JP2021134164A - ミノキシジル及びパントテニールエチルエーテルを含有する育毛外用剤、並びにそのパントテニールエチルエーテルの安定化及びミノキシジル等の結晶化抑制方法 - Google Patents

Abstract

【課題】パントテニールエチルエーテルの経時変化の抑制とミノキシジル等の結晶化の抑制の両立を図る育毛外用剤、並びにそのような育毛外用剤におけるパントテニールエチルエーテルの安定化方法を提供することを課題とする。【解決手段】ミノキシジル等を有効成分とする育毛外用剤において、パントテニールエチルエーテルの経時変化の抑制とミノキシジル等の結晶化抑制の両立を図るべく鋭意検討を行った結果、意外なことに、ミノキシジル、パントテニールエチルエーテルを含む育毛外用剤に、グリセリン、１，３−ブチレングリコールといった多価アルコールを配合し、かつｐＨ調整剤として乳酸を用いてｐＨ値を６．０〜６．５の範囲に調整することによって、上記課題を解決し得ることを見出し、本発明を完成するに至った。【選択図】なし

Description

本発明は、ミノキシジル及びパントテニールエチルエーテルを含有する育毛外用剤、並びにそのような育毛外用剤におけるパントテニールエチルエーテルの安定化及びミノキシジル等の結晶化抑制方法に関する。

ミノキシジルは、化学式が６−（１−ピペリジニル）−２，４−ピリミジンジアミン−３−オキサイドである化合物であり、外用によって発毛、育毛、又は養毛（本明細書では、これらを総称して「育毛」という）の効果が得られることが知られている。そして、近年では、育毛を目的として、ミノキシジルを５ｗ／ｖ％程度含有し、エタノールを含有する水系溶媒の液剤で使用されることも多くなっている（特許文献１，２）。

ミノキシジル含有育毛外用剤は、ミノキシジルを水やエタノールなどの溶剤に溶解させた製剤とすることにより、塗布などの方法で患者の頭皮に適用する際に、その有効成分であるミノキシジルが頭皮の真皮内に浸透し、毛髪の成長を司る部位に直接作用して、頭髪の育毛を促進する効果があることが知られている。

そのため、製剤中でミノキシジルが十分に溶けており、結晶が析出しないことが好ましいが、ミノキシジルは水などの水性溶媒への溶解性があまり高くない。そのため、リン酸やクエン酸を配合して製剤中のｐＨを調整することが行われているが、リン酸を用いた場合には製剤が着色し易く、またクエン酸を用いる場合にはミノキシジルが析出し易いという問題があることが知られている（特許文献３）。

ところで、パントテニールエチルエーテルは、ビタミンＢ複合体の１種であるパントテン酸の誘導体で、毛包内の毛母細胞の機能を改善する細胞賦活剤ないし毛包賦活剤として知られており（特許文献４，５）、ミノキシジル含有育毛外用剤の有効成分として一般的に用いられている。しかしながら、不安定な成分であり経時的に分解し易いという問題点が知られており、特定の多価アルコールを用いｐＨを６．５より大きく８以下に調整することにより、低温保管時の析出抑制とパントテニールエチルエーテルの安定化の両立を図る方法などが提唱されている（特許文献６）。

特開２００１−２８８０５１ 特開２００２−３０８７３７ 特開２０１８−２０３７１８ ＷＯ２００７／７４６０２ 特開２００１−２５３２ 特開２０１９−１４２８４８

しかしながら、現実問題として、上記のいずれも文献においても、パントテニールエチルエーテルの経時変化の抑制とミノキシジル等の結晶化の抑制が十分に図られているものは存在せず、これらの両立を図るためには、多価アルコールの種類、ｐＨ調整剤の種類、さらにはｐＨの値のすべてについて、適切に調整することが不可欠であると考えられた。

