JP6528194B2 - ミノキシジル含有外用液剤および外用液剤の製造方法 - Google Patents
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Description
一般に、例えば、ミノキシジルを含有する溶液状の外用剤を頭皮に塗布することにより、育毛等に有効なミノキシジル等の成分が頭皮の真皮内に浸透して、真皮内の毛根を包み毛髪の成長をつかさどる毛包に直接に作用して、頭髪の育毛等を促進する作用を奏することが知られている。育毛等の有効成分としてのミノキシジルが真皮内に浸透して頭髪の育毛等を促進するためには、ミノキシジルが固体形状ではなく溶液の形態で含有される形態が育毛等に効果的であり、また、最適な経皮吸収促進剤の含有により、その育毛等の効果を促進することも知られている。
ミノキシジル1%含有液剤は「壮年性脱毛症における発毛、育毛及び脱毛の進行予防の効能効果」で一般用医薬品として使用されており、また、ミノキシジル2%含有液剤が世界各国で一般用医薬品(OTC)として承認されている。近年では、ミノキシジル5%含有液剤も育毛等の効能効果が更に高められたものとして主要国等で一般医薬品として承認され広く使用されている。
このような経時的な変色及び低温保管下における結晶析出等の液剤劣化を抑制するため、種々の組成物を含有するミノキシジル含有液剤が提案されている。
特開2005−206536(特許文献13)には、次の成分(A)〜(E)、すなわち、(A)ユーカリエキス、(B)多価アルコール、(C)血行促進剤、(D)毛包賦活剤、(E)極性油剤を含有する育毛剤組成物が提案され、育毛効果が高く、頭皮に対する刺激が低く、かつ製剤の経時的安定性にも優れる育毛剤が開示されている。
このことは、特開平11−349451(特許文献7)にも記載されている。すなわち、毛の成長は毛球部の毛乳頭により制御されており、当該部位にミノキシジルを効率良く到達させるとともに、その毛乳頭に滞留させることが、より高い育毛効果を得るために必要である。そのために、種々の吸収促進能を有する経皮吸収促進成分が提案されているが、一部の経皮吸収促進成分は角質層を通じて皮膚内へと浸透させる効果を有するが、この角質を通じて浸透したミノキシジルは血流に乗って全身へと移行する傾向があるため、吸収性が向上する一方で頭皮にミノキシジルを滞留させることが難しい。ミノキシジルの皮膚内部への吸収性ならびに毛乳頭への浸透性は、弱酸性以下、少なくともpH4.8以下であることが好ましいことも開示されている。
ミノキシジルを人体皮膚に塗布して育毛等の効果を奏するためには、ミノキシジルが皮属の内部に浸透する必要があり、そのためには、ミノキシジル固体ではなく、溶媒の中に溶解された澄明なミノキシジル液剤の形で存在することが望まれる。
従って、ミノキシジルを溶解した澄明な液剤を調製するためには、適切な溶媒を選択する必要があり、同時に、低温保管後においても、溶解しているミノキシジルが結晶の形で析出しないような液剤の処方が必要である。
また、上記の効果を奏する外用液剤において、製造中において、ミノキシジルを劣化することなく、ミノキシジルが溶媒に溶解された澄明な液剤を容易に製造できる外用液剤の製造方法を提供する。
また、特に、ミノキシジルが均一に溶解され混合された澄明な外用液剤であって、pHが7.1以上の外用液剤において、上記の効果を奏する外用液剤及び外用液剤の製造方法を提供する。
また、特に、約0.3〜8重量%のミノキシジルが均一に溶解され混合された澄明な外用液剤において、上記の効果を奏する外用液剤及び外用液剤の製造方法を提供する。
これにより、少なくとも、0.3〜8重量%のミノキシジルと、12〜30重量%のグリセリンと、30〜60重量%の無水エタノールと、0.001〜1重量%のl−メントールと、0.05〜2.0重量%の変色防止剤と、を含有し、前記ミノキシジルが溶解された澄明なミノキシジル含有液剤を備え、保管時における結晶析出が抑制されるとともに変色が抑制された澄明な状態を有する。
また、上記の効果を奏する外用液剤において、製造中において、ミノキシジルを劣化することなく、ミノキシジルを効率良く溶媒に溶解して澄明な液剤を容易に製造できる外用液剤の製造方法が得られる。
ミノキシジルは、前述の[背景技術]の項で説明したように、公知文献によると、血管拡張作用を有する経口高血圧治療薬として開発されたが、皮膚に塗布して使用する医療用外用発毛剤としても一般医薬品として承認されており、約0.5重量%のミノキシジル含有液剤は古くから脱毛の進行予防として提案され、また、近年では、比較的高濃度の約5重量%のミノキシジルを含有した含有液剤は、発毛、養毛、育毛等の効果を高めた医療用外用育毛剤として、一般に広く使用されている。
このような観点において、本発明においては、ミノキシジルの含有割合としては0.3重量%〜8重量%の範囲がより望ましく、他の成分の種類や含有量を検討した。
無水エタノールは、化粧料等の外用液剤の溶媒・溶剤として広く使用されている。無水エタノールは、ミノキシジルを29mg/ml(前述のTHE MERCK INDEXに記載)の割合で溶解できる溶剤として使用出来る。第十五改正日本薬局方(日本公書協会編集、平成18年4月25日株式会社じほう発行)に記載されているように、無水エタノールは、無色澄明の液であり、沸点78〜79℃であって、水とは混和する性質を有する。また、化粧品原料辞典(中央印刷株式会社、平成3年11月29日発行)には、水が存在すると殺菌性を奏する作用があり、水、グリセリンと任意の割合で混和することが記載されている。なお、本発明では、純度が約99.5%の無水エタノールを使用する。なお、無水エタノールに替えて、無水エタノールと水とより成る薄められたエタノールも使用可能である。
イソプロピルアルコール及びプロピルアルコールも無色澄明の液であり、水とは分離することなく混和する性質を有する。
本発明においても、溶媒・溶剤として、無水エタノールと水とを含有する溶剤の使用を前提とする。水としては、特に限定されないが、精製水が望ましい。精製水として、例えば、局方の常水を、蒸留により精製した精製水、イオン交換樹脂を通して精製した精製水、又は、超ろ過により精製した精製水が望ましい。「精製水」は「純水」とも呼ばれる。前述の化粧品原料辞典には、「精製水は、無色透明で、におい(匂い又は臭い)が無く、味も無く、pHが5.0〜7.0の液体である」が記載されている。
前述の第十五改正日本薬局方の記載によると、グリセリンは、グリセロール又はプロパン−1,2,3−トリオールと呼ばれる無色澄明の粘性の液体で、水又はエタノールと混和する甘味のある吸湿性のある液体である。また、前述の化粧品原料辞典に記載されているように、グリセリンは、無色無臭、シロップ状の液体であり、融点が18.2℃、沸点が290℃、粘度945cp(25℃)であり、水、アルコールには任意の割合で混和する。化粧品分野では、皮膚の保湿剤、皮膚の柔軟剤、製品の滑りや延びを向上する目的として、化粧品に使用されている。
