JP2004518696A - 抗真菌外用製剤 - Google Patents
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Abstract
【課題】活性成分としてトリアゾール薬剤のフルコナゾールを含有する外部適用のための抗菌組成物を提供する。
【解決手段】本発明の外用製剤は、０．１〜５．０重量％のフルコナゾール、１．０〜４０．０重量％の脂肪酸、脂肪酸アルコール、高級脂肪酸エステルまたは低級アルコール、および外用製剤の基剤から構成される組成物とする。
本発明の抗菌組成物は、吸収力がよく、皮膚角質層に活性物質をうまく伝達でき、皮膚刺激が少なく安定性が確保されている。したがって、本発明の組成物は、足白癬、体部白癬、陰股部白癬、白癜、カンジダ症を含む皮膚真菌感染症に優れた効能を示す。
【解決手段】本発明の外用製剤は、０．１〜５．０重量％のフルコナゾール、１．０〜４０．０重量％の脂肪酸、脂肪酸アルコール、高級脂肪酸エステルまたは低級アルコール、および外用製剤の基剤から構成される組成物とする。
本発明の抗菌組成物は、吸収力がよく、皮膚角質層に活性物質をうまく伝達でき、皮膚刺激が少なく安定性が確保されている。したがって、本発明の組成物は、足白癬、体部白癬、陰股部白癬、白癜、カンジダ症を含む皮膚真菌感染症に優れた効能を示す。
Description
【技術分野】
【０００１】
本発明は、活性成分としてトリアゾール薬剤のフルコナゾールを含有する外部適用のための抗菌組成物に関する。本発明の組成物は、皮膚角質層の深くまで活性物質の伝達を保障して治療効果を高める優れた吸収および浸透活動性を有する。
【０００２】
特に、本発明に係る抗菌組成物は、前記活性成分を皮膚の角質層に深く伝達可能にすることによって、抗真菌作用を示す前記活性成分の治療効果を極大化させる。
【背景技術】
【０００３】
従来の一般的な抗真菌外用製剤には、真菌類などに抗真菌作用を示すトルナフタートまたはカンジダ菌類に活性を有するクリトリマゾールとケトコナゾールのようなイミダゾール薬剤を活性成分として含む組成物が主として使用されてきた。これらの活性成分を含む既存の外用組成物は、様々な菌株に対して優れた活性を示すが、その組成物を皮膚に実際に投与した場合、角質層に深く吸収または浸透されなく、満足できるような実質的治療効果はなかった。しかも、前記抗菌組成物を皮膚に塗るとべた付きや不快感が感じられ、これを改善する方法の開発が望まれてきた。
【０００４】
一方、抗真菌作用を示す他の活性成分であるフルコナゾールは、今のところ外用製剤として開発されたものがなく、経口用のものしか開発されていない実情である。前記経口用製剤は全身的に薬物を分布させて抗真菌治療効果を得るものであって、皮膚真菌感染症を治療する目的でフルコナゾールを使用する場合、必要以上の薬物が投与される問題があった。なおかつ前記フルコナゾールのようなトリアゾール系薬物を長期服用すると、肝に大きな負担を与える他に、余計な薬物を全身的に分布させてしまい、好ましくなかった。そこで、皮膚真菌感染症のみを短期間で治療するための、前記フルコナゾールを活性成分として含む外用性製剤の開発が切に要求されている現状である。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
したがって、本発明の目的は、上記のような従来技術の問題点に鑑み、皮膚の角質層に深く浸透可能にして活性成分のフルコナゾールの治療効果を極大化させ、高い安定性および改善された使用感を持たせた、フルコナゾールを含む外用性抗菌組成物を提供することにある。
【０００６】
特に、本発明に係る前記外用性抗菌組成物は、今までは経口用製剤としてしか開発・使用されていなかったフルコナゾールを外用性製剤に製造し、薬物過用の恐れなく前記フルコナゾールを皮膚真菌感染症の治療に使用可能にする。
【０００７】
上記の目的を達成するために、本発明に係る抗真菌外用製剤組成物は、（ａ）フルコナゾール０．１〜５．０重量％；（ｂ）脂肪酸、脂肪酸アルコール、高級脂肪酸エステルまたは低級アルコール１．０〜４０．０重量％；および（ｃ）外用製剤の基剤；を含めて構成する。
【発明の効果】
【０００８】
したがって、本発明の抗菌組成物は、吸収力がよく、皮膚角質層に活性物質をうまく伝達でき、皮膚刺激が少なく、安定性が確保されているため、足白癬、体部白癬、陰股部白癬、白癜、カンジダ症を含む皮膚真菌感染症に優れた効能を示す。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明は、（ａ）フルコナゾール０．１〜５．０重量％；（ｂ）脂肪酸、脂肪酸アルコール、高級脂肪酸エステルまたは低級アルコール１．０〜４０．０重量％；および（ｃ）外用製剤の基剤；を含めて構成されることを特徴とする抗真菌外用製剤組成物を提供する。
【００１０】
このように抗真菌活性物質が外用製剤に剤形化されると、その薬物に皮膚に対する優れた親和力と広がり性を持たせることができ、前記外用製剤に含まれた活性成分の活性を向上させることができ、活性成分の放出を調節できるので、皮膚における薬物保有性が向上され、治療効果を長時保持できる。
【００１１】
例えば、前記のように製造されたクリーム製剤は、活性成分が基剤中に適当な割合で溶解されており、それを皮膚に塗った場合、活性成分の活性を向上させ、活性成分の放出を調節でき、なおかつ皮膚における保有性を増大させることができるので、前記活性物質の体内における治療効果を長時間確保することができる。また、前記組成物に液状オイル物質を添加すると、薬物の広がり性および皮下への吸収性が向上されるほか、物理化学的に安定となり、皮膚刺激が減少される。
