JPH0338521A - 抗真菌性組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 【発明の目的】

［産業上の利用分野］ 本発明は、ヒト及び動物の真菌感染症を治療するための
抗真菌性組成物に関する。 ［従来の技術］ （１）発明の背景 有史以ｌ前からヒトや動物の生命を脅かしてきた＃１ｌ
ｉｌＩ感染症は、１９３０年代のスルホンアミドに続く
１９４０年代以降の優れた抗生物質の出現により激減し
、重篤な細菌性疾患の多くが制圧された。 これに反し、真菌感染症に対する有効な化学療法剤の開
発は遅々として進んでおらず、特に全身真菌症に効果の
ある薬剤は、現在でもグリセオフルビン、アンホテリシ
ンＢ、５−フルオロシトシン及びミコナゾールがあるだ
けである。しかもこれら少数の薬剤のうち、グリセオフ
ルビンは全身感染症の原因菌の大部分を占める酵母菌の
多くに効果がなく、このため、主として皮膚糸状菌症、
爪白ｆｉＩ症等の内服療法剤として用いられている。 また５−フルオロシトシン（フルシトシン）は、内服に
てカンジダ症、クリアトコツカス症、トルロプシス症、
クラドスポリウム症等に奏功するものの、耐性の出現が
著しく早く、長期の使用例では無効となる場合が多い、
さらに注射剤のアンホテリシンＢは、病原菌の細胞膜に
穿孔を生じさせるという興味ある薬理作用を持ってはい
るものの、毒性及び副作用が強＜　（ＬＤｓｏ４　ｅｒ
ｇ／　ｋｇ／マウス（静注）〉、最後のミコナゾールも
、注射剤（静注用）として利用されてはいるが、副作用
が強いという欠点がある。 このように、細菌感染症に対する薬剤に比較して、優れ
た抗真菌剤の開発が進まない理由の根本には、真菌感染
症の病原微生物がヒトや動物と同様の真核生物であるた
め、両者の細胞の構造及び機能には線質的に類似性があ
り、従って、原核生物である細菌に対して成功したよう
な、この差異を利用した特異的薬剤の開発が原理的に困
難であるという問題点が伏在するものと想像される。 （■　従来技術の問題点 更に全身真菌症は、悪性腫瘍、糖尿、腎不全、免疫疾患
など、宿主の免疫抵抗性が低下した場合に特異的な日和
見感染である場合が多く、かかる場合には、通常、抗生
物質、化学療法剤の効果と併せて期待されるマクロファ
ージ等の責食能が減弱しているのが常であり、ここにも
抗真菌剤開発の困難さが見られる。しかも全身真菌症は
、広範囲抗生物質やステロイドホルモンの多用、臓器移
植時における免疫抑制剤の使用、制癌剤の使用等による
免疫力低下誘発や経中心静脈栄養療法の普及等による真
菌の侵入機会の増加等の理由から近年増加の−途を辿っ
ている。事実、悪性腫瘍、白血病及び自己免疫疾患に因
る多くの死亡例においては１．これらの疾患に対する優
れた薬剤の開発に伴い、死亡例の直接の原因は主疾患で
はなく、むしろ真菌症又は投与された抗真菌剤の副作用
であることが多い、このような理由から、効果に優れ、
かつ毒性の少ない全身真菌症に対する薬剤の開発が臨床
の場で切望されているというのが実情である。 因に、近年外用抗真菌剤として広く臨床の場で使用され
ようとしているものに１Ｈ−トリナゾール系抗真菌剤が
ある。この薬剤は、糸状菌から酵母菌まで比較的広い抗
真菌活性を有しているが、カンジダ類に対する活性は必
ずしも優れたものではない、しかも全身真菌症に使用し
た場合、多くは宿主に対する毒性が障害となり、長期間
に亙り十分な抗菌活性を示す濃度にまで血中濃度を上げ
るのは不可能である。 一方、アリルアミン系抗真菌剤の一種であるテルビナフ
ィンは、全身真菌症に使用した場合、毒性については無
視しうると言われており、かつ糸状菌に対しては優れた