すなわち、本発明の課題は、パントテニールエチルエーテルの経時変化の抑制とミノキシジル等の結晶化の抑制の両立を図る育毛外用剤、並びにそのような育毛外用剤におけるパントテニールエチルエーテルの安定化及びミノキシジル等の結晶化抑制方法を提供することである。

本発明者らは、上述した課題を解決すべく鋭意検討を行った結果、意外なことに、ミノキシジル、パントテニールエチルエーテルを含む育毛外用剤に、グリセリン、１，３−ブチレングリコールといった多価アルコールを配合し、かつｐＨ調整剤として乳酸を用いてｐＨ値を６．０〜６．５の範囲に調整することによって、パントテニールエチルエーテルの経時変化の抑制とミノキシジル等の結晶化の抑制を図ることができることを見出し、本発明を完成するに至った。

本発明は、ミノキシジル、パントテニールエチルエーテル、グリセリン、１，３−ブチレングリコール、及び乳酸を含有し、ｐＨ値が６．０〜６．５であることを特徴とする育毛外用剤である。

本発明において、前記育毛外用剤が、さらに水および／またはエタノールを含有する場合も実施可能である。

本発明において、前記育毛外用剤が、さらにピリドキシン塩酸塩、トコフェロール酢酸エステル、及びｌ−メントールの中から選択される１種または２種以上を含有する場合も実施可能である。

本発明において、前記育毛外用剤のｐＨ値が６．２〜６．５である場合も実施可能である。

本発明において、前記育毛外用剤のグリセリンの含有量が、１，３−ブチレングリコールの含有量に対して、質量比で１／２０以上１／４未満である場合も実施可能である。

本発明において、前記育毛外用剤のグリセリンの含有量が、１，３−ブチレングリコールの含有量に対して、質量比で１／１５以上１／１０未満である場合も実施可能である。

本発明はまた、ミノキシジル、パントテニールエチルエーテル、グリセリン、１，３−ブチレングリコールを含む育毛外用剤において、ｐＨ調整剤として乳酸を用いてｐＨ値を６．０〜６．５に調整することを特徴とする、パントテニールエチルエーテルの安定化方法である。

本発明はまた、ミノキシジル、パントテニールエチルエーテル、グリセリン、１，３−ブチレングリコール育毛外用剤において、ｐＨ調整剤として乳酸を用いてｐＨ値を６．０〜６．５に調整することを特徴とする、育毛外用剤中の結晶化抑制方法である。

本発明によれば、パントテニールエチルエーテルの経時変化の抑制とミノキシジル等の結晶化の抑制の両立を図ることができる。

〔ミノキシジルの含有量〕
本発明のミノキシジル含有育毛外用剤におけるミノキシジルの含有量は、特に限定されないが、好ましくは０．５〜１０ｗ／ｖ％、より好ましくは１〜６ｗ／ｖ％の範囲であり、さらに好ましくは５ｗ／ｖ％程度である。ミノキシジルの含有量が０．５ｗ／ｖ％を下回ると十分な育毛効果が期待できず、逆に１０ｗ／ｖ％を上回っても、それ以上の育毛効果が期待し難い。

〔ミノキシジル以外の有効成分〕
本発明のミノキシジル含有育毛外用剤においては、有効成分としてミノキシジルの他にパントテニールエチルエーテルを必須の構成成分とする。パントテニールエチルエーテルは毛包賦活剤として知られており、他の有効成分と相俟って毛の再生などの育毛効果に向上させる上で好ましい成分である。その配合量は特に限定されないが、パントテニールエチルエーテルについては０．５〜２．０ｗ／ｖ％の範囲が好ましい。

有効成分は、ミノキシジル及びパントテニールエチルエーテルのみでも良いが、これらに加えて、ピリドキシン塩酸塩、トコフェロール酢酸エステル、ｌ−メントールの中から選択される１種または２種以上がさらに配合されてもよい。これらの有効成分を用いる場合の配合量については、ミノキシジル含有育毛外用剤に対し、ｌ−メントールについては０．１〜０．５ｗ／ｖ％程度、トコフェロール酢酸エステルについては０．０５〜０．１０ｗ／ｖ％程度、ピリドキシン塩酸塩については０．０１〜０．１ｗ／ｖ％の範囲で適宜配合すればよい。

