Bifonazol, Miconazol, Ketoconazol, Croconazol,
Sertaconazol, Econazol, Fenticonazol, Oxiconazol, Tioconazol, Isoconazol,
Itraconazol, Fluconazol, Terbinafin, Naftifin, Amorolfin, Tolnaftat,
Ciclopirox, Amphotericin, Griseofulvin, Flucytosin, Voriconazol,
Posaconazol und Ravuconazol.
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Pharmakologische Aktivität
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Die
in vitro Evaluierung der antifungischen Aktivität der erfindungsgemässen Verbindungen
kann durch Bestimmung von MICs (minimum inhibitory concentration)
durchgeführt
werden (siehe Beispiele). Hierbei wird diejenige Konzentration der
Test-Verbindungen in Agar gemessen ab welcher eine signifikanten
Inhibierung der Test-Keime erfolgt.
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Zur
Bestimmung der in vivo Wirkung der erfindungsgemässen Verbindungen können lethal
systemisch infizierte Maus-Modelle dienen. Dazu werden Mäuse die
I.V. durch MLD Konzentrationen mit Pilzsporen von Candida albicans,
Cryptococcus neoformans oder Aspergillus fumigatus infiziert wurden,
in zwei Gruppen eingeteilt, und eine Gruppe oral oder LV. mit Testsubstanz
behandelt. Dabei können
verschiedene Dosierungen zu Einsatz kommen, woraus ED50 oder
MSD Werte berechnet werden können.
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Zum
Einsatz in der Humanmedizin können
die Verbindungen direkt verabreicht werden, werden aber in der Praxis
normalerweise formuliert mit pharmazeutischen Trägern verabreicht, abgestimmt
auf die jeweils beabsichtigte Darreichungsform. Zum Beispiel können sie
als Salben äusserlich
oder als Tabletten oral verabreicht werden, zusammen mit Hilfsstoffen
wie Stärke
oder Milchsäure,
oder als Elixire oder Suspensionen mit Farb- und Geschmacks-Zusatzstoffen.
Sie können
parental, intravenös,
intramuskular oder sub-cutan injiziert werden.
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Die
nachfolgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung erläutern ohne
sie in irgend einer Weise einzuschränken.
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Anwendungsbeispiele
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Zum
Nachweis der Wirksamkeit gegen Pilze wurden die minimalen Hemm-Konzentrationen
(MHK) von den erfindungsgemäßen Wirkstoffen
bestimmt:
Ein Agar, der unter Verwendung von Malzextrakt hergestellt
wurde, wurde mit erfindungsgemäßen Wirkstoffen in
Konzentrationen von 0,1 mg/l bis 5 000 mg/l versetzt. Nach Erstarren
des Agars erfolgte Kontamination mit Reinkulturen der in der Tabelle
aufgeführten
Testorganismen. Nach 2-wöchiger Lagerung
bei 28°C
und 60 bis 70 % relativer Luftfeuchtigkeit wurde die MHK bestimmt.
Die MHK ist die niedrigste Konzentration an Wirkstoff, bei der keinerlei
Bewuchs durch die verwendete Mikrobenart erfolgt. Die ermittelten
MHK-Werte sind in der nachstehenden Tabelle angegeben.