プロピレングリコールは、やや粘性を有する無色透明の沸点188℃で、粘度56cp(20℃)、水、エタノールに可溶である性質を有する。
ジプロピレングリコールは沸点231℃、融点−40℃の、無色透明なベタツキが比較的少ない粘性の液体であり、水、エタノール、油脂などと自由に混合する。
1,3−ブチレングリコールは、やや粘性を有する無色透明の沸点207℃で、粘度104cp(25℃)、水、エタノールに可溶である性質を有する。グリセリンよりもさらっとした使用感があり、ベタツキも少ないと言われている。
ポリエチレングリコールはマクロコールとも言われ、水溶性であり、分子量200〜1000の種々の重合度の分子量の異なるものが存在し、分子量が増すに従って、水溶性が低下し、分子量200〜600のもの粘度の高い液体であり、それ以上のものは固体に近い性質を有する。
これらの多価アルコールの粘性(粘度)は、プロピレングリコールが56cp、ジプロピレングリコールがデータなし、1,3−ブチレングリコールが104cp、グリセリンが945cp、ポリエチレングリコールは重合度により異なり高粘度〜半固体、であり、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、1,3−ブチレングリコールの粘性は比較的低く、グリセリンの粘性は高い。
なお、これらの多価アルコールに対するミノキシジルの溶解性に関する公知文献データを見つけることが出来なかった。
これらの多価アルコールを含有する低温における結晶析出性が抑制されたミノキシジル含有液剤を調製するためには、ミノキシジルとの含有割合、無水エタノールと水等の他の混合溶剤との含有割合などを、精査して慎重に決定する必要がある。
一方、特に、多価アルコールと水との混合液剤の存在下で、これらの多価アルコールの種類、組合せ使用する多価アルコールの種類、含有量、含有割合、などの条件によっては、低温保管時結晶析出が生じ、又は、経時的変色が生じることも知られている。
粘度の高い多価アルコールに粘度の低い無水エタノールを添加した混合溶剤は、粘度が低くなり、ミノキシジルを常温においても容易に溶解できるとともに、長期間の低温保管においても、結晶析出が抑制されることを見出した。また、多価アルコールと無水エタノールに加えて、所定割合の水を含有する混合溶剤においても、室温において、ミノキシジルを容易に溶解できるとともに、これらを含有する液剤は、長期間の低温保管においても、結晶析出が抑制されることを見出した。
ミノキシジルに対する多価アルコールの含有量が、重量比で、2.5倍未満であるとともに10重量%未満の場合には、(a)製造時にミノキシジルを完全に溶解出来なく澄明状態の外用液剤が得られない、(b)ミノキシジルを完全に溶解出来た場合においても低温保管時にミノキシジルの結晶が析出する、等の傾向がある。
ミノキシジルに対する多価アルコールの含有量が、35重量%を超える場合には、(a)外用液剤を人体皮膚に塗布した時に、高い粘性を有する多価アルコールに起因するベタツキ感が残り、使用感が低下する傾向にある。(b)多価アルコールの希釈作用を奏する無水エタノールや水の含有可能量が少なくなるため、多価アルコール含有溶剤の粘性を低くすることができなくなり、多価アルコー含有溶剤にミノキシジルを溶かす工程において、長時間を必要としたり、又は、室温付近でミノキシジルを溶かすことができなくなる傾向がある。
前述のように、グリセリンは、融点が18.2℃、沸点が290℃、粘度945cP(25℃)であり、水、アルコールには任意の割合で混和し、皮膚の保湿剤、皮膚の柔軟剤、製品の滑りや延びを向上する目的として、化粧品に使用されている。
グリセリンは、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、1,3−ブチレングリコール等の多価アルコールよりも粘度が高く、そのために、常温ではミノキシジルを容易に溶解できない。
ミノキシジルのグリセリンに対する溶解性の公知文献データを見つけることが出来なかったが、本発明者らの予備実験によると、ミノキシジルはグリセリンに25℃室温では短時間に容易に溶解しなかったが、60℃の加温した100gのグリセリンに5gのミノキシジルが完全に溶解することを確認した。また、その溶液を約4℃の低温雰囲気で5日間保管してもミノキシジルの結晶析出が認められないことを確認した。
このことを前提にして、「(効果イ)少なくとも育毛等の効能成分としてのミノキシジルが均一に溶解され混合された澄明な外用液剤であって、長期間の低温雰囲気中における保管時においても結晶の析出がなく、保管安定性に優れた性能を有する」効果が得られるとともに、「(効果ロ)人体皮膚に塗布した場合に、ベタツキ感が抑制された快適な使用感を奏する等の、優れた商品価値を有する高濃度ミノキシジルを含有する外用液剤」を得ること、及び、「(効果ハ)結晶析出の抑制と共に、50℃程度の比較的暖かい雰囲気中における経時的変色が抑制される」、などの保管安定性に優れた性能を有する優れた商品価値を有する高濃度ミノキシジルを含有する外用液剤を得る」ことを目的として、皮膚吸収促進剤としての機能を有し高い粘度を持つ多価アルコールと、低い粘度を持つ無水エタノールと、人体皮膚に優しい水とを含有する混合溶媒の含有割合と製造方法を種々実験検討した。
種々の多価アルコールを検討した結果、「所定含有割合のグリセリン」を含有した組成物が、ミノキシジルを良好に溶解して、互いに混合されて、澄明な状態を有するとともに、低温時結晶析出を抑制し、人体皮膚に塗布した場合に、著しいベタツキが無く、使用時に違和感のない外用液剤を見出したものである。また、低温時結晶析出を抑制した組成においても、経時的変色を抑制した外用液剤を見出した。
グリセリンの含有量が35重量%を超える場合には、約4℃の冷蔵庫に5日間保管後に液剤状態の外観において、ミノキシジルの結晶析出、及び液剤の変色の変化は認められないが、しかしながら、(a)外用液剤を人体皮膚に塗布した時に、高い粘性を有するグリセリンに起因するベタツキ感が残り、使用感が低下する傾向にある。(b)グリセリンの希釈作用を奏する無水エタノールや水の含有可能量が少なくなるため、グリセリン含有溶剤の粘性を低くすることができなくなり、グリセリン含有溶剤にミノキシジルを溶かす工程において、長時間を必要としたり、又は、室温付近でミノキシジルを溶かすことができなくなる傾向がある。
より望ましくは、無水エタノール含有量は、組成物の全量に対して、35〜55重量%の範囲にあるとともに、重量割合で、グリセリン含有量の1.5〜2.5倍の範囲である外用液剤が、特に望ましい。