【００１２】
したがって、前記本発明に係る抗真菌外用製剤は皮膚刺激を減少させ、使い心地がよく、長時間にわたって優れた治療効果を保持し、生理学的に安定で、皮膚などに抗真菌製剤として極めて有用に使用することができる。
【００１３】
本発明による外用製剤は、通常、皮膚表面に適用されるクリーム剤、ゲル剤、外用液剤などのものを意味する。
【００１４】
本発明に係る前記外用製剤において、活性成分（ａ）の“フルコナゾール”は、真菌などに優れた抗真菌作用を示すものとして知られている。この薬物は、真菌細胞膜から見出される重要ステロールてあるエルゴステロールの生合成を抑制して抗真菌作用を発揮する。また、真菌のｐ−４５０酵素に対する親和性は高いに対し、人体のｐ−４５０酵素には低い親和性を有するので、選択的な抗真菌効果の発現が可能であり、薬物の副作用が殆どない。本発明の抗真菌外用製剤において、前記フルコナゾールは０．１〜５．０重量％程度含まれ、好ましくは０．５〜３．０重量％が含まれる。
【００１５】
一方、前記抗真菌外用製剤は、脂肪酸、脂肪酸アルコール、高級脂肪酸エステルまたは低級アルコール１．０〜４０．０重量％をさらに含むが、中でも脂肪酸および脂肪酸アルコールとしては、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、アラキドン酸、オレイルアルコール、ラウリルアルコールよりなる群から選ばれた一つの物質または二つ以上の混合物を使用すると好ましい。このような脂肪酸および脂肪酸アルコールは組成物全体に対して約２．０〜２０．０重量％含まれ、好ましくは約２．０〜１０．０重量％含まれる。
【００１６】
また、前記高級脂肪酸エステルには、イソオクタン酸セチル、イソステアリン酸イソプロピル、イソステアリン酸ヘキシルデシル、ステアリン酸ブチル、ネオデカン酸オクチルドデシル、パルミチン酸イソステアリル、パルミチン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸ブチル、ミリスチン酸ヘキシルデシル、リノール酸イソプロピル、リノール酸エチルよりなる群から選ばれた一つの物質または二つ以上の混合物を使用するといい。しかし、これに限定されなく、一般的な飽和、不飽和高級脂肪酸エステルまたは動物性および植物性オイルのいずれも使用可能である。但し、前記高級脂肪酸エステルとしてはミリスチン酸イソプロピルを使用すると最も好ましい。
【００１７】
前記高級脂肪酸エステルは組成物全体に対して約２．０〜３０．０重量％含まれ、好ましくは２．０〜２０．０重量％含まれる。該高級脂肪酸エステルは、外用性製剤が皮膚に適用される場合、活性成分の十分な流動性を確保し、且つ、皮膚を通した前記活性成分の急速な拡散を保障できるように常温で液状のものが好ましい。
【００１８】
そして、本発明の組成物で使用される低級アルコールには、一般的なＣ１―Ｃ４アルコールを使用でき、好ましくは、メタノール、エタノール（変性アルコール類も含む）、プロパノール、ブタノール、イソプロパノール、イソブタノールよりなる群から選ばれた一つの物質または二つ以上の混合物を使用することができる。本発明による組成物に含まれる前記低級アルコールの割合は５．０〜４０．０％であり、好ましくは５．０〜３０．０％である。
【００１９】
その他にも、本発明の抗真菌外用製剤組成物は、希望する外用製剤の形態にしたがって外用製剤の基剤を適宜選択して含める。
【００２０】
まず、クリーム製剤の形態に本発明に係る外用製剤を製造するためには、組成物全体に対して非イオン性界面活性剤、油性物質および水をそれぞれ１．０〜２０．０重量％、２．０〜３０．０重量％、４０．０〜８０．０重量％の割合で含むクリーム基剤を使用すると好ましい。
【００２１】
前記クリーム基剤に含有されている非イオン性界面活性剤の例には、アルキレンソルビン酸エステル、ポリオキシアルキレンアルキルエーテル類、ポリオキシアルキレングリコール脂肪酸エステル類およびポリオキシアルキレン水添ひまし油のようなポリオキシアルキレン界面活性剤；および、ソルビタン脂肪酸エステル、モノステアリン酸ソルビタン、モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノステアリン酸グリセリル、ポリオキシエチレンセチルエーテル、モノステアリン酸ポリエチレングリコールおよびポリオキシエチレン水添キャスターオイルが挙げられる。前記非イオン性界面活性剤は上述の如く組成物全体に対して１．０〜２０．０重量％の割合で添加されるとよく、１．０〜１５．０重量％の割合で含まれるとより好ましい。
【００２２】
また、前記クリーム基剤に含まれる他の成分である油性物質の例には、スクアレン、スクアラン、軽質流動パラフィン、マイクロクリスタリンワックスおよびセラシンのような炭化水素類；蜜ろう、白ろう、鯨ろうおよびカルナウバワックスのようなワックス類；セバシン酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピル、パルミチン酸セチルおよびミリスチン酸ミリスチルのような脂肪酸エステル類；ステアリルアルコール、２―オクチルドデカノール、２―ヘキシルデカノールおよびセタノールのような脂肪族アルコール類；天然脂肪酸トリグリセリドおよび中間鎖脂肪酸トリグリセリド類のようなトリグリセリド類；パルミチン酸、ステアリン酸およびミリスチン酸のような脂肪酸類；がある。しかし、本発明の油性物質は、前記物質に限定されなく、一般的なクリーム製剤に使用され得る有機基剤ならいずれも使用可能である。中でも脂肪族化合物としては飽和脂肪族化合物が特に好ましく、具体的にはステアリルアルコール、軽質流動パラフィン、中間鎖脂肪酸、トリグリセリド類、セバシン酸ジエチル、オクチルドデカノールおよびスクアレンよりなる群から選ばれた一つの物質または二つ以上の混合物を使用すると好ましい。
