JP2023169290A - ミノキシジルを含有する外用組成物、および、ミノキシジルの析出防止方法 - Google Patents

Abstract

【課題】ミノキシジルを３～１０ｗ／ｖ％含有する外用組成物であって、ミノキシジルの析出が抑制された外用組成物を提供すること。【解決手段】（Ａ）ミノキシジル、（Ｂ）ジブチルヒドロキシトルエンおよび（Ｃ）パントテニールエチルエーテルを含有し、ミノキシジルの濃度が３～１０ｗ／ｖ％である外用組成物。【選択図】なし

Description

本発明は、ミノキシジルを含有する外用組成物、および、ミノキシジルの析出防止方法に関する。

ミノキシジル（２，４－ジアミノ－６－ピペリジノピリミジン３－オキシド）は、外用により優れた育毛、養毛効果が得られるため、脱毛症の改善薬として広く使われている。ところが、ミノキシジルは、水やエタノールへの溶解性が悪く、特に、低温で保存すると結晶が析出し易いという問題がある。

これまでにも、ミノキシジルの溶解度を向上させるための種々の検討がなされており、例えば、特許文献１（特開２０１４－２１４０９８号公報）では、ミノキシジルの析出を抑制するために、高い割合のプロピレングリコールまたは類似のグリコールを配合した外用組成物が開示されている。

特開２０１４－２１４０９８号公報

しかしながら、グリコール類は粘性と粘着性が比較的高いため、組成物中のグリコール類の含有量が多いと、頭皮にべたつきが残るなど使用感の低下を招く可能性があった。このため、グリコール類を多量に含有せずにミノキシジルの析出が抑制された外用組成物の開発が求められていた。

本発明は、ミノキシジルを３～１０ｗ／ｖ％含有する外用組成物であって、ミノキシジ
ルの析出が抑制された外用組成物を提供することを課題とする。

［１］ （Ａ）ミノキシジル、（Ｂ）ジブチルヒドロキシトルエンおよび（Ｃ）パントテニールエチルエーテルを含有し、ミノキシジルの濃度が３～１０ｗ／ｖ％である外用組成物。

［２］ （Ｂ）ジブチルヒドロキシトルエンの濃度が０．０１～１．０ｗ／ｖ％である、［１］に記載の外用組成物。

［３］ （Ｃ）パントテニールエチルエーテルの濃度が０．１～２．０ｗ／ｖ％である、［１］または［２］に記載の外用組成物。

［４］ さらに、ピリドキシン塩酸塩、トコフェロール酢酸エステルおよびメントールから選択される少なくとも１種を含有する、［１］～［３］のいずれかに記載の外用組成物。

［５］ ｐＨが５．０～８．０である、［１］～［４］のいずれかに記載の外用組成物。

［６］ ポリエチレンテレフタレートを主成分とする樹脂からなる容器に充填されている、［１］～［５］のいずれかに記載の外用組成物。

［７］ ミノキシジルを３～１０ｗ／ｖ％含有する外用組成物に、ジブチルヒドロキシトルエンおよびパントテニールエチルエーテルを添加する、ミノキシジルの析出防止方法。

本発明によれば、ミノキシジルを３～１０ｗ／ｖ％含有する外用組成物であって、ミノキシジルの析出が抑制された外用組成物を提供することができる。

本発明の外用組成物は、（Ａ）ミノキシジル、（Ｂ）ジブチルヒドロキシトルエンおよび（Ｃ）パントテニールエチルエーテルを含有し、ミノキシジルの濃度が３～１０ｗ／ｖ％である。

ミノキシジル（その塩を含む）は公知の化合物であり、その入手方法としては市販品を用いてもよく、例えば、東京化成工業社から購入できる。ミノキシジルの塩としては、塩酸塩、硫酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、乳酸塩等の有機酸塩等を挙げることができる。

ミノキシジルの含有量は、組成物の全量に対して、３ｗ／ｖ％以上であり、４ｗ／ｖ％以上であることが好ましく、４．５ｗ／ｖ％以上であることがより好ましい。ミノキシジルを含む組成物では、一般にこの範囲でミノキシジルの析出が生じやすくなるため、この範囲において本発明の効果が有用である。また、ミノキシジルの含有量は、組成物の全量に対して、１０ｗ／ｖ％以下であり、９ｗ／ｖ％以下であることが好ましく、７ｗ／ｖ％以下であることがより好ましい。この範囲を超えると、ミノキシジルの結晶析出を十分に抑制しきれなかったり、経時的な組成物の着色が生じたりする可能性があるからである。