〔多価アルコール〕
本発明の育毛外用剤においては、ミノキシジル等の溶解性及び頭皮への浸透性の観点から、多価アルコールとして、グリセリン及び１,３−ブチレングリコールを必須の配合成分とする。グリセリンの配合量は、特に限定されないが、好ましくは０．５〜１０ｗ／ｖ％、より好ましくは０．５〜５ｗ／ｖ％、さらに好ましくは０．５〜１．５ｗ／ｖ％の範囲である。１,３−ブチレングリコールの配合量も特に限定されないが、好ましくは５〜２０ｗ／ｖ％、より好ましくは７〜１８ｗ／ｖ％、さらに好ましくは９〜１５ｗ／ｖ％の範囲である。

グリセリン及び１,３−ブチレングリコールの合計量は特に限定されないが、育毛外用剤の使用感及びミノキシジルの析出抑制の観点から、好ましくは６〜３０ｗ／ｖ％、より好ましくは８〜２０ｗ／ｖ％、さらに好ましくは１０〜１５ｗ／ｖ％の範囲である。これらの配合量比については、１，３−ブチレングリコールの含有量に対するグリセリンの含有量が、質量比で１／２５以上１未満が好ましく、より好ましくは１／２０以上１／４未満であり、さらに好ましくは１／１５以上１／１０未満である。グリセリンと１，３−ブチレングリコールの配合量比が上記の範囲内であると、製剤中のミノキシジルの溶解性を高め頭皮へ浸透させ易くなる。

本発明の育毛外用剤においては、グリセリン及び１,３−ブチレングリコール以外の多価アルコールを配合しないことが好ましいが、本発明の効果を阻害しない範囲で上記以外に１種または２種以上の多価アルコールが使用できる。具体的には、エチレングリコール、プロピレングリコール等の二価アルコール；１，２，６−ヘキサントリオール等の三価アルコール；Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マンニトール等の糖アルコール；ジプロピレングリコール、トリエチレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール等の多価アルコール重合体などが考えられる。

〔ｐＨ調整剤〕
本発明の育毛外用剤においては、パントテニールエチルエーテルの経時変化の抑制とミノキシジル等の結晶化の抑制の観点から、ｐＨ調整剤として乳酸を用いることを必須とし、その配合量は所望のｐＨの値に応じて適宜調整される。乳酸以外のｐＨ調整剤は配合させないことが好ましいが、本発明の効果を阻害しない範囲で、上記以外に育毛外用剤において従来使われているｐＨ調整剤を１種または２種以上使用することができる。

本件発明においては、ｐＨを所定の範囲内とすることが必須であり、その具体的な範囲は、パントテニールエチルエーテルの経時変化の抑制とミノキシジル等の結晶化の抑制の観点から６．０〜６．５であり、より好ましくは６．２〜６．５の範囲である。ｐＨが６．０より小さくなると、パントテニールエチルエーテルが分解し易くなる傾向にあり、ｐＨが６．５より大きくなると、ミノキシジルの結晶化が発生し易くなる傾向にある。

〔水及びエタノールの含有量〕
本発明の育毛外用剤においては、ミノキシジル等の溶解性及び頭皮への浸透性の観点から、水および／またはエタノールを溶媒として用いることが好ましい。エタノールを配合する場合、その含有量は特に限定されないが、好ましくは１０〜７０ｗ／ｖ％、より好ましくは３０〜６０ｗ／ｖ％である。水を含有する場合の含有量についても特に限定されないが、好ましくは５〜６０ｗ／ｖ％、より好ましくは１０〜３０ｗ／ｖ％である。

本発明の育毛外用剤にエタノール及び水を配合する場合の比率（質量比）も特に限定されないが、ミノキシジル等の溶解性並びに頭皮への浸透性の観点から、好ましくはエタノール：水＝５：１〜１：２、より好ましくは５：１〜１：１の範囲である。