【００２３】
また、前記クリーム基剤には水が４０．０〜８０．０重量％の割合で添加される。
【００２４】
また、ゲル剤の形態に本発明に係る外用製剤を製造するためにはゲル化剤０．１〜２０．０重量％、溶解補助剤０．５〜１０．０重量％、非イオン性界面活性剤２．０〜１０．０重量％、低級アルコール５．０〜５０．０重量％、そして水３０．０〜７０．０重量％を含むゲル基剤を使用すると好ましい。
【００２５】
前記ゲル化剤には、カルボキシビニルポリマー、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン重合体、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、キサンタンガム、ゲランガムよりなる群から選ばれた一つの物質または二つ以上の混合物を使用し、前述したように０．１〜２０．０重量％の割合で添加するとよく、好ましくは０．２〜１５．０重量％を添加する。
【００２６】
また、前記溶解補助剤には、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール３００〜６００、グリセリン、ソルビトールよりなる群から選ばれた単一物質または二つ以上の混合物を使用することができ、前述のように組成物全体に対して０．５〜１０．０重量％を添加するとよく、好ましくは３．０〜１０．０重量％を添加する。
【００２７】
そして、ゲル基剤に含まれる前記低級アルコールは、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、イソプロパノール、イソブタノールよりなる群から選ばれた一つの物質または二つ以上の混合物を使用することができ、前述のように組成物全体に対して５．０〜５０．０重量％の割合で添加するとよく、好ましくは５．０〜４０．０重量％の割合で添加する。
【００２８】
なお、本発明に係る抗真菌外用製剤は、本発明の効果を損わない範囲で各種の公知の添加剤、つまり、安定化剤、香料、着色剤、保存剤などをさらに添加して製造されてもいい。特に、前記クリーム製剤の外用製剤を製造するためには１種以上の公知の安定化剤を添加した方が好ましい。前記添加剤の例には、ブチルヒドロキシアニソール、ジブチルヒドロキシトルエンまたは没食子酸プロピルのような酸化防止剤；パラオキシ安息香酸エステルまたはジヒドロ酢酸のような保存剤；および／またはエデト酸ナトリウムのようなキレート化剤が挙げられるが、これに限定されるのではない。
【００２９】
以下、本発明の好ましい実施例について詳細に説明する。但し、下記の実施例は本発明の一例に過ぎなく、本発明の権利範囲を限定するためのものではない。
【００３０】
クリーム製剤形態の抗真菌外用製剤の製造
【実施例１】
【００３１】
生成される全体組成物の質量を１００ｇとするとき、下記の割合で各成分物質を混合することによって本発明による抗真菌外用製剤を製造した。
【００３２】
【表１】
【００３３】
前記各成分物質を混合して抗真菌外用製剤を製造する場合には、まず、前記成分物質のうち油状成分を６０〜７０℃で溶融し、ここに精製水の一部分に加温して溶かしたフルコナゾールを攪拌しながら加える。しかる後、前記結果物に、残りの精製水に他の成分を溶かした水相を加えて混ぜる。次いで、前記工程により得られた生成混合物を７０〜７５℃で乳化させ、攪拌しながら室温まで冷却すると、クリーム製剤形態の抗真菌外用製剤が得られる。
【実施例２】
【００３４】
前記実施例１と同様な方法で、下記の構成比率を持つ各構成物質を混合し、クリーム製剤形態の抗真菌外用製剤を製造した。
【００３５】
【表２】
【実施例３】
【００３６】
本実施例でもまた、前記実施例１と同様な方法を用いて下記の割合で各成分物質を混合することによって、クリーム製剤形態の抗真菌外用製剤を製造した。
【００３７】
【表３】
【実施例４】
【００３８】
本実施例による抗真菌外用製剤もまた、下記の各成分物質を実施例１と同様な方法で混合することによって製造した。この場合もクリーム製剤形態の抗真菌外用製剤が製造された。
【００３９】
【表４】
【実施例５】
【００４０】
本実施例でもまた、前記実施例１と同様な方法を用い、下記の各成分物質を混合することによってクリーム製剤形態の抗真菌外用製剤を生成した。
【００４１】
【表５】
【実施例６】
【００４２】
本実施例でもまた、前記実施例１と同様な方法を用い、下記の各成分物質を混合することによってクリーム製剤形態の抗真菌外用製剤を生成した。
【００４３】
【表６】
【実施例７】
【００４４】
本実施例でもまた、前記実施例１と同様な方法を用い、前記各成分物質を混合することによってクリーム製剤形態の抗真菌外用製剤を生成した。
【００４５】
【表７】
【比較例１】
【００４６】
下記の各成分物質を実施例１と同様な方法を用いて混合することによってクリーム製剤形態の抗真菌外用製剤を製造した。
【００４７】
【表８】
【００４８】
ゲル形態の抗真菌外用製剤の製造