本発明の外用組成物に含まれる（Ｂ）ジブチルヒドロキシトルエンは、２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－ｐ－クレゾールとも呼ばれる芳香族化合物の一種であり、一般的には抗酸化剤として知られている。本発明の外用組成物において、ジブチルヒドロキシトルエンの濃度は、０．０１～１．０ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．０３～０．９ｗ／ｖ％であることがより好ましく、０．０５～０．８ｗ／ｖ％であることがさらに好ましい。

本発明の外用組成物に含まれる（Ｃ）パントテニールエチルエーテルは、（２Ｒ）－Ｎ－（３－エトキシプロピル）－２，４－ジヒドロキシ－３，３－ジメチルブタンアミドとも称される化合物である。本発明の外用組成物において、パントテニールエチルエーテルの濃度は、０．１～２．０ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．３～１．５ｗ／ｖ％であることがより好ましく、０．５～１．０ｗ／ｖ％であることがさらに好ましい。

ミノキシジルを３～１０ｗ／ｖ％含有する外用組成物にジブチルヒドロキシトルエンおよびパントテニールエチルエーテルの両方を配合することにより、それらを単独で配合した場合よりも、ミノキシジルの析出（特に、低温下での析出）を抑制できる。また、グリコール類を多量に含有せずにミノキシジルの析出を防止できるため、使用感が良好で、保存安定性に優れた外用組成物を得ることができる。また、パントテニールエチルエーテルに替えて、パンテノール、ヒノキチオール、ジフェンヒドラミン若しくはその塩、またはサリチル酸若しくはその塩を用いた場合にも同様の効果が期待される。

本発明の外用組成物は、さらに、ピリドキシン塩酸塩、トコフェロール酢酸エステルおよびメントールから選択される少なくとも１種を含有することが好ましい。これらの成分の添加量は、特に制約はなく、使用感やミノキシジルの安定性等を考慮しながら実験的に定めることができる。例えば、外用組成物中で、ピリドキシン塩酸塩は０．０１～０．１ｗ／ｖ％、トコフェロール酢酸エステルは０．０１～０．１ｗ／ｖ％、メントールは０．１～０．５ｗ／ｖ％となるように配合することが好ましい。

（溶剤）
本発明の外用組成物は、医薬外用剤、医薬部外品、化粧品等に用いられる薬学的または生理学的に許容される溶剤を含むことができる。本発明の組成物は、溶剤として、水、低級アルコール（特に、エタノール）および多価アルコールからなる群より選ばれる１種以上を含むことが好ましい。多価アルコールとしては、例えばプロピレングリコール、ジプロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール等のグリコール類、グリセリン、マクロゴール３００、マクロゴール４００、マクロゴール６００等が挙げられ、好ましくはプロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、グリセリンを含み、より好ましくはプロピレングリコール、１，３－ブチレングリコールを含む。多価アルコールは、１種を単独で、または２種以上を組み合わせて使用できる。外用組成物中の各溶剤の配合量には特に制約はないが、最終組成物中で、水の配合量は好ましくは５～４０ｗ／ｖ％、より好ましくは１０～３５ｗ／ｖ％、さらに好ましくは１５～３０ｗ／ｖ％である。また、低級アルコールの配合量は好ましくは２５～７０ｗ／ｖ％であり、より好ましくは３５～６０ｗ／ｖ％であり、さらに好ましくは４０～５５ｗ／ｖ％である。多価アルコール（グリコール類）の配合量は好ましくは１～３０ｗ／ｖ％であり、より好ましくは５～２５ｗ／ｖ％であり、さらに好ましくは８～２０ｗ／ｖ％である。この範囲であれば、ミノキシジルの溶解性が良好で、さらに使用感にも優れた外用組成物が得られる。