〔その他の成分〕
本発明の育毛外用剤においては、上記以外にも、本発明の作用効果を損なわない範囲において、その他の成分を適宜配合することができる。その他の成分として、非限定的な例としては、例えば、抗酸化剤、界面活性剤、増粘剤、保存剤、刺激軽減剤、安定化剤、防腐剤、着色剤、香料、溶解補助剤、清涼化剤、芳香剤、湿潤剤などが挙げられる。これらの各成分は１種単独で使用されてもよいし、２種以上が組み合わされ使用されてもよい。また、目的の剤型に応じて、それに適した溶剤、噴射剤などを適宜配合することができ、その使用量もその目的に応じ適宜選択すればよい。

〔剤型、適用方法〕
本発明のミノキシジル含有育毛外用剤の剤型、並びに患部への適用方法については、特に限定されず、液剤、懸濁剤、乳剤、クリーム剤、ゲル剤、リニメント剤、ローション剤、エアゾール剤など任意の剤型で、その剤型に応じた方法により適宜適用することができる。これら剤型のなかでも、液剤、乳剤、ローション剤がより好ましく、患部である頭皮への適用方法としては、塗布の方法がより好ましい。

以下、本発明を実施例により更に詳細に説明するが、本発明はこれら実施例により限定されるものではない。

〔実験１（ｐＨ調整剤の比較検討）〕
〔育毛外用剤サンプルの調製〕
本実施例（及び比較例）に用いる育毛外用剤として、以下の処方に係るサンプルを調製した。実施例１は、ミノキシジル、ピリドキシン塩酸塩、トコフェロール酢酸エステル、ｌ−メントール、パントテニールエチルエーテル、グリセリン、１，３−ブチレングリコール、水、エタノールを下記表１に示す割合で配合し、ｐＨ調整剤として乳酸を用いてｐＨ値を６．１に調整したものである。比較例１ないし４の各サンプルは、ｐＨ調整剤としてそれぞれ酒石酸、ＤＬ−リンゴ酸、グルコン酸、またはリン酸を用いた以外は、実施例１と同様の方法により調製したものである。なお、表１の各配合成分の配合割合を示す数字は、当量計算でのｗ／ｖ％を示しており、精製水については各サンプルの合計量が１００ｍＬとなるように調整した。

上記の各サンプルを用いて、５℃の苛酷条件におけるミノキシジル等の結晶析出抑制試験、６０℃の苛酷条件におけるパントテニールエチルエーテルの安定性試験、更には同様の条件下で製剤の透明度（着色度）を見るための４２０ｎｍでの吸光度測定を行った結果を、表２に示す。なお、商品の使用期限との関係で、ミノキシジル等を有効成分とする育毛外用剤として実用に耐えるという意味では、ミノキシジル等が５℃で数週間程度経過しても結晶が析出せず、６０℃で２週間経過してもパントテニールエチルエーテルがサンプル調製時と比較して９０％以上残存し、かつ液剤が略無色透明（４２０ｎｍでの吸光度が概ね０．１以下）に保たれていることが好ましい。

表２に示すとおり、比較例１，２においては、調製直後にミノキシジル等の結晶が析出してしまい実用に耐えないことが明らかであったことから、それ以上の実験は行わなかった。実施例１並びに比較例３，４においては、５℃で２０日間経過してもミノキシジル等の結晶が析出しなかった。６０℃の苛酷条件における試験では、比較例３は１週間経過時点で黄変し実用に耐えないことが明らかであったことから、それ以上の実験は行わなかった。これに対し、実施例１及び比較例４では、２週間経過しても液剤が略無色透明に保たれていたが、実施例１では、サンプル調製時と比較して９０％以上残存していたのに対し、比較例４では９０％を大きく下回っていた。以上のことから、パントテニールエチルエーテルの経時変化の抑制とミノキシジル等の結晶化の抑制の観点から、ｐＨ調整剤として乳酸を用いるのが最も好ましいことが明らかとなった。