【実施例８】
【００４９】
生成される組成物の全体質量を１００ｇとするとき、下記の割合で各成分物質を混合することによって、ゲル形態の抗真菌外用製剤を製造した。
【００５０】
【表９】
【００５１】
前記成分物質を用いてゲル形態の抗真菌外用製剤を製造するためには、まず、精製水の一部分に前記カルボキシビニルポリマーを膨潤させ、ここに前記成分物質のうち水溶性の物質を添加する。しかる後、前記結果物に、前記成分物質のうちエタノールに溶く物質を加えて混化した混合物を攪拌しながら加える。その後、トリエタノールアミンを加えてｐＨを調整し、精製水を用いて一定重量にし、ゲル剤形態の抗真菌外用製剤を得る。
【実施例９】
【００５２】
下記の各成分物質を前記実施例８で使用した方法と同方法で混合することによって、ゲル剤形態の抗真菌外用製剤を生成した。
【００５３】
【表１０】
【実施例１０】
【００５４】
【表１１】
【００５５】
本実施例によるゲル剤形態の抗真菌外用製剤を製造するためには、まず、精製水の一部分にポリオキシエチレンポリオキシプロピレンポリマーを加え、８０℃以上の温度で加温して溶かす。しかる後、前記結果物をエタノールに溶融し、ここに残り成分を添加して混化した後、室温に冷却してゲル剤形態の抗真菌外用製剤を製造する。
【実施例１１】
【００５６】
下記の各構成成分を実施例１０と同方法を用いて混合することによってゲル剤形態の抗真菌外用製剤を製造した。
【００５７】
【表１２】
【実施例１２】
【００５８】
下記の各構成成分を実施例８と同方法で混合することによってゲル剤形態の抗真菌外用製剤を製造した。
【００５９】
【表１３】
【比較例２】
【００６０】
下記の各構成物質を前記実施例８に示した方法と同方法で混合することによって、ゲル剤形態の抗真菌外用製剤を製造した。
【００６１】
【表１４】
【比較例３】
【００６２】
本比較例による抗真菌外用製剤は、前記各成分物質を実施例１０に示した方法と同方法で混合することによって製造したし、このときの製剤の形態もまたゲル剤の形態だった。
【００６３】
【表１５】
【００６４】
抗真菌外用製剤の効能試験
［実験例１］効能試験
本発明による外用製剤の白癬菌感染処理試験を下記の方法により行った。
【００６５】
まず、それぞれのギニーピッグの背中の４ヵ所から毛を剃り、それらの部分に毛瘡白癬菌Ｔ１ＭＭ１１８９菌株の菌液を接種した。菌接種後５日目から試験製剤を１日１回、１４日間続いて適用した。その後、表れた病変スコアを下記の基準に基づいて分類した。
【００６６】
＋１：少数の小さい赤斑（または、紅斑）が島状に広かった状態に観察されるか、病変が回復され、新しい毛が成長している。
【００６７】
＋２：紅斑が表皮に表れ、感染された部位に広く広まっている。
【００６８】
＋３：発赤拡張および腫脹のような深刻な炎症が実質的な大きさに発生したのが局部的に観察される。
【００６９】
＋４：厚いか皮現象が観察される。
【００７０】
上記のような試験による結果は図１および図２に示す。各図に示すように、本発明による抗真菌外用製剤は吸収力がよく、活性物質を皮膚角質層にうまく伝達できるため、優れた治療効果が得られる。
【００７１】
［実験例２］安全性試験
本発明による外用製剤の皮膚刺激試験を下記の方法によって実施した。
【００７２】
まず。３０枚の市販用の斑点試験絆創膏を各試験製剤で塗布し、およそ３０名の正常支援者の背中に貼り付けた。絆創膏を外してから１時間および２４時間経過後の製剤塗布部分における紅斑の程度（皮膚の刺激程度）を観察した。これにより表れる緩和された紅斑と著しい紅斑をそれぞれ±および＋で表示したし、紅斑の程度は全面積に対する紅斑発生部分の百分率で示した。その試験結果を下記の表１６および表１７に示す。
【００７３】
【表１６】
【００７４】
【表１７】
【００７５】
前記各表に示したように、本発明による抗真菌外用製剤では紅斑が殆ど表れないところ、皮膚に対する刺激が殆どなかった。
【００７６】
［実験例３］安定性試験
本発明による外用製剤に対する安定性試験を下記の方法によって行った。
【００７７】
まず、各外用製剤を４０℃に調節される恒温槽に６ヵ月間貯蔵し、性状および活性成分の含量残存率を測定した。その試験結果を下記の表１８に示す。
【００７８】
【表１８】
【００７９】
前記表１８に示すように、本発明のクリーム剤とゲル剤は性状の変化や分離かなかったし、残留活性成分も実質的に変わりなかった。したがって、本発明の薬剤は流通期間中の安定性を保障できると言える。
【産業上の利用可能性】
【００８０】
前述のように、本発明は、活性成分であるフルコナゾールを皮膚角質層に素早く吸収させることができるので真菌に対して優れた治療効果を示し、皮膚に適用するとき発赤などの刺激がないので副作用の発生を最小限に抑えられ、且つ、長期保管にも性状の変化や活性成分の減少が殆ど表れない優れた安定性を持つ抗真菌外用製剤を提供することができる。
【００８１】
特に、経口投与の形態としてしか開発できなかった従来の皮膚真菌感染症治療薬剤とは違い、本発明の薬剤は外用製剤の形態に開発されたため、薬剤投与に伴う人体へのフルコナゾールの過多投与を防ぎ、フルコナゾールを含む抗真菌製剤の適用性を高めることができる。
【図面の簡単な説明】
【００８２】
【図１】本発明のクリーム製剤に対する実験例１（効能試験）で実施した有効性試験結果を示し、感染後日数と病変スコア平均との関係を示すグラフ。
【図２】本発明のゲル製剤に対する実験例１（効能試験）で実施した有効性試験結果を示し、感染後日数と病変スコア平均との関係を示すグラフ。