（添加剤）
本発明の外用組成物は、医薬外用剤、医薬部外品、化粧品等に用いられる薬学的または生理学的に許容される添加剤を含むことができる。このような添加剤としては、酸化防止剤、界面活性剤、増粘剤、保存剤、ｐＨ調整剤、安定化剤、刺激軽減剤、防腐剤、着色剤、香料、溶解補助剤等が挙げられる。これらの添加剤は、１種を単独で、または２種以上を組み合わせて使用できる。ｐＨ調整剤としては、例えば、乳酸；乳酸ナトリウム；クエン酸；クエン酸ナトリウム；リンゴ酸；リンゴ酸ナトリウム；コハク酸；コハク酸ナトリウム；酒石酸；酒石酸ナトリウム等の有機酸、リン酸；塩酸；硫酸等の無機酸を用いることができる。また、トリエタノールアミン；ジイソプロパノールアミン；トリイソプロパノールアミン等の有機塩基、水酸化カリウム；水酸化ナトリウム等の無機塩基をｐＨ調整剤として用いてもよい。ｐＨ調整剤は、１種を単独で、または２種以上を組み合わせて使用できる。

（薬理活性成分・生理活性成分）
本発明の外用組成物は、ミノキシジル以外の医薬外用剤、医薬部外品、化粧品等に用いられる薬理活性成分または生理活性成分を含むことができる。このような成分としては、血行促進成分、血管新生促進因子、保湿成分、抗炎症成分、抗菌成分、ビタミン類、ペプチドまたはその誘導体、アミノ酸またはその誘導体、細胞賦活化成分、老化防止成分、角質軟化若しくは角質溶解成分、美白成分、収斂成分、血管拡張成分、抗ヒスタミン成分、抗酸化成分、代謝賦活剤、清涼化剤等が挙げられる。また、例えば、スピラノラクトン、センブリエキス、カプサイシノイド、角質増殖因子（ＫＧＦ；ＦＧＦ－７）、グリチルリチン酸塩、グリチルレチン酸、人参エキス等のミノキシジル以外の育毛成分を含むこともできる。薬理活性成分または生理活性成分は、１種を単独で、または２種以上を組み合わせて使用できる。

（剤型）
本発明の外用組成物の形態は、特に限定されず、液剤、懸濁剤、乳剤、クリーム剤、ゲル剤、リニメント剤、ローション剤、エアゾール剤等が挙げられる。また、ミノキシジルを溶解させることができる程度の水を含む場合は軟膏とすることもできる。これらの中でも、液剤、懸濁剤、乳剤、ローション剤またはエアゾール剤が好ましく、液剤、ローション剤またはエアゾール剤がより好ましい。本発明の外用組成物は、例えば、日本薬局方総則に従い、またはこれに準拠して、各成分を混合することにより製造できる。また、本発明の外用組成物を、ローション、クリーム、化粧水、乳液、フォーム剤、シャンプー、リンス、コンディショナー、ヘアトニック、ヘアクリーム、ヘアリキッド等の化粧料組成物に配合することも可能である。

（ｐＨ）
本発明の外用組成物のｐＨは、５．０以上が好ましく、５．５以上がより好ましく、６．０以上がさらに好ましい。また、本発明の組成物のｐＨは、８．０以下が好ましく、７．５以下がより好ましく、７．０以下がさらに好ましい。上記範囲であれば、ミノキシジルが溶解し易く、また、高ｐＨによる頭皮への刺激を避けることができる。ｐＨの調整は上記のｐＨ調整剤を用いて行うことができる。

（容器）
本発明の外用組成物を充填する容器は特に限定されず、当該技術分野において使用目的に応じ、適宜選択した形状、材質の容器を使用することができる。容器（本体、キャップ、吐出部材、中栓、シール部材等）の材質については、外用組成物の保存安定性等や、容器の耐薬品性、強度、柔軟性、耐候性等を考慮して適宜選択すればよい。そのような材質としては、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリスチレン、アルミ、ポリ塩化ビニル、ＡＢＳ樹脂、エチレン－ビニルアルコール樹脂、アクリロニトリルスチレン樹脂、エポキシ樹脂、ポリアミドイミド樹脂、ガラス等が挙げられる。これらの樹脂を使用した積層体を容器の材質として用いてもよい。これらの中でも、ポリエチレンテレフタレートを主成分とする樹脂を容器の材質として用いることが好ましい。ここで、主成分とは、容器材質のうち、最も含有量の多い材質をいい、含有量は好ましくは５０～１００質量％、より好ましくは８０～１００質量％である。容器は、複数回（例えば、３０～３６０回、好ましくは６０～２４０回）にわたり使用することができるマルチドーズ型であってもよく、単回で使い切るユニットドーズ型であってもよい。

