JPH0338522A - 抗真菌性組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 【発明の目的】

［産業上の利用分野］ 本発明は、ヒト及び動物の真菌感染症を治療するための
抗真菌性組成物に関する。 ［従来の技術］ （１）発明の背景 有史以前からヒトや動物の生命を脅かしてきた細菌感染
症は、１９３０年代のスルホンアミドに続く１９４０年
代以降の優れた抗生物質の出現により激減し、垂真な細
菌性疾患の多くが制圧された。 これに反し、真菌感染症に対する有効な化学療法剤の開
発は遅々として進んでおらず、特に全身真菌症に効果の
ある薬剤は、現在でもグリセオフルビン、アンホテリシ
ンＢ、５−フルオロシトシン及びミコナゾールがあるだ
けである。しかもこれら少数の薬剤のうち、グリセオフ
ルビンは全身感染症の原因菌の大部分を占める酵母菌の
多くに効果がなく、このため、主として皮膚糸状菌症、
爪白瘤症等の内服療法剤として用いられている。 また５−フルオロシトシン（フルシトシン）は、内服に
てカンジダ症、クリプトコツカス症、トルロプシス症、
クラドスポリウム症等に奏功するものの、耐性の出現が
著しく早く、長期の使用例では無効となる場合が多い。 さらに注射剤のアンホテリシンＢは、病原菌の細胞膜に
穿孔を生じさせるという興味ある薬理作用を持ってはい
るものの、毒性及び副作用が強＜（ＬＤうｏ４　ｍｇ／
　ｋｇ／マウス〈静注〉）、最後のミコナゾールも、注
射剤（静注用）として利用されてはいるが、副作用が強
いという欠点がある。 このように、細菌感染症に対する薬剤に比較して、優れ
た抗真菌剤の開発が進まない理由の根本には、真菌感染
症の病原微生物がヒトや動物と同様の真核生物であるた
め、両者の細胞の構造及び機能には線質的に類似性があ
り、従って、原核生物である細菌に対して成功したよう
な、この差異を利用した特異的薬剤の開発が原理的に困
難であるという問題点が伏在するものと想像される６（
以下余白） （■　従来技術の問題点 更に全身真菌症は、悪性腫瘍、糖尿、腎不全、免疫疾患
など、宿主の免疫抵抗性が低下した場合に特異的な日和
見感染である場合が多く、かかる場合には、通常、抗生
物質、化学療法剤の効果と併せて期待されるマクロファ
ージ等の責食能が減弱しているのが常であり、ここにも
抗真菌剤開発の困難さが見られる。しかも全身真菌症は
、近年広範囲抗生物質やステロイドホルモンの多用、臓
器移植時における免疫抑制剤の使用、制癌剤の使用等に
よる免疫力低下誘発や経中心静脈栄養療法の普及等によ
る真菌の侵入機会の増加等の理由から近年増加の一途を
辿っている。事実、悪性腫瘍、白血病及び自己免疫疾患
に因る多くの死亡例においては、これらの疾患に対する
優れた薬剤の開発に伴い、死亡例の直接の原因は主疾患
ではなく、むしろ真菌症又は投与された抗真菌剤の副作
用であることが多い、このような理由がら、効果に優れ
、かつ毒性の少ない全身真菌症に対する薬剤の開発が臨
床の場で切望されているというのが実情である。 因に、近年外用抗真菌剤として広く臨床の場で使用され
ているものにイミダゾール系抗真菌剤がある。この薬剤
は、糸状菌から酵母菌まで比較的広い抗真菌活性を有し
ているが、カンジダ類に対する活性は必ずしも優れたも
のではない、しかも全身真菌症に使用する場合、多くは
宿主に対する毒性が障害となり、長期間に亙り十分な抗
菌活性を示す濃度にまで血中濃度を上げるのは不可能で
ある。例えば、イミダゾール系抗真菌剤一種であるミコ
ナゾールは注射剤として、またケトコナゾールは内服剤
として、既に一部臨床の場で使用されているが、それら
の毒性は低いものではない。 一方、アリルアミン系抗真菌剤の一種であるテルビナフ
ィンは、全身真菌症に使用した場合、毒性については無
視しうると言われており、かつ糸状菌に対しては優れた
抗菌活性を示すものの、全身真菌症の大部分を占める酵
母菌に対しては殆ど活性を示さない、このように、アリ
ルアミン系抗真菌剤及びイミダゾール系抗真菌剤共に全
身真菌症に対する薬剤としては不満足である。 ［発明が解決しようとする課Ｗ！Ｉ］ 以上の実情に鑑み、本発明は、全身性真菌症に対し優れ