【０００１】
本発明は、活性成分としてトリアゾール薬剤のフルコナゾールを含有する外部適用のための抗菌組成物に関する。本発明の組成物は、皮膚角質層の深くまで活性物質の伝達を保障して治療効果を高める優れた吸収および浸透活動性を有する。
【０００２】
特に、本発明に係る抗菌組成物は、前記活性成分を皮膚の角質層に深く伝達可能にすることによって、抗真菌作用を示す前記活性成分の治療効果を極大化させる。
【背景技術】
【０００３】
従来の一般的な抗真菌外用製剤には、真菌類などに抗真菌作用を示すトルナフタートまたはカンジダ菌類に活性を有するクリトリマゾールとケトコナゾールのようなイミダゾール薬剤を活性成分として含む組成物が主として使用されてきた。これらの活性成分を含む既存の外用組成物は、様々な菌株に対して優れた活性を示すが、その組成物を皮膚に実際に投与した場合、角質層に深く吸収または浸透されなく、満足できるような実質的治療効果はなかった。しかも、前記抗菌組成物を皮膚に塗るとべた付きや不快感が感じられ、これを改善する方法の開発が望まれてきた。
【０００４】
一方、抗真菌作用を示す他の活性成分であるフルコナゾールは、今のところ外用製剤として開発されたものがなく、経口用のものしか開発されていない実情である。前記経口用製剤は全身的に薬物を分布させて抗真菌治療効果を得るものであって、皮膚真菌感染症を治療する目的でフルコナゾールを使用する場合、必要以上の薬物が投与される問題があった。なおかつ前記フルコナゾールのようなトリアゾール系薬物を長期服用すると、肝に大きな負担を与える他に、余計な薬物を全身的に分布させてしまい、好ましくなかった。そこで、皮膚真菌感染症のみを短期間で治療するための、前記フルコナゾールを活性成分として含む外用性製剤の開発が切に要求されている現状である。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
したがって、本発明の目的は、上記のような従来技術の問題点に鑑み、皮膚の角質層に深く浸透可能にして活性成分のフルコナゾールの治療効果を極大化させ、高い安定性および改善された使用感を持たせた、フルコナゾールを含む外用性抗菌組成物を提供することにある。
【０００６】
特に、本発明に係る前記外用性抗菌組成物は、今までは経口用製剤としてしか開発・使用されていなかったフルコナゾールを外用性製剤に製造し、薬物過用の恐れなく前記フルコナゾールを皮膚真菌感染症の治療に使用可能にする。
【０００７】
上記の目的を達成するために、本発明に係る抗真菌外用製剤組成物は、（ａ）フルコナゾール０．１〜５．０重量％；（ｂ）脂肪酸、脂肪酸アルコール、高級脂肪酸エステルまたは低級アルコール１．０〜４０．０重量％；および（ｃ）外用製剤の基剤；を含めて構成する。
【発明の効果】
【０００８】
したがって、本発明の抗菌組成物は、吸収力がよく、皮膚角質層に活性物質をうまく伝達でき、皮膚刺激が少なく、安定性が確保されているため、足白癬、体部白癬、陰股部白癬、白癜、カンジダ症を含む皮膚真菌感染症に優れた効能を示す。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明は、（ａ）フルコナゾール０．１〜５．０重量％；（ｂ）脂肪酸、脂肪酸アルコール、高級脂肪酸エステルまたは低級アルコール１．０〜４０．０重量％；および（ｃ）外用製剤の基剤；を含めて構成されることを特徴とする抗真菌外用製剤組成物を提供する。
【００１０】
このように抗真菌活性物質が外用製剤に剤形化されると、その薬物に皮膚に対する優れた親和力と広がり性を持たせることができ、前記外用製剤に含まれた活性成分の活性を向上させることができ、活性成分の放出を調節できるので、皮膚における薬物保有性が向上され、治療効果を長時保持できる。
【００１１】
例えば、前記のように製造されたクリーム製剤は、活性成分が基剤中に適当な割合で溶解されており、それを皮膚に塗った場合、活性成分の活性を向上させ、活性成分の放出を調節でき、なおかつ皮膚における保有性を増大させることができるので、前記活性物質の体内における治療効果を長時間確保することができる。また、前記組成物に液状オイル物質を添加すると、薬物の広がり性および皮下への吸収性が向上されるほか、物理化学的に安定となり、皮膚刺激が減少される。
【００１２】
したがって、前記本発明に係る抗真菌外用製剤は皮膚刺激を減少させ、使い心地がよく、長時間にわたって優れた治療効果を保持し、生理学的に安定で、皮膚などに抗真菌製剤として極めて有用に使用することができる。
【００１３】
本発明による外用製剤は、通常、皮膚表面に適用されるクリーム剤、ゲル剤、外用液剤などのものを意味する。
【００１４】
本発明に係る前記外用製剤において、活性成分（ａ）の“フルコナゾール”は、真菌などに優れた抗真菌作用を示すものとして知られている。この薬物は、真菌細胞膜から見出される重要ステロールてあるエルゴステロールの生合成を抑制して抗真菌作用を発揮する。また、真菌のｐ−４５０酵素に対する親和性は高いに対し、人体のｐ−４５０酵素には低い親和性を有するので、選択的な抗真菌効果の発現が可能であり、薬物の副作用が殆どない。本発明の抗真菌外用製剤において、前記フルコナゾールは０．１〜５．０重量％程度含まれ、好ましくは０．５〜３．０重量％が含まれる。
【００１５】