この範囲の外用液剤は、「(効果イ)澄明な外用液剤であって、長期間の低温雰囲気中における保管時においても結晶の析出がないなどの保管安定性に優れた性能を有する効果を奏する」という効果が得られるとともに、さらに、「(効果ロ)人体皮膚に塗布した時に、ベタツキ感などの不快感が無く、快適に使用出来る」等の効果を奏する。また、「(効果ニ)外用液剤の製造時において、使用する液剤の温度を温めることなく約25℃程度の室温において容易にミノキシジルを溶解した液剤を調製することが可能になり、量産性が向上する」等の効果が得られる。
また、前述のように無水エタノールはミノキシジルを29mg/ml(約3g/100cc)程度を溶解する性質を有するとともに、比較的に低い粘性を有する。
すなわち、ミノキシジルは、グリセリンに良く溶解するが、無水エタノールにはわずかに溶ける溶解性を有する。また、グリセリンと無水エタノールは互いに分離することなく良好に混和する性質を有する。これらの性質を勘案して、グリセリンと無水エタノールとを混合した混合液は、グリセリン単独よりも混合液の粘度が著しく低い粘度となると共に、ミノキシジルの溶解性を低下させることなく、逆に、その混合液の粘度が低いことに起因して、25℃室温において、ミノキシジルを良好に容易に溶解することが可能になることを見出した。また、ミノキシジルを溶解したグリセリン・無水エタノール混合溶液に、所定量の水を添加しても、白濁や結晶析出等が認められない。さらに、このような外用液剤を約4℃の冷蔵保管においても、結晶析出が抑制される。
無水エタノールの含有量がグリセリン含有量よりも4.0倍を超える(グリセリン:無水エタノールの重量比の含有比率が、1:4を超える)場合、ミノキシジル溶解性の劣る無水エタノール含有割合が多くなるために、ミノキシジル含有割合が多い場合にはミノキシジルの溶解性が低下し、製造時にミノキシジルを完全に溶解出来なく、澄明な外用液剤が得られなくなる傾向がある。
無水エタノールの含有量が、組成物の全量に対して、60重量%を超える場合、外用液剤を人体皮膚に塗布した時に、無水エタノールの蒸発量・蒸発割合が多くなり、エタノール匂いによる不快感が生じ、また、溶解しているミノキシジルの結晶が析出して皮膚内部に浸透するミノキシジルが少なくなり育毛等の効果の低下が想到される。
この構成により、「(効果ホ)0.3〜8重量%のミノキシジルを効率良く容易に溶解して澄明な状態を有するミノキシジル溶液を得ることができ」、さらに、「(効果イ)12〜30重量%のグリセリンを含有混合した液剤においても、ミノキシジルの白濁・固体析出や低温保管時の結晶析出が認められない」等の、保管安定性に優れた澄明な状態を有するとともに良好な生産性を有する外用液剤が得られる、等の効果が得られる。
水の含有量が、重量割合で、グリセリンと無水エタノールとの合計量の0.1倍未満の場合には、人体皮膚に塗布した時に、無水エタノールの蒸発により高沸点・高粘性を有するグリセリンの残存割合が増す結果、ベタツキ感が多く発生して使用感が劣る、などの不都合が発生する傾向がある。
水の含有量が、重量割合で、グリセリンと無水エタノールとの合計量の0.9倍を超える場合には、(a)製造時にミノキシジルを完全に溶解出来なく澄明状態の外用液剤が得られない、(b)ミノキシジルを完全に溶解出来た場合においても低温保管時にミノキシジルの結晶が析出する、(c)人体皮膚に塗布した時に無水エタノールの蒸発によりミノキシジルの溶解性が低下してミノキシジルの結晶が析出する(その結果、確認していないが、溶液中のミノキシジル含有率が低下し、ミノキシジルの皮膚内部への浸透性が低下することが予想される)、などの不都合が発生する傾向がある。
これにより、「(ホ)0.3〜8重量%のミノキシジルを効率良く容易に溶解して澄明な状態を有するミノキシジル溶液を得ることができ」、さらに、「(イ)12〜30重量%のグリセリンを含有混合した液剤においても、ミノキシジルの白濁・固体析出や低温保管時の結晶析出が認められない」等の、保管安定性に優れた澄明な状態を有するとともに良好な生産性を有する外用液剤が得られる、等の効果が得られる。
水:無水エタノールの重量比の含有比率が「1:1.4未満」(すなわち、無水エタノール含有割合が水の1.4倍未満)の場合、(a)製造時にミノキシジルを完全に溶解出来なく澄明状態の外用液剤が得られない、(b)ミノキシジルを完全に溶解出来た場合においても低温保管時にミノキシジルの結晶が析出する、(c)人体皮膚に塗布した時に無水エタノールの蒸発によりミノキシジルの溶解性が低下してミノキシジルの結晶が析出する(その結果、確認していないが、溶液中のミノキシジル含有率が低下し、ミノキシジルの皮膚内部への浸透性が低下することが予想される)、などの不都合が発生する傾向がある。
水:無水エタノールの重量比の含有比率が1:3.0を超える(すなわち、無水エタノール含有割合が水の3.0倍を超える)場合、(d)人体皮膚に塗布した時に、無水エタノールの蒸発により高沸点・高粘性を有するグリセリンの残存割合が増す結果、ベタツキ感が多く発生して使用感が劣る、などの不都合が発生する傾向がある。
これにより、「(ホ)高い粘性を有するグリセリンに無水エタノールと水とを混合した混合液剤の粘性が低下して、ミノキシジルを溶解しやすくなり、容易に澄明なミノキシジル含有グリセリン溶液を製造できる」。また、「(イ)得られた外用液剤を低温化に保管しても結晶析出の抑制された保管安定性の優れた外用液剤が得られる」。さらに、「(ロ)外用液剤を人体皮膚に塗布した時に、ベタツキ感が低減されて使用感に優れた外用液剤が得られる」などの効果が得られる。
無水エタノールと水との合計が85重量%を超える場合、(b)高いミノキシジル溶解性を持つグリセリンの含有割合を、必然的に、を多くすることができなくなり、そのために、製造時にミノキシジルを完全に溶解出来なく澄明状態の外用液剤が得られなくなる傾向がある。(c)ミノキシジルを完全に溶解出来た場合においても低温保管時にミノキシジルの結晶が析出する、(d)人体皮膚に塗布した時に無水エタノールの蒸発によりミノキシジルの溶解性が低下してミノキシジルの結晶が析出する傾向がある。
前述の第十五改正日本薬局方の記載によると、ユーカリ油は、無色〜微黄色で、特異な芳香を有し、中性の液であり、薄めたエタノールに澄明に混和する。また、前述の[背景技術]欄で説明したように、ユーカリ油を含有する外用液剤は育毛等の効果を奏することが一般に知られている。また、予備実験によると、ユーカリ油は、水に溶け難く、水とは分離する性質を有する。