抗菌活性を示すものの、全身真菌症の大部分を占める酵
母菌に対しては殆ど活性を示さない。このように、アリ
ルアミン系抗真菌剤及びトリアゾール系抗真菌剤共に全
身真菌症に対する薬剤としては不満足である。 「発明が解決しようとする課題］ 以上の実情に鑑み、本発明は、全身性真菌症に対し優れ
た抗真菌活性を有する組成物を提供するのを目的とする
。

【発明の構成】

［課題を解決するための手段］ （１）発明及び概念 しかるに本発明者は、多年に及ぶ研究の成果として、ア
リルアミン系抗真菌剤と１Ｈ−トリナゾール（以下単に
“トリアゾール”という〉系抗真菌物質との間に極めて
高い相乗効果があり、両者の併用により、低濃度におい
ても顕著な抗菌活性を発現させうることを見出した。 （２）概要 本発明は以上の知見に基づくもので、その要旨は、必須
の成分としてアリルアミン系抗真菌剤とＩＨ−）リアゾ
ール系抗真菌剤とを含むことを特徴とする抗真菌性組成
物に存する。 以下、発明に関連する主要な事項に付き分説する。 （３）アリルアミン系抗真菌剤 ここに“アリルアミン系抗真菌剤”というのは、例えば
テルビナフィンとして知られている（Ｅ）−Ｎ−（６，
６−ジメチル−２−へブテン−４−イル）−Ｎ−メチル
−１−ナフタレンメチルアミン及びナフチフィンとして
知られている（Ｅ）−Ｎ−シンナミル−Ｎ−メチル−１
−ナフタレンメチルアミンなどが例示されるが、勿論例
示のものだけに限られるものではない、なおこれらは、
生物学的に許容されうる塩、例えばハロゲン水素酸塩、
硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩又は＃酸塩などの形に変じら
れてもよい。 （４）トリアゾール系抗真菌剤 またトリアゾール系抗真菌物質としては、フルコナゾー
ルとして知られている２−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−１，３−ビス（ＩＨ−１゜２．４−）リアゾール
−１−イール）〜２−プロパノール及びイトラコナゾー
ルとして知られている（±）−１−第二級ブチル−４［
ｐ［４−Ｅｐ［［（２Ｒ讃、４Ｓ富）−２−（２，４−
ジクロロフェニル）−２−（ＬＨ−１，２，４−トリナ
ゾール−１−イルメチル）−１，３−ジオキソラン−４
−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フ
ェニル］−Δ２−１．２．４−）リアゾリン−５−オン
等を例示することができるが、勿論例示のものだけに限
るものではない。 これらのトリアゾール系抗真菌剤は、所望によりそれら
の生物学的に許容されうる塩、例えばハロゲン水素酸塩
、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩又は酢酸塩などの形に変形
されてもよい。 （５１実験結果 以下、以上の結論を導くに至った実験事実に付き記述す
る。 （ａ）材料及び方法 ■　薬剤： アリルアミン系抗真菌剤としてナフチフィンとテルビナ
フィン；トリアゾール系薬剤として、フルコナゾール及
びイトラコナゾールを夫々使用。 ■　被検菌： Ｃａｎｄｉｄａ　ａｌｂｊｃａｎｓ　ＡＴＣＣ４８１３
０Ｃ，ａｌｂｉｃａｎｓ　ＩＦＭ　４０００４Ｃ，ａｌ
ｂｌｃａｎｓ　ＩＦＭ　４０００６Ｃ，ｔｒｏｐｉｃａ
Ｈｓ　ＩＦＭ　４００８５Ｃ，１１ａｂｒａｔａ　ＩＦ
Ｍ　４００９１Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｎｅｏｆｏ
ｒｚａｎｓ　ＩＦＭ　４００４６Ａｓｐｅｒｒｌｌｌｕ
ｓ　ｆＵＪＦｊｔａｔｕｓ　ＩＦＭ　４０７７５Ｔｒｙ
ｃｏｐｙｔｏｎ　ｘｅｎｔａｇｏｐｈｙｔｅｓ　ＩＦＭ