一方、前記抗真菌外用製剤は、脂肪酸、脂肪酸アルコール、高級脂肪酸エステルまたは低級アルコール１．０〜４０．０重量％をさらに含むが、中でも脂肪酸および脂肪酸アルコールとしては、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、アラキドン酸、オレイルアルコール、ラウリルアルコールよりなる群から選ばれた一つの物質または二つ以上の混合物を使用すると好ましい。このような脂肪酸および脂肪酸アルコールは組成物全体に対して約２．０〜２０．０重量％含まれ、好ましくは約２．０〜１０．０重量％含まれる。
【００１６】
また、前記高級脂肪酸エステルには、イソオクタン酸セチル、イソステアリン酸イソプロピル、イソステアリン酸ヘキシルデシル、ステアリン酸ブチル、ネオデカン酸オクチルドデシル、パルミチン酸イソステアリル、パルミチン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸ブチル、ミリスチン酸ヘキシルデシル、リノール酸イソプロピル、リノール酸エチルよりなる群から選ばれた一つの物質または二つ以上の混合物を使用するといい。しかし、これに限定されなく、一般的な飽和、不飽和高級脂肪酸エステルまたは動物性および植物性オイルのいずれも使用可能である。但し、前記高級脂肪酸エステルとしてはミリスチン酸イソプロピルを使用すると最も好ましい。
【００１７】
前記高級脂肪酸エステルは組成物全体に対して約２．０〜３０．０重量％含まれ、好ましくは２．０〜２０．０重量％含まれる。該高級脂肪酸エステルは、外用性製剤が皮膚に適用される場合、活性成分の十分な流動性を確保し、且つ、皮膚を通した前記活性成分の急速な拡散を保障できるように常温で液状のものが好ましい。
【００１８】
そして、本発明の組成物で使用される低級アルコールには、一般的なＣ１―Ｃ４アルコールを使用でき、好ましくは、メタノール、エタノール（変性アルコール類も含む）、プロパノール、ブタノール、イソプロパノール、イソブタノールよりなる群から選ばれた一つの物質または二つ以上の混合物を使用することができる。本発明による組成物に含まれる前記低級アルコールの割合は５．０〜４０．０％であり、好ましくは５．０〜３０．０％である。
【００１９】
その他にも、本発明の抗真菌外用製剤組成物は、希望する外用製剤の形態にしたがって外用製剤の基剤を適宜選択して含める。
【００２０】
まず、クリーム製剤の形態に本発明に係る外用製剤を製造するためには、組成物全体に対して非イオン性界面活性剤、油性物質および水をそれぞれ１．０〜２０．０重量％、２．０〜３０．０重量％、４０．０〜８０．０重量％の割合で含むクリーム基剤を使用すると好ましい。
【００２１】
前記クリーム基剤に含有されている非イオン性界面活性剤の例には、アルキレンソルビン酸エステル、ポリオキシアルキレンアルキルエーテル類、ポリオキシアルキレングリコール脂肪酸エステル類およびポリオキシアルキレン水添ひまし油のようなポリオキシアルキレン界面活性剤；および、ソルビタン脂肪酸エステル、モノステアリン酸ソルビタン、モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノステアリン酸グリセリル、ポリオキシエチレンセチルエーテル、モノステアリン酸ポリエチレングリコールおよびポリオキシエチレン水添キャスターオイルが挙げられる。前記非イオン性界面活性剤は上述の如く組成物全体に対して１．０〜２０．０重量％の割合で添加されるとよく、１．０〜１５．０重量％の割合で含まれるとより好ましい。
【００２２】
また、前記クリーム基剤に含まれる他の成分である油性物質の例には、スクアレン、スクアラン、軽質流動パラフィン、マイクロクリスタリンワックスおよびセラシンのような炭化水素類；蜜ろう、白ろう、鯨ろうおよびカルナウバワックスのようなワックス類；セバシン酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピル、パルミチン酸セチルおよびミリスチン酸ミリスチルのような脂肪酸エステル類；ステアリルアルコール、２―オクチルドデカノール、２―ヘキシルデカノールおよびセタノールのような脂肪族アルコール類；天然脂肪酸トリグリセリドおよび中間鎖脂肪酸トリグリセリド類のようなトリグリセリド類；パルミチン酸、ステアリン酸およびミリスチン酸のような脂肪酸類；がある。しかし、本発明の油性物質は、前記物質に限定されなく、一般的なクリーム製剤に使用され得る有機基剤ならいずれも使用可能である。中でも脂肪族化合物としては飽和脂肪族化合物が特に好ましく、具体的にはステアリルアルコール、軽質流動パラフィン、中間鎖脂肪酸、トリグリセリド類、セバシン酸ジエチル、オクチルドデカノールおよびスクアレンよりなる群から選ばれた一つの物質または二つ以上の混合物を使用すると好ましい。
【００２３】
また、前記クリーム基剤には水が４０．０〜８０．０重量％の割合で添加される。
【００２４】
また、ゲル剤の形態に本発明に係る外用製剤を製造するためにはゲル化剤０．１〜２０．０重量％、溶解補助剤０．５〜１０．０重量％、非イオン性界面活性剤２．０〜１０．０重量％、低級アルコール５．０〜５０．０重量％、そして水３０．０〜７０．０重量％を含むゲル基剤を使用すると好ましい。
【００２５】
前記ゲル化剤には、カルボキシビニルポリマー、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン重合体、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、キサンタンガム、ゲランガムよりなる群から選ばれた一つの物質または二つ以上の混合物を使用し、前述したように０．１〜２０．０重量％の割合で添加するとよく、好ましくは０．２〜１５．０重量％を添加する。