本発明の、ミノキシジルがグリセリン混合液剤に均一に溶解されて混合されてなる澄明な状態を有する外用液剤において、さらに、(E)ユーカリ油を含有する外用液剤が望ましい。望ましくは、外用液剤の組成物の全量に対して、0.001〜1重量%のユーカリ油を含有する外用液剤が望ましく、特に望ましくは、0.01〜0.1重量%のユーカリ油を含有する外用液剤が更に望ましい。
本発明の、ミノキシジルがグリセリン・エタノール・水の混合液剤に均一に溶解されて混合されてなる澄明な状態を有する外用液剤において、ユーカリ油を含有せしめた液剤においても、ユーカリ油は分離することなく、均一に混和された澄明な液剤が得られる。
ミノキシジルに加えて、更にユーカリ油を含有する外用液剤において、「(効果チ)外用液剤を人体に塗布した時に、特異な芳香を発散して、使用感を向上する」という作用効果が得られる。また、発明者による実験では確認していないが、前述の公知文献から明らかのように、約0.001〜約1重量%程度のユーカリ油を含有する外用液剤は育毛等の作用を奏することが知られており、ミノキシジルによる育毛等の作用に加えて、ユーカリ油による育毛等の作用をも発揮することが期待される。また、適度の所定量のユーカリ油を併用含有することにより、ミノキシジル含有外用液剤の育毛効果を低下させることが無いものと推測される。また、ミノキシジルがグリセリン混合液剤に均一に溶解されて混合されてなる澄明な状態を有する外用液剤において、0.001〜1重量%程度のユーカリ油を添加した外用液剤においても、低温保管時の結晶析出は認められない。
ユーカリ油の含有量が1重量%を超える場合には、外用液剤を人体に塗布した時に、ユーカリ油に起因する特異な芳香の強度が著しく強くなり、使用する人によっては不快感を感じる等の弊害を生じる傾向がある。
前述の第十五改正日本薬局方の記載によると、l−メントールは無色の結晶で、エタノールに極めてよく溶けやすく、水に溶けにくく、室温で徐々に昇華する性質を有する。
本発明の、ミノキシジルがグリセリン混合液剤に均一に溶解されて混合されてなる澄明な状態を有する外用液剤において、さらに、(F)l−メントールを含有する外用液剤が望ましい。望ましくは、外用液剤の組成物の全量に対して、0.001〜1重量%のl−メントールを含有する外用液剤が望ましく、特に望ましくは、0.01〜0.1重量%のl−メントールを含有する外用液剤が更に望ましい。
これにより、(効果リ)外用液剤を人体に塗布した時に、爽快感、清涼感などの使用感を向上する」という作用効果が得られる。また、グリセリン混合液剤に均一に溶解されて混合されてなる澄明な状態を有する外用液剤において、0.001〜1重量%程度のl−メントールを添加混合した時に、l−メントールは容易にグリセリン混合液剤に完全に溶解して澄明な状態を有する外用液剤が得られる。また、0.001〜1重量%程度のl−メントールを添加した外用液剤においても、低温保管時の結晶析出は認められない。
l−メントールの含有量が1重量%を超える場合には、外用液剤を人体に塗布した時に、l−メントールに起因して皮膚に対して刺激感を強く感じる傾向があり、使用する人によっては逆に不快感を感じる等の弊害を生じる場合がある。また、l−メントールの含有量が余りにも多い場合には、外用液剤の製造時にl−メントールが溶けなく、澄明な外用液剤が得られなくなる場合がある。
ミノキシジルがグリセリン混合液剤に均一に溶解されて混合されてなる澄明な状態を有する外用液剤において、長期間、その外用液剤を保管した場合、外用液剤が黄色〜褐色に変色する傾向がある。変色の原因としては、溶解されているミノキシジルの何らかの劣化に起因することが想到される。
本発明の、ミノキシジルがグリセリン混合液剤に均一に溶解されて混合されてなる澄明な状態を有する外用液剤において、さらに、(G)変色防止剤を含有する外用液剤が望ましい。変色防止剤としては、ジブチルヒドロキシトルエン、ベンゾトリアゾール、グルコノラクトン、チモール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、及び、ポリソルベートからなる群から選ばれる少なくとも一つが望ましい。
変色防止剤の含有量は、変色防止剤の種類によって変動するが、組成物の全量に対して、0.05〜2.0重量%が望ましく、更に望ましくは、0.1〜1.0重量%である。変色防止剤の含有量が0.05重量%未満の場合は、外用液剤の変色・変色を抑制する効果が少なくなる傾向がある。変色防止剤の含有量が2.0重量%を超える場合は、使用する変色防止剤の種類によっては、低温保管時に結晶が析出したり、人体に有害な副作用が生じる場合がある。従って、変色防止剤の含有量は変色防止効果を発揮できる最少含有量に設定することが望ましい。
前述の化粧品原料辞典の記載によると、ジブチルヒドロキシトルエンは、融点約70℃の無臭無色結晶又は白色結晶性粉末であり、水、グリセリンに不溶であって、エタノールに約25%の割合で溶ける性質を有し、化粧品に酸化防止剤として広く使用されている。
ジブチルヒドロキシトルエン含有量が0.05重量%未満の場合は、外用液剤の変色・変色を抑制する効果が少なくなる傾向がある。ジブチルヒドロキシトルエン含有量が2.0重量%を超える場合、その含有量が多くなる場合においても変色防止効果を維持するため、副作用の観点からできる限り変色防止効果を発揮できる最少量が望ましい。
一般に、人体の皮膚(肌、皮膚膜)のpHは約4.5〜約6.5の弱酸性であり、健康な皮膚のpHは約5.5前後であり、また、人体皮膚には本来、自然に弱酸性を保つことのできる自己浄化作用が備わっていると言われている。例えば、pH9.5〜10.5程度の弱アルカリ性の石鹸で皮膚を洗浄した場合でも、皮膚の機能が正常に作用することにより、約10分〜約3時間程度で弱酸性に戻ると言われている。
一般に、皮膚を洗浄する石鹸は、弱アルカリ性を有するものが一般であり、弱アルカリ性の洗浄剤で、一時的に肌を柔らかくして肌に弾力性を与え、老廃物である角質や雑菌等を落とすという作用もあると言われている。また、酸性化粧品は、肌が引き締まる作用及び汗や皮脂の分泌を抑制する作用があり、弱アルカリ化した肌を正常な弱酸性肌に戻す作用があると言われている。
このようなpHが7.1〜8.1の範囲である外用液剤において、前述の「(効果イ)少なくとも育毛等の効能成分としての約0.3〜8重量%のミノキシジルが均一に溶解され混合された澄明な外用液剤であって、長期間の低温雰囲気中における保管時においても結晶の析出がなく、保管安定性に優れた性能を有する」効果を維持する。さらに、変色防止剤を添加含有する外用液剤において、「(効果ハ)結晶析出の抑制と共に、50℃程度の比較的暖かい雰囲気中における経時的変色が抑制される」、などの保管安定性に優れた性能を有する優れた商品価値を有する高濃度ミノキシジルを含有する外用液剤を得る」という効果を維持する。