た抗真菌活性を有する組成物を提供するのを目的とする
。

【発明の構成】

「課題を解決するための手段］ （１）発明の概念 しかるに本発明者は、多年に及ぶ研究の成果として、ア
リルアミン系抗真菌剤と１Ｈ−イミダゾール（以下単に
“イミダゾール”ともいう）系抗真菌物質との間に極め
て高い相乗効果があり、両者の併用により、低濃度にお
いても顕著な抗菌活性を発現させうろことを見出した。 （２）概要 本発明は以上の知見に基づくもので、その要旨は、必須
の成分としてアリルアミン系抗真菌剤と１０−イミダゾ
ール系抗真菌剤とを含むことを特徴、とする抗真菌性組
成物に存する。 以下、発明に関連する主要な事項に付き分設する。 （３１アリルアミン系抗真菌剤 ここに“アリルアミン系抗真菌剤パというのは、例えば
テルビナフィンとして知られている（Ｅ）−Ｎ−（６，
６−ジメチル−２−へブテン−４−イル）−Ｎ−メチル
−１−ナフタレンメチルアミン及びナフチフィンとして
知られている（Ｅ）−Ｎ−シンナミル−Ｎ−メチル−１
−ナフタレンメチルアミンなどが例示されるが、勿論例
示のものだけに限られるものではない、なおこれらは、
生物学的に許容されうる塩、例えばハロゲン水素酸塩、
硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩又は酢酸塩などの形に変じら
れてもよい。 （４）　ＬＨ−イミダゾール系抗真菌剤また、イミダゾ
ール系抗真菌物質としては、例えばクロトリマゾールと
して知られている１−（（２−クロロフェニル）ジフェ
ニルメチル）−ＬＨ−イミダゾール、ミコナゾールとし
て知られている１−（２−（２，４−ジクロロフェニル
）−２−（（２，４−ジクロロフェニル）メトキシ）エ
チル）−１Ｈ−イミダゾール、エコナゾールとして知ら
れている１−（２−（＜４−クロロフェニル）メトキシ
）−２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−１８
−イミダゾール、イソコナゾールとして知られている１
−（２−（２゜４−ジクロロフェニル）−２−（（２，
６−ジクロロフェニル〉メトキシ〉エチル）−１８−イ
ミダゾール、チオコナゾールとして知られている１−（
２−（（２−クロロ−３−チエニル）メトキシ）−２−
（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−１Ｈ〜イミダ
ゾール：スルコナゾールとして知られている１−（２−
（（４−クロロフェニルメチル）チオ）−２−（２，４
−ジクロロフェニル）エチル〉−１Ｈ−イミダゾール、
ビフォナゾールとして知られている１−（（１，１−ビ
フェニル〉−４−イルフェニルメチル）−ＬＨ−イミダ
ゾール、クロコナゾールとして知られている１　−（１
−（ｏ　−（ｍ−クロロベンジルオキシ）フェニル〉−
ビニル）−１Ｈ−イミダゾール、オキシコナゾールとし
て知られている１−（２−（４−クロロフェニル）−２
−（２，４−ジクロロフェニル）メトキシイミノ）エチ
ル〉−１Ｈ−イミダゾール、ケトコナゾールとして知ら
れている１−アセチル−４−［ｐ　−ｒ　ｒ　（２８書
、４ＳＳ”＞　　２−（２，４−トリクロロフェニル）
−２−イミダゾール−１−イルメチル）−１，３−ジオ
キソラン−４−イル１メトキシ１フエニル〕ピペラジ等
を挙げるとができるが、勿論例示のもののみに限るわけ
ではない。 これらのイミダゾール系抗真菌剤も、所望、によりそれ
らの生物学的に許容されうる塩、例えばハロゲン水素酸
塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩又は酢酸塩などの形に変
形されてもよい。 （５）実験結果 以下、以上の結論を導くに至った実験事実に付き記述す
る。 （ａ）材料及び方法 ■　薬剤ニ アリルアミン系抗真菌剤としてナフチフィンとテルビナ
フィン：イミダゾール系薬剤として、クロトリマゾール
、ミコナゾール、ケトコナゾール、エコナゾール、イソ
コナゾール、チオコナゾール、スルコナゾール、ビフォ
ナゾール、クロコナゾール及びオキシコナゾールを夫々
使用。 ■　被検菌： Ｃａｎｄｆｄａ　ａｌｂｊｃａｎｓ　ＡＴＣＣ４８１３