【００２６】
また、前記溶解補助剤には、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール３００〜６００、グリセリン、ソルビトールよりなる群から選ばれた単一物質または二つ以上の混合物を使用することができ、前述のように組成物全体に対して０．５〜１０．０重量％を添加するとよく、好ましくは３．０〜１０．０重量％を添加する。
【００２７】
そして、ゲル基剤に含まれる前記低級アルコールは、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、イソプロパノール、イソブタノールよりなる群から選ばれた一つの物質または二つ以上の混合物を使用することができ、前述のように組成物全体に対して５．０〜５０．０重量％の割合で添加するとよく、好ましくは５．０〜４０．０重量％の割合で添加する。
【００２８】
なお、本発明に係る抗真菌外用製剤は、本発明の効果を損わない範囲で各種の公知の添加剤、つまり、安定化剤、香料、着色剤、保存剤などをさらに添加して製造されてもいい。特に、前記クリーム製剤の外用製剤を製造するためには１種以上の公知の安定化剤を添加した方が好ましい。前記添加剤の例には、ブチルヒドロキシアニソール、ジブチルヒドロキシトルエンまたは没食子酸プロピルのような酸化防止剤；パラオキシ安息香酸エステルまたはジヒドロ酢酸のような保存剤；および／またはエデト酸ナトリウムのようなキレート化剤が挙げられるが、これに限定されるのではない。
【００２９】
以下、本発明の好ましい実施例について詳細に説明する。但し、下記の実施例は本発明の一例に過ぎなく、本発明の権利範囲を限定するためのものではない。
【００３０】
クリーム製剤形態の抗真菌外用製剤の製造
【実施例１】
【００３１】
生成される全体組成物の質量を１００ｇとするとき、下記の割合で各成分物質を混合することによって本発明による抗真菌外用製剤を製造した。
【００３２】
【表１】
【００３３】
前記各成分物質を混合して抗真菌外用製剤を製造する場合には、まず、前記成分物質のうち油状成分を６０〜７０℃で溶融し、ここに精製水の一部分に加温して溶かしたフルコナゾールを攪拌しながら加える。しかる後、前記結果物に、残りの精製水に他の成分を溶かした水相を加えて混ぜる。次いで、前記工程により得られた生成混合物を７０〜７５℃で乳化させ、攪拌しながら室温まで冷却すると、クリーム製剤形態の抗真菌外用製剤が得られる。
【実施例２】
【００３４】
前記実施例１と同様な方法で、下記の構成比率を持つ各構成物質を混合し、クリーム製剤形態の抗真菌外用製剤を製造した。
【００３５】
【表２】
【実施例３】
【００３６】
本実施例でもまた、前記実施例１と同様な方法を用いて下記の割合で各成分物質を混合することによって、クリーム製剤形態の抗真菌外用製剤を製造した。
【００３７】
【表３】
【実施例４】
【００３８】
本実施例による抗真菌外用製剤もまた、下記の各成分物質を実施例１と同様な方法で混合することによって製造した。この場合もクリーム製剤形態の抗真菌外用製剤が製造された。
【００３９】
【表４】
【実施例５】
【００４０】
本実施例でもまた、前記実施例１と同様な方法を用い、下記の各成分物質を混合することによってクリーム製剤形態の抗真菌外用製剤を生成した。
【００４１】
【表５】
【実施例６】
【００４２】
本実施例でもまた、前記実施例１と同様な方法を用い、下記の各成分物質を混合することによってクリーム製剤形態の抗真菌外用製剤を生成した。
【００４３】
【表６】
【実施例７】
【００４４】
本実施例でもまた、前記実施例１と同様な方法を用い、前記各成分物質を混合することによってクリーム製剤形態の抗真菌外用製剤を生成した。
【００４５】
【表７】
【比較例１】
【００４６】
下記の各成分物質を実施例１と同様な方法を用いて混合することによってクリーム製剤形態の抗真菌外用製剤を製造した。
【００４７】
【表８】
【００４８】
ゲル形態の抗真菌外用製剤の製造
【実施例８】
【００４９】
生成される組成物の全体質量を１００ｇとするとき、下記の割合で各成分物質を混合することによって、ゲル形態の抗真菌外用製剤を製造した。
【００５０】
【表９】
【００５１】
前記成分物質を用いてゲル形態の抗真菌外用製剤を製造するためには、まず、精製水の一部分に前記カルボキシビニルポリマーを膨潤させ、ここに前記成分物質のうち水溶性の物質を添加する。しかる後、前記結果物に、前記成分物質のうちエタノールに溶く物質を加えて混化した混合物を攪拌しながら加える。その後、トリエタノールアミンを加えてｐＨを調整し、精製水を用いて一定重量にし、ゲル剤形態の抗真菌外用製剤を得る。
【実施例９】
【００５２】
下記の各成分物質を前記実施例８で使用した方法と同方法で混合することによって、ゲル剤形態の抗真菌外用製剤を生成した。
【００５３】
【表１０】
【実施例１０】
【００５４】
【表１１】
【００５５】
本実施例によるゲル剤形態の抗真菌外用製剤を製造するためには、まず、精製水の一部分にポリオキシエチレンポリオキシプロピレンポリマーを加え、８０℃以上の温度で加温して溶かす。しかる後、前記結果物をエタノールに溶融し、ここに残り成分を添加して混化した後、室温に冷却してゲル剤形態の抗真菌外用製剤を製造する。
【実施例１１】
【００５６】