また、クエン酸を含有することにより、ミノキシジル含有外用液剤を50℃に1カ月保管した場合の変色劣化が抑制されるという予期し得ない効果も奏することを見出した。
従って、本発明においては、pHが7.1〜8.1の範囲であるミノキシジル含有液剤の開発に注視し、このpH範囲において、低温保管における結晶析出を抑制し、また、長期間の保管においても変色が抑制される外用液剤を得るために種々の実験を行ったものである。
特に、pH調節剤として、組成物の全量に対して、0.005〜2.0重量%のクエン酸が望ましく、特に望ましくは0.001〜1.0重量%のクエン酸である。前述の第十五改正日本薬局方の記載によると、クエン酸は、無色の結晶又は結晶性粉末であり、水に極めて溶けやすく、エタノールに溶けやすい性質を有する。従って、本発明の、ミノキシジルがグリセリン混合液剤に均一に溶解されて混合されてなる澄明な状態を有する外用液剤に添加使用した場合においても、グリセリン混合液剤に容易に溶解して、澄明な外用液剤を調製できる。このクエン酸を添加含有する外用液剤においても、上記の「(効果イ)結晶析出抑制効果」が維持される。また、変色防止剤を更に添加含有する外用液剤においても、上記の「(効果ハ)結晶析出抑制効果と変色抑制効果」が維持される。
上記の混合割合のグリセリンと無水エタノールとを、加温することなく、室温の約15〜35℃で混合することにより、互いに分離することなく均一に混和された澄明なグリセリン混合液剤が得られる。次に、得られたグリセリン混合液剤に、0.3〜8重量%の固体状ミノキシジルを添加し、混合して、ミノキシジルが溶解された澄明なミノキシジル含有溶液が得られる。この場合、固体状ミノキシジルとしては、粉末状のミノキシジルが溶解しやすく望ましい。このようにして、澄明状態の外用液剤が調製される。
前述のように、グリセリンは、粘度945cP(25℃)の高い粘性を有し、また、約60℃に加温した状態の100gのグリセリンは少なくとも5g以上のミノキシジル溶解できる性質を有する(発明者らの実験による)。他方、一般に、グリセリンは粘性が高いために室温付近の温度ではミノキシジルを溶解するために長時間の攪拌を必要とする。また、無水エタノールは比較的低い粘性を有し、ミノキシジルを29mg/ml(2.9g/100cc)程度を溶解する性質を有する。すなわち、グリセリンと無水エタノールはミノキシジルを比較的良好に溶解でき、特に、高い粘性を有するグリセリンと低い粘性を有する無水エタノールとを混合した混合液は、グリセリンの粘性を低くすることによりミノキシジルを、溶解作業時に、短時間に、加温することなく、容易に溶かすことができるようになる性質を有する。
前述のように、ミノキシジルは水に2.2mg/mlの溶解度で溶け難い性質(僅かに溶ける)を有するが、しかしながら、0.3〜8重量%のミノキシジルを溶解した12〜30重量%のグリセリンと30〜60重量%の無水エタノールとの混合液剤に、10〜40重量%の水を添加し、混合しても、ミノキシジルの再析出が認められなく、分離なく均一に混和された澄明な液剤が得られる。
ユーカリ油を添加する工程として、前記(b)前記グリセリンと前記無水エタノールとを混合し分離なく均一に混和された混合液剤にユーカリ油を添加する工程、または、(b−1)前記グリセリンと前記無水エタノールと前記水とを混合し分離なく均一に混和された混合液剤にユーカリ油を添加する工程、または、(c)前記グリセリンと前記無水エタノールとの混合液剤に固体状ミノキシジルを添加し溶解してミノキシジルが溶解された澄明な液剤にユーカリ油を添加する工程、または、(c−1)前記グリセリンと前記無水エタノールと前記水との混合液剤に固体状ミノキシジルを添加し溶解してミノキシジルが溶解された澄明な液剤にユーカリ油を添加する工程、のいずれの方法も実施できる。
これにより、ユーカリ油は、分離することなく、混合液剤に完全に溶解されて、澄明な液剤が得られる。また、保管時においても結晶析出が抑制された澄明な状態を有する外用液剤が得られる。
l−メントールは無色の結晶で、エタノールに極めてよく溶けやすく、水に溶けにくい性質を有するが、本工程において、l−メントールが完全に溶解した液剤が得られる。また、保管時においても、l−メントールやミノキシジルの結晶析出が抑制された澄明な状態を有する外用液剤が得られる。
これにより、保管時における結晶析出が抑制されるとともに経時的な変色が抑制された澄明な状態を有する外用液剤を調製できる。
このように、pHが7.1〜8.1に調節された外用液剤においても、「(効果ホ)0.3〜8重量%のミノキシジルを効率良く容易に溶解して澄明な状態を有するミノキシジル溶液を得ることができ」、さらに、「(効果イ)12〜30重量%のグリセリンを含有混合した液剤においても、ミノキシジルの白濁・固体析出や低温保管時の結晶析出が認められない」等の、保管安定性に優れた澄明な状態を有するとともに良好な生産性を有する外用液剤が得られる。
これにより、「(効果ホ)0.3〜8重量%のミノキシジルを効率良く容易に溶解して澄明な状態を有するミノキシジル溶液を得ることができ」、さらに、「(効果イ)12〜30重量%のグリセリンを含有混合した液剤においても、ミノキシジルの白濁・固体析出や低温保管時の結晶析出が認められない」等の、保管安定性に優れた澄明な状態を有するとともに良好な生産性を有する外用液剤が得られる。
これにより、固体成分が液体成分に溶解された澄明な液剤であるととともに、含有成分の劣化や蒸発防止され外用液剤を調製できる。
これらの温度が、約15℃未満の場合には、固体成分が液体成分に完全に溶解できない傾向があり、また、約35℃を超える場合には、製造過程においてエタノールの蒸発による含有成分割合の変動が生じたり、ミノキシジルの熱劣化及び液剤の変色が生じやすい傾向がある。
本発明の外用液剤の製造方法において、望ましくは、「前記ミノキシジル、前記ユーカリ油、前記グリセリン、前記無水エタノール、前記水、前記l−メントール、前記ジブチルヒドロキシトルエン、及び、前記クエン酸と接触する製造部材が、金属を含有しない樹脂製又はセラミック製の製造部材を使用して調製する外用液剤の製造方法」が望ましい。
一般に、液剤中に溶解したミノキシジルは、金属イオンと何らかの化学反応により、変色する傾向がある。液剤中においても金属イオンを放出しない樹脂製又はセラミック製の製造容器、攪拌部材を使用することが望ましく、これによりミノキシジルの劣化、又は、液剤の変色が防止される。
(典型的実施例1)
(a)所定量の、ミノキシジル、多価アルコールとしてのグリセリン、無水エタノール、水、ユーカリ油、l−メントール、ジブチルヒドロキシトルエン、及び、クエン酸を準備する。