　４０７６９■　培地： ５ａｂｏｕｒａｕｄ　ｄｅｘｔｒｏｓｅ　ａｇａｒ培地
Ｙｅａｓｔ　ｓ＋ｏｒｐｈｏｌｏｇｙ培地ｇｌｕｃｏｓ
ｅ添加ｙｅａｓｔ　ｎｉｔｒｏｇｅｎ　ｂａｓｅ培地■
　抗菌力の測定： 最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）の測定は、寒天希釈法で行
い、またＭＩＣ値の判定は、ＭＩＣ処理システム（東洋
測器製）にて行った。 併用による薬剤の相乗・相加作用の測定は、定性的には
ペーパーディスク法及びベーパーストリップ法により、
また定量的には、チエッカ−ボード法、薬剤の混合比を
変えた合剤による直接のＭＩＣ値の測定及び発育阻害曲
線を用いてのコンピュータ解析により行った。 適切な配合範囲の検定は、特定濃度の供試薬剤を含む下
表−１記載のサブロー・ブドウ糖（２％）液体培地に対
し、１０４細胞／−の接種菌Ｉで、被検菌を接種し、２
７℃で４８時間〜５日間培養後、肉眼的に菌の発育によ
る温潤を見ない供試薬剤濃度をもって最小発育阻止濃度
（ＭＩＣ）とした。 表−１ ブドウ糖 ０ｇ ペプトン ０ｇ （ｂ）結果 以下、表−２に配合範囲の検討結果を、表−３〜表−４
に適当と認められた範囲内における各種病原菌に対する
検討結果を、夫々−括して示す。 （ｂ−１）予備試験結果 適当な配合範囲を決定するため、フルコナゾールを供試
薬剤とし、三種のカンジダ属病原菌に対するアリルアミ
ン系薬剤との相乗作用を調べた。結果を下表−２に総括
して示す。なお相乗効果あつと認められＭＩＣ値に下線
を付して示す。 〈以下余白） 表−２ 各種カンジダ属病源菌に対するＭＩＣ ラータＩＦＭ　４００９１　。 以上の実験結果から判断して、テルビナフィンに対する
トリアゾール系薬剤の配合量は、１：１００−ｔｏ：　
１の広範囲に亙りカンジダ系病原菌に対し相乗作用を呈
し、特に１：１０〜１：１の範囲で著効を奏すべきこと
が推定される。 （ｂ−２）本試験結果 そこで、両薬剤の配合比を８：１．４：１及び１　： １の三種に限り、 より多種類の真菌微生物に 対する抑止力をテストした。 結果を下表−３〜表 −４に示す。 表−３ フルコナゾール併用時のＭＩＣ （以下余白〉 表−４ イトラコナゾール併用時のＭＩＣ なお下表−５は、上掲表−３〜表−４の結果中、最大の
相乗効果を示したテルビナフィン：トリアゾール系薬剤
＝４：ｌの配合時における効果倍率を一括したものであ
る０表中太字は最大ＭＩＣ倍率を示す。 （以下余白） （ｂ−３）総括 上記表−２〜表−５より以下の結論が導かれる。 ■　２種のＩＨ−）−リアゾール系抗真菌性薬剤は、例
外なしにテルビナフィンと相乗効果を示し、その効果は
特に全身性感染症の主因となるカンジダ属（酵母性）病
原菌に対し著しい。 ■　最良の結果は、概してイトラコナゾールの配合時に
見られるが、フルコナゾールも良好な結果を示し、特に
トリコフィトン・メンタグロフィテスに対しては顕著な
抗菌作用をしめしている。 ■　テルビナフィンに対し１／４という比較的少量の１
Ｈ−トリナゾール系抗真菌性薬剤の配合により、テルビ
ナフィンの抗菌スペクトラムの範囲が実質的に拡大する
ので、後者に頼らない安全な治療法の確立を期待できる
。 ■　本発明に係る配合は、無胞子不完全菌目の酵母菌類
に属し、クリプトコツカス症の原因となるカンジダ・ネ
オフオルマンス、及びモニリア目のカビでアスペルギル
ス症の原因となるアスギルス・フミガータスに対しては
効果が乏しいが、白癩症の原因となる糸状菌、トリコフ
ィトン・メンタグロフィテスに対しては、テルビナフイ
ンコフルコナゾール＝８：１の配合において、１０倍と
言う特筆すべき効果が見られる。 ■　最大の相乗効果は、概ねテルビナフィンに対する１