下記の各構成成分を実施例１０と同方法を用いて混合することによってゲル剤形態の抗真菌外用製剤を製造した。
【００５７】
【表１２】
【実施例１２】
【００５８】
下記の各構成成分を実施例８と同方法で混合することによってゲル剤形態の抗真菌外用製剤を製造した。
【００５９】
【表１３】
【比較例２】
【００６０】
下記の各構成物質を前記実施例８に示した方法と同方法で混合することによって、ゲル剤形態の抗真菌外用製剤を製造した。
【００６１】
【表１４】
【比較例３】
【００６２】
本比較例による抗真菌外用製剤は、前記各成分物質を実施例１０に示した方法と同方法で混合することによって製造したし、このときの製剤の形態もまたゲル剤の形態だった。
【００６３】
【表１５】
【００６４】
抗真菌外用製剤の効能試験
［実験例１］効能試験
本発明による外用製剤の白癬菌感染処理試験を下記の方法により行った。
【００６５】
まず、それぞれのギニーピッグの背中の４ヵ所から毛を剃り、それらの部分に毛瘡白癬菌Ｔ１ＭＭ１１８９菌株の菌液を接種した。菌接種後５日目から試験製剤を１日１回、１４日間続いて適用した。その後、表れた病変スコアを下記の基準に基づいて分類した。
【００６６】
＋１：少数の小さい赤斑（または、紅斑）が島状に広かった状態に観察されるか、病変が回復され、新しい毛が成長している。
【００６７】
＋２：紅斑が表皮に表れ、感染された部位に広く広まっている。
【００６８】
＋３：発赤拡張および腫脹のような深刻な炎症が実質的な大きさに発生したのが局部的に観察される。
【００６９】
＋４：厚いか皮現象が観察される。
【００７０】
上記のような試験による結果は図１および図２に示す。各図に示すように、本発明による抗真菌外用製剤は吸収力がよく、活性物質を皮膚角質層にうまく伝達できるため、優れた治療効果が得られる。
【００７１】
［実験例２］安全性試験
本発明による外用製剤の皮膚刺激試験を下記の方法によって実施した。
【００７２】
まず。３０枚の市販用の斑点試験絆創膏を各試験製剤で塗布し、およそ３０名の正常支援者の背中に貼り付けた。絆創膏を外してから１時間および２４時間経過後の製剤塗布部分における紅斑の程度（皮膚の刺激程度）を観察した。これにより表れる緩和された紅斑と著しい紅斑をそれぞれ±および＋で表示したし、紅斑の程度は全面積に対する紅斑発生部分の百分率で示した。その試験結果を下記の表１６および表１７に示す。
【００７３】
【表１６】
【００７４】
【表１７】
【００７５】
前記各表に示したように、本発明による抗真菌外用製剤では紅斑が殆ど表れないところ、皮膚に対する刺激が殆どなかった。
【００７６】
［実験例３］安定性試験
本発明による外用製剤に対する安定性試験を下記の方法によって行った。
【００７７】
まず、各外用製剤を４０℃に調節される恒温槽に６ヵ月間貯蔵し、性状および活性成分の含量残存率を測定した。その試験結果を下記の表１８に示す。
【００７８】
【表１８】
【００７９】
前記表１８に示すように、本発明のクリーム剤とゲル剤は性状の変化や分離かなかったし、残留活性成分も実質的に変わりなかった。したがって、本発明の薬剤は流通期間中の安定性を保障できると言える。
【産業上の利用可能性】
【００８０】
前述のように、本発明は、活性成分であるフルコナゾールを皮膚角質層に素早く吸収させることができるので真菌に対して優れた治療効果を示し、皮膚に適用するとき発赤などの刺激がないので副作用の発生を最小限に抑えられ、且つ、長期保管にも性状の変化や活性成分の減少が殆ど表れない優れた安定性を持つ抗真菌外用製剤を提供することができる。
【００８１】
特に、経口投与の形態としてしか開発できなかった従来の皮膚真菌感染症治療薬剤とは違い、本発明の薬剤は外用製剤の形態に開発されたため、薬剤投与に伴う人体へのフルコナゾールの過多投与を防ぎ、フルコナゾールを含む抗真菌製剤の適用性を高めることができる。
【図面の簡単な説明】
【００８２】
【図１】本発明のクリーム製剤に対する実験例１（効能試験）で実施した有効性試験結果を示し、感染後日数と病変スコア平均との関係を示すグラフ。
【図２】本発明のゲル製剤に対する実験例１（効能試験）で実施した有効性試験結果を示し、感染後日数と病変スコア平均との関係を示すグラフ。
Claims (5)
- （ａ）フルコナゾール０．１〜５．０重量％；
（ｂ）脂肪酸、脂肪酸アルコール、高級脂肪酸エステルおよび低級アルコールより選択された少なくとも一つの物質１．０〜４０．０重量％；および
（ｃ）外用製剤の基剤；を含めて構成されることを特徴とする抗真菌外用製剤組成物。 - 前記外用製剤の基剤には、１．０〜２０．０重量％の非イオン性界面活性剤、２．０〜３０．０重量％の油性物質、および４０．０〜８０．０重量％の水を含むクリーム基剤を使用することを特徴とする請求項１に記載の抗真菌外用製剤組成物。
- 前記外用製剤の基剤には、０．１〜２０．０重量％のゲル化剤、０．５〜１０．０重量％の溶解補助剤、２．０〜１０．０重量％の非イオン性界面活性剤、５．０〜５０．０重量％の低級アルコール、および３０．０〜７０．０重量％の水を含むゲル基剤を使用することを特徴とする請求項１に記載の抗真菌外用製剤組成物。
- 請求項２のクリーム形態の抗真菌外用製剤組成物を混合してクリーム形態の抗真菌外用製剤を製造する方法。
- 請求項３のゲル形態の抗真菌外用製剤組成物を混合してゲル形態の抗真菌外用製剤を製造する方法。
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