次に、室温の約25℃において、樹脂製容器の中に、(bc)所定量のグリセリンと無水エタノールを投入し、攪拌混合し、それにより、分離なく均一に混和された混合液剤を調製する。次に、そのグリセリンと無水エタノールとの前記混合液剤に、固体状ミノキシジルを添加し、溶解して、それにより、ミノキシジルが溶解された澄明な液剤を調製し、次に、(c)水を添加して、攪拌混合し、それにより、分離なく均一に混和された混合液剤を調製する。次に、(e)得られた前記混合溶剤・液剤に、ユーカリ油を添加し、混合して、分離なく均一に混和された澄明な液剤を調製する。
別途、別の樹脂製容器の中に、(f)前記無水エタノールに、l−メントールを添加し混合して、メントール含有エタノール溶液を調製する。そして、該メントール含有エタノール溶液を、前記(e)工程により得られた混合溶剤・液剤と混合して、分離なく均一に混和された澄明な液剤を調製する。
別途、別の樹脂製容器の中に、(g)前記無水エタノールにジブチルヒドロキシトルエンを添加し混合して、ジブチルヒドロキシトルエン含有エタノール溶液を調製する。そして、該ジブチルヒドロキシトルエン含有エタノール溶液を、前記(e)工程により得られた混合溶剤・液剤と混合して、分離なく均一に混和された澄明な液剤を調製する。
次に、(h)クエン酸を水に溶解したクエン酸水溶液を、液剤に添加して混合して、澄明な液剤を調製する。
このようにして、表1に示すような、所定量の、ミノキシジル、グリセリン、無水エタノール、水、ユーカリ油、l−メントール、ジブチルヒドロキシトルエン、及び、クエン酸の種々の成分を有する液剤を調製した。
得られたそれぞれの液剤を30mLの無色透明ガラス製サンプル瓶に入れて蓋をして密封し、約24時間〜48時間、室温に放置し、その後、約4℃の低温の冷蔵庫の中に5日間入れて、その時の結晶の析出の有無(低温結晶析出性)を目視で観察した。
得られたそれぞれの液剤を30mLの無色透明ガラス製サンプル瓶に入れて蓋をして密封し、50℃の恒温室内に1カ月間放置した後、及び、約25℃の室温で1カ月間放置した後の、それぞれの液剤の変色度(経時的変色性)を目視で観察し、その結果を変色度0〜変色度5で示した。変色度0は無色、変色度1は極わずかに黄色に変色、変色度2はわずかに黄色に変色、変色度3はやや黄色に変色、変色度4は黄色に変色、変色度5は褐色に変色、として判定して示した。
下記の基準で、総合判定欄に、総合判定を記載した。
○:ミノキシジルが完全に溶解された澄明な液剤が得られる、
4℃5日間の低温保管後において結晶析出が認められない、
50℃1カ月間の長期保管後の変色度が2以下、
25℃1カ月間の長期保管後の長期保管後の変色度が1以下、
人体皮膚に塗布時にベタツキ感が認められない、
△:ミノキシジルが完全に溶解された澄明な液剤が得られる、
4℃5日間低温保管後において結晶析出が認められない、
50℃1カ月間の長期保管後の変色度が2以下、
25℃1カ月間の長期保管後の長期保管後の変色度が1以下、
人体皮膚に塗布時にややベタツキ感が認められることがある、
×:ミノキシジルが完全に溶解された澄明な液剤が得られない、又は、
ミノキシジルが完全に溶解された澄明な液剤が得られるが、4℃5日間低温保管後 において結晶析出が認められる、又は、
ミノキシジルが完全に溶解された澄明な液剤が得られるが、50℃1カ月間の長期 保管後の変色度が2を超える、又は、25℃1カ月間の長期保管後の長期保管後の 変色度が1未満、又は、
人体皮膚に塗布時にベタツキ感が認められる、
これらの実施結果を表1に示す。表1において、含有成分の配合量の単位は「g」である。また、グリセリンの含有量のみを変え、他の成分の含有量は同じであり、各液剤組成物の合計量は必ずしも100gではない。
なお、ミノキシジルが溶解した液剤1〜5のそれぞれの色は、調製直後においては無色・澄明であるが、50℃1ヶ月保管後の状態は変色度2(わずかに黄色)であり、25℃、1か月保管後の状態は変色度1(極わずかに黄色)であった。
典型的実施例1と同じ方法により、所定量の、ミノキシジル、多価アルコールとしてのグリセリン、無水エタノール、水、ユーカリ油、l−メントール、ジブチルヒドロキシトルエン、及び、クエン酸を含有する液剤7〜液剤12のそれぞれの液剤を調製した。
液剤7〜液剤12において、グリセリンの含有量は15g〜25gであり、グリセリンと無水エタノールと水との合計含有量が90.0gであり、これらのグリセリンと無水エタノールと水との含有割合が異なり、その他の成分の含有量は同じである。
これらの実施結果を表2に示す。表2において、含有成分の配合量の単位は「g」である。また、グリセリンの含有量は15g、20gまたは25gであって、グリセリン含有量はミノキシジルの3倍(液剤7)、4倍(液剤8〜11)、5倍(液剤12)であり、グリセリンと無水エタノールと水との含有割合が異なり、グリセリンと無水エタノールと水との合計量は同じであり、他の成分の含有量は同じである。
なお、ミノキシジルが溶解した液剤7〜10のそれぞれの色は、調製直後においては無色・澄明であるが、50℃1ヶ月保管後の状態は変色度2(わずかに黄色)であり、25℃、1か月保管後の状態は変色度1(極わずかに黄色)であり、また、人体の頭に塗布した時にベタツキ感も認められなかった。
しかしながら、無水エタノール含有量が67g(液剤7)の場合には、人体の頭に塗布した時に約60秒以内にザラザラ感を感じて、この現象により、無水エタノールの蒸発により結晶が析出し易くなる傾向があり、そのために、液剤中に溶解されているミノキシジル含有割合が少なくなり、育毛などの効果に悪影響を与えることが推測される。
典型的実施例1と同じ方法により、所定量の、ミノキシジル、種々の多価アルコール、無水エタノール、水、ユーカリ油、l−メントール、ジブチルヒドロキしシトルエン、及び、クエン酸を含有する液剤13〜液剤24のそれぞれの液剤を調製した。
液剤13〜液剤24において、多価アルコールとしてグリセリン、ジプロピレングリコール、ポリエチレングリコール400又は1,3−ブチレングリコールを含有しこれらの多価アルコール以外の成分の含有量は同じであり、多価アルコールの種類と含有量が異なるそれぞれの液剤を調製した。
これらの実施結果を表3と表4に示す。表3と表4において、含有成分の配合量の単位は「g」である。各液剤組成物の合計量は必ずしも100gではない。
なお、ミノキシジルが溶解した液剤13〜24のそれぞれの色は、調製直後においては無色・澄明であるが、50℃1ヶ月保管後の状態は変色度2(わずかに黄色)であり、25℃、1か月保管後の状態は変色度1(極わずかに黄色)であり、また、人体の頭に塗布した時にベタツキ感も認められなかった。
典型的実施例1と同じ方法により、所定量の、ミノキシジル、グリセリン、無水エタノール、水、ユーカリ油、l−メントール、ジブチルヒドロキしシトルエン、及び、クエン酸を含有する液剤25〜液剤30のそれぞれの液剤を調製した。