（使用方法）
本発明の外用組成物の使用方法は、使用対象の毛髪の状態、頭皮の状態、年齢、性別などによって異なるが、例えば以下の方法とすればよい。すなわち、１日数回（例えば、１～５回、好ましくは１～３回）、適量（例えば、０．５～２ｇ、または０．５～２ｍＬ）を皮膚（例えば、頭皮）に適用すればよい。また、ミノキシジルの１日使用量が、例えば１～１０００ｍｇとなるように外用組成物を皮膚（例えば、頭皮）に適用すればよい。適用方法は、剤型に合わせて、塗布、噴霧等すればよい。適用期間は、例えば７日間以上で、育毛効果が十分に得られるまで適用すればよく、例えば６か月以内、少なくとも４か月以内とすればよい。

本発明において、育毛効果とは、育毛作用、発毛作用、発毛促進作用、養毛作用、脱毛防止作用等のいずれか１つまたは２つ以上の作用を有するものを意味する。本発明にかかる外用組成物の効果としては、育毛、発毛、毛生促進、発毛促進、脱毛（抜け毛、薄毛）の（進行）予防等を挙げることができる。

以下、実施例を挙げて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

表１～３に示す組成の外用組成物を常法に従って調製した。各組成物を５０ｍＬ容量のガラス容器に充填し、表１および３に示す組成の外用組成物については４℃の恒温器で１４日間、表２に示す組成の外用組成物については－２０℃の恒温器で１２日間静置した後、目視で結晶析出を観察した。結果を表１、表２の「低温安定性」の欄に示す。ここでは、析出が認められなかったものを「○」で示し、析出が認められたものを「×」で示した。

表１および２に示すように、液剤１００ｍＬあたりミノキシジルを５ｇ含有する液剤にジブチルヒドロキシトルエン（以下、ＢＨＴと略す場合がある）およびパントテニールエチルエーテルを配合すると、低温保存後にミノキシジルの析出はみられなかった（実施例１～５）。しかし、液剤にＢＨＴまたはパントテニールエチルエーテルを単独で配合した場合では、ミノキシジルの析出が観察された（比較例１、２、５、６）。また、ＢＨＴと同じ抗酸化剤であるブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）またはアスコルビン酸をパントテニールエチルエーテルと共に用いたところ、ミノキシジルの析出が見られた（比較例３、４）。

表３に示す組成物は、有効成分として、ミノキシジルおよびパントテニールエチルエーテルに加え、ピリドキシン塩酸塩、トコフェロール酢酸エステルおよびｌ－メントールをさらに含む。表１および２の結果と同様に、ＢＨＴおよびパントテニールエチルエーテルを含む液剤では、低温保存後にミノキシジルの析出が見られなかった（実施例６）のに対し、ＢＨＴまたはパントテニールエチルエーテルのどちらかのみを含む液剤ではミノキシジルの析出が見られた（比較例７、８）。

表１～３に示される結果より、ミノキシジルを３～１０ｗ／ｖ％含有する外用組成物にジブチルヒドロキシトルエンおよびパントテニールエチルエーテルの両方を配合することによって、それらを単独で配合した場合や、ジブチルヒドロキシトルエン以外の抗酸化剤を配合した場合よりもミノキシジルの析出を顕著に抑制できることがわかる。

＜処方例＞
以下の表４および表５に本発明の外用組成物の処方例を示す。

今回開示された実施形態および実施例はすべての点で例示であって制限的なものではないと考えられるべきである。本発明の範囲は上記した説明ではなくて特許請求の範囲によって示され、特許請求の範囲と均等の意味および範囲内でのすべての変更が含まれることが意図される。

Claims (16)