０Ｃ，ａｌｂ、／ｃａｎｓ　ＩＦＭ　４０００４Ｃ，ａ
ｌＨｃａｎｓ　ＩＦＭ　４０００６Ｃ，ｔｒｏｐｉｃａ
／ｉｓ　ＩＦＭ　４００８５Ｃ，（ｌａｂｒａｔａ　Ｉ
ＦＭ　４００９１Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｎｅｏｆ
ｏｒｘａｎｓ　ＩＦＭ　４００４６Ａｓｐｅｒｔｊｌｌ
ｕｓ　ｆｕｚｊｒａｔｔｔｓ　ＩＦＭ　４０７７５７’
ｒｙｃｏｐｙｔｏｎ　ｚｅｎｔａｔｒｏｐｈｙｔｅｓ　
ＩＦＭ　４０７６９■　培地： ５ａｂｏｕｒａｕｄ　ｄｅｘｔｒｏｓｅ　ａｇａｒ培地
Ｙｅａｓｔ　ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｙ　　培地ｇｌｕｃｏ
ｓｅ添加ｙｅａｓｔ　ｎｉｔｒｏｇｅｎ　ｂａｓｅ培地
（以下余白） ■　抗菌力の測定： 最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）の測定は、寒天希釈法で行
い、またＭＩＣ値の判定は、ＭＩＣ処理システム〈東洋
測器製）にて行った。 併用による薬剤の相乗・相加作用の測定は、定性的には
ペーパーディスク法及びペーパーストリップ法により、
また定量的には、チエッカ−ボード法、薬剤の混合比を
変えた合剤による直接のＭＩＣ値の測定及び発育阻害曲
線を用いてのコンピュータ解析により行った。 適切な配合範囲の検定は、特定濃度の供試薬剤を含む下
表−１記載のサブロー・ブドウ糖（２％）液体培地に対
し、１０４細胞／ｆＩｄの接種菌量にて被検菌を接種し
、２７℃で４８時間〜５日間培養後、肉眼的に菌の発育
による温湯を見ない供試薬剤濃度をもって最小発育阻止
濃度（ＭＩＣ）とした。 （以下余白） 表−１ （ｂ）結果 以下、下表−２〜表−５に配合範囲の検討結果を、同表
−６〜表−１４に適当と認められた範囲内における各種
病原菌に対する検討（予備試験結果を、夫々−括して示
す。なお各喪中、相乗効果ありと認められる部分に下線
を付して示す。 （ｂ−１）予備試験結果 適当な配合範囲を決定するため、クロトリマゾール及び
ミコナゾールを供試薬剤とし、三種のカンジダ属病原菌
に対するアリルアミン系薬剤との相乗作用を調べた。結
果を以下表−２〜表−４に示す、なお各表中、イミダゾ
ール系抗真菌剤を“イミダゾールス“と略称する。 （以下余白） 表−２ オンジグ・アルと）クズＡＴＣＣ４８１３０に対するＭ
ＩＣ表−３ オンジグ・トｒｙごオフ。２１ＦＭ　４００８５に対す
るＭＩＣ表−４ オンジグ・グラグラークｆＦＭ　４００９１に対するＭ
ＩＣ以上の実験結果から判断して、テルビナフィンに対
する１Ｈ−イミダゾール系薬剤の配合量は、１　：　１
００　ヘ１０：　１の広範囲に亙りカンジダ系病原菌に
対し相乗作用を呈し、特に１：１０〜１：１の範囲で著
効を奏すべきことが推定される。 （ｂ−２＞本試験結果 そこで、両薬剤の配合比を８＝１．４：ｌ及び１：１の
三種に限り、より多種類の真菌微生物に対する抑止力を
テストした。結果を下表−５〜表−１４に示す。 表−５ クロトリマゾール併用時のＭＩＣ ケトコナゾール併用時のＭＩＣ （ｂ−３）総括 下表−１５は、上掲表−５〜表−１４の結果中、最大の
相乗効果を示したテルビナフィン：１Ｈ−イミダゾール
系薬剤＝４：１の配合時における効果倍率を総括したも
のである。 語表から以下の結論が導かれる。 ■　１０種の１Ｈ−イミダゾール系抗真菌性薬剤は・、
例外なしにテルビナフィンと相乗効果を示し、その効果
は特に全身性感染症の主因となるカンジダ属（酵母性）
病原菌に対し著しい。 ■　最良の結果は、ケトコナゾールの配合時に見られる
が、ビフオナゾール及びオキシコナゾールもこれに次ぐ
良好な相乗効果を示している。 ■　テルビナフィンに対し五／４という比較的少量の１
Ｈ−イミダゾール系抗真菌性薬剤の配合により、テルビ
ナフィンの抗菌スペクトラムの範囲が実質的に拡大する
ので、後者に頼らない安全な治療法の確立を期待できる
。 ■　本発明に係る配合は、無胞子不完全菌目の＃母菌類
に属し、クリプトコツカス症の原因となるカンジダ・ネ
オフォルマンス、モニリア目のカビでアスペルギルス症
の原因となるアスペルギルス・フミガータス及び白癩症