液剤25〜液剤28において、変色防止剤として含有するジブチルヒドロキシトルエンの含有量が異なり、その他の成分の含有量は同じである。液剤29はユーカリ油を含有しない液剤であり、液剤30はl−メントールを含有しない液剤でありある。
得られたそれぞれの液剤について、典型的実施例1と同じように結晶析出性、経時的変色性等を観察した。
これらの実施結果を表5に示す。表5において、含有成分の配合量の単位は「g」である。
典型的実施例1と同じ方法により、所定量の、ミノキシジル、グリセリン、無水エタノール、水、ユーカリ油、l−メントール、クエン酸、及び、種々の変色防止剤を含有する液剤31〜液剤36のそれぞれの液剤を調製した。
液剤31〜液剤36において、変色防止剤の種類と含有量が異なり、その他の成分の含有量は同じである。
得られたそれぞれの液剤について、典型的実施例1と同じように結晶析出性、経時的変色性等を観察した。
これらの実施結果を表6に示す。表6において、含有成分の配合量の単位は「g」である。
しかしながら、チオ硫酸ナトリウムを含有する液剤(液剤36)は50℃、1か月後の色は変色度4(黄色に変色)、25℃、1か月後の色は変色度2(わずかに黄色に変色)であり、変色防止効果が得られなく、逆に、変色を促進する悪作用があり、使用不可である。
典型的実施例1と同じ方法により、所定量の、ミノキシジル、グリセリン、無水エタノール、水、ユーカリ油、l−メントール、ジブチルヒドロキしシトルエン、及び、クエン酸を含有する液剤37〜液剤42のそれぞれの液剤を調製した。
液剤37〜液剤42において、pH調節剤として含有するクエン酸の含有量が異なり、その他の成分の含有量は同じである。
得られたそれぞれの液剤について、典型的実施例1と同じように結晶析出性、経時的変色性等を観察した。これらの実施結果を表7に示す。表7において、含有成分の配合量の単位は「g」である。
これに対して、クエン酸を含有しない液剤(液剤37)において、50℃、1か月後の色は変色度3(やや黄色に変色)であり、クエン酸含有液剤よりも変色度合いが大きいことが求められる。すにわち、クエン酸は液剤のpHを調節する効果を奏すると共に、液剤の変色を抑制する効果も奏することが分かった。
典型的実施例1と同じ方法により、所定量の、ミノキシジル、グリセリン、無水エタノール、水、ユーカリ油、l−メントール、ジブチルヒドロキしシトルエン、及び、クエン酸を含有する液剤43〜液剤46のそれぞれの液剤を調製した。
液剤43〜液剤46において、ミノキシジルとグリセリンの含有量が異なり、他の成分の含有量は同じであり、各液剤組成物の合計量は必ずしも100gではない。
得られたそれぞれの液剤について、典型的実施例1と同じように結晶析出性、経時的変色性等を観察した。これらの実施結果を表8に示す。表8において、含有成分の配合量の単位は「g」である。
典型的実施例1と同じ方法により、所定量の、ミノキシジル、グリセリン、無水エタノール、水、ユーカリ油、l−メントール、ジブチルヒドロキしシトルエン、及び、クエン酸を含有する液剤49〜液剤54のそれぞれの液剤を調製した。
液剤49〜液剤54において、l−メントール及びユーカリ油の含有量が異なり、他の成分の含有量は同じであり、各液剤組成物の合計量は必ずしも100gではない。
得られたそれぞれの液剤について、典型的実施例1と同じように結晶析出性、経時的変色性等を観察した。これらの実施結果を表9示す。表9において、含有成分の配合量の単位は「g」である。
すなわち、ユーカリ油及びl−メントールは、低温保管後の結晶析出性や経時的変色性に影響を与えないことが分かる。
典型的実施例1と同じ方法により、所定量の、ミノキシジル、グリセリン、無水エタノール、水、ユーカリ油、l−メントール、ジブチルヒドロキしシトルエン、及び、pH調節剤を含有する液剤55〜液剤60のそれぞれの液剤を調製した。
液剤55〜液剤60において、pH調節剤の種類と含有量が異なり、その他の成分の含有量は同じである。また、酸成分の水溶液を添加した後、水酸化ナトリウム水溶液を加えて液剤のpHを7.5に調節した。
得られたそれぞれの液剤について、典型的実施例1と同じように結晶析出性、経時的変色性等を観察した。これらの実施結果を表10に示す。表10において、含有成分の配合量の単位は「g」である。
典型的実施例1と同じ方法により、所定量の、ミノキシジル、グリセリン、無水エタノール、水、ユーカリ油、l−メントール、ジブチルヒドロキしシトルエン、及び、クエン酸を含有する液剤61〜液剤72のそれぞれの液剤を調製した。
液剤61〜液剤72において、ミノキシジルとグリセリンの含有量が異なり、他の成分の含有量は同じであり、各液剤組成物の合計量は必ずしも100gではない。
得られたそれぞれの液剤について、典型的実施例1と同じように結晶析出性、経時的変色性等を観察した。これらの実施結果を表11、表12に示す。表11、表12において、含有成分の配合量の単位は「g」である。
約25℃の室温において、樹脂製容器及び樹脂製の実験器具を使用し、強制的に攪拌している約20gのグリセリンの中に、約5gの粉末状ミノキシジルを徐々に添加し、約30分攪拌混合した。30分後においても、粉末状ミノキシジルは完全に溶解されなかった。
約25℃の室温において、樹脂製容器及び樹脂製の実験器具を使用し、強制的に攪拌している約20gのグリセリンの中に、約1gの粉末状ミノキシジルを徐々に添加し、約30分攪拌混合した。30分後においても、粉末状ミノキシジルは完全に溶解されなかった。
約25℃の室温において、樹脂製容器及び樹脂製の実験器具を使用し、約10gのグリセリン10gと約40gの無水エタノールとの混合溶液に、約5gのミノキシジルを攪拌しながら徐々に添加し、約30分攪拌混合し、これにより、ミノキシジルが完全に溶解された無色澄明な液剤が得られた。この無色澄明液剤に攪拌しながら約25gの水を添加した。その結果、白濁した固形物が析出した液剤が得られた。
約25℃の室温において、樹脂製容器及び樹脂製の実験器具を使用し、約10gのグリセリン10gと約40gの無水エタノールと約25gの水との混合溶液に、約5gのミノキシジルを攪拌しながら徐々に添加し、約30分攪拌混合した。30分後においても、一部の粉末状ミノキシジルは完全に溶解されなかった。
前述の典型的実施例11において、樹脂製容器及び樹脂製の実験器具に替えて、ステンレス製の容器及びステンレス製の実験器具を使用して、外用液剤を調製した。
得られた外用液剤の色は、無色ではなく、極わずかに黄色に着色した澄明状態であった。
また、上記の効果を奏する外用液剤において、製造中において、ミノキシジルを劣化することなく、ミノキシジルを効率良く溶媒に溶解して澄明な液剤を容易に製造できる外用液剤の製造方法が得られる。