Ｈ−トリナゾール系抗真菌性薬剤の配合量が１／４〜１
／、のときに見られるが、最良又は次善の結果は、配合
比８：１の場合に見られる。 （６）剤型及び投与形態 本発明の抗真菌組成物の剤型は特に限定されるものでは
なく、公知の抗真萌薬剤に慣用されるのと同様の各種剤
型及び投与法により適量される。 ここに外用の剤型としては、例えば液剤、エアゾール剤
、ゲル剤、クリーム剤、粉末剤、軟膏剤、膣坐剤等が、
また内服剤としては、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤
、シロップ剤等が挙げられるが、更に所望により、注射
剤又は注腸剤等とされてもよく、また、グリセオフルビ
ン等の他の抗真菌性薬剤を配伍することが当然に可能で
ある。 ［作用］ アリルアミン系抗真菌性薬剤と１Ｈ−トリナゾール系抗
真菌性薬剤との間で強力な殺菌作用の増強が見られ、明
らかな相乗効果が観察される。 特にこの相乗効果は、アリルアミン系抗真菌剤に対し感
受性が低い酵母型真菌において著しい、この相乗効果は
、寒天平板上での観察及びこれまでの知見から判断して
、トリアゾール系抗真菌剤がアリルアミン系抗真菌剤の
作用を増強した結果に因るものと判断される。そしてこ
れらの相乗効果は、トリアゾール系抗真菌剤の薬剤透過
性増強作用がアリルアミン系抗真菌剤でも起こることを
示唆するものと考えられ、エルゴステロール合成阻害作
用の増強とは直接関係がないものと推定される。 ［実施例コ 以下、実施例により発明実施の形態を説明するが、例示
は当然説明用のもので発明思想の限定を意図したもので
はない。 実施例１ 下表−６記載の処方に従って、テルビナフィン：イトラ
コナゾール＝４：１の錠剤を製造し、これにセルロース
アセテートフタレートのアセトン（以下余白〉 表−６ 溶液を噴霧して一錠約５００ｍｇの腸溶性錠剤を製造し
た。 この錠剤は、−錠当たり薬剤１００ｍｇを含有し、各種
真菌性疾患の内服治療に利用される。 実施例２ ナフチフィン８ｇ及びフルコナゾール２ｇをポリエチレ
ングリコール１０００．５００ｇ中に捏和して薬剤の２
％軟膏を精製した。この軟膏は、表在性真菌症の外用治
療に使用される。 （以下余白） 実施ＰＡ３ テルビナフィン８ｇ及びイトラコナゾール１００ｇを無
菌生理食塩水で全量１００−に溶解後、１−づつアンプ
ルに分注、加熱滅菌して注射剤を製造した。各アンプル
は、テルビナフィン８０ｍｇ、イトラコナゾール２０ｍ
ｇを含む。

【発明の効果】

以上説明した通り、本発明は、抗真菌組成物、例えば皮
膚糸状菌症、カンジダ症、クリプトコツカス症、アスペ
ルギルス症等に対し、アリルアミン系抗真菌剤又はＬＨ
−）リアゾール系抗真１刑を単独で用いた場合に比べて
、より広い抗菌スペクトルと強力な抗菌活性を有する組
成物を提供できることにより、上記真菌性疾病の治療に
多大の効果をもたらす、特に、低濃度において高い抗菌
活性を得ることが可能となったことから、トリアゾール
系抗真菌剤の欠点である強い副作用を回避できるから、
全身真菌症に対する薬剤として殊に有意義である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　必須の成分としてアリルアミン系抗真菌剤と１Ｈ−
   トリナゾール系抗真菌剤とを含むことを特徴とする抗真
   菌性組成物。 ２　アリルアミン系抗真菌剤が、ナフチフィン及びテル
   ビナフィンからなる群から選ばれたものである請求項１
   記載の抗真菌性組成物。 ３　１Ｈ−トリナゾール系抗真菌剤が、フルコナゾール
   及びイトラコナゾールからなる群から選ばれたものであ
   る請求項１記載の抗真菌性組成物。