の原因となる糸状菌、トリコフィトン・メンタグロフィ
テスに対しては比較的相乗効果が乏しいが、多くの場合
、２倍程度の効果の増強が見られる。 ■　最大の相乗効果は、概ねテルビナフィンに対する１
Ｈ−イミダゾール系抗真菌性薬剤の配合量が’／ｌ〜’
／＋のときに見られるが、最良又は次善の結果は、後者
の種類により配合比８／Ｉの場合に見られることもある
。 （以下余白） 表−１ テルビナフィンとの最大相乗効果倍率 性〉最大倍率値を太字書体で示す。 （６）剤型及び投与形態 本発明の抗真菌組成物の剤型は特に限定されるものでは
なく、公知の抗真菌薬剤に慣用されるのと同様の各種剤
型及び投与法により適量される。 ここに外用の剤型としては、例えば液剤、エアゾール剤
、ゲル剤、クリーム剤、粉末剤、軟膏剤、膣坐剤等が、
また内服剤としては、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤
、シロップ剤等が挙げられるが、更に所望により、注射
剤又は注腸剤等とされてもよく、また、グリセオフルビ
ン等の他の抗真菌性薬剤を配伍することが当然に可能で
ある。 ［作用Ｊ アリルアミン系抗真菌性薬剤と１Ｈ−イミダゾール系抗
真菌性薬剤との間で強力な殺菌作用の増強が見られ、明
らかな相乗効果が観察される。 特にこの相乗効果は、アリルアミン系抗真菌剤に対し感
受性が低い酵母型真菌において著しい、この相乗効果は
、寒天平板上での観察及びこれまでの知見から判断して
、イミダゾール系抗真菌剤がアリルアミン系抗真菌剤の
作用を増強した結果に因るものと判断される。そしてこ
れらの相乗効果は、イミダゾール系抗真菌剤の薬剤透過
性増強作用がアリルアミン系抗真菌剤でも起こることを
示唆するものと考えられ、エルゴステロール合成阻害作
用の増強とは直接間係がないものと推定される。 ［実施例］ 以下、実施例により発明実施の形態を説明するが、例示
は当然説明用のもので発明思想の限定を意図したもので
はない。 実施例１ 下表−１６記載の処方に従って、テルビナフィン：ケト
コナゾール−４：ｌの錠剤を製造し、これにセルロース
アセテートフタレートのアセトン溶（以下余白） 表−１６ 液を噴霧して一錠約５００ｓ＋ｇの腸溶性錠剤を製造し
た。 この錠剤は、−錠当たり薬剤１００＋ａｇを含有し、各
種真菌性疾患の内服治療に利用される。 実施例２ ナフチフィン８ｇ及びイソコナゾール２ｇをポリエチレ
ングリコール１０００．５００ｇ中に捏和して薬剤の２
％軟膏を精製した。この軟膏は、表在性真菌症の外用治
療に使用される。 実施例３ テルビナフィン８ｇ及びフルコナゾール１００ｇを無菌
生理食塩水で全量１００−に溶解後、ｌ−づつアンプル
に分注、加熱滅菌して注射剤を製造した。各アンプルは
、テルビナフィン８０■、フルコナゾール１００ｇを含
む。

【発明の効果】

以上説明した通り、本発明は、抗真菌組成物、例えば皮
膚糸状菌症、カンジダ症、クリプトコツカス症−、アス
ペルギルス症等に対し、アリルアミン系抗真菌剤又は１
Ｈ−イミダゾール系抗真菌剤を単独で用いた場合に比べ
て、より広い抗菌スペクトルと強力な抗菌活性を有する
組成物を提供できることにより、上記真菌性疾病の治療
に多大の効果をもたらす。特に、低濃度において高い抗
菌活性を得ることが可能となったことから、イミダゾー
ル系抗真菌剤の欠点である強い副作用を回避できるから
、全身真菌症に対する薬剤として殊に有意義である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　必須の成分としてアリルアミン系抗真菌剤と１Ｈ−
   イミダゾール系抗真菌剤とを含むことを特徴とする抗真
   菌性組成物。 ２　アリルアミン系抗真菌剤が、テルビナフィン及びナ
   フチフィンからなる群から選ばれたものである請求項１
   記載の抗真菌性組成物。 ３　１Ｈ−イミダゾール系抗真菌剤が、クロトリマゾー
   ル、ミコナゾール、ケトコナゾール、エコナゾール、イ
   ソコナゾール、チオコナゾール、スルコナゾール、ビフ
   ォナゾール、クロコナゾール及びオキシコナゾールから
   なる群から選ばれたものである請求項１記載の抗真菌性
   組成物。