Claims (14)
- 少なくとも、
(A)ミノキシジルと、
(B)多価アルコールとしてのグリセリンと、
(C)無水エタノールと、
(D)水と、
を含有し、
前記ミノキシジルの含有量は、組成物の全量に対して、0.3〜8重量%であり、
前記グリセリンの含有量は、組成物の全量に対して、12〜30重量%であり、
前記グリセリンの含有量は、重量割合で、前記ミノキシジルの2.5倍以上であり、
前記無水エタノール含有量は、組成物の全量に対して、30〜60重量%であり、
グリセリン以外の多価アルコールを含有しなく、
前記ミノキシジルが均一に溶解された澄明状態を有するとともに、保管時における結晶析出が抑制されてなることを特徴とする外用液剤(但し、ポリソルベート80を含有する構成を除く)。 - 前記無水エタノール含有量は、重量割合で、前記グリセリンの含有量の1〜4倍の範囲であることを特徴とする請求項1に記載の外用液剤。
- 前記水の含有量は、組成物の全量に対して、10〜40重量%の範囲にあるとともに、重量割合で、前記グリセリンと前記無水エタノールとの合計量の0.1〜0.9倍の範囲であることを特徴とする請求項1に記載の外用液剤。
- 前記水の含有量は、組成物の全量に対して、10〜40重量%の範囲にあるとともに、重量割合で、前記グリセリンと前記無水エタノールとの合計量の0.1〜0.9倍の範囲であり、
前記無水エタノール含有量は、重量割合で、前記グリセリンの含有量の1〜4倍の範囲にあることを特徴とする請求項1に記載の外用液剤。 - さらに、(E)ユーカリ油を含有することを特徴とする請求項1乃至4のいずれかに記載の外用液剤。
- さらに、(F)l−メントールを含有することを特徴とする請求項1乃至5のいずれかに記載の外用液剤。
- さらに、(G)変色防止剤を含有し、
保管時における結晶析出が抑制されるとともに、経時的変色が抑制されてなることを特徴とする請求項1乃至6のいずれかに記載の外用液剤。 - さらに、(H)pH調節剤を含有し、pHが7.1〜8.1の範囲であることを特徴とする請求項1乃至7のいずれかに記載の外用液剤。
- さらに、
(G)変色防止剤、及び、
(H)pH調節剤、を含有し、
これらの成分が均一に溶解されて混合されてなり、保管時における結晶析出と経時的変色との双方が抑制されてなることを特徴とする請求項1乃至4のいずれかに記載の外用液剤。 - さらに、
(F)l−メントール、
(G)ジブチルヒドロキシトルエン、及び、
(H)クエン酸、を含有し、
これらの成分が均一に溶解されて混合されてなり、保管時における結晶析出と経時的変色との双方が抑制されてなることを特徴とする請求項1乃至4のいずれかに記載の外用液剤。 - 組成物の全量に対して、
(A)0.3〜8重量%のミノキシジル、
(B)12〜30重量%のグリセリン、
(C)30〜60重量%の無水エタノール、
(D)10〜40重量%の水、
(G)0.05〜2.0重量%のジブチルヒドロキシトルエン、及び、
(H)0.005〜2.0重量%のクエン酸、を含有し、
前記グリセリンの含有量は、重量割合で、前記ミノキシジルの2.5倍以上であり、
前記無水エタノール含有量は、重量割合で、前記グリセリンの含有量の1〜4倍の範囲であり、
前記水の含有量は、組成物の全量に対して、前記グリセリンと前記無水エタノールとの合計量の0.1〜0.9倍の範囲であり、
これらの成分が均一に溶解されて混合されてなり、保管時における結晶析出と経時的変色との双方が抑制されてなることを特徴とする請求項1に記載の外用液剤。 - 組成物の全量に対して、
(A)0.3〜8重量%のミノキシジル、
(B)12〜30重量%のグリセリン、
(C)30〜60重量%の無水エタノール、
(D)10〜40重量%の水、
(F)0.001〜1.0重量%のl−メントール、
(G)0.05〜2.0重量%のジブチルヒドロキシトルエン、及び、
(H)0.005〜2.0重量%のクエン酸、を含有し、
これらの成分以外の成分を含有しなく、
前記グリセリンの含有量は、重量割合で、前記ミノキシジルの2.5倍以上であり、
前記無水エタノール含有量は、重量割合で、前記グリセリンの含有量の1〜4倍の範囲であり、
前記水の含有量は、組成物の全量に対して、前記グリセリンと前記無水エタノールとの合計量の0.1〜0.9倍の範囲であり、
これらの成分が均一に溶解されて混合されてなり、保管時における結晶析出と経時的変色との双方が抑制されてなることを特徴とする外用液剤。 - (a)ミノキシジルと、グリセリンと、無水エタノールと、水と、をそれぞれ準備する工程、
(bc)前記グリセリンと前記無水エタノールを混合し、それにより、分離なく均一に混和された混合液剤を調製し、その後、該混合液剤に固体状ミノキシジルを添加し、 溶解して、それにより、ミノキシジルが溶解された澄明な液剤を調製する工程、及び、
(c)前記(bc)工程により得られたミノキシジルが溶解された前記澄明な液剤に、前記水を添加して、それにより、分離なく均一に混和された澄明な液剤を調製する工程、
を備え、
組成物の全量に対して、少なくとも、0.3〜8重量%のミノキシジルと、12〜30重量%のグリセリンと、30〜60重量%の無水エタノールと、10〜40重量%の水とを含有し、
前記グリセリンの含有量は、重量割合で、前記ミノキシジルの2.5倍以上であり、
前記無水エタノール含有量は、重量割合で、前記グリセリンの含有量の1〜4倍の範囲であり、
前記水の含有量は、組成物の全量に対して、前記グリセリンと前記無水エタノールとの合計量の0.1〜0.9倍の範囲であり
グリセリン以外の多価アルコールを含有しなく、
前記ミノキシジルが、均一に溶解された澄明状態を有するとともに、保管時におけるミノキシジルの結晶析出が抑制されてなる外用液剤の製造方法(但し、該外用液剤がポリソルベート80を含有する構成を除く)。 - さらに、
(g)変色防止剤を無水エタノールに溶解した変色防止剤液剤を、前記(bc)工程により得られた前記澄明な液剤または前記(c)工程により得られた前記澄明な液剤に、添加し、混合して、分離なく均一に混和された澄明な液剤を調製する工程、及び、
(h)pH調節剤を水に溶解したpH調節剤液剤を、前記(bc)工程、前記(c)工程または前記(g)工程により得られた前記澄明な液剤に、添加し、分離なく均一に混和された澄明な液剤を調製する工程、
を備え、
これらの成分が均一に溶解された澄明状態を有し、保管時におけるミノキシジルの結晶析出が抑制されてなるとともに、経時的変色が抑制されてなることを特徴とする請求項13に記載の外用液剤の製造方法。
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