1. （Ａ）ミノキシジル、（Ｂ）ジブチルヒドロキシトルエンおよび（Ｃ）パントテニールエチルエーテル、パンテノール、ヒノキチオール、ジフェンヒドラミン若しくはその塩、またはサリチル酸若しくはその塩を含有し、ミノキシジルの濃度が３～１０ｗ／ｖ％である外用組成物。
2. （Ａ）ミノキシジルの含有量が、４～９ｗ／ｖ％である、請求項１記載の外用組成物。
3. （Ｂ）ジブチルヒドロキシトルエンの濃度が０．０１～１．０ｗ／ｖ％である、請求項１又は２に記載の外用組成物。
4. パントテニールエチルエーテル又はパンテノールを含有する、請求項１～３のいずれかに記載の外用組成物。
5. （Ｃ）パントテニールエチルエーテル、パンテノール、ヒノキチオール、ジフェンヒドラミン若しくはその塩、またはサリチル酸若しくはその塩の濃度が０．１～２．０ｗ／ｖ％である、請求項１～４のいずれか１項に記載の外用組成物。
6. さらに、ピリドキシン塩酸塩、トコフェロール酢酸エステルおよびメントールから選択される少なくとも１種を含有する、請求項１～５のいずれか１項に記載の外用組成物。
7. さらに、ピリドキシン塩酸塩、トコフェロール酢酸エステルおよびメントールを含有する、請求項１～６のいずれか１項に記載の外用組成物。
8. さらに、ピリドキシン塩酸塩を０．０１～０．１ｗ／ｖ％、トコフェロール酢酸エステルを０．０１～０．１ｗ／ｖ％、メントールを０．１～０．５ｗ／ｖ％の割合で含有する、請求項１～７のいずれかに記載の外用組成物。
9. さらに、水、エタノール、及び多価アルコールを含有する、請求項１～８のいずれか１項に記載の外用組成物。
10. さらに、水を５～４０ｗ／ｖ％、エタノールを２５～７０ｗ／ｖ％、及び多価アルコール１～３０ｗ／ｖ％の割合で含有する、請求項１～９のいずれか１項に記載の外用組成物。
11. ｐＨが５．０～８．０である、請求項１～１０のいずれか１項に記載の外用組成物。
12. （Ａ）ミノキシジルを３～１０ｗ／ｖ％、
    （Ｂ）ジブチルヒドロキシトルエンを０．０１～１．０ｗ／ｖ％、
    （Ｃ）パントテニールエチルエーテル、パンテノール、ヒノキチオール、ジフェンヒドラミン若しくはその塩、またはサリチル酸若しくはその塩を０．１～２．０ｗ／ｖ％、
    ピリドキシン塩酸塩を０．０１～０．１ｗ／ｖ％、
    トコフェロール酢酸エステルを０．０１～０．１ｗ／ｖ％、
    メントールを０．１～０．５ｗ／ｖ％、
    水を５～４０ｗ／ｖ％、
    エタノールを２５～７０ｗ／ｖ％、
    多価アルコール１～３０ｗ／ｖ％の割合で含有し、
    ｐＨが５．０～８．０である、外用組成物。
13. （Ａ）ミノキシジルを５ｗ／ｖ％、
    （Ｂ）ジブチルヒドロキシトルエンを０．０５～０．８ｗ／ｖ％、
    （Ｃ）パントテニールエチルエーテル又はパンテノールを０．５～１ｗ／ｖ％、
    ピリドキシン塩酸塩を０．０５ｗ／ｖ％、
    トコフェロール酢酸エステルを０．０８ｗ／ｖ％、
    メントールを０．３ｗ／ｖ％、
    水を１０～３５ｗ／ｖ％、
    エタノールを３５～６０ｗ／ｖ％、
    プロピレングリコール及び１，３－ブチレングリコールから選択された少なくとも１種を含む多価アルコール５～２５ｗ／ｖ％の割合で含有し、
    ｐＨが５．５～７．５である、外用組成物。
14. （Ａ）ミノキシジルを５ｗ／ｖ％、
    （Ｂ）ジブチルヒドロキシトルエンを０．０５～０．８ｗ／ｖ％、
    （Ｃ）パントテニールエチルエーテル又はパンテノールを０．５ｗ／ｖ％又は１ｗ／ｖ％、
    ピリドキシン塩酸塩を０．０５ｗ／ｖ％、
    トコフェロール酢酸エステルを０．０８ｗ／ｖ％、
    メントールを０．３ｗ／ｖ％、
    水を１０～３５ｗ／ｖ％、
    エタノールを３５～６０ｗ／ｖ％、
    １，３－ブチレングリコールを含む多価アルコール８～２０ｗ／ｖ％の割合で含有し、
    ｐＨが５．５～７．５である、外用組成物。
15. ポリエチレンテレフタレートを主成分とする樹脂からなる容器に充填されている、請求項１～１４のいずれか１項に記載の外用組成物。
16. ミノキシジルを３～１０ｗ／ｖ％含有する外用組成物に、ジブチルヒドロキシトルエン、およびパントテニールエチルエーテル、パンテノール、ヒノキチオール、ジフェンヒドラミン若しくはその塩、またはサリチル酸若しくはその塩を添加する、ミノキシジルの析出防止方法。