〔実験２（ｐＨの違いによるパントテニールエチルエーテルの安定性）〕
上述した実験１の処方をベースに、ｐＨを変更してパントテニールエチルエーテルの安定性に与える影響を調べた。より具体的には、実施例１のｐＨを６．１から５．９〜６．６までそれぞれ変更し、実験１と同様の６０℃の苛酷条件におけるパントテニールエチルエーテルの安定性を調べた。それぞれのサンプルの処方、ｐＨ並びにそれらの試験結果は、表３に示すとおりである。

表３のとおり、ｐＨ値が５．９の比較例５では、２週間経過後のパントテニールエチルエーテルがサンプル調製時と比較して９０％を下回っているのに対し、ｐＨ値が６．０から６．６の実施例２乃至５、並びに比較例６では、いずれも２週間経過してもパントテニールエチルエーテルが９０％以上残存していた。以上のことから、パントテニールエチルエーテルを安定に保つためには、ｐＨ値を６．０以上に設定する必要があることが分かった。なお、上記のいずれのサンプルにおいても試験期間中に変色は見られず、いずれも略無色透明の状態を保っていた。

〔実験３（ｐＨの違いによるミノキシジル結晶析出抑制効果）〕
上述した実験１の処方をベースに、ｐＨを変更してミノキシジル結晶析出抑制効果に与える影響を調べた。より具体的には、実施例１のｐＨを６．１から６．２〜６．８までそれぞれ変更し、実験１と同様の５℃の苛酷条件において、サンプル調製直後、２週間後、４週間後、６週間後、８週間後におけるミノキシジルの結晶析出の有無を調べた。それぞれのサンプルの処方、ｐＨ並びにそれらの試験結果は、表４に示すとおりである。

表４のとおり、ｐＨ値が６．８の比較例８では、サンプルの調製直後からミノキシジル等の結晶析出が見られた。また、ｐＨ値が６．６，６．７の比較例６，７では、５℃の苛酷条件において、それぞれ４週間後、２週間後にミノキシジル等の結晶析出が見られた。それに対し、ｐＨ値が６．２〜６．５の実施例３〜６では、５℃の苛酷条件で８週間経過した後もミノキシジル等の結晶析出は見られなかった。以上のことから、ミノキシジル等の結晶析出を効果的に抑制するためには、ｐＨ値を６．５以下に設定する必要があることが分かった。

Claims (8)

1. ミノキシジル、パントテニールエチルエーテル、グリセリン、１，３−ブチレングリコール、及び乳酸を含有し、ｐＨ値が６．０〜６．５であることを特徴とする育毛外用剤。
2. さらに、水および／またはエタノールを含有する、請求項１記載の育毛外用剤。
3. さらに、ピリドキシン塩酸塩、トコフェロール酢酸エステル、及びｌ−メントールの中から選択される１種または２種以上を含有する、請求項１または２記載の育毛外用剤。
4. ｐＨ値が６．２〜６．５である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の育毛外用剤。
5. グリセリンの含有量が、１,３−ブチレングリコールの含有量に対して、質量比で１／２０以上１／４未満である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の育毛外用剤。
6. グリセリンの含有量が、１,３−ブチレングリコールの含有量に対して、質量比で１／１５以上１／１０未満である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の育毛外用剤。
7. ミノキシジル、パントテニールエチルエーテル、グリセリン、１，３−ブチレングリコール育毛外用剤において、ｐＨ調整剤として乳酸を用いてｐＨ値を６．０〜６．５に調整することを特徴とする、パントテニールエチルエーテルの安定化方法。
8. ミノキシジル、パントテニールエチルエーテル、グリセリン、１，３−ブチレングリコール育毛外用剤において、ｐＨ調整剤として乳酸を用いてｐＨ値を６．０〜６．５に調整することを特徴とする、育毛外用剤中の結晶化抑制方法。